REFERAT
Lupus Eritematosa Sistemik pada Kehamilan
Pembimbing : Dr Reino R, spOG
Disusun oleh : Hendrawan Ariwibowo
2009-061-264
Bagian Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan Kepaniteraan Klinik Rumah Sakit RS Sukanto Jakarta Fakultas Kedokteran Unika Atma Jaya Periode 21 Maret – 15 April 2011
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur kami panjatkan kepada Tuhan Yang Maha Esa, karena atas berkat rahmat-Nya penyusun dapat menyelesaikan menyelesaikan referat ini tepat pada waktunya. Adapun referat ini berjudul “Lupus Eritematosa Sistemik pada Kehamilan” dan disusun untuk menyelesaikan salah satu tugas kepaniteraan klinik Ilmu Kebidanan dan Penyakit Kandungan Rumah Sakit RS Sukanto Jakarta. Harapan penyusun, referat ini dapat berguna sebagai bahan untuk pembelajaran bersama baik bagi mahasiswa tingkat preklinik maupun mahasiswa tingkat klinik yang ingin mengetahui lebih banyak tentang lupus eritematosa terutama pada pasien yang sedang hamil dan semua hal yang berkaitan dengannya. Penyusun ingin menyampaikan terima kasih kepada dr. Reino R, spOG selaku pembimbing yang telah banyak memberikan masukan dan arahan dalam pembuatan referat ini, dan juga kepada semua pihak yang terlibat dan mendukung proses penyusunan penyusunan referat ini. Referat ini tentulah masih banyak kekurangannya. Untuk itu penyusun mengharapkan ide, saran, kritik yang membangun dari para pembaca demi kelengkapan referat ini. Besar harapan penulis referat ini dapat bermanfaat bagi pembaca dan dapat melengkapi wawasan pembaca terutama di bidang kedokteran pada umumnya, dan khususnya dalam bidang ilmu kebidanan dan penyakit kandungan.
Jakarta, April 2011 Hendrawan A
DAFTAR ISI Kata Pengantar................................ Pengantar...................................................... ............................................ ............................................ ............................................... ..........................i .i Daftar Isi..................................... Isi........................................................... ............................................ ............................................ .............................................. .............................ii .....ii Daftar Tabel...................................... Tabel............................................................ ............................................ ............................................ ............................................iii ......................iii Daftar Gambar.................................... Gambar.......................................................... .............................................. .............................................. .........................................iv ...................iv Abstrak.................................... Abstrak.......................................................... ............................................ ............................................ ............................................... .................................v ........v Abstract.................................... Abstract........................................................... ............................................. ............................................ ............................................ ..............................vi ........vi I.
Pendahuluan....................... Pendahuluan............................................. ............................................ .............................................. .............................................. ........................1 ..1
II.
Etiologi dan Patogenesis............................. Patogenesis................................................... ............................................ ............................................ .......................3 .3
III.
Kriteria Diagnosis.................................. Diagnosis........................................................ ............................................ ............................................ ............................5 ......5
IV.
Pemeriksaan Antibodi pada LES.................................... LES.......................................................... ............................................ ..........................9 ....9
V.
Gejala Klinis......................................... Klinis............................................................... ............................................ ............................................ ............................10 ......10
VI.
Mekanisme Imunoregulasi pada Kehamilan Normal............................................... Normal...................................................15 ....15
VII.
Gangguan Imunoregulasi pada LES....................................... LES............................................................. ......................................17 ................17
VIII.
Pengaruh LES pada Kehamilan................................ Kehamilan...................................................... ............................................ ..............................18 ........18
IX.
Eksaserbasi Eksaserbasi LES dalam Kehamilan.............................. Kehamilan.................................................... ............................................ ..........................20 ....20
X.
Sindroma Lupus Eritematosus Neonatal................................... Neonatal......................................................... ...................................21 .............21
XI.
Penatalaksanaan Penatalaksanaan LES pada Kehamilan................................... Kehamilan......................................................... .....................................22 ...............22
XII.
Prognosa........................ Prognosa................................................. ............................................... ............................................ ............................................ ..........................27 ....27
XIII.
Kesimpulan............................ Kesimpulan................................................... ............................................. ............................................ ..........................................2 ....................27 7
XIV.
Daftar Pustaka.................................. Pustaka........................................................ ............................................ ............................................ ................................27 ..........27
DAFTAR TABEL
Tabel 1. Beberapa autoantibodi yang dihasilkan pada pasien dengan LES...............................9 LES...............................9 Tabel 2. Persentase spektrum klinis LES....................................... LES............................................................. ..........................................1 ....................10 0 Tabel 3. Faktor penghambat pada kehamilan.................................... kehamilan.......................................................... .......................................16 .................16 Tabel 4. Perbedaan preeklamsia dengan eksaserbasi lupus renal............................................19 renal............................................19
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Pengendapan Pengendapan kompleks imun......................................... imun............................................................... ..........................................1 ....................1 Gambar 2. Faktor risiko yang diduga menimbulkan LES....................................... LES..........................................................5 ...................5 Gambar 3. Gejala LES......................................... LES............................................................... ............................................ ............................................ ...........................7 .....7 Gambar 4. Manifestasi klinis LES................................. LES....................................................... ............................................ ......................................8 ................8 Gambar 5. Rash pada LES......................................... LES............................................................... ............................................ ..........................................8 ....................8
ABSTRAK Lupus Eritematosa Sistemik pada Kehamilan Lupus Eritematosa Sistemik (LES) adalah penyakit auto imun yang ditandai oleh produksi antibodi terhadap inti sel. Mekanisme ini tidak didefinisikan dengan baik, namun tampaknya ada beberapa faktor yang memperburuk seperti stres fisik dan mental, infeksi, radiasi ultraviolet dan obat-obatan. Berbagai sel tubuh kita dianggap sebagai antigen sehingga mengarah pada pembentukan kompleks imun yang akan disimpan dalam organ dan akhirnya menyebabkan peradangan. Proses yang mempengaruhi plasenta dikenal sebagai vaskulitis decidua. Pengaruh kehamilan terhadap lupus belum jelas, tapi risiko meningkatkan eksaserbasi pada awal kehamilan. Komplikasi seperti kematian prematur, janin dan pertumbuhan terbatas dapat terjadi. Komplikasi dari kehamilan dengan LES yang mempengaruhi janin ditandai dengan blok jantung kongenital, lesi kulit, gangguan hati dan manifestasi sistemik lainnya. Patogenesis blok jantung janin belum dipahami dengan baik, tetapi mekanisme tampaknya transfer antibodi melalui plasenta pada trimester kedua yang kemudian akan mengakibatkan trauma imunologi dari jantung dan sistem konduksi yang terwujud pada saat akan melahirkan. Ada dua hal utama yang harus dipertimbangkan dalam pengelolaan LES pada kehamilan, kehamilan dapat mempengaruhi jalannya LES dan janin dapat menjadi target auto antibodi yang akan mengakibatkan kegagalan kehamilan itu sendiri. Kortikosteroid mempunyai efek yang signifikan dan biasanya ditoleransi oleh dapat dipertimbangkan. Kontrasepsi menjadi kunci penting dalam LES, estrogen dengan konsentrasi 20-30 urg / hari dapat memperburuk LES dan akan meningkatkan risiko thromboemboli, kontrasepsi yang mengandung progesteron sangat direkomendasikan.
Kata kunci: sistemik lupus eritematosa, kehamilan, manajemen.
23
ABSTRACT
SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS IN PREGNANCY
Systemic lupus erythematosus (SLE) is an auto immune disease which is charaterized by the production of antibodies towards the nucleus of the cell. The mechanism is not well defined, but there seem to be some exacerbating factors like physical and metal stress, infection, ultraviolet radiation and drugs. The various cell of our body are recognized as antigen therefore leading to the formation of immune complexes which will be deposited in organs and eventually cause inflammation. The process which affects the placenta is known as deciduas vasculitis. The effects of pregnancy towards SLE in unclear, but the risks of exacerbation increases as pregnancy advances. Complications such as death of the fetus, premaurity and restricted growth may occur. Complication of pregnancy with SLE which affects the fetus characterized by congenital heart block, cutaneus lesion, cytopenia, liver disorders and other systemic manifestation. The pathogenesis of fetal heart block is not well understood, but the mechanism seems to be transfers of antibody through the placenta on the second trimester which then will lead to immunological trauma of the heart and its conduction system which will manifest upon delivery. There are two major points to be considered in the management of SLE in pregnancy; pregnancy can affect the course of SLE and the fetus may become the target of auto antibody which will lead to failure of the pregnancy itself. Corticosteroids have a significant effect and is normally tolerable b y may be considered. Contraception becomes an important key in SLE as estrogens concentration of 20-30 urg/day may exacerbate SLE and will increase the risk of thromboemboli, therefore progesterone containing contraceptives are highly recommended. recommended.
23
Keywords: systemic lupus erythematosus, pregnancy, pregnancy, management.
I. PENDAHULUAN Lupus eritematosus sistemik (LES) merupakan penyakit autoimun yang ditandai oleh produksi antibodi terhadap komponen komponen inti sel yang berhubungan dengan manifestasi klinis yang luas.
23
Etiologi sebenarnya belum diketahui. Secara klinis ditemukan 2 bentuk lupus eritematosus, yaitu : A. Bentuk diskoid yang tidak berbahaya dan terbatas pada kulit, jarang mengenai organ lain, tidak mempunyai pengaruh timbal balik dengan kehamilan B. Bentuk tersebar luas (sistemik) yang selain mengenai kulit juga mengenai organ lain dalam tubuh; berbahaya dan mempunyai pengaruh timbal ti mbal balik dengan kehamilan. Lupus eritematosus sistemik (LES) adalah penyakit radang multi sistem akibat pengendapan kompleks imun yang tidak spesifik pada berbagai organ yang penyebabnya 1,2,3,4,5
belum diketahui secara jelas. Ditemukan lebih banyak pada wanita daripada pria. Beberapa sistem organ yang biasanya terkena adalah otak dan sistem saraf perifer, paru-paru, jantung, ginjal, kulit, membran serosa dan komponen darah. Banyak sistem lain yang dapat 1
terkena walaupun frekuensinya lebih jarang.
