Universidad de Colima Facultad de Ciencias Químicas
Químico Farmacéutico Biólogo
“5ºA”
FARMACOLOGIA I
Tema “Inducción e inhibición enzimática de fármacos”
Profesora: Q.F.B. Maribel Martínez Casas
Alumno: Miguel Ángel Rodríguez Luna Q.F.B Coquimatlán, Col. 27 septiembre 2012
La metabolización de los medicamentos puede subdividirse en dos fases: reacciones de fase I y reacciones de fase II. Una gran parte de las reacciones de fase I están catalizadas por hemoproteínas (enzimas citocromo P450 “CYP”). Hasta ahora en el hombre se han identificado casi 40 genes que codifican para proteínas citocromo P450, de las cuales las familias de proteínas CYP1, CYP2 y CYP3 son importantes para el metabolismo de los medicamentos. La mayor parte de las enzimas citocromo CYP se encuentran en el hígado y en pared intestinal, lo que explica porque en estos órganos se realiza la mayor parte del metabolismo de los medicamentos. [3]
Los citocromos son enzimas que presentan una amplia especificidad del sustrato, de manera que fármacos con muy diferente estructura química pueden ser metabolizados por una misma proteína enzimática. Cuando muchos medicamentos son degradados por una isoenzima CYP pueden producirse importantes interacciones medicamentosas. [1] Entre ellos se diferencian sustratos (medicamentos que son metabolizados por una enzima CYP) e inhibidores (medicamentos que se unen con alta afinidad a una enzima CYP e impiden la degradación del sustrato y ellos mismos son metabolizados lentamente). La capacidad de degradación de las enzimas CYP está determinada principalmente por la cantidad de CYP hepática. Un aumento de la concentración de la enzima lleva por regla general a una degradación acelerada de los medicamentos. [1]
Numerosas sustancias endógenas y exógenas, así como los fármacos, pueden aumentar la expresión de enzimas CYP al actuar como inductores activan el núcleo celular del hepatocito factores de trascripción específicos, que desencadenan la síntesis de mRNA y, a continuación, la síntesis proteica de las isoenzimas CYP aumentan también la expresión de glicoproteínas P transportadoras, de manera que complementan el aumentos de la metabolización mediante enzimas CYP con el transporte
transmembranal mediante la inducción de glicoproteínas P para transformar en inactivo a un medicamento.[1] El mecanismo de acción del Citocromo P-450 en la biotransformacion de los fármacos es el siguiente:
Existen factores que modifican el metabolismo de los fármacos, es decir que alteran la
biotransformación como consecuencia la activada enzimática. 1. 2. 3. 4. 5.
Edad Sexo y factores genéticos Alteraciones genéticas Dieta Estimulación del metabolismo de los fármacos inducción e inhibición.
Nos enfocaremos en el factor 5. [4] Inducción enzimática. La exposición de un fármaco puede provocar aumento de la actividad metabolizante de la fracción microsomal en diversos tejidos. Este fenómeno se le conoce como inducción enzimática. El efecto es consecuencia de la estimulación específica de la síntesis de determinados sistemas enzimáticos microsomales. [2]
Las enzimas cuya síntesis es inducible pertenecen a las familias del Citocromo P-450, las glucuroniltrasnferasas y las glutatión-transferesas. La mayoría de las sustancias inductoras del Citocromo P-450 inducen también los sistemas enzimáticos propios de la fase II de metabolización. [2] Frecuentemente, el grado de inducción de los Citocromos P-450 es superior al de las enzimas de los procesos de conjugación, por lo que puede producirse un desequilibrio entre la generación de metabolitos procedentes de reacciones de fase I algunos de ellos tóxicos. Y la velocidad a la cual dichos metabolitos reactivos se activan. [2] La inducción enzimática se lleva a cabo fundamentalmente en el hígado, también se produce en grado limitado, en riñón, aparato gastrointestinal, glándula suprarrenal, pulmón, placenta, piel y páncreas. [2] Los inductores del sistema monooxigenasas del Citocromo P-450 se agrupan como mínimo en cinco clases o tipos. 1. 2. 3. 4. 5.
Tipo fenobarbital o barbitúrico. Tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos. Tipo esteroides anabolizantes. Etanol. Clofibrato.
