LAPORAN AKHIR PRAKTIKUM BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA PENENTUAN PARAMETER FARMAKOKINETIKA OBAT PADA KOMPARTEMEN 1 DARI DATA URIN
OLEH : GOLONGAN II KELOMPOK 1
Desak Made Ary Diantini
1!"#$"$"%&'
A()s Hendra *aya
1!"#$"$"%$'
Anak A()n( Rias Para+ita De,i
1!"#$"$"%-'
Desak P)t) Mei.inda Asri S,antari
1!"#$"$"%/'
0.a)dia Pri+ade,i
1!"#$"$"%#'
Ni L) Ay) P)t) Saine P)rna+ade,i
1!"#$"$"%2'
*URUSAN FARMASI FAKULTAS MATEMATIKA DAN ILMU PENGETAHUAN ALAM UNI3ERSITAS UDA4ANA !"1&
1
TOPIK
: PE PENENTUAN PA PARAMETER FA FARMAKOKINETIKA OBAT PADA KOMPARTEMEN 1 DARI DATA URIN
TANGGAL NGGAL PRAKT PRAKTIKU IKUM M GOL5 6 KELOMPOK
I5
: 1/ NO3EMB NO3EMBER ER !"1& !"1& : GOL5 II 6 KELOMPOK 1
TU*UAN
Setelah melakukan praktikum ini mahasiswa diharapkan dapat melakukan perhitungan cepat dan akurat terhadap fitting data urin secara intravena dengan perhitungan manual untuk kompartemen 1. II5 DASA DASAR R TEORI ORI !51 Far+a Far+ak7k k7kine inetik tika a
Farmakokine Farmakokinetika tika dapat didefinisikan didefinisikan sebagai sebagai setiap proses yang dilak ilaku ukan kan
tubu tubuh h
terh terhad adap ap
obat obat,,
yaitu aitu
reab reabso sorp rpsi si,,
tran transp spor ort, t,
biotransformasi (metabolisme), distribusi dan eksresi. Dalam arti sempit farm farmak akok okin inet etik ikaa
khu khususn susny ya
memp mempel ela aar arii
peru peruba baha han! n!pe peru ruba baha han n
konsent konsentrasi rasi dari dari obat obat dan metabo metabolitny litnyaa di dalam dalam darah darah dan aring aringan an sebagai fungsi dari waktu ("ay dan #aharda, $%%&). 'lmu 'lmu
farmako farmakokin kinetik etikaa
merupk merupkan an
ilmu ilmu
multi!d multi!disi isipli pliner ner yang yang
menggabungkan matematika, ilmu faal, farmakologi, farmakologi klinik, toksik toksikolo ologi, gi, kimia kimia medisi medisinal nal,, kimia kimia analisi analisis, s, dan farmaset farmasetika, ika, namun namun yang menadi tulang punggung punggung disiplin ilmu ini adalah matematika matematika dan ilmu ilmu faal faal,, seda sedang ngka kan n (sed (sedia iaan an)) obat obat meru merupa paka kan n obe obek k dari dari ilmu ilmu farmak farmakoki okinet netika ika.. Dengan Dengan rumus rumus matema matematika tika,, proses proses D* D* obat obat di dalam tubuh dielaskan berdasarkan parameter masing!masing (+akim, $%11) $%11).. Farmak Farmakoki okinet netika ika dapat dapat dimanfa dimanfaatk atkan an untuk untuk berbag berbagai ai tuuan tuuan,, misalnya dalam 1. -eng engemba embang ngan an obat obat baru aru ( new chemic chemical al entity entity,, /*) /*),, baik baik hasil hasil sintesis kimia atau isolat bahan alam, untuk mengetahui bagaimana, berapa banyak, dan kecepatan D* obat, sehingga akan diketahui
2
hubungan dosis dan kadar obat di dalam spesimen hayati, dan kelak dapat dipertimbangkan apakah obat tersebut perlu dimodifikasi. $. -engembangan formulasi sediaan obat, yaitu pemanfaatannya dalam ilmu biofarmasetika, untuk mempertimbangkan bentuk dan formula suatu sediaan yang paling optimal menghasilkan profil D* (termasuk ketersediaan hayati) obat sehingga akan diperoleh terapi yang diharapkan. 0. 'ndustri farmasi, ketika akan menentukan bentuk dan formula baru suatu sediaan serta regimen dosis yang tepat sehingga menghasilkan ketersediaan hayati dan profil kadar obat di dalam darah optimal untuk populasi penderita. . Dunia terapi memerlukannya untuk monitoring kadar obat di dalam specimen hayati (therapeutic drug monitoring , "D) dan pada gilirannya untuk merancang regimen dosis individual dalam berbagai kondisi patologik, sehingga tuuan terapi dapat tercapai. 2. encegah dan mengatasi interaksi obat!obat, obat!makanan, dan obat! minuman. 3. -engawasan mutu obat oleh lembaga pemerintah. (Shargel dan 4u, $%%2) !5! Pe+8erian Se9ara Intraena
'neksi intravena, umumnya larutan, dapat mengandung cairan noniritan yang dapat bercampur dengan air, volume 1 m5 sampai 1% m5 (Depkes #', 16&6). 5arutan ini biasanya isotonus atau hipertonus. 7ila larutan hipertonus maka disuntikan perlahan!lahan. ika larutan yang diberikan banyak umumnya lebih dari 1% m5 disebut infus, larutan diusahakan supaya isotonus dan diberikan dengan kecepatan 2% tetes tiap menit dan lebih baik pada suhu badan (nief, $%1%). !5% K7+;arte+en Sat)
