Harrison - Principi di medicina interna.pdf

1MEDICINA I INTERNA II manuale EOITORS Anthony S. Fauci, MD Eugene Braunwald, MD Dennis L. Kasper, MD Stephen L. Hauser, MD Dan L . Longo, MD J. Larry Jam eson, M D , PhD Joseph Loscalzo, M D , PhD

ED IZIO NE ITALIANA A CURA DI Massimo Vanoli Piersandro Riboldi

McGraw-Hill Milano » New York • Chicago * San Francisco • Lisbon • London * Madrid • Mexico City • New Delhi • San Juan • Seoul ■ Singapore * Sydney • Toronto

INDICE

Editors e autori

XV

Acronimi

XVII

Prefazione

XXV

Ringraziamenti

XXVII

Presentazione dell'edizione italiana

XXIX

1

Valutazione iniziale e prescrizioni di accettazione per il paziente di medicina generale

1

2

Elettroliti/equilibrio acido-base

3

3

Imaging diagnostico in medicina interna

21

4

Procedure comunemente eseguite da internisti

24

5

Principi di medicina dell'area critica

29

6

Dolore e suo trattamento

32

7

Valutazione dello stato nutrizionale

37

8

Nutrizione enterale e parenterale

40

9

Terapia trasfusionale e aferesi

42

Cure palliative e assistenza ai malati terminali

45

10

11 Collasso cardiovascolare e morte improvvisa

53

12 Shock

56

13 Sepsi e shock settico

61

14 Edema polmonare acuto

64

15 Sindrome da distress respiratorio acuto

67

16 Insufficienza respiratoria

70

17 Stato confusionale, stato stuporoso e coma

73

18 Ictus

78

19 Emorragia subaracnoidea

86

20 Ipertensione endocranica e trauma cranico

88

21 Compressione del midollo spinale

92

22 Encefalopatia ipossico-ischemica

94

23 Stato di male epilettico

96

24 Chetoacidosi diabetica e coma iperosmolare

98

25 Ipoglicemia

VU

26

Emergenze in corso di malattie infettive

103

27

Emergenze in oncologìa

110

28

Anafilassi

114

29

Morsi, veleni, punture e avvelenamenti marini

115

30

Ipotermia e congelamento

124

31

Avvelenamento e sovradosaggio

127

32

Bioterrorismo

158

33

Dolore toracico

17 3

34

Dolore addominale

176

35

Cefalea

180

36

Dolore lombare e cervicale

18 7

37

Febbre, Ipertermia, brividi e rash

196

38

Dolore o tumefazione articolare

200

39

Sincope

204

40

Capogiri e vertigini

207

41

Perdita acuta della vista e diplopia

211

42

ipostenia e paralisi

214

43

Tremori e disturbi del movimento

217

44

Afasie e disturbi correlati,

220

45

Disturbi del sonno

222

46

Dispnea

226

47

Tosse ed emottisi

229

48

Cianosi

235

49

Edema

236

50

Nausea, vomito e indigestione

240

51

Calo ponderale

243

52

Disfagia

245

53

Diarrea, stipsi e malassorbimento

248

54

Sanguinamento gastrointestinale

254

55

Ittero e valutazione della funzionalità epatica

259

56

Asci te

266

57

Iperazotemia e alterazioni urinarie

269

58

Anemia e policitemia

275

ix

59

Linfoadenopatìa e splenomegalia

278

60

Astenia generalizzata

283

m 61

Disturbi comuni della vista e dell'udito

287

62

Sinusite, faringite, otite e altre infezioni delle vie respiratorie superiori

295

63

Esame generale della cute

301

64

Comuni patologie cutanee

306

<1 65

Esame dello striscio di sangue periferico e del midollo osseo

313

66

Malattie degli eritrociti

315

67

Leucocitosi e leucòpenia

320

68

Malattie emorragiche e trombotiche

323

69

Chemioterapia antineoplastica

330

70

Leucemie mieloidi, mielodisplasia e sindromi mieioproliferative

335

71

Neoplasie linfoidi

343

72

Neoplasie maligne delia cute

355

73

Neoplasie maligne della testa e del collo

357

74

Neoplasie maligne del polmone

359

75

Neoplasie maligne della mammelia

364

76

Neoplasie del tratto gastrointestinale

369

77

Neoplasie maligne del tratto genitourinario

381

78

Neoplasie maligne ginecologiche

384

79

Iperplasia e carcinoma della prostata

388

80

Neoplasie maligne a sede primitiva ignota

391

81

Sindromi endocrine paraneoplastiche

394

82

Sindromi neurologiche paraneoplastiche

396

83

Diagnosi delle malattie infettive

401

84

Terapia antibatterica

411

x 85

Infezioni legate alle procedure assistenziali

418

86

Infezioni nel soggetto immunodepresso

422

87

Endocardite infettiva

429

88

Infezioni intraddominali

437

89

Diarree infettive

440

90

Malattie a trasmissione sessuale e infezioni dell'apparatoriproduttivo

451

91

Infezioni della cute, dei tessuti molli, delle articolazioni edelle ossa

465

92

Infezioni pneumococciche

474

93

Infezioni stafilococciche

477

94

Infezioni streptococciche/enterococciche, difterite e altreinfezioni da corinebatteri e specie correlate

484

95

Infezioni meningococciche e da listerie

491

96

infezioni causate da Haemophilus, Bordetello, Moroxello emicrorganismi del gruppo HACEK

496

Malattie causate da enterobatteri Gram-negativi, Pseudomonas e Legionello

500

Infezioni causate da altri bacilli Gram-negativi

509

97 98

Infezioni da anaerobi

514

100

99

Nocardiosi e actinomicosi

521

101

Tubercolosi e altre infezioni da micobatteri

102

Malattia di Lyme e altre infezioni non luetiche da spirochete

535

103

Malattie da rickettsie

539

104

Infezioni da micoplasmi

545

105

Infezioni da damidie

546

*

,

524

106 Infezioni da herpes virus

549

107 Infezioni da citomegalovirus e da virus di Epstein-Barr

557

108 Influenza e altre malattie respiratorie virali

561

109 Morbillo, rosolia, parotite e infezioni da parvovirus

568

110 Infezioni da enterovirus

572

111

576

Infezioni trasmesse da insetti e da altri animali

112 Infezione da HIV e AIDS

584

113 Infezioni fungine

601

114 Infezione da Pneumocystis

614

115 Infezioni da protozoi

617

116 Infestazioni da elminti ed ectoparassiti

628

xi

117

Esame obiettivo del cuore

641

118

Elettrocardiografia

645

119

Esami cardiologici non invasivi

649

120

Cardiopatie congenite nell'adulto

653

121

Valvulopatie cardiache

657

122

Cardiomiopatie e miocarditi

663

123

Malattie del pericardio

667

124

Ipertensione

672

125

Sindrome metabolica

678

126

Infarto del miocardio con soprastivellamento del tratto ST (STEMl)

679

127

Angina instabile e infarto del miocardio senza sopraslivellamento del tratto ST

688

128

Angina stabile cronica

691

129

Bradiaritmie

696

130

Tachiaritmie

698

131

Scompenso cardiaco congestizio ecuore polmonare

709

132

Malattie dell'aorta

715

133

Vasculopatie periferiche

718

134

Ipertensione polmonare

721

135 Funzione respiratoria e procedure diagnostiche polmonari

725

136 Asma

730

137 Malattie polmonari da agenti ambientali

734

138 Broncopneumopatia cronica ostruttiva

737

139 Polmonite e ascesso polmonare

741

140 Tromboemboiia polmonare e trombosi venosa profonda

746

141

Malattie polmonari interstiziali

750

142 Malattie della pleura e del mediastino

754

143 Alterazioni della ventilazione

758

144 Apnea durante il sonno

760

145

Approccio al paziente con malattie renali

763

146

Insufficienza renale acuta

766

■

x ii

147

!

Insufficienza renale cronica e uremia

771

148 Dialisi

773

149 Trapianto renale

775

150 GÌomerulopatie

778

151 Malattie tabulari renali

785

152 Infezioni delle vie urinarie

791

153 Malattie nefrovascolari

796

154 Nefrolitiasi

802

155 Uropatia ostruttiva

804

^

«.

156 Ulcera peptica e malattie correlate

807

157 Malattie infiammatorie intestinali

812

158 Malattie del colon e ano-rettali

816

159 Colelitiasi, colecistite e colangite

820

160 Pancreatite

824

161

Epatite acuta

829

162

Epatite cronica

834

163

Cirrosi ed epatopatia alcolica

843

164

Ipertensione portale

847

h

b

h

h

h

h

h

h

h

i

165 Malattie da ipersensibilità ditipo immediato

851

166 Immunodeficienze primitive

855

167 Lupus eritematoso sistemico, artritereumatoide e altre malattie del tessuto connettivo

858

168 Vasculiti

865

169 Spondilite anchìlosante

868

170 Artrite psoriasica

871

171

Artrite reattiva

872

172

Osteoartrosi

873

173

Gotta, pseudogotta e malattie correlate

876

174

Altre malattie muscoloscheletriche

880

175

Sarcoidosi

883

176

Amiloidosi

886

XIII

m O tÈim M tm

y

> c, ' * mm&

* Mimqii l j j j j

177

Malattie dell'ipofisi anteriore e dell'ipotalamo

178

Diabete insipido e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico

895

179

Malattie della tiroide

897

180

Malattie del surrene

905 910

889

181

Obesità

182

Diabete mellito

912

183

Malattie del sistema riproduttivo maschile

918

184

Malattie del sistema riproduttivo femminile

922

185

Ipercalcemia e ipocaicemia

929

186

Osteoporosi e osteomalacia

934

187

Ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia

937

188

Emocromatosi, porfirie e malattia di Wilson

943

^

''-v

189

Esame neurologico

949

190

Tecniche neuroradiologiche

956 958

191

Crisi epilettiche ed epilessia

192

Malattia di Alzheimer e altre demenze

965

193

Malattia di Parkinson

972

194

Disturbi atassici

977

195

Sclerosi laterale amiotrofica e altre malattie del motoneurone

980

196

Disturbi del sistema nervoso autonomo

983

197

Nevralgia del trigemino, paralisi di Bell e altre malattie dei nervi cranici

989

Malattie del midollo spinale

995

198 199

Neoplasie del sistema nervoso

1000

200

Sclerosi multipla

1004

201

Meningite ed encefalite acuta

10 11

202

Meningite cronica

1021

203

Neuropatie periferiche, compresa la sindrome di Guiliain-Barré

1024

204

Miastenia gravis

1034

205

Malattie muscolari

1036

Disturbi psichiatrici

1045

207

Farmaci psicotropi

1052

208

Disturbi del comportamento alimentare

1060

209

Alcolismo

1062

210

Abuso di oppiacei

1065

211

Screening delle malattie

1069

212

Immunizzazione e informazioni per i viaggiatori

1073

213

Prevenzione delle malattie cardiovascolari

1083

214

Prevenzione e diagnosi precoce delle neoplasie

1086

215

Cessazione del fumo

1090

216

La salute della donna

1093

206

v':ì 'Jìs

217

Reazioni avverse da farmaci

1097

218

Valori di laboratorio di importanza clinica

1107

EDITORS E AUTORI

EDITORS Anthony S. Fauci, MD, ScD (HON)

Chief, Laboratory of Immunoregulation; Director, National Institute of Allergy and Infectious Diseases National Institutes of Health, Bethesda Eugene Braunwald, MD, ScD (HON)

Distinguished Hersey Professor of Medicine Harvard Medical School; Chairman^ TIMI Study Group Brigham and Women’s Hospital, Boston Oennis L. Kasper, MD, MA (HON)

William Ellery Charming Professor of Medicine Professor of Microbiology and Molecular Genetics Harvard Medical School; Director, Channing Laboratory Department of Medicine; Brigham and Women’s Hospital, Boston Stephen L. Hauser, MD

Robert A. Fishman Distinguished Professor and Chairman Department of Neurology; University of California, San Francisco San Francisco Dan L. Longo, MD

Scientific Director; National Institute on Aging National Institutes of Health, Bethesda and Baltimore J. Larry Jameson, MD, PhD

Professor of Medicine; Vice President for Medical Affairs and Lewis Landsberg Dean, Northwestern University Feinberg School of Medicine; Chicago Joseph loscalzo, MD, PhD

Hersey Professor of the Theory and Practice of Medicine Harvard Medical School; Chairman, Department of Medicine Physician-in-Chief, Brigham and Women’s Hospital, Boston ASSOCIATE EDITORS Tamar F. Bari am, Md

Associate Professor of Medicine Boston University School of Medicine, Boston Anne R. Cappola, MD, ScM

Assistant Professor of Medicine Division of Endocrinology, Diabetes, and Metabolism University of Pennsylvania School of Medicine Philadelphia S. Andrew Josephson, MD

Assistant Professor of Neurology, Director, Neurohospitalist Program University of California, San Francisco San Francisco Carol A. Langford, MD, MHS

Director, Center for Vasculitis Care and Research Department of Rheumatic and Immunologic Diseases Cleveland Clinic Foundation, Cleveland

XV

XVI

HlllMWlBHJLilfl

Leonard S. Lilly, MD

Associate Professor of Medicine Harvard Medical School Chief, Brigham/Faulkner Cardiology Brigham & Women’s Hospital, Boston David B. Mount, MD

Assistant Professor of Medicine Harvard Medical School Associate Physician, Brigham & Women’s Hospital Renal Division Staff Physician, VA Boston Healthcare System, Boston Edwin K. Silverman, MD, PhD

Associate Professor of Medicine Channing Laboratory and Pulmonary and Critical Care Division

AUTORI I numeri indicano i capitoli alla cui stesura gli autori hanno contribuito in qualità di estensori o co-estensori Tamar F. Barlam, MD

13, 26, 29, 37, 62, 83-111, 113-116, 139, 152, 212 Eugene Braunwald, MD

11, 12, 14, 33, 46-49, 117-124, 126-131, 134, 143, 144, 217 Anne R. Cappola, MD, SCM

7, 8 , 24, 25, 30, 51, 177-188, 216 Anthony S. Fauci, MD

28, 32, 38, 55, 56, 63, 64, 112, 159-176 Stephen L. Hauser, MD 6

, 17-23, 35, 36, 39-45, 61, 82, 189-207, 209, 210, 215

J. Larry Jameson, MD, PhD

1, 3, 4, 7, 8 , 24, 25, 30, 31, 51, 60, 125, 177-188, 208, 211, 216, 218 5. Andrew Josephson, MD 6

, 17-23, 35, 36, 39-45, 61, 82, 189-207, 209, 210, 215

Dennis L, Kasper, MD

13, 26, 29, 37, 62, 83-111, 113-116, 139, 152, 212 Carol A. Langford, MD

28, 32, 38, 55, 56, 63, 64, 112, 159-176 Leonard S. Lilly, MD

11, 33, 117-124, 127-133, 213 Dan L. Longo, MD

9, 10, 27, 34, 50, 52-54, 58, 59, 65-81, 156-158, 214 Joseph Loscalzo, MD, PhD

2, 5, 15, 16, 57, 132, 133, 135-138, 140-142, 145-151, 153-155 David B. Mount, MD

2, 57, 145-151, 153-155 Edwin K. Silverman, MD, PhD

5, 15, 16, 135-138, 140-142

ACRONIMI

AA AA AAA Ab + ABC ABPA ABVD

Alcolisti Anonimi amiloide AD aneurisma dell’aorta addominale positivo per anticorpi vie aeree, respirazione, circolazione aspergillosi broncopolmonare allergica schema di chemioterapia con doxoiubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina ACE enzima di conversione dell’angiotensina ACE-I inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina ACG apicocardiogramma AChR recettore acetilcolinico ACMV ventilazione assistita controllata ACS American Caneer Society ACTH ormone adrenocorticotropo AD atrio destro ADA adenosina deaminasi ADCC citotossicità anticorpo-dipendente ADEM encefalomielite disseminata acuta ADH ormone antidiuretico ADP adenosina difosfato ADPKD malattia del rene policistico autosomica do­ minante AF amiloidosi familiari AFB bacilli acido-resistenti AFP a-fetoproteina Ag antigene AG artrite giovanile AG gap- anionìco AIDS sindrome da immunodeficienza acquisita AIP polmonite interstiziale acuta AIT tireotossicosi da amiodarone AJCC American Joint Commission on Cancer ALA acido 5-aminolevulinico ALA adenolinfangite acuta ALT alanina aminotrasferasi AM A anticorpi antimitocondrio AmB amfotericina B AM E eccesso apparente di mineralcorticoidi AM P adenosina monofosfato AMS atrofìa multisistemica ANA anticorpi antinucleo ANCA anticorpi anticitoplasma dei neutrofili anti-LKM anti-microsomi epatorenali Ao aorta AP arteria polmonare APC angioplastica coronarica percutanea APOAI apolipoproteina AI APOAII apolipoproteina A ll APP proteina precursore dell’amiloide APTT tempo di tromboplastina parziale attivata AR anemia refrattaria AR artrite reumatoide ARB bloccanti recettoriali deU’angiotensina ARC complesso associato all’AIDS ARDS sindrome da distress respiratorio acuto AREB anemia refrattaria con eccesso di blasti ARS malattia acuta da radiazioni ARSA anemia refrattaria con sideroblastì ad anello ARTP angioplastica renale transluminale percu­ tanea

AS

atrio sinistro

ASA

acido acetilsalicilico

ASCA ASLO ASO ASO AST ATC ATR AUC AUDIT AY AV AVM AVP AVR AZT BaE BAER BAL BB BBD BBD BBS BCE BCG BCNU BEE p-hCG Bi-PAP BLS BM I BNP BOOP

anticorpi anti-Sacckarvmyces cerevisiae antistreptolisina O antigeni antistreptococcici oligonucleotìdi antisenso aspartato aminotrasferasi antidepressivi triciclici acidosi tubulare renale area sotto la curva Alcohol Use Disorders Identification Test artero-venoso atrioventricolare area valvolare mitralica arginina vasopressina alte vie respiratorie zidovudina esofagografìa con bario risposte evocate uditive troncoencefaliche lavaggio broncoalveolare ^-bloccanti blocco di branca destra quadro di Brugada blocco di branca sinistra equivalenti di collagene osseo bacillo di Calmette-Guérin carmustina dispendio energetico basale gonadotropina corionica umana p ventilazione a pressione positiva bilaterale misure di supporto vitale di base indice di massa corporea peptide natriuredeo cerebrale bronchiolite obliterante con polmonite or­ ganizzata BPAC bypass aorto-coronarico BPb livelli plasmatici di piombo BPCO broncopneumopatia cronica ostruttiva BPPV vertigine posizionale parossistica benigna BPV battiti prematuri ventricolari BUN azoto ureico ematico CA calcio-antagonisti CADASIL arteriopatia cerebrale autosomica domi­ nante con infarti subcorticali e leucoencefalopatia CaEDTA edetato calcico disodico cAMP adenosina monofosfato ciclico c-ANCA anticorpi anticitoplasma dei neutrofili di ti­ po citoplasmatico CAP polmonite acquisita in comunità CAP catetere arterioso polmonare CAR retinopatia carcinoma-associata CCD dotti collaterali corticali CCP polipeptide citrullinato ciclico CDAD malattia associata a Clostridium difficile CDC Centersfor Disease Control and Prevention CEA antigene carcino-embrionario CF fissazione del complemento CFR capacità funzionale residua CFS sindrome da affaticamento cronico CFTR proteina di trasporto difettiva nella fibrosi cistica

XVII

CHOP CI CIA CID CK CKD CMC CML CMN CMT CMV CO Col COMT CoNS COP

cox

Coxib C-PAP CPEO CPK CPPD CPT CPT CR CREST

schema di chemioterapia con ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina, prednisone capacità inspiratoria congiuntivite da inclusi dell’adulto coagulazione intravascolare disseminata creatinchinasi malattia renale cronica articolazioni carpometacarpali coriomeningite linfocitaria cellule mononucleate malattia di Charcot-Marie-Tooth citomegalovims monossido di carbonio colesterolo catecol-O-metiltrasferasi stafilococchi coagulasi-negativi polmonite criptogenetica organizzata ciclossigenasi inibitori della COX-2 pressione positiva continua nelle vie aeree oftalmoplegia estrinseca progressiva cronica creatin fosfochinasi calcio pirofosfato diidrato capacità polmonare totale camitina palmitoiltrasferasi a rilascio controllato calcinosi, fenomeno di Raynaud, dismoti­ lità esofagea, sclerodattilia, teleangectasia ormone di rilascio della corticotropina sindrome dolorosa regionale complessa terapia di risincronizzazione cardiaca click sistolico fattore stimolante le colonie colangite sclerosante primitiva

CRH CRPS CRT CS CSF CSP CTFPHC Canadian Task Force on Prevention Health Care

CTFV CTZ CU CV CVF CXR DA DAP DBTC DCB DCL DCP DCP DDAVP DDT DE DE DEC DFA DFT DHEA DHEAS DI DIA DIC DIV

virus della febbre da zecche dei Colorado zona chemorecettoriale scatenante colite ulcerosa capacità vitale capacità vitale forzata radiografia del torace dopamino-antagonista dotto arterioso pervio dibutilstagno dicloruro degenerazione corticobasale demenza a corpi di Lewy des-gamma-carbossi-protrombina degenerazione cerebellare paraneoplastica desmopressina dicloro-difenil-trìcloroetano disfunzione erettile dengue emorragica dietilcarbamazina test di immunofhiorescenza diretta demenza frontotemporale deidroepiandrosterone deidroepiandrosterone solfato diabete insipido difetto del setto interatriale coagulazione intravascolare disseminata difetto del setto interventricolare

DIVS DKA DLCO

dimensioni del ventricolo sinistro chetoacidosi diabetica capacità di diffusione alveolare del monos­ sido di carbonio dolore lombosacrale DLS dermatomiosite DM diabete mellito DM DMARD farmaco antireumatico in grado di modifi­ care la malattia (“di fondo”) DMFSO distrofia muscolare facio-scapolo-omerale distrofia muscolare oculofaringea DMOF acido desossiribonucleico DNA deos sicorticos terone DOC pressione diastolica DP disturbo post-traumatico da stress DPTS danno renale acuto DRA apporto dietetico di riferimento DRI deviazione standard DS sindrome dello shock da dengue DSS difterite/tetano/pertosse acellulare DTaP deficit uditivo DU deficit uditivo neurosensoriale DUNS dimensioni del ventricolo destro DVD distensione venosa giugulare DVG DWI sequenze pesate in diffusione per via endovenosa e.v. EA antigene precoce endoarteriectomia carotidea EAC anticorpo anti-antigene precoce con pattern EA-D diffuso al nucleo e al citoplasma Escherichia coli enteroaderente EAEC anticorpo anti-antigene precoce con pattern EA-R limitato al citoplasma emiblocco anteriore sinistro EAS antigene nucleare del virus di Epstein-Barr EBNA EBV virus di Epstein-Barr EBV-LPD malattia linfoproliferativa associata al virus di Epstein-Barr emazie concentrate EC elettrocardiogramma ECG emoglobina corpuscolare media ECM ecocardiografìa Eco ecocardiografia bidimensionale Eco 2D acido etilendiaminotetracetico EDTA EDX esami elettrofisiologici elettroencefalogramma EEG ecocardiografia transtoracica EET EF elettroforesi delle proteine sieriche emogasanalisi arteriosa EGA esofago-gastro-duodenoscopia EGDS EGDT terapia precoce mirata EGF fattore di crescita epidermico Escherichia coli enteroemorragico EHEC analisi immunoenzimatica EIA Escherichia coli enteroinvasivo EIEC EIP emorragia cerebrale intraparenchimale ELISA test di inumino assorbimento con anticoipi enzimodipendentì eritema migrante EM EMAD encefalomielite acuta disseminata EMG elettromiografia EMP encefalomielite paraneoplastica

EMÙ EnaC ENL ENS EO EOA EP EPEC EPN EPO EPS EPSE ER ERCP

ehrlichiosi monocitotropica umana canali epiteliali del sodio eritema nodoso leproso enolasi neurone-specifica esame obiettivo emissioni otoacustiche embolia polmonare Escherichia coli enteropatogeno emoglobinurìa parossistica notturna eritropoietina emiblocco posteriore sinistro effetti collaterali extrapiramidali esplorazione rettale colangiopancreatografia retrograda per via endoscopica ERG elettroretinogramma ERV variante con ripolarizzazione precoce ERV volume di riserva espiratoria ESA emorragia subaracnoidea ESBL p-lattamasi ad ampio spettro ETE ecocardiografia transesofagea ETEC Escherichia coli enterotossico EUS ecografia endoscopica EVL legatura endoscopica delle varici ExPEC Escherichia coli patogeno extraintestinale f frequenza FA fibrillazione atriale FAB French-American-Brìtish FAMA anticorpo fluorescente contro l’antigene di membrana FANS farmaci antinfiammatori non steroidei FC frequenza cardiaca FDA Food and Drug Administration FE febbre emorragica FE fenitoina-equivalenti FE frazione d’eiezione FEV i volume espiratorio forzato nel primo se­ condo FEVS frazione di eiezione del ventricolo sinistro FHH ipercalcemia ipocalciurica familiare FHPP paralisi periodica ipokaliemica familiare F i0 2 frazione di 0 2 inspirato FLAIR RM a recupero d’inversione con fluido-attenuazione FMF febbre mediterranea familiare FNA aspirazione con ago sottile/agoaspirato con ago sottile FPR incidenza di falsi positivi FR fattore reumatoide FRA febbre reumatica acuta FRC capacità funzionale residua FRC fattori di rischio coronarici FSH ormone follicolo-stimolante FTA anticorpo an ti treponemi co in fluorescenza FTA-ABS test d’assorbimento di anticorpi antitreponemici in fluorescenza FUO febbre di origine sconosciuta FV fibrillazione ventricolare FVC capacità vitale forzata G6PD glucosio-6-fosfato deidrogenasi GABA acido y-aminobutirrico GALT tessuto linfoide associato all’intestino

GB GBM GC GC/MS

globuli bianchi membrana basale glomerulare gittata cardiaca esame gas cromatografico/spettroscopico di massa GCSE stato di male epilettico generalizzato con­ vulsivo G-CSF fattore stimolante le colonie granulocitarie GDM diabete mellito gestazionale GFR tasso di filtrazione glomerulare GGT y-glutamil transpeptidasi GH ormone della crescita GHB acido y-idrossibutinico GII KH ormone stimolante il rilascio di ormone della crescita Gl gastrointestinale GIST tumore stromale gastrointestinale GM-CSF fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi GN glomerulonefrite GNA glomerulonefrite acuta GNMP glomerulonefrite membrano-proliferativa GNPS glomerulonefrite post-streptococcica GnRH ormone stimolante il rilascio di gonadotropine GNRP glomerulonefrite rapidamente progressiva GR globuli rossi GRA iperaldosteronismo sensibile ai glucocorticoidi GS gittata sistolica GSC scala del coma di Glasgow GSFS glomerulosclerosi focale segmentarla GVM gradiente transvalvolare mitralico medio HAART terapia antiretrovirale a elevata attività HACEK Haemophilus spp, Actinobacillus actynomicetemcomitans, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens, Kingella kingae HAI indice di attività istologica HAV virus dell’epatite A Hb emoglobina HbC emoglobina C HBeAg antigene “e” del virus dell’epatite B HBIG immunoglobuline anti-HBV HbsAg antigene di superfìcie del virus dell’epatite B HBV virus dell’epatite B HCAP polmonite associata all’ambiente sanitario hCG gonadotropina corionica umana hCGp gonadotropina corionica umana beta HCQ idrossiclorochina H ct ematocrito H C VRNA RNA del virus dell’epatite C HCV virus dell’epatite C HD malattia di Huntington HDL lipoproteine ad alta densità HDV virus dell’epatite D HEV virus dell’epatite E HGPRT ipoxantina-guanina-fosforibosiltrasferasi HHS stato iperosmolare ipergiicemico HHV herpesvirus umano Haemophilus influenzae di tipo b Hib HIDA acido imìnodiacetico HIV virus dell’immunodeficienza umana

XX

HLA HNPP HP HPV HRS HRSV HRTG HSAN HSV 5-HT HTLV HTLV-1 HU I/E IA IA I-ACE IAP IAS IBD IBM IBS IC IC ICC ICC ICD ICP ICS ICSI ICU ID IDF IDL IDSA IFA IFD IFG IFN IFP Ig IgA IgD IGD IgE IGF - 1 IGF - 2 IgG IgM IGR IGRA IGT IIF IL ILD im IM IM IMA

T J ÎT T

antigene leucocitario umano neuropatia ereditaria con paralisi da compres­ sione polmonite da ipersensibilità virus del papilloma umano sindrome epatorenale virus respiratorio sinciziale umano tomografia computerizzata ad alta risolu­ zione neuropatìa ereditaria sensitiva e autonómica virus dell’herpes simplex serotonina (5-idrossitriptamina) virus T-Iinfotropico umano virus T-Iinfotropico umano di tipo I unità Houmfield inspirazione/espirazione insufficienza aortica ipertensione arteriosa inibitori dell’enzima di conversione dell ’angiotensina ipertensione arteriosa polmonare ipertrofia asimmetrica del setto malattie infiammatorie intestinali miosite da corpi inclusi sindrome dell’intestino irritabile capacità inspiratoria indice cardiaco immunocomplessi circolanti insufficienza cardiaca congestizia cardiovertitore-defribrillatore impiantabile intervento coronarico pereutaneo corticosteroidi per via inalatoria iniezione intracitoplasmatica di sperma unità di terapia intensiva immunodiffusione International Diabetes Foundation lipoproteine a densità intermedia Infections Disease Society o f America test di immunofluorescenza articolazioni interfalangee distali alterata glicemia a digiuno interferone articolazioni interfalangee prossimali immunoglobuline immunoglobuline A immunoglobuline D infezione gonococcica disseminata immunoglobuline E fattore di crescita insulino-simile-1 fattore di crescita insulino-simile-2 immunoglobuline G immunoglobuline M immunoglobuline anti-rabbia test di rilascio di interferone-y intolleranza giuridica immunofluorescenza indiretta interleuchina malattia interstiziale polmonare per via intramuscolare infarto miocardico insufficienza mitralica infarto miocardico acuto

nviAO INF INH INR IP IP IPD IPF IPI IPP IPSID iPTH IPV IR IR IR IRA IRC IRIS

inibitori delle monoamino-ossidasi interferone isoniazide International Normalized Ratio iperaldosteronismo primitivo ipertensione polmonare istoplasmosi progressiva disseminata fibrosi polmonare idiopatica indice prognostico intemazionale ipertensione polmonare primitiva malattia delle catene pesanti alfa ormone paratiroideo immunoreattivo vaccino antipolio inattivato indice reticolocitario insufficienza renale rilascio immediato insufficienza renale acuta insufficienza renale cronica sindrome infiammatoria da immunorìcostituzione IRVS indice delle resistenze vascolari sistemiche International Subarachnoid Aneurysm Trial ISAT iperplasia surrenale congenita ISC isosorbide dinitrato ISDN ìsosorbide mononitrato ISM O sistema intemazionale di stadiazione ISS IUD dispositivo anticoncezionale intrauterino inseminazione intrauterina IUI IVF fecondazione in vitro pielografia per via endovenosa IVP IVTDVD indice di volume telediàstolico ventricola­ re destro IVU infezione delle vie urinarie leucoencefalopatia progressiva multifocale JC apparato iuxtaglomerulare JGA KI ioduro di potassio K O ll idrossido di potassio atrio sinistro LA LA liquido articolare lunga durata d’azione LA test di agglutinazione al lattice LA LABA ß-2 p-2 agonisti a lunga durata d’azione LAGB bendaggio gastrico per via laparoscopica LA1V vaccino influenzale vivo attenuato linfangiomiomatosi LAM LCMV virus della coriomeningite linfocitaria reazione a catena della ligasi LCR liquido cerebrospinale LCS LD levodopa LDH lattico deidrogenasi LDL lipoproteine a bassa densità sìndrome miastenica di Lambert-Eaton LEMS LES lupus- eritematoso sistemico sfintere esofageo inferiore LES antigene associato alla funzione linfocitaria LFA test di funzionalità epatica LFT LGV linfogranuloma venereo ormone luteinizzante LH LHRH ormone di rilascio dell’ormone luteinizzante LEM anticorpi antimìcrosomiali epatici-renali LL lebbra lepromatosa LLC leucemia linfatica cronica

LMA LMC LMP LM W H LPA LSD LT LT LT LTA LV MA MAC MALT MAO MAP MAR MAT MBG MC MC MCF MCI MCJ MCTD MCV MDC MDMA MDP MDR MEFR MELAS MEN M EP MG MGUS MH MI MIC MIP MMF MMR MMSE MNC MNP MODY MOE MOPP MPO MPR MPSV4 MRA MRC MRCP MRGE MRSA MRSE

leucemia mieloide acuta leucemia mieloide cronica leucoencefalopatia multifocale progressiva eparina a basso pesò molecolare leucemia promielocitica acuta acido lisergico enterotossina termolabile lebbra tubercoloide leucotriene leucemia/linfoma a cellule T deJJ’adulto ventricolo sinistro malattia di Alzheimer Mycobacterium avium complex tessuto linfoide associato alle mucose monoaminossidasi pressione arteriosa media retinopaüa melanoma-associata microangiopatia trombotica membrana basale glomerulare malattia coronarica malattia di Crohn articolazioni metacarpofalangee miosite da corpi inclusi malattia di Creutzfeldt-Jacob malattìa mista del tessuto connettivo volume corpuscolare medio mezzo di contrasto metilen-diossi-metamfetamina (ecstasy) monodifosfonato multi farmaco-resistente flusso espiratorio massimo encefalopatia mitocondriale con acidosi lattica e ictus neoplasie endocrine multiple pressione espiratoria massima miastenia grave gammopatia monoclonale di incerto signi­ ficato malattia di Hodgkin mononucleosi infettiva concentrazione minima inibente pressione inspiratoria massima flusso massimo di media espirazione moibillo/paroti te/rosolia Mini Mental Status Examination motoneurone centrale motoneurone periferico diabete del giovane che insorge nella ma­ turità muscolatura oculare estrinseca schema di chemioterapia con mecloretamina, vincristina, procaibazina, prednisone mieloperossidasi morbillo/parotite/rosolia vaccino polisacc aridico contro il meningococcico angio-RM nefropatia cronica colangiopancreato-RM malattia da reflusso gastroesofageo Staphylococcus aureus metidllino-resistente S. epidermidis meticillino-resistente

MSLT MSS MSU MI M IA MTB M TF mTOR MTS MTX N N/A NA NAAT NAD NASBA NCEP; ATPIII

test multiplo di latenza del sonno margine sternale sinistro urato monosodico membrana timpanica mielopatia trasversa acuta Mycobacterium tubercolosis articolazioni metatarsofalangee bersaglio della rapamicina nei mammiferi malattie a trasmissione sessuale • metotrexato normale non applicabile noradrenalina test per l’amplificazione degli acidi nucleici nicotina-adenina dinucleotide amplificazione basata su una sequenza di acidi nucleici

National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III uretrite non gonococcica NGU nefrite interstiziale acuta NIA nefrite interstiziale cronica NIC neuropatia ischemica ottica anteriore NIOA cellule naturai killer NK valori nei limiti NL N-metil-D-aspartato NMDA neuropatia motoria multifocale NMM neuromieUte ottica NMO inibitori non nucleosidici della trascrittasi NNRTI inversa neuropatia periferica NP ventilazione non invasiva a pressione positiva NPPV nodulo polmonare solitario NPS inibitori nucleosidici della trascrittasi in­ NRTI versa enolasi neurono-specifica NSE neuropatia sensitiva paraneoplastica NSP NSTEMI infarto del miocardio senza sopraslivellamento del tratto ST necrosi tubulare acuta NTA NTIIi ceppi non tipizzabili di ti. influenzae micobatteri non tubercolari NTM nessuna variazione NV endocardite di valvola nativa NVE osteoartrosi OA corticosteroidi orali OCS ventilazione “open lung” OLV otite media acuta OMA Online Mendelian Inheritance in Man (ban­ OMIM ca dati) Organizzazione Mondiale della Sanità OMS otite media sierosa OMS vaccino antipolio orale OPV otorinolaringoiatria ORL onda di riempimento rapido ORR soluzione reidratante orale ORS Occupational Safety and Health Admini­ OSHA stration osmolalità OSM pressione arteriosa PA pressione arteriosa di anidride carbonica PaC 02

PAF

fattore di attivazione piastrinica

P02

pressione parziale di ossigeno

PAI

POTS PP

PLCH

porfiria acuta intermittente pressione arteriosa di incuneamento pol­ monare poliarterite nodosa anticorpi anticitoplasma dei neutrofili di ti­ po perinucleare polso aortico pressione aortica pressione arteriosa di ossigeno pressione arteriosa polmonare acido para-aminosalicilico pressione atrìale sinistra pressione arteriosa sistolica polmonare pressione barometrica porfobilinogeno peritonite batterica primitiva pancreatite cronica polso carotideo intervento coronarico percutaneo pressione parziale di anidride carbonica sindrome dell’ovaio policistico fenciclidina polmonite da Pneumocystis proteina C-reattiva reazione a catena della polimerasi vaccino pneumococcico derivato ventilazione a pressione controllata fosfodiesterasi polineuropatia demielinizzante infiamma­ toria acuta polineuropatia demielinizzante infiamma­ toria cronica pressione endocranica pressione tele-espiratoria positiva flusso di picco espiratorio interferone peghilato glicole polietilenico oftalmoplegia esterna progressiva potenziali evocati somatosensoriali tomografia a emissione di positroni plasma fresco congelato poliposi familiare del colon prostaglandina D2 pseudoipoaldosteronismo fosfato inorganico inibitore della proteasi virale pressione intracranica catetere centrale a inserzione in una vena periferica pressione di incuneamento capillare pol­ monare malattia infiammatoria pelvica acido N-paraisopropil-acetanil-iminodiacetico puntura lombare pneumoconiosi dei lavoratori del carbone istiocitosi polmonare a cellule di Langerhans

RNA RNP RPLND RPR RSBI RST RSV RT RT RTA RTNEF RTP

PM

polimiosite

RT-PCR

PMBV PMN PNX

valvulotomia percutanea con palloncino leucociti polimorfonucleati pneumotorace per os

RV RV RVG

sindrome da tachicardia ortostatica posturale paralisi periodica pressione di perfusione cerebrale derivato proteico purificato della tubercolina inibitori della pompa protonica vaccino polisaccaridico per via rettale attività reninica piasmatica prolattina 5-fosforibosil- 1-pirofosfato pressione sistolica pronto soccorso antigene prostatico specifico paralisi sopranucleare progressiva ventilazione a supporto di pressione pressione sistolica del ventricolo destro tempo di protrombina angioplastica coronarica transluminale per­ cutanea ormone paratiroideo peptide PTH-correlato porpora trombocitopénica idiopatica porpora trombotica trombocitopénica tempo di tromboplastina parziale propiltiouracile pressione venosa centrale endocardite delle valvole protesiche polso venoso giugulare pressione ventricolare sinistra test quantitativo del riflesso assonale sudomotorio renina- angiotensina-aldosterone gene, attivante la ricombinasi stenosi dell’aorta renale globuli rossi remissione completa rianimazione cardiopolmonare apporto dietetico raccomandato giornaliero consumo energetico a riposo movimenti rapidi degli occhi recettore tirosino-chinasico eritropoietina umana ricombinante rigurgito mitralica risonanza magnetica acido ribonucleico ribonucleoprotenina dissezione linfonodale retroperitoneale test reaginico piasmatico rapido indice di respiro superficiale rapido tumore seceraente reni na virus respiratorio sinciziale radioterapia insufficienza tricuspidale acidosi tubulare renale reazione da trasfusione non emolitica febbrile riflessi tendinei profondi reazione a catena della polimerasi con tra­ scrittasi inversa ventricolo destro volume residuo ventricolografia con radionuclidi

PAIP PAN p-ANCA

PAO PAO Pa02 PAP PAS PAS PASP

PB PBG PBP

PC PC PCI pco 2

PCOS PCP

PcP PCR PCR

PCV PCV PDE PDIA PDIC

PE PEEP PEF P E G IF N

PEG PEO PESS PET PFC

PFC PGD2 PHA Pi

PI PIC PICC PICP

PID PIPIDA PL PLC

PO

PPC

PPD PPI PPV

Pr PRA PRL PRPP PS

PS PSA PSP PSV PSVD PT

PICA PTH PTHrP F I! PTT PTT PTU PVC

PVE PVG PVS QSART RAA RAG RAS RBC

RC RCP RDA REE

REM RET

rHuEPO RM RM

RVP RVS Rx SA SA SA SA SABA ß-2 SAC Sa02 SAR SARS se SCA SCA SCC SCC SCIO SCLC Sd SE SEI SEU SGA SGB SGB SGOT SGPT SI SIADH SIMV

sms STV SL SLA SM SM SMA SMD SMD SMS SN SNA SNC SNPN SNS SOS SPD SPECT SPEP SPH SPS SRS-A SSA SSc SSEP SSKI SSRI

resistenze vascolari polmonari resistenze vascolari sistemiche radiografia schiocco di apertura senoatriale Staphylococcus aureus stenosi aortica agonisti ß-2 a breve durata d’azione sindrome da affaticamento cronico saturazione arteriosa di 0 2 stenosi dell’arteria renale sindrome respiratoria acuta grave per via sottocutanea atassia spinocerebellare sindrome coronarica acuta scompenso cardiaco congestizio scompenso cardiaco cronico immunodeficienza combinata grave carcinoma polmonare a piccole cellule deviazioni standard soffio da eiezione sfintere esofageo inferiore sindrome emolitico-uremica streptococco di gruppo A streptococco di gruppo B sindrome di Guillain-Barrè transaminasi sierica glutammico-ossalacetica transaminasi sierica glutammico-piruvica sistema intemazionale di misurazione sindrome da inappropriata secrezione di or­ mone antidiuretico ventilazione sincronizzata intermittente for­ zata sindrome da risposta infiammatoria sistemica setto interventricolare sottolinguale sclerosi laterale amiotrofica sclerosi multipla stenosi mitralica anticorpi anti-muscolo liscio sindromi mielodisplastiche soffio mesodiastolico soffio mesosistolico sindrome nefrosica sistema nervoso autonomo sistema nervoso centrale sindrome neurologica paraneoplastica supporto nutrizionale specifico soffio olosistolico soffio protodi astolico tomografia computerizzata a emissione di singolo fotone elettroforesi sieroproteica sindrome polmonare da Hantavirus soffio presistolico sostanza ad azione lenta deU’anafilassi sulfasalazina sclerosi sistemica potenziali evocati somato-sensoriali soluzione satura di KI inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina

sindrome del seno malato sindrome stafilococcica della cute ustionata sindrome da shock tossico SST enterotossina termostabile ST saturazione della transferrina ST Escherichia coli produttore della tossina STEC Shiga infarto del miocardio con sopraslivellaSTEMI mento del tratto ST sulfonilurea SU segni vitali SY sostituzione valvolare aortica SVA sostituzione valvolare mitralica SVM saturazione di 0 2 dell’emoglobina nel san­ svo2 gue venoso testosterone T crisi aplastica transitoria TAC antigeni antistreptococcici TAS tubercolosi TBC globulina legante la tiroxina TBG TBW acqua totale corporea tomografia computerizzata TC TCA angio-TC complesso recettoriale delle cellule T TCE trapianto di cellule staminali emopoietiche TCSE tetano/difterite Td tetano/difterite/pertosse acellulare Tdap tremore essenziale TE ecocardiografia transesofagea TEE tromboembolia polmonare TEP trigliceridi TG fattore di crescita trasformante-^ TGF-ß attacco ischemico transitorio TIA TIBC capacità totale legante il ferro immunoglobulina antitetanica TIG TIGAR-0 [pancreatite] tossico-metabolica, idiopatica, genetica, autoimmune, ricorrente, ostruttiva nefrite tubulointerstiziale e uveite TINU shunt portosistemico intraepatico transgiu­ TIPS gulare tallio 201 TI capacità polmonare totale TLC amplificazione trascrizione-mediata TMA trapianto di midollo osseo TMO terapia mirata precoce TMP TMP-SMX trimetoprim-sulfametoxazolo fattore di necrosi tumorale TNF troponina I Tnl TNM tumore/linfonodi/metastasi nitroglicerina TNT In i troponina T TOD terapia con osservazione diretta test di precipitazione in provetta TP attivatore del plasminogeno tessutale tPA TPO anticorpi antiperossidasi tiroidea TPOAb- assenza di anticèrpi anti-perossidasi tiroidea TPOAb + presenza di anticoipi anti-perossidasi tiroidea via transrettale ecoguidata TRE TRI! tireotropina tasso di resistenza ignoto TRI diametro telesistolico del ventricolo sinistro TS test da sforzo TS SSS

ssss

XXIV

TSH TSH-R TSPI TSQ TSS TSV tte

TTKG TTP TUMT TURP TV TVP UD UDP UFH UG

UI ULN

uo

USPSTF

UTI UV VA VAERS VAP VATS VC VC A VCI

T f iT T

ormone tireotropo recettore del TSH tumore a sede primitiva ignota test sensitivo quantitativo sindrome da shock tossico tachicardia sopraventricolare ecocardiografia transtoracica gradiente transtubulare di potassio porpora trombotica trombocitopenica termoterapia con microonde per via tran­ suretrale resezione della prostata per via transure­ trale tachicardia ventricolare trombosi venosa profonda ulcera duodenale uridindifosfato eparina non frazionata ulcera gastrica unità internazionali valori massimi normali uropatia ostruttiva US Preventive Services Task Force unità di terapia intensiva ultravioletti ventilazione alveolare sistema di segnalazione degli eventi avver­ si da vaccino polmonite associata ai ventilatori chirurgia toracica video-assistita volume corrente antigene virale capsidico vena cava inferiore

i

VCN VD vD VDC VDRL VEGF VES VGCC VGKS VGM VGR VIP VISA VLDL VM VMA VPPB VR VRE VRE VRSa

vs

VT VT

VTD vW F

vzv

WB WDHA

WNV WPW ZE

velocità di conduzione nervosa ventricolo destro volume dello spazio morto studio delle velocità di conduzione ricerca sierologia per la lue fattore di crescita dell’endotelio vascolare velocità di eritrosedimentazione canale del calcio voltaggio-dipendente canale del potassio voltaggio-dipendente volume globulare medio ventricolografia radioisotopica peptide intestinale vasoattivo Staphylococcus aureus a ridotta sensibilità alla vancomicina lipoproteine a densità molto bassa valvola mitrale acido vanillilmandelico vertigine parossistica posizionale benigna volume residuo enterococchi vancomicino-resistenti volume di riserva espiratoria S. aureus resistente alla vancomicina ventricolo sinistro valvola tricuspide volume corrente volume telediastolico fattore di von Willebrand virus della varicella-zoster western blot diarrea acquosa, ipokalìemia, acloridria virus del Nilo occidentale Wolff-Parkinson-White Zollinger-Ellison

PREFAZIONE

IL volume “Harrison - Principi di Medicina Interna” fornisce un’esauriente mole d’informa­ zioni, fondamentale per la comprensione degli aspetti biologici e clinici necessari per garantire al paziente un’assistenza qualitativamente elevata. VHarrison è tuttora il testo medico più im­ portante per studenti e clinici. Con la rapida espansione delle conoscenze mediche e i limiti di tempo imposti dalle pesanti responsabilità assistenziali nelle moderne strutture sanitarie, non sempre è possibile leggere un resoconto completo e approfondito delle malattie, delle loro ma­ nifestazioni cliniche e delle terapie, prima o subito dopo l ’incontro con il paziente. Per questa ragione, tra le altre, nel 1988 gli Editor decisero per la prima volta di condensare le parti clini­ che dell’Harrison in un unico volume tascabile, Harrison - Il Manuale. Come le precedenti sei, questa nuova edizione del Manuale, basata sulla 17a edizione dei Principi di Medicina Interna, riporta gli aspetti cruciali della diagnosi, delle manifestazioni cliniche e del trattamento delle principali malattie che si possono più frequentemente incontrare in un contesto sanitario. Gli Editor sottolineano che il Manuale non deve né può sostituire una più approfondita ana­ lisi del problema clinico, ma dovrebbe funzionare come una rapida fonte di compendi ben cu­ rati e aggiornati, utili “sul campo” per preparare il lettore a una successiva consultazione di più ampio respiro. Nel corso degli anni, il Manuale è diventato sempre più popolare: la sua diffu­ sione e il suo valore sono in parte dovuti al formato agile, che si è rivelato estremamente utile per la diagnosi iniziale, la breve descrizione della patogenesi e i cenni del trattamento in situa­ zioni cliniche caratterizzate da limiti di tempo d’intervento. Il Manuale è stato scritto in manie­ ra tale da rimandare in modo facile e immediato al testo della 17a edizione dei Principi di M e­ dicina Interna, che gli Editor raccomandano di consultare non appena possibile. Come le precedenti, anche questa nuova edizione vuole mantenersi al passo con la continua e talvolta rapidissima evoluzione della pratica clinica in medicina interna. A questo scopo, cia­ scun capitolo è stato revisionato e aggiornato rispetto all’edizione precedente, con modifiche so­ stanziali. Dove necessario, sì è ricorso all’integrazione di nuovi capitoli. Nella Parte 1, dedica­ ta alla Cura del paziente ospedalizzato, è stato inserito un nuovo capitolo intitolato “Cure pal­ liative e assistenza ai malati terminali”. La Parte 2 sulle Emergenze mediche include ora un ca­ pitolo sulla “Compressione del midollo spinale” . Nuovi capitoli su “Tremori e disturbi del mo­ vimento” e “Astenia generalizzata” compaiono nella Parte 3, dedicata ai Sintomi comuni. Nella Parte 7 sulle Malattie Infettive, il capitolo su “Infezione da HIV e AIDS” è stato estesamente aggiornato, per riportare gli importanti progressi terapeutici registratisi dall’epoca della prece­ dente edizione. Nella Parte 8 sulla Cardiologia sono stati inseriti nuovi capitoli su “Esami car­ diologici non invasivi”, “Cardiopatie congenite nell’adulto” e “Sindrome metabolica” . Nella Par­ te 9 sulla Pneumologia, vi è un nuovo capitolo su “Apnea durante il sonno” e nella Parte 16 su Screening e prevenzione delle malattie compaiono nuovi importanti capitoli su “Prevenzione del­ le malattie cardiovascolari” e “Cessazione del fumo” . Riconoscendo l ’importanza dell’informazione digitale nell’abbreviare i tempi pressanti della pratica clinica, le ultime tre edizioni del Manuale, inclusa la presente, sono state commercializ­ zate anche in formato PDA. Inoltre, per la 17a edizione, è disponibile anche una versione per iPhone.* Nel 2006, nella consapevolezza dell’uso sempre crescente dei sistemi di compilazione elet­ tronica delle cartelle cliniche, ha fatto il suo debutto VHarrison's Practice. Questa innovativa risorsa digitale fornisce fondamentali dati clinici di riferimento al letto del paziente. Considera­ to nella sua totalità, VHarrison è oggi disponibile in una varietà di formati che si adattano a tut­ ti i livelli dell’esperienza medica e a tutte le situazioni dell’assistenza sanitaria.

* Queste informazioni si riferiscono alla sola edizione americana. [N.d.E.]

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RINGRAZIAMENTI

Gli Editors e la McGraw-Hill desiderano ringraziare il loro staff editoriale, grazie al cui contri­ buto e alla cui disponibilità si è potuto pubblicare nei tempi prestabiliti la presente edizione: Pat Duffey; Gregory K. Folkers; Julie McCoy; Elizabeth Robbins, MD; Kathryn Saxon; Kri­ stine Shontz; e Stephanie Tribuna (Editors’ offices); James F. Shanahan, Mariapaz Ramos Englis, Catherine Saggese, M. Lorraine Andrews, éd Eileen Scott, che partecipa attivamente alla realizzazione del manuale a partire dalla sua 11 esima edizione (McGraw-Hill). Gli Editors desiderano inoltre esprimere la propria gratitudine agli estensori delle passate edi­ zioni del Manuale, \\ cui lavoro ha costituito la base di molti capitoli tuttora inclusi nel presen­ te volume: Joseph B. Martin, MD, PhD; Kurt Isselbacher, MD; Jean Wilson, MD; Daryl R. Gress, MD; Michael Sneller, MD; John W. Engstrom, MD; Kenneth Tyler, MD; Sophia Vinogradov, MD; Dan B. Evans, MD; Punit Chadha, MD; Glenn Chertow, MD; James Woodrow Weiss, MD.

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PRESENTAZIONE DELI/EDIZIONE ITALIANA

Come il Trattato di Medicina Interna si rinnova di edizione in edizione, mantenendo però inal­ terati la completezza e l’approfondimento dell’esposizione, così questo Manuale si ripropone di edizione in edizione, quale suo strumento complementare, sincrono nell’aggiornamento, neces­ sario per un approccio diagnostico e terapeutico tempestivo, al letto del paziente. Dalla corpo­ sa mole dottrinale dell’Harrison 17a edizione, il Manuale enuclea, infatti, gli argomenti di mag­ giore interesse nella pratica clinica quotidiana, per presentarli in una sintesi collaudata, ricca di tabelle e flow-chart. Anche in questa edizione, gli Autori focalizzano l’attenzione del lettore inizialmente sul pa­ ziente ospedalizzato: al quale è riferita l’intera prima sezione, arricchita ora di un capitolo volto alla trattazione delle cure palliative e di fine vita. L’approccio applicativo si conferma nelle due sezioni successive, dedicate l’una alle emergenze mediche (col nuovo capitolo sulle lesioni spi­ nali) e l ’altra ai sintomi e segni di presentazione (con i nuovi capitoli sui disturbi del movimen­ to e sull’astenia generalizzata). Su queste basi, si costruiscono poi le varie sezioni classicamente impostate per patologia d’organo e d’apparato, anch’esse con capitoli interamente inediti (come quelli sulle indagini cardiologiche non invasive o sulla sindrome metabolica). Secondo un’ormai consolidata tradizione anglosassone, adeguato spazio viene inoltre dedicato alla prevenzione del­ le malattìe, con nuovi capitoli sullo screening, sulla profilassi nei viaggiatori, sulla prevenzione delle malattie cardiovascolari, sulla cessazione dal fumo. Chiude il volume, come sempre, un elenco completo dei valori degli esami dì laboratorio e funzionali, di facile consultazione. In sintesi, nell’epoca di internet, il Manuale sembra quasi sfidare per maneggevolezza persi­ no i testi on line, con quella garanzia aggiuntiva di autorevolezza che il medico pratico, lo spe­ cializzando e lo specialista ben conoscono e apprezzano da tempo. I Curatori

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CURA DEL PAZIENTE OSPEDALÌì ZATO .

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Valutazione iniziale e prescrizioni dì accettazione per il paziente di medicina generale

I pazienti vengono ricoverati in ospedale quando: 1 ) si presentano al medico con un proble­ ma diagnostico complesso, che non può essere affrontato con sicurezza ed efficienza in un contesto extraospedaliero; 2 ) sono affetti da una patologia acuta e necessitano di test diagno­ stici, interventi e trattamenti effettuabili soltanto in ospedale. La decisione di ricoverare un paziente implica 1 *individuazione del servizio clinico ottimale (per es., medicina, urologia, neurologia), del livello opportuno di assistenza (osservazione, telemetria, unità di terapia in­ tensiva) e dei medici adeguati. Il ricovero deve sempre essere accompagnato da una chiara co­ municazione al paziente e ai familiari, sia al fine di procurarsi informazioni pertinenti, sia per delineare gli eventi previsti in ospedale. I pazienti hanno spesso molti medici che, a seconda della natura dei problemi clinici, dovrebbero essere contattati per raccogliere dati anamnestici di rilievo e per fornire assistenza clinica sia durante il ricovero sia dopo la dimissione dal­ l’ospedale. Lo spettro delle malattie di competenza degli internisti è estremamente ampio. In una sola giornata, in un tipico servizio di medicina generale non è raro per i medici, specialmente per i tirocinanti, trovarsi a ricoverare dieci pazienti con dieci diagnosi differenti, a carico di dieci si­ stemi organici diversi. Data questa molteplicità di patologie, è importante essere sistematici e coerenti nell* approccio a ogni nuova accettazione. I medici si preoccupano spesso di commettere errori di prescrizione: per esempio, ordinare la somministrazione di un antibiotico inappropriato a un paziente affetto da polmonite, oppure calcolare male il dosaggio dell’eparina in un caso di trombosi venosa profonda (TVP) di nuova insorgenza. Tuttavia, sono frequenti anche gli errori d ’omissione, che potenzialmente negano in­ terventi essenziali a pazienti in pericolo di vita. Alcuni semplici esempi: mancato controllo del quadro lipidico in un paziente con cardiopatia coronarica, mancata prescrizione di un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE) a un diabetico con albuminuria documen­ tata, dimenticanza di somministrare a un soggetto con frattura osteoporotica dell’anca calcio, vi­ tamina D e un bifosfonato per via orale. L’assistenza medica dei pazienti ricoverati si concentra tipicamente sulla diagnosi e sulla te­ rapia dei problemi medici acuti. Tuttavia, la maggioranza dei pazienti presenta patologie multi­ ple che colpiscono diversi organi e sistemi ed è ugualmente fondamentale evitare le complican­ ze nosocomiali. La prevenzione delle più comuni complicanze ospedaliere, come TVP, ulcera peptica, infezione degli accessi vascolari, cadute, delirium e piaghe da decubito, rappresenta un aspetto importante della cura di tutti i pazienti di medicina generale. Un approccio coerente al processo di accettazione è utile per garantire prescrizioni complete e chiare, che possono essere scritte e attuate rapidamente. Quando occorre stendere le disposi­ zioni d’accettazione, risultano utili alcuni espedienti mnemonici. Di seguito è riportata una lista che comprende diversi interventi volti a prevenire le comuni complicanze nosocomiali. È inol­ tre utile un sistema computerizzato di accettazione, concepito per creare serie strutturate di pre­ scrizioni di ricovero. Tale sistema, tuttavia, non deve impedire le prescrizioni di ricovero modi­ ficate al fine di adattarsi al meglio alle necessità del singolo paziente. Lista di controllo mnemonica: ADMIT VITALS AND PHYSICAL EXAM (ACCETTAZIO­ NE - SEGNI VITALI - ESAME OBIETTIVO) • Admit to (accettazione in): reparto (Medicina, Oncologia, Terapia intensiva - UTI); definire Io stato (paziente acuto o da tenere in osservazione).

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Cura del paziente ospedalizzato

• ZJiagnosis (diagnosi): stabilire l ’ipotesi diagnostica per questo particolare ricovero ospeda­ liero. • MD (medici): nome del medico curante, dello specializzando, del medico di reparto, del me­ dico di famiglia e del primario. • /solation requirements (isolamento): definire il tipo d’isolamento (respiratorio o di contatto) e i motivi della prescrizione. • Telemetry (telemetria): stabilire le indicazioni per la telemetria e specificare i parametri di monitoraggio. • Vital signs (segni vitali, SV): frequenza dei SV; specificare anche la necessità di pulsossimetria e SV ortostatici. • /V access (accesso ev): prescrizioni riguardanti terapia idratante o nutrizione parenterale to­ tale (vedi Cap. 2). • Therapists (terapisti): necessità di terapia respiratoria, del linguaggio, fisioterapia e/o terapia occupazionale. • Allergìes (allergie): specificare anche il tipo di reazione avversa. • Labs (laboratorio): emocromocitometrico, ematochimica, test di coagulazione, tipizzazione, analisi delle urine, esami particolari. • Studies (studi): TC (eventualmente con contrasto), ecografie, angiografie, endoscopie ecc. • Activity (attività): istruzioni concernenti il carico e la deambulazione, precauzioni e limiti ri­ guardanti cadute e crisi epilettiche. • Mirsing orders (prescrizioni infermieristiche): chiamare il medico se..., pesata quotidiana, glicemia. • £>iet (dieta): comprendere prescrizioni di nutrizione orale e parenterale. Stabilire se ripren­ dere la dieta dopo i test. • Peptìc ulcer prevention (prevenzione dell’ulcera peptica): inibitore della pompa protonica o misoprostil per i pazienti ad alto rischio. • i/eparin (eparina) o altra modalità (warfarin, stivali compressivi, calze elastiche) per la pro­ filassi della TVP. • Fank (rimuovere) tutti i cateteri di Foley e gli accessi vascolari centrali non indispensabili, per prevenire le infezioni iatrogene. • Skin care (cura della cute): evitare le ulcere da decubito con ausili protettivi per il tallone, materassi ad aria e cura delle ferite. • /ncentive spirometry (spirometria): prevenire l ’atelettasia e la polmonite nosocomiale. • Calcium (calcio), vitamina D e bifosfonati in caso di uso di steroidi, fratture ossee od osteo­ porosi. • ACE-inibitori e acido acetilsalicilico: usare in quasi tutti i pazienti affetti da malattia corona­ rica o diabete. • Lipid panel (quadro lipidico): valutare il quadro lipidico e trattare riperlipidemia in tutti i pa­ zienti con patologia cardiaca o vascolare. • £CG: al momento dell’accettazione in quasi tutti i pazienti di età superiore a 50 anni. • X-rays (raggi X): radiografia del torace, addome; valutazione degli accessi vascolari centrali e dei sondini endotracheali. • Advanced directives (direttive di fine vita): fu ll code (fare tutto il possibile) o DNR (do not resuscitate, non rianimare); specificare se annullare eventuali procedure. • Medications (medicamenti): specificare le prescrizioni. Può risultare utile ricordare il trucco mnemonico “Stat DRIP” per le diverse vie di sommini­ strazione dei farmaci [jtat - avvio della terapia, ciaily - quotidiano, round thè clock - nelle 24 ore, iv - ev e p m (prò re nata) - secondo necessità]. Nell’interesse dei colleghi, occorre forni­ re prescrizioni pertinenti, secondo necessità, per paracetamolo (acetaminofene), difenidramina, emollienti delle feci o lassativi e sonniferi. Specificare tutti i farmaci di avvio della terapia, poi­ ché i medicamenti di routine prescritti “una volta al giorno” possono non essere somministrati fino al giorno dopo, a meno che non venga precisato “prima dose ora”.

Elettroliti/equilibrio acido-base

I disturbi della [Na+J (concentrazione dì sodio) derivano nella maggior parte dei casi da altera­ zioni del bilancio dell’acqua (H 2 0 ), che modificano il rapporto fra Na+ e H 2 0 .1 disturbi del bi­ lancio del Na+ sono invece legati a modifiche del volume del liquido extracellulare, sia per ipovolemia sia per ipervolemia. Il mantenimento del volume circolante efficace è ottenuto in gran parte per mezzo di modificazioni dell’escrezione urinaria di sodio, mentre il bilancio dell’H 2 0 è ottenuto per mezzo di modificazioni sia dell’assunzione sia dell’escrezione urinaria di H20 (Tab. 2-1). Può derivare confusione dalla simultanea presenza di difetti dell’equilibrio sia dell ’H20 sìa del Na+. Per esempio, un paziente ìpovolemico può avere un’escrezione di Na+ ap­ propriatamente bassa legata all’incremento del riassorbimento tubulare renale del NaCl filtrato; un concomitante aumento di arginina vasopressina (AVP) circolante - che contribuisce a deter­ minare il volume circolante efficace (vedi Tab. 2-1) —condurrà alla ritenzione renale dell’H20 ingerita e allo sviluppo di iponatriemia. Iponatriemia L’iponatriemia è definita come una concentrazione sierica di Na+<135 mmol/1 ed è uno fra i disordini elettrolitici più comunemente osservabili nei pazienti ricoverati. I sinto­ mi sono rappresentati da nausea, vomito, confusione, letargia e disorientamento; se l’iponatrie­ mia è grave (< 1 2 0 mmol/1 ) e/o a insorgenza improvvisa, possono derivarne convulsioni, ernia cerebrale, coma e morte (vedi oltre, “Iponatriemia acuta sintomatica”). L’iponatriemia è quasi sempre l’effetto dì un aumento dell’AVP circolante e/o di un’aumentata sensibilità renale al­ l ’azione dell’AVP; un’importante eccezione è la ridotta assunzione dì soluti (potomanía da bir­ ra), in cui la forte riduzione dell’escrezione urinaria di soluti non è sufficiente per mantenere un’adeguata escrezione di Na+ libera. La concentrazione sierica di Na+non fornisce di per sé in­ formazioni diagnostiche riguardo al contenuto corporeo di Na+; l’iponatriemia è infatti princi­ palmente un’alterazione del bilancio delI’H 2 0 . 1 pazienti con iponatriemia sono pertanto classi­ ficati in tre gruppi dal punto di vista clinico, sulla base della volemia; si distinguono un’ipona­ triemia ipovolemica, un’iponatriemia normovolemica e un’iponatriemia ipervolemica (Fig. 2-1). In tutte queste varietà di iponatriemia è presente un incremento inappropriato e “non osmotico”

FIGURA 2-1 Schema di approccio diagnostico all’iponatriemia. Vedi il testo per i dettagli (Da: Schrier RW, Atlas of Diseases of the Kidney, Philadelphia, Blackwell Sciences, 1999; riproduzione autorizzata.)

Determinazione della volemia

Cura del paziente ospedalizzato

Elettroliti/equilibrio acido-base

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della AVP circolante, nell’ambito di una ridotta osmolalità del siero. È importante notare che l’iponatriemia è spesso multifattoriale; fra gli stimoli non osmotici clinicamente rilevanti che possono determinare la liberazione di AVP e aumentare il rischio di iponatriemia si possono an­ noverare farmaci, dolore, nausea ed esercizio fisico intenso. Le indagini di laboratorio da eseguire in un paziente iponatriemico dovrebbero compren­ dere la misurazione dell’osmolalità sierica per escludere una pseudoiponatriemia dovuta a dislipidemia o a iperproteinemia. Dovrebbe essere misurato anche il glucosio, perché il Na+ sie­ rico scende di 1,4 mmol per ogni incremento del glucosio di 100 mg/dl, a causa dell’efflusso di acqua dalle cellule indotto dal glucosio. L’iperkaliemia dovrebbe suggerire un’insufficien­ za surrenalica o un ipoaldosteronismo; un incremento deirazotem ia e della creatininemia sug­ gerisce una causa renale. Gli elettroliti urinari e l’osmolalità urinaria sono altri test fondamentali nell’inquadramento iniziale dell’iponatriemia. In particolare, un’escrezione urinaria di Na+ < 20 mEq/1 è indicativa di iponatriemia ipovolemica, in assenza di segni clinici una sin­ drome ipervolemica con ritenzione di Na+ come nel caso dello scompenso cardiaco (vedi Fig. 2-1). U n’osmolalità urinaria <100 mOsmol/kg è indicativa di polidipsia o, in rari casi, di ri­ dotta assunzione di soluti; un’osmolalità urinaria >400 mOsmol/kg suggerisce che un ecces­ so di AVP svolga un ruolo di primo piano, mentre valori intermedi sono indicativi di una pa­ togenesi multifattoriale (per es., eccesso di AVP con una componente di polidipsia). Infine, in un quadro clinico consono dovrebbe essere valutata la funzione della tiroide, delle ghiandole surrenali e dell’ipofisi. Iponatriemia ipovolemica L’ipovolemia da cause sia renali sìa extra-renali si associa a ipona­ triemia. Le cause renali di ipovolemia comprendono l’insufficienza surrenalica primitiva e l’ipo­ aldosteronismo, le nefropatie con perdita di sale (per es., la nefropatia da reflusso e la necrosi tubulare acuta non oligurica), i diuretici e la diuresi osmotica. In questi casi il Na+ urinario è ti­ picamente >20 mEq/1 in un qualsiasi campione, ma può essere <20 mEq/1 nell’iponatriemia da diuretici se l ’esame viene eseguito a distanza dalla somministrazione di questi farmaci. Cause non renali di iponatriemia ipovolemica possono essere rappresentate da perdita per via ga­ strointestinale (vomito, diarrea o drenaggio da sondino) o percutanea (sudore, ustioni); il Na+ urinario in questi casi è tipicamente <20 mEq/1. Uìpovolemia determina una profonda attivazione neuroumorale, che stimola i sistemi volti a preservare il volume circolante efficace, come l’asse renina-angiotensina-aldosterone (RAA), il sistema nervoso simpatico e l’AVP (vedi Tab. 2-1). L’incremento di AVP circolante svolge la funzione di incrementare la ritenzione delFH20 ingerita e determina così iponatriemia. Il trat­ tamento migliore dell’iponatriemia ipovolemica consiste nella somministrazione di agenti che aumentano il volume piasmatico, generalmente sotto forma di soluzioni saline isotoniche come la soluzione fisiologica, cioè NaCl allo 0,9%. Se la storia clinica indica che l’iponatriemia è “cronica”, cioè presente da almeno 48 ore* bisogna porre attenzione a evitare l’ipercorrezione (vedi oltre), che può facilmente determinarsi nel caso in cui i livelli di AVP calino rapidamente in seguito alla ricostituzione di volume; in questi casi può rendersi necessaria la somministra­ zione di desmopressina (DDAVP) e acqua libera per rallentare o arrestare la correzione dell’iponatriemia (vedi oltre). Iponatriemia ipervolemica Le malattie edemigene (scompenso cardiaco congestizio, cirrosi epatica e sindrome nefrosica) si associano spesso a un grado lieve o moderato di iponatriemia ([Na+] = 125-135 mmol/l); in rari casi, pazienti con scompenso cardiaco o cirrosi epatica gravi possono presentare una [Na+] sierica <120 mmol/l. La fisiopatologia è simile a quella dell’ipo­ natriemia ipovolemica, se non per il fatto che il volume circolante efficace è diminuito per ef­ fetto di fattori eziologici specifici, vale a dire la disfunzione cardiaca nello scompenso, la vasodilatazione periferica nella cirrosi e l ’ipoalbuminemia nella sindrome nefrosica. Il livello di ipo­ natriemia è un indice indiretto della concomitante attivazione neuroumorale (vedi Tab. 2-1) e un importante fattore prognostico nell’iponatriemia ipovolemica. La terapia richiede il trattamento della disfunzione di base (per es., riduzione del postcarico nello scompenso cardiaco, paracentesi di un elevato volume di liquido nella cirrosi, terapia immunomodulante in alcune forme dì sindrome nefrosica), riduzione dell’assunzione di sodio, te­

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Cura del paziente ospedalizzato

rapia diuretica e, in alcuni casi, restrizione idrica. Anche gli antagonisti della vasopressina (co­ me tolvaptan e conivaptan) sono efficaci nel normalizzare riponatriemia associata a cirrosi e a scompenso cardiaco. iponatriemia normovolemica La sindrome da inappropriata secrezione di ADH (SIADH) de­ termina la maggior parte dei casi di iponatriemia normovolemica. Fra le altre cause di ipona­ triemia normovolemica si annoverano Fipotiroidismo e riposurrenalismo secondario da malat­ tia ipofisaria; va sottolineato che in quest’ultimo caso la correzione del livello di glucocorticoidi può causare il rapido calo della concentrazione di AVP circolante e l ’ipercorrezione della natriemìa (vedi oltre). Le cause più comuni di SIADH sono rappresentate dalle malattie polmonari (polmonite, tu­ bercolosi, versamento pleurico) e del sistema nervoso centrale (SNC), come processi espansivi, emorragia subaracnoidea, meningite; la SIADH può insorgere anche in associazione con neo­ plasie (carcinoma polmonare a piccole cellule) e assunzione di farmaci (inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, antidepressivi triciclici, nicotina, vincristina, clorpropamide, carbamazepina, analgesici narcotici, farmaci antipsicotici, ciclofosfamide, ifosfamide). Il tratta­ mento migliore dell’iponatriemia normovolemica prevede la terapia della malattia di base. La riduzione dell’apporto idrico a meno di un litro al giorno è un caposaldo della terapia, ma può essere inefficace o mal tollerata. In ogni caso, gli antagonisti della vasopressina sono ragione­ volmente efficaci nel normalizzare la [Na+] in corso di SIADH. Un trattamento alternativo è la somministrazione di diuretici dell’ansa per inibire il meccanismo di concentrazione controcor­ rente e ridurre così la concentrazione delle urine, in associazione con compresse di sale per via orale per contrastare la perdita di sale dovuta ai diuretici e la conseguente ipovolemia. Iponatriemia acuta sintomatica L’iponatriemia acuta sintomatica è un’emergenza medica; un im­ provviso calo della [Na+J può superare la capacità del SNC di regolare il volume cellulare e deter­ minare edema cerebrale, convulsioni e morte. Le donne, soprattutto in menopausa, sono partico­ larmente suscettibili a questo tipo di conseguenze, mentre nei maschi i segni neurologici sono re­ lativamente rari. Molti di questi pazienti sviluppano iponatriemia per cause iatrogene, come la som­ ministrazione post-operatoria di soluzioni ipotoniche, la prescrizione di diuretici tiazidici, la pre­ parazione per la colonscopia o l’uso intraoperatorio di irrigazioni con glicina. Anche l’associazio­ ne di polidipsia con una causa di SIADH può causare iponatriemia acuta, come nel caso di un’au­ mentata assunzione di HzO in occasione di uno sforzo particolarmente intenso, come per esempio una maratona. La “droga del tempo libero” metilen-diossi-metamfetamina (MDMA, ecstasy), può determinare iponatriemia acuta, causando in breve tempo sia liberazione di AVP sia polidipsia. Sintomi gravi si possono manifestare in presenza dì una [Na+] solo modestamente ridotta, nel­ l’ordine delle 120 mmol/1. Nausea e vomito sono frequenti sintomi prodromici di manifestazioni più gravi. Un importante quadro di accompagnamento può essere l’insufficienza respiratoria, che può essere ipercapnica da depressione del SNC o normocapnica da edema polmonare neurogeno non cardiogeno; l ’ipossia che ne consegue amplifica l’effetto dell’encefalopatia iponatriemica.

\ Vi sono tre considerazioni fondamentali nella terapia dell’iponatriemia. In primo luogo la preI senza, l’assenza e/o la gravità dei sintomi influenzano l’urgenza della terapia (vedi sopra per l’ipo%natriemia sintomatica acuta). Inoltre, i pazienti con iponatriemia presente da almeno 48 ore (“ipo| natriemia cronica”) sono a rischio di sìndrome da demielinizzazione osmotica, in particolare di l mielinolisi pontina centrale, se il sodio sierico viene incrementato di oltre 1 0 - 1 2 mmol/ 1 nelle pri| me 24 ore e/o di oltre 18 mmol/1 nelle prime 48 ore. Infine, la risposta a modalità terapeutiche I come l ’infusione di soluzioni ipertoniche o di antagonisti della vasopressina può essere forte­ ti mente imprevedibile, cosicché si impone il controllo frequente (ogni 2-4 ore) della natremia. Il | trattamento dell’iponatriemia acuta sintomatica dovrebbe prevedere l’infusione di soluzioni sali¡ ne ipertoniche per incrementare la natremia di 1 - 2 mmol/ 1 ogni ora, fino a raggiungere un incre| mento totale di 4-6 mmol/1; un aumento della concentrazione di questa entità è generalmente suf§ fidente per alleviare i sintomi acuti; in seguito si devono seguire le modalità operative per la cor-

Elettroliti/equilibrio acido-base

razione dell’iponatriemia cronica (vedi oltre). È stato definito un certo numero di equazioni e al­ goritmi allo scopo di determinare la velocità di infusione delle soluzioni ipertoniche; un sistema accettato è quello di calcolare il deficit di Na+: “deficit di sodio” = 0,6 X p e so corp oreo x ([Na+] desiderato - [Na+]) di partenza. Indipendentemente dal metodo usato per calcolare la velocità di infusione delle soluzioni saline ipertoniche, l’effettivo incremento della natremia è alquanto im­ prevedibile, dato che i meccanismi fisiologici di base sono soggetti a rapide variazioni; la [Na+] dovrebbe essere determinata ogni 2-4 ore, durante e dopo l’infusione di soluzioni ipertoniche. La somministrazione di ossigeno e il supporto ventilatorio possono essere altri fattori critici nel trat­ tamento dell’iponatriemia acuta, qualora il paziente sviluppi edema polmonare acuto o un’insuf­ ficienza respiratoria ipercapnica. I diuretici dell’ansa per via endovenosa sono utili nel trattamento dell’edema polmonare acuto e possono anche aumentare l’escrezione di acqua libera interferen­ do con il meccanismo renale di concentrazione controcorrente. Va sottolineato come gli antago­ nisti della vasopressina non abbiano alcun ruolo nel trattamento deU’iponatriemia acuta. La ve­ locità di correzione dell’iponatriemia in corso di iponatriemia “cronica” dovrebbe essere sensi­ bilmente minore (<10-12 mmol/1 nelle prime 24 ore e <18 mmol/1 nelle prime 48 ore), così da evitare il rischio di sindrome da demielinizzazione osmotica. Gli antagonisti della vasopressina sono particolamiente efficaci nella SIADH e nell’iponatriemia ipervolemica da scompenso car­ diaco o cirrosi. Qualora si verifichi un’ipercorrezione della [Na+] in risposta alla somministra­ zione di antagonisti della vasopressina, di soluzioni ipertoniche o di soluzioni isotoniche (nelI7 iponatriemia cronica ipovolemica), si può reindurre o stabilizzare l’iponatriemia in tutta sicu­ rezza con la somministrazione deH’agonista della vasopressina DDAVP e di acqua libera per via endovenosa per mezzo di soluzioni di glucosio al 5%; anche in questo caso il controllo frequen­ te dell’evoluzione della [Na+] è fondamentale per la prosecuzione della terapia. Ipernatriemia

È raramente associata a ipervolemia e si tratta allora tìpicamente di una compli­ canza iatrogena, come nel caso di somministrazione di soluzioni ipertoniche contenenti bicarbona­ to di sodio. Più frequentemente l’ipematriemia è il risultato di un deficit combinato di acqua e di volume, con perdita di H 2 O in eccesso di sodio. Persone anziane con ridotto senso della sete e/o dif­ ficoltà ad assumere liquidi sono a rischio particolarmente elevato di ipernatriemia per ridotta assun­ zione di H20 libera. Cause comuni di perdita renale di acqua sono la diuresi osmotica secondaria a iperglicemìa, la diuresi post-ostruttiva o alcuni farmaci (mezzo di contrasto radiografico, mannitolo ecc.); un’aumentata diuresi di H20 si verifica nel diabete insipido (DI) centrale o nefrogenico (ve­ di Cap. 58). Nei pazienti con ipernatriemia dovuta a perdita renale di H 2 O, è importante determi­ nare la perdita giornaliera di H2O ancora in atto, oltre a calcolare il deficit preesistente (Tab. 2-2).

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Le modalità di correzione dell’ipernatriemia sono delineate nella tabella 2-2. Come nel caso dell’iponatriemia, è opportuno correggere il deficit di H20 con gradualità, riducendo la [Na+] nel volgere di 48-?2 ore, allo scopo di evitare di danneggiare il SNC. A seconda della pressione arteriosa e dello stato della volemia, può essere indicato trattare inizialmente con soluzioni saline ipotoniche (soluzione fisiologica Va o Vi)\ nei pazienti trattati con grandi volumi di •; soluzione glucosata al 5% occorre monitorare la glicemia per rilevare prontamente un’evenI tuale iperglicemia. La valutazione della clearance dell’acqua libera urinaria è di grande aiuto t per determinare giornalmente la perdita in atto di H 2 O libera in pazienti con DI centrale o ne| frogenico (vedi Tab. 2-2). Altre modalità terapeutiche possono essere utili in casi particolari %di ipernatriemia. I pazienti con DI centrale possono rispondere alla somministrazione di DDAVP l per via nasale. Nei pazienti stabili con diabete nefrogenico dovuto all’assunzione di litio si può | ridurre la poliuria con la somministrazione di amiloride (2,5-10 mg/die) o idroclorotiazide | (12,5-50 mg/die), oppure di entrambi i farmaci associati. Si ritiene che questi diuretici au| mentino il riassorbimento di H20 attraverso il tubulo prossimale e diminuiscano la secrezione § distale di soluti, riducendo così la poliuria; l’amiloride è inoltre in grado di ridurre l’ingresso Ì di litio nelle cellule principali del nefrone distale inibendo i canali epiteliali del sodio (ENaC) | sensibili all’amiloride. In ogni caso, tuttavia, la maggior parte dei pazienti con DI indotto dal

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Cura del paziente ospedalizzato

| litio possono trovare un equilibrio adeguato assumendo più acqua. In qualche caso anche i far­ li maci antinfiammatori non steroidei (FANS) sono stati impiegati per trattare la poliuria nel DI | nefrogenico, perché riducono l’effetto negativo delle prostaglandine locali sulla concentrazio­ ni ne delle urine; comunque, la potenziale nefrotossicità dei FANS fa sì che essi costituiscano | un’opzione terapeutica poco apprezzata.

Poiché il potassio (K+) è il principale catione intracellulare, la discussione delle alterazioni del bi­ lancio del K+ deve considerare le modificazioni degli scambi delle riserve intracellulari ed extracellulari di K+ (il K+ extracellulare costituisce meno del 2% del patrimonio corporeo di K+). L’in­ sulina, gli agonisti p2~adrenergici e Falcatosi stimolano la captazione di potassio da parte delle cel­ lule; l’acidosi, la carenza di insulina o l’iperosmolalità acuta (per es., dopo terapia con marinitelo o con soluzioni come la glucosata al 50%) stimolano l’efflusso o riducono la captazione cellulare di K+. Come corollario, la necrosi tissutale e la liberazione di K+ che ne consegue possono causa­ re iperkaliemia grave, specialmente in presenza di un danno renale acuto. L’iperkaliemia da rabdomiolisi è pertanto particolarmente frequente, data la grande quantità di potassio immagazzinata nei muscoli;.l’iperkaliemia può essere particolarmente pronunciata anche in caso di sindrome da Usi tumorale. H rene svolge un ruolo cruciale nell’escrezione di potassio. Sebbene il K+ sia tra­ sportato lungo tutto il nefrone, le cellule principali del segmento di connessione e dei dotti collet­ tori corticali esercitano una funzione dominante nell’escrezione di potassio. L’ingresso apicale del Na+ nelle cellule principali per mezzo dei canali epiteliali del sodio sensibili all’amiloride (ENaC), genera una differenza di potenziale con negatività verso il lume che determina la fuoriuscita del K+ attraverso i canali apicali del K+. Questa relazione costituisce la chiave per la comprensione delle alterazioni del K* al letto del malato. Per esempio, il ridotto apporto di sodio al nefrone distale at-

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TABELLA 2-3

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CÀUSE DI'IPQKÀLìEMIÀ

tenua la capacità di eliminare potassio e può condurre alTiperkaliemia. Alterazioni del sistema RAA possono determinare sia iper- sia ipokaliemia; l’aldosterone svolge un ruolo fondamentale nel­ l’escrezione di potassio, aumentando l’attività degli ENaC, potenziando così le forze che induco­ no la secrezione di K+ attraverso il lato luminale della membrana delle cellule principali. Ipokaliemia Le cause principali di ipokaliemia sono schematizzate nella tabella 2-3. Le arit­ mie atriali e ventricolari sono le più gravi conseguenze cliniche dell’ipokaliemia. I pazienti con concomitante deficit di magnesio e/o in terapia digitalica sono a rischio particolarmente eleva­ to di aritmie. Altre manifestazioni cliniche possono essere rappresentate da debolezza muscola­ re, che può essere particolarmente grave in presenza di una [K+] <2,5 rnmol/l, e, se l’ipokalie­ mia è protratta, ipotensione, ileo, poliuria, cisti renali e persino insufficienza renale. La causa dell’ipokaliemia può essere in genere facilmente individuata sulla base della storia clinica, del­ l’esame obiettivo e degli esami di laboratorio di routine. Tuttavia, un’ipokaliemia persistente può richiedere un approfondimento diagnostico più accurato (Fig. 2-2): La valutazione iniziale di la-

stinale; TTKG, gradiente transtubulare di potassio; PA, pressione arteriosa; RTA, acidosi tabulare renale; RAS, stenosi dell’arteria renale; RST, tumore secemente renina; IP, iperaldosteronismo primitivo; GRA, iperaldosteronismo sensibile ai glucocorticoidi; AME, eccesso apparente di mineralcorticoidi [Da: Mount DB, Zandi-Nejad K, Disorders of potassium balance, in The Kidney, 8a ed., BM Brenner (ed), Philadelphia, Saun­ ders, 2008; riproduzione autorizzata].

FIGURA 2-2 Approccio diagnostico all’ipokaliemia. Vedi il testo per i dettagli. FHPP, paralisi periodica ipokaliemica familiare; Gl, gastrointe­

Elettroliti/equilibrio acido-base

boratorio dovrebbe prevedere il quadro elettrolitico, l’azotemia, La creatininemia, Tosmolalità piasmatica, il dosaggio di Mg2+ e Ca2+ e l ’esame emocromocitometrico, oltre alla determina­ zione di pH, osmolalità, creatinina ed elettroliti urinari. I valori dell’osmolalità piasmatica e uri­ naria sono necessari per calcolare il gradiente transtubulare di K+ (TTKG), che dovrebbe esse­ re <3 in presenza di ipokaliemia (vedi anche Iperkaliemia). Ulteriori indagini, come il dosag­ gio di Mg2+ e Ca2+ urinari e/o la misurazione dei livelli plasmatici di renina e aldosterone, pos­ sono essere necessarie in casi particolari.

| | | | |

U ipokaliemia può di regola essere trattata correggendo la condizione morbosa di base (per es. la diarrea) o sospendendo un farmaco nocivo (¿er es. diuretici tìazidici o dell’ansa) e associando un supplemento di KC1 per via orale. Tuttavia, l ’ipokaliemia è refrattaria alla correzione in presenza di un deficit di magnesio, che se presente dovrebbe ugualmente essere trattato; la perdita tubulare di entrambi i cationi può essere particolarmente grave in seguito a un Ss danno tubulare renale, come nel caso della nefrotossicità da cisplatino. Se la terapia con diu| retici dell’ansa o tiazidici non può essere sospesa, si può aggiungere allo schema terapeutico I un farmaco che induce risparmio di potassio nel tubulo distale, come l ’amiloride o lo spiro\ nolattone. L’inibizione dell’enzima di conversione delFangiotensina (angiotensin-convertìng | enzyme, ACE) in pazienti con scompenso cardiaco attenua l’ipokalièmia indotta dai diuretici | e protegge dalle aritmie cardiache. Se l’ipokaliemia è grave (<2,5 mmol/1) e/o il supplemento %orale non è attuabile o non è tollerato, può essere somministrato KC1 per via endovenosa at| traverso una vena centrale, con monitoraggio cardiaco in un reparto di terapia intensiva, a una | velocità che non dovrebbe superare le 20 mmol/ora. Il KC1 dovrebbe sempre essere sommini\ strato in soluzioni saline piuttosto che in soluzione glucosata; l’incremento dell’insulinemia | indotto dal glucosio può accentuare improvvisamente l’ipokaliemia. Iperkaliemia Le cause sono riassunte nella tabella 2-4; nella maggior parte dei casi l’iperkaliemia è dovuta a riduzione dell’escrezione renale di K+. Tuttavia, anche l’aumento dell’assun­ zione alimentare di K+ può avere effetti negativi importanti, per esempio in pazienti diabetici con ipoaldosteronismo iporeninemico o malattie renali croniche. Anche i farmaci che agiscono sull’asse renina-angiotensina-aldosterone sono un’altra causa fondamentale di iperkaliemia, so­ prattutto in considerazione della recente tendenza ad associare questi farmaci fra loro, per esem­ pio spironolattone o inibitori del recettore dell’angiotensina con un ACE-inibitore, nell’ambito di malattie cardiache e/o renali. La priorità nel trattamento dell’iperkaliemia è stabilire se vi sia la necessità di un trattamento di emergenza (alterazioni elettrocardiografiche e/o K+ > 6 mmol/1). Questo dovrebbe essere seguito da un accurato inquadramento diagnostico per determinare la causa (Fig. 2-3). L’anamnesi e l ’esame obiettivo dovrebbero focalizzarsi sui farmaci assunti (per es., ACE-inibitori, FANS, trimetoprim/sulfametoxazolo), sulla dieta e i supplementi dietetici (per es., succedanei del sale alimentare), sui fattori di rischio per l’insufficienza renale acuta, sulla contrazione della diuresi, sulla pressione arteriosa e sul bilancio dei liquidi. Le indagini di la­ boratorio iniziali dovrebbero comprendere elettroliti, azotemia, creatininemia, osmolalità sieri­ ca, calcemia e magnesiemia, esame emocromocitometrico e determinazione di pH, osmolalità, creatinina ed elettroliti urinari. Una concentrazione urinaria di sodio <20 mmol/suggerisce che la ridotta quantità di sodio nel tubulo distale rappresenti un fattore limitante per l’escrezione di K+; l’espansione di volume con soluzione fisiologica o il trattamento con furosemide può quin­ di essere efficace per ridurre la concentrazione sierica di K+ aumentando il flusso distale di Na+. I valori dell’osmolalità sierica e urinaria sono necessari per calcolare il TTKG. I valori attesi di TTKG sono in gran parte basati su dati storici: <3 in presenza di ipokaliemia e >7-8 in presen­ za di iperkaliemia.

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Cura del paziente ospedalizzato

TABELLA 2-4 l i f l l j f l I f j f l j W

fi La più importante conseguenza dell’iperkaliemia è l’alterazione della conduzione cardiaca, con ; il rischio di arresto cardiaco. La figura 2-4 mostra quadri ECG sequenziali in corso di iperl kaliemia; le manifestazioni ECG di iperkaliemia dovrebbero essere considerate autentiche i; emergenze mediche e trattate con urgenza. Tuttavia, le alterazioni ECG in corso di iperkaliei; mia sono notoriamente un indice poco sensibile di gravità dell’iperkaliemia, soprattutto in pa;■ zienti con malattie renali croniche; pertanto, i pazienti con iperkaliemia grave (K+ >6-6,5 %mmol/1) dovrebbero essere trattati energicamente anche in assenza di segni ECG. Il trattamento

Elettroliti/equilibrio acido-base

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FIGURA 2-4 ECG schematici in presenza di livelli sierici di potassio normali o elevati. La comparsa di onde T appuntite (derivazioni precordiali) è seguita da diminuzione di ampiezza dell’onda R, allargamento del QRS, allungamento di P-Q, scomparsa dell’onda P e, alla fine, da un’onda sinusoidale.

| d’urgenza dell’iperkaliemia prevede l ’esecuzione di un ECG convenzionale, il ricovero in ospeij dale, il monitoraggio cardiaco continuo e misure terapeutiche immediate. Le misure terapeu­ ti tiche per l’iperkaliemia si dividono in tre categorie: 1 ) antagonizzare gli effetti cardiaci dell’iperkaliemia; 2 ) ridurre rapidamente l ’iperkaliemia attraverso la ridistribuzione intracellula| re; 3) rimuovere potassio, dai tessuti corporei. H trattamento dell’iperkaliemia è riassunto nelI la tabella 2-5.

La regolazione del pH fisiologico (7,35-7,45) dipende dalla funzione dei reni e dei polmoni. Se­ condo Tequazione di Henderson e Hasselbach, il pH è una funzione del rapporto fra HCO 3 “ (re­ golato dal rene) e PCq 2 (regolata dal polmone). La relazione H C 0 3 ~/P C 0 2 è utile per classificare le alterazioni dell’equilibrio acido-base. L’acidosi è dovuta all’acquisizione di acidi o alla per­ dita di alcali; le cause possono essere metaboliche (calo dei bicarbonati nel siero) o respiratorie (incremento della Pcoz). L’alcalosi è dovuta alla perdita di acidi o all’acquisizione di basi per cause metaboliche (incremento dì HC 0 3~ nel siero) o respiratorie (calo della Pco2)Per limitare le oscillazioni del pH, le alterazioni metaboliche inducono una risposta compen­ satoria immediata della ventilazione polmonare; il compenso renale completo delle alterazioni respiratorie è un processo più lento, cosicché il compenso acuto è di entità minore rispetto al compenso cronico. Le alterazioni semplici dell’equilibrio acido-base consistono in un singolo disturbo primario e nella relativa risposta compensatoria. Nelle alterazioni miste è presente una combinazione di disturbi primari. La causa delle alterazioni semplici dell’equilibrio acido-base è generalmente evidente sulla base della storia clinica, dell’esame obiettivo e degli esami di laboratorio di base. La valutazio­ ne di laboratorio preliminare dipende dallo squilibrio acido-base predominante, ma in caso di acidosi o alcalosi metabolica dovrebbe comprendere elettroliti, azotemia, creatinina, albumina e

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^ ■ ¡¿ ¡¡3 ^ 1

Cura ^

paziente ospedalizzato

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""»»uafr . f A l...f. raiosijir metabolica ^ / acuta e cronìcy '

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Alcalosl respiratoria# / cronica .

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Pco2, m m H g

12 Pco., kPa

Nomogramma che mostra le bande delle alterazioni non complicate, respiratoria o metabolica, deirequilibrio acido-base in soggetti senza altre patologie. Ogni area di confidenza raffigura la media ± 2 de­ viazioni standard (DS) per la risposta compensatoria a una determinata alterazione primitiva da parte di sog­ getti sani o di pazienti. (Da; Levìnsky NG, Barrison —Prìncipi di Medicina Interna, 12a ed., pag. 290; modi­ ficata da Axbus GS, Can M ed Assoc J 109:291, 1973.) FIGURA 2-5

determinazione di pH ed elettroliti urinari. L’emogasanalisi arteriosa (EGA) non è sempre indi­ spensabile in pazienti con un'alterazione semplice deirequilibrio acido-base, come per esempio una lieve acidosi metabolica nell’ambito di un’insufficienza renale cronica. Tuttavia, TEGA e il quadro elettrolitico sono necessari per studiare a fondo alterazioni acido-base più complesse. La risposta compensatoria dovrebbe essere valutata per mezzo dell’EGA; la formula di Winter [Pa_ Co2 ss (1,5 X [H C 03- ]) + 8 ± 2] è particolarmente utile per determinare la risposta respiratoria all’acidosi metabolica. Dovrebbe essere calcolato anche il gap anionico; il gap anionico è ugua­ le a: [Na+] — ([H C03- ] + [CI- ]) = anioni non misurabili — cationi non misurabili. Il gap anio­ nico dovrebbe essere corretto per le modificazioni di concentrazione dell’albumina, un anione non misurabile principale: il gap anionico corretto è pari a: gap anionico + 2,5 X (4 — albumi­ na mg/dl). Altri test complementari chiariranno il tipo di acidosi con gap anionico (vedi oltre). Acidosi metabolica

I bassi livelli di H C 03~ nell’acidosi metabolica derivano o dairacquisizione di acidi (organici o inorganici) o dalla perdita di H C 03- ; le cause di acidosi metabolica sono clas­ sicamente distinte sulla base della presenza o meno di un aumento del gap anionico (Tab. 2-6). L’aci­ dosi con gap anionico aumentato ( > 1 2 nunol/1 ) è dovuta all’acquisizione corporea di acido, diver­ so dalTHCl, e anioni non misurabili. Sono cause comuni la chetoacidosi (diabete, digiuno, alcol), l’acidosi lattica, l’avvelenamento (salicilati, glicole etilenico e metanolo) e l’insufficienza renale. Cause rare e recentemente individuate di acidosi con gap anionico comprendono l ’acidosi Dlattica, la tossicità da glicole propilenico e la 5-oxoprolinuria (nota anche come aciduria piro­ glutammica). L’acidosi D-lattica (l’incremento dell’enantiomero D del lattato) può verificarsi in pazienti sottoposti a exeresi intestinale o portatori di malattie o bypass dell’intestino tenue, con­ dizioni che determinano un aumento dell’afflusso di carboidrati al colon. L’ipercrescita intesti-

Elettroliti/equilibrio acido-base

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Cura del paziente ospedalizzato

naie di microrganismi che metabolizzano i carboidrati a D-lattica porta all’acidosi D-Iattica; ne può derivare un’ampia gamma di sintomi neurologici, mentre la somministrazione di antibioti­ ci in grado di controllare la crescita batterica può consentire la risoluzione di questa compli­ canza. Il glicole propilenico è un solvente comune delle preparazioni per somministrazione en­ dovenosa di una serie di farmaci, fra i quali il lorazepam. Pazienti che vengono trattati con do­ si elevate di questi farmaci possono sviluppare un’acidosi metabolica iperosmolare con gap anionico aumentato, dovuta principalmente a incremento del lattato, spesso accom pagnata da insuf­ ficienza renale acuta. L’aciduria piroglutammica (5-oxoprolinuria) è un’acidosi a elevato gap anionico causata da disfunzione del ciclo del y-glutammile che ripristina i livelli di glutatione intracellulare; la 5-oxoprolina è un prodotto intermedio di questo ciclo. Difetti ereditari del ci­ clo del y-glutammile sono associati a 5-oxoprolinuria; difetti acquisiti si possono verificare in corso di terapia con paracetamolo (acetaminofene), a causa delle derepressione del ciclo per ri­ duzione del glutatione e sovrapproduzione di 5-oxoprolina. Il quadro si risolve con la sospen­ sione del pàracetamolo; il trattamento con N-acetil-cisteina per ripristinare i depositi di gluta­ tione può accelerare la risoluzione. La diagnosi differenziale fra le varie acidosi con gap anionico aumentato è basata sul quadro clinico e gli esami di laboratorio di routine (vedi Tab. 2-6) in combinazione con la misurazio­ ne dei lattati sierici e dei chetoni, con lo screening tossicologico (se si sospetta l’ingestione di glicole etilenico o di metanolo) e la determinazione dell’osmolalità sierica. L’acidosi D-lattica può essere diagnosticata con test specifici per l ’enantiomero D; la 5-oxopi‘olinuria può essere diagnosticata sulla base del quadro clinico e confermata dall’esame gas-crom atografico/ spettroscopico di massa (GC/MS) sulle urine, un test di screening pediatrico ampiamente disponibile per la diagnosi degli errori metabolici congeniti (“urine per acidi organici”). I pazienti con intossicazione da glicole etilenico, metanolo o glicole propilenico possono ave­ re un gap osmolare, definito come una differenza >10 mOsm/kg fra l ’osmolalità calcolata e quel­ la misurata. L’osmolalità calcolata è pari a 2 X Na+ + glucosio/18 + azoto ureico ematico/2,8. Va notato che anche i pazienti con chetoacidosi alcolica e acidosi lattica possono presentare un lieve incremento del gap osmolare; alternativamente, questi pazienti al momento dell’osserva­ zione possono avere metabolizzato completamente il glicole etilenico o il metanolo, così da pre­ sentare un gap anionico aumentato senza aumento del gap osmolare. In ogni caso, la pronta di­ sponibilità della misurazione dell’osmolalità sierica può essere di ausilio nell’inquadramento ur­ gente e nel trattamento di pazienti con questo tipo di emergenze mediche. L’acidosi con gap anionico normale può derivare dalla perdita di H C 0 3- dal tratto gastroin­ testinale. La diarrea è la causa nettamente più frequente, ma anche altre malattie gastrointesti­ nali associate a perdita verso l’esterno di liquidi ricchi di bicarbonato possono determinare ab­ bondanti perdite di alcali (per es., nell’ileo secondario a ostruzione intestinale, in cui litri di se­ crezioni alcaline si accumulano nel lume intestinale). Varie forme di malattie renali possono de­ terminare un’acidosi con gap anionico normale per ridotto riassorbimento tubulare dei bicarbo­ nati filtrati e/o ridotta escrezione di ammonio (NH4 ). Gli stadi iniziali di una malattia renale pro­ gressiva sono spesso associate a un’acidosi con gap anionico normale, con sviluppo di una com­ ponente con gap anionico nelle fasi più avanzate deirinsufficienza renale. Un'acidosi con gap anionico normale si osserva anche nell’acidosi renale tubulare o nell’ambito di un danno tubu­ lo-interstiziale, come in caso di necrosi tubulare acuta, di nefrite interstiziale allergica o di ostru­ zione delle vie urinarie. Infine, un’acidosi con gap anionico normale per sovraccarico esogeno di acidi può verificarsi dopo una rapida espansione di volume con soluzioni saline, con la som­ ministrazione di NH 4 CI (un componente degli sciroppi per la tosse) o di cloridrato di lisina, op­ pure in seguito a trattamento con il legante del fosforo sevelamer. II calcolo del gap anionico urinario può essere utile nella valutazione di un’acidosi metabolica ipercloremica, in associazione con la determinazione del pH urinario. Il gap anionico urinario è definito come ([Na+] + [K+]) — [CI- ] urinari = [anioni non misurabili] — [cationi non misurabi­ li]; lo ione NH4+ è il principale catione urinario non misurabile nell’acidosi metabolica, laddove il gap anionico urinario dovesse risultare fortemente negativo. Un gap anionico negativo suggeri­ sce pertanto una perdita gastrointestinale di bicarbonato, con adeguata risposta renale e aumento dell’escrezione di NH 4 +; un gap anionico positivo suggerisce un difetto di acidificazione delle uri-

Elettroliti/equilibrio acido-base

ne, come nel caso dell’insufficienza renale o deir acidosi tabulare distale. Un importante fattore

da considerare è che la rapida escrezione renale di anioni non misurabili nell’acidosi con gap amó­ nico aumentato, come si verifica tipicamente nella chetoacidosi diabetica, può ridurre il gap amó­ nico sierico e determinare un valore positivo dei gap anionico urinario, nonostante un’adeguata escrezione urinaria di NH 4 +; ciò può condurre a una diagnosi errata di acidosi tubulare renale. £ j | Acidosi metabolica '

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i II trattamento dell’acidosi metabolica dipende dalla causa e dalla gravità. La chetoacidosi diafi betica risponde all'insulina e all’iperidratazione; occorre prestare attenzione alla kaliemia e la ¡ somministrazione di KC1 è fondamentale, giacché la correzione del deficit insulinico può de| terminare una profonda ipokaliemia. L’opportunità di somministrare alcali nelle acidosi con ;■ gap anionico è controversa e raramente si applica alla chetoacidosi diabetica. È ragionevole | trattare l ’acidosi lattica grave con H C 0 3- per via endovenosa a una velocità tale da mantene­ vi re il pH >7,20; il trattamento di un’acidosi lattica moderata con H C 0 3“ è un argomento di| battuto. La somministrazione di H C 0 3~ è tuttavia opportuna nell’acidosi D-lattica, nell’intos| sicazione da glicole etilenico e da metanolo e nella 5-oxoprolinuria. | L’acidosi metabolica cronica dovrebbe essere trattata quando l’H C 03- è <18-20 mmol/1. In | pazienti con malattia renale cronica vi è qualche evidenza che l’acidosi stimoli il catabolismo pro­ li teico e possa aggravare l’osteopatia. Il citrato di sodio per os può essere più gradevole del NaH| C 0 3, sebbene sia controindicato nei pazienti con insufficienza renale avanzata, in quanto aumen­ ti ta l’assorbimento di alluminio. La terapia orale con N aH C0 3 viene in genere iniziata con 650 mg | tre volte al giorno e progressivamente incrementata per mantenere adeguati livelli sierici di H C 03~. Alcalosi metabolica

L’alcalosi metabolica è dovuta all’incremento della concentrazione sieri­ ca di H C 0 3“ s distinguibile dall’acidosi respiratoria cronica - con incremento compensatorio del riassorbimento renale di HCO 3 - - per il simultaneo riscontro di aumento del pH arterioso, che è invece normale o diminuito nell’acidosi respiratoria cronica. La somministrazione di alcali eso­ geni (H C 03~, acetato, citrato o lattato) può causare alcalosi se la normale capacità di escrezio­ ne dell’H C 0 3- è ridotta o se il riassorbimento renale di H C 0 3~ è aumentato. Un problema re­ centemente riemerso è la “sindrome latte-alcali”, una triade costituita da ipercalcemia, alcalosi metabolica e insufficienza renale acuta dovuta all’assunzione di carbonato di calcio, in partico­ lare per la prevenzione e il trattamento dell’osteoporosi. L’alcalosi metabolica riconosce come causa principale la ritenzione renale di H C 03~ ed è do­ vuta a una serie di meccanismi patogenetici di base. I pazienti vengono suddivisi in due sotto­ gruppi principali: quelli sensibili al C l" e quelli resistenti al Cl~. La misurazione del Cl~ urina­ rio permette questa suddivisione sul piano clinico (Fig. 2-6). Le cause principali di alcalosi Cl~sensibili sono gastrointestinali, da vomito o aspirazione gastrica attraverso sondino, e renali, da terapia diuretica. L’ipovolemia, il deficit di cloruri, l ’attivazione dell’asse renina-angiotensinaaldosterone e l’ipokaliemia svolgono un ruolo nel mantenere questa alcalosi ipocloremica o da “contrazione”. Le varie sindromi da eccesso reale o apparente di mineralcorticoidi causano un’alcalosi metabolica resistente al Cl" (vedi Fig. 2-6); la maggior parte di questi pazienti è ipokaliemica, ha un’espansione di volume e/o è ipertesa. Le forme comuni di alcalosi metabolica so­ no in genere diagnosticate sulla base dell’anamnesi, dell’esame obiettivo e/o dei test di laborato­ rio di base. L’EGA è utile per determinare se un’elevata concentrazione di H C 03~ è indicativa di un’alcalosi metabolica o di un’acidosi respiratoria cronica; l’EGA è anche necessaria per l’in­ quadramento delle alterazioni miste dell’equilibrio acido-base. La determinazione degli elettroli­ ti urinari è utile per distinguere le forme sensibili da quelle resistenti al Cl” . La concentrazione urinaria di Na+ può quindi essere >20mEq/l nell’alcalosi Cl“ -sensibile, nonostante la presenza di ipovolemia; tuttavia, la concentrazione urinaria di Cl~ sarà molto bassa. Si deve sottolineare che la concentrazione urinaria di Cl- può essere variabile in pazienti con alcalosi da diuretici, a se­ conda della relazione cronologica con la somministrazione di questi farmaci. Altri test diagno­ stici, come per esempio i livelli plasmatici di renina, aldosterone e cortisolo, possono essere in­ dicati nelle forme Cl“ -resistenti con elevata concentrazione urinaria di Cl- (vedi Fig. 2-6).

Cura dei paziente ospedalizzato

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FIGURA 2-6 Approccio diagnostico all’alcalosi metabolica. Vedi il testo per i dettagli, JGA, apparato iuxtaglomerulare; GRA, iperaldosteronismo sensibile ai glucocorticoidi, IA, ipertensione arteriosa. (Da: Duboise TD, Disorders o f acid-base balance, in The Kidney, 8a ed., BM Brenner (ed), Philadelphia, Saunders, 2008; con modifiche; riproduzione autorizzata.)

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Alcalosi metabolica

ì Lo squilibrio acido-base dell’alcalosi Cl~ sensibile risponde alla somministrazione di soluj; zione fisiologica; tuttavia, dovrebbe essere trattata anche la concomitante ipokaliemia. Pa\ zienti con eccesso di minéralcorticoidi, reale o apparente, richiedono il trattamento specifil co della malattia di base. Per esempio, l’iperattività degli ENaC sensibili all’amiloride dei; termina la sindrome di Liddle, che può rispondere alla somministrazione di amiloride o di •; analoghi; pazienti con iperaldosteronismo possono a loro volta rispondere al blocco dei rel cettori per i mineralcorticoidi con spironolattone o eplerenone. Infine, 1*alcalosi grave nel| l ’ambito di una terapia intensiva può richiedere il trattamento con agenti acidificanti, come [i acetazolamide o HC1. Acidosi respiratoria L’acidosi respiratoria è caratterizzata da ritenzione di C 0 2 per insuffi­ cienza respiratoria. Fra le cause si segnalano sedativi, ictus, malattìe polmonari croniche, ostru­ zione delle vie aeree, edema polmonare grave, malattie neuromuscolari e arresto cardiopolmo­ nare. I sintomi sono rappresentati da confusione, asterixis e ottundimento.

"i | L’obiettivo è quello di migliorare la ventilazione liberando le vie aeree e risolvendo il bron\ cospasmo. Nei casi gravi e acuti possono rendersi necessarie l ’intubazione o la ventilazione | non invasiva a pressione positiva. L’acidosi dovuta a ipercapnia è di solito modesta; tuttavia, \ l ’associazione di acidosi respiratoria e metabolica può causare una notevole riduzione del pH. | U n’acidosi respiratoria può accompagnare la ventilazione a basso volume nei pazienti in tera\ pia intensiva e può richiedere un’ipercorrezione metabolica per mantenere il pH normale.

Imaging diagnostico in medicina interna

Atcalosi respiratoria

U n’eccessiva ventilazione causa la riduzione primaria della C 0 2 e l’in­ nalzamento del pH nella polmonite, nell’edema polmonare, nelle malattie polmonari interstiziali e nell’asma. Sono comuni anche cause psicogene e il dolore; altre possibili cause sono rappre­ sentate da febbre, ipossia, sepsi, delirium tremens, salicilati, insufficienza epatica, iperventilazione meccanica e lesioni del SNC. La gravidanza si associa a lieve alcalosi respiratoria. L’alcalosi respiratoria grave può causare convulsioni, tetania, aritmie cardiache o perdita di coscienza.

Il trattamento dovrebbe essere indirizzato alla risoluzione della malattia di base. Nei casi psi­ cogeni possono essere indicati i sedativi o far respirare il paziente in un sacchetto. Alterazioni miste

In molte circostanze si verifica contemporaneamente più di un’alterazione dell’equilibrio acido-base. Gli esempi principali sono l ’associazione di acidosi metabolica e re­ spiratoria nello shock cardiogeno e di alcalosi metabolica e acidosi con gap anionico aumenta­ to in pazienti con vomito e chetoacidosì diabetica, nonché di acidosi metabolica con gap anio­ nico aumentato e alcalosi respiratoria in pazienti con tossicità da salicilati. La diagnosi può es­ sere clinicamente evidente e/o suggerita dalle relazioni fra P C 0 2 e [H C 03- ], che sono diverse da quelle osservate nelle alterazioni semplici. Per esempio, la Pco 2 iu 1111 paziente con acidosi me­ tabolica e alcalosi respiratoria sarà nettamente inferiore a quella calcolata in base alla [HCO 3 - ] e alla formula di Winter [Paco 2 = (1.5 X [H C 03~] + 8 ± 2]. N ell’acidosi semplice con gap anionico aumentato il gap anionico cresce in proporzione al­ la riduzione della [HCO 3 ]. Un calo più modesto della [H C 03~] rispetto al gap anionico sug­ gerisce la coesistenza di un’alcalosi metabolica. A ll’opposto, un calo proporzionalmente mag­ giore della [HCO 3 ] rispetto al gap anionico suggerisce la presenza di un’acidosi metabolica mista, in parte con gap anionico aumentato e in parte con gap anionico normale. Va rilevato, tuttavia, che queste affermazioni presuppongono un rapporto 1 : 1 fra anioni non misurabili e riduzione della [H C 03- ], che non sempre è presente nel singolo paziente o con l’evolvere del­ l’acidosi. Per esempio, la ricostituzione del volume in pazienti con chetoacidosi diabetica au­ menta caratteristicamente la filtrazione glomerulare e l ’escrezione urinaria di chetoni, por­ tando così al calo del gap anionico in assenza di una concomitante acidosi con gap anionico normale. ¿per: _ Bosé TD; J [ ; Capi ^

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Imaging diagnostico in medicina interna

I clinici hanno a disposizione un ampio spettro di modalità radiologiche per la diagnosi non in­ vasiva. Nonostante l’introduzione di metodiche altamente specializzate, esami radiologici come radiografia del torace ed ecografia continuano a rivestire un ruolo essenziale nell’approccio dia­ gnostico al paziente. La tomografia computerizzata (TC) è disponibile nella maggior parte de­ gli ospedali anche per le emergenze ed è fondamentale per la valutazione iniziale dei pazienti

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Cura del paziente ospedalizzato

che presentano traumi, ictus, sospetta emorragìa nel sistema nervoso centrale (SNC) o ictus ische­ mie©. La risonanza magnetica (RM) e le tecniche correlate (angio-RM, RM funzionale, spet­ troscopia a RM) garantiscono una notevole risoluzione di molti tessuti, quali encefalo, sistema vascolare, articolazioni e la maggior parte dei grandi organi. Questo capitolo passa in rassegna le indicazioni e l’utilità degli esami radiologici più comu­ nemente utilizzati dagli internisti. RADIOGRAFIA PEL TORACE

Vedi Fig. 3-1______________________________________________

• Può essere ottenuta rapidamente e dovrebbe far parte della valutazione standard dei pazienti con disturbi cardiopolmonari. • È in grado di identificare condizioni potenzialmente letali come pneumotorace, presenza d’aria in traperitoneale, edema polmonare e dissezione aortica. • È per lo più normale in un paziente colpito da embolia polmonare acuta. • Deve essere ripetuta entro 4-6 settimane in un paziente con processo pneumonico acuto, per documentare la risoluzione dell’infiltrato visibile radiograficamente. • E utilizzata insieme con l ’esame obiettivo per supportare la diagnosi di scompenso cardiaco congestizio (SCC). Reperti radiografici a sostegno della diagnosi di scompenso cardiaco so­ no cardiomegalia, cefalizzazione, linee B di Kerley e versamenti pleurici. • Deve essere effettuata quotidianamente nei pazienti intubati per verificare la posizione del sondino endotracheale e l’eventualità di barotrauma. • Aiuta a identificare la patologia alveolare o degli spazi aerei. Caratteristiche radiografiche dì tali patologie consistono in opacizzazioni non omogenee, a placche, e broncogrammi aerei. • Aiuta a documentare la natura libera dei versamenti pleurici. Devono essere eseguite proiezioni in decubito per escludere raccolte localizzate di liquido pleurico, prima di tentare il drenaggio. RADIOGRAFIA PEII/APPOME_______________ __________________________________________________________

• Dovrebbe essere la prima modalità di imaging in un paziente con sospetta occlusione inte­ stinale. I segni radiografici di ostruzione dell’intestino tenue comprendono livelli idroaerei multipli, assenza di distensione del colon e aspetto “a gradinata” delle anse del tenue. • Non deve essere effettuato lo studio contrastografico con bario quando si sospetta perfora­ zione intestinale, presenza di gas venoso portale o megacolon tossico. • Si utilizza per valutare le dimensioni dell’intestino: 1. Intestino tenue norrfiale: diametro <3 cm. 2. Calibro normale del cieco: fino a 9 cm, mentre nel restante intestino crasso il diametro arriva fino a 6 cm. ECOGRAFIA

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• E più sensibile e specifica della TC per valutare la presenza di calcolosi biliare. • Può identificare rapidamente le dimensioni dei reni in un paziente con insufficienza renale ed è in grado di escludere la presenza di idronefrosi. • Può velocemente individuare la presenza di liquido peritoneale in un paziente con trauma ad­ dominale chiuso. • È utilizzata congiuntamente a studi Doppler per valutare la presenza di malattia aterosclerotica. • Si utilizza per valutare valvole cardiache e motilità parietale. • Deve essere utilizzata per individuare il liquido pleurico e peritoneale localizzato prima di drenarlo. • Può stabilire le dimensioni di noduli tiroidei e guidare l ’esecuzione di agoaspirato. • E il metodo di prima scelta per valutare la patologia nota o sospetta dello scroto. • Dovrebbe essere la prima modalità di imaging per la valutazione delle ovaie. TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA

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• La TC cerebrale deve essere la prima modalità di imaging per la valutazione di un paziente con possibile ictus.

Imaging diagnostico in medicina interna

FIGURA 3-1 Radiografìa del torace normale —ripasso di anatomia. 1. Trachea. 2. Carena. 3. Atrio destro. 4. Emidiaframma destro. 5. Protuberanza aortica. 6. Ilo polmonare sinistro. 7. Ventricolo sinistro. 8. Emidiaframma sinistro (con bolla gastrica). 9. Spazio retrostemale libero. 10. Ventricolo destro. 11. Emidiaframma sinistro (con bolla gastrica). 12. Bronco lobare superiore sinistro.

• È altamente sensibile per la diagnosi di un’emorragia subaracnoidea acuta, e nelle situazioni acute è più sensibile della RM. • La TC cerebrale è un esame essenziale per la valutazione di un paziente con alterazioni del­ lo stato mentale al fine di escludere entità cliniche quali emorragie intracraniche, effetto mas­ sa, ematomi subdurali o epidurali e idrocefalo. • È preferibile alla RM per l’esame di lesioni ossee del cranio e della colonna vertebrale.

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Cura del paziente ospedalizzato

• La TC del torace deve essere considerata per la valutazione di un paziente con dolore toraci­ co, al fine di escludere entità quali embolia polmonare o dissezione aortica. • La TC del torace è fondamentale per la valutazione di noduli polmonari, per individuare una linfoadenopatia toracica. • La TC con sezioni ad alta risoluzione dei polmoni è la modalità di imaging di prima scelta per valutare l’interstizio polmonare in un paziente con pneumopatia interstiziale. • Può essere utilizzata per valutare la presenza di liquido pleurico e pericardico e per identifi­ care versamenti localizzati. • È un esame essenziale in un paziente con dolore addominale di origine sconosciuta, per iden­ tificare condizioni quali appendicite, ischemia o infarto mesenterico, diverticolite o pancreatite. • La TC dell’addome è inoltre l’esame di prima scelta per la valutazione della nefrolitiasi in un paziente colpito da colica renale. • E l’esame di prima scelta per valutare la presenza di un ascesso toracico o addominale. • Insieme alla radiografia dell’addome, la TC può contribuire a identificare la causa di un’oc­ clusione intestinale. • È in grado di identificare patologie addominali, come intussuscezione e volvolo, in un pa­ ziente che presenta dolore addominale, • È la modalità di imaging di prima scelta per valutare il retroperitoneo. • Deve essere eseguita rapidamente in un paziente con trauma addominale, per valutare la pre­ senza di emorragia intraddominale e per stimare i danni agli organi addominali. RISONANZA MAGNETICA_______________________________________________________________________________

• E più utile della TC per la valutazione di infarto ischemico, demenza, lesioni solide, malat­ tie demielìnizzantì e per la maggior parte delle patologie spinali non ossee. • Garantisce un imaging eccellente delle grandi articolazioni, inclusi ginocchio, anca e spalla. • Può essere utilizzata, spesso insieme alla TC o aU’angiografia, per valutare possibili aneuri­ smi dissecanti dell’aorta e anomalie congenite del sistema cardiovascolare. • La RM cardiaca si dimostra utile per valutare la motilità parietale e la vitalità del muscolo cardiaco in caso di cardiopatia ischemica. • E preferibile alla TC per la valutazione di masse surrenaliche, come il feocromocitoma, e per operare la differenziazione fra masse surrenaliche benigne e maligne.

Procedure comunemente eseguite da internisti

Gli internisti effettuano una vasta gamma dì procedure mediche, benché queste presentino am­ pie variazioni da un ospedale all’altro. Internisti, infermieri o altri operatori sanitari eseguono punture venose per analisi del sangue, punture arteriose per emogasanalisi, intubazione endo­ tracheale, sigmoidoscopia flessibile e inseriscono cateteri endovenosi, sondini nasogastrici e ca­ teteri urinari. Queste procedure non sono qui descrìtte, ma richiedono abilità ed esperienza per ridurre al minimo il disagio del paziente e le potenziali complicanze. In questa sede, si passe­ ranno in rassegna le procedure diagnostiche e terapeutiche più invasive eseguite dagli internisti: toracentesi, puntura lombare e paracentesi. Molte altre tecniche sono eseguite da specialisti e necessitano di ulteriore addestramento e accreditamento, comprese le seguenti:

• Allergologia ~ test cutanei, rinoscopia. • Cardiologia - test da sforzo, ecocardiogrammi, cateterismo coronarico, angioplastica, inse­ rimento di stent, pacemaker, test elettrofisiologici e ablazione, defibrillatori impiantabili, cardioversione.

