LAPORAN PRAKTIKUM FARMAKOKINETIKA FARMAKOKINETIKA PEMBERIAN INTRAVENA DOSIS GANDA Senin, 19 November 2012
Disusun Oleh: KELOMPOK 3 (Senin Pagi)
Rosita Handayani
1006659546
Arief Kurniawan
1006683381
Ratna Wiyanti Hasibuan
1006683816
Deni
1006775016
Irsalina Nurul Putri
1006775060
FAKULTAS FARMASI UNIVERSITAS INDONESIA DEPOK 2012
I. Tujuan
1. Mahasiswa mengetahui data yang diperlukan untuk perhitungan pemberian dosis ganda. 2. Mahasiswa mampu menganalisis data yang diperoleh dengan menggunakan persamaan farmakokinetik untuk pemberian IV dosis berganda. II. Teori Dasar
Banyak
obat
diberikan
dalam
suatu
aturan
dosis
ganda
untuk
memperpanjang aktivitas terapetik. kadar plasma obat ini harus dipertahankan di dalam batas yang sempit untuk mencapai efektifitas klinik yang maksimal. Di antara obat-obat itu adalah antibakteri, kardiotonika, antikonvulsan, dan hormon. Secara ideal suatu aturan dosis untuk tiap obat ditetapkan untuk memberikan kadar plasma yang benar tanpa fluktuasi dan akumulasi obat yang berlebihan. Untuk obat-obat tertentu, seperti antibiotik, dapat ditentukan kadar efektif minimum yang diinginkan. Obat-obat lain dengan indeks terapetik yang sempit (seperti digoksin dan fenitoin) memerlukan batasan kadar plasma terapetik minimum
dan
konsentrasi
plasma
non-toksik
maksimum.
Dalam
memperhitungkan suatu aturan dosis ganda, kadar plasma yang diinginkan harus dikaitkan dengan suatu respon terapetik. Dua parameter utama yang dapat diatur dalam mengembangkan suatu aturan dosis adalah (a) ukuran dosis obat dan (b) frekuensi pemberian obat yakni jarak waktu antar dosis. Konsentrasi obat dalam plasma dengan infus intravena pada suatu laju yang tetap, setelah beberapa saat obat terakumulasi dan mencapai suatu kadar plateau atau keadaan tunak. Keadaan tunak adalah suatu keadaan dimana laju obat meninggalkan tubuh sama dengan laju obat memasuki tubuh (infus). Waktu yang dibutuhkan untuk mencapai kadar tunak obat dalam darah terutama bergantung pada waktu paru eliminasi. Selama infus pada laju yang konstan, konsentrasi obat pada setiap waktu t dapat dihitung jika laju infus (R), volume distribusi (Vd), dan tetapan eliminasi diketahui: Cp ∞ = R / Vd K Cp = R / Vd K (1-e -kt) Cp = Cp∞ (1-e-kt)
Pada keadaan tunak laju infus sama dengan laju eliminasi. Oleh karena itu, perubahan konsentrasi obat dalam plasma sama dengan nol. Infus dengan menggunakan dosis muatan. Dosis muatan (D L) atau dosis awal dari suatu obat digunakan untuk memperoleh konsentrasi tunak secepat mungkin. Diketahui bahwa konsentrasi obat dalam tubuh untuk model kompartemen satu setelah dosis IV bolus dijabarkan dengan :
C1 = Coe-kt = DL (e-kt) Vd
Dan konsentrasi dengan infus pada laju R adalah :
C2 = R/ Vd K (1-e-Kt) Cp = C1+ C2 DL = Cp∞ . Vd DL = R / K
Banyak obat yang diberikan dalam dosis berganda untuk mempertahankan aktivitas terapeutik. Kadar plasma obat ini harus dipertahankan di dalam batas yang sempit untuk mencapai efektivitas klinik yang maksimal. Diantara obat tersebut adalah antibakteri, kardiotonik, antikonvulsan dan hormon. Secara ideal suatu aturan dosis untuk tiap obat ditetapkan untuk memberikan kadar plasma yang benar tanpa fluktuasi dan akumulasi yang berlebihan. Untuk obat-obat tertentu seperti antibiotik, dapat ditentukan kadar efektif minimum yang diinginkan. Obat-obat lain dengan indeks terapetik sempit (seperti digoksin dan fenitoin) memerlukan batas plasma terapetik minimum dan konsentrasi plasma non-toksik maksimum. Dalam memperhitungkan suatu aturan dosis ganda, kadar plasma yang diinginkan harus dikaitkan dengan dosis terapetik. Dua parameter utama yang dapat diatur dalam pengembangan suatu aturan dosis adalah (a) ukuran dosis obat dan (b) frekuensi pemberian obat yakni jarak waktu antar dosis.