8ika suatu obat diberikan dalam bentuk ineksi intravena cepat ('9 bolus), seluruh dosis obat masuk tubuh dengan segera. :leh karena itu, lau absorpsi obat diberikan dalam perhitungan. Dalam banyak hal, obat
3
tersebut didistribusikan ke semua aringan di dalam tubuh melalui sistem sirkulasi dan secara cepat berkesetimbangan di dalam tubuh (Shargel dan 4u, $%%2). odel kompartemen satu terbuka menganggap bahwa berbagai perubahan kadar obat dalam plasma mencerminkan perubahan yang sebanding dengan kadar obat dalam aringan. "etapi, model ini tidak menganggap bahwa konsentrasi obat dalam tiap aringan tersebut adalah sama pada berbagai waktu. Disamping itu D 7 uga tidak dapat ditentukan secara langsung, tetapi dapat ditentukan konsentrasi obatnya dengan menggunakan cuplikan cairan tubuh (seperti darah). 9olume distribusi, 9d adalah volume dalam tubuh dimana obat terlarut (Shargel dan 4u, $%%2) 5au eliminasi untuk sebagian besar obat merupakan suatu proses orde kesatu. "etapan lau eliminasi, ;, adalah suatu tetapan lau eliminasi orde kesatu dengan satuan waktu !1 (misalnya am!1). -ada umumnya hanya obat induk atau obat yang aktif yang ditentukan dalam kompartemen vaskular. -emindahan atau eliminasi obat secara total dari kompartemen ini dipengaruhi oleh proses metabolisme (biotransformasi) dan ekskresi. "etapan lau eliminasi menyatakan umlah dari lau tiap proses ini ; < ; m = ; e ; m merupakan lau proses metabolisme orde kesatu dan ; e merupakan lau proses eksresi
orde kesatu.
"erdapat beberapa
kemungkinan rute eliminasi obat oleh adanya metabolisme atau ekskresi. Dalam peristiwa seperti itu masing!masing proses mempunyai tetapan lau orde kesatu. dDB dt
< !;D7
-ernyataan ini menunukan bahwa lau eliminasi obat dalam tubuh merupakan suatu proses orde kesatu yang bergantung pada tetapan lau
4
eliminasi ;, dan umlah obat yang tertinggal, D 7. 'ntegrasi persamaan tersebut mengasilkan persamaan berikut − Kt
5og D7 <
= log D %7
2,3
D7 adalah obat dalam tubuh pada waktu t dan D %7 adalah obat dalam tubuh pada t < %. 9olume
distribusi
menyatakan
suatu
faktor
yang
harus
diperhitungkan dalam memperkirakan umlah obat dalam tubuh dari konsentrasi obat yang ditemukan dalam kompartemen cuplikan. 9olume distribusi uga dapat dianggap sebagai volume (9 d) dimana obat terlarut (Shargel dan 4u, $%%2). >ntuk sebagian besar obat dianggap bahwa obat bersetimbangan secara cepat dalam tubuh. "iap aringan dapat mengandung suatu konsentrasi obat yang berbeda sehubungan dengan perbedaan afinitas obat terhadap aringan tersebut. :leh karena harga volume distribusi tidak mengandung suatu arti fisologik yang sebenarnya dari pertian anatomik, maka digunakan istilah apparent volume distribution, yang untuk selanutnya disebut volume distribusi (Shargel dan 4u, $%%2). !5& Perit)n(an Para+eter Far+ak7kinetik dari Data Ekskresi Urin
"etapan lau eliminasi (; e) dapat dihitung dari data eksresi urin. Dalam perhitungan ini, lau ekskresi urin dianggap mengikuti orde kesatu. ; e adalah tetapan lau ekskresi ginal, dan D u adalah umlah obat yang diekskresi dalam urin. d Du dt
=K e D B 0
DB = DB e d Du dt
-Kt
0
=K e DB e
-Kt
Dengan memakan logaritma natural untuk kedua sisi dari persamaan tersebut dan kemudian diubah ke logaritma biasa diperoleh log
d Du dt
=
-Kt 0 + log K e DB 2,3
5
Dengan menggambarkan
log
d Du dt
terhadap waktu diperoleh suatu
garis lurus, slop < !;?$,0 dan intersep y <
0
log K e D B . >ntuk
0
DB =¿ dosis, D%. :leh karena itu ika
pemberian iv cepat,
0
DB
diketahui, maka tetapan lau ekskresi ginal (; e) dapat diperoleh. ;arena ; dan ; e dapat ditentukkan dengan metode ini, tetapan lau (; nr ) untuk berbagai rute eliminasi
selain eksresi ginal dapat diperoleh sebagai
berikut. ; ! ; e < ; nr :leh karena itu eliminasi suatu obat biasanya dipengaruhi oleh ekskresi ginal atau metabolisme (biotransformasi), maka ; nr ; m ;arena rute eliminasi utama untuk sebagian besar obat melalui ekskresi ginal dan metabolism (biotransformasi) maka ; nr kurang lebih sama dengan ; m. 5au eksresi obat lewat urin percobaan
segera
setelah
d Du
tidak dapat ditentukan melalui
dt pemberian
obat.
