Lineamientos Enfermedades Metabólicas Congénitas.

IMSS INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL SEGURIDAD Y SOLIDARIDAD SOCIAL

DIRECCIÓN DE PRESTACIONES MÉDICAS UNIDAD DE SALUD PÚBLICA COORDINACIÓN DE PROGRAMAS INTEGRADOS DE SALUD

LINEAMIENTO TÉCNICO MÉDICO PARA LA DETECCIÓN Y ATENCIÓN INTEGRAL DE ENFERMEDADES METABÓLICAS CONGÉNITAS Y OTRAS ENFERMEDADES PREVENIBLES AL NACIMIENTO

2012

Figura


DIRECTORIO

DIRECTOR GENERAL Daniel Karam Toumeh DIRECTOR DE PRESTACIONES MÉDICAS Santiago Echevarría Zuno Álvaro Julian Mar Obeso Titular de la Unidad de Salud Pública Francisco José Sandoval Castellanos Titular de la Unidad de Atención Médica Alberto Lifshitz Guinzberg Titular de la Unidad de Educación, Investigación y Políticas de Salud Irma H. Fernánde F ernándezz Gárate Coordinadora de Programas Integrados de Salud Víctor Hugo Borja Aburto Coordinador de Vigilancia Epidemiológica y Apoyo en Contingencias José de Jesús González Izquierdo Coordinador de Unidades Médicas de Alta Especialidad Leticia Aguilar Sánchez Coordinadora de Áreas Médicas Miguel Ángel Rodríguez Díaz Ponce Coordinador de Planeación de Salud Salvador Casares Queralt Coordinador de Educación en Salud Fabio Abdel Salamanca Gómez Coordinador de Investigación en Salud Rafael Rodríguez Cabrera Coordinador de Salud en el Trabajo Sergio Alejandro Morales Rojas Coordinador de Planeación de Infraestructura Médica

2


ÍNDICE Capitulo 1 Detección, Seguimiento y Control Introducción

10

1.1 Concepto

10

1.2 Legislación

10

1.3 Antecedentes

10

1.4 Objetivos

11

1.5 Metas

11

1.6 Estrategias

12

1.7 Organización

12

1.8 Acciones

12

1.8.1 Detección

12

1.8.2 Toma de muestra

12

1.8.3 Conservación y transporte de muestras

15

1.8.4 Ejemplo de toma de muestra adecuada

15

1.8.5 Ejemplos de toma de muestra inadecuada

15

1.8.6 Resultados de Laboratorio: Valores, Nivel de Corte, Interpretación 1.9 Procesamiento de Muestras y Emisión de Resultados

16 17

1.10 Seguimiento y Control

18

1.10.1 Información

20

1.10.2 Clasificación final

21

1.10.3 Notificación

21

1.11 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atención

22

1.11.1 Primer Nivel de Atención

22

1.11.2 Segundo y Tercer Nivel de Atención

24

1.11.3 Nivel Delegacional y Central

25

1.12 Capacitación

25

1.13 Educación para la Salud

25

1.13.1 Recomendaciones para los Padres

26

1.13.2 Asesoramiento genético

26

3


1.14 Recursos para realizar el tamiz neonatal

28

1.15 Evaluación

29

1.16 Anexos

31

Capítulo 2 Atención Integral de Hipotiroidismo Hipotiroidis mo Congénito Introducción 2.1 Concepto

36

2.2 Clasificación

36

2.2.1 Hipotiroidismo Primario

36

2.2.2 Hipotiroidismo Transitorio

39

2.2.3 Hipotiroidismo Compensado

40

2.2.4 Hipotiroidismo Primario de Inicio Tardío

40

2.2.5 Síndrome del Enfermo Eutiroideo

41


41


41


42


44

2.4 Educación para la Salud 2.4.1 Recomendaciones para los Padres

2.5 Bibliografía para Hipotiroidismo congénito

Capítulo3

36

Atención Integral de Hiperplasia Hiperplasi a Adrenal Congénita (Deficiencia de 21 Hidroxilasa) Introducción

44 44 45

46

3.1 Concepto

46

3.2 Clasificación

47

3.2.1 Forma Clásica

47

3.2.2 Forma Tardía

47

3.2.3 Forma Críptica

47

3.3 Diagnóstico Clínico

47

3.3.1 Forma Clásica Variedad Perdedora de Sal

47

3.3.2 Forma Virilizante Simple

49

4


3.3.3 Forma Tardía

49

3.3.4 Forma Críptica

49

3.4 Diagnóstico de Laboratorio

50

3.4.1 Toma y Envío de Muestras al Centro de Referencia Nacional para el diagnostico de HAC, IMSS 3.4.2 Estudios Complementarios

50

3.4.3 Control Radiológico

50

3.5 Tratamiento

50

51

3.5.1 Tratamiento de la Crisis Adrenal

51

3.5.2 Tratamiento de Mantenimiento

51

3.5.3 Tratamiento Quirúrgico

52

3.5.4 Manejo Emocional

52

3.6 Seguimiento y Control Médico

52

3.6.1 Características Clínicas

53

3.6.2 Criterios Bioquímicos

53

3.6.3 Criterios Radiológicos

53

3.6.4 Estrategias Específicas

54


54

3.7.1 Primer Nivel de atención

54

3.7.2 Segundo Nivel de Atención

55

3.7.3 Tercer Nivel de Atención

55


55


55

3.9 Bibliografía para Hiperplasia Adrenal Congénita

56

Capítulo 4 Atención Integral de la Fenilcetonuria Introducción

57

4.1 Concepto

58

4.2 Clasificación

58

4.2.1 Fenilcetonuria Clásica

58

4.2.2 Hiperfenilalaninemia Benigna (No PKU)

59

4.2.3 Hiperfenilalaninemia Transitoria

59

5


4.2.4 Deficiencias en el Cofactor BH4

59

4.2.5 Defectos en la Dihidropteridina Reductasa (DHPR)

59

4.2.6 Síndrome de Fenilcetonuria Materna

59


60

4.4 Diagnóstico de laboratorio

61

4.4.1 Diagnóstico de Certeza

61

4.4.2 Estudios Complementarios

62

4.5 Tratamiento Nutricional

63

4.5.1 Objetivos Generales

63

4.5.2 Objetivos Específicos

63

4.5.3 Fases del Tratamiento Nutricional

63

4.6 Otros tratamientos

67

4.6.1 Aminoácidos largos neutros (LNAA)

67

4.6.2 Terapia con Cofactores

67

4.6.3 Terapia enzimática alternativa

67

4.6.4 Terapia génica y celular

67

4.7 Seguimiento y Actividades por Niveles de Atención

67


67


69

4.7.3 Tercer- Nivel de atención

70


70

4.8 Educación Para la Salud 4.8.1 Recomendaciones para los Padres

4.9 Bibliografía para Fenilcetonuria

70 70 70

Capítulo 5 Atención Integral de la Deficiencia de Biotinidasa Introducción

72

5.1 Concepto

72

5.2 Clasificación

74

5.2.1 Deficiencia Profunda

74

5.2.2 Deficiencia Parcial

74

6



74


75

5.4.1 Caracterización del Comportamiento Bioquímico

75


75


76

5.4.4 Otros Estudios

76

5.4.5 Diagnóstico Diferencial

77

5.5 Tratamiento

77

5.5.1 Tratamiento Farmacológico Sustitutivo de por Vida

77

5.5.2 Tratamiento de Emergencia

79


70


71


71


72

5.7.3 Tercer Nivel de Atención

72


73


73

5.9 Bibliografía para Deficiencia de Biotinidasa

74

Capítulo 6 Atención Integral de la Galactosemia Clásica Introducción

81

6.1 Concepto

82

6.2 Clasificación

82

6.2.1 Galactosemia Clásica

82

6.2.2 Deficiencia de Galactoquinasa

83

6.2.3 Deficiencia de Galactosa Epimerasa

83

6.2.4 Galactosemia no clásica (variedad Duarte)

83


83


83

6.4.1 Caracterización del Comportamiento Bioquímico

84


84

7



84

6.4.4 Diagnóstico Diferencial

85

6.5 Tratamiento

85

6.5.1 Objetivos del tratamiento

85

6.5.2 Generalidades

85


89


89


89


90


91


91

6.9 Bibliografía

92

Capítulo 7 Detección y Atención Integral de la Atresia de Vías Biliares (AVB) Introducción

93

7.1 Concepto

94

7.2 Legislación

94

7.3 Antecedentes

94

7.4 Objetivo

94

7.4.1

Objetivos generales

94

7.4.2

Objetivos específicos

94

7.5 Metas

95

7.6 Estrategias

95

7.7 Líneas de Acción

95

7.8 Organización

95

7.8.1 Universo

95

7.8.2 Tiempo

96

7.8.3 Lugar

96

7.9 Acciones Sustantivas

96

7.9.1 Capacitación

96

7.9.2 Promoción

96

8


7.9.3 Detección

97

7.9.4 Diagnóstico

97

7.9.5 Tratamiento

98

7.10 Supervisión Operativa

98

7.11 Información

99

7.12 Material de apoyo educativo

99

7.13 Cálculo de Presupuesto

99

7.14 Evaluación

100

7.15 Bibliografía

101

9


Detección , Seguimiento Seguimiento y Control Introducción La Dirección de Prestaciones Médicas del Instituto Mexicano del Seguro Social (IMSS), a partir del 2005 desarrolla el tamiz neonatal ampliado para el diagnóstico, tratamiento oportunos y el seguimiento de los casos de enfermedades enf ermedades metabólicas congénitas: hipotir hipotiroidismo oidismo congénito, congénito, hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21 hidroxilasa, fenilcetonuria y deficiencia de biotinidasa; con el propósito de evitar el retraso físico, mental, asignación incorrecta del sexo, otras secuelas e incluso la muerte que pueden presentarse en estos padecimientos. En el 2012 se incorpora en este componente la detección de galactosemia clásica.

1.1 Concepto La detección de enfermedades metabólicas congénitas (EMC) consiste en la medición de la hormona estimulante de tiroides (TSH), 17 alfa hidroxiprogesterona (17- OHP4), fenilalanina (Phe), biotinidasa (B) y galactosa total (GT) en sangre de talón del recién nacido entre el tercero y quinto día de vida.

1.2 Legislación -

NOM-034-SSA2-2003 "Para la prevención y control de los defectos al nacimiento". NOM-007-SSA2- 1993 “Atención de la mujer durante durante el embarazo, parto y puerperio y del recién nacido". NOM -017 SSA2-1994 "Para la vigilancia epidemiológica". epidemiológica" . NOM -031-SSA2-1999 “Para la atención a la salud del niño” IMSS 2000-001-019 “Norma que establece las Disposiciones para la Aplicación de los Programas Integrados de Salud PREVENIM SS, en el Instituto Mexicano del Seguro Social”

1.3 Antecedentes El IMSS inició en el año 1998 la detección de Hipotiroidismo Congénito (HC) mediante la realización del tamiz neonatal. En el año 2005 se amplió la detección a Hiperplasia Adrenal Congénita (HAC), Fenilcetonuria (PKU) y Deficiencia de Biotinidasa (DB), con el apoyo de un laboratorio de detección de enfermedades metabólicas congénitas en cada una de las delegaciones del Instituto, en 2012 se incorpora la detección de Galactosemia Clásica (GC).

10


1.4 Objetivos 1.4.1 4.1 Objetivos Objet ivos Generales - Difundir y unificar entre el personal de salud de las unidades médicas de los tres niveles de atención del

Instituto, los elementos técnico-médicos y administrativos para realizar en forma sistematizada, secuencial y coordinada las actividades relacionadas con el componente de detección de enfermedades metabólicas congénitas. - Difundir y unificar entre el personal de salud, el manejo de los pacientes con enfermedades metabólicas congénitas, para evitar el retraso mental y/o físico, asignación incorrecta del sexo, otras secuelas, la muerte y elevar la calidad de vida en los niños con enfermedades metabólicas congénitas (HC, HAC, PKU, DB y GC) al realizar la detección en el neonato y establecer el diagnóstico y tratamiento oportuno.

1.4.2 Objetivos Específicos - Realizar la detección de HC, HAC, PKU, DB y GC en los recién nacidos del tercero al quinto día de vida en las

unidades médicas. - Identificar la prevalencia de HC, HAC, PKU, DB y GC en los recién nacidos derechohabientes del Instituto. - Garantizar el diagnostico de certeza, el tratamiento y control de los niños con EMC.

1.5 Metas La estimación anual del número de nacimientos esperados en cada unidad hospitalaria de las delegaciones, sirve para calcular los insumos y detecciones a realizar en los recién nacidos derechohabientes y se considera el 100% a lograr en las siguientes metas: - Realizar la detección en más del 95% de los recién nacidos derechohabientes mediante la determinación de

TSH, 17-OHP4, Phe, B y GT en muestra de sangre de talón colectada en papel filtro del tercer al quinto día de vida para detección de HC, HAC, PKU, DB y GC. - Localizar el 100% de los casos sospechosos o probables en menos de 72 horas, ante un resultado de laboratorio elevado en alguna de las pruebas para estas enfermedades. - Proporcionar atención médica especializada en las primeras 72 horas posteriores al reporte de caso probable de cada una de estas enfermedades

- Realizar los estudios confirmatorios al 100% de los casos probables de estas enfermedades y proporcionar

atención médica especializada cuando sea el caso. - Establecer el tratamiento específico antes de los 30 días de vida en el 100% de los casos confirmados en cada una de estas enfermedades. - Realizar el seguimiento clínico, epidemiológico y cognitivo del 100% de los casos confirmados hasta la edad adulta.

11


1.6 Estrategas Coordinar las actividades del personal de salud en las unidades médicas de los tres niveles de atención para brindar un manejo oportuno e integral a los recién nacidos derechohabientes con alguna de las enfermedades metabólicas congénitas, con el apoyo del nivel delegacional y normativo para la gestión de insumos, equipos de laboratorio, así como la asesoría técnica, información, supervisión, y evaluación.

1.7 Organización El desarrollo de las actividades relacionadas con la atención integral de las enfermedades metabólicas congénitas se sustenta en la normatividad vigente institucional.

1.8 Acciones 1.8.1 Detección Se realiza entre el tercer y quinto día de vida por personal de enfermería encargado y capacitado quien toma la muestra de sangre de talón a todos los recién nacidos derechohabientes. La muestra que no reúna los criterios de calidad se rechazará por el laboratorio delegacional de detección de enfermedades metabólicas congénitas y deberá tomarse una nueva muestra.

1.8.2 Toma de muestra - Para garantizar el éxito durante la atención integral de estas enfermedades metabólicas congénitas es

importante obtener muestras de calidad, esto facilita en el laboratorio de detección de enfermedades metabólicas congénitas, su procesamiento inmediato y la emisión de resultados confiables, que permitan generar acciones oportunas para la localización y diagnóstico definitivo de los casos. - La muestra se tomará previa información y autorización verbal de las madres. El procedimiento para la obtención de la muestra de sangre de talón, se describe a continuación:

1.8.2.1 Procedimiento para la toma de muestra Material y equipo: -

Torundas de algodón Alcohol etílico (no utilizar antisépticos yodados) Lanceta estéril automática Papel filtro específico para recolectar sangre Ficha de identificación Libreta para control co ntrol de muestras enviadas a procesa procesarr Bolígrafo

12


1.8.2.2 Registro - El papel filtro y la ficha de identificación deben llenarse por la

enfermera responsable de la toma de muestra. - Se debe verificar que el número de folio de la ficha de identificación y el papel filtro correspondan, por lo que se recomienda que ambos documentos se engrapen para que permanezcan unidos y evitar errores de identificación. - El papel de filtro debe rotularse con bolígrafo y evitar tocar los círculos antes, durante y después de la recolección de la muestra - Registrar el 100% de las variables con letra legible.

1.8.2.3 Descripción de la técnica para la toma de la muestra

a) Coloque al recién nacido en posición decúbito dorsal.

a) Descubra cualquiera de los pies, e identifique el área de punción en el talón, a los lados de dos líneas imaginarias, una que va de la mitad del primer dedo hacia el talón y la otra que va desde el pliegue interdigital del cuarto y quinto dedo hacia el talón.

b) Inmovilice gentilmente el pie. Limpie con la torunda alcoholada el área a puncionar y deje evaporar el exceso de alcohol (no utilice antisépticos).

c) Sostenga la lanceta en el sitio de punción y presione moderadamente el disparador con el dedo pulgar para realizar la punción. d) Suelte después de tres segundos el disparador, manteniendo la lanceta en el sitio de punción. e) Retire la lanceta y deséchela. Aplique las medidas de bioseguridad en el material utilizado

13


NOTA: Si el flujo de sangre disminuye y los círculos no pueden llenarse, hay que repetir el procedimiento, en un sitio de punción diferente en el talón asegurándose de usar una nueva lanceta estéril. f) Tenga cuidado de no exprimir el área vecina, ya que se producirá hemólisis mezclándose el líquido intersticial con las gotas de sangre. g) Si la sangre no fluyera, coloque el pie por debajo del nivel del corazón y frote la pierna para producir una mayor afluencia de sangre al pie. h) Elimine la primera gota con un algodón limpio sin alcohol y espere que se forme una segunda gota. i) Ponga en contacto la superficie del papel filtro con la gota de sangre, cuidando de no apoyar el talón y deje que se impregne el círculo por completo.

j) La gota debe ser lo suficientemente grande para saturar el círculo completo e impregnar la cara posterior del papel filtro (más de 0.5 cm. de diámetro). k) Espere que se forme una nueva gota.

l) Nuevamente ponga en contacto el papel filtro con la gota de sangre como se refirió en el inciso i), para llenar el segundo círculo. m) Repita el mismo procedimiento hasta que haya llenado perfectamente todos los círculos del papel filtro. n) Una vez completa la recolección de sangre, levante el pie del niño por arriba del nivel del corazón y presione el área de punción con un algodón limpio hasta que cese el sangrado. o) Las muestras previamente validadas, fichas de identificación, listado nominal y oficio, se enviarán todos los días al laboratorio delegacional de detección de enfermedades metabólicas congénitas.

14


1.8.3 Conservación y transporte de muestras a) La muestra completamente seca con la ficha de identificación, dentro de un sobre de papel protegido con una bolsa de plástico, deberá mantenerse en refrigeración a temperatura de 4° a 8 °C., en la unidad médica, durante el envío y hasta su arribo al laboratorio delegacional de detección de enfermedades metabólicas congénitas. b) En cada unidad se elaborará un listado nominal de las muestras y el oficio correspondiente, que se enviará al laboratorio de detección junto con el total de las muestras y ficha de identificación. c) Es importante señalar que las muestras deben procesarse, inmediatamente en el laboratorio.

Observaciones: Las muestras que técnicamente no sean satisfactorias o contengan una cantidad insuficiente de sangre, no se procesarán, ya que de hacerlo se corre el riesgo de obtener resultados falsos positivos. Por lo que es necesario n ecesario solicitar inmediatamente a la unidad médica una segunda muestra de sangre de talón del recién nacido.

1.8.4 Ejemplo de toma de muestra adecuada -

Las gotas de sangre son uniformes por ambos lados del papel filtro y llevan completamente el círculos Están claramente identificados con el nombre de la madre

1.8.5 Ejemplos de toma de muestra inadecuada a) Muestra insuficiente. insuficiente. Debido a que no se absorbió suficiente sangre se impregnó un diámetro menor de 0.5 cm. en la parte posterior del papel filtro.

b) Papel filtro sobresaturado. sobresaturado . Se debe a que más de dos gotas de sangre se colocan en el mismo círculo. Nunca debe de haber más de una gota de sangre por círculo.

c) Impregnado en forma irregular. Esto sucede cuando la sangre se extiende sobre la piel y con el papel filtro se trata de colectar toda la sangre, así como a una conservación inadecuada, por efecto de la humedad.

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d) Muestra diluida, descolorida o incompleta. Esto sucede cuando la sangre se mezcla con alcohol, agua, alimentos, soluciones antisépticas u otras sustancias sobre la muestra.

e) Muestra no identificada. Al tomarse la muestra en un papel sin rotular el nombre se corre el riesgo de que se engrape en ficha que no le corresponde.

1.8.6 Resultados de Laboratorio: Valores, Nivel de Corte, Interpretación El análisis de las muestras de sangre con la técnica ELISA tiene una sensibilidad y especificidad mayor al 95%, por lo que los resultados permitirán identificar los casos probables durante la detección:

PRUEBA

TSH 17alfa hidroxi progesterona Recién nacidos con Peso mayor 2,500g 17alfa hidroxi progesterona Recién nacidos con Peso menor 2,500g

Fenilalanina

Galactosa total

Biotinidasa

VALOR NEGATIVO (NORMAL) en sangre de talón del recién nacido se considera cuando se encuentra entre:

VALOR POSITIVO (ANORMAL) en sangre de talón del recién nacido se considera cuando es:

0 - 9.9 mUI/L

Igual o Mayor de 10 mUIL

0 - 40.14 ng/ml 0 - 54.9 nmol/L

Igual o Mayor de 40.15 ng/ml Igual o Mayor de 55 nmol/L

(Factor de Conversión nmol/L a ng/ml = 0.73)

(Factor de Conversión nmol/L a ng/ ml = 0.73)

0 - 99.9 ng/ml 0 - 136.9 nmol/L

Igual o Mayor de 100 ng/ml Igual o Mayor de 137 nmol/L

(Factor de Conversión nmol/L a ng/ml = 0.73)

(Factor de Conversión nmol/L a ng/ ml = 0.73)

0 - 3.9 mg/dL 0-

Igual o Mayor de 4 mg/dL

0 - 9.9 mg/dL 0-

Igual o Mayor de 10 mg/dL

Cambio de color (con actividad)

Sin cambio de color ó color púrpura tenue (sin actividad)

16


Actividades a realizar cuando los valores son positivos (elevados) - Para TSH, 17-OHP4, Phe, y B: El químico responsable del laboratorio delegacional de detección de EMC

debe procesar por duplicado la muestra de tamiz, para cumplir con los estándares internacionales y verificar el resultado. o

Si el valor del reproceso de la muestra es:  Positivo se clasifica como caso probable, y se notifica de inmediato a la unidad de medicina familiar de adscripción para su localización y envío a segundo nivel para realizar las pruebas de confirmación. menor del 10% en relación al primer resultado, se informa como  Negativo y tiene una variación menor del . resultado negativo mayor del 10% en relación al primer resultado se clasifica como  Negativo y tiene una variación mayor del caso sospechoso y se notifica de inmediato a la unidad de medicina familiar de adscripción para toma de una segunda muestra (solo en este caso se tomará una segunda muestra).

2. Si el valor del proceso de la segunda muestra es:  Negativo se informa como resultado negativo  Positivo se clasifica como caso probable, y se notifica de inmediato a la unidad de medicina familiar de adscripción, para su localización y envío a segundo nivel para realizar pruebas de confirmación. - Para GT El químico responsable del laboratorio delegacional de detección de EMC debe procesar la

muestra de tamiz por duplicado, para cumplir con los estándares internacionales y verificar el resultado. o

Si el valor del reproceso de la muestra es: Positivo se clasifica como caso sospechoso, se notifica de inmediato a la unidad de medicina  familiar de adscripción para toma de segunda muestra. Negativo se informa como resultado negativo. 

2. Si el valor del proceso de la segunda muestra es:  Negativo se informa el resultado negativo.  Positivo se clasifica como caso probable, se notifica de inmediato a la unidad de medicina familiar de adscripción, para su localización y envío a segundo nivel para realizar pruebas de confirmación. NOTA: Nunca se debe promediar el resultado de las dos muestras de talón procesadas obtenidas de un paciente.

1.9 Procesamiento de Muestras y Emisión E misión de Resultados El procesamiento de las muestras se realizará en el laboratorio delegacional de detección de enfermedades metabólicas congénitas. El personal del laboratorio deberá: - Clasificar las muestras por unidad médica, revisar y validar antes de iniciar su proceso. - Programar las actividades dentro del laboratorio cuidadosamente para que los resultados se emitan durante la jornada de trabajo todos los días. - Capturar el 100% de las variables de la ficha de identificación en el software de laboratorio. - Realizar el proceso de las muestras por prueba específica apegado a los criterios de proceso definidos por el fabricante con los controles y calibradores internos. - Enviar una vez por semana los resultados de todas las muestras procesadas por unidad médica, por la vía

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oficial de correspondencia y por vía electrónica al servicio de Medicina Preventiva de la Unidad de Medicina Familiar de Adscripción. - Requisitar el informe mensual de casos probables identificados en el periodo y enviar en forma simultánea a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud y a la Coordinación de Información y Análisis Estratégico para su envío a Nivel Central. - Participar en el control de calidad externo del laboratorio, enviando la información para estos fines en

forma mensual y en forma simultánea a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud y a la Coordinación de Información y Análisis Estratégico para su validación y envío al Nivel Central que a su vez enviará a la División de Salud Reproductiva en la Coordinación de Programas Integrados de Salud. - Informar de manera inmediata, vía telefónica y electrónica los casos sospechosos y probables de forma simultánea al servicio de medicina preventiva de la unidad y a la Coordinación de Prevención y Atención de la Salud. - Llevar registro de las muestras inadecuadas recibidas y notificar a la Coordinación de Prevención y Atención de la Salud, a la Unidad de Medicina Familiar de Adscripción o Unidad Médica que tomó la muestra, para asegurar una segunda muestra con calidad y contribuir a establecer las estrategias de capacitación en las unidades con muestras inadecuadas. - El laboratorio deberá procesar las muestras en un máximo de cinco días hábiles a partir de la recepción de las muestras.

1.10 Seguimiento y Control Es de gran importancia la participación de todas las áreas involucradas con el propósito de lograr que la detección neonatal se realice en mas del 95% de los recién nacidos derechohabientes y los datos sean capturados en las bases de datos específicas desde la detección, manejo integral, diagnóstico, tratamiento, seguimiento y control de los casos identificados, permitirán concentrar, analizar e interpretar la información generada para la evaluación y apoyo en la toma de decisiones El seguimiento y análisis de la información generada de los eventos mencionados, son actividades de los responsables de este componente a nivel operativo, delegacional y normativo, los cuales determinarán la incidencia de la enfermedad y evaluarán su impacto en la población derechohabiente; de ellos depende establecer las propuestas de mejora para la atención integral de los niños afectados. Para el adecuado funcionamiento de la atención integral de las enfermedades metabólicas congénitas en el cuadro N° 1 se enlistan los formatos específicos, la fuente de información y la periodicidad de su llenado.

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CUADRO No. 1 Formatos de información de Enfermedades Metabólicas Congénitas FORMATO Ficha de identificación de casos de enfermedades metabólicas congénitas. Emisión de resultados positivos y negativos del laboratorio delegacional de detección de enfermedades metabólicas congénitas por adscripción, al Servicio de Medicina Preventiva de la Unidad de Medicina Familiar Notificación y seguimiento de caso de enfermedad metabólica congénita (es la misma para caso probable, descartado y confirmado).

FUENTE DE INFORMACI INFORMACIÓN ÓN La madre del niño. Laboratorioss de detección de Laboratorio enfermedades metabólicas congénitas. Software de Laboratorio de detección de enfermedades metabólicas congénitas.

PERIODICIDAD En cada detección del recién nacido.

En etapa de caso probable: Ficha de identificación y resultado de laboratorio. En etapa de confirmación o descarte: Expediente clínico del caso.

Informe mensual y autoevalua autoevaluación. ción.

Registro Único de Actividades de Atención Integral de Salud (RAIS).

DATAMART (Sistema de Estadísticas Médicas). SIAIS (Sistema de Información de Atención Integral de Salud) RAIS (Registro Único de Actividades de Atención Integral de Salud). Expediente clínico de casos probables y confirmados. Ficha de identificación de enfermedades metabólicas congénitas. Software del Laboratori Laboratorio. o. Registro Único de Actividades de Atención Integral de Salud (RAIS). Expediente clínico de casos probables y confirmados. Ficha de identificación de enfermedades metabólicas congénitas.

Inmediato. A partir de su identificación como caso probable. Al momento de su diagnóstico definitivo y posteriormente de acuerdo a los criterios de manejo integrado. Mensual.

Expediente clínico electrónico o expediente clínico por nivel de atención Sistema de Información de Atención Integral de Salud (SIAIS).

Resultados de laboratorio de pruebas de detección, confirmación o descarte. Notas de referencia y contrarreferencia. Registro Único Único de Actividades de Atención Integral de Salud (RAIS).

Sistema Único Automatizado de Vigilancia Epidemiológica (SUAVE). Formato de control de insumos

Registro Único de Actividades de Atención Integral de Salud (RAIS). Laboratorio delegacional de detección de EMC Almacén delegacional Laboratorio delegacional de detección de EMC

Informe mensual de casos probables identificados en el laboratorio de detección. Informe semanal de casos nuevos de enfermedades transmisibles y no transmisibles.

Control de calidad externo

Semanal

Mensual. Semanal.

En cada detección del recién nacido. Al identificarse un caso probable, probable, descartado o confirmado. Al identificarse un caso probable, descartado o confirmado. En cada detección del recién nacido. Al identificarse un caso probable, descartado o confirmado. Al identificarse un caso probable, descartado o confirmado. Mensual Mensual

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1.10.1 1.10.1 Información Informa ción Debe ser oportuna y veraz como un elemento imprescindible para el adecuado seguimiento y control de las EMC, por lo que se requiere de la utilización, requisitado y envío oportuno de los siguientes formatos y fuentes de información:

1.10.1.1 Ficha de Identificación para la Detección de Enfermedades Metabólicas Congénitas (Anexo 1) Será requisitada por el personal que realiza la detección, la información ahí vertida son la base para el seguimiento de los casos, ya que contiene elementos que permiten la localización inmediata del recién nacido y los resultados obtenidos en los procesos. 1.10.1.2 Formato de Notificación y Seguimiento de Caso de Enfermedades Metabólicas Congénitas (Anexo 2) El médico epidemiólogo requisitará este formato en los casos probables, confirmados y descartados de estas enfermedades 1.10.1.3 Formato de Informe mensual de casos probables en el laboratorio de detección de enfermedades enfermedad es metabólicas metabólicas congénitas congénitas (anexo 3) El personal del laboratorio delegacional de detección, requisitará cada mes el informe de casos probables identificados en ese periodo, y lo enviará en forma simultánea a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud y a la Coordinación de Información y Análisis Estratégico para su validación y envío al Nivel Central. 1.10.1.4Formato 1.10.1.4Formato de Notificación Mensual de Cobertura y Actividades (Anexo 4) En la unidad médica el médico epidemiólogo requisitará el formato de informe mensual de cobertura y actividades en donde se describen las actividades de detección, seguimiento y control de enfermedades metabólicas congénitas realizadas y la enviará en forma simultánea a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud y a la Coordinación de Información y Análisis Estratégico para su validación y envío al Nivel Central. 1.10.1.5Formato 1.10.1.5Formato de Control de Calidad Externo en el Laboratorio de Detección de Enfermedades Metabólicas Congénitas El responsable del laboratorio requisitará el formato de informe mensual de control de calidad interno y externo de los procesos realizados y lo enviará a la Coordinación de Información y Análisis Estratégico para su validación y envío al Nivel Central. Asimismo los laboratorios seleccionados enviarán el correspondiente para el control de calidad externo a realizar en el CDC de Atlanta, Estados Unidos de América. 1.10.1.6 Ficha de envío de Muestra al Centro de Referencia Nacional para el Diagnóstico y Control de Hiperplasia Adrenal Congénita (anexo 5) El médico tratante requisitará el 100% de las variables del formato de ficha de envío al Centro de Referencia Nacional para el Diagnóstico de Hiperplasia Adrenal Congénita del Instituto, que se encuentra ubicado en el servicio de medicina nuclear en la UMAE Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional de Occidente en la Delegación Jalisco, en donde se recibirán las muestras enviadas de acuerdo a lo normado, para realizar las pruebas de confirmación de esta enfermedad por Radioinmunoensayo (RIA), en conjunto con la ficha de envío. 1.10.1.7 Formato control de insumos (anexo 6) El personal del laboratorio delegacional de detección en conjunto con personal del almacén delegacional y de la Coordinación de Prevención y Atención a la Salud, requisitarán cada mes informe de control de insumos y lo enviará en forma simultánea a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud y a la Coordinación de Información y Análisis Estratégico para su validación y envío al Nivel Central. De la misma manera el responsable del almacén delegacional verificará la existencia de las claves correspondientes que se encuentren en el almacén delegacional a fin de completar la existencia en la delegación.

