Tinjauan Pencegahan dan Terapi Kanker Melalui Modulasi dari Tumor Mikro Stephanie C. Caseya, Amedeo Amedeib, Katia Aquilanoc, Asar S. A!mid, "abian #enenciae, $ipita #hakta , Alan %. #ilslandg, Chandra S. #oosanih, Sophie Cheni, Maria &osa Cirioloc , Sarah Cra'ord j, (iromasa "ujiik, Ale)andros *. *eorgakilas *eorgakilasl, *unjan *uha , $orota (alickam, +illiam *. (elerichn, Petr (enebergo, Kanya k (onoki , +. icol Keithg, Sid P. Kerkar p, Sulma -. Mohammedq, %lena iccolair , Somaira o'sheens, (P asantha a santha &upasinghet, Abbas Samadiu, eetu Singh/, +amidh (. Thalib', asundara enkates'aran), &ichard 0. +helany, 1ujuan yangn, $ean +. "elsher a, 2 a
$i/isi 3nkologi, $epartemen Kedokteran dan Patologi, Stanord 4ni/ersity School o Medicine, Stanord, CA, Amerika Serikat $epartemen %ksperimental dan Clinical Medicine, 4ni/ersity o "lorence, "lorence, -talia c $epartemen #iologi, 4ni/ersity o &ome 5Tor ergata5, ergata5, &oma, -talia d $epartemen 3nkologi, +ayne State 4ni/ersity School o Medicine, $etroit , M-, Amerika Serikat e $epartemen #iomedical Sciences, 3hio 4ni/ersity, Athens, 3(, Amerika Serikat Sekolah Kimia dan #ioteknologi, SAST&A 4ni/ersitas, Thanja/ur 6789:7, Tamil Tamil adu, -ndia g -nstitute o Cancer Sciences, 4ni/ersity o *lasgo', *lasgo', -nggris Kerajaan h $epartemen -lmu #iomedis, School o Medicine, 4ni/ersitas Creighton, 3maha, %, Amerika Serikat 3/arium dan prostat 0aboratorium Penelitian Kanker, *uildord, Surrey, -nggris &aya j $epartemen #iologi, Southern Connecticut State 4ni/ersity, e' (a/en, CT, -nggris -nggris negara k $epartemen #edah ortopedi, ara Medical 4 ni/ersity ni/ersity,, Kashihara, ;epang l $epartemen "isika, "akultas Matematika Terapan dan -lmu Pengetahuan Alam, 4ni/ersitas Teknik asional Athena, Athena,
Pusat Ad/anced &esearch?, 4ni/ersity Medical &aja *eorge, 0uckno', 4ttar Pradesh, -ndia ' $epartemen "armasi Klinik dan Terapi, 4ni/ersitas Sains Terapan, Amman, ;ordan ) $i/isi 4rologi, Sunnybrook (ealth Sciences Centre, To Toronto, ronto, 3ntario, Kanada y Mount Sinai (ospital &oose/elt, -cahn Mount Sinai School o Medicine, e'
Info Artikel Pasal sejarah: Tersedia online 10 April 2015 Kata kunci: tumor mikro Kanker biologi Kanker terapi kanker pencegahan
A b s t r a k kanker kank er munc muncul ul dalam konteks in /i/o tumor lingku lingkungan ngan mikro. 0ingkungan mikro ini adalah sebab dan akibat dari tumorigenesis. Tumor dan sel tubuh berko=e/olusi secara dinamis melalui interaksi seluler langsung dan tidak langsung, langs ung, memu memunculk nculkan an eek multiskala multiskala pada bany banyak ak progra program m biolog biologis, is, termas ter masuk uk pro proli liera erasi si sel selule uler, r, per pertum tumbuh buhan, an, dan met metabo abolis lisme, me, ser serta ta angiogenesis dan hipoksia dan kekebalan ba'aan dan adapti. $i sini kita menyoroti proses biologis tertentu yang bisa dimanaatkan sebagai target untuk pencegahan dan terapi kanker. Secara khusus, kami menjelaskan bagaimana penghambatan target seperti sintesis kolesterol dan metabolit, reaki rea ki oks oksige igen n spe spesie sies s dan hip hipoks oksia, ia, akt akti/a i/asi si mak makro roag ag dan kon kon/er /ersi, si, indoleamin indole amin regul regulasi asi @,8=d @,8=dioks ioksigenas igenase e sel dendri dendritik, tik, akto aktorr pertu pertumbuha mbuhan n endote end otell /as /askul kular ar reg regula ulasi si dar darii ang angiog iogene enesis sis,, ib ibros rosis is pen pengha ghamba mbatan tan,, %ndoglin, dan sinyal ;anus kinase muncul sebagai contoh ne)uses potensi penting dalam regulasi tumorigenesis dan lingkungan mikro tumor yang dapat ditargetkan. ditargetkan. Kami juga telah mengidentiika mengidentiikasi si agen terapi seba sebagai gai pendekatan, pende katan, dalam produ produk k alami terte tertentu ntu seper seperti ti berber berberin, in, res/ res/eratr eratrol, ol, onionin onioni n A, epigal epigallocat locatechin echin gallat gallate, e, genist genistein, ein, curc curcumin, umin, naringenin, naringenin, des o)yr o) yrha hapon ponti tige geni nin, n, pi pipe peri rine ne,, da dan n !e !eru rumb mbon on,, ya yang ng da dapa patt me menj njam amin in penyelidikan lebih lanjut untuk menargetkan lingkungan mikro tumor . untuk pengobatan dan atau pencegahan kanker.
7. Pendahuluan agen yang dapat dimanaatkan untuk pencegahan 8.7 Tumor lingkungan mikro sebagai target terapi danatau pengobatan kanker. Akhirnya, tim Tumor lingkungan mikro sangat penting untuk memanaatkan pendekatan /alidasi silang untuk inisiasi dan pemeliharaan tumorigenesis B7,@. Tumor memeriksa bagaimana target tersebut dan pendekatan, lingkungan mikro terdiri dari jaringan yang kompleks baik sendiri atau dalam kombinasi, dapatkah berguna yang mencakup multipoten sel stroma sel batang untuk pencegahan danatau pengobatan kanker. mesenchymal, ibroblas, pembuluh darah, prekursor sel Kami mengidentiikasi 7: program yang bisa atau endotel, sel=sel kekebalan tubuh, dan aktor=aktor yang pasti muncul untuk menjadi target dan ada 7: agen disekresi seperti sitokin B@. Selama perkembangan alami yang dapat memediasi eek anti=kanker mereka tumor, perubahan dalam lingkungan mikro terjadi melalui lingkungan mikro tumor >*ambar. 7 dan @, melalui eek pada molekul serta tingkat sel dan Tabel 7 dan @?. $atar kami bukan sebuah pemeriksaan melibatkan interaksi antara sel=sel kanker baru jadi dan lengkap dari semua target yang mungkin atau sel tubuh struktural serta sel=sel kekebalan adapti dan pendekatan terapi melainkan upaya untuk ba'aan B8. #anyak dari 5keunggulan dari kanker5 mengidentiikasi spektrum luas, toksisitas rendah terapi berhubungan dengan tumor lingkungan mikronya, yang dapat dikombinasikan dengan terapi yang ada. termasuk kemampuan untuk menginduksi prolierasi Target diidentiikasi meliputi program metabolik dan menghambat apoptosis, untuk menginduksi yang mungkin secara luas mempengaruhi banyak angiogenesis dan menghindari hipoksia, menghambat program biologi sel yang berdampak tumorigenesis dan sistem kekebalan tubuh dan menghindari deteksi lingkungan mikro tumor, termasuk >sintesis kolesterol kekebalan tubuh, dan mengaktikan sel=sel kekebalan dan metabolit, reakti oksigen spesies >&3S? dan tubuh untuk dukungan in/asi dan metastasis B9. ;alur hipoksia, peradangan, program kekebalan terkait spesiik onkogenik dapat dikaitkan dengan perubahan ba'aan dan adapti >kon/ersi macrophage, sel dramatis dalam lingkungan mikro tumor BD=E. 3leh dendritik >$C? akti/asi,sinyal kekebalan?, sel tubuh karena itu, manipulasi tumor lingkungan mikro dapat lingkungan mikro yang terkait program seluler >ibrosis, digunakan sebagai pendekatan untuk mencegah serta angiogenesis?, dan program sitokin yang dimediasi mengobati kanker. >interleukin >-0?=6,%ndoglin,dan ;anus terkait kinase -dentiikasi target terapi pada tumor lingkungan >;AK?? >*ambar. 7, Tabel 7 dan @?. mikro dapat berguna dalam pengobatan dan Kami sangat okus pada pendekatan identiikasi pencegahan kanker. Pendekatan biologis yang khas untuk menghambat target tersebut, termasuk produk= telah menyelidiki mekanisme molekuler dan seluler produk alami yang mungkin memiliki akti/itas tertentu dan kemudian untuk memeriksa apakah antikanker yang signiikan. #eberapa molekul ini penghambatan atau akti/asi memiliki konsekuensi mungkin lebih umum mempengaruhi tumorigenesis yang diharapkan untuk tumorigenesis. amun, ada dan lingkungan mikro >berberin?, yang lain lebih khusus peringatan untuk pendekatan ini. Molekul yang sama menargetkan &3S >res/eratrol, deso)yrhapontigenin? dan sel eektor dapat memiliki peran baik pada kon/ersi makroag >onionin A?, indoleamin @,8= pencegahan dan inisiasi tumorigenesis. Kanker yang dioksigenase >-$3? regulasi sel dendritik berbeda dapat terjadi melalui mekanisme yang >epigallocatechin=8=gallate >%*C*??, sintesis kolesterol berbeda. Apa yang membatasi dalam beberapa >genis= Tein?, ibrosis >naringenin?, peradangan dan konteks mungkin dalam keadaan lain tidak penting. sinyal kekebalan >piperine?, aktor pertumbuhan #eberapa target mungkin memiliki eek pada beberapa endotel /askular >%*"? inhibisi >kurkumin?, dan ;AK jalur dan program yang dapat menyerang balik signaling >!erumbon?. Pendekatan ini dapat menjamin eekti/itas mereka secara keseluruhan. 3leh karena penyelidikan lebih lanjut >*ambar. 7, Tabel 7 dan @?. itu, kemampuan untuk mengurangi reaksi target mikro Agen ini umumnya memiliki toksisitas rendah, dan mengidentiikasi terapi yang cocok masih dalam menunjukkan bah'a mereka dapat dikombinasikan proses. dengan terapi lain atau. $alam ulasan ini, kami telah mengambil 8.@ Cross=/alidasi pendekatan dan target Kami mengidentiikasi pendekatan dan target pendekatan yang berbeda. Melalui sebuah inisiati melalui analisis literatur ilmiah melalui tim peneliti dari yang didukung oleh Proyek (alia), sekelompok banyak subspesialisasi. Kami membuat beberapa penyelidik bekerja sama sebagai sebuah tim untuk asumsi. Pertama, komple) biologi dan heterogenitas mengidentiikasi kedua target spesiik dan pendekatan kanker menyarankan bah'a pendekatan terapi yang baru untuk terapi menghambat aspek=aspek tertentu paling eekti mungkin memerlukan tindakan simultan dari lingkungan mikro tumor. Melalui pendekatan pada mekanisme yang penting bagi banyak integrati kami telah mengidentiikasi strategi untuk keunggulan dari kanker. Kedua, kami mengantisipasi pengobatan dan pencegahan kanker. Kemudian, kami bah'a sinergi akan dicapai dengan menggabungkan meneliti literatur dan mengidentiikasi kemungkinan target spesiik dengan pendekatan tertentu. Ketiga, kita agen, dalam produk alami tertentu, yang berpotensi menganggap bah'a kita bisa mem/alidasi kedua menghambat sebagian atau beberapa dari target target dan pendekatan melalui cross=/alidasi melalui tersebut. Tujuan kami adalah untuk mengidentiikasi
analisis sastra. Akhirnya, kami menganggap itu penting untuk memeriksa hubungan sasaran diidentiikasi dan pendekatan dinominasikan di berbagai aspek biologi kanker. Khususnya, target dan pendekatan yang diidentiikasi untuk tumor lingkungan mikro telah terbukti rele/an dengan keunggulan kanker lainnya. -ni dicatat sebagai eek FkomplemenG, sementara mereka yang ditemukan memiliki tindakan pro=tumorigenic dicatat sebagai memiliki eek 5bertentangan5. Contoh di mana laporan tindakan yang rele/an dalam aspek lain dari biologi kanker dicampur, di mana laporan yang menunjukkan kedua potensi pro=kanker dan potensi anti=tumorigenic,
kami telah menggunakan istilah 5kontro/ersial.5 Akhirnya, dalam kasus di mana tidak ada dukungan literatur ditemukan dokumen yang berhubungan dengan situs target atau pendekatan dalam aspek tertentu biologi kanker, kita didokumentasikan ini sebagai hasil /alidasi ini ditunjukkan pada Tabel 7 dan @. Prioritas kami adalah untuk memilih target dan pendekatan setelah pertimbangan eek marker yang sesuai. Kami memeriksa untuk kemungkinan tindakan insidental dari inter/ensi terapeutik. Kami mengumpulkan pandangan lengkap dari literatur.
