Kelarutan Paracetamol dalam Larutan Murni Roger A. Granberg and A¡ ke C. Rasmuson Departemen Teknik Kimia dan Teknologi, Royal Institute of Technology, SE-10044 Stockholm, Swedia
Ringkasan Parasetamol memiliki kelarutan yang sangat rendah dalam hidrokarbon nonpolar
seperti toluena dan karbon tetraklorida dimana kelarutan sangat tinggi dalam pelarut polaritas menengah suchas N, N-dimetil formamida, dimetil sulfoksida, dan dietilamin. Parasetamol larut dalam alkohol, tapi kelarutan berkurang dengan lipatan di dalam panjang rantai karbon. Kelarutan parasetamol dalam air jauh lebih rendah daripada di kutub lainnya pada pelarut seperti alkohol. Kelarutan ideal paracetamol dapat dihitung, dan koefisien aktivitas dalam larutan jenuh dapat diperkirakan. Data kelarutan senyawa bioaktif sangat penting dalam industri farmasi. Berbagai pelarut murni, termasuk air, dan pelarut campuran (misalnya, biner dan terner campuran) dapat disesuaikan pada pembuatan obat (Grant dan Higuchi,1990). Parasetamol (PA) adalah zat analgetik dan antipiretik yang penting. Studi Kelarutan pada parasetamol dalam pelarut organik telah dilakukan oleh Romeroetal. (1996) (dalam air, etanol, dan etil asetat) dan Subramanyam etal. (1992) (dalam metanol, etanol, propanol, dan butanol) di 25 C. Grantetal. (1984) menentukan kelarutan PA dalam air dalam kisaran 5-70 C. Pada penelitian ini, data kelarutan untuk paracetamolin pada 26 pelarut murni yang berbeda, mencakup berbagai nilai polaritas, dilaporkan dalam rentang suhu -5 sampai +30 C.
Dasar Teori Eksperimen Susunan eksperimemtal terdiri dari magnet termos erlenmeyer (250 cm 3) dengan pengaduk
magnet berlapis teflon yang diisi dengan kelebihan PA dalam pelarut (Tabel 1). Termos ditempatkan di wadah air termostat daan tetap terjag untuk setidaknya 72 jam pada masing-masing suhu. Temperatur yang dipertahankan dalam ±0.02 ° C dari suhu yang diinginkan dan dicek dengan daya tahan Termometer Pt-100. Termometer Pt-100 yang digunakan telah dikalibrasi terhadap merkuri (Thermo-Schneider, Wertheim, Jerman) memiliki ketidakpastian ±0,01 ° C. Setelah di kalibrasi, kelebihan PA dapat
menetap setidaknya 4 jam tanpa gangguan. Contoh larutan jenuh (sekitar 10 cm 3) dialihkan dengan menggunakan jarum suntik dan botol fial, sebelumnya ditimbang dengan massa mv. Pada botol terdapat teflon untuk mencegah penguapan pelarut selama prosedur. Massa sampel vial dengan larutan jenuh, mvs, diukur (mv dan mvs keduanya menunjukkan massa tanpa Teflon septum). Kemudian, septums akan dilepaskan dan pelarut dibiarkan menguap dalam oven udara pada 40°C selama kurang lebih 1 minggu untuk pelarut dimana titik didih di bawah 120°C. Pengeringan pelarut memiliki titik didih > 120°C dilakukan pada 40°C dalam vacuum oven. Dengan hanya residu padat tersisa dalam botol sampel, suhu dinaikkan sampai 105°C, dan setelah 3 hari botol-botol ditempatkan dalam desikator untuk mencapai suhu ruang. Kemudian konstanta massa "residu kering”, mVDR, telah ditentukan.
Larutan jenuh paracetamol dalam aseton berada pada 30 -20 ° C. Penelitian menunjukkan bahwa kelarutannya dapat terjadi setelah kurang lebih 5 jam. Lima sampel yang telah disiapkan memiliki titik didih yang tinggi. Sampel sampelnya akan selesai pada prosedur pengeringan yang sama dalam waktu satu minggu pada suhu 40° C, tiga hari pada 105° C dan suhu yang rendah pada desikator.