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1.10.2 Clasificación Final 1.10.2.1 Caso Probable, se considera cuando: Ver 1.8.6. valores positivos. 1.10.2.2 Muestra con resultado negativo Si los resultados indican valores negativos; el laboratorio de detección enviará el listado nominal con los resultados obtenidos cada semana a la unidad médica de adscripción del derechohabiente.

1.10.2.3 Caso Confirmado, se considera cuando - El resultado de la prueba confirmatoria de hormonas tiroideas (perfil tiroideo) por quimioluminiscencia

presente niveles de TSH elevados y tiroxina (T4) disminuidos. - El resultado de la prueba confirmatoria de determinación de 17-OHP4, Cortisol y Testosterona por radioinmunoensayo RIA, presente niveles anormales (17OHP4 y Testosterona altos y cortisol normal o bajo) - El resultado de la prueba confirmatoria por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC: high performance liquid chromatography) presente niveles elevados de Phe y tyrosina normal o bajo - El resultado de la prueba de confirmatoria de galactosa total y galactosa-1 fosfato se encuentren altas y Galactosa uridil transferasa bajo - El resultado de la prueba confirmatoria por espectrofotometría de luz ultravioleta visible presente actividad cuantitativa de biotinidasa normal (mas del 30% del promedio de actividad de biotinidasa en individuos sanos). - Adcionalmente se podrán realizar estudios de biología molecular que permitirán definir genotipos graves o leves con mejor respuesta y que intervienen en el pronóstico de la enfermedad, de ninguna manera sustituyen a las pruebas de confirmación.

1.10.2.4 Caso Descartado, se considera cuando: - El resultado de la prueba confirmatoria de hormonas tiroideas presenta niveles de TSH y Tiroxina (T4) -

dentro de limites normales El resultado en la prueba confirmatoria de determinación de 17-OHP4, Cortisol y Testosterona por radioinmunoensayo (RIA) presente niveles normales de 17-OHP4, Cortisol y Testosterona normales El resultado de la prueba confirmatoria por cromatografía de líquidos de alta resolución (HPLC: high performance liquid chromatography) presente niveles normales de Phe y Tyr El resultado de la prueba confirmatoria presente galactosa total, galactosa-1 fosfato y Galactosa uridil transferasa normal El resultado de la prueba confirmatoria por espectrofotometría de luz ultravioleta visible presente actividad cuantitativa de biotinidasa normal (mas del 30% del promedio de actividad de biotinidasa en individuos sanos).

1.10.3 Notificación Dentro de la atención integral de las enfermedades metabólicas congénitas, la notificación puede ser inmediata, semanal y mensual utilizando la vía más expedita (vía electrónica, telefónica, fax, red institucional). Ésta se inicia con el registro diario de las actividades en los formatos correspondientes, que deberán enviarse a la brevedad por las unidades médicas de primer, segundo y tercer nivel de atención al responsable delegacional para su análisis que posteriormente notificara a la División de Salud Reproductiva en la Coordinación de Programas Integrados de Salud del Nivel Central.

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1.10.3.1 Notificación Inmediata El responsable del laboratorio de detección de EMC apoyado con la ficha de identificación notificará el caso probable identificado para dar inicio a las actividades correspondientes para localizar y referir a otros niveles de atención. El médico epidemiólogo de la UMF llenará el formato de notificación y seguimiento de caso probable de enfermedad metabólica congénita (anexo 2), posteriormente capturara la información en la base de datos y enviará de inmediato en forma simultanea a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud y a la Coordinación de Información y Análisis Estratégico para su validación y envío al Nivel Central.

1.10.3.2 Notificación Semanal El médico epidemiólogo en su unidad médica, validará semanalmente los registros de las pruebas de detección de enfermedades metabólicas congénitas realizadas así como sus resultados y verificará su captura en el SUAVE. Así mismo el responsable delegacional validara estas acciones previo a su envío al Nivel Central (SIAIS y SUAVE).

1.10.3.3 Notificación Mensual En la unidad de adscripción el médico epidemiólogo y personal de enfermería requisitará el formato de informe mensual de cobertura y actividades de todas las pruebas de tamiz realizadas y la enviará en forma simultánea a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud y a la Coordinación de Información y Análisis Estratégico para su validación y envío al Nivel Central.

1.11 Segui Seguimien miento to y Acti Actividade vidadess por Nive Nivell de Aten Atención ción 1.11.1 Primer Nivel de Atención - Promocionar la cita segura y sensibilizar a las mujeres embarazadas o puérperas sobre la importancia de

-

-

solicitar la detección de HC, HAC, PKU, DB Y GC en una toma de muestra de sangre del talón del tercer al quinto día de vida en el servicio de medicina preventiva (módulo PREVENIMSS) de su unidad médica de adscripción. Investigar e informar el resultado del tamiz neonatal de todos los recién nacidos a su cargo. En el caso de identificar un caso sospechoso GC (primera muestra positiva) o HAC, PKU y DB (valores elevados en el tamiz procesado por duplicado con una diferencia > 10%) se deberá notificar de inmediato a la Unidad de Medicina Familiar de adscripción y al responsable delegacional. El personal de medicina preventiva de la UMF, se coordinará con trabajo social para localizar al paciente de inmediato (menos de 3 días) en su domicilio, notificar a sus padres el resultado y citarlo al servicio de medicina preventiva de su Unidad de Medicina Familiar de adscripción para solicitar una segunda muestra de sangre de talón. Si el resultado de la segunda muestra de sangre de talón es elevado indica que es un caso probable, se deberá notificar de inmediato a la Unidad de Medicina Familiar de adscripción y al responsable delegacional. Enviar de inmediato al laboratorio delegacional de detección de EMC el segundo tamiz y requisitar la ficha de identificación señalando que se trata de segundo tamiz. Si se clasifica al recién nacido como caso probable de alguna de estas enfermedades metabólicas congénitas, el personal de medicina preventiva de la UMF se coordinará con trabajo social para localizar de nuevo al paciente de inmediato (menos de 3 días) en su domicilio y de ese modo informar a los padres el resultado e indicarle que acudan con su médico familiar para que de acuerdo a lo normado, lo refiera en forma inmediata al hospital de 2° nivel de atención como una urgencia pediátrica.

22


- El médico Familiar de la Unidad de Medicina Familiar de adscripción del paciente confirmado o descartado

para alguna de estas enfermedades metabólicas congénitas deberá llevar a cabo el control clínico, integración del expediente clínico y seguimiento de acuerdo a la normatividad de atención médica. - El médico epidemiólogo de la unidad médica de adscripción requisitará el formato de notificación y seguimiento de caso de enfermedad metabólica congénita (anexo 2) para los casos probables, confirmados y descartados. La información del seguimiento de estos casos la capturará en la base de datos única que enviará de inmediato en forma simultánea a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud y a la Coordinación de Información y Análisis Estratégico para su validación y envío al Nivel Central. - De confirmarse el diagnóstico de estas enfermedades, el niño permanecerá en control hasta los seis años de edad en el segundo o tercer nivel con el pediatra y a partir de esa edad continua con su Médico Familiar. Cuando institucionalmente el derechohabiente alcance la edad adulta se referirá al médico especialista de adultos.

Casos especiales - Si a la consulta del médico familiar llega un lactante a quien no se le practicó la detección de enfermedades

metabólicas congénitas después del quinto día de vida debido a nacimiento en otra institución, parto domiciliario, sanatorio privado, etc., se documentará en el expediente clínico que se informó a los padres que existe el riesgo de que su hijo padezca alguna de estas enfermedades y de la necesidad de tomar la muestra de talón aun cuando se encuentre en inoportunidad para disminuir los daños de las complicaciones que pudiera presentar. Previamente informados de esta situación existen dos posibilidades de atención médica: 1 Recién nacido que presenta datos clínicos de alguna de estas enfermedades, enviar a un segundo nivel como una urgencia pediátrica. 2 En caso de no presentar datos clínicos de estas enfermedades enviar al servicio de medicina preventiva para la toma de la muestra.

En el paciente con EMC que tiene 6 años de edad se realizarán las siguientes actividades: Si el médico tratante realiza la contrarreferencia del paciente al primer nivel de atención, el médico familiar realizará las siguientes actividades: 1 Control médico cada 6 meses. 2 Registro de peso y talla cada 6 meses. 3 Enviar a rehabilitación cuando el niño manifieste datos de retraso mental o secuelas neurológicas como lenguaje, dislexia, retraso mental o físico entre otras 4 Pruebas específicas de control para estas enfermedades por lo menos una vez al año. 5 Ajustar periódicamente la dosis del tratamiento a medida que el niño crezca Estos ajustes estarán determinados por la velocidad de crecimiento y el resultado de las pruebas específicas. Se debe referir al segundo nivel de atención médica para hacer un ajuste de dosis. 6 Evitar suspender el tratamiento establecido ya que es de por vida. 7 No suspender el tratamiento para realizar las pruebas de control, pero hay que informarle al paciente que el día del examen debe tomar los medicamentos prescritos hasta después de la toma de muestra de sangre. 8

Referir nuevamente a segundo nivel cuando: - Los ajustes en la dosis no mejoren la velocidad de crecimiento o no se normalicen los niveles de TSH y T4; Phe y Tyr; 17-OHP4, cortisol y testosterona; galactosa total y galactosa 1 fosfato; y ácidos orgánicos. - Se sospecha falta de adherencia al tratamiento. - El paciente inicie el brote puberal. - Hay datos clínicos sugestivos de la enfermedad metabólica congénita.

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- Existe sospecha sobredosificación (irritabilidad, trastornos de sueño, nerviosismo, pérdida de peso,

diarreas frecuentes). Referir al derechohabiente al Servicio de Medicina Interna, cuando institucionalmente alcance la mayoría de edad, ya que el tratamiento sustitutivo es para toda la vida.

9.

1.11.2 Segundo y Tercer Nivel de Atención El personal de salud es responsable de: - Promover y sensibilizar a las embarazadas y puérperas sobre la importancia de solicitar la detección de

-

-

-

-

-

-

enfermedades metabólicas congénitas mediante la toma de muestra de sangre del talón del tercer al quinto día de vida en el servicio de medicina preventiva de su unidad médica de adscripción. Proporcionar la cita segura especificando la fecha en que se debe presentar en el servicio de medicina preventiva en la unidad médica de adscripción para la detección en muestra de sangre de talón del tercer y quinto día de vida. Tomar la muestra de sangre de talón de todos los recién nacidos hospitalizados, previa autorización de la madre e indicación médica, del tercer al quinto día de vida y requisitar el 100% de las variables de la ficha de identificación para ser enviada al laboratorio delegacional de detección de EMC. Establecer una coordinación entre los tres niveles de atención para garantizar que el 100% de los casos probables sean referidos como urgencia médica pediátrica para su atención inmediata con el médico especialista. El caso probable es una urgencia médica pediátrica y se le debe brindar atención médica especializada para iniciar tratamiento y seguimiento de los casos probables hasta su confirmación o descarte de acuerdo a lo normado. Los casos probables que se hayan descartado de estos padecimientos, que hubieran iniciado el tratamiento, se debe suspender de inmediato y emitir el alta médica para su referencia a la unidad médica de adscripción. Una vez efectuada la confirmación e iniciado el tratamiento, el paciente se contrarreferirá al médico familiar quien en conjunto con el epidemiólogo de la unidad de adscripción realizarán el control y seguimiento clínico de los casos confirmados.

El médico tratante es responsable de: - Atender en forma prioritaria a los casos probables de EMC, brindar atención médica especializada, abrir

-

-

-

expediente clínico/electrónico y apegado a la NOM informar los datos clínicos obtenidos a través del interrogatorio y exploración física. Solicitar los estudios específicos para confirmar o descartar la EMC y los estudios complementarios necesarios para tomar decisiones terapéuticas. Confirmar o descartar la EMC apoyado en los estudios de confirmación así como otorgar el tratamiento de todos los casos confirmados Promover que el diagnóstico y tratamiento inicial de los casos de enfermedades metabólicas congénitas se realicen con oportunidad para evitar el retraso físico o mental, asignación incorrecta de sexo o la muerte. antes de que el recién nacido cumpla 30 días de edad. Iniciar el tratamiento médico específico tan pronto como sea posible al confirmar el caso, o antes de confirmarlo si el paciente tiene antecedentes familiares o datos clínicos compatibles con la enfermedad. Dar el seguimiento y evaluar a los casos confirmados como mínimo cada mes los primeros seis meses, cada dos meses el segundo semestre, cada tres a cuatro meses en el segundo año de vida y cada seis meses a partir del tercero hasta los seis años de vida. Llevar a cabo el control clínico de casos confirmados y notificación inmediata de los mismos a la unidad médica de adscripción para su seguimiento.

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- Enviar a todos los casos confirmados a estimulación temprana para minimizar los efectos de la deficiencia -

intrauterina. Evaluar el desarrollo psicomotor de todos los casos confirmados y detectar en forma temprana alteraciones del neurodesarrollo. Solicitar las interconsultas pertinentes de acuerdo a las necesidades específicas de los pacientes. Enviar a evaluación psicométrica a los casos confirmados mayores de 3 años 10 meses y 16 días al servicio de psicología para definir el coeficiente intelectual. Notificar al epidemiólogo de la unidad todo caso probable, confirmado o descartado de enfermedades metabólicas congénitas y realizar la contrarreferencia al médico familiar. Suspender de inmediato los tratamientos que se hayan iniciado en los casos probables al descartar el caso con la prueba de confirmación y emitir el alta médica para su referencia a la unidad médica de adscripción.

Casos especiales - Los recién nacidos gravemente enfermos en terapias neonatales deben recibir el beneficio del tamiz neonatal y se realizarlo del 3er al 5to día de vida. - Su médico tratante debe considerar la posibilidad de falsos negativos en aquellos recién nacidos que no han sido alimentados al momento de la toma del tamiz, los transfundidos o los de muy bajo peso al nacer y podrá solicitar un nuevo tamiz en estos casos. - El médico tratante deberá evaluar clínicamente al paciente con resultado positivo a fin de considerar si existe alguna condición biológica (sepsis, asfixia, estrés traumático o quirúrgico, inmadurez, insuficiencia hepática aguda) que explique un falso positivo y realizar las pruebas de confirmación que le permita clasificar el caso confirmado o descartado.

1.11.3 Nivel Delegacional y Central -

Coordinación institucional entre los diferentes niveles. Apoyo para la capacitación y actualización del personal médico y paramédico. Supervisión y asesoría técnica. Adquisición y distribución de insumos y equipos. Evaluación y seguimiento clínico de este componente. Normatividad, retroinformación y propuestas para proyectos de investigación clínica.

1.12 Capacitación El personal de salud que participa en esta atención integral debe conocer los avances y estar actualizado en el componente de detección de enfermedades metabólicas congénitas.

1.13 Educación para la Salud Las acciones de comunicación educativa al personal de salud y a la población derechohabiente tiene el propósito de alcanzar una detección neonatal por arriba del 95%. Se desarrollarán en unidades médicas de los tres niveles que atienden a recién nacidos y a mujeres en edad reproductiva, durante la vigilancia prenatal y en el puerperio inmediato.

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1.13.1 Recomendaciones para los Padres La experiencia ha demostrado que las actividades de comunicación educativa relacionadas con el autocuidado de la salud, tienen gran impacto cuando la población participa en el proceso de enseñanza-aprendizaje de estas enfermedades a través de sesiones educativas, de información personalizada, manejando un lenguaje sencillo y preciso que exprese la importancia de la detección y el manejo oportuno de estos padecimientos en sus hijos. Esta sensibilización se debe realizar con las madres que acuden a atención prenatal en las Unidades de Medicina Familiar de adscripción, durante su ingreso al hospital para atención del parto y en el puerperio inmediato. Durante las sesiones informativas y educativas se debe sensibilizar y enfatizar la importancia de la detección de estas enfermedades entre el tercer y quinto día de vida en su Unidad de Medicina Familiar de adscripción. : La información general de las enfermedades metabólicas congénitas que deben conocer los padres es la siguiente: - El HC, PKU, GC y DB producen retraso mental. - La HAC produce deshidratación, hipoglucemia y la muerte. - La GC produce daño hepático temprano y muerte. - Estas enfermedades no se curan, se controlan con el tratamiento

medico y el paciente puede permanecer asintomático con las medidas adecuadas. - El tratamiento es para toda la vida y solo se suspende por prescripción médica. - En caso de que no pueda administrarse por vía oral, deberá acudir a su medico ya que el medicamento deberá administrarse por otras vías. - En la medida que el niño crece, la dosis de sus medicamentos o la dieta puede requerir modificaciones que su médico indicará. - Para vigilar la respuesta al tratamiento, el niño necesitará

realizarse exámenes especiales por lo que debe acudir a un control médico en su unidad médica de adscripción. - Las vacunas se aplicarán igual que a cualquier otro niño. - No falte a sus citas.

1.13.2 Asesoramiento genético Es el proceso de ayudar a las personas a entender y adaptarse a las implicaciones médicas, psicológicas y familiares en relación al papel que juega la herencia en las enfermedades metabólicas congénitas, e integra: - La interpretación de la historia médica familiar para evaluar la posibilidad de que ocurra o recurra la enfermedad. - La educación, manejo, prevención, recursos, pruebas e investigación sobre la herencia de la enfermedad. - El asesoramiento genético para generar la toma de decisiones y la adaptación al riesgo.

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Se ofrece apoyo psicológico y asesoramiento genético en diferentes momentos: Al momento de la certeza diagnóstica. A los 4 meses después de establecido el diagnóstico. En la adolescencia. En la etapa reproductiva. Etapa preconcepcional Vigilancia prenatal En cada etapa el proceso se realiza en varias sesiones ya que es necesario para adecuar el contenido de la información proporcionada, de acuerdo al estado emocional de la familia. Necesita continuarse a lo largo de la vida del paciente afectado y los objetivos del asesoramiento genético a largo plazo son el facilitar la comprensión de la enfermedad y promover sentimientos de control personal y destreza para manejar la situación. - El tiempo que se toma la familia para asimilar y entender la información es variable y depende de los factores educativo y socioeconómico y cultural de la pareja, del momento en la etapa de duelo, de la fase adaptativa a la enfermedad y de la eficacia de los mecanismos psicológicos que se utilizan. - El paciente con defectos hereditarios en el metabolismo y su familia necesitan un cuidado clínico especial que incluye el manejo de enfermedades agudas, la detección y manejo de complicaciones a largo plazo y la información acerca de la enfermedad y su forma de herencia. Es por ello que se requiere de un equipo multidisciplinario compuesto por genetistas, pediatras, nutriólogos y trabajadores sociales. - Dada la naturaleza hereditaria y el manejo a largo plazo de las enfermedades metabólicas congénitas, la función del médico genetista es participar en el manejo médico del paciente y proporcionar apoyo y educación continua al paciente y su familia con el fin de ayudarlos en su adaptación al padecimiento, a comprender la enfermedad, a conocer la probabilidad de otro hijo afectado en la pareja o en la descendencia de otros miembros de la familia, las opciones reproductivas y la disponibilidad de pruebas de diagnóstico prenatal. -

Pasos del asesoramiento genético - El primer paso es la integración de la historia familiar. Para ello es importante que los padres sepan si son

consanguíneos, si tienen algún pariente que ambos comparten y el grado de parentesco, el lugar de nacimiento de sus padres, si hay más personas afectadas en otros miembros de las familias o en el lugar donde nacieron. Estas enfermedades metabólicas congénitas tienen un patrón de herencia autosómica recesiva. Significa que su origen es hereditario y que una persona con la enfermedad tiene un par de genes que no funcionan de manera normal (no produce la enzima que se necesita para estar sano). Quiere decir que tanto el padre como la madre aportaron en su óvulo y su espermatozoide una copia del gen afectado al momento de la fecundación. Este gen afectado es más frecuente en un familiar de los padres de la persona afectada que en otras personas de la población general, por lo que es conveniente evitar los matrimonios entre personas de una misma familia. En el caso del hipotiroidismo existen muchos lugares en diferentes cromosomas, pero ninguno es un cromosoma sexual. Muchas veces la información se inicia con el paciente hospitalizado, de modo que ésta se centra en el manejo inmediato del padecimiento. - En el siguiente paso se trata de comunicar la información sobre el modelo de herencia, la historia natural

de la enfermedad, las posibles complicaciones y los cuidados que se necesitan para prevenir aquellas que lo son, así como los riesgos de recurrencia para el resto de los miembros de la familia. Esta puede ser programada 3 meses después de la inicial.

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- En la siguiente sesión, el genetista explorará la comprensión de la información proporcionada en la

consulta previa, la fase de duelo en que se encuentra la familia y su red de apoyo. También se aclararán aquellas creencias y conceptos erróneos en el conocimiento actual y se hablará sobre la factibilidad de las pruebas para identificar el estado de portador, la importancia de compartir la información con aquellos en riesgo de ser portadores y las opciones reproductivas de la pareja. Finalmente se escribe un resumen con la información general y los resultados de los estudios realizados, éste se proporciona a la familia orientándola para que éste pueda servir como recordatorio y guía para otros profesionales de la salud encargados de su atención. - El Asesoramiento del paciente adolescente se inicia para ayudar a mejorar el apego al tratamiento, proporcionar guías para manejar un buen control metabólico y hacer que el paciente tome a su cargo su propio manejo antes de la vida independiente. Se habla con él sobre el modelo de herencia, riesgo de recurrencia para sus hijos, el impacto de su padecimiento en la fertilidad y futuros embarazos así como de los métodos anticonceptivos para evitar un embarazo no planeado. En aquellas mujeres en edad reproductiva se hace hincapié en un programa dietético preconcepcional para evitar teratogénesis en el producto. La finalidad es lograr la transición adecuada del paciente a la clínica del adulto. - La forma de herencia mas frecuente en las enfermedades metabólicas congénitas es la autosómica recesiva (PKU, GC, HAC y DB) y se deberá asesorar en el riesgo del 25 % en cada embarazo, los enfermos son los homocigotos, los padres por lo regular son heterocigotos portadores.

1.14. Recursos para realizar el tamiz neonatal 1.14.1 Área física - Consultorios de Medicina Preventiva en las Unidades de Medicina Familiar. - Servicios de Neonatología y Lactantes en hospitales de segundo y tercer nivel de atención. - Laboratorios especializados para la detección de enfermedades metabólicas congénitas que procesan las

muestras en las delegaciones.

1.14.2 1.14.2 Materiales Materia les -

Material para la toma de muestra. Formatos específicos. Equipos de reactivos y material de laboratorio para el procesamiento de las muestras. Equipo de cómputo y software. Insumos necesarios para la atención

1.14.3 Humanos De las unidades médicas de primer, segundo y tercer nivel de atención: - Médico familiar. - Médico no familiar. - Personal de enfermería. - Trabajadora social. - Asistentes médicas. - Químico - Auxiliar de laboratorio. - Personal administrativo.

28


1.15. Evaluación La revisión y el análisis permanente de la información recabada, permitirá evaluar el impacto de cada una de las acciones realizadas por las diferentes áreas que intervienen en esta atención integral. Es conveniente que los tres niveles de atención apoyen la vigilancia y seguimiento de los tiempos para el cumplimiento de cada indicador de evaluación que a continuación se describen.

Indicador

Fórmula

Valor esperado

Cobertura de detección de EMC

Número de niños nacidos en el IMSS y detectados en UMF entre el 3er al 5to día de vida Total de niños nacidos en el IMSS

X 100

Oportunidad en la toma para EMC (3er y 5to día)

Número de niños detectados entre el 3er al 5to día de vida Total de niños detectados en el periodo

X 100

Localización de casos probables antes de 3 días

Número de niños con resultado positivo localizados antes de 3 días Total de niños detectados con resultado positivo en el periodo

X 100

Casos probables

Número de niños con un resultado positivo de EMC Total de niños detectados de EMC en el periodo

X 100

Índice de positividad EMC

Número de niños con EMC Total de niños detectados de EMC en el periodo

X 100

Control de calidad de laboratorio

IVP Indicador de la variabilidad relativa entre los laboratorios IEP Índice de exactitud entre el valor central y el informado

Casos probables de HC

Número de niños con un resultado positivo a HC Total de niños detectados en el periodo

X 100

< 1%

Casos confirmados de HC

Número de niños con diagnóstico de HC Total de niños con resultado positivo a HC en el periodo

X 100

< 33 %

Casos probables de PKU

Número de niños con un resultado positivo a PKU Total de niños detectados en el periodo

X 100

< 1%

Casos confirmados de PKU

Número de niños con diagnóstico de PKU Total de niños con resultado positivo a PKU en el periodo

X 100

< 0.1 %

Casos probables de HAC

Número de niños con un resultado positivo a HAC Total de niños detectados en el periodo

X 100

< 1%

Casos confirmados de HAC

Número de niños con diagnóstico de HAC Total de niños con resultado positivo a HAC en el periodo

X 100

< 0.1 %

Casos probables de DB

Número de niños con un resultado positivo a DB Total de niños detectados en el periodo

X 100

< 1%

Casos confirmados de DB

Número de niños con diagnóstico de DB Total de niños con resultado positivo a DB en el periodo

X 100

< 0.1 %

Casos probables de GT

Número de niños con un resultado positivo a GT Total de niños detectados en el periodo

X 100

< 1%

Casos confirmados de GT

Número de niños con diagnóstico de GT Total de niños con resultado positivo a GT en el periodo

X 100

< 0.1 %

> 95%

>

95 %

>

95 %

>

< 0.1 %

< 0.1 % <101 = muy bien 100-200 = bien 201-250= regular >250 = deficiente

29


Indicador

Fórmula

Valor esperado

Oportunidad de diagnóstico de HC

Recién nacidos diagnosticados con HC < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HC en el periodo

X 100

100 %

Oportunidad de diagnóstico de PKU

Recién nacidos diagnosticados con PKU < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de PKU en e l periodo

X 100

100 %

Oportunidad de diagnóstico de HAC

Recién nacidos diagnosticados con HAC < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HAC en el periodo

X 100

100 %

Oportunidad de diagnóstico de DB

Recién nacidos diagnosticados con DB < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de DB en el periodo

X 100

100 %

Oportunidad de diagnóstico de GT

Recién nacidos diagnosticados con GT < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de GT en el periodo

X 100

100 %

Oportunidad de tratamiento de HC

Recién nacidos con HC tratados < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HC en el periodo

X 100

100 %

Oportunidad de tratamiento de PKU

Recién nacidos con PKU tratados < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HC en el periodo

X 100

100 %

Oportunidad de tratamiento de HAC

Recién nacidos con HAC tratados < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HC en el periodo

X 100

100 %

Oportunidad de tratamiento de DB

Recién nacidos con DB tratados < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de HC en el periodo

X 100

100 %

Oportunidad de tratamiento de GT

Recién nacidos con GT tratados < 30 días de vida Total de niños con un resultado positivo de GT en el periodo

X 100

100 %

30


1.16 ANEXOS Anexo 1 Ficha de Identificación de caso de enfermedad Me tabólica Congénita INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL DIRECCION DE PRESTACI PRESTACIONE ONES S M DICAS UNIDAD DE SALUD PÚBLICA COORDINACI COORDINACI N DE DE PROGRAMAS PROGRAMAS INTEGRADO INTEGRADOS S DE SALUD DIVISIÓN DIVISI ÓN DE SALUD REPROD REPRODUCTIV UCTIVA A FICHA FICHA DE IDENTIF IDENTIFICACI ICACI N DEL DEL RECI N NACIDO NACIDO PARA LA DETE DETECCI CCI N DE DE ENFE ENFERMED RMEDADE ADES S METAB LICAS CONG NITAS Delegac ión

No. Folio de papel f iltro

Número de de af af iliac ión

UMF A ds c r ipc ión

Cons ultor io

Tur no ( M,V )

I. DATOS DE LA MADRE Nombre de la Madre Apellido Paterno

Apellido Mat erno

No mbre (s)

Domicilio C a ll e

N o . Exterio r

C o lo nia o Lo calidad

M unic ipio

N o . Interio r

T eléfo no de D o m ic ilio

C ó digo P o s t al T eléfo no C elular

II. DATOS DEL NIÑO Fecha de Nacimiento

Lugar de Nacimiento D ia

M es

A ño

Tiempo de gestación

Peso al Nacimiento

Sexo Lo c alidad

Producto de la gesta No.

M as c

Semanas

Indefinido

Gramos

¿Cuál? IM SS

III. TOM A DE M UESTRA

F em

Institución que atendió el parto Ot ra

H o s pital

IV . RESULTADO

Fecha:

Fecha de Recepción Día

M es

A ño

Día

M es Lote

1ra Muestra

2a Muestra

Nombre de la persona que to ma la muestra

Unidad Unidad Médica donde se toma la muestra

A ño Resultado

TSH

Valores de Referencia = < 10mUI/L ng/ml

nmol/L

17-OHP =>2,500 =>2,500 grs.

= < 40.15

< 55.0*

17-OHP < 2,500 grs.

< 100.0

< 137.0 *

mg/dl

umol/L

Phe

= < 4.0

< 240.0 **

mg/dl

mmol/L

Galactosa total

= < 10

< 0.56 ***

Con actividad

Biotinidasa

Fecha de Notificació n a la unidad médica:

Día * F ac to r de c o nvers ió n 0.73

M es

Fecha de Resultado Día M es A ño

Fecha de Localización del Caso Probable:

A ño ** F ac to r de c o nvers ió n 60.54

Año Día M es *** F ac to r de c o nvers ió n 0.056

31


Anexo 2 Notificación y Seguimiento de Caso de Enfermedad Metabólica Congénita INSTITUTO MEXICANO M EXICANO DEL SEGURO SEGURO SOCIAL DIRECCION DIRE CCION DE PRESTA PRESTACIONE CIONES S M DICA DICAS S UNIDAD DE SALUD PÚBLICA COORDINACIÓN DE PROGRAMAS INTEGRADOS DE SALUD DIVISIÓN DE SALUD REPRODUCTIVA NOTIFICAC NOTIFICACII N Y SEGU SEGUIMIEN IMIENTO TO DE CASO DE ENFE ENFERMED RMEDADE ADES S METAB LICAS CONG CONG NITAS Caso Nuevo Fecha

Subsecuente Delegación

Dí a

Me s

EMC identificada

Año

Caso registr ado en la semana epidemiológi epidemiológica ca No.

Del

al Dí a

M es

A ño

UMF adsc Dí a

M es

A ño

I IDENTIFICACIÓN IDENTIFICACIÓN DEL CASO PROBABLE Fec ha 1er Tamiz

Resultado 1er tamiz Dí a

Fec ha 2do Tamiz

Res ultado 2do tamiz

(Para HC un sólo tamiz anormal) anormal)

Año

Me s

Dí a

Nombre del Paciente

Sex o: Mas c. Pat er no

Pes o al nac er: Nombre de la madre

M at er no

Pat er no

Fem.

Ind.