Gambar 1. Pengendapan kompleks imun
27
Penyakit ini telah dikenal 150 tahun yang lalu dengan berbagai nama yang merupakan sinonim dari lupus, seperti yang dikemukakan dikemukakan oleh Hippocrates (460-370 SM) sebagai herpes esthiomenos dan herpes ulcerosus dari Amatus Lusitanus (1510-1568). Hebra pada tahun
1845 telah menemukan adanya suatu seborea kongestif yang diyakini adalah suatu lupus eritematosus dengan gambaran seperti kupu-kupu ( butterfly rash) pada daerah pipi dan hidung. Adanya manifestasi sistemik dan komplikasi serebral yang serius diperkenalkan oleh William Osler (1895-1903). Keterlibatan kardiovaskular seperti adanya vaskulitis dan endokarditis mural dilaporkan oleh Libman dan Sacks (1923), sedangkan gambaran patologi glomelurus ginjal diperkenalkan oleh Baehr, Klemperer dan Schifrin serta Gross, Keith dan Rowntree. Reinstein dkk pada tahun 1978 mengaitkan hubungan HLA DR2 dan DR3 dengan LES. Yang merupakan pijakan selanjutnya untuk penelitian biomolekular dan genetika .6
terhadap penyakit ini LES terutama terjadi pada usia reproduksi antara 15-40 tahun dengan rasio wanita dan laki laki 5 : 1, dengan demikian terdapat peningkatan kejadian kehamilan dengan LES ini. Dari berbagai laporan kejadian LES ini tertinggi didapatkan di negara Cina dan Asia Tenggara, sedangkan di Indonesia, RS Dr Soetomo Surabaya melaporkan 166 penderita dalam 1 tahun (Mei 2003 - April 2004). Dari 2000 kehamilan dilaporkan sebanyak 1-2 kasus LES.
23
Prevalensi SLE diperkirakan 4-250 kasus untuk setiap 100.000 penduduk, yang menunjukkan adanya perbedaan besar pada berbagai populasi (Lawrence dkk, 1989). Di Amerika Serikat prevalensinya lebih sering pada orang-orang Asia ( 18-24 / 100.000) daripada orang kulit hitam (4 / 100.000) atau Puerto Rico ( 1 / 100.000 ) lebih lanjut dilaporkan bahwa prevalensi LES lebih sering pada orang-orang Cina dan Asia Tenggara 6
(Feng dkk,1982). Sedangkan Sedangkan dalam kurun waktu 1971 sampai dengan 1975 adalah 15,02 per 6
10.000 perawatan. Sedangkan dalam kurun 1985-1994 di bagian penyakit dalam RSUD. Dr. Saiful Anwar, Malang, telah dirawat kasus LES sebanyak 79 kasus, dimana sebagian besar .6
penderita (97,1 %) adalah wanita dengan umur dibawah 30 tahun
Dalam bidang obstetri
penyakit ini dianggap penting karena LES dapat merupakan satu penyulit kehamilan, dimana mempunyai potensi untuk mengakibatkan kematian janin, kelahiran preterm maupun kelainan 7
pertumbuhan janin. Bayi yang lahir dari ibu yang mengindap LES dapat menyebabkan lupus eritematosus neonatal, walaupun kejadiannya jarang (1:20.000 kelahiran hidup).
II. ETIOLOGI DAN PATOGENESIS Sampai saat ini belum jelas mekanisme terjadinya LES ini, interaksi antara faktor lingkungan, genetik dan hormonal yang saling terkait akan menimbulkan abnormalitas respon imun pada tubuh penderita LES. Beberapa faktor pencetus yang dilaporkan menyebabkan kambuhnya LES adalah stress fisik maupun mental, infeksi, paparan ultraviolet dan obatobatan. Obat-obatan yang diduga mencetuskan LES adalah procainamine, hidralasin, quidine dan sulfazalasine. Pada LES ini sel tubuh sendiri dikenali sebagai antigen. Target antibodi pada LES ini adalah sel beserta komponennya yaitu inti sel, dinding sel, sitoplasma dan partikel nukleoprotein. Karena di dalam tubuh terdapat berbagai macam sel yang dikenali sebagai antigen maka akan muncul berbagai macam auto antibodi pada penderita LES. Peran antibodi antibodi ini dalam menimbulkan gejala klinis belum jelas diketahui, beberapa ahli melaporkan kerusakan organ / sistem bisa disebabkan oleh efek langsung antibodi atau melalui pembentukan komplek imun. Kompleks imun akan mengaktifasi sistem komplemen untuk melepaskan C3a dan C5a yang merangsang sel basofil untuk membebaskan vasoaktif amin seperti histamin yang menyebabkan peningkatan permeabilitas vaskular yang akan memudahkan mengendapnya kompleks imun. Pembentukan kompleks imun ini akan terdeposit pada organ/sistem sehingga menimbulkan reaksi peradangan pada organ/sistem tersebut. Sistem komplemen juga akan menyebabkan lisis selaput sel sehingga akan memperberat kerusakan jaringan yang terjadi. Kondisi inilah yang menimbulkan manifestasi klinis LES tergantung dari organ/sistem mana yang terkena. Pada plasenta proses tersebut akan menyebabkan terjadinya vaskulitis desidua.
23
Faktor lingkungan memegang peranan penting, melakukan interaksi dengan sel yang suseptibel sehingga akan menghasilkan respon imun yang abnormal dengan segala akibatnya. Faktor genetik mempunyai peran penting, 10-20% pasien penderita LES mempunyai kerabat penderita LES. Adapun gen yang berperan terutama gen yang mengkode unsur-unsur sistem imun. Kaitan dengan haplotip MHC tertentu terutama HLA- DR2 dan HLA-DR3 serta dengan komponen komplemen yang berperan pada fase awal reaksi ikat komplemen telah terbukti. Gen-gen lain yang berperan ialah gen yang mengkode reseptor sel T, immunoglobulin dan sitokin. Sistem neuroendokrin dalam beberapa penelitian berhasil ditemukan bahwa hormon prolaktin dapat merangsang respon imun. Pada SLE, cirinya adalah adanya gangguan sistem imun pada sel T dan sel B serta 8
pada interaksi antara kedua sel tersebut, hal ini akan menimbulkan aktivasi sel B poliklonal. Di dalam tubuh sebenarnya terdapat kelompok limfosit yang reaktif terhadap antigen sendiri,
baik sel limfosit B yang memproduksi autoantibodi maupun sel T yang bersifat sitotoksik terhadap diri sendiri. Populasi sel yang autoreaktif ini diatur dan dikendalikan oleh sel limfosit T supresor. Kegagalan mekanisme kendali ini mengakibatkan terbentuknya autoantibodi yang kemudian mengakibatkan terbentuknya autoantibodi yang kemudian membentuk kompleks imun atau berkaitan dengan jaringan. Komplek antigen antibodi ini mengaktifasi sistem komplemen dan pelepasan mediator peradangan dengan akibat permiabilitas kapiler meningkat, kemotaksis neuropil dansel fagositosis lain dan mengakibatkan terjadinya kerusakan jaringan. Sel T sitotoksik dapat menyerang sel tubuh secara langsung, sambil mengeluarkan mediator yang meningkatkan reaksi peradangan. Antibodi dan komplemen yang melapisi sel tersebut mengakibatkan perusakan perusakan sel oleh fagosit dan sel Killer. Bagian yang penting dalam patogenesis ini ialah terganggunya mekanisme regulasi yang dalam keadaan normal mencegah autoimunitas patologis pada individu yang resisten. Dalam keadaan normal, kompleks imun dimusnakan oleh sel fagosit mononuklear, terutama dihati, limpa dan paru tanpa bantuan komplemen. Dalam proses tersebut, ukuran kompleks merupakan faktor yang penting. Pada umumnya kompleks yang besar dapat dengan mudah dimusnakan oleh makrofag dalam hati. Kompleks kecil dan larut sulit untuk dimusnakan, karenanya dapat lebih lama berada dalam sirkulasi. Diduga bahwa gangguan fungsi fagosit merupakan salah satu penyebab mengapa kompleks tersebut sulit dimusnahkan. Meskipun kompleks imun berada di sirkulasi dalam jangka waktu yang lama, biasanya tidak berbahaya. Permasalahan akan timbul bila kompleks tersebut mengendap dijaringan. Terjadinya pengendapan kompleks imun dikarenakan ukuran kompleks imun yang kecil dan permeabilitas vaskuler yang meninggi, antara lain disebabkan oleh pelepasan histamin. Kompleks imun lebih mudah diendapkan pada tempat-tempat dengan tekanan darah yang tinggi yang disertai turbulensi , misalnya dalam kapiler 9
glomerulus, percabangan pembuluh darah, pleksus koroid dan dan siliar mata , akibat terjadinya fiksasi komplemen pada organ tersebut. Peristiwa ini menyebabkan aktivasi komplemen yang menghasilkan substansi penyebab timbulnya reaksi radang. Reaksi radang inilah yang menyebabkan timbulnya keluhan/gejala pada organ atau tempat yang bersangkutan bersangkutan seperti ginjal, sendi, pleura, pleksus koroideus, kulit dan sebagainya.