Dalam
praktek
urin
dikumpulkan pada arak waktu tertentu dan konsentrasi obat dianalisis. ;emudain lau ekskresi urin rata!rata dihitung untuk tiap waktu pengumpulan. +arga
d Du dt
rata!rata digambar pada suatu skala
semilogaritmik terhadap waktu yang merupakan harga tengah (titik tengah) waktu pengumpulan. "etapan lau eliminasi ; dari data ekskresi urin dapat dihitung dengan persamaan berikut ;<
0,693 t 1/2
etode lain untuk perhitungan tetapan lau eliminasi ; dari data eksresi urin dengan metode sigma-minus. etode sigma!minus kadang!
6
kadang lebih disukai daripada metode sebelumnya, oleh karena fluktuasi data lau eliminasi diperkecil. 8umlah obat tidak berubah dalam urin dapat dinyatakan sebagai fungsi waktu melalui persamaan berikut Du <
Ke D0 K
( 1- e-Kt )
Du adalah umlah kumulatif obat tidak berubah yang diekskresi dalam urin. 8umlah obat tidak berubah yang akhirnya diekskresi dalam urin
D u
dapat ditentukan dengan membuat waktu t tak terhingga. 8adi
e
,
− Kt
diabaikan dan didapat pernyataan sebagai berikut
Du ! D u < D u
− Kt
e
>ntuk mendapatkan suatu persamaan linear, persamaan di atas dapat ditulis dalam bentuk logaritmik log ( Du ! D u ) <
− Kt
2,3
log Du
Faktor!faktor tertentu dapat mempersulit untuk mendapatkan data ekskresi urin yang sahih. 7eberapa faktor tersebut adalah 1. Suatu fraksi yang bermakna dari obat tidak berubah harus diekskresi dalam urin. $. "eknik penetapan kadar harus spesifik untuk obat tidak berubah, dan harus
tidak
dipengaruhi
oleh
metabolit!metabolit
obat
yang
mempunyai struktur kimia yang serupa. 0. Diperlukan pengambilan cuplikan yang sering untuk mendapatkan gambaran kurva yang baik. . /uplikan hendaknya dikumpulkan secara berkala sampai hampir semua obat diekskresi. Suatu grafik dari kumulatif obat yang diekskresi vs waktu akan menghasilkan kurva yang mendekati @asimtotA pada waktu yang tak berhingga. Dalam praktek diperlukan kurang lebih & t1?$ eliminasi untuk mengeliminasi 66B obat.
7
2. -erbedaan p+ urin dan volume dapat menyebabkan perbedaan lau ekskresi urin yang bermakna. (Shargel dan 4u, $%%2)
III5 BAHAN
-raktikum kering, berupa data ekskresi urin secara intravena. I35 ALAT
a. b. c. d. e.
5aptop ;alkulator -enggaris 7olpoin -ensil
35 0ARA KER*A e51 Met7de Ke9e;atan Ekskresi Urin Rate Method '
Dilakukan input data waktu (t), /t, dan konsentrasi (Du) ke dalam s. *Ccel
Ditentukan persamaan regresi linear ln /t vs t sehingga diperoleh slope (b) atau k (!slope) Ditentukan nilai b< ! ( slope) dan nilai /(%)
Ditentukan nilai waktu tengah (mid point) dan dihitung nilai 5n Du?t
Ditentukan nilai ekstrapolasi (Du?t eCt) eliminasi <7e(!bt) setiap t
Ditentukan nilai Du?t residual tiap waktu dan nilai 5n Du?t
Dicari persamaan regresi linear ln Du?t residual terhadap waktu diperoleh ( slope) atau ;e 8
Ditentukannilai nilaidari b< !parameter!parameter ( slope) dan nilai 7/, >/ , F eliminasi, Du , /l renal, /l, total, /l nonrenal)
e5! Met7de Si(+a Min)s
Dilakukan input data waktu (t), /t, dan konsentrasi (Du) ke dalam s. *Ccel
Ditentukan persamaan regresi dangrafik antara 5n /t 9S waktu (t)
Ditentukan nilai b< ! ( slope) dan nilai /(%)
ilai ;e dapat diperoleh dengan menggunakan dua cara, yaitu dengan slope dan intercept dari 5n Du?t dan t
Ditentukan nilai Du tak hingga dengan rumus < (77 C Dosis awal C ;e) ? ;
Ditentukan nilai fraksi eliminasi dengan rumus < Du ? (77 C Dosis awal)
Dihitunga nilai Du kumulatif dengan menumlahkan /t dengan Du kumulatif sebelumnya
Ditentukan nilai Du%! dan nilai 5n Du %! ,dengan rumus Du %! < Du ! Du kumulatif
Ditentukan nilai ;e dengan menggunakan slope 5n Du %! dan nilai ; dengan menggunakan intercept 5n Du %!