No mb r e

Semanas de ges tac ión al nacer

Ins titución que atendió el parto Fecha de nacimiento ento

M at er no

Estado

No mb r e

Dí a

Municipio ó Delegac ión

Mes

A ño

Af iliación ación

Domicilio habitual

Colonia Número

Calle

II

(Para HAC, P KU,DB y GC, 2 anormales) anormales)

Año

Me s

Fecha de Localización

SEG SEGUIMI UIMIE ENTO NTO EPIDE EPIDEMI MIOL OLÓG ÓGIC ICO O

Teléfono Dí a

Unidad Médica Hospitalaria Hospitalaria que atendió

M es

A ño

Fecha de Primera atención

Servicio

Día

M es

A ño

1. Pruebas de Confirmación Confirmación

Hipot ipotir iroi oidi dissmo Con Congén génit ito o (H (HC)

Hiperp iperplas lasia ia Adr Adrena enall Con Congén génit itaa (H (HAC)

Fec ha

Fenilcetonuria (PKU)

Fecha Día

M es

Fec ha

A ño

Dia

Perfil Tiroideo Valores de referencia Resultados

M es

A ño

Dí a

M es

Añ A ño

Radioinmunoanálisis (RIA) Valores de referencia Resultados

Cromatogr afia de Líquidos (HPLC) (HPLC)

T3 Libre T3 Total T4 Libre T4 Total TSH TSH

17 OHP Cortis ol Testosterona Es tudios co com ple m e ntar ios Resultados Fecha

Estudios complementarios Resultados Fecha Gamagrama Serie Ósea

Gasometría

Fenilalanina Tiros ina Otros Es tudios co com ple m e ntar ios Resultados Fecha EEG TAC IRM IRM

Día

M es

Na K Andro stendio na Electrolitos

Resultado

Dí a

A ño

Dí a

M es

M es

Valor de referencia

A ño

A ño

De ficie ncia de Biotinida sa (DB)

Ga la ctose mia Clá sica (GC)

Fec ha

Fecha

M es A ño Resultado % de actividad Actividad de Biotinidasa Cuantificación Estudios complementarios Cromatografia de Gases (CGEM) Fecha Dí a

Dí a

M es

Dí a

A ño

Dí a

Resultados

2. Diagnóstico final 3. Clasificación final

M es

M es

Resultados

A ño

Función Hepática Función Renal Ultrasonido Renal fetoproteína a Evaluación Oftalmológica Presencia de de cataratas

Gasometría Electrolitos Amonio Amonio Día

A ño

Radioinmunoensayo Resultados Galactosa Uridil Trasferasa (GALT) Galactosa 1 Fosfato (GAL1F) Estu ios ios comp comp ementari ementarios os Fecha

Ácido metil metilcitrato citrato Ácido hidroxipropi droxipropiónico ónico Ácido láctico láctico Ácido hidroxiisoval droxiisovalérico érico Fecha

M es

SI

No

A ño

Fecha Día

HC C

Mes

A ño

HAC C

D

D

PKU PKU C

D

DB C

D

GC C

D

M arque arque con una X

Tipo o variedad: 4. Tratamiento Fecha de inicio Día

M es

A ño

Medicamento

Nombre del médico tratante III SEGUIMIENTO SEGUIMIENTO CLÍNICO-COGNITIVO Día Mes Año Teléfono o RV: Normal Anormal a) De Des nu nutric ión b) O Ob bes idad c) Ta Talla Ba Baja Crecimiento Físico a) Retraso b) Regres ión c) A lt es pecíf ica Anormal Des arrollo Psicomotor y edo. neurológico Normal Res ultado de ev aluac ión ps ic ométrica: puntaje total en obtenido c lasif ic ación WIPSI Causa básica Defunción: Si Folio Cert No Fec ha:

Dosis

Fecha

Observaciones: Epidemiólogo

WISC-R

Director de la Unidad

32


Anexo 3 Casos Probables de Enfermedades Metabólicas Congénitas INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL DIRECCION DE PRESTACIONES MEDICAS UNIDAD DE SALUD PUBLICA COORDINACION DE PROGRAMAS INTEGRADOS DE SALUD DIVISIÓN DE SALUD REPRODUCTIVA REPRODUCTIVA LABORATORIO DELEGACIONAL DE ENFERMEDADES METABÓLICAS CONGÉNITAS CASOS PROBABLES IDENTIF ICADOS DELEGACI ÓN:

No.

Nombre de la Madre

Me s:

Afiliación

Unidad Médica de Adscripción

Fecha de Nacimiento

Año: Fecha de Emisión de Resultados

Resultado Resultado Segunda Primera Muestra Muestra

CASO PROBABLE DE:

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 24 25

La información de los casos probables identificados de la delegación a su cargo, en el Laboratorio de detección de Enfermedades Metabólicas Congénitas se deberán enviar en el presente formato en forma mensual en los primeros 10 días de cada mes.

33


Anexo 4 Informe mensual de cobertura y actividades de Enfermedades Metabólicas Congénitas INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL DIRECCI N DE PRESTACI PRESTACIONES ONES MÉDICA MÉDICAS S UNIDAD DE SALUD PUBLICA COORDINACION DE PROGRAMAS INTEGRADOS DE SALUD DIVISION DE SALUD REPRODUCTIVA INFORME MENSUAL DE COBERTURA Y ACTIVIDADES ACTIVIDADES DELEGACIÓN:

MES:

Concepto

H D

H D O N

AÑO:

No.

Concepto

HC

HAC

PKU

DB

GC

Total de EMC

DH RN en IMSS

Muestras procesadas en el laboratorio:

DH RN en IMSS con detección de EMC

Casos probables de:

0

DH RN con detección de EMC antes de 5 días de vida

Casos probables localizados antes de 3 días de:

0

DH RN en otras instituciones y con detección de EMC en el IMSS

Casos sospechosos o probables no localizados o Baja de:

0

DH RN en otras instituciones con detección de EMC en el IMSS antes de 5 días de vida

Casos probables con diagnóstico antes de 30 días de vida de:

0

NO DH RN en IMSS

Casos probables de NO DH referidos a SS

0

NO DH RN en IMSS con detección de EMC

Casos confirmados de:

0

0

Casos confirmados con diagnóstico antes de 30 días vida de: Casos confirmados con tratamiento antes de 30 días de vida de:

NO DH RN en IMSS con detección de EMC antes de 5 días de vida

Número de segundas muestras enviadas al laboratorio (HAC,PKU,DB,GC)

RN en el IMSS

0

RN en el IMSS con detección de EMC

0

0 0

Muestras de talón inadecuadas Muestras de EMC enviadas al laboratorio

Cobertura de detección de EMC en niños nacidos en el IMSS

> 95%

INDICADORES DE EVALUACION % #¡DIV/0! Indice de confirmación de PKU

Oportunidad en la detección de EMC en niños nacidos en el IMSS Oportunidad en la detección de EMC en niños nacidos en otras Instituciones Porcentaje de muestra inadecuada de EMC

> 95 % > 95 %

Indicador

Va lor

< 1%

P or orc en ent aj aje de NO DH RN c on on det ec ec ci ción de E MC MC

Indicador

Valor

%

> 80 %

#¡DIV/0!

#¡DIV/0! Indice de confirmación de DB

> 80 %

#¡DIV/0!

#¡DIV/0! Indice de confirmación de GC

> 80 %

#¡DIV/0!

#¡DIV/0! Oportunidad del diagnóstico en casos probables de EMC antes de 30 días de vida

100%

#¡ #¡DIV/0!

unidad del diagnóst ic o en c as as os os pr probables de de HC antes de de 30 días de de vida #¡DIV/0! Oport un

100%

#¡DIV/0!

Indice de Sospecha de EMC

< 1%

#¡DIV/0! Oportunidad del diagnóstico en casos probables de HAC antes de 30 días de vida

100%

#¡ #¡DIV/0!

Indice de Sospecha de HC

< 1%

#¡DIV/0! Oportunidad del diagnóstico en casos probables de PKU antes de 30 días de vida

100%

#¡ #¡DIV/0!

Indice de Sospecha de HAC

< 1%

#¡DIV/0! Oportunidad del diagnóstico en casos probables de DB antes de 30 días de vida

100%

#¡ #¡DIV/0!

Indice de Sospecha de PKU

< 1%

#¡DIV/0! Oportunidad del diagnóstico en casos probables de GC antes de 30 días de vida

100%

#¡ #¡DIV/0!

Indice de Sospecha de DB

< 1%

#¡DIV/0! Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de EMC antes de 30 días de vida

100%

#¡ #¡DIV/0!

Indice de Sospecha de GC

< 1%

#¡DIV/0! Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de HC antes de 30 días de vida

100%

#¡ #¡DIV/0!

> 95 %

#¡DIV/0! Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de HAC antes de 30 días de vida

100%

#¡ #¡DIV/0!

Localización de casos probables antes de 3 días Indice de Positividad de EMC

< 1%

#¡DIV/0! Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de PKU antes de 30 días de vida

100%

#¡ #¡DIV/0!

Indice de confIrmación EMC

> 80 %

#¡DIV/0! Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de DB antes de 30 días de vida

100%

#¡ #¡DIV/0!

100%

#¡ #¡DIV/0!

Indice de confirmación HC

> 80 %

#¡DIV/0! Oportunidad del tratamiento en casos confirmados de GC antes de 30 días de vida

Indice de confirmación HAC

> 80 80 %

# ¡D IV /0 /0 !

RN= Recién Nacidos EMC= Enfermedades Enfermedades Metabólicas abólicas Congénitas Congénitas PKU= Fenicetonuria DB= Deficiencia de Biotinidas a

HC= Hipotiroidismo Congénito GC=Galactos em em ia Clás ica

HAC= Hiperplasia Adrenal Adrenal Congénita

34


Anexo 5 Ficha de envío de Muestra al Centro de Referencia Nacional para el Diagnóstico y Control de Hiperplasia Adrenal Congénita INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL DIRECCION DE PRESTACIONES MÉDICAS U N I D A D D E S A L UD UD P Ú B L IC IC A COORDINACIÓN DE PROGRAMAS INTEGRADOS DE SALUD FICHA DE ENVÍO DE M UESTRA AL CENTRO DE REFERENCIA NA CIONAL PARA EL DIAGNÓSTICO Y CONTROL DE HIPERPLASIA ADRENAL CONGÉNITA

Fecha de envío de la muestra:

No. folio de la muestra: Dí a

Delegació ción

M es

U. médica de refe refere ren ncia cia

A ño

Númer o de af iliación

Cons ultor io

Turno (M,V)

I. DATOS DEL RECIEN NACIDO O NIÑO Nombre: Apellido paterno

Fecha de nac imiento: imiento: Tiempo Tiempo de ges tación

Semanas

Nombre (s)

Apellido m aterno

Edad Pes o al nac imiento

g.

Sex o: Mas c. Fem. 17OHP por tamiz

Ind. ng/ml

II. DATOS DE LA MADRE Nombre de la Madre Apellido P aterno

Apellido M aterno

No mbre (s)

Domicilio Calle

No . Ext erio r

Colonia o Localidad

M unicip io

III. MUESTRA

No . Int erio r

Código Postal

Teléf o no d e Do micilio

IV. RESULTADOS

Pr ueba de c onf ir mac ión Prueba de control contr ol Fec ha toma de mues tr a

Teléfono Celular

Valores de referencia

17- OHP Cortisol Testos ter na Dí a

M es es

A ño

V. DATOS MÉDICOS

VI. Cuadro clínico: Primeras dos semanas de vida

Diagnóstico presuntivo:

SI

NO

V ómito Diar r ea Des hidratación Sin s ignos y s íntomas

Tr atamiento ac tual:

Al mes de vida o más (examen (examen de control)

SI

NO

Cr ecimiento tes tic ular Pr es encia de v ello púbic o Cr ecimiento mamar io Pr es encia de v ello ax ilar Hiperpigmentación Hiperpigmentación axilar Sin signos y síntomas

VI. DATOS DEL MEDICO RESPONSABLE Nombre del médico: Apelli do Paterno

Matrícula: Firma del médico responsable:

Teléfono de la Unidad: Unidad:

Apellid o M aterno

Nombre (s)

Correo:

35


Atención Integral Atención Integral de Hipotiroidismo Congénito Introducción El hipotiroidismo congénito se debe a la ausencia completa o parcial de la glándula tiroides,o a la alteración en la función, síntesis y metabolismo de las hormonas tiroideas. Es una de las enfermedades congénitas más frecuente del periodo neonatal y representa la primer causa de retraso mental prevenible.

2.1 Concepto Es una enfermedad que resulta de la producción deficiente de hormonas tiroideas, cuya función principal al nacimiento y en los primeros años de vida es favorecer el crecimiento y desarrollo, especialmente en la diferenciación del Sistema Nervioso Central. El tamiz neonatal para hipotiroidismo congénito consiste en la medición de hormona estimulante de tiroides (TSH) en sangre de talón entre el tercer y quinto día de vida.

2.2 Clasificación Existen diversos tipos de hipotiroidismo congénito: 2.2.1. Hipotiroidismo primario 2.2.2. Hipotiroidismo transitorio 2.2.3. Hipotiroidismo Hipotiroidismo compensado 2.2.4. Hipotiroidismo primario de inicio tardío 2.2.5. Síndrome del enfermo eutiroideo

2.2.1 Hipotiroidismo Primario Diagnóstico - En casi todos los recién nacidos con hipotiroidismo primario, la concentración elevada de la TSH es

identificada durante la detección neonatal. Se caracteriza porque los niveles de TSH pueden variar de moderados (20-50 µUI/ml) a muy elevados (>50 µUI/ml). - La acción inmediata es importante en el niño que presenta en la detección neonatal un valor de TSH mayor

ó igual a 50 µUI/ml ya que nos indica una probable agenesia tiroidea y por lo tanto existe mayor riesgo de daño neurológico, por lo que el paciente debe iniciar el tratamiento de inmediato. - La mayoría de estos pacientes presentan una descompensación progresiva de la función tiroidea

manifestada por una caída de los niveles de T4 y mayor elevación de la TSH durante las primeras semanas de vida. Por lo tanto, todos los pacientes que en las pruebas confirmatorias cursen con T4 baja y TSH elevada deben iniciar tratamiento.

36


- Es necesario indicar radiografía de rodilla para vigilar la maduración ósea. Al nacimiento se tienen los

núcleos de osificación en rodilla, pero si no existen se le llama rodilla vacía y esto apoya la sospecha de agenesia tiroidea. - Se debe establecer el diagnóstico anatómico mediante la gamagrafía tiroidea.

Tratamiento Los objetivos son: - Restablecer y mantener los niveles de hormonas tiroideas para mantener el desarrollo neurológico y

psicomotor y el crecimiento físico normal. - Alcanzar niveles séricos de T4 en la parte superio - Ajustar la dosis de levotiroxina de acuerdo al crecimiento del niño y mantener la T4, la T4 libre y la TSH

séricas dentro del rango normal. Evitando la sobredosis.

Generalidades - El tratamiento de elección es la levotiroxina (T4). - Se debe establecer continuidad en el tratamiento, una vez iniciado no debe interrumpirse, ya que es de

por vida. En caso de prematuros y recién nacidos cuya condición clínica sea grave, se puede posponer el tratamiento siempre que se realicen pruebas tiroideas con una frecuencia mínima de cada 2 semanas. - La dosis tiene que ser administrada diariamente, de preferencia por la mañana para asegurar su correcta

absorción intestinal y no debe mezclarse con la leche. l eche. - Capacitar a los padres sobre la forma adecuada de dosificación, especialmente si tiene que fraccionar la

tableta. Actualmente la única presentación de levotiroxina disponible en el IMSS e siempre será necesario fraccionar la tableta para los recién nacidos lactantes. - Prevenir la sobredosificación es tan importante como lograr una adecuada terapia sustitutiva tiroidea. - Si a un niño, no se le puede establecer un diagnóstico concluyente de hipotiroidismo congénito, queda

como transitorio y se considerara caso confirmado y deberá recibir tratamiento con hormonas tiroideas durante los primeros 3 años de vida, después de los cuales el tratamiento puede ser suspendido sin riesgo de daño neurológico y el paciente deberá ser revalorado periódicamente. - No está indicada la triyodotironina (T3), a pesar de ser la hormona metabólicamente más activa, porque la

mayor parte del cerebro obtiene su T3 por conversión c onversión de la T4 circulante dentro de la propia neurona.

Tratamiento del recién nacido a término -

alcanzar niveles de T4 satisfactorios en un lapso de 1 a 2 semanas, lo que minimiza la exposición del cerebro neonatal al hipotiroidismo. - La meta del tratamiento es mantener los niveles séricos de T4 en la mitad superior de los valores normales,

aproximadamente entre 10 -

-

- Los niveles de TSH pueden permanecer elevados hasta por un año debido a inmadurez del sistema de

retroalimentación negativa hipotálamo hipofisiaria. En estas condiciones, si los niveles de T4 o T4 libre son adecuados, la recomendación es mantener los niveles de TSH debajo de 20 - En los siguientes meses y a medida que el niño crece, la dosis de T4 debe ajustarse.

37


nternacionalmente son: - Las dosis recomendadas iinternacionalmente

Edad Dosis inicial

Levotiroxina 10 a 15

0 a 3 meses

8 a 12

3 a 6 meses

7 a 13

6 a 12 meses

6a8

1 a 3 años

4a6

3 a 10 años

3a5

Seguimiento y vigilancia del tratamiento Para realizar el monitoreo de hormonas hormo nas tiroideas en lactantes, las recomendaciones de la Academia Academia Americana de Pediatría son:

Edad

Frecuencia

Al iniciar el tratamiento tratamiento

2 a 4 semanas después después

Primer año

Cada 1 a 2 meses

Segundo Segun do año

Cada 2 a 3 meses

Posteriormente

1 a 2 veces al año hasta que se complete el crecimiento y la pubertad

Meta:

T4T o libre.

Vigilancia clínica - Para obtener una adherencia al tratamiento, es prioritario brindar una información veraz y lograr una

adecuada comprensión de los padres acerca de la trascendencia del tratamiento y de la necesidad de terapia sustitutiva requerida para el resto de la vida del niño y del beneficio de evitar el retraso mental. - Advertir a los padres sobre los datos de sobredosificación como son irritabilidad, taquicardia, diarrea,

hipertermia y diaforesis. - El niño debe permanecer bajo la vigilancia del pediatra o del endocrinólogo pediatra durante los primeros 6

años de vida en que ocurre el 85% del desarrollo del Sistema Nervioso Central. - La vigilancia del desarrollo psicomotor es prioritaria. Es recomendable indicar a todos los pacientes

estimulación psicomotriz para minimizar los efectos de la deficiencia intrauterina, cuando menos los primeros seis meses o cuando se requiera por un mayor tiempo. - La evaluación del desarrollo mental se recomienda realizarla por un psicólogo mediante la aplicación de

pruebas psicométricas.

38


Control radiológico Al diagnóstico, se debe solicitar radiografía de rodilla; después de los 6 meses, sólo es suficiente con el estudio de la mano izquierda (carpo).

2.2.2 Hipotiroidismo Transitorio - Los niños con hipotiroidismo transitorio tienen niveles séricos bajos de T4 y elevados de TSH en la prueba

de confirmación inicial, los cuales se normalizan posteriormente. - Si los estudios complementarios (perfil tiroideo o gamagrama) en un niño con hipotiroidismo

transitorio identifican una ectopia tiroidea o un error en la síntesis de T4, el hipotiroidismo se considera permanente. - Cuando a un lactante mayor de seis meses se le disminuye por un plazo breve (2-3 semanas) la dosis de

levotiroxina y ocurre una elevación secundaria de TSH por arriba 20 µUI/ml se le considera como hipotiroidismo permanente.

2.2.2.1 Hipotiroidismo Transitorio del Recién Nacido a Término Causas - Deficiencia de yodo en el período neonatal. - Paso de anticuerpos antitiroideos maternos. Esta condición puede observarse en bebés de madres con

tiroiditis Infocítica crónica pero también puede ocurrir en madres con historia pasada de Enfermedad de Graves. - Utilización de medicamentos yodados tópicos en la madre (povidona yodada, como antiséptico vaginal) ó

también puede ocurrir si se aplican antisépticos yodados sobre la piel del bebé.

Tratamiento - En los casos en los que no está claro si el trastorno es permanente, se recomienda administrar tratamiento tiroideo hasta los 3 años de edad, el niño deberá ser revalorado para establecer el diagnostico definitivo.

2.2.2.2 Hipotiroidismo Transitorio del Recién Nacido Prematuro Causas - Inmadurez del eje hipotálamo hipófisis tiroides. - Menor sensibilidad del mecanismo de retroalimentación por inmadurez del eje con una mayor liberación

de TSH. - Utilización periférica acelerada de hormonas tiroideas como parte de la respuesta metabólica en el estrés

(síndrome del enfermo eutiroideo).

Diagnóstico La situación funcional del recién nacido pretérmino puede ser muy vari able. - Pueden ocurrir situaciones de hipotiroxinemia transitoria (T4 baja) con TSH normal en las pruebas

confirmatorias hasta en el 50% de los prematuros menores de treinta semanas de edad gestacional. - La elevación de la TSH en el tamiz neonatal se correlaciona inversamente con el peso al nacer. En la

vigilancia posterior las concentraciones de TSH regresan a lo normal en la mayoría de los casos.

39


Tratamiento - El tratamiento de la deficiencia transitoria en bebés prematuros aún es motivo de controversia y hasta el

momento no se ha demostrado que determine diferencias significativas en supervivencia o desarrollo psiconeurológico, pero el criterio internacional es que el niño debe recibir tratamiento. - En el caso de hipotiroidismo permanente el tratamiento con hormonas tiroideas debe continuarse toda la

vida. - El prematuro es más sensible a la sobredosificación, ya que las manifestaciones clínicas son más notorias y

la ganancia de peso se afecta rápidamente.

2.2.3 Hipotiroidismo Compensado El término hipotiroidismo compensado ó hipotiroidismo subclínico, se reserva a los pacientes que en las pruebas confirmatorias tienen niveles elevados de TSH pero con T3 y T4 normales.

Causas Este cuadro puede observarse en los casos de tiroides ectópica, en que la glándula habitualmente es hipoplásica y no cubre todos los requerimientos del organismo, por lo que se activa el mecanismo de retroalimentación negativa y se elevan los niveles de TSH.

Diagnóstico - Estos pacientes evolucionan clínicamente asintomáticos mientras sus niveles de T4 permanezcan en límites

normales. - La TSH puede persistir elevada por un período indefinido y mantener una función tiroidea normal, o bien

tales pacientes pueden descompensarse descompensarse al aumentar los requerimientos por la edad, y desarrollar el cuadro clínico y bioquímico típico del hipotiroidismo. - Es imposible predecir el curso que un paciente pueda seguir y por tanto cualquier niño en quien la TSH

persista elevada después de repetir las pruebas tiroideas dos semanas después, debe reevaluarse y recibir tratamiento, para ajustar la dosis y evitar un estado hipometabólico.

2.2.4 Hipotiroidismo Primario de Inicio Tardío Se caracteriza por tener un tamiz neonatal normal con disminución paulatina de la función tiroidea y presentación de síntomas clínicos en los siguientes meses de la vida. En niños con síndrome de Down, la prevalencia es 28 veces superior a la de la población general, por lo que en ellos se recomienda revalorar la función dentro de los seis primeros meses de vida.

Causas La etiología se desconoce pero se ha postulado un retraso en la respuesta de elevación de TSH.

Diagnóstico La elevación de la TSH ocurre semanas o meses después de la disminución de la T4.

Tratamiento El mismo que para el hipotiroidismo permanente .

40


2.2.5 Síndrome del Enfermo En fermo Eutiroideo Se caracteriza por disminución de la actividad tiroidea como parte de la r espuesta metabólica de adaptación al estrés. Representa un fenómeno transitorio de ahorro de energía.

Causas - Este síndrome es frecuente en prematuros y en niños a término que nacieron mediante distocia o con

patologías agregadas. - Desde hace más de 30 años se sabe que los niveles circulantes de hormonas tiroideas descienden durante

cualquier enfermedad intercurrente incluyendo la desnutrición. - Mientras más grave la enfermedad intercurrente (sepsis, hipoxia, trauma) más bajos los niveles de T3 y T4. - También el ayuno, y más específicamente la deprivación de carbohidratos inhibe rápidamente la

transformación periférica de T4 a T3. El resultado es una disminución en el metabolismo basal.

Diagnóstico Habitualmente se caracteriza por concentraciones de T3 y T4 debajo de lo normal, con niveles de TSH normales o bajos.

Tratamiento La razón del interés en este síndrome, es que no requieren tratamiento tiroideo, tiroideo, ya que la condición es transitoria y los niveles hormonales se normalizarán al resolverse la enfermedad intercurrente.

2.3 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atención 2.3.1 Primer Nivel de Atención Médico Familiar, Médico No Familiar (Epidemiólogo) y Otro Personal de Salud: Además de lo referido en el c apítulo de detección seguimiento y control, las actividades a realizar son: - Los hijos de madre hipertiroidea que recibió metimazol pueden presentar hipotiroidismo transitorio por lo

que requieren de mayor vigilancia y repetir tamiz en 2 semanas. - Realizar la vigilancia y seguimiento clínico del paciente preescolar y escolar antes de los 6 meses cuando

disminuya la velocidad de crecimiento a menos de 3 cm c m por semestre (velocidad normal 0.5 cm/mes).

Parámetros de Crecimiento Normal Edad

Ganancia Estatural

1 a 4 meses

3 cm por mes

4 a 8 meses

2 cm por mes

9 a 12 meses

1 cm por mes

1 año

20-25 cm (ganancia Total)

2 a 3 años

10-15 cm por año

4 a 9 años

6 cm por año (0.5 cm por mes)

10 a 12 años La duración promedio de la pubertad es de 6 años

Mujer: acelera la velocidad de crecimiento un año antes de la menarquia Hombre: acelera la velocidad de crecimiento dos años después de aparecer el primer signo de la pubertad Ganancia puberal total Mujer: 14 a 16 cm Hombre: 20 a 25 cm

41


- Ante un resultado positivo de tamiz neonatal se debe proceder según el siguiente algoritmo:

Tamiz Neonatal Hipotiroidimo (3er al 5to día)

TSH >10 UI/ml Caso probable

TSH < UI/ml Prueba negativa

Localización del paciente envió a segundo segundo nivel de atención Perfil tiroideo

Control de niño sano

Caso descartado TSH y T4 normales

Caso confirmado TSH elevado y T4baja

Tratamiento Tratamiento con levotiroxina

Vigilancia del crecimiento y desarrollo y ajuste de levotiroxina con base a controles de hormonas tiroideas

2.3.2 Segundo y Tercer Nivel de Atención (Epidemiólogos, Pediatra o Endocrinólogo-Pediatra y Personal de Salud) Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control, otras actividades que se deben realizar: Si llega a consulta un recién nacido o lactante derivado por un tamiz neonatal positivo, o que no le fue practicado el tamiz neonatal y presenta datos clínicos sugestivos de hipotiroidismo congénito debe: - Solicitar al laboratorio la toma de muestra sérica para hormonas tiroideas. -

tableta) en espera del resultado confirmatorio. En niños con hipotiroidismo congénito comprobado: 1. Ajustar dosis de levotiroxina para mantener niveles

42


2. Realizar valoración pediátrica con registro de peso, talla, perímetro cefálico y del neurodesarrollo con la siguiente frecuencia:

Edad

Frecuencia

0 - 6 meses

Mensual

6 - 12 meses

Bimensual

1 - 3 años

Trimestral

3 - 6 años

Cuatrimestral

3. Efectuar el control con pruebas de función tiroideas con la siguiente frecuencia:

Pruebas de función tiroidea

Frecuenciaa Frecuenci

Para corroborar los niveles de T4 se encuentran por

Al mes de iniciado el tratamiento

En el primer año

Cada 1 a 2 meses

En el segundo año

2 a3 meses

Del tercer año en adelante

Cada 6 meses

Con más frecuencia si el paciente: - Desacelera su velocidad de crecimiento (probablemente requiere aumento de dosis). - Presenta datos de sobredosificación crónica. 4. Estimulación psicomotriz desde el diagnóstico. 5. Referir para evaluación a medicina física y rehabilitación y a psicología. 6. A medida que el niño crece la dosis de levotiroxina requerirá de ajuste periódico, determinado por la velocidad de crecimiento y el resultado de las pruebas tiroideas. No esperar a que un niño presente datos clínicos de mixedema, constipación, etc., para hacer un ajuste de dosis.

Debe incrementarse la dosis cuando 



La velocidad de crecimiento de los últimos 4 meses es inferior a 1 cm por mes en los primeros dos años de vida o inferior a 0.5 cm después de esa edad Los niveles de TSH se elevaron por arriba de lo normal.

Debe disminuirse la dosis cuando 



Se presentan datos de sobredosificación crónica (como irritabilidad, pérdida de peso, taquicardia, cuadros diarreicos frecuentes, crecimiento más rápido del normal, aceleración de la edad ósea) Los niveles de T4 están arriba de 12 g/dl

7. Solicitar edad ósea (radiografía de mano/carpo) una vez al año o antes si se sospecha sobredosificación.

43


2.3.3 Nivel Delegacional y Central Revisar lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control.

2.4 Educación Para la Salud 2.4.1 Recomendaciones para los padres Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y c ontrol: - El tratamiento con hormonas tiroideas (levotiroxina) evita el daño mental. - La levotiroxina debe administrarse incluso si el niño está enfermo (gripe, faringitis, diarrea, etc.). - La dosis indicada de levotiroxina debe administrarse molida en una cucharita y mezclada con un poco de

agua. NO ADMINISTRARLA en el biberón o mezclada mezc lada con leche, se puede dar un poco de agua después de su ingestión. - La hora ideal para darle la pastilla al niño es por la mañana (entre 7 y 8 horas.), antes de amamantarlo o

alimentarlo con fórmula láctea. - A medida que el niño crece la dosis de levotiroxina irá aumentando, su médico le indicará los ajustes del

tratamiento. - Para vigilar el tratamiento y control del padecimiento, el niño necesitará exámenes de sangre (pruebas

tiroideas). - La estimulación psicomotriz mejora el desarrollo neurológico de su niño. - Cumplir con las citas programadas en su Cartilla Nacional de Salud.

Comunique a su médico si su niño presenta los siguientes datos como: Irritabilidad

Estreñimiento

Sudoración excesiva al comer o dormir

Intolerancia al frío

No dormir bien o sueño muy ligero

Fatigabilidad Fatigabili dad

Diarrea frecuente

Piel seca

No sube de peso

Hipotermia

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2.5 Bibliografía para Hipotiroidismo Congénito 1.

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Atención Integral Atención Integral de Hiperplasia Adrenal Congénita (Deficiencia de 21 Hidroxilasa) Introducción La Hiperplasia Adrenal Congénita es un conjunto de padecimientos autosómicos recesivos originados por la deficiencia de alguna de las enzimas necesarias para la biosíntesis del cortisol en la glándula adrenal. En la actualidad se conocen 5 tipos de Hiperplasia Adrenal Congénita (HAC) dependiendo de la enzima afectada, pero el 95% de los casos corresponden a deficiencia de 21 hidroxilasa: 1. Deficiencia de 21 hidroxilasa. 2. Deficiencia de 11 beta hidroxilasa. 3. Deficiencia de 3 beta hidroxiesteroide deshidrogenasa. 4. Deficiencia de 17 hidroxilasa. 5. Deficiencia de 20 - 22 desmolasa (Deficiencia de STAR). Se consid considera era que en México este padecim padecimiento, iento, en part particular icular la deficie deficiencia ncia de 21 hidro hidroxilasa xilasa,, ocurre en 1 de cada 12,000 nacidos vivos y que es la principal causa de ambigüedad de genitales en el recién nacido del sexo femenino y de un elevado índice de mortalidad del recién nacido del sexo mascul masculino ino por por falta falta de de oportunida oportunidad d en el diagnós diagnóstico tico y en el trat tratamien amiento. to.

3.1 Concepto Concepto Es una enfermedad que resulta de la deficiencia congénita de la enzima 21 hidroxilasa, necesaria para la síntesis de glucocorticoides (cortisol) en todos los casos y mineralocorticoides (aldosterona) en más del 70 % de ellos. La deficiencia de cortisol estimula la sobreproducción hipofisiaria de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) por mecanismo de retroalimentación ue estimula e hiperplasia la corteza adrenal. El sobre estímulo de ACTH incrementa la producción de los esteroides de las vías metabólicas sin defecto enzimático (andrógenos) e incrementa la producción de 17 alfa hidroxiprogesterona, precursor previo al bloqueo de la enzima.

