Kontrol Genetik Respon Imun

Kiki Taurista / NIM. 140341808621

KONTROL GENETIK TERHADAP RESPON IMUN Ketika subtansi asing yang disebut antigen (misalnya selubung protein virus) masuk ke aliran darah mamalia, mereka memicu mekanisme pertahanan, yaitu respon imun, yang menghasilkan kelompok protein yang sangat kecil yang disebut antibodi. Antibodi-antibodi ini berikatan dengan antigen secara spesifik, yang kemudian memfasilitasi pelepasan antigen dari sistem sirkulasi. Para ilmuwan menemukan bahwa sintesis antibodi ini dikode oleh sekuen DNA yang disusun selama diferensiasi sel-sel penghasil antibodi dengan penyusunan kembali set baru genom (rearrangements genome). Komponen Sistem Imun Terdapat tiga tipe sel darah putih yang berperan dalam respon imun pada vertebrata yaitu: a. limfosit B (disebut sel B karena diproduksi di dalam sumsum tulang (bone marrow)). b. limfosit T (disebut sel T karena di produksi dalam kelenjar timus) c. makrofag. Sel B mensintesis antibodi dpada membrane permukaan sel B tergantung kondisi tertentu. Antibodi kemudian berikatan dengan antigen bebas dalam sistem sirkulasi dan mengaglutinasi antigen selama respon imun humoral. Kompleks antigen-antibodi kemudian dicerna dan didegradasi oleh makrofag. Sel T memerantarai respon imun seluler. Sel T mensintesis reseptor antigen yang mengenali adanya antigen pada permukaan sel dan memicu lisisnya sel yang mengandung antigen dengan mengaktivasi sel T. Secara umum, serangan sel T pada sel yang mengandung antigen membutuhkan baik reseptor sel T spesifik dengan satu atau lebih kecocokan reseptor antigennya. Struktur Antibodi 

merupakan kelas protein yang disebut dengan Immunoglobulin.



masing-masing antibodi merupakan tetramer yang berupa empat polipeptida, dua rantai dengan berat molekul ringan yang identik, dan dua rantai dengan


berat molekul lebih berat yang identik, digabungkan oleh ikatan disulfida (Gambar 1). 

Terdapat 5 kelas antibodi (IgM, IgD, IgM, IgE, dan IgA). Kelima kelas antibodi fungsinya ditentukan oleh sturktur dari rantai berat pada daerah konstan. Contohnya: IgD antibodi biasanya menyisakan ikatan di permukaan sel dan disekretkan di aliran darah. Perpindahan kelas antibodi dari yang satu ke yang lain melibatkn ekspresi segmen gen di area variabel yang sama tetapi berbeda segemn gen di area konstan pada rantai beratnya. Jika suatu antigen dikenali dan terikat pada antibodi di permukaan sel limfosit B yang sedang berkembang maka sel terstimulasi untuk berdiferensiasi menjadi limfosit B yang matang. Selama diferensiasi inilah, beberapa limfosit B akan berganti dari menghasilkan antibodi kelas IgM menjadi produksi antibodi kelas lainnya. Fenomena ini disebut perpindahan kelas, class switching.



Rantai ringan antibodi terdiri atas dua tipe, kappa dan lambda, dengan jenisnya tersebut ditentukan oleh struktur area konstan pada rantai ringan.



Masing-masing rantai antibodi disintesis menggunakan informasi yang terdapat dalam beberapa segmen gen yang berbeda.

Gambar 1. Struktur Antibodi

Kontrol Genetik pada Pembentukan Rantai Ringan Kappa Antibodi 

sintesis rantai ringan kappa dikontrol oleh tiga segmen gen yang berbeda: (1) segmen gen Vĸ, mengkode ujung N dengan 95 asam amino pada area


variabel; (2) segmen gen Jĸ (J untuk joining segment), mengkode 13 asam amino terakhir di daerah variabel; dan (3) segmen gen Cĸ mengkode area konstan ujung C. 

ekspresi gen-gen tersebut terjadi selama perkembangan sel limfosit B. Kontrol genetik rantai ringan kappa ditunjukkan oleh Gambar 2.



Gen-gen rantai ringan lambda juga dirakit dari segmen-segmen yang berbeda selama perkembangan limfosit B.

Gambar 2. Kontrol Genetik Rantai Ringan Kappa pada Antibodi Manusia

Kontrol Genetik pada Pembentukan Rantai Berat Antibodi 

informasi genetik untuk rantai berat antibodi dikelompokkan menjadi segmensegmen gen LH-VH, JH, dan CH yang analog dengan rantai ringan kappa; tetapi terdapat satu segmen gen tambahan yang disebut D (untuk diversity), yang mengkode 2 – 13 asam amino pada area variabel.