Tabel 7 Cross=/alidasi target mikro tumor =. Target diprioritaskan die/aluasi untuk eek yang dikenal di daerah ciri kanker lainnya th erca ncer hall mar ks
Tumor microen/ironment target !holesterol s"nthesis #inhibition$
,enomic instabilit"
342
&ustained proliferati(e signaling
342894:0
Tumor promoting inflamation +(asion of anti/ gro=th signaling %esistance to apoptosis %eplicati(e immortalit" )"srogulated mobilism Immuno s"stem e(asion Angiogemesis
%&
#inhibition$
0
34:1;4::
'2 macrophage con(ersion #inhibition$
0
0
I)#inhibition $
0
34:494:5
!holesterol metabolites #inhibition$
0
34:;4:7
*+,-#inhibition$
3426
-ibrosis #inhibition$
0
34:89440
34419442
I./0
#inhibition$
3427
3160944:
+ndoglin #inhibition$
0
<− 34449445
AK #inhibition$
0
3449446
0
3447
34489450
3451
0
3452945:
3:4
3454
0
322:
3455945
<−
3458
0
3455940
341942
0
34:944
34594
346947
34569457
348
3460
3461
3462
346:
<− 34649465
346; 467
34689470
34719472
347:
<− 3474;
<− 3476;
0
0
0
<−
0
<−
0
3485948
47
480
34869487
34889500
34819482
0
<− 34:59501
3502950:
<− 3504;
348:9484
0
3506
0
3507
50
3508
3510; 512
351:9514
3119515; 516
3508
3517; 520
3521
<− 3522952:
0
35129524
0
0
3525
352
0
3526
0
<−
3528
322:
3545954
3469546
345:9527
35:095:1
35:295::
351:95:4
35:595:
35:695:7
35:8;
3542954:
3544
Tissue in(asion 541 and metastasis Targetyang ditemukan memiliki komplementer, tindakan anti=karsinogenik dilaporkan di daerah ciri lain yang ditunjukkan dengan 5H5, sedangkan target yang ditemukan memiliki tindakan pro=karsinogenik di daerah ciri lain yang ditandai dengan5=5.$alam kasus di mana laporan tindakan yang rele/an di daerah ciri lainnya dicampur >yaitu, laporan yang menunjukkan kedua potensi anti=karsinogenik dan potensi pro=karsinogenik?, simbol 5H =5digunakan. Akhirnya, dalam kasus di mana tidak ada dukungan literatur ditemukan untuk mendokumentasikan rele/ansi target dalam aspek tertentu biologi kanker, kami mendokumentasikan ini sebagai 5:5.
t
Tumor microen/ironment target
her ca nc er hal lm ark s
!holesterol s"nthesis #inhibition$
%&
#inhibition$
'2 macrophag e con(ersion #inhibition$
I)#inhibition$
!holesterol metabolites #inhibition$
*+,-#inhibition$
-ibrosis
#inhibition$
I./0
#inhibition$
+ndoglin
AK #inhibition$
#inhibition$
,enomic instabilit"
35479548
35509551
0
<− 3552955:
3554;55
35569557
3558
0
350951
&ustained proliferati(e signaling
35295:
3274954
0
35595
<− 356;561
3562956:
3564
03:76
3:819565
35669567
0
3568
3:4
0
0
0
35709571
3572
0
357:
3574
35689575
0
357
0
35769577
3578
0
3580
3581
3582
3:76
350
3571958
35869587
0
3588900
301902
30:;05
0
0
30906
307;10
0
311;14
31591
316;18
3564920
0
3:81921
<− 32;
0
3:2;:
<− 3:69:7
<− 3:8;42
<− 3:494:944
0
352
35:
Tumor promoting inflamation +(asion of anti/gro=th signaling %esistance to apoptosis %eplicati(e immortalit" )"srogulated mobilism Immuno s"stem e(asion Angiogemesis
0
0
0
341:956
0
−32:;25
0
<− 358:9584
0
−345;47
3585
0
3415922
3417948
:1
350
351
0
0
0
0
0
0
<− 35890 Tissue 354955 32695 0 356957 3192 3:49:9: 0 3400940: 3495 in(asion and metastasis Approaches yang ditemukan memiliki komplementer, tindakan anti=karsinogenik pada area ciri tertentu yang diindikasikan dengan 5H5, sedangkan pendekatan yang ditemukan memiliki tindakan pro= karsinogenik pada area ciri tertentu yang ditandai dengan5=5.$alam kasus di mana laporan tindakan yang rele/an di keunggulan lainnya dicampur >yaitu, laporan yang menunjukkan potensi baik anti= karsinogenik dan pro=karsinogenik?, simbol 5H =5digunakan. Akhirnya, dalam kasus di mana tidak ada dukungan literatur ditemukan untuk mendokumentasikan rele/ansi pendekatan pada aspek tertentu biologi kanker, kami mendokumentasikan ini sebagai 5:5.
*ambar 7. Target dan pendekatan diidentiikasi yang dapat memodulasi mikro tumor untuk mencegah atau mengobati kanker . target terapi utama diidentiikasi termasuk penghambatan sintesis kolesterol dan metabolit, reaki oksigen spesies dan
hipoksia, akti/asi makroag dan kon/ersi, regulasi -$3 dari $C, regulasi %*" angiogenesis, ibrosis penghambatan, %ndoglin, dan ;AK signaling. target terapi yang potensial yang telah diidentiikasi dan lintas = di/alidasi, termasuk banyak produk alam termasuk berberin, res/eratrol, onionin A, %*C*, genistein, curcumin, naringenin, deso)yrhapontigenin, piperine, dan !erumbon. -ni mungkin memerlukan penyelidikan sebagai agen tunggal atau kombinasi yang menargetkan mikro tumor untuk pengobatan dan pencegahan kanker, meskipun spesiik sasaran = pendekatan kombinasi yang disajikan tidak unik dan kemungkinan lain memang ada.
amun,Kita mengakui bah'a hasil kami adalah titik a'al . Penelitian di masa depan kombinasi terapi akan membutuhkan pengujian empiris dari campuran konstituen. $alam beberapa kasus, bukti diterbitkan marker yang sesuai hubungannya kuat. $alam kasus lain, bukti yang mendasari lemah, yang terdiri dari hanya satu penelitian in /itro yang melibatkan jenis sel tunggal. Tingkat dosis dan jenis sel jaringan tidak digunakan untuk membedakan ketika pengumpulan bersama laporan tindakan ini. 3leh karena itu, hasil dari kami sebagai titik a'al, dengan peringatan dan tingkat kehati=hatian. Kami percaya pendekatan heuristik ini akan berguna untuk mempertimbangkan sinergi yang mungkin mengantisipasi dalam pengujian yang melibatkan target danatau campuran dari kandungan kimia yang sedang dipertimbangkan untuk eek terapi tertentu. @.
