MAKALAH BIOFARMASETIKA DAN FARMAKOKINETIKA KLINIK
KORELASI FARMAKOKINETIKA DAN FARMAKODINAMIKA
Disusun Oleh : Kelompok 6
Septia Virgianti
260112110552 260112110552
Charlina Charli na Januarsy Januars y
260112110554 260112110554
Tyas Friska Dewi
260112110556 260112110556
Wahyu Retno Wulan
260112110558 260112110558
Nuranfi Nuranf i Resty P.
260112110560 260112110560
Nita Lukitawati Lukita wati Bagia
260112110612 260112110612
Marethalinia Marethal inia Aini
260112110614 260112110614
Sabrina Sabrin a Putri
260112110616 260112110616
Cenderasari Cendera sari Dwi P.
260112110618 260112110618
Ardian Surya
260112110620 260112110620
PROGRAM PROFESI APOTEKER FAKULTAS AKULTAS FARMASI UNIVERSITAS PADJADJARAN 2012
BAB I PENDAHULUAN
Selama beberapa tahun penelitian respon obat telah dilakukan tanpa memakai pengamatan farmakokinetik. Banyak studi dilakukan secara empiris dengan mengamati mulai kerja, intensitas dan lama respon farmakologik. Studi tersebut tidak dikaitkan secara kuantitatif dengan parameter farmakokinetik seperti laju absorbsi dan eliminasi, volume distribusi, dan laju metabolisme obat. Intensitas respon farmakologik dikaitkan dengan konsentrasi obat aktif pada reseptor obat. Respon farmakologik yang meliputi mula kerja dan lama kerja obat dipengaruhi oleh kecepatan obat sampai pada reseptor dan lepasnya obat dari reseptor. Istilah farmakodinamika berkenaan dengan hubungan antara konsentrasi obat pada tempat aksi dan efek obat serta faktor-faktor yang mempengaruhi hubungan hubungan ini. Dengan
menggunakan
penurunan
parameter
farmakokinetik
dan
model
farmakodinamik, memungkinkan memungkinkan untuk memprakirakan respon farmakologik untuk obat-obat tertentu. matematika dan berbagai teknik yang digunakan dalam model farmakodinamik adalah sangat teoritik tetapi memberi masukan informasi yang berguna untuk mengerti aksi obat.
2
BAB II HUBUNGAN FARMAKOKINETIKA DAN FARMAKODINAMIKA A. Farmakokinetika
Farmakokinetik menurut ilmu farmakologi sebenarnya dapat diartikan sebagai proses yang dilalui obat di dalam tubuh atau tahapan perjalanan obat tersebut di dalam tubuh. Farmakokinetik ialah aspek farmakologi yang mencakup nasib obat dalam tubuh, yaitu absorpsi, distribusi, metabolism dan eksresinya Fase farmakokinetik berkaitan dengan masuknya zat aktif ke dalam tubuh. Pemasukan in vivo tersebut secara keseluruhan merupakan fenomena fisikokimia yang terpadu di dalam organ penerima obat. Fase farmakokinetik ini merupakan salah satu unsur penting yang menentukan profil keberadaan zat aktif pada tingkat biofase dan selanjutnya menentukan aktivitas terapeutik obat (Aiache, 1993). Aktivitas serta toksisitas suatu obat tergantung pada lama keberadaan dan perubahan zat aktif didalam tubuh (Aiache, 1993). Menurut Shargel dan Yu (2005), bahwa intensitas efek farmakologik atau efek toksik suatu obat seringkali dikaitkan dengan konsentrasi obat pada reseptor, yang biasanya terdapat dalam sel-sel jaringan. Oleh karena sebagian besar sel-sel jaringan diperfusi oleh cairan jaringan atau plasma, maka pemeriksaan kadar obat dalam plasma merupakan suatu metode yang sesuai untuk pemantauan pengobatan. Pemantauan konsentrasi obat dalam darah atau plasma meyakinkan bahwa dosis yang telah diperhitungkan benar-benar telah melepaskan obat dalam plasma dalam kadar yang diperlukan untuk efek terapetik. Dengan demikian pemantauan konsentrasi obat dalam plasma memungkinkan untuk penyesuaian dosis obat secara individual dan juga untuk mengoptimasi terapi (Shargel dan Yu, 2005).
3
Tanpa data farmakokinetik, kadar obat dalam plasma hampir tidak berguna untuk penyesuaian dosis. Dari data tersebut dapat diperkirakan model farmakokinetik yang kemudian
diuji
kebenarannya,
dan
selanjutnya
diperoleh
parameter-parameter
farmakokinetiknya (Shargel dan Yu, 2005). Model farmakokinetik sendiri dapat memberikan penafsiran yang lebih teliti tentang hubungan kadar obat dalam plasma dan respons farmakologik. Model kompartemen satu terbuka menganggap bahwa berbagai perubahan kadar obat dalam plasma mencerminkan perubahan yang sebanding dengan kadar obat dalam jaringan. Tetapi model ini tidak menganggap bahwa konsentrasi obat dalam tiap jaringan tersebut adalah sama dengan berbagai waktu. Disamping itu, obat didalam tubuh juga tidak ditentukan secara langsung, tetapi dapat ditentukan konsentrasi obatnya dengan menggunakan cuplikan cairan tubuh (Shargel dan Yu, 2005). Farmakokinetika merupakan aspek farmakologi yang mencakup nasib obat dalam tubuh yaitu absorbsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresinya (ADME). Obat yang masuk ke dalam tubuh melalui berbagai cara pemberian umunya mengalami absorpsi, distribusi, dan pengikatan untuk sampai di tempat kerja dan menimbulkan efek. Kemudian dengan atau tanpa biotransformasi, obat diekskresi dari dalam tubuh. Seluruh proses ini disebut dengan proses farmakokinetika dan berjalan serentak. Berikut ini disajikan gambar yang menjelaskan proses farmakokinetik di dalam tubuh.