Keanekaragaman Antibodi 

diferensiasi limfosit B berlangsung saat pemrosesan “splicing” RNA, limfosit B tertentu yang telah matang menghasilkan antibodi IgM dan IgD. Antibodi-


antibodi tersebut hanya berbeda pada fungsi efektor domainnya, sedangkan sisi pelekatan domain antigennya identik, yang ditentukan oleh kesamaan segmen gen yang menyatu misalnya VKJK atau (VλJλ) dan VHDJH. 

tahap selanjutnya dari sintesis antibodi adalah tahap produksi antibodi terikat membran dan bentuk antibodi yang disekresikan. Antibodi pertama yang tampak pada perkembangan limfosit B adalah molekul IgM terikat membran, selanjutnya sel-sel tersebut di “switch” untuk memproduksi bentuk IgM yang disekresi.



sekuen sinyal mengontrol V-J, V-D dan penggabungan D-J mengandung 7 pasang basa (heptamer) dan 9 pasang basa (nanomer) panjang sekuens dipisahkan oleh spacer pembeda namun panjangnya spesifik. Untuk penggabungan Vk-Jk spacer pada sekuen sinyal Vk adalah 12 pasang panjang nukleotida, sedangkan pada Jk adalah 22 pasang panjang nukleotida. Sekuen heptamer dan nanomer berlokasi setelah segmen gen Vk komplementer (kecuali satu pasangan basa) dengan segmen gen Jk sebelumnya. Sekuen sinyal memiliki potensi untuk struktur “stem and loop” yang membawa gen V k dan Jk untuk bergabung. Penggabungan hanya akan terjadi ketika sekuen sinyal mengandung 12 pasang basa spacer dan yang lainnya mengandung 22 pasang basa spacer.



Keragaman antibodi juga dapat dijelaskan dengan variasi dalam tempat terjadinya rekombinasi selama peristiwa penggabungan V-J. Beberapa subtitusi banyak terjadi 1-2% dari pasangan nukleotida dari segmen gen yang mengkode area variabel pada antibodi. Substitusi ini terjadi sangat cepat melalui mekanisme mutase somatik. Karena perubahan variabel segmen dalam gen antibodi terjadi sangat cepat dengan frekuensi yang tinggi, proses itu disebut hipermutasi somatik. Hal ini terjadi sebagai respon imun dalam menghadapi perubahan komposisi virus yang berlangsung sangat cepat atau berubah-berubah.



Dalam limfosit B, 10 – 20 persen molekul mRNA ditranskripsikan. Proses penataan kembali membawa promotor yang terletak di upstream dari segmen gen LH - VH berpengaruh ke berbagai elemen enhancher yang terletak di intron antara segmen gen JH dan segmen gen CHµ. Enhancher ini dapat langsung


mengaktifkan transkripsi dari promotor yang terletak di upstream dari segmen gen LH - VH. Enhancher yang terlibat dalam aktivasi sintesis rantai berat adalah jaringan tertentu; yang akan mengaktifkan transkripsi hanya terdapat dalam limfosit dan tidak memiliki efek pada sel yang berasal dari jaringan lain. 

mekanisme yang dilakukan oleh suatu organisme untuk melalukan inisiasi sintesis antibodi spesifik terhadap antigen yang belum pernah diketahui sebelumnya disebut seleksi klonal. Semua antibodi dihasilkan oleh limfosit B tunggal yang mempunyai spesifikasi sisi pelekatan antigen yang sama, tetapi sel tersebut akan mengalami penyusunan genomik yang berbeda sehingga menghasilkan produksi antibodi yang berbeda pula.



teori seleksi klonal menyatakan bahwa pengikatan antigen asing khusus pada suatu antibodi di permukaan limfosit B akan merangsang terjadinya pembelahan sel, untuk menghasilkan sejumlah besar sel limfosit B (“tiruan” dari sel yang identik) sehingga akan ada banyak limfosit B yang mengenali antigen tersebut.



masing-masing limfosit B hanya membuat satu jenis antibodi. Sel mamalia berupa diploid; mereka membawa dua set informasi kode genetik untuk masing-masing rantai antibodi. Tetapi, hanya satu genom produktif yang menyusun kembali sekuen pengkode rantai ringan dan satu genom produktif yang menyusun kembali sekuen pengkode rantai berat yang terjadi pada masing-masing limfosit B. Fenomena ini disebut dengan penyimpangan pada alel karena satu “alel” menyimpang dari yg diekspresikan.



