TOPICAL CORTICOSTEROID Kortikosteroid adalah hormon yang dihasilkan oleh korteks adrenal. Hormon ini dapat mempengaruhi volume dan tekanan darah, kadar gula darah, otot dan resistensi tubuh. Berbagai jenis kortikosteroid sintetis telah dibuat dengan tujuan utama untuk mengurangi aktivitas mineralokortikoidnya dan meningkatkan aktivitas antiinflamasinya, misalnya deksametason yang mempunyai efek antiinflamasi 30 kali lebih kuat dan efek retensi natrium lebih kecil dibandingkan dengan kortisol. Kortikosteroid merupakan derivat dari hormon kortikosteroid yang dihasilkan oleh kelenjar adrenal. Hormon ini memainkan peran penting pada tubuh termasuk mengontrol respon inflamasi. Kortikosteroid terbagi menjadi dua golongan utama yaitu glukokortikoid dan mineralokortikoid. Golongan glukokortikoid adalah kortikosteroid yang efek utamanya terhadap penyimpanan glikogen hepar dan khasiat anti-inflamasinya nyata, sedangkan pengaruhnya pada keseimbangan air dan elektrolit kecil atau tidak berarti. Prototip untuk golongan ini adalah kortisol dan kortison, yang merupakan glukokortikoid alam. Terdapat juga glukokortikoid sintetik, misalnya prednisolon, triamsinolon, dan betametason.Golongan mineralokortikoid adalah kortikosteroid yang efek utamanya terhadap keseimbangan air dan elektrolit, sedangkan pengaruhnya terhadap penyimpanan glikogen hepar sangat kecil. Prototip dari golongan ini adalah desoksikortikosteron. Umumnya golongan ini tidak mempunyai khasiat anti-inflamasi yang berarti, kecuali 9 α-fluorokortisol, meskipun demikian sediaan ini tidak pernah digunakan sebagai obat anti-inflamasi karena efeknya pada keseimbangan air dan elektrolit terlalu besar. Berdasarkan cara penggunaannya kortikosteroid dapat dibagi dua yaitu kortikosteroid sistemik dan kortikosteroid topikal. Tetapi pada pembahasan selanjutnya kami akan lebih banyak membahas tentang kortikosteroid topikal. Kortikosteroid topikal adalah obat yang digunakan di kulit pada tempat tertentu. Merupakan terapi topikal yang memberi pilihan untuk para ahli kulit dengan menyediakan banyak pilihan efek pengobatan yang diinginkan, diantaranya termasuk melembabkan kulit, melicinkan, atau mendinginkan area yang dirawat. Farmakologi
1
Semua
hormon
steroid
sama-sama
mempunyai
rumus
bangun
siklopentanoperhidrofenantren 17-karbon dengan 4 buah cincin yang diberi label A – D (Gambar 1). Modifikasi dari struktur cincin dan struktur luar akan mengakibatkan perubahan pada efektivitas dari steroid tersebut. Atom karbon tambahan dapat ditambahkan pada posisi 10 dan 13 atau sebagai rantai samping yang terikat pada C17. Semua steroid termasuk glukokortikosteroid mempunyai struktur dasar 4 cincin kolestrol dengan 3 cincin heksana dan 1 cincin pentana. Hormon steroid adrenal disintesis dari kolestrol yang terutama berasal dari plasma. Korteks adrenal mengubah asetat menjadi kolestrol, yang kemudian dengan bantuan enzim diubah lebih lanjut menjadi kortikosteroid dengan 21 atom karbon dan androgen lemah dengan 19 atom karbon. Hormon steroid pada prekursor serta metabolitnya memperlihatkan perbedaan pada jumlah dan jenis gugus yang tersubstitusi, jumlah serta lokasi ikatan rangkapnya, dan pada konfigurasi stereokimiawinya. Tatanama yang tepat untuk menyatakan formulasi kimiawi ini sudah disusun. Atom karbon yang asimetris (pada molekul C21) memungkinkan terjadinya stereoisomerisme. Gugus metil bersudut (C19 dan C18) pada posisi 10 dan 13 berada di depan sistem cincin dan berfungsi sebagai titik acuan. Substitusi nukleus dalam bidang yang sama dengan bidang gugus ini diberi simbol cis atau “β”. Substitusi yang berada di belakang bidang sistem cincin diberi simbol trans atau “α”. Ikatan rangkap dinyatakan oleh jumlah atom karbon yang mendahului. Hormon steroid diberi nama menurut keadaan hormon apakah hormon tersebut mempunyai satu gugus metil bersudut (estran, 18 atom karbon), dua gugus metil bersudut (androstan, 19 atom karbon) atau dua gugus bersudut plus 2 rantai – samping karbon pada C17 (pregnan, 21 atom karbon).(2,7,8) POTENSI KORTIKOSTEROID TOPIKAL Nama Potensi Sangat Tinggi Clobetasol Propionate Halcinonide Potensi Tinggi Amcinonide