4
1.
Absorbsi dan Bioavailabilitas
Absorbsi adalah perpindahan obat dari tempat pemberian menuju ke sirkulasi darah dan target aksinya. Absorpsi juga merupakan proses penyerapan obat dari tempat pemberian, menyangkut kelengkapan dan kecepatan proses tersebut. Kelengkapan dinyatakan dalam persen dari jumlah obat yang diberikan. Tetapi secara klinik, yang lebih penting ialah bioavailabilitas. Istilah ini menyatakan jumlah obat, dalam persen terhadap dosis, yang mencapai sirkulasi sistemik dalam bentuk utuh atau aktif. Ini terjadi karena LP untuk obat-obat tertentu, tidak semua yang diabsorbsi dari
tempat
pemberian
akan
mencapai
sirkulasi
sestemik.
Sebagian
akan
dimetabolisme oleh enzim di dinding usus pada pemberian oral dan sebagian lagi di hati pada lintasan pertama melalui organ-organ tersebut. Metabolisme ini disebut metabolisme atau eliminasi lintas pertama ( first pass metabolism or elimination) atau eliminasi prasistemik.
5
Jadi istilah bioavailabilitas menggambarkan kecepatan dan kelengkapan absorbsi sekaligus metabolisme obat sebelum mencapai sirkulasi sistemik. Eliminasi lintas pertama ini dapat dihindari atau dikurangi dengan cara pemberian parenteral (misalnya lidokain), sublingual (misalnya nitrogliserin), rektal, atau memberikannya bersama makanan. 2.
Distribusi
Distribusi ke seluruh tubuh melalui sirkulasi darah terjadi setelah obat diabsorpsi. Selain tergantung dari aliran darah, distribusi obat juga ditentukan oleh sifat fisikokimianya. Distribusi obat dibedakan atas 2 fase berdasarkan penyebarannya di dalam tubuh. Distribusi fase pertama terjadi segera setelah penyerapan, yaitu ke organ yang perfusinya sangat baik misalnya jantung, hati, ginjal, dan otak. Selanjutnya, distribusi fase kedua jauh lebih luas yaitu mencakup jaringan yang perfusinya tidak sebaik organ di atas misalnya otot, visera, kulit, dan jaringan lemak. Distribusi ini baru mencapai keseimbangan setelah waktu yang lebih lama. Difusi ke ruang interstisial jaringan terjadi karena celah antarsel endotel kapiler mampu melewatkan semua molekul obat bebas, kecuali di otak. Obat yang mudah larut dalam lemak akan melintasi membran sel dan terdistribusi ke dalam otak, sedangkan obat yang tidak larut dalam lemak akan sulit menembus membran sel sehingga distribusinya terbatas terurama di cairan ekstrasel. Distribusi juga dibatasi oleh ikatan obat pada protein plasma, hanya obat bebas yang dapat berdifusi dan mencapai keseimbangan. Derajat ikatan obat dengan protein plasma ditentukan oleh afinitas obat terhadap protein, kadar obat, dan kadar proteinnya sendiri. Pengikatan obat oleh protein akan berkurang pada malnutrisi berat karena adanya defisiensi protein.
6
3.
Biotransformasi / Metabolisme
Biotransformasi atau metabolisme obat ialah proses perubahan struktur kimia obat yang terjadi dalam tubuh dan dikatalis oleh enzim. Pada proses ini molekul obat diubah menjadi lebih polar, artinya lebih mudah larut dalam air dan kurang larut dalam lemak sehingga lebih mudah diekskresi melalui ginjal. Selain itu, pada umumnya obat menjadi inaktif, sehingga biotransformasi sangat berperan dalam mengakhiri kerja obat. Tetapi, ada obat yang metabolitnya sama aktif, lebih aktif, atau tidak toksik. Ada obat yang merupakan calon obat ( prodrug) justru diaktifkan oleh enzim biotransformasi ini. Metabolit aktif akan mengalami biotransformasi lebih lanjut yaitu ekskresi sehingga kerjanya berakhir. Enzim yang berperan dalam biotransformasi obat dapat dibedakan berdasarkan letaknya dalam sel, yakni enzim mikrosom yang terdapat dalam retikulum endoplasma halus (yang pada isolasi in vitro membentuk mikrosom), dan enzim nonmikrosom. Kedua macam enzim metabolisme ini terutama terdapat dalam sel hati, tetapi juga terdapat di sel jaringan lain misalnya ginjal, paru, epitel, saluran cerna, dan plasma. 4.