9
;onsentrasi awal (/%) dapat ditentukan dengan eksponensial dari ;
3I5 DATA
Suatu obat disuntikkan secara iv dosis tunggal $% mg?kg77 pada pasien dengan berat badan 2% kg. Dari hasil pengukuran data urin diperoleh data sebagai berikut Gaktu
/t
Du (mg)
(am) (ur?m5) %.$2 .$ 13% %.2 0.2 1% 1 $.2 $%% $ 1.$2 $2% %.01 1HH 3 %.%H 3 +itunglah nilai parameter farmakokinetik obat dalam darah dan urin pasien tersebutI
0t
D)
Ln 0t
+id
D)6t
Ln D)6t
k
0"'
10
0"
<(6+L '
+('
;7int
1.02%H2$
3.313H1
.6316
%.$2
.$
13%
2 1.$2$&3$63
%.1$2
3%
H 3.0$&603&
%.3H6H2
%.2
0.2
1%
H %.613$6%&0
%.0&2
23%
H 2.66132
constant
1
$.2
$%%
$ %.$$01022
%.&2
%%
2 2.2$13%6
1.3%1&6&
$
1.$2
$2%
1 !
1.2
$2%
$ .20$6&
ke
%.01
1HH
1.1&11H$6H$ !
0
6
H
$.2$2&$H3 3
%.%H
3
36
$
%.3&6330
0.1026$ 2
$0
$
97nstant
3.2&613
A5 Met7de Ke9e;atan Ekskresi Urine Rate Met7d'
B5 Met7de Ekskresi Urin K7+).ati= SIGMA MINUS METHOD'
D) >akt)
0t
D)
?a+' %.$2 %.2
<(6+L' .$ 0.2
+(' 13% 1%
+id Ln 0t 1.021 1.$2$H
;7int %.1$2 %.0&2
k)+).a D)6t 3% 23%
Ln D)6t 3.312 3.0$&6
k %.3H62 constan
D) in= 6H2.&220 Fe.
11
= 13% 0%%
1 $
$.2 1.$2 %.01
$%% %.6130 $2% %.$$01 1HH !1.1&1$
%.&2 1.2 0
%% $2% 6
2.6612 2.2$12 .200
3
%.%H
3 !$.2$2&
2
$0
0.1022
t 1.3%1H ke %.3&6& constan
%.6H2H
t 3.2&6
2%% &2% 60H 6H
12
3II5 PERHITUNGAN /51 Met7de Ke9e;atan Ekskresi Urin Rate Method) 1. Dari data yang telah ada ditentukan parameter farmakokinetika obat
dalam urine tersebut a. Ditentukan nilai 5n /t vs t dan dicari persamaan regresi dari hubungan tersebut. >akt)
D)
?a+' %.$2 %.2 1 $ 3
0t <(6+L' .$ 0.2 $.2 1.$2 %.01 %.%H
+(' 13% 1% $%% $2% 1HH 3
Ln 0t 1.021 1.$2$H %.6130 %.$$01 !1.1&1$ !$.2$2&
Ln Ct vs t 2 1
f(x) = - 0.69x + 1.6 R² = 1
0 Ln Ct
-1
0
1
2
3
4
5
6
7
Linear ()
-2 -3 waktu
$. Dari persamaan regresi tersebut diperoleh persamaan regresi y
5n Du?t
13
3.313H 3%
$ 3.0$&603
23%
H 2.6613
%%
2 2.2$13%
$2%
6 .20$6
6
H 0.1026
$0 $ b. Selanutnya ditentukan nilai midpoint dari data tersebut -" (id -oint "ime) digunakan untuk menghitung parameter farmakokinetik pada pemberian intravaskular. /ara menghitung id -oint "ime yaitu dengan cara menumlahkan waktu pada titik tersebut dengan waktu sebelumya kemudian dibagi $. t 1−t 2 tmid = 2 Gaktu Du(mg) %,$2 13% %,2 1% 1 $%% $ $2% 1HH 3 3
Du?t 3% 23% %% $2% 6 $0
t +id "@1!$ "@%/$ "@/$ 1@$ % $
ln Du?t 3,312 3,0$&6 2,6612 2,2$12 ,200 0,1022
14
Ln Du/t vs Midpoint 7 6
f(x) = - 0.68x + 6.55 R² = 1
5 4
Ln Du/t 3
Linear ()
2 1 0 0
1
2
3
4
5
6
Mid point
c. Dari grafik tersebut diperoleh persamaan regresi y < !%,3&6C = 3,2&. ilai ;e diperoleh dari nilai b (slope) pada persamaan, yaitu %,3&6. d. ;emudian ditentukan nilai /% dengan menghitung eksponensial dari nilai constant pada persamaan grafik hubungan 5n Du?t dan midpoint. / % adalah 36&,163 e. Ditentukan
nilai
t1?$ eliminasi
dari
data
urin
dengan
menggunakan rumus Ln 2 Ke 0,693 "1?$ eliminasi < 0,679 "1?$ eliminasi < 1,%$%3$ "1?$ eliminasi <
