Konsep Hematopoiesis

Konsep Hematopoiesis

 Hemopoiesis adalah proses pembuatan darah. Sebagaimana diketahui, darah terbagi atas : y

Bagian yang terbentuk ( f  ormed elements). elements). Terdiri atas sel-sel darah merah (eritrosit), selsel darah putih (leukosit), dan keping-keping darah (trombosit) yang bentuknya dapat dilihat dengan mikroskop.

y

Bagian yang tidak terbentuk. Plasma yang terdiri atas molekul-molekul air, protein  protein, lemak, karbohidrat, vitamin-vitamin, enzim-enzim dan sebagainya, yang larut dalam plasma.

Tiga komponen yang berperan penting pada hemopoiesis, yaitu: y

 K ompartemen ompartemen

sel-sel darah merah terdiri atas:

 Sel Induk Pluripoten (SIP)

Menurut teori unitarian, sel-sel darah berasal dari satu sel induk pluripoten. Sel-sel ini jumlahnya sedikit, namun mempunyai kemampuan besar be sar berfloriferasi berkali-kali sesuai kebutuhan. Pengenalan SIP ini diplopori oleh Till dan Mc Culloch

pada tahun 1960-an dengan

 penelitiannya yang menggunsksn teknologi pembiakan in-vivo pada tikus. Merreka menamankan SIP itu sebagai CFU-S (C  (C ollony ollony Forming Unit Spelen). Spelen). Selanjutnya Dexter pada dekade   berikutnya mengembangjkan suatu media pembiakan yang baik untuk pembiakan in-vitro dari SIP ini. Media ini mengaitkan juga pentingnya LMH sedemikian sehingga CFU-S inin dapat hidup lebih lama dan dinamakan Long Term Culture Initiatibng Cells (LTC-IC). Dalam media Dexter terdapat sel-sel lingkungan mikro yang menghasilkan stimulator-stimulator pertumbuhan homepoiesis yang disebut  disebut  Hemopoetic Growth Factors(HGF) (HGF) atau juga C olony olony Stimulating   f  actors (CSF) yang dapat menstimulasi koloni-koloni sel-sel bakal darah untuk terus   berploriferasi dan berdiferensiasi sesuai jalur turunnya (lineage)nya. Dengan majunya ilmu imunologi ditemukan teknologi hibridoma yang memungkinkan kita membuat antibodi monoklonal (  Monoclonal Antibody) (MoAb) dalam jumlah banyak; kemudian dikembangkan   penemuan-penemuan petanda-petanda imunologis di permukaan sel-sel darah yang dinamai

menurut sistem CD (C luster o f   Di ff  erentiation). Petanda-petanda ini dapat dideteksi dengan MoAb dan dengan teknik imunohistokimia atau f  low cytometry.  Sel Bakal Terkait Tugas (SBTT) atau Comitted progenitor Hemopoetic Cells

Dengan stimulasi faktor pertumbuhan yang berasal dari LMH yang dinamakan faktor sel induk  (Stem C ell Factor = SCF), SIP dapat berdeferensiasi menjadi sel-sel bakal darah yang terkait tugas (SBTT) yang terkait pada tugas menurunkan turunan-turunan sel-sel darah merah, yaitu   jalur-jalur turunan mieloid dan makrofag disebut colony  f  orming unit granulocyte, erythrocyte, magakaryocute, monocyte (CFU-GEMM) dan jalur turunan limfosit. CFU-GEMM ini distimulasi oleh GEMM-CSF untuk berdiferensiasi menjadi CFU-G, CFU-M, CFU-Meg dan CFU-E. Seterusnya CFU-G distimulasi G-CSF; GM-CSF dapat menstimulasi CFU-G dan CFUMK menjadi sel-sel yang lebih tua (matur).  Sel-sel Darah Dewasa

Subkompartemen ini terdiri atas golongan granulosit (eosinofil, basofil, neutrofil), golongangolongan monosit/makrofag, trombosit, eritrosit, dan limfosit B dan T.