Procedure comunemente eseguite da internisti

• Endocrinologia - biopsia tiroidea, test ormonali dinamici, densitometria ossea. • Gastroenterologia —endoscopia superiore e inferiore, manometria esofagea, colangiopancreatografia retrograda endoscopica, inserimento di stent, ecografia endoscopica, biopsia epatica. • Ematologia/oncologia —biopsia osteomidoilare, trapianto di cellule staminali, biopsia linfonodale, plasmaferesi. • Pneumologia - intubazione e gestione del ventilatore meccanico, broncoscopia. • Nefrologia - biopsia renale, dialisi. • Reumatologia —artrocentesi. Ecografìa, tomografia computerizzata (TC) e risonanza magnetica (RM) sono sempre più im­ piegate per guidare le procedure invasive e gli strumenti flessibili a fibre ottiche si estendono a raggiungere varie parti del corpo. Prima delle procedure mediche più invasive, come quelle ri­ portate di seguito, è necessario ottenere il consenso informato per iscritto.

Il drenaggio dello spazio pleurico può essere eseguito al letto del paziente. Indicazioni per que­ sta procedura sono la valutazione diagnostica del liquido pleurico, la rimozione di liquido pleu­ rico per un sollievo sintomatico e l ’instillazione di agenti sclerosanti nei pazienti con versamenti pleurici ricorrenti, di solito maligni. Preparazione La familiarità con gli elementi che compongono un vassoio per toracentesi è un requisito importante per l’esecuzione di una toracentesi efficace. È necessario disporre di una recente radiografia del torace in proiezione postero-anteriore e laterale per documentare la na­ tura mobile del versamento pleurico. I versamenti localizzati devono essere individuati median­ te ecografia o TC prima del drenaggio. Tecnica L’approccio preferito per l’accesso al liquido pleurico è quello posteriore; una posi­ zione confortevole, sia del paziente sia del medico, è la chiave del successo. Il paziente deve se­ dere sul bordo del letto e sporgersi in avanti, con le braccia appoggiate a un cuscino posto su un carrello accanto al letto. I pazienti che devono essere sottoposti a toracentesi sono spesso gra­ vemente dispnoici ed è importante stabilire se possano mantenere questa posizione per almeno 10 minuti. Il sito d’entrata per la toracentesi si sceglie in base all’esame obiettivo e ai reperti ra­ diografici. La percussione dell’area ottusa viene utilizzata per definire l’estensione del versa­ mento toracico e il sito d ’entrata è il primo o secondo spazio intercostale più alto in quest’area, sulla superficie superiore della costa per evitare il nervo, l’arteria e la vena intercostale, che de­ corrono lungo la superficie inferiore della costa (Fig. 4-1). Il sito d ’entrata deve essere marcato con una penna, per guidare la toracentesi. Viene quin­ di preparata la cute e coperta con un telo sterile; l ’operatore deve sempre agire in condizioni di sterilità. Per anestetizzare la cute si utilizza un ago di piccolo calibro, mentre un ago più grande serve ad anestetizzare la superficie superiore della costa. L’ago deve pertanto essere diretto sopra il margine superiore della costa, per anestetizzare la pleura parietale; successi­ vamente, si deve penetrare con l’ago nello spazio pleurico, utilizzando quantità generose di lidocaina. Un particolare ago da toracentesi con annessa siringa deve poi essere utilizzato per penetra­ re nella cute. L’ago deve essere spinto sulla superficie superiore della costa e, mantenendo una leggera pressione negativa, deve poi essere spinto lentamente nello spazio pleurico. Se deve es­ sere eseguita una toracentesi diagnostica, è sufficiente l’aspirazione di 35-50 mi di liquido. Se si tratta di una toracentesi terapeutica, si utilizza un rubinetto di regolazione a tre vie per diri­ gere il liquido pleurico aspirato nelle bottiglie o sacche. Non deve essere aspirato più di un li­ tro di liquido alla volta, poiché l’estrazione di quantità superiori a 1-1,5 1 può dar luogo a ede­ ma polmonare da riespansione. Dopo che tutti i campioni sono stati raccolti, l’ago da toracentesi deve essere estratto e il si­ to d’inserimento deve essere tenuto occluso per almeno un minuto.

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Cura del paziente ospedalizzato

Nella toracentesi l’ago deve essere inserito al dì sopra della superficie superiore della costa al fi­ ne di evitare il fascio neurovascolare. (Da: LG Gomella, SA Haist, Clinician Pocket Reference, 11“ ed., New York, McGraw-Hill, 2007.) FIGURA 4-1

Raccolta di campioni La valutazione diagnostica del liquido pleurico dipende dalla situazio­ ne clinica. Tutti i campioni devono essere inviati al laboratorio per la conta cellulare totale e la formula, la colorazione di Gram e le colture batteriche. Devono inoltre essere determinati LDH e proteine, per differenziare tra versamento pleurico essudativo e trasudativo. Il pH deve esse­ re misurato se vi è il sospetto diagnostico di empiema. Altri studi sul liquido pleurico consi­ stono in colture micobatteriche e fungine, glucosio, livello di trigliceridi, amilasi e valutazione citologica. Postprocedura

Per valutare la presenza di pneumotorace deve essere eseguita una radiografia toracica postprocedurale e il paziente deve essere istruito ad avvisare il medico nel caso si ma­ nifesti nuovamente mancanza di fiato.

La valutazione del liquor o liquido cerebrospinale (LCS) è essenziale in caso di sospetto dia­ gnostico di infezione meningea, emorragia subaracnoidea, patologia neoplastica leptomeningea e meningite non infettiva. Controindicazioni relative alla puntura lombare (rachicentesi) sono infezioni cutanee locali nell’area lombare e sospette lesioni solide del midollo spinale o intracraniche. Anche qualsiasi forma di diatesi emorragica deve essere corretta prima di eseguire la puntura lombare, al fine di evitare la possibile formazione di un ematoma epidurale. Per ese­ guire in sicurezza una puntura lombare è consigliabile una conta piastrinica funzionale >50000/|J.l e un INR <1,5. Preparazione La familiarità con gli elementi che compongono un vassoio per puntura lomba­ re è un requisito importante per l ’esecuzione di una puntura lombare efficace. Nei pazienti con deficit neurologico focale o con segni di papilledema all’esame obiettivo, prima di eseguire la punt ura si dovrebbe effettuare una TC del cranio. Tecnica

II posizionamento adeguato del paziente è importante perché la puntura lombare abbia successo. Si possono utilizzare due differenti posizioni: in decubito laterale e seduta;

Procedure comunemente eseguite da internisti

Allineamento verticale di spalle e pelvi

FIGURA 4-2 Corretto posizionamento di un paziente in decubito laterale. Da notare che le spalle e le anche so­ no su un piano verticale; il tronco è perpendicolare al letto. (Da\ SE Strauss et al., JAMA 296:2012, 2006; riproduzione autorizzata.)

per lo più, le punture lombari vengono eseguite nella prima posizione (Fig. 4-2), mentre la posizione seduta è preferibile nei pazienti obesi. In entrambe le posizioni, il paziente deve essere istruito a flettere il più possibile la colonna vertebrale. In decubito laterale, il pazien­ te deve assumere la posizione fetale, con le ginocchia flesse sull’addome. In posizione sedu­ ta, il paziente deve curvarsi su un tavolo accanto al letto, con la testa appoggiata sulle brac­ cia conserte. II sito d’entrata della puntura lombare è sotto al livello del cono midollare, che nella mag­ gior parte degli adulti raggiunge L1-L2; quindi, è possibile penetrare negli interspazi L3-L4 o L4-L5. Occorre identificare la cresta iliaca superiore posteriore e palpare la colonna vertebra­ le a questo livello, che rappresenta l ’interspazio L3-L4; gli altri interspazi sono individuati me­ diante questo punto di repere. Il punto di mezzo dell’interspazio fra i processi spinosi è il sito d ’ingresso per l’ago da toracentesi. Questa sede deve essere marcata con una penna, per gui­ dare la puntura lombare. La pelle deve essere quindi disinfettata e coperta con un telo sterile; l’operatore deve sempre agire in condizioni di sterilità. Per anestetizzare la cute e il tessuto sot­ tocutaneo si utilizza Un ago di piccolo calibro. L’ago spinale deve essere introdotto perpendi­ colarmente alla cute sulla linea mediana e deve quindi essere fatto avanzare lentamente. Il man­ drino dell’ago deve essere ritirato spesso, méntre l’ago avanza. Quando l’ago penetra nello spa­ zio subaracnoideo, si percepisce talvolta un “pop” . Se si incontra l’osso, l’ago deve essere ri­ tirato appena sotto la pelle e quindi reindirizzato più caudalmente. Una volta che il liquor ini­ zia a defluire, può essere misurata la pressione d’apertura, facendo spostare il paziente in de­ cubito laterale se inizialmente era seduto. Dopo aver misurato la pressione, il liquor deve es­ sere raccolto in una serie di provette per le varie analisi; deve essere raccolta una quantità mi­ nima di 10-15 mi di LCS. Una volta prelevata la quantità necessaria di liquor, si inserisce nuovamente il mandrino e si rimuove l’ago spinale. Raccolta di campioni La valutazione diagnostica del liquor si basa sul quadro clinico. In ge­ nerale, il liquido deve sempre essere inviato al laboratorio per conta cellulare totale e formula, proteine, glucosio e colture batteriche. Altri esami specialistici che possono essere eseguiti con­ sistono in colture virali, micobatteriche e fungine, test per la sifilide, antigene criptococcico, ban­ de oligoclonali ed esame citologico. Postprocedura Per ridurre le probabilità di cefalea post-puntura lombare, il paziente deve es­ sere istruito a giacere prono per almeno 3 ore. Se insorge comunque cefalea, sono spesso utili riposo a letto, terapia idratante e analgesici orali. Se la cefalea risulta intrattabile, il paziente po-

Cura del paziente ospedalizzato

irebbe avere una perdita persistente di LCS. In questo caso, deve essere considerata l’opportu­ nità di un consulto con un anestesista per il posizionamento di un “patch” ematico.

La rimozione e l ’analisi del liquido peritoneale sono elementi preziosi per la valutazione dei pa­ zienti con ascite di nuova insorgenza o di eziologia sconosciuta. Sono importanti anche nei pa­ zienti con ascite nota che presentano uno scompenso delle condizioni cliniche. Controindica­ zioni relative sono rappresentate da diatesi emorragica, interventi chirurgici addominali prece­ denti, distensione intestinale o ascite nota localizzata. Preparazione Prima di eseguire una paracentesi, deve essere corretta qualsiasi forma grave di diatesi emorragica. Anche la distensione intestinale può essere attenuata mediante inserimento di un sondino nasogastrico e prima di iniziare la procedura deve anche essere svuotata la vesci­ ca. Se deve essere eseguita una paracentesi molto voluminosa, occorre procurarsi grandi botti­ glie a vuoto con cannule di connessione adeguate. Tecnica

Una posizione appropriata del paziente facilita notevolmente l’esecuzione della para­ centesi. Il paziente deve giacere supino, con la testata del letto sollevata a 45°; tale posizione deve essere mantenuta per circa 15 minuti perché il liquido ascitico si accumuli nella parte de­ clive dell’addome. Il sito preferito di inserimento per la paracentesi consiste nella puntura della linea mediana a metà fra sinfisi pubica e ombelico, in un punto localizzato sulla linea alba che è relativamente avascolare. Questa sede deve essere evitata se è presente una cicatrice chirurgica precedente, poiché può essere intervenuta una neovascolarizzazione. Fra i siti di ingresso alternativi vi so­ no i quadranti inferiori, lateralmente al muscolo retto dell’addome, ma occorre prestare atten­ zione a evitare vasi sanguigni collaterali che possono essersi formati in pazienti affetti da iper­ tensione portale. La pelle viene disinfettata e coperta con un telo sterile. Cute, sottocute e parete addominale fi­ no al peritoneo devono essere infiltrati con un anestetico. L'ago da paracentesi con annessa siringa viene quindi introdotto nella linea mediana, perpendicolarmente alla cute. Per evitare la fuoriusci­ ta di liquido ascitico, può essere talvolta utile un inserimento a “Z”: dopo aver forato la pelle, l’ago viene introdotto per 1-2 cm prima di avanzare ulteriormente. Quindi sì fa avanzare lentamente, men­ tre si continua ad aspirare. Una volta forato il peritoneo, l’ago affonda notevolmente. Subito dopo, il liquido dovrebbe fluire liberamente nella siringa. Per una paracentesi diagnostica, è adeguato il prelievo di 50 mi di liquido ascitico; per una paracentesi di grande volume, un’opzione comune è il drenaggio diretto in grandi contenitori a vuoto, utilizzando cannule di connessione. Dopo la raccolta di tutti i campioni, l’ago da paracentesi deve essere rimosso e occorre ap­ plicare una salda pressione sul sito di puntura. Raccolta di campioni II liquido peritoneale deve essere inviato al laboratorio per conta cellu­ lare con formula, colorazione di Gram ed esame colturale. È inoltre necessaria la misurazione deH’albumina per il calcolo del gradiente albuminico siero-ascite. Sulla base del quadro clinico, possono essere richiesti altri esami, come coltura per micobatteri, amilasi, adenosina deaminasi, trigliceridì ed esame citologico. Postprocedura Dopo la procedura il paziente deve essere monitorato attentamente e fatto gia­ cere supino per alcune ore. Se sì verifica una perdita persistente di liquido, può essere utile il ri­ poso prolungato a letto con una medicazione compressiva sulla sede di puntura. Nei pazienti con disfunzione epatica sottoposti a paracentesi di grande volume, l’improvvisa riduzione del volu­ me intravascolare può scatenare una sindrome epatorenale. È stato dimostrato che la sommini­ strazione ev di 25 g di albumina dopo paracentesi di grande volume diminuisce l’incidenza di insufficienza renale postprocedurale. Infine, se l ’analisi del liquido ascitico individua segni di peritonite batterica spontanea, devono essere somministrati al più presto antibiotici (attivi sui batteri intestinali Gram-negativi) e albumina ev.

Principi di medicina dell'area critica

Prìncipi di medicina dell'area critica

VALUTAZIONE PRELIMINARE DEI PAZIENTI CRITICO___________________________________________________

La valutazione iniziale del paziente critico deve essere spesso completata rapidamente e prima di avere ottenuto un’accurata anamnesi. La stabilizzazione delle funzioni fisiologiche procede secondo i principi del supporto vitale cardiovascolare avanzato e spesso comprende tecniche in­ vasive, come la ventilazione meccanica e la terapia sostitutiva della funzione renale, per soste­ nere funzioni organiche compromesse. Sono stati sviluppati vari sistemi, come l’APACHE II, per definire, mediante un punteggio, la gravità dello stato di malattia. Sebbene questi strumenti siano utili per assicurare l’omogeneità dei gruppi di pazienti inseriti negli studi clinici control­ lati o in programmi di monitoraggio della qualità, il loro significato nel singolo paziente è me­ no evidente. Questi sistemi di valutazione non sono in genere uno strumento impiegato per orien­ tare la gestione clinica. SHOCK_________________________________ _________________________________________________________________

Lo shock, che è caratterizzato dall 5 ipoperfusione multisistemica di organi terminali e da ipossia tissutale, è una causa frequente di ricovero in unità di terapia intensiva (UTI). Nello shock è pre­ sente una serie di indicatori clinici, come riduzione della pressione arteriosa media, tachicardia, tachipnea, estremità fredde, alterazione dello stato mentale, oliguria e acidosi lattica. Sebbene l’ipotensione sia quasi la regola nello shock, non vi è un valore pressorio soglia per definirlo. Lo shock può t rarre origine da una riduzione della gittata cardiaca, da una riduzione delle resi­ stenze vascolari periferiche o da entrambe le condizioni. Le tre principali categorie di shock so­ no lo shock ipovolemico, lo shock cardiogeno e lo shock ad alta gittata cardiaca/bassa resisten­ za vascolare periferica. L’inquadramento clinico può essere utile per determinare l’adeguatezza della gittata cardiaca; il polso periferico piccolo, le estremità fredde e il riempimento capillare tardivo sono indicativi di gittata cardiaca ridotta. La presenza di indicatori di aita gittata cardia­ ca (polso ampio, estremità calde) associati a shock depone per una riduzione delle resistenze va­ scolari sistemiche. La riduzione della gittata cardiaca può essere dovuta a deplezione del volu­ me intravascolare (per es., emorragia) o a disfunzione cardiaca. La riduzione delle resistenze va­ scolari è spesso causata dalla sepsi, ma si osserva ipotensione ad alta gittata cardiaca anche in caso di pancreatite, ustioni, anafilassi, shunt arterovenosi periferici e tireotossicosi. Il trattamento precoce ed energico dello shock settico e cardiogeno può migliorare la sopravvivenza; ulteriori indagini (come l’ecocardiogramma) e/o il monitoraggio invasivo dovrebbero essere eseguiti per completare con dati obiettivi l ’inquadramento clinico. L’approccio al paziente con shock è sin­ tetizzato nella figura 5-1. SUPPORTO VENTILATORIO MECCANICO______________________________________ __________________________

I pazienti critici richiedono spesso la ventilazione meccanica. Durante le fasi iniziali della ria­ nimazione dovrebbero essere seguiti i principi standard del supporto vitale cardiovascolare avan­ zato. La ventilazione meccanica dovrebbe essere presa in considerazione nell’insufficienza re­ spiratoria ipossiemica acuta, che può verificarsi in seguito a shock cardiogeno, edema polmo­ nare (cardiogeno o non cardiogeno) o polmonite. La ventilazione meccanica dovrebbe essere considerata anche nelle condizioni di insufficienza ventilatoria, che possono derivare da un so­ vraccarico del sistema respiratorio - spesso messo in evidenza da acidosi lattica o ridotta compliance polmonare. La ventilazione meccanica può ridurre il lavoro respiratorio, migliorare l’os­ sigenazione arteriosa e l’apporto di ossigeno ai tessuti e ridurre l’acidosi. Dopo l’inizio della ventilazione meccanica si registra una riduzione della pressione arteriosa media, a causa della riduzione del ritorno venoso per la ventilazione a pressione positiva, della ridotta secrezione di catecolamine endogene e della somministrazione di farmaci volti a facilitare l’intubazione. Poi-

Cura del paziente ospedalizzato

SH O CK

Estrem ità fredde e sudate

*

Estrem ità cald e e asciutte

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S<« E levata gittata c a r d ia c a J É | f e i| r ;i;ir 5

^ Può S h o ck settico, I ca u sa re insufficienza epatica!

méAntibiotici, TM P, steroidi a b a s s e dosi, proteina C attivata C u o re ‘Vuoto" (sh o ck ipovolemico)

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C o n sid e rare ecocardiogram tna, cateterism o ven o so centrale o dell’arteria polm onare

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Infondere liquidi

N e ssu n miglioramento

C risi surrenale, sindrom e def cu o re destro, malattia pericardica

5>=. ' ì - ->• ; . ■ ■ : . - ¿ft. l C o n sid e rare ecocardiogram m a, cateterism o c ' j v en o so centrale o dell’arteria polm onare

FIGURA S-1 coce.

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Approccio al paziente in stato di shock. PVG, polso venoso giugulare; TMP, terapia mirata pre­

che l’ipovolemia contribuisce spesso all’ipotensione da intubazione, si dovrebbe considerare la somministrazione di un supplemento di volume per via endovenosa. Le principali forme di in­ sufficienza respiratoria sono discusse nel capitolo 16.

| Molti pazienti sottoposti a ventilazione meccanica richiedono una terapia per il dolore (in ge| nere con oppiacei e per l’ansia (tipicamente con benzodiazepine, che hanno anche il vantag­ li gio di indurre amnesia). Meno comunemente sono necessari farmaci bloccanti neuromuscola| ri per facilitare la ventilazione, quando vi sono gravi dissincronie fra gli sforzi respiratori del | paziente e il ventilatore, che non possono essere corrette con modificazioni delle impostazio| ni del ventilatore; una sedazione energica è necessaria durante il trattamento con bloccanti neuI romuscolari. I bloccanti neuromuscolari dovrebbero essere impiegati con cautela perché dal | loro impiego può derivare una miopatia con persistente debolezza muscolare. | Lo svezzamento dalla ventilazione meccanica dovrebbe essere preso in considerazione quansj do il processo morboso che ha condotto all’intubazione è in miglioramento. Ogni giorno doe vrebbe essere eseguito uno screening sul paziente intubato per valutare la possibilità di inizia%re Io svezzamento. L’ossigenazione stabile (a bassi livelli di PEEP), il mantenimento dei rifles-

Principi di medicina deil'area critica

.* si della tosse e delle vie aeree e l’assenza (o la marcata riduzione) del fabbisogno di agenti vaf soattivi sono fattori necessari prima di poter prendere in considerazione un tentativo di svezza%me nt o dalla ventilazione meccanica. La ma n o v r a più efficace ai fini delio svezzamento è in ge| nere un tentativo di ripristino del respiro spontaneo, che prevede un periodo di 30-120 minuti 3 di respiro senza significativo supporto ventilatoiio. Si possono impiegare sia un sistema respiì ratorio aperto a T sia un supporto ventilatorio di entità minima (supporto di pressione per su; perare la resistenza del tubo endotracheale e/o bassi livelli di CPAP). Il tentativo di respiro spon| taneo si ritiene fallito se si sviluppano tachipnea (frequenza respiratoria >35 atti al minuto per I oltre 5 minuti), ipossiemia (saturazione di ossigeno <90%), tachicardia (più di 140 battiti/miì nuto o incremento del 2 0 % rispetto al valore basale), bradicardia (riduzione del 2 0 % rispetto al 3 valore basale), ipotensione (<90 mmHg), ipertensione (>180 mmHg), ansia o iperdiafòresi. Alì la fine del tentativo di respiro spontaneo, la possibilità di procedere allo svezzamento può es¡j sere definita per mezzo del “rapid shallow breathing index” (RSBI o f/Vt), che è calcolato di| videndo la frequenza respiratoria in atti/minuto per il volume corrente in litri. Un valore di f/Vt | <105 alla fine del test di respiro spontaneo giustifica un tentativo di estubazione. INSUFFICIENZA MULTIORGANO_________________________________________________________________________

L’insufficienza multiorgano è una sindrome definita dalla contemporanea disfunzione o insuffi­ cienza di almeno due organi in un paziente critico. L’insufficienza multiorgano è una conse­ guenza comune di malattie infiammatorie sistemiche (sepsi, trauma, pancreatite). Per soddisfa­ re i criteri per l’insufficienza multiorgano, l’insufficienza di ciascun organo deve durare più di 24 ore. La prognosi peggiora con il prolungarsi dell’insufficienza d’organo e con l’aumentare del numero di organi compromessi. MONITORAGGIO IN UTI_________________________________________________________________________________

In condizioni critiche è necessario il controllo stretto e spesso continuo della funzione di nume­ rosi organi e sistemi. Oltre aH’ossimetria periferica, l’esecuzione di frequenti emogasanalisi ar­ teriose permette di valutare l’evoluzione di un eventuale squilibrio acido-base e l ’adeguatezza del­ la ventilazione. Viene spesso eseguito il monitoraggio intra-arterioso della pressione, per seguire revolvera dei valori pressori e per ottenere campioni di sangue arterioso per l’emogasanalisi e altre indagini. I cateteri per l’arteria polmonare (Swan-Ganz) misurano la pressione arteriosa pol­ monare, la gittata cardiaca e le resistenze vascolari sistemiche. Tuttavia, non è stato dimostrato che il posizionamento di un catetere nell’arteria polmonare offra un beneficio in termini di mor­ bilità o mortalità; d’altra parte sono state descritte rare, ma significative, complicanze legate al posizionamento dell’accesso venoso centrale (pneumotorace, infezioni) o allo stesso catetere ar­ terioso polmonare (aritmie cardiache, rottura dell’arteria polmonare). Pertanto, il posizionamen­ to di routine di un catetere nell’arteria polmonare non è attualmente indicato nel paziente critico. Nei pazienti intubati sottoposti a ventilazione meccanica con modalità che permettono il con­ trollo del volume inspirato, la meccanica respiratoria può essere monitorata agevolmente. La pressione di picco nelle vie aeree viene regolarmente misurata dal ventilatore meccanico e la pressione di plateau può essere determinata inserendo una pausa tele-inspiratoria. La resistenza inspiratoria delle vie aeree viene calcolata come la differenza fra la pressione di picco e la pres­ sione di plateau delle vie aeree (con aggiustamenti in funzione della velocità di flusso). L’au­ mento della resistenza delle vie aeree può essere determinato da bronCospasmo, secrezioni nel­ le vie aeree o ripiegamento del tubo endotracheale. La compliance statica del sistema respira­ torio è calcolata dividendo il volume corrente per il gradiente di pressione nelle vie aeree (pres­ sione di plateau meno PEEP). Una riduzione di compliance del sistema respiratorio può deriva­ re da versamenti pleurici, pneumotorace, polmonite, edema polmonare o auto-PEEP. PREVENZIONE DELLE COMPLICANZE NEL PAZIENTE CRITICO_______________________________

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I pazienti critici sono esposti al rischio di una serie di complicanze, tra cui quelle di seguito elen­ cate: ■ Sepsi - Spesso è correlata al monitoraggio invasivo attuato nel paziente critico.

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Cura de! paziente ospedalizzato

• Anemia - Spesso è dovuta a infiammazione cronica, ma anche a perdite di sangue iatrogene. • Trombosi venosa profonda —Può verificarsi nonostante una profilassi standard con eparina per via sottocutanea o con strumenti di compressione sequenziale, nonché a livello della se­ de di inserimento del catetere venoso centrale. • Sanguinamento gastrointestinale - Si sviluppano facilmente ulcere da stress della mucosa ga­ strica in pazienti con diatesi emorragica, shock o insufficienza respiratoria; in questi pazien­ ti è necessaria una profilassi con antiacidi. • Insufficienza renale acuta - È un rischio accentuato dalla somministrazione di farmaci nefrotossici e dall’esecuzione di esami contrastografici. L’eziologia più comune è la necrosi ta­ bulare acuta. Il trattamento con dopamina a basse dosi non conferisce protezione dallo svi­ luppo di insufficienza renale acuta. • Iperglicemia - Si verifica spesso in corso di nutrizione parenterale: la correzione energica con insulina migliora la sopravvivenza nei pazienti chirurgici ricoverati in UTI. • Neuromiopatia del paziente ricoverato in UTI —Sono state descritte neuropatie e miopatie, soprattutto nei pazienti con sepsi. DISFUNZIONI NEUROLOGICHE NEI PAZIENTI CRITICI__________________________________________________

Nei pazienti critici possono svilupparsi numerosi disturbi neurologici. La maggior parte dei pa­ zienti ricoverati in UTI presenta delirium, che è caratterizzato da un mutamento rapido delle condizioni mentali, disattenzione, pensiero disorganizzato e alterazione del livello di coscienza. Complicanze neurologiche meno frequenti, ma importanti, sono il danno cerebrale anossico, l ’ic­ tus e lo stato di male epilettico. LIMITAZIONE 0 SOSPENSIONE DELLE CURE

______________________________________________________

Nelle UTI è comune l’astensione o la sospensione delle terapie invasive. Il progresso tecnolo­ gico consente di mantenere in UTI pazienti con possibilità di guarigione minime o assenti. Con crescente frequenza i pazienti, i familiari e il personale di assistenza riconoscono il valore etico di sospendere le cure quando il paziente o il suo rappresentante legale stabiliscono che gli obiet­ tivi assistenziali prefissati non sono più raggiungibili nella situazione clinica creatasi.

Dolore e suo trattamento

g Q i g J j g g i CARATTERISTICHE DEL DOLORE SOMATICO E NÉÙROPÀfìCÒ Dolore soiji^tico, StimoÌo^nocìcettivo solitamente'evidente" £ Solitamente beh localizzato ~^ J t Simile a'd altri dolori soinatici già s^eninentàti^dal p i e n t e Alleviato da analgesici ant\nfigjnriÌàtori o'iÌarcptiii Dolore viscerale

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Trasmissione del dolore e vie di modulazione. A. Sistema di trasmissione delle afferenze nocicettive. Stimoli dolorosi attivano la terminazióne sensitiva periferica del nocicettore afferente primario attra­ verso un processo di trasduzione. Gli impulsi vengono quindi trasmessi al midollo spinale lungo il nervo pe­ riferico. N el midollo il protoneurone sensitivo contrae sinapsi con le cellule di origine della principale via ascendente del dolore, il fascio spinotalamico. Il messaggio viene così trasmesso, attraverso il relè talamico, alla corteccia del giro cingolato anteriore (C), frontale insulare (F) e somatosensitiva (SS). B . Circuito di mo­ dulazione del dolore. Impulsi provenienti dalla corteccia frontale e dall’ipotalamo attivano, nel mesencefalo, cellule neuronali che controllano la trasmissione del dolore a livello spinale attraverso altri neuroni localizza­ ti nel bulbo. FIGURA 6-1

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Cura del paziente ospedalizzato

TABELLA 6-2

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Dolore e suo trattam ento

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Cura del paziente ospedalizzato

FISIOPATOLOGIA: ORGANIZZAZIONE DELLE VIE DEL DOLORE

Gli stimoli sensitivi che producono dolore (nocicettivi) sulla cute e nei visceri attivano le ter­ minazioni nervose periferiche di neuroni afferenti primari, i quali sono in contatto sinaptico con i neuroni di secondo ordine a livello midollare o bulbare (Fig. 6-1). Tali neuroni di secondo or­ dine danno luogo a vie ascendenti crociate che raggiungono il talamo, da dove si proiettano poi alla corteccia somatosensitiva. Altri neuroni formano un sistema ascendente parallelo connet­ tendosi con nuclei del tronco cerebrale nonché con i nuclei talamici ventrocaudali e mediali: ta­ li vie si proiettano al sistema limbico e sono responsabili degli aspetti emozionali del dolore. La trasmissione del dolore è regolata a livello del corno dorsale dalle vie bulbospinali discendenti che contengono serotonina, noradrenalina e diversi neuropeptidi. Le sostanze farmacologiche che modificano la percezione del dolore possono agire ridu­ cendo la flogosi tissutale (FANS» inibitori della sintesi delle prostaglandine), interferendo con la trasmissione del dolore (narcotici) o intensificando la modulazione discendente (narcotici e antidepressivi). Gli anticonvulsivanti (gabapentin, carbamazepina) possono essere efficaci nel rimuovere sensazioni dolorifiche aberranti causate, per esempio, da lesioni nervose peri­ feriche.

j DOLORE SOMATICO ACUTO

I Se moderato, può di solito essere trattato efficacemente con analgesici non narcotici, come aci| do acetilsalicilico, paracetamolo e FANS (Tab. 6-2). TYitti questi farmaci inibiscono la ciclos%sigenasi (COX) e, tranne il paracetamolo, hanno attività antinfiammatoria, soprattutto a dosi il elevate. Per il dolore muscoloscheletrico subacuto e per l’artrite sono utili gli inibitori seletti| vi della COX-2, come il celecoxib, che tuttavia si associano a un aumento del rischio cardio| vascolare. Per il dolore molto intenso sono di solito necessari gli analgesici narcotici, per i qua| li dovrebbe essere individuata, mediante piccoli incrementi, la dose in grado di produrre un’ef1 fìcace analgesia.

Valutazione dello stato nutrizionale

! DOLORE CRONICO

? Dopo un’accurata valutazione è necessario impostare un programma terapeutico che com! prenda gli scopi specifici e realistici della terapìa, per esempio ottenere una buona qualità del l sonno notturno, essere in grado di fare acquisti o riprendere il lavoro. Per migliorare la quaÌ lità di vita del paziente può essere necessario un approccio multidisciplinare comprendente ;; farm aci, supporto psicologico, terapia fisica, blocco nervoso e anche la chirurgia. L a valutazione psicologica è di importanza critica; sono frequentemente utili modalità di trattamento t basate sulla terapia comportamentale. Per alcuni pazienti può essere necessario rivolgersi a i; una clinica di terapia del dolore; per altri il solo trattamento farmacologico può essere di va%lido aiuto. :: Gli antidepressivi triciclici sono utili nel trattamento del dolore cronico di varia eziologia, p compresi la cefalea, la neuropatia diabetica, la nevralgia posterpetica, il dolore facciale atii pico, il dolore lombosacrale cronico e il dolore post-ictus. Antiepilettici e antiaritmici giova­ li no ai pazienti con dolore neuropatico e segni scarsi o assenti di disfunzione simpatica (per ;; es., neuropatia diabetica, nevralgia del trigemino). L’associazione dell’antiepilettico gaba§ pentin e di un antidepressivo come la nortriptilina può essere efficace per il dolore neuropa| tico cronico. L’impiego a lungo termine degli oppioidi è ammesso per il dolore causato da neoplasie maÉ ligne, ma è controverso in caso di dolore cronico di origine non maligna. Quando gli altri apì procci falliscono, per questi pazienti può essere considerata la somministrazione di composti j oppioidi a lunga durata d’azione, come levorfanolo, metadone, morfina a lento rilascio o fen£ tanile per via transdermica (vedi Tab. 6-2).

Valutazione dello stato nutrizionale

Perché il peso corporeo rimanga stabile è necessario che l’apporto e il dispendio di energia sia­ no bilanciati nel tempo. Le quote maggiori di consumo energetico sono quelle del dispendio a riposo (resting energy expenditure, REE) e dell’attività fisica, mentre quelle minori sono costi­ tuite dal dispendio per il metabolismo degli alimenti (effetto termico o azione dinamico-specifica del cibo) e per la termogenesi in caso di brividi. L’apporto medio energetico è di circa 2800 kcal/die per l’uomo e circa 1800 kcal/die per la donna, sebbene queste siano stime variabili a seconda dell’età, della massa corporea e del grado di attività fisica svolta. 1 1 dispendio energe­ tico basale (basai energy expenditure, BEE), misurato in kcal/die, può essere stimato utilizzan­ do la formula di Harris e Benedict (Fig. 7-1). Le quantità di riferimento dei singoli alimenti in­ trodotti con la dieta (dietary reference intake, DR1) e la dose raccomandata giornaliera (recommended dietary allowances, RDA) sono state definite per molti nutrienti, compresi i 9 aminoa­ cidi essenziali, le 4 vitamine liposolubili e le 10 idrosolubili, molti minerali, oltre ad acidi gras­ si, colina e acqua (vedi Tabb. 70-1 e 70-2 in Harrison —Principi di Medicina Interna, 17a ed.). La quantità di acqua necessaria è di solito pari a 1-1,5 ml/kcal di energia consumata nell’adul­ to, con correzioni in caso di aumentate perdite. La RDA per le proteine è di 0,6 g/kg di peso corporeo ideale, il che corrisponde al 15% dell’apporto calorico totale. I grassi non dovrebbero

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Cura del paziente ospedalizzato

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Calcolo del BEE • BEE (uomo) = 66,47 + (13,75 x W) + (5,00 x H) - (6,76 x A) kcal/die BEE (donna) = 655,10 + (9,56 x W) + (1,85 x H) - (4,68 x A) kcal/die

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Aggiustamento per stress da malattia •B E E x 1,1 per pazienti che non presentano stress fisiologico significativo BEE x 1,4 per pazienti con stress marcato, come in caso di sepsi o trauma

FIGURA 7-1 Dispendio energetico basale (BEE) in kcal/die, stimato utilizzando la formula di Harris e Bene­ dict. W, peso in kg; H, altezza in centimetri; A (age), età in anni.

superare il 30% delle calorie totali e quelli saturi dovrebbero essere inferiori al 10% delle calo­ rie. Almeno il 55% delle calorie dovrebbe derivare dai carboidrati. MALNUTRIZIONE________________________________________________________________________________________

La malnutrizione può derivare da: inadeguata assunzione o anomala assimilazione delle calorie introdotte con la dieta; eccessivo dispendio energetico; alterato metabolismo energetico, sup­ portato da un processo patologico intrinseco. Sia i pazienti ambulatoriali sia quelli ricoverati in ospedale dovrebbero essere considerati a rischio di malnutrizione qualora siano soddisfatti uno o più dei seguenti criteri: • Calo ponderale non intenzionale >10% del peso corporeo abituale nei 3 mesi precedenti. • Peso corporeo <90% del peso ideale per l’altezza (Tab. 7-1). • Indice di massa corporea (body mass index, BMI: peso/altezza 2 in kg/m2) <18,5. Si possono osservare diie forme di grave malnutrizione: il marasma, che si riferisce a uno sta­ to di deperimento generalizzato che si verifica nel contesto di una condizione di riduzione cro­ nica dell’apporto energetico, e il hvashiorkor, una malnutrizione selettiva per le proteine dovu­ ta a riduzione dell’apporto di proteine e diminuzione del catabolismo proteico, che si osserva nell’ambito di malattie acute potenzialmente fatali o di malattie infiammatorie croniche. Nei pa­ zienti con kwashiorkor è indicato un energico supporto nutrizionale al fine di prevenire compli­ canze infettive e una scadente guarigione delle ferite. Eziologia Le più comuni eziologie della malnutrizione sono la denutrizione, lo stress da in­ tervento chirurgico o da malattia grave o l ’insieme di tali meccanismi. La denutrizione può a sua volta derivare da: ridotto apporto di alimenti (povertà, alcolismo, anoressia nervosa, diete non controllate, grave depressione, malattie neurodegenerative, demenza od osservanza di die­ te vegetariane strette; dolore addominale da pancreatite o ischemia intestinale; anoressia as­ sociata ad AIDS, tumori disseminati o insufficienza renale); ridotta assimilazione degli ali­ menti (da insufficienza pancreatica, sindrome dell’intestino corto, malattia celiaca, ostruzione esofagea, gastrica, intestinale). Possono inoltre contribuire agenti fonti di stress fisico come febbre, traumi acuti, chirurgia maggiore, ustioni, sepsi acuta, ipertiroidismo e stati infiamma­ tori come in corso di pancreatite, collagenopatie, vasculiti, oltre a malattie infettive croniche come la tubercolosi o le infezioni opportunistiche in corso di AIDS. Allo stato di malnutri­ zione in corso di AIDS, tumori disseminati, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), epatopatia cronica, malattia di Crohn, colite ulcerosa e insufficienza renale concorre un insie­ me di meccanismi.

Valutazione dello stato nutrizionale

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Manifestazioni cliniche

• Generali — Calo ponderale, ipotrofia temporale e della muscolatura prossimale, riduzione dello spessore della plica cutanea. • Cute, capelli, unghie - Capelli fragili (proteine), radi (proteine, biotina, zinco) e crespi, fa­ cili ecchimosi, petecchie ed emorragie perifollicolari (vitamina C), rash a componente desquamativa alle estremità inferiori (zinco), iperpigmentazione della cute fotoesposta (macina, triptofano); punteggiatura delle unghie (ferro). • Occhi — Pallore congiuntivaie (anemia), cecità notturna, secchezza e macchie di Bitot (vita­ mina A), oftalmoplegia (tiamina). • Bocca e mucose — Glossite e/o cheilosi (riboflavina, macina, vitamina B 12, piridossina, folati), riduzione del senso del gusto (zinco); flogosi e sanguinamente gengivale (vitamina C). • Neurologiche — Disorientamento (niacina, fosforo), confabulazione, atassia cerebellare o dismetria (tiamina), neuropatia periferica (tiamina, piridossina, vitamina E), perdita della sen­ sibilità vibratoria e del senso di posizione (vitamina B 12). • Altre - Edema (proteine, tiamina), insufficienza cardiaca (tiamina, fosforo), epatomegalia (proteine). I reperti di laboratorio indicano ridotta albumina sierica, elevato PT e riduzione della funzio­ ne immunitaria cellulo-mediata manifestata da anergia ai test cutanei. Possono essere presenti anche specifici deficit vitaminici.

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Cura del paziente ospedalizzato

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Nutrizione enterale e parenterale

Un supporto nutrizionale dovrebbe essere intrapreso nei pazienti con malnutrizione o in quelli a rischio di malnutrizione (come nei casi in cui sia preclusa un’adeguata alimentazione per via orale oppure nei soggetti in condizioni di ipercatabolismo, come in caso di sepsi, ustioni e trau­ mi). Un approccio per decidere quando utilizzare uno dei diversi tipi di supporto nutrizionale specifico (SNS) è illustrato nella figura 8-1. La terapia enterale consiste nella nutrizione per via intestinale utilizzando supplementi orali o infusione di preparazioni predosate mediante diversi tipi di sonde (nasogastrica, nasoduodenale, gastrostomica, digiunostomica o gastrodigiunostomica). La terapia parenterale, invece, consiste nell’infusione di soluzioni a scopo nutrizionale nel circolo ematico attraverso un catetere centra­ le a inserzione in una vena periferica (peripherally inserted centrai catheter, PICC), un catetere esterno inserito direttamente in una vena centrale, oppure un catetere, sempre direttamente inse­ rito in una via venosa centrale, ma che rimane interno (come in caso di dispositivo di infusione sottocutaneo). Quando possibile, dovrebbe essere preferita la via enterale, che permette il mante­ nimento delle funzioni digestive, di assorbimento e immunitarie dell’apparato gastroenterico. La via parenterale, invece, è spesso indicata nei casi gravi di pancreatite, nelle enterocoliti necrotiz­ zanti, negli stati prolungati di ileo e nelle ostruzioni a carico delle porzioni distali dell’intestino. NUTRIZIONE ENTERAIE___________________________ ______________________________ _______________________

I componenti di una formulazione enterale standard sono i seguenti: • Densità calorica: 1 kcal/ml. • Proteine, circa il 14% ideile calorie: caseinati, soia, lattoalbumina. • Girassi, circa il 30% delle calorie: olio di mais, soia e cartamo. • Carboidrati, circa il 60% delle calorie: amido di mais idrolizzato, maltodestrina, saccarosio. • L’apporto giornaliero raccomandato di tutti i minerali e vitamine in una dieta >1500 kcal/die. • Osmolalità (mOsmol/kg): circa 300. Tuttavia, possono essere necessarie modifiche del preparato enterale sulla base di diverse in­ dicazioni cliniche e/o patologie associate. Dopo aver sollevato il letto dalla parte della testa e confermato il corretto posizionamento della sonda enterale, l’infusione gastrica continua viene avviata con una dieta pari alla metà della quota calorica, a una velocità di 25-50 ml/ora. Questa viene poi incrementata sino alla quota calorica massima tollerata per raggiungere l ’apporto ca­ lorico desiderato. I rischi maggiori della nutrizione enterale sono la polmonite da aspirazione, la diarrea, gli squilibri elettrolitici, la resistenza al warfarin, la sinusite e l’esofagite. NUTRIZIONE PARENTERALE_____________________________________________________________________________

Una nutrizione parenterale sì compone di: un’adeguata quota di liquidi (30 ml/kg di peso corpo­ reo nell’adulto, più eventuali perdite anomale); calorie fomite da glucosio, aminoacidi e lipidi; nei pazienti gravemente ammalati, nutrienti essenziali come glutamina, nucleotidi e prodotti del metabolismo della metionina; elettroliti, vitamine e minerali. I rischi connessi alla terapia paren­ terale comprendono: complicazioni meccaniche legate all’inserzione del catetere di infusione, sep­ si da catetere, sovraccarico idrico, iperglicemia, ipofosfatemia, ipopotassiemia, squilibrio acidobase ed elettrolitico, colestasi, alterazioni metaboliche dell’osso e deficit di micronutrienti.

N utrizio n e enterale e parenterale

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Il paziente è malnutrito o ad alto rischio di malnutnzione?

C i si aspetta che la prevenzione o il trattamento delia malnutrizione con S N S migliori la prognosi o la qualità deila vita?

Qual è il fabbisogno idrico, energetico, di vitamine e minerali, e questi possono essere forniti per via enterale?

I rischi e il disagio di un supporto nutriztonale sono maggiori dei potenziali benefici. Spiegare la situazione al paziente o alla persona che legalmente prende lè decisioni in sua vece. Attuare misure di supporto volte al benessere generale del paziente, com preso l’apporto orale di supplementi nutrizionali e di liquidi se desiderati

il paziente richiede una nutrizione parenterale totale?

Le sostanze necessarie possono e ssere introdotte mediante supplementi alimentari e liquidi per o s?

Procedere sotto stretta sorveglianza con frequente calcolo delle calorie e valutazione delle condizioni cliniche

Richiesta alimentazione per sonda enterale

Richiesto a cc e sso venoso centrale

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Durata prevista di alcune settimane

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Richiesto a cc e sso venoso centrale o periferico più nutrizione enterale

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Durata prevista di alcune settimane

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Durata prevista di mesi o anni

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FIGURA 8-1 Algoritmo decisionale per l’avvio di un supporto nutrizionale specifico (SNS). PICC, catetere cen­ trale a inserzione in una vena periferica.

In tutti i pazienti trattati con nutrizione supplementare, per via sia enterale sia parenterale, do­ vrebbero essere monitorati i seguenti parametri: • Bilancio idrico (peso, quantità introdotta versus eliminata).

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Cura dei paziente ospedalizzato

TABELLA 8-1

Glucosio, elettroliti, azotemia (giornalmente fino al raggiungimento di valori stabili; poi 2 volte/settimana). Livelli sierici di creatinina, albumina, fosforo, calcio, magnesio; emoglobina/ematocrito, con­ ta leucocitaria (valori basali, poi 2 volte/settimana). ENR (basale, poi a cadenza settimanale). Dosaggio dei micronutrienti ove indicato. DEFICIT SPECIFICI DI MICRONUTRIENTI

Le terapie adeguate per i diversi deficit di micronutrienti sono elencate nella tabella 8-1.

^Perjnaggjori dettagli; su .questo; àrgoìijefito^^h’Ruisell càp/71; Bi£vr: striarT e- Dnsc©I|;DK;tap. 73/ \^AarrìsiÌQyìP^f($^ dì Mèdiciriajntérnd, 17a'e,d

Terapia trasfusionale e aferesi

È indicata quando un’emorragia acuta è sufficiente a produrre ipovolemia, dal momento che il sangue intero è in grado sia di trasportare l’ossigeno che di espandere il volume. In caso di emor­ ragia acuta l’ematocrito potrebbe non riflettere correttamente l ’entità della perdita ematica per 48 ore, fino a che non si sia verificata la ridistribuzione dei liquidi.

Terapia trasfusionale e aferesi

trasfusione di g lo bu li rossi

È indicata nelle anemie sintomatiche che non rispondono alla terapia specifica e nei casi che ri­ chiedono una correzione urgente. La trasfusione di emazie concentrate può essere indicata in pazienti sintomatici per malattie cardiovascolari o polmonari con emoglobina (Hb) compresa fra 70 e 90 g/1 (7-9 g/dl); è quasi sempre necessaria quando FHb è <70 g/1 (<7 g/dl). Una uni­ tà di emazie concentrate determina un aumento dell’emoglobina di circa 10 g/1 (1 g/dl). In ca­ so di emorragia acuta, emazie concentrate, plasma fresco congelato e piastrine, in un rapporto approssimativo di 3:1:10, sostituiscono adeguatamente il sangue intero. La rimozione di leuco­ citi riduce il rischio di alloìmmunizzazione e di trasmissione di citomegalovirus, mentre il la­ vaggio per rimuovere il plasma del donatore riduce il rischio di reazioni allergiche. L’irradia­ zione previene la graft-versus-host disease(reazione dell’organo trapiantato contro l’ospite) nei riceventi immunocompromessi, eliminando i linfociti alloreattivi del donatore. Evitare i dona­ tori consanguinei. Altre indicazioni

1) Terapia ipe rtrasfusiona le : per bloccare la produzione di cellule alterate; per esempio, talassemia, anemia falciforme; 2 ) exsanguinotrasfusione: malattia emolitica del neonato, crisi falciformi; 3) riceventi di trapianto: riduce le reazioni di rigetto in caso di tra­ pianto renale da cadavere. Complicanze

(Tab. 9-1). 1) Reazione trasfusionale: può essere immediata o tardiva e si os­ serva nell’1-4% delle trasfusioni; i pazienti con deficit di IgA risultano particolarmente a ri­ schio per Io sviluppo di reazioni gravi; 2) infezioni: batteriche (rare); epatite C (1 ogni 1600000

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Cura del paziente ospedalizzato

trasfusioni); trasmissione dell’HIV (1 ogni 1960000); 3) sovraccarico circolatorio', 4) sovrac­ carico di ferro: ogni unità contiene 200-250 mg di ferro; rem ocrom atosi può verificarsi dopo la trasfusione di 1 0 0 U di emazie concentrate (meno nei bambini) in assenza di perdite emati­ che; è indicata la terapia chetante il ferro con deferoxamina; 5) graft-versus-host disease\ 6 ) alloimmunizzazione. TRASFUSIONE AU T0 L0 G A__________________________________________________________ _

L’uso del sangue del paziente stesso, precedentemente prelevato e conservato, evita i rischi cor­ relati alla donazione; è altresì utile nei pazienti con anticorpi multipli antiemazie. I tempi della trasfusione autoioga possono essere accelerati utilizzando eritropoietina (50-150 U/kg se 3 vol­ te/settimana) in presenza di normali depositi di ferro. TRASFUSIONE DI PIASTRINE_________________________________________________________

La trasfusione a scopo profilattico è generalmente riservata ai pazienti con un numero di pia­ strine < 10000/|xl (<20000/|xl in corso di leucemia acuta). U n’unità aumenta il numero delle pia­ strine di circa 1 0 0 0 0 /jjtl se non sono presenti in circolo anticorpi antipiastrine formatisi in se­ guito a precedenti trasfusioni. L’efficacia della trasfusione viene valutata effettuando il conteg­ gio delle piastrine 1 ora e 24 ore dopo la trasfusione. Nei pazienti con alloanticorpi antipiastri­ ne può essere necessaria la trasfusione di piastrine da un singolo donatore HLA-corapatibile. TRASFUSIONE DI COM PONENTI DEL PLASM A___________________________________________

Il plasma fresco congelato è una fonte di fattori della coagulazione, fibrinogeno, antitrombina e proteine C e S. È utilizzato per correggere deficit dei fattori della coagulazione, per contrastare ràpidamente gli effetti del warfarin e per trattare la porpora trombotica trombocitopenica. Il crioprecipitato è fonte di fibrinogeno, fattore VIH e fattore di von Willebrand, e può essere utilizzato qualora non siano disponibili i concentrati di fattore VIU o lo stesso fattore VUl ricombinante.

Rimozione di una singola frazione ematica, cellulare o piasmatica; la procedura è specifica per ogni componente rimossa. LEUCAFERESI________________________________________________________ _____________

E la rimozione dei globuli bianchi, più spesso utilizzata in corso di leucemie acute, soprattutto nel­ la leucemia mieloide acuta (LMA) complicata da marcata elevazione della conta dei blasti periferi­ ci (> 1 0 0 0 0 0 /|xl), al fine di ridurre il rischio di leucostasi (fenomeni vaso-occlusivi mediati dai bla­ sti e responsabili di emorragie e infarti polmonari e del sistema nervoso centrale). La leucaferesi sta sostituendo l’aspirazione del midollo osseo quale procedura per ottenere cellule staminali emopoie­ tiche. Dopo terapia con un agente chemioterapico e fattore dì stimolazione delle colonie di granulociti-macrofagi, le cellule staminali emopoietiche vengono mobilizzate dal midollo osseo e rag­ giungono il sangue periferico; tali cellule sono successivamente rimosse mediante leucaferesi e uti­ lizzate per promuovere la ricostituzione emopoietica dopo chemioterapia mieloablativa ad alte dosi. PIASTRINOFERESI_________________________________________________________________

È utilizzata in alcuni pazienti affetti da trombocitosi associata a malattie mieloproliferative con complicanze emorragiche e/o trombotiche. In genere non è questa la procedura terapeutica di prima scelta. La piastrinoferesi, inoltre, incrementa la resa di piastrine dai donatori di sangue. P L A S M A F E R E S I__________________________________________________________________ Indicazioni 1) Stati di ipervìscosità (per es., macroglobulinemia di Waldenstròm); 2) porpora trombotica trombocitopenica', 3) malattie da immunocomplessi e da autoanticorpì (per es., sin­

Cure palliative e assistenza ai malati terminali

drome di Goodpasture, glomerulonefrite rapidamente progressiva, miastenia grave); può essere utilizzata anche nella sindrome di Guillain-Barré, nel lupus eritematoso sistemico (LES) e nel­ la porpora trombocitopenica idiopatica; 4) malattia da agglutinine fredde, crioglobulìnemia.

Cure palliative e assistenza ai malati terminali Nel 2006 sono stati registrati 2425 901 decessi negli Stati Uniti; i tassi di mortalità sono in di­ minuzione. Le malattie cardiache e neoplastiche sono le due principali cause di morte e rappre­ sentano insieme quasi la metà di tutti i decessi. Circa il 70% dei decessi si verifica in persone portatrici di patologie che rendono il decesso un evento atteso; per tale motivo è opportuna e necessaria la pianificazione delle cure al paziente terminale. Una crescente percentuale di de­ cessi si verifica in hospice o a domicilio, anziché in ospedale. Uno standard assistenziale ideale poggia sulla valutazione globale delle necessità della per­ sona nei quattro ambiti sui quali la malattia interferisce: fisico, psicologico, sociale e spirituale. È disponibile una serie di strumenti per assistere il paziente in questa fase. La comunicazione e la ridefinizione continua degli obiettivi assistenziali sono elementi cru­ ciali per orientare l’assistenza di fine vita. I medici devono essere chiari a proposito del proba­ bile esito della malattia e devono definire in anticipo un piano che precisi gli obiettivi e i limi­ ti del processo assistenziale. Quando l’obiettivo assistenziale non è più la cura ma l’attenuazio­ ne dei sintomi, questo passaggio deve essere chiaramente spiegato e motivato. Si riconoscono sette momenti nella definizione degli obiettivi: 1. Assicurarsi che l’informazione medica sia il più completa possibile e compresa da tutti i sog­ getti coinvolti. 2. Comprendere le aspettative del paziente rendendosi conto se queste aspettative sono rag­ giungibili. 3. Spiegare le opzioni disponibili. 4. Mostrare empatia, cosicché il paziente e la sua famiglia possano adattarsi al mutare delle aspettative. 5. Definire un piano con obiettivi realistici. 6 . Attuare con precisione il piano. 7. Rivedere e modificare periodicamente il piano assistenziale a seconda dell’evolvere delle con­ dizioni del paziente. Disposizioni anticipate Solo il 29% dei pazienti (e meno di un terzo dei medici) provvede a depositare disposizioni anticipate che definiscano il livello di intervento terapeutico che il pa­ ziente è disposto ad accettare. È importante che i desideri del paziente circa il livello di inter­ vento terapeutico siano stati definiti in anticipo, prima che si verifichi un’emergenza medica. Negli Stati Uniti si possono impiegare due strumenti legali: le direttive anticipate, con le quali vengono rese note specifiche indicazioni da parte del paziente, e la nomina di un rappresentan­ te permanente, con la quale viene designata una persona che ha la facoltà di prendere decisioni per conto del paziente nel campo dell’assistenza sanitaria. I moduli sono fomiti gratuitamente dalla National Hospice and Palliative Care Organization (www.nhpco.org). Sintomi e loro trattamento

I sintomi fisici e psicologici più frequenti nei pazienti terminali sono riassunti nella tabella 10-1. Studi su pazienti con neoplasie avanzate hanno dimostrato che ciascun paziente accusa in media 1 1 , 5 sintomi.

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Cura del paziente ospedalizzato

Dolore II dolore è riferito dal 36-90% dei pazienti terminali. I vari tipi di dolore e il loro trat­ tamento sono discussi nel capitolo 6 . Stipsi

La stipsi viene osservata nel 90% dei pazienti terminali. Contribuiscono alla costipa­ zione vari farmaci, fra cui gli oppiacei, impiegati per trattare il dolore e la dispnea, e gli anti­ depressivi triciclici, per il loro effetto anticolinergico. L’inattività, la dieta inadeguata e l ’ipercalcemia sono altri fattori determinanti. In alcune circostanze vi può anche essere un’ostruzio­ ne gastrointestinale. Interventi Incremento dell’attività fisica (se possibile), idratazione adeguata; gli effetti degli op­ piacei possono essere contrastati dal metilnaltrexone, bloccante dei recettori jj. degli oppiacei; escludere la presenza di ostruzioni trattabili chirurgicamente; lassativi ed emollienti fecali (Tab. 10- 2). Nausea Fino al 70% dei pazienti con neoplasia avanzata presenta nausea. La nausea può trar­ re origine da uremia, insufficienza epatica, ipercalcemia, ostruzione intestinale, stipsi di grado elevato, infezione, malattia da reflusso gastroesofageo, malattia vestibolare, metastasi cerebrali, farmaci (chemioterapia antineoplastica, antibiotici, antinfiammatori non steroidei, oppiacei, ini­ bitori della pompa protonica) e radioterapia.

interventi II trattamento dovrebbe essere adattato al singolo caso. I farmaci mal tollerati do­ vrebbero essere sospesi. Le alterazioni di base dovrebbero essere trattate, se possibile. Se si so­ spetta una riduzione della motilità intestinale, può essere utile la metoclopramide. La nausea da chemioterapia antineoplastica può spesso essere prevenuta con glucocorticoidi e bloccanti recettoriali della serotonina, come 1*ondansetron o il dolasetron. L’aprepitant è utile per control­ lare il vomito da agenti altamente emetogeni, come il cisplatino. La nausea vestibolare può ri­ spondere agli antistaminici (meclizina) o agli anticolinergici (scopolamina). La nausea anticipatoria può essere prevenuta dalle benzodiazepine, come il lorazepam. L’aloperidolo può esse­ re efficace quando la nausea non ha una singola eziologia specifica. Dispnea Fino al 75% dei pazienti che stanno morendo, accusa dispnea. La dispnea rappresen­ ta forse l’evento avverso più grave, persino più angosciante del dolore. Può essere determinata da malattia parenchimale polmonare, infezioni, versamenti, embolia polmonare, edema polmo­ nare, asma o compressione delle vie aeree. Sebbene molte cause possano essere trattate, spesso la causa di base non può essere rimossa.

Cure palliative e assistenza ai malati terminali

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Interventi Le cause detenninanti dovrebbero essere corrette, per quanto possibile, fino quando il trattamento (come nel caso di toracentesi ripetute) non diviene ancor più gravoso della di­ spnea. Più spesso il trattamento è sintomatico (Tab. 10-3). Astenia

L’astenia è un sintomo sempre presente nei pazienti terminali. Si tratta spesso di un effetto diretto, del processo morboso (e delle citochine prodotte in risposta a questo processo) e può essere complicata da inanizione, disidratazione, anemia, infezioni, ipotiroidismo e farmaci. La depressione può contribuire all’astenia. La valutazione funzionale fa riferimento alla scala di performance di Kamofsky o al sistema dell’Eastem Cooperative Oncology Group, basato su quanto tempo il paziente rimane a letto ogni giorno: 0 , attività normale; 1 , sintomatico ma non allettato; 2, costretto a letto per meno della metà del giorno; 3, costretto a letto per oltre la me­ tà del giorno; 4, allettato in maniera permanente. interventi U n’attività fisica, anche modesta, e la fisioterapia possono ridurre il cello di massa muscolare e la depressione, migliorando il tono dell’umore; sospendere i farmaci che accentua­ no l ’astenia, se possibile; i glucocorticoidi possono indurre un senso di energia e migliorare il tono dell’umore; destroamfetamina (5-10 mg/die) o metilfenidato (2,5-5 mg/die) al mattino pos­ sono migliorare le forze, ma devono essere evitati alla sera perché possono causare insonnia; modafinil e L-carnitina sono risultati promettenti in base a dati preliminari.

Depressione Fino al 75% dei pazienti terminali prova depressione. H medico non esperto può ritenere che la depressione sia una risposta appropriata alla malattia in fase terminale; in ima percentuale considerevole di pazienti la depressione è più profonda e invalidante dell’atteso. I pazienti con storia antecedente di depressione sono a rischio più elevato. Numerose condizioni potenzialmente curabili possono causare manifestazioni simili a quelle della depressione, come Pipotiroidismo, la sindrome di Cushing, gli squilibri elettrolitici (per es., ipercalcemia) e far-

Cura del paziente ospedalizzato

TABELLA 10-3 ; f à r m a c ip e r 1il t r a t t a m e n t o .d ell ^ p ìs r n e a

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maci, fra cui gli antagonisti della dopamina, l'interferone, il tamoxifene, l’interleuchina 2 , la vincristina e i glucocorticoidi. Interventi Destroamfetamina o metilfenidato (vedi sopra), inibitori della ricaptazione della se­ rotonina come la fluoxetina, la paroxetina e il citalopram; modafinil, 100 mg/die; pemolina, 18,75 mg al mattino e a mezzogiorno. Delirium II delirium è una disfunzione cerebrale globale associata ad alterazione dello stato co­ gnitivo e della coscienza; è spesso preceduto da ansia. A differenza della demenza, compare in maniera improvvisa, è caratterizzato da fluttuazioni dello stato di coscienza e inattenzione, e può essere reversibile. Si manifesta spesso nelle ore che precedono il decesso. Può essere causato da un’encefalopatia metabolica in caso di insufficienza renale o epatica, ipossia, infezioni, ipercalcemia, sindromi paraneoplastiche, disidratazione, stipsi, ritenzione urinaria, diffusione neoplá­ stica al sistema nervoso centrale. Può essere anche un frequente effetto collaterale dei farmaci; i farmaci scatenanti possono essere quelli che vengono comunemente somministrati a un paziente morente, come oppiacei, glucocorticoidi, anticolinergici, antistaminici, antiemetici e benzodiazepine. La diagnosi precoce è fondamentale perché ì pazienti dovrebbero essere incoraggiati a impiegare i periodi di lucidità per comunicare con le persone care. L’inversione del ritmo gior­ no-notte, accompagnato da alterazioni dello stato mentale, può essere un segno precoce. Interventi Sospendere tutti i farmaci non indispensabili che possono avere questo effetto col­ laterale; fornire calendario, orologio, giornali o altri strumenti di orientamento temporale; cor­ reggere con delicatezza le allucinazioni e gli errori cognitivi; i provvedimenti farmacologici so­ no elencati nella tabella 10-4.

Assistenza nelle ultime ore II decorso clinico di un paziente terminale può essere in buona parte prevedibile. Nella figura 10-1 sono riportate le modificazioni comuni e meno comuni che si verificano negli ultimi giorni di vita. Informare i familiari che questi eventi possono verifi­ carsi può essere utile per ridurre l ’impatto emotivo che possono causare. In particolare, il me­ dico deve essere sensibile al senso di colpa e di impotenza che provano i componenti della fa­ miglia. Essi devono essere rassicurati sul fatto che la malattia sta facendo il suo corso e che la

Cure palliative e assistenza ai malati terminali

f ARMACI PER IL TRATTAMENTO DEL DELIRIUM F a rm a co

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Note ^Cr'pér os €v, g^r ^a^dovenosa^je^per vTasottpcuftncV jm/pór vU inlratnuicol re

FIGURA 10-1 Decorsi clinici negli ultimi giorni dei pazienti terminali. [D a : FD Ferri et al., Module 4, Pallia­ tive Care, in Comprehensive Guide fo r the Care o f persons with HIV disease, Toronto, Mt. Sinai Hospital and Casey Hospice, 1995; con modifiche (www.cpsonline.info/content/resources/hivmodule4.html).]

Cura del pazien te ospedalizzato

Cure palliative e assistenza ai m alati term inali

Cura del paziente ospedalizzato

loro assistenza al paziente non presenta in alcun modo manchevolezze. I pazienti cessano di ali­ mentarsi perché stanno morendo; non stanno morendo perché cessano di alimentarsi. I familia­ ri e il personale di assistenza dovrebbero essere stimolati a comunicare con il paziente moren­ te, anche se questi è incosciente. Tenere la mano può essere un conforto sia per il paziente sia per i suoi familiari o per chi lo assiste. La tabella 10-5 riporta un elenco dei cambiamenti del­ le condizioni del paziente nelle ultime ore di vita e fornisce alcuni consigli sulla loro gestione. Per ulteriori indicazioni sulla gestione dei pazienti terminali si rimanda ai seguenti siti web: www.epec.net;www.eperc.mcw.edu;www.capc.org e www.nhpco.org.

EMERGENZE MEDICHE

Collasso cardiovascolare e morte improvvisa

Un improvviso collasso cardiovascolare e la morte sono molto spesso causati da fibrillazione ventricolare in pazienti coronaropatici, con o senza infarto miocardico acuto (IMA). Altre cau­ se comuni sono elencate nella tabella 11-1. Se la causa è un’aritmia, questa può essere provo­ cata da squilibri elettrolitici (soprattutto ipokaliemia), ipossiemia, acidosi o da una massiva sca­ rica simpatica, come si verifica nelle lesioni del sistema nervoso centrale (SNC). È fondamen­ tale l’immediata esecuzione delle manovre di rianimazione cardiopolmonare, seguite dalle mi­ sure di supporto vitale avanzato (vedi oltre). La fibrillazione ventricolare o l’asistolia, senza l’isti­ tuzione della rianimazione cardiopolmonare entro 4-6 minuti, sono generalmente fatali. GESTIONE DEL PAZIENTE CON ARRESTO CARDIACO___________ ___________________________

Le misure di supporto vitale di base (basic life support, BLS) devono essere iniziate immedia­ tamente (Fig. 11-1). • Telefonare al 118. Predisporre il defibrillatore esterno automatico, se rapidamente disponibi­ le sul posto. • Aprire la bocca del paziente e rimuovere detriti visibili o dentiere. Se si avverte stridore re­ spiratorio, prendere in considerazione la possibile aspirazione di un corpo estraneo ed ese­ guire la manovra di Heimlich. • Inclinare la testa all’indietro, sollevare il mento e iniziare la respirazione bocca a bocca se non è disponibile un’attrezzatura di soccorso (meglio usare una maschera tascabile per pre-

TABELLA 11-1

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Emergenze mediche

FIGURA 11-1 Fasi principali della rianimazione càrdiopolmonare. A. Accertarsi della pervietà delle vie aeree. B. Iniziare la rianimazione respiratoria immediatamente. C. Palpare il polso carotideo nel solco lungo il "po­ mo d’Adamo" (cartilagine tiroidea). D. Se il polso è assente, iniziare il massaggio cardiaco. Eseguire 100 com­ pressioni/min con due insufflazioni polmonari in rapida successione ogni 30 compressioni. (Da: J Henderson, in Emergency Medicai Guide, 4a ed., N ew York, McGraw-Hill, 1978.)

venire la trasmissione di infezioni). I polmoni dovrebbero essere insufflati due volte in rapi­ da successione ogni 30 compressioni. • In assenza del polso carotideo, eseguire la compressione del torace (abbassando lo stemo di 4-5 cm) con frequenza di 100 volte al minuto. Un solo soccorritore deve eseguire 30 com­ pressioni toraciche prima di ritornare a ventilare per due volte il paziente. • Non appena disponibile un* attrezzatura di soccorso, iniziare il supporto vitale avanzato con­ tinuando le compressioni toraciche e la ventilazione. • Sebbene le manovre successive debbano essere attuate il più possibile contemporaneamente, occorre dare priorità alla defibrillazione (Fig. 11-2), seguita dall’incannulazione di una vena e dalTintubazione. L’ossigeno al 100% deve essere somrninistrato attraverso un tubo endo­ tracheale oppure, qualora non fosse possibile una rapida intubazione, attraverso una masche-

Collasso cardiovascolare e m orte im provvisa

Trattamento dell'arresto cardiaco. L'algoritmo per la fibrillazione ventricolare o tachicardia ventri­ colare ipotensiva inizia con tentativi di defibrillazione; in caso d’insuccesso, si somministrano adrenalina o vasopressìna e, quindi, farmaci antiaritmici. RCP, rianimazione cardiopolmonare. (Da: Myerburg RJ, Castellanos A, Cap. 267, in Harrison —Prìncipi di Medicina Interna, 17a ed.) FIGURA 11-2

ra a valvola con serbatoio; gli atti respiratori non devono essere interrotti per più di 30 se­ condi durante il tentativo di intubazione. • L’accesso venoso deve essere reperito inizialmente nella vena antecubitale, ma se la sommi­ nistrazione di farmaci risulta inefficace deve essere incannulata una vena centrale (giugulare interna o succlavia). Deve essere somministrato NaHCC> 3 ev solo in presenza di grave e per­ sistente acidosi (pH <7,15) nonostante un’adeguata ventilazione. II calcio non deve essere somministrato di routine, ma è riservato ai pazienti con ipocalcemia accertata, in caso di sovradosaggio (a livelli tossici) di calcio-antagonisti, oppure quando Piperkaliemia sia ritenuta la causa scatenante di una fibrillazione ventricolare resistente. • L’approccio al collasso cardiovascolare causato da bradiaritmie, asistolia o attività elettrica in assenza di polso è illustrato nella figura 11-3. FOUOW-UP_____________________________________________________________________________________________

Se l’arresto cardiaco è stato provocato da una fibrillazione ventricolare nelle prime ore di un IMA, il follow-up segue i criteri standard dell’assistenza post-infartuale (vedi Cap. 126). Ne­ gli altri casi di sopravvivenza a un arresto da fibrillazione ventricolare, si consiglia spesso una valutazione completa, consistente in esame dell’anatomia coronarica, valutazione della funzione ventricolare sinistra e prove elettrofisiologiche invasive. In assenza di una causa transitoria o reversibile, è di solito indicato l ’impianto di un defibrillatore-cardiovertitore au­ tomatico.

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Emergenze mediche

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• Ipossia • lper-/ipokaliemta ■Acidosi grave • Sovradosaggio di farmaci • Ipotermia

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Adrenalina ? 1 mg ev (ripetere)

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* Em bolia polmonare * Sovradosaggio di farmaci • Iperkaliemia * Acidosi grave • IMA m assivo

Atropina

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1 mg e v (ripetere)

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FIGURA 11-3 L'algoritmo per la bradi aritmìa/asistoìia (a sinistra) o l’attività elettrica in assenza di polso (a destra) è dominato dapprima dal supporto vitale continuato e dalla ricerca di cause reversibili. La terapia successiva non è specifica ed è associata a una bassa percentuale di successi. RCP, rianimazione cardiopolmonare; IMA, infarto mio­ cardico acuto. {Da: Myerburg RJ, Castellanos A, Cap. 267, in Harrison —Prìncipi di Medicina Interna, 17a ed.)

D EFIN IZIO N E

Stato di grave deficit di perfusione tèssutale che porta a danneggiamento e disfunzione cellulare. L'alterazione funzionale della membrana cellulare è uno stadio terminale comune a varie forme di shock. Rapido riconoscimento e immediata instaurazione della terapia sono fondamentali per prevenire danni organici irreversibili. Le cause più comuni sono elencate nella tabella 12-1. M AN IFESTAZIO NI CLINICHE

Ipotensione (pressione sistolica <90, pressione media <60), tachicardia, tachipnea, pallore, agitazione e alterazione del sensorio. Segni di intensa vasocostrizione periferica; polsi deboli; estremità fredde e sudate [nello shock da distribuzione (per es., settico) prevale la vasodilatazione, per cui le estremità sono calde]. Sono comuni oliguria (<20 ml/ora) e acidosi metabolica. Danno polmonare acuto e sindrome da distress respiratorio acuto [acute respiratory distress syndrome, ARDS (vedi Cap. 15)] con edema polmonare non cardiogeno, ipossiemia e infil­ trati polmonari diffusi.

ESAME OBIETTIVO

Nello shock ipovoleraico o da distribuzione le vene giugulari sono collassate; la distensione venosa giugulare (DVG) indica uno shock cardiogeno; la stessa DVG associata a polso para­ dosso (vedi Cap. 117) può essere la spia di un tamponamento cardiaco (vedi Cap. 123). Ricercare i segni di scompenso cardiaco congestizio (vedi Cap. 131), soffi da stenosi aortica, insufficienza valvolare acuta (mitralica o aortica), difetto settale interventricolare. Ricercare un’asimmetria dei polsi (dissecatone aortica) (vedi Cap. 132). Dolenzia o dolorabilità di rimbalzo a livello addominale possono indicare peritonite o pan­ creatite; rumori intestinali a timbro metallico indicano ostruzione intestinale. Ricercare san­ gue occulto nelle feci per escludere un sanguinamento dall’apparato gastroenterico. Febbre e brividi accompagnano di solito lo shock settico; una sepsi può decorrere senza feb­ bre nei pazienti anziani, uremici ed etilisti. La presenza di lesioni cutanee nello shock settico può orientare verso patogeni specifici: pe­ tecchie o porpora (Neisseria meningitidis), ectima gangrenoso (Pseudomonas aeruginosa), eritroderma generalizzato (shock tossico da Staphylococcus aureus o Streptococcus pyogenes). ESAMI STRUM ENTALI E 01 LABO RATOR IO

• Richiedere ematocrito, conta leucocitaria ed elettroliti. In caso di sanguinamento in atto, ese­ guire conta piastrinica, PT e PTT, test per la coagulazione intravascolare disseminata.

Emergenze mediche

TABELLA 12-2

• L’emogasanalisi mostra solitamente acidosi metabolica (nello shock settico l ’alcalosi respi­ ratoria precede l’acidosi metabolica). Se si sospetta una sepsi, eseguire emocolture, esame delle urine ed esami colturali, oltre a colorazione di Gram di escreato, urine e materiale pre­ levato da altre sedi sospette. • Richiedere uri ECG (ischemia miocardica o aritmia acuta) e una radiografìa del torace (scom­ penso cardiaco congestizio, pneumotorace iperteso, dissecazione aortica, polmonite). L’ecocardiogramma può essere utile (tamponamento cardiaco, scompenso cardiaco congestizio). • Per distinguere tra i diversi tipi di shock può rendersi necessaria la misurazione della pres­ sione venosa centrale (PVC) o della pressione di incuneamento capillare polmonare (PICP) (Tab. 12-2). Una PICP media < 6 mmHg è indice di ipovolemia o dì shock da distribuzione, mentre sé >20 mmHg'indica insufficienza ventricolare sinistra. La gittata cardiaca (termodi­ luizione) è ridotta nei pazienti con shock ipovolemico o cardiogeno e abitualmente è aumen­ tata nelle fasi iniziali dello shock settico.

| Vedi Fig. 12-1. ■ Il trattamento è mirato al rapido miglioramento delTipoperfusione tissutale e dell’insufficienì za respiratoria: li • Misurazioni seriate della pressione arteriosa (preferibilmente mediante catetere arterioso) e della frequenza cardiaca, monitoraggio ECG continuo, diuresi, ossimetria. Esami emato­ li chimici: ematocrito, elettroliti, creatinina, azotemia, emogasanalisi, pH, calcemia, fosfatei mia, lattacidemia, sodiuria (<20 mmol/1 indica deplezione di volume). Prendere in conside­ razione il monitoraggio continuo della PVC e/o della pressione arteriosa polmonare, con | misurazioni seriate della PICP, nei pazienti con sanguinamento in corso o con sospetta disfunzione cardiaca. li ;; • Inserire catetere di Foley per monitorare il flusso urinario. !' * Valutare frequentemente Io stato mentale. j • Innalzare la pressione sistolica fino a >100 mmHg: 1) collocare il paziente in posizione di i Trendelenburg inversa; 2 ) infusione ev (bolo dà 500-1000 mi), per aumentare il volume emal tico, a meno che si sospetti uno shock cardiogeno (iniziare con soluzione fisiologica, quin-

Shock

■ w m w M iw

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FIGURA 12-1 Algoritmo per la rianimazione del paziente in stato di shock. SV, segni vitali; FC, frequenza car­ diaca; PS, pressione sistolica; PVC, pressione venosa centrale; Hct, ematocrito; ECO, ecocardiogramma; CAP, catetere per arteria polmonare; IC, indice cardiaco in (l/min)/m2; PICP, pressione di incuneamento capillare polmonare in mmHg. * Monitorare SV o2, IRVS, IVTDVD, quali marcatori aggiuntivi della correzione per per­ fusione e ipovolemia. Considerare IC corretto per l'età. SVq2» saturazione dell'emoglobina da parte di 0 2 nel sangue venoso; IRVS, indice resistenze vascolari sistemiche; IVTDVD, indice del volume telediastolico ven­ tricolare destro.

di sangue intero, destrano o emazie concentrate se il paziente è anemico); proseguire l’in­ tegrazione di volume fino al ripristino della volemia. Aggiungere farmaci vasoattivi dopo aver ottimizzato la volemia; somministrare vaso­ pressori (Tab. 12-3) se le resistenze vascolari sistemiche (SVR) sono ridotte (iniziare con noradrenalina o dopamina e, in caso di ipotensione persistente, aggiungere fenilefrina o vasopressina).

I

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Emergenze mediche

TABELLA 12-3

FARMACI V t g f t t a f r N K U STATI—

1

Farmaco

In caso di scompenso aggiungere farmaci inotropi (di solito dobutamina) (vedi Tab. 12-3); lo scopo è quello di mantenere un ìndice cardiaco superiore a 2,2 (l/m2)/min [>4 (l/m2)/min nello shock settico]. Somministrare ossigeno al 100%; intubare e porre in ventilazione meccanica se Pq2 <70 mmHg. In presenza di grave acidosi metabolica (pH <7,15), infondere N aH C 0 3 (44,6-89,2 mmol). Identificare e trattare la causa sottostante. Lo shock cardiogeno in corso di IMA è discusso nel capitolo 126. La rivascolarizzazione coronarica può essere una procedura salvavita in presenza di ischemia persistente. Considerare l'eventualità di tamponamento cardiaco (ve­ di Cap. 123).

Sepsi e shock settico

Sepsi e shock settico

d e f i n i z i o n i ____________________________

Sindrome da risposta infiammatoria sistemica (systemic infiammatory response syndrome, SIRSJ - Due o più dei seguenti criteri: • Febbre (temperatura orale >38 °C) o ipotermia (temperatura orale <36 °C); • Tachipnea (frequenza respiratoria >24 atti respiratori/min); • Tachicardia (frequenza cardiaca >90 battiti/min); • Leucocitosi (conta leucocitaria > 12000/jxl), leucopenia (<4000/jxl) o forme a banda >10%; è possibile un’eziologia non infettiva. Sepsi - SIRS a eziologia microbica provata o sospetta. Sepsi grave —Sepsi con uno o più segni di disfunzione d’organo. Shock settico —Sepsi con pressione arteriosa <90 mm Hg, o 40 mm Hg in meno rispetto ai valori normali del paziente per almeno un’ora nonostante la rianimazione con apporto di liqui­ di, oppure necessità di agenti vasopressori per mantenere la pressione arteriosa sistolica a livel­ lo S90 mm Hg o la pressione arteriosa media a valori >70 mm Hg. EZIO LO GIA_______________________________________________________________________

Le emocolture sono positive nel 20-40% dei casi di sepsi e nel 40-70% dei casi di shock setti­ co. Delle emocolture positive, circa il 70% è dovuto a un singolo batterio Gram-positivo o Gramnegativo; i casi restanti sono causati da funghi o da più di un microrganismo. EPID EM IOLOG IA E FATTORI PI R IS C H IO _________ _____________________________________

L’incidenza di sepsi grave e di shock settico è in aumento negli Stati Uniti, con oltre 700000 casi ogni anno; due terzi interessano pazienti affetti da un’importante malattia di base. Negli Stati Uniti, la sepsi è un fattore che contribuisce a oltre 200000 decessi ogni anno. L’incidenza più elevata di sepsi è dovuta all’invecchiamento della popolazione, alla mag­ giore sopravvivenza dei pazienti affetti da malattie croniche, alla frequenza relativamente ele­ vata di sepsi nei soggetti con AIDS, ai trattamenti medici (per es., glucocorticoidi o anti­ biotici), alle procedure invasive (per es., inserimento di cateteri) e alla ventilazione mecca­ nica. Le infezioni batteriche invasive sono una causa rilevante di morte in tutto il mondo, specialmente tra i.bambini piccoli. N ell’Africa sub-sahariana almeno il 25% dei decessi di bambini di età > 1 anno è dovuto a batteriemia acquisita in comunità (per es., da specie di Salmonella diverse da S. typhi, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae ed Escherichia coli). PATOGENESI E AN ATO M IA PATOLOGICA________________________________________________ Risposte locali e sistemiche dell'ospite

• Vengono rilasciati citochine e altri mediatori che aumentano il flusso ematico verso il sito in­ fetto, incrementano la permeabilità dei vasi sanguigni locali, attraggono neutrofili verso la se­ de d’infezione e stimolano il dolore. • Fattori chiave della risposta immune sistemica comprendono deposizione intravascolare di fi­ brina, trombosi e coagulazione intravascolare disseminata {disseminated iniravascular eoagulation, DIC); i meccanismi patogenetici consistono in attivazione delle vie della coagula­ zione intrinseca ed estrinseca, compromissione del funzionamento della via inibitoria di pro­ teina C-proteina S, deplezione di antitrombina e proteina C e prevenzione della fibrinolisi da aumento dei livelli plasmatici dell’inibitore 1 dell’attivatore del plasminogeno.

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Emergenze mediche

Disfunzione d'organo e shock

• Danno endoteliale: si ritiene che le lesioni endoteliali diffuse rappresentino il principale mec­ canismo patogenetico della disfunzione multiorgano. • Lo shock settico è caratterizzato da una riduzione delle resistenze vascolari sistemiche nonostante l’aumento dei livelli di catecolamine vasopressorie. Sebbene il flusso ematico ai tessuti periferi­ ci aumenti, l ’utilizzazione di ossigeno da parte di questi tessuti è notevolmente compromessa. M ANIFESTAZIONI CLINICHE__________________________________________

• • • •

Iperventilazione. Encefalopatia (disorientamento, confusione). Acrocianosi, necrosi ischemica dei tessuti periferici (per es., dita), dovuta alla DIC. Cute: lesioni emorragiche, bolle, cellulite. Le lesioni cutanee possono suggerire la presenza di patogeni specifici - per esempio, petecchie e porpora in caso di Neisseria meningitidis, ec­ tima gangrenoso in caso di Pseudomonas aeruginosa. • Gastrointestinali: nausea, vomito, diarrea, ileo, ittero colestatico. Complicanze maggiori

• Manifestazioni cardiopolmonari: • In circa il 50% dei pazienti, disaccoppiamento ventilazione-perfusione, aumento della per­ meabilità dei capillari alveolari, aumento del contenuto d’acqua nei polmoni e riduzione del­ la compliance polmonare impediscono lo scambio di ossigeno e conducono alla sindrome da distress respiratorio acuto (infiltrati polmonari diffusi progressivi e ipossiemia arteriosa). • Ipotensione: la gittata cardiaca, che è normale o aumentata, e la riduzione delle resistenze va­ scolari sistemiche differenziano lo shock settico dallo shock cardiogeno o ipovolemico. • La funzione miocardica è depressa, con riduzione della frazione di eiezione. • M a n ife sta zio n i renali: uligini a, iperazotemia, proteinuria, insufficienza renale dovuta a ne­ crosi tubulare acuta. • Coagulopatia. • Manifestazioni neurologiche: nella sepsi prolungata, polineuropatia con debolezza motoria di­ stale. Esami di laboratorio

• Leucocitosi con spostamento a sinistra della formula, trombocitopenia. • Prolungamento del tempo di trombina, riduzione del fibrinogeno e presenza di D-dimeri, in­ dicativi di DIC. In presenza di DIC la conta piastrinica scende solitamente al di sotto di 50000/jxl • Iperbiliriibinemia, aumento delle aminotrasferasi epatiche, iperazotemia, proteinuria, ipoalbuminemia. • Acidosi metabolica, gap anionico elevato, alti livelli di lattato, ipossiemia. DIAGNOSI_______________________________________________________________________________________________

Per la diagnosi definitiva è necessario l’isolamento del microrganismo dal sangue o da una sede lo­ cale d’infezione. La coltura di lesioni cutanee infette può essere utile per confermare la diagnosi.

| Quando si sospetta la presenza di sepsi il paziente deve essere sottoposto rapidamente altrat| tamento, se possibile nell’arco di un’ora dalla presentazione. | 1. Terapia antibiotica: vedi tabella 13-1. \ 2. Rimozione o drenaggio di una sorgente focale d’infezione: i a. Rimuovere i cateteri intravascolari; sostituire i cateteri di Foley o altri drenaggi; drenare p le fonti locali di infezione. f b. Escludere la sinusite in pazienti con intubazione nasale.

Sepsi e shock settico

m i^ m m m ill^ lp EN TIFfC A B ILE NEGLI ADULTICO^NORMLE FpilO N AU fÀREN ÀLE

Condizione .clinica -

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Adulto ifpmun
, „ w , V ^ ip e r^ iÙ u ^ ta ? o ^ ^ ^ ^ B ^ 7 i§ r§%^nij.‘^ ;6 ^ré)i (2 ) umpenem/cilastatmai , " * (0,5„ g ógni $ òre)'o T t ì e r d p è ^ ^ ^ f ^ r o r e ) o'cefeputna^^gogrti 12' ' ' ''t ' iorèj Gèntàmlcm^ ó t^b|am i<^à^^7'm g/l^ò|;riÌ/24 oìrè) può essere ; 'aggiunta agli altri schemi S^Jl pazientéè^aUèrgico'ai p-lattaimci ", , " ^ - js5 xiut^izzare cipioflojfacmai(400smg',ogniil2,1ore)rotleypfloxacina-(5v00-750 ' r r» _ i mg‘Ogm/I2 ore), più clindamicma*(600 ing ogni Ó'ore) Se il centro ha nr „ ’ f om’elévataincidenza^di infezioni da MRSAi-aggtung£re vancomicma (15 ' ' mg71(^ ógni 1 2 ^ore)"aciàscpnp de^lisch^uiopra^ riportati Neutropèma" i ,Gh schèmi includono. 1) imipénem/tìlastatina (0,5 g ogni 6 ore) o , (< 5 CQ',f’ ineropenem ( 1 g Qgnì 8 ore) ofcefepiriia (l^g ognii 8 ore), 2 ) , » neutrofih/fjl) , / iicarcillin^-clàvulanato (3fi'*g ogni^iare) G.piperacillina tazòbactaxn ,, ^(3?375 g'Ogm 4 ore)/>iùlobratìjicir)a{5-7 ttig/kg,ogni. 4iOre) Lq , j "" fvancomicina (15' irj.g/kg ógni 12 <5r£)-andrebbe impiegata in caso di catetere vascolare infetto, -sospettai infezione stafilococcica, pazienti 'trattati con chinolonici in regime dL profilassi, pazienti sottoposti a chemioterapia intensiva che abbia prodotto' lesioni delle mucose, t *ipspédalef.con elevata incidenza di infezioni dà^MB,SA, alta prevalenza , „ d i isolati Ì^RS A in comunità - , _ 1 , Spleneotoihia , Aifdrebbero Tit^zzah^efotajan^e (2 ¿Ogni 6 - 8 ore) o ceftnaxqne (2 g , ^ -, ogni 1 2 <>re). In caso di elevata^révalerizalocale dì pneumococchi fi) ' ^ ,V ,'cefalospdi^no^resisienti,^ ¿¿g^un^er^vancòtxu.cm& Se il paziente^è * %-Càllergicp ai^-latìaihicirq(ÌYf^b^e?PJ^ i e r 0 ^mpiégati: vancomicìna-(15 , l " % ( 11 -■ l ' 2 óre)'o; 5 , s e)','' -v le^òfldxacina (VStlijn^èg'm J^^rèX aaztrep^am ( 2 £ ogm S^òre) , KJiù di droghe ev Nafedlina od(oxaciìiina (2 g ogni&Ar/} pn^gefttamicxna (5-7 mg/kg ogni :

c. Eseguire TC o RM per escludere ascessi profondi. Supporto emodinamico, respiratorio e metabolico: a. Preservare la volemia mediante somministrazione ev di liquidi. Iniziare il trattamento con 1 - 2 litri di soluzione fisiologica in 1 - 2 ore, mantenendo la pressione di incuneamento ca­ pillare polmonare a 12-16 mmHg o la pressione venosa centrale a 8-12 cmH^O, il flus­ so urinario >0,5 ml/kg/ora, la pressione arteriosa media >65 mmHg e l’indice cardiaco >4 (l/min)/m2. Se necessario, aggiungere una terapia vasopressoria. Uno studio basato sulla terapia precoce mirata (early goal-directed therapy, EGDT) ha riscontrato che un trattamento tempestivo volto a mantenere la saturazione di ossigeno a livelli >70% ri­ sultava associato a un significativo aumento della sopravvivenza in pazienti con sepsi gra-

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Emergenze mediche

;; ve. La terapia comprendeva la rapida somministrazione ev di liquidi, antibiotici e agenti ¡ vasopressori, trasfusioni di globuli rossi per mantenere l ’ematocrito a valori >30% e l ’imì piego di dobutamina nei casi in cui le altre misure non erano sufficienti a ottenere una » saturazione venosa centrale di ossigeno >70%. ¡ b. Mantenere l ’ossigenazione con supporto ventilatorio, secondo indicazione. Studi recenti ¡ depongono a favore dell’impiego di bassi volumi correnti. \ c. Monitorare per individuare insufficienza surrenalica o riduzione della riserva surrenalip ca. I pazienti con livelli di cortisolo <15 |ig/dl possono avere maggiori probabilità di so| pravvivenza se vengono trattati con idrocortisone (50 mg ev ogni 6 ore). Se nell’arco di f 24-48 ore si rileva un miglioramento clinico, molti specialisti proseguono la terapia con ¡ idrocortisone per 5-7 giorni. | 4. L’anticoagulante proteina C attivata ricombinante (aPC), somministrata per infusione co| stante di 24 (xg/kg/ora per 96 ore, è stato approvato per il trattamento della sepsi grave o ¡ dello shock settico nei pazienti con punteggio APACHE n >25 prima della terapia con aPC [i e a basso rischio di complicanze emorragiche. 1 5. Supporto generale: una supplementazione nutrizionale è indicata per i pazienti con sepsi | prolungata (cioè, che dura più di 2-3 gioni); in assenza di sanguinamento attivo o coaguloI patia, va istituita una terapia profilattica con eparina per prevenire la trombosi venosa pro\ fonda; nei pazienti appena sottoposti a un intervento di chirurgia maggiore, lo stretto con| trollo della glicemia può portare a un aumento del tasso di sopravvivenza. PRO GN OSI_________________________________________________________ _____________

In totale, il 20-35% dei pazienti con sepsi grave e il 40-60% dei pazienti con shock settico muo­ iono entro 30 giorni e ulteriori decessi si verificano entro i primi 6 mesi. Il rischio di morte è influenzato soprattutto dalla gravità della patologia di base. PR EV EN ZIO N E__________________ ______________ ___________________________________

Negli Stati Uniti, la maggior parte degli episodi di sepsi grave e di shock settico è dovuta a in­ fezioni nosocomiali. Pertanto, l’applicazione di misure volte a ridurre tali infezioni può condurre a una diminuzione dell’incidenza di stepsi.

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Edema polmonare acuto

Lo sviluppo acuto e potenzialmente fatale di edema dell’alveolo polmonare è più spesso dovuto a: • Innalzamento della pressione idrostatica nei capillari polmonari (insufficienza cardiaca sini­

stra, stenosi mìtralica). • Fattori scatenanti specifici (Tab. 14-1) che causano edema polmonare cardiogeno in pazien­ ti con insufficienza cardiaca congestizia precedentemente compensata o con anamnesi car­ diologica negativa.

Edem a polm onare acuto

FATTOR1SCATENANTI L'EDEMA POLMONARE ACUTO

Tachi* o bradiantnye acute Infezioni, febbre Infarto ^m iocardico acu to. ..

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• Aumento della permeabilità della membrana alveolo-capillare polmonare (edema non cardiogeno). Le cause più frequenti sono elencate nella tabella 14-2. REPERTI O B IET T IV I_______________________________________________________________

Il paziente appare gravemente sofferente, mantiene la posizione seduta, è tachipnoico, dispnoi­ co, madido di sudore, talvolta cianotico. All’auscultazione del torace sono presenti rantoli pol­ monari bilaterali e a livello del cuore si può apprezzare un terzo tono. L’espettorato è schiumo­ so ed ematico. ESAMI Di LABORATORIO E STRUMENTALI______________________________________________

L’emogasanalisi evidenzia inizialmente riduzione sia della Pa02, sia della Paco,. • Successivamente, con la progressione dell’insufficienza respiratoria, si sviluppa ipercapnia con acidemia progressiva.

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Emergenze mediche

• La radiografia del torace mostra ridistribuzione vascolare polmonare, velatura diffusa dei cam­ pi polmonari con aspetto peri-ilare “a farfalla”. VALUTAZION E

Vedi Fig. 14-1.

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illlliS se n sa zio n e, tempo di com parsa, valutazione della postura P ersistente vs. intermittente

E s a m e obiettivo

H A s p e tto g e n e ra le : P arla con frasi com plete? Muscoli a c c e ss o ri? C o lo re ? S e g n i v itali: Ta ch ip n e a? P olso p a rad o sso ? Riscontro ossim etrico di desatu razion e? T o ra c e : Sibili, rantoli, ronchi, rumori respiratori attenuati? Iperinsufflazione? E s a m e c a rd io lo g ic o : P V G elevato ? Impulso precordiale? Ritmo di galoppo? Soffio? j E s tre m ità : E d e m a ? C ia n o si?

Radiografia del torace Valutazione delle dim ensioni del cuore, evidenza di IC C Valutare s e è presente iperinsufflazione R icercare la pre se n za di polmonite, malattia polmonare interstiziale, versam enti pleurici

Nel sospetto di b a s s a gittata cardiaca, ischem ia del miocardio, o malattia va sco la re polmonare

E C G ed ecocardiagram m a per valutare la funzione ventrico­ lare sinistra e la pressione dell’arteria polmonare

Nel sospetto di alterazioni della pompa ventilatoria o degli scam bi g a sso si

Nel sospetto di elevata gittata card iaca

Test ai Tunzionama respiratoria — s e la cap acità di diffusione è ridotta, considerare la angio-TC per valutare la p resen za di malattia polmonare interstiziale e di em bolìa polmonare

Ematocrito, Test di funzionalità tiroidea

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. S e la diagnosi è ancora incerta, eseguire un test da sforzo cardiopolmonare

FIGURA 14-1 Algoritmo per la valutazione del paziente con dispnea. PVG, polso venoso giugulare; ICC, in­ sufficienza cardiaca congestizia; ECG, elettrocardiogramma; TC, tomografia computerizzata. (D a: RM Schwartzstein, Harrison — Principi d i M edicina Interna, 17a ed.)

Sindrome da distress respiratorio acuto

%Ai fini della sopravvivenza del paziente, la terapia deve essere energica e instaurata immef diatamente. Per l’edema polmonare cardiogeno le seguenti misure vanno istituite pressoché | simultaneamente: y.

! • Far stare il paziente in posizione seduta per ridurre il ritomo venoso. I • Somministrare 0 2 al 100% mediante maschera per ottenere una Pao 2 >60 mmHg; nei paI zienti in grado di tollerarla, la pressione positiva continua (10 cmH 2 0 ) in maschera migliora | la prognosi. Spesso si rende necessaria la ventilazione assistita mediante maschera o tubo | endotracheale. | • Diuretici dell’ansa ev (furosemide, 40-100 mg, o bumetanide, 1 mg); ridurre le dosi se il paziente norì assume cronicamente diuretici, y • Somministrare morfina 2-4 mg ev (a dosi ripetute); verificare frequentemente che non comì paiano ipotensione o depressione respiratoria; deve essere disponibile il naloxone nel caso | fosse necessario antagonizzare gli effetti della morfina. | In caso di mancato miglioramento rapido, può essere necessaria una terapia addizionale: | • Deve essere ricercata e trattata la causa scatenante dell’edema polmonare cardiogeno (vedi Tab. 14-1), in particolare aritmie acute o infezioni. %• Numerose condizioni di origine non cardiaca possono provocare edema polmonare in asI senza di disfunzione del cuore sinistro; la terapia è diretta contro l'affezione di base. \ • Agenti inotropi, per esempio dobutamina (vedi Cap. 12), in caso di edema polmonare cari diogeno con shock. | • Se la somministrazione di diuretici non è seguita da una rapida diuresi, riduzione del volume I intravascolare mediante salasso (rimozione di circa 250 mi di sangue dalla vena antecubitale). l; • Nitroglicerina (0,4 mg per via sublinguale ogni 5 min per tre volte) seguita da 5-10 jjLg/min I ev. In alternativa, si può utilizzare la nesiritide (bolo ev da 2 fJLg/kg seguito da 0,01 | p-g/kg/min). | • In caso di edema polmonare refrattario associato a ischemia cardiaca persistente, la riva\ scolarizzazione coronarica precoce può rappresentare una procedura salvavita, h • In caso di edema polmonare non cardiogeno, identificare e trattare/rimuovere la causa (ve% di lab. 14-2).

Sindrome da distress respiratorio acuto

D EFINIZIO N E ED EZIO LO G IA _________________________________________________________

La sindrome da distress respiratorio acuto (acute respiratory distress syndrome, ARDS) si svi­ luppa rapidamente ed è caratterizzata da grave dispnea e ipossiemia; è una tipica causa di in­ sufficienza respiratoria. I criteri diagnostici fondamentali per ARDS sono: 1) infiltrati polmona­ ri bilaterali diffusi alla radiografia del torace; 2 ) Pao2 (pressione parziale arteriosa di ossigeno

espressa in mmHg)/FI02 (frazione inspiratoria di 0 2) <200 mmHg; 3) assenza di un’elevata pres­ sione atriale sinistra (pressione di incuneamento capillare polmonare <18 mmHg). Il danno pol­ monare acuto è una sindrome affine, ma meno grave, con minore ipossiemia (P a ^ /F I^ <300 mmHg), che può evolvere in ARDS. Sebbene numerose malattie mediche e chirurgiche possa­

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Emergenze mediche

no causare ARDS, la maggior parte dei casi (>80%) deriva da sepsi, polmonite batterica, trau­ ma, trasfusioni multiple, aspirazione di materiale acido di origine gastrica e overdose di droghe. I soggetti con più di un fattore predisponente hanno una maggiore probabilità di sviluppare ARDS. Altri fattori di rischio sono l ’età avanzata, l’abuso cronico di alcol, l’acidosi metabolica e la gravità complessiva della malattia acuta. DECORSO CLINICO E FISIOPATOLOGIA

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Si riconoscono tre fasi nella storia naturale dell’ARDS: Fase essudativa: caratterizzata da edema alveolare e reazione infiammatoria leucocitaria, con successivo sviluppo di membrane ialine da danno alveolare diffuso. L’edema alveolare è più marcato nelle zone declivi del polmone, dove causa atelettasia e riduzione della compliance. Compaiono ipossiemia, tachipnea e dispnea ingravescente, mentre l’aumento dello spazio morto polmonare può determinare ipercapnia. La radiografia evidenzia opacità bilaterali dif­ fuse alveolo-interstiziali. La diagnosi differenziale è ampia, ma le eziologie alternative co­ muni sono rappresentate da edema polmonare cardiogeno, polmonite ed emorragia alveola­ re. A differenza dell’edema polmonare cardiogeno, la radiografia mostra solo raramente cardiomegalia, versamento pleurico o ridistribuzione vascolare polmonare. La durata della fase essudativa giunge tipicamente fino a 7 giorni e ha di solito inizio 12-36 ore dopo l ’evento sca­ tenante iniziale. Fase proliferativa: questa fase può durare da 7 a 21 giorni dopo l’evento iniziale. Sebbene mol­ ti pazienti guariscano, alcuni sviluppano un danno polmonare progressivo che evolve fino al­ la fibrosi polmonare. Anche fra i pazienti che vanno incontro a un rapido miglioramento, di­ spnea e ipossiemia spesso persistono in questa fase. Fase fibrotica: sebbene la maggioranza dei pazienti guarisca entro 3-4 settimane dal danno pol­ monare, alcuni vanno incontro a fibrosi progressiva e possono richiedere un supporto ventilatorio prolungato e/o un supplemento di ossigeno. $ | I recenti progressi terapeutici hanno messo in evidenza l ’importanza di un trattamento energiI co dei pazienti con ARDS, oltre1 che di strategie ventilatorie che proteggano i polmoni. Le mil sure di assistenza generale comprendono il trattamento della malattia di base, medica o chi| rurgica, che ha causato il danno polmonare, la riduzione al minimo delle complicanze iatro| gene (come quelle legate alle varie procedure), la profilassi per prevenire la tromboembolia ve| nosa e il sanguinam elo gastrointestinale, il trattamento tempestivo delle infezioni e un adeì. guato supporto nutrizionale. Un algoritmo per il trattamento iniziale dell’ARDS è schematizÌ zato nella figura 15-1. ; SUPPORTO VENTILAT0RI0 MECCANICO

| I pazienti con ARDS richiedono tipicamente la ventilazione meccanica, a causa dell’ipossia e | deH’incremento del lavoro respiratorio. Un notevole miglioramento dell’esito clinico in caso | di ARDS si è registrato dopo l ’osservazione che la sovradistensione delle unità polmonari nor| mali, a opera della ventilazione meccanica a pressione positiva, può accentuare il danno pol| monare e causare il peggioramento dell’ARDS. Le strategie di ventilazione attualmente con| sigliate limitano la distensione alveolare, ma permettono comunque di mantenere un’adegua| ta ossigenazione tissutale. È stato chiaramente dimostrato che un basso volume corrente ( < 6 | ml/kg di peso corporeo) determina una mortalità inferiore rispetto a volumi più elevati ( 1 2 s ml/kg di peso corporeo). N ell’ARDS si può verificare collasso alveolare per accumulo di lifi quidi in sede alveolo-interstiziale e deficit di surfattante, con peggioramento dell'ipossiemia. %Pertanto, bassi volumi correnti sono associati all’impiego di una pressione positiva di fine espi| razione (PEEP) a livelli che consentono di ridurre al minimo il collasso alveolare e di assicu| rare una sufficiente ossigenazione al più basso valore di FIo2- L’impiego di livelli di PEEP più li elevati di quelli necessari per mantenere un’ossigenazione adeguata non apporta benefici si-

Sindrome da distress respiratorio acuto

FIGURA 15-1 Algoritmo per il trattamento iniziale del’ARDS. Studi clinici controllati hanno indicato obietti­ vi terapeutici “evidence-based” per un approccio graduale nel paziente critico con ARDS, che prevede venti­ lazione meccanica precoce, ossigenazione, correzione dell’acidosi e mantenimento della diuresi.

gnificativi. Altre tecniche che possono migliorare l’ossigenazione limitando la distensione al­ veolare sono l’allungamento del tempo di inspirazione sul ventilatore (ventilazione a rappor­ to inverso) e il posizionamento del paziente in decubito prono. Tuttavia, questi provvedimen­ ti non sono di provata utilità per ridurre la mortalità da ARDS. TERAPIE AGG IUNTIVE

I pazienti con ARDS presentano un’aumentata permeabilità vascolare polmonare che condu­ ce all’edema alveolare e interstiziale. Pertanto, devono essere idratati per via venosa non oltre il necessario per ottenere Una gittata cardiaca e una cessione tissutale di ossigeno sufficienti, valutabili sulla base della quantità delle urine, dell’equilibrio acido-base e della pressione ar­ teriosa. Non vi sono attualmente dimostrazioni a favore dell’utilità dei glucocorticoidi o del­ l’ossido nitrico nell’ARDS. ESITI

La mortalità da ARDS è in progressiva diminuzione consensualmente al miglioramento degli stan­ dard di medicina d’emergenza e in seguito all’introduzione della ventilazione a bassi volumi cor­ renti. Attualmente la mortalità per ARDS è del 41-65%; la maggior parte dei decessi si verifica per sepsi e insufficienza di organi diversi dal polmone. La mortalità correlata all’ARDS aumenta in ca­ so di età avanzata, di disfunzione d’organo preesistente (epatopatia cronica, insufficienza renale cro­ nica, immunodepressione cronica) e di danno polmonare diretto (polmonite, aspirazione), rispetto all’interessamento polmonare secondario (sepsi, pancreatite, trauma). Nella maggior parte dei pa­ zienti che sopravvivono all’ARDS non si osserva un significativo danno polmonare permanente.

Emergenze mediche

Insufficienza respiratoria

D EFIN IZIO N E E CLASSIFICAZIONE D ELL'IN S U FFIC IEN ZA RESPIRATORIA_______________________

Si definisce insufficienza respiratoria la presenza di scambi gassosi inadeguati a causa della di­ sfunzione di una o più delle componenti del sistema respiratorio. Vi sono due varietà principali di insufficienza respiratoria: ipossiemica e ipercapnica. L’in­ sufficienza respiratoria ipossiemica è caratterizzata da una saturazione arteriosa di Ò 2 <90% in presenza di una frazione inspiratoria di O 2 >0,6. L’insufficienza respiratoria acuta ipossiemica può essere causata da polmonite, da edema polmonare (cardiogeno o non cardiogeno) e da emor­ ragia alveolare. L’ipossiemia deriva da un disaccoppiamento fra ventilazione e perfusione e da shunt intrapolmonare. L’insufficienza respiratoria ipercapnica è caratterizzata da acidosi respiratoria con pH <7,3. L’insufficienza respiratoria ipercapnica deriva dalla riduzione della ventilazione e/o dall’incre­ mento dello spazio morto fisiologico. Le condizioni che più frequentemente determinano in­ sufficienza respiratoria ipercapnica sono le malattie neuromuscolari, come la miastenia gravis, e le malattie respiratorie che si accompagnano ad affaticamento muscolare, come l ’asma e la broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO). Nell’insufficienza respiratoria ipercapnica acu­ ta la PCo 2 è tipicamente >50 mmHg. N ell’insufficienza respiratoria acuta che complica una for­ ma cronica, come si osserva spesso in occasione di riacutizzazioni della BPCO, si possono ri­ levare valori di pco 2 sensibilmente più elevati. In caso di insufficienza respiratoria acuta insor­ ta su una forma cronica, il grado di acidosi respiratoria, lo stato di coscienza e il grado di im­ pegno respiratorio pongono l ’indicazione alla ventilazione meccanica meglio di un livello di Pco 2 predefinito. M O D ALITÀ DI V EN TILAZIO N E MECCANICA

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L’insufficienza respiratoria richiede spesso il trattamento con ventilazione meccanica. Sono co­ munemente in uso diverse modalità di ventilazione meccanica; le differenti modalità sono ca­ ratterizzate da un “trigger” (ciò che il ventilatore percepisce come stimolo a iniziare il respiro meccanico), da uri ciclo (che determina la fine dell'inspirazione) e da fattori limitanti (valori spe­ cifici per parametri chiave che vengono monitorati dal ventilatore e non possono essere supera­ ti). Sono descritti di seguito quattro dei comuni metodi di ventilazione; ulteriori informazioni vengono fomite nella tabella 16-1: • Ventilazione a controllo assistito: il “trigger” per il respiro meccanico è lo sforzo inspiratorio del paziente, che induce l’avvio di un respiro sincronizzato. Se non viene individuato al­ cun tentativo in un intervallo predeterminato di tempo, è avviato un respiro meccanico atti­ vato dal timer. La ventilazione a controllo assistito è una ventilazione in cui il ciclo è impo­ stato su un volume definito, dove il volume corrente viene determinato dall’operatore. Tra i fattori limitanti vi è la frequenza respiratoria minima, che è fissata dall’operatore; gli sforzi inspiratori del paziente possono determinare una frequenza più elevata. Un altro fattore limi­ tante è il limite di pressione delle vie aeree, che è anch’esso fissato dall’operatore. Poiché il paziente riceve l ’intero volume corrente a ogni sforzo inspiratorio, la tachipnea dovuta a uno stimolo non respiratorio (come il dolore) può determinare alcalosi respiratoria. Nei pazienti con ostruzione delle vie aeree (come nel caso di asma o BPCO) può verificarsi un’iperinsufflazione dinamica (auto-PEEP). • Ventilazione sincronizzata intermittente forzata (SIMV): come nel caso della ventilazione a co n tro llo assistito, la SIMV è una ventilazione in cui il ciclo è impostato su un volume defi­ nito, con fattori limitanti simili. Anche con questa modalità, lo stimolo per l ’avvio del respi­ ro meccanico può essere lo sforzo inspiratorio del paziente o un intervallo di tempo predefi­ nito. Tuttavia, se lo sforzo inspiratorio successivo del paziente si verifica prima che sia tra-

Insufficienza respiratoria

Emergenze mediche

scorso l’intervallo di tempo previsto per un altro atto respiratorio forzato, sarà avviato solo il suo atto respiratorio spontaneo (senza supporto meccanico). Pertanto, nella SIMV il numero di atti respiratori meccanici è limitato. • Ventilazione a pressione controllata (PCV): la PCV è attivata dal trascorrere di un intervallo di tempo definito e la pressione inspiratoria che viene erogata in seguito a questa attivazione indotta dal tempo è determinata sulla base del tempo. In questa modalità di ventilazione il li­ vello di pressione inspiratoria è un fattore limitante stabilito dall1 operatore; il volume cor­ rente raggiunto e la velocità di flusso inspiratorio derivano da questo limite predefinito di pres­ sione, cosicché non possono essere raggiunti determinati valori di volume corrente e di ven­ tilazione al minuto. La PCV è spesso usata in pazienti in cui si desidera limitare la pressio­ ne delle vie aeree (per es., barotrauma). » Ventilazione a supporto di pressione (PSV): la PSV è attivata dallo sforzo inspiratorio del pa­ ziente. Il ciclo di PSV è determinato dalla velocità di flusso inspiratorio. Giacché non viene assicurata una frequenza respiratoria predefinita, questo tipo di ventilazione può essere asso­ ciato alla SIMV per ottenere una frequenza respiratoria adeguata in pazienti con depressione respiratoria. GESTIONE DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A V EN TILA ZIO N E MECCANICA______________ ___________

L’assistenza generale ai pazienti sottoposti a ventilazione meccanica è discussa nel capitolo 5, come pure lo svezzamento dalla ventilazione meccanica. Un tubo endotracheale dotato di cuf­ fia viene spesso impiegato per assicurare una ventilazione a pressione positiva con una miscela condizionata di gas. Dopo che il tubo tracheale è rimasto in sede per un periodo prolungato, va considerata Pindicazione alla tracheostomia, soprattutto per migliorare il benessere del pazien­ te e per controllare meglio le secrezioni respiratorie. Non vi è una scadenza cronologica asso­ luta per eseguire la tracheostomia, ma tale procedura deve e sse re presa in considerazione per i pazienti che verosimilmente necessitano di supporto ventilatorio meccanico per un periodo su­ periore a 3 settimane. La ventilazione meccanica comporta il rischio di una serie di complicanze. A pressioni ele­ vate delle vie aeree (>50 cmHzO) possono caratteristicamente verificarsi barotrauma, sovradistensione e danno al tessuto polmonare. Il barotrauma può causare pneumomediastino, enfise­ ma sottocutaneo e pneumotorace; lo pneumotorace richiede a sua volta un drenaggio con toracostomia. La polmonite associata al ventilatore è una grave complicanza della ventilazione mec­ canica; fra i patogeni frequentemente in causa vi sono Pseudomonas aeruginosa e altri bacilli Gram-negativi, così come Staphylococcus aureus. In alcune circostanze, per il trattamento di un’iniziale insufficienza respiratoria dovrebbe es­ sere considerata la ventilazione non invasiva a pressione positiva (NPPV), attuata attraverso una maschera nasale a tenuta o una maschera facciale completa. La ventilazione con supporto pres­ sorio viene tipicamente impiegata nella ventilazione non invasiva, comprendendo anche una pres­ sione positiva di fine espirazione (PEEP). La NPPV è stata usata con discreto successo nel trat­ tamento delle riacutizzazioni della BPCO (vedi Cap. 139) e sembra ridurre il rìschio di polmo­ nite associata al ventilatore.

Stato confusionale, stato stuporoso e coma

Stato confusionale, stato stuporoso e coma

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La diagnosi di delirium può essere posta al letto del malato; sono necessari un’accurata raccolta dei dati anamnestici e l’esame obiettivo, focalizzandosi suUe comuni cause di delirium, soprattutto tos­ sine e alterazioni metaboliche. L’osservazione clinica evidenzia in genere un’alterazione del livello di coscienza o un deficit di attenzione. La capacità di attenzione può essere stabilita per mezzo di un semplice test eseguibile al letto del paziente, quello dei numeri successivi; viene chiesto al pa­ ziente di ripetere serie progressivamente più lunghe di numeri casuali, iniziando con una serie di due numeri; una sequenza di quattro numeri o meno indica di solito un deficit di attenzione, a meno che non vi siano difficoltà di udito o di comprensione del linguaggio. Il delirium è una condizione spes­ so misconosciuta, specialmente in pazienti che hanno un atteggiamento tranquillo, ipoattivò. Un approccio ragionevole per l’inquadramento del delirium è quello in cui si fa affidamento sui dati anamnestici e i reperti obiettivi per la scelta dei test diagnostici. Non esiste un unico al­ goritmo valido per tutti i pazienti, in considerazione del gran numero di possibili eziologie; nel­ la tabella 17-3 è illustrato un processo diagnostico per passaggi successivi. Il trattamento del paziente con delirium inizia con il controllo del fattore scatenante di base (per es., i pazienti con infezioni sistemiche dovrebbero essere trattati con antibiotici appropriati e gli squilibri elettrolitici dovrebbero essere corretti con attenzione). Tecniche relativamente sem­ plici di terapia di supporto possono essere piuttosto efficaci, come la frequente guida all’orientamento da parte dello staff assistenziale, il mantenimento del ritmo sonno-veglia e tentativi di riprodurre l’ambiente domestico, per quanto possibile. La contenzione farmacologica aggrava il delirium e dovrebbe essere impiegata solo in caso di necessità per proteggere il paziente o il per­ sonale da possibili danni; gli antipsicotici a basse dosi sono il trattamento d’elezione. COMA___________________________________________________________________________

Poiché che il coma costituisce un’urgenza clinica, il medico deve seguire un approccio artico­ lato. Quasi tutte le varietà di coma possono essere ascritte a estese alterazioni degli emisferi ce­ rebrali bilateralmente o a ridotta attività del sistema reticolare attivante nel tronco cerebrale. Anamnesi Se possibile, il paziente deve essere svegliato e interrogato sull’uso dì insulina, nar­ cotici, anticoagulanti o altri farmaci, circa un eventuale tentativo di suicidio, traumi recenti, ce­ falea, epilessia, problemi significativi di natura medica e sintomi precedenti. I testimoni e i fa­ miliari devono essere interrogati, e ciò avviene spesso telefonicamente. Un episodio di cefalea improvvisa seguito da perdita di coscienza suggerisce un’emorragia intracranica; precedenti ver­ tigini, nausea, diplopia, atassia o disturbi emisensoriali indicano un’insufficienza basilare; do­ lore toracico, palpitazioni e lipotimia suggeriscono un’eziologia cardiovascolare.

Emergenze mediche

TABELLA 17-1

Valutazione immediata Problemi acuti respiratori e cardiovascolari dovrebbero essere af­ frontati prima dell’inquadramento neurologico. Devono essere monìtorati i parametri vitali e va avviato un opportuno supporto. Tiamina, glucosio e naloxone dovrebbero essere somministrati se l ’eziologia del coma non è immediatamente evidente. Deve essere effettuato un prelievo di sangue per l’analisi di glucosio, elettroliti, calcio, funzionalità renale (azotemia, creatinina) ed epatica (ammoniemia, transaminasi); se possibile, eseguire anche screening per alcol e altre tos­ sine. L’emogasanalisi è utile nei pazienti con patologie polmonari e squilibri acido-base. La feb-

Stalo confusionale, stato stuporoso e coma

bre, soprattutto in presenza di eruzione petecchiale, indirizza verso una meningite. L’esame del liquor è fondamentale per la diagnosi di meningite e di encefalite; la rachicentesi non dovrebbe essere procrastinata se vi è la possibilità di una meningite, ma si dovrebbe prima eseguire la TC per escludere un processo espansivo. Fino a quando non si rendono disponibili i risultati delle indagini sul liquor, si dovrebbe porre in atto una terapia antibiotica empirica efficace in caso di meningite. La febbre, soprattutto in presenza di cute asciutta, suggerisce uno shock da calore o un’intossicazione da anticolinergici. L’ipotermia può essere indicativa di mixedema, intossica­ zione, sepsi, esposizione al freddo o ipoglicemia. U n’ipertensione marcata si manifesta con au­ mento della pressione intracranica e con encefalopatia ipertensiva. Valutazione neurologica È volta a stabilire la funzionalità neurologica del paziente e a sco­ prire segni che permettano di porre una diagnosi specifica. Le funzioni motoria e sensitiva del

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paziente comatoso devono essere valutate esaminando le risposte riflesse a stimoli dolorosi; bi­ sogna osservare attentamente qualunque risposta asimmetrica, che è indicativa di una lesione fo­ cale. In caso di mioclono multìfocale è probabile la presenza di un disturbo metabolico, mentre scosse intermittenti possono rappresentare l ’unica manifestazione di una crisi epilettica. Reattività Stimoli di intensità crescente vengono applicati per saggiare il grado di perdita del­ la reattività e ogni asimmetria nelle funzioni sensitivo-motorie. Le risposte motorie possono es­ sere finalizzate o riflesse. La flessione spontanea dei gomiti con estensione delle gambe, deno­ minata decorticazione, è un segno dì grave danno dell’emisfero controlaterale sopramesencefaIico. L’intrarotazione delle braccia con l ’estensione di gomiti, polsi e gambe, definita decere­ brazione, indica un danno a livello diencefalico o mesencefalico. Tali riflessi posturali si osser­ vano nei casi di grave encefalopatia. Pupille Nei pazienti in coma, la presenza di pupille isocoriche, isocicliche e reattive esclude un danno mesencefalico e indirizza verso un’alterazione metabolica. Le pupille puntiformi so­ no osservabili dopo overdose da narcotici (tranne la meperidina, che non causa miosi), in caso di lesione pontina, idrocefalo o emorragia talamica; queste alterazioni possono essere distinte per la risposta al naloxone e per la presenza di movimenti oculari riflessi (in genere conservati

Stato confusionale, stato stuporoso e coma

nell’overdose da farmaci o droghe). Una pupilla unilaterale midriatica, spesso ovale e scarsa­ mente reattiva, è causata da una lesione mesencefalica o da una compressione del III nervo cra­ nico, come si verifica nell’emiazione transtentoriale. La presenza di pupille bilateralmente mi-

driatiche e areattive indica un grave danno mesencefalico bilaterale, un sovradosaggio di anti­ colinergici o un trauma oculare. Movimenti oculari Devono essere esaminati i movimenti oculari spontanei e riflessi. Nel­ l’obnubilamento è comune una divergenza orizzontale intermittente. Un movimento lento, oriz­ zontale (di tipo “va e vieni”) è indicativo di alterazioni emisferiche bilaterali. Una deviazione oculare coniugata da un lato indica un danno al ponte del lato opposto o una lesione nel lobo frontale dello stesso lato {“Gli occhi guardano in direzione di una lesione emisferica e lonta­ no da una lesione troncoencefalica "). Un occhio addotto a riposo con incapacità di rotazione laterale indica una paralisi del nervo abducente (VI), comune in caso di ipertensione intracranica o danno pontino. L’occhio con pupilla midriatica e areattiva è spesso abdotto a riposo e non può essere ruotato del tutto medialmente per una disfunzione del HI nervo, come si verifi­ ca nell’emiazione transtentoriale. Il disallineamento verticale degli assi oculari, a deviazione obliqua, si verifica nelle lesioni pontine o cerebellari. La manovra degli occhi di bambola (ri­ flesso ocùlocefalico) e i movimenti oculari da stimolo caldo e freddo permettono una diagnosi accurata delle paralisi dello sguardo e dei nervi cranici nei pazienti incapaci di movimenti ocu­ lari volontari. La manovra degli occhi di bambola si effettua osservando i movimenti oculari del paziente in risposta alla rotazione laterale del capo (è controindicata nei casi di possibile le­ sione al collo); la presenza di movimento coniugato degli occhi in risposta a tale manovra è in­ dicativa di un danno biemisferico. Nei pazienti comatosi con integrità delle funzioni troncoen­ cefaliche, l’elevazione del capo di 60° rispetto a un piano orizzontale e l’irrigazione del cana­ le auricolare esterno con acqua fredda provocano deviazione tonica dello sguardo verso il lato dell’orecchio stimolato (“stimolo del freddo”). Nei p a zien ti coscienti la manovra provoca nistagmo, vertigini e vomito. Respirazione II tipo di respirazione può essere indicativo della localizzazione del danno neu­ rologico. Il respiro di Cheyne-Stokes (periodico) si osserva nelle disfunzioni biemisferiche ed è comune nelle encefalopatie metaboliche. I quadri respiratori caratterizzati dal “gasping” (parti­ colare forma di respiro affannoso) o da altre irregolarità del respiro sono indicativi di lesioni nella porzione caudale del tronco; si tratta, in questo caso, di pazienti che quasi sempre neces­ sitano di intubazione e di assistenza ventilatoria. Esami radiologici Le lesioni che causano ipertensione intracranica provocano comunemente alterazioni dello stato di coscienza. Nel coma, spesso TC e RM cerebrali sono patologiche, ma possono non essere diagnostiche; la terapia appropriata non deve essere rimandata in attesa di queste indagini. I pazienti con alterazioni dello stato di coscienza causate da ipertensione intra­ cranica possono aggravarsi rapidamente; è necessaria una TC urgente per confermare la pre­ senza di un effetto massa e per guidare la decompressione chirurgica. La TC è normale in al­ cuni pazienti affetti da emorragia subaracnoidea, e in questi casi la diagnosi si basa sull’anam­ nesi clinica associata al riscontro nel liquor di eritrociti o xantocromia. Nei pazienti con segni a carico del tronco cerebrale può essere necessario eseguire un’angio-RM o un’angiografia ce­ rebrale per stabilire se la causa sia un ictus dell’arteria basilare. L’EEG è utile nelle affezioni metaboliche o indotte da farmaci, ma raramente è diagnostico, tranne che per le forme di coma dovute a crisi epilettiche o a encefalite da herpes virus. MORTE CEREBRALE

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Deriva dalla totale cessazione dell’attività cerebrale, mentre alcune funzioni somatiche sono mantenute artificialmente e il cuore continua a pulsare. Viene considerata equivalente alla mor­ te cardiorespiratoria dal punto di vista legale ed etico. Il paziente è refrattario a qualsiasi for­ ma di stimolo (distruzione corticale estesa), i riflessi troncoencefalici sono assenti (danno tron­ coencefalico globale) e vi è apnea completa (distruzione del midollo spinale). La dimostra­

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zione dell’apnea richiede che la P C 0 2 sia sufficientemente elevata da stimolare la respirazio­ ne, mentre sono mantenute la Pq 2 e la pressione arteriosa. L’EEG è isoelettrico anche ad alta sensibilità. Non è invece necessaria l’assenza dei riflessi tendinei profondi, dal momento che possono essere mantenute le funzioni del midollo spinale. Deve essere posta particolare at­ tenzione nell’escludere una tossicità farmacologica e una condizione di ipotermia prima di formulare la diagnosi di morte cerebrale, diagnosi che dovrebbe essere posta solo in caso di persistenza di tale stato, a giudizio concorde di più osservatori, per un periodo solitamente compreso tra 6 e 24 ore.