Target @.7. Sintesis kolesterol dan metabolitnya
;alur kolesterol penting dalam patogenesis dari banyak penyakit dinegara, termasuk kanker, melalui regulasi sinyal selular, akti/asi onkogen, hormon sinyal, peradangan, dan respon imun, di antara banyak kontribusi mungkin. Sintesis kolesterol dan metabolit yang intim dengan patoisiologi karsinogenesis B77:I. Kolesterol dan metabolitnya memiliki pengaruh pada banyak program biologis yang sangat penting untuk pertumbuhan dan sinyal sel. Kolesterol dan metabolitnya merupakan bagian integral dari struktur dan luiditas membran sel dan merupakan template untuk hormon dan
utusan dan mengatur sinyal seluler dan akti/asi onkogenik. Kolesterol sangat penting untuk sel tubuh ungsi kekebalan tubuh normal. Kolesterol secara khusus dilokalisir di lipid, yang membran yang merakit mesin sinyal transduksi dan berhubunganl dengan protein yang terlibat dalam jalur sinyal seluler kunci. #anyak jalur tersebut erat berhubungan dengan transormasi maligna karena eeknya pada sistem sitoskeleton, polaritas sel, dan angiogenesis B7@. Kolesterol pertama kali diidentiikasi pada batu empedu B78. Selanjutnya, kolesterol menjadi penting bagi banyak tujuan proses biologis, termasuk suhu tubuh inti, integritas struktural dan luiditas membran sel, produksi garam empedu, sintesis hormon seperti /itamin $, testosteron, progesteron, kortisol dan estradiol, regulasi sinyal selular dan akti/asi banyak produk gen BI,7:. Memang, kolesterol dan metabolitnya sangat penting untuk regulasi melalui prenilasi banyak onkogen termasuk &AS dan mungkin MS&%#P? 7 dan @ B7I. Sintesis kolesterol dikendalikan oleh reaksi en!imatik tunggal dimediasi oleh beta=hydro)y=beta= methylglutaryl CoA reductase >(M*=CoA? B@:.
tumorigenesis B@7=@8. $emikian pula, pada model tikus transgenik diinduksi limoma onkogen dan kanker hati, tumorigenesis dicegah ketika tikus diperlakukan dengan inhibitor (M*=CoA reductase B@9,@D, yang ditemukan terkait dengan penghambatan &AS dan M
yang mengatur biosintesis kolesterol melalui peningkatan regulasi akti/itas (M*= CoA reductase B8:,87, hilangnya umpan balik inhibisi B@:, peningkatan penyerapan kolesterol ekstraseluler melalui reseptor 0$0 B8@,88 dan penurunan ekspresi kolestrol eksportir ATP yang mengikat kaset transporter A7 >A#CA7? B88= 8D. Akhirnya, obesitas dan kadar kolesterol tinggi dikaitkan dengan peningkatan risiko kanker payudara pada 'anita pasca menopause B77,86. &3S dapat dideinisikan sebagai radikal oksigen dan !at pengoksidasi non=radikal yang dapat dengan mudah dikon/ersi ke radikal yang mengandung satu atau lebih elektron yang tidak berpasangan B98. %n!im utama yang terlibat dalam generasi &3S yang nikotinamida adenin dinukleotida osat >A$P(?, myelopero)idase >MP3? dan )anthine oksidoreduktase >13&?.&eaksi non=en!imatik yang menghasilkan &3S adalah melalui mitokondria dan umumnya melibatkan penggunaan 5catalytic5 besi atau tembaga ion. &3S yang terlibat dalam berbagai proses metabolisme dan en!im reaksi dalam sel, dalam rantai transpor elektron di mitokondria, ekspresi gen, transduksi sinyal, akti/asi aktor transkripsi B99,9D. Kelebihan produksi &3S pada akhirnya dapat menyebabkan kerusakan jaringan B98. Kontribusi &3S untuk tumorigenesis melalui mutagenesis serta eek pada lingkungan mikro tumor B96. Tingkat &3S pada sel kanker lebih tinggi dibandingkan dengan mereka yang hadir dalam sel=sel normal B9J,9E, sel=sel kanker menghasilkan &3S
melalui mitokondria B9I. $isregulasi antioksidan dari mesin matriks mitokondria telah terbukti memberikan kontribusi yang signiikan selama transormasi seluler. (al ini dicapai dengan peningkatan dalam tingkatan &3S dalam matriks B9I yang mungkin memainkan peran penting dalam regulasi &3S BD:=D@. &egulasi &3S penting untuk tumorigenesis. %n!im mitokondria supero)ide dismutase @ >S3$@? BD8,D9 mengatur tumor hipoksia BDD. 3nkogen dan gen supresor tumor diatur oleh &3S, termasuk osatase dan tensin homolog >PT%? supresor tumor BD6,DJ, kinase mitogen protein diaktikan >MAPK?, dan sinyal ekstraseluler diatur kinase >%&K? jalur BDE=6: . Tingkat &3S telah terbukti mempengaruhi tumor angiogenesis B67 dan mengatur pembaruan tumorberhubungan dengan sel induk kanker B6@. Akhirnya, siat anti= neoplastik dari beberapa agen terapeutik dapat dimediasi oleh siat antioksidan mereka B68, termasuk tamo)ien B68,69 dan sulphasala!ine B6D,66. Manipulasi tingkatan &3S dapat dieksploitasi dimanaatkan untuk pengobatan dan pencegahan kanker. @.8. @.8 Kon/ersi makroag "ungsi dan regulasi makroag berkontribusi dalam tumorigenesis. Tumor terkait makroag >TAM? dan sel= sel kekebalan tubuh ba'aan lainnya telah ditemukan untuk mengatur tumor lingkungan mikro, termasuk promosi angiogenesis, inisiasi ibrosis, dan penekanan deteksi kekebalan B6J. #aru=baru ini, telah muncul bah'a tumor dapat mengeluarkan aktor yang mempromosikan kon/ersi makroag dari enotip 5M75 ke 5M@5 B6E. "isiologis makroag diaktikan, atau jenis makroag M7, menghasilkan sitokin seperti -0=7, -0=E, -0=7@, -0=7D, -0=7E, -0=@8 dan tumor necrosis actor >T"? = dalam menanggapi sinyal melalui reseptor yang serupa dipicu oleh kerusakan terkait oleh pola molekul bakteri, jamur, /irus dan parasit B6E. Mediator inlamasi akut, khususnya, -0=7@, mempromosikan pengembangan suatu respon imun Th7 untuk menghilangkan patogen asing dan sel=sel kanker B6I. amun, makroag dalam tumor tidak terkena sinyal bahaya dan menghasilkan lebih banyak -0=7:, sitokin yang mengubah dierensiasi sel T jauh dari respon sitotoksik Th7 BJ:.M@ makroag juga mengeluarkan lebih banyak transorming gro'th actor >T*"? =L, sitokin yang dapat meredam kemampuan sel T untuk meningkatkan respon target dan dapat menyebabkan sel=sel kanker mencapai sel induk seperti itur BJ7. T*"=L juga menginduksi akti/asi ibroblas dan sel mesenchymal lainnya yang akhirnya mengarah ke ibrosis jaringan. $engan demikian, tumor dihubungkan dengan makroag diciptakan yang dapat mempromosikan karsinogenesis, angiogenesis dan menghilangkan kekebalan tubuh. Makroag merupakan Major histocompatibility comple) >M(C? kelas utama - dan --. $engan demikian, mereka dapat menyajikan antigen tumor melalui M(C -- bagi sel=sel C$9 H T dan bisa menyeberang=
sekarang M(C=- ke sel C$E H T BJ@. Setelah akti/asi oleh reseptor serupa seperti lipopolisakarida >0PS? atau intereron=gamma >-"=Ɣ?, Meningkatkan regulasi makroag molekul kostimulatori seperti M(C= kelas -, C$E:, C$E8 dan C$E6, yang memungkinkan sel T untuk sepenuhnya matang dan meningkatkan antigen respon imun spesiik BJ8. amun, dalam lingkungan mikro tumor, makroag tidak mampu memunculkan antigen. -ni mungkin re/ersibel. $engan demikian, -0= 7@ dapat mengkon/ersi M@ menjadi makroag M7. (al ini dapat memungkinkan presentasi antigen ke sel C$E H T dan meningkatkan kekebalan anti=tumor BJ9. TAM dapat berkontribusi untuk tumorigenesis dengan menginduksi hasil dari pemeriksaan kekebalan pada sel tumor. Sebagai contoh, TAM dapat menginduksi ekspresi program kematian=ligand 7 >P$= 07? BJ8. (al ini dapat melibatkan reseptor P$=7 pada sel T dan menghambat kemampuan mereka untuk menanggapi antigen tumor. Terapi yang memblokir P$= 7 dan P$=07 mungkin eekti untuk pengobatan berbagai jenis kanker. BJD,J6. Secara umum, peningkatan TAM berkorelasi dengan prognosis buruk dari pasien BJJ,JE. 3leh karena itu, terapi yang menargetkan TAM atau mengubah ungsi mereka mungkin berguna untuk pengobatan kanker. @.9. -$3 $C adalah sel antigen=digambarkan sebagai sel yang menghubungkan kekebalan ba'aan dan adapti dan telah terlibat dalam regulasi kekebalan kanker BJI,E:. $C adalah pemain kunci dalam merangsang respon kekebalan anti=tumor. $C terpapar antigen dalam ketiadaan kostimulasi yang benar dapat menginduksi toleransi BE7. "ungsi tolerogenic dari $C telah dikaitkan dengan rendahnya tingkat molekul spesiik termasuk anggota keluarga #J dan P$=07, #J= (@, #J=(8, #J=(9 dan #T0A BE@=EI. Toleransi kekebalan yang dimediasi oleh $C muncul untuk dimediasi oleh en!im yang tidak meregulasi ungsi dari eektor limosit dalam antigen= independen. -ni termasuk nitrat oksida sintase yang diinduksi, yang menghasilkan oksida nitrat, arginase=7, yang menguras lingkungan arginin, dan -$3, yang mendegradasi triptoan asam amino esensial >T&P? dan mengkatalisis generasi kynurenine >K<? BI:=ID . Sistem kekebalan tubuh dapat berungsi sebagai pelindung terhadap perkembangan tumor BI6=7::. $C menyimpan -$3 akti yang telah terdeteksi dalam lingkungan mikro tumor atau menguras kelenjar getah bening B7:7=7:8. Sel=sel ini dapat menekan ungsi sel T melalui -$3,mengakti/asi ele/asi oleh dua mekanisme. $alam kasus K<, pada interaksi dengan reseptor aril hidrokarbon, molekul ini telah terbukti menghambat prolierasi sel T dan sel K, mempromosikan regulasi sel T >Treg? dierensiasi, dan penghambatan $C imunogenisitas BI:,I7,7:9. Selain itu, deplesi T&P cepat dari lingkungan mikronya
mengirimkan sinyal stres pada sel=sel T, menginduksi anergi sel C$E sitotoksik T dan mempromosikan dierensiasi C$9 terhadap Tregs BI:,I7,7:D. Sel=sel tumor dapat mensintesis -$3. Tapi, itu tidak jelas apakah kontributor utama K< generasi dan penipisan T&P dalam lingkungan mikro tumor adalah sel tumor atau iniltrasi leukosit, di $C atau TAM tertentu BI:,I7,7:6. Terlepas dari sumber, akti/asi -$3 dapat menginduksi imunosupresi. Tingginya kadar -$3 berkorelasi dengan prognosis buruk B7:J=77@. Penghambatan -$3 dapat menekan pertumbuhan tumor pada model tikus B778=77J. 3leh karena itu, -$3 inhibitor mungkin berguna untuk menargetkan mikro tumor untuk pengobatan kanker. @.D. @.D %*" %*" adalah regulator penting dari angiogenesis tumor. Mereka meliputi keluarga >%*"=A, =#, =C, =$, =% dan pertumbuhan plasenta aktor BP*"? dari aktor pertumbuhan yang menunjukkan pola yang dilestarikan delapan cysteine residu B77E=7@:. Secara khusus, %*"=A >molekul paradigmatik dari keluarga ini dan biasanya disebut sebagai %*"? memiliki kemampuan untuk bertindak baik sebagai mitogen yang, merangsang prolierasi sel endotel, dan juga aktor kemotaktik dengan kemampuan untuk menarik monosit B77E =7@:. Manusia dengan %*"=A memiliki empat isoorm berbeda >%*" 7@7, 76D, 7EI dan @:6?, konsekuensi dari alternati ekson splicing B77E. Siat %*" asli paling dekat sesuai dengan %*"=76D, yang merupakan %*"=A isoorm dominanB77E. %*" berpartisipasi dalam proses isiologis yang berbeda seperti angiogenesis, penyembuhan luka, dan embriogenesis B77E=7@:. %*" telah ditunjukkan untuk berpartisipasi dalam proses patologis seperti diabetic retinopathy dan onkogenesis B77E. Tumor memerlukan aktor=aktor angiogenik untuk menginduksi pembentukan neo/essels B7@7=7@8. %*" saja dapat memulai kaskade angiogenik B7@9. %*" disekresikan oleh sebagian besar kanker pada manusia B7@9, dan ekspresi %*" dapat dikorelasikan dengan prognosis buruk pada o/arium B7:: dan jenis= jenis tumor kanker B7@D=7@E. %*" berinteraksi dengan reseptor umum >%*"&=7, %*"&= @, %*"&=8 dan neuropilin=7? B7@I. Mereka terdiri dari keluarga reseptor tirosin kinase>&TKs? menunjukkan beberapa domain imunoglobulin=seperti dalam domain ekstraseluler, sebuah daerah transmembran tunggal dan konsensus tirosin urutan yang terganggu oleh domain kinase= insert B77E=7@:. %*"=A juga berinteraksi dengan keluarga neuropilins dari co=reseptor. %*"&=7 memiliki ainitas yang sangat tinggi untuk %*"=A B78:. %*"=A mencegah mengikat %*"&=@ B77E. %*"&=7 mampu menginduksi mitokondria sinyal genic dan pro=sur/i/al di beberapa sel B787. %*"&=7 juga telah dikaitkan dengan induksi molekul angiogenik seperti metalloproteases matriks >MMPs?