y

 K ompartemen

lingkungan mikro hemopoetik 

Di sumsum tulang sel-sel darah berada berbaur dengan jaringan lain yang terdiri atas kumpulan macam-macam sel dan matriks yang disebut stroma dari sumsum tulang. Stroma terdiri atas   bermacam subkompartemen yaitu fibroblas, adiposit, matriks ekstraseluler, monosit, makrofag dan sel-sel darah yang lain. CSF yang merangsang pertumbuhan granulocyte disebut G-CSF, sedangkan yang monosit dan makrofag disebut M-CSF. Stroma yang terdiri atas fibroblas, monosit, makrofag, endotel, dsb disebut juga sebagai lingkunagn mikro hemopoetik (LMH). Jadi  jaringan LMH ini seakan-akan merupakan tanah yang menhidupi sel-sel induk dan sel-sel bakal yang dianggap sebagai benih di persemaian. Kalau stroma atau LMH ini rusak atau defisien maka pertumbuhan sel-sel darah akan terganggu (hipoplastik sampai aplastik). Awalnya sel-sel   bakal darah melekat pada LMH melalui suatu molekul adhesi yang diproduksi oleh stroma, kemudian melalui interaksi antar sel matriks sel bakal dirangsang untuk berdiferensiasi dan  berfungsi seperti yang sudah direncanakan.

y

 K ompartemen

 growth factor)

FPH (factor pertumbuhan hemopoetik) disebut juga HGF (hemopoetik 

FPH adalah senyawa-senyawa yang dapat menstimulasi proliferasi, diferensiasi dan aktifasi fungsional dari sel-sel bakal darah. FPH diproduksi oleh stroma. Normalnya FPH hanya didapatkan dalam keadaan yang sedikit di dalam darah. Awalnya orang membuat FPH dari selsel stroma yang dibiakkan. Senyawa-senyawa FPH mempunyai tiga sifat biologis, yaitu :

Pleiotrofi

artinya satu FPH dapat menstimulasi beberapa sel-sel bakal; misalnya; IL-3 dapat

menstimulasi CFU-G maupun CFU-E dan CFU-Meg meskipun dalam derajat yang berbeda. Redundansi artinya satu sel bakal dapat distimulasi oleh dua FPH, misalnya; CFU-E dapat

distimulasi oleh IL-3 maupun oleh E-CSF meskipun da lam derajat yang berbeda. Transmodulasi reseptor artinya reseptor sel bakal A dapat pula berfungsi sebagai reseptor sel

 bakal B.

Hematopoiesis pada manusia terdiri atas beberapa per iode : 1. Mesoblastik  Dari embrio umur 2 ± 10 minggu. Terjadi di dalam yolk sac. Yang dihasilkan adalah HbG1, HbG2, dan Hb Portland. 2. Hepatik  Dimulai sejak embrio umur 6 minggu terjadi di hati Sedangkan pada limpa terjadi pada umur 12 minggu dengan produksi yang lebih sedikit dari hati. Disini menghasilkan Hb. 3. Mieloid Dimulai pada usia kehamilan 20 minggu terjadi di dalam sumsum tulang, kelenjar limfonodi, dan timus. Di sumsum tulang, hematopoiesis berlangsung seumur hidup terutama menghasilkan HbA, granulosit, dan trombosit. Pada kelenjar limfonodi terutama sel-sel limfosit, sedangkan  pada timus yaitu limfosit, terutama limfosit T. Beberapa faktor yang mempengaruhi proses pembentukan sel darah di antaranya adalah asam amino, vitamin, mineral, hormone, ketersediaan oksigen, transfusi darah, dan faktor- faktor   perangsang hematopoietik.

Teori hematopoiesis: y

 M onophyletic

Theory (umum), bahwa seluruh sel ± sel darah dihasilkan dari satu sel 

induk (hemocytoblast) .