Untuk memperkirakan kadar obat dalam plasma setelah pemberian dosis ganda, parameter-parameter dapat diperoleh dari kurva kadar plasma – waktu yang didapat melalui dosis tunggal dengan parameter-parameter ini dan pengtahuan tentang ukuran dosis dan jarak waktu pemberian ( τ) mmungkinkan untuk memperkirakan kurva kadar plasma – waktu yang lengkap atau kadar plasma pada setiap waktu setelah dimulainya pengatturan dosis. Untuk menghitung pengaturan dosis berganda perlu menetapkan apakah dosis obat yang berikutnya berpengaruh pada dosis sebelumnya prinsip superposisi mengganggap bahwa dosis obat sebelumnya
tidak mempengaruhi
farmakokinetik dari dosis berikutnya. Oleh karena itu kadar dalam darah setekah dosis kedua, ketiga atau dosis ke-n akan terjadi overlay atau superimpose pada kadar dalam darah yang dicapai setelah dosis ke- n. Jika suatu obat diberikan dengan dosis dan jarak waktu pemberian dosis yang tetap, jumLah obat dalam tubuh akan naik dan kemudian plateau pada suatu kadar plasma rata-rata yang lebih tinggi daripada puncak Cp yang diperoleh dari dosis awal. Bila dosis kedua dibverikan dalam suatu jarak waktu yang lebih pendek daripada waktu yang diperlukan untuk mengeliminasi dosis sebelumnya, maka obat akan terakumulasi dalam tubuh. Jika dosis kedua diberikan dalam suatu jarak waktu yang lebih panajang daripada waktu yang diperlukan untuk mengeliminasi dosis sebelumnya, maka obat tidak akan terakumulasi. Akumulasi depengaruhi oleh waktu eliminasi obat dan jarak waktu pemberian dosis. Indeks untuk pengukuran akumulasi obar R adalah :
R = 1/ (1-e -Kt)
Jumlah obat maksimum dalam tubuh setelah suatu injeksi intravena adalah sama dengan dosis obat. Untuk model kompartemen satu terbuka, obat akan dieliminasi menurut kinetika order kesatu.
D = Doe-kt
Jika
(τ) adalah jarak waktu pemberian dosis, maka jumLah obat yang
tertinggal dalam tubuh setelah beberapa jam dapat ditentukan dengan:
D = Doe-k τ
Fraksi (f) dosis yang tinggal dalam tubuh dikaitkan dengan tetapan eliminasi (K) dan jarak pemberian dosis (τ), sebagai berikut:
F = D / D o = e-k τ
Pada setiap pemberian dosis, f bergantung pada K dan τ. Jika τ besar, F menjadi lebih kecil karena D (jumLah obat yang tinggal dalam tubuh) kecil.
III. Alat dan Bahan Alat:
Alat simulasi model satu kompartemen
Buret 50 ml
Pengaduk magnit (magnetic stirrer )
Spektrofotometer
Standard dan statif
Pipet ukur
Labu takar
Beaker glass
Tabung reaksi
Stopwatch
Bahan:
Aquadest
KMnO4
IV. Cara Kerja 1. Pembuatan Kurva Kalibrasi
Buat larutan KmnO4 dengan konsentrasi 10, 20, 30, 50, dan 70 ppm dari larutan induk 100 ppm.
