FORMAS FARMACÉUTICAS HETERODISPERSAS GENERALIDADES AGENTES SUSPENSORES Universidad Nacional De Colombia Departamento de Farmacia Laboratorio de Farmacotecnia II Juan Camilo Rey G. (125142), Amalia Carreño S. (125145), John Sebastián Castro G. (125287), Daniel Carrillo Ortiz.(125085), David Leonardo Ramirez. (125165), German Dario Cruz S. (125296) Objetivo General
● Conoce Conocerr las genera generalida lidades des de los agente agentess suspens suspensore oress empleado empleadoss en el diseño diseño de suspensiones. Objetivos específicos
● Evalua Evaluarr el aspect aspecto o macros macroscóp cópico ico,, forma forma de partíc partícula, ula, propieda propiedades des organolép organoléptic ticas as de agentes suspensores. ● Conocer Conocer el comportamien comportamiento to al ambiente ambiente (HR y Temperatu Temperatura) ra) y el comportami comportamiento ento iónico iónico de agentes suspensores. Metodología ●
Condic Condicion iones es de humeda humedad d
●
Comportamie Comportamiento nto con electrolito electrolitos s y tensioactivo tensioactivos. s.
Marco teórico
La carboximetilcelulosa sódica (imagen 1) es un polvo blanco inodoro que normalmente es usada como agente suspensor suspensor aniónico aniónico o agente viscosantes viscosantes en formulaciones formulaciones farmacéut farmacéuticas icas tópicas y orales. En concentraciones entre el 3-6% con un grado medio de viscosidad pueden formar formar geles geles que pueden pueden ser usados usados para aplica aplicació ción n direct directa a o para para formar formar posterio posteriorme rmente nte past pastas as como como vehí vehícu culo lo de algun algunos os ungüe ungüent ntos os;; tambi también én pued puede e ser ser usad usada a en otra otrass form formas as farmac farmacéuti éuticas cas como como mucoad mucoadhes hesivo ivo en parche parchess dermat dermatológ ológico icoss y absorb absorber er exudad exudados os de heridas heridas en la piel. piel. La carboxim carboximeti etilce lcelulo lulosa sa posee propieda propiedades des higrosc higroscópic ópicas as después después de someter a secado, su contenido de humedad es menor a 10% de agua, sin embargo hasta a 37°C y humedades relativas de aproximadamente 80% es capaz de absorber más agua; posee un punto de ebullición ebullición superior superior a los 250°C, es prácticamente prácticamente insoluble en acetona, acetona, etanol 95%, éter éter y tolu toluen eno o pero pero fáci fácilm lmen ente te disp disper ersa sabl ble e en agua agua a alta altass temp temper erat atur uras as form forman ando do suspensiones coloidales de color claro. Comercialmente pueden conseguirse soluciones al 1% de CMC que pueden pueden tener tener una viscos viscosida idad d desde desde los 5 hasta hasta los 2000cP; 2000cP; sin embar embargo go si es sometida a altas temperaturas por tiempos prolongados se puede despolimerizar su estructura y disminuir radicalmente su viscosidad de manera irreversible. [1]
Imagen 1 estructura 1 estructura de la carboximetilcelulosa
La polivinil pirrolidona o PVP es un polímero sintético no iónico usado en forma de polvo higroscópico que puede absorber hasta 40 veces su propio peso en agua del ambiente, dichas cantidades cantidades significativas significativas de humedad se absorben absorben a humedades humedades relativas relativas bajas [2], [2], es soluble en agua y en otros solventes polares y su concentración en solución acuosa (relativa a la del agua, expresada expresada como un valor K, en el rango de 10-120) depende casi exclusivament exclusivamente e de su su viscosidad. viscosidad. Normalmente Normalmente es usado como agente aglutinante aglutinante en procesos procesos de granulaci granulación ón por vía húmeda, desintegrante en tabletas y como agente suspensor en concentraciones hasta del 5%, estabilizante y/o viscosante en la producción de diferentes soluciones y suspensiones de uso por vía tópica u oral.
Imagen 2 estructura 2 estructura química de la polivinilpirrolidona o PVP
Imagen 3: Estructura química del lauril sulfato de sodio.
Imagen 4: Estructura química del cloruro de benzalconio.
Resultados Características organolépticas:
Imagen No. 5: partículas de PVP
Imagen No. 6: partículas de CMC
PVP: Polvo blanco, inodoro, de textura suave y voluminoso. CMC: Polvo blanco, inodoro, de textura arenosa y áspera. Cámara No
Temperatura C
Humedad rel relativa iva %
0
18
65
1
45
40
2
18
95
°
Cuadro No 1 Condiciones de temperatura y humedad de los 3 ambientes usados.