Secara umum perkembangan sel darah dapat diklasi f  ikasikan menjadi tiga kategori: 1. Pluripontial stem cell. Atas dasar pemeriksaan kariotipe yang canggih (kromosom), semua sel darah berasal dari satu sel induk pluripotensial dengan kemampuan bermitosis. Sel induk berdiferensiasi menjadi sel induk limfoid dan sel induk myeloid yang menjadi sel progenitor. Diferensiasi terjadi pada keadaan terdapat factor perangsang koloni, seperti eritropoietin untuk pembentukkan eritrosit dan G-CSF untuk pembentukkan leukosit. Sel progenitor mengadakan diferensiasi melalui satu  jalan. Melalui serangkaian pembelahan dan pematangan, sel-sel ini menjadi sel dewasa tertentu yang beredar dalam darah. Sel induk sumsum dalam keadaan normal terus mengganti sel yang

mati dan member respons terhadap perubahan akut seperti perdarahan atau infeksi dengan  berdiferensiasi mejadi sel tertentu yang dibutuhkan.

 Pembentukan Sel Darah

Pada sumsum tulang terdapat sel-sel yang disebut sel stem hemopoietik pluripoten, yang merupakan asal dari seluruh sel-sel dalam sirkulasi darah. Karena sel-sel darah ini diproduksi terus-menerus sepanjang hidup seseorang, maka ada bagian dari sel-sel ini masih tepat seperti sel-sel pluripoten asalnya dan disimpan dalam sumsum tulang guna mempertahankan suplainya, walaupun jumlahnya berkurnag sesuai dengan usia. Namun sebagian besar dari sel-sel stem yang direproduksi akan berdiferensiasi untuk membentuk sel-sel lain. Asal sel yang paling mula tidak  dapat dikenali sebagai suatu sel yang berbeda dari sel stem pluripoten, walaupun sel-sel ini telah membentuk suatu jalur sel khusus yang disebut sel-stem committed.

Berbagai sel-stem committed bila ditumbuhkan dalam biakkan, akan menghasilkan koloni tipe sel darah yang spesifik. Suatu sel-stem committed yang menghasilkan eritrosit disebut unit  pembentuk koloni eritrosit, dan singkatan CFU-E digunakan untuk menandai jenis sel stem ini. Dmeikian pula uni yang membentuk koloni granulosit dan monosit disingkat dengan CFU-GM, dan seterusnya. Pertumbuhan dan reproduksiberbagai sel stem diatur oleh bermacam-macam protein yang disebut penginduksi pertumbuhan. Penginduksi pertumbuhan akan memicu pertumbuhan tetapi tidak membedakan sel-sel. Membedakan sel-sel adalah fungsi dari rangkaian protein yang lain, yang disebut penginduksi diferensiasi. Masing-masing dari protein ini akan menghasilkan satu tipe sel stem untuk berdiferensiasi sebanyak satu langkah atau lebih menuju tipe akhir pada sel darah dewasa. Pembentukkan penginduksi pertumbuhan dan penginduksi diferensiasi itu sendiri dikendalikan oleh factor-faktor di luar sumsum tulang. Sebagai contoh, pada sel darah merah, kontak tubuh dengan oksigen yang rendah selama waktu yang lama akan mengakibatkan induksi pertumbuhan, diferensiasi, dan prodksi eritrosit dalam jumlah yang sangat meningkat. Pada sel draah putih,  penyakit infeksi akan menyebabkan pertumbuhan, diferensiasi, dan akhirnya pembentukkan sel darah putih tipe spesifik yang diperlukan untu k memberantas infeksi.

Tahap-tahap Diferensiasi Sel darah  M erah

Sel pertama yang dapat dikenali sebagai bagian dari rangkaian sel darah merah adalah   proeritroblas dengan rangsangan yang sesuai, maka dari sel-sel stem CFU-E dapat dibentuk    banyak sekali sel ini. Sekali proeritroblas terbentuk maka ia akan membelah beberapa kali sampai akhirnya terbentuk banyak sel darah merah yang matur. Sel-sel generasi pertama ini disebut basofir eritroblas sebab dapat dipulas dengan zat warna basa; pada saat ini sel mengumpulkan sedikit sekali hemoglobin. Pada generasi berikutnya sel sudah dipenuhi oleh hemoglobin dengan konsenstrasi sekitar 34%, maka nucleus memadat menjadi kecil dan sisa akhirnya terdorong dari sel. Pada saat yang sama RE diabsorbsi. Pada tahap ini sel disebut retikulosit karena masih mengandung sedikit bahan basofilik yaitu terdiri dari sisa-sisa aparautus golgi, mitokondria, dan sedikit organel sitoplamik lainnya. Selama tahap retikulosit sel-sel   berjalan dari sumsum tulang masuk ke dalam kapiler darah dengan cara diapedesis (terperas melalui pori-pori membrane kapiler). Bahan basofilik yang tersisa dalam retikulosit normalnya akan menghilang dalam waktu 1-2 hari dan sel kemudian menjadi eritrosit matur. Karena waktu hidup eritrosit ini pendek maka konsentrasinya di antara seluruh sel darah merah dalam keadaan normal kurang dari 1%.