Ekskresi
Obat dikeluarkan dari tubuh melalui berbagai organ ekskresi dalam bentuk metabolit hasil biotransformasi atau dalam bentuk asalnya. Obat atau metabolit polar diekskresi lebih cepat daripada obat larut lemak, kecuali pada ekskresi melalui paru. Ginjal merupakan organ ekskresi yang terpenting. Ekskresi disini merupakan resultante dari 3 preoses, yakni filtrasi di glomerulus, sekresi aktif di tubuli proksimal, dan rearbsorpsi pasif di tubuli proksimal dan distal. Ekskresi obat melalui ginjal menurun pada gangguan fungsi ginjal sehingga dosis perlu diturunkan atau interval pemberian diperpanjang. Bersihan kreatinin dapat dijadikan patokan dalam
7
menyesuaikan dosis atau interval pemberian obat. Ekskresi obat juga terjadi melalui keringat, liur, air mata, air susu, dan rambut, tetapi dalam jumlah yang relatif kecil sekali sehingga tidak berarti dalam pengakhiran efek obat. Liur dapat digunakan sebagai pengganti darah untuk menentukan kadar obat tertentu. Rambut pun dapat digunakan untuk menemukan logam toksik, misalnya arsen, pada kedokteran forensik. Terdapat beberapa faktor yang mempengaruhi farmakokinetika seperti laju absorbsi dan eliminasi, volume distribusi, dan laju metabolisme obat. 1.
Volume distribusi
Merupakan suatu volume cairan hipotetis dengan obat tersebar ke dalamnya. Selain itu volume distribusi menyatakan suatu faktor yang harus diperhitungkan dalam memperkirakan jumlah obat dalam tubuh dari konsentrasi obat yang ditemukan dalam kompartemen cuplikan. Meskipun volume distribusi tidak mempunyai dasar faal ataupun fisik, terkadang berguna untuk membandingkan distribusi dari suatu obat dengan volume-volume kompartemen cairan di dalam tubuh. Kompartemen cairan dalam tubuh : Sekali obat masuk tubuh, dengan cara pemberian apapun, obat tersebut memilikipotensi untuk distribusi ke dalam salah satu dari tiga kompartemen cairan tubuh ataumenjadi terasing di dalam beberapa tempat sel-sel. 1.
Kompartemen plasma : jika suatu obat memiliki berat molekul yang sangat besar atau terikat kuat pada protein plasma, obat tersebut terlalu besar untuk keluar melalui celah sempit endotel kapiler-kepiler dan dengan demikian terperangkap di dalam kompartemen plasma (vascular) sebagai akibatnya obat tersebut terdistribusi di dalam suatu volume (plasma) yang kira-kira 6% dari
8
berat badan atau pada seorang individu yang beratnya 70% kira-kir a 4L cairan tubuh. Antibiotik aminoglikosida menunjukkan jenis distribusi ini. 2.
Cairan ekstraseluler : jika obat tersebut mempunyai berat molekul yang rendah tetapi bersifat hidrofilik, obat dapat bergerak melalui celah sempit dari endotel kapiler masuk kedalam cairan interstisial. Tetapi,obat-obat hidrofilik tidak dapat bergerak menembus membran sel untuk masuk ke dalam sel. Oleh karena itu, obat-obat ini terdistribusi ke dalam suatu volume yang merupakan jumlah air dari plasma dan cairan interstisial yang bersama-sama membentuk cairan ekstraselular. Jumlah ini sekitar 20% dari berat badan atau kira-kira 14L pada orang dengan berat 70 Kg.c.
3.
Cairan tubuh total : jika obat tersebut mempunyai berat molekul yang rendah dan bersifat hidropobik, obat itu tidak hanya dapat bergerak melalui celah sempit ke dalam cairan interstisium tetapi juga dapat bergerak melalui membrane sel ke dalam cairan intraselular. Oleh karena itu, obat tersebut terdistribusi ke dalam suatu volume sekitar 60% dari berat badan atau kira-kira 42 liter pada seorang dengan berat badan 70Kg.
4.
Tempat-tempat lain : pada kehamilan, fetus bias mengambil obat-obat dan dengan demikian meningkatkan volume distribusi. Obat-obat seperti thiopental yang disimpan di dalam lemak bias juga mempunyai volumeyang tinggi yang lain dari biasanya.
2.
Clearance
Prinsip clearance adalah sama dengan konsep clearance pada ginjal, di mana clearance kreatinin didefinisikan sebagai kecepatan eliminasi kreatini dalam urine secara relative terhadap konsentrasinya di dalam serum. Pada tingkatan yang paling sederhana, clearance suatu obat adalah rasio dari kecepatan eliminasi obat
9
keseluruhan terhadap konsentrasi obat tersebut di dalam cairan biologik. Eliminasi obat keluar tubuh bisa melibatkan proses-proses yang terjadi pada ginjal, paru-paru, hati, dan organ lainnya. Dengan membagi kecepatan eliminasi pada tiap organ dengan konsentrasi obatnya akan menghasilkan clearance pada organ itu. Jaringan-jaringan eliminasi lainnya bisa meliputi paru-paru dan tempat metabolism tambahan, misalnya darah atau otot. Dua tempat eliminasi obat yang utama adalah ginjal dan hati. Clearance obat-obat yang tidak diubah melalui urin merupakan clearance ginjal. Di dalam hati, obat terjadi melalui biotransformasi parent drug menjadi satu atau lebih metabolik, atau ekskresi obat yang tidak diubah ( unchanged drug) kedalam empedu, atau kedua duanya. 3.