f. Ditentukan nilai >/ dengan menggunakan rumus >/ trapeKoid, yaitu %,2 (t$!t1) (/t1=/t$) sehingga diperoleh data sebagai berikut Gaktu (am)
/t (ug?ml)
>/
%,$2
,$
%,2$2
15
%,2
0,2
%,63$2
1
$,2
1,2
$
1,$2
1,H&2
%,01
1,23
3
%,%H
%,06
g. ilai >/ inf diperoleh dengan membagi nilai >/ trapeKoid terakhir dengan >/ trapeKoid pertama. >/ inf < %,06 ? %,2$2 >/ inf < %,11311%0
h. ilai >/ %!inf hingga dapat diperoleh dengan menggunakan menumlahkan seluruh nilai >/ trapeKoid dan nilai >/ tak hingga. >/ %!inf < (umlah >/ trapeKoid total) = >/ inf >/ %!inf < 3,H1$2 = %,11311%0 >/ %!inf < 3,6$H31 i.
Ditentukan nilai fraksi eliminasi dari data urin dengan menggunakan rumus ;el ? ; (plasma) sehingga diperoleh nilai Fel sebesar %,66
.
Ditentukan nilai Du Du < 77 pasien C Dosis awal C Fel Du < 2% kg C $% mg?kg C %,66 Du < 6H2,H3$116
k. Ditentukan klirens dari data urin. !
/l renal < Du ? >/%! /l renal < 6H2,H3$116 ? 3,6$H31 /l renal < 1$,$0
!
/l total < /l renal ? Fel /l total < 1$,$0 ? %,66
16
/l total < 1,0$6 !
/l non!renal < /l total J /l renal /l non!renal < 1,0$6 J 1$,$0 /l non!renal < $,%62
7.2 Met7de Ekskresi Urine K)+).ati= Sigma Minus Method ' 1. Dari data waktu (t) dan Du (mg) dihitung nilai Du?t $. /arilah Mid Point Time (waktu tengah). -" (id -oint "ime)
digunakan untuk menghitung parameter farmakokinetik pada pemberian intravaskular. /ara menghitung id -oint "ime yaitu dengan cara menumlahkan waktu pada titik tersebut dengan waktu sebelumya kemudian dibagi $.
tmid =
t 1−t 2
2 0. Setelah dibuat empat kolom berturut!turut ditentukan nilai
t , D u , Du/t dan t mid ,
ln Du / t .
Gaktu Du(mg) %,$2 13% %,2 1% 1 $%% $ $2% 1HH 3 3
Du?t 3% 23% %% $2% 6 $0
t mid %,1$2 %,0&2 %,&2 1,2 0 2
ln Du?t 3,312 3,0$&6 2,6612 2,2$12 ,200 0,1022
. Ditentukan tetapan lau eliminasi ( β ) untuk mencari Du inf, terlebih dahulu ditentukan persamaan regresi linier antara waktu vs 5n /t Gaktu %,$2 %,2 1 $ 3
/t (L?m5) ,$ 0,2 $,2 1,$2 %,01 %,%H
17
Kurva Hubungan Ln Ct vs t 2.0000 1.0000
f(x) = - 0.69x + 1.6 R² = 1
0.0000
Ln Ct -1.0000
0
1
2
3
4
5
6
7
Linear ()
-2.0000 -3.0000
waktu (jam)
Mambar &.1 ;urva +ubungan antara 5n /t vs waktu (t)
Dari kurva tersebut diperoleh NslopeO dan NinterceptO persamaan regresi linear berturut!turut
−0,689
dan 1,3%1. Sehingga
diperoleh persamaan regresi liniernya adalah !%,3H6C = 1,3%1. Dari grafik hubungan antara 5n /t dan waktu diperoleh persamaan y< !%,3H6C =1,3%1 sehingga diperoleh nilai ; sebesar %,3H6. ilai / % diperoleh dari eCponensial a pada persamaan y< !%,3H6C = 1,3%1. /% < eCp1,3%1 /% < ,62&6HH -arameter farmakokinetika a. Gaktu paruh. t 1 = 2
¿
ln 2 K ❑
ln 2 0,6895 jam
¿ 1,005289 jam
b. 5au eliminasi
K e =
ln 2 t 1 2
18
¿
ln 2 1,005289 jam
am!1
¿ 0,6797
c. Du!inf Du < (77 C Dosis awal C ;e) ? ;
Duinf =
Ke x 1000 K 0,6797 x 1000
¿
0,6895
¿ 985,7553
d. F eliminasi Fel < Du ? (77 C Dosis awal)
Duinf 1000 985,7553 ¿ 1000 ¿ 0,98575