 Pembentukan Hemoglobin

Sintesis hemoglobin dimulai dengan proeritroblast dan kemudian dilanjutkan sedikit dalam stadium retikulosit, karena ketika retikulosit meninggalkan sumsum tulang dan masuk ke dalam aliran darah, maka retikulosit tetap membentuk sedikit hemoglobin selama beberapa hari  berikutnya. Pembentukan hemoglobin dimulai ketika suksinil-KoA, yang dibentuk dalam siklus Krebs,   berikatan dengan glisin untuk membentuk molekul pirol. Kemudian, empat pirol bergabung dengan besi untuk molekul heme. Akhirnya, setiap molekul heme bergabung dengan rantai  polipeptida panjang, yang disebut globin, yang disintesis oleh ribosom, membentuk suatu subunit hemoglobin yang disebut rantai hemoglobin. Tiap-tiap rantai ini mempunyai berat molekul kirakira 16.000; empat dari molekul ini selanjutnya akan berikatan satu sama lain secara longgar  untuk membentuk molekul hemoglobin yang lengkap.

Terdapat beberapa variasi kecil pada rantai subunit hemoglobin yang berbeda, bergantung pada susunan asam amino di bagian polipeptida. Tipe-tipe rantai itu disebut rantai al   f  a, rantai beta, rantai gamma, dan rantai delta. Bentuk hemoglobin yang paling umum pada orang dewasa, yaitu hemoglobin A, merupakan kombinasi daridua rantai al   f  a dan dua rantai beta. Karena setiap rantai mempunyai sekelompok prostetik hem, maka terdapat 4 atom besi dalam setiap molekul hemoglobin; masig-masing dapat berikatan dengan 1 molekul oksigen, total membentuk 4 molekul oksigen (atau 8 atom oksigen) yang dapat diangkut oleh setiap molekul hemoglobin. Hemoglobin A mempunyai berat molekul 64.458. Sifat rantai hemoglobin menentukan afinitas ikatan hemoglobin terhadap oksigen. Abnormalitas rantai ini dapat mengubah sifat-sifat fisik molekul hemoglobin. KOMBINASI HEMOGLOBIN DENGAN OKSIGEN. Gambaran paling penting dari molekul hemoglobin adalah kemampuannya untuk dapat berikatan secara longgar dan reversible dengan oksigen. Oksigen tidak bergabung dengan dua ikatan positif besi dalam molekul hemoglobin. Malahan,  berikatan secara longgar dengan salah satu yang disebut ikatan koordinasi atom besi. Ikatan ini   begitu longgarnya sehingga gabungan tersebut mudah terlepas. Selanjutnya, oksigen tidak  menjadi oksigen ionic tetapi diangkut ke jaringan sebagai oksigen molecular, yang terdiri dari dua taom oksigen, yang karena longgarnya, siap untuk bergabung lagi, maka oksigen dilepaskan ke dalam cairan jaringan dalm bentuk oksigen molecular terlarut, bukan oksigen ionic.

2. Restricted Progenitor cell. 3. Functional Blood C ell  y

  Diphyletic Theory, bahwa limfosit dan monosit dihasilkan oleh satu induk sel  (lymphoblast), granular leukosit dan sel darah merah berasal dari sel induk lainnya (myeloblast).

y

  Polyphyletic Theory, bahwa setiap sel induk menghasilkan setiap sel darah yang  berbeda.

aku kasih juga yah komponen-komponen darah, untuk yang belum tahu silahkan baca di  bawah ini mengenai komponen-komponen darah :

 KOM   P ONEN  S  EL

DARAH 

1, Sel darah merah (eritrosit).

