2012
Plućne bolesti
D.Keser, F. Ljuca, R. Sejdinović, H. Žutić, B. Prnjavorac, Ž. Šantić, M. Košnik, S. Šušković, B. Milenković, S. Popov-grle i suradnici TUZLA MEDICINSKI FAKULTET
2
SADRŽAJ SIMPTOMI I ZNACI U OBOLJENJIMA RESPIRATORNOG TRAKTA...................................................... 5 DISPNEA ............................................................................................................................................... 5 DUGOTRAJNI KAŠALJ ......................................................................................................................... 10 BOL U GRUDIMA ............................................................................................................................... 13 HEMOPTIZIJA I HEMOPTOA .............................................................................................................. 15 PLEURALNI IZLJEVI ........................................................................................................................... 18 DIFUZNE BOLESTI PLUĆA ................................................................................................................... 20 DIFUZNO KRVARENJE U ALVEOLAMA ............................................................................................... 31 RESPIRATORNA SIMPTOMATOLOGIJA U POSEBNIM KLINIČKIM STANJIMA ......................................... 35 PREOPERATIVNA PROCJENA I PRIPREMA RESPIRATORNIH BOLESNIKA .......................................... 60 KRITIČNO UGROŽENI PACIJENT SA PLUĆNIM BOLESTIMA ................................................................ 63 BOLESTI GASTROINTESTINALNOG SISTEMA I PLUĆA ........................................................................ 65 NEOBJAŠNJENA RESPIRATORNA INSUFICIJENCIJA ............................................................................ 69 DISPNEA U POSTOPERATIVNOM PERIODU ....................................................................................... 72 TRUDNOĆA I BOLESTI PLUĆA ............................................................................................................ 76 KLINIČKA STANJA ................................................................................................................................... 80 BOLESTI GORNJIH RESPIRATORNIH PUTEVA ..................................................................................... 80 VASKULITIS I PLUĆA ........................................................................................................................... 93 GIGANTOCELULARNI VASKULITIS (TEMPORALNI ARTERITIS) ......................................................... 105 AKUTNI RESPIRATORNI DISTRES SINDROM..................................................................................... 105 AZBESTNA BOLEST ........................................................................................................................... 107 MEZOTELIOM .................................................................................................................................. 110 TOKSIČNA OŠTEĆENJA PLUĆA ......................................................................................................... 112 JATROGENA OBOLJENJA PLUĆA ...................................................................................................... 117 RIJETKE BOLESTI PLUĆNOG INTERSTICIJUMA ................................................................................. 123
3 ASTMA ............................................................................................................................................. 131 PROFESIONALNA ASTMA................................................................................................................. 154 ALERGIJSKA BRONHOPULMONALNA MIKOZA ................................................................................ 157 EOZINOFILNI BRONHITIS ................................................................................................................. 160 BRONHIOLITIS .................................................................................................................................. 162 BRONHIEKTAZIJE ............................................................................................................................. 165 HRONIČNA OPSTRUKTIVNA BOLEST PLUĆA .................................................................................... 171 GOJAZNOST I PLUĆNE BOLESTI ....................................................................................................... 188 KARCINOM BRONHA I PLUĆA .......................................................................................................... 198 RESPIRATORNE INFEKCIJE ............................................................................................................... 209 BAKTERIJSKE INFEKCIJE ................................................................................................................... 209 GLJIVIČNE INFEKCIJE PLUĆA ............................................................................................................ 239 VIRUSNE INFEKCIJE .......................................................................................................................... 255 TUBERKULOZA ................................................................................................................................. 260 PARAZITARNE INFEKCIJE RESPIRATONOG TRAKTA ......................................................................... 284 PNEUMOTORAKS............................................................................................................................. 287 TRANSPLANTACIJA PLUĆA ............................................................................................................... 290 PLUĆNA HIPERTENZIJA .................................................................................................................... 295 PLUĆNA EMBOLIJA .......................................................................................................................... 300 SARKOIDOZA.................................................................................................................................... 309 IDIOPATSKE INTERSTICIJSKE PNUMONIJE ....................................................................................... 313 HIPERSENZITIVNI PNEUMONITIS ..................................................................................................... 338 PLUĆNI EOZINOFILNI INFILTRATI ETIOLOGIJE ............................................................................... 342 HIPERVENTILACIJSKI SINDROM ....................................................................................................... 350 PNEUMOKONIOZE ........................................................................................................................... 353 BOLESTI VEZIVNOG TKIVA I PLUĆA.................................................................................................. 361 BOLEST SRPASTIH CELIJA ................................................................................................................. 367
4 NERAZJAŠNJENA RESPIRACIJSKA ZATAJENJA .................................................................................. 370 Etička pitanja u kliničkoj medicini .................................................................................................. 378 INHALERI I NEBULAJZERI ................................................................................................................. 388 NAJČEŠĆE INDIKACIJE ZA UPUĆIVANJE PACIJENTA U JEDINICU RESPIRATORNE INTEZIVNE NJEGE400 NEINVAZIVNA VENTILACIJA ( NIV – NIMV) .................................................................................... 403 PLUĆNA REHABILITACIJA ................................................................................................................. 411
5
SIMPTOMI I ZNACI U OBOLJENJIMA RESPIRATORNOG TRAKTA (Sejdinović Rifat, Prnjavorac Besim, Bedak Omer) Simptomatologija oboljenja respiratornog trakta vrlo često je nespecifična. Kašalj, povišena temperatura, osjećaj otežanog disanja različitog stupnja, prisutni su kod velikog broja bolesti respiratornog trakta. Ponekad simptomi traju dosta dugi vremenski period, a da nije definiran konkretan klinički entitet koji je simptom izazvao. U posljednje vrijeme je prisutna tendenca kvantifikacije, odnosno stupnjvanje intenziteta svih patoloških procesa, te subjektivnog doživljavanja tegoba od strane svakog pacijenta. Pristup analizi najčešćih simptoma bolesti respiratornog trakta predstavlja težnju da se maksimalno objektivizira subjektivni osjećaj tegobe za potrebu postavljanja dijagnoze pojedinog kliničkog entiteta. S druge strane je nastojanje da se što je moguće objektivnije diferencira subjektivni osjećaj tegobe od realnog postojanja simptoma i znakova prisutne bolesti.
DISPNEA (Sejdinović Rifat, Prnjavorac Besim, Bedak Omer)
Dispnea predstavlja subjektivni osjećaj nedostaka zraka. Riječ potiče iz grčkog jezika sa elementima : „dys“ što znači teško, otežano i „pneuma“ što znači disanje, u doslovnom smislu otežano disanje. Tokom proteklih godina bilo je više pokušaja da se definira dispnea. Najbolju definiciju, koja ja prihvaćena širom svjeta, dao je American Thoracis Society (ATS) prema kojem: „ Dispnea predstavlja termin koji karakterizira subjektivni osjećaj nelagode disanja, koji se sastoji od kvalitativno različitih osjećaja različitog intenziteta“.
Uzroci dispnee prema vremenu nastanka: Trenutni nastanak o Pneumothoraks; o Plućna tromboembolija; Akutni nastanak (unutar par minuta ili sati); o Bolesti srca (Infarkt miokarda, angina pectoris, disekantna aneurizma aorte, aritmije); o Bolesti disajnih puteva (Astma, COBP); o Parenhimske bolesti pluća (Pneumonija, plućna hemoragija, plućni edem); o Plućne vaskularne bolest (Plućna tromboembolija); o Metabolička acidoza. Subakutni (nastanak unutar par dana) o Većina naprijed navedenih uzroka;
6 o o o o
Pleuralna efuzija; Pritisak gornje šuplje vene; Plućni vaskulitisi (Periarteritis nodosa, plućna hipertenzija); Akutna intersticijalna pneumonija.
Hronični (nastanak unutar par mjeseci) o Opstruktivne bolesti disnih puteva (Astma i COBP); o Plućne vaskularne bolesti (hronična tromboembolijska bolest, periarteritis nodosa, plućna hipertenzija); o Poremećaji ventilacije (deformacije grudnog koša, neuromuskularne bolesti, pretilnost, sleep apnea); o Difuzne parenhimske bolesti (Sarkoidoza, idiopatska plućna fibroza, bronhiektazije); o Anemija.
Uzroci intermitentne (povremene) dispnee o Astma; o Angina pectoris; o Plućni embolizam; o Plućni edem; o Hipersenzitivni pneumonitis; o Vaskulitis; o Hiperventilacioni sindrom;
Klinička procjena dispnee Ključni elementi u procjeni dispnee su: Početak i trajanje dispnee; Težina dispnee (procjenjuje se na osnovu informacija o mogućnosti svakodnevnih aktivnosti i fizičkog napora); Lična i porodična anamneza (koja uključuje lična i porodična oboljenja, hobije, pušenje, kućne ljubimce, radno mjesto); Pridruženi simptomi kao što su: kašalj, hemoptize, bolovi u grudima, temperatura, noćno znojenje, otjecanje potkoljenica, gubitak na težini; Eksacerbirajući faktori kao što su ortopnea, paroskizmalna noćna dispnea, vrijeme nastanka dispnee (Dispnea nastala u noći može nam dati podatke bitne za pravilnu dijagnozu; Hronična srčana slabost izaziva noćnu dispneu nakon par sati sna i traje oko 45 minuta, dok pulmonalni uzroci izazivaju dispneu kasnije u noći. Ortopnea (dispnea u ležećem položaju) sugerira na uznepredovalu srčanu slabost; Ispitivanje kardiovaskularnog i respiratornog sistema;
7 Tabela 2. Tabela definiranog stupnja dispnee. Modificirana Borgova skala. Stupanj
Opis stupnja dispnee
Opis na engl. jeziku
0
Bez znakova dispnee
Nothing at all
0,5
Vrlo, vrlo lagana, jedva primjetna
Very, very slight (just noticeable)
1
Neznatna
Very slight
2
Umjerena
Slight
3
Malo teška
Moderate
4
Teška
Somewhat severe
5
Umjereno teška
Severe
6
Dosta teška
Moderate severe
7
Vrlo, vrlo teška
Very severe
8
Izrazito teška
Very very severe
9
Skoro najteža moguća
Almost maximal
10
Najteža moguća
Maximal
Češće je u upotrebi prilagođeno skraćena modificirana skala dispnee, koja tegoebe klasisificira u pet supnjeva: 1. 2. 3. 4. 5.
Kretanje bez poteškoća i ograničenja, osim u ekstremnom naporu; Normalno kretanje bez poteškoća, ali dispnea („kratak dah“) kod ubrzanog kretanja; Kretanje nešto sporije nego osobe istih godina, ali dispnea kod i najmanjeg ubrzanja; Kretanje uz zaustavljanje na svakih 50-100 metara radi odmora; Stalno prisutna dispnea, zbog čega rijetko izlazi iz kuće;
Dijagnostički postupak kod dispnee. Startna dijagnostika uključuje RTG pluća, EKG, spirometriju, oksimetriju. Dalja dijagnostika se radi prema sumnji na odeređeno oboljenje koje izaziva dispneu, funkcionalni testovi pluća, CT toraksa, gasne analize krvi, hematološka ispitivanja, ehokardiografija, ergomterija i drugo, tabela 2.
8
Razlikovanje kardioloških i respiratornih uzroka dispnee. Može biti ozežano, zbog sličnih anmnestičkih podataka i fizikalnog nalaza. Odsustvo RTG promjena i karakterističnih auskulalatornih znakova kod hronične srčane insuficijencije, te prisustvo navedenih elemenata kod emfizema, mogu biti dodatni dijagnostički problem, što može dovesti do pogrešne dijagnoze i neodgovarajućeg liječenja. Ergometija, ehokrdiografija, kateterizacija srca, te u novije vrijeme mjerenjem koncentracije natriuretskih peptida. U kliničkoj praksi najćešće se primjenjuje određivanje prekursorna natriuretskog peptida i to fragmenta N terminalnog kraja (NT pro-BNP). Niske vrijednosti NT pro-BNP (< 50 pg/mL) ukazuju da je dispnea respiratornog uzroka. Obrnuto visoke vrijednosti ukazuju na pretežno kardiani uzrok dispnee. Naravno kardijalni i respiratorni uzroci mogu koegzistirati. Prikaz kompletnih dijagnostičkog postopka u evaluaciji dispee. Funkcionalni testovi pluća: o Spirometrijsko određivanje plućnih volumena i kapaciteta; o Određivanje transfer faktora za CO2 (DLCO) o Plinske analize arterijske krvi (ili iz resice uha); o Ergomrtrijski testovi za srce i pluća; o Ispitivanje bronha (uključivo bronhoskopski); o Određivanje maksimalne minutne ventilacije; Radiološka i ostala snimanja pluća: o Rtg pluća PA, profili, kosi profili; o CT grudnog koša visoke rezolucije („High resolution CT scan“); o Scintigrafija pluća; o Radioskopija grudnog koša, uz određivanje pokretljivosti dijelova pluća i dijafragme; o Određivanje ventilacijsko-perfuzijskog omjera (scintigrafska tehnika); Ispitivanje srca: o Ehokardiografija; o Perfuziona scintigrafija srca tokom ergometrije radi ispitivanja „silent ishemije“ (scintigrafija s talijem – T201); o HOLTER monitoring; o Kateterizacija srca; o Ergometrija; Ispitivanje ezofagusa – endoskopija, mjerenje unutrašnjeg pritiska lumena ezofagusa, mjerenje pH ezofagusa); ORL pretrage; Ispitivanje „Sleep apnea sindrooma“ o Polisomnofrafija; o Elektroencefalografija; o Oksimetrija tokom 24 sata;
9
LITERATURA: 1. Field SK: Underlying mechanisms of respiratory symptoms with esophageal acid when there is no evidence of airway response. Am J Med 111(Suppl 8A):37S–40S, 2001. 2. Kubler P, Gibbs H, Garrahy P: Platypnoea-orthodeoxia syndrome. Heart 83:221–223, 2000. 3. Isaac J: Hypoxaemia, platypnoea, orthodeoxia and right-to-left shunts. Br J Anaesth 86:596–597, 2001. 4. Hirai N, Fukunaga T, Kawano H, et al: Platypnea-orthodeoxia syndrome with atrial septal defect. Circ J 67:172–175, 2009.
10
DUGOTRAJNI KAŠALJ (Sejdinović Rifat, Prnjavorac Besim, Bedak Omer) Kašalj predstavlja refleksnu radnju, koja se javlja stimulacijom receptora inahliarnim, aspiriranim ili endogenim supstancama. Najosjetljiviji za kašalj su larinks, karina traheje, te mjesta granjanja bronha. To je zaštitni mehanizam koji ima zadatak da odstrani mukus, štetne čestice, te patogene organizme iz dišnih puteva. Zbog toga je kašalj simptom mnogih respiratornih bolesti. Možemo ga podijeliti na akutni i hronični kašalj. Akutni kašalj traje manje od 3 sedmice, uglavnom je uzrokovan virusnim upalama gornjih respiratornih puteva, rjeđe bakterijskim. Postviralni kašalj može trajati od 3-8 sedmica. Hronični kašalj traje duže od 8 sedmica Najčešći uzroci kašlja: Respiratorni o Infekcije (virusne upale gornjih i donjih respiratornih puteva, bakterijske upale, TBC); o COBP i astma; o Eosinofilni bronhitis; o Plućni tumori; o Bronhiektazije; o Intersticijska upala pluća; o Iritantni agensi dišnih puteva (pušenje, prašina, dim); o Strano tijelo u dišnim putevima; o Sleep apnea. Medijastinalni o Eksterna kompresija treheje uvećanim limfonodima (TBC, limfomi); o Medijastinalni tumori. Kardijalni o Slabost lijeve komore; o Uvećeanje lijevog atrija (npr. zbog mitralne stenoze). ORL o Akutni i hronični rinitis; o Postnazalni iscjedak (nazalni katar). GIT (Gastrointestinalni trakt) o GERB; o Ezofago-bronhalna fistula; o Strukture ezofagusa, poremećaj motiliteta. CNS o Poremećaji gutanja koji uzrokoju ponavljane aspiracije (ICV, multipla skleroza).
11 Lijekovi o ACE inhibitori. Drugi uzroci o Idiopatski; o Vagalna nervna stimulacija.
Dijagnostički postupak kod kašlja Anamneza je ključna za dijagnostiku kašlja i treba da sadržava sledeća pitanja: o Da li je kašalj akutni ili hronični? o Da li je sezonski? o Trajanje kašlja? o Kada se javlja (u jutro, tokom noći, nakon kontakta sa prašinom, polenom, hladnim zrakom, nakon jela i slično)? o Ima li iskašljaja i kakave je prirode iskašljaj? o Da li je praćen temperaturom? o Postoje li dodatni faktori ko što su pušenje ili profesionalna izloženost? o Ranija anmaneza? Fizikalni pregled; RTG grudnog koša (promjene na RTG-u mogu ukazivati na dijagnozu); Spirometrija (ukazuje na restriktivne ili opstruktivne promjene, a obje uzrokuju kašalj); Analiza sputuma (u slučaju produktivnog kašlja); Metaholin provokacijski test (negativan nalaz ukazuje da vrlo malo moguće da se radi o astmi kao uzroku kašlja); Dodatna ispitivanja u slučaju nemogućnosti dijagnoze. o CT grudnog koša; o Bronhoskpopija; o ORL ispitivanja; o Gastroskopija.
Hronični kašalj sa normalnim RTG-om toraksa U 90% slučajeva hroničnog kašlja sa normalnim RTG-om toraksa uzroci su GERB, astma, i postnalazni iscjedak uzrokovan rinitisima ili hroničnim sinusitisima.
Gastroezofagealna refluksna bolest (GERB)
12 Retrogradno kretanje kiseline i ostalih komponenti gastričnog sadržaja od jednjaka do larinksa i traheje jedan je on najčešćih uzroka hroničnog kašlja. Pored kašljanja mogu biti prisutni još i žarenje i bolovi u grudima, te bolovi u grlu i otežan govor. Karakteristika ovog tipa kašljanja je da se pogoršava nakon obroka, i sjedenja zbog povećanja intraabdominalnog pritiska koji se prenosi na donji ezofagealni sfinkter. Najspecifičnija pretraga za dokazivanje GERB-a je 24 monitoring pH jednjaka, koji ukazuje na prisustvo kiseline. U slučaju pozitivnog nalaza potrebno je ordinirati blokatore protonske pumpe.
Astma Kašalj u sklopu astme također je čest urok hroničnog kašlja. Kašalj se pogoršava prilikom fizičke aktivnosti, na hladnom zraku, ili ujutru. Spirometrija može biti potpuno normalna. Metaholinski test je uglavnom pozitivan. Negativan nalaz ukazuje na druge razloge hroničnog kašlja. Tretman se sprovodi visokim dozama inhalacionih kortikosterioida, uz ordiniranje bronhodilatatora.
Postnazalni iscjedak (nazalni katar) Rinitis prema definiciji predstavlja kihanje, te probleme sa nazalnom sekrecijom duže od jednog sata dnevno u određenim vremenskim intervalima tokom godine (sezonski) ili tokom cijele godine. Može biti alergijski, nealergijski, infektivan. Hronična nazalna upala može stimulirati receptore za kašalj direktno ili putem post nazalnog iscjedka, koji se sliva u dišne puteve. Uz navedene tegobe javlja se bolnost u predjelu sinusa što ukazuje na sinusitis koji također može stvoriti uslove za postnazalni iscjedak. ORL pregledom se može doći do dijagnoze. Tretman alergijskog rinitisa se sastoji u ordiniranju nazalnih sterioida i druge generacije antihistaminika. Tretman ne alergijskog se sastoji u ordiniranju prve generacije antihistaminika, pseudoefedrina i nazalnih steroida. U strogo definiranim slučajevima provodi se specifična imunoterapija). LITERATURA: 1. Pavord ID, Chung KF: Management of chronic cough. Lancet 371:1375–1384, 2008. 2. Chung KF, Pavord ID: Prevalence, pathogenesis, and causes of chronic cough. Lancet 171:1364–1374, 2008. 3 . Morice AH, Fontana GA, Sovijarvi AR, et al: The diagnosis and management of chronic cough. Eur Respir J 24:481–492, 2004. 4. Irwin RS: Assessing cough severity and efficacy of therapy in clinical research: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 129:232S–237S, 2006;
13
BOL U GRUDIMA (Sejdinović Rifat, Prnjavorac Besim, Bedak Omer) Bol je kompleksna subjektivna senzacija koja je različita od osobe do osobe u svom obliku, jačini, mjestu javljanja, trajanju. Grudna bol predstavlja neugodnu senzaciju lokaliziranu u grudnom košu. U respiratornom sistemu bol može poticati iz parietalne pleure, velikih dišnih puteva, torakalnog zida, dijafragme i medijastinuma; Grudna bol je veoma važan simptom, jer vrlo često može ukazivati na ozbiljno oboljenje koje može ugroziti život.
Akutni pleuralni bol Pleuralna bol je oštra, dobro lokalizirana, koja se pogoršava na kašljanje i udisaj. Najčešći uzroci akutnog pleuralnog bola su: Plućna tromboembolija; Pneumotoraks; Pnumonija; Fraktura rebara; Plućne infekcije; Autoimune bolesti (SLE, RA). U diferencijalnoj dijagnozi vrlo je važno razlikovati pleuralnu bol od atipičnih prezentacija ozbiljnih oboljenja kao što su infarkt miokarda, disekcija aorte, ruptura jednjaka, pankreatitis. Sumarni diferencijalno dijagnostički pristup prikazan je na tabeli 1.
Hronični pleuralni bol Najčešći uzroci koji izazivaju trajnu bol u grudima su: Maligna bolest pleure ili infiltracija zida grudnog koša (hronična ometajuća bol, nije vezana za respiraciju, može ometati spavanje); Pleuralna infekcija (TBC ili empijem); Azbestoza pleure; Autoimuna oboljenja; Rekurentne plućne infarkcije (uz ovu bol se javlja i dispnea, češće su epizodne pojave bola u odnosu na konstantnu bol).
Dijagnoza pleuralnog bola Početna dijagnostika obuhvata RTG toraksa, EKG, gasne analize krvi, upalne markere, Deep-dimer, te CT toraksa i serumska antitijela pomoću kojih se uz detaljnu anamnezu i fizikalni pregled može dijagnosticirati ili isključiti većina od navedenih uzroka.
14 Dijagnostika je slična kao i kod akutne boli i uključuje RTG toraksa, krvne analize, serumska antitijela, CT grudnog koša i koštanog sistema. Tabela 1. Diferencijalno dijagnostički pristup boli u grudima. Dijagnoza Angina pectoris
Vrsta bola Substernalni
Karakteristike bola Brzo nastupajući, vezan za napor, prolazan Perzistentan, vrlo jak
EKG ST depresija, rijetko elevacija
Rtg pluća Uredan
Preporuka Prestaje nakon NGL lingvaleta
Infarkt miokarda
Substernalni, razdirući
ST elevacija, rjeđe depresija
Uredan, ili znakovi popuštanja srca
Nagli početak, najčešće s dispneom Prisutna dispnea s pogoršanjem na napor, ev. edemi
Nespecifičan, moguće opterećenje DV Znaci opterećenja desnog srca
Normalan, ili opacifikacija s manjom pl.efuzijom Naglašen vaskularni crtež
Pleuralna (Pleurodinija)
Relatvno brzi, ali ne nagli početak
Uredan
Pneumotoraks
Oštar, unilateralni
Nagli nastanak s dispneom
Normalan
Pneumonična konsolidacija, slijedi anatomiju Kolabirano pluće, slobodan zrak
Prestaje na opijate, pozitivan troponin, moguća hipotenzija Analizirarati riziko faktore za vensku tromboemboliju Isključiti pl.emboliju, interstiicijske bolsti pluća Groznica, produktivan kašalj
Plućna embolija
Pleuralni
Plućna arterijaka hipertenzija
Postepeni početak
Bakterijska pneumonija
Perikarditis
Pleuralni
Disekantna aneurizma aorte Reflux esophgitis
Substernalni, naglo nastupanje Substernalni
Postepeno nastupanje, bol u cijelim grudima Iradijacija ka leđima
ST elevacija u svim prekordijalnim odvodima Nespecifičan, HLV ili imitacija DI Normalan, ili ST-T promjene
Osteohondritis
Lokalizirani, na mjesto upale Oštar, unilateralni
Herpes zoster
Imitira anginu pectoris Pojačan s kašljem ili dubokim disanjem Bolna parestezija
Moguće široka silueta srca Ev.proširenje medijastinuma Normalan
Normalan
Normalan
Normalan
Normalan
Najčešće astenična konstitucija, često rekurentni Perikardno trenje
Obavezno CT, moguće stanje šoka Prolazi na antacide, nekada na NGL lingu. Osjetljovost na palpaciju Lokalnii kutani nalaz
LITERATURA: 1. Gibbons RJ, Balady GJ, Bricker JT, et al: ACC/AHA 2002 guideline update for exercise testing: Summary article. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1997 Exercise Testing Guidelines). J Am Coll Cardiol 40:1531–1540, 2002. 2. Douglas PS, Khandheria B, Stainback RF, et al: ACCF/ASE/ACEP/ AHA/ASNC/SCAI /SCCT/SCMR 2008 appropriateness criteria for stress echocardiography: a report of the American College of Cardiology Foundation Appropriateness Criteria Task Force, American Society of Echocardiography, American College of Emergency Physicians, American Heart Association, American Society of Nuclear Cardiology, Society for Cardiovascular angiography and Interventions, Society of Cardiovascular Computed Tomography, and Society for Cardiovascular Magnetic Resonance: Endorsed by the Heart Rhythm Society and the Society of Critical Care Medicine. Circulation 117:1478–1497, 2008. 3. Christensen J: Origin of sensation in the esophagus. Am J Physiol 246:G221–G225, 1984. I-13. Richter JE: Gastroesophageal reflux as a cause of chest pain. Med Clin North Am 75:1065–1080, 1991. 4. Pasricha PJ: Noncardiac chest pain: From nutcrackers to nociceptors. Gastroenterology 112:309–310, 1997. 5. Lewin KH, Wilbourn AJ, Maggiano HJ: Cervical rib and median sternotomy–related brachial plexopathies: A reassessment. Neurology 50:1407–1413, 1998.
15
HEMOPTIZIJA I HEMOPTOA (Sejdinović Rifat, Prnjavorac Besim, Bedak Omer) Hemoptiza predstavlja iskašljavanje manje ili veće količine krvi, koja nastaje kao posljedica krvarenja u donjim dijelovima respiratornog sistema. Hemoptiza kao simptom je vrlo često znak koji ukazuje na ozbiljno plućno oboljenje, međutim u oko 30% ne nađe se uzrok krvarenja. Manje količine iskašljane krvi ne predstavljaju direktno značajan problem za pacijentovo zdravlje, ali mogu ukazivati na prisustvo ozbiljnog oboljenja pluća, dok veće količine iskašljane krvi potencijalno mogu ugroziti život pacijenta. Muguće je punjenje alveola sa hemoragičnim sadržajem te nastanak respiratorne insuficijencije. Još veći problem može nastati ukoloko koagulirana krvi obturira trajeju ili velike bronha, uz sasvim mogući nastanak sufokacije. Masivna hemoptoa je urgentno stanje. Pristup manjim hemoptizijama i većim krvarenjima u samom početku nije isti, ali je dijagnostiku potrebno provesti do kraja.
Česti uzroci: o Tumori bronha (benigni i maligni); Bronhiektazije; Prije 60-ih godina prošlog stoljeća bronhiektazije su bile među najčešćim uzrocima hemoptizija, sa oko 25 - 35 % slučajeva. U narednim dekadama zastupljenost je pala na oko 5% zahvaljujući mogućnostima i efikasnosti novijih generacija antibakterijskih lijekova. Manje količine sukrvičavog sadržaja moguće su prilikom egzacerbacije; o Aktivna tubekuloza )Hemoptize se javljaju i kod kavernozne i kod nekavernozne forme tuberkuloze) ; o Tromboembolija pluća; o Pneumonija (vrlo često pneumokokna pneumonija); o Vaskulitisi (alveolarni hemoragijski sindromi: npr: Wegenerova granulomatoza, SLE, Goodpasture sindrom); o Upotreba antikoagulantne terapije.
Rijetki uzroci: o o o o o o o o o o o
Plućni apsces; Gljivična, virusna, ili parazitalna infekcija; Masna embolija; Mitralna stenoza (vrlo rijetko); Plućna hipertenzija; Plućna hemosideroza; Endometrioza; Mycetoma; Aneurizma aorte; Koagulopatije; Apergiloza.
16
Dijagnostički pristup Anamneza o Historijat plućnih bolesti; o Količina iskašljane krvi, te da li je svježa ili koagulisana; o Vrijeme javljanja (povremeno, u intervalima, konstantno); o Razlikovati krvarenja iz nosa, usta, hematemeze (povraćanje krvi) od hemoptize; o Prisustvo pridruženih faktora, infekcija, te ostalog navedenog u anmnezi.
Startne pretrage o RTG grudnog koša (može ukazivati na TBC, malignome, bronhiektazije, te razne malformacije); o Laboratorijske analize (KKS, analize antitijela, raspadni produkti metabolizima /(kod sumnje na sistemski vaskulitis/); o CT grudnog koša; o Bronhoskopija (vizualizira mjesto krvarenja, može se koristiti i u terapeutske svrhe, da se aplicira vasokonstriktor, te pokuša zaustaviti krvarenje); o Transbronhalna biopsija.
Druga linija pretraga: o o o o o
CT angiografija (radi isključivanja plućne tromboembolije); Bronhalna angiografija; Emboliziacija bronhalne arterije; ORL pregled; Ehokardiografija.
Pristup masivnoj hemoptoi. Masivna hemoptoa predstavlja količinu od 100 – 600 ml iskašljane krvi u 24 h. To je životno ugrožavajuća situacija, sa smrtonšću i do 80%. Uz to je veoma stresna za pacijenta i okolinu, zbog količine iskašljane krvi. Na sreću, nije osobito česta. Postupak: Obezbjeđivanje prohodnosti dišnih puteva Zaštita krvarećeg pluća je od vitalnog značaja, uključuje ležanje na krvarećoj strani, da se spriječi prelazak krvi u nezahvaćenu stranu, ili intubacija tubusom sa duplim lumenom; Kardiovaskularna podrška;
17 Centralni venski pristup; Nadoknada tekućine infuzijama i transfuzijama; Ordiniranje prokoaugulantne terapije (K-vitamin iv, dicynone iv, traneksemična kiselina); Pozitivna inotropna terapija za srce); Adrenalin ( 5 – 10 ml 1:10 000) lokalno u disajne puteve; Rana bronhoskopija - dijagnostička i terapeutska; Embolizacija bronhalne arterije; Hirurški tretman (resekcija krvarećeg lobusa).
1. Pietra GG, Capron F, Stewart S, et al: Pathologic assessment of vasculopathies in pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 43(12 Suppl S):25S–32S, 2004. 2. Stevens D, Sharma K, Szidon P, et al: Severe pulmonary hypertension associated with COPD. Ann Transplant 5:8–12, 2000. 3. Scharf SM, Iqbal M, Keller C, et al: Hemodynamic characterization of patients with severe emphysema. Am J Respir Crit Care Med 166:314–322, 2002. 4. Leuchte HH, Baumgartner RA, Nounou ME, et al: Brain natriuretic peptide is a prognostic parameter in chronic lung disease. Am J Respir Crit Care Med 173:744–750, 2006.
18
PLEURALNI IZLJEVI (Sejdinović Rifat, Prnjavorac Besim, Bedak Omer) Pleuralna efuzija predstavlje pristustvo tekućine u intrapleuralnom prostoru. Nalazi se u sklopu mnogih bolesti. Najčeći uzroci pleuralne efuzije su srčano popuštanje, upale pluća, malignitet, plućni embolizam. Prema mehanizmu nastanka postoje dvije vrste efuzija: transudat i eksudat. Transudat nastaje zbog ili povišenog hidrostatskog pritiska ili sniženog osmotskog pritiska u mikrocirkulaciji, što dovodi do izlaska tekućine iz mikrocirkulacije. Najčešći uzroci transudata su: Srčano popuštanje (povećenje hidrostatskog pritiska u mikrocirkulaciji usljed staze krvi); Ciroza bolest jetre (nagomilvanje niskomolekularnih vazoaktivnih amila /s vazodilatacijskim efektom/, smanjenje koloid-onkotskog pritiska usljed hipoalbuminemije); Pućni embolizam (u oko 10 - 20% su transuati); Nefrotski sindrom (usljed proteinurije i smanjenja koloid-onkotskog pritiska); Atelektaza. Rijetki uzroci Perikarditis; Hipotireoza; Urinotoraks; Malignitet (manje od 5 % malignih izljeva su transudati). Eksudat nastaje usljed povišene propusnosti kapilara, i narušene resosrpcije tekućine Česti uzroci: Malignitet (najčešći eksudativni izliv kod starijih pacijenata); Pneumonična efuzija (najčešća kod mlađih pacijenata, javlja se u oko 40% bakterijiskih pneumonija); Plućni embolizam (80 - 90% su eksudativne forme); Reumatoidni artritis (tipičan je nizak nivo glukoze u pleuralnoj tekućini); Mezoteliom. Rijeđi uzroci: TBC (pozitivan BK nalaz u 10% efuzija, pozitivna kultura 25%); Empiema (nizak pH <7, 2 pleuralne tekućine, uz znakove infekcije); Druge infekcije (virusne, parazitarne, gljivične); Apsces jetre i slezene; Pancreatutis (povišene amilaze u eksudatu); SLE (prisutsvo Lupus ćelija u eksudatu, reagira na terapiju steroidima); Ostale autoimune bolesti;
19 Sarkoidoza (vrlo rijetko); Radioterapija (u toku radioterapija moguće male količine pleuralnog izliva).
Razlikovanje eksudata i transudata Kod pacijenta sa normalnim vrijednostima serumskih proteina, ako je vrijednost proteina u pleuralnoj tekućini < 30 g/L radi se o transudatu, dok >30 g/L govori u prilog eksudatu. U slučaju abnormalnih vrijednosti serumskih proteina efuzija je eksudativna u kod prisustva slijedećih kriterija Proteini u pleuralnoj tekućini / proteini u serumu >0, 5; LDH u pleuralnoj tekućini / LDH u serumu >0, 5; LDH u pleuralnoj tekućini > od 2/3 gornje vrijednosti noramalnog serumskog LDH.
Dijagnostički pristup Anamneza i fiziklani pregled; RTG toraksa (PA i profilni); Utvrditi da li pacijent ima srčanu slabost, jer se ti pacijenti ne bi trebali podvrgavati torakocentezi, ako se efuzija riješi u toku 3 dana (75% efuzija kardijalnog porijekla se riješi forsiranom diurizom tokom 48h); Torakocinteza može biti dijagnostička i terapijska, zavisno od količine tekućine koja je izvučena iz pleuralnog prostora. Prvo je potrebno pregledati izgled i boju tekućine, poslati materijal na biohemijsku, mikrobiološku i citološku analizu. U slučaju dispnee razmotriti evakuaciju veće količine tekućine u terapeutske svrhe; CT toraksa; Biopsija pleure u cilju patohistološkog nalaza i kulture za TBC (CT ili UZV navođena); Torakoskopija (kod perzistentne ne dijagnostikovane pleuralne efuzije). Liječenje i eksudata i transudata se zasniva na liječenju uzroka koji je doveo do nakupljanja tekućine, te razmotriti evakuaciju tekućine torakocintezom. LITERATURA: 1. Broaddus VC, Light RW: What is the origin of transudates and exudates? Chest 102:658– 659, 1992. 2. Broaddus VC, Wiener-Kronish JP, Staub NC: Clearance of lung edema into the pleural space of volume-loaded, anesthetized sheep. J Appl Physiol 68:2623–2630, 1990. 3. Wiener-Kronish JP, Broaddus VC, Albertine KH, et al: Relationship of pleural effusions to increased permeability pulmonary :1422–1429, 1988. 4. Gray SW, Skandalakis JE (eds): Development of the Pleura. New York: Marcel Dekker, 1985. 5. Jantz MA, Antony VB: Pathophysiology of the pleura. Respiration 75:121–133, 2008. 6. Nishimura SL, Broaddus VC: Asbestos-induced pleural disease. Clin Chest Med 19:311– 329, 1998.
20
DIFUZNE BOLESTI PLUĆA (Prnjavorac Besim) Difuzne bolesti pluća su vrlo česte. Ponekad su dijagnostički i terapijski veoma izazovne. Skupina ovih bolesti je dosta šarolika, ponekad i nedovoljno definirana. Termin difuzne bolesti pluća označava da je bolest raširena u kompletnom plućnom tkivu u svim plućnim lobusima. Klinička slika je dosta varijabilna. Česti su dugotrajni asimptomatski slučajevi sa slučajno otkrivenim radiološkim promjenama. S druge strane difuzna bolest pluća može biti s naglim početkom, te se tokom nekoliko dana može preteško stanje, respiratorna insuficijencija, a ponekad može dovesti i do letalnog ishoda.
Patofiziologija difuzne bolesti pluća (anatomija difuzne bolesti pluća). Da bi razumjeli patološke procese u plućima moramo dobro poznavati anatomiju i histologiju respiratornih organa. Dijagnostika difuzne bolesti pluća se uglavnom oslanjaju na proceduru CT-a visoke rezolucije (HRCT). Ova radiološka metoda je deskriptivna iako značajno informativna. Da bi se došlo do konačne dijagnoze vrlo često su potrebne druge dijagnostičke metode, a ponekad i biopsija pluća. Difuzne bolesti pluća obuhvataju termine difuzne intersticijske bolesti pluća, a takođe i difuzne parenhimske bolesti pluća. Vezivno tkivo je mnogo prisutno u plućima, a u funkcionalnom smislu daje mehaničku čvrstinu. S druge strane determinira „rastegljivosti pluća“ i učestvuje u pasivnom kolapsu pluća u ekspiriju. Stoga je sasvim razumljivo da difuzne bolesti pluća vrlo značajno utiču na funkciju pluća, a time i na oksemiju. Obzirom na histološke karakteristike difuzne bolesti pluća obuhvataju: Bolesti vezivnog tkiva – intersticijske bolesti pluća; Bolesti krvnih žila – vaskulitisi; Bolesti plućnih alveola - mogu zahvatiti alveole i zračne prostore (difuzne pneumonije); Respiratorne puteve – bronhiektazije. Vezivno tkivo čini fibrozni okvir pluća. Radijalno se proteže od hilusa ka periferiji, te dijeli plućno tkivo na manje funkcionalne jedinice. Pluća su anatomsko-funkcionalno organizirana preko sekundarnih plućnih lobulusa, koji su u prosjeku prečnika 2 cm. Interlobularna septa, formirana od vezivnog tkiva, dijele sekundarne lobuluse te predstavljaju anatomsko funkcionalne jedinice pluća, lobuluse. Sadrže arterijsku i vensku cirkulaciju, te limfne žile. Svaki sekundarni plućni lobulus sadrži 5 do 12 acinusa koje zrakom snabdjeva jedna terminalna bronhiola. Radiološki nalaz uglavnom pokazuje promjene u svim plućnim poljima. Varijabilan je od neznatnih, nedovoljno konfluentnih sjena do široko rasprostranjenih, konfluentnih dobro saturiranih sjena, koje zahvataju kompletno pluće.
21
Klinička i radiološka obrada pacijenta sa difuznom bolesti pluća Anamneza. Uglavnom predstavlja putokaz koji će voditi do dijagnoze. Najvažniji anamnestički podaci su: Simptomatologija: o Prisustvo teškoće u disanju je najčešći simptom (vidjeti tabelu 1.) o Kašalj - dijagnostička težina je dosta varijabilna. Može biti vrlo izražen, suh ili izrazito produktivan. U nekim slučajevima izostaje: u ranim fazama hipersenzitivnog pneumonitisa, karcinomatoznog rinofaringitisa, kriptogene organizirane pneumonije, u ranoj fazi sarcoidoze, i eoziofilnih infiltrata. Ako je kašalj dugotrajan, produktivan a pogotovo mukopurulentan moguće su bronchiektazije. Nekada je prisutna bronchoarea – produkcija velike količine rijetkog sekret. Često je znak bronchoalveolarnog karcinoma. o Haemoptizija – sugerira bolesti difuzne alveolarne hoemoragije, malignitet, vaskulitis, plućnu emboliju i drugo. o Znaci vizing a – uglavnom je prisutan kod kompliciranih oblika astme sa eozinofilnim infiltratom ili Churg-Strauss-ov sindrom. o Gubitak tjelesne težine i temperatura su uglavnom nespecifični znaci, a prisutni su kod brojnih difuznih bolesti pluća. o Periodične epizode teškog disanja – radi se o bolestima koje nastupaju u „valovima“. (Eozinofilna pneumonia, vaskulitis, Churg-Strauss-ov sindrom, hipersenzitivni pneumonitis, alveolarna alergijska bronho-pulmonalna aspergiloza, plućni edem i drugo). Ostali uzroci difuznih bolesti pluća
Difuzna karcinomatoza; Bolesti vezivnog tkiva; Infekcija HIV-om; Difuzni limfomi; Oportunističke infekcije; Histiocitoza Langerhansovih stanica, bronhiolitisi, intersticijske bolesti pluća, deskvamativna intersticijska pneumonia; Goodpastoore's sindrom; Wegenerova garanulomatoza u stadiju difuznih promjena; Difuzne bolesti vezivnog tkiva, vaskulitisi, sarkoidoza, seropozitivni reumatizam, Rayanod-ov sindrom; Teška imunokompromitacija i drugo.
22
Tok bolesti Akutni (dani-sedmice)
Uzrok/Mehanizam Infekcija
Ostalo
Lijekovi
Toksini
Radioterapija, visoka koncentracija kisika, parakvat;
Vaskulitis/alveolarna hemoragija
Wegenerova granulomatoza, Churg-Strauss sindrom, Goodpasture-ov sindrom, SLE, mikroskopski poliangitis, idiopatska hemosideroza;
Plućna venska hipertenzija
Kardiogeni plućni edem, plućna veno-okluzijska bolest;
Ostalo
Sarkoidoza, Kriptogena organiziana pneumonija (COP), eozinofilna pneumonija, lipoidna pneumonija;
Akutni ili hronični
Idiopatske intersticijske pneumonije
Inhalacijski anorganski Hronični (mjesecigodine)
Primjeri Bakterijska (pneumokokna, stafilokokna, Gramnegativna, anaerobna, TBC, atipična), virusna (influenca, parainfluenca, adenom, RSV, ospice, varičela, hanta), gljivična (aspergiloza, histoplazmoza, PCP); Respiratorni distres sindrom odraslih, akutna intersticijska pneumonija (AIP), akutni hipersenzitivni pneumonitis; Imunosupresivi (metotreksat, azatioprin, ciklofosfamid); tretman bolesti vezivnog tkiva (zlato, penicilamin, sulfazalazin); cititiksici (hlorambucil, melfalan, busulfan, lomustin, karmustin, bleomicin, mitomicin); antibiotici (nitrofurantoin, cefalosporini); anti-aritmici (amiodaron); ilegalni (inhalacija kokaina, heroin, metadon, i.v. talk) ;
Organski
Idiopatska plućna fibroza (IPF), nespecifična intersticijska pneumonija (NSIP), deskvamativna intersticijska pneumonija (DIP), limfocitna intersticijska pneumonija (LIP), respiratorna intersticijska plućna bolest povezana sa bronhiolitisom (RB-ILD); Azbestoza, antrakoza, silikoza, metali (kobalt, aluminij); Hipersenzitivni pneumonitis, npr. pluća uzgajača ptica, pluća farmera;
Bolesti vezivnog tkiva
Reumatoidni artritis, SLE, sklerderm, polimiozitis i dermatomiozitis, spondilitis, Sjogren-ov sindrom, Behcet-ova bolest;
Maligniteti
Lymphangitis carcinomatosa, karcinom bronhoalveolarnih ćelija, plućni limfom;
Ostalo
Bronhiektaza, histiocitoza Langerhans-ovih ćelija, amiloidoza, limfangioleiomiomatoza, alveolarna proteinoza, mikrolitiaza;
Tabela 1. Uzroci difuznih bolesti pluća.
23
Lijekovi kao uzroci difuzne alveolarne bolesti.
Potrebno je ustanoviti uzročno – posljedičnu vezu uzimanja lijekova i promjene na plućima. Najčešći uzroci su: inhalacija kokaina, korištenje heroina, euzinofilni pneumonitis zbog inhalacije nedozvoljenih sredstava. Profesionalni uzroci intersticijskih bolesti pluća (talkoza, bisinoza, te ostale pneumokonioze (vidjeti odgovarajuće poglavlje) Ponavljane mikroembolije pluća udisanje kapljica masti (lipidna pneumonija)
Faktori okoline kao uzrok difuzne bolesti pluća. Udisanje anorganske prašine. (pneumokonioze - azbestoza, silikoza, udisanje prašine aluminijuma, izocianata, bakra, sulfata, sumpora, prašine željeza, hrđe); Hiperenzitivni pneumonitis (farmerska pluća, bolesti uzgajivača ptica, alveolarna plućna proteinoza); Ekscesivno pušenje
Ekstra pulmonalni simptomi uz difuzne bolesti pluća
Raynaud sindrom, cistična fibroza, sterilitet kod muškaraca. Čest je raš po koži, okularni simptomi, uveitis, promjene karakteristične za difuzne bolesti vezivnog tkiva.
Podaci o putovanjima. Anamnestički podaci o putovanjima često su putokaz da se posumnja u konkretnu difuznu plućnu bolest. Podaci o nasljednim bolestima. Familijarni nedostatak alfa-1 antitripsina može imitirati u početku difuznu plućnu bolest.
24
Klinički simptomi.
Dispneza, kratak dah, zavisno od stupnja bolesti; Akrocijanoza; Kod dugotrajne bolesti može se razviti cor pulmonale. Askultatorni nalaz pneumoničnih pucketanja je prisutan kod intersticijskog pneumonitisa, početnog stadija azbestoze, promjena u sklopu difuznih bolesti vezivnog tkiva, plućnog edema, limfaginitisa i drugo; Bronhitični šušnjevi kod bronchiektazija su karaktristični i uglavnom se lako diferenciraju od ostalih uzroka bronhitičnih šušnjeva. Neke difuzne bolesti pluća nisu karakteristične po šušnjevima ali je radiološki nalaz obilan kao što su sarkoidoza, pneumokinoze, neki oblici hipersenzitivnog pneumonitisa, histocitoza Langerhansovih stanica. Pištanje i čujno disanje upućuju na prisutni bronhiolitis. Promjene na zglobovima, očima mogu se javiti kod difuznih intersticijskih bolesti pluća i sarkoidoze.
Radiološke pretrage RTG pluća. Osnovni postupak u dijagnostičkoj proceduri i dovoljno je informativan u oko 50% slučajeva. Oko 10% slučajeva za potvrdu dijagnoze zahtjeva biopsiju pluća. Osobito je korisno imati predhodne RTG snimke pluća radi usporedbe.
CT visoke rezolucije u dijagnostici difuznih bolesti pluća. CT visoke rezolucije je mnogo senzitivniji i specifičniji od klasičnog radiograma. CT visoke rezolucije je uglavnom dovoljno informativan, a može sugerirati mjesto najprikladnije za biopsiju pluća. Nalaz CT-a uglavnom je u korelaciji sa simptomima i sa ozbiljnošću bolesti. Koristan je i za procjenu uspjeha steroidne terapije kod ovih bolesti. Obje tehnike i RTG pluća i CT nezaobilazne su u dijagnostičkom postupku difuznih bolesti pluća. Radi boljeg snalaženja opis CT-a koji se odnosi na difuzne bolesti pluća klasificiran je prema vrstama sjena.
25
1. Oblik radioloških promjena
Retikularni ili linearni izgled:
Intersticijskog plućnog edema; Intersticijske fibroze pluća –u stadiju „uobičajena intersticijska pneumonija“. Retikularna zasjenjenja na plućima su pločasta, subpleuralna ili bazalna. Ponekad se gubi normalna arhitektonika sekundarnih plućnih lobulusa. Mogu se javiti promjene karaktera saća meda, te oblik mliječnog stakla. Nalazi su karakteristični za trakcione bronhijektazije; Azbestoza – opis sličan kao uobičajena intersticijska pneumonija. Nešto češća su zahvatanja pleure; Difuzne bolesti vezivnog tkiva su uglavnom udružene sa fibrozom (slično uobičajenoj intersticijskoj pneumoniji); Hronični hipersenzitivni pneumonitis (često se opisuju regioni karaktera mliječnog stakla, javljaju se veće emfizatorne bule (emg. „air-trapping“). Ponekad se mogu javiti mikronoduli; Fibroza izazvana lijekovima; Sarkoidoza.
Promjene izgleda nodusa: Nalaze se u kružnim promjenama 0,1 do 1 cm. Javljaju se kod:
Intersticijskih procesa koji stvaraju noduluse između interlobularnih septa, bronhovaskularnih prostora te subpleuralno (npr. sarkoidoza kod koje se javlja sjena periferije pluća udružena sa hilarnom limfadenopatijom). Bolesti zračnih prostora mogu formirati radiološke promjene karaktera nodula (npr. hipersenzitivni pneumonitis, milijarna TBC, maligni tumori).
Mliječno mrljaste promjene (eng. ground glass) U slučaju povećanja gustoće kompletnih pluća pulmonalne krvne žile su još uvijek vidljive (usporediti sa gustinom pluća kada je zrak prisutan između bronha). Može se javiti kao rezultat bolesti zračnih prostora, kod intersticijskih bolesti pluća. Mogu biti karaktera trake ili difuzne. Uzroci ovakvih radioloških promjena:
Plućni edem ili hemoragija; ARDS: Hipersenzitivni pneumonitisi; Promjene na plućima uzrokovane lijekovima; Određeni oblici idiopatske intersticijske pneumonije; PCP (pneumocistis carinii); Sarkoidoza;
26
Karcinom bronhoalveolarnih stanica; Alveolarna proteinoza.
Staklaste sjene. Mogu biti artefakti i uglavnom su rezulatat povećanja denziteta plućnog parenhima. Mogu nastati i fiziološki nakon dugotrajnog zadržavanja udahnutog zraka. Ponekad izgled može zavarati sa stanjem koje se naziva „mozaička perfuzija“, gdje je gustina pluća nejednaka od regiona do regionu. Rezultat je neadekvatne perfuzije, odnosno neadekvatne distribucije krvi u procesu perfuzije. Ovakve promjene se često nalaze kod plućne tromboembolije.
Konsolidacija plućnog tkiva. Značajno duže zadržavanje zraka u zračnim putevima. U ovim situacijama se teže mogu raspoznati krvne žile pluća. Ista radiološka slika se javlja kod raznih vrsta bolesti pluća. Mogu nastati i kao posljedica udisanja vode, krvi, gnoja. Slična pojava je kod nagomilavanja malignih stanica u plućima ili nagomilavanja vezivnog tkiva. Razlozi pojave su:
Pneumonija; Plućni edem ili hemoragija, ARDS; Lijekovi; Kriptogena organizirana pneumonija (COP); Bronhoalveolarni karcinom, limfom; Ostale rijetke mogućnosti (eozinofilna pneumonija, eozinofilna proteinoza).
Cistične promjene Predstavljaju precizno razgraničene zračne prostore od ostalog tkiva. Obično imaju vrlo tanki zid. Uzroci:
Histeocitoza Langerhansovih stanica; Uobičajena intersticijska pneumonija; PCP infekcija – pnemocistitis carinii; Limfocitna intersticijska pneumonija Septički embolusi; Limfangiomiomatoza (tanki zid ciste. Veći dio pluća je normalan); Centrolobularni emfizem može imitirati cističnu bolest. Ovaj oblik emfizema nema jasno razgraničenje s okolicom, tj. emfizematozna cista nema zid.
27 Smanjenje interlobularnih septa. Javlja se kod poremećaja cirkulacije u limfnim krvnim žilama. Uzroci: o Plućni edem o Karcinomatozni limfangitis (iregularni ili nodularni čvorići na interlobularnim septama). Zahvaćena je i bronhalna vaskulatura; o Sarkoidoza; o Uobičajena intersticijska pneumonija.
2. Radiološka distribucija promjena
Gornja plućna polja: o Pnueumokonioze, hronična sarkoidoza, hipersenzitivni pneumonitis, intersticijski pneumonitis, TBC, histiocitoza Langerhansovih stanica;
Donja plućna polja: o UIP – „Uobičajena intersticijska pneumonija“, bolesti vezinog tkiva, PCP pneumonija;
Periferne zone: o UIP, azbestoza, eozinofilna pneumonija, promjene uzrokovane lijekovima (amjodaron), COP.
Oštro ograničene promjene u svim regijama: o Radijacijski pneumonitis;
Ostale radiološke karakteristične promjene
Limfadenopatija (sarkoidoza, limfom, malignitet, infekcija, silikoza, limfoidna intersticijska pneumonija (LIP); Pleuralna efuzija: plućni edem, bolesti vezivnog tkiva, infekcije, malignitet, azbestoza, promjene uzrokovane lijekovima, limfangioleomiomatoza (LAM).
28
Dodatne dijagnostičke metode
Analiza krvi i urina. Obzirom na difuznu paletu bolesti koje se mogu podvesti pod difuzne bolesti pluća najčešće su potrebna naknadna laboratorijska i ostala dijagnostička istraživanja ili naknadne dijagnostičke pretrage.
Pregled urina, pregled sedimenta mikroskopom, urinokultura. Ovo je potrebno s toga što su brojne bolesti pluća udružene s bolestima bubrega, ukoliko im je kao patofiziološka podloga vaskulitis. SE, CRP, KKS, DKS – uz posebnu pažnju na broj eozinofila, laboratorijske nalaze jetrene i bubrežne funkcije, Ca (10% povećanje kod sarkoidoze); Autoantitijela. Antitijelo anti-JO-1 se javlja kod intersticijskih pneumonija uz miozitis. Anti-ANA (ana screen potom ostale). ANCA (prvo ANCA screen potom C-ANCA, P-ANCA, ako se sumnja na vaskulitis), antiGMB (Goodpastoore's sindrom). Markeri malignih tumora; Serumski precitipini (povremeno prisutan antigen kod hipersenzitivnog pneumonitisa, vrlo niske specifičnosti); Analiza serumskog nivoa ACE (angiotenzin-konvertor enzim) može biti povišen kod sarkoidoze. Test je niskospecifičan i relativno male dijagnostičke vrijednosti.
Analiza sputuma.
Citološka analiza sputuma ponekad može otkriti bronhoalveolarni karcinom Inducirani sputum – vrlo korisna pretraga za analizu tuberkuloze i pneumocistis karini pneumonije. Inducirani sputum je procedura provokacije veće količine iskašljaja uz pomoć hipertoničnog rastvora NaCl.
Funkcionalni testovi pluća
Njihova upotrebljivost se ogleda u procjeni uspješnosti tretmana tokom praćenja ali je dijagnostička upotrebljivost relativno mala. Kod difuzne bolesti pluća se uobičajeno nađe restriktivni plućni sindrom, smanjen vitalni kapacitet, sniženje transfer faktora. Normalne vrijednosti ne isključuju umjereno raširenu bolest ili pak bolest u samom početku Opstruktivni sindrom na spirometriji se nađe rijetko, ali može biti prisutan kod sarkoidoze, histiocitoze Langerhansovih stanica, limfangioleomiomatoze; istovremeno prisustvo COPD daje opstruktivni sindrom u spirometriji; Tokom nekoliko prvih dana transfer faktor može biti povišen kod difuzne alveolarne hemoragije. Sniženje transfer faktora je prisutno kod sklerodermije, vaskularnih bolesti pluća (plućne hipertenzije ili vaskulitisa);
29
Saturacija kisika (sO2) uz plinske analize krvi (ABS). Pad saturacije kisikom je vrlo upotrebljiv paramatar u procjeni općeg stanja i uspjeha liječenja. Uglavnom je vodilja i za ostale terapijske postupke, a osobito je značajan u slučaju atipičnih funkcionalnih spirometrijskih testova ili atipičnog nalaza na plućima. Spirometrijsko praćenje može biti korisno u procjeni uspjeha terapije.
Ispitivanje srca.
EKG – poremećaji provođenja su prisutni kod sarkoidoze, kod kardiogenog plućnog edema. Kod kardijalnog plućnog edema može biti pristupan i normalan EKG; Ehokardiografija – procjena funkcije lijevog ventrikula, te funkcije srčanih zalistaka. Korisna pretraga u slučaju kardijalnog plućnog edema. U slučaju sklerodermije rano se javlja povišen pulmonalni pritisak i okluzivne promjene na plućnom krvotoku. Ehokardiografski nalaz nekada može rasvijetliti ove situacije.
Bronhoalveolarna lavaža
Korisna pretraga kod oportunističkih infekcija (bakterijskih, gljivičnih, PCP, TBC), maligniteta, alveolarne proteinoze, eozinofilne pneumonije i alveolarnih hemoragija; Analiza BAL-a je uobičajena u slučaju izostanka uspostave dijagnoze prethodnim procedurama.
Biopsija pluća Koji pacijent potrebuje biopsiju pluća? U slučaju difuzne bolesti pluća neutvrđene etiologije i pored brojnih pretraga, uključivo CT visoke rezolucije, ponekad je potrebna biopsija pluća da bi se dobila dijagnoza. Idealno bi bilo da se biopsija uradi prije početka bilo kojeg tretmana. Odluka o biopsiji je u rukama kliničara, a u odluci ka biopsiji kliničari se mnogo razlikuju. Kod odluke za biopsiju voditi računa o općem kliničkom stanju bolesnika te benefitu od biopsije u ukupnom dijagnostičkom postupku. Svakako je potrebno razmotriti i prognozu bolesti čak i ako biopsija bude sasvim dovoljno informativna. Iz svih ovih razloga potreban je pragmatizam u odluci za biopsiju a ponekad i u odluci za terapijski tretman. U nekim slučajevima pacijent je isuviše loš da bi se uradila biopsija,pa se nalaže empirijski tretman bolesti, a potom se biopsija može uraditi naknadno. U slučaju odmakle fibroze pluća, koja se može dijagnosticirati CT-om odnosno funkcionalnim testovima, biopsija pluća je neracionalna.
Tehnike biopsije Transbronhalna biopsija uglavnom omogućuje mali bioptički uzorak ali ima veliku upotrebljivost ako se radi o centrolobularnim distribucijama bolesti, kao što je to slučaj kod sarkoidoze, hipersenzitivnog pneumonitisa, maligniteta, infekcija (gljivičnih, TBC), kriptogene
30 organizirane pnemonije. Potrebno je uzeti 4 do 6 uzoraka. Dodatno slijepa endotrahealna biopsija može biti korisna kod sarkoidoze. Otvorena biopsija pluća – putem torakotomije ili u sklopu videoasistirane torakoskopije (VATS) biopsija. Ova biopsija omogućuje uzimanje većeg uzorka nego TBB, te ima dijagnostičku upotrebljivost u skoro 90% slučajeva. Obje tehnike zahtjevaju opću anesteziju. VATS je vezana za manje komplikacija i uglavnom je bolji izbor nego otvorena biopsija pluća. Otvorena biopsija pluća je jedina mogućnost kod pacijenata na respiratoru. Otvorena biopsija pluća ili VATS (bolje nego TBB) je potrebna kod dijagnoze leomiomatoze i histiocitoze Langerhansovih stanica. Perkutana navođena biopsija (ultrazvukom ili CT-om) može biti upotrebljiva kod dobro lokaliziranih promjena i izrazito dobro saturiranih perifernih plućnih infiltrata. Iglena biopsija urađena specijalnim iglama je mnogo bolja i čini manje oštećenja pleuralne površine a i pneumotoraks je rjeđi.
31
DIFUZNO KRVARENJE U ALVEOLAMA (Sejdinović Rifat, Prnjavorac Besim, Bedak Omer)
Krvarenje u alveolama je paradoksalno ponekad praćeno izostankom hemoptizije. Najčešće uzrokovano vaskulitisima malih krvnih žila ili ponavljanim sitnim mikroembolijama pluća. Često se alveolarna hemoragija javlja nakon nekoliko sedmica ili mjeseci prisutnog vaskulititsa. Simptomi nastaju postepeno, u početku su vrlo blagi s laganom progresijom. Nastaje umjerena a potom progresivna dispnea s manjom ili većom hemoptizom, eventualno bez hemoptize. Ako traje više mjeseci, često se kao prvi znak ispoljava anemija. Ponekad progredira u preteško stanje koje zahtjeva stavljanje na respirator.
Etiologija. Najčešći uzroci alveolarne hemoracije navedeni su u Tabeli 1. Tabela 1. Uzroci alveolarne hemoragije, Goodpasture-sindrom Wagnerova granulomatoza Sistemski eritematozni lupus Reumatoidni artritis Mikroskopski poliangitis Progresivna sistemska skleroza Mješovita bolest vezivnog tkiva Poliartritis nodoza Bechetova bolest Primarna mješana kriglobulinemija Vaskulitis uz endokarditis, ili paraneoplastična manifestacija Brzo-progesivni idiopatski glomerulonefritis Idiopatska plućna hemosideroza Lijekovi: D-penicilamin, kokain Hemikalije: trimelitični anhidrid, limfangiografija Leptospiroza Koagulopatija, kao što je diseminirana vaskularna koagulacija
32
Patofiziologija. Alveolarne hemoragije su najčešće uzrokovane vaskulitisima. Vaskulitisi su pretežno imune geneze, pretežno uzrokovani hipersenzitivnim reakcijama tipa III po Gelu i Coombs-u (bolest imunokompleksa). Bolest je najčešće generalizirana pa se često javljaju promjene na koži tipa petehija, promjene na bubrezima, promjene na sluznicama, eventualno gangrene okrajina, epistaksa, hematemeza ili ulkusi na sluznicama. Ponekad se javljaju i okularne promjene karaktera subkonjuktivalnih hemoragija, episkleritis, uveitis. Vrlo često je prisutna mikro ili makro hematurija.
KLINIČKA SLIKA Promjene su uglavnom postepene. U početku blagi kašalj, pretežno neproduktivan, a hemoptizija može nastati nakon više sedmica. Neki tipovi bolesti alveola imaju perakutan tok kao što je Goodpastoore'-ov sindrom koji je zapravo generalizirani vaskulitis a zahvata pretežno pluća i bubrege. Dispnea je u početku minimalna potom se progresivno pogoršava do stadija respiratorne insuficijencije. Lagane hemoragije koje traju više sedmica ili mjeseci, mogu biti uzrokom teških anemija, pretežno hipohromnih, mikrocitnih. Prisutni su i opći upalni sindromi, lagano povišena temperatura, bolovi u cijelom tijelu, zglobovima, blaga nesvjestica, mijalgija i loše opće osjećanje.
Radiološka i laboratorijska analiza Dijagnostička obrada.
Radiološka obrada: RTG pluća, PA i oba profila: radiološki nalaz je varijabilan od minimalnih mjestimičnih maglušavih nekonfluentnih opacifikacija do većih polja maglušastih zasjenjenja, te vrlo sitnih sjena različitog intenziteta. Radiološki nalaz je teško diferencirati od kardiogenog ili nekardiogenog plućnog edema, te od radioloških sjena drugih infektivnih stanja. CT - promjene vrlo varijabilnog karaktera, uglavnom se radi o mekotkivnim sjenama sa čestim promjenama denziteta hemoragije. CT velike rezolucije (HRCT) - ukoliko je dostupan - značajno bolje diferencira promjene koje su uglavnom nekonfluentnog karaktera, te ne daju sjene karakteristike solidne mase. Laboratorijska dijagnostika; o SE uglavnom povišena;
33
o KKS blaga do vrlo teška mikrocitna hipohromna anemija; o BAL - citološka analiza pokazuje eritrocite, te dosta makrofaga koji nakon dugog trajanja bolesti mogu imati nakupine hemosiderina; o Imunološka laboratorijska dijagnostika: hitno uraditi ANA AT, ANCA, antiGMB, anti dsDNA, DNAscreen, Rheumatoid facor, anticitrulinska antitijela (anti-MCV) o Analiza urina: blaga do teška hematurija, različit stupanj proteinurije Patohistološka dijagnoza: zbog vrlo čestih istovremenih zahvatanja pluća i bubrega, razmotriti biopsiju bubrega, te transbronhalnu biopsiju pluća
Tretman.
Obavezan prijem u bolnicu Suportivna terapija: transfuzija krvi prema potrebi, intravenske infuzije, prema stanju; Obavezno oksigenoterapija; Transfuzija krvi prema potrebi; Visoke doze kortikosteroida u slučaju dokazanog vaskulitisa; paralelno tretirani bolest bubrega i bolest pluća; Razmotriti imunosupresive prema stanju i laboratorijskim nalazima; Diferencijalna dijagnoza.
Obavezno razmotriti da li je bolest isključivo izolirana na pluća, razmotriti pridružene bolesti, a osobito hemoragijksu dijatezu. Diferencijalna dijagnoza alveolarne hemoragije, opisana u poglavlju o hemoptiziji.
LITERATURA: 1. Gajic O, Rana R, Winters JL, et al: Transfusion-related acute lung injury in the critically ill: Prospective nested case-control study. Am J Respir Crit Care Med 176:886–891, 2007. 2. Sapru A, Wiemels JL, Witte JS, et al: Acute lung injury and the coagulation pathway: Potential role of gene polymorphisms in the protein C and fibrinolytic pathways. Intensive Care Med 32:1293–1303, 2006. 3. Wurfel MM, Gordon AC, Holden TD, et al: Toll-like receptor 1 polymorphisms affect innate immune responses and outcomes in sepsis. Am J Respir Crit Care Med 178:710–720, 2008. 4. Snashall P, Chung KF: Airway obstruction and bronchial hyperresponsiveness in left ventricular failure and mitral stenosis. Am Rev Respir Dis 144:945–956, 1991. 5. Hoffman R, Agatston A, Krieger B: Cheyne-Stokes respiration in patients recovering from acute cardiogenic pulmonary edema. Chest 97:410–412, 1990. 6. Graham SP, Vetrovec GW: Comparison of angiographic findings and demographic variables in patients with coronary artery disease presenting with acute pulmonary edema versus those presenting with chest pain. Am J Cardiol 68:1614–1618, 1991. 7. Meduri GU, Wunderink RG, Leeper KV, et al: Management of
34 bacterial pneumonia in ventilated patients: Protected bronchoalveolar lavage as a diagnostic tool. Chest 101:500–508, 1992.
35
RESPIRATORNA SIMPTOMATOLOGIJA U POSEBNIM KLINIČKIM STANJIMA (Prnjavorac Besim, Sejdinović Rifat, Bedak Omer)
SLEEP APNEA (Prnjavorac Besim, Sejdinović Rifat, Bedak Omer)
Sleep apnoea je sindrom sa izrazitim povećanjem broja registriranih slučajeva u posljednje vrijeme. S jedne strane je posljedice sve većeg broja pretilih osoba u općoj populaciji, a s druge strane zbog porasta svijesti stanovništva o vlastitom zdravlju. Razlozi za javljanje liječniku su većinom glasno hrkanje, povećna pospanost tokom dana, noćni simptomi poput mjesečarenja ili nokturije.
Dijagnostički pristup. Vrlo je značajno razlučiti habitualno hrkanje, koje sem socijanog značaja za okruženje nema većih reperkusija, od patološkog stanja koje uključuje dugotrajne apnee i hipokseniju, što se javlja kod „sleep apnea“ sindroma. Anamneza: Prisustvo dnevne pospanosti, koliko traje, koliko je ozbiljan problem za pacijenta, da li je povezana sa drugim faktorima, kako utiče na kvalitet života (treba razlikovati pospanost usljed neadekvatnog sna u odnosu na umor izazvan raznim uzrocima); Podaci o hrkanju i apneji se najbolje dobijaju od svjedoka (supružnici, ukućani, cimeri i slično), koliko je glasno, kontinuirano, intermitentno, da li su prepoznate epizode: „prestanka disanja“ tokom sna; Drugi simptomi sleep apneje kao što su noćno uriniranje (nokturia); Anamneza povećanja tjelesne težine i obima vrata unazad 5-10 godina; Anamnestički podaci o smetnjama iz područja vrata i ždrijela; Raniji problemi sa KVS-om (Srčana slabost iili preležan ICV); Korištenje alkohola i cigareta; Podaci o radnom mjestu, eventualno smjenskom radu, da li je profesionalni vozač; Drugi razlozi za pospanost: Depresija; Način života (alkohol, rad u noćnim smjenama, familijarne okolnosti); Upotreba nekih lijekova (beta-blokatori, antidepresivi, anksiolitici); Narkolepsija; Post-infektni period (E-B virus); Neki neurološki poremećaji (Parkinsonova bolest, preležani ICV);
36 Nakon kranijalnih povreda ili radijacije kraniuma; Periodična kretanja limfe tokom sna; Idiopatski. Klinički pregled uključuje mjerenje obima vrata i izračunavanje BMI, ORL pregled, mjerenje krvnog pritiska, spirometriju, evidentiranje endokrinih poremećaja, gasne analize krvi, rutinske hematološke i biohemisjke pretrage, Dijagnostičku obradu funkcije srca i krvnih žila.
Tretman. Sleep apnea je hroničo stanje koje zahtjeva planski, sveobuhvatni, najčešće cjeloživotni pristup. Potrebno je obezbjediti saradnju pacijenta, obitelji, sredine. Obavezno je raditi na pozitivnom socijalnom ambijentu pacijenta. Pacijenti su uglavnom pretili, te je potrebna planska dijeta radi redukcije tjelesne težine. Fizičku i ostalu aktivnost stimulirati i uskladiti s objektivnim stanjem i mogućnostima pacijenta. Zavisno od oksemije, tj. saturacije kisikom, donosi se odluka o noćnoj oksigenaciji, putem „kiseoničkog šatora“ ili nazalne kanile. U nekim slučajevima je potrebna intemitentna neinvazivna ventilacija. U svakom slučaju kompleksnost stanja nalaže permanentno donošenje adekvatnih terapijskih, rehabilitacijskih i drugih odluka.
1. Bixler EO, Vgontzas AN, Ten Have T, et al: Effects of age on sleep apnea in men: I. Prevalence and severity. Am J Respir Crit Care Med 157:144–148, 1998. 2. American Academy of Sleep Medicine: Sleep-related breathing disorders in adults: Recommendations for syndrome definition and measurement techniques in clinical research. The Report of an American Academy of Sleep Medicine Task Force. Sleep 22:667–689, 1999. 3. Guilleminault C, Stoohs R, Duncan S: Snoring (I). Daytime sleepiness in regular heavy snorers. Chest 99:40–48, 1991. 4. Guilleminault C, Stoohs R, Clerk A, et al: From obstructive sleep apnea syndrome to upper airway resistance syndrome: Consistency of daytime sleepiness. Sleep 15:S13–S16, 1992. 5. Guilleminault C, Stoohs R, Kim YD, et al: Upper airway sleepdisordered breathing in women. Ann Intern Med 122:493–501, 1995. 6. Guilleminault C, Chowdhuri S: Upper airway resistance syndrome is a distinct syndrome. Am J Respir Crit Care Med 161:1412–1413, 2000. 7. Douglas NJ: Upper airway resistance syndrome is not a distinct syndrome. Am J Respir Crit Care Med 161:1413–1416, 2000.
37
PROMJENE NA PLUĆIMA KOD IMUNOKOMPROMITIRANIH OSOBA (HIV negativni) (Prnjavorac Besim, Sejdinović Rifat, Bedak Omer)
Oslabljena globalna imunost pacijenata danas se vrlo često susreće u kliničkoj praksi. Pluća su zahvaćena patološkim promjena kod ovih bolesnika iz više razloga. Prvo, samom plućnom ventilaciju unosi se veliki broj potencijalnih patogena, koji kod imunokompromitiranih bolesnika dolaze na vrlo pogodno tlo. S druge strane pluća kao organ su nezaobilazna u kompletnom imunom odgovoru organizma. Sve bolesti nastale kod imunokompromitiranih bolesnika mogu se globalno podjeliti u dvije skupine: a) Infektivne bolesti (obuhvataju 75% stanja); b) Neinfektivne bolesti; A) Infektivne bolesti nastaju iz tri osnovne skupine razloga: 1. Neadekvatna fagocitna funkcija i to zbog manjka neutrofilnih granulocita, te poremećenene fagocitne funkcije općenito. Naročito su česte gram negativne upale (uzrokovane sa staphylcuccus aureus, streptococcus pneumoniae, klebiselae haemophilus influenzae, gram-negativne infekcije uzrokovane sa pseudomonas aeruginosa. Česte su i infekcije uzrokovane gljivicama. 2. Neadekvatna funkcija T limfocita. Uzrokovana je jakom imunosupresijom, najčešće nakon transplantacije organa ili vrlo visokim dozama kortikosteroida. Nastaju penumocistis carini pneumonije, upale uzrokovane streptokokusom, kandidom, histoplazmoza, kokidioidiomikoza te neke druge gljvične infekcije. Česte su i infekcije virusima (citomegalo virus, herpes simplex virus, varicella, zoster) te mikobakterijama odnosno listerijom, legionelom nokardijom. Česte su i parazitne infekcije, najčešće toksoplazmom gondii. 3. Hipogamaglobulinemija zbog neadekvatne funkcije B limfocita. Javlja se kod vrlo jake imunosupresije kortikosteroidima (kod hronične limfatične leukemije, malignog mijeloma). Infekcije se najčešće manifestiraju kao streptokokna pneumonija ili pneumonija uzrokovana bakterijom haemophilus influenzae.
38
B) Neinfektivni uzroci. 1. Plućni edem čest nakon transplantacije koštane srži. Akutni respiratorni disres sindrom (ARDS) udružen sa sepsom najčešće uzrokovan jakim citostaticima, a osobito genicitabinom, OKT3, antilimfocitnim antitijelima i antitijelima na TNF-alfa. 2. Nakon masovnih transfuzija krvi te posttransfuzijskih reakcija. 3. Bolesti uzrokovane lijekovima (anti-timocitnim globulinom, azatioprin, bleomicin, busulfan, chlormbucil, ciklofosfamid, ciztozin–arabinozid, hidroksiurea, amfotericinB, melfalan, mitomicim, metotreksat, sikrolimus, takrolimus);
Zahvaćenost respiratornih organa sistemskim granulomskim bolestima: Limfom, leukemička infiltracija, karcinomatozni limfagitis, leukostaza kod leukemija. Plućna embolija česta nakon sekundarnih infekcija najviše udružena sa asperrgilozom. Bolesti pluća uzrokovane radijacijom tokom radioterapije plućnih i torakalnih tumora. o Difuzna alveolarna hemoragija (opisana ranije) o Hronična bronhoopstruktivna bolest (bronchiolitis obliterans česta nakon transplantacije koštane srži. Najčešće se javlja u sklopu graft versus host disease (GVHD). Manifestira se jakim kašljem, teškim disanjem, pištanjem u grudima. Spirometrijski nalazi pokazuju bronhoopstrukciju. RTG pluća je često normalan. Bolju dijagnostičku opciju predstavlja CT visoke rezolucije. o Post transplantacijski limfoproliferativne bolesti; o Alveolarna plućna proteinoza; o Vaskularne bolesti pluća; o Metastatski kalcifikati u plućima u sklopu sistemskih bolesti; o Vrlo često se javljaju dvije ili više bolesti pluća kod imunokompromitiranih bolesnika (mješovita i gljivična infekcija i infekcija gram pozitivnim i gram negativnim bakterijama), plućna embolija udružena sa drugim patološkim stanjem na plućima itd.); o Plućni izljevi vrlo su česti kod imunokompromitiranih bolesnika. Mogu nastati iz više razloga: -
Zbog kardijalne dekompenzacije;
39 -
Ppretjeranog unošenja fluida, osobito infuzija;
-
U toku plućne embolije;
-
Kao paraneoplastični sindrom;
-
U sklopu infiltrata tokom limfoproliferativnih bolesti koje zahvataju pleuru.
-
Dijagnostički postupak se svodi na analizu paracentezom dobijene tekućine, biopsijom pleure, video asistiranom torakoskopijom (VATS) ili pleuroskopijom.
Tretman.
Kako je šarolika mogućnost nastanka respiratornih simptoma kod imunokompromitiranih bolesnika tako je vrlo šaolika i terapija. Pitanje davanja antibiotika je kompleksno i potrebno ga je razmotriti kod svakog imunomompromitiranog bolesnika ponaosob. Razlozi za ranu upotrebu antibiotika su slijedeći: o Leukopenija sa neutropenijom; o Porast tjelesne temperature; o Klinička slika koja realno ukazuje na moguću infekciju; Potrebno je davati antibiotike širokog spektra, a vrlo često i rezervne antibiotike, uz korekciju nakon prispjeća kulture i antibiograma. o Tretman infekcije citomegalovirusom opisan je u odgovarajućem poglavlju, a također pneumocistis carini. Ove dvije infekcije su najčešće prisutne kod imunokompromitiranih bolesnika zbog čega se i posebno izdvajaju. o Davanja kortikosteroidne terapije je potrebno razmotriti u sklopu kliničke slike, općeg stanja pacijenta ta razloga nastanka imunodeficijencije. Razlozi za primjenu sistemske steroidne terapije su radijacijske promjene na plućima nakon zračenja, difuzna alveolarna hemaroagija, odnosno znaci koji ukazuju na mogućnost bolesti imunokomleksa lokaliziranih u plućima. Ukoliko se odluči za davanje steroidne terapije potrebno je dati odgovarajuće doze (relativno visoke). Doze variraju od 2 miligrama po kilogramu tijelesne težine prinozona, pa sve do maksimalne dnevne doze od 2 g metilprdnizolona dnevno. Prednizolon se upotrebljava peroralno, a inicijalna doza je jedan miligram po kilogramu tijelesne težine, uz smanjivanje prema kliničkom stanju. o
Ostale terapijske mjere: -
Oksigenoterapija;
40 -
Davanje intraravenskih fluida prema stanju;
-
Neinvazivna ventilacija;
-
Invazivna ventilacija zavisno od rezltata plinskih analiza krvi, te općeg stanja pacijenta;
Diferncijalna dijagnoza kod plućnih bolesti uz prisutnu imunokompromitaciju
Potrebno je razmotriti razlog imunokompromitacije, koji je uglavnom poznat. U toku prvog mjeseca nastanka imnokompromitacije (najčešće nakon značajne imunosupresije uz primjenu steroida ili bez njih. Najčešća stanja su: Infekcija nozokomijalnim bakterijama (gram negativne bakterije, Staphylococcus aureus uključivo meticilin rezistentni staphylococcus aureus /MRSA/). Česta je infekcija legionelama; Plućna embolija; Plućni izljevi; Elevacija dijafragme; Plućni edem; ARDS;
Stanja nastala nakon 1 do 6 mjeseci: Najćčšće su oportunističke infekcije uzrokovane citomegalo virusom, pneumocistis carini, nocardiom, aspergilusom; Promjene na plućima uzrokovane lijekovima; Linfoproliferativne bolesti u sklopu značajne imunosupresije;
Stanja nastala nakon više od 6 mjeseci: Oportunističke infekcije (Pneumocistis carini, Citomegalovirus); Plućne metastatske kalcifikacije; Plućna embolija;
41 Sekundarne infekcije npr. vanbolnički stečene pneumonije. Najčešće su uzrokovae sa Streptococcus pneumoniae, Legionelom i Haeemophylus influenzae. Moguće su virusne infekcije pluća, te česte infekcije s mikobakterijom.
Obzirom na posebne okolnosti koje karakterizira stanje nakon transplantacije koštane srži potrebno je ovu vrstu imunokompromitacije posebno izdvojiti. Moguća stanja nakon transplantacije koštane srži klasificiraju se kao stanja nastala unutar prvog mjeseca zatim unutar 1 do 3 mjeseca, i nakon 3 mjeseca nakon transplantacije koštane srži. Stanja unutar prvog mjeseca su: ARDS; Plućni edem; Difuzna alveolarna hemoragija; Sindrom idiopatske pneumonije; Plućne infekcije uzrokovane gram pozitivnim i još češće gram negativnim bakterijama (Pseudomonas aeruinosa, Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Hemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Legionella species), gljivicama (najčešće Candida albicans i Aspergillus), ili virusima (Varicella, Herpes simplex i adenovirusi). Stannja nastala nakon 1 do 3 mjeseca: Oportunističke infekcije (Citomegalo virus, Pneumocistis carini, Herpes simplex, gram negativne bakterije); Lijekovima inducirane promijene na plućima; Idiopatska pneumonija; Vaskularne bolesti pluća; Stanja nastala nakon 3 mjeseca (njačešće urokovana neadekvtnom funkcijom bijelih krvnih zrnaca tj. neadekvatnom fagocitozom, a osobito funkcijom limfocita): Infekcije najčešće gram negativnim bakterijama i virusima; Bronchiolitis obliterans, često udružen sa GVHD; Post transplantacijske limfoproliferativne bolesti; Vaskularne bolesti pluća.
42 LITERATURA: 1. Bonilla FA, Bernstein IL, Khan DA, et al: Practice parameter for the diagnosis and management of primary immunodeficiency. Ann Allergy Asthma Immunol 94(5 Suppl 1):S1– S63, 2005. 2. Shreeniwas R, Schulman LL, Berkmen YM, et al: Opportunistic bronchopulmonary infections after lung transplantation: Clinical and radiographic findings. Radiology 200:349– 356, 1996. 3. Abdallah PS, Mark JBD, Merigan TC: Diagnosis of cytomegalovirus pneumonia in compromised hosts. Am J Med 61:326–332, 1976. 4. Kang EY, Patz EF Jr, Muller NL: Cytomegalovirus pneumonia in transplant patients: CT findings. J Comput Assist Tomogr 20:295–299, 1996. 62. Limaye AP, Kirby KA, Rubenfeld GD, et al: Cytomegalovirus reactivation in critically ill immunocompetent patients. JAMA 300:413–422, 2008. 5. Saggioro FP, Rossi MA, Duarte MI, et al: Hantavirus infection induces a typical myocarditis that may be responsible for myocardial depression and shock in hantavirus pulmonary syndrome. J Infect Dis 195:1541–1549, 2007. 6. Wendt CH, Weisdorf DJ, Jordan MC, et al: Parainfluenza virus respiratory infection after bone marrow transplantation. N Engl J Med 326:921–926, 1992 7. Englund JA, Piedra PA, Jewell A, et al: Rapid diagnosis of respiratory syncytial virus infections in immunocompromised adults. J Clin Microbiol 34:1649–1653, 1996. 8. American Academy of Pediatrics. Respiratory syncytial virus. In Peter G (ed): 1997 Red Book: Report of the Committee on Infectious Diseases, 24th ed. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 1997, pp 443–447. 9. Chakrabarti S, Collingham KE, Holder K, et al: Pre-emptive oral ribavirin therapy of paramyxovirus infections after haematopoietic stem cell transplantation: A pilot study. Bone Marrow Transplant 28:759–763, 2001. 10. Small TN, Casson A, Malak SF, et al: Respiratory syncytial virus infection following hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Transplant 29:321–327, 2002. 11. Boeckh M, Berrey MM, Bowden RA, et al: Phase I evaluation of the respiratory syncytial virus-specific monoclonal antibody palivizumab in recipients of hematopoietic stem cell transplants. J Infect Dis 184:350–354, 2001.
43
PLUĆNI INIFLTRATI U IMUNOKOMPROMITIRANIH BOLESNIKA ( HIV ) (Žarko Šantić, Kristina Galić) HIV 1. Uvod Infekcija HIV-om uzrokuje kroničnu bolest koja kulminira gotovo potpunim uništenjem populacije CD4+ limfocita T. - HIV uzrokuje spektar različitih kliničkih sindroma, od akutne infekcije HIV-om (akutni retrovirusni sindrom, primarna infekcija HIV-om), asimptomatske infekcije do uznapredovale faze infekcije HIV-om koju nazivamo AIDS-om. Klasifikacija infekcije HIV-om je važna, osobito iz epidemioloških razloga. Klasifikacija Centra za kontrolu bolesti ( CDC) iz Atlante definira tri razine CD4+ lifmocita T i kliničke kategorije A, B, C. Europski centar za epidemiološko praćenje AIDS-a ne koristi kriterij razine CD4+ limfocita T i definira AIDS kategorijama C1, C2, C3. Tablica .1. CDC Klasifikacija infekcije HIV-om za adolescente i odrasle iz godine 1993. CD4+ limfociti T* broj/μl % 500 200–499 < 200
> 29 14–28 < 14
Kliničke kategorije** A A1 A2 A3
B B1 B2 B3
C C1 C2 C3
CDC (od engl. Center for diseases control) definira AIDS kategorijama A3, B3, C1, C2 i C3. Europska definicija AIDS-a uključuje kategorije C1, C2 i C3. 2. Klinički tijek Klinički tijek je varijabilan.U 60-70% bolesnika medijan nastupa indikatorskih bolesti AIDSa je 10-11 godina.U 20 % bolesnika tzv. brzoprogresora, AIDS nastupa unutar 5 godina. U 5-15% bolesnika bolest sporo progredira i oni nemaju indikatorsku bolest AIDS-a ni nakon 15 godina. HIV uzrokuje kronični i progresivni proces i širok je spektar kliničkih manifestacija.Bolest se dijeli u više faza, ali podjela između faza nije stroga .Bolesnik u pravilu, ne ide izravno iz jedne u drugu fazu bolesti. Akutna infekcija HIV-om manifestira se kao benigna virusna bolest i prolazi nezapaženo. Dominiraju opći simptomi-glavobolja , vrućica, artralgije, gubitak apetita, faringitis i dr. Laboratorijski nalazi su nespecifični, najčešće se nalazi leukopenija, limfopenija i trombocitopenija. Ako se sumnja na HIV učiniti ELISA test na HIV protutijela. Asimptomatska infekcija HIV-om manifestira se obično generaliziranom limfadenopatijom, bez subjektivnih tegoba bolesnika i objektivnih znakova bolesti. U laboratorijskim nalazima obično dominira povišenje gamaglobulina uz smanjenje albumina i kolesterola.Za praćenje bolesnika važno je određivanje CD4+ lifmocita.
44 Simptomatska infekcija HIV-om uključuje rane kliničke manifestacije, opće simptome, perzistentnu genaraliziranu limfadenopatiju i različite mukokutane manfestacije. Česti su tuberkuloza, bronhitisi i bakterijske pneumonije, a možemo registrirati anemiju, limfopeniju i trombocitopeniju. Uočava se progresivni pad broja CD4+ limfocita T ispod 200/μl. Uznapredovala HIV-bolest karakterizirana je niskim brojem CD4+ limfocita T ( 50 do 200/μl ), perzistentnim ili progresivnim općim simptomima, oportunističkim infekcijama, tumorima, propadanjem i demencijom. Bolesti koje se karakteristično javljaju u toj fazi jesu kandidijazni ezofagitis i gastritis, kriptosporidioza, bakterijske infekcije ( S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus ), tuberkuloza, pneumonija izazvana gljivom Pneumocystis jiroveci ( carinii) (PCP od engl. Pneumocystis pneumonia), solitarni limfom (izvan SŽS-a), toksoplazmoza mozga, senzorna neuropatija, invazivni karcinom cerviksa, karcinom rektuma, Kaposijev sarkom (KS), kriptokokni meningitis te anemija, leukopenija i trombocitopenija. U kasnoj fazi HIV-bolesti broj CD4+ limfocita T vrlo je nizak, manji od 50/μl. Pojavljuju se citomegalovirusni retinitis, infekcije atipičnim mikobakterijama, primarni limfom mozga, sindrom propadanja, uznapredovala demencija, progresivna multifokalna leukoencefalopatija te agresivni oblik Kaposijeva sarkoma.
45
Tablica 2.. Klinička podjela HIV-bolesti Stadij i tipične kliničke manifestacije
Trajanje
Broj CD4+ limfocita T/μl
Akutna infekcija HIV-om
1-2 tjedna
500-1000
Asimptomatska -bez simptoma -perzistentna generalizirana limfadenopatija
10 godina
500-750
0-5 godina
100-500
0-3 godine
50-200
1-2 godine
0-50
Rana simptomatska -perzistentna generalizirana limfadenopatija * -opći simptomi -mukokutane manifestacije (BA, KS, HSV, VZV, Candida, OVL) -tuberkuloza -sinuitis, bronhitis -bakterijske pneumonije -anemija, leukopenija, trombocitopenija Srednja (uznapredovala) simptomatska -opći simptomi -ezofagitis i gastritis uzrokovan gljivom Candida -kriptosporidioza -bakterijske infekcije (S. pneumoniae, H. influenzae, S. aureus) -tuberkuloza -pneumonija P. jiroveci -solitarni limfom (izvan SŽS-a) -encefalitis uzrokovan parazitom T. gondii -kriptokokni meningitis -senzorna neuropatija -invazivni karcinom cerviksa -karcinom rektuma -Kaposiev sarkom -anemija, leukopenija, trombocitopenija Kasna simptomatska -opći simptomi -tuberkuloza -MAK -citomegalovirusni retinitis -sindrom propadanja -uznapredovala demencija -progresivna multifokalna leukoencefalopatija -primarni limfom mozga -invazivna aspergiloza -agresivni Kaposijev sarkom -anemija, leukopenija, trombocitopenija
*Opći simptomi = glavobolja, slabost, mialgije, febrilnost, noćno preznojavanje, proljev, gubitak tjelesne težine, BA = bacilarna angiomatoza, HSV = Virus herpes simplexa,VZV = Virus varicella-zoster, OVL = oralna vlasasta leukoplakija, MAK = Mycobacterium avium kompleks,SŽS = središnji živčani sustav
46 (izvor: J.Begovec:Infekcija virusom humane imunodeficijencije)
Praćenje bolesnika ima tri glavna cilja: a) usporiti progresiju infekcije i oporaviti imunosni sustav, b) prevenirati oportunističke infekcije i c) rano uočiti i rano liječiti komplikacije (oportunističke infekcije i tumore ). 3. Bolesti respiratornog sustava tijekom zaraze virusom humane imunodeficijencije Kao i kod drugih uzroka imunokompromitiranosti, kliničke značajke respiratornih bolesti u HIV inficiranih bolesnika su nespecifične.Bolest obično počinje naglo, sa simptomima otežanog disanja, kašlja, gnojnog iskašljaja, groznice, pleuralne boli, gubitka na tjelesnoj težini, umora i dr. U kliničkoj slici mogu dominirati opći simptomi, dok torakalni simptomi ne moraju uvijek biti prisutni. -Izvor zaraze HIV-om može biti relevantan:Kaposijev sarkom se javlja uobičajeno u homoseksualaca i u bolesnika Afro porijekla; tuberkuloza i bakterijske pneumonije su znatno češće u i.v.ovisnika o drogama. - Anamneza o putovanju može biti od koristi ; infekcija sa endemskim mikozama ( histoplasmoza, blastomikoza, kokcidiomikoza) je česta u USA , a rijetka u Velikoj Britaniji. - Pažljivi pregled može dati procjenu respiratornog statusa. Plućni Kaposijev sarkom je neuobičajen u odsutnosti prisutnosti bolesti na drugom mjestu. Palatalni Kaposijev sarkom zapravo je naznaka plućnog oboljenja.Ekstrapulmonalne mikobakterijske bolesti su česte , i mogu uključivati jetru, limfne čvorove , perikard i moždane ovojnice. - Uzroci respiratornih bolesti u HIV oboljelih : 1.Infektivne bolesti: Bakterije
Streptococcus pneumoniae ( 35-70 % )
Haemophilus influenzae
( 3- 40 % )
Staphylococcus aureus
( 2-4 %)
Gram-negativne bakterije, osobito Pseudomonas ( 7-9 %)
Nocardia ( aspiracijska pneumonija )
Rhodococcus equi ( rijetki uzročnik )
Mikobakterije
Mycobacterium tuberculosis
Mycobacterium avium-intracellulare
Mycobacterium kansasii
47
Virusi
Influenzae
Parainfluenzae
Respiratorni sincicijski virus
Herpes simplex
Adenovirusi
Gljivice
Pneumocystis jiroveci
Aspergillus spp.
Cryptococcus neoformans
Endemske mikoze
Paraziti
Strongyloides stercoralis
Toxoplasma gondii
2. Neinfektivne bolesti
Kaposijev sarkom
Ne- Hodginov limfom ( NHL)
Lijekovima uzrokovane bolesti pluća
Nespecifični intersticijski pneumonitis
Limfocitini intersticijski pneumonitis
Kardiogeni plućni edem
Povećani rizik oboljevanja od raka pluća
Opstruktivne bolesti pluća( Astma , kronični bronhitis, emfizem)
Bronhiektazije
Bolest plućnih krvnih žila
Bolest pluća uzrokovana nedopuštenom uporabom droga
48
Primarna plućna hipertenzija
Dijagnostčki testovi - Rendgen( RTG ) prsnog koša Radiološke promjene su nespecifične - PCP klasično se javlja kao bilateralni periferni infiltrati koji progrediraju u alveolarna zasjenjenja; manje uobičajeni slučajevi uključuju male nodularne infiltrate ili fokalnu konsolidaciju.CXR je normalna u 10 % bolesnika. Pneumotorax sugerira na PCP; - Slika bakterijske upale pluća je često atipična, npr. difuzni bilateralni inifltrati koji oponašaju PCP; - pleuralna efuzija ili hilarno-medijastinlana limfadenopatija nije uobičajena za PCP , i više upućuje na mikobakterijsku infekciju ili Kaposijev sarkom.CXR kavitacije nisu uobičajene kod tuberkuloze , i javlja se tek u kasnoj fazi bolesti HIV-a. - Broj CD4 limfocita koristan je u određivanju diferencijalne dijagnoze.Bakterijska infekcija,uključujući i tuberkulozu ,javljaju se u bilo kojoj fazi bolesti , dok je infekcija teža što je broj CD4 limfocita niži ,PCP i atipične prezentacija tuberkuloze nastaje najčešće kada su CD4 <200 / yL ; netuberkulozne mikobakterije, Kaopsijev sarkom,i limfomi nastaju u kasnoj fazi HIV bolesti. ( CD4 < 50 /yL) . Hemokulture trebaju biti uzete prije početka antimikrobne terapije; bakteijemija je relativno česta kod bakterijske upale pluća u HIV pozitivnih, najčešći uzročnik je Streptococcus pneumoniae.Bakterijemijska tuberkuloza može se pojaviti kod uznapredovale bolesti; Ostali prikupljeni krvni testovi upalnih markera su nespecifičan nalaz. Nalaz induciranog sputuma može koristiti u dijagnozi PCP-a i mikobakterijske bolesti pluća.Inducirani sputum ima senzitivnost oko 60% za dijagnozu PCP-a.Test je kod tuberkuloze znatno češće negativan, kao što su i kavitacije kod HIV pozitivnih manje uobičajene. Uzimanje induciranog sputuma je optimalno uzeti u sobi sa negativnim tlakom. Kod sumnje na mikobakterijsku bolest,ostale kulture podrazumijevaju uzimanje uzroka urina, stolice, lifmnog čvora,koštane srži , kao najčešćih lokalizacija ekstrapulmonalne tuberkuloze. CT prsnog koša koristan je u razmatranju bolesnika sa simptomima respiratorne bolesti a normalnog Rtg-a pluća,i može također biti koristan u određivanju daljnjih invazivnih dijagnostičkih postupaka. CT je koristan u dijagnosticiranju i određivanju stadija Kaposijeva sarkoma i limfoma. Druge dijagnostičke pretrage i tretman bolesnika Bronhoskopija i BAL - Bronhoskopija i BAL su sigurni i najčešće dijagnostički u ovoj grupi bolesnika, i trebaju biti razmotreni u ranoj fazi kliničke opservacije, osobito u prisutnosti difuznih, radiološki evidentiranih , promjena na plućima, ili negativnog nalaza induciranog sputuma. BAL treba također biti razmotren kod bolesnika sa lokaliziranom radiološkom promjenom na plućima koja ne reagira na antibiotike širokog spektra. - Analiza tekućine BAL-a : rutinska mikroskopska pretraga i kultura na bakterije; dodatno bojanje i kulture na gljivice, mikobakterije, nokardiju. Srebreno ili imunoflorescentno bojanje na Pneumocystis carinii; citologija, uključujući protočnu citometriju na maligne stanice ;
49 serologija na viruse. Razmotriti dodatne testove , kao što je detekcija Cryptococcus antigena ili PCR za CMV ; - oboje, i Nocardia i Rhodococcus su relativno acidorezistentni, i mogu biti zamjenjeni sa mikobakterijom ,. - Kaposijev sarkom se pojavljuje kao uzdignuta izraslina u traheji ili bronhima pri bronhoskopiji; rutinska biopsija nije preporučljiva, jer je dijagnostički doprinos mali , a rizik značajne hemoragije velik; Biopsija pluća Ako su bronhoskopija i BAL nedijagnostički, razmotriti ponavljanje bronhoskopije sa TBB-om ili otvorenu biopsiju pluća; TBB ima znatno veću osjetljivost od BAL-a, ali potencijalne ozbiljne komplikacije kao što je krvarenje i pneumotoraks su značajno češće kod ove metode.
LIJEČENJE Bakterijske pneumonije- u bolesnika sa teškom pneumonijom i respiratornom insuficijencijom razmotriti uporabu antibiotika širokog spektra ( cefotaxim 4-6x 2.0g iv./dn + eritromicin 4x 4-5 mg/kg/d/10 d ili ceftriaxon 2x2.0g iv./d/10d + azitromicin 1x 500 mg po./3d ) i empirijski tretman za PCP( visoka doza kotrimoksazola, i steroidi) . Bojanje bronhoalveolarnog lavata na Pneumocystis carinii ostaje pozitivno i do dva tjedna unatoč terapiji, i zbog toga emprijska primjena lijekova za PCP ne treba biti odgođena ukoliko je opće stanje bolesnika loše i ova dijagnoza suspektna. Terapija najčešćih respiratornih infekcija opisana je u tablici 3. - Daljna antibiotska terapija treba biti usmjerena na specifične patogene izolirane BAL-om ili biopsijom pluća. CMV je najčešće izoliran BAL-om , ali rijetko uzrokuje bolesti pluća u HIV inficiranih , stoga je vrijednost ovog antivirusnog tretmana nepoznata. - Suportivna terapija kisikom; razmotriti NIV ( neivazivnu ventilaciju) . PCP je najčešći uzrok respiracijskog zatajenja (ARDS ) koje zahtjeva mehaničku ventilaciju bolesnika u HIV pozitivnih bolesnika. -Steroidi mogu biti korisni u terapiji nespecifičnog intersticijskog pneumonitisa i limfocitnog intersticijskog pneumonitisa. -Osobe zaražene HIV-om koje razviju Kaposijev sarkom ili neki drugi rak liječe se radioterapijom, kemoterapijom ili injekcijama alfa interferona. Široka uporaba visoko aktivnih antivirusnih lijekova ( HAART) i antimikrobne profilakse kod HIV-a rezultirala je produljenjem preživljenja , kao i promjenama u prirodi respiratornih događanja.Respiratorne bolesti ostaju česte u HIV oboljelih, i bolesnici trebaju biti tretirani uvijek u konzultaciji sa specijalistom za HIV.
50
TBC/ HIV Epidemiologija Tuberkuloza je jedna od najčešćih oportunističkih infekcija u osoba zaraženih HIV-om i jedina koja se prenosi respiratornim putem.. Važno je rano dijagnosticirati tuberkulozu, jer se tako umanjuje učinak međudjelovanja tih dvaju uzročnika. Kako je M. tuberculosis virulentniji od drugih patogena kao što su Pneumocystis jiroveci i Mycobacterium avium kompleks, tuberkuloza obično nastaje u ranijoj fazi HIV-infekcije. Da bi se evaluirao rizik od tuberkuloze, potrebno je učiniti rendgensku snimku pluća i PPD (5 jedinica). U anergičnih bolesnika sa znakovima inaktivne tuberkuloze ili u osoba sa značajnim rizikom od tuberkuloze, uključujući i one koji imaju PPD veći od 5 mm, dolazi u obzir profilaksa (izoniazid 300 mg/dan uz piridoksin 50 mg/dan tijekom 9 mjeseci ili rifampicin 600 mg/dan plus pirazinamid 20 mg/kg/dan tijekom 2 mjeseca). Klinički tijek HIV-infekcija povećava rizik od reaktivacije latentne tuberkuloze 15 do 30 puta. Za tuberkulozu tijekom HIV-infekcije tipično je često javljanje ekstrapulmonalne infekcije zajedno s infekcijom pluća. Učestalost ekstrapulmonalne tuberkuloze obrnuto je proporcionalna broju CD4+ limfocita T. Tako je ekstrapulmonalna tuberkuloza prisutna u 62% bolesnika s CD4+ limfocitima T ispod 100/μl dok je u osoba s više od 200/μl prisutna u 37% bolesnika. Infekcija pluća nalazi se u 74–100% tuberkuloznih bolesnika zaraženih HIVom. Iako se viđaju i primarne infekcije i reinfekcije, smatra se da se u većine bolesnika radi o reaktiviranoj infekciji. Dijagnoza tuberkuloze ovisi najviše o interpretaciji rendgenske snimke pluća, uzimanju sputuma na M. tuberculosis i bronhoskopiji u slučajevima kada dijagnoza nije jasna. Plućna tuberkuloza u HIV-seropozitivne osobe se smatra bolešću indikatorom AIDS-a. Na rendgenskoj snimci pluća obično se nalaze: hilarna adenopatija, pleuralni izljev, infiltrati u gornjim režnjevima pluća, milijarne promjene ili kavitacije. U malog broja bolesnika snimka pluća uredna je ili se nalazi intersticijski infiltrat koji ne možemo razlikovati od infekcije pneumocistisom. Nalaz na snimci pluća također korelira s brojem CD4+ limfocita T. Tako se u osoba s više od 200/μl CD4+ limfocita T češće nalazi pleuralni izljev i kavitacija, dok u stanju uznapredovale imunodeficijencije (CD4+ limfociti T ispod 100 μl) najčešće nalazimo hilarnu adenopatiju i milijarne promjene. Limfadenitis i bakterijemija su najčešće manifestacije ekstrapulmonalne tuberkuloze u osoba zaraženih HIV-om. Ekstrapulmonalna tuberkuloza također je bolest indikator AIDS-a. Ekstratorakalni tuberkulozni limfadenitis obično se klinički očituje kao generalizirana limfadenopatija s umjereno osjetljivim limfnim čvorovima , febrilitetom i mršavljenjem. Febrilitet i promjene na rendgenskoj snimci pluća češći su u tuberkulozi nego u limfadenopatiji zbog limfoma, Kaposijeva sarkoma ili obične generalizirane limfadenopatije. Učestalost tuberkuloznog meningitisa u osoba zaraženih HIVom je 5x češća nego u HIV-seronegativnih osoba.. Dijagnoza/. Temelji se na izolaciji uzročnika (mikroskopski pregled po Ziehl-Nielsenu i kultura). M. tuberculosis je spororastuća bakterija tako da su potrebna 4–8 tjedana do detekcije rasta. Novije metode dokazivanja uz pomoć tekućih medija s radiometrijskom detekcijom rasta (npr. BACTEC) i identifikacija s pomoću proba za nukleinske kiseline (hibridizacija, PCR) omogućava bržu izolaciju i određivanje vrste (za 2–3 tjedna). Pozitivan
51 PPD u osobe inficirane HIV-om definira se kao induracija veličine od najmanje 5 mm, iako i u do 50% bolesnika s HIV-infekcijom i aktivnom tuberkulozom može biti anergičan nalaz. Liječenje tuberkuloze prikazano je na tablici 3.. Radi sprečavanja nastanka multirezistentne tuberkuloze liječenje se mora nadzirati. Kako postoje značajna farmakokinetička međudjelovanja između antiretrovirusnih lijekova i rifampicina, istodobno liječenje tuberkuloze i HIV-infekcije nije jednostavno. PNEUMOCYSTIS JIROVECI INFEKCIJA Etiologija- Pneumonija uzrokovana gljivom Pneumocystis jiroveci (ranije Pneumocystis carinii) najčešća je oportunistička infekcija pluća. U početku epidemije dijagnosticirana je u više od 50% bolesnika u uznapredovaloj HIV-infekciji. Međutim, primjenom kemoprofilakse učestalost se dijagnosticiranja PCP-a smanjila na oko 20%. Primjenom kombinirane antiretrovirusne terapije njezina je incidencija u daljnjem opadanju. Poremećaj celularnog imuniteta glavni je predisponirajući čimbenik u razvoju pneumocistoze. Bolesnici koji obolijevaju od PCP-a imaju gotovo redovito apsolutni broj CD4+ limfocita T manji od 200/μl. Vjerojatnost da takav bolesnik tijekom idućih 6 mjeseci dobije PCP je oko 8%, a nakon 12 mjeseci 18%, dok se u bolesnika s više od 200/μl CD4+ limfocita T nakon 6 mjeseci PCP nalazi u 0.5%. Bolesnici najvišeg rizika od nastanka pneumocistoze svakako su oni koji su već bolovali od PCP-a. Do recidiva bolesti dolazi tijekom idućih 6 mjeseci u 31%, a nakon 12 mjeseci u čak 66% bolesnika koji ne uzimaju kemoprofilaksu. Serološka su istraživanja pokazala da većina ljudi stvori protutijela prema P. jiroveci rano u životu (već s četiri godine). Zbog toga se smatra da se u bolesnika s HIV-infekcijom radi o reaktivaciji latentne plućne infekcije. Klinički tijek- PCP u osoba zaraženih HIV-om obično se manifestira vrućicom i respiratornim simptomima kao što su kašalj (obično neproduktivan), bol u prsištu, osjećaj otežanog udisanja zraka, dispneja i brzo umaranje. Pneumocistoza ima podmukao i kroničan tijek, a respiratorni simptomi postupno progrediraju nekoliko tjedana ili mjeseci do pojave tahipneje, tahikardije i cijanoze. Fizikalni nalaz na plućima obično je oskudan, uglavnom uredan. Na rendgenskoj snimci pluća obično se nalaze difuzni, obostrani intersticijski infiltrati . Međutim, rendgenska slika pluća može pokazivati različite promjene kao npr. uredan nalaz, lokalizirane infiltrate, alveolarne infiltrate te kavitacije koje se u osoba koje uzimaju pentamidin u obliku aerosola obično nalaze u gornjim dijelovima pluća. Stupanj promjena na rendgenskoj snimci pluća ima prognostičko značenje kao i stupanj hipoksemije. Pneumotoraks komplicira PCP u oko 2% bolesnika. Osim što zahvaća pluća, infekcija sa P. jiroveci katkad se diseminira.
52
Slika 1. Obostrani intersticijski infiltrati tijekom pneumonije uzrokovane gljiivom Pneumocystis jirovci
53 Ekstrapulmonalna infekcija (otitis, retinitis, kalcifikacije u jetri, slezeni, bubrezima itd.) opisana je i prije primjene pentamidinske profilakse u obliku aerosola, međutim, u eri češće primjene takve profilakse povećala se i učestalost tog oblika infekcije. Kultura humanih P. jiroveci još nije moguća, a serologija koja se zasniva na dokazu protutijela ili antigena nije pouzdana. Dijagnoza/ Etiološka dijagnoza počiva na dokazu cista ili trofozoita dobivenih iz ljudskih tkiva ili tekućina histopatološkim bojenjem. Klasični način bojenja je onaj koji selektivno prikazuje staničnu stijenku ciste P. jiroveci, a to je metenaminsko srebro ili toluidinsko plavilo. Od novijih metoda identifikacije rabi se test direktne ili indirektne imunofluorescencije s monoklonskim protutijelima i PCR koji otkriva gene rRNK i pojedine proteine P. jiroveci. Materijal za analizu je inducirani sputum ili bronhoalveolarni lavat. Dijagnoza diseminirane pneumocistoze postavlja se na osnovi vizualizacije uzročnika u bioptičkom materijalu. Od nespecifičnih nalaza koji upućuju na PCP treba istaknuti povišenu vrijednost serumske laktat dehidrogenaze (LDH), poremećen difuzijski kapacitet za ugljični monoksid, abnormalan alveo-arterijski gradijent, hipoksemiju i karakterističnu scintigrafiju pluća galijem. Liječenje- Lijek izbora je kombinacija trimetoprima (15 mg/kg/dan u 3 ili 4 doze) i sulfametoksazola (TMP/SMT) tijekom 2–3 tjedna Međutim, zbog različitih nuspojava svega 50% bolesnika završi započeto liječenje TMP/SMT te treba primijeniti zamjene( tablica 3.) Indikacija za kemoprofilaksu PCP-a je 1) preboljela epizoda PCP-a, 2) CD4+ limfociti T niži od 200/μl, 3) vrućica nejasna podrijetla u trajanju >14 dana i 4) orofaringalna kandidijaza. Najčešće se primjenjuju kotrimoksazol, dapson i pentamidin (tablica 3 ). GLJIVIČNE BOLESTI RESPIRATORNOG SUSTAVA Aspergiloza pluća Etiologija- Aspergillus fumigatus je jedan od češćih uzročnika bolesti respiratornog sustava kod HIV oboljelih. Živi kao saprofit u gornjim dišnim putovima, a u imunokompromitiranih bolesnika, postaju patogeni. Spore, čija je veličina oko 3 mikrona lako dospijevaju u donje dišne puteve, te morfološki izazivaju slične promjene kao tuberkuloza pluća. Faktori rizika su primjena antibiotika širokog spektra, kortikosteroidi, dijabetes , alkoholizam, kirurške intervencije. U zdravih osoba spore aspergilusa budu fagocitirane od strane alveolarnih makrofaga, u osoba oslabljenog imunološkog sustava nastaju uvjeti za razvoj bolesti. Klinička slika:kašalj, iskašljavanje sa primjesama krvi, zaduha, subfebrilne temperature U fazi reprodukcije miceta , toksini koje luče mogu dovesti do senzibilizacije i snažne bronhokonstrikcije i aspergilozne astme.U postojećim šupljinama pluća često se razvije aspergilom , koji za posljedicu ima česte hemoptize. Dijagnoza: Test kožne reakcije gotovo uvijek pozitivan:Tip 1- neposredna reakcija sa crvenilom,Tip2 – reakcija se očitava tek nakon 4-10 sati od početka dodatog antigena. Test je pozitivan ako postoji hemoragijski edem u promjeru oko 50mm.
54 Laboratorijski nalazi – hipereozinofilija; ako je broj veći od 500/ml,to , kao i nalaz eozinofila u iskašljaju upućuju na aktivnost plućnog procesa. Dif.dg-tbc, druge gljivične bolesti pluća, tumori pluća, apsces . Liječenje: fungicidi: amfotericin B 0,7 1,0 mg/kg iv./ s24h/14 dana + 5-flurocitozin 4x25mg/kg po. ili flukonazol 400-800 mg iv ili po./ s24h/ 14 dana, kirurška terapija Kriptokokoza pluća Etiologija- Bolest pluća koju uzrokuje gljivica Cryptococcus neoformans., koja je inače saprofit kože i sluznica kod čovjeka. Kod imunokompromiiranih postaje patogena. Osobito je teška superinfekcija kod citomegalovirusne infekcije, tuberkuloze ili PCP-a, kada se razvija teška klinička slika, često sa razvojem akutnog respiratornog distres syndroma ( ARDS) i smrtnim ishodom kod bolesnika. Klinička slika- dišni organi su najčešće ulazno mjesto infekcije. Dominiraju prvo kataralni nespecifični simptomi, potom dolazi do postupnog razvoja teže kliničke slike. Dif.dg: TBC, sarkoidoza, karcinom, bronhiektazije, druga gljivična oboljenja Dijagnoza: Citološki i patohistološki nalaz uzorka uzetog bronhološkom obradom bolesnika ( analiza BAL-a, transbronhalna biopsija pluća ). Kako je bolest često i ekstrapulmonalne lokalizacije kod HIV oboljelih, potrebita je daljnja obrada bolesnika u smislu pretrage urina,koštane srži, likvora, kože i dr. Liječenje: medikamentozno-lijekovi navedeni u tablici 3. Kod lokalizirane forme dolazi u obzir kirurška resekcija. Nokardioza pluća Bolest paranazalnih sinusa i pluća uzrokovana vrstom Actinomycetacae, koja čini prijelaz između bakterija i pravih gljivica. Etiologija-postoji više vrsta, a najznačajnija je Nocardia asteroides, čija je veličina oko 1 mikrona.Čovjek se zarazi udisanjem prašine. Kod imunokompromitiranih česti je uzrok respiratorne bolesti sa razvojem teške kliničke slike. Dif.dg.-tuberkuloza pluća, sarkoidoza, tumori pluća, druge gljivične bolesti Dijagnoza. Rtg pluća - homogeno pneumonično zasjenjenje, nepravilne difuzno razasute prstenaste sjene ili empijem pleure; bronhoskopija( analiza BAL-a), transbronhalna biopsija pluća; otvorena biopsija pluća ; Liječenje-klindamicin 3x 600- 900 mg iv. /dn + ceftazidim 3x 2.0 g i.v./d ili ciprofloksacin 2x 400 mg iv/d; kirurška intervencija; Prognoza bolesti-ovisi o stupnju oštećenja imunološkog sustava, pratećim bolestima, pravovremenoj dijagnozi, i odgovarajućem liječenju. Mortalitet je visok ( > 80% ) ;
55
Tablica 3. Terapija i sekundarna profilaksa pojedinih respiratornih oportunističkih infekcija u u bolesnika s HIV-infekcijom Bolest Lijek Pojedinačna doza Interval i način primjene Pneumocistis-pneumonija trimetoprim sa 5 mg/kg s 25 mg/kg s8h (terapija) sulfametoksazolom PO, IV Ili trimetoprim 300 mg PO s8h plus dapson 100 mg PO s24h Ili pentamidin 3 4mg/kg IV s24h Ili atovakvon 750 mg PO s24h Ili klindamicin 300 450 mg PO, IV s6h plus primakvin 15 mg PO s24h prednizon (dodatna terapija za teške epizode) Pneumocistis-pneumonija trimetoprim sa (terapija održavanja) sulfametoksazolom Ili dapson plus pirimetamin plus folinična kiselina Ili dapson Ili pentamidin aerosol Ili pentamidin Kandidijaza Nistatin oralna ili Flukonazol ezofagealna Flukonazol Streptococcus pneumoniae Cefotaxim + eritromicin Kriptokokoza
amfotericin B s flucitozinom ili bez njega Ili flukonazol Zatim flukonazol h
Mycobacterium tuberculosis izoniazid plus rifampicin plus pirazinamid plus etambutol Mycobacterium avium klaritromicin Kompleks I jedan ili više etambutol rifabutin klofazimin PO=per os, IV=intravenski, IM=intramuskularno s=svakih
Trajanje 21 dan
21 dan 21 dan 21 dan 21 dan 21 dan 21 dan
40 mg PO
s12h
21 dan
160 mg/800 mg PO
s24h
doživotno
50 mg PO 50 mg PO 25 mg PO
s24h 1x na tjedan 1x na tjedan
doživotno doživotno doživotno
50 100 mg PO
s24h
doživotno
300 mg
1x na mjesec
doživotno
3 4mg/kg IV (IM) 5 6 5x10 1x10 ij PO
svaka 24 tjedna s6h
doživotno 7 10 dana
100 200 mg PO, IV 100 400 mg PO, IV 4-6 x 2.0g iv.
s24h s24h s24h
7 10 dana 14 21dan 10d
s24h
10d
4x 4-5 mg/kg/PO. 0,7 1,0 mg/kg IV 25 mg/kg PO
s24h s6h
14 dana 14 dana
400 mg PO
s24h
14 dana
200 400 mg PO
s24h
doživotno
300 mg PO, IM 600 mg PO, IV 15 25 mg/kg PO 15 25 mg/kg PO 500 mg PO
s24h s24h s24h s24h s12h
6 9 mj. 6 9 mj. 2 mjeseca 2 mjeseca doživotno
15 mg/kg PO 300 mg PO 500 mg PO
s24h s24h s24h
doživotno doživotno doživotno
56
Neinfektivne bolesti pluća KAPOSIJEV SARKOM Kaposijev sarkom ( KS ) je zloćudni tumor koji se sastoji od stanica koje inače formiraju krvne žile. Najčešće se razvija u koži ili sluznici usta, nosa i anusa. KS može zahvatiti i unutarnje organe, posebice limfne čvorove, pluća i probavni sustav. Iako se KS najčešće razvija na koži, može se razviti na više dijelova tijela istovremeno. Učestalost bolesti u Europi iznosi 0,02 -0,05 oboljelih na 100 000 stanovinka.Muškarci obolijevaju 10 puta češće od žena Epidemijski oblik Kaposijevog sarkoma (oblik vezan uz AIDS) javlja se kod 15 do 20 posto osoba oboljelih od AIDS-a.. Kako AIDS napreduje, imunološki sustav slabi, a rizik od nastanka KS-a se povećava. Izrasline na koži i lezije prvi su znak Kaposijevog sarkoma.
Etiopatogeneza - Nije do sada potpuno razjašnjena. U oboljelih se opažaju halotipovi HLA-DR 5. S obzirom da se bolest javlja kod imunokompromitiranih, u etiološkom smislu pomišlja se na genetske i imunološke poremećaje . Pojava endemičnih oblika KS-a u južnoj Africi, te učestala pojava bolesti kod homoseksualaca upućuje na moguću infektivnu genezu. KS vezan uz AIDS može biti rezultat kombinacije oslabljenog imuniteta i izloženosti određenim virusima, poput jednom od tipova herpes virusa, humanom herpes virusu 8 (HHV-8). Klinička slika - Prvi znakovi su najčešće bezbolne kožne promjene ili izrasline, u obliku plosnatih područja ili izbočina koje ne svrbe. Na blijedoj koži promjene izgledaju crvenkasto ili ružičasto, te smeđe ili crno na tamnoj koži. Mogu sličiti masnicama, ali ne poblijede kada se pritisnu. Moguća je i ulceracija promjena , najčešće kod nodularnih lezija. Distribucija kožnih lezija: simterično na potkoljenicama i dorzalnim stranama stopala , rijeđe na podlakticama i šakama, ustima , licu. Bilo koji dio kože može biti zahvaćen, ne uzrokujući pritom nikakve probleme, osim estetskih. U kasnijoj fazi bolest se širi na unutarnje organe:pluća , jetra , bubrezi.
57
Slika2. Kaposijev sarkom-lokalizacija na koži
Plućni oblik KS-a česta je manifestacija ovog tumora nakon širenja tumora sa kože u uznapredovaloj fazi bolesti. Najčešće se manifestira simptomima : nedostatak zraka, kašalj i krvavi ispljuvak. Prethode mu promjene na koži ili pojava palatalnog KS-a. Javlja se u kasnoj fazi bolesti. Rtg snimak pluća je nespecifičan i teško je razlikovati radiološki sliku oportunističke infekcije i zloćudnih promjena KS-a. Najčešće komplikacije su dispnea, veliko krvarenje , limfedem. . Dijagnostika -Ako postoje simptomi KS-a, liječnik treba pregledati cijelu površinu kože i limfne čvorove. Kako bi se potvrdila dijagnoza potrebna je biopsija tkiva.
Biopsija kože : uzima se mali komadić tkiva lezije za pregled. Ako biopsija potvrdi KS, provode se dodatni testovi kako bi se ustanovila potencijalna proširenost na drugim dijelovima tijela. Testovi zahvaćenosti respiracijskog sustava::
- Rentgenska snimka prsnog koša: kako bi se provjerilo moguće postojanje KS-a u respiratornom sustavu. -Spirometrija: ako drugi testovi pokažu da su pluća zahvaćena, trebat će provjeriti plućnu funkciju
58 -Bronhoskopija- endoskopski lezija izgleda kao nodularno uzdignuće sluznice obično purpurne boje .Biopsija se u pravilu ne uzima zbog velikog rizika krvarenja. -CT pluća – potvrđuje dijagnozu Liječenje Način liječenja KS-a ovisi o zdravstvenom stanju pacijenta, lokaciji i razvoju tumora. Važno se osigurati da nuspojave liječenja ne dovedu do daljnjeg slabljenja imunološkog sustava. Liječenje može obuhvatiti jedan od sljedećih tretmana:
Ekscizija (kirurško odstranjivanje) kožnih lezija. Ovaj je zahvat jednostavan i može se provesti ambulantno. Kožne promjene mogu se odstraniti i drugim metodama, poput krioterapije (uništavanje tkiva smrzavanjem) ili elektrodesikacijom (uništavanje tkiva pomoću električne struje).
Terapija zračenjem ili radioterapija - Može izblijediti manje kožne lezije i smanjiti veće izbočine, a pomaže reducirati simptome Kaposijevog sarkoma.
Kemoterapija i zračenje se primjenjuju kod plućnog oblika KS-a.kao i drugih lokalizacija na unutarnjim organima. ( prednizolon, vinblastin, klorambucil ili monoterapija vinblastinom.) Imunoterapija ili biološka terapija: obnavlja, stimulira ili pojačava prirodnu antitumorsku funkciju imunološkog sustava. Ovaj oblik terapije ponekad se koristi za liječenje KS-a, često u kombinaciji s drugim tretmanima, primjerice kemoterapijom. Neki od lijekova koji se primjenjuju u imunoterapiji su interferon i interleukin.
Prognoza - KS povezan s AIDS-om može biti smrtonosan. Prosječno vrijeme preživljena je 813 godina. Bolest godinama napreduje i u pravilu je svaki oblik liječenja palijativan.U tom je slučaju najvažniji dio liječenja zapravo liječenje HIV infekcije antiretroviralnom terapijom.
Literatura: 1.Chapman, Stephen, Robinson, Grace; Stradling,John; West,Sophie. Pulmonary infiltrates in the imunocompromised host ( HIV ). In Oxford Handbook of Respiratory medicine , 1st Edition, Oxford University Press 2005 ; Chapt. 66. 2. Fauci AS, Lane HC. Human immunodeficiency virus disease: AIDS and related disorders. In: Braunwald E, Fauci AS, Kasper DL, Hauser SL, Longo DL, Jameson JR, editors. Harrison's Principles of Internal Medicine. 15th ed. New York: McGraw-Hill; 2001:1805. 3. Begovec Josip.Bolesti pojedinih organskih sustava tijekom zaraze virusom humane imunodeficijencije. U : Infekcija virusom humane imunodeficijencije ; Zagreb, 2010;Pogl. 61; 4. Zvizdić Š: Opća medicinska virusologija 5.Univerzitetski udžbenik , Sarajevo, 2002; 211223. 5. 3. Acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R, editors. Mandell, Douglas and Bennett’s Principles and practice of infectious diseases. 5th ed. New York: Churchil Livingstone; 2000:1332.
59
6. Harries Antony, Maher Dermot, Graham Stephen i dr; TBC/ HIV- Klinički priručnik , 2 izdanje; WHO/HTM /TBC/ 2004.239. Geneva;
LIJEČENJE Terapija HIV-a i AIDS-a se sastoji u terapiji i profilaksi oportunističkih infekcija, tumora,a potom antiretrovirusnoj terapiji.Liječenje oportunističkih infekcija obuhvaća primjenu terapije akutne faze infekcije,a pošto je većina sklona recidivima,onda i primjena kronične supresivne terapije. -Oblik antiretrovirusne terapije koja koristi tri lijeka, zvana trojna terapija, odnosno visokoaktivna antiretroviralna terapija (HAART, od engl. Highly Active Retroviral Therapy), pomaže ljudima s AIDS-om da žive puno dulje nego prije. Ova terapija je dovoljno jaka da može smanjiti HIV infekciju na vrlo nisku razinu i može tu razinu održavati duže vremena nego prije. Osobe zaražene HIV-om danas žive dulje i zbog činjenice što liječnici znaju kako pravilno koristiti antibiotike u suzbijanju sekundarnih (oportunističkih) infekcija prije nego se ove uopće razviju. -Provođenje HAART terapije smanjuje učestalost oportunitističke infekcije i poboljšava preživljenje bolesnika. Provođenje mjera prevencije oportunističkih infekcija kao što je Pneumocystis carinii (PCP) upala pluća, moguća je uz upotrebu određenih lijekova i može održavati AIDS bolesnike zdravima dulje vremensko razdoblje. Mnogi se lijekovi koriste u liječenju oportunističkih infekcija. To su foskarnet i ganciklovir, koji se koriste u liječenju citomegalovirusne infekcije, zatim flukonazol za liječenje gljivičnih infekcija, i trimetoprim-sulfometoksazol za liječenje i prevenciju PCP. Odraslima kojima broj T4 stanica padne ispod 200 u svrhu prevencije PCP, jedne od najčešćih i najubojitijih infekcija povezanih s HIV-om, daje se trimetoprim-sulfometoksazol kao dodatak antiretroviralnoj terapiji. Djeci se preventivna PCP terapija daje kada im broj T4 stanica padne ispod normale za tu dobnu skupinu. Bez obzira na broj T4 stanica, HIV pozitivnoj djeci i odraslima koji su preživjeli PCP lijekovi se daju tijekom cijelog života kako bi se prevenirao povratak upale pluća.
60
PREOPERATIVNA PROCJENA I PRIPREMA RESPIRATORNIH BOLESNIKA (Sejdinović Rifat, Prnjavorac Besim, Bedak Omer)
Pulmološke bolesti su vrlo česte u cjelokupnoj populaciji, bilo kao primarno pulmološke ili kao komorbidna stanja. Pulmolozi su vrlo često u situaciji da procijene da li je neki pacijent s bolešću pluća sposoban za operativni zahvat. Hirurški tretman može bili planirani, elektivni, ili pak kao hitna indikacija, pa se i postupak prethodne pripreme razlikuje. U sklopu preoperativne pripreme potrebno je: Utvrditi opći klinički status bolesnika; Ispitati status respiratorne funkcije, spirometrijske parametre, plinske analize krvi; Po potrebi uraditi test opterećenja, najpraktičnije protokolom petominutne šetnje; Verificirati postojeće bolesti pluća i stupanj kompenzacije respiratorne funkcije, da li je kompenzacija stabilna ili nestabilna. (prethodne bolesti - COPD, plućna hipertenzija, nestabilna astma, restriktivni sindrom uz fibrozu nakon prethodnih teških infekcija uključivo tuberkuloze, stanja nakon operativnih resekcija dijela pluća). Odluku o pristupu operativnog zahvata potrebno je donijeti kolektivno uz učešće hiruruga i anesteziologa. Preoperativna procjena respiratorne funkcije. Tolerancija napora (ukoliko je tolerancija kretnje manja od 5 metara za očekivati je zavisnost od respiratora u post-operaivnom periodu); Plinske analize krvi - saturacija kisika manja od 90% predstavlja značajan operativni rizik; I najmanje povišanje pCO2 predstavlja operativni rizik. FEV1 <80 % je značajan operativni rizik. Dijagnostička i laboratorijska priprema. RTG pluća u PA projekciji i profilu ukoliko nije rađen unutar godinu dana; Kod osoba starijih od 65 godina RTG pluća je potrbno uraditi ako nije rađen unutar prethodnih mjesec dana;
61 Standardna laboratorijska priprema – SE, KKS, ŠUK, kreatinin, INR, PV, Vrijeme koagulacije, Vrijeme krvarenja, te ostalo zavisno od općeg stanja i komorbiditeta; Plinske analize krvi (ABS); EKG; Ehokardiogram; Spirometrijski nalazi; DLCO (transferfaktor) ukoliko postoji sumnja za bolest plućnog parenhema. Preporuke za terapijsku preoperativnu pripremu bolesnika s već postojećim respiratornim bolestima. Pravilna upotreba inhalacijskih steroida nekoliko dana prije operacije; Sistemska steroidna terapija ukoliko je to neophodno; Antibiotska terapija u slučaju verificirane respiratorne infekcije; Preoperativna obuka vježbama disanja; Redukciona dijeta kod pretilih pacijenata; Po mogućnosti prestati pušiti barem 8 nedjelja prije operacije
Značajni post-operativni rizici kod respiratornih bolesnika. Prethodni hirurški zahvati na grudnom koša; Hirurški zahvati na gornjem abdomenu, osobito laparoskopski; Anestezija u trajanju dužem od 3,5 sata; COPD; Intersticijske bolesti pluća; Dugotrajna hipoksemija i hiperkapnija; Interkurentne respiratorne bolesti; Općenito loš generalni klinički status; Pridružene bolesti srca; Imuno kompromitacija zbog imunosupresije ili dugotrajne terapije kortikosteroidima. Osobito je potrebno razmotriti bolesnike sa eventualno prisutnom terapijom depokortikosteroidima;
62 Kahektični bolesnici i izrazito pretili pacijenti; Stariji pacijenti (Nema apsolutnu važnost).
LITERATURA: 1. Arozullah A, Daley J, Henderson W, et al: Multifactorial risk index for predicting postoperative respiratory failure in men after noncardiac surgery. Ann Surg 232:243–253, 2000. 2. Johnson RG, Arozullah AM, Neumayer L, et al: Multivariable predictors of postoperative respiratory failure after general and vascular surgery: Results from the patient safety in surgery study. J Am Coll Surg 204:1188–1198, 2007. 3. Arozullah AM, Khuri SF, Henderson WG, et al: Development and validation of a multifactorial risk index for predicting postoperative pneumonia after major noncardiac surgery. Ann Intern Med 135:847–857, 2001. 4. Smetana GW, Lawrence VA, Cornell JE: Preoperative pulmonary risk stratification for noncardiothoracic surgery: Systematic review for the American College of Physicians. Ann Intern Med 144:581–595, 2006. 5. Fleischer LA, Beckman JA, Brown KA, et al: ACC/AHA 2007 guidelines on perioperative cardiovascular evaluation and care for noncardiac surgery: Executive summary. Circulation 116:1971–1996, 2007. 6. Kroenke K, Lawrence VA, Theroux, JF, Tuley MR: Operative risk in patients with severe obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 152:967–971, 1992. 7. Nunn JF, Milledge JS, Chen D, et al: Respiratory criteria of fitness for surgery and anaesthesia. Anaesthesia 43:543–551, 1988.
63
KRITIČNO UGROŽENI PACIJENT SA PLUĆNIM BOLESTIMA (Sejdinović Rifat, Prnjavorac Besim, Bedak Omer) Kritično ugroženom pacijentu prije svega se pristupa s procedurama za stabilizaciju vitalnih funkcija, čemu je orjetirana i hitna dijagnostik. Nakon uspostave stabilnog stanja nastavljaju se dijagnostičke procedure definitivne obrade.
Inicijalni pristup (Princip – ABC – od Engl. Airways-Breathing-Circulaction, disajni putevi, disanje, cirkulacija).
Disajni putevi, da li su prohodni, ima li vidno otežanog disanja, hrkanja, grgljanja, potrebno je zabaciti glavu i pregledati prohodnost disajnih puteva. Razmotriti plasiranje airway-a ili intubaciju;
Disanje, ima li vidjive cijanoze? Kolika je frekvenca disanja? vrijednosti sO2 i pO2, Vrijednosti pCO2;
Cirkulacija: kvalitet i frekvenca pulsa, ritam, vrijednosti krvnog pritiska, obezbjediti i.v. prisutup;
Neurološki status: Glazgow koma skala, konfuznost, izgled zjenica, akutni neurološki simptomi - ukočenost vrata, patološki refleksi, tonus muskulature;
Fizikalni pregled: temperatura, pregled grudnog koša, abdomena, kože;
Pretrage: KKS, CRP, biohemijske pretrage (glukoza, elektroliti, urea, kretainin, proteinogram), hemokultura.
Razmatranje mogućeg uzroka. Od ranije poznata plućna oboljenja. Omogućava usmjerenu terapiju. Potrebno je anamnestički ili heteroanamnestički utvrditi o kojem se oboljenju radi, težinu oboljenja, trenutni tretman, dalji planovi liječenja. Kakav je zdravstevni status bio kod pacijenta, tolerancija napora, dnevene aktivnosti. Utvrditi šta je izazvalo teško stanje: novonastala bolest (infekcije, nuzefekti lijekova, plućna tromboembolija) ili progresija postojeće bolesti; Ranije nepostojeća plućna oboljenja; Potrebna je detaljna anamneza i pregled. Pacijentov kardiovaskularni status i težina bolesti će determinirati kojom brzinom i obimom će teći dijagnostika. Ispitati simptome, kontakte sa bolestima, skorija putovanja, riziko faktore, koje lijekove koristi, zdravstveno stanje prije bolesti.
64
Ciljeve i plan liječenja. Kod pacijenata sa od ranije poznatom teškom plućnom bolesti. Svaka dijgnostička i terapijska odluka treba da je dio sveobuhvatnog plana tretmana. Kod donošenja odluke za mehaničku ventilaciju u startu je potrebno razmotreti prestanak upotreve respiratora („strategija izlaza“). Mehanička ventilacija je dio kompletne strategije i nije sama sebi svrha. Neki pacijenti imaju u pismenoj formi želje kako da se postupa u takvim slučajevima. Razmotriti dalji tretman sa pacijentovim pulmološkim konsultatom. Neinvazivna mehanička ventilacija često je bolji izbor u ovakvim situacijama; Kod pacijenata sa od ranije poznatom hroničnom, ali ne teškom, plućnom bolesti akutna egzacerbacija. Treba razmotriti zajedno sa pacijentovim pulmološkim konultantom respiratornu suporativnu terapiju u cilju preživljavanja epizode egacerbacije. Kod pacijenata koji nisu imali plućne bolesti od ranije Respiratorna suporativna terapija je indicirana u cilju preživljavanja pacijenta. U slučaju znčajnog od ranije poznatog komorbiditeta (srčano popuštanje), potrebno je dalji tretman razmotriti sa pacijentovim konsultantom što je prije moguće.