Waktu Paruh
Waktu paruh (T ½) adalah waktu yang dibutuhkan untuk mengubah jumlah obat dalam tubuh menjadi separuhnya selama eliminasi. Dalam hal yang paling sederhana dan berguna dalam menyusun regimen dosis obat tubuh manusia bisa dipandang sebagai suatu kompartemen tunggal dengan ukuran yang sama dengan volume distribusi. Sementara organ eliminasi hanya dapat membersihkan obat dari darah bila ada kontak langsung dengan organ eliminasi tersebut, darah, atau plasma sendiri berada dalam keseimbangan dengan volume distribusi total. Sehingga lamanya obat berada dalam tubuh akan bergantung pada volume distribusi dan clearance. Namun banyak pula obat yang menunjukkan farmakokinetik multikompartemen. Dalam kedaan ini, di mana lebih dari satu waktu paruh bisa dimiliki oleh suatu obat, maka waktuparuh bisa dimiliki oleh suatu obat, maka waktu paruh yang sebenarnya.
10
4.
Pengikatan Obat pada Protein Plasma
Molekul obat bisa berikatan dengan protein plasma (biasanya albumin). Obat yang terikat adalah inaktif secara farmakologik. Sedangkan obat bebas (tidak terikat) dapat bekerja pada target dalam jaringan dan menghasilkan suatu respons biologik. Jadi, dengan berikatan dengan protein plasma, obat-obat menjadi “terperangkap”dan berubah menjadi tidakaktif. 5.
Tetapan Laju Eliminasi
Laju eliminasi untuk sebagian besar obat merupakan suatu proses order kesatu. Tetapan laju eliminasi, K, adalah suatu tetapan laju eliminasi order kesatu dengan satuan waktu. Pada umumnya hanya obat induk atau obat yang aktif yangditentukan dalam kompartemen vaskular. Pemindahan atau eliminasi obat secara total dari kompartemen ini dipengaruhi oleh proses metabolisme (biotransformasi) dan ekskresi. Tubuh dapat dinyatakan sebagai suatu susunan, atau sistem dari kompartemenkompartemen yang berhubungan secara timbal balik satu denganyang lain. Suatu kompartemen bukan suatu daerah fisiologik atau anatomik yang nyata, tetapi dianggap sebagai suatu jaringan atau kelompok jaringan yang mempunyai aliran darah dan afinitas obat yang sama. Secara konsepsual, obat bergerak masuk dan keluar kompartemen secara dinamik. Model merupakan suatusistem yang terbuka jika obat dieliminasi dari sistem tersebut.
11
6.
Area di bawah Kurva (AUC)
Area di bawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu adalah suatu ukuran dari jumlah bioavailabilitas suatu obat. AUC mencerminkan jumlah total obataktif yang mencapai sirkulasi sistemik. AUC adalah area di bawah kurva kadar obat dalam plasma-waktu dari t = 0 sampai t = ~ , dan sama dengan jumlah obat tidak berubah yang mencapai sirkulasi umum dibagi clearance.
B. Farmakodinamika
Pengertian farmakodinamika dalam ilmu farmakologi sebenarnya memiliki hubungan yang cukup erat dengan farmakokinetik, jika farmakokinetik lebih fokus kepada perjalanan obat-obatan di dalam tubuh maka farmakodinamik lebih fokus membahas dan mempelajari seputar efek obat-obatan itu sendiri di dalam tubuh baik dari segi fisiologi maupun biokimia berbagai organ tubuh serta mekanisme kerja obat-obatan itu sendiri di dalam tubuh manusia. Farmakokinetik menurut ilmu farmakologi sebenarnya dapat diartikan sebagai proses yang dilalui obat di dalam tubuh atau tahapan perjalanan obat tersebut di dalam tubuh. Proses farmakokinetik ini dalam ilmu farmakologi meliputi beberapa tahapan mulai dari proses absorpsi atau penyerapan obat, distribusi atau penyaluran obat ke seluruh tubuh, metabolisme obat hingga sampai kepada tahap ekskresi obat itu sendiri atau proses pengeluaran zat obat tersebut dari dalam tubuh. Farmakokinetik juga dapat diibaratkan “perjalanan obat” atau “petualangan obat” di dalam tubuh manusia. Profil farmakokinetik obat dalam jaringan atau profil farmakokinetik fisiologi ( physiologically based pharmacokinetic) suatu senyawa obat adalah distribusi senyawa tersebut di dalam jaringan atau organ tertentu yang diterangkan berdasarkan model fisiologi. Model ini mampu menerangkan distribusi obat di dalam jaringan, namun belum banyak digunakan karena memerlukan data-data fisiologi jaringan, sehingga memerlukan banyak
12