Merupakan sel yang paling banyak dibandingkan dengan 2 sel lainnya, dalam keadaan normal mencapai hampir separuh dari volume darah. Sel darah merah mengandung hemoglobin, yang memungkinkan sel darah merah membawa oksigen dari paru-paru dan mengantarkannya ke seluruh jaringan tubuh. Oksigen dipakai untuk membentuk energi bagi sel-sel, dengan bahan limbah berupa karbon dioksida, yang akan diangkut oleh sel darah merah dari jaringan dan kembali ke paru-paru.

2 .

Sel darah putih (leukosit).

Jumlahnya lebih sedikit, dengan perbandingan sekitar 1 sel darah putih untuk setiap 660 sel darah merah. Terdapat 5 jenis utama dari sel darah putih yang bekerja sama untuk membangun mekanisme utama tubuh dalam melawan infeksi, termasuk menghasilkan antibodi.

- N eutro f  il , juga disebut granulosit karena berisi enzim yang mengandung granul-granul,   jumlahnya paling banyak. Neutrofil membantu melindungi tubuh melawan infeksi bakteri dan   jamur dan mencerna benda asing sisa-sisa peradangan. Ada 2 jenis neutrofil, yaitu neutrofil  berbentuk pita (imatur , belum matang) dan neutrofil bersegmen (matur , matang). - Lim f  osit memiliki 2 jenis utama, yaitu limfosit T (memberikan perlindungan terhadap infeksi virus dan bisa menemukan dan merusak beberapa sel kanker) dan limfosit B (membentuk sel-sel yang menghasilkan antibodi atau sel plasma). - Monosit mencerna sel-sel yang mati atau yang rusak dan memberikan perlawanan imunologis terhadap berbagai organisme penyebab infeksi. - Eosino f  il membunuh parasit, merusak sel-sel kanker dan berperan da lam respon alergi. - Baso f  il juga berperan dalam respon alergi.

3 .

Platelet (trombosit).

Merupakan paritikel yang menyerupai sel, dengan ukuran lebih kecil daripada sel darah merah atau sel darah putih. Sebagai bagian dari mekanisme perlindungan darah untuk menghentikan   perdarahan, trombosit berkumpul dapa daerah yang mengalami perdarahan dan mengalami   pengaktivan. Setelah mengalami pengaktivan, trombosit akan melekat satu sama lain dan menggumpal untuk membentuk sumbatan yang membantu menutup pembuluh darah dan menghentikan perdarahan. Pada saat yang sama, trombosit melepaskan bahan yang membantu mempermudah pembekuan.

IDIO PA T I K

A.

TR OMBOSI T OPE NI K  PU R PU R A

K ONSEP DASAR PENYAK IT 1. DEFINISI

o ITP adalah suatu keadaan perdarahan berupa petekie atau ekimosis di kulit / selaput lendir dan berbagai jaringan dengan penurunan jumlah trombosit karena sebab yang tidak diketahui. (ITP pada anak tersering terjadi pada umur 2 ± 8 tahun), lebih sering terjadi pada wanita. (K apita selekta kedokteran jilid 2). o ITP

adalah

salah

satu

gangguan

perdarahan

didapat

yang

paling

umum

terjadi.(  Perawatan Pediatri Edisi 3) o ITP adalah syndrome yang di dalamnya terdapat penurunan jumlah trombosit yang  bersirkulasi dalam keadaan sum-sum normal. 2. ETIOLOGI

a. Penyebab pasti belum diketa hui (idiopatik).  b. Tetapi kemungkinan akibat dari: o Hipersplenisme. o Infeksi virus. o Intoksikasi makanan / obat (asetosal para amino salisilat (PAS). Fenil butazon, diamokkina, sedormid). o Bahan kimia. o Pengaruh fisi (radiasi, panas). o Kekurangan factor pematangan (malnutrisi). o Koagulasi intra vascular diseminata CKID. o Autoimnue. 3.