Ukur segera serapannya pada panjang gelombang maksimum 525 nm menggunakan spektrofotometer UV-VIS.
Buat kurva kalibrasi yang memperlihatkan hubungan konsentrasi terhadap serapan.
Gambar 1. Skema Pengenceran Standar KMnO4 untuk kurva kalibrasi
2. Simulasi model satu kompartemen IV bolus
1. Dimasukkan 300 ml aquadest ke dalam gelas piala 2. Buret disiapkan, dan diisi dengan aquadest yang berfungsi sebagai reservoir 3. Buka aliran keran buret dan gelas piala. Atur kecepatan aliran keduanya hingga diperoleh kesetimbangan aliran dengan kecepatan klirens total 20 ml/menit 4. Susun alat sedemikian rupa, kemudian nyalakan magnetic stirrer 5. Dipersiapkan larutan KMnO4 dengan konsentrasi 5000 ppm 6. Injeksikan larutan KMnO4 tersebut sebanyak 2,0 mL ke dalam gelas piala 7. Ulangi prosedur no.5 pada menit ke 15, 30, dan 45
8. Siapkan tabung reaksi dan beaker untuk wadah sampel 9. Pipet 5,0 mL larutan pada gelas piala sebagai sampel plasma pada menit ke : 2,5; 5; 7,5; 10; 15; 17,5; 30; 32,5; 45; 47,5; 60 menit. Masukkan ke dalam tabung reaksi yang telah disiapkan 10. Tentukan kadar KMnO 4 pada tiap sampel dengan menggunakan spektrofotometer pada panjang gelombang 525 nm. Gunakan aquadest sebagai blanko. Apabila serapan terlalu tinggi (A>1) lakukan pengenceran dengan aquadest
V. Hasil Pengamatan 1. Pembuatan Kurva Kalibrasi Tabel 1. Data kurva kalibrasi larutan standar KMnO 4 pada λ = 525 nm
No.
Konsentrasi (ppm) (x)
1.
10,006
Absorbansi (y) 0,143
2.
20,012
0,269
3.
30,018
0,397
4.
50,03
0,676
5.
70,042
0,857
Kurva Kalibrasi KMnO4 1 0.9 0.8 ) 0.7 A ( 0.6 n a 0.5 p a r 0.4 e S 0.3 0.2 0.1 0
y = 0.0121x + 0.0308 0.857 0.676
0.397 0.269 0.143 0.00
10.00
20.00
30.00
40.00
50.00
60.00
Konsentrasi (ppm)
Gambar 2. Kurva Kalibrasi KMnO4
70.00
80.00
VI. Perhitungan Data Serapan Sampel t (menit)
A (serapan)
Cp analisis
Cp
(μg/ml)
hitungan (μg/ml)
2,5
0,383
5
0,299
7,5
0,251
10
0,230
Sesaat
0,134
sebelum 15
29,012 22,092 18,138
27,794
12,27
16,409
7,116 8,501
Sesaat
-
43,618
setelah 15 17,5
0,484
Sesaat
0,205
sebelum 30
37,331
33,214 8,503
14,349
Sesaat
-
45,005
setelah 30 32,5
0,573
Sesaat
0,254
sebelum 45
44,662
34,270 8,774
18,386
Sesaat
-
45,26
setelah 45 47,5
0,628
60
0,277
49,193
34,464
19,687
8,824
Tabel 2. Data serapan sampel dan konsentrasi pada waktu tertentu
Harga Cp analisis didapat dengan memasukkan harga serapan A (y) ke dalam persamaan kurva kalibrasi : y = 0,0308 + 0,01214x maka, didapat harga Cp (x) dalam μg/ml. Co =
= 33,373 μg/ml
PERHITUNGAN Cp secara hitungan teoritis Menurut data percobaan
= 0,109/menit
Dari gambar grafik hubungan antara Cp dan t sampel plasma, diperoleh harga Co. Co = 36,5 μg/mL Larutan sampel:
5006 ppm Do = 5 ml x 5006 μg/mL
= 10012 μg
=
Dengan menggunakan rumus dibawah ini, dapat di cari Cp
[ ]
Diketahui : Do = 10012 μg Vd = τ
= 15 menit
Data kadar menit ke-2,5 Data berdasarkan perhitungan : n=1 t = 2,5
[ ] [ ] Cp= 27,794 µg/ml
Data kadar menit ke-5 Data berdasarkan perhitungan : n=1 t=5
[ ]
Data kadar menit ke-7,5 Data berdasarkan perhitungan : n=1 t = 7,5
[ ]
Data kadar menit ke-10 Data berdasarkan perhitungan : n=1 t = 10
[ ] Cp = 12,27 μg/mL
Data kadar sesaat sebelum menit ke-15 Data berdasarkan perhitungan : n=1 t = 15
[ ] Cp = 7,116 μg/mL
Data kadar sesaat sesetelah menit ke-15 Data berdasarkan perhitungan : n=2 t=0
[ ] Cp = 43,618 μg/mL
Data kadar menit ke-17,5 Data berdasarkan perhitungan : n=2 t = 2,5
[ ] Cp = 33,214 μg/mL
Data kadar sesaat sebelum menit ke-30 Data berdasarkan perhitungan : n=2 t = 15
[ ] Cp = 8,503 μg/mL
Data kadar sesaat setelah menit ke-30 Data berdasarkan perhitungan : n=3 t=0
[ ]
Cp = 45,005 μg/mL
Data kadar menit ke-32,5 Data berdasarkan perhitungan : n=3 t = 2,5
[ ] Cp = 34,270 μg/mL
Data kadar sesaat sebelum menit ke-45 Data berdasarkan perhitungan : n=3 t = 15
[ ] Cp = 8,774 μg/mL
Data kadar sesaat setelah menit ke-45 Data berdasarkan perhitungan : n=4 t= 0
[ ] Cp = 45,26 μg/mL
Data kadar menit ke-47,5
Data berdasarkan perhitungan : n=4 t = 2,5
[ ] Cp = 34,464 μg/mL
Data kadar menit ke-60 Data berdasarkan perhitungan : n=4 t = 15
[ ] Cp = 8,824 μg/mL
Tabel data kadar plasma pada waktu tertentu No. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11.
Waktu (Menit) 2.5 5 7.5 10 15 17.5 30 32.5 45 47.5 60
Kadar Plasma (µg/mL) 47.45 5.45 -18.55 -29.05 -77.05 97.95 -41.55 142.45 -17.05 169.96 -0.05
Tabel 3. Data kadar plasma pada waktu tertentu
Gambar 3. Kurva Hubungan Kadar Plasma terhadap Waktu
1. Perhitungan t ½ Menurut data klirens total
Cl = 19,5/menit
Menurut data percobaan
k=
/menit
2. Perhitungan prediksi Cpmaxss, Cpminss, Cavss
Dari gambar grafik hubungan antara Cp dan t sampel plasma, diperoleh harga Co. Co = 36,5 μg/mL Larutan sampel:
5006 ppm
Do = 5 ml x 5006 μg/mL = 10012 μg
=
= 8,839 µg/ml
µg/ml
=
3. AUC Perhitungan Analisis Praktikum t [AUC] t2 = 1
= =
Perhitungan Teoritis
513,436
[AUC] tt2 = 1
= =
334,864
Perbandingan Parameter Parameter Hitungan Analisis k 0,065/menit t½ menit Do 10,012 mg Vd 300 mL Co 33,373 μg/mL AUC 513,436 µg.menit/mL
Hitungan Teoritis 0,109/menit menit 10,012 mg 274,30 mL 36,5 μg/mL 334,864 µg.menit/mL
VII. Pembahasan