dan aktor pertumbuhan hepatosit >(*"? B78@788. %*"&=7 juga dapat berpartisipasi dalam hematopoiesis, perekrutan progenitor endotel, dan migrasi monosit. Akhirnya, %*"&=7 dapat heterodimeri!e dengan %*"&=@, yang mengarah ke transacti/ation molekul ini B789. %*"&=@ menengahi mitogenesis dan angiogenesis B77E=7@:. Setelah ligan mengikat, %*"&=@ dimeri!es dan autophosphorylates di beberapa residu tirosin. 0igasi %*"&=@ dengan hasil %*" dalam osorilasi protein yang berbeda seperti P-=8=kinase, &AS *TPase=acti/ating protein, keluarga protein S&C, dan protein dari &A"=M%K=%&K jalur B77I7@:78D. %*"&= @ signaling dapat mempromosikan kelangsungan hidup sel endotel, prolierasi dan angiogenesis. $engan demikian, %*" dan reseptornya dianggap molekul kunci dalam proses neo/askularisasi dan pertumbuhan akibat dari banyak tumor. %*" telah menjadi target untuk terapi antitumor B786. Sebuah antibodi monoklonal manusia'i yang menargetkan %*" >be/a= ci!umab A/astin? telah disetujui untuk pengobatan kanker kolorektal yang berbeda, kanker ginjal, kanker paru=paru atau glioblastoma B78J. #eberapa studi menyoroti kemanjurannya sebagai bagian dari therapi kombinasi B78E=79:. Alibercept %*"=trap dapat bertindak sebagai reseptor umpan untuk %*". Senya'a ini memiliki khasiat antitumor B78J,797=799. Akhirnya, &TK inhibitor seperti sunitinib dan soraenib memiliki akti/itas pada kanker lambung, kanker ginjal, tumor pankreas atau kanker hati B78J.79D. @.6. "ibrosis ;aringan ibrosis umumnya diamati dalam tumor lingkungan mikronya terkait dengan prolierasi cepat dari ibroblas B6J. "ibroblas juga dapat mengeluarkan berbagai sitokin dan kemokin seperti T*"=, -0=7, -0=6, -0=E, C1C&9, C1C07@, dan monosit=chemotactic protein 7 >MCP=7? B796 dan aktor platelet pertumbuhan yang berasal > P$*"?, (*", stroma sel= diturunkan aktor 7 >S$"7?, %*", dan aktor pertumbuhan ibroblast dasar >b"*"? B79J>CA"?. Kanker terkait ibroblast sering dikaitkan dengan biologi tumor lebih agresi karena sekresi MMPs yang meningkatkan pemecahan %CM dan membantu dalam sel=sel kanker menuju ke pembuluh darah dan metastasis ke tempat yang jauh B79E. MMPs juga terlibat dalam menginduksi epitel untuk mesenchymal transision >%MT?, sebuah proses yang memicu dierensiasi sel=sel kanker asal epitel ke dalam sel mesenchymal dengan siat stemness. %MT mungkin biomarker dari prognosis yang buruk B79I."ibroblast dapat dikaitkan dengan hasil klinis yang lebih buruk pada pasien dengan berbagai jenis kanker B7D:=7D@. $engan demikian, penghambatan ditargetkan ibroblas mungkin berguna untuk mengobati kanker. amun, beberapa studi menunjukkan peran yang
lebih kompleks untuk ibroblast di tumorigenesis. Menargetkan ibroblast mengaktikan protein >"AP? tidak menghasilkan regresi tumor tetapi dikaitkan dengan toksisitas sumsum tulang B7D8. Penghapusan ditargetkan halus aktin otot myoibroblasts positi khususnya terkait dengan tahap pra=ganas karsinoma pankreas >pankreas intraep= neoplasia ithelial? B7D9. (al ini menyebabkan enotipe tumor lebih buruk dibedakan dan agresi. 3leh karena itu, ibroblas dan myoibroblasts tampaknya memainkan peran penting dalam pembentukan matriks ekstra=selular dan merangsang ibrosis dalam tumbuh tumor.
eek diamati bila digunakan dalam terapi kombinasi B7I7.7I@. $emikian pula, antibodi manusia'i anti=-0= 6&, tocili!umab, telah terbukti menghambat -0=6 sinyal dalam sel=sel kanker dalam studi praklinis B7I8=7ID. antibodi ini telah digunakan untuk pengobatan peradangan B7I6 dan cache)ia B7IJ. @.E. @.I. @.E.%ndoglin
%ndoglin >C$7:D? adalah aktor pertumbuhan @.J. @.J -0=6 glikoprotein co=reseptor homodynamic untuk T*"= -0=6 merupakan sitokin inlamasi yang terkait dalam jaringan endotel yang memainkan peran penting dengan respon imun ba'aan dan pertahanan terhadap dalam angiogenesis dan remodeling /askular ineksi, tetapi baru=baru ini ditemukan untuk B7IE.7II. %ndoglin memodulasi Smad osorilasi dan memainkan peran dalam lingkungan mikro tumor. dapat mengontrol adhesi sel dan migrasi dengan Makroag, monosit dan sel T dapat menghasilkan -0=7 mengatur komposisi kompleks adhesi okus dan dapat dan T" B7DD. $isregulasi -0=6 dikaitkan dengan mengatur angiogenesis. Penyimpangan dari ungsi penyakit inlamasi, seperti rheumatoid arthritis, coreseptor yang sangat penting untuk banyak proses resistensi insulin, sepsis dan kanker B7DD.7D6. sel yang terlibat dalam kanker B@::. Peradangan dan Sinyal dari -0=6 terjadi melalui kolaborasi dari angiogenesis tumor mungkin terkait akibat dari reseptor membran=terikat >-0=6& gpE:? dan sinyal disregulasi ungsi %ndoglin co=reseptor B@:7. %kspresi transduser glikoprotein >gp78:?, reseptor untuk sitokin %ndoglin diamati di neo=angiogenesis, perkembangan seperti -0=77 dan -0=@J B7DD=7DE. %kspresi permukaan tumor dan metastasis B@:@. Cara menghambat jalur -0=6& terbatas sebagian besar sel=sel kekebalan tubuh %ndoglin mungkin berguna untuk pengobatan kanker dan hepatosit. amun, gp78: dinyatakan sebagai B@:8.@:9.Antibodi T&C7:D memiliki a/iditas tinggi banyak jenis sel, termasuk endotel dan tumor sel untuk %ndoglin=mengikat dan mungkin memiliki B7DJ,7DI=767. #entuk larut dari -0=6& >s-0=6&? mampu akti/itas sebagai agen tunggal maupun dikombinasikan berinteraksi dengan -0=6 dalam larutan dan kemudian kemoterapi dengan be/aci!umab B@:D dan mungkin menghubungi membran sel untuk menginduksi sinyal mengatasi resistensi terapi untuk be/aci!umab B@:6. melalui gp78:. $engan demikian, sel=sel lacking pada membran terikat -0=6& masih dapat dipengaruhi oleh @.I ;AK -0=6 dihasilkan di lingkungan mikro B7DJ,7DI=76@. -0=6 Keluarga ;AK termasuk reseptor terkait tirosin mengaktikan ;AK dan transduser sinyal dan akti/ator kinase ;AK7, ;AK@, ;AK8 dan Tyk@ yang regulator transkripsi >;AK STAT? mengaktikan STAT8 penting dari banyak proses signaling normal yang telah B7DD768769. STAT8 menyebabkan kelangsungan terlibat kausal dalam tumorigenesis B@:J.@:E. ;AK hidup sel kanker,prolierasi, dan metastasis itu juga jalur umumnya penting untuk sinyal sel normal mempromosikan angiogenesis dan ekspresi aktor B@:I.@7:. $i antara contoh klasik adalah ;AK= penekan kekebalan dalam lingkungan mikro tumor dimediasi STAT8 tirosin osorilasi dalam menanggapi B76D. -0=6 dapat meningkatkan pertumbuhan kanker sitokin -0=6 keluarga >termasuk -0=77? sinyal melalui payudara B766, glioma B76J, limoma B76E, multiple gp78: B@77. Mutasi pada ;AK@ dan lebih umum di S3CS7 telah myeloma B76I, kanker o/arium B7J:, dan kanker terlibat dalam tumorigenesis B@7@. ;alur ;AK STAT8 prostat B7J7. Tingginya kadar larut -0=6 atau tinggi tingkat pe'arnaan -0=6 dalam sampel tumor adalah konstituti akti dalam sel=sel tumor B@78@79 dan dalam tumor terkait sel stroma berkorelasi dengan hasil yang buruk B7J@=7E7. B768.769.7E9.@7D.@76. -0=6 =. $imediasi ;AKSTAT Akhirnya, -0=6 dapat menginduksi produksi %*" pada sinyal parakrin umumnya diamati pada kanker B@7J= sel kanker atau sel tumor terkait B7E@=7E9. $engan @7I demikian, -0=6 dapat mempromosikan tumorigenesis ;AK sinyal penting untuk interaksi tumor=sel tubuh melalui banyak mekanisme. di lingkungan mikro. $alam kanker kepala dan leher, -0=6 telah menjadi terapi target. Anti=-06 antibodi -0=6 menengahi %MT dan meningkatkan potensi >siltu)= imab CT3 8@E? meningkatkan eek sitotoksik metastasis sel berubah B@@:. $alam +aldenstrom obat kemoterapi seperti paclita)el atau melphalan B7ED= macroglobulinemia, ekspresi CC0D dysregulated 7EJ dan penurunan pertumbuhan tumor, iniltrasi memodulasi -0=6 sekresi pada sel stroma, makroag dan angiogenesis B7ED. Siltu)imab sendiri mengakibatkan peningkatan sekresi -gM oleh sel=sel atau dalam kombinasi dengan obat sitotoksik telah ganas melalui ;AK STAT jalur B@@7. Pankreas sel dipelajari pada pasien manusia B7EE=7I:. #eberapa