JENIS ITP

a. Akut. o Awalnya dijumpai trombositopenia pada anak. o Jumlah trombosit kembali normal dalam 6 bulan setelah diagnosis (remisi spontan). o Tidak dijumpai kekambuhan berikutnya.  b. Kronik  o Trombositopenia berlangsung lebih dari 6 bulan setelah diagnosis.

o Awitan tersembunyi dan berbahaya. o Jumlah trombosit tetap di bawah normal selama penyakit. o Bentuk ini terutama pada orang dewasa. c. Kambuhan o Mula-mula terjadi trombositopenia. o Relaps berulang. o Jumlah trombosit kembali normal diantara waktu kambuh. 4. MANIFESTASI

K LINIS

Awitan biasanya akut dengan gambaran sebagai berikut: a. Masa prodormal, keletihan, demam dan nyeri abdomen.  b. Secara spontan timbul petekie dan ekimosis pada kulit. c. Epistaksis. d. Perdarahan mukosa mulut. e. Menoragia. f. Memar. g. Anemia terjadi jika banyak darah yang hilang karena perdarahan. h. Hematuria. i. Melana. 5. PATOFISIOLOGI

ITP adalah salah satu gangguan perdarahan di dapat yang paling umum terjadi. ITP adalah syndrome yang di dalamnya terdapat penurunan jumlah trombosit yang   bersirkulasi dalam keadaan sum-sum normal. Penyebab sebenarnya tidak diketahui, meskipun diduga disebabkan oleh agen virus yang merusak trombosit. Pada umumnya gangguan ini didahului oleh penyakit dengan demam ringan 1 ± 6 minggu sebelum timbul gejala. Gangguan ini dapat digolongkan menjadi 3 jenis, yaitu akut, kronik dan kambuhan. Pada anak-anak mula-mula terdapat gejala diantaranya demam, perdarahan,  petekie, purpura dengan trombositopenia dan anemia. 6. PEMER IK SAAN PENUNJANG

a. Hitung darah lengkap dan jumlah trombosit menunjukkan penurunan hemoglobin, 3

hematokrit, trombosit (trombosit di bawah 20 ribu / mm ).

 b. Anemia normositik: bila lama berjenis mikrositik hipokrom. c. Leukosit biasanya normal: bila terjadi perdarahan hebat dapat terjadi leukositosis. Ringan pada keadaan lama: limfositosis relative dan leucopenia ringan. d. Sum-sum tulang biasanya normal, tetapu megakariosit muda dapat bertambah dengan maturation arrest pada stadium megakariosit. e. Masa perdarahan memanjang, masa pembekuan normal, retraksi pembekuan abnormal,  prothrombin consumption memendek, test RL (+). 7. PENATALAK SANAAN

a. ITP Akut o Ringan: observasi tanpa pengobatan  sembuh spontan. o Bila setelah 2 minggu tanpa pengobatan jumlah trombosit belum naik, maka  berikan kortikosteroid. o Bila tidak berespon terhadap ko rtikosteroid, maka berikan immunoglobulin per IV. o Bila keadaan gawat, maka berikan transfuse suspensi trombosit.  b. ITP Menahun o Kortikosteroid diberikan selama 5 bulan. Missal: prednisone 2 ± 5 mg/kgBB/hari peroral. Bila tidak berespon terhadap kortikosteroid berikan immunoglobulin (IV). o Imunosupressan: 6 ± merkaptopurin 2,5 ± 5 mg/kgBB/hari peroral. - Azatioprin 2 ± 4 mg/kgBB/hari per oral. - Siklofosfamid 2 mg/kgBB/hari per oral. o Splenektomi. - Indikasi: o Resisten terhadap pemberian kortikosteroid dan imunosupresif selama 2 ± 3  bulan. o Remisi spontan tidak terjadi dalam waktu 6 bulan pemberian kortikosteroid saja dengan gambaran klinis sedang sampai berat. o Penderita yang menunjukkan respon terhadap kortikosteroid namun perlu dosis tinggi untuk mempertahankan klinis yang baik tanpa perdarahan. - Kontra indikasi:

o Anak usia sebelum 2 tahun: fungsi limpa terhadap infeksi belum dapat diambil alih oleh alat tubuh yang lain (hati, kelenjar getah bening dan thymus)