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La delera genoma Claves para orientarse en un mundo transformado por la genética

Jesús Purroy

SALVAT

Cubierta: Estudi Jordi Royo según diseño de Hans Geel © 2001, Jesús Purroy © 2001, Salvat Editores, S.A., Barcelona ISBN: 84-345-0930-X Depósito Legal: NA-1827-2001 Impreso por: Graphycems Impreso en España – Printed in Spain

Para Asun

ÍNDICE AGRADECIMIENTOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PRESENTACIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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I. PARA INFORMARSE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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1. COSAS QUE HACEN LOS GENES (Y COSAS QUE NO HACEN ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17 Un misterio cotidiano: la reproducción sexual . . . . 19 La materiagenético de los genes 25 El código . . . . .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 29 Del gen a la proteína: el dogma central de la biología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 32 Cosas que hacen los genes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 Historia de una simplificación . . . . . . . . . . . . . . . . 39 (y cosas que no hacen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40 Dos conceptos fundamentales: predisposición y determinismo . . . . . . . . . . . . . . . . 43

2. EL PROYECTO GENOMA HUMANO . . . . . . . . . . . . . Las condiciones previas: ideas, mapas y un cerebro global . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Recorta, pega y colorea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Los nuevos aliados: la PCR, la informática e internet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Finalmente, el Proyecto Genoma Humano . . . . . . . Los otros proyectos genoma . . . . . . . . . . . . . . . . .

47 49 50 56 58 70

3. MUTANTES, TRANSGÉNICOS Y OTROS TERRORES . .. 75 La célula, un mundo sin domingos . . . . . . . . . . . . . 77 ¿Es bueno equivocarse? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 Por la mutación hacia la evolución . . . . . . . . . . . . 83 Confraternizando con los octavos pasajeros . . . . . . 88 4. ¿D E QUIÉN SON ESTOS GENES ? ASPECTOS LEGALES . 93 Mito y realidad de las patentes . . . . . . . . . . . . . . . . 95 Las patentes sobre genes: qué, cómo y por qué . . . 98 Problemas relacionados con las patentes de genes . 106

Un nuevo reto: asegurar sus genes . . . . . . . . . . . . . 112

5. LA ÚLTIMA REVOLUCIÓN DEL SIGLO . . . . . . . . . . . 119 II. PARA REFLEXIONAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 6. UNOS Y DIVERSOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 ¿Son todos los hombres iguales? . . . . . . . . . . . . . . 131 Crisol de razas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 La importancia de las pequeñas diferencias . . . . . . 138 La inesperada herencia del emperador . . . . . . . . . 140 7. LA ÉTICA DE LOS GENES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143 Una decisión . . . . . . . . . . .... .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. 145 Privacidad de .la. .información 148 Derecho a saber y derecho a no saber . . . . . . . . . . 152 Reparto de beneficios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155 Asesoramiento genético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157 Derecho individual o derecho social . . . . . . . . . . . 162 Investigación con células madre embrionarias . . . 164 ¿Es ético no hacer? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 8. PROFETIZAR ES FÁCIL , O EL POBLADO . . . . . . . . . 173 Terapia génica en el dial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 Hechos y ficciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 Ciencia y política, incompatibles e inseparables . . 182 La canción del diez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 LIMBO ENTRE LA CIENCIA Y LA FICCIÓN

9. HOMO SAPIENS VISTO DESDE DENTRO . . . . . . . . . . 193 Un nuevo pasado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195 Nuevas definiciones del presente . . . . . . . . . . . . . 200 Nuevas 213 Vivir condefiniciones lo mínimo del . . .futuro . . . . . ..... .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. .. . 217 10. C AUTELOSAS PERSPECTIVAS DE FUTURO . . . . . . . . 225 PARA ACABAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235 PARA SEGUIR LEYENDO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241 GLOSARIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253

AGRADECIMIENTOS

Estoy en deuda con los lectores de las versiones preliminares, que han conseguido mantener este libro dentro de los límites de la corrección y el buen gusto, con las personas que me han ayudado en la búsqueda y comprobación de datos y con los autores que me han permitido usar algunas de las figuras de sus trabajos: Antoni Barrientos, Neil Bradman, Han G. Brunner, Francesc Colom, Lídia Feliubadaló, Bartha Maria Knoppers, Mark Lawrence, Mick Lynch, Marta Masergas, Eric M. Meslin, Virginia Nunes, David Pineda, Àlex Purroy, Teresa Purroy, Allen Roses, Matt Sims, Celestí Solans, Lisa Stubbs, Jordi Tamarit y Matthew Tree. Mi agradecimiento para Lluís Cassany y Jean-Pierre Palacio, de Salvat, por su confianza y empuje durante estos meses. Un saludo para todas las personas, reales o imaginarias, citadas en el texto (con unas pocas excepciones fáciles de suponer), por abrir el camino, dar ejemplo y/o los buenos momentos. Finalmente, mi agradecimiento a la persona que ha colaborado día a día en la creación de este libro, Asun Solans.

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ÍNDICE AGRADECIMIENTOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . PRESENTACIÓN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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I. PARA INFORMARSE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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1. COSAS QUE HACEN LOS GENES (Y COSAS QUE NO HACEN ) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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Un misterio cotidiano: la reproducción sexual . . . . La materia de los genes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . El código genético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Del gen a la proteína: el dogma central de la biología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Cosas que hacen los genes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Historia de una simplificación . . . . . . . . . . . . . . . . (y cosas que no hacen) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Dos conceptos fundamentales: predisposición y determinismo . . . . . . . . . . . . . . . .

2. EL PROYECTO GENOMA HUMANO . . . . . . . . . . . . .

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Las condiciones previas: ideas, mapas y un cerebro global . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 49 Recorta, pega y colorea . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 50 Los nuevos aliados: la PCR, la informática e internet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 Finalmente, el Proyecto Genoma Humano . . . . . . . 58 Los otros proyectos genoma . . . . . . . . . . . . . . . . . 70

Y OTROS 3. M , TRANSGÉNICOS LaUTANTES célula, un mundo sin domingos . . TERRORES . . . . . . . . ... ...

¿Es bueno equivocarse? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Por la mutación hacia la evolución . . . . . . . . . . . . Confraternizando con los octavos pasajeros . . . . . .

4. ¿D E QUIÉN SON ESTOS GENES? ASPECTOS LEGALES .

75 77 81 83 88

93 Mito y realidad de las patentes . . . . . . . . . . . . . . . . 95 Las patentes sobre genes: qué, cómo y por qué . . . 98 Problemas relacionados con las patentes de genes . 106

Un nuevo reto: asegurar sus genes . . . . . . . . . . . . .

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5. LA ÚLTIMA REVOLUCIÓN DEL SIGLO . . . . . . . . . . . 119 II. PARA REFLEXIONAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 6. UNOS Y DIVERSOS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 ¿Son todos los hombres iguales? . . . . . . . . . . . . . . 131 Crisol de razas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134 La importancia de las pequeñas diferencias . . . . . . 138 La inesperada herencia del emperador . . . . . . . . . 140

7. LA ÉTICA DE LOS GENES . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143 Una decisión . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Privacidad de la información . . . . . . . . . . . . . . . . Derecho a saber y derecho a no saber . . . . . . . . . . Reparto de beneficios . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Asesoramiento genético . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Derecho individual o derecho social . . . . . . . . . . . Investigación con células madre embrionarias . . . ¿Es ético no hacer? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

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ROFETIZAR POBLADO 8. P LIMBO ENTREES LAFÁCIL CIENCIA , O EL Y LA FICCIÓN . . . . . . . . . 173

Terapia génica en el dial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 Hechos y ficciones . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 Ciencia y política, incompatibles e inseparables . . 182 La canción del diez . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189

9. HOMO SAPIENS VISTO DESDE DENTRO . . . . . . . . . . 193 Un nuevo pasado . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . Nuevas definiciones del presente . . . . . . . . . . . . Nuevas definiciones del futuro . . . . . . . . . . . . . . Vivir con lo mínimo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

195 . 200 . 213 217

10. C AUTELOSAS PERSPECTIVAS DE FUTURO . . . . . . . . 225 PARA ACABAR . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 235 PARA SEGUIR LEYENDO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241

GLOSARIO . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 253

PRESENTACIÓN

Usted, lector, ha adquirido este libro quizás atraído por su título, por recomendación de alguien o porque le ha gustado el diseño de la portada. O por muchas otras razones. De camino a casa entra a comprar sellos para enviar cartas a todas sus amistades y explicarles lo bien que se lo va a pasar, deja el libro encima de lo que parece una inofensiva fotocopiadora, pero que resulta ser una trituradora de papel y el libro queda convertido en un manojo de minúsculas serpentinas con letras impresas. Ahora se le presenta un dilema: puede volver a la librería y comprar otro ejemplar o puede tomárselo con deportividad y aceptar el reto de recomponer el monumental rompecabezas que se le ha venido encima. Ahora imagine una situación similar a la anterior, pero esta vez con un libro más voluminoso. Supongamos En busca del tiempo perdido de Proust, y supongamos también que este libro está escrito en un idioma que usted desconoce. Si los siete volúmenes en francés de En busca del tiempo perdido pasan por una trituradora de papel y usted se anima a intentar recomponer el texto con la intención de aprender el idioma mientras tanto, su tarea se parecerá bastante al planteamiento del Proyecto Genoma Humano. Pocas semanas después de haberlo escrito, leí una versión casi exacta del párrafo anterior (estaba planteado como: dele a un niño unas tijeras y las obras completas de Proust e inten-

te recomponer el resultado). Por un momento pensé en cam11

LA ERA DEL GENOMA

biar el texto, pero no lo hice por dos razones. Una, que parece lugar común la y, obra unaejemplo. cantidadundescomunal de que letras pordeloProust tanto, contiene es un buen La segunda razón es que el libro donde lo leí, Los genes de la esperanza, es tan diferente del que tiene usted ahora en las manos que no parecía probable que una persona que hubiera leído los dos pudiera confundirlos. ¿Cómo es entonces este libro? ¿Por qué le tendría que interesar precisamente éste entre la montaña de libros que tratan el mismo tema y que están a su lado en las estanterías de las librerías? ¿Cómo es usted para que se haya fijado en La era del genoma? No nos conocemos, pero supongo que es usted una persona que se preocupa por los temas de actualidad y busca dónde informarse. No necesariamente ha seguido estudios superiores: este libro está escrito pensando en una persona que sabe leer, que lee con una actitud honestamente crítica. Le aseguro que todo lo que está escrito en estas páginas es cierto hasta donde me es posible confirmarlo. Si cualquier dato le parece raro, o cualquier afirmación le parece exagerada, no dude en acudir a los textos que le propongo en la última sección o a cualquier otra fuente donde se lo puedan confirmar o desmentir. Le agradeceré que me señale los errores, que alguno habrá. Sí que estoy seguro de que habrá, porque lo he escrito así a propósito, algunas simplificaciones y omisiones que me han parecido necesarias para no cargar demasiado el texto con detalles. Si es usted un profesional de la genética los capítulos más técnicos no le enseñarán nada que no sepa, pero seguramente encontrará elementos de reflexión interesantes en la segunda parte. Sea cual fuere su base previa, espero que cuando acabe de leer este libro disponga de unas pocas herramientas para descifrar las noticias sobre el genoma que aparecen constantemente en los medios de comunicación. Este no es un manual de genética, ni mucho menos de ética. Simplemente le pre-

sento unos cuantos datos, los mínimos necesarios para que se 12

PRESENTACIÓN

oriente en la era del genoma y pueda distinguir entre las posibilidades las no utopías y una las catástrofes. Algunos de los temas quereales, veremos tienen fecha de caducidad prevista, así que los podremos discutir durante mucho tiempo. En la primera parte aclararemos algunos conceptos básicos de genética. No se puede hablar de genética sin usar algunas palabras técnicas, pero intentaremos que la terminología científica quede reducida a un mínimo. Discutiremos qué es un gen, qué hacen los genes y qué no hacen. Veremos qué es el Proyecto Genoma Humano, quién lo ha impulsado y cuál es su propósito. Trataremos de la evolución de los genes y los genomas. Seguramente le interesará el capítulo donde veremos algunos aspectos legales relacionados con la investigación del genoma, concretamente las patentes y los seguros. Para acabar, revisaremos el concepto de revolución científica y veremos si se puede aplicar a la genética contemporánea. La segunda parte está también basada en hechos reales, pero se los presento de otra manera: mi intención es que se replantee algunas cuestiones que a lo mejor ya había archivado en el cajón de los temas resueltos. Veremos el significado de las razas, la unidad y la diversidad esencial entre todos los seres humanos. Revisitaremos algunos problemas éticos conocidos desde hace décadas y destacaremos los nuevos problemas éticos que se nos han presentado con el conocimiento de la secuencia del genoma humano. Intentaré darle algunos elementos para que no se deje llevar ni por el optimismo ni por el pesimismo, y mucho menos por las motivaciones políticas, a la hora de valorar los avances en genética. Un capítulo entero estará dedicado al nuevo punto de vista que tenemos sobre nosotros mismos: cómo la salud y la enfermedad ya no significan lo mismo y cómo casi todos los campos del saber pueden beneficiarse de la información genética. A lo largo de todo el libro repito con insistencia que hay que tener los pies firmemente asentados en el suelo pero, si me lo permite, acabaré la segunda parte con una tímida

mirada al futuro. 13

LA ERA DEL GENOMA

Si es usted impaciente, o si está leyendo esta introducción de pie ir endirectamente la librería y no intencióndonde de comprar el libro, puede a latiene conclusión, encontrará una exposición resumida de las principales ideas que se discuten en los capítulos previos. Seguramente usted se quedará con ganas de más: este tema es tan extenso que no cabe en 200 páginas. A lo mejor le interesa especialmente alguno de los temas que veremos, ya sea la historia de la ciencia, la ética, la propiedad intelectual, alguna enfermedad concreta o los avances tecnológicos. La aparición de la imprenta en Europa llevó a la publicación de una cantidad de libros desconocida hasta aquel momento. Las personas interesadas en estudiar un tema se encontraban de pronto con una cantidad de información que no podían abarcar. Esta situación no es muy diferente de la que estamos viviendo ahora con el auge de internet. En el siglo XVII, este colapso informativo propició la creación de las sociedades especializadas: grupos de estudiosos que se repartían el trabajo de leer y emitían juicios sobre la calidad de cada libro, de manera que sirvieran de referencia para las personas que no tenían tiempo de leerlo todo y así pudieran escoger mejor. Científicos del calibre de Sir Isaac Newton sometían sus trabajos a la revisión de la Royal Society para obtener la garantía de calidad. Algo parecido se ha de desarrollar en internet: quizá un ámbito donde sólo se pueda introducir información contrastada y que los internautas puedan consultar seguros de que se ha aplicado algún tipo de filtro previo. Como está ahora, la información seria y la delirante aparecen tan mezcladas que hay que ser adivino para no perderse. Para facilitarle la búsqueda si quiere tirar del hilo, al final le propongo unos cuantos libros, revistas y sitios en internet. Basta de presentación: si está convencido de que este libro es para usted, acompáñeme a la primera parte y prepárese para entrar en la era del genoma.

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I. PARA INFORMARSE

1. COSAS QUE HACEN LOS GENES (Y COSAS QUE NO HACEN)

Un misterio cotidiano: la reproducción sexual s Una de las primeras cosa aprende undeniño en cuanto empieza a relacionarse con susque compañeros guardería es que los niños y las niñas son diferentes. Con el paso de los años estas diferencias van tomando sentido. El resultado es el que usted ya sabe: de una manera más o menos consciente o voluntaria, una gran parte de la humanidad ha dedicado tiempo y esfuerzos a la perpetuación de la especie. La relación entre la práctica del sexo y el parto es conocida desde hace milenios pero los mecanismos biológicos que unen estos dos hechos tan lejanos en el tiempo no siempre han sido evidentes. En un terreno más conceptual, ¿se ha planteado usted alguna vez por qué son necesarios dos sexos diferentes para la procreación? A lo largo de la historia diversos pensadores han intentado encontrar una respuesta a esta pregunta. Seguramente la que ha tenido más éxito es la que propuso Platón: las almas srcinales fueron divididas en cuerpos de sexos diferentes que, exiliados en la tierra, se buscan. Es la idea de la media naranja que ha llegado hasta nuestros días. Nosotros vivimos en una época que conoce los mecanismos de la reproducción hasta el punto en que podemos intervenir en ella de manera bastante precisa: el momento del parto puede programarse en función de las vacaciones de los implicados, la fecundación puede darse fuera del cuerpo de la futura madre, y así hasta una infinidad de posibilidades de manejar un proceso que había escapado a nuestro control

durante siglos. 19

LA ERA DEL GENOMA

Pero eso no es todo. Existe un nivel mayor de complicaciónengranajes. que se ha resistido duranteese mucho más tiempo a mostrar sus La herencia, conocimiento intuitivo de que algunas características son heredadas de padres a hijos, es un elemento de la reproducción que hemos empezado a entender estos últimos cien años, a partir del redescubrimiento de las leyes de Mendel en 1900. Hablar de la herencia quiere decir hablar de los genes: la información heredada que guiará el desarrollo de la persona desde el momento de la concepción. Como veremos enseguida, la reproducción sexual está íntimamente ligada de al mecanismo de la herencia: los humanos estamos hechos tal manera que obligatoriamente nos tenemos que reproducir mediante el sexo. ¿Por qué? Por la manera como está construido nuestro genoma. Cuando hablamos del genoma nos referimos al conjunto de genes que usted heredó de sus padres. Su genoma no es una abstracción: se puede ver y tocar. Es tan real como su hígado o sus pulmones, sólo que mucho más pequeño. Se encuentra repartido en 23 porciones de tamaños diferentes llamadas cromosomas. Para distinguir unos cromosomas de otros los numeramos según su tamaño: el más grande es el 1, luego el 2, hasta el 22. Una curiosidad: el cromosoma 21 es más pequeño que el 22, pero cuando se hizo la clasificación los investigadores erraron el cálculo y los ordenaron al revés. En la práctica no tiene ninguna importancia pero es un buen ejemplo de que esta clasificación no fue una tarea fácil. Los primeros 22 cromosomas están duplicados: usted tiene dos cromosomas 1, dos cromosomas 2 y así sucesivamente. Una copia la recibió de su padre y la otra, de su madre. Estos son los llamados autosomas: 22 parejas de cromosomas numeradas del 1 al 22. Como están duplicados, al final usted tiene 44 autosomas. Antes hemos dicho que su genoma se repartía en 23 porciones pero por ahora sólo hemos visto 22 parejas. ¿Qué ha pasado con el cromosoma número 23? Este es un cromoso-

ma especial. A simple vista no se diferencia en nada de los 20

COSAS QUE HACEN LOS GENES (Y COSAS QUE NO HACEN)

demás, pero tiene la particularidad de que contiene la información que define el sexo la persona. Si usted es una lectora su pareja número 23 ladeforman dos cromosomas bastante grandes a los que nos referimos con la letra X. Si es usted un lector esta pareja la forman un cromosoma X y otro mucho más pequeño llamado Y. Esto se suele expresar gráficamente diciendo que las mujeres son XX y los hombres son XY. Más adelante veremos ejemplos de lo que pueden dar de sí estos cromosomas, los llamados cromosomas sexuales. Ahora ya sabe que su genoma está repartido en 23 cromosomas: 22 autosomas y una pareja cromosomas sexuales. En total,duplicados 46 cromosomas. Pero,de¿por qué está duplicado el genoma? La respuesta a esta pregunta se encuentra en nuestro sistema de reproducción: la reproducción sexual. La mayoría de los seres vivos practican una forma u otra de sexo, si entendemos por sexo la mezcla de material genético. Para algunos, la reproducción está obligatoriamente ligada al sexo: este es el caso de la mayoría de los animales, nosotros incluidos. En cambio, para otros el sexo es opcional: muchos microorganismos e incluso algunos animales como las esponjas pueden alternar fases de reproducción sexual y asexual. Algunos gusanos pueden regenerar un individuo entero a partir de una cabeza o una cola, pero por supuesto este no es su sistema de reproducción habitual. Las plantas pueden reproducirse por medio de esquejes. El caso extremo de sexo totalmente desligado de la reproducción son las bacterias: el intercambio de material genético que practican es de tipo horizontal, es decir, los genes no pasan a la descendencia sino a la pareja. Esto significa que una bacteria puede pasarle a otra los genes que la harán resistente a un antibiótico, por ejemplo. Es como si, mediante intercambio de genes a través de la piel, usted pudiera incorporar algunas características físicas de la persona que se sentó a su lado en el autobús. Esta característica les da a las bacterias una gran capacidad de adaptación a cualquier ambiente, pero les dificulta el alcanzar niveles mayores

de complejidad. 21

LA ERA DEL GENOMA

Desde un punto de vista de éxito evolutivo se podría argumentar que las bacterias son las vencedoras absolutas: hay en cualquier parte, desde los hielos antárticos hasta las aguas termales, dentro de nosotros e incluso a varios miles de metros sobre el nivel del mar. Pero no nos podemos quejar: nuestra reproducción sexual de transmisión vertical (es decir, en que los caracteres son heredados por los hijos) permite que una parte de nuestro cuerpo combine nuevas mezclas de genes mientras el resto mantiene el genoma más o menos estable. Nos permite al mismo tiempo evolucionar y mantenerLa nuestra complejidad. ¿Cómo posible estonosotros ? reproducción sexual que es practicamos y la mayor parte de los animales y plantas ha sido llamada “verdadera”, en el sentido de que cumple con todos los requisitos de la definición. Se basa en la producción de unas células especiales, las llamadas células germinales o gametos, que en nuestro caso sólo tienen 23 cromosomas, es decir, una única copia del genoma. Otros animales tienen un número diferente de cromosomas: 4 la mosca del vinagre, 18 el sapo o 20 el ratón, por ejemplo. La fusión de dos células germinales, es decir, un espermatozoide y un óvulo, da como resultado una célula nueva: el cigoto, que tiene una copia del genoma que le ha proporcionado el óvulo y otra que le ha facilitado el espermatozoide. Un óvulo tiene 22 autosomas y un cromosoma X, porque una mujer tiene dos cromosomas X y, divida como divida su genoma, cada mitad siempre recibirá uno de ellos. Un espermatozoide tiene más opciones: como un hombre tiene un cromosoma X y un cromosoma Y, al dividir el genoma podemos encontrar espermatozoides que contengan 22 autosomas y un cromosoma X o 22 autosomas y un cromosoma Y. Cuando se efectúa esta división, los cromosomas se disponen por parejas, cada uno de ellos con su homólogo. Los dos miembros de cada pareja son prácticamente iguales, por lo cual la situación es parecida a la que se da cuando dos personas que han hecho el mismo viaje (a Bali, Cozumel o Egipto) se enseñan mutuamente las fotos

encima de una mesa: es probable que acaben intercambiado 22


fotos casi idénticas sin darse cuenta. Los cromosomas “comparables”, decir, “homólogos” intercambian de materialesgenético cuando se acercan el uno alfragmentos otro. Este intercambio es lo que hace que cada óvulo y cada espermatozoide sean diferentes a pesar de proceder de la misma persona. Durante este proceso se pueden producir errores: intercambios que den como resultado gametos incompletos o con más material del necesario. La mayoría de estos gametos no son viables y el cigoto resultante no llegará a implantarse en el útero o será abortado espontáneamente antes incluso de que se detecte embarazo.implantarse Más de un o80% de los óvulos fecundados no elconsiguen desarrollarse (un porcentaje muy parecido al que se obtiene mediante la fecundación asistida) y gran parte de esta baja eficiencia se debe a anomalías cromosómicas graves durante la formación de los gametos. Si el error no es incompatible con el desarrollo el cigoto dará lugar a un niño que sufrirá alguna enfermedad causada por esta anomalía cromosómica. La más común es el síndrome de Down (causado por la presencia de tres cromosomas 21), pero se conocen muchas otras. La unión de un óvulo y un espermatozoide que contenga un cromosoma Y dará lugar a un niño con 22 parejas de autosomas y una pareja de cromosomas sexuales XY, mientras que la unión de un óvulo y un espermatozoide que contenga un cromosoma X dará lugar a una niña con 22 parejas de autosomas y una pareja de cromosomas sexuales XX. Como ve, es inevitable que tengamos dos copias de todos los genes, excepto de los que están en los cromosomas sexuales. Más adelante veremos que estas dos copias no tienen por qué ser idénticas y qué implicaciones tiene esta variedad. Aparte de los 46 cromosomas hay otro integrante de nuestro genoma, unos pocos genes que se encuentran dentro de un compartimento de nuestras células llamado “mitocondria”. Esta porción de nuestro genoma es un poco especial y la veremos en el capítulo 9. Antes, vale la pena contestar una

pregunta que usted se debe de estar haciendo: ¿dónde está el 23

LA ERA DEL GENOMA

genoma? Usted sabe dónde está su hígado pero, ¿podría señalaren dónde su genoma? es simple gante: todo está su cuerpo. Cada La unarespuesta de las células que loy eleforman, y son miles de millones, tiene los mismos cromosomas. No olvide que cada pareja de cromosomas homólogos intercambia fragmentos y, estrictamente hablando, no son del todo iguales. Aun así, los podemos reconocer de la misma manera que reconocemos dos coches del mismo modelo pero de distinto color. El hecho de tener los mismos cromosomas en todas las células no implica que todas las células sean pero sique usted buscaadheridas un gen loa va encontrar igual iguales, en las células quedan la abase de un cabello arrancado, en las que tapizan su paladar o en una neurona. Las células que forman su hígado tienen la información para convertirse en médula ósea o en músculo. Si esto no sucede es porque, una vez que las células han tomado un camino (por ejemplo, formar un hígado), no pueden echarse atrás: una multitud de señales químicas en su entorno las mantiene especializadas en esa función. Es necesario modificar este entorno para que la célula rectifique su curso vital. La oveja Dolly es un ejemplo de que cualquier célula tiene toda la información genética: esta oveja se desarrolló a partir de una célula de la ubre de otra oveja. El material genético de la célula de la ubre fue situado en un entorno (un óvulo) que reprogramó su camino y, en lugar de construir una ubre, construyó una oveja entera. Como ve, la célula de la ubre tenía toda la información necesaria para el desarrollo de una oveja. Gracias a las señales químicas adecuadas pudo acceder a esta información que tenía silenciada. En la segunda parte volveremos sobre este fenómeno de la reprogramación celular y sus posibles utilidades. Poco a poco se va repitiendo un concepto que nos va a acompañar durante el resto del libro: el gen. La palabra gen fue acuñada por Wilhelm Johanssen en 1907, pero desde 1906 ya se hablaba de genética, término

que usó por primera vez William Bateson para referirse a la 24


incipiente ciencia que investigaba los mecanismos de la herencia. A dar medida que aprendemos cosas resulta complicado una definición corta ymás exacta de lo que esmás un gen. Quizás valga la pena dar dos definiciones complementarias. Desde un punto de vista funcional, lo que llamamos gen es una unidad de información: las instrucciones para que la célula haga algo. Estructuralmente, un gen es un segmento de material genético (el DNA, como veremos enseguida) que puede ser reconocido por la maquinaria celular y expresado, traducido, en un producto funcional. Esto incluye tanto la secuencia codificante (el mensaje propiamentePero dicho) como otros elementos reguladores o estructurales. vayamos por partes. Veamos con más detalle de qué está hecho un gen. La materia de los genes

En el momento actual se suele considerar que la célula es la unidad de vida: la cosa más pequeña que podemos decir que está viva, el componente básico de todos los seres vivos pluricelulares. Es evidente que no siempre ha sido así: la vida se debió srcinar en formas mucho más simples, probablemente moléculas con capacidad de hacer copias de ellas mismas usando otras moléculas más simples presentes en el entorno. Comparados con estas moléculas vivas primitivas, los virus que conocemos son prodigios de ingeniería, y eso que sólo consisten en unos pocos genes envueltos en proteína. No discutiremos aquí si los virus están vivos o no: para lo que nos ocupa, diremos que no. Imagine una línea que represente la complejidad de la materia, de izquierda a derecha: el extremo izquierdo comenzaría con las partículas subatómicas, los átomos y las moléculas más simples, entre ellas el oxígeno y el agua. En el otro extremo estarían los sistemas más complejos: la Tierra, el Sistema Solar, las galaxias y el universo entero. En algún

punto de la línea entre estos dos extremos estaríamos noso25

LA ERA DEL GENOMA

tros y el resto de los seres vivos. Pero nosotros estamos vivos y los átomos Por lo tanto, entre los átomos quepodemos forman nuestro cuerpono.y nosotros hay algún punto en que decir que “eso” está vivo. Este punto se suele situar justo después de los virus, según la definición que se dé al concepto “vida”, y corresponde a lo que llamamos célula. Hay células de muchos tipos, pero la clasificación más básica distingue entre las células con núcleo y las células sin núcleo. Las células sin núcleo son una bolsa llena de todo lo necesario para que la célula funcione: genes, nutrientes, maquinaria variada defensa las agresiones. El reino de ylasmecanismos células sin de núcleo, loscontra llamados procariotas, incluye a las múltiples especies de bacterias. Las células con núcleo constituyen el reino de los eucariotas, en el que estamos todos los demás seres vivos. Estas células incluyen en su interior compartimentos especializados en diversas funciones y, más concretamente, un compartimento llamado núcleo. Dentro de la bolsa que es la célula, el núcleo es una bolsa más pequeña con una función muy concreta que veremos enseguida. Los compartimentos celulares están inmersos en un líquido llamado citoplasma, que contiene nutrientes y otras sustancias.

FIGURA 1. De izquierda a derecha, célula procariota, célula

eucariota y huevo. No están dibujados a escala. 26


Piense en un huevo: la yema correspondería al núcleo y la claraextremadamente sería el citoplasma. Tantodebido el núcleo comoconcentración el citoplasma son viscosos a la gran de sustancias que contienen. No todas las células se parecen a un huevo, y en general son demasiado pequeñas para distinguirlas a simple vista, pero si alguna vez le piden que dibuje una célula eucariota puede representar algo parecido a un huevo sin temor a equivocarse. Durante el siglo que siguió al desarrollo de los primeros sistemas de análisis químicos, los científicos vieron que el núcleo de las células contenía gran cantidad de proteínas y dellamaron una sustancia a la que, como no conocían su función, ácido ácida nucleico. En la composición del ácido nucleico sólo participan seis elementos: un azúcar, un fosfato y cuatro bases nitrogenadas. Los primeros observadores pensaron que con tan poca cosa el ácido nucleico debía de ser una especie de andamio sobre el que se situaban las proteínas. En cambio, las proteínas tienen una composición mucho más variada: están formadas por veinte elementos llamados aminoácidos combinados de infinidad de maneras. El nombre proteína está inspirado en el dios griego Proteo, hijo de Océano, una criatura marina que podía adoptar cualquier forma. No todas las proteínas tienen la totalidad de aminoácidos, y las proporciones de unos y otros cambian en cada proteína. A los primeros investigadores les parecía evidente que una información tan compleja como la herencia genética tenía que ser codificada y transmitida por las proteínas del núcleo celular. El azúcar que participa en la composición del ácido nucleico más abundante se llama desoxirribosa, y por eso este ácido recibe el nombre de desoxirribonucleico, abreviado como DNA. El DNA se encuentra en el núcleo, en forma más o menos filamentosa, como un ovillo medio deshecho y medio enredado. La cantidad de DNA que hay en cada una de sus células es tan grande que cuesta imaginarlo. Si pudiera estirar el hilo de DNA de cada uno de sus cromosomas y extenderlo encima de una mesa, asegúrese de que esa mesa

mide más de un metro de longitud, porque esto es lo que 27

LA ERA DEL GENOMA

mide su genoma. A escala humana es como si una escalera de mano de kilómetros, 50 centímetros anchura pudiera 255.000 tres de cuartas partes de la alargarse distancia hasta entre la Tierra y la Luna. Y sólo estamos contando una copia de su genoma, 23 cromosomas, pero usted tiene el doble. En total, en cada una de sus células usted tiene algo más de dos metros de hilo de DNA. Puede imaginarse que empaquetar dos metros de hilo en un espacio más pequeño que la punta de una aguja no es un trabajo fácil. La célula lo soluciona de una manera muy ingeniosa, enrollamientos y torsiones muy complicadas. Al final nocon sólo lo consigue sino que le queda todo el material ordenado en 46 madejas: los cromosomas. La observación inicial del DNA fue hecha en 1869. La demostración de que el DNA es el material genético se hizo en 1944. ¿Por qué pasó tanto tiempo? Porque todo el mundo estaba convencido de que las proteínas tenían la complejidad que requería la situación y a nadie se le ocurrió que un mensaje muy complicado puede expresarse con muy pocos signos. No hay ningún código que tenga sólo un signo, pero sí hay códigos que trabajan con sólo dos posibilidades: todos los circuitos que dependen de interruptores o chips o todos los sistemas de soporte de información digital. Por ejemplo, un CD. Si usted toma un CD por el lado grabado no hay manera de saber lo que hay en él: como mucho verá unas líneas que no significan nada. Aunque pudiera ver los puntos grabados en la superficie del disco tampoco entendería gran cosa. Incluso si consiguiera imprimir esta información en un rollo de papel, le serviría de muy poco: la información digital es una larga secuencia de ceros y unos. Es necesario un aparato capaz de leer estos dígitos y traducir la señal a impulsos eléctricos que activen un amplificador de sonido. La diferencia entre un disco de Louis Armstrong y uno de Narciso Yepes está en las combinaciones de sólo dos elementos: 0 y 1. Con estos mismos elementos se pueden almacenar y reproducir

en un DVD todas las películas de Buster Keaton. La mani28


pulación digital permite incluso hacerle aparecer en nuevas películas: posibilidades infinitas.como Si toda la música el cine dellasmundo pueden son codificarse ceros y unos,y ¿qué no podrá hacerse con combinaciones del doble de elementos? Las cuatro bases nitrogenadas que forman el DNA pueden combinarse para escribir mensajes. Las volveremos a ver en el capítulo 3; por ahora las llamaremos por su inicial: A, C, G y T. Si se combinaran de una en una sólo podríamos escribir cuatro mensajes diferentes: este es el punto en el que los primeros genetistas encallarondedurante tantos años. No tuvieron en cuenta laseposibilidad que el mensaje lo codificaran grupos de bases en lugar de bases sueltas. Si se combinaran las bases de dos en dos obtendríamos 42 combinaciones, es decir, 4x4=16 mensajes diferentes. No es mucho. Con combinaciones de 3 bases obtenemos 43 combinaciones: 4x4x4=64 mensajes diferentes. Esto es más que suficiente para codificar los veinte aminoácidos que forman las proteínas. Hace casi cuarenta años que sabemos que esta es la respuesta correcta: el código genético es un idioma donde todas las palabras tienen tres letras, tomadas de entre cuatro posibles: A, C, G y T. Con estas 64 palabras tan cortas se puede narrar toda la historia de la vida en la Tierra. El código genético

La información de un gen es un mensaje que nuestras células han de descifrar para seguir sus instrucciones. Como cualquier mensaje, está escrito en un idioma. El idioma de los genes es el código genético. No confunda el código genético con la información genética: con unas pocas excepciones, todos los seres vivos tenemos el mismo código pero no tenemos ni mucho menos la misma información genética. El código genético es el idioma y los genes son el mensaje. El código genético es una especie de diccionario que la

célula usa para traducir la información de un gen y conver29

LA ERA DEL GENOMA

tirla en una proteína. Las proteínas son las moléculas que hacen el trabajo dentro químicas, de las células: forman estructuras, participan en reacciones reconocen cuerpos extraños como los virus o los órganos trasplantados... Casi todo lo que pasa en una célula implica a alguna proteína.

Fenilalanina

{

TTT

TCT

TTC

TCC

{

TTA

Serina

Leucina

Isoleucina

{

TTG CTT CTC CTA

Prolina

CTG

ATT ATC ATA

Treonina

{

TCA TCG

{

CCT

{

CCC CCA

Tirosina

{

TAT

{

TAA

STOP

Histidina

TAC

{

TGC

Triptófano {

TGG

Cisteína

TAG TGA

{

CAT

{

CAA

CAC

Arginina

CCG

ACT

Glutamina

ACC

TGT

{

CGT CGC CGA CGG AGA AGG

CAG GAA GAG

Serina

{

AGT AGC

ACA ACG

Asparagina

{

AAT

Lisina

{

AAA

AAC GGT

Metionina

{ ATG Alanina

Valina

{

GTT GTC GTA

{

GCT GCC

AAG

GCA GCG

{

Ácido aspártico

GAT

Glicina

{

GGC GGA GGG

GAC

GTG

FIGURA 2. El código genético.

Entonces, ¿por qué nuestros genes no son directamente proteínas y así nos ahorramos todo el trabajo de pasar mensajes de un lado a otro? Esta pregunta es fundamental para entender la genética. Hasta que se encontró una respuesta la genética era una ciencia que observaba fenómenos pero no los podía explicar: guisantes verdes y amarillos, moscas de ojos blancos o rojos, incluso la evolución de las especies estaban a la vista de cualquiera sin que nadie pudiera darles

una explicación. Acabamos de ver que el DNA tiene unas 30


características que lo hacen idóneo para almacenar y transmitir la información genética. Para ello los seres vivos hemos desarrollado el código genético. El código genético tiene unas características muy interesantes para la transmisión de mensajes dentro de la célula: es universal, degenerado y no es ambiguo. Usted ya conoce estas palabras aplicadas a la vida cotidiana, pero ahora veremos que en este contexto tienen un significado un poco diferente. Olvide por un momento que estamos hablando de genética y piense¿es enuniversal? cualquierSegún idioma humano queel conozca. Pregúntese: como se mire, inglés es un idioma que habla mucha gente en muchos lugares del mundo, pero ni los más optimistas dirían que es universal. El código Morse o las señales náuticas de banderas son universales sólo si tenemos en cuenta a los humanos que los han aprendido. Ni siquiera los signos corporales para mensajes tan simples como “sí” o “no” son iguales en todo el mundo. Parece evidente que no hay ningún código inventado por los hombres que sea auténticamente universal. El código genético sí lo es: todos los organismos vivos utilizan el mismo lenguaje para traducir el mensaje de los genes a proteínas. No hay regla sin excepción, y esta no puede ser menos, pero en este caso las excepciones son tan pocas que las podemos ignorar sin remordimientos. Referido a un idioma, ¿qué quiere decir que es degenerado? Quiere decir que varias palabras tienen el mismo significado. Cuando varias palabras tienen el mismo significado decimos que son sinónimas. El código genético tiene sinónimos. Por ejemplo, TTT y TTC son sinónimos: ambos se traducen como “fenilalanina”, que es un aminoácido. En el capítulo 3 veremos que esta característica es muy útil para amortiguar la aparición de errores. La última característica del código genético es la de su no ambigüedad: una palabra sólo tiene un significado. Donde veamos TTT siempre querrá decir fenilalanina. En los idio-

mas humanos la ambigüedad permite, entre otros beneficios, 31

LA ERA DEL GENOMA

el sentido del humor, pero el código genético no deja lugar a la duda cuando seentrata interpretar mensaje. Ya sabemos quédeidioma estáunescrito, pero aún no hemos visto lo que es un gen. Y lo que es más importante, cómo sabe la célula qué es un gen. Porque un gen no tiene rótulos que digan “está usted entrando en el gen de la insulina”. ¿O sí? Del gen a la proteína: el dogma central de la biología

Los genes tienen indicadores, señales que una proteína puede identificar. Hay proteínas inmersas en el núcleo celular que recorren la cadena de DNA en los lugares en los que no está demasiado empaquetada. Estos lugares varían de un tipo celular a otro y ayudan a diferenciar qué genes se expresarán en cada uno de ellos. Cuando una proteína especializada en este trabajo recorre el DNA y reconoce unas bases concretas, se une allí. Otras proteínas reconocen a esta pionera y entre todas ponen en marcha la lectura del gen. Esta primera parte del proceso, llamada “transcripción”, tiene lugar dentro del núcleo de la célula, que es donde se encuentra el DNA. El paso siguiente debe darse fuera, en el citoplasma, porque allí están todos los elementos necesarios para traducir el mensaje de DNA a proteína. Una molécula de DNA es demasiado grande para salir del núcleo, así que la célula realiza una copia del gen: no puede sacar libros de la biblioteca pero sí fotocopiar los capítulos que le interesen. Para esta copia se utiliza otro material llamado ácido ribonucleico, abreviado como RNA. Hay varios tipos de RNA: el que lleva el mensaje fuera del núcleo es llamado RNA mensajero o mRNA. Una copia no dura para siempre: al cabo de poco de ser leída es destruida y sus componentes vuelven a estar disponibles para copiar otro gen. De esta manera la célula puede regular que el producto de un gen sólo esté presente cuando sea necesario.

Recuerde que todo este movimiento de proteínas que 32


reconocen y leen genes y moléculas mensajeras es una manera de hablar: las proteínas van en busca gen, sim-y plemente lo encuentran. Losnoencuentros entredelasunproteínas el DNA son al azar y, cuando se reconocen, se inicia una reacción química. No piense que hay manos diminutas jugando con estas piezas, ni que las proteínas “quieren” leer genes. Las proteínas “hacen” cosas en la célula, pero no de la misma manera que usted o yo “hacemos” algo.

DNA

Transcripción a RNA

Puede ir de RNA a DNA

RNA

Traducción a proteína

proteína

FIGURA 3. El dogma central de la biología. La información genética se almacena en forma de DNA (con algunas excepciones, como los retrovirus), se transcribe a una molécula de RNA y esta molécula es traducida a proteína.

Hemos dejado al RNA mensajero saliendo del núcleo de la célula. Como es un hilo pequeño comparado con la enormidad de un cromosoma puede salir fácilmente por los poros

que hay en las paredes del núcleo. 33

LA ERA DEL GENOMA

En el citoplasma se encuentra con otras moléculas que reconocen esteproceso: hilo de RNA, se unen a del él yRNA empiezan la última etapa del la traducción a proteína. Simultáneamente, otras hebras están flotando alrededor, listas también para ser traducidas: no olvide que la célula hace miles de cosas a la vez. ¿Por dónde empiezan la traducción? Porque todo esto de las tres letras por aminoácido está muy bien, pero no es lo mismo empezar por un sitio que por otro. Veamos por qué. Suponga que el RNA mensajero en el que nos fijamos empieza ATTCGCCATGGCT... hastaes mil dos mil letras más,así: incluso varios millares si el gen muyogrande. Si consultamos el código podemos traducir esta secuencia a proteína, leyendo las bases de tres en tres a partir de la primera. Así, ATT-CGC-CAT-GGC se traduce como: “isoleucina-arginina-histidina-glicina”. No se preocupe por los nombres de los aminoácidos; ahora mismo nos interesan sólo como ejemplo. Fíjese solamente en lo que obtenemos si ignoramos la primera letra y empezamos a leer por la segunda: TTC-GCC-ATG-GCT es lo mismo que “fenilalanina-alaninametionina-alanina”. Observe lo que decíamos de los sinónimos: en esta lectura hemos encontrado dos sinónimos de la alanina. Si empezáramos por la tercera letra, leeríamos: TCGCCA-TGG, que es como decir “serina-prolina-triptófano”. Estas lecturas no se parecen en nada, ¿no? Pero sólo una es la correcta. Igual que pasaba antes, cuando se trataba de detectar el principio de un gen, la maquinaria de traducción ha de saber por dónde debe empezar. Lo que hace es buscar una secuencia concreta, normalmente ATG, y continuar a partir de aquí. Esta secuencia codifica el aminoácido metionina y es la señal universal de inicio: con unas pocas excepciones, la traducción no se pone en funcionamiento hasta que se encuentra esta señal. Le recuerdo que no se trata de “buscar” en el sentido humano, sino de que, cuando la maquinaria de traducción encuentra estas tres letras, se activa la reacción química. En nuestro ejemplo, la lectura correcta sería la

segunda. 34


ATT CGC CAT GGCT Isoleucina-Arginina-Histidina-Glicina

A TTC GCC ATG GCT Fenilalanina-Alanina-Metionina-Alanina

asól oun ae sl acorrect sólo una es la correcta ólou nae sl ac orrectas loun aes la co rrectaso

AT TCG CCA TGG CT Serina - Prolina - Triptófano

FIGURA 4. Diferentes pautas de lectura: sólo una es la correcta.

El proceso que acabamos de ver fue definido por Francis Crick como el “dogma central de la biología” y se puede expresar diciendo que la información genética se almacena y transmite en forma de DNA que es transcrito a RNA, el cual a su vez es traducido a proteína. El doctor Crick utilizó la palabra “dogma” con ironía, definiéndola como “idea para la cual no hay evidencia razonable”. Las pruebas fueron llegando y hoy el dogma está claramente demostrado, aunque algunos casos especiales han obligado a reformularlo, pues se ha visto que algunos virus almacenan su genoma en moléculas de RNA. Volvamos a la pregunta que nos planteábamos hace unos párrafos: ¿por qué los genes no son proteínas? Ahora ya sabemos la razón: porque las proteínas no son capaces de transmitir su información. A diferencia del DNA, no pueden

hacer copias de ellas mismas. 35

LA ERA DEL GENOMA

Cosas que hacen los genes

Básicamente, los genes no hacen nada. Están en el núcleo celular esperando a ser leídos. Un libro tampoco hace nada: está en la estantería hasta que alguien lo coge, lo lee y lo devuelve. Hay libros que uno consulta constantemente y otros que durante años se van llenando de polvo. Algunos libros que nos hicieron felices cuando éramos niños ahora no nos interesan en absoluto. Otros no los podemos leer hasta haber alcanzado madurez, unos conocimientos previos. Hay volúmenes enteros que no significan nada para nosotros: páginas y más páginas escritas en idiomas inauditos que quizá nuestros bisabuelos hablaban o que tal vez no son sino garabatos al azar. Nuestro genoma es, de alguna manera, una gran biblioteca que llevamos puesta y que cada una de nuestras células consulta cuando le hace falta. Los 23 volúmenes de esta biblioteca son los cromosomas, que están repetidos porque hemos heredado un juego completo de cada uno de nuestros dos progenitores. Los genes están en los cromosomas. Cada uno de sus 23 cromosomas es un hilo a lo largo del cual se encuentran unos genes concretos, siempre en el mismo orden, igual que los pueblos y las ciudades se hallan siempre en el mismo orden en una carretera. El hecho de que los genes se encuentren en orden nos permite elaborar mapas genéticos. Cuando decimos que los genes están en los cromosomas no piense en los cromosomas como cajones llenos de genes. Vea, por ejemplo, páginas. un libro:Siel quiere que tiene ahora las manos por hablar conenprecisión noestá diráformado que las páginas “están” en el libro, sino que las páginas “forman” el libro: no puede existir un libro sin páginas. Con los genes y los cromosomas es lo mismo: los genes forman el cromosoma. Algunos están muy juntos y otros están separados por largos trechos de DNA que nunca es copiado a RNA y que no sabemos si hace algo en la célula. Algunos investigadores han llamado “DNA basura” al DNA que no codifica proteí-

nas, pero últimamente esta denominación está perdiendo 36


popularidad. Se han propuesto varias teorías que intentan explicar la existencia de este ser excedente de DNA, pero ninguna de ellas ha conseguido mayoritariamente aceptada hasta ahora. Este DNA que se encuentra entre un gen y otro o dentro mismo de un gen es el equivalente de la publicidad de un suplemento dominical: cuando estamos leyendo un artículo distinguimos perfectamente si el texto que nos interesa es interrumpido por un anuncio. La célula también hace esta distinción. Veamos dos ejemplos de genes y sus situaciones en el genoma mediadoshumano del año (entre 2001). los miles que se conocen ahora, a El gen que codifica la distrofina, una proteína que mantiene la forma de sus fibras musculares, se encuentra en el cromosoma X. Este fue el primer gen clonado gracias al conocimiento previo de su situación en el genoma. Por decirlo así: los investigadores sabían dónde estaba y fueron a por él. Otras veces es al revés: los investigadores encuentran un gen pero no saben dónde situarlo. ¿Cómo se puede encontrar un gen sin saber de dónde viene? “Por sus obras los conoceréis”: se puede purificar el RNA mensajero presente en un fragmento de tejido como, por ejemplo, una biopsia de músculo, y cada mensaje corresponde a un gen que ha sido leído en ese tejido en particular. Otro ejemplo de gen podría ser el que codifica el receptor de las LDL, que se encuentra en el cromosoma 19. Las lipoproteínas de baja densidad o LDL se han hecho famosas desde que la gente de las sociedades occidentales se preocupa por el colesterol. Este receptor reconoce las LDL que circulan por la sangre y las capta, con lo cual se reduce el nivel de colesterol circulante. Hace dos párrafos ha aparecido otra palabra fundamental en la genética de los últimos treinta años: el verbo clonar. La palabra griega clon significa “brote”, referido a la ramita que crece a partir de una rama más gruesa: los clones del tiempo de Pericles eran olivos que se habían desarrolla-

do a partir de una rama plantada en el suelo. En los años 37

LA ERA DEL GENOMA

setenta se introdujo esta palabra en el idioma inglés para referirse a un grupo de organismos derivados de un soloclones individuo mediante reproducción no sexual. Los primeros eran colonias de bacterias que provenían de las sucesivas divisiones de una bacteria inicial. Todas las descendientes eran iguales a la srcinal, porque las bacterias se reproducen de forma no sexual, de modo que no se daba intercambio de material genético. Con la llegada de la tecnología del DNA recombinante (también llamada “ingeniería genética”, y que analizaremos en el próximo capítulo), los microorganismos acudieron en auxilio de los investigadores: un fragmento de DNA introducido en una bacteria podía ser producido en grandes cantidades haciendo crecer (“cultivando”) esta bacteria en un frasco con nutrientes. No vamos a ver con detalle de qué manera se puede introducir un gen en una bacteria, pero piense que podemos partir de una cantidad ínfima de DNA, mil millones de veces menor que un gramo, y obtener gramos de DNA idéntico. El mismo procedimiento también se practica usando virus en lugar de bacterias. Utilizamos estos microorganismos como fotocopiadoras de DNA: colocamos una hoja srcinal y obtenemos miles de copias iguales. El cultivo de bacterias que contiene el DNA que nos interesa es un clon, porque todas ellas descienden de la bacteria srcinal en que lo introdujimos. Por eso decimos que hemos clonado un gen cuando lo hemos introducido en un clon. Un clon es estable: se puede conservar congelado y nos permite obtener copias ilimitadas de este gen. Es como dejar el srcinal dentro de la fotocopiadora: cuando necesitamos más copias, nos basta con apretar un botón. Para cada srcinal necesitaremos una máquina diferente, pero en el caso de las bacterias o los virus esto no supone ningún problema: varios millones de ellos pueden caber cómodamente en un dedal.