Gambar 2. Faktor risiko yang diduga menimbulkan LES
28
III. KRITERIA DIAGNOSIS Pada tahun 1971, American rheumatism association (ARA) mengumumkan kriteria untuk klasifikasi LES yang mengandung 14 item. Namun karena sensivitasnya sangat bervariasi (57,2%-98%), maka dilakukan revisi ulang pada tahun 1982 dengan kriteria revisi 5
ini didapatkan sentivitas sebesar 96% dan spesifisitasnya antara 78-87% . Sedangkan dalam kepustakaan lain dikatakan sensitivisitas dan spesifitasnya mencapai 96% jika menggunakan 3
kriteria ini. Dengan menggunakan menggunakan kriteria ini diagnosis LES dapat ditegakan jika ditemukan 10
4 atau lebih kriteria. Kriteria revisi untuk klasifikasi LES (1982) dikutiplah Lahita
10
1. Malar rash, ruam berupa eritema terbatas, rata atau meninggi, letaknya di daerah malar, biasanya tidak mengenai lipat nasolabialis. 2. Diskoid rash, lesi ini berupa bercak eritematosa yang meninggi dengan sisik keratin yang melekat disertai penyumbatan folikel. Pada lesi yang lama mungkin t erbentuk sikatrik. 3. Fotosensitif, terjadi lesi kulit sebagai akibat reaksi abnormal terhadap cahaya cahaya matahari. Hal ini diketahui melalui anamnesis atau melalui pengamatan dokter
4. Ulcer mulut, ulserasi di mulut atau nasofaring, biasanya tidak nyeri, diketahui melalui pemeriksaan dokter 5. Arthritis, artritis non-erosif yang mengenai 2 sendi perifer ditandai oleh nyeri, bengkak atau efusi 6. Serositis a. Pleuritis : adanya riwayat nyeri pleural atau terdengarnya bunyi gesekan pleura oleh dokter atau adanya efusi pleura b. Perikarditis : diperoleh dari gambaran EKG atau terdengarnya bunyi gesekan perikardium atau adanya efusi perikardium. 7. Gangguan ginjal : a.Proteinuria yang selalu > 0,5g/hari atau >3+ b.Ditemukan sel silinder, mungkin eritrosit, hemoglobin, granular, tubular atau campuran 8. Gangguan neurologis a. Kejang yang timbul spontan tanpa adanya obat-obat yang dapat menyebabkan kelainan metabolik seperti uremia, ketoasidosis dan gangguan keseimbangan keseimbangan elektrolit b. Psikosis yang timbul spontan tanpa adanya obat-obat yang dapat menyebabkan kelainan metabolik seperti uremia, ketoasidosis dan gangguan keseimbangan keseimbangan elektrolit. 9. Gangguan Hematologi a. Anemia hemolitik dengan retikulositosis 3
b. Leukopenia, kurang dari 4000/mm pada 2x pemeriksaan atau lebih 3
c. Limfopenia, kurang dari 1500/mm pada 2x pemeriksaan atau lebih d.Trombositopenia,
kurang
dari
100.000/mm
3
tanpa
adanya
obat
yang
mungkin
menyebabkannya. 10. Gangguan Imunologi a. Adanya sel LE b. Anti DNA : antibodi terhadap native DNA dengan titer abnormal c. Anti Sm : adanya antibodi terhadap terhadap antigen inti atau otot polos d. Uji serologis untuk sifilis yang positif palsu selama paling sedikit 6 bulan dan diperkuat oleh uji imobilisasi Treponema pallidum atau uji fluoresensi absorbsi antibodi treponema.
11. Antinuclear antibodi Titer abnormal antibodi antinuclear yang diukur dengan cara imuno fl uoresensi atau cara lain yang setara pada waktu yang sama dan dengan tidak adanya obat-obat yang berkaitan dengan sindroma lupus karena obat.
Gambar 3. Gejala LES
29
. Gambar 4. Manifestasi klinis LES
Gambar 5. Rash pada LES
31
30
IV. PEMERIKSAAN ANTIBODI PADA LES Diagnosis LES didasarkan pada gejala klinis yang mendukung, dipastikan dengan adanya autoantibodi yang ada dalam sirkulasi, banyak sekali autoantibodi yang telah dikenal dan berhubungan dengan LES . Autoantibodi yang baik dalam mendiagnosis LES adalah yang berhubungan langsung terhadap nuclear antigen, yaitu antinuklear antibodi (ANA). Fenomena sel LE tidak lagi penting dalam diagnosis LES, telah digantikan dengan imunofluorescent assays for ANA. Nilai ANA yang positif dapat diinterpretasikan pada
berbagai tingkatan tergantung pola ikatannya. Empat pola dasar ikatan tersebut adalah homogenous, peripheral ,speckled dan nucleolar. Ikatan homogenous ditemukan pada 65%
penderita LES, sedangkan ikatan peripheral adalah ikatan yang paling spesifik untuk LES walaupun tidak terlalu sensitif. Pola ikatan speckled dan nucleolar lebih spesifik terhadap penyakit autoimun yang lain.
5
Antibodi terhadap double stranded (native) DNA (dsDNA) adalah yang paling spesifik terhadap LES dan ditemukan pada 80-90-% penderita yang tidak diobati. Kehadiran ataupun titer anti -dsDNA dikaitkan dengan aktifitas LES beberapa penelitian telah membuktikan bahwa peningkatan titer anti-DNA mendahuluin lupus flares pada lebih dari 80% penderita peningkatan kadar antibodi ini telah dikaitkan dengan eksaserbasi penyakit dan prematuritas dalam kehamilan.
5,11
Terlepas dari aktivitas SLE, positif anti-dsDNA pada trimester kedua dikaitkan dengan tingkat yang lebih tinggi kehilangan kehamilan dan kelahiran prematur. Pasien dengan kombinasi baik klinis atau positif anti-dsDNA memiliki tingkat tertinggi keguguran dan kelahiran prematur.
25
Tabel 1. Beberapa autoantibodi yang dihasilkan pada pasien dengan LES
12
Antibodi
Insiden (%)
Hubungan Klinis
Antinuclear
95
Antibodi Multipel, hasil tes negatif yang berulang membuat seperti lupus
Anti-DNA
70
Nefritis dan aktif secara klinis
Ant-Sm
30
Spesifik untuk lupus
Anti-RNP
40
Polimyositis,scleroderma, lupus, penyakit jaringan penyambung
Anti Ro (SSA)
30
Sjorgen Syndrome, cutaneous lupus, neonatal lupus
Anti-La(SSB)
10
Selalu dengan anti- Ro; Sjogrens syndrome
Antihistone
70
Sering pada drug-induced lupus (95%)
Anticardiolipin
50
Antiphospolipid antibodi; menaikkan thrombosis, aborsi
spontan;
preeclampsia
awal
plasental
infarction; kematian fetus; partial thromboplastin time memanjang; positif palsu VDRL Antierythocytic
60
Hemolisis berlebih jarang
Antiplatelet
-
Trombositopenia
Antibodi terhadap single-stranded DNA (ssDNA) juga ditemui pada persentase yang cukup tinggi pada penderita LES yang tidak diobati, tetapi kurang spesifik jika dibandingkan dibandingkan dengan anti-ds DNA. Penderita LES j (nRNP), Ro/SSA juga mempunyai antibodi terhadap RNA yang meliputi Sm antigen, nuclear ribonucleoprotein (nRNP),Ro/SSA antigen dan La/SSB antigen.
5,11
V. GEJALA KLINIS Penderita LES umumnya mengeluh lemah, demam, malaise, anoreksia dan berat badan menurun. Pada penyakit yang sudah lanjut dan berbulan bulan sampai tahunan barulah menunjukkan manifestasi klinis yang lebih spesifik dan lengkap serta cenderung melibatkan multiorgan. Manifestasinya Manifestasinya bisa ringan sampai berat yang dapat mengancam jiwa. Tabel 2. Persentase spektrum klinis LES Sistim Organ / Proses
Manifestasi klinis
Sistemik
Lemah, demam,
23
Persen (%) anoreksia, penurunan
95
berat badan Musculoskeletal Musculoskeletal
Arthralgia, mialgia, poliarthritis, miopati
Hematologik
Anemia,
hemolisis,
95
leukopenia, 85
trombositopenia, antikoagulan lupus Kulit
Ras kupu-kupu, ruam kulit, fotosensitif, 80 ulkus mulut, hopesia, ras kulit
Neurologik
Disfungsi kongitif, ganguan berpikir, sakit 60 kepala, kejang
23
Kardiopulmonar
Pleuritis,
perikarditis,
miokarditis, 60
endokarditis Libman- Sacks Ginjal
Proteinuria, sindroma nefrotik, gagal ginjal
60
Gastrointestinal
Anoreksia, mual, nyeri , diare
45
Trombosit
Vena (10%), Arteri (5%)
15
Mata
Konjungtifitis
15
Kehamilan
Abortus berulang, preeklampsia, kematian 30 janin dalam rahim
A. Kelelahan Kelelahan merupakan keluhan yang umum dijumpai pada penderita LES dan biasanya mendahului berbagai manifestasi klinis lainnya. Kelelahan ini agak sulit dinilai karena banyak
kondisi
lain
yang
dapat
menyebabkan
kelelahan
seperti
adanya
anemia,
meningkatnya beban kerja, konflik kejiwaan, serta pemakaian obat seperti prednison.
B. Penurunan berat badan Keluhan ini dijumpai pada sebagian penderita LES dan terjadi pada beberapa bulan sebelum diagnosis ditegakkan. Penurunan Penurunan berat badan ini dapat disebabkan oleh menurunnya nafsu makan atau yang diakibatkan oleh gejala gastrointestinal.
C. Demam Demam sebagai gejala konstitusional sulit dibedakan dengan penyakit lain seperti o
infeksi, karena suhu tubuh dapat lebih dari 40 C tanpa adanya bukti infeksi lain seperti leukositosis. Demam akibat LES biasanya tidak disertai mengigil.
D. Lain-lain Gejala-gejala lain yang sering dijumpai pada penderita LES dapat terjadi sebelum ataupun seiring dengan aktifitas penyakitnya seperti rambut rontok, hilangnya nafsu makan, pembesaran kelenjar getah bening, sakit kepala, mual dan muntah.
E. Manifestasi muskuloskeletal Keluhan muskuloskeletal merupakan manifestasi klinik yang paling sering dijumpai pada penderita LES, lebih dari 90%. Keluhan dapat berupa nyeri otot (myalgia), nyeri sendi (artragia) atau merupakan suatu arthritis dimana tmpak adanya inflamasi sendi. Keluhan ini sering kali dianggap sebagai manifestasi arthritis rheumatoid karena keterlibatan sendi yang banyak dan simetris. Pada LES, keterlibatan sendi pada umumnya tidak akan menyebabkan deformitas.