Muestra
Peso del recipiente vacío (g)
Peso del recipiente + muestra(g)
Peso recipiente final(g)
Aspecto inicial
Aspect Aspecto o final final
% pérdid pérdida a o ganancia de peso
1.0
5,59
5,70
5.69
polvo blanco
polvo blanco
9.09
deshidratación
Fenómeno
1.1
5, 5 ,53
5,62
5.59
polvo blanco
parcialmente gelificado
33.33
deshidratación
1.2
5, 5,68
5,82
5.81
polvo blanco
polvo blanco
7.14
deshidratación
2.0
5, 5,65
5,72
5.71
polvo blanco
polv polvo o blan blanc co
14.2 14.29 9
deshidratación
2.1
5, 5,70
5,81
5.76
polvo blanco
parcialmente gelificado
45.46
deshidratación
2.2
5, 5,58
5,69
5.65
polvo blanco
parcialmente gelificado
36.3 36.36 6
desh deshid idra rata taci ción ón
Cuadro No 2 2 Variación Variación del del peso de dos dos agentes agentes suspensore suspensores s (1 CMC 2 PVP)a diferen diferentes tes condicione condiciones s de almacenamiento
Imagen 7. Muestras observadas a los 3 dias de haber sido almacenadas en las 3 condiciones
Gráfica No. 1: Porcentaje de variación de peso de acuerdo a las condiciones de humedad relativa.
Como todas las muestras presentaron una pérdida de peso, se decidió graficar la variable pérdida de peso como función de la humedad relativa en lugar de porcentaje de variación de peso que se hubiera hubiera usado de haber existido una muestra en la que que hubiera hubiera ganancia ganancia de peso peso y en ese caso las barras hacia la parte positiva del eje Y hubieran representado dicha ganancia mientras las ubicadas en la parte negativa una pérdida de peso. Comportamiento con electrolitos y tensioactivos.
Cuadro No 2 Comportamiento de los 2 agentes suspensores en suspensiones frente a 2 electrolitos.
Imagen No. 8 Dispersiones iniciales de CMC (izquierda) y PVP (derecha) respectivamente.
Imagen No 9 y No 10: Dispersiones 10: Dispersiones de CMC y PVP respectivamente, cada una con lauril sulfato de sodio y cloruro de benzalconio.
Análisis de resultados
Al evaluar el comportamiento de cada dispersión de agente suspensor frente a la presencia de un elec electr trol olitito o de carg carga a cono conoci cida da se obse observ rvó ó que que el aspe aspect cto o de esta esta depe depend nde e de las las características químicas de cada uno de ellos, en el caso del PVP al entrar en contacto con el cloruro de benzalconio no se presentó ningún cambio en la apariencia de la dispersión, caso contrario a la CMC, cuya dispersión se torno turbia al adicionar este polímero, este cambio se puede explicar por la interacción entre cargas opuestas, negativas por parte de la CMC y posi positiv tivas as del del clor clorur uro o de benza benzalc lcon onio, io, al inter interac actu tuar ar entre entre sí gener genera a la inest inestab abili ilida dad d de la suspensión representada por la turbidez que se observa en la imagen 9; este fenómeno no ocurrió con el PVP ya que este no tiene carga alguna que le permita interactuar. El mismo fenómeno es aplicable al uso de un tensioactivo de carga conocida, en este caso el lauril sulfato de sodio (LSS) de carga negativa que permitiría la interacción con alguna carga positiva que en este caso ninguno de los agentes suspensores utilizados poseía, razón por la cual cual al entr entrar ar en cont contac acto to con con la CMC CMC y el PVP PVP no se pres presen entó tó ning ningun una a evid eviden enci cia a de inestabilidad en las correspondientes dispersiones como se muestra en las imágenes 9 y 10 las cuales aun con la adición adición del segundo segundo componente componente permanecieron permanecieron traslúcidas; traslúcidas; la presencia presencia de espuma en la dispersión de CMC con LSS se explica por la agitación del sistema y las propiedades tensioactivas correspondientes al LSS. Como evidenciamos en todos los casos ocurrió una deshidratación tanto de la CMC como del PVP, este fenómeno es totalmente totalmente contrario contrario al esperado esperado para estos dos agentes suspensor suspensores, es, los cuales son altamente higroscópicos, además de esto, se evidenció que varios de estos presentaban un aspecto final de gel o parcialmente gelificado. Estos procesos inversos a los esperados se pueden explicar de la siguiente manera: ● Gelific Gelificaci ación ón o parcia parcialmen lmente te gelific gelificado ado:: Los agentes agentes suspen suspensor sores es usados usados presenta presentaron ron
una apariencia apariencia final parcialmente parcialmente gelificada, gelificada, esto se puede explicar explicar por medio de que en un principio al ser higroscópicos los agente suspensores absorben una cierta cantidad de agua y comienzan su proceso de gelificación, pero al estar tanto tiempo expuestos, empi empiez ezan an a des deshidr hidrat atar arse se pero pero como omo ya habí habían an pasa pasado do por por el proc proces eso o de polimerización, mantienen su estructura por tanto su aspecto no cambia con respecto al hidratado. ● Pérdida de agua: La pérdida pérdida de agua agua de los los agentes agentes suspensor suspensores es pudo deberse deberse a que el material de vidrio usado no estaba totalmente seco, por tanto se perdió esa masa de agua y no permitió una media exacta, también esta pérdida se pudo dar por errores experimentales, otro factor que pudo influir es que en el laboratorio las condiciones no son controladas controladas y los cambios cambios de temperatura temperatura dentro del laboratorio, laboratorio, aunque pueden pueden no afectar en sí al agente suspensor si a la cantidad de agua en estos, por eso se generan pérdidas de agua en los sistemas.