46


3.2 Clasificación 3.2.1 Forma Clásica 3.2.1.1 Variedad perdedora de sal La enzima 21 hidroxilasa es imprescindible para la síntesis de cortisol, por lo que la deficiencia de este glucocorticoide estimula la producción de hormona liberadora de corticotropina (CRH) a nivel hipotalámico y de ACTH en adenohipófisis a través de un mecanismo de retroalimentación negativa. Si la actividad enzimática es menor del 1% de lo normal, la síntesis de mineralocorticoide también se ve afectada. De éstos, el más importante es la aldosterona, esta actúa en el riñón, a nivel del túbulo contorneado distal, favoreciendo la retención de sodio y agua y eliminando potasio así como regulando la reabsorción de bicarbonato. La sobreestimulación de la corteza adrenal lleva a un incremento en la síntesis de andrógenos adrenales, ya que al no requerir la enzima 21 hidroxilasa, ésta es la única vía de la esteroidogénesis adrenal que no se ve afectada (figura 1). Por lo tanto, los recién nacidos afectados con HAC por la forma clásica de deficiencia de 21 hidroxilasa variedad perdedora de sal presentan un incremento en la producción de andrógenos de origen adrenal, deficiencia de cortisol y de aldosterona. La falta de oportunidad en el diagnóstico y tratamiento puede ocasionar crisis adrenal, considerada como la causa principal de muerte por este padecimiento.

3.2.1.2 Variedad virilizante simple La deficiencia enzimática, al igual que la variedad perdedora de sal, se presenta desde la etapa intrauterina. En este caso existe actividad parcial en en la enzima 21 hidroxilasa hidroxilasa que permite la síntesis síntesis de mineralocorticoides, suficiente para no traducir una forma perdedora de sal. Por lo tanto, las manifestaciones de hipocortisolismo son menos severas y no presentan datos de deficiencia de aldosterona, aunque al igual que la variedad perdedora de sal, se presen presenta ta hiperandrogenismo hiperandrogenismo que en el sujeto femenino f emenino ocasiona ambigüedad geni tal.

3.2.2 Forma Tardía La deficiencia enzimática se hace evidente hasta la etapa postnatal, por lo que hombres y mujeres afectados son asintomáticos al nacimiento. La deficiencia parcial de la enzima 21 hidroxilasa permite una síntesis de cortisol y aldosterona normal gracias al sobreestímulo de la hormona ACTH, pero se presenta virilización postnatal. postnatal.

3.2.3 Forma Críptica Es asintomática, es decir sin virilización ni pérdida salina y presenta elevación de andrógenos solo con estímulo supra fisiológico de ACTH.

3.3 Diagnóstico Clínico 3.3.1 Forma Clásica Variedad Perdedora de Sal Se presenta deficiencia en la síntesis de cortisol y de aldosterona: - El hipocortisolismo puede traducirse en hipoglucemia, hipotensión, diarrea, vómito e incremento en la susceptibilidad a infecciones. - La deficiencia mineralocorticoide o hipoaldosteronismo da la característica de forma perdedora de sal, manifiesta entre la primera y segunda semana de vida en la mayoría de los casos con deshidratación, falla en el crecimiento, hiponatremia, hiperkalemia y acidosis metabólica.

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Esta es la variedad con la deficiencia más severa en la actividad de la enzima 21 hidroxilasa y por tanto, de la producción glucocorticoide y mineralocorticoide, el diagnóstico inoportuno puede llevar a una crisis adrenal que pone en peligro la vida del recién nacido.

Figura 1. Esteroidogénesis adrenal. En los casos de deficiencia de 21 hidroxilasa variedad perdedora de sal, la línea continua señala la función adrenal que se encuentra conservada y sobreestimulada por la hormona adrenocorticotrópica elevada por retroalimentación negativa a nivel hipotálamo hipofisaria secundario a niveles bajos baj os de cortisol (línea punteada). pu nteada). El resultado es una sobreproducción sobreproducción de precursores precursores androgénicos androgénicos.. En caso de variedades no perdedoras de sal, la producción de aldosterona se conserva.

La deficiencia de 21 hidroxilasa se presenta desde el primer trimestre de vida intrauterina, cuando se lleva a cabo la diferenciación sexual normal. En caso de que el producto afectado sea de sexo femenino, el hiperandrogenismo a nivel genital puede ocasionar desde clitoromegalia en diferentes grados con o sin escrotalización de labios mayores hasta una apariencia prácticamente indistinguible de los genitales de un sujeto masculino. Si el sujeto afectado es de sexo masculino, la diferenciación genital se presenta normalmente, aunque el hiperandrogenismo puede condicionar cierto grado de macrogenitosomia. En recién nacidos de ambos sexos, el incremento en los niveles de ACTH por la deficiencia en el cortisol, estimula los receptores a nivel de piel y explica la hiperpigmentación, presente en la mayoría de los casos, más evidente a nivel genital y pezones.

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3.3.2 Forma Virilizante Simple En este caso, existe actividad parcial en la enzima 21 hidroxilasa que permite la síntesis de cortisol y mineralocorticoides, suficiente para no traducir datos de hipocortisolismo o pérdida de sal. La diferenciación genital externa puede verse afectada en igual forma que la variedad perdedora de sal. En ausencia de otros datos clínicos, casos extremos de virilización de sujetos del sexo femenino pueden llevar a una asignación sexual errónea. De persistir, el hiperandrogenismo puede producir mayores datos de virilización en la mujer o franca pubertad precoz en el varón afectado, con deterioro en el pronóstico de talla final adulta.

3.3.3 Forma Tardía La deficiencia enzimática es parcial, suficiente para que la vía glucocorticoide y mineralocorticoide no se vean afectadas en la etapa intrauterina y los primeros años de vida. Cursa con virilización postnatal, habitualmente después de los 6 años de edad o en la adolescencia y no presenta pérdida salina. Los varones afectados antes de los 9 años de edad presentan pubertad precoz periférica. Posteriormente puede manifestarse por acné severo o alteraciones en la fertilidad. En las mujeres, se observan diferentes grados de virilización (acné, hirsutismo, clitoromegalia, cambios de voz) y alteraciones menstruales

3.3.4 Forma Críptica Es asintomática, es decir sin virilización ni pérdida salina y presenta elevación anormal de 17-OHP4 y testosterona solo con estimulo suprafisiológico (prueba farmacológica de estimulación con ACTH).

Hiperplasia adrenal congénita por deficiencia de 21 hidroxilasa Tipos

Forma clásica variedad: Perdedora de sal

Forma clásica variedad: No perdedora de sal o virilizante simple Forma clásica variedad Tardía

Datos clínicos al diagnóstico Varón: genitales normales Mujer: genitales ambiguos. En ambos, hiperpigmentación, deshidratación, hipotensión, hipoglucemia, hipoglucem ia, diarrea y vómito

Edad de inicio de manifestaciones clínicas

Alteraciones bioquímicas ↓

Las alteraciones genitales al nacimiento La pérdida de sal evidente entre la 1° y 2° semana de vida o antes en caso de exponerse a estrés

Varón: genitales normales Mujer: genitales ambiguos

Al nacimiento.

Varón: pubertad precoz, acné. Mujer: acné, hirsutismo, clitoromegalia, alteraciones menstruales

Después del nacimiento generalmente a partir de la etapa escolar

Tratamiento

Na+

↑ K+

Acidosis metabólica Cortisol normal o bajo 17OHP4 elevada Testosterona elevada Cortisol normal 17-OHP4 elevada, Testosterona elevada

Cortisol o su equivalente + Fludrocorti Fludrocortisona. sona. Alteraciones hidroelectrolíticas severas requieren corrección correcció n parenteral

Cortisol o su equivalente

Cortisol o su equivalente

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3.4 Diagnóstico de Laboratorio En caso de tamiz neonatal positivo, o presencia de datos clínicos sugestivos de sobreproducción androgénica, hipocortisolismo o hipoaldosteronismo, se requiere la determinación plasmática por radioinmunoensayo (RIA) de: niveles de 17-OHP4, androstendiona, testosterona, cortisol, además gasometría arterial y cuantificación de electrolitos séricos entre la primera y segunda semana de vida extrauterina o en cualquier momento que el neonato presente p resente síntomas. síntomas. En los casos probables de HAC con resultado de 17-OHP4 mayor a 100 ng/ml, el médico pediatra lo debe considerar potencialmente un caso variedad perdedora de sal con alto riesgo de muerte y mantener un control control estricto del paciente pac iente..

3.4.1 Toma y envío de muestras al Centro de Referencia Nacional para el Diagnóstico de HAC , IMSS: - Paciente en ayuno 2 a 4 horas. - Se colectan 3 ml de sangre venosa sin aditivo o anticoagulante (tubo con tapón rojo). - Esperar de 15 a 20 minutos ó hasta la coagulación completa de la sangre. - Separar de inmediato mediante centrifugado de la muestra a 2500 rpm por 10 minutos. - Separar de 0.5 a 1 mililitro del suero y colocarlo en un tubo de plástico con sello de rosca identificado

perfectamente y congelarlo. - Mantener la muestra a temperatura de congelación a (-2° C) hasta su envío y entrega al Servicio de Medicina Nuclear del CMN Occidente, Jalisco. - La etiqueta del tubo debe llevar los siguientes datos: Fecha de la toma, nombre completo del paciente, número de seguridad social, Unidad de Medicina Familiar de Adscripción y Delegación (ver anexo 6).

3.4.2 3.4.2 Estudios Complementarios Los pacientes con ambigüedad genital representan una urgencia médica y social, por lo que los estudios encaminados a conocer el sexo del paciente deberán iniciarse desde la primera valoración en presencia de alteraciones en la diferenciación genital y/o en caso de un neonato aparentemente varón en quien no se logran palpar gónadas los estudios a realizar son: cromatina sexual en frotis de mucosa bucal y cariotipo en sangre periférica. La primera está disponible casi en forma inmediata y solamente requiere personal entrenado en su búsqueda y constituye una buena herramienta inicial para conocer el sexo genético del neonato afectado, pero no sustituye el resultado definitivo del cariotipo.

3.4.3 Control Radiológico Desde el punto de vista diagnóstico, los estudios radiológicos simples no evidencian algún dato específico de HAC pero constituyen un elemento imprescindible para el seguimiento y control médico. - El ultrasonido pélvico y la genitografía están indicados en caso de ambigüedad genital, una vez que el neonato

se encuentra estable. A través de la introducción de medio de contraste por el (los) orificio(s) perineales presentes, para conocer el grado de diferenciación del conducto vaginal y uretral así como la identificación y el grado de desarrollo de los genitales internos femeninos (tercio superior de vagina, útero y trompas). En la HAC por deficiencia de 21 hidroxilasa, la diferenciación genital interna está conservada, acorde al sexo genético (masculino o femenino).

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- Edad ósea: No se requiere para el diagnóstico, sin embargo se utilizan en el seguimiento del crecimiento

(como se describe en el capitulo de Hipotiroidismo Congénito). El hiperandrogenismo de cualquier origen acelera la maduración biológica lo que se refleja en la edad ósea radiológica incrementada. Las radiografías indicadas dependen de la edad cronológica del paciente (ver edad ósea en guía de hipotiroidismo) y se requieren realizar cada 2 años de acuerdo a evolución clínica y bioquímica, para evaluar si la progresión en respuesta al tratamiento es la adecuada (Edad ósea /edad cronológica debe ser lo más cercano a 1) e identificar la presencia de datos de sobredosificación glucocorticoide (osteopenia).

3.5 Tratamiento El tratamiento médico debe iniciarse en cuanto se realice el diagnóstico o en caso de fuerte sospecha clínica (ver esquema) esquema) una vez que se tome la muestra para determinaciones hormonales, incluso incluso en ausencia de resultados de laboratorio.

3.5.1 Tratamiento de la Crisis Adrenal 3.5.1.1 Corrección del desequilibrio hidroelectrolítico Con monitoreo de signos vitales y control de líquidos estricto, deberá corregirse la hipoglucemia, deshidratación, hiponatremia e hiperkalemia.

3.5.1.2 Aporte glucocorticoide en dosis de estrés Deberá administrarse un bolo intravenoso inicial de 100 mg/m 2 de superficie corporal (SC) de hidrocortisona, para continuar con 50-80 mg/m 2/día en infusión continúa. Las alteraciones agudas secundarias a la deficiencia deficie ncia mineralocorticoide mineralocorticoide se corrigen con aporte hidroelectrolítico. hidroelectrolítico. La hidrocortisona (y no la dexametasona), dexametasona), sobretodo a dosis de estrés como las requeridas durante una crisis adrenal, proporcionan efecto mineralocorticoide .

3.5.2 Tratamiento de Mantenimiento. Está indicado de por vida y los objetivos son:

3.5.2.1 Sustituir las deficiencias endócrinas de cortisol en todos los casos y de aldosterona en la variedad perdedora de sal La deficiencia de cortisol se suple con la administración vía oral de cortisol o su equivalente a dosis mayores que la fisiológica, entre 8-15 mg/m 2/día en la mayoría de los casos. La dosis de cortisol deberá incrementarse en caso de crisis adrenal (100 mg/m 2/día) o de estrés quirúrgico o infeccioso leve a moderado o que se acompañe de fiebre (30-60 mg/m2/día). - El compromiso de la vía oral por el problema de fondo (intolerancia a la vía oral, cirugía programada, etc),

requiere la administración sustitutiva intravenosa o intramuscular de la hormona.

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Glucocorticoide s disponibles

Cortisol

Hidrocortisona

Prednisona

Metilprednisolon a

1 mg de glucocorticoide equivale a

1 mg de cortisol

1 mg de cortisol

4 mg de cortisol

5 mg de cortisol

Vía oral 3/día

IM o IV continua, con bolo inicial en caso de crisis

Vía Oral 2/día

Vía de administración, número dosis al día Dosis recomendada

Vía Oral o IM 2/día.

10 a 15 mg/m 2 SC de cortisol o equivalente

Dexametasona

Fludrocortisona

~ 30mg de cortisol Vía Oral o IV 1/día o en bolos

Vía Oral 1/día

0.1-0.2 mg/día

- El cortisol es el tratamiento ideal. Se señalan otras opciones terapéuticas y su equivalente. - La aldosterona se suple con la administración de la fludrocortisona vía oral en una dosis diaria de 0.1 a 0.3

mg/día en menores de un año. Posteriormente, la dosis requerida varía de 0.05 a 0.2 mg diarios. Pueden requerirse suplementos de sodio (15-50 mEq/día) en niños menores de 2 años.

3.5.2.2 Evitar la sobreproducción androgénica El tratamiento de la sobreproducción androgénica es la adecuada sustitución glucocorticoide y mineralocorticoide si así se requiere, de manera que desaparezca el estímulo para la sobreproducción de CRH y ACTH a nivel hipotálamo hipofisario y no se sobreestimule la producción a nivel de la vía adrenal androgénica.

3.5.3 Tratamiento Quirúrgico Dirigido a pacientes femeninas afectadas que presentan genitales ambiguos. Su objetivo es lograr una apariencia y funcionalidad acorde al sexo asignado. Se programa de acuerdo a las alteraciones a nivel genital. La clitoromegalia debe resolverse en los primeros meses de vida, si las condiciones de la paciente lo permiten, ya que puede generar en los padres y en la paciente dudas en la asignación sexual. Aunque el manejo reconstructivo es esencial, en el caso de los pacientes con ambigüedad genital se requiere la participación de un equipo multidisciplinario, que incluye al endocrinólogo, urólogo pediatra, genetista y psicólogo.

3.5.4 Manejo Emocional En caso de ambigüedad genital, los estudios diagnósticos complementarios deberán realizarse a la brevedad posible, considerando que la asignación sexual es una urgencia social. Los familiares deberán recibir apoyo psicológico y resolver las fantasías que puedan generarse en los padres y otros familiares por las características genitales externas del neonato afectado y la posibilidad de recurrencia en embarazos futuros.

3.6 Seguimiento y Control Médico El paciente podrá ser manejado en forma ambulatoria una vez que: - El desequilibrio hidroelectrolítico esté resuelto. - Se instale la sustitución glucocorticoide y mineralocorticoide (ésta última en caso de variedad perdedora de

sal).

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- El familiar tenga conocimiento del manejo ambulatorio requerido en caso de estrés (principalmente

infeccioso) o intolerancia a la vía oral que no requiera hospitalización. Incluye la administración de doble o triple de la dosis habitual en caso de diarrea o infección acompañada de fiebre durante las 24-48 horas que requiera la autoremisión del cuadro o la respuesta al manejo médico instalado. - La sustitución glucocorticoide y mineralocorticoide es de por vida. El paciente debe ser valorado clínica y bioquímicamente al mes de edad y cada 3 meses, idealmente por un médico pediatra y/o un especialista en endocrinología. Los criterios de tratamiento adecuado incluyen:

3.6.1 Características Clínicas El paciente no debe presentar datos clínicos de hipocortisolismo (astenia, adinamia, hipoglucemias, hipotensión, falla en el crecimiento intolerancia a estrés banal) e hipoaldosteronismo (hipotensión, episodios de deshidratación, hambre de sal) en condiciones habituales y de estrés. i ncluso algunos datos pueden mejorar parcialmente (como clitoromegalia). - La virilización no progresa e incluso - La hiperpigmentación disminuye en forma muy evidente desde las primeras semanas de tratamiento. Su incremento, más evidente en mucosas, zonas de roce y lechos subungueales orienta a subdosificación. - Debe vigilarse el crecimiento y desarrollo de los sujetos afectados, aunque puede presentarse deterioro en la talla final, aún cuando el tratamiento ha sido el considerado adecuado. Un crecimiento mayor o menor que el esperado, sugiere que el (la) paciente se encuentra sub o sobredosificado. - Es importante que se explore periódicamente su desempeño social y la posibilidad de alteraciones psicológicas por inquietudes de los padres o alteraciones genitales no resueltas.

3.6.2 Criterios Bioquímicos Incluyen electrolitos séricos normales, actividad plasmática de renina, testosterona y androstendiona normal para la edad y sexo y valores de 17 hidroxiprogesterona plasmática menores de 5 ng/ml en caso de sustitución con cortisol. De utilizarse algún glucocorticoide equivalente, equivalente, es suficiente si la 17 hidroxiprogesterona hidroxiprogesterona se mantiene por debajo de 10 ng/ml para evitar la sobredosificación, siempre y cuando se cumplan los otros criterios de buen control.

3.6.3 Criterios Radiológicos La progresión en la edad ósea, si el tratamiento es adecuado, debe ser acorde al tiempo transcurrido. De acuerdo a los parámetros clínicos y bioquímicos, puede requerirse su realización cada 1-2 años.

Edad

Velocidad de crecimiento y ganancia ponderal

Presión Arteria Art eriall

Pigmentación de la piel y mucosas

1 mes

1 mes de tratamiento

3-24 meses

Trimestral Trimestral

>2 años

Cuatrimestral

ES

17-OHP4 Edad ósea

APR

Cada 2 años según evolución

ES (electrolitos séricos), APR (actividad plasmática de renina), 17(testosterona).

53


3.6.4 Estrategias Específicas - En caso de no contar con pruebas confirmatorias y en presencia de alteraciones hidroelectrolíticas no

atribuibles a otro problema de fondo, el paciente deberá recibir tratamiento con cortisol o alguno de sus equivalentes, con la precaución de guardar 2 mL de suero congelado para la ulterior determinación hormonal. - En caso de resultado positivo en el tamiz neonatal se debe proceder según el siguiente algoritmo:

3.7 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atención 3.7.1 Primer Nivel de atención Ver capítulo de detección, seguimiento y control.

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3.7.2 Segundo Nivel de Atención Además de lo referido en el capítulo de detección seguimiento y control, el médico pediatra ó endocrinólogo debe realizar: - Atender en forma prioritaria a los sujetos con tamiz neonatal positivo o con datos clínicos de

hipocortisolismo, hipoaldosteronismo hipoaldosteronismo o alteración genital. - Realizar la determinación urgente de electrolitos séricos con corrección hidroelectrolítica si así se requiere. - Solicitar la determinación de 17-OHP4, testosterona y cortisol. En base al cuadro clínico y alteraciones electrolíticas, en caso de que se considere que requiere iniciar sustitución glucocorticoide antes de contar con resultados, debe guardarse en todos los casos una muestra de > 2 ml de suero para las determinaciones hormonales confirmatorias. Dicha muestra deberá guardarse congelada hasta su determinación. - Iniciar tratamiento hormonal en caso de prueba confirmatoria y referir al paciente al tercer nivel de atención, una vez que su condición de salud se estabilice.

3.7.3 Tercer Nivel de Atención: - Debe atender en forma prioritaria a todos los sujetos que le sean referidos con alguna (s) de las siguientes

condiciones: tamiz neonatal positivo, datos clínicos o bioquímicos de deficiencia glucocorticoide y/o mineralocorticoide, ambigüedad genital, niveles de 17-OHP4 diagnósticos de Hiperplasia Adrenal Congénita. - En espera de resultados confirmatorios, iniciar tratamiento médico si así lo considera, hasta que se descarte o confirme el diagnóstico. - Proporcionar manejo y seguimiento de todos los casos confirmados de Hiperplasia Adrenal Congénita. - Valorar el envío al segundo nivel de atención para continuar el manejo y seguimiento de algunos pacientes con HAC, con c on revaloraciones semestrales.

3.7.4 Nivel Delegacional y Central (Ver capítulo de detección seguimiento y control)

3.8 Educación Para la Salud 3.8.1 Recomendaciones para los padres Además de lo referido en el capítulo de detección seguimiento y control: - La hiperplasia adrenal que no recibe tratamiento adecuado puede llevar incluso a la muerte. - Si se presenta algún cuadro infeccioso leve a moderado, sobretodo si se acompaña de fiebre, el niño debe recibir el doble o triple de la dosis indicada i ndicada durante uno o dos días, en espera de que el cuadro infeccioso se controle. - Para vigilar el tratamiento, el niño necesitará exámenes de sangre cuando menos en cuatro ocasiones al año los primeros dos años de vida y después aproximadamente aproximadamente tres veces al año. - Comuníquese con su médico si su niño presenta datos como: a) Incapacidad para tomar el medicamento vía oral. b) Cuadros infecciosos acompañados de fiebre. c) Aumento en la pigmentación de la piel. d) Cansancio, decaimiento.

Nota: La hiperplasia adrenal congénita es hereditaria y en una misma pareja, existe un riesgo de 25% 2 5% en cada embarazo de que se presente esta enfermedad.

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Atención Integra Atención Integrall de la la Fenilcetonuria Introducción La fenilalanina (Phe) es un aminoácido esencial que se obtiene de las proteínas de la dieta. La Phe que no se utilizada en la síntesis de proteínas, se degrada mediante la vía metabólica de la tirosina tirosina (Tyr) por acción de la enzima fenilalanina hidroxilasa (figura 1). El déficit de la fenilalanina hidroxilasa o de su cofactor tetrahidrobiopterina (BH4), causa acumulación de Phe en los líquidos corporales y el sistema nervioso central, la gravedad de la hiperfenilalaninemia depende del grado del déficit de la enzima y puede oscilar desde concentraciones plasmáticas ligeramente elevadas (2-6mg/dl o 120muy elevadas (> 20 mg/dl o > 1200

GTP NAD+ Dihidroneopterina Dihidroneopte rina 3P

NADH2

H2 biopterina

DIETA H4 biopterina

carbinolamina tetrahidrobiopterina Melanina TIROSINA

FENILALANINA

Epinefrina Tiroxina

Feniletilenamina Fenillactico

OH

Fenilpiruvato

Fenilacetato

Fenilacetil glutamina

H2 O

fenilacetato

hidroxi Fenilacetato

Figura 1. Metabolismo de la la Fenilalanina

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En los lactantes afectados con cifras plasmáticas superiores a 20 mg/dl, el exceso de Phe es metabolizada por vías alternativas originando fenilacetonas (fenilpiruvato y fenilacetato) que se excretan por la orina y dan origen al término fenilcetonuria (PKU). Estos metabolitos no desempeñan ningún papel en la patogenia de la lesión del Sistema Nervioso Central (SNC) y su presencia en los líquidos corporales expresan la gravedad de la enfermedad. El cerebro es el principal órgano afectado por la hiperfenilalaninemia, que interfiere in terfiere en el transporte de otros aminoácidos neutros (tirosina, valina, leucina, isoleucina, treonina, triptófano, histidina, metionina y glutamina) en el cerebro, lesionando en forma irreversible.

4.1 Concepto La PKU es una enfermedad hereditaria autosómica recesiva causada por un defecto de la enzima fenilalanina hidroxilasa, la cual es responsable de la conversión de Phe a Tyr. El defecto de la actividad de la fenilalanina hidroxilasa ocasiona: - Aumento de Phe en sangre y tejidos corporales lo cual favorece la producción de metabolitos de

degradación de la Phe, tales como ácido fenilpirúvico y ácido fenilácetico, que son eliminados por la orina y fluidos corporales que les da el olor característico a "ratón mojado" o "humedad". - Disminución de la concentración de Tyr en la sangre y los tejidos corporales, por lo que la Tyr llega a ser un aminoácido esencial en los pacientes con fenilcetonuria, debido a que la Tyr es el precursor de la síntesis de melanina, catecolaminas y tiroxina.

4.2 Clasificación Se han descrito 6 variedades clínicas de hiperfenilalaninemia: hiperfenilalaninemia : 4.2.1. 4.2.2. 4.2.3. 4.2.4. 4.2.5. 4.2.6.

Fenilcetonuria clásica Hiperfenilalaninemia benigna (no PKU) Hiperfenilalanimenia transitoria Deficiencias en el cofactor BH4 Deficiencia de la dihidropteridina reductasa Síndrome de fenilcetonuria materna

4.2.1 Fenilcetonuria Clásica Causa: Es la deficiencia de fenilalanina hidroxilasa. hidroxilasa. - Los pacientes pueden cursar asintomáticos los primeros meses de vida. - El daño neurológico se presenta en los pacientes no tratados. - Se manifiesta principalmente como retraso psicomotor en el primer a ño de vida y grados variables de daño

neurológico irreversible durante la infancia. - En casi todos los recién nacidos con PKU los niveles de Phe se encuentran elevados y son detectados a través de la prueba de tamiz neonatal a partir de las 72 horas de vida ya que es necesario que el individuo haya sido alimentado (por lo menos 20 tomas de leche), en otras palabras, sometido al reto metabólico de la exposición a la Phe. - El tratamiento temprano con fórmulas libres de Phe, ha demostrado que evita el daño neurológico.

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4.2.2 Hiperfenilalaninemia Benigna (No PKU) Causa: Deficiencia parcial de fenilalanina hidroxilasa, caracterizada por: - Los pacientes son totalmente asintomáticos. - Presentan desarrollo intelectual normal, en ocasiones podemos observar hiperactividad sin otros síntomas. - Se manifiesta en los recién nacidos con niveles elevados de Phe detectados en el tamiz neonatal y pueden

encontrarse metabolitos de la vía alternativa en la orina (ácidos fenilpirúvico, fenilácetico, etc.) apenas detectables y actividad residual de fenilalanina hidroxilasa entre 10 y 35 %. - No necesitan tratamiento. - Es importante monitorizar a las mujeres en edad reproductiva y durante el embarazo ya que tienen riesgo de desarrollar síndrome de hiperfenilalaninemia materna.

4.2.3 Hiperfenilalaninemia Transitoria Causa: Multifactorial secundaria a prematurez, inmadurez hepática transitoria, uso de medicamentos (trimetroprim) o patología renal, caracterizada por: - Algunas ocasiones podemos observar hiperfenilalaninemia con hipertirosinemia e hipermetioninemia

debido a la prematurez, alta ingesta proteica, tirosinemia, galactosemia y/o patología hepática de diferente etiología. - El tratamiento está encaminado a corregir la patología primaria, no es necesario usar fórmulas libres de Phe.

4.2.4 Deficiencias en el Cofactor BH4 Causa: Deficiencia en alguna de las dos enzimas que intervienen en la síntesis de la BH4 (guanosina trifosfato ciclohi ciclohidro drolas lasaa o 6-piruvoi l tetrahidropter tet rahidropterina ina sintetasa). - Presentan niveles de Phe en suero extraordinariamente variables de >2.5 hasta 60 mg/dl. - Tienen alta incidencia de cesárea, son pequeños para edad gestacional, sin microcefalia, típicamente

presentan entre 1 a 2 meses de vida estrabismo alterno, pueden presentar opsoclonus, irritabilidad, episodios de sudoración profusa e hipertermia. A los 5-7 meses de vida retraso psicomotor severo con hipotonía central e hipertonía periférica que aumenta, episodios distónicos, mioclonías, trastornos del sueño e hipertermia central. - Representan menos del 2% de las hiperfenilalaninemias neonatales. - El tratamiento requiere de una dieta restringida en Phe.

4.2.5 Defectos en la Dihidropteridina Reductasa (DHPR) Causa: Defectos en el reciclado del cofactor BH4 en la que intervienen las enzimas carbinolamina deshidratasa y dihidropteridina reductasa. - Se observan niveles de Phe entre 2.5 y 6 mg/dl (150 a 360 µmol/L). - Presentan crecimiento adecuado para edad gestacional. - Desde los 2-3 meses pueden presentar sintomatología semejante a la deficiencia de BH4 a la que se añade

microcefalia progresiva, parálisis bulbar, alteración de las funciones corticales y crisis convulsivas.

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4.2.6 Síndrome de Fenilcetonuria Materna Causa: Mal control de Phe mayor de 6 mg/dl antes y durante el embarazo de madres con fenilcetonuria o algún otro tipo de hiperfenilalaninemia. - Es un trastorno grave que resulta de un mal control de los niveles de Phe en la madre durante el embarazo.

Los niveles de Phe elevados durante el embarazo pueden ser teratogénicos y causar en el feto malformaciones cardiacas, microcefalia, retardo psicomotor, dismorfismo facial y retardo en el crecimiento intrauterino y postnatal. materna se basa en que toda mujer en edad - El tratamiento preventivo para el síndrome de fenilcetonuria materna reproductiva, conocida con fenilcetonuria o hiperfenilalaninemia mantenga niveles de Phe por debajo de 6 mg/dl (< 360 µmol/L) antes de la concepción y durante el embarazo.

4.3 Diagnóstico Clínico Fenilcetonuria Clásica (PKU) El lactante afectado es normal en el momento del nacimiento. El retraso mental surge gradualmente y puede no ser evidente en los primeros meses de vida, es grave y requieren atención médica. Las manifestaciones clínicas de la PKU clásica se observan en muy pocos pacientes nacidos en países que cuentan con programas de detección neonatal para PKU. Las manifestaciones clínicas de los niños con PKU sin tratamiento son retraso mental irreversible y uno o más de los siguientes datos clínicos: espasticidad, ataxia, cuadriparesia, trastorno de alimentación, agresividad, convulsiones, hiperactividad, movimientos involuntarios, balanceo rítmico, atetosis, automutilaciones y trastornos psiquiátricos semejantes a la esquizofrenia; olor característico a moho de la orina y el sudor; eczema, hipopigmentación de ojos, piel y tegumentos y actividad eléctrica cerebral anormal. Otros hallazgos frecuentes son: microcefalia, maxilares prominentes con espaciamiento de los dientes, hipoplasia del esmalte y retraso del crecimiento. En ocasiones se presenta como síntoma inicial vómitos graves que conducen a un diagnóstico erróneo de estenosis pilórica. Aproximadamente el 25% tienen crisis convulsivas y más del 50% tienen alteraciones en el electroencefalograma. En la exploración física no se encuentran hallazgos específicos, la mayoría de estos lactantes presentan una complexión más pequeña que los hermanos sanos, manifiestan un exantema seborreico o eccematoso que suele ser leve y desaparece al crecer el niño, algunos de estos niños tienen un olor desagradable a ácido fenilacético que se ha descrito como a "ratones" o "moho" o son hipertónicos, con reflejos tendinosos profundos hiperactivos. El diagnóstico oportuno y una intervención nutricional temprana y permanente ha resultado en niños con inteligencia normal, muchos pacientes tratados en países con programas de tamiz neonatal han logrado terminar estudios universitarios. Diferentes estudios han mostrado que los niños que abandonaron la dieta y los que tuvieron pobre control metabólico ó aquellos a quienes se les suspendía la dieta restringida en Phe tenían un coeficiente intelectual (IQ) menor y pobre aprovechamiento escolar, además deterioro neurológico, trastornos mentales, cambios anatómicos en la sustancia blanca y problemas psiquiátricos en comparación con niños de la misma edad con PKU que continuaban con la dieta restringida en Phe.