38


Historia de una simplificación

Volvamos por un momento a nuestros dos genes de ejemplo: el de la distrofina y el del receptor de LDL. Como ve, tenemos la costumbre de hablar de los genes como “el gen de...” y a veces esto condiciona la visión que tenemos de ellos. Veamos cómo. El iniciador de esta costumbre de referirse a los genes como “el gen de...” fue Thomas Hunt Morgan, quien hace casi cien años realizó unos experimentos con la mosca del vinagre, inaugurando asígenetistas. la fructífera colaboración entre la mosca Drosophila y los Su método de trabajo consistía en cruzar moscas de características distintas y anotar qué pasaba. Él y sus discípulos utilizaban una palabra que Hugo De Vries acababa de incorporar al vocabulario de los genetistas: la palabra “mutación”. Algunas veces, como resultado de un cruce entre moscas aparentemente normales, aparecía una mosca con los ojos blancos en lugar de rojos, las alas minúsculas o con patas en vez de antenas: esta mosca era calificada de “mutante”. Morgan deducía que un gen era el responsable del color de los ojos, del tamaño de las alas o de la formación de las antenas, y este gen era denominado según la característica nueva que presentaba el mutante. En la práctica se hablaba del “gen de las alas minúsculas”, como si hubiera un gen encargado de producir alas minúsculas. Cuando, más de medio siglo después, se empezaron a identificar genes humanos, se adoptó mismo tipo deosimplificación. Por eso hablamos del geneldel Alzheimer del gen del cáncer de mama: da la impresión de que los humanos tenemos un gen que sirve para causar la enfermedad de Alzheimer en quienes lo tienen, mientras aquellos que no lo tienen pueden vivir tranquilos y morirse de otra cosa. Le he confesado en la introducción que en este libro encontraría muchas simplificaciones y omisiones. Sin embargo, uno de los objetivos de este libro es que usted

abandone el hábito de pensar en los genes de esta manera 39

LA ERA DEL GENOMA

“simplificada”, atribuyéndoles funciones y objetivos que no tienen. Repasemos qué hacen los genes o, como incorrectamente se brevemente suele decir, para qué sirven . Los genes son un mensaje que le dice a la célula qué debe hacer en diversas situaciones. En el ejemplo anterior, un gen le dice a la célula cómo tiene que construir la distrofina (una proteína que mantiene la forma de las fibras musculares). No es incorrecto, entonces, hablar del “gen de la distrofina”. Si el gen codifica unas instrucciones erróneas y se produce una proteína inoperante las fibras musculares no podrán desarrollarse normalmente. la persona que tengadistrofia este problema le dirán que padece unaAenfermedad llamada muscular de Duchenne. Pero no existe un gen de la distrofia muscular de Duchenne: esto es una simplificación. En todos los laboratorios del mundo los científicos hablan de genes de enfermedades, pero saben perfectamente que se refieren a genes que, cuando no codifican correctamente, causan errores de funcionamiento en la célula que pueden dar lugar a enfermedades. Esta simplificación del lenguaje es peligrosa porque condiciona nuestra manera de ver la genética, acaba culpabilizando a los genes y, de rebote, a sus portadores. Trataremos este tema con más detalle en el capítulo 9. Mientras tanto, es más exacto decir que un gen “está implicado en” la enfermedad de Alzheimer y no que es “el gen del” Alzheimer. (y cosas que no hacen)

Para empezar: los genes no causan enfermedades. Los genes presentan variantes, cambios en la secuencia de bases que los forman, igual que un mismo modelo de coche puede tener distintos colores o prestaciones. Estas variantes dan lugar a las diferencias en el color de los ojos, la resistencia a algunas infecciones, la forma de las orejas y muchas otras características de nuestro cuerpo. Las variantes de un gen reciben el nombre de “alelos”. Esta definición es impor-

tante: un gen es una categoría, los alelos son los ejemplares 40


de esta categoría. Vea dos ejemplos en los que, sin tanta justificación filosófica, usted utiliza habitualmente esta distinción. Un idioma es una categoría: nadie habla “castellano” en abstracto. Lo que cada persona habla es un ejemplar de este idioma, con sus acentos y sus giros. La letra A es una categoría, y las letras A, a, A y a son ejemplares concretos que podemos encontrar de letra A. Son diferentes entre ellas, pero las podemos reconocer como integrantes de una misma categoría. pueden contener quea produzcan unaAlgunos proteína alelos defectuosa, y esto puedeerrores dar lugar una enfermedad. Volveremos sobre este tema a lo largo de los próximos capítulos, porque esta es la base de la moderna genética médica. Entonces, ¿a qué nos referimos cuando hablamos de enfermedades genéticas? Esta definición incluye todas las enfermedades que, de una manera u otra, tienen una base hereditaria o son resultado de un error en el DNA. Normalmente distinguimos dos clases de enfermedades genéticas. Unas son las que llamamos “monogénicas”, y se deben a un error en un único gen. Estas suelen ser raras, con una frecuencia muy baja en la población. La fibrosis quística, la hemofilia o la acondroplasia son ejemplos de enfermedades monogénicas que veremos a lo largo del libro. El otro grupo es el de las llamadas enfermedades “poligénicas” o “complejas”, e incluye afecciones mucho más comunes como el asma, la diabetes o la osteoporosis. En el desarrollo de estas enfermedades intervienen varios genes, ninguno de los cuales tiene un efecto muy importante por sí mismo, y en diferentes personas unos tienen un efecto más claro que otros. El ambiente, es decir, la dieta, la exposición a sustancias tóxicas, el estilo de vida y el clima tienen un papel muy importante en el desarrollo de las enfermedades complejas. Esta clasificación, no hace falta decirlo, es arbitraria, y sólo sirve para situarse en el esquema general. Incluso para las

enfermedades monogénicas cada vez es menos claro el 41

LA ERA DEL GENOMA

esquema “un gen, una enfermedad”. En muchos casos el ambientevariar o la interacción con los de otrosteóricagenes pueden la manifestación de productos una enfermedad mente simple. Todos tenemos los mismos genes; lo que nos diferencia es qué alelos de este gen hemos heredado (uno de nuestro padre y otro de nuestra madre). Un gen puede estar implicado en una enfermedad, pero la causa no será el gen en sí mismo, sino alguno de sus alelos. Todas las relaciones entre genes, sus alelos y las enfermedades en que están implicados quedan en unapoco base más de datos llamada Hasta ahoraregistradas se han descrito de mil genes OMIM. que presentan algún alelo relacionado con una enfermedad. Usted y yo tenemos estos mil genes, pero no necesariamente hemos heredado los mismos alelos para todos ellos. Otra cosa que no hacen los genes: determinar nuestro carácter. A medida que se conocen más datos sobre el genoma se está creando un extraño híbrido entre la genética y la astrología. El resultado está en muchas revistas de información general que hablan de los genes de la depresión, el alcoholismo o la homosexualidad como si se tratara de un nuevo tipo de horóscopo. El carácter de una persona es un mundo muy complejo: ni los profesionales del estudio de la conducta pueden predecir con exactitud qué hará alguien en un momento concreto. En el cine, la misma broma divierte a unos y ofende a otros; una situación adversa nos puede estimular o deprimir; hay quien fuma y hay quien no; hay quien se siente atraído por personas de su mismo sexo y hay quien no. Si sabemos que los genes codifican proteínas, se hace muy difícil creer que la predilección por las películas de los hermanos Marx pueda depender de un imaginario gen del sentido del humor. Sin embargo, hay ejemplos conocidos de características de la personalidad como el autismo o la depresión que tienen un claro componente genético. No se ha encontrado un gen implicado en el desarrollo de la esquizofrenia, pero se han

visto combinaciones genéticas que predisponen a sufrir 42


algún tipo de esquizofenia a lo largo de la vida. ¿Quiere esto decir que hay un gen de la esquizofrenia? Dos conceptos fundamentales: predisposición y determinismo

Normalmente, cuando decimos que un gen está implicado en una enfermedad queremos decir que ciertas variantes de este gen predisponen a sufrirla. A veces esta predisposición es total la persona con que ha heredado concreta sufrirá la yenfermedad toda certeza.una Estevariante es el caso de algunas enfermedades neurodegenerativas como la de Huntington. Otras veces la predisposición se manifiesta como un aumento del riesgo, pero sin una seguridad completa de que la enfermedad aparezca. En lasenfermedades psiquiátricas y, en general, en todo lo que tenga que ver con el comportamiento de las personas, se puede hablar de predisposición, pero siempre hay que tener en cuenta el factor ambiente. Se suele decir que estas enfermedades siguen un modelo de “vulnerabilidad-estrés”, en el que una base genética expuesta a unos factores ambientales da como resultado un trastorno de la personalidad. Los factores ambientales no tienen que ser necesariamente negativos: es igual de estresante perder a un familiar que tener un hijo. Lo mismo cabe decir de los genes implicados en otras enfermedades complejas, como el cáncer de mama y ovario: las mujeres que han heredado unas variantes concretas pueden tener un riesgo más alto, pero en cualquier caso el ambiente influye en el resultado de esta predisposición. Hablar de la predisposición nos lleva a hablar del determinismo. El determinismo es una especie de evolución del fatalismo: nuestro destino está escrito en algún sitio. Para unos son las estrellas, para el personaje de Diderot Jacques el Fatalista es “el gran rollo de allí arriba”, para los modernos deterministas todo está escrito en los genes. Qué enfermedades padeceremos, si nos gustará el vino o la cerveza o cuán-

to tiempo viviremos. 43

LA ERA DEL GENOMA

Como tantas otras ideas, el determinismo tiene una base lógica.inoperante, Si mi genmi delprobabilidad receptor de de lasmorir LDL joven codifica teína es una más proalta que si Saturno estaba en casa de Venus cuando nací. Estamos de acuerdo. Pero mis afinidades por el vino y Groucho Marx o mi aversión a los animales domésticos no se pueden explicar sólo como una combinación de genes. Hay una herramienta muy útil para los investigadores de la genética del comportamiento: los estudios con mellizos. Dos hermanos mellizos tienen exactamente la misma información genética. cualesquiera pueden parecerse mucho, peroDos dos hermanos mellizos son genéticamente iguales: tienen las mismas variantes para todos los genes. Los investigadores toman parejas de mellizos que hayan vivido separados durante gran parte de sus vidas (por divorcios, emigraciones o adopciones) y analizan sus hábitos y caracteres. Lo que tengan en común no podrá atribuirse a la educación, la alimentación o el clima, puesto que han vivido en ambientes diferentes. Esto da una medida de qué aspectos son más heredables y cuáles son más fruto del ambiente. Los estudios con mellizos son de gran valor para la comprensión de la genética del comportamiento. Normalmente presentan resultados muy matizados, lejos de los titulares simples. Gracias a ellos sabemos que algunas características como la agresividad o el autismo tienen un fuerte componente hereditario, mientras que otras como las ideas políticas o la orientación profesional dependen casi totalmente del ambiente. Si le gusta la música, seguramente sabe que en la familia de Johann Sebastian Bach el talento musical era una característica muy habitual: muchos de sus miembros se dedicaron a la música y algunos fueron verdaderos maestros. No sabemos hasta qué punto el talento depende del hecho de nacer en una familia donde este talento se vea estimulado y se pueda expresar. Por lo menos, cabe suponer que una parte del genio musical de los hijos de Bach se debió al ambiente en que cre-

cieron. 44


La genética del comportamiento a veces presenta resultados claros en que interviene directamente en unapocos conducta, en este casounungen tipo de conducta violenta. Hace años, unos investigadores observaron que el gen de la monoaminoxidasa (familiarmente MAO) estaba dañado en los hombres de una familia que presentaban un comportamiento muy violento. Este gen interviene en el desarrollo y funcionamiento del cerebro. Por otro lado, los inhibidores de la MAO, que inactivan el producto de este gen, se utilizan como fármacos antidepresivos. Esto nos sugiere que el equilibrio entre unapuede conducta violenta mejora de delesta ánimo tras una depresión depender de ylalacantidad proteína que se encuentre presente en una zona concreta del cerebro. Conforme aparecen más datos sobre el genoma, incluso los científicos más reduccionistas admiten que los genes no son la única variable que hay que tener en cuenta para explicar el comportamiento humano. Un ejemplo es Richard Dawkins que, en su libro ya clásico El gen egoísta, reconoce la importancia de los factores culturales en la evolución humana, e introduce el concepto de “meme” para referirse a la “unidad de cultura” que puede heredarse (no necesariamente de padres a hijos: gran parte de la transmisión cultural se da entre personas de la misma generación). La única receta válida por lo que se refiere a la influencia de los genes en nuestra conducta es esta: tome con pinzas los datos que aparezcan. A menudo los matices se pierden por el camino del laboratorio hasta el público. Parece que ya tenemos el equipaje suficiente para embarcarnos en los capítulos siguientes: sabemos que los genes son instrucciones que la célula necesita para construir proteínas; que los genes se encuentran a lo largo de los cromosomas dentro del núcleo de cada una de sus células; y que siempre están en el mismo cromosoma y en el mismo orden. Hemos visto que estas instrucciones están escritas en un idioma que es el código genético, que permite traducir las palabras de

tres letras del DNA a los veinte aminoácidos que son los 45

LA ERA DEL GENOMA

ladrillos de que están hechas las proteínas. Este código es el mismocon para casicuatro todosletras. los seres vivos: la vida se puede describir sólo Sabemos que todo lo que hacen los genes es estar en el núcleo, esperando a que la célula necesite sus instrucciones y los lea. Por lo tanto, no son culpables de nada de lo que nos pase a los humanos: nuestras enfermedades, nuestros gustos o el tiempo que hemos de vivir dependen en parte de la información genética que hayamos heredado, pero no podemos perder de vista que el ambiente y nuestros hábitos desempeñan un demasiado papel muyel importante nuestrasunenfermedades. Tomar sol le puedeenprovocar cáncer de piel pero no tomarlo nunca le puede ocasionar déficit de vitamina D y depresiones. Un exceso de ejercicio físico le puede provocar problemas cardíacos, mientras que la falta de ejercicio puede facilitar la aparición de trombosis por coágulos de colesterol. Ahora usted tiene una idea de lo que es el genoma, qué son los genes y qué no son. Seguro que le interesará saber algo más sobre la idea que ha unido a científicos de todo el mundo para el estudio del genoma: el Proyecto Genoma Humano. Veamos a continuación en qué consiste y qué condiciones se han dado para que este proyecto se haya emprendido precisamente ahora y no hace sesenta años, cuando se demostró que el DNA era el portador de la información genética.

46

2. EL PROYECTO GENOMA HUMANO

Las condiciones previas: ideas, mapas y un cerebro global

Nos ha costado un siglo y un capítulo entender lo que es el genoma. Ahora que sabemos que nuestro cuerpo tiene un mensaje para nosotros, hemos emprendido la tarea de descifrarlo. Nuestro genoma es una fuente de información de proporciones monumentales, un reto para los analistas y los descodificadores. No es el Grial, ni la solución a todos nuestros males, pero nos puede ayudar a comprender infinidad de aspectos de nosotros mismos y de la naturaleza en general. Para saber exactamente dónde está toda esta información hace falta orientarse; necesitamos un mapa. Este mapa está prácticamente acabado: lo ha dibujado el Proyecto Genoma Humano. Desde los años 70 disponemos de otros mapas menos detallados que nos dan información aproximada sobre en qué cromosoma está un gen, o qué genes están cerca unos de otros. Parece poco, pero es una gran ayuda. Para según qué estudios, no es necesario tener todos los datos; vea, si no, lo útiles que resultan los mapas turísticos donde sólo se indican los lugares más típicos de una ciudad. Si necesita un conocimiento más detallado, siempre está a tiempo de comprar un mapa más completo. En el genoma, por ahora, no podemos escoger. Durante años hemos viajado con la ayuda de mapas cada vez más detallados, completándolos sobre la marcha al más puro estilo de los viajeros de tiempos pasados. Estamos empezando a ver el final de la era cartográfica: el mapa más preciso posi-

ble está al alcance de la mano. Este mapa contiene todos los 49

LA ERA DEL GENOMA

detalles del universo que es el genoma. Igual que un terreno geográfico, con el paso tiempo. Un mapa es nuestros una foto genes de algocambian en movimiento: un del mapa de su ciudad de hace cincuenta o cien años puede tener un valor histórico, pero le servirá de poco para orientarse. El genoma también es variable, pero a una escala tan grande en el tiempo que no nos hemos de preocupar por esto. La etapa siguiente no es menos emocionante: tendremos que interpretar los signos de este mapa. Qué ciudades están abandonadas, qué otras están en construcción, cuáles son los centros de comunicación lospueblo que se yasienta dice el paisaje sobre entre un otro. todo el resto, qué nos Recorta, pega y colorea

Si me permite la analogía, podemos decir que los científicos implicados en el Proyecto Genoma Humano han pasado los últimos quince años ocupados en una especie de “recorta, pega y colorea”, en un magnífico ejemplo de aplicación de los conceptos de la educación primaria a la investigación pionera. Veamos cómo. Hemos hablado antes del sexo de las bacterias, de cómo intercambian fragmentos de DNA entre ellas de manera que pueden transmitir algunas características no sólo a sus hijos sino también a sus vecinos. Esto es habitual, pero no necesariamente simple. En principio un DNA extraño no tiene por qué traer nada bueno y las bacterias no aceptan pasivamente cualquier DNA que se les introduzca. Como mecanismo de defensa han evolucionado unas proteínas que reconocen una secuencia de bases, por ejemplo: ...GAATTC... y cortan la molécula de DNA entre la G y la A. El genoma de esta bacteria concreta no contiene esta secuencia de DNA (o la oculta, pero no nos perdamos en los detalles). De lo contrario la bacteria destruiría su propio material genético en una especie de suicidio molecular. En cambio, si un extraño le introduce

una molécula de DNA que contenga esta secuencia de bases, 50

EL PROYECTO GENOMA HUMANO

la bacteria la cortará. Esta señal es un reclamo para unas proteínas es queparecido detectanal DNA roto y para lo acaban El efecto de la sangre atraer adelosdestruir. tiburones. A lo mejor este fragmento de DNA podría ser muy útil para la bacteria receptora: quizá le ofrecía la posibilidad de resistir un antibiótico, o de extraer energía del petróleo pero, aunque en conjunto las bacterias nos parezcan promiscuas y flexibles, cada una de ellas individualmente es muy conservadora. Salvo por error o casualidad, las bacterias restringen la entrada de DNA extraño: no destruyen el DNA de sus parientes es parecido al suyo mente no cercanos, contiene laporque secuencia señal, pero sí el ydeprobablelos desconocidos. Las proteínas que restringen la entrada de DNA se descubrieron en los años 70 y fueron llamadas “enzimas de restricción”. “Enzima” es el nombre que se da a un tipo de proteína que lleva a cabo reacciones químicas: una enzima reconoce una sustancia y la transforma. En el ejemplo que hemos visto, la secuencia GAATTC es reconocida por una enzima de restricción producida por la bacteria Escherichia coli, un habitante de nuestros intestinos que nos causa problemas cuando se encuentra en otros lugares. La enzima de restricción purificada de Escherichia coli es llamada con sus iniciales: Eco, seguidas de un número de identificación: EcoRI. Sólo las bacterias producen enzimas de restricción: otros organismos han desarrollado diferentes sistemas de defensa ante la invasión de DNA extraños. Nosotros, por ejemplo, tenemos un sistema inmunitario que detecta la presencia en la sangre de virus, bacterias y otros invasores, pero que no reconoce el DNA que llevan dentro sino las proteínas que los recubren por fuera. Hace casi treinta años que utilizamos estas enzimas de restricción para cortar el DNA de manera controlada: para un biólogo molecular, es la diferencia entre rasgar al azar y cortar por la línea de puntos. Podemos cortar exactamente el fragmento que nos interesa, pegarlo en una de las fotocopia-

doras a las que nos referíamos en el capítulo anterior y así 51

LA ERA DEL GENOMA

obtener todas las copias que necesitemos. ¿Con qué lo pegamos? un adhesivo molecular, LasCon bacterias producen enzimasclaro. que cortan el DNA, y algunos virus producen enzimas que reparan estos cortes: como el gato y el ratón a escala molecular. Los virus son mucho más pequeños que las bacterias y utilizan los recursos de sus huéspedes para vivir. Pero primero han de superar las defensas bacterianas. Uno de los mecanismos para evitar el daño a su material genético es repararlo rápidamente, antes de que los tiburones detecten la señal y lo destruyan. Para ello existen llamadas ligasas, queunen. reconocen los extremos de enzimas, una molécula de DNA y los Todos los seres vivos, nosotros incluidos, tienen algún mecanismo para reparar el DNA roto, pero las ligasas que se usan como herramienta en los laboratorios son las producidas por virus. La combinación de estas dos herramientas, las tijeras (enzimas de restricción) y el adhesivo (ligasa), ha impulsado la evolución de la biotecnología. Este avance no estuvo libre de debate en su momento: la incertidumbre inicial relacionada con la introducción de DNA de organismos como la mosca en bacterias y virus llevó a que los científicos se autoimpusieran en 1974 una moratoria de entre dos y cuatro años para efectuar experimentos con organismos patógenos, especialmente los virus causantes de tumores, que pudieran implicar riesgos para la salud de los investigadores o el público. En una reunión en 1975 en Asilomar (Estados Unidos), 140 biólogos moleculares (con la ayuda de algunos abogados) discutieron las condiciones en que se podrían reanudar los experimentos. Estó implicó el diseño de los laboratorios modernos de biología molecular, con sistemas de seguridad físicos y biológicos. Al mismo tiempo, señaló el inicio de la preocupación del público por la seguridad de los experimentos de microbiología y genética. También en este momento se planteó por primera vez la pregunta “Una bacteria que contiene un gen de mosca, ¿sigue siendo una bacteria?”, que hoy es una parte central en el debate sobre la introducción de genes

humanos en otros mamíferos (para producir insulina humana 52


en la leche de vaca, por ejemplo) o la posibilidad de trasplantar Nuestra órganos de mamíferos a seres humanos. capacidad de manipular las enzimas de restricción y las ligasas para adaptarlas a las necesidades del laboratorio ha representado para la biología un avance comparable a lo que la anestesia fue para la cirugía: la posibilidad de traspasar una barrera hasta entonces infranqueable. Gracias a ello podemos plantearnos experimentos imposibles de imaginar antes: la manipulación precisa y controlada del material genético. Las dos primeras partes estaestaban analogía, referidas a cómo se corta y cómo se pega el de DNA, más o menos indicadas en el primer capítulo: son las herramientas que utilizamos para clonar genes. La tercera parte es menos evidente. ¿Cómo se colorea el DNA? ¿Para qué lo queremos de colores? El DNA no tiene un color que lo identifique, como lo pueden tener las naranjas, el azufre o el curaçao. Disuelto en agua es transparente y cuando lo tenemos en grandes cantidades y seco es translúcido, tirando a marrón claro, como una mancha vieja de café. Recuerde que, tratándose de DNA, grandes cantidades quiere decir unas cuantas milésimas de gramo: por encima de esto ya estamos a escala industrial. Ni seco ni disuelto, su color no es importante para la investigación. Si queremos colorear el DNA es para conocer el orden de las bases que forman una molécula concreta, lo que llamamos su secuencia. Supongamos que el el ordenador de la Universidad de California en Santa Cruz, uno de los centros donde está almacenada la secuencia de nuestro genoma, guardara los datos en orden alfabético: una lista con los millones de cada una de las cuatro bases nitrogenadas (A, C, G y T). Este dato no nos diría nada sobre qué genes puede haber en el genoma: el número de combinaciones es tan grande que necesitamos saber en qué orden están las bases para que la información tenga sentido. Conocer el orden de las bases en una molécula de DNA es lo que llamamos secuenciar esta molécula. A

principios de los años 70 se hizo evidente que para profundi53

LA ERA DEL GENOMA

zar en la nueva biología molecular basada en el DNA era necesario idear uncomprobar método para secuenciarlo. Es interesante cuántas veces se ha dado en la investigación científica la publicación simultánea e independiente de un mismo resultado. Casos como el de Darwin y Wallace para la teoría de la evolución o el de Newton y Leibniz para el cálculo infinitesimal parecen indicar que, de alguna manera, el momento histórico es el adecuado cuando la necesidad de una explicación coincide con la capacidad para encontrarla. Hay muchos otros ejemplos menos conocidos, entrecasi ellos la publicación simultánea en 1977 dos métodos idénticos para secuenciar el DNA, pordeAllan Maxam y Walter Gilbert en Harvard (Estados Unidos) y Fred Sanger y Alan Coulson en Cambridge (Reino Unido). Mediante reacciones químicas que distinguían entre las cuatro bases y utilizando un marcaje radiactivo se podía hacer una radiografía de un fragmento de DNA que alcanzaba a ordenar unas 250 bases. Usted ha visto estas radiografías, casi seguro. Intente recordar la última vez que vio en la televisión alguna noticia referente a genética. Si no en la última, seguramente en la penúltima aparecía un investigador, tal vez dos, sosteniendo contra la luz una placa radiográfica llena de lineas horizontales, como un esquema de un rascacielos: una secuencia de DNA. Durante casi quince años, los métodos de secuenciación con radiactividad fueron el pan de cada día para miles de investigadores. Los primeros genes que saltaron a las páginas de los periódicos en los años 80 fueron secuenciados mediante uno de estos métodos que hoy nos parecen tan lejanos como la televisión en blanco y negro. A finales de los años 80 una nueva estrategia mejoró la calidad de vida de los investigadores y también la calidad de sus resultados: la secuenciación automática, llevada a cabo por máquinas que utilizan un lector láser para distinguir las cuatro bases. Para ello, se une a cada base mediante un proceso químico una sustancia fluorescente, se aplica el método

básico y los datos se analizan directamente en un ordenador. 54


El láser provoca que cada base brille con un color diferente, según el ha colorante fluorescente queenlelahayamos unido. también visto estas secuencias televisión y en Usted algún suplemento dominical de los periódicos: ¿le suena una pantalla de ordenador llena de líneas de colores, verde, amarillo, azul y rojo? La secuenciación automática permite trabajar sin radiactividad, los resultados son más rápidos y exactos y las lecturas son más largas, desde unas 300 bases por reacción hace quince años hasta casi 1.000 ahora. A un precio, por supuesto: las máquinas, los reactivos y el mantenimiento cuestan una cantidad de dinero que obligaa centros a los laboratorios más modestos a contratar estos servicios más grandes. Parece claro que se ha acabado hacer los experimentos de genética en la cocina de casa (aunque, como veremos en la segunda parte del libro, es posible que en el futuro podamos volver a hacerlos).

A

C

G

T

FIGURA 5. Secuencia manual. Los cuatro carriles corresponden a una única muestra, y cada carril indica la posición de una de las cuatro bases en la secuencia. Las líneas horizontales se obtienen gracias a la radiactividad con que se ha marcado anteriormente cada fragmento de DNA. Si empieza a leer por abajo, uniendo los fragmentos de la escalera, verá que esta secuencia es: ...AAGCGTGTTCATCAGTTC... Secuencia cedida por Virginia Nunes y Lídia Feliubadaló. Vea un ejemplo animado de esta técnica en:

http://vector.cshl.org/resources/resources .html 55

LA ERA DEL GENOMA

Los nuevos aliados: la PCR, la informática e internet

Recortamos el DNA, lo pegamos en una fotocopiadora y lo coloreamos para ver su secuencia. Para estudiar los genes nos ha sido necesaria otra herramienta, una ampliadora que nos permite obtener cantidades suficientes de DNA para trabajar a partir de muy poco sin tener que pasar por el proceso de cortar y pegar (que, aunque sobre el papel parezca muy simple, en la vida real es bastante más lento y escurridizo). Además, esta estrategia no necesita de la colaboración de virus bacterias fotocopiadoras más habituales). Menirefiero a la(nuestras reacción en cadena de la polimerasa, familiarmente conocida como PCR. Si un gen en el genoma es una aguja en un pajar, ¿por qué no copiar la aguja varios millones de veces, hasta tener un montón de agujas iguales? Kary Mullis ideó un experimento para amplificar exponencialmente un fragmento de DNA. Armado de un cronómetro y baños de agua a diferentes temperaturas, rompió para siempre la barrera entre la investigación básica y la aplicada: la PCR es una herramienta que convierte a las universidades en empresas y a las empresas en centros de investigación. Antes de la PCR, el ejemplo de amplificación exponencial más popular era el legendario premio que el inventor del ajedrez pidió a su gobernante por idear un pasatiempo tan perfecto: un grano de arroz por la primera casilla del tablero, dos por la segunda, cuatro por la tercera y el doble cada vez hasta la casilla 64. Intuitivamente no parece gran cosa, pero una vez calculado este número de satisfacer, ni siquiera por un mandamás persaesdeimposible la Antigüedad. Así el ajedrez y las matemáticas aplicadas tienen un srcen legendario común, y a su lado la PCR es una modesta amplificación exponencial de entre 30 y 40 ciclos: muchos menos que los 64 del ingenioso ajedrecista, pero suficientes como para cambiarle la cara al mundo. La idea de la PCR fue desarrollada, mejorada y puesta en el mercado por Cetus, la empresa donde el doctor Mullis trabajaba. Cetus ganó millones y a

él le fue concedido el premio Nobel de Química en 1993. El 56


doctor Mullis es un premio Nobel atípico: con el dinero del surfasesor premio ha dedicado estos últimosa años a hacer . En 1999 se le acabó el dinero y volvió trabajar, como de varias empresas de biotecnología. La PCR se usa para casi todo, desde las pruebas de paternidad o el diagnóstico de enfermedades hasta la identificación de nuevas especies de algas. En la segunda parte del libro veremos algunos usos de la PCR en campos que nadie habría pensado hace pocos años. La PCR sirve incluso para que la agente Scully identifique extraterrestres en un capítuX que sorprendió agradablemente a los biólo de Expediente logos moleculares que vieron cómo su rutina diaria era convertida en ciencia ficción sin perder la base científica. En el clonaje de genes, la PCR es una lupa que podemos pasear por el genoma para ver con detalle las zonas que nos interesan. Tiene sus limitaciones: hay regiones del genoma difíciles de amplificar, normalmente se requiere algún conocimiento previo de la zona que se estudia y el tamaño de los fragmentos que queremos amplificar es limitado, pero se trata de una herramienta que ha impulsado la investigación de una manera definitiva: en biología hay un antes y un después de la PCR. La generalización del clonaje y la secuenciación en los laboratorios de todo el mundo nos ha inundado de información. Tanta información es sobrehumana, literalmente: no hay persona capaz de procesarla. Esto ha llevado al desarrollo de la bioinformática: programas especializados en el análisis de datos relacionados con el DNA. Gracias a ellos podemos comparar secuencias o deducir si una secuencia concreta codifica una proteína o si forma parte del 95% del genoma que no se traduce a proteína. Imagine la diferencia entre las antiguas máquinas de escribir y los modernos procesadores de textos; esto no es nada comparado con lo mucho que la bioinformática ha facilitado la vida a los biólogos. Otro fruto de nuestra época que ha venido como anillo al

dedo para permitir el avance del estudio del genoma es inter57

LA ERA DEL GENOMA

net. Cualquiera que tenga un ordenador conectado a la red puede acceder a una cantidad ingente de datos biológicos, bibliografía y programas (al final del libro encontrará algunas direcciones). Gracias a esta comunicación los datos producidos en un laboratorio pueden ser puestos inmediatamente a disposición de todo el mundo. Para centralizar esta información se han desarrollado bases de datos, algunas generales y otras más específicas, donde los investigadores pueden enviar sus resultados y encontrar información que les pueda interesar. Muchas de estas bases de datos están interconectadas modoa que puededepasar fácilmente una secuencia dedeDNA una se familia proteínas, a una de enfermedad de srcen genético y a una publicación donde esta enfermedad está descrita. Hoy, gran parte del trabajo de un biólogo molecular se hace sentado delante de un ordenador. Fíjese que no todas las bases de datos son de acceso gratuito; las hay financiadas con capital privado que requieren cuotas de acceso. Algunos centros de investigación, universidades y empresas farmacéuticas han contratado licencias para acceder a estas bases de datos. Finalmente, el Proyecto Genoma Humano

Con las herramientas a punto, ahora nos puede parecer que no había otra opción que emprender el estudio en profundidad del genoma humano. Pero en los años 80 gran parte de la comunidad científica no pensaba así. De alguna manera, existían pequeños proyectos genoma desde finales de los 70, descoordinados y con objetivos limitados. Una propuesta del DoE americano (la agencia federal de energía) de financiar la secuenciación del genoma humano de manera exhaustiva y sistemática fue recibida con una sensación de “ya era hora” por los principales implicados en el desarrollo de la biología molecular. Varias discusiones para aclarar los detalles acabaron con la propuesta de que el

proyecto dependiera principalmente del NIH (la agencia 58


federal de la salud) y no del DoE. Así se aseguraban tanto la orientación del trabajo como un control más públicocientífico-médica que si fuera un proyecto militar. Irónicamente, gran parte de la secuenciación del genoma se ha llevado a cabo en el mismo laboratorio de Los Alamos donde en los años 40 se trabajó en el Proyecto Manhattan que acabó con la construcción de la primera bomba atómica. Con la incipiente tecnología de secuenciación de la época, este proyecto fue calificado como “Santo Grial” por algunos. Otros temían que la financiación destinada al genoma humano limitase la investigación en otros de Renato los primeros impulsores del proyecto fue elcampos. premioUno Nobel Dulbecco, que en 1986 publicó un artículo sobre este tema en la revista Science. Otro de los que vieron en seguida la utilidad del proyecto fue el también premio Nobel James Watson, quien gozaba de un merecido prestigio como codescubridor de la estructura del DNA, la famosa doble hélice, y un gran poder de persuasión. En 1986 se anunció la creación de la Iniciativa del Genoma Humano, con el objetivo de secuenciar todo el genoma y ofrecer un catálogo de todos los genes. Poco después, en 1990, se redefinió el trabajo con la incorporación de laboratorios de Europa y Japón, y se emprendió el Proyecto Genoma Humano, bajo la dirección del doctor Watson. La meta era tener el genoma secuenciado en el año 2005. En 1992 el doctor Watson dio por acabado su ciclo de cuatro años al frente del proyecto por discrepancias respecto a la comercialización de los descubrimientos relacionados con el genoma: como veremos en el capítulo 4, a principios de los años 90 el NIH solicitó patentes sobre una gran cantidad de secuencias obtenidas en sus centros de investigación. James Watson es conocido como honest Jim por su carácter contrario a la falsa modestia y la diplomacia. A pesar de ello, incluso sus detractores le reconocen una capacidad científica que lo ha mantenido en la cumbre durante medio siglo. Desde su puesto como presidente del Cold Spring Harbor Laboratory continúa siendo una influencia de primer orden

en la investigación genética. 59

LA ERA DEL GENOMA

Su puesto lo ocupó Francis Collins, de una generación más joven y con dos espaldas: los genes implicados en laclonajes fibrosis históricos quística y alasus neurofibromatosis. La mejora de la tecnología permitió revisar los objetivos y acercar la fecha de finalización del proyecto al año 2003, coincidiendo con el cincuentenario del descubrimiento de la doble hélice. El primer borrador se presentó a la prensa en junio del año 2000 y a la comunidad científica en febrero de 2001, y es posible que el resultado final esté a punto antes de la fecha programada inicialmente. Un países trabajoy que a miles de investigadores de varios que implica mueve presupuestos millonarios necesita una coordinación muy delicada. La Organización del Genoma Humano (HUGO) fue creada en 1989 por los principales impulsores del Proyecto Genoma Humano para ejercer esta tarea de coordinación; es una especie de Naciones Unidas en que la representación no es nacional sino científica. El trabajo de secuenciación del genoma se ha repartido para optimizar el esfuerzo, de manera que a diferentes grupos les ha sido asignado un fragmento de cromosoma. El Consorcio de Secuenciación del Genoma Humano está formado por veinte instituciones, cinco de las cuales desempeñan un papel centralizador: el Sanger Centre (donde se ha secuenciado un tercio del total), en el Reino Unido y el Baylor College of Medicine, el Whitehead Institute for Biomedical Research/MIT, el Genome Sequencing Center de la Universidad de Washington y el Joint Genome Institute, estos últimos en los Estados Unidos. Además, dos centros han proporcionado el soporte informático necesario para que los datos fueran ordenados y accesibles: el National Center for Biotechnology Information (NCBI, en los Estados Unidos) y el European Bioinformatics Institute (EBI, en el Reino Unido). Al final del libro encontrará todas estas direcciones. Cualquiera de ellas es una puerta hacia el genoma y todas incluyen material didáctico de primera calidad.

¿Cómo se ha secuenciado el genoma? El DNA que ha 60


secuenciado el Proyecto Genoma Humano se obtuvo a partir de muestras de sangre de 12 donantes cia que leemos es una mezcla de variasanónimos: personas. laLasecuenmayor parte del trabajo se ha realizado sobre el DNA de un hombre anónimo, mezclado con muestras de otras personas de orígenes étnicos variados. El otro grupo de investigadores que ha efectuado este trabajo, en la empresa Celera Genomics (que veremos con más detalle dentro de unos párrafos), utilizó una mezcla de DNA de dos hombres y tres mujeres de orígenes étnicos diversos, escogidos entre 21 donantes anónimos, todo ello perfectamente certificado por lo que respecta a la confidencialidad. El Proyecto Genoma Humano no sólo se propone leer el genoma, sino leerlo unas diez veces para estar seguros de que no hay ningún error. Los centros coordinadores actualizan sus bases de datos cada 24 horas a partir de los datos que les envían los laboratorios del consorcio. Esto quiere decir que las secuencias están disponibles inmediatamente, pero antes de usarlas hay que fijarse en su grado de exactitud: una secuencia que no esté repasada un número suficiente de veces puede tener errores que lleven a conclusiones equivocadas. El resultado de esta multitudinaria secuenciación es un mapa para cada cromosoma, 24 largas listas de bases que incluyen genes, regiones reguladoras y un 95% de DNA de función desconocida. Conocer la secuencia del DNA no implica conocer los genes, tan sólo facilita la búsqueda posterior. El siguiente paso se llama “anotación” y consiste, literalmente, en poner notas al lado de cada secuencia con lo que se sabe de ella: si es un gen, si se conoce su función, si se ha encontrado un gen homólogo en otros animales, cualquier dato que pueda ayudar a quien quiera estudiar esa secuencia. Encontrar los datos que se necesitan para un estudio en medio de toda la montaña de datos superfluos es un trabajo duro: la “minería genética” requiere mucha preparación para saber reconocer un filón a partir de indicios poco promete-

dores. Una parte del trabajo es rutina de pico y pala, para lle61

LA ERA DEL GENOMA

gar rápido a la zona que se quiere estudiar más a conciencia, peroseluego es ynecesario un conocimiento muy preciso de lo que busca de las herramientas informáticas necesarias para extraer los datos. La expresión inglesa usada para referirse a la búsqueda en bases de datos es “ data mining”, que tiene esta connotación de encontrar un filón entre la ganga, mientras que “extracción de datos” sugiere algo más fácil, como abrir la nevera para extraer una botella de zumo de naranja. Con la secuencia de nuestro genoma y el de otros organismos disponibles en las bases de datos, los mineros genéticos van a tener trabajo durante años.