1. Chelluri L, Pinsky MR, Donahoe MP, et al: Long-term outcome of critically ill elderly patients requiring intensive care. JAMA 269:3119–3123, 1993. 2. Ferrer M, Alonso J, Morera J, et al: Chronic obstructive pulmonary disease stage and health-related quality of life. Ann Intern Med 127:1072–1079, 1997. 3. Ruberfeld GD, Caldwell E, Peabody E, et al: Incidence and outcome of acute lung injury. N Engl J Med 353:1685–1693, 2005. 4. The SUPPORT Principal Investigators: A controlled trial to improve care for seriously ill hospitalized patients: The Study to Understand Prognoses and Preferences for Outcomes and Risks of Treatments (SUPPORT). JAMA 274:1591–1598, 1995. 5. Somogyi-Zalud E, Zhong Z, Lynn J, et al: Dying with acute respiratory failure or multiple organ system failure with sepsis. J Am Geriatr Soc 48:S140–S145, 2000
65
BOLESTI GASTROINTESTINALNOG SISTEMA I PLUĆA (Sejdinović Rifat, Prnjavorac Besim, Bedak Omer) Hepatični hidrotoraks i hepatopulmonalni sindrom Hepatični hidrotoraks predstavlja predominantno destostrani pleuralni izliv koji se javlja kod bolesnika sa bolestima jetre i bez kardiovaskularne bolesti, često sa minimalnom količinom ascitesa. Ascites se nakuplja u grudnom košu kao rezultat dijafragmalnih oštećenja. Javlja se u oko 5-12% pacijenata sa cirozom jetre i portalnom hipertenzijom. Tretman je dejlimično uspješan uz upotrebu diuretika. Jedini dugoročno efektivan tretman je transplantacija jetre, kog prikladnih slučajeva. Hepatopulmonarni sindrom je teško stanje koje uključuje trijadu: Hroničnog jetrenog oboljenja i portalne hipertenzije; Abnormalna intrapulmonalna periferna vaskularna vasodilatacija sa povišenim plućnim vaskularnim otporom i sa poremećajima ventilacije-perfuzije; Arterijska hipoksemija; Javlja se u oko 5-30% pacijenata sa hroničnim oboljenjem jetre. Nastanak se povezuje sa retencijom niskomolekularnih vazoaktivnih amina, koji se nakupljaju u krvi kod insuficijencije jetre. Uvjek je poremećen Krebsov ornitinski ciklus sinteze uree i nedostatna obrada amonijala iz crija u insuficijentnoj jetri. Dovode do generalizirane vazodilatacije, uključivo pulmonarne vaskularne dilatacije. Pacijenti sa cirozom koji razviju hepatopulmonarni sindrom imaju lošu prognozu. Klinička slika Javlja se cijanoza sa dispneom, sa znakovima hroničnog jetrenog oboljenja. Dijagnoza Hipoksemija, pO2<60mmHg). Hipoksemija je uobičajen nalaz kod mnogih plućnih bolesti, ali prisustvo jetrenog oboljenja ukazuje na ovaj sindrom; Kontrastna ehokardiografija, ubrizgan kontrast se normalno vidi samo u desnom srcu, u prisustvu intrapulmonalnog šanta, ehokardiiografski se može vidjeti i u lijevom srcu; CT grudnog koša služi za isključivanje drugih plućnih oboljenja. Tretman Oksigenoterapija u slučaju da je PO2<55mmHg; Izbjegavati vasodilatatore; Najbolji vid liječenja je transplantacija jetre Prognoza je loša sa dvogodišnjim mortalitetom od oko 40% .
66
Portopulmonarna hipertenzija Do 5% pacijenta sa cirozom jetre ima istovremenu portalnu i pulmonarnu hipertenziju. Mehanizam nije u potpunosti jasan ali ulogu u nastanku imaju promjene u cirkulaciji, visok kardijalni output, oslobađanje citokinina. Definira se kao: Povišen krvni pritisak u plućnoj arteriji (>25mmHg u mirovanju i >30mHg tokom opterećenja); Povišena plućna vaskularna rezistencija zbog plućne vazokonstrikcije i vaskularnog remodeliranja; Abnormalan pritisak na kraju dijastole u lijevom ventrikulu (<15mmHg); Povišen portalni pritisak (>10mmHg). Klinička slika Dispnea, moguće sinkope, bolovi u grudima, malaksalost, palpitacije, hemoptiza, ortopnea, uz znakove hroničnog jetrenog oboljenja; Dijagnostički postupak Hipoksemija manjeg intenziteta nego kod hepatopulmonarnog sindroma; RTG grudnog koša može biti normalan ili može ukazivati na uvećaje desnog srca i naglašene pulmonarne arterije; EKG može pokazivati hipertrofiju desnog ventrikula, blok desne grane, sinusnu tahikardiju; Ehokradiorafija je glavna skrinig metoda i ima dijagnostički značaj kod pritiska u desnom ventrikulu >50mmHg; Kateterizacija desnog srca; Isključiti druge uzroke plućne hipertenzije; Promjene na krvnim sudovima kod portopulmonarne hipertenzije su histološki iste kao kod idiopatske plućne hipertenzije. Tretman Liječenje se sprovodi kao i kod idiopatske plućne hipertenzije, vazodilatatorima, prostaciklinima, antagonistima endotelina. Potrebno je izbjegavati beta blokatore. Antikoagulansna terapija se ne preporučuje zbog mogućnosti krvarenja iz variksa. Transplanatacija jetre ima učinka kod blage i umjerene portopulmonarne hipertenzije, mada je potrebno par mjeseci da se simptomi povuku. Kod ozbiljne portopulmonalne hipertenzije, prognoza je loša s prosječnim preživljavanjem od oko 6 mjeseci.
Upalne bolesti crijeva, celijakija, pankreatitis Upalne bolesti crijeva
67 Plućne probleme nalazimo kod ¼ oboljelih, ali su u većini slučajeva subklinički, sa raznim varijantama kliničkih ispoljavanja, uključujući inflamaciju disajnih puteva, hronični bronhitis, bronhiektazije, bronhiolitis.
Na Tabeli 1 prikazane su moguće plućne manifestacije bolesti digestivnog trakta. Neka stanja prevashodno tretirana kao poremećaj pluća, kao što je deficit alfa-1-antitripsina, imaju općenito značenje, pa su manifestacije moguće na više mjesta u organizmu. S druge strane hernijacije mijenjaju anatomske odnose, pa mogu nastati i neočekivane manifestacije, kao što je npr. kolobronhalna fistula akon dugotrajne hernijacije kolona u grudni koš. Upalne bolesti crijeva uzrokuju sistemski upalni sindrom, koji se može manifestirati i na plućima. Stoga je i razumljivo da je najveći broj plućnih manifestacija upravo kod sistemskih bolesti crijeva. Celijakija može biti udružena sa idiopatskom plućnom fibrozom uzrokujući restriktivni sindrom. Povećava rizik od nastanka astme i hemosideroze.
Tabela 1. Plućne manifestacije kod bolesti digestivnog trakta. Reflux ezofagitis Aspiraciona pneumonija
Inflamatorne bolesti crijeva Bronhitis (neoznačeni)
Astma Sklerodermija Bronhitis Bronhiektazije
Bronhiektazije Bronhiolitis kolo-bronhalna fistula Deskvaminirana intersticijalna bolest pluća Reakcija na lijekove Eozinofilna plućna bolest Intersticijalna plućna bolest Nekrobiotični čvorići Obstruktivna plućna bolest
Kašalj Plućna fibroza Mikobakterijska bolest( TBC)
Organizirana pneumonia Reducirani difuzni kapacitet Sarkoidoza Serozitis na pleuri ili perikardu Trahealna stenoza
Bolesti jetre Deficit alfa-1 antitripsina (Emfizempanacinusni) Hronični aktivni hepatitis Jetreno-plućni sindromPortalno-plućna hipertenzija Primarna bilijarna ciroza Uvećanje jetre i slezene Amilodoza Kolagena vaskularna bolest Eozinofilna granulomatoza Limfatična intersticijska pneumonia Sarkoidoza
Pankreatitis je često udružen s pleuralnim izljevom. Povišene su vrijednosti aktivnosti amilaza u pleuralnom izljevu. Može se razviti ARDS (autni respiratorni distres sindrom), koji zahtijeva mehaničku ventilaciju
LITERATURA 1. Garcia Rodriguez LA, Martin-Merino E, Johansson S, Wallander MA: Relationship between gastroesophageal reflux disease and COPD in UK primary care. Chest 134:1223–1230, 2008.
68 2. Hourani M, Bellamy PE, Tashkin DP, et al: Pulmonary dysfunction in advanced liver disease: Frequent occurrence of an abnormal diffusing capacity. Am J Med 90:693–700, 1991. 3. Agusti AG, Roca J, Bosch J, et al: The lung in patients with cirrhosis. J Hepatol 10:251–257, 1990. 4. Rodriguez-Roisin R, Krowka MJ: Hepatopulmonary syndrome—a liver-induced lung vascular disorder. N Engl J Med 358:2378–2387, 2008. 5. De BK, Sen S, Biswas PK, et al: Occurrence of hepatopulmonary syndrome in Budd-Chiari syndrome and the role of venous decompression. Gastroenterology 122:897–903, 2002 6. Tokayer AZ: Gastroesophageal reflux disease and chronic cough. Lung 186(Suppl 1):S29– S34, 2008. 7. Storch I, Sachar D, Katz S: Pulmonary manifestations of inflammatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis 9:104–115, 2003. 8. Camus P, Piard F, Ashcroft T, et al: The lung in inflammatory bowel disease. Medicine (Baltimore) 72:151–183, 1993. 9. Rickli H, Fretz M, Hoffman A, et al: Severe inflammatory upper airway stenosis in ulcerative colitis. Eur Respir J 7:1899–1902, 1994.
69
NEOBJAŠNJENA RESPIRATORNA INSUFICIJENCIJA (Sejdinović Rifat, Prnjavorac Besim, Bedak Omer) Respiratorna insuficijencija je stanje nedostatne dopreme kisika u periferna tkiva. Karakterizira se hipoksemijom, tj. smanjenim parcijalnim tlakom kisika u perifernoj arterijskoj krvi (nizak pO2), te konsekutivnom hiposijom tkiva. Ukoliko je pCO2 normalan stanje nazivamo parcijalna respiratorna insuficijencija (odnosno tip I). Ukoliko nastaje i hiperkapnija, tj. uz snižen pO2 postoji i povišen pCO2) stanje se naziva globalna respiratorna insuficijencija (odnosno tip II). Brojna stanja mogu dovesti do parcijalne ili globalne respiratorne insuficijencije. U samom početku ovog teškog stanja pnekad se ne zna osnovni uzrok njenog nastanka. Nabrojani su najčešći uzroci respiratorne insuficijencije. Uzroci respiratorne insuficijencije. Abnormalnosti moždanog debla: Dječija paraliza (Polio) i njene posljedice; Moždani udari (ako su zahvaćeni respiratorni centri u moždanom deblu); Encefalitis; Tumori moždanog deabla; Arnold-Chiari malformacija-hernijacija malog mozga u foramen magnum i kompresija moždanog debla; Hiruška oštećenja tokom operacije Arnold-Chiari malformacije. Neurološki uzroci: Miopatije o Deficit maltazne kiseline; o Miotonična distrofija; o Duchenne-ova mišićna distrofija; o Rijetke primarne i sekundarne miopatije. Neuropatije o Bolesti motornog neurona; o Bilateralna paraliza dijafragme; o Guillain-Barre-ov sindrom; o Spinalna mišićna atrofija. Abnormalnosti neuro-mišićne veze o Miastenija gravis; o Trovanje anti-acetilholin esterazom (insekticidi); o Lambert-Eaton mijastenijski sindrom.
70 o o o o o
Uzroci vezani za grudni koš Ekstremna debljina; Skolioza torakalne kičme; Pneumotoraks; Masivna pleuralna efuzija; Teški ankilozni spondilitis.
Ostali uzroci o Sedativni lijekovi, alkohol, opijati; o Metabolička alkaloza (hipokalijemična alkaoza, hipokalijemija nakon intenzivne diuretske terapije, produženo povraćanje); o Neprepoznata COPB; o OSA (opstruktivna sleep apnoea) uz pridruženu COPB uz gojaznost i slabost muskulature. Klinička slika. Spori nastanak: Opšta slabost sahipersomnolencijom; Glavobolje prilikom buđenja; Jutarnja konfuzija; Peritibijalni edemi; Dispnea prilikom stajanja u bazenu (ukazuje na paralizu dijafragme, dispnea se javlja usljed pritiska vode na gruni koš, čak i na 1 m dubine); Otežano gutanje. Nagli nastanak. Ponekad se zanemare ovi simptomi i relativno benigno plućno oboljenje poremeti balans, što može dovesti do ozbiljne respiratorne insuficijencije sa komom. Takvi pacijenti hitno trebaju mehaničku ventilaciju.
Pristup bolesniku sa respiratornom insuficijencijom nepoznatog uzroka. Anamneza mora biti pažljivo i detaljno uzeta. Obratititi pažnju na raniju dječiju paralizu, ortopneju, uzimanja lijekova. Vrlo često je otežano gutanje. Pacijenti s resipratornom insuficijencijom često su bez svijesti. Fizikalni nalaz. Pri fizikalnom pregledu obratiti pažnju na neurološki status, fascikulacije, slabost dijafragme, poremećaj tonusa muskulature. Testovi plućne funkcije Prisustvo neobjašnjene značajne opstrukcije dišnih puteva; Reduciran vitalni kapacitet, uz tendencu daljeg pada, osobito vrijednosti vitalnog kapaciteta;
71 Gasne analize krvi; Stepen retencije CO2; Priustvo deficita baze (BE) u plinskim analizama krvi koji ukazuje hronicitet retencije CO2; Izračunati A-a (alveole-arterije) gradijent radi određivanja V/Q (koeficijenta ventilacija-perfuzija). Ovo ukazuje na primarno ventilacijski ili primarno vaskularni uzrok teškog stanja. Specifični testovi EMG- bolesti motornog neurona, miotonije; MRI-Lezije moždanog stabla; Vrijednost kreatin kinaze-miopatije; Analize spavanja-REM hipoksija (rani marker respiratone insuficijencije); Biopsija mišića-deficit maltazne kiseline.
Slabost respiratorne muskulature i laringelane adukcije onemogućava efektivan kašalj što povećava incidencu plućnih infekcija. Fizioterapeut može pomoći da nauči pacijenta i njegove bližnje tehnikama čišćenja sputuma. Povećanje plućnog volumena sa aparatom sa pozitivnim pritiskom omogućava veći ekspiratorni protok i poboljšava čišćenje dišnih puteva. Spavanje na krevetu u nagnutom položaju za oko 20 stepeni poboljšava ventilaciju kod bilateralne paralize dijafragme, spuštajući abdominalni sadržaj u zdjelicu, što „rastereti“ dijafragmu.
1. Deem S, Lee CM, Curtis JR: Acquired neuromuscular disorders in the intensive care unit. Am J Respir Crit Care Med 168:735–739, 2003. 2. Segredo V, Caldwell JE, Matthay MA, et al: Persistent paralysis in critically ill patients after long-term administration of vecuronium. N Engl J Med 327:524–528, 1992. 3. Czaplinski A, Strobel W, Gobbi C, et al: Respiratory failure due to bilateral diaphragm palsy as an early manifestation of ALS. Med Sci Monit 9:CS34–CS36, 2003. 4. Teitelbaum JS, Borel CO: Respiratory dysfunction in Guillain-Barré syndrome. Clin Chest Med 15:705–714, 1994. 5. Claxton AR, Wong DT, Chung F, et al: Predictors of hospital mortality and mechanical ventilation in patients with cervical spinal cord injury. Can J Anaesth 45:144–149, 1998. 6. Bach JR, Hunt D, Horton JA III: Traumatic tetraplegia: Noninvasive respiratory management in the acute setting. Am J Phys Med Rehabil 81:792–797, 2002. 7. Chervin RD, Guilleminault C: Diaphragm pacing for respiratory insufficiency. J Clin Neurophysiol 14:369–377, 1997.
72
DISPNEA U POSTOPERATIVNOM PERIODU (Sejdinović Rifat, Prnjavorac Besim, Bedak Omer)
Respiratorni simptomi praćeni kašljom i dispneom su vrlo česti u postoperativnom periodu kod skoro svih vrsta hirurških zahvata. Simptomi u najvećem broju slučajeva ne predstavljaju znakove ozbiljnog stanja. Već sama endotrahealna anestezija kod velikog broja operiranih izaziva kašalj i nadražajne simptome. Međutim, izuzetno teške komplikacije respiratornog trakta mogu nastati u postoperativnom periodu. Upravo ova mogućnost nalaže seriozan pristup operiranim pacijentima. Komplikacije mogu nastati kao egzacerbacija već ranije prisutnih respiratornih oboljenja, infekcije tokom i nakon operativnog zahvata, respiratorna insuficijencija u toku globalno teškog općeg stanja hirurškog bolesnika (ev. sepsa, politrauma, trauma grudnog koša itd.). Svakako najveću pažnju treba posvetiti ranom prepoznavanju i tratmanu novonastalih komplikacija na plućima, koje su zapravo i najčešće poznate komplikacije kod torakohirurških, ali i drugih operativnih zahvata. Četiri su osnovne skupine uzroka postoperativnog kašlja i dispneje: 1. Infekcija, sa ili bez konsekutivne atelektaze; 2. Plućna embolija; 3. Pogoršanje ranije postojeće bolesti pluća (astma, COPD, plućna hipertenzija, difuzna plućna fibroza, ponavljane ranije tromboembolije pluća) 4. Popuštanje lijevog srca (zbog ranije već postojeće granične kardijalne dekompenzacije, produžene hipoksemije, koja se može pogoršati i eksesivnom davanju iv. infuzija, koje se uvijek daju perioperativno.
U postupku dijagnosticiranja postoperativnih komplikacija kao glavni parametar predstavlja vrijeme proteklo od operacije do nastanka respiratornih simptoma kašlja ili dispnee. Rane komplikacije (unutar nekoliko sati nakon operacije). Mogući uzroci su respiratorna insuficijencija, hipovolemijski šok, plućna embolija venskim trombom, masna embolija, zračna embolija, pneumotoraks, disfunkcija lijevog ventrikula, infarkt miokarda. Kasne komplikacije (12 sati i više, odnosno unutar prvih nekoliko dana od operacije). Mogući uzroci su plućna embolija, infekcije, bronhopulmonalna fistula, angina pectoris, odnosno infarkt miokarda, pogoršanje stanja kardijalne kompenzacije, pogoršanje prethodne već prisutne infekcije, nova infekcija. Dijagnostički postupak.
73 Anamnestički podaci o respiratornim simptomima, vrijeme nastanka, karakter (produktivni ili neproduktivni kašalj), temperatura, frekvenca disanja. Razmotriti prethodne bolesti pluća i terapiju. -
RTG pluća, usporediti s preoperativnim;
-
EKG monitoring, uz redovno periodično snimanje na traci;
-
Plinske analize krvi:
-
KKS, CRP, fibrinogen, INR, PV, koagulacijski status, mineralogram, proteinogram, te ostale analize prema stanju;
-
Deep dimer – ograničeno upotrebljiv ako je povišen, ali nizak nivo govori protiv plućne embolije; D-dimer je od ograničenog dijagnostičkog značaja. Nizak D-dimer gotovo sigurno isključuje plućnu emboliju. Visoki D-dimer je potrebno razmotriti u kontekstu ostalih parametara moguće plućne embolije (prema „Geneve score“-u plućna embolija se utvrđuje kao nizak, srednji ili visoki stupanj izvjesnosti nastale plućne embolije).
Tabela 1. Geneve score za stupanj izvjesnosti plućne embolije. Varijabla
Bodovi
Starost 65 godina i više
1
Prethodno registrirana PE
3
Hirurški zahvat ili fraktura kosti unutar 1 mjesec
2
Prisutna maligna bolest
2
Bol u jednoj nozi
3
Hemptizija
2
Frekvenca srca 75-94/min
3
Frekvenca srca preko 96/min
5
Bol na duboku palpaciju noge, ili edem samo jedne noge
4
Tumačenje skora (pozitivna prediktivna vrijednost): -
0-3 boda - mala vjerovatnoća za plućnu emboliju (manje od 8%);
-
4-10 bodova - srednja vjerovatnoća za plućnu emboliju (28%)
-
11 i više bodova – velika vjerovatnoća za plućnu emboliju (74%)
74 Tretman. Terapija je uvijek prilagođena aktuelnom stanju pacijenta odnosno stupnju postoperativnog pogoršanja.Terapijski postupak je zajednička odluka hirurga, anesteziologa, intenziviste i pulmologa. Odluka o tretmanu se donosi svakodnevno, ponekad i više puta u toku dana. U tabeli 2 su prikazane terapijske opcije. Tabela 2. Racionalan terapijski pristup kod postoperativne dispnee. Mogući uzroci dispnee Atelektaza bazalnih dijelova pluća mogući razlog jeste nakupljanje bronhalnog gustog sekreta, gnoja, inhalacija povraćenog sadržaja, kolaps pluća u perioperativnoj regiji Pneumonija sa atelektazom Tromboembolija pluća
Respiratorna insuficijencija Moguća hiperdosaža anestetika ili slabost respiratorne muskulature Metabolička acidoza Ishemija miokarda(angina pectoris ili infarkt) Dokazani infarkt miokarda
ARDS
Respiratorna slabost zbog paralize nerava Radiološka pretraga(skopija) sa procjenom kretanja dijafragme Embolija zrakom ili mastima Laringospazam Anemija Ostale mišićne slabosti (multipla skleroza, diastenia)
Terapijske mogućnosti Toaleta respiratornih puteva,vježbe disanja, duboko disanje, inhalacija fluida, terapijska bronhoskopija radi lavaže i aspiracije bronhalnog sadržaja Široko spektralni antibiotici, oksigenoterapija, vježbe disanja, Oksigenoterapija, terapijske doze niskomolekularnog heparina. Pratiti plinske analize krvi, te serumske enzime, odnosno kretanje D-dimera Invazivna ili neinvazivna ventilacija
Razmotriti ketoacidozu ili akutnu renalnu insuficijenciju te protokolarno tretirati Oksigenoterapija, sublingvalni nitroglicerol, pratiti serumske enzime Trombolitička terapija, aspirin, klopidogrel, niskomolekularni heparin, oksigenoterapija, po protokolu za infarkt, uz praćenje vitalnih znakova prije svega pulsa i krvnog tlaka Visoke doze steroida, antibiotici, oksigenoterapija, po potrebi invazivna mehanička ventilacija Oksigenoterapija, eventualna invazivna ili neinvazivna ventilacija Oksigenoterapija, eventualna invazivna ili neinvazivna ventilacija Oksigenoterapija, eventualno razmotriti ubacivanje tubusa ovisno o stanju Razmotriti razlog te korigirati krvnu sliku Razmotriti invazivnu ili neinvazivnu ventilaciju, ostala suportivna terapija, visoke doze kortikosteroida
75 Praćenje toka bolesti. -
Praćenje parametara respiracije – frekvenca disanja, karakter pulsa, osnovni vitalni parametri, eventualno prisustvo cijanoze okrajina, saturacija kisikom, tjelesna temperatura;
-
EKG monitoring;
-
APTV kod tretmana heparinom;
-
Promjene na RTG pluća
LITERATURA: 1. Putensen-Himmer G, Putensen C, Lammer H, et al: Comparison of postoperative respiratory function after laparoscopy or open laparotomy for cholecystectomy. Anesthesiology 77:675–680, 1992. 2. Tenling A, Hachenberg T, Tyden H, et al: Atelectasis and gas exchange after cardiac surgery. Anesthesiology 89:371–378, 1998. 3. Markand ON, Moorthy SS, Mahomed Y, et al: Postoperative phrenic nerve palsy in patients with open heart surgery. Ann Thorac Surg 39:68–73, 1985. 4. Ferguson TB, Hammill BG, Peterson ED, et al: A decade of changerisk profiles and outcomes for isolated coronary artery bypass grafting procedures 1990–1999: A report from the STS National Database Committee and the Duke Clinical Research. 5. Burke JR, Duarte IG, Thourani VH, Miller JI Jr: Preoperative risk assessment for marginal patients requiring pulmonary resection. Ann Thorac Surg 76:1767–1773, 2003. 6. Damhuis RA, Schutte PR: Resection rates and postoperative mortality in 7899 patients with lung cancer. Eur Respir J 9:7–10, 1996. 7. Massard G, Moog R, Wihlm JM, et al: Bronchogenic cancer in the elderly: Operative risk and long term prognosis. Thorac Cardiovasc Surg 44:40–45, 1996. 8. British Thoracic Society and Society of Cardiothoracic Surgeons of Great Britain and Ireland Working Party: Guidelines on the selection of patients with lung cancer for surgery. Thorax 56:89–108, 2001. 9. Bolliger CT, Koegelenberg CFN, Kendal R: Preoperative assessment for lung cancer surgery. Curr Opin Pulm Med 11:301–306, 2005.
76
TRUDNOĆA I BOLESTI PLUĆA (Sejdinović Rifat, Prnjavorac Besim, Bedak Omer)
Fiziološke promjene u trudnoći. Fiziološke promjene tokom trudnoće tiču se prevasvodno promjene hormonalnog statusa. Veći dio hormona ima vazodilatacijski učinak, a ujedno manje ili više akumuliraju vodu u organizmu. Ukupne promjene najviše zavise od progesterona koji povećava minutnu ventilaciju, a također povećava i potrebu za kisikom. Potreba za kisikom je prekomjereno povišena. U principu je parcijalni tlak CO2 kod majke uglavnom lagano snižen. CO2 vrlo lako prolazi kroz placentalnu barijeru, te bi se svako prisustvo hiperkapnije vrlo brzo odrazilo na pCO2 kod ploda. Povišeni položaj dijafragme uglavnom je posljedica povećanja uterusa, a dovodi do djelomične redukcije respiratornih pokreta. Međutim, u normalnoj trudnoći nisu zabilježene promjene u kompletnoj respiratornoj dinamici. Progesteron uglavnom povećava frekvencu srca (prosječno oko 15 udara u minuti), povećava udarni volumen te minutni volumen. S druge strane periferni vaskularni otpor uglavnom je snižen, a fiziološki nastaje i lagani pad arterijskog krvnog tlaka osobito u prvom trimestru. Periferni edem je uglavnom posljedica veće propustljivosti kapilara pod djelovanjem hormona, s druge strane edem nogu je dijelom rezultat pritiska na venu cavu. Nešto povišeni koauglacijski faktori mogu mijenjati koalgulacijski status. Fibrinoliza je usporena što sve skupa dovodi do poznatog većeg rizika za nastanak tromboza kod uterusa. Kompletna sklonost ka zadržavanju tekućine u organizmu, koja je uglavnom umjerena, može kod osjetljivih, a osobito pretilih osoba dovesti do laganog edema gornjih respiratonih puteva. Klinički znaci pogoršanja se mogu javiti tek kod predisponiranih osoba, sa ranije poznatim bronhitisom. Klinička slika Otežano disanje može varirati od neprimjetnog, subkliničkog, do značajnog pogoršanja disanja uglavnom kod osoba s od ranije poznatim respiratornim oboljenjima. Astma se rijetko pogoršava u trudnoći, ali hronični bronhitis zbog tedence ka zadržavanju tekućine, uglavnom je praćen pogoršanjem. Čak do 75% trudnica navodi promjene kod disanja, neki put uz navođenje otežanog disanja. Najčešći i prvi znak otežanog disanja jeste tahipnea. Pojava tahipneje sugerira razmišljanje o još nekom patološkom procesu. Novi patološki proces koji se može javiti je plućna embolija, najčešće u purepealnom periodu. Moguća je i embolija amnionskom teućinom, koja može izazvati ARDS (Akutni respiratorni distres sindrom). Pogoršanje kardialne dekompenzacije se može vidjeti kod osoba s od ranije poznatim bolestima srca. Obzirom da se radi o mladim osobama to su najčešće od ranije poznate valvularne mane (uglavnom mitralonog ušća). Plućna hipertenzija se može pogoršati u toku
77 trudnoće i uglavnom je vezana za lošu prognozu. Ukoliko je prisutna značajna plućna hipertenzija ipak se savjetuje izbjegavanje trudnoće. Cistična fibroza je vrlo veliki rizik za trudnoću. Praćena je plućnom hipetenzijom. Stanje je naročito rizično ukoliko je FEV1 manji od 50%. Najčešći uzroci otežanog disanja u trudnoći.
Uzroci od strane pluća: o Egzarcebacija ranijih bolesti pluća (astme, cistične fibroze, hroničnog bronhitisa); o Pleuropneumonija, bronhopneumonija (nespecifičnog ili specifičnog uzorka) virusne osipne bolesti (morbili, varičele) virusne infekcije respiratnog trakta (influenca, parainfluenca) gljivične bolesti najčešće kogcidioidiomikoza; o Atipične pneumonije; o Sitne metastaze holio carcinoma.
Uzroci od strane pleure:
o Izljevi bilo kog razloga (nefropatske bolesti, sistemske bolesti vezivnog tkiva, pleuropneumonije, specifični pleuritis); o Pneumothoraks.
Vaskularne bolesti: o Vaskulits malih arterija; o Vaskulitis velikih arterija; o Plućni embolizam; o Embolizam amnionskom tekućinom; o Plućna hipertenzija; o Perartritis nodosa; o Uzroci od strane srca uglavnom valvularne mane rjeđe toksični ili virusni miocarditisi; o Peripartualna kardiomiopatija (relativno česta); o Nekardialni edem pluća; o Pretjerano davanje infuzija;
78 o Udisanje toksičnih materija (Hlorovodonične kiseline, ugljen monoksida ili drugih kaustičnih sredstava); Pretjerana tokolitička terapija; Ostali uzroci:
o ARDS bilo kog uzroka (sepsa, plućni embolizam, masovne pneumonije); o Povrede grudnog koša; o Povrede krvnih žila; o Aneurizma ili disekcija aortae; o Teške anemije; o Bolesti oesophagusa (ruptura oesophagusa); o Ruptura dijafragme;
Dijagnostička i laboratorijska obrada.
Potrebno je voditi računa o specifičnom fiziološkom stanju koje ograničava pojedine dijagnostičke metode (prije svega radiološke). Ukoliko je potrebna radiološka pretraga pluća potrebna je zaštita uterusa olovnom keceljom. Laboratorijsku obradu je potrebno prilagoditi realnoj procjeni kliničkog stanja, odnosno aktuelnog rizika od respiratornih simptoma koji trudnici prijete. U tumačenju pretraga je potrebno voditi računa o uobičajnim promjenam laboratorijskih parametara u toku trudnoće.
Laboratorijska analiza krvi: -
Komplet krvna slika diferencijalna krvna slika, trombociti; urea, kreatinin; eventualno fibrinogen i C-reaktin protein (CRP) ako se sumnja na bilo kakvu upalnu reakciju (infektivnu, neinfektivnu);
-
Deep-Dimer je uobičajeno povišen od 6. nedjelje trudnoće pa sve do 3 mjeseca nakon poroda. Ovo mu umanjuje dijagnostičku vrijednost;
-
Rendgen pluća uz već pomenutu zaštitnu opremu;
-
Ultrazvučne pretrage pluća (pogotovo ako su u pitanju bolesti pleure) izuzetno su pogodne za trudnice jer ne predstavljaju rizik;
-
U slučaju prisutstva značajnih varikoziteta ponekad je potrebno uraditi dopler donjih ekstremiteta radi rane procjene rizik.
79
Tretman respiratornih poremećaja kod trudnica. Kod odluke o bilo kakvom tretmanu potrebno je realno procijeniti rizik stanja eventualne bolesti respiratrnog trakta te rizik eventualne terapije. Antibiotska terapija je ponekad neophodna s tim da je potrebno voditi računa o eventualnoj teratogenosti. Penicilin i derivati penicilina uglavnom se mogu upotrebljavati tokom cijele trudnoće. Aminoglikozidi su veoma rizični u prvom trimestru.Ostali antibiotici treba da se upotrebljavaju uglavnom ukoliko rizik nedavanja prelazi rizik antibiotske terapije. Upotreba inhalacijskih steroida je dozvoljena. U slučaju potrebe beta-2 agonista potrebno je voditi računa o mogućem utucaju na frekvencu srca fetusa.
LITERATURA: 1. NAEPP Working Group Report on Managing Asthma during Pregnancy: ecommendations for Pharmacologic Treatment—Update 2004 (NIH Publication No. 05-3279). Bethesda, MD: National Heart, Lung, and Blood Institute, 2004. 2. Schata M, Dombrowski MP: Asthma in pregnancy. N Engl J Med 360:1862–1869, 2009. 3. Kramer JM: Balancing the benefits and risks of inhaled longacting beta-agonists—the influence of values. N Engl J Med 360:1592–1595, 2009. 4. Goodnight WH, Soper DE: Pneumonia in pregnancy. Crit Care Med 33:S390–S397, 2005. 5. Andersen BS, Steffensen FH, Sorensen HT, et al: The cumulative incidence of venous thromboembolism during pregnancy and puerperium: An 11 year Danish study populationbased study of 63,000 pregnancies. Acta Obstet Gynecol Scand 77:170–173, 1998. 6. Brown HL, Hiett AK: Deep venous thrombosis and pulmonary embolism. Clin Obstet Gynecol 39:87–100, 1996. 7. Greer IA: Prevention and management of venous thromboembolism in pregnancy. Clin Chest Med 24:123–137, 2003.
80
KLINIČKA STANJA
BOLESTI GORNJIH RESPIRATORNIH PUTEVA (Košnik Mitja)
U gornje respiratorne puteve ubrajamo nos, paranazalne sinuse, ždrijelo i grkljan. Bolesti gornjih respiratornih puteva su bitne za interniste iz više razloga: pogoršanje hronične opstruktivne bolesti disajnih puteva, astme i upale pluća često prati nastanak virusne infekcije gornjih respiratornih puteva. Alergijski rinitis je samo jedna od manifestacija alergijskog sindroma, koji je sistemska bolest. Bolesti gornjih respiratornih puteva su često uzrok nepotrebnih pretraga na plućima. Primjer je hronični kašalj ili iskašljavanje krvi, koji su često simptomi oboljenja nosa.
BOLESTI NOSA. (Košnik Mitja)
Alergijski rinitis. Alergijski rinitis je vrlo česta bolest, jer od nje pati 15 do 20% odraslih. Rinitis je prisutan u više od dvije trećine ljudi s astmom, s druge strane, ima 40% bolesnika s alergijskim rinitisom i astmom.To je alergijska upala sluznice nosa uzrokovana udisanjem alergena. Kad rinitis traje manje od mjesec dana u godini ili manje od četiri dana sedmično, zove se intermitentni alergijski rinitis. Kada duže traje, nazivamo ga perzistirajući alergijski rinitis. Rinitis, koji se javlja samo tokom izloženosti sezonskim alergenima, na primjer, polenu, naziva se sezonski rinitis. Težinu bolesti ocjenjujemo na osnovu njegovog uticanja na kvalitetu života. Blagi rinitis ne ometa svakodnevne aktivnosti, rad na poslu i san, za razliku od teške forme rinitisa, koji ozbiljno ometa obavljenje takvih aktivnosti. Intermitentni alergijski rinitis najčešće je uzrokovana alergijom na polen. Simptomi se pojavljuju u proljeće i uglavnom nastaju kao posljedica oslobađanja histamina. Pacijent kiše u salvama, iz nosa mu curi vodenasti iscjedak, koji je praćen svrabom nosa i grla. Alergijski rinitis je često praćen intenzivnim svrabom zbog konjuktiivitisa i osjećajem peckanja u očima. Tada govorimo o rinokonjunktivitisu. Odrasle osobe sa alergijskim rinitisom na polen često razvijaju sindrom alergije u ustima (oral allergy syndrome). Ima ga skoro polovina odraslih osoba s preosjetljivošću na polen breze. To je oblik kontaktne alergije na orofaringealnoj sluznici. Lokalna aktivacija mastocita izaziva svrbež i edem. Simptome izazivaju svježe voće i povrće (jabuke, breskve, kruške, celer, mrkva, kikiriki i lješnjaci). Većina pacijenata može uživati kuhano voće i povrće. Perzistentni alergijski rinitis je uzrokovan alergijom na grinje, životinjske alergene i plijesni. U đetinjstvu je alergijski rinitis moguć zbog hranjivih tvari, kao što su jaja i mlijeko. U prvom planu se zbog alergijske upale javlja edem nosne sluznice. Simptomi nisu tako dramatične
81 kao kod polenskog rinitisa. Bolesnici teško dišu na nos. Pacijent ima osjećaj knedle u grlu.Obzirom da dolazi do slivanja sluzi u grlo, bolesnici se često žale na iritirajući kašalj. Čest simptom je hrkanje. Zbor edema mukoze bolesnici često ne osjećaju miris. Hronični rinitis je praćen opštim simptomima, koji su posljedica lošeg sna (umor, poremećaj koncentracije) i glavobolje. Konjunktivitis je rijetkost. Kod tjelesnog pregleda nađemo lošije prolazne nosnice i vidimo sluz ili čak gnoj, koji se slijeva po bočnom i stražnjem zidu ždrijela. Za dijagnostikovanje bolesti, osim anamneze sasvim su dovoljni kožni alergo testovi, a rijetko je potrebo određivanje specifičnih IgE u krvi. U nosu se mogu naći eozinofilni granulociti, ali njihov nalaz nije patognomoničan za alergijski rinitis. Kod sumnje na alergije izazvane faktorima iz vanjskog okruženja ili nepodnošenja aspirina veliku važnost imaju nazalni ili oralni provokacioni testovi, prilikom čijeg izvođenja pratimo kliničke simptome rinitisa, mjerimo otpor protoku vazduha kroz nos, ili čak ispitujemo odnos upalnih ćelija u nosnom sekretu prije i poslije provokacionih testova. Liječenje. Bolesnika treba liječiti na osnovu procjene težine rinitisa i procjene, koji simptomi rinitisa su najizraženiji. Osnovne mjere su usmjerene na smanjenje izloženosti alergenu. Lijekovi koji se koriste za liječenje alergijskog rinitisa su antihistaminici, oralno i lokalno, glikokortikoidi, lokalno i u iznimnim slučajevima oralno i dekongestivi.
82 TABELA 1. Učinkovitost lijekova na pojedine simpote u liječenju sezonskog alergijskog rinokonjuktivitisa Antihistaminik Tablete Kihanje
++ ++
Lokalni nosni Dekongestiv glukokortikoid Kapljice za Kapljice za Tablete Kapljice nos oči nos +++ +++ ++ ++* -
Kromolin
Antilevkotrien
za Kapljice za oči -
+ +
Iscjedak iz nosa Svrbež nosa i ++ ždrijela Zapušenost nosa +
+++
-
+++
-
-
-
?
+
-
++
+
++
-
+/++
Gubitak mirisa
-
-
-
+
-
-
-
?
Peckanje očiju
++
-
+++
+
-
-
++
+
Početak djelovanja Trajanje učinka
30 minuta
10 minuta
10 minuta
12 ur
30 minut
5–15 minut
ure
1h
24 h
6h
6h
Več dni
12 h
Nekoliko h
2–6 h
24 h
osjeta
83 Nakon što je velika izloženost alergenima učinak antialergijskih lijekova je manji. Za optimalnu kontrolu bolesti obično se kombinuje više lijekova. Antihistaminici smanjuju svrbež, kihanje i curenje iz nosa, ali imaju malu učinkovitost kad je u pitanju zapušenost nosa. Dobro đeluju na očne simptome. Lokalni nosni glukokortikoidi smanjuju sve simptome rinitisa (svrbež, kihanje, rinoreju, nosnu kongestiju i gubitak mirisa), malo ublažuju očne simptome. Antileukotrijeni učinak je manje izražen. Osnovni pristup u liječenju povremenog alergijskog rinitisa je prikazan na slici 1. Bolesnici primaju lijekove samo u periodu kada su izloženi alergenu.
SLIKA 1. Postepeno liječenje epizodnog alergijskog rinitisa
Također je za liječenje trajnog alergijskog rinitisa od iznimne važnosti sanacija stambenog i radnog okruženja, tako da osjetljiva osoba nije u kontaktu s uzročnim alergenom. Prednost treba dati lokalnim nosnim glukokortikoidima. Ako su prethodni postupci bili neuspješni, trebamo razmisliti o uvođenju specifične imunoterapije. Ne-alergijski(intrinzički) rinitis. Ovaj oblik rinitisa ima 5% odraslih. Klinička slika je vrlo slična sezonskom i višegodišnjem alergijskom rinitisu. Kožni testi alergije ne pokazuje preosjetljivost na vanjske alergene. Česta komplikacija jeste pojava nosne polipoze, koja uglavnom potiče iz etmoidnih sinusa. U nekih bolesnika sa nealergijskim rinitisom može se naći hiperplastična sluznica sa nalazom eozinofilnih granulocita. Ovaj oblik rinitisa uspješno se liječi sa lokalnim glukokortikoidima. H1 antihistaminici i kromolin natrij nisu učinkoviti. Nosni polipi se često moraju hirurški ukloniti. Kako bi se spriječilo ponovno pojavljivanje polipa,potrebno je kontinuirano koristiti lokalo glikokortikoide. Rinitis zbog netolerancije na aspirin. Kod ljudi koji ne podnose aspirin i ostale nesteroidne antirevmatike često se razvija na liječenje rezistentna nosna polipoza, koja je sklona recidivima čak i nakon hirurške resekcije. Trijas koji čine hiperplastični rinosinusitis, astma i nepodnošenje aspirina se naziva Widalov ili Samterjev sindrom.
Comment [Dr.1]: Prepravil sam sliku. Zdaj je na bosnščini. In veče rezolucije.
84 Rinitis zbog infekcije. Akutni rinitis je najčešće uzrokovan virusima, i ne treba ga liječiti antibioticima. Kliničkom slikom dominira začepljenje nosa, curenje nosa, kihanje i malaksalost. Inflamatorni edem može zatvoriti izlazne otvore paranazalnih sinusa i izazvati bakterijski sinusitis. Stoga pretpišemo lokalne ili sustavne vazokonstriktore. Dugotrajno korištenje dekongestiva prouzrokuje medikamentozni rinitis. Rinitis zbog anatomskih promjena. Mehanička prepreka (npr., devijacija nosnog septuma, krista ili hipertrofija), koja otežava prohodnost, dovodi do infekcije u nosu. Tumori nosa i sinusa mogu izazvati simptome koji se pripisuju hiperplastičnom rinosinusitisu. Jednostrane promjene su uvijek sumnja na tumorske procese. Hiperreaktivni rinitis. To uključuje rinitis tokom trudnoće, rinitis uzrokovan lijekovima koji blokiraju alfa-receptora, metildopom ili rezerpinom. Do hiperreaktivnog rinitisa može dovesti i hronični stres. Odlikuje se time da nosna sluznica reaguje na minimalne vanjske podražaje, kao što su male količine duhanskog dima, promjene temperature zraka, vruća ili začinjena jela. Dijagnostičke metode. Citologija. Uzorke za citološka ispitivanje uzimamo brisom, četkom ili ispiranjem nosne šupljine. Sa tom pretragom utvrdimo da li je rinitis inflamatorni ili neinflamatorni, a upala se definiše kao pretežno neutrofilna ili eozinofilna. Histologija. Za histološki pregled tkiva uzorke dobijemo prilikom endoskopskog pregleda ili operacije. Za pregled flagela tkiva ponekad se koristi elektronska mikroskopija. Rinomanometrija. Mjerimo prohodnost nosnih šupljina mjerenjem protoka vazduha ili otpora protoku zraka. Nosni protok mjeri se aparatima za mjerenje maksimalnog ekspiracijskog protoka, koji se inače koristi za mjerenje plućnog protoka (PEF metar). Na usnik aparata stavimo masku koju čvrsto prislonimo uz obraz ispitanika. Ispitanik zatvorenim ustama izdahne kroz nos. Detaljnije podatke o prohodnosti nosa dobijemo korištenjem rinomanometra. Radiologija. Nativna slika i klasična tomografija za rinitis nisu korisne. Kompjuterizirana tomografija prikazuju dobar odnos između kosti i mekih tkiva. Magnetna rezonanca je posebno korisna u procjeni patoloških promjena u mekim tkivima.
UPALA SINUSA (Košnik Mitja) Patogeneza. Sinusi su normalno sterilni. Paranazalni sinusi komuniciraju sa nosnom šupljinom, i zbog tog odnosa su podložni infekcijama. Svi sinusi se dreniraju putem mukocilijarnog aparata. Blokiranje slobodne drenaže sinusa je predisponirajuci faktor za nastanak bakterijske infekcije. Dentalna sepsa može dovesti do maksilarnog sinusitisa, direktnim širenjem. Akutni sinusitis. 1 na 200 infekcija gornjih respiratornih puteva ima akutni sinusitis kao posljedicu, i obično se prezentuje povišenom temperaturom i bolom u području zahvaćenog sinusa, koja se pogoršava naginjanjem naprijed. Respiratorne virusne infekcije remete
85 normalnu zaštitnu funkciju mukoze, produkujući mukozni eksudat,sa sekundarnom bakterijskom infekcijom. S. pneumoniae i H. influenzae su najčešći uzročnici. Ostalu uzročnici su S. aureus i S. Pyogenes, a kod cistične fibroze Pseudomonas.. Miješane infekcije sa anaerobima se vide u 10% slučajeva. Specijalni dijagnostički testovi obično nisu potrebni. Hronični sinusitis. Simptomi su prisutni duže od 3 mjeseca. Cilijarnim epitelom prekrivena sinusna sluzokoža biva zbog ponavljanih infekcija zamijenjena višeslojnim pločastim pokrovom, uz odsustvo cilija,. Anaerobna Infekcija je češća. Gljivična infekcija je češća kod atopičnih ljudi sa nosnom polipozom. Micetom u sinusu je rijetka komplikacija, kod neutropeničnih bolesnika, dijabetičara, i imunokompromitovanih ljudi. Hronični sinusitis se prezentuje sa frontalnom glavoboljom (frontalni sinusitis), bolom u maksili, bolom preko sredine nosa (ethmoidalni sinusitis), retroorbitalnom glavoboljom (sfenoidalni sinusitis), uz gnojni iscjedak i začepljenost nosa. Hronični sinusitis je čest uzrok perzistirajućeg kašlja. Pretrage često nisu potrebne, ali rtg sinusa može pokazati nivo vazduhtekućina, zadebljanje sluznice sinusa ili opacifikate. CT je mnogo osjetljiviji, ali je indiciran samo kod planiranog hirurškog zahvata, ili sumnje na maligne bolesti. Liječenje bola, topički dekongestivi, antibiotici ako je teška infekcija (prva linija izbora je amoksicilin ili trimetoprim kod alergije na penicilin). Hirurška terapija je opravdana kod perzistirajuće infekcije, anatomskih abnormalnosti ili drugih komplikacija, npr. ako se infekcija proširila u lobanjsku duplju ili orbite. Diferencijalna dijagnoza. Granulomatoza sa poliangiitisom (Wegenerova granulomatoza) može oponašati simptome sinusitisa.
BOLESTI ŽDRIJELA (Košnik Mitja) Akutni faringitis. Najčešći uzročnici akutnih upala grla su rinovirusi, adenovirusi i virus influenze. Infektivna mononucleoza (EBV) je povezana s grloboljom u 80% slučajeva. Coxsackie i herpes simplex uzrokuju herpangina sindrom sa ulcerativnim vezikulama na tonzilama i nepcu. Najčešći bakterijski uzročnik upale grla je streptokok. Akutni faringitis je obično popraćen otečenim krajnika. Faringitis i tonzilitis se očituju upalom grla, koja je obično samoograničavajuća. Može biti praćena groznicom, malaksalošću, imfadenopatijom, konjuktivitisom, glavoboljom, mučninom i povraćanjem. Komplikacije akutnog faringitisa su epiglotitis, peritonzilarni, parafaringealni i ponekad retrofaringealni apsces. Oralna kandidijaza. Često se javlja kod osoba koje primaju antibiotike, imunokompromitiranih, te u bolesnika koji primaju inhalacijske glukokortikoide. Vidimo bijele naslage na jeziku i sluznici ždrijela. Tretira se lokalnom aplikacijom nystatina, amfotericinom i higijenskih mjerama usne šupljine. Ako gljivica ne odgovori na liječenje, potrebno je tražiti razlog imunokompromitiranosti kao što je HIV, leukemija. Tumori ždrijela. Rak krajnika je među najčešćim zloćudnim bolestima gornjih dišnih puteva.U ždrijela mogu rasti sarkomi, limfomi, limfoepiteliomi i Hodgkinova bolest ili multipli mijelom. Česti tumor ovog područja je planocelularni karcinom hipofarinksa. Zloćudne bolesti farinksa se brzo šire u okolinu. Udaljene metastaze se nalaze u kostima, plućima, jetri i mozgu.
86
BOLESTI LARINKSA (Košnik Mitja) Akutna upala larinksa. Bolest je vrlo česta. Uzrokovana je virusima ili bakterijama. Akutna upala larinksa je predstavljena blažom kataralnom formom,uzrokovanom virusima i težim,gnojnim oblikom. Najčešći uzročnik gnojnog laringitisa je M. cataharalis. Laringitis se očituje promuklošću ili gubtikom glasa. Hronična upala grla. Hronična upala grla se očituje promuklošću, osjećajem stranog tijela ili kašljom. Hronični laringitis je često premaligna lezija, tako da moramo razmišljati o raku grla kod pojave ovih simpota. Hronični laringitis može se naći u poremećajima disanja kroz nos, a hronične upale donjeg dijela respiratornog sistema kod pušača i ljudi koji piju ljuta pića. Grlobolja može pratiti gastroesophagealni refluks. U tom slučaju, upala je locirana u interaritenoidnom području. Tuberkulozni laringitis može se naći u raširenoj plućnoj tuberkulozi, ali može biti i izolovoan izoliran. Rak larinksa. Bolest je češća u muškaraca iznad 50 godina starosti.Sa obzirom na proširenost bolesti može se liječiti samo radioterapijom, sa đelomičnom ili potpunom laringektomijom. Kod karcinoma larinksa izrazito je važno rano otkrivanje bolesti, jer se može izliječiti kod 90% pacijenata ako se otkrije u ranom stadiju bolesti. Pušači, a kod kojih je rak larinksa daleko najčešći, su navikli na simptome pušačkog laringitisa, i kod njih se ovo oboljenje zbog toga ne otkriva na vrijeme. U oko 10% bolesnika sa karcinomom larinksa istovremeno nalazimo rak bronha.
AKUTNI TRAHEOBRONHITIS (Košnik Mitja) Definicija. Akutni traheobronhitis u odraslih označava upalu bronhija i velikih bronha. Obično se javlja u sklopu akutne upale gornjih respiratornih puteva. Postoji suhi ili produktivni kašalj i obično sa znakovima upale gornjih dišnih puteva. Etiologija. Akutni traheobronhitis najčešće uzrokuju virusi. Nekada je akutni bronhitis uzrokovan atipičnim mikroorganizmima (Mycoplasma pneumoniae, Chlamidia pneumoniae) ili Bordetellom pertusis. Bakterijska etiologija akutnog traheobronhitisa je češća kod traheostomiranih pacijenata ili kod pacijenata na vještačkoj ventilaciji. Akutni traheobronhitis također može nastati zbog iritacije bronhijalne sluznice. Uzroci su prašina, duhan dim, pare i plinovi (sumporni dioksid, azotni gasovi, ozon, kiseline, amonijak, hlor) i neka organskih otapala. Klinička slika. Česti su opšti simptomi, kao što je groznica, slabost i bol u mišićima i zglobovima, te nazofaringealni simptomi. Traheitis se odražava retrosternalnom boli, žarećeg karaktera,koji pojačava kašalj ili duboki dah. Kašalj je u početku suh, ali može postati produktivan, moguća je i haemoptiza. Zbog intenzivnog oštećenja sluznice bronha, kašalj može trajati 4 do 6 sedmica. U slučaju produženog kašlja i grlobolje treba pomisliti na infekciju Bordetellom. Fizikalni pregled je obično normalan.
87 Istraživanje. Laboratorijske testove radimo samo kada sumnjamo da pacijent ima upalu pluća. U izoliranom traheobronhitisu je umjereno povećana koncentracija C-reaktivnog proteina (manje od 100 mg/L). U krvnoj slici je prisutna neutropenija ili blaga neutrocitoza bez značajanog pomaka ulijevo. Radiogram grudnog koša je normalan. Serološke testove za otkrivanje virusnihili atipičnih infekcija obično se ne radi. Liječenje. Većina pacijenata zahtijeva samo simptomatsko liječenje s paracetamolom i nosne dekongestive. Akutni traheobronhitis je daleko najčešći uzrok nepotrebnog i štetnog propisivanja antibiotika.
NENEOPLASTIČNO SUŽENJE DUŠNIKA (Košnik Mitja) Etiopatogeneza. Mogući uzrok suženja traheje je pritisak od maligno promijenjenih limfnih čvorova. Rijetko je uzrok stenoze traheje mediastinitis ili povećana substernalna struma. Najčešći uzrok netumorskog suženja traheje jesu ozljede. Endotrahealna intubacija može da je izazove na mjestu kđe manžetna endotrahealnog tubusa pritišće na sluznicu traheje. Pritisak dovodi do upale, koja rezultira u traheomalaciji, kolapsu traheje i ožiljaku. Stenoza dušnika se pojavljuje nekoliko tjedana do nekoliko mjeseci nakon intubacije. Nakon traheotomije je moguće sužavanje traheje zbog ožiljaka na mjestu traheostome. Stenozu može uzrokovati opekotina sluznice dušnika. Rijetko je uzrok osteohondroplastična traheobronhopatija. Uzrok bolesti je nepoznat. Hrskavica, makar i đelomično osificirana, strši u šupljine dušnika i glavnih bronha i sužuje ih. Sluznica preko hrskavice je normalna. Amiloidoza dušnika i njegovih grana je rijetka. Klinička slika. Bolesnici imaju dispneju u naporu, inspiratorni stridor, teško disanje, a ponekad i smetnje sa gutanjem tekućine. Disfunkcija mukocilijarnoga aparata prouzrokuje zastoj bronhijalnog sekreta i upalu pluća. Kod difuznog suženja zbog povećanih limfnih čvorova, možemo čuti glasno disanje. Dijagnoza. Stenoza dušnika najbolje se otkrije procjenom krivulje protok- volumen. Kod stenoze dušnika značajno je smanjen protok zraka u inspiriju. Ova kriva je također važna i za funkcionalnu procjenu suženja. Trebamo procijeniti da li je ograničenje trajno ili ne, i gđe se nalazi (slika 2). Kritična vrijednost suženja koja ugrožava pacijenta je kod maksimalnog protoka manjeg od 60 l / min. Za konačnu dijagnozu i procjenu neophodna je endoskopija, za otkrivanje amiloidoze i osteohondroplastične traheobronhopatije biopsija i histološki pregled.
88
Slika 2. Krivulja protok-volume u udisaju i izdisaju (u litrima/sekundi)
A-zdrav ispitanik; B-difuzna obstrukcija disajnih piteva; C-trajno suženje dušnika; Dvarijabilno suženje dušnika, uzrokom u grudnom košu; E- varijabilno suženje dušnika, uzrokom izvan grudnog koša; TCL-totalni plućni kpacitet; RV-rezidualni plućni kapacitet
Diferencijalna dijagnoza. Suženje traheje se često pogrešno dijagnosticira i tretira kao astma. Liječenje. Suženje na mjestu traheostome ili manžetne tubusa možemo pokušati proširiti balonom ili ga premostiti posebnim uloškom. Kratka membranozna stenoza se može proširiti laserom. Takva metoda rekanalizacije je manje uspješna. Metoda izbora je resekcija stenoze dušnika i anastomoza zdravih dijela traheje. U tupim ozljedama dušnika treba neposredno izvršiti odgovarajuću operativnu korekciju zida traheje. Pacijenti sa amiloidozom su rijetko kandidati za resekciju zahvaćenog dijela dušnika, budući da većinom zahvaćen veliki dio traheobronhalnog sistema i hirurški zahvat nije tehnički izvodljiv.
STRANA TIJELA U DONJIM DISAJNIM PUTEVIMA (Košnik Mitja)
Definicija. Strana tijela su veće čestice, koje pacijenti udahnu u traheju i njene ogranke. Đeca najčešće aspiriraju strana tijela. Bronhioliti su kamenčići, koji nastaju u bronhijima zbog taloženjem kalcijuma oko jezgre, koja dođe u bronh izvana, iz zida bronha ili limfnog čvora. Akutno aspirirana strana tijela obično uklanjaju otorinolaringolozi i torakalni kirurzi,a hronična pulmolozi, bronhoskopičari. Etiopatogeneza. Odrasli najčešće udahnu dijelove hrane prilikom jela, uglavnom komadiće kostiju. Uzrok može biti poremećaj svijesti ili gutanja, na primjer, kod alkoholičara, bolesti nervnog sistema ili povrede glave. Strana tijela su često dijelovi vještačkih zuba. Đeca prilikom igre guraju u nos i usta različite predmete: plastične dijelove igračaka, komadiće hrane,osobito kikiriki. Strana tijela biljnog porijekla su posebno opasna zato što upijaju vodu iz okoline i nabubre, te potpuno zatvore lumen bronha.
Comment [Dr.2]: Slika koju ste imali je imala slovenske termine; i bila je slabe rezolucije. Napravio sam za vas ovu! Slažezte li sa ovom?
89 Strana tijela obično završavaju, pod utjecajem sile zemljine teže i anatomske strukture, u desnom bronhijalnom sistemu, posebno u desnom donjem režnju. Klinička slika. Kod nekih pacijenata koji udahnu hranu javlja se iritirajući kašalj. Otprilike polovina odraslih pacijenata sa stranim tijelom u respiratornom sistemu traže pomoć zbog simptoma hronične i recidivirajuće upale pluća. Perzistirajući kašalj sa iskašljavanjem sluzi,gnoja ili ponekad čak i krvi traje mjesecima ili čak godinama prije postavljanja diagnoze. Iznad zahvaćenog dijela pluća čujemo inspiratorne pukote,isto tako može biti i wheezing. Dijagnoza. Na strano tijelo u disajnim putevima treba posumnjati kod bolesnika sa poremećajem svijesti, gutanja, u alkoholiziranom stanju, nakon povrede glave i usta sa naglo nastalom dispnejom i suhim kašljem. Na rentgenskom snimku pluća možemo viđeti samo metalna strana tijela i veće koščice. Kompjuterizirana tomografija grudnog koša je uspješnija. Strana tijela otkrivamo pomoću fleksibilne bronhoskopije. Kod hroničnog stranog tijela, koje se nalazi u bronhima nekoliko sedmica, stvori se oko stranog tijela upalno granulacijsko tkivo. Otkrivanje ovih promjena može da nas zavara da pomislimo na tumor ili tuberkulozu bronha. Liječenje. Prva pomoć odmah nakon aspiracije stranog tijela je Heimlichov manevar. Strana tijela u donjima respiratornim putevima gotovo uvijek je moguće odstraniti bronhoskopom. Većina stranih tijela se može ukloniti fleksibilnim bronhoskopom,pogotovo ako su mala i ako se nalaze u perifernim bronhijima. Za uklanjanje stranih tijela koristimo velika ili kliješta za biopsiju i kateter sa balonom. Nekada se strano tijelo može ukloniti tako da ga prisesamo za vrh bronhoskopa. Velika strana tijela u velikim bronhima i traheji se lako uklanjaju sa krutim bronhoskopom. Pomoću krutog bronhoskopa uklonimo strano tijelo sa kliještima za strana tijela ili biopsijskim kliještima sa ili bez optike. Ukoliko strano tijelo ne može biti odstranjeno bronhoskopom, zbog stalnih ponavljanih upala pluća potrebno je hirurški ukloniti strano tijelo ili zahvaćeni dio pluća.
TUMORI TRAHEJE (Košnik Mitja) Definicija. Tumori traheje mogu poticati iz zidova traheje ili iz medijastinuma uraštati u nju. Zbog svog položaja, uzrokuju sužavanje lumena traheje. Prvi simptom je dispneja. Epidemiologija. Primarni tumori traheje su rijetki i čine samo 2% svih tumora bronha. Još su rjeđe metastaze u traheju iz malignih tumora udaljenih organa kao što je dojka, maternica, bubreg, debelo crijevo ili melanoma kože. Benigni tumori traheje, osobito fibromi, su rjeđi nego u bronhalnom sistemu. Etiopatogeneza. Najčešći maligni tumor traheje je epidermoidni karcinom. Većina adenokarcinoma traheje su metastaze raka pluća ili dojke, a ne primarni karcinomi traheje. Mikrocelularni karcinom obično metastazira u traheju preko medijastinalnih limfnih čvorova. Maligni limfomi medijastinalnih limfnih čvorova urastaju u traheju.Među nemalignim tumorima traheje dominiraju fibromi, lipomi i neurinomi. Papilomatoza traheje se povezuje sa papiloma virusom,koji uzrokuje nastanak bradavica.
90 Klinička slika. Bolesnici teško dišu i kašlju. Rijetko se javljaju hemoptize i monofoni zvižduci. Dispneja se pogoršava noću i u ležećem položaju. Pri kliničkom pregledu možemo čuti stridor tokom udisanja, nalaz iznad pluća obično je normalan, bez wheezinga. Dijagnoza. Tumor traheje se na rentgenskom snimku grudnog koša rijetko vidi, jer ga prekrivaju sjene mekih dijelova,kostiju vrata ili grudnog koša. Kompjuterizovana tomografija pokazuje lokaciju, oblik i veličinu tumora. Ispitivanjem plućne funkcije nalazimo suženje velikih disajnih puteva. Često je smanjena je maksimalna minutna ventilacija. Iako u manjoj mjeri, smanjen je forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi (FEV1). UkupnI otpor disajnih puteva je povećan. Suženje centralnih disajnih puteva najbolje otkrivamo pomoću protok-volumen krivulje. Na sumnjivim mjestima pomoću traheobronhoskopa uradimo biopsiju sluznice za citološku i histološku analizu. Endoskopski je treba utvrditi gđe se proteže suženo područje traheje. Liječenje. Za benigne i one maligne tumore, koji ne rastu u medijastinum, i ne šire se u limfne čvorove i udaljene organe, najbolji tretman je resekcija zahvaćenog dijela dušnika do u zdravo tkivo. Kada resekcija nije moguća, potrebna je radioterapija, ili liječenje citostaticima. Ako se tumor ne može ukloniti, potrebno ga je smanjiti kliještima, laserom, elektrokauterizacijom, krioterapijom, koagulacija argon plazmom ili brahiradioterapijom. Kada je suženje posljedica tumora ili povećanih limfnih čvorova izvana, potrebno je ubaciti stent.
AKUTNA OPSTRUKCIJA GORNJIH DISAJNIH PUTEVA (Košnik Mitja) Definicija. Opstrukcije disajnih puteva se mogu javiti na bilo kojem nivou disajnih puteva. Đelomična opstrukcija disajnih puteva dovodi do čujnog disanja, uz stridor, krkljanje ili hrkanje. Potpuna opstrukcija dišnih puteva je povezana sa respiratornim naporom, sa paradoksalnim pomicanjem grudi i abdomena i korištenjem pomoćne respiratorne muskulature. To može biti praćeno kolapsom sa gubitkom svijesti, sa progresijom do kardiorespiratornog aresta. Etiologija. Faringealna okluzija jezikom i drugim mišićima zbog gubitka mišićnog tonusa može biti izazvana drogama, alkoholom, neurološkim ispadom ili kardiorespiratornim arestom. Ostali uzroci obstrukcije dišnih puteva su hematemeza, udahnuto strano tijelo, opstrukcija larinksa zbog edema uzrokovanog upalom, infekcijom, anafilaksijom, bronhospazam ili epiglotitis. Kronična obstrukcija dišnih putova bilo kojeg uzroka kao što je tumor disajnih puteva ili kompresija s vana usljed tumora ili limfadenopatije,može se naglo pogoršati. Klinička slika. Iznenadni respiratorni distress sa cijanozom i afonijom.
91 Liječenje. Osloboditi disajne puteve zabacivanjem glave unazad, podići bradu, čeljust potisnuti prema naprijed. U slučaju traume ne naginjati glavu naprijed, nego samo potisnuti vilicu naprijed. Ako se ne uspije povratiti normalno disanje, treba vizuelno pregledati usta zbog moguće prepreke i ukloniti je prstom. Kod aspiracije stranog tijela obavlja se Heimlich manevar (čvrste i brzo primjeniti pritisak ispod dijafragme i kretanje prema gore), ili direktno vizuelizirati disajne puteve sa laringoskopom i pomoću forcepsa ili bronhoskopa ukloniti čestice. Ako pacijent diše, treba održavati prohodnost dišnog puta. Održavati oksigenaciju s visokom inspiratornom koncentracijom kisika. Ako pacijent ne diše i ne može se održavati ventilacija,nekad je neophodna krikotiroidotomija. Adrenalin može biti koristan u opstrukciji gornjih respiratornih puteva, posebno kod edema larinksa. Ovo je samo stabilizirajuća mjera,dok ne bude dostupna definitivna terapija.
ANAFILAKSIJA (Košnik Mitja) Etiologija. Anafilaksa je IgE-posredovana reakcija preosjetljivosti na alergene. Oslobađanje histamina izaziva klinički sindrom. Tipični alergeni su: ubod pčele ili ose, kikiriki, ribe, latex, antibiotici, kontrastna sredstva, mišićni relaksansi, acetilsalicilna kiselina. Klinička slika. Težina varira: urtikarija, angioedem, bolovi u trbuhu, povraćanje, proljev, dispneja, teško disanje, stridor, hipotenzija, aritmije, nesvjestice (Tabela 3).
Tabela 3. Stepenovanje težine anafilaksije Stepen
Simptomi i znaci
I
generalizirana urtikarija, svrbež, slabost, anksioznost, tahikardija.
II
znaci I stepena plus najmanje dva od slijedećih: angioedem mekih tkiva, stiskanje u grlu, stiskanje u prsima, slabost, povraćanje, proliv, bolovi u trbuhu, vrtoglavica, tahikardija.
III
znaci II stepena plus najmanje dva od slijedećih: otežano disanje, gušenje, stridor, disfagija, disartrija, promuklost, zbunjenost, tahikardija.
IV
znaci III stepena plus najmanje dva od slijedećih: hipotenzija, kolaps, gubitak svijesti, inkontinencija stolice i urina, cijanoza, moguća bradikardija.
Liječenje. Anafilaksija je po život opasno stanje Spriječiti dalji kontakt s alergenom. Osnovna terapija je adrenalin; potrebno je nadoknaditi tekućinu (Tabela 4).
Comment [Dr.3]: Prof. Košnik, Dvije tablice su bile jpg slike. To nisam mogao prepraviti, pa sam napravio tablice 3. i 4. U njima je bosanski prevod. Ali se sestrinjate sa ovim?
92
Tabela 4. Liječenje anafilaksije Stepen
Simptomi i znaci
I
prekid kontakta sa alergenom
brzo djelujući antihistaminik (cetirizin, desloratadin, feksofenadin, loratadin) 1-2 tablete per os
II
III
IV
nadzor vitalnih funkcija
nakon stabilizacije, bolesnika je moguće otpustiti
prekid kontakta sa alergenom
brzo djelujući antihistaminik (cetirizin, desloratadin, feksofenadin, loratadin) 1-2 tableti per os, ili klemastin 24 mg (1-2 ampuli) im./iv., ali adrenalin im. 0,3 mg
glukokortikoid per os ili iv. (mettlprednizolon 32-64 mg)
nadzor vitalnih funkcija
nakon stabilizacije stanja, bolesnik se prati 1-2 sata
prekid kontakta sa alergenom
adrenalin im. 0,3-0,5 mg
antihistaminik klemastin 2-4 mg (1-2 ampula) im./iv.
kisik (60-90%)
inhalacijski agonist beta2 (salbutamol 5 mg ili u inhalaciji 10-20 udiha ili adrenalin)
glukokortikoid (metilpredntzolon 64-128 mg iv.),
nadzor vitalnih fukcija (intubacija ili konikotomija u kod zatvora grla)
u (permeabilnosnom) plućnom edemu, dodati PEEP
nakon stabilizacije stanja, bolesnik se prati 8 sati prekid kontakta sa alergenom
adrenalin iv./im.
antihistaminik klemastin 2-4 nag (1-2 ampuli) iv.
kisik (60-90%),
intravenski kanal, omdah 1-2 I koloida (20 ml/kg),
nadzor I održavanje vitalnih fukcija - glikokortikoidi (metilprednizolon 128 mg iv.)
93
slab odgovor na terapiju: UZ srca – ako je srce prazno, ali su kontrakcije očuvane, dodajemo tekućinu; u slučaju oslabljenih kontrakcija, koristimo balonsku pumpu
nakon stabilizacije stanja, bolesnik se prati 24 sata
Prevencija. Kada pacijenta otpustimo,obučimo ga rukovati sa adrenalinskim auto injektorom i naučimo kako da se ponaša prilikom ponovne epizode anafilaksije. Pacijentu savjetujemo kako da izbjegne kontakt s alergenom. Uputimo ga na pregled alergologu. Pacijent bi trebao imati sa sobom pismena uputstva kako da postupi u slučaju anafilaksije. Bolesnici sa anafilaksijom na ubode insekata su kandidati za liječenje imunoterapijom.
VASKULITIS I PLUĆA (Košnik Mitja) Definicija. Vaskulitisi predstavljaju heterogenu grupu rijetkih bolesti, za koje su karakteristični neutrofilni infiltrati vaskularnog zida i okolnog alveolarnog intersticija. Obično je prisutna fibrinoidna nekroze krvnih žila. Infiltrati mogu nekrotizirati. Upala krvnih žila sa nekrozom u granulomima je uzrok krvarenja u tkivu i hemoptize. Difuzne alveolarne hemoragije mogu da predstavljaju urgentno stanje. Etiologija. Vaskulitis pluća obično je dio sistemskog vaskulitisa. Sistemski vaskulitisi, koji zahvataju i pluća, uglavnom se odnose na male krvne sudove (venule, kapilare, arteriole). Oni su u vezi sa prisutnošću ANCA antitijela. Plućni vaskulitisi malih žila intersticija izazivaju upale dišnih puteva i sluznice. U krioglobulinemiji i IgA vaskulitisu malih krvnih žila (stari naziv: Henoch-Schönlein sindrom) vaskulitis pluća je rijedak. Isto tako i vaskulitisi velikih krvnih žila rijetko zahvataju pluća (Tabela 5).
94
Tabela 5. Klasifikacija plućnih vaskulitisa Primarni vaskulitis
Zahvaćenost pluća
MALI KRVNI SUDOVI Granulomatoza sa poliangitisom (WegenerovaČesto granulomatoza) Eozinofilna granulomatoza sa poliangitisom (ChurgČesto Strauss sindrom) Mikroskopski poliangitis Često Goodpasterova bolest Često KRVI SUDOVI SREDNJE VELIČINE Nodozni poliarteritis Rijetko VELIKI KRVNI SUDOVI Gigantocelularni arteritis Rijetko Takayasu arteritis Često
ANCA
c-ANCA u 75%, p-ANCA u 15% p-ANCA u 70% p-ANCA u 80% p-ANCA u 20% Negativna Negativna Negativna
Patogeneza. Imunološka događanja, koja rezultiraju oštećenjem endotela krvnih žila i posljedičnom upalom krvnih žila: • taloženje imunih kompleksa u zidovima krvnih žila • djelovanje antitijela protiv endotelnih ćelija • aktivacija ćelijskog imunog odgovora;u vaskulitisima sa granulomima • oštećenja endotelnih ćelija, posredovana djelovanjem antitijela na antigene koji se nalaze u citoplazmi neutrofila (ANCA). ANCA su direktno uključena u patogenezu vaskulitisa. Suđeluju u aktivaciji neutrofilnih leukocita, koji zatim slijede različite puteve oštećenja endotelnih stanica. ANCA se vežu za proteinazu 3 (PR3) i mijeloperoksidazu (MPO) na vanjskoj membrani neutrofilnih leukocita i izazivaju oslobađanje sastojaka iz granula i toksičnih metabolita kisika, omogućuju vezanje neutrofila na aktivirane endotelne ćelije na čijoj površini su također prisutni PR3 i MPO. Pored toga što se ANCA vežu na površinu endotelnih ćelija,direktno izazivaju aktivaciju komplementa,koji oštećuje endotelne ćelije. Nivo ANCA u serumu se određuje pomoću imunofluorescentnog screening testa, ljudskim neutrofilnim leukocitima. Nastaju dvije vrste imunofluorecencije: • citoplazmatska C-ANCA • preinuklearna (okolojedarna): p-ANCA.
na
95 c-ANCA se vezuju za PR3 u citoplazmi neutrofilnih granulocita. Prisutni su u serumu pacijenata s granulomatoznim poliangitisom (Wegenerova granulomatoza). Antitijela koja daju sliku p-ANCA, prepoznaju MPO i obično su pokazatelj sistemskog nekrotizirajućeg vaskulitisa, kao što je mikroskopski poliangitis ili eozinofilna granulomatoza s poliangitisom (Churg-Straussin sindrom). Atipična ANCA su posebna podskupina ANCA antitijela sa pANCA tipom imunofluorescencije, koja ne prepoznaju PR3 niti MPO. Atipična ANCA, koja se vežu za katepsin G, laktoferin i elastazu ili za druge specifičn antigene su važan serološki marker hroničnih upalnih bolesti crijeva poput ulceroznog kolitisa i Crohnove bolesti ili autoimunog hepatitisa ili sklerozirajućeg holangitisa. Postoji snažna povezanost između antitijela na PR3 i njihve aktivnosti u granulomatoznom poloiangitisu (Wegenerovoj granulomatozi). Promjene u razinama ANCA su obično povezane s različitom aktivnošću bolesti. Stoga su ANCA važan dodatak pri dijagnostičkoj obradi bolesnika, pomoć pri donošenju odluka za rano liječenje i važan parametar za praćenje učinka liječenja. Klinička slika.Simptomi vaskulitisa su nespecifični: gubitak težine, subfebrilnost. Prominentni simptomi su dispneja i hemoptize. Dodatno se razviju simptomi i znaci oštećenja raznih organa i organskih sistemaa (Tabela 6).
Tabela 6. Klinički znaci oštećenja raznih organa u sklopu sistemskog vaskulitisa
Comment [Dr.4]: Napravio sam za vas ovu tabelu.
Organski sistem
Simptomi i znaci
Mislim da je zdaj preglednije. Ali se sestrinjate, ali vratimo prvu verziju?
Opšti
• slabost • povišena temperatura • anoreksija • gubitak težine • umor • noćno znojenje
Skeletno-mišićni sistem
• artralgija • artritis • mijalgija
Koža i sluznice
• različiti osipi po koži • ulceracije, nekroze
Bubreg
• periferni edemi
96 • povišen krvni pritisak • promijenjen urin (pjenušav, tamna boja) Respiratorni sistem
• krvarenje iz nosa • dispneja • hemoptiza
Periferni nervni sistem
• parestezija • oslabljena mišićna snaga
Cirkulacija
• klaudikacije u vilicama • klaudikacije u ekstremitetima
Probavni sistem
• bol u stomaku • mučnina, povraćanje • proljev • krvarenje iz gastrointestinalnog trakta
Centralni nervni sistem
• glavobolja • smetnje vida • poremećaj svijesti ili mentalni poremećaji • konvulzije • oštećenje kranijalnih nerava • moždani udar
Srce
• perikarditis • srčana insuficijencija
Dijagnoza. Od laboratorijskih parametara obično su izraženi znakovi sistemske upale: ubrzana je sedimentacija eritrocita, povišena je vrijednost C-reaktivnog serumskog proteina, na hemogramu normocitna anemija i trombocitoza, na proteinogramu poliklonalna gamopatija, snižen je serumski albumin. U krvi je prisutna hipoksemija. Ispitivanja plućne funkcije pokazuju restriktivan poremećaj, difuzija CO je blago povišena zbog ekstravazacije eritricita. U urinu su prisutni proteini, krv i cilindri. Prisutna su autoantitijela, uglavnom ANCA.
97 Rentgenska slika nije specifična. Vaskulitisni infiltrati u slučaju upala malih krvnih žila su rasprostranjeni u obliku ovalnih lezija, raspoređenih duž krvnih žila. Područja nekrotizirajućeg vaskulititsa konfluiraju u veće lezije koje se raspadaju, slično abscesu. Za konačnu dijagnozu potreban je histološki pregled bioptičkih uzoraka zahvaćenog tkiva (koža, mišić, temporalne arterije, nerva, bubrega, pluća) ili indirektni dokaz vaskulitisa pomoću angiografije (okluzija krvnih žila, aneurizma, abnormalnosti vaskularnog zida). Histološka i imunohistohemijska slika prikazuje inflamatorne promjene zida krvnog suda i njegove okoline sa imunim depozitima. Histološka slika se karakteriše krvarenjem u obliku siderinskoga pigmenta, kojega su fagocitirali alveolarni makrofagi. Bronhoalveolarni lavat također sadrži alveolarne makrofage sa hemosiderinom. Liječenje. Lijekovi izbora su glukokortikoidi i imunomodulatorni agensi. U ograničenoj formi poliarteritisa, pri čemu nisu zahvaćeni unutarnji organi, kao i gigantocelularnom arteritisu, Takyasu arteritisu, općenito su učinkoviti glukokortikoidi. Indikacije za upotrebu imunomodulatornih agenasa (npr. ciklofosfamid, ciklosporin, azatioprin, itd.) su: • brzo progresivna bolest sa zahvatanjem unutarnjih organa (posebno bubrega, pluća, crijeva i srca) • neučinkovito liječenje s glukokortikoidima • u onim slučajevima gđe je potrebno za održavanje mirnog stanjeavaskulitisa potrebno primjeniti visoke doze glukokortikoida. Liječenje infuzijama hiperimunih gama globulina i novije anticitokinska lijekove koristimo samo kod pacijenata sa vaskulitisom koji ne reaguju na osnovnu terapiju.
GRANULOMATOZA SA POLIANGITISOM (stari naziv: WEGENEROVA GRANULOMATOZA) (Košnik Mitja) Definicija. Granulomatoza sa poliangitisom zahvata uglavnom gornji i donji respiratorni trakt. Praćena je nekrotizirajućim vaskulitisom malih i srednjih arterija. Gotovo uvijek zahvata pluća, a obično se pridružuje i slika fokalnog nekrotizirajućeg glomerulonefritisa. U većine bolesnika prisutna su ANCA, uglavnom c-ANCA usmjerena protiv PR3. Tok bolesti je heterogen, kod nekih teče sporo i suptilno, s dugim periodima bez kliničkih problema, razvijeni oblik bolesti nastaje tek nakon nekoliko mjeseci ili godina, dok se kod drugih već za nekoliko sedmica razviju po život opasna oštećenja organa. Epidemiologija. Prevalena bolesti je 25 do 50 bolesnika na milion. Bolest obično počinje između 40 i 50 godine. Pođednako često su pogođena oba pola.
98 Klinička slika. Kod većina bolesnika se u početku pojave nespecifični i opći simptomi kao što su slabost, gubitak težine, vrućica i noćno znojenje, kojim se zatim pridruže znaci oboljenja gornjeg respiratornog trakta. Oboljenja gornjeg respiratornog trakta. Bolest gotovo uvijek počinje u gornjem respiratornom traktu. Razvija se hronični sinusitis (bol, granulomi u sinusima, koji mogu djelovati lokalno destruktivno, što može rezultirati fistulom), hronični rinitis sa ulceracijama nosa (krvavi iscjedak neprijatnog mirisa iz nosa, moguća je perforacija nosnog septuma do sedlaste deformacije nosa). Često se vide rane na sluznici usne šupljine. Usljed blokade Eustahijeve cijevi s granulomima može se razviti hronični serozni otitis media. Granulomi na glasnicama uzrokuju promuklost, zbog vaskulitisa u bronhima dolazi do stenoze i može se razviti stridor. Takav oblik bolesti može trajati nekoliko tjedana, čak i godina. Oboljenje pluća. Hronični neproduktivni kašalj, dispneja, hemoptIze i pleurična bol su odraz vaskulitisa i stvaranja granuloma u donjim respiratornim putevima i parenhimu pluća. Granulomatozna tkivo može zatvoriti lumen bronha, prouzrokujući atelektazu određenog segmenta pluća. Posljedica širenja upale u alveole, bilo kao kapilaritis bilo kao nekrotizirajući granulomatozni pneumonični proces, jeste naglo pogoršanje funkcije pluća i loša prognoza. Na plućima se rendgenski vide infiltrati, koji mogu kavitirati. Također se lako razvije plućna fibroza. Oboljenje bubrega se javlja u 75% bolesnika. Na to ukazuje proteinurija, hematurija i cilindrurija u mokraći, koja može veoma brzo pogoršati kliničku sliku do progresivnog zatajenja bubrega zbog razvoja akutnog fokalnog glomerularnog nekrotizirajućeg kapilaritisa sa formiranjem polumjeseca. Oči su zahvaćene u 50% bolesnika. Može doći do keratitisa, konjunktivitisa, skleritisa i episkleritisa ili uveitisa. Većina pacijenata ima generaliziranu mialgiju i artralgiju, rijetko se razvije neerozivni artritis, pogotovo velikih zglobova gornjh ekstremiteta, koji može imitirati sliku reumatoidnog artritisa.Kod polovine bolesnika se razvijaju kožne lezije, najčešće opipljiva purpura sa središnjom nekrozom. Također mogu nastati papule, infarkti i pojedinačni ulkusi. Oštećenje nervnog sistema je najčešće prisutno sa slikom mononeuritisa ili distalnom simetričnom polineuropatijom, dok su ostala oštećenja centralnog nervnog sistema rijetka (vanjski oftalmoplegija, konvulzije, meningealna oštećenja,moždani udar). Oštećenja srca. Zbog granuloma u provodnom sistemu srca, može doći do aritmije. Moguć je perikarditis i koronarni arteritis. Dijagnoza. Značajna je klinička slika u kojoj postoje opšti znakovi, znakovi oštećenja gornjeg i donjeg respiratornog trakta u kombinaciji sa oštećenim bubrezima. Laboratorijski su prisutni nespecifični znaci sistemske upale (normocitna normohromna anemija, leukocitoza
99 sa neutrofilijom bez eozinofilije, thrombocitoza, ubrzana sedimentacija eritrocita, povećan C reaktivni protein, poliklonalna hipergamaglobulinemija), više od 50% pacijenata imaju reumatoidni faktor. U nalazu urina možemo naći eritrocituriju ili eritrocitne cilindre. U ispitivanju plućne funkcije nalazimo restriktivni poremećaj ventilacije i povećanje difuzijskog koeficijenta. Osjetljiv i specifičan marker bolesti su c-ANCA, prisutna u 90% bolesnika. Dijagnozu postavimo histološki biopsijom sluznice nosa, a rijetko je potrebna biopsija donjih respiratornih puteva i pluća. Histološki pregled bioptičkih uzoraka može ukazati na prisutnost granulomatozne upale, nekroze, vaskulitisa, imunohistohemijski upalni proces je neznačajan. U bronhoalveolarnom ispirku se nalazi mnoštvo neutrofila. Za dijagnozu su potrebna najmanje dva kriterijuma: • upala nosne šupljine ili usne šupljine (ulkusi, gnojna sekrecija iz nosa) • rentgenske promjene na plućima (čvorovi, trajni infiltrati ili kavitacija) • promijenjen nalaz mokraćnog sedimenta (mikroskopska hematurija ili prisutnost eritrocitnih cilindara) • histološki vidljiva granulomatozna upala u zidu arterija ili okolnog područja
Diferencijalna dijagnoza. Infekcija sa povišenom tjelesnom temperaturom, povećani parametri upale, i radiografski nalaz infiltrata na plućima su glavni diferencijalno dijagnostički problem. Rentgenska slika je slična nalazu tuberkuloze. Također je sličan tok kod vaskulitisa malih krvnih sudova. Liječenje. Indukcijsko liječenje počinje kombinacijom pulsatilnog liječenja ciklofosfamidom (0,5-1,0 g/m2 površini tijela/mjesec 3-6 mjeseca do remisije) i glukokortikoida (metilprednizolona 0,8 mg/kg/dan do 64 mg / dan, onda se polako smanjuje doza do potpunog ukidanja ukidanje ili doze održavanja od 4 mg/dan za 6-9 mjeseci u ukupno). U težim oblicima bolesti (brzo progresivni glomerulonefritis, teška oštećenja respiratornog sistema) bolesnik u početku dobija puls metilprednizolona (7-15 mg/kg do maksimalno 5001000 mg / dan tri uzastopna dana). Kod ovakvih slučajeva dolazi u obzir kombinovana terapija sa plasmaferezom. U slučaju lošeg odgovora na tu terapiju dolazi u obzir ciklofosfamid sa dnevnom oralnom dozom (1,5-2 mg/kg/dan). Nakon postignute remisije bolesti (obično unutar 3-6 mjeseci), potrebno je daljnje održavanje terapije (barem 12-18 mjeseci), da bi se smanjio rizik od recidiva. Koristi se metotreksat (20-25 mg/tjedan), kod bolesnika s bubrežnom insuficijencijom i azatioprin (2 mg/kg/dan, godinu dana nakon uvođenja terapije indukcije 1,5 mg/kg/dan), zajedno s niskim dozama glukokortikoida (metilprednizolona 4-6 mg/dan).
Prognoza. Liječenjem je moguće postići potpunu stabilizaciju bolesti kod 75% bolesnika.
100 Pogoršanja su česta, ona se javljaju kod 50% bolesnika. Prognoza je lošija kod bolesnika s oštećenjem bubrega.
MIKROSKOPSKI POLIANGITIS (Košnik Mitja) Definicija. Mikroskopski poliangitis je nekrotizirajući vaskulitis malih krvnih žila koji oštečuje prvenstveno bubrege, ali i kožu, pluća ili crijeva. Bolest je karakterizirana prisustvom ANCA, obično p-ANCA, usmjerenim protiv MPO. Epidemiologija. Godišnja incidenca bolesti se procjenjuje na 2-8 bolesnika na milion ljudi. Ljudi najčešće obole u dobi od 40 do 60 godina. Klinička slika. Bolest obično počinje s općim nespecifičnim simptomima. Glomeruli bubrega su pogođeni u skoro svih bolesnika, o čemu svjedoči proteinurija, hematurija i cilindrurija. Samo mali procenat bolesnika doživi krajnju fazu bubrežne insuficijencije. Kašalj, pleuralna bol, dispneja, ili hemoptiza ukazuju na oštećenje pluća,koje je prisutni u više od polovine bolesnika. Najteža komplikacija jeste alveolarno krvarenje, koje može biti jako obilno, dovesti čak i do smrti. Na rendgenu se vide atelektaze i alveolarni infiltrati. Zahvaćenost kože se obično manifestuje osipom u obliku palpabilne purpure, mogu postojati manja krvarenja, livedo reticularis, ulceracije ili infarkti. Česte su simetrične artralgije, rjeđi su ostali nedeformišući artritisi. Dijagnoza. Sistemski upalni procesi odražavaju se na opće laboratorijske markere upale. ANCA su prisutni u gotovo svih bolesnika, 60 do 85% njih ima p-ANCA (anti-MPO, većina od njih su bolesnici sa zahvaćenošću pluća), dok su kod drugih prisutni c-ANCA. Za konačnu dijagnozu potrebna je biopsija zahvaćenog organa. U plućima su intersticijske promjene u čijim infiltratima dominiraju neutrofili i hemoragije. Patohistološki su u zahvaćenom tkivu vidljive segmentalne nekroze krvnih žila, imunohistološki je beznačajan imuni proces, ili uopće nema imunih depozita ili su vrlo rijetki. Bronhoalveolarni ispirak karakteriše neutrocitoza.
Diferencijalna dijagnoza. Klinička slika i rendgenski nalaz granulomatozi sa poliangitisu.
plućnih promjena su slični
Liječenje. Pristup liječenju mikroskopskih poliangiitisa isti je kao kod liječenja granulomatoze sa poliangitisa.
101 Prognoza. 75% bolesnika koji se liječe postignu potpunu remisiju, kod 50% recidivira, čak i nakon nekoliko godina dugog perioda remisije.
EOZINOFILNA GRANULOMATOZA S POLIANGITISOM (CHURGSTRAUSSIN SINDROM) (Košnik Mitja)
Definicija. Eozinofilna granulomatoza s poliangitisom (alergijski angiitis i granulomatoza) označava kombinaciju astme, eozinofilije i vaskulitisa. Eozinofilima bogato granulomatozno zapaljenje respiratornog sistema, kome je pridružen nekrotizirajući vaskulitis malih i srednjih arterija, uglavnom zahvata pluća, a slabije druge organe. Epidemiologija. Godišnja incidenca se procjenjuje do 4 bolesnika na milion ljudi. Oba spola obolijevaju pođednako često. Može početi u bilo koje vrijeme između petnaest i sedamdeset godina. Klinička slika. Tipična slika bolesti ima tri faze: počinje se s astmom, a zatim se razvija u krvi i tkivima eozinofilija, onda se razvija sistemski vaskulitis. Astma prethodi vaskulitisu, najčešće godinama (8 godina). Na početku razvoja opštih znakova (povišena tjelesna temperatura, gubitak tjelesne težine), rendgenski se u 50 % pacijenata već vide plućni infiltrati različite veličine ili čak difuzno oštećenje intersticija pluća. Moguća su i obilna krvarenja u plućima. Oštećenje perifernog nervnog sistema obično se očituje mononeuritisom, ali i simetričnom polineuropatijom. Od ostalih organa, često je zahvaćena koža (potkožni čvorići, petehije, purpura, infarkti) i crijeva (gastrointestinalne smetnje i bol u trbuhu,infarkti sa perforacijom). Dijagnoza. Na rendgenskom snimku su vidljivi obostrani periferni infiltrati. HRCT prikaže sliku mliječnog stakla, noduse u plućima, zadebljanje zidova bronha ili alveolarno krvarenje. Ukrvi je prisutna eozinofilija. 50-70 % pacijenata imaju ANCA, obično p-ANCA, rijetko su prisutna c-ANCA. U BAL-u je izražena eozinofilija. Histološki pregled otkriva infiltraciju tkiva eozinofilima, nekrotizirajući angitis i granulome.
102
Za dijagnozu su potrebna specifičnost 99,7%.
četiri kriterija koja omogućavaju
osjetljivost od
85,0% i
• astma • eozinofilija u diferencijalnoj krvnoj slici (više od 10%) • mononeuritis ili polineuropatija • rendgenski vidljiva zasjenjenja ili prolazni plućni infiltrati • bol ili prisustvo sjena na rtg-u paranazalnih sinusa • histološki vidljivo nakupljanje eozinofila izvan krvnih sudova Diferencijalna dijagnoza. U razmatranju treba biti akutna (Löfflerjev sindrom) i hroničnia eozinofilna upala pluća kod kojih nema vanpljučnih manifestacija. Za hipereozinofilni sindrom je karakteristična visoka eozinofilija (> 20 x 109 / l), eozinofili su morfološki izmijenjeni, i rijetko je udružena sa astmom ili očiglednim vaskulitisom. Liječenje. Učinkovite su visoke doze glukokortikoida (metilprednizolon 0,5-1,5 mg/kg/dan uz postupno smanjenje,kod nekih bolesnika potrebna je dugotrajna terapija održavanja s malom dozom), pri zahvaćenosti više organa pulsna doza (metilprednizolona 1g/dan tri dana za redom). Ukoliko nema odgovora, učinkovita je kombinacija sa ciklofosfamidom, azatioprinom ili visokim dozama hiperimunih gama globulina. Za liječenje astme koristmo inhalacione glukokortikoide i dugođelujuće beta agoniste. Prognoza. Visokim dozama glukokortikoida se postiže dugoročna stabilizacija bolesti kod 60% pacijenata, kombinovana terapija imunomodulatornim agensima je potrebna kod manje od 20% pacijenata. Prognoza je najbolja u ograničenom obliku bolesti (živci, mišići), ali se pogoršava ukoliko postoji oštećenje bubrega, probavnog sistema i centralnog nervnog sistema.
URTIKARIJSKI VASKULITIS (Košnik Mitja) Urtikarijski vaskulitis je bolest koja se manifestuje urtikama kože, u kojoj, za razliku od alergijske i kronične idiopatske urtikarije, kožne lezije su često bolne ili peckanju, traju više od jednog dana i ostavljaju hiperpigmentacije. Bolest može biti ograničena na kožu, ali se kožnim promjenama mogu pridružiti oštećenja ostalih sistema (artralgije i artritisi, angioedem, glomerulonefritis, uveitis, episkleritis, oštećenja respiratornog i / ili gastrointestinalnog trakta).Manje povoljan tok sa sistemskim oštećenjima je uobičajen u slučajevima kada je bolest povezana s smanjenim nivoom serumskog komplementa (hipokomplementni urtikarijski vaskulitis). Histološki je leukocitoklastički vaskulitis malih
103 krvnih žila, uglavnom postkapilarnih venula sa granuliranim depozitima C3, C1q i imunoglobulina i fibrina u vaskularnom zidu. Liječenje obično počinje sa antihistaminicima, u zavisnosti od vrste organa koji je zahvaćen dodaju se imunomodulirajući agens (glikokortikoidi, dapson, kolhicin, azatioprin, ciklofosfamid).
GOODPASTEROV SINDROM (Košnik Mitja) Definicija. Goodpasterov sindrom je plućno-bubrežni sindrom, koji uključuje brzo progresivni glomerulonefritis, plućne hemoragije i prisustvo antitijela protiv glomerularne bazalne membrane (anti-GBM). Epidemiologija. Incidenca je 1 slučaj na milion stanovnika godišnje. Najčešće se razvija u trećoj i šestoj deceniji života, muškarci češće obolijevaju. Etiopatogeneza. Goodpasterov sindrom nastaje zbog formiranja autoantitijela protiv antigena glomerularne bazalne membrane (Goodpasterov antigen). Antigen se nalazi u alfa-3 lancu kolagena tipa IV. Isti antigen je također prisutan na bazalnoj membran alveola, pleksus horioideusa i oka. Čini se da vanjski faktori pokreću oštećenje bazalnih membrana alveola i glomerula. Ekspozicija antigenskih epitopa kod osjetljivih pojedinaca će uzrokovati nastanak autoantitijela. Anti-GBM antitijela (obično IgG tip) se linearno vežu za antigenske epitope duž bazalne membrane. Sa formiranjem imunih kompleksa i aktivacijom komplementa aktivira se upala, koja oštećuje tkiva glomerula bubrega i alveole pluća. Klinička slika. Često bolest započne nakon preležane virusne infekcije. Kod većine bolesnika klinička slika je u prvom redu brzo progresivni glomerulonefritis i plućne hemoragije. U oko jedne trećine je prisutan samo glomerulonefritis. Rijetko su zahvaćena samo pluća. Većina navodi opšte simptome: umor, depresiju i smanjenu fizičku sposobnosti, koja je odraz sideropenijske anemije zbog krvarenja u plućima. Klinička slika može podsjećati na plućni edem ili upalu pluća. Najčešća klinička slika bubrežne bolesti je brzo progresivni glomerulonefritis koji se očituje akutnom bubrežnom insuficijencijom,bubrežnim sedimentom urina i proteinurijom ispod nefrotskog praga. Dijagnoza Goodpasterovog sindroma se temelji na dokazivanju cirkulišućih antitijela antiGBM u krvi. Određivanjem titra anti-GBM određujemo aktivnost bolesti i procjenjujemo učinkovitosti liječenja. Plućna hemoragija se može dokazati prisutnošću siderofaga u sputumu. Difuzni koeficijent za CO je povećan zbog prisustva hemoglobina u alveolama. Otvorena biopsija pluća obično prikazuje alveole ispunjene eritrocitima, siderofage i fibrinske naslage. Imunohistohemijski se mogu otkriti linearni depoziti IgG duž alveolarne bazalne membrane. Liječenje. Glukokortikoidi (metilprednisolon, prva pulsna doza 30 mg/kg ili 500-1000 mg iv tri uzastopne doze, a zatim 0,8 mg/kg/dan oralno) su posebno efikasni u liječenju plućnih
104 promjena i zaustavljanju plućnih krvarenja, ali nemaju dokazani učinak na promjene u bubrezima. Stabiliziranje ili poboljšanje funkcije bubrega može se očekivati u bolesnika kod kojih osim glukokortikoida dodamo jedan od citotoksičkih lijekova i intenzivno ih tretiramo plazmaferezom. Od citotoksičnih lijekova, koji sprječavaju daljnju proizvodnju antitijela, uglavnom koristimo ciklofosfamid (2-3 mg/kg/dan). Prognoza. Sa opisanim liječenjem, većina bolesnika preživi akutnu bolest.
RIJETKI PLUĆNI VASKULITISI (Košnik Mitja) Nodozni poliarteritis je sistemski nekrotizirajući vaskulitis, uglavnom srednjih arterija. Promjene se najčešće javljaju na mjestima gđe se granaju krvne žile. Vaskulitis također može zahvatiti sve organe, ali najčešće su pogođeni bubrezi, crijeva, koža, periferni živci i zglobovi. Oštećenja pluća su rijetka. Nodozni poliarteriitis je uglavnom idiopatski, ali se kao sekundarni vaskulitis najčešće pojavljuje kod zaraženih hepatitisom B. Klinička slika. Kliničke karakteristike nodoznog poliarteritisa su opšti znaci i multiorganska oštećenja sa razvojem multiplog mononeuritisa. Dijagnoza. Ne postoje specifični laboratorijski testovi. Prisutni su znaci sistemske upale. ANCA su rijetko prisutna, obično ukazuju na istovremeni razvoj vaskulitisa malih krvnih žila. Važnu ulogu u postavljanju dijagnoze ima histološki pregled zahvaćenaog tkiva ( biopsija kože i sural živca, mišića, bubrega, testisa, ili temporalne arterije), koja otkriva prisutnost granulocita u zidu malih i srednjih arterija i angiografija, posebno mezenterijalnih, bubrežnih jetrenih arterija, koja pokazuje aneurizmu ili začepljenje visceralnih arterija. TAKYASU ARTERITIS obično zahvata aortu i njene glavne grane. Zidovi zahvaćenih dijelovima krvih žila su infiltrirani mononuklearnim ćelijama (pretežno limfocitima), koje formiraju granulome i oštećuju stijenku krvnih žila. Posljedično nastaje sužavanje, opstrukcija ili aneurizmatsko proširenje zahvaćenih krvnih sudova. Klinička slika. Bolest počinje opštim simptomima. Zatim se javljaju klaudikacijski bolovi, nad pogođenim arterija se čuje šum,periferni puls na rukama je često odsutan,krvni pritisak u zahvaćenim ekstremitetima je niži ili se ne može izmjeriti. Ekstremiteti su hladni, lako nastaju ishemijske ulceracije ili gangrena. Oštećenje karotidnih i vertebralnih arterija uzrokuje smanjen protok krvi kroz centralni nervni sistem (vrtoglavica, sinkopa, smetnje vida). Simptomi probavnog trakta (bolovi u stomaku, krvarenje) nastaju zbog ishemije u gornjoj mezenteričnoj arteriji. Zbog dilatacije ascendentne aorte može se pojaviti aorta insuficijencija. Česta je stenoza ili okluzija plućnih arterija, ponekad blaga plućna hipertenzija. Dijagnozu postavimo pomoću angiografije.
105
GIGANTOCELULARNI VASKULITIS (TEMPORALNI ARTERITIS) (Košnik Mitja) Epidemiologija. Incidencija je oko 20 na 100.000 stanovnika. Kod polovine bolesnika s temporalnom arteriitisom javlja se reumatska polimialgija. Žene obolijevaju oko dva puta češće od muškaraca. Većina pacijenata je starija od 50 godina. Klinička slika. Pored opštih znakova, gigantocelularni arteritis se javlja u obliku jednostrane, teške i novonastale frontalne glavobolje.Kod mnogih bolesnika zapažamo zadebljane, izvijugane i na pritisak bolne temporalne arterije. Pored toga, često se navode klaudikacije u žvakaćim mišićima. Ako je zahvaćena oftalmička arterija, bolesnici navode smetnje vida, a mogu naglo i oslijepiti. Plućne komplikacije se javljaju i do 25% slučajeva. One su relativno male, s kašljem, bolom u grlu, i promuklošću. Dijagnoza se postavi na osnovu neprekidnog trajanja tipične kliničke slike više od dvije sedmice,kod bolesnika starijih od 50 godina, kod kojih je ubrzana sedimentacija eritrocita 50 mm / h, i više. Kod većine bolesnika je povišen C reaktivni protein. U dijagnostici može pomoći ultrazvuk temporalne arterije, a konačna dijagnoza se potvrdi histološkim nalazom bioptirane krvne žile, gđe nalazimo izraženu limfocitnu infiltraciju u unutarnjem dijelu medije, također se nalaze granulomi, višejedarni histiociti i multijedarne džinovske ćelije. Testovi plućne funkcije i rendgenska slika pluća su normalne.
AKUTNI RESPIRATORNI DISTRES SINDROM (Košnik Mitja) Definicija. Akutni respiratorni distres sindrom je sindrom oštećenog pluća, kojeg karakteriše dispneja, hipoksemija, smanjena plućna komplijansa i difuzni obostrani plućni infiltrati. To je sindrom zapaljenja i povećane propustljivosti pluća, što klinički, radiološki i patofiziološki daje sliku plućnog edema,koji je posljedica povećanog pritiska u lijevoj pretkomori (klin pritiska pri desnostranoj srčanoj kateterizaciji je manji od 18 mmHg). Neki govore o nekardiogenom plućnom edemu. S obzirom na ozbiljnost oštećenja razdvajamo akutni respiratornog distres sindrom (ARDS) i akutne plućne ozljede (akutna ozljeda pluća -ALI). Ova stanja se razlikuju samo po stupnju hipoksemije, definisanim odnosom parcijalnog pritiska kiseonika u arterijskoj krvi i koncentracijom kisika u inspirijumu (paO2/FiO2). Za dijagnozu akutne povrede pluća potrebno je da omjer bude manji od 40 kPa,a za dijagnozu akutnog respiratornog distres sindroma,manji od 26 kPa. Epidemiologija. Incidenca sindroma je između 20 i 70 bolesnika na 100.000 stanovnika godišnje.
106 Patogeneza i patofiziologija. Medijatori upale nastaju u samim plućima, ili dolaze u pluća putem krvi i oštećuju funkciju alveolarnih epitelnih stanica i endotelnih stanica krvnih sudova.Faktori rizika za nastanak akutnog respiratornog distres sindroma su: upala pluća, aspiracija želudačnog sadržaja, kontuzija pluća , udisanje dima , utapanje, masna embolija, reperfuzija pluća nakon transplantacije pluća ili embolektomije, sepsa, politrauma, akutni pankreatitis, transfuzija krvi, kardio-pulmonalni bypass. Akutni respiratorni distres sindrom se sastoji iz tri faze: eksudativne, proliferativne i fibrotične. U eksudativnoj fazi oštećenje alveolarnog epitela i vaskularnog endotela rezultira propuštanjem vode, bjelančevina, upalnih stanica i eritrocita u intersticij i lumen alveolarnih duktusa. Ireverzibilno se oštetće alveolarne ćelijea tipa 1. . U alveole se odlažu fibrin i drugi proteini koji sa,ostacima ćelija koji tvore hijaline membrane. Oštećenja alveolarnih ćelija tipa 2, koji produkuju surfaktant, uzrokuje kolaps alveolarnih prostora. Pluća postaju tvrda. Poremeti se odnos između ventilacije i perfuzije, povećava se gradijent između alveola i krvnih sudova, zbog hipoksije nastaje plućna hipertenzija. U proliferativnoj fazi se regenerišu alveolarne stanice tipa 2. Fibroblastna reakcija kod nekih bolesnika dovodi do nagomilavanja kolagena u alveolama, krvnim žilama i intersticijumu pluća. Pluća su remodeliraju, nastaju mikrociste. Ova faza je ireverzibilna. Klinička slika. Akutni respiratorni distres sindrom se većinom javlja 24 do 72 sata nakon provocirajućeg događaja. Pacijenti imaju tahipneju, dispneju. Zbog hipoksemije, koja je prisutna unatoč liječenju kisikom (šant), pojavljuju se tahikardija i cijanoza. Fizičko čišćenje pluća dobija na značaju u konsolidaciji plućnog parenhima (OQEA). Dijagnoza. Dijagnoza se temelji na kliničkim kriterijima, u kombinaciji sa hipoksemijom, koja se ne može u potpunosti popraviti kiseonikom (paO2/FiO2 <40), obostrani plućni infiltrati na rendgenogramu pluća, koji su isti kao kod kardiogenog plućnog edema, i normalan pritisak u plućnim kapilarima. Kompjuterizirana tomografija pokazuje da zbog gravizacije konsolidacija i atelektaza prevladavaju u donjim dijelovima pluća. Liječenje. Treba utvrditi uzrok akutnog respiratornog distres sindroma. Pažljivo je treba tražiti i liječiti na odgovarajući način infekcijske uzroke,jer je sepsa najčešći i potencijalno izliječljiv uzrok akutnog respiratornog distres sindroma. Zbog progresivne hipoksemije obično je potrebno uraditi intubaciju i mehaničku ventilaciju. Izaberemo pomoćni način ventilacije i dodamo pozitivan tlak na kraju ekspirijuma - PEEP (positive end-expiratory pressure).PEEP povećava funkcionalnI rezidualni kapacitet pluća i sprečava kolaps plućnih alveola. PEEP, koji je veći od 15 cm H2O, preko smanjenog venskog priliva smanjuje srčani output, a time i sistemski transport kisika. Korištenje PEEP omogućava smanjenje inspiratorne koncentracije kisika na 60%, pri kojoj više nema toksičnog učinka na pluća. Inspiratornu koncentracija titramo do ciljne zasićenosti hemoglobina kisikom od 90%. Ako sa mehaničkom ventilacijom pokušamo ostvariti normalan pH i parcijalni pritisak ugljen dioksida u arterijskoj krvi, potrebno je povećati minutnu ventilaciju. To povećava rizik od
107 nastanka barotraume i volutravume. Smanjenje respiratornog volumena na 6 ml po kilogramu idealne tjelesne težine rezultirat će povećanjem parcijalnog pritiska ugljen dioksida u arterijskoj krvi. To nazivamo permisivna hiperkapnija. Ventilaciju sa permisivnom hiperkapnijom radimo zbog zaštite pluća. Posljedična respiratorna acidoza s pH između 7,20 i 7,30 dugoročno nije štetna. Manji disajni volumeni omogućavaju niže pritiske u disajnim putevima. Ako upotrebljavamo veće volumene i prenapušemo zdrave alveole, nastaje volutrauma. Ona nastaje zbog razgradnje surfaktanta i rupture epitelnih i endotelnih stanica. Zbog toga u pluča dolaze dodatne upalne stanice i luće citokine. Tako volutravma pogoršava prognozu sistemske upale. Bolesnici sa akutnim respiratornim distres sindromom imaju često zbog sistemske upale depresiju miokarda, poremećen vaskularni tonus i propustljivost, s posljedičnom nedovoljnom oksigenacijom tkiva. S druge strane, obezbjeđivanje adekvatnog snabdijevanja krvlju organa dodavanjem tečnosti zbog povećane propusljivosti krvnih žila ,pogoršava plućni edem . Adekvatna prokrvljenost organa,sa smanjenim volumenom tekućine se može postići korištenjem vazopresora i diuretika, uz praćenje arterijskog pritiska i funkcije drugih organa. Dosadašnje studije ne potvrđuju opravdanost uvođenja glukokortikoida,dušikovog oksida,aktiviranog C proteina i surfaktanta u kliničku praksu. Ekstrakorporalna oksigenacija i odstranjenje CO2 nekim bolesnicima omogućavaju da prežive dok se ne poboljša plućna funkcija. Prognoza. Mortalitet je u 40% slučajeva. Povećana je smrtnost kod starijih osoba, sa oslabljenim imunološkim statusom, i bolesnika sa bolesnom jetrom. Uzrok smrti bude primarna bolest ili multisistemska disfunkcija organa, samo 5% njih umire od respiratorne insuficijencije. Preživjeli se oporave za dvije sedmice nakon akutnog respiratornog distres sindroma. Plućnea funkcija se popravi za 3 do 6 mjeseci. Možete zaostati opstrukcija, smetnje difuzije i ograničena respiratorna insuficijencija. Može biti i potpuni oporavak.
AZBESTNA BOLEST (Košnik Mitja)
Definicija. Pod pojmom azbestne bolesti se podrazumijeva postojanje ožiljkastog i kancerogenog učinka azbesta u tkivima . Bolest se karakteriše plućnom fibrozom i pleuralnim ožiljcima. Izloženi azbestu vrlo često obolijevaju od raka pluća, mezotelioma, raka grkljana i raka gastrointestinalnog trakta. Epidemiologija. Problem patoloških učinaka azbesta smanjuje se od 1970 godine zbog ukidanja azbestne industrije i dobrih zaštitnih mjera. Etiopatogeneza. Azbest je zajedničko ime za vlaknaste vrste silikatnih minerala, koji su služili za zaštitu od požara. Azbestoza se obično razvija nakon izlaganja plućima azbestu. U razvoju
108 azbestne bolesti najvažniju ulogu imaju alveolarni makrofagi, koji fagocitiraju azbest vlakna i okruže jih kiselim mukopolisaharidnim omotačem,u koja je ugrađen hemosiderin. Na taj način nastaju azbestna tjelašca. Presvlačenje azbestnih vlakana je obrambeni mehanizam organizma, koji bi trebao spriječiti negativne učinke vlakana u tkivu. Ali proces formiranja azbestnih tjelašaca se završi samo u 1 % retiniranih vlakana .Latentno razdoblje prije kliničke detekcije fibroze traje obično duže od 20 godina. Budući da je proces eliminacije i topljenja azbesta spor, azbestoza napreduje čak i nakon uklanjanja pacijenta iz štetnog radnog okruženja. Azbestna oboljenja su najčešća među radnicima u proizvodnji azbesta,kod radnika koji koriste azbestne proizvode (građevinarstvo, izolacije, brodogradnja). Također mogu biti bolesni članovi porodice tih radnika, jer azbestna vlakna u ođeći ili kosi donose u svoje domove.Azbestna vlakna prodiru u parenhim pluća do visceralne i parijetalne pleure. Povremeno se javlja ponavljajući exudativni pleuritis, a često i ožiljne promjene. Fokalne ožiljkaste promjene na parijetalnoj pleuri kalcificiraju. Zovu se pleuralne ploče ili pleuralni plakovi. Naročito se često javljaju području dijafragmalne i kostalne pleure. Difuzna zadebljanja pleure se uglavnom javljaju u nižim dijelovima pluća koji okružuju dijafragmu. U nastanku raka pluća treba uzeti u obzir sinergistički efekat pušenja. Dokazana je veza između izloženosti azbestu i mezotelioma. Od značaja je i kratkotrajna izloženost azbestu prije više godina.Veza između izloženosti azbestu i tumora drugih organa je slabija nego kod raka pluća i mezotelioma. Klinička slika. Klinička slika azbestne bolesti ovisi o obliku i uznapredovalosti bolesti (Tabela 6). Ostale bolesti povezane sa izloženošću azbestom su perikarditis, perikardni mezoteliom, peritonealni mezoteliom, karcinom glave i vrata, gastrointestinalni karcinom
Tabela 6 Sa azbestom povezane plućne bolesti
Benigna sa azbestom povezana pleuralna bolest o Pleuralni plakovi o Benigna azbestoza povezana sa pleuralnim izljevom o Difuzna pleuralna zadebljanja o Okrugla atelektaza
Azbestoza
Mezoteliom
Karcinom pluća
109 Fokalne ožiljkaste promjene na pleuri se nađu gotovo u polovine radnika profesionalno izloženih azbestu. Ne narušavaju plućnu funkciju i nisu potencijalno maligne. Asimptomatske su. Ponekad se nekoliko godina nakon izloženosti azbestu javlja pleuralni izljev,eksudat, obično hemoragičan. Izliv je malen, jednostran, može biti asimptomatski, ali može biti prisutna i pleuralna bol. Spontano se reapsorbuje za nekoliko mjeseci. Također se može razviti opsežna fibroza visceralne pleure sa adhezijama i obliteracijom pleuralnog prostora, koja uzrokuje restriktivne smetnje ventilacije. Pri značajnijim ožiljkastim i opsežnim adhezivnim pleuralnim promjenama kod bolesnika se uočava disneja prilikom fizičkog napora, koja se tokom godina postepeno pogoršava. Osim toga javlja se suh, iritirajući kašalj, bol u grudima i gubitak na težini. Zadebljanje visceralne pleure može uzrokovati promjene plućnog parenhima, koje za posljedicu imaju asimptomatska ovalna zadebljanja, koje se na rendgenskom snimku vide kao okrugle lezije. Dijagnoza se postavi pomoću CT, koji pokazuje karakterističnu sliku «rep komete». Asbestoza je hronična intersticijalna fibroza, uzrokovana udisanjem azbesta. Javlja se sporo progresivna dispneja i suhi kašalj. Iznad pluća se čuju obostrano bazalni inspiratorni pukoti. Mogu nastati batičasti prsti. Bolest napreduje do respiratorne insuficijencije. Simptomatologija malignih bolesti uzrokovanih azbestom se ne razlikuje od simptomatologije malignih bolesti,koje nisu u vezi sa izloženošću azbestu. Dijagnoza. Imajući pouzdane podatke o izloženosti azbestnoj prašini, za dijagnozu azbestoze je dovoljno primijetiti karakteristične rentgenske promjene na plućima i na pleuri i testove plućne funkcije. Rentgenski se azbestoza karakteriše obostranim zadebljanjem intersticija u donjim plućnim režnjevima. Promjene se najbolje prikazuju kompjuteriziranom tomografijom. Promjene su u početku žarišne u obliku malih, nepravilno oblikovanih zadebljanja koja sa napredovanjem bolesti sve više rastu. Obično su prisutna pleuralna žarišna oštećenja u obliku pleuralnih plakova. Povremeno vidimo eksudativni pleuritis i difuzna zadebljanja pleure. Citološke i histološke pretrage su potrebne samo ako nemamo podatka o izloženosti azbestu ili radiološke promjename i funkcionalni testovi nisu specifični za azbestozu. Patohistološku sliku azbestoze pluća karakteriše žarišna intersticijalna fibroza i nalaz azbestnih tjelašaca. Za azbestozu značajna promjena plućne funkcije je restriktivni poremećaj ventilacije i snižen difuzijski kapacitet.Oštećenje plućne funkcije je i u napredovaloj azbestozi relativno malo. Maligne bolesti zbog izloženosti azbestu dijagnostikujemo u skladu sa postupcima opisanim u poglavljima o karcinomu pluća i mezoteliomu.
110 Liječenje. Ne postoji specifično liječenje. Postoje samo zaštitne mjere na radnom mjestu. Bolesnici bi trebali da budu uklonjeni od dalje ekspozicije, da se ne povećava opterećenje respiratornog sistema azbestom. Maligna bolest zbog izloženosti azbestu tretira se kao maligna bolest koja nije nastala u vezi sa azbestom. Prognoza. Azbestna bolest je uvijek progresivnog karaktera. Azbest, koji prodre u pluća, stoji tamo. Dodatno napredovanje azbestnih ožiljkastih promjena na plućima i parijetalnoj pleuri predstavlja potencijalni rizik od nastanka maligne bolesti zbog izloženosti azbestu.
MEZOTELIOM (Košnik Mitja)
Definicija. Mezoteliom je maligni tumor mezotelnog tkiva (pleura, peritoneum, perikard, tunika vaginalis). S obzirom na histološki izgled dijeli se na epiteloidni, sarkomatoidni i mješoviti tip. Epidemiologija. U Sloveniji je godišnja incidenca mezotelioma oko 30 i u porastu je. Etiopatogeneza. Glavni faktor rizika za nastanak mezotelioma je udisanje azbestnih vlakana, bilo na radnom mjestu ili u okruženju. Od početka izloženosti azbestu do klinički razvijene bolesti postoji latentni period, koji traje 30 do 40 godina. Klinička slika. Simptomi bolesti su nespecifični: tupi, konstantni bol u grudima, koji je nepleuritičnog karaktera i dispneja. Sa napredovanjem bolesti javlja se kašalj, znojenje, umor i gubitak težine. Pri pregledu bolesnika obično nađemo znakove pleuralnog izljeva ili zadebljane pleure. Dijagnoza. Na rendgenogramu grudnog koša obično vidimo jednostrani pleuralni izljev, može biti zadebljana pleura i multinodularni obrisi tumorskih masa, koje imaju izgled zavjese. Većina bolesnika ima obostrane fibrohijaline plakove – znake azbestne pleuralne bolesti. Pleuralni izliv je eksudat koji je u više od polovine slučajeva hemoragičan. Citološki pregled punktata je dijagnostički za manje od 30% slučajeva. Sličnu osjetljivost ima histološki pregled parijetalne pleure dobijen slijepom iglenom biopsijom parijetalne pleure. Dijagnozu mezotelioma obično postavimo torakoskopijom sa uzimanjem uzorka oboljelog tkiva za histološko i imunohistološko ispitivanje. Histološki, postoje tri vrste mezotelioma. Epitelioidni tip (50% svih mezotelioma) je teško razlikovati od adenokarcinoma. Ima bolju prognozu. Ostali mezoteliomi su sarkomatoidnog (vlaknastog) ili mješovitog tipa. Tokom torakoskopije možemo ocijeniti proširenje tumora i uraditi pleurodezu s talkom, i tako spriječiti ponovno nakupljanje pleuralnog izliva.
111 CT grudnog koša i abdomena mogu pomoći u dijagnozi bolesti. Povećani medijastinalni limfni čvorovi se rijetko nalaze i češče su znak primarnog tumora pluća i ne mezotelioma. Diferencijalna dijagnoza. Metastatski tumor pleure, benigni fibrozni tumor pleure. Liječenje. Hirurško liječenja sa jednostranim uklanjanjem pleure i pluća (pleuropneumoktomija) i ađuvantnom hemoterapijoma na bazi platine dolazi u obzir kod bolesnika mlađih od 55 godina, u dobrom fizičkom stanju, sa mezoteliomom epiteloidnog tipa u I ili II stadijumu, bez zahvaćenosti limfnih čvorova. Većina bolesnika se nalaze u uznapredovalom stadiju. Mezoteliom je slabo osjetljiv na hemoterapiju i zračenje. Osnova liječenja tih bolesnika je hemoterapija na bazi platine, najčešće u kombinaciji sa jednim od hemoterapeutika treće generacije (pemetrexed, gemcitabin). Trenutno je terapija izbora kombinacija cisplatina sa pemetrexedom. Takav tretman neznatno doprinosi povećanom preživljavanju, smanjuje simptome i poboljšava kvalitet života. Radioterapija u liječenju mezotelioma ima ograničenu ulogu. Lokalno zračenje mjesta gđe smo obavljali invazivne dijagnostičke i terapijske postupke (torakotomiju, torakoskopiju, pleuralnu drenažu, itd.) sprječava širenje. Palijativno zračenje cijele pleure je ograničeno zbog radiosenzitivnosti pluća, medijastinalnih organa i kičmene moždine. O uspješnosti ađuvantne terapije naspram pleuropneumektomije još nema pouzdanih podataka. Veliku ulogu ima palijativno liječenje, koje je usmjereno na ublažavanje bola, smanjenje dispneje i kašlja. Prognoza. Prosječno preživljavanje bolesnika s pleuralnim mezoteliomom je 12 mjeseci, 2 godine preživi samo 20% pacijenata.
112
TOKSIČNA OŠTEĆENJA PLUĆA (Košnik Mitja)
AKUTNI POREMEĆAJ RESPIRATORNOG SISTEMA ZBOG UDISANJA IRITANTNIH GASOVA Definicija. Udisanje nadražujućih gasova inducira upalu, edem, ili čak nekrozu sluznice gornjeg i / ili donjeg dijela respiratornog sistema, a također može zahvatiti acinuse pluća. Prouzokovati može i toksični edem pluća. Klinička slika masivne intoksikacije odgovara hemijskim opekotinama respiratornog sistema i acinusa, zbog čega pacijent može umrijeti. Epidemiologija. To je rijetko akutno respiratorno oštećenje. Obično je posljedica nesreće na radnom mjestu, pri kojoj se nadražujući plin nekontrolisano širi po okolini. Etiopatogeneza. Nadražljivci su hemijski vrlo reaktivni. Pri nižim koncentracijama oštećuju endotel krvnih žila, što uzrokuje oticanje i upalu izloženog tkiva. U visokim koncentracijama uzrokuju nekrozu tkiva. S obzirom na rastvorljivost nadražljivaca u tjelesnim tekućinama, mogu se podijeliti na one gornjeg i donjeg respiratornog trakta. Nadražljivci gornjih respiratornih puteva su dobro topljivi u tekućinama, zbog čega prouzrokuju simptome iritacije sluznice. Nadražljivci donjih respiratornih puteva su manje topljivi u tjelesnim tekućinama i izazivaju simptome kasnije. Najčešći nadražljivci gornjih respiratornih puteva su: • amonijak, • formaldehid • sumporni dioksid, • fluorovodonik, • hlorovodonik i hlorni gasovi. Nadražljivci donjih respiratornih puteva su : • ozon • fosfor, • azotni oksidi. One osobe koje dođu u dodir sa nadražljivcima gornjih disajnih puteva se, zbog brzoh utjecaja i draženja sluznice, većinom veoma brzo i na vrijeme sklone iz zone aero-zagađenja, i zato većinom ne dolazi do udisanja veće količine nadražljivca. Budući da su simptomi respiratornog oštećenja nakon izlaganja nadražljivcima donjih respiratornih puteva, zbog njihove slabije rastvorljivosti, odloženi, pri trovanju s njima postojiji veća vjerovatnoća udisanja toksične koncentracije plinova i oštećenja disajnih puteva. Sa dušikovim oksidima, na primjer, možemo se otrovati čak u silosima tokom fermentacije kukuruza. Dušikov dioksid se u tkivima pretvara u azotnu kiselinu, koja teško oštećuje tkiva. Toksični edem pluća uzrokovan udisanjem azotnih gasova u silosu, nazivamo
113 „pluća punioca silosa“. Između izlaganja i kliničkih simptoma može proći i više od dvanaest sati. Šest sedmica nakon akutne faza trovanja s nadražljivcima može doći do ponovnog pogoršanja. Ono nastaje zbog ožiljaka malih disajnih puteva i razvoja obliterirajućeg bronhiolitisa. Klinička slika. Klinička slika zavisi od opterećenja respiratornog sistema iritirajućim gasovima. Pri niskom opterećenju respiratornih puteva je blaga, pri visokim opterećenjima može biti takva da pacijent umire od respiratorne insuficijencije. Početni simptomi nakon trovanja raznim nadražljivcima su uglavnom slični. U početku, pacijenti se žale na peckanje očiju, nosa i grla. Tome se pridružuje kašalj, osjećaj težine u prsima i gušenje. Pacijent iskašljava sluzav ili krvav šlajm. Može biti prisutna cijanoza, na plućima se može čuti wheezing, struganje i pukoti. Lako se razvije sekundarna bakterijska infekcija. Dijagnoza se temelji na podacima o izloženosti udisanju nadražljivaca. Sluznica gornjih i donjih disajnih puteva može biti edematozna i crvena. Može se izmjeriti smanjenje plućnih volumena. Rentgenska slika pluća (ili kompjuterizirani tomogram) je najčešće normalan. Ako nastane plućni edem, možemo viđeti različite stepene promjena, od žarišnih intersticijalnih oštećenja do difuznih obostranih alveolarnih zadebljanja. Prilikom oštećenja donjih disajnih puteva i acinusnih prostora može se razviti hipoksemija. Liječenje. Najvažnije pri udisanju nadražljivih plinova jeste da se izložena osoba makne iz zagađene okoline. Ako otkrijemo hipoksemiju, korigujemo je davanjem kisika. Upalu velikih disajnih puteva možemo ublažiti glukokortikoidnim sprejevima i bronhodilatatorima.Kod oštećenja donjih disajnih puteva ili plućnog edema savjetujemo liječenje sistemskim glukortikoidima u dozi od 0,5 to1 mg / kg tjelesne težine. Za prevenciju sekundarne infekcije ili njeno liječenje preporučuju se antibiotici. Osobe izložene nadražljivcima je potrebno bolnički pratiti najmanje 24 sata. One sa znakovima oštećenja grla ili respiratornog sistema je potrebno hospitalizirati. Početni obliterirajući bronhiolitis tretiramo sistemskim glukokortikoidima u visokim dozama sa postepenim snižavanjem doze. Obliterirajući bronhiolitis se često razvije nakon trovanja azotnim gasovima, ali i amonijakom, ozonom i fosforom. Prognoza. Prognoza respiratornog oštećenja zbog udisanja nadražljivaca uveliko zavisi od masovosti izloženosti. Blage akutne izloženost nemaju trajnih posljedica. Veća izloženost se može liječiti sa zaostajanjem ožiljaka koji mogu uzrokovati hronično nepovratno oštećenje disajnih puteva i / ili pluća.
Primjeri toksičnih agenasa, navedeni abecednim redom Amonijak (NH3) je iritirajući, bezbojan gas rastvorljiv u vodi, oštrog mirisa. Koristi se u hemijskoj industriji kao rashladno sredstvo u hladnjacima, u proizvodnja gnojiva i kao
114 sredstvo za čišćenje. Nastaje pri razgradnji organskih spojeva koji sadrže azot. Oslobađa se kot primjene sanitarnih sredstava za čišćenje. Đeluje kao iritans gornjih respiratornih puteva i očiju. Visoke koncentracije uzrokuju kolikvacionu nekrozu tkiva. Klinički se manifestuje promuklošću, stridorom, opstrukcijom respiratornih puteva , toksičnim pneumonitisom i plućnim edemom. Posljedice mogu biti trajna opstrukcija disajnih puteva, okluzivni bronhiolitis, bronhiektazije i hiperreaktivni sindrom respiratornih puteva.
Formaldehid je u vodi veoma rastvorljiv gas, jakog mirisa. Upotrebljava se u hemijskoj industriji. Oslobađa se iz novog namještaja, koji se sastoji od iverice. Koristi se kao konzervans i za dezinfekciju medicini i hemijskoj industriji. Đeluje nadražujuće na sluznicu. Uzrokuje taloženje proteina i koagulacioni tip nekroze tkiva. Hlor (Cl) je nadražujući gas sa karakterističnim oštrim mirisom. Upotrebljava se kao oksidans u hemijskoj industriji, za izbjeljivanje i za hlorisanje pitke vode, za dezinfekciju bazena (hipohlorit) i čišćenje. Hipohlorit je so hipohlorne kiseline, koji je vodena otopina hlora. U domaćinstvu ga koristimo kao varkinu. Hlor je umjereno rastvorljiv u vodi, i u kontaktu s vlažnom sluznicom ili očima ima nadražujući ili korozivni učinak. Također može prouzrokovati toksični plućni edem. Metali (pare metala). Hronična izloženost može uzrokovati pneumokoniozu, sarkoidozu kao i granulomatoze (berilij), astmu (kobalt, hrom, nikal, vanadij), fibrozirajući alveolitis (kobalt, cink) ili metalnu groznicu. Metalna groznica je akutna febrilna bolest. Simptomi se obično javljaju 4 do 12 sati nakon izloženosti metalima ili njihovim parama u trajanju od 24 do 36 sati. Najprije nastaje žeđ i metalni okus, zatim zimica, groznica, kašalj, znojenje, mialgija, glavobolja, slabost, dispneja, umor i smanjenje difuzijskog kapaciteta pluća i smanjenje plućnih volumena. Laboratorijski nalazi i toksikološke analize nisu dijagnostički. Leukocitoza može biti prisutna još dan nakon što je riješena simptomatologija. Rentgenski snimak pluća je obično normalan. Metil izocijanat, koji je bio jedan od glavnih uzroka hemijske nesreće u Bhopalu u Indiji 1984 godine, je prekursor karbamatnih insekticida. Pri direktnom kontaktu đeluje korozivno, pri udisanju je vrlo toksičan, otrovan je u dodiru s kožom i ako se proguta. Nadražuje oči, kožu i respiratornu sluznicu. Udisanje pare može uzrokovati toksični pneumonitis ili nekardiogeni plućni edem. Hronična izloženost može uzrokovati astmu, bronhiolitis ili plućnu fibrozu.
Azotni gasovi su smjesa azotnih oksida. Nastaju prilikom zavarivanja, u silosima, pri sagorijevanju supstanci koje sadrže azot. Slabo su topljivi u vodi, bez mirisa, stoga slabo nadražuju velike disajne puteve. Mogu da oksidišu hemoglobin u methemoglobin. Udisanje azotnih gasova izaziva hemijski pneumonitis s progresivnom hipoksemijom i plućni edem. Obično se simptomi javljaju sa zakašnjenjem od 24 sata. Zbog toga zatrovane pratimo
115 najmanje toliko vremena. Uraditi je potrebno osnovne laboratorijske nalaze sa arterijskom analizom gasova, odrediti methemoglobin i napraviti rentgensku snimku pluća i funkcionalne testove pluća. Nakon preboljelog toksičnog plućnog edema u oko polovice bolesnika se razvije nakon nekoliko sedmica okluzivni bronhiolitis, koji se tretira sa glukokortikoidima.
Ozon (O3) se koristi kao izbjeljivač. Nastaje pri zavarivanju. Njegovi učinci slični su učincima azotnih gasova. Dimni plinovi u požaru osim hemijskog oštećenja sluznice respiratornih puteva i sistemske toksičnost mogu uzrokovati toplotna oštećenja respiratornih puteva. Vrući zrak uglavnom oštećuje grlo i kožu, vruće pare, eksplozivni plinovi i aspiracija tekućine izazivaju oštećenja donjih disajnih puteva. Hipoksija i asfiksija su posljedica nedostatka kisika u udahnutom zraku, hemijski agensi, na primjer, ugljeni monoksid i cijanidi, sprečavaju prijenos i iskorištavanje kisika u tkivima. Cijanidi prvenstveno nastaju izgaranjem plastike, drveta i raznih prirodnih i sintetičkih polimera (vuna, svila, pamuk, najlon). Gorenjem nastaju brojni nadražajni plinovi kao akrolein, hlorovodonik, fosfor i azotni gasovi. Izloženost dimu uzrokuje kašalj, otežano disanje, stridor, plućni edem, pneumonitis i ARDS. Znakovi sistemske toksičnosti i asfiksije su vrtoglavica, konfuzija, sinkopa, napadi i koma koji nastaju uslijed trovanja ugljen monoksidom i cijanidima ili se razvijaju zbog methemoglobinemije. Povrijeđenome odredimo koncentraciju karboksihemoglobina i methemoglobina u krvi. Napravimo osnovne laboratorijske pretrage, plinsku analizu arterijske krvi, rendgenski snimak pluća, spirometriju i EKG. Dajemo 100-postotni kisik. Učinkovitost glukokortikoida nije utvrđena. Antibiotike ne dajemo preventivno, već samo u slučaju dokazane infekcije. Liječimo zatrovane ugljen monoksidom i cijanidima ili sa methemoglobinemijom. Svakog pacijenta obično monitoriziramo najmanje 4 sata zbog mogućeg pogoršanja situacije.. Zbrinuti moraju biti svi oni koji su bili izloženi dimnim plinovima u zatvorenom prostoru više od 10 minuta, i imaju značajnu respiratornu insuficijenciju i udio karboksihemoglobina iznad 15 %. Moguće komplikacije su hronični bronhitis, bonhiolitis, stenoza traheje, bronhietazije, plućna fibroza, zbog ugljen monoksida i neuropsihijatrijske promjene (kognitivna oštećenja i promjene ličnosti). Sumporni dioksid (SO2) je u vodi rastvorljiv, nadražujući gas. Važan izvor su ispušni gasovi automobila i sagorijevanje uglja. U hemijskoj industriji se koristi kao dezinficijens, rashladno sredstvo,i sredstvo za suho konzervisanje hrane. SO2 uzrokuje kašalj, peckanje, suzenje, visoke koncentracije bronhospazam i plućni edem. Atmosfera zagađena sumpor dioksidom je često uzrok pogoršanja hronične opstruktivne bolesti pluća. Zavarivanje. Pri zavarivanju nastaju azotni gasovi i ozon. Kadmij uzrokuje pneumonitis. Cink uzrokuje metalnu groznicu. Sitne čestice mogu uzrokovati hroničnu opstruktivnu plućnu
116 bolest (HOBP). Udisanje željeza uzrokuje "pluća zavarivača˝, to je nefibrozna pneumokonioza sa karakteričnim rentgenskim nalazom. Ugljen monoksid (CO) je plin bez boje, mirisa i okusa. Nastaje nepotpunim sagorijevanjem. Ima oko 250 puta veći afinitet za hemoglobin od kisika. Vezivanjem na hemoglobin smanjuje kapacitet krvi za prenos kisika i glavni je uzrok tkivne hipoksije. Osim toga CO povećava afinitet hemoglobina za kisik (pomak disocijacijske krivulje u lijevo ), čime pogoršava tkivnu hipoksemiju. Također se veže za mioglobin i citohrome respiratornog lanca. Klinička slika. Pri blažem trovanju pacijent se osjeća loše, ima glavobolje, žali se na umor i malaksalost, što se može zamijeniti sa prodromima gripe. Bolesnici s teškim oblikom trovanja povraćaju, imaju smetnje vida,koncentracije, pamćenja, poremećaj svijesti (do kome), poremećaj ritma do srčanog zastoja, teškoće sa disanjem, parestezije, konvulzije i druge neurološke ispade. Koža je ružičasta. Trećina otrovanih umire. Uzrok smrti je edem mozga ili zastoj srca i disanja zbog hipoksije miokarda, koja se u nekim slučajevima ne razlikuje od akutnog infarkta miokarda. Zbog toga, pri sumnji na trovanje CO moramo uraditi EKG i odrediti koncentraciju HbCO. Kasnije se kod trećine preživjelih 4 do 40 dana nakon izloženosti javljaju neurološki simptomi sa različitom kliničkom slikom: vizuelni poremećaji, demencije, retardiranost, apraksija, gubitak pamćenja, promjene ličnosti, smetnje u koncentraciji, psihoze, urinarna inkontinencija. Hronična izloženost niskim koncentracijama CO može uzrokovati nespecifične zdravstvene probleme. Dijagnoza se temelji na osnovu koncentracije HbCO u krvi. Normalno je karboksihemoglobina do 3%, kod pušača do 15%. Zasićenost arterijske krvi kisikom, koju mjerimo pulsnim oksimetrom je normalna , kao što je i PaO2. Liječenje. Pacijent bi trebao potpuno mirovati I udisati 100% kisik. Poluživot HbCO udisanjem atmosferskog zraka je od 4 do 6 sati, a udisanjem 100 % kisika je oko 1 sat. Liječenje sa hiperbaričnim kisikom u komorama pod pritiskom od 2 do 3 atmosfere ubrzava odstranjenje CO vezanog za enzime respiratornog lanca i smanjuje učestalost kasnijih komplikacija trovanja. Methemoglobinemija. Methemoglobin je oksidirani oblik hemoglobina, koji ima manji kapacitet za prenos kisika u organizmu. Sam po sebi nije otrovan. Methemoglobinemiju uzrokuju neki lijekovi (lidokain, sulfonamidi, fenacetin), nitriti i nitrati, nitroglicerin i azotni gasovi. Klinička slika. Methemoglobinemiju do 20% organizam toleriše. Čak i pri nižim koncentracijama methemoglobina javlja se "čokoladna cijanoza" noktiju, usana i ušiju. Pri višim koncentracijama zbog hipoksemije i vazodilatacije nastaje glavobolja, vrtoglavica, umor, progresivna dispneja, smetenost, konvulzije i koma.