F. Manifestasi kulit Ruam kulit merupakan manifestasi LES yang telah lama dikenal. Lesi mukokutaneus yang tampak sebagai bagian dari LES dapat berupa suatu reaksi fotosensitifitas , discoid LE (DLE), subacute cuataneous lupus erythematosus (SCLE), lupus profundus/paniculitis, alopesia, lesi vaskuler berupa eritema periungual, livedo retikularis, telangiektasia, fenomena Raynaud’s dan lain-lain. lain-lain.
G. Manifestasi paru Berbagai manifestasi klinis pada paru-paru dapat terjadi baik berupa radang interstitial parenkim paru (pneumonitis), emboli paru, hipertensi pulmonum, perdarahan paru atau shrinking lung syndrome. Pneumonitis lupus dapat terjadi secara akut atau berlanjut menjadi kronik. Pada keadaan akut perlu dibedakan dengan pneumonia bakterial. Apabila terjadi keraguan untuk diagnosis dapat dilakukan tindakan invasif seperti bilas bronkoalveolar. Pneumionitis lupus memberikan respons yang baik terhadap pemberian kortikosteroid.
H. Manifestasi Kardiologi Baik perikardium, miokardium, endokardium ataupun pembuluh darah koroner dapat terlibat pada penderita LES, walaupun yang paling banyak terkena adalah perikardium. Perikarditis harus dicurigai apabila dijumpai adanya keluhan nyeri substernal,friction rub, silhouette sign pada foto dada, ataupun melalui gambaran EKG dan ekokardiografi. Penyakit
jantung koroner dapat pula dijumpai pada penderita LES dan bermanifestasi sebagai angina pektoris, infark miokard atau gagal jantung kongestif. Valvulitis, gangguan konduksi serta hipertensi merupakan komplikasi lain yang juga sering ditemukan.
I. Manifestasi Renal Keterlibatan ginjal dijumpai pada 40-75% penderita yang sebagian besar terjadi setelah 5 tahun penderita LES. Wanita lebih sering menderita kejadian ini (10:1) dibandingkan pria, puncak insidensi antara usia 20-30 tahun. Gejala atau tanda keterlibatan renal pada umumnya tidak tampak sebelum terjadi kegagalan ginjal atau sindrom nefrotik. Pemeriksaan terhadap pyuria (>5/LPB) tanpa disertai bukti adanya infeksi serta peningkatan kadar serum kreatinin menunjukkan adanya keterlibatan ginjal pada penderita LES.
10,11,12
J.Manifestasi gastrointestinal Manifestasi gastrointestinal tidak spesifik pada penderita LES, karena dapat merupakan cerminan keterlibatan berbagai organ pada penyakit ini atau sebagai akibat pengobatan. Secara klinis vasculitis, tampak adanya keluhan penyakit pada esofagus, mesenteric inflammatory bowel disease (IBS), pankreatitis dan penyakit hati
K. Manifestasi neuropsikiatrik Keterlibatan neuropsikiatrik akibat LES sulit ditegakkan karena gambaran klinisnya begitu luas. Kelainan ini dikelompokan sebagai manifestasi neurologik dan psikiatrik. Diagnosis lebih banyak didasarkan pada temuan klinis dengan menyingkirkan kemungkinan lain seperti sepsis, uremia, dan hipertensi berat. Pembuktian adanya keterlibatan saraf pusat tidak terlalu banyak membantu proses penegakan diagnosis LES. Keterlibatan susunan saraf pusat dapat bermanifestasi sebagai epilepsi, hemiparesis, lesi syaraf kranial, lesi batang otak, meningitis aseptik atau myelitis transversal. Sedangkan lesi pada susunan saraf tepi dapat bermanifestasi sebagai neuropati perifer, myasthenia gravis atau mononeuritis multipleks. Dari segi psikiatrik, gangguan fungsi mental dapat bersifat organik maupun non organik.
L. Manifestasi hemik-limfatik Limfadenopati baik menyeluruh maupun terlokalisir sering dijumpai pada penderita LES. Organ Limfoid lain yang sering terkena adalah limfa yang biasanya disertai pembesaran pembesaran hati. Kelainan hematologik sangat bervariasi dan bahkan dapat menyerupai gangguan darah perifer. Anemia dapat dijumpai pada satu periode dalam perkembangan perkembangan penyakit LES
10,11,12,13
M. Kelainan obstetri Lebih dari 16,7 juta wanita melahirkan, 13.555 diantaranya menderita lupus eritematosus sistemik. Kematian ibu adalah 20 kali lipat lebih tinggi pada wanita dengan lupus eritematosus sistemik. Risiko terjadinya trombosis, infeksi, trombositopenia, tr ombositopenia, dan transfusi masing-masing 3 - 7 kali lipat lebih tinggi untuk wanita dengan lupus eritematosus sistemik. Pasien LES juga memiliki risiko yang lebih tinggi untuk bedah sesar, persalinan prematur dan preeclampsia daripada wanita lain. Wanita dengan lupus eritematosus sistemik lebih cenderung memiliki kondisi medis lainnya, termasuk diabetes, hipertensi, dan trombofilia,
yang
berkaitan
dengan
hasil
kehamilan
yang
merugikan.
24
1. Kematian janin Mekanisme dari kematian janin ini belum jelas, namun diduga berhubungan dengan disfungsi plasenta dan peningkatan yang tidak dapat dijelaskan dari alfa fetoprotein serum pada wanita hamil. Pada tiga penelitian retrospektif, kematian janin dikatakan berkisar 22,31 dan 10,5%. Petri dan Allbritton melakukan suatu penelitian retrospektif berskala besar yang melibatkan wanita dengan kehamilan normal dan LES. Didapatkan bahwa angka kematian janin pada wanita hamil dengan LES lebih tinggi secara bermakna (21%) dibandingkan dengan wanita hamil tanpa LES (14%). Pada penderita LES, kematian janin dihubungkan dengan adanya antibodi antifosfolipid. Pada sebuah penelitian yang melibatkan 21 orang wanita dengan LES, didapatkan bahwa antibodi antifosfolipid merupakan indikator yang paling sensitif untuk kematian janin. Pada penelitian kedua yang dilakukan oleh peneliti yang sama dijumpai bahwa antifosfolipid ada pada 10 atau 11 wanita dengan kematian janin, dan nilai prediksi positif antibodi antifosfolipid adalah diatas 50%. Penelitian lain menyebutkan bahwa adanya antibodi antifosfolipid dan riwayat kematian j anin memberikan angka prediksi kematian janin diatas 85% pada wanita LES. Beberapa penulis percaya bahwa suatu penyakit ginjal yang menyertai LES mempunyai efek terhadap kelangsungan kehidupan janin. Derajat kerusakan ginjal juga merupakan suatu aspek yang penting. Hayslett dan Lynn menemukan bahwa kreatinin serum > 1,5mg/dl, digolongkan pada insufisiensi ginjal sedang-berat, dihubungkan dengan kematian janin 50% pada 10 kasus
.4,5
2. Persalinan preterm Persalinan preterm nampaknya terjadi lebih sering pada penderita LES dibandingkan wanita dengan kehamilan normal. Pada suatu penelitian yang mencatat usia kehamilan pada saat kelahiran, didapatkan nilai median dari 30% kelahiran adalah sebelum 37 minggu (kisaran 3-73%). Sebenarnya ada banyak faktor perancu lain seperti adanya tendensi ahli kebidanan untuk melahirkan janin yang telah dianggap matur secepatnya. Persalinan preterm pada LES nampaknya dikaitkan dengan kejadian SLE flare. Pada suatu penelitian kasus kontrol berskala besar, didapatkan hasil bahwa persalinan preterm lebih sering pada kelompok LES dibandingkan dengan kontrol (12% vs 4%) . Sebagai tambahan, pecah ketuban sebelum waktunya lebih sering dijumpai dij umpai pada kehamilan dengan penyulit LES.
5
3. Kelainan Pertumbuhan Janin Berdasarkan kenyataan bahwa wanita hamil penderita LES dapat mengidap preeklampsi, sindroma antifosfolipid atau keduanya, tidaklah mengejutkan bila terjadi kejadian kelainan pertumbuhan janin. Pada suatu penelitian yang dilakukan oleh Mintz dkk., menemukan bahwa 20 dari 86 (23%) kehamilan diatas 20 minggu menghasilkan janin dengan kelainan pertumbuhan, termasuk 4 kasus kematian janin. Hanya 4% dari kelompok kontrol yang melahirkan janin dengan gangguan pertumbuhan.
5
VI. MEKANISME IMUNOREGULASI PADA KEHAMILAN NORMAL Bertahannya alograf janin in utero pada kehamilan normal diduga terjadi akibat terbentuknya toleransi maternal terhadap alograf janin yang merupakan hasil interaksi dari berbagai faktor seperti peranan plasenta, aktivitas sistem imunitas janin, imunitas seluler dan humoral maternal, blocking faktors maternal dan janin dalam kehamilan Plasenta merupakan sawar selektif terhadap perlintasan sel imunokompeten dan faktor humoral antara ibu dan janin. Diduga plasenta merupakan suatu organ penyerap imunologik, yang tertama berperan dalam melakukan pembersihan antibodi maternal yang dapat menyebabkan pembentukan dan pengendapan kompleks imun atau antibodi sitotoksik terhadap antigen janin. Plasenta juga mengikat dan menginaktivasi antibodi maternal terhadap berbagai antigen paternal seperti antigen kompleks selaras jaringan utama (MHC antigen) paternal yang melintasi plasenta. Dengan demikian semua antigen maternal, kompleks imun dan agregat IgG yang melintasi lapisan trofoblas plasenta akan dieliminasi oleh makrofag janin.