Dari data yang diperoleh dapat dilihat bahwa konsentrsi KMnO4 terus naik setelah dilakukan penginjeksian. Data yang bisa diamati yaitu pada menit ke 2,5; 17,5; 32,5; dan 47,5. Konsentrasi plasma pada menit 2,5 lebih rendah dari pada menit ke 17,5 dan begitu juga pada menit-menit selanjutnya setelah penginjeksian. Hal ini menunjukkan bahwa telah terjadi akumulasi obat di dalam tubuh. Namun dari hasil percobaan yang kami lakukan belum diperoleh kondisi steady state. Kemudian semua paraeter-parameter yang diperoleh dibandingkan untuk mengetahui akurasi percobaan yang dilakukan. Hasilnya diperoleh data yang tidak jauh berbeda antara parameter yang diperoleh dari analisis hitungan dan analisis grafik. Namun ada juga data yang memiliki perbedaan yang cukup signifikan. Idealnya untuk setiap data yang diperoleh tidak menunjukkan nilai yang terlalu berbeda. Perbedaaan perolehan ini mungkin disebabkan oleh : 1. Waktu pengukuran sampel harus tepat antara sampel satu dengan sampel yang lain. Waktu diatur dalam jarak yang sama, karena perbedaan sedikit saja akan mempengaruhi perbedaan hasil serapan dan nantinya akan berpengaruh terhadap nilai k. 2. Clearance total dihitung melalui laju alir dari keran. Meski sudah diatur sedemikian
rupa
sehingga
kecepatan
alirannya
konstan,
namun
kenyataannya terkadang alirannya melambat sehingga data menjadi kurang akurat.
Jawaban Pertanyaan
1. Berapa akumulasi maksimum yang tercapai dalam percobaan ini ? Jawab : 1. Berdasarkan data analisa rumus Diketahui : τ = 15 menit k = 0,109/menit
– = –
Akumulasi maksimum (R) =
= 1,242 2. Berdasarkan data analisa grafik Diketahui : τ = 15 menit k = 0,065/menit
– = –
Akumulasi maksimum (R) =
= 1,605
2. Berapa waktu yang diperlukan untuk diperoleh kadar 90% da ri maksimum yang dapat dicapai ? Jawab :
.
.
.
-
.
= =
1. Berdasarkan data analisa rumus diperoleh k = 0,07 /menit, sehingga :
=
=
= 21,12 menit 2. Berdasarkan data analisa grafik diperoleh k = 0,074 /menit, sehingga :
=
=
= 35,43 menit
VIII. Kesimpulan
Parameter k t½ Do Vd Co AUC
Hitungan Analisis 0,065/menit menit 10,012 mg 300 mL 33,373 μg/mL 513,436 µg.menit/mL
Hitungan Teoritis 0,109/menit menit 10,012 mg 274,30 mL 36,5 μg/mL 334,864 µg.menit/mL
DAFTAR PUSTAKA
Mansur, Umar., dkk. 2007. Penuntun Praktikum Farmakokinetika. Depok: Universitas Indonesia. Shargel, Leon., et al. 1988. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan Ed.2. Surabaya: Airlangga University Press.
LAMPIRAN
Kurva Serapan IV Ganda 0.7 0.6 0.5 n a 0.4 p a r e 0.3 S
0.2
y = 0.002x + 0.2881
0.1 0 5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Waktu (Menit)
Gambar 1. Grafik hubungan antara serapan terhadap waktu
Kurva Kadar Plasma Vs Waktu 200 150
) L m / g 100 µ ( a m 50 s a l P r 0 a d 0 a K
10
20
30
40
50
60
-50
-100
Waktu (menit)
Gambar 2. Grafik hubungan antara kadar plasma terhadap waktu
70