117 Liječenje. Kod simptomatskih bolesnika sa methemoglobinemijom iznad 20 % dajemo metilensko plavilo. Ako metilensko plavo nije učinkovito, indicirana je eksangvinotransfuzija (bolesnikova krv sa transfuzijom). Paraquat je herbicid. Inhibira redukciju NADP i to rezultuje nastankom superoksidnih radikala. Trovanje obično nastaje ingestijom, iako se paraquat apsorbira kroz sluznicu i kožu. Koncentrisani rastvori paraquata đeluju korozivno i uzrokuju ulceracije kože i sluznice gastrointestinalnog trakta. Velike doze izazivaju insuficijenciju bubrega, mišićnu nekrozu, šok i smrt unutar nekoliko sati ili dana. Pri malim dozama, nekoliko dana nakon ingestije razviju se oštećenja pluća (paraquatna pluća). Stepen oštećenja ovisi od doze i serumske koncentracije paraquata Poslije male količine nastaje samo blaga intersticijska infiltracija, a ponekad i upala pluća. Pri velikim dozama, klinička slika je slična akutnom respiratornom distres sindromu, koja napreduje do ireverzibilne plućne fibroze. Pri oralnom trovanju je odlučujuća što brža i temeljita eliminacija toksina iz gastrointestinalnog sistema ispiranjem želuca i crijeva, kontinuirana adsorpcija aktivnog ugljena. Zahvaćene dijelove kože treba temeljito očistiti sapunom. Otrov se apsorbuje u malim količinama i unutar prvih 12 sati se može otkloniti hemoperfuzijom. Treba izbjegavati davanje kiseonika u visokim koncentracijama, jer može ubrzati razvoj plućne fibroze. Transplantacija pluća je neuspješna, jer dolazi do odbacivanja transplantata.
JATROGENA OBOLJENJA PLUĆA (Košnik Mitja)
Intersticijske bolesti pluća zbog toksičnosti kisika 95 do 100% kisik je otrovan za alveolarni i bronhijalni epitel. Paralizira treplje, nakon 12 sati izazva kašalj, bolesnik retrosternalno osjeća nelagodnost. U plućima nastaju male trakaste atelektaze, eksudacija i krvarenje, u alveolama hijaline membrane. Ove promjene su praćene hiperplazijom alveolarnog epitela i ireverzibilnom fibroplazijom. Nekoliko dana udisanja 95- %tnog kisika ili nekoliko sedmica 40% kisika uzrokuje plućnu fibrozu. Akutni radijacioni pneumonitis Razvija se 6 do 12 sedmica nakon zračenja. To je alveolarna reakcija na oštećenja epitela. Ponekad akutne promjene ne prepoznamo i nastaje hronična intersticijalna bolest. U kliničkoj slici su najizraženiji kašalj i dispneja. Na plućima čujemo inspiratorne pukote. RTG je u početku normalan, kasnije nastaje slika fibrozirajućeg alveolitisa. Epitelni odgovor na oštećenja je tako izražen da pneumociti tipa 2 hiperplaziraju i deskvamiraju i nalazimo ih čak i u sputumu. U diferencijalnoj dijagnozi treba uzeti u obzir mogućnost pogoršanja
118 osnovne bolesti i oportunističke infekcije. U ranoj fazi su korisni glikokortikoidi u početnoj dozi od 60 mg sa naknadnim smanjenjem doze.
Lijekovima prouzrokovane bolesti pluća Mnogi lijekovi mogu oštetiti respiratorne putove i prouzrokovati različite kliničke slike (Tabela 7). Popis tih lijekova je dostupan na web stranici http://www.pneumotox.com Tabela 7 Kliničke manifestacije plućnih bolesti uzrokovanih lijekovima • intersticijske bolesti pluća, pneumonitis, fibroza o Akutni hipersenzitivni pneumonitis (nitrofurantoin, metotreksat) o Intersticijalni pneumonitis ± eozinofilija (amiodaron, ACE inhibitori) o Hronična upala pluća (amiodaron, bleomicin) o Plućna fibroza (bleomicin, amiodaron, nitrofurantoin, beta - blokatori) • Bolesti respiratornih puteva o Bronhospazam (beta - blokatori, kontrastna sredstva) o Obliterirajući bronhiolitis (busulphan, penicilamin) o Kašalj (ACE inhibitori) • Pleuralne promjene o Pleuralni izljev / zadebljanja (beta-blokatori, nitrofurantoin i metotreksat, dopaminski agonisti) o Pneumotoraks (bleomicin) • Promjene krvnih sudova o Tromboembolijska bolest (fenitoin) o Plućna hipertenzija (dexfenfluramin, ostali supresori apetita) o Vaskulitisi (nitrofurantoin, L-triptofan) • Medijastinalne promjene o Čvorasta proširenja (bleomicin, fenitoin) o Sklerozirajući mediastinitis (ergot) • plućni edem (metotreksat, kontrastna sredstva) • plućne hemoragije (metotreksat, nitrofurantoin, penicilamin, kontrastna sredstva). Intersticijske bolesti pluća zbog toksičnog djelovanja lijekova. Toksičkim mehanizmom promjene u plućnom intersticijumu mogu izazvati heksametonij i drugi blokatori ganglija, nitrofurantoin i busulfan, ciklofosfamid bleomicin i hlorambucil, bishloroetil-nitrozourea, 5-fluorouracil i mitomycin C, praktolol. Promjene nastaju nakon dugotrajne upotrebe i ovise o dozi. Patogeneza tih bolesti je u početku difuzno oštećenje alveolarnog epitela, nakon čega slijedi intersticijalni edem i ćelijska infiltracija mononuklearima. Razvijaju se hijaline membrane i reaktivna hiperplazija pneumocita tipa 2, nakon čega slijedi fibroza. Imunološki uvjetovana intersticijalna bolest pluća izazvana lijekovima
119 Etiologija. Imunološka oštećenja mogu prouzrokovati imatinib i sirolimus, nitrofurantoin, salicilati, sulfonamidi, penicilin, NSAR, metotreksat i soli zlata. Patogeneza. Razvije se isti alveolitis kao kod ekstrinzičkog alergijskog bronhoalveolitisa. U upalnom infiltratu prominiraku eozinofili, alveolarni makrofagi i limfociti CD8. Vidimo intersticijalni edem, može nastati vaskulitis. Kod soli zlata nastaju granulomi i opstruktivni bronhiolitis. Opstruktivni bronhiolitis se razvije i nakon D-penicilamina. Intersticijske bolesti pluća nastaju nakon upotrebe amiodarona i kaptoprila. Klinička slika. Tipična klinička slika imunog alveolitisa nakon lijekova uključuje visoku temperaturu, kašalj, dispneju, mialgiju i bol u grudima. Na alveolitis ukazuju inspiratorni pukoti. Dijagnostika. Na rentgenskoj snimci se najprije vidi intersticijalni plućni edem sa septalnim linija i tačkicama, i intersticijski infiltrati. Ponekad se javi eozinofilija u krvi. Plućna funkcija pokazuje restriktivne smetnje ventilacije, smanjen difuzni kapacitet i hipoksemiju. Na alveolitis uzrokovan lijekovima posumnjamo kada ovi simptomi, znakovi i laboratorijski nalazi ne spadaju u osnovnu bolest, za koju smo propisali te lijekove. Provokacioni test s lijekovima je opasan. Liječenje. U liječenju alveolitisa je neophodno izbaciti lijek koji ga je uzrokovao. Regresiju ubrzamo sistemskim glukokortikoidima.
Amiodaronska pluća Patogeneza. Toksičnost na pluća slabo korelira sa ukupnom dozom i zato se obično javlja nakon različitog broja mjeseci. Amiodaronska toksišnost nađena je u 10% ispitanika na> 400 mg / dan, rijetka ako je doza <300 mg / dan. Ostali faktori rizika su uznapredovala dob bolesnika, upotreba amiodarona duža od 2 mjeseca, postojeće bolesti pluća i nedavne hirurške intervencije na plućima ili infekcije pluća. Klinička slika. Amiodaron može uzrokovati pet tipova oštećenja pluća: • Najčešća je intersticijalna pneumonija. Simptomi i znakovi (kašalj, dispneja, pleuralna bol, slabost i gubitak težine) se sporo razvijaju, za nekoliko sedmica ili mjeseci. Prisutna je leukocitoza u krvi i povišeni su parametri upale. Na rentgenogramu su difuzni intersticijalni infiltrati. • Akutna upala pluća počinje visokom temperaturom, kašljem i bolom u grudima. U krvi nalazimo leukocitozu i povišene parametre upale. Na rentgenogramu se vide difuzni intersticijalni i alveolarni infiltrati. U BAI nađemo leukocitozu.
120 • Akutna plućna toksičnost je po život opasna manifestacija sa karakteristikama ARDS. • Ireverzibilna plućna fibroza nastaje nakon akutne plućne toksičnosti ili se razvija de novo. • Fokalni segmentni infiltrati uzrokuju organiziranu pneumoniju . Dijagnoza. Dijagnoza se obično postavi isključenjem lijeka i odgovorom na prestanak davanja lijeka. (što može trajati mjesecima). Kod svih oblika oštećenja pluća nađemo restriktivne smetnje ventilacije sa značajno smanjenim difuzijskim kapacitetom. Tipično je prisutna hipoksemija. Biopsija pluća isključuje druge dijagnoze. Makrofagi sa pjenušavom citoplazmom su pokazatelj izloženosti amiodaronu i nisu dokaz amiodaronskih pluća. Diferencijalna dijagnoza. Amiodaronska pluća moramo najprije izdiferencirati od srčanog popuštanja, pneumonije i plućne embolije. Liječenje. Ukidanje lijeka samo po sebi obično nije dovoljno, jer amiodaron ima poluvrijeme života više od dva mjeseca. Zbog toga, nekoliko mjeseci liječimo metilprednizolonom u početnoj dozi od 0,5 do 1 mg / kg tjelesne težine dnevno i polako smanjujemo dozu. Prognoza je dobra u većine bolesnika. Prevencija. Zbog sinergističkog učinka moramo kod pacijenata na amiodaronu izbjegavati visoke koncentracije kisika.
Bolesti plućnog intersticija od lijekova koji potiču sistemski eritematozni lupus. Najbolje je dokazana veza bolesti sa prokainamidom hidralazinom. Pluća su kod ove forme sistemskog eritematoznog lupusa češće pogođena nego kod pravog sistemskog lupusa. Plućne promjene se ogledaju u pleuralnoj boli, kašlju i febrilnosti. U krvi je karakteristična leukopenija, eozinofilija nije prisutna, prisutna su antitijela ANA, komplement nije snižen. Akutni plućni edem od droga i lijekova Najpoznatiji uzrok je heroin, koji uveliko povećava permeabilnost kapilara. Plućni edem se brzo razvije. Posljedica toga je hipoksemija i cijanoza, pa čak i koma. Klinički i rendgenski nađemo razvijen plućni edem. Slično stanje uzrokuju drugi opijati,amitriptilin,visoke doze barbiturata ili hidrohlorotiazida (vidi poglavlje Trovanja). Plućni edem, koji nije hipervolemičen, povremeno nastaje nakon transfuzije i hipersenzitivne reakcije na leukoaglutinine u krvi. Bolesnik tada ima eozinofiliju. Bleomicin Etiopatogeneza. Koristi se u liječenju limfoma, germinativnih tumora i planocelularnih karcinoma. Kod 10% se razvije plućna fibrozua Toksičnost je vjerojatno zbog oštećenja DNA ili oksidativnog stresa, sa individualnim razlikama zbog različite aktivnost enzima bleomicin hidrolaze. Niska koncentracija ovog enzima postoji u plućima i koži. Faktori rizika za razvoj fibroze su poodmakla životna dob, insuficijencija bubrega, ukupna doza veća od 400 mg, u
121 kombinaciji sa terapijom kisikom, zračenjem ili ciklofosfamidom. Rijedak akutni preosjetljivosti oblik bolesti javlja se nakon nekoliko dana administracije.
Klinička slika. Kašalj, dispneja, bolovi u grudnom košu, groznica se razvijaju 1 do 6 mjeseci nakon upotrebe bleomicina. Dijagnoza. Serijskim praćenjem difuzijskog kapaciteta CO kod bolesnika na bleomicinu možemo lako otkriti oštećenje pluća. U uznapredovalom stadiju bolesti je prisutna hipoksija i restriktivne smetnje ventilacije. Na rentgenu pluća vidimo bazalna subpleuralna zasjenčenja, mala pluća, i nalaz kostofreničkih uglova. Histološkim nalazom dominiraju subpleuralno smještena oštećenja i reparacija sa fibrozom. Liječenje. Upotreba bleomicina mora biti prekinuta već kod sumnje na štetnost. Koriste se glukokortokoidi, ali malo je dokaza da oni dugoročno mijenjaju prognozu (u akutnom hipersenzitivnom obliku jasno postoji koristan učinak). Upotrebljavamo minimalnu inspiratornu koncentraciju kisika. Prognoza. Kod većine bolesnika bolest napreduje unatoč prekidu terapije.
Busulfan Etiopatogeneza. Koristi se u liječenju hronične mijeloidne leukemije i prije transplantacije koštane srži. U 10% slučajeva se razvije plućna fibroza. Faktori rizika za razvoj fibroze je kumulativna doza preko 500mg, istovremeno liječenje alkilirajućim agensima ili zračenje pluća. Klinička slika. Progresivni kašalj i dispneja se javljaju nekoliko godina nakon upotrebe busulfana.Dijagnoza se postavlja isključenjem drugih uzroka. RTG nije od značaja. Smanjen je difuzijski kapacitet CO. Liječenje. Ne postoje dokazi da su glikokortikoidi učinkoviti.
Hlorambucil Etiopatogeneza. Koristi se u liječenju hronične limfoidne leukemije, limfoma i raka jajnika. 1% bolesnika koji su primili dozu veću od 2 grama, će razviti plućnu fibrozu, obično nekoliko godina nakon primanja lijeka. Klinička slika. Progresivni kašalj i dispneja, gubitak težine, bazalni inspiratorni pukti. Dijagnoza. Rentgenski snimak prikazuje bazalnu retikularnu infiltraciju. Histološka slika nije tipična. Liječenje. Nema dokaza da ima koristi od glukokortikoida. Prognoza je loša, više od polovine bolesnika umire.
122 Ciklofosfamid Koristi se u liječenju hronične limfoidne leukemije, mikrocelularnog karcinoma pluća i solidnih tumora. Oštećenje pluća je rijetko. Predstavljeno je dispnejom, kašljem i umorom . Na rentgenogramu i CT-u vidimo sliku mliječnog stakla. Histološka slika je slična kao kod akutne intersticijske pneumonije. U akutnoj bolesti su učinkoviti glukokortikoidi. Soli zlata. Koriste se za liječenje reumatoidnog artritisa. Doza iznad 500 mg može izazvati pneumonitis s kašljem , dispneju, inspiratorne pukote. Prognoza je dobra ako prekinemo davanje lijeka. Anti-TNF agensi. Postoji mali, ali značajan rizik od aktiviranja TB.
Metotreksat Derivat folne kiseline, koristi se za liječenje leukemije i kao imunosupresor u reumatskim bolestima. Klinička slika. Može se manifestirati kao akutna intersticijska pneumonija sa temperaturom i eozinofilijom ili kao subakutna progresivna dispneja, kašalj, temperatura, hipoksemija, restriktivni poremećaji ventilacije i smanjena difuzija CO. Rentgenogram pokazuje bilateralne difuzne infiltrate. Histološki vidimo u akutnom obliku bolesti alveolitis, intersticijski pneumonitis, hiperplaziju epitelnih ćelija, eozinofilnu infiltraciju i formiranje granuloma, a u subakutnom indolentnom obliku bolesti promjene u smislu UIP. Liječenje se sastoji od prekida uzimanja lijeka i upotrebe glukokortikoida. Penicilamin Upotrebljava se za liječenje plućne fibroze i reumatoidnog artritisa. Penicilamin može uzrokovati okluzivni bronhiolitis. Počne subakutno sa dispnejom i kašljem. Ispitivanjem plućne funkcije nađemo ireverzibilne opstruktivne ventilatorne smetnje. Smrtnost je 50%.
123
RIJETKE BOLESTI PLUĆNOG INTERSTICIJUMA (Košnik Mitja)
HISTIOCITOZA LANGERHANSOVIH ĆELIJA ILI HISTIOCITOZA X ILI GRANULOMATOZA LANGERHANSOVIH ĆELIJA (EOZINOFILNI GRANULOM) (Košnik Mitja)
Definicija. Bolesnici su uglavnom mladi pušači. U plućima su hronični infiltrati i granulomi sastavljeni od Langerhansovih stanica. Granulomi se nalaze u zidu bronhija, a potom se uvećavaju i invadiraju susjedne strukture. To rezultira radiološki vidljivim čvorićima,koji su u početku šulji,a kasnije postaju cistični. Bolest je ponekad ograničena na pluća, ali se također može naći u kostima ili mozgu. Klinička slika. Tipična je dispneja u naporu i kašalj. Pneumotoraks se javlja u najmanje 10% bolesnika i može biti prezentirajući znak. tjelesni pregled je obično normalan. Dijagnoza. rendgenogram pluća prikazuje difuzne retikulonodularne infiltrate, sve do opsežnih promjena oblika saća. Volumen pluća ostaje normalan. Na HRCT porad u centrilobularnih čvorova ponekad vidimo kavitacije i debelozidne ciste. Histološka slika prikazuje granulome u bronhima ili krvnim žilama. U granulomima se nalaze limfociti, eozinofili i histiociti,u koima su značajna tjelašca X. U BAI nađemo brojne makrofaga i CD1a pozitivne Langerhansove ćelije. Liječenje. Glukokortikoidi i citotoksični lijekovi nemaju učinka. Nakon prestanka pušenja često dolazi do remisije. U uznapredovanom stadiju bolesti pogodna je transplantacija pluća.
ALVEOLARNA PROTEINOZA (Košnik Mitja) Etiopatogeneza. Bolest nastaje zbog toga što alveolarni makrofazi ne uklone višak surfaktanta, tako da alveole budu ispunjene njime. Najčešći uzrok bolesti su autoantitijela protiv GM-CSF. Sekundarna alveolarna proteinoza nastaje nakon upotrebe citostatika, infekcije i akutne silikoze. Većina pacijenata su pušači. Klinička slika. Pacijent je dispnoičan, kašlje i iskašljava obilan želatinozni sadržaj.
124 Dijagnoza. Alveole su ispunjene lipoproteinskom supstancom sličnog sastava kao i surfaktant, koji izlučuju pneumociti tipa II. Na histološkom preparatu se ova materija boji eozinofilno bojenjem po PAS-u (periodic acid Schiff)). RTG i CT pokazuje alveolarne promjene, kao kod plućnog edema. Ispitivanjem plućne funkcije nalazimo restrikciju i smanjen difuzioni kapacitet. Sa BAL dobijemo tekučinu izgleda mlijeka. Liječenje. Terapijskom lavažom fiziološkom otopinom odstranjujemo patološki eksudat iz alveolarnih prostora. Neki pacijenti trebaju samo jedan tretman, drugima će možda trebati više tretmana. Faktor rasta granulocitnih kolonija je nova opcija liječenja koji može spriječiti napredovanje bolesti. Nema koristi od liječenja sa steroidima. Prognoza sa lavažom cijelog pluća sa je generalno dobra. Spontana remisija se dešava u i 1/3, 1/3 ostane stabilna, a 1/3 progredira progredira do respiratorne insuficijencije i smrti.
Alveolarni mikrolitiaza. U alveolama slobodno plivaju mikroliti, slojevite lukovaste građe, koji se sastoje od kalcija i fosfora. Bolest je često asimptomatska ili sporo progredirajuća. Pacijent postaje dispnoičan,kada se razviju restriktivne i difuzijske smetnje. Uprkos relativno benigne kliničke slike RTG promjene pokazuju vrlo tipične, do 1 mm velike mikrolite, koji među svim intersticijalnim plućnim bolestima stvaraju najkarakerističniji, dijagnostički izgled, kao da su pluća posuta grubo mljevenim brašnom ili kamenčićima. Polovina oboljelih ima porodičnu sklonost, uzrok je nepoznat. Bolest ne možemo izliječiti.
AMILOIDOZA (Košnik Mitja)
Patofiziologija. Bolest nastaje zbog abnormalnog savijanja proteina. Depoziti amiloida se nakupljuju u ekstracelularni prostor, narušavaju tkivnu strukturu i oštećuju funkciju organa. Amiloida vlakna su direktno citotoksična, ubrzavaju apoptozu, pored toga depoziti amiloida oštećuju normalno tkivo. Klasifikacija amiloidoze. • Primarna / amiloid lakih lanaca (AL), amiloid nastaje iz lakih lanaca imunoglobulina, obično monoklonalnih, usljed plazmaćelijske diskrazije (podtip limfoproliferativnih poremećaja) • Sekundarna amiloidoza (AA): Komplikacija hroničnih upalanih bolesti,, npr. Reumatske bolesti, hronične infekcije. Vlakna su fragmenti reaktanata akutne faze upale, serumski amiloid A • Amiloidoza povezana sa dijalizom (DA),vlakna nastala iz beta-2 mikroglobulina, koja se akumuliraju kod pacijenata koji su na dijalizi.
125 • Heredofamilijarna amiloidoza, npr. Usljed abnormalnog pre-albumina (transtiretin, TTR), oštećenje nervnog i srčanog tkiva. • Organospecifična amiloidoza, kao kod Alzhajmerove bolesti, plakovi beta proteina izvedeni iz većih amiloidskih prekursora proteina (APP). Protein se smatra lokalno generisanim. Oštećenje respiratornog sistema u amiloidozi Klinički značajno oboljenje respiratornih puteva je gotovo uvijek AL tipa, iako prisustvo snažne porodične historije ili hronična upalna bolest može ukazivati na druge vrste amiloidoze. Laringealna amiloidoza može biti predstavljena diskretnim nodulima ili difuznom infiltraciom, prezentujući se promuklim glasom i stridorom. Može biti predstavljena gušenjem i dispnejom pri naporu,koja može biti progresivna ili rekurentna. Traheobronhalna amiloidoza je rijetkost. Ona je povezana sa osteoplastičkom tracheobronhopatijom. Manifestuje se nakon pete decenije dispnejom, kašljem, a rijetko hemoptizama. Suženje disajnih puteva može dovesti do atelektaze ili rekurentne upale pluća. Simptomatska bolest je obično lokalizirana. Parenhimalna amiloidoza je najčešće dijagnosticirana amiloidna bolest respiratornog sistema. Obično je podijeljena prema radiološkom nalazu na oblik sa solitarnim ili multiplim čvorovima na plućima (obično lokalizirana amiloidoza AL tipa) ili na difuzni alveolarni uzorak (obično manifestacija sistemske AL amiloidoze). Klinički znaci nisu dijagnostički. Funkcionalni plućni testovi pokazuju restriktivni poremećaj ventilacije sa smanjenim difuzijskim kapacitetom za CO. Diferencijalno dijagnostički dolazi u obzir plućna fibroza. Ako postoji ođednom i amiloidoza miokarda, teško je razlikovati simptome koji su posljedica oštećenja pluća i simptome koji su posljedica oštećenja srca. Dijagnoza. Postavlja se histološkim pregledom tkiva. Bojenje Kongo crvenim, koje daje zelenu difrakciju ukrštenom polariziranom svjetlošću, je zlatni standard. Imunohistohemijskom pretragom određivamo tipa vlakana. Liječenje. Lokalne mjere liječenja su opravdane za endobronhalnu bolest, npr. endoskopska ekscizija, ugradnja stenta. Hemoterapija može se upotrijebiti kod difuzne parenhimske amiloidoze da suzbije temeljnu diskraziju krvnih ćelija.
126
IDIOPATSKA PLUĆNA HEMOSIDEROZA (Košnik Mitja)
Definicija. Bolest sa povremenim krvarenja i sideropenijom.
krvarenjem u plućima, anemijom zbog alveolarnih
Etiologija. Plućna hemosiderosa je povezana sa reumatoidnim artritisom, tireotoksikozom, celijakijom i autoimunom hemolitičkom anemijom, što ukazuje na mogući autoimuni mehanizam nastanka bolesti. Klinička slika. Većina pacijenata oboli u đetinjstvu, 85% slučajeva imaju početne simptome prije 16 godine. Kontinuirane blage plućne hemoragije prethode hroničnom neproduktivnom kašlju sa hemoptizama, malaksalosti, pospanosti i slabom napredovanju u đetinjstvu. Pored epizoda krvarenja bolesnik je dispnoičan, kašlje, ima temperaturu i alveolarne promjene na rentgenu. Može se razviti cor pulmonale, sekundarna plućna fibroza i hipoksemija. Pri tjelesnom pregledu možemo otkriti batičaste prste, inspiratorne pukote na plućima, u uznapredovalom stadiju bolesti znakove hroničnog cor pulmonale. Dijagnoza. Dijagnoza postavlja se isključenjem drugih uzroka pljučnih krvarenja. Utvrdimo sideropenijsku anemiju. Zbog gutanja krvi, pozitivan je test stolice na okultno krvarenje. Na rentgenskoj snimci vidimo povremeno infiltrate, kojih je više tokom epizoda akutnog krvarenja. Infiltrati su više bazalno lokalizirani. Pri pogoršanju bolesti poveća se difuzijski kapacitet za CO. BAL-om utvrdimo hemosiderinom ispunjene makrofage,razvije se intersticijska fibroza. Histološki, ne pronađemo vaskulitis. Diferencijalna dijagnoza. Kad se pojavi čak i blagi glomerulonefritis, potrebno je izdiferencirati od Goodpasturovega sindroma. Potrebno je razlikovati od hemoragijskog alveolitisa u sklopu sistemskog lupusa. Liječenje. Glikokortikoidi i imunosupresivi su korisni za vrijeme aktivnog krvarenja, ali ne utječu na dugoročnu prognozu. Prognoza
je
vrlo
varijabilna.
Neki
pacijenti
pokazuju
spontane
remisije.
127
LIMFANGIOLEIOMIOMATOZA (Košnik Mitja)
Definicija. U limfangioleiomiomatozi proliferiraju atipične ćelije glatkih mišića u krvnim sudovima, limfnim sudovima, bronhima i alveolarnim zidovima. Progresivan rast uzrokuje limfnu i opstrukciju respiratornih puteva, zbog čega se formiraju ciste širom pluća. Bolest se razvija samo u žena pred menopauzu. Klinička slika. Kod dvije trećine bolesnika pojavljuje se pneumotoraks, često pneumotoraks ponavlja. Ostali simptomi su dispneja, kašalj, hemoptize i hilotoraks.
se
Dijagnoza. Na rendgenskoj snimci, pluća u uznapredovaloj bolesti zauzimaju veliki volumen. Na CT-u visoke rezolucije se vide tankozidne ciste. Pretrage plućne funkcije mogu biti normalne, možemo naći opstruktivni poremećaj ventilacije, povećan plućni kapacitet i smanjen difuzijski kapacitet. Dijagnozu postavimo pregledom tkiva dobijenim otvorenom biopsijom pluća. Imunohistološki otkrijemo na površini glatkih mišića ekpresiju HMB-45. Liječimo inhibitorima estrogena. Preporučimo odstranjenje jajnika. Sirolimus usporava progresiju bolesti. Glukokortikoidi ne utiču na tok limfangioleiomiomatoze. U uznapredovalom stadiju bolesti dolazi u obzir transplantacija pluća.
ARTERIOVENSKIM PLUĆNE MALFORMACIJE (AVPM) (Košnik Mitja) Definicija. Arteriovenske plućne malformacije (AVPM) su abnormalni krvni sudovi, koji zamjenjuju normalne kapilare, što izravno dovodi do povezanosti plućne arterijske i sistemske venske cirkulacije. Njihova veličina varira od sitnih nakupina žila (telangiektazije) do većih, složenijih proširenja aneurizmatskog tipa. Bolest se obično javlja ubrzo nakon puberteta. Etiologija. Nekoliko sumnjivih genetskih lokusa su identificirani na hromosomima 9 i 12. Jedna mutacija identificirana je u endoglin genu. Ovaj gen modulira signalizaciju preko transformirajućeg faktora rasta beta. Također, ovaj gen je upleten i razvoj plućne arterijske hipertenzije. Patofiziologija. Osobe sa značajnim AVPM imaju nizak plućni vaskularni otpor, nizak srednji PAP i visoki minutni volumen srca. Klinička slika. Polovina pacijenata je bez ikakvih problema. Kod ostalih bolest se manifestira dispnejom, hemoptizama, krvarenjem u pleuralnom prostoru, pleuralnim bolom, batičastim prstima, cijanozom. Bolest može biti komplicirana krvarenjem ili formiranjem apscesa u plućima ili mozgu. Tada se javljaju neurološki deficiti.
128 Dijagnoza. Rendgenski snimak grudnog koša pokazuje okruglasta zadebljanja krvnih sudova. CT grudnog koša identificira sve AVPM, a mogu se odrediti one prikladne za embolizaciju. Kontrast nije potreban. Karakteristična je blaga hipoksemija, koja se ne popravlja čak i ako bolesnik udiše 100% kisik. Shunt se može dijagnosticirati perfuzijom sa radioaktivnim tehnecijumom 99mTc. Veličina shunt-a se izračunava omjerom uđela radioaktivnih nakupina, koje se nalaze u sistemskoj cirkulaciji, sa ukupnim iznosom ubrizgane otopine. U zdravih ispitanika, anatomski shunt je manji od 3,5% od srčanog minutnog volumena. Normalno shunt nastaje jer se bronhijalne vene ulijevaju u lijevi atrij. Shunt se također može dijagnosticirati ultrazvučnim pregledom srca, prilikom čega se brzo registruje pojava kontrasta u lijevom srcu. U specijaliziranim centrima dostupna je i plućna angiografija. Ortodeoksija je desaturacija arterijske krvi u uspravnom položaju, a javlja se jer je u uspravnom položaju povećan krvni protok u bazalnim dijelovima pluća u kojima je odnos između ventilacije i perfuzije niži nego u višim dijelovima pluća. Liječenje. Embolizacije se obično radi zavojnicama koje stvaraju lokalni trombin, što dovodi do prestanka protoka krvi i ishrane AVPM. Ovo rezultira smanjenjem desno-lijevog shunt-a i popravljanjem hipoksije. Pacijenti profilaktički dobivaju antibiotike za stomatološke i hirurške postupke. Hirurška resekcija može biti prikladnija od embolizacije u nekim slučajevima. Transplantacija se ne preporučuje jer nema povećanja preživljavanja u toku liječenja. Skrinig. Većina bolesnika sa AVPM ima nasljednu hemoragijsku telangiektaziju, pa su pregledi članova porodice važni. Pračenje. Svi bolesnici trebaju redovno praćenje shunt-a nakon hiruruške resekcije ili embolizacije, jer uklanjanje jednog shunt-a može razotkriti ili izazvati razvitak drugih. Prognoza. Pacijenti su u opasnosti od moždanog udara (25%) i moždanih apscesa (10%). Tranzitorni ishemijski napadi se javljaju zbog rupture abnormalnih kapilara u aneurizmama. Apsces se javljaju zbog paradoksalnih embolizacija nastalih zbog desno-lijevog shunt-a i zbog nedostatka filtriranja kapilarnog korita. Trudnoća je povezana sa povećanjem veličine AVPM, a i nove se mogu razviti, sa potencijalno katastrofalnim posljedicama. Pažljiva procjena shunt-a je stoga potrebna prije trudnoće. AVPM ponekada zahtijeva embolizaciju u trećem tromjesečju trudnoće da bi se osigurao siguran porod.
129
NASLJEDNA HEMORAGIJSKA TELANGIEKTAZIJA (NHT, Osler Weber Rendu sindrom) (Košnik Mitja) Definicija. Autosomno dominantni poremećaj, koji se karakterizira razvojem abnormalanih, proširenih krvnih sudova u sistemskoj cirkulaciji, što mož dovesti do krvarenja u smislu rekurentnih epistaksi, krvarenja iz probavnog sistema i malokrvnosti uzrokovane nedostatkom željeza. I drugi organi mogu biti zahvaćeni, npr. jetra (30% bolesnika su obično asimptomatski), bubrezi, pluća i kičma AVMS. Skrining. Detaljno ispitivanje članova porodice (da li neko u porodici ima učestalo krvarenje iz nosa) i pregled u smislu telangiektazija. Svi oni sa NHT bi trebali biti skrinirani na AVPM, a njihovo potomstvo poslije puberteta i prije trudnoće. Naime penetracija se povećava sa povećanjem starosti (62% u dobi od 16, a 95% u dobi od 40). Slično tome, otkrivanje AVPM kod pacijenta bi trebalo dovesti do skrininga na NHT kod članova porodice. Ne postoji konsenzus u pogledu najbolje skrinig metode, ali kombinacija sljedećih testova se može koristiti: • rentgen grudnog koša • ležeća i uspravno oksimetrija • CT grudnog koša • shunt kvantifikacijske tehnike, npr. ultrazvuk srca sa kontrastom, test sa 100% kisikom. Skrining treba nastaviti tokom života (svakih 5 do 10 godina). Liječenje. Nadomjestak željeza. Obilna krvarenja iz nosa ili probavnog sistema zbrinu odgovarajući specijalisti. Moždani AVPM (kod 15% pacijenata sa NHT) treba tretirati profilaktički, zbog rizika od pucanja i krvarenja (2% godišnje, često kobno).
130
PRIMARNA CILIJARNA DISKINEZIJA (PCD) (Košnik Mitja)
Definicija. Primarna cilijarna diskinezijaia ili Kartagenerov sindrom je autosomno recesivna bolest, koja se manifestira bronhiektazijama. Patogeneza. Cilija se nalaze u gornjim disajnim putevima, moždanim komorama, jajovodima i duktus epididimisu. One su sastavljene iz dineinskih izdanaka, koji su spojeni unutrašnjim i vanjskim prstenovima, a broj njihovim pokreta iznosi 14 u sekundi. Cilija narušene građe nema ovaj broj pokreta, što rezultira smanjenim mukocilijarnim čišćenjem, mikrobiološkom kolonizacijom (što dodatno inhibira cijlijarno djelovanje), hroničnim infekcijama i razvojem bronhiektazija. Glavni cilj kod postavljanja dijagnoze u đetinjstvu je prevencija hroničnih bolesti disajnog sistema i bronhiektazija. Kliničke značajke. Situs inversus se nađe u oko 30% bolesnika. Hronični rinitis, produktivni kašalj, koji počinje u đetinjstvu. U odrasloj dobi se razvija klinička slika bronhiektazija. Muškarci su neplodni. Dijagnoza. Oštećena cilijrana funkcija u nosu se može prikazati saharinskim testom ili videozapisom velike brzine. Struktura cilija se ocjenjuje elektronskim mikroskopom. Liječenje. Uključuje liječenje sekundarnih bronhiektazija.
131
ASTMA (Stanislav Šušković) Definicija. Astma je hronična upalna bolest disajnih puteva. Osnovni simptomi hronične astme su: • dispneja, naročito u naporu ili noću • kašalj, osobito noću • zviždanje u grudima • stezanje u grudima Za astmu je karakteristična : 1. Bronhalna preosjetljivost na neke nespecifične (nealergijske) ili alergijske podražaje 2. Cirkadijalni ciklusi respiratorne opstrukcije su najizraženiji između 3 i 4 sata noću. 3. Revezibilnost,nastala spontano ili pomoću lijekova . Učestalost. Procjenjuje se da od astme boluje 5-25% odraslih ljudi. Podjela . Astmu dijelimo na alergijsku, profesionalnu i intrinzičku. U alergijskoj astmi,udahnuti ili progutani alergeni su faktori koji pogoršavaju astmatsku upalu. Izlaganje većim količinama inhalacionih alergena može izazvati fatalno pogoršanje astme. Osnovno je alergološko testiranje ispitivanjem kožnih alergo testova , mjerenje specifičnih antitijela klase IgE i drugi alergijski testovi. Alergijski testovi su samo informativni u okviru relevantne anamneze. Profesionalna astma je u principu podvrsta alergijske astme. U slučaju intrinzične astme, ne utvrdimo IgE senzibilizaciju. Izdvajamo • Astmatska upala se odvija podjednako u svim oblicima astme. • Astmatsku upalu u alergijskom i intrinzičnom obliku astme daleko najčešće pogoršavaju virusi, osobito rinovirusi. • Polen sa cvijeća i drveća je prevelik da bi stigao do pluća i stoga je jedini uzrok alergijskog rinitisa kod senzibiliziranih osoba, a vrlo rijetko uzrokuje pogoršanje alergijske astme. • Kod profesionalne astme,astma se pogoršava u vrijeme udahnute minimalne količine alergena na poslu. • Naročito kod odraslih je česta kombinacija alergijske i intrizične astme. • Alergijsku,profesionalnu i intrinzičku astmu treba tretiramo istim lijekovima . Etiopatogeneza. Kod ljudi sa genetskom predispozicijiom,upalu bronha okidaju i pogoršavaju alergeni,profesionalni alergeni,ali i određeni virusi. Osnovni uzrok upale je nepoznat. Ključna ćelija bronhalne astme je Th2 limfocit.On preko prezentujućih stanica prepozna alergene, alergene na radnom mjestu i druge uzročnike upale, kao što su određeni virusi ili eventualno Mikoplazmu pneumonije. Aktivirani limfociti Th2 izlučuju medijatore, koji aktiviraju druge upalne stanice, posebno eozinofilne granulocite. Slijedi složeno međudjelovanje između mastocita, makrofaga, fibroblasta i neutrofilnih granulocita, ćelija bronhalnog epitela i endotelnih ćelija krvnih žila. Pri tome sudjeluju mnogobrojni citokina kao što su IL-4, IL-5, IL-13, adhezijske molekule, hemokini i hemotaktični činioci, kao što je eotaksin. Obično nedostaje IL-10, koji ima
Comment [Dr.5]: Ono što nisam znao prevesto obarvao sam rdečom barvom. Komentar vredi za sav tekst!
132 antiinflamatorno dejstvo,što sa drugim manje poznatim faktorima sprečava opravak astmatične upale (sl. 1). Histološka slika: teška destrukcija epitela i edema bronhalne mukoze, submukoze i adventicije, eozinofilna i povremeno neutrofilna infiltracija sluznice, u kojoj su aktivirani limfociti i mastociti. U lumenu bronha je prisutna povećana količina izlučene sluzi, eozinofila i odljuštenih epitelnih stanica. Prisutna je hiperemija. Upala je posebno izražena u pogoršanju astme, koja u potpunosti mehanički uzrokuje opstrukciju disajnih puteva, stoga ne popušta na bronchodilatore, samo na antiinflamatorne kortikosteroide(sa značajnim zakašnjenjem). Korisno je znati da upala pa i simpatikomimetički brohodilatatori su okidač tahifilaksije beta receptora, što u pogoršanju astme značajno smanjuje učinkovitost tih bronhodilatora. Izdvajamo • Astmatska upala se odvija duž cijelog traheo-bronhalnog stabla od velikih bronha do najmanjih bronhiola. Alveole nisu značajno pogođene upalom. • Astmatsko zapaljenje od samog početka astme je praćeno transformacijom bronha. Ispod bazalne membrane sluznice bronha dolazi do odlaganja kolagena. Upalna transformacija bronha podstiče izlučivanje faktora rasta od strane aktiviranih ćelija bronhalnog epitela.Izgleda da nijednim poznatim antiinflamatornim lijekom ne možemo spriječiti proces transformacije bronha. Posebno su napeti mali periferni bronhi i bronhioli zbog hiperplazije i hipertrofije glatkih mišića. Kod nekih bolesnika, osobito starijih osoba sa dugogodišnjom astmom opstrukcija respiratornih puteva je stalna,zbog transformacije bronha. • U skupinu astmatskog sindroma spada bronhalna preosjetljivost. Prisutnost i veličinu bronhalne preosjetljivosti najčešće otkrijemo pomoću metaholinskog provokacionog testa.(slika 2). • Zbog upale je neobjašnjivo povećana cirkadijalna vaijabilnost respiratorne opstrukcije. Cirkadijalna varijabilnost opstrukcije respiratornih putevamznači da je otpor u disajnim putevima veći od 3-4 sata, a najmanji od 12h-14 sati (slika 3). Bronhalna preosjetljivost i cirkadijalne varijacije su u toliko izraženije , što je veća upala, te su stoga mjere kontrole astme (Slika 4). Klinička slika Simptomi astme su obično promjenljivi. • Često je prvi simptom astme noćni kašalj ili noćno gušenje ili dispneja zbog fizičkog opterećenja. Gušenje nastane zbog virusne respiratorne infekcije,udisanja odredjenih alergena,udisanja nadražljivaca,hladnog ili suhog zraka ili za vrijeme fizičkog napora,što se kod starijih osoba može pogrešno pripisati srčanoj insuficijenciji. • Mogući simptom astme je stezanje u grudima, što možemo zamijeniti sa stenokardijom. • U mirnoj fazi astme, posebno u jutarnjim satima,fizički nalaz može biti sasvim uredan. • Inače, astma se karakteriše nalazom pojedinačnih ili mnogobrojnih visokofrekventnih monofonih zvižduka. Stepen opstrukcije,mjeren spirometrijom, nije u korelaciji sa stepenom wheezinga pri pregledu pacijenta. U vrlo teškoj opstrukciji wheezing ne čujemo više. ("tih grudni koš"). Posebni oblici astme
133
Astma udružena sa alergijskim rinitisom. Astmu ima do 50 posto bolesnika sa alergijskim rinitisom i rinitis ima preko 80 posto bolesnika sa astmom. Ispravno liječenje višegodišnjeg alergijskog rinitisa značajno smanjuje učestalost egzacerbacije astme. Krhka astma. Neki pacijenti imaju vrlo teška, a ponekad i brzo nastala pogoršanja astme, koji slabo reaguju na liječenje. Ovaj fenotip astme se zove krhka (katastrofalna, anafilaktička) astma. • Naglo pogoršanje može potaknuti uzimanje NSAR, neselektivnih adrenergičkih beta blokatora ili značajna izloženost alergenu. • Nerijetko je krhka astma posljedica nesarađivanja pacijenta prilikom liječenja. Zbog negiranja bolesti, neki pacijenti ne uzimaju (dovoljno) preventivno lijekove nego liječe samo simptome bolesti. • Kod katastrofalne astme su pogođeni bolesnici sa izrazitom bronhalnom hipersenzitivnošću na metaholin (PD20 0,05 mg ili manje ) ili i bolesnici sa vrlo visokim dnevnim varijacijama opstrukcije disajnih puteva, koji su često neosjetljivi na oralni metilprednizolon. Astma, predstavljena samo kašljem. Pacijenti kašlju, ali ne postoji respiratorna opstrukcija, utvrdimo i bronhalnu hipersenzitivnost. U spontanom ili induciranom sputumu nađemo brojne eozinofile. Bolest se tretira isto kao uobičajeni oblik astme. Astma pri fizičkom naporu. Nije poseban oblik astme, nego je odraz bronhalne hipersenzitivnosti. Kada je rezultat povećane bronhalne upale, na primjer,pri virusnim respiratornim infekcijama, povećane bronhalne preosjetljivosti , astma se pogoršava pri naporu. Bronhospazam uzrokuje hlađenje i sušenje bronha. Astma pri naporu je kod mnogih bolesnika s blagom astmom, je odraz dinamičke hiperinflacije zbog zarobljenog zraka na periferiji pluća. Predmenstrualna astma. Predmenstrualno pogoršanje astme sa različitim nivoima težine bolesti, se javlja u gotovo svih bolesnika s astmom. Liječenje predmenstrualne astme je teško i često je potrebno intervenisati, čak i nakon maksimalne dnevne doze oralnih kortikosteroida. U predmenstrualnom razdoblju se u bronhima nekih pacijenata uveliko poveća sinteza bronhokonstriktornih leukotrijena. Zato ne iznenađuje da su antileukotrijeni za mnoge bolesnike sa predmenstrualnom astmom efikasan lijek. Astma u trudnoći. Astma komplikuje tok 4-8 posto trudnoća. Neregulisana astma kod trudnica prouzrokuje prijevremeni porođaj i rađanje beba niske porođajne težine. Tokom trudnoće, astma se u jedne trećine trudnica poboljša, u jedne trećine ostane nepromijenjena, a u jedne trećine težine ju je teže kontrolisati. Teško kontrolisana astma. Ovaj oblik astme koji se javlja u 5-10 posto pacijenata, ukazuje na potrebu za kontinuiranim primanjem visokih doze inhalacijskih kortikosteroida, kao i nekoliko puta godišnje davanje sistemskih kortikosteroida kako bi se postigla djelimična kontrola astme. Ovom obliku astme su skloni bolesnici sa intrinzičnom astmom, gojaznošću, aspirinskom intolerancijom i kroničnim sinusitisom. Dijagnoza. Dijagnoza astme se temelji na anamnezi, fizikalnom nalazu i funkcionalnim testovima (Slika 5). Bez funkcionalni testova ne možemo postaviti dijagnozu astme. • Ispitivanje plućne funkcije (slika 6). Svakom pacijentu, koji je sumnjiv na astmu,je potrebna spirometrija. Ako ispitivanjem nalazimo opstrukciju, moramo uraditi bronhodilatatorni test sa 0,4 mg inhaliranog salbutamola. Bronhodilatatorni test je visoko specifičan pri povećanju FEV1 za najmanje 0,4 L i više , ako se nakon salbutamola FEV1
134 normalizira. Blago pozitivan bronhodilatatorni test je moguć pri hroničnoj opstruktivnoj bolesti pluća. U slučaju normalnog nalaza spirometrije trebalo bi uraditi bronhijalni provokacioni test. • Steroidni (glukokortikoidni) test. Kod negativnog bronhodilatatornog testa sa značajnom sumnjom na astmu,pacijentu propišemo 16-32 mg metilprednizolona dnevno za 2-4 sedmice. Povećanje FEV1> 15% je važan dijagnostički parametar za astmu, osobito ako je plućna funkcija normalizirana. • Ako je spirometrija normalna (FEV1 iznad 80%), pokušamo povećanu cirkadijalnu varijabilnost bronhijalne opstrukcije dokazati serijskim mjerenjem maksimalnog ekspiracijskog protoka (PEF) ,mjerenjem PEF-a ujutro i navečer pratimo vremenski tok opstrukcije. PEF mjerimo najmanje 7 dana uzastopno. Za astmu je karakteristična dnevna varijabilnost PEF veća od 20 posto. Varijabilnost PEF izračunava se po formuli: varijabilnost PEF (u %) = 100 x (maksimalno PEF - minimalno PEF) / (0,5 x (maksimalni PEF + minimalni PEF). • Bronhalni provokacioni test metaholinom radimo kada sumnjamo na astmu, iako pacijent ima normalne plućne funkcije i niske varijabilnosti PEF. Pozitivan metaholinski test nije dijagnostički za astmu. Vjerojatnoća astme se povećava s padom PD20. Blagu bronhalnu preosjetljivost uzrokuju respiratorne infekcije, alergijski rinitis, gastroezofagealni refluks, pušenje. Pri isključivanju astme metaholinski test ima veću vrijednost. Negativan test sa vrlo velikom vjerojatnoćom isključuje astmu, ali je jako pozitivan metaholinski test također vrlo značajan za astmu (Slika 7). • Rentgenogram grudnih organa je obično normalan, kompjuterizirana tomografija pluća ponekad pokazuje zadebljane zidove bronha te zbog bronhalne opstrukcije ekspiratorno zarobljen vazduh. • Testovi krvi. U krvnoj slici ponekad nađemo blagu eozinofiliju ili povećanu koncentraciju ukupnih IgE, ali nisu dijagnostički za astmu. Vrlo visoke vrijednosti tih parametara ukazuju na pridružene bolesti kao što je alergijska bronhopulmonalna mikoza ili Churg-Straussov sindrom. Visoka razina ukupnog IgE ili bilo kojeg indikatora atopije, nađemo kod mnogih nealergijskih bolesti,kao što je limfom, Hyper IgE sindrom, HIV infekcija, ciroza jetre i drugi. • Ispitivanje induciranog sputuma kod eozinofilne astme: više od 3 posto eozinofilnih granulocita i koncentracija eozinofilnog kationskog proteina (ECP) više od 50 mg / L. Neutrofilna (neeozinofilna) astma je astma u kojoj spri induciranom iskašljaju nema eozinofila. Neeozinoflna astma se pogorša ili ne reaguje na inhalacijske kortikosteroide i brzo napreduje do ireverzibilne respiratorne opstrukcije. • Azotni oksid je u izdahnutom zraku znatno povećan u bolesnika s astmom. • Alergijski testovi. Bolesnicima sa astmom uradimo prik kožni test ili mjerimo specifičnia IgE antitijela. Diferencijalna dijagnoza. • HOBP: respiratorna opstrukcija je stalna, bronhodilatatorni test je, u principu, negativan nije povećana cirkadijalna varijabilnost respiratorne opstrukcije metaholinski test je blago pozitivan difuzioni kapacitet uveliko je smanjen (u astmi je često normalan ili povišen) inhalacijski ili sistemski glukokortikoidi ne utječu na upalu bronha, eNO je normalan
135 u sputumu u velikoj mjeri dominiraju neutrofili u plućnoj funkciji je pored ireverzibilne opstrukcije prisutna hiperinflacija.
manja ili veća
• Kod ponavljajuće plućne embolije može se čuti wheezing, ali spirometrijom ne utvrdimo disajnu opstrukciju. Plućnu emboliju karakteriše prije svega intenzivna dispneja. Na emboliju moramo posumnjati kada hipoksemiju ne možemo sanirati udisanjem kisika visoke koncentracije. • Opstrukcija traheje zbog endobronhalnog benignog ili malignog tumora, pritiska medijastinalnog tumora na traheju ili postintubacijska stenoza traheje koja se očituje dispnejom. U svim tovim situacijama gornje respiratorne opstrukcije,bronhodilatatorni test je obično negativan krivulja protok-volumen pri ekstratorakalnim opstrukcijama pokazuje inspiratornu opstrukciju. • Paradoksalno kretanje glasnica. Umjesto uobičajene addukcije glasnica, kod tih bolesnika glasnice se u inspiriju paradoksalno približavaju,ugrožavaju disanje i pokreću naduho. U isto vrijeme čujemo stridor. Klinička slika epizode paradoksalnog pokretanja glasnica može biti vrlo dramatična. Astma i paradoksalno pokretanje glasnica mogu biti prisutni istovremeno. Paradoksalno kretanje glasnica smješteno između konverzivne neuroze, liječenje je teško.
Liječenje perzistentne astme. Cilj liječenja astme je : • da pacijent nema nikakvih simptoma • da ga astma ne sprečava u njegovim svakodnevnim aktivnostima • da ne treba olajševalcev • da ima normalne plućne funkcije svakodnevno • da se ne pogoršava. Ako pacijent ispunjava sve te kriterije, astma je regulisana. • Kontrola astme ovisi o primanju antiinflamatornih lijekova, te o faktorima kao što su: intenzitetu astmatične upale bronha stepenu transformacije bronha ili genetski uvjetovanoj reakcije na antiinflamatorne lijekove ili bronhodilatatore. Kontrolisanost astme možemo pratiti pomoću upitnika o kontroli astme (angl. ACT Asthma Control Test). Dostupan je na web stranici www.asthmacontroltest.com Nefarmakološko liječenje. Za uspješno liječenje astme treba uzeti u obzir: • otkriti faktore koji pogoršavaju astmu, kao što su : alergeni neki proizvodi i
Comment [Dr.6]: Termin “olajševalec” n isam siguran da znam prevesti. Možda “simptomatska terapija” (Salbutamol, ……)? ISTO VRIJEDI I ZA OSTATAK TEKSTA, KAO I NA 1 SLICI števiko 9.
136 pretilost. • Pušenje: Puši oko 25 posto bolesnika s astmom. Astmatičari koji puše, na antiinflamatorne lijekove reaguju lošije ili ne reaguju nikako. • Pacijenti sa psihosomatskim problemima su značajno teži za voditi od bolesnika s astmom koji nemaju tih problema; • regulisanje komorbiditeta , što je osobito često u starijih bolesnika s astmom. Bolesnici sa astmom i srčanim bolestima znatno su više podložniji neželjenim efektima beta2 simpatikomimetika ili teofilina; • Mnogi ljudi s astmom ne primaju propisane lijekove. Procjenjuje se da samo 20 posto pacijenata s astmom uzimaju redovno prpisane inhalacijske kortikosteroide. • Mnogi pacijenti ne savladaju vdihovalnikov; • Astmu ne možemo uspješno liječiti bez da pacijenta detaljno informišemo o svim aspektima bolesti. Na svakom pregledu je potrebno ispitati kako pacijent kontroliše svoju bolest. Bolesnici sa astmom moraju da se izbore sa pogoršanjem astme lijekovima. Svi moraju imati pisani plan mjera u slučaju pogoršanja astme. Samozdravljenje se također oslanja na mjerenje PEF. Moraju savladati upitnik o držanju astme pod kontrolom. Astma i drugi lijekovi • Kod nekih bolesnika s astmom nakon uzimanja aspirina, nesteroidnih antireumatika ili pirazolonskih analgetika dolazi do veoma teškog pogoršanja astme. Učestalost netolerancije aspirina je visoka (30 posto) kod pacijenata koji imaju tešku astmu, koja se pojavila u odrasloj dobi, kod intrinzične i astme koja je praćena nosnom polipozom. • Korištenje neselektivnih beta-blokatora može povećati simptome astme ili pogoršati plućne funkcije. U slučaju zatajenja srca i / ili ishemijske bolesti srca ili malignih poremećaja ritma kardioselektivni beta blokatora nisu kontraindicirani (atenolol, metoprolol, bisoprolol), ali samo kod bolesnika sa dobro kontrolisanom astmom. Savjetovati uvođenje lijekova u bolnici, a zatim redovno praćenje bolesnika i određivanje kontrolisanosti astme jednom mjesečno,dok se povećava doza beta blokatora. U nekim indikacijama se umjesto betablokatora može koristiti ivabradin. • U skupini inhibitora angiotenzin-konvertirajućeg enzima (ACE) ne postoje ograničenja u propisivanju bolesnicima s astmom.
Postupno liječenje astme (Slika 8). Inicijalne lijekove propišemo na osnovu kliničke i funkcionalne procjene težine novootkrivene astme. Sve kasnije farmakološke i nefarmakološke intervencije prilagođavamo nivou kontrole astme. Svim bolesnicima propišemo olajševalec "po potrebi". Preventivne lijekove propisujemo pacijentima koji trebaju olajševalec više od jedanput sedmično. Za inicijalno liječenje novootkrivene astme su inhalatorni glukokortikoidi,srednje dnevne doze (400-800 mikrograma budezonida ili njegov ekvivalent, ili - posebno sa blagom astmom praćenom alergijskim rinitisom -antileukotrijeni .Propisani IGK su se u prosjelu u kontroli astme pokazali boljim nego ATL u monoterapiji (uzimajući u obzir veliku rasprostranjenost pozitivnih i negativnih efekata liječenja sa oba lijeka). Prilikom prvog propisivanja IGK se ne dodaju antileukotrijeni ili dugodjelujući beta2 simpatikomimetici.
137
Na kontrolnom pregledu nakon otprilike 2-4 sedmice, evaluiramo: • Kliničku sliku, tako da bolesnika ispitamo o simptomima (naročito noćno buđenje i ograničenje fizičke aktivnosti) i o korištenju olajševalca. Za kliničku procjenu kontrole mogu se koristiti upitnici, kao što je " Asthma control test" (ACT) ili drugi. • Mjerenje plućne funkcije PEF i / ili FEV1: u slučaju opstrukcije uradimo bronhodilatatorni test. U ovoj napomeni, bolesnik može imati fiksnu opstrukciju. Ako je bolesnik kod kuće kriterija PEF, izračunamo varijabilnost PEF. • Procijenimo nefarmakološka pitanja: predanost liječenju,znanje o vdihovalnikih ili znanje o drugim područjima astme, pridržavanje drugih mjera (prestanak pušenja, uređivanje okoline), poznavanje plana, poznavanje upitnika o kontroli astme. • Aktivno tražimo simptome rinitisa, sinusitisa, ili gastroezofagealne refluksne bolesti. • Kod bolesnika sa slabo kontrolisanom astmom povremeno direktno procjenjujemo astmatsku upalu: eozinofile ili neutrofile u induciranom iskašljaju u eNO. • Na osnovu pregleda napravimo farmakološke upute i nefarmakološk vodič.
Na osnovu kontrolnog pregleda, možemo zaključiti: • uspjeh primarno preporučenih farmakoloških i nefarmakoloških mjera: U tom slučaju, pacijent nastavlja s propisanim lijekovima i drugim mjerama. Kontrolne preglede obavlja kod svog doktora opšte medicine, obično za 2-3 mjeseca. Ako se astma nakon tri mjeseca u potpunosti drži pod kontrolom, može se prepoloviti doza IGK i savjetujemo ga o jednoj dnevnoj dozi. Ako astma iu tom slučaju ostaje stabilna, preporučenu terapiju nastavljamo u toj dozi i ne ukidamo je. Pri ukidanju lijekova,astma se još više pogorša. • Neuspjeh primarno preporučenih farmakoloških i nefarmakoloških mjera: U tom slučaju, prvo provjerimo • Nefarmakološke mjere(provođenje, novi podaci). • zatim ocijenimo farmakološke mjere. Ako pacijent prima ATL, savjetujemo da se pređe sa ATL-a na IGK. Ako pacijent uzima manje doze IGK, savjetujemo ili da poveća dnevnu dozu IGK ili (pogotovo ako je pacijent već dobio umjerenu ili visoku dnevnu dozu IGK)da doda ATL ili LABA. Dodatak antileukotriena ili LABA ima koristi za bolesnike kod kojih je astma pri primanju velikih dnevnih doza i dalje nekontrolisana. Dodatak LABA ima koristi kod bolesnika sa različitim dnevnim simptomima, a dodatak antileukotriena bolesnicima sa čestim egzacerbacijama astme. Vrlo obećavajuća je kombinacija budezonida i formoterola "redovno plus, po potrebi", ali samo kod pacijenata koji doživljavaju bronhalnu opstrukciju. Za trojnu kombinaciju inhalacijskih kortikosteroida u umjerenim do visokim dnevnim dozama, dugodjelujućih beta2 simpatikomimetika i antileukotriena se možemo odlučiti do kontrolnog pregleda. Ponekad astmu uspijemo iskontrolisati tek nakon dodatka oralnih kortikosteroida ,imunosupresiva ili omalizumaba. Na drugi kontrolni pregledpacijenta naručimo za 2-4 sedmice i ponovimo sve ove postupke. To se ponavlja sve do odgovarajuće (maksimalno moguće) iskontrolianosti astme, a zatim
138 bolesnika preuzme njegov porodični ljekar. Ovim se nastavlja provođenje odgovarajućih mjera. Liječenje astme u trudnica. • Od kratkodjelujućih bronhodilatatora lijek izbora je salbutamol. • Među inhalacionim kortikosteroidima najviše iskustva sa trudnicama se ima sa budesonidom, zato se preporučuje trudnicama koje su imale dobar odgovor na ovaj lijek prije zanošenja, trudnicama, koje nisu bile liječene zbog astme, inhalacioni kortikosteroidi predstavljaju prvi lijek u trudnoći, i trudnicama kojima su za regulisanje astme potrebne visoke doze inhalacionih kortikosteroida. Ako je pacijentica prije trudnoće koristila druge inhalacione glukokoritkoide koristiti i odgovor na nih je bio dobar, nastavlja sa tim inhalacionim glukokortikoidima. • Ako postoji jasan i dokumentovan dokaz o blagotvornom djelovanju antileukotriena o kontroli astme prije trudnoće, sa lijekom se može nastaviti tokom trudnoće. • O korištenju dugodjelujućih bronhodilatora tokom trudnoće nema istraživanja, ali nema izvještaja o kongenitalnim malformacijama. Kao dodatak inhalacionim kortikosteroidima preporučujemo salmeterol, ako je ta terapija bila potrebna prije trudnoće ili ako za vrijeme trudnoće nema kontrolisanu astmu sa srednjom dozom inhalacijskih kortikosteroida. U prvom trimestru trudnoće sistemski glukokortikoida koriste se samo u slučaju "po život opasnih stanja ili bolesti kod koje drugačiji terapijski pristup nije moguć." Teško pogoršanje astme svakako spada u tu kategoriju. Kada se astma u trudnice ne možete srediti, uvijek provjerimo komplijansu sa liječenjem, moguće prisutvo gastroezofagealnog refluksa ili rinitisa i sinusitisa. Prognoza astme. Astma se ne može izliječiti. Dobro zbrinuta astma pscijentu ne zadaje nikakve probleme i većini ne skraćuje životni vijek. Slabo kontrolirana astma je smrtonosna bolest. 10-20% bolesnika ima progresivnu upalnu transformaciju bronha, koja se antiinflamatornim lijekovima ne može usporiti i vodi do trajne bronhijalne opstrukcije. Pogoršanje astme Definicija. Pogoršanje astme je znak povećane bronalne upale i manifestuje se: intenziviranjem simptoma pogoršanjem plućne funkcije i povećanjem cirkadijalne varijabilnosti Pogoršanje astme može biti opasno po život. U većini slučajeva, astma se pogoršava polako ,tokom nekoliko dana (7-14 dana) (slike 9 i 10). obzirom na sporo pogoršanje iznimno je važno rano otkrivanje i liječenje pogoršanja astme. Pacijente treba obučiti za rano otkrivanje znakova i za početno liječenje egzacerbacija astme lijekovima, koje se mora temeljiti na samostalnom merjenju PEF aparatima, koje moraju imati svi bolesnici s astmom (slika 11). Oko 5-10 posto "pogoršanja" je brže, iznimno odjednom.Kao što se upala u kratkom roku ne može povećati, bez stvarnog pogoršanja, samo perakutno nastala je vrlo ozbiljna - čak i smrtonosna - simptomi astme, koji mogu nastati udisanjem neizotoničnih tvari ili teške bronhalne preosjetljivosti (udisanje destilirane vode),
139 uzimanjem aspirina kod aspirinsko intolerantnih astmatičara ili primjenom nekih drugih lijekova (visoke doze neselektivnih beta-blokatora). • Faktori, koji pokreću astmu. Astma se u velikoj mjeri pogorša zbor virusnih respiratornih infekcija, osobito infekcijom rinovirusima. Inficirane ćelije bronhalnog epitela izlučuju proupalne citokine i kemokine i pokreću nakupljanje upalnih ćelija, kao što su neutrofili, eozinofili i limfociti. Astma pogorša ako pacijent prestane uzimati preventivne lijekove ili ih prima u nedovoljnim dozama. Pogoršanje astme nastupi većinom izlaganjem alergenima ili atmosferskim polutantima (dim od cigatere, smog). Izuzetak je profesionalna astma, koja se pogoršava već na male koncentracije profesionalnog alergena. Alergeni iz hrane samo su rijetko uzrok pogoršanja astme, sa izuzetkom anafilaksije, koja može uzrokovati fatalni ishod. • Češćim pogoršanjima astme su skloni astmatičari koji puše, imaju gastroezofagealni refluks, hronični rinosinusitis ili aspirinsku intoleranciju, koji su pretili ili imaju psihosocijalne probleme (koji se odražavaju slabijom predanošću liječenju ili neznanjem korištenja inhalatora). • Dijagnoza pogoršanja astme. Simptomi i znakovi koji se pojavljuju de novo ili se pojačavaju: stezanje u grudima, nadražajni kašalj, otežano disanje,wheezing, noćno buđenje zbog kašlja ili gušenja, slabljenje fizičke izdržljivosti. Pogoršaju se plućne funkcije: FEV1 se smanjuje: i vrijednosti PEF, povećava se cirkadijalna varijabilnost PEF. Povećano je korištenje olakšavajućih lijekova. Procjena težine pogoršanja astme. Ocjenjujemo (Tablica 1): • frekvencu pulsa, frekvencu disanja • govor, rečenice, ili čak izgovor riječi bez prekida? • Znakove CNS-a:- agitaciju, zbunjenost, pospanost, utrnulost • cijanozu.
140 urgentno stanje, prijeti respiratorno otkazivanje
simptomi i znakovi
Blago pogoršanje
Umjereno pogoršanje
Teško pogoršanje
dispneja
Javlja se tokom hodanja
Javlja se tokom govora
Javlja se u mirovanju
govor
Može završiti cijelu rečenicu
Može izgovoriti više riječi
Može samo pojedinačne riječi
psihičko stanje
Može biti uznemiren
Obično uznemiren
Obično uznemiren
Pospan ,smeten
disanje
ubrzano
ubrzano
Lagana bradipneja
puls
Manje od 100 otkucaja u minuti Bolesnik je ne upotrebljava
100120 otkucaja u minuti
Vrlo ubrzano( više od 3040 udisaja u minuti) Više od 120 otkucaja u minuti
Bolesnik je povremno
Bolesnik je upotrebljava
Paradoksalno disanje
da, može se čuti na kraju ekspirijuma Više od 80 %
glasno
Obično je glasno
tih grudni koš
50- 80-%
Manje od 50 %
Manji od 30% ili
95 %
91- do 95 %
Manje od 9o %
Pomoćna resapiratorn
zviždanje PEF ili FEV1 nakon upotrebe SaO2 (prije dodavanja kisika)
bradikardija
nemjerljiv
Tabela 1. Kriteriji ozbiljnosti pogoršanja astme. • Glavni kriterij za ocjenu težine pogoršanja plućne funkcije. Idealna je spirometrija (forsirani ekspiratorni volumen u prvojsekundi, FEV1 :) koja se može uraditi gotovo svakom pacijentu. Ako bolesnik prati aktivnost astme pomoću PEF-a (peak expiratory flow),PEF je dobar je pokazatelj težine pogoršanja, pogotovo ako poznajemo bolesnikovu najbolju vrijednost PEF-a. Jednokratno mjerenje u poredjenju sa predviđenom normom je manje pouzdana mjera za procjenu ozbiljnosti pogoršanja. Postbronhodilatatorni FEV1 ili PEF <50% je znak ozbiljnog i FEV1 ili PEF <30% vrlo ozbiljna prijetnja po život kod pogoršanja astme.
Ostali dijagnostički postupci. • Kod bolesnika s teškim ili. Opasnim po život pogoršanjem astme ili ako je zasićenost krvi kisikom ≤ 92%, treba učiniti plinsku analizu arterijske krvi. Zbog diferencijalno dijagnostičkih mogućnosti (pneumotoraks, kardiogeni plućni edem, plućna embolija, upala pluća, atelektaza)pacijenta sa teškim ili po život opasnim pogoršanjem astme treba rentgenski slikati. Provjeriti koncentraciju kalija (beta2-agonisti ga smanjuju, teofilin, glukortikoidi, a povećava acidoza). Kod starijih bolesnika treba uraditi EKG.
141 Liječenje pogoršanja astme. • Osnovni lijek je agonist b2 adrenalinskih receptora. Obično ga bolesnik prima iz raspršivača, kod teških pogoršanja sa velikim nastavkom (do 1 udah u minuti). Korištenje nebulizatora ima prednosti u odnosu na raspršivač, ali pri upotrebi nebulizatora je veća vjerovatnoća neželjenih učinaka. Parenteralno (0,3 - 0,5 mg i.m. adrenalina ili salbutamol u obliku intravenske injekcije, 4mg/kg tjelesne težine)se mogu koristiti samo u slučaju po život opasne astme, ako ne odgovara na inhalacione beta 2 agoniste. • Prilikom teške egzacerbacije astme je zbog sinergističkog učinka korisno dodati parasimpatikolitik ipratropij. • kisik dajemo svim bolesnicima sa teškom ili po život opasnom egzacerbacijom astme ili bolesnicima sa saturacijom ispod 92 posto. Održavamo 95-postotnu zasićenost arterijske krvi kisikom. Kisik dajemo preko nosnog katetera do 6 litara / minuti. Ako koristimo masku, ona mora biti najmanje 35 postotna maska . Nakon primjene kisika moramo provjeriti acidobazni status sa plinskom analizom arterijske krvi. • Sistemske (peroralne) kortikosteroide uvijek dajemo kod teškog ili po život ugrožavajućem pogoršanju, obično i kod umjerenog pogoršanja. Prvi dan obično dajemo metilprednizolon (32-128 mg)u obliku tableta, dnevnu dozu od 16-64 mg nastavljamo do stabilizacije bolest i plućnih funkcija. Takve doze u trajanju kraćem od tri sedmice, su sigurne i mogu se naglo prekinuti. • Aminofilin dajemo samo na odjelu za intenzivnu terapiju kod po život opasnih pogoršanja (5 mg / kg u obliku spore intravenske injekcije svakih 8 sati ili u obliku infuzije), a EKG pri tome treba pažljivo pratiti i često mjeriti serumsku koncentraciju teofilina. Kriteriji za hospitalizaciju su: •životno ugrožavajuće pogoršanje astme • teško pogoršanje, koje se ne popravlja nakon inicijalnog liječenja • teška pogoršanja koja su nastupila u poslijepodnevnim satima, prije praznika ili vikendom, • izražene poteškoće sa disanjem koje traju više od 1 noć • na osnovu iskustva, pacijenta sa pogoršanjem astme obično treba liječiti u bolnici • anamneza mehaničke ventilacije • prateća ozbiljnija plućna, srčana ili psihijatrijska oboljenja ili nepovoljni socijalni uslovi. Liječenje pogoršanje astme u bolnici se temelji na temelju čestih mjerenja PEF-a (u početku na 20 minuta, a zatim na 1 sat). Kriteriji za premještaj na odjel intenzivne njege: • Pacijent je smeten • ima znakove prijetećeg respiratornog zatajenja (paradoksalno disanje, paradoksalni puls) • je iscrpljen • Nema poboljšanja vrijednosti PEF-a dva sata nakon tretmana • ili se hipoksemija pogorša ili nastane hiperkapnija. Ako pacijent treba vještačku ventilaciju, koristimo mali disajni volumen (6 do 8 ml /po kg idealne tjelesne težine), niske frekvencije (8 do 16 u minuti), duge izdahe (omjer udisajizdisaj je 1: 3 ili 1: 4). Održava se permisivna hiperkapnija(vidi odjeljak o umjetnoj ventilaciji). Nastavljamo sa bronhodilatatornom terapijom. Nepotrebne / štetne radnje u pogoršanju astme: antibiotici (pogoršanje astme je posljedica virusne infekcije ili udisanja alergena), respiratorna fizioterapija (može pogoršati astmu),
142 inhalacija eteričnih ulja, para(može pogoršati astmu), mukolitici,ekspektoransi,sedativi i anksiolitici. Otpust iz bolnice. Pacijenta otpustimo iz bolnice kada su simptomi umjerene, nema noćnih buđenja i kada je FEV1 ili PEF> 80% najbolje i varijabilnost <25%. Panične epizode u pogoršanju astme. Nerijetko bolesnici ili bolesnici sa astmom pate sa paničnim epizodama pogoršanja astme sa hiperventilacijom i osjećajem jake tjeskobe. Hipokapnija i respiratorna alkaloza,koji su posljedica hiperventilacije, duboko disanje i hlađenje bronhalne sluznice pojačavaju bronhospazam i povećavaju opstrukciju disajnih puteva, što razumljivo dodatno otežava napad panike. Stvori se krug sa pozitivnom povratnom spregom panika- hiperventilacija- teškoi bronhospazam- teška panika. Ako se ne zaustavi,za pacijenta može biti fatalan. Najjednostavnija mjera je disanje u vrećicu, koja je izvodiva samo ako nije prisutna značajna hipoksemija. Stoga je važno sprječavanje napada panike.
143
Alergeni Virusi Genetski uzročnik Th2 limfocit IL4,IL5,IL13, itd.
IL10
Eozinofili, mastociti, ćelije endotela i epitela, neutrofi,makrofagi, glatko mišićne ćelije, itd.
ASTMATSKA UPALA Slika 1. Proces astmatske upale.
144
FEV1
METAHOLINSKI TEST
100%
80%
4.5 mg
0.01 mg
PD20
Udahnuti metaholin (log mg)
1.2 mg
Slika 2. Pacijent udiše sve veće doze metaholina i istovremeno se mjeri FEV1.Sa dobijenom krivuljom doza-odgovor izračunavamo PD20, provokativna doza za 20% smanjenja osnovnog FEV1.
145
CIRKADIJARNA VARIABILNOST PEF L/min
Dopodne: bez tegoba 60 0
50 0
40 0
Noćna astma
SATI Slika 3. Prikaz krivulje normalne cirkadijalne varijabilnosti PEF-a(crna linija),koja je značajna za zdrave ili astmatičare sa kontrolisanom bolešću i tipičan oblik krivulje zbog povećane astmatske upale sa značajnim porastom amplitude varijacija. To rezultuje noćnom astmom.
146
Upotreba lijekova
Cirkadijarna varijabilnost
ASTMATSKA UPALA
Reverzibilnost obstrukcije
Simptomi Bronhijalna
Preoblikovanje
reaktivnost
bronhija
Astma u naporu
Slika 4. Povećanje astmatske upale uzrokuje simptome astme (npr. kašalj), povećanje amplitude cirkadijarne varijabilnosti PEF-a (noćna astma), povećanje bronhalne reaktivnosti, ubrzana transformacija bronha (astma u naporu). Povećanje upale se smanjuje zbog tahifilaksije beta2 receptora na beta-mimetike, što se očituje povećanjem potrošnje tih lijekova.
147
ALGORITAM RADNE DIJAGNOZE ASTME VJEROVATNO NEMA ASTME
(-)
(+)
SIMPTOMI
STEROIDNI
ASTME
PREIZKUS NEGATIVAN
SPIROMETRIJA
BRONHODIL. NORMALNA
OBSTRUKCIJA
TEST METAHOLINSKI
VARIJABILNOST
TEST
PEF
NEGATIVAN TEST
POZITIVAN TEST
VJEROVATNA ASTMA
Slika 5. Algoritam postavlja vjerojatnoću dijagnoze astme. Konačnu dijagnozu astme postavimo na osnovu pozitivnog odgovora na antinflamatorne kortikosteroide ili antileukotriene.
148
VITALOGRAM volumen
normalno
TI= FEV1/FVC
(litri)
BDT ili GKT
Zapora XXX?? vrijeme (sec) 1 sec
FEV1
FORSIRANI VITALNI KAPACITET
Slika 6. Shema spirometrije. FEV1: forsirani ekpiratorni volumen u prvoj sekundi, BDT: bronhalni provokacioni test, GKT: steroidni test, TI: Tiffeneau indeks. Opstrukciju otkrijemo pri TI> 0,7 ili TI> 12% od standarda.
Comment [Dr.7]: Kaj pomeni “Zapora”? Nisam uspio naći odgovarajući termin u rječniku slov-bosanski.
149
DISTRIBUCIJA ODGOVORA
POPULACIJA
UNIMODALNA DISTRIBUCIJA PD20 =< 0.01 mg
ASTMA
PD20
?
ZDRAVI
PD20 > 4 mg
PD20 Slika 7. Bronhalna reaktivnost se u populaciji distribuira kontinuirano, tako da je granica između normalne reaktivnosti i hiperreaktivnosti nejasna. Doista, astma je pri PD20> 2 mg vjerojatno isključena i pri PD20 <0,1 mg vjerojatno potvrđena, pogotovo pri PD20 <0,01 mg.
150
Algoritam rajnog liječenja astme obravnave astme Novo otkrivena astma IGK ili anti-leukotrien Simptomatska terapija pp
Prvi kontrolni pregled Comment [Dr.8]: Zadnju sliku nisam uspio prevesti jer je u ofmrati “jpg”. Lahko mi pošaljete format kao i ostale slike, ili da ja crtam sve nanovo i ubacujem bosanske termine?
Slika 8. Algoritam trajnog liječenja astme.
151
Postepeno povećavanje upotrebe simptomatske terapije kod pogoršanja 20/dan 10/dan 5/dan 1/dan
-15
-10
-5
0
5
10
15
dan
Slika 9. Pogoršanje astme obično protiče sporo. Pacijent ga otkrije povećavanom potrebom za olajševalcu.
152
IZMJENA OBLIKA CIRKADIJARNE PROMJENE PEF-a PRI POSTEPENOM POGORŠAVANJU ASTMATSKE UPALE
PEF
DAN
NOĆ
Slika 10. Pogoršanje astme se ogleda sve težom i češćom noćnom astmom, a kulminira opstrukcijom disanja koja traje cijeli dan (zelena crta).
Slika 11. Različiti prenosni mjerači PEF ili PEF / FEV1
Literatura
153 1. Global strategy for asthma management and prevention - updated. 2011 [http://www.ginasthma.com]. 2. Dweik RA, Boggs PB, Erzurum SC, Irvin CG, Leigh MW, Lundberg JO, et al. American Thoracic Society Committee on Interpretation of Exhaled Nitric Oxide Levels (FENO) for Clinical Applications. An official ATS clinical practice guideline: interpretation of exhaled nitric oxide levels (FENO) for clinical applications. Am J Respir Crit Care Med 2011;184(5):602-15. 3. Brozek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, Bonini S, Canonica GW, et al. Global Allergy and Asthma European Network; Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation Working Group. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol. 2010;126(3):466-76. 4. Lougheed MD, Lemière C, Dell SD, Ducharme FM, Fitzgerald JM, Leigh R, et al. Canadian Thoracic Society Asthma Committee. Canadian Thoracic Society Asthma Management Continuum--2010 Consensus Summary for children six years of age and over, and adults. Can Respir J 2010;17(1):15-24. 5. Camargo CA Jr, Rachelefsky G, Schatz M. Managing asthma exacerbations in the emergency department: summary of the National Asthma Education and Prevention Program Expert Panel Report 3 guidelines for the management of asthma exacerbations. J Emerg Med. 2009;37(2 Suppl):S6-S17 6. Reddel HK, Taylor DR, Bateman ED, Boulet LP, Boushey HA, Busse WW, et al. American Thoracic Society/European Respiratory Society Task Force on Asthma Control and Exacerbations. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice. Am J Respir Crit Care Med. 2009;180(1):59-99. 7. British Guideline on the Management of Asthma. British Thoracic Society Scottish Intercollegiate Guidelines Network. Thorax 2008 ;63 Suppl 4:iv1-121. 8. Bernstein IL, Li JT, Bernstein DI, Hamilton R, Spector SL, Tan R, Sicherer S, Golden DB, et al. Allergy diagnostic testing: an updated practice parameter. American Academy of Allergy, Asthma and Immunology; American College of Allergy, Asthma and Immunology. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100(3 Suppl 3):S1-148. 9. Levy ML, Quanjer PH, Booker R, Cooper BG, Holmes S, Small I; General Practice Airways Group. Diagnostic spirometry in primary care: Proposed standards for general practice compliant with American Thoracic Society and European Respiratory Society recommendations: a General Practice Airways Group (GPIAG)1 document, in association with the Association for Respiratory Technology & Physiology (ARTP) and Education for Health. Prim Care Respir J. 2009;18(3):130-47 10. Rogers L, Reibman J. Pharmacologic approaches to life-threatening asthma. Ther Adv Respir Dis 2011;5(6):397-408. 11. Bukstein D, Luskin AT, Brooks EA. Exhaled nitric oxide as a tool in managing and monitoring difficult-to-treat asthma. Allergy Asthma Proc. 2011;32(3):185-92. 12. Weinstein AG. The potential of asthma adherence management to enhance asthma guidelines. Ann Allergy Asthma Immunol. 2011;106(4):283-91.
154
PROFESIONALNA ASTMA (Stanislav Šušković) Definicija. Profesionalna astma je astma koja je uzrokovana faktorima radnog okruženja. Razlikujemo dva oblika profesionalne astme: 1. Imunološki (tipični) oblik profesionalne astme koji se pojavi nakon latentnog razdoblja u kojem se razvije preosjetljivost na profesionalne alergene. 2. Neimunološki oblik profesionalne astme se razvija bez latentnog perioda nakon jedne ili ponovljene izloženost nespecifičnim nadražljivcima u visokim koncentracijama. Ako nastupi nakon samo jednog izlaganja zovemo je RADS (Reactive airways dysfunction syndrome). Faktori radnog okruženja mogu pogoršati prije prisutnu astmu.Takvu astmu ne proglašavamo kao profesionalnou. Moramo biti oprezni, jer profesionalna astma se može isto tako pojaviti kod bolesnika koji već ima astmu. Epidemiologija. Otprilike 10 - 15% svih slučajeva astme kod odraslih je posljedica profesionalne izloženosti. Prevalenca profesionalne astme je 50% kod radnika izloženih proteolitičkih enzima pri proizvodnji deterdženata i samo 5% kod radnika izloženih izocijanatu ili drvnoj prašini crvenog kedra. U mnogim industrijski razvijenim zemljama, profesionalna astma je najčešća profesionalna bolest disajnog sistema. Etiopatogeneza. • Kod profesionalne astme može biti uključeno nekoliko mehanizama, među kojima daleko najvažniju ulogu ima alergijska upala bronha izazvana profesionalnim alergenima.(vidi astmu). • Udisanje profesionalnog alergen pospješuje astmatsku upalu bronha a time i povećanje cirkadijalne varijabilnosti disajne opstrukcije i bronhalnu preosjetljivost (Slika 4). Klinički se jačanje astmatske upale očituje noćnom astmom ili izrazitom dispnejom pri fizičkom naporu (slika 4). • Izloženost visokim koncentracijama organofosfornih inhibitora acetilholinesteraze može neposredno izazvati simptome astme.Za izocijanate se vjeruje da djeluju kao inhibitori β2adrenergičnih receptora, čime prouzrokuju bronhokonstrikciju. Plikatična kiselina u prašini zahodnog crvenog kedra direktno aktivira sistem komplementa.
PROFESIONALNI ALERGENI Danas je poznato više od 300 profesionalnih alergena i njihov broj s tehnološkim razvojem se rapidno povećava. Biljni, životinjski proteini i proteini mikroorganizama, peptidi i polisaharidi aktiviraju alergijsku upalu preko aktivacije Th2 limfocita i sinteze specifičnih IgE antitijela. Većinom se preosjetljivost može dokazati alergijskim kožnim testovima i mjerenjem specifičnih IgE antitijela u serumu.
155 Niskomolekularni profesionalni alergeni sa molekulskom masomispod 1000 Daltona djeluju kao hapteni koji sa bolesnikovim vlastitim bjelančevinama tvore kompletan alergen.Među ove alergene spadaju: ftalični anhidrid,soli platine, trimelitični anhidrid i tetrahloroftalični anhidrid. IgE antitijela se mogu dokazati samo kod malog dijela bolesnika s profesionalnom astmom uzrokovanom izocijanatima i plikatičnom kiselinom (antigen zahodnog crvenog kedra). Viskomolekularni alergeni uzrokuju profesionalnu astmu, osobito u atopijskih, niskomolekularni alergeni su češći u neatopijskih. Prikaz senzibilizacije na profesionalne alergene ne predstavlja dokaz profesionalne astme. Često su izloženi radnici samo senzibilizirani, ali nemaju astmu. Ponavljanu preosjetljivost kod radnika sa profesionalnom astmom ne uspijemo dokazati, ali to ne isključuje dijagnozu profesionalne astme. IRITATIVNA ASTMA odnosno po engleskoj literaturi Reactive Airways Disfunction Syndrome (RADS) se pojavljuje nakon jednokratne izloženosti visokim koncentracijama iritantnih gasova, para i dima. Početni simptomi se razviju unutar nekoliko minuta ili sati nakon izlaganja. Astmatične problemi i bronhalna preosjetljivost u većini slučajeva traju nekoliko godina nakon izloženosti. KLINIČKA SLIKA Simptomi astme su početku vezani za radne dane,a oslabe tokom vikenda ili na godišnjem odmoru. Često se tegobe uzrokovane izloženošću profesionalnim alergenima ujutro javljaju taj isti dan u večernjim satima ili noću, na primjer, noćni kašalj. Radnik ili njegov liječnik ne povezuju profesionalnu izloženost sa vremenski izolovanim simptomima. Nerijetko se profesionalna astma u početnom obliku prezentuje samo povećanjem dispneje pri fizičkom naporu. Osobito kod starijih bolesnika odmah pomislimo na srčane bolesti, kao na profesionalnu astmu. Hronična upala nosa, kao i stalna zapušenost nosa, curenje iz nosa i kihanje u salvama može biti rani znak prijeteće profesionalne astme, naročito kod profesionalne astme uzrokovane visokomolekularnim alergenima.
DIJAGNOZA PROFESIONALNE ASTME Prvi korak je postaviti ili potvrditi dijagnozu astme (vidi astmu). Drugi korak je potvrditi povezanost astme sa ekspozicijom na poslu: Kod bolesnika koji ima tipične simptome profesionalne astme (pozitivna radna anamneza), moramo dokazati promjene plućne funkcije, koje se poklapaju sa izloženostima profesionalnim alergenima. To uradimo na jedan od sljedećih načina: • na radnom mjestu je značajno smanjen PEF ili FEV1 (Sl. 12) • nakon nekoliko sedmica odsutnosti s radnog mjesta značajno se smanji bronhalna preosjetljivost. Po povratku na radno mjesto, bronhalna preosjetljivost ponovo raste • "Zlatni standard" za potvrdu profesionalne astme jeste pozitivan bronhalni provokacioni test alergenom s radnog mjesta. Međutim, pravilno izvođenje ovog testa je izuzetno
156 komplicirano i stoga ga može uraditi samo nekoliko svjetskih centara i za samo nekoliko profesionalnih agenasa. • Alergijski testovi ili drugi imunološki testovi su važni za utvrđivanje etiologije profesionalne astme. Ne trebatmo ih za postavljanje dijagnoze profesionalne astme. • Važnost neinvazivne procjene bronhijalne upale (inducirani sputum, izdahnuti NO, kondenzat izdahnutog vazduha) kao pomoć u dijagnostici profesionalne astme je još uvijek u fazi istraživanja. Liječenje profesionalne astme Profesionalna astma se prvenstveno liječi potpunim prekidom izlaganja profesionalnom alergenu. Profesionalna astma je jedini izlječivi oblik astme! Inače, koristimo iste lijekove na isti način kao i kod drugih oblika astme. Tok i prognoza profesionalne astme Ako profesionalnu astmu otkrijemo dovoljno rano, prema nekim podacima, u roku od šest mjeseci nakon početka tegoba,radnik ili radnici se premjeste na drugo radno mjesto,gdje više nisu izloženi alergenu,astmatska upala se spontano smiri. Profesionalna astma je izliječena. Pogrešno je premjestiti radnika u prostor gdje je profesionalnog alergena manje. Za održavanje i progresiju profesionalne astme je dovoljna minimalna količina profesionalnog alergena. Profesionalna astma, koja se ne otkrije dovoljno rano, brzo napreduje doteškog oblika astme. Rana dijagnoza profesionalne astme je od vitalnog značaja!
z dela
ob delu
z dela
PEF
PD20=0.5mg
PD20=0.02mg
eNO= 30 ppb
eNO= 90 ppb
INDUS: 4% EOS
INDUS: 14% EOS
157 Slika 12. Pri radu se samnji PEF ili se poveća bronhalna preosjetljivost. Može biti povećana koncentracija NO ili mnogobrojni eozinofili (EOS) u indukovanom sputumu (INDUS). Literatura 1. Henneberger PK, Redlich CA, Callahan DB, Harber P, Lemière C, Martin J, et al. An official american thoracic society statement: work-exacerbated asthma. ATS Ad Hoc Committee on Work-Exacerbated Asthma. Am J Respir Crit Care Med 2011;184(3):368-78 2. Slavin RG. Update on occupational rhinitis and asthma. Allergy Asthma Proc 2010 ;31(6):437-43. Review. 3. Fishwick D, Barber CM, Bradshaw LM, Ayres JG, Barraclough R, Burge S, et al. Standards of care for occupational asthma: an update. Thorax 2011 Dec 9. [Epub ahead of print] 4. Nicholson PJ, Cullinan P, Taylor AJ, Burge PS, Boyle C. Evidence based guidelines for the prevention, identification, and management of occupational asthma. Occup Environ Med 2005;62(5):290-9. 5. Tarlo SM, Balmes J, Balkissoon R, Beach J, Beckett W, Bernstein D et al. Diagnosis and management of work-related asthma: American College Of Chest Physicians Consensus Statement. Chest. 2008 ;134(3 Suppl):1S-41S. 6. Balmes J, Becklake M, Blanc P, Henneberger P, Kreiss K, Mapp C, et al Environmental and Occupational Health Assembly, American Thoracic Society. American Thoracic Society Statement: Occupational contribution to the burden of airway disease. Am J Respir Crit Care Med 2003 ;167(5):787-97. 7. Stenton SC. Occupational and environmental lung disease: occupational asthma. Chron Respir Dis 2010;7(1):35-46. Review
ALERGIJSKA BRONHOPULMONALNA MIKOZA (Stanislav Šušković) Definicija. Alergijska bronhopulmonalna mikoza(ABM) je udružena bolest preosjetljivosti kod bolesnika s astmom ili cističnom fibrozom, kojim je gljivica kolonizirala bronhe. Alergijska bronhopulmonalna mikoza uključuju astmu sa reakcijom tipa I protiv gljivica i alveolarnu upalu sa imunim kompleksima i senzibiliziranim T limfocitima. Razvije se fibrosirajući alveolitis,bronhiektazije, koje se nalaze više centralno i prisutan je emfizem. Epidemiologija. Alergijska bronhopulmonalna mikoza zahvata 1 do 10% bolesnika s astmom i oko 1 do 15% bolesnika s cističnom fibrozom. Etiologija. Glavni uzročnik je: • Aspergillus fumigatus • Alergijska bronhopulmonalna mikoza je rijetko uzrokovana sa Aspergillus niger, Aspergillus tereus, Aspergillus flavus ili Aspergillus nidulans. Vrlo rijetko izaziva potpuno istu
158 bolest Candida albicans, Curvularija, Penicillium, Geotrichum, Helmintosporum ali druge gljive. Patogeneza. Spore Aspergillusa iznose 2,0 do 3,5 mikrometara, zato zahvataju dubinu bronhalnog stabla. Spore Aspergillusa su termotolerantne, jer nasuprot sporama mnogih drugih gljivica rastu u okolini sa tjelesnom temperaturom pacijenta.Iz spora narastu veliki hife, koje perzistiraju u bronhima. Hife izlučuju antigene koji aktiviraju stvaranje specifičnog IgE i IgG. Za alergijsku bronhopulmonalnu mikozu je karakteristična jako povećana koncentracija ukupnog IgE iznad 1000 ng / ml. Ovaj porast je djelomično zbog specifičnog IgE, većim dijelom zbog poliklonalne aktivacije T-limfocita Defekt bronhija je sastavljen.Nastaje zbog alergijske upale, posredovane specifičnim IgE antitijelima ili aktivacijom komplementa pomoću IgG ili IgA antitijela usmjerenih protiv antigena gljivice. Aspergillus svojim proteolitičkim enzimima izravno destruira bronhalnu sluznicu. Limfociti aktivirani pomoću IL-5, IL-13 i eotaksina privuku eozinofilne granulocite,pomoću IL-8 i neutrofile, koji intenzivno oštećuju plućno tkivo.U upalu su uključen limfociti B i NK ćelije. Posljedice intenzivnog hroničnog bronhitisa su središnje bronhiektazije ili rijetko obliterirajući bronhiolitis ili plućna fibroza. Gljivice rijetko prodiru u sluznicu bronha,u parenhim pluća ili čak prouzrokuju invazivnu aspergilozu. Klinička slika. Većina pacijenata je u dobi od 30 do 50 godina. Astma može imati sve nivoe težine. Uobičajeni simptomi se ne razlikuju od simptoma astme. Tokom razdoblja intenzivne upale postoje simptomi "prehlade": povišena tjelesna temperatura, opća slabost, kašalj sa povremenim seroznim ili purulentnim iskašljajem. Iskašljavanje žuto-smeđeg iskašljaja je vrlo specifičan, ali slabo osjetljivi znak. Moguće su hemoptize ili pleuritična bol. Fizikalni pregled je isti kao i kod astme - uglavnom normalan,pri pogoršanju čujemo ekspiratorne i inspiratorne zvukove, rijetko grube inspiratorne pukote. Batičaste prste vidimo kod dugotrajne bolesti sa opsežnim bronhiektazijama. Pacijenti mogu imati znakove plućne hipertenzije ili respiratorne insuficijencije. Ispitivanja • Ispitivanje plućne funkcije. Kao i kod astme i kod alergijske bronhopulmonalne mikoze plućna funkcija može biti normalna ili se utvrditi bronhalna opstrukcija. Kod uznapredovalih oblika alergijske bronhopulmonalne mikozeopstrukcija bronha je stalna. Izmjerimo smanjen difuzijski kapacitet pluća za CO. • kožni ubodni test sa gljivičnim alergenom je pozitivan. • Ispitivanje krvi. Značajna je eozinofilija u krvi koja prelazi 1000/mm3 i može doseći i do 3000 / mm3. U remisiji bolesti ili liječenju glukokortikoidima normalizira se broj eozinofila u perifernoj krvi. • Koncentracija ukupnih IgE antitijela je povećana preko 1000 ng/ml, čak i do 50.000 ng/ml. Koncentracija ukupnih IgE antitijela se smanjuje ili normalizira u remisiji bolesti ili pri liječenju glukokortikoidima. • Analiza iskašljaja. U sputumu su mnogobrojni eozinofili, a ponekad nadjemo i hife Aspergillusa. U polovine do dvije trećine kulture sputumu porastu gljivice. Međutim, ovo je nespecifičan znak, jer gljivice, najčešće Candida, često porastu u sputumu bolesnika sa astmom bez alergijske bronhopulmonalne mikoze i također u sputumu bolesnika s drugim plućnim bolestima, posebice u bolesnika koji primaju inhalacijske kortikosteroide. • Rentgenska snimka pluća prikazuje prolazne plućne infiltrate, mukoznim čepovima
159 zatvorene bronhe (subatelektaze) ili centralne bronhiektazije.Senzibilnost rentgenske slike je slaba, uglavnom koristimo HRCT grudnog koša. Dijagnoza Postavljanje dijagnoze alergijske bronhopulmonalne mikoze nam omogućuju dijagnostički kriteriji: astma pozitivan zbodni kožni test na Aspergillus ili druge gljivice povećanje serumske koncentracije antigljivičnih IgG i IgE povećana koncentracija ukupnih IgE> 1000 ng/ml središnje bronhiektazije prolazni plućni infiltrati eozinofilija u perifernoj krvi > 1000/mm3. • Minimalni dijagnostički kriteriji za seropozitivnu alergijsku bronhopulmonalnu mikozu seropozitivno mikozo su prva četiri među navedenim. • Ako je dodatno prisutan kriterij 5, postavimo dijagnozu prognostički značajno nepovoljne alergijske bronhopulmonalne mikoze sa centralnim bronhiektazijama. • Kriteriji 6 i 7 ne omogućavaju, već samo potkrepljuju dijagnozu alergijske bronhopulmonalne mikoze. Dijagnostički algoritam. Kod bolesnika sa astmom, pozitivan prick kožni test ili mjerljiv specifični IgE protiv aspergilusa ili drugih gljivicaa je glavni preduvjet za daljnje dijagnostičke pretrage alergijske bronhopulmonalne mikoze. Ako takav pacijent ,koji trenutno ne prima sistemske kortikosteroide,ima ukupni IgE iznad 1000 ng / ml, nastavljamo sa otkrivanjem drugih dijagnostičkih kriterija alergijske bronhopulmonalne mikoze. Ako je ukupni IgE ispod 500 ng / ml, dijagnostički postupak zaustavimo, ali u intervalu od jedne godine mjerimo ukupni IgE i ponovimo u intervalu od dvije godine alergološke testove protiv aspergilusa ili drugih gljivica. Stepeni alergijske bronhopulmonalne mikoze: 1. stepen: akutna alergijska bronhopulmonalna mikoza. Kod bolesnika s astmom,nadjemo plućne infiltrate. Bolesnik ima produktivan kašalj, povećanu tjelesnu temperaturu, bol u mišićima i zglobovima i navodi opću slabost. Simptomi tokom liječenja sistemskim glukokortikoidima brzo nestanu. 2. stepen: Remisija. Nakon ukidanja kortikosteroida pacijent ima simptome astme i potrebu za inhalacijskim kortikosteroidima. Remisiju definiše serumska koncentracija ukupnih IgE, što može biti i do 50 posto od maksimalne koncentracije tokom pogoršanja. Remisija je trajna ili dovede do relapsa. 3. stepen: relaps. Relaps ima kliničke značajke prvog stepena alergijske bronhopulmonalne mikoze. To se može vidjeti povećanjem ukupnog IgE. 4 stepen: od glukokortikoida zavisna astma. Kod nekih bolesnika alergijska bronhopulmonalna mikoza napreduje do astme, ovisno od sistemskih kortikosteroida. Alternativno, bolest napreduje od glukokortikoda ovisne alergijske bronhopulmonalne mikoze,pri kojoj je za uspješno nošenje s bolešću potrebno kontinuirano liječenje sistemskim kortikosteroidima (metilprednizolon).
160 5 stepen : plućna fibroza. Bolesnici imaju teško oštećene funkcije pluća zbog stalne opstrukcije, difuznih bronhiektazija i fibrozacije pluća , pojavi se respiratorno popuštanje i plućno srce. Čak i u ovoj fazi bolesti, imunološki pokazatelji bolesti se ne smiruju i pogoršanje alergijske bronhopulmonalne mikoze može biti još uvijek često. Liječenje. Akutne egzacerbacije alergijske bronhopulmonalne mikoze učinkovito liječimo sistemskim glukokortikoidima. Oralnim glukokortikoidima također uspješno nadziremo stabilnu alergijsku bronhopulmonalnu mikozu. Cilj terapije je smanjenje ukupnih IgE za 35 do 50 posto, što obično dovodi do kliničke i radiološke stabilizacije. Inhalacionim glukokortikoidima liječimo astmu, velika je vjerovatnoća da oni ne utiču na alergijsku bronhopulmonalnu mikozu. Antimikotici su indicirani kod bolesnika sa čestim egzacerbacijama. Liječenje pratimo mjerenjem serumske razine ukupnog IgE. Prognoza. Bolesnici u prvom stepenu mogu neposredno preći na treći ili četvrti stupanj. Stadiji 1, 3 i rijetko 4 mogu preći u stalnu remisiju. Rano dijagnostikovanje bolesti je izuzetno važno, jer rano liječenje glikokortikoidima može spriječiti napredovanje u prognostički znatno nepovoljniji oblik sa središnjim bronhiektazijama i završni stadij plućne fibroze. Zbog toga treba sve astmatičare alergološki te na osnovu odgovarajuće kliničke slike nastaviti dijagnostičke postupke da bismo potvrdili ili isključili alergijsku bronhopulmonalnu mikozu. Literatura 1. Patterson K, Strek ME. Allergic bronchopulmonary aspergillosis. Proc Am Thorac Soc 2010;7(3):237-44 2. Fernández Pérez ER, Olson AL, Frankel SK. Eosinophilic lung diseases. Med Clin North Am 2011;95(6):1163-87. Review 3. Pulmonary aspergillosis: a clinical review. Kousha M, Tadi R, Soubani AO. Eur Respir Rev. 2011;20(121):156-74. 4. Successful treatment of allergic bronchopulmonary candidiasis with a recombinant anti-immunoglobulin E antibody. González de Olano D, González-Mancebo E, Gandolfo Cano M, Meléndez Baltanás A, Valeri-Busto V, et al. J Investig Allergol Clin Immunol. 2009;19(5):416-7. 5. Chai LY, Hsu LY. Review. Recent advances in invasive pulmonary aspergillosis. Curr Opin Pulm Med. 2011;17(3):160-6. 6. Ryan MW. Allergic fungal rhinosinusitis. Otolaryngol Clin North Am. 2011;44(3):697710. Review.
EOZINOFILNI BRONHITIS (Stanislav Šušković) Definicija. Eozinofilni bronhitis se definiše prisustvom eozinofila u spontanom ili induciranom sputumu u koncentraciji većoj od 3 posto u odnosu na sve stanice s jezgrom. U ovom pogavlju predstavljamo: • izolirani eozinofilni bronhitis • eozinofilni bronhitis također nađemo kod nekih drugih bolesnih stanja, npr. astme ili hronične opstruktivne plućne bolest i rijetko kod klinički zdravih ispitanika.
161
Etiologija. Eozinofilni bronhitis može uzrokovati disanje spoljašnjih i profesionalnih alergena. Virusne respiratorne infekcije ponekad izazivaju dugotrajan kašalj, praćen nakupljanjem eozinofila u bronhima. Etiologija eozinofilnog bronhitisa često nije poznata. Klinička slika. Simptom izolovanog eozinofilnog bronhitisa je trajan nadražajni kašalj, povremeno praćen simptomima gornjih disajnih puteva. Dijagnoza i diferencijalna dijagnoza. Dijagnozu eozinofilnog bronhitisa postavimo, ako u spontanom ili induciranom sputumu nadjemo > 3 % eozinofila među upalnim stanicama.U induciranom sputumu se također može izmjeriti sekrecija eozinofila (eozinofilni kationski protein,> 50 mg / L). Nakon histološke slike koja je kod astme i eozinofilnog bronhitisa vrlo slična, nadjemo u oba primjera brojne eozinofile. Međutim, kod astme su mastociti prisutni u bronhalnoj muskulature, dok su kod eozinofilnog bronhitisa prisuti samo u epitelu bronha. U izolovanom eozinofilnom bronhitisu je • ispitivanje plućne funkcije je normalno • nema cirkadijalne varijabilnosti disajne opstrukcije i • nema bronhijalne preosjetljivosti Navedeni eozinofilni bronhitis se lako razlikuje od astme. Liječenje.
Eozinofilni
bronhitis
dobro
reaguje
na
inhalacijske
kortikosteroide.
Prognoza. Eozinofilni bronhitis rijetko prolazi spontano. Bolesnike treba prošireno liječiti inhalacijskim ili povremeno sistemskim glukokortikoidima. Procjenjuje se da oko 10% eozinofilnih bronhitisa pređe u astmu. Literatura 1. Gonlugur U, Gonlugur TE. Eosinophilic bronchitis without asthma.Int Arch Allergy Immunol. 2008;147(1):1-5. Review. 2. Niimi A, Matsumoto H, Mishima M. Eosinophilic airway disorders associated with chronic cough. Pulm Pharmacol Ther. 2009 ;22(2):114-20. Review. 3. Desai D, Brightling C. Cough due to asthma, cough-variant asthma and non-asthmatic eosinophilic bronchitis. Otolaryngol Clin North Am. 2010;43(1):123-30. Review. 4. Brightling CE. Chronic cough due to nonasthmatic eosinophilic bronchitis: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest. 2006;129(1 Suppl):116S-121S. Review.
162
BRONHIOLITIS (Stanislav Šušković) Definicija. Bronhiolitis je zapaljenje malih dišnih puteva, koje može zahvatiti dio intersticija ili se proširiti na plućni parenhim. Akutni bronhiolitis je prvenstveno bolest djece. Kod odraslih je važan hronični bronhiolitis. Patohistološka klasifikacija. Razlikujemo četiri glavne patohistološke forme bronhiolitisa. • Proliferativni bronhiolitis je najčešći oblik bronhiolitisa. Karakterišu ga polipi iz mladog veziva, koji ispunjavaju lumen bronhiola. Ako se infekcija intenzivnije širi u alveolarne duktuse i alveolarne zidove, govorimo o organiziranoj upali pluća. Proliferativni bronhiolitis je posebno izražajan kod kriptogeno organizovane pneumonije (COP), također poznat kao idiopatski obliterativni bronhiolitis sa organizovanom upalom pluća (idiopatski Boop) (vidi poglavlje o bolestima plućnog intersticijuma). • Konstriktivni bronhiolitis je rijedak oblik bronhiolitisa. Upala se odvija submukozno, peribronhiolarno i s vanjske strane pritišće i ožiljkasto promijeni bronhiole. Patohistološki ga karakteriše intenzivna upala,oštećenje zida membranoznih i respiratornih bronhiola. Upala se obično ne širi u alveolarne duktuse i zidove. Često dovodi do trajne fibrozne opstrukcije bronhiola (Slika 14). • Folikularni bronhiolitis označava hiperplaziju bronhiolarnog limfatičnog tkiva. Uglavnom je povezan s sistemskim bolestima vezivnog tkiva. • Difuzni panbronhiolitis označava transmuralni upalni infiltrat sastavljen od limfocita i plazma stanica i specifičnih lipidima ispunjenim "pjenušavih" makrofaga. Etiopatogeneza. • Akutni bronhiolitisa je uglavnom bolest djece. Uglavnom je posljedica infekcije respiratornim sincicijalnim virusima, rjedje virusom influenze tipa A i B, parainfluence tipa 1 i 3, adenovirusima, kao i Mikoplazme Pneumonije. Upala počinje na konjunktivama i nosnoj sluznici. Respiratorna sluznica bronhiola nekrotizira. Peribronhiolarno je prisutna mononuklearna infiltracija, zid je otečen. Nastanu čepovi u bronhiolama, zrak je zarobljen. Potpuni oporavak cilijamog epitela respiratornog sistema može potrajati čak mjesec dana. Vrlo rijetko napreduje do hroničnog konstriktivnog bronhiolitisa. Akutni bronhiolitisa može biti posljedica udisanja otrovnih plinova ili para, kao što su azotni oksidi, sumporni dioksid, hlor, zrnasta ili mineralna prašina, dim od požara (vidi odjeljak o profesionalnim bolestima) ili početna plućna manifestacija sistemskih bolesti vezivnog tkiva. • Hronični bronhiolitis je sastavni dio hronične opstruktivne plućne bolesti, astme, EABA, a rijetko prati reumatoidni artritis, SLE i drugE sistemskE bolesti vezivnog tkiva, Hronični tIroiditis, sindrom hronične varijabilne imunodeficitarnosti ili ulcerozni kolitis. • Bronhiolitis uzrokovan nekim lijekovima (busulfan, zlato, penicilamin, interferon, bleomicin, busulfan, cefalosporini, amiodaron, sulindak), mineralna prašina (azbest, silicij, željezo, aluminij, talk), kokain, parakvat i može se pojaviti u sklopu reakcije odbacivanja nakon transplantacije pluća ili koštane srži. Klinička slika. • Kod akutnog bronhiolitisa bolesnik diše brzo i teško, ima groznicu i kašalj. Tipičan auskultatorni nalaz su kratki visokofrekventni zvuci na kraju dubokog udaha. U težim infekcijama i teškim trovanjima pacijent ima respiratornu insuficijenciju.
163 • Hronični bronhiolitis karakteriše sporo progresivna dispneja pri fizičkom naporu i suhi kašalj. Fizikalnim pregledom pluća možemo čuti inspiratorno pucketanje ili kasne inspiratorne visokofrekventne zvižduke. Dijagnoza. • Kod akutnog bronhiolitisa rentgenski nadjemo znakove hiperinflacije, česte su alveolarne infiltracije i ponekad medijastinalni emfizem. Leukociti su rijetko povišen, skretanje u lijevo je rijetko. Vitalni kapacitet može biti smanjen. Čest je hipoksemija u arterijskoj krvi. • Kronični bronhiolitisa može biti bolest sama za sebe, ali češće je u sklopu drugih bolesti ili stanja. Proliferativni bronhiolitis se radiološki prikazuje difuznim plućnim infiltratima. Tipičan znak na CT-u za bronhiolitis je "drvo u pupoljcima." Ispitivanjem plućne funkcije nadjemo restrikciju i smanjenje difuzijskog kapaciteta za CO. U konstriktivnom bronhiolitisu radiogram grudnog koša je normalan ili prikazuje hiperinflaciju pluća. Kompjuterizirana tomografija je od velike pomoći u razlikovanju od astme i hronične opstruktivne plućne bolesti. Zarobljeni vazduh u oboljelim dijelovima pluća dobro prikazujemo slikanjem u ekspirijumu. Za vrijeme ekspirijuma slika pluća postaje bijela. Područja pluća, iz kojih zbog suženja malih disajnih puteva zrak ne može izaći,ostaju hipertransparentna (crna), tako da dobijemo sliku mozaika. Spirometrija je ili normalna ili otkriva blagu do tešku opstrukciju, koja je u skladu sa stepenom dispneje. Bronhodilatatorni test je negativan, te je također negativan glukokortikoidni test. Difuzni kapacitet pluća za CO je normalan ili snižen. Zbog zarobljenog vazduha povećan je omjer RV / TLC. • Dijagnozu hroničnog konstriktivnog ili proliferativnog bronhiolitisa možemo potvrditi jedino histološkim pregledom plućnog tkiva. Transbronhalna biopsija najčešće nije dovoljna,obaviti je treba otvorenom biopsijom pluća. • Pacijenti s difuznim panbronhiolitisom su nepušači i imaju hronični sinusitis, može biti godinama ili čak decenijama prije izbijanja bronhiolitisa. Bolesnici iskašljavaju gnoj. Od ove bolesti tipično obolijevaju Japonci. • Sindrom jednostrano prekomjerno prozračnog pluća (Swyer-James sindrom MacLeodov) vjerojatno nastavak virusnog bronhiolitisa, preboljelog u ranom djetinjstvu. Pogođena pluća su manja i kruta. Broj alveola je manji,bronhijalno grananje je završeno, ali su bronhi i pluća hipoplastični. Zahvaćeni dijelovi pluća su nefunkcionalni, s minimalnom prozračnošću i minimalnim plućnim protokom krvi. Većina pacijenata je bez tegoba i otkrijemo ga slučajno. Plućne funkcije otkriju najviše blagu opstrukciju. Radiogram grudnog koša je dijagnostički. Zahvaćena strana pluća je hipertransparentna sa hipoplastičnim žlijezdama. U ekspirijumu se medijastinum zbog krutosti zahvaćene polovice pluća pomijera prema zdravoj strani. Liječenje nije potrebno. KOd nekih bolesnika se sa starošću u pogođenim plućima razvijaju bronhiektazije, koje se liječe po utvrđenim načelima (vidi Poglavlje bronhiektazije). Zbog smanjene plućne rezerve bolesnici teže prebole upalu pluća ili druge bolesti zdrave strane pluća. • Bronhiolitis pri transplantaciji pluća je najveća prepreka za dugoročno preživljavanje bolesnika sa transplantiranim plućima. Doživi ga do jedna četvrtina bolesnika. Često je uvodna manifestacija akutne reakcije odbacivanja. Značajna je rana dijagnoza i liječenje odbacivanja. Liječenja bronhiolitisa nema,također ne poznajemo ni spontanu regresiju. Često je potrebna ponovna transplantacija pluća. Bronhiolitis je opisan i kod bolesnika sa transplantacijom koštane srži ili bubrega.
164 Diferencijalna dijagnoza. Konstriktivni bronhiolitis treba razlikovati od astme sa teškom upalnom transformacijom bronha i posljedično stalnom opstrukcijom bronha i od hronične opstruktivne bolesti pluća. Razlikovanje nije uvijek lako, jer se napredovali astmatični bronhiolitis ili respiratorni bronhiolitis kod hronične opstruktivne bolesti pluća kao i drugi oblici bronhiolitisa javljaju sa simptomima upornog kašlja i dispneje pri tjelesnom naporu. Od pomoći su anamnestički podaci i evidencija o prethodno provedenim ispitivanjima plućne funkcije i inducirani sputum , koji je normalan u konstriktivnom bronhiolitisu, kod stabilne astme nadjemo eozinofile,rijetko neutrofile, a kod stabilne hronične opstruktivne plućne bolesti neutrofile. CT-pregled grudnih organa može prikazati kod hronične opstruktivnoe plućne bolesti emfizem, kod astme tipično zadebljanje bronha. Zarobljeni zrak je nespecifičan nalaz, jer se javlja u svim oblicima uznapredovalog bronhiolitisa. Liječenje. Liječenje akutnog bronhiolitisa je simptomatsko. Dajemo kisik,vlažimo zrak. Kašalj umirujemo bronhodilatorima ili antitusicima. Makrolidni antibiotici su učinkoviti kod difuznog panbronhiolitisa i bronhiolitisa u sklopu infekcije atipičnim bakterijama. Kod toksičnog bronhiolitisa su povremeno uspješni oralni glukokortikoidi. Glukokortikoidi su vrlo učinkoviti kod hroničnog proliferativnog bronhiolitisa. Konstriktivni bronhiolitis obično napreduje nezaustavljivo. Tok i prognoza. Kod simptoma progresivne dispneje ili suhog kašlja treba pomisliti na bronhiolitis i obaviti dijagnostičke postupke. Neki oblici bronhiolitisa započnu proliferativnim oblikom koji dobro reagira na liječenje s glukokortikodima.Neliječeni proliferativni bronhiolitis može napredovati do konstriktivnog bronhiolitisa, koji je imun na učinke kortikosteroida i drugih lijekova.
165 Slika 14. Otvorena biopsija pluća u postpneumoničnom konstriktivnom bronhiolitisu (Assist. dr. Izidor Kern, Golnik).
Literatura 1. Zorc JJ, Hall CB. Bronchiolitis: recent evidence on diagnosis and management. Pediatrics 2010;125(2):342-9. Review. 2. Hildebrandt GC, Fazekas T, Lawitschka A, Bertz H, Greinix H, Halter J, et al. 3. Diagnosis and treatment of pulmonary chronic GVHD: report from the consensus conference on clinical practice in chronic GVHD. Bone Marrow Transplant. 2011;46(10):1283-95. 4. Fischer GB, Sarria EE, Mattiello R, Mocelin HT, Castro-Rodriguez JA. Post infectious bronchiolitis obliterans in children. Paediatr Respir Rev. 2010;11(4):233-9. Review. 5. Beigelman-Aubry C, Touitou D, Mahjoub R, Stivalet A, Fernandez Perea G, Grenier P, Capron F. CT imaging features of bronchiolitis]. J Radiol. 2009 ;90:1830-40. Review. . 6. Lynch DA. Lung disease related to collagen vascular disease. J Thorac Imaging. 2009;24(4):299-309. Review 7. Maldonado F, Pittelkow MR, Ryu JH. Constrictive bronchiolitis associated with paraneoplastic autoimmune multi-organ syndrome. Respirology. 2009;14(1):129-33. 8. Moonnumakal SP, Fan LL. Bronchiolitis obliterans in children. Curr Opin Pediatr. 2008;20(3):272-8. Review 9. Fournier M, Couvelard A, Mal H, Groussard O. Non transplant-related constrictive bronchiolitis in adults]. Rev Mal Respir. 2006;23(3 Suppl):6S57-6S66. Review. 10. Azuma A, Kudoh S. Diffuse panbronchiolitis in East Asia. Respirology. 2006;11(3):24961. Review. 11. Laohaburanakit P, Chan A, Allen RP.Bronchiolitis obliterans. Clin Rev Allergy Immunol. 2003 ;25(3):259-74 12. Ryu JH, Myers JL, Swensen SJ Bronchiolar disorders. Am J Respir Crit Care Med. 2003;168(11):1277-92. Review. 13. Ryu JH. Classification and approach to bronchiolar diseases. Curr Opin Pulm Med. 2006 ;12(2):145-5114. Pappas K. Bronchiolitis and bronchial disorders in interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med. 2011;17(5):316-24.
BRONHIEKTAZIJE (Stanislav Šušković) Definicija. Bronhiektazije su stečene,trajno upalno proširenje velikih bronha ili bronhiola. Etiologija Ograničene bronhiektazije • Razvije se bronhalna opstrukcija,uzrokovana udisanjem stranog tijela, benignim intraluminalnim tumorom, upalnim (npr. poslije tbc) suženjem bronhaili pritiskom na zid bronha zbog povećanih regionalnih limfnih čvorova.
Comment [Dr.10]: Ovo bi trebala biti “Slika 13”
166 • Zbog distalno zaostalog sekreta i bakterija bronhi su zatvoreni hroničnom upalom. Zbog narušenog obrambenog mehanizma sluznice bronha, ona postaje manje otporna na bakterijske infekcije. Stvori se pozitivna povratna sprega ponavljanih infekcija i sve manjesposobnosti bronha za uspješnu odbranu. To dovodi do teškog defekta cijelog bronhalnog zida, uključujući hrskavicu, i bronhiole,koji se širi u početku. Pojavljuju se bronhiektazije. • Na mjestu zatvaranja se zbog abnormalnog procesa čišćenja pluća ponavljaju opstruktivne upale pluća, koje uvijek dalje dovode do intenzivnih bronhiektazija. • Bronhiektazije kao posljedica plućne tuberkuloze su najčešće u srednjem režnju. Difuzne bronhiektazije zahvataju cijelo pluće i mogu biti posljedica: • preboljele teške infekcije, npr,. U ranom djetinjstvu preboljele virusne ili bakterijske infekcije (hripavac, rubeola). Zbog vakcinacije djece takve bronhiektazije su danas rijetkost. • defekta bronhijalnog obrambenog sistema (smanjenje svih imunoglobulina, izolovana hipogamaglobulinemija, AIDS, nedostatak alfa1-antitripsina). • cistične fibroze i Youngova sindroma (slična klinička slika kao kod cistične fibroze, ali je normalna koncentracija hlorida u znoju, normalno funkcioniranje gušterače i bez mutacije gena CF delta F508). • defekta cilija. Primarna cilijarna diskinezija je autosomno recesivna bolest s varijabilnom penetrancom. Pojavljuje se na 15.000 do 40.000 rođenih. Pogođeni su svi organi čije ćelije imaju cilije: respiratorni trakt,jajovodi,sjemenovod, srednje uho, sinusi i rožnica. Posljedica slabe pokretljivosti flagela su rekurentne infekcije respiratornog sistema, sterilnost i anomalije rožnice. Otprilike polovina bolesnika ima Kartagenerov sindrom (dekstrokardija ili situs inversus totalis, sinusitis, bronhiektazije), a kod druge polovine bolest manifestovanu samo hroničnim sinusitisom ispitujemo pregled bioptata nazalne ili bronalne sluznice pomoću elektronskog mikroskopa. • plućne fibroze- trakcije bronhiektazije uzrokovane povlačenjem ožiljkasto promijenjenog plućnog parenhima na disajnim putevima. • sistemskih bolesti vezivnog tkiva (posebno reumatoidnog artritisa ili Sjögrenovog sindroma), ulceroznog kolitisa i rijetko Crohnove bolesti. CT pregledom potvrdimo bronhiektazije kod 30 posto bolesnika s reumatoidnim artritisom. • rijetki uzroci brohiektazija su urođena slabost bronhalne hrskavice proksimalno od prve i druge segmentne podjele (Williams-Campbell sindrom) traheobronhomegalija (MounierKuhnov sindrom). • Kod hronične astme ili HOBP,bronhiektazije su relativno česta komplikacija ovih bolesti. Kod mnogih bolesnika sa bronhiektazijama ne možemo utvrditi njihov uzrok. Klinička slika. • Bolesni puno kašlju, mogu iskašljavati i u stabilnoj fazi bolesti i često imaju neugodan miris iz usta. • Bolest se odvija u napadima. Za vrijeme pogoršanja pacijent ima obilan gnojni ispljuvak. Šlajm može smrditi. Neki bolesnici sa bronhiektazijama ne iskašljavaju ("suhe bronhiektazije"). • Na fizikalnom pregledu čujemo grube rane inspiratorne ili ekspiratorne pukote, niskofrekventne zvuke, često vidimo batičaste prste.
167 • Prisutne su prekapilarne anastomoze između bronhalne i plućne arterije. Posljedica tih vaskularnih anomalija su lijevo-desni šant sa razvojem plućne hipertenzije, a ponekad i povremene obilne hemoptoe,koje su ponekad jedini simptom inače nijemih bronhiektazija. Dijagnoza • Nasljedne bolesti u porodici? • Lična anamneza za iskašljavanje gnojnog sputuma i rekurentne upale pluća. • Radiogram grudnog koša kod većine bolesnika sa bronhiektazijama nije normalan. Promjene su nespecifične - linearne atelektaze, prošireni i zadebljali bronhi i periferne nakupine,koje predstavljaju sluzave čepove. • CT visoke rezolucije je zlatni standard za dijagnozu bronhiektazija (Slika 15) • Bronhiektazije su različitih oblika-sakularne, cilindrične itd., ali je njihov oblik dijagnostički i terapijski beznačajan. • Pomoću laboratorijskih testova tražimo moguću manjkavost imuniteta. Provjerimo kompletnu krvnu sliku, imunoglobuline IgG, IgM, IgA i s obzirom na kliničku sliku IgE. Imajući u vidu kliničku sliku određujemo alfa1-antitripsin, reumatoidni faktor, antinuklearna antitijela, CT sinusa, izmjerimo koncentraciju hlorida u znoju. • Ispitamo sputum i zasadimo kulture za bakterije,mikobakterije i gljivice. Kada iz sputuma bolesnika izoliramo Pseudomonas, uvijek treba pomisliti na bronhiektazije. • Pri ispitivanju plućne funkcije obično je dovoljna spirometrija bronhodilatatornim testom.Tipičan nalaz je opstrukcija respiratornog sistema, moguća je i spirometrijska restrikcija. 40 posto bolesnika ima blago pozitivan bronhodilatatorni test. Kod polovine bolesnika je bronhalni provokacioni test metaholinom granično pozitivan. Značajno je umjereno smanjenje difuzionog kapaciteta pluća za CO. Diferencijalna dijagnoza Bronhiektazije spadaju među opstruktivne plućne bolesti. Treba ih razlikovati od astme i hronične opstruktivne bolesti pluća. Pri tome nam je od velike pomoći CT grudnih organa, koji prikaže oblik, lokalizaciju i opseg bronhiektazija. Liječenje. A. Stabilno stanje • Hirurško liječenje. Indikacije za hirurške intervencije uključuju uklanjanje dijelova pluća koja su mjesta krvarenja ili uklanjanje dijelova pluća okruženih multirezistentnim bakterijama ili kompleksom Mycobacterium avium-intracelularno. • Pacijentima sa hipogamaglobulinemijom nadomještamo imunoglobuline koji nedostaju. • Primarni tretman bronhiektazija je respiratorna fizioterapija, kojom olakšavamo iskašljavanje. Koristimo perkusiju grudnog koša i pozicionu drenažu. Kod isušenog sekreta je korisna hidratacija . Nema dokaza o prednostima liječenja bronhodilatatornim simpatikomimeticima ili antiholinergicima kao i ekspektoransima. Rekombinantne DNaze u liječenju bronhiektazija (osim kod cistične fibroze) ne koristimo. • Inhalacijski kortikosteroidi smanjuju količinu sputuma, gustoću neutrofila u sputumu i koncentraciju upalnih medijatora IL-1b, IL-8 i leukotriena B4 u sputumu. Oni ne sprečavaju pogoršanje,već smiruju simptome bolesti. Propisujemo ih kod uznapredovalih bronhiektazija sa teškim simptomima, koje drugačije ne možemo smiriti. • U krajnjoj fazi bronhiektazija obećavajuća mogućnost je transplantacija jednog ili oba plućna krila.
168
B. Akutno pogoršanje • Kriteriji akutnog pogoršanja su: povećana dnevna količina iskašljaja u toku dana pojačana dispneja jači kašalj povišena tjelesna temperatura malaksalost, umor, smanjena fizička izdržljivost pojačan wheezing ili novi zvučni fenomeni pogoršana plućna funkcija nove promjenena radiogramu grudnog koša. • Najčešći uzročnici pogoršanja su Haemophilus influenzae (do 4 posto), Pseudomonas aeruginosa ( do 30 posto) i Streptococcus pneumoniae (do 15 posto). • Izborna empirijska terapija su kinolonski antibiotici (ciprofloksacin). Liječimo 7 do 10 dana. Izolacija patogena je potrebna ako nema odgovora na inicijalno liječenje antibioticima. Ako znamo osjetljivost uzročnika od ranije,prilagodimo mu inicijalno propisan antibiotik. Prognoza. Prognoza ovisi o etiologiji bronhiektazija. Bolesnici s bronhiektazijama mogu da žive normalno dugo. Možemo pratiti napredovanje bolesti u segmentima koji nisu bili pogođeni. Nekim pacijentima prijete masovne hemoptoe. Liječenje je otežano, kada infekciju uzrokuju bakterije koje su rezistentne na antibiotike. Unatoč hroničnom infektu danas su cerebralni apsces i amiloidoza vrlo rijetke komplikacije. Jako uznapredovale bronhiektazije mogu uzrokovati respiratorno popuštanje i plućnu arterijsku hipertenzije sa hroničnim plućnim srcem. Ti bolesnici imaju samo 50% petogodišnje preživljavanje.
Slika 15. Radiogram grudnog koša bolesnika sa bronhiektazijama je inače rijetko potpuno normalan (A), zato veličinu, oblik i distribuciju bronhiektazija prikazujemo samo pomoću HRCT pregleda pluća (B). (dr. Rok Cesar, Golnik).
Literatura
Comment [Dr.11]: Ovo bi trebala biti Slika 14.
169 1. Pasteur MC, Bilton D, Hill AT; British Thoracic Society Bronchiectasis non-CF Guideline Group. British Thoracic Society guideline for non-CF bronchiectasis. Thorax 2010 Jul;65 Suppl 1:i1-58. Review. 2. Heckmann M, Uder M, Kramann B, Heinrich M. Differential diagnosis of bronchiectasis: high-resolution CT as a valuable aide.Rontgenpraxis. 2006;56(2):3946. Review. 3. Rosen MJ. Chronic cough due to bronchiectasis: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006;129(1 Suppl):122S-131S. Review. 4. Boyton RJ. Regulation of immunity in bronchiectasis. Med Mycol 2009;47 Suppl 1:S175-82. 5. Chung KF, Pavord ID. Prevalence, pathogenesis, and causes of chronic cough. Lancet 2008 ;371(9621):1364-70. 6. O'Neill B, Bradley JM, McArdle N, MacMahon J. The current physiotherapy management of patients with bronchiectasis: a UK survey. Int J Clin Pract. 2002;56(1):34-5. 7. Chang CC, Singleton RJ, Morris PS, Chang AB. Pneumococcal vaccines for children and adults with bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev 2009;(2):CD006316. Review. 8. Couderc LJ, Catherinot E, Rivaud E, Guetta L, Mellot F, Cahen P, Tcherakian C. Are investigations for underlying causes needed for the management of an adult patient with bronchiectasis?. Rev Pneumol Clin 2011;67(4):267-74. Review. 9. Wurzel D, Marchant JM, Yerkovich ST, Upham JW, Masters IB, Chang AB. Short courses of antibiotics for children and adults with bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jun 15;(6):CD008695. 10. Smith MP. Non-cystic fibrosis bronchiectasis. J R Coll Physicians Edinb. 2011;41(2):132-9; quiz 139. Review. 11. Goeminne P, Dupont L. Non-cystic fibrosis bronchiectasis: diagnosis and management in 21st century. Postgrad Med J. 2010;86(1018):493-501. 12. Pizzutto SJ, Upham JW, Yerkovich ST, Chang AB. Inhaled non-steroid antiinflammatories for children and adults with bronchiectasis. Cochrane Database Syst Rev. 2010 ;(4):CD007525. Review. 13. Pappalettera M, Aliberti S, Castellotti P, Ruvolo L, Giunta V, Blasi F. Bronchiectasis: an update. Clin Respir J. 2009 Jul;3(3):126-34. Review. 14. King PT. The pathophysiology of bronchiectasis. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2009;4:411-9. Review. 15. Zoumot Z, Wilson R. Respiratory infection in noncystic fibrosis bronchiectasis. Curr Opin Infect Dis. 2010;23(2):165-70. Review 16. Cantin L, Bankier AA, Eisenberg RL. Bronchiectasis. AJR Am J Roentgenol. 2009 Sep;193(3):W158-71. Review. 17. Leigh MW, Pittman JE, Carson JL, Ferkol TW, Dell SD, Davis SD, Knowles MR, Zariwala MA. Clinical and genetic aspects of primary ciliary dyskinesia/Kartagener syndrome. Genet Med. 2009;11(7):473-87. Review. 18. Ilowite J, Spiegler P, Kessler H. Pharmacological treatment options for bronchiectasis: focus on antimicrobial and anti-inflammatory agents. Drugs. 2009;69(4):407-19. Review. 19. Javidan-Nejad C, Bhalla S. Bronchiectasis. Radiol Clin North Am. 2009;47(2):289-306. Review. 20. Redding GJ. Bronchiectasis in children. Pediatr Clin North Am. 2009;56(1):157-71.
170 21. O'Donnell AE. Bronchiectasis. Chest. 2008;134(4):815-23. Review. 22. Lazarus A, Myers J, Fuhrer G. Bronchiectasis in adults: a review. Postgrad Med 2008;120(3):113-21. Review. 23. Loebinger MR, Wilson R. Pharmacotherapy for bronchiectasis.Expert Opin Pharmacother. 2007;8(18):3183-93. Review. 24. Morrissey BM. Pathogenesis of bronchiectasis. Clin Chest Med. 2007;28(2):289-96. Review. 25. Rosen MJ. Chronic cough due to bronchiectasis: ACCP evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2006 ;129(1 Suppl):122S-131S. Review.
171
HRONIČNA OPSTRUKTIVNA BOLEST PLUĆA (Branislava Milenković)
Hronična opstruktivna bolest pluća (HOBP) predstavlja značajan javnozdravstveni problem u celom svetu jer su njena učestalost i posledice u kontinuiranom porastu. Često je povezana sa sistemskim posledicama koje povećavaju morbiditet i težinu bolesti. Ipak, ovo hronično obolenje respiratornog trakta se može sprečiti i lečiti.
Definicija HOBP je bolest koja se odlikuje bronhoopstrukcijom koja je: – delimično reverzibilna ili fiksirana, – obično progresivna, – udružena sa promenjenim inflamacijskim odgovorom pluća na udahnute štetne čestice ili gasove.
Epidemiologija HOBP je u celom svetu povezana sа značajnim morbiditetom i mortalitetom, naročito u zemljama u kojima je visoka prevalencija pušenja cigareta. Oko 4 do 10% odraslih stanovnika Evrope ima HOBP. Mortalitet i troškovi povezani sa ovom bolešću su u porastu tako da Svetska zdravstvena organizacija procenjuje da će 2020. godine HOBP biti treći vodeći uzrok umiranja u svetu, a peta bolest po troškovima koje prouzrokuje.
Etiologija i patofiziologija Bolest nastaje usled složenih interakcija genetičkih i faktora sredine, a zbog dugotrajnog delovanja faktora rizika iż spoljne sredine i organizma (Tabela 1). Pušenje cigareta je glavni faktor rizika za HOBP jer je inicijalni pokretač oksidativnog stresa i inflamatornog odgovora. Kod približno 50% pušača se razvije bronhoopstrukcija, a kod oko 20% i klinički potvrđena HOBP. Među obolelima od HOBP 95% bolesnika čine pušači sa preko 25 paklo/godina. Pušenje drugih tipova duvana (npr. lule, cigara, nargila, marihuana), kao i pasivno izlaganje duvanskom dimu, mogu da doprinesu nastanku disajnih tegoba. Ostali faktori rizika su: urođeni deficit alfa-1 antitripsina, astma i bronhijalna hiperreaktivnost, poremećaji rasta i razvoja pluća in utero i tokom detinjstva i adolescencije, profesijska ekspozicija organskim i neorganskim supstancijama i gasovima, aerozagađenje u kući (npr. grejanje i kuvanje na otvorenom ognjištu ili pomoću uglja, drva i drugih organskih
172 goriva) i spoljnoj sredini (npr. izduvni gasovi automobila, sumpor dioksid, azotni oksid, čvrste čestice), česte respiratorne infekcije u detinjstvu, lošije ekonomsko stanje.
Tabela 1. Faktori rizika na razvoj hronične opstruktivne bolesti pluća. Od strane domaćina
Iz spoljne sredine
•
genetički faktori
•
astma/bronhijalna hiperreaktivnost
•
rast i razvoj pluća
•
starije životno doba
•
pušenje (aktivno i pasivno)
•
prašina i hemikalije radnog mesta
•
aerozagađenje na otvorenom i u zatvorenom prostoru
•
infekcije
•
socioekonomsko stanje
Jedini za sada dokazani nasledni faktor rizika za nastanak HOBP je deficit alfa-1 antitripsina (1-AT). 1-AT se stvara u jetri, alveolarnim makrofagima i monocitima, a ima funkciju inhibicije proteinaze. Ovaj izrazito polimorfan protein je glavni inhibitor neutrofile elastaze u plućima. Do sada je opisano više od 90 fenotipski različitih varijanti 1-AT. Najčešće alelske varijante su označene kao: M, S i Z. Aleli M1, M2 i M3 predstavljaju normalne varijante, a S i Z aleli uzrokuju sniženu koncentraciju 1-AT u serumu i posledični proteolitički stres u plućima. Urođeni deficit 1-AT se nasleđuje autozomno recesivno, a ispoljava emfizemom i disfunkcijom jetre jer nerazgrađena elastaza kontinuirano razgrađuje vezivno tkivo alveola, a abnormalni glikoprotein se taloži u jetri. Patogeneza HOBP je veoma kompleksna i nedovoljno razjašnjena (Tabela 2), a obuhvata: inflamaciju neravnotežu između oksidanata i antioksidanata neravnotežu između proteaza i antiproteaza poremećaj mukocilijarnog klirensa. Faktori rizika za HOBP pokreću hroničnu inflamaciju koja uzrokuje fiksirano suženje malih disajnih puteva i destrukciju alveola, a često je povezana sa sistemskom inflamacijom. Ekscesivnom inflamacijskom odgovoru doprinosi oksidativni stres, kao i prevaga antiproteaza nad proteazama. – – – –
173 Tabela 2. Patogeneza HOBP.
Patologija HOBP obuhvata hronični opstruktivni bronhiolitis sa fibrozom, opstrukcijom i remodelovanjem malih disajnih puteva, kao i emfizem sa destrukcijom parenhima pluća i uvećanjem vazdušnih prostora, gubitkom elastičnosti i zatvaranjem malih disajnih puteva. Usled ovih patoloških promena nastaju: bronhoopstrukcija, „air trapping“ i hiperinflacija (prvo dinamska, a sa razvojem bolesti i statička). Histopatološka istraživanja su ukazala na postojanje patoloških promena u četiri odeljka respiratornog trakta bolesnika sa HOBP, i to u: perifernim i centralnim disajnim putevima, plućnom parenhimu i krvnim sudovima pluća. Abnormalan inflamacijski proces dominira u perifernim disajnim putevima (bronhiolama) (slika 1 i 2) i plućnom parenhimu, a odlikuje se povećanim brojem makrofaga, CD8+ limfocita i neutrofila, nekada i formiranjem limfoidnih folikula, fibrozom sa opstrukcijom. Otvaranje bronha može biti ograničeno zbog povećanog taloženja kolagena na spoljnoj strani malih disajnih puteva. U sluznici velikih disajnih puteva su prisutni: hiperplazija sluznih žlezda, skvamozna metaplazija epitela i hronična inflamacija. Zidovi plućnih arteriola su zadebljani i remodelovani, usled čega raste vaskularni otpor i nastaje plućna hipertenzija.