Se diferencian por la forma enzimática que resulta afectada de la manera preferente. Los principales inductores son los primeros tres los cuales se describen a continuación. [2] 1. Inductores del tipo fenobarbital: Estos compuestos inducen la síntesis de citocromo p450 citocromo p450 reductasas y oteas enzimas que participan en el metabolismo. Esto se asocia con la proliferación del retículo endoplasmatico liso, aumenta también la actividad enzimática de los microsomas, el peso del hígado, la circulación sanguínea hepática, el flujo biliar y ciertas proteínas hepáticas. Sus efectos aparecen en 2-3 días. El mayor número de fármacos inductores se incluyen en este grupo. [2] 2. Inductores del tipo hidrocarburos aromáticos policíclicos: El más conocido es el 3-
metilcolantreno que aumenta la cantidad de Citocromo P-450 pero no la de Citocromo P-450 reductasas y su efecto se asocia con la aparición de una oxidasa terminal cualitativamente diferente. A diferencia del fenobarbital, incrementa solo el tamaño del hepatocito, produciendo solo un ligero aumento de la masa hepática, sin cambios morfológicos importantes. El periodo de lactancia, hasta que aparecen sus efectos es solo de varias horas. Este compuesto produce una estimulación enzimática selectiva limitada acelerando solo el metabolismo de unos pocos sustratos. El efecto carcinógeno de la formación hepática de productos oxidantes altamente reactivos que pueden dañar el acido desoxirribonucleico. [2] 3. Inductores de tipo esteroides anabolizantes: La administración de testosterona o metiltestosterona incrementa el metabolismo hepático, pero no se conoce el mecanismo por el cual estas sustancias inducen el metabolismo microsomal. El espectro de sustancias que aumentan su
velocidad metabólica con estos compuestos es parecido al del fenobarbital. La administración simultanea de esteroides y fenobarbital da lugar, además, a una sumación de efectos, por lo que probablemente la inducción se produce a través de mecanismos diferentes. Los efectos de los esteroides anabolizantes tardan mucho en aparecer entre 2 o 3 semanas. Cuando se administran no aumenta el peso del hígado, ni el contenido de proteína ni la cantidad de Citocromo P-450. [2] La mayoría de los inductores (especialmente los de tipo hidrocarburos aromáticos, barbitúricos y etanol) son capaces de estimular su propio metabolismo (lo que puede originar fenómenos de tolerancia), además de provocar el metabolismo de otros fármacos. Puesto que las diversas formas de Citocromo P-450 presentan gran versatilidad en los sustratos que catabolizan, un inductor puede provocar un aumento en el metabolismo de varias sustancias y, a su vez, una reacción catabólica puede ser inducida por más de una sustancia inductora. [3] Las consecuencias clínicas de la inducción enzimática son variables. En principio, se difieren según que el metabolito producido se activo o inactivo. Cuando se forman metabolitos inactivos, la inducción ocasiona una disminución en la intensidad o la duración del efecto del fármaco. La supresión brusca del inductor puede entonces llevar a un cuadro de toxicidad. En ocasiones se produce autoinducción y puede aparecer tolerancia farmacocinética si el inductor se administra de forma crónica. Cuando el metabolito es la forma terapéutica activa del fármaco, la inducción puede provocar un aumento de actividad, y si el metabolito es toxico, la inducción aumenta la toxicidad. [2] Existe la posibilidad de tratar con fármacos inductores algunas enfermedades causadas, en parte, por una inmadurez del sistema microsomal hepático. Se puede por ejemplo administrar un inductor enzimático como el fenobarbital, a niños recién nacidos que presentan un déficit de glucotoniltransferasa. [2] Un fármaco inductor puede también inducir la producción de enzima sintetizante. Por ejemplo. Determinados fármacos (barbitúricos, pirazolonas, sulfamidas, cloroquina y algunos antipilepticos) pueden desencadenar en algunos pacientes crisis de porfiria aguda, porque estos fármacos inducen la enzima, δ -aminolevunico-sintetasa (δ -ALA-sintetasa) y originan la síntesis de profirinas anormales. [2] La inducción enzimática no es solo un problema farmacológico, diversos contaminantes ambientales, sustancias presentes en la dieta y tóxicos de la civilización, son inductores enzimáticos importantes. El alcohol es, por ejemplo, un inductor enzimático. Los individuos cirróticos alcohólicos que un no padecen una disminución evidente son capaces de metabolizar algunos fármacos más rápida y significativamente que los no alcohólicos. El hábito de fumar probablemente induce el sistema de oxidasas mixtas microsomales, sobre todo las reacciones de hidroxilacion y desmetilación. En la placenta de mujeres fumadoras crónicas existe mayor actividad hidroxilasa que en las no fumadoras. No todos los fármacos sometidos a estas reacciones sufren, sin embargo, un aumento del metabolismo por causa del tabaco solo lo sufren los que requieren citocromo CYP1A2. [2] Algunos ejemplos de los inductores de los citocromos son los siguientes: [4]