stellata terkait kanker mensekresi -0=6 dan aktor larut lain yang mempromosikan akumulasi sel penekan myeloid yang diturunkan melalui ;AK STAT8 tergantung mekanisme B@@@. Karsinogenesis paru= paru, AN$79E: menghambat akti/asi STAT8 di tumor= sel myeloid terkait, mengurangi jumlah sel, menghambat metastasis tumor, dan myeloid angiogenesis sel=dimediasi .AN$79E: memblok angiogenesis, iniltrasi paru=paru sel myeloid dan pembentukan metastasis paru pada tikus syngeneic eksperimental dan spontan model metastasis serta dalam )enograt manusia. Akti/asi STAT8 dalam sel kanker sudah cukup untuk mengatasi mikro=dimediasi dan AN$79E:=menghambat perkembangan kanker paru=paru B@@8. %ek terapi dari T0&9 dan T0&I kompleks agonis terhadap melanoma metastasis bergantung pada penggunaan simultan inhibitor dari ;AK STAT jalur >seperti A*9I: onist antag=?. Terapi gabungan seperti mengaktikan kematian autophagy terkait sel melanoma /ia -"=Ɣakti/asi STAT7 dan penghambatan diciptakan tumor metastasis B@@9. $alam karsinogenesis #arrett, -0=6 memblokir antibodi dan A*9I: dan ;AK inhibitor blok STAT8 osorilasi menurunkan resistensi terhadap apoptosis B@@D. ;AK akumulasi STAT8 tergantung dari sel Treg pada tumor tergantung pada peningkatan protein S7P&7 dalam sel C$9 H T, sedangkan jalur penghambatan ;AK STAT8 dalam sel T berkurang karena akumulasi dari sel=sel Treg pada tumor dan pertumbuhan tumor. Migrasi Treg menuju tumor hampir sepenuhnya diblokir oleh AN$79E: B@@6. Sinyal gp78:=-06ST ;AK7 menghasilkan actomyosin contractility melalui &ho= kinase tergantung sinyal di kedua sel=sel tumor dan sel=sel stroma. 3leh karena itu, penghambatan jalur ;AK dapat berguna untuk memodulasi tumorigenesis melalui banyak mekanisme, termasuk menargetkan lingkungan mikro tumor. 8. 9. 3. Pendekatan 8.7 8.7 #erberine #erberin >*ambar. @? adalah amonium kuaterner garam dari kelompok protoberberine alkaloid isoquinoline dengan siat umum anti neoplastik B@@J.@@E. #erberin memiliki bioa/ailabilitas rendah dengan kurang dari DO dari dosis yang tertelan menemukan jalan ke dalam sirkulasi sistemik B@@I@8: pada tikus nilai jauh lebih rendah >:,6EO? B@87. Pada manusia, dosis 7:::=7D:: mg per hari telah terbukti eekti dalam hal dampak berberin pada proil glucidic dan lipid pada pasien dengan hypercholesteremia dan diabetes tipe @. Produk dimetabolisme dari berberin juga bertindak sebagai senya'a asli tapi dengan potensi kurang B@8@.@88. #entuk umum dari produk ekskresi kemih dari berberin diyakini jatrorrhi!ine B@89.@8D. Sebagai obat tradisional atau suplemen makanan, berberin telah menunjukkan akti/itas terhadap jamur,
Candida albicans, parasit, dan ineksi /irus bakteri B@86. 4tilitas klinis telah dinilai untuk banyak penyakit dan kondisi termasuk hyperlipidemia, diabetes, obesitas dan penyakit hati berlemak. Saat ini ada 7J yang selesai dan studi klinis yang sedang berlangsung terdatar mengenai berberin >'''.clinicaltrials.org?. -nteraksi #erberin dengan berbagai jalur metabolik telah diteliti secara luas. Adenosine mono=osat kinase >AMPK? adalah protein sensor nutrisi berberin mengaktikan AMPK dalam dosis dan 'aktu tergantung caranya B@8J.@8E. $ata menunjukkan bah'a berberin= diinduksi AMPK menghambat kompleks - dari mitokondria rantai transpor elektron B@8I. %ek ini juga diamati dengan metormin obat anti=diabetes dan rosiglita!one. Metabolisme lipid, eek penurun lipid dari berberin diyakini terkait dengan stabilisasi hati 0$0=C reseptor >0$0&? oleh jalur %&K=dependent dan juga oleh peningkatan nasional akti/itas transkripsi dari 0$0& promotor oleh c=;un kinase terminal >;K? B@9:@97. $alam 8T807 sel, berberin telah terbukti mengurangi en!im adipogenic kunci dalam /itro seperti sintase asam lemak, acetyl koen!im A >asetil=CoA? karboksilase, asil=CoA sintase, dan lipoprotein lipase B@9@. Selanjutnya, berberin telah ditunjukkan untuk menghambat kolesterol dan sintesis trigliserida dalam sel hati melalui akti/asi AMP kinase B@98. %ek anti=neoplastik #erberin terpilih telah dicatat B@99.@9D. #erberin muncul untuk menekan peradangan dalam menanggapi rangsangan pro= inlamasi B@96. #erberin pada konsentrasi 7:=@: mcg m0, in /itro, telah terbukti sedikit meningkatkan prolierasi sel T dalam menanggapi antigen, sedangkan konsentrasi di atas bah'a hasil tingkat di imunosupresi tergantung dosis B@9J. Penghambatan selekti ;AK8 oleh berberin juga dapat memediasi imunosupresi B@9E. #erberin memberikan eek anti=tumor yang melalui berbagai mekanisme yang meliputi penghambatan prolierasi sel, induksi apoptosis, dan penindasan angiogenesis dan metastasis tumor. %ek imunomodulator berberin ini, melalui ;AK8 inhibisi, mungkin juga berdampak pada pertumbuhan kanker B@9E. #erberin telah ditemukan untuk meningkatkan sitotoksisitas do)orubicin, yang menunjukkan bah'a agen ini mungkin memiliki potensi sebagai tambahan untuk beberapa agen kemoterapi tradisional B@9I. %ek sitotoksik berberin telah ditunjukkan untuk berbagai tumor termasuk paru=paru, payudara, prostat, neuroblastoma kolorektal, limoma, koma osteosar= dan leukemia B@@E. #erberin memiliki eek apoptosis caspase= independen pada -MC% usus sel kanker tetapi tidak sel normal colonocyte,
anti=angiogenik terkait dengan penurunan ekspresi MMP=7, MMP=@ dan MMP=I B@DJ=@DI. Sebagai suraktan, kelarutan berberin adalah rendah. Penggunaan #erberin terhambat oleh bioa/ailabilitas rendah yang terkait dengan biotransormasi cepat selama periode panjang yang tetap dalam usus. #erbagai sistem pengiriman nano= partikel telah digunakan untuk meningkatkan penyerapan berberine, termasuk metode rotaryilm ultrasonication B@6:, evaporated nanoemulsiication dengan isopropil miristat gliserin B@67, dan penggabungan lipisomal B@6@. #erberin diproduksi dengan sistem pengiriman nanoparticulate menunjukkan peningkatan bioa/ailabilitas dan optimalisasi anti=inlamasi, anti angiogenik B@68, dan eek antikanker B@69. #erberin memiliki potensi sebagai agen anti=kanker B@D:. $asar molekul eek neoplastik, bagaimanapun, perlu diteliti lebih lanjut. 8.@ &es/eratrol &es/eratrol >8,9, D=trihidroksi=trans=stilbene? adalah senya'a polienol yang ungsional milik phytoale)ins dengan akti/itas anti=&3S. &es/eratrol dihasilkan melalui stilbene synthase B@6D dalam menanggapi patogen ineksi B@66 atau stres kondisi B@6J menggunakan malonyl=koen!im A >CoA? dan p= coumaroyl CoA sebagai sors precur=. Senya'a ini mungkin memiliki potensi untuk pencegahan dan pengobatan kankerB@6E. &es/eratrol terjadi secara alami di lebih dari J: spesies tanaman termasuk kacang, blueberry, raspberry, mulberry, pinus, dan anggur B@6I. Tingkat yang relati tinggi res/eratrol hadir dalam kulit anggur segar, yang menjelaskan konsentrasi tinggi dalam anggur merah dan jus anggur B@J:. #entuk terkonjugasi yang berbeda dari res/eratrol yang terdeteksi pada tanaman. Trans=res/eratrol ada dalam bentuk glikosilasi dan memiliki isomer cis dan trans. Konjugasi lainnya, termasuk kelompok 7=@ metil, kelompok sulat, dan asam lemak, juga diamati B@J:. *likosilasi meningkatkan stabilitas, kelarutan dan penyerapan di saluran pencernaan manusia. Selain itu, melindungi res/eratrol dari degradasi oksidati B@J7. &es/eratrol metabolisme dalam tubuh manusia termasuk kon/ersi untuk larut dalam air trans= res/eratrol=8=3=glukuronida dan trans=res/eratrol=8=3= sulat dengan ase=@ hati en!im obat=metabolisme B@J@. Produk=produk metabolik memiliki paruh plasma sekitar I,@ jam, yang secara signiikan lebih tinggi daripada paruh res/eratrol >E=79 menit? B@J@. Konsentrasi antara 8@ nM dan 7:: M yang digunakan untuk studi in /itro yang berbeda, sedangkan konsentrasi 7:: ng sampai 7D:: mg kg >berat badan? yang digunakan dalam studi he'an B@J8. &es/eratrol dan produk metabolismenya terdeteksi dalam hati, lambung, ginjal, empedu dan urin setelah administrasi oral tunggal 79C=trans=res/eratrol di #alb c tikus B@J9, sedangkan @9,6O dari res/eratrol dan metabolitnya terdeteksi di urine manusia setelah