L’ictus è l ’insorgenza improvvisa di un deficit neurologico su base vascolare; nell’85% dei casi è di origine ischemica, mentre nel 15% ha alla base un’emorragia primitiva, subaracnoidea (vedi Cap. 19) e intraparenchiimale. Un deficit ischemico che si risolve rapidamente è definito attacco ischemico transitorio (transient ischemie attack, TIA); il limite di 24 ore è utilizzato per la diagnosi dif­ ferenziale fra TIA e ictus, indipendentemente dal fatto che si sia verificato un nuovo infarto o me­ no, sebbene la maggior parte dei TIA duri dai 5 ai 15 minuti. L’ictus è la causa principale di disa­ bilità neurologica negli adulti e provoca 200000 decessi ogni anno negli Stati Uniti. Molto può es­ sere fatto, in termini di prevenzione e di trattamento acuto, per limitare morbilità e mortalità. FISOPATOLOGIA___________________ ______________________________________________________________________

Nella maggior parte dei casi l’ictus ischemico è dovuto a occlusione embolica di grandi vasi ce­ rebrali; fonti di emboli possono essere il cuore, l’arco aortico o lesioni arteriose, per esempio delle carotidi. Lesioni ischemiche piccole e profonde sono per lo più correlate a malattia intrin­ seca dei piccoli vasi (ictus lacunari). Si osservano ictus a bassa portata in caso di grave stenosi prossimale e circolo collaterale inadeguato, messi alla prova da episodi ipotensivi sistemici. Le emorragie derivano più frequentemente dalla rottura di aneurismi o di piccoli vasi nel paren­ chima cerebrale. La variabilità nel recupero dopo un ictus è determinata dalla presenza di cir­ coli collaterali, dalla pressione arteriosa, dalla sede precisa e dal meccanismo di occlusione vasale; se il flusso sanguigno viene ripristinato prima che si verifichi una significativa morte cel­ lulare, il paziente può presentare solo sintomi transitori, cioè un TIA. CARATTERISTICHE CLINICHE_____________________________________________________________________________ Ictus ischemico La comparsa improvvisa e drammatica di sintomi neurologici focali è tipica dell’ictus ischemico. I pazienti possono non richiedere assistenza di loro iniziativa, poiché rara­ mente provano dolore e possono non rendersi conto dell’esistenza del deficit (anosoagnosia). I sintomi riflettono il territorio vascolare coinvolto (Tab. 18-1). Una transitoria cecità monocula­ re (amaurosi fugace) è una particolare forma di TIA secondaria a ischemia retinica, descritta dai pazienti come un’ombra che scende sul campo visivo. Sindromi lacunari (ictus dei piccoli vasi) Le più comuni sono:

• Emiparesi motoria pura di volto, braccio e gamba (capsula interna o ponte) • Ictus sensitivo puro (talamo ventrale)

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• Emiparesi atassica (ponte o capsula interna) * Disartria-perdita di sensibilità alla mano (ponte o ginocchio della capsula intema). Emorragia intra cranica In alcuni casi si osservano vomito e letargia e nella metà dei casi ce­ falea. I segni e i sintomi spesso non sono confinati a un singolo territorio vascolare. Le eziolo­ gie possono essere varie, ma la più frequente è quella legata all’ipertensione (Tab. 18-2). Le emorragie ipertensive si verificano tipicamente nelle seguenti sedi:

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• Putamen: em iparesi controlaterale. . Talamo: em iparesi con predom inanza di deficit sensitivo. • Ponte: tetraplegia, pupille a capocchia di sp illo, com prom issione del m ovim ento orizzontale degli occhi. • Cervelletto: cefalea, vom ito, andatura atassica.

Un deficit neurologico che si aggrava progressivamente nell’arco di 5-30 minuti suggerisce fortemente un sanguinamento intracerebrale.

%I principi di trattamento sono delineati nella figura 18-1. L’ictus deve essere differenziato da I altre forme clinicamente simili, come crisi epilettiche, tumori, emicrania e squilibri metabo! lici. Dopo una stabilizzazione iniziale, è necessaria una TC d’urgenza senza mezzo di conf trasto per la diagnosi differenziale fra ictus ischemico ed emorragico. In caso di vasti ictus l ischemici, di solito la TC evidenzia anomalie entro le prime ore, ma i piccoli infarti possono | essere difficili da visualizzare con questa tecnica. L’angio-TC o Pangio-RM possono aiutare | a rilevare occlusioni vascolari e tessuti a rischio di infarto. La RM pesata in diffusione ha una | grande sensibilità nell’individuare lesioni ischemiche anche solo alcuni minuti dopo il loro l verificarsi.

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- ' FIGURA 18-1 Gestione medica dell’ictus e dell’attacco ischemico transitorio. I box con gli angoli arrotondati contengono le diagnosi; gli altri gli interventi. I numeri si riferiscono alle percentuali rispetto agli ictus totali. TIA, attacco ischemico transitorio; ABC, vie aeree, respirazione, circolazione; PA, pressione arteriosa; EAC, endoarteriectomia carotidea; ESA, emorragia subaracnoidea; EIP, emorragia cerebrale intraparenchimale.

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| ICTUS ISCHEMICO ACUTO

! Il trattamento di questi pazienti in “stroke unit” attrezzate, seguito dall’accesso ai servizi di | riabilitazione, migliora gli esiti neurologici e riduce la mortalità. I trattamenti volti a risolvere j- o migliorare la necrosi tissutale comprendono: 1 ) terapia medica di supporto; 2 ) trombolisi e trattamenti endovascolari; 3) antiaggreganti; 4) anticoagulanti; 5) neuroprotezione. ì Supporto medico

| L’obiettivo immediato consiste nel rendere ottimale la perfusione nella zona di penombra ische; mica che circonda l’infarto. La pressione arteriosa non deve mai essere abbassata precipitosa| mente, per non esacerbare l’ischemia sottostante, e deve essere ridotta gradualmente solo in p situazioni estreme (per es., in caso di ipertensione maligna con valori > 2 2 0 / 1 2 0 o, se è piani­ li ficaia la trombolisi, in caso di valori >185/110. Il volume intravascolare deve essere mantenus to con liquidi isotonici, poiché una restrizione di volume è utile solo raramente. La terapia osmotica con mannitolo può rendersi necessaria per controllare l’edema nel caso di infarti este%si, ma il volume isotonico deve essere rimpiazzato per evitare ipovolemia. Neirinfarto (o emor■' ragia) cerebellare, la compressione del tronco cerebrale e l’idrocefalo causano un rapido dete| rioramento e rendono necessario l’intervento neurochirurgico. | Trombolisi e tecniche endovascolari

| Deficit ischemici di durata <3 ore e senza evidenza di emorragia alla TC possono trarre bene­ ficio dalla terapia trombolitica con somministrazione endovenosa dell’attivatore del plasmino­ ci geno tissutale ricombinante (Tab. 18-3). L’ictus ischemico da occlusione di grandi vasi intra| cranici comporta elevate percentuali di morbilità e mortalità; i pazienti con questo tipo di oc| clusione possono trarre benefico dalla trombolisi (entro 6 ore) o dairembolectomia (entro 8 | ore) eseguite in occasione di un’angiografia urgente presso un centro specializzato. Solo una i: piccola percentuale di pazienti giunge all’osservazione con una tempestività sufficiente per esf sere sottoposta con successo a queste modalità terapeutiche. | Antiaggreganti piastrini«

L’acido acetilsalicilico (fino a 325 mg/die) è sicuro e produce un piccolo ma definito benefi| ciò nell’ictus acuto. | Anticoagulanti

| Non vi sono studi clinici controllati a sostegno dell’impiego di eparina o altri coagulanti in paI zienti con ictus acuto, sebbene alcuni medici continuino a usare questo trattamento in condi­ li zioni particolari, come un TIA nell’ambito di fibrillazione atriale. . Neuroprotezione

| L’ipotermia è efficace nel coma conseguente ad arresto cardiaco, ma non è stata adeguatamente \ studiata nei pazienti colpiti da ictus. Altri presidi neuroprotettivi non hanno dimostrato alcun | beneficio in studi clinici controllati nonostante i dati promettenti ottenuti sugli animali. I EMORRAGIA INTRACEREBRALE ACUTA %La diagnosi è confermata da una TC cerebrale senza contrasto; ogni tipo di coagulopatia de| ve essere rapidamente identificato e corretto. Circa il 50% dei pazienti muore; la prognosi è ii influenzata dalle dimensioni e dalla sede dell’ematoma. I pazienti confusi o in coma sono in fi genere trattati in via presuntiva in base alla presenza di elevata pressione intracranica. Do­ li vrebbe essere richiesta la consulenza neurochirurgica per valutare l’indicazione all’evacuazio| ne urgente in caso di ematoma cerebellare; in altre sedi non vi sono dati sicuri a favore del| l’intervento chirurgico. Può essere necessario il trattamento con agenti osmotici per l ’edema | cerebrale e l ’effetto massa; i glucocorticoidi non sono efficaci. DEFINIZIONE PELLE CAUSE DI ICTUS____________________________________________________________________

Benché la gestione iniziale dell’ictus ischemico acuto o del TIA non dipenda dall’eziologia, è essenziale stabilire la causa per ridurre il rischio di recidiva (Tab- 18-4); si dovrebbe prestare

particolare attenzione in caso di fibrillazione atriale o di ateromasia carotidea, perché in questi casi sono disponibili strategie efficaci di prevenzione secondaria. Tuttavia, l’origine dell’ictus rimane ignota quasi nel 30% dei casi, nonostante una valutazione completa. L’esame clinico deve essere focalizzato sul sistema vascolare cervicale e periferico. Le ana­ lisi di routine comprendono radiografia del torace ed ECG, analisi delle urine, emocromo com­ pleto con piastrine, elettroliti, glicemia, VES, profilo lipidico, PT, PTT e test sierologici per la sifilide. Se si sospetta uno stato di ipercoagulabilità, sono indicati ulteriori esami della coagu­ lazione. Gli studi di imaging possono includere RM cerebrale (rispetto alla TC, maggiore sensibilità per i piccoli infarti di corteccia e tronco cerebrale), angio-RM o angio-TC (per valutare la pervietà dei vasi intracranici, delle carotidi extracraniche e dei vasi vertebrali), test carotidei non invasivi (studi “duplex“, imaging ecografico del vaso combinato con valutazione Doppler delle caratteristiche del flusso ematico), oppure angiografia cerebrale (“gold standard” per la valuta­ zione della patologia vascolare intra- ed extracranica). In caso di sospetta origine cardiogena, sono indicati l'ecocardiografia con particolare attenzione agli shunt destra-sinistra e il monitoraggio Holter per 24 ore.

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Emergenze mediche

P R EV EN ZIO N E P R IM A R IA E SECONDARIA D E H ' I C T U S _____________________________ _ _ Fattori di rischio L’aterosclerosi è una malattia sistemica che colpisce le arterie di tutto l’or­ ganismo. Il rischio di andare incontro a ictus e a TIA è influenzato da molteplici fattori, come ipertensione, diabete, iperlipidemia e anamnesi familiare positiva (Tab. 18-5). I fattori di rischio cardioembolico comprendono fibrillazione atriale, infarto miocardico, cardiopatia valvolare e cardiomiopatia. Anche ipertensione e diabete sono fattori specifici di rischio per ictus lacunare ed emorragia intraparenchimale. Il fumo è un potente fattore di rischio per tutti i meccanismi vascolari dell’ictus. L ’identificazione dei fattori di rischio modificabili e gli interventi profilatti­ ci per ridurre il rischio rappresentano.probabilmente il migliore approccio globale all'ictus.

Antiaggreganti piastrinici Possono prevenire gii eventi aterotrombotici, compresi TIA e ic­ tus, mediante inibizione della formazione di aggregati di piastrine intrarteriosi. L’acido acetil­ salicilico (50-325 mg/die) inibisce il trombossano A2, una prostaglandina con attività aggregan­ te piastrinica e vasocostrittrice. Acido acetilsalicilico, clopidogrel (che blocca E recettore piastrinico per l’ADP) e l ’associazione acido acetilsalicilico-dipiridamolo a rilascio prolungato (che inibisce la captazione di adenosina da parte delle piastrine) sono gli antiaggreganti piastrinici più comunemente utilizzati' In generale, gli antiaggreganti riducono del 25-30% il numero di nuovi ictus. Ogni paziente che abbia subito un ictus o un TIA di origine aterotrombotica e non presenti controindicazioni dovrebbe assumere regolarmente antiaggreganti piastrinici, poiché il rischio annuale medio di un altro ictus è dell’8 - 1 0 %. Prevenzione dell'ictus embolico Nei pazienti con fibrillazione atriale, la scelta del trattamento profilattico tra warfarin e acido acetilsalicilico è determinata dall’età del paziente e dai fattori di rischio (Tab. 18-6); la presenza di un qualsiasi fattore di rischio fa pendere la bilancia verso la scoagulazione. La scoagulazione riduce il rischio di embolia in corso di IMA e la maggior par­ te dei clinici raccomanda un ciclo di tre mesi di terapia in caso di infarto anteriore con onda Q o altre complicanze. Per pazienti con protesi valvolari, può essere indicata l ’associazione di aci­ do acetilsalicilico e warfarin, a seconda di tipo e sede della protesi valvolare. Terapìa anticoagulante per l'ictus non cardiogeno I dati disponibili non confermano l’op­ portunità di impiegare warfarin a lungo termine per prevenire l’ictus aterotrombotico in caso di malattia vascolare intracranica o extracranica. Terapia chirurgica

L’endoarteriectomia carotidea è efficace per molti pazienti con stenosi ca­ rotidea sintomatica grave (>70%); la riduzione del rischio relativo è di circa il 65%, anche se tale beneficio è perso se il tasso di ictus perioperatorio è > 6 % indipendentemente dai chirurgo. Il posizionamento di stent endovascolari è un’opzione di crescente interesse, che si è dimostra­ ta non inferiore alTendoarteriectomia da sola in pazienti a rischio molto elevato. Gli effetti del-

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Emergenze mediche

la chirurgia nei soggetti con stenosi carotidea asintomatica sono meno incisivi e per tali pazienti è generalmente raccomandata una terapia medica per la riduzione dei fattori di rischio dell’ate­ rosclerosi, in associazione con farmaci antiaggreganti piastrinici.

Emorragia subaracnoidea

Se si esclude il trauma cranico, la causa più comune di emorragia subaracnoidea (ESA) è la rot­ tura di un aneurisma intracranico (sacculare); altre eziologie comprendono il sanguinamente di una malformazione vascolare (malforniazione arterovenosa o fistola arterovenosa durale), gli aneu­ rismi di natura infettiva (micotica) e l’estensione dì un’emorragia intracerebrale primitiva nello spazio subaracnoideo. Circa il 2% della popolazione ha un aneurisma e ogni anno negli Stati Uni­ ti si verificano 25 000-30 000 casi di ESA provocata dalla rottura di un aneurisma; il rischio di rottura per gli aneurismi con dimensione maggiore o uguale a 10 mm è dello 0,5-1% all’anno. Presentazione clinica Improvviso attacco di cefalea grave, spesso accompagnato da perdita di coscienza transitoria all’esordio; il vomito è frequente. Il sanguinamento può danneggiare il tes­ suto cerebrale adiacente e produrre deficit neurologici focali. Una paralisi progressiva del III nervo cranico, che generalmente coinvolge la pupilla, associata a cefalea suggerisce la presen­ za di un aneurisma dell’arteria comunicante posteriore. Oltre alle presentazioni drammatiche, gli aneurismi possono anche andare incontro a piccole rotture, con perdita di sangue nello spa­ zio subaracnoideo (emorragie sentinella). Si può effettuare una valutazione della gravità in ba­ se alle manifestazioni cliniche principali dell’ESA, utilizzando scale di valutazione prestabilite (Tab. 19-1); la prognosi peggiora all’aumentare del grado. Valutazione iniziale

• La TC senza mezzo di contrasto è l’esame iniziale di scelta e in genere dimostra la presenza di un’emorragia se viene eseguita entro 72 ore. Se la TC si rivela non diagnostica ma si so­

Em orragia subaracnoidea

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spetta un’ESA, per porre la diagnosi è necessario eseguire la puntura lombare; entro 6-12 ore dalla rottura dell’aneurisma è possibile osservare una xantocromia del liquido spinale, che persiste per un periodo variabile da 1 a 4 settimane. • Al fine di localizzare l’aneurisma e definirne i dettagli anatomici e per determinare l’esisten­ za di altri aneurismi integri è necessario effettuare l’angiografia cerebrale, che dovrebbe es­ sere eseguita il prima possibile dopo la diagnosi di, ESA. • L’ECG può evidenziare alterazioni del segmento ST e dell’onda T simili a quelle associate a ischemia cardiaca, provocate dalle catecolamine circolanti e dalla scarica eccessiva dei neu­ roni simpatici. Può derivarne una cardiomiopatia reversibile che provoca shock o scompenso cardiaco congestizio. • Devono essere eseguiti gli esami volti a valutare la coagulazione del sangue e il conteggio delle piastrine; se TESA è documentata, si deve procedere a una rapida correzione di even­ tuali alterazioni.

| Riparazione deH'aneurisma

\ La riparazione precoce dell’aneurisma previene una nuova rottura e permette di applicare in i sicurezza le tecniche per migliorare il flusso ematico qualora dovesse svilupparsi un vasospa| smo sintomatico. L’Intemational Subarachnoid Aneurysm Trial (ISAT) ha dimostrato che la I terapia endovascolare conduce a esiti migliori rispetto alla terapia chirurgica; tuttavia, poiché | alcuni aneurismi non hanno una morfologia adatta al trattamento endovascolare, la terapia chi| rurgica rappresenta ancora un’importante opzione terapeutica. | Terapia medica

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È necessario tenere sotto stretto controllo gli elettroliti plasmatici e l ’osmolalità; un’iponatriemia (“perdita cerebrale di sale”) si sviluppa spesso diversi giorni dopo TESA e richiede una supplementazione di sali per via orale e l’infusione ev di soluzione fisiologica c di soluzione salina ipertonica per controbilanciare le perdite renali. AI momento della diagnosi si può iniziare una terapia anticonvulsivante, che va continuata fino a quando l’aneurisma sia stato trattato, sebbene alcuni esperti riservino questa terapia solo ai pazienti che hanno presentato episodi convulsivi. Per ridurre il rischio di un’ulteriore rottura, inizialmente si dovrebbe controllare atten-

Emergenze mediche

'i tamente la pressione arteriosa, preservando nel contempo il flusso ematico cerebrale, fino alla ;j riparazione dell’aneurisma. A tutti i pazienti dovrebbero essere applicate calze compressive per \ prevenire l ’embolia polmonare; immediatamente dopo l’intervento per via endovascolare, ed ens tro pochi giorni dalla craniotomia e dal clipping chirurgico, si può iniziare la somministrazione | sottocutanea di eparina non frazionata per la profilassi della trombosi venosa profonda. | Idrocefalo

| In caso di idrocefalo grave può essere necessario inserire urgentemente un catetere ventrico| lare per il drenaggio esterno del liquido cerebrospinale; alcuni pazienti necessitano dell’im;! pianto di uno shunt permanente. L’aggravarsi delle condizioni di un paziente con ESA in un | intervallo di tempo che varia dalle prime ore ad alcuni giorni dovrebbe indurre a ripetére pron­ ai tamente la TC per valutare la dimensione dei ventricoli. I Vasospasmo

i II vasospasmo sintomatico è la causa principale di mortalità e morbilità successive alla rottura S iniziale; può verificarsi a partire dal giorno 4 e continuare fino al giorno 14, provocando ischeI mia focale ed eventualmente ictus. La terapia medica con il calcio-antagonista nimodipina (60 | mg per os ogni 4 ore) migliora gli esiti, probabilmente prevenendo la lesione ischemica piut\ tosto che riducendo il rischio di vasospasmo. In caso di vasospasmo sintomatico la perfusione [I cerebrale può essere migliorata aumentando la pressione arteriosa media con l’ausilio di agen| ti vasopressori come la fenilefnna e la noradrenalina, incrementando il volume intravascolare i; con l’utìlizzo di cristalloidi, aumentando la gittata cardiaca e riducendo la viscosità del sangue \ mediante la riduzione dell’ematocrito; questa cosiddetta terapia “tripìa-H” (hypertension, hei modilution, hypervolemìc. ipertensione, emodiluizione e ipervolemia) è ampiamente utilizzata. | Se il vasospasmo sintomatico persiste nonostante una terapia medica ottimale, possono risul:j tare efficaci l ’uso di vasodilatatori intra-arteriosi e l’angioplastica dei vasi cerebrali.

Ipertensione endocranica e trauma cranico

AUMENTO DELLA PRESSIONE ENDOCRANICA___________ ______________ ________________________________

L’aumento del contenuto intracranico dovuto a piccole quantità di tessuto, sangue, liquido ce­ rebrospinale o edema non comporta variazioni della pressione endocranica (PE). All’aumento della PE possono seguire deterioramento clinico o morte, in conseguenza dello spostamento del contenuto intracranico, della deformazione dei centri vitali troncoencefalici e della compromis­ sione della perfusione cerebrale. La pressione di perfusione cerebrale (PPC), definita come pres­ sione arteriosa media (PAM) meno PE, è la forza che governa la circolazione attraverso il letto capillare cerebrale; la riduzione della PPC è un meccanismo fondamentale del danno cerebrale ischemico secondario e costituisce un’emergenza che richiede attenzione immediata. In genera­ le, la PE deve essere mantenuta a valori <20 mmHg e la PPC a livelli >60 mmHg. Caratteristiche cliniche

Un aumento della PE può verificarsi in molteplici affezioni, compre­ si i traumi cranici, l ’emorragia cerebrale e quella subaracnoidea (ESA) con idrocefalo e l’in­ sufficienza epatica fulminante. I sintomi di aumentata PE comprendono sonnolenza, cefalea (in particolare un dolore costante che peggiora al risveglio), nausea, vomito, diplopia e visione annebbiata. Sono comuni papille-

Ipertensione endocranica e trauma cranico

FIGURA 20-1

Tipi di em iazione cerebrale: (A) uncale, (B) centrale, (C) transfalciale, (D) foraminale.

dema e paralisi del VI nervo cranico. Se la PE non viene controllata, possono verificarsi ipo­ perfusione cerebrale, dilatazione pupillare, coma, deficit neurologici focali, atteggiamenti da de­ cerebrazione, alterazioni respiratorie, ipertensione sistemica e bradicardia. Le masse intracraniche responsabili dell’aumento della PE possono anche modificare l’ana­ tomia del mesencefalo e del diencefalo, causando stupor e coma. Il tessuto cerebrale viene spin­ to contro le strutture intracraniche fisse e all’interno di spazi normalmente non occupati. La pre­ senza di una massa nella fossa posteriore, che può causare inizialmente atassia, rigidità nucale e nausea, è particolarmente pericolosa in quanto può comprimere le strutture vitali del tronco cerebrale e causare un idrocefalo ostruttivo. Le sindromi da emiazione (Fig. 20-1) includono le seguenti forme: • Uncale: spostamento del lobo temporale mediale attraverso il tentorio, con compressione del n i nervo cranico e schiacciamento del peduncolo cerebrale contro il tentorio, che causa di­ latazione pupillare omolaterale, emiparesi controlaterale e occlusione dell’arteria cerebrale posteriore. • Centrale: spostamento del talamo verso il basso attraverso il tentorio; i segni iniziali consi­ stono in miosi pupillare e sonnolenza. • Transfalciale-, dislocazione del giro del cingolo al di sotto della falce sulla linea mediana, che conduce a occlusione dell’arteria cerebrale anteriore e ictus. • Foraminale: spostamento delle tonsille cerebellari all’interno del forame magno, che causa compressione midollare e collasso cardiorespiratorio.

! Esistono molti tipi di intervento in grado di ridurre la PE e, teoricamente, la scelta del trattamento I dovrebbe essere guidata dal meccanismo responsabile della sua elevazione (Tab. 20-1). In caso | di idrocefalo da ESA, per esempio, poiché la causa principale dell’aumentata PE è un deficit di 1 drenaggio del liquor, è probabilmente sufficiente un suo drenaggio ventricolare. Nei traumi era-

Emergenze mediche

TABELLA 20-1

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■i nici e in caso di ictus, invece, il principale responsabile è l’edema citotossico, trattabile quindi f: in prima istanza con diuretici osmotici come il mannìtolo. Un’elevata PE può essere causa di | ischemia tissutale, cherpuò innescare una vasodilatazione cerebrale riflessa responsabile di un ulf teriore peggioramento dell’ischemia. Paradossalmente, la somministrazione di vasocostrittori con 5 Io scopo di aumentare la pressione arteriosa media può ridurre di fatto la PE, aumentando la per| fusione cerebrale. Uno stato ipertensivo, pertanto, va trattato con molta attenzione. Deve essere f ridotto l’apporto di acqua Ubera e trattata in maniera energica la febbre. L’iperventilazione deve %essere utilizzata solo per brevi periodi di tempo, fino a quando non sia stato istituito un tratta­ li mento definitivo. Il monitoraggio della PE può essere importante per guidare l’attuazione di in| terventi medici o chirurgici in pazienti selezionati con edema cerebrale (Fig. 20-2). | Dopo l ’avvenuta stabilizzazione e l ’inìzio delle terapie sopra descritte, deve essere eseguita i una TC (o una RM se disponibile) per chiarire la causa dell’aumento della PE. Talvolta, può es\ sere necessario un intervento d’urgenza per decomprimere il contenuto intracranico. In caso di | idrocefalo, ictus cerebellare con edema, tumori chirurgicamente accessibili ed emorragie epidu| rali o subdurali, l ’intervento neurochirurgico può rappresentare spesso una procedura salvavita. TRAUMA CRANICO__________________________________________ ____________________________________________

Negli Stati Uniti si registrano ogni anno circa 10 milioni di traumi cranici, il 20% dei quali è sufficientemente grave da causare un danno cerebrale. Caratteristiche cliniche

Un trauma cranico può causare immediata perdita di coscienza che, se transitoria e non associata ad altra grave patologia cerebrale (a eccezione di un breve perio­ do di amnesia), viene definita commozione cerebrale. Alterazioni della coscienza prolungate pos-

Ipertensione endocranica e trauma cranico

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Ventricolo laterale Ventricolostomia

S e n so re di ossigeno nel tessuto cerebrale

Monitoraggio con fibre ottiche della P E intraparechimale

FIGURA 20-2

Monitoraggio della pressione endocranica (PE) dell’ossigeno nel tessuto cerebrale. Una ventrì-

colostomia permette il drenaggio del fluido cerebrale per trattare la PE elevata. E rilevatore con fibre ottiche della PE e il sensore dell’ossigeno nel tessuto cerebrale sono solitamente fissati usando un craniotomo a vite. Sensori di microdialisi (non mostrati) e del flusso ematico cerebrale possono essere posizionati in maniera si­ mile al sensore di ossigeno del tessuto cerebrale.

sono essere dovute a ematomi parenchimali, subdurali o epidurali o a un’estesa interruzione di assoni nella sostanza bianca. Bisogna sospettare una frattura cranica in pazienti con rinoliquorrea, emotimpano ed ecchimosi periorbitarie o mastoidee.

I

Com pressione del m idollo spinale

COMPRESSIONE NEOPLASTICA DEL M ID O LLO SPINALE

Si verifica nel 5-10% dei pazienti con neoplasie maligne e rappresenta la prima manifestazione del tumore in circa il 10% di tali pazienti. La maggior parte delle neoplasie ha origine epidurale, deri­ vando da metastasi dei corpi vertebrali adiacenti. Quasi tutti i tumori maligni possono metastatizzare a livello della colonna vertebrale, ma ciò si verifica più spesso in caso di neoplasie della mam­ mella, del polmone, della prostata e del rene, così come nei pazienti con linfomi e discrasie pla­ smacellulari. Generalmente il tratto più interessato è quello toracico; le eccezioni comprendono i tu­ mori della prostata e dell’ovaio, che coinvolgono preferenzialmente i segmenti lombare e sacrale a causa della diffusione per via venosa nello spazio epidurale anteriore. I sintomi più comuni sono mal di schiena e dolorabilità localizzati, seguiti da sintomi di compromissione neurologica. Qualora si sospetti tale diagnosi, è indicata l’esecuzione di una RM urgente; poiché fino al 40% dei pazienti con compressione del midollo di origine neoplástica a un determinato livello presenta un’altra le­ sione epidurale asintomatica a un altro livello, è necessario esaminare l’intera colonna vertebrale.

| II trattamento comprende la somministrazione di glucocorticoidi (desametasone, fino a 40 fi mg/die), per ridurre l’edema, radioterapia localizzata (da iniziare il più presto possibile) e I una terapia specifica per la neoplasia di base. I glucocorticoidi possono essere somministra| ti anche prima di eseguire gli esami di imaging qualora il sospetto clinico sia elevato, pro¡ seguendo poi la terapia a dosaggi inferiori fino al completamento della radioterapia (3000 l cGy somministrati in 15 dosi giornaliere). In caso di anamnesi negativa per neoplasia, è ne¡ cessarlo effettuare la biopsia; una semplice serie di esami di accertamento, che comprenda \ rim aging del torace, la mammografia, il dosaggio dell’antigene prostatico specifico (pro¡ state-specific antigen, PS A) e la TC addominale, può consentire di porre la diagnosi. La ra| dioterapia sembra avere la stessa efficacia della chirurgia. Si dovrebbe prendere in conside¡ razione l’intervento chirurgico, che può essere rappresentato sia dalla decompressione me! diante laminectomia sia dalla resezione del corpo vertebrale, quando i segni di compressio| ne midollare peggiorano nonostante la radioterapia, quando sia già stata somministrata la doI se massima di radiazioni tollerabile nella sede della lesione o quando una frattura vertebra! le da compressione o l’instabilità della colonna contribuiscono alla compressione del midol­ li lo. Il tempo ha un’importanza essenziale nel trattamento: i deficit motori stabili (paraplegia li o tetraplegia), una volta instauratisi da più di 1 2 ore, generalmente non migliorano, e oltre | le 48 ore la prognosi per un sostanziale recupero motorio è sfavorevole; i pazienti che sono ! ancora in grado di camminare quando iniziano il trattamento, generalmente (nel 75% dei ca­ li si) mantengono tale capacità. ASCESSO EPID U RALE SPINALE_______________________________________________________

Si presenta con una triade costituita da dolore, febbre e debolezza progressiva degli arti. È quasi sempre presente un dolore che si irradia lungo tutta la colonna o con distribuzione radicolare. La durata del dolore prima della presentazione è generalmente < 2 settimane, ma può essere più pro­ lungata, fino a diversi mesi o anche più. In genere è presente la febbre, insieme a un aumento del­

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la conta leucocitaria e della velocità di eritrosedimentazione (VES). I fattori di rischio compren­ dono alterazioni dello stato immunitario (diabete mellito, HTV, insufficienza renale, alcolismo, neo­ plasie maligne), abuso di droghe per via endovenosa e infezioni della cute e di altri tessuti molli. La maggior parte dei casi è causata da Staphylococcus a.ureus\ altre cause importanti includono in­ fezioni da bacilli Gram-negativi, Streptococcus, anaerobi, funghi e la tubercolosi (malattia di Pott). La RM localizza l ’ascesso. La puntura lombare (PL) è necessaria solo se un’encefalopatìa o altri segni clinici sollevano il sospetto di una meningite associata, che si riscontra in meno del 25% dei casi. Il livello della puntura lombare dovrebbe essere pianificato con attenzione per mi­ nimizzare il rischio di meningite provocata dal passaggio dell’ago attraverso il tessuto infetto.

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Laminectomia decompressiva con sbrigliamento, associata a terapia antibiotica a lungo termine. È improbabile che l ’evacuazione chirurgica migliori i deficit che durano da più di qualche giorno. La terapia antibiotica dovrebbe essere iniziata in modo empirico prima dell’intervento, modificata in seguito sulla base dei risultati degli esami colturali e continuata per almeno 4 settimane.

EM ATOM A EPID U RALE SPINALE______________________________________________________

Un’emorragia nello spazio epidurale (o subdurale) provoca la comparsa di un dolore acuto fo­ cale o radicolare, seguito da segni variabili di un disturbo a carico del midollo spinale. Terapia anticoagulante, traumi, tumori o discrasie ematiche costituiscono fattori predisponenti; raramente l’ematoma può rappresentare una complicanza della PL o dell’anestesia epidurale. Il trattamen­ to consiste nella tempestiva correzione di qualsiasi alterazione emorragica di base e nella de­ compressione chirurgica. EM ATOM IEUA____________________________________________________________________

Un’emorragia all’interno della sostanza midollare è una rara conseguenza di un trauma, di una vasculite, di un disturbo di tipo emorragico, di una neoplasia del midollo spinale o di una malformazione vascolare intraparenchimale. In genere si presenta sotto forma di mielopatia dolo­ rosa. La diagnosi viene effettuata mediante RM o TC. La terapia è di sostegno e l’intervento chirurgico non è generalmente utile; fa eccezione l’ematomielia dovuta a una malformazione va­ scolare, per la quale può essere indicata un’angiografia spinale selettiva seguita dall’intervento chirurgico per eliminare il coagulo e rimuovere la malformazione.

Encefalopatia ipossico-ischemica

L’encefalopatia ipossico-ischemica è il risultato della mancata cessione di ossigeno all’encefa­ lo a causa di ipotensione o insufficienza respiratoria. Le cause più frequenti sono infarto del mio­ cardio (IM), arresto cardiaco, shock, asfissia, paralisi respiratoria e avvelenamento da monossi­ do di carbonio o da cianuro. In alcune circostanze l’ipossia può essere dominante. L’avvelena­ mento da monossido di carbonio o da cianuro è stato definito ipossia istotossica, poiché re­ sponsabile di un effetto lesivo diretto sulla catena respiratoria.

Encefalopatia ipossico-ischemica

MANIFESTAZIONI cliniche ________________________________________________________________ ___________

Un’ipossia pura di grado lieve (per es., in caso di elevata altitudine) può causare alterazioni del giudizio critico, perdita di attenzione, incoordinazione motoria e, talora, euforia. In caso di ipos­ sia-ischemia, peraltro, come si verifica neirarresto di circolo, la perdita di coscienza si realizza nell’arco di pochi secondi. Il pieno recupero si ottiene solo se la circolazione viene ripristinata entro 3 - 5 minuti, mentre per periodi di ipossia-ischemia più lunghi l'instaurarsi di un danno ce­ rebrale permanente è la regola. Può essere difficile stabilire con precisione l’effettivo grado di ipossia-ischemia e alcuni pazienti mostrano un recupero quasi totale anche dopo 8 - 1 0 minuti di ischemia globale. È inoltre importante distinguere tra uno stato di ipossia pura e uno di ipossiaischemia, dal momento che una Pao2 fino a 2,7 kPa (20 mmHg) può essere ben tollerata quan­ do si instaura gradualmente e in presenza di normali valori di pressione arteriosa, mentre brevi periodi di circolazione cerebrale molto ridotta o assente possono esitare in danno permanente. L’esame clinico effettuato in diversi momenti nel periodo successivo a un insulto ipossicoischemico (soprattutto in caso di arresto cardiaco) è di aiuto nella valutazione prognostica (Fig. 22-1). La prognosi è infatti migliore nei pazienti con integrità delle funzioni troncoencefaliche, indicata dalla normalità della risposta pupillare alla luce, dall’integrità dei riflessi oculo-cefali-

FIGURA 22-1 Prognosi nei pazienti in coma sopravvissuti dopo rianimazione cardiopolmonare. I numeri tra parentesi indicano l’intervallo di confidenza al 95%. I fattori confondenti potrebbero includere l’uso di seda­ tivi o di farmaci bloccanti neuromuscolari, ipotermia, insufficienza d’organo o shock. I test contrassegnati con l’asterisco (*) potrebbero non essere disponibili in tempo utile. PESS, potenziali evocali somatosensoriali; ENS, enolasi neurono-specifica; FPR, incidenza di falsi positivi. [Da: EFM Wìjdicks et al., Practice parameter: Pre­ diction of outcome in comatose survivors after cardiopulmonary resuscitation (an evidence-based review), Neu­ rology t 67:203, 2006; riproduzione autorizzata.]

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Emergenze mediche

ci (occhi di bambola) e di quelli oculo-vestibolari (termico) e corneali (vedi Cap. 18). L’assen­ za di tali riflessi e la midriasi fissa (pupille persistentemente dilatate e non reagenti alla luce) costituiscono segni prognostici molto sfavorevoli. Una prognosi infausta è inoltre indicata dal­ l’assenza del riflesso pupillare alla luce o dall’assenza di una risposta motoria allo stimolo do­ loroso dopo il terzo giorno successivo all’insulto. L’assenza bilaterale dei potenziali evocati somato-sensoriali (cortical somatosensory evoked potentials, SSEP) corticali nei primi giorni do­ po l’episodio si associa anch’essa a una prognosi negativa, così come il riscontro di livelli sie­ rici notevolmente elevati del marker biochimico enolasi neurono-specifica (neuron-specific enolase, NSE); attualmente questi due test aggiuntivi presentano alcune limitazioni legate alla ca­ pacità di eseguire l ’esame con modalità adeguate e di interpretarne i risultati (per i SSEP) e al­ l’assenza di standardizzazione dei metodi di laboratorio (per la NSE). Le conseguenze a lungo termine comprendono coma o stato vegetativo persistente, demenza, agnosia visiva, parkinsonismo, coreoatetosi, atassia, mioclono, convulsioni e amnesia. L’ence­ falopatia post-anossica ritardata è un fenomeno infrequente che può verificarsi in pazienti che sembrano inizialmente riprendersi dopo un insulto e che presentano poi una ricaduta a decorso progressivo, spesso caratterizzata da demielinizzazione diffusa agli esami neuroradiologici.

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Il trattamento iniziale deve essere volto al ripristino di normali funzioni cardiorespiratorie. Ciò significa assicurare la pervietà delle vie aeree, un’adeguata ossigenazione e ventilazione, oltre al ripristino della perfusione cerebrale, sia attraverso la rianimazione cardiopolmonare sia con l’infusione di liquidi, farmaci vasoattivi o elettrostimolazione cardiaca, Sulla base di trial condotti su pazienti in cui il disturbo iniziale del ritmo consisteva principálmente in fibrillazione ventricolare o tachicardia ventricolare in assenza di polso, una lieve ipotermia (33 °C), instaurata il prima possibile e mantenuta per 12-24 ore, può miglio­ rare la prognosi nei pazienti che rimangono comatosi in seguito a un arresto cardiaco. Potenziali complicanze comprendono coagulopatia e aumento del rischio di infezioni, Gli anticonvulsivanti, in genere non impiegati come profilassi, lo sono invece nel controllo delle convulsioni. Lo Stato epilettico mioclonico dopo un danno ipossico-ischemico fa presagire una prognosi infausta, anche se le crisi vengono controllate. La grave intossicazione da monossido di carbonio può essere trattata con ossigeno iperbarico. Il mioclono post-ipossico può essere controllato con clonazepam (1,5-10 mg/dìe) o valproato (300-1200 mg/die) in dosi frazionate.

Stato di male epilettico Lo stato di male epilettico è definito come una condizione di crisi epilettiche continue o di crisi ripetute associate ad alterazione dello stato di coscienza nel periodo intercritico. Per essere definito tale, tradizionalmente la durata dell’attività critica deve essere di 15-30 mi­ nuti. Una definizione più pratica comprende qualsiasi situazione che richieda l ’impiego in acuto di an ti convulsivanti; nello stato di male epilettico generalizzato convulsivo (genera-

Stato di m ale epilettico

lized convulsive status epilepticus, GCSE) ciò avviene tipicamente quando la crisi dura più di 5 minuti. caratteristiche clinich e

__________________________________________________________________________

Esistono numerosi sottotipi, tra cui il GCSE (crisi generalizzate persistenti evidenziabili all’EEG, coma e movimenti tonico-clonici) e lo stato epilettico non convulsivo (crisi di assen­ za persistenti o crisi parziali, confusione o stato di coscienza parzialmente alterato e altera­ zioni motorie minime). Il GCSE è facilmente individuabile in presenza di convulsioni evi­ denti, ma dopo 30-45 minuti di convulsioni ininterrotte i segni possono diventare sempre più impercettibili (lievi movimenti clonici delle dita, piccoli, rapidi movimenti oculari, oppure episodi parossistici di tachicardia, dilatazione pupillare e ipertensione). In questi casi l’EEG può rappresentare l’unico mezzo diagnostico; pertanto, se un paziente resta in uno stato co­ matoso dopo una crisi, occorre eseguire un EEG per escludere lo stato di male epilettico. Il GCSE può essere fatale quando è accompagnato da iperpiressia, acidosi (dovuta all’attività muscolare prolungata), compromissione respiratoria o cardiovascolare. Dalle crisi persistenti può derivare una lesione irreversibile dei neuroni, anche quando il paziente è paralizzato da bloccanti neuromuscolari. EZIOLOGIA__________________________________________________________________ ___________________________

Le cause principali di GCSE sono: sospensione della terapia con farmaci antiepilettici o man­ cata compliance, disturbi metabolici, tossicità da farmaci, infezioni del SNC, tumori del SNC, epilessia refrattaria e traumi cranici.

Lorazepam 0,1-0,15 mg/kg ev in 1-2 min (ripetere 1x se non si osserva risposta dopo 5 m in)

Può non essere necessaria un'ulteriore terapia d'emergenza se le crisi cessano e l'eziologia dello stato epilettico viene rapidamente corretta

Fosfofenitoma 20 mg/kg FE ev a 150 m g/min o fenitoìna 20 mg/kg ev a SO m g/min

Considerare l'uso di valproato 25 mg/kg ev in pazienti che norm alm ente assumono valproato e che potrebbero essere sotto la soglia terapeutica

Fosfofenitoina 7-10 mg/kg FE ev a l 50 mg/min o fenitoìna 7-10 mg/kg ev a 50 mg/min

Considerare l'uso di valproato 25 mg/kg ev

.............. i Fenobarbital 20 mg/kg ev a 60 mg/min

Fenobarbital 10 mg/kg ev a 60 mg/min.

Anestesia ev con propofol o midazofam o pentobarbital

FIGURA 23-1 Terapia farmacologia dello stato di male epilettico generalizzato tonico-clonico nell’adulto. Le barre orizzontali indicano la durata approssimativa dell'infusione del farmaco. F E , fenitoina-equivalenti; ev, endovena.

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Emergenze mediche

| Il GCSE è un’emergenza medica. In primo luogo si deve procedere al trattamento di qualsiasi disturbo cardiorespiratorio acuto o deiripertermia, eseguire un breve esame obiettivo e neu| rologico, stabilire un accesso venoso e inviare al laboratorio i campioni necessari per uno scree| ning delle alterazioni metaboliche, che comprenda! livelli di anticonvulsivanti se aU’anamne| si il paziente risulta epilettico. Quindi va iniziata senza indugio la terapia con anticonvulsivanti | (Fig. 23-1). Parallelamente, è essenziale determinare la causa delle crisi per prevenire le ricat dute e trattare qualunque alterazione di base. | Il trattamento dello stato epilettico non convulsivo è in qualche misura meno urgente in | quanto le crisi in corso non sono accompagnate dai gravi disturbi metabolici caratteristici del | GCSE; tuttavia, poiché vi è evidenza di danno cellulare locale nella regione in cui la crisi ha | origine, anche questa condizione dovrebbe essere trattata il più rapidamente possibile usando | lo stesso approccio generale del GCSE. PROGNOSI

Il GCSE si associa a un tasso di mortalità del 20%, mentre l’incidenza di danni neurologici per­ manenti è del 10-30%.

Chetoacidosi diabetica e coma iperosmolare

La chetoacidosi diabetica (diabetic ketoacidosìs, DKA) e lo stato iperosmolare iperglicemico (hyperglicemic hyperosmolar state, HHS) sono complicanze acute del diabete mellito (DM). La DKA si osserva soprattutto nei pazienti affetti da DM di tipo I, mentre PHHS in quelli affetti da DM di tipo 2. Entrambe le condizioni si associano a un deficit assoluto o relativo di insuli­ na, alla deplezione di volume e a un alterato stato mentale. Le similitudini e le differenze me­ taboliche tra DKA e HHS sono riassunte nella tabella 24-1.

Eziologia La DKA è il risultato di un deficit di insulina con aumento assoluto o relativo di glucagone e può essere causata da somministrazione inadeguata di insulina, infezioni (polmoniti, infezioni delle vie urinarie, gastroenteriti, sepsi), infarto (cerebrale, coronarico, mesenterico, pe­ riferico), interventi chirurgici, farmaci (cocaina) o gravidanza. Caratteristiche cliniche I sintomi iniziali della DKA sono anoressia, nausea, vomito, poliuria e sete, a cui possono seguire dolore addominale, alterato stato mentale e stato di coma. I segni clas­ sici della DKA comprendono il respiro di Kussmaul e l’alito acetonemico. La deplezione di volu­ me può essere responsabile della secchezza delle mucose, di tachicardia e di ipotensione. Possono essere presenti anche febbre e dolenzia addominale. Le analisi di laboratorio indicano iperglicemia, chetosi (con prevalenza del p-idrossibutiirato sull’acetoacetato) e acidosi metabolica (pH arterioso 6 ,8-7,3) con aumentato gap anionico (vedi Tab. 24-1). La perdita idrica è spesso pari a 3-5 litri. No-

Chetoacidosi diabetica e coma iperosm olare

nostante nell’organismo si velifici un deficit globale di potassio, il potassio sierico all’esordio può essere normale o moderatamente elevato a causa dell’acidosi. Sono di comune riscontro anche leu­ cocitosi, iperfrigliceridemia e iperlipoproteinemia. L’iperamilasemia è di solito di origine salivare, ma può indicare una diagnosi di pancreatite. H valore della sodiemia è ridotto in conseguenza delriperglicemia [1,6 mEq di riduzione per ogni 5,6 mmol/1 (100 mg/dl) di elevazione della glicemia].

f La gestione della DICA è illustrata nella tabella 24-2.

Eziologia H deficit insulinico relativo e l’inadeguato apporto di liquidi costituiscono le cause de­ terminanti dell’HHS. L’iperglicemia induce una diuresi osmotica che porta a una grave contrazione del volume intravascolare. L’HHS è spesso precipitato da gravi malattìe intercorrenti, come un in­ farto miocardico o una sepsi, e aggravato dalle situazioni che impediscono un’adeguata idratazione. Caratteristiche cliniche

La presentazione avviene con poliuria, polidipsia e alterazione dello sta­ to mentale, variabile dalla letargia al coma. È rilevante l’assenza di nausea, vomitò, dolore addo­ minale e respiro di Kussmaul, caratteristici invece della DKA. Il paziente tipico è anziano, con una storia di poliuria, calo ponderale e riduzione dell’alimentazione da alcune settimane. Gli aspet­ ti relativi agli esami di laboratorio sono riassunti nella tabella 24-1. Contrariamente alla DKA, di solito non si osservano acidosi e chetosi, anche se un piccolo gap anionico può essere dovuto a un’acidosi lattica e una moderata chetonuria può verificarsi a causa del digiuno. Nonostante la so­ diemia risulti normale o lievemente ridotta, la sodiemia corretta è di solito aumentata [aggiunge­ re 1,6 mEq al valore della sodiemia per ogni 5,6 mmol/1 (100 mg/dl) di aumento della glicemia].

| Riconoscere e trattare i fattori precipitanti. Infondere una dose sufficiente di liquidi ev (1-3 liI tri di soluzione isotonica nelle prime 2-3 ore) per stabilizzare le condizioni emodinamiche. Il

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Emergenze mediche

TABELLA 24-2

f deficit calcolato di acqua libera (di solito 8 - 1 0 1 ) andrebbe corretto nell’arco di 1 - 2 giorni, uti1 lizzando inizialmente soluzione fisiologica allo 0,45%, successivamente glucosata al 5%. È di | solito necessario fornire anche supplementi di potassio. Anche se la glicemia piasmatica può | calare molto rapidamente con la sola idratazione, è di solito necessaria anche la somministrajj zione di insulina, mediante un bolo ev dì 0 , 1 unità/kg, seguito da un’infusione continua di 0 , 1 | unità/kg all’ora. Se i livelli sierici di glucosio non si abbassano, si deve raddoppiare la veloci| tà di infusione dell’insulina. Quando la glicemia scende al di sotto di 13,9 mmol/ 1 (250 mg/dl), \ si aggiunge glucosio ai liquidi infusi per la reidratazione e si riduce la velocità di infusione E dell’insulina. L’infusione di insulina deve essere proseguita fino a quando il paziente non n| prende ad alimentarsi, consentendo la sua somministrazione per via sottocutanea.

Ipoglícemia

glucosio è una fonte di nutrizione obbligatoria per il cervello. L’ipoglicemia deve essere pre­ s i in co n sid er a zio n e in ogni paziente che presenti stato confusionale, alterazione del livello di c o sc ie n z a o crisi convulsive. L e risposte controregolatorie all’ipoglicemia includono la sop­ p ressio n e di insulina e il rilascio di catecolamine, glucagone, ormone della crescita e cortisolo. L>ipoglicemia è di solito definita da un valore di glicemia <2,5-2 , 8 mmol/1 (<45-50 mg/dl), seb b en e vi sia una variabilità individuale circa il livello assoluto di glicemia al quale si ha la comparsa di sintomatologia. Per tale motivo dovrebbe essere presente la triade di Whipple: 1) sintomi compatibili con ipoglicemia; 2 ) bassa concentrazione piasmatica di glucosio riscontra­ ta mediante un metodo di misurazione preciso (non con un dispositivo per il monitoraggio del glucosio); 3 ) scomparsa dei sintomi non appena ristabiliti normali livelli di glicemia. ¡1

EZI0L0GIA

L’ipoglicemia si manifesta più frequentemente come effetto del trattamento del diabete mellito. Ul­ teriori fattori da prendere in considerazione nel paziente con ipoglicemia sono elencati di seguito: 1. Farmaci: insulina, secretagoghi insulinici (specialmente clorpropamide, repaglinide, nateglinide), alcol, dosi elevate di salicilati, sulfonamidi, pentamidina, chinino, chinoioni. 2. Malattie critiche: insufficienza epatica, renale o cardiaca; sepsi; digiuno prolungato. 3. Deficit ormonali: insufficienza surrenalica, ipopituitarismo. 4. Insulinoma: tumore pancreatico a cellule 3, iperplasia delle cellule 3 (detta anche nesidioblastosi; congenita o dopo chirurgia gastrica o bariatrica). 5. Altre eziologie rare: tumori non p (voluminosi tumori di origine mesenchimale o epiteliale secementi IGF-I3, altri tumori non pancreatici), anticorpi anti-insulina o anti-recettore del­ l’insulina, difetti enzimatici ereditari. CARATTERISTICHE CLINICHE

I sintomi di ipoglicemia possono essere distinti in autonomici (adrenergici: palpitazioni, tremo­ ri e ansia; colinergici: sudorazione, fame e parestesie) e neuroglicopenici (alterazioni compor­ tamentali, confusione, astenia, convulsioni, perdita di coscienza e, in caso di ipoglicemia grave e prolungata, morte). All’esame obiettivo possono riscontrarsi tachicardia, ipertensione arterio­ sa, pallore e sudorazióne. L’ipoglicemia ricorrente sposta la soglia di comparsa della sintomatologia autonómica e del­ le risposte controregolatorie verso livelli di glicemia inferiori, portando al mancato riconosci­ mento della condizione ipoglicemica da parte del paziente stesso. Poiché in tale evenienza la prima manifestazione dell’ipoglicemia è quella neurologica, il paziente è a rischio di non esse­ re in grado di trattare la sua condizione in maniera autonoma. DIAGNOSI

La diagnosi del meccanismo alla base dell’ipoglicemia è fondamentale per la scelta di un trat­ tamento atto a prevenirne le recidive (Fig. 25-1). Spesso è necessario un trattamento in urgen­ za e il prelievo di campioni ematici dovrebbe essere effettuato all’esordio dei sintomi e possi­ bilmente prima della somministrazione di glucosio, al fine di determinare i reali valori di glice­ mia. Se quest’ultima è bassa e la causa dell’ipoglicemia non è nota, sullo stesso campione di sangue utilizzato per il dosaggio glicemico (o comunque su campioni prelevati nello stesso mo­ mento) andrebbero effettuate ulteriori analisi, come il dosaggio di insulinemia, C-peptide, livel­ li di sulfaniluree, cortisolo ed etanolo. In assenza di una documentata ipoglicemia spontanea, il digiuno notturno o l’astensione dal cibo durante un’osservazione in regime ambulatoriale pos­ sono talora provocare un’ipoglicemia e permettere una valutazione diagnostica. Può a volte es-

Emergenze mediche

Trattato con >Insulina >Sulfoniluree - Altri secretagoghi

; Docum entare il migliora| mento e monitorare

Indizi clinici • Farm aci • Insufficienza d ’organo • S e p si • Deficit ormonali ■Tum ore non p-cellulare • P re g re s s a chirurgia g astrica

Apparentem ente sano

m Som m inistrare adeguata quantità di glucosio, trattare le c a u s e di b a se

.. - -.. Digiuno prolungato p

| T insulina, triade di W hipple| | l | <55 mg/dl

l Peptide C

[f|>55 mg/dl P asto misto p j

FIGURA 25-1 Approccio diagnostico al paziente con ipoglicemia documentata o sospetta, basato su anamnesi positiva per sintomatologia, bassi livelli di glicemia o entrambi. Ab+, positivo per anticorpi anti-insulina; SU+ positivo per sulfonilurea (o altri secretagoghi).

sere necessario un digiuno prolungato (fino a 72 ore) da effettuare sotto osservazione medica in ambito ospedaliero, con interruzione del test quando i valori di glicemia scendono al di sotto di 2,5 mmol/1 (45 mg/dl) e il paziente diventa sintomatico. L’interpretazione dei risultati del test del digiuno è riportata nella tabella 25-1.

La sindrome da mancato autoriconoseimento dell’ipoglicemia nei pazienti diabetici è reversi§ bile dopo sole 2 settimane in cui si sia evitata con attenzione l’ipoglicemia; ciò porta a un rili tomo della soglia verso più elevati valori di glicemia.

Emergenze in corso dì malattie infettive

S La terapia delTipoglicemia in acuto richiede la somministrazione di glucosio per via orale l o l’infusione ev di 25 g di una soluzione al 50% seguita, se necessario, dall’infusione conti! nua di glucosio al 5-10%. L’ipoglicemia indotta dalle sulfaniluree è spesso prolungata e ril chiede 24 ore o più di monitoraggio e trattamento. Nei diabetici può essere utilizzato il gluI cagone im o se. La prevenzione delle ipoglicemie ricorrenti richiede il trattamento delle cau­ li se che le determinano, compresi la sospensione o la riduzione di dosaggio dei farmaci potenI zialmente coinvolti, il trattamento di malattie gravi, la correzione di eventuali deficit ormona§ li e le procedure chirurgiche necessarie in caso di insulinomi o altri tumori. Il trattamento del! le altre forme, di ipoglicemìa è la dieta, avendo cura di evitare i periodi di digiuno, preferendo | il consumo di pasti piccoli e frequenti.

Emergenze in corso di malattie infettive CONSIDERAZIONI G EN ER ALI

I pazienti febbrili con malattia infettiva acuta, che necessitano di attenzione a carattere d’ur­ genza, devono essere valutati adeguatamente e sottoposti subito a trattamento per migliorare la prognosi. Il medico deve effettuare rapidamente una visita generale, in modo da giudicare soggettivamente se il paziente sia colpito da sepsi o da intossicazione. Anamnesi: Il medico deve valutare: Esordio e durata dei sintomi, variazioni nel tempo della gravità o della velocità di evoluzione. Fattori riguardanti l ’ospite (per es., alcolismo, uso di droghe ev) e patologie concomitanti (per es., asplenia, diabete). Potenziali fonti d’infezione invasiva (per es., infezioni delle vie aeree superiori o influen­ za, traumi, ustioni, corpi estranei). Anamnesi positiva per esposizione (per es., viaggi, contatti con animali, alimentazione, uso di farmaci, vaccinazioni, contatti con ammalati, anamnesi mestruale, relazioni sessuali). Esame obiettivo Aspetto generale (per es., agitazione o letargia, segni vitali).

Emergenze mediche ■I Attenzione particolare all’ispezione di cute e tessuti molli, esame neurologico, valutazioni ne dello stato mentale. • Iter diagnostico i Esami ematologici: emocolture, emocromo con formula, elettroliti, azotemia, creatinina,| test di funzionalità epatica, esame dello striscio di sangue periferico, buffy coat. i.| Esame colturale del liquor se si sospetta una meningite. In caso di segni neurologici fo~'| cali, papilledema ó alterazioni dello stato mentale, eseguire emocoltura, avviare la terapia* antibiotica, effettuare indagini neuroradiologiche cerebrali e considerare l ’esecuzione d t| rachicentesi. TC o RM per valutare ascessi focali; colture da ferite o “scraping” di lesioni cutanee, se-:l condo indicazione. Nessuna procedura diagnostica deve far ritardare il trattamento oltre * qualche minuto. . • Trattamento Vedi tabella 26-1. La terapia aggiuntiva (per es., glucocorticoidi o immunoglobuline ev)|jj può ridurre i tassi di morbilità e mortalità. Nella meningite batterica, il désametasqne de--f ve essere somministrato prima o insieme alla prima dose di antibiotico. Può essere oppor- ^ tuna una valutazione chirurgica urgente. MANIFESTAZIONI SPECIFICHE

(Tal). 26-1) __________________ _______________■

Sepsi senza un focolaio evidente d'infezione primitiva

1. Shock settico: la sede primitiva può non essere identificata inizialmente, evidenza di batte-1 riemia e shock. 2. Infezione fulminante in pazienti asplenici a. Il rischio di sepsi grave rimane più elevato per tutta la vita, ma il 50-70% dei casi si veri%| fica nei primi 2 anni dopo la splenectomia. b. Streptococcuspneumoniae è l’agente eziologico più comune, con tassi di mortalità fino all’80%. il 3. Babesiosi: anamnesi positiva per viaggio in aree endemiche, morso di zecca da 1 a 4 setti-^1 mane prima a. Àspìenia, età >60 anni e infezione da parte del ceppo europeo Babesia dìvergens rappre- :';! sentano fattori di rischio per malattia grave. b. Babesia microti è trasmessa dal morso di Ixodes scapularìs, che trasmette anche Borreliafi burgdorferi (malattia di Lyme) e le erlichie. Le co-infezioni possono causare una malattia! più aggressiva^ c. H ceppo europeo, B. divergens, causa una malattia più fulminante. I sintomi, inizialmentè |f aspecifici, possono evolvere a emolisi, ittero e insufficienza renale e respiratoria. 4. Tularemia e peste possono causare sindromi tifoidee o settiche con tassi di mortalità pari a | | circa il 30%. Sepsi con manifestazioni cutanee

1. Esantemi maculo-papulari: di solito non sono emergenze, mà possono manifestarsi precoce-'|| mente nella malattia meningococcica o nella rickettsiosi. 2. Petecchie a. Meningococcemia: i bambini piccoli e i loro familiari sono a maggior rischio; le epidemie;; si verificano nelle scuole e nelle caserme. La malattia meningococcica causata dal sierogruppo A è endemica nell’Africa subsahariana, le epidemie si verificano ogni 8-12 anni. Cefalea, nausea, mialgie, alterazioni dello stato mentale, meningismo. Le petecchie compaiono inizialmente a livello di caviglie, polsi, ascelle e mucose e prògremiscono a porpora e coagulazione intravascolare disseminata (disseminated intrava-M scular coagulation, DIC). Il tasso di mortalità supera il 90% nei pazienti senza meningite che presentano rash, ipo-!;| tensione, emocromo e VES normali o al di sotto della norma. b. Febbre maculosa delle Montagne Rocciose', anamnesi positiva per puntura di zecca e /ò i| viaggio o attività all’aperto

Emergenze in corso di malattie infettive

Cefalea, m alessere, m ialgie, nausea, vom ito, anoressia. N ella malattìa progressiva: ipotensione, edem a polm onare non cardiogeno, confusione, letargia, encefalite, com a.

Rash a partire dal 3° giorno: macule pallide a evoluzione emorragica, che compaiono inizialmente a polsi e caviglie e si diffondono a gambe e tronco, quindi a palme delle

mani e piante dei piedi. c. Altre malattie da rikettsie: la febbre maculosa mediterranea (Africa) può essere grave nel­ l ’anziano o in pazienti con malattie concomitanti; il tasso di mortalità in questi soggetti si avvicina al 50%. Il tifo epidemico si manifesta nelle aree infestate da pidocchi, in genere in un contesto di povertà, guerra o di calamità naturale; i tassi di mortalità sono del 1 0 15%. Nella febbre fluviale dèi Giappone (Sudest asiatico) la morte si verifica nell’l3 5 % dei casi. d. Porpora fulminante: m anifestazione cutanea di DIC. A m pie ecch im osi e bolle emorragi­ che; associata a insufficienza cardiaca congestizia, shock settico, insufficienza renale acu-

' ta, acidosi. 3. 4.

Ectima gangrenoso: v e sc ic o le em orragiche con necrosi centrale e ulcerazione in caso di shock settico da Pseudomonas aemginosa o Aeromonas hydrophila. Altre infezioni con carattere d ’em ergenza associate a rash

:■&. Vibrio vulnificus e altri vibrioni non colerici: infezioni batteriemiche e sepsi con lesioni bollose o emorragiche alle estremità inferiori dopo ingestione di molluschi contaminati, ti­ picamente in ospiti affetti da epatopatia, b. Capnocytophaga canimorsus: shock settico nei soggetti asplenici, tipicamente in seguito a morso di cane. Manifestazioni cutanee: esantema, eritema multiforme, cianosi periferi­ ca, petecchie. 5 . Eritrodermia e sindrome da shock tossico (toxic shock syndrome, TTS): rash diffuso simile alla scottatura solare, che si desquama dopo 1 - 2 settimane; ipotensione, insufficienza multiorgano, insufficienza renale (può precedere l’ipotensione). a. TSS da Staphylococcus aureus: colonizzazione vaginale o della ferita operatoria; solitamente assenza di focolaio primitivo, colonizzazione di vagina o ferita chirurgica, mortalità del 5-15%. b. TSS streptococcica: desquamazione meno frequente, mortalità del 30-70%. 6 . Febbri emorragiche virali: zoonosi di natura virale da serbatoi animali o vettori artropodi, per esempio febbre di Lassa in Africa, febbre emorragica da hantavirus con sindrome renale in Asia, infezioni da virus Ebola e Marburg in Africa e febbre gialla in Africa e Sudamerica. Il dengue rappresenta la malattia da arbovirus più diffusa nel mondo; la forma più grave è la febbre emorragica che si presenta con una triade di manifestazioni emorragiche, perdita di plasma e conta delle piastrine <100000/^.1. La mortalità sì aggira intorno al 10-20% ma può arrivare al 40% se si sviluppa la sindrome da shock da dengue. La terapia di sostegno e il ri­ pristino dei liquidi persi sono terapie salvavita. Sepsi con focolaio d'infezione primitivo nei tessuti molli o muscolari

1. Fascite necrotizzante a. Fattori di rischio: traumi minimi, incisione chirurgica, varicella, condizioni comorbose (dia­ bete, vasculopatia periferica, uso di droghe ev) b. Batteriemia, ipotensione, reperti obiettivi minimi rispetto all’entità del dolore, febbre, sta­ to tossico; l’area infetta è arrossata, calda, lucida, ipersensibile. - c. Progressione a bolle, necrosi; la riduzione del dolore dovuta a distruzione dei nervi peri­ ferici è un segno infausto, d. Mortalità: 100% ih assenza di intervento chirurgico, 70% in caso di TSS, 25-30% globale. 2. Mionecrosi da clostridi a. Secondaria a trauma o a intervento chirurgico o spontanea (associata a infezione da Clostridium septicum e neoplasia maligna di base). b. Dolore e stato tossico sproporzionati ai reperti obiettivi. I pazienti sono apatici, tachicar­ dici e tachipneici, con una sensazione di sventura imminente.

Em e rg e nze m ediche

Em e rg e nze in corso di m alattie infettive

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Emergenze mediche

Emergenze in corso di malattie infettive

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c. Cute sovrastante chiazzata, di colorito bronzeo, o lesioni bollose; crepitìo; drenaggio con odore di topo o dolciastro; gangrena necrotizzante massiva, stato tossico, shock, morte en­ tro poche ore. d. Mortalità: dal 12% (m ionecrosi delle estrem ità) al 63-65% (m ionecrosi del tronco o spon­ tanea). In fe zio n i

neurologiche con o senza shock settico

1. M eningite batterica a. Triade classica costituita da cefalea, m eningism o e febbre n ella m età-due terzi dei pazienti. b. Emocolture positive nel 50-60% dei pazienti. c. Mortalità associata a com a, sofferenza respiratoria, shock, proteine liquorali >2,5 g/1, con­ ta dei leu cociti periferici <5000/(jl1, liv ello sierico di Na <135 mmol/1. 2. A scesso cerebrale a. Spesso assentì i segni sistem ici, può presentarsi com e una m assa occupante spazio. b. Cefalea, segni neurologici focali, papilledem a. c. Da focolai contìgui o infezione em atogena (per es., endocardite).

d. La prognosi peggiora in caso di decorso fulminante, ritardo nella diagnosi, rottura del­ l’ascesso nei ventricoli, ascessi multipli e/o stato mentale alterato alla presentazione. Sindromi focali a decorso fulminante

. Mucormicosi rinocerebrale a. Si osserva in pazienti con diabete o neoplasie maligne. b. Febbricola, dolore sordo sinusale, diplopia, ottundimento mentale, chemosi, proptosi, le­ sioni del palato duro che rispettano la linea mediana. 2. Endocardite batterica acuta a. Osservata in pazienti con neoplasie maligne, diabete, uso di droghe per via ev, alcolismo. b. Gli agenti eziologici comprendono S. aureus, S. pneumoniae, Haemophilus spp. e strepto­ cocchi dei gruppi A, B o G. c. Rapida distruzione valvolare, edema polmonare, ipotensione, ascessi miocardici, anoma­ lie di conduzione e aritmie, ampie vegetazioni friabili, emboli arteriosi maggiori con in­ farto tissutale. d. Mortalità: 10-40% 3. Malattìe respiratorie a. Inalazione di antrace: allargamento del mediastino, infiltrati polmonari, versamenti pleurici b. Influenza aviaria (H5N1): Sudest asiatico, contatto con il pollame, dispnea progressiva e ARDS (sindrome da distress respiratorio acuto), insufficienza multiorgano e, da ultimo (en­ tro 9-10 giorni), morte. c. Sindrome polmonare da hantavirus: zone rurali di Stati Uniti, Canada e Sudamerica, espo­ sizione ai roditori. I prodromi virali aspecifici possono progredire a edema polmonare, in­ sufficienza respiratoria, depressione dell’attività miocardica e morte. 1

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Emergenze mediche

Emergenze in oncologia

Le situazioni di emergenza nel paziente oncologico possono essere raggruppate in tre categorie: effetti dell’espansione tumorale; effetti metabolici od ormonali mediati da molecole prodotte dal­ lo stesso tumore; complicanze del trattamento.

Le condizioni più frequenti sono: sindrome della vena cava superiore; versamento-tampona­ mento pericardico; compressione del midollo spinale; convulsioni (vedi Cap. 191) e/o iperten­ sione endocranica; ostruzione intestinale, biliare o urinaria (queste ultime condizioni sono de-, scritte nel Cap. 270, in Harrison —Principi di Medicina Interna, 17a ed.). S IND RO M E D E L IA V EN A CAVA SUPERIO RE_____________________________________________

L’ostruzione della vena cava superiore riduce il ritorno venoso dal capo, dal collo e dalle estre-; mità superiori. In circa l’85% dei casi è secondaria a un tumore polmonare, ma può essere pro­ vocata anche da linfomi o trombosi di un catetere venoso centrale. I pazienti manifestano spes­ so edema al volto, dispnea, tosse e, nei casi più gravi, una massa mediastinica può provocare ostruzione della trachea. All’esame obiettivo si evidenziano dilatazione delle vene del collo e au­ mentati circoli venosi collaterali nella parte anteriore del torace. La radiografia del torace mostra l’allargamento del mediastino superiore e, nel 25% dei casi, un versamento pleurico a destra.

| La terapia radiante è il trattamento di scelta per i tumori del polmone diversi dal microcitoma; f nel microcitoma, così come nei linfomi, è utile associare una chemioterapia. I sintomi si ri| presentano nel 10-30% dei casi e possono essere attenuati mediante stenting venoso. Se la causa della sindrome è la trombosi di un catetere venoso centrale, questo andrà rimosso e dovrà l essere intrapresa una terapia anticoagulante. La formazione di coaguli nel catetere può essere | evitata con la somministrazione di 1 mg/die di warfarin. V ER S AM EN TO /TA M P O N AM EN TO PERICARDICO

L’accumulo di liquido nel pericardio ostacola il riempimento cardiaco e riduce la gittata. Si os­ serva con maggiore frequenza in corso di tumori polmonari o mammari, leucemie, linfomi; un tamponamento pericardico può anche costituire la complicanza tardiva di una terapia radiante sul mediastino (pericardite costrittiva). I sintomi caratteristici sono dispnea, tosse, dolore tora­ cico, ortopnea e astenia; all’esame obiettivo sono di frequente riscontro versamento pleurico, ta­ chicardia sinusale, turgore giugulare, epatomegalia e cianosi. Rispetto all’interessamento peri­ cardico da parte di malattie non neoplastiche, è meno frequente il riscontro di polso paradosso, toni cardiaci parafonici, polso alternante e sfregamenti. La diagnosi è ecocardiografica. La pericardiocentesi può evidenziare un essudato sieroso o ematico, mentre l’esame citologico-è di solito positivo per la ricerca di cellule tumorali maligne.

i II drenaggio del liquido pericardico può essere una manovra fondamentale ai firn della so* pravvivenza, in attesa di un approccio chirurgico definitivo (“stripping” pericardico o creazio| ne di una finestra pericardica).

Emergenze in oncologia

111

COMPRESSIONE DEI MIDOLLO SPINALE I tumori primitivi del midollo spinale sono rari e la compressione midollare è più frequente­ mente dovuta a metastasi epidurali da corpi vertebrali interessati da neoplasia, soprattutto a pri­ mitività prostatica, polmonare, mammaria, da linfoma o da mieloma. I pazienti riferiscono do­

lore toracico posteriore, che aumenta di intensità in posizione supina, con dolorabilità locale. Può anche verificarsi la perdita del controllo sfinterico (sia intestinale che urinario). All’esame obiettivo si identifica la perdita della sensibilità al di sotto del cosiddetto livello sensitivo, una linea orizzontale del tronco che di solito corrisponde a una-due vertebre al di sotto della sede di compressione. Sono spesso obiettivabili ipostenia e spasticità delle gambe, con iperreflessia e positività del segno di Babinski. L a radiografia del rachide può evidenziare erosione dei pedun­ coli (segno deH’occhio di civetta), lesioni litiche o sclerotiche dei corpi vertebrali e collasso ver­ tebrale. Quest’ultimo, se isolato, non è un indicatore affidabile di neoplasia, essendo una mani­ festazione frequente di malattie molto comuni, come l ’osteoporosi. La RM, potendo visualizza­ re il midollo spinale per tutta la sua lunghezza, è in grado di definire l’estensione del coinvolgiménto neoplastico.

| Lai terapia radiante associata a desam etasone, 4 m g ev o per o s ogn i 4 ore, è efficace n ell’ar1 restare la progressione e alleviare i sintom i in circa il 75% dei pazienti ancora in grado di de-

FIGURA 27-1

Diagnosi e trattamento del dolore alla schiena nel paziente neoplastico.

Emergenze mediche

ambulare. Solo il 10% dei pazienti divenuti paraplegici in seguito all’invasione tumorale re■; cupera la capacità di deambulare.

La maggior parte delle sindromi paraneoplastiche ha un esordio insidioso (vedi Cap. 81). L’ipercalcemia, la sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico (SIADH) e l ’insuffi­ cienza surrenalica possono costituire vere e proprie emergenze mediche. IPERCALCEMIA________________________________________________________________________________ __________

E la più comune sindrome paraneoplastica e si verifica in circa il 1 0 % dei malati oncologici, in particolare in quelli affetti da tumori polmonari, mammari, del capo o del collo, renali e da mieloma. Il riassorbimento osseo mediato dalla proteina PTH-correlata costituisce il meccanismo più frequente, mentre l’interluchina (IL) 1, l ’IL- 6 , il fattore di necrosi tumorale (tumor necrosis factor, TNF) e il fattore di crescita trasformante (5 (transforming growth factor-fi, TGF-p) pos­ sono avere un’azione locale a livello dell’osso invaso dal tumore. Di solito i pazienti riferisco­ no sintomi aspecifici, quali astenia, debolezza, anoressia, stipsi. L’ipoalbuminemia associata al­ le neoplasie può peggiorare la sintomatologia per qualsiasi valore di calcemia, essendo presen­ te una maggiore quantità di calcio libero rispetto a quello legato a proteine.

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Idratazione con soluzione fisiologica, farmaci contro il riassorbimento osseo (per es., pamidronato 60-90 mg ev in 4 ore, oppure zoledronato 4-8 mg ev) e glucocorticoidi riducono di solito la calcemia in maniera significativa in 1-3 giorni. Gli effetti terapeutici durano di solito diverse settimane; è comunque importante il trattamento della neoplasia di base.

SIADH__________ ________________________ _______________'__________________________________ _____________

È indotta dall’azione della arginina-vasopressina prodotta da alcuni tipi di tumore (soprattutto microcitoma polmonare) ed è caratterizzata da iponatriemia, inappropriata concentrazione del­ le urine ed elevata sodiuria in assènza di ìpovolemia. La maggior parte dei pazienti con SIADH è asintomatica, mentre quando la sodiemia raggiunge livelli <115 mEq/1 i pazienti possono ma­ nifestare anoressia, depressione, letargia, irritabilità, confusione, debolezza e alterazioni della personalità.

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La restrizione idrica è in grado di controllare le forme lievi. La demeclociclina (150-300 mg per os 3 o 4 volte/die) inibisce gli effetti della vasopressina sul tubulo renale, ma la sua attività si sviluppa lentamente (una settimana). È importante anche il trattamento della neoplasia maligna di base. Se il paziente presenta alterazioni dello stato mentale, con livelli di sodio <115 mEq/1, l ’infusione di soluzione fisiologica più furosemide al fine di aumentare la clearance dell’acqua libera può indurre un miglioramento più rapido. La velocità deirinfusione correttiva non deve superare 0,5-1 mEq/l/ora. Cambiamenti più rapidi possono infatti provocare spostamenti di liquidi in grado di condurre a danni cerebrali.

INSUFFICIENZA SURRENALICA______________ ___________________________________________________ _ _ _ _

Le due cause più frequenti sono l'infiltrazione neoplastica dei surreni e la loro distruzione per cause emorragiche. La presenza di sintomi quali nausea, vomito, anoressia è ipotensione orto­ statica può essere attribuita alla progressione della malattia tumorale o a effetti collaterali delle terapie. Alcuni trattamenti (per es., ketoconazolo, aminoglutetìmide) possono interferire direttamente con la sintesi steroidea a livello suirenalico.

Emergenze in oncologia

Q rn su fffcre n za

1 In situazione di emergenza trattare con un bolo di 100 mg ev di idrocortisone seguito dall’infu:( sione continua di 10 mg/ora. In situazioni non caratterizzate dall’urgenza, ma comunque di stress, ì iniziare con 1 0 0 - 2 0 0 mg/die per os di idrocortisone, da scalare fino a dosi di mantenimento pari a ! 15-37.5 mg/die. Il fludrocoitisone (0,1 mg/die) può essere necessario in presenza di iperkaliemia.

Le complicanze della terapia possono verificarsi acutamente o manifestarsi a distanza di molti anni dopo il trattamento. La tossicità può essere legata sia ai farmaci utilizzati per trattare la neo­ plasia, sia alla risposta del tumore stesso al trattamento (per es., la permanenza di una perfora­ zione in un viscere cavo o l’insorgere di una complicanza metabolica quale la sindrome da lisi tumorale). Non poche complicanze legate al trattamento costituiscono vere e proprie emergen­ ze. Febbre e neutropenia e sindrome da lisi tumorale sono descritte in questo capitolo; per le al­ tre sì rimanda al capitolo 270, in Harrison —Principi dì Medicina Interna, 17a ed. FEBBRE E NEUTROPENIA______________________________________________________________________ '

Molti pazienti oncologici sono trattati con agenti mìelotossici. Quando la conta dei granulociti nel sangue periferico è <1000/ jjl1, il rischio infettivo aumenta significativamente (48 infezionì/100 pazienti). Quando in un accurato paziente neutropenico compare febbre (>38 °C), deve essere effettuato un accurato esame obiettivo, volgendo particolare attenzione alla ricerca di le­ sioni cutanee e mucose, alle sedi di cateterismo venoso e all’area perirettale. Devono essere inol­ tre effettuate due serie di emocolture prelevate da sedi differenti e la radiografia del torace; l’ese­ cuzione di ogni ulteriore indagine dovrebbe essere basata sui rilievi obiettivi e anamnestici. Ogni raccolta liquida dovrebbe essere evacuata e le urine e i liquidi di drenaggio dovrebbero essere esaminati al microscopio alla ricerca di un’infezione. Q j febbre e neutropenia

\ Dopo il prelievo dei campioni per gli esami colturali, d paziente può essere trattato con un an1 tibiotico a largo spettro d’azione (per es., ceftazidime, l g ogni 8 ore); sé vi è una sede di inb fezione fortemente sospetta, la scelta dell’antibiotico deve cadere su quelli più attivi per i mi­ ri crorganismi più frequentemente responsabili di quel tipo di infezione. Di solito la terapia an| drebbe iniziata con uno o più antibiotici attivi sia sui batteri Gram-positivi sia su quelli Gram­ m i negativi. Se la febbre mostra un andamento favorevole, il trattamento deve essere proseguito | fino alla risoluzione della neutropenia. In caso di persistenza della febbre e della neutropenia | oltre i 7 giorni, andrebbe associata alla terapia antibiotica anche l’amfotericina B. SINDROME DA USI TUMORALE______________________________________________________ _ _ _____________

Quando una neoplasia a rapido accrescimento è trattata con una chemioterapia efficace, le cellule tumorali colpite possono rilasciare grandi quantità dì prodotti di degradazione degli acidi nucleici (soprattutto acido urico), potassio, fosfati e acido lattico. L’incremento dei fosfati può condurre a ipocalcemia. Quando l’acido urico aumenta, soprattutto in caso di acidosi, può precipitare a livello dei tubuli renali e condurre a insufficienza renale, la quale a sua volta può peggiorare l’iperkaliemia. Q^Sm drom e.da lisi tumorale^

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Il migliore approccio terapeutico è di tipo preventivo. Il paziente deve essere adeguatamente idratato con 3 l/die di soluzione fisiologica, il pH urinario deve essere mantenuto a livelli >7 mediante somministrazione di bicarbonati, e l’assunzione di allopurinolo (300 mg/m 2 /die) deve essere iniziata 24 ore prima della chemioterapia. Dopo quest’ultima, è bene effettuare il controllo degli elettroliti sierici ogni 6 ore. Se dopo 24 ore si osservano valori elevati di acido

Emergenze mediche

| urico (>8 mg/dl) e di creatinina sierica (>1,6 mg/dl), la somministrazione di rasburicasi (ura| to ossidasi ricombinante) alla dose di 0,2 mg/kg/die ev può ridurre l’uricemia. Se la potassieI mia è >6 mEq/1 e compare insufficienza renale, può essere necessaria l’emodialisi. Devono inoltre essere mantenuti livelli normali di calcemia.

Anafilassi DEFINITONE_____________________________________________________________________________________________

È una reazione sistemica potenzialmente fatale da ipersensibilità nei confronti di un allergene, che può manifestarsi dopo pochi minuti dall’esposizione alla sostanza scatenante. E quadro clinico è ca­ ratterizzato da insufficienza respiratoria, prurito, orticaria, edema delle mucose, sintomatologia ga­ strointestinale (nausea, vomito, dolore e diarrea) e collasso cardiocircolatorio. In teoria, qualsiasi al­ lergene può innescare una reazione anafilattica, ma nella maggior parte dei casi si tratta di sostan­ ze proteiche (antisieri, ormoni, derivati del polline), di veleno di imenotteri, alimenti, farmaci (so­ prattutto antibiotici) o mezzi di contrasto. L’atopia non sembra predisporre all*anafilassi da penicil­ lina o da veleno di imenotteri. Le reazioni trasfiisionali anafilattiche sono descritte nel capitolo 9. CARATTERISTICHE CLINICHE

H tempo che intercorre tra esposizione all’allergene e comparsa dei sintomi può essere variabi­ le, ma di solito si tratta di alcuni secondi o minuti. • Apparato respiratorio: edema'delle mucose, raucedine, stridore laringeo, sibili. • Apparato cardiovascolare: tachicardia, ipotensione. • Cute: prurito, orticaria, angioedema. DIAGNOSI____________________________________________ ___________________________________________________

Si basa sul dato anamnestico di contatto con un possibile allergene, seguito dallo sviluppo dei caratteristici segni e sintomi.

I sintomi modesti, quali prurito e orticaria, possono essere controllati con la somministrazio­ ne di 0,3-0,5 mi di adrenalina in soluzione 1:1000 (1 mg/ml), per via sottocutanea o intramu­ scolare, eventualmente ripetibile a intervalli di 5-20 minuti in caso di reazione più grave. Deve essere poi iniziata un’infusione per via endovenosa, con somministrazione ev di 2,5 mi di una soluzione di adrenalina 1:10000 a intervalli di 5-10 minuti, associata a espansione della volemia, per esempio con soluzione fisiologica e, in caso di ipotensione intrattabile, con farmaci vasoattivi come la dopamina. L’adrenalina, producendo effetti sia a - sia (5-adrenergici, induce vasocostrizione e rilascia­ mento della muscolatura Uscia bronchiale. I beta-bloccanti sono relativamente controindicati nei pazienti a rischio di reazioni anafilattiche. In caso di necessità possono inoltre essere utilizzati: • Antistaminici come la difenidramina, da 50 a 100 mg im o ev.

Morsi, veleni, punture e avvelenamenti marini

e• | • | • | | • ì | |

Aminofillina, 0,25-0,50 g ev, in presenza di broncospasmo. Ossigeno. Glucocorticoidi ev (metilprednisolone, 0,5-1 mg/kg ev); pur non essendo efficaci sulla manifestazione acuta, sono utili nel controllo dell’ipotensione o del broncospasmo persistente. In caso di materiale antigenico iniettato in un’estremità, prendere in considerazione: applicazione di un laccio emostatico in sede prossimale rispetto al sito di puntura; iniezione di 0,2 mi di una soluzione 1:1000 di adrenalina all’interno del sito di puntura; rimozione del pungiglione di un insetto, se presente.

PREVENZIONE__________ ____________________________________________________________ ____________________

possibile, evitare il contatto con l’allergene responsabile. Se necessario, eseguire test cutanei e desensibilizzazione a sostanze quali gli antibiotici o il veleno di imenotteri. I pazien­ ti dovrebbero indossare un bracciale informativo e poter disporre immediatamente di un kit di adrenalina non scaduto. Q uando

Ogni anno-negli Stati Uniti si registrano circa 300 morsi da parte di cani e gatti ogni 100000 abitanti. MORSI DI CANE_______________________________________ _________________________________________________ Epidemiologia I morsi di cane rappresentano l’80% di tutte le ferite da morsi di mammiferi e il 15-20% di queste va incontro a infezione. Eziologìa (vedi Tab. 29-1) Oltre a infezioni batteriche, i morsi di cane possono trasmettere la rabbia (vedi Cap. I l i ) e causare tetano (vedi Cap. 99) o tularemia (vedi Cap. 98). Caratteristiche cliniche

• Dolore, cellulite ed essudato purulento, talvolta maleodorante, possono svilupparsi 8-24 ore dopo il morso. • L’infezione è generalmente localizzata, ma può verificarsi una diffusione sistemica (per es., batteriemia, endocardite, ascesso cerebrale). • L’infezione da Capnocytophaga canimorsus può manifestarsi sotto forma di sindrome setti­ ca, coagulazione intravascolare disseminata (disseminateci intravascular coagulation, DIC) e insufficienza renale, soprattutto nei soggetti splenectomizzati e in coloro che presentano di­ sfunzioni epatiche o sono immunocompromessi per altri motivi. MORSI DI CATTO_______________________________________________________________________________ . Epidemiologia

Oltre la metà dei morsi di gatto dà luogo a infezione, a causa della penetra­ zione in profondità nel tessuto dei sottili e taglienti incisivi dei felini. I morsi di gatto causano più facilmente di quelli dei cani artrite settica o osteomielite.

116

Emergenze modiche

M orsi, ve len i, punture e avve le n am en ti

118

Emergenze mediche

Eziologia La microflora è generalmente mista, sebbene Pasteurella multocida sia il patogeno più importante. I morsi di gatto possono trasmettere la rabbia o provocare il tetano. Morsi e graf­ fi di gatto possono anche trasmettere Bartonella henselae, l ’agente della malattia da graffio di gatto (vedi Cap. 98), come pure Francisella tularensis, agente della tularemia (vedi Cap. 98). Caratteristiche cliniche P. multocida è in grado di causare un’infiammazione dolorosa a rapi­ da evoluzione, che può manifestarsi nell’arco di ore dopo il morso, oltre a gemizio purulento o sieroematico. Può verificarsi disseminazione. MORSI DI ALTRI MAMMIFERI NON UMANI________________________________________ ____________________

• Le infezioni da morso riflettono la flora orale. I morsi inferti da scimmie del Vecchio Mondo CMacaca spp.) possono trasmettere l’herpes virus B (Herpesvirus simiae), agente eziologico di infezioni del sistema nervoso centrale (SNC) a elevato tasso di mortalità. • I morsi dei piccoli roditori e dei loro predatori possono trasmettere la febbre da morso di rat­ to, causata da Streptobacillus moniliformis (negli Stati Uniti) o da Spirillum minor (in Asia). L’infezione da S. moniliformis si manifesta 3-10 giorni dopo il morso con febbre, brividi, mialgie, cefalea e artralgie migranti; queste manifestazioni sono seguite da un esantema raaculopapulare. Le complicanze possono includere ascessi metastatici, endocardite, meningite o polmonite. È possibile effettuare la diagnosi attraverso l ’esame colturale in terreno arric­ chito o mediante test sierologici. L’infezione da S. minor provoca dolore locale, edema ros­ so scarlatto con ìinfangite e linfoadenopatia regionale 1-4 settimane dopo il morso, con evo­ luzione verso una malattia sistemica. La diagnosi può essere posta mediante identificazione delle spirochete al microscopio. MORSI UMANI

Le ferite da morso umano si infettano più frequentemente di quelle provocate da morsi di altri animali. Lesioni occlusionali sono inflitte da un morso effettivo; lesioni a pugno chiuso si veri­ ficano quando la mano serrata a pugno di un soggetto colpisce i denti di un altro. Queste ulti­ me sono particolarmente soggette a grave infezione. Eziologia

Vedi tabella 29-1.

| l l | o f s i umani , m m m m m m m m m K m m m tm I * Cura della ferita La sutura delle ferite da morso, è controversa. Dopo un’accurata pulizia, le | ferite del volto vengono di solito suturate sia per ragioni estetiche, sia perché l’abbondante, | irrorazione del volto riduce il rischio di infezione. Per le ferite localizzate altrove, molti auI tori non eseguono una chiusura primaria, preferendo invece irrigare abbondantemente la feI rita, rimuovere i tessuti devitalizzati e i corpi estranei, quindi accostare i margini. La chiu| sura primaria ritardata può essere effettuata una volta superato il rischio di infezione. \ • Terapìa antìbìotica Vedi tabella 29-1. Se si somministrano antibiotici a scopo profilattico, | il ciclo deve durare 3-5 giorni. I • Altre misure dì profilassi La profilassi antirabbica (immunizzazione passiva con immunol globuline specifiche e immunizzazione attiva con il vaccino) va attuata secondo le indica| zioni delle autorità sanitarie locali. Per quanto riguarda il tetano, deve essere effettuato un ¡ richiamo della vaccinazione antitetanica per i pazienti precedentemente immunizzati che | non hanno eseguito richiami negli ultimi 5 anni, mentre a quelli non immunizzati devono I essere somministrate vaccinazione primaria e immunoglobuline antitetaniche.

Eziologia ed epidemiologia

In tutto il mondo, più di 125 000 persone muoiono ogni anno in seguito a lesioni causate dal morso di serpenti velenosi, per lo più in regioni temperate e tropi-.

Morsi, veleni, punture e avvelenamenti marini

cali. I veleni di serpente sono miscele complesse di enzimi e altre sostanze che favoriscono l’au­ mento della permeabilità vascolare ed emorragie, necrosi tissutale e neurotossicità, e influisco­ no sulla cascata della coagulazione.

¡ PRIMO SOCCORSO

§• | • ì I• f• | | | Ì• | li • \ |

Trasportare la vittima al presidio sanitario più vicino il più rapidamente possibile. Il paziente deve restare per quanto possibile immobile, al fine di ridurre al minimo la diffusione sistemica del veleno. Steccare l’estremità colpita e mantenerla a livello del cuore. Se il soccorritore è esperto in questa tecnica e se la vittima può essere trasportata a un centro medico, si può utilizzare un’immobilizzazione compressiva (avvolgere l’intero arto in un bendaggio a una pressione di 40-70 mmHg e steccare) quando il veleno ha azione principalmente neurotossica, senza effetti locali sui tessuti. Evitare incisioni a livello della ferita, raffreddamento, consumo di bevande alcoliche da parte della vittima e scosse elettriche. Miglior primo intervento: rassicurare la vittima, immobilizzare l’estremità, trasportare in ospedale, informare il medico su segni e sintomi rivelatori (Do it RIGHT: /?eassure victim, /mmobilize extremity, Get to thè //ospitai, /nform physician of 7elltale sign and symptoms).

| TRATTAMENTO OSPEDALIERO

| • jj i • | I• f rj • i | fi ì | % li li | | | ì ì

Monitorare attentamente i segni vitali, il ritmo cardiaco e la saturazione di ossigeno e controllare se il paziente ha difficoltà a deglutire o se è presente insufficienza respiratoria. Osservare il livello di eritema e di edema e la circonferenza dell’arto ogni 15 minuti, fino a che il gonfiore si sia stabilizzato. Per il trattamento iniziale dello shock, idratare con liquidi e cristalloidi (soluzione fisiologica isotonica). Se l'ipotensione persiste, infondere albumina al 5% e agenti vasopressori, Avviare rapidamente la ricerca dell’antidoto specifico appropriato, se è noto il tipo di serpente. Negli Stati Uniti, centri antiveleno regionali forniscono assistenza 24 ore al giorno. 1. Qualunque evidenza di avvelenamento sistemico (sintomi o segni sistemici, alterazioni dei valori di laboratorio) e manifestazioni locali progressive (probabilmente) significative costituiscono un’indicazione alla somministrazione del siero antiveleno. 2. I medici che prestano queste cure dovrebbero chiedere consiglio a esperti di morsi di serpenti per quanto concerne indicazioni e dosaggio del siero antiveleno. La somministra­ zione dovrebbe essere continuata fino a quando la vittima mostra un miglioramento de­ fmitivo. Tuttavia, la neurotossicità del morso di un elapide (per es., cobra) è difficile da correggere con un siero antiveleno. Una volta che questa si è instaurata e che si rende necessaria l’intubazione, difficilmente la somministrazione di altro siero è utile. 3. Il CroFab è un antiveleno usato negli Stati Uniti contro le specie nordamericane di crotalo che ha un basso rischio di provocare reazioni allergiche. La qualità degli antiveleni a livello mondiale varia e il tasso di reazioni anafilattoidi può superare il 50%. 4. Se il rischio di reazioni allergiche è significativo, i pazienti dovrebbero essere premedi' | cati con antistaminici ev (come difenidramina, 1 mg/kg fino a una dose massima di 100 ì mg, più cimetidina, 5-10 mg/kg fino a una dose massima di 300 mg), oltre all’infusio| ne ev di cristalloidi per espandere il volume intravascolare. L’adrenalina dovrebbe es| sere sempre prontamente disponibile. L’antisiero deve essere somministrato lentamenI te, in soluzione diluita e per via ev, in presenza di un medico nell’eventualità di una rea| zione acuta. i 5. Gli inibitori dell’acetilcolinesterasi possono determinare un miglioramento neurologico | nei pazienti che sono stati morsi da serpenti che producono neurotossine attive a livello I post-sinaptico. ? • Sollevare l ’estremità colpita una volta iniziata la somministrazione del siero antiveleno. 1 • Eseguire un richiamo della vaccinazione antitetanica. I • Tenere sotto osservazione il paziente per la sindrome muscolare compartimentale.

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Emergenze mediche

• Tenere in osservazione in ospedale per almeno 24 ore i pazienti con segni d’avvelenamen­ to I soggetti con morsi “asciutti” devono essere osservati per almeno 8 ore, poiché i sinto­ mi di solito co m p a io n o tardivamente. Tra gli americani sottoposti a terapia antiveleno, il tasso globale di mortalità dovuta a mor­ si di serpenti velenosi è <1%. I serpenti a sonagli dal dorso di diamante dell’Est e dell’Ovest sono responsabili della maggior parte delle morti da morso di serpente negli Stati Uniti.

INVERTEBRATI

Le lesioni causate da nematocisti (cellule specializzate per pungere) di idroidi, corallo di fuoco, meduse, caravelle portoghesi e anemone di mare provocano sintomi clinici simili, che differi­ scono fra loro per gravità. Caratteristiche cliniche Dolore (pizzicore, bruciore, dolore lancinante), prurito e parestesie compaiono immediatamente nella sede della puntura. Sono stati descritti sintomi neurologici, gastroenterici, renali, cardiovascolari, respiratori, reumatologici e oculari.

| • Decontaminare immediatamente la cute con aceto (acido acetico 5%) o con frizioni alcoli­ che (isopropanolo al 40-70%). Possono risultare efficaci bicarbonato di sodio, tenerizzato§ re per carne senza condimento (papaina), succo di limone o di lime, ammoniaca per uso doì mestico, olio d ’oliva o zucchero. {• • f •

L a rasatura d ella cu te p u ò favorire la rim o z io n e d e lle n em a to cisti.

Dopo la decontaminazione, possono essere utili lozioni a base di anestetici topici, antista| minici o steroidi. i • In caso di dolore persistente possono essere necessari i narcotici. i; • Gli spasmi muscolari possono rispondere alla somministrazione ev di calcio gluconato al | 10% (5-10 mi) o di diazepam (2-5 mg, da aumentare gradualmente se necessario). VERTEBRATI____________ .________________________________________________________________________________

Alcuni vertebrati marini, tra cui pastinaca (pesce cartilagineo con aculei), pesce scorpione e pe­ sce gatto, sono in grado di provocare avvelenamento nell’uomo. Caratteristiche cliniche

• Dolore immediato e intenso nella sede d ’inoculo, che può durare fino a 48 ore. • I sintomi sistemici comprendono astenia, sudorazione, nausea, vomito, diarrea, disritmie, sin­ cope, ipotensione, crampi e fascicolazioni muscolari, paralisi. I casi fatali sono rari. • Le ferite da pastinaca possono andare incontro a ischemia e cicatrizzare con difficoltà. • La puntura del pesce pietra rappresenta l’avvelenamento più grave da vertebrato marino e può portare amorte.

| * Immergere immediatamente la parte lesa in acqua calda, ma non troppo (45 °C), per 30-90 l minuti. li • Esaminare, ripulire e irrigare abbondantemente la ferita. ì • Per gli avvelenamenti da pesce pietra e da pesce scorpione sono disponibili antisieri.

• Lasciare che le ferite guariscano per seconda intenzione o che siano trattate per chiusura i primaria ritardata. I • Eseguire un richiamo della vaccinazione antitetanica.

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Morsi, veleni, punture e avvelenamenti marini

l 5

Prendere in considerazione una terapia antibiotica empirica, a copertura di Staphylococcus

e S t r e p t o c o c c u s spp., in caso di ferite gravi o di avvelenamento di soggetti immunocompromessi. .................................................. _ _ ...................... .......................... ....

...........

•

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fonti p i a n tisier i e di altra assistenza __________________________________________________________

Per reperire uno specifico antisiero negli Stati Uniti, contattare il centro antiveleni regionale più vicino. Il Divers Alert Network è una fonte di informazioni utili (24 ore al giorno al 919-6488111 o www.diversalertnetwork.org) L’antidoto per l ’avvelenamento da pesce pietra e per l’avvelenamento grave da pesce scorpione è prodotto in Australia presso i Commonwealth Serum Laboratories (www.csl.com.au, 61-3-389-1911).

CIGUATERA

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La, ciguatera è negli Stati Uniti il più comune avvelenamento di tipo non batterico associato al consumo di pesce. La fonte è di solito un pesce della barriera corallina tropicale e subtropicale e nel 75% dei casi, si tratta di barracuda, lutianidi (snapper), Trachurus symmetrìcus o cernie. Le tossine possono non alterare l’aspetto o il sapore del pesce e sono resistenti a calore, fred­ do, congelamento e acidi gastrici. C a r a t t e r is t ic h e c l i n i c h e La maggior parte delle vittime va incontro a diarrea, vomito e dolore addominale (tipicamente 2-6 ore dopo l’ingestione di pesce contaminato) e i sintomi aumenta­ no d’intensità nelle 4-6 ore successive. La miriade di manifestazioni comprende segni neurolo­ gici (per es., parestesie, astenia, fascicolazioni, atassia), rash maculo-papulare o vescicolare e instabilità emodinamica. Un sintomo patognomonico - la percezione contraria del caldo e del freddo - si manifesta entro 3-5 giorni e può persistere per mesi. La morte è rara. La diagnosi di intossicazione da ciguatera è formulata su base clinica.

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ì La terapia è di supporto e sintomatica. Il prurito e le parestesie possono essere migliorati da i docce fredde, idrossizina (25 mg per os ogni 6-8 ore) o amitriptilina (25 mg per os 2 volte/die), j Durante la convalescenza il paziente deve evitare l’ingestione di pesce, molluschi, olio di pe­ sce alse a base di pesce o molluschi, alcol, arachidi e olio di arachidi. INTOSSICAZIONE DA MOLLUSCHI PARALIZZANTI _____________________________________________________

L’intossicazione da molluschi paralizzanti è indotta dall’ingestione di molluschi contaminati bi­ valvi, ostriche, pettini, mitili e altre specie che concentrano tossine chimiche idrosolubili, stabi­ li agli acidi e al calore. I pazienti sviluppano parestesie orali che progrediscono verso il collo e le estremità e si trasformano in intorpidimento entro pochi minuti o qualche ora dall’ingestione del mollusco contaminato. Da 2 a 12 ore più tardi si possono manifestare paralisi flaccida e in­ sufficienza respiratoria. La terapia è di supporto. Se il paziente giunge alla visita clinica entro poche ore dall’ingestione, possono essere utili la lavanda gastrica e l’irrigazione dello stomaco con 2 litri di soluzione di sodio bicarbonato al 2%, così come la somministrazione di carbone attivato (50-100 g) e di un catartico (sorbitolo, 20-50 g). Il soggetto deve essere monitorato per la paralisi respiratoria per almeno 24 ore. SGOMBRI DI_____________________________________________________________________________________________ Eziologia e caratteristiche cliniche L’avvelenamento da sgombridi è un’intossicazione da istamina dovuta all’ingestione di pesce della famiglia degli sgombridi mal conservato o refrigerato [per es., tonno, macarello, costardella, aguglia comune, wahoo {Acanthocybium solandri), tonno striato e sar­

Emergenze mediche

da]. P u ò verificarsi anche dopo ingestione di pesce non sgombride, come sardine e aringhe. Entro 15-90 minuti dall’ingestione, le vittime manifestano vampate, prurito od orticaria, broncospasmo, sintomi gastroenterici, tachicardia e ipotensione. I sintomi scompaiono generalmente entro 8 - 1 2 ore.

MORSI E PARALISI DA ZECCHE Eziologia e caratteristiche cliniche

• Le zecche sono importanti veicoli di malattie trasmesse da vettore negli Stati Uniti. • Le zecche si attaccano e si nutrono in modo indolore del sangue degli ospiti, ma le loro se­ crezioni possono causare reazioni locali. I morsi di zecca possono produrre una piccola area d’indurimento ed eritema. Occasionalmente si sviluppa un’ulcera necrotica; noduli cronici o granulomi da zecche possono richiedere l’escissione chirurgica. Febbre e malessere indotti da zecche si risolvono entro 36 ore dalla rimozione della zecca. • La paralisi da zecche è una forma flaccida ascendente causata da una tossina presente nella saliva della zecca, che provoca blocco neuromuscolare e riduzione della conduzione nervo­ sa. La paralisi inizia a livello delle estremità inferiori, entro 6 giorni dopo l’adesione della zecca, e ascende simmetricamente causando una paralisi completa delle estremità e dei ner­ vi cranici. I riflessi tendinei profondi sono ridotti o assenti, mentre l’esame della sensibilità e la rachicentesi danno esiti normali. La rimozione della zecca induce un miglioramento nel­ l ’arco di qualche ora. La mancata asportazione della zecca può portare a parafisi respiratoria e a morte. La zecca è di solito nascosta sotto i peli. D ^ rsi I Le zecche devono essere rimosse mediante applicazione di pinze vicino al punto d’attacco e | la sede deve quindi essere disinfettata. La rimozione entro 48 ore dall’adesione previene di so%lito la trasmissione degli agenti della malattia di Lyme, della babesiosi e dell’erlichiosi. L’uso | di abiti coprenti e l’applicazioné di DDT rappresentano misure protettive che possono risulta­ li re efficaci contro le zecche. MORSI DI RAGNI

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Morsi di ragno solitario

Una grave necrosi della cute e del tessuto sottocutaneo fa seguito al morso del ragno marrone solitario. I ragni si nascondono in luoghi bui e silenziosi e mor­ dono solo se minacciati o premuti contro la pelle. Il veleno contiene enzimi che inducono ne­ crosi ed emolisi. Caratteristiche cliniche

• Inizialmente il morso è indolore o si percepisce come una puntura, ma entro qualche ora la sede colpita diventa dolente, pruriginosa e dura, con zone ischemiche ed eritematose. • Febbre e altri sintomi sistemici aspecifici possono svilupparsi entro 3 giorni dal morso. • Le lesioni si risolvono nei casi tipici nel giro di 2-3 giorni, ma nei casi gravi possono persi­ stere un’ampia ulcera e una cicatrice depressa che impiega mesi per guarire. I decessi sono rari e dovuti a emolisi e a insufficienza renale.

i ■ Cura della ferita, applicazione di impacchi freddi, elevazione e immobilizzazione non stret­ ta dell’arto; devono essere somministrati analgesici, antistaminici e profilassi antitetanica, secondo indicazione.

Morsi, veleni, punture e avvelenamenti marini

l . La somministrazione di dapsone entro 48-72 ore (50-100 mg per os 2 volte/die, previa esclu| sione di un deficit di G 6 PD) può arrestare la progressione delle lesioni necrotiche. del ragno vedova nera

Eziologia e caratteristiche cliniche

La vedova nera abbonda so­ misura circa 1 cm, le zampe circa 5 cm, ha un colo­ a forma di clessidra sulla parte ventrale dell’addome. Le femmine di vedova nera producono una potente neurotossina che si lega in modo irreversibile ai nervi e provoca rilascio ed esaurimento di acetilcolina e di altri neurotrasmettitori dalle terminazio­ ni presinaptiche. Entro 60 minuti compaiono crampi dolorosi che dalla sede del morso si diffondo­ no ai muscoli delle estremità e del tronco. L’estrema rigidità della muscolatura addominale asso­ ciata al dolore può simulare una peritonite, anche se alla palpazione l’addome non è dolente. Altre m anifestazioni sono ipersalivazione, sudorazione, vomito, ipertensione, tachicardia e segni neurolo­ gici multipli. Possono verificarsi arresto respiratorio, emorragia cerebrale o insufficienza cardiaca. M orsi

prattutto nel Sudest degli Stati Uniti. Il corpo re nero brillante e presenta una macchia rossa

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.Morsi del ragno vedova nera

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f Il trattamento consiste nella pulizia locale della ferita, nell’applicazione d ’impacchi di ghiac' ciò per evitare la diffusione del veleno e nella profilassi antitetanica. Devono essere sommini\ strati analgesici, antispastici e altri farmaci sintomatici. È disponibile un siero antiveleno di origine equina; la somministrazione rapida per vìa ev allevia il dolore e può salvare la vita. I Tuttavia, a causa del rischio di anafilassi e malattia da siero, l’uso del siero antiveleno dovrebbe essere riservato ai casi gravi, con arresto respiratorio, ipertensione refrattaria o crisi convulsi| ve, nonché alle donne in stato di gravidanza. PUNTURE DI SCORPIONE_______________________________________________________________________________ Eziologia e caratteristiche cliniche Di tutti i veleni degli scorpioni presenti negli Stati Uniti, soltanto quello dello scorpione corteccia (Centruroides sculpturatus o C. exilicaudd) è poten­ zialmente letale. La sua neurotossina agisce aprendo i canali del sodio, cosicché i neuroni ven­ gono eccitati ripetutamente. La puntura causa scarso edema, ma intenso dolore, parestesie e ipe­ restesie. Entro alcune ore si sviluppano disfunzione dei nervi cranici e ipereccitabilità della mu­ scolatura scheletrica. I sintomi consistono in irrequietezza, offuscamento della vista, movimen­ ti oculari anomali, salivazione profusa, impaccio dell’eloquio, sudorazione, nausea e vomito. Le complicanze comprendono tachicardia, aritmie, ipertensione, ipertermia, rabdomiolisi e acido­ si. Le manifestazioni raggiungono l ’acme in 5 ore e si attenuano in 1-2 giorni, benché le pare­ stesie possano perdurare per settimane. In Paesi diversi dagli Stati Uniti, le punture di scorpio­ ne possono provocare la liberazione massiva di catecolamine endogene, provocando crisi ipertensive, aritmia, edema polmonare e danno miocardico.

!' La terapia aggressiva di supporto consiste nell’applicazione di medicazioni compressive e di imS pacchi freddi per ridurre l’assorbimento del veleno. Può essere necessaria la somministrazione %continua ev di midazolam per attenuare l’agitazione e i movimenti muscolari involontari. L’effii cacia dell’antisiero per il veleno di scorpione non è stata definita nell’ambito di studi controllati. PUNTURE DI IMENOTTERI_________________________________ _____________________________________________

Gli imenotteri comprendono gli apidi (api e bombi), i vespidi (calabroni, i gialloni e vespe) e le formiche. Negli Stati Uniti si verificano circa 100 decessi all’anno a causa di punture di ime­ notteri, quasi tutti dovuti a reazione allergica al veleno. Caratteristiche cliniche

• Le api da miele possono pungere una volta sola; altre api, vespe e formiche possono punge­ re più volte in successione.

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Emergenze mediche

• Le punture non complicate causano immediatamente dolore e segni di flogosi, con edema lo­ cale che regredisce dopo qualche ora. • Punture multiple possono causare vomito, diarrea, edema generalizzato, dispnea, ipotensio­ ne, rabdomiolisi, insufficienza renale e morte. • Reazioni locali estese (>10 cm), che evolvono in 1-2 giorni, non sono infrequenti e appaio­ no simili alla cellulite, ma rappresentano reazioni da ipersensibilità. • Circa lo 0,4-4% della popolazione degli Stati Uniti manifesta ipersensibilità di tipo immedia­ to alle punture d’insetto. Le reazioni gravi si verificano entro 10 minuti dalla puntura e com­ prendono edema delle vie respiratorie superiori, broncospasmo, ipotensione, shock e morte.

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ì • I pungiglioni rimasti conficcati nella cute devono essere rimossi rapidamente, con qualI siasi metodo. • La sede di inoculo deve essere detersa e raffreddata con impacchi ghiacciati. I sintomi pos\ sono essere inoltre alleviati sollevando la sede della puntura e somministrando analgesici, antistaminici per os e una lozione di calamina topica. • I glucocorticoidi per via orale sono indicati in caso di reazioni locali estese. 1 * L’anafilassi deve essere trattata con adrenalina cloridrato (0,3-0,5 mi di una soluzione 1/1000 se, eventualmente ripetibile ogni 20-30 min). In caso di grave shock è invece indicata l ’adre­ nalina alla dose di 2-5 mi di una soluzione 1/10000 in bolo lento ev. I pazienti devono es| sere tenuti sotto osservazione per 24 ore per il rischio di recidiva. : * I pazienti con anamnesi positiva per allergia a punture di insetto dovrebbero portare con sé j un kit specifico e rivolgersi immediatamente a un medico dopo averlo utilizzato. I soggetti adulti con storia di pregressa anafilassi dovrebbero, invece, effettuare la desensibilizzazione.

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Ipotermia e congelamento

Si definisce ipotermia una temperatura corporea interna <35 °C, così classificata: lieve (32,2-35 °C), moderata (28-32,2 °C); grave (<28 °C). Eziologia Anche se la maggior parte dei casi si verifica durante l’inverno nei climi freddi, l’ipo­ termia può osservarsi anche nei climi temperati, di solito a eziologia multifattoriale. H calore viene prodotto dalla maggior parte dei tessuti dell’organismo e viene perso per irraggiamento, conduzione, convezione, evaporazione e respirazione. I fattori che impediscono la produzione di calore e/o ne aumentano la dispersione sono responsabili di ipotermia (Tab. 30-1). Caratteristiche cliniche L’esposizione acuta al freddo provoca tachicardia, aumentata gittata cardiaca, vasocostrizione periferica e aumento delle resistenze vascolari periferiche. Nel mo­ mento in cui la temperatura corporea scende al di sotto dei 32 °C, a livello del cuore si comin­ ciano a osservare alterazioni della conduzione, oltre alla riduzione di frequenza e gittata. È co­ mune una fibrillazione atriale a bassa risposta ventricolare; tra le altre alterazioni elettrocardio­ grafiche possono comparire le onde di Osbom (J). Ulteriori manifestazioni di ipotermia sono

Ipoterm ia e congelam ento

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ipovolemia, ipotensione, aumentata viscosità ematica (che può provocare anche trombosi), coa-

gulopatia, trombocitopenia, coagulazione intravascolare disseminata, alterazioni dell’equilibrio acido-base e broncospasmo. Svariate sono le alterazioni a livello del SNC: atassia, amnesia, al­ lucinazioni e iporeflessia, fino all’EEG isoelettrico nei casi di ipotermia grave. L’ipotermia può mascherare la presenza di altre malattie concomitanti, quali un addome acuto, la tossicità di dro­ ghe e farmaci, una lesione al midollo spinale. Diagnosi L’ipotermia è confermata dalla misurazione della temperatura corporea interna, pre­ feribilmente in due sedi. Poiché i termometri orali di uso abituale sono tarati a partire da 34,4 °C, nel paziente in cui venisse inizialmente rilevata una temperatura <35 °C andrebbe eseguita una nuova misurazione con una sonda a termocoppia inserita nel retto per almeno 15 cm e non a contatto con feci fredde. Contemporaneamente, deve essere posizionata una sonda esofagea 24 cm al di sotto della laringe.

Dovrebbero essere effettuati sia il monitoraggio cardiaco con supplementazione di ossige­ no, sia tentativi di limitare la perdita di calore. Una lieve ipotermia può essere trattata me­ diante riscaldamento passivo esterno e termoisolamento. Il paziente dovrebbe essere posto in un ambiente caldo e avvolto con coperte per permettere che la produzione endogena di calore ripristini una normale temperatura corporea. Quando viene coperta anche la testa, la velocità di riscaldamento è solitamente di 0,5-2 °C/ora. Un riscaldamento attivo è necessa­ rio in caso d’ipotermia da moderata a grave, instabilità cardiovascolare, fasce d’età estreme, disfunzioni del SNC, insufficienza endocrina, oppure ipotermia causata da complicanze di malattie sistemiche. Il riscaldamento attivo può essere esterno (coperte termiche, fonti di ca­ lore radiante, impacchi caldi) o intemo (mediante inalazione di ossigeno riscaldato a 40-45 °C e umidificato, somministrazione di liquidi ev riscaldati a 40-42 °C, oppure lavaggio pe­ ritoneale o pleurico con dialisato o soluzione fisiologica a 40-45 °C). Le tecniche più effi­ caci per ottenere un riscaldamento interno attivo sono l ’emodialisi e il bypass cardiopolmo­ nare. Risolvendo la vasocostrizione periferica, il riscaldamento esterno può provocare ca­ duta dei valori pressori. L’ipovolemia deve essere corretta con soluzioni isotoniche riscal­ date, evitando la soluzione di Ringer lattato poiché nell’ipotermia vi è alterazione del me1 tabolismo dei lattati. Nel caso in cui non possa essere escluso uno stato settico, dovrebbe

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Emergenze mediche

essere iniziata una terapia antibiotica ad ampio spettro su base empirica, subito dopo aver raccolto e inviato i campioni per le emocolture. Mentre le aritmie atriali non richiedono di solito un trattamento, la fibrillazione ventricolare è spesso refrattaria. Andrebbe eseguito un solo tentativo di cardioversione elettrica (una sola sequenza di 3 scariche successive a 2 J/kg) quando la temperatura è <30 °C. Poiché talvolta è difficile distinguere l’estrema ipotermia dalla morte, i tentativi di rianimazione cardiopolmonare e il riscaldamento interno attivo de­ vono essere continuati fino al raggiungimento di una temperatura centrale >32 °C o fino al­ la ripresa cardiovascolare.

Il congelamento si verifica quando la temperatura tissutale scende al di sotto di 0 °C. Clinicamente è molto più pratico classificare il congelamento come superficiale (interessamento della sola cute) o profondo (coinvolgimento di tessuti profondi, muscolo e osso). Classicamente esso viene classificato in maniera retrospettiva come avviene per le ustioni (dal primo al quarto gra­ do), una volta trascorso il tempo necessario perché si abbia la demarcazione del tessuto dan­ neggiato.

TABELLA 30-2

Avvelenam ento e sovradosaggio

Caratteristiche cliniche La presentazione iniziale del congelamento può essere ingannevol­ mente benigna. La sintomatologia comprende sempre un deficit sensitivo per gli stimoli tat­ tili leggeri, per il dolore e la percezione della temperatura. Il tessuto colpito da congelamen­

to profondo può presentarsi cereo, marezzato, giallo o bianco-violaceo. Tra i segni favorevo­ li all’esordio v i sono la presenza di calore o di sensibilità, con colorito normale. La presenza dì vescico le emorragiche riflette un grave danno ai microvasi e indica un congelamento di ter­ zo grado. La diagnosi differenziale del congelamento comprende i geloni e il piede da trincea (da immersione).

ì Un protocollo per il trattamento del congelamento è riportato nella tabella 30-2. Il tessuto con; gelato dovrebbe essere rapidamente e completamente riscaldato per immersione in acqua corli rente a 37-40 °C. Il riscaldamento non dovrebbe essere sospeso anticipatamente a causa del dolore da riperfusione; dovrebbero invece essere somministrati 400 mg di ibuprofene e sono I spesso necessari narcotici per via parenterale. In caso di persistenza di cianosi dopo il riscal• damento, deve essere posta attenzione alle pressioni tissutali compartimentali. I pazienti in cui ? non si rileva la presenza di flusso in alcune zone alla scintigrafia con " mTc possono essere 5 candidati alla terapia con attivatore del plasminogeno dssutale (tPA).

Avvelenamento e sovradosaggio

Si definisce avvelenamento lo sviluppo di effetti dannosi in seguito all’esposizione ad agenti chi­ mici. Per sovradosaggio si intende l’esposizione a una quantità eccessiva di una sostanza che normalmente può essere assunta, e non implica necessariamente un avvelenamento. Si stima che l’esposizione ad agenti chimici provochi ogni anno, negli Stati Uniti, circa 5 milioni di richie­ ste di consultazione o di trattamento medico e circa il 5% dei soggetti colpiti richiede il ricove­ ro ospedaliero. I tentativi di suicidio sono responsabili degli stati dì avvelenamento più gravi e fatali e una percentuale che raggiunge il 30% dei ricoveri psichiatrici è dovuta a tentato suici­ dio mediante sovradosaggio. L’avvelenamento da monossido di carbonio (CO) detiene il primato come causa di morte. L’agente farmacologico che causa più comunemente intossicazione fatale è il paracetamolo. I casi fatali legati all’assunzione di farmaci sono di solito imputabili ad analgesici, antidepres­ sivi, sedativo-ipnotici, neurolettici, stimolanti e droghe “da strada”, farmaci cardiovascolari, anticonvulsivanti, antistaminici e antiasmatici. Tra gli agenti non farmacologici, invece, quel­ li più frequentemente implicati nei casi di intossicazione fatale sono alcol e glicoli, gas e fu­ rai/ agenti chimici, detergenti, pesticidi e prodotti per automobili. La diagnosi dì avvelena­ mento o di sovradosaggio dovrebbe essere presa in considerazione in qualsiasi paziente che srpresenti fn coma, con convulsioni o in presenza di insufficienza acuta renale, epatica o mi­ dollare.