Inhibición enzimática. Las enzimas biotransformadoras también pueden ser inhibidas por diversos productos, incluidos fármacos. Un fármaco puede reducir o inhibir el metabolismo de otro cuando ambos se metabolizan por sistemas enzimáticos comunes. Dada la escasa especificidad de las enzimas oxidasas microsomales en relación con sus sustratos, resulta fácil la ocupación del centro activo de la enzima, lo cual produce, en general, una inhibición competitiva, en la que es difícil definir que fármaco actúa como sustrato y cuál es el inhibidor. [2] a) Inhibición competitiva. El agente inhibidor reduce la velocidad de metabolización del sustrato porque: 1) es un compuesto que se comporta también como otro sustrato de la enzima (p. ej., metacolina y colinesterasa). [4] 2) es un compuesto que ocupa los centros activos de la enzima aunque no llega a ser metabolizado por ésta (p. ej., la anfetamina no es metabolizada por la monoaminooxidasa pero inhibe la
acción metabolizante de ésta sobre la tiramina). Este tipo de inhibición puede ser superada, aumentando la concentración del sustrato. [4] b) Inhibición no competitiva. El agente inhibidor forma un complejo con la enzima mediante el cual hace imposible (parcial o totalmente) la interacción de la enzima con su sustrato. La formación del complejo puede ser reversible o irreversible, pero, en todo caso, la inhibición no es vencible, aun cuando aumente la concentración de sustrato. [4] La consecuencia clínica seria un incremento en la semivida del fármaco cuyo metabolismo es inhibido, lo cual aumenta usualmente la activada farmacológica. [2] La inhibición del metabolismo podría, sin embargo, reducir el efecto de los fármacos que tienen metabolitos activos. Estas interacciones no tienen generalmente significación práctica in vivo, porque la inactivación de casi todos los fármacos muestra una cinética exponencial de primer orden y no una cinética lineal de orden cero. Es decir, la actividad de las enzimas metabolizantes casi nunca es limitante de la velocidad de metabolización, pues las concentraciones de los fármacos están, en general, muy por debajo de las necesarias para saturar estas enzimas. De esta forma, la competencia entre sustratos se minimiza. Sin embargo, debe esperarse una inhibición significativa del metabolismo de los fármacos que muestrean cinética de inactivación de orden cero. Los ejemplos mejor establecidos son la fenitoina y el dicumarol. [2] Pocas sustancias conocidas poseen un prolongado y acusado efecto inhibidor del sistema microsomal enzimático, y ninguna tiene de momento aplicaciones clínicas. Estos compuestos constituyen, sin embargo, un instrumento para investigación y caracterización de sistemas enzimáticos microsomales. Se han asociado además a insecticidas. El más utilizado es el SKF-525A (βdietilaminoetil-2,2-difenilpentanoato). [2] El metabolismo microsomal se inhibe también con monóxido de carbono y agentes hepatotóxicos que destruyen el citocromo p450. Existen asimismo sustancias que lo inhiben transformando el citocromo p450 en citocromo p420 inactivo. [2] Los fármacos pueden inhibir también enzimas que metabolizan sustancias endógenas activas. En ocasiones, esta característica resulta terapéuticamente útil. Un ejemplo lo constituyen los inhibidores de la monoaminooxidasa (IMAO), utilizados como antidepresivos, que prolongan la vida de los neurotransmisores adrenérgicos en la sinapsis. Otro ejemplo es el de los inhibidores de la acetilcolinesterasa que resulta útiles en distintas afecciones porque provocan acumulación de acetilcolina en la sinapsis colinérgica. [2] La inhibición de la dopa-descarboxilasa con carbidopa o besaracida puede, también, resultar útil en la enfermedad de Parkinson, asimismo la inhibición de la aldehído-deshidrogenasa por el disulfiram se utiliza para la deshabituación del paciente alcohólico. [2] El metronidazol y las sulfamidas hiogluceramiantes bloquean también enzimas aldehídodeshidrogenasa, y el paciente no debe ingerir alcohol cuando está recibiendo estos fármacos. [2] La administración de un fármaco inhibidor pude también producir respuesta correspondiente a la falta de fomaricon de un producto final. Por ejemplo, la inhibición de la xantinooxidasa por el
alopurinol bloque la oxidación de las hipoxantinas a xantinas,y finalmente, la formación de acido úrico. [2] Bibiliografia [1]. Farmacología texto y atlas. Lülmann Heinz, Mohr Klaus, Hein Lutz., 6a edición, editorial medica panamericana S.A. de C.V [2008]. [2]. Farmacología básica y clínica, Velazquez Lorenzo, 18° edición, Buenos Aires-Madrid, Medica Panamericana. [3]. Farmacología básica y clínica. Bertram G. Katzung. 10a edición. Editorial el manual moderno S.A. de C.V. [2007].
[4]. dspace.universia.net/bitstream/2024/480/4/CAP+5+(73-85).PDF