studi pendukung. Farmakokinetik fisiologis senyawa-senyawa tetrasiklin dapat menerangkan sifat-sifat absorpsi, distribusi, metabolisme, dan ekskresi senyawa-senyawa tersebut dalam jaringan atau organ tertentu dalam tubuh. Dengan mengetahui profil farmakokinetik obat di dalam jaringan atau organ akan diperoleh banyak informasi yang bermanfaat terutama untuk terapi penyakittertentu, menentukan drug of choice, managemen terapi dan analisis residu (Shargel dan Yu (2005) et al., 2005). Interaksi suatu molekul obat pada reseptor menginisiasi suatu rangkaian proses yang menyebabkan respon farmakologi. Menurut Shargel dan Yu (1993), farmakodinamik merupakan hubungan antara kadar obat ditempat aksinya (reseptor) dan respon farmakologi, dengan melibatkan efek fisiologi dan biokimia dari struktur molekul obat. Menurut Rowland and Tozer (1989), dalam hal pemberian obat, terdapat dua fase yaitu fase farmakokinetik yaitu hubungan antara dosis, bentuk dosis, frekuensi dan cara pemberian dengan konsentrasi dan waktu dalam tubuh, serta fase farmakodinamik yaitu mengenai efek dari sejumlah konsentrasi obat pada tempat aksinya. Minimum Inhibitory Concentration (MIC) atau kadar penghambatan minimal adalah suatu indikator yang baik untuk mengetahui aktivitas dan potensi suatu antibiotik. Namun MIC tidak dapat menjelaskan seberapa lama aktivitas dan potensi tersebut berlangsung di dalam tubuh. Farmakokinetik melalui parameternya (AUC /Area Under Curve, T1/2/waktu paruh, Tmax /waktu pencapaian kadar maksimal, Cmax /kadar maksimal, Vd/ volume distribusi, Clearance / waktu pembersihan obat)
membahas mengenai kadar serta hubungannya dengan waktu dalam tubuh, sehingga dapat menjelaskan keberadaan sejumlah obat di dalam tubuh. Menurut Rodvold (2001), integrasi antara parameter farmakokinetik dengan MIC menghasilkan tiga parameter farmakokinetik/ farmakodinamik (PK/PD) untuk menentukan tingkat aktivitas antimikrobia suatu obat, rasio puncak (kadar maksimal/ Cmax)/MIC, T >MIC (waktu di atas MIC, yaitu persentase interval waktu pemberian obat dimana kadar obat dalam darah melebihi MIC) dan rasio AUC/MIC.
13
Dengan demikian parameter PK/PD dapat menjelaskan lebih baik mengenai efektivitas obat karena selain mengetahui tingkat antibakterial melaui MIC (farmakodinamik), parameter farmakokinetik dapat menerangkan berapa lama masa efektivitas obat dalam tubuh. Farmakodinamika mempelajari efek obat terhadap fisiologi dan biokimia berbagai organ tubuh serta mekanisme kerjanya. Tujuan mempelajari mekanisme kerja obat ialah untuk meneliti efek utama obat, mengetahui interaksi obat dengan sel, dan mengetahui urutan peristiwa serta spektrum efek dan respon yang terjadi. Pengetahuan yang baik mengenai hal ini merupakan dasar terapi rasional dan berguna dalam sintesis obat baru. 1.
Mekanisme Kerja Obat
Efek obat umumnya timbul karena interaksi obat dengan reseptor pada sel suatu organisme. Interaksi obat dengan reseptornya menyebabkan perubahan biokimiawi dan fisiologi, yang merupakan respons khas untuk obat tersebut. Reseptor obat merupakan komponen makromolekul fungsional yang mencakup 2 konsep penting. Pertama, bahwa obat dapat mengubah kecepatan kegiatan faal tubuh. Kedua, bahwa obat tidak menimbulkan suatu fungsi baru, tetapi hanya memodulasi fungsi yang sudah ada. Walaupun tidak berlaku bagi terapi gen, secara umum konsep ini masih berlaku sampai sekarang. Setiap komponen makromolekul fungsional dapat berperan sebagai reseptor obat, tetapi sekelompok reseptor obat tertentu juga berperan sebagai reseptor yang ligand endogen (hormon, neurotransmitor). Substansi yang efeknya menyerupai senyawa endogen disebut agonis. Sebaliknya, senyawa yang tidak mempunyai aktivitas intrinsik tetapi menghambat secara kompetitif efek suatu agonis di tempat ikatan agonis ( agonist binding site) disebut antagonis.
14
2.
Reseptor Obat
Struktur kimia suatu obat berhubunga dengan afinitasnya terhadap reseptor dan aktivitas intrinsiknya, sehingga perubahan kecil dalam molekul obat seperti perubahan
stereoisomer,
dapat
menimbulkan
perubahan
besar
dalam
sifat
farmakologinya. Pengetahuan mengenai hubungan struktur aktivitas bermanfaat dalam strategi pengembangan obat baru, sintesis obat yang rasio terapinya lebih baik, atau sintesis obat yang selektif terhadap jaringan tertentu. Dalam keadaan tertentu, molekul reseptor berinteraksi secara erat dengan protein seluler lain membentuk sistem reseptor-efektor sebelum menimbulkan respons. 3.
Transmisi Sinyal Biologis
Penghantaran sinyal biologis ialah proses yang menyebabkan suatu substansi ekstraseluler ( extracellular chemical messenger ) menimbulkan suatu respons seluler fisiologis yang spesifik. Sistem hantaran ini dimulai dengan pendudukan reseptor yang terdapat di membran sel atau di dalam sitoplasma oleh transmitor. Kebanyakan messenger ini bersifat polar. Contoh, transmitor untuk reseptor yang terdapat di
membran sel ialah katekolamin, TRH, LH. Sedangkan untuk reseptor yang terdapat dalam sitoplasma ialah steroid (adrenal dan gonadal), tiroksin, vit. D. 4.