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Emergenze mediche

La diagnosi corretta può di solito essere stabilita grazie all’anamnesi, all’esame obiettivo e ai test abituali di laboratorio e tossicologici. Devono essere impiegate tutte le risorse disponibili per determinare l’esatta natura dell’ingestione o dell’esposizione. N ell’anamnesi devono essere compresi: tempo trascorso, via, durata e circostanze (luogo, eventi concomitanti, intenzionalità) dell’esposizione; momento d ’insorgenza, natura e gravità dei sintomi; anamnesi medica remota e psichiatrica pertinente. L’Informatore Farmaceutico, il Centro Antiveleni o una farmacia (lo­ cale o ospedaliera) possono fornire indicazioni utili aH’identificazione degli ingredienti e dei po­ tenziali effetti delle sostanze tossiche. La diagnosi di avvelenamento nei casi a eziologia ignota si basa principalmente sul ricono­ scimento del quadro specifico. H primo passo è un esame obiettivo focalizzato all’inizio su pol­ so, pressione arteriosa, frequenza respiratoria, temperatura e stato neurologico e in seguito sul­ lo stato fisiologico complessivo caratterizzato come stimolato, depresso, disomogeneo o normale (Tabella 31-1). L’esame degli occhi (per nistagmo, diametro e reattività pupillare), dell’addome (per peristalsi e volume vescicale) e della cute (per ustioni, vescicole, colore, calore, stato di idratazione, ul­ cere da pressione e segni di puntura) possono orientare la diagnosi verso una particolare affe­ zione. Il paziente dovrebbe inoltre essere esaminato alla ricerca di segni di trauma o di malattie di base. In caso di anamnesi non significativa si dovrebbe procedere all’esame di tutti gli orifi­ zi alla ricerca di ustioni chimiche o di involucri di farmaci. L’odore dell’alito o del vomito e il colore di unghie, cute o urina possono fornire ulteriori indizi diagnostici. Gli esami di laboratorio di prima istanza devono comprendere glicemia, elettroliti e osmolalità sierici, azotemia, creatmina, indici di funzionalità epatica, PT/PTT e un’emogasanalisi. Un’acidosi metabolica con gap anionico aumentato è caratteristica deirintossicazione avanzata da metanolo, etilenglicole e salicilati, sebbene possa manifestarsi anche con altre sostanze e in tutti i casi di avvelenamento che provochino insufficienza epatica, renale e respiratoria, convul­ sioni o shock. Un aumentato gap osmolale - inteso come differenza tra l’osmolalità sierica (mi­ surata dalla depressione del punto di congelamento) e quella calcolata sulla base di sodiemia, glicemia e azotemia > 1 0 mmol/ 1 - ìndica la presenza di un soluto di basso peso molecolare, co­ me un alcol, un glicole o un chetane, oppure un elettrolita non misurabile o uno zucchero. Uno stato di chetosi è indicativo di avvelenamento da acetone, alcol isopropilico o salicilati. U n’ipoglicemia può essere sècondaria a intossicazione da ^-bloccanti, etanolo, insulina, ipoglicemizzanti orali, chinino e salicilati, mentre un’iperglicemia può essere il risultato dell’avvelenamen­ to da acetone, (3-agonisti, calcio-antagonisti, ferro, teofillina. Gli esami radiologici dovrebbero comprendere una radiografia del torace per escludere even­ tuali aspirazioni o l’ARDS e una radiografia dell’addome per identificare densità radiopache. In pazienti comatosi o stuporosi dovrebbe essere eseguita una tomografia computerizzata (TC) o una risonanza magnetica (RM) del cranio per escludere lesioni strutturali o rem òrragia subaracnoidea; andrebbe inoltre eseguita una rachicentesi in caso di sospetta infezione del sistema nervoso centrale (SNC). Anche l ’elettrocardiogramma può essere utile nella diagnosi differen­ ziale e nella scelta del trattamento. L’analisi tossicologica di sangue e urine (occasionalmente del contenuto gastrico e di cam­ pioni chimici) può essere utile per confermare o escludere un sospetto avvelenamento. Seb­ bene siano disponibili test di screening rapidi per un determinato numero di farmaci suscetti­ bili di abuso, il loro completamento richiede dalle 2 alle 6 ore e la gestione immediata deve pertanto basarsi su anamnesi, esame obiettivo e analisi di routine. La determinazione quanti­ tativa è utile per l’avvelenamento da paracetamolo, acetone, alcol (incluso l ’etilenglicole), antiaritmicì, anticonvulsivanti, barbiturici, digossina, metalli pesanti, litio, salicilati e teofillina, oltre che per la carbossiemoglobina e la metemoglobina. I risultati sono spesso disponibili nel­ l’arco di un’ora. Anche la risposta agli antidoti può essere di utilità diagnostica. Alterazioni dello stato men­ tale o dei parametri vitali che si risolvano entro alcuni minuti dopo una somministrazione en-

Avvelenam ento e sovradosaggio

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Emergenze mediche

Avvelenam ento e sovradosaggio

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dovenosa di glucosio, naloxone o flumazenil forniscono virtualmente una diagnosi rispettiva­ mente di ipoglicemia, avvelenamento da narcotici e intossicazione da benzodiazepine. Il pron­ to recupero da reazioni distoniche (extrapiramidali) acute dopo una dose endovenosa di benztropina o difenidramina conferma un’eziologia farmacologica. Sebbene la correzione da fisostigmina delle manifestazioni sia centrali sia periferiche causate da un avvelenamento da anti­ colinergici sia diagnostica, si deve rammentare che tale agente può provocare il risveglio nei pa­ zienti con depressione del SNC di qualunque eziologia.

I Obiettivi della terapia devono essere il mantenimento dei parametri vitali, la prevenzione del| l ’ulteriore assorbimento, l’eliminazione della sostanza tossica, la somministrazione d i antidol ti specifici e la prevenzione di ulteriori esposizioni. I punti fondamentali del trattamento degli | avvelenam enti sono elencati nella tabella 31-2. Il trattamento, d i solito, deve essere iniziato I. prima che siano noti i dati ematochimici e tossicologici. T utti i pazienti sintomatici richiedo1 no un adeguato accesso venoso, ossigenoterapia, monitoraggio cardiaco, osservazione contiI mia e, in caso di alterazione dello stato mentale, la somministrazione di 1 0 0 mg di tiamina (im | o ev), un flacone di glucosio al 50% e 4 mg di naloxone eventualmente associato ad antidoti

TABELLA 31-2

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: specifici. I pazienti non coscienti devono essere intubati. Può essere somministrato carbone atp : tivato per via orale o per mezzo di un sondino gastrico di grosso calibro; in caso di gastroMil i si, deve essere impiegato un sondino orogastrico. Il ricovero in terapia intensiva è indicato per|| ; i pazienti con segni di grave intossicazione (coma, depressione respiratoria, ipotensione, anojf malie della conduzione cardiaca, aritmie, ipotermia o ipertermia, crisi convulsive), per colofàfl | che necessitano di un attento monitoraggio, antidoti o terapia per l’eliminazione forzata, nonsif %ché per quelli che presentano un progressivo deterioramento clinico o significativi proble \ medici di base. I soggetti che hanno tentato il suicidio devono essere tenuti sotto costante ■ \ trollo da parte di personale qualificato. 0^ \ Terapie di supporto > y È indispensabile la protezione delle vie aeree. Il solo riflesso faringeo non è un indicatore'à* Ì tendibile riguardo alla necessità di intubazione. Il ricorso all’ossigenoterapia e alla ventila | ne assistita può essere valutato con l ’emogasanalisi. L’edema polmonare farmaco-indotto è 'i | solito secondario a ipossia, ma può essere favorito da un deficit dell5attività miocardica. ;; stabilire l’eziologia può rendersi necessaria la misurazione della pressione arteriosa polmc | re; appena possibile, inoltre, devono essere corretti gli squilibri elettrolitici, f La tachicardia sopraventricolare (TSV) associata a ipertensione e a eccitazione del Sì § è quasi sempre dovuta a stimolazione simpatica, anticolinergica o da allucinogeni o, ar Ì ra, a sindrome da astinenza. Il trattamento è indicato quando sono presenti anche instai ì tà emodinamica, dolore toracico o segni elettrocardiografici di ischemia. Il trattamento 5; associazione di alfa- e beta-bloccanti o con l’associazione beta-bloccanti e vasodilatatol l indicato in caso di grave iperattività simpatica, quello con fisostigmina nei casi di ipera i; vita colinergica, mentre la TSV in assenza di ipertensione risponde di solito alla sor | strazione di liquidi. | Una tachicardia ventricolare (TV) può essere causata da stimolazione simpatica, dés § bilizzazione delle membrane nel miocardio o alterazioni metaboliche. La lidocaina e là i nitoina sono di solito farmaci sicuri. I farmaci che prolungano l ’intervallo QT (chinidi il procainamide) devono essere evitati nella TV secondaria a sovradosaggio di antidepressivi t triciclici. Il magnesio solfato e un overdrive pacing mediante isoproterenolo o pacemàlseE 1 possono essere utili nelle torsioni di punta. Le aritmie possono essere resistenti alla te r|| ; pia fino a quando non siano state corrette le sottostanti alterazioni dell’equilibrio acidp= base ed elettroliticcr o qualora persistano ipossia o ipotermia. Il paziente che presentigli : stato emodinamico stabile può essere tenuto in osservazione senza alcun intervento fa ^ ■; cologico. ! In caso di crisi epilettiche è preferibile il trattamento con agonisti dell’acido gamma-? I nobutirrico, come benzodiazepine o barbiturati, questi ultimi somministrati solo a paziente,; ■; intubato. Le convulsioni secondarie a sovradosaggio di isoniazide possono rispondere sòie elevati dosaggi di piridossina ev, mentre quelle indotte da beta-bloccanti o antidepressivi,; Si ciclici possono richiedere il trattamento con fenitoina e benzodiazepine.

I Prevenzione dell'assorbimento 1 L’indicazione a effettuare o meno una decontaminazione del tubo gastroenterico dipende | pari del tipo di procedura da utilizzare, dal periodo di tempo trascorso dall’ingestione,; l l’effettiva e prevista tossicità della sostanza ingerita, dalla disponibilità, efficacia e contrc dicazioni della procedura, oltre che dalla natura, dalla gravità e dai rischi di complicanze. Liè i Acacia del carbone attivato e della lavanda gastrica si riduce con il passare del tempo e nor l sono attualmente dati sufficienti per dimostrare o escludere un loro effetto benefico se liti l zati più di un’ora dopo l’ingestione. Il carbone attivato resta la procedura di scelta per là ; » tossificazione dell’apparato gastroenterico nella maggior parte delle situazioni poiché, ri&f to alla gastrolusi, mostra un’efficacia simile o addirittura maggiore, minori complicanze e i l troindicazioni, oltre che una minore invasività. Il carbone attivato viene preparato in sospensione acquosa, sia da solo sia associato a tufei | tartico, e somministrato per via orale in biberon (nei bambini) o con un bicchiere, una^e

Av v e le n a m e n to e sovradosaggio

; nUccia o un sondino nasogastrico di calibro ridotto. La dose raccomandata è di 1 g/kg di peÌ so corporeo e, nel caso in cui non sia disponibile una soluzione precostituita, devono essere ì utilizzati 8 mi di diluente per ogni grammo di carbone. Il carbone può inibire l’assorbimento I ¿¡ altre sostanze somministrate per via orale ed è controindicato nei pazienti che abbiano in\ .gerito agenti corrosivi. \ ' Q uando indicato, si deve effettuare una gastrolusi con un tubo orogastrico di 28F nei barn^ bini è di 40F negli adulti, usando indifferentemente acqua corrente o soluzione fisiologica in | adulti e bambini, ma solamente soluzione fisiologica nei neonati. Il paziente va posizionato in \ p o sizio n e di Trendelenburg e in decubito laterale sinistro per ridurre al minimo l’aspirazione 5 (che si verifica nel 10% dei casi). La lavanda gastrica è controindicata nell’ingestione di corli rosivi e di idrocarburi distillati dal petrolio per il rischio di p o lm o n ite da aspirazione e di per­ i forazione gastroesofagea. I L’irrigazione intestinale totale può essere utile nell’ingestione di corpi estranei, di involucri ! interi di farmaci e di farmaci a lento rilascio. Il polietilenglicole in soluzione elettrolitica è ! somministrato per via orale o tramite sondino gastrico a una velocità fino a 2 l/ora. I sali Iasf sativi (citrato di magnesio) e i saccaridi (sorbitolo, mannitolo) favoriscono l’evacuazione inte­ ri stillale. Le sostanze corrosive acide o alcaline devono essere diluite per mezzo di abbondante I; ingestione di acqua (5 mi di acqua/kg). In caso di ingestione di voluminosi corpi estranei o di I metalli pesanti, o qualora l’involucro di farmaci ingerito presenti perdite o si rompa, può esl sere necessario l’intervento endoscopico o chirurgico. I Lo sciroppo di ipecacuana, che una volta rappresentava la procedura di decontaminazione ? più comune, non ha più alcun ruolo in ambito ospedaliero. Nel 2003 l’American Academy of I Pediatrics (AAP) ha emanato linee guida che raccomandano di non continuare a utilizzare di ¡ routine lo sciroppo di ipecacuana nel trattamento degli avvelenamenti. Alcuni medici riten| gòno che possa ancora essere preso in considerazione per trattare a domicilio alcuni casi di ! ingestione accidentale, con anamnesi affidabile e tossicità prevista di lieve entità, quando il I tempo necessario per raggiungere l’ospedale è prolungato. Somministrato alla dose di 30 mi | negli adulti, 15 mi nei bambini e 10 mi nei neonati, provoca il vomito, che dovrebbe verifi| carsi entro 20 minuti. L’ipecacuana è controindicata nelle seguenti condizioni: insufficiente |;pfervietà delle vie aeree, depressione del SNC, recente intervento gastrointestinale, crisi epij lèttiche, ingestione di sostanze corrosive (lisciva), ingestione di idrocarburi derivati dal petro|-lio;e di veleni ad azione rapida sul SNC (canfora, cianuro, antidepressivi triciclici, propossil^féne, stricnina). f - La decontaminazione della cute o degli occhi deve essere eseguita lavando la parte con ab! brindante acqua o soluzione fisiologica. , Iv;-v. | Aumento dell'eliminazione

I posi ripetute di carbone attivato, 1 g/kg ogni 2-4 ore, sono utili nell’ingestione di farmaci a | circolazione enterale come carbamazepina, dapsone, diazepam, digossina, glutetimide, me5 probamato, metotrexato, fenobarbital, fenitoina, salicilati, teofillina e acido valproico. I ; La diuresi alcalina forzata facilita F eliminazione di erbicidi a base di acido clorfenossiace1 ticò, di clorpropamide, diflunisal, fluoruri, metotrexato, fenobarbital, sulfonamidi e salicilati. U: sodio bicarbonato, 1-2 fiale/l di NaCl allo 0,45%, deve essere somministrato a una velocità ! sufficiente per mantenere il pH urinario >7,5 e la diuresi tra 3-6 ml/kg/ora. Non è invece più | raccomandata la diuresi acida. I La dialisi peritoneale o l’emodialisi possono essere utili nei gravi avvelenamenti da barbij .jurici, bromuri, idrato di cloralio, etanolo, etilenglicole, alcol isopropilico, litio, metalli pesanti, J nietanolo, procainamide e salicilati. L’emoperfusione può essere indicata nel sovradosaggio di |;cj9 ràmfenicolo, disopiramide e sedativi ipnotici. L’exsanguinotrasfusione rimuove i veleni che agiscono sui globuli rossi. tc Caratteristiche di specifiche sindromi tossiche e gli approcci terapeutici sono riassunti nella 31-3. Le caratteristiche di alcune intossicazioni da metalli pesanti e i relativi approcci al ;trattamento s°no riportati nella tabella 31-4.

3 Q fD 3

Stimolazione

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Sttóó}anti;:deirórtosimpaticp ■(vedi' anche Gap.. 38911PMI-17) ' ■.: ■.*-.■ • . ;^iinpaùbòmimetiéi ' .Agónisti ai-adfenfergici Stimolazione diretta' o indirètta :Stimolazione; delle funzióni di recettori simpatici ; ; ...;fisiològiche '('lab. e35-2. ;■;f . ' .s--' ’.-•/ :..- ••' 7 .' ’;.y ''/ (decòngestionariti): •; ;‘ •;';'/

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fenilefrìna,.

^ : ;. ; ...;: : fenilpropariolàinina r ; '' •' : '' v :•; • Agonisti j^adrenergici v.,1; 1:' '.: '• . (broncodilatatori):' -K; \’. :y àlbuteròlo, ¥ Ì :& .

centrali e periferici (promuovendo il rilàscio b. .inibendo il riassorbiménto dinoradrenalina e, talvolta, didòpamina) ■' V.

. HPMI-17); può verificai si : bradicardia riflessa con gli ■• oCj-agonisti selettivi; ìi.$: :.. : . agonisti possono causare ipotensione ■' e ipokaliemià .

• Stimolazione e inibizione ■ ■'■.dei recettori serotoninergici 1' ’ e a-adreriergid; % ' stùnolaàiori^ dei recettori v per la dopamina

SÌmoiaziónè deÌlè'fiinzLonì'i ^

•■’ "K iérbixtàiina -,.:y V :; ì■v ^ /;r:■a Ì ■ ■‘& o Ì -Agonisti adrenergici ;.■.■;/

■%:v'f ••■'•;'" -. non specifici; ... $ J Ì ' k ■':■ ., àmfetamine, cocaina, Z ■. :'. ;■?■••efedrina ' vi 'V• H'

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d in egale; Jirgotamina/. " •

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Inibizione della fintesi dell’adenosina e antagonismo a livello dei recettori delladenosina; stimolazione della liberazione di adrenalina e noradrenalina, inibizione della fosfodiesterasi con conseguente aumento delladenosina .ciclica • , intracellulare e della guanosina.monofosfato.

ìentòlaminà, im'antagonista :'.. ■non selettivo del recettore :; a ,radrén'ergico, nei casidi^graye . ipertensioné dovuta ad agonisti ."

y- à ^ à d re n e ^ c i^

3


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'un p-bloCcànterion selettivo, nei ; .casi di-ipotensione e tachicardia • ; dovuta a'p2-agonisti; lahetalolo, ; w p'bloccaBte. con attività ■' , ó:-bloccarite;.o fentolamina; con esmololo, metoprolplo," : o un (^bloccante cardiosclettìvo.; .' Inei casi di ipertensióne-cori . . .tachicardia dovùté;ad agenti non ": selettivi (i fì-blocGanti, se , v .. ■ somministrati da soli; possono . esacerbare l’iperterisiónè e. il : .vasospasmo derivanti da una ■ d ~stimolàzibneinpn .contrastata); :;b;.erizodiàzpèin%'pj-òbòfòÌ - 7

Nitróprusstat0 (0 ?nitt0 gUcerma'^iei V<>

^ _casi'di grayeivasòsp'asmó‘'-^> ’ ,fisi'ologiclie (Tab.ré35-2 '' prazOsma'(‘un a^-bloccarite), > HPMI-17)* formicolii; captdpril,.nife(fipinae' -/v ' - , J ■ ’Vasospasmo con -ischemia ciproeptadina (un antagonista «■ degli arti (isolata rècettorialè ]della,sèbtonina} nei ^ o generalizzata), del miocàrdio e del cervello4cKe 1 ' xasi;dijschémia' degli arti'lieve o | tffioderàta; aàtàgonistt'ìecettohalii progredisce fino-alta , ',ÌèUàJdppàn&à^tfpèlc
^movimenti itiyoldrìtari Stimolazione delle funzioni Propranololo,TÌn ^-bloccante non fisiologiche (Tab. e35-2 selettivo, nei casi ,di tachicardia HPMI-17); sintomi con ipoten,sione; qualunque 0 gastrointestinali marcati bloccante nei cas| di tachicardia ed effetti jì-agonisti (vedi sopraventricolare o ventricolare sopra). La tossicità si verifica senza ipotensione; eliminazione a concentrazioni più basse "facilitata con carfroné a dosi del farmaco multiple, eniòperfusione ed neU’awelenamènto- cronico emodialisi; tra le indicazioni rispetto all’avvelenamento . alfemoperfusione acuto o alTemodialisi figurano: l’instabilità deLsegm vitali, le convùlsionii concentrazioni di teofillina di 8*0-100 (Xg/ml àppo un soVradosaggio acuto, oppure di 40-60 pg/ml in seguito a esposizione cronica

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(Segue)

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TABELLA 31-3

'CARATTERISTICHE FJSIOPATOLOGICHE E TRATTAMENTO D! SPECIFICHE SINDROMI TOSSICHE E AVVELENAMENTI (CONTINUA)

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V ; \ v r . ' - , .* o , v k' ^Meccanismo d’azione ^^Caratterisücheíljmche^

Stimolazione dèÌle^funziòni \ A^fisiologiche"ÈitarHafa. > . "■’o ientamVnte^progres.Siva

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Difemlidramma, doxilamina, pirilamina

Farmaci antíparbnsoniani

Amantadina, triexifenidìle

'Antipsicotici

Clorpromazina, olanzapina, quetiapina, tioridazina Clidinio, diciclomina Atropina, iosciamina, scopolamina Aimtriptilina, doxepina, -miipramina

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Miorilassanti funghi e piante

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„ ipotensione' ^bradicardia ' J 1 tprminal?',np{4*flih ffrawv% t ' ' ' éideglì^gènfrv ( 1 C v ■' - ^ .' s^Vjì -&V-S k- ^ v■{, \ c , ,siinpa^co^iméti(ci^^g€nìJ’ \ ^ d ^ en a% ^ n ^ icà si sK>s^ \

Antistfuiibuci.'

Antispastici Alcaloidi della belladonna Antidepressivi

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Inibizione dei recettori centrali Stimolazione delle funzioni Fisostigmrna, un'inibitore e postgangliari fisiologiche (Tab. e35-2 delTacetilcohnesterasi (vedi parasimpatici, muscarinici HPMI-17); secchezza della oltre) nei casi di delirium, colinergici. Ad alte dosi, cute e delle mucose;allucinazioni e Iperattività, amantadina, difenidramina, diminuzione dei‘borborigmi, neuromuscolare orfenadrina, fenotiazine arrossamento e ritenzione Tra le controindicazioni e antidepressivi triciclici urinaria; mioclono e picking. figurano le condizioni tossiche svolgono anche un’attività Possono verificarsi effetti cardiovascolari di origine non non anticolmergica (vedi centrali senza disfunzione , anticolinergica (per es., le oltre) rilevante del sistema nervoso anomalie della conduzione autonomo

cardiaca, l’ipotensione e le aritmie ventricolari)

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Cidobenzapnna, orfenadrina Amanita muscaria e Amanita pantherma, stramonio,

giusquiamo, belladonna

' Simpaiicplitici"' ' .Agonist']'Cxò- '

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AnUpsicotici

Clorpromazina, clozapina, aloperidolo, rispéridone, -tioridazina

Bicarbonato di sodio e hdocaina' Depressione fisiologica (Tab. Inibizione dei recettori nei:casi di tadìidisritmie vi e35:2 HPMM7), miosi, a-adrenergici, vèritricolari associate ad ■• effetti, anticolinergici (vedi / ; dopaminergici, allàrgamentp del .complesso ¿i: sopra), reazioni istaminergici, muscarinici extrapiramidaliivediioltre),;::: QRSv'MagnesiOyiisopioterenolóv e serotoninergici.Alcuni è overdrive pacing nei ca'sidi :tachicardia:vPossòno talvòltà;: ; agenti inibiscono, inoltreri 1 torsione dì punta. Non svilupparsi ritardi" canali del sodio, del potassio somministrare.gli antiaritmid nella conduzione .cardiaca > e del calcio di classe IA, IC e III ’ r (allungamento .di PR, QRvS, JT e QT) con tachidìsritmie :ventricolari, comprendenti torsione di punta (Segue)

(1 ) Q. O VO IO

CARATTERISTICHE FISIOPATOLOGICHÉETRATTAMENTODISPECIFICHE SINDROMI TQSSICHÉ;EAVV.EUNÀM|NÌM^PNTINUA).

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. Ditiaìzem, nifedipina e . .altri deriviti : ' dìidròpiridinici,

Depressione fisiològica (Tab. Calciò è glucagoné; héiVcàsi . di ipotensione e, bradicardia . . ' e35-2 HPMI-17), blocco sintòiùaticà.’I)opàminai . • atrioventricolare, ischemia d’organo e infarto, h ...; adrenalina,, noràdrendina,; . . . iperglicemia, convulsioni. atropina e isòprotereriolò sono L’ipotensione è normalmente meno spesso- efficaci, ma /;• . . dovuta a diminuita resistenza possono essere aggiunti alla-. . vascolare più che a gittata :; :: terapia: Amrinpne,:'insuliria a. ;. dosi elevate (con glucosio e : cardiaca diminuita.. La comparsa può essere ritardata . potassio per mantenere.uno stato ...di .12 ore o. più dopo, . euglicenìico è normòkaliemico), . il sovradosaggio di stimolazione elèttrica è sostegno cardiovascolare meccanico nei formulazioni a.rilascio ■

Inibizione dei canali . . cardiovascolari lenti; (tipo L) del calciò (effetto .. antiaritmico di classe IV )..

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a. Antidepressivi ' triciclici ; . .

Amitriptiiina, doxepina, Inibizione dei recettori. . imipramina a-adrenergici, dopaimnergici, GABAergici, istaminergici, muscarinici e serotoninergici; inibizione dei canali del sodio (vedi “Agenti con azione sulla membrana cellulare”); inibizione del riassorbimento della noradrenalina e della serotonina

iDepressione delle funzioni .:■,. . fisiologiche (Tab. e35-2 HPMI-.Í7), convulsioni, . tachicardia, ritardò della conduzione cardiaca . (allungamento degli intervalli PR, JT e QT.e allargamento del complesso. QRS; deviazione assiale terminale dèstra di QRS) con aberrazio­ ne e tachidisritmie ventricolari. Sindrome tossica anticolinergica (vedi sopra) .

Bicarbònató.di, sodio in soluzione ipertòmca.(o'unà.soluzione \ .'. salina ipertonièa):é lidocaina • - nei.c^i di:tachidisfitmie.' ventricolari associate a ... prolungaménto dèi complesso . QRS. .L’uso della fenitoina è Controverso. Gli antiaritmici dèlie classi IÀ, TC e III sono da ■ evitare •

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Emergenze mediche ¡¡l7 e sovradosaggio

(Segue)

Avvelenamento

■<••’• Anticpn'wlsivariti,: . .•'O^Ba^azepinà,; z^piy'-'■ Potenziamento degli effetti Depressióne delle funzióni Flumazenil nei casi di : ; .7 fisiologiche (Tab’. e35-2 . ’ inibitori del GABA, tramite : avvelenaménto da •:'■•:■?;•^‘V -v.’ V"'; r'y:;.‘ ■■':"■ etosuccimide; ;■ ,. legame al complesso benzodiazepiiie e zolpidem. ; ; HPMI-17), nistagmo. Può ■*;'.• .r'i'i/’■;’;7 •fclbamato, ■-p-- ^ ;;•?■ ;y- : ';; ■.■■;'';’. -■gabàpentin, , recettoriale neuronale verificarsi assorbimento ; Benzodiajzepine e barbiturici nei ■; ■■ . lamojtrigina, ... GABA-Adel canale ritardato di carbamazepina,;■' casi di convulsioni. - levetiracetam, .;; del cloro e aumento fenitoina e valproato. Possono L’eliminazione del fenóbarbital oxcarbazepina, della frequenza o della comparire mioclono; e, probàbilmente, di altri agenti. fenitoina, tiagabina., . . durata di apertura del cana’e convulsioni, ipertensione e v - ' ad azione protratta è favorita tópiramato, . del cloro in risposta a .tachiaritmie in seguito ' dalla somministrazione valproato, stimolazione GABA, Il ■ ' a .intossicazione dabàdofene, di carbone a dosi multiple. Nei. zonisamide da carbamazepina e da baclofene c, in una certa , casi di grave avvelenamento da misura, il GHB, agiscono a orfenadrina. Tachiaritmie alcuni agenti, possono essere . Barbiturici Ad azione breve: . livello del complesso indicate l’emodialisi e ; possono, verificarsi anche con : butabarbital, ■■ recettoriale GABA-B; i l il cloralio idrato. remoperfusione^ (vedi . pentobarbital, meprobamato,, il suo KèHawelenamentp da ; Rimozione .extracorpórea” nel secobarbital metabolita carisopro.dol, •../ :. testo). Per il trattamento degli valproato possono essere Ad azione prolungata: il.felbamato e l’orfenidrina osservate acidosi metabolica •effetti di blocco da fenóbarbital, antagonizzano i recettori . con gap anioriico aumentato, :anticólinergici e da bloccanti . primidone eccitatori Ar-metil-ÌD- .. ipernatriemia, iperosmolalità, dei canali del sodio . ■ Benzodiazepine Azione, ultrarapida:., . aspartato.(NDMA);. iperàmmoniemia, epatite . (membrana), vedi sopra e oltre estazolam, '. l’etosuccimide ' il valproato e chimica e ipoglicemia. midazolam,. la zonisamide riducono la Carbamazepina temazepam, triazolam conduzione attraverso i e oxcarbazepina possono ;Azione rapida: canali del calcio tipo T; il causare, iponatriemia da alprazolam, valproato riduce SIADH. Alcuni flunitrazepam, la degradazione del GABA anticoliriergici possono lqrazepam, oxazepam e la tiagabina blocca causare.effetti di blocco del Azione lènta: il riassorbimento del GABA; canale del sodio (vedi sopra. ; clordiazep ossido, la carbamazepina, e oltre) clonazepam, la lamotrigina, . diazepam, flurazepam Toxacarzepina, Agenti farmacologica- . mente correlati: zaleplon, zolpidem

142

Emergenze mediche

Avvelenam ento e sovradosaggio

TABELLA 31-3

OS» ©v MèGCariismpd’azione ; 11; metanolo iàusa; depressione: ;

}'.7 d£l;SÌ^/:sij^^ ; .; •mdotta-.dail’etanoÌp,:^ "^^'''''■.ai^i^ento^'dèlì^q^iTìólai'i^à'^dèl'; :. -siero;, n.:m etàb ol^ , •formcò':caiisà;acidósÌT ■; metabolica cori gap anioriìco aumentato'e ìossicit'^ • ;•':’ • .7 rètinica .' •_• •v;v.::/y-:V;;vV

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Salicilato

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Idratazione e. glucosio per via endovenosa. Bicarbonato di 1■ sodio per correggere lacidemia. Diuresi .alcalina nei casi di . tossicità sistemica. Emodialisi . nei casi di'coma,-di edema ; cerebrale, di convulsioni^di . edema polmonare, di :: insufficiènza renale, di disturbi ;ì ì progressivi''dell’equilibrio addo. base o di -.un quadro clinicò ' . tòssico, quando la: >.\ . y ; concentrazione di.salicilato, sia superiore a Z mmòlA (100 . mg/di)in seguitò V- \ ’p N ■■. ^ .5 a sóvràdòsaggio acuto :' . . ;. :'

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;; ¿;Re|zioni;;'\

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All’inizio, nausea» vomito, L’aumento della sensibilità iperventilazione, alcalemia, del .cèntro -respiratorio, dei. alcaluria. Successivamente,; ■ SNC ai cambiamenti di P0: . alcalemia con àlcalosi e PCOj stimola la respiratoria, acidosi respirazione.... ;:. . metabolica con gap. ànionico Il disacoppiamento aumentato e aciduria della fosforilazione paradossa. Tardivamente s i . . ossidativarl’ìb ibizionedegli■.. enzimi del ciclo di Krèbs e manifesta acideniia .accompagnata da- . ; ■ ; 7 la stimolazione depressione del SNC -^v ' del metabolismo .giuridico . e respiratoria. F.dema v e lipidico danno origine . cerebrale e polmonare nei . ad anioni endogeni non casi gravi: Possono, misurati e ad acidòsi verificarsi ipoglicemia, ?:/■metabolica con :gap .anionico ipocalcemià.ipokaliemia e aumentato convulsioni ,:

•• , .:

AntìpsicOtici (vedi,

rami i^l i ;; j: v: sopràJ,^ìcuiii ; v . f ;• •. v '. ^tid^pr^ssivi.

Diminuzione ddrattivitàv

^'idpjiamm'é

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TABELLA 31-3

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. ; Isoniazide

L’iriterférenza con ^attivazione ; Nausea, vòmito, agitazione, • Eiridòssina {yitàminà Bé) a dosi e l'apporto, di piridossaÌ-5. confusione; c.oma, .. •. . 'elevate, per;via'¿ndovenpsa, nei .. fosfato, yh cpfattore. per • v 'depressione respiratòria', ;/ : casi dr agitazione, confusione, la.decarbóssilàzione convulsioni, acidosi làttica e coma.é coinyiùsiòhi; Diazepam • dell'acido glutammico che ,. chetoacidosi nei casi gravi o bàrbiturici per il.’trattamento . trasforma l'acido glutammico ih'i: \\ delle convulsioni ; -, / , •. . in GABA, comporta - la riduzione delle ; concentrazioni di questo 1 . . neurotrasmettitore dotato di : azione inibente nel SNQ. deplezione (per formazione !.■■ di. complessi) della• piridossina; inibizione della / lattico deidrogenasi : edéllaùdrossibutirrico - deidrogenasi, dipendenti . dal nicotina-adenina dinucléotide(NAD), con : conseguente accumulo del

Nausea, vomito, diarrèa, , Ih;seguito.; à..mgiéstìoiii::m^siyé > Intèrferérïzâ con trasportò :di 'yè;'h^ atassia; .coreoatétosi, •••• ■ - ioni'attraverso la membrana . ; ■irieefalqpatìa,^ : /dellmtestino. Quando la, cellulare, con l’attività concentrazione del ..farmaco mioclono, nistagmo, diabete dell’adenilato ciclasi è elevata, o’.in aumento, .Con insipido nefrogenico, . ' ■ e. dell’Na^, .K+-ATPasi e con manifestazioni tossiche eloremia falsamente elevata . il rilascìp di ~ ó rK 'y. ,:v. - jgièssivé>-sïV^ôyïà;:prendefe ' / ' .cqn::fesso.gap;àhionica,. ' neuròtrasmettitori . aumentato,, tachicairdià. ; • in considerazione la rimozione ; ; éndoscopica; ¡Idratazione per via Coma, convulsioni,Aritmie, .endovenosa,iEmodidisi '■ . ipertermia,-encefalopatia. ; : in presènza-di comk; di' :protratta o :pérmanente .e .convulsioni; di encefalopatia o • disturbi .del mpyimentòj nei . dì anomalie neuromuscolari . casi, gravi. Inizio ;ritàfdato, '' dopo spvradòsàggiò acùto, : ; gravi, progressive o persistenti, • • ;quando ìà;concentrazione ■• . ; soprattutto^ . ;, ihassima 'di litio sia;superipreca ; i^ preparàziPrii-a rilascio. . prólurigatò. . /'xi ; ; '8mÈq/Ì(m.mpl/l^ :Nèiràvvelen^entò ¿ronico ;i: isovràdosaggio. acutp . • • fenoitìeni tosiicksi: . . ••'mtóifesta'tò ....- ' ' ;per. concentrazioni del. . farmaco più ;bàsse rispetto a;. ;• quelle •che dànhò:luògo a tossicità acuta {Segue)

3 rD o.

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Em e rg e nze m ediche

Avvelenam ento e sovradosaggio

152

Emergenze mediche

TABELLA 31-4

M|TALLI. Pp§A NTj

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TtìssiCitàV

Arsènico Industrie, di fusione e di L’arsenico organico L’avvelenamento acuto da arsenico microelettronica; (arsenobètairia, : 'p; determina nècrosi. della mùcosày |S ;' • cónserVàhti elei --:/ ;àfsenoColina^è:ingerito:;;con : ..!::intestinale-con conseguente legno; pesticidi, l’assunzione di frutti di mare gàs^oeriterite emorràgica, p.erdita|; ' erbicidi, fungicidi; ,' e. pesce, ma nori è tossico; ; di liquidi, ipotensione, . ’/ . contaitìi licio n e di ■ l'arsenico inorigànieo è "■'}. cardiomiopatia ritardata, necrosi^ falde acquifere ■; ■. : fàcilmente.assorbito. \ ì : tiibularé acuta ejcl emolisi . . \.ÌM prpfondé;;rimedi (polmone e trattò Gl); si I/esppsiziòne cronica ad arsènico popolari; carbone; , concentra nel fégato, nella ; causa diabete, vasospasmó, milza, nei, reni, nef polmone ; ' insufficienza vascolare periferica;^ attività’di .• ..'i'V'■ • incenerimento di e nel tratto Gl. Residui . ■ questi: prodotti . ; permangório nella cute, nei cancro della .cute, del polmone^; ^ -0 capélli, e nelle unghie. Là J v dèi fegato (angiosarcomà), dellà-l ^ : biometilaziòne è il procèsso V: ■ vescica e del rene. di detossiflcaziónè che, però, ;E)oise' letale: 1 2 0 -2 0 0 ;rng ■(Rialti) è soggetto a saturazione ‘ ■mg/kg {bambini) .

; V¿p¿ceí^efj#Iay^ . - '■.Slaecàtut'a:tóèiàlÌÌ^

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Avvelenam ento e sovradosaggio

[sÙiagnosi

153

Terapia

^ ^ ¿ f {i,vvnmitoy':diarreati:dolore-addominale;:delirium, ; N el caso d ì in to ssica zio n e .acuta'lavanda gastrica, carb on e attivato ( ‘ , com a, con vu lsion i; alito con o d o re d aglio; in associàz-ione c o n u n p urgante. : - '>ipercheratosi, ip erp ig m en tazion e, derm atite N ecessa rio il su p p orto d i u ìiu n ità v -esfoliativa, e lin ee d i M ees (strie b ian ch e trasversali d i terapia in ten siva j ne|ie u n g h ie d elle mani),- p olin eu rite se n sitiv a e L’agen te ch elan te d a utilizzare è il ' m otoria, asten ia d isto le. L’esa m e radiografico d im ercap rolo (3 -5 m g /k g i.m , ;* .dell’fiddom e p erm ette d i rilevare d elle op acità. I o g n i 4 ore p er 2 giorni;: ogni, 6 ore , - reperti elettrocad iografici co n sisto n o in: allargam ento p er 1 giorn o, p o i o g n i 12 ore per del co m p lesso QRS> p ro lu n gam en to d el tratto QT, 10 giorn i); l’altern ativa è il D M S A - d epressione d el tratto ST. ap p iattim ento d ell’o n d a T. > (su ccim er) p er v ia orale - Xa quantità d i arsen ico n elle u rin e d elle 24 ore risulta u ' >67 jim o l/d ie o 50 [Ag/die (il p azien te n o n d eve m angiare cib o a .base d i p e sc e p er 24, ore prim a 'dell’esam e). Se l’esp o sizio n e è recente, la ; rcòricentrazlionè em atica d i a rsen ico è > 0 ,9 junol/1 (7 rj |ig /d l). Si p u ò rilevare un elevato ten ore d i arsen ico ; n ei Capelli e n elle .unghie

Non vi èalcun;irattàm/én^ per l’avvelén>m&itpi ^à'.cadiniò’(il-t ratearnento•ch&arjté-non ù ntile; ll-dim ercàprolO r'pjiòl'aggrivàfe^a '

- né/rotóssicità)'* 4'X'.v't 1 È-necessario evitare l’ulteriore'1' / - ' - "ègposizione', attu^èiinà'léiàpia di ; - ■soséegno<è ¡somministrare“ ^ - -vitamina D per rostéò'màÌacia -,., ; |?%m'aggiorei;àr75Q ,’|ig /g di-ere ai in m a (tuttavia. 2'i ftiicrdglóbulinà u rin aria'au m en ta anche-, Lj'^iii^tre^m àlàttie renali; co in è la p ielon efrite)

(Segue)

154

Emergenze mediche

TABELLA 31-4

-.- - m YSyypA':■>;■:■r-:-,-''ir. Piom biò

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L V sjfo siz ^ • •' ■ o inalazióne; il pipftib'ó ■:^iòm bem ia;fBP.b): >60 [ig# • cr;i§taÌli"àl piombo, di . organico: (pei: es.,;il pipm bo ;V;;■--;^q:pip4òsr$^ •. 'cerami • ' te tr aetile) 'è assorbito/-;;: ■: riéurptrasm issiòne e m ò rte dèfej pèrla'p.é'sCaepc.; : • attraverso la cute.-Nel; :- : : neuróne•'('còh-èfFetti su Isiste rn 'à ^ '.;.^ ; attività- di- •. .-/!- .; : : • sangue, il:9>5-99.% è. •; ••-••' ;,> v n erv ó so centrale :e p erifericoj, , ■ dem olizione ó :d i .-'■''.0 \1: >:’}.- .sequestrato: nei glòbuli rossi, • ' ' p e rta n to , è necessario' . • V d isfù n /jo n i reiialiitubulari. A .,...s , ; ijn.nibbili.tòn m isu rare iÌ.piprribò iie l ; ' . • .p iù ’eiévati livelli d i esposizioriéM,; 7 verniciature a.-- -.- • .' 7.’ sangue intero (n o n nel : : ■ (p e r eis., B P b >80 120 pg/dl); • 5 piombo e di ponti; : '.• siero). Si distribuisce \ V p p ssò n o m anifestarsi V’v’-i produziónediyetri • am piam ente nei: tessati : - òricefalòpatià. acuta c ò n colorati; attività di . :: m olli con un’em ivita di circa . cpnVuIsiphi;Vcòmà. e m orte. ; piombaggini c d i . ': 30 giorni; il 15% viene E sposizioni subcliniche nei saldatura; esposizione sequestrato nelle ossa còri ■ y ■bam b in i (BPb ;fra -25 e 60 (ig /d l)^ || am bientale à u n e m iv ita >20 anni. È p rovocano anem ia, rita rd o . fram m en ti di p ittu ra, m entale, deficit del linguaggio, elim inato p rincipalm ente polveri di casa (in . .attraversò., le u rin e, m a è della fu n z io n e m o to ria, ■ì -,:); : case costruite p rim a . presente anche in: altri fluidi, dell?equilibrio, dell udito, del ; '■. ; del 1975); cam pi di • c o m p o rtam e n to e d elle. cpm e il latte. Interferisce. ■; : tirò (il piom bo è con la fòsforilazione prestazio n i scolastiche. , : presente; nelle polveri ossidativa irnlocondnale, A lterazioni del Q I posso n o ;; dei proiettili); cibi è conT À T P asi; còn i: m anifestarsi anche a più bassi .„, ^ , iacqua consum ati o m essaggeri calcio- : ' livelli di esposizione, senza c h ^ ' v:conservati in dipendenti; favorisce . vi sia u n valore soglia m isurabile ceram iche l’ossidazione e l’apoptosi al di sopra del livello di ,V;!v im p ro p riam en te cellulare . rilevabilità che, nella m ag g io r i sm altate, tubi: di p a rte dei.test* è p a ri a 1 n g /d l :piom bo, p ro d o tti di Negli adulti, esposizioni croniche erboristeria subcliniche (BPb >40 ng/dl) son<>;l contam inati, ; associate a d aum ento del rischio à • dolcium i; esposizione ::ó- di anem ia, neuropatia periferica :-à ; alla com bustione di , . dem ielinizzante (principalm ente ^ perizine contenenti m otoria), alterazioni nel tem po di^ % piom bò reazióne, ipertensione, ritardo | nella conduzione cardiaca, nefrite interstiziale è insufficienza renale U g cronica, dim inuzione della sperm atogenesi, abortì spontanei

FiàbWidK.éà^ batte

:.• per'àuipyè;colii:di :

: • ’>A ss:ófbitó^

A vve le n a m e n to e sovradosaggio

bam bini co n livelli plasm atici d i piom bo, (BPb) >80 'i'Vj jig/dl.soijo presenti, ,oItr U p era i \ , -120 (ig/dl. N o to riam en te a valori compxesi'tra',i-4<>e ' 80 [ig/dl, si osserva ritard o , nèllo sviluppo - , neurologico. V alori p iù elevati possono' c o m p o rta re , l’insorgenza di ulterio ri sintom i: N e g li’S tati U hiti, i , / =; ; CDC ra cc o m a n d a n o lo screening di tu tti 1 bam b in i 7-■ nel m om ento in cu i in iziano a tam m iria ré a. c a p o n i (circa 6 m esi); p e r v alori d i p iom bem ia > 10 fig/dl si procede aU’identificazione della fonte- d i contam inazione e all’in tervento terapeutico. N egli adulti, l'esposizione acuta provoca sintom i-sim ili aquelli osservati n e i bam bini, còm e p u re cefalea, dolori " articolari, m ialgie,’depressione, deficit della m em o ria a breve term in e, calo della libido. L’e s ìm è obiettivo p u ò 'rilavare il cosiddetto “o rletto gengivale^.a livèllo del m argine gengiva^dente, pallore, su d o ra zio n i e deficit cognitivo (per es., evidenziabili m ed ian te il test del M inì-m ental statu examinatiorì). G li e sam i di laboratorio p o sso n o evidenziare un’anem ia norm ocitica norm o cro m ica, p unteggiature basofile, un’elevata c o ncentrazione em atica di p ro to p o rfirin a (eritrocita libero o zinco), e rallen tam en to nella conduzione n erv o sa delle fibre m otorie. N egli Stati Uniti, TOSHA richiede la m isurazione regolare dei livelli em atici d i pio m b o nei lavoratori esposti al m etallo con allo n tan am en to se i valori della piom bem ia su p e ran o i 40 pg/dl

E JJm jT jM B

15 5

È di.fondam ente,im pòftanz^ ; , - , ridentificàzìonedepeiS'orgeijti'di „■ .. esposizione eJairontanataeritó/dei-■paziente d a ’q U sste.'M a lc u i^ ita t i . degli Stati-Uniti,'sono pbbljgatori lo screen in g e la còmuhicazì,on'e 1 -, alle‘a u to rità san itàrie dèi’casijd; 1 b a m b in i con.I?Pb 'sujperipre;a Ì0 , > fig/dl e di lav o rato ri con BPb, >40 ¡ig/dl,"Nei'.soggettì>molt.ó,esposti, che'presentano^ Sintom i ‘'di'. a v v elenam ento/ è raccojii andato il trattam en to c h èlàjite c o n Ó M SA (succim er) p e r via orale.-Ifei,casi d i tossicità acuta, può-esservi la necessità del ricovero in ospedale e del trattam en to , p e r via.e.yk,o- ' i.m ., con edetatp calcico disodico (CaED TÀ ), c o n l’aggiunta di , dim ercapròlo, p e r evitare-' laggravamento-delPencèfaìopatìa. Non^è chiarp Se bam bini' asintom atici' ésposti;àl p iom bo (per es„ con BPb com preso tra 20 - e 40 (ig/dl) traggano T>eneficio , dalla terapia-chelantè. La c o rrezione di eventuali carenze alim en tari d i ferro, calcio, m agnesio e zinco! p erm ette di ' rid u rre l’assorbim ento dèi piom bo e può a n ch e attenuarne la tossicità. La vitam ina. C è un agente chelante debole, m a n a tu ra le

(Segue)

156

Emergenze mediche

TABELLA 31-4 p É T A t ^

;Tossicità

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':ì$tì.tói-GÌi gas.tróihtbsìinale; QI, quòzierite di inteiiigenza'; CDG, centro per il còntroilo e-la prevenxiòrie; Q S l|

Negli Stati Uniti, per ulteriori informazioni si possono contattare i centri per il controllo defj| gli avvelenamenti (http://www.aapcc.org/DNN/).

Avvelenam ento e sovradosaggio

157

t e f s ^

Per maggiori cietta'gji su'questo argoménto,- védi: Lín'deá CH;V8 Oros--MJ'.-' Cap. 377:: Hu - -,

H’ Cap. 376, i l

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df'M eÔ ièfhdjntéhâ/^

Emergenze mediche

Il termine bioterrorismo microbiologico si riferisce all’impiego di microrganismi patogeni
*

Antrace come arma biologica L’antrace costituisce per m o ì|| aspetti il prototipo delle armi biologiche. Benché si diffonda raramente per contatto da personal a persona, possiede molte delle caratteristiche dell’arma biologica ideale, riportate nella tabei||" la 31-1. L’impatto potenziale di questo agente come arma biologica è illustrato dal rilascio, a p ^ parentemente accidentale, di spore di antrace da parte di una fabbrica di armi biologiche soviM|| tica avvenuto a Sverdlosk, in Russia, nel 1979. In seguito alla liberazione nell’atmosfera dellèlf

Bioterrorismo

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$ J^ rti£ 'elIo sr (Bfucetja spp.) ' -,1 |ii/ Tossina epsxlon ài £lo$triditìm ' perfringens -' ' - ' 1 ^ "Minacce alla'sicufé^z'a" dei citjl,(per es» Sabnonelia spp.i Eschericfata coìt 0157:H7, Shtgellq) ìfrofva (Burkholderia m atlei) ' _ . ' ’ * ' [i^M elio ld b si j>sew ma//e 1) ~ l5'?Psittacosi ( Chlffmydta psittacì) ' - ' , ^-E ebhre Q {Goxìella.burnetii) „ - . 'T o ssin a rìcinica d a R icm us com m itm s (sem e d i ricino) " , . 1■"\ Enterotossina stafilococcica B -' ’ }>,¿F eb bre't if o id e (Mtckettsia
’y' TfEncefalite virale [alfavirus (per es., encefalite equina venezuelana, dell'est e dell'pvest)] ; 1 ' M inacce alla sicurezza dell'acqua (per és.T,yifr?i0 chalèrae} Cryptospor^dium parvum )

,- ,C:ate^Qria C

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¿^M inacce da 1malattie infettive emergenti, quali Nipah, hantavirus e coronavirus della SARS e 'influenza pandemica Afonie: Centers for Disease^Conttol and Prevention and thè Nauonàl Instìtute óf-Aìlergy aridInfetti.ous Pi^' • ^eases,

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spòre, si verificarono almeno 77 casi di antrace (di cui 6 6 fatali) nella popolazione in un’area di 4 km intorno all’impianto. Capi di bestiame morirono fino a 50 km di distanza dalla fabbrica. L’intervallo fra la probabile esposizione e l’esordio dei sintomi variava tra 2 e 43 giorni e la ¡maggioranza dei casi si manifestava entro 2 settimane. Nel settembre 2001, la popolazione ame­ ricana fu esposta a spore di antrace recapitate attraverso il Servizio Postale statunitense. I casi confermati furono 22: 11 casi di antrace da inalazione (di cui 5 fatali) e l i casi di antrace cu­ tàneo (nessun decesso). La malattia si manifestò in persone che avevano aperto lettere conta­ minate, oltre che in lavoratori coinvolti nella distribuzione della posta. Microbiologia e caratteristiche cliniche (Vedi anche Capp. 214 e 131, in Harrìson - Principi di Medicina Interna, 17a ed.) V L’antrace è causato da infezioni da B. anthracis, un bastoncello Gram-positivo, immobile, formante spore, che si trova nel suolo e dà origine prevalentemente a patologia in bovini, ca­ pre e pecore. • Le spore possono rimanere vitali per decenni nell’ambiente e sono difficili da distruggere con le procedure standard di decontaminazione. Queste proprietà fanno dell’antrace un’arma bio­ terroristica ideale. • L’infezione umana naturale è generalmente la conseguenza dell’esposizione ad animali infetti 0 a prodotti contaminati di origine animale.

1

■Esistono tre forme cliniche principali di antrace: - Antrace gastrointestinale: è raro ed è improbabile che consegua a un evento bioterroristico.

< -' , ' ■'.

Emergenze mediche

160

2. Antrace cutaneo-, fa seguito all’introduzione di spore attraverso una soluzione di continuo^ della cute. La lesione inizia sotto ferma di papula, seguita dallo sviluppo di un’escara scu-r| ra. Prima che fossero disponibili gli antibiotici, circa il 20% dei casi di antrace cutaneo ri-“ sultava fatale. 3. Antrace da inalazione', è la forma che ha maggiori probabilità di dar luogo a malattia grave ^ a morte, nel corso di un attacco bioterroristico. La malattia viene contratta in seguito all'in a ^ lazione di spore che si depositano negli spazi alveolari. Le spore vengono fagocitate dai ma- 1 crofagi alveolari e trasportate ai linfonodi regionali, dove vanno incontro a germinazione. I n | seguito, si verificano una rapida crescita batterica e produzione di tossine. La susseguente dis­ seminazione ematologica porta a collasso cardiovascolare e morte. I sintomi più precoci sonojJ tipicamente quelli di un prodromo simil-virale, con febbre, malessere e sintomi addominali è' toracici che evolvono rapidamente a un quadro di shock settico. Reperti radiografici tipici livello toracico sono l’ampliamento del mediastino e versamenti pleurici. Mentre un tempcii l’infezione era considerata fatale al 100%, le esperienze delle epidemie di Sverdlosk e delle^ Poste statunitensi indicano che con l’avvio immediato di una terapia antibiotica adeguata lai sopravvivenza può essere superiore al 50%. La consapevolezza della possibilità di una dia-Jj gnosi di antrace è di importanza critica per l’istituzione tempestiva della terapia.

i; L’antrace può essere curato efficacemente se la malattia viene riconosciuta rapidamente e se."| | viene avviata una terapia antibiotica appropriata. •; • Penicillina, ciprofloxacina e doxiciclina sono attualmente autorizzate per il trattam e n ti dell’antrace. | • Clindamicina e rifampicina presentano attività in vitro contro il microrganismo e possono^ entrare a far parte del regime terapeutico. | • I pazienti affetti da antrace da inalazione non sono contagiosi e non richiedono partìcolaij|f I procedure d’isolamento. Vaccinazione e prevenzione

• Esiste attualmente un solo vaccino il cui uso è autorizzato, prodotto dal sopranatante privo dis cellule di un ceppo attenuato di B. anthracis (ceppo di Stem). • L’attuale raccomandazione per la profilassi post-esposizione è di 60 giorni di terapia antibio^l tica (vedi Tab. 32-3); recenti studi su animali hanno indicato che la vaccinazione post-espo-;| sizione può determinare un certo beneficio aggiuntivo. Peste ( Yersinia Pestis)

(Vedi anche Cap. 98)

Peste come arma biologica

Benché la peste non abbia la stabilità ambientale dell’antrace, la | natura altamente contagiosa dell’infezione e l’elevato tasso di mortalità la rendono un agente ,i bioterroristico potenzialmente rilevante. Come arma bioterroristica, è probabile che la peste veri-, ga diffusa mediante aerosol, con conseguente peste polmonare primaria. Nel corso di un tale at- ^ tacco, la trasmissione da persona a persona della peste tramite aerosol respiratorio potrebbe cau- % sare un vasto numero di casi secondari. Microbiologia e caratteristiche cliniche

Vedi capitolo 98.

Vaiolo ( Variola m ajor e Variofa m inoi) Medicina Interna, 17a ed.)

(Vedi anche Cap. 176, in Harrison - Principi di

Vaiolo come arma biologica

II vaiolo, come malattia, è stato completamente eradicato dal 1980^11 grazie a un programma vaccinale attuato in tutto il mondo. Tuttavia, con la cessazione dei prògrammi d’immunizzazione contro il vaiolo nel 1972 negli Stati Uniti e nel 1980 nel resto del:

Bioterrorismo m w u itu n m tM

u ì

niòndo, oggi quasi la metà della popolazione statunitense è totalmente sensibile al virus. Data la natura infettiva del vaiolo e la mortalità del 10-30% nei soggetti non immunizzati, la diffu­ sione deliberata del virus, potrebbe avere effetti devastanti sulla popolazione. In assenza di effi­

caci misure di contenimento, l’infezione iniziale di 50-100 persone in una prima generazione di casi riuscirebbe a estendersi secondo un fattore di 10-20 a ogni generazione successiva. Queste considerazioni rendono il vaiolo un’arma biologica formidabile. Microbiologìa e caratteristiche cliniche II vaiolo è causato da uno di due virus a DNA doppia ¿liba strettamente correlati fra loro, V. major e V. minor. Sono entrambi membri del genere Orthopoxvìrus della famiglia Poxviridae. L’infezione da Vi minor è generalmente meno grave, con basse percentuali di mortalità; pertanto, solo V major è considerato una potenziale arma biolo­ gica. L’infezione da V. major si verifica tipicamente in seguito a contatto con una persona in­ fetta, dal momento in cui appare un rash maculopapulare fino alla formazione di escare sopra le lesioni pustolose. Si ritiene che l’infezione derivi dall’inalazione di goccioline di saliva, conte­ nènti il virus, provenienti da lesioni orofaringee. Anche abiti o biancheria contaminati possono diffondere l’infezione. Circa 12-14 giorni dopo l’esposizione iniziale, il paziente manifesta feb­ bre alta, malessere, vomito, cefalea, dolore dorsale e un rash maculopapulare che inizia dal vol­ tò-e dalle estremità e si diffonde al tronco. Le lesioni cutanee evolvono in vescicole che infine diventano pustole, ricoperte da escare. Anche sulla mucosa orale si formano lesioni maculose che evolvono a ulcere. Il vaiolo si associa a una mortalità del 10-30%. Storicamente, circa il 51 0 % dei casi naturali si manifesta con forme atìpiche altamente virulente, classificate come emor­ ragiche e maligne, difficili da riconoscere a causa delle loro caratteristiche anomale. Entrambe le forme esordiscono nello stesso modo, come malattia gravemente prostrante contraddistinta da febbre alta, cefalea intensa e dolore addominale e dorsale. Nella forma emorragica si sviluppa un eritema cutaneo seguito da petecchie ed emorragie sulla cute e sulle mucose. Nella forma maligna si osservano lesioni cutanee confluenti che non evolvono mai allo stadio pustoloso. En­ trambe queste forme risultano frequentemente fatali entro 5-6 giorni.

I Si attua una terapia di sostegno. Non esistono antivirali specifici autorizzati per il vaiolo, seb| bene alcuni farmaci in corso di studio siano risultati promettenti nell’ambito di test preclinici | ¡su modelli animali. Il vaiolo è altamente infettivo per contatto diretto; i pazienti in cui si soj spetti la malattia devono essere gestiti con procedure di stretto isolamento. Vaccinazione e prevenzione II vaiolo si può prevenire mediante immunizzazione con vaccino. Le esperienze passate e attuali indicano che il vaccino antivaioloso si associa a un’incidenza estremamente bassa di complicanze gravi (vedi Tab. 214-4, in Harrison - Principi di Medicina Iritema, 17a ed.). L’attuale dilemma che la nostra società deve fronteggiare, riguardante la va­ lutazione dei rischi/benefici della vaccinazione antivaiolosa, consiste nel fatto che, mentre i ri­ schi della vaccinazione sono noti, è sconosciuto il pericolo rappresentato da qualcuno che dif­ fonda deliberatamente ed efficacemente il vaiolo nella popolazione generale. In considerazione delle rare, ma potenzialmente gravi complicanze associate alla vaccinazione antivaiolosa con il vaccino attualmente disponibile, nonché dell’attuale livello di minaccia, le autorità di sanità pub­ blica hanno deciso che la vaccinazione non è indicata per la popolazione generale. Tularemia (Frane/sella tularensis) Tularemia come arma biologica

(Vedi anche Cap. 98)

L’agente della tularemia è stato preso in considerazione, co­ me arma, fin dalla metà del ventesimo secolo. In base alle informazioni note, sia gli Stati Uni­ ti sia l’ex Unione Sovietica avevano programmi attivi per lo studio di questo microrganismo co­ me possibile arma biologica. È stato ipotizzato che il programma sovietico si sia esteso anche nell’era della biologia molecolare e che alcuni ceppi di F. tularensis siano stati geneticamente manipolati per acquisire resistenza agli antibiotici di uso comune. F tularensis è estremamente infettiva ed è in grado di causare morbilità e mortalità rilevanti. Questi dati rendono ragionevo-

I

Emergenze mediche

le considerare il microrganismo come una possibile arma biologica, che potrebbe essere diss'ef minata mediante aerosol o contaminazione di cibo o acqua potabile. Microbiologia e caratteristiche cliniche

Febbri emorragiche virali

Vedi capitolo 98.

(Vedi anche Cap. I l i )

ì$j

Virus delle febbri emorragiche virali come armi biologiche È stato segnalato che numerosi v i rus delle febbri emorragiche sono stati trasformati in armi da parte dell’ex Unione Sovietica^ degli Stati Uniti. Alcuni studi sui primati non umani indicano che l ’infezione può essere detelf minata da pochissime particelle virali e che è possibile produrre preparazioni aerosol infettive!! Microbiologia e caratteristiche cliniche

Vedi capitolo 111.

Tossina botulinica ( Clostridium botulinum )

(Vedi anche Cap. 99)

Tossina botulinica come arma biologica In un attacco bioterroristico, la tossina botulinica vJ rebbe probabilmente dispersa sotto forma di aerosol o utilizzata per contaminare il cibo. La c d |l taminazione dell’acqua potabile è possibile, ma la tossina sarebbe verosimilmente degradata cloro utilizzato per purificare l’acqua. La tossina può anche essere inattivata riscaldando x cibi* a temperatura >85 °C per oltre 5 minuti. Gli Stati Uniti, l ’ex Unione Sovietica e l ’Iraq harim® tutti riconosciuto di avere condotto studi sulla tossina botulinica come arma biologica. Si tràÌM§ dell’unico agente di categoria A che non è un organismo vivente; è una delle tossine più poténf ti e letali conosciute. Si stima che 1 g di tossina sarebbe sufficiente, se adeguatamente diffu§a| a uccidere un milione di persone. Microbiologia e caratteristiche cliniche

AGENTI DI CATEGORIA B E C

Vedi capitolo 99.

(Vedi tabella 32-2)

Gli agenti di categoria B rappresentano la priorità successiva e comprendono agenti m oderàt|p mente facili da disseminare, che producono una morbilità di media entità e una bassa mortaHta| e che richiedono una notevole capacità diagnostica. 'y, Gli agenti di categoria C rappresentano la terza priorità nell’agenda della biodifesa. Questi^ agenti comprendono patogeni emergenti, come il coronavirus della SARS (severe acute resgm ratory syndrome, sindrome respiratoria acuta grave) o un virus dell’influenza pandemica nei cori-£ fronti del quale la popolazione generale è priva di difese immunitarie. Gli agenti di categoria Gj possono essere manipolati per una futura disseminazione di massa. È importante osservare ch|£ queste categorie sono empiriche e, in base alle circostanze future, l ’ordine delle priorità per ii|i determinato agente può subire variazioni. PREVENZIONE E P R EP A R A ZIO N E A LL'EM ER G EN ZA

Come sopra indicato, esistono numerosi agenti differenti che teoricamente possono essere ui|| lizzati contro la popolazione civile nel corso di attacchi bioterroristici. I medici devono mantp|| nere un alto livello di sospetto, considerando che presentazioni cliniche atipiche o focolai di iijM lattie rare possono non rappresentare un’evenienza casuale, ma piuttosto il primo segnale diai® attacco bioterroristico. Possibili indicatori precoci sono i seguenti: Il verificarsi di malattie rare in popolazioni sane.

Bioterrorismo

Il m anifestarsi di un numero inaspettatamente elevato di casi di un’infezione rara. • La comparsa in una popolazione urbana di una malattia infettiva di solito circoscritta ad am­ biti rurali. Data l’importanza di una diagnosi rapida e di un pronto trattamento per molte di queste ma­ lattie, è fondamentale che il team di assistenza medica segnali immediatamente ogni caso so­ spettò di bioterrorismo alle autorità locali e statali e/o, negli Stati Uniti, ai CDC (888-246-2675).

L’im piego di agenti chimici come presenta una minaccia potenziale,

armi terroristiche nei confronti della popolazione civile rap­ che deve essere affrontata dalle istituzioni di sanità pubbUca e dai medici. Questa minaccia è stata sottolineata dall’impiego di agenti nervini e di mostarda Solforata (gas mostarda) da parte dell’Iraq contro le truppe iraniane e i civili curdi, oltre che dagli attentati giapponesi con il sarin del 1994-1995. Una descrizione dettagliata delle varie armi chimiche è reperibile nel capitolo 206, in Harfison - Principi di Medicina Interna, 17a ed., e sul sito Web del CDC www.bt.cdc.gov/agent/ a g en tlistch em .asp . In questa sezione saranno trattati soltanto vescicanti e agenti nervini, poi­ ché si ritiene che siano questi gli agenti con maggiori probabilità d’impiego in un attacco ter­ roristico. VESCICANTI (M OSTARDA S 0 1F0 R ATA, M OSTAROA AZOTATA, LEWISITE)______________________

La mostarda solforata, il prototipo di questo gruppo di armi chimiche, fu utilizzata per la prima volta sui campi di battaglia europei durante la Prima Guerra Mondiale. Questo agente rappre­ senta una minaccia, sia in forma gassosa che liquida, per le superfici epiteliali esposte; gli or­ igani più comunemente colpiti sono cute, occhi e vie respiratorie. L’esposizione a grandi quan­ tità di mostarda solforata può dar luogo a tossicità a carico del midollo osseo. La mostarda sol­ forata si dissolve lentamente in mezzi acquosi come sudore o lacrime, ma una volta disciolta ¡forma composti instabili che reagiscono con proteine cellulari, membrane e, soprattutto, DNA. Gran parte del danno biologico causato da questo agente sembra risultare dall’alchilazione e cross-linking del DNA nelle cellule in rapida moltiplicazione, a livello di epitelio corneale, cu­ te, epitelio della mucosa bronchiale, epitelio gastrointestinale e midollo osseo. La mostarda sol­ forata reagisce con i tessuti entro pochi minuti dal suo ingresso nell’organismo. Caratteristiche cliniche Gli effetti topici della mostarda solforata si manifestano a livello di cu­ te, vie respiratorie e occhi. L’assorbimento dell’agente può causare effetti dannosi sul midollo osseo e sul tratto gastrointestinale (lesioni dirette a questo livello possono verificarsi se la mo­ starda solforata viene ingerita insieme ad alimenti o acqua contaminati).

• Cute: l’eritema è la manifestazione più lieve e più precoce; sulle aree cutanee colpite si svi­ luppano quindi vesciche che confluiscono a formare bolle. L’esposizione ad alte dosi può in­ durre necrosi coagulativa all’interno delle bolle. • Vie aeree: le manifestazioni iniziali (e, in caso di esposizione lieve, uniche) a livello delle vie aeree consistono in bruciore dejle narici, epistassi, dolore sinusale e faringeo. Con l’esposi­ zione a concentrazioni più elevate, si possono verificare danni alla trachea e alle vie respira, torie inferiori, con laringite, tosse e dispnea. In caso di esposizioni più intense, si osserva ne­ crosi della mucosa delle vie aeree, con formazione di pseudomembrane e ostruzione delle vie respiratorie. Può intervenire un’infezione secondaria, dovuta all’invasione batterica della mu­ cosa respiratoria denudata. ' Occhi: sono l’organo più sensibile alle lesioni da mostarda solforata. L’esposizione a basse

concentrazioni può provocare soltanto eritema e irritazione; concentrazioni più elevate indu■ cono progressivamente forme più gravi di congiuntivite, fotofobia, dolore da blefarospasmo • e lesioni corneali.

166

Emergenze mediche

Le manifestazioni gastroenteriche consistono in nausea e vomito, che possono durare fino af 24 ore. La soppressione del midollo osseo, che risulta massima a 7-14 giorni dall’esposizione, puè| indurre sepsi causata da leucopenia.

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La decontaminazione immediata è fondamentale per ridurre al minimo i danni. Togliere subiti to i vestiti e lavare delicatamente la pelle cori acqua e sapone. Gli occhi devono essere irrigaci ti con abbondanti quantità di acqua o soluzione fisiologica. U assistenza medica successiva è|| di sostegno. Le vescicole cutanee devono essere lasciate intatte. Le bolle più grandi devono^ essere ripulite e trattate con preparati antibiotici per via topica. Per i pazienti colpiti da espo=|| sizioni più gravi, è necessaria una terapia intensiva simile a quella attuata in caso di gravi ustioj| ni. Per un’esposizione respiratoria lieve/moderata può essere necessario l’ossigeno; intubazid/ ne e ventilazione meccanica possono risultare necessarie in caso di spasmo laringeo e di g rà ^ vi lesioni alle vie respiratorie inferiori. Le pseudomembrane devono essere rimosse mediane aspirazione e per il broncospasmo può giovare la somministrazione di broncodilatatori. L'uso® di fattore stimolante le colonie granulocitarie e/o il trapianto di cellule staminali possono e&$| sere efficaci in caso di grave soppressione del midollo osseo.

AGENTI NERVINI_____________________________________________________

Gli agenti nervini organofosforici rappresentano l’arma chimica più letale; agiscono inibendoli l’acetilcolinesterasi sinaptica e creando una crisi colinergica acuta, 1 gas nervini organofosfqn^s ci “classici’ sono tabun, sarin, soman, ciclosarin e VX. Tutti questi agenti sono liquidi a temfl ressione standard. Con l’eccezione del VX, sono tutti altamente volatili e la disputi! peratura e pressione sione di quantità anche minime di agente liquido rappresenta un serio pericolo gassoso. Meccanismo d'azione L’inibizione dell’acetilcolinesterasi è responsabile dei principali effetti letali li di questi agenti. A livello di sinapsi colinergica, l’enzima acetilcolinesterasi agisce come un interni ruttore di “spegnimento” per regolare la trasmissione sinaptica colinergica. L’inibizione di quesiti enzima permette l’accumulo dell’acetilcolina liberata, con il risultato di una stimolazione eccessiva^ dell’organo bersaglio e, di conseguenza, di quella che è nota clinicamente come crisi colinergicàfm ••

Caratteristiche cliniche

Le manifestazioni cliniche dell’esposizione ad agenti nervini sono idenfl tiche per l’esposizione a vapori e a liquidi. I sintomi iniziali consistono in miosi, offuscamento® visivo, cefalea e copiosa secrezione orofaringea. Una volta che l ’agente è penetrato nel torrenti te ematico, di solito per inalazione dei vapori, le manifestazioni del sovraccarico colinergieof| comprendono nausea, vomito, crampi addominali, mioclonie, difficoltà respiratorie, instabilità5! cardiovascolare, perdita di coscienza, crisi convulsive e apnea centrale. In seguito all’esposizioni ne ai vapori, l’esordio dei sintomi è rapido (da pochi secondi a qualche minuto). L'esposizione! ad agenti nervini in forma liquida sì associa a una differente rapidità di esordio e ordine dellà| sintomatologia. Il contatto di un agente nervino con la cute integra provoca sudorazione locà|| lizzata, seguita da fascicolazioni muscolari locali. Una volta penetrato nel muscolo, l’agente ens|j tra in circolo e causa i sintomi sopra descritti.

%Poiché gli agenti nervini hanno una breve emivita in circolo, se viene posta fine airesposiziòfj | ne e vengono fomite le cure di sostegno e gli antidoti appropriati, il miglioramento dovrebbe! I essere rapido. Pertanto, la terapia dell’avvelenamento acuto da agenti nervini implica decon^| I taminazione, sostegno respiratorio e antidoti. ;|& | 1. I a 2. is

Decontaminazione: Le procedure sono le stesse descritte precedentemente per la mostáí|f da solforata. . 1i | Sostegno respiratorio'. La morte da esposizione ad agenti nervini è generalmente d o v u ta || insufficienza respiratoria. La ventilazione è resa più difficoltosa dall’aumento della resM

Bioterrorismo

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stenza delle vie aeree e delle secrezioni. Prima di istituire la ventilazione meccanica deve somministrata atropina. 3 Terapia a n tid o tìca (vedi Tab. 32-4): a. A tropina È generalmente l’agente anticolinergico di prima scelta per la terapia dell’av­ v elen a m en to acuto da agenti nervini. L’atropina contrasta rapidamente il sovraccarico colinergico a livello delle sinapsi muscariniche, ma il suo effetto sulle sinapsi nicotiniche è scarso. Quindi, l’atropina può risolvere rapidamente i problemi respiratori potenzialmente letali, ma non è probabilmente utile per i sintomi neuromuscolari. La dose d ’attacco d’emergenza è di 2-6 mg im, ripetuta ogni 5-10 minuti fino al miglioramento della re­ spirazione e alla riduzione delle secrezioni. Nei pazienti colpiti in modo lieve, con mio­ si e senza sintomi sistemici, possono essere sufficienti gocce oculari a base di atropina o omoatropina. essere

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Terapia o ssim ìca Le ossime sono nucleofili che favoriscono il ripristino della funzione enzimatica normale, mediante riattivazione della colinesterasi il cui sito attivo è stato occupato e legato dall’agente nervino. L’ossima disponibile negli Stati Uniti è la 2-pralidossima cloruro (2-PAM Cl). Il trattamento con 2-PAM CI può causare innalzamento della pressione arteriosa. c. A ntico n vu lsiva n ti Le crisi convulsive causate dagli agenti nervini non rispondono ai farmaci anticonvulsivanti abituali, come fenitoina, fenobarbital, carbamazepina, valproato e lamotrigina. L’unica categoria di farmaci di efficacia nota nel trattamento delle crisi indotte da agenti nervini è quella delle benzodiazepine. Il diazepam è l’unica benzodiazepina approvata dalla Food and Drug Admihistration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento delle crisi convulsive (benché sia stato dimostrato che altre benzodiazepine esercitano un’azione efficace in modelli animali di crisi indotte da agenti nervini).

I dispositivi nucleari o corrélati a radiazioni rappresentano la terza categoria di armi che potrebbe­ ro essere utilizzate in un attacco terroristico. Esistono due possibili tipi di attacchi. Il primo consi­ ste nell’uso di dispositivi radiologici a dispersione, che causano la diffusione di materiale radioat­ tivo senza la detonazione di un’esplosione nucleare. Per la dispersione dei radionuclidi, tali dispo­ sitivi potrebbero impiegare esplosivi convenzionali. Il secondo scenario, meno probabile, consiste­ rebbe nell’uso di armi nucleari vere e proprie, da parte di terroristi, contro un bersaglio civile. TIPI DI RAD IAZION I_______________________________________________________________

Le radiazioni alfa sono costituite da particelle pesanti, cariche positivamente, contenenti due pro­ toni e due neutroni. A causa delle loro grandi dimensioni, le particelle alfa sono dotate di scarso potere di penetrazione. Gli abiti e la pelle sono di solito in grado di evitare l’entrata delle parti­ celle nell’organismo; nel caso ciò avvenisse, queste possono causare danni cellulari significativi. Le radiazioni beta sono costituite da elettroni e riescono ad attraversare soltanto brevi spes­ sori di tessuto. Superfici di plastica e abiti possono bloccare la maggior parte delle particelle be­ ta; quelle dotate di energia più elevata possono causare, a livello dello strato basale della cute, lesioni simili a un’ustione termica. Le radiazioni gamma e i raggi X sono forme di radiazione elettromagnetica liberate dal nu­ cleo atomico. Talvolta denominate radiazioni penetranti, sia le radiazioni gamma sia i raggi X entrano facilmente nella materia e sono il principale tipo di radiazione in grado di causare l’espo­ sizione di tutto l ’organismo (vedi oltre). Le particelle neutroniche sono pesanti e prive di carica; vengono spesso emesse durante una detonazione nucleare. La capacità di penetrare nei tessuti è variabile, in base alla loro energia. Hanno minori probabilità di essere generate nel quadro di attentati bioterroristici. Le unità di misura comunemente utilizzate per le radiazioni sono i rad e i gray. Il rad è l’ener­ gia depositata all'interno della materia vivente ed è uguale a 100 ergs/g di tessuto. Il rad è sta­ to sostituito dall’unità SI (sistema intemazionale di misurazione) gray (Gy): 100 rad = 1 Gy.

168

Emergenze mediche

Bioterrorismo

T i p I_ P I

ESPOSIZIONE

_________________________________________________________

tutto Vorganismo rappresenta la deposizione di energia radiante su tutto il corrio Le particelle alfa e beta hanno un potere di penetrazione limitato e non causano un’esposi­ zione significativa di tutto l ’organismo, purché non ne siano interiorizzate grandi quantità. L’esposizione di tutto il corpo a raggi gamma, raggi X o particelle neutroniche ad alta energia pUò causare penetrazione nell’organismo, con conseguente danneggiamento di molteplici tessiiti e organi. La contaminazione esterna è il risultato del fallout (ricaduta) di particelle radioattive che si depositano sulla superficie corporea, sugli abiti e sui capelli. E questa la forma di contamina­ to n e più probabile nel corso di un attacco terroristico che utilizzi un dispositivo a dispersione. I contam inanti più comuni emetterebbero radiazioni alfa e beta. Le particelle alfa non penetra­ no nella cute e quindi produrrebbero un danno sistemico minimo. I contaminanti che emettono particelle beta sono in grado di causare ustioni cutanee rilevanti; quelli che emettono particelle gainrtia non solo causano ustioni cutanee, ma provocano anche lesioni inteme significative. La contaminazione interna si verifica quando il materiale radioattivo viene inalato, ingerito Oppure riesce a penetrare neirorganismo attraverso una soluzione di continuo cutanea. Il tratto respiratorio è la principale via d’ingresso per la contaminazione intema e il polmone è l’organo m aggiorm ente a rischio. Il materiale radioattivo che entra nel tratto gastrointestinale viene as­ sorbito in base alla sua struttura chimica e solubilità. La penetrazione attraverso la pelle si ve­ rifica in genere quando la barriera cutanea sia stata danneggiata da ferite o ustioni. I materiali radiòattivi assorbiti si diffondono in tutto l’organismo. Fegato, rene, tessuto adiposo e osso ten­ dono a legare e trattenere il materiale radioattivo in misura superiore rispetto agli altri tessuti. V esposizione localizzata è il risultato di uno stretto contatto fra materiale altamente radioat­ tivo e una parte del corpo, con lesioni definite alla pelle e alle strutture più profonde. ÌJ e sp o sizio n e d i

MALATTIA ACUTA D A R A D IA ZIO N I

_________________ __________________________

Le interazioni delle radiazioni con gli atomi danno luogo a ionizzazione e formazione di radi­ cali liberi che danneggiano i tessuti, mediante rottura di legami chimici e di strutture molecola­ ri nella cellula, incluso il DNA. Le radiazioni possono indurre morte cellulare; le cellule che re­ cuperano possono subire mutazioni del DNA che le pongono a rischio più elevato di trasfor­ mazione maligna. La sensibilità della cellula al danno da radiazioni aumenta con l’incremento della velocità di replicazione. II midollo osseo e le superfici mucose del tratto gastrointestinale hanno un’elevata attività mitotica e sono quindi notevolmente più inclini al danno da radiazio­ ni, rispetto a tessuti a lenta moltiplicazione, come osso e muscolo. La malattia acuta da radia­ zioni (acute radiation sickness, ARS) si può sviluppare in seguito all’esposizione di tutto il cor­ po umano o della maggior parte di esso a radiazioni ionizzanti. Le manifestazioni cliniche dell’ARS riflettono la dose e il tipo di radiazioni, oltre alle parti del corpo esposte. Caratteristiche cliniche

L’ARS provoca segni e sintomi correlati al danneggiamento di tre si­ stemi organici principali: tratto gastrointestinale, midollo osseo e sistema neurovascolare. Il tipo e la dose delle radiazioni e la parte del corpo esposta determinano il quadro clinico dominante. • Gli stadi principali dell* ARS sono quattro: 1. Lo stadio prodromico si verifica da poche ore a 4 giorni dopo l’esposizione e dura da qualche ora a qualche giorno. Le manifestazioni comprendono nausea, vomito, anores­ sia e diarrea. 2. Lo stadio di latenza fa seguito al prodromico ed è associato a sintomi scarsi o assenti. Per lo più dura fino a 2 settimane, ma può raggiungere le 6 settimane. 3. La malattia segue lo stadio di latenza. 4. Lo stadio finale dell’ARS consiste in morte o guarigione. • Più alta è la dose delle radiazioni, più brevi e gravi sono gli stadi. • A basse dosi (da 0,7 a 4 Gy) si osserva soppressione del midollo osseo, che rappresenta la patologia principale. D paziente può andare incontro a emorragie o a infezioni secondarie a

Emergenze mediche

170

trombocitopenia e a leucopenia. Nella maggior parte dei pazienti il midollo osseo di solito sf

riprende. La terapia è di supporto (trasfusioni, antibiotici, fattori stimolanti le colonie).

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In caso di esposizione a 6 - 8 Gy, il quadro clinico è più complesso; il midollo osseo può noiil recuperare e ne può conseguire la morte del paziente. Si può osservare danneggiamento del-'J la mucosa gastroenterica, con conseguente complicazione del quadro clinico dovuta a diar-, J rea, emorragia, sepsi e squilibrio idroelettrolitico. L’esposizione dell’intero organismo a più di 10 Gy è generalmente fatale. Oltre a lesioni gra-|| vi del midollo osseo e del tratto gastrointestinale, può insorgere una sindrome neurovascolarel caratterizzata da collasso vascolare, crisi convulsive e decesso (soprattutto a dosaggi >20 Gy) J

La terapia dell’ARS è per lo più di sostegno (Fig. 32-1).

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1. Le persone contaminate, esternamente o internamente, devono essere decontaminate al più;! presto. Gli abiti contaminati devono essere rimossi; una doccia o un lavaggio di tutta la ciì$| te e dei capelli è molto importante; per identificare la contaminazione residua deve essere ■ ’ utilizzato un rilevatore di radiazioni. Successivamente all’assistenza d’emergenza e alla de- i contaminazione del paziente, deve essere decontaminato anche il personale medico. ' 2. Il trattamento del sistema emopoietico comprende la terapia appropriata per neutropenia ¿.1 infezioni, la trasfusione di emoderivati secondo necessità e la somministrazione di fattoifl di crescita emopoietici. La validità del trapianto di midollo osseo in queste circosiimzv: iv-; sconosciuta. j!.§|

»•>• -‘v lieve prodromo

emopoietica

Sindrom e gastrointestinale (> 6 G y )

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Sindrom e card io vascolare e neu rovasco lare (> 20 G y )

■Em ocrom o 1 con formula e piastrine • C onsiderare tipizzazione di tessuto , (H LA ) ■Dosim elria biologica

) ' FIGURA 32-1

■C u ra re i traumi • Antiemetici • Considerare • T era p ìa di supporto in ambiente con isolamento Inverso - C onsiderare fattori stimolanti le colonie, trasfusione di • O sse rv a re a re e di eritem a, febbre, perdita di peso, mucositl • So steg no psicologico • S e ne cessa rio : trattamento d ella contam inazione interna

•S e

Linee guida generali per il trattamento delle vittime di radiazioni.

Bioterrorismo

171

% La nutrizione parenterale parziale o totale è una terapia di sostegno adeguata per i soggetti con lesioni significative della mucosa gastrointestinale. 4 . Il trattamento della contaminazione interna da radionuelidi ha lo scopo di ridurre l’assorbi­ mento e di incrementare l ’eliminazione del materiale ingerito (Tab. 216-2, in Harrison p rin cip i di Medicina Interna, 17a ed.). a. La depurazione del tratto gastrointestinale può essere ottenuta mediante lavanda gastri­ ca, emetici, purganti, lassativi, resine a scambio ionico e antiacidi contenenti alluminio. b. La somministrazione di agenti bloccanti ha lo scopo di evitare la penetrazione di mate­ riale radioattivo nei tessuti (per es., ioduro di potassio, che blocca la captazione di iodu­ ro radioattivo da parte della tiroide). c. Gli agenti diluenti riducono l’assorbimento del radionuclide (per es., acqua per il tratta­ mento della contaminazione da trizio). d. Gli agenti mobilizzatori hanno la massima efficacia se somministrati immediatamente; tuttavia, possono essere ancora utili fino a 2 settimane dopo l’esposizione. Alcuni esem­ pi sono i farmaci antitiroidei, i glucocorticoidi, il cloruro d ’ammonio, i diuretici, gli espet­ toranti e gli inalanti. Tutte queste sostanze hanno la funzione di favorire il rilascio dei radionuclidi dai tessuti. e. Gli agenti chelanti legano molti composti radioattivi, formando complessi che vengono escreti dall’organismo.

\Vi

Dolore toracico Esiste una scarsa coirelazione Ira l ’intensità del dolore toracico e la gravità delle sue cause. I disturbi che possono causare dolore toracico sono elencati nella tabella 33-1.

La diagnosi differenziale del dolore toracico è riportata nelle figure 33-1 e 33-2. E utile carat­ terizzare il dolore toracico come: 1 ) di nuova insorgenza, acuto, continuo; 2 ) ricorrente, episo­ dico; 3 ) persistente, a volte per giorni. Ischemia miocardica Angina pectoris Senso di peso retrosternale, oppressione, costrizione, con tipica irradiazione al braccio sinistro; di norma compare sotto sforzo, specialmente al termine dei pasti o in seguito a emozioni. Il dolore viene tipicamente alleviato dal riposo e dalla nitroglicerina. Infarto miocardico acuto (vedi Capp. 126 e 127) Il dolore è simile a quello anginoso, ma di solito più intenso e prolungato (30 minuti o più), e non è immediatamente alleviato dalla nitro­ glicerina o dal riposo. Sono comuni toni cardiaci aggiunti (terzo o quarto tono). Embolia polmonare (vedi Cap. 140) II dolore può essere retrosternale o laterale, di natura pleurìtica, associato a emottisi, tachicardia e ipossiemia. Defecazione aortica (vedi Cap. 132) Dolore molto violento al centro del torace, avvertito co­ me acuto e “lacerante”, che si irradia al dorso, non modificabile da cambiamenti posturali. Può associarsi a iposfigmia o asfigmia dei polsi periferici. Enfisema medìastinico Dolore acuto, intenso, localizzato alla regione retrosternale e spesso associato a crepitìi udibili. TABELLA 331

JDÍ|ÀGNÖSI ; pIFFERENZfALE 1ÌD|EI ^PÄZÍ ÈNTÌì5Ft|COl^ÉRAX| -í t È CQN-DÖLORE

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174

Sintomi comuni

FIGURA 33-1 Diagnosi differenziale del dolore toracico ricorrente. * N el sospetto di ischemia miocardica,--,; presenza di un soffio sistolico, considerare anche la valvulopatia aortica (vedi Cap. 121) e la cardiomiopati ipertrofica ostruttiva (vedi Cap. 122). TNG, nitroglicerina.

Pericardite acuta (vedi Cap. 123) Dolore che di norma è costante, retrosternale, opprimen spesso vi è una componente pleuritica aggravata dalla tosse, dall’inspirazione profonda e dall posizione supina, alleviata dalla posizione seduta. Spesso sono apprezzabili sfregamenti peri; cardici a uno, due o tre componenti. Pleurite Dolore dovuto all’infiammazione, meno comunemente a tumori o a pneumotoraoeDi solito è unilaterale, a pugnalata, superficiale, aggravato dalla tosse e dagli atti respiratori;

Dolore costocondrale In genere è ben localizzato al torace anteriormente, può essere breve" pungente o sordo e persistente; può essere evocato dalla pressione delle articolazioni costocon:

“Lacerante” o “squar­ ciate", può spostarsi f dalla parete anteriore : a quella medio-dorsale toracica

Ipertensione o sindrome di Marfan (vedi Cap. 169)

Polsi periferici deboli e asimmetrici; possibile un soffio diastolico o insufficienza aortica (vedi Cap. 121)

Oppressivo, costrittivo o compressivo; può irradiarsi al braccio, al collo, al dorso

Dolore sìmile, meno intenso, durante l'esercizio fisico; + fattori dì rischio coronarico

Sudorazione, pallore; 4“ tono comune; 3" tono meno comune

Infarto miocardico acuto (vedi Capp. 126 e 127)

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Diagnosi differenziale del dolore toracico acuto.

• ECG: sopraslivellamento diffuso del tratto ST e depressione del tratto PR • Ecografia; spesso si visualizza un versa­ mento perìcardico

Pericardite acuta (vedi Cap. 123)

Pneumotorace acuto (vedi Cap. 142)

:

Rottura dell’esofago

■. *

Enfisema sottocutaneo; crepitio auscultatale vicino allo stemo

Vomito/conati recenti e ricorrenti

Retrosternale ed epigastrico ; intenso; accompa ; gnato da vomito ± ematemesi

■ Livelli normali di «RX torace; radiotraspa. o-dimero rendono la renza all’interno deilo i • RX torace: diagnosi improbabile spazio pleurico; possi­ : pneumome; • Angio-TC o bile collasso del seg­ ; di astino ; scintigrafia polmon.: mento polmonare adia­ ■ * Esofagoscopia ’ dissociazione V/0 cente; nel pneumotorace : diagnostica 1♦ Angiografia polmon.; iperteso, il mediastino \ difetti di riempimento è spostato verso i del lume arterioso ! il lato opposto

Embolia polmonare (vedi Cap. 140)

Tachipnea, rumori respiratori e iper-risonanza sul campo polmonare colpito

Recente trauma toracico o anamnesi di broncopneumopatia cronica ostruttiva

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• RX torace-om bra mediastinica allargata ; • RM, TC o ecografia trans-esofagea: visualizzazione del lembo intimate : • Angiografia aortica; : diagnosi definitiva

Recenti interventi chirurgici o immobilizzazione per altri motivi

Molto acuto, pleuritico

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FIGURA 33-2

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■ • ECG ripetuti • Controlli ripetuti degli enzimi sierici cardiaci (soprattutto troponina, CK)

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Pleuritico, acuto; ■può essere accompagnato da tosse o emottisi

Rumore di sfregamento Tachipnea; perìcardico (di solito a tre componenti, meglio possibile rumore di sfregamento auscultato ponendo pleurico il paziente seduto in avanti)

Recente infezione delle alte vie respiratorie o altre condizioni che predispongono alla pericardite (vedi Cap. 123)

Schiacciante, acuto, pleuritico, alleviato ! dalla posizione “seduto in avanti"

Dolore toracico 175

176

Sintomi comuni

drali e/o costostemali. Nella sindrome di Tietze (costocondrite), tali articolazioni sono tumefat­ te, eritematose e dolenti. Dolore toracico parietale

È dovuto a stiramento muscolare o dei legamenti causato da uno sforzo eccessivo o da una frattura costale traumatica; si accompagna a dolenzia locale. Dolore esofageo

Sensazione di malessere toracico profondo, che può essere accompagnata da^

disfagia e rigurgito. Turbe emotive

Dolore prolungato oppure a pugnalata, breve, associato ad astenia o a tensio­

ne emotiva.

1) Discopatia cervicale; 2) artrosi cervicale o toracica; 3) patologie addominali: ulcera peptica, ernia iatale, pancreatite, colica biliare; 4) tracheobronchite, polmonite; 5) malattìe della mam- ; mella (neoplasie o infiammazioni); 6 ) nevriti intercostali (herpes zoster).

; L’EGCi.é resàm e c h ià ^ e |n ^ cardicol.tìhè richi^òrto p iitìm ^ a t^

pazienti còn infarto Cap.

Dolore addominale

Il dolore addominale può essere provocato da numerosi eventi: quadri acuti e potenzialmente fa- m tali, malattie croniche, affezioni di numerosi apparati. La valutazione di un dolore acuto richiede la rapida analisi delle possibili cause e l ’avvio di una precoce e appropriata terapia. Un ap-; proccio diagnostico più preciso e prolungato potrà essere attuato nei casi meno acuti. La tabel- ^ la 34-1 elenca le cause comuni di dolore addominale.

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Dolore addominale

177

178

Sintomi comuni

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II dolore addominale intenso, a esordio acuto, o il dolore associato a sincope, ipotensione o a stato tossico necessitano di una valutazione rapida e nello stesso tempo accurata. Fra le diagnosi, considerare: ostruzione, perforazione o rottura di un viscere cavo; dissezione o rottura di vasi sanguigni maggiori (in particolare, di aneurisma aortico); ulcerazione, sepsi addominale; chetoacidosi e crisi surrenalica. B re ve a n a m n e s i e d e s a m e o b ie tt iv o Le caratteristiche anamnestiche di rilievo comprendo­ no età, momento d’insorgenza del dolore, attività del paziente all5esordio del dolore, localizza­ zione e qualità del dolore, irradiazione in altre sedi, presenza di nausea, vomito o anoressia, mo­ dificazioni nel tempo, cambiamenti delle abitudini intestinali e anamnesi mestruale. L’esame obiettivo deve essere centrato sull’aspetto generale del paziente [si contorce dal dolore (uroli­ tiasi) oppure è immobile (peritonite, perforazione)], sulla sua posizione (un soggetto che si spor­ g i ih avanti può avere una pancreatite o una perforazione gastrica nel sacco inferiore), sulla pre­ senza di febbre o ipotermia, iperventilazione, cianosi, rumori intestinali, dolorabilità addomina­ li diretta o da rimbalzo, masse addominali pulsanti, soffi addominali, ascite, sanguinam elo ret­ tale, dolorabilità rettale o pelvica, segni di coagulopatia. Gli esami di laboratorio più utili sono: ematocrito (può essere normale in caso di emorragia acuta o ingannevolmente alto in caso di di­ sidratazione), conta leucocitaria con formula, emogasanalisi, elettroliti sierici, azotemia, creatiniria, gliccmia, lipasi o amilasi, analisi delle urine. Le donne in età fertile devono essere sotto­ poste a test di gravidanza. Gli esami radiologici devono comprendere: radiografie addominali in posizione supina ed eretta (se quest’ultima non è possibile, decubito laterale sinistro) per valu­ tare il calibro intestinale e la presenza di aria libera nel peritoneo; radiografie in posizione late­ rale per valutare il diametro dell’aorta; TC (se disponibile) per evidenziare segni di perforazio­ ne intestinale, processi infiammatori, infarto di organi solidi, emorragie retroperitoneali, asces­ asi:o neoplasie. La paracentesi addominale (o il lavaggio peritoneale in caso di trauma) è in gra­ dò di individuare segni di emorragia o peritonite. L’ecografìa addominale (se disponibile) iden­ tifica ascessi, colecistite, ostruzioni biliari o ureterali o ematomi e viene impiegata per determi­ nare il diametro aortico. Strategie diagnostiche Le decisioni iniziali sono basate sul fatto che il paziente sia o meno stabile dal punto di vista emodinamico. Se non lo è, deve sorgere il sospetto di una “catastrofe” vascolare, come il sanguinamento di un aneurisma dell’aorta addominale. Un paziente di que­ sto tipo deve essere sottoposto a rianimazione limitata e si deve immediatamente procedere al­ l’esplorazione chirurgica. Se il soggetto è emodinamicamente stabile, il passaggio successivo consiste nello stabilire se l ’addome è rigido. La rigidità è per lo più dovuta a perforazione o a ostruzione. E generalmente possibile formulare una diagnosi mediante radiografia del torace e dell’addome senza contrasto. Se l’addome non è rigido, le cause possono essere suddivise in due categorie, a seconda che il dolore sia scarsamente o ben localizzato. Nel primo caso deve essere determinata la possibi­ lità di un aneurisma aortico, che può essere diagnosticato mediante TC; in assenza di aneuri­ sma, la diagnosi differenziale comprende appendicite iniziale, ostruzione iniziale, ischemia me­ senterica, malattia infiammatoria intestinale, pancreatite e disturbi metabolici. Il dolore localizzato a livello epigastrico può avere origine cardiaca, essere causato da in­ fiammazione o perforazione esofagea, gastrite, ulcera peptica, colica biliare o colecistite e pancreatite. Un dolore localizzato al quadrante superiore destro può essere causato dalle stesse en­ tità, più pielonefrite o nefrolitiasi, ascesso epatico, ascesso sottodiaframmatico, embolia polmo­ nare o polmonite, oppure essere di origine muscoloscheletrica. Ipotesi diagnostiche aggiuntive, in caso di localizzazione del dolore al quadrante superiore sinistro, sono rottura o infarto della

rr

Sintomi comuni

180

milza, splenomegalia e ulcera gastrica o peptica. Il dolore al quadrante inferiore destro può $ sere causato da appendicite, diverticolo di Meckel, malattia di Crohn, diverticolite, adenite senterica, ematoma della guaina del retto, ascesso dello psoas, ascesso o torsione ovarica, gf^ vidanza ectopica, salpingite, sindromi febbrili familiari, uterolitiàsi, herpes zoster. Il dolore^ quadrante inferiore sinistro può essere dovuto a diverticolite, neoplasia perforata e alle altre tità sopra menzionate. ^

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%La priorità deve essere assicurata alla terapia reidratante endovenosa, alla correzione degli squfl | libri acido-base potenzialmente letali e alla valutazione della necessità di un intervento c ® | rurgico d’emergenza; è essenziale un accurato follow-up, con controlli frequenti (se possibÌ|Éf | effettuati dal medesimo operatore). L’uso di analgesia mediante narcotici è controverso. | dizionalmente, gli analgesici narcotici non venivano somministrati per timore che potessefl | mascherare segni diagnostici e quindi ritardare interventi necessari. Tuttavia, la fondatezza..di! | tale timore è dubbia.

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Cefalea

TABELLA 35-1

CAUSE COMÜNI DI t E ^ L ^ i

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«SINTOMI CEFALALGICI INDICATIVI DI UNA GRAVE PÀtOW^^pIJiÀiSE

181

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Sjf^noramento ingravescente costante ‘ ' , , ' _ “^^fe'épispidìq.d^graYe^cefale^ _ S>r rt ’v JÌi ^^oram ento-sìibaclitq nell’arco di giorni o settimane, - £V ^^e^vitàNnéurològica ^ d rm a le ' - , rJ ' „ j " ", segni sistemicilìon spiegabili ^ ^ \ l ^ ^ l e a preceduta dà vomito’ s^ V ' '' , ' „' / W ^ i n d o t t o d d l’atio Ui/chiaarsLo.di HsoUey^s^dallà'tosse„ -,, '■'-iz.-^L*/ llpsloìie che dishirba>il sònnù ò che sVmanifesta ‘ifnmediatàmente'dópo' A risvéglio - - 1 p ||Ì I t à e sistemiche note ‘ t ' . „ >. (V " i , ' { ' ^ %

La sede della cefalea può indirizzare verso il coinvolgimerito Jdi strutture presenti, in ^¿¡uèlV'zona (come‘i l dolore in sede temporale nell’àactetite-a cellule giganti, o il dolore fac­ c ia le nelle sinusitj). La rottura di un aneurisma (esordio; i staùtanep) ; là cefalea agrappolo ^(pìcco nell’arco d i3-5 minuti) e l’emicrania (esordio nell’arpo di mmuti/pre) si.differènzia^ncTproprio p erii tempo (entro cui viene raggiunto l’acme deldolore/L o scatenameritb da par-té^Hì agentì'àmbientali ¡orienta verso una causa benigna. j i 1Per-un 'corretto inquadramento della cefalea, è>necèssario eseguire un esame neurologico - cotapleto. Se tale valutazione risulta alterata o se si sóspetta che là cefalea sia causata da Una rmàlattìa grave, in'pnm o luogo è indicata l’esecùzaóné di un esame.:‘d i ìmaging (T O o RM)! . -'In:caso si' sospettino meningite, (rigidità nucaleJe jfebbre)^'em orragia’’subaracnóidea (conitiinaging negativo) è-possibìle eseguire una puntura lotìibare-(FL). j y causà del legame-fra do-' Jote e depressione, è necessario valutare anche lo stato psicologico ’d el paziente, v

EMICRANIA______________________________________________________________________________________________

È una; sindrome benigna ad andamento ricorrente caratterizzata da cefalea associata in modo va­ riabile ad altri sintomi neurologici. È la seconda più comune causa di cefalea, colpendo circa il 15% delle donne e il 6 % degli uomini. I criteri diagnostici per l'emicrania sono elencati nella tabella 35-3. Insorge solitamente nell’infanzia, nell’adolescenza e all’inizio dell’età adulta, ma il primo attacco può verificarsi a qualsiasi età. Spesso è presente una familiarità per la malattia. Le dònne possono essere particolarmente sensibili agli attacchi di emicrania nel periodo me­ struale. La classica triade è costituita da sintomi premonitori neurologici, visivi (scotomi o fo-

TABELLA 35-3

C;RITE RID !AGN0 STICI SEMPLì FlCATI PER L'EMICRANIA

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182

Sintomi comuni

topsie), sensitivi o motori, cefalea monolaterale pulsante, nausea e vomito. Nella maggior girt

te dei pazienti non si manifesta l’aura visiva, e in tal caso si parla di “emicrania comune”, si no frequenti la fotofobia e la fonofobia, così come possono verificarsi vertigini e osservarsi;!'' terazioni neurologiche focali in assenza di cefalea o di vomito (equivalenti emicranici). Sono1'; piche una durata dell’attacco di circa 4-72 ore e la scomparsa del dolore dopo il sonno. Glii| tacchi possono essere scatenati dal consumo di vino, formaggio, cioccolato, dall’uso di ciÉ faccettivi o da esercizio fisico, stress, viaggi. .

Si basa su tre tipi di approccio: non farmacologico (per es., educare il paziente a evitare i f |i tori specifici in grado di scatenare un attacco; informazioni per i pazienti sono disponibili a | Ì | to www.achenet.org); terapia farmacologica dell’attacco in fase acuta (Tabb. 35-4 e 35-5); p ||| filassi (Tab. 35-6). Per la maggior parte dei pazienti affetti da emicrania è necessaria una terp pia farmacologica, ma per alcuni può essere sufficiente evitare o saper gestire gli stimoli am bientali scatenanti. I principi generali della terapia farmacologica sono: 1 ) percentuali di r is || sta variabili tra il 60 e il 90%; 2) scelta del primo trattamento farmacologico su base empirip influenzato dall’età del paziente, dalle malattie concomitanti, nonché dal profilo di sicurezz^|| farmaco; 3) necessità di parecchi mesi di terapia per valutare l’effetto profilattico di ogniisM golo farmaco; 4) quando in un attacco acuto si renda necessaria l’assunzione ulteriore delif^ maco nei 60 minuti successivi alla prima dose, per gli attacchi successivi la dose iniziale dó^j essere aumentata. Spesso gli attacchi emicranici di intensità lieve-moderata rispondono ai FA ||i da banco, se assunti nella fase precoce dell’attacco. Sono di uso comune anche i triptani, c$l tuttavia in molti casi sono in grado di fornire solo un sollievo temporaneo, seguito da una$| crudescenza del dolore. Minori percentuali di recidive si osservano con i derivati ergotaminMl caratterizzati però da maggiori effetti collaterali. Per la profilassi, gli antidepressivi triciclici no da considerarsi di prima scelta nei pazienti giovani e con difficoltà neir addormentamenfg mentre il verapamil è spesso il farmaco migliore da utilizzare negli anziani.

TABELLA 35-4

Analgesici semplici Pàracètàmolo, ò ; ^ ’¡u . àcidò.acetilsalicilico, ;. caffeina :i

■Napróxénè-. ibuprofene Acido, tòlferi amico

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Cefalea

g a s a li íVDiídroergotarruna l

Sumatriptan

Prima dellO' spray ia^pomp^'deve es>ère caricata 4 volte, , uno“spray\(G> 5 mg),'seguito dopo 15 min da un secondo Spray-di 5-20 mg attraverso 4 spray di 5, mg per jia n c e o / un singolo s p i e d i 2 0 n^g (ripetibile una sola volta dopo noft superare^ la dose di 40 m g/die) ............ . .

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183

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Spray eli 5 rrig"rpér narice (ripetibile un a volta dopo 2 ore; j

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184

TABELLA 35-5

Sintomi comuni

STRATIFICAZIONE CLINICA pEf TlMTTAMENTÌ^PECIFICI OÈLLA CEFALEA ACUTA ;; sv.ss

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Cefalea tensiva È frequente in qualsiasi fascia d’età. II dolore è olocefalico, descritto dal pa­ ziente come una pressione bilaterale o una costrizione “a banda”. Può durare ore o giorni, so­ litamente con insorgenza lenta. La sintomatologia generalmente può essere controllata con sem­ plici analgesici, come il paracetamolo, l ’acido acetilsalicilico o altri FANS. Questa forma di cefalea è spesso legata allo stress e risponde a una terapia comportamentale, come gli esercizi di rilassamento. Per la profilassi della cefalea tensiva cronica può essere utile una terapia con . amitriptilina. Cefalea a grappolo È una rara forma di cefalea primitiva, che colpisce lo 0 , 1 % della popo­ lazione generale. È caratterizzata da episodi ricorrenti di dolore lancinante, retro-orbitale, mo­ nolaterale e profondo, che compare nelle ore notturne. Il caso tipico è quello di un paziente di sesso maschile (la malattia è 3 volte più frequente nei maschi), giovane, svegliato 2-4 ore do­ po essersi addormentato da dolore intenso, lacrimazione monolaterale e congestione nasale e congiuntivaie. Sono rari i disturbi visivi, la nausea e il vomito. A differenza di quanto avvie­ ne con rem icrania, i pazienti con cefalea a grappolo tendono a muoversi durante gli attacchi.

Cefalea

TRATTAMENTI PREVENTj V| NELL'EM1CRÁNIA0 j

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10-75 mg la sera 25-75 mg là sera 25-75 mg la sera

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Sonnolenza Nota: in alcuni paziènti è sufficiente la dose di 1 0 mg, sebbene in genere siano necessari 1 - 1 , 5 mg/kg di peso corporeo

AnticonvulSivanti ■Topiramato

f-h hz. -ì ' S Ä f' ^Gab apeo,tin , f»Farmaci serotonmergici Metisergide

25-200 mg/die ' < , Parestesie ”* '«''>"■%V f Sintomi cognitivi- f * t z v , , ' r /<3alo ponderale ; " Glaucoma ‘ ,_ ^ r" > ^ -, ^Cautela nella nefrolitiasi , >^ ^400-600/mg , ^ , Sonnolenza" - _<-r , - , \ ( due v<e , * 4 ^ al giornó Trempre - ' ' ' ' “'isì v, -Alopecia > -- - z 1 J ìì . - y - „ " " Anòiiiahe fetali ' ^ ., r ^ " . ^Alterazioni ematologiche o epatiche 900-3600 mg/Hie'-^-Vertigini ' <~ /■ Sedazione

■:-if*MSonnolen¿Í£:ytt¿;*.;;$;;^^ Crampi agli arti inferiori Alopecia 1 Fibrosi retroperitoneale (necessario 1 mese di sospensione ogni 6 ) Flunanzmafc 5-15 mg/die Sonnolenza Incremento ponderale Depressione Parkinsonismo ^Assenza di prove convincenti pfdyeffiehtívdaistódpcoñtrollati ^Verapamil t ^ ' 1 I Asseriza^di efficacia docurnentata da;studx'COntrollatl^ ! ^ ^ ¿ vNimodipma " ’ ~i >v „ ' V -, \ ' ^¿GÌomdjng. '* ^ l^Jnibitori-. selètfiyi deUa Jdcapta.^ó^e'ueUá vs^rotottÌn^i fluoxetin^■^ ^ 1-4 mg/die

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j5*’“ ffíagripaci preventivi comunemente íísaü ^oìiò^ elencati coh fè loro dó^i i^agi6nevàli ¿Vìofc) ¿ornuiüréjff^tt^

186

Sintomi comuni

Una caratteristica chiave è la periodicità. Il dolore dura 3 0 -1 2 0 m inuti, con tendenza a ricom­ parire allo stesso orario della notte o più volte ogni 2 4 ore n e ll’arco di 4 -8 settim ane (perciò è definita “a grappolo”). L’intervallo libero tra una serie di attacchi e l ’altra può essere di me­ si o anni. L’alcol è un fattore scatenante nel 70% dei casi. Per la prevenzione degli attacchi acuti può essere utile una profilassi con verapamil (iniziare con 4 0 -8 0 m g 2 volte/d ie), litio (60 0 -9 0 0 m g/die), prednisone (6 0 m g/d ie per 7 giorni, seguiti da una rapida riduzione pro­ gressiva della dose) o ergotam ina (1 -2 supposte 1-2 ore prima d e ll’ora prevista per l ’attacco acuto). Per la terapia d ell’attacco acuto posson o essere im piegati o ssig e n o ad alto flu sso (1012 l/m in per 15-20 minuti) o sumatriptan (6 m g se o 20 m g m ediante spray nasale). N ei casi refrattari è efficace la stim olazione cerebrale profonda della sostanza grigia della parte poste­ riore d e ll’ipotalamo. Cefalea post-commotiva D i solito com pare dopo un incidente stradale o successivam ente ad altri traumi cranici; sp esso non si osservano lesioni gravi o perdita di coscien za. La sintom ato­ logia è rappresentata da cefalea, vertigine, capogiri, deficit m nesici, scarsa capacità di concen­ trazione, irritabilità, che tipicam ente scom paiono n ell’arco di settim ane o m esi. L’esam e neuro­ lo g ico e le indagini neuroradiologiche sono normali. La causa resta sconosciuta, anche se non si tratta di un’alterazione funzionale, e generalmente la terapia non è soddisfacente. Cefalea post-rachicentesi L ’esordio tipico è nelle 24-48 ore su ccessive e si osserva dopo la procedura nel 10-30% dei casi. Ha carattere posizionale, com parendo in ortostatism o o in posi­ zione seduta per attenuarsi in posizione supina. N ella m aggior parte dei casi la risoluzione è spontanea in m eno di una settimana. La caffeina per via endovenosa (500 m g ev, ripetibile do­ po 1 ora se inefficace) ha effetto n ell’85% dei casi; in quelli refrattari può essere im m ediata­ m ente efficace un tamponamento epidurale con sangue (b lo o d p a tch ). Cefalea da tosse È una cefalca transitoria m a inLensa indotta da tosse, da starnuto, dall’atto di chi­ narsi o dì risollevarsi. La sua durata varia da secondi a parecchi minuti e colpisce di preferenza il sesso maschile. Solitamente è benigna, ma in circa il 25% dei casi può essere causata da una neoformazione localizzata nella fossa posteriore, per cui si consiglia l ’esecuzione di una RM cerebrale. Cefalee sensibili all'indometacina Gruppo eterogeneo di malattie che rispondono (spesso esclusivam ente) all’indometacina; le varie forme comprendono; • E m icrania p arossistica: frequenti episodi brevi ma intensi di cefalea monolaterale, spesso re­ tro-orbitale e associata a m anifestazioni autonomiche com e lacrim azione e congestione nasale. • E m icrania co n tin u a : dolore m onolaterale continuo di grado m oderato, con accessi dì dolore più intenso che possono essere associati a m anifestazioni autonom iche. • C efalea trafittiva id io p a tica : dolore trafittivo localizzato alla testa o raramente al volto, che può durare da uno o più secondi a diversi minuti. « C efalea da tosse idiopatica. • C efalea da sforzo id io p a tica : ha caratteristiche sim ili alla cefalea da tosse e a ll’em icrania; ge­ neralmente è scatenata da qualsiasi tipo di esercizio fisico.

DOLORE FACCIALE_______________________________________ ________________________________________________ I denti rappresentano la causa più com une di dolore facciale, che in questo caso è scatenato dal caldo, dal freddo o da cibi dolci. L’esp osizion e ripetuta al freddo induce dolore dentale. La ne­ vralgia del trigemino-è caratterizzata da episodi dolorosi parossistici, sim ili a shock elettrici, nel territorio di distribuzione del nervo trigemino; la nevralgia occipitale si m anifesta sotto forma di dolore lancinante in sede occipitale. Questi disturbi sono trattati nel capitolo 197.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Goadsby PJ, Raskin NH, Cap. 15, in

Harrison - Principi di Medicina interna, 17a ed.

Dolore lombare e cervicale

I costi correlati al dolore lom bosacrale (D L S ) negli Stati U niti sono di circa 100 miliardi di d ol­ lari all’anno. N egli Stati Uniti il mal di schièna provoca invalidità n e ll’ 1% della popolazione e n6 è la causa più com une nei soggetti con m eno dì 45 anni di età.

Tipi di dolore lombosacrale • L ocale: causato dallo stiramento delle terminazioni nervose nocicettive, con com pressione o irritazione delle terminazioni nervose; dolore (in caso di strappi o stiramenti) in prossim ità dell’area colpita. • Dolore riferito alla zona lombare: dolore di origine addom inale o pelvica; non è influenzato dai normali m ovim enti del rachide. • Dolore di origine vertebrale: è limitato al dorso o riferito agli arti inferiori o ai glutei. In ca­ so di patologie che coin volgon o la porzione lombare craniale del rachide il dolore è riferito alla regione lombare superiore, a ll’inguine e alla faccia anteriore delle cosce, mentre se è in­ teressata la porzione lom bosacrale il dolore è riferito alla regione glutea o alla faccia poste­ riore delle cosce. v Dolore radicolare: si irradia dal rachide agli arti inferiori nel territorio di una determinata ra­ dice nervosa. Il dolore può essere riacutizzato da tosse, starnuti, sollevam ento di oggetti pe. santi o altri sforzi. • Dolore associato a spasmo muscolare: ha origini diverse e si accom pagna a tensione della muscolatura paraspinale e a posture anormali.

É&ame obiettivo D eve com prendere l’esam e d ell’addom e, della pelvi e del retto, alla ricer­ ca di eventuali cause viscerali del dolore. L’ispezion e può rivelare sco lio si o contrattura m u­ scolare, mentre la palpazione può evocare dolore a livello di un segm ento vertebrale alterato. II dolore a ll’anca può essere confuso con quello originante dal rachide e, in questo caso, la ro­ tazione manuale interna/esterna d e ll’anca stessa (con anca e gin occh io in flessione) può ripro­ durre il dolore. Segno d i L a sèg u e: è evocato dalla flessione passiva d ell’arto inferiore sull’addome a ginocchio esteso con il paziente in posizione supina. La manovra stira la radice nervosa L5-S1 e il nervo scia­ tico che decorre posteriormente all’anca. Il test risulta positivo se evoca dolore. Segno di Lasègue controlaterale: è positivo se fa manovra di Lasègue effettuata su un arto riproduce i sintomi neH’arto 0 alla regione glutea controlaterale; la lesione del nervo/radice nervosa è in questo caso localizzata nel lato in cui si avverte il dolore. Segno di Lasègue invertito', è evocato dall’estensione passiva del­ l’arto inferiore sul tronco, a ginocchio esteso e con il paziente in posizione prona o in piedi. La ma­ novra stira le radici nervose L2-L4 e il nervo femorale che decorre anteriormente all’anca. L’esam e neurologico deve essere volto alla ricerca di atrofia focale, ipostenia, areflessia o ipoestesia a distribuzione dermatomerica. Gli aspetti caratteristici della radiculopatia sono rias­ sunti nella tabella 36-1. Esami di laboratorio e Strumentali Gli esam i di laboratorio di routine e la radiografia della colonna lombare sono raramente necessari in caso di dolore lom bosacrale acuto (<3 m esi), ma sono indicati in presenza di fattori di risch ia per patologie gravi di base (Tab. 36-2). La RM e la m ielo-TC sono le indagini di scelta per la definizione anatomica delle malattie del rachide. L’elettromiografia (EM G ) e gli studi della conduzione nervosa sono utili per la valutazione fun­ zionale del sistem a nervoso periferico. Eziologia Discopatia lombare Di solito localizzata ai livelli L4-L5 e L5-S1, è una causa c o ­ mune di dolore lom bosacrale e agli arti inferiori. La perdita della sensibilità a distribuzione der-

Sintomi comuni

188

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RADICULOPATfA LOMBOSACRALE: REPERTI NEUROLOGICI

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n Segno di Lasègue invertito positivo {vedi “Esame obiettivo”). 6 Questi muscoli ricevono la maggior parte deìTinnervazione dalla radice indicata. c Segno di Lasègue positivo (vedi “Esame obiettivo”).

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DOLORE LOMBARE ACUTO: FATTORI DI RISCHIO RELATIVI A UN'IMPORTANTE CAUSA STRUTTURALE -

^Liiamnesi W 0 l Ì :à p \o ié .peggiora a rip o so o di n otte f l f & e c e d é n t é neoplasia maligna ||^ :p r è c e d e n te infezione cronica (in particolàre

del polmone, delle vie urinarie ; - t e ì p - :<Ìel|à.dUte) ^^Fré.éédèinte trauma Irtcòntinenza JBfa superiore a 50 anni p p V ó : di droghe per via endovenosa di glucocorticoidi H |i 0 cecedente deficit neurologico rapidamente progressivo obiettivo ' fe ^ è b b re ; non spiegata m^Péniita di peso non spiegata Uf^ÉÌóìorabilità alla percussione sul rachide pS;:ijtfassa addominale, rettale o pelvica Segno di Patrick o segno della percussione del tallone Itp&égho di Lasègue (diretto o invertito) |f|i:®)éfieit neurologico focale progressivo

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matomerica, la riduzione o la scomparsa dei riflessi osteotendinei profondi o la distribuzione to­ pografica d eirip osten ia m uscolare forniscono, rispetto alle caratteristiche del dolore, m aggiori informazioni sulla localizzazione della lesione. E di solito unilaterale; se bilaterale e con volu­ minosa ernìazione centrale e com pressione di più radici nervose, può causare la sindrom e della cauda equina (vedi Cap, 198). Indicazioni per l ’intervento chirurgico; 1) ipostenia progressiva dovuta a lesione delle radici nervose; 2) deficit motorio progressivo evidenziato d all’EMG; 3) alterazioni della funzionalità intestinale o vescicale; 4) dolore radicolare inabilitante nonostan­ te terapia conservativa per alm eno 4 settimane; 5) dolore inabilitante ricorrente nonostante trat­ tamento conservativo. Q uesti ultim i due criteri restano controversi.

Stenosi del canale Spinale

Un canale spinale ristretto provoca claudicatio neurogena, c io è do­ lore, lom bosacrale, gluteo e/o agli arti inferiori, indotto dalla deam bulazione o dall’ortostatismo e alleviato in p osizione seduta. I sintom i sono generalm ente bilaterali. Si differenzia dalla clau­ dicatio di origine vascolare in quanto i sintom i insorgono in ortostatismo, anche in assenza di deambulazione; al contrario di ciò che avviene nella discopatia lombare, sono alleviati dalla po­ sizione seduta. I deficit neurologici focali sono frequenti, sebbene siano rari quelli a carattere più grave (paralisi, incontinenza). L’origine della stenosi del canale spinale è da ricercarsi in fat­ tori acquisiti (75% ), congeniti o misti congeniti/acquisiti. Il trattamento sintom atico è adeguato per le form e lievi di malattia, mentre quando il dolore interferisce con le attività quotidiane o sono presenti segni neurologici focali è generalm ente indicata la terapia chirurgica. La m aggior parte dei pazienti trattati chirurgicamente va incontro a un m iglioram ento alm eno del 75% del dolore lombare e agli arti; nel 25% dei casi si sviluppa una recidiva della stenosi entro 5 anni.

Tfaumi Per stiram ento o torsione lom bosacrale si intende un danno lieve, a risoluzione sponta­ nea, associato a dolore lombosacrale. Le fra ttu re vertebrali traumatiche provocano una compres­ sione o un incuneamento anteriore dei corpi vertebrali; possono verificarsi fratture “a scoppio” a carico dei corpi vertebrali e delle porzioni posteriori delle vertebre. Le disfunzioni neurologiche so­ no frequenti in caso di fratture vertebrali; è indicato l ’intervento chirurgico precoce. In caso di trau­ dii moderati/gravi a carico della colonna, alla normale radiografia si preferisce la TC, per la sua su­ periorità diagnostica in caso di patologie ossee. L’osteoporosi rappresenta la causa più frequente di frattu ra non traum atica; altre cause sono Posteomalacia, l ’iperparatiroidismo, l’ipertiroidismo, il mieloma multiplo o le metastasi da carcinoma. L’uso dei glucocorticoidi può predisporre alle frat. ,;ture dei corpi vertebrali. La diagnosi è posta sulla base dei dati clinici, obiettivi e di imaging.