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La clasificación de la fenilcetonuria clásica se basa en los niveles séricos de Phe (Tabla 1), que indirectamente nos indica el grado de severidad de la deficiencia de la actividad residual de la enzima fenilalanina hidroxilasa, y se relaciona con la aparición más temprana de los síntomas y la gravedad de los mismos. Asimismo tiene implicaciones terapéuticas que se detallan mas adelante. Tabla 1. Clasificación de la PKU.

PKU clásica Severa Moderada Leve

Phe mg/dl > 30

> 1800

> 20 – 30

> 1200 - 1800

7 – 20

430 - 1200

4.4 Diagnóstico de laboratorio 4.4.1 Diagnóstico de Certeza En todos los recién nacidos con tamiz neonatal positivo para hiperfenilalaninemia, en pacientes con antecedente de hermanos fenilcetonúricos o en los pacientes con manifestaciones clínicas de la enfermedad se debe realizar cuantificación de Phe y Tyr a través de cromatografía de líquidos de alta resolución en sangre venosa veno sa (HPLC (H PLC:: High Performance Liquid Chromatography). Chromatography) . Los niveles de Phe mayores de 7 mg/dl y Tyr baja son base suficiente para fundamentar el diagnóstico de PKU clásica.

Nota: La muestra sanguínea debe procesarse inmediatamente después de ser tomada para extraer suero o plasma (volumen mínimo 1 ml de suero o plasma) y preservar mediante congelación y asegurando el envío inmediato bajo estas mismas condiciones (caja de poliuretano con congelante apropiado) al laboratorio de referencia mas cercano a su lugar de origen. Los formatos de envío deben consultarse y requisitarse de acuerdo a los requerimientos de cada laboratorio de referencia. - En la deficiencia del cofactor tetrahidrobiopterina (BH4) los niveles de Phe en suero son

extraordinariamente variables >2.5 hasta 60 mg/dl. - En la deficiencia de Dihidropteridina reductasa (DHPR) se observan niveles de Phe entre 2.5 y 6 mg/dl (150 a 360 µmol/L).

4.4.1.1. Diagnóstico diferencial Para hacer diagnóstico diferencial entre la PKU clásica y las hiperfenilalaninemias es necesario realizar análisis de biopterina (B) y neopterina (N) en sangre y orina a través de HPLC (High Performance Liquid Chromatography). (Tabla 2). El análisis enzimático de la Dihidropteridina reductasa (DHPR) en eritrocitos se utiliza para diagnóstico diferencial entre la deficiencia de la DHPR y la PKU. Hay muy pocos laboratorios a nivel mundial que actualmente pueden ofrecer el estudio de biopterina y neopterina, la cuantificación de la DHPR prácticamente solo se realizan para investigación.

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4.4.1.2. Análisis de DNA: Se puede realizar análisis de DNA con propósitos de investigación. En últimos años se han realizado con fines de pronóstico ya que se ha encontrado asociación de algunas mutaciones a buena respuesta a tratamiento con tetrahidrobiopterina (V245A, E390G), otras con respuesta inconsistente (F39L, D415N, R158Q y I65T) y otras a mala respuesta (Y414C, L48S y R261Q). Tabla 2. Diagnóstico diferencial de las hiperfenilalaninemias.

DEFICIENCIA ENZIMATICA

DHPR ERITROCITARIA

BIOPTERINAS EN SANGRE

PTERINAS EN ORINA

Normal

Normal o aumentada

Normal o aumentadas

Disminuida

Normal

Normal o aumentadas

Normal

Disminuida

B/N normal

Normal

Disminuida

B/N disminuido

Disminuidas

B/N disminuido Aumento 7‐biopterina en orina

Fenilalanina hidroxilasa (PKU) Dihidropteridina reductasa Guanosina trifosfato ciclohidrolasa 6-piruvoil tetrahidropterina sintetasa Pterina carbinolamina deshidratasa

Normal

4.4.1.3. Diagnóstico Prenatal: La medición de actividad de la fenilalanina hidroxilasa en biopsia de placenta o análisis de DNA a través enzimas de restricción RFLP (Restricted Fragments Length Polymorfism), se ha ofrecido como diagnóstico prenatal en parejas heterocigotas para PKU.

4.4.2 Estudios Complementarios 4.4.2.1 Ácidos orgánicos en orina por Cromatografía de Gases con Acoplamiento de Masas en Orina - Es un estudio complementario para fenilcetonuria y ayudará para detectar la presencia de los ácidos

fenilpirúvico, fenilacético y fenilacetilglutamina que revelan el bloqueo de la actividad de la fenilalanina hidroxilasa y el catabolismo de la Phe a través de vías metabólicas alternativas. c ofactor son muy variables. - Los ácidos orgánicos en la deficiencia del cofactor

4.4.2.2 Resonancia Magnética (RM) - En los pacientes con PKU se pueden encontrar imágenes de hiperintensidad en la sustancia blanca

periventricular en T2. - En la deficiencia de la BH4 suele ser normal. - En los defectos de la DHPR se puede encontrar atrofia cortical severa y posteriormente lesiones desmielinizantes difusas y calcificaciones en los ganglios básales.

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4.4.2.3 Electroencefalograma (EEC) - El los niños con PKU clásica, el EEG muestra actividad cerebral anormal. - En la deficiencia de BH4 suele ser normal. - En los defectos de la DHPR las crisis convulsivas se pueden presentar como encefalopatía mioclónica o

como una hipsiarritmia.

4.5 Tratamiento Nutricional La eliminación de la Phe en la dieta mediante fórmulas libres de Phe y enriquecidas con Tyr son la piedra angular en el tratamiento nutricional de los niños con PKU, el apoyo nutricional suplementado ha demostrado desde la década de los 70, ser la opción de tratamiento en niños y adultos con PKU. El inicio del tratamiento en el primer mes de vida evita el daño neurológico en pacientes con PKU clásica, deficiencia de BH4 y deficiencia de DBPR.

4.5.1 Objetivos Generales - Lograr niveles de Phe séricos adecuados para edad y condición que permitan el óptimo crecimiento y

desarrollo del individuo. - Evitar deficiencia de Tyr mediante la suplementación de este aminoácido. - Asegurar un desarrollo y estado nutricional normal. - Prevenir trastornos de conducta y mejorar el comportamiento de niños y adultos. - Prevenir cambios en el EEG y deterioro neurológico. - Prevenir osteopenia, eczema y olor corporal desagradable.

4.5.2 Objetivos Específicos - Mantener concentraciones de Phe post prandial (2 a 4 horas) entre 2 y 4 mg/dl (120 a 240 µmol/l). En

pacientes mayores de 10 años el rango de Phe en plasma puede ser de 2 y 8 mg/dl (120 a 485 µmol/l). - Para adultos con retraso mental no tratados previamente, los niveles de Phe en plasma entre 2 y 10 mg/dl (120 a 605 µmol/l). En la práctica la obtención de la sangre 2 a 4 horas postprandiales puede no ser siempre posible, por lo que se puede recurrir a estándares locales aceptados para evaluar los niveles de aminoácidos cuando se toma la muestra en otra hora. - Mantener concentraciones de Tyr post prandial (2 a 4 horas) entre 50 y 100 µmol/l (0.9 a 1.8 mg/dl) o dentro del rango de normalidad para la edad definida por el laboratorio utilizado.

4.5.3 Fases del tratamiento nutricional 4.5.3.1. Fase de eliminación de Phe (1 a 4 días) Se debe suprimir la Phe de la dieta por un lapso de tiempo razonable (Tabla 3) de acuerdo a los niveles de Phe en plasma (por HPLC) en el momento del diagnóstico. Asegurar un aporte energético adecuado, esto se logra mediante el uso exclusivo de fórmulas libres de Phe.

63


Tabla 3. Tratamiento nutricional: fase de eliminación de Phe.

Phe en el momento del diagnóstico en mg/dl

en µmol/L

Eliminar Phe de la dieta durante

4 < 10

240 < 605

24 h

10 < 20

605 < 1210

48 h

20 < 40

1210 < 2420

72 h

> 40

>2420

96 h

Nota: los niveles de Phe se monitorean diariamente para evitar deficiencia de Phe durante este tiempo. Cuando los niveles de Phe se normalizan, se inicia la fase de suplementación de Phe.

4.5.3.2 Fase de suplementación de Phe La Phe es un aminoácido esencial, necesario para la síntesis proteica y metabolismo celular, su deficiencia puede causar los siguientes efectos adversos: - En lactantes y niños: cambios óseos y tasa de crecimiento disminuida. En adultos pérdida de peso. - Cambios en las células precursoras de la serie roja y anemia. - Retardo mental, pérdida de cabello. hipoalbuminemia, aminoaciduria generalizada e hipoproteinemia. - Concentración de Phe baja o elevada dependiendo del estadio de la deficiencia de Phe. La cantidad de Phe recomendada para iniciar después de 1 a 4 días de fase de eliminación de Phe, considerando el máximo nivel de Phe encontrado en plasma en el momento del diagnóstico (Tabla 4). Tabla 4. Tratamiento nutricional: fase de suplementación de Phe

en mg/dl

en µmol/L

Suplementar Phe en la dieta mg/Kg

< 10

<605

70

10 < 20

605 < 1210

48 h

20 < 40

1210 < 2420

72 h

> 40

>2420

96 h

Phe en el momento momento del diagnóstico

Se debe elegir siempre a la leche humana como fuente primaria de Phe. En los lactantes no ablactados que por algún motivo no se les puede alimentar con leche materna, se usan fórmulas infantiles industrializadas, nunca leche de vaca y en los pacientes ablactados se puede hacer uso de la dieta complementaria. Un monitoreo frecuente de Phe es esencial para asegurar los cambios en los requerimientos de Phe al paciente.

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4.5.3.3 Fase de mantenimiento mantenimiento y aporte nutricional nutricional completo Esta fase inicia en forma simultánea con la anterior, al término de la fase de eliminación de la Phe y pretende dar al paciente fenilcetonúrico todos sus nutrimentos completos (energía, proteínas, agua y Tyr) de acuerdo a sus requerimientos diarios para asegurar su crecimiento y desarrollo (Tabla 5 y 6).

4.5.3 4 Precauciones para la mezcla de la fórmula libre de Phe Todas las fórmulas libres de Phe contienen aminoácidos libres, mismos que se desnaturalizan fácilmente, perdiendo su valor nutricional, por tanto es necesario contemplar las siguientes medidas a fin de preservar la fórmula en óptimas condiciones. - Mezclar en licuadora estéril a velocidad baja por no más de 3 segundos, o en un contenedor estéril tapado

por 10 a 15 segundos agitar vigorosamente. - Colocar en biberones estériles para 24 horas y refrigerar (desechar los biberones no utilizados en 24h). - Entibiar a temperatura ambiente antes de alimentar al lactante o en baño maría a no mas de 37 ºC mezclar bien antes de alimentarlo. - No calentar en horno de microondas, esto puede derretir las grasas contenidas, coagularlas o separarlas y no fluir a través del chupón. Tabla 5. Recomendaciones nutricionales de ingesta diaria en pacientes con PKU

EDAD Lactantes 0 < 3meses 3 < 6 meses 6 < 9 meses 9 < 12 meses Niñas y niños 1 < 4 años 4 < 7 años 7 < 11 años Mujeres 11 < 15 años 15 < 19 años > 19 años Hombres 11 < 15 años 15 < 19 años > 19 años

NUTRIMENTOS PROTEÍNAS (g/kg)

Phe (mg/kg)

TYR (mg/kg)

25 - 70 20 - 45 15 - 35 10 - 35 mg/día 200 - 400 210 - 450 220 - 500

300 - 350 300 - 350 250 - 300 250 - 300 g/día 1.72 - 3.00 2.25 - 3.50 2.55 - 4.00

3.50 - 3.00 3.50 - 3.00 3.00 - 2.50 3.00 - 2.50 g/día > 30 > 35 > 40

250 - 750 230 - 700 220 - 700

3.45 - 5.00 3.45 - 5.00 3.75 - 5.00

225 - 900 295 - 1100 290 - 1200

3.38-5.50 4.42-6.50 4.35-6.50

ENERGÍA (Kcal/kg)

LÍQUIDOS (ml/kg)

120 (145 - 95) 120 (145 - 95) 110 (135 - 80) 105 (135 - 80) Kcal/día 1300 (900 -1800) 1700 (1300 - 2300) 2400 (1650 - 3300)

160 - 135 160 - 130 145 - 125 135 - 120 ml/día 900 - 1800 1300 - 2300 1650 - 3300

> 50 > 50 > 50

2200 (1500 - 3000) 2100 (1200 - 3000) 2100 (1400 - 2500)

1500 - 3000 1200 - 3000 1400 - 2500

> 55 > 65 > 65

2700 (2000 - 3700) 2800 (2100 - 3900) 2900 (2000 - 3300)

2000 - 3700 2100 - 3900 2000 - 3300

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Tabla 6. Lista de grupos de alimentos y sus principales nutrimentos en dietas restringidas en Phe NUTRIMENTOS LISTA DE ALIMENTOS

Phe (mg)

Tyr (mg)

Alimentos Pan/cereales 30 20 Grasas 5 4 Frutas 15 10 Vegetales 15 10 Leche humana (100 ml) 40 50 Leche entera de vaca (100 ml) 160 160 Alimentos libres A 5 4 Alimentos libres B 0 0 Fórmulas infantiles comerciales Similac ® con hierro (100ml) 61 57 Alimentum ® hidrolizados de proteína con 86 40 hierro, RTF (100ml) Isomil ® (100 ml) 94 63 Fórmulas libres de Phe ROSS (100 g polvo) Trazas 1500 Phenex-1 ROSS (100 g polvo) Trazas 3000 Phenex-2 MEAD JOHNSON (100 g polvo) 0 1600 Phenyl free 1 0 2200 Phenyl free 2 MEAD JOHNSON (100 g polvo) 0 400 Phenyl free 2HP MEAD JOHNSON (100 g polvo) 0 1440 XPHE analog SHS (100 g polvo) 0 2700 XPHE maxamaid SHS (100 g polvo) SHS 0 4200 XPHE maxamun (100 g polvo)

Proteínas (g)

Energia (Kcal)

0.6 0.1 0.5 0.5 1.05 3.4 0.1 0.0

30 60 60 10 72 62 65 55

1.40 1.86

68 68

1.66

68

15 30 16.2 22 40 13 25 39

480 410 500 410 390 475 309 297

* RTF = listo para tomar ® Marca registrada

4.6 Otros tratamientos 4.6.1 Aminoácidos largos neutros (LNAA). - Los LNAA compiten con la Phe en el paso a través del enterocito y de la barrera hematoencefálica, ya que la

Phe utiliza un L-transportador que es común para tirosina, valina, leucina, isoleucina, treonina, triptófano, histidina, metionina y glutamina. - Su administración a dosis altas de de 50 a 80 mg/k/día, o bien a una dosis que suponga el 20 –30% de la ingesta proteica total diaria (no menor de 1 gr/k/día, incluso en adultos), disminuye los niveles de Phe y parece que mejora algunas capacidades intelectuales, aunque no es capaz de normalizar los niveles de Phe, como lo hace la dieta clásica. - Por el momento su utilización queda relegada para adultos con PKU que no desean mantener la dieta “clásica” y para adultos con PKU con daño neurológico importante con el fin de mejorar sus niveles sin

recurrir a la dieta clásica.

4.6.2. Terapia con Cofactores - La tetrahidrobiopterina (BH4), actuando como “chaperona”, es capaz de estabilizar a la fenilalanina

hidroxilasa en los pacientes con mutaciones génicas que dan lugar a una alteración de la configuración espacial o de la estabilidad del enzima. Es decir, son pacientes que tienen una actividad enzimática residual.

66


-

momento del diagnóstico, van a responder a este tratamiento. Dada la posibilidad de que niños con niveles onder a este tratamiento, en la actualidad se acepta que debe intentarse siempre.

4.6.3. Terapia enzimática alternativa - El uso de fenilalalanina amonioliasa (PAL) recombinante, estabilizada y modificada para ser administrada

por inyección subcutánea ha dado buenos resultados en el modelo PKU de ratón y se ha iniciado ya un ensayo en fase I en humanos. La ventaja de este posible tratamiento radica en que podría utilizarse en los individuos que no responden al tratamiento con BH4 ya que actuaría aunque no hubiera actividad enzimática residual.

4.6.4. Terapia génica y celular - Se han descrito resultados “prometedores” en ratón modelo PKU, mediante transferencia a hígado o a

músculo del gen para la fenilalanina hidroxilasa, utilizando un transportador viral. Por el momento no parece que vaya a estar disponible en un futuro mediato. - Se han obtenido resultados sugestivos mediante trasplante de hepatocitos en modelo de ratón PKU, pero los problemas que plantea son muy complejos y no han sido resueltos.

4.7 Seguimiento y Actividades por Niveles de d e Atención 4.7.1 Primer Nivel de Atención: Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control se debe realizar lo siguiente: - Vigilancia y seguimiento del niño de 6 años en adelante. - Vigilancia y seguimiento clínico del paciente de acuerdo con el cuadro de parámetros de crecimiento

normal ubicado en hipotiroidismo congénito. - Tomar estudios de control de niveles de Phe y Tyr a nualmente. - Envío a segundo nivel de atención en caso de observar falta de incremento pondo-estatural, o para ajustar la dieta baja en Phe si se necesitara de acuerdo a resultados de Phe y Tyr en sangre. Ante un resultado positivo de Phe en el tamiz neonatal se debe proceder según el siguiente algoritmo:

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Tamiz Neonatal Phe (3er al 5to día de vida)

Tamiz positivo positivo Phe > 4mg/dL 4mg/dL Caso sospechoso Localización del paciente Toma de segunda muestra

Tamiz negativo

Prueba negativa

Prueba positiva Caso probable Envío a 2do nivel de atención

HPLC

Control de niño sano

Phe < 2mg/dL Caso descartado descartado

Phe 2 - 7 mg/dL mg/dL

Phe >7mg/dL Caso confirmado PKU

Diagnostico diferencial de Hiperfenilalaninemia

Phe >4mg/dL

Fórmula rmula libre libre de Phe 24 a 96 96 horas horas Medir Phe por HPLC o fluorometr í ía cada 24h

Phe < 2 mg/dL mg/dL o Phe < 120 mol/L Suplemen Suplementar tar Phe (calcular requerimientos Phe, Tyr, energí energía, proteí proteínas, lílíquidos)

Phe > 4 mg/dL mg/dL Phe > 240 mol/L Continuar con f órmula libre de PHE hasta alcanzar Phe < 2 mg/dL o < 120mol/L

Vigilancia mensual de crecimiento y desarrollo y ajuste de Phe, Tyr, energí energía, proteí proteínas y lílíquidos con base a controles de HPLC

4.7.2 Segundo Nivel de Atención Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control se debe realizar lo siguiente: 1.

confirmatorio con cuantificación de aminoácidos por HPLC. 2. 3. Iniciar manejo nutricional conforme a las recomendaciones nutricionales por edad y peso. (ver apartado

4.5).

68


4. En niños con Fenilcetonuria clásica comprobada: a) b) Valoración pediátrica con: registro de peso, talla, perímetro cefálico y del desarrollo psicomotor con la

siguiente frecuencia.

EDAD

FRECUENCIA

0 - 6 meses

Mensual

6 - 12 meses

Bimensual

1 - 3 años

Trimestral

3 - 6 años

Semestral

c) Control con niveles de Phe y Tyr.

Niveles de Phe y Tyr Al inicio del tratamiento

d)

FRECUENCIA 15 días después de iniciado hasta corroborar

Primer año

Mensual

1 a 3 años

2 - 3 meses

3 a 6 años

Semestral

Después de los 6 años

Anual

En la medida que el niño crezca se deberán hacer los ajustes de nutrimentos (energía, proteínas, Tyr) de acuerdo a las recomendaciones de ingesta diaria de nutrimentos para lactantes, niños y adultos con PKU.

4.7.3 Tercer Nivel de atención: atención: - Atender en forma prioritaria a todos los sujetos que le sean referidos con datos clínicos o bioquímicos de

PKU. - Proporcionar manejo y seguimiento de todos los casos confirmados de fenilcetonuria. - Valorar el envío al segundo nivel de atención para continuar el manejo y seguimiento de algunos pacientes

con PKU.

4.7.4 Nivel Delegacional y Central Ver el capítulo de detección, seguimiento y control.

69


4.8. Educación para la Salud 4.8.1 Recomendaciones para los Padres - La PKU produce retraso mental. - El tratamiento nutricional especializado previene el daño mental. - Nunca se suspende el tratamiento. Las fórmulas libres de Phe son la principal fuente de proteínas y Tyr

libres de Phe y deben administrarse incluso si el niño está enfermo (g ripe, faringitis, diarrea, etc). - La preparación de la mezcla de la fórmula se realiza para 24 horas y contiene el aporte nutricional necesario para el tratamiento, ésta debe dividirse en el número de tomas que necesite el niño de acuerdo a su edad y se suspenderá en forma definitiva la leche materna a li bre demanda. - Para vigilar la respuesta al tratamiento, el niño necesitará exámenes de sangre (aminoácidos en sangre) cuando menos cuatro veces al año durante los primeros tres años de vida, después aproximadamente una vez al año. - Comunique a su médico si su niño presenta datos como espasticidad, ataxia, trastornos de alimentación, hiperactividad, agresividad, convulsiones, automutilaciones, olor característico a moho, eczema, hipopigmentación y trastornos de conducta.

4.9 Bibliografía para Fenilcetonuria 1. Acosta PB, Yannicelli S. The Ross Metabolic Formula System Nutrition Support Protocols. 4 th edition. Ohio, USA.2001;1-48 2. Bickel H. The first treatment of phenylketonuria. Europ J Pediatr. 1996;155 (suppl. 1):2-3 3. Bickel H, Gerrard J, Hickmans EM. Influence of phenylalanine intake on phenylketonuria. Lancet 1953;2:812-813 4. Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill 2001,1725-1776 5. Greeves LG, Patterson CC, Carson DJ, Thom R, Wolfenden MC, Zshocke J. Graham CA, Nevin NC, Trimble ER. Effect of genotypeon changes in intelligence quotient after dietary relaxation in phenylketonuria and hyperphenylalaninaemia. Arch Dis Child 2000;82:216-221 6. Griffiths PV, Demellweek C, Fay N, Robinson PH, Davidson DC. Wechsler subscale IQ and subtest profile in early treated phenylketonuria. Arch Dis Child 2000; 82:209-215 7. Guthrie R. The introduction of newborn screening for phenylketonuria: a personal history. Europ J Pediatr 1996;155(suppl.1):4-5 8. Guthrie R, Susi A. A simple phenylalanine method for detecting phenylketonuria in large populations of newborn infants. Pediatrics 1963;32:338-343 9. Guttier F. Hyperphenylalaninemia: diagnosis and classification of the various types of phenylalanine hydroxylase deficiency in childhood. Acta Paediat Scand 1980;280(suppl.):1-80 10. Guttier F, Azen C, Guldberg P, Romstad A, Hanley WB, Levy HL, Matalón R, Rouse BM, Trefz F, De la Cruz F, Koch R. Relationship among genotype, biochemical phenotype, and cognitive performance in females with phenylalanine hydroxylase deficiency: report from the maternal phenylketonuria collaborative study. Pediatrics 1999;104:258-262 11. Guttier F, Ledley FD, Lidsky AS, DiLella AG, Sullivan SE, Woo SLC. Correlation between polymorphic DNA haplotypes at phenylalanine hydroxylase locus and clinical phenotypes of phenylketonuria. J Pediatr 1987;110:68-71 12. Hanley WB, Koch R, Levy HL, Matalón R, Rouse B, Azen C, De la Cruz F. The North American Maternal Phenylketonuria Collaborative Study, developmental assessment of the offspring: preliminary report. Europ J Pediatr 1996; 155 (suppl. 1):169-172

70


13. HoltzmanNA, Kronmal RA, Van DoorninckW, Azen C, Koch R. Effect of age at loss of dietary control on intellectual performance and behavior of children with phenyiketonuria. New EngJ Med 1986; 314:593- 598 14. Hoskins JA, Jack G, Wade HE, Peiris RJD, Wright EC, Starr DJT, Stern J. Enzymatic control of phenylalanine intake in phenylketonuria. Lancet 1980;1:392-394 15. Kaufman S. Differential diagnosis of variant forms of hyperphenylalaninemia. Pediatrics 1980;65: 840842 16. Lenke RR, Levy HL. Maternal phenyiketonuria and hyperphenylalaninemia: an international survey of the outcome of untreated and treated pregnancies. New Eng J Med 1980;303:1202-1208 17. Levy HL, Guldberg P, Guttler F, Hanley WB, Matalón R, Rouse BM, Trefz F, Azen C, Allred EN, De la Cruz F, Koch R. Congenital heart disease in maternal phenyiketonuria: report from the Maternal PKU Collaborative Study. Pediatr Res 2001;49:636-642 18. Levy HL, Waisbren SE. Effects of untreated maternal phenyiketonuria and hyperphenylalaninemia on the fetus. New Eng J Med 1983;309:1269-1274 19. Menkes J H, Aeberhard E. Maternal phenyiketonuria. J Pediat 1969;74:924-931 20. O'FIynn ME, Tillman P, Hsia DY. Hyperphenylalaninemia without phenylketonuria. Am J Dis Child. 1967;113:22-30 21. Paine RS. The variability in manifestations of untreated patients with phenylketonuria (phenylpyruvic aciduria). Pediatrics 1957;20:290-302 22. Perry TL, Hansen S, Tischler B, Bunting R, Diamond S. Glutamine depletion in phenylketonuria: possible cause of the mental defect. New Eng J Med 1970; 282:761-766 23. Rouse B, Matalón R, Koch R, Azen C, Levy H, Hanley W, Trefz F, De la Cruz F. Maternal phenylketonuria syndrome: congenital heart defects, microcephaly, and developmental outcomes. J Pediatr 2000;136:5761 24. Scriver CR, Kaufman S, Woo SLC. Hyperphenylalaninemia: phenylalanine hidroxilase deficiency. In: Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill (8th ed.) 2001;1667-1724

71


Atención Integra Atención Integrall de la la Deficiencia de Biotinidasa Introducción La biotina es una vitamina hidrosoluble del complejo B, que se encuentra en muchos alimentos naturales y es coenzima de cuatro carboxilasas: Piruvato carboxilasa (PC), Propionil CoA carboxilasa (PCC), -MCC) y Acetil CoA carboxilasa (ACC); que son necesarias en el metabolismo normal del ser humano, están directamente involucradas en procesos metabólicos de gluconeogénesis, síntesis de ácidos grasos y catabolismo de aminoácidos (figura 1). Las deficiencias de las carboxilasas y su consecuente acúmulo de metabolitos intermedios pueden tener efectos graves en otras otras vías metabólicas. La enzima holocarboxilasa sintetasa cataliza la unión de la biotina a las apocarboxilasas (PC, normal de estas enzimas biotiniladas son degradadas proteolíticamente hasta biocitina (biotinil lisina) y oligopétidos biotinilados, mismos son liberados de la biotina por medio de la biotinidasa (figura 2). Se han descrito descrito deficiencias deficiencias individuales individuales de carboxilasas carboxilasas (deficiencia (deficiencia de 3-Metilglutaconil 3-Metilglutaconil carboxilasa, acidemia propiónica, deficiencia de piruvato deshidrogenasa y deficiencia de acetil CoA carboxilasa), cada una de ellas con eliminación de diferentes ácidos orgánicos en orina y pobre o nula respuesta a la biotina. La deficiencia de holocarboxilasa sintetasa y la deficiencia de biotinidasa tienen eliminación de ácidos orgánicos similares y buena respuesta a la biotina.

5.1 Concepto La deficiencia de la biotinidasa resulta en una insuficiente disponibilidad de biotina y por consiguiente falta de activación de carboxilasas que se manifiesta con acidosis metabólica, que se produce por el acúmulo de metabolitos intermediarios en la sangre y eliminación de ácidos orgánicos a través de la orina, esto da como resultado toxicidad en diferentes órganos y sistemas, principalmente sistema nervioso, inmunológico y piel.

72


Figura 1. Vía metabólica de las carboxilasas GLUCOSA

LEUCINA 3-Metilcrotonilglicina

Valina, Isoleucina Metionina, Treonina ácidos grasos

Metilcrotonil CoA 3 OH-isovalerato

MCC 3-Metilglutaconil CoA

metilcitrato

Alanina Acetil CoA

ACC

Lactato

PIRUVATO

PC

PROPIONIL propionato CoA 3-OH-propionato

PCC

Malonil CoA

OXALACETATO

ACIDOS GRASOS

CICLO DE KREBBS

CITRATO

METILMALONIL CoA

SUCCINATO

Figura 2. Ciclo de la biotina Biotina dietética Unida a proteína Lisina o lisil péptidos

libre

BIOTINIDASA O

BIOTINIDASA

C N

O H

Biocitina

COOH

HOLOCARBOXILASA SINTETASA

N N

O

APOCARBOXILASAS PCC, MCC, PC, ACC

N N

N

NH2

S

C S O

CICLO DE LA BIOTINA

O

H

N N

N C

Degradación proteolítica

S O

Holocarboxilasas PROTEÍNAS catabolismo de aminoácidos

LÍPIDOS síntesis de ácidos grasos

CARBOHIDRATOS gluconeogénesis

73


5.2 Clasificación Hay dos tipos de deficiencia de biotinidasa, se clasifica de acuerdo al grado de actividad enzimática residual y tiene relación con la edad de inicio y severidad de la sintomatología de las manifestaciones manifestaciones clínicas:

5.2.1 Deficiencia Profunda: Cuando la actividad de la biotinidasa es menor al 10% del promedio de actividad normal en individuos sanos. La edad de inicio es temprana desde el periodo neonatal hasta los seis meses de vida, pero puede presentarse dentro de la primera década de la vida. El retraso del tratamiento en el paciente sintomático puede favorecer secuelas neurológicas en grados variables, entre las que se incluyen retraso mental, convulsiones y coma.

5.2.2 Deficiencia Parcial: Cuando la actividad de biotinidasa se encuentra entre el 10% y el 30% del promedio de la actividad normal en individuos sanos. Los pacientes puede cursar asintomáticos, sin embargo pueden desarrollar la misma sintomatología que los niños afectados por una deficiencia profunda, que se desencadena por situaciones de estrés metabólico (por ejemplo: enfermedad, fiebre, ayuno o evento quirúrgico).

5.3 Diagnóstico Clínico El espectro de los siguientes signos y síntomas clínicos es muy amplio: - Convulsiones: Puede ser la manifestación inicial hasta en el 40% de los pacientes o aparecer

simultáneamente con otros síntomas en cualquier momento de la evolución hasta en el 55% de los pacientes. simultáneamente El tipo de convulsiones más frecuentes observadas son las de tipo generalizadas, tónico-clónico, mioclónico y espasmos infantiles. Característicamente las convulsiones no responden a tratamientos convencionales convencion ales pero sí a la administración de D-biotina. - Otras alteraciones neurológicas: Retraso del desarrollo, retraso mental, ataxia, neuropatía, hipoacusia, pocas veces se presenta como paraparesia espástica. La mayoría de los síntomas responden a la administración de Dbiotina. Los pacientes con deficiencia de biotinidasa no tratados o con tratamiento tardío pueden tener el daño neurológico severo irreversible. Se han reportado ceguera e hipoacusia refractaria al tratamiento con biotina. - Deficiencias inmunológicas: Se caracteriza, por Infecciones micóticas crónicas y posiblemente letales, las anormalidades en la inmunidad celular posiblemente son causadas por el acumulo de metabolitos tóxicos o a la deficiencia de biotinidasa por si misma. La disfunción inmunológica responde al tratamiento con biotina. - Anormalidades respiratorias: Son frecuentes e incluyen apnea, hiperventilación y estridor laríngeo. El estridor y el patrón respiratorio anormal son debidos posiblemente a disfunción de centros respiratorios medulares afectados por el desorden metabólico, esto puede llevar a otros síntomas bulbares como dificultad en la deglución, Recientemente se ha asociado a síndrome de muerte súbita del lactante.