Limfosit T memperantarai respon imun seluler. Sel-sel T mengenali antigen pada permukaan sel dan membunuh sel yang membawa antigen. Sel-sel T menghasilkan membran-terikat reseptor yang sangat mirip dengan antibodi yang diproduksi oleh limfosit B. Selain itu, keragaman spesifisitas reseptor sel T yang diproduksi oleh penyusunan ulang genom analog dengan mereka yang terlibat dalam produksi antibodi. Reseptor sel T terdiri atas dua rantai polipeptida, α dan β, masing-masing dikodekan oleh L-V, D, J, dan segmen gen C seperti rantai antibodi. Keragaman reseptor sel T dilakukan oleh penyusunan ulang set genom aru selama diferensiasi sel T.


Major Histocompability Complex (MHC) Sejumlah besar komponen dari respon imun seperti halnya antigen transplantasi yang secara garis besar bertanggung jawab untuk rejeksi jaringan asing pada proses transplantasi dikontrol oleh multigen kompleks disebut dengan Major Histocompability Complex (MHC). Pada manusia, protein MHC dikode oleh lokus HLA (Human Leukocyte Antigen) pada kromosom 6. Pada tikus, lokus MHC ditetapkan H-2 (histocompatibility lokus 2) yang terletak pada kromosom 17. Baik tikus maupun manusia, lokus MHC sangat besar (> 2 x 10 6 pasang nukleotida) dan mengandung sejumlah besar gen. Gen-gen MHC sangat polimorfik karena banyaknya alel dari gen individu yang biasanya memisahkan dalam populasi tertentu. Gen-gen MHC mengkode tiga kelas yang berbeda dari protein yang terlibat dalam berbagai aspek dari respon imun. Protein MHC kelas I merupakan antigen yang bertanggung jawab untuk rejeksi jaringan asing pada transplan jaringan dan organ. Sebuah reseptor T tunggal sel mengenali antigen asing dan antigen histokompatibilitas kelas I selama respon imun sel T sitotoksik. Gen MHC kelas II mengkode polipeptida yang terletak dekat pada permukaan limfosit B dan makrofag. Protein MHC kelas II menyediakan tipe khusus T limfosit yang disebut "sel T helper" dengan kapasitas untuk pengenalan diri dan memfasilitasi komunikasi antara berbagai jenis sel yang terlibat dalam respon imun. Akhirnya, gen MHC kelas III mengkode protein komplemen yang berinteraksi dengan kompleks antigen-antibodi dan menginduksi lisis sel. Antigen MHC kelas I dan kelas II yang berada di membran sel memiliki struktur yang sangat mirip dengan struktur reseptor sel T (lihat Gambar 6). Namun, keragaman antigen MHC jauh lebih sedikit dibandingkan dengan antibodi dan reseptor sel T, dan tidak ada penyusunan kembali genom yang terlibat dalam kontrol genetik keragaman antigen MHC. DAFTAR RUJUKAN Gardner, E.J., Snustad, D. P. dan Simmons, M. J. 1991. Principles of Genetics, Eigth Edition. Canada: John Wiley and Sons, Inc.


Snustad, D. Peter dan Michael J. Simmons. 2012. Principle of Genetiks Sixth Edition. United State of America. Aptara Inc. 1.

Pada tahap apa pembentukan molekul immunoglobulin menjadi beraneka ragam? Jawab: Variabilitas terjadi melalui empat proses umum, antara lain : pilihan sub unit gen mana yang mengalami kombinasi, pilihan bagaimana kombinasi gen-gen subunit tersebut, generasi keragaman de novo pada titik-titik penggabungan, dan ketidakumuman tingginya laju mutase. Pembentukan rantai kappa, keragamannya ditambahi oleh (1) pilihan variabel yang mana dan gen-gen gabungan yang berkombinasi; (2) variabilitas rekombinasi pada titik terjadinya rekombinasi; (3) pembentukan segmen N pada titik-titik

2.

penggabungan; dan (4) hipermutasi somatik. Gen-gen dari lokus MHC pada manusia dikatakan highly polymorphic. Apa maksudnya? Jawab: Gen-gen MHC dikatakan polimorfis tinggi karena sejumlah besar alel dari gen-gen individu selalu mengalami segregasi dalam suatu populasi.

Kontrol Genetik Respon Imun

Recommend Documents