FIGURA 6. Este es el aspecto que tiene el genoma en las bas es de datos. Para este ejemplo hemos buscado el gen BRCA1, implicado en algunos casos de cáncer de mama y ovario hereditarios. En un sitio web llamado “Golden Path” (“sendero de oro”, http://genome.cse.ucsc.edu/goldenPath/octTracks.html) puede teclear el nombre de un gen y obtener información acerca

de su secuencia, los SNPs que se han encontrado y otros datos. 62


Si ha seguido la historia del Proyecto Genoma Humano a través los medios de que comunicación, habrá sorprendido que el de número de genes se predecíanleen nuestro genoma ha ido variando con el tiempo. Hasta hace poco se solía dar un número redondo: 100.000 genes en total. Este número no sólo tenía un gran valor simbólico sino que representaría el número más alto que se podría encontrar en la naturaleza, de acuerdo con lo que cabe esperar de un organismo tan complejo como el hombre. Con la aparición de las bases de datos privadas y las empresas de biotecnología, el número de genes predichos se incrementó manerade considerable: genes aumentaba el valorde potencial la empresa. tener más Sin embargo, la secuenciación completa de los dos primeros cromosomas (los más pequeños: el 21 y el 22) obligó a corregir las previsiones. El cromosoma 22 era considerado rico en genes y, una vez que estuvo secuenciado, se le asignó un número de genes de 545 (este número se ha corregido a 561 al cabo de un año). En el cromosoma 21, considerado pobre en genes, se han predicho 225. Entre los dos representan un 2% del genoma y una proyección de estos resultados arroja un número de genes cercano a los 40.000. Hace dos años que conocemos este dato, por lo que no es especialmente sorprendente que el número estimado de genes después de la presentación del primer borrador de la secuencia del genoma se cifre en unos 30.000. Hay varias maneras de predecir el número de genes que se podrán encontrar, según qué parámetros se consideren más importantes y qué programas informáticos se utilicen. Además, hemos visto que el concepto de gen es muy impreciso, porque esta palabra no deja de ser un instrumento de trabajo: una definición que incluyera todos los casos sería demasiado complicada para ser una verdadera definición y más bien habría que llamarla “discusión”. Para acabar de complicar esta pregunta, los bioinformáticos que se dedican a la detección de genes en las secuencias de DNA han tomado prestado un término de la astrofísica y hablan con fami-

liaridad (y cierta irritación, todo hay que decirlo) de la 63

LA ERA DEL GENOMA

“materia negra”. ¿A qué se refieren? Se refieren a que sólo sabemosencontrado buscar cuando capacesAplicado de reconocer que hemos lo que somos buscábamos. a los ordenadores, quiere decir que, para que encuentren genes, primero les tenemos que decir cómo es un gen. Por lo tanto, los genes que son demasiado diferentes de los que ya conocemos se escapan a la detección, aunque veamos sus efectos. Los tenemos delante y no sabemos verlos. Una de las características de la biología molecular es que hay mucho margen para el sentido del humor. No es extraño ver muestras en los de especialistas: de alguna maneradeseello tienen que encuentros desdramatizar las largas jornadas laborales y la elusividad de los resultados. Como no podía ser menos, el genoma humano no se ha librado de ello. El año 2000 se puso en marcha una porra en la que los participantes apuestan un dólar (cinco en el año 2001 y veinte en el 2002) a un número de genes. En la actualización más reciente de esta página el promedio es de 61.710 genes, con apuestas que oscilan entre los 27.462 y los 153.478. En un congreso, a celebrar el año 2003, una vez que la secuencia del genoma humano esté leída, repasada y anotada con la suficiente exactitud, se dará a conocer el número de genes y el nombre del ganador. Éste se llevará todo el dinero del bote y una copia dedicada del libro La doble hélice, de James Watson. Pero conocer el número de genes es anecdótico. Incluso con el mapa completo encima de la mesa, conocer la posición y la secuencia de un gen no es lo mismo que conocer su función. Además, un mismo gen puede dar lugar a varias proteínas, que pueden tener distintas funciones. ¿Cómo? Combinando fragmentos de un mismo gen de diferentes maneras, en un proceso conocido como “ayuste” (o más a menudo en su forma inglesa splicing). En el capítulo anterior hemos visto que un gen está formado por una secuencia codificante interrumpida por largos trechos de secuencia no codificante (que puede tener un papel regulador, pero no codifica ami-

noácidos). En el capítulo 9 veremos que una medida de la 64


complejidad de un organismo es la presencia y el tamaño de estasgenes secuencias no codificantes “intrones”. Algunos sólo tienen una manerallamadas de combinar sus fragmentos de secuencia codificante, los llamados “exones”. Otros genes pueden combinar estos fragmentos de diferentes maneras, en diferentes momentos del desarrollo o en diferentes tejidos. Se calcula que más del 35% de los genes humanos utilizan este ayuste alternativo, y esta cifra puede llegar a más del 60%. Esto da lugar a proteínas que pueden ser parecidas, incluso iguales en muchos tramos, pero que desempeñan papeles diferentes en lapuede célula. ejemplo de cómo un número limitado de genes darUn lugar a infinidad de proteínas lo tiene en el sistema inmunitario: los genes que codifican anticuerpos combinan unos pocos elementos, y con ellos pueden reconocer cualquier elemento extraño que circule por su sangre, incluso (o especialmente) si no lo habían encontrado nunca antes. Gen A)

B)

C)

D)

RNA mensajero

El ayuste elimina los fragmentos no codificantes

RNA mensajero listo para ser traducido a proteína

FIGURA 7. Ayuste (o splicing, en inglés). 65

LA ERA DEL GENOMA

Recuerde que casi todo lo que pasa en una célula, desde su proteínas. forma hasta interacciones, es mayoritariamente obra de Porsustanto, un paso lógico en la era del genoma es la puesta en marcha de un Proyecto Proteoma Humano. Su objetivo es conocer todas las proteínas que se pueden encontrar en nuestro cuerpo y las interacciones que se dan entre ellas. El título de una reunión fundacional en abril de 2001 lo dice todo: “El Proyecto Proteoma Humano. Los genes fueron fáciles”. Recientemente se ha presentado una base de datos de proteínas encontradas en tejidos diferentes, procedentes de una donante de un infarto. En total, proteínas que sefallecida calcula que son codificadas porunas unos150.000 18.000 genes; como ve, un gen puede codificar varias proteínas diferentes. Está claro que la secuenciación del genoma es sólo el principio. El Proyecto Genoma Humano es un inicio, no un fin. Hace años que conocemos los genomas de la levadura o la mosca, pero los avances en el estudio de estas especies aún requieren inteligencia, trabajo y suerte. Entre unos y otros hemos puesto en la criatura muchas esperanzas y tenemos poca paciencia para esperar a que madure lo suficiente, pero no hay duda de que los biólogos de las próximas décadas usarán esta información como si fuera un diccionario: sin él no se pueden escribir novelas, pero aún con él es necesario un gran esfuerzo y una dosis de genialidad. No todo el mundo está igual de convencido de la utilidad de este trabajo. Dentro y fuera de la comunidad científica hay quien denuncia un supuesto enfoque determinista en el estudio del genoma. Normalmente este enfoque está más presente en el discurso de los detractores que en el de los investigadores que estudian el genoma. Otros científicos tachan el proyecto de burocrático y rutinario, sin interés científico. La gran cantidad de talento que se ha destinado a este campo en las últimas dos décadas y los avances en el conocimiento que estamos viendo contradicen esta opinión. Fuera de la comunidad científica, algunos grupos han visto la investigación

sobre el genoma como un ejemplo de capitalismo, machis66


mo, colonialismo y varias calamidades más. Queda muy del objetivo de este libro el analizar estos alejos medida que los resultados positivos lleguen a laargumentos; sociedad es de esperar que las enmiendas a la totalidad pierdan terreno. Este debate ha sido una constante de los últimos años y sólo acaba de empezar. Porque no todo es ciencia en el Proyecto Genoma Humano: las diferentes instituciones y organizaciones participantes dedican alrededor del 5% de su presupuesto al estudio de las implicaciones éticas, sociales y legales del estudio Ethical, del genoma, un área conocida como ELSI (del de inglés legal and social issues ). Independientemente los comités

ELSI de los centros participantes, la Organización del Genoma Humano dispone de un comité de ética, con más libertad de acción al no depender del presupuesto de las organizaciones directamente implicadas en la secuenciación del genoma. El comité de ética del HUGO está formado hoy por trece personas de reconocido prestigio en sus especialidades, ya sean la biología, la medicina, el derecho o la ética, y su presidenta es la doctora Bartha Maria Knoppers, de la Facultad de Derecho de la Universidad de Montreal. Sus documentos no son vinculantes, porque no cuentan con el respaldo de ningún gobierno, pero tienen la autoridad que los propios científicos han depositado en el HUGO y son adoptados como propios por la Organización. Probablemente el aspecto más olvidado del proyecto sea el referido a la comunicación pública de los trabajos. Las páginas web de los centros participantes incluyen información básica para el público no especializado, pero hasta hace poco no se ha realizado un esfuerzo decidido para informar a la sociedad. Esto ha provocado que, algunas veces, las interpretaciones del trabajo no estén muy de acuerdo con la realidad. El Proyecto Genoma Humano es un trabajo llevado a cabo por laboratorios financiados en gran parte con dinero público, aunque algunas empresas farmacéuticas y especialmente una

fundación privada (el Wellcome Trust) han patrocinado una 67

LA ERA DEL GENOMA

parte importante del mismo. Las herramientas que hemos visto aldeprincipio capítulo también hany grand impulsado aparición multituddel de empresas, pequeñas es, quelaofrecen servicios relacionados con este tema. Las empresas de biotecnología aparecen en los periódicos cada día, y ninguna más a menudo que Celera Genomics. En 1998, el doctor Craig Venter, un colaborador del Proyecto Genoma Humano, ideó un método más rápido para hacer el trabajo. Los organismos financiadores del proyecto consideraron que esta estrategia no sería viable y rechazaron su propuesta, lo cual le llevó su propia Celera Genomics. Su estrategia aesfundar más rápida peroempresa, menos sistemática y propone sólo unas cuatro lecturas del genoma en lugar de las diez que se propone el Proyecto Genoma Humano. A pesar de las críticas, la prueba de que este sistema funciona fue la publicación el año 2000 del genoma de la mosca del vinagre, Drosophila melanogaster, el organismo más complejo secuenciado hasta la fecha. En el primer trimestre de 2001 los responsables del Proyecto Genoma Humano reconocieron tácitamente que esta estrategia es válida al utilizarla para ultimar la secuenciación del genoma del ratón, si bien es cierto que el Proyecto Genoma Humano utilizó esta técnica en la última fase de su trabajo, después de la primera fase en la cual se avanzaba más lentamente a cambio de tener un resultado más exacto. Por otro lado, Celera utilizó los mapas elaborados por el Proyecto Genoma Humano para ensamblar partes de su secuencia: cada grupo tenía herramientas que el otro valoraba. Esta competencia inesperada obligó a acelerar el trabajo para no ceder la parte de prestigio que corresponde a los pioneros. La solución a un problema de magnitud bíblica sólo podía ser salomónica: en mayo de 2000 se presentó en rueda de prensa un borrador del genoma humano, de manera simultánea por los doctores Collins y Venter. De alguna manera, esta presentación era un reconocimiento de que ambos tienen asegurado un lugar en los libros de historia y que, honores aparte, aún queda mucho trabajo por hacer. A mediados de

febrero de 2001 han aparecido dos artículos en revistas espe68


cializadas, uno en Nature y otro en Science, donde cada grupo ha presentado borrador deEsta manera más formal a la comunidad científicaeste internacional. publicación no está libre de polémica, por la difícil negociación que ha llevado a que Celera acepte publicar gratuitamente unos datos de los que espera obtener beneficios económicos: las revistas especializadas no publican ningún trabajo si los datos, en este caso las secuencias de DNA, no están a la vista de cualquiera que los quiera comprobar. El trato entre Celera y Science permite el acceso gratuito a su base de datos, con algunas restricciones, los investigadores trabajan en centros públicos (y cona más restricciones a que los que lo hacen en empresas privadas). Por si Celera cambia de opinión en un futuro la revista Science guarda una copia de esta base de datos. Esta situación es inédita, y no es extraño que las reacciones ante este trato hayan sido mayoritariamente adversas. Los editores de Science argumentan que es mejor tener esta secuencia así que no tenerla y que hay que adaptarse a los cambios, mientras que los detractores del pacto argumentan que no se puede tener al mismo tiempo el prestigio académico de publicar en una revista seria y restringir el acceso a los datos que se publican. Como suele suceder, todos tienen parte de razón. Los que han visto este trabajo como una competición se preguntan: ¿quién ha ganado? La competencia entre equipos rivales es habitual en la investigación y no es raro que la misma revista publique simultáneamente dos o tres trabajos semejantes. Nadie gana ni nadie pierde; simplemente, más resultados están a la vista de quien los quiera estudiar. La carrera por secuenciar el genoma ha tenido su parte de rivalidad personal entre los líderes de los grupos y para algunos ha representado un modelo de la sociedad: la iniciativa pública contra la privada, donde cada cual ha puesto sus simpatías en uno u otro campo en función de sus convicciones. Con los resultados encima de la mesa, los dos trabajos son diferentes pero semejantes y no hay manera de declarar un

ganador. Ni necesidad, realmente. 69

LA ERA DEL GENOMA

Los otros proyectos genoma

Por si no fuera suficiente con uno, existen varios proyectos que persiguen objetivos paralelos y complementarios al Proyecto Genoma Humano. Las técnicas, la base teórica y las herramientas son fundamentalmente las mismas, pero la orientación y el tipo de información que se espera obtener difieren. Una pregunta que seguramente usted se había hecho a propósito del Proyecto Genoma Humano es: ¿de qué nos va asomos servirdiferentes? una secuencia concreta cuando es evidente que todos Esta misma cuestión también se la han planteado varios equipos de científicos y, entre ellos, el equipo liderado por Luigi Luca Cavalli-Sforza ha intentado completar un registro de la diversidad genética humana. Para este estudio se intentan obtener muestras de poblaciones variadas, preferiblemente aisladas o minoritarias, con la idea de preservar los alelos que no están presentes en las poblaciones más mezcladas o mayoritarias. Veremos en el capítulo 6 que todos somos muy parecidos pero, aun así, hay variantes de cada gen que sólo se encuentran en algunas poblaciones. Así explicado no parece un tema especialmente conflictivo, pero en la práctica este proyecto ha encontrado una fuerte oposición. Por un lado, las organizaciones que financian la investigación en EE.UU. se oponen a este registro porque reconoce de una manera explícita que hay diferencias genéticaslegales entre grupos humanos. La tensión racial, los problemas asociados a la distinción de razas y el temor a un uso discriminatorio de esta información han bloqueado este estudio en Estados Unidos. Por otro lado, en África y América Central y del Sur, a algunas comunidades se les ha hecho creer que si los científicos sacaban una foto de su DNA les robarían el alma. La analogía no es exagerada: es muy fácil convencer a alguien de que su DNA oculta misterios que más vale no

revelar a otros. Hay que reconocer que algunos grupos, como 70


los aborígenes australianos, pueden quejarse, con razón, del beneficio sus colaboraciones condelaaborígeciencia de hace 20nulo o 30obtenido años. Ladereciente incorporación nes a la comunidad científica debe tender puentes para reparar esta desconfianza. En otros países, como la India o la China, las leyes no permiten la exportación de muestras de DNA. Estos países y otros han iniciado registros de DNA de sus poblaciones minoritarias. En opinión del doctor CavalliSforza, no es importante quién haga este trabajo, o si está repartido entre centros de todo el mundo, pero sí lo es que alguien lo haga. tanto, pese a su Humano innegable( Human interés, el Proyecto de laMientras Diversidad dely Genoma Genome Diversity Project, HDGP) está gravemente muerto. Un estudio que ha empezado recientemente y goza de muy buena salud es el de los SNPs (pronúnciese “snips”). SNP es la abreviación de Single Nucleotide Polymorphism, y se refiere a las diferentes formas (“polimorfismos”) que puede presentar una base concreta del genoma (un “único nucleótido”). Un SNP es un punto en el genoma que difiere de una persona a otra: por ejemplo, donde una persona tiene una A, otra tiene una C, y se asume que cada uno de estos cambios se ha dado una única vez durante la evolución. Algunos SNPs están dentro de genes y son la causa de la variabilidad que se puede ver en cualquier característica, desde el color del pelo hasta la respuesta a los antiinflamatorios. Otros están en zonas no codificantes del genoma y no sabemos si influyen de alguna manera en los genes próximos. El interés de este estudio es doble. Por un lado, los SNPs nos pueden ayudar a comprender cuestiones como la diferente respuesta a los medicamentos en personas que padecen una misma enfemedad. Por otro lado, un mapa de SNPs facilitaría la identificación de genes relacionados con enfermedades complejas. Esta utilidad principalmente farmacológica explica que el mayor impulsor de este trabajo sea un consorcio formado por

las diez empresas famacéuticas más activas en la investiga71

LA ERA DEL GENOMA

ción, además de cinco universidades, dos empresas de comunicación (IBM y Motorola) y el Wellcome la mayor institución filantrópica británica. Muestras Trust, de DNA que incluyen diferentes grupos étnicos son comparadas entre ellas y con otras muestras de lugares variados. Así se obtienen secuencias que, a veces, pueden ser diferentes en sólo una base. Si este cambio está presente en un número suficiente de personas se considera que es un SNP y se introduce en una base de datos. Las secuencias son accesibles gratuitamente a través del portal de The SNP Consortium. Este consorcio ha puesto a disposición delbases. público algo de un millón de SNPs: un SNP cada 3.000 Hay másmás bases de datos dedicadas a los SNPs. Una de ellas llamada dbSNP, mantenida por el NCBI y donde se recogen SNPs descubiertos por investigadores de todo el mundo, dentro y fuera del Consorcio, tenía en su última actualización 2.558.364 SNPs, aunque no todos ellos verificados por igual. El SNP Map Working Group (con la colaboración de The SNP Consortium) ha publicado 1.400.000 SNPs simultáneamente a la secuencia del Proyecto Genoma Humano. Un mapa de SNPs es de una resolución muy conveniente para los investigadores, ya que no es tan detallado como para mostrar cada base individualmente pero indica los puntos variables, los que pueden dar información. Otra manera de obtener información de las diferencias es el Proyecto Genoma del Cáncer, que se propone comparar DNA de células normales y de células cancerosas para identificar todos los genes implicados en el cáncer de una manera u otra. El resultado será un mapa de puntos débiles de la célula ante el cáncer y ha de ayudar a idear tratamientos más eficaces. Esta investigación se inició en febrero de 2000 en el Sanger Centre y sería imposible si no se dispusiera de la secuencia del genoma humano. Desde cierto tiempo antes existía un Proyecto de Anatomía Genómica del Cáncer, que recoge en una base de datos un catálogo de los RNA mensajeros que se pueden encontrar en diferentes tejidos cancero-

sos. Capturar al mensajero es una estrategia bélica de gran 72


eficacia, y en la guerra contra el cáncer todo vale. La combinación de los datos de estas dos bases de datos ha de facilitar enormemente la investigación. Fuera del genoma humano hay multitud de otros proyectos, en marcha o terminados: los genomas de unas 60 especies han sido completamente secuenciados, entre ellos los genomas de bacterias, virus, levaduras, la mosca del vinagre, dos plantas (una especie de mostaza llamada Arabidopsis thaliana y el arroz) e incluso un gusano (Caenorhabditis elegans). Alrededor de cien más están en camino, entre ellos los genomas de los animales y plantas de mayor La secuenciación del genoma del ratón, frutovalor de lacomercial. colaboración de entidades públicas y empresas privadas, estará finalizada durante este año 2001. Mientras se escribían estas líneas, Celera anunció que tenía a punto su versión de este mismo genoma, pero en este caso no se espera otra publicación simultánea de resultados. ¿Por qué nos interesan estos genomas? ¿Qué nos pueden decir el ratón o la mosca del vinagre que no nos hayan dicho ya? Algunos de estos genomas los queremos conocer para descubrir sus puntos débiles: los virus y las bacterias que nos causan enfermedades están mostrando sus armas a los equipos de secuenciadores. Sus genomas nos muestran cómo escapan a los antibióticos y a las células del cuerpo que se ocupan de eliminar a los intrusos: algunos se disfrazan para no ser reconocidos como extraños, otros encuentran maneras de desactivar o destruir los medicamentos con que les atacamos. Identificando estas estrategias podremos combatirlos más precisamente. Otros genomas nos pueden hablar de nosotros mismos: la evolución ha dado lugar a unas pocas estrategias que se repiten en organismos tan diferentes como la mosca del vinagre, el sapo y nosotros mismos. ¿Estrategias de qué? De copiar el DNA, repararlo y empaquetarlo, de producir enzimas y proteínas estructurales o de construir una célula con todos sus componentes y compartimentos, por ejemplo. Los genes

implicados en estos procesos son diferentes, a veces incluso 73

LA ERA DEL GENOMA

mucho, entre nosotros y la levadura, pero es posible agruparlos de acuerdo con su papelenen organismos el organismo.tan Undiversos grupo de investigadores especialistas como la levadura de la cerveza, la mosca del vinagre y el ratón ha iniciado un estudio comparativo de estos genomas, y es de esperar que a medida que nuevos genomas sean secuenciados se incorporen más investigadores a este grupo para ayudar a dibujar los esquemas del funcionamiento de los seres vivos. Comparando nuestro genoma con los genomas más simples podemos ver qué vías metabólicas se han conservado, quépara estrategias hanyaparecido importantes el desarrollo la función yde qué cadagenes una deson las partes de nuestro cuerpo. Hemos visto que el Proyecto Genoma Humano es un inicio, una herramienta elaborada gracias a la colaboración de una comunidad multinacional. Las instrucciones para usarla no son más complicadas que las de un vídeo doméstico, siempre que se tengan presentes dos conceptos. Uno, que lo que vemos no es el alma de la humanidad, sino el material base a partir del cual se construyen nuestras piezas: una pieza defectuosa puede dificultar la construcción de un individuo, pero el ambiente, la educación y el azar contribuyen a hacernos lo que somos. Y dos, que nuestro genoma es dinámico y único: la secuencia que vemos en las bases de datos es muy parecida a la nuestra, incluso igual en muchas partes, pero con un promedio de una diferencia cada mil bases. Además, esta secuencia es dinámica: a lo largo de la vida se producen cambios en nuestro DNA que pueden influir en nuestro aspecto, nuestro envejecimiento, nuestra muerte y la información que heredan nuestros descendientes. El mapa del genoma es una foto de nuestra evolución.

74

3. MUTANTES, TRANSGÉNICOS Y OTROS TERRORES

La célula, un mundo sin domingos

quesus se parientes lo diga, pero es ustedtambién un mutante. NoSisólo eso,Perdone sino que y amigos lo son. le sirve de consuelo, piense que su jefe y sus enemigos son mutantes, ni más ni menos que usted. No se preocupe, en seguida veremos que ser mutante no es necesariamente malo, incluso a veces puede ser positivo. Situémonos en contexto: es el momento de hablar de la división celular. Como usted sin duda sabe, un espermatozoide y un óvulo se encontraron hace unos años en el vientre de su madre. El resultado de este encuentro ha crecido hasta llegar a ser una persona adulta con curiosidad por la biología. Este crecimiento ha consistido, fundamentalmente, en un aumento en el número de células que lo forman y una especialización de estas células para efectuar diversas funciones. No crea que lo que acabo de decir acerca del número de células es tan evidente. Irónicamente, tras la invención del microscopio por Anton van Leeuwenhoek, en el siglo XVII, los observadores más perspicaces aseguraban haber visto hombrecillos diminutos encogidos en el interior de los espermatozoides, listos para ser introducidos en un acogedor ambiente femenino que les ayudara a crecer. Costó cerca de un siglo darse cuenta de que la unión de los núcleos del espermatozoide y el óvulo era el acto central de la fecundación. A partir de este momento la célula, llamada cigoto, lee el genoma: el libro de instrucciones para producir los distintos

tipos celulares que forman una persona adulta. A cada una de 77

LA ERA DEL GENOMA

sus células hijas le da una misma copia del genoma pero con diferentes capítulos subrayados o tachados. Así, cada célula sabe qué instrucciones le interesan. En su cuerpo hay más de 200 tipos celulares diferentes, que son así porque expresan, leen, diferentes genes. Hemos hablado antes de la oveja Dolly y de cómo una célula diferenciada (o “especializada”) podía dar lugar a todo un organismo. Para ello fue necesario que la célula fuera “desdiferenciada”, es decir, que los capítulos tachados y subrayados que había recibido de su madre fueran “pasados en limpio”, por decirlo así, y que la célula empezara de nuevo como si se tratara de la primera.

FIGURA 8. Un hombrecillo (homunculus) encogido dentro de un espermatozoide, listo para ser introducido en un acogedor ambiente femenino.

Una célula inicial puede dar srcen a la gran cantidad y variedad de células que vemos en una persona adulta. ¿Qué implica esto para la célula? Para empezar, una célula no está nunca en reposo. Aunque no se esté dividiendo, una célula ha de mantener unas condiciones que le permitan continuar viviendo.

Constantemente ha de captar nutrientes del medio. También 78

MUTANTES, TRANSGÉNICOS Y OTROS TERRORES

ha de “sacar la basura”: todos los productos que no interesan, desechos variados. La que sangre se ocuparáodeexcretados llevarlos o, al hígado o al riñón para seanyadegradados en el peor de los casos, los depositará en cualquier lado donde más adelante nos pueden dar problemas. Algunos nutrientes entran en la célula a cambio de otros o de energía, pero algunos lo hacen gratis. La célula ha de “tener cambio” para participar en esta economía primitiva del trueque. Además de mantener este equilibrio, las células se dividen siguiendo un ciclo muy finamente regulado. Algunas lo hacen sóloson en las algunos momentos deque la vida. El ejemplo más conocido neuronas: una vez el cerebro se ha desarrollado completamente las neuronas dejan de dividirse. Las lesiones neuronales resultan tan graves debido a la dificultad de regeneración del tejido dañado. Por eso el hallazgo reciente de células embrionarias en cerebros adultos permite esperar que en un futuro estas células puedan ser utilizadas para la reparación de este tipo de lesiones. Pero no todas las células son tan delicadas: ahí están los adipocitos, llenándose de grasa hasta los topes y multiplicándose a placer por poco que les dé una oportunidad. O las células de la piel, cerrando sin cesar los pequeños cortes que se hace cada vez que pica cebolla. No vamos a entrar en detalles sobre los mecanismos de regulación de la vida de las células, lo que se conoce como ciclo celular. Mientras usted lee estas líneas hay miles de investigadores en todo el mundo intentando identificar las innumerables palancas, botones y circuitos que empujan a las células hacia la división o que las mantienen intactas. Lo que nos interesa es la parte que se refiere al problema de la herencia: hemos visto que la célula tiene la información genética que la hace funcionar, pero ¿cómo puede trabajar al ritmo frenético al que aludíamos hace dos párrafos y al mismo tiempo dividirse en dos sin que se pierda la información ni se interrumpa el funcionamiento del órgano del que forma parte? Antes de dividirse una célula debe duplicar su genoma.

De esta manera cada célula hija heredará una copia comple79

LA ERA DEL GENOMA

ta del genoma y será igual a su madre. En el mundo celular también hay y no siempre hijas son que iguales a las madres, perolinajes en cualquier caso eslasnecesario las hijas reciban una copia completa del genoma. Hemos visto la única excepción: los óvulos y los espermatozoides, que sólo tienen la mitad del genoma para que, al unirse, den lugar a una célula con un genoma entero. Da envidia pensarlo, pero la maquinaria de replicación del material genético es más rápida, eficiente y precisa que cualquier máquina construida por la mano humana. Trabajando simultáneamente en varias de cada cromosoma, en unos pocos minutos copia toda partes la información. El material de trabajo son las cuatro bases nitrogenadas: adenina, citosina, guanina y timidina, familiarmente conocidas como A, C, G y T. Estas pequeñas moléculas forman las cadenas de DNA que, bien enrolladas y retorcidas, vemos en forma de cromosomas. Cada cromosoma está formado por dos cadenas de DNA complementarias. ¿Qué quiere decir “complementarias? Quiere decir que cada una de ellas es una imagen en negativo de la otra. En un negativo fotográfico los colores están invertidos, y es posible reconstruir un positivo a partir de un negativo y al revés. En el DNA se da un fenómeno parecido: cada una de las bases que forman una cadena de DNA está situada enfrente de su base complementaria. Enfrente de una A siempre habrá una T (y viceversa), y enfrente de una C siempre habrá una G (y viceversa). Por lo tanto, si tenemos una cadena donde se lee AATGGCT, su cadena complementaria (leyendo de derecha a izquierda) será AGCCATT. El descubrimiento de la estructura de la molécula de DNA es uno de los momentos más importantes de la ciencia moderna y sus descubridores, James Watson y Francis Crick, están ya en los libros de historia. El brevísimo trabajo que publicaron en la revista Nature en 1953 es un clásico de la literatura científica y tiene la virtud (poco habitual en sus

autores) de la modestia. Concretamente, la última frase en 80


que dicen “no ha escapado a nuestra atención que el aparejamiento específico que postulamos inmediatamente un posible mecanismo de copia delsugiere material genético” es todo un ejemplo de contención narrativa. Podrían haber escrito sin pestañear “los resultados que presentamos aquí van a cambiar el curso de la humanidad”. Varios autores han explicado la historia de la carrera por desentrañar el misterio de la estructura del DNA, aunque la versión más famosa es la de James Watson en su libro La doble hélice. El título se refiere al parecido entre la estructura del DNA y la imagen de unaPara escalera delas caracol dentro de otra. copiar cadenas de DNA que forman su genoma la célula necesita una buena provisión de bases sueltas: sería fatal si, a medio hacer, se le acabase una de ellas, digamos, las citosinas. Este avituallamiento forma parte de los trabajos intensivos de la célula. ¿Es bueno equivocarse?

Imagine a un copista medieval bien provisto de materiales: papel, tinta y pluma. Nuestro copista, al que podemos llamar Fray Ruperto, es un innovador: decide mantener una parte del srcinal en cada copia. Es el inventor de lo que en biología molecular se conoce como replicación semiconservativa, en la que cada copia recibe una parte del srcinal. Este sistema es una alternativa al clásico sistema de copia conservativa, en que el srcinal permanece entero. Para llevar a la práctica su revolucionario método, Fray Ruperto divide el volumen en dos y empieza a reconstruir el texto que falta a cada mitad. Con un ojo en el DNA srcinal, va escribiendo una secuencia de bases complementaria a la que está leyendo. Mire por encima de su hombro: ...GCCTCAGTAAAT... Al cabo de un rato marea, lo cual refuerza mi afirmación de que esta copia no es una tarea fácil. Para enlazar con el

ejemplo anterior, pero sin incurrir en anacronismos que res81

LA ERA DEL GENOMA

tarían seriedad al libro, supongamos que nuestro monje está copiando obrasminutos, completas de Ramon Hace una copia cadalaspocos de manera que Llull. podemos perdonarle un error de vez en cuando. Digamos que es aceptable si se equivoca en una letra de cada cien mil. Si hay más errores le arrojamos el montón de volúmenes a la cabeza y nos negamos a pagarle. Pero, ¿por qué le permitimos un número de errores? Seamos realistas: con permiso o sin permiso, todo el mundo se equivoca. Nos hemos dado cuenta de que con este porcentaje de error el libro todavía es comprensible, de manera que así convertimos una los circunstancia inicialmente adversa. Es más,enafavorable medida que errores se acumulan con cada nueva copia, unidos a los errores anteriores, el texto puede llegar a ser muy diferente. Si tiene interés por las matemáticas recreativas, le propongo un ejercicio: abra por cualquier página el Libro del orden de caballería de Ramon Llull y calcule cuántas copias tiene que hacer para obtener una página de Adiós, muñeca de Raymond Chandler. Considere un error cada cien mil letras en cada copia. No es una cuestión banal: una copia equivale a una generación humana. Piense que sólo las mutaciones en las células germinales (óvulos y espermatozoides) pasarán a los hijos y una célula germinal concreta tiene una probabilidad muy baja de ser la escogida para la fecundación. El resultado le dará una idea de la escala a la que trabaja la evolución. Una consideración adicional es que la literatura cambia a un ritmo aceleradísimo comparada con el genoma. Mientras estábamos calculando, nuestro copista ha acabado su trabajo. Ahora tenemos dos ejemplares del genoma, que cada célula hija considerará como srcinales en el próximo ciclo de copias. Fray Ruperto no está solo en nuestra biblioteca monacal. Otros monjes le ayudan: unos pasan las páginas de los libros, otros le alcanzan los materiales y otros colaboran en la copia. Este mecanismo no está explicado en todos sus detalles y los investigadores aún no han identificado totalmente qué hace

cada uno, pero sí está claro que hay un personaje muy impor82


tante en este equipo: el corrector. Este monje silencioso lee las error, copiasrasca y laslacompara con srcinales. Cuando detecta un tinta y, si el los srcinal decía T, sustituye la G que el copista ha puesto erróneamente por la base complementaria correspondiente: la A. No se preocupe si no consigue recordar qué bases forman pareja. Es una información que no va a necesitar jamás, a menos que se lo pregunten en un concurso de televisión. Solamente para que no me lo pueda reprochar le recuerdo que las parejas son A-T y C-G. Quédese con la idea de que los errores dejan rastro y que es posible detectarlos y corregirlos. trabajo de corrección es simultáneo al de copia, de maneraElque el corrector no puede dedicar todo el tiempo del mundo a repasar los errores del copista. Digamos que entre uno y otro queda la cosa como queda, bastante bien si tenemos en cuenta la magnitud de la tarea, pero con algún error aquí y allá. Estos errores reciben el nombre de “mutaciones”. Con la palabra “mutación” sucede un poco como con la palabra “gen”: no todas las definiciones son igual de exactas, pero todas tienen su utilidad. Normalmente nos referimos a las mutaciones como cambios en el DNA que modifican la información de un gen. Si no la modifican (según indica el código genético), los cambios son llamados “polimorfismos”, es decir, “formas diferentes”. También se suele considerar que una mutación es un cambio que está presente en menos del 1%, de la población, mientras que los cambios más frecuentes, presentes en el 10% de la población o más, son llamados polimorfismos. En la mayoría de las situaciones, “mutación” y “cambio” se pueden utilizar como sinónimos sin demasiados reparos. Por la mutación hacia l a evolución

A estas alturas del capítulo usted ya debe haber comprendido por qué es un mutante. Ahora vamos a ver qué implica

esta situación y cómo le afecta. 83

LA ERA DEL GENOMA

El genoma de todas sus células tiene alguna mutación que otra, comoaparece resultadoendeuna un error la copia. veces esta mutación partedurante del genoma queA no incluye ningún gen ni ningún elemento regulador. Incluso puede aparecer dentro de un gen y no cambiar ninguna base importante. Supongamos que el error afectó alguna base que, según el código genético, cambia la lectura de un aminoácido importante dentro de la proteína. Puede ser que la proteína cambie de forma y pierda su función, o que pierda la capacidad de ser regulada. Este caso es como si se gasta una pieza de un puede dejarEn de elfuncionar bien quedar encallada enmotor: posición de “on”. mejor deolos casos, es posible que la proteína en cuestión se vea mejorada. Por ejemplo, que adquiera la capacidad de interaccionar con otras proteínas. Si la mutación se dio muy al principio de la formación de un órgano, cuando usted era un feto, por ejemplo, es posible que muchas de sus células la tengan. En cambio, si se dio cuando ya era una persona adulta, todo puede quedar en una simple peca. Hay pecas de muchas clases, pero la típica, de color marrón, es consecuencia de una mutación en un melanocito (las células que dan la pigmentación a la piel). Esto nos lleva a un concepto que le resultará familiar de sus años de escuela y de documentales sobre jirafas los sábados por la tarde. Quizás adivina a lo que me refiero: la herencia de los caracteres adquiridos. Aquella frase que incluía tres palabras (herencia, caracteres, adquiridos) que nunca se le hubiera ocurrido poner juntas. Se puede plantear así: las jirafas, ¿tienen el cuello largo para comer hojas de los árboles o comen hojas de los árboles porque tienen el cuello largo? Parece una paradoja, pero éste es un problema que hace siglo y medio enfrentó dos visiones del mundo: Lamarck por un lado y Darwin y Wallace por el otro. Ninguno de ellos conocía los trabajos de Mendel, publicados en 1865: Lamarck murió en 1824 y Darwin y Wallace,

aunque fueron contemporáneos de Mendel, no tuvieron noti84


cia del artículo que el monje de Brno publicó en una revista local. curioso: mientras Charles Darwin fuebritánicos enterrado en Un la dato abadía de Westminster junto con otros ilustres, Alfred Russell Wallace (que enunció la teoría de la evolución de manera simultánea a Darwin) yace en un pequeño cementerio en una tumba casi anónima bajo un gran árbol. Lamarck pensaba que las características adquiridas a lo largo de la vida por adaptación al ambiente podían pasar a los descendientes. Así, una jirafa que a lo largo de su vida estirara el cuello hijoselcon el cuello que ella. Por eltendría contrario, hecho de queun unapoco jirafamás no largo utilizara la mano para agarrar acabaría por producir la pérdida de los dedos y la aparición de pezuñas. Darwin no opinaba igual. También consideraba que los organismos se adaptaban al ambiente, pero introdujo en su teoría el concepto de azar. Los cambios no son dirigidos, sino aleatorios. Si un cambio resulta favorable, los individuos que lo hayan heredado tendrán ventaja sobre los demás de su entorno. Esta ventaja puede reflejarse en una descendencia más abundante, con lo que al cabo de un tiempo este carácter puede ser mayoritario en la población. Cada uno de estos cambios, que los científicos llaman mutaciones, es independiente de los demás y se produce simultáneamente a muchos otros. Las mutaciones son simultáneas y, por decirlo así, compiten entre ellas. Es evidente que las mutaciones no compiten, pero los individuos que las tienen sí que lo hacen por los recursos y la descendencia. A la larga, las mutaciones más favorables acaban por hacerse fijas en la población. Es importante darse cuenta de que una mutación favorable en un ambiente puede ser perjudicial en otro distinto. En los seres humanos el ejemplo clásico de cómo los genes pueden influir de manera diferente en ambientes distintos es la mutación que provoca una enfermedad llamada anemia falciforme. Los glóbulos rojos de los pacientes con

esta dolencia tienen forma de hoz vistos al microscopio, y de 85

LA ERA DEL GENOMA

ahí el nombre. Los normales tienen la forma de esos discos de plástico con Occidental los que se juega en la playa. En algunos países del África es habitual un parásito llamado Plasmodium vivax que causa la malaria. Este parásito es introducido por la picadura de un mosquito en los glóbulos rojos normales, pero no en los falciformes. Una parte importante de la población mundial de srcen africano es portadora de la anemia falciforme, es decir, tiene una copia normal y otra mutada del gen que controla esta característica. Los glóbulos rojos de estas personas son algo menos funcionales que los peroEsto al mismo tiempo son tanto inmunes a la ciónnormales, del parásito. les da una ventaja sobre losinfecindividuos normales (que son infectados y sufren la malaria) como sobre los afectos de anemia falciforme (que padecen esta anemia debilitante). Esta paradoja se conoce con el nombre de ventaja de los heterocigotos, y en algunos casos puede explicar la cuestión que todo el mundo se ha planteado alguna vez: ¿cómo es posible que una característica tan negativa para la persona como una enfermedad genética no sea eliminada de la población por la selección natural? A veces los portadores de estas enfermedades tuvieron en algún momento de la historia una ventaja sobre sus congéneres y esto ha dado lugar a que las mutaciones que las causan hayan llegado hasta ahora. He dicho hasta ahora , y este es un buen momento para introducir un comentario que a veces no queda claro cuando hablamos de la evolución: aunque no nos demos cuenta, la evolución sigue trabajando. No somos el producto final de la evolución, ni mucho menos su objetivo. La especie humana continúa mutando y evolucionando ante nuestros ojos. Lo que sucede es que este trabajo es muy lento y no somos capaces de verlo. Para nosotros, un mutante siempre es una persona con problemas. Pero ahora mismo hay una cantidad enorme de mutaciones en la población que están siendo probadas. Si una de ellas resulta ventajosa en un entorno, los descendientes del individuo que la lleva pueden acabar por ser mayoritarios y con el tiempo la mutación será

ya normal. 86


No se asuste: imagine una mutación que le haga resistente al tasas estrés,más al ruido en un con altas odeque COle2. permita En otrosrespirar tiempos, unaambiente persona con cierto grado de paranoia podía detectar a las fieras antes que los demás y escapar antes de ser comida. En nuestra sociedad, a veces puede ser útil un grado de paranoia, pero también una piel más resistente a las radiaciones ultravioleta o la capacidad de adaptarse a las nuevas tecnologías. Fíjese en esto último. Es el momento de hacer otra aclaración: la evolución no es tan simple como ir mutando y ver qué pasa. Hay que tener cuenta muchos otroselfactores. Las sociedades humanas noenson selvas en que más fuerte sobreviva. Al menos, no en el sentido literal de la frase: con mayor o menor eficacia la sociedad se hace cargo de personas que no sobrevivirían en la selva. La cultura implica que la valoración de las ventajas no se pueda calibrar sólo en función de resistencia a enfermedades, sino que hay que considerar también las ventajas que le proporcionan a un individuo una profesión, unos estudios, el conocimiento de idiomas o el instinto empresarial. Quería aclarar esto para que no parezca que auguro que el mundo será dominado por algún tipo de heterocigotos con una ventaja insuperable. Las mutaciones aparecen al azar, pero esto no quiere decir que aparezcan por igual en cualquier parte del genoma, o en cualquier momento de la vida del individuo. Hay elementos que influyen en la aparición de mutaciones. Usted conoce algunos de ellos, como por ejemplo el sol. Es beneficioso tomar el sol, entre otras cosas porque es necesario para la formación de la vitamina D, pero no es beneficioso quemarse como una gamba. Aparte de la molestia de la quemadura, usted recibe una dosis excesiva de rayos ultravioleta. Estos rayos rompen la cadena de DNA y, cuando esta cadena es copiada, aparecen errores. Algunas situaciones son especialmente delicadas, como el embarazo o la cicatrización de heridas. Cuando el médico le recomienda que no exponga una herida al sol, una de las razones es que las células se están

dividiendo a gran velocidad para cerrar la herida y aumenta 87

LA ERA DEL GENOMA

la probabilidad de que aparezca un error y este error se multiplique. Losnorayos X actúan unaequilibrar manera similar y por eso intentamos abusar de ellosdepara su innegable utilidad con el riesgo que conllevan. Durante el embarazo el riesgo es mayor que el beneficio y por eso no se suelen aplicar. Algunas sustancias nocivas actúan sobre la cadena de DNA y provoca n errores en la cop ia, como po r ejemplo los disolventes orgánicos presentes en algunas pinturas o el alquitrán de los cigarrillos y las carreteras recién asfaltadas. No me el sol, no hacerse radiografías, no malinterprete: fumar, no pintarnolastomar paredes y evitar las carreteras nuevas no le salvará de que le salgan pecas. Simplemente, estos factores aumentan la probabilidad de que un gen importante mute y usted o su hijo (si está embarazada) tengan problemas. Digamos que un poco de mutación es un riesgo que la especie puede correr, por su beneficio potencial, pero mucha mutación seguro que es perjudicial. Estamos obligados a mutar, individualmente y como especie, porque forma parte de nuestra constitución, pero podemos intentar mantener la aparición de mutaciones dentro de un límite más o menos tolerable. Confraternizando con los octavos pasajeros

Estamos de acuerdo en que es usted un mutante. Ahora que ya le he convencido de que esto, en principio, no es ninguna desgracia, tengo que darle otro sobresalto: con toda seguridad, es usted transgénico. No me propongo amargarle el día; simplemente quiero ofrecerle otro punto de vista sobre estos dos conceptos tan desconocidos, malinterpretados y a menudo utilizados como arma arrojadiza. Además de los genes que heredó de sus padres, muchas células de su cuerpo contienen genes de virus que las han infectado a lo largo de la vida y le han causado resfriados,

herpes, varicelas, o incluso han pasado inadvertidos. A 88


menos que estos genes extraños se encuentren en sus células germinales, susenhijos no los pero cuando ellos mismos entren contacto conheredarán, los virus se repetirá el ciclo. Si un organismo transgénico es aquél que contiene uno o más genes de otra especie, hemos de admitir que tanto usted como yo somos transgénicos. Algunos genes inicialmente extraños ya han pasado a ser de la familia. Hace mucho tiempo, en varios momentos de la evolución, sus ancestros (que también son los míos, pero eso ahora no importa) incorporaron a sus genomas trozos de DNA de virus, bacterias otras especies que seescruzaron en su camino. Algunos virusyson muy específicos, decir, sólo infectan unas especies. Por ejemplo, cada vez que usted come brécol ingiere cantidades masivas de un virus llamado “del mosaico de la coliflor” sin que ello le cause la menor molestia. En cambio, otros virus cruzan fácilmente las barreras entre especies y transportan fragmentos de DNA de un lado a otro. El paso de células sin núcleo a células con núcleo, o de organismos unicelulares a organismos formados por muchas células implicó, además de mutaciones, la incorporación de DNA extraños. Algunos de estos fragmentos de DNA son genes que ahora, después de evolucionar durante milenios, le van a usted la mar de bien. Otros son simplemente huellas que estos organismos han dejado en nuestro genoma y que, a veces, sirven a los investigadores como marcas para la elaboración de mapas. Uno de los resultados más sorprendentes que ha proporcionado la secuenciación del genoma humano es la gran cantidad de estas secuencias que forman parte de él. Un 45% de nuestro genoma está formado por “polizones”, es decir, fragmentos de DNA que hemos incorporado a lo largo de la evolución. Es posible que algunos de ellos tengan una función que aún no sabemos reconocer, y esta es una de las preguntas para los biólogos del futuro. Una teoría elaborada hace años por la doctora Lynn Margulis propone que un microorganismo entero, con todo su genoma, se instaló dentro de la célula que dio srcen

a los animales, lo cual se conoce como teoría endosimbión89

LA ERA DEL GENOMA

tica. Es imposible presentar pruebas definitivas de que esto

es así, está aceptado de entre científicos que allamenos uno depero los componentes las los células eucariotas, mitocondria, es de srcen bacteriano. Como ve, la evolución utiliza todo tipo de medios para mezclar los genomas de los seres vivos, con la ventaja inestimable de que dispone de tiempo ilimitado. Si le parecen difíciles procesos como la incorporación del genoma de un virus o la aparición de un nuevo lóbulo cerebral, piense que un hecho improbable en cien años puede ser seguro en un millón de años. Además del tiempo, la evolución tiene otro colaborador: la especie humana. Darwin ya identificaba esta causa, no de evolución sino de selección: el hombre ha forzado la aparición de variedades de animales y plantas en función de sus intereses. La diferencia entre un cereal y una mala hierba es sólo el punto de vista: nadie ha preguntado nunca a las malas hierbas su opinión de los humanos. Hasta ahora no hemos sido capaces de controlar este proceso, pero durante milenios hemos seleccionado entre las variedades disponibles aquellas que presentaban características económicas o estéticas más apreciadas. Sólo tiene que fijarse en la enorme variedad de perros domésticos y piense que en realidad todos son miembros de la misma especie. Un ejemplo menos prosaico de selección forzada por el hombre es el que cita Carl Sagan en Cosmos: en el año 1185, una batalla naval entre los clanes samurai rivales de los heike y los genji acabó con la destrucción total de la flota heike. Los supervivientes se lanzaron al mar. Únicamente 44 mujeres sobrevivieron y se vieron obligadas a quedarse en los pueblos costeros cercanos al lugar de la batalla, en el mar de Japón. Cada 24 de abril los descendientes de las mujeres heike celebran una fiesta para conmemorar el aniversario de la batalla. Poco después de la batalla se empezó a extender una leyenda según la cual los samurai vivían todavía en forma de cangrejo. Por si acaso, los pescadores devolvían al

mar los cangrejos que capturaban si llevaban en el caparazón 90


la cara de un samurai. Es fácil ver que, a lo largo de los años, unaun característica como es elfavorablemente: dibujo del caparazón de cangrejo haaleatoria sido seleccionada si un cangrejo tenía un caparazón remotamente parecido a un rostro humano, vivía. Si no, era comido. El tiempo y la acción humana pueden dar resultados insospechados. Hemos visto que las células copian su genoma antes de dividirse, para distribuir una copia a cada una de las células hijas. Durante la copia del genoma se producen variaciones al azar como consecuencia de errores. Estas variaciones, llamutaciones, introducen la variabilidad en nuestro madas genoma. Hay agentes que favorecen la aparición de mutaciones: la radiación ultravioleta, los rayos X, los disolventes orgánicos u otras sustancias químicas. En algunas situaciones, cuando las células se están dividiendo a mayor velocidad, son más sensibles a estos agentes: el embarazo o la cicatrización de heridas son dos de estos casos. Pero no todas las mutaciones son perjudiciales: en algunas circunstancias pueden proporcionar una ventaja a su portador, que se verá favorecido por la selección natural y podrá fijar así esta mutación en la población. Algunas mutaciones pueden ser beneficiosas o perjudiciales en función del entorno en que aparezcan. Con independencia de los cambios moleculares en el DNA, los factores culturales y el entorno influyen en la evolución. Desde su aparición, el hombre ha participado activamente en la evolución de las otras especies: agricultores y ganaderos han decidido qué especies debían vivir y cuáles había que exterminar. Hasta hace poco no hemos adquirido la capacidad de controlar la producción de organismos mutantes o transgénicos, y nos hemos limitado a seleccionar entre los que iban apareciendo. Pero estos procesos que parecen tan extraños forman parte de nosotros y nos han llevado a ser lo que somos. La próxima vez que en una película de terror de serie B aparezca un mutante, mírelo con simpatía: es uno de los nuestros.

91

4. ¿DE QUIÉN SON ESTOS GENES? ASPECTOS LEGALES

Mito y realidad de las patentes Hasta hace unos diez años la única conexión visible entre las patentes y la ciencia, para las personas no directamente implicadas en la investigación, era la anécdota de que Einstein había elaborado su teoría de la relatividad mientras trabajaba en una oficina de patentes en Zurich. Aparte de este simpático detalle, muy pocos artículos periodísticos sobre ciencia incluían referencias a patentes. Todo esto ha cambiado en un abrir y cerrar de ojos. Algunos casos han recibido una enorme atención: la patente concedida en 1980 sobre un microorganismo que digería vertidos de petróleo o el ratón desarrollado en la Universidad de Harvard en 1988 para el estudio del cáncer son casos pioneros que han obligado a plantear un debate acerca de los pros y los contras del sistema de patentes. Todo el mundo parece tener una opinión formada sobre el tema, por lo que usted puede pensar que este capítulo es superfluo. Sin embargo, un repaso de los conceptos, la legislación y los dilemas que se plantean cuando se encuentran la genética y los intereses comerciales le puede ayudar a situar las cosas en su contexto. Si ha leído hasta aquí, ya sabe qué es un gen. Pero, ¿sabe qué es una patente? En pocas palabras, una patente es un monopolio temporal que se concede a un inventor a cambio de que haga público su invento, explicando detalladamente sus componentes, usos y método de manufactura. El concepto es de srcen inglés y se aplicó por primera vez en el siglo XVII para indu-

cir a los gremios de los diferentes oficios (especialmente el 95

LA ERA DEL GENOMA

de los impresores) a que publicaran sus secretos a cambio de tres años era de el monopolio. Laseduración noenseñar se decidió azar: tres años tiempo que tardaba en a unalaprendiz, de modo que al cabo de este tiempo el aprendiz podía establecerse por su cuenta y utilizar sin ninguna restricción las técnicas de sus maestros. El objetivo de las patentes es el impulso de la investigación, con el incentivo del monopolio temporal para el inventor y con la contrapartida de la publicación de los detalles técnicos para que otros puedan mejorar el invento. Una patente da derecho a un inventor a impedir que otros fabriquen, usen o vendan su producto. Muchas veces el beneficio de una patente consiste en licenciar su uso: el inventor no siempre dispone de los medios necesarios para la fabricación o la comercialización del producto. Para obtener una patente es necesario que un invento cumpla tres criterios: ha de ser nuevo, inventivo y útil. Por nuevo se entiende que no debe estar a disposición del público antes de la solicitud de la patente. La publicación de una foto o unos planos destruye el criterio de novedad. Hay algunas excepciones a esta situación, como por ejemplo cuando todas las personas enteradas de un trabajo en curso aceptan mantener la confidencialidad. Esto permite que se pueda discutir el trabajo con otros especialistas sin que se pierda la posibilidad de patentar. Es normal, por ejemplo, que dos grupos de investigación colaboren y compartan los resultados de sus experimentos, pero no los hagan públicos hasta que todos estén de acuerdo en ello. Aunque parezca redundante, el invento ha de tener un paso inventivo: no puede ser obvio para una persona especialista en el tema. Un invento que se aguante con tornillos es obvio si ya existe el mismo invento aguantado con pegamento. El tercer criterio es el de utilidad: una patente está en relación con una actividad comercial. Sólo se pueden patentar inventos con una utilidad industrial.

La legislación de patentes es nacional, pero en Europa se 96

¿DE QUIÉN SON ESTOS GENES? ASPECTOS LEGALES

está dando una armonización de las diferentes legislaciones, de quede una obtenida en cualquiera de los paísesmanera miembros la patente Convención Europea de Patentes es válida en todos los demás. Fíjese que la Convención Europea de Patentes incluye a países que no son miembros de la Unión Europea y la agencia que gestiona su funcionamiento es independiente del Parlamento Europeo. El infringimiento de las patentes también depende de leyes nacionales, pero es más o menos igual en todo el terri torio europeo. A grandes rasgos, una patente sobre un invento se infringe si, durante el período de validez de la misma, una persona fabrica o comercializa este invento sin el permiso del propietario de la patente. Usted puede vender aspiradoras o equipos de alta fidelidad, pero antes debe obtener el permiso de los propietarios de las patentes que los protegen. Si usted vende el equipo de alta fidelidad que tiene en casa, el precio que pagó por él al comprarlo ya incluía la posibilidad de la reventa, por lo que esta es una actividad legal. Algunas acciones no se consideran infringimiento de patente. Por ejemplo, si el producto o proceso se utiliza privadamente con fines no comerciales o si se usa para la investigación del producto (y no como herramienta de investigación, porque esto sería un uso comercial). ¿Puede patentarse cualquier cosa? No. La Convención Europea de Patentes excluye de la patentabilidad, en el artículo 52, los descubrimientos, los métodos matemáticos y las teorías (entre ellas, irónicamente, la teoría de la relatividad, concebida en una oficina de patentes), las creaciones estéticas, los métodos para hacer juegos y negocios, las presentaciones de información y los métodos para curar o diagnosticar enfermedades en seres humanos o animales. Con respecto a este último punto, fíjese que sí se pueden patentar las sustancias y los reactivos utilizados en el tratamiento y el diagnóstico de enfermedades, desde las tiras adhesivas y los desinfectantes hasta los kits para medir los niveles de colesterol a partir de una gota de sangre. Las obras literarias, entre

ellas este libro, están protegidas de otra manera, por el copy97

LA ERA DEL GENOMA

right: la combinación de palabras que forma este texto no puede ser reproducida total parcialmente sin que el permiso del propietario del copyright , loocual no significa éste tenga ningún derecho sobre cada palabra individualmente. El artículo 53 de esta misma Convención expone otras dos excepciones a la patentabilidad. La primera se refiere a inventos cuya explotación fuera contraria al orden público o la moralidad. Esta cláusula es independiente de la legalidad o no de un invento en los países miembros de la Convención Europea de Patentes: aunque la mayor parte de las copias de CDs que se hacen en Europa sean ilegales, no se ha invocado el artículo 53 para denegar la patente a las empresas que fabrican CDs grabables o copiadoras de CDs. Normalmente las decisiones de este tipo se basan en situaciones que representen tabúes para una sociedad: el caso más reciente es la prohibición explícita del clonaje de seres humanos. La segunda cláusula de este artículo prohíbe patentar variedades de animales y plantas o procesos biológicos para producir animales y plantas (a excepción de los microorganismos y sus productos derivados). La definición de variedad no incluye organismos que tengan un único gen diferente con respecto a sus congéneres, de manera que sí se pueden patentar animales y plantas modificados de manera controlada en el laboratorio. Puede parecerle confuso, y realmente lo es.