174
Slika 1. Difuzni limfocitni infiltrat sa reaktivno izmenjenim respiratornim epitelom bronha infiltrovanim neutrofilnim granulocitima i prisutnim pojedinačnim eozinofilnim granulocitima u sluzokoži bronha, u sklopu hroničnog bronhitisa. H&Ex40. (Zahvalnost Dr Jeleni Stojšić za dobijen histološki nalaz bolesnika sa HOBP.)
Slika 2. Mukozni čep u lumenu bronha bolesnika sa HOBP pomešan je sa neutrofilnim i eozinofilnim granulocitima, eritrocitima i siderofagima (kao znak starog krvarenja). H&Ex40. (Zahvalnost Dr Jeleni Stojšić za dobijen histološki nalaz bolesnika sa HOBP.)
175 Klinička slika Simptomi HOBP se postepeno ispoljavaju jer se i patofiziološke promene sporo razvijaju. Na žalost, bolest se ne dijagnostikuje u svim stadijumima bolesti jer se mnogi pacijenti se javljaju izabranom lekaru tek kada imaju izražene tegobe i izgube 50% plućne funkcije. Na postojanje HOBP kod osobe koja je bila izložena faktorima rizika ili ima pozitivnu porodičnu anamnezu ukazuju: dispneja, hronični kašalj i hronično stvaranje sputuma,. Dodatni simptomi su: stezanje u grudima, sviranje u grudima, hemoptizije, mršavljenje i depresivnost. – Dispneja - progresivna, perzistentna i pogoršava se pri fizičkom naprezanju i respiratornoj infekciji, – Hronični kašalj – najčešće je svakodnevan i neproduktivan, ali može biti intermitentan i produktivan, – Hronično stvaranje sputuma – bilo koja hiperprodukcija sputuma može da ukaže na HOBP. Bolesnici u početku na obraćaju pažnju na simptome bolesti koji se postepeno razvijaju jer ih pripisuju normalnom posledicom pušenja cigareta ili slabijoj fizičkoj kondiciji. Obično se javljaju lekaru tek u slučaju egzacerbacije bolesti ili kada dispneja i kašalj poremete kvalitet svakodnevnog života, a tada je bolest već uzela maha. Pregledom bolesnika se najčešće ne nalaze znaci bolesti. Ipak, sa napredovanjem bolesti se mogu naći sledeći znaci bronhoopstrukcije, hiperinflacije, respiracijske insuficijencije i hroničnog plućnog srca: – inspekcijom: centralna cijanoza, bačvast toraks, tahipneja, korišćenje pomoćnih disajnih mišića, izdisanje kroz stisnute usne, otoci potkolenica, – palpacijom: iktus se teško nalazi i pomeren je ka ksifoidnom nastavku, spuštena jetra, testasti edemi potkolenica. – auskultacijom: produžen ekspirijum, oslabljen disajni šum, zvižduci i pukoti, Dijagnoza Dijagnoza HOBP se postavlja na osnovu podataka iz anamneze o izloženosti faktorima rizika, postojanju simptoma i spirometrijskoj potvrdi bronhoopstrukcije. Na postojanje HOBP se može posumnjati kod bolesnika sa dispnejom, hroničnim kašljem i hroničnom hiperprodukcijom sputuma, i/ili anamnezom o dugotrajnom izlaganju faktorima rizika za nastanak bolesti. Za postavljanje dijagnoze je spirometrija zlatni standard. Neophodna je spirometrijski verifikovana bronhoopstrukcija (FEV1/FVC < 70%) koja se nakon bronhodilatatora ne menja ili se minimalno menja, odnosno postbronhodilatatorni odnos FEV1/FVC ostaje manji od 70%. Ispitivanjem plućne funkcije se kod bolesnika sa HOBP može otkriti: – kolapsni oblik krivulje protok-volumen (Slika 3), – FEV1 manji od 80%, – povećan: TLC, ITGV, RV, otpori disajnih puteva, – smanjen TLCO i kCO.
176 Spirometrija je potrebna i za procenu težine bolesti. Procena težine bolesti se vrši na osnovu postbronhodilatacijske vrednosti FEV1 (Tabela 3).
Slika 3. Oblici krivulje protok-volumen (1. normalan, 2. opstruktivni, 3. kolapsni).
Tabela 3. Klasifikacija težine HOBP na osnovu postbronhodilatacijske vrednosti FEV1. Stadijum HOBP
Postbronhodilatacijski FEV1
I - Laka HOBP
FEV1 80%
II - Umereno teška HOBP
50% FEV1 < 80%
III - Teška HOBP
30% FEV1 < 50%
IV - Veoma teška HOBP
30% < FEV1
Postbronhodilatacijska spirometrija - FEV1/FVC < 70%
Merenje respiracijskih gasova u arterijskoj krvi je predviđeno samo za bolesnike koji imaju: – FEV1 manji od 50% predviđene vrednosti, ili – objektivne znake respiracijske insuficijencije, ili – saturaciju manju od 94% pri disanju atmosferskog vazduha.
177 Radiografski nalaz je najčešće normalan kod bolesnika sa HOBP. Stoga radiografija grudnog koša nije neophodna za postavljanje dijagnoze HOBP, ali je neophodna ukoliko se razmatra istovremeno postojanje drugih bolesti (bronhiektazije, karcinom, itd.). Radiografski znaci koji ukazuju na ovu bolest su: – paralelne linearne senke koje ograničavaju svetlinu bronha (“tram lines”) – zadebljali prsten ortorendgenski pogođenog segmentnog ili subsegmentnog bronha u parahilusnom delu.redukcija periferne vaskulature pluća – redukovana vaskularna šara – zaravnjene i spuštene dijafragme – horizontalno položena rebra – emfizemske bule (Slika 4) – proširene grane plućne arterije – povećan retrosternalni prostor na profilnoj radiografiji pluća.
Slika 4. Radiografija toraksa pacijentkinje sa urođenom deficijencijom 1-AT.
Kompjuterizova tomografija pluća se ne izvodi rutinski već samo sa ciljem preoperativne procene i potvrde postojanja druge bolesti. Ovom metodom se mogu proceniti težina emfizema i diferencirati različite vrste emfizema (Slika 5).
178
Slika 5. MSCT pacijentkinje sa urođenom deficijencijom 1-AT (emfizemske bule, bronhiektazije, pluralne adhezje). Kompjuterizovanom tomografiom visoke rezolucije (HRCT) se može odrediti gustina pluća jer na sniženu gustinu pluća ukazuje vrednost manja od - 950 HU. Nivo alfa-1 AT u serumu treba meriti kod bolesnika sa HOBP mlađih od 45 godina koji imaju pozitivnu porodičnu anamnezu. Koncentracija 1 AT u serumu ispod 15–20% normale ukazuje na homozigotnu deficijenciju. Diferencijalna dijagnoza Prilikom postavljanja dijagnoze HOBP treba isključiti sledeće bolesti koje se ispoljavaju sličnim simptomima: astma, bronhiektazije, bronhogeni karcinom, slabost levog srca, bronhiolitis, slivanje sekreta iz sinusa („post-nasal drip“). Lečenje Lečenje bolesnika sa HOBP sprovodi multidisciplinarni tim sa ciljem: sprečavanja progresije bolesti, otklanjanja simptoma, prevencije egzacerbacija, poboljšanja podnošenja fizičkog napora i poboljšanja kvaliteta života. Preporučuje se individualizovan terapijski pristup koji obuhvata nefarmakološke i farmakološke mere lečenja (Slika 6).
179
Slika 6. Lečenje stabilne HOBP u skladu sa težinom bolesti, tj. postbronhodilatacijskom FEV1.
Nefarmakološke mere lečenja su: 1) Smanjenje faktora rizika - izbegavanje štetnih noksi (prestanak pušenja, smanjivanje aerozagađenja u zatvorenom prostoru, smanjivanje profesionalne ekspozicije), vakcinacija protiv gripa. Prestanak pušenja je intervencija koja najefikasnije zaustavlja progresiju oštećenja plućne funkcije. Sve bolesnike sa HOBP treba u svakog prilici podsticati da prestanu sa pušenjem. U procesu odvikavanja od pušenja se preporučuju psihosocijalna podrška i medikamentna terapija (supstitucija nikotinom, bupropion, vareniklin). Vakcinaciju protiv influence treba svake godine preporučiti svim osobama sa HOBP jer može da smanji težinu bolesti za oko 50%. Pneumokokna polisaharidna vakcina se preporučuje bolesnicima starijim od 65 godina, kao i mlađim od 65 g. ako imaju FEV1 < 40%. 2) Rehabilitacija se sprovodi sa ciljem: smanjenja simptoma bolesti, poboljšanja kvaliteta života, povećanja fizičke aktivnosti i povećanja emocionalnog učešća u svakodnevnom životu. Podrazumeva multikomponentni program, i to: respiratornu fizioterapiju, fizičko vežbanje (majmanje šestonedeljni program), edukaciju, savete o ishrani. Treba je sprovoditi u svakom stadijumu bolesti jer je praćena malim rizikom od kardiovaskularnih ili drugih neželjenih događaja, a smanjuje dispneju i depresivnost, poboljšava toleranciju napora i kvalitet života, smanjuje broj hospitalizacija i mortalitet. Farmakološke mere lečenja stabilne HOBP su: Ni za jedan od brojnih dostupnih lekova za HOBP ( Tabela 4) nije dokazano da dugoročno modifikuje smanjenje plućne funkcije, koje predstavlja osnovu odliku ove bolesti.
180 Farmakoterapija je korisna za smanjenje simptoma i/ili komplikacija (smanjuje učestalost i broj egzacerbacija), poboljšanje celokupnog zdravstvenog stanje i podnošenja fizičkog napora.
Tabela 4. Lekovi koji se koriste u lečenju HOBP. a) Bronhodilatatori •
Beta2-agonisti – Kratkodelujući – Dugodelujući
•
Antiholinergici – Kratkodelujući – Dugodelujući
•
Kombinacija kratkodelujućeg beta-2 agonista i antiholinergika u 1 inhaleru
•
Metilksantini (teofilin)
b) Kortikosteroidi •
Inhalacioni kortikosteroidi
•
Kombinacija dugodelujućeg beta-2 agonista i kortikosteroida u 1 inhaleru
•
Sistemski kortikosteroidi
c) Mukolitici d) Inhibitori fosfodiesteraze
181 Efikasnost farmakoloških mera lečenja se može proceniti objektivnim i subjektivnim pokazateljima, i to: spirometrijom, pređenom distancom (šestominutni test hodanjem), intenzitetom dispneje procenjene različitim skalama (BDI/TDI, VAS ili Borgova skala), zbirom simptoma (»COPD Assessment Test« - CAT) i učestalošću egzacerbacija. a) Bronhodilatatori su glavni medikamenti koji se koriste u svakom stadijumu bolesti za otklanjanje ili sprečavanje simptoma u HOBP jer: – smanjuju dispneju, – popravljaju FEV1, – smanjuju dinamsku hiperinflaciju te poboljšavaju podnošenje fizičkog napora, – popravljaju kvalitet života, – smanjuju upotrebu dodatnih lekova, – smanjuju broj egzacerbacija i mortalitet. – Inhalacioni put primene bronhodilatatora ima nesumnjivu prednost. Mogu se propisivati po potrebi ili redovno, kao monoterapija ili kombinacija dva ili tri leka, kao kratkodelujući ili dugodelujući bronhodilatatori. Osnovni bronhodilatatori su: antiholinergici, β2-agonisti i teofilin. Izbor između antiholinergika, beta2-agonista, teofilina ili kombinovane terapije zavisi od raspoloživosti lekova i individualnog odgovora u pogledu otklanjanja simptoma i pojave sporednih efekata. Kombinovanje kratkodelujućeg antiholinergika i β2-agonista poboljšava efikasnost lečenja, a smanjuje rizik od neželjenih dejstava u poređenju sa povećavanjem doze jednog bronhodilatatora. Ukoliko bolesnik ima simptome i pored kratkodelujućih bronhodilatatora, propisuje se redovna primena dugodelujućih inhalacionih bronhodilatatora (antiholinergici i/ili beta2agonisti). Propisuju se i bolesnicima koji su imali 2 i više egzacerbacije bolesti u toku poslednje godine. Ovi lekovi su u odnosu na kratkodelujuće bronhodilatatore: – efikasniji jer smanjuju broj egzacerbacija bolesti i poboljšavaju rezultate respiratorne rehabilitacije, – pogodniji jer poboljšavaju komplijansu, – skuplji. – Oralni teofilin se može koristiti kao redovna terapija jer može da smanji simptome. Njegov mehanizam delovanja nije dovoljno razjašnjen, ali se zasniva na antiinflamacijskom i bronhodilatatornom efektu. Sa njegovom primenom treba biti oprezan zbog uskog terapijskog opsega i mogućih neželjenih efekata. b) Dodavanje inhalacionih glikokortikoida redovnoj bronhodilatatornoj terapiji odgovarajuće je za bolesnike sa simptomatskom HOBP, kada je FEV1<50% (III stadijum: teška HOBP i IV stadijum: vrlo teška HOBP) i sa ponavljanim egzacerbacijama (dve i više u toku jedne godine). Kliničke studije o inhalacionim kortikosteroidima su pokazale efikasnost u smanjenju broja egzacerbacija kod teške i vrlo HOBP, ali bez uticaja na FEV1. Hronično lečenje sistemskim kortikosteroidima treba izbegavati zbog brojnih i teških neželjenih efekata.
182 c) Mukolitici mogu biti terapijski efikasni kod bolesnika koji imaju hiperprodukciju sputuma. d) Inhibitori fosfodiesteraze-4 (roflumilast) imaju antiinflamacijski efekat i propisuju se sa ciljem smanjenja učestalosti egzacerbacija kod bolesnika sa simptomima hroničnog bronhitisa čiji je FEV1 < 50%, a imaju česte egzacerbacije.
Palijativno lečenje se sprovodi u terminalnoj fazi bolesti sa ciljem redukcije dispneje i pridružene anksioznosti. Predlaže se primena malih doza sedativa, kao što je oralni oblik morfijuma (oramorf) 10 mg po potrebi ili diazepam 2 mg dva puta dnevno, uz oprez zbog mogućeg razvoja hiperkapnije. Oksigenoterapija je glavni vid u lečenja u IV stadijumu bolesti (vrlo teška HOBP) jer produžava preživljavanje. Sprovodi se kao dugotrajna primena kiseonika („long term oxygen therapy“ - LTOT) dobijenog kiseoničnim koncentratorom, i to najmanje 15 sati dnevno, a obavezno za vreme spavanja, sa protokom od 1-2 L/min, preko binazalne sonde. Kriterijumi za propisivanje LTOT su: – PaO2 < 7.3 kPa (55 mmHg), Ili – PaO2 između 7.3 kPa i 8 kPa (60 mmHg) uz jedan od sledećih patoloških stanja: sekundarna policitemija, periferni edemi zbog srčane insuficijencije, plućna hipertenzija. Neinvazivna ventilacija (NIV) se propisuje bolesnicima sa LTOT koji: – imaju tokom dana visoku hiperkapniju, ili – osim HOBP, imaju i opstruktivnu „sleep” apneju. Hirurško lečenje u vidu smanjenja volumena pluća („Lung Volume Reduction Surgery“LVRS) je indikovana u cilju smanjenja hiperinflacije, a kod brižljivo odabranih bolesnika sa velikim emfizemskim bulama. Nakon ove intervencije dolazi do poboljšanja parametara plućne funkcije, boljeg podnošenja napora i poboljšanja kvaliteta života. Transplantacija pluća se razmatra kod bolesnika sa vrlo teškom HOBP (IV stadijum) čiji je BODE indeks veći od 5. Česte su komplikacije: akutno odbacivanja transplantata, infekcije oportunističkim mikroorganizmima, obliterirajući bronhiolitis. Primena antibiotika i antioksidanasa nije, za sada, pokazala značajnu efikasnost u lečenju stabilne HOBP. Od svih fenotipova HOBP koji se opisuju, sledeća tri su povezana sa prognozom i terapijskim odgovorom: a) fenotip sa čestim egzacerbacijama HOBP - ima najmanje 2 egzacerbacije za godinu dana, a povoljno reaguje na dodavanje inhalacionih kortikosteroida na dugodelujuće bronhodilatatore; b) fenotip sa preklapanjem HOBP i astme – ima povećanu varijabilnost protoka vazduha kroz disajne puteve i delom reverzibilnu bronhoopstrukciju, a povoljno reaguje na inhalacione kortikosteroide uz bronhodilatatore;
183 c) fenotip emfizema - ima hiperinflaciju, a slab terapijski odgovor na inhalacione kortikosteroide; propisuje se individualizovana terapija zasnovana na dugodelujućim bronhodilatatorima i rehabilitaciji. Egzacerbacije HOBP Egzacerbacija HOBP se definiše kao akutni događaj koji se karakteriše pogoršanjem disajnih tegoba (dispneje, kašlja i/ili hiperprodukcije sputuma), većem od svakodnevnih varijacija, a zahteva promenu medikamentnte terapije (GOLD, 2011). Mogu da se jave i: pospanost, umor, smanjena pokretljivost, febrilnost, itd. Egzacerbacije bolesti su najčešće uzrokovane aerozagađenjem, promenom temperature vazduha, virusnim i bakterijskim respiratornim infekcijama. Ne traju kratko – nekad je potrebno i šest nedelja da se pacijent vrati u prethodno stanje, nisu trivijalne jer mogu izazvati teško pogoršanje zdravstvenog stanja i letalni ishod, niti su jevtine jer odnose najveći deo troškova za lečenje HOBP. Pogoršanja HOBP ubrzavaju progresiju bolesti sa smanjenjem FEV1. Zbrinjavanje se vrši u składu sa težinom egzacerbacije HOBP procenjene na osnovu kliničke slike (Tabela 5). Izvođenje spirometrije se ne preporučuje jer je bolesniku sa egzacerbacijom bolesti teško da izvede zahtevani disajni manevar pa su i rezultati merenja nedovoljno precizni. Merenje respiracijskih gasova u arterijskoj krvi je predviđeno samo za bolesnike koji imaju objektivne znake respiracijske insuficijencije ili saturaciju manju od 94%.
184 Tabela 5. Karakteristike kliničke slike egzacerbacije HOBP. Simptomi
Objektivni znaci
Pogoršanje dispneje
Poremećaj svesti (konfuzija, somnolencija,
Povećanje purulencije sputuma
sopor, koma)
Povećanje količine sputuma
Centralna cijanoza Respiratorni znaci – tahipneja – angažovanje pomoćne disajne muskulature – paradoksni pokreti grudnog koša – hiperinflacija Kardiovaskularni znaci – tahikardija – hemodinamska nestabinost – znaci insuficijencije desnog srca
Većina egzacerbacija se sanira u ambulantnim uslovima. Inhalaciona primena kratkodelujućih bronhodilatatora (beta-2 agonista sa ili bez antiholinergika) predstavlja inicijalni terapijski režim. Ukoliko nema povoljnog odgovora treba primeniti lekove preko inhalatora, potom povećati dozu leka i dodati antiholinergike ako nisu bili primenjivani. Sistemski glikokortikoidi se propisuju u srednje teškim i teškim egzacerbacijama, odnosno kada je FEV1 50% predviđene vrednosti, i to u dnevnoj dozi od 20 do 40 mg prednizolona u toku 10-14 dana, sa postepenim smanjivanjem doze.
185
Antibiotici se propisuju u slučaju povećanja količine sputuma, pojave purulentnog sputuma i pojačanja kašlja, kao i kod bolesnika kojima je potrebna mehanička ventilacija. Primena antimikrobnog sredstva traje 7 – 10 dana, a izbor se vrši prema prema očekivanom uzročniku uzročniku (S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis). Indikacije za bolničko lečenje su: • izrazito pogoršanje simptoma (dispneja u miru) • HOBP teškog stepena • pojava novih znakova (cijanoza, periferni edemi) • ambulantno lečenje nije dovelo do poboljšanja • postojanje teže pridružene bolesti • česte egzacerbacije • starije životno doba • nemogućnost lečenja u kućnim uslovima • nemogućnost sprovođenja dijagnostike. Lečenje u bolničkim uslovima se zasniva na primeni bronhodilatatora, sistemskih kortikosteroida, oksigenoterapiji i NIV. Oksigenoterapija se sprovodi sa ciljem poboljšanja saturacije do nivoa od 88-92%. Neinvazivna ventilacija smanjuje respiratornu acidozu, respiratornu frekvenciju, intenzitet dispneje i dužinu hospitalizacije.
Komorbiditet Komorbiditet kod bolesnika sa HOBP je često povezan sa sistemskim posledicama koje povećavaju težinu bolesti i morbiditet, a nastaju usled sistemske inflamacije, tkivne hipoksije i oksidativnog stresa. Najčešće komorbidne bolesti kod njih prikazane na Tabeli 5.
186 Tabela 6. Komorbiditet u HOBP. Komorbiditeti – Kaheksija
– Bronhogeni karcinom
– Hronična srčana insuficijencija
– Plućna hipertenzija
– Hipertenzija
– Depresija
– Koronarna bolest
– Slabost skeletne muskulature
– Diabetes
– Obstruktivna sleep apneja
– Metabolički sindrom
– Normocitna anemija
– Osteoporoza
– Plućne infekcije
Komorbidne bolesti u velikoj meri utiču na težinu kliničke slike i na evoluciju HOBP jer: – povećavaju broj hospitalizacija i mortalitet, – utiču na izbor lekova koji se mogu upotrebiti za lečenje HOBP, – značajno utiču na kvalitet života obolelih, porast broja hospitalizacija i mortaliteta. Kombinacija komorbiditeta još više pogoršava rizik od nepovoljnog toka bolesti. Stoga je kod bolesnika obolelih od HOBP potrebno da se brižljivo izvrši evaluacija komorbidnih bolesti i sprovede adekvatno lečenje.
187
Literatura 1. Halbert RJ, Natoli JL, Gano A, Badamgerav E, Buist AS, Mannino DM. Global burden of COPD: systematic review and meta-analysis. Eur Respi J 2006;28:523-32. 2. Celi BR, Mac Nee W, ATS/ERS task Force. Standards for the diagnosis and treatment of patients with COPD: a summary of the ATS/ERS position paper. Eur Respir J 2004; 23:93246. 3. Peacock JL, Anderson HR, Bremner SA, et al . Outdoor air pollution and respiratory health in patients with COPD. Thorax 2011;66:591-6. 4. Global initiative for chronic obstructive pulmonary disease. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive pulmonary disease (revised 2011). http://www.goldcopd.org/uploads/users/files/GOLD_Report_2011_Feb21.pdf 5. Hoogendoorn M, Feenstra TL, Hoogenveen RT, et al. Long-term effectiveness and cost-effectiveness of smoking cessation interventions in patients with COPD. Thorax 2010;65:711-18. 6. Tashkin DP, Celli B, Senn S, et al. A 4-year trial of tiotropium in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med 2008;359:1543-55. 7. Tashkin DP, Fabbri LM. Long-acting beta-agonists in the management of chronic obstructive pulmonary disease. Respir Res 2010;11:149. http://respiratoryresearch.com/content/11/1/149. 8. Drummond DJ, DasenbrodX EC, Pitz ME, Murphy DJ, Fan E. Inhaled corticosteroids in patients with stable chronic obstructive pulmonary disease: a systematic review and metaanalysis. JAMA 2008;300:2407-16. Barnes P, Celli BR. Systemic manifestations and comorbidities of chronic obstructive pulmonary disease. Eur Respir J 2009;33:1165-85.
188
GOJAZNOST I PLUĆNE BOLESTI (Dragica Pešut) Medicinski fakultet Univerziteta u Beogradu; Klinika za pulmologiju Kliničkog centra Srbije, Beograd
Reči za Indeks:
anestezija
astma
atelektaza BMI – body mass indeks, pokazatelj telesne mase dispneja gojaznost
HOBP OSA - obstructive sleep apnea respiracijska insuficijencija sindrom hipoventilacije gojaznih
UVOD Svetska zdravstvena organizacija (SZO) dala je preporuke za procenu stepena uhranjenosti zasnovanih na merenju pokazatelja telesne mase (eng. body mass index - BMI). Gojaznost je prisutna ako je BMI veći od 30 kg/m2 (Tabela 1). Smatra se da preko 1,6 biliona odraslih u svetu ima prekomernu telesnu masu a da je 400 miliona gojazno. Prevalencija gojaznosti u evropskim zemljama se trostruko povećala tokom poslednje dve decenije, što je imalo odraza i na zdravlje stanovništva i na ekonomiju. Povećani morbiditet i mortalitet udružen sa gojznošću nađen je u brojnim hroničnim bolestima, uključujući kardiovaskularne i metaboličke bolesti, hiperkoagulabilna stanja, bol u sklopu lumbalnog sindroma, osteoartritis i maligna oboljenja, ali i u akutnim bolestima kao što je pandemijska influenca A (H1N1). U Velikoj Britaniji, gojaznost doprinosi nastanku 30.000 smrtnih ishoda godišnje i 3,5 biliona £ troškova u zdravstvu. U Sjedinjenim Američkim Državama, godišnji troškovi za zdravstvo su skoro 40% veći za gojazne bolesnike u poređenju sa onima sa normalnim BMI. SZO predviđa da će 10% svetskog stanovništva biti gojazno do 2015. godine. Mnogi gojazni bolesnici se žale na nedostatak vazduha pri fizičkom naporu a brojne studije su pokazale negativni fizioloski efekat gojaznosti na plućnu funkciju. Osim toga, gojazne osobe često imaju i druge simptome i bolesti respiratornih organa, sindrom opstrukcijske apneje u snu (eng. obstructive sleep apnea - OSAS), hipoventilacijski sindrom usled gojaznosti (HSG), hroničnu opstrukcijsku bolest pluća (HOBP), astmu, plućnu tromboemboliju i aspiracionu pneumoniju. Anestezija nosi kod gojaznih osoba veći rizik a broj postoperativnih komplikacija je veći. Uticaj gojaznosti na pojavu i tok plućnih bolesti je kompleksan i prevazilazi obične mehaničke i fizičke posledice povećane težine i sa njom udruženih inflamacijskih i metaboličkih bolesti.
189 Tipovi gojaznosti i njihov uticaj na pluća Iako je značajan u definiciji gojaznosti, BMI ne daje dovoljno informacija o distribuciji i akumulaciji masnog tkiva, koja je od presudnog značaja za mehaniku disanja, pojavu i tok plućnih bolesti kao posledice gojaznosti. U opštoj populaciji se razlikuju dva osnovna tipa gojaznosti: centralna perfierna. Centralna gojaznost je mnogo češća kod muškaraca. Karakteriše je povećanje količine masnog tkiva na prednjem zidu grudnog koša, prednjem abdominalnom zidu i visceralnim organima. Periferna gojaznost je češća kod žena sa adipozitetom lokalizovanim periferno u potkožnom tkivu. Dok periferna gojaznost daje manje komplikacija i manje remeti plućnu funkciju, abdominalna gojaznost je udružena sa pogoršanjem plućne funkcije i simptomima respiratornog sistema. Istraživanja odnosa drugih parametara gojaznosti - obima struka i kukova, i debljine abdominalnog masnog tkiva, pokazale su da postoji jasna korelacija ovog odnosa sa oštecenjem plućne funkcije. Prekomerna težina sa akumulacijom masti na prednjem zidu grudnog koša zbog gojaznosti smanjuje komplijansu toraksnog zida i čvrstinu respiratornih mišića uz porast disajnog rada i otpora disajnih puteva. Nakupljanje masnog tkiva na prednjem abdominalnom zidu i abdominalnim visceralnim organima utiče na pokrete dijafragme, smanjenje ekspanzije bazalnih delova pluća tokom inspirijuma i zatvaranje perifernih partija pluća sa ventilacionoperfuzionim poremećajima i arterijskom hipoksemijom. Ove promene doprinose učestaloj pojavi plućnih poremećaja gojaznih osoba, što je naročito izraženo pri fizičkom naporu i u položaju supinacije (na primer, za vreme spavanja i perioperativno, tokom anestezije). Izgleda da promene plućnih volumena mogu da nastanu i u ranoj fazi gojaznosti i da nisu oganičene samo na tzv. morbidno gojazne osobe, one čiji je BMI veći od 40 kg/m2. Redukcija FRC i ERV zbog gubitka bazalnih volumena može da se dogodi kod bolesnika sa prekomernom telesnom masom (BMI: 25–30 kg/m2) ali i kod relativno vitkih sa obimom struka iznad normalnih vrednosti. Centralna gojaznost i fiziologija disanja Gojaznost, naročito teška centralna gojaznost, utiče na fizioloiju respiratornog sistema i u miru i pri fizičkom naporu. Smanjenje ekspirijumskog rezidualnog volumena, funkcijkog rezidualnog kapaciteta i plućne komplianse kao i oštećenje mehanike respiratornog sistema izaziva restrikcijski poremećaj ventilacije. Nizak funkcijski rezidualni kapacitet i redukcija ekspirijumskog rezervnog volumena povecavaju rizik od smanjenja ekspirijumskog protoka i zatvaranja disajnih cevi za vreme mirnog disanja. Iz ovoga proističe ograničenje
190 ekspirijumkog protoka i pojava unutrasnjeg ili autopozitivnog pritiska na kraju ekspirijuma (PEEPi), posebno u polozaju supinacije. Ovo povećava disajni rad preko praga opterećenja respiratornih mišića što vodi dispneji. Značajna redukcija ekspirijumskog rezervnog volumena (ERV) može da dovede do poremećaja u distribuciji sa zatvaranjem disajnih puteva u odgovrajućim zonama pluća, izazivajuci ventilaciono-perfuzioni poremećaj i poremećaj gasne razmene. Gojaznost takođe može da ošteti mehaničku funkciju gornjih disajnih puteva, neuromišićnu snagu i dovede do porasta potrošnje kiseonika, što, pak, povećava disanjni rad i utiče na kontrolu ventilacije. Ova kombinacija poremećaja kontole ventilacije, povećane produkcije CO2 i redukovane ventilacije čine osnovu hipoventilacijskog sindroma gojaznih.
Gojaznost i mehanika disanja Povećanje telesne težine i BMI udruženo je sa smanjenjem plućnih volumena, što se spirometrijski ogleda pretežno u restrikscijskom poremećaju ventilacije. Porast BMI smanjuje forsirani ekspirijumski volumen u prvoj sekundi (FEV1), forsirani vitalni kapacitet (FVC), funkcijski rezidualni kapacitet (FRC), i ekspirijumski rezervni volumen (ERV). U teškoj gojaznosti (BMI > 40 kg/m2), takođe dolazi do umerenog smanjenja rezidualnog volumena (RV) i totalnog plućnog kapaciteta (TLC). U tako ekstremnom stepenu gojaznosti, FRC se priblizava RV. Tabela 1. Procena stepena uhranjenosti na osnovu BMI* (preporuka SZO) Stepen uhranjenosti BMI Pothranjeni <18,5 kg/m2 Normalno uhranjeni 18,5-24,9 kg/m2 Prekomerna telesna masa 25-29,9 kg/m2 Gojaznost ≥30 kg/m2 Morbidna gojaznost ≥40 kg/m2 *BMI = Body Mass Index (eng), pokazatelj telesne mase
Plućna funkcija i metabolički efekti gojaznosti Gojaznost je mnogo češće udružena sa restrikcijskim nego sa opstrukcijskim poremećajem ventilacije pluća sa niskim FVC i povišenim odnosom FEV1/FVC. Odnos izmedju FEV1 i BMI nije pravolinijski; stopa opadanja FEV1 je znatno viša nego ona kod FVC ili ERV. Veza između porasta BMI i redukcije FVC je snažnija nego između BMI i FEV1. Niske vrednosti FEV1 se vidjaju i u drugim hroničnim bolestima kao što je arterijska hipertenzija, dislipidemija, cerebrovaskularne bolesti i karcinom pluća. Iako ova udruženost gojaznosti sa hroničnim bolestima i stanjima jos uvek nije jasna, izgleda da je FEV1 dobar prediktor sveukupnog morbiditeta i mortaliteta, sa povišenim vrednostima C-reaktivnog proteina (CRP) koje su u korelaciji sa redukcijom FEV1. Abdominalna gojaznost i loša plućna funkcija su udružene sa niskim stepenom inflamacijskog stanja, koje može da doprinese nastanku metaboličkih poremećaja i bolesti. Tako je dokazno
191 postojanje povišene vrednosti interleukina (IL) 6 i 8, tumor nekrotizirajućeg faktora (TNF), CRP, leptina i nižeg nivoa adiponektina, koji pomaže u regulaciji osetljivosti na insulin. Masno tkivo se danas smatra endokrinim organom, koji otpušta adipocitokine. Ovi utiču na sistemsku inflamaciju, najverovatnije podstaknutu hipoksemijom koju je indukovala gojaznost ili/i odgovarajuće plućne bolesti kao sto su OSAS, hipoventilacijski sindrom gojaznih (HSG), ili HOBP. U jednoj studiji Leonea i sar. ostećenje plućne funkcije (parametri: FEV1, FVC, FEV1/FVC) bilo je udruženo sa komponentama metaboličkog sindroma i to najznačajnije sa abdominalnom gojaznošću (parametar: veći obim struka) i sa povišenim lipoproteinima male gustine, arterijskom hipertenzijom i rezistencijom na insulin. Ove korelacije su bile nezavisne od starosti bolesnika, pola, BMI, prethodnog postojanja kardiovaskularnih bolesti, pušenja duvana i alkoholizma. Sve spirometrijski nadjene promene bile su u sklopu restriktivnog plućnog sindroma, koji je tipična posledica plućnih promena u gojaznosti. Respiratorni simptomi kod gojaznih Čak i u odsustvu plućne bolesti, prekomerno teške i gojazne osobe mnogo češće imaju respiratorne simptome nego one sa normalnim BMI. Brojne studije su pokazale učestalije anamnesticke podatke o dispneji i sviranju u grudima u miru i pri naporu kod gojaznih u poređenju sa vitkim osobama. U velikoj švedskoj studiji gojaznih bolesnika, gde su ispitivani bolesnici u očekivanju operacije za redukciju masnog tkiva, nađeno je da ih je 80% imalo dispneju pri naporu tj. pri penjanju dva sprata stepeništem. Nedavno su objavljeni rezultati ispitivanja gojaznih, inače, zdravih žena od kojih je više od jedne trećine osećalo nedostatak vazduha pri fizičkom naporu. Ispitivana je potrošnja kiseonika respiratornih mišića za vreme ventilacije u grupi intubiranih i anesteziranih morbidno gojaznih bolesnika u poređenju sa vitkim osobama iz kontrolne grupe. Gojazni bolesnici su pokazali porast od 16% u respiratornom radu i potrebi za kiseonikom. U jednoj drugoj studiji zdravih gojaznih žena, takođe je dovedena u vezu dispneja pri naporu sa povećanim radom disajne muskulature. Nađeno je povećanje potrebe za kiseonikom od 70% kod dispnoičnih gojaznih žena u poređenju sa gojaznim osobama iz kontrolne grupe (sa signifikantno manjom dispnejom pri naporu). Pri tom nije bilo druge nađene razlike u plućnoj funkciji, mehanici respiratornog sistema, strukturi tela ili distribuciji masnog tkiva, niti dokaza koji bi govorili u prilog postojanja srčane slabosti ispitanika. Nekoliko skorašnjih studija pokazalo je da je osećaj značajne dispneje pri naporu u gojaznih u vezi sa povećanom potrebom za kiseonikom tokom ventilacije, što se dodatno pogoršava pri fizičkom naporu. Pokazano je da se funkcija respiratornih mišića pogoršava u gojaznosti prema modelu sličnom onome kod hroničnih respiratornih bolesti kao što je HOBP. To, takođe, može da bude u vezi sa redukcijom sveukupne mišićne mase. Istraživanja su pokazala da gubitak telesne težine pomaže oporavku funkcije respiratornih mišića. Stoga, povećano opterećenje mehaničkim radom u gojaznosti može da preoptereti respiratorne mišiće kroz kombinaciju povećanog disajnog rada i smanjene efikasnosti respiratornih mišića. Kod normokapničnih gojaznih osoba često je prisutna povećana kontrola respiracije a nađena je njena udruženost sa povećanim gušenjem i smanjenim plućnim volumenima. I respiratorni simptomi i funkcija se popravljaju iza reduktivne hirurške operacije odstranjenja
192 ili smanjenja masnog tkiva. Činjenica je da smanjenjem težine može da se zaustavi i preobrati redukcija plućne funkcije i povećane dispneje kao posledica gojaznosti. Još uvek je nejasno zašto samo deo gojaznih osoba oseća nedostatak vazduha pri fizičkom naporu. Istovremeno postojanje drugog oboljenja ometa procenu uticaja gojaznosti na razvoj respiratornih simptoma a to su najčešće pušenje, HOBP i kardiovaskularne bolesti. Gojaznost i OSA OSA se karakteriše ponavljanim opstruktivnim apnejama zbog kolapsa gornjih disajnih puteva tokom spavanja. Ovo ima za posledicu ponavljanu noćnu desaturaciju kiseonika, isprekidano spavanje i prekomernu pospanost tokom dana. Rizik od nastanka OSA znatno se povećava sa povećanjem BMI. Kod onih sa teškom gojaznošću (BMI > 40 kg/m2), rizik od nastanka OSA je između 55% i 90%. Obim vrata se smatra boljim prediktorom OSA od BMI, dok se obim abdomena pokazao boljim prediktorom nastanka OSA i od obima vrata i od BMI. O ostalim faktorima koji doprinose nastanku OSA i drugim detaljima vezanim za bolest, v. odgovarajuće poglavlje ovog priručnika. Zahvaljujući savremenoj epidemiji gojaznosti, incidencija i prevalencija OSA dostižu neslućene razmere sa tendencijom da rastu. Iako rezultati svih epidemioloških studija nisu dosledni, ima dokaza da povećanje telesne težine ima veći uticaj na pojavu OSA kod muškaraca i žena u menopauzi u poredjenju sa ženama pre menopauze. Izgleda da gojaznost igra veliku ulogu u povećanju pasivnog mehaničkog pritiska, koji doprinosi opstrukciji gornjih disajnih puteva povećanjem masnih depozita u mekom tkivu vrata i jezika, doprinoseći porastu ekstra-luminalnog pritiska u farinksu koji povecava kritični pritisak zatvaranja, pa time povećava rizik od kolapsa disajnih cevi. Što je veći stepen gojaznosti gora je noćna hipoksemija u OSA, delom zbog porasta potrebe za kiseonikom. Tokom apneje, kod gojaznih bolesnika brže dolazi do desaturacije kiseonika nego kod vitkih osoba iz kontrolne grupe. Ima dokaza da nedovoljno spavanje utiče na povećanje telesne mase direktnim efektom na povećan unos hrane. U studiji na zdravim ljudima koji su imali skraćen period spavanja na manje od 4 sata tokom dve noći, nađen je povećan unos ugljenih hidrata i kalorijski bogate hrane. Nađeno je da ispitanici imaju niži nivo leptina u serumu i povišen nivo grelina. Poznato je da leptin suprimira apetit, a grelin, izgleda, stimuliše osećaj gladi. Nekoliko studija se bavilo ispitivanjem indukovanog gubitka težine specijalnom dijetom namenjenom intenzivnoj redukciji telesne mase a rezultati su obećavajući. Kontinuirani napor u redukciji telesne mase može da pomogne u sprečavanju urgentnih stanja kakva nosi komorbiditet kao rezistencija na insulin i kardiovaskularna bolest. Hipoventilacijski sindrom gojaznih (HSG) - raniji naziv – Pikvikov sindrom Teška gojaznost je jedan od patofizioloskih faktora hipoventilacijskog sindroma. HSG podrazumeva da je kod jedne osobe BMI veći od 30 kg/m2 (tj, da klinicki postoji gojaznost) i da je prisutan poremećaj disanja u snu sa pospanošću tokom dana uz hiperkapniju (PaCO2 >45mmHg; 6 kPa), sve u odsustvu druge plućne bolesti. Kliničkom slikom dominira dispneja tokom uobičajenih dnevnih aktivnosti u odsustvu paralize, loš kvalitet spavanja, prekomerni osećaj umora i pospanost tokom dana, glavobolja
193 koja je najčešće ispoljena noću ili u ranim jutarnjim satima, cijanoza i znaci popuštanja desnog srca. Pored anamneze i fizikalnig pregleda, u dijagnozi HSG su važni - Testovi plućne funkcije - Radiogram grudnog koša - Gasne analize arterijske krvi i njihov noćni monitoring Na osnovu rezultata ovog početnog ispitivanja, nameće se potreba za ventilatornom poligrafijom tokom noći (praćenje samo respiratornih signala) i polisomnografiojom (respiratorni i neurološki signali; EEG, EOG, EMG). Bolesnici sa HSG imaju puno fizičkih sličnosti sa bolesnicima koji boluju od OSA, uključujuci gojaznost, više mallampati skorove (v. poglavlje OSAS), i povećan obim vrata i struka. Mnogi bolesnici sa SHG pate od poremećaja disanja u snu i često kao problem navode hrkanje uz podatak o prekidima disanja u snu, koje su posvedočile druge osobe. Tačna prevalencija HSG u opštoj populaciji još uvek nije poznata, iako neke epidemiološke studije ukazuju da bi takvih moglo dabude oko 10% odsvih bolesnika sa OSA. U najvećoj studiji na preko 1000 bolesnika kojom je ispitivana prevalencija dnevne hiperkapnije u bolesnika sa OSA, ova je nađena u 11% bolesnika. Evaluacija odnosa između povišenog PaCO2 i stepena gojaznosti pokazala je da je ova prevalencija veća sa porastom BMI. Izgleda da retencija CO2 u HSG nije izazvana samo povećanim BMI, već da tu učestvuju i drugi faktori. Mnogim gojaznim bolesnicima koji razviju OSA bolest ne progredira do HSG i hiperkapnije. Mali procenat bolesnika sa HSG nikada ne razvije OSA, već ostanu sa samo hroničnom hipoventilacijskom dnevnom hiperkapnijom. Veruje se da normokapnične gojazne osobe uspevaju da savladaju mehaničke teškoće restrikcijskih plućnih bolesti usled gojaznosti, pojačavajući kontrolu respiracije i minutnu ventilaciju da održe normalnim PaO2 i PaCO2. Međutim, kod bolesnika sa HSG, ova respiratorna kompenzacija se gubi usled poremećaja u centralnoj kontroli disanja. Mnoge studije su ispitivale efekat centralnog masnog tkiva, čije metaboličke i endokrine funkcije mogu da utiču na centralnu kontrolu disanja. Pokazano je da leptin kao hormonski proizvod masnog tkiva, pomaže u sprečavanju unosa prekomerne količine hrane supresijom apetita, pa tako doprinosi sprečavanju dodatnog dobijanja u težini. Ukazuje se na mogućnost da leptin takođe igra ulogu u održavanju adekvatne minutne ventilacije u gojaznih osoba. Gojazni miševi sa deficitom leptina imali su smanjenu ventilaciju u odgovoru na hiperkapniju, koja se poboljšala po dodavanju leptina. Značajan procenat gojaznih bolenika ima povišene nivoe leptina, što ukazuje na izgrađenu toleranciju prema negovim efektima (rezistencija na leptin). Pokazana je značajna povezanost između hiperkapnijskog odgovora ventilacije i višeg nivoa leptina u serumu gojaznih bolesnika sa ili bez OSA. Čak, u OSA sa hroničnom hiperkapnijom, nivoi leptina su bili viši. Na kraju, pokazana je i primetna redukcija nivoa leptina iza lečenja CPAP-om. Ove studije ukazuju na značajnu ulogu leptina i naglašavaju potencijalni značaj razvoja rezistencije na leptin u gojaznosti i HSG. Važno je da se napravi razlika između OSA, HSG i preklapanja OSA/HSG, jer terapija može da bude različita. Ova stanja mogu da se nazovu respiracijskom insuficijencijom usled gojaznosti. Neinvazivna ventilacija se koristi u lečenju bolesnika sa hiperkapnijskom respiracijskom isuficijencijom usled HSG i bolesnika koji nisu uspeli da ostvare adekvatnu ventilaciju uz pomoć CPAP.
194 Bolesnici sa HSG obično imaju veći BMI, više teške dnevne hiperkapnije i više nivoe AHI u odnosu na bolesnike sa OSA. Noćna desaturacija je često mnogo dublja i češća, rezultujući u dubljim nivoima noćne hipoksemije i hiperkapnije. Ovo može da pogoduje većoj simpatičkoj aktivnosti, povećanom oksidativnom stresu i većem riziku za kardiovaskularne bolesti. Stanju doprinose i bolesti metaboličkog sindroma (hiperholesterolemija, insulinska rezistencija i diabetes mellitus). Hronična dnevna hipoksemija i hiperkapnija u bolesnika sa HSG udružena je sa visokim rizikom od nastanka plućne hipertenzije, slabosti desnog srca i cor pulmonale. Ne čudi što su mortalitet i morbiditet kod HSG mnogo veći nego kod OSA ili kod samo gojaznih osoba. Osnovna terapijska mera u HSG je neinvazivna ventilacija (NIV) sa oksigenoterapijom. Gojaznost i astma Brojna ispitivanja su pokazala da gojazne osobe sa astmom imaju češće akutizaciju bolesti, koriste više lekova, posebno glikokortikoida i teofilinskih preparata, često se javljaju urgentnoj službi i imaju više hospitalizacija u odnosu na obolele od astme koji nisu gojazni. Njihove hospitalizacije su dugotrajnije. Učestalost simptoma nedostatka vazduha i sviranja u grudima na koje se ovi bolesnici žale, povećava se sa BMI. Čak, astma izgleda da je češća u onih sa prekomernom težinom i gojaznih od drugih osoba iz opšte populacije. U jednoj meta-analizi epidemioloških studija, prevalencija astme bila viša (do 38%) u osoba sa prekomernom težinom i do 92% u gojaznih. Nisu nađene razlike u incidenciji u odnosu na pol. Istraživano je i moguće preterano dijagnostikovanje astme u gojaznih bolesnika; pa ipak, uprkos višoj stopi pogrešnih dijagnoza astme kod svih bolesnika (do jedne trećine), nije bilo jasne povezanosti ovih grešaka sa gojaznošću. Nije razjašnjeno da li učestaliji respiratorni simptomi ovih bolesnika potiču od astme ili od prekomerne težine. Iako se simptomi astme povećavaju kako raste BMI, ovo nije bilo povezano sa povećanjem hiperodzivnosti disajnih puteva. Gojazni bolesnici koji su uspeli da smršaju ili su se podvrgli operacijama redukcije masnog tkiva imali su poboljšanje plućne funkcije i manje simptoma astme. Nije bilo promena u hiperodzivnosti disajnih puteva ili inhaliranom azot-dioksidu. Izgleda da BMI ne utiče na broj eozinofila ili nivo IgE u serumu. Bez mogućnosti da se pokaže korelacija između gojaznosti i inflamacije disajnih puteva, pretpostavlja se da udruženost između gojaznosti i astme koju prikazuju epidemiološke studije primarno potiče od ventilatorne mehanike a ne od inflamacije. Smanjen lumen disajnih puteva može da dovede do zarobljavanja vazduha i dinamske hiperinflacije koja dovodi do povećanja dispneje i sviranja u grudima, posebno tokom infekcije respiratornog trakta. Ukazano je i na mogućnost da sistemska inflamacija u gojaznosti može da doprinese neosetljivosti na glikokortikoide koja se viđa kod nekih bolesnika sa astmom. Gojazne osobe imaju povećani nivo medijatora inflamacije, IL-6, IL-8 i TNF, koji potencijalno mogu da utiču na glikokortikoidnu osetljivost. Povišen nivo leptina kod gojaznih je takođe uzet u obzir pa je dokazan i pad kliničkog odgovora na beklometazon u korelaciji sa porastom BMI. Gojaznost i HOBP HOBP se karakteriše progresivnom i pretežno ireverzibilnom opstrukcjom disajnih puteva a javlja se pretežno kod pušača (v. odgovarajuce poglavlje). HOBP i gojaznost pokazuju kompleksne sličnosti osobina, koje su sastavni deo svakog od ova dva stanja. U oba se viđa
195 pogoršanje plućne funkcije, hipoksija i sistemska inflamacija niskog stepena, koja doprinosi pojavi većeg morbiditeta i mortaliteta. Kombinovani efekti gojaznosti i HOBP doprinose pogoršanju plučne funkcije. FEV1 se smanjuje u pogošanju oba ova stanja. HOBP pogoršava opstrukciju disajnih puteva i hipoksiju, što, uz pušenje, povećava plućni i sistemski oksidativni stres. Ovo se posebno događa u sindromu preklapanja u kojem kombinacija HOBP, gojaznosti i OSA pogoršava noćnu i dnevnu hipoksemiju i hiperkapniju, što, uz prekomernu aktivnost simpatičkog sistema, vodi povećanju kardiovaskularnog i metabolickog morbiditeta i mortaliteta sa dokazanom povećanom lokalnom i sistemskom inflamacijom. Kod bolesnika sa OSA i HOBP (sindrom preklapanja) postoji povišeni rizik od nastanka respiratorne insuficijencije, plućne hipertenzije i plućnog srca (cor pulmonale) u poređenju sa bolesnicima koji imaju samo HOBP. Ovo je nezavisno od stepena opstrukcije disajnih puteva. Studije su pokazale da je u ranoj fazi HOBP (GOLD stadijumi 1 i 2), gojaznost u pozitivnoj korelaciji sa porastom mortaliteta. Ova udruženost je u najvećoj korelaciji sa povišenom količinom masnog tkiva i obimom struka i to više nego sa BMI ili mršavim tkivom. Kao posledica povećane dispneje pri fizičkom naporu usled HOBP, javlja se redukcija fizičkih mogućnosti. Upotreba oralnih kortikosteroida se povećava; bolesnici dobijaju još više u težini i masnom tkivu dok skeletni mišići gube kondiciju sa gubitkom tzv. mršave mase. Postoji veća prevalencija prekomerne težine i gojaznosti u bolesnika sa ranim stadijumima HOBP u poređenju sa opštom populacijom, ali je paradoksalno niži BMI bolesnika u srednje do teškom stadijumu HOBP (GOLD stadijumi 3 i 4). U ovim poslednjim stadijumima HOBP, niže vrednosti BMI (>25 kg/m2) izgleda da govore za lošiju prognozu. Najznačajnija povezanost postoji između pogoršanja mršave mase, često udružene sa ukupnim smanjenjem BMI, i smanjenja mase masnog tkiva. U HOBP i gojaznosti, inflamacija nikog stepena i arterijska hipoksemija su bile udružene sa redukcijom mase skeletnih mišića, smanjenjem oksidativnog kapaciteta mišićnog masnog tkiva, pomeranju od mišićnih vlakana tipa 1 na vlakna tipa 2, i gubitka snage respiratornih mišića. Fiziološki i metabolički faktori HOBP i gojaznosti izgleda da utiču na morbiditet i mortalitet kada su udruženi. Ove interakcije su kompleksne a potrebna dalja istraživanja da bi se unapredilo naše razumevanje oba stanja. U svakom slučaju, važno je da se kroz programe plućne rehabilitacije u saradnji sa nutricionistima leči i gojaznost kao i kaheksija kod obolelih od HOBP. Pokazano je da gojazni bolesnici sa HOBP mogu da imaju manju dispneju nego oni sa normalnom telesnom masom pri istoj potrošnji kiseonika, zbog pogodnog mehaničkog efekta gojaznosti na radne plućne volumene. Pa ipak, gojaznost ograničava funkcionisanje bolesnika sa smanjenim kapacitetom ventilacije, jer je pri vežbanju protiv sile gravitacije povećana potreba za ventilacijom. Gojaznost i anestezija Gojaznost i odgovarajuće bolesti u vezi sa njom, predstavljaju problem koji se postavlja pred anesteziologa a zahtevaju pažljivo planiranje i oprez zbog čestih neželjenih pojava. Sa sve većim brojem hirurških intervencija koje uključuju anesteziju, uz sve više stanovništva sa prekomernom težinom, nije čudo što je gojaznost postala tako čest i važan faktor u rutinskoj anetezioloskoj proceni. Gojazni bolenici imaju veći rizik pri hirurškim intervencijama u anesteziji i obično zahtevaju dužu hospitalizaciju i veće troškove. Skloniji su postoperativnim kardiovaskularnim i plućnim komplikacijama uključujući pneumoniju (udružena sa stopom
196 mortaliteta od 30%–46%) i tromboembolijom. Anesteziju gojaznih komplikiju pridružene bolesti. Posebno bolesnici sa OSA i OHS imaju veći rizik za sistemsku i plućnu hipertenziju, koronarnu bolest, srčanu aritmiju, kongestivnu srčanu insuficijenciju i diabetes mellitus. Gastroezofagealni refluks može da dovede do regurgitacije i aspiracione pneumonije. Posebno, OSA i HSG treba uvek da se razmotre u gojaznih bolesnika koji se procenjuju pred operaciju. Gojaznost može da dovede do komplikacija u svim stadijumima anestezije. Ona otežava intubaciju i ventilaciju zbog povećanja obima vrata, otežava postavljanje u optimalan položaj za radiografska ispitivanja, uspostavljanje pristupa krvnom sudu i kateterizaciji. Posebno mesto u ovoj sferi zauzima farmakokinetika lekova, koja je kod ovih bolenika komleksna zbog disproporcije masnog tkiva. - Intubacija i održavanje disajnih puteva Gojazni bolesnici obično imaju deblji vrat, manji promer gornjih disajnih puteva i slabiju pokretljivost vrata. Usled smanjenog FRC i ERV, oni funkcionisu sa sniženom rezervom kiseonika. Povećan disajni rad opterećuje još više ostećenu kardiovaskularnu i plućnu funkciju. - Ventilacija i atelektaza U anesteziranih bolesnika, mehanička ventilacija imitira normalno disanje, ali nije u stanju da reprodukuje njegove fiziološke efekte. Bolesnici na mehaničkoj ventilaciji razvijaju plućne atelektaze, koje vode do hipoksemije povećanjem odnosa ventilacija-perfuzija i venskim šantom. Atelektatično pluće ima smanjen FRC; kolabirano pluće sadrži ćetiri puta više plućnog tkiva u jedinici zapremine nego vazdušasto pluće. Ovo je mnogo veći problem u gojaznih bolesnika, jer smanjeni plućni volumeni i kalibar disajnih cevi pogoduju nastanku kompresivne atelektaze. U položaju supinacije, ovo se najčešće vidi u posteriornim partijama pluća, blizu dijafragme. Mehanička ventilacija izvrće normalne pokrete dijafragme, što se još više pogoršava povećanim abdominalnim pritiskom prisutnim kod gojaznosti centralnog tipa. Plućna atelektaza se povlači za 24 sata iza laparoskopije i dva dana iza većih operacija kod bolesnika koji nisu gojazni. Kod morbidne gojaznosti, plućna atelektaza perzistira mnogo duže, povećavajući rizik od rekurentne hipoksemije u postoperativnom toku i rizik od plućnih komplikacija. - Ekstubacija i postoperativni tok Gojaznost je ozbiljna pretnja za vreme ekstubacije i postoperativnog perioda za vreme transporta i opservacije bolesnika u jedinici intenzivne nege. Sve ovo se pogoršava pod zaostalim dejstvom datih anestetika i postekstubacijskog faringealnog edema. Praktično, ekstubacija moze da ostavi bolesnika po operaciji sa rekurentnom obstrukcijom i hipoksemijom. Regionalna anestezija kao što su spinalna ili epiduralna anestezija mogu da imaju prednost u gojaznih bolesnika iako i kod njih mogu da se jave neki tehnički problemi. Neuspešna blokada je 1,6 puta češća kod gojaznih bolesnika. - Oporavak od anestezije Tokom opravka gojaznih bolesnika od anestezije, oksigenoterapija sa visokim protokom kiseonika i sedeći ili lateralni položaj su ključni. CPAP ili BiPAP dati preko facijalne maske mogu da spreče opstrukciju gornjih disajnih puteva kod bolesnika sa OSA i da spreče nastanak atelektaze bazalnih delova pluća.
197 Zaključak Gojaznost je uzrok brojnih bolesti i značajnih poremećaja respiratornog sistema. Iako genetska predspozicija ima udela u njenom nastanku, lečenjem i primarnom prevencijom gojaznosti mogu da se smanje ili svedu na najmanju meru mnoge bolesti i poremećaji respiratornog sistema i njihove komplikacije. Zdravija ishrana i veća fizička aktivnost stanovništva treba da postane sastavni deo životnog stila koji umanjuje gojaznost ili je u potpunosti sprečava. Primena odgovarajućih preventivnih mera pre, za vreme i posle hirurških operacija u opstoj anesteziji je važna kako bi se sprečile perioperativne komplikacije kod gojaznih bolenika. Literatura World Health Organization Obesity and overweight. Fact Sheet No 311. Available from: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs311/en/index.html Accessed 2012 January 15. Lin CK, Lin CC. Work of Breathing and Respiratory Drive in Obesity. Respirology Dec 2011; doi: 10.1111/j.1440-1843.2011.02124.x. Lean M, Lara J, Hill JO. ABC of obesity. Strategies for preventing obesity. BMJ 2006;333:959– 962. Haslam D, Sattar N, Lean M. ABC of obesity. Obesity – time to wake up. BMJ 2006;333:640– 642. McClean KM, Kee F, Young IS, Elborn JS. Obesity and the lung: McClean KM, Kee F, Young IS, Elborn JS. Obesity and the lung: 1. Epidemiology. Thorax 2008;63:649–654. Koenig SM. Pulmonary complications of obesity. Am J Med Sci 2001; 321:249–279. Murugan AT, Sharma G. Obesity and respiratory disease. Chron Respir Dis 2008;5:233–242. Ries AL, et al. Pulmonary rehabilitation: joint ACCP/AACVPR evidence-based clinical practice guidelines. Chest 2007; 131:4S-42S. DeLorey DS, et al. Mild to moderate obesity: implications for respiratory mechanics at rest and during exercise in young men. Int J Obes 2005; 29:1039-1047. Nakajima K, Kubouchi Y, Muneyuki T, Ebata M, Eguchi S, Munakata H. A possible association between suspected restrictive pattern as assessed by ordinary pulmonary function test and the metabolic syndrome. Chest. 2008;134:712–718.
198
KARCINOM BRONHA I PLUĆA (Jusufović E, Zukić E, Keser D.) Definicija i epidemiologija. Karcinom bronha i pluća predstavlja nastanak i nekontrolisano umnožavanje malignih ćelija, porijeklom epitelnog tkiva bronha i pluća, a koje pokazuju sposobnost lokalnog i udaljenog širenja u sve organe i organske sisteme (6, 8). Krajem XIX i početkom XX vijeka karcinom bronha i pluća je bio rijetka bolest. Od 20-ih do 90-ih godina XX vijeka se bilježi brzi porast incidence i mortaliteta ovog oboljenja. Ali nakon tog perioda do danas se evidentira stalni trend blagogo pada oba navedena epidemiološka parametra. I kod muškaraca i kod žena se nalazi na drugom mjestu po malignoj incidenci (na prvom mjestu kod muškaraca je karcinom prostate, a kod žena karcinom dojke). Po malignom mortalitetu se kod oba spola nalazi na prvom mjestu (1, 6). Ovako visok mortalitet se javlja zbog nepostojanja dovoljno specifične i senzitivne metode ranog otkrivanja, te posljedičnog čestog otkrivanja u uznapredovalom stadiju, te prilične otpornosti ovog oboljenja na hemoterapiju. Trenutno u Svijetu od karcinoma pluća umire više ljudi nego od karcinoma debelog crijeva, dojke i prostate zajedno (1, 6, 8). Klasifikacija. Po internacionalnim standardima za histološku klasifikaciju karcinoma pluća Svjetske zdravstvene organizacije, postoji četiri osnovna patohistološka tipa karcinoma pluća, koji zajedno čine oko 90% svih malignih neoplazmi pluća: adenokarcinom, planocelularni ili skvamozni karcinom, makrocelularni ili krupnoćelijski i mikrocelularni ili sitnoćelijski (6). Najčešći rijetki oblici primarnog karcinoma pluća su: karcinoid, adenoskvamozni karcinom i karcinom žlijezda slinovnica. Ovi tipovi karcinoma pluća mogu biti dodatno podijeljeni u specificiranije subtipove, bazirano na osnovu načina tumorskog rasta i invazije. Forme adenokarcinoma pluća su: 1. minimalno invazivni (ne-mucinozni, mucinozni i miješani tip), 2. invazivni (predominantno lepidični tip, predominantno acinarni, predominantno papilarni, predominantno mikropaipalrni i predominantno solidni tipa sa produkcijom mucina) i 3. varijante invazivnog adenokarcinoma (invazivni mucinozni, koloidni, fetalni i enterički tip). Raniji bronhioalveolarni tip više nije zaseban entitet. Njegovi tipovi, ne-mucinozni i mucinozni, su sada klasificirani kao predominantno lepidični tip inazivnog adenokarcinoma i invazivni mucinozni adenokarcinom, respektivno. Forme planocelularnog karcinoma su: 1. sitnoćelijski, 2. svijetloćelijski, 3. dobro diferencirani papilarni, 4. bazaloidni i 5. vretenastoćelijski tip. Svi navedeni tipovi i podtipovi se na osnovu ćelijskih karakteristika dodatno dijele na: dobro, umjereno i slabo diferencirane (6, 7, 8). Planocelularni tip je češći kod muškaraca, dok je adenokarcinom češći kod žena. Ovo se dovodi u vezu prije svega sa pušačkim navikama koje su još uvijek izraženije u muškoj populaciji, jer planocelularni karcinom pluća od svih tipova pokazuje najvišu povezanost sa ovom navikom. Trenutno je u Svijetu kod oba spola incidenca adenokarcinoma u porastu, vjerovatno zbog intenzivnog provođenja rigoroznih antiduhanskih mjera (1, 8). Druga podjela, koja je prije svega klinička, govori o dvije različite vrste karcinoma pluća: sitnoćelijski ili mikrocelularni karcinom (SCLC - small cell lung cancer) i nesitnoćelijski ili nemikrocelularni (NSCLC - non-small cell lung cancer) (7). 15-20% bolesnika sa karcinomom pluća su SCLC, a ostatak su NSCLC i rijetki tumori. Ova dva tipa karcinoma pluća imaju različite kliničko ponašanje u pogledu metastaziranja, ali i u odgovoru na sistemsku terapiju. Međutim, danas je sve više istraživanja koja govore da ovakav način klasifikacije treba
199 izbjegavat, prije svega zbog različitog odgovora na hemo- i radioterapiju, kao i različitih neželjenih dejstava istih kod pojedinih patohistoloških tipova karcinoma pluća. Trenutno je u izradi nova podjela karcinoma pluća, bazirana na molekularno-genetskim osobinama postojećih histoloških tipova (7, 8). Etiologija i patološka fiziologija. Etiologija je još uvijek velikim dijelom nepoznata. Smatra se da na razvoj utječu brojni faktori. Najznačajnija povezanost dokazana je kod uživanja duhanskih proizvoda. Oko 25% pušača razvija karcinom pluća. Ali 80-90% oboljelih su sadašnji ili bivši pušači (6, 8) Rizični faktori su i postojanje nemalignih oboljenja pluća (hronična obstruktivna bolest i astma), te naslijeđe. Također, brojni kancerogeni nalaze se u ispusnim gasovima automobila i industrije (azbest, arsen, hlorometil eter, nikl, hrom, kositar, formaldehid, nafta, radon i vinil-hlorid). Prehrana bogata zasićenim masnim kiselinama i holesterolom, a malo vitamina A, C i E, te β-karotena, selena i cinka, također, povećava rizik za razvoj ovog oboljenja (, 6). Kao druge maligne bolesti, karcinom pluća se razvija nakon niza patoloških geno- i fenotipskih promjena. Pri ovome, normalne epitelne ćelije bronha prolaze kroz niz promjena (preneoplastičke lezije): hiperplazija, metaplazija, displazija i karcinom in situ, koji na kraju postaje invazivni karcinom pluća. Postoji nekoliko tipova preneoplatičnih lezija bronhalnog epitela: pločasta displazija i karcinom in situ koji evoluiraju u skvamocelularni invazivni karcinom, atipična adenomatozna hiperplazija nepoznatog malignog potencijala, koja može preći u adenokarcinom pluća, i difuzna idiopatska plućna neuroendokrina ćelijska displazija, koja predhodi karcinoidnom tumoru. U procjeni preneoplastičnih lezija, potrebno je diferencirati blage, umjerene, teške displazije i karcinom in situ (CIS). Karcinomu in situ nedostaju dvije fenotipske odlike da bi postao invazivni karcinom, to su sposobnost invazije i sposobnost metastaziranja. U određenom broju preneoplastične lezije ne evoluiraju u karcinom, već regrediraju. S druge strane karcinom se može pojaviti i bez predhodne očite preneoplazije (1, 4, 8). U patogenezi karcinoma pluća esencijalno mjesto imaju brojni biološke procesi, od kojih su najznačajniji: genetske i epigenetske promjene, autokrina stimulacija rasta, imunosupresija najvjerojatnije uzrokovana samim tumorom, te poremećaji u angiogenezi. Izvjesno je da biohemijski mehanizmi karcinogeneze započinju već u preneoplastičnim lezijama. Tako je ekspresija p50 povećana u metaplastičnim lezijama, a Ki67 u displastičnim lezijama. Međutim, molekularnogenetske promjene postaju evidentne u tumorskim ćelijama. Velik broj molekula ovih procesa je do sada pronađen, no potrebna su daljnja istraživanja kako bi se utvrdila njihova klinička značajnost (2, 5, 9). (Tabela 1).
200 Tabela 1. Najčešće dokazane ciljne molekule uključene u nastanak karcinoma bronha i pluća Grupa Predstavnici Poremećaji proto 1. gen supresor tumora p53 (50-90% NSCLC) onkogena i gena - mutacija p53 ima negativnu prognostičku vrijednost kod supresora tumora adenokarcinoma pluća. - povišena ekspresija povezana sa boljm odgovorom na adjuvantnu hemoterapiju baziranu na platini - prisustvo antitijela na p53 u serumu korelira sa boljim odgovorom na radioterapiju 2. p27/kip (80% NSCLC) - smanjena ekspresija p27 loš progonostički i hemoterapijski prediktivni parametar 3. gen supresor tumora p16 (40-70% NSCLC) 4. K-ras onkogen (20-30% NSCLC) - uglavnom kod adenokarcinoma i pušača - povezane su sa lošijom prognozom 5. B ćelijski limfom 2 gen (Bcl2) (20-30% NSCLC) 6. retinoblastoma gen (Rb gen) 7. ciklin D1 i ciklin-ovisna kinaza-4 8. ehinodermni sa mikrotubilima udruženi proteinu 4 sličan anaplastični limfom kinaza fuzijski gen (EML4-ALK) (2-7% NSCLC) 9. BRAF (1-3% svih tumora pluća) - uglavnom kod adenokarcinoma i pušača 10. proto-onkogen erbb1 (HER1, EGFR) (50% svih tumora pluća) - kod adenokarcinoma i nepušača 11. proto-onkogen erbb2 (HER2) (2-3% NSCLC) - tipično kod adenokarcinoma; češće kod žene i ne-pušača Geni za ββ - tubulin Poremećaj ekspresije faktora rasta i njihovih receptora Poremećaj imunološkog odgovora kao posljedica tumora Poremećaji angiogeneze
1. faktor rasta hepatocita (HGF) 2. faktor matičnih ćelija (SCF) 3. transformirajući faktor rasta ββ (TGFββ) (50% SCLC) 1. transformirajući faktor rasta ββ (TGFββ) 2. interleukin -2 i -10 i interferon γ (IL-2 i IL-10, IFN-γ) 3. COX-2 i prostaglandin E2 (PGE2) 1. vaskularni endotelni faktor rasta (VEGF) (70-100% svih malignih tumora pluća) - najpotentniji faktor rasta - povišena ekspresija vezana za lošiju prognozu 2. interleukin - 8 (IL - 8) 3. metaloproteinaze matriksa (MMPS) Pripremljeno prema 2, 4, 5, 6, 7, 9 i 11. Zadjih godina, intenzivno se istražuju i poremećaji mehanizama genske RNA regulacije u nastanku karcinoma pluća (mikro RNA i mala interferirajuća RNA). U današnje vrijeme, u dijagnostičke svrhe najčešće se testiraju 3 tipa mutacija: EGFR, ALK i KRAS geni. Pozitivan rezultat za jednu od njih obično znači negativan za druge dvije. Rutinski je neophodno uraditi
201 ova testiranja u slučaju uvođenja specifične ciljne terapije (5, 9). Klinička slika. Karcinom pluća može imati određenu kliničku sliku, ali može biti i incidentalno otkriven radiološkim metodama kao asimptomatsko oboljenje. Ukoliko postoje, znaci i simptomi karcinoma pluća potječu od: a) primarne lokalne invazije (na počeku oboljenja: dugotrajan, pogoršavajući kašalj i bol u grudnom košu; kasnije: dispnea, hemoptize, opšta slabost i gubitak tjelesne mase) (2, 4) b) kompresije okolnih antomskih struktura (difagija, promuklost, sindrom gornje šuplje vene, Pancoast sindrom-bol u ramenu sa širenjem po tipu ulnarne distribucije, te Hornerov sindrom-ptoza, mioza i enoftalmus) (4, 7) c) udaljenih metastaza (neurološki i/ili psihijatrijski deficiti, muskulo-skeletni bolovi); metastatze se najčešće javljaju u: mozak, nadbubrežne žlijezde, jetru i kosti (7, 11) d) paraneoplastičkog sindroma (2% bolesnika) (hipertrofična osteoartropatija, hiperkalcijemija) Najčešći simptomi su: kašalj, hemoptize, dispnea, bolovi u grudnom košu i rekurentne/perzistentne infekcije respiratornog sistema, sa učestalosti od 75%, 60%, 40%, 40% i 50% bolesnika, respektivno. 10-15% bolesnika inicijalno javlja gubitak tjelesne mase i opštu slabost (4, 6). U fizikalnom nalazu se mogu pronaći uvećani limfni čvorovi (najčešće supraklavikularni), znaci pleuralne efuzije ili lobarnog kolapsa, zatim znaci pneumonije, hronične obstruktivne bolesti ili plućne fibroze (9). Dijagnostika. Karcinom pluća najčešće se dijagnosticira već u uznapredovalom stadiju (7080% bolesnika). Dijagnoza počinje anamnezom i fizikalnim pregledom, te radiogramskim pregledom grudnog koša, obavezno u dvije pozicije (postero-anetriorna i profilna) (2). Nakon postavljanja dijagnoze tumora pluća ili sumnje na nju, obavlja se bronhoskopski pregled, radi utvrđivanja endoskopske proširenosti bolesti i obaveznog uzimanja materijala za citološku i patohistološku verifikaciju oboljenja. Ukoliko opšte stanje bolesnika ne dozvoljava ovu pretragu, verifikacija oboljenja se pokušava citološkom analizom sputuma. U slučaju periferno smještenih tumora, obavlja se transtorakalna iglena punkcije, pod kontrolom CT-a (kompjuterizirana tomografija) ili ultrazvuka (4, 9, 11). Nakon potvrđenje dijagnoze karcinoma pluća, utvrđuje se proširenost bolesti. Često se klinički stadij oboljenja može odrediti i naprijed navedenim pretragama. Ukoliko to nije slučaj, moguće je uraditi: CT grudnog koša, CT ili ultrazvuk abdomena, scintigrafiju kostiju, CT mozga, biopsiju limfnih čvorova, PET-CT (pozitronsko-emisiona kompjuterizirana tomografija), medijastino/torakoskopiju (2, 4, 9, 11). Također se utvrđuje opšte stanje bolesnika, koje je neophodno pri donošenju odluke o uključivanju specifičnog tretmana (iscrpni laboratorijski nalazi, spirometrija, procjena stanja gasova u krvi, EKG i ultrazvuk srca) (6, 9). Ovde treba istaći veliki značaj ispravnog stadiranja i patohistološe klasifikacije novootkrivenog tumora, jer će benefit apliciranog terapijskog režima u visokom procentu zavisiti upravo od dva parametra. Pri patohistološkoj analizi, moguće je uraditi i molekularno-genetska ispitivanja tumorskog tkiva. Danas ova ispitivanja dobivaju sve veći značaj. Tako na primjer, uključivanje ciljne terapije Erlotinib-om ili Gefitinib-om zavisi od prisustva mutacija epidermalnog faktora rasta (EGFR) (3, 6, 10). Trenutno se u Svijetu, obzirom na visoki morbiditet i mortalitet od karcinoma pluća, čine značajni napori na kreiranju metoda ranog otkrivanja ovog oboljenja. Američka asocijacija za pluća (engl. American Lung Association – ALA) i Globalna nacionalna mreža za karcinom SADa (engl. National Comprehensive Cancer Network – NCCN) su dale preporuke za skrinig na
202 karcinom pluća visoko-selektiranim grupacijama. Skrinig podrazumijeva nisko-doznu komjuteriziranu tomografiju (CT) grudnog koša jednom godišnje, i to za: trenutne i bivše pušače (prestanak pušenja u zadnjih 15 godina) starosti od 55 do 74 godina, koji puše ne manje od 20 cigareta dnevno zadnjih 30 godina ili 40 cigareta zadnjih 15 godina, te bez ranije historije o postojanju karcinoma pluća. Ovaj skrinig ne podrazumijeva standardni radiogramski snimak pluća, niti ispitanike koji ne odgovaraju navedenim kriterijima (2). Alternativa rane dojagnostike je bronhoskopski pregled uz upotrebu autofluorescencije, tehnologije uskog spektra (engl. Narrow Band Imaging – NBI) i endongronhijalnog ultrazvuka sa citološkom analizom bronhijalnog aspirata. Ozbiljna poteškoća provođenja obiju metoda su visoki materijalni troškovi (4, 7, 9). Trenutno ne postoji konzensus o skriningu na karcinom pluća baziranog na analizi sputuma biomarkerima. Ali vjeruje se da budućnost dijagnostike karcinoma pluća, kao i stvaranja potentnijih terapijskih oruđa, zavisi u velikoj mjeri od otkrića na molekularnom i genetskom nivou (5, 6). Stadiranje. Trenutno je važeća nova, revidirana i dopunjena sedma verzija TNM sistema karcinoma pluća, objavljena krajem 2009. godine. Ona posjeduje numeričke deskriptore, koji opisuju uvećanje tumorskih dimenzija i invazivanost (T0-T4) (Tabela 2), lokalizaciju i proširenost tumorskog procesa na limfne čvorove (N0-N3) (Tabela 3) i odsustvo ili prisustvo udaljenih metastaza izvan torakalne regije (M0-M1) (Tabela 4). Na osnovu visine pojedinih elemenata (T, N i M) određuje se visina kliničkog stadija (Tabela 5) (6, 7, 8). Tabela 2. TNM obilježja - Primarni Tumor (T) Tx Bez radioloških i/ili bronhoskospkih dokaza o postojanju tumora; ili prisustvo malignih ćelija u sputumu ili bronhijalnom ispirku T0 Bez dokaza o primarnom tumoru Tis Karcinoma in situ T1 Tumor 3 cm ili manji u najvećem dijametru, okružen plućnim parenhimom ili visceralnom pleurom, bez bronhoskopski vidljive veće invazije proksimalnog dijela lobarnog bronha1 T1a Tumor 2 cm ili manji u najvećem dijametru T1b Tumor veći od 2 cm, ali manji ili jednak 3 cm u najvećem dijametru T2 Tumor veći od 3 cm, ali manji ili jednak 7 cm ili tumor sa nekon od slijedećih karakteristika (T2 tumori sa ovim osobinama se kalisfikuju kao T2 ako 5 cm ili manji): invadira glavni bronh; 2 cm ili više udaljen distalno od karine; invadira visceralnu pleuru (PL1 ili PL2); udružen sa atelektazom ili obstruktivnim pneumonitisom, koji se širi u hilarnu regiju, ali ne zahvata cijelo pluće T2a Tumor veći od 3 cm, ali manji ili jednak 5 cm u najvećem dijametru T2b Tumor veći od 5 cm, ali manji ili jednak 7 cm u najvećem dijametru T3 Tumor veći od 7 cm, koji invadira: parietalnu ili medijastinalnu pleuru, torakalni zid, frenički nerv, dijafragmu, parietalni perikard; ili tumor glavnog bronha na udaljenosti manjoj od 2 cm od karine1, ali bez invazije karine; ili pridružena atelektaza ili obstruktivni pneumonitis cijelog pluća; ili odvojeni tumorski čvor u istom lobusu T4 Tumor bilo koje veličine, invadira: medijastinum, srce, velike krvne sudove, dušnik, rekurentni laringealni nerv, jednjak, kičmeni stub, karinu i/ili odvojeni tumorski čvor u drugom ipsilateralnom lobusu Tabela 3. TNM obilježja – Metastaze u regionalne limfne čvorove (N)
203 Nx N0 N1 N2 N3
Bez dokaza o metastazama u regionalne limfne čvorove Bez metastaza u regionalne limfne čvorove Metastaze u ipsilateralnim peribronhijalnim i/ili ipsilateralnim hilarnim limfnim čvorovima i intrapulmonalnim čvorovima, uključujući direktnu invaziju Metastaze u ipsilateralanim medijastinalnim i/ili subkarinealnim limfnim čvorovima Metastaze u kontralateralnim medijastinalnim, kontralateralnim hilarnim, ips ili kontrailateralnim skalenskim ili supraklavikularnim limfnim čvorovima
Tabela 4. TNM obilježja - Udaljene metastaze (M) M0 Bez udaljenih metastaza M1 Udaljene metastaze prisutne M1a Odvojeni tumorski čvor(ovi) u kontralateralnom lobusu; pleuralne metastaze ili maligni pleuralni/perikardijalni izliv2 M1b Udaljene metastaze u ekstratorakalnim organima Tabela 5. Kliničko/patološko i TNM stadiranje karcinoma pluća Okultni karcinom TX N0 M0 Stadij IIIA T1a N2 M0 Stadij 0 Tis N0 M0 T2 N2 M0 T3 N1 ili N2 M0 Stadij IA T1 N0 M0 T4 N0 ili N1 M0 Stadij IB T2a N0 M0 Stadij IIIB T1 N3 M0 Stadij IIA T1 N1 M0 T2 N3 M0 T2a N1 M0 T3 N3 M0 T2b N0 M0 T4 N2 ili N3 M0 Stadij IIB T2b N1 M0 Stadij IV Bilo kojiT Bilo koji N M1 T3 N0 M0 1 Tumor bilo koje veličine, koji ima neuobičajeno površno širenje, a koje je ograničeno samo na zid bronha, se klasifikuje također kao T1a. 2 Većina pleuralnih i perikardijalnih izliva vezanih kod karcinoma pluća su etiološki povezani sa tumorskom bolešću. Međutim, kod manjeg broja bolesnika višekratno citopatološko ispitivanje pleuralnog i/ili perikardijalnog izliva ne ukazuje na prisustvo malignih ćelija, a sam eksudat nema prisustva krvnih elemenata i nema osobine eksudata. U ovakvim slučajevima efuziju kao elemenat stadiranja treba izostaviti, a bolesnika stadirati kao M0. Pripremljeno prema: 6, 7 i 8. Sistem se može primijenti na sve patohistološke tipove, kao i na nediferencirane karcinome, koji ne mogu biti identificirani kao primarni karcinoma pluća. Također, ovaj sistem se može primijeniti na određivanje kliničko-dijagnostičkog, hirurško-patološkog, autopsijskog, te stadija u re-evaluaciji terapije. Neki autori još uvijek predlažu za mikrocelularni karcinom pluća samo dva stadija: ograničena (zahvaćen samo jedan hemitoraks) i proširena bolest (prelazak izvan jednog hemitoraksa, sa /ili hemoragičnim pleuralni izljev ili izljevom sa dokazanim malignim ćelijama. Trenutno se razvija novi sistem stadiranja, koji će uključivati i molekularno-genetska obilježja tumorskog tkiva (7, 8). Tretman. Postoji nekoliko terapijskih modaliteta karcinoma pluća. Standardni tretman podrazumijeva hiruršku resekciju, hemoterapiju i radioterapiju, te njihove kombinacije. Novije opcije su fotodinamska terapija, elektrokauterizacija, krio-hirurški tretman, laserski
204 hirurški tretman, ciljna terapija i brahiterapija (4, 10). Svaki od navedenih tretmana ima svoje specifične prednosti, ali i svoje neželjene efekte i moguće nus pojave. U inicijalnoj odluci o terapijskom režimu koriste se uopšteni vodiči za tretman. Oni su uglavnom podrazumijevaju patohistološki tip tumora i stepen proširenosti oboljenja (TNM stadij). Međutim, u konačnici tretman mora biti prilagođen svakom bolesniku, individualno. To je trenutni stav većine autora. Pri tome se trebaju uzeti u obzir dva faktora: dužina preživljavanja bolesnika i kvalitet njegovog života, ali i subjektivni stav bolesnika (3, 6). Hirurško liječenje može pružiti potpuno izlječenje, ako se radi o rano otkrivenom tumoru, koji se nije proširio izvan pluća. U uznapredovalom stadiju bolesti, hirurško liječenje ne može dovesti do izliječenja, ali može umanjiti nastale komplikacije i poboljšati kvalitet života bolesnika (palijativna hirurška terapija) (5, 10). Tretman radio-aktivnim zračenjem namijenjena je uništavanju tumorskih ćelija visokoenergetskim zrakama. Iako značajno može dovesti do smanjenja tumorske mase, kao i smanjenja metastatskih depozita, najčešće se koristi u palijaciji komplikacija osnovne tumorske bolesti. Kod inoperabilnog malignoma pluća, koji obstruiše glavni bronh, može se primijeniti endoluminalna radioterapija (brahiterapija) u smislu privremenog i djelimičnog re-kanaliziranja lumena disajnih puteva. Oblik radioterapije pri kojem se apliciraju jako visoke doze zračenja u kratkom vremenu se naziva kontinuirana hiperfrakcionirana akcelerirana radioterapija - CHART terapija (engl. continuous hyperfractionated accelerated radiotherapy) (4, 5). Prilično često koristi i profilaktička kranijalna iradijacija mozga kao metod smanjenja rizika moždanih metastaza. U zadnje vrijeme često se koristi stereotaksijska radioterapija. Ona podrazumijeva primjenu velikih doza zračenja podijeljenih u manjem broj intervala, ciljano na određenu regiju. Koristi se uglavnom u ranim stadijima oboljenja, koja su inoperabilna zbog komorbiditeta (4, 5, 10). Hemoterapija podrazumijeva primjenu antimetabolitnih lijekova, koji uništavaju tumorske ćelije, te zaustavljaju njihov rast i razmnožavanje. Standardna hemoterapija uglavnom podrazumijeva agense bazirane na platini (cisplatin ili karboplatin) uz kombinaciju starijih (Etopozid) ili novijih agenasa (Docetaksel, Gemcitabin, Paclitakselom, Pemetreksed ili Vinorelbin) (3, 4). Upotreba dva hemoterapeutska agensa je uvijek efektivnija od samo jednog. Na drugoj strani, u poređenju sa upotrebom dva agensa, kombinacija tri hemoterapeutika nedaje efektivniji terapijski odgovor, i češće vezana za neželjene efekte i nus pojave. Hemoterapija se može primjenjivati kao jedini modalitet liječenja. Međutim, češće je kombinovana sa hirurškim i/ili radijacionim tretmanom. Tada može biti: neoadjuvantna terapija ili adjuvantna. Neoadjuvantna upotreba podrazumijeva aplikaciju hemoterapije prije hirurškog tretmana. Cilj joj je redukcija tumorskih dimenzija, te efektivnija kasnija resekcija. Adjuvantna hemoterapija se koristi nakon hirurške resekcije, a radi uništenja eventualno preostalih malignih ćelija. Značajan broj bolesnika sa karcinomom pluća pokazuje rezistenciju na jedan ili više hemoterapijskih agenasa. To je jedan od glavnih razloga njene male efektivnosti (3, 5, 6, 10). Kombinovana terapija podrazumijeva aplikaciju više terapijskih modaliteta (npr. hemo- i radioterapije). Postoji više oblika ove terapije. Tako, je sekvencionalna terapija oblik kombinovane terapije gdje se nakon završetka jednog modaliteta terapija bolesnika nastavlja drugim (npr. neoadjuvantna hemoterapija, a zatim radioterapija) (4, 10). Istovremena aplikacija dva modaliteta se naziva konkuretna terapija. Ali, moguće su i drugačije kombinacije, kao što je npr. naizmjenična aplikacija hemo- i radioterapije. Kombinacije različitih hemoterapeutika, kao i njihove kombinacije sa hirurškom i radioterapijom zavise od TNM stadija oboljenja (Tabele 5 i 6), ali i od opšteg stanja bolesnika. Danas se većina
205 eksperata slaže da kombinovana terapija ima prednosti u odnosu na bilo koji tretman monoterapije. Različiti protokoli i sheme kombinovane terapije su trenutno predmet intenzivnih istraživanja (3, 5, 10). Ciljna terapija. Ciljni lijekovi (engl. target therapy) u liječenju karcinoma pluća se u novije vrijeme razvijaju vrtoglavom brzinom. Ovde ubrajamo monoklonska antitijela, te inhibitore faktora rasta. Trenutno kod karcinoma pluća iz ove grupe lijekova se koriste: Erlotinib i Gefitinib (inhibitori EGFR-a), Bevacizumab (inhibitor VEGF-a) i Crizotinib (inhibitor EML4ALK). Erlotinib (Tarceva, Roche) i Gefitinib (Iressa, AstraZeneca) pokazuju terapijski odgovor od 82% i 72%, respektivno (5, 10). Erlotinib u kombinaciji sa standardnom hemoterapijom povećava ukupno preživljavanje za 19%, a preživljavanje bez relapsa bolesti za 29%. Koristi se u liječenju metastatskog ne-mikrocelularnog karcinoma pluća, ali samo kod bolesti sa verifkovanim mutacijama EGFR. Gefitinib je kliničku primjenu je našao kao prva linija tretmana bolesnika sa uznapredovalim oblikom NSCLC, također samo ako postoje mutacije EGFR. 50% bolesnika razvija rezistenciju na oba lijeka. Bevacizumab (Avastin, Genentech/Roche) se, također, može se koristiti u prvoj liniji tretmana, ali u kombinaciji sa hemoterapijom. Međutim, broje studije su pokazale da ovaj lijek samo usporava rast tumora, ali ne produžava znatno životni vijek oboljelih. Crizotinib (Xalkori, Pfizer) je odobren za uznapredovali stadij NSCLC sa verificiranim ALK mutacijama. Primjenjuje se u slučaju prethodnog neuspjeha konvencionalnom terapijom. Kod 72% bolesnika dovodi do smanjenja tumorske mase (4, 6). Inhibitori RAS dosada nisu pokazali kliničku efektivnost. Također, HER2 inhibitori (Herecptin i Tykerb) dosada nisu našli značajniju kliničku primjenu kod karcinoma pluća (za razliku od karcinoma dojke). Razlozi su što se HER2 mutacije kod karcinoma pluća javljaju prilično rijetko (2-3% NSCLC), te su trenutne kliničke studije manjkave, a oba lijeka su prilično skupa (6, 10). Ciljna terapija sve više postaje relevantna. Prednost joj je da su njeni neželjeni efekti i nus pojave generalno mnogo rjeđi i manje ozbiljni u poređenju sa konvencionalnom hemoterapijom. Međutim, postoji nekoliko faktora koji ograničavaju korištenje ovih lijekova kod karcinoma bronha i pluća: 1. još uvijek nisu svi odobreni od strane regulatornih odbora (EMEA, FDA); 2. prilično su skupi; 3. njihova upotreba zahtijeva opsežna i često teško dostupna molekularno-dijagnostička testiranja; 4. veliki broj bolesnika pokazuje rezistenciju na ciljne lijekove. Ovo su razlozi zašto se trenutno može koristiti u samo ograničenog broja bolesnika (15%); uglavnom kod uznapredovalog stadija NSCLC (3, 4, 5, 6, 10). Palijativna, simptomatska i suportivna terapija. Ova terapija podrazumijeva upotrebu svih onih medicinskih mjera i lijekova, koje dovode do ublažavanja fizičkih, psihičkih i duhovnih tegoba bolesnika. Nije kurativna metoda, ali dovodi do poboljšanja kvaliteta života. U kombinaciji sa temeljnom terapijom, produžava ukupno preživljavanje do 3 mjeseca kod NSCLC. Kod karcinoma pluća palijativno se najčešće rješavaju: bol, respiratorne tegobe (kašalj, otežano disanje, hemoptize), sindrom gornje šuplje vene (urgentno stanje), nus efekti temeljne terapije (uglavnom hemoterapije). U ovu svrhu se, pored simptomatske terapije, mogu koristiti i hirurška resekcija, hemo- i radijaciona terapija. Uvijek zahtijeva multidisciplinarni angažman: onkolog, anesteziolog, hirurg, radijacioni terapeut, kardiolog, endokrinolog, nefrolog, ortoped, psihijatar/psiholog, socijalni radnik, vjerski službenik, kao i druge specijalnosti (3, 6, 10). Tretman preneoplastičkih lezija. Trenutno ne postoji konzenzus o tretmanu preneoplastičkih lezija pluća. Obzirom na reverzibilnost promjena, jedna od mogućnosti je kontinuirano intenzivno praćenje (hiperplazija i metaplazija). Druga opcija je endobronhijalna laserska terapija, ili endobronhijalna krioterapija ili endobronhijalna
206 hirurška resekcija (displazija). Karcinom in situ se tretira isključivo hirurškom resekcijom (lobektomija ili pneumonektomija) (5, 10). Tretman NSCLC. Hirurška resekcija se koristi kao mono-terapija za okultni NSCLC i stadij I, najčešće bez dodatka hemo- ili radijacione terapije. Za stadije I i II hiruška resekcija je terapija izbora, ali najčešće uz dodatak hemo- i/ili radijacione terapije. Hirurška resekcija se također koristi kao prva linija tretmana i u IIIA stadiju oboljenja, ukoliko je to moguće. Tada se uvijek kombinuje sa hemoterapijom (3, 10). U IV stadiju resekcija se može koristiti jedino u palijativne svrhe. Zbog male senzitivnosti NSCLC na hemoterapijske agense, ovaj oblik terapije se gotovo nikada ne koristi kao monoterapija. Izuzetak je jedino IV stadij oboljenja. Kod svih drugih stadija, uglavnom se bolji odgovor postiže u kombinaciji sa radioterapijom (tzv. hemo-radioterapija) (uznapredovali oblik bolesti) ili hirurškom resekcijom (niži stadij bolesti). Izuzetak je jedino IV stadij oboljenja. Najčešće se daje kombinacija derivata platine sa drugim agensom. Ukoliko postoji potreba za trećim lijekom, onda se u terapiju uvodi ciljni lijek (5, 6). Radioterapija se rjeđe se koristi kao monoterapija, i to: u I i II stadiju oboljenja ukoliko hirurški tretman nije moguć, i eventualno pri izbjegavanju vitalne ugroženosti bolesnika toksičnim efektima hemoterapije. Generalno, kod NSCLC ona ne bi trebala biti aplicirana nakon hirurške resekcije. Najčešća primjena radioterapije kod NSCLC je kod: neresektabilnog IIIA stadija oboljenja, te IIIB stadija, i to kao hemo-radioterapija, u oba slučaja (3, 5, 7, 10). Njena slijedeća najčešća upotreba je palijativno liječenje (Tabela 5). Tabela 6. Vodič za tretman ne-mikrocelularnog karcinoma pluća Stadij Standardni tretman 0 Hirurška resekcija - najčešće klinasta resekcija IA i IB
Hirurška resekcija (terapija izbora) - najčešće segmentalna resekcija IIA i IIB Hirurška resekcija (terapija izbora) - segmentalna resekcija ili - lobektomija ili pneumonektomija IIIA a) Hirurška resekcija, a zatim hemoterapija - bez RTG/CT znakova uvećanih medijastinalni limfni čvorovi b) Hemoterapija i radijaciona terapija (sekvencionalno ili konkuretno) - u slučaju RTG/CT znakova uvećanih medijastinalni limfni čvorovi IIIB a) Hemoterapija i radijaciona terapija (sekvencionalno ili konkuretno) - u slučaju pleuralnog izliva ne-maligne etiologije b) Hemoterapija - u slučaju malignog pleuralnog izliva IV a) Hemoterapija i rekurentno b) palijativno: radijaciona terapija ili hirurška oboljenje resekcija Pripremljeno prema: 3, 6, 7 i 10.
Alternativni/dodatni treman Endoskopsko odstranjenje ili elektro- ili krio ili laserski hirurški tretman Hemoterapija (adjuvantna) i/ili radijaciona terapija Hemoterapija (adjuvantna) i/ili radijaciona terapija (primarna ili adjuvantna) Hemoterapija (neoadjuvantna) i radijaciona terapija
Kombinovana terapija, endobrahijalna terapija, ciljana terapija, laserska terapija
207 Tretman SCLC. Tretman SCLC je prilično jednostavniji u poređenju sa tretmanom NSCLC. Bazira se na podjeli oboljenja: ograničena i proširena bolest. Tretman baziran na TNM podjeli (4 stadija) ne dovodi do značajnog produžavanja životnog vijeka. SCLC je pokazuje veliku radiosenzitivnost, te je ona osnov njegovog tretmana. Radioterapija ograničene bolesti je efikasnija i daje mnogo manje neželjenih efekata u odnosu na proširenu bolesti. Razlog je mogućnost aplikacije u pojedinačnim dozama i ciljanim regijama tijela (7 i 10). Kod proširene bolesti, aplikacija se vrši na mnogo većoj tjelesnoj površini. Pri tome su neželjeni efekti jako česti. Iz ovog razloga, a uprkos tome što SCLC ima mnogo manju senzitivnost na hemo- nego radioterapiju kod proširene bolesti radioterapija bi trebala uslijediti nakon inicijalnog tretmana hemoterapijom. Bolesnici sa SCLC često primaju profilaktičku iradijaciju mozga. Pri ovome se ukupno trogodišnje preživljavanje povećava sa 15% na 20% kod ograničene bolesti, a kod proširene sa 13% na 27%. Hemoterapija se koristi i kod ograničene i proširene bolesti. Pri tome se uvijek koristi kombinacija dva agensa. Najčešće se koristi kombinacija cisplatina i etopozida, ali moguće su i kombinacije drugih hemoterapeutika. Iz ovih razloga, terapija izbora prve linije za SCLC je hemoradioterapija (Tabela 5) (5, 7 i 10). Tabela 7. Vodiči za tretman mikrocelularnog karcinoma pluća Stadij Standardni tretman Ograničena bolest - radijaciona terapija - hemoterapija (mono- ili kombinaciji dva agensa) Proširena bolest - radijaciona terapija - hemoterapija (kombinacija dva agensa)
Alternativni/dodatni treman - hirurška resekcija
- profilaktička radijacija mozga - profilaktička hirurška resekcija
Pripremljeno prema: 5, 7 i 10. Prognoza. Dužina ukupnog preživljavanja za NSCLC i SCLC, zajedno i sumarno za sve stadije, za period praćenja od 1, 5 i 10 godina iznosi 18-33%, 7-15% i 2-5%, respektivno. Dužina ukupnog preživljavanja zavisi od patohistološkog tipa tumora i od kliničkog stadija oboljenja (Tabela 8). Tabela 8. Medijan dužine ukupnog relativnog 5-godišnjeg preživljavanja oboljelih karcinoma bronha i pluća u odnosu na patohistološki tip oboljenja i klinički stadij Svi patohistološki tipovi NSCLC SCLC Stadij Stopa Stadij Stopa Stadij Stopa 0 70-80% IA 49% Ograničeni 20% I 50% IB 45% Prošireni <1% II 30% IIA 31% III 15% IIB 30% IV <2% IIIA 14% IIIB 5% IV 1% Pripremljeno prema: 1, 5, 6 i 8.
208 Negativni progostički faktori sa NSCLC su nizak BMI (engl. body mass index), i povišene vrijednosti leukocita. Za SCLC su to: povišene vrijednosti laktat dehidrogenaze (LDH) i alkalne fosfataze (ALP) u serumu, albumina, hemoglobina i leukocita (8, 10). Literatura 1. American Cancer Society. Cancer Facts and Figures 2012. Atlanta, Ga: American Cancer Society, 2012. Available online. Last accessed January 5, 2012. 2. Becker N, Motsch E, Gross ML, Eigentopf A, Heussel CP, Dienemann H, Schnabel PA, Pilz L, Eichinger M, Optazaite DE, Puderbach M, Tremper J, Delorme S. (2012) Randomized study on early detection of lung cancer with MSCT in Germany: study design and results of the first screening round. J Cancer Res Clin Oncol. 2012 Apr 21. 3. Cagle PT, Chirieac LR. (2012) Advances in treatment of lung cancer with targeted therapy. Arch Pathol Lab Med. 136(5): 504-9. 4. Nakamura H. (2012) Recent progress in positron emission tomography concerning diagnosis and treatment of lung cancer. Ann Thorac Cardiovasc Surg. 18(2): 85-8. 5. Pastorino U, Rossi M, Rosato V, Marchianò A, Sverzellati N, Morosi C, Fabbri A, Galeone C, Negri E, Sozzi G, Pelosi G, La Vecchia C. (2012) Annual or biennial CT screening versus observation in heavy smokers: 5-year results of the MILD trial. Eur J Cancer Prev. 21(3): 308-15. 6. Saintigny P, Burger JA. (2012) Recent advances in non-small cell lung cancer biology and clinical management. Discov Med. 71: 287-97. 7. Sequist LV, Waltman BA, Dias-Santagata D, Digumarthy S, Turke AB, Fidias P, Bergethon K, Shaw AT, Gettinger S, Cosper AK, Akhavanfard S, Heist RS, Temel J, Christensen JG, Wain JC, Lynch TJ, Vernovsky K, Mark EJ, Lanuti M, Iafrate AJ, MinoKenudson M, Engelman JA. (2011) Genotypic and Histological Evolution of Lung Cancers Acquiring Resistance to EGFR Inhibitors. Sci Transl Med. 23: 3-75. 8. Travis WD, Brambilla E, Noguchi M, Nicholson AG, Geisinger K, Yatabe Y, Powell CA, Beer D, Riely G, Garg K, Austin JH, Rusch VW, Hirsch FR, Jett J, Yang PC, Gould M; American Thoracic Society. (2011) International Association for the Study of Lung Cancer/American Thoracic Society/European Respiratory Society: international multidisciplinary classification of lung adenocarcinoma: executive summary. Proc Am Thorac Soc. 8(5): 381-5. 9. Qiu X, Qiao Y, Liu B, Li Y, You J, Zhou Q. (2012) Advances of DNA methylation in early diagnosis of lung cancer. Zhongguo Fei Ai Za Zhi. 15(4): 234-41. 10. Zhu J, Sharma DB, Gray SW, Chen AB, Weeks JC, Schrag D. (2012) Carboplatin and paclitaxel with vs without bevacizumab in older patients with advanced non-small cell lung cancer. JAMA. 307(15): 1593-601. 11. Zhu Z, Miao W, Li Q, Dai H, Ma Q, Wang F, Yang A, Jia B, Jing X, Liu S, Shi J, Liu Z, Zhao Z, Wang F, Li F. (2012) 99mTc-3PRGD2 for Integrin Receptor Imaging of Lung Cancer: A Multicenter Study. J Nucl Med. 53(5): 716-22.
209
RESPIRATORNE INFEKCIJE Respiratorne infekcije su tokom više godine vodeći uzroci bolesti stanovništva, a prema višedecenijski praćenim statistikama. Iz ove činjenice proizilazi njihov višedimenzionalni značaj. Predstavljaju najčešći razlog posjete bolesnika zdravstvenim ustanovama, te vodeći uzrok izostanaka s posla. U ukupnoj potrošnji sredstava za liječenje značajno participiraju. Uobičajena je podjela respiratornih infekcija prema uzročnicima. Posljednjih godina se upotrebljavaju i kriteriji okolnosti nastanka respiratornih infekcija (u zdravstvenim ustanovama ili izvan), odnosno prema globalnom kliničkom stanju, iz čega proizilazi odluka o načinu tretmana. Ovakav novi pristup je proizašao iz težnje ka standardizaciji medicinskih tretmana (korištenjem vodiča – „guidelines-a“).
BAKTERIJSKE INFEKCIJE Prema uobičajenoj podjeli respiratornih infekcija na infekcije gornjeg i donjeg respiratornog trakta, ovdje će biti opisane samo infekcije donjeg respiratornog trakta.
VANBOLNIČKI STEČENE PNEUMONIJE Obzirom na to da se po aktuelnoj klasifikaciji pneumonije dijele na bolničke i vanbolničke, na taj način će se i prezentirati. Definicija. Vanbolnička stečena pneumonija (VBP) predstavlja upalu plućnog parenhima uz znake konsolidacije, s tim da je nastala u vanbolničkim uvjetima. Za bolnički stečene pneumonije prihvaćeno je, kao i za druge intrahospitalne infekcije, da budu dijagnosticirane nakon provedenih više od 72 sata u bolnici (mada postoji i stav da to bude period od 48 sati). Ovakvom definicijom bolničkih infekcija dosta je proširen dijapazon stanja, za koje se utvrđuje da su bolnički stečene pneumonije (BSP), što nalaže potrebu da se dijagnostika bilo koje infekcije definira u prvim danima hospitalizacije. S druge strane nalaže izvanredno veliku potrebu za provođenju mjera u cilju sprječavanja intrahospitalnih infekcija. Bolnički nastale infekcije sve više se promatraju i u drugim kontekstima, a ne samo medicinskom, prije svega kroz prizmu kontrole kvaliteta medicinskog postupka („quality control“).
210 Incidenca i prevalenca vanbolničkih stečenih pneumonija. Prema trenutno važećim podacima incidenca vanbolnički stečene pneumonije jeste 10-12 na 1000 stanovnika godišnje. Smrtnost kod vanbolničkih stečenih pneumonija je relativno visoka, te u evropskim zemljama posljednjih godina zauzima šesto mjesto od svih uzoraka smrti. Dijagnostički postupak Anamnestički podaci o nastanku, glavne tegobe, temperatura, opće osjećanje; Epidemiološka anketa;
Klinički status. RTG pluća u PA i profilnim projekcijama; Laboratorijska obrada koja uključuje sedimentaciju eritrocita, KKS uz DKS, fibrinogen, C-reaktivni protein, ostale laboratorijske parametre zavisno od procjene, uzimanjući u obzir druga komorbidna stanja; Već kod prijema potrebno je klasificirati pneumoniju prema težini kliničke slike, od čega zavise naknadne odluke o tretmanu. Prema utvrđenim kriterijima svaku od vanbolnički stečenih pneumonija potrebno je svrstati u jednu od slijedećih kategorija: 1. Kategorija - u ovu skupinu spadaju bolesnici sa lakim ili srednje-teškim oboljenjem bez drugih komorbidnih stanja, mlađi od 60 godina. Ova skupina se može liječiti ambulantno. 2. Kategorija bolesnika sa srednje-teškim oboljenjem starijih od 60 godina i nekom značajnijom izraženom bolešću: neregulirani dijabetes melitus, nekontrolirani hronični bronhitis; teške anemije; prebolovali moždani udar ili druge teže neurološke bolesti; teška oboljenja jetre i bubrega, ali još uvijek u fazi kompenzacije. I ova skupina se može liječiti ambulantno. 3. Kategorija - bolesnici sa nešto težim oboljenjem (srednje teškim do teškim), mlađi ili stariji od 60 godina koji zbog općeg stanja zahtjevaju bolnički tretman, ali ne u jednicama intenzivne njege. 4. Kategorija – bolesnici bilo kojeg životnog doba sa teškim stanjem, koji zahtjevaju liječenje u jedinicama intenzivne njege.
211 Kriteriji za prijem u jedinicu intenzivne njege: 1. Teška respiratorna insuficijencija sa značajnom hipoksemijom i hiperkapnijom; 2. RTG snimak pluća sa obostranim zahvatanjem plućnih polja i to 50% i više na radiološkom snimku; 3. Frekvenca disanja veća od 30 u minuti; 4. Kardijalna dekompenzacija nastala u sklopu pneumonije; 5. Očekivana potreba za arteficijelnom ventilacijom; 6. Značajno smanjenje diureze i to manje od 300 ml u prvih 12 sati, ako nije uzrokovano poznatom hroničnom renalnom insuficijencijom. Smjernice za procjenu stanja teške pneumonije, odnosno potrebom za hospitalizacijom 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8.
Respiratorna insuficijencija uz frekvencu disanja 30 u minuti; Dijastolni tlak manji od 60 ili sistolni manji od 90; Tjelesna temperatura 38,5 i više; Leukemoidna reakcija sa preko 40.000 leukocita uz povećanje broja neutrofila Značajna leukopenija ispod 2.000 leukocita u mm3; Značajna hipoksemija s pO2 < 45mmHg ili pCO2 > 45 mmHg Životna dob preko 65 godina; Druga komorbidna stanja koja su nestabilno tretirana: COPD; opsežni bronhitis; neregulirani dijabetes melitus; dokazana cistična fibroza pluća; odmakla renalna insuficijencija; dekompenzirane bolesti jetre; stanje nakon splenektomije; odmaklo stanje alkoholizma; opća malnutricija; bolesnici pod imunosupresijom; 9. Prethodna neuspjela antibiotska terapija. Etiologija vanbolničkih stečenih pneumonija Najčešće su uzrokovane bakterijama i to: Streptococcus pneumoniae 20-60%; Haemophyllus influenzae 3-10%; Klebsiella pneumoniae 4-6%; Legionela 2-8%; Mycoplasma 1-6%; Staphylococcus aureus 3-5%; svi ostali uzročnici 7-18%. Klinička slika Klinička slika se u nekoliko razlikuje ovisno o uzročniku, te je nastala i podjela na tipične i atipične pneumonije. Atipične pneumonije su pretežno uzrokovane mikoplazmom. Imaju blažu kliničku sliku, postepeni tok, rijeđe nastaje respiratorna insuficijencija. Značajno se razlikuje i radiološki nalaz pluća. Najkarakterističniji simptomi su slijedeći: o Povišena temperatura 38,0 i više, može izostati, osobito kod starijih bolesnika; o Profuzno znojenje; o Značajna ekspektorancija, uz promjenu karaktera ukoliko je bila prisutna i ranije, osobito kod konkomitantnih bronhitisa i bronhijektazija; o Kašalj, najčešće produktivan, gnojan kod infekcije sa streptococcus pneumoniae; o Dispnea, ortopnea, te različiti stupanj respiratorne insuficijencije;
212 o Bol u gudima u inicijalnoj fazi na strani kondenzacije plućnog parenhima (pleurodinija); o Opći simptomi, glavobolja, jeza, tresavica, gubitak apetita, opća slabost, bol u mišićima, proljev, povremeno mučnina, eventualno povraćanje; o Jako znojenje, crvenilo lica, te eventualno akrocijanoza u zavisnosti od stupnja respiratorne insuficijencije. Fizikalni nalaz. o U samom početku auskultatorno rana pneumonička pucketanja („crepitatio indux“); o Perkutorno potmuo ili tmuo zvuk zavisno od veličine zahvaćenog plućnog parenhima; Auskultatorno ponekad uz znak kondenzacije (bronhalno disanje). Mikrobiološka analiza (uz antibiogram) - Analiza iskašljaja; - Hemokultura; - Analiza eventualnog uzorka pleuralnog izljeva; - Analiza flore u ustima radi preciznije mikrobiološke dijagnoze;
Serološka dijagnostika - Testovi su prisutni za pneumokoknu pneumoniju (senzitivnost 100%, specifičnost 90%) - Legionela (senzitivnost 70-90% specifičnost 70-90%); - Mikoplazma pneumonije (Reakcija vezivanja komplementa). Radi realnije procjene općeg stanja pacijenta, a kao osnova za donošenje odluka o tretmanu koriste se tabele proceje CURB-65. (CURB, engl.C-confusion; U-urea; R-respiratory rate; B-blood pressure). Tabela 1. Tabela 1. Klinički i laboratorijski parametri CURB-65 procjene
Klinički parametar Konfuzija (stanje svijesti) Urea u krvi > 19 mg/dl Frekvenca disanja >30/min Sistolni arterijski tlak <90 mmHg, ili Dijastolni krvni tlak manji od 60 mmHg Starost >65 godina Ukupan broj bodova
1 1 1 1 1
(C-confusion; U-urea; R-respiratory rate; B-blood pressure; skraćenice enngleskog jezika. Moguća je i realna procjena bez nalaza uree u krvi)
Zavisno od procjene prema CURB-65 kriterijima preporučen je i adekvatan tretman, kako je prikazano na tabeli 2.
213 Tabela 2. Preporuka za tretman vanbolničkih pneumonija.
Bodovi 0 1
% Smrtnosti 0,6 2,7
2
6,8
3 4 ili 5
14 27
Preporučeni tretman Mali rizik lošeg ishoda ili komplikacija, moguć kućni tretman Kratka hospitalizacija ili intenzivan nadzor nad kućnim liječenjem Teška pneumonija, obavezna hospitalizacija, a prema stanju prijem u intenzivnu njegu
Procjena rizika i preporučeni tretman shodno CURB-65 kriterijima.
Diferencijalna dijagnoza Obuhvaća većinu febrilnih stanja. Osobito je potrebno razmotriti sekundarne pneumonije, kod već prisutnih infiltrata na pluća, zbog nekih drugih bolesti.
Terapija Kompletan tretman je prilagođen težini, odnosno kliničkoj slici, uvažavajući komorbidna stanja i druge relevantne okolnosti (ev. alkoholizam, imunosupresvina terapija i sl.). o Suportivna terapija kisikom; o Infuzija u slučaju znakova intoksikacije; o Oprezno antipiretika, peroralno bez mnogo ograničenja, a parenteralno kod vrlo visokih temperatura, ukoliko frikcije i per os terapija nije bila dostatna; o Empirijska inicijalna antibiotska terapija; o Zavisno od epidemioloških saznanja kliničke slike u ponekad je još od početka nophodan je empirijski odabir antibiotika, do prispjeća mikrobiološke analize. Ostala suportivna terapija o Infuzije po procjeni kliničkog stanja u slučaju značajne inflamatorne intoksikacije, hipotenzije, teške anoreksije; o Nesteroidni antiinflamatorni lijekovi (paracetamol, indometacid). Oprezno tretirati porast tjelesne temperature, o Deksametazon i.v. zavisno od stanja.
U tabeli 3. prikazana je empirijska antibiotska terapija zasnovana prije svega na procjeni očekivanog uzročnika.
214 Tabela 3. Preporuka za početnu empirijsku antibiotsku terapiju. Teški bolnički pacijenti i pacijenti u intenzivnoj njezi Ceftriaxon 1x2g iv. Ceftazidim, Cefotaksim ili Karbenpenem 2x1g iv.
Vanjski pacijenti
Srednje teški bolnički pacijenti
Benzilpencilin V 3x1MU per os
Kristalni penicillin 4x2000.000. iv. ili Penicilin G-procain penicillin) 1600.000. im. Cefuroksim 3x1g iv. Ili Ceftriakson 1x1g iv ili Cefotaksim 3x1g iv
Kristalni penicilin 4x5000.000iv.
Amoxicilin (3x1g per os) Amoxicillin+klavulonska kiselina 2x1g per os
Amoxicilin + Klavulonska kiselina 2x1,2g iv.
Doksiciklin 1x100 mg 5 dana
Azitromicin 1x500mg 5 dana
Azitromicin 1x500mg 3 dana
Fluorokinoloni II ili III IV (levoxacin 2x500mg 10 dana, moksifloksacin 1x400mg 5 dana
Amoxicilin + Klavulonska kiselina 2x1,2 giv. Azitromicin intravenski 1x500mg Metronidazol 3x500mg u inf. ako se očekuje gram negativan flora pretežno kod hroničnih stanja, bronhiektazija ili teškog hroničnog infektivnog bronhitisa
Moksifloxacin 1x400 mg inf.
Cefuroxim (II generacija) Ceftriakson (III generacija), Cefotaksim III generacija) Karbenpenem IV generacija
Na tabeli 4. date su smjernice za optimalan odabir antibiotika po prispijeću antibiograma. Prilikom odabira potrebno je voditi računa o općem stanju pacijenta, komorbidnim stanjima, funkciji bubrega, te ostalim vitalnim funkcijama koje na bilo koji način mogu uticati na efikasnost antibiotika, ili pak uticaj antibiotika na pojedine funkcije organizma (uticaj na koštanu srž, jetru, bubrege, itd.).
215 Tabela 4. Optimalan odabir antibiotika po prispijeću antibiograma. Patogen
Antibiotik odabira
Alternativni antibiotici
Streptococcus
Amoksicilin 500 mg – 1g 3xdnevno ili
pneumoniae
Benzilpenicilin 1,2 g 4xdnevno
Klaritromicin 500 mg 2xdnevno PO ili Cefuroksim 0,75-1,5 g 3xdnevno IV ili Ceftriakson 2g 1xdnevno IV
pneumoniae i
Eritromicin 500 mg 4xdnevno PO/IV ili
Tetraciklin 250-500 mg qds PO ili
Chlamidia
Klaritrommicin 500 mg 2xdnevno PO/IV
Fluorokinolon PO ili IV
Eritromicin 500 mg 4xdnevno PO ili
Mycoplasma
pneumoniae Chlamydia psittaci i
Tetraciklin 250-50 mg 4xdnevno PO ili 500 mg 2xdnevno IV
Coxiella Burnetii Legionella
Klaritromicin 500 mg 2xdnevno PO, ili
Sp.
IV Rifampicin 600 mg 1xdnevno ili 2xdnevno PO ili IV
Haemophilus
Amoksicilin koji nije rezistentan na B- laktamazu 500 mg 3xdnevno PO ili Ampicilin 500 mg 4xdnevno IV;
influenzae
Fluorokinolon PO ili IV (moksifloksacin 400mg ) 1x Cefuroksim 750 mg – 1,5 g 3xdnevno IV ili Ceftriakson 2 g 1x dn. IV ili Fluorokinolon PO ili IV
Cefuroksim 1,5 g 3xdnevno ili
Fluorokinolon IV ili
Cefatoksim 1-2 g 3xdnevno IV ili Ceftriakson 1- 2 g 1xdnevno IV
Imipenem-cilastatin 500 mg 3xd. IV ili Meropenem 0,5 – 1,0 2xdn. IV
Ciprofloksacin 500 – 750 mg 2xdnevno PO
Ciprofloksacin 400 mg 2xdn. IV ili
enterični bacili
Ceftazidim 2 g 3xdnevno IV plus
Piperacilin 4 g 3xdn. plus
Gentamicin ili Tobramicin
Gentamicin ili Tobramicin
Non-MRSA Flukloksacilin 1 – 2 g 4xdnevno IV ± Rifampicin 600 mg 1-2xdnevno, PO ili IV
Teikoplanin 400 mg 2xdn. IV ± Rifampicin 600 mg 1-2xdn PO/IV
MRSA Vankomicin 1 g 2xdnevno
Linezolid 600 mg 2xdn. PO/IV
aureginosa Staphylococcus
Klaritromicin 500 mg 2xdnevno, oba PO I IV
Ko-Amoksiklav koji je reistentan na B- laktamazu 625 mg 3xdnevno PO ili 1,2 3xdnevno IV
Gram-negativni
Pseudomonas
Eritromicin 500 mg 4xdnevno ili
aureus
(PO-per os; IV-intravenski)
Praćenje toka bolesti -
Kliničko praćenje; Praćenje laboratorijskih parametara; Praćenje radiološke regresije; Praćenje kretanja komorbidnih stanja;
Prognoza bolesti Prognoza zavisi od općeg premorbidnog stanja bolesnika, eventualnih drugih komorbidnih stanja, uzročnika, vremena početka terapije, pridržavanja terapijskih protokola, te ostalih suportivnih mjera. Ukoliko nema dodatnih faktora rizika prognoza je kod mlađih bolesnika dobra, a kod starijih zavisi od opće tjelesne kondicije.
216 LITERATURA: 1. Halm EA, Teirstein AS: Clinical practice. Management of community-acquired pneumonia. N Engl J Med 347:2039–2045, 2002. 3. Marrie T: Community-acquired pneumonia in the elderly. Clin Infect Dis 31:1066–1078, 2000. 4. Bartlett JG, Dowell SF, Mandell LA, et al: Practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 31:347–382, 2000. 5. Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF, et al: Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 37:1405–1433, 2003. 6. Niederman M, Mandell L, Anzueto A, et al: Guidelines for the management of adults with community-acquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit Care Med 163:1730–1754, 2001 7. Mandell LA, Marrie TJ, Grossman RF, et al: Canadian guidelines for the initial management of community-acquired pneumonia: An evidence-based update by the Canadian Infectious Diseases Society and the Canadian Thoracic Society. The Canadian CommunityAcquired Pneumonia Working Group. Clin Infect Dis 31:383–421, 2000. 8. Falguera M, Sacristan O, Nogues A, et al: Nonsevere communityacquired pneumonia: Correlation between cause and severity or comorbidity. Arch Intern Med 161:1866–1872, 2001. 9. Arancibia F, Bauer T, Ewig S, et al: Community acquired pneumonia due to Gram-negative bacteria and Pseudomonas aeruginosa: Incidence, risk and prognosis. Arch Intern Med 162: 1849–1858, 2002. 10. Lim W, van der Eerden M, Laing R, et al: Defining community acquired pneumonia severity on presentation to hospital: An international derivation and validation study. Thorax 58:377–382. 2003. 11. Lionel A. Mandel, Richard G. Wunderink, Antonio Anzueto, John G. Barlett, G. Douglas Campbell, Nithan C. Dean, Scott F. Dowel, Thomas M. File, Jr. Daniel M. Musher, Michael S. Nederman, Antonio Torres and Cynthia G. Whitney. Infection Disease Society of America/American Thoracic Society Consensus Guidelines on the management of Community-Acquired Pneumonia in Adults. Clinical Infectious Diseases, 2007; 44:S27-72;
217
BOLNIČKI STEČENE PNEUMONIJE
Hospitalno stečena pneumonije predstavljaju sve veći problem kompletnom sistemu zdravstvene zaštite. Problem je višeznačan, značajno povećava troškove bolničkog liječenja, često zahtijeva upotrebu rezervnih, vrlo skupih antibiotika. S druge strane može predstavljati i problem sigurnosti hospitalog tretmana, ili biti uzrokom rentnih zahtijeva. Definicija. Radiološki verificirana pneumonija nastala nakon više od 72 sata boravka u bolnici, uz kliničke znakove temperature, groznice, produktivnog ili gnojnog kašlja. Etiologija i epidemiologija. Najčešći uzročniici su nozokomijalne bakterije bolnice u kojoj su nastale. U zemljama lokalnog okruženja najčešći uzročnici su Pseudomonas eruginosa, Enterobacer species, Staphylococcus aureus, Acinetobacter species, Klebsiela, Proteus species, Seratia species, Acinetobacter species. Patofitiologija – putevi inokulacije. Mogu nastati na više načina – udisanjem u kontaminiranoj sredini, hematogeno iz pridružene infekcije, upotrebom medicinske opreme, aspiracijom sadržaja izlučevina. Pridružena medikacija značajno doprinosi nastanku ovih pneumonija, upotreba lijekova s imunosupresivnim efektom, promjena pH želuca uglavnom kao rezultat pretjerane upotrebe inhibitora protonske pumpe, izmijenjeno stanje svijesti zbog same bolesti, npr. cerebrovaskularnog inzulta ili farmakoterapijski postignuta imunosupresija. Klinička slika. Temperatura nastala 3 dana nakon prijema, groznica, kašalj, gubitak apetita, pojava dispnee različitog stupnja. Dijagnostika: RTG pluća PA i profil, uz pojavu novih, kod prijema ne prisutnh infiltarta; Laboratorijske analize: Porast SE, porast lekocitoze, pogoršanje plinskih analiza krvi, porast parametara upalne reakcije (CRP, fibrinogen). Mikrobiološka analiza iskašljaja: Veliki broj miješanih infekcija, uzrokovanih s više uzročnika. Procjena težine prema CURB-65 kriterijima. (Engl. Confusion, Urea, Respiratory rate, Blood pressure, 65 godina starosti. Tretman. Antibiotici širokog spektra, veća pokrivenost nego kod vanbolnički stečenih pneumonija. Empirijski do prispjeća mikrobiološke analize. Cefalosporini II, III ili IV generacije, Kinoloni II, III i IV generacije. Kod velike vjerovatnoće za infekciju psuudomonas eruginosa gentamycin, ili drugi aminoglikozid, uz budno praćenje renane funkcije. Cefalosporini i aminoglikozidi u kombinaciji značajno potenciraju nefrotoksičnost; Makrolidi (azatioprin), ostali beta laktami
218 (imipenem-cilastatin). Kod odabira antibiotika svakako voditi računa i o očekivanoj lokalnoj flori sredine, kojoj bolnica gravitira. U područjima gdje antibiotska terapija u prethodnim godimama nije bila osobito ekstenzivna vrlo efikasni su i betalaktami uvedeni u upotrebu prije mnogo godina (npr. Kristalni penicilin, semisisntetski penicilini naročito amoksicilin-clavulinat, značajna efikasnosti cefalosporina II i III generacije, koji su ipak značajno jeftiniji od cefalosporina IV generacije). Kod odabira antibiotika važi pravilo da je „najbolji najstariji antibiotik, koji je najduže u upotrrebi, a koji je još uvijek efikasan“. Infuzijska terapija prema općem stanju; Antiflogistika (nesteroidna - paracetamol, ne čekajući porast temperatre, ev. steroida, deksametazon u slučaju značajno izraženog općeg infamatornog sindroma; Oksigenoterapija prema potrebi, po plinskim analizama krvi i općem kliničkom statusu, uz eventualnu pojavu cijanoze. Komplikacije: -
Plućni apsces, empiem pleure, pogoršanje stanja kardijalne kompenzacije, renalna insufcijencija, osobito ako je farmakoterapijski potencirana, a naročito u slučaju hipoksije bubrega, što se uvijek javlja u sklopu globalne hipoksemije ili teške anemije. Kliničko praćenje. o Praćenje vitalnih parametara, u zavisnosti od općeg stanja, te eventualnog komorbiditeta. o Radiološko praćenje regresije, odnosno pojave komplikacija bolesti. Prognoza.
Uprkos upotrebi moćnih antibiotika smrtnost je relativno visoka, a umnogome zavisi od općeg stanja imunokompetencije (jer su i inače neotporni pacijenti najviši skloni hospitalnim infekcijama), te od komorbidnih stanja. U svakom slučaju kod procjene „općeg stanja imunosti“ potrebna je realna procjena funkcija odbrane organizma (npr. broj i struktura bijelih krvnih zrnaca, proteinske frakcije, prije svega imunoglobulina, frakcije komplementa, stupanj regulacije ev. prisutne šećerne bolesti, dobra ili loša kontrola COPD ili astme, hemogram itd. U svakom slučaju je potrebno izbjegavati „paušalnu ocjenu“ o lošoj „imunokompetenciji“ pacijenta.
219
PNEUMONIJE KOD PACIJENATA NA RESPIRATORU Ukoliko je nastala nakon 48 sati ili više nakon intubacije, a prethodno nije verifiicirana, smatra se pneumonijom nastalom na respiratoru. Prevalenca je vrlo visoka, u nekim jedinicama intenzivne njege i do 65 %. Smrtnost je također vrlo visoka, pogotovo ako se radi o infekcijama nozokomijanim mikrobima. U literaturi se podaci o smrtnosti kreću od 15-50 %. Prema literaturnim podacima smatra se da je kritični period 5-7 dana nakon prijema, odnosno 3-5 dana nakon intubacije. Infekcija donjih dijelova respiratornog trakta u ovim slučajevima najčešće nastaje materijalom iz usta ili farinksa, a i sama procedura intubacije pogoduje rasapu infekcije. Ako je prisutna i traheostoma, potrebna je brižna tolaleta radi prevencije infekcije.
Diferencijalna dijagnoza porasta temperature i radioloških promjena na plućima u jedinicama intenzivnog liječenja.
Aspiracije neinfektifnog toksičnog sadržaja; Atelektaza; ARDS; Popuštanje lijevog srca; Plućna hemoragija; Kriptogena pneumonija u organizaciji; Reakcija na lijekove; Tumori pluća; Povreda pluća s kontuzijom;
Dijagnostički postupak. Radiološki nalaz promjena koje prije intubacije nisu bile prisutne; Radiološki nalaz je varijabilan, nespecifičan, povremeno sa zračnim kolekcijama u plućima u slučaju barotraume. Naknadna hematološka i biohemijska laboratorijska analiza, uz ustanovljavanje promjena; Promjena izgleda i količine bronhalnog sekreta; Mikrobiološka analiza traheobromhalnog sekreta radi se iz materijala uzetih izravno iz traheobronhalnog stabla, budući da je pacijent intubiran. Materijal se uzima brašom, iz dijelova pluća sukladno nalazu rentgenograma. Materijal se uzima i tehnikom BALa, uz upotrebu 50 ml fiziološke otopine za obezbjeđenje ispirka. Minimalan broj kolonija u kulturi („cut-off“) porasta je 1000/ml, za materijal uzet brašom, odnosno 10 000/ml, ako je materijal uzet BAL-om. Standardizacija broja kolonija u kulturi smanjuje nepotrebnu upotrebu antibiotika, te ujedno precizira dijagnostički postupak za „decision making“. Nalaz većeg broja neutrofila u BAL-u ukazuje na intenzivnu puruletnu upalu. Traheobronhalni sadržaj za analizu se može uzeti i bez bronhoskopa, ali je nalaz manje precizan.
220 Materijal za analizu se uzima svakodnevno u samom početku tretmana, a zatim prema kretanju bolesti. Potrebno je naglasiti da je materijal uzet iz traheje manje informativan za upale donjeg respiratornog trakta, što je svojstveno pneumonijama stečenim na respiratoru. Svakako je potrebno razmotriti i druge uzroke porasta temperature kod pacijenata na respiratoru, kao što su urinarne infekcije, infekcije paranazalnih sinusa, a dosta čest uzrok povišene temperature je pseudomembranozni kolitis. Liječenje. Izbor antibiotika je od krucijalnog značaja. Obzirom da se radi o pacijentima u jedinicama intenzivnog tretmana, već sama ustanova poznaje vlastite uzroke nozokomijalnih infekcija, što sugerira odluku o ranom empirijskom antibiotskom tretmanu. Ipak je mnogo povoljnije sačekati antibiogram, ukoliko to stanje zadovoljava. Najčešće rezistetne nozokomijalne infekcije nastaju zbog bakterija Pseudomonas aeruginosa, meticilin rezistenog Staphylococcus aureus-a (MRSA), acinetobacter species, Klebsiella species. Ipak odlaganje atibiotske terapije vodi ka lošijoj prognozi bolesti. Rizici za nastanak bakterijske rezistencije: Prethodna hospitalizacija unutar 90 dana; Pacijenti iz staračkih domova; Hospitalizacija duže od pet dana prije intubacije; Trajanje mehaničke ventilacije duže od 7 dana; Prethodna upotreba širokospektralnih antibiotika kod isog pacijenta (osobito cefalosporina III i IV generacije); o Učestala rezistencija na antibiotike u istoj jedinici intenzivnog tretmana; Smjernice za izbor antibiotika, u razmatranje je potrebno uzeti slijedeće: o o o o o
Prethodno upotrebljavani antibiotici; Lokalno iskustvo u antibiotskoj terapiji, odnosno poznavanje djelotvornosti antibiotika u sredini gdje se pacijent tretira. Antibiotici treba da pokriju anaerobnu floru, MRSA-u, Legionellu, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter species.
Dužina liječenja zavisi od terapijskog odgovora. Pacijenti s izoliranom Pseudomonas aeruginoza češće imaju rekurentne infekcije donjeg respiratornog trakta. U slučaju neadekvatnog terapijskog odgovora potrebna je izmjena antibiotika. U svakom slučaju svakodnevno praćenje mikrobioloških analiza i općeg stanja pacijenta.
221 Potreba praćenja „nozokomijalne flore“ u bolnicama i drugim zdravstvenim ustanovama.
Svaka zdravstvena ustanova ima obavezu sprječavanja nastanka infekcija kod pacijenata koji iz bilo kog razloga borave u njoj. Iz tog razloga upotreba antibiotika treba da bude u potpunosti regulirana, prema vrlo strogim pravilima koja propisuje ustanova, a uvažavajući sve pravne odredbe te medicinska saznanja i odobrene vodiče za tretman bilo koje infekcije. Potreba rezervnog antibiotika je stalno prisutna, a uobičajeno je da se primjenjuje samo uz odluku „Komisije za antibiotike“ koju treba da oformi svaka stacionarna medicinska ustanova. „Politika“ korištenja antibiotika u zdravstvenoj ustanovi samo prividno ograničava slobodu izbora odluke medicinskog tima koji tretira pacijenta. Prije se može reći da „Komisja“ usmjerava razmišljanje u ispravnom smjeru. Potrebno je naglasiti da pravilima korištenja antibiotika podliježe svaka odluka o uključenju u terapiju, neovisno od toga na koji način je antibiotik nabavljen. Proglašenje nekog antibiotika „rezervnim“ je stvar zdravstvene ustanove, a mnogo zavisi od potencijalnih nozokomijalnih uzročnika, ali i od prethodnog višegodišnjeg korištenja antibiotika u dotičnoj sredini. U svakom slučaju optimalno je korištenje antibiotika „najstarijeg koji još uvijek efikasno djeluje“. S druge strane neophodno je stalno praćenje briseva svih površina, instrumenata i opreme zdravstvenih ustanova, te praćenje antibiograma ako je prisutan porast.
222
ASPIRACIONE PNEUMONIJE Nastaju nakon aspiracije egzogenog sadržaja ili prirodnih sekreta u donji dio respiratornog trakta. Vrlo je česta kod pacijenata s primarno neurološkim bolestima. Česti je uzrok smrti dugotrajno nepokretnih neuroloških bolesnika, pretežno sa simptomima disfagije. Predstavljaju uzrok smrti u skoro 20% pacijenata u staračkim domovima. Patofiziologija. Mikroaspiracija oralnog sadržaja je vrlo česta pojava kod zdravih ljudi, te je tada bez posljedica. Problemi nastaju u slučaju poremećene kretnje sadržaja, koji se normalno odstrani. Nastaju u slučajevima neadekvatne pokretljivosti respiratornih puteva (neadekvatnog zatvaranja glotisa, refleksa kašlja, funkcije cilijarnog aparata, neadekvatne hotimične koordinacije iskašljanog sadržaja i dr.). Aspircinona pneumonija će nastati i nakon udisanja veće količine stranog sadržaja od strane zdravih individua. Stanja povećanog rizika za nastanak aspiracione pneumonije. Poremećeno stanje svijesti (poremećaj refleksa kašlja i zatvaranja glotisa); o Alkoholisanost; o Trovanje lijekovima; o Posturalno stanje nakon napada epilepsije; o Stanja nakon opće anestezije; o Teške kardiovaskularne bolesti; o Cerebrovaskularni inzult; Disfagija; o Bolesti motornog neurona; o Stanje nakon cerebrovaskularnog inzulta; Bolesti gornjeg dijela digestivnog trakta; o Stanja nakon hirurških intervencija usta i farinksa; o Mehaničko ometanje funkcije glotisa i ezofagealnih sfinktera (traheostoma, ishrana putem nazogastrične /NG/ sonde, bronhoskopija); o Anestezija farinksa; Povećani ezofagealni refluks; o Obilno povraćanje; o Unošenje prevelike količine hrane putem NG sonde; o Ishrana putem gastrostome; o Neadekvatan položaj kod ležanja polusvjesnih bolesnika; Osobe u staračkim domovima: o Rizik od aspiracije manji je kod osoba bez zubi i kod kojih se provodi adekvatna oralna higijena; o I kod zdravih starih osoba povećan je rizik od aspiracije; Klinička slika. Zavisno od okolnosti aspiracije mogu nastati tri diferentne kliničke slike aspiracione pneumonije;
223 1. Hemijski pneumonitis. Nastaje aspiracijom sadržaja s toksičnom komponentom, ali bez prisustva bakterija. Uglavnom nastaje udisajem kaustičnih supstanci putem traheobronhalnog stabla, pri čemu nastaje inflamatorna reakcija uz oslobađanje upalnih medijatora, a što u konačnici može dovesti čak i do ARDS-a. Ekstremna kisela (ispod pH 2,5) ili ekstremno bazna reakcija udahnutog sadržaja izaziva vrlo značajna oštećenja traheobronhalnog stabla, izazivajući pri tome vrlo jaku inflamaciju respiratornih puteva. Već 25 ml udahnutog toksičnog sadržaja može izazvati vrlo jaka oštećenja. Nastaje hemoragija u plućima, edem i atelektaza dijelova pluća („toksični edem pluća“). Glavni simptomi: o Brzi nastanak simptoma s teškim disanjem, unutar 1-2 od udisaja. o Visoka temperatura; o Teška hipoksemija, ekstenzivni infiltarti na plučima, nastali vrlo brzo nakon udisaja. o Radiološki znakovi oštećenja nastaju već nakon 2 sata od udisanja. Liječenje. o Ukoliko je aspiracija izvjesna, u prisustvu očevidaca, potrebno je uraditi sukciju, ili bronhoskopom isprati traheobronhalno stablo. Ovim se obično ne mogu prevenirati toksična oštećenja kaustičnim sredstvima. o Suportivna terapija infuzijama, kisikom, sukladno nastalim promjenama, uz intenzivno praćenje stanja. Ponekad je potrebna arteficijena ventilacija. o Terapija visokim dozama steroida, mada su izvještaji u uspjehu ove terapija kontroverzni. Obavezno se upotrebljavaju u slučaju ARDS. o Antibiotska terapija – Uglavnom se primjenjuju iako nema evidencije o infekciji, budući da je sekundarna infekcija nakon toksičnog oštećenja pluća vrlo česta. Sekundarna infekcija se javlja u oko 25% slučajeva toksičnog oštećenja pluća. Moguća je gram pozitivna i gram negativna infekcija. Preporučena antibiotska terapija, do prispjeća mikrobiološke analize, je upotreba cefuroksima uz istovremenu primjenu metronidazola, ili penicilina i klindamicina. 2. Bakterijska infekcija. Nastaje aspiracijom sadržaja usta, farinksa ili regurgitiranog želudačnog sadržaja. Poekad su anaerobi prisutni kao saprofiti orofarinksa. Klinička slika. o Kašalj, visoka temperatura, velika količina iskašljaja mukopurulentnog sadržaja, teško disanje. o Simptomi se razvijaju uglavnom tokom prvih nekoliko sati, mada stanje može biti i protrahirano, uz postepeno pojavljivanje simptoma tokom više dana ili nedjelja. Ponekad su oskudni simptomi prisutni i više mjeseci. o U slučaju dugotrajnog hroničnog toka može nastati mršavljenje, opće loše stanje, anemija, inapatencija. o Groznica i temperatura nekada može izostati. o Mutan, lepljiv iskašljaj.