Interaksi Obat-Reseptor
Ikatan antara obat dan reseptor misalnya ikatan substrat dengan enzim, biasanya merupakan ikatan lemah (ikatan ion, hidrogen, hidrofobik, van der Waals), dan jarang berupa ikatan kovalen.
15
5.
Antagonisme Farmakodinamika
Antagonisme merupakan peristiwa pengurangan atau penghapusan efek suatu obat oleh obat lain. Peristiwa ini termasuk interaksi obat. Obat yang menyebabkan pengurangan efek disebut antagonis, sedang obat yang efeknya dikurangi atau ditiadakan disebut agonis. Secara umum obat yang efeknya dipengaruhi oleh obat lain disebut obat objek, sedangkan obat yang mempengaruhi efek obat lain disebut obat presipitan. Antagonisme dapat dibedakan menjadi 2 jenis yaitu antagonisme fisiologik dan antagonisme pada reseptor. Selain itu, antagonisme pada reseptor dapat bersifat kompetitif atau nonkompetitif. 6.
Kerja Obat yang tidak Diperantarai Reseptor
Obat tertentu dalam menimbulkan efek tidak berikatan dengan reseptor. Obatobat ini mungkin mengubah sifat cairan tubuh, berinteraksi dengan ion atau molekul kecil, atau masuk ke komponen sel. 7.
Efek Obat
Efek obat yaitu perubahan fungsi struktur organ atau tingkah laku organisme hidup akibat kerja obat. Berikut ini adalah gambar yang menunjukan hubungan farmakokinetik dan farmakodinamik obat dalam tubuh.
16
C. Hubungan Dosis Dengan Efek Farmakodinamik
Intensitas dan lama kerja efek farmakologik bergantung pada dosis yang diberikan dan kinetika distribusi obat. Sebagian besar obat efek farmakologi didapatkan proporsional dengan log dosis. Umumnya dosis yang lebih besar menghasilkan konsentrasi obat yang lebih besar dalam tubuh.
D. Hubungan Antara Dosis dan Lama Aktivitas
Hubungan antara lama kerja dari efek farmakologi dan dosis dengan menganggap kompartemen satu, waktu yang diperlukan setiap obat untuk menurun ke konsentrasi C dapat dilihat dari persamaan berikut ini: dosis dua kali lipat tidak akan menghasilkan lama kerja efektif dari aksi farmakologik dua kali lipat. Di lain hal, t 1/2 yang dua kali lipat atau pernurunan K yang bersangkutan akan menghasilkan penurunan lama kerja yang proporsional. Keadaan klinis sering terjadi saat pengobatan infeksi dimana C adalah konsentrasi bakteriosidal dari obat, dan agar lama kerja antibiotic menjadi dua kali, perlu menaikan dosis yang lebih besar daripada sekedar menduakalikannya.
17
E. Pengaruh Dosis dan Waktu Paruh Eliminasi Pada Lama Kerja
Eliminasi obat disebabkan proses ekskresi dan metabolisme, maka perubahan dari setiap proses eliminasi ini akan mempengaruhi t 1/2 obat. Perubahan patofisiologik dalam fungsi hati dan ginjal akan menurunkan eliminasi obat yang teramati dengan perpanjangan t1/2. Perpanjangan waktu paruh menyebabkan penahanan obat dalam tubuh, sehingga menaikan lama kerja obat, t eff. (waktu efektif), dan juga menaikan kemungkinan toksisitas obat. Perubahan waktu paruh (t 1/2) akan mempengaruhi waktu efektif (t eff.) oabt. Untuk semua dosis kenaikan 100% dalam t 1/2 akan menyebabkan kenaikan 100% dari t eff . Sebagai contoh, untuk obat yang t1/2 nya 0,75 jam dan deberikan pada dosis 2mg/kg t eff obat tersebut dadalah 3,24 jam. Jika t1/2 naik menjadi 1,5 jam, maka t eff naik menjadi 6,48 jam yang merupakan kenaikan 100%. Akan tetapi pengaruh menduakalikan dosis dari 2 mg/kg menjadi 4 mg/kg tidak ada perubahan proses eliminasi, hanya akan meningkatkan t eff naik menjadi 3,98 jam, naik sekitar 22,8%. Oleh karena itu perubahan waktu paruh eliminasi secara proporsional akan mengubah t eff. Pemberian obat dalam dosis terbagi jumlah besar dapat meningkatkan respon gabungan. Dengan pemberian obat dalam dosis tunggal, dua dosis, empat dosis, dan delapan dosis, diperoleh respon gabungan dengan rentang 100% menjadi 138,9%, menggunakan respons dosis-tunggal sebagai standar 100%. Bila dosis bolus dipecah menjadi sejumlah dosis yang lebih kecil, maka proses kenaikan terbesar dari respon gabungan terjadi bila dosis bolus dibagi menjadi dua dosis. Pembagian lebih lanjut akan menyebabkan berkurangnya kenaikan secara proporsional. Prosen kenaikan yang sebenarnya dalam respons gabungan tergantung pada waktu paruh dan juga jarak waktu pemberian.
18
BAB III CONTOH KASUS
1.