Las patentes sobre genes: qué, cómo y por qué Al inicio de la aventura del Proyecto Genoma Humano se redactó un documento conocido como el Acuerdo de las Bermudas. En él se sugerían unas directrices propuestas por los científicos sobre la propiedad intelectual del genoma humano y se proponía que la secuencia fuera puesta inmediatamente en el dominio público. Esto evitaría las patentes sobre secuencias, ya que no cumplirían el criterio de novedad. En la práctica no ha resultado tan fácil cumplir este buen

propósito de cooperación universal. 98


Cada vez vemos con más frecuencia titulares y discursos

patentar vida. Las sobre patentes conuna el genoma no son lablancas o negras, sinorelacionadas que muestran variada gama de grises. Presentar el tema sin matices no ayuda a desenmarañar la situación sino que, por el contrario, dificulta el análisis ponderado de un tema que requiere mucha discusión. Independientemente de la opinión que se tenga sobre esta cuestión, nada bueno se puede obtener de promover el miedo y la desinformación. Volveremos sobre esto en la segunda parte; ahora, veamos qué es exactamente la patente de un gen. Históricamente, podemos distinguir tres tipos de patentes sobre genes. Las primeras, solicitadas en los años 80, se referían a genes implicados en enfermedades e incluían alguna aplicación práctica, normalmente algún tipo de diagnóstico. Los genes CFTR, implicado en la fibrosis quística, y NF1, implicado en la neurofibromatosis de tipo I, fueron patentados en este contexto. Poco después, a inicios de los 90, coincidiendo con el perfeccionamiento de la capacidad de secuenciación de genes y la incorporación de numerosos grupos al estudio del genoma humano, se empezaron a patentar fragmentos de DNA de función desconocida, alegando su utilidad como herramienta para la investigación. Los científicos de Japón y de Europa se han opuesto mayoritariamente a estas patentes, pero la oficina de patentes de los Estados Unidos (USPTO) ha considerado que este tipo de secuencias cumplía todos los requisitos para ser patentados. Las normas internas más recientes de la USPTO son más restrictivas al valorar la utilidad de la patente, con lo que ya no se están concediendo patentes a estas secuencias sin utilidad clara. En los últimos años se han visto patentes concedidas sobre la base de la semejanza entre secuencias, considerando que genes parecidos pueden cumplir funciones similares. Esto no siempre es así: hay ejemplos de genes parecidos en su secuencia que no tienen nada que ver por lo que respecta a su función. El tema no está cerrado, pero últimamente se obser-

va una convergencia de las tres agencias de patentes que ges99

LA ERA DEL GENOMA

tionan la mayor parte de solicitudes, la europea, la japonesa

de tery la americana, lo que se conoce comounpatentes , en las cuales se requiere conocimiento cera generaciónhacia exacto y demostrado de la función del gen. Una prueba de que la cuestión de las patentes sobre genes no es nada fácil es que la Comisión Europea ha trabajado durante más de diez años, desde 1985 hasta 1998, en la redacción de una Directiva sobre Biotecnología que desarrolla el artículo 53(b) de la Convención Europea de Patentes: el que prohíbe las patentes sobre variedades de animales y plantas y procesos para producir animales y plantas. Una vez aprobada, los países miembros dispusieron de dos años, hasta julio de 2000, para incorporar esta Directiva a sus respectivas leyes nacionales. Lo cierto es que, un año después de esta fecha, muchos países aún no han llevado esta ley a sus parlamentos o la han puesto en las lentas manos de alguna comisión. El texto de esta Directiva no es sencillo: contiene nada menos que 56 consideraciones previas, reflejo de la dura negociación entre todas las partes implicadas y la diversidad de posiciones al respecto. Incluso así, no todo el mundo está igual de satisfecho con el resultado, por considerarlo demasiado restrictivo, ambiguo o permisivo. ¿Cómo afecta esta Directiva a las patentes de genes? Los artículos 5 y 6 lo dejan claro. El artículo 6 reitera el criterio de moralidad y, explícitamente, incluye en este punto la clonación de seres humanos, los procesos para modificar las células reproductoras de los seres humanos, el uso de embriones humanos para fines industriales y comerciales y las modificaciones de animales que les causen sufrimiento sin ningún beneficio evidente para el animal o para las personas. El artículo 5.1 prohíbe las patentes sobre el cuerpo humano y cualquiera de sus partes, en cualquier momento de su desarrollo. Acabamos de ver que cada vez que una de sus células se divide copia todos sus genes. Todas estas copias

quedan fuera del alcance de cualquier patente, nadie puede 100


exigirle una licencia para tener hijos y, al contrario de lo que mostraba una viñeta publicada hacesipoco en un en diario inglés, nadie le va a embargar el hígado se retrasa los pagos. Usted no está patentado, y tampoco podría estarlo aunque quisiera. Entonces, ¿qué se está patentando? El artículo 5.2 permite que se patenten elementos aislados del cuerpo humano o producidos por medios técnicos, incluso si el elemento patentado es idéntico a una sustancia natural. Esto incluye la secuencia total o parcial de un gen. Esta es la cosa, el quid de la cuestión. Nadie puede patentar el gen de la insulina que todos tenemos en cada una de nuestras células, pero sí se permite patentar la secuencia de este gen obtenida por medios técnicos como pueden ser la PCR, el clonaje y la secuenciación. También se puede patentar la producción de insulina en bacterias o por otros medios. No se pueden patentar los dientes, pero sí se puede patentar una sustancia con la misma composición que se usaría para reemplazar dientes. Los problemas vienen después, pero hasta aquí nadie puede decir honradamente que se esté patentando la vida. Una parte del debate sobre las patentes de genes se centra en la novedad: ¿es nuevo un gen que desde hace milenios pasa de generación en generación? ¿No sería más apropiado considerar que un gen es un descubrimiento en lugar de un invento? El concepto de gen es cada vez más ambiguo, y en este sentido no se puede decir que los genes estén ahí esperando a que alguien los descubra. Una patente se da a quien “invente (en Estados Unidos, a quien invente o descubra : no se hace la distinción) un proceso, una máquina, una manufactura o una composición de la materia nueva y útil”. Un gen, tal como se suele indicar en las solicitudes, es “una molécula de DNA aislada”, lo cual excluye de la patente al gen en estado natural. A efectos de patentes, la secuencia de un gen no es diferente de cualquier otro compuesto químico con unas propiedades y características. La condición de novedad se basa en la disponibilidad: si

una secuencia está al alcance de cualquier persona, en una 101

LA ERA DEL GENOMA

publicación o en una base de datos, no es nueva. Es muy difícil totalmente seguros de alguien que algo sea inventado nuevo: en un un rincón estar remoto de Siberia, tal vez haya artilugio maravilloso y publique su invento en una revista local. Si otro inventor en Tokio llega a la misma conclusión e intenta patentar su invento en la Oficina Japonesa de Patentes, es probable que la patente le sea concedida, a menos que el examinador conozca la existencia de la oscura revista siberiana. En la práctica, un invento no está disponible si somos incapaces de encontrarlo con los medios a nuestro alcance. El segundo criterio que ha de cumplir un gen para poder ser patentado es la no obviedad. Este punto es el más debatido en las patentes de genes, ya que actualmente la secuencia de un gen se obtiene por procedimientos rutinarios que no incluyen ningún paso inventivo. Por supuesto, la secuencia de un gen no es nunca obvia, porque no se conoce hasta haberla secuenciado, pero también es cierto que muchas veces no hay un esfuerzo práctico o intelectual en el hecho de obtener esta secuencia. Cada caso ha de estudiarse por separado, porque el paso inventivo se puede dar en el planteamiento del experimento: para encontrar, hay que saber lo que se está buscando. Por lo que respecta a la utilidad, se pueden distinguir tres clases de secuencias patentables. Una incluiría los genes de clara utilidad industrial, como los que se usan para producir proteínas terapéuticas o, en el caso de la biotecnología vegetal, para mejorar características de alguna planta. Estos entrarían claramente en la zona de lo que es patentable desde cualquier punto de vista, dentro de los límites marcados por la definición de patente. Otra clase serían los genes identificados por su implicación en vías biológicas: aquellos que codifican receptores, neurotransmisores y otras proteínas que cumplen funciones centrales en la célula. Aquí el terreno es mucho más confuso: habría que ver cada caso para decidir si la cantidad de información sobre su uso industrial es sufi-

ciente para justificar una protección. Finalmente, los genes 102


usados como herramienta de diagnóstico para detectar enfermedades. Si se ha demostrado quelamutaciones en un genmutacausan una enfermedad y es factible detección de estas ciones, se puede argumentar que las herramientas sean patentadas. En cambio, no está tan clara la necesidad de patentar el gen en sí, ya que la utilidad industrial de un gen no mutado no es evidente. ¿Por qué se patentan los genes? Principalmente por dos motivos: para atraer capital inversor o con efecto disuasorio. Las empresas pequeñas utilizan las patentes como capital inicial para atraer inversores. Una patente sobre un gen permite un tiempo de margen para trabajar en él e intentar lanzar al mercado un producto. Normalmente estas empresas se enfrentan a dos tipos de problemas. El más frecuente es el de que el gen en cuestión esté menos implicado en la enfermedad de lo que se creía: los primeros resultados pueden ser esperanzadores, pero no siempre se confirman con los siguientes experimentos. Por ejemplo, un fenómeno observado en un cultivo celular puede no repetirse en un organismo entero. El otro problema está relacionado con el proceso que debe seguir un nuevo fármaco para ser aprobado. Aunque todo sea favorable y los experimentos preliminares estén superados, los ensayos clínicos no están al alcance de la mayoría de pequeñas empresas. Esta última fase es inmediatamente anterior a la salida del producto al mercado, y las normativas de las diferentes agencias reguladoras son cada vez más estrictas sobre el nivel de beneficio que se espera de un nuevo fármaco. Estos ensayos duran unos cinco años y cuestan unos 200 millones de dólares. Al final, si el resultado no es el esperado, el producto es rechazado y hay que volver a empezar. El coste total de sacar un medicamento al mercado oscila entre 300 y 500 millones de dólares durante unos diez años, desde el inicio del trabajo y la solicitud de la patente sobre el gen. Con una duración de la patente de unos veinte años, esto deja un tiempo efectivo de monopolio de

unos diez años para recuperar la inversión y obtener benefi103

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cios, con la posibilidad de obtener una extensión de hasta cinco añosunas más. pocas Tal volumen de farmacéuticas. riesgo sólo puede asumido por empresas Los ser movimientos de fusiones a que se está asistiendo estos últimos años responden a la necesidad de tener más masa crítica para afontar los costes de estos proyectos. Las empresas pequeñas sólo pueden intentar vender sus patentes (o venderse a ellas mismas) a otras mayores capaces de llevar a cabo los ensayos clínicos. Un caso reciente ha sido el de SUGEN, una pequeña empresa de San Francisco que fue vendida hace poco al gigante farmacéutico Pharmacia Corporation para llevar a cabo las últimas pruebas de unos medicamentos contra el cáncer. Esta colaboración de carácter simbiótico entre las empresas pequeñas, normalmente fundadas alrededor de una idea por un reducido grupo de científicos, y el poder económico de las grandes compañías farmacéuticas para llevar a cabo los experimentos de más envergadura es la razón de ser de la fiebre patentadora que estamos viendo durante los últimos dos años. El auge de las empresas de biotecnología y su fragilidad se basan en que su capital son ideas: el 90% de los miembros de la Biotechnology Industry Association (la organización que agrupa a las empresas de biotecnología) no tiene ningún producto en el mercado. Por su parte, las grandes empresas utilizan las patentes sobre genes y otras herramientas de investigación como arma disuasoria: muchas de ellas se solapan con patentes de otras empresas y, en razón de los costes legales que conlleva defender una patente en los tribunales, la simple amenaza de responder a un pleito con otro pleito habitualmente basta para llegar a un acuerdo y tener la fiesta en paz. Para que se haga una idea, mantener una patente durante diez o veinte años puede costar entre $100.000 y $500.000 y defenderla en los tribunales cuesta un millón y medio de dólares a cada litigante. Los miles de patentes sobre genes que solicitó Celera a finales de 1999 eran provisionales: aún no se sabe cuántas se le concederán. Al final esperan obtener entre 100 y 300,

porque pagar los costes de cientos de patentes, cuando al 104


final sólo unas pocas darán lugar a productos comercializables, inversión Noesesuna muy correctoinsensata. que las patentes sobre genes se hayan usado como medida del potencial de una empresa pero, como con tantas otras novedades, la situación ha sorprendido a los mismos implicados. Poco a poco las leyes van recortando la diferencia que las separaba de la práctica en este aspecto de las patentes. La exigencia es cada vez mayor y todo parece indicar que las patentes de los próximos años serán más concretas y aplicadas. Vea dos ejemplos de que la actitud de las empresas respecto a la propiedad intelectual del genoma se está orientando cada vez más claramente hacia la protección del producto final (los fármacos) y no de las herramientas (las secuencias). En 1994, Merck, una de las mayores empresas farmacéuticas, invirtió grandes sumas de dinero en la creación de una base de datos de acceso libre que contenía fragmentos de secuencias de RNA mensajeros humanos (The Merck Gene Index) y recientemente ha iniciado otra base de datos similar con secuencias de genes de ratón. Otra muestra de esta vuelta a la normalidad es la manera de actuar del SNP Consortium. El Consorcio ha solicitado patentes sobre los SNPs. Estos no son patentables, por lo que seguramente las patentes no le serán concedidas. Como hemos visto, una patente es un derecho a prohibir y el Consorcio ha solicitado estas patentes precisamente para evitar que alguien pueda apropiarse de esta información. En el caso de que finalmente le sean concedidas, el Consorcio no ejercerá el derecho sobre las patentes, para que cualquiera pueda investigar sin tener que pagar licencias. Algunas de estas investigaciones darán lugar a aplicaciones prácticas, patentes y beneficios, pero el paso inventivo posterior será más evidente. El objetivo es proteger los productos finales del trabajo, no las herramientas iniciales. En este punto está de acuerdo prácticamente toda la comunidad científica: sin un mecanismo que permita recuperar la inversión, ninguna

organización, pública o privada, puede destinar los recursos 105

LA ERA DEL GENOMA

necesarios para hacer progresar la investigación médica. El difícil equilibrio y un uso restrictivo de las patentes es unentre reto un aúnuso sinabierto resolver.

Problemas relacionados con las patentes de genes Hay grupos que rechazan las patentes sobre genes a priori con argumentos éticos o religiosos innegociables: esto es un tema muy difícil de discutir. Pero incluso quienes admiten que en algunos casos hay una justificación para patentar secuencias de DNA reconocen que no es un asunto que se pueda tratar superficialmente. Se han señalado varios problemas relacionados con este tipo de patentes, entre ellos la restricción de la investigación, un aumento en los costes de las aplicaciones derivadas de la patente, la obtención de patentes de largo alcance y la posibilidad de que los beneficios no reviertan sobre las personas que hicieron posible la investigación inicial. Algunos estudios indican que las patentes sobre pruebas diagnósticas se suelen ofrecer a un único laboratorio. Esto puede ir en contra de la calidad del servicio y encarecer el producto final, como se vio cuando una prueba relacionada con la enfermedad de Alzheimer fue vendida por la Universidad de Duke a una pequeña empresa para que desarrollara el kit. En algunos casos se permite que los investigadores utilicen este material siempre que no sea con fines lucrativos; en otros, se exige la obtención de licencias. Los doctores Jon Merz y Mildred Cho, dos bioéticos de las universidades de Pennsylvania y Stanford que han estudiado el efecto de las patentes sobre genes en las pruebas de diagnóstico, han visto que tanto las empresas como las universidades (incluídas las universidades donde ellos mismos trabajan) tienen el tejado de cristal en este tema y tanto las unas como las otras están dispuestas a llamar a los abogados si creen que hay un interés a defender. La doctora Cho resume la situa-

ción diciendo que “tal como están las cosas, ya no existen los 106


buenos”. En 1973 los doctores Stanley Cohen y Herbert Boyer patentaron el método mediante que acababan de descubrir, que no era otro que la clonación enzimas de restricción y ligasas. El beneficiario de la patente era la Universidad de Stanford, que podría haber monopolizado esta técnica ofreciendo licencias a precios abusivos. En realidad las licencias eran voluntarias y baratas, por lo que muchos centros ni siquiera se molestaron en obtener una. Las dificultades iniciales de la era del clonaje no fueron consecuencia de esta patente que expiró hace ya años. El ejemplo del sida también es positivo: se han concedido unas 1.000 patentes relacionadas con el virus HIV, entre ellas algunas que incluyen toda la secuencia del virus. A pesar de ello, no puede decirse que la investigación sobre el sida se haya visto dificultada. Esto es resultado de una aplicación no restrictiva de las patentes: una posible solución al problema. Algunas licencias pueden ser de largo alcance. El ejemplo más conocido es la PCR: las licencias que negociaba Cetus, el primer titular de la patente, exigían royalties sobre cualquier invento que incluyera la PCR en su proceso. En la práctica, esto cubría cualquier prueba de diagnóstico basada en el DNA. El actual poseedor de la patente, Hoffmann-La Roche, ofrece licencias que no incluyen esta cláusula. La cuota inicial es más alta, pero el producto final está libre de obligaciones. Dos decisiones recientes, de un tribunal de San Francisco y de la Oficina Europea de Patentes, han anulado algunas de las patentes de Hoffmann-La Roche relacionadas con la PCR, por lo que se espera que los precios de algunos productos bajen hasta un 30%. Una posible solución puede pasar por la concesión obligatoria de licencias a precios razonables tanto para los usuarios como para los investigadores que hayan arriesgado tiempo y dinero en el desarrollo de un producto. Una variante de esta posibilidad son los acuerdos y las colaboraciones entre la industria y los laboratorios universitarios, por los que la empresa ofrece licencias a los investigadores y financia su

investigación a cambio de obtener un beneficio con el pro107

LA ERA DEL GENOMA

ducto resultante. Este tipo de acuerdos es común en países con una industria innovadora más raro en países donde la industria no considera que layinvestigación sea una buena inversión. Si para cada paso de un proceso hay que contratar una licencia, el producto final ha de resultar caro por necesidad; paradójicamente, demasiadas patentes en un mismo campo pueden resultar perjudiciales para el desarrollo de los productos derivados de ellas. Imagine una prueba de diagnóstico para cualquier enfermedad. Se puede dar el caso de que diferentes laboratorios tengan patentes sobre la secuencia total o parcial del gen implicado en la enfermedad, la mutación concreta que se busca, la enzima necesaria para detectarla, el reactivo necesario para analizarla, el soporte en que se presenta la prueba y el envase donde se guardan los materiales. La industria aeronáutica ha topado con este problema dos veces. En 1917 dos empresas americanas disponían de patentes complementarias que dificultaban que terceras partes pudieran construir aviones en los Estados Unidos. Franklin Roosevelt, que más adelante sería presidente del país, forzó un trato que obligaba a agrupar estas patentes, de manera que el gobierno americano pudo disponer de aviones para la Primera Guerra Mundial. Medio siglo después, en los años 70, para construir un avión se debían contratar licencias individuales casi para cada pieza. La solución autorregulada consistió en agrupar todas las patentes en una especie de cooperativa, de modo que los costes se reducían si cada uno usaba libremente los productos y procesos patentados por los otros. La industria electrónica ha llegado a esta misma solución hace poco con el DVD: los fabricantes han agrupado sus patentes para asegurar que todos los productos tengan las mismas características y compatibilidades. La Oficina Americana de Patentes propuso, a finales del año 2000, que la industria biotecnológica tuviera en cuenta la posibilidad de agrupar sus patentes y generalizar los acuerdos cruzados entre competidores, pero esta agencia no tiene los recursos

legales para imponer su propuesta. Habrá que ver si este 108


enfoque es posible para la biotecnología, si los participantes estarán se podrán habilitar nismos dispuestos que eviten alaaceptarlo, aparición ydesimonopolios de facto.mecaUna gran parte del trabajo de los científicos que estudian enfermedades con una base genética se cimenta en la colaboración de pacientes y sus familiares que proporcionan muestras de DNA o tejidos para el trabajo. A veces estas personas esperan obtener un beneficio inmediato: un remedio para su enfermedad. Otras veces su motivación es más altruista: que otros puedan disfrutar de esta cura gracias a su colaboración. Se han dado casos en que una colaboración desinteresada por una parte ha dado lugar a una patente a favor de la institución o empresa que ha llevado a cabo la investigación, sin tener en cuenta a los colaboradores iniciales. El caso más conocido es el de una mujer llamada Henrietta Lacks. En 1951 el médico que atendía a esta mujer negra de 31 años tomó unas células de un tumor cervical y las envió a analizar. Al mismo tiempo envió una muestra viva (es decir, no una preparación microscópica) a la Universidad Johns Hopkins. Henrietta Lacks falleció pocos meses después, pero sus células continuaron dividiéndose en cultivo, tan vigorosamente que los científicos empezaron a enviar muestras a otros laboratorios. Desde hace medio siglo laboratorios de todo el mundo, en la industria y las universidades, han usado células cultivadas a partir de esta muestra, conocidas como células HeLa. La familia de Henrietta Lacks está litigando por una parte de los beneficios que las empresas e instituciones han obtenido usando células HeLa como base de sus investigaciones. Recientemente hemos visto una manera positiva de tratar este problema: un grupo de pacientes de pseudoxanthoma elasticum (una enfermedad genética que se caracteriza por la calcificación del tejido conectivo en la piel, los ojos y las arterias) creó una empresa, PXE International, que suministraba a los científicos las muestras de DNA y tejidos que necesitaban para su investigación. A cambio, la empresa

debía figurar en cualquier patente derivada de esta investiga109

LA ERA DEL GENOMA

ción. Este tipo de transacción aparentemente contradice la Declaración Universal Sobre por el la Genoma Humano y que los Derechos Humanos, acordada UNESCO en 1997, en su artículo 4 propone que el genoma humano en su estado natural no dará lugar a ganancias comerciales. Leyendo atentamente no es difícil darse cuenta de que los genes nunca se patentan en su estado natural y es difícil encontrar argumentos para oponerse a que los pacientes se beneficien de su colaboración con los científicos. Hace pocos meses, los investigadores identificaron el gen implicado en esta enfermedad, y los pacientes, representados por PXE International, han utilizado su influencia para asegurar que los precios de las licencias para las pruebas de diagnóstico sean mínimos y que los beneficios se repartan entre todos. Este tipo de acuerdo no siempre es posible. A veces, no todos los que participan en una investigación tienen las mismas prioridades como para ser representados por una empresa paraguas. En otros casos las muestras se anonimizan en algún punto de la investigación y no hay manera de reconocer a quién se debe compensar. Una solución que propone el comité de ética del HUGO es el reparto de beneficios. Las empresas farmacéuticas son las únicas que pueden invertir las cantidades que requiere este tipo de investigación a escala mundial, y pagan impuestos de acuerdo con sus beneficios, igual que cualquier otro ciudadano o empresa. Estos impuestos revierten en toda la sociedad del país en que están basadas las empresas. La propuesta del HUGO es que, además, las empresas farmacéuticas dediquen entre un 1 y un 3% de sus beneficios netos a la promoción de los países con los que colaboran, ya sea para financiar infraestructuras, ya sea para impulsar la investigación local. La solución más imaginativa hasta el momento ha venido de la mano del SNP Consortium: la creación de un banco genético, el First Genetic Trust. Con sede en Chicago, esta institución fucionará de manera similar a un banco comercial. Por un lado, las personas que quieran colaborar en la

investigación podrán guardar sus datos médicos y genéticos 110


en este banco. La información será propiedad de cada persona y nadie a ella todo sin su permisofarmacéuticas, explícito. Los clientes deltendrá bancoacceso serán sobre empresas gobiernos u organizaciones internacionales interesadas en encontrar personas de determinadas características para estudios concretos. De esta manera se consigue que cada persona tenga control absoluto sobre su información genética; antes de incluir sus muestras en un estudio el banco se pondrá en contacto con los candidatos, les explicará de qué se trata y les preguntará si están de acuerdo en participar. Hasta ahora era muy difícil, cuando no imposible, contactar con las personas que habían dado muestras para un estudio en caso de que se quisiera incluir estas muestras en otro estudio. Esta solución permite aprovechar al máximo las posibilidades de la colaboración entre la sociedad y los investigadores de una manera abierta y clara, ya que se basa en el consentimiento informado de los participantes. La primera actividad de este “banco suizo del DNA” (llamado así medio en broma por sus grandes medidas de protección de la confidencialidad) será un estudio de mutaciones en BRCA1 y BRCA2, dos genes implicados en cáncer de mama y de ovario hereditarios, en colaboración con el Memorial Sloan-Kettering Cancer Center de Nueva York. El objetivo de la biotecnología es desarrollar productos útiles para la sociedad, ya sea un medicamento, una prueba diagnóstica o un proceso para producir alimentos de manera más limpia y eficiente. Al mismo tiempo, las empresas que ofrecen este producto esperan obtener un beneficio que les permita mantenerse en el mercado y recompensar a los accionistas que han permitido, con sus inversiones, que la empresa funcione. La relación entre este beneficio, la responsabilidad de los investigadores hacia la sociedad y el control que la sociedad debe ejercer sobre todo aquello que la afecta es materia de debate, pero seguramente este debate tiene poco que ver con la normativa de patentes en sí misma. Es importante aplicar criterios restrictivos respecto a la novedad y la

utilidad de las secuencias, para evitar que las patentes supon111

LA ERA DEL GENOMA

gan un impedimento para el progreso, pero la regulación de los la biotecnología y su con la sociedad objetivos será más de efectiva y racional si se relación basa en aspectos más generales y de largo alcance, como el reparto de beneficios propuesto por el HUGO o la implicación directa de los pacientes en la investigación. Las oficinas de patentes pueden rechazar una solicitud por motivos éticos, pero no deberían ser consideradas un sustituto de otros mecanismos más adecuados para ejercer un control ético y legislativo.

Un nuevo reto: asegurar sus genes Junto con el de las patentes, el otro aspecto legal que la genética ha llevado al extremo es el de los seguros relacionados con la salud. Algunos países, y especialmente algunos estados de EE.UU., disponen de legislación sobre algunos aspectos concretos de la genética y los seguros, pero el único país que ha aprobado leyes de aplicación general sobre este tema es el Reino Unido, lo que lo convierte en un punto de referencia para futuras iniciativas legislativas en otros lugares. Los seguros se pueden basar en dos principios: la mutualidad o la solidaridad. Cuando se trata de mutualidad, los individuos son agrupados de acuerdo con su riesgo, de manera que se obtiene una equidad entre el coste de la póliza y el beneficio que cada persona espera obtener. Por el contrario, un sistema de seguros basado en la solidaridad aplica tarifas planas o establecidas según los ingresos, sin tener en cuenta los riesgos de cada persona. Las empresas aseguradoras, a menudo llamadas “mutuas”, funcionan según el criterio de mutualidad y asignan a cada persona una cuota según su riesgo, mientras que la solidaridad se refleja en losservicios públicos de salud, financiados a través de los impuestos independientemente de las características médicas de cada contribuyente. Las empresas que proporcionan seguros de vida y sanitarios se guían por criterios comerciales y practican una discrimina-

ción por la cual unos clientes pagan más que otros. Algunos 112


pueden no ser ni siquiera asegurados si la empresa considera que el riesgo demasiado alto para asumirlo. Paray que esta selección sea es justa se ha de basar en riesgos reales actuales y no en previsiones: a la larga, la probabilidad que tiene una persona de morir es del 100%, pero hay que matizar esta variable según las características actuales de cada individuo. A las empresas de seguros se les reconoce el derecho a obtener información sobre el estado de salud de sus clientes potenciales a través de exámenes médicos y preguntas sobre la historia médica individual y familiar. Esta información ayuda a valorar el riesgo de cada persona y, por lo tanto, a situarla dentro del grupo de riesgo correspondiente. Estos cuestionarios son confidenciales y no se puede realizar ningún análisis, ni hablar con ningún otro miembro de la familia, ni acceder a ningún dato médico existente sin el permiso del solicitante. El GAIC (Genetics and Insurance Committee) es una comisión creada por el gobierno británico para tratar las cuestiones relacionadas con la genética y los seguros. Está integrada por genetistas, aseguradores (la Asociación de Aseguradores Británicos, ABI), médicos y, cómo no, pacientes. Los pacientes están representados por el Genetic Interest Group (GIG), una asociación que agrupa a 135 organizaciones de familias afectadas por enfermedades genéticas. Algunas de estas enfermedades son poco frecuentes, pero otras son tan comunes como la diabetes o el cáncer. La primera tarea del GAIC fue considerar si los resultados de las pruebas existentes para diagnosticar la enfermedad de Huntington podían ser considerados por los miembros de la ABI al analizar solicitudes de seguros médicos y de vida. Para ser aceptadas, las pruebas debían cumplir unas condiciones: tenían que medir de modo fidedigno la información genética y un resultado anormal debía tener implicaciones claras en la salud de la persona, con una probabilidad más alta de reclamar la indemnización en el contexto del seguro. La enfermedad de Huntington es una enfermedad neuro-

degenerativa que se suele manifestar en personas adultas. Está 113

LA ERA DEL GENOMA

relacionada con la presencia de un número elevado de repeticiones secuenciaUn denúmero tres bases (CAG) en elsuperior gen quea codificadelauna huntingtina. de repeticiones 35 implica un riesgo de padecer la enfermedad del 100%. En este caso la detección es fiable y la relación con el pronóstico de la persona es directa, con los medios terapéuticos actuales. Esta apreciación debe cambiar a medida que la investigación avance: con el desarrollo de nuevas terapias esperamos que en unos años el pronóstico pueda ser diferente. La decisión del GAIC de aceptar la prueba genética para el gen de la huntingtina significa que, si en un informe médico hay resultados de una prueba para detectar cuántas repeticiones CAG presenta una persona en el gen de la huntingtina y si esta persona solicita un seguro privado, la empresa puede utilizar esta información para calcular la cantidad de la póliza. Esta decisión ha sido polémica dentro y fuera del Reino Unido, en parte por la poca exactitud a la hora de explicar qué supone y qué no supone. ¿Qué dicen los implicados? Los principales involucrados en este asunto son los pacientes y las aseguradoras. Los médicos y los investigadores también tienen algo que decir, pero desde un punto de vista más lejano. El GIG ha expresado su satisfacción con la decisión en un documento que se puede encontrar en su sitio web. Esto es muy importante porque sitúa el debate en términos realistas y desautoriza a quien pretenda hablar en defensa del interés de los pacientes: los pacientes quieren pruebas y quieren regulación sobre estas pruebas. Los comentarios del GIG al documento del GAIC son muy ilustrativos al respecto. Para empezar, reconoce que es lícito que los factores genéticos se consideren en las solicitudes de seguros y que el GAIC determine en qué circunstancias lo sean. También propone que se puedan utilizar resultados de pruebas genéticas no aprobadas por el GAIC o información genética de otro miembro de la familia cuando esto sea a beneficio del solici-

tante: por ejemplo, para buscar mutaciones en el gen BRCA1, 114


que, como ya hemos visto, está implicado en algunos casos de de mama ovario hereditario, es importante saber quécáncer mutación tieneny las personas afectadas en cada familia. Su propuesta incluye la revisión periódica de las decisiones basadas en pruebas genéticas de acuerdo con el desarrollo de los descubrimientos científicos. La Asociación de Aseguradores Británicos dispone de un código interno de conducta que recoge las directrices que los propios aseguradores se han impuesto para tratar la cuestión de las pruebas genéticas en relación con los seguros. Los puntos principales de este documento se encuentran en las cláusulas 2 (no se puede pedir a los solicitantes que pasen una prueba genética para obtener un seguro), 3 (cuando la documentación aportada para una solicitud incluya resultados de una prueba genética, se debe consultar con un especialista que los interprete), 6 (sólo se pueden tener en cuenta resultados de pruebas aprobadas por el GAIC) y 8 (no se pueden ofrecer tarifas más bajas de lo normal basadas en pruebas genéticas). El cliente idóneo de las empresas de seguros sería aquel que paga su póliza durante mucho tiempo y que nunca necesita cobrar la indemnización. Si lo piensa sinceramente, esta también sería la situación ideal para quien contrata un seguro, especialmente si es de vida. El conocimiento de la predisposición a sufrir algunas enfermedades genéticas comunes puede dar lugar a lo que se conoce como “selección negativa”, en que sólo contraten seguros quienes sospechen que les va a salir a cuenta pagar la póliza. Otras personas que descubran que su lotería genética no ha sido especialmente adversa pueden preferir no gastar el dinero en un seguro. La situación contraria también es posible: una de las preocupaciones más habituales expresadas por los comentaristas que han tratado el tema consiste en la hipotética creación de una clase de inasegurables, personas que no puedan acceder a los servicios de salud a causa de su historia médica. La solución ideal pasa tanto por evitar la

aparición de inasegurables como por evitar la selección 115

LA ERA DEL GENOMA

negativa, y no va a ser fácil encontrarla. Trataremos este tema en elcon capítulo 7, junto conseguros. otras cuestiones éticas relacionadas la medicina y los Vale la pena recordar que toda esta polémica se refiere a los seguros privados, que son totalmente voluntarios. La única situación en que una persona se puede ver obligada a contratar un seguro privado es al formalizar una hipoteca (en el Reino Unido es común avalar las hipotecas con un seguro de vida). En este caso, para hipotecas inferiores a £100.000, no se pueden utilizar los resultados de pruebas genéticas. La principal preocupación, entonces, debería ser la viabilidad de la sanidad y las pensiones públicas. Si, como parece, los seguros privados son cada vez más un bien necesario dentro del estado del bienestar, la legislación debería reflejar esto de manera más explícita. Los científicos no tienen un órgano de representación reconocido. En general las opiniones manifestadas sobre este documento han sido cautelosas: el editorial de la revista Nature Genetics del mes de noviembre de 2000, inmediatamente después de la decisión del GAIC, reclamaba calma en tiempos de pruebas y un documento del Sanger Centre, donde se ha secuenciado un tercio del genoma humano, mostraba su preocupación porque las familias afectadas de enfermedades genéticas rehúsen colaborar con los investigadores si temen que esto les ha de perjudicar. El mismo concepto de “información genética” puede ser muy relativo: si un dermatólogo le diagnostica neurofibromatosis a una persona mediante inspección visual de un tumor, esta información es médica y puede ser utilizada legalmente al solicitar un seguro. Si a esa misma persona se le detecta una mutación en el gen NF1 después de una extracción de sangre, esta información es considerada genética y no se puede utilizar, a pesar de que la información obtenida y las implicaciones para la salud de la persona son las mismas. Estas contradicciones han hecho que algunas empresas de seguros consideren que, para lo poco frecuentes que son

la mayoría de enfermedades genéticas detectables, no les 116


vale la pena tomarse la molestia y pueden ignorarlas sin que estoUna afecte su negocio. al respecto es que el de demasiado las últimasainformaciones gobierno inglés ha impuesto una moratoria de tres años en cuanto al uso de pruebas genéticas en los seguros, después de estudiar un informe de la Human Genetics Commission que indicaba que las directrices del GAIC no eran seguidas con la suficiente seriedad por algunas empresas. La situación es muy diferente en países como Estados Unidos, donde la sanidad pública no es tan general como en Europa y gran parte de la población depende de seguros médicos privados. Es habitual que los trabajadores sean asegurados en grupo a través de su empresa. Por un lado, las personas con discapacidades están protegidas por la Americans with Disabilities Act (ADA), pero hay mucho margen a la interpretación de esta ley para decidir si incluye a las personas con enfermedades genéticas o no. Un estudio reciente de la Universidad de Massachusetts indicaba que en Estados Unidos unas 785 personas declaraban haber perdido el trabajo o el seguro médico a consecuencia de una prueba genética. Uno de estos casos, el de una mujer que padece un tipo de insuficiencia respiratoria, ha sido llevado recientemente a los tribunales acogiéndose a la ADA. Hasta ahora no se habían presentado denuncias por discriminación laboral por causas genéticas, de modo que esta ley aún no ha sido probada en los tribunales para determinar exactamente su alcance. Este dato contrasta con el de la Asociación de Empresarios Americanos (American Management Association, AMA) que indica que sólo una minúscula parte de los empresarios (7 de 2133 consultados) utiliza pruebas genéticas para valorar las solicitudes de trabajo. Como el precio de las pruebas se abaratará en el futuro no se puede descartar que más empresarios opten por esta vía si las leyes no lo impiden, pero por ahora esta no parece ser una tendencia mayoritaria. Algunos estados de EE.UU. tienen leyes que cubren aspectos concretos de la relación entre las pruebas genéticas

y el trabajo. Por ejemplo, en algunos de ellos está prohibido 117

LA ERA DEL GENOMA

usar información sobre el gen implicado en la anemia falciforme que, como hemos visto, es muy común en la población de srcen africano. En febrero del año 2000 la administración Clinton aprobó una ley que prohíbe la discriminación genética en la contratación para puestos de trabajo federales, es decir, públicos. La intención es que esta ley sirva de modelo para elaborar otra más completa que incluya las relaciones laborales privadas en todos los estados de la Unión. Las patentes y los seguros de salud son sólo dos de las situaciones que la sociedad debe replantear para dar cabida al nuevo panorama que presenta el conocimiento de nuestro genoma. Los elementos de discusión son tan complejos y abarcan tantos campos que antes de hablar será necesario escuchar muy atentamente.

118

5. LA ÚLTIMA REVOLUCIÓN DEL SIGLO

Las primeras décadas del sigloXX fueron escenario de revoluciones políticas, artísticas y científicas que pusieron los cimientos los que vivimos: nos guste o no, aún recogemos lo quesobre sembraron Picasso, Stravinski, Wittgenstein, Freud, Einstein o Lenin, entre otros. El redescubrimiento de las leyes de Mendel es contemporáneo a los trabajos de Einstein sobre el efecto fotoeléctrico pero, a diferencia de la física, a la genética le faltaban demasiadas herramientas para poder explotar todo el potencial que se escondía detrás de esta idea. Entre muchas otras cosas, le faltaban el láser y la informática, todo lo que hemos visto en el capítulo 2 y aún más conceptos que no hemos descrito con detalle, como los resutados de los experimentos que pusieron las bases de la biología molecular en los años 30 y 40.A mediados de siglo, la revoluciónfue sobre todo tecnológica: con la televisión en directo y la aviación comercial al alcance de casi todo el mundo, el espacio y el tiempo adquirían una nueva dimensión, mucho más pequeña. Algunas revoluciones científicas se pueden representar gráficamente. Por ejemplo, la revolución copernicana: si, en lugar de dibujar la Tierra en el centro del universo, la dibujamos alrededor del Sol junto a los otros planetas, comprendemos de qué se trata más fácilmente que si intentamos expresar gráficamente las leyes de Newton o las teorías de la relatividad. La evolución se puede plasmar en forma de árbol con unas especies troncales de las que salen ramas formadas por especies más modernas y esto es claramente diferente a un esquema en que unas especies iniciales se mantengan constantes a lo largo del tiempo. Está claro que falta la argu-

mentación, pero el esquema da una idea del contenido. 121

LA ERA DEL GENOMA

Si algo no ha escaseado estos últimos años son representaciones genoma.deQuién más, quién menos,hélice todo el mundográficas ha vistodel imágenes cromosomas, la doble y secuencias de DNA. Sin embargo, a pesar de la gran fuerza icónica de la doble hélice como representación de la ciencia del cambio de siglo, la revolución genómica es difícilmente representable en un esquema. Se la puede comparar a abrir una ventana en una caja negra: hasta ahora, nuestro cuerpo ha sido una caja negra en la que podíamos introducir alimentos, fármacos, sustancias tóxicas o aire del campo y observar qué pasaba. La medicina abrió lay primera cajaelnegra cuando empezó a diseccionar el cuerpo a describir funcionamiento de sus órganos: la circulación de la sangre, la digestión o la respiración son procesos que hemos entendido cuando hemos mirado en el interior del cuerpo. Antes, sólo podíamos observar sus efectos desde fuera. El genoma se encuentra en un nivel mayor de complejidad, ya que la caja negra no es el cuerpo sino cada una de las células que lo forman. La obtención de la secuencia del genoma ha de proporcionar los datos que nos ayuden a entender por qué las células son como son y hacen lo que hacen. Sabemos mucho sobre la biología de las células y la investigación sobre el cáncer de los últimos veinte años es una muestra de que cuanto más se sabe más se puede saber y, en consecuencia, más se puede hacer. El análisis inicial de la secuencia de nuestro genoma ya ha empezado a dar frutos en la comprensión de las enfermedades, el diseño de fármacos y la biología básica, como destacan los autores del artículo en Nature. Por ejemplo, se ha acelerado la identificación de genes implicados en enfermedades a partir de la clonación posicional o la comparación con genes de otros organismos. Respecto al diseño de medicamentos, la industria farmacéutica trabaja en la actualidad con menos de 500 dianas terapéuticas, es decir, genes que codifican proteínas susceptibles de responder a los medicamentos. No todos los genes son dianas terapéuticas

potenciales, pero la secuencia del genoma ha ampliado el 122

LA ÚLTIMA REVOLUCIÓN DEL SIGLO

campo y probablemente el número final será de varios miles. Desde que la secuencia del genoma está disponible han identificado, entre otras dianas, un nuevo receptor delse neurotransmisor serotonina (implicado en los trastornos afectivos y la esquizofrenia), un receptor implicado en el asma y una proteína que puede estar implicada en una forma específica de la enfermedad de Alzheimer que sufren todos los pacientes con síndrome de Down. La investigación básica en biología también se ha beneficiado de tener la secuencia a la vista y recientemente se ha encontrado la solución a un problema que se había mostrado escurridizo durante años: la base molecular del sabor amargo. El receptor que reconoce las sustancias amargas fue clonado a principios de 2001 y poco después se encontró el receptor de las sustancias dulces. Puede parecerle trivial, pero estos resultados son muy importantes para entender la transmisión de señales al cerebro. Permítame que le ponga un ejemplo de lo que podemos conseguir con un conocimiento más preciso de la relación entre los genes y el funcionamiento de la célula. Tal vez usted conoce el hipérico o hierba de San Juan, una planta que se usa tradicionalmente como antidepresivo. Se puede comprar sin receta en farmacias, supermercados y tiendas naturistas. En algunos países, como Alemania, incluso se puede conseguir a través de la Seguridad Social. Durante los últimos años se han ido acumulando pruebas de que el principio activo de esta planta, lo que le da su efecto antidepresivo, estimula el producto de un gen llamado CYP3A4, que es el principal implicado en la eliminación de fármacos de la sangre. Personas que estaban tomando medicación antiasmática, antitrombótica o incluso pastillas anticonceptivas tenían niveles del fármaco en la sangre menores de lo que se esperaba. Dos personas que tomaban medicación para evitar el rechazo tras un transplante de corazón experimentaron complicaciones poco después de empezar a tomar la hierba de San Juan. Los investigadores están intentando aclarar com-

pletamente cómo se da esta interacción y las agencias que 123

LA ERA DEL GENOMA

regulan la comercialización de los medicamentos están estudiando quédefectuosos medidas deben tomarpor para evitar que sededen tratamientos causados la interacción un fármaco prescrito con otro autoadministrado. Este es sólo un ejemplo entre muchos otros del tipo de conocimiento que estamos en camino de obtener. Hace años que estudiamos el papel de las proteínas en el cuerpo y hasta ahora hemos aprendido mucho. Con esta nueva herramienta, el trabajo se hará a una velocidad muy superior y desde una perspectiva más completa. El interés del ejemplo de la hierba de SandeJuan mucha gente tomahacer este producto vencida queessique es natural no puede daño, y conestá demostrado que la hierba de San Juan es efectiva para el tratamiento de las depresiones leves, pero a veces un conocimiento más detallado de la biología complementa la sabiduría popular. La secuencia del genoma, entonces, es una herramienta. La podemos representar como una llave que abre una caja llena de acertijos. ¿Es esto revolucionario? Con tanto repetir la palabra revolución va usted a pensar que las revoluciones son un producto de temporada. No crea: los estudiosos de la filosofía de la ciencia son muy estrictos a la hora de dar rango de revolución a una teoría científica. Últimamente estamos tan acostumbrados a leer noticias sobre descubrimientos revolucionarios que hemos perdido la sensibilidad ante la palabra. Lo que vemos son los anuncios de lo que puede traer la revolución genómica en forma de tratamientos contra enfermedades y mejoras en la cirugía. Algunos de estos descubrimientos ya están en fase de pruebas clínicas pero aún ha de pasar tiempo hasta que los podamos ver en las farmacias y los quirófanos. No todos los científicos opinan que el conocimiento del genoma humano es especialmente revolucionario: lo consideran importante y muy útil, pero piensan que se trata simplemente de un paso lógico derivado del progreso científico y tecnológico del siglo. Es cierto, como algunos han apunta-

do, que el trabajo que viene a continuación será el verdade124

LA ÚLTIMA REVOLUCIÓN DEL SIGLO

ro reto intelectual. Los datos estarán a la vista, o sea que para avanzar habrá que distinguirmás lo importante lo accesorio y diseñar los saber experimentos precisos quedepermitan desarrollar todo el potencial de comprensión que proporciona la secuencia del genoma. Quizá dentro de cincuenta o cien años, desde otra perspectiva histórica, se considerará que la auténtica revolución no fue la obtención de la secuencia del genoma sino lo que vino después como, por ejemplo, la descripción detallada de todas las proteínas del cuerpo humano y sus interacciones, la descripción de todo el desarrollo de genes una persona desdeenelcada cigoto hasta lao muerte indicando qué participan proceso, la construcción de una célula mínima con todo lo necesario para vivir y reproducirse. Sin ánimo de polemizar y con toda la cautela obligada por el hecho de vivir inmersos en ella, permítame apuntar que estamos ante la última revolución del siglo XX y la primera del XXI. Si una revolución es un cambio en la percepción del mundo, es evidente que el Proyecto Genoma Humano y sus alrededores están cambiando nuestro punto de vista sobre nosotros mismos como especie y del mundo como lugar donde vivimos. Para usted o para mí, un pájaro es un pájaro. Pero un aficionado a observar pájaros nos dirá que no, que es una Hirundo rustica, también conocida como golondrina. Vemos lo mismo, pero el punto de vista es diferente. Todo el rock suena igual para algunos, y para otros no hay diferencia entre Wagner y Pergolesi o entre Matisse y Magritte. Todos tienen razón: el punto de vista no cambia si no hay algo que nos enseñe a ver con más detalle, a distinguir los matices en fenómenos que son esencialmente lo mismo: músicas, pinturas o pájaros. La información genética y nuestra incipiente capacidad para entenderla son puertas a una nueva visión de nosotros mismos. En la primera parte de este libro hemos expuesto la información básica que necesita para entender qué significa

el trabajo del Proyecto Genoma Humano y la revolución 125

LA ERA DEL GENOMA

genómica que estamos viviendo. Con esto sería suficiente, pero permítame queselerelaciona presentetodo algunos de reflexión ejemplos de cómo este temas conocimiento con ely mundo en que vivimos y, más importante aún, el mundo en que viviremos.