En el caso caso de los los susp suspen enso sore ress en el ambien ambiente te de humeda humedad d rela relativ tiva a de 40% a 45°C 45°C de temperatura, se explica el mayor porcentaje de pérdida de peso para los dos materiales como consecuencia del incremento de la temperatura, lo que conlleva a perder con facilidad las partículas de agua presentes en cada uno de los sólidos en el momento inicial, gracias a su higroscopicidad, además al ser el PVP mucho más higroscópico que la CMC, se asume que este tiene mayor cantidad de agua, por tanto al someterlo a un incremento de temperatura, será el PVP el que pierda mayor cantidad de peso, como se observa en la gráfica No. 1. Además el tiempo prolongado al que estuvieron expuestas las muestras pudieron influir en los resultados. Comparando los sistemas sometidos a la misma temperatura ambiente ( 18°C ) pero de humedad relativa diferente, se esperaría que que entre mayor sea esta hay una pérdida de peso menor, debido a que hay más partículas de agua en el ambiente a disposición del sólido para ser ser abso absorb rbida idass por éste, éste, sin sin embar embargo go este este comp compor orta tamie mient nto o no se pres presen entó tó en los dos dos materiales, como muestra la gráfica para el PVP a una humedad relativa de 95% la pérdida de peso fue mucho mayor en a humedad relativa de 65%, esto pudo darse por un error de procedimiento o manipulación de los materiales. De manera general en todos los ambientes expuestos, el PVP presentó una mayor pérdida de peso en comparación con la CMC, lo que confirma una vez más que este sólido presenta una mayor higroscopicidad que le permite absorber más moléculas que posteriormente perderá. El uso de determinado agente surfactante debe realizarse con cierto cuidado y conocimiento previo sobre sus característica característicass particulares particulares como el caso de su capacidad capacidad higroscópic higroscópica, a, esto permitirá permitirá determinar determinar las condiciones condiciones adecuadas para dar el mejor uso posible posible a este, así como las condiciones para el almacenamiento de formulaciones que lo contengan para no afectar su composición, llevando incluso a producir inestabilidad del sistema. Conclusiones
● Las Las cara caract cter erís ístitica cass ióni iónica cass del del agen agente te susp suspen enso sorr dete determ rmin inan an su capa capaci cida dad d de interactuar con electrolitos o tensioactivos de carga conocida, dicha interacción se ve reflejada en la apariencia de las dispersiones. ● A pesar de no realizar realizar una una prueba directa directa podemos podemos intuir intuir que de haber hecho la prueba prueba de suspender también un agente suspensor de carácter catiónico en un medio con un electrolito como el lauril sulfato de sodio de carga negativa se hubiera podido presentar también una turbidez similar a la de la CMC con Cloruro de benzalconio. ● La humed humedad ad relat relativ iva a y la temp temper erat atur ura a del medio medio en el que se encue encuent ntre re un agente agente suspensor, definirán el comportamiento propio del suspensor, razón por la cual debe conoce conocerse rse previa previamen mente te las propie propiedade dadess física físicass de este este al moment momento o de utiliza utilizarlo rlo en determinada preparación.
Bibliografía
● R.C.Ro R.C.Row, w, P.J.Sh P.J.Shesk eskey, ey, M.E.Qu M.E.Quinn; inn; “Handb “Handbook ook of pharma pharmaceu ceutic tical al excipie excipients nts”; ”; sixth sixth edition; APhA; Pharmaceutical Pharmaceutical Press and American Pharmacis Pharmacists ts Association Association 2009; 2009; P. 118-119, 585.