F eliminasi=
2. Ditentukan Du kumulatif, Du inf J Du kumulatif dan 5n (Du inf J Du kumulatif). " %,$2 %,2 1 $ 3
Du
Du
Du inf J
5n (Du inf J
'nf 6H2,&220
kumulatif 13% 1% $%% $2% 1HH 3
Du kumulatif H$2,&220 3H2,&220 H2,&220 $02,&220 &,&220 1,&220
Du kumulatif) 3,&130 3,20%2 3,1H2& 2,3$H 0,H331 %,23$&
19
3. Dibuat kurva hubungan 5n(Du inf J Du kumulatif) vs t dengan menggunakan 2 titik yaitu " %,$2 %,2 1 $
5n (Du inf J Du kumulatif) 3,&130 3,20%2 3,1H2& 2,3$H 0,H331
Dari kurva tersebut diperoleh NslopeO dan NinterceptO persamaan regresi linear berturut!turut
−0,759
dan 3,6$6. Sehingga diperoleh
persamaan regresi liniernya adalah !%,&26C = 3,6$6. &. Dihitung kadar urine dalam darah /(%) /(%) < eCp(intercept) < eCp (3,6$6) < 1%$1,2$ Lg?m5
3III5 PEMBAHASAN
Sampel urin umumnya digunakan ika kadar obat dalam darah terlalu kecil untuk dapat dideteksi. Selain itu sampel urin uga digunakan apabila eleminasi obat dalam bentuk utuh melalui ginal cukup besar yaitu lebih dari %B. Salah
20
satu keuntungan sampel urin ika digunakan dalam analisis adalah mudah dilakukan karena pengambilan sampelnya lebih mudah daripada pengambilan sampel darah. Selain itu, umlah sampel yang didapatkan banyak, lama dan selang waktu penampungan urin sesuai dengan karakteristik obat yang akan diui, dan umumnya tidak mengandung lipid dan protein sehingga mudah untuk diekstraksi menggunakan pelarut organik. 8enis senyawa yang umum terdapat dalam urin larut air, sedangkan sebagian besar obat larut lemak, sehingga dapat diekstrasi dengan pelarut yang sesuai (7-:, $%%2). "idak seperti plasma, urin bebas dari protein dan lipida, karena itu umumnya dapat langsung diekstraksi dengan pelarut organik. >rin ika dibandingkan dengan plasma atau serum, komposisinya bervariasi cukup besar yang dapat dilihat dari warna gelap urin malam dibandingkan dengan warna pucat urin yang dikumpulkan pada siang hari. ;omposisi urin keseluruhan tergantung pada diet yang memang menyebabkan warna yang berbeda (Girasutha, $%%H). ;esulitan dalam penggunaan sampel urin adalah adanya perbedaan yang besar dari volume urin yang dihasilkan pada satu tenggang waktu. >rin dapat mempunyai rentang p+ yang lebar, tergantung dari diet atau pengobatan. isalnya antasida, ika diabsorpsi akan menyebabkan urin basa sehingga tidak boleh dikocok, melainkan tabung dibolak!balik secara pelahan!lahan (Girasutha, $%%H). Dalam farmakokinetik, urin dapat digunakan sebagai salah satu obek pemeriksaan
selain
plasma darah,
untuk penentuan beberapa
parameter
farmakokinetik. Data eksresi obat lewat urin dapat dipakai untuk memperkirakan bioavailabilitas. gar dapat diperkirakan yang sahih, obat harus dieksresi dengan umlah yang bermakna di dalam urin dan cuplikan urin harus dikumpulkan secara lengkap (Shargel and 4u, $%%2). 8umlah kumulatif obat yang dieksresi dalam urin secara langsung berhubungan dengan umlah total obat yang terabsorbsi.
