RADIODIAGNOSTIK RADIODIAGNOSTI K DAN RADIOTERAPI
Oleh Delidios Arimbi
Pembimbing :
dr. Drajat R. Suardi, SpB(K)-Onk
FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS PADJADJARAN RUMAH SAKIT HASAN SADIKIN BANDUNG 2012
Referat Sub Bagian Bedah Onkologi Bagian/SMF Ilmu Bedah FKUP/RSHS Bandung Oleh : Delidios Arimbi
RADIODIAGNOSTIK RADIODIAGNOSTI K DAN RADIOTERAPI
RADIODIAGNOSTIK
Radiodiagnostik, juga. disebut diagnostic imaging, adalah lapangan profesi yang tertuju kepada segala aktifitas diagnostik yang menggunakan teknik pembuatan gambar. Dahulu untuk ini hanya digunakan sinar roentgen, sekarang makin banyak media digunakan seperti ultrasound (USG), resonansi magnetic (MRI) maupun topografi computer (CT-SCAN). Pada prinsipnya radiodiagnostik menggambarkan dan mengenali suatu tumor ditentukan oleh tumor itu sendiri, lingkungannya, teknik pencitraan yang dipakai, kemungkinan menerapkan teknik penguat kontras dan kualitas pemeriksa. Untuk tumor sendiri peran penting dipegang terutama oleh ukuran dan kontras dengan lingkungannya. Dalam hal ini kontras lebih penting dari ukuran. Sebab dengan tiap modalitas pencitraan dapat divisualisasikan struktur-struktur (mulai 0,5mm), dengan syarat bahwa struktur-struktur ini mempunyai kontras yang cukup terhadap lingkungannya. Makin besar kontras, makin kecil tumor yang bisa dilihat. Kontras tidak hanya disebabkan oleh jaringannya sendiri tetapi juga oleh teknik pencitraan yang dipakai. Sebab kontras yang terjadi pada masing-masing teknik pencitraan berlainan.
MACAM-MACAM PEMERIKSAAN RADIODIAGNOSTIK 1. Pemeriksaan Roentgen Konvensional
Kelemahan dari teknik ini adalah kekurangan kemampuan penguraian kontras, dengan demikian maka pada satu foto abdomen hampir tidak dapat dilihat apa-apa dari organ abdomen karena organ tersebut mengabsorbsi sinar roentgen sama besar, sehingga tidak terjadi kontras. Sementara pada foto yang sama terlihat detil yang halus dari tulang. 1
Penggunaan kontras positif (iodium, barium) atau negatif (udara) dapat diperoleh gambaran cetakan yang baik dari organ berongga (traktus digestivus, pembuluh darah, saluran kencing). Disamping kurangnya kemampuan penguraian kontras, superposisi juga merupakan kekurangan yang penting pada pemeriksaan roentgen konvensional. Sebab gambar roentgen adalah merupakan satu gambar proyeksi, dengan semua struktur yang mengabsorbsi sinar roentgen diproyeksikan yang satu di atas yang lain, pada plain film dapat melihat massa tumor tetapi sulit untuk menentukan jenisnya.
2. Ultrasonografi Ultrasonografi (USG)
Keuntungan terpenting adalah mudah dan cepat, tidak ada sinar yang mengionisasi atau efek lain yang merugikan dan biaya yang rendah dengan hasil diagnostik yang relatif tinggi. Anatomi dapat dicapai dalam segala arah yang diinginkan tanpa superposisi sehingga dapat dicapai gambaran ruang yang baik. Tetapi kualitas pemeriksaan sangat dipengaruhi oleh profesionalisme dan pengalaman pemeriksa, yang membuat diagnosis pada waktu pemeriksaan. Keberatan lain adalah bahwa tidak semua daerah tubuh dapat dicapai. Ultrasound tidak dapat melalui gas dalam usus dan tulang. Struktur dibelakang usus dan tulang ini tidak dapat digambarkan. Disamping itu lemak menyebakan penyebaran berkas suara, sehingga pada penderita yang gemuk kualitas gambarnya jauh j auh lebih optimal dalam hal ini CT Scan akan lebih cocok.