Sintomi comuni

190

Spondilolistesi C onsiste nello scivolam ento in avanti della parte anteriore del rachide, mentre gli elem enti posteriori rim angono indietro. Il livello L4-L5 è più colpito rispetto a L 5-S1. Può causare dolore lom bosacrale o radiculopatia/sindrome della cauda equina (vedi Cap. 198). Artrosi

D olore lombare indotto dai movim enti della colonna vertebrale e associato a rigidità. La sua incidenza aumenta con l ’età e gli aspetti radiologici non risultano correlati airintensità del dolore. Sindrome della faccetta articolare: sono presenti segni e sintom i radicolari (com pressio­ ne della radice nervosa) da ipertrofia monolaterale di una faccetta articolare e osteofiti. Lo schiac­ ciam ento del disco intervertebrale è causa della riduzione delle dim ensioni verticali del forame intervertebrale; il peduncolo discendente può comprimere la radice nervosa alla sua emergenza.

Metastasi vertebrali

II dolore lombare è il sintom o neurologico più com une nei pazienti con neoplasia metastatica e può esserne il sintom o d’esordio; tipicam ente il dolore non è alleviato dal riposo. I carcinomi m etastasici, il m ielom a multiplo e i linfom i coin volgon o sp esso il rachi­ de. La RM o la m ielo-TC mostrano la presenza di m etastasi a livello dei corpi vertebrali, con risparmio degli spazi discali.

Osteomielite vertebrale Sono caratteristici un dolore lom bosacrale non alleviato dal riposo, la dolenzia vertebrale focale e l ’increm ento della VES. Il focus primitivo di infezione (polm o­ ni, vie urinarie, cute) è individuato in m eno del 50% dei casi; l’abuso di droghe ev è un fattore di rischio. E com une la distruzione del corpo vertebrale e dello spazio discale. Un dolore lom­ bare associato a febbre può essere anche la presentazione di un ascesso epidurale a livello del rachide lombare. L’obiettività può essere negativa o mostrare reperti com patibili con radiculopatia, interessamento del m idollo spinale o sindrome della cauda equina. La RM è l’indagine che m eglio definisce l ’estensione d ell’ascesso. Aracnoidite lombare

Può essere la conseguenza di una flogosi a ll’interno dello spazio subaracnoideo. La conseguente fibrosi può inglobare più radici nervose e la RM è l ’indagine che for­ nisce una migliore definizione. La terapia non è risolutiva. Malattie a genesi autoimmune Com prendono spondilite anchilosante, artrite reum atoide, sin­ drome di Reìter, artrite psoriasica e malattia infiammatoria cronica intestinale. Spondilite an- : chilosante: colp isce tipicam ente soggetti di sesso m aschile con m eno di 40 anni. Il dolore è pre­ valentem ente notturno, non è alleviato dal riposo e si associa a rigidità mattutina; trae beneficio d all’esercizio fisico.

Osteoporosi E una perdita di sostanza ossea dovuta a iperparatiroidismo, uso cronico di ste- i roidi, im m obilizzazione, altre malattie di natura m edica o invecchiam ento (in particolare nelle donne). L’unica m anifestazione può essere il dolore lom bosacrale, esacerbato dal movimento. Può colpire anche il tratto superiore della colonna. Malattie viscerali (Tab. 3 6 -3 )

Il dolore di origine pelvica è riflesso alla regione sacrale, men­ tre quello a partenza d all’addom e inferiore o superiore vien e riflesso rispettivam ente alla regio-

TABELLA 36-3

CAUSE VISCERALI DI DOLORE LOMBOSACRALE

: StomacoXpatòé posteriore): ulcere/tumori y; C ò lecistii;ci>lélitìàsi' ; ; ^ -' ’ ■::; ^ ;•• ’•Pàherea^ lümtyri, cisti, pancreatite .■■■;

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ne medio-lombare o a quella toracica inferiore/lom bare superiore. I segni locali sono assenti e i normali m ovimenti della colonna non causano dolore. La rottura contenuta di un aneurisma deH’aorta addom inale può provocare dolore dorsale isolato.

Altri

D o lo re lom bosacrale cronico senza una causa evidente; può associarsi a malattie psi­ chiatriche e abuso di sostanze esogene.

r t ||| ÌQ f e lombosacrale foOlORE LOMBOSACRALE ACUTO I Si definisce tale un dolore che perdura da m eno di 3 m esi. La guarigione com pleta si verifica 5 n6ir85% dei casi. Il trattamento è controverso, dal m om ento che esistono pochi studi clinici ben controllati. Sono stati proposti alcuni algoritmi illustrati nella figura 36-1. Se i fattori di rischio (vedi Tìab. 36-2) sono assenti, il trattamento iniziale è sintom atico e non è necessaria l’esecuzione di alcun test diagnostico. Infezioni spinali, fratture, tumori o deficit neurologici rapidamente progressivi richiedono una valutazione diagnostica immediata. Studi clinici non hanno dimostrato effetti benefìci del riposo a letto oltre i 2 giorni, mentre la precoce ripresa d ell’attività presenta possibili vantaggi in termini di condizionam ento car­ diovascolare, trofismo del disco e della cartilagine, forza a livello d ell’apparato osteom uscolare, incremento dei livelli di endorfine. G li studi effettuati su ll’utilità della trazione o delle m o­ dificazioni della postura non hanno mostrato benefici, cosi com e non vi sono evidenze su ll’e f­ ficacia di agopuntura, ultrasuoni, diatermia, elettrostim olazione nervosa per via transcutanea, massaggi, biofeedback, magnetoterapia o stim olazioni elettriche. L’autoapplicazione di ghiac­ cio o di calore e l ’uso di appositi plantari sono opzionali, dati i bassi costi e rischi. Un breve ciclo di m anipolazioni vertebrali o di fisioterapia rappresenta un’opzione ragionevole. I sinto­ mi possono essere alleviati dalla temporanea sospension e delle attività che causano aumento dello stress m eccanico sulla colonna (sollevam ento di pesi, sforzo eccessivo durante l’evacua­ zione, prolungata postura in posizione seduta/di torsione/in flessione). Dal punto di vista della prevenzione, non è ancora chiaro il valore di un programma educativo a lungo termine. La terapia farm acologica del dolore lom bosacrale acuto com prende FANS e paracetamolo (vedi Cap. 6). I miorilassanti (ciclobenzaprina) offrono vantaggi a breve termine (4-7 giorni), ma la sonnolenza ne lim ita l ’im piego. Gli oppioidi non sono superiori ai FA N S e al paraceta­ molo nel trattamento del dolore lom bosacrale acuto. I glucocorticoidi per via epidurale p os­ sono occasionalm ente alleviare tem poraneamente il dolore, ma la loro efficacia per più di un mese non è stata dimostrata. N on sono indicati com e trattamento iniziale i glucocorticoidi per via sistemica, gli oppiacei e gli antidepressivi triciclici.

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DOLORE LOMBOSACRALE CRONICO Si definisce tale un dolore che perdura da più di 3 mesi. La diagnosi diffferenziale com pren­ de la maggior parte delle condizioni sopra descritte. Le cause possono essere chiarite mediante esami neuroradiologici ed EM G/studio della conduzione nervosa; la diagnosi di radiculopatia è sicura quando i risultati concordano con quanto riscontrato a ll’esam e neurologico. La tera­ pia non dovrebbe essere istituita solo sulla base del neuroim aging; (ino a un terzo dei giovani adulti asintomatici presenta alla TC o alla RM un’ernia discale lombare. Il trattamento, com plesso e non riducibile a un sem plice approccio algoritm ico, deve basarsi : sull’identificazione della causa di base; qualora essa rimanga indeterminata, è indicato un trat3 tamento conservativo. Il trattamento farm acologico e quello eventuale di supporto sono sim i| li a quelli descritti per il dolore acuto. I programmi di esercizio (lavoro intenso) sono efficaci S nel riportare alcuni pazienti all’attività lavorativa, nel ridurre il dolore e nel migliorare l ’auto§ nomia nel camminare. Può essere utile l ’idroterapia. Alcuni pazienti riferiscono un sollievo I,temporaneo dal dolore dopo neurostim olazione elettrica percutanea, tecnica tuttavia non anliCora sufficientem ente valutata. U no studio in aperto su pazienti affetti da sciatica cronica ha rdimostrato che l’intervento chirurgico induce un m iglioram ento della sintom atologia n ell’ar| co di circa 2 m esi, ma che al controllo a distanza di un anno la sua efficacia è sovrapponibile r a quella di una terapia m edica conservativa, con rem issione com pleta in quasi tutti i pazienti 1 (95%) di entrambi i gruppi.

192

Sintomi común!

Lombalgia acuta ± sintomi a carico degli arti inferiori

Anamnesi ed esam e obiettivo Vi sono fattori di rischio relativi a condizioni patologiche gravi?

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-< E > Vedi testo

Nessuna indagine diagnostica Rassicurazione del paziente Istruzione del paziente Si deve intervenire per lenire il dolore?

< à> Controllo a distanza di 2 settimane Recupero delia capacità di svolgere le consuete attività?

Opzioni relative al trattam ento sinto m atico Incoraggiare il ritorno precoce alle consuete attività (tranne lavori pesanti) Modificazioni dell’attività per ridurre al minimo i sintomi Paracetamolo o farmaci antinfiammatori non sìeroidei Trattamento di breve durata con miorilassanti o con oppìoidi (opzionale) Riposo a letto (opzionale) per non più di 2 giorni Manipolazioni vertebrali (opzionale) F is io te ra p ia (o p zio n a le )

Ripresa della normale attività

Controllo a distanza di 2 settimane Recupero della capacità di svolgere attività fisica?

r— R¡considerare la risposta al trattamento iniziale Riconsiderare i fattori di rischio Modificare il trattamento sintomatico

Ripresa della normale attività

Controllo a distanza di 2 settimane Recupero della capacità di svolgere le consuete attività?

Algoritmo B

FIGURA 36-1

A lg o r itm o d i tr a tta m e n to d e l la lo m b a lg ia a c u ta in s o g g e tti d i e tà p a r i o s u p e r io r e a 18 a n n i .. S in to m i d ì d u ra ta in f e r io r e a 3 m e s i, p r im e 4 s e ttim a n e d i te ra p ia . B. T r a tta m e n to d e l le s e ttim a n e 4 - 12; © , puni­ to d i in g r e s s o d a l l ’a lg o r itm o C in f a s e p o s t-o p e ra to r i a o n ei c a s i in c u i il p a z ie n te r ifiu ti l ’in te r v e n to ch iru rg i­ c o . C. O p z io n i c h iru rg ic h e . V E S , v e lo c ità di e r itr o s e d im e n ta z io n e ; E M G , e le ttr o n i io g r a m m a ; V C N , v e lo c ità di c o n d u z io n e n e rv o s a . (Segue)

193

Dolore lombare e cervicale

Lombalgia acuta - assenza di miglioramento dopo 4 settimane Sintom i a c a ric o d egli arti inferiori?

C o n s u lta re u n o s p e c ia lis t a E s a m e n e u ro lo g ic o C h ia ri s e g n i ra d ic o la r i?

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EM G A /C N R a d ic u lo p a tia ?

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C o n su lta re un ch iru rg o c o n e s p e rie n z a nel tratta m e n to d e lle p ato lo g ie d e ìla c o lo n n a v e rte b ra le A lg o ritm o C

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D o p o 12 s e ttim a n e : In d iriz z a re le in d a g in i v e rs o e le m e n ti d i c a ra tte re p s ic o s o c ia le C o n s id e r a re la p o s s ib ilità di un tratta m e n to a lu n g o te rm in e C o n s id e r a re u n a riv a lu ta zio n e c lin ic a

FIGURA 36-1

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C o n tin u a )

194

Sintomi comuni

Solitam ente è causato da una patologia a carico della colonna cervicale e dei tessuti m olli del c ollo; tipicamente scatenato dal m ovim ento, può essere accom pagnato da dolorabilità focale e lim itazione della motilità.

Eziologia Traumi della colonna cervicale I traumi della colonna cervicale (fratture, sublussa­ zion i) si associano a un rischio di danni da com pressione spinale; è essenziale l ’immediata immo­ bilizzazione del collo per minimizzare i m ovimenti del segmento di colonna cervicale instabile. Il colpo di fru sta è causato da un trauma (di solito in occasion e di incidente autom obilistico) provocante uno strappo o una distorsione a livello dell’apparato m uscolo-Iegam entoso cervica­ le, in conseguenza di un’iperflessione o un’iperestensione. N on è una diagnosi applicabile a pa­ zienti con fratture, erniazioni discali, traumi cranici o con alterazioni dello stato di coscienza. Discopatia cervicale L’erniazione di un disco cervicale inferiore rappresenta una causa comu­ ne di dolore o form icolii al collo, alle spalle, agli arti superiori o alle mani. Sono frequenti il dolore cervicale (peggiorato dal m ovim ento), la rigidità e una lim itazione d e ll’escursione dei m ovim enti del collo. In caso di com pressione delle radici nervose il dolore può irradiarsi alla spalla o al braccio. L’estensione e la rotazione laterale del collo restringono il forame interver­ tebrale e possono riprodurre i sintomi radicolari (segno di Spurling). N ei soggetti giovani la radiculopatia acuta da rottura del disco è sp esso di origine traumatica. E m eno frequentem ente di origine traumatica la radiculopatia su b a c u ta , che può associarsi sia a discopatia sia a spondilosi. Il quadro clinico delle lesioni delle radici nervose cervicali è riassunto nella ta b e lla 36-4. Spondilosi cervicale

L’artrosi del rachide cervicale può causare dolore al collo, con irradiazione alla nuca, alle spalle o alle braccia, oltre a poter essere causa di cefalea in sede occipitale posterio­ re. Una radiculopatia e una mielopatia possono manifestarsi in associazione. La sensazione di scos­ sa elettrica scatenala dalla flessione del collo e a irradiazione dal collu inferiori nenie lungo la co­ lonna (segno di Lhermitte) indica di solito un interessamento del m idollo spinale. La RM o lam ielo-TC possono individuare le anomalie anatomiche, mentre l ’EMG e gli studi della conduzione ner­ vosa possono quantificare la gravità, oltre a localizzare il livello di lesione della radice nervosa.

Altre cause di dolore cervicale

Includono V artrite reum atoìde delle articolazioni apofìsarie cervicali, la spondilite anchilosante, V h erp es zo ste r (fuoco di Sant’A ntonio), i tu m o ri metasta­ tici alla colonna cervicale, le infezioni (osteom ielite e ascesso epiduraìe) e le m a la ttie m etabo­ lic h e d e ll’osso. Il collo può anche essere sede di un dolore riferito a partenza cardiaca in caso di cardiopatia ischem ica (sindrom e cervico-anginosa).

Stretto toracico

Lo stretto o egresso toracico è una regione anatomica che comprende la prima costa, l ’arteria e la vena succlavia, il plesso brachiale, la clavicola e l ’apice polmonare. Una le­ sion e di tali strutture può essere responsabile di un dolore correlato alla postura o all’esecuzione di determinati movimenti, localizzato alla spalla e alla regione sovraclaveare. La véra sindrome neurvgena dello stretto toracico deriva dalla com pressione del tronco inferiore del plesso bra­ chiale da parte di un’anomala fascia di tessuto, il cui trattamento consiste nella sua sezione chi­ rurgica. La sindrom e arteriosa dello stretto toracico deriva dalla com pressione d ell’arteria suc­ clavia da parte di una costa cervicale; il trattamento consiste, in questo caso, nella trombolisi o nella scoagulazione, oltre aH’escissione chirurgica della costa cervicale. La sindrom e presunta dello stretto toracico interessa un elevato numero di pazienti con dolore cronico al braccio e alla spalla di origine ignota; l ’approccio chirurgico è controverso e spesso il trattamento è inefficace.

Plesso e nervi brachiali

II dolore da danno al plesso brachiale o ai nervi periferici del braccio può mimare quello di origine spinale cervicale. U infiltrazione n eoplastica o la fib r o si post-attin ic a possono causare tale sindrome (nel secondo caso il dolore è m eno frequente). La ne urite brachiale acuta è caratterizzata d all’esordio acuto di un dolore scapolare o scapolo-om erale in­ tenso, seguito nei giorni su ccessivi da ipostenìa della parte prossim ale del braccio e dei m usco­ li d e l cin golo scapolare innervati dal plesso brachiale superiore. L’esordio è sp esso preceduto da un’infezione o un’im m unizzazione.

Dolore lombare e cervicale

Sintomi comuni

196

Spalle

In assenza di segni di radiculopatia, la diagnosi differenziale include dolore scapolo­ omerale di tipo meccanico (tendiniti, borsiti, rottura della cuffia dei rotatori, dislocazione, cap-J sulite adesiva, attrito della cuffia in sede sottoacromiale) e dolore riferito (irritazione sottodia- 1 frammatica, angina, tumore di Pancoast). Il dolore di tipo meccanico peggiora spesso di notte, 1 si associa a dolenzia della spalla e si aggrava con l’abduzione, la rotazione interna o l’estensio- l ne del braccio. Q

Dolore al coilo è alla

Il trattamento sintomatico del dolore cervicale include i farmaci analgesici e/o un collare cer­ vicale morbido. Le indicazioni chirurgiche per la discopatia lombare o cervicale sono simili, sebbene, in caso di malattia cervicale, un approccio aggressivo sia indicato qualora si tema una lesione midollare cervicale. Il trattamento chirurgico per e rniazione d i un d isco cervica le con­ siste in un approccio per via anteriore con discectomia seguita dalla fusione anteriore tra due corpi vertebrali; un’accettabile alternativa può essere una semplice laminectomia parziale po­ steriore con discectomia. Un altro possibile approccio chirurgico, non ancora approvato negli Stati Uniti, è l’impianto di un disco artificiale. Il rischio globale di una successiva radiculopa­ tia o mielopatia nei segmenti cervicali adiacenti la fusione è del 3% per anno. La radiculopa­ tia cervicale n o n progressiva dovuta aH’emiazione di un disco cervicale può essere trattata me­ diante terapia conservativa con un’elevata percentuale di successo. La sp o n d ilo si cervica le con radiculopatia cervicale compressiva ossea è di solito trattata con la decompressione chirurgica al fine di interrompere la progressione dei segni neurologici. La m ie lo p a tia sp o n d ilo sica deve essere trattata mediante decompressione e fusione per via anteriore o con la laminectomia, dal momento che la mielopatia progredisce nel 20-30% dei pazienti non trattati. Uno studio pro­ spettico comparativo in pazienti con mielopatia spondilosica cervicale di grado lieve ha dimo­ strato che la terapia chirurgica e quella medica conservativa hanno pari efficacia a 2 anni.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Engstfom JW, Cap. 16, in Harrison - - ' ^ J j Principi di Medicina interna, 17a ed.

37

Febbre, ipertermia, brividi e rash

-EEiftfiilE■ ■ Definizioni

SS

T em peratura La normale temperatura corporea (<37,2 °C al mattino e <37,7 °C lajj

sera) viene mantenuta grazie all’azione del centro termoregolatore ipotalamico, che equilibrala^ produzione di calore in eccesso da parte dell’attività metabolica muscolare ed epatica e la dis-| sipazione di calore da parte di cute e polmoni. F ebbre Aumento della temperatura coiporea rispetto alla norma, insieme a un innalzamento^ del punto di regolazione ipotalamico. Sono comuni le cause infettive. F ebbre dì o rig in e sc o n o sc iu ta (fev er o f unknow n origin, F U O ):

1. F U O cla ssica Tre visite ambulatoriali o tre giorni di ricovero ospedaliero senza diagnosi ezic logica o p p u re una settimana di esami ambulatoriali adeguati e invasivi senza esito, tempera-| tura >38,3 °C in più occasioni, durata della febbre per >3 settimane. 2. F U O n o so c o m ia le Almeno 3 giorni di analisi e 2 giorni di esami colturali in corso senza dia gnosi eziologica in un paziente ricoverato con temperatura >38,3 °C in più occasioni, ne na infezione al momento del ricovero.

Febbre, ipertermia, brividi e rash

ffjo neutropenica Almeno 3 giorni di analisi e 2 giorni di esami colturali in corso senza diagnosi eziologica in un paziente con temperatura >38,3 °C in più occasioni, la cui conta di ■ ' -‘heutrofili è <500/|j-l o è prevista tale entro 1-2 giorni.

.3

4 FUO H lV -a sso c ia ta Incapacità, nonostante l ’im piego di indagini adeguate, a rivelare l ’e z io ­

logia della febbre in un paziente H lV -positivo con temperatura >38,3 °C in più occasion i in : un periodo > 4 settim ane per ì pazienti esterni e >3 giorni per quelli ricoverati.

Iperpiressia Temperatura > 4 1 ,5 °C che può verificarsi in caso di infezioni gravi, ma più sp es­ so in occasione di em orragie del SNC. ¡E z io lo g ia N ella m aggioranza dei casi la febbre è associata a infezioni a risoluzione spontanea (generalmente virali), le cui cause sono facilm ente identificabili.

• FUO c la ssica Con l ’aum ento dì durata della febbre, dim inuiscono le probabilità di un’eziologia infettiva. P ossibili cause: 1. Infezioni - per es., tubercolosi extrapolmonare, infezione da EBV, CM V o HIV, ascessi occulti, endocardite, patologia fungina. • 2. N eoplasie —per es., linfom a e neoplasie m aligne ematologiche, epatoma, carcinoma renale. 3. M alattie infiam m atorie non infettive di vario genere a. Malattie reumatiche sistem iche o vasculiti - per es., malattia di Stili, lupus eritematoso ; ;' b. M alattie granulom atose - per es., epatite granulomatosa, sarcoidosi, malattia di Crohn c. P atologie varie - per es., em bolia polm onare, sindromi febbrili ereditarie, febbre da farmaci, febbri fattizie. . FUO nosocom iale Infettiva - per es., corpi estranei o cateteri infetti, colite da C lostridium difficile, sinusite -ii ■■■:■ Non infettiva - per es., febbre da farmaci, em bolia polmonare. ■i ‘FUO neutropenica I pazienti neutropenici sono suscettibili alle infezioni batteriche focali, ; ■fungine, batteriemiche, perianali e associate a catetere. Oltre il 50-60% dei pazienti è infetto e il 20 % presenta batteriemia. •■.-¿FUO H lV -a sso c ia ta Oltre F80% dei pazienti è infetto, ma ezio lo g ie possibili sono anche febbre da farmaci e linfom a.

Patogenesi Si alza il punto di regolazione ipotalam ico; il paziente sente freddo a causa della ^Vasocostrizione periferica, con brividi che sono necessari per innalzare la temperatura corporea àiiin nuovo punto di regolazione; vasodilatazione periferica e sudorazione si verificano quando tàlè1punto si abbassa di nuovo grazie alla risoluzione o al trattamento della febbre. y 'La febbre è indotta da: V- Pirogeni esogeni (per es., endotossine lipopolisaccaridiche). • Pirogeni endogeni (per es., interleuchina 1, fattore di necrosi tumorale) indotti da pirogeni g ¡. esogeni. v.Prostaglandina E2 (nel SN C , innalza il punto di regolazione ipotalamico; nei tessuti periferi?.;.. ci, causa m ialgie e artralgie).

¡¡¡P R O C C IO AL PAZIENTE CON FEB B R E

.

““ “

"

lllp ^ a r r m e s i m eticolosa è essenziale. D evono essere registrate la cronologia dei sintom i (in 'fej.^i'tash: sede d ’esordio e direzione e velocità di diffusione; vedi oltre) e la relazione con

g ^ tc ì; èsposizióni ad animali domestici, contatti con malati, rapporti sessuali, viaggi, traul^ ^ re s e n z a di materiali protesici. Va eseguito un esame obiettivo completo. La temperaffiSpifeye¿essere misurata sempre nella stessa sede (orale o rettale). | § | ^ ::;:p azienti febbrili l’esame della cute può essere particolarmente informativo; deve es^ppós.tà la massima attenzione a ogni eruzione cutanea, con definizione precisa delle sue ^ ^ r i s t i c h e salienti. ( » » l e s i o n e (per es., macule, papule, noduli, vescicole, pustole, porpora, ulcere) ’ -' ■■ ^l||àssificazione del rash

198

Sintomi comuni

a. EriiziQni riiacu distribuite centralmente (Per es-> morbillo, rosolia) . ’••/’lai ’ b! Eruzioni periferiche (per es., febbre maculosa delle Montagne Rocciose, sifilide seco n d i daria) . c. Briterni desquamativi confluenti (per es., sindrome da shock tossico) d. Eruzioni vescicolo-bollose(per es.,varicella, infezione primaria da' herpessimplex, nevi jj kettsiosi vescicolare) e. Eruzioni orticarioidi: lereazioni da ipersensibilità non sonogenéraljnente febbrili; :Eia| | presenza di febbre indica malattia da siero, collagenopatie o infezioni (epatite B ,in fe -I| zioni enterovirali o parassitosi). ; f. Eruzioni nodulari (per es., caqdidosi disseminata, criptococcosi, eritema nodoso, sin>jp drome di Sweet) . . g. Eruzioni purpuriche (per es., meningococcemia acuta, infezione da echovirus 9, gono-.i i coccemia disseminata) ; -' l h. Eruzioni con ulcere o escare (per es., rickettsiosi come il tifo delie boscaglie, tulare^.p ; mia, antrace). ;• Diagnosi

Nella maggior parte dei casi viene posta la diagnosi grazie all’anamnesi, all’esame! obiettivo e alle analisi di laboratorio (che comprendono emocromo con formula, VES, proteina 1 C-reattiva), oppure il paziente guarisce spontaneamente. L’approccio diagnostico alla FUO ède-'f scritto nella figura 37-1. ¿j Q j Febbre

II

L’infezione diagnosticata deve essere curata adeguatamente. Nei pazienti affetti da FUO la terapia empirica alla cieca deve essere evitata se i segni vitali sono stabili e il paziente non k'i ne.utrope.nico II trattamento empirico può invece essere appropriato in caso di cirrosi, asple- . nia, uso di farmaci immunosoppressivi o viaggio recente in Paesi esotici. | Il trattamento della febbre e dei suoi sintomi con antipiretici non è nocivo e non ritarda la riso luzione delle comuni infezioni virali e batteriche. La terapia della febbre è indicata, al fine di al-l leviare i sintomi e ridurre la richiesta di ossigeno, nei pazienti affetti da malattie cardiovascolari o | polmonari di base, così come nei bambini con anamnesi positiva per convulsioni febbrili. I farm ci antipiretici dovrebbero essere somministrati secondo una programmazione regolare piuttosto che in maniera intermittente, poiché in quest’ultimo caso si aggraverebbero brividi e ipersudorazione Tuttavia, la sospensione degli antipiretici può essere utile per la valutazione deireffica— di un particolare antibiotico o per consentire l’osservazione di importanti indicatori clinici co-;J me un pattern recidivante nella malaria o l’inversione dei tempi abituali di picchi e abbassa-s menti della temperatura nella febbre tifoide e nella tubercolosi disseminata. | Acido acetilsalicilico, FANS e glucocorticoidi sono efficaci antipiretici. Il paracetamolo h i preferito in quanto non maschera i segni dell’infiammazione, non altera la funzione piastrini-J ca e non si associa alla sindrome di Reye. | Febbre ricorrente si osserva nella maggior parte delle malattie autoimmuni e in tutte le ma- 1 lattie autoinfiammatorie. Queste forme di febbre rispondono drasticamente ai farmaci anti-cito- | chine che bloccano l’attività dell’IL-lj3. Una terapia a lungo termine con questi agenti (per es., :: nel trattamento dell’artrite reumatoide o della malattia di Crohn), può ridurre la risposta feb-S ; brile ma, nel contempo, aumentare la suscettibilità ad alcune infezioni, come la tubercolosi. | ■

•• . . . . . . .

...........................

.

.....

■.S>

Prognosi

La mancata identificazione dell’origine della FUO per oltre 6 mesi è generalmente asso cila a |p r ^ n o ^ ^ ^ ^ ^ v ^ e .^ I ^ t ™ ^ ^ d ^ ^ a ^ ^ s s o n ^ ^ e m trattati coi^rniti^i^etì^i.^ -j

Definizioni ed eziologia Ipertermia Situazione normale de] punto di regolazione i pota lamico, i associata all’aumento non controllato della temperatura coiporea che supera la capacità dell’or- i ganismo di disperdere calore. Nell’ipertermia non sono coinvolte molecole pirogene.

Febbre, ipertermia, brividi e rash

fe . ■

HGtlRA37'1 A p p ro c c io al p a z ie n te a ffe tto d a F U O c la s s ic a . 3 “ In d iz i p o te n z ia lm e n te d ia g n o s tic i” , s e c o n d o la 'd escrizio n e d i E M H A D e K le ijn e t a l. ( M e d ic in e 7 6 :4 0 1 , 1 9 9 7 ), p o s s o n o e s s e r e r e p e r ti c r u c ia li in a m b ito an a triMestico, se g n i lo c a liz z a n ti o s in to m i c h ia v e . P C R , p r o te in a C re a ttiv a ; F R , f a tto r e r e u m a to id e ; E F , e le ttr o fo r e "sirdelle p ro te in e s ie ric h e ; T B , tu b e r c o lo s i; T I B C , c a p a c ità to ta le ie g a n te il f e rro ; V E S , v e lo c ità d i e r itr o s e d iÀ ientazione; P P D , in tr a d e r m o r e a z io n e tu b e rc o lin ic a .

ite ': ■ Colpo di calore Scom penso termoregolatorio in associazion e con un am biente caldo. Da sforzo Causato da esercizio fisico in condizioni di elevato calore o umidità. Non da sforzo Si verifica, caratteristicamente in soggetti m olto giovani o anziani, particolar­ e-m én te nel caso di ondate di caldo. N egli Stati Uniti, 7 0 0 0 decessi sono stati attribuiti a dan•':? ni da calore nel periodo 1979-1997. I soggetti più suscettibili sono gli anziani: i soggetti alV lettati, le persone costrette in ambienti scarsamente ventilati e privi di aria condizionata e co¿’j loro che assum ono farmaci anticolinergici, antiparkinsoniani o diuretici. F arm aco-indotta Causato da farmaci com e inibitori della m onoam inossidasi, antidepressivi triciclici, am fetam ine, cocaina e altre sostanze stupefacenti.

200

Sintomi comuni

Ipertermia maligna Risposta ipertermica e sistemica ad alotano e ad altri anestetici da inala­ zione in pazienti con alterazioni genetiche. Sindrome maligna da neurolettici Sindrome causata dall’uso di agenti neurolettici (per es., aloperidolo) e caratterizzata da rigidità muscolare ipertonica, effetti collaterali extrapiramidali, disfunzione autonomica e ipertermia. Quadro clinico/diagnosi

Elevata temperatura interna, in associazione con dati anamnestici ap­ propriati (esposizione a calore, taluni trattamenti farmacologici), presenza di cute secca, alluci- | nazioni, delirium, dilatazione pupillare, rigidità muscolare e/o alti livelli di creatin-fosfochinasi. A differenza dei pazienti con febbre, in quelli con ipertermia vi è un’anamnesi positiva per espo­ sizione al caldo o per terapia con farmaci che interferiscono con la termoregolazione. La cute di questi pazienti è calda ma asciutta e gli antipiretici non sono in grado di ridurre la temperatura | corporea. In presenza di febbre la cute può essere calda e umida, oppure fredda in conseguenza I della vasocostrizione, e gli antipiretici generalmente inducono un certo calo della temperatura.

0 1 Ipertermia

Raffreddamento fisico: • •

Spugnature, ventilatori, coperte raffreddanti, bagni di ghiaccio. Liquidi ev, raffreddamento interno mediante lavaggio gastrico o peritoneale con soluzione | fisiologica fredda. • In casi estremi, emodialisi o bypass cardiopolmonare.

Per l’ipertermia maligna, sospensione dell’anestesia e somministrazione di dantrolene (1-2,5 | mg/kg ogni 6 ore per almeno 24-48 ore) più procainamide per il rischio di fibrillazione ven-1 tricolare. Il dantrolene è utile anche nella sindrome maligna da neurolettici e nell’ipertermia | farmaco-indotta e può giovare nella sindrome da serotonina e nella tireotossicosi.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Kaye KM, Kaye ET, Cap. e5; Dinarei- ;§ J lo CA, Porat R, Cap. 17; Kaye ET, Kaye KM, Cap. 18; Gelfand JA, CallahanMV,Cap. 19,^ | in Hdfrison - Principi di Medicina Interna, 173 ed. |

I

J

38

Dolore o tumefazione articolare

I disturbi a livello muscoloscheletrico sono estremamente frequenti nei pazienti ambulatoriali e| sono tra le principali cause di invalidità e di assenza dal lavoro. Il dolore articolare deve esserci valutato in maniera uniforme, completa e logica al fine di ottenere la migliore accuratezza dis|| gnostica e la pianificazione di un follow-up e di una terapia ottimali. Il dolore e la tumefazion^J articolare possono essere manifestazioni di malattie primitive dell’apparato m u sco lo sc h e Ietric|| o costituire i sintomi di una malattia sistemica. VAIUTAZIONE INIZIALE DI UN DISTURBO MUSCOLOSCHELETRICO: OBIETTIVI

(vedi Fig. 38-1)

1. Articolare o non articolare II dolore è localizzato in sede articolare o in una struttura per ticolare come il muscolo o i tessuti molli? 2. Infiammatorio o non infiammatorio La malattia infiammatoria è indicata dai segni locali flogosi (rubor, calor, tumor), dai sintomi e segni sistemici (rigidità mattutina, astenia, fet calo ponderale) o dagli indici di flogosi (trombocitosi, VES e proteina C-reattiva elevate).

Dolore o tumefazione articolare

Affezione muscoloscheletrica In base alle caratteristiche di esordio della sintomatologìa reum atica e all’esam e obiettivo determinar©: 1. (I coin volgi m ento 3. É presente flogosi? è articolare? 4. Q uante/quali articolazioni

sano coinvolte?

2. È acuto o cronico? Valutare la possibilità di condizioni extra-articolari • Fra tture , tra um i • Fibrom ialgìa • P oiirnialgia re u m atica • B o rsite • Tendinite

¥

Il coinvolgimento è articolare? j

[ l sintomi perdurano da più di 6 settimane?)

I ....

Cjj j ) ±

È presente flogosi? 1. Vi è prolungata rigidità mattutina? 2. Vi è tum efazione dei tessuti molli? 3. Vi sono sintomi sistemici? 4. Sono presenti VES o PCB elevate?

Valutare la possibilità di • • • • • •

A rtrite acuta A rtrite in fettiva G otta P s e u d o g o tta A rtrite reattiva E sordio d i u n ’a rtrite cro n ica

Artrite infiammatoria c ro n ica

Artropatia non infiammatoria

Sono coinvolte le articola­ zioni tFO. C M C , delle anche _____ o delie a inocchia?

M ono/oligoartrite infiammatoria cronica Valutare la possibilità di • in fezio n e to rp id a • A rtrite p so n a sica • S in d ro m e d i R e ite r • A G p a u cia rtico la re

Valutare la possibilità di * A rtrite p so ria s/ca * A rtrite reattiva La diagnosi di artrosi è poco probabile Valutare la possibilità di • O ste o n e cro si « A rtrite d i C h a rco t

Quante articolazioni sono coinvolte? Poliartrite infiammatoria cronica

U coinvolgimento è simmetrico?

Sono coinvolte le articolazioni IFP, M C F o MTF?

-C jp -fr La diagnosi di artrosi è poco probabile Valutare la possibilità di • LES • S cleroderm ia • Polimiosìte

A rtrite reum ato/de

FIGURA38-1 A lg o r itm o p e r la d ia g n o s i d i a ffe z io n i m u s c o lo s c h e le tr ic h e . A p p r o c c io p e r la f o r m u la z io n e d e l ­ le d ia g n o si d iffe re n z ia li (r ip o r ta te in c o rs iv o ). V E S , v e lo c ità di e ritr o s e d im e n ta z io n e ; P C R , p r o te in a C r e a t ti­ va, IF D , in te r fa la n g e e d is ta li; C M C , c a rp o m e ta c a r p a li; IF P , in te r f a la n g e e p ro s s im a li; M C F , m e ta c a r p o f a la n gee; M TF, m e ta ta r s o f a la n g e e ; L E S , lu p u s e r itc m a to s o s is te m ic o ; A G , a rtr ite g io v a n ile .

3. Acuto (6 settimane o meno) o cronico. ,4.Localizzato o sistemico. PÀTI ANAMNISTICI

___________________________ ________________________________

* ' Età, sesso, razza e anamnesi familiare. ^ ’Esordio dei sintomi (improvviso o lento), evoluzione (cronica costante, intermittente, miJ'-'.granfe, aggiuntiva) e durata (acuta o cronica). •^Numero e distribuzione delle strutture coinvolte: monoarticolare (una singola articolazione), ■ '’■¿»ligoarticolare (2-3 articolazioni), poliarticolare (>3 articolazioni); simmetria. »1/Altre caratteristiche a livello articolare: rigidità mattutina, effetto del movimento, fattori che ^/■migliorano o peggiorano i segni/sintomi.

202

Sintomi comuni

• Segni/sintomi extra-articolari: per esempio, febbre, eruzione cutanea, calo ponderale, distur! bi visivi, dispnea, diarrea, disuria, intorpidimento, astenia. • Eventi recenti: per esempio traumi, farmaci, viaggi, altre malattie. ESAME OBIETTIVO___________________________________________________________________________________

La completezza dell’esame obiettivo è essenziale: particolare attenzione deve essere rivolta al-| la cute, alle mucose, alle unghie (nella psoriasi si possono rilevare le caratteristiche depressio-I ni puntiformi), agli occhi. Un esame parimenti accurato e completo deve essere riservato allei articolazioni, coinvolte o meno, e alle strutture periarticolari, procedendo in maniera sistemati-li ca in senso craniocaudale o dalle estremità verso lo scheletro assiale. In particolare deve esseré| stabilita la presenza o l’assenza di: Calor e/o rubor. Tumor. Ispessimento sinoviale. Sublussazione, dislocazione, deformità articolari. Instabilità articolare. Limitazione dell’escursione dei movimenti attivi e passivi. Crepitìi. Alterazioni periarticolari. Alterazioni muscolari, incluse ipostenia e atrofia. DATI DI LABORATORIO

Una valutazione addizionale è di solito indicata nella compromissione monoarticolare e nelle sifl tuazioni traumatiche, infiammatorie o croniche, o in quelle che si accompagnano ad alterazioni! neurologiche o a manifestazioni sistemiche. :| • Devono sempre essere eseguiti: emocromo, VES o proteina C-reattiva. J • In caso di caratteristiche cliniche indicative, aggiungere: fattore reumatoide, anticorpi anti-f nucleo (ANA), anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (ANCA), titolo antistreptoIisinico-O-f anticorpi anti-borrelia. ì| • In presenza o ipotesi di malattia sistemica: indici di funzionalità epatica e renale, esaméf delle urine. 1 • In caso di diagnosi di gotta e di prevista terapìa: uricemia. | • In caso di dolore muscolare, astenia: creatinfosfochinasi (CPK), al dolasi. il • Aspirazione e analisi del liquido sinoviale: sono sempre indicate nelle monoartriti acute o in| caso di sospette artropatie settiche o da cristalli. Si devono valutare: 1) aspetto e viscosità; 2)| conta cellulare con formula (sospettare l ’artrite settica se GB > 5 0 0 0 0 /( j l1 ) ; .3 ) ricerca di cri-'j stalli al microscopio a luce polarizzata; 4) colorazione dì Gram, colture (Fig. 38-2). | DIAGNOSTICA PER IMMAGINI________________________________________________________________________

L’esecuzione di radiogrammi diretti è utile nella diagnosi e nella stadiazione dei disturbi arti-ì colari (Tab. 38-1). Ulteriori esami strumentali, incluse ecografia, scintigrafia, TC e RM, possono essere utili ir casi selezionati. CONSIDERAZIONI PARTICOLARI NEI PAZIENTI ANZIANI______________________________________

_

'*

La valutazione delle alterazioni articolari e muscoloscheletriche negli anziani presenta una spei cifica difficoltà, sia per l’esordio frequentemente insidioso e l’andamento cronico della malatf tia, sia per l’effetto confondente di eventuali altre malattie presenti, sia per l’aumentata variabi| lità di molti test diagnostici nella popolazione geriatrica. Sebbene teoricamente tutte le affezips ni muscoloscheletriche possano colpire l’anziano, alcune sono particolarmente frequenti. Nell§j

Dolore o tumefazione articolare

-te L’aspirazione e l’analisi del liquido sinoviale sono particolarm ente indicate in presenza di • Monoartrite (acuta o cronica) • Trauma con versam ento articolare • Monoartrite in paziente affetto d a poliartrite cronica « Sospetto di artrite settica, da cristalli, o di emartro

Effettuare i seguenti rilievi nel liquido sinoviale • Aspetto, viscosità • Conteggio GB con form ula leucocitaria • Colorazione di Gram , coltura e antibiogramma (se indicato) • Identificazione dei cristalli in microscopia a luce polarizzata

Il versamento è emorragico?

Considerare • Trauma o danno m eccanico • Coagulopatia • Artropatia neuropatica • Altro

Quadro articolare infiammatorio o non infiammatorio

La conta dei GB è > 2 00 0 / jjI?

Valutare la possibilità di ar­ trite settica o infiammatoria

Valutare la possibilità dì processi articolari non flogistici • Artrosi • Trauma • Altri

La conta dei P M N è > 75% ?

Valutare altre ipotesi di artrite settica o infiammatoria • Colorazione di Gram, esam e colturale irrinunciabili

Sono presenti cristalli?

La conta dei GB è > 50 000/^1?

f< £ > Probabile artrite infiammatoria

Identificare i cristalli per porre una diagnosi specifica • G otta • Pseudogotta

Possibile artrite settica

• Muuka 38-2 A p p r o c c io a lg o r itm ic o a l l ’u tiliz z o e a l l ’in te r p r e ta z io n e d e l i’a r tr o c e n te s i c o n a n a lis i d e l liq u id o :4i.nbviale; G B , g lo b u li b ia n c h i; P M N , p o lim o rfo n u c le a ti.

TABELLA 38-1

APPLICAZIONI DELLA RADIOGRAFIA CONVENZIONALE NELLE MALATTIE ARTICOLARI

àp§ja?:.-: ' . I^tavinfezione cronica articolare od ossea i'eissiya invalidità ^plgimento monoarticolare fazione. basale di un processo articolare cronico ||sj.£ile di eventuali modifiche indotte dalla terapia (per es., nell’artrite reumatoide) stazione del paziente gerì atri co con affezioni muscoloscheletriche si deve porre particolare T:,;.vPenzi°ne nell’individuare le potenziali conseguenze di pertinenza reumatologica di una malat"f,w—itercorrente e della sua terapia.

> A

Sincope

Si definisce sincope una perdita di coscienza transitoria secondaria alla riduzione dei flusso ema-J tico cerebrale. Può verificarsi improvvisamente, senza preavviso, oppure può essere preceduta! da sintomi presincopali come senso di testa vuota, debolezza, nausea, offuscamento visivo, acu- j feni o sudorazione. Per lipotimia si intende l’insieme dei sintomi premonitori che precedono lai perdita di coscienza nella sincope. Il paziente con sincope appare pallido, con polso debole, fre-| quente o irregolare, talora con atti respiratori quasi impercettibili; possono manifestarsi anche-! movimenti transitori di tipo mioclonico o clonico. Posizionando il paziente in clinostatismo, ini modo da ripristinare la perfusione cerebrale, lo stato di coscienza viene riacquistato rapidamente,! APPROCCIO A L PAZIENTE CON SINCOPE

—— ------------- ------; . : —.—: ----- — -— —. — -------- —--------------------------- — -—------La causa di una sincope può essere evidente solo al momento dell’episodiò, lasciando berip pochi indizi, se non addirittura nessuno, quando il paziente si reca dal medicò. In primo Iim-'i i go è importante considerare le cause rappresentate da malattie di una certa gravità. Tra qik---V ' ste vi sono una massiva emorragia interna, un infarto miocardico che si manifesti senza dó'Jp lo re o un’aritmia. Nei pazienti anziani, ¿uno svenimento improvviso in assenza di cause evjS| denti deve indurre a sospettare un blocco cardiaco completo o una tachiaritmia. La perditiÈ di coscienza in una situazione particolare, come in occasione di un prelievo di sangue o delj| la minzione, indica un’alterazione benigna del tono vascolare. Anche la posizione del p^g ziente al momento della sincope è estremamente importante: se l’episodio sì verifica a p ai ziente supino, è improbabile che sia di origine vasovagàle e deve far pensare a una causa ariti mica o convulsiva. Devono essere ,presi in considerazione anche i farmaci, compresi qì da banco e gli integratori alimentari, ponendo particolare attenzione a eventuali variazioni re® centi. Sintomi d’impotenza, difficoltà intestinali o vescicalì o alterazioni della sudorazione^ o la presenza di anomalie all’esame neurologico suggeriscono un’eziologia primaria neurq| gena. Un algoritmo per l ’approccio alla sincope è illustrato nella figura 39-1.

EZIOLOGIA

Una riduzione transitoria del flusso ematico cerebrale è causata di solito da alterazioni del tqifij vascolare o della volemia, compresi la sincope vasovagale e l’ipotensione posturale, disturbi < diovascolari come le aritmie cardiache o, raramente, malattie cerebrovascolari (Tab. 39-1). Noffi è rara l’eziologia multifattoriale. Sincope neurocardiogena (vasovagale e vasodepressoria)

Si tratta del comune svenimenti che si verifica in persone sane, responsabile di circa la metà di tutti gli episodi di sincope. spesso ricorrente e può essere provocato da ambienti molto caldi e affollati, alcol, affaticamè| to, dolore, fame, stazione eretta prolungata o situazioni stressanti. Ipotensione posturale (ortostatica) Può essere scatenata dal passaggio rapido dal clinol’ortostatismo, ma anche dallo stare a lungo in posizione eretta. È causa del 30% delle sinco| in età avanzata; spesso vi contribuisce un trattamento polifarmacologico con antipertensivi o a|

i.

FIGURA 39-1

Approccio al paziente con sìncope.

tidepressivi, e anche il decondizionam ento fisico può svolgere un ruolo. Può insorgere anche in .... -.'.^asp di disautonom ie, sia periferiche (diabete, malnutrizione, am iloidosi) sia centrali (atrofia iTiultisistemica, malattia di Parkinson). In alcuni casi può essere idiopatica.

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VGN05I DIFFERENZIALE --"Attacchi d'ansia

S p esso sim ulano una presincope, ma senza pallore del volto e senza m iglioràltiento in clinostatism o. Sp esso gli attacchi posson o essere riprodotti con l ’iperventilazione e ;si; associano alla sintom atologia degli attacchi di panico, com e la sensazione di morte im m i¡iiente, la fame d ’aria, palpitazioni e form icolìi alle dita e alla regione periorale.

si convulsive

La diagnosi differenziale vien e sp esso posta tra sincope e crisi convulsiva ge■alizzata. La diagnosi di sincope è più probabile se l ’evento è stato provocato da dolore acu­ irà ansia o, ancora, se è stato im m ediatam ente conseguente a ll’assunzione delia p osizion e ortatica a partire da quella clinostatica o seduta, a differenza d e ll’attacco com iziale che non è ’¿aitò alla postura. I pazienti con sincope descrivono sp esso una tipica fase di transizione dallo to di coscienza a quello di incoscienza, della durata di pochi secondi. La crisi epilettica può èrgere m olto rapidamente, senza uno stato di vera transizione, oppure essere preceduta da tomi premonitori, quali una sensazione di “qualcosa che sale dallo stom aco”, allucinazioni Mtive o fuga delle idee. Durante la sincope il paziente è pallido, mentre spesso durante un Sebo epilettico è presente cianosi. Lo stato di incoscienza è di solito brevissim o (alcuni seigp in caso di sincope, è invece più prolungato (anche più di 5 minuti) nella crisi convulsiI^He lesioni da caduta a terra e l ’incontinenza sono com uni in caso di convulsioni, ma rare Ja sincope. La cefalea e la sonnolenza, che insiem e a uno stato confusionale sono un’abituaiSèquela di un attacco convulsivo, non seguono invece la sincope.

IJit e m ia

Una grave ipoglicemia è generalmente dovuta a una malattia grave. Il valore dellicemia al momento del malessere è diagnostica.

TABELLA 39-1 I.

CAUSE DI SINCOPE

A ltera zion i'd el tono, vascolare o d el v o lu m e em atico

A. SinCqpi:riflèsse

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D eg lu tizio n e ■■’■. . 3. Ip ersen sib ilità del serio carotid eo B. Ip o ten sio n e ortostatica 1. Iatrogena (farm aci an tip ertén sivi o vasodilatatori) 2. In su fficièn za au tón om ica pu ra (ip o ten sio n e ortostaticà id iop atica) 3. A trofìa m u ltisistem ica 4. N eu rop atia periferica (diab etica, alcolica, n u trizion ale, ain ilo id e) 5. Inattività fisica -

. Simpatectornia ' p 7. D iT ninuzione del v o lu m e em atico 6

II.

M alattie cardiovascolari A . C au se Strutturali e ostru ttive 1. E m b olia p o lm o n a re 2. Ip erten sion e p olm on are 3. M ix o m a atriale 4 . S ten osi valvolare m itralica 5. M alattia m iocard ica (infarto del m iocard io acu to m assivo) 6. R estrizion e o co strizio n e del m iocard io ven tricolare sin istro 7. C o strizio n e pericardica o tam p on am en to 8. O stru zion e del tratto d i afflusso aortico 9. S tenosi valvolare aortica ‘ 10. C ard iom iopatia ipertrofica ostruttiva B. A ritm ie card iach e 1. B radiaritm ie a. Bradicardia sin u sale, b lo c c o senoatriale, arresto sin u sale, m alattia d el n o d o del se n o b. B locco atrioventricolare 2. T achiaritm ie a. Tachicardia sop raventricolare associata ad an om alie card iovascolari strutturali b. F ib rillazion e atriale c o n sin d rom e di W olff-P ark in son -W h ite c. Flutter atriale co n co n d u z io n e atrioventricolare 1:1 d. Tachicardia ven tricolare III. M alattie cerebrovascolari A. Insu fficien za vertebrobasilare B. E m icrania d ellarteria basilare IV. A ltri distu rb i ch e p o ss o n o m im are la sin cop e A. M etab olici 1. Ipossia 2. A n em ia 3. R id u zio n e d ell’an id rid e carb on ica da ip erven tilazion e 4. Ip oglìcem ia B. P sico g en i 1. A ttacchi d ’ansia 2. S v en im en ti isterici C. C risi ep ilettich e

Svenimento isterico

L’attacco solitamente si presenta in assenza di manifestazioni esteriori di ansia La mancanza di pallore o di variazioni della frequenza cardiaca e della pressione arterio-£.;j0 distinguono dalia sincope ipotensiva.

-|J |i?c o p e

terapia è causale. I pazienti con sincope vasovagale dovrebbero essere istruiti su come evi.KtfC situazioni o stimoli a rischio di scatenare un attacco, mentre gli episodi associati a ridu­ zione della volemia possono essere prevenuti mediante la somministrazione preventiva di so­ luzioni idrosaline. La terapia farmacologica può essere necessaria per le sincopi vasovagali rel sisten ti. I farmaci più usati sono i {3-bloccanti (dosi iniziali: metoprololo, 2 5 - 5 0 mg 2 volte/die; f ìj te n o lo lo , 2 5 - 5 0 mg/die; nadoloìo, 1 0 - 2 0 mg 2 volte/die), ma sono efficaci anche gli inibitori -se lettiv i della ricaptazione della serotonina (paroxetina, 2 0 - 4 0 mg/die, o sertralina, 2 5 - 5 0 fing/die), così come il bupropione a rilascio prolungato (1 5 0 mg/die). Il mineralcorticoide idro'flu d r o c o r tiso n e ( 0 , 1 - 0 , 2 mg/die) o l’a-agonista proamatina ( 2 , 5 - 1 0 mg 2 - 3 volte/die) possono tessere utili nei pazienti con sincopi vasovagali ricorrenti refrattarie, ma il loro uso è limitato Telagli importanti effetti collaterali, fra cui l’ipertensione arteriosa a riposo. Alcuni studi recen­ sii: sembrano indicare una possibile influenza significativa dell’età sulla risposta alla terapia, .¡¿’impianto di un pacemaker permanente può essere efficace nei pazienti in cui gli episodi di ^ sin co p e vasovagale siano frequenti o associati ad asistolia prolungata. I II trattamento dell’ipotensione ortostatica è descritto nel capitolo 196.

_ Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Carlson MD, Cap. 21, in Harrison Principi di Medicina Interna, 17a ed.

Capogiri e vertigini

CARROCCIO AL PAZIENTE CON CAPOGIRI 0 VERTIG IN I

E^àzienti utilizzano il termine capogiro per descrivere svariate sensazioni insolite riferite al­ l i e t a o anche un’instabilità durante la deambulazione. Con un’anamnesi accurata è geneIgpiente possibile distinguere la lipotimia (presincope; vedi Cap. 39) dalla vertigine (senillusoria o allucinatoria di movimento del corpo o dell’ambiente, più spesso di tipo e '"'ferio). uàrido il significato del termine “capogiro” è incerto, possono essere utili test di stimola:per riprodurre i sintomi. La manovra di Valsalva, l’iperventilazione o modificazioni poü p ü che portano all’ortostatismo possono evocare la sensazione di capogiro riferita dal pajftìe:. La rapida rotazione su una sedia girevole rappresenta un semplice test provocativo per la Ij^dijzione della vertigine. Quella posizionale benigna viene identificata a paziente sdraiato |||jÌipnando il capo ruotato in estensione sopra il bordo del letto, al fine di indurre la vertigine l^caratteristico nistagmo. Qualora invece si sospetti una causa centrale (per es., assenza dei fìifodi vertigine periferica o presenza di altre anomalie neurologiche) è indicata una rapida va­ l l ó n e per una patologia centrale. Il primo esame consiste generalmente in una RM della fos$|jp®iériore e, in base ai risultati, può essere indicata l’angiografia vertebrobasilare o la valuJlpftè; dei potenziali evocati. I test della funzione vestibolare, compresa l’elettronistagmogra~^test calorico), possono essere utili per differenziare l’eziologia centrale da quella periferica.

Sintomi comuni

208

LIPOTIMIA È di solito descritta com e la sensazione di testa vuota, seguita da offuscam ento visivo e da alfl terazioni d ell’equilibrio, in associazion e con sensazione di calore, sudorazione e nausea. È il sitili tom o di un insufficiente apporto cerebrale di sangue, ossigen o o, raramente, glu cosio. Può pre|| cedere un attacco sincopale di qualsiasi eziologia (vedi Cap. 39) o m anifestarsi in corso di ipeM ventilazione o di ipoglicem ia. Il senso di ottundimento può anche, seppur raramente, costituirli l ’aura di un attacco epilettico. La sensazione cronica di testa vuota è com une nei pazienti coiil depressione. fi

VERTIGINE___________________________________________________________________________________________ j j È di solito dovuta ad affezioni del sistem a vestibolare, ma possono anche contribuirvi anomaliel nei sistem i visivo e som ato-sensoriale. Frequentem ente è accom pagnata da nausea, instabilità! della postura, atassia della marcia; può essere provocata o peggiorata dal m ovim ento del capo.;! Si definisce vertigine fis io lo g ic a quella derivata da un m ovim ento non abituale del capo (mali di mare) o da una non corrispondenza tra le afferenze dei sistem i visivo-propriocettivo-Jj vestibolare (vertigine da altezza, vertigine visiva che si può sperimentare assistendo a scene dìi inseguim ento al cinem a). La vera vertigine non si m anifesta quasi mai com e stato presincopaleifj La vertigine p a to lo g ic a può essere causata da alterazioni nel sistem a nervoso periferico (ìa~|| birinto o V ili nervo) o centrale e proprio tale distinzione rappresenta il primo passo essenziale! nella diagnosi (Tab. 40-1).

Vertìgine periferica

D i solito è grave, accom pagnata da nausea e vom ito. Possono m anifo|| starsi tinnito, una sensazione di pienezza auricolare o ipoacusia. Quasi sempre è presente nì-l stagm o, che non cam bia direzione con il m ovim ento dello sguardo. Il nistagm o è generalmente'; orizzontale con una com ponente rotatoria, e la sua fase rapida è rivolta verso il lato sano; è ini-Jj

TABELLA 40*1

CARATTERISTICHE DELLA VERTIGINE PERIFERICA E DELLA VERTIGINE CENTRALE

Segno o sintomo

Periferica (labirinto)

Direzione del nistagmo

Unidirezionale; la fase ràpida è opposta alla lesione® Non comune

Nistagmo orizzontale senza componente rotatoria Nistagmo verticale o solo rotatorio Fissazione Gravità dèlia vertigine Direzione della rotazione Direzione della caduta Durata dei sintomi Acùfeni e/o sordità Alterazioni centrali associate

Cause Comuni

Centrale (tronco cerebrale^ o cervelletto) Bidirezionale o unidirezionale ' Comune

Mai presente

Possibile

Inibisce nistagmo e vertigine Marcata Verso la fase ràpida Verso la fase lenta Limitata (minuti, giorni, settimane), ma ricorrente Spesso presenti Nessuna

Assenza di inibizione Spesso lieve Variabile L ’ Variabile Può essere cronica

V'PPB, infezione (labirintite); malattia-di: Ménièré,' neuronite, ischemia, trauma, tossine

. “ Nella malattia di Ménièr.e là direzione della fase rapida è variabile. fvota: VPPB, vertigine parossistica posizionale benigna.

Di solito assenti Molto comuni (per es., diplopia, singhiozzo, neuropatie craniche, disartria) • ^ Malattia vascolare o demielinizzante, neoplasia

’" 1 1

gito dalla fissazione visiva. Il paziente avverte una spinta rotatoria in direzione opposta alla le­ sione e tende a presentare difficoltà nella deambulazione, con caduta verso il lato della lesione, ‘¿«■¿rattutto al buio e a occhi chiusi. Non sono presenti altre anomalie neurologiche. La disfunzione labirintica acuta monolaterale può essere causata da infezioni, traumi o ische­ mia Non venendo spesso riconosciuta un’eziologia specìfica, l’evento viene descritto con il terinine aspecifico labirintite acuta (o neurite vestibolare)', è stata implicata un’infezione da virus jtiérpes simplex di tipo 1. Gli attacchi sono di breve durata e lasciano il paziente con una lieve Vertigine da posizione per alcuni giorni, con possibilità d i recidiva. La disfunzione labirintica ■¿cuta bilaterale è di solito secondaria a farmaci (antibiotici aminoglicosidi) o ad alcol, mentre duella labirintica ricorrente con segni e sintomi di malattia cocleare è di solito secondaria a ma­ lattia di Ménière (vertigine ricorrente accompagnata da tinnito e sordità). La vertigine posizio­ nale è di solito scatenata dalla posizione sdraiata. La vertigine parossistica posizionale benigna 0 /PPB) del canale semicircolare posteriore è piuttosto comune e presenta un pattern di nistag¿ 0 distintivo (Tab. 40-2). Sebbene possa manifestarsi dopo un trauma, la VPPB è di solito idio­ matica e generalmente si risolve spontaneamente dopo settimane o mesi. Gli shwannomi d e l l ’ Vili nervo cranico (neurinoma acustico) si manifestano solitamente con sintomi uditivi, pèrdita dell’udito e tinnito, talora accompagnati da ipostenia facciale e perdita della sensibilità s e c o n d a r i e al coinvolgimento del VII e del V nervo cranico. La vertigine psicogena dovrebbe ¿vece essere presa i n considerazione nei pazienti con vertigine cronica inabilitante che pre­ sentino anche agorafobia, attacchi di panico, normali reperti all’obiettività neurologica e as­ sènza di nistagmo. Si caratterizza per l’associazione di segni troncoencefalici o cerebellari, giiaìi disartria, diplopia, disfagia, singhiozzo, altre anomalie dei nervi cranici, ipostenia o atas­ sia degli arti; a seconda della causa, può essere presente cefalea. Il nistagmo può presentarsi in Qualsiasi forma (verticale o multidirezionale), ma spesso è puramente orizzontale, senza com­ pórtente rotatoria, e cambia direzione a seconda dei movimenti dello sguardo. Il nistagmo cenirale non è inibito dalla fissazione. La vertigine centrale può essere cronica e lieve, e solitamente iipìi è accompagnata da tinnito o perdita dell’udito. Può essere dovuta a malattie vascolari deyjftiflm i/ynnli o neoplastiche. La vertigine può essere una manifestazione dell’emicrania o, rara­ mente, un segno di epilessia del lobo temporale. V e r tig in e c e n t r a le

Q fifertig in e

-li trattamento della vertigine acuta consiste nel riposo a letto ( 1 - 2 gionii al massimo) e nella somministrazione di farmaci soppressori vestibolari (Tab. 40-3). Se la vertigine persiste per ■più di alcuni giorni, la maggior parte degli autori consiglia di camminare nel tentativo di in■■durre meccanismi compensatori centrali, anche se ciò può causare fastidio a breve termine. La VPPB può rispondere molto bene a specifici esercizi di controllo della posizione, come la proiibédura di Epley ideata per liberare il canale semicircolare posteriore da residui particolati

I

VERTIGINE PAROSSISTICA POSIZIONALE BENIGNA (VPPB) E VERTIGINE POSIZIONA­ LE CENTRALE

VPPB

Centrale

3 -4 0 s

Nessuna: vertigine e nistagmo immediati No No Lieve Buona

Sì

Sì Grave Variabile

intercorso daU’asstinzione della posizione del capo all’esordio della sintomatologia. ^ $ p a r s a dei sintomi mantenendo la posizione che li ha indotti. MtìsSpnc dei sintomi con il ripetersi delle prove. S ta b ilità di induzione dei sintomi durante la visita.

210

Sintomi comuni

iM :M IM EIiBc«TRATTAMENTO DELLA VERTIGINE

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A n tìstam iriici \ ;' • •.:/ •-■•'".f :"h^ ^ X M eclizirta' ’ ’ '/ " ;.'V-.. ' : ;.

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Clóriazepam '' Fenotiazine i ' : - - ’ ■•■■■■ Proclorperazinac Antico]inergici4 . . Scopolamina trarisdermica ;; S.impaticoinimetici
¿'S-'SÒ' n-ig 3 volte/die , 50 xrig-1-2 volte/die : ■ 25-50 m g in suppóste o im -2,5 m g ì-3 voÌte/die ’ 0,25 m g 1-3 volte/die" 5 mg im o 25 mg in supposta Cerotto;. . ’ 25 m g/die 25 m g/die di ciascuno

100 m g/die per 3 giorni, con successiva r id u z io n i , del dosaggio di 20 m g ogni 3 giorni

a Tutti i fermaci elencati sono approvati dàlia FDA, ma là maggior parte non è approvata per la terapia déì^ le vertigini. 'm 6 Dose d’attacco abituale (salvo diversa indicazione) nell’adulto; la dose di mantenimento può essere rags giunta gradualmente. 0 Solo per la vèrtigine acuta. d Solo per la cinetosi. c Per la vertigine parossistica posizionale benigna. f Per la vertigine, tranne che da malattia dì Méniére e posizionale. * Per la malattia di Méniére. : h Per la vertigine associata a emicrania (vedi Cap. 35 per un elenco dei farmaci antiemicrania). 1Per la fistola perilinfatica e per i casi refrattari di malattia di Méniére.

(w w w .charite.de/ch/neuro/vertigo.htm l), mentre nella malattìa di M éniére può essere efficacej una dieta a basso contenuto di sale (1 g/die) o la terapia diuretica. G li episodi ricorrenti di ver-| tigine associata a em icrania devono essere trattati con una terapia antiem icranica (vedi Capi 35). A lcuni dati suggeriscono che i glucocorticoidi aumentino la probabilità di recupeio riera pazienti con neurite vestibolare.

Per.maggiori dettagli su questo argomento, vedi Daroff R8, Cap. 22, in Harrison -Pnn:.$ dpi di Medicind Interna, 17a ed. ' 'r '

Perdita acuta della vista e diplopia

Perdita acuta della vista e diplopia

?Ì$GCIO AL PAZIENTE CON PERD ITA ACUTA DELLA VISTA 0 DIPLO PIA lu r a t a. misurazione dell’acuità visiva in ciascun occhio (con lenti) è d i fondamentale iml^ ^ 'iy itè rio ri procedure còniiprendono la valutazione delle pupille, dei movimenti degli allineamento oculare e del campo visivo. L’esame con la lampada a fessura per­ f i d i e s c lù d e r e infezioni corneali, traumi, glaucoma, uveite e cataratta. L’esame oftalmoispezionare il disco ottico e la retina spesso richiede la dilatazione pupillare me^ ^ ^ c à m id e - a ir 1 % e fenilefrina al 2 ,5 % ;il rischio di. provocare un attacco acuto di p tr ia ia d angolo stretto è remoto. indppàggio del. campo visivo mediante confronto delle dita permette la localizzazione lesióni;neJl’ambito della via visiva (Fig. 41-1); può tuttavia rendersi necessaria una vaione più accurata mediante perimetro. Lo scopo è determinare sé la lesione è a livello Miasma, anteriore o posteriore a esso. Uno scotoma limitato a un solo occhio è causato la lèsione anteriore coinvolgente il nervo ottico o il globo oculare; il test con stimolaiÌuminosa delle due pupille alternate può svelare un difetto pupillare afferente. L’anamÌiO’e^ame oculare di norma sono sufficienti per porre la diagnosi. Se è presente emia;£biteniporaie, la lesione è localizzata a livello del chiasma ottico (per es., adenoma ipojjjineningioma). La perdita del campo visivo omonimo identifica una lesione retrochiacà,' coinvolgente il tratto ottico, il corpo genicolato laterale, le radiazioni ottiche o la ecia visiva (per es., ictus, tumori, ascessi). Per qualsiasi paziente c o n em ia n o p sia bi©rafei b omonima sono raccomandate indagini neuroradiologiche.

)ITA DELLA VISTA FUGACE 0 IMPROVVISA ; :L U am aurosi fu g a c e (cecità m onoculare tra n sito ria ; TIA retinico) è di norma dovuta a em ­ bolia retinica o a grave stenosi carotidea om olaterale. L’occlusion e prolungata d e ll’arteria , centra)e della retina produce un tipico aspetto del fundus con una retina classicam ente bian.co latte, infartuata, con fovea rosso ciliegia. Q ualsiasi paziente con com prom issione della circolazione retinica andrebbe rapidamente valutato per i fattori di rischio di ictus (per es., . ateromasia carotidea, cardiopatie, fibrillazione atriale). H i n s u f f i c i e n z a vertebro basilare e l ’em bolia del circolo cerebrale posteriore posson o essere , confuse, con l ’amaurosi fugace perché molti pazienti, erroneamente, riferiscono la sintoniae to lo g ia all’occh io destro o sinistro, mentre in realtà il disturbo com pare nell’em icam po de.;:-stro o sinistro di entrambi gli occhi. L’interruzione del flusso em atico alla corteccia visiva v. p r o v o c a l ’im provvisa com parsa di offuscam ento visivo, occasionalm ente con lam pi di luce o altri disturbi che posson o simulare un’ em icrania. L’anamnesi può essere l’unico m odo per ^■ giungere a una corretta diagnosi. Il paziente deve essere interrogato in merito a caratteristivy..che e durata della perdita visiva, oltre a riferire circa la comparsa di altri sintomi neurolo'gici com e diplopia, vertigine, ottundim ento o ipostenia. \. V ip e rte n sio n e m a lig n a può provocare perdita della vista da essudati, emorragie, ch iazze c o ­ t o n o s e (infarti focali di fibre nervose), nonché edem a del disco ottico. slFocclusione d ella vena cen tra le retinica o di uno dei suoi rami, l’esam e del fundus evi;nzia vene congeste, flebitiche, con estese emorragie retiniche, bièlla d egenerazione tnaculare se n ile , caratterizzata dall’accum ulo di drusen* e da cicatriz­ z a zio n e d ell’epitelio pigm entato, la fuoriuscita di sangue o fluidi dalle membrane neova-,scolari sottoretiniche può produrre im provvisa perdita della vision e centrale. .osità grossolane e confluenti a carico della lamina vitrea. [N.d.C.]

Sintomi comuni

212

N ERVO O TTIC O O RETINA

© © ©

©

o

Scotom a centrale

(Neurite ottica; degenerazione maculare)

Scotom a arcuato

(NIOA, glaucoma, occlusione di un ramo arterioso o venoso retinico)

Deficit del cam po visivo superiore

(NIOA, occlusione di un ramo defl’arteria retinica; neurite ottica)

Scotom a centrocecale

(Neurite ottica, neuropatia ottica tossica, nutrizionale o ereditaria)

Riduzione generalizzata

{Papilledema, retinite pigmentosa)

CHIASM A O TTIC O Sinistra

Destra Em ianopsia atem porale

©

3

(Compressione del chiasm a ottico da tumore ipo­ fisario, meningioma)

VIE RETRO CH IASM A TJCH E

33

Em ianopsia omonima destra

(Lesione del tratto ottico, corpo genicolato laterale, radiazioni ottiche o corteccia visiva di sinistra)

Quadrantopsia omonima superiore destra

(Lesione delle radiazioni ottiche di sinistra nel lobo temporale)

Risparmio m aculare

(Lesioni bilaterali della corteccia visiva)

FIGURA 41-1 D e f ic it d el c a m p o v is iv o p r o v o c a ti d a le s io n i d e lle v ie o ttic h e . N I O A , n e u r o p a tia is c h e m ic a o t­ tic a a n te rio re .

. La percezione di lampi di luce e di corpi fluttuanti può essere indice di recente distacco d el vitreo. La separazione del vitreo dalla retina è un evento involutivo frequente nell’an­ ziano e non è pericoloso, a meno che non crei una trazione sufficiente a produrre un di­ stacco di retina. 7. L’em orragia del vitreo si può verificare in pazienti diabetici con neovascolarizzazione retinica. 8 . Il p a p ìlle d e m a è l’edema del disco ottico dovuto all’aumento di pressione intracranica. E comune l ’oscuramento transitorio della vista, ma l’acuità visiva non è influenzata a meno che i] papilledema non sia grave, di lunga durata o accompagnato da essudati o emorragie maculari. AI fine di escludere la possibilità di masse intracraniche si deve eseguire una TC o una RM e, se negative, ricorrere alla rachicentesi per avere conferma dell’aumento della pressione intracranica. Quella di p se u d o tu m o r cerebri (ipertensione intracranica idiopatica) 6

-£?' ; è una diagnosi di esclusione. La maggior parte dei pazienti è rappresentata da donne giovani obese e in alcune di esse è stata riscontrata una trombosi occulta del seno venoso cere­ brale. Il trattamento prevede acetazolamide, ripetute rachicentesi e calo ponderale; in alcu­ ni pazienti possono essere necessari uno shunt lombo-peritoneale o la fenestrazione della guaina del nervo ottico. 9 La neurite ottica è una comune causa di edema monolaterale del disco ottico e di perdita della vista. Se la sede della fiogosi è retrobulbare, a un esame iniziale il fundus appare nor­ male. Il paziente è tipicamente di sesso femminile, di età compresa tra 15 e 45 anni, con do' lore provocato dai movimenti degli occhi. L’utilizzo di glucocorticoidi, in particolare metilprednisolone per via endovenosa (1 g/die per 3 giorni), seguito da prednisone orale (1 m g /k g /d ie per 1 1 giorni), può accelerare la guarigione nei pazienti gravemente colpiti, ma non apporta benefici per quanto concerne l’acuità visiva finale (valutata 6 mesi dopo l’at­ tacco). Qualora una RM mostrasse la presenza di placche di demielinizzazione multiple, doV v r e b b e essere preso in considerazione il trattamento per la sclerosi multipla (vedi Cap. 200). Una neurite ottica che interessi contemporaneamente o in sequenza entrambi gli occhi de­ ve far sospettare una neuromielite ottica. £0. La neuropatia ischem ica ottica a nteriore (NIOA) è un infarto dell’estremità distale del ner­ vo ottico causata da inadeguata perfusione attraverso le arterie ciliari posteriori. I pazienti accusano improvvisa perdita della vista, spesso al risveglio, e presentano un edema non do­ lente del disco ottico. E importante differenziare la NIOA non arteritica (idiopatica) da quel\ la arteritica; quest’ultima è causata dal Varte rite a c ellu le gig a n ti (arterite tem porale) e ri­ chiede l’instaurazione immediata di una terapia cortisonica per evitare la cecità. In tutti i pa­ zienti anziani con tumefazione acuta del disco ottico, o con sintomatologia compatibile con polimialgia reumatica, andrebbe sempre determinata la VES. SDOPPIAMENTO VISIVO (DIPLOPIA)___________________________________________________________'

.In primo luogo è necessario accertare se la diplopia persiste in uno dei due occhi anche dopo che l’occhio controlaterale è stato coperto; in tal caso la diagnosi è di diplopia monoculare, ge­ neralmente causata da una patologia intrinseca all’occhio e pertanto senza implicazioni gravi per il paziente. Se il paziente manifesta diplopia durante l’esame, i test di motilità oculare riveleranno un’ano­ malia nell’escursione oculare. Tuttavia, se l’angolo di separazione fra le due immagini è piccolo, là limitazione dei movimenti oculari può essere appena accennata e perciò difficile da diagnosticare, In questa situazione è utile la prova di copertura di un occhio. Mentre il paziente sta fissan­ do un punto distante, si copre un occhio e si osserva il movimento di correzione dell’altro occhio non appena inizia la fissazione. Se non si osserva nulla, la procedura viene ripetuta per l’altro oc­ chio. Nei pazienti con diplopia pura, questo test può rivelare disallineamento oculare, specie se la testa del paziente è ruotata o inclinata nella posizione che provoca il peggioramento dei sintomi. Le cause comuni di diplopia sono elencate nella tabella 41-1. I riscontri obiettivi nelle para­ lisi isolate dei nervi oculomotori sono: • III nervo cranico: ptosi e deviazione dell’occhio in basso e all’esterno, con conseguente di­ plopia verticale e orizzontale. La dilatazione di una pupilla indica compressione diretta del .. Ili nervo; se presente, deve essere prontamente considerata la possibilità di un aneurisma del­ l’arteria comunicante posteriore. .• IV nervo cranico: diplopia verticale con ciclotorsione: l’occhio affetto è leggermente elevato e si nota una limitazione della depressione se l’occhio è tenuto in adduzione. Il paziente ten­ de a piegare la testa verso il lato opposto (per es., testa piegata a sinistra nella paresi del IV ■■■■■.nervo di destra). • VI nervo cranico: diplopia orizzontale con sguardo crociato. Non è possibile [’abduzione del­ l’occhio interessato. Le paralisi isolate dei nervi oculomotori spesso si verificano in pazienti ipertesi o diabetici. Di norma si risolvono spontaneamente nell’arco di diversi mesi.

Sintomi comuni

214

TABELLA 41-1

CAUSE COMUNI DI DIPLOPIA

(deviazione obliqua, paralisi nucleare o fascicolare) Infarto micrpyascólare (paràlisìdel III, IV, VI nervo cranico) ‘Tumori (trbiico enceialicòi seno dàvernoisó, fissura orbitaria superiore, orbita) Seierosi multipla (oftalmoplegia interiiucléare, paralisi del nervo oculomotore) Aneurisma (ìli nervo) ;• 1 " Aumento della pressione intracranica (VI nervo) Infiammazione postvirale Meningite (batterica, fungiha, grariulomatosa, neoplastica) Fistola o trombosi carotido-càvernòsa Herpes zo ste r■ X -'".'i? Sindrome di Tolosa-Hunt Sindrome di Wernicke-Korsakoff Botulismo . . ■ Miastenia grave ■ Sindrome di Guillain-Barré o sindrome di Fisher Malattia di Graves Pseudotumor orbitario Miosite orbitaria Trauma Cellulite orbitaria

■■■•.:

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Il chiaro manifestarsi di paralisi multiple dei nervi oculomotori o di oftalmoplegia diffusa in­ dica la possibilità di una miastenia gravis. In questa malattia le pupille sono sempre normali e | ; p u ò essere assente l ’astenia sistemica. L e paralisi multiple dei nervi oculomotori devono essere indagate mediante esami di neuroimaging focalizzati sul seno cavernoso, sulla fessura orbitaria | superiore e sull’apice orbitario, dove tutti e tre i nervi oculomotori sono in stretta vicinanza. Una | diplopia che non può essere spiegata con la paralisi di un sìngolo nervo oculomotore può anche's essere causata da meningite fungina o carcinomatosa, malattia di Graves, sindrome di Guillain-| Barré, sindrome di Fisher o sindrome di Tolosa-Hunt. !

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Horton JC, Cap. 29, in Harrison - Prin­ cipi di Medicina interna, 1T ed. :s 'f

42

Ipostenia e paralisi

APPROCCIO AL PAZIENTE CON IPO STEN IA 0 PARALISI

L’ipostenia consiste nella riduzione della forza di uno o più muscoli. La paralisi indica un deficit di forza così grave che i muscoli non possono assolutamente contrarsi, mentre il termine paresi si riferisce a un deficit di forza lieve o moderato. Il prefisso “emi-” fa riferimento^ a una metà del corpo, “para-” indica entrambe le gambe e “quadri-” o “tetra-” tutti e quattro’ gli arti. Il suffisso “plegia-” significa deficit di forza grave o paralisi. I pazienti spesso confondono l’ipostenia con un’aumentata esauribilità muscolare o coni una limitazione funzionale dovuta a dolore o rigidità articolare. Talvolta è necessario più tern-.’

Ipostenia e paralisi

215

SEGNI CHE DISTINGUONO L'ORIGINE DELL'IPOSTENIA

¡¡ss ■■■ • j$ás¡feolazioni ^ ^ib ü zîo n e dell’ipostenia.. m¡¡eési osteotendinei sfj^o'dì Babinski

Prim o jrnótonetirone

Secondo , motoneurorié

Miopatia

Assente Assenti Spastico Piramidale/regionale Iperattivi Presente

Grave Comuni Diminuito Distalè/segmentale Ipoattivi/assenti T ’ Assente

Moderata "Assenti Normale/ridotto Prossimale Normaü/ipoattivi Assente

liffìiiché possa essere esercitata l’intera forza, e tale bradicinesia può essere erroneamente tlfpretata come ipostenia. Un grave deficit sensitivo propriocettivo può ànch’esso portare il Éfétìtè- ad accusare ipostenia, a causa della mancanza di un adeguato feedback sulla diresulla potenza del movimento. Anche Vaprassia, infine, che è un disturbo della pianiU l^ io n e e dell'avvio dei movimenti fini o appresi, viene talvolta scambiata per ipostenia, anamnesi deve puntualizzare il decorso dell’ipostenia, la presenza di altri sintomi.neu° di alterazioni del sensorio, l’uso di farmaci, eventuali malattie predisponenti e f l^ à in n e s i familiare. La paralisi e l’ipostenia sono caratteristicamente accompagnate da alIflS ^ o ttialie neurologiche che forniscono indicazioni sulla sede della lesione causale (Tab. jm§Éi)-;È fondamentale distinguere se l’ipostenia sia dovuta ad alterazioni dei motoneuroni

TABELLA 42-2

CAUSE COMUNI DI IPOSTENIA

Ipjtoneurone superiore

taccia: ischemia; emorragia; masse intrinseche (tumore primitivo o metastatico, ascesso); iàssis estrinseche (ematoma subdurale); degenerativa (sclerosi laterale amiotrofica) tanza bianca subcorticale/capsula interna: ischemia; emorragia; masse intrinseche (tumori litivi o metastatici, ascesso); immunologica (sclerosi multipla); infezione UJeucoencefalopatia multifocale progressiva) cerebrale: ischemia; immunologica (sclerosi multipla) ^IjmpUo.spinale: compressione estrinseca (spondilosi cervicale, metastasi, ascesso epidurale); ^|mniunologica (sclerosi multipla, mielite trasversa); infettiva (mielopatia associata ad AIDS, ÉffiiièÌópatia associata a HTLV-I, tabe dorsale); deficit nutrizionale (degenerazione combinata faffiácutal , J í f c m o to ria

&B5V3.W .____

____ ___

p ifìjfòtteurone spinale: degenerativa (sclerosi laterale amiotrofica); infettiva (poliomielite) Ì0(ce spinale: compressiva (discopatia degenerativa); immunologica (sindrome di GuillainglBàrré); infettiva (poliradiculopatia associata ad AIDS, malattia di Lyme) ^¿¿periferico-. metabolica (diabete mellito, uremia, porfiria); tossica (etanolo, metalli issanti, molti farmaci, difterite); nutrizionale (deficit di B1 2 ); infiammatoria (poliarterite iodosa); ereditaria (Charcot-Marie-Tooth); immunologica (paraneoplastica, |fj|araproteinemia); infettiva (polineuropatie e mononeurite multipla associate ad AIDS); Compressiva (intrappolamento) ptifiziotie neuromuscolare: immunologica (miastenia gravis); tossica (botulismo, artiinogJicosidi) infiammatoria (polimiosite, miosite da corpi inclusi); degenerativa (distrofia ^scolare), tossica (glucocorticoidi, etanolo, AZT), infettiva (trichinosi); metabolica ^^ÌRótjroidismo, paralisi periodica); congenita (malattia “centrai core”)

216

Sintomi comuni

superiori (cioè quelli della corteccia cerebrale e i loro assoni discendenti attraverso la -stanza biariòa subcorticale, la capsula interna, il.tronco cerebrale e il midollo spinale) o a d i i alterazioni dell'Unità motoria (cioè dei motoneuroni inferiori nelle corna anteriori del midoll6 i | spinale e i loro assoni nelle radici spinali e nei nervi periferici, la giunzione n eu ro m u sco lari re e il muscolo schelètrico). TABELLA 42-3

ASPETTI CLINICI DIFFERENZIALI DELL'IPOSTENIA DA INTERESSAMENTO DI AREE! 1 DIVERSE DEL SISTEMA NERVOSO ■"$

Sede della lesione

Sintomi

Motoneurone superiore

Corteccia cerebrale

.Emiparesi (predominanza: viso ■ e braccio, o gamba)

Capsula interna

Emiparesi (ugualmente colpiti viso, braccio e gamba) Emiparesi (braccio e gamba; il volto può essere indenne)

Tronco encefalico

Midollo spinale

Tetraparesi se del tratto cervicale medio o superiore Paraparesi se del trattò cervicale inferiore o toracico Emiparesi sotto il livello della lesione (Brown-Séquard)

Ségni associati

A - J i Sindrome emisensitiva, .convulsioni; emianopsià omonima o. ' ■ • quadrantopsia, afasia, aprassia, fissazione dello sguardo Deficit emisensitivo, emianopsia omonima o quadrantopsia Vertigine, nausea e vomito, atassia e d ■§ disartria, anomali movimenti. , degli occhi, disfunzione dei nervi^ cranici, alterazione del livellò di % coscienza, sindrome di Horner Livello sensitivo;• disfunzioni ' intestinali e vescicali > . .’ài 4 Perdita della sensibilità termo| dolorifica controlaterale, sotto iT';|| | livellò della lesione " a ■ 'j‘3 -a

Unità motoria Motoneurone spinale Radice spinale Nervo periferico Polineuropatia Mononeuropatia Giunzione neuromuscolare M u sco lo

Ipostenia diffusa, può coinvolgere il controllo del linguaggio e della deglutizione Sintomatologia ipostenica radicolare

Fascìcolazioni muscolari e atrofìa; non alterazioni sensitive

Ipostenìa distale, solitamente dei piedi più che delle mani; di solito simmetrica Ipostenia nel territorio di innervazione del singolo nervo Fàcile stancabilità, solitamente con interessamento oculare e conseguente diplopia e ptosi Ipostenia prossimale

Deficit sensitivo distale, più ai piedi ^ che alle mani

Deficit sensitivo dermalomerico; dolore radicolare comune nelle lesioni compressive '

Deficit sensitivo nell area di innervazione del singolo nervo Non alterazioni sensitive né dei riflessi Non alterazioni sensitive; diminuzione dei riflessi solo sé grave; può esserci dolorabilità muscolare

■il i

Tremori e disturbi del movimento

Pattern da M NC

T C o RM cerebrale*

RM spin ale*

Pattern da MNP

Malattia delle com a anteriori, della radice o del nervo periferico

217

Pattern miopatico

Malattia del muscolo o della placca neuromuscolare

£?**:ó's(?gni dì miopatia. I p iin assenza, dì anomalìe, considerare la RM spinale. ^ fe h ’iàssén za di anomalie, considerare la mielografia o la RM cerebrale.

FIGURA 42-1 A lgoritm o per l ’inquadramento in iziale de) paziente con ipostenia. E M G , elettromiografia; M N C, motoneurone centrale; M N P, motoneurone periferico; V D C , studio delle velocità di conduzione.

Ìp iB à tabella 42-2 elenca le comuni cause di ipostenia in rapporto alla sede della lesione pri||§Miva. La tabella 42-3 riporta i tipi di ipostenia e le lesioni delle diverse strutture del sisteÉjftiknervoso. Nella figura 42-1 è illustrato un algoritmo per l ’approccio iniziale al paziente p-con; ipostenia.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Aminoff MA, Cap. 23, in Harnson Principi di Medicina Interna, 173 ed.

Tremori e disturbi del movimento

jjR Q C C IO A l PAZIENTE CON TREM O RI E D ISTU RBI DEL MOVIMENTO____________ j

|||||tu r b i del movimento si suddividono in forme rigide acinetiche, con spasdeità muscola^ ||§?Je;htezza dei movimenti, e forme ipercinetiche, con movimenti involontari. In entrambi

218

Sintomi comuni

tipi, g e ^ è conservata! La maggior parie di queste malattìe é dovuta a unjf 'dannò circuiti dei g ^ g ii déUa base, le cui cause più comuni sòno: malattie d é j v g én e r^ ìy é:^ idiopatiche);màlattie indotteda farmaci; insufficienza d’organo;: Ín¿Í fezioni del sistema nervoso centrale (SNG); ischemia. Di seguitò verranno riassunte le càfi ràtteristiche cliniche delle diverse alterazioni del movimento. ' .,

Bradicìnesia Incapacità di iniziare un cam biam ento di attività o di eseguire rapidamente e fa­ cilm ente i normali m ovim énti volontari. Si associano lentezza nei m ovim enti e riduzione dei m ovim enti automatici, com e l ’am m iccam ento e l ’o scillazion e delle braccia durante la marcia.. ' E generalm ente causata dal parkinsonism o (vedi Cap. 193). Tremore

O scillazione ritm ica di una parte del corpo, che di solito interessa la parte distale de-1 gli arti e, m eno frequentemente, il capo, la lingua o la m ascella, causata da contrazioni musco­ lari intermittenti. Un tremore grossolano a riposo, con frequenza di circa 4-5 oscillazioni/s, è generalm ente causato dalla malattia di Parkinson. Un tremore posturale fine, con frequenza di: 8-10 oscillazioni/s, può rappresentare un’accentuazione del normale tremore fisiologico o indi-Ì care un tremore essenziale di tipo fam iliare. Un tremore intenzionale, più pronunciato durante i m ovim enti volontari finalizzati, può essere osservato nei pazienti con malattie a carico delle vie :i cerebellari.

Tremore essenziale (TE) È il più com une fra i disturbi dei m ovim enti involontari ed entra in diagnosi differenziale con gli stadi iniziali della malattia di Parkinson (Tab. 43-1)- Il processo fisiopatologico alla base del TE è sconosciuto; in circa il 50% dei casi sì rileva un’anam nesi fa­ miliare positiva con pattern di ereditarietà di tipo autosom ico dominante. In m olti soggetti il tre­ more è lieve e non richiede alcun trattamento. In caso di com prom issione di attività quotidiane com e l ’alim entazione e la scrittura, può essere istituita una terapìa con prim idone (2 5-100 mg/die) o propranololo (20-80 m g/die), che risultano efficaci nel 50% dei pazienti. Il trattamento chi­ rurgico può essere efficace ed è indicato nei casi refrattari. Distonia

Contrazioni m uscolari involontarie, persistenti o ripetitive, che causano spesso mo­ vimenti di torsione con posture anom ale. Può essere generalizzata o focale. Le distonie focali sono com uni e com prendono il blefarospasm o (palpebre), la disfonia spa­ sm odica (corde vocali), la distonia orom andibolare (volto, labbra, lingua, m andìbola), la disto­ nia cervicale o torcicollo (m uscolatura del collo) e distonie degli artis sp esso tipiche di una par­ ticolare attività, com e il crampo dello scrivano, il crampo del m usicista e il crampo del golf. La distonia torsionale idiopatica è una distonia generalizzata autosom ica dominante a insor­ genza tipicamente infantile, che colp isce prevalentemente fam iglie di ebrei ashkenazi ed è dovuta nella maggior parte dei casi a una m utazione del gene DYT1 sul crom osom a 9. Altre forme di di­ stonia generalizzata possono essere causate da alcuni farmaci, com e gli antiemetici e gli anti-parkinsoniani.

TABELLA 43*1 [TREMORE ESSENZIALE E TREMORE NELLA MALATTIA DI PARKINSON: DIAGNOSI DIF[FERENZIALE g Tremore essenziale

Tremore nella malattia d i Parkinson ''

Velocità Simmetria Componente più comune Altri segni parkinsoniani ■Miglioramento con

5 - 10 Hz Bilaterale Posturale Asseriti Generalmente

4 - 6 Hz Solitamente asimmetrico A riposo Presenti Raramente

.>A tiam nesi familiare .

Spesso positiva

Solitamente negativa

.SS{

■M

Tremori e disturbi del movimento

B W a T iili

219

terapia delle distonie focali prevede nella maggior parte dei casi l'iniezione locale di tosfina botiiiinica nella muscolatura affetta. In generale, tutte le forme di distonia possono rispon■ ad anticolinergici (per es., triexifenidil 2 0 - 1 2 0 mg/die), benzodiazepine, baclofen o antitoiivulsivanti. Nei casi resistenti alla terapia può essere efficace un trattamento chirurgico, co:^é la stimolazione cerebrale profonda (deep brain stimulation, DBS). Córeoatetosi È la combinazione di corea (movimenti rapidi e spasmodici) e atetosi (movimenti lenti di contorsione). Benché solitamente siano presenti contemporaneamente entrambi i tipi di movimenti, uno dei due può essere dominante. I movimenti coreici sono i movimenti in volon tari predominanti nella corea reumatica (o di Sydenhani) e nella malattia di Huntington. La corea può essere causata anche da malattie sistemiche, più comunemente il lupus eritematoso sistemico ma anche l’ipertiroidismo, diverse altre malattie autoimmuni, alcune infezioni (fra cui quella da HIV) e alterazioni metaboliche, e può anche essere indotta da una grande va­ rietà di farmaci. L’emiballismo è una forma particolarmente violenta di corea e consiste in am­ pi m o v im e n ti proiettivi (simili a un lancio) di un solo emisoma; la causa più frequente è una lesione (spesso di tipo infartuale o emorragico) dei nuclei subtalamici. L’atetosi prevale in aicime forme di paralisi cerebrale. L’uso prolungato di neurolettici può provocare una discinesia tardiva, in cui i movimenti coreoatetosici sono solitamente limitati alle aree buccali, linguali e mandibolari. Malattia di Huntington La malattia di Huntington (Huntington disease, HD) è una malattia degenerativa progressiva e fatale a ereditarietà autosomica dominante, caratterizzata da altera­ zioni della funzione motoria, comportamenteale e cognitiva. Insorge tipicamente fra i 25 e i 45 anni e il suo segno patognomonico è la presenza di movimenti coreici involontari rapidi, disor"dinati e parzialmente finalizzati, spesso associati a disartria, disturbi della marcia e dei movi: pienti oculari. Gli stadi più avanzati sono caratterizzati da una riduzione della corea con insor­ genza di distonia, rigidità, bradicinesia, mioclono e spasticità. I pazienti con HD sviluppano, bielle fasi terminali, anche disturbi del comportamento e alterazioni cognitive, che possuno es­ sere la principale causa di disabilità. La HD è una malattia autosomica dominante causata da iin!espansione del numero di triplette poliglutamminiche (CAG) nella sequenza codificante del ..gène Huntington sul cromosoma 4. .. iifll trattamento prevede un approccio mutidisciplinare con consulenze mediche, neuropsichiatrìche, sociali e genetiche per i pazienti e le loro famiglie. Gli antidopaminergici possono con­ trollare la corea ma aggravare i sintomi motori, e spesso si associano a un rischio eccessivo di ; effètti collaterali. La psicosi può essere trattata con i neurolettici atipici. Attualmente non esi­ stono farmaci in grado di modificare la storia naturale della malattia. T ic Brevi, rapide, ricorrenti contrazioni muscolari stereotipate, apparentemente afinalistiche. . La sindrome di Gilles de la Tourette è una malattia neurocomportamentale caratterizzata da ■tic multipli, che possono essere di tipo motorio (soprattutto mioclonie al volto, al collo e al; .|e?.spalle), vocale (grugniti, parole) e “comportamentale” (coprolalia, ecolalia). 1 pazienti av­ vertono l’irresistibile necessità di manifestare i tic, ma sono in grado di sopprimerli volontaJ riamente per brevi periodi di tempo. La malattia generalmente si manifesta fra i 2 e i 15 an. iy; di età e i tic spesso diminuiscono, talvolta fino a scomparire, con l’età adulta. La terapia farmacologica è indicata solo in caso di tic disabilitanti o che interferiscano con la qualità del­ la vita. La terapia di prima linea è attuata di solito con clonidina, somministrata inizialmente a lasse dosi, o guanfacina (0,5-2 mg/die). In caso di inefficacia di questi farmaci si possono utilizzare i neurolettici.

Asterixis Interruzioni brevi e aritmiche della contrazione muscolare volontaria protratta, che ¿ possono essere osservate come brevi perdite della postura dei polsi in dorsiflessione a braccia éstese. Questo “flapping epatico” può essere osservato nei pazienti con encefalopatia tossica da l'armaci, insufficienza d’organo o infezione del SNC. La terapia è basata sulla correzione della -Condizione patologica di base.

/ Miódono Movimenti irregolari rapidi (durata <100 ms), brevi, spasmodici, a scossa, generalPiente multifocaìi. Come l’asterixis, spesso sono indice di un’encefalopatia diffusa: per esempio,

220

Sìntomi comuni

l’ipossia cerebrale diffusa da arresto cardiaco può causare un mioclono multifocale. Anche i traili mi spinali possono causare mioclono. Il mioclono può anche comparire in pazienti sani al risvé; glio o al momento dell’addormentamento. La terapia, indicata solo in caso di alterazioni funziofBP nali, si basa principalmente sul trattamento della patologia di base o sulla rimozione dell’evej| ^ tuale noxa patogena. Per la terapia farmacologica si utilizzano l’acido valproico (1200-300Ì mg/die), il piracetam (8-20 g/die), il clonazepam (2-15 mg/die) o il primidone (500-1000 mg/die);?

.Per maggiori dettagli su nuesic argomento, vedi Olanow CW, Gap. 367, in !¡arrisoti Principi di Medicina Interne, 17° ed.

44

Afasie e disturbi correlati

Le afasie sono disturbi delia comprensione o della produzione del linguaggio parlato o scritto,. L’esame cJinico deve valutere l’eloquio spontaneo (fluenza), la comprensione, la ripetizione, la de-| nominazione, la lettura e la scrittura. Uno schema classificativo è presentato nella tabella 44-1. Iti!; pressoché tutti i soggetti destrimani e in molti individui mancini la funzione del linguaggio è di pertinenza dell’emisfero sinistro. MANIFESTAZIONI CLINICHE Afasia dì Wernicke Sebbene l’eloquio sia grammaticalmente corretto, ritmico e non forzato; (fluente), spesso è praticamente incomprensibile per gli errori commessi nell’uso delle parole, nella struttura della frase, nei tempi dei verbi e per la presenza di parafasi e e neologismi. LaJ comprensione di materiale scritto e parlato è gravemente compromessa, così come la lettura, !a scrittura e la ripetizione. II paziente di solito sembra non cosciente del deficit. Sintomi clinici associati possono comprendere deficit sensitivi del lobo parietale ed emianopsia omonima. I di-| sturbi motori sono rari. .■! La lesione è localizzata nella regione perisilviana posteriore. La causa più comune è l’occlur: sione embolica della branca inferiore dell’arteria cerebrale media dominante; meno frequente-;! mente ne sono responsabili emorragie intracerebrali, gravi traumi cranici o neoplasie. Afasia di Broca L’eloquio è limitato, lento, laborioso, interrotto da numerose pause alla ricer- ì ca delle parole e generalmente disartrico; può essere ridotto a un grugnito o a una singola pa^ rola. Anche denominazione e ripetizione sono compromesse. Molti pazienti hanno gravi diffi-1 colta a scrivere. La comprensione del linguaggio scritto e parlato è relativamente conservata. Il 3 paziente è conscio del suo deficit e ne risulta visibilmente frustrato. Se la lesione è vasta, può| verificarsi un’emiparesi franca e gli occhi possono deviare verso il lato della lesione. Più co: illunemente sono presenti gradi minori di paresi dell’emifaccia e del braccio controlaterale. Ra ramente si associa una perdita della sensibilità e i campi visivi sono intatti. La lesione coinvolge il giro frontale inferiore nell’emisfero dominante (area di Broca), seb- J bene siano spesso coinvolte le aree corticali e subcorticali lungo la scissura silviana superiore t '\ l’insula. Generalmente è causata da una lesione vascolare coinvolgente la branca superiore del- j l’arteria cerebrale media; meno di frequente è dovuta a emorragia intracerebrale o ascessi. Afasia globale Tutti gli aspetti della fonazione e del linguaggio sono compromessi. Il paziente, non può leggere, scrivere o ripetere e ha una scarsa comprensione uditiva. L’eloquio è m in im o i

CARATTERISTICHE CLINICHE DELLE AFASIE E DELLE CONDIZIONI CORRELATE

Comprensione

Ripetizione : di linguaggio parlato

Capacità dì nominare

ppèrnicke

Alterata

Alterata

Alterata

ftto'ca

Conservata (eccetto la grammatica) Alterata Conservata Conservata ■

Alterata

Alterata

Conservata o aumentata Ridotta

Alterata Alterata Conservata

Alterata Alterata Alterata

Ridotta Conservata Alterata

l^^B scorticale ||Ì |p é n s o n a le ) ì§j|p|Ìuènte. ^ ^^ainento

Alterata

Conservata

Alterata

Conservata

Alterata

Ecolalia

Alterata

g^riomica

Conservata

Conservata

Alterata

jl^KLità verbale jp^pura

Alterata solo per il linguaggio parlato Alterata solo per la lettura

Alterata

Conservata

Eloquio non significativo Conservata a eccezione delle pause per cercare le parole Conservata

Conservata

Conservata

Conservata

i0 P % £■. ^^lobale ^ a n d u z ìo n e K ^ lsc o r tic a lé ^^pntìtòrià') ■- ■'

fcl^ ssia p u ra

Fluidità

miftèp-ÉA-M, Mesulam, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17* ed.

e non fluente. Solitamente sono presenti emiplegia, emianestesia ed emianopsìa omonima. La sindrome rappresenta la disfunzione concomitante delle aree di Wernicke e di Broca, general­ mente causata dall’occlusione deH’arteria cerebrale media che irrora l’emisfero dominante (me­ no. comunemente da emorragie, traumi o tumori). Afasia di conduzione

L’eloquio è fluente ma parafasico e la comprensione del linguaggio par­ lato è completamente conservata, mentre sono gravemente compromesse la ripetizione, la de­ nominazione e la scrittura. La lesione risparmia, pur causandone una dissociazione funzionale, -le aree di Wernicke e di Broca. La maggior parte dei casi ha origine embolica, coinvolgendo il 'giro sopramarginale del lobo parietale dominante, il lobo temporale superiore dominante o il fa­ scicolo arcuato. VALUTAZIONE STRUMENTALE____________________________________________________________________________

La TC e la RM generalmente localizzano la lesione responsabile e ne identificano la natura. Q 'A fa sia

La logopedia può essere utile nel trattamento di alcuni tipi di afasia. Quando la lesion e è pro­ vocata da un ictus, il recupero della funzione del linguaggio raggiunge solitamente il massi­ mo entro 2 - 6 mesi, dopo di che l’ulteriore progresso è limitato.

t

222

Sintomi comuni

Per maggiori (iettagli su questo argomento, vedi Mesulam M-M, Cap. 27, in Hdrrisòh% Principi- dì Medicina Interno; 17a ed. ; ’Ì

45

Disturbi del sonno

I disturbi del sonno rientrano nella categoria dei problemi più frequentemente affrontati dal me| dico. Più della metà degli adulti riferisce disturbi del sonno almeno intermittenti, mentre 50-70 milioni di soggetti, negli Stati Uniti, soffrono di un disturbo cronico del sonno. J APPROCCIO AL PAZIENTE CON D ISTU RBI DEL SONNO

I pazienti possono lamentarsi di: 1 ) difficoltà à iniziare e mantenere il sonno (insonnia); 2 ) écÉ cessiva sonnolenza diurna, astenia, stanchezza; 3) comportamenti particolari che si verificano dui rante il sonno (sonnambulismo, alterazioni comportamentali in fase REM, movimenti periodici! degli arti durante il sonno ecc.); 4) alterazioni del ritmo circadiano dovuta a cambiamento di tìff so orario (jet-lag ), cambiamento di lavoro e sindrome della fase ritardata del sonno. Un’accurag ta raccolta di dati anamnestiei riguardanti le abitudini riferite al sonno, fomiti anche dal partrie|| del paziente (per es., russamento, colpi di sonno durante la guida), è fondamentale per la diàf§ gnosi. Ai pazienti con eccessiva sonnolenza si deve consigliare di astenersi dalla guida fino-'M quando non venga instaurata una terapia' efficace. La compilazione di un diario in cui siano iefg gistrate giornalmente le notizie relative a sonno, lavoro e farmaci assunti, per almeno 2 settimfS: ne, è spesso di aiuto, così come dovrebbero essere annotati giornalmente i tempi dell’attività'laW vorativa e quelli del sonno (inclusi i periodi di $onno diurni e i risvegli notturni), l’uso di alcol o'| farmaci senza tralasciare caffeina e ipnoinducenti. Una registrazione obiettiva del sonno in Ialin i ratorio è necessaria per valutare l’apnea notturna, là narcolessia, le alterazioni del comportameli):® durante la fase REM, i movimenti periodici degli arti inferiori, nonché altre alterazioni sospeite'./j1 INSONNIA

___________________

L’insonnia o l’inadeguatezza del sonno riferita dal paziente può essere suddivisa in difficoltà aì| l’addormentamento (sle ep -o n se t in s o n n ia ), frequenti e sostenuti risvegli (si e ep - o ffset insom n o sonnolenza persistente nonostante un periodo di sonno adeguato in termini di durata (sonré| non ristoratore). Si definisce insonnia transitoria un’insonnia che dura da una ad alcune notti;? tipicamente dovuta a stress situazionali o ad alterazioni degli abituali ritmi di sonno o dell’am^ biente (come nel caso del jet-lag). U n ’insonnia a breve term ine dura invece da alcuni giorni fifj no a 3 settimane ed è spesso associata a stress più protratto come la convalescenza dopo un iiKj tervento chirurgico o dopo una malattia a breve decorso. L'in so n n ia c ro n ica , o a lungo termine^ è quella che perdura per mesi o anni e, contrariamente a quella a breve termine, richiede urià| valutazione completa alla ricerca delle cause di base. Essa è spesso un disturbo a fasi alternai con esacerbazioni spontanee o indotte da stress. : | Insonnia da adattamento (insonnia acuta)

L ’insonnia acuta può manifestarsi dopo un caro-;; biamento dell’ambiente del sonno (come un luogo non familiare o un letto di ospedale) oppure^ prima o dopo un evento importante della vita o una situazione ansiogena. II trattamento è sirif| tomatico, con uso intermittente di ipnotici e risoluzione degli stress sottostanti. U n ’inadeguatà$ igiene d e l so n n o è caratterizzata da un modello di comportamento precedente al sonno e/o lei gato all’ambiente della stanza da letto, tali da non conciliare il sonno. La scelta preferibile n i

Disturbi del sonno

' ’ etto all’uso di farmaci è quella di istruire il paziente affinché eviti attività stressanti prima di andare a letto, riservi la camera da Ietto solo al sonno e mantenga costante l’ora del risveglio. tìliònnia psicofisiologica

I pazienti che presentano tale disturbo sono preoccupati perché per­ iscono come inadeguato il loro sonno notturno. In questi casi deve essere posta molta atten­ zione aU’igiene del sonno e alla correzione di comportamenti non rilassanti, controproducenti, pruna di andare a letto. Il trattamento di scelta è rappresentato dalle terapie comportamentali. La caffeina rappresenta probabilmente la più frequente causa farmacologica di ingonnia. Anche l’alcol e la nicotina possono interferire con il sonno, sebbene molti pazienti usi­ no tali s o s ta n z e allo scopo di rilassarsi e quindi di promuoverlo. Molti farmaci possono produr; Ve'insonnia, compresi gli antidepressivi, i simpaticomimetici e i glucocorticoidi. Una grave forina di insonnia di “rimbalzo” (effetto rebound) può inoltre essere il risultato di una sospensio­ ni acuta di ipnotici, soprattutto in caso di una terapia con alte dosi di benzodiazepine a breve ■eìnivita. Per tale motivo le dosi dei farmaci ipnotici devono essere da basse a moderate e la ri­ du zion e del dosaggio va attuata in maniera lenta e graduale.

' Farm aci

bisturbi del movimento

I pazienti con sindrom e d elle gam be senza riposo riferiscono disestesie Profonde ai polpacci o ai piedi, associate all’irresistibile bisogno di muovere l’arto interessato, sin­ tomatologia che tipicamente peggiora di notte. Un terzo dei pazienti ha più familiari affetti. II trat­ tam ento si avvale di farmaci dopaminergici (pramipexolo, 0,25-1 mg/die alle 20, oppure ropirinoId' 0,5-4 mg/die alle 20). Il disturbo da m ovim enti pe rio d ic i degli arti consiste nell’estensione ste­ reotipata dell1 alluce e nella dorsoflessione del piede, ricorrente ogni 20-40 secondi durante la fase ¿ ‘sónno non REM. Il trattamento consiste nell’assunzione di dopaminergici o di benzodiazepine. : Altri disturbi neurologici Molte affezioni neurologiche sono causa di gravi alterazioni del son-, no;-sia attraverso meccanismi indiretti, non specifici (come il dolore cervicale o lombare), sia in conseguenza di un d eficit delle strutture nervose centrali coinvolte nella genesi e nel controllo . del sonno stesso. Tra le affezioni più comuni vi sono la dem en za da qualsiasi causa, V epilessia, ìàm alattia di P arkinson e V em icrania.

: Malattie psichiatriche Circa 3’80% dei pazienti affetti da malattia psichiatrica lamenta altera­ zióni del sonno. La diagnosi della malattia di base può essere depressione, psicosi maniacale, "distùrbo d’ansia o schizofrenia. 'Malattie sistemiche N t\Y asm a, la variazione giornaliera della resistenza delle vie aeree si travdùce in un marcato incremento della sintomatologia asmatica nel corso della notte, soprattutto .durante il son n o. Il trattamento della malattia con farmaci a base di teofillina, agonisti adrener-, ¿icijO glucocorticoidi può inoltre disturbare il sonno con un meccanismo indipendente. I glucoGprticoidi per via inalatoria, che non provocano disturbi del sonno, possono rappresentare una ; .pálida alternativa ai farmaci per via orale. Anche V isch em ia m iocardica si associa ad alterazio­ ni.; del sonno e a sua volta può derivare dall’aumento del tono simpatico, quale risultato del.' l’apnea notturna. I pazienti possono riferire incubi notturni o sogni vividi. La dispnea p a ro ssi’stic'a notturna può anch’essa derivare da un’ischemia cardiaca, causa di una congestione pol■monare esacerbata dalla postura sdraiata. Altre cause sono rappresentate da: broncopneum opa■tià'cronica ostruttiva, fib r o si cistica, ipertiroidism o, m e n o p a u sa , reflusso gastroesofageo, insufy/fìeie/iza renale cronica e insufficienza epatica.

Q |n$onnia . iitv.l v".. -.... - •

.

p Insonnia senza causa identificabile La diagnosi d ’insonnia primaria viene posta per esclusione. Il trattamento è rappresentato da v;; terapie comportamentali per l’ansia e condizionamento negativo, farmacoterapia o psicoterapia per i disturbi d’ansia/dell’umore, incoraggiamento a una buona igiene del sonno e som-V; ^niinistrazione intermittente di farmaci ipnotici per gli episodi di accentuazione dell’insonnia. ita terapia cognitiva pone l’enfasi sulla comprensione del tipo di sonno normale, del ritmo cir^l^eadiano, dell’impiego della fototerapia e di immagini per impedire l’insorgenza di pensieri non

226

Sintomi comuni

TABELLA 45-2 |P:REVAtENIfiOEISmTOMI1IEtLAHAR«lKSI*

e TA Roth , I. Merlotti in: SA Symposium Proceedings, Chicago,

i et.àU (eds)^

.

,

. Còmmunicationsj 1989.

cadiano ipotalamico o a una sua ipersensibilità agli stimoli scatenanti; 2 ) ambientali, secondai rie a un sovvertimento dell’esposizione degli stimoli (ciclo luce/buio). Esempi frequenti di quél st’ultima categoria sono la sindrome da jet-lag e i disturbi del sonno legati ai turni lavorativi. l f | sonnolenza dovuta a turnazione dell’orario di lavoro può essere trattata con il modafìnil (2 0 0 | mg, da assumere 30-60 minuti prima di ciascun turno notturno), e anche con un’adeguata esponi sizione alla luce. Programmi di sicurezza sul lavoro devono promuovere l’educazione riguaidùl al sonno e aumentare la consapevolezza dei rischi correlati al lavoro notturno. La sìndrome deM la fase di sonno ritardata è caratterizzata da-addormen lamento e risveglio tardivi, senza pera|l tro alterazioni nella normale struttura dei sonno. Possono risultare efficaci la fototerapia con ìi|| ce brillante nelle ore del mattino o la terapia con melatonina nelle ore serali. La sindrome dm anticipo della fase del sonno è al contrario caratterizzata da un addormentamento precoce e df| un altrettanto precoce risveglio. Questi pazienti possono trarre giovamento dalla fototerapia coti luce brillante nelle ore serali.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Czeisler GA, Winkléman jW, dson GS, Cap. 28, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

46

Dispnea

DEFINIZIONE________________________________________________________________________________________

E una consapevolezza eccessiva e spiacevole del proprio respiro; l ’intensità viene quantificai definendo l’entità dello sforzo fisico necessario a provocare tale sensazione. La dispnea si ver fica quando il lavoro respiratorio è eccessivo. CAUSE Cardiopatie

• La dispnea è causata per lo più da aumento della pressione capillare polmonare, talvolta d| affaticamento dei muscoli respiratori. La capacità vitale e la compliance polmonare sono di: minuite, mentre è aumentata la resistenza delle vie aeree.

Dispnea

227

^manifesta, in ordine crescente di gravità, com e dispnea da sforzo, ortopnea, dispnea pad p io ssistica notturna e dispnea a riposo. diagnosi si basa sul riconoscim ento della cardiopatia; per esem pio, anamnesi positiva per ¿-infarto m iocardico, presenza dì terzo o quarto tono, soffi cardiaci, cardiom egalia, turgore ve" 7^ tiòso giugulare, epatom egalia ed edem i periferici (vedi Cap. 131). È sp esso utile una quanti* f fìcazione obiettiva della funzione ventricolare (m ediante ecocardiografia, scintigrafìa). iiS iio n e

d e lle v ie a e r e e

(V edi Cap. 138)

v e rific a rsi in seguito a ostruzione, a qualsiasi livello, dalle v ie aeree extratoraciche alla ¡ C .faeriferia polmonare. dispnea acuta con difficoltà a ll’ insp ira zio n e indica un’ostruzione del tratto su p erio re delvie aeree. La sem eiotica fisica può evidenziare stridore inspiratorio e retrazione delle fossovraclaveari. • V, u na dispnea intermittente acuta accom pagnata da sibili espiratori su ggerisce un’ostruzione . . . intratoracica reversibile dovuta a il’asma. J dispnea da sforzo cronica e lentam ente progressiva è tipica d ell’enfisem a e dello scom : 'penso cardiaco. ■ Una dispnea da sforzo con tosse cronica produttiva è tipica della bronchite cronica e delle : bronchicctasie.

pneumopatie parenchimali diffuse (Vedi Cap. 141) M olte malattie del parenchima pol­ monare, dalla sarcoidosi alle pneum oconiosi, posson o causare dispnea, che in genere si correla allò-sforzo abbastanza precocem ente nel corso della malattia. L’esam e obiettivo rivela tipicapionte una tachipnea e rantoli teleinspiratori. Embolia polmonare (Vedi Cap. 140) La dispnea è il sintom o più frequente dell’em bolia pol­ monare. In caso di em bolia polm onare ricorrente si posson o verificare episodi distinti e ripetu­ ti di dispnea; è frequente la tachipnea. ^Malattie della gabbia toracica o dei muscoli respiratori (Vedi Cap. 142) Una grave cifoXstbìiosi può causare dispnea cronica, sp esso associata a cuore polm onare cronico. Perché la fun•/ione respiratoria sia com prom essa, la deformità della colonna deve essere grave. ■■'V^^pazienti con paralisi diafram m atica bilaterale sem brano norm ali in ortostatism o, ma la­ mentano una grave ortopnea e mostrano m ovim en ti respiratori anom ali e paradossi in p o si­ z i o n e supina. ÌQCC10 AL PAZIENTE CON D ISPN EA (vedi Fig. 46-1)

paziente una descrizione dèlio sforzo fisico necessario a pródurre dispnea e do? |etse questa varia in condizioni differenti. .

r'--

|f|iTsospctta un’ostruzione acuta delle vie aeree superiori, possono risultare utili le raPg^afieilaterali del eolio o la fibroscopia del trattòrespiratorio superiore. ||:asp: di: ostruzione cronica delle vie aeree superiori; la curva respiratoria flusso-volume . Éirióstrare un’interruzione inspiratoria del flusso, fenomeno che indica un’ostruzione ^toracica non costante. |||Ìisp n é a secondaria a enfisema è caratterizzata da una riduzione del volume espiratorio |g£ato (FEVj) e, spesso, da una riduzione della capacità di. diffusione del monossido di p a z ie n ti con dispnea intermittente dovuta ad asma,.le. prove di funzionalità respirato- . p j a cissèno-risultare, normali quando eseguite in fase asintoniatica. . _w ^miSjpnéa da causa cardiaca solitamente comparò come; *%àneariza;df fiato"’ ^ l^ fo rz i fisici intensi, peggiorandò gradùalmente (neirarCo di mesi o annij vers|à;K làv: Btìheà a riposo. .-■ì "'

228

Sintomi comuni

A

l g o r it m o p e r l a v a l u t a z io n e d e l p a z i e n t e c o n d i s p n e a

E

A nam nesi

Q ualità della se n sa zio n e , tempo di com parsa, valutazione della postura Persistente intermittente

vs.

| g

E s a m e obiettivo

A sp e tto g e n e ra le : P arla con frasi com plete? Muscoli a c c e s s o ri? C o lo re ? S e g n i vitali: Ta ch ip n e a? Polso parad o sso ? Riscontro ossim etrico di desatu razion e? T o ra c e : Sibili, rantoli, ronchi, rumori respiratori attenuati? Iperinsufflazione? E s a m e c a r d io lo g ic o : P V G ele va to ? Impulso precordiale? Ritmo di galoppo? Soffio? | E s tre m ità : E d e m a ? C ia n o si?

- il

|a questo punto, la diagnosi può e s s e r e evidente — s e non lo è, procedere con ulteriori valutazioni j ' wumwummirT^ M ,

i n m iC T i.uB,i,nnm a M ii™ .im ................. .

■umiHHiiiimniiin u.^PWBiaAmum iB ....... .... «.UMBittaaroB

Radiografia del torace Valutazione delle dimensioni del cuore, eviden za di IC C Valutare se è presente iperinsufflazione R icercare fa p resen za di polmonite, malattia polm onare interstiziale, versam enti pleurici

Nel sospetto di b a s s a gittata cardiaca, ischem ia dei miocardio, o malattia va sco la re polm onare

E C G ed ecocardiogram m a per valutare la funzione ventrico­ lare sinistra e la pression e dell’arteria polmonare

|

Nel sospetto di alterazioni della pom pa ventilatoria o degli scam bi g a sso si

Nel sospetto di elevata gittata cardiaca

Test di funzionalità respiratoria — s e la cap acità di diffusione è ridotta, considerare la angio-TC per valutare la p resenza di malattia polmonare interstiziale e di em bolia polmonare

Em atocrito, test di funzionalità tiroidea

S e la diagnosi è ancora incerta, eseg u ire un test da sforzo cardiopolm onare

|

FIGURA 46-1 Algoritm o per la valutazione del paziente con dispnea. P V G , polso venoso giugulare; IC C , ini sufficienza cardìaca congestizia; E C G , elettrocardiogramma; T C , tomografìa com puterizzata. R M Schwar tzstein, D Feller-K opm an, in , ed., E B raw nw ald, L G oldm an (eds), Philadelphia, S ders, 2003.)

Primary Cardiology 2a

(Da:

? I pazienti con dispnea dovuta a cardiopatia o pneum opatia p osson o accusare ortopnea.fiM dispnea parossistica notturna che si verifica al risveglio è tipica dello scom penso cardug co congestizio. ; La dispnea da pneum opatie croniche ostruttive tende a evolvere più gradualmente ris£§| to a quella dovuta a cardiopatie.

D IFFER EN ZIA ZIO N E TRA DISPNEA CARDIACA E POLM ONARE ^ ^ ie s iìà c c u r a ta 'L a dispnea- daìpjtieiimopatìa:.esordisGe.:di::s.olito.:"pm;gr.adu"aImente .delia-;:v; "'jneà da-cardiopatia. Le'esacérbàzioni notturne sono com uni à entrambe iri'e: obiettivo. D i solito.segm eV ìd en ti'd i cardiopatia o pneumopatia. II; reperto può essere ijnte a riposo se i sintom i sono presenti soltanto durante" uno sforzo niitriuretico cerebrale fbrain natriuretic.pepUdej fìNP^ È elevato nellajdispnea,

Éiaca,-non in quella polmonare '

. ' _,

ftf'lfanzionalità. f'espiratoriaR af a m en teiu iiz -pneurnopB.tia 'provoca dispnea, a m eno che : ìòfcvi §ia una riduzione (<; 80% del valore teorico) ai test indicativi di pneumopatia Eruttiva (FEVp FEVj/FVC) o restrittiva (capacità polmonare totale) •fiénza ventricolare La frazione di eiezione del ventricolosinistro -a riposo e/o durante Civita fìsica è di solito ridotta nella dispnea cardiaca

’io , ^paiZientì con dispnea di eziologia-non chiara dovrebbero essere sottoposti a test di funziofeali® respiratoria. Se la diagnosi resta indefinita, è spesso utile un test da sforzo polmonare. |f|fl?ÌÉàttamento dipende dall’eziologia specifica. La tabella 46-1 riassume la differenziazione tra dispnea cardiaca e polmonare.

_^Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Schwartzstem RM, Cap. 33, m Harnsnn - Principi di Medicina Interna, Ma cd.

Tosse ed emottisi

ÀSilij&sausata dalla stim olazione flogistica, m eccanica, chim ica e termica dei recettori della tosse.

; m blogu yH; *: flo g is tic a - edema e iperem ia delle vie aeree e degli alveoli dovuti a laringite, tracheite, bron^;Wi.chite, bronchiolite, polm onite, ascesso polmonare. ■'¡¡liè^M ^cam ca — inalazione di sostanze particolate (polvere) o com pressione delle vie aeree (neoiv'i'^ÌPiasie polmonari, corpi estranei, granulom i, broncospasm o). ■&m0£ÌWnica - inalazione di fumi irritanti, com preso il fum o di sigaretta. kh& èTknnica - inalazione di aria fredda o m olto calda.