Di
dalam percobaan, cuplikan urin dikumpulkan secara berkala setelah pemberian produk obat. "iap cuplikan ditetapkan kadar obat bebas dengan cara yang spesifik. ;emudian dibuat grafik yang menghubungkan kumulatif obat yang dieksresi terhadap arak waktu pengumpulan. +arga dDu?dt rata!rata digambar pada suatu
21
skala semilogaritmik terhadap waktu yang merupakan harga tengah (titik tengah) waktu pengumpulan (Shargel and 4u, $%%2). -erbedaan p+ urin dan volume dapat menyebabkan perbedaan lau ekskresi urin yang bermakna. :leh karena itu, untuk pengambilan data urin, perlu diberitahukan kepada pasien untuk mengambil cuplikan urin yang lengkap atau pengosongan kandung kemih yang sempurna. pabila pengambilan data urin kurang sempurna, maka akan menyebabkan kesalahan dalam penentuan kadar dan berlanut pada kesalahan penentuan parameter farmakokinetiknya.5au eksresi obat lewat urin (dDu?dt) tidak dapat ditentukan melalui percobaan setelah pemberian obat. Dalam praktek, urin dikumpulkan pada arak waktu tertentu dan konsentrasi obat di analisis. ;emudian lau eksresi urin rata!rata dihitung untuk tiap waktu pengumpulan. +arga dDu?dt rata!rata digambar pada suatu skala semilogaritmik terhadap waktu yang merupakan harga tengah (titik tengah) waktu pengumpulan. >ntuk mencari nilai parameter dari data yang sudah tersedia, maka perlu dilakukan fitting hingga diperoleh profil ekskresi urin yang tepat yang akan ditunukkan dengan kedekatan nilai korelasinya. etode
pertama
yang
dilakukan
dalam
menentukan
parameter
farmakokinetika adalah metode ekskresi urin. Dalam metode ekskresi urin pertama!tama ditentukan kurva hubungan antara 5n /t vs t. Dari kurva tersebut dapat diperoleh nilai ; dan /(%).
22
Ln Ct vs t 2 1
f(x) = - 0.69x + 1.6 R² = 1
0
Ln Ct -1
0
1
2
3
4
5
6
7
Linear ()
-2 -3
waktu
-emilihan titik!titik dalam penentuan kurva hubungan, dipilih titik yang dapat menghasilkan korelasi yang paling mendekati nilai 1. Dari kurva diatas diperoleh nilai koefisien korelasi sebesar 1. 7erdasarkan bentuk profil obat tersebut dapat disimpulkan bahwa obat tidak mengalami absorbs dan distribusi, karena obat langsung mengami eleminasi. +al tersebut menandakan bahwa obat diberikan secara iv bolus. ilai k yang diperoleh sebesar %,36H dan nilai /(%) yaitu ,62&6. Selanutnya dilakukan perhitungan farmakokinetika berdasarkan kurva hubungan 5n Du tiap t vs mid point. -enggunaan midpoint dalam metode ini didasarkan karena umlah sampel urin yang dieksresikan tiap waktu penyampelan tidak sama, sehingga bisa dianggap lau eksresinya tidak tetap. +al ini tentunya akan menyebabkan kesalahan dalam perhitungan farmakokinetika dari obat tersebut. idpoint merupakan nilai tengah antara interval waktu pengambilan sampel terhadap sampel sebelumnya dan midpoint ini dianggap mampu mewakili umlah urin yang dieksresikan dalam waktu tertentu.;urva hubungan 5n Du tiap t vs mid point adalah
23
Ln Du/t vs Midpoint 7 6
f(x) = - 0.68x + 6.55 R² = 1
5 4
Ln Du/t 3
Linear ()
2 1 0 0
1
2
3
4
5
6
Mid point
Selanutnya diperoleh nilai ;e sebesar %,36& dan nilai /(%) adalah 36&,163. Selanutnya ditentukan waktu paruh eleminasi yang diperoleh 1,%$%3$ am, hal tersebut menandakan bahwa obat tereleminasi dalam tubuh sangat cepat. ilai Du inf diperoleh sebesar 6H2,H3$116 sedangkan nilai fraksi eliminasi melalui urinya sebesar %,66 yang artinya obat ini sangat mudah tereliminasi melalui ginal dan sekitar 66B nya obat ini dieksresikan melalui ginal. +al ini sesuai dengan kriterian yang harus dipenuhi oleh obat untuk dapat dilakukan penentuan parameter farmakokinetika melalui data urine. ilai klirens yang didapat yaitu nilai klirens renal adalah1$,$0 m5, klirens total adalah 1,0$6 dan klirens non!renal sebesar $,%62. Dari metode sigma minus yang telah dilakukan, diperoleh kurva hubungan antara 5n /t vs t. dari kurva tersebut diperoleh persamaan regresi yaitu y< !%,3H6C = 1,3%1 dengan nilai koefisien korelasi yang sempurna yaitu 1. ;emudian diperoleh parameter!parameter lain, salah satunya adalah waku paruh eliminasi (t1?$) yaitu 1,%%2$H6 am. Gaktu paruh menunukkan waktu disaat obat telah tereliminasi separuhnya. Gaktu paruh uga seringkali diadikan tolak ukur dalam menentukan aturan pakai?signa dalam suatu pengobatan. ;emudian parmeter lainnya adalah lau eliminasi (;e), dalam perhitungan ini diperoleh harga ;e sebesar %,3&6& am!1. 5au eliminasi untuk sebagian besar obat merupakan suatu