8.12,14
Perubahan imunitas humoral maternal pada kehamilan normal juga berperanan dalam mencegah terjadinya penolakan alograf janin. IgG calon ibu dalam kehamilan normal dapat menghambat sifat limfositotoksis maternal terhadap sel trofoblas janin. Peningkatan kadar hormon progesteron, estrogen, kortisol, human chorionic gonadotropin (hCG) dan somatotropin dapat menghambat imunitas seluler pada pertemuan (interface) antara janin dan ibunya. Hormon estrogen dan progesteron kehamilan diduga bersifat imunosupresif secara lokal pada situs plasenta, sedangkan hCG dapat menghambat proliferasi limfosit. Terbentuknya faktor penghambat dalam kehamilan serum pregnancy blocking factors (SPBF) merupakan salah satu dari beberapa mekanisme yang telah diketahui berpengaruh dalam melindungi fetus dalam penolakan sistem imunitas maternal. SPBF terdiri dari berbagai protein seperti yang dapat dilihat pada tabel t abel dibawah ini. Tabel 3. Faktor penghambat pada kehamilan
14
13
Faktor Penghambat
Mekanisme Kerja
α2α2- PAG
Bekerja dengan menekan proliferasi dan reaksi limfosit
PAβ1-M PAβ1-M
Menghambat Menghambat efek sitotoksik antiserum terhadap antigen HLA dan merangsang induksi maternal blocking antibodies
PAPP-P
Menghambat Menghambat transformasi limfosit
PAPSI Menghambat Menghambat sintesis prostaglandin PGE1 dan PGE2
Anti-TLX
Bersifat sebagai blocking antibodi
Sistem imunitas janin juga berperan dalam menghambat pengaruh antibodi maternal. Mekanisme ini diduga terjadi karena terdapatnya suatu soluble suppressor factor yang disekresi oleh sel T penekan janin yang melintasi plasenta dan masuk kedalam sirkulasi ibu untuk menekan antibodi maternal. Selain itu
∝
feto protein (AFP) juga diduga memiliki sifat
imunosupresif dan dapat mengaktivasi sel T penekan janin.
14
VII. GANGGUAN IMUNOREGULASI PADA LES Pada penderita LES, gangguan imunoregulasi seluler seperti peningkatan aktifitas sel T penolong dan inhibisi sel T penekan akan menyebabkan peningkatan proliferasi dan aktifitas sel B sehingga menimbulkan hiperaktifitas respon imunitas humoral. Peningkatan aktifitas respon imunitas humoral akan menyebabkan terjadinya produksi auto antibodi poliklonal yang berlebihan terhadap antigen tubuh sendiri seperti antibodi terhadap komponen inti sel, struktur sitoplasma, sel mononuklear (MN), polimorfonuklear (PMN), trombosit, eritrosit dan berbagai bentuk molekul antigenik tubuh lainnya seperti imunoglobulin tertentu dan fosfolipid. Autoantibodi yang berikatan dengan antigennya akan menyebabkan menyebabkan terbentukny t erbentuknyaa komplek imun.
15
Kompleks imun selanjutnya akan mengaktifasi sistem komplemen untuk melepaskan C3a dan C5a yang merangsang sel basofil untuk membebaskan amina vasoaktif seperti histamin yang menyebabkan terjadinya peningkatan permeabilitas vaskular terutama pada arteri kecil dan arteriol. Peningkatan permeabilitas permeabilitas vaskuler ini akan menyebabkan menyebabkan terjadinya pengendapan kompleks imun pada sel endotel arteri dan arteriol jaringan yang selanjutnya akan menginduksi terjadinya agregasi trombosit membentuk mikro trombus pada jaringan kolagen membran basalis sel endotel. Sel radang seperti PMN, MN, basofil, dan sel mast, yang tertarik kearah lesi oleh peptida kemotaktik komplemen, tidak mampu untuk melakukan fagositosis terhadap seluruh endapan komplek imun ini dan akan membebaskan enzim lisosomal yang merupakan mediator inflamasi yang akan menyebabkan terjadinya kerusakan vaskuler yang lebih jauh. Pada LES aktif dapat dijumpai infiltrasi perivaskuler oleh sel MN.
15
Selanjutnya sistem komplemen akan membentuk membran atttack complex yang akan menyebabkan menyebabkan terjadinya lisis selaput sel sehingga akan memperberat kerusakan jaringan yang telah terjadi. Pada plasenta proses ini akan menyebabkan terjadinya vaskulitis vaskulitis desidual. Selain gangguan respon imunitas seluler dan humoral pada calon ibu penderita LES, terbentuk pula antibodi maternal seperti antibodi terhadap membran fosfolipid sel yang bermuatan negatif yang lebih dikenal sebagai antibodi antifosfolipid . Terdapat dua jenis APL yang berperan penting dalam LES yaitu lupus anti coagulant (LAC) dan antibodi anti kardiolipin (ACL). Kedua jenis antibodi ini telah diketahui berhubungan dengan kejadian abortus habitualis pada wanita hamil tampa kelainan ginekologis atau gangguan fertilitas yang jelas. Dengan demikian secara ringkas dapat disimpulkan bahwa tejadinya abortus spontan atau kematian janin sangat mungkin disebabkan oleh vaskulitis desidual plasenta, diatesis
trombotik akibat pengaruh LAC dan aCL, trobositopenia serta hipokomplementemia pada calon ibu penderita LES. Kelainan diatas akan menyebabkan berkurangnya ukuran berat plasenta, hematoma intra plasenta, dan penebalan membran basalis trofoblas yang akan mengganggu aliran darah ke arah plasenta sehingga menyebabkan terjadinya deprivasi janin sampai abortus atau kematian janin.
15
Wanita penderita LES juga memiliki risiko yang lebih tinggi untuk melahirkan bayi dengan sindroma lupus neonatal (SLN), bahkan lama sebelum meraka sadari. SLN berhubungan dengan terjadinya perlintasan transplasental dari antibodi IgM terhadap protein ribonuklear janin seperti Anti-Ro (SS-A), Anti-La (SSB) dan Anti-RNP. Gejala klinik yang paling sering dijumpai pada SLN adalah lesi kutaneus lupus sub akut yang bersifat fotosensitif, sedangkan blok jantung kongenital relatif jarang dijumpai. Namun demikian, pada beberapa kasus dapat dijumpai dapat pula dijumpai manifestasi kelainan tersebut secara bersamaan.
16
VIII. PENGARUH LES PADA KEHAMILAN. Wanita penderita LES umumnya tidak mengalami gangguan dalam fungsi reproduksinya, dan dapat mengalami kehamilan kecuali jika penyakit yang dideritanya telah sangat berat dan aktif. Gangguan fertilitas pada wanita penderita LES lebih berhubungan dengan keterlibatan organ vital terutama ginjal. Kelainan organ vital merupakan kontra indikasi bagi wanita penderita LES untuk hamil. Dengan meluasnya cara penatalaksanaan LES seperti yang umum digunakan sekarang, prognosa penderita LES saat ini jauh lebih baik dibandingkan masa lalu. Saat ini kemungkinan untuk hamil dan melahirkan normal meningkat. Walaupun pada eksaserbasi LES selama kehamilan menyebabkan peningkatan morbiditas dan mortalitas ibu terutama pada masa peripartum. Prognosa ibu pada penderita LES lebih banyak ditentukan pada pada saat konsepsi, bila konsepsi pada masa tenang prognosanya lebih baik. Hal ini bisa dicapai dengan manipulasi terapetik selama beberapa bulan sebelum konsepsi. Selama itu dilakukan evaluasi klinis dan laboratorium secara ketat.
17
Pada penderita LES yang ingin hamil, kehamilan
ditunda selama minimal 6 bulan dalam kondisi terkontrol, sebelum konsepsi dilakukan. Kontrasepsi yang efektif merupakan hal yang sangat penting, kontrasepsi hormonal yang mengandung estrogen dapat menyebabkan eksaserbasi LES, mengingat estrogen juga dapat menimbulkan tromboembolik dan membentuk antibodi antikardiolipin. penggunaan
alat kontrasepsi dalam rahim (AKDR) tidak dianjurkan karena kemungkinan timbulnya infeksi . Kontrasepsi yang aman adalah preparat oral progesteron murni, kondom, atau 17
diafragma.
Abortus merupakan suatu tindakan yang sangat tidak dianjurkan pada penderita LES, karena dapat menyebabkan timbulnya eksaserbasi klinis pascaabortus, bila abortus harus dilakukan maka tindakan tersebut harus dilakukan sedini mungkin. Pasca abortus harus dilindungi dengan pemberian kortikosteroid oral dosis tinggi selama 6 bulan.
17
Nasib kehamilan penderita LES sangat ditentukan dari aktifitas penyakitnya, konsepsi yang terjadi pada saat remisi mempunyai hasil kehamilan yang baik. Beberapa komplikasi kehamilan yang bisa terjadi pada kehamilan yaitu kematian janin meningkat 2-3 kali dibandingkan wanita hamil normal, bila didapatkan hipertensi dan kelainan ginjal maka mortalitas janin menjadi 50%. Kelahiran prematur juga j uga bisa terjadi sekitar 30-50% kehamilan dengan LES yang sebagian besar akibat preeklamsia atau gawat janin. Infark plasenta yang terjadi pada penderita LES dapat meningkatkan risiko terjadinya Pertumbuhan janin terhambat sekitar 25% demikian juga risiko terjadinya preeklamsia. Eklamsia meningkat sekitar 25-30% pada penderita LES yang disertai lupus nefritis kejadian preeklamsia menjadi 2 kali lipat. Membedakan preeklamsia preeklamsia dengan lupus nefritis sulit karena keduanya mengalami mengalami hipertensi, protenuria, edema dan perburukan fungsi ginjal. Kriteria dibawah ini dapat dipakai untuk membedakan kedua keadaan diatas
23
:
Tabel 4. Perbedaan preeklamsia dengan eksaserbasi lupus renal
23
Pre-eklampsia
Renal flare
Kadar C3/C4
Membaik
Menurun
Kadar Anti-dsDNA
Tidak ada perubahan
Meningkat
Sedimen urin
Ringan
Aktif
Respon terhadap steroid
Memburuk
Membaik
Sintesis plasenta dari sFlt-1 bertanggung jawab untuk tingkat peningkatan serum sFlt1 pada preeklampsia. sFlt-1 mengikat ke reseptor-pengikatan faktor pertumbuhan plasenta (PlGF) dan faktor pertumbuhan endotel vaskular (VEGF), bertindak sebagai inhibitor endogen VEGF dan PlGF sinyal sin yal dalam sel endotel. Telah beredar hipotesis yang mengatakan peningkata sFlt-1 berkontribusi pada disfungsi endotel, hipertensi, dan proteinuria preeklampsia. Ada asosiasi sFlt-1 dan preeclampsia dalam kehamilan pada pasien dengan
lupus eritematosus sistemik (SLE). sFlt-1 konsentrasi secara signifikan lebih tinggi pada kehamilan SLE dengan preeklampsia (1.768 + / - 196 pg / ml) dibandingkan dengan mereka yang tidak. SLE kehamilan berisiko preeklampsia dapat diidentifikasi pada awal kehamilan oleh sFlt-1, sehingga mengidentifikasinya untuk rujukan obstetri risiko tinggi dan monitoring yang tepat.