3. M agneti agneti c Res Resonance I maging
MRI ( Magnetic Resonance Imaging ) merupakan teknik pencitraan yang dapat memberi informasi yang sama sekali berbeda dengan teknik terdahulu, arena sinyal MR ditentukan parameter lain, yaitu kepadatan proton dan dua waktu reaksasi T1 dan T2 yang ketiganya memberi data mengenai jaringan yang diperiksa. Sejauh sampai sekarang diketahui, MRI juga tanpa resiko. Tidak digunakan penyinaran yang mengionisasi. Disamping itu dapat dibuat irisan dalam segala arah yang diinginkan berlainan dengan CT, yang hanya akurat terutama dengan kontras untuk jaringan lunak dan pembuluh darah.
2
Waktu pemaparan yang relatif lama, berkisar dari beberapa detik sampai beberapa menit merupakan suatu hambatan dengan sering kali menimbulkan artefak gerakan. Organ yag tidak bergerak seperti vertebrata,otal,sendi,hepar dan lien merupakan yang paling baik untuk diperiksa MRI. Problema pemeriksaan ini sementara adalah terbatasnya alat dan bia ya yang tinggi.
4. Computed Tomogr aphy (CT (CT-Scan )
Dengan teknik ini dapat diperoleh gambar irisan transversal tubuh. Gambar yang dihasilkan merupakan cerminan konsentrasi elektron di dalam jaringan. Kemampuan penguraian kontras sangat tinggi. Perbedaan konsentrasi elektron dalam tingkat beberapa kali 10-3 dapat dideteksi. Superposisi tidak ada, tetapi kemampuan penguraian dalam ruang kurang dibanding pada teknik roentgen konvensional, sehingga misalnya struktur trabekula yang halus di dalam skelet pada CT Scan kurang baik terlihat dibanding pada foto roentgen konvensional. Meskipun demikian kontras CT seringkali belum cukup untuk diagnostik yang ada kuat dan masih harus ditambah ekstra kontras untuk dapat mengenal organ-organ dan proses patologik. Jadi misalnya seringkali dibutuhkan kontras intravena yang mengandung yodium untuk menunjukan pembuluh darah dan saluran kencing atau untuk mewarnai proses patologik didalam organ parenkim (otak,hepar) maka dapat melihat massa tumor baik jaringan lunak maupun jaringan keras serta dapat menilai ekstensi tumor ke jaringan sekitarnya. Kontras secara oral dan rektal kadang-kadang penting untuk mengenali usus dan juga supaya tidak dikelirukan dengan kelainan patologik karena bentuk dan lokasinya. Hal ini bisa mengalami variasi.
5. Positron Emission Tomography (PET)
Pemeriksaan PET adalah pemeriksaan yang merepresentasikan aktivitas metabolic dari jaringan yang diperiksa, seperti metabolism glukosa, oksigen, dan asam amino. PET ini memberikan perspektif klinis yang baru dalam penegakkan
3
diagnosis dan penanganan penyakit kanker dengan meningkatkan pemahaman akan sifat fisiologi dan biokimia tumor. Kelebihan PET adalah : 1. Karakterisasi
lesi-lesi
yang
tidak
teridentifikasi
pada
modalitas
konvensional. 2. Staging keganasan, terutama pada kasus-kasus metastase, tumor kelenjar getah bening, atau limfoma thoracoabdominal lebih baik dibandingkan CT Scan dan MRI. 3. Monitoring response therapy lebih akurat, contoh response chemotherapy 4. Lebih tepat dalam mendeteksi tumor-tumor rekurens dan mampu membedakannya dengan sequel post-therapi, contoh nekrosis dan fibrosis akibat radiotherapy. 5. Sensitif terhadap tumor-tumor colon, paru, limfoma, melanoma, dan payudara. 6. Untuk penelitian : kinetic obat, efek obat tertentu pada proliferasi, fisiologi, dan biokimia tumor. Kekurangan PET adalah : 1. Biaya yang mahal 2. Waktu pemeriksaan yang lama
6. Skintigrafi
Pada skintigrafi suatu organ digambarkan dengan mendeteksi penyinaran yang dihasilkan oleh suatu isotop radioaktif yang sebelumnya dimasukan ke dalam bentuk sediaan yang sesuai dan diaplikasikan ke dalam suatu organ. Dengan radioisotopdapat dilakukan sidik timor yang akan menilai tangkapan massa tumor terhadap radioisotop. Dahulu skintigrafi digunakan untuk diagnostik metastase hepar dan tumor otak. Dengan datangnya CT dan USG bentuk skintigrafi ini hampir seluruhnya ditinggalkan dan saat ini hanya skintigrafi tulang yang masih banyak diterapkan. Juga dalam hal ini lebih banyak didapat informasi fungsional (aktifitas metabolisme tulang) daripada informasi morfologik.