74


Exploración física - Piel y tegumentos: Las manifestaciones dermatológicas son particularmente notables cuando ocurren e

incluyen alopecia, con pérdida del color del cabello, exantema eczematoso, escamoso perioral y facial. La distribución del exantema se describe perioorificial, indicando la propensión de afectar zonas que rodean los orificios corporales. Las lesiones cutáneas pueden confundirse con eczema por deficiencia de zinc. Por esta razón todo exantema refractario a terapia convencional debe de considerarse como la manifestación cutánea de un posible error innato del metabolismo incluyendo la deficiencia de biotinidasa. Curiosamente, estos hallazgos dermatológicos pueden ser atribuidos a anormalidad en la síntesis y metabolismo de los ácidos grasos. A pesar de que la alopecia y el exantema pueden ser severos, típicamente responden rápidamente a la administración de D-biotina. Puede ocurrir candidiasis crónica asociada a las lesiones en piel y propiciada por la inmunodeficiencia celular. - Neurológico: La hipotonía y el retraso del desarrollo son las manifestaciones más frecuentes observadas durante el periodo de lactancia. En niños mayores se presenta ataxia y retraso en el desarrollo. Pueden ocurrir atrofia óptica e hipoacusia como signos aislados o en asociación con paraparesia espástica.

5.4 Diagnóstico de Laboratorio En todos los recién nacidos que hayan sido detectados como casos probables para deficiencia de biotinidasa a través de la aplicación de la prueba de escrutinio neonatal, o en los recién nacidos o lactantes de cualquier edad que presenten datos clínicos sugestivos de deficiencia de biotina, es necesario realizar el proceso diagnóstico para fundamentar fundamentar el diagnóstico de certeza.

5.4.1 Caracterización del Comportamiento Bioquímico Estos estudios ayudarán a apoyar el diagnóstico clínico, o en los casos probables que cursan asintomáticos detectados a través de de tamiz neonatal, podrán revelar revelar los cambios bioquímicos que preceden preceden a la aparición de signos clínicos y que ayudarán a tomar decisiones terapéuticas para evitar la mortalidad : - Gasometría y electrolitos séricos: Se puede encontrar acidosis metabólica con brecha aniónica mayor de 20 mmol/l (fórmula para calcular brecha aniónica BA = (Na + + K+) - (HCO3+ Cl-). - Determinación de cuerpos cetónicos o alfa cetoácidos en orina (tira reactiva o prueba bioquímica): puede encontrarse cetosis de grado variable, debido a que los mecanismos gluconeogénicos se encuentran afectados por la inactivación de las carboxilasas. - Amonio en sangre: Puede encontrarse amonio > 100 µmol/L revelando alteración del metabolismo de los aminoácidos. - Química general (pruebas de funcionamiento hepático y renal): Para evaluar af ectación de la acidosis sobre las células hepáticas y renales. Es importante considerar los niveles de glucosa ya que pueden encontrarse por debajo de límite normal para la edad.

5.4.2 Diagnóstico de Certeza - Cuantificación de actividad de biotinidasa por espectrometría ultravioleta visible en suero: Este estudio es

considerado el específico para fundamentar el diagnóstico de deficiencia de biotinidasa y la gravedad de la deficiencia. - Determinación de ácidos orgánicos urinarios por cromatografía de gases por espectrometría de masas (CGEM): Se pueden detectar los ácidos 3-hidroxisovalérico, láctico, 3-metilcrotonilglicina, 3hidroxipropionato, propionato y metilcitrato. Este estudio es c onsiderado el específico para fundamentar el diagnóstico diferencial de las acidemias orgánicas.

75


5.4.3 Estudios Complementarios Aminoáci dos plasmáticos plasmático s por cromatografía cromatogr afía de líquidos líquido s de alta resolución resolució n (HPLC): Se puede encontrar - Aminoácidos elevación de glicina la cual es un hallazgo común para muchas enfermedades metabólicas congénitas. Este es el estudio de elección para fundamentar el diagnóstico de las aminoacidopatías y puede ayudar en el diagnóstico diferencial de deficiencia de biotinidasa. - Resonancia magnética: Es el estudio de neuroimagen de elección en la evaluación de los pacientes con error

innato del metabolismo, pueden mostrar edema cerebral, hipointensidad de la sustancia blanca, atrofia cerebral y crecimiento ventricular compensatorio. - Resonancia magnética con espectroscopia: Ayuda a determinar el metabolismo funcional del cerebro, El

poder acceder a estas tecnologías y el usarlas puede contribuir a delinear la naturaleza del trastorno cerebral in vivo. - Tomografía axial computarizada (TAC) por emisión de positrones: Se está usando en estudios experimentales para demostrar los cambios en la actividad metabólica cerebral antes y después de la terapia con biotina. La TAC puede demostrar calcificaciones en ganglios básales bilaterales que pueden no ser demostrados en MRI.

5.4.4 Otros Estudios Son necesarios para definir el pronóstico y el manejo de rehabilitación que requerirán los pacientes no detectados a través del tamiz neonatal, en aquellos en quienes se retrasó el inicio del tratamiento o los pacientes sintomáticos antes del inicio de la D-biotina.

5.4.4.1 Oftalmológicos - Oftalmoscopia: En búsqueda de atrofia óptica. - Pruebas de campimetría y potenciales evocados visuales: Pueden ayudar a determinar el grado de daño

del nervio óptico en pacientes afectados. afectados.

5.4.4.2 Audiológicos - Pruebas audiológicas ya que la hipoacusia en niños pequeños es común y puede persistir aún después

del del tratamiento con biotina. - Potenciales evocados auditivos pueden ayudar a delinear esta anormalidad en niños pequeños y en los pacientes con retraso en el desarrollo del área del lenguaje.

5.4.4.3 Electroencefalograma - Los hallazgos previos al tratamiento muestran pobre organización y ausencia de morfología típica

del sueño. - Poliespigas focales fueron descritas en pacientes durante un periodo interictal. Las manifestaciones ictales fueron descritas en un reporte que demostró poliespiga difusa al inicio de convulsiones (tipo mioclonías) seguidas de aparición de espigas difusas rítmicas y ondas de descarga durante una convulsión tónico clónica generalizada. - Los cambios EEC son variables y pueden normalizarse completamente después del tratamiento con biotina.

76


5.4.4.4 Hallazgos histológicos (anatomía patológica) - Las lesiones patológicas en la deficiencia de biotinidasa varían enormemente, probablemente dadas por

la severidad de la enfermedad que precede a la muerte; los hallazgos son similares a los encontrados en el síndrome de Leigh o en la encefalopatía de Wernicke. Las lesiones parecen ser más extensas en el Sistema Nervioso Central como lesiones necróticas, pobremente delineadas y extensas que afectan el puente, hipotálamo, hipocampo y médula. Microscópicamente estas áreas mostraron microcavitación, proliferación capilar y gliosis. La mielina parece afectarse más severamente que las neuronas o los procesos axonales. Se puede encontrar edema grave principalmente en la sustancia blanca.

5.4.5 Diagnóstico Diferencial En pacientes sintomáticos, una dieta insuficiente en biotina y la hiperalimentación parenteral sin suplemento adecuado de biotina pueden simular cuadro clínico de deficiencia de biotinidasa. Se debe hacer diagnóstico diferencial con deficiencia de holocarboxilasa sintetasa y la deficiencia específica en cada una de las carboxilasas biotina dependientes. La identificación del tipo ácidos orgánicos en orina ayuda a identificar el tipo de deficiencia de carboxilasas biotina bioti na dependiente específica específica (ver tabla 1), en tanto que en la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa sintetasa se encuentra el mismo tipo de ácidos orgánicos que en la deficiencia de biotinidasa, la medición de biotina en sangre en la deficiencia de holocarboxilasa sintetasa es normal, en tanto que en la deficiencia de biotinidasa es baja, se tiene que prestar especial atención a la metodología de medición de la biotina en sangre ya que la biocitina se encuentra aumentada en la deficiencia de biotinidasa y puede resultar en falsos negativos si la técnica de medición permite diferenciar entre biotina y biocitina. El método de elección que sustenta el diagnóstico de deficiencia de biotinidasa es el método cuantitativo de actividad de biotinidasa por espectrometría ultravioleta visible en suero de la actividad de biotinidasa. En pacientes asintomáticos detectados a través de la prueba de tamiz neonatal no es necesario hacer diagnóstico diferencial.

5.5 Tratamiento El tratamiento médico sustitutivo debe iniciarse en cuanto se realice el diagnóstico de certeza o en caso de fuerte sospecha clínica (ver algoritmo) una vez que se tome la muestra para cuantificación de ácidos orgánicos, incluso inclus o en ausencia de resultado resultados. s.

5.5.1 5.5.1 Tratamiento farmacológico farmacol ógico sustitutivo de por vida El objetivo es sustituir el producto de la deficiencia de la actividad de la biotinidasa con D-biotina, se administrará por vía oral asegurarando dosis suficiente para activar a las carboxilasas y frenar la acidosis metabólica. D-biotina: La dosis habitual es de 5 a 10 mg/día por vía oral. Algunos pacientes requieren dosis mayores, si el defecto enzimático está presente pero no hay respuesta se debe considerar incrementar la dosis hasta 40 mg/día. Las manifestaciones cutáneas responden rápidamente, las convulsiones y la ataxia habitualmente frenan, sin embargo la pérdida auditiva y atrofia óptica pueden persistir a pesar de lograr respuesta terapéutica óptima.

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Tabla 1. Diagnóstico diferencial ENFERMEDAD

PRESENTACIÓN CLÍNICA  

Deficiencia de 3-metilcrotonyl CoA carboxilasa

  

 

Acidemia propiónica (deficiencia de Propionil CoA carboxilasa)

   

 



Deficiencia de Piruvato carboxilasa

   



Deficiencia de Acil coenzima A carboxilasa



 

Deficiencia holocarboxilasa sintetasa

  

 



Deficiencia de Biotinidasa

     

Vómitos Acidosis Hipoglucemia Hipotonía y coma Algunos pacientes cursan asintomáticos Deshidratación Cetoacidosiss precipitada por Cetoacidosi po r infecciones o ingestión proteica Letargía Coma Hipotonía Retardo en el desarrollo Convulsiones Atrofia Cerebral Retraso en en el desarrollo desarrollo psicomotor Hipotonía Letargía. Coma Acidosis Metabólica Enfermedad de Leigh

Miopatía hipotónica Daño neurológico

Taquipnea, apnea Exantema eritematoso generalizado con exfoliación y alopecia Retraso del crecimiento Irritabilidad, Letargo, Coma Crisis convulsivas Crisis convulsivas Retraso de desarrollo y mental Ataxia, neuropatía Hipoacusia, ceguera Letargía, coma Inmunodeficienciaa celular Inmunodeficienci Apnea, taquipnea y estridor Dificultad en la deglución. Se ha asociado a síndrome de muerte súbita del lactante

METABOLITO PROMINENTE Orina: 3-hidrixiisovalerato, 3-metilcrotonilglicina, 3-metilcrot onilglicina, 33hidroxiisovalerilcarnitina. Plasma, sangre: 3-hidroxiisovalerílcarniti 3-hidroxiisov alerílcarnitina, na, carnitina libre muy baja Orina: Propionilglicína, metilcitrato, 3hídroxipropíonato, hídroxipropíon ato, cetonas: butanona, pentanona y hexanona propionilcarnitina. Sangre: hiperglicinemia, elevación intermitente de valina, isoleucina y leucina, ácido propíónico y sus derivados, propíonílcar propíonílcarnitina nitina Sangre: Elevación de Alanina, Prolina, Citrulina, Lisina. Relación: Acetoacetato/ 3-OH-butirato alto. Relación: Lactato/piruvato alto, Hiperamonemia, hipoglucemia, disminución de la actividad de la PC en cultivo de fibroblastos, leucocitos o hepatocitos Orina: Cetoglutarato Orina: Metabolitos del ácido hexanoico, incluyendo los ácidos 2-etil-3cetohexanoico, cetohexanoic o, 2-etil-3hidroxihexanoico hidroxihexanoi co y 2-etílhexanedioi 2-etílhexanedioico co Sangre: Acidosis metabólica, cetósis, hiperamonemia, hiperlactacidemia, biotina normal Biotinidasa normal Orina: ácidos láctico, hidroxiisovalérico, metilcronilglicina, metilcroni lglicina, hidroxipropio hidroxipropionato nato y metilcitrato Sangre: acidosis metabólica, cetósis, hiperamonemia, hiperlactacidemia, biotina baja Biotinidasa por espectrometría UV visible baja Orina: ácidos láctico, hidroxiisovalérico metílcrotonilglicina, metílcrot onilglicina, hidroxipropionat hidroxipropionatoo y metilcitrato

COMENTARIOS   

 



 











No responde a biotina Desarrollo normal. Tratamiento con restricción proteica y L-carnitina

No hay respuesta a bíotina. El tratamiento con restricción proteica y L-carnitina Durante eventos agudos se usa metronidazol 10 mg/Kg para evitar producción de propionato por bacterias intestinales No hay respuesta a biotina El tratamiento es nutricional: distribución calórica CHO 50% grasas 35% proteínas 15%, suplementar tiamina

No hay datos para evaluar respuesta a biotina

Buena respuesta a la DBiotina 10 a 20 mg/Kg/día El daño neurológico puede ser irreversible cuando hay retraso en el diagnóstico y tratamiento

Buena respuesta a la DBiotina 5 a 10 mg/Kg/día El daño neurológico puede ser irreversible cuando hay retraso en el diagnóstico y tratamiento

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5.5.2 Tratamiento de emergencia - Corrección de acidosis metabólica: Evaluar estado de deshidratación e iniciar la rehidratación de

acuerdo a pérdida de líquidos, se sugieren cargas de solución salina al 0.9% de 10 a 30 ml/kg para pasar en 1 hora. Asegurar un aporte de líquidos suficientes para cubrir requerimientos básicos de agua, glucosa, sodio y cloro, la reposición de otros electrolitos se deberá realizar de acuerdo a evaluaciones mediante niveles séricos, por otro lado la maniobra mas importante para evitar la producción de aniones no medibles (acidosis metabólica)- La D-biotina, se puede iniciar tan pronto se tenga la sospecha de deficiencia de biotinidasa e inmediatamente después de asegurarse que se tomó la muestra de orina de 20 a 30 mi , congelarla inmediatamente después de haber sido emitida. - Evitar cetosis e hipoglucemia : Se logra mediante un aporte de glucosa suficiente de 3 a 6 mg/Kg/min para evitar gluconeogénesis. Maniobras tales como la disminución del aporte de aminoácidos propiogénicos, valina, metionina isoleucina y treonina y de leucina, mediante el uso de fórmulas modificadas en aminoácidos diseñadas para el tratamiento de las acidemias orgánicas, puede ser una maniobra de utilidad utilidad previo previo al inicio de la D-biotina, sin embargo es e s un tratamiento muy caro c aro e insuficiente por lo que la recomendación es continuar en ayuno con aporte de glucosa adecuada hasta no contar con la sustitución de D-biotina, de la misma manera, se evitará dar nutrición parenteral total previa al inicio de la D-biotina ya que no existen mezclas de aminoácidos apropiados para evitar proporcionar estos aminoácidos que requieren de la actividad eficiente de carboxilasas. - Manejo de la encefalopatía: Requerirá de asistencia ventilatoria y manejo en una unidad de cuidados intensivos neonatales o pediátricos en donde se monitorizarán las funciones vitales, y se proporcionarán las maniobras de manejo para la encefalopatía, si se documenta hiperamonemia se deberá instituir manejo para evitar la progresión mediante el uso de enemas con neomicina 2.5 a 7 g/m 2 SC divididos en 4-6 dosis por 5-6 días (no exceder de 12g/día) y lactulosa 2.5 a 10 mL/día por vía oral divididos en 3-4 dosis por día, ajustar la dosis hasta alcanzar 2-3 evacuaciones blandas al día o por vía rectal solución de lactulosa al 30% aplicar con sonda con balón de 10 a 15 ml/kg/dosis para mantener en colon de 30-60 minutos y repetirse cada 4 a 5 horas. El uso de medicamentos para favorecer la eliminación renal de ion amonio tales como el benzoato de sodio a dosis de 150 a 750 mg/kg dividida en 3-4 dosis se debe complementar con Lcarnitina a dosis de 100 a 200 mg/kg/día en 2 a 3 dosis ya que se favorece la depuración de las carnitinas conjugadas conjugadas y puede producir una deficiencia secundaria de carnitina. El fenilbutirato con benzoato de sodio (buphenyl) es más efectivo para la eliminación renal del ion amonio, actualmente no se encuentra disponible en nuestro país y se recomiendan a dosis de 250 a 650 mg/kg/día mg/kg/día dividida en 4 dosis.

5.6 Seguimiento y Control Médico La sustitución de D-biotina es de por vida y el paciente debe ser valorado clínica y bioquímicamente cada mes durante el primer año y cada 3 meses en años subsecuentes, por un médico pediatra, Los criterios de tratamiento adecuado incluyen: Características clínicas: se busca lograr un ritmo de crecimiento normal, desarrollo psicomotor esperado para la edad, debe permanecer sin manifestaciones clínicas de enfermedad activa como lesiones cutáneas, taquipnea, vómitos, crisis convulsivas, deshidratación, hipoglucemia o encefalopatía. En los casos en donde el diagnóstico fue tardío y ocurrió daño estructural del Sistema Nervioso Central, el criterio para el buen control incluirá manejo de rehabilitación con estimulación temprana y múltiple para mejorar los daños y favorecer un desarrollo lo más cercano a lo normal. Los déficits auditivo y visual son por lo general irreversibles y requerirán de educación especial y uso de auxiliares auditivos.

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Características bioquímicas: se buscará mantener en equilibrio ácido base, sin cetosis ni hipoglucemia. Se deberá monitorear gasometría, electrolitos séricos, química sanguínea y examen general de orina, mensualmente durante el primer año y trimestralmente el segundo año, semestralmente hasta los 6 años, anualmente en los años subsecuentes para asegurar el buen control. La cuantificación de ácidos orgánicos en orina se realizará dos semanas después de haber instituido el tratamiento en búsqueda de negativización que nos confirma la buena respuesta al tratamiento, se recomienda realizar controles posteriores solo de no obtener la respuesta deseada y con objeto de ajustar la dosis de D-biotina.

5.7 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atención 5.7.1 Primer Nivel de Atención Además de lo referido en el capitulo de detección, seguimiento y control, se debe realizar lo siguiente: -

La vigilancia y seguimiento clínico del niño de los 6 años en adelante incluye: 1) Cuantificación de ácidos orgánicos anualmente. 2) Biometría hemática, exámen general de orina y química sanguínea (incluir gasometría, electrolitos séricos). 3) Proteínas y albúmina una vez al año. 4) Si el niño tiene retraso o secuelas neurológicas (lenguaje, dislexia, retraso mental) valorar la continuación de rehabilitación.

Realizar la vigilancia y seguimiento clínico del paciente del crecimiento de acuerdo al cuadro de crecimiento ubicado en hipotiroidismo congénito. - Referir al segundo nivel de atención médica dsi se observa: 1) Falta de incremento pondo-estatural. 2) Hay datos clínicos de deficiencia de biotinidasa: ataxia, letargía, irritabilidad, vómitos, apnea, convulsiones o hipotonía. 3) Acidosis metabólica metabólica pH< 7.30 PaCO2 < 25 mmHg HCO3 < 10 mmol/l. mmol/l. -

Ante un resultado positivo de deficiencia de biotinidasa se debe proceder según el siguiente algoritmo Tamiz Neonatal (actividad de biotinidasa) (3er al 5to día) Primera muestra

Tamiz negativo

Tamiz positivo (Caso sospechoso) Localización del paciente

Control de Niño Sano

Toma de segunda muestra Prueba negativa

Prueba Prueba positiva positiva Caso probable Envío a 2do nivel de atención

Gasometría y elect electrolitos rolitos séricos y cuantificación de actividad de biotinidasa

Acidosis metabólica

Equilibrio AB

Hospitalización Sintomático

Asintomático

Tratamiento médico Manejo ambulatorio en espera de resultado de actividad de biotinidasa

Actividad de biotinidasa normal

Actividad de biotinidasa disminuida

Buen control

Mala respuesta o encefalopatía progresiva • •

•

Tratamiento médico Tomar muestras orina para ácidos orgánicos Inicio de D-biotina

Referir a 3er nivel de atención médica para confirmación del caso con resultado de actividad de biotinidasa, gasometría y electrolitos séricos

80


5.7.2 Segundo Nivel de Atención Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control se debe de realizar lo siguiente: En niños con tamiz positivo para deficiencia de biotinidasa en la segunda toma (caso probable): 1. Atención prioritaria del paciente para caracterización clínica-bioquímica. 2. Realizar los estudios bioquímicos: electrolitos séricos y gasometría, de ocurrir desequilibrio hidroelectrolítico y/o ácido base iniciar el manejo correctivo. 3. Tomar estudio confirmatorio: cuantificación de actividad de biotinidasa. 4. Iniciar tratamiento de prueba con D-biotina si el paciente se encuentra sintomático (coma metabólico, acidosis metabólica o crisis convulsivas). 5. En niños con deficiencia de biotinidasa confirmada: a) Valoración pediátrica mensual con registro de peso, talla, perímetro cefálico y del desarrollo psicomotor con la siguiente frecuencia: EDAD

FRECUENCIA

0 - 6 meses

Mensual

6 - 12 meses

Bimensual

1 - 3 años

Trimestral

3 - 6 años

Semestral

b) Control con estudios de laboratorio de bioquímica general: gasometría y electrolitos séricos, determinación de cuerpos cetónicos o alfa cetoácidos en orina, amonio en sangre, química general (pruebas de funcionamiento hepático y renal). Los ácidos orgánicos se deberán medir bajo sospecha de aparición (acidosis metabólica con brecha aniónica amplia), o como control para evaluar respuesta al tratamiento cuando estos aparecieron. BIOQUÍMICA GENERAL

FRECUENCIA

Al inicio del tratamiento

3 días después de iniciado el tratamiento hasta corroborar corrección corrección de acidemia orgánica y/o de la hiperamo hiperamonemia) nemia)

Primer año

Mensual

1 a 3 años

2 - 3 meses

3 a 6 años

Semestral

Después de los 6 años

Anual

c) Estimulación psicomotriz desde el momento del diagnóstico. d) Realizar pruebas audiométricas y fondo de ojo para evaluar el daño en estos nervios.

5.7.3 Tercer Nivel de Atención 1.

Atenderá en forma prioritaria a todos los sujetos que le sean referidos con alguna (s) de las siguientes condiciones: Tamiz neonatal positivo, Datos clínicos o bioquímicos de deficiencia de biotinidasa.

81


2. 3. 4.

En espera de resultados confirmatorios, iniciará tratamiento médico con D-biotina si así lo considera, hasta que se descarte o confirme el diagnóstico. Proporcionará manejo y seguimiento de todos los casos confirmados de deficiencia de biotinidasa. Valorará el envío al segundo nivel de atención para continuar el manejo y seguimiento de algunos pacientes con deficiencia de biotinidasa.

5.7.4 Nivel Delegacional y Central Realizar supervisión de los tres niveles de atención. Ver capítulo de detección, seguimiento y control.

5.8 Educación para la Salud 5.8.1 Recomendaciones para los padres - La deficiencia de biotinidasa es causa de mortalidad infantil y puede producir retraso mental, hipoacusia -

y atrofia óptica. Nunca se suspende el tratamiento, debe administrarse incluso si el niño está enfermo (gripe, faringitis, diarrea, etc). Para vigilar el tratamiento, el niño necesitará exámenes de sangre (bioquímica general) cuando menos cuatro veces al año los primeros dos años de vida, y después una vez al año. El primer año de vida es el más importante para el desarrollo del cerebro de su niño. Su médico debe revisarlo cada mes los primeros 12 meses y cada 2 meses hasta los dos años. Los ejercicios de estimulación psicomotriz mejoran el desarrollo del cerebro de su niño. Realícelos diariamente. Comunique a su médico si su niño presenta datos como: ataxia, irritabilidad, vómitos, trastornos respiratorios (apnea o falta de respiración y taquipnea respiración rápida), irritabilidad o letargía.

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5.9 Bibliografía para Deficiencia de Biotinidasa 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13.

Blom W, Scholte HR. Acetyl-CoA carboxilase deficiency: An inborn error of de novo fatty acid syntesis. N Eng J Med 1981;305:465 Heard CS, Wolf B, Jefferson LG, Weissbecker KA, Nance WE, Secord Me Voy JR, et al. Neonatal screening for biotinidase deficiency: results of a 1-year pilot study. J Pediatr 1986;108:40-46 Mock DM. Biotin status: which are valid indicators and how do we know? J Nutr 1999;129 (Suppl):498S-503S Mock DM, Heird G.M. Urinary biotin analogs increase in humans during chronic supplementation: the analogs are biotin metabolites. Am J Physiol 1997;272:83-87 Pomponio RJ. Mutations in the human biotinidase gene that cause profound biotinidase deficiency in symptomatic children: molecular, biochemical and clinical analysis. Pediatr Res 1997:42:840-848 Said HM. Cellular C ellular uptake of biotin: mechanisms and regulation. J Nutr 1999;129(Suppl.):490S-493S Sweetman L, Williams JC. Branched chain organic acidurias In: Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill (8th ed.) 2001:2125-2163 Thoene J, Baker H, Yoshino M, Sweetman L. Biotin-responsive carboxylase deficiency associated with subnormal plasma and urinary biotin. N Eng J Med 198 ;304:817-820 Thoene JG, Lemons R, Baker H. Impaired intestinal absorption of biotin in juvenile multiple carboxylase deficiency. N Eng J Med. 1983:308:639-642 Thoene J, Wolf B. Biotinidase deficiency in juvenile multiple carboxylase car boxylase deficiency. Lancet 1983;13:398 Fenton WA, Gravel RA, Rosenblatt DS. Disorders of propionate and Methylmalonate Metabolism. In: The Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill (8th ed.), 2001;2165-2193 Wolf B. Disorders of biotin metabolism. In: Scriver, C. R.; Beaudet AL; Valle D, Sly WS. The Metabolic and molecular Bases of Inherited Disease. McGraw-Hill (8 th ed.) 2001;3151-3177 Wolf B, Grier RE, Alien RJ, Goodman SI, Kien CL. Biotinidase deficiency: an enzymatic defect in late onset multiple carboxylase deficiency. Clin Chim Acta 1983;131:273-281

83


Atención Integral Atención Integral de la Galactosemia Clásica Introducción La galactosa es un monosacárido de seis carbonos o hexosa, componente de la lactosa, azúcar principal de la leche principal leche;; es fuente de ener energía gía y form forma a part partee impor importante tante de los gluco glucolípido lípidoss y glucoproteí glucop roteínas nas que se encuentr encuentran an en las membranas membranas celulare celulares, s, principalme principalmente nte de las neuronas. neuronas. La galactosa galact osa es liberada liberada de la lactosa lactosa contenida contenida en la leche leche materna materna mediante mediante la hidrólisis hidrólisis catalizad catalizada a por la la lactasa lactasa en en el intest intestino ino y absorb absorbida ida por por el entero enterocito cito mediante mediante un transpor transportador tador que compart compartee con la glucosa. La vía metabólica de la galactosa fue descrita por LeLoir, se lleva a cabo en el hígado en la cual participan participan tres enzimas: enzimas: la galactosa quinasa (GALK) (GALK) que fosforila fosforila a la galactosa convirtiéndola en galactosa-1-fosfato (Gal-1-P), esta a su vez es convertida a glucosa-1-fosfato (Glc1-P) por acción de la enzima galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT), requiriendo para tal proceso proce so de un cofactor la uridildifosfo uridildifosfogluco glucosa sa (UDPGlc), que se convierte en uridildifosf uridildifosfogala ogalactosa ctosa (UDPGal), el retorno bidireccional de UDPGal a UDPGlc es promovida por la enzima galactosa-4epimerasa (GALE). El 80% de la galactosa ingerida se utiliza como fuente energética en la vía de la glucólisis y el 20% para la síntes síntesis is de glucop glucoprote roteínas ínas y glucol glucolípido ípidoss que result resultan an funda fundamenta mentales les para la acción de muchas proteínas, hormonas y para la estabilidad de las membranas celulares.

84


6.1 Concepto Es una enfermedad de herencia autosómica recesiva causada por una deficiencia de la enzima galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT), cuya función es transformar a la galactosa-1-fosfato (Gal-1-P) en glucosa-1-fosfato (Glc1-P). Esta deficiencia ocasiona carencia Glc-1-P y acumulo de galactosa y sus metabolitos (Gal-1-P y galactitol) en sangre y tejidos. Los efectos secundarios de la falta de Glc-1-P y el acumulo de estos metabolitos son: - Déficit de producción de energía que se manifiesta con hipoglucemia y crisis convulsivas de inicio temprano en

el periodo neonatal. - Toxicidad hepática, renal y hematológica causadas por el acúmulo de Gal-1-P que se manifiestan en el periodo

neonatal con: insuficiencia hepática aguda con ictericia, coagulopatía y encefalopatía aguda; síndrome de Fanconi con glucosuria, galactosuria, aminoaciduria, bicarbonaturia, hiperfosfaturia, hipernatriuria, hiperkaliuria, hipermagnesiuria; Hemólisis e inhibición de la actividad bactericida leucocitaria que predispone a sepsis por E. coli. - Atrofia ovárica: el acumulo de Gal-1-P causa insuficiencia ovárica y amenorrea primaria con hipogonadismo

hipergonadotrópico. - Cataratas por acumulo de galactitol.

El tamiz neonatal para galactosemia clásica consiste en la medición de galactosa total en sangre de talón entre el tercer y quinto día de vida.

6.2 Clasificación Existen tres tipos de galactosemia en el recién nacido: nacido: Galactosemia clásica. - Galactosemia - Deficiencia de galactosa quinasa. galactosa-4-epimerasa. - Deficiencia de galactosa-4-epimerasa.

6.2.1 Galactosemia clásica Es originada por la deficiencia de galactosa-1-fosfato uridil transferasa (GALT) causada por una mutación en el gen que codifica codifica GALT, cuyo locus se encuentra en el cromosoma 9p13. Una vez que el recién nacido portador de galactosemia clásica es alimentado con leche materna o artificial, la deficiente actividad de la GALT, ocasiona que la galactosa contenida en en la leche no pueda metabolizarse y se acumule Gal-1-P Gal-1-P,, de tal manera que las manifestaciones clínicas de la enfermedad inician en los primeros días de vida. La falla para crecer es el signo clínico más común de la galactosemia clásica, el vómito y la diarrea inician dentro de los primeros días de la ingestión de leche. La ictericia conjugada c onjugada puede ser acentuada por una severa hemólisis en algunos pacientes. Las cataratas aparecen a los pocos días de vida y se pueden observar con lámpara de hendidura. Tienen una predisposición a presentar sepsis por E. coli de curso fulminante, posiblemente debida a una inhibición de la actividad bactericida de los leucocitos. Los recién nacidos con galactosemia tienen concentraciones de galactosa total en sangre de talón por arriba de 10 mg/dL y puede ser detectada a través de la prueba de tamiz neonatal preferentemente entre el tercer y quinto día de vida. Tienen actividad de GALT en eritrocito baja o indetectable. La galactosemia es la única indicación absoluta para suspender la lactancia materna y todo tipo de fórmulas artificiales a base de leche de vaca; la alimentación del recién nacido y lactante debe ser con una fórmula sin proteínas ni azúcares animales. La fórmula de proteína aislada de soya es el tratamiento ideal en esta etapa de la vida.