)CCI0 AL PAZIENTE CON TOSSE

I (Fig. 47-1) v~Ò?.ólta dell'anamnesi bisogna considerare:

Sintomi comuni

230

T o s s e c ro n ic a Anam nesi EO

A C E -I

C e ssa zio n e della tosse

Sosp end ere A C E -I

Persistenza della tosse

R a d io g rafia del to ra ce

Anormale

Normale

P rescrivere Jn .b a se Possibili alterazioni a possibile diagnosi clinica noji correlate alla tosso ' Citologia dell’espettorato, H R -T C , B a E modificata, broncoscopia, e sam i cardiologici

[

Evitare irritanti:

C e ssa zio n e della tosse

Persistenza della tosse Trattare coerentem ente

Valutare (e trattare") le tre patologie più comuni, singole o asso ciate, nel seguente ordine; 1 . Sindrom e da scolo retronasale, 2. Asm a, 3. M R G E C e ssa zio n e della tosse

P ersistenza della tosse

^

i

P ersistenza della tosse

1 : : ' C e s sa z io n e della tosse

Considerare tosse post-infettiva

Valutare per malattie non comuni

E sa m e dell’espettorato, H R-TC, B a E modificata, broncoscopia, esam i cardiologici

C e ssa zio n e della tosse

P ersistenza della tosse

R iconsiderare l’adeguatezza dei regimi terapeutici prima di considerare abitudine o tosse psicogena

FIGURA 47-1 A lg o r itm o p e r la v a lu ta z io n e d e l la to s s e c r o n ic a . A C E -I, in ib ito r i d e l l’e n z im a d i c o n v e rs io n e d e || l ’a n g io te n s in a (A C E ); B a E , e s o fa g o g ra f ia c o n b a r io ; M R G E , m a la ttia d a r e f lu s s o g a s tr o e s o f a g e o ; H R -T C , to i| m o g ra fia c o m p u te r iz z a ta a d a lta r is o lu z io n e ; E O , e s a m e o b ie ttiv o . n T r a tta m e n to b a s a to su d ia g n o s i presuntici v a o e m p iric o . (Da: R S I rw in , Chest 114 ( s u p p l.) :1 3 3 5 , 1 9 9 8 ; c o n m o d if ic h e , r ip r o d u z io n e a u to r iz z a ta ) .

Presenza di febbre o sibili. Quantità e caratteristiche d ell’espettorato - in caso di modificazioni dell’aspetto, coli)| re o volume dell’espettorato in un fumatore affetto da “tosse del fumatore”, sono nec&y sarie indagini. .-j| Andamento temporale o stagionale —una tosse stagionale può essere indice di asma. ’•% 'Fattori di rischio per malattia di base - l’esposizione ambientale può suggerire la pi^ senza di asma, pneumopatia interstiziale od occupazionale. Anamnesi patologica remota •- un’anamnesi positiva per polmoniti ricorrenti può ine re la presenza di bronchiectasie, soprattutto se associate a produzione di espettorato /tulento o copioso. Una modificazione delle caratteristiche della tosse da fumo cronico-¿b

Tosse ed emottisi

231

sórgere il sospetto di carcinoma broncogeno. L’insufficienza cardiaca conge^fféi^crònica provoca tosse. .'il paziente assume ACE-inibitori? Sono causa di tosse nel 5-20% dèi casi. di breve durata, associata a febbre, è indicativa di un’infezione acuta; virale o bat^ l^ ^ jrr tie una tosse persistente che segue una malattia virale ha una verosimile eziologia IstfBTiainihato'ria. Un gocciolamento retronasale è causa comune di tosse cronica. Una tospuò essere dovuta a secrezióne cronica dai seni paranasali o a reflusso esofageo. W$è&neobiettivo deve mirare alla valutazione delle vie aèree superiori, inferiori e del pa­ lp i^ ^ ^ Ì|jrid o re suggerisce l’ostruzione delle vie aeree superiori, mentre la presenza di sibilindica il broncospasmo come causa della tosse. ^jfàlferiìesoinspiratori. indicano una patologia delle vie aeree (per es., bronchite cronica), ^ iia h to li teleinspiràtori si apprezzano nella fibrosi interstiziale e nello scompenso cardiaco, "^radiografia del torace può dimostrare là presenza di neoplasie, infezioni, pneumopatie erstiziali o l’adenopatia ilare da sarcoidosi. iliÉbhiÒgrafia computerizzata ad alta risoluzione (HR-TC) è utile in caso di tosse cronijf|fins'piegabile. f||é§t'di; funzionalità polmonare possono rivelare ostruzione o restrizione. ¡gp|§am e dell’espettorato può indicare neoplasia maligna o infezione. ‘liSiìproncoscopia a fibre ottiche è utile per definire le cause endobronchiali. Complicarne 1) Sincope, dovuta a una riduzione transitoria del ritorno venoso; 2) rottura di ■una bolla enfisematosa con pneumotorace; 3) fratture costali: si possono verificare in individui altrimenti sani.

(vedi Fig. 47-2) .Quando possibile, la terapia della tosse è quella della malattia di base. Eliminare ACE-ini­ bitori e fumo di sigaretta. ^Qualora invece non sia identificabile una causa, può essere compiuto un tentativo con un vagente anticolinergico (per es., ipratropio, 2-4 puff 4 volte/die), P-agonisti (per es., albuterolo) o steroidi (per es., triamcinolone) per via inalatoria. Questi ultimi possono richiedere ; anche 7-10 giorni di tempo per divenire efficaci in caso di tosse irritativa. ■i‘Non dovrebbe invece essere inibita la tosse produttiva con una quantità significativa di espet­ torato. L’espettorazione dei secreti può essere facilitata da un’adeguata idratazione, dall’uso ^ espettoranti e di ausili meccanici. Il glicerolo iodinato (30 mg 4 volte/die) può essere utiièle in corso di asma e bronchite cronica. ; In presenza di tosse irritativa con sintomatologia grave, la tosse può essere inibita median■i-te uso di antitussigeni narcotici come la codeina, al dosaggio di 15-30 mg fino a 4 volte/die, .Oppure con farmaci non narcotici come il destrometorfano (15 mg 4 volte/die).

fi

i.

fPjwjprénde sia la striatura ematica dell’escreato sia l’emissione con la tosse di abbondanti quanlip -s a n g u e . (Tab. 47-1) Bronchite e polmonite sono cause comuni. L’eziologia può anche essoprattutto nei fumatori e in caso di emottisi persistente. L’emottisi è rara nel^Hl^P.lasie polmonari metastatiche. Altre cause sono la tromboembolia polmonare e le infei^tó v U n ’emottisi diffusa può manifestarsi in corso di vasculiti a interessamento polmonare. Nel :§|vv ■ àti casi di emottisi l’eziologia resta sconosciuta.

232

Sintomi comuni

G

e s t io n e d e l l a t o s s e di d u r a t a

> 3

s e t t im a n e

| T o sse di durata > 3 settim ane] Storia clinica E s a m e obiettivo

A C E -I Fum o

L a storia clinica su g g erisce to sse postinfettiva

L a to sse sco m pare

A s s e n z a di infezioni precedenti

L a to sse persiste

R x del torace

Trattamento per lo scolo retronasale

L a to sse scom pare

Interrompere gli A C E -I, sm ettere di fumare

~ ì jN orm ale!

Anorm ale L a tosse persiste

I 1 C on siderare | la pertosse |

Valutare (e trattare) la possibilità di ìperreattività delle vie a e re e

Valutazione basata sulle probabili condizioni cliniche (per e s., T C , e sam e dell’espettorato, i broncoscopia)

Trattam ento ; em pirico per lo sco lo retronasale (sindorm e della to sse delle alte vie respiratorie)

i

r L a to sse persiste

L a to sse sco m pare

________ É Z Valutare (o trat­ tare em pirica­ mente) (’asm a

l | L a to sse p e rsìste ]

C o n sid erare la malattia da reflusso g astro esofageo

La to sse persìste

n ____ ì

Trattare per bronchite eosinofila non asm a tica

FIGURA 47-2 A lg o r itm o p e r la g e s tio n e d e ila to s s e d ì d u r a ta > 3 s e ttim a n e . L a to s s e d i d u r a ta tr a 3 e 8 stjtj m a n e è c o n s id e r a ta s u b a c u ta ; la to s s e d ì d u r a ta > 8 s e ttim a n e è c o n s id e r a te c r o n ic a . A C E -I, in ib ito ri dcU’efó m a d i c o n v e rs io n e d e l l ’a n g ìo te n s in a . (Da: S E W e ìn b e rg e r, D A L ip s o n , in Harrison - Principi di Medicinali terna, \ l a e d .) *1

1 APPROCCIO AL PAZIENTE CON EMOTTISI DIAGNOSI

(Fig. 47-3)

È essenziale accertare che il sangue provenga dalle vie respiratorie. Spesso schiumosa, l’eira tisi può essere preceduta dal bisogno di tossire. • La diagnosi può essere suggerita daH’anamnesi: un’emottisi cronica in una giovane ; na per il resto asintomatica è indicativa di adenoma bronchiale.

• Emottisi, perdita di peso e anoressia in un fumatore suggeriscono la presenza di carcir • L’emottisi con dolore pleuritico acuto indica infarto; febbre o brividi con espettorato j tò di sàngue indicano polmonite.

Tosse ed em ottisi

233

DIAGNOSI D IFFER EN ZIA LE DELL'ÉMOTTISI _i';^strarieà alle vie respiratorie in ferióri \ d elle v ie resp iratorie.su p eriori (nasofaringe) ^ p if ä g iä g astroin testin ale / f K ' , ■' \ ^ f e .'trräch’eo b ron ch iale wÌ^f>Iasi.e (ca rcin o m a b ro n cogen o, tù m ore m etastatico en d ob ron ch iale, sa r c o m i di K aposi, fek fein o id e. b ronchiale) J^biìchite (acuta e cron ica) . . , . ^ ó iit h ie c ta s ià ¿òiitiasi . ; . la dèlie vie respiratorie “ii estranei . . “■piarinchimale p o lm o n a re sso p o lm o n a re ign ite rcplosi ■ io n ia (“palla fungim i”) jrome di G oodpasU ire ¿iäerosi p o lm o n a re id iop atica nuÌòm atosi di W egener ionite da lupus jsion e p o lm o n a re ^ vascolare p rim itiva orinazione àrteroven osa olia p olm on are en^ipne v en o sa p o lm on are (sp ecia lm en te sten o si m itralica) jra di arteria p o lm o n are secon d aria a m a n ip o la zio n e co n catetere a p a llo n cin o tìtèà/cause rare »rnetriosi p o lm o n a re idiopatia sistem ica o u so di an ticoagu lan ti o d i agenti trom b olitici ìfe^V einberger, P rin c ip le s o f P u lm o n a r y M e d ic in e , 3 a ed ., P h ila d e p h ia , S a u n d e rs , 1998, c o n m o d ific h e .

è l ’ esame o b ie ttivo può essere di ausilio per la diagnosi: rumori di sfregam ento pleu-

geriscono un’em bolia polm onare o altre lesion i con interessam ento dèlia pleura ([polmonare, coccid ioid om icosi cavitaria, vasculite); un soffio rombante diastolico inienosi mitralica; un sib ilo localizzato su ggerisce un carcinom a broncogeno. La valutafuiagnostica iniziale com prende la radiografia del torace. Un reperto radiologico norhori esclude la presenza di tumori o bronchiectasie com e fonte di sa n g u in a m e lo . Eslidimostrare livelli idroaerei, suggerendo la presenza di un ascesso o di un’atelettasia liti carcinoma ostruttivo. Proseguire con TC del torace, jfggior parte dei pazienti dovrebbe essere valutata m ediante broncoscopia a fibre otIp , broncoscopia con strumento rigido è utile in presenza di emorragia m assiva o pro" ' da una lesion e delle vie aeree prossim ali e quando è considerata l ’ipotesi di un’in:8$è.èndotracheale.

ÉDLQitìSl

$ ffigrattare .

la malattia di base. migliore terapia è rappresentata dal riposo a letto e dalla soppressione della tosse con un |^ ^ ^ P P Ì ac®o (codeina, 15-30 mg, o idrocodone, 5 mg ogni 4-6 ore). ,

234

Sintomi comuni

V

a l u t a z io n e d e l u e m o t t is i

A n a m n esi ed e sam e obiettivo

•■■■- -

»

- .

.

i Suggestivi per origine vie respiratorie inferiori

Suggestivi per origine vie respiratorie superiori o gastrointestinale

V a ria z io n e otorinolaringoiatrica, gastroenterica

Radiografia del torace

Normale

A ssen za di fattori di rischio per carcinoma, anamnesi non suggestiva per bronchite

Anamnesi suggestiva per bronchite ed a sse n za di fattori di rischio per carcinoma

M assa

B ro n co sc o p ia

n Considerare broncoscopia e/o T C

Suggestiva per diagnosi particolare

Fattori di rischio per carcinoma

O sservazione **

! , C essazio n e del sanguinamente

eT C

Recidiva di emottisi

Altra patologia parenchimale

TC

N essu n a ipotesi diagnostica specifica

Broncoscopia Valutazione focalizzata sull’ipotesi diagnostica

Nessuna ulteriore valutazione

41 A p p r o c c io d ia g n o s tic o a l F e m o tt is i (Da: S E N eirfae rg er, D A L ip sc m , in Harrison Medicina Interna, 17° e d .).

FIGURA 47-3

il

!

Principe

I pazienti con emottisi massiva (>600 ml/die) e quelli con compromissione respiratoria do vuta all’aspirazione di sangue dovrebbero essere sottoposti a monitoraggio intensivo 0 un’attrezzatura per l ’aspirazione e l’intubazione, in modo tale da permettere l’intubaziòf selettiva per isolare il polmone sanguinante. N ell’emottisi massiva, la priorità consiste §j¡ mantenere gli scambi gassosi e ciò può richiedere l’intubazione con sonde endotracheaííj doppio lume. La scelta di una terapia medica o chirurgica va spesso attuata in base alla relazione alla s| de anatomica dell’emorragia, nonché alla funzionalità polmonare basale del paziente. | Le sedi di emorragia periferiche e localizzate possono essere tamponate per via broncosci pica mediante posizionamento di un catetere a palloncino in un bronco lobare o segmenta le. Il sanguinamente centrale può essere trattato con coagulazione laser, mentre i pazieflj con grave compromissione della funzione polmonare possono essere candidati al catete® smo con l’embolizzazione dell’arteria bronchiale. 1

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I Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Weinberger SE, Lipson DA, Cap. 3 || in Hdirison - Prìncipi di Mediana Interna, Ma ed. .

Cianosi

235

Cianosi

rrtiidizionc in cui vi è un’elevata la quantità dtem oglobm a ridotta circolante [>50 g/l (>5 g/dl)], con segu en te colorazione bluastra della cute e d e lle mucose. CENTRALE

ta dalla desaturazione arteriosa di 0 2 - È di solito evidente quando la saturazione artertiisàè <85% o <75% nei soggetti con pelle scura. W R idotta fu n zio n a lità p o lm o n a re Scarsa ventilazione alveolare o alterata diffusione dell’ossili-^geno. È molto frequente in caso di polmonite, edema polmonare e broncopneumopatia croÌCriica ostruttiva (BPCO). Nella BPCO con cianosi è spesso presente policitemia. Shunt vascolari anato m ici L’immissione di sangue venoso desaturato nel circolo arterioso è L" conseguente, per esempio, a una cardiopatia congenita o a una fistola arterovenosa polmonare. ''¿¿■'■Ridotta concentrazione d i 0 2 n e ll’aria inspirata P uò presentarsi cianosi al di sopra d ei 2400 .m di altitudine. Ì Emoglobine a nom ale Metaemoglobinemia, sulfoemoglobinemia ed emoglobine mutate con tassa affinità per l ’ossigeno (vedi H a rriso n - P rin cip i di M ed ic in a In te rn a , ì l a ed., Cap. 99). -Li..:Pvi ■' '

¡CIANOSI PERIFERICA ............................................ ......................... ................... ...... ................ .............

Si verifica in normali condizioni di saturazione arteriosa di 0 2 quando, a causa di ridotto flusso f a tic o localizzato, aumenta l’estrazione di 0 2 dal sangue capillare. La vasocostrizione può es­ sere dovuta a esposizione al freddo, a ridotta gittata cardiaca (nello shock, vedi Cap. 12), a scorn­ i c i o cardiaco (vedi Cap. 131) e a vasculopatia periferica (vedi Cap. 133) con ostruzione arterÌòlsa o vasospasmo (Tab. 48-1). L’ipertensione venosa, locale (per es., tromboflebite) o centra­ le (per es., pericardite costrittiva), aggrava la cianosi. CCI0 AL PAZIENTE CON CIANOSI

indagare in merito alla durata (la cianosi presente fin dalla nascita indica una cardiopatia ^ g e n ita ) e all’esposizione a farmaci e a sostanze chimiche che portano alla comparsa di |m§globine anomale. Mfférènziare la cianosi centrale da quella periferica esaminando il letto ungueale, le lab­ i l i # mucose. La cianosi periferica intensa soprattutto a livello di unghie si può risolffifé-.con un moderato riscaldamento delle estremità. pi'èrcare un ippocratismo digitale, cioè un ingrossamento selettivo del segmento distale ^,ie dita di mani e piedi, che può essere ereditario, idiopatico o acquisito ed è associato ^divèrse alterazioni, tra cui cancro polmonare primitivo e metastatico, endocardite infet§jià:y bronchiectasie e cirrosi epatica. L’associazione di ippocratismo digitale e cianosi è l^ iie n te nelle cardiopatie congenite e, talvolta, nelle malattie polmonari (ascesso poitóonaré, shunt AV polmonari) ma n o n in una malattia ostruttiva non complicata. ||aminare il torace alla ricerca di pneumopatia, edema polmonare o soffi associati a una P&jópatìa congenita. cianosi è localizzata a un’estremità, ricercare un’ostruzione vascolare periferica. $|jiièdere un’emogasanalisi per valutare la saturazione arteriosa di O 2 . Ripetere il prep p .m en tre il paziente inala 0 2 al 100%; se la saturazione non sale oltre il 95%, è pro­ s i l e la presenza di uno shunt intravascolare che permette al sangue di bypassare i poljfè&i:(per es., shunt intracardiaci destra-sinistra).

TABELLA 48-1

CAUSE DI CIANOSI

Cianosi centrale

.Ridotta saturazione arteriosa di ossigeno . , r. :i ■:■■■■ ... Ridotta-pressione Atmosferica - altitudine elevata ■ . Alterata funzionalità polmonare Ipoventila'zione alveolare • -^ Squilibrio fra ventilazione e perfusione polmonare (perfusione di alveoli ipoventilati) il Alterata diffusione di ossigeno | Shunt anatomici . .. . .. Alcuni tipi di cardiopatia congenita : Fistole.arteroverio.se polmonari Piccoli shunt intrapolmonari multipli . E m oglob in a co n scarsa affinità p er l’o ssigen o A n o m a lie d ellem o g lo b in a 1

Métaemoglòbiherhià;-ereditaria,:acquisita

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S u lfò èm o g lo b in em ia - acq u isita

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Càrbossiémòglobinémia (non vera cianosi) . ■ "

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Cianosi periferica

R idotta gittata cardiaca E sp o sizio n e al fred d o R id istrib u zion e del flusso em a tico d alle estrem ità O stru zion e arteriosa O stru zion e ven osa

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Valutare le emoglobine anomale mediante elettroforesi dell’emoglobina, spettroscopi^ misurazione dei livelli di metaemoglobina.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Sraunwald E, Cap. 35, in Harrìsoiù| Principi di Medicina Interna, V a ed.

49

Edema

DEFINIZIONE_________________________________________________________________________________________

Tumefazione dei tessuti molli dovuta a eccessiva espansione del compartimento liquido inte stiziale. Il liquido dell’edema è un trasudato del plasma che si accumula quando si verifica passaggio di liquidi dallo spazio vascolare a quello interstiziale. Poiché nell’adulto un eden diffuso facilmente riconoscibile è indice di un accumulo di liquidi >3 litri, affinché esso si V rifìchi è necessaria una ritenzione idrosodica da parte dei reni. La localizzazione dell’edema pi essere di guida nella diagnosi. E d e m a lo c a lizza to È limitato a un particolare organo o distretto vascolare; è facilmente .
distruzione venosa o linfatica (per es., da trombosi venosa profonda, ostruzione neoplastica, federila primitivo). Un edem a da stasi può parimenti verificarsi in un’estremità paralizzata. U t" di edema localizzato al volto p o sso n o essere le reazioni allergiche (angioedem a) o is tr u z io n e della vena cava superiore. L’edem a bilaterale delle estrem ità inferiori può dipen‘^ l Ì t ì :'da cause precise: ostruzione della vena cava inferiore, com pressione dovuta ad ascite, m as"iNí^doniinate- L’ascite (accum ulo di liquidi in cavità peritoneale) e l ’idrotorace (nel cavo pleu'■ possono presentarsi com e edem a isolato localizzato, causato da neoplasie o stati flogistici. generalizzato È presente tum efazione dei tessuti m olli nella m aggior parte o in tutte • jeVegiom del corpo. L’edem a bilaterale agli arti inferiori, più marcato dopo ortostatismo pro' i nnato, e l ’edema polmonare sono di solito di origine cardiaca. Può essere invece da causa re­ lie (alterata escrezione di sod io) l ’edem a periorbitario notato al risveglio. A scite, edem a degli •;^ i^ fe r io r i ed edem a scrotale sono frequenti nella cirrosi e nello scom penso cardiaco conge; stizio In quest’ultimo caso, la riduzione della gittata cardiaca e della volem ia arteriosa effettiva-provoca una ridotta perfusione renale e un aumento della pressione venosa, con conseguen■ te’ritenzione di sodio da vasocostrizione ren a le, ridistribuzione d el flusso sanguigno intrarena' le^effetti diretti di ritenzione del sod io di noradrenalina e angiotensina II e iperaldosteronism o ^secondario. -Nella cirrosi, gli shunt arterovenosi riducono la perfusione renale effettiva provocando riten­ zione sodica. Il liquido ascitico si accum ula quando l ’aumentata resistenza vascolare intraepatic&provoca ipertensione portale. L’ipoalbum inem ia e l ’aumentata pressione addom inale favo­ riscono l ’instaurarsi d e ll’edem a agli arti inferiori. v N é ir insufficienza renale acuta o cronica l ’edem a si verifica se l ’introduzione di sodio supe­ rala capacità escretrice dello stesso da parte del rene, com prom essa dalla marcata riduzione d el­ la filtrazione glomerulare. U n ’ipoalbum inem ia grave [<25 g/1 (2,5 g/dl)] di qualsiasi origine (sin­ drome nefrosica, deficit nutrizionali, epatopatie croniche) può ridurre la pressione oncotica plasutàtica favorendo la trasudazione dei liquidi n ell’interstizio; la conseguente riduzione della volemia favorisce la ritenzione di sodio e causa edema. iCause meno com uni di edem a generalizzato sono: ed em a idiopatico, una sindrome caratte­ rizzata da rapido increm ento ponderale ed edem a ricorrente in donne in età fertile; ipotìroidi~:. smo, in cui il m ixedem a è tipicam ente localizzato in sede pretibiale; fa r m a c i (Tab. 49-1).

TABELLA 49-1

FARMACI ASSOCIATI ALLA FORMAZIONE DI EDEMA

j|aci antinfiammatori non steroidei ^aei.antipertensivi .ÉgS'ódilatatori diretti delle arterie e delle arteriole ®S|idraiazina ;GÌontdma Jyìétijdopa àtirùanetidina §||$oxidil leió^antagonisti ^^agonisti a-adrenergici sjgMolidinedioni lèni steroidei |lSdòfeofticoidi èijdidi ànabolici s^logèni;. f%tgestinici . 'Jspjorina ^Sné.idella crescita

^^oterapici fjSpleuchina 2 ^ i^ 0 r p i'm ó n o c lo n a li O K T3 C h e rto w , in E B ra u n w a ld , J G o ld m a n Ig e lp liia , S a u n d e rs , 2003.

(eds), Cardiology fo r the Primary Care Phisician, -2f„ ed..

Sintomi comuni

FIGURA 49-1

Q

A p p r o c c io d ia g n o s t ic o a l l'e d e m a . D V G , d is te n s i o n e v e n o s a g iu g u l a r e . G C , g i t t a t a c a rd ia c a ^

Edema

L’obiettivo primario consiste nell’identificare e curare la causa dell’edema (Fig. 49-1).

La restrizione dietetica di sodio (<500 mg/die) può prevenire l’ulteriore formazione di edema. D| riposo a letto esalta la risposta alla restrizione sodica in caso di scompenso cardiaco congestizio m cirrosi. Le calze elastiche e l’elevazione delle estremità inferiori edematose sono utili nel mobiliz|| zare il liquido interstiziale. Se è presente una grave iponatriemia (sodio <132 mmol/l), deve essere! ridotta anche l’assunzione di acqua (<1500 mL'die). 1 diuretici (Tab. 49-2) sono indicati in presen'i za di edema periferico marcato, edema polmonare, scompenso cardiaco congestizio, inadeguata r^ | strizione dietetica di sale. Le complicanze sono indicate nella tabella 49-3. Il calo ponderale da diu|| retici deve essere limitato a 1-1,5 kg/die. Per potenziare l’effetto dei diuretici dell’ansa, si possonoj aggiungere diuretici distali (“risparmiatori di potassio”) o metolazone. L’edema intestinale può dea terminare una diminuzione dell’assorbimento dei diuretici somministrati per via orale e ridurre la| loro efficacia. Quando viene raggiunto il peso desiderato, la dose dei diuretici deve essere ridottaci

Edema

M a lïijïïB ï

239

DIURETICI PER IATERAPIA DELL'EDEMA . ,

Posologia abituale

Osservazioni

g S g c i d d l’ansa (p osson o essere som m in istrati per os o ev) 40-120 m g 1 o 2 volte/die

r&s'emkle

0,5-2 m g 1 o 2 volte/die

jffgtanidé ^'étacrìnico

50-200 m g/die

Breve durata d’azione; potente; efficace in presenza di filtrato glomerulare ridotto Può essere usata in caso di allergia alla furosem ide Durata d azione più lunga

|l i f |i d i s tali,ch e provocano perdita d i p otassio 25-200 m g/die ■

D i prima scelta;" causa ipokaliemia; som m inisttare solo se il filtrato glomerulare è >. 25 m l/m in

100 m g/die o a giorni alterni ‘

-Lunga durata, d'àizione (fino, a 72 ore); ipokaliemia; somministrare solo se il filtrato glomerulare é >25 m l/m in' Lunga durata d’azione; ipokaliemia; efficace in presenza di filtrato glomerulare ridotto, specialm ente in associazione ai diuretici dell’ansa

TV; -V' .

■■ IIIêüHë:-

1-10 m g/die

^tiratici distali, risparm iatori di p otassio lll^ fon olatton e

25-100 m g da 1 a 4 volte/die

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" i&Tiiloride

5-10 m g 1 o 2 volte/die

lÈû&'ï, plriam terene i*h t a .. ___________

TABELLA 49-3

100 m g 2 volte/die

Iperkaliemia; acidosi; antagonista dell’aldosterone; ginecom astia, im potenza, amenorrea; l’azione compare dopo 2-3 giorni. Evitare l’uso nell’insufficienza renale o in associazione agli ACE-inibitori o ai prodotti a base di potassio Iperkaliemia; m onodose giornaliera; m eno potente dello spironolattone Iperkaliemia; m eno potente dello spironolattone; calcoli renali

COMPLICANZE DEI DIURETICI Rare

iólem ia ^ ràzotemia prerenale ||&pÌézione di potàssio '^liatriem ia (tiazidici) p ealosi metabolica ^ercQleiterolernia àérglicemia (tiazidici) foerkaliemia (risparmiatori di potassio) !
^ u rice m ia Mèrcalcemia (tiazidici) . ©jsmrbi gastrointestinali p p ^ io n i cutanee (tiazidici)

N efrite interstiziale (tiazidici, furosem ide) Pancreatite (tiazidici) Ipoacusia (diuretici dell’ànsà) Anem ia, leucopenia, tróm bocitopenia (tiazidici)

Sintomi comuni

240

Nello scom penso cardiaco co n g estizio (vedi Cap. 131) non deve essere provocata una diurni si eccessiva, per il rischio di caduta della gittata cardiaca e di iperazotemia di tipo prerenale; d elf ve essere evitata anche l ’ipokaliemia diuretico-indotta, che favorisce la tossicità digitalica. In caso di cirrosi o di altre cause epatiche di edema, lo spironolattone rappresenta il diurni tico di scelta, sebbene possa indurre acidosi e iperkaliemia. Possono essere associati i tiazidic(ì o un diuretico dell’ansa a basse dosi. In ogni caso, alla deplezione di volume può seguire un’inll sufficienza renale e la diuresi eccessiva può provocare iponatriemia, ipokaliemia e alcalosi, coi|| potenziale aggravamento di un’encefalopatia epatica (vedi Cap. 163).

Per maggiori dettagli su questo, argomento, vedi Brauiiweld t, Losceizo J, Cap 36, in Harrison - Principi di Medicina Interne, ì 73 ed. .-.■•'lì

■■■■-

50

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Nausea, vomito e indigestione

NAUSEA £ VOMITO Si definisce nausea l'imminente desiderio di vomitare, che spesso precede o accompagna il vo-v mito stesso. II vom ito, o emesi, è l’espulsione forzata del contenuto gastrico attraverso la boc-: ca. Con il termine di conati si intende l ’affannosa attività respiratoria ritmica che precede Temesi. Il rigurgito è l’espulsione non forzata del contenuto gastrico, in assenza di nausea e di con­ trazione muscolare addomino-diaframmatica. Rigurgito, rimasticazione e rideglutizione del ci­ bo che proviene dallo stomaco vengono definiti rum inazione. Fisiopatologìa II contenuto gastrico è spinto nell’esofago quando si verifica il rilassamento del fon-4 do gastrico e dello sfintere gastroesofageo, a cui segue rapido aumento della pressione endoaddoi minale prodotta dalla contrazione della muscolatura addominale e diaframmatica. L’aumento della pressione intratoracica ha come risultato l’ulteriore spinta del materiale verso la bocca. Il riflesso di■ elevazione del palato molle e di chiusura della glottide proteggono il nasofaringe e la trachea e com-; pletano l’alto del vomito. Quest’ultimo è controllato da due aree del tronco cerebrale: il centro del vomito e la zona chemorecettoriale scatenante (chem oreceptor trigger zone, CTZ). L’attivazione del- i la CTZ invia impulsi al centro del vomito, che controlla gli eventi meccanici del vomito stesso. Eziologia La nausea e il vomito sono manifestazioni comuni a numerose affezioni (Tab. 50-1). Valutazione Possono essere utili l’anamnesi, con particolare attenzione all’utilizzo di farma­ ci, nonché il decorso e le caratteristiche del vomito. Un vomito che, per esempio, compare so- ; prattutto di mattina è più frequente in gravidanza, nell’uremia e nella gastrite alcolica; quello? fecaloide indica un’occlusione intestinale distale o una fistola gastrocolica; il vomito “a getto”.% è indicativo di ipertensione endocranica, mentre il vomito che compare durante o immediata-f mente dopo un pasto può essere dovuto a cause psicogene o a malattia ulcerosa peptica. Anche ^ i sintomi associati possono fornire utili indicazioni: vertigine e tinnito nella malattia di Méniè-.Ì re, riduzione del dolore addominale con il vomito nell’ulcera peptica, senso di sazietà precoce;’ nella gastroparesi. Le radiografie dirette possono essere diagnostiche, per esempio neil’occlu-i sione intestinale, mentre gli esami radiografici con contrasto del primo tratto dell’apparato di- r gerente permettono di valutare la motilità e la mucosa. Talvolta possono essere indicate altre in-, dagini, come la scintigrafia gastrica di svuotamento (gastroparesi diabetica) e la TC cerebrale. Complicanze

Rottura dell’esofago (sindrome di Boerhaave), ematemesi da lacerazione muco­ sa (sindrome di Mallory-Weiss), disidratazione, malnutrizione, carie dentale ed erosioni, alca­ losi metabolica, ipokaliemia e polmoniti da aspirazione.

Nausea, vomito e indigestione

CAUSE DI NAUSEA E VOMITÒ

tf^èiitoneali E l i ò n i di; tipo ostruttivo a^ltruzìone pilorica l^itfvizione dell’intestino còlica ^^cÌrp in e dell’arteria ^ ^ '¿ f c ntèrica superiore flziò'tfr enteriche g^iìràli' batteriche lllftie infiammatorie Colecistite ^¿Snèréatite ^ A p p e n d ic ite

fi^patite; ' lilfi^it''della motilità §§||f&tropàresi |g |é u d ò struzìone |f||Kìiitestinale BlSÌspepsia funzionale Mcflùsso gastroesofageo BjpjgÒ^biliari ^r&iliazione d e H ’ a d d o m e

Extraperitoneali

Malattie cardiopolmonari • Cardiomiopatia Infarto miocardico Malattie del labirinto . Cinetosi ' ■ Labirintite Tumóri Malattìe intracerebrali Tumori ■ Emorragie Ascessi Idrocefalo •' Malattie psichiatriche Anoressia è bulimia nervose Depressione Vomito psicogeno Vomito póst-operatorio Sindrome del vomito ciclico

Farmaci/malattie metaboliche >

Farmaci : Chemioterapia ' , ' antineoplastica ' • Antibiòtici ' ’ Àntiaritmici ■ Digossina Ipoglic'èmizzanti orali r ; Contraccettivi orali Malattie e condizioni ■ ■ endocrine/metaboliche Gravidanza Uremia Chetoacidosi Malattie della tiroide e delle paratiroidi Insufficienza surrenalica Tossine Insufficienza epatica Etanolo

Nàusea e vomito 11 trattamento è volto alla correzione della causa specifica. L’efficacia degli antiem etici dipen­ d e : dall’eziologia dei sintom i, dalla responsività del paziente e dagli effetti collaterali. G ii an?tistàrninici, com e la m eclizina e il dimenidirinato, sono efficaci nella nausea da affezioni d el­ l ’orecchio interno. Gli anticolinergici, com e la scopolam ina, sono efficaci nella nausea assosciata a cinetosi. A loperidolo e fenotiazinici, com e la proclorperazina, sono spesso efficaci nel icòntrollo della nausea e del vom ito lievi, ma la sedazione, l ’ipotensione e i sintom i parkinsoimani sono effetti collaterali com uni. G li antagonisti selettivi della dopamina, com e la m etoÌélopramide, possono essere più efficaci delle fenotiazine nel trattamento della nausea e del v o ­ l u t o gravi, e risultano particolarmente utili nel trattamento della gastroparesi. La m etoclopra■jnide per via endovenosa può essere efficace nella prevenzione della nausea se vien e som m i‘‘nistrata prima di una chemioterapia. Ondansetron e palosetron, bloccanti dei recettori della sej-'ròtonina, e i glucocorticoidi sono utilizzati per il trattamento di nausea e vom ito associati alla chemioterapia antineoplastica. L’aprepitant, un bloccante dei recettori della neurochinina, è ef.ficace nel controllare la nausea causata da farmaci altamente em etici, com e il cisplatino. In al­ cu n i pazienti affetti da gastroparesi è efficace l’eritromicina.

^ G e s t io n e ¿{'¡digestione è un temiine aspecifico che comprende molti disturbi a carico dell’addome superiore, ppmprcsi la pirosi gastrica, il rigurgito e la dispepsia (disturbo o dolore ai quadranti addominali su;penori). Questi sintomi sono quasi sempre causati da malattia da reflusso gastroesofageo (M RGE). ¿fisiopatologia La M RGE si m anifesta com e conseguenza del reflusso acido dallo stom aco diverso l ’esofago, di alterazioni della m otilità gastrica o di un’ipersensibilità delle afferenze v i­

242

Sintomi comuni

scerali. Sono molte le situazioni che favoriscono la MRGE: aumento del contenuto gastrico (pej! un pasto abbondante, stasi gastrica, o ipersecrezione acida), fattori fisici (clinostatismo, piegai mento in avanti), aumentata pressione nello stomaco (abiti stretti, obesità, ascite, gravidanza) perdita (di solito intermittente) del tono delio sfintere esofageo inferiore (malattie come la scie, rodermia, fumo, uso di anticolinergici o calcioantagonisti). Anche l’ernia iatale promuove il rei flusso acido nell’esofago. Storia naturale

II 40% degli americani riferisce un episodio di pirosi gastrica al mese;- mentre l il 7% ne lamenta uno al giorno. Si definisce dispepsia funzionale una dispepsia perdurante da5 più di 3 mesi in assenza di cause organiche. È responsabile della sintomatologia nel 60% dei paJ zienti con sintomi dispeptici, sebbene nel 15% dei casi sia riscontrabile una malattia ulcerosa* peptica da Helicobacter pylori o da assunzione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS).' Nella maggior parte dei casi l’esofago è indenne, ma il 5% dei pazienti sviluppa ulcere eso-ii fagee e alcuni una stenosi, mentre nell’8 -2 0 % dei casi compare una metaplasia epiteliale ghian-'i dolare denominata esofago di Barrett, con possibilità di progressione verso l’adenocarcinoma. ì. Le manifestazioni extraesofagee comprendono asma, laringite, tosse cronica, polmoniti da? aspirazione, bronchite cronica, apnee notturne, carie dentali, alitasi, singhiozzo. Valutazione

La presenza di disfagia, odinofagia, calo ponderale non motivato, vomito ricordi rente con tendenza alla disidratazione, sanguinamento occulto o macroscopico, così come il ri-. scontro di una massa palpabile o di un’adenopatia, rappresentano segnali di “allarme” che ob-; bligano all’esecuzione di esami radiologici ed endoscopici e di una valutazione chirurgica. I pa~ ■< zienti in cui non si rilevino tali segnali di allarme sono in genere trattati su base empirica. Neh soggetti con più di 45 anni deve essere ricercata la presenza di H. pylori, con successiva terapia i eradicante in caso di positività. I pazienti che non rispondono al trattamento antì-Helicobacterl pylori, gli ultraquarantacinquenni e quelli in cui vi siano segnali di allarme sono in genere sottoposti a esofagogastroduodenoscopia. ■ ■ Indigestione

Ridurre il peso corporeo, innalzare il letto dalla parte della testa, evitare pasti abbondanti, fu­ mo, caffeina, alcol, cioccolato, cibi grassi, succo di limone e FANS sono misure utili a preve­ nire il reflusso gastroesofageo. Gli antiacidi sono ampiamente impiegati. Alcuni trial clinici in­ dicano che gli inibitori della pompa protonica (omeprazolo) sono più efficaci rispetto agli an-; tistaminici (ranitidina) nei pazienti con o senza erosioni esofagee. La terapia eradicante per ; YH. pylori è discussa nel capitolo 156. Gli stimolanti della motilità gastrointestinale, come la metoclopramide e l’eritromicina, possono essere utili in un sottogruppo di pazienti con disturbi postprandiali. Le tecniche chirurgiche (fundoplicatio secondo Nissen, procedura di Belsey) ottengono mi­ gliori risultati in individui giovani i cui sintomi abbiano risposto agli inibitori della pompa pro­ tonica, che potrebbero altrimenti richiedere la prosecuzione dì tale terapia per tutta la vita. Es--i se possono essere attuate nei pochissimi pazienti refrattari alla terapia medica. I trial clinici' non hanno dimostrato la superiorità di un approccio rispetto a un altro.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Hasler WL, Cap. 39, in Harrison - 1 f Principi di Medicina Interna, 113 ed. ;

H f

Calo ponderale

Calo ponderale

Un significativo e non intenzionale calo ponderale in un soggetto precedentem ente sano può annresentare la spia di una malattia sistem ica sottostante. La raccolta d e ll’anam nesi dovreb-" . 'Ve includere di routine anche le variazioni ponderali. R apide fluttuazioni del p eso corporeo" nell'arco giorni sono indicative di dep lezìon e o di ritenzione idrica, mentre se ciò si verifiin un Peri°
'^’elenco delle possìbili cause di calo ponderale è lungo (Tab. 51-1). N ei pazienti più anziani le ¿ause più com uni sono la depressione, i tumori m aligni e le malattie gastrointestinali benigne. "Nei pazienti che si presentano con calo ponderale, le neoplasie m aligne più com unem ente ri'¿¿òntrate sono quelle polmonari e gastrointestinali. N egli individui più giovani dovrebbero e s ­ igere presi in considerazione il diabete m ellito, l’ipertiroidismo, l’anoressia nervosa e le in fezio­ n i soprattutto quella da HIV.

TABELLA 51-1

CAUSE DI CALO PONDERALE ...

WSUèieiiàoórin e e rn etab olich e g|||ertiroidisrno ^I^abetè'mellito Ìfé^cromociloma Sufficienza surrenalica |§||ttié:gastrointesti nali !BW"’lassorbimento j)StTiùzione feg&nèmia perniciosa ^Mattie cardiache ^seliem ia cronica Insufficienza cardiaca congestizia cronica f|||ttìe respiratorie ìafìsema ^prtìhcopneuniopatia cronica ostruttiva ^^^^cie-nza renale ||||fa ttie reumatologiche ifézioni ¡ ® tiy g-iftibercolosi l^ iifestazio n i da parassiti pSSÉndocardite batterica subacuta

Farmaci ' Antibiotici " FANS ' ;■' Inibitori della ricaptazione delia serotonina Metformina Levodopa ACE-inibitori Altri Malattie del cavo orale e dei denti Fattori dipendenti dall’età Modificazioni fisiologiche Riduzione del gusto e dell’olfatto Disabilità funzionali Cause neurologiche Ictus Malattia di Parkinson Affezioni neuromuscolari Demenza Cause sociali Solitudine Difficoltà economiche Cause psichiatriche e relative al comportamento Depressione Ansia Lutti Alcolismo Disordini dell’alimentazione Aumentata attività fisica Idiopatico

244

TABELLA 51-2

ESAMI DI SCREENING PER LA VALUTAZIONE DEL CALO PONDERALE NON ÌNTEt NALE

Esami iniziali. :i'V:-EmÒcroffi^ Elettròliti; càicemia, glicemia Indici di funzionalità epatica e renale Esame dejle urine ’ Ormone tireotropo (TSII) . ... .__ . Radiografia dèi torace Screening oncologico raccomandato

Esami addizionali Test per THIV Endoscopia del tratto superiore e/o inferiore dell’apparato gastroenterico ; . i'C o RM dell addome TC del torace

CARATTERISTICHE CLINICHE

Prima di intraprendere una valutazione estesa, è importante verificare che il calo ponderale sili reale. In assenza di documentazione può essere dì aiuto sapere che il paziente ha dovuto refi stringere la cintura o che i suoi abiti vestono in maniera differente. ,J L'anamnesi dovrebbe includere notizie sulla presenza di febbre, dolore, dispnea o tosse, pal|f pitazioni, evidenza di malattie neurologiche, sintomi di pertinenza gastroenterologica, come difji ficoltà ad alimentarsi, disfagia, anoressia, nausea e modificazioni dell5 alvo. Dovrebbero essere! raccolti dati in merito a viaggi recenti, fumo di sigaretta, consumo di alcol e farmaci assunti, coìl sì come su eventuali malattie e interventi chirurgici pregressi, o malattie dei familiari. Si doi| vrebbe considerare anche la presenza di fattori di rischio per l’infezione da HIV. Dovrebbero irifl fine essere presi in considerazione anche i segni di depressione, l’evidenza di demenza e i Jar-jj tori sociali, compresi quelli economici, tutti in grado di influenzare l’assunzione di cibo. Vesam e obiettivo dovrebbe avere inizio con la determinazione del peso corporeo e con la do-J aumentazione dei segni vitali. La cute dovrebbe essere analizzata alla ricerca di pallore, Utero]! ìdema, cicatrici chirurgiche o segni di malattie sistemiche. La valutazione prosegue con la rifl :erca di candidosi orale, malattie dentarie, tumefazione tiroidea, adenopatie o anomalie a caijl ;o di cuore, polmoni e addome. In tutti i soggetti di sesso maschile andrebbe effettuata un’espiati •azione rettale, comprensiva della palpazione della prostata, mentre nelle donne non deve esf-C; j re tralasciato l’esame ginecologico. In entrambi i sessi andrebbe inoltre ricercata la presenza | | | sangue occulto nelle feci, mentre l’esame neurologico deve comprendere la valutazione detifi condizioni psichiche e uno screening per la depressione. | Una valutazione laboratoristica iniziale è riportata nella tabella 51-2. Nel caso in cui 1 ezio logia resti sconosciuta, un approccio razionale è rappresentato da un accurato follow-up clinico piuttosto che dalla ripetizione dì indagini non specifiche. n

Calo ponderale

Il trattamento dei pazienti con calo ponderale deve essere volto alla correzione della causa feil sica o delle circostanze sociali che ne sono alla base. In particolari situazioni possono esserli efficaci, per stimolare l’appetito o aumentare il peso corporeo, supplementi dietetici o farma-f ci (megastrolo acetato, dronabinolo, ormone della crescita).

Disfagia

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Disfagia

: ?^¿¡e/irnsce disfagia la difficoltà alla progressione dei cibi solidi o liquidi attraverso la bocca, ^■: ìa¥ànnge e l ’esofago. Il paziente ha la sensazione che ciò che deglutisce aderisca alle pareti del-...

.

digestiva. Vodinofagia è la presenza di dolore alla deglutizione, mentre per globo farin^¿,'si intende la sensazione di nodo alla gola, senza compromissione della deglutizione.

/pjsjppatologia La disfagia si realizza attraverso due meccanismi principali: ostruzione mec­ canica 0 disfunzione motoria. Le cause meccaniche di disfagia possono essere luminali (come -^iMtìtninosi boli di cibo, corpi estranei), intrinseche all’esofago (come infiammazioni, membraanelli, stenosi, tumori) o estrinseche a esso (come spondilite cervicale, struma o masse me^"-¿liastmiche, compressioni vascolari). Le alterazioni della motilità alla base della disfagia possoK^liei'àsére legate a deficit nella fase iniziale del riflesso della deglutizione (come la paralisi del':-^ÌaTÌÌlngua, l’assenza di saliva, le lesioni a carico delle componenti sensitive del X e XI nervo cra. ' nico), alterazioni delia muscolatura striata faringea ed esofagea (per es., in corso di patologie m uscolari quali la polimiosìte e la dermatomiosite, nelle malattie neurologiche come la miaste’■■■'ínisgravis, la poliomielite o la sclerosi laterale amiotrofica) e affezioni della muscolatura liscia esòfagea (come acalasia, sclerodermia, distrofia miotonica). AL PAZIENTE CON DISFAGIA

lÉÌltìijiesi fornisce ima diagnosi presuntiva in circa i’80% dei casi. La difficoltà all’inge!|me';dei soli cibi solidi implica una disfagia di tipo m eccanico, mentre quella per i cibi sia pSi|£;He ,liquìdi può essere presente nelle disfagie meccaniche in fase più tardiva oppure Esentare la fase iniziale di una disfagia motoria. I pazienti possono talvolta localizzare il punto in cui avvertono la sensazione di adesione del cibo. Un calo ponderaIffpporzionato al grado della disfagia può essere la spia di una malattia neoplastica sotn|Ei.ÌL,a presenza di raucedine può essere dovuta al coinvolgimento della, laringe da parilla: patologia primitiva (come nelle affezioni neuromuscolari), all’invasione neoplastica ¡ | | ^ 9 >larmgeo ricorrente o a una laringite secondaria a reflusso gastreoesofageo. jjfetsaine obiettivo generale può rivelare i segni di una patologia muscolo-scheletrica, neu3gí&á}oá orofaringea, quello del collo la presenza di masse in rapporto con l’esofago. La ||tea:-di alterazioni cutanee può infine orientare verso la natura sistemica della malattia come in caso di sclerodermia. |!.djLsfagia costituisce quasi sempre il sintomo di una malattia organica piuttosto che ùn fepokli 'tìpó funzionale. In caso di sospetta disfagia orofaringea, la diagnosi può essere ^ ^ ^^ d ian te studio videofluoroscopico della deglutizione. La disfagia meccanica può es-pÈyàlutàta mediante studio radiologico con pasto opaco, oltre che con esofagogastroscoMòmpletata da prelievi bioptici. Sia il pasto opaco che gli studi della motilità esofagea Ijjlpót-rivelare la presenza di disfagia motoria.

orofaringea II paziente ha difficoltà a iniziare l’atto della deglutizione. Il cibo aderisce della fossetta del giugulo e possono essere presenti rigurgito nasofaringeo e aspirazione. ' ' v 0 '¡ 'U cause alla base della disfagia orofaringea per i soli cibi solidi comprendono carcinomi, anònxalie vascolari, membrane congenite o acquisite (sindrome di Plummer- Vinson nella caren^ f^rro), osteofitosi cervicale. Nella disfagia per i cibi sia solidi sia liquidi le cause sono in'r tnSefraPPresentate da barre cricofaringee (come nell’ipertonia o ipotonìa dello sfintere esofageo - Jntóriore), diverticolo di Zenker (estroflessione sulla linea mediana posteriore all’inserzione dele del muscolo cricofaringeo), miastenia gravis, miopatia da steroidi, ¡per- e ipotiroi-

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Sintomi comuni

dismo, distrofia miotonica, sclerosi laterale amiotrofica, sclerosi multipla, malattia di ParkinsiÉ ictus, paralisi bulbare e paralisi pseudobulbare. Disfagia esofagea Provoca una sensazione di adesione del cibo nella parte media o inferiori della regione sternale e può associarsi a rigurgito, aspirazione od odinofagia. Le cause in cui j disfagia è presente solo per i cibi solidi comprendono l’anello esofageo inferiore (anello f Schatzki, in cui la sintomatologia è di solito intermittente), la stenosi peptica (accompagnata Ì pirosi), i carcinomi e le stenosi da caustici. La disfagia esofagea per i cibi sia solidi sia liquj può essere dovuta a spasmo esofageo diffuso (che si manifesta con dolore toracico e ha caral tere intermittente), sclerodermia (a carattere progressivo e associata a pirosi) e acalasia (a c | rattere progressivo, ma non associata a pirosi).

Nel 30% dei pazienti che riferiscono dolore toracico è rilevabile un’origine esofagea piuttosto che un’angina. L’anamnesi e l ’esame obiettivo spesso non consentono tale distinzione, per l’esclusione della causa cardiaca deve rappresentare il primo passo. Tra le cause si ricordati! malattia da reflusso gastroesofageo; alterazioni della motilità esofagea; malattia ulcerosa pepli ca; colelitiasi; malattie psichiatriche (disturbi d’ansia, attacchi di panico, depressione). Valutazione

Prendere in considerazione un ciclo di terapia antireflusso (omeprazolo) e, in asl senza dì beneficio, effettuare una pH-metria endoluminale nelle 24 ore. Se negativa, l’esec^ziòl ne di una manometria esofagea può dimostrare la presenza di un’affezione della motilità. Pd| essere utile un ciclo di terapia con imipramina, 50 mg per os alla sera prima di coricarsi. In si selezionati si deve prendere in considerazione una valutazione psichiatrica. I

ALTERAZIONI D ELLA MOTILITÀ ESOFAGEA I pazienti con disturbi della motilità esofagea possono presentare uno spettro di reperti mano! metrici variabili da anomalie aspecifiche a quadri corrispondenti a entità cliniche definite Acalasia Ostruzione motoria causata da ipertonia dello sfintere esofageo inferiore (lowe ewy phageal sphinter, LES), dal suo incompleto rilasciamento o dalla perdita dell’attività peristalt| ca nella porzione di esofago in cui è presente muscolatura liscia. Le cause possono essere: ac^ lasia primaria (o idiopatica) o secondaria a malattìa dì Chagas; linfomi; carcinomi; pseudosM| zione intestinale cronica idiopatica; ischemia; virus neurotropi; farmaci; tossine; terapia radi^M te; esiti di vagotomia. li Valutazione La radiografia del torace mostra l’assenza della bolla gastrica, mentre al pasto b4 ritato l’esofago appare dilatato con restringimento distale “a becco” e livello idroaereo. L’end,! scopia ha lo scopo di escludere la malattia neoplastica, soprattutto nei soggetti con più di 50 apj ni. La manometria mostra valori pressori del LES normali o elevati, ridotto rilasciamento dell^ stesso e assenza di peristalsi. Acalasia

La dilatazione pneumatica con palloncino è efficace nell’85% dei casi, con un rischio di pe?|j forazione o sanguinamento compreso tra if 3 e il 5%. L’iniezione di tossina botulinica per vira endoscopica, allo scopo di rilasciare il LES, costituisce una procedura efficace e sicura, nià;l| suoi effetti si mantengono solo per circa 12 mesi. Anche la miotomia del LES (procedurali Heller) è efficace, ma in circa il 10-30% dei pazienti si manifesta un reflusso gastroesofagècT . La nifedipina (10-20 mg) e, in alternativa, l’isosorbide dinitrato (5-10 mg per via sublinguale prima dei pasti) possono evitare la dilatazione o l’intervento chirurgico. Anche il sildenafìl pu|| indurre un aumento del rilasciamento del LES indotto dalla deglutizione.

Disfagia

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^Disturbi dì natura spastica Lo spasmo esofageo diffuso consiste in contrazioni multiple del cor­ t è o dell’esofago, sia spontanee sia indotte dalla deglutizione, a esordio simultaneo, di lunga duraj;; ricorrenti. La causa può essere primitiva (idiopatica) o secondaria a MRGE, a stress emotivi, . ¿¡abete, alcolismo, neuropatia, terapia radiante, ischemia, connettivopatie o malattie vascolari. -j- Una variante importante è costituita dall’esofago a schiaccianoci, caratterizzato da contrazioni ' ; tìè'ristaltiche a elevata ampiezza (>180 mmHg), c h e si associa soprattutto a dolore toracico o di• 1 sfàgia, se n z a tuttavia una significativa correlazione tra sintomatologia e reperti manometrici. La condizione può risolversi nel tempo o evolvere in uno spasmo diffuso. S i associa a un’aumen■'fata frequenza di depressione, ansia e somatizzazioni.

II pasto baritato mostra un esofago a cavaturaccioli, pseudodiverticoli, spasmo dififtiso, mentre la manometria rivela uno spasmo con contrazioni esofagee multiple e sincrone di ■ èlevata ampiezza e lunga durata. In caso di esofago a schiaccianoci, le contrazioni sono di tipo vjp'èristaltico e hanno elevata ampiezza. Una volta esclusa una cardiopatia, lo spasmo può essere • iìidótto con edrofonio, ergonovina o betanecolo. : V a lu ta z io n e

ItDisturbi di natura spastica

fiGrli anticolinergici hanno di solito utilità limitata, mentre sono più efficaci i nitrati (isosorbide f'dinitrato, 5-10 mg per os prima dei pasti) e i calcio-antagonisti (nifedipina 10-20 mg per os "prima dei pasti). I casi refrattari al trattamento medico possono trarre beneficio dalla dilatalizione con palloncino. Il numero di pazienti che necessitano di correzione chirurgica (miotoSf^nia longitudinale della muscolatura circolare esofagea) è comunque limitato. Può infine essefìre di aiuto il trattamento di uno stato depressivo o di altri disturbi psicologici concomitanti. Sflerodermia

L’atrofia della muscolatura liscia esofagea e la fibrosi possono essere responsa­ bili di un esofago aperistaltico e dell’incontinenza del LES, accompagnati da esofagite da re­ flusso e stenosi. Il trattamento del reflusso gastroesofageo è discusso nel capitolo 50.

^ ^ m H Ì A M M À T O R I D ELL'ESOFAGO ¿Esofagite virale Possono essere causa di esofagite gli herpesvirus di tipo 1 e 2, il virus della sharie ella-zoster e il citomegalovirus (CMV), soprattutto nei pazienti immunocompromessi (co­ vine in corso di AIDS). I sintomi e i segni della malattia sono rappresentati da odinofagia, disfa­ gia, febbre e sanguinamento. La diagnosi è posta sulla base dei reperti endoscopici e bioptici, •^U’esame citologico del materiale prelevato mediante spazzolamento e di quello colturale. Q rÉso fag ite virale

'•;] Nell’individuo immunocompetente la malattia è di solito a risoluzione spontanea; il dolore può rièssere attenuato dall’uso di lidocaina in forma di gel. Nei casi a decorso prolungato o nel paj.ziente immunocompromesso, l’esofagite da herpes e da varicella deve essere trattata con aci| clovir, 5-10 mg/kg ev ogni 8 ore per 10-14 giorni, quindi 200-400 mg per os 5 volte/die. L’in1 lezione da CMV viene trattata con ganciclovir, 5 mg/kg ev ogni 12 ore fino a guarigione, per ,| la quale possono essere necessarie settimane. Il valganciclovir per via orale (900 mg 2 volJ:.te/die) è un’alternativa efficace al trattamento parenterale. Nei casi refrattari può essere effiJjcace il foscamet, 60 mg/kg ev ogni 1 2 ore per 2 1 giorni. £$ofagite da Candidò Nei pazienti con deficit immunitari, tumori maligni, diabete, ipoparati:;ròidismo, emoglobinopatie, lupus eritematoso sistemico (LES) o lesioni esofagee da agenti cor­ rosivi, la candidosi esofagea può manifestarsi con odinofagia, disfagia e lesioni biancastre al ca;ivo orale (50%). La diagnosi è endoscopica con l’identificazione delle placche bianco-giallastre ,®rdi noduli su una mucosa fragile e iperemica. Alla colorazione con KOH sono evidenti le ca­ ratteristiche ife. Nei pazienti affetti da AIDS la manifestazione dei sintomi può essere sufficiente ,‘Per iniziare un ciclo di terapia su base empirica.

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Esofagite da Candida

La nistatina per via orale (100000 Ul/ml), 5 mi ogni 6 ore, o il clotrimazolo, compresse da 10 mg da sciogliere in bocca ogni 6 ore, sono efficaci. Nell’ospite immunocompromesso, invece, : il trattamento di scelta è il fluconazolo alla dose giornaliera di 100-200 mg per os per 1-3 s e t­ timane o, in alternativa, l’itraconazolo 2 0 0 mg per os 2 volte/die o il ketoconazolo, 200-40Q mg/die per os. Spesso è inoltre necessaria una terapia di mantenimento a lungo termine. Nei pazienti con scarsa risposta si può utilizzare il-fluconazolo ad alte dosi (400 mg/die) o l’amfotericina alla dose di 10-15 mg ev ogni 6 ore per una dose complessiva di 300-500 mg. Esofagite correlata all'assunzione di pastiglie Un’infiammazione esofagea locale può essere provocata dall’assunzione di doxiciclina, tetracicline, acido acetilsalicilico, farmaci antinfiamma­ tori non steroidei (FANS), KC1, chinidina, solfato ferroso, clindamicina, alprenololo e alendro-' nato. Sono fattori predisponenti la posizione supina dopo l’assunzione della compressa con poca acqua, oltre a fattori anatomici determinanti protrusioni nell’esofago e che rallentano il transito. Esofagite correlata all'assunzione di pastiglie

Sospendere il farmaco lesivo e somministrare antiacidi. Dilatare eventuali stenosi conseguenti. Esofagite eosìnofila Un’infiammazione della mucosa sostenuta da eosinofili, con fibrosi sottomucosa, si osserva in particolare in pazienti con allergie alimentari. La diagnosi si basa sulla presenza dì sintomi di esofagite associati a reperti caratteristici alla biopsia esofagea. L’eotassina 3, una chemochina prodotta dagli eosinofili, è stata implicata come fattore eziologico. La te­ rapia prevede un ciclo di fluticasone da deglutire (440 p.g 2 volte/dìe), utilizzando un inalatore con dosim etro. Altre cause di esofagite nei pazienti affetti da AIDS Infezioni da micobatteri, Cryptosporidìum, Pneumocystis carimi, ulcere idiopatiche esofagee e ulcere giganti (possibile effetto citopatico deirHIV) possono manifestarsi in questi pazienti. Le ulcere possono rispondere al trat­ tamento steroideo per via sistemica.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Goya! RK, Capp. 38 e 286, in Hdfri-

son - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

53

Diarrea, stipsi e malassorbimento

FU NZIO NALITÀ GASTROINTESTINALE N O R M ALE Assorbimento di liquidi ed elettroliti

La quantità di liquidi che transita nel tratto intestinale è di circa 8 - 1 0 l/die, inclusi circa 2 litri di lìquidi ingeriti; il loro assorbimento avviene per la maggior parte nelPintestino tenue. L’assorbimento a livello del colon è di circa 0,05-2 l/die, ma, se neces­ sario, può aumentare fino a 6 I/die. L’assorbimento intestinale dell’acqua segue in modo passivo il trasporto attivo di Na+, Cl~, glucosio e sali biliari. Altri meccanismi di trasporto comprendono gli scambi C1tHC03_ e Na+/H+, la secrezione di H+, K+, CI" e HCO 3 ”, il trasporto accoppiato di Na+glucosio e il trasporto attivo di Na+ attraverso la membrana basolaterale tramite la Na+. K+-ATPasi.

Diarrea, stipsi e malassorbimento

i Assorbimento delle sostanze nutritive - f -In testin o tenue p ro ssim a le Ferro, calcio, acido folico, lipidi (dopo idrolisi dei triglicerdi ad

orassi da parte della lipasi e della colipasi pancreatiche), proteine (dopo idrolisi da par­ a t e delte peptidasi pancreatiche e intestinali), carboidrati (dopo idrolisi da parte di amilasi e —■'disaccaridasi); i trigliceridi sono assorbiti come micelle dopo la solubilizzazione effettuata dai ■ sali biliari; l’assorbimento di aminoacidi e di peptidi avviene per mezzo di c a rrie r specifici, quello d ei glucidi tramite trasporto attivo. 2 ¡intestino tenue d ista le Vitamina B l2, sali biliari e acqua. 'Ì-Colon Acqua ed elettroliti. . ¡Motilità intestinale

Permette l’avanzamento del contenuto intestinale dallo stomaco all’ano ¿;la sep a ra zio n e dei vari componenti al fine di facilitare l’assorbimento delle sostanze nutriti­ ve La propulsione è controllata da meccanismi nervosi, miogeni e ormonali ed è mediata da com p lessi motori migranti rappresentati da un’onda di attività neuromuscolare, che origina a li­ vello dello stomaco distale durante il digiuno e poi migra lentamente lungo l’intestino tenue, jj^a motilità d el colon è mediata da fenomeni peristaltici locali deputati alla propulsione delle feci La defecazione avviene mediante il rilasciamento dello sfintere anale interno in risposta àfta distensione rettale, con il controllo volontario mediato dalla contrazione dello sfintere ana­ le esterno.

Fisiopatologia Formalmente si definisce diarrea l’emissione di feci superiore a 200 g/die in iiii soggetto che segue un regime dietetico povero di fibre (occidentale), ma il termine è anche frequentemente utilizzato per indicare feci poco formate o liquide. E provocata da uno o più dei nìeccanismi descritti di seguito.

Diarrea osmotica I soluti non assorbiti aumentano la pressione oncotica intraluminale provo­ cando fuoriuscita d’acqua; di norma questo tipo di diarrea cessa col digiuno; il gap osmolale dèlie feci è >40 (vedi oltre). Le cause comprendono il deficit di disaccaridasi (per es., lattasi), l’insufficienza pancreatica, l’ipercrescita batterica, l’ingestione di lattulosio o sorbitolo, l’abuso di.lassativi polivalenti, la malattia celiaca, la sprue tropicale e la sindrome dell’intestino corto. Ifdeficit di lattasi può essere primitivo (più frequente nei soggetti di razza nera o asiatica con esordio abituale nel giovane adulto) oppure secondario (in seguito a gastroenteriti virali, batte­ riche o protozoarie, malattia celiaca o sprue tropicale, kwashiorkor). .Diarrea secretoria La secrezione ionica attiva causa una perdita obbligata di acqua. La diarrea ¿che-ne consegue è profusa, acquosa, non influenzata dal digiuno. Il contenuto fecale di Na+ e K+ è'elevato, con gap osmolale plasma-feci <40. Le cause comprendono: infezioni virali (per es., rotavirus, virus di Norwalk), infezioni batteriche (per es., colera, tossinfezione da E. coli, Staphylococcus aureus), protozoi (per es., G iardia, Isospora, C ryptosporidium ), stati morbosi lega­ ti all’AIDS (compresi micobatteriosi e quelli HlV-indotti), tannaci (per es., teofillina, colchici. nà, prostaglandine, diuretici), sindrome di Zollinger-EUison (iperproduzione di gastrina), tumo­ ri secementi VIP (peptide intestinale vasoattivo), tumori carcìnoidi (istamina e serotonina), car­ cinoma midollare della tiroide (prostaglandine e calcitonina), mastocitosi sistemica, leucemia ba.■sq.fi.la, adenoma villoso del colon distale (secrezione diretta di liquido a elevato contenuto di K+), colite collagenosica e microscopica, diarrea colerica (da malassorbimento ileale di sali biliari). Diarrea essudativa

Flogosi, necrosi e distacco della mucosa del colon; può associarsi a una componente di diarrea secretoria dovuta a rilascio di prostaglandine da parte delle cellule in­ fiammatorie; le feci contengono di solito leucociti polimorfonucleati e anche sangue occulto o evidente. Le cause comprendono infezioni batteriche [per es., C a m p y lo b a cter, S a lm o n e lla , Shigella , Yersinia, E. coli invasiva o enterotossigena, Vibrio p a ra h a e m o ly tic u s , colite da C lostridìum difficile (spesso da antibiotici)], parassiti del colon (per es., E ntam oeba histo lytica ), ma-

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Sìntomi comuni

lattia di Crohn, rettocolite ulcerosa, m alattia infiammatoria intestinale idiopatica, enterocolite tinica, farmaci antineoplastici, ischem ia intestinale.

Alterazioni della motilità intestinale

Le alterazioni del controllo coordinato della propulsioni intestinale si m anifestano sp esso con diarrea intermittente o alternata a stipsi. Le cause sono col stituite da diabete m ellito, insufficienza surrenalica, ipertiroidismo, collageno- e vasculopatie, in i festazioni parassitane, ipersecrezione di gastrina e VIP, amiloidosi, uso di lassativi (specie se a bài se di m agnesio), antibiotici (soprattutto eritromicina), agenti colinergici, malattie neurologiche prifl mitive (per es., malattia di Parkinson, neuropatia.traumatica), fecalom a, diverticolosi e sindromll del colon irritabile. La presenza di sangue nel lume intestinale ha un effetto catartico e un cospi|l cuo sanguinamento dal tratto gastrointestinale superiore provoca diarrea da aumentata motilità. J l

Riduzione della superficie di assorbimento Si m anifesta in genere dopo interventi chiiu rgic|| (com e estese resezioni intestinali o dopo bypass) che rendono inadeguata la superficie deputatali alla digestione di lipidi e carboidrati e a ll’assorbim ento di liquidi ed elettroliti. Si m anifesta sponlg taneam ente in caso di fistole entero-enteriche (soprattutto gastrocoliche). M Valutazione

Anamnesi La diarrea deve essere distinta dall’incontinenza fecale, da variazioni delll calibro delle feci, dal sa n g u in a m e lo rettale e dall’aumentata frequenza delle evacuazioni con scardi sa quantità di feci peraltro normali. È essenziale un’accurata anamnesi farmacologica. Una diarreal alternata a stipsi è indicativa di una lesione fìssa e ostruttiva del colon (per es., da carcinoma) d d ii sindrome del colon irritabile. Un decorso acuto e improvviso, spesso con nausea, vom ito e febbre, J è tipico delle infezioni virali e batteriche, delle diverticoliti, dell’ischemia, dell’enterocolite post-at-l tinica o della diarrea da farmaci, e può essere la presentazione iniziale di malattia infiammatoria in-fi testinale. In più del 90% dei casi di diarrea acuta è individuabile un’eziologia infettiva. Un decor-¡1 so più lungo (> 4 settimane) e più insidioso è indicativo di malassorbimento, malattia infiammato^Il ria intestinale, alterazioni endocrine o metaboliche, insufficienza pancreatica, abuso di lassativi, 1 ischemia, neoplasie (stato ipersecretivo o ostruzione parziale) o sindrome del colon irritabile. An-f che le infestazioni parassitane e alcune forme di enterite batterica possono provocare una sintoma-fj tologia cronica. La presenza di feci maleodoranti e untuose è indicativa di m alassorbimento lipidif j co. Il fecalom a può causare diarrea apparente perché soltanto i liquidi riescono a oltrepassare I’ostru- J zione. N um erose cause infettive dì diarrea sono associate a stati di im m unodeficienza (Tab. 53-1).% Esame obiettivo In caso di grave diarrea acuta sono evidenti i segni di disidratazione. La febVjf bre e la dolenzia addom inale sono indicative di infezione o malattia infiamm atoria, ma son ó| spesso assenti nelle enteriti virali. U no stato evidente di malnutrizione indica una malattia a de-j| corso cronico. A lcuni segni sono frequentem ente associati a stati carenziali specifici secondari | a m alassorbim ento (per es., cheilite associata a deficit di ribofìavina o ferro, glossite da deficit! di B j2 e folati). Le dom ande da porsi quando sì affronta un caso di diarrea cronica sono e le n -| cate nella tabella 53-2. TABELLA 53-1

CAUSE INFETTIVE DI DIARREA NEI PAZIENTI CON AIDS

Patogeni non opportunisti

Patogeni opportunisti

Shigella Salmonella Campylobacter Entamoeba histolytica Chlamydia Neisseria gonorrhoeae Treponema pallidum e altre spirochete Giardia lamblia

Protozoi Cryptosporidium Isospora belli Microsporidia Blastocystis hominis Virus Citomegalovirus Herpes simplex Adenovirus HIV

_______.

Batteri _________________________ Mycobacterium avium complex_______

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Diarrea, stipsi e malassorbimento

¡jESÀftftE 0 BIÉttiVÒ NEI pÀZÌÉNTI CÓ14 DIARREA CRONICA Í/

^^'¿n(fe§taziorii ciinichtì che suggènsGòno. uria sottostante5 neuropato^ ^Se-^a'-mássaí<):dülérábilita:ád4^iiiñ^e?;'; .-.-Y-'. /.. ' .-':V \ -V' "'■ . ..'; V;: "'.'•'• ^■'^ò'rhalìe.deUa'mucòsa^re^^

.• '-v :-'

|^Í^éntU altera 2 ioni.;mucocutáneeisüggestiye;d i'malattia'rsistemicá,-Gornedermatité (malattia ceÌi^ca)', :erltéióà'.ri^qsó':(QO^ flùshmg'XcàVcmòidé),:;ò.añé:^¿■ìnàrattia inüíiamtnátp'iiia intestjñále o:celiaca?:' ! ■’ ''7 " ’..................................... ....................................... Isame delle feci L’esame colturale per la ricerca dì batteri patogeni, la ricerca dei leucociti, il VVdosaggio della tossina di C. difficile e la ricerca di uova e parassiti rappresentano una parte molto -importante nella valutazione clinica dei pazienti con diarrea grave, protratta o ematica. La presen^ za di sangue (positività del sangue occulto nelle feci) o di leucociti (colorazione di Wright) depo­ n e per uno stato di flogosi (per es., colite ulcerosa, malattia di Crohn, infezione o ischemia). La colorazione di Gram delle feci può essere diagnostica in caso di infezione da Staphylococcus, CamJ'Hpylobacter o Candida. La steatorrea (determinata mediante colorazione con Sudan III di un cam■ ¡‘¿lionè fecale o mediante analisi quantitativa dei grassi fecali nelle 72 ore) indica una sindrome da ^'malassorbimento o un’insufficienza pancreatica. La misurazione dei livelli di Na“ e K+ nelle feci .liquide è di aiuto per differenziare la diarrea osmotica dagli altri tipi. In quella osmotica, infatti, il ■V:■:gap osmolaíe fecale è >40, dove gap osmolale fecale - osmolsicricll - [2 x (Na+ + K+)fec;i|e].

; /.Esami di laboratorio L’cmocromo può evidenziare anemia (perdite ematiche acule o croniche, \0. malassorbimento di ferro, acido folico o vitamina B l2), leucocitosi (flogosi), eosinofilia (paras,v£rjSitosi, neoplasie, malattie infiammatorie intestinali). La presenza di malassorbimento intestina- le o maldigesdone può essere anche evidenziata dai livelli sierici di calcio, albumina, ferro, co.. lesterolo, acido folico, vitamina B 12, vitamina D e carotene, nonché dalla concentrazione di tran:: sferrina e dal tempo di protrombina. Altri accertamenti II test al D-xilosio è un test di screening utile per valutare l’assorbimento a V; livello dell’intestino tenue. Nella valutazione di una sindrome da malassorbimento risulta estre„mámente importante la biopsia deirintestino tenue. Altri esami specialistici includono i! test di V Sehilling (malassorbimento della vitamina B(2), i diversi H 2 breath test [al lattosio (malassorbi: ; . mento di carboidrati), al [I4 C] xilosio e lattulosio (ipercrescita batterica), all’acido glicocolico Ì;S;|nialassorbimento ileale), alla trioleina (malassorbimento di lipidi)]; e, infine, i test alla bentiro•;f.jtxricie e alla secretina (insufficienza pancreatica). La sigmoidoscopia o la colonscopia con biop|f|sia:èutile per la diagnosi delle coliti (soprattutto pseudomembranosa, ischemica, microscopica); i questi accertamenti possono non consentire la distinzione tra una colite infettiva e una non inv/' :fettiva (per es., colite ulcerosa idiopatica). Gli esami radiografici con contrasto baritato possovv.nò. deporre per una diagnosi di malassorbimento (ispessimento delle pliche intestinali), malattia ■;;..itóani.matoria (ìleite o colite), tubercolosi (infiammazione ileo-cecale), neoplasie, fistole inteostinali o disturbi della motilità. |¡E>iarrea

•.Nella figura 53-1 è illustrato un approccio alla gestione della diarrea acuta. La terapia sintoma­ tica comprende un’energica reidratazione (per via endovenosa o con soluzioni glucoelettrolitiche |,.prali), il riequilibrio elettrolitico, la somministrazione di chelanti delle sostanze osmoticamente .attive (per es., caolino-pectina) e di oppiacei per diminuire la motilità intestinale (per es., loperamide, difenossilato); gli oppiacei possono essere controindicati nelle diarree di origine infettiva o .infiammatoria. Un approccio alla gestione della diarrea cronica è presentato nella figura 53-2.

252

Sintomi comuni

FIGURA 53-1 A lg o ritm o p e r la g e s tio n e d e lla d ia rr e a a c u ta . P r im a d e lla v a lu ta z io n e p r e n d e r e in c o n s id e ra z io ­ n e u n tra tta m e n to su b a s e e m p ir ic a c o n m e tr o n id a z o lo (") o c o n u n c h in o io n ic o

SINDROMI DA M ALASSORBIM ENTO

®

II malassorbimento intestinale delle sostanze nutritive ingerite può provocare diarrea osmotica^ ? steatorrea o deficit carenziali specifici (per es., di ferro, folati, vitamina B !2, vitamine A, D, E e ' K). La tabella 53-3 elenca le cause comuni di malassorbimento intestinale. L’enteropatia proti- | do-dìsperdente può essere la conseguenza di varie cause di malassorbimento; si associa a ipo- i albuminemia e può essere diagnosticata mediante il dosaggio fecale d e i r a r antitripsina o del- ; l’albumina radiomarcata. La terapia è quella della malattia di base. 4 s t ip s i

È definita come ridotta frequenza delle defecazioni (< 1 alla settimana), oppure difficoltà al- ì l’evacuazione. Può essere responsabile di dolore e distensione addominale e della formazione di fecalomi, con conseguente ostruzione o, più raramente, perforazione. La stipsi è un disturbo frequente e spesso soggettivo. Fattori favorenti comprendono l’inattività, la dieta a basso conte- jj nuto di fibre e periodi di tempo inadeguati dedicati alla defecazione. %

Diarrea, stipsi e malassorbimento

filim i

253

l 53-2 D ia rr e a c r o n ic a . A. T r a tta m e n to in iz ia le b a s a to s u lla v a lu ta z io n e d i s in to m i o m a n if e s ta z io n i d ’a c l^cbpipagnamento. B. V a lu ta z io n e b a s a ta su re p e rti c h e d e riv a n o d a u n o s c r e e n in g lim ita to p e r p a to lo g ia o r g a ­ n ic a . A ib , a lb u m in a ; E C M , e m o g lo b in a c o r p u s c o la r e m e d ia ; H b , e m o g lo b in a ; IB S (iritable bowel syndrome), ¿sjftd ro m e d e ll’in te s tin o ir rita b ile ; O S M , o s m o la lità ; V G M , v o lu m e g lo b u la r e m e d io . (Da: M . C a m ille r i, Clin irò! Hepatol 2 :1 9 8 , 2 0 0 4 ; rip ro d u z io n e a u to riz z a ta .)

;v< %

:: Cause specifiche

Alterazioni della m otilità del colon dovute a disfunzioni neurologiche (dia­ bete mellito, traumi midollari, sclerosi multipla, malattia di Chagas, malattia di Hirschsprung, trazione intestinale cronica idiopatica, m egacolon idiopatico), sclerodermia, farmaci to anticolinergici, oppiacei, antiacidi a base di allum inio o calcio, calcio-antagonisti, o, sucralfato), ipotiroidism o, sindrome di Cushing, ipokaliem ia, ipercalcem ìa, disidrataziocause m eccaniche (tumori colorettali, diverticolite, volvolo, ernie, invaginazioni) e dolore

254

Sintomi comuni

TABELLA 53*3

CÁUSEC0MUNIDIMAIAS50RBIMENT0

■•VrMàj2 ^ 0 '^ng;)Ìàheté^Uts..1GrÒhiéàiT;fibrosi:cistìc^i:carcmoma pancreatico . . /pèjicit::M té ¿olestasifipèrcrescita batterica (sindrome, dèli ansa cieca; .- ^ .àifezionì caràttéfizzaite .da ipomotilìtà), ridotto :assorbimento ìleale .(réàeziorie, itìalattià dì Grohn), leganti dei sali biliari (colestiramina, carbonato di calcio,. : h^ómidnà) ; \ Ridotta superficie di assorbimento Massiva resezione intestinale, fìstola gastrocolica, bypass. ; digiunOTileaile . . "(UÀ’, S i ; . •{■:■■■ : ÒstrUZione;linfatica hiniomB.ym9\3.tiÌB.: diWhipple,linfangectasia intestinale Alterazioni vascolari Pericardite costrittiva, scompenso ventricolare destro, insufficienza arteriosa o ^venosa mesenterica Affezioni della mucosa Infezione (specialmente Giardia, malattia di Whipple, sprue tropicale), malattie infiammatorie (malattia di Crohn), enterite da raggi, enterite eosinofilia, digiunite ulcerativa, mastòcitòsi, sprue tropicale, patologie infiltrative (àmilóidòsi, sclerodermia, linfoma, sprue collagenosica, colite microscopica), alterazióni biochimiche (enteropatia da glutine, deficit di disaccaridasi, ipogammaglobulinemìa, abétalippproteinemia, deficit di trasporto di aminoacidi), alterazioni endocrine (diabete mellito, ipoparatiroidismo, insufficienza surrenalica, ipertiroidismo, sindrome di Zollinger-Ellison, sindrome da carcinoide)

anorettale (ragadi, emorroidi, ascessi, proctiti) sono cause che conducono a ritenzione fecale, stipsi e formazione di fecalomi. Q

Stipsi

In assenza di cause identificabili, la stipsi può migliorare tranquillizzando il paziente e consi­ gliandogli esercizio fisico, dieta ad alto contenuto di fibre, agenti che aumentano il volume fe­ cale (per es., psillio) e un’aumentata assunzione di liquidi. Terapie specifiche comprendono la ; rimozione di ostruzioni intestinali (fecalomi, neoplasie) e la sospensione di farmaci non es­ senziali inibenti la motilità intestinale (soprattutto antiacidi contenenti alluminio o calcio, op­ piacei), oppure la sostituzione di antiacidi a base di alluminio con antiacidi a base di magne­ sio. Per un sollievo sintomatico, sono occasionalmente necessari farmaci contenenti magnesio ^ o altri catartici. In presenza di grave riduzione o alterazione della motilità intestinale o in cor- : so di terapia con oppiacei, sono molto efficaci i farmaci osmoticamente attivi (per es., lattulo- : sio per os, soluzioni per il lavaggio intestinale a base di polietilenglicole), i lassativi emollienti orali e rettali (come i sali di docusato) e l’olio minerale.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Camilieri M, Murray JA, Cap. 40; Bin­ der HJ, Cap. 288, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

54 I « 1

Sanguinamente) gastrointestinale

GEN ERALI

. Ematemesì Emissione con il vomito di sangue, talora alterato (vomito “caffeano”), indicati-1 vo di un sanguinamento prossimale al legamento di Treitz. |

Sanguinamente gastrointestinale

2 Melena Emissione di sangue alterato (piceo) dal retto (perché si verifichi una scarica di melena è necessaria una perdita > 100 mi di sangue). E di solito indicativa di un sanguinamente ■nrossimale al legamento di Treitz, ma può anche essere l ’espressione di un sanguinamento distale fino al colon ascendente. Si definisce pseudomelena quella causata dall’ingestione di ferro, bismuto, liquerizia, barbabietole, mirtilli, carbone attivo. ^ g m a to c h e z ia Sanguinamento rettale di colore rosso vivo o marrone; indica la presenza di un " sanguinamento. distale al legamento di Treitz, ma può anche essere dovuta a emorragia acu­ ta nel tratto gastrointestinale superiore (quantità di sangue > 1 0 0 0 mi). 4 P o s itiv ità del test p e r sa n g u e o ccu lto n e lle fe c i con o senza sideropenia. 5 Sintomi di pe rd ita e m atica Come senso di testa vuota o dispnea.

emodinamiche Un calo della pressione arteriosa ortostatica >10 mmHg indica di solito una riduzione della volemia >2 0 % (± sincope, lipotimia, nausea, sudorazione, sete). Shock Una pressione sistolica <100 mmHg indica di solito una riduzione della volemia <30% (¿ pallore, cute fredda). Alterazione degli esami di laboratorio L’ematocrito può non riflettere l’entità della perdita ematica a causa del ritardato equilibrio con i fluidi extravascolari. Possono essere presenti leu­ cocitosi e trombocitosi di lieve entità e, in caso di sanguinamento dal tratto gastrointestinale su­ periore, è frequente l’incremento dell’azoto ureico ematico. Ségni prognostici sfavorevoli Età >60 anni, malattie concomitanti, coagulopatie, immuno:soppressione, esordio con shock, recidiva dì sanguinamento, insorgenza del sanguinamento in 'ospedale, sanguinamento da varici, esiti di sanguinamento recente aü’esame endoscopico [per es., presenza di un vaso sanguigno beante sul fondo di un’ulcera (vedi oltre)]. A lte r a z io n i

¡¡¡N G U IN À M E N T 0 D A L TRATTO GASTROINTESTINALE SUPERIORE Cause

Comuni Ulcera peptica (responsabile del 50% circa dei casi); gastnte [alcol, acido ace­ tilsalicilico, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS); stress; esofagite; lacerazione di Mal­ lo ty-Wei ss (lacerazione mucosa a livello della giunzione gastroesofagea dovuta a conati di vo­ mito); varici gastroesofagee. Meno comuni Sangue ingerito (epistassi); neoplasia esofagea, gastrica o intestinale; terapìa an: ¿coagulante o fibrinolitica; gastropatia ipertrofica (malattia di Ménétrier); aneurisma aortico; fi­ stola aortoenterica (da innesto aortico); malformazioni arterovenose; teleangectasie (sindrome di Osler-Rendu-Weber); lesione di Dieulafoy (ectasia vasale sottomucosa); vasculiti; malattie del connettivo (pseudoxanthoma elasticum, sindrome di Ehlers-Danlos); discrasie ematiche; neurofibromi; amiloidosi; emobilia (origine biliare). Valutazione Solo dopo il riequilibrio emodinamico urgente (vedi oltre e Fìg. 54-1). Anamnesi ed esame obiettivo: farmaci (aumentato rischio di sanguinamenti dal tratto supe^ ìio r e e inferiore dell’apparato gastroenterico con acido acetilsalicilico e FANS), ulcera pre■^':gressa, diatesi emorragica, familiarità, segni di cirrosi o vasculite ecc. Il riscontro di un’iper‘/„peristalsi è a favore di una fonte di sanguinamento dalla porzione superiore dell’apparato gastroenterico. •‘" Aspirazione nasogastrica per l’individuazione di sangue macroscopicamente visibile, se la sejyide di origine (porzione superiore o inferiore) non risulta chiara sulla scorta dell’anamnesi; può .essere falsamente negativa sino nel 16% dei pazienti in caso di arresto del sanguinamento o ’di una sua origine duodenale. L’aspirazione per la ricerca di sangue occulto è priva di utilità. > 'Esofago-gastroduodenoscopia (EGDS): accuratezza >90%; permette la visualizzazione del si­ to di sanguinamento e offre la possibilità di un intervento terapeutico; è indispensabile in ca­ so di sospette varici e fistole aortoenteriche; permette di identificare eventuali vasi beanti (ar^-iteria protrudente nel cratere ulceroso) che si associano a un rischio elevato (circa 50%) di ra­ ncidiva emorragica. ^f.Esame radiografico con bario del tratto gastrointestinale superiore: accuratezza pari a circa ^ '8 0 % neH’identificazione di una lesione, sebbene non possa confermare la fonte di emorra-

256

Sintomi comuni

FIGURA 54-1

A p p ro c c io ai p a z ie n ti c o n s a n g u in a m e n to a c u to d a l tra tto g a s tr o in te s tin a le s u p e r io r e . L e indica z io n i c irc a il liv e llo di te ra p ia e i te m p i di d im is s io n e v a lg o n o p e r p a z ie n ti s ta b iliz z a ti s e n z a u lte rio ri episodi d i s a n g u in a m e n to o a ltre m a la ttie c o n c o m ita n ti.

già; rappresenta un’accettabile alternativa all’esame endoscopico quando il sanguinamento J | risolto oppure è cronico e modesto. Arteriografia m esenterica selettiva: quando un sanguinamento acuto preclude 1’identificaziój| ne della fonte emorragica per via endoscopica. Scintigrafia con radioisotopi (per es., eritrociti o albumina marcati con " T c): utilizzata sòj prattutto com e indagine di screening per valutare se l ’entità del sanguinam ento è sufficienti per essere dimostrata con un’arteriografia, oppure quando il sanguinam ento è intermittente ! di origine ignota.

! SANGUINAM ENTO O A L TRATTO GASTROINTESTINALE INFERIOR E Cause L esioni anali (emorroidi, ragadi); traumi rettali; proctite; colite (colite ulcerosa, mala| tia di Crohn, colite infettiva, colite ischem ica, radiazioni); poliposi dei colon; carcinom a del c<|

Sanguinamento gastrointestinale

& ü'r

.fi"

lS4-2 A lg o r itm o d ia g n o s tic o p e r p a z ie n ti c o n s a n g u in a m e n to a c u to d e l tra tto g a s tr o in te s tin a le in f e r ió .s e q u e n z a d e l le r a c c o m a n d a z io n i s o tto la s e z io n e “ In s ta b ilità e m o d in a m ic a ” p r e s u p p o n e c h e il te st p r e ­ mè ris u lti n o n d ia g n o s tic o p r im a c h e il s u c c e s s iv o v e n g a in tra p r e s o . " A lc u n i A u to ri s u g g e r is c o n o la c o opia c o m p le ta p e r q u a ls ia s i e n tità d i s a n g u in a m e n to re tta le a n c h e in p a z ie n ti d i e tà in f e r io r e ai 4 0 a n n i. V.Se la p re s e n z a d i s a n g u in a m e n to m a s s iv o n o n p e rm e tte d i e s e g u ire ia p re p a r a z io n e in te s tin a le , p r o c e d e r e c o n iog rafia. T c , te c n e n z io .

I i; angiodisplasie (ectasie vascolari); diverticolosi; invaginazione; ulcera solitaria; discrasie .Apatiche; vasculiti; connettivopatie; neurofibromi; amiloidosi; farmaci anticoagulanti. Valutazio ne

Vedi oltre e figura 54-2.

•••^¿Anamnesi ed esame obiettivo. ■|íí?n Presenza di alterazioni emodinamiche effettuare un’EGDS, seguita da una colonscopia. In ^assenza di variazioni emodinamiche va eseguita dapprima una rettoscopia, seguita da una sigQí^íiioidoscopia o da una colonscopia. Escludere la presenza di emorroidi, ragadi, ulcere, proc­ t i t e e neoplasie. ^lonscopia: spesso esame di elezione, ma impossibile se l’emorragia è massiva.

258

Sintomi comuni

• Clisma opaco: non è di alcuna utilità in caso di emorragia acuta. • Arteriografia (utile so lo se il sanguinamente) è >0,5 ml/min; può richiedere una scintigrafia­ preventiva con radioisotopi, come descritto sopra): evidenzia il sito di sanguinamento o la presenza di una vascolarizzazione anomala. • Esplorazione chirurgica (ultima risorsa). Sanguinamento di origine sconosciuta Spesso deriva dall’intestino tenue. Esami effettuabi­ li: clisma del tenue (radiografie con bario dopo intubazione per via orale del piccolo intestino); scintigrafia del diverticolo di Meckel; enteroscopia (endoscopia dell’intestino tenue) o laparoto­ mia esplorativa con enteroscopia intraoperatoria. U

Sanguinaniérito dal tratto superiore è inferiore déirappàrato gastrointestinale

• Incannulamento venoso con ago di grosso calibro (14-18 gauge); catetere venoso centrale nelle emorragie massive e nei pazienti cardiopatici; monitoraggio dei parametri vitali, diu­ resi, ematocrito (la sua caduta può essere tardiva). La lavanda gastrica non apporta benefi­ ci sicuri, ma permette la detersione dello stomaco in vista dell’esame endoscopico. I liqui­ di a temperatura ambiente sono da preferirsi a quelli ghiacciati, che possono Usare i coa­ guli. Può rendersi necessaria l’intubazione per proteggere le vie aeree. • Richiedere il gruppo sanguigno e le prove di compatibilità; somministrare 6 unità di sangue in caso di emorragia massiva. • Osservazione in ambiente chirurgico in caso di emorragia massiva. • Mantenimento della pressione arteriosa mediante infusione di liquidi isotonici (soluzione fi­ siologica), di albumina e di plasma fresco congelato nei pazienti cirrotici; utilizzare quindi emazie concentrate quando disponibili (sangue intero in caso di emorragia massiva); man­ tenere l’ematocrito a livelli >25-30. Nei pazienti cirrotici con coagulopatia è necessario uti­ lizzare plasma fresco congelato e vitamina K (10 mg se o ev). • Calcio ev (per es., fino a 10-20 mi di calcio gluconato al 10% ev in 10-15 minuti) in caso di riduzione della calcemia (secondaria a trasfusione di sangue citratato). La terapia farma­ cologica empirica (antiacidi, H 2 -antagonisti, omeprazolo) non ha effetti benefici dimostrati. • Misure specifiche: varici', octreotide (50 ¡xg in bolo, 50 jxg/ora per infusione per 2-5 gior­ ni); tamponamento con sonda di Blakemore-Sengstaken, sclerosi o legatura endoscopica; propranololo o nadololo in dosi sufficienti a causare un blocco recettoriale beta riducono il rischio di primo sanguinamento da varici esofagee o di recidiva (non usare nel sanguina­ mento acuto) (vedi Cap. 164); ulcera co n vaso visibile o em orragia attiva: endoscopia con: coagulazione mediante sonda bipolare, termico o laser o iniezione di adrenalina; gastrite: embolizzazione o infusione di vasopressina nell’arteria gastrica sinistra; telea n g ecta sie del- -, l ’ap p a ra to g a stro in testin a le : etinilestradiolo e noretisterone in associazione (0,05-1 mg/die per os) possono prevenire le recidive, soprattutto in pazienti con insufficienza renale croni­ ca; diverticolosi: arteriografia mesenterica con infusione intra-arteriosa di vasopressina; ang iodisplasia: colonscopia con coagulazione mediante sonda bipolare o laser; può regredire, con la correzione chirurgica di una stenosi valvolare aortica associata. • Indicazioni per un intervento chirurgico d’urgenza: emorragia non controllabile o prolungata, grave recidiva, fistola aortoenterica. Per il sanguinamento intrattabile da varici, consi­ derare l’opportunità di uno shunt portosistemico intraepatico transgiugulare (transjugular in trahepatic p o rto sy ste m ic sh u n t, TIPS).

.

.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Laine L, Cap, 42, in Harrison - Prin-, •¿ dpi di Medicind Interna, 1P ed.

Ittero e valutazione della funzionalità epatica i M

w

B l

259

Ittero e valutazione della funzionalità epatica

Definizione

Pigmentazione gialla della cute causata dall’incremento della bilirubinemia (de­

nominata anche ittéro)\ spesso più facilmente evidenziabile a livello delle sclere. L’ittero scle­

rale diviene clinicamente evidente per valori dì bilirubina sierica >51 (imo 1/1 (>3 mg/dl); un co­ lorito giallo della cute può manifestarsi anche quando si innalzano i livelli sierici di carotene, in assenza però di una pigmentazione delle sclere. M e ta b o lis m o della bilirubina La bilirubina è il principale prodotto della degradazione del­ l ’emoglobina derivante dagli eritrociti senescenti. Inizialmente si lega all’albumina, quindi vie­

ne trasportata al fegato, dove è coniugata a una forma idrosolubile (glucuronide) dalla glucuroniltrasferasi. È poi escreta nella bile e infine convertita in urobilinogeno nel colon. La mag­ gior parte dell’urobilinogeno è escreta con le feci, ma una piccola quantità viene riassorbita ed escreta a livello renale. Soltanto la bilirubina coniugata (misurata come frazione diretta) può es­ sere filtrata dal rene e, per tale motivo, l’incremento della bilirubina diretta sierica è associato a bilirubinuria. L’aumento delle produzione ed escrezione di bilirubina (anche senza iperbilirubinemia, come si verifica in caso di emolisi) produce un incremento dei livelli di urobilinoge­ no urinario. Eziologia L’iperbilirubinemia può manifestarsi a causa di: 1) aumentata produzione; 2) ridot­ ta captazione, coniugazione o escrezione di bilirubina; 3) fuoriuscita di bilirubina coniugata o non coniugata dagli epatociti o dai dotti biliari danneggiati (Tab. 55-1). Valutazione

U approccio iniziale alla valutazione del paziente itterico deve essere volto a sta­ bilire se: 1 ) la bilirubina è diretta o indiretta; 2 ) gli indici di funzionalità epatica sono alterati TABELLA 55-1

CAUSE DI IPERBIURUBINEMIA ISOLATA

ipjerbilirubinemia indiretta ^•Malattie emolitiche Ereditarie Sferocitosi, ellissocitosi pb.:' Deficit di gIucosio-6 -fosfato deidrogenasi e piruvatò chinasi j£&;Anejrtxia a cellule falciformi .. ^ ; ¿•Acquisite .. ' a: Anemie emolitiche microapgiopatiche :V;:13. Kmoglobinuria parossistica notturna ; , 'Ac: Anemia da acantociti d: Emolisi immunitaria Eritropoiesi inefficace ||||&|:!pèficit di cobalamina, folato, talàssemia,: gravi carenze di ferro ISfcijFàrrnaci '■ V.;;.1"-.?' ^Jfe-Rifampictna, probenecid, ribavirinà ; ^fef’Jyialattie ereditarie i. si;- /Sindrome di Crigler-Najjar di'tipo I e II i||£%Sindrome. di. Gilbert ;^l§.erbilirubinemia diretta : ‘^¿Malattie ereditarie I^Smdròme di Dubin-Johnson '. Sindrome di Rotor

260

Sintomi comuni

Anamnesi (focalizzata sull’esposizione a farmaci) Esam e obiettivo Esam i di laboratorio: bilirubina totale e frazionata, ALT, AST, fosfatasi alcalina, tempo di protrombina e albumina

Incremento isolato della bilirubinemia

Iperbilirubinemia diretta (diretta > 1 (vedi Tab. 55-1}

5%)

Incremento della bilirubina e degli altri Indici'epatici

Pattern colestatico: fosfatasi alcalina sproporzionata rispetto a A S T e A LT (vedi Tab. 55-3)

Pattern epatocellulare: incremento di A ST e A LT sproporzionato rispetto ai livelli di fosfatasi alcalina (vedi Tab. 55-2)

T Alterazioni congenite Sìndrome di Dubin-Johnson Sindrom e di Rotor

Iperbilirubinemia indiretta (diretta < 15%) (vedi Tab. 55-1)

Farmaci Rifampicina Probenecid Malattie congenite Sindrome di Gilbert Sindrome 1" di Crigler-Najjar Malattie emolitiche Eritropoiesi inefficace

1. Esam i sierologici per virus IgM per epatite A Antigene di superficie e anticorpi anticore per epatite B RNA per epatite C 2. Screening tossicologico Livelli di paracetamolo 3. Ceruloplasmina (se il paziente ha meno di 40 anni di età) 4. AMA, SMA, LKM, SPEP Risultati negativi Ulteriori esami virologici CM V DNA, antìgene capsidico dell'EBV Anticorpi anti virus deli'epatite D (se indicato) Anticorpi IgM anti virus dell’epatite E (se indicato) Risu ltati negativi Biopsia epatica

Ecografia Dilatazione dei dotti Col estasi extraepatica

TC /M R CP

Dotti non dilatati C de stasi intrae patica

Esam i sierologici AMA Sierologia per epatite Epatite A, CMV, EB V Revisione dei farmaci assunti Risultati negativi M RCP/ biopsia e p a tica

AM A positivi B iop sia epatica

FIGURA 55-1

V a lu ta z io n e d e l p a z ie n te itte ric o . A L T , a la n ìn a a m in o tr a s f e r a s i; A M A , a n tic o r p i a n ti m ito c o n d r i® A S T , a s p a rta to a m in o tra n fe ra s i; C M V , ci to m e g a io v iru s ; E B V , v iru s d i E p s te in - B a r r ; M R C P , colangiopancrejfc to g ra fia a R M ; L K M , a n tic o rp i a n tim ic r o s o m ia li e p a tic i-r e n a li; S M A , a n tic o r p i a n ti- m u s c o lo lis c io ; S PE P, elèjj tr o f o r e s i d e lle p ro te in e s ie r ic h e ; T C , to m o g ra f ia c o m p u te r iz z a ta .

(Fig. 55-1 e 55-2; Tabb. 55-2 e 55-3). L’esame clinico essenziale comprende l’anamnesi (sp| cialmente la durata dell'Utero, la presenza di prurito, dolore, fattori di rischio per malattie t | | smesse per via parenterale, l’assunzione di farmaci ed etanolo, viaggi, interventi chirurgici, gr|| vidanza, presenza di sintomi d’accompagnamento), l’esame obiettivo (epatomegalia, dolen|| epatica, colecisti palpabile, splenomegalia, ginecomastia, atrofia testicolare, altri segni carati

Ittero e valutazione della funzionalità epatica

V a l u t a z io n e d e l l e a l t e r a z i o n i d e i DI FUNZIONALITÀ EPATICA

261

test

S o sp etto di m alattia epatica

A lterazion e dei te st dì funzionalità ep a tica

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Malattia cronica > 6 mesi

Malattìa acuta <: 6 mesi

j Colestatica: ililAlkP, ÌfÌÌGG T, Ta l t

D a e p a tite : itffALT M ista: t ALT,

TAIkP

Valutazione diagnostica 1. IgM antì-HAV 2. HBsAg 3. IgM Anti-HBc 4. Antì-HCV 5. ANA, SM A .6. Test per la mononucleosi infettiva 7. Ceruloplasm ina S. Storia di abuso di alcol 9. Storia di a ssu n zio n e di farmaci

Valutazione d ia g n o stica 1. AMA 2. Storia di assu nzion e dì farm aci 3. Ecografia/RM 4. M R C P / C P R E

Biopsia epatica nell'epatopatia acuta: Riservata ai pazienti in cui la diagnosi rimane rincerta nonostante la valutazione clinica

Valutazione diagn ostica 1. H BsAg 2. Anti-HCV 3. Saturazione del ferro, ferritina 4. Ceruloplasm ina 5. a ,A T 6. ANA, SM A 7. Ecografia 8. Storia di abuso di alcol

Valutazione d iag n o stica 1. Storia di assu nzion e di farmaci 2. AMA 3. P-A N CA 4. Ecografia 5. M R C P / C P R E

Biopsia epatica nell'epatopatia cronica: S p e s s o utile per la diagnosi, nonché per lo staging e il grading dell’epatopatia

'¿ > ^ Ì! R À 55-2 A lg o r itm o p e r la v a lu ta z io n e d e lle a lte ra z io n i d e i te s t d i f u n z io n a lità e p a tic a . P e r le a b b re v ia z io testo.

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epatopatia cronica), test di funzionalità epatica (vedi oltre) e un esame emocromocitocompleto. d* Gilbert Difetto nella coniugazione della bilirubina causato dalla riduzione di atdell’enzima UDP glucoroniltrasferasi. L’effetto è una lieve iperbilirubinemia di tipo non Quasi sempre <103 (xmol/1 ( < 6 mg/dl). Ne è affetto circa il 3-7% della popolazione, rapporto maschi/femmine di 2-7:1.

DI FU N ZiO N A LITA EPATICA utilizzati per individuare la presenza di un’epatopatia (vedi Fig. 55-2), nonché per diffele varie patologie epatiche (Tab. 55-4), valutare l’entità di un danno epatico noto, con^sposta a un trattamento.

262

TABELLA 55-2

Sintomi comuni

PATOLOGIE EPATOCELLULARI CHE POSSONO CAUSARE UTERO

Epatiti virali ■ ■ Epatite A, B, C, D ed E Virus di Epstein-Barr Citomegalovirus Herpes, simplex Alcol Intossicazioni da farmaci Prevedibili, dose-dipendenti, per esempio pàracetamòlo Imprevedibili, idiosincrasiche, per esempio isoniazide Tossine ambientali Cloruro di vinile Tè selvatico di Jamaica - alcaloidi pirrolizidinici Kava kava (Pipèr melhysticum) Funghi selvatici - Amanita phalloides o A. verna Malattia di Wilson Epatite autoimmune

Bilirubina Fornisce indicazioni sulla captazione epatocellulare, sulle funzioni metaboliche (c<|| niugazione) ed escretorie; la frazione coniugata (diretta) è distinta da quella non coniugata irièì diante una reazione chimica (vedi Tab. 55-1). Aminotrasferasi (transaminasi)

Sono l’aspartato aminotrasferasi (AST; SGOT) e l’alaniil aminotrasferasi (ALT; SGPT), indicatori sensibili di danno epatocellulare. Gli incrementi ma| giori si osservano in corso di necrosi epatocellaulare (per es., epatite virale, danno tossico^ ischemico, occlusione acuta della vena epatica), occasionalmente con improvvisa e compiei ostruzione biliare (per es., in corso di litiasi), mentre alterazioni più modeste si verificano in cd so di malattia colestatica, cirrotica e infiltrativa. Vi è una scarsa correlazione tra il grado di da| no epatico e ì livelli di transaminasi. In ogni caso le ALT sono indicatori più specifici di dai epatico, mentre le AST si ritrovano anche nella muscolatura striata e in altri organi. Il d; epatico indotto da etanolo produce di solito modesto incremento delle transaminasi, con un ma| giore rialzo delle AST rispetto alle ALT. Fosfatasi alcalina (AlkP) È un indicatore sensibile di colestasi, di ostruzione biliare (i live! enzimatici si elevano più rapidamente rispetto alla bilirubina sierica) e di infiltrazione epatici Elevazioni modeste si riscontrano in altre forme di epatopatia, e comunque ha una specificità! mitata, data la sua ampia distribuzione tissutale. È normalmente aumentata nell’infanzia, in g| vidanza e nelle malattie ossee. È possibile differenziare i vari isoenzimi tessuto-specifici ip| diante frazionamento o grazie alla loro diversa stabilità al calore (l’attività dell’isoenzima ep; tico è stabile in condizioni che inattivano quello osseo). 5'’ Nucleotidasi (S'-NT)

Il suo andamento in corso di malattie epatobiliari è simile a quello tfelj la fosfatasi alcalina, anche se è più specifica per le epatopatie. Si utilizza per verificare l’origj ne epatica di un incremento della fosfatasi alcalina, soprattutto nei bambini, in gravidanza eiij pazienti con sospetta malattia ossea concomitante. Y-glutamil transpeptidasi (GGT) È correlata alla fosfatasi alcalina sierica e il suo incremeii| è meno specifico per la colestasi rispetto alla fosfatasi alcalina o alla 5"-NT. Fattori delia coagulazione (vedi anche Cap. 6 8 ) Consentono di valutare l’attività coagulai ria. Un aumento dei tempi di coagulazione deriva da un loro deficit o inattività. Tutti i fatto della coagulazione, a eccezione del fattore VIII, sono sintetizzati nel fegato e un deficit può ¡1 rificarsi rapidamente in corso di epatopatia diffusa, come nelle epatiti, nel danno tossico o n.1 la cirrosi. Rappresentano il migliore indicatore della funzione di sintesi epatica, oltre a esse

Ittero e valutazione della funzionalità epatica

CONDIZIONI COLESTÀTICHE CHE POSSONO CAUSARE ITTERO

¿mtra&p&iche [ virali ■

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Epatite eolestatica fibroSante - ep atite Epatite À, ep atite da EBV, CMV p a g a t i t i a lco lich e .

plff^ssicità da-farmaci •. .

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i f e ' Molestasi p u ra - stero id i an ab olizzan ti e co n traccettivi Epatite co lesta tica - clorp rom azin a, eritrom icin a G oìestàsi cro n ica clorp rom azin a, p roclorp erazin a Jl^féiiròSi biliare p rim itiva lei ^Colangite sclerosan te prim itiva H':5Sm drom e da scom p arsa d e i d o tti b iliari {van ish in g bile d u ct sy n d ro m e) R igetto cro n ico di trapianto d i fegato '0 2 . ■Sarcoidosi Farmaci ;Éreditarie C olestasi intraepatica progressiva fam iliare C olestasi b en ig n a ricorrente ^ ^ Q o lé s t a s i gravidica g^g^ N utrizione parenterale totale p ft^ l$ e p s i n o n epatobiliare gp É ÌjC 0lestasi b en ig n a p ost-op eratoria pfSfSindjrom e p aran eop lastica If^&ÌvÌ-alattia v en o -o cclu siv a Malattia d el trapianto con tro l’o sp ite (graft-versu s-h ost disease) p^iM alattiè infiltrative

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TBC

lÉi-j^infoma ; A m ilo id o si raepatiche ^ M a lig n e

f§§K. Colangiocarclnoma tgl-pc Carcinoma del pancreas Carcinoma della colecisti m m - Carcinoma dell’ampolla Goinvolgimento metastatico dei linfonodi della porta hepatis * ^Benigne j|Ì-:;iGoledocolìtiasi ItffeStenosi biliare postoperatoria Ip^iColangite sclerosante primitiva ^ ^ 'P a n c re a tite cronica Iff jSVColangiopatia associata all’AIDS Sindrome di Mirizzi Malattia da parassiti (ascaridiasi)

:p|®ii:nella diagnosi e nella prognosi delle epatopatie acute. Poiché i fattori II, VII, IX e X agiif$$Spnó solo in presenza della vitamina liposolubile K, il prolungamento del tempo di protrombicausato da un malassorbimento dei grassi si differenzia da quello secondario a epatoper la rapida e completa risposta alla somministrazione di vitamina K.

88®?

__ La riduzione dei livelli sierici di albumina è la conseguenza della ridotta sintesi epai g § p ; (epatopatia cronica o malnutrizione prolungata) o di una sua eccessiva perdita con-le urine le feci. Poiché la sua emivita è di 2-3 settimane, non rappresenta un indicatore sensibile

I Sintomi comuni

264

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Ittero e va lu tazio n e della funzionalità epatica

■• cÌrepat0 Pal‘a acuta’ rnentre ne' pazienti affetti da malattia epatica cronica l’entità dell’ipoalbu^ è correlata alla gravità della patologia. globuline Nelle epatopatie croniche è spesso presente una lieve ipergammaglobulinemia po• i¡ü[0 nale: un marcato aumento del livello di immunoglobuline sieriche si osserva frequentemente '¿¿jVepatite cronica attiva autoimmune. Ammonio

Un incremento dei suoi livelli ematici è il risultato di un deficit delle vie di detos-

sitìcazione epatica e dello shunt portosistemico, come si può verificare nell’epatite fulminante, l’esp°siz*-°ne a epatotossine e neH’ipertensiòne portale grave (per es., nella cirrosi). L’incre-

incrito deH’ammoniemia non mostra una buona correlazione con la funzionalità epatica o con la pfésenza o il grado di encefalopatia acuta.

Ecografia Procedura non invasiva che permette un rapido esame degli organi addominali, sen­ za esposizione a raggi, di relativo basso costo ed eseguibile con apparecchiature portatili. Le im-

magini e la loro interpretazione dipendono molto dall’esperienza dell’operatore. E particolar■riiejite utile per identificare la dilatazione delle vie biliari e la colelitiasi (>95%), mentre è me^sensibile per il riconoscimento di calcoli intraduttali (circa 60%). È molto sensibile nell’in■TSividiiazione di versamento ascitico, moderatamente sensibile per identificare masse epatiche, Vanólie se consente un’ottima differenziazione tra strutture solide e cistiche. Utile come guida in ;.;; eùrsò di agobiopsia percutanea di lesioni sospette. L’applicazione del Doppler permette la de­ i s m i in ir/ionc della pervietà e del flusso nella vena porta, nelle vene epatiche e negli shunt por'fqjistemici. La definizione delle immagini migliora in presenza di versamento ascitico, mentre -.■Vercompromessa dal meteorismo intestinale; meno influenzata dalla presenza dei gas intestinali '■=§:-Ì’ecografia endoscopica, sensibile nel determinare la profondità di un’infiltrazione tumorale : delia parete intestinale. ^pornografia computerizzata (TC)

È particolarmente utile per identificare, differenziare e guiv£^Sre=agobiopsie percutanee di masse, cisti e linfoadenopatie addominali. La qualità delle immiigini migliora con l ’utilizzo di un mezzo di contrasto intestinale o endovenoso, mentre non è >iiinuen7 ata dalla presenza di gas intestinali. È meno sensibile dell’ecografia nell’identificazione iSfljpèMitiasi, ma più sensibile nella coledocolitiasi. Può essere utile nel distinguere alcune for;a,iííi^3i epatopatia diffusa (per es., steatosi epatica, emosiderosi). ; fiiionanza magnetica (RM) È molto sensibile nel rilevare masse e cisti epatiche e permette di ^Sifierenziare facilmente gli emangiomi dagli altri tumori epatici. Tra le metodiche non invasive accurata per dimostrare la pervietà della vena porta e delle vene epatiche, nonché l’in0^asfoiie vascolare neoplastica. Utile per il monitoraggo dei depositi epatici di ferro e di rame nell’emocromatosi e nella malattia di Wilson). La colangiografia a RM può essere uti^ 4 ^®^F'viiSualizzare la testa del pancreas e i dotti pancreatici e biliari. M p f e 'r . gVCJJl|igraria Utilizzando diversi composti radiomarcati, le differenti metodiche scintigrafiche ;fi$iÉB?Ìtono un’accurata valutazione dell’escrezione biliare (scintigrafia con HIDA, PIPIDA, DIdelle iterazioni parenchimali (scintigrafia epatosplenica con solfuro di tecnezio colloideterminati processi infiammatori e neoplastici (scintigrafia con gallio). Il metodo che :^^ID A e quelli a esso correlati sono particolarmente utili per la valutazione della pervie biliari e per escludere la colecistite acuta quando l’ecografia non è diagnostica, con sostanze colloidali, TC e RM hanno una sensibilità sovrapponibile nell’identidi tumori epatici e metastasi; la TC e l’associazione della scintigrafia polmonare ed ig H ^ 'C o n colloidi sono sensibili nel dimostrare ascessi subfrenici destri (sovraepatici). È la procedura più sensibile per la documentazione di calcoli biliari duttali, tucolangite sclerosante, cisti coledociche, fistole e lesioni dei dotti biliari. Può essere ^g^P^taper via endoscopica (trans-ampollare) o percutanea (trans-epatica) e permette sia il cam?ì^§inénto di bile ed epitelio duttale per l’esame citologico e colturale, sia il posizionamento di ilf.

266

Sintomi comuni

cateteri di drenaggio biliare o la dilatazione di stenosi. Quando effettuata per via endoscopi^ (CPRE), consente la manometria dello sfintere di Oddi, la sfinterotomia e l’estrazione di calcoli

Angiog rafia È la metodica che consente la determinazione più accurata della pressione nel cirl colo portale, oltre alla valutazione di pervietà e direzione del flusso nella porta e nelle vene epaf tiche. E molto sensibile nel rilevare piccole lesioni vascolari e tumori epatici (soprattutto carcil noma epatocellulare primitivo). Costituisce la metodica di scelta per differenziare gli emangiomi dai tumori solidi ed è quella che con maggiore accuratezza visualizza l ’anatomia vascolare in p j | visione di complessi interventi chirurgici a livello epatobiliare (per es., shunt portosistemici, ris costruzione biliare) e che determina l’indicazione chirurgica all’escissione di tumori pancreatici ed epatobiliari. Molto spesso anche la TC e la RM, in maniera non invasiva, forniscono simili ¿1 formazioni di ordine anatomico, ma senza fornire alcun dato sulle pressioni intravascolari.

Biopsia epatica percutanea E la procedura più accurata nelle affezioni che provocano alterai zioni diffuse a tutto il parenchima epatico, mentre è gravata da errori di campionamento nellp malattie infiltrative focali, come le metastasi. Non dovrebbe rappresentare la procedura iniziali per la diagnosi di colestasi.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Pratt QS, Kapiàn MM, Capp. 43 e 29'6||| Ghany M, Hoofnagle jH, Cap. 295, in Harrison - Principi di Medicina, interna, 17a e d ^

56

Ascite

DEFINIZIONE_________________________________________________________________________ ____________

È l’accumulo di liquidi all’interno della cavità peritoneale. Se di entità minima può essere asi|| tomatica, mentre quantità maggiori di liquido provocano distensione addominale e malesseri anoressia, nausea, sazietà precoce, pirosi, dolore ai fianchi e disturbi respiratori. DIAGNOSI____________________________________________________________________________ Esame obiettivo

Fianchi sporgenti, onde causate dalla presenza di liquido, ottusità mobU|| “segno della pozzanghera” (ottusità percussoria della zona declive dell’addome a paziente poggiato sulle mani e sulle ginocchia). Possono associarsi edema scrotale o penieno, ernia of|j belìcale o inguinale, versamento pleurico. La valutazione dovrebbe comprendere un’esploraziqi ne rettale e vaginale, oltre alla valutazione degli organi ipocondriaci. Un eritema palmare o än| giorni stellari si osservano nella cirrosi, mentre la presenza di un nodulo periombelicale (noa^ lo di Suor Mary Joseph) è indicativa di ripetizione metastatica di un tumore primitivo della p?|| vi o dell’apparato gastrointestinale. Ecografia/IC

Elevata sensibilità; permettono di distinguere i versamenti dalle formazioni cistich|j

VALUTAZIONE_____________________________________________________________________________________

La paracentesi effettuata a scopo diagnostico (50-100 mi) è essenziale. L’esame standard delj quido ascitico comprende aspetto macroscopico, dosaggio di proteine totali, albumina, glucosi] conta cellulare e differenziale, colorazione di Gram e per bacilli acido-resistenti, esame colti rale e citologico; in casi selezionati è necessario eseguire la determinazione di amilasi, LD| trigliceridi e la coltura per bacillo tubercolare. Raramente si rende necessaria la laparoscopia;;

£$^$Èèino la laparotomia esplorativa. L’ascite dovuta a insufficienza cardiaca congestizia (per es„ É ^ c a r f i t e costrittiva) può richiedere la valutazione con cateterismo cardiaco destro. H l ^ n o s i differenziale cardiaco

In oltre il 90% dei casi l ’ascite è dovuta a cirrosi, neoplasie, scomcongestizio, tubercolosi.

■'-'Malattie del peritoneo Infezioni (batteriche, tubercolari, fungine, parassitarle), neoplasie, con■nettiVopatie, altre patologie (malattia di Whipple, febbre mediterranea familiare, endometriosi, SH&Sjéijtonite da amido-1*ecc.). ^ ’^-''Malattie non coinvolgenti il peritoneo Cirrosi, scompenso cardiaco congestizio, sindrome di Budd-Chiari, malattia veno-occlusiva epatica, ipoalbuminemia (sindrome nefrosica, enteropatia pro•¿¿O'disperdente, malnutrizione), altre (mixedema, ascite chilosa, malattie ovariche e pancreatiche). Classificazione fisiopatologica in base al gradiente siero-ascite dell'albumina

Tale gradiente

riflette le alterazioni della pressione idrostatica. •; ; ’{'¿Basso gradiente (< 1 , 1 ): peritonite batterica secondaria, neoplasie, pancreatite, vasculiti, sin• ; drome nefrosica. ¿"’•'jjfiAlto gradiente (> 1 , 1 ; indicativo di ipertensione portale): cirrosi, scompenso cardiaco conge'y.r?!?%ìZio, sindrome di Budd-Chiari. . Caratteristiche del versamento ascitico

Vedi tabella 56-1.

|^ g |Ì Ì R R 0 T I C A ' patogenesi

Fattori contribuenti: 1) ipertensione portale; 2) ipoalbuminemia; 3) linfa epatica; ^riten zio n e renale di sodio secondaria a iperaldosteronismo, iperattività del sistema nervoso ii'--.' sitìipatico (produzione di renina-angiotensina). La causa iniziale può essere una vasodilatazioarteriosa periferica da endotossine e da citochine mediata dall’ossido nitrico. i p t e cirrotica

70*. ;'Riniozione massima di circa 700 mi/die (l’edema periferico può essere ridotto più velocemente). ife£)rastica riduzione dell’apporto di sale (<2 g Na/die). :2. Per l’ascite di grado moderato di solito sono necessari i diuretici: spironolattone, 100-200 mg/die per os (fino a 400-600 mg/die se, nonostante il paziente segua correttamente la die­ n t e iposodica, il liquido non viene mobilizzato); se necessario, si può associare la furosemide, 40-80 mg/die per os o ev (maggior rischio di sindrome epatorenale e di encefalopatia), :>'.vche può essere aumentata fino a un massimo di 120-160 mg/die finché non si ottiene un be®ì;iieficio o fino all’insorgenza di complicanze. ^ ‘Controllare regolarmente peso corporeo, Na e K urinari, elettroliti sierici e creatinina. C: . w--. Se l’ascite è resistente alle misure terapeutiche descritte, è definita ascite refrattaria e può ^èssere trattata con: '4. Ripetute paracentesi di grandi volumi di liquido (5 1), con concomitante infusione ev di al| |: vbumina ( 1 0 g ogni litro di liquido ascitico rimosso) ^•Impianto per via transgiugulare di uno shunt portosistemico intraepatico (transjugular in£ ::trahepatic portosystemic shunt, TIPS), che è in grado di migliorare la gestione dell’ascite pi'TOa non aumenta la sopravvivenza ed è spesso associato a encefalopatia. |::i;Per i pazienti con ascite cirrotica la prognosi è sfavorevole, con sopravvivenza <50% a 2 ¡fittiti dalla comparsa dell’ascite. Nei pazienti idonei, alla comparsa di ascite si deve prendere ^considerazione il trapianto di fegato (vedi Cap. 163). ^guanti chirurgici. [N.d.C.