26
IX. EKSASERBASI LES DALAM KEHAMILAN Masih belum dapat dipastikan apakah kehamilan dapat mencetuskan LES, eksaserbasi LES pada kehamilan tergantung dari lamanya masa remisi LES keterlibatan organ vital seperti ginjal. Penderita LES yang telah mengalami remisi lebih dari 6 bulan sebelum hamil mempunyai risiko 25% eksaserbasi pada saat hamil dan 90% dampak kehamilannya baik. Tetapi sebaliknya bila masa remisi LES sebelum hamil kurang dari 6 bulan maka risiko eksaserbasi eksaserbasi LES pada saat hamil menjadi 50% dengan luaran kehamilan yang buruk. Apabila kehamilan terjadi pada saat LES sedang aktif maka risiko kematian janin 50-75% dengan angka kematian ibu menjadi 10%. Dengan meningkatnya umur kehamilan maka risiko eksaserbasi juga meningkat, yaitu 13% pada trimeseter I, 14% pada trimester II, 53% pada trimester III serta 23% pada masa nifas.
23
Wanita penderita LES umumnya tidak mengalami gangguan dalam fungsi reproduksinya, reproduksinya, dan dapat mengalami kehamilan kecuali jika penyakit yang dideritanya sudah sangat berat dan aktif. Gangguan fertilitas pada penderita LES lebih berhubungan dengan keterlibatan organ vital terutama ginjal. Deteksi LES pada kehamilan kadangkala sulit dikarenakan manifestasi klinis yang khas dari penyakit ini dapat merupakan temuan normal pada wanita yang sedang hamil. Sebagai contoh, adanya preeklamsia pada wanita hamil dapat mengacaukan eksarsebasi LES pada kehamilan. Kelainan organ vital merupakan kontraindikasi bagi wanita untuk hamil. Walaupun demikian, dengan bertambah baiknya penatalaksanaan LES, prognosis penderita LES jauh lebih baik dibandingkan dengan masa lalu. Dari berbagai laporan dapat diketahui bahwa 10% dari penderita LES aktif masih dapat mengalami kehamilan. Walaupun demikian terjadinya eksarsebasi LES selama kehamilan dan menyebabkan bertambah tingginya tingkat mortalitas dan morbiditas ibu terutama pada masa peripartum. Pada suatu penelitian retrospektif, telah dibuktikan bahwa eksarsebasi LES dalam kehamilan 3 kali lebih besar pada 20 minggu kehamilan dan 6 kali lebih besar pada 8 minggu post partum. Beberapa ahli mengganggap bahwa kehamilan mempresipitasi timbulnya LES, dimana kematian yang terkait dengan penyakit tersebut
secara bermakna lebih tinggi. Hal ini merupakan alasan sebagian ahli bahwa penderita dengan LES tidak diperbolehkan untuk hamil. Dewasa ini para klinisi menganggap bahwa sesungguhnya hal ini tidak tepat, dimana diagnosis dan penatalaksanaan LES saat ini telah lebih baik. Penelitian baru-baru ini telah menunjukkan bahwa 150.605 wanita dengan LES akan mengalami eksarsebasi selama kehamilan dan masa post partum. Lockshin dkk pada suatu penelitian telah membuktikan bahwa tidak ada perbedaan bermakna flare score antara kelompok kasus dan kelompok kontrol. Peneliti yang sama mengikuti kehamilan 80 wanita dengan LES, disimpulkan bahwa kejadian eksarsebasi LES dengan kehamilan kurang dari 25% dan sebagian besar dengan klinis yang ringan. Jika hanya 5,6
menggunakan gejala dan tanda yang spesifik untuk LES, maka kejadiannya hanya 13%.
X. SINDROMA LUPUS ERITEMATOSUS NEONATAL (LEN) LEN merupakan komplikasi kehamilan dengan LES yang mengenai janin dimana sindroma tersebut terdiri dari, blok jantung kongenital, lesi kutaneus sesaat, kelainan hepar dan berbagai manifestasi sistemik lainnya pada neonatus yang lahir dari seorang ibu yang menderita LES pada saat hamil. Untuk menegakkan diagnosa LEN, The Research Registry for Neonatal Lupus memberikan dua kriteria sebagai berikut : 1. Adanya antibodi 52 kD SSA/Ro, 60 kD SSA/Ro atau 48 kD SSB/La pada serum ibu. 2. Adanya blok jantung atau ras pada kulit neonatus. Kelainan konduksi jantung/blok jantung kongenital ditemukan 1 diantara 20 000 kelahiran hidup (0,005%), tergantung dari adanya anti SSA/Ro atau anti SSB/La. Apabila antibodi tersebut ditemukan pada penderita LES maka risiko bayi mengalami blok jantung kongenital berkisar antara 1,5% sampai 20% dibandingkan bila antibodi tersebut tidak ada yaitu sekitar 0,6% dengan distribusi yang sama antara bayi laki dan wanita. Patogenesis blok jantung kongenital neonatus pada penderita LES dengan anti SSA/Ro dan Anti SSB/La positip belum jelas diketahui. Mekanisme yang dipercaya saat ini adalah adanya transfer antibodi melalui plasenta yang terjadi pada trimester ke dua yang menyebabkan trauma imunologik pada jantung dan sistem konduksi jantung janin. Sekali terjadi t ranfer antibodi ini maka kelainan yang terjadi bersifat menetap dan akan manifes pada saat bayi lahir. Usaha untuk menghentikan transfer antibodi ini ke janin seperti pemberian kortiokosteroid, gammaglobulin intravenus atau plasmaparesis telah gagal mencegah kejadian blok jantung kongenital neonatal. Oleh karena itu pemeriksaan antibodi ini sangat penting untuk seorang ibu yang menderita LES dan ingin hamil.
23
XI. PENATALAKSANAAAN LES PADA KEHAMILAN Ada dua hal yang perlu diperhatikan pada penatalaksanaan LES dengan kehamilan yaitu: 1. Kehamilan dapat mempengaruhi perjalanan penyakit LES 2. Plasenta dan fetus dapat menjadi target dari otoantibodi maternal sehingga dapat berakhir dengan kegagalan kehamilan dan terjadinya lupus eritemtousus neonatal. Oleh karena itu diperlukan kerjasama yang baik antara obsterikus dan ahli penyakit dalam dalam merawat penderita LES yang hamil. Pada umumnya penderita LES mengalami fotosensitifitas, sehingga disarankan untuk tidak terlalu banyak terpapar sinar matahari. Mereka disarankan untuk menggunakan krem pelindung sinar matahari, baju lengan panjang, topi atau payung bila akan berjalan dibawah sinar matahari. Karena infeksi mudah terjadi maka penderita juga dinasehatkan agar memeriksakan diri bila mengalami demam. Pada penderita yang akan menjalani prosedur infasif diberikan antibiotika profilaksis. Modalitas utama pengobatan LES adalah pemberian kortikosteroid, anti inflamasi non steroid, aspirin, anti malaria dan imunosupresan. A. Masa pra kehamilan Idealnya wanita dengan LES yang ingin hamil harus terlebih dahulu menjalani konseling pra kehamilan. Pada saat itu harus dijelaskan masalah obstetri yang akan timbul jika wanita tersebut hamil, termasuk risiko kematian janin, persalinan preterm, preeklampsi dan gangguan pertumbuhan janin. Perhatian khusus juga diberikan terhadap kemungkinan timbulnya sindroma antifosfolipid dan lupus neonatal. Penderita yang hendak hamil harus berada dalam fase remisi dan tidak sedang menggunakan obat-obatan sitotoksik dan OAINS sebelum terjadi konsepsi, juga harus dinilai apakah penderita menderita anemia, trombositopenia, penyakit penyakit ginjal dan antibodi antifosfolipid.
5,15,16,17
B. Prenatal Penderita LES yang hamil harus melakukan pemeriksaan ke ahli kebidanan setiap 2 minggu pada trimester satu dan dua, dan setiap minggu setelahnya. Pada setiap kunjungan, penderita harus dianamnesis mengenai gejala atau tanda aktivitas LES. Penatalaksanaan optimal tidak harus memerlukan evaluasi serologis untuk hipokomplementania, kompleks imun yang bersirkulasi atau sekadar autoantibodi, selama penderita asimtomatik.