4
Biasanya untuk melihat adanya tumor primer tulang atau metastasis dengan radiofarmako pyrophospate atau derivate phospate lain yang diberi label dengan 99mTC. Prinsipnya yaitu tumor primer atau metastasis di tulang memicu reaksi di tulang dengan membentuk kristal yang menyerap 99mTC. Seluruh tubuh akan difoto dengan gamma kamera, SPECT akan melihat bagian yang lebih dekat dimana suspek terjadinya lesi. Interpretasinya dibandingkan dengan CT Scan atau MRI maka bone scan lebih sensitif untuk mendeteksi metastasis di korteks tulang. Teknik pencitraan memainkan peran esensial pada diagnostik inisial tumor maligna. Teknik pencitraan juga penting pada penetapan stadium malignitas. Dalam hal ini ukuran tumor, infitrasi ke sekitarnya dan kemungkinan adanya metastasis harus ditunjukan dalam gambar. Pada tumor lambung dan usus masih memungkinkan untuk dilakukan pemeriksaan roentgen konvensional, tetapi dengan kedua teknik ini hanya dapat dilihat bagian tumor yang menonjol ke dalam lumen atau menginfilrasi selaput lendir. Pertumbuhan ke dalam organ sekelilingnya paling baik digambarkan dengan CT dan MRI. Pada tumor yang berasal dari organ solid untuk penentuan ukuran dan infiltrasi ke sekelilingnya terutama digunakan echcografi, CT atau MRI. Jika prosesnya terdapat didalam rongga peru atau toraks, maka CT Scan merupakan teknik yang paling cocok. USG kurang digunakan pada penentuan stadium tumor, karena hanya satu bagian tubuh yang dapat digambarkan dan tumor di belakang tulang atau udara tidak dapat ditunjukan.
RADIOTERAPI
Radioterapi atau penyinaran bersama dengan pembedahan dan kemoterapi adalah salah satu bentuk tepenting dalam penanganan kanker. Kira-kira setengah dari semua penderita kanker paling sedikit sebagai bagian dari penanganannya harus mendapat penyinaran. Tujuan radioterapi dapat kuratif dan paliatif. Radioterapi dapat dipakai sebagai satu-satunya bentuk penanganan atau dapat dipakai kombinasi dengan yang lainnya. Dengan mengkombinasikan berbagai cara penanganan diusahakan disatu pihak memperbesar efek terapi dan
5
dilain pihak mengurangi efek samping. Penanganan kasus onkologi tergantung dari sifat biologic dan kimiawi tumor dalam aplikasinya radioterapi membutuhkan kerjasama yang erat dari berbagai ahli antara lain ahli bedah, ahli radiologi, ahli patologi sehingga mendapatkan hasil yang yang maksimal.
DASAR FISIKA RADIOTERAPI
Pada prinsipnya jaringan akan menyerap energi yang dipancarkan sehingga akan terjadi eksitasi dan ejeksi dari orbit elektron dan menciptakan ionisasi atom dan molekul. Energi yang diserap oleh jaringn disebut radiasi ionisasi. Terdapat 2 macam radiasi :
Radiasi partikel : mengandung partikel sub atom seperti elektron, proton dan neutron.
Radiasi elektromagnet : terbentuk dari kehilangan radioisotop, contohnya sinar gamma dan dari akselerasi linier dan mesi elektrik, contoh : Sinar X. Radiasi partikel menyebabkan ionisasi langsung atom, melalui interaksi
dengan elektron atau proton. Energi yang dipancarkan porses ionisasi menyebabkan terjadinya disrupsi/gangguan ikatan kimia, termasuk yang didalam DNA sehingga terjadi efek biologis. Elektron sering digunakan untuk target suerficial, karena fungsi energi elektron sangat berkurang pada ketebalan tertentu. Proton mempunyai kemampuan radiasi pada bagian yang dalam (menembus) lebih baik daripada elektron. Sedangkan neutron menghasilkan penyebaran energi yang mirip dengan proton.