Rapamycin
Pharmacokinetic
and
Pharmacodynamic
Relationships
in
Osteosarcoma: A Comparative Oncology Study in Dogs
-
Latar belakang : Rapamicyn, diketahui merupakan inhibitor dari jalur mTOR, yang sekarang ini digunakan sebagai agen imunosupresan yang digunakan selama persiapan dan pemeliharaan regimens untuk pasien transplantasi organ dan sumsum tulang . Data terbaru pada pasien manusia mengatakan bahwa blokade mTOR mungkin dapat terjadi pada beberapa kanker termasuk sarcoma
-
Tujuan penelitian : dengan kenaikan dosis rapamicyn dapat menentukan dosis yang aman,
relevan
secara
farmakokinetik
dan
dosis
aktif
rapamicyn
secara
farmakodinamik yang diberikan kepada anjing yang mengidap osteosarcoma appendicular. -
Pasien : 3 ekor anjing/ kelompok (terdaftar 22 ekor, 19 ekor diuji hingga sel esai) umur anjing (range, 3.7 – 11.9 tahun; median 7.9 tahun), sex (14 spayed females, 8 castrated males) dan keturunan (5 keturunan campuran dan 17 keturunan asli).
-
Pengaturan dosis :
-
Prosedur penelitian :
Anjing melewati proses pre-treatment biopsi tumor dan mengambil data PBMC dasar. Anjing diberi single dosis rapamicyn intramuskular kemudian 48 jam berikutnya disampling darahnya untuk profil farmakokinetik.
19
Pemberian sediaan dilakukan selama 7 hari dan sampel darah diambil pada hari 8,9 dan 15. pada hari ke 8 diambil sampel post-treatment dari tumor dan PBMC untuk diukur.
Konsentrasi Rapamicyn dalam darah (ng/ml) diukur untuk semua anjing (0.010.08 mg/kg IM) menggunakan HPLC
dengan dua deteksi mass spectrometry
(MS/SM). Sample diambil pada 0,30 menit, 1, 2, 6, 24 dan 48 jam setelah pemberian pertama Rapamicyn dan pada hari ke 8, 9 dan 15. -
Hasil Penelitian
Pemberian parenteral rapamicyn dapat ditoleransi oleh tumor anjing
Tes laboratorium hematologic dan biokimia yang diambil pada hari ke-0 dan hari ke-8 dan 15 dievaluasi. hasilnya adalah dengan kenaikan dosis rapamicyn 0.35 mg/dog to 2.8 mg/dog (IM, QD) dapat diterima dengan baik.
Pemberian Rapamicyn pada anjing dengan kanker dihasilkan pengukuran sistemik
Dari semua rentang dosis yang diukur, average concentration – time curves (Figure 2A) dan pengukuran sistemik (C max dan
AUC 0-48 jam, Figure 2B)
meningkat sebanding dengan dosis rapamicyn (tabel 4)
20
Waktu paru (T1/2) Rapamicyn pada anjing lebih dari 60 jam. Steady state tidak terjadi setelah pemberian 8 hari, tapi analisis farmakokinetik memperkirakan waktu steady state nya 12.5 hari.
Akumulasi terjadi pada hari ke 15 (7 hari setelah penghentian pemberian Rapamicyn)
Efek pemberian Rapamicyn terlihat pada tumor dan modulasi PBMC mTOR target.
Modulasi target jalur mTOR dievaluasi pada tumor (Figure 4A) dan sampel PBMC (Figure 4B) digunakan untuk membandingkan p-S6RP dan p-AKT predan
post
perlakuan
(pemberian
Electrochemiluminescence (ELC).
21
Rapamicyn).
Digunakan
teknik
-
Kesimpulan Rapamicyn aman diberikan kepada anjing dan dapat menghasilkan pengukuran terapetik. Modulasi pS6RP/S6RP pada jaringan tumor dan PBMC tidak bergantung pada dosis. Dengan penelitian lebih lanjut dapat menentukan jadwal optimal penggunaan pada kanker dan mengevaluasi peran Rapamicyn yang digunakan dalam pengaturan minimalisir residu penyakit.
2.
Penentuan Efektivitas Oksitetrasiklin Melalui Parameter Farmakokinetik/ farmakodinamik pada Plasma dan Jaringan Ayam Broiler
-
Latar belakang : Sebuah penelitian dilakukan untuk mengetahui efek oksitetrasiklin atas dasar parameter farmakokinetik/farmakodinamik (PK/PD) dalam plasma dan jaringan broiler dengan 50 mg/ kg dosis tunggal intravena.Penelitian tentang kadar oksitetrasiklin dalam pakan ayam pernah dilakukan oleh Alhendi et al., (2000). Hasil penelitian tersebut menyim-pulkan bahwa dosis tinggi oksitetrasiklin (50 dan 100 mg/kg berat badan) yang diberikan per oral tidak memberikan kadar yang cukup tinggi baik di plasma mau pun jaringan. Sehingga pemberian secara intravena lebih disukai.
-
Menurut Shargel dan Yu (1993), farmakodinamik merupakan hubungan antara kadar obat ditempat aksinya (reseptor) dan respon farmakologi, dengan melibatkan efek fisiologi dan biokimia dari struktur molekul obat.
-
Hubungan antara dosis,bentuk dosis, frekuensi dan cara pemberian dengan konsentrasi dan waktu obat dalam tubuh mahkluk hidup.