5
Modalitas utama dalam pengobatan LES adalah penggunaan kortikosteroid, obat antiinflamasi non steroid (OAINS), aspirin, antimalaria dan imunosupresan. Akan tetapi
untuk penggobatan LES dalam kehamilan terdapat kecenderungan untuk tidak memberikan penggobatan secara polifarmaka dan pemberian obat harus dimulai pada dosis serendah mungkin yang masih bermanfaat untuk penekanan aktivitas LES
.5
1. Kortikosteroid Pemberian kostikosteroid memiliki peran yang sangat penting pada kehamilan dengan LES karena tanpa kortikosteroid sebagian besar penderita LES yang hamil akan mengalami eksaserbasi. Pemakaian kortikosteroid jangka panjang seperti prednison, prednisolon, hidrokortison pada kehamilan umumnya aman, oleh karena glukokortikoid itu segera akan mengalami inaktifasi oleh ensim 11-beta-hidroksidehidrogenase menjadi metabolik 11-keto yang inaktif, sehingga hanya 10% dari dosis yang dipakai dapat memasuki janin. Pada manifestasi klinis LES yang ringan umumnya diberikan prednison oral dalam dosis rendah 0,5 mg/kgBB/hari sedangkan pada manifestasi klinis yang berat diberikan prednison dosis 1 mg- 1,5 mg/kgBB/hari. Pemberian bolus metilprednisolon intravena 1 gram atau 15 mg/ kgBB selama 3-5 hari dapat dipertimbangkan untuk mengganti glukokortikoid oral dosis tinggi atau pada penderita yang tidak memberikan respon pada terapi oral. Setelah pemberian glukokortikoid selama 6 minggu, maka harus mulai dilakukan penurunan dosis obat secara bertahap, 5-10% setiap minggu bila tidak timbul eksaserbasi akut. Bila timbul eksaserbasi akut dosis harus dikembalikan seperti dosis sebelumnya. Pemakaian glukokortikoid yang berkepanjangan berkepanjangan pada waktu hamil dalam dosis ti nggi dapat menyebabkan pertumbuhan janin terhambat, ketuban pecah dini, diabetes gestasional, hipertensi,dan osteoporosis.
23
Kostikosteroid memiliki peran yang sangat penting dalam pengobatan LES pada kehamilan. Tanpa kortikosteroid sebagian besar penderita LES yang hamil akan mengalami eksarbasi selama kehamilannya sampai pada masa postpartum. Jika penderita LES mengalami eksarsebasi akut selama masa kehamilan, penggunaan kortikosteroid dalam dosis adekuat harus segera diberikan sampai 6 bulan postpartum untuk menekan aktivitas penyakit. Penggunaan kortikosteroid tertentu seperti prednison, prednisolon, hisrokortison dan kortisol dalam jangka panjang oleh ibu selama hamil umumnya relatif aman dalam kehamilan. Diperkirakan hanya 10% dari dosis yang diterima oleh ibu akan melintasi plasenta dan sampai kepada janin. Sedangkan penggunaan deksametason dan beta metason hendaknya dihindari penggunaannya selama kehamilan dikarenakan kemampuannya yang lebih besar dalam melintasi plasenta. Pemberian steroid juga akan menstimulasi pematangan paru janin pada janin yang preterm.
Pada wanita hamil yang hanya menunjukkan gejala konstitusional yang ringan atau yang tidak menunjukkan keterlibatan organ vital, misalnya arthritis, ruam kulit ataupun alopesia umumnya hanya memerlukan terapi prednison oral 5-15 mg/hari. Untuk penderita yang mengalami demam, serositis, flebitis dan miositis, dapat diberikan prednison 15-45 mg/hari, Untuk pengobatan kelainan organ vital yang aktif seperti nefritis dan selebritis, diperlukan prednison oral dosis tinggi sebesar 1mg/kg/bb/hari atau 60-80 mg/hari. Untuk penderita yang tidak memberikan respon dapat diberikan metilprednisolon 100 mg intravena setiap 4-8 jam. Jika 24-48 jam keadaan tidak membaik, maka dosis metilprednisolon dapat ditingkatkan sampai 25-100% dari dosis awal. Pada keadaan dimana terdapat kegawatan dimana efek sistemik yang berat dapat diberikan steroid dengan dosis yang sangat tinggi dalam waktu singkat. Cara ini dikenal sebagai pulse steroid therapy, walaupun umumnya efektif tetapi cara ini akan memberikan efek samping yang berbahaya. Steroid dosis tinggi juga diberikan pada penderita LES yang akan menjalani seksio sesaria, dapat diberikan metilprednisolon intravena sampai 48 jam pasca operasi untuk kemudian dilakukan tapering 5,13,18
off.
2. Salisilat dan OAINS Pemakaian OAINS atau aspirin dihindari beberapa minggu sebelum persalinan. Hidroksiklorokuin juga sering dipakai dalam pengobatan LES dan sampai saat ini pemakaian obat ini cukup aman untuk wanita hamil. Kehamilan yang direncanakan merupakan pilihan yang paling baik untuk penderita LES yang masih menginginkan kehamilan. Kehamilan direkomendasikan setelah 6 bulan remisi. Pada kunjungan pertama antenatal dilakukan pemeriksaan lengkap tanpa memandang kondisi klinis pasien yang meliputi, pemeriksaan darah lengkap, panel elektrolit, fungsi liver, fungsi ginjal, urinalisis, antibodi anti DNA, anti bodi anti kardiolipin, antikoagulan Lupus, C3, C4 dan Anti SSA/R0 dan Anti SSB/La. Pemeriksaan laboratorium tersebut diulang tiap trimester, apabila antti SSA/Ro dan Anti SSB/La positif maka dilakukan pemeriksaan ekokardiografi janin pada usia kehamilan 24-26 minggu untuk mendeteksi adanya blok janin kongenital. Apabila ditemukan adanya blok jantung janin kongenital maka diberikan dexametason 4 mg per-oral/hari selama 6 minggu/sampai gejala menghilang kemudian dosis diturunkan sampai lahir. Pemilihan kontrasepsi yang efektif dan aman merupakan hal yang sangat penting dalam penanganan penderita LES pasca persalinan. Kadar estrogen dalam kontrasepsi oral yang melebihi 20-30 ugr/hari dapat mencetuskan LES. Risiko tromboemboli pada penderita LES yang memakai
kontrasepsi oral juga meningkat terutama apabila aPLnya positif. Kontrasepsi oral yang hanya mengandung progestogen dan depot progestogen merupakan alternatif yang lebih aman untuk penderita LES pasca persalinan. Pemakaian alat kontrasepsi dalam rahim (AKDR) kurang baik karena dapat meningkatkan risiko infeksi terutama pada penderita yang memakai imunosupresan yang lama.
23
Penggunaan salisilat seperti yang dilaporkan oleh Lewis dan Schulman (1973) akan menyebabkan postmaturitas, persalinan yang lama dan perdarahan yang relatif yang lebih banyak selama persalinan jika diberikan dalam dosis lebih dari 50 mg selama 6 bulan. Tuner dan Collins dalam penelitiannya menunjukan peningkatan bayi berat lahir rendah pada penggunaan aspirin. Sedangkan penelitian yang dilakukan oleh jick dkk, justru memberikan hasil yang sebaliknya, dikatakan bahwa pemberian aspirin selama kehamilan relatif aman. Aspirin dosis rendah profilaktik antikoagulasi sangat berguna pada penderita ini. OAINS juga memiliki efek yang relatif sama terhadap kehamilan dalam derajat yang bervariasi . Penggunaan OAINS sedapat mungkin dihindari selama kehamilan dikarenakan dapat menyebabkan penutupan duktus arteriosus in utero.
4,14
2. Antimalaria Penggunaan antimalaria tidak dianjurkan, walaupun efek samping yang terjadi dilaporkan sangat jarang. Klorokuin fosfat 250 mg/hari atau hidroksiklorokuin 400 mg/hari dapat digunakan dengan aman selama kehamilan. Jika antimalaria tidak menunjukkan hasil yang baik setelah digunakan selama 6 bulan, maka antimalaria dihentikan penggunaannya. Jika penggunaannya memberikan respon yang baik,penghentian secara mendadak akan menyebabkan terjadinya peningkatan aktivitas LES, yang merupakan suatu keadaan yang harus dihindari pada penderita LES yang mengalami kehamilan.
13
2. Golongan imunosupresan Penderita LES yang tidak memberikan respon yang baik terhadap kortikosteroid dan antimalaria dapat dicoba dengan penggunaan golongan imunosupresan. Yang banyak digunakan adalah azathioprine (Imuran) dan siklofosfamid (Cytoxan/Endo (C ytoxan/Endoxan). xan).
14,19,20,21
Pemberian imunosupresan diberikan pada penderita yang tidak respon terhadap terapi glukokortikoid selama 4 minggu. Siklofosfamid diberikan bolus intravena 0,5 gr/m2 dalam 150 cc NaCL 0,9% selama 60 menit diikuti dengan pemberian cairan 2-3 liter/24 jam.
Indikasi pemberian siklofosfamid adalah
23
1. Penderita LES yang membutuhkan steroid dosis tinggi 2. Penderita LES yang dikontraindikasikan terhadap steroid dosis tinggi 3. Penderita LES yang kambuh setelah terapi steroid jangka panjang/berulang panjang/berulang 4. Glomerulonefritis difus awal 5. LES dengan trombositopenia tr ombositopenia yang resisten terhadap steroid 6. Penurunan laju filtrasi glomerulus atau peningkatan kreatinin tanpa disertai dengan faktor ekstra renal lainnya 7. LES dengan manifestasi susunan saraf pusat. Pemberian siklofosfamid pada wanita hamil tersebut tidak dianjurkan secara rutin kecuali benar benar atas indikasi yang kuat dan dalam keadaan diamana keselamatan ibu merupakan hal yang utama. Dilaporkan bahwa pemakaian siklofosfamid dalam waktu yang lama dapat menyebabkan kegagalan ovarium prematur dan kelainan bawaan pada janin. Obat imunosupresan lainnya yang cukup aman diberikan pada wanita hamil adalah azatioprin dan siklosporin. Untuk mengantisipasi kemungkinan terjadinya eksaserbasi pada saat persalinan atau pembedahan maka sebaiknya penderita dipayungi dengan metil prednisolon dosis tinggi sampai 48 jam pasca persalinan, setelah itu dosis obat diturunkan. Hampir semua obat untuk penderita LES diekskresikan bersama air susu dalam jumlah yang bervariasi antara 0,1%-2% dosis obat, kecuali Imunosupresan yang dikontraindikasikan untuk ibu menyusui. Pemberian aspirin dalam dosis besar (>3 gr/hari) berhubungan dengan peningkatan kejadian kehamilan posterm dan perdarahan selama persalinan. Dosis tinggi salisilat juga dilaporkan telah menyebabkan oligohidramnion, penutupan prematur dari duktus arteriosus dan hipertensi pulmonal pada neonatus.