224 o Periodontalni simptomi. o Promjene na plućima različite raširenosti. o Anaerobi u iskašljaju, iako prisutni, ponekad se teško detektiraju. o Vremenom se može pojaviti i piogena pneumonija ili apsces. Najčešće izolirani mikrobi su Streptococcus, Fusobacterium nucleatum, Prevotella, Bacterioides species. Vrlo često se u kulturi izolira mješana flora.
Liječenje. Antibiotici moraju obavezno pokriti anerobnu floru. Najčešća inicijalna terapija je amoxicillin-clavulonat uz metronidazol ili metronidazol uz penicillin. Inhalirani sadržaj je potrebno odstraniti, posturalnom drenažom, eventualno bronhoskopom. 3. Mehanička opstrukcija. Radi se o udisanju stranog sadržaja, koji nije primarno infektivan ili toksičan. Simptomi nastaju ako se radi o velikim pariklama, koji izazivaju mehaničku opstrukciju. Potencijalni uzroci mehaničke opstrukcije mogu biti. o Natrijum hlorid; o Barium kaša – radiološko kontrastno sredstvo; o Voda za piće, incidentno udisanje tekućine bilo gdje; o Želučana kiselina (opasna ako je pH 2,5 ili niže); o Mehanička opstrukcija nakon neurloškog oštećenja akta gutanja ili refleksa kašlja; o Aspiracija predmeta opće upotrebe, krute hrane, uključivo kostiju, dječijih igrački, vrlo često kikirikija ili graška, dijelova zubne proteze i sl. Tretman. Uklanjanje mehaničke prepreke adekvatnim postupkom, endoskopski, ev. hirurškom intervencijom.
HIPOSTATSKE PNEUMONIJE Vrlo česta komplikcija nepokretnih bolesnika. Najčešće nakon teških cerebrovaskularnih inzulta, značajne kardijarne dekompenzacije, velikih operativnih zahvata uz dugotrajnu nepokretnost i sl. Uglavnom se radi o infektivnoj upali nedovoljno ventiliranih dijelova pluća. Pretežno se radi o bolnički stečenim pneumonijama, ali često i u kućnom liječenju dugotrajno nepokretnih bolesnika. Tretman je uobičajen, ali kod ovih pneumonija od velike važnosti su vježbe disanja koje obezbjeđuju vazdušnost svih dijelova pluća. Upravo su vježbe disanja ujedno i najbolja prevencija nastanka hipostatskih penumonija.
225 LITERATURA; 1. Guidelines for the management of adults with hospital-acquired, ventilator-associated, and healthcare-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 171:388–416, 2005. 2. Chastre J, Fagon JY: Ventilator-associated pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 165:867– 903, 2002. 3. National Nosocomial Infections Surveillance (NNIS) System report, data summary from January 1990–May 1999, issued June 1999. Am J Infect Control 27:520–532, 1999. 4. Bergmans DC, Bonten MJ, Gaillard CA, et al: Indications for antibiotic use in ICU Patients: A one-year prospective surveillance. J Antimicrob Chemother 39:527–535, 1997. 5. Estes RJ, Meduri GU: The pathogenesis of ventilator-associated pneumonia: I. Mechanisms of bacterial transcolonization and airway inoculation. Intensive Care Med 21:365–383, 1995. 6. Meduri GU, Estes RJ: The pathogenesis of ventilator-associated pneumonia: II. The lower respiratory tract. Intensive Care Med 21:452–461, 1995. 7. Craven DE, De Rosa FG, Thornton D: Nosocomial pneumonia: Emerging concepts in diagnosis, management, and prophylaxis. Curr Opin Crit Care 8:421–429, 2002. 8. Torres A, Serra-Batlles J, Ros E, et al: Pulmonary aspiration of gastric contents in patients receiving mechanical ventilation: The effect of body position. Ann Intern Med 116:540–543, 1992. 9. E. Bouza, C. Brun-Buinsson, J. Chastre, S Ewig, J-Y. Fagon, C.H. Merquette, P. Munoz. M.S. Niederman, L. Papazin, J. Rello, J-J Rouby, H. Van Saen, T. Welte. Ventilator –associated pneumonia. (ERS Task Force); European Respiratory Journal, 2001; 17:1034-1045;
PLUĆNI APSCES Plućni apsces predstavlja suporaciju i nekrozu ograničenog plućnog parenhima sa ili bez formiranja kavitacije. Apscesi mogu biti pojedinačni ili multipli, akutni ili hronični (s trajanjem preko mjesec dana). Zavisno od mehanizma nastanka mogu biti primarni ili sekundarni. Primarni apscesi su rijetki, uglavnom su komplikacija već postojećih bolesti pluća. Sekundarni apscesi najčešće nastaju kao komplikacija pneumonije. Drugi najčešći mehanizmi su u sklopu septičke embolije, ili supuracijom postojeće plućne embolije. Abscediranje tumora pluća je također relativno često. Abscediranjem infestacije helmintima je danas relativno rijetko. Mortalitet kod apscesa je jako visok (20-30%). Najčešće se javljaju kod odraslih muškaraca preko 50 godina, pretežno alkoholičara. Patofiziologija apscesa. Plućnim apscesima pogoduju stanja s općenitom nižom imunokompetencijom pacijenta, ali i brojna stanja u toku drugih bolesti ili medicinskih tretmana. Nekonvencionalne navike također pogoduju nastanku apscesa. Navedena su najčešća stanja koja pogoduju nastanku plućnog apscesa: Bolesti zuba;
226 Stanje nakon anestezije; Disfagija nakon moždanog udara; Alkoholisanost uz gubitak svijesti; Polineuropatija u sklopu dijabetesa sa poremećajem gutanja; Karcinom bronha sa ili bez opstrukcije bronha; Abscedirajuća sekundarna pneumonija (najčešće uzrokovano sa Staphyllococcus aureus); Abscediranje Pneumocistis carinii pneumonije, pneumonije uzrokovane sa Criptococcus neoformans; Abscediranje gljivične pneumonije kod HIV pozitivnih osoba;
Septička pneumonija nastaje rasijavanjem septičkih embolusa, te je i patofiziologija ovog apscesa nešto drugačija. Može nastati kod septičkog endokarditisa desnog srca, često uzrokovanog sa Staphylloccus aureus, intravenskih narkomana itd. Plućni apsces nastaje sekvestracijom lokalnog, upaljenog, ograničenog dijela parenhima pluća. Sa kompletnom nekrozom te sa dreniranjem sadržaja putem bronhalnog stabla nastaje apscesna šupljina. Apscesna šupljina se može drenirati i u pleuralni prostor. Ponekad se apscesnim sadržajem može razviti atelektaza pluća ili značajnije suženje bronha.
Klinička slika.
Često iznenadan početak; Visoka temperatura (ne postoji kod teške imunokompromitacije); Produktivan supurativan kašalj; Hemoptizija; Profuzno znojenje osobito noću; Dispnea; Kod dužeg vremenskog trajanja nastaje hronična anemija, gubitak tjelesne težine, kaheksija i opće loše osjećanje.
DIJAGNOSTIČKI POSTUPAK. Rentgenogram pluća u PA projekciji i oba profila, ukazuje na abscesnu šupljinu uz prikaz aerolikvidnog nivoa; Mikrobiološka analiza iskašljaja. Osobito je važna radi što brže diferencijalne dijagnoza prema tuberkulozi; Mikrobiološka analiza. Mikrobiološka analiza iskašljaja; Hemokultura; Analiza materijala bronholavata; Analiza pleuralnog punktata (najpraktičnije pod kontrolom ultrazvuka); Najčešći uzroci su:
227 Stafillococcus aureus, Klebsiella species, Streptococcus pyogenes, Haemophillus influenzae, Clostridium dificille; Bakterije koje su često prisutne u oralnoj šupljini - Bacteroides species, Fusobacteries species; Gljivice: Aspergilus, Criptococcus, Blastomices, Histoplasma; Mikobakterije; Uzročnici oportunističkih infekcija u sklopu u stanjima globalne imunokompromitacije;
Laboratorijska analiza. SE, KKS, DKS, CRP, fibrinogen, LDH, CK, AspAT, AlaAT te ostale analize prema stanju; Radiološka dijagnostika: RTG pluća u PA projekciji i oba profila. Ponekad je praktično uraditi RTG pluća u poluležećem položaju radi određivanja nivoa apscesnog sadržaja, ukoliko stanje pacijenta ne dozvoljava uspravan položaj. Skoro 50% apscesa je u stražnjem segmentu gornjeg desnog lobusa. CT snimak je potreban ukoliko klasični RTG snimak nije dovoljno informativan. Neophodno je uraditi preciznu lokalizaciju apscesa da bi se odredio optimalan položaj tijela za posturalnu drenažu. CT snimak grudnog koša je praktičan i radi diferencijalne dijagnoze plućnih apscesa, odnosno definiranja njihovog sekundarnog porijekla. Također je potreban i radi definiranja položaja apscesa prema drugim anatomskim strukturama (bronhima, velikim krvnim žilama, pleuri, perikardu), što može uticati na dalji terapijski postupak. CT će pouzdano razlučiti apsces nastao na bazi malignoma, aspiraciji stranog tijela, traume, emboliji ili drugog primarnog uzroka. Diferencijalna dijagnoza plućnih šupljina (sa ili bez aerolikvidnog nivoa).
Šupljina kod nekroze karcinoma (i bez suporativnog procesa); Kaverna tuberkuloze; Wegenerova granulomatosa; Inficirane bule kod buloznog emfizema; Aspergiloma; Abscedirana embolija pluća; Abscedirani pneumonija; Nodus u sklopu reumatske bolesti; Sarkoidoza; Bronhiektazije.
228
Tretman plućnog apscesa Uobičajena je kombinacija konzervativnog i hirurškog pristupa. Može se pokušati konzervativni tretman uz posturalnu drenažu. Početak antibiotske terapije zavisi od općeg stanja, te je ponekad, kod vrlo teškog stanja, potrebno inicijalno započeti antibiotsku terapiju, koja se korigira nakon prispjeća antibiograma. Terapijski postupci. Posturalna drenaža. Opimalan položaj odrediti na osnovu CT i radiološkog snimka grudnog koša; Izvodi sa nishodnim položajem izlaza respiratornog trakta u odnosu na položaj plućnog apscesa. Drenaža se olakšava laganom masažom zida grudnog koša, „lupkanjem“; Perkutana drenaža hirurški postavljenim drenom, ili drenom postavljenim pod kontrolom ultrazvuka; Antibiotski tretman, optimalno prema antibiogramu. o Karakteristike flore plućnog apscesa. o Često miješana flora, zbog čega se mora koristiti kombinacija antibiotika; o Vrlo česta gram negativna flora, zbog čega je potrebno je dati metronidazol; o Dužina antibiotske terapije nije precizno određena. Najčešće jednu do dvije nedjelje intravenski, potom jednu do šest nedjelja peroralnim antibioticima, sve do radiološke i kliničke regresije procesa. o Neophodno je što ranije obezbjediti mikrobiološku analizu. Prema općem stanju antibiotska terapija se može započeti sukladno najčešće očekivanoj flori. Po prispjeću mikrobiološke analize terapija se korigira. Prije prispjeća mikrobiološke analize najčešće se započinje terapijom beta laktamima (amoksicilin s klavulonskom kiselinom), a u slučaju očekivane nozokomijalne infekcije sa klindamicinom. Hirurški tretman. Rijetko je potreban u eri moćnih antibiotika.U slučaju kavitacije blizu pleuralne šupljine odluka o hirurškom tretmanu je češća. Hirurškom tretmanu se pristupa i u slučaju neadekvatnog terapijskog odgovora nakon šest nedjelja antibiotskog tretmana. Hirurški tretman je svakako potreban u slučaju: o Velikog apscesa pluća, preko 6 centimetara prečnika; o Rezistentne mikrobiološke flore; o Rekurentni apsces; o Hemoragija u apsces sa iskašljajem hemoragičnog sadržaja; o U slučaju veoma raširenog plućnog apscesa ponekad je potrebna lobektomija ili cijela pulmektomija.
Komplikacije apscesa
Hemoragija u apscesnu šupljinu; Bronhopleuralna fistula; Llikvidopneumotorax; Amiloidoza.
229 Kliničko praćenje.
Potrebno je praćenje respiratornog statusa bolesnika, plinskih analiza krvi, laboratorijskih pretraga, eventualne promjene mikrobiološke flore; Radiološko praćenje regresije.
Smrtnost kod apscesa je relativno visoka (15-20%). Kod imunokompromitiranih bolesnika smrtnost je oko 50% LITERATURA: 1. Musher DM, Alexandraki I, Graviss EA, et al: Bacteremic and nonbacteremic pneumococcal pneumonia. A prospective study.Medicine (Baltimore) 79:210–221 2000. 2. Robinson KA, Baughman W, Rothrock G, et al: Epidemiology ofinvasive Streptococcus pneumoniae infections in the UnitedStates, 1995–1998: Opportunities for prevention in the conjugatevaccine era. JAMA 285:1729–1735, 2001. 3. Musher DM: How contagious are common respiratory tract infections? N Engl J Med 348:1256–1266, 2003; 4. Halm EA, Teirstein AS: Clinical practice. Management of community-acquired pneumonia. N Engl J Med 347:2039–2045,2002. 5. Marcos M, Jimenez de Anta M, Puig de la Bellacasa J, et al: Rapidurinary antigen test for diagnosis of pneumococcal communityacquired pneumonia in adults. Eur Respir J 21:209– 214, 2003. 6. File TM Jr, Mandell LA: What is optimal antimicrobial therapy for bacteremic pneumococcal pneumonia? Clin Infect Dis 36:396–398, 2003. 7. Metersky ML, Ma A, Houck PM, Bratzler DW: Antibiotics for bacteremic pneumonia: Improved outcomes with macrolides but not fluoroquinolones. Chest 131:466–473, 200 8. Ahmed RA, Marrie TJ, Huang JQ: Thoracic empyema in patients with community-acquired pneumonia. Am J Med 119:877–883, 2006.
230
LEPTOSPIROZA Leptospiroza je zoonoza, na čovjeka se prenosi zagađenom vodom ili zemljištem. Rezervoar infekcije su glodari, odnosno životinje koje žive u čovjekovom okruženju (štakor, pas, mačka, svinja, hrčak, šišmiš i sl.) Ulazno mjesto infekcije su abrazijom kože ili sluzokože. Prisutna je više u tropskim zemljama, ali i u evropskim zemljama, osobito u Velikoj Britaniji. Najčešće oboljevaju poljoprivrednici, veterinari, radnici na održavanju kanalizacije, vojnici osobito ako borave na terenu sa zaraženim tlom. Bolest se najčešće javlja u proljeće i ljeto. U tropskim krajevima epidemije se najčešće nakon oluje ili poplave, kada je inače prisutna najezda glodara. Treba uzeti u obzir da bi se moglo raditi o leptospirozi kod svih pacijenata sa difuznim alveolarnim krvarenjem i kod rizičnih pojedinaca sa pneumonijom ili ARDS. Klinička slika. Manifestacije bolesti su visoko varijabilne počevši od asimptomatske infekcije do teških oblika bolesti sa zatajenjem većine organa, plućnim hemoragijama i egzitusom. Kod pacijenta može biti prisutna samo plućna hemoragija, bez ostalih znakova Weil-ove bolesti. Manifestacije bolesti uključuju: Akutnu (anikteričnu) leptospirozu: Simptomi poput gripe (mijalgije), osip i aseptični meningitis; Weilovu bolest (ikterohemoragičnu groznicu): Tipičan oblik leptospiroze. Simptomi su: groznica, mijalgije, hemoragije konjuktiva, osip, žutica uz zatajenje jetre, zatajenje bubrega, koagulopatije, trombocitopenija, šok, miokarditis/srčane aritmije. Plućni tip bolesti: javlja se kod trećine hospitaliziranih pacijenata sa akutnom leptospirozom ili Weilovom bolesti. Manifestacije bolesti uključuju blage simptome (kašalj, zviždanje, pucketanje), zatim pneumoniju, sekundarni plućni edem uz miocarditis i ARDS ili fulminantni alveolarni hemoragični sindrom. Dijagnostika. Serologija potvrđuje dijagnozu i obavlja se u Leptospira - referentnoj ustanovi. Od testova koriste se ELISA-test i mikroskopska aglutinacija. RTG pluća i CT tipično pokazuju nejednake konsolidacije i zasjenjenja pluća tipa mliječnog stakla, obično s preovladavanjem u donjim režnjevim bilateralno. Liječenje. Neophodno je praćenje bubrežne funkcije. Izbor anitibiotika uključuje penicillin, ceftriaxon ili doxicylin. Respiracijska potpora potrebna je kod alveolarnog krvarenja i ARDS. Parenteralna nadoknada tekućine, prema kliničkom stanju, a ponekad i transfuzije krvnih derivata. Ponekad su potrebne visoke doze kortikokortikoida, osobito kod ARDS. U drugim slučajevima ne postoji uvjerljiv dokaz o njihovoj učinkovitosti. Pokušavane su i izmjene plazme i desmopressin infuzije. Prognoza
231
Akutna leptospiroza obično prolazi spontano otprilike nakon 14 dana.Teže plućne forme bolesti mogu jako brzo napredovati (tokom nekoliko sati) sa letalitetom i preko 50%.
Diferencijalna dijagnoza zoonoza. Virus ptičije gripe (ptice, životinje); Bacillus anthracsis (antrax, životinje); Brucelosis-Bruceloza (životinje); Chlamydia psittaci (psittacosis,perad,ptice); Coxiela burnetli (Q groznica, mačke, stoka, ovce, koze, zečevi); Cryptococcus neophormans (ptice); Francisella tularenis (tularemia; zečevi, mačke, glodavci); Hantavirus (glodavci, Amerika) Histoplasma capslulatum (histoplasmosis; ptice ili šišmiši, Amerika); Leptospirosis (voda zagađena inficiranim urinom životinja); Pasturella multocida (pasteurellosis; životinje, ptice); Ricketsia rickettsii (Rocky Mountain pjegavi tifus; ubod krpelja ili izloženost staništa zaraženih krpelja); o Yersinia pestis (uzročnik plućne kuge, glodari, mačke); o o o o o o o o o o o o
232
TULAREMIJA
Tularemija je rijetka zoonoza prouzrokovana gram negativnom bakterijom Francisella tularensis. Opisane su dvije glavne podvrste: Biovar tularensis (tip A) - je visoko virulentan i najviše ga je u Sjevernoj Africi; Biovar palaeartica (tip B) - manje virulentan i najviše ga je u Evropi i Aziji. Mali sisari (naročito zečevi i kunići) se zaraze putem ujeda artropoda i predstavljaju rezervoare infekcije. Infekcija ljudi nastaje inhalacijom i direktnim kontaktom sa inficiranim glodarima, ingestijom kontaminirane hrane i ujedom artropoda. Tularemija se najčešće susreće u ruralnim područjima i vezana je za određena zanimanja (farmere i lovce), a laboratorijski radnici su pod povećanim rizikom. Razmatrana je i upotreba Francillae tularensis (se može koristiti) i kao biološkog oružja. Klinička slika Obično počinje naglim napadom groznice, glavobolje, suhim kašaljem i malaksalošću. Pojavljuju se ulceracije i regionalnih limfnih žljezda (ulceroglandularna tularaemija). Pneumoničnu formu karakterizira kašalj (produktivni ili suhi), otežano disanje, znojenje i često uz minimalne fizikalne znake kod pregleda. Može brzo napredovati do respiratorne insuficijencije egzitusa. Simptomi upale pluća su blaži kod infekcije s tipom B. Dijagnostika Serologija je najvažniji dijagnostički postupak. U posljednje vrijeme se koriste i PCR metode. Optimalna dijagnostička metoda je uvijek mikrobiološka analiza, tj. kultura biološkog materijala, pa tako i za Francisella-u tularensis. Kao biološki materijal uzima se bris rane. RTG snimak pluća najčešće pokazuje parenhimske infiltrate, često napredujuće do lobarne konsolidacije. Može nastati i pleuralni izljev, hilarna limfadenopatij te plućni absces. Tretman Antibiotska terapija uključuje streptomicin ili gentamicin tokom 10 dana. Alternativni tretman je doksiciklinom ili hloramfenikolom. Ponekad je potreban 14-dnevni tretman. Prognoza Mortalitet je 1-2% kod tipa A, tip B je benigan kod ljudi.
233
ANTRAKS Uzrokovan je bacilom antraksa, koji je aerobna Gram pozitivna bakterija. U prirodi je uglavnom prisutna u obliku spore, koja izaziva bolest kod ljudi uglavnom inhalacijom ili preko oštećene kože. Spore mogu preživjeti u zemlji mnogo godina. Prijenos bolesti s osobe na osobu nije zabilježen. Infekcija Antraksom najčešće je vezana za profesiju. Većina slučajeva infekcije manifestira se kožnim oblikom bolesti. Plućni oblik antraksa je znatno rjeđi, ali je mnogo teže oboljenje, s mogućim letalnim ishodom. Kliničke forme: Inhalacioni Antraks. Period inkubacije je varijabilan, najčešće 4-6 dana nakon izlaganja sporama. Bolesnici obično imaju simptome gripe kao što su groznica i kašalj. Mogu se javiti gastrointestinalni simptomi (povraćanje, proljev, bol u trbuhu), intenzivno znojenje i promjena mentalnog stanja. Dispnea, groznica, i septički šok razvijaju nekoliko dana kasnije. Hemoragijski meningitis je česta komplikacija. Karakteristika ovog oblika bolesti su i veliki hemoragični pleuralni izljevi. Kožni Antraks. Početni simptomi uključuju svrbež i razvoj papule na mjestu infekcije. Nekrotični ulkus s crnim središtem i okolnim edemom razvije se naknadno. Mogu biti prisutni i sistemski simptomi kao što su groznica i znojenje. Dijagnostika
Krvni testovi obično pokazuju leukocitozu. Hemokulture su pozitivne u gotovo svim slučajevima inhalacionalnog Antraksa kada se uzimaju prije liječenja antibioticima. Bojenja i kulture pleuralnog izljeva mogu biti od dijagnostičkog značaja. RTG pluća u inhalacionalnom antraksu najčešće pokazuje proširenje medijastinuma, prisustvo pleuralnog izljeva. Mogu se naći i plućni infiltrati različitih karakteristika. CT pluća pokazuje medijastinalnu i hilarnu limfadenopatiju. Kod kožnog antraksa radi se analiza bakterija uz kulturu te bojenje po Gramu. Ponekad je potrebna biopsija kože.
Tretman Kod svake sumnje na antraks potrebno je obavjestiti epidemiološku službu. Antibiotik se uključuje odmah nakon uzimanja materijala za mikrobiološku analizu uključivo hemokulturu. Liječenje počinje ciprofloksacinom ili doksiciklinom u kombinaciji s još jednim ili dva antibiotika (klindamicin, vankomicin, meropenem ili penicilin). Nakon toga bi trebalo
234 koristiti ili ciprofloksacin ili doksiciklin oralno 60-100 dana. Samo per oralno liječenje može biti dovoljno jedino u slučajevima blage kožne bolesti. Kortikosteroidno liječenje treba razmotriti u bolesnika s meningitisom ili teškim vratnim ili medijastinalnim edemom. Ponekad je potrebna suportivna njega, uključujući i arteficijelnu ventilaciju. Liječenje šoka s intravenoznim tekućinama i/ili inotropnim agensima, zatim torako-drenaža velikog pleuralnog izljeva. Prognoza Inhalacijski Antraks je povezan s visokim mortalitetom, skoro do 50%. Letalitet se značajno povećava kod odlaganja primjene antibiotske terapije. Profilaksa Profilaksu oralnim ciprofloksacinom ili doksiciklinom je potrebna u slučaju rada s kontaminiranim materijalom. Vakcina je proizvedena, iako je njena efikasnost u profilaksi nedovoljno dokazana.
AKTINOMIKOZA Aktinomikoza je uzrokovana anaerobnim Gram pozitivnim bacilima, od kojih je najčešća Atinomycosis israelli. Javlja se u ustima, gastrointestinalnom traktu i u vagini. Infekcija može nastati tokom stomatološke procedure ili aspiracijom zaraženih izlučevina. Infekcija sporo progredira. Širi se uglavnom putem krvotoka. Može se širiti i per continuitatem na susjedno tkivo. Upalne promejne glave i vrata, koje se pojavljuju istivremeno s upalnim infiltratima na plućima ukazuju na dijagnozu aktinomikoze. Radiološki i klinički može ukazivati na karcinom, tuberkulozu ili gljivične bolesti. Epidemiologija Aktinomikoza je rijetka bolest. Može se pojaviti u bilo kojem životnom dobu, mnogo je češća kod muškaraca. Predisponirajući faktori mogu biti: upotreba kortikosteroida, kemoterapija, transplantacija organa, HIV infekcija i ostala imunokompromitujuća stanja. Klinička slika Torakalni tip bolesti - javlja se u oko 15% slučajeva. Simptomi plućne infekcije su nespecifični, uključuju kašalj, bol u prsima, hemoptizije, groznicu, anoreksiju i gubitak težine. Bolest može zahvatiti zid grudnog koša, uključivo rebra. Ponekad se javlja infekcija medijastinalnih limfnih žljezda, a također i formiranje apscesa.
235 Ekstratorakalni oblik bolesti - infekcija mekog tkiva glave i vrata, posebno mandibule je najčešći oblik bolesti (oko 50% slučajeva). Može doći do pražnjenja formiranih apscesnih šupljina. Ekstratorakalnog oblika bolesti može zahvatiiti abdomen (osobito ileocekalnu regiju), karlicu, jetru, kosti i CNS (manifestira se kao pojedinačni ili grupni apsces). Dijagnostika RTG pluća i CT snimak su varijabilnog nalaza. Moguće je prisustvno upalnog solidnog infiltrata (ponekad sa kavitacijama), parenhimske infiltrate, konsolidacije, medijastinalne lokacije bolesti sa ili bez zahvatanja pleure. Dijagnoza se bazira na mikroskopskoj analizi zasijavanjem anaerobne kulture inficiranog materijala. Pregled inficiranog materijala može otkriti „žute granule sumpora“ koji sadrže agregate mikroorganizama. Uzima se uzorak sputuma, pleuralne tečnosti i gnoja iz sinusnih šupljina. Uzeti materijal je potrebno brzo transportirati u mikrobiološki laboratorij. Tretman Medikamentozna terapija uključuje penicillin, amoxicillin, clindamycin ili erythromycin. U početku se treba bazirati na intravenozno davanje lijeka. Optimalna dužina liječenja nije definisana (obično traje 6-12 mjeseci). Ponekad je potrebna hirurška drenaže apscesa. Pratiti učinke terapije serijskim CT-om ili NMR-om. Obavezno liječiti bolest peridoncija. Prognoza. Recidiv bolesti je moguć. Rjeđi je kod prolongiranog liječenja.
NOKARDIOZA Nocardia su Gram-pozitivni, djelimično acidofilni aerobni bacili koji tvore granajuće filamente. Nalaze se u tlu, potpomažu razgradnju organskih biljnih tvari, te se mogu izolirati iz kućne prašine, zemljišta u vrtu i bazena. Infekcija obično nastaje nakon udisanja, iako se javljaju i perkutane inokulacije. Nocardia asteroides je najčešći uzročnik infekcija. Na nokardiozu treba posumnjati kada se infekcija pojavi s apscesima mekog tkiva udružena simptomima od strane CNS-a istovremeno s plućnom infekcijom. Kombinacija respiratornih, kožnih i CNS simptoma i znakova može voditi pogrešnoj dijagnozi vaskulitisa. Respiratorne manifestacije bolesti mogu imitirati karcinom, tuberkulozu ili gljivična oboljenja pluća. Epidemiologija Nocardia se javlja svuda u svijetu i učestalost subkliničkog oblika izloženosti je nepoznata. Klinički jasna infekcija je rijetka i obično se javlja kod imunokompromitiranih bolesnika (hematoloških maligniteta, steroidne terapije, transplatacije organa, dijabetesa, alkoholizma, HIV- infekcije, posebno kod korisnika droge) ili kod već postojećih plućnih bolesti (osobito plućne alveolarne proteinoze, tuberkuloze i sl.). Infekcija se javlja i kod
236 naizgled zdravih ljudi (10-20% slučajeva). Izvješteno je i o intrahospitalnim infekcijama i pojavi bolesti. Klinički oblici Plućna bolest Pluća su najčešće mjesto žarišta infekcije. Kod bolesnika su obično prisutni produktivni kašalj, groznica, anoreksija, gubitak težine, slabost, dispnea, pleuretična bol. Mogu se pojaviti i hemoptizije, ali rijeđe. Empijem se javlja u četvrtini slučajeva i direktno intratorakalno širenje uzrokuje perikarditis, mediastinitis, ostijelomijelitis rebara ili SVCO (superior vena cava obstruction) takođe je zabilježen. Ekstrapulmonalna bolest Širenje iz pluća dolazi kod 50% pacijenata. CNS je najčešće mjesto širenja, nastaje u 25% plućnih nokardioznih slučajeva. Najčeći su pojedinačni ili udruženi apscesi i mogu biti praćeni meningitisom. Druga mjesta uključuju kožu i potkožno tkivo, bubrege, kosti, zglobove i mišiće, peritoneum, oči, perikardijum i srčane zaliske. Dijagnostika Identifikacija razmazom i kulturom je glavna metoda kod utvrđivanja dijagnoze. Nocardia raste na standardnom mediju obično u roku od 2-7 dana, mada nekad je potrebno raditi kulture koje rastu duži period (2-3 sedmice). Direktni razmazi odgovarajućih uzoraka (npr.aspirati, apscesi, biopsije) su visoko osjetljivi i obično pokažu Gram-pozitivna grananja i filamente. Pregled BAL-a također može biti dijagnostički od koristi. Osjetljivo ispitivanje izoliranih i identificiranih vrsta obavlja referentni laboratorij. Biopsije obično prikažu mješoviti stanični infiltrat. Granulomi se rijetko javljaju, ako se jave nekad se može pogrešno dijagnosticirati tuberkuloza ili histoplasmoza. RTG i CT mogu prikazati parenhimske infiltrate pluća, (ponekad sa kavitacijom) ili karakteristike pleuralne infekcije. Razmaz sputuma obično nije od pomoći. Kultura sputuma ima veći doprinos, ali rast Nocardie može biti onemogućen u mješovitim kulturama. Značaj rasta Nocardia na kulturu ispljuvka kod asimptomatskih bolesnika je nejasan: može predstavljati kontaminaciju ili kolonizaciju kod već nastale osnovne bolesti pluća. Hemokulture su gotovo uvijek negativne, iako se Nocardia bakteriemija može pojaviti kod duboko imunokompromitovanih osoba. MR mozga može isključiti asimptomatsko zahvatanje CNS-a u pacijenata sa plućnom Nocardiozom. Tretman Tretman lijekovima uključuje sulfonamide co-trimoxazole, minocycline, imipenem, ceffotaxime, ceftriaxone ili amikacin. Sulfa-lijekovi u određenom co-trimoxazolu su tradicionalna terapijska šema. Imipenemom i amikacinom kombinovana terapija pokazala kao aktivna in vitro i na životinjskom modelu, tako da je preporučljiva za plućnu Nocardiozu i to kod jako bolesnih pacijenata. Širi spektar cefalosporina kao što su ceftriaxon i cefotaxime imaju prednosti dobre penetracije u CNS-a i nisku toksičnost. Optimalno trajanje liječenja je nejasno: obično traje 6 mjeseci kod
237 neimunokompromitiranih bolesnika, i 12 mjeseci ili duže kod pacijenata sa zahvaćenim CNS-om ili imunokompromitovanih bolesnika. Hirurški zahvat je indikovan kod drenaže apscesa.
Prognoza Klinički ishod zavisi od mjesta i proširenosti infekcije kao i od osnovnih karakteristika domaćina. Uobičajene su remisije i pogoršanja bolesti. Stopa izliječivosti je oko 90% u pleuropulmološkoj formi bolesti i 50% kod apscesa mozga. Smrtnost od Nocardia infekcija generalno je niska, mada je blizu 50% kod slučajeva bakterijemije.
MELIOIDOZA Melioidosis je bolest uzrokovana sa Burkholderies pseudomallei, gram-negativnim bacilom koji se nalazi u tlu i vodi. Najčešće se javlja u jugoistočnoj Aziji, sjevernoj Australiji, Kini i Indiji. Kliničke forme bolesti su osobito česte u Tajlandu, gdje se smatra da kod trećine umrlih od pneumonije uzrok bolesti bila melidioza. Infekcija nastupa unosom preko abrazije kože ili inhalacijom. Najčešća klinička manifestacija je pneumonija. Većina slučajeva predstavljaju svježe infekcije, reaktivacija bolesti je rijetka, ali se može ponekad pojaviti mnogo godina nakon unosa uzročnika u organizam. Faktori rizika za melioidozu su dijabetes, konzumacija alkohola, bolesti bubrega, pluća i kronične bolesti (uključujući i cistične fibroze). Na melioidozu treba posumnjati kod putnika povratnika iz Azije ili Australije sa pneumonijom, iz opće populacije ili subakutnom (hroničnom 'poput tuberkuloze') respiratornom bolesti. Klinička slika. Bolest se manifestira u nekoliko kliničkih oblika. Akutna septikemična melioidoza. Manifestira se teškom upalom pluća. Na radiogramu pluća u najtežim oblicima se uočavaju rasprostranjene nodularne konsolidacije, ponekad i sa smrtnim ishodom. Lokalizirana subakutna melioidoza. Karakteriziraju se subakutnom lobarnom pneumonijom uz česte kavitacije, (uglavnom gornjih lobusa). Radiološki vrlo slične tuberkulozi. Hronična supurativna melioidoza. Hronični apsces pluća sa ili bez empijema; Gnojna infekcija može zahvatati i druge organe - kožu, mozak, zglobove, kosti, jetru, slezenu, bubrege, nadbubrege, prostatu, limfne čvorove i dr. Dijagnoza. Bakteriološka analiza uz porast kulture je glavna dijagnostička metoda. Hemokultura može biti pozitivna. Seološka analiza ELISA testom je relativno neupotrebljiva, niske senzitivnosti.
238
Tretman. B. pseudomallei je otporna na više antibiotika. Liječenje treba početi visokim dozama cefalosporina IV generaije (ceftazidima ili meropenem) najmanje 10-14 dana (duže ako se radi o teškoj plućnoj bolesti ili apscesu nekog organa), a zatim oralni antibiotik (npr. kotrimoxazol sam ili u kombinaciji s doksiciklinom) najmanje 12 nedjelja, kako bi se osigurala eradikacija uzročnika. Suportivna njega, s prijemom na jedinicu intenzivnog tretmana potreban je kod septičkog šoka ili teške upale pluća. Prognoza. Prema raspoloživoj literaturi stopa smrtnosti kreće se rasponu 19-46%.
LITERATURA: 1. Pedro-Botet ML, Stout JE, Yu VL: Legionnaires’ disease contracted from patient homes: The coming of the third plague? Eur J Clin Microbiol Infect Dis 21:699–705, 2002. 2. Marik PE. Aspiration pneumonitis and aspiration pneumonia. N Engl J Med 344:665–671, 2001. 3. Raoult D, Tissot-Dupont H, Foucault C, et al: Q fever 1985–1998. Clinical and epidemiologic features of 1,383 infections. Medicine (Baltimore) 79:109–123, 2000. 4. Marrie TJ, Raoult D: Update on Q fever, including Q fever endocarditis. Curr Clin Top Infect Dis 22:97–124, 2002. 5. Torres HA, Reddy BT, Raad II, et al: Nocardiosis in cancer patients. Medicine (Baltimore) 81:388–397, 2002. 6. Brown-Elliott BA, Ward SC, Crist CJ, et al: In vitro activities of linezolid against multiple Nocardia species. Antimicrob Agents Chemother 45:1295–1297, 2001. 7. Currie BJ, Fisher DA, Howard DM, et al: Endemic melioidosis in tropical northern Australia: A 10-year prospective study and review of the literature. Clin Infect Dis 31:981–986, 2000. 8. Cheng AC, Hanna JN, Norton R, et al: Melioidosis in northern Australia, 2001–02. Commun Dis Intell 27:272–277, 2003. 9. Bush LM, Abrams BH, Beall A, Johnson CC: Index case of fatal inhalational anthrax due to bioterrorism in the United States. N Engl J Med 345:1607–1610, 2001.
239
GLJIVIČNE INFEKCIJE PLUĆA
PLUĆNA ASPERGILOZA Gljivične infekcije su najčešće vezane sa preosjetljivošću na fungalne antigene. Vrlo često se radi o astmatičarima, koji su senzibilizirani na antigene gljivica. Spore gljivica, te hife su jaki alergeni i vrlo često uzrokuju hipersenzitivne reakcije tip I po Gell-u i Coombs-u, te tipa III (bolest imunokompleksa). Infekcija aspergilozom može biti kao izolirana gljivična infekcija pluća, ali znatno češće se javlja kao miješana bolest. Uz gljivičnu infekciju pluća prisutna je astma ili bronhijektazije. Zavisno od tipa bolesti prisutan je odgovarajući patofiziološki mehanizam. U zahvaćenom plućnom parenhimu mogu se naći oblici gljivice aspergilus fumigatus uglavnom u obliku hifa, a vrlo rijetko u obliku spora. Klinički oblici aspergiloze pluća 1. Invazivna pneumonija uzrokovana s aspergilus fumigatus. Najčešće se javlja kod bolesnika na intenzivnoj imunosupresivnoj terapiji. Može biti kao multisistemska gljivična infekcija. 2. Semiinvazivna aspergiloza pluća. Opet najčešće kod imunokompromitiranih bolesnika, na malim dozama imunosupresiva ili bez njih. Vrlo često su prisutne i neke druge bolesti pluća. 3. Aspergilom. Radi se o kružnom infiltratu oblika kuglice sa ili bez untarnje kavitacije. Unutar kavitacije se uglavnom nalazi veliki broj hifa aspergilusa. 4. Hipersenzitivni pneumonitis (alergijski ekstrinzički alveolitis). Radi se o jednoj varijanti hipersenzitivnog pneumonitisa izazvanog preosjetljivošću na antigen aspergilus fumigatusa. Javlja se kod radnika koji rade u vlažnim prostorijama s dosta gljivica na zidovima. Može se pojaviti i kod tekstilnih radnika koji obrađuju materijal koji je dugo stajao, te je mogao poprimiti gljivice. 5. Alergijska bronhopulmonalna aspergiloza. Radi se o aspergilomu kod bolesnika sa prethodno ustanovljenom astmom, ali se može javiti i kod cistične fibroze, te bronhijektazija. Uglavnom se formira infiltrat aspergiloma s dosta hifa u kavumu.
ALERGIJSKA BRONHOPULMONALNA ASPERGILOZA Klinička slika Najčešće su prisutne epizode povišene temperature, groznice s periodima pogoršanja stanja teškog disanja, produktivni kašalj stalnog žućkastog sadržaja ponekad s minimalnim hemoptizama. Simptomi su izraženiji u zimskim mjesecima. Najčešće simptom je iskašljavanje smeđkastog tamnog ljepljivog sadržaja. Bronhalni sekret je ponekad vrlo gust i ljepljiv, pa ekspektorancija može i pogoršati disanje, uzrokujući značajnije pištanje u grudima. Sekret je ponekad refraktaran na terapiju sekretoliticima.
240
Dijagnostički kriteriji: - Leukocitoza s eozinofilijom; - IgE iznad 1000 IU/ ml; - Pozitivni kutani alergijski testovi na aspergilus; - Anamnestički podatak o višegodišnjoj astmi; - IgG precipitinska antitijela na aspergilus fumigatus - Bronhijektazije. - Cirkularni infiltrati na rentgenogramu pluća. Od nabrojanih kriterija ukoliko su prisutna najmanje 4 postavlja se dijagnoza alergijske bronhopulmonalne aspergiloze. Dijagnoza - Alergološki testovi (povišen IgE, IgM); - RTG pluća s karakterističnim znacima kružnog infiltrata, te eventualno prisutnim saćastim bronhijektazijama. Najčešće u srednjem lobusu. Radiološke promjene tipa bronhijektazija imaju izgled „sjene prsta od rukavice“; - Prisutan specifični IgE na aspergilus fumigatus - Povišen ukupni IgE; - Leukocitoza sa prisutnom eozinofilijom u DKS; - RTG pluća PA i profilni snimak. Prisutni su znaci kružnog plućnog infiltrata, aspergiloma. Često su prisutni i znaci saćastih bronhijektazija. - CT pluća uz prikaz bronhijektazija. Tretman alergijske bronhopulmonalne aspergiloze - Potreban je tretman astme prema GINA protokolu, uz nešto češću primjenu sistemskih steroida; - Antibiotici prema antibiogramu; - Učestali antibiotici tipa fungicida, parenteralno ili oralno (Ketokonazol); Diferencijalna dijagnoza Dijagnostički je potrebno razlučiti ostale plućne bolesti sa plućnim infiltratima: eozinofilni plućni infiltrat, Charg-Strausov sindrom, parazitoza (filarijaza, askarijaza), Lofflerov eozinofilni plućni infiltrat, lijekovima izazvane radiološke promjene slične pneumoniji. Prognoza bolesti Uglavnom se radi o hroničnom stanju uz prisutnu astmu i gljivičnu infekciju hroničnog toka. Patofiziologija bronhopulmonalne aspergiloze Bolest se odvija po tipu hipersenzitivne reakcije bronhiola. Najčešće je više godina prisutna reakcija tipa I po Gell-u i Coombs-u posredovana sa IgE da bi se naknadno pojavila i reakcija tipa III (reakcija imunokompleksa). Imunokompleksi dovode do aktivacije komplementa koji značajno ubrzava i pojačava inflamatornu reakciju (generianjem C5a i C3a
241 komponenti – anafilatoksini). Nakon lokalnog odlaganja imunokopleksa u zidovima bronhiola javlja se jaki inflamacijski odgovor. Proteolitički medijatori upale dovode do dodatnog oštećenja zida bronhiola, a potom i do destrukcije zida s proširenjem lumena, odnosno ubrzanjem procesa nastanka širih bronhijekatazija. Ponekad proces nastanka bronhijektazija, na prethodnom terenu astme, započinje sa nastankom bronhopulmonalne aspergiloze.
242
INVAZIVNA ASPERGILOZA Termin invazivna aspergiloza se upotrebljava u situacijama kada gljivica aspergilus uzrokuje infekciju cijeloga tijela. Ovo se uglavnom dešava u slučaju teško imunodeficijencije, odnosno uz terapiju jakim imunosupresivima ili kortikosteroidima. Uglavnom je prisutna i značajna neutropenija. Najčešći ulaz infekcije su pluća, ali mogu biti i drugi dijelovi tijela. Najčešća je infekcija sa asperglus fumigatus ali mogu biti i drugi sojevi i to aspergilus flavus, aspergilus niger i aspergilus terrerus. Mortalitet od ove infekcije je vrlo veliki. Infekcija nastaje uglavnom gljivicom zagadjenom vodom. Patofiziologija Kod imunokompetentnih osoba alveolarni makrofagi su sposobni fagocitirati, a potom lizirati hife aspergilusa, a također i spore. Infekcija nastaje uglavnom kod značajne neutropenije, odnosno u koliko je fagocitna funkcija neutrofila i makrofaga neadekvatna. Hife i spore ulaze u krvne žile a potom najčešće uzrokuju mikroinfarkte različitih tkiva. Istovremena infekcija s citomegalovirusom pogoršava stanje budući da sam citomegalovirus oštećuje fagocitnu funkciju. Nakon mikroinfarkta protaze aspergilusa oštećuju lokalno tkivo, uzrokuju pokretanje upalne reakcije, te potom formiranje granuloma. Rizikofaktori za nastanak invazivne aspergiloze -
Kemoterapija zbog provociranje teške neutropenije (manje od 0,1x106L); Imunosupresija nakon transplantacije koštane srži; Odmakla infekcija virusom HIV-a; Imunosupresija nakon bilo koje transplatacije; Terapija antitijelima na TNF-alfa (remiked, impleksimab i drugo);
Klinička slika Visoka temperatura, groznica, kašalj s povremenom manjom hemoptizom, bol u grudima. Invazivna aspergiloza može imati predilekciona mjesta na paranzalne sinuse uz propagaciju ka mozgu, endokarditis, oči, koža uz formiranje ulcerativnih lezija. Dijagnostika RTG pluća – nespecifične radiološke promjene, uglavnom se formiraju sitne okruglaste sjene koje u svom rubu imaju zračne „haloe“. CT je takođe nespecifičan te ukazuje na prosvjetljeni halo oko značajne tkivne kondenzacije. U slučaju porasta broja neutrofila radiološka sjena kondenzacije postaje još značajnija. Proteolitički enzimi gljivica mogu lizirati središnjicu granuloma uz formiranje kavitacije. Mikrobiološka analiza: - Analiza sputuma; - Inducirani sputum uz 3% NaCl apliciranog putem nebulizatora;
243 -
Mikrobiološka analiza BAL-a; Transbronhalna biopsija; Serološki se mogu naći antitijela karaktera „galaktomannan“ koji je provociran antigenom aspergilus fumigatusa. Radi se ELISA tehnikom ali je nisko specifično a također i nisko senzitivno.
Terapija - Hitna upotreba antifungalnih lijekova; - Anfotericin B i.v. Terapijski odgovor je slab oko 35%. Terapijska šema uobičajena za terapiju Anfotericinom B (vidjeti kod kandidijaze); - Itrakonazol i.v. 200 mg u toku prva 2 dana, a potom 200 mg i.v. svaki dan narednih 12 dana; - Varikonazol približne efikasnosti kao Itrakonazol i Anfotericin B ali veoma skup; - Kaspofungin, veoma skup, s relativno oskudim iskustvima u upotrebi; Diferencijalna dijagnoza Ostale oportunističke infekcije uglavnom gljivične najčešće kandida albikans koja ima vrlo dobar terapijski odgovor na Flukonazol.
SEMIINVAZIVNA ASPERGILOZA (HRONIČNA PULMONALNA ASPERGILOZA, HRONIČNA NEKROTIZIRAJUĆA ASPERGILOZA) Bolest nije jasno definirana kao poseban klinički entitet obzirom na brojna preklapanja s drugim oblicima plućne aspergiloze. Bolesti najčešće ne prethodi astma, po čemu se razlikuje od alergijske bronhopulmonalne apergiloze. Predilekciona mjesta za infekciju su veći zračni putevi. Patogeneza Uglavnom se radi o invaziji na nedovoljno imunokompetentne osobe. Radi se o smanjenju funkcije T2 limfocita. Uglavnom je prisutna eozinofilija, te jaka antigenska reakcija na antigen aspegilusa. Promjene na plućima variraju od minimalnih pločastih atelektaza, manjih nekonfluentnih infiltrata do većih konsolidiranih formacija karaktera granuloma. I ovdje se radi o tome da gljivične proteaze uzrokuju oštećenja plućnog tkiva, nakon toga provociraju upalnu reakciju uz formiranje granuloma, aktivaciju fibroblasta i nastanak veće količine tkivnog matriksa. Klinička slika Temperatura, groznica, produktivni kašalj, opće loše stanje, inapetencija. Dijagnoza RTG pluća uz multiple promjene koje se kreću od minimalnih pločastih atelektaza većih infiltrata te jasno ograničenih sjena granuloma. Dijagnostički postupak:
244
- KKS uz DKS – nalaz leukopenije uz eozinofiliju; - Mikrobiološka analiza BAL-a; - Transbronhalna biopsija; - Analiza iskašljaja; Terapija Uglavnom je dovoljna oralna antifugalna terapija intrakonazol, flukonazol. Potrebno je revidirati imunosupresiju odnosno steroidnu terapiju sukladno globalnoj kliničkoj slici te općem razmatranju opasnosti po organizam.
ASPERGILOMA Aspergilom predstavlja formiranje granuloma unutar već postojeće kavitacije u plućima. To mogu biti kaverne tuberkuloze, sarkoidoze, nekrotične kaverne plućnog tumora, plućni apsces, cistična fibroza, velike ciste drugih uzroka. Patogeneza Radi se o tome da se hife aspergilusa nastane, a potom značajno razvijaju u kavitacijama pluća. Aspergilom izgleda poput loptice. Tkivo sadrži okolišnu opnu od umnoženih hifa gljivica, inflamatorne stanice, nekrotično tkivo, te dosta granulacijskog tkiva sa izlučenim fibronektinom. Oko aspergiloma uglavnom se formira upalno tkivo uz jak inflamatorni odgovor. Klinička slika Aspergilom prolazi uglavnom asimptomatski. Ponekad se javljaju hemoptizije koje mogu biti i masivne hemoptoe sa konsekutivnim mogućim obstrukcijama bronha. Rjetki su sistemski simptomi karaktera gripoznog stanja, bolova u mišićima, lagane temperature, bolovima u grudima. Česte su superinfekcije, koje dodatno pogoršavaju simptome. Dijagnoza - RTG pluća pokazuje kavitaciju sa karakterističnom loptastom formacijom aspergiloma; - CT grudnog koša pokazuje takođe kavitaciju, te bulu unutar nje; - Mikrobiološka analiza iskašljaja; - Serološki antitijelo klase IgG na aspergilus; Terapija - Najčešće terapija nije neophodna; - Prividno najracionalnija hirurška terapija je uz mnogo ograničenja. Vrlo često je kavitacija a samim tim i aspergilom prisutna uz zid grudnog koša, veliki bronh ili veliki krvni sud što otežava hirurški tretman; - Hemoptoe se terapijski opskrbljuje na jednak način kao druge teške hemoptoe; - Antifungalna terapija – intrakonazol – ali uglavnom nije moguće ukloniti aspergilom, ali je moguće spriječiti širenje bolesti; - Postoje pokušaji lokalne aplikacije Amfotericina B u kavum sa aspergilomom
245 -
Tretman upornih hemoptzija i velikih hemoptoa – traneksemična kiselina koja sprječava aktivnost endokrinih fibrinolitika; Tretman druge superinfekcije koja može biti gljivična, virusna ili bakterijska; Arterijska embolizacija lokalnog tkiva je mogući terapijski modalitet uz neizvjestan uspjeh. Prethodno se uradi arteriogram pluća, te procjeni mogućnost arterijske embolizacije;
246
PNEUMOCYSTIS PNEUMONIJA
Pneumocystis pneumonija (PCP) je klinički sindrom upale pluća koji nastaje kao rezultat infekcije sa gljivicom Pneumocystis jiroveci (prethodno nazvanom Pneumocystis carinii). Pneumocystis jiroveci je široko rasprostranjena u okolišu. Većina ljudi se zarazi u dobi od 2 godine. Smatra se, međutim, da PCP nastaje sekundarno na prethodne infekcije, a ne reaktivacijom latentne infekcije. Većina slučajeva zaraze vjerovatno se prenese sa osobe na osobu, a ne prijenosom iz okoline. Uzroci Faktori rizika za PCP uključuju HIV infekcije (osobito s brojem CD4 stanica <200×106/L), pacijente na kemoterapiji (posebno fludarabinom), kortikosteroidima, ili drugim imunosupresivnim lijekovima, neuhranjenost kod djece. Neutropenija nije značajan faktora rizika. PCP je mnogo rjeđa nakon što je uvedena rutinska upotreba kotrimoksazolske profilakse kod HIV-a i poslije transplantacije. Još uvijek se često javlja kod bolesnika sa uznapredovalom HIV infekcijom. Upotreba steroida povećava rizik nastanka PCP. 16 mg prednizolona ili više tokom 8 sedmica značajno povećava rizik za nastanak infekcije. PCP se može razviti kod bolesnika s hematološkim malignitetom koji uzimaju samo 5 mg prednizolona dnevno. Predstavlja indikator da je došlo do predoziranja imunosupresivnim agensima. Kliničke značajke Postupna pojava suhog kašlja i kratkoće daha, ponekad sa stezanjem u grudima. Mogu se pojaviti groznica i tahipnea Fizikalni nalaz na plućima najčešće je normalan. Ponekad je komplicirana pneumotoraksom. Ekstrapulmonalna forma bolesti je vrlo rijetka. Dijagnostika RTG snimak uobičajeno pokazuje bilateralne perihilarne infiltrate koji mogu progredirati u „alveolarni oblik“ sjena. Manje česti oblici su mali nodularni infiltrati ili fokalne konsolidacije. RTG snimak je normalan u oko 10% slučajeva. Pleuralni izljevi su vrlo rijetki. CT nije u osobito informativan, pa i nije rutinskoj upotrebi, osim u slučajevima neuvjerljivog grudnog radiograma, kada može pokazati bilateralne infiltrate tipa mliječnog stakla ili cistične lezije. Hipoksija je česta. Desaturacija kisikom u naporu može potvrditi dijagnozu kod rizičnih osoba sa normalnom saturacijom u mirovanju. Bijela krvna loza je obično normalna. LDH u krvi obično je povišena (što je osjetljiv, ali ne i specifičan nalaz). Inducirani sputum ima dijagnostičku vrijednost oko 60% kod HIV infekcije, ali je mnogo manje osjetljiv kada se koristi kod non-HIV imunokompromitiranih pacijenata, gdje je organizam manje oslabljen. Bronhoskopija sa BAL-om je pretraga izbora u non-HIV inficiranih pacijenata i bolesnika s HIV-om kod kojih analiza induciranog sputuma nije dovela do dijagnoze. BAL sa srebrnim ili imunofluorescentnim „mrljama“ ima specifičnost od gotovo 100%, a osjetljivost 80-90%. Osjetljivost je niža kod nezaraženih HIV-om. Transbronhialna biopsija pluća ima nešto veću osjetljivost (oko 95%), ali je povezana s
247 povećanim rizikom od komplikacija, tako da je rezervirana samo za slučajeve u kojima BAL ne potvrđuje dijagnozu. Otvorena hirurška biposija pluća rijetko je potrebna. Terapija Antibiotska terapija - Kao i kod svake zarazne bolesti, optimalni tretman se provodi nakon mikrobiološke analize. Koriste se visoke doze lijeka sulfometoxazoltrimetoprim. Terapijska doza je 120 mg/kg dnevno u 4 pojedinačne doze. Preporučuje se terapiju početi i.v. preparatima (jedna ampula na 75 ml 5% glukoze, preračunati dozu). Infuzija se daje u toku jednog sata. Parentealna terapija se daje do primijetnog kliničkog poboljšanja, potom se nastavlja peroralna terapija. o Nuspojave (osip, mučnina, povraćanje, poremećaji krvne slike) su uobičajeni, posebno kod HIV pozitivnih bolesnika. o U slučaju izostanka terapijskog efekta kotrimoksazola primjenjuje se druga linija lijekova, i to: i.v. pentamidini, klindamicin i primaquine, dapsone i trimetoprim, atovaquone i trimetrexate. o Antibiotska terapija traje 2-3 sedmice. Ukoliko je PCP skoro potpuno izvjestan, antibiotski tretman se može početi empirijski. Mikrobiološka analiza se provodi analizom BAL-a, a traje do 2 sedmice nakon mikrobiološke negativizacije. Kod HIV pozitivnih pacijenata sa PCP se nakon ranog uvođenja HAART terapije (Highly Active Antiretroviral Therapy) rijetko javlja teška respiratorna insuficijencija. Ova terapija značajno poboljšava upalu nastalu infekcijom PCP. Kod respiratorne insuficijencije daju se visoke doze steroida, a ponekad je potrebno privremeno prekinuti HAART terapiju. o Steroidna terapija - Prednizolon 40 mg dva puta dnevno, ili hidrokortizon 2x100mg i.v. Steroidna terapija se primjenjuje kod bolesnika s respiratotnom insuficijencijom, a doza se prilagođava prema općem kliničkom stanju, komorbiditetima, te ostalim okolnostima vezanim za steroidnu terapiju. Dužina terapije zavisi od kliničkog toka. Potrebno je voditi računa da se pulsna terapija visokim dozama može provoditi do 3 dana, a ako terapija traje duže, dozu je potrebno postepeno snižavati. o Suportivna terapija – Okisigenoterapija, zavisno od rezultata plinske analize. U težim slučajevima, potrebno je arteficijalna ventilacija na respiratoru. Modalitet ventilacije zavisi od općeg kliničkog stanja. Vrlo često se koristi „pozitvni end-ekspiratorni pritisak“, engl. CPAP (Continuous Positive Airway Pressure). Prognoza bolesti Smrtnost je manja od 10% kod dokazane AIDS infekcije, ali može ići i preko 30% kod bolesnika sa drugim oblicima imunokompromitacije, vjerovatno odražavajući štetne posljedice većeg plućnog upalnog odgovora. Smrtnosti kod HIV-pozitivnih bolesnika sa PCP na mehaničkoj ventilaciji je oko 60%, iako može biti značajno veća kod bolesnika s niskim brojem CD4 limfocita. Postotak relapsa PCP kod AIDS-a je visok (60% u jednoj godini), tako da se preporučuje sekundarna profilaksa sa kotrimoksazolom. Primarna profilaksa se preporučuje
248 HIV pozitivnim bolesnicima sa CD4 stanicama <200 ×106/L. Indikacije za profilaksu kod non HIV pacijenata su manje jasno definirane.
249
ENDEMSKE MIKOZE Neki tipovi mikotičkih infekcija vezani su samo za određena geografska područja. Stoga se i zovu endemske mikoze. Izvan ovih područja javljaju se sporadično. U ovu skupinu mikoza spadaju: histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidiomikoza i parakokcidioidiomikoza. Kliničke manifestacije ovih mikoza su dosta atipične. Simptomi su neprepoznatljivi, a sam patološki supstrat u plućima je pretežno granulomskog karaktera. Može imitirati tuberkulozu, sarkoidozu, te druge granulomatozne bolesti pluća. Diferencijalno dijagnostičke promjene mogu biti problematične, kako prema granulomskim bolestima tako i prema neoplazmi pluća. Najčešća konfuzija se uglavnom javlja u diferencijalnoj dijagnozi prema sarkoidozi. Stoga se kao imperativ postavlja patohistološka dijagnoza promjena, ako se sumnja na postojanje endemskih mikoza. Ove infekcije, kao i druge mikoze, najčešće su kod imunokompromitiranih bolesnika. Kod ostalih pacijenata se najčešće završavaju u abortivnom obliku. Sporadično se kod pacijenata koji nisu imunokompromitirani javljaju teži klinički oblici. Ove mikoze nastaju kod osoba koji imaju poremećenu funkciju T-limfocita. S druge strane aspergiloza i kandidijaza se pretežno javljaju kod osoba sa poremećenom fagocitnom funkcijom. T-limfocitna funkcija je najčešće poremećena kod osoba sa AIDS-om, limfomima, te kod pacijenata koji su pod visokim dozama steroida.
HISTOPLAZMOZA
Histoplasma capsulatum je endemska gljivica u jugozapadnim dijelovima SAD. U prirodi se javljaju u obliku micelija ali i u obliku spora (dimorfno). Put unosa infekcije jeste udisanjem uzročnika. Širenje infekcije nastaje limfnim putevima ka regionalnim limfnim žlijezdama, koje se uvećavaju. Granulom može nastati bilo gdje u plućima nevezano za limfne čvorove. Klinička slika Kliničke manifestacije su nestalne kako po intenzitetu tako i po simptomatologiji. Asimptomatska forma je najčešća. Na RTG pluća mogu biti sitni granulomi koji se prikazuju u obliku sitnih nodula sa ili bez kalcifikata. Ponekad su zahvaćene hilarne ili druge limfne žlijezde, sa ili bez kalcifikacija. Radiološka slika pluća može biti i vrlo oskudna pa čak i neprepoznatljiva. Akutna forma. Javlja se u slučaju ponovljenih udisaja uzročnika. Klinički oblici se manifestiraju kao infekcija koja sama prođe (''self-limiting'' eng. Samo limitirajući). Bolest se može manifestirati i u težem kliničkom obliku sa temperaturom, kašljem, groznicom, općim lošim osjećanjem. Javljaju se fulminantne forme sa respiratornom insuficijencijom. RTG pluća varira od potpuno normalnog pa do jasnih konfluentnih i samostalnih sjena bilateralno u raznim dijelovima pluća. Mogu se javiti i sitni mali nodusi difuzno u plućima, a ponekad i hilarna limfadenopatija.
250 Klinička progresivna forma. Javlja se uglavnom kod bolesnika koji istovremeno boluju i od COPD. U plućima se javljaju granulomi koji ponekad kavitiraju. Ovo predstavlja diferencijalno dijagnostički problem ka tuberkulozi i tumorima pluća. Diseminirana bolest. Najčešće kod bolesnika sa teškom imunokompromitacijom (AIDS ili kod značajne imunosupresije, starije kahektične osobe). Bolest se može javljati u hroničnoj formi sa lagano povišenom temperaturom gubitkom na težini te nekonfulentinm i nodularnim sjenama koje su na plućima manje, a potom progrediraju. Naknadno se javlja hepato-splenomegalija, gastrointestinalni simptomi, glavobolja, ponekad meningizam, pancitopenija. U nekim slučajevima budu zahvaćeni srčani zalisci uz formu endokarditisa. Rijetko su zahvaćene i nadbubrežne žlijezde. Ostale manifestacije histoplazmoze. Oblici sa bronhiolitisom sa paramediastinalnom fibrozom uz nagomilavanje vezivnog tkiva uz velike zračne puteve i velike krvne žile. U ovim slučajevima javlja se pritisak na zračne puteve s polja otpora respiratornih puteva . Moguće su i ekstra pulmolarne manifestacije histoplazmoze kao artritis, perikarditis, eritema nodosum, eritema multiforme. Dijagnoza Bronho alveolarna lavaža uz prikupljanje infektivnog materijala. SE, KKS; Analiza koštane srži budući da može biti zahvaćena u fulminantnim diseminiranim formama bolesti. Serološka dijagnoza – niske senzitivnosti i specifičnosti. Obuhvata analizu komponenti komplementa te antitijela na histoplazmu. Pozitivan rezultat se smatra ako je titar 1:16 i veći, odnosno 1:32 ako se radi o obliku histoplazma gljivica (eng. Histoplazma isnu east) Serološka dijagnostika jednostavna te se analizira u sklopu ostalog dijagnostičkog postupka. Tehnika imunodifuzije može diferencirati aktivnu formu bolesti od ranije prebolovane. Ipak i manje senzitivnosti od reakcije analize aktivacije komplementa. U serumu ili u urinu može se naći polisaharidni antigen histoplazme. Anamnestički je upotrebljiv je u teškim diseminiranim oblicima bolesti. Pozitivan je kod oko 90% pacijenata sa AIDS-om gdje se i u urinu i antigen može detektovati u oko 90% slučajeva. Serološka dijagnoza je slabo senzitivna kod pacijenata koji ne boluju od AIDS-a (senzitivnost manja od 50%). Liječenje Čest je oblik kliničkog toka sa samoizlječenjem (self-limiting) te simptomi nestaju za 4 nedjelje; Indikacije za antifugalni antibiotski tretman: o Perzistentni simptomi kroz 1 mjesec i više; o Progresivna diseminirana bolest; o Teški oblici koji vode u akutni respiratorni distres sindrom (ARDS) o Infekcija kod bolesnika sa teškom imunokompromitacijom Peroralni intotrakozol je najbolji izbor kod pacijenata sa lakim ili srednje teškim oblikom bolesti. Efikasan je i kod bolesnika sa AIDS-om. Liječenje traje 6 do 12 nedjelja u akutnoj formi, odnosno 1 do 2 godine u hroničnoj formi. Liječenje je potrebno provoditi sve dok broj CD4 limfocita ne bude veći od 0,2x106/L.
251 Lijekovi su hepatotoksični pa je potreban intenzivni nadzor jetrene funkcije. Provjera jetrene funkcije se radi jednom mjesečno. Liječenje može prouzrokovati značajnu hipokalijemiju, što je također potrebno pratiti. Amfotericim B se daje u teškim infekcijama diseminirane forme, kod teško imunokompromitiranih pacijenata te kod prijetnje za nastanak ARDS.
BLASTOMIKOZA Uzročnik je gljivica Blastomyces dermatiditis. Put prenošenja je inhalacija uzročnika. Oboljevaju uglavnom poljoprivrednici. Javlja se u južnim dijelovima SAD te u Africi, Indiji i Bliskom Istoku. Znatno je rijeđa nego histoplazmoza. Klinička slika Klinički oblici znatno variraju prema težini. Često imitira druge bolesti, kao bakterijsku pneumoniju, tuberkulozu, tumor pluća i druge granulomatoze pluća. Klinički oblici su: Asimptomatski (u oko 50% slučajeva); Akutni oblik. Javlja se visoka temperatura, produktivni kašalj s mukopurulentnim iskašljajem. Česta je pleurodinija. Diferencijalno dijagnostički se teško razlučuje od bakterijske pneumonije. Akutni oblik može imati fulminantni tok uz nastanak ARDS. Klinički oblik sličan influenci s povišenom temperaturom, bolovima u mišićima zglobovima te ponekad s pojavom eritema nodosum Hronični oblik. Dugotrajno subfebrilno stanje, produktivni kašalj, gubitak apetita, gubitak na težini, opće loše osjećanje. Diseminirani oblik. Javlja se rijetko uglavnom kod imunokompromitiranih pacijenata. Bolest zahvaća pluća, kožu, kosti, zglobove, a ponekad i CNS. Dijagnostički postupak RTG pluća je nestalnog nalaza. Varira od teško prepoznatljivih nodularnih sjena, oblika bronhopneumonije, konsolidacije cijelog lobusa, difuzni konfluentni ili nekonfluentni infiltrati, velike periferne dobro saturirane, sjene koje odgovaraju granulomima. (Ponekad sa zračnim okolnim haloom). Javljaju se uvećanja hilarnih limfnih žlijezda, a ponekad i pleuarni izljev. Analiza BAL-a. U materijalu se mogu naći spore ili zreli filamentozni oblici gljivice. U biološkom materijalu BAL-a često se nađe gljivica. Kultura sputuma – potrebno je uzeti veliku količinu biološkog materijala da bi kultura porasla. Ponekad je potrebno čekati više nedjelja. Citološka analiza BAL-a može pomoći u dijagnostici bolesti. Bronhoskopija – radi utvrđivanja promjena na bronhalnom stablu te uzimanja materijala za kulturu. Pozitivna kultura se javlja i u 90% slučajeva, prema podacima iz literature. Bronhoskopiju je potrebno uraditi bez lidokaina pošto on sprječava rast gljivica u kulturi.
252 Transtrahealna biopsija, transtorakalna biopsija, video asistirana torakoskopija predstavljaju dijagnostičke opcije. Ipak se rijetko upotrebljavaju. Serološka dijagnoza je ograničenog značaja zbog niske senzitivnosti i specifičnosti. Liječenje Itrokanazol tokom 6 mjeseci. „Self limitirani“ 'oblici' zahtjevaju praćenje, a terapija nije neophodna. Teško imunokompromitirani bolesnici zahtijevaju liječenje Amfoterinicinom B. (Vidjeti protokol terapije Amfotericinom B).
KOKCIDIOMIKOZA Endemska područja kokcidioidomikozu su jugoistočni regioni SAD, te južna Amerika. Uzročnik je gljivica coccidioides immits. Javlja se u obliku spora i hifa. Put prijenosa infekcije je udisanjem. Najčešće oboljevaju poljoprivrednici. Klinička slika Klinički oblici variraju od neprepoznatljivih, self limited do nešto težih oblika. Asimptomatski oblik, teško prepoznatljiv. Javlja se često u endemskim područjima. Akutni oblik. Često se prezentira kao bakterijska pleuropneumonija sa visokom temperaturom, kašljem, pleurodinijom. Ponekad se javlja kožni osip (eritema nodosum) ili eritema eksudativum multiforme te euzinofilija. RTG pluća varira u nalazu od manjih perifernih sjena, koje su jasno ograničene, do većih područja uz značajnu konsolidaciju tkiva i pojačanja sjene, hilarna limfadenopatija, pleuralni izljev. I ovaj oblik je uglavnom „self-limited“ ali može progredirati čak i do fulminantnog oblika sa ARDS ili poprimiti hronični tok. Hronični oblik je ponekad asimptomatski te se uočava samo na RTG snimku pluća. Javljaju se noduli, pretežno u gornjim partijama pluća, s povremenom manifestacijom kavitacije, pa se diferencijalno dijagnostički teže razlikuje od tuberkuloze pluća. Diseminirani oblik. Javlja se rijetko, uglavnom kod teške imunokompromitacije. Može imati akutnu ili hroničnu formu. Uz pluća, bolest zahvata kožu, kosti, zglobove, genitourinarni trakt i centralni nervni sistem. Dijagnoza Mikrobiološka analiza uz pozitivnu kulturu iskašljaja ili materijala dobivenog BAL-om. Serološka dijagnoza je moguća, ali niske senzitivnosti i specifičnosti Liječenje Najčešće nije potrebno („self limited“ disease) Flukonazol je lijek izbora ukoliko je potrebno.
253
PARAKOKCIDIOIDIOMIKOZA
Endemska gljivična infekcija koja se javlja u južnijim dijelovima SAD i Meksiku. Radi se o tipičnoj plućnoj bolesti mada se mogu javiti i oblici s generaliziranom diseminacijom, uglavnom kod bolesnika sa teškom imunokompromitacijom. Dijagnoza Kultura iz materijala dobivenog BAL-om. Ponekad se radi transbronhalna biopsija ili transtorakalna biopsija. Liječenje Itrokanazol – liječenje traje 6 mjeseci ukoliko je potrebno.
KANDIDIJAZA PLUĆA Candida albicans je uglavnom saprofitna flora organizma, prisutna je na koži a ponekad u gastrointestinalnom traktu. Infekcija nastaje prodorom na mjesta gdje nije uobičajeno prisutna (npr. u pluća) što se uglavnom događa kod iunokompromitiranih bolesnika ili bolesnika na dugotrajnoj terapiji antibioticima, koji eradiciraju sasprofitnu bakterijsku floru. Bolest se najčešće javlja kod bolesnika s neutropenijom. Značaj infekcije kandidijazom se uglavnom promatra kroz potrebu za prevencijom, kod bolesnika na imunosupresiji, osobito nakon transplantacije. Često se izolira u iskašljaju, tj. sekretima respiratornog trakta, ali ipak razmjerno rijetko izaziva respiratorne infekcije. Ponekad se na plućima mogu formirati granulomi tokom infekcije kandidijazom, a također i uvećanje hilarnih limfnih žljezda. Rizik od disminirane kandidijaze prisutan je kod teške imunokompromitacije, a osobito ako je dugotrajno prisutan centralni venski kateter, kod pacijenata na dugotrajnojnoj parenteralnoj prehrani. Klinički i radiološki znaci kandidijaze su nespecifični. Česte su ekstrapulmonalne manifestacije disminirane bolesti. Mogu biti zahvaćene oči, jetra, CNS. Diseminirana kandidijaza je često vezana uz dugotrajnu visoku temperaturu. Definitivna dijagnoza se postavlja izolacijom kandide u bioptičkom matrijalu pluća uzetom putem TBB, transtorakalnom biopsijom ili hirurškom biopsijom. Tretman – Amfotericin B 0,7 mg/kgtt/dnevno iv. Ili fluconazol 400 mg dnevno peroralno. Potrebno je ukloniti centralni venski kateter ako je uveden. Smrtnost kod sistemske kandidija može biti do 40 %.
254 LITERATURA 1. Chapman SW, Dismukes WE, Proia LA, et al: Clinical practice guidelines for the management of blastomycosis: 2008 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 46:1801–1812, 2008. 2. Wheat LJ, Freifeld AG, Kleiman MB, et al: Clinical practice guidelines for the anagement of patients with histoplasmosis: 2007 update by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 45:807–825, 2007. 3. Wood KL, Hage CA, Knox KS, et al: Histoplasmosis after treatment with anti-tumor necrosis factor-alpha therapy. Am J Respir Crit Care Med 167:1279–1282, 2003. 4. Dismukes WE, Bradsher RW Jr, Cloud GC, et al: Itraconazole therapy for blastomycosis and histoplasmosis. NIAID Mycoses Study Group. Am J Med 93:489–497, 1992. 5. Ampel NM: Coccidioidomycosis: a review of recent advances. Clin Chest Med 30:241–251, 2009. 6. Spinello IM, Munoz A, Johnson RH: Pulmonary coccidioidomycosis. Semin Respir Crit Care Med 29:166–173, 2008
255
VIRUSNE INFEKCIJE Virusne infekcije gornjeg respiratornog trakta su vrlo česte. Najčešće su blagog kliničkog toka te prolaze bez terapije, kao „self-limiting diseases“. Virusna pneumonija je dosta česta komplikacija influence i u velikom broju slučajeva ne zahtijeva hospitalizaciju. Kod osoba s relativno dobrim imunitetom ne predstavlja značajan rizik, ali je rizična kod djece, starih osoba, te kod imunokompromitiranih bolesnika. Respiratorni virusi izazivaju vrlo teške infekcije kod imunokompromitiranih bolesnika (a naročito kod pacijenata s deficitnom funkcijom T-limfocita), najčešće u toku imunosupresije nakon transplantacije organa. Nedostatnom funkcijom T-limfocita praktično izostaje odbrana od virusa, što predstavlja izuzetan rizik za oboljevanje. Kod osoba s poznatim imunodeficitom najčešći uzročnik virusnih infekcija je citomegalovirus (CMV). Pneumoniju najčešće izazivaju virusi influence, parainfluence, respiratorni sincicijalni virus (RSV), virus boginja. Adenovirus izaziva pneumonije kod imunokompromitiranih bolesnika. Dijagnoza virusnih pneumonija se teško egzaktno ustanovljava. Za ovo je potrebna kultura ili pak serološka dijagnostika kod onih infekcija koje pobuđuju značajan specifični imuni odgovor. RTG pluća daje šaroliku sliku, iako postoje neke zajedničke kakrakteristike kod virusnih pneumonija (često je upotrebljavan sinonim intersticijska pneumonija, što sugerira radiološku sliku). Radiološki nalaz može varirati od zadebljanja intersticija, ponekad neravnomjerno raspoređenih sjena na radiogramu. Neki put radiološka sjena prati anatomske strukture pluća (lobuse) što je najčešće znak sekundarne bakterijske superinfekcije. U dijagnostici se upotrebljavaju serološke procedure, in vivo zasijavanje virusa, analiza bala, tehnika imunofluorescencije u toku analize BAL-a. Tretman se uglavnom sastoji od suportivnih mjera, odnosno simptomatske terapije. Rijetko je potrebno upotrebljavati antivirusne lijekove. Pojedni tipovi virusnih infekcija zahtjevaju specijalni karantinski pristup bolesniku.
INFLUENCA PNEUMONIJA Najčešći uzok virusnih pneumonija je virus influence. Javlja se pretežno kod inunokompromitiranih bolesnika, ali i kod prethodno relativno zdravih. Virus je veoma kontagiozan. Oboljenja se najčešće javljaju zimi u toku epidemija gripe. Najveća epidemiološka pozornost je usmjerena ka infekciji ptičije gripe (H5N1). Ova bolest je endemična u nekim zemljama, pa je putnike u ove zemlje potrebno epidemiološki posebno promatrati. Virus influence se javlja u tri tipa A, B i C. Najtežu bolest uzrokuje tip A, uglavnom uzrokuje i pandemiju. Tipovi B i C uzrokuju epidemije gripe. Karakteristika virusne influence jesu česte mutacije, tako da su antigeni na površini nekonstantni. Iz ovog proizilazi nemogućnost proizvodnje vakcina protiv gripe, koje će imati opću važnost. Uglavnom se opservira epidemiološka situacija, a potom proizvodi vakcina za
256 onaj soj koji se s najvećom vjerovatnoćom očekuje kao uzročnik epidemije. Promjene genetske strukture virusa mogu nastati na ljudskoj, ali i na animalnoj populaciji. Zbog ovoga je dodatni razlog za tešku blagovremenu proizvodnju vakcina. Klinički tok bolesti. Inkubacija uglavnom traje 1 do 4 dana. Odrasli su zarazni još sedam dana nakon početka infekcije, a djeca 21 dan nakon početka infekcije. Klinička slika je varijabilna pa se može izdvojiti nekoliko kliničkih oblika: Asimptomatska infekcija („self-limited disease“) Gripozni sindrom (akutni napad temperature, kašlja, glavobolje, mijalgije, monilijaze uz upalu grla. Komplicirani oblici: o Bronhitis ili bronhiolitis; o Primarna influencna virusna pneumonija. Bolest počinje naglo, unutar 48 sati od zaraze. Javlja se visoka temperatura, kašalj suh ili produktivan, ponekad hemoptizija. Auskultatorno se mogu registrirati obostrani pukoti ili vizing (niskotonsko i visokotonsko zviždanje). Bolest može poprimiti težak klinički tok sa respiratornom insuficijencijom. Javljaju se limfopenija, trombocitopenija, jetrena insuficijencija, ponekad multiorganska insuficijencija (engl. multi-organ failure). Ovi slučajevi su najčešće prisutni kod infekcije tipom H5N1. Oblik sa sekundarnom bakterijskom pneumonijom. Bakterijska superinfekcije s pneumonijom je znatno češća komplikacija influence nego sama intersticijska virusna pneumonija. Bolest nastupa uglavnom u prvih 4 do 5 dana influence. Najčešći uzročnici su streptococcs pneumoniae, stafilococcs aureus (koji često izaziva i plućni absces), haemofilus influenzae, a vrlo česte su i miješane virusno-bakterijske pneumonije. Gastrointestinalni oblik. Prisutni su vodenasti prolivi, najčešće kod gripe uzrokovane s H5N1. Oblik sa otitis media. Najčešće prisutan kod djece. Mogu se javiti konjuktivitis, a rijetko i parotitis. Oblik sa mijezitisom. Karakterističan je veliki porast CPK. Ponekad se javlja i mioglobinurija s potencijalnim zatajenjem bubrega. Oblik s neurološkim simptomima. Moguć je encefalitis, akutna nekrotizirajuća encefalopatija, mijelitis, Guilllian-Barre-ov sindrom, Reye-ov sindrom sa encefalopatijom. Bolest jetre koja se često završava masnom infiltracijom jetre. Ovo stanje je opisano kod djece i kod odraslih. Radiološka dijagnoza. RTG pluća najčešće pokazuje intersticijske infiltrate na oba pluća, što je prisutno kod primarno virsunih pneumonija. Ponekad su prisutni i znaci radiološke konsolidacija većeg dijela pluća, ali slika ne prati anatomske strukture, što je slučaj kod lobarne pneumonije nastale zbog bakterijske superinfekcije. Diferencijalna dijagnoza.
257 Gripozni sindrom imitira bolesti uzrokovane adenovirusom, zatim respiratornim sincicijalnim virusom (RSV), rinovirusom, virusom parainfluenza-e. Također se diferencijalno dijagnostički mora razlučiti od chlamydia pneumoniae, infekciom s Legionell-om, mycoplasma pneumonije, streprokokne pneumonije. Vrlo visoka temperatura je uglavnom svojstvena primarnim virusnim pneumonijama. Svakako je potrebno misliti i na SARS.
Dijagnoza. Najčešće je sugerirana epidemiološkim podacima. Dijagnostički postupak uključuje. Virusološku detekciju koja se ne radi rutinski, osim u slučajevima pandemija. U prvih sedam dana uzorak za virusologiju treba uzeti iz gornjih dijelova respiratornog trakta. Obrada materijala se vrši imunofluorescentnom tehnikom, ELISA tehnikom, in vivo kulturom virusa, odnosno PCR-reakcijom (Polymerase Chaine Reaction). Nakon sedam dana preferira se serološka dijagnostika. Bakteriološka analiza kod sumnje na sekundarnu bakterijsku infekciju: o Hemokultura; o Ispitivanje na antigen pneumokoka i legionele u urinu; o Sputum na mikobakterije; Ispitivanje se uglavnom dijeli na tzv. akutno testirane unutar sedam dana i testiranje nakon sedam dana, uglavnom serološkim tehnikama. Tretman gripe. Analiza ozbiljnosti bolesti („Severity assessment“)
Pacijenti bez komplicirane infekcije uglavnom ne zahtjevaju bolnički tretman. U slučaju pneumonijom komplicirane gripe potrebno je uraditi CURB-65 skor. Ako je veći ili jednak 3 ukazuje na tešku pneumoniju s lošom prognozom. Skor 0 ili 1 uglavnom ukazuje na lakše oblike za koje je moguće kućno liječenje. (Vidjeti poglavlje pneumonija za CURB-65 score); Bilateralni infiltrati na RTG pluća ukazuju na primarnu virusnu pneumoniju. Ovakvi slujajeći se smatraju teškim kliničkim oblicima, bez obzira na CURB-65 skor.
Epidemiološka prevencija Obzirom da su virusne infekcije virusima influence često uzorkom pandemije već od starta je potrebno primjeniti protuepidemijske mjere. Protuepidemijske mjere se svode na slijedeće: Ispitati potencijalne slučajeve gripe H5N1 kod osoba koje su putovale u područja s endemijom. Ovo je naročito potrebno kod osoba s kašljem i visokom temperaturom, koja se javlja unutar dvije nedjelje nakon povratka s puta u endemična područja (Kina, Egipat, Indonezija, Tajland, Vijetnam), odnosno prema aktuelnim epidemiološkim informacijama od strane ovlaštene institucije. Anamnestički podatak o bliskom kontaktu s uginulim pticama, odnosno peradima ukazuje na moguću zaraženost virusom H5N1. Protuepidemijska mjera zavisi od realne sumnje na teške slučajeve gripe.
258
Mogući postupci su zadržavanje u kućnom liječenju do isteka vremena inkubacije, hospitalizacija u zatvorenim i zaštićenim bolničkim odjelima, a ponekad i karantenska izolacija.
Liječenje Obzirom da se radi o virusnoj infekciji provodi se simptomatsko liječenje, odnosno suportivni tretman. Ako je potrebno: oksigenoterapija, infuzije, adekvatna ishrana. U težim slučajevima eventualno liječenje u jedinicama intenzivne njege. Intenzivnu njegu zahtjevaju bolesnici sa CURB-65 skorom 4 ili 5, hipoksemijom sa pO2 manje od 45 mmHg, progresivna hiperkapnija, pH krvi 7,26 i niže, teške septičke temperatura. Ponekad je potrebna neinvazivna ili invazivna ventilacija. Naročito su teški slučajevi kod kojih je prethodno registrirana COPD. Gripa kod ovakvih bolesnika često pogoršava opću kiničku sliku. Antivirusni lijekovi se relativno rijetko upotrebljavaju. Upotreba zavisi od epidemioloških podataka. Primjenjuju se kod vrlo visoke temperature i ukoliko se pogoršanje kliničkog toka razvija brzo. Također se primjenjuje kod imunokompromitiranih bolesnika. Primjenjuje se Oseltamivir (Tamiflu) 75 mg dva puta dnevno (voditi računa o klirensu kreatinina, te smanjiti dozu na 1x75 mg ako je klirens kreatinina manji od 30 ml/min). Može izazvati mučninu te su tada potrebni dodatni lijekovi. Antivirusni lijekovi dokazano smanjuju dužinu trajanja bolesti, potrebu za hospitalizacijom, dodatnim antibiotskim tretmanom. Nema informacija o značajnijem sniženju mortaliteta. Sekundarne bakterijske pneumonije u sklopu influence tretiraju se antibioticima. Inicijalni empirijski tretman se započinje Amoxiclavom, Cotrimortazolom ili Tetraciklinom. U težim slučajevima Amoxiclav i.v. (odrasli 2x1,2 gr.), i.v. Cotrimortazol, i.v. Cefuroxim 2x1 gr. Ili Cefotaxim 2x1 gr i.v. ili Ceftriaxom 1x1 do 2 gr i.v. Prognoza. Prognoza influence je najčešće dobra. Primarna virusna pneumonija ili sekundarna bakterijska pneumonija pogoršavaju prognozu. Ove komplikacije uglavnom nastaju kod prethodno predisponiranih domaćina, uz neku prethodno tešku hroničnu bolest, npr. COPD ili kod bolesnika koji su imunokompromitirani. Moratlitet kod teških slučajeva je 20 do 40%. Vakcinacija od gripe. Upotrebljavaju se atenuirane vakcine. Tip pogodan za vakcinaciju se procjenjuje epidemiološki. Rutinski se vakcina daje osobama starijim od 65 godina, bolesnicima sa teškim hroničnim oboljenjima, bolesnicima na hemodijalizi, zdravstvenim radnicima, radnicima u transportu, prosvjetim radnicima. Ciljna populacija za vakcinaciju zavisi od epidemioloških podataka.
1. Ramsey PG, Fife KH, Hackman RC, et al: Herpes simplex virus pneumonia: Clinical, virologic, and pathologic features in 20 patients. Ann Intern Med 97:813–820, 1982.
259 2a. Faix DJ, Sherman SS, Waterman SH: Rapid-test sensitivity for novel swine-origin nfluenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med 361:728–729, 2009. 3. Hurt AC, Baas C, Deng YM, et al: Performance of influenza rapid point-of-care tests in the detection of swine lineage A (H1N1) influenza viruses. Influenza Other Respi Viruses 3:171– 176, 2009.
260
TUBERKULOZA Tuberkuloza je drugi vodeći uzrok smrti od infektivne bolesti (nakon AIDS-a) od koje godišnje u svijetu oboli 8 miliona ljudi, a od toga 3 miliona takozvanih „BK pozitivnih“ bolesnika. Iako je prošlo 120 godina od otkrića bacila tuberkuloze i preko 50 godina od pronalaska veoma efikasnih lijekova protiv tuberkuloze, ova bolest i danas predstavlja ozbiljan zdravstveni i socio-ekonomski problem za veliki dio čovječanstva. Jedan neliječeni mikroskopski BK pozitivni tuberkulozni bolesnik zarazi deset do četrdeset zdravih osoba. Ovako veliki broj novozaraženih proizilazi upravo zbog biološkog toka tuberkuloze. Upalni procesi se odvijaju vrlo sporo, simptomi nastaju kasno, često se kasno prepoznaju, pa se infektivne osobe dugo kreću u vlastitoj sredini. Postoje procjene da 3 miliona ljudi godišnje umire od tuberkuloze unatoč tome što je prevashodno izlječiva bolest. Posljednjih godina je vrlo značajno izražena tendenca komorbiditeta TBC i AIDS-a. Učestalija je multirezistentna tuberkuloza (MDR. Sve češća je pojava oportunističkih infekcija prevashodno zbog učestale imunosupresivne farmakoterapije. Migracije stanovništva, prema zvještajima razvijenih zemalja, razlog su pojave novih slučajeva tuberkuloze. Prema istim izvještajima upravo se u ovim populacijama najčešće registriraju MDR slučajevi. U razvijenim zemljama od TBC oboljevaju pretežno beskućnici. Vrlo značajni riziko faktori za nastanak tuberkuloze su pored imunosupresivne uz steroidnu terapiju i hronične bolesti koja smanjuju opću imunost, kao što su dijabetes, bolesti bubrega, maligne bolesti, navike pušenja. Epidemiološke značajke tuberkuloze. Krajem 1990–ih Svjetska zdravstvena organizacija (SZO) godišnje je prijavljivala 3,5-4 miliona novooboljelih od tuberkuloze svih oblika (plućne i izvan plućne), od čega je bilo 95% iz zemalja u razvoju. Zbog malog broja otkrivanja oboljelih osoba, te zbog nepravilnog nadzora u okviru mnogih nacionalnih programa, smatra se da su registrirani slučajevi samo mali dio stvarnog broja oboljelih. Najveća incidenca TBC je u subsaharskoj Africi (290 na 100 000 stanovnika), potom u prenaseljenim zemljama Azije (Indija, Kina, Pakistan, Indonezija). U posljednjih 20 godina registrirano je značajno povećanje u zemljama bivšeg Sovjetskog saveza. Karakteristika ovog područja je vrlo veliki broj MDR slučajeva, čak 10%. U ovim zemljama istovremena TBC i HIV je prisutna kod 11% oboljelih, dok je u subsaharskoj Africi ovaj procenat čak 38%. Istovremena TBC i HIV u azijskim zemljama je u oko 1% slučajeva. Procjena je da je 1997. god. bilo 8 miliona oboljelih širom svijeta, od toga 95% u zemljama u razvoju i to u Aziji 5 miliona, Africi 1,6 miliona, Srednjem Istoku 0,6 miliona i Latinskoj Americi 0,4 miliona. Pretpostavlja se da je u istoj godini umrlo 2 miliona ljudi zbog tuberkuloze. Patofiziologija. Tuberkuloza je uzrokovana infekcijom s Mycobacteriem tuberculosis kojeg je otkrio Robert Koch 1882. god. te je u njegovu čast nazvan Bacil Kocha (BK). Postoje još i bovini tip
261 te mycobacterium avium, koji bolest uzrokuje kod ptica. To je u osnovi zarazna bolest. Patofiziologija upalne reakcije kod TBC se odvija po tipu IV hipersenzitivnih reakcija po Gell-u i Coombs-u. Mycobacterium tuberculosis je ravan ili savijen vitak štapić kome dužina varira od 1,3 do 3,5 mikrona. Membrana bakterije je specifično građena. Sadrži supstance slične vosku, koje joj daju osobine koje umnogome utiču na patofiziologiju bolesti. Zbog izrazite otpornosti stanične membrane BK na proteolitičke enzime nakon fagocitoze od strane makrofaga ne nastaje potpuna liza, nego se fragmenti BG zadrže dugo. Dugo su prisutni i antigeni stanične membrane, pa imunološki podražaj traje dugo, što podgrijava hipersenzitivnu reakciju, koja također traje dugo. Zbog dugotrajnog prisustva BK u makrofagima oni se transformiraju u epiteloidne stanice, a zbog perzistencije jedara fagocitiranih stanica poprimaju specifični izgled orijaških stanica, nazvanih Langhansove, koje su patognomonične za specifično TBC granulacijsko tkivo. Raspadom makrofaga oslobađaju se veće količine pproteolitičkih enzima, koji liziraju formirano granulacijsko tkivo, čineći kazeoznu nekrozu, karakterističnu za patofiziologiju tuberkuloze. Širenje primarne TBC je u startu limfogeno, ka regionalnim i hilarnim limfnim žljezdama (uz formiranje primarnog kompleksa. Nakon nastanka kazeozne nekroze započinje bronhogeno širenje zaraze. I tokom uspješnog liječenje ne unište se svi BK, nego se manji dio pritaji u prethodnom Ghonovom kompleksu. Nakon mnogo godina, kada imunitet domaćina oslabi, mogu reaktivirati TBC proces, što se prema prihvaćenoj terminologiji naziva „postprimarna TBC“. Tokom postprimarne TBC moguće je hematogeno širenje TBC, pa bacil praktično može otići u sve dijelove prganizma. Uvođenjem BCG vakcine značajno je smanjena učestalost hematogene diseminacije, ali nije i potpuno suzbijeno (zaštita od hematogenog širenja je oko 85%). Tuberkuloza se prenosi sa bolesnog čovjeka na zdravog respiratornim, digestivnim i transplacenatarnim putem. Klinička slika Tuberkuloza se uobičajeno dijeli na plućnu i izvanplućnu. Prije pojave HIV infekcije više od 80% svih slučajeva tuberkuloze je bio ograničen na pluća. Međutim, do dvije trećine tuberkuloznih pacijenata inficiranih HIV infekcijom ima i plućnu i izvanplućnu, ili samo izvanplućnu bolest. Primarna forma tuberkuloze je posljedica inicijalne infekcije bacilom tuberkuloze. Javlja se uglavnom kod djece, lokalizirana u srednjem i donjem plućnom polju. U većini slučajeva lezija biva spontano sanirana i na grudnom radiogramu se prikazuje u vidu malog kalcificiranog nodulusa (Ghon-ovo polje), mada se ponekad radiološki i ne uočava primarni kompleks. Postprimarna forma tuberkuloze odraslih osoba je bolest nastala kao endogena reaktivacija latentne infekcije i obično je lokalizitrana u apikoposteriornim segmentima gornjeg režnja (Assman-Redeker-ov infraklavikularni rani infiltrat). Često su zahvaćeni i gornji segmenti donjih režnjeva. Zahvaćenost plućnog parenhima je veoma varijabilna, od malih infiltrata do ekstenzivne kavitarne bolesti (TBC desperata). Plućna forma tuberkuloze
262 Simptomi - U ranom toku bolesti simptomi su nespecifični ili prikriveni: o o o o o o o o o
Subfebrilnost; Noćno znojenje; Gubitka tjelesne težine; Hronični umor i opća slabost; Anoreksija, gubitak tjelesne težine; Dispnea različitog stunja; Bol u grdima različitog stupnja; Produktivni a u početku suhi kašalj; Haemoptizija - može nastati radi rupture većeg krvnog suda u kaverni (Rasmusenova aneurizma) ili radi formiranja aspergiloma u staroj kaverni.
Klinički znaci su nespecifični, ali mogu biti i dosta sugestibilni za TBC: o o o o o
Pregledom pacijenta nalaz može biti uredan; Cervikalno ili aksilarno uvećanje limfnih žljezda; Pleuralni izljev; Ponekad auskultacijom pneumonička pucketanja ili šušnjevi; Auskultacijomznakovi konsolidacije (oslabljeno disanje, eventualno bronhalno kod veće konsolidacije parenhima;
Milijarna tuberkuloza. Nastaje hematogenom diseminacijom, najčešće kod osoba sa padom imuniteta. Diseminacija nastaje nakon kazeozne nekroze limfner žljezde u plućima, te se kolikvirani sadržaj drenira u regionalne limfne žljezde, potom u vene. Hematogena diseminacija je najčešća u plućima, u početku su predilekciona mjesta vrhovi pluća, a potom i druga polja. Hematogena diseminacija može ići po cijelom organizmu, pa nastaje generalizirana milijarna tuberkuloza, koja ima visoku smrtnost. Radiološki se manifestira difuznim zahvatanjem pluća, uz brone sitne sjene „poput zrna prosa“. Klinička slika milijarne tuberkuloze ukazuje na teško opće stanje. Predominantni simptomi su: o Gubitak snage, apetita; o Bljedilo lica; o Značajan porast temperature, ali kod izuzetno teških slučajeva izostaje temperatura; o Dispnea različitog stupnja; o Suh ili češće produktivan kašalj, umjerena hemoptizija. Hematogeni rasap uzrokuje vanplućne forme TBC. Vanplućne forme TBC. Svi klinički oblici tuberkuloze nastali izvan plućnog parenhima definiraju se kao vanplućni. Specifični pleuritis spada u vanplućnu tuberkulozu. Nastaju hematogenim, rjeđe limfogenim, širenjem BK. Mogu zahvatiti sve dijelove tijela. Uvođem redovne BCG vakcine znatno su rjeđe i blažeg toka. Hematogena diseminacija HIV pozitivnih pacijenata je česta, a
263 samim tim i vanplućna tuberkuloza. Kod oko 20% HIV pozitivnih pacijenata nastaju vanplućni oblici tuberkuloze. Specifični pleuritis. Biohemijskom analizom pleuralnog punktata nađu se značajke eksudata i to – vekila koncentracija proteina, dosta limfocita, visoki LDH, niska koncentracija glukoze i kreatinina (manja nego ukrvi). Pricarditis; Dokazuje se punkcijom perikardijalne tečnosti ili biopsijom. Veliki izliv može dovesti do kardijalne tamponade te se tečnost mora isprazniti. 85% pacijenata ima pozitivan tuberkulinski test. Meningitis, uz nastajanje simptoma od strane CNS-a. Češći ke kod MDR TBC. Dijagnsatički postupan obuhava CT kranijuma i analizu cerebrospinalnog likvora (porast broja stanica, pretežno limfocita, povišeni proteini i snižena glukoza u likvoru); Tuberkulomi mozga i meninga – najčešće zajedno s tuberkuloznim meningitisom; Limfadenitis, najčešće supraklavikularni, cervilkalni ili aksilarni limfonoduli; Artritis; TBC kože; Tuberkuloza crijeva, najčešće u lomfonodulima, s predilekcijom ka Payer-ovim pločana. Moguća je stenoza crijeva ili fistulizacija. Kod sumnje na TBC crijeva potrebna je višekratna kultura fecesa na BK. Bubrega i nadbubrežnih žljezda. Moguća je i TBC ostalih dijelova urogenitalnog trakta. Ranije se često dijagnosticirala TBC adneksa uterusa. Ranije je kod žena na TBC tuba uterina bila čest uzrom steriliteta; Tuberkuloza kičme, uz mogućnopst formiranja hladnog apscesa. Može nastati patološka fraktura, što nalaže potrebu za operativnom „stabilizacijom“ kičme; Periferni hladni apsces može se javiti na svakom dijelu tijela. Dijagnostički postupak kod tuberkuloze. Dijagnostički protokol kod sumnje na plućnu tuberkulozu obuhvata: o Anamnestičke podatke o tegobama pacijenta, trajanje, intenzitet, učestalost. Porodična anamneza i epidemiološki podaci su od izuzetnog značaja; o Klinička siomptomatologija, opisana naprijed; o Laboratorijska analiza krvi (SE,KKS, kreatinin, CRP, fibrinogen, AspAT, AlaAT, Bilirubin, plinske analize krvi za hospitalizirane pacijente obavezno, ostalo prema kliničkom stanju); o Analiza biološkog materijala – sputuma (iskašljaja), gnoja u slučaju sekrecija, a ostale prema dijagnostičkoj sumnji – urn, feces, pleuralna tekućina, cerebrospinalni likvor, materijal uzet biopsijom limfnih žljezda);
Grudni radiogram pokazuje uobičajeni apikalni infiltrat gornjeg lobusa sa kavitacijom. o Može biti udružen sa hilarnom ili paratrahealnom limfadenopatijom; o Može da pokaže promjene u skladu sa ranijom tuberkuloznom infekcijom u smislu fibroze ili kalcifikata;
264 o Može da pokaže kod HIV infekcije manje upečatljivu sliku rentgen promjena bez kavernozne bolesti, osim slike milijarne tuberkuloze u kasnoj fazi AIDS-a; o Svi pacijenti sa vanplućnom tuberkulozom imaju uredan grudni radiogram. CT grudnog koša je senzitivnija i specifičnija pretraga od RTG pluća, osobito kod minimalnih promjena. Može relativno pouzdano diferencirati nova od starih žarišta i vrlo rano otkriti kavitacije koje se na RTG snimku pluća ne vide. TBC žarište se prikazuje kao „drvo s pupoljkom“. Bronhoskopija je potrebna radi diferencijalno dijagnostičkog razlučivanja nekarakterističnih nalaza na RTG pluća i CT-u. Mogu se uočiti ulceracije na zračnim putevima, prisustvo kazeoznog materijala, antrakoza kod starih promjena. Služi za uzimanje BAL-a te materijala za bakteriološku analizu. Biopsija izvanplućnog tkiva prema suspektnom nalazu i to limfnih žljezda, pleure, a biopsija jetre ili koštane srži može biti dijagnostički informativna kod milijarne tuberkuloze (zbog hematogene diseminacije). Višekratno ispiranje želuca najbolje u jutarnjim satima, radi analize eventualno progutanih BK. Bakteriološko ispitivanje je metoda koja se koristi ne samo za etiološku dijagnozu već i za ocjenu aktivnosti specifične lezije. U mikrobiologiji postoje dva glavna postupka ispitivanja: o Metoda po Ziehl–Neelsenu; U direktnom preparatu bojenjem po Ziehl– Neelsenu poprima crvenu boju, pa se označava kao alkohol-acidorezistentan. Mycobacterium tuberculosis je aerob i raste na podlozi po Lowensteinu. Kolonije su hrapave, žućkaste i žutonarandžaste boje. Na površini podloge bacil raste 4-6 sedmica pri 37˚C. Glavni tipovi bacila tuberkuloze su Mycobacterium hominis i bovis. o Metoda direktne fluerescencije. Inducirani sputum je metoda kojom se produktivan iskašljaj stimulira udisanjem hipertonog sterilnog 5% vodenog rastvora NaCl. Koristi se kada pacijenti daju oskudan iskašljaj, kod suhog kašlja ili ako se iz jasnog razloga opravdano dugo traga za BK. Iako je otkrivena još 1883. god. metoda bojenja po Ziehl–Neelsenu se još uvijek smatra najboljom metodom bojenja preparata za direktno otkrivanje Myobacterium tuberculosis. Nemikobakterijske TBC (oportuna mikobakterija) imaju tendencu da budu prisutne u mnogo manjoj koncentraciji nego Mycobacterium tuberculosis pa se stoga u razmazu vide mnogo rjeđe, ali mogu rasti mnogo brže te stoga se na kulturi mogu vidjeti mnogo ranije. Kultura biološkog materijala, najčešće sputuma, ali i iz drugih potencijalnih žarišta: pleuralnog punktata, cerebrospinalnog likvora, urina, fecesa, biopsije limfonodula, biopsije kože, materijal biopsije crijeva, želuca, itd. Konvencionalna kultura BK traje 6 nedjelja. Sada je u upotrebi znatno efikasnija tehnika analize rasta BK po BACTEC metodi. Zasniva se na analizi metabolizma BK. Izvodi se na tečnoj podlozi, u kojoj se nalazi radioaktivno obilježeni ugljenik u palmitinskoj kiselini. Metoda se može izvoditi i u tečnoj podlozi bez radioaktivno obilježenog materijala. Određuje se količina stvorenog CO2 (radioaktivno obilježenog), ili utrošenog kisika. Metoda traje deset dana, a znatno je
265 senzitivnija i specifičnija od klasične kulture. Uvođenje ove metode je bakteriološku dijagnostiku TBC vrlo značajno unaprijedilo.
Tuberkulinski test – Tuberkulin ili PPD (purificated proteine derivat) je pročišćeni protein deriviran iz tuberkuloznih bacila. Nakon infekcije Mycobacterium tuberculosis, osoba razvija hipersenzitivnost na tuberkulin. Tuberkulin injektiran u kožu inficiranih osoba producira reakciju kože uz nastajanje otoka i crvenila nakon 24 do 48 sati. Reakcija se kvantificira mjerenjem dijametra induracije (otvrdnuća) kože. Razna stanja mogu zaustaviti ovu reakciju. Tuberkulinski test nije pokazatelj imunokompetencije organizma ka BK. Predstavlja znak da je osobila bila u kontakta s BK putem BCG vakcije ili inhalacijom BK.
Kod populacija u kojima prevladava tuberkuloza, tuberkulinski test kože nije od velike vrijednosti za dijagnozu tuberkuloze kod odraslih. Ranija izloženost ka BK iz okoline, takođe može rezultirati lažno pozitivnim rezultatom testa. Nasuprot ovome, tuberkulinski test kože može biti negativan, čak i ako pacijent ima tuberkulozu. Stanje koje se često povezuje sa lažno negativnim tuberkulinskim testom kože uključuje i HIV infekcije, tešku neuhranjenost i milijarnu tuberkulozu. Davanje imunosupresivnih lijekova ili steroida također smanjuje reaktivnost tuberkulinskog testa. Test se izvodi injiciranjem 0,1 ml suspenzije PPD intradermalno, a očitava nakon 48 sati, na slijedeći način, prema dijametru induracije: o < 5 mm test je negativan; o 5-14 mm test je pozitivan; o > 15 mm test je izrazito pozitivan; o QuantiFERON je dijagnostička metoda otkrivanja interferona- u krvi potencijalno zaraženih osoba. Provodi se kod osoba koje su bile u bliskom kontaktu s osobom kod je je dokazana BK infekcija. Uglavnom se ispituju članovi obitelji, odnosno druge osobe koje su bile i bliskom kontaktu s oboljelim. Senzitivnost i specifičnost je znatno viša nego kod tuberkulinskog testa.
Diferencijalna dijagnoza TBC U obzir dolaze sljedeća oboljenja: o Atipična pneumonija koja je osim promjena u plućima često praćena uvećanjem limfnih žlijezda; o Rani infiltrat i tuberkulom, kod ovih oblika postprimarne tuberkuloze sa okruglim izgledom sjenke, sjedište promjena je u vrhu, a sem toga nedostatak uvećanih limfnih žlijezda govori protiv primarne tuberkuloze; o Ehinokokne ciste pluća - Ona za razliku od primarnog afekta ima oštre granice sjenke, a sem toga često postoji izražena eozinofilija i pozitivna Batterieva proba; o Nespecifična oboljenja praćena uvećanjem medijastinalnih limfni žlijezda, u toku nekih infektivnih bolesti. Za dijagnozu je potrebno duže pratiti tuberkulinsku osjetljivost, koja je kao što je već rečeno kod tih oboljenja privremeno ugašena;
266 o Rjeđe dolaze u obzir druga oboljenja sa uvećanim limfnim žlijezdama kao što su limfogranulomatoza, sarkoidoza i limfosarkom koja se mogu dokazati biopsijom perifernih i medijastinalnih limfnih žlijezda.
Komplikacije TBC Javljaju se uglavnom kod neadekvatnog liječenja, u kliničkoj praksi najčešće samovoljno prekinutog liječenja. o Bronhiektazije; o Pleuralna bolest; o Pneumotoraks je kao komplikacija rijedak (1% u cijelom svijetu) a odraz je rupture periferne kaverne; Ponekad je pneumotoraks, pogotovo recidivantni, prvi znak tuberkuloze. Stoga je kod recidivirajućih pneumotoraksa potrebno tragati za TBC upalom i razmotriti davanje ATL terapije. o Drenažni apsces; o Sindrom srednjeg režnja; o Prethodni tretman thoracoplastce može dovesti do respiratornog zatajenja zbog ranije smanjenog vitalnog kapaciteta. Prevencija tuberkuloze Najbolji način prevencije je rana dijagnostika oboljenja i rano započinjanje terapije do izlječenja. Kao pomoćni metodi koriste se BCG vakcinacija (u nekim evropskim zemljama). Preventivna hemoterapija kao metoda se više ne koristi radi pojave rezistentnih sojeva Mycobacterium tuberculosis. BCG vakcina je dobivena iz atenuiranog soja Mycobacterium bovis i prvi put je upotrebljena na ljudima 1921. godine. U svijetu postoji više vrsta BCG vakcina i sve vode porijeklo od originalnog soja ali se razlikuju po efikasnosti. Procjena efikasnosti kroz randomizirane palcebo kontrolirane studije dala je rezultat od 80% do 0%. Slični rezultati su dobiveni u nedavnim studijama u područjima gdje su djeca vakcinirana po rođenju. Ove studije su pokazale da postoji viši stupanj zaštite novorođenčadi i djece od nastanka teških formi tuberkuloze. Preporuka je da se BCG vakcinacija rutinski sprovodi po rođenju u zemljama sa visokom stopom prevalence tuberkuloze. U SAD-u zbog malog rizika za transmisiju tuberkuloze i nepouzdanosti zaštite postignute BSG vakcinom, nikad nije postojala preporuka za njenu rutinsku primjenu. Odnedavno se vakcinacija razmatra u slučajevima PPD negativne probe kod novorođenčadi i djece koja žive na područjima gdje je mogućnost transmisije Mycobacterium tuberculosis velika, a gdje druge mjere prevencije nisu moguće. Razmatra se i primjena BSG vakcine kod zdravstvenih radnika koji rade na mjestima gdje je mogućnosti infekcije MDR bacila tuberkuloze velika uprkos primjenjenim mjerama zdravstvene zaštite. Svjetska zdravstvena organizacija preporučuje da se HIV pozitivna djeca bez simptoma, a koja žive na visokorizičnim teritorijama vakciniraju.
267
STRATEGIJE TRETMANA TUBERKULOZE
Tuberkuloza ima različit epidemiološki značaj u pojedinim zemljama, pa se i strategije tretmana tuberkuloze umnogome razlikuju. Ciljevi tretmana su prekinuti i sanirati klinički tok bolesti, ne dozvoliti recidiv, prevenirati širenje bolesti na druge osobe i prevenirati nastanak rezistencije. Za svaki pristup tretmanu TBC postoje određena zajednička načela: o Nikada ne tretirati samo jednim lijekom; o Nikada ne dodavati samo jedan lijek ako je prethodni režim bio neuspješan; o Poslati materijal na mikrobiološku analizu prije početka bilo kog tretmana. Obzirom na sve veći zajednički problem HIV-infekcije i TBC ustanovljena su i načela tretmana oba stanja u komorbiditetu. Ukoliko nakon 15 dana tretmana HIV-pozitivni a istovremeno i BK pozitivni pacijenti ne budu BK negativizirani potrebno ih je staviti u izolaciju. Pristup MDR TBC je nešto drugačiji, što će biti posebno prezentirano. Ove pacijente obavezno treba registrirati, čak i post mortem. Principijelno – liječenje TBC obuhvata dvije faze: 1. Faza intenzivnog tretmana – 8 nedjelja, da bi se uništile bakterije koje se aktivno razmnožavaju. 2. Faza kontinuiranog tretmana da bi se eradicirale rezidualne bakterije. Liječenje traje 6-9 mjeseci, zavisno od brzine negativizacije, opsežnosti procesa i drugih komorbidnih stanja. Budući da su pacijenti sa TBC osebujnog psihosocijalnog habitusa neophodno ih je pridobiti za saradnju i motivirati za liječenje („compliance“). Svjetska zdravstvena organizacija je utvrdila sveobuhvatni pristup tretmanu TBC i integrirala u DOTS strategiju (direktno observirani kratkotrajni tretman). Evropske zemlje kojima gravitiraju i naši regioni prihvatile su DOTS kao državnu strategiju, pa će naredno izlagaje sukladno tome biti i koncipirano.
TRETMAN TUBERKULOZE PO „DOTS“ STRATEGIJI
DOTS strategija podrazumijeva kratkotrajni tretman, koji je strogo kontroliran i observiran od strane zdravstvenih institucija, koje su uglavnom pri državnim institucijama zdravstva. Superviziju obavljaju medicinske sestre, za to posebno obučene u saradnji s doktorima usmjerenim na liječenje plućnih bolesti. Pristup liječenju TBC po DOTS-u je standardiziran, kako u dijagnostičkom i terapijskom pogledu, tako i u administrativnom praćenju bolesnika. Dijagnostika i opis, odnosno karakterizacija slučaja, precizno je standardizirana. U tabeli 1. Dat je opis kategorije slučaja.
268
DEFINICIJE SLUČAJEVA NOVI SLUČAJ – NOVOOBOLJELI, NOVOOTKRIVENI RECIDIV
NEUSPJEŠNO LIJEČENJE
HRONIČNA TB
LIJEČENJE POSLIJE PREKIDA
Bolesnici koji nikada nisu bili liječeni od TBC ili su uzimali lijekove protiv TBC kraće od 4 nedjelje. Bolesnici koji su nekada ranije, poslije potpune kure hemoterapije, proglašeni izliječenim od ma kog oblika TBC, a koji su ponovo sputum direktno pozitivni. Bolesnici kojima je za vrijeme liječenja ostao ili ponovo postao pozitivan 5 mjeseci ili kasnije od početka liječenja. Tu spadaju i bolesnici koji su prije početka liječenja imali negativan razmaz, a razmaz sputuma im je poslije 2 mjeseca liječenja postao pozitivan. Bolesnici kod kojih je razmaz sputuma ostao ili ponovo postao pozitivan po završetku ponovnog režima liječenja pod punim nadzorom. Bolesnici koji prekinu liječenje tokom dva ili više mjeseci i ponovo se obrate liječniku sa pozitivnim razmazom sputuma, ponekad i sa negativnim razmazom, ali sa još uvijek aktivnom TBC sudeći na osnovu kliničkih i radioloških pokazatelja. Tabela 1. Definicije slučajeva
Novootkriveni slučaj tuberkuloze. Novootkrivenim slučajem tuberkuloze se smatra onaj koji je dijagnosticiran u jednoj kalendarskoj godini: Kod osobe koja nikad prethodno nije imala dijagnozu tuberkuloze; Osoba koja je prema nalazima već imala TBC, ali nikada nije liječena antituberkuloticima; Osoba s TBC liječenom kraće od 4 sedmice. Novootkrivenim slučajem tuberkuloze se smatra slučaj sa dokazanim BK u sputumu, urinu, gastričnom lavatu, pleuralnom ili lumbalnom punktatu itd. Također se smatra novootkrivenim slučajem tuberkulozni bolesnik bez dokazanog BK, a sa postojećim relevantnim parametrima karakterističnim za tuberkulozu kao što su : Procjena kliničara da bolesnik ima kliničke znake i/ili simptome kompatibilne za tuberkulozu; Grudni radiogram sumnjiv na tuberkulozu, bez odgovora na provedenu antibiotsku terapiju, uz isključivanje drugih mogućih uzroka bolesti.
Definicija slučaja sputum BK pozitivne tuberkuloze pluća Bolesnik sa najmanje dva mikroskopski pozitivna uzorka sputuma ili; Bolesnik sa najmanje jednim mikroskopski pozitivnim uzorkom sputuma i radiografskim promjenama koje odgovaraju plućnoj tuberkulozi ili;
269 Bolesnik sa najmanje jednim mikroskopski pozitivnim sputumom , čija je BK kultura pozitivna.
Kategorija slučaja - Kategorija 1a - novooboljeli od plućne tuberkuloze, razmaz pozitivan
Ispitivanje sputuma - na kraju 2. mjeseca (na kraju 3. mjeseca ako je razmaz bio pozitivan na kraju 2. mjeseca) - na početku 5. mjeseca - na kraju liječenja (6. mjesec) - na kraju 2. mjeseca - na kraju 6. mjeseca - na kraju 3. mjeseca (na kraju 4. mjeseca ako je razmaz bio pozitivan u 3. mjesecu) - na kraju 5. mjeseca - na kraju liječenja (8. mjesec)
- Kategorija 1b - ozbiljno oboljeli, razmaz negativan - Kategorija 2 - recidivi plućne tuberkuloze, razmaz pozitivan ili ostalo ponovni liječeni (tj. neuspješni), razmaz pozitivan - Kategorija 3 - ostali oboljeli od - na kraju 2. mjeseca tuberkuloze, razmaz - na kraju 4. mjeseca negativan - u 6. mjesecu Tabela 2. Uzimanje sputuma na BK ovisno o kategoriji slučaja
U tabeli 2. Dat je protokol uzimana sputuma za BK, zavisno od kategorije slučaja. Ova šema je okvirna, a učestalost ispitivanja sputuma u mnogome zavisi od okolnosti slučaja.
Definicija slučaja sputum BK negativne tuberkuloze pluća Radiografske promjene koje morfološki odgovaraju tuberkulozi pluća uz dva najmanje BK mikroskopski negativna sputuma u razmaku od 14 dana; Najmanje dva uzorka sputuma mikroskopski BK negativna, uz radiološke promjene koje odgovaraju ekstenzivnoj tuberkulozi pluća te odluka liječnika da provodi puni režim antituberkuloznog tretmana. Recidiv tuberkuloze. To je bolesnik koji je izliječen od bilo koje forme tuberkuloze nakon punog kursa antituberkulozne terapije, a koji je postao sputum BK pozitivan, ili procjenom kliničara da se radi o recidivu bolesti i njegovom odlukom o isključivanju terapije. Neuspješno liječenje. Neuspješnim liječenjem se smatra ono liječenje gdje je:
270 Bolesnik, koji je još uvijek pod terapijom ostao ili ponovo postao BK pozitivan, pet mjeseci ili više nakon početka terapije; Onaj bolesnik koji je bio BK negativan prije otpočinjanja terapije a postao BK pozitivan nakon drugog mjeseca terapije.
Liječenje nakon prekida terapije. Bolesnik koji je prekinuo terapiju nakon drugog mjeseca ili više i vratio se sa: BK pozitivnim sputumom; BK negativnim sputumom ali se još uvijek klinički ili radiološki uočljivom tuberkulozom. Prijavljivanje slučajeva tuberkuloze Svaki novootkriveni slučaj tuberkuloze ili relapsa mora da se prijavi (uključujući i one koji su dijagnosticirani nakon smrti). Prijava tuberkuloze se obavlja na način:
Opća prijava o zaraznim bolestima koja ujedno služi za izvještavanje o tuberkulozi u sklopu infektivnih obolenja. Prijava minimuma informacija radi unificiranog izvještavanja za Euro-regiju. Prijava se ispunjava u tri primjerka. Jedan primjerak ostaje u evidenciji dispanzera za plućne bolesti i tuberkulozu, odnosno druge institucije za tretman TBC, zavisno od pojedine države. Drugi primjerak prijave se upućuje u regionalni centar za tuberkulozu, opet zavisno od državne organizacije. Treći primjerak se šalje u Centralni državni državni registar za zarazne bolesti. Epidemiološka služba državne institucije, koja se stara za tretman TBC, obrađuje podatke za jednu kalendarsku godinu za državu BiH u vidu „WHO tuberculosis data collection form“, koji se dostavlja u WHO Regional Office, u Kopenhagenu, te u Kolaboracioni centar za nadzor tuberkuloze u Evropi koji obuhvata Evropski centar za epidemiološki monitoring AIDS-a i Holandsko Kraljevsko Udruženje za tuberkulozu.
Bolničko liječenje TBC Principijelno TBC se može liječiti ambulantno. Strategija bolničkog tretmana varira u pojedinim državama ove regije. U svakom slučaju potrebno je bolničko liječenje slijedećih pacijenata: o Pacijenti direktno BK mikroskposki pozitivni; o Pacijenti procjenjeni kao slučajevi lošeg općeg imunog stanja; o Pacijenti već liječeni zbog vanplućnih oblika TBC; o Svi pacjenti s poznatom ili suspektonom MDR TBC; Odjeli za liječenje TBC treba da su konstruirani tako da imaju negativan pritisak zraka u odnosu na susjedne prostorije. Medicinsko i drugo osoblje u odjelima TBC treba da poštuju sve mjere širenja infekcije, uključivo nošenje maski, te odjeće koja se upotrebljava isključivo
271 na ovim odjelima. MDR TBC se tretira separatno od ostalih, uz provođenje još strožijih mjera u cilju sprečavanja širenja zaraze. Farmakoterapijski režimi u liječenju TBC. Zavisno od kategorije slučaja primjenjuju se odgovarajući režimi, a prema priloženim protokolima u tabelama. U literaturi o liječenju TBC osnovni lijekovi su označeni stanardizirano: o Izoniazid – H; o Rifampicin – R; o Etambutol – E; o Pyrazinamid – Z; o Streptomycin – S. Terapijska kategorija tuberkuloznog slučaja 1
I.
II.
III.
IV.
Tuberkulozni bolesnik 2 - novootkrivena TBC razmaz pozitivna - novootkrivena TBC razmaz negativna sa zahvatanjem velikog dijela parenhima - novootkriveni teški oblik ETB razmaz sputuma pozitivan - recidiv - terapijski neuspjeh - terapija nakon prekida - novootkrivena TBC razmaz negativna (ne spada u I. kategoriju;) - novootkriveni TBC manje teški oblici Hronična tuberkuloza još uvijek direktno pozitivna poslije ponovnog liječenja pod nadzorom.
Inicijalna faza liječenja
Faza nastavka liječenja
3
4
2 mjeseca HREZ
4 mjeseca HR
2 mjeseca HREZ/1 mjesec HREZ
5 mjeseci HRE
2 mjeseca HREZ
4 mjeseca HR
Individualan pristup po upustvu za rezistentne slučajeve tuberkuloze
272 Tabela 3. Terapijski režimi prema kategoriji tretmana. Oznake lijekova date naprijed u tekstu.
A. Težina preko 50 kg Prva 2 mjeseca:
INH 150 mg + Rif 300 mg Pirazinamid 500 mg Etambutol 400 mg INH 150 mg + Rif 300 mg
= 2 tabl/dan = 4 tabl/dan = 3 tabl/dan = 2 tabl/dan
INH 100 mg + Rif 150 mg Pirazinamid 500 mg Etambutol 400 mg INH 100 mg + Rif 150 mg
= 3 tabl/dan = 3 tabl/dan = 2 tabl/dan = 3 tabl/dan
INH 100 mg + Rif 150 mg Pirazinamid 500 mg Etambutol 400 mg Slijedeća 4 mjeseca: INH 100 mg + Rif 150 mg Tabela 4. Protokoli liječenja prema tjelesnoj težini.
= 2 tabl/dan = 2 tabl/dan = 2 tabl/dan = 2 tabl/dan
Slijedeća 4 mjeseca: B. Težina 33-50 kg Prva 2 mjeseca:
Slijedeća 4 mjeseca: C. Težina 21-33 kg Prva 2 mjeseca:
DJECA DO 8 GODINA - Novooboljeli A. Težina preko 21-30 kg Prva 2 mjeseca: INH 100 mg + Rif 150 mg Pirazinamid 500 mg Slijedeća 4 mjeseca: INH 100 mg + Rif 150 mg B. Težina 11-20 kg Prva 2 mjeseca: INH 100 mg + Rif 150 mg Pirazinamid 500 mg Slijedeća 4 mjeseca: INH 100 mg + Rif 150 mg C. Težina 5-10 kg Prva 2 mjeseca: INH 100 mg + Rif 150 mg Pirazinamid 500 mg Slijedeća 4 mjeseca: INH 100 mg + Rif 150 mg
= 2 tabl/dan = 2 tabl/dan = 2 tabl/dan = 1 tabl/dan = 1 tabl/dan = 1 tabl/dan = ½ tabl/dan = ½ tabl/dan = ½ tabl/dan
Tabela 5. Protokol liječenja djece.
Liječenje vanplućne tuberkuloze Na osnovu pisanja američkih autora liječenje vanplućne tuberkuloze je u trajanju od: o Meningitis. Trajanje liječenja 12 mjeseci. Tokom prva dva mjeseca 4 lijeka (HRZE). Dva lijeka (HR) narednih 10 mjeseci. Liječenje je ponekad potrebno produžiti na 18 mjeseci;
273 o Cerebralna tuberkuloza bez meningitisa. Režim liječenja također 12 mjeseci; o Diseminirana TBC milijarna tuberkuloza bez zahvatanja CNS-a. Liječi po režimu od 6 mjeseci; o Tuberkuloza kičme i kostiju. Liječi se po režimu od 6 mjeseci; o Tuberkulozni perikarditis. Liječi po režimu od 6 mjeseci; o TBC perifernih limfnih čvorova. Liječi po standardnom režimu od 6 mjeseci koji bi trebao biti primijenjen čak i ako su čvorovi operativno uklonjeni.
DJECA SA TEŽIM OBLIKOM TUBERKULOZE, TBC MENINGITIS, DISEMINIRANI TBC A. Težina 21-30 kg Prva 2 mjeseca: INH 100 mg + Rif 150 mg = 2 tabl/dan Pirazinamid 500 mg = 2 tabl/dan Streptomicin = 10 mg/kg i.m. dnevno Slijedećih 6 mjeseci: INH 100 mg + Rif 150 mg = 2 tabl/dan B. Težina 11-20 kg Prva 2 mjeseca: INH 100 mg + Rif 150 mg = 1 tabl/dan Pirazinamid 500 mg = 1 tabl/dan Streptomicin = 10 mg/kg i.m. dnevno Slijedećih 6 mjeseci: INH 100 mg + Rif 150 mg = 1 tabl/dan C. Težina 5-10 kg Prva 2 mjeseca: INH 100 mg + Rif 150 mg = ½ tabl/dan Pirazinamid 500 mg = ½ tabl/dan Streptomicin = 10 mg/kg i.m. dnevno Slijedeća 4 mjeseca: INH 100 mg + Rif 150 mg = ½ tabl/dan Tabela 6. Liječenje vanplućne tuberkuloze kod djece.
274
PONOVNO LIJEČENJE Bolesnike liječene ranije, a koji opet pate od aktivne tuberkuloze mora se liječiti pojačanim režimom radi suzbijanja eventualne rezistentnosti: A. Težina preko 50 kg Prva 3 mjeseca: INH 150 mg + Rif 300 mg = 2 tabl/dan Pirazinamid 500 mg = 4 tabl/dan Etambutol 400 mg = 3 tabl/dan Streptomicin = 750 mg i.m. dnevno (samo 2 mjeseca) Slijedećih 6 mjeseci: INH 150 mg + Rif 300 mg = 2 tabl/dan Etambutol 400 mg = 3 tabl/dan B. Težina 33-50 kg Prva 3 mjeseca: INH 150 mg + Rif 100 mg = 3 tabl/dan Pirazinamid 500 mg = 3 tabl/dan Etambutol 400 mg = 2 tabl/dan Streptomicin = 750 mg i.m. dnevno (samo 2 mjeseca) Slijedećih 6 mjeseci: INH 150 mg + Rif 100 mg = 3 tabl/dan Etambutol 400 mg = 2 tabl/dan C. Težina manja od 33 kg Prva 3 mjeseca: INH 150 mg + Rif 100 mg = 2 tabl/dan Pirazinamid 500 mg = 2 tabl/dan Etambutol 400 mg = 2 tabl/dan Streptomicin = 500 mg i.m. dnevno (samo 2 mjeseca) Slijedećih 5 mjeseci: INH 150 mg + Rif 100 mg = 2 tabl/dan Etambutol 400 mg = 2 tabl/dan Tabela 7. Terapijski protokol liječenja recidiva.
TBC i trudnoća Trudnoća ne predstavlja povećani rizik za oboljevanje od TBC. Ne utiče na tuberkulinski test niti kod HIV pozitivnih niti kod HIV negativnih osoba. BCG vakcinacija je u trudnoći kontraindicirana. Tek nakon poroda možemo ponoviti tuberkulinski test i ako je u dva navrata negativan besežirati pacijenticu. Pristup tretmanu treba da bude individualan, tj. odluka o nastavku trudnoće se donosi uzimajući u obzir sve okolnosti slučaja. Ishod tuberkuloze u trudnoći: Ako je dijagnosticirana u prvom tromjesečju ima isti ishod kao i za žene koje nisu trudne; Ako je dijagnosticirana u drugom ili trećem tromjesečju studije daju više varijanti ishoda, neke pokazuju „small-for-dates babies“ preeklampsiju te spontano i nepotpuno liječenje lijekovima.
275 Liječenje TBC u trudnoći: Liječenje povjeriti kvalificiranoj i iskusnoj instituciji. Izoniazid, rifampicin i etambutol nisu teratogeni i mogu biti korišteni u toku trudnoće i to u se preporučuje šestomjesečni režim liječenja; Pirazinamid u literaturi ima ograničene podatke o riziku i teratogenom dejstvu; Streptomicin može biti ototoksičan za fetus i zato se ne daje u trudnoći; Ostali lijekovi mogu biti rizični za davanje u trudnoći. Omjer rizika i koristi svakog slučaja mora biti procijenjen individualno, pogotovo ako su potrebni lijekovi drugog reda. Mnogi antituberkulotici su sigurni u toku dojenja, a koncentracija lijekova u majčinom mlijeku nije dovoljna da spriječi ili liječi zarazu kod djeteta.
Terapija Tuberkuloze i poznate komorbiditetne bolesti Bolesti jetre: o Oko 20 % bolesnika ina uz ATL terapiju lagano i beznačajno povišenje AspAT o AlaAT. Ovo se uzima ukoliko povišenje nije više od dvostrukih normalnih vrijednosti. o Hepatitis nastao zbog izoniazida javlja se unutar nekoliko nedjelja ili nekoliko mjeseci od početka tretmana. Često je asimptomatski. Izoniazid može izazvati asimptomatsku hiperbilirubinemiju, ali i značajno oštećenje hepatocita. o Izoniazid može interferirati s aktivnošću enzima Citohrom P-450, što može uticati na detoksikacijsku ulogu jetre. o Pyrazinamid se izostavlja u slučaju poznate bolesti jetre. o Ako se radi o dekompenziranoj cirozi jetre izbacuje se rifampicin. o Laboratorijska analiza funcije jetre se o slučaju poznate bolesti jetre radi prije početka terapioje, nakon 7 dana, potom nakon 14 dana, te nakon toga u 14 dnevnim intervalima. o Ponekad oštećenje jetre uzrokovano ATL lijekovima može biti fatalno. Oštećenje je najčešće u samom početku terapije, ali se može razviti i nakon nekoliko nedjelja ili nekoliko mjeseci.
Bolesti bubrega i liječenje TBC.
Izoniazid i rifampicin se luče preko žuči, pa se daju u uobičajenim dozama; Pyrazinamid se izlučuje putem bubrega, te dozu treba smanjiti u slučaju renalne insuficijencije. Doza se usklađuje s klirensom kreartinina; Dijalizni pacijenti uzimaju lijekove nakon dijalize.
276 Praćenje potencijalne toksičnosti ATL terapije. Rutinski se laboratorijske analize jetrene funkcije kod upotrebe ATL terapije rade prije početka terapije, nakon 14 dana, nakon 1 mjesec, te potom u mjesečnim intervalima. Ova načelna šema se može izmijeniti prema okolnostima slučaja. Svakako je potrebno uraditi i testove koji dijagnosticiraju druge bolesti jetre, prije svega markere virusnih hepatitisa. Postupak praćenja jetrenih funkcija je slijedeći:
Pratiti porast AST/ALT čiji je porast ispod 2x normalan (Pratiti parametre funkcije jetre nakon 2 sedmice); Ako je porast AST/ALT veći od 5x, uz porast bilirubina, prestati sa davanjem rifampicina, izoniazida i pyrazinamida osim ako se pacijent osjeća dobro. Ako se pacijent ne osjeća dobro. Ako i dalje postoji BK pozitivnost potrebno je uvesti streptomycin im. uz terapiju etambutolom uz praćenje pacijenta; Kad parametri funkcije jetre dođu na normalne vrijednosti postepeno lijekove uvoditi u terapiju, slijedeći naredne preporuke: o Isoniazid - ponovo uvesti sa50 mg dnevno, te postupno povećati na 300 mg (svaka 2-3 dana po 50 mg, ako nema reakcije); o Rimfampicin 75 mg na dan, povećati na 300 mg (povećavati dozu po 75 mg svaka 2-3 dana, ako nema reakcije) o Pyrazinamid započeti sa 250 mg na dan, povećati na 1 g (stupnjevito povećavati po 250 mg svaka 2-3 dana) o Ako nema dodatnih reakcija nastaviti sa redovnom terapijom o Ako ima dodatne reakcije, izostaviti ponovo dodatne lijekove i promjeniti na alternativni režim; o Ako postoji netolerantnost na pyrazinamid koristiti izoniazid i rifampicin 9 mjeseci, a etambutol 2 mjeseca. Izoniazidu se dodaje pyridoxin radi prevencije periferne neuropatije. Etambutol može izazivati optičku neuropatiju, te se u rizičnim slučajevima koriste manje doze. Tokom terapije potrebna je kontrola vida; Izoniazid može izazvati psihotičke reakcije, ili pogoršati već postojeću psihozu.
Tuberkuloza i HIV Režimi liječenja Tuberkuloze je isti kod pacijenata koji su HIV pozitivni kao i kod pacijenata koji su HIV negativni. Naime daje se standardni režim od 4 lijeka u inicijalnoj fazi a zatim dva lijeka u nastavku terapije. Smrtni ishod tokom liječenja je učestaliji kod pacijenata zaraženih HIV-om. Pojava recidiva bolesti je također češća kod pacijenata zaraženih HIV-om. Kod ovih pacijenata postoji veća učestalost za milijarnu bolest. Bolji rezultat u liječenju ovakvih pacijenata postižemo sa režimom u koji je uključen rifampicin. Pacijenti istovremeno zaraženi sa TBC i HIV-om moraju biti smatrani zaraznim pri svakom prijavljivanju dok se ne dokaže suprotno. Liječe se odvojeno od drugih pacijenata. Kod pacijenata zaraženih HIV-om (nedavno otkriven HIV) obično se počinje prvo sa terapijom tuberkuloze pa tek onda HIV-a. Antiretroviralna terapija obično počinje poslije (nema konsenzusa o tome kada).
277
Dijabetes i TBC Rizik od tuberkuloze kod pacijenata koji boluju od dijabetesa jer oni spadaju u kategoriju osjetljivije populacije za tuberkulozu. Voditi računa o tome da rifampicin smanjuje učinkovitost sulfonilureje. Rezistencija na lijekove Pojavljuje se u manje od 2% slučajeva kod pripadnika bijele rase sa većim nivoom u etnički manjinskim grupama. Rezistencija može biti na pojedinačni lijek, a istovremena rezistencija na rifampicin i iziniazid naziva se multirezistenicija (MDR – Multo Drugg Resistance). Otpornost na Isoniazid se javlja do 6% kod pacijenata porijeklom iz Afrike i Indije; MDR je kod HIV pozitivnih pacijenata četverostruko češća; Lijekovi druge linije su generalno manje toksični ali i sa manjim djelovanjem nego lijekovi prve linije i zbog toga je liječenje od otpornosti na lijek otežano; Početni režim ovisi uglavnom od učestalosti otpornosti na lijekove u zajednici i treba se mijenjati ovisno lokalnom uzorku osjetljivosti na lijekove; MDR tuberkuloza Definira se kao rezistencija na izoniazid i rifampicin. Liječenje MDR-a je kompleksno i dugotrajno, u principu 1-2 godine. Svakom BK pozitivnompacijentu potrebno je uraditi test na senzitivnost prema prvoj liniji lijekova za tuberkulozu. Brzi molekularni testovi za test rezistencije na isoniazid i rifampicin trebaju biti urađeni svim pacijentima, pogotovo onima kod kojih se sumnja na MDR. Faktori rizika za MDR: Prethodni neuspješni tretman TBC; HIV pozitivni pacijenti; Kontakt sa MDR-TBC pacijentima; Muškarci dobi 25-44 godine; U tabeli 8. Prikazane su terapijske šeme liječenja MDR TBC.