- Minimum Inhibitory Concentration (MIC) atau kadar penghambatan minimal adalah suatu indikator yang baik untuk mengetahui aktivitas dan potensi suatu antibiotik. Namun MIC tidak dapat menjelaskan seberapa lama aktivitas dan potensi tersebut berlangsung di dalam tubuh.
22
-
Farmakokinetik melalui parameternya (AUC /Area Under Curve, T1/2/waktu paruh, Tmax /waktu pencapaian kadar maksimal, Cmax /kadar maksimal, Vd/ volume
distribusi, Clearance / waktu pembersihan obat) membahas mengenai kadar serta hubungannya dengan waktu dalam tubuh, sehingga dapat menjelaskan keberadaan sejumlah obat di dalam tubuh. -
Menurut Rodvold (2001), integrasi antara parameter farmakokinetik dengan MIC menghasilkan tiga parameter farmakokinetik/farmakodinamik.
Time > MIC (ditulis T>MIC) Definisi : presentase kumulatif waktu 24 jam periode dimana konsentrasi obat melampaui MIC
Puncak/MIC (Cmax/MIC) Definisi : puncak level dibagi MIC. Pada literatur Cmax/MIC juga dinotasikan dengan puncak/MIC, inhinbitory qoutient (IQ) or inhibitory rate (IR). Indeks ini digunakan untuk memprediksi atau menggambarkan efek concentration-dependent antibiotik.
AUC/MIC Definisi : area di bawah kurva konsentrasi-waktu 24 jam dibagi dengan MIC. Catatan : AUC/MIC digunakan untuk menunjukkan hubungan PK/PD antara AUC dan MIC.
-
Dengan demikian parameter PK/PD dapat menjelaskan lebih baik mengenai efektivitas obat karena selain mengetahui tingkat antibakterial melaui MIC (farmakodinamik),parameter farmakokinetik dapat menerangkan berapa lama masa efektivitas obat dalam tubuh.
-
Metode penelitian
Zat yang digunakan : Oksitetrasiklin hidroklorid (antibiotik)
23
Hewan percobaan yang digunakan adalah 60 ekor Day Old Chick broiler jantan strain Lohman, dengan kisaran berat 40 hingga 45 gram per ekor
Pakan dibuat dengan komposisi non antibiotik
Analisis kadar menggunakan seperangkat HPLC
Parameter : Farmakokinetik/Farmakodinamik (PK/PD).
-
Skema kerja :
-
Konsentrasi obat dalam sampel dianalisis menggunakan HPLC menggunakan referensi standar AOAC untuk tetrasiklin.
-
Parameter farmakokinetik oksitetrasiklin dihitung dengan metode non kompartemen. Hasilnya sebagai berikut :
24
-
Hasil penelitian : 1. Tabel Kadar Oksitetrasiklin dalam plasma dan jaringan broiler pada berbagai waktu pengambilan sampel setelah pemberian dosis tunggal 50 mg/kg berat badan secara intravena.
2. Grafik kadar oksitetrasiklin dalam plasma, hati, ginjal dan otot terhadap waktu
25
3. Tabel nilai farmakokinetik oksitetrasiklin dalam plasma, hati, ginjal dan otot broiler.
4. Hubungan Cmax dan waktu dengan MIC beberapa bakteri yang menunjukkan kadar efektif oksitetrasiklin dalam rentang waktu tertentu pada plasma dan jaringan hati, ginjal, dan otot.
26
5. Tabel rasio AUC/MIC oksitetrasiklin terhadap beberapa bakteri patogen pada ayam broiler.
-
Kesimpulan Parameter
farmakokinetik/farmakodinamik
dapat
menerangkan
efektivitas
oksitetrasiklin dalam plasma dan jaringan hati, ginjal, dan otot broiler. Efektivitas oksitetrasiklin yang diberikan dengan dosis 50 mg/kg berat badan secara intravena cukup tinggi dengan rasio Area Under Curve/Mimimal Inhibitory Concentration > 125 terhadap beberapa bakteri yang digunakan sebagai perbandingan dalam penelitian ini.
27
DAFTAR PUSTAKA
Aiache, J.M. 1993. Farmasetika 2 Biofarmasi. Edisi Kedua. Surabaya : Airlangga University Press. Andriyani, N. Parameter Farmakokinetik. http://www.scribd.com/doc/76844589/ParameterFarmakokinetik. tanggal akses 26 maret 2012 Anonim. Tetapan Laju Eliminasi. http://www.scribd.com/doc/78395154/24/Tetapan-LajuEliminasi tanggal akses 26 maret 2012. Melissa C. Paoloni1, Christina Mazcko1, Elizabeth Fox, Timothy Fan. 2010. Rapamycin Pharmacokinetic
and
Pharmacodynamic
Relationships
in
Osteosarcoma:
A
Comparative Oncology Study in Dogs. Center for Cancer Research. National Cancer Institute, Bethesda, Maryland, USA. Shargel dan Yu. 2005. Biofarmasetika dan Farmakokinetika Terapan. Surabaya : Airlangga University Press. Wijayanti, A. D., Lukman, H., Irkham, W., Tatang, I., 2010, Penentuan Efektifitas Oksitetrasiklin Melalui Parameter Farmakokinetik/farmakodinamik pada Plasma dan Jaringan Ayam Broiler. Jurnal Veteriner Juni 2010, 11 (2 ): 119-125.
28