Konsentrasi Sediaan
dan
BentukDosis
0,05% krim, salep, aplikasi kulit1 - 2 x/hari kepala 0,1% krim, solution 2 - 3 x/hari 0,1% krim
2 -3 x/hari 2
Beclometasone dipropionate 0,025% krim 2 x/hari Betamethasone dipropionate 0,05% krim, salep, cair 0,064%1 - 3 x/hari krim, salep, solution Betamethasone valerate 0,025% krim 2 - 3 x/hari Betamethasone valerate 0,1% krim, gel, lotion, salep,1 - 3 x/hari solution Desoximetasone 0,05% gel, 0,025% krim, salep 1 - 3 x/hari Difluocortolone valerate 0,3% salep berlemak 2x/ hari Difluocortolone valerate 0,1% krim, salep berlemak, salep 1 - 3 x/hari Fluclorolone acetonide 0,025% krim 2 x/hari Fluocinolone acetonide 0,025% krim, gel, salep 0,03%1 - 3 x/hari salep Fluocinolone acetonide 0,2% krim 2 - 3 x/hari Fluocinolone acetonide 0,005% krim 0,01% krim, salep1 - 3 x/hari 0,0125% krim Fluocinonide 0,05% krim, salep 2 - 3 x/hari Fluocortolone/ fluocortolone0,25%/0,25% krim 1 - 3 x/hari caproate Fluocortolone pivalate/0,25%/0.25% salep 1 - 3 x/hari fluocortolone caproate Fluticasone propionate 0,05% krim, 0,005% salep 1 - 2 x/hari Hydrocortisone aceponate 0,127% krim 1 - 2 x/hari Methylprednisolone 0,1% krim, salep berlemak, salep 1 - 2 x/hari aceponate Mometasone furoate 0,1% krim, salep, lotion 1 x/hari Prednicarbate 0,25% krim 1 - 2 x/hari Potensi Sedang Alclometasone dipropionate 0, 05% krim, salep 2 - 3 x/hari Clobetasone butyrate 0,05% krim, salep Sampai 4 x/hari Desonide 0,05% krim, salep, lotion 2 x/hari Fluprednidene acetate 0,1% krim, solution 2 x/hari Triamcinolone acetonide 0,1% krim, salep, lotion 0,2%2 - 3x/hari krim, 0,02% krim Potensi Rendah Hydrocortisone 0,5% krim, 1% lotion, gel, krim2 - 3 x/hari 2,5% krim Hydrocortisone acetate 1% krim, salep 2,5% krim 2 - 3 x/hari Mekanisme Kerja Kortikosteroid Topikal
3
Kortikosteroid bekerja dengan mempengaruhi kecepatan sintesis protein. Molekul hormon memasuki jaringan melalui membran plasma secara difusi pasif di jaringan target, kemudian bereaksi dengan reseptor steroid. Kompleks ini mengalami perubahan bentuk, lalu bergerak menuju nukleus dan berikatan dengan kromatin. Ikatan ini menstimulasi transkripsi RNA dan sintesis protein spesifik. Induksi sintesis protein ini merupakan perantara efek fisiologis steroid. Efek katabolik dari kortikosteroid bisa dilihat pada kulit sebagai gambaran dasar dan sepanjang penyembuhan luka. Konsepnya berguna
untuk
memisahkan
efek
ke
dalam
sel
atau
struktur-struktur
yang
bertanggungjawab pada gambaran klinis ; keratinosik (atropi epidermal, re-epitalisasi lambat), produksi fibrolast mengurangi kolagen dan bahan dasar (atropi dermal, striae), efek
vaskuler
kebanyakan
berhubungan
dengan
jaringan
konektif
vaskuler