23
Penggunaan siklofosfamid selama kehamilan tidak dianjurkan karena dapat menyebabkan efek tetratogenik pada janin. Diberikan hanya jika keadaan penyakit sangat mengancam ibu. Pemberian biasanya digunakan bersamaan dengan kortikosteroid dan dengan cara pulse terapi. Dosis yang diberikan adalah 750-1000 mg/m2 permukaan tubuh bersama dengan kortikosteroid dosis tinggi setiap 3 minggu sampai 3 bulan.
14,19,20,21
Penggunaan Azathioprin selama kehamilan masih merupakan kontroversi. Obat ini akan melewati plasenta dan memberikan efek janin. Walaupun dilaporkan bahwa tidak bersifat teratogen, tetapi akan sangat mempengaruhi sistim imunitas janin. Dosis insial harian berkisarantara 100-200 mg.hari yang diberikan bersama dengan kortikosteroid. Dosis dikurangi jika dijumpai perbaikan secara klinis.
14,19,20,21
XII. PROGNOSA A. Terhadap kehamilan Terjadi peningkatan morbiditas dan mortalitas pada janin, terjadi abortus rekuren dan kematian janin. Kini telah t elah ditmukan bukti bahwa prognosa bisa diperbaiki dengan pemberian aspirin dosis rendah ( sekitar 75 mg ) diberikan bersama dengan prednison 20-80 mg perhari. Gant(1986) melaporkan peningkatan bayi lahir hidup dari 6 menjadi 80 persen dengan pengobatan tersebut Lubbe(1985) menganjurkan pengobatan hanya diberikan pada wanita dengan riwayat kematian janin.
B. Terhadap ibu Sebelum tahun 1950, SLE merupakan penyakit yang fatal. Pemakaian preparat kortikosteroid merupakan pengobatan pengobatan pertama yang memberikan hasil baik pada penyakit ini. Pemakaian kortikosteroid yang lebih teratur dan terencana, pemakaian obat imunosupresif, dan
penggunaan
antibiotic,
antihipertensi,
dialysis
serta
transplatasi
ginjal
lebih
memperpanjang survival rate lagi. Survave rate 5 tahun sebersar 50 % pada tahun 1954 menjadi 95% pada tahun 1976. Angka ini tidak banyak berubah sampai sekarang . Kematian paling sering terjadi karena komplikasi pada ginjal dan susunan saraf pusat.
XIII. KESIMPULAN Etiologi dari LES bersifat multifaktor dan patogenesisnya sangat komplek. Gejalanya meliputi multi organ. Dibidang obstetri penyakit ini penting, dikarenakan dapat menyebabkan serangkaian kelainan berupa kematian janin, persalinan prematur dan gangguan pertumbuhan janin. Penangganan LES dalam kehamilan meliputi konseling pra konsepsi dan prenatal. Penderita dengan LES dimungkinkan untuk hamil asalkan penyakit dalam keadaan tenang.
XIV. DAFTAR PUSTAKA 1. Haln BH. Pathogenesis of sistemic lupus eryhematosus. In : Kelley WN, Harris ED, Ruddy S,
Sledge
CB.
Textbook
of
rheumatology.2
nd
ed..
Philadelphia.W.b.
Saudres
Company,1985;1015-27 2. Cassidy JT, Petty RE. Sistemic lupus erythemotosus In: Textbook of pediatric rheumatology. 2th ed. USA: Churchill Livingstone.1990;261-314 Livingstone.1990;261-314
3. Dubois EL, Wallace DJ. Etuology and pathophysiology: Introduction and historical review. In: Dubois EL. Dubois”s Lupus Erythematosus. 4
th
ed. Philadelphia: Lea and
febinger,1987;33-37 4. Wallace DJ, Dubois EL. Lupus, pregnancy, and neonatal lupus. In: Dubois’s Lupus th
Erythematosus.4 ed. Philadelphia: Lea and Febinger, 1987;565-79 5. Branch DW, Porter TF. Autoimmune disease In: james dK, steer PJ, Weiner CP. High risk pregnancy. pregnancy. Philadelphia: WB Sauders 2000;853-64 6. Nasution AR,Kasjmir YI, masalah penyakit lupus eritematosus sistemik (LES) si RSUPN Cipto Mangunkusumo Jakarta. Simposium Nasional I Sistemic lupus Eryhematosus. Jakarta 1995 7. Kalim H, Handono K. Gambaran klinik dan harapan hidup penderita lupus Eryhematosus sistemik (SLE) pada orang jawa di RSUD Dr. saiful anwar Malang, 1985-1994. Simposium Nasional I Sistemic Lupus Erythematosus Jakarta,1995 Jakarta,1995 8. Baratawidjaya KG. Aspek imunologis dan peranan pemeriksaan autoantibodi pada lupus eritematosus sistemik. Maj Kedok Indones 1996; 46: 383-384 9. Baratawidjaya KG. Imunologi dasar. Jakarta: Balai Penerbit FK UI: 1996:84-7 19 10. Lahita RG. Clinical presentation of sistemic lupus erythematosus. In: Kelley WN, harris ED, Ruddy S,Sledge CB. Textbook of rheumatology. 2
nd
ed. Philadelphia. W.B. Saunders
Company, 1985; 1029-39 11. Belmon HM. Lupus clinical overview. New York University Medical Center, 1998 12. Cunningham FG, Gant NF, Leveno KJ, Gilstrap III LC, Hauth JC, Wenstrom KD, William obstetrics. 20st ed . New York-Chicago-San Fransisco: Mc Graw-Hill, 1997:1239-44 13. Isbagio H, Kasjmir YI. Manifestasi klinis penyakit lupus eritematosus sistemik. Simposium Nasional I Sistemic Lupus erythematosus Jakarta,1995 14. Daud R, Wibowo N, Akib AA. Lupus eritematosus sistemik pada kehamilan. Maj Kedok Indones 1996; 46; 375-376 15. Daud R, Wibowo N, Akib AA. Sistemic lupus eryhematosus pada kehamilan. Simposisum Nasonal I syatemic Lupus Erythematosus, Jakarta, 1995 16. Handono K, Kalim H, Hidayat A, Proprsi antibodi antifosfolopid pada penderita abortus berulang di RSUD Dr. saiful anwar ,malang. Simposium Nasional I sistemic Lupus erythematosus, erythematosus, Jakarta 1995 17. Ames RRJ, Hughes GRV. Antiphospholipid antibodi syndrome : clinical and therapeutic aspects. Rheumatology Highlights. XIIIth European Congress of Rheumatology. 1995
18. Ritonga P, Jacoeb TZ. Lupus eritematosus sistemik dalam obstetri dan ginekologi. Maj Obstet Ginekol Indones 1996; 4; 241-242 19. Hahn BH, Management of sistemic lupus erythematosus. In: Kelley WN, Harris ED, ruddy S, Sledge CB. Textbook of rheumatology 2
nd
ed. Philadelphia: W.B. Saunders
Company, 1985;1040-56 20. Talal N. The etiology of sistemic lupus erytematosus, In: Dubois EL. Dubois’s Lupus th
Erythematosus 4 ed. Philadelphia: Lea and Febinger, 1987;39-43 21. Mackay IR. Autoimmunity in relation to lupus erythematosus. In. Dubois EL, Dubois’s th
lupus Erythematosus 4 ed, Philadelphia: Lea and Febenger, 1987;44-52 22. In: Dubois EL. Dubois’s Dubo is’s Lupus Erytematosus 4
th
ed. Philadelphia: Lea and febinger,
1987;15-32 23. Anak Agung Ngurah Jaya Kusuma. Lupus Eritematosus Sistemik pada Kehamilan. 170 J Peny Dalam, Volume 8 Nomor 2 Mei 2007 24. Clowse MEB, Jamison M, Myers E, et al. Sebuah studi nasional dari komplikasi lupus dalam kehamilan. Am J Obstet Gynecol 2008;. 199:127 e1-127.e6. 25. Megan EB Clowse , Laurence S. Magder dan Michelle Petri. Klinik Utilitas Pengukuran Pengukuran Pelengkap dan Anti-dsDNA Antibodi Selama Kehamilan pada Penderita Sistemik Lupus Erythematosus. The Journal of Rheumatology. jrheum.100746 26. Umair Qazi ,Chun Lam , S Karumanchi Ananth , dan Michelle Petri.Tirosin Petri.Tirosin kinase Fmslarut seperti yang terkait dengan preeklampsia pada kehamilan kehamilan pada lupus eritematosus sistemik.. Journal of Rheumatology vol.35 no. 4 631-634 27. SLE. http.ellasambang.blogspot.com/2011 http.ellasambang.blogspot.com/201101/sistemic-lupus-ery 01/sistemic-lupus-erythematosus-sle.html thematosus-sle.html 28. SLE. http.worldwideforklifts.com/flyn http.worldwideforklifts.com/flynn-autoimmune-hepa n-autoimmune-hepatitis-homeopathic titis-homeopathic 29. 17134_8088_5. 17134_8088_5. http.www.healthcentral.com/diet-exercise/hsp http.www.healthcentral.com/diet-exercise/hspecial-diet-for-lupus.html ecial-diet-for-lupus.html 30.gend_01_img0068.http.www.he 30.gend_01_img0068.http.www.healthline.com/galeimag althline.com/galeimagecontentId=ge econtentId=gend_01_00203& nd_01_00203&id=ge id=ge nd_01_img0068 31. sle2. http.www.suriyotha htt p.www.suriyothai.ac.th/thnode109 i.ac.th/thnode1092 2