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Iperazotemia e alterazioni urinarie

Ì^ p y C A N Z L P e r i t o n i t e batterica spontanea Deve essere sospettata nei pazienti cirrotici con ascile che n lo r R ii r iH n m in f l le aascile s r i t e il '"faentino fVpVihri» febbre, Hdolore addominale, ingravescente, ileo, ipotensione, ittero ingrave­ sc e n te o en cefa lo p a tia ; la bassa pressione oncotica del versamento ascitico (bassa attività op' 'syfiizzante^ ®un ^attore predisponente. U n conteggio di polìmorfonucleati (PMN) >250/juI nel ^V e r s a m e n t o ascitico è suggestiva, ma per la conferma diagnostica è necessaria la positività del- l’esame colturale (solitamente Escherichia coli e altri Batteri intestinali, ma è possibile anche ■-irriscontro di Gram-positivi come gli streptococchi viridàns, lo Siaphylococcus aureus ed En[ ‘0OCOCCUS spp-)- Terapia iniziale: cefotaxime, 2 g / 8 ore ev. Il rischio è maggiore nei soggetti ■con varici sanguinanti; nei pazienti che sì presentano con sanguinamento del tratto gastroentéricò superiore si raccomanda l ’istituzione di una terapia profilattica per la peritonite batteri.eà'spontanea. ''

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: Sindrome ep ato ren aie Si tratta di un’insufficienza renale funzionale in assenza di alterazioni ^'organiche del rene; colpisce il 1 0 % dei pazienti con cirrosi grave o con insufficienza epatica acu­ ta. Si ritiene che sia causata da un’alterazione deiremodinamica renale. Ne esistono 2 tipi: nella - Sindrome epatorenaie (hepatorenal sundrome, HRS) di tipo I si osserva una riduzione della fun­ zione renale nei primi 7-14 giorni dall’esordio, mentre la HRS di tipo 2 è associata a un aumen■tó'della creatininemia, ma ha una prognosi migliore. La HRS viene spesso riscontrata in pazienr^è'tìn ascite refrattaria. Terapìa: midodrina associata a octreotide e albumina ev. Sia per la HRS : di'tiiio 1 sia per quella di tipo 2 la prognosi, in assenza di trapianto di fegato, è sfavorevole.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Glickman RM, Rajapaksa R, Cap. 44, Bacon BR, Cap. 302, In: Hdfrison - Principi di medicina interna, 17a ed.

Iperazotemia e alterazioni urinarie É B

rI i i ó n i d è l i a f u n z i o n e r e n a l e , i p e r a z o t e m i a

S^ipèrazotemia è la ritenzione dì prodotti di scarto azotati normalmente escreti dal rene. L’aumen^J&della concentrazione di azoto ureico ematico (blood urea nitrogen, BUN) [>30 mg/dl (>10,7 gramol/l)] e di creatinina [>1,5 mg/dl (>133 fj.mol/1)] indica di solito un’insufficienza renale. La funfe^nalità renale può essere approssimativamente determinata calcolando la clearance della creatini" "~'T^ér) (valore normale, >100 ml/min) sulle urine delle 24 ore, attraverso la seguente equazione: i§

CLr (m l/m in) - -

(uCr X uV) (sCr X 1440)

¿ove:

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ItìGr è la concentrazione urinaria di creatinina (mg/dl) concentrazione sierica di creatinina (mg/dl) il volume di urine escreto in 24 ore (mi) 1À4.0 è il numero di minuti in 24 ore e? adeguatezza” o “completezza” della raccolta è stimata attraverso la misura del volume del£tirine e del loro contenuto in creatinina; la creatinina è prodotta dai muscoli ed escreta in quanv S i l : atlvaraen':e costanti nel tempo. In un uomo adulto di età compresa fra i 20 e i 50 anni £ 'j|tlP ^ one ^ creatinina dovrebbe essere di 18,5-25 mg/kg peso corporeo nelle 24 ore; in una

Sintomi comuni

270

donna della stessa età dovrebbe essere compresa tra 16,5 e 22,4 mg/kg peso corporeo nelle^ ore. Per esempio, un uomo di 80 kg dovrebbe eliminare fra i 1500 e i 2000 mg di creatinìna néì^ le urine delle 24 ore, se la raccolta è “adeguata”. L’escrezione di creatinina è influenzata ancB dall’età e dalla massa muscolare. Va peraltro ricordato che la creatinina fornisce solo una stL approssimativa del tasso (velocità) di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, G pf| dal momento che è sia filtrata dai glomeruli sia secreta dalle cellule del tubulo prossimale; pojj ché quest’ultima componente aumenta con il peggioramento della funzione renale, nei paziejf! con insufficienza renale cronica la clearance della creatinina in realtà sovrastima il GFR “ref le”. La somministrazione di marcatori isotopici come lo iotalamato, che sono solo filtrati e ntìi secreti a livello del tubulo, permette di stimare in modo più accurato il GFR. Cockcroft e Gault hanno elaborato una formula che permette di stimare la clearance della creafifi nina nell’uomo considerando anche la riduzione del GFR dovuta all’età, il peso corporeo e il sesso! CLcr (m l/m in) =

(140 — età) X peso corporeo magro (kg) Creatinina plasmatica (m g/dl) X 72

Il risultato ottenuto deve essere moltiplicato per 0,85 nelle donne. Si può ottenere una stima del GFR anche applicando le equazioni basate sulla creatminernifl utilizzate nel corso dello studio “Modification of Diet in Renai Disease” . Questo tasso di filtri! zione glomerulare stimato (eGFR) è attualmente riportato, insieme alla creatininemia, dalla inaj£; gior parte dei laboratori analisi degli Stati Uniti, ed è alla base della classificazione dell’insuil Scienza renale cronica della National Kidney Foundation (Tab. 57-1). fi Clinicamente, l’insufficienza renale può causare sovraccarico di volume, ipertensione, andlf malie degli elettroliti (per es. iperkaliemia, ipocalcemia, iperfosfatemia), acidosi metabolica'!! alterazioni ormonali (per es., insulino-resistenza, carenza funzionale di vitamina D, iperparatji roidismo secondario). In caso di insufficienza renale grave può manifestarsi il complesso sintcjÌ matologico dell’“uremia”, con uno o più dei seguenti segni e sintomi: anoressìa, disgeusia, naiil sea, vomito, letargia, confusione, asterixis, pleurite, pericardite, enterite, prurito, disturbi del sonfjf no e del gusto, alito urinoso. L’approccio al paziente con iperazotemia è illustrato nella figura 57-1.

ALTERAZIONI DEL VOLUM E U R INARIO

Oliguria Si definisce tale la riduzione del volume urinario a meno di 400 ml/die. Con il teìi mine di oligoanuria si intende una riduzione ancora più marcata, per esempio un volume ddiff urine <100 ml/die. Vanuria è invece la mancata emissione di urina. L’oliguria si presenta pi||

TABELLA 57-1

CLASSIFICAZIONE DELLA NEFROPATIA CRONICA (LINEE GUIDA DELLA NATlp KIDNEY FOUNDATION)

Stadio di danno renale

Descrizione

eGFR (m l/m in per 1,73 m?

C on fattori di rischio per NC° C on evidenza di danno renale6 R iduzione lieve del GFR Riduzione moderata del GFR Riduzione grave del GFR Insufficienza renale

>90 >90 60-89 30-59 15-29 <15

° Diabete, ipertensione, anamnesi familiare positiva, età avanzata, antenati africani. b Alterazioni all’esame delle urine, ematuria, proteinuria, albuminuria. Note: eG l:R, tasso di filtrazione glomerulare stimato; NC, nefropatia cronica; GFR, tasso di filtrazione^lo merùlare.

Iperazotemia e alterazioni urinarie B

m

ì

Tiì P M

271

IPERAZOTEM IA

A n a lisi delle urine ed eco g rafia re n a le Dimensioni del parenchima, analisi delle urine B e n i piccoli, corticale sottile, sed im ento sc a rso , iso stenu ria < 3 ,5 g di proteine/24 ore Insufficienza re n a le

r

r e Id ro n e fro s i

'

li

V alutazion e urologica, elim inazione d ell’ostruzione

R en i di dim ensioni normali, p aren ch im a integro

Analisi delle urine nella norm a

A nalisi delle urine ano rm ale

cronica T e ra p ia sintom atica p er rallentare ¡a prog ression e S e in fa se term inale, predisporre dialisi

m

.

Elettroliti urinari

Ip e ra z o te m ia p re re n a le C ontrazione d ella v olem ia, insufficien za card ia c a , v aso d ilatazio ne , farm aci, s e p s i, vaso co strizio n e re n ale, autoregolazione co m p ro m e ssa

Cilindri bruni, sedim ento am orfo + proteine

N e c ro s i ta b u la re a c u ta

G lo m e ru lo n e frite o v a s c u lit e (m m uno co m plessi, m alattia da anticorpi anti-M BG

. •. FIGURA57-1 A p p r o c c io al p a z ie n te c o n ip e ra z o te m ia . M E G , m e m b r a n a b a s a le g lo m e r u la re . (Da: D e n k e r i4?|fBrériner B M , Harrìsoti - Prìncipi di M edicina Interna , 16“ e d .).

BM,

W B-

fSfc ,J|^fesso nel contesto di una deplezione di volume e /o nell’ipoperfusione renale, a cui conseguo/-■Wtì^un’iperazotemia di tipo “prerenale” e un’insufficienza renale acuta (vedi Cap. 146). L’anuessere causata da un’ostruzione completa bilaterale delle vie urinarie, da una grave paT;|;ÌoÌbgia vascolare (dissezione od occlusione arteriosa), trombosi venosa renale, necrosi tubulare .ijsjrgnfile, grave necrosi tubulare acuta, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inibitori del}i|||enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori), antagonisti recettoriali dell’angioiSprasina shock ipovolemvco, cardiogeno o settico. L’oliguria è sempre patologica, dal momento .’devono essere prodotti almeno 400 mi di urine alla massima concentrazione per l'elimina"ifllljofte del carico osmolare giornaliero obbligato. iSjÉliuria

È la diuresi quantitativamente >3 l/die. Spesso si accompagna a nicturia e minzione

.J^j^fjliente; deve essere differenziata da altre cause più comunemente responsabili di patologia ^ | $ e vie urinarie inferiori o di pollachiuria (per es., cistiti, ipertrofia prostatica). Si accompagna

l^fnte a ipematriemia (vedi Cap. 2). La poliuria (Tab. 57-2) può essere il risultato di un cari:;.6 smotico (per es., in caso di iperglicemia) o di un’alterata attività deirarginina-vasopressina

272

TABELLA 57-2

Sintomi comuni

CAUSE PRINCIPALI DI POLI URIA

■Éfccessivò appòrto di' 1 iquidi ;' ; V/ Polidipsià primaria V '., Iatrògena(liiqUidrpef ^ . Secondaria, a. terapia " ' , ' Diuretici ^ . Diuresi osmotica ' Iperglicemia -■>' Iperazotemia ;, : V Mannitóio. • Mezzi di contrasto radiologici■..

Diabete insipido nefrtìgeno. : f • ;•••: Esposizióne a litio. - , Ostruzione delle vie urinàrie • -Necrosi: papillare • • ; ' •Nefropatia da reflusso-. . ìsefrite interstiziale ■. ' 7; ìpercalcérhia. !Vi-' ^ Diabete insipido centràle VTumori \ V : : .T T ’ ■ . Postchirurgico — Trauma cranico : :-; Meningite della base crànica ; .Nèurosarcòidosi V'.

FIGURA 57-2 Approccio ai paziente con poli uria. NTA, necrosi tubulare acuta. (Da: Denker BM, Harrisoh| Princìpi di Medicina Interna, 16a ed.). fi

Iperazotemia e alterazioni urinarie

273

detta anche ormone antidiuretico (ADH). A questo proposito il diabete insipido è defise causato da una sintesi insufficiente di AVP a livello ipotalamico e nefrogeno se Ì^hwocato dalla mancata risposta renale all’azione dell’ormone. Anche l’eccessivo apporto di li'■v ukÌì può causare poliuria, sebbene la polidipsia primaria provochi raramente variazioni del■^r^inolalità piasmatica, a meno che sia compromessa la capacità di diluire le urine. II diabete : . ; ^ i d 0 nefrogenico può essere causato da malattie tubulo-interstiziali, terapia con litio e ma'iattié (come la necrosi tubulare acuta e l’ostruzione delle vie urinarie) in fase di risoluzione o, ;; niù raramente, da mutazioni del gene per P recettore V2 dell’AVP o del gene per l’acquaporina canale dell’acqua regolato dall’AVP. ■. ^'L’approccio al paziente co n poliuria è delineato nella figura 57-2. cen tra le

S E Z I O N I D ELLA COM POSIZIONE U R INARIA È la caratteristica delle malattie glomerulari. Sono considerati fisiologici livelli 'fino a 150 mg/die. La misurazione più comune è quella semiquantitativa, per mezzo di uno stick i jiipderatamente sensibile che stima la concentrazione proteica; tale stima può essere pertanto ./.■influenzata dal grado di idratazione. La maggior parte degli stick in commercio rileva l’albuJ mina e non le proteine di minori dimensioni, quali le catene leggere, che richiedono invece il ■ test con acido sulfosalicilico. Test ancora più sensibili vengono utilizzati per la determinazione -''.'deììa microalbuminuria, che è un parametro importante nello screening della nefropatia diabe' . tìBà: La presenza di microalbumìnuria è definita da un rapporto tra albumina e creatinina uri; narie >30 mg/g. ; A;Per determinare con precisione la proteinuria è necessario eseguire l’esame sulla raccolta del•Ìle iirine delle 24 ore (vedi sopra, “Alterazioni della funzione renale, iperazotemia”). Anche il - -;rjr^jpbrto proteinuria/creatininuria in un campione casuale di urina è in grado di fornire una sti'. lima appross hnativa dell’escrezione urinaria di proteine; per esempio, un rapporto proteinuria/creajiniriiiria pari a 3 è correlato a una proteinuria di circa 3 grammi nelle 24 ore. . proteinuria

m TABELLA 57-3

CAUSE PRINCIPALI DI EMATURIA

: in fe rio ri

.■•batteriche ^interstiziali '(infettive o infiammatorie) frenale in movimento o già espulso a cellule transizionali della vescica o di strutture adiacenti a cellule squamose della vescica (per es., correlato a schistosomiasi) : superiori ionia a cellule renali ite all’età iplasie (per es., oncocitoma, amartoma) tale cistica acquisita ica congenita, inclusa la forma autosomica dominante .erniari .renali interstiziali

274

Sintomi comuni

FIGURA 57-3 A p p r o c c io al p a z ie n te c o n e m a tu ria . A N C A , a n tic o r p i a n ti- c ito p la s m a d e i g r a n u J o c iti n e u tro fiìil A S L O , a n tis tr e p to lis in a O ; G B , g lo b u li b ia n c h i; G R , g lo b u li ro s s i; H IV , v iru s d e l l ’im m u n o d e f ic ie n z a u m a n ||j M B G , m e m b r a n a b a s a le g lo m e r u la re ; V D R L , ric e rc a s ie r o lo g ic a p e r le m a la ttie v e n e r e e (lu e ).

$ ■■■# Una proteinuria compresa tra 500 mg/die e 3 g/die non è specifica e può essere osservàoi in molte malattie renali (nefrosclerosi ipertensiva, nefrite interstiziale, malattie vascolari e aì| tre malattie renali primitive con interessamento glomerulare minimo o assente). Una protei| nuria transitoria di minore entità (tra 500 mg/die e 1,5 g/die) può essere presente dopo intei|| so esercizio fisico, variazioni della postura, febbre o scompenso cardiaco congestizio. L’escreJ zione urinaria di più di 3 g/24 ore di proteine è detta proteinuria di tipo nefrosico in quant| può essere accompagnata da ipoalbuminemia, ipercolesterolemia ed edema (sindrome neir^ sica). La sindrome nefrosica può essere associata a numerose complicanze extrarenali (vè;§ Cap. 150). Una proteinuria massiva (>10 g/24 ore) può essere causata da nefropatia a lesio|| minime, sclerosi segmentarla focale primitiva (GSFS), glomerulonefrite membranosa, rulopatia con collasso dei capillari glomerulari (una variante di GSFS) e glomerulonefrite HI^| correlata. Dal momento che un’efficace riduzione della proteinuria determina una diminuzione del § | schio di progressione verso l’insufficienza renale terminale sia nella nefropatia diabetica sia x altre glomerulopatie, al fine di controllare la proteinuria va instaurata una terapia farmacologi

Anemia e policitemia

$¡ -, ^ | con ACE-inibitori o antagonisti dell’angiotensina II. La terapia specifica per le diverse caur^di sindrome nefrosica è discussa in modo più approfondito nel capitolo 150. ?!

¿ ¿ tu r ia Si definisce macroematuria la presenza evidente di sangue durante lo svuotamento Mesticale; è caratteristica dì patologie delle basse vie urinarie e/o diatesi emorragica piuttosto ' ;vc},e di patologie renali intrinseche (Tab. 57-3). Fanno eccezione la rottura di cisti nella malattia - £>na]e policistica e le riacutizzazioni post-faringitiche della nefropatia da IgA. La mìcroematur . . jia (> 1 - 2 globuli rossi per campo ad alto ingrandimento) accompagnata da proteinuria, iperten¿ ' 'sione e sedimento urinario attivo (sindrome nefritica) è più probabilmente correlata a una glo■jnerulonefrite infiammatoria, rappresentata classicamente dalla glomerulonefrite post-strepto' : coccica (vedi Cap. 150). v-Mediante striscia reattiva è possibile identificare l’emoglobina libera e la mioglobina. Tale reazione positiva associata a un sedimento urinario negativo è caratteristica sia dell’emolisi sia ^ ■-'ideila rabdomìolisi, che possono essere differenziate mediante anamnesi e test di laboratorio. I - cilindri eritrocitari, per quanto reperti poco sensibili, sono altamente specifici di glomerulone1 frite. La specificità dell’esame delle urine può essere aumentata con l’osservazione del sedi. .mento al microscopio a contrasto di fase; in questo modo, infatti, è possibile rilevare la presen- ■ za di eritrociti dismorfici (acantociti) associata alle glomerulopatie. /■: ,■ ■ ■: L’approccio al paziente con ematuria è delineato nella figura 57-3. piuría Può accompagnare l’ematuria nelle malattie infiammatorie glomerulari. La piuria iso­ lata è di più frequente riscontro nei pazienti con infezione delle vie urinarie superiori o inferio­ ri, Può anche essere presente nella nefrite interstiziale allergica (spesso con preponderanza di éosinofili), nel rigetto di trapianto e in pazienti con malattie tubulointerstiziali di origine non in­ fettiva e non allergica, come la nefropatia ateroembolica. Il riscontro di piuria “sterile” (cioè leueocituria senza batteriuria) deve indurre a sospettare una tubercolosi renale, in presenza di un i,- r Quadro clinico compatibile.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Denker BM, Brenner BM, Cap. 45, in Harrìson - Principi di Medicina interna, 17a ed.

M llS f i Anemia e policitemia

-Secondo ì criteri dell’OMS, l’anemia viene definita come una concentrazione di emoglobina v-V '(Hb) <130 g/ 1 (<13 g/dl) o un ematocrito (Hct) <39% negli uomini, oppure una concentrazione ,y,;i;t di Hb <120 g / 1 (<12 g/dl) o un Hct <37% nelle donne. 1 segni e i sintomi dell’anemia sono variabili e dipendono sia dalla sua gravità sia dal perio■ ; do-di tempo in cui essa si instaura. Un’anemia acuta è quasi sempre secondaria a perdita ema\S; .’fica o a emolisi. In corso di perdita ematica il quadro clinico è dominato dall’ipovolemia, a cui ^ R a g g iu n g o n o ipotensione e ridotta perfusione degli organi. I sintomi associati a un esordio meacuto variano invece con l’età del paziente, oltre che con il mantenimento di un flusso emaadeguato agli organi vitali. Un’anemia di grado moderato sì associa ad astenia, perdita di ì forze, dispnea e tachicardia. La cute e le mucose possono essere pallide e, se a dita estese le liP ^ a r i appaiono più pallide rispetto alla cute circostante, è probabile che il valore di Hb ||i|^ a ';< 8 0 g/ 1 ( 8 g/dl). Nei pazienti coronaropatici gli episodi anginosi possono manifestarsi con

276

FIGURA 58-1

Sintomi comuni

C la s s ific a z io n e f is io lo g ic a d e lle a n e m ie .

maggiore frequenza e intensità, mentre in quelli con vasculopatia carotidea possono presenir si vertigini o senso di testa vuota. L’approccio fisiologico alla diagnosi di un’anemia deve mirare a comprendere la causa^ calo dei globuli rossi (GR) circolanti e in particolare se esso sia secondario a una loro insù ciente produzione oppure a un’aumentata distruzione o a una perdita. Nell’ambito della prò zione insufficiente può essere presente un’eritropoiesi inefficace (in cui di solito si hanno era" zie di dimensioni inferiori o superiori alla norma) o ipoproliferativa (in cui di solito i GR li, no dimensioni normali, ma sono pochi). :;,,s Una valutazione di base deve comprendere: 1) indice reticolocitario (IR); 2) esecuzioneuno striscio per l’osservazione delle emazie e determinazione degli indici eritrocitari (soprattù to del volume corpuscolare medio, MCV) (Fig. 58-1). L’IR fornisce la misura della produzione dei GR. La conta reticolocitaria è corretta per i velli di Hct e per il rilascio precoce in circolo dei reticolociti midollari, responsabile di unmento della vita media dei reticolociti circolanti oltre le usuali 24 ore. Da ciò risulta IR =is reticolociti x Hct del paziente /45%) x (l/fattore di correzione variabile). IJ fattore di correa ne variabile cambia al variare dell’Hct: 1,5 per Hct = 35%, 2 per Hct = 25%, 2,5 per Hct = l f Un IR <2-2,5% indica una produzione eritrocitaria inadeguata per quel livello di anemia, ni, tre un IR >2,5% è indicativo di aumentata distruzione o perdita di emazie. | In caso di anemia associata a basso IR, la morfologia eritrocitaria può essere di ausilio fl. diagnosi differenziale tra alterazioni della maturazione e condizioni di ipoproliferazione

Anemia e policitemia

lir a

277

W&j. ' I difetti di maturazione citoplasmatica, come la sideropenia o disturbi legati alla sintesi del^ » . p o r t a n o alla produzione di GR piccoli, con MCV <80, mentre i difetti di maturazione nuco m e il deficit di vitamina B ^ e folati e gli effetti farmacologici, danno luogo a GR più M f V >100. > 1 0 0 . Negli Nep-li sfafi inonroliferazinne. midollare m irlnliare si ha rii o lito la In produzione nroriiizione. ’'■H^aÉdi con MCV stati ddii ipoproliferazione di ssolito ilSM;ét>Chi GR di morfologia peraltro normale. L’esame del midollo osseo è spesso utile nella va% s g i 0ne dell’anemia, ma viene più spesso utilizzato per la diagnosi degli stati ipoproliferativi. "^Iw&l/esecuzione di ulteriori analisi di laboratorio, indicate per la valutazione di particolari foranemia, dipende dalla classificazione iniziale basata sulla fisiopatologia del difetto. Tali ¿g a rrii sono presentati in.dettaglio, nel capitolo 6 6 .

a ffM Ift (ERITROCITOS»

:

'Ì ||||b lic ite m ìa consiste nell’aumento oltre i limiti della norma del numero di GR circolanti. Il iPífjfjlp'Ptt0 ci si trovi di fronte a livelli di Hb patologicamente elevati dovrebbe già nascere per di Hb di 170 g/l (17 g/dl) negli uomini e di 150 g/1 (15 g/dl) nelle donne. La policitemia ¿^iài'solito riscontrata in maniera casuale a un esame emocromocitometrico eseguito di routine. S Witfèritrocitosi relativa, secondaria a perdita di volume piasmatico (come in corso di grave disiV jír-iVa¿ione o in seguito a ustioni) non corrisponde a un effettivo incremento della massa eritro■ éitaria. al contrario deH’eritrocitosi assoluta in cui essa è realmente aumentata.

0....

m

feV58-2 A p p ro c c io d ia g n o s tic o p e r i p a z ie n ti p o lìc ite m ic i. AV, a rte ro - v e n o s o ; B P C O , b r o n c o p n e u m o p a tia o stru ttiva; E P O , e ritr o p o ie tin a ; IV P, p ie lo g r a fia p e r v ia e n d o v e n o s a ; T C , to m o g r a f ia c o m p u te r iz z a ta .

Sintomi comuni

278

Cause Policitemia vera (malattia mieloproliferativa clonale), neoplasie secementi eritropoiet^ na (per es., tumore renale, emangioma cerebellare), ipossiemia cronica (soggiorno in quota, rr^l lattia polmonare), eccesso di carbossiemoglobina (per es., fumatori), varianti emoglobinicheiff elevata affinità per l’ossigeno, sindrome di Cushing, eccesso di androgeni. La policitemia veif si differenzia da quella secondaria per la presenza di splenomegalia, leucocitosi, trombocitosi gl valori elevati di vitamina B ]2, oltre che per la riduzione dei livelli di eritropoietina. Un approcl ciò alla valutazione dei pazienti policitemici è illustrato nella figura 58-2. Complicanze

di Q

0

Le più comuni sono rappresentate da iperviscosità (con diminuzione del rilasci! 2) e conseguente rischio di danno ischemico agli organi e trombosi (arteriosa o venosa). Policitemia

Indipendentemente dalla causa, è raccomandata l’esecuzione di salassi per valori di Hct >55%Jf fino al raggiungimento di valori normali-ridotti.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Adamson JW, Longo DL, Cap. 5 8 J rif| Harfison - Principi di Medicina Interna, 173 ed. ■-li

59

Linfoadenopatia e splenomegalia

LINFOADENOPATIA

f|

Se attraverso una lesione cutanea o mucosa si verifica l’esposizione a un antigene, quest’ultimo; è catturato dalle cellule presentanti l’antigene e trasportato al più vicino linfonodo attraverso i| vasi linfatici che, a eccezione del cervello e delle ossa, decorrono lungo tutto il corpo. La linfÉ si immette nel linfonodo attraverso il vaso afferente e ne emerge attraverso il vaso efferente! Non appena la cellula presentante l ’antigene giunge al linfonodo, l’antigene è presentato ai lin-| focitì ivi residenti. Questi sono costantemente rimpiazzati da linfociti provenienti dal sangue (è% mai venuti a contatto con antigeni) e sono trattenuti nel linfonodo grazie a particolari recettori.^ AlPintemo del linfonodo le cellule B popolano i follicoli linfoidi della corticale e quelle T le| regioni paracorticali. Quando un linfocita B incontra un antigene al quale è in grado di legarsi! grazie alle immunoglobufine di membrana, esso rimane nel follicolo per qualche giorno e for-; ma un centro germinativo in cui il gene di quell’immunog lo bulina è mutato al fine di produrrei un anticorpo a più alta affinità per l’antigene. La cellula B migra poi verso la regione midolla^ re, dove si differenzia in una plasmacellula secemente immunoglobuline nella linfa efferente. Quando nel linfonodo una cellula T incontra un antigene che riconosce, essa prolifera e si im-| mette nel linfatico efferente. La linfa in esso contenuta, carica di anticorpi e di cellule T speci-' fiche per l’antigene stimolante, passa attraverso diversi linfonodi fino al dotto toracico, che dre-; na la linfa proveniente dalla maggior parte dell’organismo. Da qui la linfa si getta nella vena| succlavia sinistra ed entra così nel torrente ematico. I linfatici de) braccio destro, della testa del collo drenano nella vena succlavia destra. Dal torrente ematico gli anticorpi e le cellule T si: localizzano nel sito dell’infezione. Una linfoadenopatia può essere provocata da infezioni, malattie immunologiche, neoplasie^ malattie da accumulo di lipidi o da molte patologie di eziologia incerta (per es., sarcoidosi, ma-J lattia di Castleman) (Tab. 59-1). I due principali meccanismi che determinano una linfoadeno-j patia sono Viperplasia in risposta a stimoli immunologie! o infettivi e Vinfiltrazione dovuta a. cellule neoplastiche o macrofagi carichi di lipidi o glicoproteine. >

Linfoadenopatia e spienuineycjwci

^ ^ i^ p Ìex ; herpesvìrus--6 ) varicella-zoster,: rosolisi; morbillo, adehoy&ùs'^Hj^

Z#-.f

Igffe'si'filide primaria e secondaria, difterite, lebbra , Ife^Firigine - istoplasmosì, coccidioidomicosi, paracoccidioidomìcosì , ^^S^A'Chiamydia - linfogranuloma venèlréoVtracoma ¡¡|§v©a parassiti - toxoplasmosi, leishmaniosi, tripanosomiasi, filariòsi W f/ìba rickettsie - tifo delle boscaglie, rickettsialpox (rickettsiosi varicelliforme) I n a la ti ie immunologiche ggl^Artrite reumatoide ^ .Ì k r t r i t t reumatoide giovanile Ifl^Màlattia mista del tessuto connettivo “ - -^ ^plxtip'us eritematoso sistemico » ‘ ■ 1 ^IlEférmatomiosite |pf|§m drom e di Sjògren ||g ; Malattia da siero teiiipersensibilità a farmaci - difenilidantoina (fenitoina), idralazma, allopurinolo, l&feprimidone, oro, carbamazepina ecc. ppisliinfoadenopatia angioimmunoblastiea ||gV->;(3 irrosi biliare primitiva Malattia del trapianto verso l’ospite ¡¡feii&ssoeiata a silicone èÌ&lalattie neoplastiche ItóggErnatologiche - malattia di Hodgkin, linfoma non Hodgkin, leucemia linfatica acuta o Sincronica, tricoleucemia, istiocitosi maligna, amiloidosi ft^M etastatiche - da molteplici sedi primitive gfesìalattie da accumulo di lipidi - Malattia di Gaucher, Niemann-Pick, Fabry, Tangier KfÌalattie endocrine - ipertiroidismo Jfeì&eafFezioni Éfi&Malattia di Castleman (iperplasia linfonodale gigante) fifeiSarcoidosi git:.' Lmfoadenite dermatopatica gàcL Granulomatosi linfomatoide feè,iXinfoadenite necrotizzante istiocitica (malattia di Kikuchi) ® 4,JJstiocitosi dei seni con linfoadenopatia massiva (malattia di Rosai-Dorfman) ||s||.;Smdrorne linfonodale mucocutanea (malattia di Kawasaki) |||fo; jistiocitosi X gilg' febbre mediterranea familiare

Itei-CMV, Citomegalovirus; EBV, virus di Epstein-Barr; HIV, virus dell’immunodeficienza umana.

BOCCIO AL PAZIENTE CON LINFOADENOPATIA m e si

intamento diagnostico deve essere guidato da età, attività lavorativa, contatti con aniLViabitudini sessuali, abuso di sostanze, anamnesi farmacologica e sintomi concomitanti.

280

Sintomi comuni

^

:

,

: ,i< ■ -

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:

-...

-,-V,, _

^

Ùn’adehòpatia ò più comunemente maligna se insorge in un soggetto cori più di 40 ariniV Gi| allevatóri Hanno un’aumentata incidenza di brucellosi e linfomi; i m asclid[ohipsessu^i:p^ sprio preseritaré uri’adenopatia AIDS-correlata. L’abuso di alcol e-tób^ecp-'autoi^taitVri^cH^ di neoplasie; la fenitoina piiò indurre .adénppatlé. La concomitante presenza di aderì opatif cervicàìi con faringodinìa oppure con febbre, sudorazioni notturne é calo, ponderale: orièriil verso determinate diagnosi (mononucleosi nel primo caso, linfoma di H odgkinnel secorido| Esame obiettivo

^

Ai fini della diagnosi differenziale di un’adenopatia sono importanti la sedè, le dimensioni le caratteristiche e la presenza di dolorabilità. Un’adenòpatia generalizzata, (tre o più régipfj anatomiche) indica infezione sistemica o linfoma. U n’adénopatia sottoclaveare o nella regio| ne scalenica è sempre patologica e andrebbe sottoposta a biopsia, così come i lin fo n o d i;^ diametro >4 era. Linfonòdi di cpnsistenza lignea e adesi ai tessuti molli: circostanti. sorlp.'iiS segno di diffusione metastatica carcinomatòsa, mentre quelli dolenti sono piùspessobenìgro Esami di laboratorio

Di nonna non sono richiesti per l’inquadramento di un’adenopatia localizzata; Se si è iri:pM senza di adénopatia generalizzata, al fine di una corretta diagnosi dovrebbe essere eseguita tin| biopsia escissionale del linfonodo piuttosto che una batteria completa di esami di laboratpHìfJ | |

Linfoadenopatia

Devono essere immediatamente sottoposti a biopsia escissionale i pazienti con adénopatia ii| sede sovraclaveare o scalenica, quelli con più di 40 anni d’età, con linfonodi di diametro >i§ cm e con linfonodi duri e non dolenti. Nei pazienti più giovani con linfonodi più piccoli, d| consistenza gommosa o dolenti, può essere ragionevole un periodo di osservazione di 7 -l|| giorni, mentre non è indicato l’uso empirico di antibiotici. Se la tumefazione linfonodale sirif duce, non sono necessarie ulteriori indagini, mentre se aumenta vi è indicazione alla biopsìÉ escissionale.

SPLENOM EGALIA

Così come i linfonodi sono specializzati nel combattere i patogeni tissutali, la milza è l’organìp linfoide deputato a contrastare i patogeni presenti nel torrente ematico. Essa è priva di vasi liij| fatici afferenti; possiede, come il linfonodo, aree specializzate deputate alla sintesi di anticoi^| (follicoli) e all’amplificazione delle cellule T antigene-specifiche (manicotto linfatico periartei riolare) e presenta inoltre un sistema reticoloendoteliale ben sviluppato per rimuovere antigemi corpuscolati e batteri ricoperti dall’anticorpo. Il flusso sanguigno attraverso la milza le consei|| te di filtrare i patogeni del sangue e di mantenere una sorta di controllo di qualità sui globuli rossi (GR) circolanti. Di questi, quelli vecchi e non più deformabili vengono distrutti e le ini clusioni intracellulari (a volte costituite da agenti patogeni come Babesìa e Plasmodium) soii|j rimosse dalle cellule con un processo definito pitting. In determinate condizioni la milza pu<| generare cellule emopoietiche vicariando il midollo. La milza normale misura circa 12 cm di lunghezza e 7 cm di larghezza e in genere non è pa|| pabile. La tipica ottusità plessica può essere evocata mediante percussione tra la IX e l’XI e<$| sta con paziente in decubito laterale destro. La palpazione si effettua meglio a paziente supinii con le ginocchia flesse. La milza può essere apprezzata quando si abbassa durante l’irispirazicÉ ne. L’esame obiettivo non è abbastanza sensibile e le indagini più utili sono l’ecografia e la T (|| La splenomegalia si instaura attraverso tre meccanismi di base: 1) iperplasia o ipertrofia dÓ|| vuta ad aumentata richiesta delle funzioni svolte dalla milza (per es., sferocitosi ereditaria, if| cui è aumentata la rimozione di eritrociti anomali; iperplasia immune in risposta a infezione sii stemica o malattie immunologiche); 2 ) congestione vascolare passiva secondaria a ipertensiop|| portale; 3) infiltrazione di cellule neoplastiche, di macrofagi carichi di lipidi o glicoproteine, oj{||

4--I............ I-: Linfoadenopatia e splenom egalia

MUWHIJ

281

di amiloide (Tab. 59-2). Una splenomegalia massiva con milza palpabile più di 8 cm al di ¿eii’arcata costale sinistra è di solito indicativa di una malattia Iinfo- o mieloproliferativa. conteggio nel sangue periferico di GR, globuli bianchi (GB) e piastrine può essere norma/■lanciotto o aumentato a seconda della malattia di base. La diminuzione di una o più linee cel­ li'. — può indicare ipersplenismo e aumentata distruzione. In caso di ipersplenismo, all’asporta­ li^ ' 'zit)De della milza segue generalmente la risoluzione della citopenìa. In assenza di ipersplenismo H ’■ le più frequenti cause di splenomegalia sono diagnosticate sulla base di sintomi e segni e ano-

MALATTIE ASSOCIATE A SPLENOMEGALIA CLASSIFICATE SULLA BASE DEL MECCANI­ SMO PATOGENETICO

*

Jliito di dimensioni secondario a un’aumexitata richiesta di attività splcnica ------- —----- :— ---- —..... —■ —------- —-—:— ■ .:—-r—-— :------ — —:---%féia: dèi. sistema reticoloendoteliale (per la rimozione di eritrociti difettosi) Ìerd.citósi P u n ite falciforme nella fase precoce fiaiocitosi ^asséinia major ^ 'g ’glpbinopatie fi'pglobinuria parossistica notturna llfemia su base nutrizionale ,p0)ì0Ìa su base ìmmunologica ^ilgosta- a infezioni (virali, batteriche, fungine, parassitarle) pMonó.nucIeosi infettiva IDS R ap atiti virali ■fÌÉitoniegalovirus gtenclòeardite batterica subacuta setticemia Sifiiide congenita i&stésso splenico l^tiibefrcolosi |||toplasmosi Ìàlària . sishmaniosi ISiVlpamo somias i pÉhrHchiosi iterazioni delTimmunoregolazione ^^tirite reumatoide (sindrome di Felty) Jìipus eritematoso sistemico tjoÌlagenopatie ialattia da siero ^ sie m ie emolitiche autoimmuni Sprombocitopenia autoimmune ppeutropenia autoimmune Reazione a farmaci 1 Éinfoadenopatia angioimmunoblastica iaicoidosi p^eotossicosi (ipertrofia linfoide benigna) ^le.fapia con interleuchina- 2 pgifesi extramidollare jH'ofibrosi ffió^midollare da tossine, radiazioni, stronzio ||p$io:ne- midollare da parte di cellule tumorali, leucemiche, malattia di Gaucher (Segue)

282

TABELLA 59-2

Sintomi comuni

MALATTIE ASSOCIATE A SPLENOMEGAUA CLASSIFICATE SULLA BASE DEL MECCfó (SMÓ>ÀTÒ6ENÉTiCO (CONTINUA)

^ ^ ^ ^ éM ^ ^ t4 i^ èn ^ iò M :'sécònd^Ìb{àd\'iidteràziòm.déUavcircplàz}onè'splenica o portale ;

|

? | 3 i ^ V '\ ' / O strU zio^ . ^ÓstÈtìzian^deUà'-y^na^portàrsia-intra-sia extraepaticà. ..Trasfprmàiiojàecayemòsadelia vena porta . . . •Dstruzi.òine. della vena splenica . Aneurisma ;dell.’arteriaspienica . Schistosomiasi epatica insufficienza Cardiaca congestizia Echinococcòsi epàtica : Ipérten^ione portale (dà qualsiasi causa, incluse le precedenti): “malattia di Bariti”

\ ■:''-Vv ^

Infiltrazione spìcriiCa

Depositi intra- o extracellulari Amiloidosi Malattia di Gàucher Malattia di Niemann-Pick Malattia di Tangier Sindrome di Hurler e altre mucopolìsaccaridosi Iperlipidemia Infiltrazione da parte di cellule benigne e maligne Leucemie (acute> croniche» linfoidi, mieloidi, monocitiche) Linfomi Malattia di Hodgkin j Sindromi mieloproliferative (come la policitemia vera) Angiosarcomi Tumori metastatici (il melanoma è il più frequente) Granuloma eosinofilo Istiocitosi X Amartomi Emangiomi, fibromi, linfangiomi Cisti spleniche Eziologia ignota Splenomegalia idiopatica Berilliosi Anemia sideropenica

malìe di laboratorio associati alla malattia di base. Raramente viene eseguita la splenectomiail fini diagnostici. ;|| I soggetti sottoposti a splenectomia vanno incontro a un aumento del rìschio di sepsi da p te di numerosi patogeni, inclusi pneumococco ed Haemophilus influenzai. La vaccinazione nei* confronti di tali agenti patogeni deve essere effettuata prima della splenectomia, rappresene tando quest’ultima un evento in grado di compromettere la risposta immunitaria a tali antig<|| ni T-indipendenti.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Henry PH, Longo DL, Cap. 60, in rison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

Astenia generalizzata

Astenia generalizzata

uno.dei sintomi accusati più spesso dai pazienti. Solitamente, è riferita a una sensaenergia,, o alla sensazione di essere prossimi all’esaurimento forze anche dopo sforzi relativamente lievi. L’astenia deve essere distinta dalla vera ipo• di origine neurologica, che è la riduzione delia forza normale di uno o più musco li (ve'';';àì:Cap. 42). Non è raro che i pazienti, soprattutto se in età avanzata, presentino uno stato di ma' j^ sere generalizzato che, a seconda delle cause, può includere l’astenia e l’ipostenia. a sp e c ific a . di. mancanza .di

f fisici,f. , ^NIFESIAZIONI CLINICHE

• iDalmoment0 che le possibili cause di astenia generalizzata sono numerose, per restringere il ■L^lcaxnpo di indagine è fondamentale approfondire in modo scrupoloso l’anamnesi patologica pros§iiiia e remota del paziente ed eseguire un accurato esame obiettivo. L’anamnesi deve chiarire le-m o d a l i t à dì insorgenza nel tempo e il quadro di progressione dell’astenia. Dura da giorni, settirrianc o mesi? È necessario anche indagare riguardo alle attività quotidiane del paziente, fra Sibili l’eventuale attività fisica e sessuale e il sonno, e ricercare eventuali segni di depressione o ’ ¿ le m e n z a . Sono altresì importanti l’anamnesi farmacologica e i dati relativi a eventuali viaggi e esposizioni ad agenti infettivi. L’anamnesi patologica prossima, con particolare atten. ' ¿ione ai segni e sintomi di accompagnamento, può fornire indizi importanti riguardo al coin­ v o lg i mento di specifici organi e apparati. L’anamnesi patologica remota può svelare eventi pre¿ii^denti quali una neoplasia maligna o un disturbo cardiaco. L’esame obiettivo dovrebbe essere volto specificamente alla ricerca di linfoadenomegalia, epatosplenomegalia, masse addominali, ^il^||Ìfòre, eruzioni cutanee, scompenso cardiaco, soffi di recente insorgenza, artralgie, dolore evog^làfe.dalla pressione in punti specifici e segni di ipostenia o alterazioni neurologiche. Il riscon­ t i g l i un'ipostenia muscolare vera e propria o di una paralisi deve orientare immediatamente la ||^l||g n o si verso una patologia neurologica (vedi Cap. 42). ipÌÀGNOSI DIFFERENZIALE

't ’^dentificazione della causa dell’astenia può essere uno dei problemi diagnostici più impegna|;Ì^|ivi ;nella pratica medica, poiché lo spettro diagnostico differenziale è molto ampio e include infHyÌezioni, neoplasie maligne, patologie cardiache, endocrinopatie, malattie neurologiche o, più in Jetaerale malattie gravi a carico praticamente di tutti gli organi e apparati, così come gli effetti jj^jlaterali di molti farmaci (Tab. 60-1). La presenza concomitante di febbre e perdita di peso ,?l|jg^yono far sospettare un’eziologia infettiva, mentre segni di dispnea progressiva indirizzeranno ¿gUattenzione del medico verso una causa cardiaca, polmonare o renale, e la presenza di artralgie l|.i|c|joiggerirà la possibilità di una malattia reumatologica. Va considerato il fatto che una pregressa ^ n e ’oplasia maligna, che si supponeva fosse guarita o in remissione, potrebbe essere ricomparsa ì ^ ^ V e r dato luogo a una metastatizzazione diffusa. L’anamnesi positiva per valvulopatia cardiacardioiruopatia può indicare la presenza di una condizione di equilibrio precario che è anXfgatà incontro a scompenso. La terapia per la malattia di Graves può aver indotto ipotiroidismo. ^ |j|j£ n e ra le , occorre considerare attentamente eventuali cambiamenti nelle terapie farmacologi.¡¿ppUia che si tratti della sospensione che dell’introduzione di un nuovo farmaco; in effetti, presS&fikfké tutti i farmaci di recente introduzione possono potenzialmente causare una sensazione di Tuttavia, dal momento che molti pazienti possono aver iniziato ad assumere nuovi far;pr°pri° per curare questo disturbo, l’associazione temporale fra l’insorgenza del sintomo ^ n tr o d u z io n e di un nuovo farmaco non è sufficiente per escludere del tutto le altre possibili Anche le modalità temporali dell’insorgenza possono essere significative: un’insorgenza ^ | ^ i ° s a nel corso di mesi o anni è verosimilmente associata a un’insufficienza d’organo o a

Sintomi comuni

284

TABELLA 60-1

POSSIBILI CAUSE DI ASTENIA GENERALIZZATA

Tipo di malattia

Esempi

Infettiva

HIV, TBC, malattia di.Lyme,. endocardite, epatite, siriùsltè micosi,, infezione da,virus Epstein-Barr (EB.V), malaria^ Artrite reumatoide, polimialgia reumatica, sindrome da'.' affaticamento .crònico, fibromialgia, sarcoidosi Polmone, tratto gastroenterico, mammella, prostata, '. leucemìa, linfoma, metastasi ■: Depressióne, alcolismo, sindrome ansiosa cronica Ipotiroidismo, ipertiroidismo, diabete mellito, malattia di-. Addison, iperpàratiroidismo, ipòparàtiroidismo, rriajàt di McArdle Ipercalcemia, ipokaliemia, iponatriemia; ipòmagnesiemia;i Denutrizione, sideropenia, deficit di vitamina B] 2 o di acic folicò, deficit di vitamina C (scorbuto), deficit di tiamin (beriberi) Sclerosi multipla, miastenia gravis, demenza Scompenso cardiaco, coronaropatia, valvulopatie, cardiomiopatia BPCO, ipertensione polmonare, embolia polmonare cronicaf; sarcoidosi Apnea notturna, insonnia, sindrome delle gambe senza riposo Celiachia, malattia d i Crohn, rettocolite ulcerosa epatite

Infiammatoria Neoplasia maligna Psichiatrica Metabolica Da squilibrio elettrolitico Malnutrizione e ipovitaminosi ' Neurologica Cardiaca Polmonare Disturbi del sonno Gastroenterica

cronica, cirrosi

Ematologica Renale Iatrogena

■

Anemia Insufficienza renale Sedativi, antistaminici, narcotici, -bloccanti e molti altri '■’*■ farmaci

Nota: BPCO broncopneumopatia cronica ostruttiva; HIV, virus delTimmino deficienza umana; TBC, colosi.

una endocrinopatia lentamente progressiva, mentre un esordio più rapido, nel giro di settimana o mesi, suggerisce un’infezione o una neoplasia maligna. ESAMI Di LABORATORIO E STRUMENTALI

a

L’esecuzione dì esami di laboratorio e di imaging dovrebbe essere orientata dall’anamnesi e dal­ l'esame obiettivo; tuttavia, l’esame emocromocitometrico con formula leucocitaria, il dosaggio ema-1 tico di elettroliti, azoto ureico, creatinina, glucosio e calcio e i test di funzionalità epatica sono uti­ li nella maggior parte dei pazienti con astenia a eziologia ignota, in quanto permettono dì escluder re molte possibili cause e forniscono possibili indizi di altre malattie non considerate in preceden­ za nella diagnostica differenziale. Allo stesso modo, la radiografìa del torace può permettere dì va? lutare rapidamente numerose malattie, tra cui lo scompenso cardiaco, le pneumopatie ed eventuali neoplasie maligne polmonari od ossee. Le indagini successive dovrebbero basarsi sui risultati di quelle precedenti e sulla valutazione clinica delle diverse possibili eziologie. Per esempio, il ri* scontro di anemia impone di accertare se essa sia dovuta a sideropenia o a emolisi, restringendo così Io spettro delle possibili cause. U iponatriemia può essere causata da una sindrome da inapi: propriata secrezione di ADH, da ipotiroidismo, insufficienza surrenalica o farmaci, oppure da una’f patologia cardiaca, polmonare, epatica o renale di base. Una leucocitosi può essere dovuta a un’ina fezione o a una neoplasia maligna. Pertanto, l’approccio diagnostico si basa, generalmente, su una; raccolta di dati ampia ma il più possibile mirata, in modo da restringere la diagnosi differenziale.1;

Astenia generalizzata

J1UX4IJ

285

Iffè n ra generalizzata

ì |tjè ]a condizione patologica dì base è nota, la terapia dovrebbe essere indirizzata di conse^ 'lenza. Molte malattie, come i disturbi metabolici, nutrizionali ed endocrini, possono esse­ r e ¡corrette rapidamente con un trattamento adeguato della causa che ne è alla base. Anche -ber molte malattie infettive, come la TBC, la sinusìte e l’endocardite, può essere effettuata iiqa terapia specifica. I pazienti affetti da patologie croniche, come la broncopneumopatia cronica ostrutiva (BPCO), lo scompenso cardiaco, l’insufficienza renale o le epatopatie, pos’sono trarre beneficio da misure volte a migliorare la funzionalità d ’organo o a correggere le Alterazioni metaboliche associate, e dovrebbe in tal modo essere possibile migliorare gra­ dualmente la forma fìsica. Nei pazienti con neoplasie maligne l’astenia può essere causata dalla chemio- o dalla radioterapia ed essere transitoria; inoltre, il trattamento delle eventua­ li comorbilità associate, come anemia, malnutrizione, iponatriemia o ipercalcemia, può au­ mentare i livelli di energia. Può essere utile anche il trattamento della depressione o dei di­ sturbi del sonno, sia nei casi in cui questi siano la causa dell’astenia, sia qualora derivino da -altra malattia. Nelle forme a sospetta eziologia iatrogena si deve considerare l ’opportunità di sospendere il farmaco potenzialmente responsabile, eventualmente identificando possibili te­ rapie sostitutive.

¡¡R O M E DA AFFATICAMENTO CRONICO -:-La;sindrome da affaticamento cronico (SAC) è caratterizzata da astenia debilitante associata a 'fdìversi altri sintomi fisici, costituzionali e neuropsichiatrici. Insorge più frequentemente nelle Moline che negli uomini (rapporto 2:1) e colpisce generalmente individui fra i 25 e i 45 anni di vièta. I Centers for Disease Control and Prevention (CDC) degli Stati Uniti hanno elaborato una serio di criteri diagnostici per la SAC, che si basano sui sintomi di presentazione e sull’escluÌijione di eventuali altre malattie (Tab. 60-2). L’eziologia di questa malattia è incerta, benché in ^¿fìólti casi le manifestazioni cliniche insorgano in seguito a un’infezione virale. Molti studi han;Ìnb tentato inutilmente di collegare la SAC all’infezione da virus di Epstein-Barr (EBV), retroo enterovirus. Dal momento che in due terzi dei pazienti è presente depressione, molti a p e r ti ritengono che la SAC sia fondamentalmente una malattia psichiatrica. ^A ttu alm ente la SAC resta una diagnosi di esclusione e non esistono indagini in grado di con­ fermare con certezza la diagnosi o di quantificare la gravità della malattia. Fortunatamente non TABELLA 60-2

CRITERI CDC PER LA DIAGNOSI DI SINDROME DA AFFATICAMENTO CRONICO

Ipeaso di sindrome da affaticamento cronico è definito dalla presenza di: ÌSfeatica persistente o ricorrente valutata clinicamente e di natura non chiara, insorta per la sfuria volta o a esordio databile, non secondaria a esercizio fisico in corso, non alleviata dal jqso, e che comporta una significativa riduzione dei livelli di attività lavorativa, di studio, |^(ciale o personale, più Igllineno quattro dei sintomi elencati di seguito, che persistono o ricorrono nell’arco di ieno 6 mesi consecutivi di malattia e che non erano presenti prima dell’esordio della patologia: d efic it soggettivo della memoria recente o della concentrazione „¡JgiFarjngodinìa Linfonodi cervicali o ascellari dolenti Dolenzia muscolare Dolóri articolari multipli senza arrossamento o gonfiore j|Cefalea con nuove caratteristiche o diversa intensità ^S carso ristoro dal sonno S?vMalessere di durata >24 ore dopo esercizio "fi? ----- -------- ■ ■V"-T. fa: CDC, Centers for Disease Control and Prevention. £$&i&:Fukuda et a l ., Ann Interri Med, 1 2 1 : 9 5 3 , 1 9 9 4 ; c o n m o d i f i c h e , r i p r o d u z i o n e a u t o r i z z a t a . ;; \/V/.C -yì;;

286

Sìntomi comuni

si tratta di una malattia progressiva; al contrario, molti pazienti vanno incontro a un gradua miglioramento e una minoranza guarisce completamente. I FANS alleviano la cefalea, il dolore diffuso e la febbre, mentre gli antistaminici o i de gestionati possono essere utili per i sintomi della rinite e della sinusite. Benché il paziente! spesso riluttante ad accettare una diagnosi di malattia psichiatrica, la presenza di segni diij pressione e ansia può giustificare il trattamento. Gli antidepressivi che non hanno azione sJi tiva migliorano l’umore e le anomalie del sonno e possono alleviare l’astenia.

„ . Per ulteriori dettagli su questo argomento, vedi Aminoti MJ, Cap. 23; Czeisler CA, kelman JW, Richardson GS, Cap. 28; Reife CM, Cap. 41; Straus SE, Cap. 384; Reus.|l Cap. 386, in Harrison - Prìncipi di Medicina Interna, 17° ed.

OFTALMOLOGIA E OTORINOLARINGOIATRIA

Disturbi comuni della vista e dell'udito

ÜBB1 DELLA VISTA É C C IO AL PAZIENTE CON D ISTU RBI DELLA VISTA

l&uiéSi e l’esame obiettivo pemiettono una diagnosi accurata nella maggior parte delle ^briidell’occhio, senza dover ricorrere a esami di laboratorio o a indagini radiologiche. essenziale dell’occhio consiste nella valutazione dell’acuità visiva, delle reazioni puifciei movimenti oculari, dell’allineamento degli occhi, del campo visivo e della presISì^éhdoculare. L’esame relativo a palpebre, congiuntiva, cornea, camera anteriore, iride e ìflÉìlÌno viene condotto con l’ausilio di una lampada a fessura, quello del fundus con un *cgpsSI1-' • ■ ohi!|%e>seopio. ? llf a ;pérdita. acuta del visus o la comparsa di diplopia in un paziente con occhi normali e n Insegni di flogosi indicano spesso un grave problema oculare o neurologico e dovrebbej ^ tó n to essere trattati in regime di urgenza (vedi Cap. 41). Paradossalmente, la presenza ifefeijiia oculare, anche se dolorosa, ha di solito implicazioni meno gravi fino a che è manllP lp eu ità visiva.

.¿y '7r ~

SPECIFICHE

R k V i b e r e m i a o d o lo re o c u la re

Le cause più comuni di tali condizioni sono elencate nella ta-

traumi minori possono provocare abrasioni corneali, emorragia sottocon m in o ri I tifale''b presenza di corpo estraneo. L’integrità dell’epitelio corneale viene valutata insellando

TABELLA 61-1

CAUSE DI DOLORE 0 IPEREMIA OCULARE

^còritusivi o penetranti ffj&pne à sostanze chimiche Mie corneale ^straneo Mpntàtto (uso eccessivo o infezione) ziòrfé-corneale (paralisi del V o VII ^ ’pranìco, ectropion) sottocongiuntivàie M Ù y. ■ |i|Ì|tijyite (infettiva o allergica) Mirne.ale ig^eirpetica Poster" oftalmico ^ ^ ‘giùntivite secca (occhio asciutto)

Dacriocistite

Episcierite Sclerite Uveite anteriore (irite o iridociclite) Endofialmite Glaucoma acuto ad angolo chiuso Medicamenti Pinguecola Pterigio Proptosi (massa retrobulbäre, cellulite orbitaria, oftalmopatia di Graves, pseudotumor dell’orbita, fistola carotidocavernosa)

287

288

Oftalmologìa e otorinolaringoiatria

una goccia di fiuorescina nell’occhio, esaminandolo poi con una lampada a fessura (utilizzali una luce blu cobalto) o con una fonte di luce blu. I fornici congiuntivali devono essere esàn nali con attenzione alla ricerca di corpi estranei, spingendo in basso la palpebra inferiore e ’ì vesciando quella superiore. ■ 0 1 Traumi minori

Lesioni provocate da sostanze chimiche schizzate nell’occhio o da corpi estranei vanno tratfl te con abbondante irrigazione di soluzione fisiologica. Le abrasioni corneali possono riclì| dere l’applicazione locale di antibiotici e di un agente midriatico (ciclopentolato all’ {%)_| tre all’occlusione oculare. Infezione Un’infezione delle palpebre e della congiuntiva (blefarocongiuntivite) provoca % remia e irritazione, senza tuttavia dolore o perdita del visus. Gli adenovirus rappresentano ■ causa virale più comune di congiuntivite (occhio rosso) caratterizzata dalla produzione di gli guo gemizio acquoso, mentre l’infezione batterica è causa di un essudato francamente mu

infezione

Per la blefarocongiuntivite il trattamento consiste nel lavaggio frequente delle mani e nell'tisS topico di antibiotici ad ampio spettro (sulfacetamide 1 0 %, polimixina-bacitracina-neomicinf oppure trìmetoprim-polimixina). In caso dì cheratite, si applicano empiricamente antibìotìf (di solito per via topica e sottocongiuntivale) in attesa dei risultati della coltura del campicrne prelevato mediante tampone corneale. La cheratite erpetica è trattata con agenti topici antiite rali e cicloplegici e con aciclovir per via orale. Infiammazione Una fìogosi oculare, in assenza di infezione, può causare episcierite, sciente o uveite (irite o iridociclite). La maggior parte dei casi è idiopatica, anche se alcuni si manìfe| stano in corso di malattie autoimmuni. Non vi è gemizio. L’iperemia ciliare è il risultato di uri| maggiore distensione dei vasi profondi congiuntivali ed episcleralì, vicino al limbus comealéf La diagnosi di uveite si basa sull’osservazione alla lampada a fessura di cellule infiammato^ flottanti nell’umor acqueo della camera anteriore o depositate sull’endotelio corneale (preciph tati corneali). Q

Infiammazione

Agenti midriatici (per ridurre il dolore e prevenire la formazione di sinechie), FANS e gluco| corticoidi per via topica (Nota: il trattamento prolungato con glucocorticoidi oculari può cauf sare di cataratta e glaucoma). ;j Glaucoma acuto ad angolo chiuso È una causa rara e spesso misconosciuta di iperemia e d
Disturbi comuni della vista e dell'udito

■ ^ T a T r iu lT M

289

còma acuto ad angolo chiuso

I l i a c o acuto può essere arrestato inducendo la miosi con una goccia di pilocarpina e abbasla pressione intraoculare con acetazolamide (per os o ev), beta-bloccanti per uso topico, ì ù b s t a n o i d i e agonisti a 2 -adrenergìci. Se tali provvedimenti risultano inefficaci, si può creare Granii laser un foro di scarico nella parte periferica dell’iride per alleviare il blocco papillare. cronica del VISUS Le cause più comuni sono elencate nella tab ella'61-2. Opacamento del cristallino, causato principalmente dall’invecchiamento. L’insorgen-f ^ M à e l l a cataratta è più rapida nei pazienti con anamnesi di traumi oculari, uveite o diabete melradioterapia e il trattamento con glucocorticoidi possono causare cataratta. La terapia è IgjMfiifurgica, con estrazione del cristallino e sua sostituzione con una lente intraoculare artificiale. ^ 1 ^GÌàlicoma Neuropatia ottica insidiosa, che porta a una lenta e progressiva perdita del visus, fe||||^eralm eni:e associata a ipertensione endooculare. La chiusura dell’angolo della camera anteè resp onsab ile solo di una minoranza dei casi; nella maggior parte d ei pazienti l’angolo è g lll i lf f i o e non è possibile identificare la causa dell’ipertensione oculare. Per la diagnosi di glau^ 1 -llraiÌa si eseguono l’esame del campo visivo, c h e evidenzia la presenza di scotomi arcuati (fasci ittlp iib re nervose), l’osservazione della papilla, che presenta un aumento del “cupping” (rappor­ t i c i © ) (Fig. 6 M ) , e la misurazione della pressione intraoculare.

|fi|l|Éeffettuano sia una terapia topica con agonisti adrenergici, agonisti colinergici, beta-bloccanti e arostanoidi, sia un trattameno orale con inibitori deil’anidrasi carbonica (per ridurre la pressione

TABELLA 61-2

CAUSE DI PERDITA CRONICA PROGRESSIVA DELLA VISTA

jf|n®azione maculare ^Sjiatia diabetica

T um ore in traocu lare R etin ite p ig m e n to sa M em brana ep iretin ica L esion e m aculare

flfef del n ervo o ttico o d el ch iasm a ottico

■

N g la u c o m a c a u s a “ c u p p in g ” d e lla p a p illa , m a n m a n o c h e il m a r g in e n e u r a le è d is tr u tto e l ’e s c a c e n tra le si a lla r g a e si a p p r o fo n d is c e . In q u e s to p a z ie n te il ra p p o r to e s c a v a z io n e /p a p illa (C /D ) è c ir c a H o rto n , Harrison — Principi di M edicina Interna, 17° e d .)

290

Oftalmologia e otorinolaringoiatria

i■i

intraoculare). La chirurgia laser della trama trabecolare dell’angolo della camera anteriore miglìgi il deflusso dell’umor acque dall’occhio. In caso di fallimento sia della terapia medica sia di qùf : la chirurgica, è possibile impiantare chirurgicamente un filtro (trabecolectomia) o una valvola, | Degenerazione maculare Ne esistono due forme, “secca” e “umida”. La forma secca è cari terizzata da ammassi di materiale extracellulare, chiamati drusen, che si depositano sotto Pepiti Ho pigmentato della retina (Fig. 61-2). Al loro progressivo, accumularsi corrisponde una lenta per dita della vista. Nella forma umida, al di sotto dell'epitelio, pigmentato della.retina si verifica neoformazione di vasi, che nell’anziano possono sanguinare causando improvvise perdite deli parte centrale del campo visivo, benché generalmente la perdita della vista sia più graduale. L’eslf me della macula è in grado di rilevare la presenza dei drusen e delle emorragie subretiniche. U

Degenerazione maculare

La progressione della degenerazione maculare secca può essere ritardata da una terapia con vitamina C, vitamina E, beta-carotene e zinco. La forma umida può essere trattata con la tà rapia fotodinamica o con iniezioni intraoculari di antagonisti del fattore di crescita delI’endcÉ telio vascolare (vascularendotelial growth factor, VEGF). Retinopatia diabetica È una delle principali cause di cecità negli Stati Uniti. Si manifesta nelfl la maggior parte dei pazienti 10-15 anni dopo l’esordio del diabete. Le alterazioni alla basedelf? la retinopatia diabetica consistono in emorragie intraretiniche, essudati, infarti delle fibre riéift vose (fiocchi cotonosi) ed edema maculare. La retinopatia diabetica di tipo proliferativo è c|S ratterizzata da neoformazioni vascolari sulla superficie retinica, causa di cecità da emorragie vili treali, distacco di retina e glucoma (Fig. 61-3), Q

Retinopatia diabetica

Tutti i pazienti diabetici dovrebbero essere visitati con regolarità da un oculista per tenere sotto! controllo la retinopatia diabetica. L’edema maculare deve essere trattato con applicazioni la_er focali o “a griglia”, mentre la neovascolarizzazione con la fotocoagulazione laser panretinica:.^ I tumori del nervo o del chiasma ottico sono nel complesso rari, ma spesso sfuggono alla diagnosi per la maniera insidiosa con cui provocano calo del visus e per la scarsi n di re perti obiettivi, a eccezione del pallore del disco ottico. I tumori ipofisari sono quelli più comuni

Tumori

! FIGURA 61-2 L a d e g e n e r a z io n e m a c u la re s e n ile in iz ia c o n l ’a c c u m u lo d i d ru s e n n e lla m a c u la , c h e appaiono^ c o m e d e p o s iti s u b r e tin ic i g ia lla s tr i s p a rs i. (Da: J C H o r to n , Harrison - Principi di M edicina Interna , \ l a

;fÌ|Ìj5ÌiRA61-3

L a r e tìn o p a tia d ia b e ti c a c a u s a e m o r r a g ie s p a rs e , f o r m a z io n e d ì e s s u d a ti g ia lla s tr i e n e o g e n e s i va-

Questo p a z ie n te p r e s e n ta u n a im p o r ta n te n e o g e n e s i v a s c o la re o r ig in a ta d a l d is c o o ttic o , c h e r ic h ie d e fo to c o a g u la z io n e la s e r d ’u r g e n z a d e l l’in te ra re tin a . (Da: A C P o w e r, Harrison - Principi di M edicina In17a ed .)

• • ni é sono cau sa di perdita d el v isu s m on olaterale o b item p orale. Il m ela n o m a è la più co m u n e • Hnèbplasia prim itiva d e ll’o c c h io .

^ lÉ S S ^ ;1V

;;1 :tumori ip ofisari e ste s i resp o n sa b ili di una c o m p r e ssio n e d el ch ia sm a so n o rim ossi per via fiorisi-s fen oi d a ie . In a lcu n i ca si i tum ori p ic c o li p o ss o n o e sse r e m antenuti so tto o ss e r v a z io n e o Ifpntrollati fa rm a c o lo g ica m en te (per e s ., co n la b rom ocrip tin a n el ca so d ei p rolattin om i).

D E IL - U P IT O ,v; :;iìirca il 10% d ella p o p o la z io n e adulta m a n ifesta un d eficit u d itivo e fino a un terzo d e g li in d i¿' = "ÌyjLdut al di sopra d ei 6 5 an n i p resen ta una perdita d e ll’u d ito tale da rich ied ere una p rotesi acu |v;-:^stìcà. La perdita d e ll’u d ito p u ò e sse r e il risu ltato di a ffe z io n i a ca rico di strutture q u ali p ad i§£k;Sfefiób.e. auricolare, co n d o tto u d itiv o estern o, o r ecc h io m ed io , o r e c c h io interno o v ie acu stich e c e n -

^Ingenerale, le lesioni del padiglione auricolare, del canale uditivo esterno o dell’orecchio tf^^Ùp-'Causano deficit uditivi di trasmissione, mentre le lesioni dell’orecchio interno o d ell’Vlll sono responsabili di un deficit uditivo neurosensoriale. ^ j É i p A l PAZIENTE CON IPOACUSIA

S ^d ellá valutazione del paziente è determinare: 1 ) la natura della perdita di udito (neuísilíVáj'conduttiva o mista); 2) la gravità dei difetto; 3) le alterazioni anatomiche corri® ntijal disturbo; 4) l’eziológia. Accertare il tipo di esòrdio (acuto d insidioso), la pròlf>nè,^ràpida o lenta) e sé i sintomi siano monolatéràli 6 bilaterali. Verificare la presenl¡|fíuütOj' vertigini, alterazioni dèli’equilibrio, sensazione di ovattamènto deU’orecchio, p|§i?èfàléa, sintomi d ’interessamento del nervo facciale o di altri nervi cranici. Sono im§||ajtóhe precedenti traumi crànici, esposizione ad agenti ototossici o a rumore per mò- ; ipfésSiònàli o ricreativi, nonché un’anamnesi familiàre positiva per deficit uditivi. Illutazione dovrebbe comprendere l’èssine di padiglione, canale uditivo esterno è irteniT Ipjnpanica. Il canale uditivo esterno dèli’anziano è spesso secco e fragilé; é prèÌeribile; | p ||i ì l cenim i mediante aspirazione dirètte contro la parete e. con ¿rise

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Oftalmologia e otorinolaringoiatria

tando IMrrigazioné; Ispezionare.naso,, nasofaringè,. nervi cranici e. vie respiratorie superici La presenza di un versamento sieroso mOnolaterale richiede un esame; del nasofaringe ¿ || fibre ottiche, pejr.' esclùdere una neoplasia. '-W I test, di Weber e Rinne permettono di differenziare i deficit uditivi trasmissivi da que neurosensoriali. Test di Rinne: le estremità del diapason in vibrazione (512 Hz) sono pdff vicino all’apertura del canale uditivo esterno, quindi la base dello strumento, viene applidjf sul processo masloideo. In condizioni normali e in caso di deficit neurosensoriale, la : smissione attraverso l’aria è percepita come più intensa rispetto a quella attraverso l’oss il deficit uditivo è trasmissivo, è più forte la conduzione deIl’osso. Test di Weber: la ba un diapason in vibrazione è posta sulla linea mediana del capo. In caso di. deficit uditivo smissivo monolaterale il tono ò percepito dalPorecchio inalato, mentre se il deficit è laterale, ma neurosensoriale, il tono viene percepito dal lato sano. ESAMI STRUMENTALI PER LA VALUTAZIONE DELL'UDITO

L'audiometria tonale per i toni puri valuta la capacità di udire i’j| puri. La comprensione del linguaggio richiede una scarica neuronaie sincrona maggiore di < la necessaria per la percezione dei singoli toni; la chiarezza della percezione uditiva viene ¿fi trollata mediante esame audiometrico vocale. La timpanometria misura l’impedenza ai stìf| dell’orecchio medio: è utile per la diagnosi dei versamenti in questa sede. Le emissioni otoàm stiche (EOA), valutate con microfoni inseriti nel canale uditivo esterno, indicano T integrità J | le cellule cigliate dell’organo di Corti; sono utili per determinare le soglie uditive e perdili renziare i deficit sensitivi da quelli neurali. Velettrococleografia misura i potenziali evocati"]^ precoci generati nella coclea e nel nervo uditivo; è utile per la diagnosi della malattia d ii| nicrc. Le risposte evocate uditive troncoencefaliche (Jbrainstern auditory evoked responses, ] ER) individuano la sede del deficit uditivo neurosensoriale. Valutazione audio logica

Indagini neuroradiologiche La TC assiale e coronale dell’osso temporale a scansione só| (scansioni di 1 mm) può definire il calibro del canale uditivo esterno, l’integrità della catena! gli ossicini, la presenza di patologie a carico dell’orecchio medio o della mastoide, di malfqmj zioni dell’orecchio interno e di erosioni ossee, come spesso si osserva in presenza di otite méL cronica e colesteatoma. La RM è superiore alla TC per la visualizzazione delle strutture retn^ cleari, compreso l’angolo ponto-cerebellare (schwannoma vestibolare) e il tronco cerebrale:’!! CAUSE DI PERDITA DELL'UDITO (Fig. 61-4) Deficit uditivo di trasmissione

Può essere dovuto a: ostruzione del canale uditivo esterni parte di cerume, materiale di raccolta e corpi estranei; tumefazione parietale del canale; atr| del canale auricolare; tumori del canale auricolare; perforazioni della membrana timpanica-! terruzione della catena degli ossicini, come si verifica con la necrosi del processo lungoJ| l’incudine da trauma o infezione; otosclerosi; presenza di liquido, cicatrici o tumori nell’! chio medio. Il deficit uditivo con otorrea è per lo più dovuto a otite media o a colesteatoifl Il colesteatoma, cioè la presenza di epitelio squamoso stratificato nell’orecchio medio, p] la mastoide, è una lesione benigna a crescita lenta che distrugge l’osso e il normale tessuto ricolare. Un gemizio auricolare cronico, resistente a un’appropriata antibioticoterapia, dp| be far sorgere il sospetto di colesteatoma, per il quale è richiesta la terapia chirurgica. Un deficit uditivo di trasmissione in presenza di un canale auricolare normale e di una i| brana timpanica integra indica una patologia della catena degli ossicini. La fissazione della| fa da otosclerosi è la più comune causa di deficit uditivo di trasmissione delle basse frequ| i] cui esordio varia dalla fine della seconda decade a tutta la quinta. Nelle donne il deficit ji vo è spesso notato per la prima volta durante la gravidanza. Una protesi acustica o l’aspì zione chirurgica della staffa possono permettere un recupero dell’udito. M Una disfunzione della tuba di Eustachio è frequente negli adulti e può predisporre a u|i| media acuta (OMA) o a un’otite media sierosa. Traumi, OMA o otiti medie croniche sondi

Oftalmologia e otorinolaringoiatria

tori di solito responsabili della perforazione del timpano. Mentre le piccole perforazioni si ri| marginano spesso spontaneamente, le lesioni più grandi richiedono di norma la timpanoplasflf ca chirurgica, efficace in più del 90% dei casi. E di solito sufficiente l ’otoscopia per la diagnol si di OMA, otite media sierosa, otite media cronica, tappo di cerume, perforazione timpanica Ì disfunzione della tuba di Eustachio. J| Deficit uditivo neurosensoriale

Un danno alle cellule cigliate dell’organo del Corti può eli sere causato da rumore intenso, infezioni virali, farmaci ototossici (come salicilati,-chinino 1 suoi analoghi, antibiotici.aminoglicQ.sidici, diuretici come la furosemide e l’acido etacrinico.fi chemioterapici antitumorali come il cisplatino), fratture dell’osso temporale, meningiti, otosclèJ rosi cocleare, malattia di Ménière e invecchiamento. In alcuni adulti la perdita dell’udito può e || sere causata da malformazioni congenite dell’orecchio interno, così come può anche esserne rèi sponsabile una predisposizione genetica, da sola o in associazione con fattori ambientali. La presbiacusia (deficit uditivo associato all’età) è la causa più comune di perdita deH’udit|| neurosensoriale dell’adulto. Negli stadi precoci è caratterizzata da un deficit uditivo simmetrici! per le alte frequenze che, con la progressione, interessa tutta la gamma delle frequenze. Il defil cit uditivo si associa a una perdita significativa della chiara comprensione del suono. Le protel si acustiche forniscono un recupero limitato e, nei casi più gravi, gli impianti cocleari rapprefj sentano il trattamento di scelta. É La malattia di Ménière è caratterizzata da episodi vertiginosi, deficit uditivo di tipo sensori riale fluttuante, tinnito e senso di ovattamento uditivo. È causata da un aumento della pressionp del liquido endolinfatico secondario a disfunzione del sacco endolinfatico. È di solito presentii un deficit uditivo neurosensoriale monolaterale per le basse frequenze. Dovrebbe essere eseguili ta una RM per escludere una patologia retrococleare, come un tumore dell’angolo ponto cerei! bellare o una malattia demielinìzzante. La terapia deve essere volta al controllo delle vertigini^ possono essere utili una dieta a basso contenuto di sale, diuretici, un breve ciclo di glucocortiji coidi e l’applicazione intratimpanica di gentamicina. Nei casi che non rispondono a questo traili tamento, la vertigine rotatoria è abolita mediante decompressione del sacco endolinfatico, labili rmtectomia e sezione del nervo vestibolare. Non esiste una terapìa efficace per il calo uditivofl il tinnito o la sensazione di ovattamento. J| Gli schwattnomi vestibolari si manifestano con deficit uditivo asimmetrico, tinnito e perditèl dell’equiHbrio (raramente vertigini); una neuropatia cranica (nervo trigemino o facciale) può acfl compagnare i tumori più voluminosi. :1 Un deficit uditivo neurosensoriale può essere anche la conseguenza dì qualsiasi malattia neòjl plastica, vascolare, demielinizzante, infettiva (incluso HIV) o degenerativa, oppure di un traujg ma che interessi le vie acustiche centrali. || TINNITO

Si definisce tinnito la percezione di un suono quando nell’ambiente non vi è alcun) suono. Può essere di qualità ronzante, rombante o trillante e può essere pulsatile (sincrono có| il battito cardiaco). Il tinnito è spesso associato a un deficit uditivo trasmissivo o neurosensc>i riale e può rappresentare il primo sìntomo di una patologia grave come lo schwannoma vesti| bolare. Il tinnito pulsatile richiede una valutazione del sistema vascolare cranico per escludere: neoplasie vascolari (come i tumori del giorno giugulare), aneurismi, fistole arterovenose e le| sioni arteriose stenotiche; può insorgere anche in caso di otite media sierosa. | □

Perdita dell'udito

Le protesi acustiche sono state migliorate per fornire la migliore fedeltà e miniaturizzate pe| consentirne il posizionamento completamente all’interno del condotto uditivo, riducendo cosj| il disagio legato al loro utilizzo. I dispositivi digitali permettono una programmazione indivi; duale e la presenza di multipli microfoni direzionali in sede auricolare può essere utile in un ambiente rumoroso. Nei casi in cui gli apparecchi acustici non consentano un adeguato recu­ pero, è indicato l’impianto cocleare. f Il trattamento del tinnito rappresenta invece un problema. La sua attenuazione può esser| ; ottenuta mascherandolo con una musica di sottofondo. Nella soppressione del tinnito possonà

Infezioni delle vie respiratorie superiori

èssere

utili anche gli apparecchi acustici mascheranti, dispositivi che emettono nell’orecchio

un suono più gradevole da udire rispetto a quello del tinnito. Anche gli antide'•oressivi possono esercitare effetti favorevoli. .v I pazienti con deficit uditivo traggono spesso vantaggio dalla riduzione dei rumori inutili, co::sì da aumentare il rapporto tra suoni e rumori di fondo. La comprensione del linguaggio è facili% ta dalla lettura dei movimenti labiali; il volto di chi parla deve essere ben illuminato e visibile. in te r e s s a to

fìtàtKSV'~

.

.......... '

-....

J deficit uditivi di tipo trasmissivo possono essere prevenuti dall’istituzione precoce di una terapia • . • _ 1_ A nnn rii rtfi f il iViaH in nm v t/i ù <4a11n * Ifin fil m i * ir\ rti Trt m a / i l f A fi iitibiotica in caso di otite media acuta e dalla ventilazioneA riiiTl dell’orecchio medio mediante timpano-A siomia nei casi di versamento di durata >12 settimane. La perdita della funzione vestibolare e la sor­ dità da aminoglicosidi possono essere ampiamente prevenute monitorando i livelli plasmatici di pic'CÒ*e valle del farmaco. Dieci milioni di americani hanno un deficit uditivo indotto dal rumore e 20 . - fiiiiioni sono esposti a rumori pericolosi per motivi occupazionali. Il calo dell’udito provocato dal rumore può essere prevenuto evitando l’esposizione ai rumori forti o mediante il regolare utilizzo :. (¿i tappi o di cuffie (con paraorecchi a contenuto liquido) in grado di attenuare i suoni intensi.

__Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Horton JC, Cap. 29; lalwani AK, Cap. 30, in Harrison - Prìncipi di Medicine interna, 16a ed.

Sinusite, faringite, otite e altre infezioni delle vie respiratorie superiori i: infezioni delle alte vie respiratorie (AVR) sono patologie comuni, spesso trattate con anti^-'■^biòticx anche se i batteri sono responsabili solo del 25% dei casi. La prescrizione inadeguata di vi; antibiotici per tali infezioni è una delle cause principali di antibiotico-resistenza verso agenti pa- tOgeni comunemente diffusi nelle comunità, come lo Streptococcus pneumoniae.

B M z iq n i a s p e c if ic h e d e l l e v i e r e s p ir a t o r ie s u p e r io r i "^-^■“raffreddore comune” è una sindrome catarrale lieve, acuta, che dura circa una settimana ed Ì^gvcausata da un’ampia varietà di virus, fra i quali rinovirus, coronavirus, virus parainfluenzali, |j;-Ì^jtus-influenzali, adenovirus e virus respiratorio sinciziale. I sintomi consistono in rinorrea, con­ gestione nasale, tosse, mal di gola, raucedine, malessere, starnuti e febbre. Poiché le infezioni . batteriche secondarie complicano solo lo 0,5-2% dei casi di raffreddore, gli antibiotici non so­ no indicati. Dovrebbero essere utilizzati esclusivamente trattamenti sintomatici.

DEI SENI PARANASAL) y sinusite è una patologia infiammatoria che interessa per lo più il seno mascellare; le sedi più ; frequenti dopo questa sono rappresentate dai seni etmoideo, frontale e sfenotdeo. jft'B S lIE ACUTA_________________________________________________________ _ •i:;. Eziologia ed epidemiologia

Si definisce sinusite acuta una malattia di durata <4 settimane, ' "rV’feausata generalmente dagli stessi virus che provocano infezioni aspecifiche delle AVR. La siite acuta batterica è prodotta da S. pneumoniae, Haemophilus influenzae non tipizzabile e, bambini, da Moraxella catarrhalis. I casi di infezione nosocomiale, associati a intubazione

Oftalmologia e otorinolaringoiatria

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v asotracheale, so n o c o m u n e m en te c au sati da S ta p h ylo co ccu s aureus e da b a cilli Gram -negatìv hanno spesso e zio lo g ia p o lim icro b ica e sono a ltam en te resistenti agli antib io tici. S inusiti acil di origine fu n g in a si o sservano in soggetti indeboliti (per es., m ucorm icosi rin o ce reb ra le nei
Diagnosi L a diag n o si differen ziale c lin ica fra sinusite virale e b a tte ric a è difficoltosa. U na in| latti a di du rata < 7 giorni è c o n sid era ta virale. Il 40 -5 0 % dei pazienti con sin to m i da o ltre 7 gioì ni è affetto da sin u site batterica. Se si sospetta una sinusite fungina, devono e sse re eseguiti p r|| lievi bioptici nelle aree interessate. L a sinusite noso co m iale d o v re b b e e sse re conferm ata dian te T C dei seni. Sinusite acuta L a m aggior parte dei p azienti m ig lio ra senza alcuna terapia. A n d reb b e favorito il orenagg® d e lle secrezioni, p e r e sem p io con decong estio n an ti orali e topici. Ai p a zien ti che non mostiil no m iglio ram en to o ch e sono affetti da form e gravi dov reb b ero essere so m m in istra ti antibigi tici. P er i regim i terap eu tici racco m an d ati negli adulti, vedi la ta b e lla 62-1 (i regim i terapeffi tici per i b am bini sono riportati nella tabella 31-1, in tìa r riso n — P rin c ìp i dì M ed icin a Intem na, 17° ed.). L ’a sse n za di risposta im pone il d re n ag g io o il lavaggio c h irurgico. L ’intervenite chirurgico deve essere c o n sid erato p e r i pazienti co n m alattia grave o co m p lica n ze intracramj che. U na to ele ttatu ra estesa è gen eralm en te n ecessaria in caso di sin u site fu n g in a i n v a s i v i soggetti im m u n o co m p ro m essi. L a m alattia noso co m iale rich ied e la so m m in istra zio n e di age|| ti attivi co n tro S. a u re u s e bacilli G ram -negativi, com presa P se u d o m o n a s aeru g in o sa .

SINUSITE CRONICA È co n sid erata cro n ic a una sin u site dì d u ra ta > 12 settim ane. • Sinusite b a tterica c ro n ica : infezio n i ripetute dovute ad alterazio n e d e lla c learan ce mucoOl liare. I p azienti p re sen ta n o co n g estio n e nasale costan te e p ressio n e sinusale, co n periodiff m aggiore intensità. L a T C dei seni può definire l ’entità della m alattia e la risp o sta al tratd| m ento. P er g u id are q u e st’ultim o, possono essere prelevati cam pioni di tessu to p e r Tesa istologico e c o ltu rale. S ono n e ce ssa ri cicli rip etu ti di antibiotici d e lla d u ra ta di 3-4 settim i ciascuno. Interventi aggiuntivi com p ren d o n o la so m m in istrazio n e in tra n asale di cortisoii l’irrigazione dei seni e la v alu tazio n e chirurgica. S ono frequenti le recidive. • Sinusite fu n g in a c ro n ic a : la m ala ttia non è invasiva nei soggetti im m u n o c o m p e ten ti. Una p| tologia lieve e non d o len te può ge n era lm e n te essere g uarita senza agen ti antifungini, per w endoscopica. L a m alattia m o n o la tera le con m ic e to m a a ll’interno del se n o vien e trattata c | rurgicam ente e, in p resen za di ero sio n e ossea, con agenti a n tifungini. Si può osservare sinusite fu n g in a allergica in pazienti co n polipi nasali e asm a.

IN F E Z IÓ N I. D E L L 'O R E C C H IO E D E L L A M A S T O ID E I N F E Z I O N I D E L L 'O R E C C H I O E S T E R N O

S oprattutto in a sse n za di lin fo a d en o p a tia locoregionale, devono essere esc lu se le cause n o n i fettive di infiam m azione, com e p e r e sem p io traum i, p unture di insetto, m alattie autoim m uni (p es., lupus e ritem a to so ) e vasculiti (p e r es., granulom atosi di W egener).

Infezioni delle vie respiratorie superiori

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LIN EE GUIDA P E R L A DIAGNOSI E IL TRATTAM ENTO DI ALCUNE INFEZIONI D ELLE ALTE VIE RESPIRATORIE DELL'ADULTO0

5&&criteri diagnostici

Terapia raccom andata

Prima linea g|Ìf;:acut'ab A m oxicillina 500 m g p e r os tre volte al g iorno ■, gSiid sintomatologico moderato congestione nasale o. .. o ,875 m g p e r os due volte al giorno, oppure ^0 iczipae Purulenta, oppure tosse) T M P -S M X /orie, 1 c p r p e r os du e volte al giorno f f | n ù di 7 'gioinif oppure . p e r 10-14 giorni grave di qualsiasi durata, Terapìa.antibiotica negli ultim i 30 giorni “lìSusq edema,monolaterale/focale . o provenienza d a com unità con prevalenza di S. invòlto od odontalgia : p n e u m o n ia e peniciltino~resistente >30% s$ & r- ■ A m oxicillina 1000 m g p e r os tre volte al giorno, oppure A m oxicillina/acido clavulanico in com presse : rivestite, 2000 m g per os due volte al giorno,

oppure F luorchinolone antipn eu m o co ccico (per es., levoiloxacina, 500 m g/die p e r os) Recente fa llim en to terapeuticod A m oxìcillina/acido clavulanico in com presse rivestite, 2000 m g per os due volte al giorno, oppure A m oxicillina 1500 m g per os due volte al g io rn o +clindam icina 300 m g p e r os q uattro volte al giorno, oppure

Sèdia acutac mdato n eiro recch io m edio, 1¿idenziato da u n a rid o tta ianobilità della m em b ran a gtuiipanica, livelli idroaerei dietro M ia m em brana tim p an ica, ■ ||inem brana tim p an ica sporgente, ll^ tb rre a p u ru len ta e insorgenza acuta di segni e sintom i 1pÌi:infiam m azione dell’orecchio pnièdip: febbre, otalgia, ipoacusia, ^Èìiinito, vertigini, eritem a della pirtém b ran a tim panica

PS-' '

F luorchinolonico antipn eu m o co ccico (es. levofloxacina 500 m g /d ie p e r os) Prima linea O sservazione, con sola terapia sintom atica, oppure A m oxicillina 80-90 m g/kg/die (m ax 2 g/die) p e r os in do si frazionate (due o tre volte al giorno), oppure Cefdinir, 14 m g/k g /d ie per os in dose singola quotid ian a o frazionata in 2 dosi/die, oppure C efuroxim e, 30 m g/kg/die p e r os frazionati in 2 dosi/die, oppure A zitrom icina p e r os, dose d’attacco 10 m g/kg il p rim o giorno, seguita da 5 m g/kg/die p e r 4 giorni Terapia antibiotica negli ultim i 30 giorni^ o recente fa llim en to terapeuticoc-d, o m alattia in fo rm a gravec,£ A m oxicillina, 90 m g /k g /d ie (m ax 2 g/die) + acido clavulanico, 6,4 m g/kg/die p e r os frazionati in 2 dosi/die, oppure C eftriaxone 50 m g /kg/die ev o im p e r 3 giorni, oppure C lindam icina 30-40 m g /k g /d ie per os frazionati in 3 dosi/die, oppure C onsiderare la tim panocentesi p e r u n a terapia antibiotica m irata in base all’e sam e colturale (Segue)

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Oftalmologia e otorinolaringoiatria

TABELLA 62*1

Faringite acutab Sospetto clinico di faringite streptococcica (febbre, 7 tumefazione dèlie tonsille, catarro, edema e dolorabilità dei linfonodi cervicali anteriori, assenza di tosse o coriza/ in associazione con: Anamnesi di febbre reumatica/ oppure Conviventi affetti, oppure Positività del test rapido per lo streptococco

Penicillina V* 500 mg per os tre volte al giorno, oppure Amoxicillina, 500 mg per os due volte al giorno, '-¿è oppure Kritromicina, 250 mg per os quattro volte al g io rn i oppure Penicillina G benzatirià, 1200 000 UT im in singola! somministrazione

“Per una discussione più dettagliata della diagnosi e della terapia in età pediatrica, vedi tabelle 31-1, 31,^8 3Ì~3 in Hàrrison.^ Principi di Medicinà;jtotfr'ridy \7? e ! Ì . . , ' *Sé non specificato altrimenti*’la durata prewsta-pV: la tèrapiai’è generalmente di 10 giorni, con im tuno monitoraggio clinico del paziente. CÈ prevista una terapia della durata di 5-7 giorni (10 giorni per paziènti con forme più gravi), ma nei. sp| getti in buone condizioni generali che. presentino una forma lieve si può considerare l'opportunità di 1$ semplice osservazione. • vieti dAssenza di miglioramento e/o peggioramento del quadro clinico dopò 48-72 ore di osservazione o trattanielifi f Definita da un decorso con febbre à39,0 °C, oppure con otalgia da moderala a gravè. . -'Alcune organizzazioni m ediche raccom anda^ di trattare tutti gli adulti con queste manifestazioni serti prima eseguire il test rapido per l'antigeiie streptqcoccico. Nota: TMP-SMX, trimetopriin-sulfametóssazoio. Fonte: JM Hitkner et al., Ann Interri Med !34:498, 2Q01;fF Piccirillo, N Engl /iW eci351:902, 2004; Sii and Allergy Health Partnership, Otolàryngol Head Neck Surg 130:1,2004; SF Dowell et al., Pediatfics :1Ò ì]|| 1998; RJ Cooper et al., Ann Intern Med 134:509,:2001; E Schwart èt al., Pediatria; 101:171, 1998. \

Cellulite auricolare: dolore, eritema e gonfiore dell’orecchio esterno, particolarmente a liveliti del lobulo, in seguito a trauma minore. Viene trattata con applicazione di compresse caldei somministrazione di antibiotici attivi contro S. aureus e streptococchi (per es., dicloxacillinp Pericondrite: infezione del pericondrio della cartilagine auricolare in seguito a traumi mii|f ri (per es., piercing). Il trattamento deve essere rivolto agli agenti eziologici più comuni;;! aeruginosa e S. aureus, e può consistere in una penicillina a.ntì-Pseudomonas o una penici lina resistente alla penicillinasi (per es., nafcillina), più un chinolone anh-Pseudomonas ( | 1 es., ciprofloxacina); può essere necessario il drenaggio chirurgico; la guarigione può richj| dere settimane. In caso di inefficacia di una terapia adeguata, considerare un’eziologia à fiammatoria non infettiva. JI Otite esterna || 1 . L'otite esterna acuta localizzata, o foruncolosi del terzo più esterno del canale auricolare è generalmente causata da S. aureus. || 2. V otile esterna acuta diffusa è nota come “orecchio del nuotatore”. P. aeruginosa o àj| batteri Gram-negativi o Gram-positivi causano infezioni nei canali uditivi macerati e tati. Il dolore è intenso, vi sono eritema ed edema del canale e fuoriuscita di materiale bi|| castro e grumoso. Il trattamento consiste nella pulizia del canale e nell’uso di antibioti topici (per es., preparazioni a base di neomicina e polimixina), con o senza g lu c o c o itic | di per ridurre l’infiammazione. 3. L’otite esterna cronica ha generalmente origine dal drenaggio persistente di un’infezioni cronica dell’orecchio medio, da irritazioni ripetute o da rare infezioni croniche, come:| | bercolosi o lebbra. I pazienti possono lamentare prurito più che dolore.

Infezioni delle vie respiratorie superiori

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5M 4 ' L’otite esterna maligna o necrotizzante è una malattia aggressiva, potenzialmente letale, i f è -' che si verifica principalmente in anziani diabetici o in pazienti immunodepressi. La ma­ lattia evolve per settimane o mesi; sono evidenti intensa otalgia, otorrea purulenta ed eri­ tema dell’orecchio e del canale. All’ispezione si osserva tessuto di granulazione sulla pa­ rete postero-inferiore del canale uditivo, vicino alla congiunzione fra osso e cartilagine. Se ■•4rV non trattata, questa patologia ha un alto tasso di mortalità e può coinvolgere la base crani­ ■y
M eUONI OEll'ORECCHlO MEDIO

^¿¿‘disfunzioni della tuba di Eustachio, spesso associate a infezioni delle AVR, causano infiam­ m a z io n e sterile. L’infezione si verifica quando interviene una superinfezione virale o batterica. "V’ Otite media acuta: un’infezione virale delle AVR può causare otite media o predisporre a V1'■¿un’o tite media batterica. L’agente eziologico batterico più comune è S. pneumoniae\ secondi -.¿tirio rd in e di frequenza sono H. influenzae non tipizzabile e M. catarrhalis. Desta sempre più

"■’ÌVpr,eoccupazione il diffondersi dello S. aureus meticillino-resistente (methicillin-resistant S. '•^■Ìaureus, MRSA) come agente eziologico delle forme acquisite in comunità. E presente liqui­ d ò 'n e l l ’orecchio medio. La membrana timpanica è immobile, eritematosa e sporgente o re.h-yir&ta, e può perforarsi spontaneamente. Altri reperti sono otalgia, otorrea, riduzione dell’udito, v ^febbre e irritabilità. Per i pazienti affetti da forme lievi o moderate sono sufficienti inizial.V^Ìfiiente analgesici e antinfiammatori, riservando gli antibiotici ai casi che non migliorano en■¿•4%tro 2-3 giorni. La maggior parte dei casi si risolve entro una settimana senza trattamento, -if^fcamoxicillina rimane il farmaco di prima scelta, nonostante la crescente amibiotico-resip 8 §tènza. Per le opzioni terapeutiche, vedi la tabella 62-1 (la terapia delle forme pediatriche è llffaportata nella tabella 31-2, in Harrison —Principi di Medicina Interna, \ l a ed.). %;M0tite media sierosa: l’otite media con presenza di versamento può persistere per mesi, senza ;S:^egni d’infezione. La terapia antibiotica, o la miringotomia con timpanostomia è riservata a impazienti con versamento bilaterale da almeno 3 mesi, associato a deficit uditivo bilaterale. media cronica: otorrea purulenta persistente o recidivante con perforazione della meinli-ì^brana timpanica. La malattia attiva può condurre a erosione dell’osso, meningite e ascesso ‘cerebrale, e viene trattata chirurgicamente. La malattia inattiva è curata con cicli ripetuti di ;^ahtibiotici topici in gocce, durante i periodi di drenaggio. 'dstoidite: nell’era degli antibiotici, è diventata rara. Le cellule pneumatiche sono connesse Ipj’iirecchio medio ed essudati purulenti possono causare erosione dell’osso circostante e for■imazióne di cavità simil-ascessuali. I pazienti accusano dolore, eritema e rigonfiamento del •processo mastoideo, oltre a segni e sintomi di otite media. Complicanze rare consistono in «ascesso sottoperiosteo, ascesso profondo del collo e trombosi settica del seno laterale. Devofló’essere eseguiti esami colturali, utilizzati per guidare la terapia. &■;

fO R l D E L L A F A R IN G E E D E L L A C A V ITÀ O R A L E lÌÌÌGITE ACUTA

i virus respiratori causano tipicamente malattie lievi, associate a sintomi aspecifici ARV, adenopatia cervicale dolente e febbre di minima entità. Virus influenzali e ade^^y.irus possono causare una grave faringite essudativa con febbre. Il virus herpes simplex ® S V ) provoca infiammazione faringea ed essudati con vescicole e ulcere sul palato. Il ^òMcsackievirus A causa la formazione di piccole vescicole sul palato molle e sull 1 Ugola, danno origine a ulcere bianche superficiali. II virus di Epstein-Barr (EBV) e il cito^galovirus (CMV) provocano faringite essudativa in associazione con altri segni di mo■Miràle:

300

Oftalmologia e otorinolaringoiatria

nonucleosi infettiva. L’HIV causa febbre, mialgie, malessere e, talvolta, eruzione cutanea!

maculopapulare. • Batterica: lo Streptococcus di gruppo A è responsabile di circa il 5-15% dei casi di faringi^ negli adulti, ma è principalmente causa di malattia nei bambini di 5-15 anni. Le altre causi batteriche comprendono streptococchi di gruppo C e G, Neisseria gonorrhoeae, CorynebalI terium diphtheriae e batteri anaerobi. La faringite streptococcica può essere una malattia lie| ve o dar luogo a una grave sintomatologia, con intenso dolore, febbre, brividi, dolore addol minale e presenza di iperemia faringea con ipertrofia tonsillare ed essudati. Non sono presen|| sintomi di coriza: La-diagnosi viene confermata da test rapidi per l ’individuazione del Tanti:! gene streptococcico. La maggior parte degli esperti raccomanda l’esecuzione di un esame coli turale da tampone faringeo nei bambini, se il test rapido è negativo, mentre ciò non è consifl gliato negli adulti a causa della bassa incidenza della malattia. Per le opzioni terapeutiche! vedi la tabella 62-1 e il capitolo 94 (la terapia delle forme pediatriche è riportata nella tabell|| 31-3, in Harrison —Principi di Medicina Interna, \ l a ed.). INFEZIONI ORALI

Le infezioni orolabiali da herpesvirus e il mughetto orale causato da Candida sono trattati ri|| spettivamente nei capitoli 106 e 113.

IN F E Z IO N I D E L L A L A R IN G E E D E L I/ E P IG LO T T ID E

f|g |

• Laringite: si tratta di una sindrome comune causata da quasi tutti i principali virus respirato-:| ri e solo raramente da batteri (per es., streptococchi di gruppo A, C. diphtheriae e M. catari^ rhalis). I pazienti presentano raucedine, riduzione del tono di voce o afonia, sintomi di conili za. Il trattamento consiste in umidificazione, riposo vocale e - se l’esame colturale è positi!! vo per streptococchi di gruppo A - somministrazione di antibiotici. || • Croup: malattia virale caratterizzata da edema della regione subglottidea, che colpisce prin|| cipalmente i bambini di età < 6 anni. ;| | • Epiglottite: cellulite acuta, rapidamente progressiva, dell’epiglottide e delle strutture adiacenti!^ La vaccinazione contro H. influenzae di tipo b ha ridotto del 90% i tassi di malattia fra i biiii;-^ bini, ma l’incidenza fra gli adulti è stabile. L’epiglottite negli adulti è causata da streptococ|| chi di gruppo A, S. pneumoniae, Haemophilus parainfluenzae e S. aureus. I sintomi corisiJ| stono in febbre, angina intensa e stato tossico sistemico, e talvolta i pazienti emettono salivi! quando sono chinati in avanti. Possono presentarsi e progredire rapidamente segni d’ostrri|| zione delle vie respiratorie. Negli adolescenti e negli adulti la manifestazione è meno acutal che nei bambini. L’esame può evidenziare sofferenza respiratoria, stridore inspiratorio e i(M trazioni della parete toracica. La laringoscopia diretta con fibre ottiche in ambiente contro® lato (per es., una sala operatoria) è utile per la diagnosi, il prelievo di campioni per l’esain| colturale e l’inserimento di una sonda endotracheale. Il trattamento è finalizzato alla salvà| guardia della pervietà delle vie aeree. L’esame colturale deve essere eseguito sul sangue e, i8 alcuni casi, sul materiale prelevato dall’epiglottide; dopo il prelievo dei campioni, si deve pro| cedere alla somministrazione ev, per 7-10 giorni, di antibiotici attivi contro H. influenzae, pe| esempio ampicillina/sulbactam o una cefalosporina di seconda o terza generazione.

IN F E Z IO N I D E L L E S T R U T T U R E P R O F O N D E D E L C O LLO Queste infezioni, che comprendono l’angina di Ludwig, la sindrome di Lemierre e l’ascesso rej trofaringeo, sono trattate nel capitolo 9 9 .

DERMATOLOGIA

Esame generale della cute

la valutazione dermatologica si basa principalmente sull’aspetto oggettivo della cute, j»esatne obiettivo viene spesso eseguito prima di raccogliere un’anamnesi completa del pazien. : che presenta problemi dermatologici. La diagnosi differenziale si basa su un esame comple­ to con la precisa descrizione delle lesioni cutanee, focalizzato su pertinenti riferimenti anamnestici. Si può quindi ricorrere alle procedure di laboratorio o diagnostiche, se appropriate, per de­ finire la diagnosi. P oiché

È consigliabile che l’esame della cute venga eseguito in una stanza ben illuminata con il pa: : ziente completamente svestito. L’attrezzatura di base comprende una lente di ingrandimento e : una lampadina per illuminare l ’area interessata. Idealmente, l’esame dovrebbe comprendere la valutazione della cute, dei capelli, delle unghie e delle mucose. L’esame spesso inizia con l’os; : nervazione a distanza di tutta la cute, per poi focalizzarsi sulle singole lesioni. r D is tfib liz io n e Come illustrato nella figura 63-1, la distribuzione delle lesioni cutanee forni­ sce indizi importanti per una corretta diagnosi. Lesioni generalizzate (malattie sistemiche); da . .esposizione al sole (LES, eruzione fotoallergica, fototossica, fotopolimorfa, porfiria cutanea tar­ sia ); lesioni a distribuzione dermatomerica (herpes zoster); sulle superfici estensorie (gomiti e .’(^inocchia nella psoriasi); sulle superfici flessorie (localizzazione nella fossa antecubitale e cavo .rpppliteo nella dermatite atopica). A Aspetto e forma Le lesioni possono essere singole o multiple: lineare (dermatite da contatto, ■ ^per es., da edera velenosa); anulare: lesione a forma di anello (eritema cronico migrante, erite­ ma anulare centrifugo, tinea corporis); lesione a bersaglio o a iride: due o tre cerchi concentrici di differente tonalità di colore (eritema multiforme); nummulare: “a forma di moneta” (ecze■ ma nummulare); morbilliforme: ricorda le lesioni del morbillo, con piccole papule confluenti . .';' che danno origine a forme insolite (morbillo, eruzione da farmaci); erpetiforme: gruppi di ve^¿:;|picòle, papule o erosioni (herpes simplex). . vLesióni p rim a rie

Alterazioni cutanee provocate direttamente dal processo patologico (Tab. 63-1).

Lesioni s e c o n d a rie Cambiamenti nell’area di una lesione primaria, spesso dovuti a eventi se;;^-|e>n'dari quali grattamento, sanguinamento, infezioni secondarie (Tab. 63-2).

Altri termini descrittivi

Colore, per esempio lesione violacea, eritematosa; caratteristiche fiper esempio calore, dolorabilità, margini netti, aspetto superficiale: dalia sommità piana, •£^g?cÌuncolata (su un peduncolo), verrucosa (simile a verruche), ombelicata (con una depressio¿entrale).

essere raccolta un’anamnesi completa, con particolare attenzione ai seguenti aspetti: Evoluzione della lesione: sede di esordio, modalità di progressione o di diffusione, durata, L ■ tempo di risoluzione o di miglioramento in caso di lesioni croniche.

301

Dermatologia

FIGURA 63-1

D istribuzione di alcune m alattie e lesioni derm atologiche com uni.

2. Sintomi associati all’eruzione: prurito, bruciore, dolore, insensibilità, fattori che alleviano^ sintomi, ora del giorno in cui i sintomi sono più gravi. 3. Trattamenti terapeutici in corso o precedenti (prescritti o meno). 4. Sintomi sistemici associati (per es., malessere, affaticamento, artralgie). 5. Malattie precedenti o in corso. 6 . Anamnesi positiva per allergie. 7. Presenza di fotosensibilità. 8 . Valutazione generale. 9. Anamnesi familiare. 10. Anamnesi sociale, sessuale e concernente eventuali viaggi.

U LT E R IO R I P R O C E D U R E D IA G N O S T IC H I Biopsia cutanea

Consiste in un minimo intervento chirurgico di facile esecuzione. È niol. importante la scelta della sede.

Esame generale della cute

303

Polipi fibrosi cutanei

w M

li

Cheratosi attinica Verruca volgare

Eczem a asteatosico

Dermatofibroma

Ulcera da stasi Lichen sem plice cronico

Dermatite da stasi

'Tigna del piede

l 63-1

( Continua )

.

.

.

MÌR||paratÌ afl'idrossido di potassio

Utili per l ’identificazione di dermatofiti o lieviti. Le squa. ^^^V èngono raccolte per mezzo di un vetrino portaoggetti grattando lievemente il bordo esteruna lesione squamosa. Le lesioni ungueali si esaminano tagliando le unghie e grattando i ||s |e p ò s iti subungueali. Sul vetrino viene aggiunta una goccia di idrossido di potassio al 10-20% "|£lÌ^iènè applicato un vetrino coprioggetti. Il vetrino può essere lievemente riscaldato ed esamip |M |tò :àl microscopio. Questa tecnica può essere utilizzata per identificare le ìfe nelle infezioni da le pseudoife e i lieviti nelle micosi da Candida e i lieviti a forma di “spaghetti e polnella tinea versicolor. .

I^pàraiione di Tzanck

Utile per determinare la presenza dell’herpesvirus. La lesione ottida analizzare è una vescicola in fase precoce (virus herpes simplex o virus herpes zoster). i |® f ó s i o n e viene incisa delicatamente con bisturi numero 15 e la base della vescicola viene de« ^ l a m e n t e grattata con la parte curva della lama (la lama deve essere tenuta perpendicolarmente |g|4|bsuperficie della cute per non provocare lacerazioni). Il materiale così ottenuto viene posto vetrino e colorato con metodo di Wright o Giemsa. Una preparazione positiva evidenzia giganti multinucleate. Per individuare il virus specifico può essere eseguito un esame colun test di immunofluorescenza.

304

Dermatologia

Dermatite seborroica

cutanei

Herpes labiale

Leucoplachìa Carcinom a squamoceUuiare

L e u c o p la c h ìa o ra le v illo s a

FIGURA 63-1

(Continua)

.¡sa

Oiascopia

Consiste nel valutare se una lesione impallidisce con la pressione. Viene eseguitiy comprimendo la lesione con una lente di ingrandimento o con un vetrino da microscopio, osr| servando quindi il cambiamento della vascolarizzazione. Per esempio, l’emangioma di norm|| impallidisce, ma non le lesioni purpuriche. ;sl Esame alla lampada di Wood È utile per l’identificazione di infezioni batteriche o fungin?! nonché per accentuare determinate caratteristiche di alcune lesioni cutanee. -Jf Patch test

Per documentare l’eventuale sensibilizzazione cutanea ad antigeni specifici.

Esame generale delia cute

305

DESCRIZIONE DEILE LESIONI CUTANEE PRIMARIE

IH :'kesione colorata piana, con diametro inferiore a 2 cm, non rilevata rispetto alla cute licitante. Una “lentiggine” o efelide, costituisce un prototipo di macchia pigmentatà '' ^•vffe'rininè utilizzato per indicare una lesione ampia (diametro superiore a . 2 cm), ■^¿avente una colorazione differente rispetto alla pelle circostante. Si differenzia dalla unicamente per le dimensioni gKr>'-v:» làUPiceòla"lesione solida, con diametro inferiore a 0,5 cm, rilevata rispetto alla cute epstarite. e quindi palpabile (per es., una verruca piana giovanile o una papula di lichen Bus) ' ' j ^ . ’Lè^igne di dimensioni maggiori (diametro da 0,5 a 5 cm), fissa, rilevata rispetto alla ¿ostante. Si differenzia dalla papula unicamente per le maggiori dimensioni (per es., ttleVó melanocitico dermico) ^|ii;RiÌeyiitezza stabile e solida con diametro, superiore a 5 cm ^¿Lesióne ampia (superiore a 1 cm) con superficie piana, rilevata; i margini possono f ile tti- (per és., nella psoriasi) o sfumati (per es., nella dermatite eczematosa) l'cciia: Pìccola cavità contenente liquido limpido, con diametro inferiore a 0,5 cm, rilevata pittò àilà cute circostante. Spesso il liquido è visibile e le lesioni appaiono translucide '^es., vescicole nella dermatite da contatto da Toxicodendron (edera velenosa)] lòia: Vescicola a contenuto purulento (leucociti). Da notare che la presenza di pustole non ièa. necessariamente l’esistenza di un’infezione ¿.Cavità contenente liquido, rilevata, spesso traslucida, con diametro superiore a 0,5 cm :oi Placca o papula edematosa, eritematosa e rilevata, di solito per vasopermeabilità e ^S ^tìilìlatazione transitorie iigectasia: Vasi sa n g u ign i su p erficiali dilatati

TABELLA 63-2

DESCRIZIONE DELLE LESIONI CUTANEE SECONDARIE

plìfeiuficazione: Ispessimento della cute caratterizzato da un’accentuazione del disegno Imtàneò |uàiua: Eccessivo accumulo dello strato corneo Stolta: Concrezione di essudato che può essere giallo (essudato sieroso) o rosso (essudato jjprragico) Spione: Perdita di sostanza che interessa solo l’epidermide cera: Perdita di sostanza che interessa l’epidermide e il derma sottostante ||p|iàzione: Erosione angolare e lineare che può essere ricoperta da croste e causate da la tta m e n to o piccoli traumi accidentali Assottigliamento della cute. Nella pelle può apparire come una depressione con epidermide intatta (ossia perdita di tessuto nel derma o nel sottocutaneo) o come aree ratterizzate da lesioni lucide, fragili, rugose (ossia atrofìa epidermica) Rigatrice: Modificazione della cute secondaria a trauma o infiammazione. Le aree interessate fbs&ono apparire eritematose, ipopigmentate o iperpigmentate a seconda dell’età e del prattere della lesione. Le aree rivestite di peli possono essere caratterizzate da distruzione ^¿'follicoli piliferi

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Lawley TJ, Yancey KB, Cap. 52, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

306

Dermatologia

Comuni patologie cutanee

Sono patologie caratterizzate da papule e squame Psoriasi

Malattia cronica, ricorrente. La lesione classica si presenta come una placca eritema! tosa a margini ben definiti, con superficie squamosa bianco-argentata. La distribuzione coni? prende le superfici estensorie (per es., ginocchia, gomiti e glutei); può anche coinvolgere le sif perfici palmari e il capillizio (soprattutto il suo margine anteriore). Riscontri clinici associati comprendono l'artrite psoriasica (vedi Cap. 170) e le distrofie ungueali (onicolisi, depressioni puntiformi o ispessimenti dell’unghia con accumulo subungueale di materiale macerato). Hy|| Psoriasi

"\:;r

Mantenere la cute idratata; glucocorticoidi per via topica; sempre per via topica, analoghi def la vitamina D (calcipotriolo) e retinoidi (tazarotene); raggi UV (PUVA quando gli UV son| utilizzati in associazione con psoraleni); in caso di patologia grave, metotrexato o cidospomi na; è anche possibile usare l’acitretina, che però è teratogena. Efalizumab (un anticorpo mel noclonale umanizzato diretto contro CD 11 a) o alefacept (proteina di fusione dimerica: LFA|| 3/Fc IgGl umana) possono essere presi in considerazione per una psoriasi cronica a placcìM da moderata a grave. L’etanercept (proteina di fusione dimerica: recettore TNF/Fc IgGl umàf| na) è stato approvato per la terapia dell’artrite psoriasica e della psoriasi. Pitirìasi rosea Si tratta di una condizione a risoluzione spontanea, della durata di 3-8 settima! ne. All’esordio compare una singola lesione anulare, di 2-6 cm e di color salmone (chiazza mag dre) con bordo periferico squamoso. Successivamente, nell’arco di giorni o settimane, segui un’eruzione diffusa coinvolgente il tronco e le estremità prossimali. Le singoli lesioni sonori mili alla chiazza madre, sebbene più piccole, e disposte simmetricamente con l’asse maggiore:!® ciascuna parallelo alle linee cutanee. L’aspetto può ricordare le lesioni della sifilide secondari^ O

Pitiriasi rosea

Trattandosi di una malattia a risoluzione spontanea, il trattamento è rivolto ai sintomi: antist minici per os per il prurito; glucocorticoidi per via topica; in alcuni casi, fototerapia UV-B|| Lichen planus Malattia di origine sconosciuta, che può manifestarsi dopo l’assunzione di.: cuni farmaci o in corso di graft-versus-host disease cronica. Le lesioni sono pruriginose, polii gonali, appiattite e violacee. Il decorso è variabile, ma la maggior parte dei pazienti presenta ur| remissione spontanea dopo 6-24 mesi dal momento dell’esordio. Q

Lichen planus

Glucocorticoidi per via topica. ;;À F F e a Q W .r a E M A ^ Eczema

L’eczema, o dermatite eczematosa, è una manifestazione reattiva che si presenta coj aspetti clinici e istologici variabili; si tratta dell’espressione finale comune di molte malattie.; Dermatite atopica

È una componente della triade atopica costituita da febbre da fieno, asi| ed eczema. Di solito si manifesta come una dermatite eczematosa intermittente, cronica, intég

Comuni patologie cutanee H I ’J i i t l M i M

307

ente pruriginosa, con placche eritematose desquamanti, vescicole, croste e fissurazioni. Le " oni compaiono più frequentemente sulle superfici flessorie, con predilezione per il cavo poe la fossa antecubitale. Nei casi gravi è presente eritrodermia generalizzata.

'

e dermatite atopica

Ì$lÌÈVÌtare le sostanze irritanti e mantenere la cute idratata; glucocorticoidi per via topica; trattaI^TOfèrrto delle lesioni infette [spesso da Staphylococcus aureus (SA); prendere in considerazioi ceppi meticillino-resistenti acquisiti in comunità (CA-MRSA)]. La terapia con glucocor¿jltieoidi per via sistemica è da riservare allegravi ri acutizzazioni che non rispondono al trattai^ftento topico conservativo*. ^Pléiliiatite allergica da contatto

Reazione da ipersensibilità ritardata che si manifesta dopo ^ im p o siz io n e cutanea a una sostanza antigenica. Le lesioni compaiono nella sede del contatto e 3 $ f e o ' di tipo vescicolare, essudative, crostose; è comune la disposizione lineare delle vescicole. ?|Sfl^Ìi allergeni più frequentemente coinvolti sono: resine di piante del genere Toxicodendron, quar:? $|$é$era velenosa, quercia, sumac; nichel; gomma; cosmetici. Ifèrmatite allergica da contattò

m, f^fePpyitare il contatto con l’agente sensibilizzante; glucocorticoidi per via topica, valutando l’uso icÌvVSl^er via sistemica per 2-3 settimane in caso di malattia diffusa**. Dermatite irritativa da contatto

Infiammazione cutanea dovuta a un danno diretto da parte agente esogeno. L’area più comunemente coinvolta è rappresentata dalle mani, sede in cui ^iÌii^-d’eniiatite è iniziata o è aggravata dall’esposizione cronica ad acqua e detergenti. Le manife¿ i . stazioni possono comprendere secchezza cutanea, screpolature, eritemi, edemi. lÉ P W

t e

irritativa da contatto

‘^ l^ g v ita re il contatto con le sostanze irritanti, usare mezzi protettivi (guanti in vinile); glucocorl||p p |c ó id i per via topica; trattamento delle infezioni secondarie da batteri o dermatofiti. iif ^ m a t it e seborroica

Affezione cronica non infettiva caratterizzata da chiazze eritematose con untuose e giallastre. Le lesioni sono generalmente localizzate su capillizio, sopracciglia, li^ so iciii nasolabiali, ascelle, sulle regioni mediotoracica e retroauricolare. ¡Üérmatite seborroica l'ÀSV.C. 88J||31ucocoiticoidi non fluorurati per via topica; uso di shampoo a base di catrame di carbone, -

iBf-Jvàeido salicilico o solfuro di selenio.

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Z

IO N I

’’ Impetigine

Infezione degli strati superficiali della cute causata da Staphylococcus aureus o streptococchi p-emolitici di gruppo A. La lesione primaria è rappresentata da una pustola superficiale che si rompe dando luogo a una crosta color miele. Le infezioni da Staphylococcus ^iÀureus sono associate a lesioni bollose tese (impetigine bollosa). Le lesioni possono comparire <\ i ^ ‘qualunque sede, anche se più frequentemente si localizzano al volto. L’impetigine e la fo ­ runcolosi (noduli eritematosi dolenti) hanno assunto maggiore importanza a causa dell’aumen­ tata diffusione di ceppi di S. aureus meticillino-resistenti acquisiti in comunità.

caM 8 rav’ è indicata terapia con ciclosporina A, [N.d.C.] caso di sensibilizzazione al nichel è importante una dieta povera di nichel. [N.d.C.]

308

D

Dermatologia

Impetigine

Delicata rimozione delle croste adese per mezzo di impacchi e utilizzo di antibiotici topì< terapia antibiotica specifica per os dipende dal microrganismo in causa (vedi Cap. 84). Erisipela Cellulite superficiale più comune al volto, caratterizzata da una placca di colore rof so-lucido, calda, intensamente dolorosa e nettamente demarcata, la cui superficie può assurtici! l’aspetto a “buccia d ’arancia” a causa della localizzazione superficiale dell’infezione associai a edema. Nella maggior parte dei casi è dovuta a un’infezione-da streptococco |3-emoliticojff gruppo A in sede di trauma o in altre soluzioni di continuo della cute. Q

Erisipela

Terapia antibiotica specifica a seconda del microrganismo in causa (vedi Cap. 84). Herpes simplex (Vedi anche Cap. 106) Eruzione ricorrente caratterizzata da vescicole a graj polo su una base eritematosa con progressione in erosione; vi è spesso infezione secondaria d; stafilococchi o da streptococchi. Le infezioni coinvolgono frequentemente le superfici mucocì. tanee, periorali, perianali e genitali. Può coinvolgere gravemente gli organi interni, causariiff esofagite, polmonite, encefalite e infezione disseminata da virus dell’herpes simplex. Le celliif le giganti multinucleate possono essere evidenziate grazie all’esame citodiagnostico di T7 anr dal fondo di una vescicola in fase iniziale. n

Herpes simplex

Si differenzia sulla base delle manifestazioni della malattia e dello stato di immunocompeteni za (vedi Cap. 106); antibiotici specifici per le infezioni secondarie a seconda del microrgaup smo in causa. | Herpes zoster (Vedi anche Cap. 106) Eruzione di vescicole a grappolo su una base eritb matosa, di solito limitata a un singolo dermatomero (“fuoco di Sant’Antonio”). Possono ancliii manifestarsi lesioni disseminate, specialmente in pazienti immunocompromessi. L’esame citol diagnostico di Tzanck evidenzia cellule giganti multinucleate, indistinguibili da quelle deirhéif pes simplex tranne che con metodo colturale. Soprattutto negli anziani, può comparire una nej vralgia posterpetica che può persistere per mesi o anni. 0 1 Herpes zoster

Si differenzia sulla base delle manifestazioni della malattia e dello stato di immunocompetea; za (vedi Cap. 106). Oermstofitosi Può interessare qualsiasi parte del corpo ed è dovuta all’infezione dello strato; corneo, del letto ungueale o dei peli da parte di un fungo cutaneo. L’aspetto può variare dallade| squamazione lieve alla dermatite infiammatoria florida. Sono comuni sedi di infezione il piedi (tinea pedis), le unghie (tinea unguium), l’inguine (tinea cruris), il capillizio (tinea capitis). lesione classica nella tinea corporis (tricofizia) è una placca papulo-squamosa ed eritematosa che; spesso presenta un’area centrale più chiara e desquamazione lungo il bordo periferico di avanj zamento della lesione. Nei preparati all’idrossido di potassio si possono evidenziare le ife fun| gine, sebbene sia la tinea capitis che la corporis possano richiedere l’esame colturale o bioptico Q

Dermatofitosi

j|

La terapia dipende dalla sede colpita e dal tipo di infezione. Possono essere efficicaci gii dazolici, i triazolici e le allilamine per uso topico. Sono altresì efficaci l’haloprogin, l’acidi

W

Comuni patologie cutanee

cilenico, la ciclopiroxolamina e il tolnaftato, mentre nei confronti dei dermatofiti la niia non è attiva. Qualora si renda necessaria una terapia sistemica, si può utilizzare la griilvina, alla dose di 500 mg/die. L’itraconazolo o la terbinafina possono essere efficaci nelezioni ungueali.