278
Lijek Amikacin Azithromycin Capreomycin Ciprofloxacin
Doza 15 mg/kg 500 mg dnevno 15 mg/kg 750 mg 2 x dnevno
Clatithromycin Ethionamide (ili protionamide) Kanamycin Ofloxacin PAS
500 mg 2 x dnevno <50 kg: 375 mg 2 x dnevno ≥50 kg: 500 mg 2 x dnevno 15 mg/kg 400 mg 2 x dnevno 10 mg dnevno ili 5 mg 2 x dnevno 300 – 450 mg dnevno
Rifabutin
Streptomycin Thiacetazone
15 mg/kg (max doza 1 g dnevno) 150 mg
Potencijalne nuspojave Tinitus, ataksija, renalna ins, vertigo GI tegobe Kao i za amikacin Trbušne tegobe, glavobolja, interakcija lijekova GI tegobe GI tegobe, hepatitis, izbjegavati u trudnoći Kao i za amikacin Trbušne tegobe, glavobolja GI tegobe, groznica, osip, hepatitis Kao i za rifampicin. Uveitis (posebno kod HIV infekcije) sa interakcijom lijekova, npr:. s makrolidima Kao i za amikacin GI tegobe, osip, konjuktivitis, vertigo. Izbjegavati kod HIV pozitivnih (rizik od Stevens-Johnsonovog sindroma)
Tabela 8. Lijekovi za MDR TBC
Latentna TBC infekcija Definiran kao TBC kod koje pacijent nema simptome, uredan RTG pluća, uz izrazito pozitivan tuberkulinski kožni test. Neki put je potrebno razlučiti da li je slučaj latentna tuberkuloza ili aktivna bolest. o Kod aktivne bolesti sem pozitivnog tuberkulinskog testa prisutne su i promjene na RTG-u pluća, te simptomatologija bolesti. o Latentna infekcija s BK – u organizmu je pristan vrlo mali broj BK. U ovim slučajevima je opravdano davati profilaksu, koja smanjuje rizik od nastanka aktivne TBC do 90%. o Kod HIV pozitivnih osoba tuberkulinski test može biti lažno negativan zbog opće anergije organizma. Prema važećim vodičima potrebno je praćenje bolesnika, ali ne i kemoprofilaksa, jer se ovakvim postupkom povećava rizik od MDR TBC.
Kemoprofilaksa se preporučuje za osobe koje su visokoreaktivne u tuberkulinskom testu u slijedećim slučajevima: o Tuberkulinski test je prethodno bio negativan, a osoba je bila u kontaktu s aktivnim TBC bolesnikom; o HIV pozitivni pacijenti koji su bili u kontaktu s BK pozitivnim bolesnicima u direktnom preparatu;
279 o Djeca do 16 godina s viskopozitivnim tuberkulinskim testom, koja nisu dobila BCG vakcinu; Režimi lijekova u hemoprofilaksi:
Rifampicin i isoniazid 3 mjeseca (3HR); Isoniazid dnevno 6 mjeseci (6H); Kod osoba sa HIV-om (6H); Pacijentima koji imaju rezistencu na isonijazid (6R).
TBC i anti TNF liječenje Anti-TNF je monoklonsko antitijelo na TNF (Tumor Necrosis Factor). Koristi se za liječenje reumatoidnog artritisa (RA), Chronove bolesti, artropatija kod psorijaze i juvenilnog artritisa. Budući da je TNF vrlo važan citokim u reakcijama odbrane (imunim reakcijama organizma), za očekivati je da će značajno smanjiti otpornost organizma na infekcije. Dokazano je znatno češća reaktivacija TBC ili de novo bolest. Svi pacijenti koji su započeli liječenje sa anti-TNF antitijelima moraju biti prijavljeni kao aktivna ili latentna tuberkuloza. Svi pacijenti bi trebali biti klinički ispitani, sa historijom prethodnog liječenja i izlaganja pažljivo dokumentovanom uz grudni radiogram i tuberkulin. Pacijenti s patološkim RTG-om pluća, sa znacima ranijeg tuberkuloznog procesa, ili oni sa historijom vanplućne tuberkuloze koji su pravilno liječeni mogu početi sa anti-TNF terapijom, ali je potrebno praćenje RTG-a pluća svaka 3 mjeseca. Ako pacijent razvije TBC, dok je na anti-TNF terapiji liječi se punim standardnim antituberkuloznim režimom terapije. Anti-TNF se može nastaviti ako je neophodno kasnije.
LITERATURA: 1. World Health Organization: Global tuberculosis control 2009: Epidemiology, strategy, financing (WHO/HTM/TB/2009.411). Geneva: World Health Organization, 2009. 2. Arentz M, Hawn TR: Tuberculosis infection: Insight from immunogenomics. Drug Discov Today Dis Mech 4:231–236, 2007. 3. Flynn JL, Chan J: Immunology of tuberculosis. Annu Rev Immunol 19:93–129, 2001. 4. Raviglione MC: Facing extensively drug-resistant tuberculosis—a hope and a challenge. N Engl J Med 359:636–638, 2008. 5. Barksdale L, Kim KS: Mycobacterium. Bacteriol Rev 41:217–372, 1977. 6. Wayne LG: Microbiology of tubercle bacilli. Am Rev Respir Dis 125:31–41, 1982. 7. Corbett EL, Watt CJ, Walker N, et al: The growing burden of tuberculosis: Global trends and interactions with the HIV epidemic. Arch Intern Med 163:1009–1021, 2003.
280 8. Markowitz N, Hansen NI, Hopewell PC, et al: Incidence of tuberculosis in the United States among HIV-infected persons. The Pulmonary Complications of HIV Infection Study Group. Ann Intern Med 126:123–132, 1997. 9. Golub JE, Saraceni V, Cavalcante SC, et al: The impact of antiretroviral therapy and isoniazid preventive therapy on tuberculosis incidence in HIV-infected patients in Rio de Janeiro, Brazil. AIDS 21:1441–1448, 2007. 10. Tiwari RP, Hattikudur NS, Bharmal RN, et al: Modern approaches to a rapid diagnosis of tuberculosis: Promises and challenges ahead. Tuberculosis (Edinb) 87:193–201, 2007. 11. Updated guidelines for the use of nucleic acid amplification tests in the diagnosis of tuberculosis. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 58:7–10, 2009. 12. Fleischmann RD, Alland D, Eisen JA, et al: Whole-genome comparison of Mycobacterium tuberculosis clinical and laboratory strains. J Bacteriol 184:5479–5490, 2002. 13. Burgos M, Gonzalez LC, Paz EA, et al: Treatment of multidrugresistant tuberculosis in San Francisco: An outpatient-based approach. Clin Infect Dis 40:968–975, 2005. 14. Telzak EE, Sepkowitz K, Alpert P, et al: Multidrug-resistant tuberculosis in patients without HIV infection. N Engl J Med 333:907–911, 1995. 15. Emergence of Mycobacterium tuberculosis with extensive resistance to second-line drugs—worldwide, 2000–2004. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 55:301–305, 2006. 16. Mitnick CD, Shin SS, Seung KJ, et al: Comprehensive treatment of extensively drugresistant tuberculosis. N Engl J Med 359:563–574, 2008 17. Engel ME, Matchaba PT, Volmink J: Corticosteroids for tuberculous pleurisy. Cochrane Database Syst Rev (4):CD001876, 2007. 18. Johnson TM, McCann W, Davey WN: Tuberculous bronchopleural fistula. Am Rev Respir Dis 107:30–41, 1973. 19. Eloesser L: Of an operation for tuberculous empyema. Ann Thorac Surg 8:355–357, 1969
281
INFEKCIJA OSTALIM MIKROBAKTERIJAMA (SEM TBC) NTM se takođe naziva i atipična mikobakterija, oportunistička mikobakterija, ekološka mikobakterija, druga tuberkulozna bakterija (MOTT). Široko rasprostranjene su u prirodi, uključivo i u vodi za piće. Među brojnim mikobakterijama najvažnije su:
Mycobacterium avium complex (MAC ); Mycobacterium canasasii; Mycobacterium malmoense; Mycobacterium xenopi;
Slabo su patogene za ljude. Najčešće se javljaju kod osoba srednjih godina te starijih, pretežno s već postojećim bolestima pluća, kao što su bronhiektazije, COPD, emfizem, ili već izliječeni tuberkulozni proces, te stanja imunodeficijencije. Diseminirana forma bolesti se javlja uglavnom kod imunokompromitiranih. Kod djece od 1-5 godina se javlja u obliku limfadenitisa sa uvećanim cervikalnim limfnim žljezdama i urednim RTG-om pluća, pa je biopsija limfne žljezde vrlo pogodna za dijagnozu. Klinička slika.
o Simptomi bolesti su uglavnom nespecifični, pa je i dijagnoza ponekad problematična. Bolest najčešće ima subakutni klinički tok. Simptomi su gubitak težine, produktivan kašalj, dispnea, temperatura, a rijetko i hemoptiza. o Na bolest treba posumnjati kod već postojećih, gore nabrojanih, plućnih bolesti, kada nastupa pogoršanje već postojećih simptoma. o Simptomatologija je ponekad potpuno ista kao kod TBC. o Specifičan za ove bolesti je „Lady Windermer „ sindrom, s pojavom kašlja koji djeluje kao „navika kašlja“. Javlja se kod žena srednjih godina. Dijagnostika. o RTG pluća – može biti vrlo sličan TBC, sa infiltratima u gornjim plućnim poljima, kavernama. Sitni nodularni infltrati mogu imponirati kao saćasta slika bronhiektazija. Već postojeće bolesti pluća dodatno otežavaju analizu RTG snimka pluća; o CT pluća visoke rezolucije je nešto informativniji od klasičnog radiograma, ali ponovo postoje poteškoće analize kod već postojećih bolesti pluća; o Mikrobiološka analiza, bojenje Ziel-Nilsen-u, kultura materijala uzetog iskašljajem, BAL-om, biopsijom. Potrebno je u dva navrata imati porast da bi se postavila dijagnoza; o Ranije poteškoće u diferencijalnoj dijagnosti između TBC infekcije i infekcije ostalim mikobakterijama lako se diferenciraju sada upotrebljavanim PCR tehnikama ispitivanja genoma bakterija. o Kožni testovi za ostale mikobakterije nisu u upotrebi.
282 Liječenje infekcija ostalim mikobakterijama (sem TBC) Liječenje se provodi nakon sigurno postavljenje dijagnoze aktivne infekcije. Različiti tipovi mikobakterija se različito tretiraju: o M. Kansasii – Rifampicin i Etambutol u trajanju od 9 mjeseci. Doze kao kod TBC. Kod imunokompromitiranih bolesnika liječenje je 2 godine, odnosno do postizanja neutralizacije, tj. bez porata u kulturi. Izlječenje je 90-100 %, ali u oko 10 % slučajeva nastaje relaps bolesti. o M. avium – Dugotrajno je infekcija asimptomatska, a često i rezistentna na uobičajene antibiotike. Liječenje se provodi rifanpicinom, izoniazidom i etambutolom, u dozama kao za TBC, dvije godine. Efikanost liječenja je svega 50%, a česti su relapsi. Efikasni su i klaritromicin i azitromicin. o M. Malmoense – Etambutol i rifampicin 18 mjeseci; o M. Xenopi – Vrlo često rezistentna – Etambutol, isoniasid, rifampicin 24 mjeseca. Karakteristično je da „in vitro“ senzitivnost nije uvijek u korelaciji s efikasnošću lijeka „in vivo“. Liječenje HIV-pozitivnih pacijenata. Potrebno je uvažiti slijedeće: o HIV je vrlo veliki rizik za oboljevanje drugim vrstama MB. o M. Avium je kod HIV pozitivnih zastupljen s 90% od svih MB. Najčešće nastaje kada broj CD4 limfocita padne na ispod 50% normalne vrjednosti. o Česta je u toku prva 2 mjeseca intenzivnog antiviralnog tretmana HIVpozitivnih bolesnika; o Klinične karakteristike su vrlo slične kao i kod HIV negativnih bolesnika, uz promjene na plućima i limfnim žljezdama; o RTG pluća pokazuje difuzni intesricijalni ili retikulo-nodularne infiltrate. o Tretman je često potreban do kraja života, uz režim upotrebe 3-4 lijeka; o Upotrebom lijekova znatno se smanjila pojava diseminirane bolesti. LITERAURA: 1. Wallace RJ Jr, Cook JL, Glassroth J, et al: American Thoracic Society statement: Diagnosis and treatment of disease caused by nontuberculous mycobacteria. Am J Respir Crit Care Med 156:S1–S25, 1997. 2. Griffith DE, Aksamit T, Brown-Elliott BA, et al: An official ATS/IDSA statement: Diagnosis, treatment, and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 175:367–416, 2007. 3. Marras TK, Daley CL: Epidemiology of human pulmonary infection with nontuberculous mycobacteria. Clin Chest Med 23:553–567, 2002. 4. Kim RD, Greenberg DE, Ehrmantraut ME, et al: Pulmonary nontuberculous mycobacterial disease: Prospective study of a distinct preexisting syndrome. Am J Respir Crit Care Med 178:1066–1074, 2008.
283 5. Ziedalski TM, Kao PN, Henig NR, et al: Prospective analysis of cystic fibrosis transmembrane regulator mutations in adults with bronchiectasis or pulmonary nontuberculous mycobacterial infection. Chest 130:995–1002, 2006. 6. Nightingale SD, Byrd LT, Southern PM, et al: Incidence of Mycobacterium aviumintracellulare complex bacteremia in human immunodeficiency virus-positive patients. J Infect Dis 165:1082–1085, 1992.
284
PARAZITARNE INFEKCIJE RESPIRATONOG TRAKTA Paraziti skupine helmina mogu u raznim fazama ciklusa biti prisutni u plućima. Spektar parazita koji mogu biti u plućima je dosta širok. Općenito, paraziti mogu uzrokovati oboljenje pluća putem dva različita mehanizma: Hipersenzitivne reakcije, npr. Loffler-ov sindrom i eozinofilna bolest pluća, najčešće od helminta kao Ascaris, Toxocara i Trematodes, kao metilj, pretežno stacioniran u jetri; Direktna infekcija i invazija, npr. ameboidna bolest, plućna hidatidna bolest. Najčešće i najvažnije infestacije pluća će biti ukratko opisane. Hidatidna bolest pluća Hidatidoza je najčešće parazitarno oboljenje pluća širom svijeta. Infekcija čovjeka prati ingestiju jaja parazita. Odrasli parazit se nalazi kod pasa, ovaca, koza, konja, kamila. Infekcija je česta u regionima u kojim se uzgajaju ovce, osobito Centralna Europa i Mediteran, kao i Aljaska i Arktička Kanada. Dva osnovna oblika su: o Echinococcus granulosus, koji uzrokuje cistu hidatideu. Kako larve rastu u plućima česti su simptomi: kašalj (ponekad produktivni sa sadržajem ciste /„hidatidoptiza“/), hemoptiza i bol u grudima. RTG pluća pokazuje zaobljene ciste, ponekad sa kalcificiranim zidovima, najčešće u nižim režnjevima. CT može pokazati „kćerke ciste“. Ponekad se javlja ruptura ciste, što je praćeno teškim disanjem, eozinofilijom u bronhogeno ili pleuralno širenje infestacije; o Echinococcus multilocularis, koji uzrokuje alveolarnu hidatidnu bolest koju prati invazija tkiva. Multilokularna cistična masa manje je jasno ograničena na CT-u nego prethodni oblik, što otežava operativni pristup. Dijagnoza se uspostavlja serološki ili analizom sputuma. Serologija je neosjetljiva kod dijagnoze plućne bolesti (oko 50%). Prikaz metilja podupire dijagnozu. Treba izbjegavati aspiraciju ciste iglom, budući da to može uzrokovati hipersenzitivnost ili diseminaciju. Tretman najčešće predstavlja hirurška ekscizija. Medicinski tretman albendazolom se primjenjuje ukoliko hirurško odstranjenje nije moguće, ili ako je cista rupturirala pa prijeti diseminacija. Amebna bolest pluća Česta je crijevna infekcija i infekcija jetre, rjeđe pluća. Oboljenje pluća se može razviti bilo direktno iz jetre ili putem krvotoka i limfe. Plućne manifestacije uključuju konsolidacije unutar donjeg desnog lobusa, empijem, absces pluća ili hepatobronhalne fistule (koje rezultiraju velikim volumenom smeđeg sputuma). Moguće je i zahvatanje perikarda. Dijagnoza se postavlja serološki ili identifikacijom trofozoita u stolici, sputumu ili pleuralnoj tečnosti. Za tretman se koristi metronidazol plus jodokvinol (iodoquinol) ili diloksanid. Plućna askarijaza Raspoređena je širom svijeta.
285 Pluća su uključena tokom sazrijevanja Ascaris lumbricoides i uobičajeno se manifestira kao hipersenzitivna reakcija sa kašljem, otežanim disanjem, groznicom, RTG vidljivim infiltratima pluća i perifernom eozinofilijom. Pregledom stolice se potvrđuje dijagnoza. Obično se spontano povlači nakon 1-2 sedmice. Opće je prihvaćen tretman mebendazolom za gastrointestinalnu infekciju. Strongiloidoza Uzrokuje je Strongyloides stercoralis, koji se može naći u Južnoj Americi i Africi. Ukoliko su uključena pluća, može doći do Loffler-ovog sindroma sa otežanim disanjem, osipom, eozinofilijom i radiološki vidljivim infiltratima. Kod imunokompromitiranih pacijenata, može se pojaviti diseminirana infekcija koja vodi ka „sindromu hiperinfekcije“. Može se razviti ARDS, a česta je sekundarna bakterijska infekcija s mogućom sepsom. Dijagnoza se postavlja serološki ili mikrobiološkom analizom stolice ili duodenalne tečnosti. Tretman je tiabendazolom. Toksokarijaza Uzrokuje je Toxocara canis, javlja se širom svijeta. Primarni domaćin je pas. Unošenje jaja sa zaraženog tla može dovesti do visceralne migracije larvi. Migracija larvi kroz pluća rezultira imunološkim odgovorom, sa otežanim disanjem, kašljem i eozinofilijom. Dijagnoza se postavlja serološki. Tretman često nije potreban, Kod ozbiljnih slučaja, mogu biti korisni steroidi. Dirofilarijaza Pronađena u Japanu, SAD-u i Južnoj Americi. Infekciju uzrokuje Dirofilaria immitis, prenosi se ubodom komarca. Domaćini su životinje, naročito pas. Crvi su u plućnim arterijama i uzrokuju upalni odgovor, dovode do stvaranja nekrotičnog nodula. Bolest je uglavnom asimptomatska sa jednim perifernim nodulom na RTG-u pluća, koji oponaša tumor. Kod pacijenata mogu biti prisutni: kašalj, bol u grudima i hemoptiza, pretpostavlja se zbog plućnog infarkta. Definitivna dijagnoza zahtijeva biopsiju pluća. Serologiji manjka osjetljivosti i specifičnosti. Tretman najčešće nije potreban. Šistosomijaza Javlja se na Srednjem Istoku, Južnoj Americi, Jugo-istočnoj Aziji, Africi i Karibima. Uzročnik je Schistosoma species. Prenose ih puževi, do infekcije dolazi nakon prolaska kroz kožu, često tokom plivanja. Ukoliko su zahvaćena pluća, dolazi do akutne migracije u tkiva koja uzrokuje kašalj, otežano disanje i radiološki vidljive infiltrate na plućima, ili hronične infekcije koja vodi do nastanka intersticijskih infiltrata, plućne hioertenzije ili AV fistule. Dijagnoza se postavlja praćenjem jajnih stanica u sputumu, BAL-u, urinu ili stolici, ili biopsijom pluća. Tretman prazikvantelom. Paragonimijaza
286 Uzrokuje je Paragonimus westermani, raširen u Zapadnoj Africi, Dalekom Istoku, Indiji, Centralnoj i Južnoj Americi. Nakon unosa, metilji migriraju do pluća ili pleure. Kliničke karakteristike mogu biti akutne ili hronične, a javljaju se bol u grudima, pneumotoraks, pleuralni izljev, Lofflerov sindrom i rekurentna hemoptiza. Serumska eozinofilija je česta. Dijagnoza se postavlja serološki ili opservacijom jaja u sputumu, TBB, BAL ili pleuralnoj tečnosti. Tretman je prazikvantelom. Tropska plućna eozinofilija Javlja se nakon infekcije sa Wuchereria bancrofti ili Brugia malayi u tropskim područjima. Često su zahvaćena pluća, što predstavlja hipersenzitivnu reakciju na organizam. Prisutan je kašalj, otežano disanje, radiološki vidljivi infiltrati na plućima, povišen IgE u serumu. Za tretman se koristi dietilkarbamazin. LITERATURA: 1. Stanley SL Jr: Amoebiasis. Lancet 361:1025–1034, 2003. 5. Shamsuzzaman SM, Hashiguchi Y: Thoracic amebiasis. Clin Chest Med 23:479–492, 2002. 2. Yale SH, Adlakha A, Sebo TJ, Ryu JH:. Bronchiolitis obliterans organizing pneumonia caused by Plasmodium vivax malaria. Chest 104:1294–1296, 1993. 3. Anstey NM, Handojo T, Pain MC, et al: Lung injury in vivax malaria: Pathophysiological evidence for pulmonary vascular sequestration and posttreatment alveolar-capillary inflammation. J Infect Dis 195:589–596, 2007. 4. Gottstein B, Reichen J: Hydatid lung disease (echinococcosis/ hydatidosis). Clin Chest Med 23:397–408, ix, 2002. 5. Shehatha J, Alizzi A, Alward M, Konstantinov I: Thoracic hydatid disease; a review of 763 cases. Heart Lung Circ 17:502–504, 2008. 6. Morar R, Feldman C: Pulmonary echinococcosis. Eur Respir J 21:1069–1077, 2003. 7. Baden LR, Elliott DD: CaseGozal D: The incidence of pulmonary manifestations during Plasmodium falciparum malaria in non-immune subjects. Trop Med Parasitol 43:6–8, 1992. 8. Montoya JG: Laboratory diagnosis of Toxoplasma gondii infection and toxoplasmosis. J Infect Dis 185(Suppl 1):S73–S82, 2002. 9. Siddiqui AA, Berk SL: Diagnosis of Strongyloides stercoralis infection. Clin Infect Dis 33:1040–1047, 2001. 10. Page WA, Dempsey K, McCarthy JS: Utility of serological followup of chronic strongyloidiasis after anthelminthic chemotherapy. Trans R Soc Trop Med Hyg 100:1056– 1062, 2006. 11. Gottstein B, Reichen J: Hydatid lung disease (echinococcosis/hydatidosis). Clin Chest Med 23:397–408, ix, 2002. 12. Shehatha J, Alizzi A, Alward M, Konstantinov I: Thoracic hydatid disease; a review of 763 cases. Heart Lung Circ 17:502–504, 2008. 13. Morar R, Feldman C: Pulmonary echinococcosis. Eur Respir J 21:1069–1077, 2003.
287
PNEUMOTORAKS (Zukić Edin, Jusufović Edin, Keser Dragan)
Pneumotoraks je prodor vazduha u pleuralni prostor, što dovodi do parcijalnog ili kompletnog kolapsa pluća. Pnemotoraks može biti rezultat traume, medicinskih procedura, a može da nastane i spontano. Etiologija Primarni spontani pneumotoraks nastaje kod pacijenata koji nemaju plućnu bolest u pozadini. Obično se javlja kod visokih, asteničnih, mlađih muškaraca. Predpostavka je da je ova vrsta pneumotoraksa rezultat pucanja subpleuralnih mjehurića ili bula koje su nasljedne ili rezultat pušenja. Većinom nastaje u miru, a povećan je rizik prilikom ronjenja i planinarenja. Sekundarni spontani pneumotoraks nastaje u pacijenata sa plućnim oboljenjima, a može biti prva prezentacija plućne bolesti. Najčešće je rezultat pucanja bula kod bolesnika sa HOPB naročito kada je FEV1<1L. Ostali uzročnici ukljućuju astmu, intersticijske bolesti pluća, nekrotizirajuću pneumoniju, tuberkulozu, pneumocistis pneumoniju, histiocitozu langerhansovih ćelija, Marfan sindrom, rupturu ezofagusa, karcinom pluća, endometrijozu grudnog koša, infarkt pluća. Traumatski pneumotoraks se može javiti i kod penetrirajućih i tupih povreda grudnog koša. Tenzioni pneumotoraks predstavlja po život opasno stanje porasta intratorakalnog pritiska što dovodi do pritiska na medijastinum te kardiovaskuranog kolapsa. Javlja se kod pacijenata na ventilaciji sa pozitivnim pritiskom. Rjeđe se javlja kod traumatskog pneumotoraksa kada se rana ponaša kao jednosmjerni ventil, tako da sa svakim udahom vazduh ulazi u pleuralnu šupljinu, a prilikom izdaha ostaje zarobljen. Jatrogeni pneumotoraks uzrokovan je medicinskim intervencijama, transtorakalnom iglenom aspiracijom, torakocentezom, centralnim venskim kateterom, mehaničkom ventilacijom, kardiopulmonalnom reanimacijom. Klinička slika Manji pneumotoraks obično je asimptomatski. Simptomi pneumotoraksa uključuju dispneju pleuritičnu bol. Dispneja može biti iznenada ili postepena u zavisnosti od veličine pneumotoraksa. Bol može da imitira perikarditis, pneumoniju, pleuritis, plućnu emboliju, muskuloskeletnu i abdominalnu bol. Može podsjećati i na ishemijsku bol, mada tipična srčana ishemija nema pleuritični karakter bola. Fizički znakovi uključuju oslabljen disajni šum na strani pneumotoraksa, timpaničan perkutorni zvuk, odsustvo fremitusa. Tenzioni pneumotoraks može biti praćen hipotenzijom. Dijagnoza Dijagnoza se potvrđuje PA snimkom pluća. Karakteristično na strani pneumotoraksa vidi se granica parcijalno ili potpuno kolabiranog pluća, te periferno radiolucentno područje vazduha sa odsustvom plućne šare. Potrebno je pažljivo tražiti granicu pluća i da li plućna šara u potpunosti seže do zida grudnog koša, jer kod manjeg pneumotoraksa radiolucentno polje može biti usko i primjetno samo u gornjim poljima. Kada nismo sigurni, tražimo snimak u ekspiriju, jer tada se sjena pluća smanjuje, a pneumotoraks izgleda veći. Ako se nad radiolucentnim poljem superponira plućna šara onda je vjerovatnije u pitanju bula. Potrebno je pažljivo proučiti čitav snimak, jer u njemu se možda krije uzrok pneumotoraksa. Obavezno je obratiti pažnju na položaj medijastinuma. Znaci tenzionog pneumotoraksa su veliko
288 radiolucentno polje, medijastinum koji je pomjeren u suprotnu stranu sa konkavitetom prema strani pneumotoraksa. Ne smijemo zaboraviti na pacijenta, klinička slika tenzionog pneumotoraksa može da se razvije u bilo kom trenutku, tako da odsustvo radiografskih znakova tenzionog pneumotoraksa ne isključuje dijagnozu. Veličina pneumotoraksa se procjenjuje kao procenat hemitoraksa koji je prazan. Izračunava se prema formuli:
L3 P % 1 3 100 H P% -veličina pnemotoraksa izražena u postotcima, L-širina kolabiranog pluća u cm, H-širina hemitoraksa u cm Formula se može koristiti samo ako je su pluća simetrično kolabirana, u slučaju asimetrično kolabiranih pluća formula postaje netačna. Liječenje Pristup liječenju zavisi od opšteg stanja pacijenta, stepena dispneje i oksigenacije, veličine pneumotoraksa i prisustva kradiocirkulatornog kolapsa. Ne postoji koncenzus o jedinstvenom pristupu liječenju pneumotoraksa. Primarni spontani pneumotoraks veličine manje od 20%, bez respiratornih i srčanih simptoma, koji ne pokazuje progresiju na kontrolnim snimcima, može se obzervirati bez specifičnog tretmana. Aspiracija se radi kod pacijenata sa većim simptomatskim primarnim pneumotoraksom, te kod mlađih pacijenata (<50g) sa sekundarnim pneumotoraksom. Punktira se iv kateterom (7 do 9 Frencha) ili pigtail kateterom u drugi interkostalni prostor u medioklavikularnoj liniji. Kateter je spojen na trosmjerni ventil, a aspiracija se radi spricom. Aspirira se dok ne dođe do skoro potpune ekspanzije pluća, maksimalno do 2,5L. Aspirirana zapremina veća od 2,5 L sugeriše da još uvijek postoji curenje vazduha. Ako ne dođe do ekspanzije pluća nakon aspiracije indicirana je torakostomija sa drenažom. Pacijenti sa sekundarnim i traumatskim pneumotoraksom se takođe tretiraju torakostomijom sa drenažom. Svi hospitalizirani pacijenti bi trebali primati kisik u visokim dozama (10l/min). Kisik smanjuje parcijalni pritisak azota u inhaliranom vazduhu, pa tako ubrzava resorpciju pneumotoraksa. Tenzioni pneumotoraks je medicinska emergencija, i kod kliničke sumnje ne treba glubiti vrijeme na rentgenski snimak. Dekompresija se radi punkcijom sa iglom od 5 do 6 frencha sa kateterom. Punktira se u drugom interkostalnom prostoru u medioklavikularnoj liniji. Preko igle se postavlja kateter. Nakon uplaska u pleuralni prostor čuje se šištanje zraka. U bučnim sredinama na iglu se stavlja šprica ispunjena vodom, a pojava vazdušnih mjehurića potvrđuje ulazak u pleuralnu šupljinu. Igla se vadi, a kateter ostavlja na mjestu. Na kateter se potom postavlja jednosmjerni ventil koji omogućuje izlazak vazduha prilikom ekspiracije, a sprečava ulazak pri inspiraciji. Nakon hitne dekompresije radi se torakostomija sa drenažom. Nakon brze reekspanzije dugo kolabiranog pluća, može se razviti reekspanzioni edem pluća. U slučajevima kada ne dolazi do reekspanzije pluća, treba posumnjati na perzistentno curenje vazduha. U otprilike 50% slučajeva spontanog pneumotoraksa unutar tri godine se ponovo može javiti pneumotoraks. Sprečavanje rekurencije pneumotoraksa se postiže stavljanjem kopči na bule putem video asistirane torakalne hirurgije (VATS), alternativa ovoj proceduri je hemijska pleurodeza.
289 Literatura: Light RW. Pneumothorax (2008) u The Merck manual of diagnosis and therapy (19th ed). Preuzeto Januara 17, 2012, sa http://www.merckmanuals.com/professional/pulmonary_disorders/pulmonary_hypertensio n/pulmonary_hypertension.html Chapman Stephen; Robinson Grace; Stradling John; West Sophie. Pneumothorax u: Chapman S et al. Oxford Handbook of Respiratory Medicine, 1st Edition 2005 Oxford University Press; 54: 288-297 Sahn SA, Heffner JE. Spontaneous pneumothorax. N Engl J Med. 2000;342(12):868. Sadikot RT, Greene T, Meadows K, Arnold AG. Recurrence of primary spontaneous pneumothorax. Thorax. 1997;52(9):805.
290
TRANSPLANTACIJA PLUĆA (Jusufović Edin, Zukić Edin, Keser Dragan) Definicija. Transplantacija pluća je terapijska metoda indicirana u bolesnika sa prognozom preživljavanja ne dužom od 24-36 mjeseci. Primjenjuje se nakon što su iscrpljene sve druge terapijske opcije. Ovi bolesnici se nalaze u posljednjem stadiju datog oboljenja. Pri tome su klasificirani kao NYHA (engl. New York Heart Association) III ili IV. Bitno je da ovi bolesnici pokazuju pogoršanje kvaliteta života u vremenu (5, 6). Indikacije. Mnogobrojne su indikacije za ovaj zahvat. Među njima najčešće su: hronična obstruktivna bolest (HOBP) i emfizem, zatim idiopatska plućna fibroza, cistična fibroza i bronhiektazije, idiopatska plućna hipertenzija, α-1-antitripsin deficijencija, re-transplantacija, drugi uzroci, uključujući sarkoidozu (27%, 16%, 14%, 12%, 5%, 2% i 24% svih transplantiranih bolesnika, respektivno) (1, 5). Mogu biti transplantirani jedno ili oba pluća. Moguća je i kombinovana transplantacija pluća i srca. Svi bolesnici sa indikacijom se inicijalno stavljaju na listu čekanja. Do zahvata se čeka pola do 1 godine. Do 30% bolesnika sa liste umire prije samog zahvata (4). Kontraindikacije. Transplatacija pluća je povezana sa velikim perioperativnim morbiditetom i mortalitetom. Stoga je neophodno razmotriti sve kontraindikacije ovom postupku. Apsolutne kontraindikacije su: - malignitet u zadnje 2 godine (izuzetak su plano- i bazocelularni karcinom kože) - teške infekcije (hepatitis B ili C, HIV, infekcije bakterijskim sojevima otpornim na antibiotike) - disfunkcija vitalnih organa rezistentna na terapiju - trenutno aktivno uživanje duhanskih proizvoda - loš nutricioni status - loš rehabilitacioni potencijal (2, 3, 4). Relativne kontraindikacije su: - starost bolesnika (65 godina za jednostranu transplantaciju; 60 godina za obostranu; 50 godina za transplantaciju srca i pluća) - duža terapija visokim dozama kortikosteroida - psiho-socijalni problemi (abuzus alkohola i narkotičkih sredstava, nesaradnja bolesnika, teži psihijatrijski bolesnici,...) - infekcije sa B cepacia i Aspergilus fumigatus, i aktivna tuberkuloza - premala ili prevelika tjelesna težina bolesnika (30
291 testiranja: snimak grudnog koša i abdomena visoko-rezolutnom kompjuterizovanom tomografijom (HR-CT), ispitivanja plućne funkcije (tjelesna pletizmografija) sa 6-minutnim testom hoda, bronhoskopski pregled, kvantitativno perfuzijsko ispitivanje pluća, elektrokardiogam (EKG), ehokardiografski pregled, desnu i lijevu kateterizaciju srca, kolonoskopiju, denzitometrijsko ispitivanje, te mamografiju i PAPA testiranje kod žena, a kod muškaraca nivo ukupnog i slobodnog serumskog PSA. Već u preoperativnom peiodu ordiniraju se imunosupresivni lijekovi i glikokortikoidi. Po potrebi se obavljaju i dodatne pretrage (4, 5, 6). Postoperativni period i komplikacije. U postoperativnom periodu moguć je razvoj brojnih komplikacija (Tabela 1). Stoga je neophodno multidiscplinarno praćenje ovih bolesnika. Sve komplikacije se mogu podijeliti u: a) neposredne- javljaju se u prvih 24 sata (malpozicija postoperativnih linija i tubusa, hiperakutno odbacivanje) b) veoma rane- javljaju se od 24 sata do 7 dana (reperfuzijske i pleuralne komplikacije) c) rane- javljaju se od 8 dana do 2 mjeseca (akutno odbacivanje, bronhijalna dehiscencija, infekcije, rekurencija osnovnog oboljenja) d) kasne- javljaju se od 2 do 4 mjeseca (infekcije, plućna embolija, bronhijalne strikture) e) veoma kasne- javljaju se nakon 4 mjeseca (hronično odbacivanje, mikobakterijalne infekcije, maligne alteracije transplantata, rekurencija osnovnog oboljenja, fibroza gornjeg lobusa) (1, 4, 5, 6). Među najozbiljnijim komplikacijama su imunološki posredovano odbacivanje transplantata i infekcije. Odbacivanje može biti: hiperakutno, akutno i hronično. Hiperakutno se javlja se nekoliko minuta nakon transplantacije i obično fatalno završava. Karakterizira se akutnim difuznim alveolarnim oštećenjem. Akutno odbacivanje se javlja u prve 3 sedmice (tipično između 5. i 10. dana). Simptomi su: dispnea, slabost, suhi kašalj, subfebrilno stanje, leukocitoza i hipo-oksigenizacija. Bilježi se smanjenje FEV1 (forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi) i VC (vitalni kapacitet) od 10% i više. Većina bolesnika razvija barem jednu epizodu, ali su asimptomatski (1, 2). 50% bolesnika ima uredan RTG nalaz grudnog koša. Stoga je neophodno uraditi CT grudnog koša. Radiološki znaci su: nova i/ili progresivna perihilarna i bazalna intersticijalna reakcija sa ili bez konsolidacije plućnog parenhima, opaciteti mliječnog stakla, zadebljanje septi. U diferencijalnoj dijagnozi treba misliti na: reperfuzijske komplikacije (infiltrati se javljaju u prvih 3 dana) i infekcije (nema radiološke regresije infiltrata u toku 24-48 sata) (2, 4). Dobar odgovor na se bilježi terapiju kortikosteroidima i imunosupresivima već u prvih 24 sata (1, 2, 4). Hronično odbacivanje (bronhiolitis obliterativni sindrom) ima najvišu incidencu 1 godinu nakon zahvata. Simptomi se pogoršavaju u vremenu: dispnea, suhi kašalj, wheesing, sa ili bez subfebrilnosti. U toku 3 sedmice ili duže evidentan je trajan pad FEV1 veći od 20%. Difuzijski kapaciteti su očuvani ili blago sniženi (1, 3, 4). Dijagnoza se postavlja HR-CT-om: bronhiektazije, zadebljanje septi, povećana prozračnost parenhima sa peribronhalnim i perivaskularnim infiltratima (2, 3). U terapiji se koriste imunosupresivni lijekovi sa ili bez plazmafereze (2, 3). Kod sumnje na akutno ili hronično odbacivanja neophodno je uraditi bronhoskopski pregled i transbronhijalnu iglenu biopsiju. Definitivna dijagnoza se potvrđuje patohistološkim pregledom bioptiranog tkiva. Infekcije su vodeći uzrok (rane i kasne) smrtnosti nakon transplantacije. Najčešći su im uzroci: imunosupresivna terapija, oslabljena mukocilijarna funkcija, depresija kašlja zbog denervacije i oslabljena limfna drenaža (1, 2, 3, 4). Tabela 1. Komplikacije nakon transplantacije pluća
292 Komplikacija Malpozicije tubusa
Opis - pneumotoraks, hemotoraks, hemomediastinum, kolaps pluća, barotrauma, atelektaza i hiperinflacija Hiperakutno - uzrok: ABO inkopatibilija odbacivanje - danas je sve rjeđe Reperfuzijske - forma ne-kardiogenog edema pluća komplikacije - kod više od 97% bolesnika, ali su mnogi asimptomatski Bronhijalne - najčešća anastomotska komplikacija ranog perioda dehiscencije - verificira se CT-om grudnog koša (ekstraluminalno prisustvo gasa je 100% senzitivno i 72% specifično) Akutno odbacivanje - uzrok: HLA inkopatibilija Hronično odbacivanje - rizik se povećava sa vremenom (60-80% nakon 5-10 godina) - uzrok: fibroblastna proliferacija uzrokovana alo-imunom ili infektivnom inflamacijom - vodeći uzrok kasne smrtnosti nakon transplantacije Strikture - 10% transplantiranih bolesnika - progresivna obstrukcija disajnih puteva - verifikacija: bronhoskopski pregled i/ili CT grudnog koša Vaskularne - rijetke su (obično su to stenoze vaskularnih anastomoza) komplikacije - uzrok su plućnim infarktima Infekcije - najčešći uzročnici: a) bakterije-Enterobacter species, Pseudomonas aeruginosa i Staphylococcus aureus b) virusi-CMV i Herpes simplex virus c) gljive-Candida albicans, Aspergillus fumigatus i Pneumocystis jiroveci Maligna oboljenja - najčešće: post-translplantacione limfoproliferativne bolesti (od benigne poliklonalne hiperplazije do visoko-agresivnih limfoma), karcinom kože i karcinom pluća Ostale komplikacije - veoma česte: hipertenzija (86%) i gastro-intestinalne komplikacijeileus, perforacija kolona, gastro-ezofagealni refluks, ulkusna bolest, diareja ili konstipacija (60%) - česte: osteoporoza (54%), hiperlipidemija (52%) i hematološke abnormalnosti-leukopenija, trombocitopenija, anemija (51%) - umjereno česte: akutna i hronična bubrežna insuficijencija (38%), šećerna bolest (33%) i tromboembolijska bolest (29%) - rjeđe: neurološke i druge komplikacije Pripremljeno prema: 1, 2, 3, 4. Prevencija i tretman komplikacija. U prvih nekoliko dana nakon transplantacije neophodan je invazivni monitoring bolesnika. On podrazumijeva praćenje aretrijskog i centralnog venskog pritiska, plasiranje Švan-Gancovog katetera, kao i sve ostale metode praćenja vitalnih funkcija (2, 4, 6). U prvoj sedmici se svakodnevno obavlja radiogramski snimak grudnog koša. Kasnije je to rjeđe, shodno kliničkom statusu. Svim bolesnicima se kontrolirano ordinira oksigeno-terapija. Ciljne vrijednosti disajnog volumena su 8-10 ml/kg, a vršnog ekspiratornog pritiska 5 cm vodenog stuba (3, 5). Jako je važno praćenje stanja volemije i krvnog pritiska, kao i srčane funkcije da bi se izbjegao nastanak edema
293 transplantiranih pluća. Radi povećanja tkivne perfuzije, preporučuje se intenziviranje diureze uz održavanje odgovarajućeg srčanog minutnog volumena. U prvih nekoliko sedmica se često javljaju supraventrikularne disritmije. One se kupiraju blokatorima kalcijevih kanala ili Amiodaronom. U slučaju hemodinamskog kolapsa aritmije se tretiraju elektro-konverzijom (1, 2, 6). Adekvatna postoperativna analgezija je neophodna u procesu skidanja sa mehaničke ventilacije. Kada je bolesnikovo mentalno stanje uredno i kada je postignuta uredna spontana ventilacija sa primjerenom razmjenom gasova obavlja se ekstubacija. Najčešće je to 24-48 sati nakon zahvata (1, 3). Prvo spirometrijsko testiranje se obavlja što je moguće ranije. Nakon toga u vrijeme hospitalizacije se ovo testiranje obavlja svakodnevno. U prva 3 mjeseca FEV1 (forsirani ekspiratorni volumen u prvoj sekundi), FVC (forsirani vitalni kapacitet) i difuzijski kapaciteti trebaju biti u stalnom porastu (1, 6). Koritkosteroidna i imunosupresivna terapija se koristi zbog preveniranja akutnog i hroničnog odbacivanja. Doživotno se ordinira trojna imunosupresivna terapija (Ciklosporin ili Takrolimus, sa Metilprednizolonom i Mikrofenolat mofetlin-om). Zato je neophodno je rutinsko mjerenje serumske koncentracije imunosupresivnih lijekova (Ciklosporin A i Takrolimus), ali i drugih toksičkih lijekova. Pažljivo se observiraju svi neželjeni efekti i nus pojave ovih lijekova. Rutinski se određuju parametri inflamacije (diferencijalna krva slika, sedimentacija eritrocita, C-reaktivni proteini i fibrinogen), kao i acido-bazni status, parametri jetrenih funkcija, mineralogram, lipidogram i proteinogram. Infekcije sa Pneumocystis jiroveci se javljala kod 90% transplantiranih bolesnika. Njena incidenca se danas smanjuje preventivnom upotrebom Trimetoprim sulfametaksazola 3 dana sedmično, doživotno. Profilaktička upotreba Ganciklovira smanjuje incidencu infekcije sa CMV, koji je jedan od vodećih riziko-faktora hroničnog odbacivanja. Moguća je upotreba Aciklovira u prevenciji infekcije Herpes simplex virusom. Bolesnici sa prethodnom cističnom fibrozom se preventivno tretiraju cefalosporinima (Pseudomonas aeruginosa) (3, 4). Radi ranog otkrivanja hroničnog odbacivanja transplantata u prve 2 godine nakon zahvata obavljaju se redovni bronhoskopski pregledi sa transbronhijalnim bioptiranjem. Izvanredno fiberoptička bronhoskopija sa uzimanjem bronhoalveolarnog lavata se obavlja i u svakom slučaju javljanja RTG infiltracija, pada spirometrijskih parametara ili razvoja novih simptoma. Tada se obično uzima i transbronhijalna biopsija u smislu otkrivanja asimptomatske akutne reakcije odbacivanja (1, 2, 3). Svo vrijeme nakon zahvata neophodno je održavanje bronhalne higijene, ali i opšte higijene. Nakon zahvata svi bolesnici se upućuju na plućnu rehabilitaciju (3, 5). Prognoza. Period od 1, 5, 10 i 15 godina preživi do 75%, 50%, 35% i 25% bolesnika, respektivno. Prognoza zavisi uglavnom od primarnog oboljenja. Najkraće preživljavanje je kod idiopatske plućne fibroze (1, 3, 5). Učestalost i ozbiljnost komplikacija se smanjuje usavršavanjem farmakološkog pristupa i metoda u pre i post-transplatacionom monitoringu. Ovim metodama se produžava preživljavanje. Dužina preživljavanja ne ovisi bitno od metode zahvata (4, 5). Najčešći uzrok smrtnosti u prvih 6 mjeseci su bakterijske infekcije, a kasnije hronično odbacivanje. Transplantacija oba pluća je prognostički bolja (3, 4, 5, 6). Literatura: 1. Felten ML, Sinaceur M, Treilhaud M, Roze H, Mornex JF, Pottecher J, Journois D, Fischler M. (2012) Factors associated with early graft dysfunction in cystic fibrosis patients receiving primary bilateral lung transplantation. Eur J Cardiothorac Surg. 41(3): 686-90.
294 2. Krishnam MS, Suh RD, Tomasian A, Goldin JG, Lai C, Brown K, Batra P, Aberle DR. (2007) Postoperative Complications of Lung Transplantation: Radiologic Findings along a Time Continuum. RadioGraphics. 27(4): 3-17. 3. Lehmann S, Barten MJ, Topf C, Garbade J, Dhein S, Mohr FW, Bittner HB. (2012) Donor type impact on ischemia-reperfusion injury after lung transplantation. Ann Thorac Surg. 93(3): 913-20. 4. Lyu DM, Zamora MR. (2009) Medical Complications of Lung Transplantation. Proceedings of the American Thoracic Society. 6: 2-6. 5. Whelan TP. (2012) Lung transplantation for interstitial lung disease. Clin Chest Med. 33(1): 179-89. 6. Yang D, Wilson JM, Bai C, Yee J, Wilcox PG, Khalil N, Levy RD. (2012) Acute exacerbation of pulmonary fibrosis following single lung transplantation. Can Respir J. 19(1): 3-4.
295
PLUĆNA HIPERTENZIJA (Zukić Edin, Jusufović Edin, Keser Dragan) Definicija Plućna hipertenzija je srednji plućni arterijski pritisak (PAP) veći od 25mmHG u miru ili veći od 35mmHg pri naporu. Klasifikacija i etiopatogeneza Najčešći uzroci plućne hipertenzije su zatajenje lijeve strane srca, parenhimska bolest pluća, sleep apnea, plućna tromboembolija. U rjeđem broju slučajeva uzroci plućne hipertenzije su nepoznati, a ovaj obik se može javljati sporadično kao Idiopatska plućna hipertenzija ili u porodicama kao Familijarna plućna hipertenzija. Nova klasifikacija plućne hipertenzije koju je dala Svjetska zdravstvena organizacija (WHO) pokušava da bude preciznija objedinjujući kategorije plućne hipertenzije koje imaju sličnu patofizilogiju, kliničku sliku i odgovor na terapiju (tabela 1).
296
Tabela 1. Klasifikacija plućne hipertenzije prema svjetskoj zdravstvenoj organizaciji 1. Plućna arterijska hipertenzija (PAH) Familijarna PAH Idiopaska PAH Poremećaji asocirani sa PAH: Bolesti vezivnog tkiva HIV infekcija Portalna hipertenzija Lijekovi i toksini Kongenitalne srčane bolesti Ostali (poremećaji štitnjače, bolesti nakupljanja glikogena, Gaucherova bolest, hemoglobinopatije, mijeloproliferativne bolesti) Perzistentna plućna hipertenzija novorođenčeta Poremećaji asocirani sa oboljenjima kapilara i vena: Plućna kapilarna hemangiomatoza Plućna venookluzivna bolest 2. Plućna hipertenzija sa ljevostranom Atrijalni ili ventrikularni srčani poremećaji srčanom bolesti Valvularni srčani poremećaji 3. Plućna hipertenzija asocirana sa Alveolarni hipoventilacijski poremećaji bolestima pluća, hipoksijom ili oboje HOPB Hronično izlaganje velikim nadmorskim visinama Razvojne anomalije Intersticijska plućna bolest Poremećaji ventilacije u snu 4. Plućna hipertenzija zbog hroničnih Netrombotska plućna embolizacija (tumori, trombotičnih ili embolijskih poremećaja paraziti, strana tijela) Tromboembolijska opstrukcija distalnih ili proksimalnih plućnih arterija 5. Različiti uzroci Kompresija plućnih sudova adenopatijom Fibrozirajući mediastinitis Limfangiomatoza Plućna Langerhans ćelijska histiocitoza Sarkoidoza Tumori
Plućna arterijska hipertenzija (WHO grupa I): Plućna arterijska hipertenzija je rezultat povećanog vaskularnog otpora u plućnoj cirkulaciji. U idiopatskoj plućnoj hipertenziji povećan vaskularni otpor je rezultat vazokonstrikcije i hipertrofije glatke muskulature krvnih sudova. Vazokonstrikcija nastaje zbog povećane aktivnosti vazokonstriktora tromboksana i endotelina-1, te smanjene aktivnosti vazodilatatora prostaciklina i nitričnog oksida. Povećan pritisak dodatno dovodi do endotelnog oštećenja, a prisutna je i trombotska koagulopatija koju treba razlikovati od tromboembolijske bolesti. Plućna hipertenzija sa ljevostranom srčanom bolesti (WHO grupa II): Rezultat je ljevostranog srčanog zatajenja ili valvularne mane, zbog čega dolazi do porasta pritiska u
297 plućnim venama. Pored toga u hroničnom ljevostranom srčanom zatajenju zbog povećane aktivnostidolazi endotelina-1 i smanjenja nitričnog oksida dolazi do vazokonstrikcije a kasnije do remodelinga krvnih sudova pluća sa povećanjem vaskularnog otpora, tako da nastaje ireverzibilna plućna hipertenzija. Plućna hipertenzija asocirana sa bolestima pluća, hipoksijom ili oboje (WHO grupa III): Većina tkiva reagije na hipoksiju vazodilatacijom, u plućnom tkivu se dešava suprotno. Hipoksija dovodi do oktivacije HIF-1 faktora (hypoxia-inducible factor 1) što dovodi do vazokonstrikcije, a dugotrajno i do zadebljana zida krvnih sudova. Povećanje vaskuranog otpora konačno dovodi do plućne hipertenzije. Plućna hipertenzija zbog hroničnih trombotičnih ili embolijskih poremećaja (WHO grupa IV): U hroničnoj plućnoj emboliji često bez simptoma veći broj malih embolusa začepi dijelove plućne cirkulacije, koji kasnije budu organizovani vezivnim tkivom tako da dolazi do povećanja vaskularnog otpora. Ovo stanje se označava kao hronična tromboembolijska hipertenzija.
Klinička slika Klinička prezentacija je nespecifična, zbog čega se obično kasni sa dijagnozom. U kliničkoj slici plućne hipertenzije sa poznatim uzrokom obično dominiraju simptomi osnovne bolesti. Najčešći simptom plućne hipertenzije je dispneja u napru, zbog nemogućnosti da se poveća minutni volumen, zatim se javljaju još, slabost, malaksalost, anginozni bolovi u grudima (angina desnog srca), sinkope, vrtoglavice, palpitacije, edemi potkoljenica, cijanoza, batičasti prsti. Može se javiti i promuklost zbog kompresije rekurentnog laringealnog živca sa uvećanom plućnom arterijom. Inspekcijom se na vratu vide proširene vene s izražnim a valom, a kao posljedica trikuspidne regurgitacije javlja se v val. Auskultatorno se može čuti pocijepan drugi ton sa naglašenom plućnom komponentom, treži srčani ton iz desne komore, a kod uznapredovale bolesti dijastolni šum plućne regurgitacije, holosistolni šum trikuspidne regurgitacije. Dijagnoza Obično se prilikom evaluacije dispneje već urade EKG, rentgenski snimak pluća, spirometrija, Doppler ehokardiografija. Na rentgenskom snimku vide se naznačene plućne arterije, te eventualno znakovi osnovne plućne bolesti. Spirometrija je kod idiopatske PAH obično normalna, eventualno blaga restrikcija. EKG pokazuje devijaciju osovine udesno, R>S u V1, S1Q3T3, visoki P valovi. Ehokardiografski se procjenjuju veličine srčanih komora, trikuspidna regurgitacija, plućna regurgitacija, te visina pritiska u lijevom ventrikulu i plućnoj arteriji. Dalja evaluacija usmjerava se prema traženju osnovnog uzroka plućne hipertenzije. Pretrage uključuju još CT visoke rezolucije, arteriografija plućne arterije, kateterizacija plućne arterije,
298 testiranje na HIV, biohemijske analize. Kada se isključe sekundarni uzroci, postavlja se dijagnoza idiopatske plućne arterijske hipertenzije, a na osnovu porodične anamneze može se razlučiti da li je u pitanju sporadični slučaj ili familijarna idiopatska PAH. Liječenje i prognoza Srednje vrijeme preživljavanja kod neliječenih bolesnika je 2,5 godine. Čak i sa modernom terapijom smrtnos u prvoj godini iznosi 15%. Plućna arterijska hipertenzija (WHO grupa I): Oralni blokatori Kalcijumskih kanala (dugodjelujući Nifedipin, Amlodipin, Diltiazem) smanjuju plućni arterijski pritisak u otprilike 5% pacijenata. Verapamil se obično izbjegava zbog negativnog inotropnog efekta. Odgovor na kalcijumske blokatore je pozitivan prognostički znak. Pacijentima koji ne reaguju na Kalcijumske blokatore daju se analozi prostaciklina Epoprostenol intravenski, Iloprost inhalatorno, Treprostinil subkutano. U liječenju se koriste još i antagonist receptora endotelina Bosentan, te Sildenafil (Viagra©). Doze lijekova date su u (tabeli 2). Tabela 2. Doze lijekova u liječenju Plućne arterijske hipertenzije (WHO grupa I) Nifedipine 30-240mg PO dnevno Diltiazem 120-900mg PO dnevno Epoprostenol 2-20ng/kg/minuti intra venski Iliprost 2,5 do 5,0µg 6-9 puta dnevno inhalatorno Bosentan 62,5-250mg dva puta dnevno PO Sildenafil 20-80mg tri puta dnevno PO
Transplantacija pluća je jedina opcija za izlječenje.
Plućna arterijska hipertenzija sa sekundarnim uzrokom: Liječi se osnovna bolest koja je dovela do plućne hipertenzije. Kod bolesti pluća sa hipoksemijom, kontinuirana terapija kisikom ima povoljan uticaj na prognozu plućne hipertenzije. Srčano zatajenje se liječi medikamentozno, valvularne mane se liječe hirurški. U slučaju transplantacije srca desna komora transplantiranog srca ne može da izdrži povećan vaskularni otpor bolesnih pluća, tako da je potrebno uraditi kombinovanu transplantaciju i srca i pluća. Hronična tromboembolijska hipertenzija se u značajnom broju može uspješno izliječiti hirurški embolektomijom.
299
Literatura: Newman J.H. Pulmonary Hypertension (2008) u The Merck manual of diagnosis and therapy (19th ed). Preuzeto Januara 17, 2012, sa http://www.merckmanuals.com/professional/pulmonary_disorders/pulmonary_hypertensio n/pulmonary_hypertension.html Simonneau G, Galiè N, Rubin LJ, et al. "Clinical classification of pulmonary hypertension". J. Am. Coll. Cardiol. 2004 43 (12 Suppl S): 5S–12S. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: a report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation 2009; 119:2250. Tsutamoto T, Wada A, Maeda Y, Adachi T, Kinoshita M Relation between endothelin-1 spillover in the lungs and pulmonary vascular resistance in patients with chronic heart failure. J Am Coll Cardiol. 1994 May;23(6):1427-33. Barst RJ, Gibbs JS, Ghofrani HA, et al. Updated evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J Am Coll Cardiol 2009; 54:S78. Phillipson EA, Duffin J. Hypoventilation and hyperventilation syndrome. u: Mason: Murray & Nadel's Textbook of respiratory medicine, 4th ed., St.Louis, Saunders, 2005.
300
PLUĆNA EMBOLIJA (Zukić Edin, Jusufović Edin, Keser Dragan) Definicija: Plućna embolija je začepljenje plućnih arterija intravaskularnom masom - embolusom koji potiče sa udaljenog mjesta, najčešće dubokih vena donjih ekstremiteta i zdjelice. Plućna embolija je potencijalno fatalno stanje, mortalitet neliječenih pacijenata dostiže 30%. Etiopatogeneza: Najčešće plućna embolija je tromboembolijski događaj kao posljedica duboke venske tromboze (DVT) donjih ekstremiteta i vena zdjelice. U dubokim venama donjih ekstremiteta i zdjelice formiraju se trombi često i bez simptoma. Otkinuti dijelovi tromba (embolusi) cirkulacijom prelaze preko desnog srca u plućnu arteriju, a potom dovode do začepljenja ogranaka plućne arterije (embolizacija). Rizikofaktori za DVT i za plućnu emboliju uključuju: stariju dob, hirurški zahvat u zadnja tri mjeseca, pušenje, imobilizaciju, protrombotska stanja, maligna i mijeloproliferativna oboljenja, gojaznost, oralne kontraceptive, anemiju srpastih stanica. Začepljenje plućnih arterija dovodi do porasta otpora u plućnoj cirkulaciji, hipoksije zbog diskrepance u ventilaciji i perfuziji plućnog tkiva. Zbog dvostruke cirkulacije u plućima infarkt pluća se javi u manje od 10% slučajeva plućne embolije. Veći embolusi ili više manjih embolusa koji začepe više od 50% plućnog arterijskog sistema uzrokuju dramatičnu kliničku sliku, sa akutnim povećanjem plućnog arterijskog pritiska, popuštanjem desnog srca, hipotenzijom, nerijetko i iznenadnom smrti. Manji embolusi mogu proći nezapaženo i često dođe do spontane fibrinolize, u manjem broju slučajeva dolazi do organizacije embolusa vezivnim tkivom. Rezidualna okluzija dovodi do porasta otpora u plućnoj cirkulaciji i pojave hronične tromboembolijske plućne hipertenzije. Netrombotska plućna embolija je rezultat embolizacije plućnih arterija vazdušnim embolusima, masnim embolusima, amnionskom tečnošću, septičnim embolusima, stranim tijelima, tumorskim embolusima. Vazdušna embolija može se javiti kod neispravnih venskih katetera, te kao komplikacija mehaničke ventilacije. Embolizacija masnim embolusima dešava se nakon preloma ili ortopedskih zahvata na dugim kostima, kada se u cirkulaciju oslobađa masnoća iz koštane srži. Klinička slika u masnoj emboliji ide po tipu respiratornog distres sindroma. Oslobađanje amnionske tečnosti se dešava prilikom porođaja i prepartalnih uterinih manipulacija, embolizacija je praćena anafilaksom. Septični embolusi se javljaju u desnostranom infektivnom endokarditisu, kod narkomana koji koriste intravenski put, kod infektivnog tromboflebitisa, embolizacija je praćena pneumonijom.
301 Klinička slika Većina malih plućnih embolizacija prođe asimptomatski. Veći embolusi uzrokuju dispneju, pleuralnu bol, rijetko kašalj i hemoptiziju. Masivni embolusi uzrokuju hipotenziju, cirkulatorni kolaps i srčani zastoj. Najčešći klinički znakovi su tahikardija i tahipnea, praćeni su distenzijom vratnih vena, naglašenim drugim srčanim tonom i desnostranim srčanim galopom, a može se čuti i holosistolni šum trikuspidne regurgitacije. Disajni šum može biti tih zbog plućnog izljeva. Može se javiti povišena temperatura.
Dijagnoza Obično se u toku inicjalne dijagnostičke obrade urade laboratorijski nalazi, puls oksimetrija, acidobazni status, kompletna krvna slika, EKG, rentdgenski snimak pluća. Kod sumnje na hemoragijsku dijatezu treba uraditi PT i PTT. EKG bilježi tahikardiju, nekompletni blok desne grane, inverziju T u V2 i V3, dubok S u I standardnom odvodu, Q zubac i negativan T u III standardnom odvodu (S1Q3T3). Ipak EKG nije dovoljno senzitivan. Na rentgenskom snimku pluća mogu se vidjeti parenhimski infiltrati, pleuralne efuzije, atelektaze, konsolidacija, naglašene centralne arterije, fokalni gubitak vaskularne šare (Westermarkov znak), periferni klinasti denzitet (Hamptonova grba). Zlatni standard za dijagnozu plućne embolije je plućna angiografija, koja podrazumjeva kateterizaciju kroz femoralnu venu sve do ogranaka plućne arterije, te kontrastno rentgensko snimanje plućnih krvnih sudova. Zbog svoje invazivnosti većinom je zamijenjena CT angiogramom, koji je klinički ekvivalentan angiografiji, a ne zahtjeva kateterizaciju desnog srca. Ventilacija perfuzija sken (V/Q sken) omogućava da se korištenjem radioaktivnih supstanci vizuelizira područje slabe perfuzije koje je blokirano embolusom.
Duplex ultrasonografija je bezbjedna portabilna tehnika kojom se mogu otkriti trombi u femoralnoj arteriji, što je dovoljno da se započne antikoagulacija. Za pacijente za koje se posumnja da je u pitanju plućna embolija, testiranje na D-dimer i spiralni CT ili V/Q sken obezbjeđuju dovoljnu senzitivnost i visoku specifičnost. Prije nego što se započnu specifični dijagnostički postupci potrebno je odrediti pretest vjerovatnoću za plućnu emboliju (tabela 1).
302
Tabela 1. Klinička procjena pretest vjerovatnoće plućne embolije, revidirani Ženeva skor Starosna dob >65 godina 1 bod Operativni zahvat u opštoj anesteziji ili lom donjeg ekstremiteta u zadnjih mjesec 2 boda dana Maligna bolest 2 boda Predhodna DVT ili PE 3 boda Hemoptiza 2 boda Unilateralna bolnost donjeg ekstremiteta 3 boda Srčana frekvenca 75-94 /min 3 boda >95 /min 5 bodova Palpativna bolnost vena donjih ekstremiteta, edem donjih ekstremiteta 4 boda Vjerovatnost: Visoka>10; Srednja 4-10; Niska 0-3
Kod pacijenata sa niskom vjerovatnoćom za plućnu emboliju, radi se određivanje D-dimera u serumu. D-dimer je nusproizvod unutrašnje fibrinolize i ukazuje na postojanje ugruška. Negativan D-dimer u grupi sa niskom pretest vjerovatnoćom isključuje postojanje PE. Pozitivan D-dimer u ovoj grupi zahtjeva dodatne dijagnostičke pretrage, duplex sonografiju, CT plućnu angiografiju ili V/Q sken, te tretman shodno nalazu. Kod srednjeg i visokog nivoa vjerovatnoće potrebno je uraditi duplex sonografiju, CT plućnu angiografiju ili V/Q sken, te započeti liječenje shodno nalazu. Ako je nalaz negativan potrebno je tražiti drugi uzrok, te razmotriti dalju dijagnostiku plućnom angiografijom ili V/Q skenom. Liječenje Inicijalno liječenje podrazumjeva hemodinamsku stabilizaciju davanjem kisika, intravenskih kristaloida i vazopresora za hipotenziju. Pacijent se mora hospitalizovati uz kontinuirani monitoring vitalnih funkcija. Embolektomija je indicirana pacijentima koji su pod neposrednim rizikom od kardiorespiraornog aresta. Trombolitička terapija je rezervisana za pacijente sa masivnom plućnom embolijom uz manifestnu hipotenziju, hipoksemiju ili opstrukciju dvije i više lobarnih arterija. Trombolitička terapija kod pacijenata sa submasivnom plućnom embolijom iako pospješuje perfuziju, ne poboljšava preživljavanje. Kontraindikacije za trombolitičku terapiju su hemoragijski moždani udar, aktivno krvarenje, intrakranijalna trauma, hirurški zahvat unutar 2 mjeseca, nedavno punktirana velika arterija, gastrointestinalno krvarenje uključujući i okultno krvarenje. Standardno se daje 250 000 jedinica streptokinaze tokom 30 minuta, potom kontinuiranom infuzijom 100 000 jedinica tokom 24h, ili alteplaza 100mg tokom 2h, potom 40mg tokom narednih 4h. Heparin se daje u bolusu 80 jedinica po kg, a nakon što parcijalno trombolastinsko vrijeme (PTT) padne između 1,5 do 2,5 puta veću vrijednost od osnovne daje se u infuziji 18 jedinica/kg/h. PTT se mjeri svakih 6 sati uz korekciju doze. Cilj je PTT između 45 i 70 sekundi, ako je PTT ispod 45 sekundi doza se povećava za 2 jedinice/kg/h, a ako pređe 70 sekundi doza se smanjuje. U slučaju da je PTT >90s infuzija se pauzira tokom 1h. Niskomplekularni heparin subkutano je
303 jednako efikasan uz manje nuspojava, a PTT nije potrebno kontrolisati. Liječenje heparinom ili niskomolekularnim heparinom se nastavlja do uspostavljanja potpune antikoagulacije warfarinom. Liječenje warfarinom se započinje 48h od početka efektivne heparinizacije, dozom od 5 do 10mg p.o. jednom dnevno. Terapijski cilj je INR između 2 i 3. Liječenje warfarinom se nastavlja 3 do 6 mjeseci, duže kod pacijenata sa nepromjenjivim rizikofaktorima. Kod pacijenata sa rekurentnim embolusima i kontraindikacijama za antikoagulaciju indicirano je postavljanje filtera u donju šuplju venu. Filter se postavlja kateterizacijom femoralne ili jugularne vene.
Literatura: Newman JH. Pulmonary Embolism (2008) u The Merck manual of diagnosis and therapy (19th ed). Preuzeto Januara 17, 2012, sa http://www.merckmanuals.com/professional/pulmonary_disorders/pulmonary_hypertensio n/pulmonary_hypertension.html Chapman Stephen; Robinson Grace; Stradling John; West Sophie. Pulmonary thromboembolic disease u: Chapman S et al. Oxford Handbook of Respiratory Medicine, 1st Edition 2005 Oxford University Press; 54: 408-423. Weinmann EE, Salzman EW. Deep-vein thrombosis. N Engl J Med 1994; 331:1630. Kucher N, Goldhaber SZ. Management of massive pulmonary embolism. Circulation 2005; 112:e28.
304
CISTIČNA FIBROZA PLUĆA (Mehić Jusuf) Cistična fibroza (CF) je najčešća po život opasna genetska bolest kod bijele populacije. U SAD javlja se kod 1/3. 300 novorođenih bijelaca, 1/15. 300 novorođenih crne populacije i 1/32.000 novorođenih Amerikanaca azijeskog porijekla. Zbog poboljšanja u liječenju i dužeg trajanja života, 45% pacijenata su odrasli. Etiologija CF se prenosi autosomno-recesivno kod oko 3% bijele populacije. Bolest nastaje zbog mutacija u genu zaduženom za kodiranje CFTR (Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator), proteina odgovornog za transport jona hlora kroz ćelijsku membranu.Dakle CFTR je neophodan za regulaciju kretanja vode i soli kroz membrane. Dokazano je da preko 1500 različitih mutacija u genu CFTR uzrokuju kliničke manifestacije bolesti. Skrining U Velikoj Britaniji, neonatalni „heel-prick“ test za mjerenje imunoreaktivnog tripsina je sada postao rutinski dio novog nacionalnog programa skrininga. U prenatalnom drugom tromjesečju fetalni ultrazvuk može prepoznati prisustvo ehogenog crijeva, što može biti nalaz kod CF. Ove bebe su podvrgnute skrining testovima odmah po rođenju. Onima koji u familiji imaju slučaj CF se savjetuje da se prije planiranja potomstva podvrgnu CFgenotipizaciji, kao i bračnim drugovima bolesnika s CF. Patofiziologija Defektna regulacija uzrokuje viskoznu sekreciju.U plućima, te izlučevine pogoduju kolonizaciji patogenim bakterijama, što uzrokuje veliki upalni odgovor, a što ima za posljedicu oslobađanje enzima elastaza. To doprinosi daljem oštećenju pluća i dovodi do razvoja ireverzibilnih bronhiektazija. U gušterači, egzokrini kanali postaju blokirani izlučevinama enzima gušterače, što dovodi do insuficijencije gušterače, uništenja tkiva i nastanka šećerne bolesti. Gotovo sve egzokrine žlijezde su pogođene ovisno o stepenu raspoređenosti i težine. Žlijezde postaju obturirane zbog zastoja viskoznog ili krutog eozinofilnog materijala u lumenu (gušterače, crijevnih žlijezda, intrahepatičnih žučnih vodova, žuči i pljuvačnih žlijezda). Pojavljuju se histološki abnormalne žlijezde koje prekomjerno proizvode sekret (traheobronhalne i Brunnerove žlijezde); Mogu biti histološki normalne žlijezde, ali koje izlučuju prekomjerno Na i Cl (znoj, parotida i male žlijezde slinovnice); Zahvaćenost dišnih organa: Iako su pluća uglavnom histološki normalna pri rođenju, većina bolesnika razvije plućni oblik bolesti u dojenačkoj dobi ili u ranom djetinjstvu. Sluz se brzo nakuplja što pogoduje nastanku kroničnih bakterijskih infekcija, uz izrazit upalni odgovor. Dolazi do oštećenja dišnih puteva, što u konačnici dovodi do bronhiektazija i respiratorne insuficijencije. Tok bolesti se odlikuje epizodama egzacerbacija infekcija sa progresivnim padom plućne funkcije.
305 Plućno oštećenje vjerovatno pokreće difuznu opstrukciju u malim dišnim putevima zbog nagomilavanja neuobičajeno guste sluzi. Bronhiolitis i mukopurulentno začepljenje dišnih puteva javljaju se sekundarno nakon opstrukcije i infekcije. Promjene dišnih puteva su više izražene nego parenhimatozne promjene pluća, dok emfizem nije čest. Oko 40% bolesnika ima bronhijalnu hiperreaktivnost koja je osjetljiva na bronchodilatore, međutim korist od bronhodilatatorne terapije ne može potrajati u odrasloj dobi. Kronične hipoksemije mogu rezultati hipertrofijom mišićnog sloja plućnih arterija, plućnom hipertenzijom i hipertrofijom desne komore srca. Veliki dio plućnog oštećenja može biti uzrokovan upalama koje su nastale oslobađanjem proteaza iz neutrofila u dišnim putovima. Pluća većine pacijenata su kolonizirana od strane patogenih bakterija. Staphylococcus aureus je najčešći patogen, ali kako bolest napreduje, Pseudomonas aeruginosa postaje najčešće izolirani patogen. Mukoidna varijanta P. aeruginosa jedinstveno je povezana s CF. Kolonizacija sa Burkholderia cepacia se javlja u oko 3% bolesnika, a može biti povezana s brzim propadanjem plućnog tkiva. Simptomi i znaci Simptomi kod 50 % bolesnika koji se ne dijagnosticiraju kroz screening testove novorođenčeta, najčešće počinju u djetinjstvu plućnim manifestacijama. Rekurentne ili kronične infekcije najčešće se očituju kašaljem i teškim disanjem. Kašalj je vrlo iritantan, često je produktivan sa sputumom, praćen gađenjem, povraćanjem i poremećajem spavanja. Interkostalne retrakcije, korištenje pomoćne muskulature, bačvast deformitet grudnog koša,batičasti prsti i akrocijanoza javljaju se s progresijom bolesti. Afekcija gornjih dišnih puteva uključuje nastanak nosne polipoze i kroničnog ili rekurentnog sinusitisa. Adolescenti mogu imati usporen rast, odgođen pubertet i sl. Plućne komplikacije u adolescenata i odraslih su pneumotoraks, infekcije sa netuberkuloznim mikobakterijama, hemoptizije, zatajenje desnog srca i sekundarna plućna hipertenzija. Dijagnoza Pacijenti se obično dijagnosticiraju kao CF novorođenčadi i djece (genetski screening, obiteljska anamneza, mekonij kod ileusa, rektalni prolaps, kašalj, recidivirajuće infekcije prsnog koša i td.). Dijagnoza se temelji na kompatibilnim kliničkim nalazima, uz biokemijsku ili genetsku potvrdu. Ispitivanje klorida u znoju je važan laboratorijski test, osobito u djece. Potvrđeno je da je test pozitivan ako su povišene vrijednosti jona Cl ≥ 2 puta. Lažno negativni rezultati su rijetki, ali mogu se pojaviti u prisustvu edema i hipoproteinemije ili neadekvatne količine znoja. Lažno pozitivni rezultati su obično rezultat tehničke greške. Neki pacijenti dobiju dijagnozu CF tek u odrasloj dobi. Oni obično imaju različite alele koji dovode do blažeg fenotipa. Radiološka ispitivanja: Grudni rendgen snimak treba uraditi u vrijeme pogoršanja plućne ili redovito svakih 1 do 2 god. CT grrudnog koša visoke rezolucije veoma je koristan za definisanje opsega oštećenja pluća te može otkriti suptilne zračna polja abnormalnosti. Zatim može prikazati područja hiperinflacije i zadebljanje stijenke bronha kao najranije nalaze. Naknadne promjene uključuju područja infiltrata atelektaza i hilarne adenopatije. U uznapredovanom stadiju bolesti mogu se pojaviti segmentna ili lobarna atelektaza,
306 formiranje cista, bronhiektazije, a može doći do opterećenja plućne arterija i dilatacije desne komore. Grananja i prstenaste opacifikacije kao znak dilatiranja bronha su karakteristične za CF. Testovi plućne funkcije: su najbolji pokazatelji kliničkog stadija bolesti i trebaju biti učinjeni 2 do 4 puta godišnje. Plućna funkcija može biti evaluirana u dojenčadi pomoću podižući volumen uz pomoć tehnike thoracoabdominalne kompresije. Ispitivanja plućne funkcije ukazuju na hipoksemiju tj.smanjenjuje se forsirani vitalni kapacitet (FVC), forsirani ekspiracijski volumen u 1. sekundi (FEV1), forsirani ekspiracijski protok između 25% i 75% istekle količine (FEF25-75), i FEV1/FVC omjer, a dolazi do povećanja rezidualnog volumena i omjera rezidualnog volumena i ukupnog kapaciteta pluća. 50 % bolesnika ima reverzibilnu opstrukciju dišnih puteva, a što je dokazano u poboljšanju plućne funkcije nakon aerosol aplikacije jednog od bronhodilatatora. Kulture sputuma bi trebalo raditi 2 do 4 puta godišnje, osobito u bolesnika koji još nisu kolonizirani sa P. aeruginosa. Bronhoskopija / bronhoalveolarni lavat su indicirani kada je važno precizno analizirati mikrobnu floru donjih dišnih puteva pacijenta (npr.određivanje ciljnog antibiotika). Prognoza Tok bolesti u velikoj mjeri ovisi o stupnju progresije i obliku bolesti. Pogoršanje je neizbježno, što dovodi do postepenog slabljenja organizma i konačno smrti, obično zbog kombinacije zatajenja respiratorne funkcije i plućnog srca. Prognoza se poboljšala postojano tokom posljednjih 5 desetljeća, uglavnom zbog agresivnog liječenja prije početka ireverzibilnih plućnih promjena. Medijana preživljavanja u SAD-u je u dobi od 37 god. Dugoročno, preživljavanje je znatno bolje u pacijenata bez insuficijencije gušterače. Ishodi su također pogoršani CFTR mutacijama, modifikacijama gena, prisustva mikroorganizama u dišnim putevima i izloženosti onečišćenjima zraka (uključujući duhanski dim), zatim socio-ekonomski status. FEV1, prilagođen za dob i spol, najbolji je pokazatelj za preživljavanje. Liječenje Potrebna je sveobuhvatna, multidisciplinarna podrška. Antibiotici (najbolje po antibiogramu), aerosol- lijekovi da razrijeđuju gusti sekret dišnih putova, te fizički manevri odstranjenja sekreta. Inhalacijski kortikosteroidi i bronhodilatatori za one koji daju pozitivan odgovor na ove agense. Ciljevi terapije su održavanje normalne uhranjenosti, prevenciju ili agresivno liječenje plućnih i drugih komplikacija, poticanje fizičke aktivnosti, te pružanje psihosocijalne potpore. Uz odgovarajuću podršku, većina pacijenata može napraviti s obzirom na dob, odgovarajuće mjere kod kuće i škole. Unatoč mnoštvu problema, obrazovni, profesionalni i bračno uspjesi pacijenata su impresivni. Liječenje plućnih problema fokusira se na sprječavanje opstrukcija dišnih puteva i profilaksu i držanje pod kontrolom plućne infekcije. Preventivne mjere protiv plućne infekcije uključuju
307 borbu protiv Pertusisa, Haemophilusa influenzae, Varicellae, Streptococcusa pneumoniae, i stvaranje imuniteta na ospice, te godišnje cijepljenje protiv gripe. Grudna fizikalna terapija koja se sastoji od posturalne drenaže, perkusije, vibracija i asistiranog kašlja preporučuje se sa prvom naznakom da se radi o plućnom obliku bolesti. Za one pacijente s reverzibilnom opstrukcijom dišnih putova, mogu se dati bronhodilatatori u obliku aerosola. Kortikosteroidi u obliku aerosola obično nisu učinkoviti. Oksigeno-terapija indicirana je u pacijenata s jakom plućnom insuficijencijom i hipoksemijom. Mehanička ventilacija općenito nije indicirana kod kronične respiratorne insuficijencije. Njena upotrebaa treba se ograničiti na pacijente s dobrim općim stanjem, a kojima prijete akutne respiratorne komplikacije, koji će imati torakohirurški operativni zahvat, ili u bolesnika kojima predstoji transplantacija pluća. Neinvazivna ventilacija pozitivnim tlakom kroz nos ili preko maske također može biti koristan. Oralni expectoransi se mnogo koriste, ali malo je povratnih informacija o njihovoj učinkovitosti. Antitusici se ne pretenduju. Pneumotoraks se može liječiti sa zatvorenim drenom – thoracostoma drenažom. Otvorene torakotomije ili torakoskopije s resekcijom pleuralnih zadebljanja i abrazije pleuralnih površina su djelotvorne u liječenju ponavljanih pneumotoraksa. Massive ili rekurentne hemoptize liječe se emboliziranjem bronhijalna arterije. Antibiotici: Antibiotici bi trebali biti korišteni kod simptomatskih bolesnika prema kulturi i osjetljivost ispitivanja. Penicilinaza otporan na penicilin (npr. Cloxacillin ili dicloxacillin ili cefalosporini (npr. cefaleksin) je lijek izbora za stafilokoka. Eritromicin, Amoksicilin / clavulanate, Ampicilin, Tetraciklin, Linezolid, Trimetoprim / sulfametoksazol ili povremeno kloramfenikol, mogu se koristiti pojedinačno ili u kombinaciji za dugotrajno ambulantno liječenje plućne infekcije kod raznih organizama. Fluorokinoloni su djelotvorni protiv osjetljivih sojeva P. aeruginosa, te ih je sigurno koristiti kod male djece. Za teške plućne egzacerbacije, osobito u bolesnika koloniziranih sa P. aeruginosa, preporučuje se parenteralna antibiotska terapija. Pacijenti često zahtijevaju hospitalizaciju, ali kod pažljivo odabranih bolesnika može sigurno dati terapija i kod kuće. Cilj liječenja plućne infekcije treba biti poboljšanje kliničkog stanja pacijenta dovoljno dobro, tako da stalno korištenje antibiotika ne bude potrebno. Pacijente sa zatajenjem srca treba liječiti diureticima, ograničenjima unosa soli i O2. Hirurški zahvat može biti indiciran za lokalizirane bronhiektazije ili atelektaze koje se ne mogu djelotvorno liječiti lijekovima. Transplantacija pluća se radi kod bolesnika s uznapredovalom kardiopulmonalnom bolesti, te kao kombinovana transplantacija jetre i pluća kod pacijenata sa završnim stadijem bolesti jetre i pluća. Dvostruka transplantacija pluća zbog teške bolesti pluća postaje rutina i sve
308 uspješnija s iskustvom ljekara i poboljšanim tehnikama. Oko 60% ljudi preživi 5 god nakon transplantacije oba pluća, a njihovo preživljavanje i kvalitet života su u stalnom poboljšanju. Genska terapija u kojoj normalni CF geni se isporučuju izravno na dišne puteve, djeluje obećavajuće za liječenje CF. Međutim, ova terapija je trenutno dostupna samo u istraživačkim pokusima. Broj novih lijekova za poboljšanje funkcije kloridnh kanala, apliciranih per os ili u obliku aerosola još se istražuje.
309
SARKOIDOZA (Keser D, Jusufović E, Zukić E.) Definicija. Sarkoidoza je multisistemsko inflamatorno oboljenje nepoznatog uzroka, najčešće uzrokovano preplitanjem genetskih faktora i faktora okoline. Karakteristični su nekazeificirajući granulomi i CD4 Th1-T ćelijska rekcija u zahvaćenim organima (1). Najčešće je uključen respiratorni sistem, ali skoro svi organi mogu biti zahvaćeni. Između 50-60% pacijenta ima spontanu remisiju, dok u ostalih pacijenta oboljenje prelazi u hronični, progresivni tok (1, 2). Etilogija i patološka fiziologija. U različitim studijama incidenca varira od 5 do 100/100 000 zavisno od geografske distribucije. Oboljenje najčešće nastupa između dvadesete i četrdesete godine života. Sasvim rijetko oboljevaju djeca i starije osobe. Među crnačkom populacijom bolest se ispoljava u težem obliku poglavito na koži, perifernom limfadenopatijom,na kostima i na jetri. U toj populaciji je puno veći procenat relapsa i lošija je dugotrajna prognoza. Familijarna i etnička povezanost sugerira na genetsku predispoziciju. Sarkoidoza je uzrokovana imunološkim odgovorom: nepoznati antigenski stimulans pokreće CD4 (helper) T-ćelijsku aktivaciju i ekspanziju. Metabolička aktivnost makrofaga uzrokuje porast ACE (angiotenzin konverting enzim) nivoa u serumu, plućnom parenhimu i bronhoalveolarnoj tečnosti. Porast T-ćelijske aktivnosti uzrokuje B-limfocitnu stimulaciju, koja može uzrokovati porast serumskih imunoglobulina i imunih kompleksa. Klinička slika. U više od 90% pacijenata sa sarkoidozom zahvaćena su pluća sa patološkim radiološki promjenama. U 30% pacijenata dijagnoza plućne sarkoidoze se otkrije slučajno. Spontana remisija je zabilježena u dvije trećine oboljelih, dok kod 10-30% pacijenata oboljenje prelazi u hronični oblik. Oko 35% bolesnika sa sarkoidozom razvija Lofgrenov sindrom. To je blago, akutno oboljenje koje najčešće ne progredira. Pacijenti imaju temperaturu, bilateralnu hilarnu limfadenopatiju, eritema nodozum i artralgije. Ima dobru prognozu i rješava se kompletno i spontano u 80% pacijenata u toku jedne do dvije godine. Jedna od kliničkih varijanti sarkoidoze je perzistentno, progresivno infiltrativno plućno oboljenje. To je hilarna/medijastinalna limfadenopatija, koja može biti asimptomatska ili uzrokuje kašalj i bol u grudima. Najčešće je bilateralna i simetrična, ali može biti i unilateralna i asimetrična. Može biti povezana sa sistemskim simptomima opšte slabosti, malaksalosti i artralgija, koji mogu biti ublaženi nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima. Prognoza je povoljna. Veoma je važno isključiti druge uzroke limfadenopatije kao što su tuberkuloza i limfomi. Nije potreban tretman sa kortikosteroidima. Dijagnoza. Dijagnoza se bazira na karakteristčnoj kliničkoj slici plus: 1. Histološkoj potvrdi nekazeificirajućeg granuloma u svakom tkivu 2. Karakteristčnoj slici na radiogramu grudnog koša, spiralnoj kompjuteriziranoj tomografiji i galijum skenu. 3. Limfocitozi u bronhoalveolarnom lavatu (BAL-u) (4) Oboljenja sa sličnom slikom kao što su tuberkuloza i limfoma trebaju biti isključena (2). Spiralna kompjuterizirana tomografija. Vide se mikronoduli sa subpleuralnom i bronhovaskularnom distribucijom, te hilarna i medijastinalna limfadenopatija (4).
310 Bronhoskopija (transbronhijalna biopsija, TBNA, bronhijalna biopsija ili bronhoalveolarna lavaža) je inicijalna procedura izbora u pacijenata sa sumnjom na plućnu sarkoidozu (3). Pozitivan nalaz bonhijalne biopsije se kreće između 41-57%,a puno je veći ako se vidi abnormalna mukoza. Kod transbronhijalne biopsije taj procenat se kreće između 40-90%,a kod transbronhijalne iglene aspiracije medijastinalnih limfnih čvorova se penje na 90%. Ove procedure zajednički imaju puno veći procenat pozitivnih nalaza nego kao pojedinačne procedure. Bronhoalveolarna lavaža (BAL) u sarkoidozi pokazuje odnos CD4:CD8 veći od 3,5. Ako ovaj test nije dostupan limfocitoza preko 2x 105 ćelija/mil. podržava dijagnozu, ali samostalno nije dijagnostčki parametar (4) Medijastnoskopija za centralne i paratrahejalne limfne čvorove ili otvorena biopsija pluća su metode izbora sa 90% pozitivnog nalaza (2). Biopsija ostalih zahvaćenih područja kao što su koža,jetra je indicirana ako su ostali pristupi teži za biopsiju (1, 4). Mantoux test može pokazivati minimalnu reakciju (2). Kveim test se više ne izvodi zbog mogućnosti prenosa oboljenja (2, 3). Tabela 1. Radiološka klasifikacija torakalne sarkoidoze Stadij 0 Normalno Stadij I Hilarna limfadenopatija Stadij II Hilarna limfadenopatija i parenhimski infiltrati Stadij III Parenhimski infiltrati Stadij IV Fibroza Diferencijalna dijagnoza. Diferencijalna dijagnoza granuloma poslije plućne biopsije uključuje: 1. Sarkoidoza 2. Tuberkuloza 3. Ekstrinzički alergijski alveolitis 4. Granulomatoza sa poliangiitisom (raniji naziv: Wegener-ova granulomatoza) 5. Primarna bilijarna ciroza 6. Granulomatozni orhitis 7. Langerhansova ćelijska histiocitoza 8. Lepra 9. Tercijarni sifilis 10. Bruceloza 11. Berilioza 12. Silikoza 13. Hipogamaglobulinemija 14. Gljivična infekcija-kokcidiomikoza 15. Groznica mačije ogrebotine 16. Limfom 17. Kronova bolest (1, 2, 3) Diferencijalna dijagnoza bilateralne hilarne limfadenopatije na radiogramskom snimku pluća uključuje: 1. Sarkoidoza 2. Tuberkuloza
311 3. 4. 5. 6. 7.
Limfoma Kokcidiomikoza i histoplazmoza Leukemija Berilioza Hipogamaglobulinemija i rekurentne infekcije (2, 3)
Monitoriranje oboljenja. PFT (plućni funkcijski testovi) Plućna sarkoidoza daje restriktivne smetnje ventilacije sa padom TLC i VC. Opažena je i obstrukcija dišnih puteva (1). Radiogramski snimak pluća se može tokom vremena i tretmana poboljšati (2). ACE (angiotenzin – konverting enzim) je povišen u više od 80% pacijenata sa akutnom sarkoidozom, iako može biti u granicama kod aktivnog oboljenja. Ovo nije specifičan test. Lažno pozitivan nalaz može biti kod tuberkuloze (2, 4). Kalcijum može biti povišen kod aktivne sarkoidoze ili u ljetnim mjesecima.Obično je povišen kada su bubrezi zahvaćeni i tada je potrebno provjeriti ureu i kreatinin (2, 3). BAL (bronhoalveolarna lavaža) se ne izvodi rutinski (4). PET sken može biti pozitivan u područjima gdje je bolest aktivna (1, 3). Galijum sken se vrlo rijetko koristi jer je nespecifičan i vrlo skup (2, 3). Liječenje. U većine pacijenata sa plućnom sarkoidozom nije potrebno liječenje. Asimptomatski plućni infiltrati se najčešće samo monitoriraju (5). Kada je potrebno, inicijalni tretman sarokidoze pluća su kortikosteroidi. Oni poboljšavaju simptome, plućnu funkciju i radiološku sliku, dok korist na duge staze nije savim jasna. Počinjemo sa visokom dozom od 40 mg prednizolona dnevno oko 4 nedelje (5, 6). Lijekovi se koriste u tretmanu sarkoidoze su: 1. Inhlatorni i sistemski koritkosteroidi 2. Imunosupresivni lijekovi (Metotreksat, Azatioprin, Ciklofosfamid, Hlorambucil, Ciklosporin i Leflunomid) 3. Imunomodulatorni agensi (antagonosti tumor nekrosis faktora Etanercept, monoklonalna antitijela - Infliksimab i Adalimumab, Talidomid, Pentoksifilin) 4. Antimalarijski agensi (Hlorokin i Hidroksyhlorokin) (1, 5, 6) Indikacije za imunosupresivni tretman su: 1. Pojačavanje simptoma, pogoršanje PFT-a (plućnih funkcijskih testova) i lošiji radiološki infiltrati 2. Kardijalna sarkoidoza 3. Neurosarkoidoza 4. Očna sarkoidoza opasna za vid 5. Hiperkalcijemija 6. Lupus pernio 7. Jetrena, bubrežna i sarkoidoza slezene (1, 2, 6). Prognoza. Stadijum I sarkoidoze se povlači spontano bez liječenja u 85% slučajeva u toku dvije godine, dok se kod 15% pacijenata razvijaju plućni infiltrati. Prosječno vrijeme za povlačenje hilarne limfadenopatije je osam mjeseci. Zahvaćanje plućnog intersticijuma može
312 biti asimptomtasko ili može uzrokovati oboljevanje i smrt sa dispnejom, kašljem i bolovima u grudima (2, 3). Literatura 1. Agarwal R, Srinivasan A, Aggarwal AN, Gupta D. (2012) Efficacy and safety of convex probe EBUS-TBNA in sarcoidosis: A systematic review and meta-analysis. Respir Med. 106(6): 883-92. 2. Dempsey OJ, Paterson EW, Kerr KM, Denison AR. (2009) Sarcoidosis. BMJ. 339: 3206. 3. Haimovic A, Sanchez M, Judson MA, Prystowsky S. (2012) Sarcoidosis: A comprehensive review and update for the dermatologist: Part I. Cutaneous disease. J Am Acad Dermatol. 66(5): 699. 4. Hyldgaard C, Kaae S, Riddervold M, Hoffmann HJ, Hilberg O. (2012) Value of s-ACE, BAL lymphocytosis, and CD4+/CD8+ and CD103+CD4+/CD4+ T-cell ratios in diagnosis of sarcoidosis. Eur Respir J. 39(4): 1037-9. 5. Saag KG, Teng GC, Patkar NM, Anuntiyo J, Finney C, Curtis JR, Paulus HE, Mudano A, Pisu M, Elkins-Melton M, Outman R, Allison JJ, Suarez Almazor M, Bridges SL Jr, Chatham WW, Hochberg M, MacLean C, Mikuls T, Moreland LW, O'Dell J, Schutt AC, Bullington WM, Judson MA. (2010) Pharmacotherapy for pulmonary sarcoidosis: a Delphi consensus study. Respir Med. 104(5): 717-723. 6. McKinzie BP, Bullington WM, Mazur JE, Judson MA. (2010) Efficacy of short-course, lowdose corticosteroid therapy for acute pulmonary sarcoidosis exacerbations. Am J Med Sci. 339(1): 1-4.
313
IDIOPATSKE INTERSTICIJSKE PNUMONIJE (Tatjana Peroš-Golubičić) UVOD Idiopatske intersticijske pneumonije (IIP) su heterogena skupina ne-malignih difuznih oboljenja pluća. Pojam idiopatski u nazivu ukazuje da je uzročnik nepoznat, dok pojam intersticijske pneumonije ukazuje na pogođenost plućnog parenhima; prije svega u pitanju je kombinacija inflamacije i fibroze, za razliku od intralveolarnih procesa kakvi se susreću u bakterijskim pneumonijama. Pored zahvaćenosti intersticija takođe su zahvaćeni alveolarni prostori, bronchiole, kapilari i ponekad veći krvni sudovi. U ovu skupinu bolesti ne ubrajaju se HOPB, bronhioliotis, plućna hipertenzija, granulomatozne bolesti, bolesti sa poznatim uzročnikom, ili rijetke bolesti pluća. Izdvajaju se od ostalih intersticijskih plućnih bolesti na osnovu kliničke slike, radiografskih pretraga (rentgenski snimak pluća, posebice CT visoke razlučivosti), biohemijskih pretraga i patohistološkog nalaza. ATS/ERS klasifikacija idiopatskih intersticijskih pneumonija sačinjena je od slijedećih entiteta: idiopatska plućna fibroza (IPF/UIP), nespecifična intersticijska pneumonija (NSIP), bronchiolithis obliterans organizirajuća pneumonia (BOOP)(sinonim – kriptogena organizirajuća pneuumonia – COP), akutna intersticijska pneumonia (AIP), respiratorni bronhiolitis s intersticijskoma bolesti pluća (RB-ILD) i deskvamativna intersticijska pneumonia (DIP), kao i limfoidna intersticijska pneumonia (LIP). Ključ klasifikacije idiopatskih intersticijskih pneumonija je histološki nalaz. Nova klasifikacija definiše histološu sliku koja čini osnovu konačne kliničko-radiološkopatohistološke dijagfnoze. (Tabela 1.) Incidenca IIP se procjenjuje na 7-11 slučajeva na 100 000 osoba, dok se prevalenca kreće između 27-29 slučajeva na 100 000 osoba. Ove bolesti pogađaju odrasle, osobe, obično u šestoj deceniji života, sa većom incidencom kod pušača i muškaraca. Obiteljski oblik idiopatske plućne fibroze (IPF) čini otprilike 0,5-3% slučajeva IIP. Tabela 1. Kliničko- radiološko-patološka dijagnoza IIP i njihova učestalost HISTOLOŠKI OBRAZAC Uobičajena intersticijska pneumonija (UIP)
KLINIČKO- RADIOLOŠKO-PATOLOŠKA DIJAGNOZA Idiopatska plućna fibroza (IPF/UIP)
UČESTALOST 55%
Nespecifična intersticijska pneumonija (NSIP)
Nespecifična intersticijska pneumonija (NSIP)
25%
Organizirajuća pneumonija (OP)
Kriptogena organizirajuća pneumonija (COP) ili idiopatski bronhiolitis obliterans organizirajuća pneumonija (BOOP)
3%
Difuzno alveolarno oštećenje (DAD)
Akutna intersticijska pneumonija (AIP)
Respiratorni bronnhiolitis (RB) i deskvamativna intersticijska pneumonija (DIP)
Respiratorni bronhiolitis sa intersticijskom pneumonijom (RB-ILD) i deskvamativna intersticijska pneumonija (DIP)
15%
Limfoidna intersticijska pneumonija (LIP)
Limfoidna intersticijska pneumonija (LIP)
<1%
<1%
Formatted: Font: (Default) Calibri, 12 pt, Bold, Croatian (Croatia)
314 Klinička slika Precizna i detaljna anamneza je od velikog značaja. Cilj je indentiffikovati inicijalne simptome (nedostatak daha, suhi kašalj), progresiju simptoma, klinički tok, komorbititete i isključiti poznate uzroke inflamatorne bolesti pluća. Moraju se isključiti okolišni čimbenici kao mogući uzročnici. Fizikalnički nalaz pri auskultaciji pluća uključuje kasne inspirijske pukote (najviše frekvencije od svih plućnih zvukova), niskotonsko, polifono i visokotonsko zviždanje sa normalnim disanjem ili mješovitim disanjem. Pregledom po ostalim sistemima mogu se isključiti različite sistemske bolesti (difuzna bolest veziva, vaskulitis, rijetke bolesti, maligniteti, infekcije) kao uzrok inflamatorne bolesti pluća. Nakon postavljanja radne dijagnoze IIP, rade se uobičajeni radiografski snimci, testovi plućne funkcije, laboratorijske analize. Ako se sumnja na IIP obavezno je uraditi CT visoke razlučivosti, kao i bronhoskopiju sa bronhoalveolarnom lavažom i transbronhalnom iglenom biopsijom u većini slučajeva. U nekim slučajevima potrebna je kirurška biopsija (Slika 1). Za pouzdanu dijagnozu IIP potreban je tim uvježbanih profesinalaca, koji se sastoji od pneumologa, radiologa i patologa. Preporučljiv je multidisciplinarni pristup pacijentu sa visoko specijaliziranim članovima tima. Slika 1
Dijagnostički algoritam idiopatske intersticijske pneumonije (IIP)
(IIP – idiopatska intersticijska pneumonija; PFT – testovi plućne funkcije; DBVZ CTD – difuzna bolest vezivnog tkiva; LCH – Histiocitoza Langerhansovih stanica; LAM – lymphangioleimyomatoza; TBB – transbronhalna biopsija; BAL – bronhoalveolarna lavaža)
Anamneza, fizikalni pregled, radiogram pluća, PFT
Nema sumnje na IIP, već na ILD zbog DBVT CTD, lijekova, okolišnih uzroka, itd.
Sumnja na IIP
HRCT
Pouzdana dijagnoza IPF/UIP radiološki obrazac sa karakterističnim kliničkim odlikama
Atipične kliničke ili CT odlike
Karakterističan nalaz za druge ILD, npr. LCH, LAM...
IPF-a
TBB pluća , BAL
Sumnja na druge IIP, ne na IPF
BEZ DIJAGNOZE
TBB pluća, BAL
Kirurška biopsija pluća
UIP
NSIP
RB-ILD
DIP
DAD
BOOP
LIP
Nije-IIP
315
Radiološka dijagnostika, posebice HRCT usmjerava kliničko razmišljanje i omogućava donošenje zaključaka: 1) pouzdanu dijagnozu IPF sa karakterističnim kliničkim odlikama 2) atipične kliničke ili CT odlike u IPF-u, 3) karakterističan nalaz ostalih ILD (npr. LCH, LAM, PAP), i naposlijetku 4) sumnju na ostale IIP. Kako je IPF najčešća (50% od svih IIP), neophodno je da radiolog odluči da li sken ima karakteristike IPF-a, tj.radi li se o UIP HRCT karakterističnoj slici.. Ako je sken karakterističan za IPF, sa velikim i malim kliničkim kriterijima, uz isključivanje poznatih uzroka UIP-a,, dalje dijagnostičke procedure nisu neophhodne, posebice ako je pacijent starije dobi, sa komorbiditetima ili respiratornom insuficijencijom. Neke od ILD koje se pored IIP razmatraju u diferencijalnoj dijagnozi imaju visoko specifičan nalaz na HRCT-u, na primjer histiocitoza Langerhansovih stanica (LCH), limfangiomiomatoza (LAM) ili plućna alveolarna proteinoza (PAP). Procedure potrebne za potvrdu dijagnoze uključuju bronhoskopiju sa transbronhalnom biosijom i BAL-om. Pacijentima sa atipičnim HRCT-om i kliničkim nalazom, posebice ako su mlađi od 50 godina bi trebalo uraditi kiruršku biopsiju pluća. Bronhoalveolarna lavaža (BAL) je često dio dijagnostičkog postupka u ILD. Kada se razmatraju IIP bronhoalveolarna lavaža je korisna da bi se isključili maligni i infektivni procesi, potvrdili neki od entiteta ili potpomoglo u donošenju odluke za kiruršku biopsiju pluća. BAL je specifičan za histiocitozu Langerhansovih stanica i plućnu alveolarnu proteinozu. Bizarne gigantske multinuklearne stanice se često nalaze u patohistološkom uzorku, ali samo povremeno u lavažtu pacijenata sa pneumokoniozom teškihm metalalima. Za dijagnozu difuzne alveolarne hemoragije (DAH) neophodno je da se dobije više od 90% siderofaga u pigmentofagima stanicama BAL-a. Lipidofazi su karakteristični za lipoidnu pneumoniju. Pjenušavi makrofazi se često nađu kod amiodaronskih pluća. Iako BAL analiza stanica lavata nema definitivnu ulogu u diferencijalnoj dijagnoze IIP, neki od obrazaca mogu pomoći u prepoznavanju određenih oblika. Neutrofilni alveolitis je karakterističan za IPF, limfocitni ili mješani za BOOP. Respiratorni bronhiolitis i DIP (bolest pušača) seu karakteriziranišu povećanim udjelom makrofaga i pušačkimog pigmentoma. U pacijenata sa AIP-om postoje znaci krvarenja, povećanje broj alveolarnih makrofaga, ponekad limfocita, atipičnih pneumocita II i amorfnog materijala koji predstavlja fragmente hijalinih membrana. Transbronhalna iglena biospija je nekada dovoljna za potvrdu dijagnoze, na primjer kod pacijenata sa BOOP-om kod kojih se pupoljci granululacijskog irani tkivani čepov nađui u lumenu malih disajnih putova, i protežu u alveolarne duktuse i alveole ili kod pacijenata sa AIP-om gdje postoji histološki obrazac difuznog alveolarnog oštećenja. Kirurška biopsija pluća je neophodna za pouzdanu kliničko patološku dijagnozu izuzev u slučajevima tipične kliničko radiološke slike UIP/IPF-a.. Procedura bi se trebala sprovesti rano u toku bolesti, sa različitih mjesta za koje se predpostavlja da sadrže patološki izmjenjeno tkivo, ali ne definitivno fibrotsko tkivo („terminalnau fibrozua“). Mjesto uzorkovanja se može procijeniti tokom procedure ili CT-om visoke razlučivosti. Korist kirurške biopsije pluća je višestruka. Obezbjeđuje čvrstu kliničko patološku dijagnozu, omogućava pacijentu i kliničaru da donesu informisanu odluku o nastavku liječenja. Skoro svi modaliteti liječenja IIP-a imaju potencijalne ozbiljne rizike i nus pojave, te nije razumno izložiti pacijenta nepotrebnom riziku dok se ne riješe dijagnostičke dileme. Dijagnostički algoritam je prikazan ukratko. Specifični oblici će biti razmatrani u nastavku teksta. Tok bolesti, prognoza HRCT i BAL u pacijenata sa IIP su ukratko prikazane u tabeli 2.
316 Tabela 2. Tijek bolesti, prognoza, HRCT i bronhoalveolarna lavaža u IIP KLINIČKI ENTITET IPF
TIJEK BOLESTI
HRCT
Kroničan
NSIP-stanični NSIP-fibrotični BOOP/COP
Subakutan Kroničan Subakutan
Saća,sta struktura, TB GG GG, konsolidacija , TB Konsolidacija, GG
AIP
Akutan
Konsolidacija, GG, TB
DIP
Kroničan
GG
RB-ILD
Kroničan
Centrilobularne promjene
LIP
Kroničan
GG
BAL – ALVEOLITIS Neutrofili
PROGNOZA
Miješano Miješano Limfociti Miješano Neutrofili, atipični pneumociti tip II, amorfni materijal fragmenti hijalinih membrana Miješano, alveolarni makrofazi sadrže pigment cigareta Neutrofili, alveolarni makrofazi sadrže pigment cigareta limfociti
dobra loša dobra
loša
loša
loša
dobra
dobra
PHD-patohistološki nalaz; HRCT- kompjuterizirana tomografija visoke razlučivosti; BAL- bronhoalveolarna lavaža; DAD – difuzno alveolarno oštećenje; GG – zrnato staklobrušeno staklo ; TB – trakcijske bronhiektazije
Liječenje Neki od oblika su dobro klinički definirani sa podjednako definiranim terapeutskim pristupom. Na primjer, ako preovladava akutna komponenta kao u BOOP/COP-u, AIP-u i DIP/RB- ILD-u, potrebno je žurno liječenje kortikosteroidima, što može dovesti do značajnog poboljšanja ili kompletne remisije bolesti. Menadžment pacijenata sa AIP zahtjeva neposredno liječenje u jedinici intenzivnog liječenja zbog akutnog početka i pojave respiratornog zatajenja u određenim slučajevima. Kronične IIP-e kao što su IPF i NSIP potrebno je razlučiti budući da je terapijski pristup različit, kao i prognoza. Prognoza IPF/UIPe je loša. bez efikasne terapije.
317
IDIOPATSKA PLUĆNA FIBROZA Idiopatska plućna fibroza (IPF)(ili kriptogeni fibrozirajući alveolitis) je arhetipskini primjer „plućne fibroze“. Iako je najčešćia od svih, etiologija je nepoznata, patogeneza samo djelomično razrješena, a terapija neadekvatna i neefikasna. Pojam idiopatska plućna fibroza označava specifične forme kronične, progresivne fibrozirajuće intersticijske pneumonije nepoznata uzroka, koja se javlja pretežno kod starijih osoba, ograničena je na pluća i povazana asocirana sa histolškim i/ili radiološkim obrascima uobičajene intersticijsk pneumonije (UIP). Histološki obrazac uobičajene intersticijske pneumonije Glavna histopatološka odlika i glavni kriterij za UIP je heterogen izgled na malim uvećanjima gdje se vide polja fibroze sa ožiljcima saćastog izgleda i naizmjeničnim poljima manje pogođenog tkiva (Tabela 3). Ove histopatološke promjene često značajno pogađaju subpleuralni i parasternalni parenhim. Inflamacija je obično blaga i sačinjena je od fragmentiranih intersticijskih infiltrata limfocitima i plazma stanicama, uz asociranim sa hiperplazijuom pneumocita tip 2 i bronhiolarnim epitelom. Fibrotske zone su sačinjene pretežno od gustog kolagena, dok su konveksni fokusi proliferirajućih fibroblasta i miofibroblasta (tzv. fibroblastni fokusi) uobičajen nalaz. Tabela 3. Histopatološki kriteriji za obrazac UIP UIP obrazac (Sva četiri kriterija)
UIP obrazac vjerovatan
UIP obrazac moguć (sva tri kriterija)
Dokaz značajne fibroze/ Arhitektonska distorzija, +/- saćasta struktura u pretežno subpleuralnoj/ parasternalnoj distribuciji
Dokaz značajne fibroze/ Arhitektonska distorzija, +/-saćasta struktura
ŽarišnePečataste ili difuzne fibrozne promjene plućnog parenhima sa ili bez intersticijske pneumonije
Prisustvo žarišnepečataste fibroze pluća Prisustvo fibroblastnih fokusa
Odsustvo žarišnihpečatastih promjena ili fibroblastnih fokusa, ali ne oba Odsustvo odlika koje su protivne dijagnozi UIP i koje sugeriraju alternativnu dijagnozu, (pogledaj četvrtu kolonu) ILI Samo saćaste promjene‡
Odsustvo drugih kriterija za UIP (pogledaj kolonu UIP obrazac) Odsustvo odlika koje su protivne dijagnozi UIP i koje sugeriraju alternativnu dijagnozu, (pogledaj četvrtu kolonu)
UIP obrazac negativan (Bilo koji od šest kriterija) Hijaline membrane* Organizirajuća pneumonija*† Granulomi† Značajan intersticijalni infiltrat inflamatornim stanicama podalje od saćaste strukture Predominantne promjene centrirane oko disajnih putova Druge odlike sugestibilne za alternativnu dijagnozu
Odsustvo odlika koje su protivne dijagnozi UIP i koje sugeriraju alternativnu dijagnozu, (pogledaj četvrtu kolonu) Definicije skraćenica: HRCT=kompjuterizirana tomografija visoke razlučivosti; UIP=uobičajena intersticijska pneumonija. * Može biti povezanaasocirana sa akutnim egzacerbacijama idiopatske plućne fibroze. † Izoliran ili povremeni granulom i/ili blaga komponenta organizirajuće pneumonije rijetko mogu koegzistirati sa UIP obrascem na biopsiji ‡ Ovaj scenarij obično predstavlja terminalnu fibrotsku plućnu bolest gdje su uzorkovani dijelovi sa saćastom strukturom, dok je UIP obrazac prisutan na drugim mjestima. Ta područja su predstavljena sa očevidnim saćastim strukturama na HRCT-u i mogu se izbjeći u preoperativnoj procjeni mjesta biopsije.
318
Saćasto izmjenjena područja sadrže cistične fibrozirane vazdušne prostore često obložene bronhiolarnim epitelom ispunjene mukusom i inflamatornim stanicama. U saćasto izmjenjenim i fibroznim područjima često se nađe metaplazija glatkih mišićnih stanica intersticija. Diferencijalna dijagnoza uključuje UIP u drugim kliničkim okruženjima kao što su bolesti vezivnog tkiva, kronični hipersenzitivni pneumonitis i pneumokonioze (posebice azbestoza). (Tabela 4.) Tabela 4.Klinička stanja povezana s asocirana sa uobičajenim intersticijskim pneumonijama (UIP) IDIOPATSKI Idiopatska plućna fibroza (IPF) POZNATI UZROCI Difuzne bolesti vezivnog tkiva Toksičnost lijekova Kronični hipersenzitivni pneumonitis Azbestoza Obiteljska idiopatska plućna fibroza Hermansky-Pudlak sindrom
Tabela 5. Kriteriji za UIP obrazac na komjuteriziranoj tomografiji visoke razlučitovosti UIP obrazac (sve četiri odlike)
Moguć UIP obrazac (sve tri odlike)
Pretežno subpleuralna bazalna lokalizacija
Prevaga promjena subpleuralno i bazalno
Retikularna abnormalnost
Retikularna abnormalnost
Saćasta struktura sa ili bez trakcionih bronhiektazija
Odsustvo odlika koje su nekompatibilne sa UIP obrascem (pogledaj treću kolonu)
Odsustvo odlika koje su nekompatibilne sa UIP obrascem (pogledaj treću kolonu)
Nekompatibilno sa UIP obrascem (bilo koji od sedam odlika) Prevaga promjena u gornjem i srednjem plućnom polju Peribronhovaskularna prevaga Raširen uzorak zrnatog stakla e opacitacije tipa brušenog stakla (raširenije od retikularnoh uzorka) ih abnormalnosti) Profuzne mikronodule (bilateralne, predominantno gornji režnjevi) Diskretne ciste (multiple, bilateralne, udaljene od saćastih promjena) Difuzna mozaična atenuacija/zarobljavanje vazduha (bilateralna,u tri ili više režnjeva) Konsolidacija u bronhopulmonalnim segmentima/režnjevima
Definicije skražčenica: UIP uobičajena intersticijska pneumonija.
Radiološki obrazac uobičajene intersticijske pnemonije – HRCT odlike. HRCT je fundementalan u dijagnozi IPF (Tabela 5.). UIP sje karakteriziran prisustvom retikularnimh uzorkom i opacitacija, sa udruženim i trakcijskimonalnim bronhiektazijama. Saćasta struktura je su česta, i kritična za definitivnu dijagnozu. Saćasta struktura se na HRCT-u manifestuje kao nakupine cističnih vazdušnih prostora, tipične veličine 3-10mm, ali
319 ponekad i do 2.5 cm. Obično su raspoređene subpleuralna sa jasno definisanim zidovima. Česte su opacitacije po tipu zamućenog (mliječnog je i uzorak zrnatog stakla. Distribucija UIP na HRCT-u je karakteristično bazalna i periferna, često pečatasta. Prisustvo udruženih pleuralnih abnormalnosti (pleuralni plakovi, kalcifikacije, signifikantna pleuralna efuzija) sugerira alternativnu etiologiju. Mikronodule, zarobljavanje vazduha, ciste nesaćastog tipa, ekstenzivan uzorak zrnatog staklane opacitacije tipa zamućenog stakla, konsolidacija, pretežno peribronhovaskularna distribucija zahtjevaju razmatranje alternativne dijagnoze. Može se vidjeti blago uvećanje medijastinalnih limfnih čvorova (1,5cm u kratkoj osovini). Nekoliko studija je dokumentiralo da HRCT ima pozitivnu prediktivnu vrijednost od 90 do 100% za dijagnozu UIP. Ove studije su vjerovatno pristrasne jer su uključivale samo pacijente sa biopsijom potvrđenim dijagnozama. Ipak UIP obrazac na HRCT-u korelira sa patohistološkim nalazom biopsije pluća. Ako je saćasta struktura odsutna, ali radiološke odlike ispunjavaju kriterije za UIP, onda se uzima da radiološki nalaz predstavlja moguću UIP, a neophodna je kirurška biopsija pluća za definitivnu dijagnozu. U pacijenata čiji HRCT ne pokazuje UIP odlike, kirurška biopsija pluća može pokazati UIP patohistološkom analizom. Kliničkom obradom potrebno je isključiti ostale oblike intersticijske bolesti pluća (ILD). Diferencijalna dijagnoza uključuje: Druge intersticijske pneumonije Bolest plućnog intersticija (BPI) povezana sILD asociran sa bolestima vezivnog tkiva BPIILD asociran povezana sa okolišnim čimbenicima ( ns pr. azbestoza) BPI povezana sILD asociran sa lijekovima Kronični hipersenzitivni pneumonitis Zatajenje lijevog srca, je česta pogrešna dijagnoza UIP Prevalencija IPF među muškarcima je 20.2/100.00, među ženama 13.2/100.000. Bolesnici s IPF-om su obično u dobi između 40 - 70 godina, a incidencija bolesti se povećava s dobi. Srednja duljina preživljavanja nakon dijagnoze je 3.2-5 godinea. Klinička slika Klinička prezentacija najčešće se sastoji od progresivnog gubitka daha, stezanja u prsima i suhog kašlja, koji ne reagira na antitusike. Simptomi su obično prisutni više od 9 mjeseci prije postavljanja dijagnoze.prezentacije. Fizikalni pregled pluća otkriva najčešće auskultatorno otkriva bilateralno, bibazilarne, kasne inspiratorne pukote i batičaste prste (u do 50% slučajeva). Pucketanjea se možegu širiti prema gornjim režnjevima, a volumeni pluća se smanjuju sa smanjenjem respiratorne površinebolesti kako bolest napreduje. Pluća postaju mala i čvrsta. Izostaju vanplućne manifestacije. Groznica je rijetka, a njena prisutnost ukazuje na alternativne dijagnoze (BOOPoop, hipersenzitivnipneumonitis, toksičnost lijekova, NSIP). Bolest se obično javlja u šestom i sedmom desetljeću, a ako se javi prije 50 godine starosti treba posumnjati na bolest vezivnog tkiva koja je bila subklinička za vrijeme postavljanja dijagnoze IPF-a. Etiologija Iako se idiopatska plućna fibroza definira kao bolest nepoznate etiologije, istražen je veći broj potencijalnih rizičnih čimbenika.
Rizični čimbenici
320 Pušenje. Pušenje je snažno povezano s IPF, osobito za osobe s više od 20 paklo-godina. To se odnosi na obiteljsku, kao i sporadičnau IPF. Okolišna izloženosti. Povećani rizik za IPF je povezan s izloženošću raznim tvarima iz okoliša nizom okoloških izloženosti, na primjer metalnim h prašinama (mjed, olovo, i čelik) i drvenoj a prašinai (bor). Poljodjelstvo, peradarstvo, frizeri, kamenoresci (rezanje i poliranje), te izlaganje životinjskoj prašini i povrtnoj prašini također su povezani s IPF. Živi uzročniciMikrobne tvari. Brojne studije su istražile moguću ulogu kronične virusne infekcije u etiologiji IPF, na primjer, Epstein-Barr virus, citomegalovirus, humani herpes virusi(HHV) -7 i hepatitis C virus. Unatoč velikom broju studija do danas, nema definitivnog zaključka o ulozi infekcije u nastanku IPF. Gastroezofagealni refluks. Gastroezofagealni refluks (GER), preko moguće povezanosti s mikroaspiracijom je mogući čimbenik rizika za IPF. PojačanNenormalan GER je čest u bolesnika s IPF, ali je također povezan i s nekimoliko drugimh bolestima dišnog sustava. U većine bolesnika sa IPF-om tipični simptomi žgaravice i regurgitacija ne razlikuju se između onih sa i bez GER. Budući da GER može imati ne-kiselu komponentu, alkalna GER može biti važan čimbenik u bolesnika s IPF. Nije poznato da li promjena u intratorakalnom pritisku, zbog loše rastezljivosti komplijanse pluća, može dovesti do abnormalnog GER. Genetski čimbenici Obiteljska plućna fibroza. Kriteriji koji se koriste za definiranje IPF u obiteljskim oblicima (tj. gdje su pogođena dva ili više članova iste primarne biološke obitelji) ne razlikuju se od sporadičnih slučajeva; Obiteljska IPF i sporadična IPF se klinički i histološki ne razlikuju, s tim da se obiteljski oblici obično razvijaju u mlađih osoba i čine manje od 5% svih slučajeva IPF. Ovi pacijenti čini se imaju drugačije obrasce genske transkripcije. Rezultati nedavnog projekta istraživanja genoma sugeriraju da ELMOD2, gen nepoznate biološke funkcije koji se nalazi na kromosomu 4q31, može biti gen prijemčivosti za obiteljsku IPF. Najvjerojatnije je da se plućna fibroza u obiteljskim slučajevima prenosi autosomno-dominantno s promjenjivom penetracijom. Predpostavlja se da je nasljeđivanje povezano sa 14-im kromozomom. UtvrđenaPronađena je povezanostjača korelacija obiteljske idiopatske intersticijske pneumonije s mutacijama gena za protein C surfaktanta. Nedavna istraživanja su dokumentirala da su genetske varijante unutar ljudske telomerne reverzne transkriptaze (hTERT) ili ljudske telomeraze RNA (HTR) komponenti telomeraznog gena povezane s obiteljskom plućnom fibrozom, a u nekih bolesnika sa sporadičnom IPF. Rezultat jeKao rezultat imaju skraćivanje telomerakoje u te u konačnici uzrokuju apoptozu stanica, uključujući i alveolarne epitelne ćelije. Genetski čimbenici u sporadičnim slučajevima IPF. Polimorfizmi gena koji kodiraju za citokine (interleukin IL-1 α, čimbenik nekroze tumora-α, lymphotoxin α, IL-4, IL-6, IL-8, IL-10 i IL-12), enzimi (α1 antitripsina i angiotenzin konvertaze angiotenzina), profibrotične molekule (transformirajući čimbenik rasta-β1), gene puta zgrušavanja krvi (inhibitori aktivatora plazminogena-1 i -2), geni za surfaktantski protein-A iB, imunomodulatorni geni (receptor komplementa 1, NOD2/CARD15, i matrična metaloproteinaza (MMP) -1 su češće povećano prisutni u bolesnika sa sporadičnom IPF. Mnogi od njih također su povezani s progresijom bolesti. Međutim ni jedna od ovih tvrdnji nije su vericirana naknadnim studijama.
321
Dijagnoza Dijagnostički kriteriji za IPF su značajno izmijenjeni od onih navedenih u prvim oj ATS /ERS smjernicama izjavi o IPF-u iz 2000 godine. S obzirom na visok nivo dokaza o HRCT specifičnosti za prepoznavanje patohistološkog obrasca UIP, pri postavljanju dijagnoze IPF-a u ovim okolnostima nije neophodna kirurška biopsija pluća. U odgovarajućem kliničkom okruženju koje uključuje temeljitu medicinsku, radnu / okolišnu i obiteljsku anamnezu, fizikalni pregled,ispitivanje, fiziološku i laboratorijsku procjenu, prisutnost UIP obrasca na HRCT-u je dovoljno za dijagnozu IPF. Dakle, veliki i mali kriteriji za kliničku (tj.nepatološku) dijagnozu IPF više se ne koriste.su eliminirani. Dijagnostički pristup uključuje izvedbu radioloških tehnika, rendgenski snimak prsnog koša, a posebno HRCT, zatim procjenu plućnih funkcija te laboratorijske testove, transbronhalnu biopsija pluća i lavat, a otvorena biopsija pluća je rezervisana za one koji ne ispunjavaju kliničke i/ili radiološke dijagnostičke kriterije. Rutinski laboratorijski testovi obično nisu korisni. Može se registrirati elevacija laktat dehidrogenaze, ali to je nespecifičan nalaz. Razina serumskog KL-6 može biti koristan marker u dijagnostici i stupnjovanju intersticijskih plućnih bolesti, uključujući i IPF. Redovno treba izvesti serološko testiranje zbog sumnje nana bolesti vezivnog tkiva. Povišeni titrovi povećavaju vjerojatnost da se radi o bolestiza difuzne poremećaje vezivnog tkiva sa zahvatanjem pluća. Mlađi bolesnici, posebice žene, koji su u početku bez kliničkih ili seroloških značajki mogu kasnije razviti naknadno manifestirati kliničku sliku bolesti vezivnog tkiva. Dakle, kod mlađih bolesnika (u dobi od 50 god) indeks sumnje za bolest vezivnog tkiva bi trebao biti visok. Dijagnostički kriteriji. Dijagnoza IPF-a zahtijeva: 1. Isključenje drugih poznatih uzroka bolesti plućnog intersticija (BPI) ILD (npr. okolišna izloženost u domaćinstvu i radnom mjestu,bolesti vezivnog tkiva i toksičnost lijekova). 2.Prisutnost UIP obrasca na HRCT-u kod bolesnika koji nisu podvrgnuti kirurškoj biopsiji pluća. 3. Specifična kombinacija nalaza HRCT-a i kirurške biopsije pluća kod pacijenata podvrgnutih kirurškoj biopsiji pluća. Ispitivanja plućne funkcije Ispitivanja plućne funkcije u određenoj fazi bolesti obično otkrivaju promjene ventilacije restriktivnog tipa (smanjen vitalni kapacitet [VC], i ukupni kapacitet pluća [TLC]). DLco se smanjuje, a može prethoditi smanjenju plućnih volumena. Gasovi u arterijskoj krvi mogu biti normalni, ili pokazuju blagu hipoksemiju. Uz kardiopulmonalne abnormalnosti mogu se detektirati rane abnormalnosti izmjene plinova. Plućna hipertenzija se rijetko javlja u mirovanju, ali uobičajena je tijekom vježbanja.
322 Radiološke metode Radiogram prsnog koša je skrining test za otkrivanje prisutnosti IPF (slika 2a), iako može biti normalan u oko 10% bolesnika. HRCT tehnika je promijenila dijagnostički postupak u tih bolesnika jer omogućava raniju dijagnozu i konačnu dijagnozu u tipičnim slučajevima. Glavni kriteriji radioloških odlika UIP su prikazani na slici 2.b. (Slika 2.b). Ako su ti znakovi prisutni, može se postaviti dijagnoza IPF, osim ako nije pronađen uzrok. Prisutni su u samo u 50% IPF bolesnika. Incidencija raka pluća u bolesnika s IPF je povećana, čime je CT sa kontraston postao rutinski postupak u nekim centrima.
Slika 2a i 2b Bronhoalveolarni lavaža Bronhoalveolarnia lavaža ima ograničenu dijagnostičku vrijednost u IPF. Ipak je je korisna tan u dijagnostici brojnih alternativnih oboljenja, posebice malignih bolesti, infekcije, upale pluća, eozinofilne pneumonije i histiocitoze Langerghansovih stanica. U oko 70-90% bolesnika otkrije se neutrofilni alveolitis, u 40-60 % povećan je postotak eozinofila u lavatu. žu. Limfocitni alveolitis se nađe u oko 10% bolesnika. Eozinofilni (> 20%) ili limfocitni (> 50%) alveolitis visokog intenziteta treba potaknuti potragu za alternativnim dijagnozama. Biopsija pluća Transbronhalna biopsija pluća nije korisna u donošenju dijagnoze IPF, ali može pomoći isključiti neke druge bolesti koje se razmatraju u diferencijalnoj dijagnostici. Zlatni standard je kirurška biopsija pluća, ili biopsija uz pomoć video asistirane torkoskopska ije biopsija (VAT). Patološki obrazac uobičajene intersticijske pneumonije (UIP) je bitan za dijagnozu IPFa, a karakteriziraju je vremenska i prostorna heterogenost, s područjima fibroze sastavljene od žarišta proliferacije fibroblasta, arhitektonsko izobličenje i minimalna upala, mjestimice s područjima normalnog pluća. Ovaj obrazac se javlja budući da su različita područja pluća u različitim stupnjevima evolucije procesa. Kriteriji za histološki obrazac UIP-a su predhodno detaljnije opisani. Prirodni tijek i egzacerbacije Prirodni tijek IPF-a karakterizira progresivni pad subjektivne i objektivne plućne funkcije do eventualne smrti od respiratornog zatajenja ili kompliciranja komorbiditeom. ta. Nekoliko
323 studija ukazuju na središnje vrijeme preživljavanja od 2 do 3 godine. Za određenog bolesnika, prirodni tijek je nepredvidljiv u trenutku postavljanja dijagnoze. Neki pacijenti mogu ostati stabilni dok drugi imaju ubrzano propadaju.nje. Neki imaju epizode akutnog respiratornog pogoršanja. Nije poznato da li ove bolesnici s različiimt tijekom bolesti e prirodne povijesti predstavljaju različite fenotipove IPF-a ili ako su rezultat utjecaja geografskih, etničkih, kulturnih, rasnih, ili drugih čimbenika. Ostali komorbiditeti kao što su emfizem i plućna hipertenzija mogu utjecati na tijek bolesti. Akutna egzacerbacija IPF (AE-IPF). Akutno respiratorno pogoršanje događa se u malom broju bolesnika s IPF, u otprilike 5-10% godišnje. To se može dogoditi zbog uobičajenih stanja kao što su upala pluća i plućna embolija, pneumotoraks, ili zatajenja srca. Kada se uzrok ne može identificirati koristi se izraz akutna egzacerbacija IPF-a (AE-IPF). Kriteriji za AE-IPF uključuju neobjašnjivo pogoršanje dispneje u roku od 1 mjesec, dokaz hipoksemije što se registruje kao pogoršana ili ozbiljno narušena razmjena gasova, novi radiografski alveolarni infiltrati i odsustvo alternativnog objašnjenja. AE-IPF se može pojaviti u bilo kojem trenutku tijekom bolesti, a ponekad može biti njegova prva manifestacija. Iako ne postoje poznati faktori rizika za akutno pogoršanje IPF, bilo je izvješća o akutnim respiratornim dekompenzacijama nakon torakalneog kirurškoggije zahvata i bronhoalveolarne lavaže. Nejasno je da li ili ne ti događaji predstavljaju prave akutne egzacerbacije ili komplikacije pomenutih procedura. AE-IPF se histološki očituje kao akutno alveolarno oštećenje (DAD), ili, rjeđe organizirajuća pneumonija u zonama relativno očuvanog plućnog tkiva udaljena od fibrotičnih regija. Praćenje progresivne bolesti. Progresija bolesti može se prepoznati pogoršanjem respiratornih simptoma i testova plućne funkcije, progresijom fibroze na HRCT-u ili akutnog respiratornog pogoršanja. U nedostatku drugih uzroka,prisutnost bilo koje od sljedećih promjena je u skladu s progresijom vnom bolesti: • Progresivna dispneja (objektivno procijenjena) • Progresivno, kontinuirano smanjenje u odnosu na referentne vrijednosti u apsolutnom FVC, progresivno, kontinuirano smanjenje u odnosu na referentne vrijednosti u apsolutnom DLCO (korigiran za hemoglobin) • Progresija od početne fibroze na HRCT • Akutna egzacerbacija • Smrt od respiratornog zatajenja Od navedenih parametara, testovi plućne funkcije obezbjeđuju standardiziran pristup objektivnom monitoringu i kvantifikaciji progresije bolesti. Terapija Službena ATS / ERS / JRS / ALAT izjava o idiopatskoj plućnoj fibrozi i dokazima vođenim smjernicama za dijagnozu i liječenje je objavljena u 2011. Preporuke, osobito u vezi liječenja, se temelje na sistemu ocijena. Za svaku dijagnozu i pitanje liječenja, odbor je ocjenio kvalitetu raspoloživih dokaza (visoka,umjerena, niska, ili vrlo slaba), i dao preporuku (da ili ne, jak ili slab). Preporuke su temeljene na većini glasova. Naglašeno je da bi liječnici trebali raspraviti sve opcije s pacijentom i zajedno odlučiti najprikladniji terapijski pristup. Za dobro
324 informiranog bolesnika, koji jako želi farmakološku terapiju, predlaže se izbor lijeka koji ima slabu preporuku protiv njegova korištenja. Preporuke za specifične terapije su: 1.Preporuka protiv korištenja sljedećih sredstava za liječenje IPF je jaka: kortikosteroidna monoterapija, kolhicin, ciklosporin, kombinacija kortikosteroidai i imuno-modulatorskae terapijae, interferon gama 1b, bosentan i etanercept. 2. Preporuka protiv korištenja sljedećih sredstava za liječenje IPF je slaba, to jest, ova terapija ne bi trebala biti korištena u većine bolesnika s IPF, ali može biti razuman izbor za manji broj pacijenata.: • kombinacija nirana acetylcysteina (3x600 mg), azatioprina (2 mg/kg dnevno, ali ne smije prelaziti 200 mg/d) i prednizona 20 mg/d, • acetylcystein monoterapija (3x600 mg/dan), • antikoagulantne terapije i • pirfenidone (4x2-3 tbl TBL od 200 mg/dan). 3.Preporuka za dugoročnu terapiju kisikom u bolesnika s IPF i klinički značajnom hipokesmijom u miru je jaka. 4.Preporuka za transplantaciju pluća u odgovarajućih bolesnika s IPF je jaka. 5.Preporuka protiv mehaničke ventilacije u bolesnika s respiracijskim zatajenjem zbog IPF je slaba, to jest, mehanička ventilacija se ne bi trebala koristiti u većine bolesnika s IPF, ali može biti razuman za manji broj pacijenata.. 6.Preporuka za plućnu rehabilitaciju u bolesnika s IPF je slaba, to jest, plućna rehabilitacija bi se trebala koristiti u većine bolesnika s IPF, ali izbor da se ne koristi može biti razuman za manji broj pacijenata. 7.Preporuka za kortikosteroide za bolesnike u akutnom pogoršanju IPF je slaba, to jest, kortikosteroidi bi trebali biti korišteni kod većine bolesnika u akutnom pogoršanjuIPF, ali izbor da se ne koriste može biti razuman izbor za manji broj pacijenata. 8. Preporuka protiv liječenju plućne hipertenzije povezane s IPF je slab, to jest, plućnu hipertenziju ne treba tretirati u većine bolesnika s IPF, ali liječenje može biti razuman izbor za manji broj pacijenata. 9.Preporuka za liječenje asimptomatskog gastroesophagealnog refluksa u bolesnika s IPF je slaba, to jest, asimptomatski gastroezofagealni refluks treba liječiti u većine bolesnika s IPF, ali izbor da se ne liječi može bit razuman za manji broj pacijenata.
Trebalo bi činiti trajne napore od strane liječnika, pacijenata i sponzora za uključivanje bolesnika u dobro dizajnirane studije s ciljem poboljšanja prognoze, i kvaliteta života u pacijenata sa IPF. Palijativna skrb ima za cilj smanjenje simptoma i pobolšanje kvalitete životaudobnost pacijenata.Specifični ciljevi palijativne skrbi uključuju individualan pristup smanjenju fizičke i emocionalne patnje ze uz psihološku i duhovnu podršku za pacijentue i i njihovime njegovateljimae. Pogoršanje simptoma poput kašlja i dispneja su čestei i teško se liječe. Ograničeni podaci pokazuju da kortikosteroidi i talidomid mogu biti od koristi kod kroničnog kašlja u IPF. Kronični opioidi se mogu koristiti za tešku dispneju i kašalj, uz pažljivi nadzor zbog mogućih nuzefekata, osobito supresije centra za disanje.za nuspojave. Ambulantno treba dogovoriti
325 naputke i pitanja vezana za kraj života kod svih pacijenata sa IPF, posebno kod onih sa teškim fiziološkim stanjemima i komorbiditetima.