126

II. PARA REFLEXIONAR

6. UNOS Y DIVERSOS

¿Son todos los hombres iguales? Los diez mandamientos recordará Todo el hayaelvisto al bueno deque Aarón, hermano de Moisés, y su báculo-serpiente. Lo que a lo mejor no sabe es que Aarón era miembro de la tribu de Leví. Esta fue la única de las doce tribus de Israel que no recibió una parte de la tierra prometida: su herencia consistió en el cuidado del templo. Durante los cuarenta años de travesía del desierto el culto entre los israelitas pasó de ser patriarcal, donde el mayor de cada familia ejercía las funciones de sacerdote, a estar organizado en torno al templo, con los levitas ocupados en las tareas de mantenimiento. Entre ellos, Aarón y sus descendientes fueron escogidos para el sacerdocio, lo que en hebreo recibe el nombre de cohanim. Todo esto sucedía allá por el año 1200 aC, y aún hoy hay gente que lleva los apellidos Leví y Cohen. Como consecuencia de la diáspora, el pueblo judío se dividió hace unos mil años en asquenasitas y sefarditas, dos comunidades relativamente aisladas entre ellas. Pues bien, un estudio reciente mostraba que los sacerdotes de apellido Cohen repartidos por todo el mundo poseen un cromosoma Y prácticamente idéntico, y claramente diferente al cromosoma Y del resto de los hombres judíos, independientemente de su srcen asquenasita o sefardita. Un estudio parecido a este se podría llevar a cabo con los hombres de cualquier otra familia, pero la ventaja de ésta en particular es que se puede seguir su rastro de una manera muy clara durante tres mil años, algo que es muy difícil de conseguir para otros apellidos de srcen

más reciente. En China hace casi 5.000 años que se heredan 131

LA ERA DEL GENOMA

los apellidos, mientras que en Turquía se empezaron a usar en 1933. La mayor de Europa adoptó estaIslandia costumbre entre los siglos algún país como utiXIII yparte XV, pero liza como apellido el nombre del padre que, por lo tanto, cambia cada generación. De aquí el valor como muestra de los cromosomas Y relacionados con un apellido Cohen. El cromosoma Y, el que los padres pasan a sus hijos varones, es de los más pequeños del genoma y contiene información relacionada con algunas características típicamente masculinas como la distribución del pelo y la formación de los Entonces, órganos sexuales. ¿cómo han sabido los investigadores que los hombres Cohen tienen un cromosoma Y muy parecido? De esta manera: compararon el mapa del cromosoma Y en un gran número de ellos y vieron que estos hombres tenían prácticamente siempre las mismas variantes. En cualquier grupo humano el cromosomaY es generalmente muy variable, y por eso esta uniformidad resulta tan excepcional. La interpretación de este resultado es inmediata: en la antigua familia sacerdotal de los Cohen no ha entrado prácticamente ningún cromosoma Y (esto es, ningún hombre) que pueda incorporar nuevas variantes. El sacerdocio se transmite de padres a hijos junto con el cromosoma Y, y ningún hombre puede acceder a él si no es hijo de sacerdote. Este cromosoma ha llegado hasta hoy directamente desde Aarón, poco más o menos, aunquelos autores de este estudio dejan muy claro que en ningún caso se lo puede considerar una confirmación del relato bíblico. La siguiente pregunta es obligada: ¿tienen todos los hombres Cohen la misma distribución del pelo y las mismas características sexuales secundarias? ¿Será cierto que, como dice el tópico, todos los hombres son iguales? No es necesario hacer un estudio en profundidad para darse cuenta de que no. Basta con buscar tres o cuatro ejemplos. A primera vista, el escritor Albert Cohen, el poeta y músico Leonard Cohen, el genetista Daniel Cohen y los cineastas Joel y Ethan Coen no se parecen más entre ellos que a cualquier otro escritor, músico, genetista

o cineasta. ¿De dónde vienen entonces todas estas diferencias? 132

UNOS Y DIVERSOS

No hace falta que se lo diga: del resto del genoma. Es muy fácil seguir la pista al cromosoma Y, porque que todos los niños lo heredan de sus padres, pero lasabemos cosa se complica cuando entran en juego los demás cromosomas. Los cromosomas no implicados en la determinación del sexo (todos menos el X y el Y) tienen una irreprimible tendencia a intercambiar trozos, cada uno con su pareja. Esto hace que sea imposible decir a simple vista qué trozo del genoma viene de cada lado de la familia. Si analizamos el mapa genético de cualquier niño acabamos dándonos cuenta de que ha heredado Cualquier una mezclaciudadano de los cromosomas y maternos. que entra paternos en una población y procrea incorpora su genoma a la baraja, con lo que al cabo de seis o siete generaciones es imposible seguir la pista a todas las criaturas que nacen con una porción del cromosoma inmigrante: la lista de primos lejanos sería interminable. Se han descrito excepciones anecdóticas a esta observación, como la de una familia afectada por una enfermedad que deformaba tanto a sus miembros que les era muy difícil casarse con nadie de fuera de la misma familia, pero en general no hay manera de impedir que nuestros preciosos genes acaben en los descendientes de nuestro peor enemigo, aunque sea de aquí a doscientos años. Igualmente, pero en sentido contrario: cada persona tiene un padre y una madre. Como cada uno de ellos tenía un padre y una madre, esto supone cuatro abuelos. La generación anterior la formaban ocho bisabuelos. Estos números son manejables, y muchas personas incluso saben cómo se llamaban todos ellos. En algunas familias, incluso existen retratos para poner una cara a los nombres. Si sigue esta línea hacia atrás en el tiempo, y si cuenta una generación más o menos cada 25 años, puede calcular fácilmente que el número de personas que eran antepasados suyos el año 1500 debería ser de algo más de un millón. Cinco siglos antes, en el año 1000, una reunión familiar incluiría a nada menos que un billón, es decir, un millón de millones de personas. Este número de

personas no ha existido en toda la historia de la humanidad, 133

LA ERA DEL GENOMA

ni aún sumando a todas las que han vivido desde los primeros Homo sapiens . Entonces,Quiere ¿qué quiere número imposible de antepasados? decir decir que, este mucho más cerca de lo que se imagina, usted y cualquier otra persona del globo comparten un antepasado. No necesariamente en los últimos mil años, pero en un momento no muy lejano hubo una persona que tuvo dos hijos, los descendientes de los cuales hoy viven en continentes distintos y se sorprenderían si alguien les dijera que tienen un primo en Bagdad o en Buenos Aires. El genoma humano nos lo dice y este pensamiento un pocoextraer incómodo para algunos. Otradeconsecuenciaresulta que podemos del número imposible antepasados es que usted comparte antepasados bastante cercanos con cualquier persona que viva en su mismo entorno (excepto si acaban de llegar de Bagdad o Buenos Aires, claro). Normalmente se considera que los parientes de más de tercer grado, es decir, personas que han de retroceder más de tres generaciones para encontrar un ancestro común, son comparables a cualquier otra persona de la población por lo que respecta a diferencias genéticas. Los lazos familiares son otra cosa, pero es imposible distinguir entre primos de quinto o de vigésimo grado. Demasiadas personas han intervenido en la mezcla como para poder distinguir qué alelos vienen de dónde. Volviendo a nuestros viejos conocidos, los Cohen, podemos estar seguros de que las diferencias genéticas entre ellos son considerables y que la baraja de los 22 cromosomas no sexuales habrá incorporado aportaciones de mujeres de todos los lugares del mundo donde han vivido los Cohen a lo largo de tres mil años. Crisol de razas

Y, sin embargo, es evidente que algunos grupos humanos se parecen muchísimo entre ellos. Unas veces son familias,

como nos demuestran los retratos de la nobleza pintados por 134

UNOS Y DIVERSOS

Velázquez si los comparamos con sus descendientes actuales. Otras veces pueblos europeossedel los africanos delson centro y delenteros: sur o loslosorientales nosnorte, presentan claramente como integrantes de una población concreta. Este es un tema que, a lo largo de la historia de la humanidad, ha ocasionado más sufrimiento que todas las epidemias y catástrofes naturales juntas. Aún hoy justifica todo tipo de injusticias, unas muy evidentes en forma de guerras y agresiones y otras más disimuladas en el racismo latente de todas las sociedades. No es este un libro sobre razas y racismo, vale la para penadesmontar aprovecharunlospardatos que nos proporcionapero el genoma de tópicos. Como todo el mundo sabe, el prejuicio no necesita argumentos ni atiende a razones, porque si no no sería prejuicio. Si usted cree que Homo sapiens es una mezcla de varias razas (¿cinco?¿seis?) las páginas que siguen le pueden sorprender y hasta ofender. Si cree que la raza humana es una, con una diversidad que la enriquece, a continuación encontrará algunos datos interesantes. En párrafos precedentes hablábamos de un viajero que se instalaba en una población. Es fácil suponer que los habitantes de un pueblo tienden a casarse con otros habitantes del pueblo, o como mucho con alguien de los alrededores. No entran cartas nuevas en la baraja de su genoma muy a menudo, lo cual tampoco es necesariamente negativo. De vez en cuando, un hijo pródigo que emigró regresa al pueblo con su exótica esposa y unos cuantos descendientes de uno y otro sexo. Si se sigue el comportamiento habitual que decíamos, estos niños incorporarán sus cartas al juego. No olvidemos que exactamente la mitad de estas cartas se las ha dado su madre: ya tiene todo un juego nuevo de variaciones genéticas que dentro de pocos años estarán repartidas entre los habitantes del pueblo. Si uno de estos emigra a su vez y se instala en el lugar de destino, o si va dejando descendencia por el camino, la mezcla se mantiene viva. En este sentido, se podría escribir un libro sobre el papel de los ejér-

citos en la diseminación de genomas a lugares remotos. 135

LA ERA DEL GENOMA

Tanto los soldados de paso como los invasores han contribuido a la mezcla de el genomas. No generosamente seamos demasiado duros con estamento militar: en este aspecto no es despreciable la contribución, menos ruidosa pero igualmente eficaz, de los mercaderes. Un ejemplo para televidentes: los kazakh, los uighur y los kirghiz son tres poblaciones de Asia central que se encuentran a lo largo de la llamada Ruta de la Seda, la ruta comercial que unía Europa y Asia y fue especialmente activa entre los años 200 a C y 400 d C. El análisis del genoma de estas poblaciones indicó que erany Asia descendientes queLos se seres movían entre Europa hace unosde dosviajeros mil años. humanos dejamos más huellas de lo que nos parece a simple vista. El resultado final de todos estos movimientos humanos, unido al hecho de que nuestra especie es relativamente joven, hace que exista una gran uniformidad en el genoma de todos los hombres. Entre otras cosas, esto hace viable la existencia del Proyecto Genoma Humano: para cada gen hay una secuencia que podemos consensuar, y en diferentes personas podemos encontrar distintas variantes puntuales de estos genes. Si tenemos en cuenta los diferentes alelos que se conocen para cada gen, se calcula que en una población cualquiera podemos encontrar alrededor de un 85% de estos alelos. Es cierto que algunos alelos serán más frecuentes que otros, pero casi todos estarán presentes. Las diferencias entre dos poblaciones de un mismo continente se reducen más o menos a un 6%, y entre poblaciones de distintos continentes son de entre un 9 y un 13%. En este caso, cuando hablamos de poblaciones queremos decir “grupo humano”, no necesariamente “habitante de una ciudad o de un país”. Parece lógico que las diferencias entre poblaciones de distintos continentes sean mayores que entre poblaciones de un mismo continente, porque el intercambio de individuos entre ambos grupos siempre será menor. El dato que no es tan evidente a primera vista es la enorme variabilidad que se da dentro mismo de cada población. Esto nos indica que las

principales diferencias genéticas son entre individuos y no 136

UNOS Y DIVERSOS

entre poblaciones. La especie humana es homogénea en general,o ycompatriota cada uno es más de cualquier vecino (con losdiferente que se diferencia más persona, o menos en un 0,1% de su DNA) que de cualquier grupo de personas (que, casi seguramente, entre todos tendrán casi todos los alelos que usted tiene). 100 a 90 c ti e n80 e g n 70 o i c a i 60 r a v e 50 d l a t 40 o t e j 30 a t n e 20 c r o P10

0

Entre Entre En la misma población poblaciones del poblaciones de mismo diferentes continente continentes

FIGURA 9. Porcentaje de variación genética que se puede encontrar en una población y entre distintas poblaciones. Modificado a partir de: Owens, K & King, M-C. Genetic views of human history. Science 286: 451-453, 1999.

Entonces, ¿por qué los científicos continúan hablando de razas? ¿No estamos de acuerdo en que son construcciones artificiales? Hay una justificación para hablar de razas o, más exactamente, un contexto. Las ideas de raza o etnia son herramientas útiles para el estudio de las poblaciones humanas. Tanto los pigmeos como los masai son de raza negra, pero si no fuera por el color de su piel no diríamos que son grupos humanos vecinos: sus diferencias de altura los hacen

suficientemente diferentes unos de otros como para otorgar137

LA ERA DEL GENOMA

les una categoría propia. Nuestro cerebro está entrenado para captar lasydiferencias, pues así podemos unas personas otras. Desde un punto de vistadistinguir genético,entre cualquier gen nos puede dar una división de la humanidad en grupos que presenten un abanico de variantes, y no necesariamente estos conjuntos serán siempre coincidentes con lo que llamamos razas o etnias. Nuestra pereza nos lleva a fijarnos en mayor medida en los detalles más superficiales.

La importancia de las pequeñas diferencias

Usted se preguntará: entonces, ¿por qué son tan evidentes las diferencias físicas que vemos entre, por ejemplo, un irlandés pelirrojo y un pigmeo? Estas diferencias son mucho menores de lo que parece. Desde hace algunos años sabemos que las diferentes variantes de un solo gen son responsables de la mayor parte de la variabilidad que vemos en el color de la piel y el cabello. Este gen, llamado MC1R (sólo para que se haga idea del tipo de nombres que tienen los genes: éste se llama en realidad “receptor de la hormona estimuladora de la melanocortina”), interviene en el control de los niveles de los diferentes tipos de melanina. La melanina es el pigmento que protege de las radiaciones ultravioleta del sol. En zonas de fuerte insolación es conveniente tener buenas provisiones de melanina en la piel, pero en latitudes donde el día es más corto puede ser ventajoso tener menos melanina para aprovechar al máximo la poca luz solar. Este es un ejemplo de los diferentes efectos que puede tener el producto de un gen en diferentes ambientes. Un estudio reciente mostraba que un porcentaje muy alto de irlandeses y británicos que se queman con el sol y no se broncean presenta variaciones en este gen, mientras que entre los irlandeses y británicos que se ponen morenos en lugar de quemarse sólo un 4% presentaban variaciones en MC1R. En este estudio ningún africano presentaba

variaciones en este gen: en África estas variantes no son ven138

UNOS Y DIVERSOS

tajosas para quien las tiene y no consiguen fijarse en la población. Parece que estas variaciones son respuestas adaptativas a diferentes condiciones climáticas, pero lo interesante ahora para nosotros es ver que un cambio de una única base en este gen da como resultado que dos personas tengan aspectos físicos muy distintos. Estas diferencias no podrían ser más superficiales, literalmente, ya que se refieren sólo a la capa más externa de la persona. Es muy posible que las diferencias físicas en que se basa la división de la especie humana en razasdesegenes. puedan explicar por medio de variantes en un puñado La mayor parte de las veces la distinción entre razas es simplemente política. Por ejemplo, desde el año 2000 las oficinas del censo en los Estados Unidos ofrecen siete casillas para definir la propia pertenencia a una u otra raza: una persona puede definirse como indio americano o nativo de Alaska, asiático, negro o afroamericano, hawaiano o de otra isla del Pacífico, blanco, hispano o latino y ni hispano ni latino. Parece redactado por los Monty Python, pero es un documento de una agencia del gobierno americano. En Gran Bretaña se ofrecen dieciséis posibilidades diferentes para que cada persona se defina a sí misma desde el punto de vista de la raza. Se puede escoger entre ser indio, pakistaní o bengalí y entre británico, irlandés o blanco. La ciencia no tiene nada que ver con esto, puede estar seguro. El concepto de raza tal como lo utilizamos cotidianamente es un concepto social, que puede ser útil para que los gobernantes adapten los servicios públicos a las características de la comunidad que los usará (y por eso se incluye en el censo), pero que no se puede delimitar lógicamente. Veamos otro ejemplo de cómo los grupos humanos son más complejos de lo que se podría pensar a simple vista. Durante el siglo XVIII, una sentencia habitual en los tribunales ingleses era la deportación. Los criminales eran enviados a lugares lejanos y se les prohibía volver a su tierra. Estos

lugares eran colonias del naciente imperio británico, princi139

LA ERA DEL GENOMA

palmente América y Australia. En América, los nuevos residentes podían interactuar rápidamente concontribuir los residentes provenientes de otras partes de Europa y así a la mezcla de genomas. Sin embargo, en Australia la situación era muy diferente. Los colonos británicos no se mostraban inclinados a mezclarse con los pobladores autóctonos, a los que llamaron aborígenes. Hasta más adelante no se abrió la isla a otros colonos europeos y asiáticos. Alguien podría pensar que una población formada inicialmente por criminales tendría que acabar en una especie de sociedad ley,más como lasdeque algunas historias futuristas.sin Nada lejos la muestran realidad. La población de Australia es tan heterogénea como las demás, y esto nos devuelve a un antiguo concepto conocido: el determinismo. Los escritores naturalistas del siglo XIX inculcaron en las conciencias de Europa que el hijo de un malvado tenía que ser un malvado. Los australianos son la prueba viviente de que los humanos llevamos la variedad allá donde vayamos y de que el carácter no es un sello que nos estampan al nacer. La inesperada herencia del emperador

Hemos visto ejemplos del parecido fundamental entre los hombres y al mismo tiempo la variabilidad que convierte a cualquier persona en un individuo único. Ahora veamos un ejemplo de población que no se ajusta a las normas. Durante su último destierro en la isla de Santa Elena Napoleón no estaba solo. Una guarnición militar se acuarteló en la vecina isla de Tristan da Cunha, para controlar los movimientos del emperador responsable de que en la Europa continental se circule por la derecha. O más exactamente, para controlar sus no-movimientos. La guarnición la formaban unos pocos soldados. Fue desmantelada en 1817 pero uno de los militares decidió quedarse. La población incrementó con unos pocos náufragos y emigrantes de srcen

europeo. Al cabo de unos cuantos años llegaron algunas 140

UNOS Y DIVERSOS

mujeres de la isla de Santa Elena. Entre ellas había una mujer asmática. descendientes, habitantes actuales la una isla de TristanSus da Cunha, cerraronlos recientemente un tratode con gran empresa farmacéutica para una colaboración en exclusiva con su equipo de investigación del asma. ¿Qué hace a los habitantes de Tristan da Cunha tan especiales como para que puedan negociar en bloque con una empresa farmacéutica? Su aislamiento: durante dos siglos han mezclado sus genomas entre ellos, sin casi ninguna aportación forastera. Hoy en día la población, de unos trescientos habitantes, tiene sietesur, apellidos diferentes.alejada La situación de la isla, ensólo el Atlántico la ha mantenido de las rutas comerciales y, hasta su redescubrimiento como campo de estudio del asma, sólo ocupó la atención internacional en 1961 con motivo de una violenta erupción volcánica que obligó a evacuar la isla y a trasladar a sus habitantes a Gran Bretaña. Lo crea o no, en 1963 éstos votaron casi unánimemente a favor de regresar. El genoma de la mujer asmática ha ido pasando a una gran parte de los habitantes de la isla durante seis o siete generaciones. Como consecuencia, una característica relativamente poco frecuente en una población abierta, como el asma, se ha convertido en una enfermedad con una incidencia altísima en la isla. Los investigadores disponen de un material genético único para intentar localizar qué genes son responsables de la reacción inflamatoria que conocemos como asma. Los habitantes de Tristan da Cunha pueden recibir un beneficio inmediato de su colaboración con los científicos: piense que el mayor ingreso de divisas en la isla es por la venta de sellos de correo. En este caso, la colaboración es en exclusiva con unos investigadores, pero no se escandalice: es muy raro que las familias afectadas por una enfermedad colaboren con distintos grupos de investigación. Volveremos sobre este ejemplo en el capítulo próximo, dedicado a comentar aspectos éticos de la investigación genética. No sólo las poblaciones insulares están aisladas. Algunos

pueblos donde los matrimonios entre vecinos se han dado 141

LA ERA DEL GENOMA

con especial insistencia son ahora interesantes para los investigadores, han puesto en marcha “proyectos genoma” locales paraque estudiar estos genomas más homogéneos de lo corriente. Uno de ellos se centra en Cerdeña, donde varios pueblos del noroeste de la isla han vivido prácticamente aislados del mundo exterior durante cinco siglos. En uno de estos pueblos, llamado Talana, viven 1.400 personas que descienden de ocho hombres y ocho mujeres, y menos del 5% de los matrimonios han sido con forasteros. En el sur de Italia se encuentra el pueblo de Carlantino, donde durante el pasado siglo el 99,5% de los enlaces se dieron entre habitantes de la comunidad. Estas historias de los Cohen, los irlandeses que se abrasan al sol, los australianos y los asmáticos de Tristan da Cunha no son especialmente importantes por sí mismas. Es muy posible que al cabo de un tiempo de haber leído este libro no las recuerde usted, o las mezcle entre ellas. Un sacerdote judío poniéndose moreno en una isla del Atlántico sur. No se preocupe. Mi intención al presentárselas aquí ha sido, por un lado, explicarle unas historias que le distraigan un rato y, por otro, ofrecerle una vista aérea de la especie humana. Ya sabe a qué me refiero: desde lejos, todas las muchedumbres son iguales. Cuando las vemos persona a persona nos damos cuenta de que cada uno es como es. ¿Cuántos ejemplos encontraríamos? Tantos como ciudades, islas o caminos hay en el mundo. Todos tienen su historia y el genoma nos puede ayudar a desentrañarla. Lo que vale la pena tener presente es que no somos tan diferentes unos de otros si nos podemos reconocer en un único genoma. Al mismo tiempo, cada uno de nosotros es portador de una información única, que es la materia prima de la persona que somos y de nadie más, la base sobre la cual se construye nuestra individualidad.

142

7. LA ÉTICA DE LOS GENES

Una decisión

años,encontrado un médico hacía holandés explicó un tiene caso conHace el queunos se había poco.meEste médico una asesoría genética: sus pacientes suelen ser parejas que padecen una enfermedad genética o que tienen algún miembro de la familia afectado. Normalmente quieren saber qué problemas pueden tener sus hijos y si hay alguna manera de evitarlos. En función de los datos disponibles valora los riesgos y les propone las opciones que se ajustan más a las necesidades y las convicciones de cada pareja. En el caso particular que me contó, le visitaba una pareja que padecía acondroplasia. Puede ser que el nombre de la enfermedad no le suene, pero seguro que conoce los retratos de acondroplásicos que pintó Velázquez. En el siglo XVIII eran conocidos simplemente como enanos. Con la implantación del lenguaje políticamente correcto esta denominación ha caído en desuso y ahora los acondroplásicos son llamados más a menudo gente pequeña. Esta pareja tenía una duda, más o menos la misma que las otras parejas que visitaban a nuestro médico. Esperaban un hijo y querían saber qué probabilidad tenía de ser acondroplásico como ellos. Esta enfermedad es causada por mutaciones en un gen llamado FGFR3 y se puede detectar fácilmente mediante ecografía, ya que las deformaciones óseas son evidentes muy pronto. Normalmente los acondroplásicos adultos son heterocigotos (es decir, tienen una copia correcta del gen y otra mutada) porque los homocigotos, con dos

copias mutadas del gen, tienen problemas graves de salud y 145

LA ERA DEL GENOMA

no suelen sobrevivir más allá de la infancia. Los heterocigotos padecen quesólo pueden o menos graves. En el complicaciones mejor de los casos sufrenser losmás inconvenientes propios de una talla poco habitual, ni más ni menos que lo que sucede a la gente muy alta. La respuesta del médico fue que, en esta situación, la probabilidad de tener un hijo acondroplásico es de un 75% y la de tener un hijo de estatura normal, de un 25%. La pareja prefirió no saber el resultado hasta el final, a pesar de que una ecografía les hubiera sacado de dudas: en cualquier caso, querían hijo. la historia es como tantas otras que se ven Hastaelaquí, cada día en cualquier asesoría genética. Pero este caso es diferente: imagine la sorpresa del médico cuando, tras el parto, se vio claro que el niño era acondroplásico y el padre exclamó: “¡Gracias a Dios que no es normal!” Los padres querían que su hijo fuera como ellos (y esto puede aplicarse a la mayoría de los progenitores). Entonces, ¿qué tiene de raro que dos personas perfectamente normales excepto por su estatura poco habitual quieran tener un hijo igual que ellos? Visto desde fuera puede parecer extraño que unos padres deseen que su hijo nazca enfermo, con un 25% de posibilidades de estar gravemente afectado, pero desde el punto de vista de esta pareja nuestra actitud sería discriminatoria y entrometida. No está mal el dilema. Por un lado, una cuarta parte de los hijos de parejas de acondroplásicos tendrán graves problemas de salud y morirán jóvenes. Por otro lado, si hacemos alguna cosa para evitarlo estaremos invadiendo la libertad de los padres para aceptar a sus hijos sean como fueren. Esta historia nos ha introducido en un mundo especialmente delicado: el de la ética. Fíjese cómo a partir de una situación totalmente cotidiana, una pareja que va a tener un hijo, nos encontramos ante un dilema que nos obliga a leer la letra pequeña del código ético de nuestra sociedad. Nuestra vida está llena de decisiones que implican valo-

raciones entre lo que está bien y lo que está mal. En algunos 146

LA ÉTICA DE LOS GENES

casos tenemos a nuestro alcance todos los elementos de juicio y,argumentos. por difícil El queconocimiento sea la decisión, podemos con del la genoma nos justificar plantea preguntas inimaginables hace tan sólo pocos años y nuestra sociedad occidental (la primera en encontrarse con esta situación) aún no ha encontrado la manera de responderlas. Falta una visión completa de los riesgos y beneficios reales para que se pueda, por un lado, ofrecer un auténtico servicio y, por otro, legislar eficazmente sobre el tema. Mientras tanto, todo lo que hagamos en este sentido será forzosamente provisional, porque cada mesantiguas se plantean cuales las respuestas ya nonuevos sirven. dilemas para los Mientras creamos el nuevo código ético que contenga las respuestas a estas preguntas generales necesitamos respuestas inmediatas a casos concretos. Para ayudar a establecer unas indicaciones que nos ayuden a todos en nuestras decisiones personales, el Proyecto Genoma Humano dedica alrededor de un 5% de su presupuesto total a estudiar los aspectos éticos, sociales y legales de la información genética. Este programa de estudio de la bioética recibe el nombre de ELSI (Ethical, Legal and Social Issues). Sus objetivos globales para el período 1998-2003 se resumen en cinco puntos: examinar las cuestiones relacionadas con la finalización del proyecto de secuenciación del genoma humano y la variación genética humana; analizar las cuestiones relativas a la integración de las nuevas tecnologías genéticas en la atención sanitaria, especialmente la sanidad pública; estudiar las cuestiones relacionadas con la integración de la genómica en entornos no clínicos; analizar de qué manera el nuevo conocimiento genético puede encajar en diversas perspectivas filosóficas, teológicas y éticas; y finalmente analizar de qué manera influyen los factores étnicos y socioeconómicos en el uso y la comprensión de la información genética, el uso de los servicios genéticos y la puesta en práctica de acciones políticas. Los comités de trabajo del ELSI son un ejemplo de plu-

ralidad. Desde su creación en 1989 han formado parte de 147

LA ERA DEL GENOMA

ellos personas enormemente dispares en cuanto a formación y filiación. Por ejemplo, doctora Nancy Wexler, pionera de la investigación en la la enfermedad de Huntington y ella misma una persona con riesgo de sufrirla, o el doctor Victor McKusick, que fue el primer presidente del HUGO y desde hace cuarenta años mantiene una base de datos con información sobre enfermedades genéticas de gran utilidad para los investigadores (la hemos mencionado antes: OMIM). La abogada Patricia King, que formó parte del primer comité, es una persona próxima a los grupos anti-tecnología de los Estados LlegarUnidos. a un consenso sobre lo que está bien y lo que está mal en relación al genoma humano no será una tarea fácil, pero es muy positivo que la discusión se lleve a cabo en un contexto multinacional que tenga en cuenta las diversas actitudes ante lo que significa el progreso. En este capítulo mostraré algunos de los problemas éticos que se relacionan con el genoma humano. Hasta donde me sea posible, le proporcionaré algunos datos que le podrán servir para sacar sus propias conclusiones. Aún en caso de que no saque conclusiones, sólo con que se plantee por un momento las situaciones se dará cuenta de su gran complejidad. Privacidad de la información

¿Quién debe tener acceso a la información genética? Usted va a hacerse un seguro de vida y, cuando le preguntan si padece alguna enfermedad, declara que no. Lo cierto es que usted sabe (porque se hizo un análisis genético) que tiene un riesgo alto de padecer infartos, pero también sabe que si lo declara le van a incrementar la cuota, incluso pueden negarse a asegurarlo. El mundo de los seguros se basa en el cálculo del riesgo y en que todas las partes poseen la misma información. Si uno de los contratantes sabe más que el otro, el sistema acaba fallando. Los análisis de orina detectan resi-

duos de nicotina en un 6% de los americanos que marcaron 148


la casilla “no fumador” en el cuestionario previo a la firma En este las aseguradoras descubrir adelloscontrato. mentirosos con caso, un simple análisis que pueden legalmente están autorizadas a hacer. Pero si alguien miente respecto a sus posibilidades de desarrollar una enfermedad genética, no hay manera de descubrirlo: no es legal efectuar análisis genéticos sin el consentimiento del implicado. Por otro lado, si usted va a buscar trabajo y lo someten a una revisión médica y un análisis de sangre, el hecho puede resultarle poco tranquilizador si sabe que en su familia se han dado casos dedela recursos enfermedad de Alzheimer, ejemplo. El responsable humanos de su por futura empresa podría pedir al laboratorio que, al mismo tiempo que busca restos de cocaína o heroína (lo que en Estados Unidos está autorizado), analice unas cuantas mutaciones comunes en la población para detectar posibles futuros trabajadores con alto índice de bajas laborales por enfermedad. Las empresas no quieren empleados que vayan a estar de baja muchos días al año por depresiones o que sufran una discapacidad de srcen genético que les obligue a jubilarse anticipadamente a cargo del seguro de la empresa. Pero no es justo que una persona capaz y preparada se vea rechazada de un trabajo porque dentro de quince años puede desarrollar un cáncer de colon. En Estados Unidos esta situación es mucho más preocupante que en Europa, ya que el seguro médico se suele conseguir a través del lugar de trabajo, y es más difícil separar estos dos aspectos. Allí se está intentando llegar a un consenso para impedir el uso de la información sobre enfermedades asintomáticas en el momento de la obtención del trabajo. En el capítulo 4 hemos visto que esta preocupación está encontrando respuesta en los organismos legislativos, en forma de leyes para regular la privacidad de la información genética y evitar un uso indebido por parte de empresarios y aseguradores. La discriminación laboral se practica de modo habitual y está aceptada: cualquier proceso de selección necesariamen-

te discrimina entre unos candidatos y elige a uno de ellos. 149

LA ERA DEL GENOMA

Hay reglamentos que prohíben unos tipos de discriminación injustos: losque basados motivos de sexo, raza oconsiderados cualquier característica no estéendirectamente relacionada con el trabajo que se ofrece. En la práctica, es muy difícil demostrar que la mujer candidata no obtuvo el trabajo por ser mujer, o que el candidato africano fue rechazado por el color de su piel. La preocupación por la discriminación en los seguros y el empleo ilustra la necesidad de llegar a un acuerdo por lo que se refiere a la confidencialidad de la información genética. Pero se sea dan público: casos enacabamos que a alguien le puede interesar que sua veces genoma de ver cómo los habitantes de Tristan da Cunha facilitaban el acceso a su información genética a una empresa farmacéutica a cambio de compensaciones económicas. Una situación similar se ha dado hace poco en Islandia. En 1998, después de un año de debate, el parlamento islandés aprobó la creación de una base de datos que reuniría tres tipos de información: registros médicos, datos genéticos y genealogías. Una empresa farmacéutica local, deCode Genetics, tiene la concesión para poner a punto y utilizar la base de datos a cambio de una enorme cantidad de dinero y el acceso gratuito de todos los islandeses a los medicamentos y las terapias desarrollados a partir de esta información. Para asegurar que esta información no se use indebidamente se ha creado un patronato de gobierno en el cual participan amplios sectores de la sociedad. Los ciudadanos pueden negarse a ceder sus datos, y alguna asociación ha expresado su disconformidad con esta iniciativa, pero el índice de aceptación es muy alto. Los islandeses son otra de las poblaciones de interés para los genetistas: fundada por unos pocos pobladores iniciales y con una inmigración cercana a cero, sus genomas presentan gran cantidad de variantes poco frecuentes que en otras poblaciones sería imposible estudiar. Además, por cuestiones de herencias, la genealogía se ha convertido en un pasatiempo nacional. Existen registros familiares que se remontan a diez siglos, y

casi todos los islandeses pueden saber quiénes eran sus 150


ancestros de hace diez o veinte generaciones. Esta información es muy rastro de una identificar el útil gen para o losseguir geneselimplicados. En enfermedad los dos casose expuestos, los pobladores de estas islas han considerado que los beneficios de hacer pública su información genética eran mayores que los inconvenientes. Como ve, cada caso es un mundo. La búsqueda de poblaciones de características genéticas especiales ha impulsado, entre otros, el Proyecto Genoma Estoniano (ya que Estonia es una república relativamente aislada y aly mismo tiempode variada, según los promotores del proyecto) la recolección archivos en otros lugares, como la isla de Tonga o algunas localidades del sur de Italia y Cerdeña donde durante mucho tiempo casi no se han registrado matrimonios con personas forasteras. Cada estudio dará unos resultados más o menos valiosos, pero en todos los casos estas poblaciones aceptan ceder una parte de su privacidad. La privacidad de la información no es sólo un problema relacionado con el conocimiento de la secuencia del genoma humano, sino que es mucho más general. Cualquiera que tenga acceso a un extracto de su tarjeta de crédito o que sepa qué sitios ha visitado recientemente en internet puede saber mucho sobre usted. Por otro lado, usted puede optar por hacer pública esta información: apuntarse en una lista de correo para recibir publicidad de los productos que le interesan, asociarse con otras personas que comparten sus aficiones o discutir en internet sobre cualquier tema. El aspecto central de esta cuestión es que la decisión de hacer pública cualquier información privada esté en sus manos y no en las de un gobierno, una empresa o un grupo de presión. Mucha gente opina que la información genética no es diferente de cualquier otra información personal: su médico, su banquero o su abogado conocen datos sobre usted que no pueden hacer públicos, excepto por orden judicial. Otras personas creen que esta información es esencialmente diferente y que su

protección debería quedar reflejada en leyes específicas. Hay 151

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científicos, abogados, enfermos y filósofos a ambos lados del argumentopersonales y, con lay cantidad creciente de bases de datos genéticos la posibilidad de acceder a ellas, éste será un tema de discusión obligatorio en el futuro cercano. El comité de ética del HUGO ha escogido este tema de trabajo para el año 2001 y en abril del año 2002 presentará una declaración. Derecho a saber y derecho a no saber

Cada vez existen más pruebas disponibles para detectar enfermedades genéticas. Esto, en principio, es positivo. Pero, ¿de qué le sirve saber que va a tener una enfermedad genética para la que no existe tratamiento y que no se le manifestará hasta los 50 o 60 años, o quizá nunca? Algunas personas prefieren saberlo, para tomar sus decisiones con tiempo, normalmente referidas a tener hijos o no. Otras personas prefieren no preocuparse antes de tiempo. Todas toman la decisión correcta. Cuando se trata de la detección precoz de enfermedades de aparición tardía: ¿pueden los padres someter a pruebas a sus hijos menores de edad para saber si van a sufrir una enfermedad cuando sean adultos? En la mayoría de países es ilegal hacer una prueba predictiva a un menor de edad, incluso si el menor quiere hacérsela. Cada uno debe valorar hasta qué punto vive más tranquilo sabiendo o sin saber qué probabilidades tiene de padecer una enfermedad que ya han sufrido otros miembros de la familia. Algunas veces no es tan fácil. Veamos por qué. Imagine que decide hacerse una prueba para una enfermedad de aparición tardía: está preparado para aceptar el resultado, sea cual sea. Para su tranquilidad, los equipos que realizan estas pruebas siempre incluyen a profesionales de diferentes campos de la salud y dan mucha importancia a la atención psicológica antes y después de las pruebas. Usted puede negarse en cualquier momento a saber el resultado,

incluso cuando ya lo tenga en la mano. El problema que se le 152


presenta es este: para que usted se haga la prueba es necesaria la participación de sus sanos como mos. Puede pasar que losfamiliares, que no hantanto desarrollado la enfermedad no quieran saber nada de pruebas ni de resultados. Aquí el conflicto se plantea entre su derecho a saber y el derecho de sus familiares a no saber. Una vez más, no hay una única solución. Acabamos de ver uno de los aspectos psicológicos del conocimiento genético: la carga de saber. Un tema de trabajo del ELSI es ver cómo cambia la percepción que una persona de sí misma después de recibir información sobretiene su genoma. No necesariamente ha de una ser una información negativa: imagine que le acaban de decir que usted tiene una mutación en el gen CCR5, el que codifica una proteína a la que el virus HIV se une para infectar las células del sistema inmunitario. Esto le hace prácticamente inmune a la infección por el virus que causa el sida: se han visto personas que, pese a haber estado en contacto con el virus durante mucho tiempo, no han sido infectadas, y todas ellas tenían mutaciones en el gen CCR5. ¿Cambiaría esto su vida? En un mundo en que la infección por HIV conoce pocas barreras, esta capacidad sería algo casi comparable a la inmortalidad. Algunos efectos conocidos de la carga de saber son la culpa que sienten algunas personas al descubrir que no padecen la enfermedad que afecta a otros miembros de su familia, o la sensación de pérdida cuando se ha vivido durante años con el temor, se han tomado decisiones y luego se descubre que era en vano. Estos decaimientos del estado de ánimo suelen ser temporales, porque al final lo que queda es el alivio tras el resultado positivo. A veces el derecho a saber no lo reclama una persona para su genoma, sino que intentan ejercerlo otras personas porque opinan que deben tener acceso a él. El principal temor de las compañías de seguros es lo que se llama la selección negativa. Esto consiste en que, si se generalizan las pruebas para detectar enfermedades genéticas de aparición tardía, las per-

sonas con resultados positivos suscribirán pólizas más altas, 153

LA ERA DEL GENOMA

con una posibilidad muy elevada de cobrarla. En cambio, si las opersonas saben quesetienen menos probabilidades de sufrir tal cual enfermedad preocuparán menos por contratar un seguro. Con el tiempo, el volumen de la población asegurada y el de la que cobra la póliza serán muy similares y los precios tendrán que subir para poder hacer frente a los pagos. Las aseguradoras reclaman el derecho a tener acceso a los datos genéticos de sus clientes. Esta preocupación no es sólo de las compañías de seguros: antes hemos visto que el GIG, la asociación británica que agrupa a diversas organizaciones de ayuda pero a afectados enfermedades apoya la petición, reclamadeque este acceso genéticas, esté legislado para evitar abusos. Una variante de este problema es la incentivación por parte de las aseguradoras para que sus clientes potenciales se sometan a pruebas genéticas. Quienes las superen pueden recibir bonificaciones sustanciosas en sus cuotas. El resultado es que, si alguien sospecha que puede ser portador de una enfermedad, se negará a la prueba por temor a que no le aseguren si el resultado es positivo. Esto provoca que personas que podrían beneficiarse de una detección precoz de su enfermedad pierdan esta posibilidad. Para minimizar el problema, en algunos países se permite a las compañías el acceso a las pruebas genéticas ya existentes en el historial médico del cliente, pero se prohíbe efectuar nuevas pruebas. También hemos visto que la Asociación de Aseguradores Británicos prohíbe a sus miembros ofrecer tarifas por debajo del precio estándar para atraer a los clientes con menos probabilidad de cobrar las pólizas. Este problema se centra en los seguros de vida y de salud privados, ya que la asistencia sanitaria pública en Europa es universal. En Estados Unidos la situación es diferente, ya que menos de un 20% de la población tiene acceso a la sanidad pública, y en la mayoría de estados no hay legislación sobre el derecho de las empresas de seguros a hacer pruebas genéticas a sus clientes. Se ha propuesto que para minimizar el

efecto de las pruebas genéticas se apliquen factores de riesgo 154


generales para la población, de manera que la carga de las pólizas quedaría entre todos los asegurados: una combinación entrerepartida mutualidad y solidaridad. Reparto de beneficios

Es innegable e inevitable que todo lo que se relaciona con el genoma humano tiene un aspecto comercial. Las empresas relacionadas con la salud humana dedican más dinero a la investigación genética que las organizaciones académicas. Algunos de los los gobiernos productosy derivados de esta investigación serán comercializados y darán lugar a beneficios, tanto para las empresas como para la sociedad. Fíjese que los beneficios no son sólo monetarios: cualquier mejora en el bienestar de una persona o una comunidad es un beneficio. Mucha gente ha expresado el temor de que los resultados de la investigación genética ahondarán la diferencia entre ricos y pobres, tanto en los países industrializados como en los que están en vías de desarrollo. Otras personas indican que, al principio, muchos tratamientos son caros y de acceso limitado. A medida que se generaliza su uso y se recuperan las inversiones iniciales, los precios bajan. Hace pocos años, los trasplantes de médula ósea eran un lujo sólo al alcance de millonarios, y ahora forman parte de la práctica médica habitual en muchos centros. En un debate reciente sobre este tema, alguien apuntó, medio en serio, medio en broma, que para estas técnicas novedosas los ricos hacen de cobayas de los pobres. Sin embargo, el reparto de beneficios no es una cuestión fácil de tratar. En el capítulo 4 hemos visto que no siempre se puede identificar a las personas que han colaborado en un estudio. Incluso si fuera así: ¿no deberían los resultados beneficiar a todo el mundo y no sólo a quienes dieron muestras de DNA para la investigación? ¿Es correcto pagar a

alguien por unas gotas de sangre? Si usted va a dar sangre a 155

LA ERA DEL GENOMA

la Cruz Roja le darán un bocadillo y un llavero, que está bien como las molestias, no está permitido quecompensación usted puedaporganarse la vidapero vendiendo sangre. Entonces, ¿por qué ha de ser diferente si usted da esta sangre para investigar la psoriasis o el asma? ¿Tiene derecho a reclamar una compensación si, al cabo de diez años, aparece un medicamento para tratar la psoriasis que se desarrolló gracias a su muestra y varios miles más? En la base de esta pregunta hay un concepto difícil de resolver: su genoma ¿es una parte de su cuerpo o algo de su propiedad? El sentido común nos quenecesariamente estas posibilidades incompatibles, pero esto dice no es así ennounsoncontexto legal. Usted puede vender o regalar una cosa de su propiedad, pero no una parte de su cuerpo. Según la respuesta dada a esta cuestión las implicaciones éticas son diferentes. El comité de ética del HUGO considera que el genoma es parte constituyente de la persona, no una propiedad, y recomienda que no se ofrezca una recompensa indebida a quienes participan en la investigación: esta colaboración ha de ser voluntaria y no motivada por la necesidad económica. En cambio, propone que esta compensación se dé bajo otras formas: transferencia de tecnología, formación, infraestructuras o acciones humanitarias, todo ello independientemente del resultado de la investigación. En un documento de abril de 2000, este comité recomienda unas acciones que han de llevar a un reparto justo de los beneficios de la investigación: que toda la humanidad comparta los beneficios de la investigación sobre su genoma; que estos beneficios no se limiten a la personas que participaron en la investigación; que se discuta el beneficio esperado con las comunidades participantes; que la mejora en la atención sanitaria de los participantes sea inmediata, incluso si no se obtienen beneficios económicos; que en la medida de lo posible se informe a los participantes del resultado de la investigación; y, como hemos comentado anteriormente, que las entidades que obtienen beneficios de la comercialización de

esta investigación dediquen un porcentaje de sus beneficios 156


netos anuales (por ejemplo, entre un 1% y un 3%) a infraestructuras sanitarias o acciones No hay una única manera humanitarias. de tratar este tema. Como he dicho en varias ocasiones a lo largo del libro, cada caso es diferente. Los gobiernos y las organizaciones internacionales no se han puesto de acuerdo en cuál es la mejor manera de encararlo (tampoco lo han discutido mucho). Hasta ahora se han visto cuatro estrategias para regular la comercialización de los resultados de la investigación genética: basadas en los derechos humanos (los tribunales deciden si una tecnología puede ser discriminatoria), legislación específica (consistente en prohibicioneseny una moratorias), en una reglamentación administrativa (de códigos internos de conducta acordados entre los gobiernos y los profesionales) y en la ley del mercado (en que se deja la elección al consumidor). Todas tienen pros y contras, y la solución definitiva para cada caso pasa por una combinación ajustada de todas ellas. Asesoramiento genético

Hemos empezado el capítulo hablando de un profesional del asesoramiento genético. Este es un campo que cada vez va a adquirir más importancia, a medida que se desarrollen nuevas pruebas para la detección de enfermedades. No todas las enfermedades genéticas se pueden detectar mediante pruebas prenatales o, en el caso de la fecundación in vitro, pruebas preimplantación. Las únicas que se pueden analizar eficazmente son las enfermedades monogénicas, es decir, las causadas por mutaciones en un único gen. La primera fue la anemia falciforme, pero ahora muchos centros sanitarios pueden ofrecer pruebas para detectar la fibrosis quística, la neurofibromatosis, algunos tipos de ataxia y varias decenas más. Unos grupos humanos concretos pueden estar preocupados por enfermedades que para otros son raras. Por ejemplo, la enfermedad de Tay-Sachs es poco común en

la población general, pero es bastante frecuente entre los 157

LA ERA DEL GENOMA

judíos asquenasitas y lleva a la muerte de los niños antes de los En doscambio, años delas vida. enfermedades complejas, en las que están implicados varios genes, dependen de tantas variables genéticas y ambientales que no es posible analizarlas. Por eso es absurdo hablar de bebés de diseño, escogidos por su inteligencia, capacidad deportiva o cualquier otra característica que consideremos positiva. Ningún profesional de la asesoría genética le ha ofrecido nunca a nadie esta posibilidad, a pesar de lo cual esta historia es una coletilla constante cuando se trata el tema. Para que la sociedad se pueda beneficiar del asesoramiento genético será necesario que el personal que atienda estas asesorías esté muy preparado, y no sólo desde el punto de vista técnico. Una de las obligaciones más difíciles de los profesionales del asesoramiento genético es la de mantenerse dentro del consejo no influyente o, por decirlo de otra manera, orientar sin influir. Póngase en su lugar: usted debe facilitarle a alguien todos los datos para que decida, pero sin que sus opiniones personales influyan en la decisión del cliente. Es un equilibrio difícil incluso de plantear: imagine lo que costará llevarlo a la práctica. Además, cualquier dato puede ser interpretado como influyente: la exposición de los riesgos, la esperanza de vida, incluso ofrecer la posibilidad de hacer pruebas puede ser considerado influyente si se quiere. Un estudio publicado en 1997 indica que las familias que han utilizado los servicios de un asesor genético suelen estar satisfechas de ello e incluso prefieren que el consejo sea “directivo”: la decisión final es individual, pero la interpretación de los datos requiere ayuda. Es como si usted decide invertir en bolsa y un asesor financiero le deja sobre la mesa una lista de cotizaciones de los últimos años; al final usted decidirá por sí mismo, pero el trabajo del asesor es aclararle el significado de todo esto. En sus inicios, el asesoramiento genético era llamada “consejo genético” (en inglés, genetic advice), pero el nombre indica-

ba que las familias acudían a los profesionales en busca de 158


consejo, lo cual no era considerado correcto. Vista la tendenciasus inicial de loselasesores en las decisiones de clientes, esfuerzogenéticos se dirigióa ainfluir cambiar el tipo de servicio, hacerlo menos influyente y cambiarle el nombre, con lo que pasó a llamarse “asesoramiento genético” (en inglés, genetic counseling). En los países que traducen estos nombres del inglés, el nuestro entre ellos, aún se habla a menudo de “consejo genético”, denominación con una connotación más negativa (si se es aficionado a la semántica) que la de “asesoramiento genético”. objetivo asesoramiento es el Si de me facilitar las El personas la del toma de decisionesgenético informadas. apura,a este es también el objetivo del libro que tiene en las manos: informarle para que sus decisiones y opiniones estén basadas en datos sólidos y no en historias para no dormir. Todos tenemos mutaciones en alguno de nuestros genes y algunas de estas mutaciones pasarán a nuestros hijos. La única certeza absoluta es que un niño nacerá con algunas mutaciones ya heredadas en algunos de sus genes y que durante la vida irá añadiendo más mutaciones: puede apostar la vida en ello. Desde este punto de vista, no existe un niño sano. Todos nacemos con defectos de fábrica. Las parejas que han tenido un hijo gravemente enfermo o que han visto a un familiar sufrir una enfermedad genética no acuden a un asesor genético por diversión. Quieren tomar sus decisiones sobre una base más sólida que la lotería genética. Hay parejas que, pese a saber que tienen muchos números en esta lotería, prefieren aceptar el resultado sea cual sea: su decisión es correcta. A juzgar por lo que dicen las personas que han utilizado este servicio, es bueno tener la posibidad de escoger libremente. A pesar de la satisfacción general de sus usuarios, el asesoramiento genético tiene mala prensa. Hay grupos que lo critican por ofrecer la posibilidad del aborto en algunos casos. El porcentaje de abortos practicados después de un diagnóstico genético se estima alrededor de un 1,34% respecto del total de abortos en el Reino Unido, un 1% en