85


El seguimiento a largo plazo de los pacientes con este trastorno ha demostrado que a pesar de una dieta restringida en galactosa, la mayoría desarrolla retraso mental y/o del desarrollo motor, dispraxia verbal e hipogonadismo hipergonadotrópico.

6.2.2 Galactosemia por deficiencia de galactosa quinasa (GALK) Es causada por la la deficiencia de GALK cuyo gen GALK1 se encuentra localizado en el cromosoma 17q24. 1 7q24. Los recién nacidos con deficiencia de GALK no pueden sintetizar Gal-1-P por lo que los efectos están en relación con el acúmulo de galactosa y galactitol en sangre. En una revisión amplia de 55 pacientes descritos en 25 publicaciones solo 15 de 43 disponibles (35%) tuvieron otras manifestaciones clínicas diferentes a la catarata, que no demostraron relación causal, solo la catarata y el pseudotumor cerebri (con una frecuencia mucho menor) fueron consistentes con la deficiencia de GALK. El tratamiento con una dieta baja en galactosa ha probado revertir la catarata en la mayoría de los casos.

6.2.3 Galactosemia por deficiencia de galactosa-4-epimerasa (GALE) Se caracteriza por un cuadro clínico indistinguible de la galactosemia clásica debido a que bioquímicamente la deficiencia de GALT y GALE se comportan igual, con deficiencia de producción de Glc-1-P y acúmulo Gal-1-P y sus metabolitos en sangre. La diferencia de la GALE con la galactosemia clásica radica en la presencia de actividad normal de la GALT en el eritrocito. El tratamiento es igual que para la galactosemia clásica, sin embargo debido a la doble función de epimerización de la GALE de UDPGlc a UDPGal, y de UDP-N-acetil glucosamina a UDP-N-acetil-galactosamina; no pueden utilizar la vía de producción endógena de galactosa, lo que los hace dependientes de una dieta restringida en galactosa, no libre de galactosa y se propone que tal vez sea necesario suplementarles además N-acetil-galactosamina.

6.2.4 Galactosemia no clásica (variedad Duarte) El genotipo N314D en ambos alelos del gen que codifica para GALT, se encuentra en aproximadamente el 6% de la población caucásica, puede ser identificado en pruebas de tamiz neonatal, su comportamiento por lo general es benigno debido a que la actividad residual de la enzima es del 50%.

6.3 Diagnóstico Clínico Las manifestaciones clínicas se presentan dentro de la primer semana de vida y están relacionadas con la toxicidad por acumulo de galactosa y sus metabolitos ( Gal-1-P y galactitol), tales como: ictericia, rechazo al alimento, vómito, diarrea, crisis convulsivas, sepsis por E. coli, coli , falta para crecer, catarata congénita. Los estudios de laboratorio revelarán acidosis metabólica, hipoglucemia, hemólisis, insuficiencia y falla hepática aguda (hipoalbuminemia, hiperbilirrubuinemia mixta, transaminasemia leve, hipofibrinogenemia), acidosis tubular renal (acidosis metabólica, glucosuria, galactosuria, albuminuria, aminoaciduria generalizada, hipernatriuria, hiperfosfaturia, hiperkaliuria). Típicamente son niños que nacen sin problemas perinatales y que al ser alimentados con leche materna o fórmulas infantiles presentan las manifestaciones clínicas. La sospecha clínica se asocia cuando al suspender la alimentación hay “mejoría clínica” y al reiniciar la alimentación láctea presentan nuevamente signos y síntomas.

6.4 Diagnóstico de Laboratorio Laboratorio Los estudios de laboratorio son fundamentales para el diagnóstico de ésta y todas las enfermedades metabólicas congénitas; los dividimos para su estudio en:

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6.4.1 Caracterización del Comportamiento Bioquímico Estos estudios permiten sustentar el diagnóstico clínico en un paciente sintomático, o en los casos probables de galactosemia clásica asintomáticos detectados a través de tamiz neonatal. Los cambios bioquímicos preceden a la aparición de signos clínicos y ayudarán a tomar decisiones terapéuticas para evitar la muerte, puede encontrarse cualquiera de los siguientes cambios: - Biometría hemática: Leucocitosis, neutrofília, bandemia, plaquetopenia, anemia (con o sin hemólisis). - Tiempos de coagulación: alargados. - Gasometría: Acidosis metabólica hiperclorémica y brecha aniónica normal. cetónicos : Hipoglucemia y cetosis de grado variable. - Glucosa y cuerpos cetónicos: hepática: Hipoalbuminemia, hipoprotrombinemia, transaminasemia de leve a moderada, colestasis, - Función hepática: con o sin hiperbilirrubinemia indirecta, en casos graves hiperamonemia - Función renal : Glucosuria, galactosuria, aminoaciduria generalizada, fosfaturia, hipernatriuria, hiperkaliuria, hipermagnesiuria, hiperuricosuria.

6.4.2 Diagnóstico de Certeza (Gal-1-P)) en plasma, la concentración c oncentración mayor de 2 mg/dL se encuentra - Cuantificación de galactosa-1-fosfato (Gal-1-P en los pacientes afectados, es también un estudio útil para la monitorización de los pacientes durante su seguimiento. - Prueba cuantitativa de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT) en sangre total, esta determinación también es útil para identificar las variantes con actividad enzimática residual. El resultado de la actividad de GALT no depende de la ingesta o restricción dietética de galactosa; sin embargo, puede verse modificada posterior a una transfusión de sangre total o de concentrado eritrocitario, por lo que es necesaria la recolección de las muestras previa al inicio de ésta. La prueba de Beutler es una prueba cualitativa de actividad de GALT, que en algunos laboratorios la ofrecen como prueba de confirmación, sin embargo esta se considera insuficiente ya que se trata de una prueba de tamizaje. - Pruebas moleculares, existen mas de 135 mutaciones puntuales en el gen que codifica para GALT, al momento actual se desconoce que mutaciones son las que se encuentran en la población Mexicana por lo que se realiza el análisis de mutaciones puntuales mas frecuentes que son cinco la N314D (galactosemia no clásica, variedad Duarte), Q188R, S135L, K285N, y L195P (galactosemia clásica), mediante análisis de PCR (reacción en cadena de la polimerasa). Cuando no se encuentra la mutación en estas cinco mutaciones mas frecuentes, se realiza la secuenciación del gen. Ayuda a definir el tratamiento y brindar asesoramiento genético a las familias al proveer información sobre la naturaleza, mecanismo de herencia y riesgo de recurrencia del padecimiento.

6.4.3 Estudios Complementarios - Oftalmoscopía con lámpara de hendidura: Método diagnóstico para catarata causada por la galactosemia, -

es necesaria la evaluación por el oftalmólogo. Tomografía axial computarizada o Resonancia magnética nuclear: Métodos de neuroimagen útiles para el diagnóstico diferencial de aquellos casos con crisis convulsivas. Electroencefalograma: Ayuda en el diagnóstico diferencial y caracterización de las crisis convulsivas. Potenciales evocados auditivos y visuales: Evaluación de secuelas por neurotoxicidad. Hallazgos histológicos (anatomía patológica): Las lesiones hepáticas son variables dependiendo de la gravedad del daño causado previo al inicio del tratamiento, desde una hepatitis aguda con infiltración grasa hasta lesiones con fibrosis periportal.

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6.4.4 Diagnóstico Diferencial En los pacientes sintomáticos el diagnóstico diferencial debe incluir sepsis neonatal y hepatitis neonatal, la asociación temporal de alimentación con leche materna o artificial es una herramienta que debe alertar al clínico en la posible galactosemia. El diagnóstico diferencial debe incluir desórdenes de la cadena respiratoria, deficiencia de alfa-1-antitripsina, sepsis, tirosinemia tipo I, síndrome de Fanconi, intolerancia a la fructosa, colestasis intrahepática familiar (enfermedad de Byler), enfermedad de Ni emann-Pick tipo C, degeneración hepatolenticular hepatolenticular (enfermedad de Wilson). El diagnóstico diferencial de la hipergalactosemia detectada a través del tamiz en un recién nacido debe ser entre el corto circuito portosistémico y los tres tipos de galactosemia: GALT, GALE y GALK.

6.5 Tratamiento 6.5.1 Objetivos del tratamiento: - Mejorar o prevenir las manifestaciones de la enfermedad aportando suficiente energía y nutrimentos

para un crecimiento y desarrollo normales. - Evitar la sobreproducción de galactosa-1-fosfato y galactitol mediante un aporte restringido/reducido de

galactosa. - Evitar la aparición de complicaciones como osteopenia, osteoporosis y riesgo de fracturas en edad adulta

mediante la suplementación de vitaminas y minerales. - Iniciar el tratamiento lo más pronto posible.

6.5.2 Generalidades - En la opinión de muchos profesionales de la salud que trabajan con pacientes con deficiencia de GALK,

GALT y GALE, la dieta restringida en galactosa debe ser usada de por vida, sin embargo recientemente muchos han cuestionado la necesidad de restringir la galactosa en forma estricta en el adulto. La restricción de GAL en forma temprana en los pacientes con deficiencia de GALK regularmente resulta en la resorción de cataratas, mientras que en el paciente con deficiencia de GALT las cataratas, el daño renal, cerebral y la disfunción del sistema inmune son revertidos al disminuir el acúmulo de galactosa y sus metabolitos; las anormalidades endocrinas y la hipoglucosilación en la mujer con deficiencia de GALT puede continuar a pesar de restricción estricta de galactosa en la dieta. - La fórmula que mejor se adapta a las necesidades nutricionales del recién nacido y el lactante con

galactosemia es la fórmula de proteína aislada de soya, si bien contiene un aproximado de 11 mg/litro de galactosa está constituida por oligosacáridos no hidrolizables por el intestino y por tanto no absorbibles (rafinosa y estaquiosa), las fórmulas infantiles sin lactosa pueden llegar a contener hasta 75 mg de galactosa por litro y los hidrolizados tanto de caseína como de proteínas de suero de la leche contienen alrededor de 60 – 70 mg de galactosa por litro, razón por la cual no son recomendables para estos pacientes (ver tabla 6.1)

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Tabla 6.1 Contenido de galactosa en diferentes productos alimenticios para lactantes Producto

Contenido de galactosa

Leche materna

12,222 mg/dL

Caseína 100g

184 mg

Hidrolizado de caseína

60 – 70 mg/L

Fórmula de proteína aislada de soya

11.1 mg/L

Fórmulas elementales

0

Fórmulas infantiles libres de lactosa

75 mg/dL

Fuente: S W Ekvall, V K Ekvall; Pediatric Nutrition Chronic Disease Development Disorders, 2nd edition, Oxford, pp335.

- Debe considerarse durante la ablactación iniciar con alimentos libres de galactosa y hacer los ajustes

en forma coordinada con el nutriólogo, de acuerdo a los controles de laboratorio (ver tabla 6.2).

Tabla 6.2 Lista de Introducción de Alimentos en Niños con Galactosemia Alimentos PERMITIDOS < 5mg de Gal/100g Grupo de alimentos

De 6 a 8 meses

8 a 10 meses

10 a 12 meses

12 a 18 meses

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Fórmulas infantiles





Verduras

Chayote, calabacita, espinaca, ejote



Chayote, calabacita, espinaca, ejote, champiñón, coliflor, pepino sin semillas, col, apio, espárragos, perejil

Frutas

Mango, chabacano, nectarina, uva verde

Mango, chabacano, nectarina, uva verde

Mango, chabacano, nectarina, uva verde, ciruela roja

Mango, chabacano, nectarina, uva verde, ciruela roja, aguacate, cereza

Cereales y tubérculos

Ninguno

Avena, arroz, cebada, sémola, fécula de maíz



Alimentos de origen animal

Ninguno

Ninguno

Pollo, pavo, res

Pollo, pavo, res, pescado, cerdo, embutidos con certificación Kosher* (jamón, salchicha)

Grasas

Ninguno

Ninguno

Ninguno

Aceitunas sin semillas, aceites vegetales (maíz, olivo, cártamo, soya, girasol) margarina, manteca, sebo, tocino

Lácteos

*Kosher: alimentos preparados con carne y no contienen lácteos.

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- Entre las fórmulas infantiles con base en aislado de proteína de soya que existen están: Enfamil

soya®, Isomil®, NAN soya®, Nursoy® y Nutrilon soya®. - Otros productos que también se utilizan en casos especiales como en los prematuros de muy bajo

peso al nacer son las fórmulas elementales con aminoácidos como el Neocate® y Elecare®, o fórmulas con proteína de vaca y glucosa libre de galactosa como el Galactomin17®, o la fórmula con proteína de vaca y fructosa libre de glucosa y galactosa Galactomin 19®, esta última para los casos de intolerancia glucosa-galactosa asociada. - Alimentos sólidos: La alimentación complementaria se ofrecerá con base en las listas de alimentos

permitidos para paciente con galactosemia clásica (tablas 6.3 y 6.4). Los alimentos naturales serán introducidos en las edades apropiadas y las texturas acostumbradas para lactantes, debe recibir una variedad de alimentos a la edad apropiada, para que dichos productos formen parte de su alimentación más adelante en su vida. De esta manera se lograrán cubrir los requerimientos de nutrimentos, se fortalecerán los músculos mandibulares para que se desarrolle el habla y se ejercitarán las encías y los dientes. Es importante considerar que algunos alimentos contienen cantidades de galactosa libre así como ligada a diversas moléculas como galactósidos, galactolípidos, galactano, pectinas, sacáridos de rafinosa y glucoproteínas con enlaces

Tabla 6.3 Ingestión diaria sugerida (IDS) de calcio por grupo de edad en niños Basado en

IDS mg/día

0-6 meses

Contenido de calcio en la leche humana

210

7-12 meses

Leche humana más comida sólida

270

1 a 3 años

Extrapolación de la retención máxima de calcio en edades de 4 a 8 años

500

Grupos de edad

Fuente: Lineamiento técnico tamiz neonatal detección, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los errores innatos del Metabolismo. Centro Nacional de equidad de género y salud reproductiva, Secretaria de Salud. México 2010, pág. 55

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Tabla 6.4 Listado de alimentos permitidos, limitados y prohibidos para niños mayores de 18 meses con galactosemia Grupos de alimentos Lácteos Fórmulas infantiles Leguminosas Verduras

Frutas

Alimentos PERMITIDOS < 5 mg Gal/100g

Alimentos LIMITADOS * 5 -20 mg Gal/100g

Alimentos PROHIBIDOS > 20 mg Gal/100g

Ninguno

Ninguno


Ninguna

Ninguna

Ninguna

Chayote, calabacita, espinaca, ejote, champiñón, coliflor, pepino sin semillas, col, apio, alcachofa, espárrago, perejil, lechuga, nabo, rábano Mango, chabacano, nectarina, uva verde, ciruela roja, aguacate, cereza

Berenjena, betabel, brócoli, calabaza de Castilla, cebolla, chícharos, jitomate pelado, zanahoria, col de Bruselas

Leche en todas sus presentaciones y productos lácteos, yogurt, queso, mantequilla, crema, etc. Fórmulas infantiles comerciales hechas a partir de la leche de vaca o cualquier otro mamífero Frijol de soya, germinado de soya, tofu, miso, salsa de soya, soya en cualquier otra presentación Jitomate con cáscara, puré de jitomate, jugo de jitomate, verduras capeadas y/o preparadas con ingredientes prohibidos****

Cereales y tubérculos

Avena, arroz, cebada, papa, sémola, fécula de maíz, pasta sin huevo, harina de trigo, galletas y panes sin ingredientes prohibidos

Alimentos de origen animal

Pollo, pavo, res, pescado, cerdo, Productos certificación Kosher**: jamón, salchicha, lengua, jamón serrano Almendra, cacahuate, mantequilla de cacahuate, nueces (castilla, nogal, india, macadamia) Aceitunas sin semilla, aceites vegetales (maíz, olivo, cártamo, soya, girasol) margarina, manteca, lardo, tocino Azúcar de caña, fructosa, miel de maíz, mermeladas y jaleas de las frutas permitidas gelatina de agua, nieves de frutas permitidas Jugos de frutas permitidas, infusión de manzanilla

Oleaginosas Grasas

Azúcares

Bebidas Otros componentes y aditivos

Ciruela morada, dátil, durazno, kiwi, pera, manzana, plátano, sandía, uva pasa, fresa, frambuesa, limón, naranja Trigo seco o cocido, camote

Huevo

Coco

Jitomate con cáscara, puré de jitomate, jugo de jitomate, verduras capeadas y/o preparadas con ingredientes prohibidos**** Pan de dulce, pasteles, hot cakes, wafles, muffins, pan francés, pasta de hojaldre. Cualquier tipo de pasta, pan o pastel o galleta que contenga ingredientes prohibidos **** Vísceras (hígado, riñón, sesos, molleja, etc.), Productos empanizados, pescado enlatado, surimi, nuggets, croquetas preparados infantiles con ingredientes prohibidos**** Avellana, castaña, ajonjolí, semilla de girasol, pepita de calabaza

Mayonesa

Aderezos, crema, mantequilla

Miel de abeja, mermeladas y jaleas de frutas limitadas

Chocolate, flan, gelatina de leche, helado, cajeta, chicloso, mermelada y jaleas de frutas prohibidas y de manzana, cualquier postre con ingredientes prohibidos**** prohibidos**** Jugos de frutas prohibidas, café instantáneo, bebidas que contengan ingredientes prohibidos**** prohibidos****

Jugos de frutas limitadas

Levadura, carragenina, algarrobo, goma guar y arábiga, productos Parve o Parave***

* Limitados no consumir más de 100 gramos al día. ** Kosher: no mezcla productos cárnicos con lácteos, por lo tanto estos alimentos preparados con carne no contienen lácteos. *** Parve o pareve: no contienen productos cárnicos ni lácteos. **** Ingredientes prohibidos: se refiere a los alimentos prohibidos que son utilizados en la preparación de estos alimentos IMPORTANTE: Leer el contenido de los ingredientes en las etiquetas de los alimentos indust rializados ya que pueden contener derivados lácteos; en este caso las papillas de frutas o verduras así como los cereales envasados cambian constantemente o salen al mercado productos nuevos. Fuente: Lineamiento técnico tamiz neonatal detección, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los errores innatos del Metabolismo. Centro Nacional de equidad de género y salud reproductiva, Secretaria de Salud. México 2010, pág. 58

91


- Suplementos y vitaminas: Debe complementarse la dieta con vitaminas y minerales, con especial

atención en el aporte de calcio, ya que más del 60% de calcio ingerido es vehiculizado por la leche y sus derivados, de modo que la ingestión inadecuada durante la infancia puede dar lugar a osteopenia, osteoporosis y aumento del riesgo de fracturas en la edad adulta. Las recomendaciones de calcio y fosfatos en diversas partes del mundo han ido aumentando desde lo establecido por la FAO en 1961 a la fecha. Estas recomendaciones para los nutrimentos surgen por un lado, de observaciones realizadas en México con otros fines y por otro, de estudios en otras poblaciones y constituyen ingestiones diarias sugeridas para la población mexicana. La administración simultánea de 400 UI de vitamina D favorece la absorción de calcio suministrado.

6.6 Seguimiento y Control Médico La vigilancia del tratamiento se realiza mediante la cuantificación de galactosa-1-fosfato para conocer si el aporte de galactosa es el adecuado y permite realizar cambios en el tratamiento nutricional, es importante tener controles de laboratorio para monitorear el retorno a la normalidad de los estudios bioquímicos que se utilizaron para caracterizar el comportamiento bioquímico en el apartado 6.4.1. como se observa en la siguiente tabla Edad

Frecuencia

Al iniciar el el tratamiento

2 a 4 semanas semanas después después

Primer año

Cada 1 a 2 meses

Segundo Segund o año

Cada 2 a 3 meses

Tercer Terc er año en adelant adelantee

1 a 2 veces al año hasta que se complete el crecimiento y la pubertad

Meta del tratamiento: mantener niveles de Galactosa 1-fosfato por debajo de 2 mg/dL y normalización de los controles bioquímicos

6.7 Seguimiento y Actividades por Nivel de Atención 6.7.1 Primer nivel de atención Médico Familiar, Médico no Famil iar (Epidemiólogo) y otro personal de salud. Además de lo referido en el c apítulo de detección, seguimiento y control, las actividades a realizar son: - Realizar la vigilancia y seguimiento clínico del crecimiento en el paciente preescolar y escolar. Considerar

anormalidad cuando disminuya la velocidad de crecimiento a menos de 3 cm por semestre (velocidad normal 0.5 cm/mes).

Parámetros de Crecimiento Normal Edad 1 a 4 meses 4 a 8 meses 9 a 12 meses 1 año 2 y 3 años

Incremento de la talla 3 cm por mes 2 cm por mes 1 cm por mes 20-25 cm (ganancia total) 10-15 cm por año

4 a 9 años

6 cm por año (0.5 cm por mes)

10 a 12 años Duración promedio de la pubertad de 6 años

Mujer: acelera velocidad de crecimiento un año antes de la menarquia Hombre: acelera velocidad de crecimiento dos años después de la pubarquia Hombre: Ganancia puberal total Mujer: 14 a 16 cm Hombre: 20 a 25 cm

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Ante un resultado de tamiz neonatal de galactosemia se debe proceder según el siguiente algoritmo:

6.7.2 Segundo y Tercer Nivel de Atención (Epidemiólogo, Pediatra y otro personal de salud) Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control, otras actividades que se deben realizar: A todo caso probable de galactosemia clásica: - Atención prioritaria del caso probable (GT >10 mg/dL). - Evaluación clínica en búsqueda de signos clínicos de galactosemia (ver apartado 6.3). - Solicitar estudios complementarios (ver apartado 6.4.1).

sangre para medición de GT, Gal-1-P y GALT. - Tomar muestra de sangre - Realizar nota medica e informar al epidemiólogo de la unidad para realizar estudio epidemiológico. - Si la evaluación clínica y los resultados de los estudios complementarios son normales esperar resultados

de prueba confirmatoria para descartar o confirmar el caso.

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- Si la evaluación clínica y/o los resultados de los estudios complementarios presentan datos sugestivos de

galactosemia clásica, después de tomar muestra para la prueba confirmatoria, suspender lactancia materna e iniciar fórmula con proteína aislada de soya en espera del resultado confirmatorio. En niños con galactosemia clásica confirmada: 8. Ajustar su alimentación con fórmula de proteína aislada de soya para mantener niveles séricos de Gal-1-P entre 1 y 2 mg/dl. 9. Valoración pediátrica con registro de peso, talla, perímetro cefálico y del neurodesarrollo con la siguiente frecuencia: Edad

Frecuencia

0 - 6 meses 6 - 12 meses 1 - 3 años 3 - 6 años

Mensual Bimensual Trimestral Cuatrimestral

10. Control con pruebas de función hepática, renal y galactosa-1-fosfato en la frecuencia que se describe en la tabla del apartado 6.6 Realizar las determinaciones con mayor frecuencia si el paciente: - Desacelera su velocidad de crecimiento (probablemente necesite suplementar calcio, vitaminas y

galactosa). - Presenta datos de disfunción hepática y renal.

11. Estimulación psicomotriz desde el momento del diagnóstico. 12. Referir para evaluación a medicina física y rehabilitación, a psicología y a terapia de lenguaje. 13. A medida que el niño crece se harán ajustes en la alimentación, inicio de la ablactación a los 6 meses con alimentos permitidos e incrementar aporte de galactosa si existe deficiencia de galactosa en sangre. 14. Solicitar densitometría ósea a los 2, 4, 8, 12 y 16 años.

6.7.3 Nivel delegacional y central Revisar lo referido en el capítulo de detección, seguimiento y control.

6.8 Educación para la Salud 6.8.1 Recomendaciones para los padres Además de lo referido en el capítulo de detección, seguimiento seguimiento y control: - El tratamiento de la galactosemia es nutricional y debe continuarlo de por vida. - En la medida que el niño crece deberán hacerse los ajustes pertinentes en la dieta. - Para vigilar el tratamiento y control del padecimiento, el niño necesitará exámenes de sangre

(cuantificación de galactosa-1 fosfato y pruebas de función hepática y renal) - La estimulación psicomotriz mejora el desarrollo neurológico del niño. - Cumplir con las citas programadas en su Cartilla Nacional de Salud.

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6.9 Bibliografía Bibliografía 1. Acosta P, Nutrition Management of Patients with Inherited Disorders of Galactose Metabolism, Chapter 9, En Acosta P., Nutrition Management of Patients with Inherited Metabolic Disorders, first Edition, Jones and Bartlett Sudbury, MA, 2009 p. 343-368. 2. Agostoni, Carlo; Axelsson, Irene; Goulet, Olivier. Soy Protein Infant Formulae and Follow-On Formulae: A Commentary by the ESPGHAN Committee on Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2006: 42: 352-361. 3. Bosch AM. Classical galactosaemia revisted. J Inher Metab Dis, 2006: 29: 516-525. 4. Clayton PE . Recommendations for the management of galactosemia. Arch Dis Child 2000 ; 82 :336-337. 5. Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos Artículo 4º. 6. De Santiago S, Halhali A, Frenk S, Bourges H. Calcio y fosfato. En Bourges H, Casanueva E. Rosado JL(Eds) Recomendaciones de ingestión de nutrimentos para la población mexicana. Ed. Panamericana, 2005 :226-227. 7. Holton J. Galactosemia: pathogenesis and treatment. J Inher Metab Dis 1996; 19: 3-7. 8. Holton JB, Leonard JV. Clouds still gathering over galactosemia. Lancet 1994; 334: 1242-1243. 9. Holton JB, Walter HG, Tyfield LA. Galactosemia. In Scriver CR, Beaudet AL, Sly W, Valle D, eds; Child B, Kinzler KW, Vogelstein B, assoc eds. The Metabolic and Molecular Bases of Inherited Diseases. 8th ed. New York; McGraw-Hill, 2001; 1553-1588. 10. Kaye CI and the Committee on Genetics. Newborn Screening Fact Sheets. PEDIATRICS Vol. 118 No. 3 September 2006, pp. e934-e963 (doi:10.1542/peds.2006-1783). 11. Ley General de Salud Artículo 64. 12. Lineamiento técnico tamiz neonatal detección, diagnóstico, tratamiento y seguimiento de los errores innatos del Metabolismo. Centro Nacional de equidad de género y salud reproductiva, Secretaria de Salud. México 2010. 13. Lineamiento Técnico Médico para La Vigilancia del Embarazo, del Puerperio y sus Complicaciones, En Medicina Familiar. IMSS, Septiembre De 2005. 14. Manual de Procedimientos para La Vigilancia del Embarazo y del Puerperio en Medicina Familiar, IMSS, Septiembre de 2005. 15. Nelson CD, Waggoner DD, Donell GN, Tuerk JM, Buist NR. Verbal dispraxia in treated galactosaemia. Pediatrics 1991; 88: 346-350. 16. Ng WG, Kawamura M, Donnell GM. Galactosemia screening: methodology and outcome from worldwide data collection. In: Therrell BL, (Ed). Advances in neonatal screening. Amsterdam: Elsevier Sciencia Publishers; 1987:243-9. 17. Norma Oficial Mexicana “Atención a la Mujer Durante el Embarazo, Parto y Puerperio del Recién Nacido “(NOM-007-SSAZ-1995. 18. Norma que Establece las Disposiciones para La Aplicación de los Programas Integrados de Salud PREVENIMSS, en eI Instituto Mexicano del Seguro Social, IMSS, 11 Abril 2008. 19. Ruiz-Pons, Sánchez-Valverde, Dalmau-Serra, Gómez-López; Tratamiento nutricional de los errores innatos del metabolismo; 2da edición, SHS, 2007 pp 58-61. 20. Schadewaldt P, Hoffmann B, Hammen HW, Kamp G, Schweitzer-Krantz Susanne, Wendel U,. Longitudinal assessment of intellectual achievement in patients with classical galactosemia. Pediatrics 2010, 01;125(2):e374-81. 21. Susuki M, West C, Beutler E: Large-scale molecular screening for galactosemia alleles in a pan-ethnic population. Hum Genet 2001, 109:210-215. 22. Waggoner DD, Buist NRM, Donell GN. Long-term prognosis in galactosaemia. Results of a survey of 350 cases. J Inher Metab Dis 1990: 13; 802-818.

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Detección y Atención Integral de la Atresia de Vías Biliares Introducción La Atres Atresia ia de Vías Biliar Biliares es (AVB) es la causa de insuficiencia hepática más frecuente en la infancia que puede evitarse si se diagnóstica y se trata antes de los 2 meses, evitando la muerte antes de los dos años, es una enfermedad de origen desconocido caracterizada por una fibroobliteración progresiva y obstrucción del flujo del árbol árbol biliar biliar extra extrahepát hepático ico causando causando hiper hiperbilir bilirrubine rubinemia mia conjugad conjugada a progres progresiva, iva, cirros cirrosis is e insufi insuficienci ciencia a hepática. La enfermedad afecta de 1:10,000 a 1:18,000 recién nacidos; se manifiesta clínicamente en el periodo neonatal con ictericia, evacuaciones acólicas y hepatomegalia en niños que aparentemente se encuentran en buen estado de salud. Si no es diagnosticada y tratada antes de los primeros dos meses de vida, la obstrucción biliar ocasiona inflamación y fibrosis de los conductos biliares intrahepáticos de manera progresiva, acúmulo de compuestos que normalmente son excretados en la bilis (ácidos biliares, bilirrubinas, fosfatasa alcalina y gamaglutami gamag lutamiltran ltranspept speptidasa idasa y otras enzim enzimas). as). Como conse consecuencia cuencia del acumul acumuloo de compue compuestos stos potencialme poten cialmente nte tóxicos tóxicos dentro del hepatocit hepatocitoo puede producir necrosi necrosiss de estas células, células, lo causa una elevación elevación de la concentración sérica de las aminotransferasas y el desencadena los procesos de fibrosis hepática que puede conduci conducirr final finalmente mente a la cirros cirrosis is hepá hepática. tica. La morta mortalidad lidad de los pacie pacientes ntes con AVB sin trasp trasplante lante hepático es de 80% antes de los 2 años de vida por insuficiencia hepática y sus complicaciones (infecciones, encefalopatía, sangrados). El tratamiento de elección de la AVB es quirúrgico antes de los 2 meses de edad mediante una hepatoportoenteroanastomosis (HPE) conocida como cirugía de Kasai que puede restaurar exitosamente el flujo biliar biliar hacia el intestino. intestino. Los principales principales factore factoress que contribuyen contribuyen al éxito del tratamien tratamiento to quirúrgico quirúrgico son la edad en que se realiza la cirugía, la ausencia de cirrosis hepática en el momento de la misma, la experiencia del cirujano en la HPE en niños pequeños, la presencia de colangitis en el periodo posquirúrgico y algunos factores factor es genético genéticoss desconoci desconocidos. dos. En México no se conoce con exactitud la incidencia de la AVB. En estudios realizados en el IMSS, el Hospital de Pediatría de Centro Médico Nacional de Occidente en el periodo de 1988 a 1998 reporto 254 casos de colestasis neonatal en los que se identificaron 111 casos con AVB (43.7%), 103 casos de hepatitis neonatal (40.6%). En el Hospital de Pediatría de Centro Médico Nacional Siglo XXI durante el periodo del 2000 a 2004, en 35 casos de AVB, se les realiz realizóó cirugía de Kasai (hep (hepatopo atoportoen rtoenteroa teroanastom nastomosis) osis) al 85% de los pacientes pacientes antes de las 12 semanas seman as de vida con una sobrevida del hígado hígado nativo de 46% a los 5 años. En forma forma similar en el Servicio de Gastroenterología Pediátrica del Centro Médico Nacional La Raza durante el periodo de 1999 a 2004, de 31 casos con AVB, se les realizó cirugía de Kasai a 21 casos, de los cuales 14 fallecieron en un promedio a los 2.9 años de vida; en ambos reportes la mortalidad fue casi del 50% durante los primeros años de vida, En todos estos pacientes reportados el diagnóstico se realizó después de los 60 días de vida. v ida. La experiencia en otros países ha mostrado en los casos de AVB que si se logra un adecuado drenaje biliar con la cirugía de Kasai tienen mejor sobrevida que en aquellos en los que no se logró el drenaje biliar en forma adecuada; y, esto ocurre cuando la cirugía se realiza lo más tempranamente posible y antes de los 45 días de vida. La sobrevida que se reporta cuando la cirugía de Kasai se realiza después de los 75 días de vida es del 10% al 15% a dos años; en niños de entre 45 y 75 días de vida, la sobrevida a 2 y 5 años es de 45% y 33% respectivamente, en tanto que los niños menores de 45 días de vida, la sobrevida se incrementa hasta el 75% a 5 años. Otros autores informan que prácticamente de un 70% a 80% requerirán trasplante hepático antes de los 20 años de edad. La detección temprana de los casos de AVB y tratamiento antes de los dos meses mejora la calidad de vida.