326
NESPECIFIČNA INTERSTICIJSKA ALNA PNEUMONIJA (NSIP)
Formatted: Font: (Default) Arial, 13 pt, Bold, Croatian (Croatia) Formatted: Font: (Default) Arial, 13 pt, Bold, Croatian (Croatia)
Pojam NSIP koristi se kao kliničko-radiološko-patološki (CRP) oblik IIP, tj. ne samo kao histološki obrazac s nizom različitih etiologija. Histopatološki, NSIP je oblik intersticijske pneumonije s uniformnom intersticijskom pogođenošću koju karakteriziraju različit e stupanj količine fibroze izmiješane s kroničnim upalnim stanicama, posebice limfocitima i plazma stanicama u intersticiju; ključne značajke NSIP su "vremenska uniformnost " zajedno sa "difuznim intersticijalnim fibrozirajućim procesom". Slučajevi se mogu podijeliti u staničnei NSIP s prevlasti upalnih promjena, mješoviti NSIP uz prisutnost upale i fibroze i fibrotični NSIP s pretežno fibroznim procesom. Postojala je snažna R raspravljano je a da li je idiopatski NSIP pravi klinički entitet i ili se idiopatski NSIP da li se može definirati kao CRP-integrirani oblik. U ovoj fazi, na temelju rezultata, smatra se da je u pitanju je definitivno idiopatski NSIP poseban klinički entitet. Idiopatska NSIP je poseban klinički entitet koji se pojavljuje uglavnom u sredovječnih žena koje nikada nisu pušile -pušači. Prognoza NSIP je vrlo dobra. Njegova učestalost čini se da je minimalna. Pojava kliničkih stanja povezanih s NSIP je mnogo veća (Tablica 6). Klinička obilježja bolesnika s NSIP nisu vrlo korisna u diferencijalnoj dijagnozi prema drugim IIPs. Tabela 6. Klinička stanja povezana sasocirana sa histološkim obrascem nespecifične intersticijske pneumonije (NSIP) Bez jasnog uzroka npr idiopatska NSIP Difuzne bolesti vezivnog tkiva Hipersenzitivni pneumonitis Pneumonitis indukovan lijekovima Infekcije Profesionalna oboljenja Imunodeficijencija indukovana HIV-om
Bolesnici s NSIP su u dobi oko 40 do 50 godina, 5-10 godina mlađi od bolesnika s IPF/UIP-om. Trajanje simptoma varira od nekoliko tjedana do više od godinu dana. Najčešći simptomi su: sporo progresivan nedostatak daha, neproduktivni kašalj,umor i mršavljenje. U manjeg broja pacijenata prisutna je i groznica, kožne erupcije i batičasti prsti. Fizikalni pregled otkriva prisutnost kasnog inspiratornog pucketanja, u gotovo svih bolesnika, te u manjoj mjeri cikove. škripanje (squek pojam koji nije prisutan u domaćoj literaturi) .Prognoza NSIP je bolja nego kod UIP. Rana retrospektivna istraživanja NSIP-a navode povoljnu prognozu, uz kratkoročne stope preživljavanja od 70-100 posto, ali podaci o dugoročnom preživljavanju nedostaju. Patogeneza NSIP je uglavnom nerazjašnjena, iako postoje neki podaci o mogućim mehanizmima. Nedavne studije navode razlike u profilima mreže citokina kod NSIP i UIP. Postoje neki dokazi da imunološki mehanizmi uključuju promjene T limfocita e i dendritičkih e stanicae koje mogu igrati važniju ulogu u nastanku i razvoju NSIP više nego UIP. Fibroblasti IPF bolesnika imaju stabilnu fenotipsku promjenu obilježenu povećanom sintezom profibrotičnog citokina TGFβ1, povećanom kontraktilnosti i povećanom proizvodnjomu kolagena, s druge strane fibroblasti kod NSIP bolesnika nemaju ta obilježja. Ova razlika može djelom biti razlog opsežnije fibroze u IPF.
Comment [S12]: Treba nam prijevod za sqeak ili eventualno da ostavimo anglosaksonski naziv.
327
Dijagnostički postupak uključuje laboratorijske testove, rtg analize, bronhoskopiju i kiruršku biopsiju pluća. Laboratorijski testovi su nespecifični, sedimentacija eritrocita i LDH često su povišeni. ećani. Restriktivne smetnje ventilacije su prisutne u više od 90 posto bolesnika, u manjeg broja pacijenata s blagim ograničenjem protoka zraka, te umanjen DLco u svih. Testovi plućne funkcije ne mogu diskriminirati NSIP od UIP. Na rentgenskom snimku pluća NSIP pokazuje bilateralne difuzne žarišne mrljaste alveolarne i intersticijske plućne infiltrate, češće u donjim plućnim zonama (slika 3a). HRCT karakteristike uključuju nalaz uzorka opacitacije po tipu zrnatog zamućenog stakla sa ili bez konsolidacije sa različitim stupnjem intersticijskih promjena. Saćaste promjena su rjeđa manje česte u NSIP u odnosu na UIP (što je osnovna značajka UIP). (Slika 3b) HRCT značajke su slične kod idiopatskog ili DBVT (difuzna bolest vezivnog tkiva) CTD - pridruženom NSIP-u. Značajno preklapanje HRCT obrazaca postoji između NSIP i UIP. Retrospektivna studija koja je istraživala promjene u nalazima kontrolnog CT skeniranja bolesnika s ne-specifičnom intersticijskom pneumonijom, te povezanost između prvog CT nalaza i smrtnost pokazala je da se promjene po tipu zrnatog zamućenog stakla smanjuju, a stupanj grubost fibroze i trakcijske bronhiektazije povećavaju na kontrolnim skenovima, međutim, u 78% slučajeva ukupni opseg parenhimatoznih abnormalnosti nije pokazivao promjenu ili se smanjio.
Comment [S13]: Nisam siguran kako bi preveli patchy – kao mrljaste, pečataste? Vaša sugestija. Comment [S14]: Koji termin da koristimjo brušeno, zamućeno ili mliječno staklo?
Slika 3a i 3b
Bolesnici s HRCT promjenama kompatibilnim s NSIP imali su bolje preživljavanje od onih s HRCT nalazom kompatibilnim s UIP ili alternativnim dijagnozama. Multivarijantnom analizom, stupanj grubost fibroze je neovisno povezana s prognozom. Istraživanja s ograničenim podacima pokazuju da je NSIP povezana s povišenim postotkomećanim limfocita tima i neutrofila ima u bronhoalveolarnom ispirku. Nije pokazana razlika u staničnim profilima između bolesnika s NSIP i onih s UIP, iako je dominacija T-suppresor stanica sugerira dijagnozustivna na NSIPa. Nije moguće razlikovati NSIP od drugih IIP pomoću transbronhalne biopsije pluća.
Comment [S15]: Neovisno ili samostalno? Vaša sugestija.
328 Kirurška biopsija je potrebna za pouzdanu dijagnozu u svim slučajevima IIP, osim onih koji pokazuju tipične značajke IPF. Ključne histološke značajke NSIP su "vremenska uniformnost" zajedno sa "difuznim intersticijskim fibrozirajućim procesom" i gotovo odsutnim fibroblastnim fokusima i nedostatkom obilježja IPF ili drugih intersticijskih pneumonija. Prisutnost fibroze na kirurškoj biopsiji pluća je povezana s lošijom prognozom. Petogodišnji mortalitet za NSIP fibrozu je 45%, starija dob i smanjen DLCO neovisno su povezani s povećanom smrtnošću. Standardna Tterapija NSIP nije općeprihvaćenaobjedinjena, a potrebne su dodatne randomizirane, kontrolirane studije. Inicijalna terapija bi trebala biti prednizon (60 mg dnevno, tijekom jednog mjeseca, 40 mg dva mjeseca) s postupnim smanjivanjem doze. Ako nema odgovora, azatioprin(2-3 mg / kg na dan) dodaje se tokom 6 mjeseci. U empirijskom liječenju uznapredovalihnaprednih, brzo progredirajućihsivnih dokazanih slučajeva NSIP ili sumnje na NSIP, koristi se brzodjelujući imunosupresant iv ciklofosfamid, koji se dobro podnosi, te je povezan s poboljšanjem ili stabilizacijom bolesti u većini slučajeva. Formatted: Font: 12 pt, Bold, Croatian (Croatia)
ORGANIZIRAJUĆA PNEUMONIJA Organizirajuća pneumonija (OP) ili bronhiolitisa obliterans organizirajuća pneumonija (BOOP) su sinonimi. Karakterističan patohistološki nalaz je granulirani pupoljci vezivnog tkiva tkivni čepovi u lumenu malih dišnih puteva koje se protezžu u alveolarne duktuse kanale i alveole. Brojna stanja i bolesti pokazuju identičnu histološki sliku (infekcije, lijekovi, okolišni agensi, bolesti vezivnog tkiva, itd.) (Tablica 7)., a kliničar pomoću kliničkih, radioloških i laboratorijskih nalaza utvrđuje konačnu dijagnozu. Eliminiranjem poznatih uzroka i stanja ovog sindroma dolazi se do dijagnoze kriptogene organizirane pneumonije (OP-COP). Tabela 7. Klinička stanja povezana sasocirana sa histološkim obrascem organizirajuće pneumonije (OP) Idiopatska OP Postinfektivna OP: - virusi (HIV, herpesvirus, virus influence) - bakterije ( nocardia asteroides, mycoplasma pnumoniae, leginella pneumophilia, chlamydia pneumoniae) - paraziti (plasmodium vivax) - gljivice (aspergillus, pneumocystis carinii) Difuzna bolest vezivnog tkiva: - sistemna skleroza, polimiozitis/dermatomiozitis, reumatoidni artritis, Sjorgenov sindrom, sistemni eritematozni lupus, polimyalgia rheumatica, Behçetova bolest, miješana krioglobulinemija Lijekovi (amiodaron, beta-blokatori, bleomycin, cyclophosphamid, nitrofurantoin) Inhaliranje isparenja (tekstilne boje, diacetyl, požari u domaćinstvu, sredstva za čišćenje koja sadrže benzalkonium, zlatna prašina, nanočestice titanium dioxida) Graft koštane srži, transplantacija pluća i jetre Zračenje ( karcinom dojke) Različita stanja - tiroidna bolest, ulcerozni kolitis, Kronova bolest, neoplazme, mijeloproliferativni poremećaji
Formatted: Font: (Default) Arial, 13 pt, Bold, Croatian (Croatia) Formatted: Font: 12 pt, Bold, Croatian (Croatia)
329
Kriptogena OP je klinički entitet koji se prepoznaje u tipičnim slučajevima plućnog infiltrata praćenog febrilnošću od nekoliko tjedana trajanja, koji ne jenjava na tipičnu terapiju antibioticima. Pogađa muškarce i žene podjednako, najčešće između 50 i 60 godina. Obično su prisutni blaga groznica, neproduktivni izvodni kašalj, znojenje, anoreksija, umor, gubitak težine i blaga dispneja. Simptomi su rijetko teški, kod nekih pacijentata može se razvitidođe do akutnog respiratornog zatajenja čak sa fatalnim ishodom. Patogeneza OP nije u potpunosti razjašnjena. Histološki obrazac OP-a rezultat je nespecifične reakcije koja je rezultat oštećenja alveola s intraalveolarnim istjecanjem proteina plazme, posebno faktora koagulacije, koji dalje prolaze proces intraalveolarne organizacije. Prvi korak je sastoji se od akutna e ozljeda e alveolarnog epitela , s nekrozom i ogoljavanjem denudacijom stanica od bazalne lamine. Organizacija počinje s formiranjem unutar alveolarnih fibrinoidnih upalnih nakupina bogatih m faktorima koagulacije i dodatnom intraalveolarnom migracijom intersticijskih fibroblasta kroz pukotine praznine u ozlijeđenoj bazalnoj lamini. Proliferirajući fibroblasti koloniziraju fibrinske niti . Oni prolaze fenotipsku i modulaciju u miofibroblaste i organiziraju u fibroinflamatorne pupoljke ve s taloženjem rahlog vezivnog matriksa bogatog fibronektinom i kolagenom III . Pupoljci vi postaju sve više fibrotični s koncentričnim slojevima miofibroblasta i vezivnog tkiva, čime nastaje tipičan izgled intraalveolarnih pupoljaka. va. Dijagnoza počiva na tipičnoj anamnezi, rentgenskom nalazu i patohistološkoj analizi. Laboratorijski testovi su nespecifični, povišeni su neutrofili u krvi, sedimentacija eritrocita (čak iznad 100mm/prvi sat) i C-reaktivni protein. Testovi plućnih funkcija pokazuju blage smetnje ventilacije restriktivnog tipa, bez opstrukcije. Smanjen DLco i blaga hipoksija su česte. Radiogram prsnog koša u tipičnog bolesnika s OP pokazuje bilateralnu, bibazilarnu, perifernu, a ponekad i migracijski u alveolarni u uzorak. šaru (slika 4a), ali bolesnici s difuznim OP pokazuju multiple alveolarne retikularne infiltrate. HRCT skeniranje otkriva konsolidaciju i zasjenjenja tipa zrnatog zamućenog stakla, a njihova veličina može varirati od nekoliko centimetara do cijelog režnja s vazdušnim bronhogramom (slika 4b). Obrnuti halo znak (RHS) često se vidi na CT-u i čini se da je faza u kliničkom tijeku COP, a koristan je za dijagnosticiranje COP.
330
Slika 4a i 4b
Broncholaveolarnom lavažom diferencijalni broj stanica pokazuje umjereni porast limfocita, neutrofila i eozinofila, odnosno mješoviti alveolitis, sa smanjenim CD4/CD8 omjerom. Pjenasti makrofazi su često prisutni. Obično se uzorak za patohistološku analizu obezbjedi transbronhalnom biopsijom pluća, ali ponekad je potrebna VAT ili kirurška biopsija. Trenutno preporučeno liječenje OP-a je kortikosteroidima. Postoje sporadična izvješća spontanog oporavka nakon liječenja makrolidima. Neki autori predlažu visoke početne doze (1mg/kg/day), ali većina protokola koriste niže doze kortikosteroida, odnosno 0,75 mg / kg / dan prednizona. Terapija kortikosteroidima,uzrokuje potpuni nestanak plućnih infiltrata u 65% do 85% slučajeva, ali relapsi su česti pogotovo nakon prestanka terapije kortikosteroidima. Relaps se treba liječiti kortikosteroidima barem jednu godinu. Dodatno liječenje sa azatioprinom ili ciklofosfamidom može se pokušati uz steroide u kritično bolesnih pacijenata. Moguće je da makrolidi djeluju kao anti-upalni agensi u bolesnika s COPu koji su rezistentni na kortikosteroide.Terapija sekundarnog BOOP je manje učinkovita. Prognoza OP je općenito dobra.
INTERSTICIJSKA BOLEST PLUĆA POVEZANA SAASOCIRANA SA RESPIRATORNIM BRONHIOLITISOM I DESKVAMATIVNA INTERSTICIJSKA PNEUMONIJA Intersticijska bolest udružena sa respiratornim bronhiolitisom (RB-ILD) i deskvamativna intersticijska pneumonija smatraju se kontinuumom bolesti indukovane pušenjem. Još jedna
Formatted: Font: (Default) Arial, 13 pt, Bold, Croatian (Croatia) Formatted: Font: (Default) Arial, 13 pt, Bold, Croatian (Croatia) Formatted: Font: 12 pt, Bold, Croatian (Croatia)
331 od stanja povezanih sa pušenjem je respiratorni bronhiolitis (RB) a obično se nađe kod asimptomatskih pušača i ponekad kod bivših pušača. Karakterističan patohistološki nalaz u RB-ILD je akumulacija alveolarnih makrofaga unutar respiratornih bronhiola i okolnim alveolama. Makrofazi sadrže svijetlo smeđe, sitno zrnate pigmentacije zbog nakupljanja sastojaka dima. Prisutna je kronična upala susjednih bronhiolarnih i alveolarnih zidova. Tipične patohistološke značajke DIP su difuzna alveolarna septalna zadebljanja, hiperplazija pneumocita tipa II i intenzivno nakupljanje makrofaga u alveolama. Distribucija makrofaga, teži da bude difuzna prije nego bronchiolocentrična kao što se vidi u RB-ILD. Kliničke odlike RB-ILD i DIP su vrlo slične. Sporo progresivna dispneja u naporu i ne produktivni kašalj su česti simptomi. Mogu se javiti kasni inspiratorni pukoti nad bazama pluća. U većini slučajeva ove bolesti su benigne; povremeno, prevlada opsežna fibroza. Ova oboljenja su snažno povezana s pušenjem cigareta, osim nekoliko sporadičnih slučajeva DIP u nepušača. Ravnoteža antiproteaza-proteaza i antioksidansa-oksidansa igra ulogu u ILD. Plućni fibroblasti otpuštaju neutrofilne i monocitne kemotaktične čimbenike u odgovoru na dim. Plućni fibroblasti moduliraju regurgitaciju upalnih stanica u plućima. Osim toga, epitelne i endotelne stanice doprinose pojačanju upalne plućne ozljede. Dijagnostički postupak uključuje testiranje plućne funkcije, rendgenski snimak bronhoskopiju s bronhoalveolarnom lavažom. Ispitivanje funkcije pluća često pokazuj smetnje ventilacije restriktivnog ili mješovitog tipa.Najčešći poremećaj plućne funkcije, je smanjen kapacitet difuzije ugljikovog monoksida (DLco). Teško funkcionalno oštećenje, a posebno smanjen DLco može se pripisati koegzistentnom emfizemu. U bolesnika s DIP otkrivaju se samo smetnje ventilacije restriktivnog tipa sa smanjenim DLco. Teška hipoksija očituje se u uznapredovanom stadiju bolesti. U RB-ILD bolesnika HRCT skeniranje pokazuje parenhimatozne i, centrilobularne, loše definirane mikronodule i zasjenjenja tipa zrnatog zamućenog stakla, koji prevladavaju u gornjim režnjevima pluća, te debelih stijenki bronha, često uz istodobni centrilobularni emfizem i zarobljavanja državanje zraka pri izdahu. Bilateralna, simetrična i pretežno bazalna zasjenjenja tipa zrnatog zamućenog stakla je HRCT značajka DIP-a, iako se može gu naći nepravilan reatikularan uzorakprimijetiti i nepravilne linearne opacitacije i ciste. ični prostori. Bronhoalveolarni lavat stanica u RB-ILD otkriva dominaciju smeđe-pigmentiranih makrofaga s blagim porastom neutrofila. S druge strane, u DIP je povećan broj limfocita, neutrofila, ponegdje i eozinofila. Transbronhalna biopsija pluća nije korisna u dijagnostici ove bolesti. U pušača kombinacija tipičnog HRCT nalaza, nalaza testova plućne funkcije, bronhoalveolarni lavat mogu biti temelj dopustiti dijagnoze u ove bolesti i bez kirurške biopsije pluća. Ako postoji bilo kakva sumnja onda treba napraviti kiruršku biopsiju pluća. Prestanak pušenja potiče spontanu regresiju ovih bolesti . T tako da treba izbjeći započinjanje farmakoterapije. Terapija kortikosteroidima pokazuje skroman benefit u bolesnika sa DIP-u, ali ne i RB-ILD.
332
333
AKUTNA INTERSTICIJSKA PNEUMONIJA U 1935, Hamman i Rich izvijestili su o četiri slučaja rapidno progresivne plućne fibroze s identičnim histološkim obrascem. Danas se akutna intersticijska pneumonija (AIP) definira kao brzo progresivni, te histološki zaseban oblik intersticijske pneumonije. Patološki uzorak pokazuje organizirajući oblik difuznog alveolarnog oštećenja (DAD) koji se može naći i u ARDS i drugim akutnim intersticijskim pneumonijama poznatog uzroka (Tablica 8). Termin AIP rezerviran je za slučajeve nepoznatog uzroka. Tabela 8. Klinička stanja povezana s asocirana sa obrascem difuznog alveolarnog oštećenja (DAD) Idiopatski : akutna intersticijska pnumonija (AIP) Akutni hipersenzitivni pneumonitis Akutna eozinofilna pneumonija ARDS Akutna egzacerbacija idiopatske plućne fibroze (AE-IPF) Bolesti vezivnog tkiva: Dermatomiozitis/polimiozitis, miješana bolest vezivnog tkiva, mikroskopski poliangitis, reumatoidni artritis, sistemni eritematozni lupus, sistemna skleroza, antisintetaza sindrom Difuzno alveolarno krvarenje Vaskulitis Ljekovima inducirana bolest pluća: amiodaron, bleomicin, busulfan, carmustin, crack kokain, nitrofurantoin Infekcije : Vanbolničke Ppneumonija stečena u zajednici, Pneumocistis jiroveci, Legionella pneumophillia, Mycoplasma pneumoniae, virusi Inhalacije i toksini: Klor, azotni dioksid, toksičnost kisika, fosfogen, paraquat Kardiogeni edem pluća
Patohistološki hijaline membrane su znak rane (eksudativne) faze DAD. Njihova prisutnost je korisna u razlikovanju DAD od drugih IIP. Biopsija pluća obično prikazuje raširenu ozljedu s vremeski jedinstvenim izgledom, alveolarnim septalnim zadebljanjem i alveolarnom organizacijom. U kasnoj fazi (organiziranja) dolazi do labave organizirajuće fibroze u alveolarnim pregradama uz hiperplaziju pneumocita tipa II. AIP često počinje kao bolest slična gripi, u bolesnika širokog starosnog raspona (prosjeka 50 godina). Oba spola su jednako pogođena. Početni simptomi su mijalgija, glavobolja, grlobolja, kašalj, groznica i dispneja. Tipični znakovi su tahipneja, tahikardija, kasni inspiratorni pukoti, a povremeno i piskanje. vizing. Većina pacijenata razvije hipoksemiju i respiratorno zatajenje, zahtijevajući mehaničku ventilaciju. Zanimljivo, većina pacijenata su u dobrom zdravlju kad se pojavi AIP. Pojava bolesti nije povezana sa bilo kojom poznatom bolesti dišnog sustava. Klinički tijek je progresivan, a manji broj bolesnika se oporavi u potpunosti. Patogeneza AIP je djelomično razriješena. Početno alveolarno epitelno oštećenje stanica uzrokovano je jednim naglim inzultom. događajem. Otpuštaju se upalni medijatori (TNF-α, interleukin 1β, i drugi). Neutrofili migriraju u alveolarne prostore. Preko oštećenih alveolarnih epitelnih barijera dolazi do eksudacije proteina u alveolarni prostor što vodi do
Formatted: Font: (Default) Arial, 13 pt, Bold, Croatian (Croatia) Formatted: Font: 12 pt, Bold, Croatian (Croatia)
334 formiranja hijalinih membrana. Hijalina membrana funkcioniše kao okvir za migraciju fibroblasta i miofibroblasta i upalnih stanica.Rezultat je značajno povećanje plućnog kolagena, sa proširenjem intersticijalnih prostora što dovodi do obliteracije alveola. vazdušnih sakusa. Dijagnostički postupak sastoji se od rentgenskog snimka, ispitivanja plućnih funkcija i biopsije. Rentgenski snimak pokazuje difuzna, nejednaka, bilateralna alveolarna zasjenjenja sa pošteđenim kostofreničnim uglovima. Najčešći HRCT nalaz rano u tijeku AIP je uzorak zrnatog stakla su opacitacije tipa zamućenog stakla sa vazdušnim bronhogramom, a kasnije u tijeku bolesti bronhiektazije, cistične promjene i retikulacija sa arhitektonskim narušavanjem. Distribucija uzorka zrnatog stakla je opacitacija tipa zamućenog stakla je difuzna, bilateralna, sa fokalnim područjima lobula, koja su pošteđena što daje izgled geografske karte. Često se vidi konsolidacija. Bronhoalveolarnia lavaža je korisna u tan da se isključivanju alveolarnog krvarenje, hipersenzitivni pneumonitis, eozinofilna pneumonija te kao izvor adekvatnih uzoraka za mikrobiološku analizu. Obično se N neutrofilni alveolitis nalazi uz je obično povezan s raštrkaneim atipične im pneumocite ima tip II u nakupinama i sa amorfnim ektracelularnim staničnim materijalom (ostaci hijalinih membrana). Neophodni su ostali testovi, pogotovo serološki testovi s ciljem isključenja u plućnog vaskulitisa i bolesti vezivnog tkiva. Točna dijagnoza je obavezna, jer neke od bolesti koje se razmatraju u diferencijalnoj dijagnozi potrebno je liječiti agresivno s imunosupresivnim lijekovima. Kirurška biopsija pluća je postupak koji bi trebalo pažljivo razmotriti jer su ovi bolesnici, osobito ako zahtijevaju mehaničku ventilaciju pod velikim rizikom od razvoja ozbiljnih komplikacija. Ne postoji učinkovita terapija za pacijente s AIP. U praksi infekciju, čak i sa neuobičajenim uzročnim mikroorganizmom, treba liječiti. Većina bolesnika prima parenteralno metilpredinzolon u visokim dozama (2 mg / kg / dan u podijeljenim dozama) nekoliko dana, a potom prelaze na oralne preparate. Postoje izvješća o sporadičnim slučajevima učinkovite terapije imunosupresivnim lijekovima. Često je potrebna suplementacija s kisikom, kao i skrb u JIL, često s mehaničkom ventilacijom. Prognoza je loša, s ukupnim mortalitetom oko 50 posto.
LIMFOIDNA INTERSTICIJSKA PNEUMONIJA Limfoidna intersticijska pneumonija (LIP) predstavlja difuznu bolest plućnog parenhima po tipu reaktivne plućne limfoidne hiperplazije. Termin su skovali Liebow i Carrington 1969 godine. Kasnije se mislilo da LIP predstavlja pre-neoplastično stanje koje često napreduje do limfoma, te je isključena iz grupe IIP. Nedavno imunohistokemijske i molekularne analize pokazale su da iako je se maligna pretvorba može dogoditi, takav razvoj je iznimno rijedak.
Formatted: Font: (Default) Arial, 13 pt, Bold, Croatian (Croatia) Formatted: Default Paragraph Font, Font: (Default) Calibri, 12 pt, Not Bold, Bosnian (Latin)
335 Patohistološki LIP se odlikuje gustim intersticijskim limfoidnim infiltriratom sa sporadičnom promjenjivimm peribronhalnom im zahvaćenošču. sudjelovanjem. Infiltrati se uglavnom sastoje od T limfocitia, plazma stanica i makrofaga. Alveolarne pregrade su intenzivno infiltrirane. Često su prisutni limfoidni folikuli, uključujući folikule s germinalnim centrima. Većina bolesnika s LIP su žene s prosječnom dobi od 50-ak godina. Respiratorni simptomi uključuju dispneju, suhi kašalj i bol u prsima. Hemoptiza je rijetkost. Noćno znojenje, groznica i gubitak težine su rijetki. Auskultacijom pluća otkrivaju se bilateralni, obično bibazilarni pukoti. Izvanplućne limfatične manifestacije nisu obilježje LIP. Uzrok idiopatske LIP nije poznat.Spektar stečenih benignih difuznih proliferacija u BALT-u (limfoidno tkivo povezano asocirano sa bronhaima) uključuje folikularni bronhitis / bronhiolitis, difuznu limfoidnu hiperplaziju i LIP. Uzrok idiopatske LIP nije poznat, histološki obrazac LIP-a se nalazi u brojnim autoimunim bolestima i virusnim infekcijama, te se smatra da predstavljaju nespecifičnu reakciju na različite podražaje u jedinstveno osjetljivih domaćina. Dijagnostički postupak uključuje laboratorijske analize, rentgenski snimak i bronhoskopiju. Gotovo 80% bolesnika s LIP-om imaju serumsku disproteinemiju i poliklonalnu hipergamaglobulinemiju, i rjeđe, hipogamaglobulinemiju. Rentgenski snimak pokazuje bazilarne retikularne ili retikulonodularne infiltrate sa ili bez saća. ste strukture. HRCT skenovi prikazuju područja zrnatog stakla opacitacija tipa zamućenog stakla i slabo definirane centrilobularne nodule. Mogu se naći i subpleuralni noduli, zadebljanje bronhovaskularnih snopova i septalna zadebljanja. Potrebna je kirurška biopsija pluća. Bronhoalveolarni lavaža je korisna jer obično pokazuje limfocitni alveolitis visokog intenziteta s porastom u ukupnom broju CD3 pozitivnih T limfocita i lagani porast poliklonskih CD20-pozitivnih B-stanica u tipičnim slučajevima. Kada je histološka dijagnoza LIP postavljena, potrebno je tragati za poznatim uzrokom.Dijagnoza LIP je dijagnoza isključenja. Trenutno referentno liječenje LIP-a su kortikosteroidi, sa ili bez imunosupresivnih lijekova. Neki pacijenti dobro reagiraju, drugi ostaju relativno stabilni godinama dok ostali propadaju i umiru od plućne fibroze.
336
LITERATURA 1.ATS/ERS International multidisciplinary consensus classification of the idiopathic interstitial pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002;165:277-304. 2.Katzenstein AL. Katzenstein and Askin's surgical pathology of non-neoplastic disease. Philadelphia: W.B.Saunders 1997. 3. Verschakelen J.A. The role of high-resolution computed tomography in the work up of interstitial lung disease. Curr Opin Pulm Med 2010:16:503–510. 4. Ganesh Raghu, et al. An official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement:Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-based Guidelines for Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 2011; 183:788-824. 5. American Thoracic Society& European Respiratory Society. Idiopathic pulmonary fibrosis: diagnosis and treatment: international consensus statement. Am J Respir Crit Care Med 2000;161:646–664. 6. Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet 2011;377:1760-1769. 7. Drent M, du Bois RM, Poletti V. Recent advances in the diagnosis and management of nonspecific interstitial pneumonia. Curr Opin Pulm Med 2003;9(5):411-417. 8. Akira M, Inoue Y, Arai T, Okuma T, Kawata Y : Long-term follow-up high-resolution CT findings in non-specific interstitial pneumonia.Thorax. 2011 Jan;66(1):61-5. 9. Corte TJ, Ellis R, Renzoni EA, Hansell DM, Nicholson AG, du Bois RM, Wells AU. Use of intravenous cyclophosphamide in known or suspected, advanced non-specific interstitial pneumonia.Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2009 Jul;26(2):132-8. 10. Travis WD, Hunninghake G, King TE Jr, Lynch DA, Colby TV, Galvin JR, Brown KK, Chung MP, Cordier JF, du Bois RM, Flaherty KR, Franks TJ, Hansell DM, Hartman TE, Kazerooni EA, Kim DS, Kitaichi M, Koyama T, Martinez FJ, Nagai S, Midthun DE, Müller NL, Nicholson AG, Raghu G, Selman M, Wells A. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: report of an American Thoracic Society project. Am J Respir Crit Care Med. 2008 Jun 15;177(12):1338-47. 11. www.pneumotox.com 12. Cordier JF. Cryptogenic organizing pneumonia. Clin Chest Med 2004; 25:727-738. 13. Poletti V, Cazzato S, Minicuci N. The diagnostic value of bronchoalveolar lavage and transbronchial lung biopsy in cryptogenic organizing pneumonia . Eur Respir J 1996;9:2513-6. 15. Lazor R, Vandevenne A, Pelletier A, Leclerc P, Court-Fortune I, Cordier JF. Cryptogenic organizing pneumonia. Characteristics of relapses in a series of 48 patients Am J Respir Crit Care Med 2000;162:571-77. 16. Inoue Y, Yoshimura N, Shimada H, Saito H, Shimizu K, Kurata K, Kobayashi A, Yamazaki K, Jin Y, Inase N. Clinical features of reversed halo sign in cryptogenic organizing pneumonia. Nihon Kokyuki Gakkai Zasshi. 2011 Feb;49(2):75-80. 17. Chang WJ, Lee EJ, Lee SY, In KH, Kim CH, Kim HK, Park S. Successful salvage treatment of steroid-refractory bronchiolar COP with low-dose macrolides. Pathol Int. 2012 Feb;62(2):144-8. 18. Ryu JH, Myeres JL, Capizzi SA, et al. Desquamative interstitial pneumonia and respiratory bronchiolitis-associated interstitial lung disease. Chest 2005;127:178-184. 19. Attili AK, Kazerooni EA, Gross BH, Flaherty KR, Myers JL, Martinez FJ. Smoking-related interstitial lung disease: radiologic-clinical-pathologic correlation. Radiographics. 2008;28(5):1383-96.
337 20. Vourlekis JS. Acute interstitial pneumonia.Clin Chest Med 2004;25:739-747. 21. Swigris JJ, Berry GJ, Raffin TA, Kuschner WG. Lymphoid interstitial pneumonia: A narrative review. CHEST 2002;122:2150-2164.
338
HIPERSENZITIVNI PNEUMONITIS (Popović-Grle Sanja)
Definicija: hipersenzitivni pneumonitis (HP), raniji naziv ekstrinzički alergijski alveolitis, je plućna bolest uzrokovana udisanjem čestica organskog porijekla u prethodno senzibiliziranih osoba. Epidemiologija: najčešće su izloženi farmeri, ali i neki drugi radnici (drvna, prehrambena, duhanska i kemijska industrija). Točni podaci nisu poznati, ali smatra se da će 2-20% izloženih osoba razviti hipersenzitivni pneumonitis. Među farmerima najčešće se spominje podatak o 5% koji razviju hipersenzitivni pneumonitis, dok su među hobistima osobito ugroženi uzgajivači ptica, oboljeva oko 8% ukupne populacije uzgajivača ptica. Noviji podaci ukazuju da hiperesenzitivni pneumonitis zauzima 0.24% od svih profesionalnih bolesti, najčešće u poljoprivrednika (69%), a znatno manje u industriji slada (malt) (10%) i u kemijskoj industriji (9%). Patofiziologija: Ponavljano udisanje organskih čestica ili nisko molekularnih kemikalija, ovisno o genskoj i imunofenotipskoj predispoziciji organizma, započinje reakciju preosjetljivosti pluća. Razvija se imunonološka reakciju tipa III i tipa IV, koje su posredovane imunokompleksima i limfocitima TH1. U alveolarnoj stijenki nastaje zadebljanje, infiltracija stanica, te stvaranje epiteloidnih granuloma bez kazeozne nekroze. Često je prisutan bronhiolitis, intersticijska infiltracija i organizirajuća pneumonija. Postoje akutni oblici, u kojih nastaje brza reakcija nakon inhalacije sitnih organskih čestica. Akutni su oblici često revervzibilni ukoliko ekspozicija prestane. Kronični oblici većinom postaju ireverzibilni, te prelaze u plućnu fibrozu. Obdukcije su pokazale obrazac koji imitira uobičajenu intersticijsku pneumoniju i difuzno oštećenja alveola (diffuse alveolar damage).
339 Tablica 1. Uzročnici hipersenzitivnog pneumonitisa I njihovi potencijalni izvori. Mikrobiološki Izvori uzročnika uzročnici Bakterije
Termofilne aktinomicete: Termoactinomyces vulgaris, Micropolyspora faeni (vlažno žito, bagasa, kompost, prostori za uzgoj gljiva, voda u klima uređajima I ovlaživačima), Bacillus subtilis, Klebsiella, netuberkulozne mikobakterije
Gljivice
Aspergillus clavatus (pljesnjivi ječam), Penicillium (plijesan vlažnih mračnih prostora), Cladosporium (plijesan na stropovima), Trichosporon cutaneum (kućna prašina ljetnih kuća-Japan)
Životinjski produkti
Ptice (proteini na ptičjem perju I njihove izlučevine), riblje brašno, mokraća štakora, mekušci školjaka, žižak iz brašna, ličinke svilca
Kemijski agensi
Toluen diizocijanati (u bojama), anhidridna kiselina, piretrum, Pauli-jev reagens (natrijev diazobenzen sulfat)
DIJAGNOZA Klinička slika: Zajedno, istodobno, prisutni su respiratorni i opći simptomi - kašalj i dispneja, s povišenom temperaturom, zimicom, adinamijom, mialgijom, glavoboljom. Akutni oblik nastaje 4-8 sati nakon ekspozicije senzibiliziranim česticama. U fizikalnom statusu uočava se febrilno stanje, a auskultacijski na plućima prisutne su krepitacije. Slijedeći dan, ili najkasnije za 3 dana, tjelesna temperatura se normalizira, a kašalj i zaduha traju još koji dan i nestaju spontano. Ova se stanja često krivo protumače kao upala pluća i nepotrebno liječe antibioticima. Situacije se ponavljaju uvijek nakon inhalacije čestica na koje postoji preosjetljivost. U kroničnom obiliku prisutan je suhi kašalj i dispneja u naporu, koja se pogoršava. U težim slučajevima postoji kronično plućno srce (cor pulmonale), respiracijska insuficijencija. U fizikalnom statusu mogu se uočiti batićasti prsti, cijanoza, te sistemski učinci kao gubitak na težini, a auskultacijski na plućima prisutne su krepitacije. Dijagnostičke pretrage: dijagnoza se postavlja na temelju kombinacije detaljne anamneze o izloženosti mogućim uzročnicima, tipične kliničke slike, te radioloških (HRCT) I funkcijskih pretraga. Klinički najvažnji podaci za dijagnozu akutnog hipersenzitivnog pneumonitisa su anamneza o poznatim tegobama koje se javljaju 4-8 sati nakon izlaganja inkriminiranom agensu te ponovna pojava tegoba nakon inhaliranja tih čestica (tablica 2.), uz auskultacijski nalaz krepitacija na plućima. U kroničnim oblicima povezanost izlaganja I tegoba nije tako očigledna. Radiološki u akutnom obliku HP: difuzni mali nodozni infiltrati (1-3 mm) na plućima, uz uzorak mlječnog stakla, iako oko 20% osoba ima uredan nalaz CT pluća. U dijelovima pluća gdje su zahvaćeni bronhioli može se vidjeti uzorak zadržavanja zraka (air trapping). U kroničnom obliku HP vidi se retikularni intersticijski uzorak u gornjim i srednjim plućnim poljima, također centrilubularni nodusi i znakovi air trappinga. Funkcijski spirometrija većinom pokazuje restriktivni poremećaj ventilacije, iako su moguće I opstruktivne smetnje ventilacije, ali bez pozitivnog bronhodilatacijskog testa salbutamolom.
340 Difuzijski kapacitet pluća za ugljični monoksid snižen je već u ranoj fazi, dok se u plinskoj analizi arterijske krvi može uočiti hipoksemija u mirovanju ili u opterećenju. Laboratorijski Glavnu značajku bolesti predstavljaju pozitivni IgG imunoprecipitini najčešće na više antigena, no postoje situacije hipersenzitivnog pneumonitisa gdje serumski precipitini nisu prisutni. Pozitivni serumski precipitini ne znače automatski i dijagnozu hipersenzitivnog pneumonitisa, mogu se naći I u osoba izloženih inhaliranju organskih čestica bez znakova bolesti, dominantno u uzgajivača ptica, gdje čak 50% asimptomatskih uzgajivača ima pozitivne precipitine. Nakon prestanka ekspozicije uzročnicima HP, razina serumskih precipitina pada. U akutnom obliku prisutna je često neutrofilija (eozinofilije nema), uz povišene parametre akutne upale. U nalazu bronhoalveolarnog lavata (BAL) dobivenog tijekom fiberoptičke bronhoskopije mogu se identificirati protutijela I limfocitoza (>40% limfocita). U histološkom nalazu transbronhalne biopsije ili otvorene biopsije pluća u akutnoj fazi nalaze se alveolarni i intersticijski infiltrati, koji sadrže plazma-stanice i limfocite, ponekad neutrofile. U kroničnom obliku dominira limfocitni intesticijski pneumonitis sa stvaranjem granuloma, te obliterirajući bronhiolitis i plućna fibroza. Diferencijalna dijagnoza: pneumonija (atipična ili idiopatska intersticijska pneumonija), sarkoidoza, intersticijske plućne bolesti druge etiologije, vaskulitisi, limfomi, profesionalna astma (uzrokovana izocijanatima), bolest pluća uzrokovana lijekovima (pesticidi), inhalacija toksičnih plinova (osobito dušičnog dioksida u silosima), mikobakterijske I gljivične infekcije. Komplikacije: plućna fibroza, kronično plućno srce (cor pulmonale) Liječenje: prestanak izloženosti agensima, u praksi teško ostvariv, pa se pokušavaju provesti mjere smanjenja ekspozicije, kao što je sušenje sijena prije pohrane, kvalitetne maske ili ventilacija poljoprivrednih prostora. Ukoliko su tegobe izražene, u početnoj fazi, prije nastanka fibroze, može se provesti liječnje oralnim steroidima (1 mg/kg tjelesne mase) kroz mjesec dana, uz postupno smanjivanje doze. Liječenje se provodi do prestanka tegoba, ili do poboljšanja testova plućne funkcije. Prognoza: prognoza je dobra, ukoliko se može izbjeći dalji kontakt s inkriminiranim agensima. Često se hipersenzitivni pneuonitis ne ponaša prema očeklivanom obrascu, jer ponavljane epizode izlaganja ne moraju dovesti do plućne fibroze, a kronični oblici pojave se bez jasne akutne epizode. U rijetkim slučajevima javlja se teška fibroza pluća i respiracijska insuficijencija, koja završava letalno. Literatura: 1. Fenzlova Z, Pelclova D, Urban P, Navratil T, Klusackova P, Lebedova J. Occupational
hypersensitivity pneumonitis reported to the Czeck National Registry od occupational diseases in the period of 1992-2005. Ind health 2009;47(4):443-8. 2. Tekavec-Trkanjec J. Hipersenzitivni pneumonitis. U: Peroš-Golubičić T, ur. Sarkoidoza/bolesti plućnog intersticija. Medicinska naklada, Zagreb, 2005. 3. Chapman S, Robinson G, Stradling J, West S. Oxford Handbook of Respiratory Medicine, 1st Ed. Oxford University Press, 2005. Hypersensitivity pneumonitis, p. 458-62.
341 4. Takemura T, Akashi T, Ohtani Y, Inase N, Yoshizawa N. Pathology of hypersensitivity
pneumonitis. Curr Opin Pulm Med 2008; 14(5):440-54. 5. Metzger F, Haccuria A, Reboux G, Nolard N, Dalphin JC, De Vuyst P. Hypersensitivity
pneumonitis due to molds in a saxophone player. Chest 2010;138(3):724-6.
342
PLUĆNI EOZINOFILNI INFILTRATI ETIOLOGIJE (Miše Kornelija) Plućni eozinofilni iniltrati (PEI) su heterogena skupina različitih plućnih bolesti kojima je zajednčko obilježje nakupljanje eozinofila u plućnom tkivu a ponekad i u perifernoj krvi. Pojavu nakupljanja eozinofila u plućnom intersticiju po prvi put je opisao Loffler 1932. godine. Detaljnije opise eozinofilnih plućnih infiltrata daju Liebow i Carrington 1969. god. nakon dataljnijih patohistoloških pregleda bioptata dobivenih otvorenom plućnom biopsijom. Prekomjerno nakupljanje eozinofila u alveolarnim prostorima i intersticiju prati nakupljanje makrofaga, limfocita, neutrofila, plazma stanica, a u manjem broju i drugih upalnih stanica.5 Ovim promjenama u plućima najvjerojatnije prethodi neka neprepoznata ozljeda lokalno u plućima ili sustavni reakcija na nepoznati alergen u organizamu koji potiče prekomjerno stvaranje eozinofila i nakupljanje u plućnom tkivu. Eozinofili nisu „dobre“ stanice, što više, loše su i nepoželjne su u većem broju. Zadnjih desetak godina izuzetno je poboljšano pozanavanje biologije i svojstava eozinofila, a jedno od važnijih saznanja je da su eozinofili pod kontrolom T-pomagačkih limfocita. Eozinofili luče mnoge citokine, toksične kisikove radikale, metabolite arahidonske kiseline i lipidne medijatore. Kada se izluči dovoljna količina navedenih tvari dolazi do ozljede pluća. nakupljanjem Elektronskim mikroskopom mogu se detaljnije i odvojeno analizirati eozinofili iz krvi i iz pluća. «Plućni» eozinofili su veći i osjtljiviji od eozinofila u perifernoj krvi, nose CD69 receptor. Slobodna eozinofilna zrnca mogu se naći na bazalnoj membrani alveola i u alveolarnim makrofazima zajedno s Charcot-Leyden kristalima. U bronhoalveolarnom ispirku (BAL) nađu se i visoke vrijednosti eozinofilnog kationskog proteina (ECP), imunoglobulina IgG, IgE, interleukina: IL-5, IL-1, IL-2, IL-6, tumorskog nekrotizirajućeg faktora (TNF), prostaglandin PGE2. Vrijednosti PGE2 u BAL–u visoko koleriraju s aktivnošću bolesti. Podijela PEI je različita, a jedno od inih je prikazana u Tablici 1. PODJELA PEI NEPOZNATOG UZROKA - Lofflerov sindrom - Kronična eozinofilna pnuemonija - Akutna eozinofilna pneumonija - Alergijska granulomatoza Churg-Strauss s angiitisom - Hipereozinofilni sindrom
KLINIČKA SLIKA I DIJAGNOSTIKA U oboljelih od EPI prevladava suhi kašalj, zaduha, vrućica, preznojavanje, gubitak tjelesne težine. Većina bolesnika u anamnezi ima alergijski rinitis i/ili astmu. Pri kliničkom pregledu nađe se zaduha s ubrzanim disanjem, bljedoća kože i sluznica. Auskultacijom pluća se čuju krepitacije pri kraju udisaja, a ponekad i bronhalni šumovi u izdisaju. Sedimentacija eritrocita (SE) je jako ubrzana, a u perifernoj krvi nađe se eozinofilija iznad
343 10%, te ponekad trombocitoza. Vrijednosti ukupnog IgE (Prist IgE), C-reaktivnog proteina (CRP), eozinofilnog kationskog proteina (ECP), reumatoidnog faktor (RF) su često povišene, kod eozinofilnih granulomatoza s vaskulitisom nađu se pozitivana antinuklearna citoplazmatska protutijela (ANCA). Na radiološkoj snimci pluća (RDG) vide se zasjenjenja alveolarno-intersticijskog tipa, često migriraju i mijenjaju oblik. Ponekad mogu i spontano nestati. Na snimci prsišta napravljenoj kompjutoriziranom tomografijom s visokom rezolucijom (HRCT) nađu se konsolidacije perifernih zračnih putova, subpleuralna zasjenejnja po tipu «mliječnog stakla», a čak u 50% slučajeva nađu se uvečani limfni čvorovi u prsištu, koji se ne vide na RDG snimci. U patohistološkom preparatu plućevine značajan je nalaz eozinofilnih infiltrata kako u alveolama, tako i u intersticiju. U manjem broju nađu se i druge mononuklearne stanice (limfociti, histiociti i makorfazi). Plućevina se najčešće dobiva transbronhalnom biopsijom pluća (TBBP), a «zlatni standard» za dijagnozu bolesti je otvorena biopsija pluća. U takvom preparatu eozinofili se mogu bolje analizirati, jer su manje oštećeni nego pri TBBP. LOFFLEROV SINDROM (LS) Loffler je 1932. godine pri put opisao bolest, koju obilježavaju prolazni magličasti migrirajući plućni infiltrati praćeni eozinofilijom u krvi, rijetko vrućicom, suhim podražajnim kašljem i substernalnim pečenjem. U više od 50% slučajeva auskultacijom pluća čuju se bronhalni šumovi u izdisaju. Eozinofilija u perifernoj krvi je različitog stupnja i trajanja. Radiološki se vide nježni, magličasti infiltrati u plućima, najčešće parahilarno i obostrano. Često migriraju, nemaju segmentalni izgled. Nestaju spontano nakon 1-2 tjedna, rijetko traju više od mjesec dana. LS je znak hipersenzitivne alergijske reakcije u plućnom parenhimu na infestaciju crijevnim parazitima (Ascaris lumbricoides, Trichinella, Toxocara canis i dr.), čije larve tijekom životnog ciklusa prolaze plućima, u koja su dospijele krvlju. Simptomi nastaju 9. do 12. dana nakon ingestije jajašaca crijevnih parazita. U trenutku nalaza infiltrata u plućima larve se mogu naći u BAL-u i želučanom sadržaju, ali ne i u stolici, jer treba proći barem 40 dana da larve iz pluća dospiju u crijeva. Stoga, traženje crijevnih parazita u stolici nema dijagnostički niti terapijski značaj u vrijeme kliničkih simptoma. U krvi, osim eozinofilije, nađe se visoka razina ukupnog i specifičnog IgE ili precipitinskih IgG protutijela usmjerenih protiv alergena askarisa ili toksokare. Bolest je rijetka, liječi se antihelminticima, a u slučaju bronhoopstrukcije i bronhodilatatorima. KRONIČNA EOZINOFILNA PNEUMONIJA (KEP) Carrington je 1969. godine prvi put, nakon otvorene biopsije pluća, opisao kroničnu eozinofilnu infiltraciju pluća u devet žena, koje su mjesecima liječene antibioticima i antituberkuloticima. Tri žene nisu imale eozinofiliju u perifernoj krvi. Nađena eozinofilna upala pluća nazvana je kroničnom eozinofilnom pneumonijom Carringtonov tip (KEP). Vodeći simptomi kod KEP su: suhi kašalj (preko 90%), vrućica iznad 38oC (90%), zaduha (80%), noćno znojenje (70%), gubitak tjelesne težine (60%), rjeđe su hemoptize, mijalgija i bolovi u prsištu (20-25%). Bolesnici su dispnoični i tahipnoični, auskultacijom se čuju krepitacije u području širem nego što je veličina infiltrata u plućima. Najčešće oboljevaju žene starije od 30 godina. Odnos žena prema muškarcima je 2:1. Na RDG (radiogenogram) snimci prsišta vide se obostrani multipli periferni infiltrati, mogu se naći infiltrati i trokutastog oblika, (segmentalnog izgleda), infiltrati s raspadom i pleuralni izljevi (slika 1)
344 Na RDG snimci rijetko se vide uvećani limfni čvorovi u prsištu, a na kompjutoriziranoj tomografiji (CT) prsišta oni su uvećani čak u 50% bolesnika. Na dijagnozu se posumnja nalazom eozinofilije u perifernoj krvi. No, u 30-33% slučajeva ta izostane, što otežava postavljanje dijagnoze. Jedna trećina bolesnika ima alergijski rinitis ili su atopičari. Eozinofili se mogu naći u iskašlju bolesnika (u 50% slučajeva), a u BAL-u, u bioptatu plućevine i u pleuralnom izljevu nađu se uvijek. U patohistološkom nalazu opisuje se nagomilavanje eozinofila i limfocita u alveolarnim prostorima i intersticiju, bez infiltracija u stijenku krvnih žila. U 50% bolesnika nađe se intersticijska fibroza, rjeđe i nekrotizirajući, nekazeozni apscesi ili granulomi uvijek bez vaskulitisa (slika 2 ). Testovi plućne funkcije ukazuju na restrikcijske smetnje ventilacije sa sniženim vrijednostima DLco i manifestnom akutnom respiracijskom insuficijencijom, koja je često praćena hipokapnijom zbog tahipneje. Nalazi se normaliziraju unutar dva tjedna od početka uzimanja KS-terapije. Niže vrijednosti DLco upućuje na ireverzibilne promjene u plućnom intersticiju, odnosno finu intersticijsku fibrozu (u 5% slučajeva). Brzo povlačenje i nestanak kliničkih simptoma tijekom 24-48 sati nakon uključenja kortikosteroidne terapije, smanjenje plućnih infiltrata za 3-4 dana, a njihova potpuna regresija za 8-10 dana, znak su KEP. Preporuča se liječenje manjom dnevnom dozom kortikosteroida 6-12 mjeseci. Neki autori navode uspješno liječenje i inhalacijskim kortikosteroidima (beklometazonom, flutikazonom i dr.). Kako se često opisuju recidivi ove bolesti, upravo se ta terapija preporuča za spriječavanje recidiva. U 10% slučajeva opaža se i sponatana regresija bolesti. Najčešći poznati uzročnik PEI su crijevni paraziti i drugi tkivni paraziti. Tijekom boravka u čovjeku crijevni parazitin imaju migrirajuću fazu u žiovotu, tako se smatra da tijekom migriranja kroz organizam, postaje faza – razdoblje kada organizam odgovara s povećanim stavaranjem eozinofila, eozinofilijom. Tada se u stolici ne mogu naći paraziti, jer su još u raznim organima, nego tek nakon približno 2 mj.kada dođu u crijeva. Eozinofilija se može naći u kod ehinokoknih cista, koje su najčešće smještene u plućima, jetri, a ponekad i na rjeđim lokacijama, kao štu su slezena, kosti i sl. AKUTNA EOZINOFILNA PNUEMONIJA ( AEP) AEP prvi put je opisana 1989. godine. Klinički tijek bolesti je drugačiji nego kod ostalih eozinofilnih plućnih infiltrata, osobito u odnosu na KEP-e. Javlja se težom kliničkom slikom: akutnim febrilnim stanjem u trajanju 1-5 dana, neprodukivnim kašljem, pleuralnom boli, bolovima u mišićima, progresivnom zaduhom koja ide u akutnu repisracijsku insuficijenciju, koja ponekad zahtijeva primjenu mehaničke ventilacije. Simptomi traju do 5 dana. Češće oboljevaju mladi muškarci i djeca. Alergijski rinitis ili astmu ima 40-50% bolesnika. Za dijagnozu ove bolesti važni su sljedeći kriteriji: - akutna bolest s visokom vrućicom koja traje do 5 dana - zatajivanje disanja s teškim stupnjem hipoksemije - radiološki nalaz difuznih alveolarnih ili alveolarno-intersticijskih infiltrata - nalaz eozinofila u BAL-u (>25%) ili nalaz eozinofilnih infiltrata u bioptatu pluća bez granuloma - isključenje parazitarnih, gljivičnih i drugih infekcija - brz i potpun oporavak na terapiju kortikosteroidima - izostanak recidiva nakon prekida liječenja s kortikosteroidima
345 Pri pregledu bolesnika auskultacijom se nađu hropčići, ponekad i bronhalni šumovi u forsiranom izdisaju. U perifernoj krvi nema eozinofilije, a ako se javi njen nastanak je postupan, i najveći broj eozinofila nađe se tek 7. do 9. dana bolesti. U arterijskoj krvi je srednje teška hipoksemija. Na RDG snimci pluća se vide obostrani intersticijsko-alveolarni infiltrati, rjeđe i manji pleuralni izljevi, koji su uvijek obostrani. U ranom stadiju mogu se vidjeti samo Kerley-eve B linije, a nakon 2-3 sata razviju se jako proširena alveolarnointersticijska zasjenjenja, koja zahvaćaju čitave lobuse (slika 3). Limfni čvorovi u medijatinumu nisu uvećani, niti na CT snimci prsišta (slika 4). Testovi plućne funkcije ukazuju na lakše opstrukcijske smetnje ventilacije sa sniženim vrijednostima DLco. Eozinofilija se nađe u BAL-u (eozinofili >25%), pleuralnom izljevu i plućevini, a u perifernoj krvi je nema, barem ne u početku bolesti. U pleuralnom izljevu je uvijek povišen ECP uz nizak pH. U patohistološkom nalazu plućnog bioptata vide se obilni eozinofilni infiltrati u intersticiju, ali nema eksudata u alveolama, granuloma niti perivaskularne infiltracije eozinofilima, što se vidi kod KEP-a. U većini slučajeva mogu se naći hijaline membrane i začepljeni sitni bronhi. Bolest se razlikuje od KEP-a prema navedenim patohistološkim nalazima, akutnom tijeku, brzom napredovanju i zatajivanju disanja. Neka istraživanja upućuju na različitotu populaciju eozinofila u te dvije bolesti. AEP se liječi kostikosteroidima u većoj dozi, osobito ako bolest ide prema akutnom zatajivanju disanja, kada je ponekad potrebna i mehanička ventilacije. Bolest dobro reagira na kortikosteroide, koji se moraju davati 8 do 10 tjedana. Značajno je napomenuti da u AEP nema eozinofilije u perifernoj krvi, dok ona postoji u BAL-u, pleuralnom izljevu i plućnom tkivu. CHURG-STRAUSSOV SINDROM (CSS) Churg-Straussova sindrom (CSS) ili granulomski alergijski eozinofilni angiitis prvi put su opisali Churg i Strauss 1951. godine. Oboljevaju oba spola podjednako, najčešće između 40-50 godine života. Bolest je rijetka, u SAD-u javlja se 2,5 slučajeva na 100 000 odraslih. Nastanak bolesti tijesno je povezan s težim oblikom astme. Američka udruga za reumatologiju (ACR) odredila je 6 kriterija za postavljanje dijagnoze CSS (ACR-kriteriji): 1. astma (u 97% slučajeva) 2. eozinofilija >10% u perifernoj krvi 3. paranasalni sinuitis (90%), često nosni polipi (61%) 4. infiltrati u plućima koji su migrirajući ili prolazni ( 26-77%) 5. periferna neuropatija 6. bioptički histološki nalaz perivaskularnih eozinofilnih infiltarta i granuloma – vaskulitis malih i srednje velikih krvnih žila (arterija i vena). Za postavlja dijagnoze CSS potrebna su barem 4 od navedenih 6 kriterija. U razvoju bolesti razlikuju se tri faze: I. faza: alergijski rinitis i astma II. faza: eozinofilni infiltrati u plućima i drugim organima III. faza: sustavni vaskulitis malih i srednje velikih krvnih žila s eozinofilnim granulomima. Treća faza bolesti nastaje najčešće unutar 3 godine, ali i nakon više godina od pojave prvih simptoma. Ova bolest je multisustavna, praćena eozinofiljom u perifernoj krvi, infiltratima u plućima (40%), često u koži (purpura, potkožni čvorovi, koprivnjača, nekrotične bule - 60%), u perifernom živčanom sustavu (mononeuritis multiplex - 70%), gastrointerstinalnom sustavu (bolovi u trbuhu, krvarenja, apendicitis - 31%), u bubrezima (38%), u srcu (srčani infarkt, srčano zatajivanje - 46%) i drugim organima. Tegobe su
346 praćene općim simptomima: vrućicom, umorom, glavoboljom, znojenjem, bolovima u zglobovima i trbuhu. Pojavi bolesti najčešće prethodi astma, koja je progresivna sve do pojave simptoma CSS, a potom se simptomi astme smiruju, da bi se razvio vaslukitis s eozinofilnim infiltratima u raznim organima, a najčešće u plućima. Iako je CSS nepoznate je etiologije, povezuje se s imunosnim i autoimunosnim zbivanjima u organizmu, na što ukazuje visoka razina ukupnog imunoglobulina (Prist IgE) i eozinofilnog kationskog proteina (ECP), često pozitivna (u 70% slučajeva) antineutrofilna citoplazmatska protutijela (p-ANCA), reuma faktor (52%) i topivi IL-2 (s-IL-2). Nakon početka primjne novog antiupalnog lijeka u astmi, antileukotriena montelukasta, u literaturi se opisuje CSS kao posljedici uporabe tog lijeka. U najnovijoj literaturi opisuje se Churg-Straussu sličan sindrom («CSS – like sindroma» nastao kao posljedica naglog smanjivanja doze ili prekida uzimanja oralnih kortikosteorida kod astme uz početak uzimanje antileukotriena (montelukast ili zafirlukast). U histološkom preparatu plućevine nađe se vaskulitis malih i srednje velikih krvnih žila: eozinofilni infiltrati sa ili bez granuloma smješteni su uz krvne žile, intra i ekstra vaskularno, te u okolnom tkivu. Dijagnoza se najčešće postavlja nakon sumnje na ovu bolest, a na temelju kliničkih simptoma kao što su teži oblici astme, alergijski rinitis, paranazalni sinuitus, eozinofilija u perifernoj krvi, plućni infiltrati, ubrzana SE, visoke vrijednosti CRP-a. Na radiogramu se vide obostrani infiltrati, češće u gornjim i srednjim plućnim poljima, periferno i subpleuralno (slika 5). Dijagnoza se potvrđuje bioptičkim nalazom eozinofilnog granulomskog vaskultisa u zahvaćenom tkivu (6 i 7). Petogodišnje preživljenje liječenih bolesnika je 62-86%, a neliječenih 25%. Liječi se kortikosteroidima: 0,5-1 mg/kg tjelesne težine u početnoj dozi sa smanjivanjem doze, a manje doze KS daju se duže vrijeme, ponekad i trajno. U težim stanjima bolesti metilprednisolon se daje u većoj dozi i.v., a ciklofosfamid 1-2 mg/kg dnevno ili u «pulsnoj dozi» 500-1000 mg svaki mjesec i.v. putem. HIPEREOZINOFILNI SINDROM ( HES ) HES je bolest nepoznate etiologije. Očituje se nalazom preko 1500 eozinofila u mikrolitru periferne krvi tijekom 6 i više mjeseci koji lučenjem citokina oštećuju tkivo. Klinička slika bolesti ovisi o zahvaćenosti organa eozinofilnim infiltratima i općim simptomima: umor, bol u mišićima, zaduha, rijetko vrućica i crvenilo kože. Mogu biti zahvaćeni hematološki sustav (100%), kardiovaskularni (58%), koža (56%), neurološki (54%), dišni sustav (48%), slezena (43%), jetra (30%) i oči (23%). Mjerodavni su nalazi eozinofila u perifernoj krvi i koštanoj srži. Povećan je i broj leukocita. Najznačaniji simptomi su zbog eozinofilne infiltracije miokarda, koja dovodi do srčane slabosti, pa i smrti radi posljedične fibroze miokarda i srčanih zalistaka. Simptomi plućne forme HES su suhi kašalj i zaduha. Simptomi srčanih tegoba mogu se preklapati sa respiracijskim tegobama. Bolest se liječi kortikosteroidima, a u rezistentnim oblicima bolesti pokušava se s vinkristinom i etopozidom, a posljednjih godina i interferonom-alfa. U Tablici 2. iznesene su značajke eozinofilnih plućnih infiltrata nepoznatog uzroka važnih za postavljanje dijagnoze. LIJEČENJE Kortikosteridi (prednison, prednisolon, metilprednison) su lijek izbora u liječenju PEI, pa i tada, kada se samo sumnja na PEI. Početna doza je 0,5 -1,0 mg na kilogram tjelesne težine na dan (ne više od 40-60 mg dnevno) sa smanjivanjem doze tjedno po 5 mg do doze
347 održavanja 5-10 mg dnevno duže vrijeme, 6-12 mjeseci. Kod akutnih teških kliničkih stanja s zatajivanjem disanja potrebne su i veće doze KS (500 -1000 mg dnevno) uz primjenu mehaničke ventilacije. Vaskulitisi s eozinofilnim granulomima lijeće se KS i citosaticima: ciklofosfamid 1-2 mg/ kg dnevno ili u «pulsnoj» dozi 500 -1000 mg jedan put mjesečno. Prognoza je kod većine PEI dobra, iako u 50% slučajeva bolest recidivira, a u 5% slučajeva prelazi u plućnu fibrozu. Dvoji se o uspjehu terapije s inhalaciskim kortikosteroidima, no neki autori savjetuju njihovu uporabu za sprječavanje recidiva. Kod eozinofilnih granulomatoza s vaskulitisom prognoza bolesti je lošija.
Literatura: 1.
Carrington CB, Addington WW, Goff AM. Chronic eosinophilic pneumonia. N Engl
J Med 1969; 280 (10): 787-98. 2.
Liebow AA, Carrington CB. The eosinophilic pneumonias. Medicine1969; 48: 251-
85. 3.
Roglić M, Miše K, Džumija Ž, Fališevac J. Kronična eozinofilna pneumonija. Liječ
Vjesn 1987: 4.
Todorić N. Eozinofilni plućni infiltrati. U: B. Vrhovec i sur. Interna medicina, treće
promijenjeno i dopunjeno izdanje, Medicinska biblioteka, Zagreb 2003; 740-2. 5.
Boyce JA. Eosinophilic lung diseases. Paper presented at Annual Meeting of the
American College of Allergia, Asthma, and Immunologiy; November 2000; Seattlle, Waschington. 6.
Allen JN, Pacht ER, Gadek JE, Davis NB. Acute eosinophilic pneumonia as a
reversible of non-infectious eosinophilic failure. N Engl J Med 1989; 169-74. 7.
Tidman M, Olander R, Salander C. Patients hospitalizated as smalll vessel
vasculitis of 1975-95: organ involment anti-neutrophil cytoplasmatic antibodies patterns. J Intern Med 1998; 45:124-35.
348 8.
Hunninghake GW, Richerson HB. Hipersenzitivni penumonitis i eozinofilne
pneumonije. U: Isselbacher i sur.(IvančevićŽ, Rumboldt Z, i sur.): Harrison,s - Principi interne medicine, Prvo hrvatsko izdanje, Placebo-Split, 1997; 1024-33. 9.
Gaesler EA, Carrington CB. Peripheral opacites in chronic eosinophilic pneumonia
(CEP): the photograph negative of edema pulmonum. Am J Roentgenol 1977; 128:1-13. 10.
Mayo JR, Müller NL, Road J. Chronic eosinophilic pneumonia: CT findings in six
cases. Am J Roentgenol 1989;153:727-30. 11.
Johkoh T, Müller NL, Akira M i sur. Eosinophilic lung diseases: diagnostic accuracy
of thin-section CT in 111 patients. Radiology 2000; 216:733-80. 12.
Shimosato Y, Miller RR. Noninfectious angiitis and granulomatosis. U: Biopsy
interpretation of the lung: Raven Press, New-York 1995: 140-52. 13.
Rubin E, Farber JL.. U: Pathology, 2nd ed.JB Lippincott, Philadelphia 1994; 557-
606. 14.
Marchand E, Reynend-Gaubert M, Laugue D, Tomel AB, Cordier JF. Idiopatic
chronic eosinophilic pneumonia. A clinical and follow-up study of 62 cases. Medicine 1998;77:299-312. 15.
Nanghton M, Faly J, Fitzerald MX. Chronic eosinophilic pneumonia. A long-term
follow-up of 12 patients. Chest 1993;103:162-65. 16.
Pope-Harman AL, Devis WB, Allen ED, Allen JN. Acute eosinophilic pneumonia.
Asummary of 15 casesw. Medicine 1996;75:334-42. 17.
King MA, Pope-Harman AL, Allen JN, Crsitofoidis GA. Acute eosinophilic
pneumonia: radiological and clinical features. Radiology 1997;203:715-9. 18.
Philit F, Etienne-Mastroiani B, Parost A, Guerin C, Robert D. Idiopathic acute
eosinophilic pneumonia: a study of 22 patients. Am J Respir Crit Care Med 2002;166:1235-9. 19.
Yoshida K, Shijubo N, Koba H, Mori Y, Abe S. Chronic eosinophilic pneumonia
(CEP) progressing to lung fibrosis. Eur Respir J 1994;7:1541-44. 20.
Sumuan YS, Wali SO, Abdelaal MA, Gangi MT, Kayem AB. Chronic eosainophilic
pneumonia (CEP):presenty with recurrent massive bilateral pleural effusion. Chest 2001;119:968-70. 21.
Badesch DB, King TE Jr, Schwartz MI. Acute eosinophilic pneumonia: a
hypersensitivity phenomen ? Am Rev respir Dis 1989;139:249-52.
349 22.
Buddharaju VL, Saraceno JL, Rosen JM. Acute eosinophilic pneumonia assiated
with schock. Crit Care Med 1999;27:2014-6. 23.
Lanham J,G, Elkon K, Pusey CD, Hughes GR. Systemic vasculitis with asthma and
eosynophillia: a clinical approach to the Churg-Strauss syndrome. Medicine 1984; 63: 6581. 24.
Guillevin L, Cohen P, Gayraud M. Chuurg-Strauss syndrome. Clinical study and
long-term follow-up. Medicine 1999;78:26-37. 25.
Wechsler M, Drazen JM. Churg-Strauss syndrome. Lancet 1999;353:1970-1.
26.
Worthy SA, Müller NL, Hansell DM. Churg-Strauss syndrome: the spectrum of
pulmonary infiltrates. Roentgenol 1998;170:297-300. 27.
Hansell DM, et al. Small-vessel diseases of the lung: CT –pathologic correlates.
Radiology 2002:225: 639-53. 28.
Franco J, Artes MJ. Pulmonary eosinophilia associated with montelukast. Thorax
1999:45:124-35. 29.
Wechsler ME, Finn D. Churg-Strauss syndrome in patients receiving montelukast
as tretment for asthma. Chest 2000;117:708-13. 30.
Wechsler ME, Drazen JM. Zafirlukast and Churg-Strauss syndrome. Chest
1999;116:266-7. 31.
Shanks M, Ignaszewski AP, Chan SY, Allard MF. Churg-Strauss syndrome with
myocarditis manifesting as acute myocardial infarction with cardiogenic schock. Can J Cardiol 2003;19:1184-8. 32.
Chusid MJ, Dale DC, West BC, Wolff SM. The hypereosinophilic syndrome:
analysis of fourteen cases with review of the literature. Medicine 1975;54:1-27.
350
HIPERVENTILACIJSKI SINDROM (Popović-Grle Sanja, Pavičić Fadila) Hiperventilacijski sindrom pripada poremećajima ventilacije. Ovi se poremećaji dijele u tri velike skupine: kratkotrajni prestanak ventilacije tijekom spavanja – Poremećaj disanja u spavanju (Obstructive sleep-apnea (OSA) syndrome), smanjena ventilacija – hipoventilacijski sindrom i povećana ventilacija – hiperventilacijski sindrom. OSA i hiperventilacijski sindromi su relativno česti – smatra se da preko 10% bolesnika u internističkoj praksi imaju neki od ova dva poremećaja ventilacije, dok je hipoventilacijski sindrom relativno rijedak, te se često preklapa s neurološkom patologijom. Definicija Hiperventilacijski sindrom je stanje u kojem minutna ventilacija nadilazi metaboličke potrebe organizma, radi čega se snižava parcijalni tlak ugljičnog dioksida u krvi (pCO2) ispod normale od 35 mmHg. Hiperventilacijski sindrom dijagnosticira se u stanjima nedostatka zraka i prekomjernog disanja u odsustvu dokazivih fizioloških poremećaja i često se povezuje sa strahom ili paničnim peremećajem. Epidemiologija: poremećaj je relativno čest. Patofiziologija: U hiperventilacijskom sindromu zbivaju se metaboličke i hemodinamske promjene zbog pretjeranog izdisanja ugljičnog dioksida (CO2). Parcijalni tlak ugljičnog dioksida (PaCO2) je prolazno nizak i praćen je respiracijskom alkalozom, dok je parcijalni tlak kisika (PaO2) normalnih vrijednosti, ili čak povišen, uz urednu zasićenost hemoglobina kisikom (SaO2). Upravo normalne vrijednosti SaO2 u trenutku dispneje i u tjelesnom opterećenju predstavljaju dokaz o normalnoj funkciji respiratornog trakta, te pobuđuju sumnju na hiperventilacijski sindrom. Etiologija je nepoznata, ali smatra se da se javlja u osoba koje imaju nenormalan respiracijski odgovor na stres, emotivne stimuluse, ili neke lijekove (izoproterenol, kafetin, kolecistokinin), što rezultira porastom minutne ventilacije i hipokapnijom. U akutnoj hiperventilaciji nastaje pomak elektrolita iz ekstracelularnog prostora u intracelularni, te se povećava kapacitet proteina plazme za vezanje kalcija tijekom alkaloze. Zbog toga nastaje hipokalcemija, hipokalemija i hipofosfatemija. Upravo promjene elektrolita odgovorne su za niz simptoma u kliničkoj slici. Hipokalcemija uzrokuje povećanu ekscitabilnost mišića, a hipokalemija i hipofosfatemija opću slabost i parestezije. Svaki pad PaCO2 za 1 mmHg smanjuje cerebralni krvni protok za 2%. Zbog stresa osobe imaju potrebu za dubokim udahom, koji je limitiran rastezljivošću torakalne stijenke. Taj napor dubokog udaha organizam registrira kao dispneju. Zbog dispneje javlja se anksioznost, koja stvara potrebu za još dubljim udahim i nastaje circulus vitiosus. DIJAGNOZA Klinička slika: Hiperventilacijski sindrom može biti praćen vrtoglavicom, parestezijama, bolom u prsima, glavoboljom, tahikardijom, umorom ili pojačanim znojenjem. Ovi se simptomi javljaju u različitom stupnju težine. Tako se u akutoj hiperventilaciji prikazuju dramatično – izražnom dispnejom, hiperpnejom, tahipnejom, čak agitacijom, karpopedalnim spazmom, tremorom, mišićnim fascikulacijama, midrijazom, ponekad i sinkopom. U
351 osobnom životu osobe najčešće se može identificirati emocionalni stresni događaj. Često se hiperventilacijski sindrom javlja nakon blažeg astmatskog napada, kada bolesnici osvjeste proces disanja, i javi im se zabrinutost što nedostatak zraka može značiti za organizam. U kroničnim simptomima hiperventilacija najčešće nije klinički prisutna. Dominantan simptom je atipična bol u prsištu, koja nije povezana s opterećenjem, iako se u opterećanju može pogoršati i ne prolazi na primjenu nitroglicerina. Također su često prisutna suha usta, jer bolesnici dišu preko usta zbog anksioznosti. U dijela bolesnika mogu se uočiti neurološki simptomi zbog hipoperfuzije mozga, uzrokovani hipokapnijom i reaktivnom vazokonstrikcijom arterija u središnjem živčanom sustavu, nakon čega nastaje reaktivna vazodilatacija, uz glavobolje. U drugog dijela bolesnika mogu se uočiti gastrointestinalni simptomi, jer se tijekom hiperventilacije gutaju veće količine zraka (aerofagija), što uzrokuje napuhanost i pritisak u epigastriju. Dijagnostički postupak: Anamneza i fizikalni pregled, nakon osnovnih pretraga kao što je radiograma pluća i EKG, mogu usmjeriti dalju dijagnostiku. Tipični simptomi dovoljni su za postavljanje dijagnoze: dispneja, vrtoglavica, tahipneja, parestezije, kada se javljaju u mlađih, inače zdravih osoba. Najvažnija pretraga je analiza respiracijskih plinova i acido-baznog statusa arterijske krvi. Ona najčešće pokazuje visoku razinu kisika u krvi PaO2, te nižu vrijednost PaCO2, ispod 35 mmHg. Zbog hipokalcemije pozitivan je Chvostek-ov i Trousseauov znak, te produžen QT interval na EKG-u. Za isključenje respiracijskih bolesti, ukoliko je uredan radiogram pluća, potrebno je napraviti dodatne funkcijske pretrage pluća, kao spirometriju s bronhodilatacijskim testom (salbutamol) ili nespecifični inhalacijski provokacijski test (metakolinom) uz praćenje vršnog izdisajnog protoka tijekom 14 dana (PEF monitoring), radi procjene hiperreaktivnosti bronha i isključenja astme kao dijagnoze. Također treba napraviti kompjutoriziranu tomografiju visoke rezolucije (HRCT), i difuzijski kapacitet pluća za ugljični monoksid (DLCO i KCO), kako bi se isključila intersticijska patologija pluća. Za isključenje plućne hipertenzije treba napraviti ultrazvuk srca (ECHO) s procjenom tlaka u arteriji pulmonalis, te spiroergometriju, a dolazi u obzir i kateterizacija desnog srca. Potrebno je obraditi postoji li kronični tromboembolizam s hereditarnim čimbenicima, te se može uključiti i hematologa s posebnim osvrtom na koagulaciju. Da bi se isključila hipertireoza treba napraviti UZV i hormone štitnjače. Na kraju, ili prije svega, potreban je razgovor s psihoterapeutom, kako bi se identificiralo postoje li fobije, te pronašla emocionalna razina i uzrok poremećaja. Diferencijalna dijagnoza: široka, uključuje niz plućnih bolesti (astma, embolija plućne arterije, upala pluća, intersticijska patologija pluća, pleuralni izljev, pneumotoraks, ARDS, KOPB, inhalacija toksičnih plinova), srčanih bolesti (fibrilacija atrija, infarkt miokarda, kardiomiopatije), neuroloških bolesti (apstinencijski sindrom, panično stanje, opsesivnokompulzivni poremećaj), te metaboličkih i endokrinih bolesti (metabolička acidoza, dijabetička ketoacidoza, hipertireoza). Najvažnije je isključiti astmu, intersticijsku patologiju pluća, plućnu hipertenziju/tromboembolizam ili hipertireozu. Postoji mogućnost da se bolest tijekom vremema razvije do kritične razine kada se današnjim metodama pretraga može dokazati I dijagnosticirati neki poremećaj. Ako su pretrage u nekoliko vremenskih točaka uredne, potvrđuje se dijagnoza hiperventilacijskog sindroma. Liječenje: Objašnjenje zašto se javlja osjećaj teškog disanja u smislu “prevelike osvještenosti” disanja uz anksioznost, može biti dovoljan. Važno je istaknuti da su popratna vrtoglavica,
352 znojenje, hladni dlanovi, glavobolja… dobro poznati u sklopu ovog sindroma I posve bezopasni. Stanje ne treba podcjenjivati I uvjeravati osobu “da je sve u glavi”. Osoba ima prave smetnje I potrebno je isključiti ostale moguće bolesti. Postoji mogućnost da se bolest razvije do kritične razine kada se današnjim metodama pretraga može dokazati I dijagnosticirati neki poremećaj. Ako su pretrage u nekoliko vremenskih točaka uredne, potvrđuje se dijagnoza hiperventilacijskog sindroma. Ako se bolesnik ne može odmah uvjeriti, dobro je napraviti test hiperventilacije (reći bolesniku da hiperventilira s brzinom od 30-40 puta/minuti oko 3-4 minute), pa će ponovno osjetiti iste simptome. Nekima može pomoći kratkotrajna uporaba anksiolitika, npr. benzodiazepina, i ostalih lijekova za stres, poput beta-blokatora ili tricikličkih antidepresiva. Disanje putem papirnate vrećice (rebreathing) danas se više ne primjenjuje, jer može biti potencijalno opasno, ako nisu isključena druga ozbiljna stanja koja mogu uzrokovati dispneju, ili ako je saturacija hemoglobina kisikom niža od 96%. Najjednostavnija I najbezazlenija metoda je bolesnika savjetovati da svoje (najčešće hladne) dlanove nasloni na obraze, I da na taj način kontrolira svoje respiracije. Prognoza: je dobra, no neke osobe recidiviraju u stanjima stresa, a neke osobe s kroničnim hiperventilacijskih sindromom imaju brojne egacerbacije bolesti, što snižava kvalitetu življenja. Bolesnicima treba osigurati kliničke kontrole, koje ne trebaju biti prečesto, kako bi se izbjegli preveliki troškovi široke diferencijalne dijagnostike, i kako česti pregledi ne bi dodatno uvjerili bolesnika da je zaista bolestan.
Literatura: 1. Decuyper M, De Bolle M, Boone E, De Fruyt F. The relevance of personality assessment in patients with hyperventilation symptoms. Health Psychol 2011;Dec 2011 epub ahead of print. 2. Phillipson EA, Duffin J. Hypoventilation and hyperventilation syndrome. In: Mason: Murray & Nadel's Textbook of respiratory medicine, 4th ed., St.Louis, Saunders, 2005. 3. Sarkar S. Evaluation of the dyspneic patient in the office. Prim Care 2006; 33:643-57. 4. Chapman S, Robinson G, Stradling J, West S. Oxford Handbook of Respiratory Medicine, 1st Ed. Oxford University Press, 2005. Hyperventilation syndrome, p. 5367. 5. Garcia G. Hyperventilation syndrome. Rev Prat 2011; 61(4):456-9.
353
PNEUMOKONIOZE (Osmić Munevera) Pregled i mineralna prašina kao uzrocnik •Pneumokonioze su nemaligne plućne bolesti uzrokovane reakcijom pluća na udisanje uglavnom mineralne prasine, ali moze i organske prasine • Udisanjem čestice prašine veličine <5 μm dolaze u terminalne disajne puteve i alveole i smjestaju se na epitel. Odavde ih polako uklanjaju makrofagi ili alveolarne stanice. Cestice prasine mogu proći u limfni sistem, biti uklonjene preko disajnih puteva, ili ostati u alveolama • čestice prašine mogu dovesti do upalne reakcije unutar pluća, ovisno o fizičkim i hemijskim svojstvima • upala uzrokuje karakteristične promjene u plućnoj strukturi i radiološke abnormalnosti • Od bolesti uzrokovanih udisanjem mineralne prašine, mnoge postaju rjeđe u Velikoj Britaniji, zbog poboljšane zaštite radnika od prašine i smanjenog obima rudarstva. U novijim industrijskim zemljama moze se sresti sve veći broj slučajeva pneumokonioza. •Inhalirana organska prašina sadrzi u sebi uz biljna vlakna i gljivice i njihove spore. Uzrokuje pneumonitis zbog preosjetljivosti i bronhijalnu astmu (extrinsic). Tabela 1.Mineralna prasina kao uzrok bolesti i primjeri izlozenosti Mineralna prasina Ugljena prasina
Silicijum dioksid Azbest
Berilij
Zeljezni oksid Barij sulfat Tin oksid Aluminij
Bolesti Obicna pneumokonioza Progresivna masivna fibroza Kaplanov sindrom SIlikoza Kaplanov sindrom Azbestoza Benigne bolesti pleure uzrokovne azbestom Mesoteliom Rak pluca Akutne berilioze Berilij granulomatoza Sideroza Baritoza Stanoza Kao silikoza(rad sa boksitom, Bolest brijackih radnika)
Primjeri izlozenosti Rudnici uglja, posebno teskog uglja
Rad u livnici, pjeskarenje, rezanje kamena,teski ugalj Rudarstvo,mlinovi, konstrukcije Instalacije i skidanje izolacije
Rudarstvo, izrada električne i elektroničke opreme, radnici u nuklearnoj i zrakoplovnoj industriji Zavarivanje Rudarstvo Rudarsvo Rudarstvo, vatromet, proizvodnja oruzja, slikarstvo
354 Tipovi izlaganja mineralnoj prašini Nevlaknasta mineralna prašina •Silikoza •Pneumokonioza kopaca uglja • Mješovita mineralna prašina koja sadrži kvarc: škriljevac, kaolin, talk, nevlaknasta gline Vlaknaste mineralne prašine •Azbest • druga mineralna vlakna Metalna prašina i dim • Željezo, aluminij, berilij, kobalt. Plucne bolesti u rudara Prije mnogo godina se shvatilo da rudari u rudnicima uglja imaju vecu ucestalost respiratornih bolesti nego opća populacija. Rudari mogu dobiti bilo koju ili sve od ovih bolesti: • Hronični bronhitis • KOPB • Pneumokoniozu. Bilo je teško ustanoviti nezavisne efekte ugljene prašine zbog visoke stope pušaca među rudarima. Međutim, sada se smatra da ugljena prašina pridonosi KOPB i bronhitisu koji su uzrokovani pušenjem, jer: • Rudari imaju povećanu učestalost kašlja, iskasljavanja, i pad FEV1 u odnosu na nerudare. Rizik od kašlja se povećava s povećanjem izloženosti prašini • FEV1 pada u odnosu na nivo izloženosti prašini • U pušača odgovor na prašinu se vjerovatno razlikuje od nepušača, sa tezom bolescu na određenom nivou izloženosti. U prošlosti, tuberkuloza je bila glavni problem među rudarima i njihovim porodicama, s obzirom na socio-ekonomske uslove.
PNEUMOKONIOZA RUDARA UGLJENOKOPA To je stanje uzrokovano taloženjem ugljene prašine u plućima i ono je povezano s upalnim reakcijama. Postoje dvije vrste: • Jednostavna (prosta) pneumokonioza, koja može napredovati do • Komplicirane pneumokonioze, također poznate kao progresivna masivna fibroza (PMF). To su uobicajene bolesti među rudarima koji rade u slabo ventiliranim uvjetima. Rizik od pneumokonioze varira s različitim sastavom ugljena iz različitih geografskih područja, ali sto
355 je veća kolicina prašine kojoj je rudar izložen, veći je i rizik od razvoja pneumokonioze. Javlja se kod rudara u rudnicima sa podzemnom eksploatacijom poslije 10 do 15 godina ekspozicije. Jednostavna (prosta) pneumokonioza Ugljena prašina udisanjem dospijeva u alveole gdje biva fagocitirana od strane makrofaga, te formira crnu zvjezdastu leziju, ugljenu maculu. To uzrokuje oslobađanje citokina i regrutovanje upalnih celija, sto dovodi do aktiviranja fibroblasta. Ove ugljene makule nalaze se sirom pluća, osobito u gornjim zonama gornjeg i donjeg režnja, često povezanim s okolnom bronhijalnom dilatacijom. Limfni čvorovi također postaju crni. S vremenom, razvijaju se veći čvorici, koji sadrže kolagen i retikulin između makrofaga, a bronhijalna dilatacija dovodi do fokalnog emfizema. Progresivna masivna fibroza (PMF) se pojavljuje u tim uslovima, ali s agregacijom fibroticnih cvorica formira veće lezije, 2-10 cm promjera. Makroskopski, to izgleda kao veliki crni ožiljci, koji se protežu od plućnog parenhima do zida grudnog kosa. Središnji dio tih cvorica može biti nekrotičan, a vanjski rub je čvrst i kolagenozan. Nije jasno šta uzrokuje progresiju malih cvorica do PMF, iako kontinuirano izlaganje ugljenoj prašini u prisustvu proste pneumokonioze vjerovatno utice na ovaj razvoj.
Ptosta pneumokonioza je obično asimptomatska bez kliničkih znakova. To je relativno benigna bolest. Progresivna masivna fibroza je obično povezana s kašljem, produktivnim i mukoidnim ili crnim ispljuvkom, ostajanjem bez daha, osobito na napor, a može s vremenom dovesti do razvoja cor pulmonale I plucne hipertenzije.Auskultatorno nisu čujne krepitacija (prisutnost krepitacija sugerise različite dijagnoze).
Dijagnoza • CXR. U prostih pneumokonioza je prisutna nodularna sjena, s nodulima različitih veličina, do 10 mm, posebno u gornjim i srednjim dijelovima pluca. Pneumokonioza se može gradirati prema broju cvorica različitih veličina p = <1,5 mm, q = 1.5-3 mm i r = 3-10 mm. Broj cvorIca raste s povećanjem inhalacije prašine i obično njihovo formiranje prestaje kada rudar napusti radno sredinu. PMF se dijagnosticira kada je prisutna jedna ili više sjena od > 1 cm promjera (pseudotumori), u stanju-uslovima obicne pneumokonioze. Ove lezije se često nalaze u gornjem režnju i povećavaju se, postajuci sve vece, gusce i jasno ograničene vremenom. Donja plucna polja su upadiljivo transpaentna. One mogu deformisati plućno krilo i uzrokovati emfizem. Te se lezije i dalje povecavaju i kad radnik vise nije u radnoj sredini. • HRCT proste pneumokonioze pokazuje parenhimske cvorice veličine 1-10 mm, dominantno u gornjim dijelovima pluca. U PMF, vide se cvorici velicine od > 1 cm, s nepravilnim
356 granicama uz prisustvo parenhimske distorzije i emfizema. Veće lezije mogu imati kavitacije i nekroze. One također mogu imati kalcificirana područja. • PFTs Prosta pneumokonioza: FEV1 i FVC su normalni, iako TLCO može biti nešto smanjena. PMF: znaci opstrukcije disajnih puteva se javljaju kao posljedica emfizema, a restrikcija zbog gubitka plućnog volumen. TLCO je smanjen. Tretman bolesti Smanjenje izloženosti prašini s poboljšanom ventilacijom u rudnicima, koristenje respiratora i praćenje nivoa prašine. Rudari svake 4 godine imaju CXR i premjestaju se se na manje prašnjav posao ako pokazuju znakove pneumokonioze, kako bi se spriječio razvoj PMF. Nema povećanog rizika od raka pluća s pneumokoniozom ili PMF.
Kaplanov sindrom Rudari sa seropozitivnim reumatoidnim artritisom ili pozitivnim serum reumatoidnim faktorom mogu dobiti jasno ogranicene nodule,precnika 0,3-5cm .Radi se o izmijenjenim reumatoidnim cvoricima. Oni se pojavljuju u stanju proste pneumokonioze i kod onih rudara koji su izlozeni relativno niskim nivoima ugljene prašine. Noduli mogu biti visestruki i mogu imati kavitacije. Oni ne uzrokuju značajne funkcionalne poremecaje i nemaju maligni potencijal. Tipicni pokozni reumatoidni cvorici mogu se naci kod 1l4 oboljelih. Oboljeli uz simptome hronicnog reumatoidnog artritisa imaju dispneju ,kasalj i bol u grudima.
SILIKOZA To je hronična nodularna gusto fibrozna pneumokonioza, uzrokovana dugotrajnim udisanjem cestica silicijum dioksida (Si02). Silicijum dioksid se javlja u 3 oblika: kristalni, mikrokristalni i amorfni. Slobodni silicijum dioksid „free silica“ se sastoji od cistog silicijum dioksida, a ne u kombinaciji sa drugim elementima kao silicates (talk, azbest), koji su silicijum dioksid u kombinaciji sa znatnim dijelom kationa. Najcesce forme kristalnog silicijum dioksida su kvarc, tridimit i kristobalit. U prirodi vecina kvarca je alfa-kvarc i obuhvaca glavninu kristalnog silicijum dioksida..Cestice prasine SI02 su promjera manjeg od 10 mikrometara.
•Dugi vremenski period (desetljeća) između izloženosti cesticama i kliničke bolesti • Podmukli pocetak, progresivan • Veće radiološke sjene od onih kod pneumokonioza rudara u ugljenokopima, sa bržom progresijom. • Tok bolesti zavisi o razini i trajanu ekspozicije prasini silicijum dioksida SiO2 je prisutan uglavnom kao kristalni kvarc, koji se vadi u rudnicima i koristi u industriji,
357 kao što su keramicka, izrada cigle, porcelana i cementa. Od ove bolesti obolijevaju, rudari ,mineri, kamenoresci, livci, topionicari, elektrozavarivaci, fasaderi, pa cak i vajari. Patologija Kvarc i kristobalit, forme kristalnog Si02 uzrokuju silikozu. Kad se akumuliraju u dišnim putevima, limfociti i alveolarni makrofagi fagocitiraju te čestice i prenose ih u limfni sistem. Preostala kvarcna prašina uzrokuje žarišne agregacije makrofaga, koji se vremenom pretvaraju u fibrozne čvoriće tzv silikoticni noduli. Cvorici su jajastog oblika precnika do 5mm jasno ograniceni od okoline. Na njihovom presjeku se vide fibrinska vlakna kao konci u klupku pri cemu su retikulinska vlakna na periferiji, akolagenska blize centru.Izmedju nih se nalaze cestice SiO2. Centar cvorica je bez celija a na perifriji su brojni makrofagi i fibroblasti.Peribronhilalni cvorici mogu prodrijeti u disajni put.Disajni putevi su zadebljanih zidova sa znacima zapaljenja. Kvarcna prasina može izazvati površinsku sekreciju alveola zbog lokalne iritacije. To dovodi do daljnje aktivnosti makrofaga. Veliki čvorovi nastaju agregacijom manjih čvorića. Različite vrste silikoza Postoje četiri vrste, a razlika često nije jasna: • Akutna silikoza je uzrokovana intenzivnom izloženosti finoj prašini, kao što je prasina kod pjeskarenja. Ova bolest moze nastati u radnika u roku od nekoliko mjeseci do godinu dana od početka rada. Brzo pogoršanje nastaje u roku 1-2 godine, kad liječenje nema efekta. Danas je ova bolest rijetka, zbog regulacije nivoa Si02 na radnom mjestu. -Klinički suhi kašalj, otežano disanje, te osjećaj stezanja kod dubokog disanja. Naglo pogoršanje nastaje u toku nekoliko sedmica. Fine krepitacije se mogu čuti u donjim plucnim poljima bilateralno. Respiratorna insuficijencija. - CXR Mjestimična konsolidacija donjeg zračnog prostora bilateralno, što može izgledati kao plućni edem - Patologija Iregularna fibroza uz alveolarne prostore ispunjene lipoproteinskim eksudatom, slična onoj koja se nalazi kod alveolarne proteinoze. • Subakutna silikoza Ovo je klasična slika silikoze, koja je sada vrlo rijetka. Suhi kašalj, postepeno se javlja otežano disanje - CXR – Prisutni su nodule u gornjim i srednjim plucnim poljima, velicine između 3 i 5 mm. U početku su nejasne, ali s vremenom postaju jasnije. Cvorici se stapaju i kalcificiraju i mogu dovesti do progresivne masivne fibroze (PMF). Pridruzena je kalcificirana hilarna limfadenopatija ( kao kalcifikacija ljuske jajeta) i moguća pleuralna zadebljanja. Noduli se dalje razvijaju kod kontinuirane izloženosti, ali zbog dugog naknadnog djelovanja također će se razviti kada pacijent prestaje biti izložen. U nekim slučajevima kod teške izloženosti siliciju, pacijenti mogu razviti progresivnu fibrozu u gornjoj zoni s prorijedjenim nodulima.
358
- PFTs. Sporo pada, uključujući TLCO, s blagom restriktrikcijom, osim ako je silicoza izazvala emfizem, kad se vidi opstruktivna ili mješovita slika -Patologija Makrofagi fagocitiraju cestice prašine unutar alveole. Oni se premjestaju u limfotok, gdje se udome i uzrokuju difuzne upalne promjene. Slojevi kolagena se deponju oko čestica prašine. Noduli se nalaze unutar sekundarne plućne lobule, gdje uzrokuju fibrozu. • Hronična silikoza nastaje kod nižih koncentracija prašine od onih kod aktivne silikoze - CXR . Javlja se nekoliko nodula u gornjim i srednjimplucnim poljima, koje se kalcificiraju nakon 10 godina. Nema dodatne parenhimske deformacije. Moze se razviti hilarna limfadenopatija Ako se i dalje izlaze siliciju, ova bolest može napredovati, uz ujedinjavanje nodula. • Silikotuberkuloza - povećana vjerovatnost od aktivne TB infekcije u ljudi sa silikozom, najvjerojatnije zbog reaktivacije latentne lezije. Smatra se da Si02 unutar pluća utječe na učinkovitost makrofaga u kliringu Mycobacterium- tuberkuloze. TBC se teze dijagnosticira, zbog veceg broja već postojećih CXR čvorića. Kavitacija se može dogoditi, koja se ne javlja kad je prisutna sama silikoza. Pojava haemoptyze, groznice, i novih mehkih CXR sjena, treba odmah uputiti na analizu sputuma na Mycobacterium tuberculosis i BAL. Netuberkulozna mycobacterijska infekcija je također češća.
Tretman bolest Prevencija silikoze monitoringom i smanjenje nivoa prašine sa adekvatnom ventilacijom. Maske mogu biti korisne za kratkotrajnu upotrebu, ako je visoki nivo prašine neizbježan. Malo povećan rizik od raka pluća ide uz silikozu i pridruzenu PMF.
BERILIOZE Berilij je svjetao, jak industrijski metal. On se kopa u rudnicima i često se koristi kao legura u proizvodnji fluorescentnih cijevi za rasvjetu i televizora, radiološke opreme, u atomskim reaktorima i keramike otporne na toplotu. Slučajevi berilioze su danas rijetki, jer se nivo berilija strogo kontrolise kako bi se izbjegla preosjetljivost na njega. Međutim, zbog dugog latentnog razdoblja između izloženosti i formiranja granuloma, kao i slučajne(akcidentalne) izloženosti beriliju, jos uvijek se javljaju slučajevi berilioze. Postoje dva tipa bolesti: • Akutna berilijska bolest je akutan alveolitis zbog direktnih efekata inhalacije visokih doza para berilija. Javlja se plućni edem i rasprostranjen edem disajnih puteva, sto uzrokuje dispneju, cijanozu, a rasprostranjene inspiratorne krepitacije. CXR pokazuje plućni edem. Ovaj oblik berilioze obicno traje 10-60 dana i laksi obilici se povlace bez rezidua ali ako je jak,
359 obično je smrtonosan. Kortikosteroidi mogu spriječiti progresiju, ali pacijent često ostaje s plućnim smetnjama. • Subakutna i hronična berilioza je kozni tip preosjetljivosti ili plućna bolesti koja se javlja dugo vremena nakon izlaganja beriliju, a javlja se u manjem broju pojedinaca. Ona se može klinički razlikovati od sarkoidoze. Također se srece u supruga radnika izlozenih djelovanju berilija, i onih koji žive u blizini berilij- rafinerija. Udisanje berilija ili izloženost kože beriliju uzrokuju početnu senzibilizaciju u 2-19% izloženih pojedinaca. Samo niski nivoi izloženosti su potrebni za to. Postoji celijski posredovan imuni odgovor, uz proizvodnju brojnih upalnih citokina, koji uzrokuju granulomatoznu upalu. Nakon dugog latentnog djelovanja, koje može biti od nekoliko mjeseci do 10 godina, javlja se ne nekazeozna granulomatozna reakcija tkiva u plućima ili na koži. Slično kao u sarkoidoze. Postoji genetska predispozicija za odgovor na izloženost beriliju i ona je HLA-posredovana (HLA-DPB1 (Glu69)). HLA status se može koristiti za identifikaciju radnika s visokim rizikom od berilioze (ali nije rutinski u ovom trenutku). Kliničke karakteristike hronične berilioze • Simptomi Kašalj, dispneja. Makularna oštećenja kože, koja ne zarastaju spontano. • Znakovi . U ranom periodu bolesti nema baticastih prstiju ili krepitacija, ali oboje se javlja kod nastale fibroze. Hepatosplenomegalija i makularne lezije kože. Nemojte da dobijete uveitis ili eritem nodosum. Dijagnoza • CXR Javljaju se fini retikulonoduli u oba plućna krila. Finiji noduli od onih u sarkoidoze. Progresija do neregularne intersticijske fibroze, s nepravilnim linearnim sjenama koje se mogu vidjeti na bazi pluća. Hilarna limfadenopatija se može dogoditi, ali uvijek udruzena s intersticijskom bolesti pluća • HRCT Subpleuralna mikronodularna promjena, zadebljale interloburalne septae, trakcione bronhijektazije i honeycombing (izgled pcelinjeg saca). Moze postojati ground-glass sjena • BAL . visoki nivoi T-limfocita •PFTs restrikcija, sa smanjenim KCO • Patologija - Non-caseating granuloma. Može se razlikovati od sarkoidoze. Mogu se razviti nepravilne fibroze s bullama i cisticnim formacijama • Ne postoji niti jedan test za razlikovanje berilioze od sarkoidoze. Tretman Kortikosteroidi sluze za pokušaj sprecavanja napredovanja bolesti. Kontinuirana, neogranicena primjena posto malo bolesnika dobije kompletno povlacenje simptoma ,CXR ili PFTs. Godišnji pregled radnika izloženih beriliju pomocu CXR. Ako se razvije tesko disanje ili osip na koži, to može biti pokazatelj za peroralni tretman steroidima da bi se odgodilo napredovanje prema intersticijskoj fibrozi.
360 Prognoza Progresivna bolest, iako oni s vrlo niskim nivoom izloženosti koji razviju CXR- promjene imaju sanse za izljecenje. Javlja se odgodjeno izazivanje kasne prosjetljivosti kože (anergije) na tuberkulin. Granulomata ne nestaje spontano, mada se moze ekscizirati ako izaziva probleme kao što su problematicne lezije na koži. Intersticijska fibroza javlja se u plućima, progresivna je i dovodi do cijanoze i smrti.Ostale komplikacije uključuju pneumotoraks, hypercalcaemia, hyperkalciurija, i nefrokalcinozu. Diferencijalna dijagnoza • Sarkoidoza • Tuberkuloza Na klinici: Pitajte bolesnika sa sumnjom na sarkoidozu o mogućoj izloženosti beriliju Pratiti PFTs i CXR za procjenu odgovora na lijecenje ili procjenu progresije.
Literatura: Dodić S.Najčešće profesijske bolessti disajnihorgana.U:Sukulić S.Plućne bolest,ElitMedica Beograd,2000:689-716. Arandjelovic M,Jovanovic J.Profesionalna oboljenja respiratornog sistema U:Medicina rada,Nis,2009. Chapman S,Robinson G.Stradling J,West S.Pneumoconioses,U: Oxford Handckbook of Respiratory medicine,Oxford University.2006:364-372
361
BOLESTI VEZIVNOG TKIVA I PLUĆA (Jusufović E, Zukić E, Keser D.) Definicija. Oboljenja vezivnog tkiva su multisistemska oboljenja sa primarnim patološkim propadanja strukture i funkcije vezivnih vlakana: elastina i/ili kolagena. Najčešće bivaju zahvaćeni: koštano-muskulo-skeletni sistem, pluća, srce, krvni sudovi, oči, probavni sistem i koža (1, 3, 5). Klasifikacija. Do danas je prepoznato preko 200 oboljenja iz ove kategorije. Najčešći su: reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, sklerodermija i poli(dermato)miozitis (tzv. klasična oboljenja vezivnog tkiva) (1, 5). Bitno je naglasiti da ni jedno oboljenje vezivnog tkiva u svom razvoju ne zahvata samo jedan organ ili organski sistem. Tako, reumatoidni artritis, koji primarno zahvata koštano-zglobni sistem, relativno često daje manifestacije na kardiovasularnom sistemu, plućima i očima. Sa druge stranje, često se dešava i istovremena pojava dva ili više ovih oboljenja kod istog bolesnika (tzv. sindrom preklapanja; engl. overlap syndrom) (5, 8). Etiologija i patološka fiziologija. Uglavnom se radi o nasljednim i/ili autoimunim oboljenima. Kod najvećeg broja oboljenja su dokazani poremećeni imunološki mehanizmi. Infektivni i toksički agensi su česti okidači oboljenja (3, 5). Klinička slika. Zahvaćenost pluća se prilično često dešava kod oboljenja vezivnog tkiva (Tabela 2). Ona može komplikovati tok primarnog oboljenja, njegovo liječenje, ali i skratiti preživljavanje. Ponekada može i dominirati kliničkom slikom (1, 8). Tabela 1. Učestalost plućnih manifestacija kod najčešćih oboljenja vezivnog tkiva Oboljenje
Interesticijalna plućna oboljenja
Pneumonije Serozitis Plućna Hemoragija Bronhi arterijska olitis hipertenzija +++ +++ ++ + ++
Reumatoidni +++ artritis Sistemska ++++ ++ ++ skleroza Poli(dermato)mio ++++ +++ ++ zitis Sistemski ++ +++ ++++ eritematozni lupus Sigrenov sindrom +++ ++ ++ Ankilozirajući ++ + + spondilitis Relapsirajući + + + polihondritis Granulomatoza +++ +++ + sa poliangiitisom (Wegener) (+) veoma rijetko; (++) rijetko; (+++) često; (++++) veoma često Pripremljeno prema: 1, 3, 5 i 8.
++++
+
++
++
+
++
+++
+++
+
+ +
+ +
++ +
+
+
++++
+
+++
++
362
Najčešći plućni komorbiditet kod bolesti vezivnog tkiva su recidivirajuće plućne infekcije. Mogu biti uzrokovane istim imunološkim mehanizmima, koji dovode do primarnog oboljenja, aspiracijom želučanog sadržaja ili biti nus pojava često korištene sistemske imunosupresivne terapije. Povećana je incidenca tuberkuloze i ozbiljnjih plućnih infekcija u ovih bolesnika (1, 5). Najozbiljnija plućna manifestacija vezivnog tkiva su vaskulitisi pluća. Oni uzrokuju značajan pad preuzimanja kisika i vrlo često uzrokuju arterijsku plućnu hipertenziju. Javljaju se u 5% bolesnika sa bolestima vezivnog tkiva (1, 3). Vrlo česta plućna manifestacija oboljenja vezivog tkiva su intersticijalna plućna oboljenja. Ovaj termin podrazumijeva heterogenu gupu parenhimatoznih plućnih oboljenja. Uglavnom se prezentiraju kao difuzno alveolarno oštećenje ili neki oblik intersticijalne pneumonije: nespecifična, uobičajene, deskvamirajuća, kriptogena, akutna i limfocitna. Poredano po učestalosti, najčešće se javljaju kod sistemske skleroze, reumatoidnog artritisa, poli/dermatomiozitisa, sistemskog eritematoznog lupusa, te miješane i nediferencirane bolesti vezivnog tkiva. Imaju slične radiološke, patološke i kliničke manifestacije. Dijagnoza se postavlja na osnovu visoko-rezolutne kompjuterizirane tomografije (engl. high-resolution computed tomo-graphy - HRCT) i plućnih funkcionalnih testiranja (1, 3, 8). Tretman. Tretman bolesti vezivnog tkiva zavisi od primarnog oboljenja i njegove kliničke uznapredovalosti, ali i ostalih prateći stanja bolesnika. U svakom tipu oboljenja iz ove grupe okosnicu terapije predstavljaju sistemski kortikosteroidi i nesteroidni anti-inflamatorni lijekovi. Moguća je upotreba imunosupresivnih agenasa, kao i drugih lijekova (3, 5, 8). Inicijalno, u tretmanu plućnog komorbiditeta neophodno je izdiferencirati etiologiju istog: 1. neovistan komorbiditet; 2. nastaje u sklopu bolesti vezivnog tkiva; 3. nastalo kao posljedica terapije bolesti vezivnog tkiva. U prvom slučaju, terapija plućnog oboljenja se provodi neovisno. U drugom slučaju temeljna terapija osnovnog oboljenja je istovremeno i terapija plućne manifestacije. U trećem slučaju, neophodno je isključiti potencijalno agresivni agens iz terapije i zamijeniti drugim odgovarajućem. Terapija plućnog oboljenja kod bolesnika sa bolesti vezivnog tkiva uvijek zahtijeva multidiscplinarni angažman (reumatolog i pulmolog). Najveću rezistenciju na tretman pokazuju intersticijalna plućna oboljenja. Ona značajno povećavaju mortalitet ovih bolesnika (2, 3, 7). Prognoza. Prognoza zavisi od vrste i težine osnovnog oboljenja. Zahvaćenost pluća značajno smanjuje preživljavanje. Bolesnici sa uznapredovalim plućnim oboljenjem i bolesti vezivnog tkiva pokazuju 10- godišnje preživljavanje do 40%. Najslabiju prognozu pokazuju sistemska skleroza sa plućnom hipertenzijom (3- godišnje preživljavanje do 47%) (3, 5, 8). Reumatoidni artritis. Učestalost i etiologija. Plućna oboljenja su vodeći uzrok mortaliteta bolesnika sa reumatoidnim artritisom (2, 6, 7). Najčešća su intersticijalna plućna oboljenja (20-30% bolesnika). Ona mogu nastati zbog: 1. isti primarni autoimuni uzroci, koji dovode i do reumatoidnog artritisa. U bronhoalveolarnom lavatu (BAL) se nađu povišene CD8(+) i CD4(+)/CD28(-) IFN-γ subpopulacije T limfocita. Liječenje osnovnog oboljenja istovremeno predstavlja i tretman plućne fibroze (2, 6).
363 2. idiopatska plućna fibroza (komorbiditet). U BAL-u se nađe smanjen udio CD4(+)CD25(+) FOXP3(+) subpopulacije T limfocita. Tretman je nezavistan od osnovnog oboljenja (6, 7). 3. nus pojava lijekova koji se koriste u reumatologiji (metotreksat, sulfasalazin, penicilamin, ciklofosfamid, ...). U BAL-u se nađe neutrofilija i netipični pneumociti tipa 2. U tretmanu prevashodno treba izostaviti toksični agens (2, 8). Dijagnoza. Težina intersticijalnih plućnih promjena ne korelira sa težinom reumatoloških znakova i simptoma, trajanjem reumatoidnog artritisa, niti sa promjenama seroloških parametar (reuma faktor, C-reaktvni protein, sedimentacija eritrocita, anti-citrulinska antitijela) (2, 6, 7). Dijagnoza se potvrđuje HR-CT-om (zadebljanje bronhijalnih zidova, dilatacija bronhija, mikronodluli i opaciteti, pleuralni izljev). Pored ove pretrage, svim bolesnicima je neophodno uraditi: 1. ispitivanje plućne funkcije (spirometrijsko testiranje) – utvrđuje se fukcionalni stepen uzmapredovalosti oboljenja 2. tuberkulinski kožni test - kako bi se isključila tuberkuloza, kao mogući uzrok fibroznih promjena 3. bronhoskopski pregled – radi uzmanja bronhoalveolarnog lavata za imunološke i druge analize (citološka/patohistološka i mikrobiološka testiranja) 4. imunološku (protočno-citometrijsku) analizu bronho-alveolarne tekućine - daju odgovore o uzrocima plućne fibroze (1, 2, 5, 6, 7). Biopsija pluća može dati odgovor o stepenu uznapredovalosti fibroznih promjena), ali nedaje značajnije informacije o etiologiji oboljenja (1, 7). Tretman. Terapijski cilj je usporavanje napredovanja intrsticijalnih plućnih promjena. U terapiji se uvijek koristi kombinacija oralnih ili sistemskih kortikosteroda (visoke doze 3-6 mjeseci, a zatim smanjiti dozu) sa imunosupresivnim lijekovima (azatioprin ili ciklofosfamid). Sama kortikosterodina terapija ne dovodi do značajnijeg uspjeha (2, 7). N-acetilcistesin terba uvesti u trajnu terapiju (mukolitičko i ekspektorantno djelovanje, anti-oksidantno djelovanje sa usporavanjem proliferacije fibroblasta, te mikolitičko djelovanje). On u dodatku kortikosteroidnoj i imunospuresivnoj terapiji, za 12 mjeseci, dovodi do usporavanja pogoršanja forsiranog vitalnog kapaciteta i difuzijskog kapaciteta karbon monoksida (5). Moguća je upotreba i mikofenolat mofetila. Alternativna terapija su rituksimab i tocilizumab. Veoma važno mjesto u terapiji imaju terapija kisikom (ne kraće od 12-14 sati na dan) i plućna rehabilitacija (vježbe disanja, prekvalifikacija, jačanje fizičke kondicije, tretman anksioznosti, stresa i depresije, te savjetovanje o ishrani). Duhanski dim dovodi do hipoksemičnih promjena plućnog parenhima, i djeluje kao dodatni okidač za proliferaciju fibroblasta plućnog parenhima, te je prekid aktivnog i pasivnog uživanja duhanskih proizvoda obavezan (2). Terapijski opcija za manji obroj bolesnika je transplantacija pluća (7). Menadžment. Menadžment reumatoidnog artritisa treba uključiti: 1. radiološki pregled grudnog koša svakom bolesniku jednom godišnje 2. procjenu znakova i simptoma plućne hipertenzije 3. u bolesnika, koji razviju određene respiratorne tegobe, inicijalno HR-CT i spirometrijsko ispitivanje plućne funkcije 4. u bolesnika, koji primaju potencijalno toksičnu terapiju, HR-CT na početku tretmana, a zatim svakih 6-12 mjeseci uraditi kontrolni HR-CT sa niskom dozom zračenja (2, 6, 7). Prognoza. Prosječno 5-godišnje preživljenje oboljelih od reumatoidnog artritisa sa plućnom fibrozom iznosi 30-50%. Bronhiolitis se znatno rjeđe javlja u odnosu na intersiticijalna oboljenja, ali ima jako visoku stopu mortaliteta (4, 5, 8).
364 Sistemska skleroza. Učestalost. Vaskulitisi pluća se javljaju kod 10-15% bolesnika. Preko 70% bolesnika razvija intersticijalna plućna oboljenja. Značajan broj bolesnika sa sistemskom sklerozom i inetresicijalnim plućnim oboljenjem razvija arterijsku plućnu hipertenziju. U ovih bolesnika ona je prilično refratkterna na terapiju (4) Etiologija. Intersticijalna plućna oboljenja u bolesnika sa sistemskom sklerozom nastaju zbog autoimunoh procesa, inflamacije i oštećenja vaskularnih struktura. Endotelno i epitelialno oštećenje prethodi procesu patološke proliferaicje fibroblasta (4, 8). Dijagnoza. Dijagnoza intersticijalnih plućnih oboljenja se postavlja HR-CT-om. Uznapredovalost se određuje testovima plućne funckije. U ovih bolesnika, serumska visina topoizomeraznih antitiijela (Scl-70) je visoko povezana sa rizikom za nastanak intersiticijalnih plućnih oboljenja. Na drugoj strani, serumska visina anti-centromernih antijela smanjuje rizik (5, 8). Tretman. Trenutno ne postoji efektivna terapija niti jednog tipa intersticijalnih plućnih oboljenja bolesnika sa sistemskom sklerozom. Penicilamin, kolhicin, kao i kortikosteroidi su neefektivni. Ciklofosfamid, azatioprim i mikofenolat mofetil rezultiraju umjerenim benefitom. Terapija biološkim lijekovima (anti-TNF agensi i rituksimab), imatinib-om i pirfenidon-om je još uvijek u fazi kliničkog ispitivanja. U slučaju razvoja arterijske plućne hipertenzije daje se anatgonist ET-1 receptora (Bosentan). U bolesnika refrakternim na farmakološku terapiju, opcija je transplantacija pluća (4, 5). Prognoza. Intersticijalna plućna oboljenja su glavni morbiditeta i mortaliteta u bolesnika sa sistemskom sklerodermijom. 5-godišnje preživljavanje iznosi od 82-91%. Ono zavisi od tipa plućnog oboljenja (4, 8). Sistemski eritematozni lupus U sistemskog eritematoznom lupusu, najčešće plućne manifestacije su: respiratorne infekcije (45% bolesnika), pleuritis (30% bolesnika) i alveolarno krvarenje (5-15% bolesnika). Intersticijalna plućna oboljenja su manje česta nego kod drugih bolesti vezivnog tkiva (3-8% bolesnika). 50% smrtnosti bolesnika sa sistemskim eritematoznim lupusom se javlja zbog plućnih infekcija (1, 5). Opisan je i entitet akutnog lupusnog pneumonitisa. Manifestuje se akutnom dispneom, kašljom, povišenom tjelesnom temperaturom, pleuralnim bolom i ponekada pulmonalnom hemoragijom. Tretira se oralno metilprednizolonom (1 mg/kg/dan). U slučaju da ne nastupi brzo poboljšanje, u terapiju se uvodi metilprednizolon venski sa ciklofosfamidom. Alternativna terapija je Rituximab (5, 8). Sigrenov sindrom 25% bolesnika sa Sigrenovim sindromom razvija intersiticijalna plućna oboljenja i fibrozu pluća. Kliničkom slikom domiraju kašalj i dispnea, praćeno obostranim radiološkim plućnim infiltratima (1, 5). Obzirom na mali broj studija, optimalan tretman intersticijalnih plućnih oboljenja bolesnika sa Sigrenovim sindromom, je trenutno nepoznat. Moguća je upotreba kortikosteroidne terapije. Na ovu terapiju u većine bolesnika dolazi do rapidnog subjektivnog poboljšanja, ali testovi plućne funkcije i radiološki nalaz na plućima se noramliziraju tek nakon nekoliko mjeseci. U težih bolesnika, moguća je upotreba i imunosupresivnih lijekova (Azatiporim i Ciklofosfamid) (3, 5). Polimioziotis i dermatomiozitis. Većina bolesnika sa poli- ili dermatomiozitisom pokazuje slabost respiratorne muskulature.
365 Ona se popravlja shodno usoješnosti tretmana osnovnog oboljenja. Vrlo česte su i plućne infekcije. Tretiraju se antibioticima, isključivo prema antibiogramu (3). 20-50% bolesnika tarvija neki tip intersticijalnog oboljenja pluća. Najsnažniji negativan prognostički parametar kod ovih bolesnika su serumska anti-Jo-1 i KL-6 antitijela (3, 5). Uobičajena inicijalna terapija je Prednizolon oralno (1 mg/kg/dan) 6-8 sedmica uz postepeno smanjene doze. Često se koriste i imunospresivni agensi (ciklofosfamid, azatioprin i metotreksat). U slučaju rapidne progresije oboljenja, terapija su oralni ili intravenski Metilprednizolon u kombinaciji sa ciklofosfamidom, koji se daje jednom mjesečno. U bolesnika kod kojih ciklofosfamid sa visokim dozama kortikosteroida nedaje zadovoljavajući učinak, ordinira se Takrolimus. Alternativna terapija za sve bolesnike je Rituksimab. Ograničavajuća okolnost rutinske primjene Rituksimab-a je njegova prilično velika cijena (1, 5). Nediferencirana i miješana bolest vezivnog tkiva Ovi bolesnici gotovo redovno imaju i neki tip intersticijalnog plućnog oboljenja. 70% bolesnika pokazuju redukciju difuznog kapaciteta karbon-monoksida, a 50% restriktivna promjene plućnih testova (1). Tretman je isti kao kod intersticijalnih plućnih oboljenja druge etiologije. Obično se uključuje oralna kortikosteroidna terapija (Metilprednizolon, 2 mg/kg/dan) (5, 8). LITERATURA 1. Bongartz T, Nannini C, Medina-Velasquez Y, Achenbach S, Crowson C, Ryu J, Vassallo R, Gabriel S, Matteson E. (2010) Incidence and Mortality of Interstitial Lung Disease in Rheumatoid Arthritis-A Population-Based Study. Arthritis & Rheumatism. 62: 1583– 91. 2. Dixon W, Hyrich K, Watson K, Lunt M, BSRBR Control Centre Consortium, Symmons D. (2010) Influence of anti-TNF therapy on mortality in patients with rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease: results from the British Society for Rheumatology Biologics Register. Ann Rheum Dis. 69: 1086–91. 3. Castelino FV, Varga J. ( 2010) Interstitial lung disease in connective tissue diseases: evolving concepts of pathogenesis and management. Arthritis Research & Therapy. 12: 213. 4. Goh N, Desai S, Veeraraghavan S, Hansell D, Copley S, Maher T, Corte T, Sander C, Ratoff J, Devaraj A, Bozovic G, Denton C, Black C, du Bois R, Well A. (2008) Interstitial Lung Disease in Systemic Sclerosis: a Simple Staging System. Am J Respir Crit Care Med. 177: 1248-54. 5. Kotsianidis I, Nakou E, Bouchliou I, Tzouvelekis A, Spanoudakis E, Steiropoulos P, Sotiriou I, Aidinis V, Margaritis D, Tsatalas C, Bouros D. (2009) Global impairment of CD4+CD25+FOXP3+ regulatory T cells in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 79(12): 1121-30. 6. Nagasawa Y, Takada T, Shimizu T, Narita J, Moriyama H, Terada M, Suzuki E, Gejyo F. (2009) Inflammatory cells in lung disease associated with rheumatoid arthritis. Intern Med. 48(14): 1209-17. 7. Rondon F, Mendez O, Spinel N, Ochoa C, Saavedra C, Penaranda E, Garcia-Valladares I, Espinoza LR, Iglesias-Gamarra A. (2011) Methotrexate-induced pulmonary toxicity in psoriatic arthritis (PsA): case presentation and literature review. Clin Rheumatol. 30(10): 1379-84.
366 8. Sakamoto K, Taniguchi H, Kondoh Y, Wakai K, Kimura T, Kataoka K, Hashimoto N, Nishiyama O, Hasegawa Y. (2011) Acute exacerbation of IPF following diagnostic bronchoalveolar lavage procedures. Respir Med. 106(3): 436-42.
367
BOLEST SRPASTIH CELIJA (Osmić Munevera) PREGLED Srpasta anemija je ( Sickle-cell anaemia `HbSS`) specifičan tip tzv. bolesti srpastih ćelija, koje predstavljaju grupu genetičkih poremećaja. Normalna crvena krvna zrnca sadrže hemoglobin A, međutim, postoje i abnormalne forme, kao što su hemoglobin C i hemoglobin S (S skraćeno od eng. sickle=srpast). Srpasta anemija je uzrokovana tačkastom mutacijom, odnosno supstitucijom jednog nukleotida (A u T -transverzija), koja uzrokuje promenu informativnog smisla wild type kodona u β-globinskom genu. Rezultat ovoga je zamjena glutaminske kiseline manje polarnom amino-kiselinom valinom na šestoj poziciji βglobinskog lanca hemoglobina . Asocijacija dva α-globinska i dva mutantna β-globinska lanca čine hemoglobinS (HBS). Alel odgovoran za srpastu anemiju je autosomalno recesivan. Oboleli od srpaste anemije, sadrže obje kopije mutantnog gena za HbS . Kod snizene koncentracije kiseonika HbS je manje topiv i dovodi do deformacije crvenih krvnih celija (sickling) kada je deoksigeniziran sto za posljedicu ima hronicnu hemolizu i vaskularnu okluziju sa infarktom tkiva u pojedinaca homozigotnih za gensku mutaciju beta globina.Elektroforeza hemoglobina ili tecna hromatografija visoke performanse (HPLC) kod anemije srpastih celija pokazuje HbS u 80-99%, nema normalnog hemoglobina HbA, anemija Hb 6-9 g/dl je uobicajena.Heterozigotni nositelji beta-globinske mutacije gena oznaceni kao „sickle cell trait“ obiljezja srpastih celija, uglavnom su asimptomatski, iako sickle- krize mogu nastati tokom ekstremne hipoksije (npr. tokom anestezije): HPLC analiza pokazuje HbS 35-40% i HbA (normalni hemoglobin) 50%. Ispitivanje topivosti srpastog hemoglobina se ne razlikuje kod nosica obiljezja srpastih celija i i anemije srpastih celija(homozigotnih bolesnih).
Opstruktivno oboljenje dišnih puteva i hiper-reaktivnost dišnih putova često se zapaza kod ispitivanja plućne funkcije:astma je cesta komlikacoja patogeneza nejasna Nocna desaturacija oxyhaemoglobina je uobicajena, patogeneza nejasna -tonsilarna hipertrofija je uobicajena, i OSA može biti potporni faktor. Pneumonija je više uobicajena, posebno uzrokovana Chlamydia-pneumoniae, Spneumoniae,H- influenzae, Mycoplasma, Legionella i respiratornim virusima; može ubrzati akutni grudni sindrom. Invazivna pneumokokna bolest je znatno češća. Pacijenti bi trebali doživotno uzimati profilaktički penicilin, kao funkcionalno asplenican (asplenic) Plućna tromboembolija izgleda da je više uobicajena; može ubrzati akutni grudni sindrom. Akutni grudni sindrom Hronicna plucna bolest srpastih celija
368 Akutni grudni sindrom Definicija i kliničke osobine – Definise se kao novi plucni infiltrat na CXR, sa simptomima kao sto su: groznica, kašalj, bol u prsima i vizing i tahipneja. Oblik akutne plućne ozljede; može progredirati u ARDS. Vodeći uzrok smrti u anemije srpastih celija, javlja se u polovice pacijenata tokom njihovog života. Faktori rizika uključuju mladalacko doba, stanje stabilno visokog broja leukocita i nivoa hemoglobina, i akutnog grudnog sindroma u prošlosti. Mogu se javiti poslije operacije i anestezije. Uzroci ne moraju biti vidljivi, a uključuju jednu ili više infekcija, masna embolija pluca(cemu prethodi koštana bol), in situ tromboza ili plućna embolija, atelektaza poslije hipoventilacije (od akutne bolne krize zida grudnog kosa ili pretjeranog uzimanja opijata), a možda i plucnog edema zbog prekomjerne hidratacije. Svaki od ovih uzroka dovodi do hipoksije s povecanom pojavom srpastih celija i vaskularnih okluzija.I početno blaga bolest može brzo eskalirati u ARDS i dovesti do smrti. Svi bolesnici s bolnom vaso-okluzivnom krizom treba da budu pazljivo praceni zbog razvoja akutnog grudnog sindroma; rutinsko korištenje poticajnih spirometrija može pomoći u prevenciji razvoja ove bolesti u tih bolesnika.
Dijagnoza Krvni testovi – povisen broj bijelih krvnih celija , anemije; provjera HbS% Hipoksija je uobicajena i može se lose procijeniti kad se koristi pulsna oksimetrija A-a gradijent prognozira kliničku ozbiljnost - Kultura krvi i ispljuvka -CXR pokazuje multifokalne plućne infiltrate, ponekad s pleuralnim izljevom BAL može se raditi u bolesnika koji ne reagiraju na liječenje Lijecenje akutnog grudnog sindroma Tretman ukljucuje: Kisik - za korekciju hipoksije, monitor ABGs -- Empirijski antibiotike širokog spektra (uključujući makrolide) Rehidraciju (IV tekućine mogu biti potrebne, paziti da ne dodje do prekomjerne hidracije) Bronhodilatatori se često koriste, uobicajena je opstrukcija zracnih puteva, mogu doprinijeti visokom pritisku dišnih puteva u toku mehaničke ventilacije -Osiguranje odgovarajuće analgezije za koštanu bol (uzeti u obzir NSID, IM ili SCopijati često su potrebni) Poticajna spirometrija i plucna fizioterapija se koriti kako bi se spriječila atelektaza. Bol može ograničiti njihovo korištenje Obicna i totalna- transfuzija krvi smanjuju HbS koncentraciju i poboljšavaju oksigenaciju u akutnom grudnom sindromu. Indikacije za transfuziju su uporna ili pogoršana hipoksija teške bolesti, multilobarna uključenost, neurološke komplikacije, poremecaj rada vise organa, ili istorija koja ukljucuje bolesti srca. Simple transfuzija se preporučuje kod jakih anemija, mada Hb ne bi trebao biti iznad 10,5 g/dl jer povećanje viskoznost krvi pogoršava sickling.
369 Exchange- transfuziju bi trebalo koristiti u bolesnika s relativno visokim Hb, ciljano na vrijednost HbS <20%, i održavanja ukupnog Hb <14,5g / dl Ostali tretmani: uspjesno korištenje inhalacije azotnog oksida u liječenju vise upornih slucajeva . Kortikosteroidi mogu biti od koristi u djece, ali se mogu pojaviti pojacane bolne krize, te se rutinsko korištenje kortikosteroida ne preporučuje. Hidroksiurea povećava fetalni Hb i smanjuje sickling i značajno smanjuje incidencu akutnog grudnog sindroma; preporucuje se za bolesnike sa periodicnim epizodama.
Prognoza - Oko 13% bolesnika s akutnim grudnim sindromom zahtijeva mehaničku ventilaciju; ukupna smrtnost 4-9%.
Hronična plucna bolest srpastih celija Ovo oboljenje je slabo opisan entitet, karakterizira ga progresivno otezano disanje i abnormalna funkcija pluća, ponekad s plućnom hipertenzijom. Smatra se da slijedi ponavljanje epizode plućnog infarkta / infekcije, iako prethodno nije postojao akutni grudni sindrom. Iako patogeneza hronicne plucne bolesti u bolesti srpastih stanica nije jasno definisana, rekurentne mikrovaskularne opstrukcije rezultiraju u razvoju plucne hiprtenzije,endotelijalna disfunkcija I plucna fibroza su vjerovatno primarni mehanizmi. Radiološki, karakterizira je multifokalni intersticijalni infiltrati. Plucna funkcija je tipicno restriktivana, iako je opstrukcija dišnih putova također opisana. Teška plućna hipertenzija može se javiti kod trećine bolesnika sa anemijom srpastih celija. Lijecenje je u velikoj mjeri kao i za idiopatsku plućnu arterijsku hiprtenziju s antikoagulacijom i vazodilatorima u specijaliziranom centru. Hidroksiurea reducira epizode akutnog grudnog sindroma i moze biti od koristi. Inhalacijski azotni oksid može imati ulogu; studije su u toku. Plućna tromboendarterektomija može se uzeti u obzir u bolesnika s proksimalnom plućnom arterijskom okluzijom. Vij R, Machado RF.Pulmonary complications of hemoglobinopathies. Chest 2010;138:973 Minter KR, Gladwin MT. Pulmonary Complications of Sickle Cell Anemia . A Need for Increased Recognition, Treatment, and ResearchAm. J. Respir. Crit. Care Med. 2001 164:2016-2019. Gladwin MT,Vichinsky E. Mechanisms of Disease.Pulmonary Complicationes of Sickle Cell Disease. N ENGL J MED 2008; 359:2254-2265.
370
NERAZJAŠNJENA RESPIRACIJSKA ZATAJENJA (Žarko Šantić, Kristina Galić)
Definicija Respiracijsko zatajenje definira se kao nemogućnost respiratornog sustava da održi svoju temeljnu fiziološku funkciju razmjene plinova između atmosferskog zraka i cirkulirajućeg krvotoka. Nerazjašnjeno respiracijsko zatajenje definira se neobjašnjivim naglim porastom pCO2 (> 6kPa ), gdje se, sljedeći standardni dijagnostički algoritam ne vidi jasnog uzroka respiracijskog zatajenja. -Respiracijska zatajenja dijele se u dva osnovna tipa: Tip 1- parcijalno (hipoksija) - pO2 < 8kPa Tip 2- globalno ( hiperkapnija + hipoksija )- pCO2 > 6kPa.
PATOFIZIOLOŠKI MEHANIZMI Pet je temeljnih mehanizama poremećaja izmjene plinova: a). snižen udahnuti pO2; b) hipoventilacija, c) shunt, d) nesrazmjer ventilacijsko-perfuzijskog omjera ( V/Q) , e) smanjena difuzija. Najvažniji su hipoventilacija i porast unutarplućnog desno-lijevog shunta. -Alveolarna hipoventilacija obuhvaća sva stanja u kojima je minutna ventilacija nedovoljna za odgovarajuću izmjenu plinova. Zbog hipoventilacije u alveolama raste tlak CO2 , a smanjuje se tlak O2 što za posljedicu ima hipoksmiju i hiperkapniju. Hipoventilacija se razlikuje od drugih patofizioloških mehanizama respiratornog zatajenja po urednom alveolarnoarterijskom gradijentu( A-a gradijent ) koji ne prelazi normalnih 10- 30 mmHg. Hipoventilacijski sindromi dijele se u dvije skupine: 1. primarno alveolarni Uzrok nepoznat; misli se kako nastaje zbog defekta u metaboličkom respiracijskom kontrolnom sustavu. Temeljni dijagnostički nalaz je respiracijska acidoza bez slabosti respiracijskih mišića ili bez oštećenja ventilacijskog mehanizma. Neki bolesnici reagiraju na primjenu kisika ili na respiracijske podražaje. 2.Respiracijski neuromuskularni poremećaji - čija se klinička slika razvija postupno, ali akutna superpozicija respiracijskog opterećanja( npr.teška pneumonija ili virusni bronhitis sa bronhospazmom) može precipitirati respiracijsko akutno zatajenje.Najčešće primarne neuromuskularnie bolesti koje dovode do kronične hipoventilacije: miastenija gravis ( MG), bolest motoneurona (MND od eng. Motoneuron disease ), mišićna distrofija,Guillan -Barreov sy, kronična miopatija i dr. Poremećaji udruženi s oštećenim respiracijskim poticajem, poremećaji u neuromuskularnom sustavu ili opstrukcija dišnih puteva dovode uvijek do porasta pCO2 unatoč normalnoj funkciji pluća zbog smanjenja minutne ventilacije. -Bolesti stijenke prsnog koša ( nestabilni prsni koš, kifoskoliotičan prsni koš, itd), donjih dijelova dišnih puteva i pluća uzrokuju povišenja pCO2 unatoč normalnoj ili povećanoj minutnoj ventilaciji.
371 -Slabost dijafragme je česta pojava uz ortopneju i paradoksalne abdominalne pokrete u ležećem položaju. Nastaje najčešće zbog visoke ozljede vratne kralježnice, zbog bolesti motoneurona, polineuropatije, poliomijelitisa, medijsatinalnih procesa ( obostrana lezija frenikusa), nakon kardiokirurških zahvata. Testovi ukazuju na nisku minutnu voljnu ventilaciju i smanjenje maksimalne inspiracijske i ekspiracijske tlakove.Mnogim bolesnicima potrebita je asistirana mehanička ventilacija noću ili tijekom čitavog dana. -Pretilost je također česti uzrok respiracijske hipoventilacije i kronične insuficijencije. Pretjerana debljina predstavlja mehaničko opterećenje na respiracijski sustav. Mali postotak ekstremno pretilih osoba razvije globalnu respiratornu insuficijenciju, sa policitemijom, plućnom hipertenzijom i zatajenjem desnog srca.Tome doprinosi često razvoj sleep apneje. -Intrapulmonalni desno-lijevi shunt podrazumijeva miješanje neoksigenirane sa oksigeniranom krvi, koje nastaje kao posljedica protoka krvi kroz plućne kapilare smještene u stjenkama alveola koje nisu ventilirane. Alveolarni tlak kisika je u tim alveolama nizak i nedovoljan za oksigenaciju krvi. Ako intrapulmonalni shunt zahvaća manje od 50% krvi nastaje samo hipoksemija, u protivnom nastaje i hiperkapnija. Već kod malog desno- lijevog shunta nastaje hipoksemija koja je rezistentna na oksigenoterapiju za razliku od hipoksemije uzrokovane V/Q nesrazmjerom. - Smanjena difuzija dovodi do nastanka hipoksemije ,i ovaj mehanizam respiracijske insuficijencije karakterističan je za bolesti plućnog intersticija. Tip 1 respiracijskog zatajenja karakterizira porast alveolarno-arterijskog gradijenta bez poremećaja ventilacije Definira ga hipoksija, bez hiperkapnije i doista vrijednosti pCO2 mogu biti snižene ili normalne. Tipično je uzrokovano poremećajem ventilacijsko- perfuzijskog omjera ( V/Q) ; Količina udahnutog zraka i izdahnutog zraka iz pluća ne podudara se sa protokom krvi u ²plućima. Stoga je pad perfuzije uz održanu ventilaciju, koji dovodi do porasta ventilacijskoperfuzijskog omjera tipičan za ovaj tip poremećaja. Temeljni deficiti u ovom tipu zatajenja je neprimjerena oksigenacija. PaO2 snižen (< 60 mmHg (8.0 kPa)) PaCO2 Normalan ili snižen PA-aO2 povećan
Ovaj tip respiracijskog zatajenja uzrokovan je uvjetima koji prvenstveno pogađaju oksigenaciju::
Parenhimne bolesti pluća (V/Q omjer) Bolesti krvnih žila i shuntovi: desno-lijevi shunt, plućna embolija Intersticijske bolesti pluća: ARDS, pneumonija , emfizem
Tip 2 respiracijskog zatajenja karakterizira mnogo teža klinička slika, sa naglim porastom pCO2 iznad 6,0 kPA.
372 Temeljni mehanizam Tip 2 respiracijskog zatajenja je poremećaj alveolarne ventilacije( sindrom hipoventilacije ). Potencijalno doprinoseći čimbenici su (1.) povećana proizvodnja CO2, (2.)snižen ventilacijski poticaj, (3.) nepravilan rad respiracijske pumpe, (4.)neučinkovita izmjena plinova (povećan mrtvi prostor ili nesrazmjer V/Q); Porast PCO2 može nastati poremećajem ventilacijsko- perfuzijskog omjera, sa neodgovarajućom kompenzacijskom hiperventilacijom, ( npr. zamor mišića disanja kod astme), gdje veliki A-a gradijent govori u prilog poremećaja V/Q omjera. Također, poremećaj može biti uzrokovan poremećajem primarne ventilacijske pumpe , gdje je A-a gradijent obično normalan. PaO2
snižen
PaCO2 povišen PA-aO2 normalan pH
snižen
. -Najčešći uzroci ovog tipa respiracijskog zatajenja su:
Redukcija snage disanja (zamor mišića disanja) Smanjenje plućne površine za izmjenu plinova ( npr kod emfizema). Neuromuskularne bolesti, GB syndrome. Nestabilni prsni koš.