Metode Penelitian yang Digunakan Digunakan kelarutan padatan dalam cairan. Sistem padatan dalam cairan mencakup jenis
larutan farmasi yang paling sering digunakan dan kemungkinan merupakan jenis larutan farmasiyang paling penting. Kelarutan suatu padatan dalam cairan belum dapat diramalkan dengan cara yang sangat memuaskan, kecuali mungkin untuk larutan ideal. Hal ini disebabkan oleh adanya faktor-faktor menyulitkan yang harus dipertimbangkan. Kelarutan padatan dalam larutan ideal bergantung pada temperatur, titik leleh padatan, panas peleburan molar. Dalam larutan ideal, panas pelarutan sama dengan panas peleburan yang dianggap sebagai suatu konstanta yang tidak bergantung pada temperatur. Kelarutan ideal tidak dipengaruhi oleh sifat pelarut.
Hasil dan Pembahasan Kelarutan PA di isomer 1- propanol dan 2-propanol hanya berbeda sedikit.
Parasetamol
lebih
larut
dalam
etanol
daripada
di
etanadiol.
Kelarutan juga menurun dengan peningkatan panjang rantai karbon untuk keton (aseton, 2butanon, dan 4-metil,2-pentanon). Kelarutan PA dalam air jauh lebih rendah dibandingkan dalam pelarut polar lainnya seperti metanol.
Hasil pada kelarutan dalam air (0-30 ° C) dalam kesesuaian dengan data yang dilaporkan oleh Grant et al. (1984) dan Romero et al. (1996). Hasil dalam karya inipada kelarutan dalam alkohol, misalnya, dalam etanol pada 25 ° C (CS) 209,9), lebih tinggi dari nilai yang dilaporkan oleh Romero et al. (1996) (CS) 187.9) atau Subramanyam et al. (1992) (CS ) 166,4), sedangkan kelarutan dalam etil asetat (CS) 9.4) lebih rendah dari nilai yang dilaporkan oleh Romero et al. (1996)(CS) 12.6).
Perbedaan-perbedaan ini mungkin karena kemurnian parasetamol dan / atau pelarut yang digunakan, di mana, misalnya, jumlah air dalam etanol secara signifikan meningkatkan kelarutan (Prakongpan dan Nagai, 1984). Dua bentuk polimorfik parasetamol umumnya disebutkan dalam literatur: bentuk monoklin, yaitu bahan farmasi biasa (dengan titik leleh sekitar 170 ° C), dan bentuk ortorombik (dengan pencairan poin sekitar 157 ° C) (Di Martino et al., 1996). Ortorombik mengalami transisi endotermik ke Bentuk monoklinik pada sekitar 87 ° C (Grant et al., 1984), yang berada di atas kisaran suhu yang digunakan di masa kini bekerja, menyiratkan bahwa tidak mungkin bahwa parasetamol adalah menjalani setiap transisi polimorfik selama kelarutanpenentuan. Selanjutnya, kristal disetimbangkan (Dari penentuan kelarutan) dan yang asli kristal (bahan farmasi) ditemukan untuk memberikan X-ray pola difraksi di bawah DSC (yaitu, titik lebur dan entalpi fusi), menunjukkan tidak ada perubahan polimorfik. Dalam larutan jenuh, potensi kimia dari zat terlarut dalam larutan adalah sama dengan zat terlarut dalam murni padat, dan karenanya Fugasitas dalam dua tahap adalah sama. Sebuah standar state yang cocok untuk tujuan kita adalah zat terlarut sebagai cairan dingin murni pada suhu yang sama (T) sebagai solusi dalam pertanyaan, yaitu, tipe hukum Raoult standar state. Berdasarkan termodinamika ketat, aktivitas zat terlarut murni dalam keadaan padat (aS padat) dapat dinyatakan sebagai (walas, 1985) Kelarutan (xS) dinyatakan sebagai fraksi mol PA berkaitan dengan aktivitas zat terlarut dalam larutan jenuh . Entalpi fusi ditentukan oleh Perkin Elmer-DSC-7 diferensial scanning kalorimeter, menggunakan indium sebagai standar kalorimetrik. bervariasi (misalnya, tergantung pada kemurnian parasetamol) dalam literatur dari sekitar 26 kJ mol-1 (Manzo dan Ahamuda, 1990;. Romero et al, 1996) menjadi 30,2 kJ mol-1(Grant et al., 1984). Neau et al. (1997) ditentukan secara eksperimental ¢ Cp pada titik leleh untuk parasetamol untuk menjadi (99,8 (2,8) J mol-1 K-1.