Estados Unidos y Australia y cifras más o menos parecidas 159

LA ERA DEL GENOMA

en otros países, hasta llegar a unos valores mínimos del 0,002% en Noruega o elde 0,003% en Suecia: parece claro el diagnóstico prenatal enfermedades genéticas no esque la razón principal que lleva a las mujeres a abortar. Las mujeres que abortan no lo suelen hacer frívolamente y no siempre el aborto es la solución: a veces, una detección precoz permite instaurar un tratamiento que mejore los síntomas de la enfermedad. Otros grupos critican a la asesoría genética por intrusiva y contraria a la dignidad de la mujer, pero el testimonio de las mujeres que lo utilizan parece contradecir esta opinión. Comoque recoge un documento del GIG, la presión de las mujeres requerían este servicio lo quefue impulsó la creación de las primeras asesorías genéticas. También se argumenta que la existencia de pruebas limita los recursos destinados a las personas que padecen estas enfermedades. Aquí hay que considerar si es legítimo utilizar a las familias afectadas como arma para forzar a los gobiernos a que mejoren la asistencia sanitaria o la investigación. La crítica más dura y extendida contra el asesoramiento genético es la que lo relaciona con la eugenesia. Éste fue un movimiento político que, usando un barniz seudocientífico, promovía la desigualdad esencial entre los hombres, con el argumento de que había personas de cualidades superiores y otras de cualidades inferiores. Por razones evidentes, los superiores eran los ricos y los inferiores, los pobres y los noblancos. El racismo ha existido siempre, pero esta nueva formulación es de srcen inglés: un estadístico, Francis Galton, aprovechó su condición de pariente de Charles Darwin (eran primos) y su prestigio como psicólogo para verter toda una serie de prejuicios en un libro que fue muy popular a finales del siglo XIX. En la Inglaterra victoriana no necesitaban ninguna excusa para dividir a la población en clases, porque la sociedad ya estaba sólidamente estratificada, pero estas ideas fueron muy populares en Estados Unidos, país que recibía grandes oleadas de inmigrantes. En los años 20, las clases medias de América del Sur y Japón abrazaron el ideal euge-

nésico con la esperanza de que la raza humana mejoraría gra160


cias a la procreación selectiva de los humanos superiores. Países como Suecia o para los mismos Unidos usarony prejuicios eugenésicos esterilizarEstados a enfermos mentales grupos indeseables incluso hasta los años 60, pero el máximo esplendor de la eugenesia se dio en la Alemania nazi, entre los años 30 y 40. Varios millones de enfermos mentales, judíos, comunistas, gitanos y otros grupos calificados como inferiores fueron esterilizados o exterminados, en una aplicación extrema del ideal eugenésico. La colaboración de algunos científicos para justificar acciones políticas indiscutiblemente dado que la nueva reunificadainmorales sea un paíshaque se lugar sienteaincómodo conAlemania la investigación genética, en parte debido a que después de la guerra muchos de estos científicos regresaron a sus puestos en las universidades como si nada hubiera pasado. La entrada de Alemania en el Proyecto Genoma Humano fue tardía y tímida, debido a las reticencias que la genética aún despierta en muchos sectores de la población. La comparación del asesoramiento genético con la eugenesia es tan malintencionada como frecuente. No hay argumentos contra los prejuicios, pero puedo darle unas cuantas ideas para que las considere si alguna vez le asalta la duda. Primero, la eugenesia es una acción impuesta por un gobierno, mientras que acudir a un asesor genético supone una decisión personal y libre. Segundo, la eugenesia carece de base científica, mientras que una prueba prenatal detecta una mutación concreta que tiene un efecto demostrado. Siempre que las decisiones sean personales e informadas, cada uno puede hacerse responsable de ellas y afrontar los dilemas éticos correspondientes. Tercero, algunas enfermedades son muy comunes en grupos concretos como, por ejemplo, la enfemedad de Tay-Sachs en los judíos asquenasitas. Algunas voces han criticado la detección de esta enfermedad como un ejemplo de eugenesia, pero muchos representantes de la comunidad judía y las asociaciones de pacientes se han mostrado de acuerdo con la disponibilidad de las pruebas, que

son voluntarias y privadas. Cuarto, la propia definición de 161

LA ERA DEL GENOMA

eugenesia es tan nebulosa que algunos estudiosos de la ética delse asesoramiento genético hanestudie propuesto no utilice este término y se cadaque, casosimplemente, en sí mismo. Derecho individual o derecho social

Los planteamientos éticos modernos han puesto un énfasis casi absoluto en los derechos individuales. El siglo XX ha visto demasiados casos en que estos derechos eran ignorados, tantodel antes comoEsto después de la modelo Declaración de los Derechos Hombre. y el nuevo de sociedad basado en la lucha por la individualidad ha convertido el individualismo en un derecho en sí, y cuestionar su bondad es casi sinónimo de ser totalitarista. El conocimiento del genoma humano es, principalmente, individual: cada persona posee su propio genoma, que en este sentido es único, y la información que se derive de él le pertenece en la misma medida que cualquier otra parte de su cuerpo. Los diagnósticos, las predisposiciones y las mutaciones se refieren siempre a una persona, no al genoma en abstracto. Sin embargo, no todo es tan sencillo. El genoma humano es eso: humano, el mismo para toda la humanidad. Para algunas personas es incluso más “el mismo”: el genoma de sus parientes cercanos se parece más al suyo que el de sus amigos. Otras personas, aunque no estén directamente emparentadas entre ellas, pueden tener en común una mutación que les causa una enfermedad. De la misma manera, algunos grupos humanos aislados por causas geográficas o históricas pueden verse a ellos mismos como integrantes de una comunidad genética. La Organización Mundial de la Salud, la Organización del Genoma Humano y la Asociación Médica Mundial han señalado la naturaleza familiar del genoma. Estas organizaciones opinan que en algunos casos puede no ser éticamente correcto que una persona oculte información genética que

pueda ser de interés para sus familiares. El derecho indivi162


dual a la privacidad de la información sobre el propio genoma queda limitado por el derecho a beneficiarse de una información que, aldefinotras y alpersonas cabo, también se refiere a su genoma. El derecho de la sociedad sobre el genoma de una persona también entra en conflicto en otras circunstancias. Por ejemplo, las agencias de adopción: ¿pueden realizar pruebas genéticas para calcular el riesgo de que los padres adoptivos puedan sufrir alguna enfermedad o, incluso, si van a ser violentos, alcohólicos o se van a divorciar? Ya sabe que algunas conductas tener unano base genética,nunca y los las organismos que regulanpueden las adopciones escatiman pruebas. Los cuestionarios, los trámites y toda la burocracia que acompaña una adopción tienen el objetivo de seleccionar a los padres más perseverantes y, de entre ellos, a quienes cumplan más con unos requisitos que se supone debe tener una familia modélica. Si existe la posibilidad de saber qué probabilidad tiene un padre adoptivo de sufrir una demencia, ¿no supondría una negligencia no averiguarlo? ¿Por qué dejar esto al azar cuando todos los otros datos de los solicitantes se han estudiado tan a fondo? No digo que tenga que ser así, pero imagine que dentro de poco, cuando estas pruebas estén disponibles y se hayan generalizado, empiecen a aparecer en los periódicos historias de niños adoptados que han sido abandonados, maltratados o que han quedado huérfanos al cabo de poco. Los responsables de estas adopciones quizá tendrán que justificar por qué no detectaron estas posibilidades cuando tenían los medios para hacerlo. Como ve, no es una cuestión fácil de responder. Como en el ejemplo de las adopciones: imagine que un piloto de avión deprimido decide suicidarse llevándose por delante a todo el pasaje. No me lo invento: en 1999 un piloto de las líneas aéreas egipcias hundió el avión que pilotaba en el océano al poco de despegar de Nueva York. El análisis de la caja negra sugirió que no fue una avería sino un suicidio. Si fuera posible detectar las tendencias depresivas

mediante una prueba genética, ¿deberían someterse a estas 163

LA ERA DEL GENOMA

pruebas los profesionales que tienen vidas a su cargo? Si no demandar los familiares de las víctimas alolahicieran, empresa¿podrían por negligencia? En la sanidad pública: ¿qué solución hay para el conflicto que se plantea entre el derecho de los padres a tener un hijo aun sabiendo que requerirá un costoso tratamiento y el derecho de la sociedad a priorizar los tratamientos de personas que no han elegido estar enfermas, por decirlo así? No me mire mal: así se priorizan algunos trasplantes, de manera que las personas adictas al tabaco o al alcohol son enviadas al final de la lista espera, noelcomo castigoson sinomenores porque que sus probabilidades dede aprovechar transplante las de una persona que no tenga estos factores de riesgo. Cuando el tema de la priorización de los trasplantes se sometió a debate público hubo opiniones para todos los gustos y el uso del diagnóstico prenatal no será muy diferente. No hay una única respuesta: tenemos unas herramientas nuevas y aún estamos aprendiendo a usarlas. La discriminación permite que el mundo funcione: unos candidatos son escogidos para un trabajo, un gobierno o un matrimonio y otros no. La llamada discriminación positiva promueve a candidatos con algún impedimento físico o social por delante de otros con más méritos objetivos. Los baremos de las pruebas físicas de acceso a los cuerpos de policía o de bomberos, por ejemplo, son diferentes para cada sexo. Un hombre de venticinco años paga más por el seguro de su moto que una mujer de cincuenta por el de su coche. La información genética constituye un elemento más de discriminación. Lo que no sabemos aún es cómo lograr que esta discriminación sea justa. La discusión está abierta. Investigación con células madre embrionarias

Una de las cuestiones éticas que han saltado más recientemente al debate público es la del uso de células madre

embrionarias para investigación. Las promesas que esta línea 164


de investigación ofrecen para el tratamiento de algunas enfermedades cardiovasculares Parkinson requieren un análisis cuidadoso de los pros y oloselcontras. Para saber de qué estamos hablando vale la pena repasar un par de definiciones, ya que algunas veces las palabras se usan de manera poco exacta. El producto inmediato de la unión de un espermatozoide y un óvulo es el “cigoto”. Al cabo de una semana, más o menos, el cigoto se implanta en el útero. A partir de este momento y hasta la octava semana hablamos de “embrión”, propiamente dicho. Desde la novena el nacimiento Ena general semana se tiendehasta a intercambiar los hablamos nombres, odea“feto”. referirse cualquier momento del proceso con el nombre de “embrión”. Las células a que se refiere el título de este apartado son más a menudo cigóticas que embrionarias, pero el término está tan extendido que intentar cambiarlo ahora sólo sería una fuente de confusión. No todas las células madre embrionarias son iguales. Las que están en el centro de este debate son las totipotentes (que pueden dar lugar a un organismo entero y se encuentran en el cigoto y el embrión) y las pluripotentes (que pueden dar lugar a tejidos diferenciados, pero no a un organismo entero, y se encuentran en la sangre de la placenta, la médula ósea y los tejidos fetales). La discusión se centra sobre todo en el srcen de las células, ya que no se han puesto objeciones al estudio con células derivadas a partir de placenta o de médula ósea de personas adultas, por ejemplo. Actualmente se pueden obtener células madre embrionarias de cuatro maneras: pluripotentes, a partir de fetos abortados; y totipotentes, a partir de embriones no usados para fecundación in vitro, embriones creados especialmente para investigar o embriones creados asexualmente mediante transferencia del núcleo de una célula adulta a un óvulo vacío. Cada caso es diferente y el criterio que se aplica para valorarlo depende más de principios éticos o religiosos que

de otras consideraciones. Esquemáticamente, se puede 165

LA ERA DEL GENOMA

A) Embriones o fetos abortados.

B) Embriones creados mediante fecundación in vitro para tratamientos de fertilidad que después no han sido implantados, o creados expresamente para la investigación.

C) Transferencia del núcleo de una célula somática adulta a un óvulo al que se le ha extraído el núcleo. Mediante esta técnica nació la oveja Dolly.

FIGURA 10. Diferentes maneras de obtener célu las madre. 166


hablar de dos aproximaciones a este tema, según la consideración con éticaderechos. que se dé al cigoto: como símbolo o como individuo Las personas que opinan que el cigoto es un individuo con derechos equiparan la destrucción de un cigoto con un asesinato. Aunque la finalidad sea salvar vidas, la destrucción de otras vidas no es justificable. La discusión sobre si se requiere un sistema nervioso para ser sujeto de derechos es estéril por definición, ya que es imposible ponerse de acuerdo. Sorprendentemente, en el otro extremo del ciclo vital sí que hay acuerdo: en legeneral acepta que unasensorial persona alguna está muerta cuando no se detectasecomunicación con el mundo exterior mediante actividad cerebral. Las células de esta persona siguen estando vivas durante un tiempo, y en todas las culturas se trata con respeto a los cuerpos sin vida, pero las opiniones son más unánimes sobre cuándo acaba la vida que sobre cuándo empieza. Con sistema nervioso o sin él, si se considera al cigoto como sujeto de derechos, extraer células de un cigoto en sus primeros estadios de desarrollo no debería ser inmoral, ya que en este punto el cigoto aún es capaz de continuar su desarrollo hasta convertirse en una persona adulta. El diagnóstico preimplantación se basa precisamente en esta capacidad del cigoto para desarrollarse aunque se le haya extraído una célula. El DNA de la célula extraída se analiza mediante la técnica de PCR para asegurar que el cigoto no tiene una enfermedad concreta. Esta estrategia es una solución posible para las parejas que quieren tener descendencia pero que saben que tienen un riesgo alto de que sus hijos padezcan una enfermedad genética. Aunque no se reconozca el cigoto como sujeto de derechos, esto no significa que sea una célula cualquiera. El respeto hacia el cigoto es un símbolo del respeto a la vida y, por eso, algunas situaciones se consideran justificadas y otras no. La producción de un exceso de embriones para los tratamientos de fertilidad se suele considerar justificada, pues permite que las parejas infértiles tengan hijos. En este con-

texto, el uso de cigotos, embriones y tejido fetal para la 167

LA ERA DEL GENOMA

investigación de enfermedades se puede considerar también una aplicación positiva. Endecambio, otras (como, por ejemplo, estudios toxicidad) que aplicaciones no estén dirigidas al tratamiento de enfermedades mortales se puede ver como no respetuoso con el valor simbólico que muchas personas depositan en el cigoto. La legislación y las actitudes de las personas ante este tema suelen basarse en uno u otro de estos criterios. Otra consideración que sigue al uso de cigotos para investigación es la relación de complicidad: si se es causante o beneficiario. El causante de una acción es quien recibe la llevauna cabo materialmente. En cambio, el beneficiario beneficio aunque no siempre tenga que ver con la acción. Hay diferentes actitudes éticas ante esto y, en consecuencia, diversas aproximaciones legales. Por ejemplo, se puede prohibir la destrucción de embriones humanos para la investigación y, al mismo tiempo, permitir que la investigación se lleve a cabo en embriones destruidos por otros motivos, por lo general abortos legales. Así se evita que personas de principios éticos difusos ofrezcan compensaciones económicas a mujeres que necesiten dinero a cambio de óvulos para fecundar. El razonamiento es paralelo al del trasplante de órganos procedentes de asesinatos o suicidios: se considera correcto obtener un beneficio de una acción que no se aprueba moralmente. La distinción entre beneficiarse de una acción o causarla directamente propició la rocambolesca historia de la primera fecundación in vitro: en Estados Unidos no estaba permitida la investigación sobre fecundación asistida, mientras que en el Reino Unido no estaba explícitamente prohibida pero no era financiada. El equipo que llevó a cabo la fecundación que dio lugar al nacimiento de Louise Brown en 1978 trabajaba en este último país financiado por una fundación privada americana, con lo que pudo sortear los dos obstáculos burocráticos. Al principio de este apartado hemos visto que uno de los

métodos para obtener células madre embrionarias es la 168


transferencia del núcleo de una célula de una persona adulta a pero un óvulo vacío.que La es frase puede sonar poco da, si le digo la técnica que seunusó pararebuscala clonación de la oveja Dolly ya sabrá de qué le hablo. En el capítulo 1 hemos visto en qué consiste esta técnica: la introducción del material genético en un ambiente que le envía las señales para que cambie su curso vital y, en lugar de formar una célula de ubre, forme una oveja entera. Mediante esta técnica puede llegar a ser posible la terapia de reemplazo celular, es decir, cultivar tejido nervioso para tratar a pacientes Parkinson conlocélulas iguales a todas susde otras células, con que no exactamente se daría rechazo. El “cigoto” que se crearía en este caso no sería una nueva combinación de material genético procedente de dos personas, como la que se da en la reproducción sexual, sino que sería un cultivo celular que, a los pocos días, sería dirigido a diferenciarse en el tejido deseado (neuronal, hepático o renal, por ejemplo). Como no se crea un embrión nuevo no se pueden aplicar las objeciones éticas referentes al derecho del cigoto o su valor simbólico. Conceptualmente, no difiere mucho de cultivar piel para autotrasplantar a las personas que han sufrido quemaduras. Las objeciones aquí se plantean por otro lado. El hecho de disponer de una célula totipotente procedente de una persona adulta permite la posibilidad hipotética de que esta célula sea llevada a la última consecuencia de su desarrollo: la creación de otra persona. Por lo tanto, la prohibición de la transferencia nuclear iría dirigida a evitar esto último, a expensas de renunciar a los beneficios de la terapia de reemplazo celular. Ian Wilmut, el pionero de esta técnica, se ha declarado contrario a usarla frívolamente y no se cansa de explicar que el verdadero problema técnico y ético de su aplicación a la reproducción de seres humanos no son los bajos porcentajes de éxito, sino los éxitos parciales, en los que llega a nacer un animal, pero éste presenta malformaciones y enfermedades. Fuera de la discusión seria de algunos

aspectos concretos (las dificultades técnicas y los problemas 169

LA ERA DEL GENOMA

éticos inmediatos), tanto los partidarios como los detractores de la clonación reproductiva insistir enindividuos la visión determinista, según la cual dossuelen personas no son distintos si tienen la misma información genética (con lo fácil que es resolver este tema preguntándole a cualquiera que tenga un hermano mellizo). Tanto el Consejo de Europa como la UNESCO han manifestado que la diferencia entre la clonación terapéutica y la reproductiva es tan clara que resulta perfectamente posible prohibir la clonación reproductiva sin que esto afecte a la terapéutica. Pero la expresión “clonación de como humanos” tienemucha una carga simbólica demasiado atractiva para que gente acepte abandonarla en favor de otras más exactas, con lo que seguramente durante los próximos años se discutirán cosas diferentes con nombres iguales. ¿Es ético no hacer?

Como estos problemas son tan complicados, ¿no sería más sencillo dejarlo todo como está y no complicarnos la vida con dilemas innecesarios? Durante toda la historia de la humanidad han existido enfermedades genéticas y hemos llegado hasta aquí, de modo que, ¿qué necesidad hay de intervenir ahora? Esta es una pregunta lícita, por supuesto. Sin diagnósticos genéticos ni secuencias de genes no se nos plantearían los dilemas éticos que se exponen en este capítulo. Por suerte o por desgracia, disponemos de la secuencia de nuestro genoma y tenemos la capacidad de usar este conocimiento para bien o para mal. La discusión sobre lo que está bien y lo que está mal tiene muchas facetas y no terminará nunca. Ahora bien, la opción de no hacer no constituye una opción neutra. No hacer cuando se tiene la posibilidad de hacer ya es una acción, y también tiene unas consecuencias que se deben valorar.

Ante una nueva herramienta, ¿es correcto guardarla en un 170


cajón por temor a que alguien haga mal uso de ella? Un hipotético riesgo ¿justifica el obviarenferma una necesidad presente? ¿Cómofuturo, explicarle a una persona que la sociedad no quiere utilizar una herramienta que podría aliviar su sufrimiento? El ejemplo más claro lo ofrece la vacunación: no está libre de riesgos, pero ha salvado millones de vidas desde que se generalizó su uso. La valoración de riesgos y beneficios fue favorable al uso de las vacunas y costaría encontrar a alguien que considere que el beneficio no ha compensado el riesgo. las transfusiones de sangre los trasplantes de órganosHoy, implican riesgos y estos riesgoso eran aún mayores cuando se empezaron a practicar. Si una estimación al alza de los riesgos hubiera bloqueado la aplicación de estos métodos el mundo sería muy diferente en la actualidad. Aún no he dicho suficientes veces que la secuencia del genoma humano no es ni una varita mágica ni un sortilegio que lo cure todo con sólo recitar unos miles de bases. Hay que poner a trabajar todo este conocimiento para obtener sabiduría. Hará falta mucho esfuerzo, tanto en horas de trabajo como en dinero, para que el genoma humano sea una herramienta corriente en la medicina de cabecera. Algunas aplicaciones están más lejos que otras, pero el argumento no basta para decidir no acercarse un poco. Este capítulo resulta fragmentario, inconexo y a ratos oscuro: no es sino fiel reflejo de la situación en que nos encontramos por lo que respecta a las cuestiones éticas que plantea el conocimiento de nuestro genoma. No espero que haya sacado conclusiones, sino que haya visto que todas estas preguntas son mucho más complejas de lo que a veces se quiere presentar cuando se divide el mundo en buenos y malos. La única conclusión clara es que no hay respuestas fáciles. La opinión que cada cual tiene de estas cuestiones puede cambiar en un momento, en función de si las juzga desde una distancia segura o si su vida depende de una decisión. La información genética afecta aspectos muy íntimos

de las personas, sus diferentes visiones del mundo y el signi171

LA ERA DEL GENOMA

ficado de la salud y la enfermedad. También exige una discusión papel de los gobiernos y la encontrar sociedad una en lasolución resolución dedel estas cuestiones. Es imposible a gusto de todos, pero tenemos la responsabilidad de intentar buscarla.

172

8. PROFETIZAR ES FÁCIL, O EL POBLADO LIMBO ENTRE LA CIENCIA Y LA FICCIÓN

Terapia génica en el dial

Losprograma domingosdea medianoche, alláa los por fenómenos el año 1993,paranorse emitía un radio dedicado males. Una semana el invitado era un parapsicólogo que atendía preguntas de los oyentes. Las preguntas eran más o menos las de siempre: la salud, la familia, el trabajo, ya sabe. Ese día la sorpresa fue que el parapsicólogo, en un momento de su conversación con una oyente, se ofreció a hacerle una revisión médica. Ni corto ni perezoso, le repasó el hígado y el corazón y le midió la presión sanguínea y los niveles de colesterol, entre otras cosas (sin dar valores, simplemente “todo bien”). Le arregló no recuerdo qué problema en el hígado y, cuando parecía que iba a dar la operación por concluida, anunció que le iba a analizar el código genético. Imagine la emoción de los oyentes cuando el parapsicólogo cirujano le analizó el código genético y, no satisfecho con lo que veía, se lo modificó. Usted sabe que el código genético no puede ser modificado, pero estos detalles no son importantes cuando se ha aprendido genética en la tan masificada universidad de la calle. Este experimento pionero de terapia génica por ondas hertzianas era un fraude, un truco fácil para hacer negocio a costa de la ignorancia y la desesperación de algunas personas. Este personaje cuyo nombre no recuerdo tiene compañía: charlatanes que combinan las palabras de tal manera que es difícil descifrar si hay algo de verdad en su discurso. A estas alturas del libro usted está equipado para distin-

guir la información seria de la sensacionalista. No siempre es 175

LA ERA DEL GENOMA

fácil, entre otras razones porque cada uno de nosotros tiene unos prejuicios que gente le hacen minimizar unos riesgos y maximizar otros. Mucha se pone nerviosa cada vez que sube a un avión y en cambio ni se inmuta cuando sube a un coche, pese a no ignorar que el riesgo de morir en un coche es mucho más elevado que el de hacerlo en un avión. Recientemente mucha gente ha renunciado a comer carne de ternera por el riesgo hipotético de contraer una variante de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob, pero al mismo tiempo fuma, bebe alcohol o va en moto sin casco, actividades todas ellas que representan mucho inmediatos ydepende reales para la salud. Nuestrariesgos percepción demás lo desconocido por igual de cómo se nos presente la información y de la actitud que nosotros proyectemos sobre esta información. Este momento tan importante de la adquisición de conocimiento normalmente se pasa por el filtro de dos prejuicios: el eje optimismo/pesimismo y el eje confianza/desconfianza. Usted se puede situar en un punto de estos ejes respecto a cualquier información sobre biología, física, fútbol o política. Esto depende de muchos factores, entre ellos su educación científica y humanística, sus convicciones éticas, su experiencia personal o colectiva y su relación con la fuente de información. En un extremo usted puede confiar ciegamente en un periódico y aceptar como bueno todo lo que éste dice. En el otro extremo usted puede no creer nada de lo que diga otro periódico y, aún si fuera cierto, no esperar nada bueno de ello. Estas actitudes extremas, que todos conocemos y practicamos en algunos momentos de nuestra vida, liberan nuestra vertiente irracional. Normalmente usted se encuentra en un punto medio de estos ejes: en la zona crítica. Esta actitud le permite analizar los datos que le proporciona una revista, un programa de televisión o un libro y, aplicando su sentido crítico, asignarles un nivel de credibilidad. Si esto fuera lo habitual no habría posibilidad de malentendidos entre los científicos y el resto de la sociedad: los

científicos explicarían su trabajo, las implicaciones, los ries176

PROFETIZAR ES FÁCIL

gos y las expectativas, y la sociedad valoraría estos trabajos teniendo en cuenta todosreal, los aspectos involucrados. Volvamos al mundo en que los científicos no explican lo que hacen, o lo explican poco, mal y tarde, y la sociedad es aleatoriamente acrítica o desconfiada ante cualquier persona que vista bata blanca. Esta desconfianza es proporcional al auge de las prácticas médicas no científicas. No es el tema de este libro, pero considere por un momento este dato: en Gran Bretaña hay registrados más practicantes de medicinas alternativas (unos 40.000) que médicos de cabealternativas se entiende desde prácticas cera. Por medicinas tan reconocidas como la acupuntura hasta otras más dudosas, como la curación por colores o la iridoterapia (que supuestamente sirve para el diagnóstico y tratamiento de enfermedades mediante el análisis del iris). La relación entre la sociedad y los científicos es especialmente ambivalente desde hace dos siglos, cuando la difusión de la prensa escrita permitió que el público lector accediera al conocimiento científico sin necesidad de leer los trabajos srcinales. Esto, unido a la profesionalización de la investigación, hizo que la distancia entre los lectores especialistas y el público en general se ampliara hasta límites que hoy nos parecerían grotescos si no fuera porque los estamos superando día a día. El libro de Jon Turney Frankenstein’s Footsteps estudia esta relación tan compleja de admiración y odio, temor y respeto que se ha establecido entre los científicos y sus contemporáneos. Puede ver ejemplos de esto cada día. Si un médico (o alguien que vista bata) sale por televisión diciendo que el jamón es bueno y la mantequilla no, gran parte de la audiencia se lo creerá sin rechistar: se supone que esta persona es un profesional y sabe lo que dice. Si un científico declara que es mejor el yogur que lleva el bacilo A que otro que lleva el bacilo B, ningún problema, aunque no tengamos muy claro qué es un bacilo. ¿Cuándo aparece el problema, entonces? Unas veces,

cuando el científico se explica mal (o es mal citado) y da a 177

LA ERA DEL GENOMA

entender lo que no es. Otras, cuando alguien presenta como científico algoo que no lo es (casi siempre relacionado con la alimentación la medicina). Normalmente, cuando el prejuicio que ponemos ante la información recibida la distorsiona de modo que se ajuste a lo que queremos oír. Hechos y ficciones

Ejemplos de errores propios o ajenos en las declaraciones de científicos losa puede ver muy a menudoPermítame aunque, si que no se conoce el tema, veces cuesta detectarlos. le ponga un ejemplo del segundo caso: la presentación de información falsa como si fuera científica. Se trata de una prueba de paternidad: un millonario anónimo conocido con el nombre en clave de Max tenía que demostrar que un niño de cinco años era hijo suyo. Esto sucedía en 1981, antes de la PCR, así que la prueba consistía en un análisis de su sangre y la del niño. Después de “largas y detalladas discusiones” un abogado que actuaba como intermediario presentó al juez las condiciones en que Max accedería a someterse a la prueba. Entre otras cosas, exigía tratar únicamente con el juez, elegir a los técnicos que analizarían la sangre, que la identidad de estos técnicos se mantuviera en secreto, establecer una complicada trama de envíos por correo para evitar el seguimiento de las muestras y una lista impresionante de requisitos, como corresponde a una persona que tiene dinero para permitírselo. Hasta aquí, todo parece normal: un millonario excéntrico quiere proteger su intimidad. ¿Cuál es el truco? Sencillamente, que Max no ha existido nunca. Su supuesto hijo tampoco, claro. El abogado sí, aunque desconozco los detalles de sus largas discusiones con un personaje ficticio. Por extraño que parezca, este juicio es el resultado de una querella por difamación que Derek Bromhill, un genetista de la Universidad de Oxford, interpuso contra un escritor, David Rorvik.

En un libro publicado en 1978 con el título de In His 178


Image: The Cloning of a Man, Rorvik aseguraba que un

millonario como aMax se había en contacto con él paraconocido que le ayudara producir unapuesto copia exacta de sí mismo. Rorvik explica cómo ayudó a Max a contratar los servicios de un ginecólogo, conocido como Darwin, y cómo los tres se trasladaron a un país tropical no especificado donde Max había construido un hospital. Cantidades sin determinar de lugareñas habían proporcionado óvulos y úteros para la clonación. Rorvik afirmaba que en diciembre de 1976 había nacido un niño, fruto de este experimento. El doctor Bromhill acusaba Rorvik de mentir,endesuque la técnica descrita en el libro habíaa sido desarrollada laboratorio pero no aplicada a seres humanos sino a conejos y de que había dado una imagen falsa de su trabajo en un escrito presentado como periodístico. El problema es la confusión deliberada entre ciencia y ficción: ese mismo año, el doctor Bromhill asesoró a los creadores de una obra de ficción donde se presentaba su trabajo en forma claramente ficticia. En concreto, proporcionó una secuencia en que se ve la disgregación de un cigoto formado por cuatro células para dar lugar, si no recuerdo mal, a cuatro ovejas negras en la películaLos niños del Brasil. Irónicamente, esta película ha quedado en la imaginación popular como una especie de reportaje verídico o casi. ¿Deben los científicos impugnar las obras de ficción? Si se presentan como ficción, no. Seguramente muchos espectadores se quedaron con la idea de que la película GATTACA era una representación realista del futuro, pero discutir las licencias que se toman los guionistas es como discutir que Chewacca tenía los pies demasiado grandes para los pedales del Halcón Milenario. ¿Deben los científicos impugnar la seudociencia? Depende de cada caso. La historia de la clonación inventada por Rorvik seguramente justifica que alguien diga “esto es mentira”. Otras veces, el simple hecho de entrar en discusión se interpreta como un reconocimiento de que hay algo que discutir, y en tal caso el efecto es el contrario del buscado: la

perpetuación de mitos y creencias de aparencia científica. 179

LA ERA DEL GENOMA

En 1912, Alexis Carrel recibió el premio Nobel por sus trabajos de cultivos celulares, trasplante y rechazo. Esecirugía mismovascular, año, un periódico local estadounidense publicaba una noticia que aseguraba que en su laboratorio había creado órganos de animales y los tenía guardados en jarros de cristal, que había trasplantado órganos de animales a personas e incluso que había creado un perro juntando órganos dispersos. Ahora podemos entender que esto no es posible, y que los trasplantes de órganos de animales a personas, si se llegan a dar con éxito de manera rutinaria, requerirán unasentécnicas y embargo, un conocimiento que no se Esta podía imaginar 1912. Sin el mito sigue vivo. es ni la principal trampa con que los científicos se encuentran cuando tratan con medios de comunicación poco escrupulosos con los hechos: desmentir este tipo de información es un error, pero actuar como si no pasara nada también lo es. Optimismo

Pesimismo

-

Rigor

+

FIGURA 11. Las explicaciones rigurosas suelen alejarse de los extremos pesimistas y optimistas, mientras que los comentarios poco rigurosos suelen ser más extremados. Tome cualquier recorte de periódico y sitúelo en el lugar correspondiente:

seguramente quedará dentro de la zona sombreada. 180


Se han dicho toda clase de cosas sobre el genoma humano, el Proyecto Genoma y futuras. las consecuencias que la hacer genética tendrá en las generaciones Sería interesante un abanico con todos los recortes de periódicos y revistas, las especializadas y las generales, los sitios en internet, los guiones de programas de televisión, los libros y las conferencias que han aludido al genoma humano desde el año 1985 (o incluso antes). Como se trata de un abanico imaginario e imposible, podemos imaginar que se extiende a lo largo de los dos ejes que decíamos al principio del capítulo: optimismo/pesimismo y confianza/desconfianza. la confianza se basa en la seriedad del trabajo, podemos Si decir que este eje refleja el nivel de rigor de la exposición. Este abanico doble tiene cuatro extremos: optimistas rigurosos o no y pesimistas rigurosos o no. Por algún motivo que sería largo de explicar, una exposición rigurosa se suele alejar de los extremos (aunque si los datos son convincentes se puede inclinar más hacia uno u otro lado). En la banda del no rigor hay de todo: apocalípticos e inconscientes, aunque normalmente más de los primeros. No existe una fórmula infalible que permita detectar la seriedad de una presentación científica. Los medios especializados son necesariamente rigurosos, pero están fuera del alcance de la mayoría. Por su parte, los medios populares oscilan entre la seriedad y el sensacionalismo, entre la ciencia y la ficción, entre la evidencia y la convicción, entre la razón y el sentimiento. A un profesional no le resulta difícil distinguir la información de la propaganda, pero una persona que quiera formarse una opinión sobre la ciencia contemporánea tiene una tarea dura por delante. Las voces que más gritan no suelen ser las que tienen más razón. Al final del libro le propongo unas cuantas fuentes para que tire del hilo, todas ellas serias y rigurosas (aunque esta valoración, por muy compartida que sea, siempre será subjetiva).

181

LA ERA DEL GENOMA

Ciencia y política, incompatibles e inseparables

Nietzsche dijo que el principal enemigo de la verdad no es la mentira, sino las convicciones. A mediados de los años 70 el grupo de presión Science for the People, formado por científicos de ideas más o menos marxistas, consiguió que el ayuntamiento de Cambridge (EE.UU.) prohibiera los experimentos de lo que entonces se llamaba DNA recombinante, la nueva técnica que permitía introducir DNA de virus y otros animales en bacterias. La Universidad de Harvard y el Instituto de Tecnología (MIT), situados en este municipio, vieron de asíMassachusetts bloqueados sus trabajos durante meses hasta que la oposición se quedó sin argumentos y se levantó la prohibición. El premio Nobel Salvador Luria, que fue el mentor de James Watson y uno de los creadores de la biología molecular, en esta época estaba en el MIT. El doctor Watson, que entonces era profesor en Harvard, le reprochó que un científico de su prestigio permitiera que se usaran argumentos científicamente deshonestos con intenciones políticas, a lo cual el doctor Luria respondió que la política es más importante que la ciencia. Su caso seguramente es comprensible ya que, como judío, había huido de Italia primero y de Francia después antes de instalarse en los Estados Unidos a principios de los años 40. No deja de ser incómodo pensar que, puestos a escoger entre lo que se sabe y lo que se cree, incluso personas de gran calibre intelectual optan por alinearse con sus creencias contra los hechos. día esyimposible no tengaCada implicacionesHoy políticas, la cienciahacer no esalgo una que excepción. cual en su lugar, todos somos necesarios: los científicos para llevar adelante la investigación y los políticos para poner orden en la relación de la ciencia con la sociedad. Gran parte de la investigación en el mundo se hace usando dinero público, es decir, bajo control político, y no se puede negar que la valoración de una línea de investigación se suele hacer respecto a los intereses de los contribuyentes que pagan esa investi-

gación. Esta es una de las muchas razones por las cuales se 182


invierte mucho más en la investigación de las enfermedades de los ricosnoque en la de otras,presupuestos como la lepra, habituales en países que dedican grandes a la investigación. Es necesario un cierto grado de control o, si lo prefiere, un marco de actuación donde la actividad científica se pueda desarrollar de acuerdo con la libertad de pensamiento y, hasta donde sea posible, atendiendo a las necesidades de la sociedad. Sin embargo, en ocasiones la política juega un papel demasiado protagonista en la ciencia. En los años 30, de un que charlatán llamado Trofim Lysenko convenció a Stalin la genética mendeliana era un invento de la burguesía para justificar las diferencias entre las personas, cuando todo buen marxista sabía que los hombres nacen iguales y que las diferencias entre ellos no son genéticas sino sociales. Es posible que haya leído esta misma frase no hace mucho en alguna que otra publicación: hace 70 años que se va repitiendo bajo formas sólo ligeramente diferentes. Cuando en Estados Unidos se estaba llevando a cabo la primera gran modernización de los cultivos comerciales con la introducción del maíz híbrido basado en las teorías de Darwin, los métodos de Lysenko arruinaron la agricultura de la naciente Unión Soviética y borraron cualquier indicio de investigación genética en el país, una deficiencia que todavía dura y que destaca aún más si la comparamos con la gran generación de físicos rusos que fueron contemporáneos de Lysenko. En el primer capítulo hemos visto cómo los experimentos de Thomas Hunt Morgan con la mosca del vinagre sentaron las bases de la genética moderna. Uno de los alumnos del doctor Morgan, Hermann J. Müller, descubrió en 1926 que los rayos X causan mutaciones, por lo que le fue concedido el premio Nobel de Fisiología y Medicina en 1946. Müller era comunista y, en la época ingenua anterior al nazismo, también era un defensor de la eugenesia. En 1933 renunció a su puesto en la Universidad de Texas para inten-

tar introducir las ideas eugenésicas en la Unión Soviética. 183

LA ERA DEL GENOMA

Cuesta imaginar un cambio más extremo. Müller coincidió con Lysenko, quien, lejos deque abrazar el ideal eugenésico, se sentía horrorizado al pensar características tan valoradas como la inteligencia o el liderazgo podían ser innatas. En lugar de esto, Lysenko insistía en las teorías de Lamarck (que hemos visto en el capítulo 3), según las cuales las características no eran innatas sino adquiridas, todo ello mezclado con conceptos de lucha de clases. Stalin había prohibido tanto la investigación de la genética humana como cualquier mención de esta ciencia capitalista. Müller, quepronunciada no debía tener mucha elvisión de futuro, en una conferencia en Moscú año 1936, no sólo mencionó la genética humana sino que comparó las teorías de Lamarck con la alquimia, la astrología y la brujería. Aquel discurso acabó con la vida científica de Müller en la Unión Soviética y casi acaba con su vida física. Mientras otros científicos eran deportados, encarcelados o fusilados, él consiguió huir hacia una España en plena guerra. De allí pasó a Escocia y finalmente a los Estados Unidos. La Universidad de Indiana fue la única que aceptó a un profesor con su pasado turbulento. En 1947, James Watson inició sus estudios en esta misma universidad, tras ser rechazado en otras universidades más prestigiosas porque lo único que había en su currículum era un gran interés por la observación de pájaros. Una muestra de la visión de futuro del joven Watson fue que, en lugar de integrarse en el grupo de investigación del reciente premio Nobel Hermann Müller, prefirió trabajar junto al entonces desconocido (y futuro premio Nobel) Salvador Luria. Sólo seis años después, a los 25 años, publicó junto con Francis Crick un escrito que iba a hacer historia. No todos los casos de conflicto entre ciencia e ideología acaban en una represión tan violenta, pero el caso de Lysenko es importante porque tiene todos los ingredientes: por una parte, Müller, un científico objetivamente inteligente, completamente equivocado en un tema como la viabilidad y utilidad de la eugenesia; por otra, Lysenko, un charlatán

que acierta al rechazar la eugenesia, aunque sea por razones 184


equivocadas, pero que no cumple con ninguna de las características que definen a un científico; y en Stalin, un gobernante que escoge como asesor al tercer que lelugar, dice aquello que quiere oír. En tiempos más recientes, dos graves problemas de salud pública han puesto en evidencia la difícil relación entre la política y la ciencia. Me refiero al sida y la encefalopatía espongiforme bovina. La encefalopatía espongiforme bovina, abreviada como EEB, es una enfermedad neurodegenerativa causada por la acumulación de unaporproteína cerebro con el paso del tiempo, acaba impedirenelelhabla, la que, coordinación de movimientos y, finalmente, el mantenimiento de las funciones vitales. Una enfermedad parecida se había descrito en humanos con el nombre de Creutzfeld-Jakob. Se trata de una enfermedad muy rara: aparece más o menos en una persona por millón. En 1986 se detectaron en Gran Bretaña los primeros casos de EEB en vacas. Inmediatamente, el gobierno inglés nombró una comisión para estudiar las implicaciones del consumo de carne de vacas enfermas en la salud humana. Con la perspectiva histórica de quince años, hoy es fácil ver que los miembros del comité seguramente no eran las personas más indicadas para este estudio, pero también es cierto que en 1986 gran parte de los científicos pensaba que el causante de esta enfermedad era un virus. Los trabajos por los que se concedió el premio Nobel al doctor Stanley Prusiner acabaron por demostrar que la EEB era causada por un tipo de proteína llamado “prión”, que puede adoptar una forma soluble o una forma insoluble. Esta última precipita en el cerebro y mata las células que se encuentran a su alrededor. Este primer comité llegó a la conclusión, con los datos disponibles, de que el consumo de carne de vacas enfermas de EEB suponía un riesgo remoto para la salud humana. A pesar de que el desarrollo de la investigación durante los años siguientes indicaba lo contrario, este informe inicial se

tuvo como válido hasta 1996, cuando el mismo gobierno 185

LA ERA DEL GENOMA

anunció que unos cuantos casos descritos de una variante de la enfermedad de Creutzfeld-Jakob podían estar relacionados con la EEB. ¿Qué razones podía tener el gobierno inglés para negar la evidencia? En otoño del año 2000 se hizo público el informe Phillips, que analiza el comportamiento de todos los implicados en este asunto. Los mal pensados apuntan al deseo de proteger los intereses de la industria cárnica inglesa. Otros, como los redactores del informe Phillips, aceptan que los responsables políticos realmente creían que la carne de vaca era segura. Bastaría este argumento para exigir unos mínimos de “alfabetización científica” lasinformes personascienque han de tomar decisiones políticas basadasa en tíficos. Este informe indica algunos errores políticos que pudieron llevar a esta confusión. Entre ellos, la decisión de tratar el problema desde el ministerio de agricultura y ganadería y no desde el de sanidad. Asimismo, la falta de una coordinación científica que permitiera el acceso de investigadores de varios centros a los datos que se iban obteniendo sobre la enfermedad. El alcance de esta epidemia es desconocido, ya que parte de las personas infectadas aún no han empezado a presentar los síntomas. La reciente detección de vacas enfermas en países que se creían a salvo ha puesto de manifiesto que no sólo las decisiones políticas que se tomaron en Gran Bretaña han tenido repercusión en la dispersión de la enfermedad, sino que los responsables políticos de toda Europa han desempeñado también un papel, ya sea por no controlar, por no informar o por no asesorarse adecuadamente. El informe Phillips es un documento muy extenso, en el que más o menos todo el mundo recibe la parte de culpa que le corresponde. Culpas aparte, las prioridades claras ahora son dos: encontrar una cura y desarrollar un sistema de detección rápido y fiable para identificar a las personas y los animales que están incubando la enfermedad. Las estrategias de curación se basan en impedir que el prión cambie de forma y pase a

ser insoluble. Gracias a los nuevos sistemas de análisis de 186


compuestos químicos ha de ser posible en un tiempo razonable encontrar que anticuerpos bloquee el que prión,pueden de la detener misma manera que sealguno han visto la formación en el cerebro de las placas características de la enfermedad de Alzheimer. El otro ejemplo contemporáneo de interacción entre la política y la ciencia tiene un carácter menos negativo; por lo menos, no todo el mundo ha tomado decisiones equivocadas. En este caso no hay ninguna queja de la actitud del gobierno inglés: poco antes de la aparición de los primeros casos de EEB coordinador de lacapacitada. investigación sobre se el había sida a nombrado una persona perfectamente En Estados Unidos y en Europa, en general, las políticas de investigación, prevención y tratamiento han dado resultados positivos. En 1981 se detectaron los primeros casos de sida y sólo cinco años después ya se había identificado el virus HIV como causante de la enfermedad, se había secuenciado su genoma, se había hecho obligatorio buscar el virus HIV en las donaciones de sangre y se habían realizado las primeras pruebas del fármaco AZT. Todo ello constituye un magnífico ejemplo de ciencia trabajando a toda velocidad en beneficio de la sociedad. Los presupuestos destinados al desarrollo de una terapia para el sida son razonables, aunque siempre se podría pedir más. El conflicto ha aparecido en este caso por dos extremos. De una parte, algunos grupos se han negado durante años a admitir la existencia misma del sida, con el argumento de que es un invento de la CIA y el Vaticano para acabar con los homosexuales (uno de los grupos más castigados inicialmente por la enfermedad). El aumento o el descenso de la popularidad de esta idea se puede seguir mirando el aumento o el descenso paralelo de la incidencia del sida entre los homosexuales de la costa oeste americana. Parecida, pero más grave por el hecho de venir de instancias oficiales, es la actitud del gobierno de Sudáfrica. La negativa del presidente Mbeki a admitir que el sida está cau-

sado por el virus HIV, en contra de la opinión de sus aseso187

LA ERA DEL GENOMA

res médicos y científicos, ha creado un ambiente en el cual todo vale y todasdelas soncientífico. igual de válidas, independientemente su opiniones fundamento En la misma línea de actuación, el ministerio de sanidad sudafricano se opuso a la administración de AZT y nevirapina, dos fármacos que impiden la transmisión del virus de madres a hijos y que habían demostrado su eficacia en Uganda. A pesar de la postura oficial de no aceptar la relación entre HIV y sida, los profesionales de la salud sudafricanos intentan hacer llegar los tratamientos a los afectados. motivo de XIII Conferencia sobre el SidaCon en Durban, el la gobierno sudafricanoInternacional convocó a un grupo de expertos para que le aconsejara sobre las medidas a tomar para atacar la epidemia. Formaban parte de este grupo algunos de los expertos mundiales en la investigación del sida, y el presidente también invitó a algunos de los pocos científicos que niegan la relación entre HIV y sida, conocidos como “disidentes”. Como respuesta, investigadores de todo el mundo, personal sanitario que trabaja con enfermos de sida en África y miembros de asociaciones de ayuda redactaron un documento, la Declaración de Durban, en el que recogen todas las pruebas de que el virus HIV causa el sida y que los tratamientos existentes, aunque mejorables, han contribuido a mejorar las expectativas de los pacientes en los países donde las autoridades los han facilitado. Recientemente el gobierno sudafricano ha llegado a un acuerdo con las empresas farmacéuticas que desarrollan los tratamientos contra el sida para facilitar el acceso de los enfermos a estos medicamentos. El proceso ha sido tumultuoso, con las empresas defendiendo sus intereses en los tribunales y las organizaciones no gubernamentales de Europa y Estados Unidos presionando fuertemente a la industria farmacéutica. Poco después de cerrar el caso, el gobierno ha declarado que la distribución de fármacos no será inmediata, y ha hecho público el informe de su grupo de expertos. Como

era de esperar, el informe ofrece recomendaciones contradic188


torias: los expertos en sida recomiendan acelerar el acceso a los fármacos antiretrovíricos, “disidentes” suspender inmediatamente los los tratamientos conrecomiendan estos fármacos. Los expertos recomiendan el uso de condones, los “disidentes” recomiendan “destoxificar el cuerpo” mediante el yoga, la musicoterapia y el pepino chino. Por lo menos, todos coinciden en la necesidad de mejorar las condiciones generales de higiene y alimentación. No quisiera dar la impresión de que los científicos y los políticos siempre están en bandos opuestos; la mayoría de las veces diálogo es y los resultados favorables para laelsociedad, de efectivo la que forman parte tantoson los científicos como los políticos. La canción del diez

En mayor o menor medida, todo el que se dedica a la investigación ha de conseguir que alguien proporcione dinero para ello. Algunos pocos investigadores tienen plazas fijas y dinero asegurado, pero aun así todo el mundo necesita que una institución, un gobierno o una empresa patrocinen total o parcialmente el trabajo. A veces, simplemente lo que se precisa no es sino convencer a la sociedad de que el trabajo es necesario, útil y, lo más importante, factible. Cuando el responsable de un proyecto visita una comisión evaluadora, normalmente canta la canción del diez, que dice así: en cinco o diez años podremos tener un resultado tangible. ¿Por qué cinco o diez, y no once o veintitrés? Algo deben de tener los números redondos que hace que nos los creamos más. Una posible explicación es que cinco o diez años parecen un tiempo razonable para esperar algo. Una persona que esté entre los cuarenta y los cincuenta años puede esperar diez años para que se desarrolle un medicamento contra el cáncer de próstata o la enfermedad de Alzheimer. Para las personas

por debajo de esta edad, lo mismo da que sean diez o veinte: 189

LA ERA DEL GENOMA

las preocupaciones inmediatas son otras. El período de diez añosdepuede ser renovado ya que la memoria la sociedad es muy indefinidamente, corta. Algunos procesos son de difícil cumplimiento en menos de diez años: la llegada al mercado de un fármaco nunca es mucho más rápida, y no porque la industria o los pacientes lo quieran así. Los controles, las pruebas y la seguridad que se exigen a un medicamento ponen a prueba la paciencia de todos. Por eso es importante no emocionarse demasiado ante una nueva cura experimentada con éxito en ratones: si le quitamos porcentajede delos exageración la noticia, entre el porcentaje deeloptimismo científicosde(necesario, otras cosas, para obtener fondos para proseguir el estudio), los imponderables variados y el proceso de desarrollo de un fármaco o una terapia, nos encontramos con que la medicina de mañana no estará en la farmacia hasta dentro de un número razonable de años, digamos diez. El optimismo es una característica necesaria de un investigador. Sin una esperanza razonable de éxito, nadie pasaría tantas horas en un laboratorio. El optimismo se ha de contrastar con un sentido crítico. Para complementar el sentido crítico individual que, no hace falta decirlo, a menudo tiende hacia el autoengaño, los investigadores confían en el sentido crítico de sus colegas. Las reuniones y la exposición de resultados en publicaciones revisadas por especialistas son maneras de que los datos que aparecen como buenos tengan, al menos, un filtro crítico previo. A veces los datos contradicen otros publicados previamente, o son erróneos. En una proporción minúscula, pueden incluso ser falsos (cosa que, a la larga, acaba por saberse, ya que hay muchos ojos mirando cada resultado que se publica). Un optimismo moderado supone un impulso para la investigación. Todos los campos del saber tienen márgenes en los que habitan personas poco escrupulosas con la verdad. Ya sea por convicción o por interés, nadie está a salvo de exagerar los beneficios de su postura y los defectos de la de los demás. El

genoma humano, con su carga simbólica y su potencial de 190


saber, es un oráculo demasiado atractivo para que los profetas lo pasena no porinmutarnos alto. Por eso cadautópicas vez máso catasacostumbrados anteestamos las visiones trofistas que nos predicen los que ven el futuro. El riesgo de esta insensibilización es que, entre tanto aviso y tanta profecía, no sepamos distinguir si alguna de ellas acaba por materializarse.