(telangiektasis, purpura), dan kerusakan angiogenesis (pembentukan jaringan granulasi yang lambat). Khasiat glukokortikoid adalah sebagai anti radang setempat, antiproliferatif, dan imunosupresif. Melalui proses penetrasi, glukokortikoid masuk ke dalam inti sel-sel lesi, berikatan dengan kromatin gen tertentu, sehingga aktivitas sel-sel tersebut mengalami perubahan. Sel-sel ini dapat menghasilkan protein baru yang dapat membentuk atau menggantikan sel-sel yang tidak berfungsi, menghambat mitosis (antiproliferatif), bergantung pada jenis dan stadium proses radang. Glukokotikoid juga dapat mengadakan stabilisasi membran lisosom, sehingga enzim-enzim yang dapat merusak jaringan tidak dikeluarkan. Glukokortikoid topikal adalah obat yang paling banyak dan tersering dipakai. Glukokortikoid dapat menekan limfosit-limfosit tertentu yang merangsang proses radang. Ada beberapa faktor yang menguntungkan pemakaiannya yaitu : 1. Dalam konsentrasi relatif rendah dapat tercapai efek anti radang yang cukup memadai. 2. Bila pilihan glukokortikoid tepat, pemakaiannya dapat dikatakan aman. 3. Jarang terjadi dermatitis kontak alergik maupun toksik. 4. Banyak kemasan yang dapat dipilih : krem, salep, semprot (spray), gel, losion, salep berlemak (fatty ointment).
4
Kortikosteroid mengurangi akses dari sejumlah limfosit ke daerah inflamasi di daerah yang menghasilkan vasokontriksi. Fagositosis dan stabilisasi membran lisosom yang menurun diakibatkan ketidakmampuan dari sel-sel efektor untuk degranulasi dan melepaskan sejumlah mediator inflamasi dan juga faktor yang berhubungan dengan efek anti-inflamasi kortikosteroid. Meskipun demikian, harus digaris bawahi di sini bahwa khasiat utama anti radang bersifat menghambat : tanda-tanda radang untuk sementara diredakan. Perlu diingat bahwa penyebabnya tidak diberantas, maka bila pengobatan dihentikan, penyakit akan kambuh. Efektifitas kortikosteroid topikal bergantung pada jenis kortikosteroid dan penetrasi. Potensi kortikosteroid ditentukan berdasarkan kemampuan menyebabkan vasokontriksi pada kulit hewan percobaan dan pada manusia. Jelas ada hubungan dengan struktur kimiawi. Kortison, misalnya, tidak berkhasiat secara topikal, karena kortison di dalam tubuh mengalami transformasi menjadi dihidrokortison, sedangkan di kulit tidak menjadi proses itu. Hidrokortison efektif secara topikal mulai konsentrasi 1%. Sejak tahun 1958, molekul hidrokortison banyak mengalami perubahan. Pada umumnya molekul hidrokortison yang mengandung fluor digolongkan kortikosteroid poten. Penetrasi perkutan lebih baik apabila yang dipakai adalah vehikulum yang bersifat tertutup. Di antara jenis kemasan yang tersedia yaitu krem, gel, lotion, salep, fatty ointment (paling baik penetrasinya). Kortikosteroid hanya sedikit diabsorpsi setelah pemberian pada kulit normal, misalnya, kira-kira 1% dari dosis larutan hidrokortison yang diberikan pada lengan bawah ventral diabsorpsi. Dibandingkan absorpsi di daerah lengan bawah, hidrokortison diabsorpsi 0,14 kali yang melalui daerah telapak kaki, 0,83 kali yang melalui daerah telapak tangan, 3,5 kali yang melalui tengkorak kepala, 6 kali yang melalui dahi, 9 kali melalui vulva, dan 42 kali melalui kulit scrotum. Penetrasi ditingkatkan beberapa kali pada daerah kulit yang terinfeksi dermatitis atopik ; dan pada penyakit eksfoliatif berat, seperti psoriasis eritodermik, tampaknya sedikit sawar untuk penetrasi. Secara keseluruhan, kortikosteroid topikal berhubungan dengan empat hal yaitu : 1. vasokontriksi, 2. efek anti-proliferasi, 3. immunosupresan, dan
5