24
proses orde kesatu, di mana lau eliminasi bergantung pada umlah atau konsentrasi obat yang ada. -ada umumnya, obat induk atau obat yang aktif yang ditentukan dalam kompartemen vaskuler. -enghilangan atau eliminasi obat induk secara total dari kompartemen dipengaruhi oleh metabolism (biotransformasi) dan ekskresi (Shargel et al . , $%1$). -arameter selanutnya adalah Du inf, yang menggambarkan umlah total obat yang diekskresikan dalam urin, diperoleh sebesar 6H2,&220 dandiperoleh pula fraksi obat tereliminasi (F eliminasi) yaitu %,6H2&2. Dari data Du inf, selanutnya dicara nilai Du kumulatif, yaitu umlah obat kumulatif yang diekskresikan dalam urin. ;emudian diperoleh selisih antara Du inf dan kumulatifnya, sertna nilai ln!nya. Selanutnya dibuat kurva antara 5n(Du inf J Du kumulatif) vs t. Dari kurva tersebut diperoleh NslopeO dan NinterceptO persamaan regresi linear berturut!turut
−0,759
dan 3,6$6. Sehingga
diperoleh persamaan regresi liniernya adalah !%,&26C = 3,6$6 denga harga koefisien korelasi adalah %,666$. Sehingga dari persamaan regresi linier tersebut dapat dihitung kadar obat dal urin adalah 1%$1,2 Lg?m5. 8ika parameter!parameter tersebut dibandingkan dengan nilai yang diperoleh dari metode #ate, memiliki hasil yang sama, menunukkan bahwa kedua metode ini dapat diaplikasikan tanpa menghasilkan data yang membingungkan untuk diinterpretasikan selanutnya. /ontohnya seperti nilai F eliminasi yang dihasilkan baik dari rate method maupun sigma minus keduanya sama yaitu %,6H2&2. Selain F eliminasi, data lain yang menunukkan adanya kesesuaian kedua metode ini adalah tetapan lau eliminasinya (;e) yaitu %,3&6. +al ini menunukkan bahwa pada akhirnya kedua metode ini dapat diaplikaskan baik secara bersamaan, berkesinambungan, ataupun secara terpisah, bergantung pada parameter apakah yang ingin diperoleh oleh seorang analis dalam menghitung data ekskresi urin.
I5 KESIMPULAN
25
6.1 Dari data urin yang
diperoleh dapat ditentukan
parameter
farmakokinetika suatu obat diantaranya ;e, /%, "1?$, Du, fraksi eliminasi, /%, >/, dan klirens. 6.$ Dalam praktikum ini
perhitungan parameter farmakokinetika
ditentukan dengan dua metode yaitu rate method dan sigma minus method . 6.0 dapun parameter yang diperoleh dari perhitungan ini adalah ; sebesar %,3H6, /% sebesar ,62&6HH, ;e sebesar %,3&6, / % sebesar 36&,163,
" 1?$ eliminasi sebesar 1,%$%3$ am,
Du sebesar
6H2,H3$116, fraksi eliminasi melalui urinya sebesar %,66 ,klirens renal adalah 1$,$0 m5, klirens total adalah 1,0$6, klirens non! renal adalah $,%62. Sedangkan dari metode sigma!minus diperoleh nilai ;e adalah %,&26$ dan / % adalah 1%$1,2. +asil yang diperoleh dari kedua metode menunukan hasil yang berbeda pada ;e dan / %.
DAFTAR PUSTAKA
nief, . $%1%. 'lmu eracik :bat "eori dan -raktik. 4ogyakarta Madah ada >niversity -ress. 7-:. $%%2. Pedoman Uji ioe!ivalensi. 8akarta 7adan -engawas :bat dan akanan. Depkes #'. 16&6. "arma!ope #ndonesia$ *disi ;etiga. 8akarta Departemen ;esehatan #epublik 'ndonesia. +akim, 5ukman. $%11. "arma!o!ineti! . 4ogyakarta 7ursa 'lmu.
26
Shargel, 5. dan .7./.4u. $%%2. iofarmaseti!a dan "arma!o!ineti!a Terapan %disi &edua. Surabaya irlangga >niversity -ress. Shargel, 5eon dan ndrew 7./.4>.$%%2. iofarmaseti!a dan "arma!o!ineti!a Terapan %disi &edua Surabaya irlangga >niverity -ress. Shargel, 5eon, Susanna Gu!-ong, dan ndrew 7./.4u. $%1$. iofarmaseti!a dan "arma!o!ineti!a, *disi ;elima. Surabaya irlangga. "ay, ". +. dan ;irana #. $%%&. 'bat-obat Penting . *disi ;eenam. 8akarta -enertbit -" *leC edia ;omputindo. Girasuta, 'M. $%%H. u!u (jar (nalisis To!si!ologi "orensi! . 8urusan Farmasi Fakultas '- >niversitas >dayana 7ukit 8imbaran (vailable at http??www.scribd.com?doc?
$&0%01$H?nalisis!"oksikologi!Forensik,
cited $1 ovember $%1)
.
27