Uzroke naglog respiratornog zatajenja možemo podijeliti u nekoliko skupina ovisno o razini poremećaja ventilacijske pumpe: 1. centralni poremećaji: 1.1 Polio i post polio syndrom 1.2 Akutni moždani udar 1.3 Encefalitis 1.4 Tumori mozga 1.5 Arnold-Charijeve malformacije 1.6.Supresija centra za disanje 1.6.1 sedativi 1.6.2 Metabolička alkaloza(hiopkalijemijska alkaloza, diureticima inducirana) 2. Zatajenje ventilacijske pumpe 2.1 neurološki uzroci 2.2 miopatija 2.3 neuropatija - Bolesti motorneurona( mogu rano zahvatiti ošit) -Obostrana paraliza ošita -Guillan-Barreov sindrom -Spinalna mišićna atrofija 2.4 neuromuskularne bolesti - Myastenia gravis
373 -Eaton-Lambert syndrom -Trovanje inhibitorima acetilkolin-esteraze 2.5 miješane bolesti( npr. nakon primjene miorelaksansa ) 2.6 bolesti torakalnog zidaankilozantni spondilitis/ teška klinička slika/ - Pretilost -Skolioza - Pneumotoraks -Trauma prsnog koša 2.7 opstrukcija dišnih putova -Neprepoznata kronična opstruktivna bolest pluća(KOBP) i teška astma - Opstruktivna sleep apnea -Bolus DIJAGNOZA Anamneza Pažljivo uzeta anamneza ili heteroanamneza o trajanju tegoba, nastupu zaduhe, boli u prsištu, . podatci o simptomima npr. boli u ramenima, osjećaju slabosti, ortopnea, uzimanje lijekova i pozitivna neurološka anamneza, može biti od velike koristi pri uspostavljanju dijagnoze. Ranija anamneza bolesti pluća, neuroloških bolesti tip miastenije gravis(MG, mišićne distrofije, polineuropatije i dr. pomaže pri dijagnosticiranju uzroka respiracijskog poremećaja., Fizikalni pregled Zahtjeva detaljan internistički i neurološki status bolesnika. Tijekom fizikalnog pregleda , osobito neurološkog, mogu se ukazati znakovi , kao fascikulacije,slabost ošita(uvlačenje trbuha pri udisaju : maskirano pozitivnim tlakom ventilacije ), miotonija, teška kifoskolioza prsnog koša, znakovi traume prsišta , kao i neki rjeđi znakovi viđeni u ranije navedenim stanjima. Dijagnostički testovi Plinska analiza i acidobazni status Uzeta pri udisanju zraka( bolesnik više od 20 minuta bez dodatka kisika) - stupanj CO2 retencije - prisustvo ekscesa baza ( BE) indicira kroničnu CO2 retenciju. - Izračunati A-a gradijent za detekciju bilo kakvog V/Q disbalansa - U blagoj hipoventilaciji ne bi trebalo biti značajnog A-a gradijenta ( < 2 kPa) , ukoliko se ne radi o pridruženoj bazalnoj atelektazi nastale zbog oslabljene ekspanzije pluća i / ili pretilosti. -rtg pluća i srca – nespecifičan. Kod ARDS-a –obostrani mrljasti infiltrati koju mogu zauzimati čitava pluća. Sjena srca obično uredna, rjeđe pleuralni izljevi. Kod hipoventilacijskih sindroma obično se vide fokalne atelektaze plućnog parenhima. -CT prsnog koša Testovi plućne funkcije ( spirometrija i test difuzije CO) - prisustvo neočekivano teških opstruktivnih promjena - redukcija vitalnog kapaciteta ( uzrok neurološki ili problem torakalnog zida) - daljnji pad vitalnog kapaciteta pri ležećem položaju govori o paralizi ošita
374 - mali VC je najviše pretkazuje ventilacijsko zatajenje, VC < 1L indicira sa velikom sigurnošću ovaj mehanizam zatajenja. I sugerira tip II zatajenja. Smanjenje difuzije CO ukazuje na Tip I respiracijskog zatajenja ( npr ARDS, bolesti intersticija). Tlak u ustima, udisajni tlak , ili transdijafragmalni tlak, nisu korisniji u dijagnozi od VC-a., ležeći i sjedeći. Specifični testovi za određenja stanja -EMG( elektormiografija)- MND miotonija -MRI mozga- Arenold –Chiari, lezije mozga i moždine - CPK- neke miopatije Klinička slika Respiracijsko zatajenje prema brzini nastanka ali i kliničkim manifestacijama i prognozi dijeli se na akutno i kronično. Hipoksemija je klinički značajna kada je pO2 < 8kPa, a hiperkapnija kada je pCO2 > 6,7kPa. Akutno respiracijsko zatajenje se razvija najčešće unutar nekoliko sati, pa izostaje kompenzatorna reakcija bubrega, stoga je uobičajeni nalaz pH < 7,3; Najčešći simptomi su: tahipnea ,dispnea, tahikardija, dezorijentiranost, somnolentnost, cijanoza. Akutno respiracijsko zatajenje životno ugrožava bolesnika stoga je potrebita hitna dijagnostika i liječenje. Brza klinička slika podrazumijeva stanje u kojem bolesnik ide brzo u teško ventilacijsko zatajenje, često praćeno komom. Često kod bolesnika sa akutnim RZ-em iz standardne opservacije bolesnika( anamneza, fizikalni pregled, dijagnostički testovi ) ne nađe se uzrok RZ-a. Prvenstveno treba misliti na ARDS, neuromuskularne bolesti, uzimanje lijekova koji suprimiraju centar za disanje, traumu itd. ARDS jedan je od češćih uzroka akutnog RZ-a. Definira se kao akutno oštećenje pluća uzrokovano edemom pluća zbog povećane propusnosti kapilara. Najčešći uzroci ARDS-a su: primarni- pneumonije, inhalacija toksičnih plinova, kontuzija pluća, sekundarni- šok, sepsa, lijekovi( heroin, metadon, barbiturati ), uremija, karcinomatozni limfangitis i dr. Dg/. Plinska analiza( hipoksemija obično praćena hipokapnijom ), rtg pluća- difuzni obostrani mrljasti infiltrati, CT, Klinička slika: nagli nastup, tahipneja ,dispneja tahikardija, cijanoza, radiološki obostrani plućni infiltrati.U plinskoj analizi dominira teška hipoksemija ,obično praćena hipokapnijom. Hipoksemija je rezistentna na primjenu kisika ( blokada difuzije) te je u pravilu potrebita mehanička ventilacija bolesnika. Liječenje:obično primjena mehaničke ventilacije, otkrivanje i liječenje osnovne bolesti koja je dovela do nastupa ARDS-a. -Kronično respiracijsko zatajenje karakterizira spori razvoj klinička slike , koja u nekima od navedenih stanja , maskira djelom simptome ventilacijskog zatajenja , koje može biti podmuklo i uključuje najčešće sljedeće simptome : slabost, glavobolju, jutarnju konfuziju, cijanozu, intoleranciju napora, dispneju pri plivanju( paraliza ošita ) , teškoće gutanja(MND), itd.
375 Ponekad ranije navedeni simptomi se ne prepoznaju, dok bolesnik ne dođe u stanje teškog poremećaja ventilacije kada je potrebito primijeniti mehaničku ventilaciju u JIL-a( jedinice intezivnog liječenja ). Specijalisti neurologije trebaju participirati u prepoznavanju uzroka respiracijskog zatajenja kod bolesnika sa neuromuskularnim poremećajem. Simptomi su različiti i ovise o brzini razvoja slabosti dišnih mišića. Zato treba pažljivo monitorirati respiracijsku funkciju kod ovih bolesnika. Bolesnici sa neprepoznatom neuromuskularnom bolešću mogu ući neočekivano u zatajenje disanja.Važni dijagnostički testovi uključuju: Vitalni kapacitet pluća (VC), otpor u dišnim putevima, plinsku analizu i acidobazni status, rendgen pluća, monitoring disanja tijekom spavanja.Bolesnici sa kroničnim poremećajima, kao što je bolest motoneurona ( MND od eng. motonueron disease) ili Duchennovom distrofijom mogu se uspješno liječiti sa neinvazivnom ventilacijom, a bolesti kao što je uznapredovala forma mišićna distrofije ili slabost dišnih mišića zahtjeva suportivnu mehaničku ventilaciju Neuromuskularne bolesti prezentiraju se često respiracijskim zatajenjem u kasnoj fazi bolesti. Npr. kod miastenije gravis (MG) respiracijsko zatajenje se prezentira obično u 3-8 % slučajeva u kasnoj fazi bolesti ili tijekom miastenične krize. Opisano je nekoliko slučajeva kada se bolest manifestirala naglo gdje je akutno respiracijsko zatajenje bio prvim simptom. Obično bolesnika u respiracijsko zatajenje uvodi respiracijski ili drugi infekt, uzimanje nekih medikamenata koji pogoršavaju MG, Liječenje -.Liječenje akutnog respiracijskog zatajenja obuhvaća postupke liječenja specifičnog oboljenja koje je dovelo do zatajenja disanja, suzbijanje hipoksemije( temeljno je načelo osigurati zadovoljavajuću oksigenaciju tkiva, pO2 >60mmHg ), liječenje komplikacija respiracijskog zatajenja. U situaciji ireverzibilnosti, odluka treba biti donešena dok je neinvazivna ventilacija odgovarajuća. Odluka o vidu liječenja akutnog respiracijskog zatajenja zasniva se na sljedećim parametrima: brzina nastanka respiracijskog zatajenja, težina hipoksemije, prisutnost i težina hiperkapnije, pridružene bolesti i komplikacije. Liječenje se provodi u JIL-a., prognoza ovisi o uzroku njegova nastanka . -Često kronična neprepoznata bolest sa sporim tijekom koja uđe u fazu naglog pogoršanja dovodi do akutne krize disanja i tada bolesnik ima sliku akutnog zatajenja disanja bez pozitivne ranije anamneze bolesti koja bi dovela do toga.Tada je najvažnije procijeniti stupanj ugroženosti bolesnika, odrediti vid liječenja akutnog poremećaja disanja, najčešće je to primjena neinvazivne ventilacije ili mehaničke ventilacije. Istovremeno detaljnom anamnezom ili hetroanamnezom i fizikalnim pregledom bolesnika pokušati diferencijalno dijagnostički procijeniti mogući uzrok poremećaja, te nakon toga primjeniti odgovarajuće dijagnostičke testove, te započeti liječenje osnovne bolesti Praćenje bolesnika zahtjeva mjerenje testova plućne funkcije i procjenu potrebe za mehaničkom ventilacijom.Upozoravajući simptomi kod neuromuskulranih bolesti ( prvenstveno MG i Guillain-Barreov sy) uključuju generaliziranu slabost, disfagiju, disfoniju, dispneju, doku su upozoravajući znakovi: kratki ubrzano disanje, tahikardija, uporaba pomoćnih disajnih mišića, ortopneja, paradoksalno abdominalno disanje itd. Potrebno je mjeriti testove plućne funkcije- vitalni kapacitet (VC ) maksimalni inspiracijski i ekspiracijski tlak.VC ispod 15mL/kg predstavlja apsolutnu indikaciju za endotrahealnu intubaciju i
376 primjenu MV. Simptomi i znakovi tablici koji upućuju na potrebu primjene mehaničke ventilacije navedeni su u tablici 1. Tablica 1. Simptomi i znakovi respiratornog zatajenja i potreba za MV Opći upozoravajući znakovi Disfagija Disfonija Dispnea u mirovanju Subjektivni znakovi Ubrzano disanje Tahikardija Oslabljen refleks kašlja Sakadirani govor Korištenje pomoćnih respiratonih mišića Abdominalni paradoks Ortopneja Slabost trapezijusa i mišića vrata Kašalj nakon gutanja Obektivni nalazi Vitalni kapacitet < 15 mL/kg, vital capacity < 1 L, or 50% pad Vitalnog kapaciteta Maximalni inspiracijski tlak < - 30 cm H2O Maximalni expiratoracijski tlak < 40 cm H2O Noćna desaturacija
Neivazivna ventilacija sa pozitivnim tlakom na kraju ekspirija ( NPPV o d eng. Noninvasive positive-pressure ventilation inspirija u pravilu je neadekvatna kod RZ- a uzrokovanog neuromuskularnim bolestima( prvenstveno MG ). Kod sumnje na obostranu paralizu ošita , primijeniti test ležanja bolesnika na krevetu koji je cijeli podignut za 20 stupnjeva značajno poboljšava ventilaciju. Samo elevacija uzglavlja i ostavljanje trbuha i nogu u horizontalnom položaju ne pomaže u ovom slučaju. Sadržaj trbuha spušta se u zdjelicu i tako rasterećuje ošit.Ovaj položaj također poboljšava mogućnost primjene asistirane ventilacije. -Ishod liječenja akutnog respiracijskog zatajenja ovisi o duljini trajanja i stupnju hipoksemije, osnovnoj bolesti koja je uzrokovala poremećaj, te težini komplikacija respiracijskog zatajenja ( prvenstveno kardiovaskularnim ). Invazivni način liječenja endotrahealnm intubacijom i primejnom MV –a treba započeti odmah, ukoliko bolesnik ima kriterije akutnog nastalog respiracijskog zatajenja, ne čekati potrebu za hitnom intubacijom i kardiorespiratorni arest bolesnika. Nepovoljni prognostički pokazatelji su dob, težina RZ-a, komorbiditet, komplikacije tijekom liječenja.
Literatura
377 1. F.Pavičić, M. Samardžija .Respiracijska insuficijencija.U: B. Vrhovac, i sur.ur.Interna medicina III.izd.Naprijed, Zagreb: 2003; 2. Phillipson EA,Slutsky AS,. H ypoventilation and hiperventilation syndromes.U JA Nadel, ur. Textbook of respiratory medicine.Sounders, Philadelphia, 2000:2139; 3. Rabinstein AA. Update on respiratory management of critically ill neurologic patients. Curr Neurol Neurosci Rep 2005;5(6):476–482. 4. Bella I, Chad DA. Neuromuscular disorders and acute respiratory failure. Neurol Clin 1998;16(2):391–417. 5.Chapman, Stephen, Robinson, Grace; Stradling,John; West,Sophie. Pulmonary infiltrates in the imunocompromised host ( HIV ). In Oxford Handbook of Respiratory medicine , 1st Edition, Oxford University Press 2005 ; Chapt. 66. 6. Yavagal DR, Mayer SA. Respiratory complications of rapidly progressive neuromuscular syndromes: Guillain-Barre´ syndrome and myasthenia gravis. Semin Respir Crit Care Med 2002;23(3):221–229.
378
ETIČKA PITANJA U KLINIČKOJ MEDICINI (Žutić Hasan, Paralija Belma) Etika je grana filozofije koja određuje razliku između dobrog i lošeg ponašanja odnosno postupaka, tj. znanost o moralu. Medicinska deontologija proučava i uspostavlja dužnosti i obveze , tj. pokriva moral i pravne dužnosti zdravstvenih djelatnika. Medicinska etika dio je bioetike s društvenim i biološkim komponentama. Ona prekriva ne samo bioetičke principe, nego također pravne norme i pravila rada na medicinskom polju. Etička pitanja u kliničkoj medicini postaju sve aktuelnija u kontekstu odnosa bolesnik-liječnik. Osnovne etičke postavke podrazumijevaju respekt autonomije bolesnika i djelovanje u najboljem interesu bolesnika. Respekt autonomije bolesnika Dobro informirani bolesnici imaju pravo na vlastitu autonomiju i u tom pogledu biti oslobođeni od neželjenih medicinskih intervencija. Oni mogu da se opredijele za dostupnu alternativu nakon odbijanja preporučene medicinske intervencije. Za sve invazivne medicinske procedure potrebno je da bolesnik potiše informirani pristanak. To podrazumijeva davanje detaljnih informacija o preceduri, pismeno, uz potis bolesnika, ali i širi razgovor sa bolesnikom i eventualna dodatna objašnjenja za planiranu proceduru. U kontekstu „neotkrivanja informacija“ liječnici bi oboljlom trebali dati relevantne informacije o bolesti, ali je ponekad potrebno to raditi „dozirano“, vodeći računa o bolesnikovom mentalnom sklopu, održavajući njegovo stabilno psihičko stanje. Nije dobro bolesnika opteretiti velikom količinom informacija o njegovom stanju. Ipak, potrebno mu je objektivno predočiti stanje kako bi on mogao donijeti adekvatne odluke. Kod neophodnosti hitne intervencije, liječnici su primorani da donesu odluke u interesu bolesnika u slučaju kada bolesnik nije pri svijesti ili mu je ugrožen život uz pretpostavku da bi i oni to željeli, ako se nisu o tome ranije izjasnili. Bolesnici ili njihova porodica ponekad zahtijevaju „uzaludne intervencije“ Autonomija bolesnika ne podrazumijeva provođenje uzaludnih procedura, koje medicinski ne donose nikakvu dobit pacijentu, te je liječnici ne moraju provoditi. Takav primjer je kardipulmonalna reanimacija kod bolesnika sa multiplim zatajivanjima organskih sistema, čije stanje se rapidno pogoršava uprkos svih poduzetih mjera liječenja. Djelovanje u najboljem interesu bolesnika Liječnik treba da medicinski poduzima sve što je u najboljem interesu bolesnika, ohrabrujući ga. Opće načelo „ne čini nikakvu štetu“ je polazna tačka za liječnika prema pacijentu, ali ima svoja ograničenja, jer mnoge medicinske procedure imaju svoje rizike. Mogući su, međutiom, konflikti između autonomije i djelovanja u najboljem interesu za bolesnika kada pacijent odbija proceduru koja mu može spasiti život. Tada liječnici daju dodatne informacije bolesniku o mogućim ishodima sa, i bez tog vida dijagnostike ili liječenja. Ukoliko bolesnik i dalje odbija procedure, držeći se načela autonomije, onda se
379 pitamo da li ima zvaničnog zastupnika i da li ima ranije date upute za takvo stanje. Takav primjer je odbijanje transfuzije krvi kod naglog gubitka krvi, na čemu neki rijetki pacijenti insistiraju. Pacijenti mogu biti nesposobni donositi odluke zbog bolesti ili djelovanja lijekova, te obično za njih odluke donose njihovi zastupnici. Procjenjivanje sposobnosti donošenja medicinskih odluka Sve punoljetne osobe sposobne su donositi medicinske odluke, ukoliko ih sud ne proglasi nesposobnim. U praksi takvu procjenu vrše liječnici, bez čekanja sudske odluke, koju najčešće nemaju vremena čekati. Ta procjena je katkada veoma teška i liječnici pozivaju psihijatre da im u tome pomognu prepoznavanjem stanja bolesnika, npr. depresiju ili psihozu oboljelog. U takvim situacijama se traže zastupnici bolesnika među članovima porodice, prijateljima, rjeđe putem suda. Donošenje zamjenske odluke može se izvršiti unaprijed od strane kompetetntnih bolesnika izjavom kakvu intervenciju žele i određivanjem njihovog zastupnika u slučaju da oni ne budu mogli odlučivati. Unaprijed date odluke mogu biti usmenog karaktera, oporuke živih o nepružanju ili pružanju medicinskih intervencija u određenom stanju bolesnika (npr. odbijanje intervencija koje „samo produžavaju proces umiranja“), te trajna pomoć zastupanja. Zamjensko odlučivanje vrše zasupnici ili liječnici, koristeći se onim što znaju o bolesniku, što ponekad može biti problematično. Zamjensko odlučivanje zasniva se na primjenjivanju načela najboljeg interesa bolesnika, uz poznavanje osnovnih pravnih pitanja vezanih za bolesnike. Ponekad se javljaju problemi u pogledu nesporazuma između zasupnika i liječnika, te je potrebno katkad izvršiti konsuktacije drugog liječnika ili etičkog odbora (komiteta) bolnice, rijetko se rješava pomoću sudske odluke. Odluke o intervencijama za održavanje života Savremena medicinska tehnologija pomaže u dijagnostici i liječenju bolesnika, ali ponekad produžava proces umiranja, što može biti bolesniku nametnuto. Pacijent mogu odbiti takve intervencije unaprijed datim uputstvima ili putem zastupnika. Nepristajanje na intervencije za održavanjem života prema zakonima nije samoubistvo, niti ubistvo. Kriteriji ovakvih intervencija mogu biti varljivi u pogledu obima i vrste intervencije: uobičajena njega (antibiotka terapija, sonde za ishranu, intravenske otopine) nasuprot izvanredne (dijaliza, mehanička ventilacija, operativni zahvat) različito se primjenju kao odluka o intervencijama od strane liječnika, jer svaka od ovih mjera može se uskratiti bolesniku, ako opterećenje tom procedurom premašuje dobrobit. Pitanje obustavljanja ili nepružanja medicinske intervencije često se postavljaju kao razlog smrti bolesnika. Bolesnik ili njegov zastupnik mogu odlučiti o tome, ali je odluku o obustavljanju intervencije nekada teže donijeti, pa zastupnici zahtijevaju da se sita ne otpočinje.
380
Zahtjevi protiv reanimacije (DNR – „Do not resuscitate“) U praksi se u okolnostima zatajivanja srca ili pluća otpočinje kardipulmonalna reanimacija, što najčešće nastupa iznenada. Zbog toga je potrebno da se ovo pitanje unaprijed definira od strane bolesnika ili njegovog zastupnika pismenim putem. Asistirano samoubistvo i aktivna eutanazija Etičke dileme u pogledu asistiranog samoubistva i aktivne eutanazije su kontraverzne, jer zasupnici vjeruju da kompetentni bolesnici imaju pravo na kontrolu nad završavanjem života i da im liječnici treba u tome da pomognu. Protivnici ove teze smatraju život svetim i ne dopuštaju miješanje u njegov završetak. Liječnici treba bolesniku da pruže potrebno razumijevanje, smanje njihovu patnju i depresiju, te na taj način uticati na promjenu odluke bolesnika ili zastupnika. Njega umirućih bolesnika U terminalnoj fazi bolesti ublažavanje boli i dispneje može značajno pomoći oboljelom koji je odlučio da ne primjenjuje vještačku ventilaciju. Dosljedno provođenje bolesničke njege također smanjuje patnje bolesnika. U slučajevima jakih bolova, kada se moraju primijeniti narkotici, koji djeluju deprimirajuće na respiracijske centre, može doći do pogoršanja respiratorne funckije i smrti kod primjene većih doza, ako manje doze nisu mogle kupirati jake bolove i patnju bolesnika, što je etički opravdano i treba ga razlikovati od eutanazije.
U radu sa pacijentima može doći do sukoba interesa kao što su: finansijski podsticaji, pokloni farmaceutskih firmi, profesionalni rizici, greške, izbjegavanje lažnog prikazivanja, neetičko ponašanje drugih.
Finasijski podsticaji mogu se sresti u primarnoj ili drugim nivoima zdravstvene zaštite, a podrazumijevaju finansijsku korist zbog upućivanja bolesnika na dijagnostiku i liječenje u određenu javnu ili privatnu zdravstvenu ustanovu. Nasuprot tome, neupućivanje bolesnika na određenu dijagnostiku ili liječenje, odnosno „filtriranje“ izvršioca usluga može biti ušteda finansijskih sredstava na račun lošijeg kvaliteta usluga za pacijenta. Pokloni farmaceutskih firmi doktorima, od običnih olovaka, do različitih drugih poklona, mogu dovesti do naklonosti doktora prema proizvodima te farmaceutske firme i umanjiti objektivno rasuđivanje pri izboru lijeka za bolesnika. S druge strane, liječnici takvim izborom lijekova mogu povećavati troškove liječenja, što u krajnjem plaćaju osiguranici. U nekim slučajevima oboljenja koje nose profesionalni rizik obolijevanja zdravstvenog radnika, moguće je da se pojavi izbjegavanje njege takvog pacijenta, posebno u uvjetima
381 kada zdravstvena ustanova ne umanjuje progfesionalne rizike dodatnom obukom, pšremom i nadzorom. U praksi se mogu pojaviti greške u radu koje mogu ozbiljno ugroziti bolesnika ili promijeniti tok liječenja. Takve greške treba otkrivati ukazujući drum zdravstvenim radnicima na njih, kako se ne bi ponavljale. Bolesnici ponekad zahtijevaju lažno prikazivanje njihovog stanja radi materijalne dobiti osiguranja i sl.), što dovodi liječnike u procijep između želja bolesnika i osiguravajućih tvrtki, kada mora biti objektivan i odbiti lažno prikazivanje bolesnikovog stanja. Neetičko ponašanjedrugih osoba iz bolesnikove okoline može dovesti do razrješavanja etičkih dilema na etičkom odboru ustanove, što može izazvati revanšističke reakcije uključenih u ovakve ispade. Dodatna etička pitanja podrazumijevaju čuvanje profesionalne tajne, pravedna raspodjela resursa, pomoć pri rješavanju etičkih pitanja. Čuvanje profesionalne tajne vodi očuvanju autonomije i privatnosti bolesnika, uspostavlja međusobno povjerenje i sprječava diskriminaciju. To je ponekad veliki izazov za liječnike kod raspitivanaja za stanje bolesnika od strane poznanika, komšija ili medija. U takvima situacijama liječnik mora biti na visini zadatka čuvajući tajnu i dajući samo neophodne informacije o pacijentu. Nije rijedak slučaj da mediji pozivaju ordinirajućeg liječnika i traže informacije o nekoj poznatoj ličnosti u pogledu detalja i toka bolesti, što će sutradan objaviti u štampi ili na televiziji nanoseći štetu autonomiji i privatnosti bolesnika. Zamislimo samo da se u štampi pojavi natpis da poznati muzički interpretator boluje od raka grla, kakve će to reperkusije imati na njegovu karijeru, ako je bolest izlječiva. Pravedna raspodjela resursa u pogledu ušteda uz bolesnički krevet, koje katkad liječnici pokušavaju provesti, može također imati etičke konotacije. Liječnik prvenstveno treba da se postavi na stranu bolesnika. Postoje dileme o pružanju pomoći kada dva bolesnika istovremeno konkurentno atakuju na neki bolesnički krevet, npr. Intenzivne njege ili konformniji uvjeti smještaja kada liječnik treba da, na osnovu medicinskih kriterija, donese relevantnu odluku. Kod rješavanja etičkihj dilema potrebno je izvršiti dodatne rasprave sa liječnicima ili ostalim osobljem zdravstvene ustanove ili sa etičkim odborom ustanove, radi razrješenja dodatnih etičkih pitanja. Finasijski podsticaji mogu se sresti u primarnoj ili drugim nivoima zdravstvene zaštite, a podrazumijevaju finansijsku korist zbog upućivanja bolesnika na dijagnostiku i liječenje u određenu javnu ili privatnu zdravstvenu ustanovu. Nasuprot tome, neupućivanje bolesnika na određenu dijagnostiku ili liječenje, odnosno „filtriranje“ izvršioca usluga može biti ušteda finansijskih sredstava na račun lošijeg kvaliteta usluga za pacijenta. Pokloni farmaceutskih firmi doktorima, od običnih olovaka, do različitih drugih poklona, mogu dovesti do naklonosti doktora prema proizvodima te farmaceutske firme i umanjiti objektivno rasuđivanje pri izboru lijeka za bolesnika. S druge strane, liječnici takvim izborom lijekova mogu povećavati troškove liječenja, što u krajnjem plaćaju osiguranici.
382 U nekim slučajevima oboljenja koje nose profesionalni rizik obolijevanja zdravstvenog radnika, moguće je da se pojavi izbjegavanje njege takvog pacijenta, posebno u uvjetima kada zdravstvena ustanova ne umanjuje profesionalne rizike dodatnom obukom, opremom i nadzorom. U praksi se mogu pojaviti greške u radu koje mogu ozbiljno ugroziti bolesnika ili promijeniti tok liječenja. Takve greške treba otkrivati ukazujući drum zdravstvenim radnicima na njih, kako se ne bi ponavljale. Bolesnici ponekad zahtijevaju lažno prikazivanje njihovog stanja radi materijalne dobiti osiguranja i sl.), što dovodi liječnike u procijep između želja bolesnika i osiguravajućih tvrtki, kada liiječnici moraju biti objektivni i odbiti lažno prikazivanje bolesnikovog stanja. Neetičko ponašanjedrugih osoba iz bolesnikove okoline može dovesti do razrješavanja etičkih dilema na etičkom odboru ustanove, što može izazvati revanšističke reakcije uključenih u ovakve ispade. Dodatna etička pitanja podrazumijevaju čuvanje profesionalne tajne, pravedna raspodjela resursa, pomoć pri rješavanju etičkih pitanja. Čuvanje profesionalne tajne vodi očuvanju autonomije i privatnosti bolesnika, uspostavlja međusobno povjerenje i sprječava diskriminaciju. To je ponekad veliki izazov za liječnike kod raspitivanaja za stanje bolesnika od strane poznanika, komšija ili medija. U takvima situacijama liječnik mora biti na visini zadatka čuvajući tajnu i dajući samo neophodne informacije o pacijentu. Nije rijedak slučaj da mediji pozivaju ordinirajućeg liječnika i traže informacije o nekoj poznatoj ličnosti u pogledu detalja i toka bolesti, što će sutradan objaviti u štampi ili na televiziji nanoseći štetu autonomiji i privatnosti bolesnika. Zamislimo samo da se u štampi pojavi natpis da poznati muzički interpretator boluje od raka grla, kakve će to reperkusije imati na njegovu karijeru, ako je bolest izlječiva. Pravedna raspodjela resursa u pogledu ušteda uz bolesnički krevet, koje katkad liječnici pokušavaju provesti, može također imati etičke konotacije. Liječnik prvenstveno treba da se postavi na stranu bolesnika. Postoje dileme o pružanju pomoći kada dva bolesnika istovremeno konkurentno atakuju na neki bolesnički krevet, npr. Intenzivne njege ili konforniji uvjeti smještaja kada liječnik treba da, na osnovu medicinskih kriterija, donese relevantnu odluku. Kod rješavanja etičkihj dilema potrebno je izvršiti dodatne rasprave sa liječnicima ili ostalim osobljem zdravstvene ustanove ili sa etičkim odborom ustanove, radi razrješenja dodatnih etičkih pitanja. Literatura: 1. 2. 3. 4.
Harrison: Principi interne medicine, Prvo hrvatsko izdanje, 2001. Chapman, Stephen; Robinson, Grace; Stradling, John; West, Sophie: Ethical issues in: Oxford Handbook of Respiratory Medicine, 1st Edition, 2005 Oxford University Press Krstić A. Etika i medicinska genetika. U: Medicinska etika. Novi Sad, Medicinski fakultet, 1992.
383 5. Bayer R, Fairchild AL: The genesis of public health ethics. Bioethics 2004, 18:473-92 6. Fairchild AL, Bayer R: Ethics and the conduct of public health surveillance. Science 2004, 303:631-2. 7. Marco CA, Schears RM. Societal opinions regarding CPR. Am J Emerg Med. 2002; 20: 207–211. 8. Steven S Coughlin. Ethical issues in epidemiologic research and public health practice. 2006. Coughlin; licensee Bio Med Central Ltd
384
IMUNOSUPRESIVNI LIJEKOVI (Žutić Hasan, Čukuć Vesna) Imunosupresivni lijekovi se koriste za liječenje oboljenja pluća koje prati izrazita imunosupresija. Takva oboljenja se manifestiraju plućnim infiltratima, a mogu biti bez ili sa HIV infekcijom. Infekcije kod oboljenja i kliničkih stanja kao što su leukemija, citotoksični tretman, aplastčna anemija imaju u osnovi neutropeniju ili oštećenu funkciju neutrofila, a izazvane su različitim infektivnim agensima, bakterijama (Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Klebsiella, Haemophilus influenzae, Nocardia). Post-transplantciono, citotoksični lijekovi i visoke doze kortikosteroida remete funkciju Tlimfocita, a izazivaju ih gljivice (Citomegalovirusna pneumonia, Cryptococcus neoformans, Candida, Histoplasma, Coccidioides, Blastomyces). Kod mijeloma, akutnih i hroničnih limfocitnih leukemija, limfoma i oboljenja bubrega postoji hipogamaglobulinemija i poremećaj funkcije B-limfocita, a kod nekih genetskih poremećaja postoji defekt u aktivaciji komplementa. Liječenje takvih neutropeničnih stanja kod bakterijske infekcije zahtijeva primjeni antibiotika širokog sepktra npr. piperacillin (4.5 g IV) i netilmicina (5 mg/kg/dn. IV sa povećanim početnim dozama), a antifungicidima kod spore regresije ili pogoršanja. Treba razmotriti primjenu vancomycina kod moguće MRSA infekcije. Liječenje CMV i pneumonije je često praćeno nuspojavama i idealno je imati definitivnu dijagnozu kod otpočinjanja liječenja. Antituberkulotike najčešće treba primijeniti kod bakteriološke potvrde. Primjenu diuretika treba razmotriti kod preopterećenosti vodom i plućnog edema u toku transplantacija bubrega i koštane srži. Suportivni tretman podrazumijeva oksigen radi održavanja saturacije >95% ili neinvazivnu ventilaciju. Uzroci respiratornih oboljenja kod HIV infekcije su bakterije (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Gram-negativne bakterije, posebno Pseudomonas, Nocardia, Rhodococcus equi), mikobakterije (Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium kansasii), virusi (Influenza, Parainfluenza, Respiratorni sincicijalni virus, Herpes simplex, Adenovirus), gljivice (Pneumocystis jiroveci, Aspergillus spp, Cryptococcus neoformans, endemične mikoze), paraziti (Strongyloides stercoralis). Ne-infektivni uzroci plućnih promjena su Sarcoma Kaposi, Lymphoma, lijekovima uzrokovane plućne promjene, nespecifične intersticijske upale pluća, Limfocitni intersticijski pneumonitis, kardiogeni edem pluća. Savjeti bolesnicima i njihovo praćenje Imunosupresivni lijekoji se uglavnom koriste za liječenje plućnih vaskulitisa, astme, sarkoidoze i oboljenja plućnog intersticija. Veoma je različita njihova primjena u različitim centrima, koji imaje vlastite vodiče za njihovu primjenu. Opće napomene za pacijente o imunosupresivnim lijekovima Povećan je rizik od infekcija i teških infekcija. Provjeriti krvnu sliku kod febrilnih stanja Može biti atipična slika infekcije
385 Izbjegavati žive vakcine, kao ospice, mumps, rubeolu, BCG, žutu groznicu, oralnu protiv tifusa i poliomijelitisa Ako nikada niste imali varicella zoster: o Izbjegavajte kontakte sa oboljelima od varičela ili herpes zostera o Razmotrite mogućnost pasivne imunizacije o Terapija imunoglobulinima kod ekspozicije o Hospitalno liječenje sa stalnim praćenjem kod varičela Izbjegavajte ekspoziciju ospicama. Profaksa imunoglobulinima kod eksponiranih. Neophodni testovio prije i u toku imunosupresivne terapije
Lijek Kortikosteroidi Azathioprin
Methotrexat
Cyclophosphamid
Provjeri prije početka RR, glukoza. Razmotri kosti/osteoporoza KKS, hepatogram
KKS, urea i elektroliti, hepatogram, Rtg pluća, folnu kiselinu mjesečno KKS, urea i elektroliti, hepatogram, urin
Praćenje RR, glukoza kod simptoma dijabetesa. KKS svake 2 sedmice u toku 3 mjeseca, potom mjesečno. Hepatogram mjesečno. KS svake 2 sedmice 3 mjeseca, potom mjesečno. Sve provjeriti sedmično u toku 1. mjeseca, potom svaka 2 mjeseca
Kortikosteroidi i azathioprin Kortikosteroidi Oni su prva-linija lijekova za supresiju inflamacije. U visokim dozama mogu izazvati imunosupresiju IV methylprednisolon (500 do 1000 mg/dnevno) u toku 3 do 5 dana koristi se za agresivan pristup u remisiju bolesti, npr. Wegener-ove granulomatoze, nakon toga doza održavanja peroralnim kortikotesroidima (prednisolon 30 do 40 mg/dnevno). Običnoo se uzimaju ujutro, jer mogu poremetiti san. Dozu treba postepeno smanjivati kada se dostigne kontrola bolesti. Može biti neophodna zaštita želuca i kostiju kada je pacijent na visokim dozama mjesecima. Treba kontrolisati RR i ŠUK Bolesnici bi trebali imati karton liječenja steroidima. Nus-pojave mogu biti da koža i kosa postaju tanje, gojaznost, katarakte, diajbetes i aseptične nekroze kosti. Upoznajte pacijenta sa time i dokumentujte to. Pneumocystis carini pneumonia može nastati sekunradno, posebno kod duže primjene visokih doza kortikosteroida. Neki centri koriste profilaksu protiv ove infekcije. Steroidi i osteoporoza Postojeći vodiči ukazuju kada otpočeti bisfosfonate kod dugotrajne upotrebe kortikosteroida, kada postoji rizik osasteoporoze (npr. dob iznad 65 godina ili ranija ostoporoza, fraktura i sl.). Kod ostalih pacijenata se može provjeriti mineralna gustina kostiju kuka i kičme nakon 6mjesečnog tretmana sa 7.5 mg ili više prednizolona dnevno uz preporuku načina života i bisfosfonat, ako je gustina smanjena.
386
Azathioprin Uglavnom se koristi kao pomoćni lijek steroidima ili kod vaskulitis, kada su pod kontrolom, da omoguće isključivanje cyclophosphamid-a; Citotoksični agensi, slabije su efikasni od cyclophosphamid-a. Mogu biti razumna alternativa ako su nus-pojave cyclophosphamid-a velike; Maksimalni afekt na bolest se možda neće vidjeti za 6 do 9 mjeseci, a mogu se koristiti dugoročno; Kod vaskulitisa se počinje sa 2 mg /kg/dnevno nakon cyclophosphamid-a. Maksimalna doza je obično oko 150 do 200 mg/dnevno; Provjeriti KKS svake 2 sedmice u toku 3 mjeseca, potom mjesečno, a hepatogram mjesečno. Isključiti lijek ako su L < 3, trombociti < 100, ili ALP i transaminaze 3 puta veće od normale. Ponovo otpočeti terapiju nakon normalizacije ovih parametara. Nus-pojave su bol u usnoj šupljini, ulcera, nauzea i povraćanje, dijareja, osipi, alopecija (rijetko). Prestaje nakon prestanka lijeka i otpočinjanja manje doze. Interakcije sa alopurinolom dovode do povećanog toksiciteta.
Methotrexat i cyclophosphamid Methotrexat Može se koristiti kao druga-linija liječenja Doze: 7.5 do 20 mg jednom/sedmično. Uobičajena početna doza je 10 mg. Može se povećati nakon 6 sedmica na 15 mg; Na početku uraditi Rtg pluća, pratiti KKS, ureu i elektrolite i hepatogram svake 2 sedmice u toku 3 mjeseca. Treba dati folnu kiselinu 5 mg 3 do 4 dana nakon metotreksata. Nus-pojave su ulcerozne promjene u usnoj šupljini, osipi, nauzea, makrocitoza, mijelosupresija, pneumonitis (dispnea i suhi kašalj). Lijek treba izbjegavati ako postoji značajna renalna ili hepatalna insuficijencija, pleuralni izljev ili ascites, jer se može akumulirati u izljevu. Terapiju prekinuti ako su L < 3, trombociti < 100, transaminaze više od 3 trostrukih od normale, kod pneumonitisa. Cyclophosphamid Primarni je citotoksični lijek za liječenje sistemskih vaskulitisa. Koristi se posebno ako postoji opasnost za život ili organ, kao što je ventilacija kod zahvatanja pluća, sistemski karakter bolesti ili zahvatanje bubrega; Uzima se 12 do 14 dana; još se kombinuje sa visokim dozama kortikosteroida na početku liječenja, kada obično dovodi do remisije vaskulitisa u 95% pacijenata; Oralni cyclophosphamid se koristi kod aktivnog vaskulitisa u dozi od 2 mg/kg Cyclophosphamid se daje I.V. kada pacijenti ne mogu da ga uzimaju peroralno, u dozi oko 0.375 do 1 g/m2 svake 2 do 4 sedmice. Najniži broj L nastaje 10 dana nakon I.V injekcije. Ne-randomizirane studije su pokazale da su pulsne doze manje kumulativne u odnosu na oralne, mogu inducirati remisiju i uzrokovati manje nus-pjava, a imaju nesignifikantno više relapsa vaskulitisa; Cyclophosphamid dat I.V.zahtijeva dobru hidrataciju pacijenata prije i poslije davanja, a kad se daje Mesna, helira sa urotoksičnim metabolitom cyclophosphamid-a,
387 akroleinom. Doza varira prema dozi cyclophosphamida i navedena je u uputstvu proizvođača. Daje se u toku infuzije cyclophosphamida i 4 i 8 h poslije. Treba dati i antiemetike. Dozu treba smanjiti kod renalne insuficijencije; Hemoragični cistitisje potencijalno ozbiljna komplikacija terapije cyclophosphamidom. Urin treba pregledati prije tretmana (treba znati ga je mikrohematurija sastavni dio aktivnog vaskulitisa). Rutinski treba pregledati urin na mikrohematuriju kod pacijenata na IV cyclophosphamidu i, ako je prisutna, ne davati lijek, već uraditi cistoskopiju (rijetko kod primjene Mesne i kod oralnog cyclophosphamida); Provjeriti KS sedmično u toku 4 sedmice (KKS, urea i elektroliti, hepatogram), nakon toga svaka 2 mjeseca. Kod leukopenije održi ili smanji dozu dok se ne oporavi koštana srž. Liječenje obično traje 6 mjeseci. Duže liječenje nije efikasnije i nosi rizike nuspojava od kumuliranih doza. Cyclophosphamid se ne preporučuje više od jedne godine. Induciraj remisiju sa cyclophosphamidom i prednisolonom, a održavaj remisiju prednisolonom i drugim imunosupresivima. Nus-pojave su nauzea, povračanje, kosa postaje tanja ili se razvija alopecija, supresija koštane srži (2%), leukopenia, hemorhagični cistitis, transicioni selularni karcinom mokraćne bešike, sterilitet, limfomi, leukemia, plućna fibroza,fibroza mokraćne bešike. Rizik cistitisa i karcinoma bešike rastu sa povećanjem kumulivne doze. Liječi pacijenta sa minimalnom dozom potrebnom za održavanjem remisije. Reference: 1. Chapman, Stephen; Robinson, Grace; Stradling, John; West, Sophie: Immunosuppressive drugs in: Oxford Handbook of Respiratory Medicine, 1st Edition, 2005 Oxford University Press 2. Mulabegovic, N. i sar.: Farmakoterapijski priručnik, Amos Graf, Sarajevo 2011. 3. Dizdarević Z. i saradnici: Gluko-kortikoidi i njihova primjena u praksi, Sarajevo 1994, CIP 612.453(082) 4. Armstrong W.V. Principles and Practice of Monitoring Immunosupressive Drug.,J Lab Med, 2002, 26 (1/2): 27-36.
388
INHALERI I NEBULAJZERI (Paralja Belma, Žutić Hasan) Najdjelotvorniji način primjene većine lijekova za neke respiratorne bolesti, a naročito za astmu, je putem inhalacije. Odluka o tome koji će se inhalacioni sistem koristiti, ovisi od brojnih faktora: prirode i težine bolesti, svojstava inhalacionog sistema, starosti i fizičke kondicije pacijenta, kao i lijeka koji će se koristiti. INHALERI Postoje različiti inhaleri kojima se apliciraju lijekovi direktno u disajne puteve. Bilo bi idealno i potrebno da pacijent isproba različite inhalere kako bi odabrao onaj koji njemu najviše odgovara. Veoma je važno da se pacijentu objasni i demonstrira tehnika korištenja inhalera i da se redovno provjerava tehnika korištenja od strane pacijenta. Procenat dospijevanja lijeka u disajne puteve varira u ovisnosti od primijenjenog inhalera (kreće se od 15%-60% prema proizvođačima), a ovisi o adekvatnoj i dobroj tehnici korištenja inhalera. Korištenje spacera („tikvice“) poboljšava isporuku lijeka i naročito je koristan za starije osobe, djecu, kao i one kojima je teško iskoordinirati primjenu inhalera sa aktom disanja. Bilo bi dobro pokušati koristiti istu vrstu inhalera za sve lijekove koje koristi pacijent. Takođe je važno objasniti pacijentu kako će prepoznati kada je inhaler prazan: neki od njih imaju brojače doza, a druge je potrebno protresti da bi se čulo da li još ima sadržaja u inhaleru. Doza inhalera se titrira ovisno od kliničkog odgovora (1). Varijabilnost u depoziciji lijeka u plućima ovisi od velikog broja in vitro i in vivo faktora, tj. performanse aparata, rukovanja aparatom, koordinacije disanja i inhalacije, anatomije pacijenta. Deponovanje inhaliranog lijeka u plućima se može mjeriti različitim metodama, gammascintigrafijom i farmakokinetičkim metodama, koje su u u širokoj upotrebi (2). Tabela 1. Različite vrste inhalera Generički/registrirani naziv Salbutamol (Ventolin) Terbutalin (Bricanyl) Salmeterol (Serevent) Formoterol (Foradil) Ipratropium bromide (Atrovent) Ipratropium i salbutamol (Combivent) Tiotropium (Spiriva) Beclomethason dipropionat (Becotid, Beclomethason Budesonid (Pulmicort)
Mehanizam djelovanja Kratkodjelujući beta-2 agonist Trajanje 3-5 sati
Boja inhalera Plava
Dugodjelujući beta-2 agonist Trajanje 12 sati Kratkodjelujući antiholinergik
Zelena Zelena/tirkizna Bijela/siva
Dugodjelujući antiholinergik Kortikosteroid
Sivi handihaler Smeđe crvena Smeđa
389 Fluticason propionat (Flixotide) Mometason furoat (Asmanex) Salmeterol i fluticason (Seretide) Eformoterol i budesonide (Symbicort) Sodium cromoglicat (Intal, Cromogen)
Kombinacija steroida i bronhodilatatora Nepoznat, ćelije
stabilizira
Crvena Crvena Ljubičasta Crvena i bijela mast Žuta i bijela
Neocromil sodium (Tilade) Chapman S et al. Inhalers and nebulizers U: Chapman S et al. Oxford Handbook of Respiratory Medicine, 1st Edition Copyright ©2005 Oxford University Press; 54: 620-623
Tabela 2. Uputstva za primjenu različitih inhalera Vrsta inhalera Uputstvo za upotrebu MDI Aerosol (mjerno Skinuti poklopac sa usnika i dobro protresti inhaler. Držati dozni inhaler) inhaler uspravno sa palcem na njegovoj bazi, blizu otvora za usta, a kažiprst na gornjem dijelu, na metalnoj bočici. Izdahnuti do granice nelagode, a zatim staviti usnik između zuba i zatvoriti usnice oko njega, ali bez stezanja zubima. Istovremeno sa započinjanjem udisanja na usta, pritisnuti na vrh inhalera kako bi se otpustila doza lijeka iz metalne bočice. Pri tome treba udisati (na usta) duboko i polako. Zatim zadržati dah, izvaditi inhaler iz usta i nastaviti zadržavati dah do 10 sekundi, ukoliko je to moguće. Sačekati 30 sekundi prije uzimanja drugog udaha lijeka. Može se koristiti inhaler i sa spacer-om da bi se maksimalno iskoristila doza upotrijebljenog lijeka. Spacer (Volumatic, Potrebno je provjeriti da li je spacer komptabilian sa inhalerom AeroChamber, Nebuhaler) kojeg koristi pacijent. Skinuti poklopac inhalera i protresti inhaler. Staviti inhaler u ležište za inhaler na spacer-u, suprotno od usnika spacer-a, koji se stavi u usta. Pritisnuti inhaler jedanput da bi se oslobodila doza lijeka. Duboko jedanput udahnuti i zadržati dah; ili, pak, ako je primjena lijeka dubokim udahom za pacijenta teže izvodljiva, preporučuje se, nakon otpuštanja doze lijeka, napraviti 3-4 puta udisaja i izdisaja u komoru za inhalaciju (spacer), koja se pri izdisaju ne mora vaditi iz usta. Tokom udisaja i izdisaja u komoru za inhalaciju trebalo bi se čuti i vidjeti pomjeranje jednosmjernog zaliska. Komoru za inhalaciju treba prati 1-2 puta sedmično toplom vodom i blagim deterdžentom, isprati i osušiti na zraku. Zamijeniti komoru (spacer) nakon 6-12 mjeseci. Inhaleri sa suhim praškom Turbohaler: skinuti poklopac, okrenuti bazu inhalera što je (Accuhaler, Diskhaler, moguće dalje dok se ne čuje click, a zatim ponovo okrenuti Turbohaler, Twisthaler, nazad. Clickhaler: protresti inhaler, skinuti poklopac, kliknuti Aerocaps, Spincaps) vrh prema dolje i popustiti. Twisthaler: skloniti poklopac okrećući ga i doza je spremna za upotrebu. Accuhaler: otvoriti
390
Handihaler
poklopac inhalera, usnik usmjeriti prema licu pacijenta i gurnuti oznaku nivoa prema dolje da bi se oslobodila doza iz blistera. Diskhaler: otvoriti diskus (čuje se škljocaj) kako bi bio spreman za upotrebu. Držati diskus tako da se usnik nalazi tačno ispred osobe. Gurnuti „ručicu“ od sebe dok se ne čuje škljocaj. Diskus je tada spreman za upotrebu. Svaki put kada se ručica gurne od sebe, oslobodiće se otvor na usniku i jedna doza lijeka je spremna za upotrebu, što se vidi na brojaču doza. Kod upotrebe svih navedenih aparata, potrebno ih je držati u nivou sa ustima, izdahnuti do kraja, zatim staviti usnik u usta između zuba i udahnuti duboko. Zadržati dah i skloniti inhaler. Da bi se udahnula druga doza lijeka, potrebno je ponoviti sve navedene radnje. Skloniti poklopac, otvoriti dio koji ide u usta i staviti kapsulu. Zatvoriti dio koji ide u usta dok ne klikne. Zdrobiti kapsulu pritiskom na zeleno dugme sa strane. Izdahnuti do granice nelagode. Staviti usnik u usta i udahnuti polako i duboko. Skloniti inhaler iz usta i zadržati dah 10 sekundi, ako je to moguće. Polako izdahnuti. Ponoviti, ukoliko je potrebno, da biste bili sigurni da je sav prašak iz kapsule izašao.
Chapman S et al. Inhalers and nebulizers U: Chapman S et al. Oxford Handbook of Respiratory Medicine, 1st Edition Copyright ©2005 Oxford University Press; 54: 620-623
NEBULAJZERI Nebulajzeri se koriste kod pacijenata kod kojih se postiže bolji učinak primjenom nebulajzera nego inhalatornom terapijom, a to je obično u toku akutnog respiratornog oboljenja, kako zbog ozbiljnosti i težine bolesti, tako i zbog nemogućnosti pacijenta da koristi inhalere. Pacijente, kod kojih se razmatra primjena nebulajzera u terapiji, bi trebalo uputiti pulmologu. Ukoliko se anitibiotici daju putem nebulajzera, potrebno je primijeniti potentniji nebulajzer (1). Indikacije za primjenu su slijedeće: rhinitis, sinusitis, laryngitis, pharyngitis, traheotomirani pacijenti, bronhijalna astma, akutni i hronični bronhitis, atelektaza ili bronhiektazije, plućni emfizem, hronična opstruktivna bolest pluća. Značajni parametri uspješnog liječenja inhalatornom terapijom -Za deponovanje u gornjem respiratornom traktu, tj. u nazofarinksu (ekstratorakalna depozicija), mora biti izabran takav inhalacioni sistem koji stvara aerosol veličine od 8-10 mikrometara. Pacijent bi trebao inhalirati što je moguće brže. -Da bi se postigla intratorakalna depozicija, aerosol mora stvarati partikule veličine do 4-8 mikrometara. Pacijent bi trebao pokušati inhalirati polagano da bi se minimiziralo deponovanje u farinksu. -Za intermedijernu depoziciju kapljice bi trebale biti signifikantno manje i da imaju MMAD (Mass Median Aerodinamic Diameter: 50% mase aktivnog agensa se sastoji od kapljica
391 manjih od, ili ekvivalentnih, aerodinamičkom dijametru) od 5 mikrometara. Inhalacija bi trebala biti spora da bi se minimizirala depozicija većih kapljica u faringealnoj šupljini. -Periferna aplikacija zahtijeva da su kapljice aerosola manje od 3 mikrometra veličine. Lagano udisanje poboljšava depoziciju aktivnih agenasa u plućima. Da bi se postigla najbolja inspiracija, koja dovodi do velike depozicije lijeka u plućima, razvijen je „breath monitoring feedback system“- the PIF Control System (PIF=Peak Inspiratory Flow). Ako je inspiracija suviše brza (premašuje inspiratorni protok od 28 l/min.), tada inspiratorna valvula u aparatu zatvara prolaz. To pacijent osjeća kao otpor i to je ujedno i znak da bi inhalacija trebala biti nastavljena sporijim intenzitetom, a što omogućava da se deponuje u plućima optimalna količina lijeka. PIF kontrola je integrirana u neke nebulajzere (3). Koji nebulajzer primijeniti? -Ovisi o dobnoj starosti pacijenta i željenog mjesta odlaganja lijeka Način primjene lijeka putem nebulajzera: Rastvor lijeka za nebulizaciju staviti u spremnik nebulajzera. Salbutamol i ipratropium bromide se mogu zajedno davati, ali bi trebalo koristiti odvojeno budesonide, kao i antibiotike, putem nebulizatora. Ukoliko se samo primjenjuje ipratropium bromide, trebalo bi ga koristiti putem usnog nastavka, jer, u slučaju da se koristi putem maske, može dovesti do glaukoma. Nakon toga spojiti spremnik nebulajzera na masku ili nastavak za usta. Staviti masku preko nosa ili usta, ili pozicionirati usnik između usnica u ustima. Uključiti nebulajzer. Polako udisati i izdisati. Nastaviti sve dok se ne potroši rastvor lijeka. Ukoliko je za ovo potrebno više od 10 minuta, u tom slučaju aparat treba servisirati. Potom Isključiti nebulajzer. Isprati spremnik nebulajzera vodom nakon svake primjene. Kad pacijent koristi kiseonik, on se može koristiti u toku nebulizacije, ili putem nazalnog katetera pod maskom nebulajzera, ili korištenjem cjevčica za kiseonik pričvršćenim direktno na spremnik nebulajzera. Nebulajzeri se moraju jedanput godišnje servisirati (1). Različiti sistemi za inhalaciju: -Kombinovani sistem za fizioterapiju i inhalacionu terapiju, čija su glavna obilježja mobiliziranje sekrecije i olakšano čišćenje pluća, stabiliziranje respiratornog trakta podešavanjem ekspiratornog otpora, odnosno sprečavanje bronhijalnog kolapsa. -Sistemi sa filterom/valvulom, koji sprečavaju da inhalirani lijek dosegne vanjski zrak na ekspiraciji, te tako indirektno štiti osobe uključene u procesu inhalacije, kao što su članovi porodice i zdravstveno osoblje. Posebno je značajan za inhalaciju antibiotika, steroida i antimikotika, a integriran sistem valvula garantuje efikasnu inhalacionu terapiju. Uložak filtera se lagano mijenja. -Inhalacioni sistem za NaCl, koji vlaži mukoznu membranu kod djece i odraslih; ima suportivnu aktivnost kod prehlade. Prirodno čišćenje respiratornog trakta je posebno značajno gdje postoji visok nivo prašine, izlaganje dimu cigarete, klima-uređaji i suhi zrak. -Inhalacioni sistem sa hipertoničnom 3% slanom otopinom za klirens mukusa. Cochrane-ova pregledna studija (4) preporučuje hipertoničnu slanu otopinu (3%) kod akutnog bronhiolitisa, što signifikantno skraćuje boravak u bolnici i ubrzava oporavak. Cochranova studija iz 2009. godine (5) preporučuje hipertoničnu otopinu (3%) kod cistične fibroze, jer poboljšava klirens mukusa. Ova studija pruža dovoljan dokaz o sigurnosti i efikasnosti, dobroj podnošljivosti, smanjenoj stopi egzacerbacija i poboljšanju kvaliteta života.
392 -Inhalacioni sistem sa hipertoničnom 6% inhalacionom slanom otopinom za klirens mukusa se takođe preporučuje za cističnu fibrozu (5). -Inhalacioni sistem sa ljekovitom mineralnom tekućinom koristi se kod simptoma prehlade i alergija, za efikasno i nježno čišćenje nosnih hodnika. Tretmani sa nebulizatorima su uključeni u slijedeće vodiče: -COPD (BTS, 2004.) -ATS (ERS, 2004.) -British Thoracic Society, 1997. LITERATURA: 1. Chapman, Stephen; Robinson, Grace; Stradling, John; West, Sophie. Inhalers and nebulizers U: Chapman S et al. Oxford Handbook of Respiratory Medicine, 1st Edition Copyright ©2005 Oxford University Press; 54: 620-623 2. Borgstrom L, Bengtsson T, Derom E, Pauwels R. Variability in lung deposition of inhaled drug, within and between asthmatic patients, with a pMDI and a dry powder inhaler, Turbuhaler. Int J of Pharmaceutics 193 (2000):227-230 3. „Compendium of inhalation treatment with PARI devices“ 2010 edition, Page 16 4. Zhang L et al. Cochrane Database 2008, 8; (4): CD 006458 5. Wark and Mc Donald. Cochrane Database Syst Rev 2009, (2): CD001506
393
394
395
396
397
398
399
Korištene slike iz: Astma priručnik.Respiratorno udruženje u Bosni i Hercegovini, Udruženje pulmologa Republike Srpske, Sarajevo 2008. Korišten promotivni materijal za Turbohaler, RITA-013/19-10-09/BA. AstraZeneca B-H doo, Fra Anđela Zvizdovića 1, Sarajevo.
400
NAJČEŠĆE INDIKACIJE ZA UPUĆIVANJE PACIJENTA U JEDINICU RESPIRATORNE INTEZIVNE NJEGE (Vesna Čukić , Hasan Žutić) Jedinica respiratorne intenzivne njege obezbjeđuje respiratornu podršku, centralni venski pristup s hemodinamskim monitoringom, te kontinuirani monitoring vitalnih parametara. Racionalna intenzivna terapija uključuje intenzivni nadzor i njegu bolesnika, sve oblike prehrane, respiratornu podršku, uključujući i mehaničku ventilaciju, obezbjeđenje centralnih venskih pristupa s hemodinamskim monitoringom, te stalni, krevetni kontinuirani monitoring. Jedinica intenzivnog liječenja bi idealno trebala biti mjesto liječenja onih bolesnika čije je stanje potencijalno reverzibilno, koji imaju dobru šansu preživljavanja uz intenzivno liječenje, ali i svi kritično oboljeli pacijenti koji zahtijevaju respiratornu podršku. Idelano je kontraktirati jedinicu intezivne njege ranije radi uvida o potencijalnom kandidatu za jedinicu intezivne njege, te pravovremenog hospitalnog tretmana. Skoring sistem za rano prepoznavanje bolesnika kojima je potrebo intezivno liječenje je u upotrebi u mnogim bolnicama, što omogućava doktorima i osoblju precizniju procjenu stanja pacijenta. Uobičajene situacije u kojima se razmatra je li potreban smještaj pacijenta u jedinicu intezivne njege zbog respiratornog oboljenja su u principu one suituacije u kojima se razmatra da li stanje pacijenta zahtijeva mehaničku ventilaciju. Najčešće su to: Respiratorna insuficijencija ( bilo Tip I ili Tip II) Egzacerbacija HOPB (najčećšće tip II insuficijencije: hipoksemija i hiperkapnija). Pacijenti sa HOPB primljeni u Jedinicu intezivne njege imaju bolnički mortalitet oko 20-25%. Slabi prognostički faktori uključuju nizak bazalni FEV1, dugotrajnu oksigenoterapiju, nizak nivo natrijuma i albumina u krvi, nizak BMI (Body mass indeks), loše kliničko stanje i komorbiditetne bolesti. Starost pacijenta ne pomaže dobijanju prognostičkih informacija. Pneumonija (da bi se održao normalan PaO2, obično se radi o tipu I insuficijencijehipoksemija). U tipu I smještaj u jedinicu intenzivne njege ne mora da znači da će pacijent odmah biti intubiran, jer se odgovarajuća oksigenacija može postići odgovarajućom maskom ili putem NIMV (CPAP) uz dodatnu korist od kontinurane sestrinske njege. Poremećeno mentalno stanje pacijenta uz poteškoće u odstranjivanju pojačanog sekreta mogu činiti invazivnu ventilaciju neophodnom. Nagli poremećaji u gornjim disajnim putevima; Insuficijencija jednog ili više organa (ne mora biti obavezno prisutna respiratorna insuficijencija); Sepsa koja zahtijeva podršku organa; Inotropna podrška.
401
PAR ( PATIENT AT RISC) Score - (Procjena rizičnog pacijenta) Ovo je primjer procjene težine bolesti. Koristi se da pomogne doktorima i medicinskom osoblju da identikfikuju teškog pacijenta da bi se omogućila što ranija adekvatna komunikacija sa jedinicom intezivne njege. Tabela 1: PAR score (procjena rizičnog pacijenta) SCORE
3
2
1
Sistolni krvni pritisak (mmHg)
< 80
81- 89
Puls
Broj respiracija
1
2
90-110 111-160
161-190
>190
<40
41-60
61-110
111-130
131-150
>150
<5
6-9
10-20
21-30
>30
Nivo svijesti: Budan Reaguje na poziv Reaguje na bol
3
Budan
Reaguje na poziv
Reaguje na bol
Ne reaguje
36-37,7
37,8-38
38,1-39,5
>39,5
<0,5ml/kg/h ili <40ml za 2 h
Diureza
Temperatura
0
<34
34-35,9
Svaki abnormalni nalaz zahtijeva izračunavanje ukupnog skora. Npr.: ako je temperatura 35,3 to je = 2; ako je puls 67 to je = 0. Kad se razmotre svi parametri dobije se ukupni skor. Skor 0-1 : kontinuirana standardna opsrevacija pacijenta Skor 2-3 : potreban je pojačani nadzor nad pacijentom bar 4 sata; (minimum opservacija pacijenta je pregled doktora na svaki sat ako je skor 2 ili veći) Skor 3 u bilo kojoj kategoriji ili ukupni skor: odmah potreban pregled doktora Skor 4-6: potreban hitan pregled doktora i kontakt sa jedinicom intezivne njege Skor > 6: potreban doktorski tretman i hitan prijem u jedinicu intezivne njege Ova preporuka ne poništava individulanu odgovornost doktora i sestara koji treba da donesu odgovarajuću odluku, zavisno od trenutnih individualnih okolnosti i u konsultaciji sa
402 pacijentom ili starateljem. Međutim, ako doktor odluči da odstupi od ovih preporuka, razlozi za odstupanje i preduzete aktivnosti moraju jasno biti dokumentovane i obrazložene. LITERATURA: 1. Chapman S, Robinson G,Strading J, West S. When to involve the iIntenesive therapy unit (ITU).In: Oxford Handbook of Respiratory Medicine 1th edition.Oxford University Press 2005; 608-610 2. Rees J, Manul R. Use of the patient score in the emergency treatment. Emerg Med J 2004; 21:698-694 3. BTS Guediliness on non-invasive ventilation in acute respiratory failure. Thorax 2002; 57:192-211
403
NEINVAZIVNA VENTILACIJA ( NIV – NIMV) (Vesna Čukić, Hasan Žutić) Oksigenoterapija ima za cilj da koriguje nivo gasova u krvi. Proces je monitoriran, a nivo kiseonika se određuje prema gasnoj analizi arterijske krvi. Kiseonik se daje preko nazalnih cjevčica ili putem maske za lice. U nekim slučajevima i visoki protoci kisenika nisu dovoljni da se nivo gasova u krvi vrati na normalne vrijednosti. U takvim slučajevima je indicirana neka vrsta ventilatorne podrške sa ciljem da: -Rastereti respiratornu muskulaturu i smanji disajni rad -Popravi razmjenu gasova Treba znati da je prekomjerni rad diasjne muskulature jedan od glavnih problema u akutnoj i hroničnoj respiratornoj insuficijenciji. Smanjivanje nivoa rada respiratorne muskulature putem asistirane ventilacije pomaže da se koriguje circulus viciousus u kome plućna bolest povećava rad disajne muskulature što povećava potrošnju kiseonika , a što opet zahtijeva veći rad disajne muskulature. Ventilatorna potpora može biti invazivna (preko endotrahealnog tubusa ili treheostome) ili neinvazivna (preko maske za lice). Kod neinvazivne ventilacije respiratrna podrška ide putem gornjih disajnih puteva pacijenta i tako se izbjegava intubacija.Ova metoda je pogodna samo kod pacijenta koji ima osiguran prolazak vazduha, ali joj je prednost što se izbjegavaju rizici za razvoj bolničke infekcije. Pacijent diše spontano i pluća se šire putem volumena isporučenog gasa obično pod pozitivnim pritiskom.Tako se smanjuje rad disajne muskulature, posebno dijafragme. TERMINOLOGIJA Neinvazivna ventilacija može biti sa pozitivnim ili negativnim ventilatornim pritiskom. Ventilatori sa pozitivnim pritiskom daju podršku u formi volumena ili pritiska ; na raspolaganju su različiti tipovi ventilatora. Upotrebljavaju se uglavnom oni koji daju podršku u formi pritiska. Bifazni ventilatori za podršku pritiska se naširoko upotrebljavaju, i obezbjeđuju održavanje pritisku između izabranog inspiratornog i ekspiratornog pozitivnog pritiska u disajnim putevima ( IPAP i EPAP). Oni funkcionišu na više načina,uključujući podršku pokrenutu od strane pacijenta (patient -triggered support) jer se podrška pokreće onda kad pacijent ne uspijeva da diše. Neinvazivna podrška sa pozitivnim pritiskom se može obezbijediti sa specijaliziranim portabl ventilatorima ili sa standardnim ventilatorima u intezivnoj terapiji. Ventilatori sa negativnim pritiskom - takozvana " čelična pluća" su se naširoko koristila 1950.-ih godina u epidemiji poliomijelitisa. Danas se ekstremno rijetko koriste u liječenju hronične respiratorne insuficijencije. Ventilatori sa kontinuiranim pozitivnim pritiskom u disajnim putevima ( CPAP) obezbjeđuju pozitivni pritisak za vrijeme inspiracije i ekspiracije, i zato se ne smatraju kao generalni oblik ventilatorne podrške, služe kao potpora da otvore gornje disajne puteve i kolabirane alveole i da se poboljša V/Q (ventilaciono/ perfuzioni) odnos. CPAP se upotrebljava naširoko za tretman opstruktivne sleep-apnee, ali takođe ima ulogu u poboljšanjau oksigenacije kod odabranih pacijenata sa akutnom respiratornom insuficijencijom ili pacijenata sa kardiogenim plućnim edemom.
404 Neinvazivna ventilacija je naročito efikasna kod pacijenata sa hiperkapničkom respiratornom insuficijencijom posebno kod pacijenata sa HOPB . Plućni volumeni kod ovih pacijenata se ne vraćaju na bazalne vrijednosti nakon ekspiracije tako da je poteban veći pritisak da se pluća rašire.Pozitivni pritisak gasa datog preko maske tako smanjuje prekomjerni rad disajne muskulature uzrokovan zadržavanjem vazduha (air trapping). SKRAĆENICE NIV = NIMV tj. neinvazivna ventilacija je isto što i neinvazivna mehanička ventialcija NIPPV= neinvazivna ventilacija sa pozitivnim pritiskom; takođe se pogrešno ponekad interpretira kao nazalna ventilacija sa pozitivnim pritiskom, ponekad se naziva NIPPY po imenu posebnog tipa ventilatora. IPAP = inspiratorni pozitivni pritisak u disajnim putevima EPAP= ekspiratorni pozitivni pritisak u disajnim putevima, koji se takođe naziva -pozitivni pritisak na kraju ekspirija ( PEEP) BiPAP = bifazni pozitivni pritisak u disajnim putevima ( IPAP je veći od EPAP) CPAP = kontinuirani pozitivni pritisak u disajnim putevima ( IPAP je isti kao EPAP) Dva su osnovna tipa neinvazivne ventilacije : - BiPAP = bifazni pozitivni pritisak u disajnim putevima ( IPAP je veći od EPAP) - CPAP = kontinuirani pozitivni pritisak u disajnim putevima ( IPAP je isti kao EPAP) Kao što im samo ime kaže BiPAP predstavlja ventilaciju pod intermitentnim pozitivnim pritiskom (IPPV) . Smanjuje disajni rad i obezbjeđuje veći pritisak u toku inspirijuma . CPAP obezbjeđuje kontinuirani jednaki pozitivni pritisak i u inspirijumu i u ekspirijumu. INDIKACIJE NIV se može upotrebljavati kao pokušaj da se izbjegne invazivna ventilacija i njene komplikacije ( npr. povreda gornjih disajnih puteva, pneumonija stečena zbog upotrebe ventilatora) ; alternativno , NIV može predstavljati "krovni " tretman kod pacijenata za koje se misli da nisu pogodni za intubaciju. NIV nije alternativa za invazivnu ventilaciju kod pacijenata kojim je potreban ovaj konačni tretman. Osnovne indikacije za NIV su : 1. Akutna hiperkapnička respiratorna insuficijencija za vrijeme akutne egzacerbacije HOPB 2. Akutna respiratorna insuficijencija zbog kardiogenog edema pluća 3. Akutna hipoksemična respiratorna insuficijencija kod imunokompromitovanih pacijenata 4. Olakšanje skidanja sa invazivne mehaničke ventilacije kod pacijenata sa HOPB Akutna egzacerbacija HOPB - Razmotriti uključivanje NIV kod pacijenata sa akutnom egzacerbacijom HOPB koji imaju respiratornu acidozu ( pH < 7,35 ) uprkos inicijalnom medicinskom tretmanu i kontrolisanoj kiseoničkoj terapiji. - Korist od uključivanja ove terapije uključuje reducirani mortalitet i smanjenu potrebu za intubacijom , i brzi popravak fizioloških parametara (broj respiracija, pH ) i simptomatsko olakšanje dispnoje u poređenju sa standardnim medicinskim tretmanom.
405 -Invazivna ventilacija, ako se smatra prihvatljivom, treba da se razmotri posebno kod pacijenata sa ozbiljnom respiratornom acidozom ( pH< 7,25 ) pošto je ona udružena sa većim mortalitetom i neuspješnim tretmanom sa NIV. Akutni kardiogeni plućni edem - Upotreba CPAP preko maske za lice je efikasna i treba je razmotriti kod onih pacijenata kod kojih standardni medikamentozni tretman ne daje uspjeha. - Bifazni NIV se nije pokazao superiornim u odnosu na CPAP i pokazalo se se poslije upotrebe bifaznog NIV javlja veći broj infarkta miokarda. Međutim, bifazni NIV se može upotrijebiti kod pacijenata koji ne odgovaraju na CPAP. Dekompenzirana opstruktivna sleep apnea - Oboje, i NIV i nazalni CPAP, sa dodatnim kiseonikom su efikasni u tretmanu teške dekompenzirane opstruktivne sleep apnee (tipično udružene sa gojaznošću uzrokovanom hipoventilacijom ili HOPB), iako se NIV generalno preporučuje kad je prisutna respiratorna acidoza. Respiratorna insuficijencija zbog neuromišićne slabosti - NIV je tretman izbora za dekompenziranu respiratornu insuficijenciju koja je rezultat neuromišićne slabosti ili deformiteta torakalnog zida. Imunokompromitovani pacijenti -Imunokompromitovani pacijenti kod kojih se razvija akutna respiratorna insuficijencija imaju ekstremno visok mortalitet nakon endotrahealne intubacije i ventilacije. - Kod imunokompromitovanih pacijenata sa plućnim infiltratima, groznicom i akutnom respiratornom insuficijencijom, intermitentna NIV rezultira u manjem broju intubacija i manjim bolničkim mortalitetom u poređenju sa standardnim tretmanom. Vanbolničke pneumonije - Upotreba NIVa može rezultirati u smanjenju potrebe za intubacijom u poređenju sa standardnim medicinskim tretmanom, iako se nisu pokazale signifikantne razlike u bolničkom mortalitetu ili u dužini hospitalizacije. - CPAP može imati ulogu u popravku oksigenacije kod teške pneumonije. - Kod pacijenata koji su potencijalni kandidati za intubaciju, upotreba NIV ili CPAP ne bi trebala odgoditi invazivnu ventilaciju i treba da se koristi samo u jedinicama intenzivne njege. Druga stanja - Nema dokaza koji bi podržali upotrebu NIV u akutnoj teškoj astmi. - Nema jakih dokaza da bi se podržala upotreba NIV u egzacerbaciji bronhiektazija i cistične fibroze, iako NIV može biti koristan kao "krovna“ terapija pacijenata sa teškim pridruženim bolestima koji se ne mogu podvrgnuti invazivnoj ventilaciji. - Bifazni NIV ili CPAP može imati ulogu u popravku gasne razmjene nakon traume ili operacije
406 KONTRAINDIKACIJE Relativne kontraindikacije za uključivanje NIV trebaju da se razmotre za svakog pacijenta posebno. Npr. teška hipoksemija se ne smatra za kontraidikaciju za NIV kod pacijenata koji nisu podesni za invazivnu ventilaciju. Kontraidikacije za NIV - Srčani ili respiratorni arest - Poremećena svijest ili konfuzija, encefalopatija - Teška hipoksemija sa ili bez hiperkapnije - Ogromna respiratorna sekrecija - Hemodinamska nestabilnost - Operacije, traume, opekotine ili deformiteti lica - Opstrukcija gornjih disajnih puteva - Trahealne rane-povrede - Nedrenirani pneumotoraks - Nesposobnost pacijenta da sarađuje ili da obezbijedi protok vazduha - Povraćanje, crijevna opstrukcija, svježe operacije gornjeg dijela gastrointestinalnog trakta, povrede ezofagusa - Visoki rizik od aspiracije NIV U AKUTNOJ RESPIRATORNOJ INSUFICIJENCIJI: PRAKTIČNA PRIMJENA Odluka da se započne sa NIVom se postavlja nakon perioda incijalnog standardnog medicinskog tretmana uključujući odgovarajuću suplementarnu kiseoničku terapiju sa odgovarajućom koncentracijom kiseonika; jedan dio pacijenata se oporavlja tako da ne postoji potreba za ventilacijom. Prije početka NIV doktor treba da donese odluku u saradnji sa pacijentom i njegovom porodicom i da zatraži pristanak za invazivnu ventilaciju, ako NIV ne uspije, i da to dokumentuje. Ako je pacijent kadidat za invazivnu ventilaciju, mora se povesti računa da se izbjegne nepotrebno odlaganje intubacije zbog provođenja NIV. Treba na vrijeme kontaktirati jedinicu intezivne njege. Protokol za NIV 1. Postaviti pacijenta u polusjedeći položaj 2. Objasniti proceduru NIV-a pacijentu i reći mu šta može da očekuje 3. Staviti pažljivo masku preko lica pacijenta 4. Početi sa niskim inspiratornim pritiskom (IPAP): 8-10 cm H2O i niskim ekspiratornim pritiskom (EPAP): 5 cmH2O 5. Postepeno povećavati IPAP koliko to pacijent toleriše do maksimalno 20 cm H2O 6. Opservirati promjene broja udaha,disajnog volmena, pojavu znakova respiratornog distresa 7. Prilagoditi FiO2 da održava SaO2> 90% 8. Provjeriti nivo gasova u krvi unutar 2 sata od od uključenja NIVa 9. EPAP može da se poveća kod akutnog plućnog edema 10. Pričvrstiti masku nakon što se pacijent na nju navikao 11. Spriječiti povrede od maske (naročito grebena nosa - može se postaviti mekani platneni povoj) 12. Za pacijente sa akutnim kardijalnim edemom pluća bez hiperkapnije može se pokušati CPAP od 8-10 cmH2O. FiO2 treba prilagoditi prema vrijednostima gasne analize artrijske krvi i %SaO2
407 13. Kontraindikacije za NIV se mogu razviti u toku same procedure npr. poremećaj svijesti, povraćanje. Treba razmotriti prelazak na invazivnu ventilaciju. 14. Neuspjeh da se popravi nivo gasova u krvi i znaci respiratorne insuficijencije mogu biti zbog: a) velikog gubitka gasa pored maske b) neadekvatnih vrijednosti FiO2, IPAP ili EPAP c) obilne sekrecije u disajnim putevima sa teškoćama u odstranjivanju sekreta U ovim slučajevima treba razmotriti prelazak na invazivnu ventilaciju
POSTAVLJANJE NIV 1. Izabrati odgovarajući tip i veličinu maske za pacijenta. Maska može biti nazalna ili oronazalna (cijelo lice). Nazalne maske zahtijevaju čiste nosne prostore i mogu dovesti do gubitka preko usta, osobito kod pacijenta koji se trenutno guši, ali su one mnogo komfornije. Maske za cijelo lice ne dozvoljavaju gubitak zraka preko usta i generalno su prihvaćene za incijalnu upotrebu kod akutne respiratorne insuficijencije. 2. Omogućiti da pacijent drži masku uz lice prije nego što se povežu kaiševi oko glave što može može povećati povjerenje i prihvatanje tearapije. Prilagođavanje je često potebno da se minimizira gubitak vazduha, iako neki gubitak može biti prihvatljiv. Izbjegavati jako stezanje kaiševa, jedan ili dva prsta treba da mogu da se stave ispod kaiša. 3. Postaviti ventialator. Tipični incijalni pritisak za ventilaciju pacijenta sa hiperkapničkom respiratornom insuficijencijom zbog egzacerbacije hronične opstruktivne bolesti pluća (HOPB) treba da bude sa EPAP od 4-5 cmH2O i IPAP od 8- 12 cmH2O. Povećanje IPAP od po 2 cm H2O do maksimuma od 20 cm, koje pacijent podnosi. Slična postavka se može koristiti i za pacijente sa hiperkapničkom respiratornom insucijencijom koja je rezultat neuromišićne slabosti. Razmotriti povećanje EPAP (na 8 do 10 cm) kod gojaznih pacijenata sa preklapajućim sindromom HOPB i opstruktivnom sleep apneom. Ventilatori koji podržavaju pritisak se mogu namjestiti da obezbijede CPAP putem izjednačavanja IPAP i EPAP; uobičajeni obim pritiska je od 5 do 12,5 cm H2O. CPAP može popraviti oksigenaciju kod odabranih pacijenata sa kardiogenim plućnim edemom ili pneumonijom. 4. Suplementarna koncentracija kiseonika (FiO2) treba da se usmjerava zavisno od pridružene bolesti i monitoringa oksidacije. Za mnoge hiperkapničke pacijente sa HOPB, održavanje saturacije kiseonikom izmeđuz 85% ili 90% efikasno balansira rizike od hipoksije i hiperkapničke respiratorne acidoze. 5. Monitornig pacijenta treba da uključi procjenu udobnosti, broj respiracija, sinhronizaciju sa ventilatorom, gubitak vazduha putem maske, puls, krvni pritisak, i saturaciju kiseonikom 6. Arterijska ili kapilarna gas analiza treba da se uradi nakon 1 sata i ponovo nakon 4 sata ako nije bilo poboljšanja. Poboljšanje što se tiče acidoze i pad broja respiracije nakon 4 sata tretmana je udruženo sa boljim rezultatom. Ponavljati gasne analize ako to zahtijeva kliničko stanje. 7. Nedostatak odgovora može biti zaključen na osnovu pogoršanja acidoze ili perzistiranja abnormalnog nalaza gasne analize krvi, ili na osnovu smanjenog nivoa svijesti ili kliničkog pogoršanja. Razmotriti invazivnu ventilaciju ako je moguća. Odluka da se prekine NIV zavisi od okolnosti koje zavise individualno od svakog pacijenta, i treba da se donese od strarijeg doktora.
408 8. Kasniji tretman zavisi od odgovora pacijenta. Nije jasno koliko treba da traje NIV, ali se uobičajeno primjenjuje i do 3 dana u akutnoj respiratornoj insuficijenciji. NIV ne mora da traje kontinuirano, pacijent može imati pauze za jelo i uzimanje lijekova ili nebulajzera. Razmotiti prelaz na nazalnu masku nakon 24 sata da bi se popravio komfor pacijenta. Navedena tabela daje moguća rješenja za probleme u toku NIVe: Tabela 1: PROBLEMI I RJEŠAVANJE PROBLEMA NIV Problem Kliničko pogoršanje ili pogoršanje respiratorne insuficijencije
Moguće rješenje Osigurati optimalnu medicinsku terapiju Razmotriti komplikacije npr. pneumotoraks, aspiraciju, retenciju sputuma. Da li je pacijentu potrebna intubacija, ako je pogodan
PaCO2 ostaje visok (perzistentna respiratorna acidoza)
Isključiti neodgovarajući visoki FiO2 Provjeriti masku i način gubitka vazduha Provjeriti da li postoji asihronizacija između pacijenta i ventilatora Provjeriti vezu ekspiratorne valvule i sa pacijentom Razmotriti povećanje IPAP Razmotriti povećanje FiO2 Razmotriti povećanje EPAP Podesiti kaiš koji ide preko nosa
PaO2 ostaje nizak (< 7 kPa) Iritacija ili ulceracija nazalnog grebena Suh nos ili usta Suhe, upaljene (crvene, bolne) oči Nazalna kongestija Hipotenzija
Razmotriti ovlaživanje Provjeriti curenje Provjeriti kako pristaje-naliježe maska Upotrijebiti lijekove za dekongestiju Reducirati IPAP
NIV U HRONIČNOJ RESPIRATORNOJ INSUFICIJENCIJI Deformiteti zida grudnog koša i neuromišićna slabost - NIV ima već dokazanu upotrebu u tretmanu hronične respiratorne insuficijencije zbog deformiteta zida grudnog koša ili neuromišićne slabosti, dokazano je da popravlja simtome, gasnu razmjenu i smanjuje mortalitet. - Uobičajene pridružene dijagnoze uključuju deformitete zida grudnog koša i kifoskoliozu, posljedice poliomijelitisa,bolesti motornog neurona, povrede kičme, neuropatije, miopatije i mišićne distrofije. Priroda osnovne bolesti može određivati pogodnost za uključivanje ventilacije: progresivna stanja kao što je bolest motornog neurona često rezultiraju u povećanju ovisnosti o ventilatoru, tako da pacijent i oni koji se brinu o njemu moraju biti toga svjesni. - NIV se obično primjenjuje kod kuće tokom noći i to je dovoljno da popravi gasnu rezmjenu tokom dana.Mehanizam za ovo nije jasan: vjerovatno da to dovodi do obnavljanja -
409 resetiranja praga nivoa ugljen dioksida koji je potreban za pokretanje disanja, iako odmor respiratornih mišića i popravljena komplijansa (rastezljivost pluća) može takođe imati ulogu. - Mali, portabl ventilatori sa pozitivnim pritiskom i nazalne maske se koriste u većini slučajeva; negativni pritisak ili abdominalni ventilatori mogu imati značaj kod pacijenata koji ne podnose maske, iako njihova upotreba može biti limitirana zbog opstrukcije gornjih disajnih puteva - Odluka da se uključi NIV preko noći je teška i bazirana na simptomima (jutarnje glavobolje, prekomjerna pospanost, jaka opšta slabost, loš kvalitet sna) i dokazu o respiratornoj insuficijenciji (dnevna hiperkapnija, PaCO2 > 6,0 kPa i / ili noćna hipoventilacija sa O2 saturacijom < 88% na oksimetru koji se koristi preko noći). Dnevna respiratorna insuficijencija je međutim često kasno obilježje, i obično joj prethodi hiperkapnijska hipoventilacija za vrijeme spavanja.Drugi faktori uključuju znake plućnog srca ili ponavljane hospitalizacije zbog respiratorne insuficijencije. - Pacijenti sa ekcesivnom sekrecijom mogu biti nepodobni za neinvazivnu ventilaciju, iako ventilacija putem maske za lice može biti moguća čak i u prisustvu teške bulbarne slabosti. - Važno je pratiti pacijenta kome je uključena ventilacija preko noći. Treba pitati o simptomima i pridržavanju terapije-ventilacije, te ponavljati gasne analize arterijske krvi. Nepopravljanje gasne razmjene može biti posljedica nepridržavanja terapije-vantilacije, prekomjernog gubitka zraka putem maske, neadekvatnog pritiska, ili progresije osnovne bolesti; razmotriti češći noćni monitoring oksimetrije . Pacijenti sa perzistiranjem teške hipoksemije mogu imati koristi od dugotrajnog davanja kiseonika, iako to može pogoršati retenciju CO2. Opstruktivna sleep apnea NIV tokom noći može imati ulogu kod pacijenata sa centralnom hipoventilacijom, CheynStokes disanjem, hipoventilacijom zbog gojaznosti, preklapanjem sindroma opstruktivne sleep apnee i HOPB, i kod teške opstruktivne sleep apneje koja ne odgovara na nazalni CPAP. Cistična fibroza - NIV tokom noći može biti od koristi za "premoštavanje" perioda do transplantacije pluća kod onih sa hroničnom respiratornom insuficijencijom. HOPB Upotreba NIV u tretmanu hronične stabilne HOPB je kontraverzna. Pokušaji su pokazali suprotne rezultate, iako je moguća izvjesna korist kod pacijenata sa teškom hiperkapnijom i noćnom hipoventilacijom Treba znati da neinvazivna ili invazivna mehanička ventilacija predstavlja kritičnu komponetu u liječenju pacijenata sa respiratornom insuficijencijom. Međutim, stalno treba imati na umu da je ova tehnika samo suportivna, a ne terapeutska. Ova tehnika ne može izlijećiti osnovno oboljenje pluća, ali može pomoći u „kupovini vremena“ u popravljanju razmjene gasova dok se liječi osnovna bolest koja je dovela do respiratorne insuficijencije.
410 LITERATURA: 1. Chapman S, Robinson G,Strading J, West S. Non-invasive ventilation .In: Oxford Handbook of Respiratory Medicine 1th edition.Oxford University Press 2005; 598-606 2. Mehta H. Noninvasive ventilation. State of Art. Am J Respir Crit Care Med 2001; 163 : 540577 3. Lieshing M. Acute applications of non-invasive positive pressure ventilation. Chest 2003; 124: 699-713 4. BTS Guediliness on non-invasive ventilation in acute respiratory failure. Thorax 2002; 57:192-211 5. International Consenus Conferences in Intensive Care Medicine: Non-invasive positive pressure ventilation in acute respiratory failure. Am J Resp Crit Care Med 2001; 163: 263291 6. Consensus conference report. Clinical indications for nonivasive positive pressure ventilation in chronic respiratory failure due to restrictive lung diseass, COPD and nocturnal hypoventilation. Chest 1999;116: 521-534 7. Ragate L. Patterns and predictors of sleep disordered breathing in primary miophaties. Thorax 2002; 57: 724-728
411
PLUĆNA REHABILITACIJA (Paralja Belma, Žutić Hasan) UVOD Pacijenti sa uznapredovalom hroničnom respiratornom bolešću često imaju ograničenu fizičku aktivnost, pogoršan zdravstveni i funkcionalni status, što perzistira uprkos optimalnom farmakološkom tretmanu. Plućna rehabilitacija nadopunjuje standardnu medicinsku terapiju i može obezbijediti dodatni značajan klinički benefit u ovim stanjima. Ona postaje standard u liječenju pacijenata koji su motivirani da učestvuju u ovim programima. Kao što će biti opisano u ovom poglavlju, pacijenti poboljšavaju funkcionalnu sposobnost i kapacitet fizičke aktivnosti, smanjuje se dispnea, poboljšava zdravstveni status, te na taj način je moguće da se odloži prijevremeno obolijevanje i mortalitet (1,2). Mada je plućna rehabilitacija koncipirana i primjenjuje se primarno kod pacijenata sa simptomima hronične opstruktivne bolesti pluća (HOPB), koji ih ograničavaju u aktivnostima, isti osnovni principi se primjenjuju i kod drugih oboljenja koja dovode do onesposobljenja (3). DEFINICIJA I CILJEVI Rehabilitacija ima za cilj obnavljanje potpunog medicinskog, mentalnog, emocionalnog, socijalnog potencijala individue za koji je ona sposobna. Zasnovano na ovom konceptu, plućna rehabilitacija se definiše kao „multidisciplinarni program njege pacijenata sa pogoršanjem hronične respiratorne bolesti, zasnovan na individualnom konceptu u cilju optimiziranja fizičke, socijalne osposobljenosti i samostalnosti“ (4). Iz ove definicije proizlazi da plućna rehabilitacija ima tri glavna cilja: 1. Da kontroliše, odstrani i, što je moguće više, otkloni simptome i patofiziološke procese koji dovode do respiratornog poremećaja; 2. Da poboljša funkcionalni status i učešće individue u dnevnim aktivnostima; 3. Da poveća kvalitet života koji se odnosi na zdravlje i da pokuša produžiti život pacijenta; Da bi se postigli ovi ciljevi, potrebno je uključivanje i drugih disciplina (multidisciplinarni pristup), prepoznavanje pacijentovih jedinstvenih medicinskih problema, kao i potreba za individualiziranim pristupom, odnosno individualnom prilagođenošću svakom pacijentu (5). ISTORIJAT Plućna rehabilitacija sa svojim komponentama je od sredine 20. stoljeća prepoznatljiva efikasna terapeutska intervencija od strane kliničara. Međutim, tek u posljednjih 15 godina ona postaje naučno opravdan terapeutski tretman individua sa hroničnim oboljenjem pluća. U literaturi su do sada navedene mnoge studije u kojima je dokazano poboljšanje fizičke aktivnosti, zdravstvenog statusa, kao i zdravstveno-ekonomske prednosti kod pacijenata sa teškom opstrukcijom disajnih puteva. Pacijenti koji su završili kurseve rehabilitacije nisu imali manje hospitalizacija zbog egzacerbacija, od onih koji nisu proveli rehabilitaciju, ali je dužina boravka u bolnicama bila kraća (10 dana versus 21 dan). Pacijenti koji su završili rehabilitacione kurseve bolje su izvodili testove hodanja i imali manji subjektivni osjećaj dispnee od kontrolne grupe. Rehabilitacioni programi, koji uključuju trening donjih ekstremiteta, su bolji u poređenju sa kontrolnom grupom, za razliku od onih koji koriste samo trening respiratorne muskulature. Kratkoročni programi postižu slične sveukupne
412 korisne ishode u čitavom dijapazonu pacijentove onesposobljenosti. Preporučuje se minimalna dužina programa u trajanju od 6 sedmica. Sniženje tolerance na fizički napor i pogoršanje zdravstvenog stanja se javlja 6 do 12 mjeseci nakon završetka kursa (6). Plućna rehabilitacija je prihvaćena kao „najbolja terapija“ nakon hirurških intervencija gdje je došlo do redukcije plućnog volumena, a što je komparirano u National Emphysema Treatment Trial (NETT) (7). Cochranova studija je dokazala efikasnost plućne rehabilitacije u meta-analizama (8), a u Globalnoj Inicijativi za opstruktivna plućna oboljenja (GOLD) zauzima prominentno mjesto u terapijskim algoritmima za HOPB (9). Vremenom, ono što se smatralo terapijom rezerviranom samo za pacijente sa najtežim respiratornim poremećajima, sada se preporučuje i za pacijente sa blažim i umjerenim oblicima bolesti. RACIONALNOST PRIMJENE PLUĆNE REHABILITACIJE Plućna rehabilitacija ima minimalan, ako ima i bilo kakav, efekat na abnormalnu plućnu funkciju ili respiratornu fiziologiju pacijenata sa hroničnom bolešću pluća. Uprkos ovome, obično rezultira klinički značajnim poboljšanjem od značaja za pacijenta, uključujući smanjenje dispnee pri naporu i dispnee udružene sa dnevnim aktivnostima, poboljšanje tjelesne aktivnosti i zdravstvenog statusa, kao i smanjenje korištenja zdravstvene zaštite. Očigledan paradoks u kojem se funkcionalni kapacitet može poboljšati bez osnovnih promjena u plućnoj funkciji, objašnjava se činjenicom da su znatan dio dispnee i funkcionalnog statusa, kao i pogoršanog zdravstvenog statusa kod hroničnih plućnih bolesti, rezultat ekstrapulmonalnih efekata bolesti, koji ne odgovaraju na terapiju (3). Neke od sistemskih manifestacija su: slabija uhranjenost, smanjenje mišićne mase donjih ekstremiteta, slabost i zamor periferne muskulature, alteracije u tipu vlakana periferne muskulature, kao i redukcija oksidativnih enzima periferne muskulature (10,11,12,13). Uz navedeno, klasično kardiovaskularno dekondicioniranje individue, slabija pokretljivost, loša saradnja, kao i strah i uznemirenost od aktivnosti koje bi mogle producirati dispneu, sveukupno rezultiraju začaranim krugom stalno napredujućeg dekondicioniranja i hendikepiranosti. Postoje dokazi da je plućna rehabilitacija veoma efikasna u poboljšanju, a u nekim primjerima dovodi čak i do reverzije mnogih od ovih sistemskih abnormalnosti (14). INDIKACIJE Plućna rehabilitacija je indicirana kod individua sa hroničnim plućnim oboljenjem koji imaju perzistentne simptome ili onesposobljenost, uprkos standardnoj medicinskoj terapiji. Mada su sva hronična respiratorna oboljenja indikacija za plućnu rehabilitaciju, ipak je HOPB najčešća bolest zbog koje se pacijenti upućuju na istu, često zbog jednog ili više slijedećih simptoma ili stanja: 1. Teška dispnea i/ili zamorljivost 2. Smanjena sposobnost fizičke aktivnosti 3. Otežano obavljanje dnevnih aktivnosti 4. Pogoršanje zdravstvenog stanja 5. Smanjena profesionalna aktivnost 6. Nedovoljna uhranjenost 7. Povećanje troškova liječenja pacijenta; Potrebno je napomenuti da perzistentni simptomi i/ili limitacije u navedenim stanjima, a ne samo specifično fiziološko slabljenje pluća (kao što je nizak FEV1 ili hipoksemija), diktiraju
413 potrebu za plućnom rehabilitacijom. Osim toga, simptomi, tjelesna aktivnost, funkcionalni status, kao i zdravstveni status, svaki ponaosob, koreliraju relativno malo sa abnormalnostima plućne funkcije. Zbog toga, ne postoje specifični kriteriji plućne funkcije za uključivanje u plućnu rehabilitaciju (15). Često je upućivanje na plućnu rehabilitaciju rezervirano za uznapredovalu plućnu bolest. Mada pacijenti u ovoj kategoriji mogu imati koristi od plućne rehabilitacije, upućivanje u ranijim stadijima bi naglasilo značaj preventivnih strategija, kao što su prestanak pušenja i intenzivniji treninzi vježbanja. Pušenje je uzrok HOPB u preko 90% oboljelih pacijenata. Osim toga, bez sumnje, odvikavanje od pušenja je jedina najznačajnija terapija koja može odložiti progresiju ograničenje protoka zraka u disajnim putevima i pozitivno uticati na preživljavanje. Postoje različite farmakološke i tehnike modifikacije ponašanja koje su dostupne osobama u procesu odvikavanja od pušenja. Mada još uvijek ima suprotnih mišljenja, aktivni pušači su značajni kandidati za plućnu rehabilitaciju, tako da intervencije odvikavanja od pušenja postaju značajna komponenta samog procesa rehabilitacije. Česti kontakti i ohrabrivanje pacijenta u toku programa rehabilitacije mogu uticati na to da on ima proaktivnu ulogu u prestanku pušenja. Tradicionalno se plućna rehabilitacija bavi hroničnom opstruktivnom bolešću pluća, a njena efikasnost za druga pulmonalna stanja ima manje pažnje. Međutim, pacijenti sa hroničnom astmom i remodeliranim disajnim putevima, bronhiektazijama, cističnom fibrozom, bolestima zida grudnog koša, ili intersticijelnim plućnim oboljenjima, bi mogli biti odgovarajući kandidati. Plućna rehabilitacija je standard njege prije i nakon transplantacije pluća, te hirurških intervencija nakon kojih dolazi do smanjenja plućnog volumena. Na osnovu ovih prihvaćenih indikacija, da se zaključiti da je plućna rehabilitacije korisna i u rekondicioniranju pacijenta nakon drugih velikih hirurških procedura (3). Kandidati za plućnu rehabilitaciju: -Individue sa bilo kojim hroničnim plućnim oboljenjem koje prouzrokuje funkcionalnu nesposobnost -Većina kandidata će imati HOPB, ali, takođe, astma, plućna fibroza, bronhiektazije, mogu biti obuhvaćene -Idealno je pružiti optimum medicinskog tretmana kod bilo kojeg stadija plućnog oboljenja, kada simptomi utiču na aktivnost pacijenta -Čini se da dobro motivirani pacijenti najviše imaju koristi -Pacijenti sa lošom mobilnošću donjih ekstremiteta mogu imati koristi od vježbanja gornjih ekstremiteta -Terapija kiseonikom nije kontraindikacija za rehabilitaciju -Stabilna ishemična bolest srca nije kontraindikacija za rehabilitaciju (6) Postoje dva primarna kriterija isključivanja za plućnu rehabilitaciju: 1. Pridruženo stanje koje bi moglo interferirati sa procesom rehabilitacije, kao što su lokomotorne poteškoće (arthritis koji je onesposobio pacijenta) i teški neurološki, kognitivni ili, pak, psihijatrijski poremećaji. 2. Komorbidno stanje koje bi moglo pacijenta nepotrebno izložiti riziku u toku tjelesne aktivnosti. Primjeri su nestabilno ishemično oboljenje srca, teška valvularna bolest srca, teška plućna hipertenzija i nestabilna kardiovaskularna bolest.
414 Slaba motivacija je relativna kontraindikacija za plućnu rehabilitaciju. Slabo motivirani pacijenti, koji imaju probleme sa transportom, ili geografskom udaljenošću, imaju tendencu lošije saradnje. Međutim, nivo motivacije bi se mogao promijeniti u toku terapije, posebno ako pacijent ima znatnu korist od sesija (3). Prerehabilitacijska procjena: -optimizirati medicinski tretman -saturacija kiseonikom u toku vježbanja -EKG je potrebno uraditi, posebno ako postoji oboljenje srca u anamnezi (6) PROGRAM REHABILITACIJE Programi rehabilitacije se obično provode u vanbolničkim uslovima, ali se mogu provoditi isto tako i kod kuće, ili u bolnici. U programu rehabilitacije učestvuje multiprofesionalni tim sastavljen od doktora, fizioterapeuta, profesionalnog terapeuta, dijetetičara, medicinske sestre, farmaceuta, socijalnog radnika i psihologa. Preporučuje se minimalna dužina trajanja programa od 6 sedmica (6). Programi kraći od 6-8 mjeseci su općenito manje efikasni (16).
KOMPONENTE PROGRAMA REHABILITACIJE Program rehabilitacije obuhvata: -Trening tjelesne aktivnosti koji podrazumijeva aerobne vježbe, odnosno tjelesnu aktivnost 2-3 puta sedmično, te dvije supervizorske sesije. Mogu se uključiti i vježbe jačanja muskulature gornjih ekstremiteta. Programi vježbanja su individualno propisani i dizajnirani za svakog pacijenta (do podnošljivog intenziteta). Nadoknada kiseonika može biti potrebna ukoliko se desi signifikantna desaturacija ispod 80% u toku vježbanja. -Edukacija o bolesti -Psihosocijalna podrška sa savjetima u slučaju anksioznosti i depresije, pomoć u prestanku pušenja, plus fizioterapija i okupaciona terapija; -Edukacija o ishrani u cilju optimiziranja tjelesne težine i mišićne mase -Vježbe disanja i fizikalna terapija grudnog koša -Vakcinacija -Oksigenoterapija -Dugoročno pridržavanje načela rehabilitacije -Organizacija programa rehabilitacije -Ishodi rehabilitacije (3,6) Trening tjelesne aktivnosti Vježbe izdržljivosti i vježbe snage donjih ekstremiteta predstavljaju bitnu komponentu plućne rehabilitacije. Ovo je rezultat dosadašnjeg znanja da periferni mišići kod hroničnih plućnih bolesti, ne samo da propadaju, nego takođe dolazi do alteracija u distribuciji tipa mišićnih vlakana i smanjenog metaboličkog kapaciteta (3).
415 U literaturi je dokazano da je kod HOPB smanjena snaga respiratornih i mišića donjih ekstremiteta udružena sa smanjenim kapacitetom vježbanja i oslabljenim funkcioniranjem donjih ekstremiteta. Slabost muskulature je vjerovatno značajna komponenta slabosti i nesposobnosti pacijenata sa HOPB. Pošto je Singer J. sa saradnicima dokazao da respiratorni i skeletni mišići donjih ekstremiteta imaju neovisne povoljne efekte na kapacitet vježbanja, ovi nalazi sugeriraju da bi obraćanje pažnje na obje grupe mišića moglo biti od značaja za maksimiziranje potencijalnog benefita programa prevencije onesposobljenja pacijenta (17). Međutim, mala pažnja je usmjerena na iznalaženje kvaliteta mišića kod HOPB. Intramuskularna masnoća, kao odlika kvaliteta mišića, je do sada rijetko bila istraživana kod HOPB. U studiji koju je proveo Marthur S. sa saradnicima (18), HOPB pacijenti su imali približno 35% više intramuskularne masnoće u butnim mišićima od grupe zdravih ispitanika uspoređujući dob, pol i body mass index (BMI). Intramuskularna masnoća, kao odlika smanjenog kvaliteta muskulature, je značajan prediktor gubitka mobilnosti. Roig M. sa saradnicima je u svojoj studiji iz 2011. godine (19) upoređivao rezultate snage mišića, mase, intramuskularne masti i mobilnosti kod pacijenata sa HOPB i kod zdravih ispitanika. Snaga ekstenzora koljena je mjerena izokinetičkim dinamometrom. Kompjuteriziranom tomografijom je mjeren poprečni presjek i intramuskularna masnoća bedrenih mišića. Mobilnost je procjenjivana ponavljanim pokretima ustajanja i sjedenja (RSTS) i 6-minutnim testom hodanja (6MWT) (20). Ova studija je potvrdila da ljudi sa HOPB imaju smanjen kvalitet muskulature. Grupa sa HOPB je pokazala u prosjeku 100% više intramuskularne masnoće u ekstenzorima i fleksorima koljena od zdrave skupine. Došlo se do zaključka da su pacijenti sa umjerenom do teškom HOPB imali značajne deficite u mišićnoj snazi, masi, kvalitetu, kao i mobilnosti u poređenju sa zdravim ispitanicima. Specifične vježbe, ne samo da poboljšavaju izdržljivost i povećavaju nivo funkcioniranja, nego pomažu i u izvođenju dnevnih aktivnosti, u smanjenju krvnog pritiska, poboljšavaju profil lipida, suzbijaju depresiju, smanjuju anksioznost udruženu sa aktivnostima koje produciraju dispneu i olakšavaju san. Tjelesna aktivnost individua sa hroničnim plućnim bolestima, slično kao i kod zdravih individua, je zasnovana na opštim principima intenziteta (veći nivoi intenziteta vježbe dovode do boljih rezultata), specifičnosti (samo trenirani mišići pokazuju efekat), te reverzibilnosti (odustajanje od redovnog vježbanja dovodi do gubitka efekata treninga). Limitacije u ventilaciji ili gasnoj razmjeni su uobičajene u uznapredovaloj hroničnoj plućnoj bolesti i svakako ograničavaju vježbanje. Mnogi pacijenti su, međutim, takođe limitirani dekondicioniranjem periferne muskulature i kardiovaskularnog sistema, gdje dolazi do ranog razvoja anaerobnog metabolizma i laktične acidoze u toku vježbanja. Osim toga, mnogi pacijenti sa respiratornim problemima su često sposobni da vježbaju prolongirano na nivoima koji su blizu njihovih maksimalnih nivoa kapaciteta vježbanja. Dokazano smanjenje ventilacije i nivoi laktata na identičnim submaksimalnim nivoima, a koji slijede visok intenzitet vježbanja, čvrsto sugeriraju da se efekat treninga može postići kod mnogih pacijenata sa uznapredovalom bolešću pluća. Pored ove fiziološke adaptacije na vježbanje, dolazi i do porasta oksidativnih enzima u perifernim mišićima ovisno od intenziteta vježbe. Dokazano je da je smanjenje proizvodnje laktične kiseline udruženo sa poboljšanjem oksidativnog kapaciteta periferne muskulature (3). U okviru treninga izdržljivosti donjih ekstremiteta zagovara se vježbanje u u trajanju od 2030 minuta dva do pet puta nedjeljno. Ovo uključuje vježbanje na stacioniranom biciklergometru, penjanje uz stepenice, ili hodanje po ravnoj površini. Trening se obično
416 izvodi na nivoima od, ili većim od 50% ili 60% maksimalne stope (kapaciteta) vježbanja. Za one koji nisu u mogućnosti da održe ovaj intenzitet u preporučenom vremenu trajanja, intervale treninga, koji se sastoje od 2 do 3 minuta visokog intenziteta treninga (60-80% maksimalnog kapaciteta vježbanja), smjenjuju jednaki periodi odmora, što ima slične rezultate sa manje dispnee (21). Ukupno trajanje vježbanja ovisi od programa individualne plućne rehabilitacije, a svakako treba uzeti u obzir postojeću respiratornu bolest, nivo fizičke kondicije i kondicije kardiovaskularnog sistema individue, kao i postignut napredak u toku sesija tjelesne aktivnosti. Vodič za hroničnu opstruktivnu bolest pluća (GOLD) preporučuje najmanje 8 sedmica vježbanja kao dio programa plućne rehabilitacije (9). Mada je snaga muskulature gornjih ekstremiteta relativno očuvana u poređenju sa donjim ekstremitetima kod HOPB, ovi mišići su veoma značajni u mnogim aktivnostima svakodnevnog života i njihova upotreba je udružena sa znatnom dispneom. Vježbe izdržljivosti gornjih ekstremiteta su takođe bitne, jer se ruke koriste u mnogim aktivnostima svakodnevnog života, a i mišići ruku su takođe akcesorni mišići koji učestvuju u respiraciji. Trening može biti nadopunjen korištenjem potpomognutih vježbi za ruke, kao što je ergometrija ruku, ili, nepotpomognutih vježbi za ruke, kao što je podizanje tegova ili istezanje elastičnih vrpci. Pošto slabost periferne muskulature i/ili atrofija doprinose ograničenju izvođenja vježbi kod pacijenata sa plućnom bolešću, vježbe snage su racionalna komponenta tjelesne aktivnosti u toku plućne rehabilitacije. Same vježbe dizanja tegova, koje uključuju i donje i gornje ekstremitete, povećavaju snagu mišića i izdržljivost na biciklergometru. U toku plućne rehabilitacije u praksi obično se provode i vježbe snage pored standardnih aerobnih vježbi. Ova kombinacija povećava snagu i masu mišića, ali njihov dodatni efekat na zdravstveni status nije dokazan (22).
Edukacija Edukacija je integralna komponenta svih programa plućne rehabilitacije. Osim što obezbjeđuje pacijentu i njegovoj porodici značajne informacije o samom toku bolesti, komorbiditetima, liječenju, ona podstiče i aktivno učešće u zdravstvenoj zaštiti, pridržavanjem uputa za liječenje i metodama samopomoći. Osim toga, ona pomaže pacijentu i njegovoj porodici u iznalaženju načina za bolje suočavanje sa bolešću. Značajnu komponentu edukacionog procesa predstavlja podsticanje zdravog načina življenja, inkorporiranje adaptivnih tehnika, naučenih tokom rehabilitacije, u kućne uslove, kao i dugoročno pridržavanje uputa dobivenih tokom rehabilitacije. Edukacija se obično provodi u malim grupama, ili pojedinačno. Edukacione potrebe se određuju inicijalno i onda se ponovno procjenjuju u toku programa. Diskusije sa pacijentima takođe su značajna komponenta plućne rehabilitacije. Općenito, brojne standardne teme su zastupljene u sesijama edukacije (tabela 1.).
417 Tabela 1. Edukacioni elementi programa plućne rehabilitacije Normalna plućna anatomija i fiziologija Patofiziologija plućnih oboljenja Opis i interpretacija medicinskih pretraga Vježbe disanja Bronhijalna higijena Lijekovi Principi vježbanja Aktivnosti svakodnevnog života i očuvanje energije Respiratorna oboljenja Samoprocjena simptoma i metode samopomoći Ishrana Psihosocijalni problemi Etički problemi Upute za napredak u liječenju Adaptirano iz: Patient training. In AACVPR/ACCP Pulmonary Rehabilitation Guidelines. Champaign, IL: AACVPR
Edukacija je komponenta svih programa rehabilitacije. Postoji nekoliko studija koje evaluiraju efikasnost ove pojedinačne komponente kao izolovane terapije. Interesantna je studija koja evaluira strategije samopomoći u kućnim uslovima, a koja je pokazala da je ovaj vid terapije efikasan u poboljšanju zdravstvenog statusa i smanjenju korištenja zdravstvenih usluga (23). Psihosocijalna podrška Psihosocijalni problemi, kao što je anksioznost, depresija, nedostatak saradnje pacijenta, kao i smanjena osobna efektivnost, doprinose napredovanju respiratorne bolesti. Psihosocijalne i bihejvioralne intervencije variraju u samim programima plućne rehabilitacije, a podrazumijevaju edukacione sesije ili grupe podrške uz fokusiranje na strategije saradnje sa pacijentom ili tehnike vladanja stresom. Tehnike mišićne relaksacije, smanjenje stresa i kontrola panike mogu smanjiti, ne samo anksioznost, nego takođe i dispneu. Podstiče se i učešće članova porodice pacijenata, ili njihovih prijatelja, u grupama podrške tokom plućne rehabilitacije. Neformalne diskusije o simptomima, često prisutnim u hroničnim plućnim oboljenjima, mogu obezbijediti emocionalnu podršku pacijentima i njihovim porodicama. Osobe koje pate od psihijatrijskih oboljenja bi trebalo uputiti na odgovarajuće psihijatrijsko liječenje izvan programa (3). Nekoliko studija je evaluiralo efekat plućne rehabilitacije na psihosocijalne komponente. Randomizirane, kontrolisane studije plućne rehabilitacije nisu uspjele dokazati signifikantan efekat na depresiju. Međutim, u jednoj nekontrolisanoj studiji o plućnoj rehabilitaciji, nivoi depresije i anksioznosti su se smanjili nakon jednog mjeseca plućne rehabilitacije. Ovaj program je uključivao i psihosocijalno savjetovanje i sesije kontrole stresa dva puta sedmično, osim standardnog treninga tjelesne aktivnosti i edukacionih tema. Svakako da je značajno da se osjećaj samoefikasnosti, uključujući mogućnost kretanja, može povećati tjelesnom aktivnošću (24).
418 Podrška u ishrani Nedovoljna uhranjenost, tj. smanjena tjelesna težina i abnormalnosti u tjelesnom sastavu, kao što je smanjena mišićna tjelesna masa, je prisutna kod 20-30% pacijenata sa stabilnom HOPB, što nesumnjivo doprinosi obolijevanju od ove bolesti. Smanjena uhranjenost je udružena sa smanjenjem snage respiratorne muskulature, grube motorne snage i tolerance na fizički napor, kao i zdravstveno stanje individue. Nedovoljna uhranjenost i alteracije u tjelesnom sastavu su takođe signifikantni prediktori mortaliteta od HOPB, neovisno od FEV1. Iz ovih razloga su nutricione intervencije preporučljiva komponenta plućne rehabilitacije (25). Međutim, korist of jednostavnih nutricionih suplemenata hroničnim plućnim bolesnicima sa smanjenom tjelesnom težinom, nije značajna (jedna meta-analiza je dokazala samo 1.65 kg povećanja u tjelesnoj težini kod HOPB pacijenata). Razmatrana je i hormonalna nadoknada anaboličkim steroidima, što je dovelo do povećanja tjelesne težine, povećanja mišićne mase, snage respiratornih mišića, kao i obima ručne i bedrene muskulature (26). Do danas, međutim, nema uvjerljivih dokaza da je došlo do poboljšanja tolerance na fizički napor ili funkcionalnog statusa. U literaturi ima i dokaza da bi terapeutsko povećanje tjelesne težine kod HOPB pacijenata moglo povoljno uticati na dugoročno preživljavanje. Ipak su dalje studije potrebne za određivanje optimalnog pristupa liječenju nedovoljne uhranjenosti kod hroničnih plućnih bolesti. Vježbe disanja i fizikalna terapija grudnog koša Vježbe disanja i fizikalna terapija grudnog koša predstavljaju dio plućne rehabilitacije. One podrazumijevaju dvije kategorije: kontrolirane tehnike disanja (disanje sa skupljenim usnicama, držanje tijela savijenog prema naprijed, vježbe dijafragmalnog disanja), koje imaju za cilj smanjenje dispnee, i, fizikalnu terapiju grudnog koša (posturalna drenaža, tehnike perkusije i vibracije grudnog koša, izazivanje kašlja) u cilju povećanja drenaže sekreta. Sveukupne koristi, postignute ovim procedurama, su slijedeće: manji intenzitet dispnee, smanjenje anksioznosti i napada panike, subjektivni osjećaj poboljšanja. Navedeni modaliteti zahtijevaju pažljive instrukcije stručnih osoba, koje dobro poznaju ove tehnike. Često je potrebno uključiti i rodbinu pacijenta, pošto neke od ovih tehnika zahtijevaju pomoć druge osobe (npr. perkusija grudnog koša). Tehnike disanja imaju za cilj kontrolu samog disanja i njegove frekvence, što rezultira smanjenim “air trappingom”. Moguće je smanjiti i utrošeni rad pri disanju poboljšanjem pozicije i funkcije respiratorne muskulature. Provodi se disanje sa skupljenim usnicama. Naime, pacijenti udišu kroz nos i izdišu u toku 4-6 sekundi kroz usnice, kao da “zvižde”. Tačan mehanizam kojim se smanjuje dispnea je nepoznat. Ne čini se da se mijenja funkcionalni rezidualni kapacitet, ali se smanjuje frekvenca disanja, povećava TV (tidal volume) i poboljšavaju gasovi u krvi. Držanje tijela savijenog prema naprijed rezultira smanjenjem intenziteta dispnee kod nekih pacijenata sa teškom HOPB, kako u mirovanju, tako i u toku fizičke aktivnosti. Ovo se takođe uočava I u supinaciji i Trenedelenbergovom položaju. Povećan abdominalni pritisak u ovim pozicijama isteže dijafragmu, postavljajući je u bolju kontraktilnu poziciju, te na taj način poboljšava njenu funkciju. Vježbe dijafragmalnog disanja se provode najmanje 20 minuta dva ili tri puta dnevno. Pacijent bi trebao započeti vježbe u supinaciji i, onda kada ih nauči izvoditi, provoditi u uspravnom poožaju. Dok pacijent udiše, njegova ruka, prislonjena na trbuh, pokreće se zajedno sa trbuhom prema vani. Onda pacijent izdiše i sa skupljenim usnicama uvlači trbuh
419 podstičući korištenje abdominalne muskulature u svrhu vraćanja dijafragme u poziciju produženog odmora. Mada dijafragmalno disanje kod većine pacijenata dovodi do poboljšanja dispnee, ono rezultira minimalnim promjenama u preuzimanju kiseonika i plućnom volumenu. Slično efektima disanja sa skupljenim usnicama, i ovdje se smanjuje frekvenca disanja i minutna ventilacija, a povećava TV (tidal volume). Fizikalna terapija grudnog koša ima za cilj odstranjivanje sekreta iz disajnih puteva. Podrazumijeva posturalnu drenažu, perkusiju i vibracije grudnog koša, te induciranje kašlja. Posturalna drenaža koristi gravitaciju da bi se potpomogla drenaža individualnih plućnih segmenata. Perkusiju grudnog koša bi trebalo izvoditi s oprezom kod pacijenata sa osteoporozom ili koštanim problemima. Akt kašljanja takođe predstavlja efikasnu tehniku za odstranjivanje suvišnog mukusa iz velikih disajnih puteva. Na žalost, pacijenti sa HOPB imaju oštećene mehanizme kašljanja (maksimalni ekspiratorni protok je smanjen, oštećene su cilije epitela sluznice), a mukus sam po sebi je promijenio viskozoelastična svojstva. Pošto spazmi kod kašlja mogu dovesti do dispnee, zamora i pogoršanja opstrukcije, induciran kašalj bi mogao biti od pomoći. Pacijentima se savjetuje da udišu duboko, zadrže dah nekoliko sekundi, a zatim kašlju dva ili tri puta sa otvorenim ustima. Takođe im se daju uputstva da pritisnu gornji dio trbuha da bi potpomognuli sam akt kašlja. Čini se jasnim da se plućna funkcija ne poboljšava ni sa kojom od ovih tehnika. Ipak, program koji uključuju kombinaciju posturalne drenaže, perkusiju, vibracije i indukciju kašlja, zaista povećava čišćenje disajnih puteva i povećava volumen i težinu sputuma. Jedina najznačajnija indikacija za započinjanje fizikalne terapije grudnog koša je prisustvo produktivnog sputuma (3).
Vakcinacija Uzroci egzacerbacija HOPB su multifaktorijalni. Virus influenzae i Streptococcus pneumoniae mogu dovesti do egzacerbacije i, bez sumnje, kada se desi bilo koja od ovih infekcija, pacijenti sa hroničnom plućnom bolešću imaju povećanu incidencu ozbiljnih komplikacija, kao i smrtnog ishoda. Jedan od zdravstvenih ciljeva u SAD-u u 2000. godini se odnosio na povećanje vakcinacija protiv gripe i pneumokoka na više od 60% osoba sa visokim rizikom za komplikacije, kao i za dobne skupine od 65 godina starosti i više. Pošto je vakcina protiv gripe tipski specifična, a serotipovi se stalno mijenjaju, vakcinacija se mora ponoviti svake godine. Suprotno tome, pneumokokna vakcina je polivalentna i trebala bi imati dugoročne benefite. Jedan od zadataka samog programa rehabilitacije je i educiranje pacijenata o značaju vakcinacije protiv gripe i pneumokokne infekcije i osiguranje njenog sprovođenja i ponavljanje svake godine (za gripu) (27). Oksigenoterapija Procjena potrebe za oksigenoterapijom i/ili podešavanje protoka kiseonika je dio svih programa rehabilitacije. Studije jasno dokazuju povećano preživljavanje pacijenata sa HOPB i hipoksemijom (arterijski PO2 < 55 mm Hg) koji su udisali kiseonik noću, u poređenju sa onima koji nisu primali kiseonik. Postojalo je čak i veće preživljavanje onih koji su udisali kiseonik duži period vremena uz pomoć ambulantnog sistema za isporuku kisika. Savremeni vodiči za oksigenoterapiju pacijenata sa HOPB su prikazani na tabeli 2. Glavni kriterij je značajna hipoksemija, definisana kao arterijski PO2 od 55 mm Hg, ili manji, u toku 3 sedmice ili duže, kada je pacijent u klinički stabilnom stanju (tj. nema egzacerbacija bronhitisa, srčanog popuštanja ili drugih interkurentnih komplikacija). Dodatni kriteriji su takođe bili korišteni u
420 Sjevernoameričkoj multicentričnoj studiji koja je uključila stabilne pacijente sa HOPB čije su arterijske vrijednosti PO2 bile između 55 i 59 mm Hg. Oni su obuhvatili plućnu hipertenziju, što je procijenjeno radiološkim abnormalnostima, elektrokardiografskim nalazima povišenih intrakardijalnih pritisaka desnostrano (P valovi su u standardnim odvodima II, III, te aVF > 2 mm amplitude), kliničkim dokazima cor pulmonale sa srčanim popuštanjem, ili prisutnom sekundarnom policitemijom zbog hronične hipoksemije. Pacijenti sa HOPB, koji imaju ehokardiografske znake hipertrofije desne komore i/ili plućne hipertenzije, se takođe kvalificiraju. Tabela 2. Vodič za oksigenoterapiju u kućnim uslovima kod uznapredovale HOPB Kriteriji selekcije pacijenata Prihvatljive indikacije Arterijski PO2 u mirovanju konzistentno 55 mm Hg ili manje, ili konzistentno 55 to 59 mm Hg plus cor pulmonale klinički dijagnosticiran i/ili hematokrit > 55% Stabilan tok bolesti na optimalnoj medicinskoj terapiji Određivanja arterijske gasne analize u toku udisanja zraka u sobnim uslovima u fazi odmora pacijenta, i to minimalno 20 minuta Pacijenti sa bitnom noćnom hipoksemijom (npr. arterijski PO2 < 55 mm Hg višestruko, ili pacijenti sa hematokritom > 55%, ili klinički dokaz plućne hipertenzije) Moguće indikacije Pacijenti sa normalnim vrijednostima kiseonika kod kojih je manje izražena dispnea i značajno povećana sposobnost vježbanja dokazana adekvatnom saturacijom kiseonika Nadoknada u toku tjelesne aktivnosti Doza kiseonika Kontinuiran protok duplim ili pojedinačnim nazalnim kateterom, ili na “sistem zahtjeva”, uz pokazivanje adekvatne saturacije kiseonika Najniži protok u litrima da bi se povećao PO2 na 60–65 mm Hg ili saturacija kiseonikom na 90–94% Povećati bazični protok u litrima od 1 L/min u toku fizičke aktivnosti i spavanja. Razmotriti i veće protoke ako pacijent putuje avionom. *HOPB, hronična opstruktivna bolest pluća Adaptirano iz: Pulmonary Rehabilitation U: Murray & Nadel's Textbook of Respiratory Medicine, 4th ed., Copyright © 2005 Saunders
Doziranje protoka kiseonika Terapijski cilj oksigenoterapije je povećanje arterijskog PO2 na nivo od 60 do 65 mm Hg ili, alternativno, dostizanje saturacije kiseonikom od 90-94%. Velika većina pacijenata sa uznapredovalom HOPB i hipoksemijom postiže ovaj cilj sa protokom kiseonika od 1 do 2 L/min. Manje od 10% pacijenata zahtijeva 3 L/min., ili više, u stanju mirovanja. Osim toga, dokazano je da je potreban i dodatni kiseonik od 1 L/min. u toku vježbanja i u toku sna. Ove ekstra potrebe za kiseonikom su nesumnjivo uzrokovane povećanim metaboličkim zahtjevima kod fizičke aktivnosti, kao i skromnim stepenom hipoventilacije i/ili pogoršanja
421 razmjene gasova što se dešava u toku sna. Tako, ako je bazični protok kiseonika 2 L/min. u stanju mirovanja pacijenata, protok bi trebalo povećati na 3 L/min. kada su fizički aktivni ili spavaju. Periodični monitoring oksigenacije je bitan u određivanju indikacije za oksigenoterapiju, kao i evaluaciju terapijskih ciljeva u toku tretmana pacijenata kiseonikom. U tom smislu se primjenjuju dvije tehnike: arterijska punkcija sa direktnim mjerenjem PO2 i pulsna oksimetrija koja kvantificira saturaciju kiseonikom. Sistemi isporuke kiseonika Sistemi isporuke kiseonika pogodni za kućnu upotrebu su slijedeći: komprimirani gas u cilindrima sa visokim pritiskom; tečni gas u laganim kanisterima; stacionirani koncentratori kiseonika. Veliki komprimirani gasni cilindri su fiksirani u mjestu, ali pacijenti mogu praviti kratke distance kada koriste dugu cjevčicu. Manji cilindri se mogu pričvrstiti na kolica ili instalirati u automobile. Ambulantni pacijenti najprije koriste mali, portabilni, tečni sistem, koji je jedini zaista praktičan za aktivne pacijente. Pošto je cilj plućne rehabilitacije obnavljanje pacijentovog funkcionalnog kapaciteta do optimalnog nivoa, a fizička aktivnost je osnovni dio plućne rehabilitacije, trebalo bi svakako opskrbiti hipoksemične pacijente portabilnim uređajima kojima se postižu ovi ciljevi (3). Dugoročni efekti plućne rehabilitacije Mada postoje čvrsti dokazi o kratkotrajnim efektima plućne rehabilitacije, ipak, dugoročna efikasnost ove terapije nije uvijek zadovoljavajuća. U kontrolisanim studijama o plućnoj rehabilitaciji, poboljšanja fizičke aktivnosti i zdravstvenog stanja pacijenta, postignuta nakon 6-8 sedmica terapije, bitno se gube nakon 18-24 mjeseca. Vjerovatno su uglavnom dva faktora odgovorna za ovu neefikasnost: (1) egzacerbacije postojeće plućne bolesti, koje dovode do prolongiranja simptoma i više sjedećeg načina života; i (2) postepeni pad saradnje pacijenta u smislu obavljanja postrehabilitacijskog programa tjelesne aktivnosti (28). Najnoviji Cochranov pregled studija iz 2009. godine (29) sugerira da je plućna rehabilitacija efikasna i sigurna intervencija koja dovodi do smanjenja broja hospitalizacija i mortaliteta, kao i poboljšanja zdravstvenog statusa HOPB pacijenata. Interesantna je prva prospektivna originalna studija koju su objavili Fanny W.S. i saradnici 2011. godine (30). Ona je imala za cilj procijeniti da li rana ambulantna plućna rehabilitacija (u trajanju od 8 nedjelja), koja slijedi nakon hospitalizacije zbog akutne egzacerbacije HOPB (AEHOPB), u poređenju sa uobičajenom zdravstvenom zaštitom, smanjuje korištenje zdravstvene zaštite u nastupajućoj godini (jednogodišnjem periodu). Dokazano je da je osmosedmični program rezultirao boljim zdravstvenim statusom ispitivanih osoba nakon 3. i 6 mjeseci (dokazano je skorovima SGRQ specifičnog za bolest) (St. George's Respiratory Questionnaire-SGRQ) (31), ali bez smanjenja korištenja zdravstvene zaštite nakon jedne godine (nije smanjen broj hospitalizacija i posjeta urgentnom odjelu, niti je smanjena stopa egzacerbacija nakon 12 mjeseci od posljednje AEHOPB). Rezultati ove studije sugeriraju da su, dalja edukacija, prolongirani programi tjelesne aktivnosti, potrebni u održavanju efekata rehabilitacije, odnosno dodatni programi vježbe nakon inicijalne intenzivne fizioterapije, koje pacijent sam nastavlja izvoditi prema uputama. Između 6 studija uključenih u prethodno navedenu Cochranovu studiju, samo jedna studija je kao primarni cilj imala procjenu korištenja zdravstvene zaštite (32). Ova studija se razlikovala od navedene originalne studije Fanny W.S. i saradnika iz 2011. godine po tome, što je uključivala 18-mjesečni kućni tretman, dugoročni program šetnje i hodanja nakon bolničkog vježbanja, a što je dovelo do smanjenja stope ponovnih hospitalizacija.
422 U suprotnom, originalna studija iz 2011. godine je uključivala 8-sedmičnu vanbolničku plućnu rehabilitaciju bez terapije održavanja. Prema preporukama Evropskog respiratornog društva, kao i Američkog torakalnog udruženja, dugoročno provođenje tjelesnih vježbi i njihovo aktivno inkorporiranje u kućne poslove, bi trebali biti značajna komponenta liječenja HOPB i dio programa plućne rehabilitacije (16). Osim toga, u odabranim slučajevima, preporučuje se nakon egzacerbacije intenzivna kratkotrajna plućna rehabilitacija pod stručnim nadzorom, u cilju “povratka” na individualni nivo kapaciteta vježbanja. Organizacija programa rehabilitacije U organizaciji programa plućne rehabilitacije potreban je koordinator koji organizuje i razvija integriran program i monitorira njegov napredak i funkcionisanje. Sa saradnicima učestvuje i monitorira podučavanje tehnikama respiratorne terapije (oksigenoterapija, korištenje inhalera i nebulajzera, fizikalna terapija grudnog koša, tehnike disanja, posturalna drenaža), kondicioniranje tjelesnih vježbi (gornjih i donjih ekstremiteta) i svakodnevnih aktivnosti. Takođe evaluira i savjetuje o ishrani, psihološkim potrebama. Idealan je sistem onaj koji obezbjeđuje rehabilitaciju u hospitalnim uslovima za pacijente koji se oporavljaju od akutnih egazcerbacija HOPB, i vanbolničku rehabilitaciju (uključujući i terapiju kod kuće), koja bi mogla kompletirati program započet u bolnici. Ovakav program osigurava dobar kontinuitet liječenja (33). Mjere procjene ishoda plućne rehabilitacije Mjere procjene ishoda plućne rehabilitacije su (6): -Fizičke (test hodanja, obično šestominutni test hodanja (6MVT) (20) za procjenu sposobnosti pacijenta, kao i napretka u liječenju) -Zdravstveni status (upitnici za hronične respiratorne bolesti). Koristi se SGRQ upitnik (St. George's Respiratory Questionnaire) (31), CRQ upitnik (34) i CCQ upitnik (Clinical COPD Questionnaire) (35) -Generički upitnici se koriste u nekim programima plućne rehabilitacije (Medical Outcome Study Short Form 36 – SF 36) (36) -Praktični status plućne funkcije LITERATURA: 1. Lacasse Y, Goldstein R, Lasserson TJ et al. Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev. 2006; CD003793 2. Salman GF et al. Rehabilitation for patients with chronic obstructive pulmonary disease: meta-analysis of randomized controlled trials. J Gen Intern Med. 2003; 18: 213-21 3. Bartolome R. Celli, Richard L. ZuWallack. Pulmonary rehabilitation U: Murray & Nadel's Textbook of Respiratory Medicine, 4th ed., Copyright © 2005 Saunders, An Imprint of Elsevier Chapter 88. 4. Pulmonary rehabilitation: Official statement of the American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159:1666-1682. 5. Ambrosino N: Pulmonary rehabilitation: an interdisciplinary approach. Eur Respir J 2004; 24:1076.
423 6. Chapman, Stephen; Robinson, Grace; Stradling, John; West, Sophie. Pulmonary Rehabilitation U: Chapman S et al. Oxford Handbook of Respiratory Medicine, 1st Edition Copyright ©2005 Oxford University Press; 57: 638-641 7. National Emphysema Treatment Trial Research Group: A randomized trial comparing lungvolume-reduction surgery with medical therapy for severe emphysema. N Engl J Med 2003; 348:2059-2073. 8. Lacasse Y, Brosseau L, Milne S, et al: Pulmonary rehabilitation for chronic obstructive pulmonary disease (Cochrane Review). The Cochrane Library, Issue 4, Chichester, UK, Wiley, 2003. 9. Global Initiative for Chronic Obstructive Pulmonary Disease Workshop Report. Updated July 2003. Available at: http://www.goldcopd.com 10. Mador MJ, Deniz O, Aggarwal A, Kufel TJ: Quadriceps fatigability after single muscle exercise in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168:102-108. 11. Eisner MD, Blanc PD, Yelin EH et al. COPD as a systemic disease: impact on physical functional limitations. Am J Med. 2008; 121:789-796 12. Saey D, Michaud A, Couillard A et al. Contractile fatigue, muscle morphometry and blook lactate in chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med. 2005; 171:1109-1115 13. Fabbri LM, Rabe KF. From COPD to chronic systemic inflammatory syndrome? Lancet 2007; 370:797-799 14. Baltzan MA, Kamel H, Alter A, et al: Pulmonary rehabilitation improves functional capacity in patients 80 years of age or older. Can Respir J 2004; 11:407-413 15. www.brit-thoracic.org.uk 16. Nici L, Donner C, Wouters E et al. American Thoracic Society/European Respiratory Society statement on pulmonary rehabilitation. Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2006; 173:1390-413 17. Singer J, Yelin EH, Katz PP et al. Respiratory and Skeletal Muscle Strength in Chronic Obstructive Pulmonary Disease. JCRP March/April 2011; 31(2):120-124 18. Mathur S, MacIntyre DL, Forster BB et al. Preservation of eccentric torque of the knee extensors and flexors in patients with COPD. J Cardiopulm Rehabil Prev. 2007; 27:411-416 19. Roig M, Eng JJ, MacIntyre DL et al. Deficits in Muscle Strength, Mass, Quality and Mobility in People with Chronic Obstructive Pulmonary Disease. JCRP March/April 2011; 31(2):111119 20. ATS statement: guidelines for the six-minute walk test. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:111-117 21. Vogiatzis I, Nanes S, Roussos C. Interval training as an alternative modality to continous exercise in patients with COPD. Eur Respir J 2002; 20:12-19) 22. Mador MJ, Bozkanat E, Aggarwal A et al. Endurance and strength training in patients with COPD. Chest 2004; 125:2036-2045 23. Bourbeau J, Julien M, Maltais F, et al: Reduction in hospital utilization in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Arch Intern Med 2003; 163:585-591 24. Emery CF, Shermer RL, Hauck ER et al. Cognitive and psychological outcomes of exercise in a 1-year follow-up study of patients with chronic obstructive pulmonary disease. Health Psychol 2003; 22:598-604
424 25. Marquis K, Debigare R, Lacasse Y et al. Midtigh muscle cross-sectional area is a better predictor of mortality than body mass index in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Am J Respir Crit Care Med 2002; 166:809-813) 26. Ferreira IM, Brooks D, Lacasse Y et al. Nutritional intervention in COPD: A systemic overview. Chest 2001; 119:353-363 27. Gordon A: Vaccines and vaccinations. N Engl J Med 2001; 345:1042-1053) 28. Bestall JC, Paul EA, Garrod R et al. Longitudinal trends in exercise capacity and health status after pulmonary rehabilitation in patients with COPD. Respir Med 2003; 97:173-180 29. Puhan M, Scharplatz M, Troosters T et al. Pulmonary rehabilitation following exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst. Rev. 2009;(1): CE 005305 30. Fanny WS, Dai D, Ngai J et al. Effect of early pulmonary rehabilitation on health care utilization and health status in patients hospitalized with acute exacerbations of COPD. Respirology May 2011;16(4): 617-624 31. Jones PW, Quirk FH, Baveystock CM et al. A self-complete measure of health status for chronic airflow limitation. The St. George's Respiratory Questionnaire. Am Rev Respir Dis 1992; 145:1321-1327 32. Behnke M, Jorres RA, Kirsten D et al. Clinical benefits of a combined hospital and homebased exercise programme over 18 months in patients with severe COPD. Monaldi Arch Chest Dis 2003; 59:44-51 33. Hodgkin JE, Celli B, Connors GL. Pulmonary rehabilitation: Guidelines to success, 3rd ed. Philadelphia, Lippincott, 2001. 34. Guyatt GH, Berman LB, Townsend M et al. A measure of quality of life for clinical trials in chronic lung disease. Thorax 1987; 42:773-778 35. Van der Molen T, Willemse BW, Schokker S et al. Development, validity and responsiveness of the Clinical COPD Questionnaire. Health Qual Life Outcomes 2003; 1:13 36. Ware JE. SF-36 Health Survey Manual and Interpretation Guide, Boson, The Health Institute, New England Medical Center, 1978.