191

9. Homo sapiens VISTO DESDE DENTRO

Un nuevo pasado

Nuestros geneso son relojes. Miden paso adel igual que un reloj un calendario, pero loel hacen unatiempo escala mucho mayor: la escala de la evolución. Las mutaciones que se han ido acumulando en ellos a lo largo de los milenios son huellas del paso del tiempo en nuestro genoma, igual como desde el exterior se nos ven las arrugas o las canas. La especie humana es joven: desde el punto de vista de la evolución, estamos tan cerca de los primeros humanos que aún no hemos tenido tiempo de diferenciarnos en grupos. Este tema ya ha aparecido antes, pero tiene tanta importancia que toda repetición es poca: aunque no se lo parezca, dos personas elegidas al azar en una gran ciudad tienen un antepasado común más cercano de lo que se imaginan. Incluso si considera dos personas de diferentes continentes, como máximo tendrá que retroceder unas 5.000 generaciones, que para la evolución no son nada. Compare con las bacterias, que han evolucionado durante mucho más tiempo y son infinitamente más variadas que nosotros: para ellas, 5.000 generaciones pasan en sólo tres o cuatro meses. La mayor parte de la diversidad presente hoy en día en nuestra especie se encontraba ya en los primeros humanos modernos que salieron de África hace unos 140.000 años. El resto son variantes que han ido apareciendo a lo largo de los últimos milenios. Como estas variantes han aparecido en distintos lugares y momentos de la historia, sus frecuencias nos hablan del recorrido que han efectuado. Una variante muy

abundante y repartida en varias poblaciones será más antigua 195

LA ERA DEL GENOMA

que otra más escasa y localizada. Una serie de variantes que se encuentren juntas a menudo que hacenomucho tiempo que se transmiten a la vez.indicarán Esta herramienta podía pasar desapercibida para los estudiosos del tiempo, los historiadores y los arqueólogos. Reconstruir la historia de los genes es como estudiar documentos privados de personas que no han dejado cartas ni diarios para explicar sus vidas. La información genética de los seres humanos actuales nos habla de sus antepasados más remotos y es una manera de reconstruir la historia de las personas que no aparecen en los libros historia.estudiando el DNA de una momia chilena Pordeejemplo: enterrada hace unos 1.500 años, los investigadores vieron que estaba infectada por un virus llamado HTLV-I. Este virus es muy común en Japón, donde causa leucemias en un 3% de sus portadores y también está presente en algunas comunidades de Colombia y Chile. La cuestión era: ¿HTLV-I llegó a América con sus primeros pobladores o más tarde, con la colonización europea? El análisis por PCR y secuenciación del genoma del virus HTLV-I de la momia chilena y su comparación con el del virus presente hoy en Japón indicó que se trataba exactamente del mismo virus. Además de representar otro ejemplo de la larga historia de la convivencia de los humanos con sus patógenos, este estudio añadía una prueba a la teoría de que los primeros pobladores de América fueron grupos procedentes del norte de Asia que atravesaron el estrecho de Bering. Alrededor de la misma época, en el otro extremo del planeta, se estaba preparando otro acertijo para los historiadores futuros. El valle del Nilo mide más de 2.000 kilómetros de longitud, pero menos de 10 kilómetros de anchura durante la mayor parte de su recorrido. Ha sido así durante más de 10.000 años y hay documentos escritos de hace más de 5.000 años que hablan de la existencia de civilizaciones en sus márgenes. La pregunta que se formulaban los historiadores es si las diferencias linguísticas y culturales han dificultado el

movimiento de población a lo largo del Nilo o si, por el con196

HOMO SAPIENS VISTO DESDE DENTRO

trario, el río ha servido de pasillo genético por el que se han mezclado los habitantes ribera. de Egipto, Nubia y Estudiando el DNA de su poblaciones Sudán se ha visto que existe una gradación de diferencias genéticas paralela a la distancia geográfica, pero que no hay ninguna barrera evidente, ninguna discontinuidad. Además, los datos indicaban que las migraciones se habían dado fundamentalmente de norte a sur. ¿Cómo concuerda esto con lo que dicen los historiadores? Los escritos de los antiguos historiadores egipcios hablan de la conquista de Nubia los faraones durante el Imperio Medio (1991-1785 aC) por y durante el Imperio Nuevo (14901437 aC). Falta por ver si este estudio acabará por desvelar el srcen de estas poblaciones, pero los resultados preliminares complementan los datos ya conocidos. Todos los movimientos humanos recientes pueden ser analizados de la misma manera. Así, sabemos que la población europea actual desciende de granjeros neolíticos que llegaron procedentes de Asia Menor en cinco olas migratorias, cada una de las cuales ocupó una zona diferente de Europa y srcinó las diferencias que vemos hoy en día entre los celtas, los escandinavos o los mediterráneos del sur, por ejemplo. Para estudiar el comportamiento migratorio según el sexo, disponemos de dos herramientas que parecen hechas a propósito: el cromosoma Y y el DNA mitocondrial. Como hemos visto en la historia de los Cohen, el cromosoma Y es de herencia paterna, y resulta de gran utilidad para seguir el rastro del movimiento de los hombres a lo largo del tiempo. Las mitocondrias se encuentran en todas las células del cuerpo, pero cuando un espermatozoide fecunda un óvulo deja fuera la cola y, con ella, todas sus mitocondrias. No difiere demasiado del cohete que, una vez que ha acabado el combustible, se deshace de los depósitos. Por eso, todas las mitocondrias que hay en cada una de sus células descienden sólo de las que se encontraban en el óvulo de su madre. El DNA mitocondrial se transmite por vía materna, y por eso se utili-

za para estimar qué parte de la variabilidad genética de una 197

LA ERA DEL GENOMA

población se debe a las mujeres. También lo hemos utilizado paradel trazar el srcen de nuestra las distintas variantes DNA mitocondrial se especie: pueden ordenar en un árbol genealógico que apunta hacia una mujer que vivió en África hace unos 140.000 años, conocida popularmente como “Eva mitocondrial”, y de la cual derivarían todas las mitocondrias que existen actualmente. Cálculos recientes sugieren que “Eva mitocondrial” es, en realidad, un símbolo, y que el número de mujeres de las que desciende la humanidad nunca fue inferior a mil. También hemos aprendido hace poco que el cromosoma Y quededio srcen a los cromosomas quelollevamos los hombres hoy es bastante más joven,Ycon que parece ser que Adán no coincidió en el tiempo con ninguna de las mil o más Evas. En una población cualquiera hay sólo un 36% de la variabilidad mundial del cromosoma Y, pero un 81% de la variabilidad del DNA mitocondrial. Si ambos sexos migraran por igual no habría ninguna diferencia entre una cifra y otra. La frase anterior es cierta si consideramos que la frecuencia de aparición de nuevas mutaciones es la misma en el cromosoma Y y en el DNA mitocondrial, lo cual no es exactamente así, pero nos sirve como ejemplo. La explicación a esta discrepancia de variabilidad la encontramos en el hecho de que a lo largo de la historia los hombres han sido exploradores y descubridores, pero en general han tendido a volver a casa. En cambio, las mujeres han ido a vivir a casa de sus maridos. Seguramente una vez allí ya no han vuelto a viajar, pero a lo largo de los siglos esta movilidad femenina se ve reflejada en una gran homogeneidad de la especie humana para estos rasgos heredados por vía materna. La historia más reciente también ha recurrido a las herramientas genéticas para solucionar misterios, algunos tan populares como el destino de Anastasia, la hija del último zar de Rusia. La reina Victoria de Inglaterra tuvo numerosa descendencia, lo que llevó a que una gran parte de la realeza europea

esté emparentada en mayor o menor grado. En la Primera 198


Guerra Mundial, los soberanos de Inglaterra y Alemania eran primos.rusa, Haceelpoco se hizo que, después revolución rey Jorge V público ofreció asilo político adesulaprimo Nicolás de Rusia. Los consejeros del rey le convencieron de que esta oferta podía poner en peligro el futuro de la monarquía británica. Jorge V retiró la oferta de asilo y, en 1918, el depuesto zar y su familia fueron fusilados. Ochenta años después, en 1998, todos los medios de comunicación se hicieron eco de la historia de la identificación de los restos de la familia imperial rusa gracias a la comparación de sus genomas con el dedeuno de susIsabel primos lejanos, el duque Edimburgo, marido la reina II de Inglaterra. Estade identificación incluía a la joven Anastasia, con lo que, por lo que respecta a la ciencia, el caso está cerrado. También recientemente se confirmó el rumor de que el presidente de Estados Unidos Thomas Jefferson había tenido un hijo con una de sus esclavas, llamada Sally Hemmings. El estudio se basaba en la comparación de los cromosomas Y (la única manera de seguir un linaje paterno) pero el presidente Jefferson sólo tuvo una hija, por lo que para el estudio se comparó el DNA de los descendientes varones de un tío del presidente con el de los descendientes de dos de los hijos de Sally Hemmings que reclamaban el dudoso honor de la ascendencia presidencial para sus respectivas familias (observe cómo dos familias que han seguido caminos diferentes durante dos siglos ya no son “la misma familia” en el sentido social de la palabra: los primos de grados lejanos son tan diferentes entre ellos como con cualquier otra persona de la población). Los investigadores demostraron que uno de los hijos era, efectivamente, del presidente Jefferson, y sugieren que el otro era de alguno de los sobrinos del presidente. La última, por ahora, de estas anécdotas histórico-detectivescas ha sido la identificación de una reliquia como perteneciente al hijo de Luis XVI, con lo que se refuta la versión de que el delfín había sobrevivido a la revolución de 1789. Ninguno de estos casos es importante en sí mismo, pero los

historiadores están empezando a ver que la información 199

LA ERA DEL GENOMA

escrita en nuestros genes puede ser tan útil como los escritos de los observadores de como los hechos. Incluso áreas tandirectos alejadas la lingüística pueden beneficiarse de la investigación sobre el genoma humano. De una manera parecida a lo que vemos en las migraciones, las fronteras entre lenguas coinciden a veces con diferencias genéticas. La comparación de secuencias del cromosoma Y ha permitido, entre otras cosas, relacionar diversos idiomas en Asia central con diversas poblaciones masculinas, dando argumentos a la opinión de que las lenguas maternas son, en realidad, lenguas paternas comolas veíamos en han relación al DNA mitocondrial. Históricamente, mujeres emigrado al país del marido y han adoptado el idioma local. Nuevas definiciones del presente

Uno de los principales cambios causados por el avance de la genética es el nuevo concepto de enfermedad y la visión que tienen las personas del hecho de estar enfermas. Desde el desarrollo de las vacunas y los antibióticos nos hemos acostumbrado a esperar curas, porque sabemos que es posible sanar las enfermedades a partir de la aplicación del conocimiento científico. Con la mejora de los fármacos que se ha producido en las últimas décadas nos hemos acostumbrado incluso a escoger el fármaco que nos hace más efecto o nos da menos efectos secundarios. Pero ahora, cuando estamos confirmando que gran parte de los males que nos afligen tienen una base genética, el mismo hecho de estar enfermos nos parece por un lado inevitable, ya que los genes lo dicen, y por otro injustificable, ya que teóricamente disponemos de las herramientas para combatir la enfermedad. Ni una cosa ni la otra son exactamente ciertas. Una parte de las enfermedades y limitaciones que padecemos son debidas a la información que hay en nuestros genes. Incluso la manera como nuestro genoma está construido puede tener un

papel en el envejecimiento que, lo mire como lo mire, no 200


entra fácilmente en la definición de enfermedad. Se ha comprobadollamados que los extremos de losque cromosomas, especie de nudos “telómeros” ayudan auna mantener su estructura, se acortan con el paso del tiempo y esto puede influir de manera clara en el envejecimiento. Muchos factores intervienen en una enfermedad, incluso en las de base genética. La respuesta del cuerpo a las infecciones o los agentes tóxicos puede variar en función de las características genéticas de cada persona. Es inevitable estar enfermo en algún momento, pero no lo estamos porque lo digan los genes: hemos la visión determinista de que la genética tiene una base visto ciertaque y gran cantidad de ejemplos la confirman, pero no se puede generalizar. Un aspecto que ha cambiado respecto a la percepción de la enfemedad es la pérdida del sentimiento de culpa o castigo. Una enfermedad de srcen genético, como el síndrome de Down, es un fenómeno que sucede con cierta frecuencia y, a diferencia de lo que se decía en otras épocas, no tiene nada que ver con la conducta de los padres. Hemos aprendido (o estamos aprendiendo) a ver a quienes padecen enfermedades causadas por errores en los genes como lo que son: personas que tienen una variante o combinación de variantes de genes desfavorable. El temor a la estigmatización de los enfermos siempre está presente, pero la gente dispuesta a estigmatizar no necesita una base científica para hacerlo. En cambio, los afectados por estas enfermedades declaran haber mejorado su autoestima al saber que su problema no es culpa suya ni de sus padres. Esto es especialmente cierto en lo que se refiere a las enfermedades mentales. Aún no se conocen todos los genes implicados, pero está bastante claro que la depresión, la esquizofrenia, algunas adicciones y varias otras enfermedades que afectan la conducta de las personas tienen una base genética. Se trata de enfermedades complejas y los genes no son su única explicación, pero es innegable que desempeñan un papel. Esto ha permitido mejorar los tratamientos, ya que

al conocer la química de los procesos cerebrales defectuosos 201

LA ERA DEL GENOMA

se pueden diseñar fármacos más precisos. Al mismo tiempo, las personas padecen estas enfermedades ya noque se ven ellas mismasque como culpables, sino que saben estána enfermas igual que si tuvieran hepatitis o cáncer. También en este caso la sociedad va aceptando que las enfermedades mentales son como las otras, sólo que afectan a la conducta. Se puede llevar esto al extremo: toda la responsabilidad de nuestros actos está dictada por los genes y las personas no tienen libertad para actuar. Este argumento normalmente aparece en defensa de personas acusadas de crímenes, cuando no se responsabilizar quiere que la culpa recaiga sobre ellas ni se quiere tampoco a la sociedad. Un ejemplo muy estudiado de influencia de los genes (o su producto, en este caso el cerebro) en la conducta antisocial es el de Phineas Gage. Durante la construción del ferrocarril en Estados Unidos, a mediados del siglo XIX, miles de kilómetros de vía se tendieron en los territorios casi vírgenes de una punta a otra del país. Para igualar el terreno se perforaba un agujero, se introducía una carga explosiva, se cubría y se hacía explotar mediante un golpe con una barra metálica.

FIGURA 12. Esquema de las heridas que suf rió Phineas Gage tras su descuido momentáneo. © Harvard Medical School.

Un día de 1848, Phineas Gage olvidó cubrir el agujero. A

causa de la explosión, la barra con la que trabajaba, de un 202


metro de largo y tres centímetros de grosor, le entró por una mejilla, leLo salió por elhabría cráneosido y fue pararfuera a cien metros distancia. normal queaeste el final de de su corta vida, pero entonces no estaríamos hablando ahora de él (ni se hubieran escrito libros sobre esta historia, ni se explicaría su caso en todas las facultades de biología, medicina y psicología). Phineas Gage perdió el conocimiento durante unos minutos, regresó al campamento y, dicen, saludó al médico con un “Doctor, ¿le parece que va a tener suficiente trabajo con esto?”. Aparte de perder un ojo y de una fea cicatriz,Loeste no tuvo más consecuencias. queincidente se hizo casi evidente al cabo de poco es que el Gage que había sobrevivido a este accidente no era la misma persona que antes. De un capataz eficiente y responsable, con un equipo de trabajadores a su cargo, se convirtió en un holgazán malhumorado. Hasta su muerte diez años más tarde vivió a cargo de su familia, trabajó como cuidador de caballos en Chile e incluso se exhibió temporalmente en una feria (junto a la infausta barra metálica), todo ello sin mostrar ninguna de las características de su personalidad anterior. El cráneo de Phineas Gage ha sido estudiado a conciencia, y sabemos exactamente qué partes del cerebro resultaron dañadas en el accidente. Está demostrado que algunas áreas del cerebro intervienen en la formación del lenguaje, en el cálculo y en otras funciones. Es posible que alguno de los lóbulos cerebrales que quedaron en las praderas de Vermont ejerciera un papel en el carácter responsable de Phineas Gage. Los psicólogos y psiquiatras contemporáneos opinan que su cambio de personalidad fue debido al traumatismo. ¿Pueden realmente los genes influir en la conducta de las personas? Hemos visto en el primer capítulo que algunos genes pueden tener un efecto sobre la conducta. Ciertas adicciones, la depresión, la dislexia, el autismo o la hiperactividad son enfermedades que tienen una base biológica cada vez más definida. Poco a poco vamos conociendo qué mecanismos químicos participan en la dependencia, el síndrome

de abstinencia, la incapacidad para mantener la atención o 203

LA ERA DEL GENOMA

para coordinar el habla. Un mejor conocimiento debería llevar¿Llegaremos a un mejor tratamiento. alguna vez a distinguir qué parte de los actos de una persona se debe a su base genética, qué parte es debida a su entorno social y qué parte es de su libre elección? Parece más un trabajo para filósofos que para biólogos, porque el concepto de “libre elección” es difícilmente cuantificable. La mejora del conocimiento del funcionamiento del cerebro seguramente arrojará luz sobre algunos de estos temas, pero no es probable que identifiquemos el “lóbulo de las elecciones responsables” defectuoso las personas de conducta antisocial. Los psicólogos y los en sociólogos tendrán trabajo durante mucho tiempo aún. Lo que sí estamos revisando a fondo es la práctica de la medicina por lo que respecta al tratamiento de las enfermedades. Si improvisáramos una encuesta en la calle y preguntásemos a la gente que pasa cuál es el mejor medicamento de la historia de los medicamentos, ¿cuál cree que ganaría? Sin duda, la aspirina, a menos que hiciéramos la encuesta en un lugar no neutral, como la puerta de un centro de tratamiento del asma (donde probablemente ganaría el ventolín) o un club after hours (donde no quiero ni imaginarme lo que ganaría). La aspirina está indicada para casi todo, y cada vez que alguien hace un estudio descubre que es buena paraalgo más. En cambio, hay personas que no pueden tomar aspirina: les sienta mal, no les hace efecto y resulta un tratamento inútil. Estas personas toman analgésicos no basados en el ácido acetilsalicílico, sino normalmente alguno basado en el paracetamol. ¿Qué tiene que ver la genética en todo esto? Mucho. Los fármacos y, en general, todo lo que entra en el cuerpo, son sustancias extrañas que nuestro sistema identifica y destruye. Normalmente, los fármacos están diseñados para que pasen a la sangre lo antes posible, antes de que vayan al estómago y sean digeridos. En la sangre tampoco están a salvo: el orga-

nismo reacciona ante estas sustancias extrañas y las elimina. 204


La dosificación de un medicamento se basa en este ciclo de destrucción, base denocalcular cuánto se ha de administrar para que hagaa efecto, sea tóxico y dure lo suficiente en la sangre. Antes le he comentado como la hierba de San Juan interfiere en este cálculo, ya que estimula el sistema de destrucción de algunos medicamentos. Pero no todas las personas reconocen igual los medicamentos. Se ha descrito una familia de genes relacionados con la respuesta a los fármacos: algunas variantes de estos genes son más eficaces que otras y algunas no son eficaces en absoluto.Aquí se ve la utilidad de conocer las variaciones que presentan las personas en el genoma: los SNPs. Los SNPs han aparecido en el capítulo 2 y, en ese momento, no he explicado a fondo cuál es su utilidad. Ahora los vamos a ver con más detalle. Un SNP es un punto en el genoma en el que dos personas son diferentes. No crea que hay tantos: según una selección de “Hechos Rápidos” sobre el genoma humano que puede encontrar en el sitio web del Sanger Centre, dos personas que leyeran cada una su genoma al ritmo de una base por segundo tardarían unos ocho minutos y medio, unos 500 segundos, en encontrar una diferencia. Más o menos se puede encontrar una diferencia cada 500 bases, si se consideran los dos juegos de cromosomas que tiene cada persona, y cada 1000 bases si sólo contamos una copia del genoma. El número no importa, lo que importa es que, aun siendo extraordinariamente iguales, estas pocas bases variables hacen que todos seamos diferentes. Una de las maneras mediante las que los SNPs pueden determinar estas diferencias consiste en alterar enzimas quese encuentran en nuestras células. Ya sabe que las enzimas son proteínas que llevan a cabo reacciones, las que “hacen” cosas en la célula. Evidentemente, las enzimas son codificadas por el genoma. Las proteínas que ingerimos no tienen tiempo de hacer nada, ya que son digeridas inmediatamente: no por

comer una proteína de pollo le van a usted a crecer plumas. 205

LA ERA DEL GENOMA

En nuestras células hay gran cantidad de enzimas. Algunas están presentes enDNA todasylas células, como que intervienen en la copia del la división celular.lasOtras sólo se encuentran en algunas células especializadas. Un ejemplo de ello es la enzima CYP2D6, que se halla en las células del hígado y degrada algunos fármacos, como los antidepresivos de tipo tricíclico o la debrisoquina, un fármaco que se utiliza para combatir la hipertensión. Esta enzima es codificada por el gen CYP2D6 (fíjese en que el nombre de los genes se escribe en cursiva, para distinguirlos del de las proteínas codifican). Se hanquevisto variaciones, es decir, SNPs, en el gen CYP2D6 que tienen un efecto en la manera como el cuerpo reacciona ante la debrisoquina. Concretamente, un cambio de una G por una T altera la lectura de la molécula de RNA mensajero (ahora es el momento para hojear el capítulo 1 y repasar lo que decíamos del código genético y el mensaje). La molécula con la versión “G” dice GGA, y la maquinaria de la célula traduce esto añadiendo el aminoácido glicina. En cambio, la molécula con la versión “T” dice TGA, y esta es la señal indicadora de que se ha acabado el mensaje (como STOP al final de un telegrama). Por lo tanto, la proteína que se forma cuando se lee la versión “T” es más corta de lo normal. El resultado es que las personas que tienen la variante “T” de este SNP no pueden deshacerse del fármaco, que queda en la sangre. Si la persona toma debrisoquina siguiendo las indicaciones de su médico, al final el efecto será como si hubiera tomado una sobredosis del medicamento. Por esto, es interesante saber, antes de empezar un tratamiento, si la persona tiene algún problema para seguirlo. Hasta ahora, la única manera era probar y ver cuál era el resultado (o preguntar: ¿es usted alérgico a la penicilina?). Con la obtención de un mapa de SNPs y la identificación de los genes implicados en las vías de degradación de fármacos se podrá adecuar el tratamiento a las características de cada persona.

206


A) Ejemplo de variante funcional en el metabolismo de fármacos. gen

una variante funcional del gen

CYP2D6

...CAC TCC GGA CGC... 167 .. His

168 Ser

169 Gly

CYP2D6

...CAC TCC TGA CGC...

170 Arg ...

167

168

169

... His

Ser

STOP

170

asociada con la dificultat para deshacerse de la debrisoquina y los antidepresivos tricíclicos

B) Ejemplo de mutación en el gen del factor IX que causa la hemofilia. gen del Factor IX

una mutación en el gen del Factor IX

...GAA GGA CGA GAA... 27 ... Glu

28

29

Ala

Arg

30 Glu ...

...GAA GGA TGA GAA... 27 ... Glu

28

29

Ala

STOP

30 ...

causa hemofilia

C) Ejemplo de variante funcional relacionada con enfermedades cardiovasculares. gen del receptor de las LDL

una variante funcional en el gen del receptor de las LDL

...TTT TAC GGC ATG... 289 290 291 292

...TTT TAC GTC ATG... 289 290 291 292 ... Phe Tyr Ser Met ...

... Phe

Tyr

Asn

Met ...

FIGURA 13. Algunos SNPs (polimorfismos o mutaciones) pueden tener un papel en el metabolismo de la célula. Los números corresponden a la posición de cada aminoácido en la proteína

codificada por el gen. 207

LA ERA DEL GENOMA

Otra característica de los SNPs ya se ha mencionado a lo largo del libro: Por algunas variantes de los genes causa de enfermedades. ejemplo, la hemofilia. Estason enfermedad está causada por un cambio en una base en el gen que codifica el factor de coagulación IX. En este caso, una C presente en la mayoría de la población forma parte de un triplete CGA, que codifica el aminoácido arginina. Algunas personas tienen una T en esa posición, lo que da como resultado el triplete TGA: la señal de STOP que acabamos de citar. El resultado es que las personas que no producen el factor IX no consiguen detener hemofilia B. las hemorragias, lo que se conoce como El conocimiento y la detección de los SNPs implicados en enfermedades es una herramienta fundamental para el diagnóstico prenatal mediante pruebas genéticas, junto con otros métodos más antiguos como la búsqueda de anomalías en los cromosomas o las pruebas bioquímicas. Otra manera en que los SNPs pueden influir en nuestra salud es, no causando enfermedades, sino como indicadores de predisposición. En el capítulo 1, uno de los ejemplos de genes que hemos visto era el del receptor de las LDL, y hemos hablado de la predisposición a sufrir problemas cardíacos si este receptor era inoperante. ¿Qué quiere decir para un receptor “ser inoperante”? Quiere decir que este receptor existe, aunque, a diferencia de los casos que acabamos de ver del factor IX y la enzima CYP2D6, no es del todo funcional. Un SNP descrito en el receptor de las LDL (que, le recuerdo, son proteínas que transportan colesterol en la sangre y que son retiradas de la circulación por este receptor) consiste en un cambio de una G por una T, lo que provoca un cambio de aminoácido de una asparagina a una serina. No es importante que veamos los detalles de las características de cada uno de estos aminoácidos. El efecto es que el receptor con una serina funciona, reconoce y retira las LDL de la sangre, pero es menos eficiente que el receptor con una asparagina. Se ha visto una

asociación entre esta variante menos eficiente del receptor de 208


las LDL y niveles elevados de colesterol y LDL en la sangre, así esta como problemas puede cardíacos. Porpara lo tanto, el un conocimento de característica ser útil motivar cambio de dieta, estilo de vida o medicación en quienes sepan que tienen un riesgo elevado de sufrir complicaciones derivadas de un nivel elevado de colesterol en la sangre. Aquí aparece el problema del derecho a saber y el derecho a no saber: aunque en este libro se presenten en capítulos diferentes, en la vida real todas estas situaciones son simultáneas. Conozco a un especialista en enfermedades genéticas que, pese a intuir que su receptor de las LDL es del todo correcto, se niega a conocer la secuencia de sunogen: el hecho de ser profesionales de la genética no hace a las personas inmunes al miedo a saber. A veces el lenguaje dice más de lo que parece. Bajo la etiqueta general de “prueba genética” se clasifican situaciones muy diferentes, tanto por el tipo de conocimiento que producen como por las implicaciones éticas que conllevan. La detección de algunos SNPs relacionados con una enfermedad en un feto como, por ejemplo, las mutaciones más comunes en la hemofilia, la fibrosis quística o la enfermedad de Tay-Sachs, se lleva a cabo en un contexto: el diagnóstico prenatal. Hay SNPs que detectan la predisposición a sufrir alguna enfermedad de aparición tardía. Si estas pruebas se practican en personas adultas no sintomáticas y no existe una cura, su utilidad es muy discutible, aparte del derecho de las personas a conocer sus perspectivas. Estas pruebas requieren (y proporcionan) información de otros miembros de la familia, tanto si presentan síntomas como si no, y ya hemos visto que el conflicto de derechos que se plantea no es fácil de solucionar. En cambio, estas pruebas pueden ser muy útiles como herramienta diagnóstica en personas que presentan síntomas. Por ejemplo, para distinguir entre los diferentes tipos de la enfermedad de Alzheimer y otras demencias. Otro uso de los SNPs es como indicadores de respuesta a un tratamiento farmacológico: las personas que presentan un

perfil de SNPs caracterizado por unas bases en unas posicio209

LA ERA DEL GENOMA

nes concretas responden bien a un fármaco pero presentan toxicidad cuando se les conocimiento de estosalta datos permite un administra tratamientootro. másEl efectivo y preciso, y no da ninguna información (o se puede arreglar para que no la dé) sobre las predisposiciones de la persona a sufrir enfermedades. Un SNP es simplemente un punto variable en el genoma que, por sí mismo, no proporciona ninguna otra información sobre su portador. FIGURA 14. Diferentes

a ci d é m a ts e u p se r e d se li fr e P

a ci té n e g o c a m r a F

” a ict é n eg a b e u r P “

sa ict é n e g se d a d e m re f n E

a d a ci ts o n g a i d / a d a ict so n o r p d a d e m re f n E

d a id

lea r a p P N S e d se li fr e P n o c so d a n o ic a l res e n e G

sa je l p m o c se d a d e m re f n E s a ci n é g o n o m se d a d e m re f n E

n ió cc a /o y o m si lo b a te m

o m si l o b a te m le

;s te n e u ce rf

;s et n e u ce rf o c o p

a ts et es

s o t n e m a ic d e m e d s o t n e m a ic d e m e d n ó ic ca o / y

n ió ci s o p is d er p e d se n eg

s” el a s u a c“ se n eg

a m it p ó a ci d é m a ts e u p se R

se d a d e sa m re in f cid en e s m a s eld u ra t n u ó is fe n er d o p ñ m esi o c d r y o je M

so ic if e

sa d a itc il o s o n se n io c a m ro f n i ,s a il i m a f n e se la ic o s y se la g el ,s a ci té es n o ic a icl p m i se l ia c n et o P

s o sg

tipos de prueba genética. Las pruebas que detectan enfermedades genéticas tienen unas implicaciones éticas y unas limitaciones técnicas diferentes a las pruebas que identifican un perfil de SNPs indicador de respuesta a los fármacos. En el segundo caso se pueden escoger SNPs que no den ninguna información sobre la predisposición a sufrir enfermedades de la persona ni de sus familiares. Modificado a partir de: Roses, A. Pharmacogenetics and the practice of medicine. Nature 405,

ilt U

210

éu Q

eB n

ie R

857-865, 2000.


Como ve, estas tres situaciones son muy diferentes, tanto por el contexto que se presentan como el tipo de información que en se obtiene de ellas. Por eso por es importante que el lenguaje no nos traicione: si queremos hablar de diagnóstico prenatal, digamos “diagnóstico prenatal”, porque “prueba genética” es un término vago. En la vida cotidiana lo peor que puede suceder es que se forme una opinión negativa de unas “pruebas genéticas” que le pueden beneficiar. Cuando este tema se trata en los parlamentos, puede darse el caso de que unas leyes destinadas a controlar el diagnóstico prenatal, conpor unas implicaciones éticas y menos sociales concretas, incluyan defecto otras utilidades polémicas como el perfil de respuesta a los fármacos. ¿Qué es un SNP? Diferentes personas pueden tener una base diferente en una posición concreta de un cromosoma.

DNA humano ¿Qué es un mapa de SNPs? Situación de los SNPs en el genoma.

¿Cómo se puede usar un mapa de SNPs para predecir la respuesta a los medicamentos? Mirando la respuesta de varios pacientes en ensayos clínicos

Sección de un perfil de SNPs Respuesta eficaz Respuesta no eficaz Predictor de eficacia Predictor de no eficacia

FIGURA 15. Los SNPs y la farmacogenética. Modificado a partir de: Roses, A. Pharmacogenetics and the practice of medicine. Nature 405, 857-865, 2000.

No sólo están cambiando las definiciones de salud y

enfermedad, sino también la misma práctica de la medicina. 211

LA ERA DEL GENOMA

El conocimiento de qué genes se expresan en un tejido sano y en uno enfermomolecular”. permite el Analizando desarrollo de lo quetumores se conoce como “patología muchos de diferentes tipos se puede obtener un perfil de expresión de cada uno de ellos, con lo que el diagnóstico de un cáncer se puede basar en un tipo de información que, hasta ahora, era muy difícil de obtener. Un mejor diagnóstico, cómo no, facilita un mejor tratamiento. En un capítulo anterior nos hemos referido a la posibilidad de hacer experimentos de genética en la cocina de casa. Aunque un temadedesecuenciación ciencia-ficción, aplicaciones deparezca la tecnología y elalgunas conocimiento del genoma están casi en las consultas de los médicos de cabecera. No se trata ahora del genoma humano sino del virus HIV, el que causa el sida. El virus HIV es muy variable: su maquinaria de replicación introduce más errores en su genoma de lo que cabría esperar. Esto es bueno para el virus, que rápidamente puede desarrollar resistencia a los fármacos que se usan contra él. En cambio, para los pacientes es desastroso, pues una medicina que ha surtido efecto durante unos meses deja de ser efectiva. La manera ideal de escoger el tratamiento más adecuado para cada paciente sería la de elegir de entre las medicinas disponibles aquellas que tengan más probabilidad de ser efectivas. Dos de los genes del virus intervienen en la resistencia a los fármacos y, según qué mutación presenten, pueden dar uno u otro efecto. Una empresa llamada Visible Genetics ha desarrollado una máquina que puede leer la secuencia de los dos genes del HIV implicados en la resistencia a fármacos a partir del virus presente en unas gotas de sangre de un paciente. Este secuenciador automático es pequeño, de sobremesa, y Visible Genetics se propone regalarlo a los laboratorios, hospitales y consultas que atienden a pacientes de sida. El beneficio de la empresa derivaría de la venta de los reactivos necesarios para

usar la máquina. Otras empresas y centros de investigación 212


están trabajando también con esta estrategia, tanto para el virus HIV como paradelos que causan lasporque hepatitis y C.en Esta estrategia, llamada “genotipación” seBbasa el análisis de los genes del organismo, está ya disponible para combatir el sida, aunque aún no se puede aplicar en todos los centros de salud. La genotipación es una manera muy exacta de combatir las enfermedades infecciosas, e incluso se podrá utilizar para enfermedades como el cáncer o el Alzheimer, en las que una medicación puede surtir efecto o no en función de las característcas genéticas de las células implicadas. Estas técnicas no requieren granpueden especialización un material demasiado caro, conuna lo que llegar a serniverdaderas herramientas de uso cotidiano en los centros de salud del futuro. Nuevas definiciones del futuro

En 1993, en la sección de música de la revista inglesa Loot, dedicada a los anuncios de compra y venta entre particulares, se publicó un anuncio que decía: “Clónico de Eric Clapton busca grupo para tocar blues”. ¿Por qué no salió esta noticia en todos los medios de comunicación del mundo? Eric Clapton, al fin clonado. El sueño de su compañía discográfica hecho realidad. ¿Por qué no le importó a nadie? Es evidente que el guitarrista que puso este anuncio no es una criatura de laboratorio tropical, sino un músico que sabe que cualquier lector de su anuncio entenderá inmediatamente a qué se refiere cuando se define a sí mismo como un clónico de un maestro de la guitarra. Pero si este anuncio hubiera aparecido diez o veinte años antes habría resultado totalmente incomprensible para un lector no especializado. ¿Qué ha sucedido en este tiempo? Que Homo sapiens, es decir, nosotros, hemos cambiado la imagen que teníamos de nosotros mismos. Hemos incorporado a nuestra conciencia colectiva unos conceptos nuevos y

los utilizamos con la libertad que nos da el saber que nuestro 213

LA ERA DEL GENOMA

interlocutor entenderá perfectamente lo que queremos decir. No hace falta no sertodo un biólogo molecular de clones. Entiéndame: el mundo sabe lopara que hablar es un clon, pero la idea abstracta de clonación ha pasado al imaginario público, como tantas otras antes. Uno de los próximos trabajos que los científicos han de emprender es la apología de la clonación. Ya ha visto que hace casi 30 años que damos vueltas a los clones. Afortunadamente, a veces la ficción acude en ayuda de la ciencia: antes hablábamos de Los niños del Brasil, una novela de Ira Levin fue llevada al cine. Por si no laa Hitler ha visto, en esta películaque se plantea la posibilidad de clonar a partir de unas pocas células recogidas por un médico, el infame doctor Mengele. El aspecto positivo de la película desde el punto de vista de la imagen pública de la ciencia es que la historia se basa en la importancia que tiene el ambiente para la persona. Los responsables de esta clonación pioneraentregan en adopción copias del recién nacido a parejas que reproducen más o menos fielmente el entorno familiar en que Hitler creció. Es decir, asumen acertadamente que un niño con el mismogenoma de Hitler que sea educado en un ambiente diferente será una persona distinta. Los defensores del valor cultural de la televisión a veces dicen que si Shakespeare viviera hoy, escribiría para la televisión. No. Si un clon de Shakespeare viviera hoy, no escribiría para la televisión: sería otra persona. Los últimos experimentos sobre la extensión del período vital en células clonadas parecen atacar directamente la barrera más o menos natural de los 120 años que parecían ser el máximo tiempo que una persona podía vivir. No sabemos hasta dónde nos llevará esto, pero sí que sabemos que ya no volveremos a ser nunca más como antes. No porque la podamos controlar, sino por saber que la esperanza de vida es una variable más del genoma. Sin embargo, recuerde que nuestro genoma es esencialmente el mismo que el de nuestros antepasados de hace dos o tres mil años, y que durante este tiempo la esperanza de vida ha aumentado de manera constante.

El aumento de la esperanza de vida se ha debido a la mejora 214


de las condiciones ambientales: mejor alimentación, mejor atención y, en general, una vida más fácil. Esta reflexión es demédica gran utilidad para contrarrestar la importancia que a veces tendemos a depositar en las posibilidades del genoma para hacernos inmortales. El genoma nos ofrece también otra perspectiva del comportamiento humano, siempre al borde del determinismo. Sabemos que algunas pautas de comportamiento y estados de ánimo tienen una base genética. Lo que a veces no recordamos es que una cosa es la predisposición y otra muy diferente laUna determinación. mutación en un gen nos puede hacer más propensos a sufrir depresiones o a ser agresivos, pero la gran complejidad del cerebro humano da lugar a que muchos otros factores ambientales y culturales jueguen un papel a la hora de desencadenar una crisis o evitarla. La ventaja de nuestra época es que, por un lado, podemos conocer la existencia del problema y poner los medios sociales para evitar su manifestación clínica y, por otro, podemos conocer la base química del problema y tratarlo farmacológicamente con más eficiencia. No todo en la conducta son enfermedades: algunas características como la inquietud vital o el tono natural parecen tener un componente genético. Por “tono natural” se entiende la capacidad de ciertas personas para reconocer una nota musical sin ninguna referencia previa, y es más común entre músicos profesionales que en la población general. Para que se haga una idea, una persona que tenga tono natural puede cantar afinada cuando a su alrededor los demás desafinan (y esto no es fácil). Según otro estudio que relaciona la genética y la música, también parece que a los dos años los niños distinguen entre los sonidos consonantes (los que se suelen encontrar en la música popular) y los sonidos disonantes (más habituales en la música clásica contemporánea o el jazz) y prefieren los primeros. Puede ser que algo en nuestro cerebro esté mejor preparado para reconocer un tipo de soni-

dos. La preferencia por Stravinski parece ser una caracterís215

LA ERA DEL GENOMA

tica cultural, entonces, pero este estudio aún necesita muchas másComo comprobaciones. resultado, la imagen que tenemos de nosotros mismos es ahora mucho más completa y compleja. Hemos descubierto que la locura y la valentía encierran mecanismos paralelos y que una parte de nuestra actitud ante la vida es el resultado de la interacción de la herencia genética que nos ha sido dada y el ambiente en que vivimos.