4. efek anti-inflamasi. Steroid topikal menyebabkan vasokontriksi pembuluh darah di bagian superfisial dermis, yang akan mengurangi eritema. Kemampuan untuk menyebabkan vasokontriksi ini biasanya berhubungan dengan potensi anti-inflamasi, dan biasanya vasokontriksi ini digunakan sebagai suatu tanda untuk mengetahui aktivitas klinik dari suatu agen.(6,8,11) Efek anti-proliferatif kortikosteroid topikal diperantarai dengan inhibisi dari sintesis dan mitosis DNA. Kontrol dan proliferasi seluler merupakan suatu proses kompleks yang terdiri dari penurunan dari pengaruh stimulasi yang telah dinetralisir oleh berbagai faktor inhibitor. Proses-proses ini mungkin dipengaruhi oleh kortikosteroid. Glukokortikoid juga dapat mengadakan stabilisasi membran lisosom, sehingga enzim-enzim yang dapat merusak jaringan tidak dikeluarkan. Efektivitas kortisteroid bisa akibat dari sifat immunosupresifnya. Mekanisme yang terlibat dalam efek ini kurang diketahui. Beberapa studi menunjukkan bahwa kortikosteroid bisa menyebabkan pengurangan sel mast pada kulit. Hal ini bisa menjelaskan penggunaan kortikosteroid topikal pada terapi urtikaria pigmentosa.(3,6,8) Mekanisme sebenarnya dari efek anti-inflamasi sangat kompleks dan kurang dimengerti. Dipercayai
bahwa
kortikosteroid
menggunakan
efek
anti-inflamasinya
dengan
menghibisi pembentukan prostaglandin dan derivat lain pada jalur asam arakidonik. Mekanisme lain yang turut memberikan efek anti-inflamasi kortikosteroid adalah menghibisi proses fagositosis dan menstabilisasi membran lisosom dari sel-sel fagosit.(3,8,10) Penggunaan Kortikosteroid Topikal Di Bidang Dermatologi Kortikosteroid topikal dengan potensi kuat belum tentu merupakan obat pilihan untuk suatu penyakit kulit. Perlu diperhatikan bahwa kortikosteroid topikal bersifat paliatif dan supresif terhadap penyakit kulit dan bukan merupakan pengobatan kausal.(4,10). Dermatosis yang responsif dengan kortikosteroid topikal adalah psoriasis, dermatitis atopik, dermatitis kontak, dermatitis seboroik, neurodermatitis sirkumskripta,
6
dermatitis numularis, dermatitis statis, dermatitis venenata, dermatitis intertriginosa, dan dermatitis solaris (fotodermatitis). (4,10). Pada dermatitis atopik yang penyebabnya belum diketahui, kortikosteroid dipakai dengan harapan agar remisi lebih cepat terjadi.(11) Dermatosis yang kurang responsif ialah lupus erimatousus diskoid, psoriasis di telapak tangan dan kaki, nekrobiosis lipiodika diabetikorum, vitiligo, granuloma anulare, sarkoidosis, liken planus, pemfigoid, eksantema fikstum.(4) Pada umumnya dipilih kortikosteroid topikal yang sesuai, aman, efek samping sedikit dan harga murah ; disamping itu ada beberapa faktor yang perlu dipertimbangkan, yaitu jenis penyakit kulit, jenis vehikulum, kondisi penyakit, yaitu stadium penyakit, luas / tidaknya lesi, dalam / dangkalnya lesi, dan lokalisasi lesi. Perlu juga dipertimbangkan umur penderita.(4,10) Pada umumnya dianjurkan pemakaian salep 2-3 kali per hari sampai penyakit tersebut sembuh. Perlu dipertimbangkan adanya gejala takifilaksis. Takifilaksis adalah menurunnya respons kulit terhadap glukokortikoid karena pemberian obat yang berulangulang ; berupa toleransi akut yang berarti efek vasokontriksinya akan menghilang, setelah diistirahatkan beberapa hari efek vasokontriksi akan timbul kembali dan akan menghilang lagi bila pengolesan obat tetap dilanjutkan.(4) Ada beberapa cara pemakaian dari kortikosteroid topikal, yakni : (4,5,11) 1. Pemakaian kortikosteroid topikal poten tidak dibenarkan pada bayi dan anak. 2. Pemakaian kortikosteroid poten orang dewasa hanya 40 gram per minggu, sebaiknya jangan lebih lama dari 2 minggu. Bila lesi sudah membaik, pilihlah salah satu dari golongan sedang dan bila perlu diteruskan dengan hidrokortison asetat 1%. 3. Jangan menyangka bahwa kortikosteroid topikal adalah obat mujarab (panacea) untuk semua dermatosis. Apabila diagnosis suatu dermatosis tidak jelas, jangan pakai kortikosteroid poten karena hal ini dapat mengaburkan ruam khas suatu dermatosis. Tinea dan scabies incognito adalah tinea dan scabies dengan gambaran klinik tidak khas disebabkan pemakaian kortikosteroid.