pemberian oral B@JD. Akti/itas biologis dikaitkan hanya dengan bentuk trans, yang merupakan pengambil radikal bebas B@J6. *S( *SS*? atau A$P( A$P H penyebab &3S akumulasi B@JJ. Tingginya kadar &3S bereaksi dengan komponen seluler termasuk $A, protein, dan lipid yang menyebabkan kerusakan sel dan jaringan B@JE. &es/eratrol dan lainnya diet dengan stilbenes mengurangi stres oksidati dengan bertindak baik sebagai penangkap langsung dari &3S B@JI atau sebagai inhibitor ekspresi A$P( oksidase dan akti/itas )antin oksidase B@E:. &es/eratrol memiliki toksisitas rendah B@E7. #erbagai penelitian melaporkan eek anti=kanker B@E@=@E9, termasuk penindasan metastasis B@ED dan induksi penangkapan pro lierati/e B@E6. Sel=sel normal memiliki en!im antioksidan dan molekul yang menjaga &3S di ba'ah tingkat isiologis normal B@EJ. $alam sel=sel kanker,sinyal onkogenik merangsang metabolisme sel akti, yang meningkatkan produksi &3S dan menyebabkan stres oksidati permanen B@EE. Selain itu, tumor terkait kerusakan mitokondria menyebabkan peningkatan besar dalam produksi &3S B@EI. &es/eratrol menghambat &3S dan mengurangi stres oksidati B@I:. -ni mengurangi produksi intraseluler &3S dan stres oksidati oleh mekanisme yang melibatkan degradasi dari Keap 7 protein, yang merupakan penekan r@ B@I7. $alam model tikus hepatocarcinogenesis, res/eratrol ditemukan upregu= akhir hati r@ B@I@. $alam studi lain, total kadar oksidan dalam plasma, hati dan otak yang menurun dan jumlah antioksidan di organ=organ ini meningkat pada tikus diobati dengan res/eratrol B@I8. Selain itu, res/eratrol mengurangi stres oksidati dan mempertahankan ungsi mitokondria terkandung melalui kemampuannya untuk mengaktikan sirtuin 7 >S-&T7?, yang memiliki banyak peran dalam mengurangi stres oksidati dan mempromosikan ungsi mitokondria B@I9. Selain itu, penurunan serum dan stres oksidati hati dalam diet tinggi lemak B@ID dan tikus diabetic B@I6. &es/eratrol merupakan kandidat untuk pengobatan dan pencegahan kanker yang berbeda dengan penghambatan &3S. 8.8 3nionin A 3nionin A adalah produk alami dalam sayuran Allium yang baru=baru ini telah diidentiikasi sebagai agen potensial untuk mengatur akti/itas makroag yang bisa memiliki akti/itas anti=neoplastik. Konsumsi Allium sayuran dikaitkan dengan penurunan risiko beberapa kanker. Sebuah studi epidemiologi %ropa melaporkan penurunan DD=E:O dari odds rasio hampir semua kanker utama, termasuk mulut, esoagus, laring, kolorektal, prostat, payudara dan kanker o/arium, pada
populasi yang sering mengkonsumsi dalam jumlah yang cukup besar dari ba'ang atau ba'ang putih dalam makanan mereka B@IJ.Sayuran termasuk ba'ang, ba'ang putih, kebocoran, daun ba'ang dan ba'ang milik keluarga Allium. Sebelumnya diidentiikasi senya'a bioakti dalam ba'ang >Allium cepa? adalah la/onoid dan enol B@IE. "la/onoid merupakan keluarga terbesar dari senya'a polienol dan dengan nama 5polienol5 dan 5la/onoid5, lama kelamaan, digunakan secara bergantian. Senya'a ini dipercaya untuk membatasi dan mencegah perkembangan kanker dari sel=sel yang rusak melalui eek antiinlamasi mereka B@II=8:@. %ek sitotoksik ekstrak polienol ba'ang yang diturunkan baru=baru ini diselidiki. %kstrak polienol dari A.cepa dapat menginduksi caspase apoptosis tergantung dari sel=sel kanker lambung manusia melalui jalur mitokondria oleh peningkatan regulasi pD8 dan protein #a) serta dengan memodulasi #cl=@ protein. Selanjutnya, onion berasal ekstrak polienol diinduksi apoptosis caspase=tergantung dari beberapa baris sel leukemia manusia in /itro telah dikaitkan, setidaknya sebagian, penghambatan sinyal jalur P-8K AKT B8:8. Siat antioksidan dan antimutagenik ekstrak ba'ang terhadap mutagen terkait dengan polienol dan
la/onoid mereka B8:9. 0ipid senya'a organosulur yang larut hadir dalam ekstrak ba'ang menghambat prolierasi berbudaya usus manusia, kulit dan tumor sel paru=paru B8:D. Salah satu mekanisme yang mungkin untuk menghambat akti/asi karsinogen oleh ekstrak deri/ati ba'ang mungkin penghambatan sitokrom P9D: @%7, yang diaktikan oleh sejumlah !at )enobiotik B8:6. #a'ang juga kaya akan senya'a organosulur. (al ini phytochemical, termasuk diallyl disulide, S= allylcysteine dan ajoene, melindungi terhadap kanker secara kimia'i pada model binatang dengan mengubah metabolisme karsinogen B8:J=87:. #aru= baru ini, onionin A dimurnikan B877 dan diidentiikasi sebagai 8,9=dimetil=D=>7%=propenil? = tetrahydrothiophen=@=sulo)ide=S=oksida. 3nionin A dapat menghambat TAM B6E.87@. %ek toksik dari onionin A pada -0=7: yang diinduksi ele/asi mengakti/asi M@ makroag dengan menilai ekspresi unik M@ penanda C$768. 3nionin A secara signiikan menekan ekspresi dari C$768 pada konsentrasi 7: dan 8: M. (asil ini menunjukkan bah'a onionin A dapat menekan prolierasi sel tumor. Agen ini mungkin berguna sebagai agen anti=kanker.
8.9 %*C*
%*C* menghambat ekspresi -$3 pada sel kanker manusia. Konsumsi teh hijau, yang dihasilkan dari daun tanaman Camellia sinensis, telah dikaitkan dengan insidensi yang lebih rendah pada kanker manusia B878. Teh hijau mengandung banyak polienol, di %*C* ini secara khusus, yang telah terbukti untuk menekan pembentukan tumor dan perkembangan pada he'an model B879. The kemopre/enti dan terapi eek dari %*C* yang dikaitkan dengan spektrum luas kemampuan anti= kanker polienol ini, termasuk penghambatan prolierasi, peradangan, apoptosis, dan angiogenesis B879.87D. %*C* juga telah ditemukan untuk menghambat ekspresi -$3 , yang merupakan en!im kunci dalam menekan sel T dan merangsang toleransi kekebalan sel tumor melalui menipisnya tryptophan. #anyak jalur sitokin=dependent dan signaling independen yang terlibat dalam ekspresi -$3. -ntereron=dirangsang -$3 ele/asi mengakti/asi adalah, bagaimanapun, dimediasi oleh ;AK STAT signaling jalur B876. Ada sejumlah bukti yang menunjukkan bah'a "eres %*C* antar= dengan ;AK STAT=diatur akti/asi -$3, mengakibatkan
penindasan -$3 dan -$3 terkait ekspresi gen hilir dalam sel kanker manusia. %*C* telah terbukti untuk menekan ekspresi -$3 melalui menghambat -" =Ɣ diinduksi di lini sel kanker mulut manusia B87J. Translokasi STAT7 ke dalam inti, yang akibatnya menghambat akti/asi transkripsional -$3, diblokir oleh %*C*. Chen et al. B87J juga menunjukkan bah'a %*C* secara signiikan menekan osorilasi protein kinase C >PKC=? dan ;aks, mengakibatkan penghambatan -"=Ɣ =distimulasi STAT7 osorilasi. Serupa, kelompok lain menunjukkan bah'a %*C* blok -do ekspresi pada kanker kolorektal manusia pada tingkat transkripsi melalui penghambatan STAT7 osorilasi, yang akibatnya mendukung penekanan akti/itas STAT7 yang diaktikan elemen urutan promotor -$3, -"=dirangsang elemen respon > -S&%? dan -"=Ɣ =. urutan akti/asi >*AS? B87E %*C* diteliti menunjukkan akti/itas anti=-$3 dalam sumsum yang diturunkan sel dendritik tulang murine >#M$Cs? B87I. %*C* diblokir oleh pengikatan STAT7 terosorilasi untuk -" regulasi aktor=7 >-&"=7? promotor, dalam menanggapi rangsangan -"= Ɣ . (asil dari prostaglandin %@ >P*%@? dan cycloo)ygenase
>C31=@? juga secara signiikan dihambat %*C*=diobati payudara B88I, paru=paru B89:, dan kanker pankreas #M$Cs murine. 0ebih dari ekspresi P*%@, lipid B897. Peningkatan akti/itas (M*&, me/alonate, dan bioakti, dan C31=@, en!im kunci dalam biosintesis prenilasi protein dikaitkan dengan tumorigenesis B89@. prostaglandin, sering dikaitkan dengan penga'asan *enistein telah ditunjukkan untuk menekan (M*& dan kekebalan dan kanker B8@:. %ek penghambatan menghambat pertumbuhan tumor B898.899. *enistein %*C* pada C31= @ ekspresi juga telah terlihat di lini juga dapat meningkatkan reseptor 0$0 dan sel kanker lainnya seperti kanker prostat manusia dan menurunkan ekspresi (M*& dalam sel kanker usus karsinoma kolon [email protected]@@. $alam sebuah studi in /i/o, besar B89D. *enistein memiliki banyak eek lain pada 3ga'a et al. B8@8 menunjukkan eek %*C* pada metabolisme lipid yang dapat berkontribusi terhadap a!o)ymethane >A3M? =diinduksi lesi preneoplastic di siat anti=neoplastik B896. amun, penting untuk dicatat "899 tikus melalui penekanan ekspresi -$3. %*C*= bah'a genistein mungkin memiliki eek pro=prolierasi tikus diperlakukan dibiarkan secara signiikan dalam beberapa konteks B89J=8D:. mengurangi tingkat menyimpang crypt okus, yang berlebih dari -$3. %kspresi m&A C31=@ di A3M= 8.D 8.6 Curcumin diperlakukan pada tikus juga dihambat oleh pengobatan %*C* B8@8. curcumin >dieruloylmethane?, bahan akti dari %*C* menghambat jalur sinyal ;AK STAT. Pra= rempah=rempah kunyit dari tanaman Curcuma longa, pengobatan dengan %*C* menyebabkan penekanan STAT7 osorilasi dan -&"=7 ekspresi baris sel kanker milik kelompok senya'a herbal polienol dan memiliki beberapa eek yang menguntungkan termasuk yang berbeda seperti mammae karsinoma, karsinoma tindakan anti=tumorigenic yang tampaknya berkaitan ser/iks, dan hepatocarcinoma [email protected]@D. STAT8 dengan penghambatan %*". #ubuk kunyit banyak dikaitkan dengan ekspresi -$3 konstituti pada sel digunakan dalam pengobatan Ayur/eda, 4nani, dan kanker manusia B8@6. %*C* menghambat osorilasi Siddha sebagai obat rumah untuk berbagai penyakit dan ekspresi dari