Vivir con lo mínimo

La levadura de la cerveza tiene aproximadamente unos 6.000 genes. Desde 1996 se conoce la secuencia completa de su genoma, fruto de la colaboración entre equipos de muchos países, pero los investigadores aún no han conseguido identificar todos los genes distribuidos entre los 12 millones de bases que la componen. El genoma de la mosca del vinagre, de 180 millones de bases, fue secuenciado el año 2000 por el equipo de Craig Venter y parece que consta de unos 13.600 genes, más o menos. ¿Le parece que son muchos? Piense que la diferencia de complejidad entre una levadura y una mosca es mayor que la que hay entre una bicicleta y un transbordador espacial: la mosca tiene distintos tipos de células, sistema nervioso, reproducción sexual y capacidad de movimiento independiente. La levadura es una sola célula con unas posibilidades muy limitadas: comer cuando hay alimento disponible y dividirse cuando ha comido bastante. Pero la mosca sólo tiene el doble de genes que la levadura. Es como si con el doble de las piezas de que se compone una bicicleta pudiera construirse un cohete. Ahora piense en las diferencias entre una mosca y usted: son tantas que pasaría horas enumerándolas. Y sin embargo, gran parte de los genes de la mosca han llegado hasta usted, más o menos modificados por la evolución. Según las últimas estimaciones, usted y yo tenemos algo menos de 40.000

genes. Esta cifra ha ido disminuyendo desde los 100.000 que 216


se suponía que teníamos hace diez años. Hace poco eran 80.000, 60.000 después de la publicación del borrador de laluego secuencia de ynuestro genoma las estimaciones indican que no llegaremos a los 40.000. ¿Realmente somos tres veces más complejos que una mosca? ¿Cambiaría algo si tuviéramos 50.000 genes más que la mosca, o 100.000? ¿O bien cualquier número siempre nos parecería poco? ¿Qué tenemos nosotros que no tenga una mosca? Porque 20.000 genes son muchos: algo han de codificar. Si usted fuera una mosca con 13.600 genes y pudiera escoger 20.000 nuevos genes ampliar sus capacidades, ría? ¿Qué tipopara de instrucciones puede hacer ¿cuáles que unaescogemosca se convierta en un ser humano? Y, ¿dónde las podría encontrar? La evolución ha desarrollado varias maneras de aumentar la complejidad de un organismo. Duplicación de genes A)

Modificación de proteínas B)

Ayuste alternativo C)

mRNA diferentes

Proteínas diferentes

FIGURA 16. Mecanismos que aumentan la comp lejidad del genoma. A) Un gen puede ser duplicado por un error en la copia y cada uno de los dos genes resultantes puede evolucionar de manera diferente. B) Muchas proteínas son modificadas después de ser producidas, lo que les puede dar capacidades diferentes. C) Mediante el ayuste alternativo un mismo gen puede codificar diferentes RNA

mensajeros, lo que puede dar lugar a diferentes proteínas. 217

LA ERA DEL GENOMA

Una posibilidad es duplicar una parte desus genes. Esto es sencillo se dispone de milenios para intentarlo: con que cuando se produzca un error en la maquinaria celularbasta que impida que la copia de un gen se separe del srcinal. Cada uno de estos duplicados le serviría para experimentar cambios y crear familias de genes: genes muy parecidos pero que cumplen funciones diferentes en la célula. De esta manera podría explorar nuevas rutas metabólicas, nuevas maneras deutilizar los materiales ya existentes. Esto le daría más capacidad para especializar partes de su cuerpo y formar nuevos órganos con los que adaptarse a los cambios de alimentación, respiración, percepción o locomoción. La comparación del borrador de nuestro genoma con el de la mosca ha mostrado que la mayoría de los genes son comparables entre uno y otro, salvo unas pocas excepciones muy significativas. Estas excepciones incluyen genes implicados en funciones específicas de los vertebrados, como la complejidad neuronal, el sistema inmunitario o la coagulación de la sangre, así como genes que intervienen en aspectos más generales, como el desarrollo, la transmisión de señales dentro y fuera de la célula y el control de la expresión de los genes. Estudios recientes centrados en la familia de genes Hox, implicados en el desarrollo, sugieren que a lo largo de la evolución nuestros primeros antepasados vertebrados duplicaron su genoma dos veces. Otros estudios parecen indicar que las duplicaciones sólo se dieron en algunas zonas del genoma. Esta y otras polémicas hacen que el estudio de la evolución sea una actividad apasionante. Otra manera de aumentar la complejidad consiste en generar proteínas más complicadas, capaces de hacer más cosas. Las partes de las proteínas que desempeñan una función concreta son llamadas “dominios”, y se pueden encontrar en proteínas de diferentes organismos. Por ejemplo, una proteína que añada una molécula de fósforo a otra (que es una manera de activar o desactivar proteínas) tendrá un dominio especializado en añadir fósforos, unos cuantos aminoácidos en donde este proceso tiene lugar. Las proteínas de

los mamíferos presentan más dominios que las de la mosca, 218


combinados de maneras diferentes. Además, muchas proteínas experimentan cambios químicos después ser sintetizadas, lo que aumenta considerablemente las de posibilidades. La base es la misma, pero nosotros utilizamos las piezas de manera más variada. La tercera estrategia para aumentar la complejidad es el llamado ayuste alternativo. En el primer capítulo hemos hablado de que los genes son secuencias codificantes (llamadas “exones”) separadas por largos trechos de DNA no codificante (los llamados “intrones”). Los genes de todos los organismos eucariotas incluyen intrones, pero número es variable de un organismo a otro. Sólo 250 de losel6.000 genes de la levadura contienen intrones, mientras que prácticamente todos nuestros genes tienen esta característica. Para obtener el producto del gen hay que unir los fragmentos codificantes y traducirlos a proteína. Esta es una oportunidad para crear nuevas combinaciones a partir de viejos elementos. A mediados de los años 80 la literatura infantil se revolucionó con la aparición de una colección de libros llamada “escoge tu aventura”, en que el lector podía saltar páginas para seguir historias diferentes (más o menos igual que en Rayuela, de Julio Cortázar, pero con los argumentos adaptados a la edad y menos personajes cebando hierba mate). Cada libro era, en potencia, muchos libros, y este es un ejemplo perfecto de lo que se puede obtener con el ayuste alternativo. Las enzimas que eliminan los fragmentos no codificantes de los genes también reconocen señales a partir de las cuales pueden ir a una página u otra. A veces pueden escoger entre varias posibilidades y esto da lugar a proteínas diferentes. De los 250 genes de la levadura que tienen intrones, sólo en 3 se usa el ayuste alternativo. Los otros se ayustan siempre de la misma manera. En los humanos, un mínimo del 35% de los genes (unos 10.000) presentan esta característica, y este número puede ser mucho mayor. Acabamos de ver que un gen puede dar lugar a diferentes proteínas. ¿Cuántas? No lo sabemos con exactitud. Algunos

puede que tengan un repertorio reducido de productos, pero 219

LA ERA DEL GENOMA

otros son asombrosamente prolíficos. Un gen llamado slo codifica frecuencias una proteínadeque interviene en la detección las distintas sonido en el oído interno. Esta de proteína puede presentar unas 500 variedades diferentes. Otro gen implicado en la transmisión de señales entre neuronas puede dar lugar a unos 1.000 RNA mensajeros diferentes. Si le parece que tenemos pocos genes más que la mosca del vinagre le sorprenderá saber que uno de los genes de la mosca llamado Dscam, que participa en la formación de conexiones entre las neuronas, puede dar lugar a nada menos que 38.000 mensajeros diferentes: máspara queeltodos nuestros genes juntos. No conocemos este dato gen homólogo humano de Dscam, pero no es muy arriesgado pensar que el número de productos finales codificados por nuestros genes va a ser mucho mayor de lo que esperamos. Llegados a este punto, usted tiene casi todo lo que necesita para ser humano. Supongamos que hace un último esfuerzo evolutivo y adquiere los genes que completan su colección. Es capaz de hablar, de tener pensamientos abstractos y de conductas tan antinaturales como el sentido del deber o la creatividad. Muy cerca han quedado sus primos, chimpancés, babuinos y demás primates. ¿Cómo de cerca? Muy cerca: les han faltado sólo unos 2.000 genes. Menos que los que tiene una levadura. ¿Quiere esto decir que las diferencias entre un chimpancé y un ministro son menores que la complejidad de una levadura? Yo no diría tanto, pero es cierto que las características típicas de los humanos dependen de muy pocos genes. Cuando se conozca completamente el genoma humano y los de los primates más cercanos a nosotros será interesante ver qué tenemos nosotros que no tengan ellos. Seguramente serán genes poco glamurosos: proteínas que nos permiten ampliar alguna red de conexiones neuronales, desarrollar alguna área del cerebro que hemos acabado por dedicar a las ideas abstractas, limitar el vello corporal a unas pocas zonas o perder el pulgar oponible en los pies. Es poco probable que encontremos el “gen de la

humanidad”, el que nos hace diferentes del resto de anima220


les. Alrededor de un 2% de nuestro genoma es únicamente nuestro, diferente de ahí. los chimpancés, y será muy interesante descubrir quéalhay Por lo que sabemos hasta ahora del otro genoma de mamífero que está casi disponible, el del ratón, las diferencias inmediatas son mínimas. Nuestros genomas son tan parecidos que sería posible reconstruir los 19 cromosomas del genoma del ratón, más sus cromosomas X e Y, a partir de unas 150 piezas tomadas de nuestros cromosomas. Dentro de poco tendremos más datos, que seguramente van a ser más que los de dellogenoma de la mosca; algosiasí comointrigantes ver una caricatura que podríamos haber sido la evolución hubiera ido por otro lado. En los humanos vemos que diferencias de un 0,1% en el genoma dan lugar a toda la variedad de gentes que hay en el mundo y que diferencias de una única base pueden hacer que una persona llegue a nacer o no, por lo que las diferencias del 2% que esperamos encontrar entre nuestro genoma y el de los otros mamíferos van a darnos pistas más que suficientes para aclarar qué características genéticas nos diferencian de nuestros parientes evolutivos más cercanos. FIGURA 17. El genoma humano y el del ratón son muy parecidos: con 150 fragmentos de cromosomas humanos cuidadosamente escogidos es posible reconstruir un modelo del genoma del ratón. Los genes no codifican exactamente las mismas proteínas, pero son equivalentes en un organismo y en otro. Modificada a partir de un

Ratón

srcinal de Lisa Stubbs. 221

LA ERA DEL GENOMA

No conozco los campos de la ingeniería o la informática, pero con 40.000 piezas o instrucciones se máquina pueden hacer máquinas excesivamente complicadas. no Una que incluya las instrucciones para hacer copias de ella misma tendría tal complejidad que no se ha construido aún, aunque los avances en la robótica pueden hacerlo posible en un futuro. No me malinterprete, pero desde un punto de vista funcional el cuerpo humano es comparable a una máquina. Mirándolo así podemos decir que nuestros 30.000 genes y pico están muy bien aprovechados, ¿no le parece? Según el doctor entre 275 vivo y 350independiente, genes serían suficientes para obtenerVenter, un organismo es decir, que pudiera reproducirse sin ayuda de otro organismo. Los virus tienen mucho menos de 275 genes pero necesitan infectar a otros seres vivos: sus genomas no incluyen los genes que codifican la maquinaria de replicación del material genético y han de tomarla prestada de alguien. El virus del mosaico del tabaco infecta la planta de tabaco, el virus del mosaico de la coliflor infecta la coliflor y el brécol. Otros virus pueden ser molestos para los humanos, como el del resfriado común, o incluso mortales como el Ebola. Pero parece que unos 300 genes pueden codificar las instrucciones que necesita un ser vivo para llevar una vida independiente. ¿Cuáles deben ser? Si sabemos qué es lo mínimo que necesita algo para estar vivo podremos entender mucho mejor todo lo demás. Para esto nos será de gran ayuda conocer los genomas de los seres vivos más simples como la bacteria Mycoplasma genitalium con sus 517 genes. La industria farmacéutica se ha lanzado a la secuenciación de genomas de organismos patógenos, los que causan enfermedades en el hombre. Estos organismos patógenos son conocidos popularmente como microbios, a pesar de que también son microbios (es decir, organismos vivos muy pequeños) los que nos ayudan a hacer el pan, el vino o el queso. Con los microbios sucede como con tantas otras cosas: pagan justos por pecadores.

Sabiendo cómo están hechos es más fácil diseñar fárma222


cos que actúen directamente sobre su punto débil. Usted conoce la bacteriaesEscherichia quesi cuando vive en nuestro intestino beneficiosa coli pero, la que, la encontramos en la comida, nos puede causar infecciones graves. Los genomas de dos tipos diferentes (llamados técnicamente cepas) de Escherichia coli han sido publicados en enero del año 2001: uno de ellos, llamado O157:H17, es muy patógeno; el otro, llamado K12, es casi inocuo. De hecho, este último se utiliza en muchos laboratorios de microbiología por su nula virulencia. La comparación de estas dos secuencias nos ha de dar pistas quéDe hace que unamanera, sea tan algunos peligrosamiembros para nosotros y lasobre otra no. la misma de la familia de Mycobacterium, que tiene unos 4.000 genes, causan la tuberculosis o la lepra, mientras que otros son inocuos. Esta variedad de respuesta de nuestro cuerpo ante los diferentes microbios nos sugiere que la convivencia de los humanos con estos organismos patógenos ha modelado nuestro sistema inmune, para irlo adaptando a cada nuevo ataque. De paso, la comparación de los genomas desde organismos muy simples hasta nosotros nos indica qué genes se han conservado y cuáles han aparecido a lo largo de la evolución. Esto, además de ayudarnos a establecer las relaciones entre las distintas especies, nos da una idea de cuáles son estos genes fundamentales para la vida. Si sabemos qué tenemos en común con las levaduras, las moscas o los babuinos podremos entender qué es lo que nos ha hecho diferentes.

223

10. CAUTELOSAS PERSPECTIVAS DE FUTURO

La experiencia demuestra que las únicas predicciones fiables son las que se hacen sobre el pasado. Todos los momentos son de cambio y cada época tiene sus apocalipsis y sus utopías a la vuelta de la esquina. Para ver el futuro no podemos subirnos a un taburete, ni leer las entrañas de un ave ni leer todos los periódicos. Los análisis más agudos del mundo actual son siempre parciales y subjetivos, cuando no abiertamente delirantes. Sirva esto como aviso, junto con lo expuesto en el capítulo sobre los profetas, de que los párrafos que siguen son especulativos, subjetivos, en gran parte no srcinales y en ningún caso representan una opinión corporativa de los científicos. Esto no es ciencia-ficción, sino una breve proyección hacia un futuro posible. Como toda precaución es poca, le aviso: está usted entrando en zona incierta. La década que se inició en 1997/1998 con la clonación de Dolly y la entrada de Celera en la carrera por secuenciar el genoma humano será vista en un futuro como una crisis, la cristalización de una situación más lejana en forma de problemas concretos e inmediatos. Aún no recuperados de los dilemas éticos asociados a la fecundación artificial y los trasplantes nos hemos encontrado en un punto de no retorno, para bien y para mal. Si el futuro es control, la reprogramación celular constituye la manifestación más evidente de este control. Conseguir que una célula “reinicie” la información genética que contiene y cambie su curso vital es una proeza que, si llegamos a dominar, puede acelerar el progreso de la cirugía. Con Dolly aprendimos que esto era posible y, si el trabajo en

esta área sigue a un buen ritmo, podemos esperar que esta 227

LA ERA DEL GENOMA

técnica permita cultivar tejidos a partir de células de la persona que losLa necesite, así el rechazo asociado a los trasplantes. llamadaevitando “clonación terapéutica” sólo necesita que alguien encuentre un nombre menos agresivo para convertirse en una técnica compleja pero posible. Hasta hace muy poco parecía que los xenotransplantes serían la solución para muchas personas que necesitan un órgano o un tejido nuevo para sustituir otro dañado o enfermo. Este campo aún no ha dado de sí todo lo que podía: la clonación con fines terapéuticos ha desplazado esta opción incluso antes de que los expertos se pusieran de acuerdo sobre los riesgos y beneficios de la anterior. A pesar de ello, continúa siendo importante el trabajo en este campo ya que, si se pudiera llegar a un procedimiento seguro y eficaz, el beneficio sería mayúsculo. La experiencia con hormonas humanas fabricadas por animales (concretamente, insulina y hormona de crecimiento en cerdos) y los resultados no siempre positivos por igual aconsejan cautela. El equipo del doctor Ian Wilmut, el padre de Dolly, parece decidido a solucionar este problema en un futuro no muy lejano: habrá que estar pendientes de su página web. Si una cosa hemos aprendido en los últimos años es que la sociedad quiere tener un papel activo en la orientación de la ciencia. Esto ha planteado una crisis que, por ahora, pocos analistas han destacado: la evaluación de riesgos y beneficios. La globalización de los medios de comunicación y el libre acceso a internet permiten que los gobiernos, las empresas, los grupos de presión e incluso los ciudadanos particulares difundan sus ideas casi al mismo tiempo. Nunca había sido tan fácil informar (ya hemos visto que con mayor o menor exactitud) de los riesgos y beneficios de una técnica o una decisión política. En consecuencia, cada persona se encuentra ante el dilema de elegir el punto de equilibrio entre el beneficio que puede esperar de la sociedad y el precio que está dispuesta a pagar, económicamente y en pérdida de libertad. Este debate no está precisamente en su momento

más brillante, pero en un futuro no muy lejano será necesa228

CAUTELOSAS PERSPECTIVAS DE FUTURO

rio aceptar y ejercer la nueva responsabilidad que los ciudadanos de los industrializados obtenido. Hablar depaíses la terapia génica en un hemos capítulo de perspectivas de futuro puede parecer jocoso, porque hace casi veinte años que a la terápia génica se la sitúa simultáneamente en un futuro próximo que no acaba de llegar y en un presente de éxitos parciales mezclados con fracasos sonados. La curación en el 2000 de dos niños que padecían un tipo de inmunodeficiencia llamada SCID (inmunodeficiencia grave combinada) supone un hito y un estímulo. Para las enfermedades monogénicas, es decir, las causadas por defectos en un único gen como la hemofilia, la fibrosis quística o la distrofia muscular de Duchenne, la terapia génica será una opción si se desarrollan sistemas capaces de llevar el gen correcto al lugar donde se necesita. Estos estudios están en camino, pero aún no se les ve una llegada cercana a la práctica médica habitual. Quizá lo más realista sea aceptar que estas técnicas llegarán a tiempo de beneficiar a la próxima generación. Uno de los campos de investigación que se han de desarrollar más en un futuro cercano es el de la búsqueda de maneras más efectivas de probar la eficacia y la seguridad de los medicamentos. La clonación de embriones de mamíferos puede proporcionar modelos de estudio en los que la diferencia entre muestras individuales sea mínima, con lo cual el error también se reduciría. La clonación de mamíferos hasta formar individuos adultos, que ya empieza a ser una técnica rutinaria, puede ayudar también en este punto. El campo que nos ha de dar más alegrías en menos tiempo es el de la farmacogenómica: la adecuación de los tratamientos médicos a las características genéticas de cada persona. El tópico de que no existen enfermedades sino enfermos pasará a ser incluso demasiado tópico: a nadie se le ocurrirá que pueda ser de otra manera. El conocimiento de los genes implicados en el metabolismo de los fármacos por una parte, y de las variantes de estos genes que se pueden encontrar en la población por otra, ha de permitir en poco tiempo la elabo-

ración de una “carta médica” que complete las encuestas 229

LA ERA DEL GENOMA

actuales sobre alergias a medicamentos. Si se identifican las variantes se caracteriza su efecto, una personay podrá fácilmentey una lista de fármacos recomendados otra detener fármacos prohibidos, con lo que los tratamientos serán más efectivos. De la misma manera, fármacos que no podían ser utilizados para unas aplicaciones pueden ser efectivos en otros casos. Seguramente recuerda la talidomida, un fármaco que se administraba a mujeres embarazadas para evitar las náuseas y que causó malformaciones en miles de niños en los años 50 y 60. Este fármaco fue a parar al limbo de los productos de los que no se habla, hasta que se vio que podía ser efectivo para el tratamiento de la lepra, el sida o el cáncer de pulmón. Un conocimiento más exacto de los fármacos permitirá identificar a los pacientes que se pueden beneficiar de ellos y evitar los efectos nocivos en otros. Una técnica que ya tenemos entre nosotros pero que sin duda va a multiplicar sus posibilidades es la de los chips de DNA: pequeñas láminas donde se han depositado miles de muestras de DNA en un orden conocido, y que podemos usar para detectar la expresión de genes en tejidos concretos, identificar mutaciones, comparar el efecto de un producto en un tejido, o para una infinidad de experimentos que a un investigador se le ocurran. Cada vez son más baratos de fabricar y de usar y, con el mar de información que nos va a inundar en los próximos años, será muy útil tener sistemas para afinar la búsqueda de respuestas a preguntas cada vez más concretas y, a la vez, complejas. El estudio de otros genomas, que ahora se puede efectuar en una fracción del tiempo que llevó la secuenciación del genoma humano, es el próximo paso lógico. Este libro saldrá a la calle más o menos coincidiendo con la publicación de la secuencia del genoma del ratón. En los próximos años veremos secuenciado el genoma de los principales animales y plantas de interés comercial. Con la secuencia a la vista y los genes identificados será posible actuar sobre algunas características de interés, o se podrá aplicar este conocimiento al

diseño de tratamientos veterinarios más eficaces. 230


No todo el futuro es de color de rosa. Si las voces críticas tienen razón, ni que seahipotéticos en parte, pueden los problemas que ahora discutimos como llegar aéticos ser reales. En relación con la cantidad de gente que hay en el mercado laboral no se han documentado muchos casos de discriminación laboral por causas genéticas, a menos que consideremos que ser negro o ser mujer son características genéticas (que lo son, pero sabe usted perfectamente que ahora estamos hablando de otra cosa). Esto no quiere decir que, si se lo ponen fácil, algunos empresarios no vayan a aprovechar la oportunidad. El mundo de los seguros parece controlado por ahora, pero esto sólo es una razón para continuar vigilando. La comercialización de productos basados en la información genética aún no está estabilizada a gusto de todos, y falta por ver qué efecto tendrán las patentes de secuencias de DNA en la investigación. Por la cuenta que nos trae, tendremos los ojos bien abiertos. Aparte de los dilemas sociales, cada uno de nosotros tendrá sus problemas personales que solucionar. Si las pruebas para detectar enfermedades de aparición tardía se generalizan, ¿le gustaría someterse a algunas de ellas? ¿O prefiere no saber su predisposición a sufrir un cáncer o una demencia? Estas preguntas no tienen una respuesta inmediata, pero espero que lo comentado en el capítulo 7 le haya ayudado a considerarlas. ¿En qué trabajará una persona que en el año 2001 tiene 16 o 18 años y que quiera formar parte del mundo de la investigación en la era del genoma? La gestión de la información es una carrera obvia, no sólo en biología sino en cualquier aspecto de la sociedad. En relación con la biología y la medicina, grandes cantidades de información estarán en las bases de datos esperando a que alguien encuentre la manera de convertir esta información en algo útil. Las mentes con capacidad para la abstracción tendrán motivos para perder horas de sueño buscando modelos que expliquen y relacionen mecanismos biológicos. La biología molecular nació gracias a las aportaciones de físicos y quí-

micos con inquietudes humanísticas, y una transformación 231

LA ERA DEL GENOMA

parecida está en ciernes: algunos investigadores ya hablan de modular, incorporando conceptos de la ingeniería biología y la informática a la evolución y la biología celular. Cada generación tiene algunos oficios que la anterior no podía ni imaginar, o sea que cabe esperar cualquier cosa de un conocimiento que está sacudiendo los cimientos de nuestra sociedad. Algunas especialidades incipientes van a vivir una explosión. Por ejemplo, la ingeniería tisular, que desde hace unos años ha avanzado enormemente en la tarea de construir prótesis e incluso recambios para tejidos como los huesos o la piel. La nanotecnología está en camino de desarrollar minúsculos recubrimientos con propiedades magnéticas para los medicamentos, los cuales permitirían inyectar una dosis mínima y dirigirla mediante imanes al lugar donde se necesita, evitando así los efectos secundarios y la degradación de los fármacos antes de que actúen. Veremos un progreso en la construcción de interfases entre sistemas biológicos e informáticos: sensores que interpreten señales enviadas por células, proteínas o incluso moléculas de DNA y puedan tran sformar esta info rmación en un trabajo mecánico o en información digital. La información física se almacena digitalmente desde hace décadas: el vídeo o los CDs son ejemplos cotidianos. La información química está más o menos consolidada en muchas aplicaciones (por ejemplo, las “narices electrónicas” para detectar compuestos extraños en el vino). Las células vivas son eléctricamente activas: pequeñas cantidades de corriente pasan de un lado a otro de la membrana celular como parte del funcionamiento habitual de la célula. Se está progresando rápidamente en la construcción de transistores capaces de detectar estas señales eléctricas. Las aplicaciones de estos transistores son tan variadas como la imaginación. Algunas células como las neuronas o las células musculares tienen un gran interés como dianas terapéuticas, y una medición exacta de sus respuestas a un medicamento puede ser una buena alternativa a los métodos actuales para pro-

bar estos medicamentos. Unas neuronas conectadas a un 232


transistor podrían controlar una prótesis con una eficacia muy superior adelaestos que se consigue hoy en día. aplicación evidente sistemas es el campo deOtra los biosensores. Una célula puede detectar cantidades minúsculas de una sustancia tóxica. Si esta célula emite una señal en respuesta a la detección de, por ejemplo, cianuro en el agua, y esta señal se acopla a una alarma, se podrían diseñar sistemas ultrasensibles de control de procesos alimentarios , vertidos tóxicos o tratamientos farmacológicos. La idea de un genoma mínimo va tomando cuerpo a medida que aumenta el conocimiento de los mecanismos básicos de la vida. Sin abundar en una visión mecanicista de la vida, la construcción de células virtuales o incluso reales con genomas mínimos abre la posibilidad a nuevas estrategias terapéuticas y a planteamientos experimentales imposibles hoy en día, cuando tantas variables no controladas pueden interferir en los experimentos más simples. Las preguntas que seguirán al conocimiento de la secuencia de nuestro genoma y el de otros organismos estarán más relacionadas con la función y la interacción de los genes. Por eso, la posibilidad de trabajar con grupos mínimos de genes en un entorno “vivo” es una posibilidad que no se puede ignorar. Asimismo, no es muy arriesgado pensar que estas células mínimas puedan ser usadas como vehículos para terapia génica: la introducción de un gen que codifique la proteína necesaria controlado por unas secuencias reguladoras estimuladas por un fármaco específico sería una manera limpia y eficaz de tratar algunas enfermedades. Más aún, estas células terapéuticas pueden estar programadas para morir una vez cumplida su función. Esto no está próximo, pero teóricamente no es imposible. Todas estas previsiones se basan en que el trabajo siga adelante. Esto sólo será posible si la sociedad lo permite, por lo que a los investigadores nos toca convencer al mundo para que así sea. La sociedad, por su parte, tiene el compromiso de incorporar un conocimiento científico suficiente a su

bagaje cultural como para poder entender, juzgar y ayudar a 233

LA ERA DEL GENOMA

dirigir hacia dónde quiere que vaya la investigación. Sólo así podremos que se materialice la promesa de de beneficios paraconseguir la humanidad que es el conocimiento la secuencia de nuestro genoma.

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PARA ACABAR

¡Qué gran obra es un hombre!¡Tan noble en razón! ¡Tan infinito en facultades! ¡En forma y movimiento, tan exacto y admirable! ¡Como un ángel en acción! ¡Como un dios en percepción! ¡La belleza del mundo! ¡El parangón de los animales! Hamlet, acto 2, escena 2

Así se expresa Hamlet durante su encuentro con sus viejos amigos Rosencrantz y Guildenstern al final del segundo acto. Como tantas otras veces, Shakespeare tenía razón, más de lo que él mismo podía suponer. Un hombre es una máquina termodinámica y una compleja obra de ingeniería de facultades infinitas, pero también muchas más cosas: una entidad polifacética, un producto de su época de caducidad asegurada. Un producto de sus genes, también. A estas alturas usted ya sabe que los genes no lo son todo para usted, pero que son una gran parte, el armazón sobre el que se sostiene su persona. Todos los seres vivos tienen genes, y muchos de ellos son tan parecidos unos a otros que, vistos sin sus etiquetas, no podríamos decir cuál es nuestro, cuál de un ratón o cuál de una levadura. El mundo vivo tiene una trama que lo une, un lenguaje que es comprensible para todos. Si introducimos un gen de mosca en una bacteria, ésta lo entenderá y lo leerá. No todo es posible: la enzima más abundante en la naturaleza es la llamada “rubisco”, que interviene en la fotosíntesis, el pro-

ceso mediante el cual las plantas convierten la energía 237

LA ERA DEL GENOMA

proporcionada por el sol en energía química. No por el hecho de introducir que codifica la rubisco va a conseguir queelelgen ratón pueda alimentarse sóloendeunlaratón luz solar: los seres vivos somos tan complejos que no toleramos fácilmente los desequilibrios. Un ratón que sintetizara la rubisco necesitaría comer tanto como cualquier otro. No todo es posible, pero los genes hablan. No sólo los investigadores de la salud y la vida, sino los que estudian a las personas en un contexto histórico o social tienen en el genoma humano una herramienta de estudio insospechada, un queenhabla todas de las los generaciones humanas quedocumento no aparecen los de escritos historiadores de la Antigüedad. ¿Qué hemos aprendido con el genoma humano? ¿Qué nos queda por aprender? El Proyecto Genoma Humano y sus aspectos derivados han enseñado dos cosas a los biólogos sobre ellos mismos. Por un lado, que se puede colaborar en una empresa mundial sin por eso limitar el prestigio individual de cada uno. Por otro lado, este proyecto ha representado la pérdida definitiva de la inocencia, si es que aún había algo por perder. Los científicos son personas y, por si quedaba alguna duda, hemos visto bastantes ejemplos durante estos años de cómo es imposible separar la actividad científica de la vida personal. En el aspecto científico, hemos aprendido que somos extraordinariamente iguales: para un observador imparcial acabado de llegar de otro planeta, somos uno. Cualquier hombre considerado al azar es un representante fiel de la especie, más de lo que lo pueda ser cualquier otro animal. Somos más homogéneos que cualquier especie salvaje, por no hablar de las domesticadas. Al mismo tiempo, las pequeñas diferencias en nuestros genomas tienen una repercusión lo suficientemente grande en nuestra persona como para que todos seamos individuos. Le debe sonar: es el tema del libro y, a estas alturas, lo debe de haber leído una docena de veces. A lo mejor aún habrá tiempo de repetirlo antes de concluir.

Hay quien teme entrar en detalles sobre estas diferencias. 238

PARA ACABAR

Visto que el prejuicio no necesita argumentos, el riesgo de usar entre el conocimiento paracomparado establecercon líneas divisorias las personascientífico es mínimo el beneficio de saber cuál es la mejor manera de tratar las enfermedades de cada persona y de cada grupo humano. Ya disfrutamos de algunos de estos beneficios y, a medida que aumente la comprensión de los datos que tenemos, se podrán extender a prácticamente todo el mundo. Entonces, ¿qué nos queda por aprender? Mucho, casi todo. Los biólogos, médicos y famacéuticos de las próximas décadas tienen asegurado descifrar las conexiones entretrabajo genes, el papel queintentando cada uno desempeña en el difícil equilibrio que es la célula. Las enfermedades complejas como el cáncer, la diabetes o la osteoporosis pueden ser más comprensibles si conocemos cómo actúa cada gen. El avance del conocimiento de lo que hacen los genes es paralelo al conocimiento de lo que no hacen los genes. Gracias a esto llegaremos a entender de qué manera influyen los genes en fenómenos tan complejos como la conducta o el envejecimiento. Hay que evitar el determinismo, pero si un receptor neuronal defectuoso influye en su estado de ánimo es bueno saberlo para diseñar terapias basadas en un conocimiento científico sólido. Las personas, individualmente o en grupo, proporcionan suficiente material de estudio para fomentar toda clase de vocaciones, ya sea la literatura, la antropología, la medicina o la filosofía. Hay quien emprende varias de ellas simultáneamente, lo cual no significa que sepa más que los demás. Simplemente, puede tener otros puntos de vista u otras referencias para analizar un mismo fenómeno. Hamlet habla de feudalismo, conflictos generacionales, complejos edípicos y verso yámbico a personas de educaciones diferentes. El genoma humano, con su carga de significados añadidos por nosotros mismos, también: los temores y las esperanzas de la especie humana son siempre los mismos aunque se presenten bajo formas ligeramente diferentes.

Cuando se celebró el centenario de la invención del cine, 239

LA ERA DEL GENOMA

en 1996, una exposición proponía, entre otras cosas, un puñado de argumentos con losBuñuel que seexplica podían en explicar prácticamente todasbásicos las películas. sus memorias cómo en el Hollywood de los años 30 elaboró una sistematización parecida y Borges reducía los argumentos posibles a sólo cuatro. Todos ellos han encontrado un reflejo en el genoma humano. Para unos es un viaje sin final como el de Ulises; para otros, una lucha quijotesca contra molinos de viento; para otros, una travesía por el desierto con rumbo a una tierra prometida que nadie ha visto. Todos tienen razón, a su porque manera:siempre las metáforas forman parte del lenguaje científico, hay un momento en que las imágenes literales no son suficientes para expresar la realidad. Un sociólogo y un psicólogo no encontrarán lo mismo en el genoma, en parte porque cada persona es diferente y, en parte, porque lo que esperan obtener del genoma también lo es. ¿Qué punto de contacto tenemos, entonces, todos los que de una manera u otra nos asomamos al interior del hombre? ¿Qué esperanza de entendernos mutuamente? ¿Puede la genética, con su lenguaje de genes y mutaciones, explicar el genio, la desesperación o la ironía? Seguramente no del todo, pero cada cual en su lugar no hay razón para que no podamos dialogar. Póngase cómodo, porque nos va a llevar un buen rato.

240

PARA SEGUIR LEYENDO

Hoy en día es difícil encontrar un suplemento dominical que no incluya un reportaje sobre el genoma. Por lo general están y sonCon rigurosos; veces,hasta las prisas puedenbien másescritos que el rigor. lo que seotras ha dicho ahora creo que dispone de los datos suficientes para separar el grano científico de la paja mediática. Pero no puede quedarse así: la mitad de las cosas que hemos visto en los capítulos anteriores será vieja dentro de poco, algunos resultados coincidirán con las previsiones y otros no, el avance del conocimiento es imparable y seguro que nos vamos a sorprender con el desarrollo de aplicaciones impensadas derivadas de la genética. Según el nivel de dificultad que esté dispuesto a asumir, puede encontrar información exacta, contrastada y de confianza en los siguientes sitios: Nature y Science, las dos revistas generales de ciencia más prestigiosas, dedican cada semana las primeras páginas a analizar las últimas noticias científicas. Elcontenido no es más difícil que el de las páginas de economía de cualquier periódico, pero hay que saber inglés. Si sabe algo de inglés y tiene cerca alguna biblioteca universitaria, hojee los números especialesde Science y Nature dedicados al primer borrador de la secuencia del genoma humano, de febrero de 2001. Incluyen toda una sección de análisis muy bien escrita y figuras explicativas para lectores no especialistas. Se puede acceder a ellasgratuitamente en: www.sciencemag.org y www.nature.com/genomics e incluso se pueden pedir ejemplares gratuitos por correo. La revista New Scientist es un semanario donde se pueden encontrar artículos sobre genética, generalmente bien escri-

tos y sin exageraciones. 243

LA ERA DEL GENOMA

En castellano, Investigación y ciencia y Mundo científico son dos revistasalquepúblico desde hace años trasladan investigación científica en general mediantela revisiones escritas por especialistas en diferentes campos. No son de actualidad semanal, pero son de toda confianza por lo que se refiere al rigor de la información. Cómo no, a lo mejor le gustaría ver el genoma. Quizá la presentación más fácil de usar sea la de la Universidad de California en Santa Cruz (http://genome.cse.ucsc.edu/) pero seguramente lo encontrará aburrido al cabo de unos pocos miles de bases.

Cosas que hacen los genes (y cosas que no hacen) BERG, P. y SINGER, M.: Tratar los genes. Omega, Barcelona, 1994. Aquí se explica la genética con mucho detalle y conocimiento. El doctor Berg estuvo implicado en la produción de la primera molécula de DNA recombinante usando enzimas de restricción, por lo que recibió el premio Nobel de Química en 1980, y fue uno de los impulsores de las conferencias de Asilomar en los años 70. DAWKINS, R.: El gen egoísta. Salvat, Barcelona, 1988. De libro maldito a clásico en una década. JUDSON, H. F.: Talking about the genome. Nature 409: 765, 2001. El doctor Hudson destaca la importancia de usar correctamente el lenguaje de la genética. LANDER, E. S. y WEINBERG, R. A.: Genomics: Journey to the center of biology. Science 287: 1777-1782, 2000. MARGULIS, L. y SAGAN, D.: ¿Qué es la vida? Tusquets, Barcelona, 1996. Una reivindicación del papel de los microorganismos en la organización de la vida tal como la conocemos. WATSON, J. D.: La doble hélice. Salvat, Barcelona, 1994. El doctor Watson explica en forma de novela los acontecimientos que llevaron al descubrimiento que cambió la genética. Aun siendo una memoria selectiva (como todas), ilustra

muy bien que los científicos son humanos después de todo. 244

PARA SEGUIR LEYENDO

El Proyecto Genoma Humano El portal del Proyecto Genoma Humano (www.ornl.gov/hgmis) es un punto de partida hacia cualquier aspecto que se le ocurra relacionado con la genética. Incluye material didáctico de primera calidad, publicaciones y links a otros lugares relacionados con el tema. Los centros donde se ha secuenciado mayoritariamente el genoma humano son estos, y también incluyen material didáctico: The Sanger Centre Baylor College of Medicine Whitehead Institute for Biomedical Research/MIT Genome Sequencing Center,UW Joint Genome Institute

www.sanger.ac.uk www.hgsc.bcm.tmc.edu www-genome.wi.mit.edu genome.wustl.edu/gsc/ www.jgi.doe.gov

Otras direcciones interesantes mencionadas en el capítulo son: National Center for Biotechnology Information www.ncbi.nlm.nih.gov European Bioinformatics Institute www.ebi.ac.uk CeleraGenomics www.celera.com OMIM www.ncbi.nlm.nih.gov/OMIM/ TheSNP Consortium snp.cshl.org Human Genome Organisation www.gene.ucl.ac.uk/hugo/ ELSI www.nhgri.nih.gov/ELSI/ Cancer Genome Anatomy Project www.ncbi.nlm.nih.gov/CGAP/ BERG, P. y otros: Potential biohazards of recombinant DNA molecules. Science 185: 303, 1974. COHEN, D.: Los genes de la esperanza. Seix Barral, Barcelona, 1994. En este libro se repasan los inicios del estu-

dio del genoma humano desde el punto de vista de la persona 245

LA ERA DEL GENOMA

que, junto al premio Nobel Jean Dausset, puso en marcha el CEPH (Centre d’Étude dufinanciado Polymorphysme ), un centro de referencia mundial graciasHumain a las donaciones a una maratón televisiva anual (el Téléthon) y el testamento de una coleccionista de arte. Un libro personal y riguroso. DENNIS, C.; GALLAGHER, R y CAMPBELL, P. (eds.): The human genome. Nature 409: 813-859, 2001. LEE, T. F.: El Proyecto Genoma Humano. Gedisa, Barcelona, 1991. VARIOS AUTORES: The human genome. Science 291: 11771266, 2001.más detalles sobre los objetivos del Proyecto de la Encuentre Diversidad del Genoma Humano en: www.stanford.edu/group/morrinst/hgdp/faq.html Puede encontrar explicaciones animadas de las técnicas de PCR, secuenciación y muchas otras, y videos educativos sobre la genética, en estos sitios: vector.cshl.org/resources/resources.html celera.com/genomics/genomics.cfm

Mutantes, transgénicos y otros terrores AYALA, F.: La naturaleza inacabada. Salvat, Barcelona, 1994. JONES, S.: Almost like a whale. Anchor, Londres, 1999. Una revisión de El srcen de las especies capítulo a capítulo utilizando datos recientes que actualizan el libro srcinal. El clásico de Darwin no sólo es una interesante lectura sino una oportunidad de asomarse sin intermediarios a una de las mentes más brillantes de su época.

¿De quién son estos genes? Aspectos legales BOBROW, M. y THOMAS, S.: Patents in a genetic age.

Nature 409: 763-764, 2001. 246

PARA SEGUIR LEYENDO

CRESPI, R. S.: Patents on genes: can the issues be clarified? Bio-Science Lawat Review : 199-204, EDITORIAL : Profit a cost? 5Nature Cell 1999/2000. Biology 2: E113, 2000. GOLD, E. R.: Moving the gene patent debate forward. Nature Biotechnology 18: 1319-1320, 2000. HARRIS, R. F.: Patenting genes: is it necessary and is it evil? Current Biology 10: R174-R175, 2000. HELLER, M. A. y EISENBERG, R. S.: Can patents deter innovation? The anticommons in biomedical research. 280: 698-701, 1998. Science KEEFER, C. M.: Bridging the gap between life insurer and consumer in the genetic testing era: the RF proposal. Indiana Law Journal 74: 1375-1397, 1999. KNOPPERS, B. M.: Status, sale and patenting of human genetic material: an international survey.Nature Genetics 22: 23-26, 1999. SMAGLIK, P.: Tissue donors use their influence in deal over gene patent terms. Nature 407: 821, 2000.

Direcciones relacionadas con los seguros y la genética en el Reino Unido: GeneticInterestGroup www.gig.org.uk Association of British Insurers www.abi.org.uk Human Genetics Commission www.hgc.gov.uk UK Forum for Genetics and Insurance www.ukfgi.org.uk Otras direcciones: First Genetic Trust www.firstgenetictrust.com Directiva 98/44/CE del Parlamento Europeo sobre la protección jurídica de las invenciones biotecnológicas.

La última revolución del siglo VOGEL, G.: How the body’s “garbage disposal” may help

inactivate drugs. Science 291: 35-37, 2001. 247

LA ERA DEL GENOMA

DI CARLO, G. y otros: St. John’s wort: Prozac from the plant Kingdom. 292-297, 2001. Trends in Pharmacological Sciences. 22:

Unos y diversos CAVALLI-SFORZA, L.L.: Genes, pueblos y lenguas. Crítica, Barcelona, 1997. Este libro defiende la idea de una única raza humana, habla del srcen de la humanidad en África y relaciona la distribución de la humanidad con la evolución de las lenguas. MARSHALL, E.: DNA studies challenge the meaning of race. Science 282: 654-655, 1998. OWENS, K. y KING, M-C.: Genomic views of human history. Science 286: 451-453, 1999. SKORECKI, K. y otros: Y chromosomes of Jewish priests. Nature 385: 32, 1997.

La ética de los genes HOLTZMAN, N. A.: Are genetic tests adequately regulated? Science 286: 409, 1999. KNOPPERS, B. M.: From medical ethics to “genethics”. The Lancet Perspectives 356: s38, 2000. KNOPPERS, B. M. y otros: Commercialization of genetic research and public policy. Science 286: 2277-2278, 1999. LACHMANN, P.: Stem cell research-why is it regarded as a threat? EMBO reports 2, 165-168, 2000. MICHIE, S. y otros: Nondirectiveness in genetic counseling: an empirical study. American Journal of Human Genetics 60: 40-47, 1997. MOTULSKY, A. G.: If I had a gene test, what would I have and who would I tell? Lancet 354 (supp I): 35-37, 1999. ROBERTSON, J. A.: Human embrionic stem cell research:

ethical and legal issues.Nature Reviews Genetics 2: 74-78, 2001. 248

PARA SEGUIR LEYENDO

WERTZ, D. C.: Ethics: what is it and why is it important?: www.shriver.org/Research/SocialScience/Staff/Wertz/ethics. htm Convención del Consejo de Europa sobre Derechos Humanos y Biomedicina: http://conventions.coe.int/treaty/EN/cadreprincipal.htm Declaración Universal de la UNESCO sobre el Genoma Humano y los Derechos Humanos: www.unesco.org/human-rights/hrbc.htm Declaración del HUGO sobre reparto de beneficios: Veawww.gene.ucl.ac.uk/hugo/benefit.html un documento del GIG sobre la pruebas genéticas y la eugenesia (Genetic testing, screening and “eugenics”) en www.gig.org.uk/policy.htm Un organismo independiente de estudio de la bioética es el Nuffield Council on Bioethics: www.nuffieldfoundation.org/bioethics La mayor colección de artículos, noticias y links relacionados con la bioética, incluidos los puntos de vista no europeos, se encuentra en el Eubios Ethics Institute: www.biol.tsukuba.ac.jp/~macer/index.html

Profetizar es fácil, o el poblado limbo entre la ciencia y la ficción BROAD, W. J.: Saga of boy clone ruled a hoax. Science 211: 902, 1981. MAKGOBA, M. W.: HIV/AIDS: the peril of pseudoscience. Science 288: 1171, 2000. THOMPSON, C.: In search of a cure for CJD. Nature 409: 660-661, 2001. TURNEY, J.: Frankenstein’s Footsteps. Yale University Press, New Haven, 1998. SCHIRMEIER, Q.: Testing times for BSE. Nature 409: 658659, 2001.

Lea el informe Phillips en: www.bseinquiry.gov.uk 249

LA ERA DEL GENOMA

Declaración de Durban: www.durbandeclaration.org Información sobre la encefalopatía espongiforme bovina: www.eeb.es Homo sapiens visto desde dentro BOBROW, M. (ed.): Molecular medicine. Lancet 354 (Suppl I): 1-37, 1999. EISEN, J. A.: Gastrogenomics. Nature 409: 463-466, 2001. GRAVELEY B. R.world. Alternative splicing: increasing diversity in the proteomic Trends in Genetics 17: 100-107, 2001. HUTCHISON III, C. A. y otros: Global transposon mutagenesis and a minimal mycoplasma genome. Science 286: 2165-2169, 1999. LI, H. C. y otros: The presence of ancient human T-cell lymphotropic virus type I provirus DNA in an Andean mummy. Nature Medicine 5: 1428-1432, 1999. MAURON, A.: Is the genome the secular equivalent of the soul? Science 291: 831-832, 2001. PETROV, D. A.: Evolution of genome sizes: new approaches to an old problem. Trends in Genetics 17: 23-28, 2001. POLLACK, A. When gene sequencing becomes a fact of life; test helps doctors find best AIDS drugs. New York Times, 17/01/2001 (en: www.nyt.com). ROSES, A.: Pharmacogenomis and the practice of medicine. Nature 405: 857-865, 2000

Cautelosas perspectivas de futuro BRODER, S. y VENTER, C.: Whole genomes: the foundation of new biology and medicine. Current Opinion in Biotechnology 11: 581-585, 2000. HARTWELL, L. H. y otros: From molecular to modular bio-

logy. Nature 402: C47-C51, 1999. 250

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OFFENHÄUSSER, A. y KNOLL, W.: Cell-transistor hybrid systems and 19 their potential Biotechnology : 62-66, 2001. applications. Trends in SOLTER, D.: Mammalian cloning: advances and limitations. Nature Reviews Genetics 1: 199-207, 2000. VARIOS AUTORES: Beyond the genome. New Scientist, pp. 28-50, 4/11/2000. El doctor Ian Wilmut es el director del Roslin Institute: www.roslin.ac.uk

251

GLOSARIO

Alelo. Cada una de las variantes que puede presentar un gen.

Una persona tiene dos alelos para cada gen, que pueden ser iguales o no, pero un gen puede tener un número mayor de alelos. Aminoácido. Componente básico de las proteínas. Cada aminoácido es codificado por una combinación de tres bases nitrogenadas. Asesoría genética. Servicio mediante el cual una persona o una familia reciben información sobre las posibilidades de que ellos o sus hijos sufran una enfermedad genética, y se les ofrecen las opciones que mejor se ajusten a su situación y sus convicciones. Ayuste. Eliminación de los intrones mediante cortes en el RNA mensajero. Más conocido en su forma inglesa splicing. Célula. Componente básico de todos los organismos vivos. Cigoto. Célula que se forma tras la unión de dos células germinales (el óvulo y el espermatozoide). También se puede formar tras introducir el núcleo de una célula adulta en un óvulo al que previamente se le ha extraído el núcleo. Código genético. Correspondencia que relaciona diferentes combinaciones de tres bases nitrogenadas con sus aminoácidos equivalentes. Cromosoma. Molécula de DNA de tamaño variable, limitada por un telómero a cada extremo (el término está formado

por dos palabras griegas que significan “cuerpo coloreado”, 253

LA ERA DEL GENOMA

y se refiere al aspecto que tenían los cromosomas en las primeraseucariotas preparaciones microscópicas). de los organismos se encuentra en formaEl deDNA cromosomas, en un número diferente para cada especie. DNA. Ácido desoxirribonucleico. A veces se abrevia como ADN, pero es más recomendable utilizar la nomenclatura internacional de abreviación de compuestos químicos. La información genética de la mayor parte de los organismos se mantiene en moléculas de DNA, y por eso a veces se usa el término “DNA” como sinónimo de “material genético”, sin tener en cuenta queque el RNA también es material genético. Eucariota . Célula contiene el DNA en un compartimento celular llamado “núcleo”. A veces se habla de “organismos eucariotas” para referirnos a aquellos que estan formados por células eucariotas. Exón. Secuencia de DNA que codifica una parte de un RNA mensajero. Expresión. Proceso mediante el cual un gen es copiado en una molécula de RNA. Normalmente la expresión de un gen implica la síntesis de la proteína codificada por este gen, pero esto no siempre es así. La expresión de un gen puede variar en diferentes tejidos o en distintos momentos del desarrollo. Gen. Unidad de información genética. Fragmento de DNA (o RNA) que contiene la información necesaria para producir una proteína o un RNA funcional. La definición de gen también puede incluir el DNA que no codifica pero interviene en la regulación de la expresión del gen. Heterocigoto. Que tiene alelos diferentes para un gen. Tanto este término como el de “homocigoto” se refieren siempre a un gen, no a la persona portadora de este gen. Todos somos heterocigotos para algunos genes y homocigotos para otros. Homocigoto. Que tiene la misma variante en los dos alelos de un gen. Homólogo. Que realiza la misma función. En este libro nos hemos referido a cromosomas homólogos (los que se identi-

fican con el mismo número y que se heredan de cada uno de 254

GLOSARIO

los progenitores) y genes homólogos (genes que intervienen en los mismos procesos pero se encuentran en diferentes especies). Intrón. Secuencia de DNA no codificante que separa dos exones. Los intrones son copiados a RNA, pero la célula los elimina antes de traducir el mensaje. Microbio. Organismo vivo demasiado pequeño para ser visto sin la ayuda de un microscopio. También recibe el nombre de “microorganismo”. Mitocondria. Compartimento de la célula donde se da la transformación “respiración”. del oxígeno en energía, un proceso llamado Mutación. Cambio en la secuencia de bases del DNA que modifica la actividad del producto de un gen. Mutante. Organismo que presenta una mutación para una característica concreta. Patente. Monopolio temporal que se concede a un inventor a cambio de que haga públicos los detalles de su invento. PCR. Reacción en cadena de la polimerasa (del inglés: Polymerase Chain Reaction). La PCR es un método para amplificar exponencialmente un fragmento de DNA mediante una reacción en cadena. Polimorfismo. Cambio en la secuencia de bases del DNA que no modifica el producto de un gen, o que no impide el funcionamiento de su producto. Procariota. Célula que no almacena su DNA en un compartimento separado del resto de los componentes de la célula. Las células procariotas no forman organismos pluricelulares. Proteína. Molécula formada por una cadena de aminoácidos. Puede tener una función estructural, de transmisión de señales, también puede llevar a cabo reacciones químicas o intervenir en cualquier proceso de la vida de una célula. RNA. Ácido ribonucleico (del inglés: Rybonucleic acid). Las moléculas de RNA intervienen en diferentes momentos de la expresión de los genes: el DNA es copiado en moléculas de RNA, y otras moléculas de RNA traducen esta información,

formando una proteína según el código genético. Algunos 255

LA ERA DEL GENOMA

virus almacenan sus genes en una molécula de RNA; para ellos.elPolimorfismo material genético RNA, no DNA. SNP de unes nucleótido concreto

(del inglés Single Nucleotide Polymorphism). Punto en el genoma que puede variar de una persona a otra. Telómero. Estructura formada por una agregación de DNA y proteínas que se encuentra al extremo de cada cromosoma y lo mantiene estable. Traducción. Proceso mediante el cual la célula lee una molécula de RNA mensajero y, según el código genético, construye una cadena de aminoácidos. Se da en el citoplasma de la célula. Transcripción. Proceso mediante el cual la célula copia una secuencia de DNA en una molécula de RNA , llamada RNA mensajero. Se da en el núcleo de la célula. Transgénico. Organismo que contiene uno o más genes procedentes de otra especie. Vía metabólica. Sucesión de reacciones químicas en que cada una se da con el producto resultante de la anterior. La combustión de las grasas o la transmisión de señales entre células son vías metabólicas.

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LA ERA DEL GENOMA (Jesús Purroy).pdf

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