7
Kortikosteroid topikal tidak seharusnya dipakai sewaktu hamil kecuali dinyatakan perlu atau sesuai oleh dokter untuk wanita yang hamil. Percobaan pada hewan menunjukkan penggunaan kortikosteroid pada kulit hewan hamil akan menyebabkan abnormalitas pada pertumbuhan fetus. Percobaan pada hewan tidak ada kaitan dengan efek pada manusia, tetapi mungkin ada sedikit resiko apabila steroid yang mencukupi di absorbsi di kulit memasuki aliran darah wanita hamil. Oleh karena itu, penggunaan kortikosteroid topikal pada waktu hamil harus dihindari kecuali mendapat nasehat dari dokter untuk menggunakannya. Begitu juga pada waktu menyusui, penggunaan kortikosteroid topikal harus dihindari dan diperhatikan.(1) Kortikosteroid juga hati-hati digunakan pada anak-anak Efek Samping Efek samping dapat terjadi apabila : (4,8,9,10,11,12) 1. Penggunaan kortikosteroid topikal yang lama dan berlebihan. 2. Penggunaan kortikosteroid topikal dengan potensi kuat atau sangat kuat atau penggunaan sangat oklusif. Efek samping yang tidak diinginkan adalah berhubungan dengan sifat potensiasinya, tetapi belum dibuktikan kemungkinan efek samping yang terpisah dari potensi, kecuali mungkin merujuk kepada supresi dari adrenokortikal sistemik. Dengan ini efek samping hanya bisa dielakkan sama ada dengan bergantung pada steroid yang lebih lemah atau mengetahui dengan pasti tentang cara penggunaan, kapan, dan dimana harus digunakan jika menggunakan yang lebih paten.(13) Secara umum efek samping dari kortikosteroid topikal termasuk atrofi, striae atrofise, telangiektasis, purpura, dermatosis akneformis, hipertrikosis setempat, hipopigmentasi, dermatitis peroral.(4,8,9,10,11,12) Beberapa penulis membagi efek samping kortikosteroid kepada beberapa tingkat yaitu : (11,12,13,15) Efek Epidermal Ini termasuk :
8
1. Penipisan epidermal yang disertai dengan peningkatan aktivitas kinetik dermal, suatu penurunan ketebalan rata-rata lapisan keratosit, dengan pendataran dari konvulsi dermo-epidermal. Efek ini bisa dicegah dengan penggunaan tretinoin topikal secara konkomitan. 2. Inhibisi dari melanosit, suatu keadaan seperti vitiligo, telah ditemukan. Komplikasi ini muncul pada keadaan oklusi steroid atau injeksi steroid intrakutan. Efek Dermal Terjadi penurunan sintesis kolagen dan pengurangan pada substansi dasar. Ini menyebabkan terbentuknya striae dan keadaan vaskulator dermal yang lemah akan menyebabkan mudah ruptur jika terjadi trauma atau terpotong. Pendarahan intradermal yang terjadi akan menyebar dengan cepat untuk menghasilkan suatu blot hemorrhage. Ini nantinya akan terserap dan membentuk jaringan parut stelata, yang terlihat seperti usia kulit prematur. Efek Vaskular Efek ini termasuk : 1. Vasodilatasi yang terfiksasi. Kortikosteroid pada awalnya menyebabkan vasokontriksi pada pembuluh darah yang kecil di superfisial. 2. Fenomena rebound. Vasokontriksi yang lama akan menyebabkan pembuluh darah yang kecil mengalami dilatasi berlebihan, yang bisa mengakibatkan edema, inflamasi lanjut, dan kadang-kadang pustulasi.
9