kedua ;AK8 dan STAT8 protein B8D7. Selain kurkumin, kunyit mengandung raksi dalam sel=sel kanker pankreas B8@J. %*C* ringan seperti demetho)ycurcumin, mengurangi kadar protein terosorilasi=STAT8 bisdemetho)ycurcumin, dan cyclocurcumin B8D@. dirangsang oleh aktor insulin=like gro'th >-*"s? dalam Curcumin telah terlibat sebagai penekan inisiasi tumor sel karsinoma hepatoseluler, mungkin melalui dan promosi, angiogenesis, dan metastasis B8D8.8D9. menghambat bioa/ailabilitas -*"s B8@E. %*C* Kurkumin menurunkan regulasi ekspresi %*" menghambat STAT8 di kepala dan leher kanker B8@I pada sel kanker prostat secara dosis=dan tergantung dan bisa= payudara cer B88:. Penghambatan ;AK 'aktu B8DD. 3steo Pontin integrin a/b8 sinyal melalui STAT jalur melalui %*C* mungkin berguna untuk akti/asi MMPI meningkatkan %*" dan ekspresi mengatur -$3. %*C* memiliki siat anti=kanker. Kemampuan Angiostatin pada sel kanker prostat dan sebaliknya kurkumin mengurangi ekspresi %*" B8DD, menekan %*C* bertindak sebagai agen multi=target dalam akti/itas MMPI di sel=sel kanker prostat. Kurkumin mengatur sinyal ;AK STAT dan ;AK STAT=dimediasi yang diturunkan secara analogi C$" menghambat -$3 luar biasa. Khasiat mengkombinasikan %*C* %*" serta -0=6 dan gen kanker stem sel signature dengan sejumlah obat kemoterapi seperti tamo)-en genes anog, 3ct9, dan %N(@ in /itro dan in /i/o dan paclita)el telah menunjukkan eek sinergis B887, %*C* merupakan kandidat sebagai terapi kanker B8D6. $emikian pula, C$" berkurang %*" dan -0=6 ekspresi dalam sel=sel kanker prostat B8DJ. Curcumin dengan menargetkan -$3. menghambat migrasi dan in/asi sel kanker paru=paru 8.9 8.D *enistein manusia melalui penghambatan MMP=@ dan MMP=I genistein >9, D,J=trihidroksiisola/on?, sebuah dan penekanan ekspresi %*" B8DE. Paparan jangka isola/on polienol, ditemukan dalam produk kedelai panjang curcumin diselidiki dalam hati dari tikus dan muncul untuk memodulasi metabolisme kolesterol. bearing yang limoma. Pengobatan Curcumin -ni memiliki bioa/ailabilitas rendah karena kelarutan menginduksi aktiasi gen akti stres (-"= 7a, M"? =K # modulasi, pengurangan alpha osorilasi dan penghambatan hilir " #, yang tingkat protein AKT, penurunan regulasi karsinogenesis mengarah ke ekspresi gen beberapa 'akil yang androgen=dimediasi, dan atau eek antio)idation lebih berkaitan dengan prolierasi sel, in/asi dan umum B889.88D. *enistein berpotensi untuk akti/itas angiogenesis B86:. Pengobatan kurkumin diblokir -0=7 anti=kanker terhadap prostat B88688J, o/arium B88E, dan %*" ekspresi dalam sel chondrosarcoma.
Selanjutnya, kurkumin menghambat -0=7 beta=induced angiogenesis dan gen " # terkait e)pression sion B867. Kurkumin merupakan salah satu unsur utama bumbu kunyit, yang telah digunakan selama berabad= abad. "ase 7 percobaan manusia dengan @D mata pelajaran menggunakan hingga E::: mg kurkumin per hari selama 8 bulan tidak menemukan toksisitas, dan secara keseluruhan telah dianggap aman dalam enam percobaan manusia B86@. Curcumin memiliki sangat rendah bioa/ailabilitas sistemik, karena kelarutan air rendah dan stabilitas miskin. 8.6 aringenin
aringenin memiliki prospek yang baik sebagai agen terapi yang ideal /is Q=/is pengaruh pada metastasis dan eek tertentu pada ibrosis B868. aringenin secara signiikan mengurangi metastasis paru=paru pada tikus >CDJ#0 6 dan #A0# c? dengan ibrosis paru dan meningkatkan
kelangsungan
hidup
mereka
dengan
meningkatkan lingkungan ibrotik=imunosupresi dan mengurangi sel=sel T regulator B869. $alam sel (SC=T6, naringenin diberikannya eek antiibrogenic dengan langsung atau tidak langsung mengatur turunnya ekspresi protein Smad8 dan osorilasi melalui sinyal T*"=beta B86D dan menurunkan regulasi dari /imentin, cadherin =, MMP@ dan MMPI B866. aringenin menghambat pembentukan /irus dan dalam jangka panjang produksi partikel menular hepatitis C B86J. -ni memiliki agonistik B86E dan kegiatan antagonistik terhadap estrogen B86I. -ni juga mungkin memiliki nilai pelindung terhadap kontaminan makanan bisphenol A B8J:. 3leh karena itu, naringenin diberikannya eek penghambatan pada pertumbuhan sel kanker, migrasi dan in/asi, dan juga memiliki properti kemopre/enti. aringenin memiliki bioa/ailabilitas yang rendah >@,EO dari asupan? karena ekskresi tinggi dan rendah C ma) dalam plasma. Prinsip metabolisme, naringenin=J=:=glucoronide dan naringenin=9R=:=glucoronide puncaknya pada 6 jam sesudah intake. $istribusi dari metabolis juga ber/ariasi karena mengikat serum albumin. Modulasi tersebut mempengaruhi hal=lie dari plasma dan distribusi jaringan. Sebuah &* glucoronide ainitas untuk serum albumin sama seperti naringenin. 4paya untuk meningkatkan bioa/abilitas melaui berbagai teknik seperti menggabungkan &* dengan L=cyclode)trin melalui dispersi padat dan teknik Sel ano %mulsiying $rug >S%$$S? B8J8. $ari
campuran dan nanopartikel ditingkatkan secara signiikan terjadi peningkatan dalam perbandingan absorbsi &* untuk sebuah &*. #agian ba'ah dari 'aktu konsentrasi obat >A4C? :=@9 jam yang secara signiikan meningkat untuk S%$$S yang di gabungkan dengan obat murni. #ahkan nanopartikel dimuat dalam &* menunjukkan peningkatan peroksidati anti lipid yang menimbulkan eek antiprolierati dan potensial antioksidan untuk meningkatkan ainitas kemopre/enti kombinasi untuk ree naringenin dalam J,7@=dimethylben!>a?anthtacene >$M#A?= menginduce oral karsinogenesiB8J9. aringenin la/onoid mempresentasikan *;" dalam berbagai interaksi dengan obat untuk mengurangi eek tarapetik atau meningkatkan eek samping yang kompetiti atau mekanisme inhibisi dari isoen!im dinding usus C8,D=dihidroksi=92 3= methylres/eratrol? adalah antioksidan B8JJ. $eso)yrhapontigenin mungkin berguna dalam modulasi lingkungan mikro tumor. Menghambat en!im sitokrom P9D: B8JE,8JI, peradangan, &3S, dan jaringan terkait B8E:=8ED. $eso)yrhapontigenin mempengaruhi &3S dan peradangan. (al ini terjadi melalui peningkatan ekspresi en!im antioksidan B8E8 dan penghambatan " # dan AP=7, mengurangi produksi C31=@, T", dan -0=6, dan mengurangi peradangan dalam he'an yang mal karagenan=induced peradangan Model B8ED.$eso)yrhapontigenin dihasilkan oleh tanaman B8E6 dan cyototo)ic dan eek anti=prolierasi yang tergantung dosis B8EJ=8I:. $engan demikian, deso)yrhapontigenin mungkin berguna sebagai agen terapi untuk cance melalui dampaknya pada &3S dan peradangan. 8.I Piperin Piperin >7=piperoyl piperidin? adalah alkaloid utama dalam hitam >Piper nigrum? dan paprika panjang >Piper longum? dan memiliki potensi beberapa kegiatan anti= kanker. (al ini banyak digunakan baik sebagai bumbu makanan serta dalam pengobatan tradisional B8I7. Piperine memiliki toksisitas rendah B8I@.Selain itu, in /itro penyerapan tingkat tion dari piperin relati tinggi dibandingkan dengan produk alami lainnya seperti curcumin tanpa metabolik modiikasi dari piperin selama proses penyerapan B8I8. Piperin banyak digunakan sebagai penambah bioa/ailabilitas untuk berbagai kelompok agen terapetik termasuk agen
antimikroba riampisin B8I9, ne/irapine yang merupakan inhibitor poten dari immunode manusia /irus deisiensi >(-? =7 re/erse transcriptase B8ID dan curcumin yang memiliki siat antikanker B8I6. Piperin memiliki berbagai eek biologis termasuk akti/itas antioksidan B8IJ serta anti=inlamasi dengan menghambat PMA=diinduksi C31=@ B8IE. Piperin memiliki eek signiikan sebagai anti=kanker B8II. Mekanisme yang berbeda telah diusulkan, termasuk apoptosis dan pression dukungan dari metastasis B9::, penghambatan angiogenesis B9:7,dan menghambat in/asi oleh do'nregulation dari MMPs B9:@.9:8. Piperin mengeluarkan akti/itas kemopre/enti terhadap beberapa karsinogen termasuk ben!o >a? pyrene=diinduksi paru karsinogenesis B9:9 dan $M#A=diinduksi karsinogenesis kulit B9:D.Piperin, dengan toksisitas rendah dan akti/itas anti=angiogenik kuat, dapat dianggap sebagai agen terapi mungkin dalam pencegahan dan pengobatan kanker. 