Dengan penyisipan entalpi kami diukur fusi dan suhu titik leleh dan perbedaan kapasitas panas nilai Neau et al. (1997) Eksperimental kelarutan lebih rendah dari kelarutan yang ideal dalam semua pelarut kecuali dimetil sulfoksida, dietilamina, dan N, Ndimetilformamida. Jika yang ideal kelarutan dibandingkan dengan kelarutan kami diukur, kita dapat memperkirakan koefisien aktivitas zat terlarut dalam larutan jenuh. Sebuah nilai koefisien aktivitas yang tinggi berhubungan dengan kelarutan yang rendah, seperti di air, dan mencerminkan bahwa secara keseluruhan molekul parasetamol sangat tidak nyaman dalam lingkungan air. Kelompok alkohol dan kelompok amida bersifat polar dan dapat membentuk ikatan hidrogen dengan air, tetapi cincin aromatik dan kelompok metil mempengaruhi struktur molekul air di sekitarnya sedemikian rupa sehingga hasil bersih menjadi kelarutan rendah. Rendahnya koefisien aktivitas dalam metanol, misalnya, berkaitan dengan kelarutan tinggi dan mencerminkan bahwa efek entropi jauh lebih lemah dibanding metanol. Koefisien aktivitas menurun dengan meningkatnya suhu dalam semua pelarut. Kontribusi dari istilah kapasitas panas di eq 3 sering dianggap kecil dan diabaikan (walas, 1985) meskipun telah melaporkan bahwa hal ini dapat menyebabkan kesalahan yang signifikan (Snow et al, 1986;. Grant dan Higuchi, 1990 ; Neau et al, 1997untuk PA menggunakan data kita sendiri. Untuk PA kedua pendekatan tidak dibenarkan dalam kisaran suhu penelitian ini. Pada 30 ° C, misalnya, kelarutan yang ideal menjadi lebih rendah dengan faktor 2,7 jika istilah kapasitas panas benar-benar diabaikan dan menjadi lebih rendah dengan faktor 1,5 jika Hildebrand pendekatan yang digunakan. Ini menjelaskan kelarutan yang ideal jauh lebih rendah yang dilaporkan oleh Barra dkk. (1997), Romero et al. (1996), Subrahmanyam et al. (1992), dan Manzo et al. (1990).
Review Kelarutan yang ideal bergantung pada suhu dimana jika suhu nya tinggi maka koefisien aktivitasnya akan rendah. Selain itu, jika suhu tinggi maka kelarutannya akan semakin tinggi atau zat terlarut akan lebih mudah terlarut lagi. Jadi dapat ditarik kesimpulan bahwa kelarutan ideal bergantung pada suhu, maka koefisien aktivitasnya akan berbanding terbalik. Koefisien aktivasi berbanding lurus dengan efek entropi. Jadi sifat pelarut tidak mempengaruhi kelarutan yang ideal. Parasetamol mengandung gugus alkohol dan amida yang bersifat polar,yang dapat membentuk ikatan hidrogen. Sedangkan PA mempunyai gugus aromatik dan gugus metil. Dengan adanya gugus aromatik dan metil ini menyebabkan kelarutan untuk keseluruhannya menjadi rendah( sukar larut) yaitu 1:70 bagian air. Untuk bentuk polimorfik Paracetamol sendiri terbagi menjadi dua, yaitu monoklin dan ortorombik.