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7.1 Concepto La detección de AVB se realiza antes de los 30 días de vida al comparar el color de las evacuaciones del recién nacido con los contenidos en una tarjeta colorimétrica visual que permite identificar diferentes grados de hipocolia-acolia.

7.2 Legislación En nuestro país, en base a: - Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos, Artículo 4º. - Ley General de Salud, Artículo 64. - NOM-007-SSA2-1995 Para la Atención a la Mujer durante el Embarazo, Parto y Puerperio y del Recién Nacido - NOM-031-SSA2-1999 Para la Atención a la Salud del Niño - NOM-034-SSA2-2002 Norma Oficial Mexicana Para la prevención y control de los defectos al nacimiento. - NOM-017-SSA2-1994 Para la Vigilancia Epidemiológica - IMSS-2000-001-019 Norma que Establece las Disposiciones para La Aplicación de los Programas Integrados de Salud PREVENIMSS, en el Instituto Mexicano del Seguro Social, IMSS

7.3 Antecedentes En el IMSS es una prioridad de salud pública que los niños derechohabientes se beneficien con la detección de enfermedades congénitas en más del 95% de ellos para contribuir a un impacto en la morbilidad y mortalidad de este grupo etareo. El desarrollo de esta importante estrategia dentro del Instituto, compete principalmente a las Coordinaciones de Programas Integrados de Salud, de Áreas Médicas y Unidades Médicas de Alta Especialidad por tratarse de una acción sustantiva de los programas integrados de salud (PREVENIMSS) y de la atención médica integral, en beneficio de los derechohabientes

7.4 Objetivos 7.4.1 Objetivos Generales - Proporcionar al personal delegacional y operativo de las unidades médicas del Instituto, los elementos

técnicos, médicos y administrativos necesarios para la detección, manejo y seguimiento de los niños con AVB. - Realizar la detección de AVB entre los 7 y 30 días de vida extrauterina para contribuir a evitar la muerte temprana, a establecer el diagnóstico de certeza y administrar el tratamiento oportuno integral a los recién nacidos en el ámbito institucional.

7.4.2 Objetivos Específicos - Promover en las unidades médicas durante la vigilancia prenatal la detección de AVB en los recién nacidos. - Orientar a las mujeres en el post evento obstétrico atendidas en las unidades hospitalarias sobre la

necesidad de cumplir con la cita segura en la unidad de adscripción, donde se le entregará la tarjeta colorimétrica visual para la detección de AVB. - Instruir a las madres de los niños sobre el uso de la tarjeta colorimétrica visual e interpretación de los resultados, y en caso de un valor anormal deberá acudir en forma urgente a su unidad de medicina familiar para que evalúen a su hijo. - Identificar la prevalencia de la AVB en los recién nacidos derechohabientes. - Garantizar el diagnóstico de certeza, tratamiento y control de niños con AVB.

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7.5 Metas La estimación anual del número de nacimientos esperados en cada unidad hospitalaria de las delegaciones, sirve para calcular los insumos y detecciones a realizar en los recién nacidos y se considera lograr las siguientes metas: - Realizar la detección de AVB en más del 95% de los niños nacidos en el IMSS. - Proporcionar en el 100% de los casos probables la atención médica especializada en las primeras 72 horas

posteriores a su identificación. - Realizar los estudios de confirmación en el 100% de los casos probables. - Establecer el tratamiento específico médico y/o quirúrgico en el 100% de los casos confirmados antes de los 60 días de vida. - Realizar el seguimiento clínico epidemiológico en el 100% de los casos confirmados hasta la edad adulta.

7.6 Estrategias Coordinar las actividades del personal de salud en las unidades médicas de los tres niveles de atención para brindar un manejo oportuno e integral a los recién nacidos con AVB, con el apoyo delegacional y normativo para la gestión de insumos, así como la asesoría técnica permanente, información, supervisión y evaluación.

7.7 Líneas de acción - Promover la detección de AVB en los diferentes niveles de responsabilidad, durante la vigilancia prenatal, -

-

en el egreso post parto y post cesárea, en la consulta puerperal y en la atención integral del recién nacido. Asegurar la viabilidad de la detección con la presupuestación en el Programa Operativo Anual. Entregar a la madre o responsable del recién nacido la tarjeta colorimétrica visual durante la detección de enfermedades metabólicas congénitas (EMC) del tercer al quinto día de vida. Explicar ampliamente a la madre o responsable del neonato sobre la importancia, el uso y la interpretación del resultado de la prueba de detección de AVB entre los 7 y 30 días de vida. Capacitar al personal de salud involucrado en la detección de AVB. Coordinar las actividades del personal de salud en los diferentes niveles de atención para otorgar la detección y la atención integral de la AVB a los recién nacidos. Supervisar las actividades de acuerdo a la normatividad en el nivel operativo del primer, segundo, tercer nivel de atención y a nivel Delegacional, de los procedimientos y el registro de la información de actividades. Evaluar el impacto de la detección en la población derechohabiente. Establecer líneas de investigación sobre la detección, el diagnóstico el tratamiento así como el impacto en la reducción de la morbimortalidad en los niños con AVB.

7.8 Organización El desarrollo de las actividades relacionadas con la detección y atención integral de la AVB, se sustenta en la normatividad emitida por la Unidad de Salud Pública y Atención Médica, así como en la coordinación y oportunidad de las actividades llevadas a cabo por los profesionales de los diferentes niveles de atención del IMSS.

7.8.1 Universo Todo recién nacido derechohabiente del IMSS.

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7.8.2 Tiempo De carácter permanente, en las unidades médicas del Instituto Mexicano del Seguro Social.

7.7.3 Lugar En los Módulos PREVENIMSS de las Unidades de Medicina Familiar. En Casos especiales en las unidades hospitalarias de segundo y tercer nivel de atención.

7.9 Acciones Sustantivas 7.9.1 Capacitación - Al personal de nivel central, se presentó la nueva detección a los integrantes de la Coordinación de Unidades

Médicas de Alta Especialidad y de la Coordinación de Áreas Médicas. - Al personal delegacional, se les presentó el nuevo tamiz durante el curso de actualización en la detección y

manejo integral de las EMC en Julio de 2011 y durante las reuniones nacionales de capacitación PREVENIMSS en el 2011 y 2012. Para julio 2012 se presentará nuevamente al personal delegacional que a su vez lo difundirá entre el personal delegacional y operativo con los siguientes temas: Tema

Personal Involucrado

Detección de AVB mediante la tarjeta colorimétrica visual Promoción y difusión de la detección de AVB

Coordinadores delegacionales médicos, enfermería y trabajo social. Directores de unidades médicas de primer, segundo y tercer nivel de atención, médicos familiares, médicos no familiares, médicos de promoción de la salud, jefes de trabajo social y enfermería. Enfermeras, médicos familiares y médicos especialistas.

Registro de las actividades realizadas en formato RAIS y en el expediente clínico electrónico Atención y control de la AVB

Coordinadores Coordinadores delegacionales, delegacionales, autoridades de unidades médicas de primer, segundo y tercer nivel de atención.

7.9.2 Promoción: - La participación del personal de enfermería es determinante en el avance de ésta estrategia en los tres

niveles de atención, debe orientar a las embarazadas derechohabientes sobre la importancia de realizar la detección de AVB. - El personal de salud (Enfermería, Trabajo Social, Médicos Familiares y Médicos no Familiares), deberán

informar a las embarazadas sobre la importancia de aplicar la prueba de detección de AVB entre los 7 y 30 días de vida. - Como parte integral de las estrategias que se efectúan al egreso hospitalario de la atención del parto, se

proporcionará a la madre la Cartilla de Salud y Citas Médicas en donde se anotará la Cita Segura para acudir a su UMF de adscripción en el Módulo PREVENIMSS del tercer al quinto día de vida para recibir la atención preventiva integrada, donde se le proporcionará la tarjeta colorimétrica visual, adjuntándose en la Cartilla de Salud del niño de 0 a 9 años, se le explicará el método para realizar la prueba de detección de AVB e interpretación de los resultados así como las conductas a seguir en caso de que sea anormal (colores de las heces semejantes 1, 2 y 3) o normal (color de las heces semejantes al 4, 5 y 6). - Promoción y difusión del tamiz de AVB mediante la tarjeta colorimétrica visual, rotafolio y tríptico.

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7.9.3 Detección Actividades específicas: - En los módulos de atención preventiva integral (PREVENIMSS), la enfermera entrega la tarjeta

colorimétrica visual a las madres, padres o responsables en el momento en que acude para la toma de su tamiz neonatal y lo anexa a la cartilla de salud del niño. - Instruye a la madre, padre o responsable sobre la interpretación de la prueba al comparar el color de las evacuaciones del recién nacido con las impresas en la tarjeta colorimétrica visual, considerando como normales las similares a los colores 4,5 y 6 y anormal las similares a los colores 1,2 y 3. - Indicación precisa a la madre, padre o responsable para que acuda INMEDIATAMENTE si el color de la evacuación del recién nacido es similar a alguno de los colores 1, 2 ó 3, que son anormales (hipocólicas – acólicas), al Módulo PREVENIMSS a su hijo para recibir atención prioritaria. - La enfermera registra la entrega de la tarjeta colorimétrica en el formato RAIS con la clave UP 78 de entrega de tarjeta colorimétrica visual. - La prueba de detección de AVB la aplicará la madre al observar las evacuaciones del recién nacido entre los 7 y 30 días de vida y comparando el color de las mismas contra los 6 colores contenidos en la cartilla y señalados como anormal (1, 2 y 3) y normal (4, 5 y 6). - En el módulo PREVENIMSS de su UMF la enfermera requisitará la solicitud para realizar de manera urgente los estudios de laboratorio: laboratorio: bilirrubina directa (BD) y bilirrubina total y registrará en el formato Registro de Atención integral a la Salud (RAIS) el caso sospechoso de AVB con la clave UP 80 de caso sospechoso de AVB. AVB. Así mismo le solicitará la cita médica como “urgencia pediátrica” con su médico familiar para revisión del recién nacido con los resultados de laboratorio. - En las unidades de medicina familiar en donde no hay módulos PREVENIMSS la enfermera auxiliar o el médico familiar solicitará los estudios de laboratorio y registrará el caso sospechoso de AVB de la misma forma - El médico familiar atenderá en forma prioritaria al caso sospechoso de AVB, interrogará antecedentes familiares y explorará al niño buscando los signos clínicos asociados a esta patología: alteraciones del fenotipo, ictericia, hepatomegalia, revisará los resultados de las bilirrubinas, registrará en el expediente clínico electrónico de acuerdo a la NOM-168-SSA1-1998 del expediente clínico y procederá a tomar decisiones:  Caso sospechoso de AVB : Si la BD es igual o mayor de 2 mg/dl, realizará la referencia como “urgencia pediátrica” al segundo nivel de atención médica para que sea atendido en un tiempo no mayor a 72 horas posteriores al envío del paciente.  Niño sano: si la BD es menor de 2 mg/dl se enviará a control de niño sano en UMF. - El médico epidemiólogo de primer nivel iniciará el estudio de caso (anexo 3) desde los datos generales e identificación del caso hasta su envío al segundo nivel. Este estudio de caso debe enviarlo al epidemiólogo del segundo nivel y a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud.

7.9.4 Diagnóstico - En el segundo nivel de atención, el médico tratante realizará la evaluación clínica con los resultados de laboratorio y solicitará otros estudios de laboratorio pertinentes, entre los cuales deberá incluir en forma urgente el ultrasonido (US) de vías biliares con la preparación adecuada (ayuno de por lo menos 12 horas, con soluciones intravenosas para mantener un aporte de líquidos óptimos de 120 a 150 ml/Kg/día, sodio de 2 a 4 mEq/Kg/día, potasio de 1 a 3 mEq/Kg/día y mantener una infusión de glucosa de 3 a 6 mg/Kg/minuto), sin sonda orogástrica ni algún aditamento que pueda favorecer el vaciamiento biliar e interferir con la visualización de la vesícula biliar durante el estudio de US. El médico tratante clasificará de acuerdo a los hallazgos: 

Caso probable de AVB: Si en el US de vías biliares, la vesícula biliar menor ó igual a 15 mm de longitud, se enviará a estudio en tercer nivel de atención médica y se referirá de forma urgente para su atención inmediata.

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Caso de colestasis sin AVB: Si en el US de vías biliares la vesícula biliar es mayor de 15 mm de longitud se continuará en segundo nivel el estudio de otras causas de colestasis en el recién nacido. - Las Unidades de segundo nivel que cuenten con servicio de cirugía pediátrica neonatal deberán continuar el estudio y ofrecer el tratamiento quirúrgico completo. - El médico epidemiólogo de segundo nivel continuará el estudio de caso, validando la información contenida y completando cada una de las variables señaladas de acuerdo a los datos encontrados en el paciente o contenidos en el expediente clínico en su caso, es el responsable final del estudio de caso hasta confirmar o descartar el caso. Es responsable de verter la información en la base de datos única. En la eventualidad de que el paciente sea enviado al tercer nivel para su estudio o tratamiento quirúrgico debe enviar el estudio de caso y la base única al epidemiólogo del tercer nivel y a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud. - En el tercer nivel de atención el recién nacido deberá recibir atención médica integral por un equipo multidisciplinario, integrado por pediatra, epidemiólogo, gastroenterólogo y cirujano pediatra entre otros. El médico tratante solicitará el estudio de confirmación para excreción biliar mediante uno de los dos estudios posibles con mayor certeza diagnóstica: gamagrama de excreción biliar o colangiografia (retrograda endoscópica o transoperatoria), o el estudio que considere necesario para la certeza diagnóstica, de esta manera se procederá a clasificar y tomar decisiones: 

Caso confirmado: Si en el gamagrama o en la colangiografía no se encuentra paso de bilis a intestino, se solicitará evaluación por cirugía pediátrica (gastrocirugía y/o cirugía de trasplantes), a fin de realizar la Cirugía de Kasai (hepatoportoenteroanastomosis). descartado: Si en el gamagrama o en la colangiografía se encuentra paso de bilis al intestino,  Caso descartado: se continuará su estudio en el tercer nivel de atención para descartar otras causas de colestasis y hepatitis neonatal. - El médico epidemiólogo de tercer nivel completará y validará el estudio de caso (anexo 3) con la clasificación final del caso, y actualizará el seguimiento. Este estudio de caso junto con la base de datos única debe enviarlas a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud y al epidemiólogo de segundo nivel a manera de contrarreferencia. 

7.9.5. Tratamiento - Integral: Se realizará en el tercer o en el segundo nivel de atención, por un equipo multidisciplinario

integrado por pediatra, gastroenterólogo pediatra, cirujano pediatra (gastropediatría, neonatal o cirugía de transplantes) y epidemiólogo. - Médico: Debido a la dificultad para absorber las grasas de la leche materna y fórmulas infantiles se les

indicará una fórmula de proteína extensamente hidrolizada con triglicéridos de cadena media para ofrecer los nutrimentos necesarios para garantizar el crecimiento y desarrollo. Se utilizará el ácido ursodeoxicólico para mejorar la solubilidad de las sales biliares a dosis de 8 a 15 mg/Kg/día y suplementación de vitaminas liposolubles A, C, D, K y E. - Quirúrgico: Cirugía de Kasai (hepatoportoenteroanastomosis) que consiste en la resección de todos los

conductos biliares y anastomosis de una asa yeyunal a la porta hepatis que tiene el propósito de mejorar la excreción biliar y evitar la cirrosis biliar.

7.10 Supervisión operativa - En las unidades médicas el personal de enfermería de los módulos PREVENIMSS son las responsables de la

promoción, detección, entrega de la tarjeta colorimétrica y capacitación a las madres para aplicar la prueba a su hijo en su domicilio. - La supervisión operativa del cumplimiento de esta estrategia de promoción, detección, registro en la hoja RAIS acorde a la normatividad institucional es de la Jefa de Enfermeras de la Unidad. - La evaluación de las coberturas de entrega de tarjetas colorimétricas, detección de casos sospechosos, el estudio de caso y el seguimiento es responsabilidad del médico epidemiólogo. - En los hospitales de segundo nivel, es responsabilidad del médico tratante (pediatra), la atención médica prioritaria de los casos sospechosos de AVB, programación de estudios hasta definir el caso probable de

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AVB, así como la elaboración de la referencia al tercer nivel o la interconsulta a cirugía pediátrica en el segundo nivel en las delegaciones que así lo establezcan, el médico epidemiólogo de segundo nivel es el responsable del estudio de caso desde la detección de caso sospechoso hasta la confirmación o descarte. - En los hospitales de tercer nivel o en los hospitales de segundo nivel con servicio de cirugía pediátrica, son responsables de la atención integral de los casos probables de AVB el grupo multidisciplinario encabezado por el médico tratante (pediatra o gastroenterólogo pediatra), por cirujano pediatra (ó cirujano especialista en gastrocirugía, trasplantes o neonatal), epidemiólogo y nutriólogo. - La supervisión de los procesos de diagnóstico y tratamiento de los casos probables y confirmados en los hospitales es responsabilidad del jefe de servicio de pediatría o gastroenterología en su caso, así como de la contrarreferencia a segundo nivel. - La información del estudio de caso completo hasta su confirmación o descarte a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención a la Salud (CPAS) es responsabilidad del Epidemiólogo de tercer o segundo nivel. El equipo de supervisión delegacional debe verificar el cumplimiento de las actividades descritas en el presente documento.

7.11 Información El registro de las actividades de promoción, detección, diagnóstico, tratamiento y seguimiento deben realizarse en forma veraz y oportuna, como un elemento imprescindible para la evaluación y mejora continua. - En la unidad de medicina familiar, la entrega de la tarjeta colorimétrica visual (anexo 1) la enfermera en el

módulo PREVENIMSS la registra en el formato RAIS con la clave UP 78, el caso sospechoso lo registra la enfermera o el médico familiar en el mismo formato con la clave UP 80. El médico familiar registra en el expediente electrónico de acuerdo a la NOM-168-SSA1-1998 del expediente clínico, el diagnostico probable de AVB, que corresponde en clasificación CIE 10 al grupo Q44 malformaciones congénitas de la vesícula biliar, de los conductos biliares y del hígado. El epidemiólogo de la unidad inicia el estudio de caso y envía la notificación a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud. - En los hospitales de segundo y tercer nivel: El médico tratante y los interconsultantes registran las acciones en el expediente clínico electrónico de acuerdo a la normatividad institucional vigente, el epidemiólogo completa y valida el estudio de caso, requisita la base de datos única y envía la información a la Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud. - La Coordinación Delegacional de Prevención y Atención de la Salud valida la información y envía oportunamente a la Coordinación de Información y Análisis Estratégico, quien es la responsable del análisis y envío de la información. - La Coordinación de Programas Integrados de Salud es responsable de la concentración, análisis e información que se entrega a las autoridades del Sector Salud.

7.12 Material de Apoyo Educativo Para cumplir con el proceso de capacitación se utilizará el material de apoyo diseñado para permitir a nuestro personal de salud tener a su alcance los conocimientos teóricos y prácticos que sustenten la promoción, detección, diagnóstico, tratamiento y control de los pacientes con AVB. Se diseñará el Lineamiento de Prevención de Enfermedades al Nacimiento y Tamiz Neonatal, además de trípticos y rotafolios específicos.

7.13 Cálculo de presupuesto - Está incluido en el Programa Operativo Anual de la Coordinación de Programas Integrados de Salud (POA

2013), en el proceso de detección de enfermedades en en el renglón 50 con la clave 29182 la meta a considerar es realizar la detección a más del 95% de los recién nacidos vivos (población G2). - Los insumos y gastos por medicamentos y fórmulas especiales contenidos en el POA 2013, se realiza a

partir del cálculo de los casos esperados 1:18,000 RN (delegaciones con menor número de nacimiento por año deben considerar 1 caso por año). - En el pronóstico de consumo deben incluir en las siguientes cuentas PREI: 

Cuenta PREI 42060301 de Medicinas con la clave 010 000 4185 00 ácido ursodeoxicólico en cápsulas de 250 mg y envase de 50 cápsulas, rendimiento 1 frasco para 3 meses (solicitar 1 frasco por bimestre).

102




Cuenta PREI 420600302 de Lácteos con la clave 030 000 5394 00 fórmula de proteína extensamente hidrolizada con triglicéridos de cadena media, rendimiento: una lata para 3 días.

7.15 Evaluación El sistema de evaluación consiste en el monitoreo de los siguientes indicadores de desempeño de seguimiento mensual, acumulado y anual:

Indicador

Fórmula

Cobertura de promoción de AVB (entrega de tarjeta colorimétrica visual)

Número de niños derechohabientes nacidos en el IMSS con tarjetas colorimétricas entregadas en UMF entre el 3er al 5to día de vida

Casos sospechosos de AVB

Casos probables de AVB

X 100

> 95%

X 100

< 1%

X 100

< 1%

X 100

< 33 %

X 100

100 %

X 100

100 %

Total de niños nacidos en el IMSS Número de niños con un resultado anormal en la tarjeta colorimétrica para AVB Total de niños con tarjetas colorimétricas entregadas en UMF Número de niños con un resultado anormal en el ultrasonido de vías biliares (vesícula biliar menor ó igual a 15 mm de longitud) Total de niños con resultado anormal en la tarjeta colorimétrica para AVB

Casos confirmados de AVB

Número de niños con diagnóstico de certeza de AVB

Oportunidad de diagnóstico de AVB

Recién nacidos diagnosticados diagnosticados con AVB dentro de los 30 días de vida

Oportunidad de tratamiento de AVB

Valor esperado

Total de niños con diagnóstico probable de AVB

Total de casos probables de AVB en el periodo Recién nacidos con diagnóstico de AVB y sometidos a tratamiento quirúrgico dentro de los 60 días de vida Total de niños con diagnóstico de certeza de AVB en el periodo

103


7.14 Bibliografía 23. Larrosa-Haro A, Caro-López AM, Cuello-Ramírez P, Zavala-Ocampo J, Vázquez-Camacho G. Duodenal Tube Test in Diagnosis of Biliary Atresia. JPGN 2001;32:311 24. Utterson EC, Shepherd. RW, Sokol. MD, Magee JC, McDiarmd SV, Anand R. Biliary Atresia: Clinical profiles, risk factors, and outcomes of 755 patients listed for liver transplantation. J Pediatr 2005;147:180-5 25. Balistreri WF, Bezerra JA. Whatever Happened to “Neonatal Hepatitis”? Clinics Liver Disease 2006;10: 27-53 26. Guideline for the Evaluation of Cholestatic Jaundice in Infants: Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology. Hepatology and Nutrition JPGN 2004;39.115-128 27. Prognosis of Biliary Atresia: What can be further improved. J Pediatr 2006: 432-35 28. Shinedder BL, Brown MB, Haber B, Whitington WB, Schwarz K, Squires R, Bezerra J, Hoopnagle JH, Sokol RJ. A Multicenter study of the outcome of biliary Atresia in the United Status, 1997 to 2000, 467-474 jul 2005 29. Matsui A, Dodoriki M. Screening for biliary atresia. Lancet 1995;345(8958):1181. 30. Chang H, Tu JC, Lee HC, Chen WC, Cheng MZ, Chen AC Yao JY, An CC Mao MT, Beng HL, Chia HC. Universal Screening for Biliary Atresia Using an Infant Stool Color Card in Taiwan. Hepatology 2008;47:12331240.) 31. Davenport M, Caponcelli E, Livesey E, Hadzic N, Howard E. Ann Surg 2008;247: 694 –698 32. Beltrán-Brown F. Tratamiento quirúrgico de la atresia de las vías biliares extrahepáticas. Acta Pediatr Mex 2008;29(2):114-6 33. Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos Artículo 4º. 34. Ley General de Salud Artículo 64. 35. Norma Oficial Mexicana “Atención a la Mujer Durante el Embarazo, Parto y Puerperio del Recién Nacido “(NOM-007-SSA2-1995. 36. Lineamiento Técnico Médico para La Vigilancia del Embarazo, del Puerperio y sus Complicaciones, en Medicina Familiar. IMSS, Septiembre, 2005. 37. Manual de Procedimientos para La Vigilancia del Embarazo y del Puerperio en Medicina Familiar, IMSS, Septiembre de 2005. 38. Norma que Establece las Disposiciones para la Aplicación de los Programas Integrados de Salud PREVENIMSS, en eI Instituto Mexicano del Seguro Social, IMSS, 11 Abril 2008. 39. Carmi R, Magee CA, Neill CA, Karrer FM. Extrahepatic biliary atresia and associated anomalies: etiologic heterogeneity suggested by distinctive patterns of associations. Am. J. Med. Genet. 45: 683-693, 1993.

104


Anexo 1. Tarjeta Colorimétrica Visual:

105


Anexo 2. Algoritmo para la toma de decisiones en Detección de AVB:

106


Editores 1998 Grupo Institucional Atención Integral de Hipotiroidismo Congénito (Orden alfabético)

Consuelo Barrón Uribe, MC, Pediatra Endocrinóloga Héctor Manuel Cárdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinólogo Elba Elisa Delgado González, MC, Pediatra Irma H. Fernández Gárate, MC, MSP. Judith Gutiérrez Aguilar, MC, Pediatra Emilia Huerta Hernández, QBP Concepción Huesca Jiménez; MC, Pediatra David Loza Bonilla, MC, MSP Maria Guadalupe Benítez Martínez, MC, MSP Sofía Villa Contreras, MC, MF María del Rosario Velasco Lavín, MC, M C, Pediatra, Gastroenteróloga Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinóloga María de Jesús Ortiz Romero, QBP Juanita Romero Villarreal, MC, Pediatra, Endocrinóloga Lilia Ruiz Maya, QFB Ángel Zárate Zárate Aguilar, Aguilar, MC

Editores 2005 Grupo Institucional Atención Integral de Enfermedades Metabólicas Congénitas Ramiro Bonifaz Gracia, MC, Patólogo Consuelo Barrón Uribe, MC, Pediatra Endocrinóloga Héctor Manuel Cárdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinólogo Samuel Flores Huerta, MC, Pediatra Elba Elisa Delgado González, MC, Pediatra Judith Gutiérrez Guti érrez Aguilar, MC, Pediatra Emilia Huerta Hernández, QBP Concepción Huesca Jiménez; MC, Pediatra Artemia Islas García, Dietista D ietista Rocío Herrera Márquez, MC, Pediatra, Endocrinóloga Francisco Roberto Hernández Alemán, MC, Ginecoobstetra, Epidemiólogo Juana Inés de la Cruz Morales García, Ga rcía, MC, MSP, Epidemióloga Epid emióloga Sofía Villa Contreras, MC, MF María del Rosario Velasco Lavín, MC, Pediatra, Gastroenteróloga Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinóloga Juana Inés de la Cruz Morales García, Ga rcía, MC, MSP, Epidemióloga Epid emióloga María de Jesús Ortiz Romero, QBP Mario Enrique Rendón Macías, MC, Pediatra Juanita Romero Romer o Villarreal, MC, Pediatra, Pedi atra, Endocrinóloga Endocrinó loga Anabel Silva Batalla, MC, MSP

107


Editores 2007 Grupo Institucional Atención Integral de Enfermedades Metabólicas Congénitas Ramiro Bonifaz Gracia, MC, Patólogo Consuelo Barrón Uribe, MC, Pediatra Endocrinóloga Héctor Manuel Cárdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinólogo José de Jesús González Izquierdo, Izq uierdo, MC, Elba Elisa Delgado González, MC, Pediatra Rita Delia Díaz Ramos < MC, Pediatra, Infectóloga José Antonio Anton io Escalante Pulido, Puli do, MC, Pediatra Concepción Grajales Muñiz MC, MSP Judith Gutiérrez Guti érrez Aguilar, MC, Pediatra Emilia Huerta Hernández, QBP Concepción Huesca Jiménez; MC, Pediatra Rocío Herrera Márquez, MC, Pediatra, Endocrinóloga Francisco Roberto Hernández Alemán, MC, Ginecoobstetra, Epidemiólogo Álvaro J. Mar Obeso, Ob eso, MC, MSP Juana Inés de la Cruz Morales García, Ga rcía, MC, MSP, Epidemiólog Epid emiólogaa Sofía Villa Contreras, MC, MF Gustavo Ramírez Rosales MC, MSP María del Rosario Velasco Lavín, MC, Pediatra, Gastroenteróloga Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinóloga Juana Inés de la Cruz Morales García, Ga rcía, MC, MSP, Epid emióloga Juanita Romero Romer o Villarreal, MC, Pediatra, Pedi atra, Endocrinóloga Endocrinó loga Anabel Silva Batalla, MC, MSP

Editores 2008 Grupo Institucional Atención Integral de Enfermedades Metabólicas Congénitas Héctor Manuel Cárdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinólogo Elba Elisa Delgado González, MC, Pediatra José Antonio Anton io Esclante Pulido, Puli do, MC, Pediatra Lorena Patricia Ferrer Arreola, MC, Ginecoobstetra Irma H. Fernández Gárate, MC, MSP. Epidemióloga Judith Gutiérrez Guti érrez Aguilar, MC, Pediatra Emilia Huerta Hernández, QBP Rocío Herrera Márquez, MC, Pediatra, Endocrinóloga Álvaro J. Mar Obeso, Ob eso, MC, MSP Juana Inés de la Cruz Morales García, Ga rcía, MC, MSP, Epidemióloga Epid emióloga Humberto Morales Hernández, MC, MF Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinóloga Anabel Silva Batalla, Bat alla, MC, MSP José Francisco Olvera O lvera Martínez, MC, M C, MSP

108


Editores 2010 Grupo Institucional Atención Integral de Enfermedades Metabólicas Congénitas María Antonieta Araujo Solìs, MC, Genetista Héctor Manuel Cárdenas Tirado, MC, Pediatra, Endocrinólogo Elba Elisa Delgado González, MC, Pediatra José Antonio Anton io Esclante Pulido, Puli do, MC, Pediatra Lorena Patricia Ferrer Arreola, MC, Ginecoobstetra Irma H. Fernández Gárate, MC, MSP. Epidemióloga Alonso Gómez Negrete, MC, Pediatra Ped iatra Judith Gutiérrez Guti érrez Aguilar, MC, Pediatra Rocío Herrera Márquez, MC, Pediatra, Endocrinóloga Emilia Huerta Hernández, QBP Álvaro J. Mar Obeso, Ob eso, MC, MSP Juana Inés de la Cruz Morales García, Ga rcía, MC, MSP, Epidemióloga Epid emióloga Rosalba Mosco Peralta, MC, Pediatra Elisa Nishimura Meguro MC, Endocrinóloga Patricia Eugenia Silva Silva, MC

Agradeci Agradecimie mientos ntos Al perso personal nal de de las las Delega Delegacione cioness del del Insti Instituto tuto por sus aportacio aportaciones, nes, comentar comentarios ios y suger sugerenci encias. as.

109

Lineamientos Enfermedades Metabólicas Congénitas.

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