Radiasi elektromagnetik elektromagnetik (sinar X, sinar gamma)
merupakan radiasi ionisasi. Pada proses ini sinar proton dilepaskan, dan ketika terkena jaringan melepaskan energinya melalui 3 proses yaitu efek fotoelektrik, efek Compton dan produksi elektron positron. Dalam radioterapi klinik, efek Comtpon memegang peranan penting, dimana photon berinteraksi dengan elektron bebas. Energi yang digunakan dalam radioterapi klinik berkisar dari kiloelektron volts (KeV) sampai lebih dari 1 juta elektron volts (MeV). Semakin tiggi energi, semakin tinggi tingkat penetrasi radiasi pada jaringan, dan juga efek pada kulit
6
semakin tinggi, karena energi harus melewati permukaan dalam dibawah kulit dengan intensitas tinggi. Radiasi energi rendah (Orthovoltage) berguna untuk penanganan tumor superficial, seperti tumor kulit, dan Mega voltage (diproduksi akelerator linear) digunakan untuk tumor yang dalam. Untuk pengukuran radiasi digunakan Dosometri, merupakan alat untuk mengukur banyaknya energi yang diserap perunit jaringan (Rad = Radiation Absorbed Dose).
TUJUAN RADIOTERAPI 1.Kuratif
Bertujuan untuk meyembuhkan kanker yang beresiko besar dengan tindakan
operatif.
Cara
ini
dipilih
berdasarkan
radiosensitifitas
tumor,
kemungkinan penyebaran radiasi, dosis radiasi minimal yang dapat membunuh tumor, margin of safety dan radio responsif yang sulit operasinya. 2. Paliatif
Bertujuan untuk mengurangi gejala-gejala seperti rasa nyeri, perdarahan, gangguan menelan, ulkus berbau, obstruksi saluran cerna dll. Dilakukan pada tumor yang sudah inkurable, rekurensi atau metasasis dari tumor.
SYARAT-SYARAT SYARAT-SYARAT RADIOTERAPI
Penderita dalam keadaan umum yang baik disertai dengan nilai : 1. Hb penderita lebih dari 10 gr% 2. Trombosit lebih dari 100.000/mm kubik 3. Test fungsi hati dalam batas normal
SINAR UNTUK RADIOTERAPI
Sinar yang dipakai untuk radioterapi : 1. Sinar Alfa adalah sinar korpuskuler atau partikel dari inti atom. Inti atom itu terdiri dari proton dan neutron. Sinar alfa ini tidak menembus kulit dan tidak banyak digunakan dalam radioterapi. Keuntungan sinar alfa ini tidak dipengaruhi oleh oksigenisasi dalam tumor.
7
2. Sinar Beta adalah sinar yang dipancarkan oleh zat radioaktf yang mempunyai energi rendah. Daya tembusnya ada kulit terbatas,3-5 mm. Digunakan untuk terapi lesi yang superficial. Isotop yangmemancarkan sinar beta ialah phosphor, iodium. 3. Sinar Gamma adalah sinar elektromagnetik atau photon. Sinar ini dapat menembus tubuh. Daya tembusnya tergantung dari besarnya energi yang menimbulkan sinar itu. Semakin tinggi energinya semakin besar daya tembusnya dan makin dalam letak dosis maksimalnya.
PENGARUH RADIASI PADA TUBUH
Target utama radiasi adalah DNA, yang dapat diperngaruhi baik langsung maupun tak langsung. Efek energi langsung oleh High Energy Radiation menyebabkan perusakan langsung DNA kromosom, menjadikan tidak mampu bereplikasi. Efek energi tidak langsung disebabkan oleh radikal bebas (ion H dan OH) yang terbentuk akibat interaksi radiasi ionisasi dengan air. Radikal bebas mempunyai paruh waktu yang pendek, namun dapat merusak DNA dan molekul intraseluler. Efek tidak langsung ini dipengaruhi/diperkuat oleh adanya molekul oksigen, sehingga pada sel dengan kadar oksigen relative radioresisten. Efek ion radio bebas :
Memecah rantai ganda DNA
Merubah cross linkage dalam rantai DNA
Merubah base yang menyebabkan degenerasi/kematian sel
Pengaruh radiasi pada sel normal berbeda daripada sel tumor, pada sel normal kemampuan untuk memperbaiki dan meregenerasi sel-sel yang rusak lebih baik daripada sel tumor, sehingga akan lebih banyak sel-sel sel -sel kanker mati daripada sel-sel normal. Walaupun diketahui bahwa radiasi radias i dapat menimbulkan mutasi gen, transformasi gen menjadi kanker tetapi dengan mengendalikan dan mengarahkan radiasi ke sasaran yang diinginkan, pengaruh buruk dari radiasi dapat ditekan sekecil mungkin, sehingga radiasi merupakan alat yang ampuh untuk mengobati kanker.