8.J 8.7: Nerumbon Nerumbon, sesquiterpene, diberikannya eek antikanker melalui modulasi jalur dari ;AK STAT. $i dalam sel karsinoma sel ginjal dan model )enograt mouse, ketergantungan !erumbon dosis dan 'aktu, menghambat akti/itas STAT=8 melalui dukungan menekan kinase c=S&C, ;AK=7 dan ;AK=@. Per/anadate, adalah protein tirosin osatase >PTP? sebagai pengobatan inhibitor terbalik yang diinduksi do'nregulation !erumbon STAT8, menunjukkan keterlibatan PTP a. S(P=7 tirosin osatase berinteraksi dengan STAT8 dan diinduksi oleh !erumbon. Setelah knockdo'n dari S(P=7 oleh si&A, kemampuan !erumbon untuk menghambat akti/asi STAT8 dimediasi apoptosis ditekan, menunjukkan keterlibatan S(P=7 dalam aksinya. Nerumbon tidak hanya menekan STAT8 tetapi juga mengurangi ekspresi regulasi STAT8=diatur produk gen yang terlibat dalam perkembangan, kelangsungan hidup, dan angiogenesis B9:6. 3leh karena itu, !erumbon menghambat akti/asi STAT8, menyebabkan penekanan pertumbuhan dan sensitisasi sel kanker. Nerumbon adalah inhibitor konstituti ;AK STAT serta -0=6 dengan merangsang jalur, sehingga menghalangi akti/itas -0=6 pada karsinoma pankreas B9:J. Sebuah eek sinergis dari !erumbon dengan paclita)el dalam sel kanker prostat dimediasi melalui aktiasi jalur ;AK=@ STAT=8 B9:J.9:E. Nerumbon dengan cisplatin menunjukkan eek antikanker sinergis pada neoplasia intraepithelial ser/iks pada perempuan #A0# c tikus melalui serum -0=6 B9:I. $alam beberapa kasus, penghambatan ;AK=@ STAT=8= dimediasi jalur sinyal diinduksi sitotoksisitas melalui PA&P di garis sel kanker prostat manusia >$4 79D? B9:J. amun, mekanisme apoptosis lainnya juga telah dilaporkan melalui induksi *@ M penangkapan dan penurunan cyclin #7 tingkat protein Cdk7 di (0=6: sel B97:. *@ M menahan dan "as= dan mitokondria
dimediasi=apoptosis telah diamati pada sel T=akut lymphoblastic leukemia B977 dan sel=sel leukemia B97@,dan #a)= dan #ak=dimediasi apoptosis telah diamati pada sel kanker payudara manusia dan othotopic )enograt B978. -ni mungkin memodulasi #a) rasio #cl=@ pada sel kanker hati independen dari pD8 ungsional B979,T&A-0=menginduksi kematian reseptor pada kanker usus besar manusia B97D, dan *li=7 #cl= @ jalur dimediasi apoptosis pada karsinoma ginjal manusia B976. Nerumbon dihambat C1C kemokin reseptor=9 ekspresi dengan penghambatan berikutnya C1C0=7@ menginduksi in/asi dari payudara dan sel=sel pankreas tumor B97J dan sel skuamosa karsinoma lidah manusia B97J. Nerumbon menghambat -0=6 dan menginduksi apoptosis di sel=sel kanker o/arium dan rahim B97E. (al ini juga menurunkan kadar nitrit dan prostaglandin >%@? dengan tidak berubah C31=7 di 0PA dan gamma radiasi meningkatkan sintesa 3 dan C31=@ serta pelepasan T" di &A+ @69.J makroag tikus B97I=9@7. Nerumbon menekan akti/asi TPA= diinduksi dari ekspresi %#, 031=7 m&A B9@@, 3@ anion menjeneralkan melalui A$P( oksidase dalam $MS3 dibedakan sel leukemia promyelocytic >(0=6:? manusia dan melalui )anthine oksidati $ase di ASD@ sel o/arium hamster Cina B9@8. Keamanan !erumbon telah dibuktikan dalam sel manusia yang normal B9@9. Konsumsi oral dari !erumbon >@:9: mg kg hari? selama E minggu mengurangi hiperglikemia yang diinduksi p8E dimediasi respon inlamasi >iniltrasi makroag dan peningkatan kadar -0=7, =6 dan T"? dan juga mengurangi ekspresi antar adhesi molekul=7, MCP=7, T*"= 7 dan ibronectin pada ginjal tikus Terbukti secar in /itro dan in /i/o eisiensi armakologis dari !erumbon memberikan dasar untuk menjelaskan bioakti/itas antikanker. amun untuk meningkatkan bioa/ailabilitas, struktur nano lipid !erumbon juga telah disiapkan dan ditandai untuk eek mereka antileukemic B97:. 4.
Diskusi: mengevaluasi target dan pendekatan
Kami telah mengidentiikasi 7: pendekatan potensi untuk menghambat 7: identiikasi target untuk mengobati dan mencegah kanker dengan menargetkan aspek yang spesiik dari lingkungan mikro tumor >*ambar7 dan @.Tabel 7 dan @? $atar kami adalah tidak lengkap tetapi lebih ilustrati. #eberapa tema muncul. Pertama, pertimbangan lingkungan mikro tumor sebagai target untuk pencegahan dan pengobatan kanker menyediakan perspekti yang unik pada kedua tumorigenesis dan terapi kanker. Mayoritas terapi yang ada telah diokuskan pada eek pada sel kanker baru jadi. amun, penghambatan program biologis yang berhubungan dengan lingkungan mikro tumor mungkin penting untuk pencegahan dan pengobatan kanker.
Kedua, ada banyak ada produk alami yang telah terjadi dalam program biologis yang berbeda di dilaporkan memiliki siat anti=neoplastik dan atau beberapa skala >molekul, sel, organ, host? selama pencegahan tumor potensial. $alam banyak kasus, periode 'aktu yang lama. Peneliti dengan keahlian di agen ini tampaknya memiliki eek diskrit dan mudah berbagai disiplin ilmu yang lain diperlukan untuk terukur pada lingkungan mikro tumor. amun, itu akan mempertimbangkan kompleksitas ini. menjadi penting untuk mendeinisikan bioa/ailabilitas serta kinetika eliminasi senya'a ini bila digunakan Conflik kepentingan sendiri atau dalam kombinasi B9@D. Ketiga, pengaruh dari obat yang menargetkan Semua penulis mengungkapkan tidak ada mikro membutuhkan pengembangan tes yang unik. kepentingan keuangan konlik. Kebanyakan terapi bertarget dapat die/aluasi melalui Ucapan Terima Kasih pemeriksaan ekspresi dan atau akti/itas molekul yang &0+ sedang melakukan ujicoba Tahap - untuk %*C*. menjadi target. Pertimbangan lingkungan mikro tumor Para penulis mengucapkan terima kasih kepada membutuhkan pengukuran seluler, humoral, dan program mediasi sitokin dan ini memerlukan analisis in Kementerian -talia 4ni/ersitas dan Penelitian situ. #agi banyak studi klinis, ini adalah masalah >@::I"NN91M ::@ %, AA?, Program Penelitian karena tidak mungkin untuk mendapatkan bahan klinis -ntramural dari -(, ational Cancer -nstitute, Center yang sesuai untuk e/aluasi ini. 3leh karena itu, pengembangan terapi yang or Cancer &esearch >SPK?, ational -nstitutes o menargetkan microen/ironment membutuhkan (ealth >&:7CA7@EJ:9 ke $(?, ational -nstitutes o pendekatan baru untuk membuat pengukuran ini baik (ealth "8@CA7JJ78I, &:7CA7J:8JE, 4D9CA79I79D, melalui teknik yang lebih sensiti yang tidak memerlukan pemeriksaan langsung bahan tumor atau PD:CA779J9J, &:7CA7E98E9, dan &@7CA76II69 melalui pengukuran bahan yang lebih mudah didapat >SCC, $+"?, sebuah -( &7D CA78J9II=:7 >"#?, seperti serum darah. dana startup dari 3hio 4ni= hayati, hibah &SAC Keempat, lingkungan mikro tumor dan sel=sel neoplastik baru jadi coe/ol/e temporal selama >&P7@:6? dari (eritage College o 3steopathic tumorigenesis. 3leh karena itu, dalam sasaran dari Medicine di 34 >"#?, Prostat dan Kanker o/arium lingkungan mikro, kita harus mengakui bah'a sangat &esearch Trust di Surrey, 4K >S. Chen?, sebuah penting untuk dipertimbangkan ketika memperkenalkan terapi dan untuk menge/aluasi eisiensinya pada 'aktu Connecticut State, 4ni/ersitas sity Penelitian hibah >S. yang tepat. $engan demikian, agen yang mengubah Cra'ord?, sebuah &eintegrasi hibah MC= 4ni %ropa aktiasi kekebalan mungkin penting dalam mencegah Marie Curie C-*=8:8D79, dana asional S&"? pasien dengan kanker stadium lanjut. Kelima, e/aluasi agen yang menargetkan tumor =Penelitian Program PendanaanU T(A0%S >nomor microen/ironment harus dipertimbangkan dalam (ibah M-S 8JI.896? dan #-Auntuk pencegahan tumor. $engan demikian, bagi banyak A**?, 4ni/ersitas Charles di Praha proyek 4C% kanker ada diterima pendekatan untuk mengobati @:9.:7D dan P&34K P87 @:7@, dengan P8:7 tumor primer atau metastasis, atau untuk mengurangi kemungkinan lesi kanker a'al untuk maju ke kanker proyek &epublik Science "oundation 7@76E6, dan lebih maju. Pertimbangan dari target atau pendekatan oleh -nter nal (ibah #adan $epartemen Kesehatan kami sarankan harus mempertimbangkan standar saat proyek &epublik Ceko T78668=8 @:7@ >untuk P(?, pera'atan. Keenam, pengukuran perubahan dalam tumor $epartemen Pendidikan, kultur, 3lahraga, Sains dan microen/ironment mungkin endpoint penting untuk Teknologi, ;epang >o. @9DI:9I8? >K(?, dan s'asta menge/aluasi praklinis dan eisiensi klinis terapi. sumbangan >&0+?. +K dan A%# ackno'l= tepi Meneliti bagaimana indi/idu atau sendirian spesiik pendekatan dapat memengaruhi spesiik target bisa 4ni/ersitas *lasgo', #eatson 3nkologi Pusat "und, memberikan pengukuran menengah mensugesti C&4 >'''.cancerresearchuk.org? hibah C8:7 eisiensi terapetik. Akhirnya, kami menyadari bah'a pendekatan multi= A79J6@. Sponsor studi tidak terlibat dalam penelitian disiplin yang luas itu penting untuk mengidentiikasi ini. Para penulis juga mengakui upaya 0eroy 0o'e dan kedua pendekatan dan target. Tumor mikro siatnya Kanker tim Mengenal.