8
RADIOSENSITIFITAS
Radiosensitifitas tumor adalah tumor yang dapat dihancurkan dengan radiasi yang tidak merusak atau ditoleransi dengan baik oleh jaringan normal di sekitarnya. Radiosensitifitas sel tergantung pada posisi sel pada siklus sel. Sel pada fase mitosis merupakan paling sensitif. Ada atau tidaknya molekul oksigen mempengaruhi radiosensitifitas. Oleh karena itu radiosensitifitas juga tergantung dari lokasi tumor terhadap kapiler yang kaya oksigen. Sel yang mengalami hipoksia dapat terhindar dari efek radiasi ini. Selain itu tergantung pada tipe histologi tumor, derajat defisiensi, besar tumor dll. Berbagai alat yang digunakan untuk radioterapi : 1. Sinar Roentgen : Radiasi Grenz (10-15 KV) Radiasi Superficial (10-124 KV) Radiasi Dalam :
Orthovoltage unit (125-600 KV) Megavoltge (supervoltge) unit (230 MeV)
2. Radioisotop Calcium 137 unit, sinar Gamma 0,6 MeV Cobalt 60 unit, sinar Gamma 1,3 MeV Radium 226 unit, sinar alfa, beta, gamma 1,6 MeV
CARA PEMBERIAN RADIOTERAPI 1. Teleterapi (radiasi eksterna)
Sumber sinarnya berupa sinar X atau radioisotop menggunakan orthovoltage atau megavoltage, ditempatkan diluar tubuh. Sinar diarahkan ke tumor dan tidak ada kontak langsung antara sumber radiasi dan tubuh. Dosis yang diserap tergantung dari :
Besarnya energi yang dipancarkan
Jarak antara sumber energi dan tumor
Kepadatan massa tumor
9
2. Brakiterapi (radiasi interna)
Sumber radiasi diletakan didalam tumor atau berdekatan dengan tumor, sehingga terjadi konsentrasi dosis yang tinggi pada tumor, dan membatasi kerusakan pada organ sekitarnya
PEMBERIAN RADIOTERAPI 1. Terapi primer (utama)
Diberikan pada kasus-kasus :
Kanker yang radiosensitif
Kanker yang operasinya sangat sukar/resiko sangat tinggi bila dilakukan pembedahan, seperti : orang yang sangat tua, dengan penyakit penyerta yang berat, Ca. Nasofaring. Nasofaring.
Kanker yang inoperable : Kanker otak, Ca. Mammae, Ca. Servik, Ca. Paru
Pasien
yang
menolak
dilakukan
pembedahan
dapat
dipertimbangkan radioterapi 2. Terapi adjuvant (tambahan)
Tambahan untuk operasi
Radiasi pra bedah : pada tumor yang operabilitasnya diragukan dan tumor yang sangat besar dan sukar operasinya. Tujuannya :
Mengecilkan masa tumor dan mengurangi jumlah sel tumor
Mengurangi penyebaran sel-sel tumor ke luka eksisi operasi dan ke dalam aliran darah.
Radiasi pasca bedah : pembersihan tumor secara bedah yang tidak komplit dan tidak dilakukan radiasi pra bedah. Lapangan penyinaran harus mencakup lokasi tumor termasuk tepi yang masih mengandung tumor secara mikroskopik, drainage kelenjar, tempat yang dipertimbangkan resiko penyebaran. Dapat diberikan setelah luka operasi menyembuh, yaitu 1-2 minggu setelah operasi. Dari beberapa penelitian radiasi post operatif menggunakan dosis bervariasi bervarias i antara 4060 Gy. 10
Tambahan pada kemoterapi
Contoh seperti adanya metastase pada tulang. Pada terapi kombinasi dimana kemoterapi untuk penyebaran kanker, radioterapi untuk lesi lokalnya.
Tambahan pada imunoterapi
Pada immunoglobulin yang diberi tambahan radioisotop atau kemoterapi yang akan mencari sel kanker itu dimanapun letaknya yang disebut magic bullet.
DOSIS KURATIF RADIASI 20-30 Gy
Seminoma, dysgerminoma, dysgermino ma, Acut Lymphostic Leukemia
30-40 Gy
Seminoma Seminoma (bulky), Wilms tumor, Neuroblastoma Neuroblastoma
40-50 Gy
Hodkin’s Diseases, Lymphosarcoma, Seminoma, Histiocytic cell sarcoma, Basal and squamous cell
50-60 Gy
Lymph nodes, metastatic (NO,N1),squamous (NO,N1),s quamous cell carsinoma, cervix cancer, Head and neck cancer, Embryonal cancer, Breast cancer, Ovarian cancer, Medulloblastoma, retinoblastoma, Ewings tumor, Dysgerminomas
60-65 Gy
Larynx (<1cm), Breast cancer, Lumpectomy
70-75 Gy
Oral Cavity (<2cm,2-4cm), Oro-Naso-Laringo-Pharyn Oro-Naso-Lari ngo-Pharyngeal geal Cancers, Bladders cancer, Cervix cancer, uterine fundal cancer, Ovarian cancer, Lymph nodes metastatic (1-3cm), Lung cancer (<3cm)
≥ 80 Gy
Head and Neck cancer (>4cm), Breast cancer (>5cm), Glioblastoma, Gliobl astoma, Osteogenic sarcoma, Melanomas, Soft tissue sarcomas, Thyroid cancer, Lymph nodes metastatic (>6cm)
EFEK SAMPING RADIASI
Efek radiasi pada manusia sangat bervariasi tergantung dari berbagai struktur tubuh manusia, dosis, kualitas radiasi, striktur jaringan dan reaksi individu :
11
Efek samping dini :
Dermatitis
Mukositis
Erosi-ulkus
Mual-muntah
Anoreksia
Depersi sum-sum tulang
Efek samping lambat :
Kontraktur
Perdarahan usus
Paralisis darah
Gangguan pertumbuhan
Efek samping lokal : Organ
Perubahan akut
Perubahan kronik
Kulit
Erythema, deskuamasi
Telengiectasis,ulseration,fibrosis subcutaneus
Gastrointestinal
Nausea,diarrhea,edema,ulcerasi
Ginjal
Stricture,ulceration,perforation,hematochezia Stricture,ulceration,perforation,hematoc hezia Nephrophaty,
Buli-buli
Dysuria
Hematuria,ulcerasi,perforasi
Gonad
mandul
Atrophy
Jaringan
Lymphopenia
Hematopoietic
thrombocytopenia
Tulang
Tertahannya
neutropenia,
Pansitopenia
pertumbuhan Nekrosis
epifise Paru-paru
Pneumonitis
Fibrosis paru
Jantung Upper
Pericarditis, kerusakan vaskuler Mucositis,xerostomia, anosmia
Xerostomia, karies gigi
Mata
Conjunctivitis
Cataract,keratitis,atrofi serabut saraf
Sistem saraf
Cerebral edema
Nekrosis,myelitis
aerodigastive tract
12
DAFTAR PUSTAKA
1. Susworo R. Radioterapi (dasar-dasar radioterapi dan tata laksana radioterapi penyakit kanker). Jakarta. kanker). Jakarta. Universitas Indonesia-Press. 2007 2. Lawrence TS et all. Principles of Radiation Oncology, Oncology, in in De Vita V.T. Jr. Hellman S, Rosenberg A.A.: Cancer principles and practice of oncology, oncology , vol 1. 8th ed , Philladelphia. Lippincott Raven Publisher. 2008 3. Desen W, Japaries W. Onkologi Klinis, Edisi 2. Jakarta. Balai penerbit FKUI. 2008 4. Sukaraja IGD, Onkologi Klinik, Airlangga University Press, 1996. 5. Perez CA, Brady LW, Principles and Practice of Radiation Oncology, 3 th edition, Philladelphia, JB Lippincot Co., 1999.
13