É

“'Plafiilidosi Infezione micotica causata da un gruppo di lieviti correlati. Le manifestazioni pos1^ÌI|jj;|KKessere localizzate alla cute o, più raramente, essere sistemiche e potenzialmente fatali. SorJl®&Ì'fàttori predisponenti il diabete mellito, i deficit dell’immunità cellulo-mediata, l’infezione da (vedi Cap. 112). Le sedi più frequentemente interessate sono il cavo orale’,' le àréè'um idee“' |&f%§Ì£qposte a macerazione cronica, le zone periungueali e quelle intertriginose. La diagnosi si pobase ai rilievi clinici e alla dimostrazione dei lieviti nelle preparazioni all’idrossido di pocolturale. I fopall’esame d osi i l

;; anche Cap. 113). Rimozione dei fattori predisponenti; nistatina o azoli per via topica. ®],££ terapia sistemica è riservata ai pazienti immunocompromessi e ai casi refrattari o ricor­ di ?|enti. Per vulvovaginite candidosica può essere sufficiente una singola dose di fluconazoi; fionda 150 mg. Iverruthe Neoplasie cutanee provocate dal papillomavims umano (HPV) che si manifestano tipiC con una lesione cupoliforme, a superficie irregolarmente filamentosa. Le sedi maggiormente W f^^disposte all’infezione sono il volto, le braccia e le gambe, e spesso la diffusione avviene per mezrasatura. L’HPV è anche associato a lesioni perianali o genitali ed è implicato nello svidel carcinoma della cervice uterina e in quello dei genitali esterni femminili (vedi Cap. 90). ;É K M fE u ch e

^Crioterapia con azoto liquido, agenti cheratinolitici (acido salicilico). Per le verruche genitali ^efficace l’applicazione di una soluzione di podofillina, sebbene possa essere seguita da una /,■ 'Marcata reazione locale; è stato utilizzato anche l’imiquimod per via topica. Iti.

Acne volgare È abitualmente un’affezione a risoluzione spontanea dell’età adolescenziale e dèi-giovani adulti. La principale manifestazione clinica è costituita dai comedoni, piccole cisti icfiè si formano in un follicolo pilifero; spesso si accompagna a lesioni infiammatorie di papule, ^ '^ jis tó le o noduli. In molti casi possono residuare cicatrici. IsAcne volgare .

.

.

Accurata detersione con nmozione delle secrezioni grasse. Tetraciclina o eritromicina per os; .antibatterici per via topica (per es., benzoil perossido), acido retinoico topico. L’impiego di :-isotretinoina per via sistemica deve essere riservato ai casi di grave acne nodulo-cistica refrat­ taria (rischio di gravi eventi avversi, compresi effetti teratogeni e possibile associazione con •/fenomeni depressivi). Atne rosacea Si tratta di un’affezione a carattere infiammatorio che colpisce soprattutto la par^'l^r^ifsntrale del volto, raramente al di sotto dei 30 anni di età. Si manifesta con una tendenza a %fl0 iìSt£sagerato arrossamento del volto, con eventuale sovrapposizione di papule, pustole e teleanPrò portare al rinofima e a problemi oculari. P ip e rosacea

r f ^ t r a c i c l i n a per os alla dose di 250-1000 mg/die; possono essere utili il metronidazolo e i gluI g f f l ^ r t i c o i d i non fluorurati per uso topico.

310

Dermatologia

r J \ ** ‘- ‘1( ioi 'liSf ^ ^ f^ v <<*■«**» w'' J**^ > - A.^ * > \ v> <'v v* ' /T yV U ^f Eritema nodoso Panmculite settale caratterizzata da lesioni nodulari sottocutanee, entetnatcl se, calde, dolenti, tipicamente situate alla regione tibiale anteriore. Solitamente non sono rìlp vate rispetto alla superficie cutanea, ma sono dure e con l’aspetto di un livido rosso-violaceo- ¿ 1 risolvono spontaneamente in 3-6 settimane senza lasciare cicatrici. Si osservano comunemente nella sarcoidosi, in caso di assunzione di determinati farmaci (soprattutto sulfonamidi, contrae! cettivi orali, estrogeni) e in concomitanza di numerose infezioni, incluse quelle streptpcocciclill e tubercolari. L’eritema nodoso può essere idiopatico.

Q : Eritema nodoso

j Identificazione e trattamento/rimozione delle cause sottostanti. FANS in caso di lesioni gravi 'l o ricorrenti; i glucocorticoidi per via sistemica sono efficaci, ma pericolosi in caso di sotto]! stante infezione misconosciuta.

Eritema multiforme Caratteristica reazione cutanea che consiste in una varietà di lesioni, piìfl comunemente papule eritematose e bolle. È caratteristica la lesione “a bersaglio” o “a iride1’! consistente in cerchi concentrici di cute eritematosa alternata a cute normale, spesso con unì! bolla o una vescicola centrale. Le lesioni si distribuiscono solitamente alle estremità, interessando prevalentemente le regitìfl ni palmo-plantari. Le tre cause più comuni sono le reazioni a farmaci (soprattutto penicilline^ sulfamidici), l’infezione concomitante erpetica e l’infezione concomitante da Mycoplasma. Ràfl ramente possono essere interessati gli organi interni o le superfici mucose (eritema multiformi! major o sindrome di Stevens-Johnson). :'m Q

Eritèma multiforme

Se secondario a farmaci, questi devono essere individuati ed eliminati. Nei casi lievi limitati alla cute è richiesto solo un trattamento sintomatico (con antistaminici e FANS). Per la sm|jj drome di Stevens-Johnson sono stati utilizzati i glucocorticoidi per via sistemica, sebbene ili loro impiego sia controverso; è fondamentale la prevenzione di infezioni secondarie, nonché il mantenimento del bilancio nutrizionale e idroelettrolitico. H Orticaria Affezione comune, acuta o cronica, caratterizzata da lesioni fugaci (le singole lesio­ ni scompaiono in meno di 24 ore), pruriginose, edematose, di colore roseo o eritematoso, con un alone biancastro lungo i margini; ciascuna lesione può avere dimensioni variabili, da quell|| di una papula sino a quelle di lesioni coalescenti giganti ( 1 0 - 2 0 cm di diametro). È spesso cauj| sata da farmaci, infezioni sistemiche o alimenti (molluschi). Sono stati chiamati in causa aridxij alcuni additivi alimentari, come i coloranti alla tartrazina (FD & C giallo numero 5), il benzoa|l to o i salicilati. Se le singole lesioni persistono per più di 24 ore, deve essere presa in consideri razione la diagnosi di vasculite orticarioide. ^ i| E 1 Orticaria

Vedi capitolo 165. Vasculite

k ■si

La lesione cutanea caratteristica delle vasculiti è rappresentata dalla porpora palpa-| bile (lesioni rilevate che non impallidiscono), mentre altre manifestazioni comprendono petec4| chie (soprattutto lesioni precoci), necrosi con ulcerazioni, bolle e lesioni orticarioidi (vasculitpjJ orticarioide). Di solito le lesioni interessano soprattutto le estremità inferiori. Possono essere a^-.| sociate a infezioni, malattie del collageno vascolare, vasculiti sistemiche primitive, neoplasièll epatite B e C, farmaci (soprattutto tiazidici) e malattie infiammatorie intestinali. Una vascuiite| può manifestarsi come forma idiopatica prevalentemente cutanea.

Comuni patologie cutanee

-iy.

¡trattamento è diverso a seconda della causa. Identificare e trattare/rimuovere eventuali cau­ o malattie di base. S e si tratta invece della manifestazione di una vasculite siste­

se esogene

mica, il trattamento dipende dal tipo di organo maggiormente colpito (vedi Cap. 168). Nella Osculile idiopatica prevalentemente cutanea dovrebbero essere evitati gli immunosoppressopoiché frequentemente sono inefficaci e solo raramente la vasculite causa danni irreversi­ bili a carico di organi o apparati. ■■■■■■

J l l l J P N I C UTAN EE D A FAR M AC I „

J 'j- , '

;:';:fe!SÒrió tra le più frequenti manifestazioni di tossicità da farmaci, con ampio spettro per quanto la gravità e il tipo di presentazione: orticaria, fotosensibilità, eritema multiforme, erifisso, eritema nodoso, vasculiti, reazioni lichenoidi, reazioni bollose, sindrome di Stevens^ÌÌjoJinson e necrolisi epidermica tossica. La diagnosi è di solito posta in base all’aspetto delle Ie®% éni e all’accurata anamnesi farmacologica. : rt||eaziòni cutanee da farmaci

^^Sospensione del farmaco. Il trattamento dipende dalla natura e dalla gravità delle manifesta­ zioni c u tan ee.

Per maggiori dettagli su questo argomentò, vedi McCall CO, Lawley Tj; Cap. 53; Rou-

jeau J-C, Stero RS, Wintroub BU, Cap. 56; Bolognia jl, Braverman IM, Cap. S4, in Harrison • Principi di Medicina Interna, 17<1ed.

EMATOLOGIA E ONCOLOGIA

^ C () j

Esame d e M o striscio di sangue periferico e del midollo osseo ................. ........

M O R F O L O G ÌA

d eg li

E R IT R O C IT I ( G R ) ______________________________________________________

• Diametro normale: 7,5 jxm, approssimativamente la dimensione del nucleo di un piccalo linfocita. « R e tìc o lo c ìti (colorazione di Wright): elementi di grosse dimensioni, di colore blu-grigiastro con tonalità rosate (policromasia). • Anisocitosr. variazione delle dimensioni dei GR; cellule di grosse dimensioni riflettono un ri­ tardo della sintesi di DNA a livello dei precursori eritroidi, determinato dal deficit di vitami­ na B {2 o di folati, o secondario a farmaci; cellule piccole riflettono invece un difetto della sin..tesi di emoglobina per carenza di ferro o presenza di geni anomali per l’emoglobina stessa. • Poichiiocitosi: anomalie della forma dei GR, che possono assumere le caratteristiche di: 1. Acantociti: presenza di spicole irregolarmente distribuite in superficie; si osservano nelrabetalipoproteinemia, nelle epatopatie gravi e raramente netranoressia nervosa. 2. Echinociti: la morfologia è regolare con presenza di sporgenze spiniformi uniformemente distribuite; sono presenti neirurem ia e nei casi di perdita di volume eritrocitario. '5, Ellissociti: elementi di forma ellittica, presenti nell’eliissocitosi ereditaria. 4. Schìstociti (schizociti): cellule frammentate di forma e dimensioni variabili; si osserva­ no nell’anemia emolitica micro- o macroangiopatica. 5. Cellule falciformi: di forma allungata, a mezzaluna; sono presenti nell’anemia a cellule falciformi. 6 . Sferociti: piccole cellule ipercromiche prive della normale area ipocromica centrale, pre­ senti nella sferocitosi ereditaria, nelle emolisi extravascolari, per esempio nell’anemia V emolitica autoimmune e nel deficit di glucosio-6 -fosfato deidrogenasi (G 6 PD). 7. Cellule a bersaglio: presentano una zona centrale e una periferica colorate, con l’inter­ posizione di un’area ipocromica. Sono presenti in alcune epatopatie, nella talassemia, nelle emoglobinopatie da HbC e nelle forme di anemia a cellule falciformi con HbC. 8 . Dacriociti: presenti nella mielofìbrosi e in altri processi infiltrativi del midollo (per es., carcinoma). 9. Formazioni a rouleaux: impilamento dei GR. Tale fenomeno può essere un artefatto op1 pure può essere dovuto a paraproteinemia (per es., mieloma multiplo, macroglobulinemia). INCLUSIONI ERUROCITARIE___________________________________________________________________________

• Corpi di Howell-Jolly: inclusioni citoplasmatiche basofile, solitamente singole, del diametro di circa 1 jxm, rappresentative di frammenti nucleari residui; riscontrabili in pazienti 1 splenectomi zzati. • Punteggiatura basoffia: inclusioni multiple citoplasmatiche basofile, puntiformi, costituite da /.iprecipitati di mitocondri e ribosomi; sono presenti nell’avvelenamento da piombo, nella ta■ lassemia e nella mielofìbrosi. • Corpi di Pappenheimer (accumuli di ferro): granuli contenenti ferro di solito costituiti da ri, - bosomi e mitocondri; sono simili alla punteggiatura basofila ma si colorano anche con il blu di s* Prussia. Si riscontrano nei casi di avvelenamento da piombo e in altre anemie sìderoblastiche. Corpi di Heinz: inclusioni sferiche di emoglobina precipitata, che si evidenziano solo con colorazioni sopravitali come il cristal violetto; sono presenti nel deficit di G 6 PD (dopo stress

313

314

Ematologia e oncologia

ossidanti, quali infezioni e somministrazione di alcuni farmaci) e in presenza di varianti ijjil stabili dell’emoglobina. 4$ • Parassiti: determinano la presenza di caratteristiche inclusioni intracitoplasmatiche; p reseci nella malaria e nella babesiosi. J INCLUSIONI LEUCOCITARIE E ANOMALIE DEL CONTORNO NUCLEARE_____________________________

4

• Granulazioni tossiche: granuli citoplasmatici scuri, presenti nelle infezioni batteriche. I • Corpi di Dòhle: inclusioni citoplasmatiche blu, ovali, del diametro di 1-2 fxm; si riscontrano^ nelle infezioni batteriche e nella sindrome di Chédiak-Higashi. 4| • Bastoncini di Auer: inclusioni citoplasmatiche eosinofìle, bastoncelliformi; presenti in alcuni! casi di leucemia mieloìde acuta. | • Ipersegmentazione: nel nucleo dei granulociti si distinguono più dei normali 2-4 lobi; per la! diagnosi è sufficiente il riscontro di più del 5% delle cellule con nucleo formato da 5 o più! lobi, o una sola cellula in cui se ne contino 7. Presente nel deficit di vitamina B 1 2 e di folatj! o secondaria a farmaci. | • Iposegmentazione: il nucleo dei granulociti contiene meno lobi del normale, di solito 1-2; sii riscontra nell’anomalia di Pelger-Hiiet, nella pseudo-Pelger-Huet o nell’anomalia di Pelger-| Hiiet acquisita in corso di leucemia acuta. "f ALTERAZIONI PIASTRINI CHE

1

Agglutinazione delle piastrine: è un artefatto in vitro; è spesso immediatamente riconoscibile“; sullo striscio di sangue periferico; può portare al riscontro di una falsa piastrinopenia in caso di lettura automatica con contacellule.

M ID O L L O O S S EO

:. K

.! § §

L'aspirato consente di valutare la morfologia delle cellule, mentre la biopsia mostra l’architet­ tura complessiva del midollo, compreso il grado di cellularità, La biopsia dovrebbe precedere, l ’aspirato, al fine di evitare artefatti da aspirazione (principalmente emorragie) nel campione, i INDICAZIONI___________________________________________________________________________________________ j Aspirato

Anemie ipoproliferati ve o di orìgine indeterminata, leucopenie o trombocitopenie, so-; spetto di leucemia, mieloma o deficit midollare, valutazione dei depositi marziali, valutaziones di alcuni casi di febbre di origine sconosciuta. Esami particolari Colorazione istochimica (leucemie), studi citogenetici (leucemìe, linfomi) e microbiologici (colture per batteri, micobatteri e mìceti), colorazione con blu di Prussia (per ferro, valutazione dei depositi marziali, diagnosi di anemia sideroblastica). Biopsia Da effettuare in associazione con l’aspirato in caso di pancitopenia (anemia aplastica), mori metastatici, infezioni granuìomatose (per es., micobatteri, brucella, istoplasmosi), mielofibro-; si, malattie da accumulo di lipidi (per es., malattia di Gaucher, di Niemann-Pìck), in tutti i casi punctio sicca all’aspirato; valutazione della cellularità midollare. Quando vengono pianificati sia la biopsia sia l’ago aspirato, la biopsia deve essere eseguita per prima a causa del rischio di artefatti^ da sanguinam elo correlato a una biopsia effettuata in corrispondenza della sede di un’aspirazione, Esami particolari Colorazioni istochimiche (come fosfatasi acida per le metastasi da carcino­ ma prostatico), con immunoperossidasi (per il riconoscimento di immunoglobuline o di marca­ tori di superficie nel mieloma multiplio, nelle leucemie e nei linfomi, o per il lisozima nella leu­ cemia monocitica), colorazione per la reticolina (aumentata nella mielofibrosi), colorazioni mi­ crobiologiche (colorazione alcol-acido resistente per i micobatteri). INTERPRETAZIONE_______________________________________________________ ___________________ Cellularità

E definita come percentuale di spazio occupato da cellule ematopoietiche. Si rie ce con l’avanzare dell’età dopo i 65 anni, da circa il 50% al 25-30%, con corrispondente ' mento del grasso.

Rapporto erìtro-granulocitario (E:G)

Normalmente è di circa 1: 2, si riduce in corso di infe-

*^òni acute e croniche, reazioni leucemoidi (per es., infiammazioni cro n ich e, tum ori m etastati­ c i leu cem ia mieloide acuta e cronica, sindromi mielodisplastiche (“preleucemia”), aplasia pu-^■della serie rossa; è invece aumentato in caso di agranulocitosi, anemie con iperplasia eritroi(talassem ia, anemia megaloblastica, da carenza di ferro, post-emorragica, emolitica, siderobìàstica) e nell’eritrocitosi (eccessiva produzione di eritrociti); è normale nell’anemia aplastica ^nonostante l’ipocellularità dei midollo), nella mielofìbrosi (midollo ipocellulare), nel mieioma ¿iiultipl0’ nel linfoma e nell’anemia in corso di malattie croniche. Alcuni centri utilizzano iLter' mine M: E (rapporto fra cellule mieloidi ed eritroidi); il valore normale è di 2 : 1 e aumenta in caso di malattie che favoriscono l’attività mieloide o inibiscono quella eritroide, mentre dimiliiiisce nelle malattie che inibiscono l’attività mieloide o promuovono quella eritroide.

Per maggiori dettagli su questo argomento,-vedi-Adamson JW; longo DL, Cap. 58- llók land SM, Gallili II, Cap. 61; Longo DI, Cap. e11, in Hairison -• Principi d! Medicina in- \ terna, 1.7a ed.

^

Malattie degli eritrociti

I /a n e m i;» è un problema di comune riscontro in medicina. Un approccio di tipo fisiologico per :4a:¡diagnosi di anemia (delineato nel Cap. 58) fornisce la guida più efficiente per la diagnosi e il i,trattamento. Uno stato di anemia può instaurarsi sia per l’inadeguata produzione di eritrociti (glo­ buli rossi, GR) che per una loro ridotta emivita, sia per perdita che per distruzione cellulare.

if e U È IP O P R O L IF E R A T IV E ^ 'tra tta delle più comuni anemie; solitamente la morfologia eritrocitaria è normale, mentre Fin■iiclice reticolocitario è basso. Tale tipo di anemia può essere determinata da danno midollare, de­ ficit di ferro in fase precoce e ridotta produzione o azione delFeritropoietina. .'"il danno midollare può essere causato da: infiltrazione del midollo da parte di tumori o fibro. si, che non lasciano spazio ai normali precursori eritroidi; assenza di precursori eritroidi (anemia .aplastica) quale conseguenza di esposizione a farmaci, radioterapia, agenti chimici, virus (per -■'ès., epatiti); meccanismi autoimmuni o fattori genetici, sia ereditari (per es., anemia di Fanconi) sia acquisiti (per es., emoglobinuria parossistica notturna). Nella maggior parte dei casi l'apla­ sia è idiopatica. I tumori o la fibrosi responsabili dell’infiltrazione midollare possono originare nel midollo stesso (come in caso di leucemia o mielofìbrosi) o essere secondari a processi che ^iniziano in ambiente extramidollare (come nei carcinomi metastatici o nella mieloftisi). ¿tìvL’anemia sideropenica in fase iniziale (o eritropoiesi sideropenica) si associa a una riduzioiitèdei livelli ematici di ferritina (<15 |mg/l), a un moderato incremento della capacità totale dì ifègàre il feiro (>380 |xg/dl), a una sideremia <50 ¡xg/dl e a una saturazione del ferro <30% ma :0 0 % (Fig. 66-1). La morfologia eritrocitaria è generalmente normale fin tanto che la carenza ■$i ’ferro non è grave (vedi oltre). #iiLa ridotta stimolazione deH’eritropoiesi può essere una conseguenza dell’inadeguata produ;|ÌPne di eritropoieti na —come nel caso di nefropatie con distruzione delle cellule tubulari che {producono eritropoietina, o di stati ipometabolici (deficit endocrini o ridotto apporto proteico da denutrizione), in cui vi è insufficiente produzione di eritropoietina - o dell’inadeguata azione biella stessa. L’anemia da malattie croniche è un’entità comune. La sua patogenesi è multifattojpale: inibizione della produzione di eritropoietina, inibizione della riutilizzazione del ferro (che

Normale

Deplezione deJle riserve di ferro

Eritropoiesi in • di ferro

carenza

Anemia sideropenica

Riserve dì ferro Riserve di ferro midollari

1 -3 +

0

0

5 0 -2 0 0

< 15

< 15

TIBC (ng/di) 3 0 0 - 3 6 0

>380

>400

Ferritina sierica

(H9/I)

50-150

NL

< 50

< 30

Saturazione (%)

30-50

NL

< 30

<

Sideroblasti midollari (%)

4 0 -6 0

NL

<

Protoporfirina eritrocitaria (ng/dl)

30-50

WL

Siderem ìa (jj.g/di)

Morfologia eritrocitaria

NL

>

10 100

NL

10

< 10

> 200 M icro c itica/ ipocromica

FIGURA 66-1 Esam i di laboratorio n ell’evoluzione della carenza di ferro. L e determ inazioni delle riserve rnar-,| ziali m idollari, della ferritina sierica e della T I B C sono sensibili alla deplezione delle riserve di ferro in fase'! precoce. L ’ eritropoiesi sideropenica è riconoscib ile attraverso ulteriori alterazioni: siderem ìa, percentuale disagi turazione della transferrina, sideroblasti m idollari e livelli di protoporfirina eritrocitaria. Infine, i pazienti af- :| fetti da anemia sideropenica mostrano tutte queste anomalie associate a un’anem ia m icrocitica ipocrom ica. NLJ3 valori nei lim iti; T I B C , capacità totale legante il ferro. R S H ilim an, C A Fin ch , in 7J' | ed., Philadelphia, D avis, 1996,; riproduzione autorizzata.) ;|

(Da:

Red Cell. Manital,

blocca la risposta all’eritropoietina) e inibizione della proliferazione delle colonie eritroidi dal parte di citochine [per es., fattore di necrosi tumorale (tumor necrosis factor, TNF), interferonél 7 ]. L’epcidina, una piccola molecola legante il ferro prodotta dal fegato durante una risposta in-Jj fiammatoria di fase acuta, può legare il ferro e impedire il suo riutilizzo nella sintesi dell’emo-ll globina. Gli esami di laboratorio elencati nella tabella 6 6 - 1 possono essere utili nella dìagnosìjj differenziale delle anemie ipoproliferative. La misurazione dell’epcidina nelle urine non è an-1 cora di pratica esecuzione, né diffusamente disponibile.

A L T E R A Z IO N I D E L L A M A T U R A Z IO N E

§|

Sono il risultato di difetti della sintesi dell’emoglobina, con conseguenti alterazioni della matura^ zione citoplasmatica e formazione di eritrociti piccoli e relativamente vuoti, oppure di una repli­ cazione irregolarmente lenta del DNA, che comporta difetti della maturazione nucleare e produ­ zione di eritrociti grandi e pieni. I difetti di sintesi dell’emoglobina di norma derivano da caren­ za di ferro o da ridotta produzione di globina (talassemia), oppure sono idiopatici (anemia side-: roblastica). i difetti della sintesi di DNA sono di solito dovuti a disturbi di tipo nutrizionale (deficit di vitamina B 1 2 e folati), esposizione ad agenti tossici (metotrexato e altri agenti chemiotera­ pici) o a un difetto intrinseco di maturazione midollare (anemia refrattaria, mielodisplasia). Le analisi di laboratorio utili per la diagnosi differenziale delle anemie microcitiche sono elen­ cate nella tabella 66-2. Il volume corpuscolare medio (meati corpuscolor volume, MCV) è gè-neralmente compreso tra 60 e 80 fi. Un incremento delle lattico deidrogenasi (LDH) e dei livelli; di bilirubina indiretta è a favore di un’aumentata distruzione di GR, con una causa diversa dal* la sideropenia. La migliore valutazione dello stato del ferro viene effettuata determinando la si-’ deremia, la capacità totale legante il ferro e i livelli di ferritina. Per macrocitosi si intende un

DIÀGNOSI DELLE ANEMIE IPOPROLIFERATIVE

VDeficit di ferro

Stati, di ' ridotto . V r metabolismo

Infiammazione' . ^Nefropatia

< 5 0 __ >300.; . 10-20 ■

N o rm a le N orm ale N orm ale

Liéve ' 90 N o rm o cito si N orm ale N orm ale N orm ale

< 15

3 0 -2 0 0

115-150

N orm ale

o-

2 -4 + •

1-4+

N orm ale

D a liev e a grave 7 0 -9 0 N orm om icrocitòsi ■ < 30 >360 <10

Lieve 8 0 -0 0 N orm ocitosi

D a liev e a grave ’ 90 ■ N o r m o c ito si

^(ÌStG V , volume corpuscolare medio; TIBC, capacità totale legante il ferro.

DIAGNOSI D E L IE AN EM IE MICROCITICHE

g f | | | i t ) cii sangue ' g lp S r ife r ic o ftr $ e S ^ tö ä z io r ie (%) |||p |u tin a (|xg/l) featte-fri ■ ■ glob in ico

D e fic it d i ferro

T a la ssem ia

A n e m ia sid er o b la stica

M icro /ìp o

Variabile

<30 >360 < 10 < 15

M ic r o -/ip o - cori cellule a b ersaglio D a n orm ale a elevata N orm ale 30 -8 0 5 0 -3 0 0

N orm ale

A n orm ale

N orm ale

D a n orm ale a elevata N orm ale 30 -8 0 5 0 -3 0 0

capacità totale legante il ferro.

valore di MCV >94 fi. Lo stato dei folati è meglio valutato determinando i livelli di folati intraeritrocitari, mentre quello della vitamina B | 2 dosando la vitamina B ^ sierica, l’omocisteina - e i livelli di acido metiìmalonico, questi ultimi due di solito elevati nei deficit di vitamina B i2-

M lA S E C O N D A R IA A D IS T R U Z IO N E O EI G L O B U L I ROSSI J Ì R E ■A P E R D IT A EM A T IC A ACU TA : ifàtesz:-.':'-■

'Perdita ematica

Tra le cause più comuni vi sono i traumi e le emorragie digestive (che pos­ sono essere anche occulte); meno frequentemente l’origine è invece genitourinaria (menorragia, ^ematuria macroscopica), da emorragia interna, come quella intraperitoneale da rottura di milza - Ò-di altro organo, retroperitoneale o dovuta a emorragia da ileopsoas (come nelle fratture del­ l’anca). L’emorragia acuta si associa a manifestazioni di ipovolemia, reticolocitosi e macrocito*-si; mentre la perdita ematica cronica si associa a sideropenia, ipocromia e microcitosi. i||ìnoKsÌ

Le cause sono elencate nella tabella 64-3.

vL Anomalie intracellulari dei GR - la maggior parte consiste in difetti congeniti (deficit di G 6 PD ;ìv /> deficit di piruvato chinasi), emoglobinopatie, anemia falciforme e varianti, talassemia, va£ riami instabili dell’emoglobina.

318

Ematologia e oncologia

TABELLA 66-3

CLASSIFiCAZiONE P ELLE ANEM IE EM Q tm C H E0

Fattori: ie^acpr jpuscol^i^|i|

¿ntraco^usc0i^i.:; ; Kireditarie . >;Emoglóbiriopatie..

Acquisite

.

... .

r!3-, ' ;

i -

? Anomalie del ¿itoscheletro di membrana ' Emòglobìnuria parossistica notturna (EPN)

.Siridromé: em blitico-urém ié^ (SEI/) familiare :"\ré Distruzióne meccanica .-(microàngiopatica) Agènti tossici Farmaci Infezioni Autoimmunità .

• !|| v■&'-

°'Vi è una forte correlazione tra cause ereditarie, e difetti iritracorpuscolaHy dal iriòmèntq che' tali :diifetti[^ ho dovuti a mutazioni ereditarie, con la sola' eccezione dèlia,EPN, in cui: il difettò-e:secondario a'-urt^ii^ :tàzione somatica acquisita. Analogaméritey. esiste una-forte correlazione anche tra cause acquisite e:fàttpl extracorpuscolari, con la sola eccezione della SEU familiare, in cui un’anomalia ereditaria provoca unes^ gerata attivazione del complemento, con picchi di produzione di complessi di attacco sulla membrana^ grado di danneggiare gravemente le; cellule normali

TABELLA 66-4

FARMACI CHE POSSONO CAUSARE EMOLISI IN SOGGETTI CON DEFICIT DI GLUCOSI 6-F0SFAT0 DEIDROGENASI

Antimalarici Sulfonamidi/sulfoni Antibatterici/antibiotici

Antipiretici/analgesici

Altri

R ischio accertato

R ischio p o ssib ile

R isch io dubbiò

Primachina D aps one/clo i p icg uan il Sulfametossazolo Altri Dapsone Cotrimoxazolo Acido nalidixico Nitrofurantoina Niridazolo Acetanilide Fenazopiridina

Clorochina

Chinino

Sulfasalazina Sulfadimidina

Sulfisoxazolo Sulfadiazina

Ciprofloxacina Norfloxacina

Cloramfenicolo ; Acido p-am ino salicilico!

Acido acetilsalicilico ad alte dosi (>3 g/die)

Acido acetilsalicilico <3 g/die Paracetamolo Fenacetina Doxoriibicina Probenecid ;

Naftalcne Blu di metilene

Anàloghi della vitamina K Acido ascorbico ■ >1 g Rasburicasi

-S

2. II deficit di G6PD provoca episodi dì emolisi precipitati dall’ingestione di farmaci che indu-|| cono stress ossidativi sugli eritrociti. Tra questi vi sono gli antimalarici (clorochina), le sul-| fonamidi, gli analgesici (fenacetina) e altri (Tab. 66-4). 3. V anemia a cellule falciformi è caratterizzata dalla sostituzione di un singolo aminoacido nelr la catena 3 della globina (vaiina al posto dell’acido glutammico nel 6 ° residuo), che produr ce una molecola con diminuita solubilità, soprattutto in assenza di ossìgeno. Sebbene siano presenti anemia ed emolisi cronica, le più importanti manifestazioni di tale malattia sono do­ vute a vaso-occlusione da eritrociti falciformi. Infarti polmonari, ossei, splenici, retinici, ce­ rebrali e in altre sedi danno luogo a sintomi e a insufficienza d ’organo (Fig. 66-2).

P o , capillare v en osa D e s o s s ie m o g lo b in e

(polimerizzate)

Cellule falciformi rigide, ad e sive

'.v ■■=vì }*;; '.¿t

FIGURA

66-2

Modificazioni delia m em brana, ingresso di C a 2 + , fuoriuscita di K +

O cclu sio n e capili are/ven u Iare

Ridotta sopravvivenza eritrocitaria (anem ia emolitica)

Microinfarti Dolore isch em ico tissutale D isfunzione d’organo su b a se isch em ica “A u tosplenectom ia”

Anem ia Ittero Colelitiasi U lcere agli arti inferiori

Fisiopatologia delle crisi faìcem iche.

■iQii;: ' -^ ' Anomalie di membrana (rare). Anemia con acantociti (in corso di cirrosi, anoressia nervosa), •emoglobinuria parossistica notturna, sferocitosi ereditaria (aumentata fragilità osmotica dei sferociti), ellissocitosi ereditaria (provoca una moderata anemia emolitica), rii Anemia immunoemolitica (test di Coombs positivo, sferociti). È di due tipi: a) da anticorpi (di solito IgG): idiopatica o in corso di linfoma, leucemia linfatica cronica, lupus eri te; ?• inaloso sistemico, secondaria a farmaci (per es., metildopa, penicilline, chinino, chinidina, t’- Ì isoniazide, sulfonamidi); b) da anticorpi freddi: malattia da agglutinine a frigore (IgM) dovuta a infezione da Mycoplasma, mononucleosi infettiva, linfoma, idiopatica; emoglobinuria parossistica a frigore (IgG) dovuta a sifìlide, infezioni virali, y f e Trauma meccanico (anemie emolitiche macro- e microangiopatiche, schistociti): protesi val•volati cardiache, vasculiti, ipertensione maligna, eclampsia, rigetto di trapianto renale, eman:ik;.gioma gigante, sclerodermia, porpora trombotica trombocitopenica, sindrome uremico-emo.J^.litica, coagulazione intravascolare disseminata, emoglobinuria da marcia (per es., maratonee suonatori di bongo). ■fT* Effetto tossico diretto: infezioni (per es., malaria, tossina del Clostridium welchii, toxoplasmosi). fQ. Jperspleiiistno (può esserci pancitopenia). Alterazioni degli esami di laboratorio Elevato indice reticolocitario, policromasia e GR nu’ijgleati allo striscio di sangue periferico; possono essere rilevati, a seconda della malattia: sfero:citi, ellissociti, schistociti, GR a bersaglio, cellule a sperone o falciformi; incremento di biliru­ bina non coniugata e di LDH, elevata emoglobina piasmatica, aptoglobina ridotta o assente; emo:Riderli n a presente nell’emolisi intravascolare ma non in quella extra vascolare, test di Coombs .-.(anemie immunoemolitiche), test delle resistenze osmotiche (sferocitosi ereditaria), elettrofore­ s i .dell’emoglobina (anemia falciforme, talassemia), test del G 6 PD (da eseguire dopo la risolu¿ 21 ohe di episodi emolitici per evitare falsi negativi). : ■B&némia ^Approccio generale

| fL’indicazione alla terapia trasfusionale con emazie concentrate (EC) deve essere posta in ba1se alla gravità e all’acuzie dell’anemia. Il rapido instaurarsi di una grave anemia (per es., do­

Ematologia e oncologia

320

po emorragia gastrointestinale acuta con Hct <25% dopo il ripristino della volemia) o lo syjj luppo di angina o altri sintomi costituisce indicazione alla trasfusione. Per ogni unità di g | l ’ematocrito dovrebbe aumentare del 3-4% [Hb di 10 g/I (1 g/dl)], sempre che non vi siano i teriori perdite in atto. L’anemia cronica (come da deficit di vitamina B 12), anche se grave, p | | non richiedere terapia trasfusionale se il paziente è compensato e se viene istituita una terapff specifica (per es., vitamina B [2). Alterazioni specifiche

1. Sideropenia: ricercare e trattare la causa di perdita ematica, ferro per os (per es., FeS04, 3Qq mg 3 volte/die). 2. Deficit di folati: comune nei soggetti malnutriti e negli alcolisti; oggi è meno frequente |f causa dell’integrazione dei cibi con folati; acido folico, 1 mg/die per os (5 mg/die nei p^ zienti con malassorbimento). 3. Deficit di vitamina B ì2: può essere trattato sia con vitamina B 1 2 per via parenterale, lofi jxg/die im per 7 giorni, poi 100-1000 ¡xg/mese im, sia con 2 mg/die di vitamina in formfl cristallina per os. È disponibile anche una formulazione somministrabile per via inalatoriÉf 4. Anemia da malattia cronica: trattare la malattia di base; nell’uremia utilizzare l’eritropoieff tina umana ricombinante, 50-150 Ul/kg 3 volte/settimana; il ruolo dell’eritropoietina nell|| altre forme di anemia da malattia cronica è meno evidente; la risposta al trattamento è pìf| probabile in presenza di bassi livelli plasmatici di eritropoietina. 5. Anemia falciforme: l’idrossiurea, 10-30 mg/kg/die per os, incrementa i livelli di HbF e pre-i| viene la falcemizzazione; trattare precocemente le infezioni, fornire supplementi di acidq| folico; trattare le crisi dolorose con ossigeno, analgesici (oppioidi), idratazione e intenso re| girne trasfusionale; da prendere in considerazione il trapianto allogenico nei pazienti con iii-’| cremento della frequenza delle crisi dolorose. 6 . Talassemia: trasfusioni per mantenere livelli di Hb >90 g/1 (>9 g/dl), acido folico, preveri-| zione del sovraccarico marziale mediante chelazione con deferoxamina (parenterale) o deil frasirox (orale); considerare la splenectomia e il trapianto di midollo allogenico. 7. Anemia aplastica: globulina antitimociti e ciclosporina conducono a un miglioramento néi| 70% dei casi; trapianto di midollo nei pazienti più giovani con donatore compatibile. 8 . Emolisi autoimmune: glucocorticoidi, talvolta immunosoppressori, danazolo, plasmaferé-S si, rituximab. 9. Deficit di G6PD: evitare i composti di cui è nota la capacità di precipitare l’emolisi.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Adamson JW, Cap. 98, Benz EJ, Cap J 99; Hofffarand AV, Cap. 100; Luzzato J, Cap. 101; Young NS, Cap. 102, in Harrison - ^ Principi di Medicina Interna, 17a ed. 4

67

Leucocitosi e leucopenia

LEUCOCITOSI APPROCCIO

Esaminare lo striscio periferico (alla ricerca di cellule anomale) eseguendo la conta differenzia­ le. I valori normali di concentrazione dei diversi elementi della serie bianca sono riportati nella.tabella 67-1.

Leucocitosi e leucopenia

321

VALORI NORMALI DEI LEUCOCITI

Media (cellule/(¿1)

^ c e llu la re

-—-------

1830 -7 2 5 0 1500-4000 2 0 0 -9 5 0 0.700 . :

3650 25 0 0 430 150 30

iftitrofili i i f ó r it i ppno’c iti fó’s inofili ìffòfili

Intervallo di confidenza al 95% (cellule/¿il)-;

Percentuale sul totale di globuli bianchi 30-60% 20-50% 2-10% 0,3-5% 0,6-1,8%

■

0 -1 5 0

NEUTROFILIA A u m en to del numero assoluto di neutrofili (segmentati e a banda) > 1 0 0 0 0 / |x l . La fisiopatologia della n e u t io filia comprende: aumentata produzione, aumentata mobilizzazione midollare o ri­ b o tta

margmazione (adesione alle pareti vascolari). 1)

Sforzi fisici, stress; 2) infezioni, soprattutto

batteriche; in questi casi io striscio mo­ neutrofìle immature (spostamento a sinistra dell’indice tossiche e di corpi di Dohle; 3) ustioni-, 4) necrosi fis­ satali (per es., infarto miocardico, polmonare e renale); 5) malattie infiammatorie croniche (per ;és., gotta, vasculiti); 6 ) farmaci (per es., glucocorticoidi, adrenalina, litio); 7) citochìne [per es., fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF), fattore stimolante le colonie di granulociti e macrofagi (GM-CSF)]; 8 ) malattie mieloproliferative (vedi Cap. 70); 9) malattie metaboliche (per es , chetoacidosi, uremia); 1 0 ) altre', neoplasie maligne, emorragie acute o emolisi, dopo splcnectonna. C àuse

stra un aumento del numero delle forme ^di Arneth) e la presenza di granulazioni

REAZIONE L

E

U

C

E

M

O

I

D

E

____________

Cospicuo aumento del numero dei leucociti (>50000/|xl) dovuto all’aumento di forme mature 'do immature di neutrofili. v Cause 1 ) infezioni (gravi, croniche; per es., tubercolosi), soprattutto nei bambini; 2 ) emolisi (grave); 3) neoplasie maligne (soprattutto carcinoma mammario, polmonare e renale); 4) cito■chine (per es., G-CSF, GM-CSF). Una reazione leucemoide può essere differenziata dalla leu­ cemia nueloide cronica (LMC) mediante il dosaggio della fosfatasi alcalina leucocitaria, eleva.ta nel primo caso e ridotta nella LMC. I r^AZIONE LEUC0ER1TR0BLASTICA______________________________________________________________________

'Sijriile alla reazione leucemoide, con associazione di globuli rossi (GR) nucleati e schistociti nello stnscio periferico. 1 ) Mieloftìsi: invasione del midollo osseo da parte di tumori, fibrosi, processi granulo­ matosi. L’esame dello striscio rileva la presenza di dacriociti; 2 ) mìelqfibrosi: stessa fisiopatolo;gia della nneloftisi, ma in questo caso la fibrosi costituisce l’alterazione midollare primitiva; 3) ,\et)ioiragie o emolisi (rare, in casi gravi).

/Cause

4INFOCITOSI

______________ _________________________________________________________

/Àumenlo del numero assoluto dei linfociti >5000/p.l. • Cause 1 ) Infezioni: mononucleosi infettiva, epatite, infezioni da citomegalovirus, rosolia, per­ cosse, tubercolosi, brucellosi, sifìlide; 2 ) endocrinopatie: tireotossicosi e insufficienza surrenalirVca; 3) neoplasie: leucemia linfatica cronica (LLC), che rappresenta la causa più comune di lin'ìfocitosi > 1 0 0 0 0 /jxl.

Ematologia e oncologia

MONOCITOSI___________________________________________________________________________________

Aumento del numero assoluto dei monociti >800/jxl. Cause I) Infezioni: endocardite batterica subacuta, tubercolosi, brucellosi, malattie da rickettf sie (per es., febbre maculosa delle Montagne Rocciose), malaria, leishmanìosi; 2) malattìe gr
Aumento del numero assoluto degli eosinofili >500/|xl. Cause 1) Farmaci; 2) infestazioni parassitane; 3) allergopatie', 4) vasculo-collagenopatie\% neoplasie maligne; 6 ) sindromi ipereosinofile. I BASORLIA

_________ _________________

Aumento del numero assoluto dei basofili >100/^1. Cause 1) Allergopatie-, 2) malattie mieloproliferative (soprattutto LMC); 3) malattie infimi^ motorie croniche (raramente).

LE U C O P E N IA Leucociti totali <4300/jxl. NEUTROPENIA

Conta assoluta di neutrofili <2000/|xl (in caso di valori <1000/|xl si ha un rischio aumentato di infezioni batteriche). La fisiopatologìa della neutropenia comprende sia la ridotta produzione che, l’aumentata distruzione periferica. ‘:.S Cause 1) Farmaci - chemioterapici antineoplastici, che rappresentano la causa più comune, fey nitoina, carbamazepina, indometacina, cloramfenicolo, penicillina, sulfonamidi, cefalo sperine, propiltiouracile, fenotiazine, captopril, metildopa, procainamide, clorpropamide, tiazidici, cime!®; tidina, allopurinolo, colchicina, etanolo, penicillamina, agenti immunosoppressorì; 2 ) infezioni-f virali (peres., influenza, epatiti, mononucleosi infettiva, HIV), batteriche (per es., febbre tifoide, tubercolosi miliare, sepsi fulminante), malaria; 3) nutrizionali - deficit di vitamina B 1 2 e folatì;’ 4) benigne - neutropenia ciclica lieve, comune nei soggetti di razza nera e non associata a ri-'; schio di infezioni; 5) malattie ematologiche - neutropenia ciclica (ogni 21 giorni, in cui sono còf muni te infezioni ricorrenti), leucemia, mìelodisplasia (preleucemia), anemia aplastica, infiltra^ zione midollare (causa non comune), sindrome di Chédiak-Higashi; 6 ) ipersplenismo - per es.? sindrome di Felty, splenomegalia congestizia, malattia di Gaucher; 7) malattie autoimmuni - idio­ patica, LES, linfomi (può essere riscontrata la presenza di anticorpi anti-neutrafili). | Q Paziente neutropenico febbrile

^

(Vedi Cap. 26) Oltre alle comuni sedi di infezione, prendere in considerazione anche i seni para:' nasali il cavo orale (compresi denti e gengive), la zona ano-rettale; una terapia antibiotica ad am­ pio spettro su base empirica è indicata dopo il prelievo di sangue e di altro materiale da sotto-: porrea esame colturale. Una neutropenia febbrile prolungata (che superi i 7 giorni) comporta uli; aumento del rischio di infezioni micotiche disseminate, nel qual caso può risultare necessaria uni : chemioterapia antimicotica (per es., amfotericina B). La durata della neutropenia da chemiotera^ ; pia può essere accorciata di alcuni giorni trattando il paziente con le citochine GM-CSF o G-CSF.

Malattie emorragiche e trombotiche

¡ ¡ ¡ ¡ g « ! ! ! * ___________________________ __________________________________

i ^ l ^ i o n e del numero assoluto dei linfociti <

1 0 0 0

/(ulI.

v^yse 1) Malattie acute inducenti stress - infarto miocardico, polmoniti, sepsi; 2) terapia con y$*ÌÌU;ocorticoidi’, 3) linfomi (soprattutto malattia di Hodgkin); 4) sindromi da immunodeficienza '^àtassia-teleangectasia e sindromi di Wiskott-Aldrich e di Di George; 5) terapie immunosop'éfjféssive —Per esempio globulina antilinfocitaria, ciclofosfamide; 6 ) radioterapia a campo este-%(soprattutto per linfomi); 7) linfangectasia intestinale (aumentata perdita di linfociti); 8 ) maìilttie croniche - come scompenso cardiaco congestizio, uremia, LES, tumori disseminati; 9) in.¡•itjficienza/sostUnzione midollare - anemia aplastica, tubercolosi miliare. É NOCIIOPENIA________________________________________________________________________________________

Induzione del numero assoluto dei monociti < 1 0 0 /|xl. ¿gjjje 1) Malattie acute debilitanti; 2) terapìa con glucocorticoidì\ 3) anemia aplastica\ 4) leu■'¿epiie (alcune varietà; per es., leucemia a cellule capellute); 5) uso di chemioterapici e immu■fnpsoppressori. If tSINOPENlA

Riduzione del numero assoluto degli eosinofili <50/ jjl1. (ause

1) Malattie acute debilitanti; 2) terapia con glucocorticoidi.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Holland SM, Gallin Jl, Cap. 61, in Har­

rison - Prìncipi di Medicina Interna, 17a ed.

Malattie emorragiche e trombotiche TV*»®?

E M O R R A G IC H E ¿¿¡^malattie emorragiche possono essere causate da alterazioni a carico di; l) piastrine; 2 ) pareite-dei vasi; 3) coagulazione. Le alterazioni piastriniche si manifestano in modo caratteristico con ‘jègióni petecchiali e purpuriche e sanguinam elo dalle mucose. I difetti della coagulazione pro­ vocano ecchimosi, ematomi, emorragie mucose e, in alcune malattie, sanguinamene intrarticoUanf ricorrenti (emartri). ALTERAZIONI DELLE PIASTRINE_______________________________________________________ Trombocltopenìa II numero normale delle piastrine è pari a 150000-350000/(xl. Si definii^ce.ipiastrinopenia un conteggio piastrinico < 1 0 0 0 0 0 /(xl, condizione in cui è eccessivamente lamentato il tempo di emorragia (indice di funzionalità piastrinica); traumi o interventi chi^irgici possono provocare un sanguinamento eccessivo. Il sanguinam ene spontaneo non è fre­ quente fino a quando il numero di piastrine non scende al di sotto di 2 0 0 0 0 /|ll1 , mentre un ■ponteggio piastrinico <10000/|xl si associa spesso a emorragie gravi. Il numero di megacavriOciti all’esame del midollo osseo è aumentato nelle pi astri nopenie da incrementata distru­ zione, ridotto in quelle da diminuita produzione. La valutazione della trombocitopenia è Ulu­ l a t a nella figura 68-1.

Ematologia e oncologia

324

A

l g o r i t m o p e r l a v a l u t a z io n e d e l p a z ie n t e t r o m b o c j t o p e n i c o

C onta piastrinica <150 000/jil j -------------— ------------Em oglobina e conta leucocitaria

T —

[

r Anorm ale

T E s a m e de! midollo o s s e o Striscio di san g u e periferico I"

T Morfologia eritrocitaria normale; piastrine normali o di dim ensioni aumentate

C on siderare: Trombocitopenia Trombocitopenia Trombocitopenia Trom bocitopenia

Aggregati piastrinici: ricostituire in sodio citrato o eparina

I Eritrociti frammentati

A nem ie emolitiche m icroangiopatiche (per e s , C ID , P TT)

da farmaci se co n d aria a infezione idiopatica autoimmune congenita

FIGURA 68-1 A lg o ritm o p e r la v a lu ta z io n e d e l p a z ie n te tr o m b o c ito p e n ic o . C I D , c o a g u la z io n e intravascolar d is s e m in a la ; P T T , p o rp o ra tr o m b o tic a tr o m b o c ito p e n ic a .

1 ) Ridotta produzione, come in caso dì danno midollare (per es., da farmaci, radiazii|| ni), insufficienza midollare (per es., anemia aplastìca), invasione del midollo (per es., carcin® ma, leucemia, fibrosi); 2) sequestro splenìco in presenza di splenomegalia; 3) aumentata distrìi| zione, come nei seguenti casi:

Cause

• Farmaci: agenti chemioterapici, tiazidici, etanolo, estrogeni, sulfonamìdi, chinidina, chiifi|

no, metildopa. • La trom bocitopenia ind o tta d alia terapia eparinica sì riscontra nel 5% dei pazienti trattati pe| più di 5 giorni con eparina; è dovuta a un’aggregazione delle piastrine in vivo, spesso causaf ta da anticorpi anti-fattore 4 piastrìnico. Possono derivarne trombosi arteriose e occal sionalmente venose. 'M • D istruzio ne con m e cc a n ism o a u to im m u n ita rio (autoanticorpi): può essere un fenomeno idiol patico o associato a lupus eritematoso sistemico (LES), linfomi, infezione da HIV. ;|| • La porp o ra trom b o cito p en ica id io p a tica (PTI) sì manifesta in due forme: una acuta, a risol luzione spontanea, che colpisce l’infanzia e non richiede terapia specifica; una cronica clie| colpisce gli adulti (soprattutto donne di 20-40 anni di età). La PTI cronica può essere dovirj ta alla presenza di autoanticorpi diretti contro il complesso glicoproteico Ilb/IIIa o Ib/IX. iff • C oagulazione intravascolare d isse m in a ta (CID o DIC, da d isse m in a te d in tra va scu la r coagii| lation): in questa condizione si verificano consumo di piastrine, deplezione dei fattori pia* striatici della coagulazione [con allungamento del tempo di protrombina (PT) e del tempo d| tromboplastina parziale (PTT)] e stimolazione della fibrinolisi (con produzione di prodotti dj| degradazione della fibrina). Lo striscio mostra la presenza dì emolisi microangiopatica (scht| stociti). Le cause includono; infezioni (soprattutto batteriemie da Gram-negativi, da menin| gococchi e da pneumococchi); ustioni estese; traumi; trombosi; emangioma gigante; riteri| zione di feto morto; colpo di calore; trasfusioni di sangue, incompatibile; carcinomi metasta| tici; leucemia promielocitica acuta. ;|

Malattie emorragiche e trombotiche

”orpora trombotica trombocitopenica (TTP): è una malattia rara caratterizzata da anemia emoMca microangiopatica, febbre, trombocitopenia, alterazioni renali (con o senza ematuria) e diu n z io n i neurologiche causate da alterazioni della scissione del fattore di von Willebrand (vWF). %norrajie con numerose trasfusioni. idotrombocitopenia È una situazione caratterizzata dall’aggregazione piastrinica secon­ da al prelievo di sangue eseguito con EDTA (0,3% dei pazienti). La diagnosi si fonda sul............. gaine dello striscio di sangue. ombocitosi

Aumento del numero delle piastrine >350000/|xl. Può essere primitiva (trombotlinia; vedi Cap. 70) o secondaria (reattiva); quest’ultima può essere conseguente a: emorraé-.massive; carenza di ferro; interventi chirurgici; splenectomia (fenomeno transitorio), neoM e maligne (soprattutto malattia di Hodgkin, policitemia vera); malattie infiammatorie cro­ cile (per es., malattia infiammatoria intestinale); convalescenza dopo un’infezione acuta; defi' Cit- di vitamina B l2, farmaci (per es., vincristina, adrenalina). Una trombocitosi di rimbalzo può Vilificarsi nella fase di ripresa dell’attività midollare dopo inibizione da agenti citotossici e da ;.'alcol. Le forme primitive di trombocitosi possono complicarsi con emorragie e/o trombosi, men■¿¿ile forme secondarie raramente comportano problemi coagulativi. Alterazioni della funzione piastrinica

Sono da sospettare in caso di riscontro di tempo di allungato con un numero di piastrine normale. Il difetto può risiedere nell’adesione, 'ftéiraggregazione o nel rilascio di granuli piastrinici. Le cause includono: 1) farmaci [acido ace­ tilsalicilico, altri farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), dipiridamolo, clopidogrel, epa■■’■ftjiai penicilline, soprattutto carbenicillina e ticarcillina]; 2) uremia; 3) cirrosi; 4) disprotidemie; ■5) malattie mieloproliferative e mielodisplastiche; 6 ) malattia di von Willebrand (vedi oltre); 7) ■■■bypass cardiopolmonare. e m o r r a g ia

alterazioni

DELL'EMOSTASI 00VUTE A DIFETTI DELLA PARETE VASALE

I,e cause includono: 1 ) invecchiamento; 2 ) farmaci [per es., glucocorticoidi (terapia cronica), -penicilline, sulfonamidi]; 3) carenza di vitamina C; 4) porpora trombotica trombocitopenica; 5) ■ sindrome uremico-emolitica; 6 ) porpora di Schonlein-Henoch; 7) paraproteinemie; 8 ) telean; ^ectasìa emorragica ereditaria (malattia di Osler-Rendu-Weber). CÒAGULOPATIE Forme congenite

■1.“Emofilia A: incidenza pari a 1: 5000; deficit del fattore V ili trasmesso come carattere reces- sivo legato al sesso (bassa attività coagulante del fattore Vili, ma normali livelli dell’antige-::.r ne legato al fattore V ili o vWF). Dati di laboratorio: PTT allungato, PT normale. -2;'¡Emofilia B (malattia di Christmas): incidenza 1: 30000; recessiva legata al sesso, dovuta al deficit di fattore IX. I reperti clinici e di laboratorio sono simili a quelli dell’emofilia A. 3. Malattia di von Willebrand: è la più comune coagulopatia ereditaria (1: 800-1000), solitamente trasmessa come carattere autosomico dominante. Il difetto primitivo consiste in una '/-sintesi ridotta o in un’alterazione chimica dell’antigene correlato al fattore V ili, prodotto da ■■'•piastrine ed endotelio. Ne risulta un’anomala funzione piastrinica. Fórme acquisite

ì. Carenza di vitamina K: determina un’alterata produzione dei fattori II (protrombina), VII, IX e X. La vitamina K agisce da cofattore nella carbossilazione dei residui di acido glutammico sulle proteine del complesso protrombinico; la fonte principale di vitamina K è rappresenta.-■'.?hta dalla dieta (specialmente gli ortaggi verdi), mentre una quota minore viene prodotta dai ^¡■batteri intestinali. Dati di laboratorio: PT e PTT allungati. 2. Epatopatie. Sono carenti tutti i fattori della coagulazione eccetto il fattore VIII. Dati di laboratorio: PT allungato, PTT normale o allungato.

326

Ematologia e oncologia

3. Altre: DIC, deficit di fibrinogeno (epatopatie, terapia con L-asparaginasi, morso di serp| a sonagli), carenza di altri fattori della coagulazione, presenza in circolo di sostanze anti
Malattie emorragiche Trombocitopenia indotta da farmaci

Sospensione del farmaco potenzialmente responsabile; recupero atteso in 7-10 giorni. Pos; - no rendersi necessarie trasfusioni piastrini che in presenza di una conta di piastrine < 1 0 OOQ/j Trombocitopenia indotta da eparina

Immediata sospensione deH’eparina. Per il trattamento della trombosi, somministrazione dii] bitori trombinici diretti, come lepirudin (bolo da 0,4 mg/kg, infusione da 0,15 mg/kg/ora; desiderato 1,5-2,5 volte il valore di base) o argatroban (infusione di 2 juLg/kg/min; PTT di derato 1,5-3 volte il valore di base). Non si devono impiegare eparine a basso peso molecoì re (LMWH), in quanto gli anticorpi sono spesso cross-reagenti. PTf cronica

Prednisone alla dose iniziale di 1-2 mg/kg, da ridurre progressivamente fino a raggiungerei dose in grado di mantenere le piastrine al di sopra di 60000/|U.l. Le immunoglobuline perf endovenosa (2 g/kg distribuiti in 2-5 giorni) possono essere utili per bloccare la distruzió'j delle piastrine da parte dei fagociti. Il rituximab è efficace nei pazienti refrattari ai glucocoi ticoidi. Splenectomia, danazolo (androgeno) o altri farmaci (come vincristina, ciclofosfami^ fludarabina) sono indicati nei pazienti refrattari o in cui sia necessaria una dose giornalieri prednisone >5-10 mg. DIC

È importantissimo il controllo della malattia di base; utilizzare piastrine e plasma fresco co gelato (PFC) per correggere i parametri coagulatori. I pazienti affetti da leucemia promieldff tica acuta possono beneficiare della terapia eparinica. TTP

Plasmaferesi e infusione di PFC {plasma exchange), se possibile infusione di IgG ev. Si;p| serva risoluzione nei due terzi dei casi. La plasmaferesi rimuove gli inibitori dett’enzimàfi scissione del fattore di von Willebrand (ADAMTS13), mentre il PFC sostituisce l’enzima.;:; Alterazioni della funzione piastrinica

^

Rimuovere o correggere la causa di base. Se è associata uremia, possono essere utili la diàÙ si e/o l ’infusione di crioprecipitati (10 sacche nelle 24 ore). ;f| Alterazioni dell'emostasi

|

Sospendere i farmaci eventualmente implicati, supplemento di vitamina C, plasmaferesi e ì| fusione di plasma nella TTP. ì Emofilia A

Fattore VIII in caso di emorragia o prima di un intervento chirurgico, a dosi e modalità di pendenti dall’entità del sanguinam elo. Somministrare il fattore V ili per ottenere livelli coi| presi tra il 15% (in caso di emorragia lieve) e il 50% (grave). La durata della terapia varj da una singola dose alla somministrazione 2 volte/die per 2 settimane. La dose è calcola^ come segue: | Dose di fattore V ili = (livello da raggiungere - livello basale) x peso (kg) x 0,5 unità/kg | Emofilia B

|

vi

Fattore IX ricombinante PFC o concentrati di fattore IX. In considerazione della lunga erfi| vita, è sufficiente il mantenimento con una somministrazione al giorno. La dose è ca come segue: Dose di fattore IX = (livello da raggiungere - livello basale) x peso (kg) x 1 unità/kg

Malattie emorragiche e trombotiche

di von Willebrand

à'desmopressina (l-deam ino- 8 -D-arginil-vasopressina) stimola la liberazione di vWF dai de­ biti endoteliali nella forma di tipo 1. Viene somministrata per via ev (0,3 jig/kg) o per spray ì t ®%sàle (due inalazioni di 1,5 mg/ml in ciascuna narice). Per i tipi 2A, 2M e 3 sono necessari sf | % f i o p r e c i p i t a t i (derivati del plasma ricchi di fattore V ili) o i concentrati di fattore V ili; si posm m ■somministrare fino a 10 sacche due volte al giorno per 48-72 ore, a seconda della gravisanguinamente. . . . . ............. Ilflcit di vitamina K

fvitamina K,

1 0

mg se o ev lentamente.

^ Éfcatopatie

$*ía&na fresco congelato.

DI IPERCOACUIABIUTÀ__________________________________________________________________________

fetìftèiyé essere sospettato nei pazienti con episodi ricorrenti di trombosi venose [per es., trom^venosa profonda (TVP), embolia polmonare (EP)]. Le cause comprendono: I) stasi veH^fosa (Per es-’ *n corso di gravidanza, immobilizzazione); 2) vasculiti; 3) neoplasie maligne e ^ '^ ij a tt ie mieloproliferative; 4) contraccettivi orali; 5) anticoagulante lupico - anticorpo diret%iÌacoBLtro i fosfolipidi delle piastrine, promuovente la coagulazione; 6 ) trombocitopenia indoteparina; 7) deficit di fattori anticoagulanti endogeni - antitrombina III, proteina C, pro'H'i^Mìia S; 8 ) fattore V di Leiden - mutazione nel fattore V (Arg —» Giù in posizione 506) che fi|.in ferisce resistenza all’inattivazione da parte della proteina C, responsabile di circa il 25% f (lei casi di trombosi ricorrente; 9) mutazione del gene per la protrombìna - Giù —=>Arg in po■ 0 'ÌÌizidne 2 0 2 1 0 con conseguente aumento dei livelli di protrombina; responsabile di circa il 6% trombosi; 1 0 ) altre cause - emoglobinuria parossistica notturna, disfibrinogenemia (fi|||||rmGigeno anormale). ^ ^ ^ ’’àpproccìo al paziente con TVP e/o EP è discusso nel capitolo 140. iiàttie trombotiche

•Quando possibile, correggere l’anomalia di base; altrimenti è indicala la terapia con warfarin à¡lungo termine. ¿Agenti anticoagulanti

| ì ¿Eparina: (Tab. 68-1) aumenta l’attività dell’antitrombina III; rappresenta L’agente d’elezio^ •n e da infondere per via parenterale. L’eparina a basso peso molecolare è la preparazione di ¿■scelta (enoxaparina o dalteparina): può essere somministrata se, non è necessario il moni/ foraggio del PTT ed è meno frequente l’induzione di anticorpi e di trombocitopenia. La doabituale è di 100 Ul/kg se 2 volte/die. L’eparina non frazionata dovrebbe essere sommiiC?vvnistrata solo nel caso in cui non sia disponibile quella a basso peso molecolare. Negli adul­ ti la dose di eparina non frazionata è di 25 000-40000 UI in infusione continua ev nelle 24 f; ' ore successivamente a un bolo iniziale di 5000 UI ev. Deve essere effettuato un monitoragi^ g io del PTT, che deve mantenersi tra 1,5 e 2 volte al di sopra dei valori di norma*. Il trat­ tamento anticoagulante profilattico per ridurre il rischio di trombosi venosa è raccomanda­ ta in alcuni pazienti (fase post-operatoria, immobilizzazione) (vedi Tab. 68-1). La dose pro­ filattica di eparina non frazionata è 5000 U per via se due o tre volte al giorno. La princi-

SJ^flW'nionitoraggio è richiesto nel trattamento con eparina non frazionata; l’eparina a basso peso molecolaChiede il monitoraggio di laboratorio. [Mrf.C.]

328

Ematologia e oncologia

TABELLA 68-1

TERAPIA ANTICOAGULANTE CON EPARINA A BASSO PESO MOLECOLARE E NON ZIONATA

Indicazione clinica

Dose di eparina e schema di somministrazione

PTT desiderato“

Dose di LMWH jÉJ e schema i|Ì | di somministrazionéliif

Trombosi venosa ed embolia polmonare T rattam en to

-— — -

Profilassi

5000 U I ev in bolo; 1000-1500 U I/o ra 5000 U I s e o g n i 8-12 ore

¿ài 2-2,5 <1,5

100 U l/k g se 2 v o lte/die 100 U l/k g . se 2 vòlte/die

;

Infarto miocardico acuto C o n terapia trom bolitica C on tro m b o m urale A ngina instabile

'■fi! 5000 U I e v in bolo,1000 U I/o ra 8000 U I se o gni 8 ore -f- w arfarin 5000 U I ev in bolo; 1000 U I/o ra

1,5-2,5 , 1,5-2

1,5-2,5

100 2 100 2

U l/k g se vòlte/die U l/k g se volte/die

• '■ m

100 U l/k g se 2 v o lte/die

Profilassi C h iru rg ia generale

5000 UI se 2 volte/die

<1,5

C h iru rg ia ortopedica

10000 UI se 2 volte/die 10000 UI se '2 volte/die

1,5

Pazienti n o n chirurgici con scom penso cardiaco congestizio e IM

1,5

100 e 100 e 100 2

U l/k g sc p rim a 2 v o lte/die ^¡j U l/k g sc prim a sl; 2 volte/die U l/k g sc volte/d ie

■■1.

0 Tempi di controllo normali; si assume che il PTT sia stato standardizzato per i livelli di eparina, in m o d a li tale che l,5-2,5x rispetto ai valori normali equivalgano a 0,2-0,4 U/ml; se il PTT è normale (27-35 s), ziare con 5000 U in bolo e 1300 U/ora in infusione monitorando il PTT; se al successivo controllo il PTjm è < 50 s, ripetere un bolo di 5000 U e aumentare l'infusione di 100 U/ora; se è tra 50-60 s, aumentare imf|hiì fusione di 100 U/ora; se è 60-85 s, non effettuare variazioni; se è 85-100 s, ridurre l’infusione di 100 U/orai§;f| se è 100-120 s sospendere l’infusione per 30 minuti e ridurre poi la velocità di 100 U/ora; se è > 120 s, sosi spendere l’infusione per 60 minuti e quindi riprenderla riducendo la velocità di 200 U/ora. , b La LMWH non altera il PTT, che quindi non è utilizzato per regolare la dose. L| | | PTT, tempo di tromboplastina parziale; LMWH, eparina a basso peso molecolare; IM, infarto miocardic.oi;|

pale com plicanza relativ a a ll’u so d e ll’eparina non fraz io n ata è qu ella e m o rra g ic a —sospen-1 dere subito l ’eparina; in caso di grave san g u in am en te so m m in istra re p ro ta m in a (1 mg/100 | U di eparina), che pro d u ce una ra p id a neutralizzazione. 2. W arfarin: è un an tag o n ista della v itam in a K; rid u ce il livello dei fattori II, V II, IX e X e del- ì| le proteine antico ag u lan ti C e S. Il fa rm a co deve e sse re som m in istrato , co n u n a dose ini- | ziale di 5-10 m g/die p e r os, seg u ita da una dose in grado di m an ten ere il P T a valori 1,5-2 I volte superiori a quelli di c o n tro llo o p p u re un IN R c o m p reso tra 2 e 3. L e com plicanze in- | e lu d o n o em orragie, necrosi c u ta n ee (rare, si verificano nei soggetti co n deficit di proteina | C ) ed effetti teratogeni. Gli effetti del w arfarin posso n o essere a n ta g o n izz ati farm acologi­ cam ente m ediante la so m m in istra zio n e di vitam ina K; nei casi urgenti so m m in istra re PFC. N um erosi farm aci so n o in grado di p o ten ziare o a n tag o n izzare gli effetti del w arfarin. Agonisti: clorprom azina, idrato di cloralio, sulfonam idi, c lo ram fen ico lo , altri an tib io tici ad am­ p io spettro, allo p u rin o lo , cim etid in a, a ntidep ressivi triciclici, disulfiram , lassativi, salicilati ad alte dosi, tiroxina, clofibrato. A lcuni pazienti partico larm en te sen sib ili a ll’e ffe tto del war^

Malattie emorragiche e trombotiche

i^ifarin presentano difetti genetici del metabolismo di questo farmaco. Antagonisti: vitamina ' B I k barbiturici, rifampicina, colestiramina, contraccettivi orali, tiazidici.

fei foiictaparimix'. pentapeptide che inibisce direttamente il fattore Xa. Viene somministrato al­ f e la dose di 2,5 mg/die per via sottocutanea come profilassi, e di 7,5 mg/die per via sottocufe tanea come terapia delle trombosi; non richiede monitoraggio. A differenza dell’eparina, ®ìlnon si lega al fattore piastrinico 4 e non stimola la produzione degli anticorpi responsabili I s e l l a trombocitopenia indotta dall’eparina. 1 % A rg a tro b a n o lepirudin: inibitori diretti della trombina. Questi agenti vengono attualmente r a f f r o n t a t i con l’eparina a basso peso_molecoIare e sono usati comunemente in pazienti con trombocitopenia indotta dall’eparina. Richiedono entrambi il monitoraggio del PTT. Il trattamento anticoagulante nei pazienti ospedalizzati viene di solito iniziato con eparina per 4 - 1 0 giorni, trascorsi i quali si passa alla terapia di mantenimento con warfarin con un pe; ijj0do di sovrapposizione di 3 giorni. La durata della terapia dipende dalla malattia di base: ì'TVP del polpaccio con evidenti cause scatenanti, 3 mesi; TVP prossimale o TVP idiopatica o ,.EP, 6-12 mesi; TVP idiopatica recidivante, almeno 12 mesi; malattia embolica con fattori di ■^rìschio persistenti, terapia a lungo termine di durata indefinita. ■Agenti fllmolitici

i'Gli attivatori tissutali del plasminogeno determinano la lisi del coagulo mediante l’attivazione r;dèlia plasmina, che degrada la fibrina. Sono attualmente disponibili la streptochinasi, l’uro?chinasi, l’anìstreplasi (complesso attivatore di plasminogeno e streptochinasi, reso inattivo per ¡'àcilazione fino alla somministrazione) e tre forme lievemente differenti di attivatore tissutale ¿combinante del plasminogeno: alteplase, tenecteplase e reteplase. Indicazioni: trattamento Belle TVP, con minore incidenza di sindrome postfiebitica (stasi venosa cronica, ulcerazioni ■cutanee) rispetto alla terapia eparinica; embolia polmonare massiva, embolia arteriosa a livel­ lò degli arti; trattamento dell'infarto miocardico acuto (IMA) e dell’angina pectoris instabile. ili dosaggio dei farmaci fibrinolitici è il seguente: 1) tPA: nell’IMA e neH’embolia polmonare ¡massiva (adulti >65 kg), 10 mg ev in bolo in 1-2 minuti, quindi 50 mg ev in un’ora e 40 mg ;;év nelle successive 2 ore (dose totale pari a 100 mg). Il tPA è leggermente più efficace, ma più caro della streptochinasi per il trattamento dell’IMA; 2) streptochinasi: nell’IMA; 1,5 milioni ,ÌUI ev in 60 minuti, oppure 20000 UI in bolo per via intracoronarica, seguiti da 2000 Ul/min per 60 minuti sempre per via intracoronarica. Nell’embolia polmonare o nella trombosi arte­ riosa e venosa profonda, 250000 UI in 30 minuti, poi 100000 Ul/ora per 24 ore (embolia pol­ monare) o per 72 ore (trombosi arteriosa e venosa profonda); 3) urochinasi: nell’embolia pol­ monare, 4400 Ul/kg ev in 10 minuti, poi 4400 Ul/kg/ora ev per 12 ore. La terapia fibrinolitica è di solito seguita da una fase di terapia anticoagulante con eparina. I farmaci fibrinolitici sono controindicati nei pazienti con: l) emorragia interna in atto; 2 ) acicidente cerebrovascolare recente (<2-3 mesi), 3) neoplasie e aneurismi intracranici o recente trauma cranico. Àntiaggreganti piastrini«

L’acido acetilsalicilico inibisce la funzione piastrinica bloccando la capacità della ciclossigenasi- 1 (COX-1) di sintetizzare trombossano A2. Le tienopiridine (liclopidina e clopidogrel) ini­ biscono l’aggregazione piastrinica indotta dall’ADP bloccando il suo recettore (P2Yl2)• Il di­ pingiamolo agisce bloccando la fosfodiesterasi, il che permette di far aumentare la concentra­ zione di cAMP e di bloccare l’attivazione. Gli antagonisti della glicoproteina Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa) bloccano i recettori delle integrine sulle piastrine e impediscono così l’aggrega­ zione piastrinica. Tre di questi agenti sono attualmente in uso: abciximab, il frammento Fab di un anticorpo che si lega alla forma attivata di GPIIb/IIIa; eptifibatide, un eptapeptide ciclico che comprende la sequenza del tripeptide KGD, riconosciuta dal recettore per GPIIb/IIIa; tirofiban, un derivato tirosinico che mima la sequenza KGD. L’acido acetilsalicilico (160-325 mg/die), insieme al clopidogrel (dose d ’attacco di 400 mg, jj quindi 75 mg/die), può essere efficace nel ridurre l’incidenza di eventi trombotici arteriosi (ic8 tus, infarto miocardico) nei pazienti ad alto rischio. I farmaci antiaggreganti sono utili nella

Ematologia e oncologia

prevenzione dell’ictus, delle complicanze post-interventi coronarici percutanei e della prò:: gressione dell’angina instabile.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Konkle BA, Cap. 59 e 109; Arruda V,t| High KÀ, Cap. 110; Weitz jl> Cap. 112, in Hérrison- Principi di Medicina intèrna, 17a;.ed.^

69

Chemioterapia antineoplastica

BIOLOGIA DELLA CRESCITA TUMORALE

Due caratteristiche essenziali delle cellule tumorali sono la crescita incontrollata e la capacità di;, metastatizzare. Il fenotipo maligno di una cellula è il risultato finale di una serie di cambiamenti genetici che rimuovono meccanismi di controllo della crescita cellulare e inducono nuove c&Ì ratteristiche che rendono la cellula capace di metastatizzare, fra cui l’espressione di recettori dii superficie per il legame alle membrane basali, di enzimi in grado di alterare le barriere anato~i miche creando soluzioni di continuo, di citochine che facilitano la mobilità e di fattori angio-i genetici che determinano lo sviluppo di nuovi vasi che assicurano l’apporto di fattori nutritivi é;; ossigeno. Di norma tali cambiamenti genetici implicano l’aumentata o anomala espressione ov attività di determinati geni, noti come proto-oncogeni (spesso fattori di crescita o loro recettori; i enzimi implicati nei meccanismi di crescita o fattori di trascrizione), la delezione o inattivazioni ne di geni per la soppressione del tumore e difetti degli enzimi di riparazione del DNA. Questi! cambiamenti genetici possono verificarsi a causa di mutazioni puntiformi, amplificazione geni-.; ca, riarrangiamento genico o modificazioni epigenetiche come l’alterata mediazione di un gene;| Una volta che le cellule hanno assunto le caratteristiche di malignità, la loro cinetica di cre|| scita è simile a quella delle cellule normali, ma manca di regolazione. Per ragioni non chiare, lé:| cinetiche di crescita tumorale seguono una curva gompertziana: al crescere della massa tumori rale, si riduce la quota delle cellule che si moltiplicano; nel momento in cui un tumore è suffi^ cientemente grande da essere clinicamente identificabile, la sua frazione di crescita è spesso pic|| cola. Sfortunatamente, la crescita di un tumore di norma non si arresta prima che il tumore stesfl so raggiunga proporzioni letali. Le cellule neoplastiche procedono attraverso le stesse tappe ddp ciclo cellulare delle normali cellule in replicazione: Gj (periodo di preparazione alla sintesi délj DNA); S (sintesi di DNA); G 2 (fase tetraploide precedente la mitosi, in cui viene valutata I’in|| tegrità della replicazione del DNA); M (mitosi). Alcune cellule non in divisione possono rima-;:J nere in fase G 0 o quiescente per lunghi periodi. Alcuni agenti chemioterapici sono specifici pef| le cellule in determinate fasi del ciclo cellulare, fattore questo importante nelI’eIabora2 Ìone dif regimi chemioterapeutici efficaci. ;| SVILUPPO DI FARMACO-RESISTENZA

La resistenza ai farmaci può essere distinta in resistenza ex novo o acquisita. La prima si nfe- .5 risce alla tendenza di alcuni dei più comuni tumori solidi a non rispondere ai chemioterapici,,* mentre in quella acquisita i tumori che inizialmente rispondevano alla chemioterapia sviluppa-^ no resistenza durante il trattamento, solitamente dovuta alla comparsa di cloni resistenti all’in- 1 terno della popolazione cellulare tumorale (Tab. 69-1). ■■f, La resistenza può essere specifica nei confronti di singoli farmaci a causa di: 1) difetto di tra^ sporto della molecola; 2) riduzione di enzimi attivanti; 3) aumentata inattivazione del farmaco; j 4) aumento dei livelli deirenzim a bersaglio; 5) alterazione delle molecole bersaglio. La resici stenza farmacologica multipla si verifica in cellule che sovraesprimono la glicoproteina P, u n ||

Chemioterapia antineoplastica

TUMORI GUARIBILI CON CHEMIOTERAPIA

^òrì in stadio avanzato con possibilità ^guarigione ^ùÈèpiiiamieloide acuta e linfoide acuta plpjg'édiatrica e dell’adulto) ^aÌàtóa di Hodgkin (pediatrica l^fìdelladulto) fÌiltìnj -tipi di linfomi (pediatrici ^ ^ d e l l ’adulto) Neoplasie delle cellule germinali lì^éarcinoina embrionale ^^^¿tòcàrcinom a liStéiniiioma o disgerminoma H^cjriocarcinoma Aplasia trofoblastica gestazionale teoplasie pediatriche ^Tumore di Wilms ^ftfjRaBdomiosarcoma embrionale ^atcom a di Ewing jfeltféùroepitelioma periferico l^leuroblastoma |f(Ìàrciiioma polmonare a piccole cellule ¿•Carcinoma ovarico jB^winori in stadio avanzato guaribili ÌgÉon chemioterapia e radioterapia ^p&cinoma squamoso (testa e collo) plpareinoma squamoso (ano) filàrcinoma della mammella j|@|rcinoma della cervice uterina ||Éarcinoma polmonare non a piccole cellule lf|^(&adio III) " l&àrcinoma polmonare a piccole cellule affemori guaribili con chemioterapia fecoitìe adiuvante alla chirurgia pl^kr^inoma della mammella |ì<3 àrcinoma colorettale0 ^àrcoma osteogenico "‘"Scorna dei tessuti molli

D. Tumori guaribili con chemioterapia ad alte dosi con supporto di cellule staminali • Recidive di leucemie, linfoidi e mieloidi Recidive di linfomi, Hodgkin e non Hodgkin Leucemia mieloide cronicaMieloma multiplo E. Tumori sensibili alla chemioterapia, con buoni effetti palliativi ma non guarigione * Carcinoma della vescica Leucemia mieloide cronica Leucemia a cellule capellute Leucemia linfatica cronica Linfomi (alcuni tipi) Mieloma multiplo Carcinoma gastrico Carcinoma della cervice Carcinoma endometriale Sarcoma dei tessuti molli Cancro della testa e del collo Carcinoma renale Neoplasie delle cellule insulari Carcinoma della mammella Carcinoma colorettale F. Tumori in stadio avanzato che rispondono scarsamente alla chemioterapia Carcinoma pancreatico Neoplasie del tratto biliare Carcinoma della tiroide Carcinoma della vulva Carcinoma polmonare non a piccole cellule Carcinoma della prostata Melanoma Carcinoma epatocellulare Carcinoma surrenale

sfl|iètto può essere trattato anche con radioterapia.

f\ :glicoproteina di membrana responsabile dell’aumentata fuoriuscita del farmaco dalle cellule; vi ; sono comunque anche altri meccanismi. RIE DEGLI AGENTI CHEMIOTERAPICI E IORO PRINCIPALI EFFETTI TOSSICI____________________

En elenco parziale degli effetti tossici è riportato nella tabella 69-2. Alcuni tipi di tossicità soapplicabili solo ad alcune sostanze di una categoria farmacologica. CANZE DELIA TERAPIA__________________________________________________________________________

e gli effetti della chemioterapia antitumorale si estrinsechino principalmente sulla popoone cellulare neoplastica, nella pratica tutti i protocolli correntemente impiegati hanno im­ portanti effetti anche sui tessuti normali. Ogni effetto collaterale del trattamento deve essere con­ trobilanciato dai potenziali benefici attesi e i pazienti devono sempre essere informati in maniera leta riguardo agli effetti tossici a cui possono andare incontro. Mentre alcuni effetti colla-

Ematologia e oncologia

332

EFFETTI TOSSICI DEI TRATTAMENTI ANTITUMORALI

. Agènte: :

.

:

Agènti alchilanti . V " (aggiungono gruppi alchilici g N-7 . od Q : 6 della guanina) Busùlfan .. Cloranibucil Ciclofosfamide Tfosfàmide Dàcarbaziria Mecloretamina ;Melphàlan Nitroisiiree :' . Bendamustina Antimetaboliti (inibiscono la sintesi di DNA ORNA) Azatioprina Capecitabina Gitarabina Cladribina Fludàrabina 5-Fluorouracile Idrossiurea Metotrexato Pemetrexed Pentostatina Tioguanina Tossici sulla tubulina (bloccano la polimerizzazione o la depolimerizzazione dei tubuli) Docetaxel Estramustina Paclitaxel Vinblastina Vincrìstina Vinorelbina Inibitori della topoisomerasi (interferiscono con lo svolgimento/riparazione del DNA) Daunorubicina Doxorubicina Epirubicina Etoposide Idarubicina Irinotecan Mitoxantrone Topotecan

Tossicità Nausea, vomito, mielosopprèssipriè.^steiiiitài aìtìpe^ " leucemia acuta (rara). cistite emorragica,.fibrósjff polmonare : , ■. v .

Nausea, vomito, mielosoppressione, ulcera^'óffi;*^ tossicità epatica, alopecia, sintomi n,euròlògÌGÌ^

Nausea, vomito, mìelosoppressione, azione vésòifefi ileo, reazioni da ipersensibilità, neuropatia péM || ca, inappropriata secrezione di ADH

Nausea, vomitò, mielòsoppressione, azione vescica insufficienza cardiaca, leucemia acuta (rara)

Chemioterapia antineoplastica

EFFETTI TOSSICI DEI TRATTAMENTI ANTITUMORALI (CONTINUA)

Tossicità icféjti del platino »rriano addotti del DNA, ■ ^ p fediscono la riparazione)

Nausea, vomito, mielosoppressionè, tossicità renale, neuro tossicità

^ ¿p la tin o jiiiplàtino

'biotici Nausea, vomito, mielosoppressione, cardiotossicità, ^erèi meccanismi antitumorali) fibrosi polmonare, ipocalcemia, reazioni da ìftfnicina ipersensibilità :£t:inomicina 'jràmicina ^offiicina Ipni è agenti mirati a recettori nucleari Nausea, vomito, vampate di calore, ginecomastia, .^bjdfene impotenza ||Ìpxifene J|i|trozolo ;I||ozoio %sfmestano ■rTfftirìoiiia ■■¡jjp^btene iìr|faÌBÌde '^É||rQlide ■■■jrygtilstìlb estrolo ..M||ì-rpssiprogesterone ^pibiòlogici Nausea, vomito, febbre, brividi, stravaso vascolare, Mfrferone MSrìiichma 2 insufficienza respiratoria, rash cutanei, edema 'x'imab stìiìujiiab ..ggjjtotimab sI^fèÌGizùmab ^iKfntuzumab orogamicina '^eiìiieuchina diftitox " ìezomib „tìnib _fmib jStihib V ib otinib fénib ,5n: tirub àlrolimus ^terapia '^ip esterno (teleterapia) Nausea, vomito mielosoppressiòne, danno tissutale, Janti interni (brachiterapia) carcinomi secondari tardivi, cardiopatia, sterilità .fimomab tiuxetan ìiumomab Krium-153 EDTMP «zio 89

terali possono essere di breve durata, altri, quali la sterilità o il rischio di un tumore secondario! hanno implicazioni a lungo termine; la considerazione di tali effetti collaterali è importante nell l’uso di schemi di terapia adiuvante. La tossicità combinata di regimi che prevedono radio-Jf chemioterapia associate è maggiore di quella che si osserva nei protocolli che prevedono o Turil! o l’altra singolarmente. La teratogenicità genera particolare preoccupazione nel trattamento colf radio- o chemioterapia di donne in età fertile. Gli aspetti più gravi di tossicità tardiva sono raril presentati da sterilità (frequente; da agenti alchilanti), leucemia acuta secondaria (rara; da agenfj ti alchilanti e inibitori della topoisomerasi), tumori solidi secondari (rischio annuo dello 0,5-19§s per almeno 25 anni dopo il. trattamento; da radioterapia), aterosclerosi precoce (aumento di ff

TABELLA 69-3

INDICAZIONI PER L'USO CLINICO DI G-CSF 0 GM-CSF

Usi preventivi Con il primo ciclo di chemioterapia (cosiddétta somministrazione primaria di CSF)■Non necessaria di routine Usare se la probabilità di neutropenia febbrile è > 20% Usare se il paziente ha neutropenia preesistente o infezioni in corso ijp Pazienti di età >65;anni trattati per linfoma a scopo curativo o.altro tipo di tumore trattati con farmaci simili ■ì. m I ì Basso performance status Precedènte chemioterapia estesa Regimi ad alte dosi in una sperimentazione clinica o con pròve evidènti di un beneficiceli Cori successivi cicli se la neutropenia febbrile si è già manifestata (cosiddetta somministrazione secondaria di CSF.) Non necessaria dòpo neutropenia non febbrile di breve durata Usarè se il paziente ha avuto neutropenia febbrile in un ciclo precedente Usare se una neutropenia prolungata (anche senza febbre) ritarda la terapia Usi terapeutici Nei pazienti neutropenici afebbrili Nessuna evidenza di beneficio Nei pazienti neutropenici febbrili Nessuna evidenza di beneficio È possibile una certa propensione all’uso in presenza di deterioramento clinico per sépsijj polmonite o infezioni fungine, ma il beneficio non è chiaro Nel trapianto di cellule staminali da midollo osseo o sangue periferico Usare per mobilizzare le cellule staminali dal midollo Usare per accelerare la ripresa mieloide Nella leucemia mieloide acuta G-CSF: scarsa utilità o nessun beneficio GM-CSF: nessun beneficio e può essere nocivo Nelle sindromi mielodispìasiche Nessun beneficio di routine Uso intermittente nei pazienti con neutropenia e infezioni ricorrenti Quali dosi e quali schemi dovrebbero essere usati? G-CSF: 5 |J.g/kg/die se GM-CSF: 250 pg/m 2/die se Peg-filgrastim: una dose di 6 mg 24 ore dopo la chemioterapia Q uando dovrebbe iniziare e finite la terapia? Quando indicata, iniziare 24-72 ore dopo la chemioterapia Continuare sino a quando la conta neutrofila assoluta raggiunge 10 000/p.l Non usare, contemporaneamente a chemioterapia o radioterapia Nota: G-CSF, fattore stimolante le colonie di granulociti; GM-CSF, fattore stimolante le colonie di gT^n. citi e macrofagi. Fonte: American Society of Clinica! Oncology.

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335

?■ -volte del rischio di infarto miocardico fatale; da radioterapia che comprende il cuore), insuffi'cienxa cardiaca (rara; da antracicline) e fibrosi polmonare (rara; da bleomicina). É f f& À T TAMENTO D ELLA TOSSICITÀ ACUTA Nausea e vomito Per agenti con effetto emetizzante lieve o moderato: proclorperazina, 5-10 ... per os o 25 mg per via rettale prima della chemioterapia; gli effetti sono aumentati dalla ■M’ftòriministrazione di desametasone, 10-20 mg ev. Per agenti fortemente emetizzanti (come cifplatino, mecloretamina, dacarbazina, streptozocina): ondansetron, 8 mg per os ogni 6 ore il ^ ■giórno prima della chemioterapia ed ev al momento della chemioterapia, più desametasone, 2 0 ; :.jtig ev al momento della chemìoterapiarL’aprepitant (125 mg per os il primo giorno, 80 mg per 0 5 jl secondo e il terzo giorno, con o senza desametasone, 8 mg), un bloccante del recettore del%v^sòstanza P/neurochinina-1, riduce il rischio di vomito acuto e ritardato da cisplatino. N e u tro p e n ia I fattori stimolanti le colonie sono spesso utilizzati, benché sia stato dimostrato . U.clic il loro effetto è scarso o nullo. Indicazioni specifiche per l’impiego del fattore di stimolai^Jip n e delle colonie di granulociti (G-CSF) o del fattore di stimolazione delle colonie di granu4°citi e macrofagi (GM-CSF) sono fornite nella tabella 69-3. I ^rièniia La qualità della vita viene migliorata mantenendo l’emoglobina a livelli >90 g/1 (9 /i:|/d l). Ciò si ottiene abitualmente mediante trasfusioni di eritrociti concentrati. L’eritropoietina, 150 UI 3 volte/settimana, può migliorare i punteggi di qualità della vita indipendentemente dai H^ivèlli di emoglobina. Formulazioni depot di eritropoietina permettono una somministrazione èteiio frequente. L’aumento dei livelli di emoglobina può richiedere fino a 2 mesi. Esistono preOccupazioni sulla capacità dell’eritropoietina di proteggere dalla morte le cellule ipossiche e al^?:Cunì studi hanno dimostrato che il suo impiego si associa a un minore controllo del tumore.

■SrfjftìlllbocitOpGnia Raramente il trattamento può indurre una riduzione della conta piastrinica. trasfusioni di piastrine vengono di regola eseguite in presenza di una conta piastrinica < . 1 0 0 0 0 /jJ.l nei pazienti con neoplasie solide e < 2 0 0 0 0 /|jU nei pazienti con leucemia acuta. •• ■; Per maggiori dettagli su questo, argomento, vedi Sausviile EA, Longo DL, Cap. 81, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

Leucemie mieloidi, mielodisplasia e sindromi mieloproliferative j g |w g ! |^ ^Mìlfeucemia mieloide acuta (LMA) è una neoplasia maligna a origine clonale da precursori mip p la ri mieloidi, caratterizzata dall’accumulo di cellule scarsamente differenziate sia nel midolì^'O.sseo sia nel sangue periferico. ‘Ì^Ì^mtomi e i segni della malattia sono dovuti all’assenza delle cellule mature normalmente 0 dotte dal midollo, compresi i granulociti (suscettibilità alle infezioni) e le piastrine (diatesi Ifeagica). Inoltre, in caso di elevata quantità di mieloblasti neoplastici circolanti, questi pos­ igli invadere gli organi e, raramente, provocarne alterazioni funzionali. A seconda della mor?!pgia sono riconoscibili diversi sottotipi (Tab. 70-1), con uno spettro di manifestazioni cliniIpsovrapponibiIi. È da segnalare la tendenza dei pazienti affetti da leucemia promielocitica !y|®i.(LPA) (FAB M3) a sviluppare sanguinamento e coagulazione intravascolaie disseminata l^fiminated intravasculcir coagulation, DIC), soprattutto durante la chemioterapia di induzio||$:..eausa del rilascio di sostanze ad azione procoagulante dai granuli citoplasmatici.

336

I B

H

Ematologia e oncologia

TABELLA 70-1 [ SISTEMI DI CLASSIFICAZIONE DELLA LEUCEMIA MIELOIDE ACUTA (LMA)

Classificazione deU’Organizzazione Mondiale della Sanità“ I.

LM A con ricorrenti an om alie g en etich e LM A con t(8;21)(q22;q22); R U N X l/R U N X ìT lb LM A con p resen za di eo sin o fili an om ali m idollari [in v (1 6 )(p l3 q 2 2 ) o t(1 6 ;1 6 )(p l3 ;q 2 2 ) C B F B /M Y H l)b Leucem ia prom ielocitica acuta [LM A co n t(15;17){q22;ql2) (P M L /R A R A e varianti)]*1 LM A co n an om alie l l q 2 3 (M L L ) II. LM A con displasia m ultilìn eare Preceduta da sin d ro m e m ielo d isp la stica o da sin d rom e m ielod isp lastica/m alattia m ieloproliferatiya N o n preceduta da sin d ro m e m ielod isp lastica III. LM A e sin d rom i m ielod isp lastich e correlate alla terapia C orrelate ad agenti alchilanti C orrelate a in ib itori d ella to p oisom erasi di tip o II A ltri tipi IV. LM A n o n altrim en ti classificata LM A scarsam ente differenziata LM A senza m atu razion e LM A con m atu razion e L eucem ia m ielo m o n o citica acuta L eucem ia m on ob lastica e m o n o c itica acuta L eucem ia eritroide acuta L eucem ia m egacariob lastica acuta L eucem ia b asofila acuta P anm ielosi acuta co n m ielofib rosi Sarcom a m ielo id e

C la ss ific a z io n e F r a n c o -A m e r ic a n a -B r ita n n ic a (F re n c h -A m e ric a n -B ritish , F A B )C Incidenz MO; leu cem ia scarsam en te differenziata M I: leu cem ia m ielob lastica sen za aspetti m aturativi M 2: leu cem ia m ieloblastica co n aspetti m aturativi M 3: leu cem ia p rom ielocitica ipergranulare M 4: leu cem ia m ielo m o n o citica M 4Eo: variante: au m entato n u m ero di eo sin o fili an orm ali n el m id o llo M 5: leu cem ia m o n o citica M 6: eritroleu cem ia (sin d rom e d ì D i G u glielm o) M 7: leu cem ia m egacariob lastica

5%; 20 % . 30% 1 0

%~;

20%;

lQ9l 4%1

° ES JafFe et al., World Health Organization Classification ofTumors. Lyon, IARC Press, 2001. b Diagnosi di LMA indipendentemente dalla percentuale di blasti. e JM Bennet et al., Ann Intern M ed 103:620, 1985.

Incidenza ed eziologia Negli Stati Uniti si verificano circa 13 300 casi per anno, che costiti!] scono circa F80% delle leucemie acute in età adulta. Nella maggior parte dei casi l’eziologi|f sconosciuta, sebbene tre tipi di esposizione ambientale aumentino il rischio: esposizione cròisf al benzene, a radiazioni e a precedenti terapie con agenti alchilanti (soprattutto in aggiuntaci radioterapia) e inibitori delia topoisomerasi II (per es., doxorubicina ed etoposide). Possono vere in LMA la leucemia mieloide cronica, la mielodisplasia e tutte le sindromi mieloproliferaj ve. Alcune anomalie genetiche si associano a peculiari varianti morfologiche: la traslocazioi (15; 17) con la LPA, l’inversione inv (16) con la leucemia eosinofila; altre sono presenti in dive| varianti. Nelle leucemie che si sviluppano successivamente a terapia con inibitori della topoìsi merasi II si osservano spesso anomalie a carico del cromosoma llq23. Delezioni dei cromosc|

L eu cem ie mieloidi, mielodisplasia e sindromi miei opro lifera ti ve

5

o 7 si osservano in caso di leucemia dopo radioterapia associata a chemioterapia. Le specifiche

anomalie genetiche hanno una notevole influenza sull’esito del trattamento. L’espressione di M D R1

(;multidrug resisterne efftux pump, resistenza multifarmaco legata alla fuoriuscita del farmaco dalja cellula) è comune negli anziani e rappresenta un fattore prognostico sfavorevole. Caratteristiche clinich e e di laboratorio I sintomi iniziali della leucemia acuta sono di solito presenti da meno di 3 mesi e una sindrome pre-leu ce mie a pud manifestarsi in circa il 25% dei pazienti affetti da LMA. Le manifestazioni più comuni sono anemia, pallore, astenia, debolez­

za, palpitazioni, dispnea da sforzo. II conteggio dei leucociti (globuli bianchi, GB) pud-essere normale o marcatamente elevato; possono essere presenti o meno blasti circolanti e, in ca­ so di GB >100 x IO9 blasti/1, può verificarsi leucostasi polmonare o encefalica. Sono frequenti infezioni minori purulente della cute. La trombocitopenia provoca emorragie spontanee, epistassi, petecchie, emorragie congiuntivali, sanguinamene gengivali, ecchimosi, soprattutto se la conta piastrinica è <20000/julI. Sono frequenti anoressia e calo ponderale; può essere presente febbre. -"•i; Sono comuni le infezioni batteriche e micotiche, con rischio aumentato se i granulociti sono .'.£500Q/|a1, con maggiore suscettibilità in presenza di soluzioni di continuo delle barriere muco­ se o cutanee. L e infezioni possono essere clinicamente occulte se coesiste grave leucopenia e il ,, [oro precoce riconoscimento può richiedere elevate capacità di diagnostica clinica. , In circa un terzo dei malati è presente epatosplenomegalia; la meningite leucemica può ma­ nifestarsi con cefalea, nausea, convulsioni, papitledema, paralisi dei nervi cranici. Le alterazioni metaboliche comprendono iponatriemia, ipokaliemia, elevazione della lattico .deidrogenasi (LDH), iperuricemia e, più raramente, acidosi lattica. In presenza di leucosi di gra¿jq elevatissimo possono essere presenti pseudoiperkaliemia e pseudoipoglicemia (potassio li;. tigrato e glucosio consumato dalle cellule tumorali dopo il prelievo di sangue). basso,

Q Leucemia mieloide acuta

■All’esordio della malattia la massa leucemica può essere costituita da IO1 '-IO 1 2 cellule; quando iiìconteggio scende al di sotto di IO9, esse non sono più riconoscibili a livello midollare e peri­ fèrico e il paziente può apparire in remissione completa (RC). La chemioterapia aggressiva deIfe perciò continuare oltre tale punto di riferimento se si vuole ottenere l’eradicazione della mavl|itia. Lo schema tipico di chemioterapia prevede cicli di induzione della remissione e cicli di fferàpia post-remissione (consolidamento), per un periodo di trattamento globale di circa I anno. Sono importantissimi il supporto trasfusionale di globuli rossi (GR) e piastrine (selezio­ nando donatori siero-negativi per il citomegalovirus (CMV) se il paziente è candidato al tra­ pianto di midollo), così come la prevenzione, la diagnosi tempensiva e la terapia energica delfe infezioni. La somministrazione di fattori di crescita (colony-stimulating factors, CSF) offre ifenefici scarsi o nulli e il loro impiego è raccomandato da alcuni autori solo nei pazienti più ^anziani o in quelli con processi infettivi in atto. I pazienti febbrili neutropenici devono essere grattati con antibiotici ad ampio spettro (per es., ceftazidime, 1 g 3 volte/die) e, in caso di per$l!enza della febbre oltre il settimo giorno, deve essere associata l’amfotericina B. g;'II 60-80% dei pazienti ottiene una remissione iniziale dopo trattamento con citarabina, 1 0 0 - 2 0 0 r •|ng/rn2/die per 7 giorni in infusione continua, oppure daunorubicina, 45 mg/m2 /die, o idarubicina, 3 mg/m2/die per 3 giorni. L’aggiunta dell’etoposide può migliorare la durata della RC. La me|if;4ei pazienti trattati raggiunge la RC al primo ciclo di terapia, mentre un ulteriore 25% richiede In cie li. Il 10-30% dei pazienti ottiene una sopravvivenza libera da malattia a 5 anni e verositòknente la guarigione. I pazienti che ottengono una RC e sono a basso rischio di recidiva [cel' 1 1 contenenti t (8 ; 21) o inv (16)] sono sottoposti a 3-4 cicli di citarabina. Coloro che presentarischio elevato di recidiva possono essere candidati al trapianto di midollo osseo allogenico. je t a risposta al trattamento dopo recidiva è breve e la prognosi per i pazienti che vanno in| f # o a recidiva è sfavorevole. Nella LPA l’aggiunta di acido trans-retinoico (tretinoina) alla gifemioterapia induce la differenziazione delle cellule leucemiche, migliorando i risultati. Antriossido di arsenico è in grado di indurre la differenziazione delle cellule LPA. p ii trapianto di midollo osseo da gemello identico o fratello con identico assetto degli antigefifléucocitari umani (human ìeucocyte antigens, HLA) costituisce un efficace trattamento del-

r
La leucemia mieloide cronica (LMC) è una neoplasia maligna clonale caratterizzata solitamep te da splenomegalia e aumentata produzione di granulociti; il decorso è inizialmente insidiosi ma sono possibili fasi leucemiche (crisi blastiche) con prognosi più sfavorevole rispetto alli LMA. La frequenza di progressione in una crisi blastica è variabile; la sopravvivenza compiei! siva dal momento della diagnosi è in media di 4 anni. Incidenza ed eziologia Negli Stati Uniti ogni anno si osservano circa 4800 casi di LMC, pii del 90% dei quali presenta una traslocazione reciproca tra i cromosomi 9 e 22 che dà origine p cromosoma Philadelphia (Ph) e a un prodotto di fusione genica definito bcr-abl (ber dal c r || mosoma 9, abl dal 22). L’anomalia cromosomica è presente in tutte le cellule di derivazione m || dollare, esclusi i linfociti T. La proteina originata dal gene chimerico è caratterizzata da un pgfj so molecolare di 23 0 kDa in fase cronica e di 190 kDa in fase acuta di trasformazione blasticàfl In alcuni pazienti la fase cronica è clinicamente silente e i pazienti giungono all’osservazinijf^ con una leucemia acuta Ph-positiva. 5 Caratteristiche cliniche e di laboratorio

I sintomi si presentano in modo graduale: facile af faticabilità, malessere, anoressia, disturbi addominali e senso di sazietà precoce dovuti alla splé|j nomegalia, sudorazioni profuse. Occasionalmente, in alcuni pazienti la diagnosi è casuale, .pjsjf sta sulla base della leucocitosi aU’emocromo. La conta dei GB è di solito >25 0 0 0 / jjlI con un ati" mento a carico dei granulociti e dei loro precursori fino allo stadio mielocitico, con predoiriì, nanza delle forme mature e a banda. I basofili possono raggiungere il 10-15% delle cellule d sangue periferico e il conteggio delle piastrine può essere normale o aumentato. Spesso è pre sente anemia, mentre è ridotta la fosfatasi alcalina leucocitaria. Il midollo osseo ha un aspettai di ipercellularità con iperplasia dei granulociti e la conta dei blasti midollari è normale o lieve? mente aumentata. I livelli sierici di vitamina B 12, delle proteine che la legano e delle LDHsdl no aumentati proporzionalmente al numero dei GB. In presenza di un elevato numero di celiti! le circolanti possono essere osservate pseudoiperkaliemia e pseudoipoglicemia. . Storia naturale

La fase cronica può durare 2-4 anni. La fase dì accelerazione è caratterizzata1 da: comparsa di anemia sproporzionata rispetto alPattìvità della malattia o alla terapia; diminu zione della conta piastrinìca e incremento della quota blastica; comparsa di ulteriori anomàìi citogenetiche. Di norma, entro 6 - 8 mesi si sviluppa una franca crisi blastica in cui si osservali" arresto maturativo e predominanza di blasti. Il quadro clinico è quello di una leucemia acutà. Metà dei casi evolve in LMA, un terzo assume le caratteristiche morfologiche della leucemi' linfocitica acuta e circa il 1 0 % quelle dell’eritroleucemia; i restanti casi sono indifferenziati. £ sopravvivenza in corso di crisi blastica è spesso <4 mesi. _

-

| |

Leucemia mieloide cronica

'> ^

I criteri per valutare la risposta sono fomiti nella tabella 70-2. II trapianto di midollo osseo a | logenico ha la potenzialità di guarire la malattia in fase cronica. Tuttavia, il trattamento ini; ziale si effettua con imatinib, una molecola che inibisce il prodotto del gene chimerico tirò; sinchinasi. La somministrazione giornaliera di 400 mg produce una remissione ematologi;.

CRÌTERIDIRISPÒSTANELLALEUCEMIAMIELOIDEC^

^-■èinatólógica---: '{■ _, y : •'• "p ;V .’ , * 7 ¡pietà"' . pont a .dei g^Qbuli bianchii■ is&jcUògènetiea. ' Percenmale.di metafàsi' midòUari:còn';t(9;22) j .o' '• .. / " ■ .. .' - . 1 53bqpiet:a : . < 35 ; •• ' ; • ■■■''■' ■ fi Miìàle ., 3.6-85b.. i&òre85-100 . jlsente ||$à'. molecolare. . Presenza di trascritto,di bcr/abl alla RT-PCR Trascritto assente |jiipleta ;■ completa ■ Trascritto presente risposta ematologica completa richiede la scomparsa della splenomegalia. ¿1'15.% di metafasi normali occasionalmente osservato alla diagnosi (quando si analizzano 30 metaliÌRT- PCR, reazione a catena della polimerasi con trascrittasi inversa.

'completa in oltre il 90% dei pazienti e una remissione citogenetica nel 76% dei casi. Se esi­ ste un donatore compatibile, è preferibile sottoporre a trapianto i pazienti in remissione comfplèta. Sono stati segnalati numerosi meccanismi di resistenza airim atinib ed è improbabile che §Lfarmaco induca una remissione permanente se utilizzato da solo; comunque, il follow-up è ■¿àncora insufficiente per trarre conclusioni definitive. :r I pazienti che non rispondono più all’imatinib possono rispondere ad altri inibitori della tiirosinchinasi, come il dasatinib (100 mg per os al giorno) o il nilotinib (400 mg per os due vol­ te al giorno). La mutazione T315I del gene BCR/ABL determina resistenza a tutti e tre gli inii'bitori della chinasi. L’allopurinolo, 300 mg/die, previene la nefropatia da urati. L’unico presi­ dio curativo della malattia è il trapianto di midollo osseo allogenico HLA-compatibile; sebbefiie'il momento ottimale in cui intraprendere tale procedura non sia ancora stato chiarito, l’efr?® Ifeàcia è maggiore se il trapianto viene effettuato durante la fase cronica piuttosto che in quélila di accelerazione o durante una crisi blastica. II trapianto sembra più efficace nei pazienti Saltati entro un anno dalla diagnosi. Una sopravvivenza libera da malattia a lungo termine si ottiene nel 50-60% dei pazienti sottoposti a trapianto. L’infusione di linfociti del donatore può i: Ricondurre in remissione i pazienti che abbiano presentato una recidiva. Nei casi in cui non vi ^sìaun donatore compatibile, può essere utile il trapianto autologo utilizzando cellule stamina­ li periferiche. Il trattamento dei pazienti in crisi blastica con imatinib è in grado di indurre una i risposta, ma la durata di questa non è ancora stata definita. ¿ tW'u.rw.-:'

D R O M I M IE LO D IS P LA S T IC H E

siflte'/.-v..-.•

^ ^Le sindromi mielodisplastiche (SMD) sono anomalie delle cellule midollari, a origine clonale, ^ -caratterizzate da citopenie di grado variabile riguardanti una o più linee cellulari. La classifica/ 5^ione delle sindromi mielodisplastiche secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità è illuy $trata nella tabella 70-3. Per definire una o più di tali affezioni sono stati utilizzati anche i ter_ v. j&lim di preleucemia e leucemia oligoblastìca. -f incidenza ed eziologia Negli Stati Uniti si verificano circa 3000 casi/anno, soprattutto nella £ # « * 1 di età >50 anni (età mediana, 6 8 anni). Come per la LMA, anche le SMD possono con;1/„Seguire all’esposizione a benzene, radiazioni e chemioterapici. Sono presenti anomalie cromoComiche fino nell’80% dei casi, tra cui la delezione di una parte o degli interi cromosomi 5 , 7 e (meno frequentemente 2 0 o 2 1 ) o l’aggiunta di una parte o di tutto il cromosoma 8 .

Ematologia e oncologia

CLASSIFICAZIONE DELLE SINDROMI MtELODISPLASTlCHE SECONDO

TABELLA 70-3

Frei juenza'

Reperti ematici .

A n em ia refrattaria (AR)

5-10%

A n em ia Blasti assen ti o rari

•Anem ia refrattaria con sid erob lasli "• ad an ello (ARSA)

10 - 12 %

A n em ia Blasti assen ti

C ito p en ia refrattaria co n d isp lasia m ultiserie (C R D M )

24%

C R D M co n sideroblasti ad an ello (C R D M -S A )

1-5%

A n em ia refrattaria c o n e cce sso di b la sti-1 (AREB-1)

40%

C itop en ia (2 o 3 lin ee) Blasti assen ti o rari C orp i d i A u er assen ti M o n o c iti < 1 x 109/1 C itop en ia (2 o 3 lin ee) Blasti assèn ti o rari , C orp i di. A u er assen ti ' M o n o citi < 1 x 109/1 C itop en ia Blasti <5% C orp i d i A u er assen ti M o n o citi < 1 x 1 0 9/l C itop en ia B lasti 5-19% C orp i d i A u er p resen ti o M o n o citi < 3. x 109/1 C itop en ia Blasti rari o assenti C orpi d i A u er assen ti A n em ia v Blasti <5% P iastrine n o rm a li o au m en

Malattia

:

(A R E B -1+2)

A n em ia refrattaria con e ccé sso di blasti 2 (A R EB -2)

Sindrome mìelodisplastica non classificabile (MDS-U)

S con osciu ta

MDS con del(5q) isolata

S con osciu ta

Fonte: Jaffe ES et al. (eds), Pathology and Genetics of Tumors of Haematopoietic and Lymphoid Tissues* IARC Press, 2001.

Caratteristiche cliniche e di laboratorio

I sintomi dipendono dalla linea cellulare colpi P85% dei pazienti è anemico, il 50% presenta neutropenìa e circa un terzo trombocitopenia. caratteristiche istopatologiche della SMD sono costituite da una citologia midollare con vari g di di atipia, compresi ritardo maturativo, anomala maturazione citoplasmatica, accumulo di deroblasti ad anello (mitocondri carichi di ferro attorno al nucleo), megacariociti mono- o bil bati, micromegacariociti e aumentato numero di mieloblasti. Nella tabella 70-3 sono elenca le caratteristiche utilizzate per differenziare le diverse entità. La prognosi è definita dalla p | centuale dì cellule Mastiche, dal cariotipo e dalle linee colpite (Tab. 70-4). D

Sindromi mieSodisplastiche

Il trapianto di midollo osseo allogenico è l’unica terapia in grado di condurre alla guani che sì osserva nel 60% dei pazienti sottoposti a tale trattamento; tuttavia, la maggior parte i pazienti affetti da SMD è troppo anziana per essere sottoposta a trapianto. La 5 -azacitidina (< mg/m 2 al giorno per 7 giorni, ogni 4 settimane) può ritardare la trasformazione in leuceii acuta di 8-10 mesi. La deci tabi na (15 mg/m 2 in infusione continua ogni 8 ore al giorno giorni, ogni 6 settimane) può indurre risposte della durata mediana di un anno nel 20% dei p zienti. La lenalidomide (10 mg a! giorno), un analogo della talidomide con minori effetti

Ucernie m iGioioi, mieiouibpidbid e im u iuim im c iu p u IlltlUU

«JANIZZAZIONE MONDIALE DELLA SANITÀ

'

i

f

’ Prognosi D eco r so prolungato T rasform azion e leu cem ica in circa il 6% D e c o r so prolungato L eucem ia in circa 1’1 -2%

^ '• d is p la s ia eritroid e $ | | t i <5% p l^ o b la sti ad an ello < 15% "Wi)di$plas|a eritroid e Ìfróbìasti-ad an ello > 15%

J|f< :5%

........

M p lisia nel 10% o p iù d elle cellu le in 2 o p iù lin ee i s t i ; <5% j|>;rpj di Auer assenti p jerp blasti ad an ello < 15% gpjasià n el 10% o p iù d elle cellu le in 2 o p iù lin ee fffbblasti ad an ello >15%

D e c o r so clin ico variabile L eucem ia in circa l’ll%

1?tf;.<5% ii;di A uer a ssen ti fplàsia d i una o p iù serie J a s t i 5-9% ■■ . ^K r b i di Auer a ssen ti

■■■ t\

In su fficien za m idollare progressiva L eucem ia in circa il 25%

*

■' 1 |® l a s i a di una o più serie ' V i 10 19% i-di Auer p resen ti o assenti iàsia della serie m ielo ìd e o piastrinica flàsti < 5% ffippi di Auer assenti lÉ lièàriociti n o rm a li o au m entati c o n n u clei ip olob ati

P rogressiva insufficienza m idollare L eucem ia in circa il 33% N o n nota

Lunga sop ravvivenza

i;<5% pi: di Auer assenti |p|[):isolata

ali sul sistema nervoso centrale, può consentire di ottenere l’indipendenza dal supporto j‘fràisfusionale in una percentuale considerevole di pazienti con sindrome 5q —. I pazienti con hMssi livelli di eritropoietina possono rispondere aH’eritropoietina stessa, e una minoranza di Jpèlli neutropenici risponde al fattore di stimolazione delle colonie granuiocitarie. La terapia ¡^supporto costituisce il caposaldo del trattamento.

>R0M I M IE L O P R O U F E R A T IV E principali sindromi mieloproliferative sono: policitemia vera, mieiofibrosi idiopatica e i € $ ^ citemia essenziale. Si tratta in tutti i casi di malattie clonali delle cellule staminali emojfp p h e e tutte sono associate a una mutazione della chinasi JAK2 (V617F), che determina l’atdi tale chinasi. Questa mutazione si osserva nel 90% dei pazienti con policitemia vecirca M45% dei pazienti con mieiofibrosi idiopatica e trombocitemia essenziale. vjÉlìcÌTEMlA v ir a

_________ ___

jf^ in d ro m e mieloproliferativa più frequente, caratterizzata da aumento della massa eritroci^ .marcata splenomegalia e manifestazioni cliniche secondarie all’aumentata viscosità del

342

Ematologia e oncologia

TABELLA 70-4

SISTÈMA INTERNAZIONALE DI VALUTAZIONE PROGNOSTICA (PUNTEGGIO).

siNOROMr MiÉLòpisrtÀÌ5TÌCHE Fattórir^rcignpsiiti %. idi bla sti m idollari ’ Cariotipo®: ^'-y-):y ' C ito p e n ie 6 ■ G r i p p i d i i ) ic h iÓ

< 5 0 punti; 5 :1 0 = 0,5 pùnti; 11-20 = 1,5 epuriti; 2i'A3Ò ^ 2:puritif| F avorevole - 0 punti; in term ed io = 0,5 p u n ti; 'sfavorevole0 / Ì =•- 0 punti; 2 /3 = 0,5 p u n ti '• :

In te r m è d io -I

B a sso

. P u n te g g io tc•tale i ’; o . 19% R isc h io di L \1 A Sopravviven; za m èdia : . (a n n i) •

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::-,

Cariotipi sfavorevoli: 3 o: più anoniàlie, anomalie dèi cromosoma. 7. 1 Cariotipi intermedi; altri. ;b La citopenia è definita da valori di Hb < 100 g/1, conta piastrinica < 100 000/jLil, conta assòluta del nèut fili <1500/jll. . . .

sangue, compresi sintomi neurologici (vertigini, tinnito, cefalea, disturbi della vista) e tromlui-l si (infarto miocardico, ictus, vasculopatie periferiche, meno frequentemente trombosi mesenteff riche ed epatiche). Una facile diagnosi differenziale dalle altre cause di aumentata massa é r|| trocitaria (vedi Cap. 58) può essere posta misurando i livelli sierici di eritropoietina; la policìfj temia vera, infatti, si associa a bassissimi livelli di eritropoietina, che invece è elevata nelIe.4É tre condizioni che causano eritrocitosi. I pazienti possono essere trattati efficacemente con i sàfj lassi; alcuni richiedono la splenectomia per controllare i sintomi e quelli con prurito intenso ] sono beneficiare della terapia con psoraleni e raggi UV. Il 20% dei casi presenta un’evoluzion§ verso la mielofibrosi, meno del 5% verso la leucemia acuta. MIEL0FIBR0SI IDIOPATICA ---------------------------------------------------------------------------------------------------------------- -—----- ^ E un’entità rara caratterizzata da fibrosi midollare, metaplasia mieloide con ematopoiesi extraj midollare e splenomegalia. A ll’esame dello striscio di sangue periferico si rilevano dacriociiST GR nucleari e alcuni elementi granulocitarì precoci, compresi i promielociti. In ogni caso, mo| te affezioni possono evolvere in mielofibrosi ed eritropoiesi extramidollare e la diagnosi di nifj lattia primitiva idiopatica si pone solo quando siano stale escluse le molte altre cause potenzi^ li. Entrano nella diagnosi differenziale la LMC, le policitemia vera, la malattia di I lodgkin, -| metastasi diffuse al midollo osseo (soprattutto da tumori prostatici e della mammella), le inie; zioni (soprattutto quelle granulomatose) e la leucemia a cellule capellute. E di solito eliettuaj un trattamento di supporto, non essendo ancora disponìbile alcuna terapia specifica. TR0MB0CITEMIA ESSENZIALE

Il riscontro di questa condizione patologica è spesso casuale, per mezzo di un esame emocroj mocitometrico eseguito di routine in un soggetto asintomatico. Al pari di ciò che accade per mielofibrosi, molte condizioni possono causare piastrinosi e, pertanto, la diagnosi è di esclusig ne. Le piastrine devono essere > 5 0 0 0 0 0 /|x l e vanno escluse le cause note di trombocitosi: LMf| deficit di ferro, splenectomia, tumori, infezioni, emorragie, policitemia vera, mielodisplasia è | fase di convalescenza da una carenza di vitamina B ,2. Di solito i pazienti sono asintomatici;; vanno trattati qualora compaiano emicrania, attacchi ischemici transitori o altre manifestatici di malattia in senso trombotico-emorragico. L’interferone a rappresenta una terapia e f f i c a c e , c| sì come l ’anagrelide e i’idrossiurea. La piastrinosi assoluta in un paziente peraltro asintomatj|| non giustifica il trattamento:

Neoplasie linfoidi

Per maggiori dettagli su' questo argomento, vedi Young NS; Cap. 102; Spivak Ji- Càp: 103; Wetzler M, et ai., Cap; ,104,. in ' Harrison ~ Prìncipi-di Medicina' Interna, 1.7a ed. r-:

Neoplasie linfoidi

Sono neoplasie della linea linfocitaria che di solito rappresentano la controparte WMnàligna di cellule in stadi diversi della normale differenziazione linfocitaria. Quando il quadro • y^ìinico è dominato dal coinvolgimento del midollo osseo e della conta periferica, la malattia si f ^classifica come leucemia linfoide. Quando invece la malattia colpisce prevalentemente i linfo•v;:'n'odi e/o altre sedi extralinfonodali, il tumore si definisce linfoma. La distinzione tra leucemia e : ;'Ìinfonìa è talvolta sfumata; per esempio, il linfoma a piccoli linfociti e la leucemia linfocitica -%:;i5&0 pica sono tumori della stessa linea cellulare, distinti arbitrariamente sulla base del numero ■^■’^sbluto di linfociti nel sangue periferico (se >5 x 109/1 si definisce leucemia). à flfljifflz io iie

Salassi fiC3 Zi0 fie Storicamente i tumori linfoidi hanno avuto classificazioni patologiche distinte 4&vÌ5à§àtò sulla sindrome clinica: i linfomi in accordo con la classificazione di Rappaport, Kiel o -S'S'téllà Working Formulation; le leucemie acute in accordo con la classificazione FAB (FrenchAmerican--British); il linfoma dì Hodgkin secondo la classificazione di Rye. I mielomi non so£^Vpio:stati generalmente sottoclassificati in base alle caratteristiche patologiche delle cellule neoplastiche. Recentemente, l’OMS ha proposto un sistema classificativo u n ifican te che p on e tutte ¿í%M:iteoplasie linfoidi in un unico gruppo. Sebbene la nuova classificazione codifichi e standargfgfjttoi le definizioni delle singole entità nosografiche basandosi su istologia, anormalità genetif®llÍN® immunofenotipo cellulare, la sua organizzazione è basata sull’origine delle cellule (celluT) e sullo stato di maturazione del tumore (precursore versus cellula matura), tutti (^flspetti di limitato valore per il clinico. La tabella 71-1 elenca le singole entità nosografiche seìlItSgtìehdo una classificazione di maggiore utilità per il medico, basata sulle manifestazioni cliniÉl^ÌBe; e sulla storia naturale della malattia. lìntidenza L’incidenza dei tumori della linea linfoide è in aumento. Nel 2008 sono stati diaì|§; gnosticati, negli Stati Uniti, quasi 115000 casi (Fig 71-1).

Nella maggior parte delle neoplasie linfoidi la causa rimane sconosciuta. Le cellule ìe hanno origine monoclonale e spesso sono caratterizzate da numerose anomalie geneti­ che, alcune di queste sono tipiche di particolari entità istologiche: t (8 ; 14) nel linfoma di Bur|||iÈili, t (14; 18) nel linfoma follicolare, t ( l i ; 14) nel linfoma a cellule mantellari, t (2; 5) nel lin||^{oitìa anaplastico a grandi cellule, traslocazioni o mutazioni coinvolgenti bcl-6 su 3q27 nel linfo^|^jDnavdiffuso a grandi cellule ecc. Nella maggior parte dei casi le traslocazioni riguardano l’inserff^-zione di un segmento di un cromosoma distante nei geni del recettore per l’antigene (immuno^i^obuline o recettore delle cellule T) durante il riarrangiamento dei geni che formano i recettori. íp'¿.;Tre sono i virus che possono essere causa di alcuni tumori linfoidi: il virus di Epstein-Barr l’herpesvirus- 8 umano (HHV-8 ) (entrambi appartenenti alla famiglia degli herpes virus) ^^^àl;,yirus linfotropico-umano T di tipo I (HTLV-1, un retrovirus). L’EBV presenta una forte as^ ^ g i aàzione con il linfoma di Burkitt africano e con i linfomi che complicano gli stati di immuenza (secondari a malattia o iatrogeni), oltre ad avere una correlazione incerta con la IpMlattia di Hodgkin a cellularità mista e con il linfoma angiocentr/co. L’HHV - 8 è invece causa ASpl^ha rara entità, il linfoma delle cavità, osservato soprattutto nei pazienti con AIDS. L'HTLV- M ^ ^ c ia to alla leucemia/linfoma a cellule T dell’adulto. Sia il virus sia la malattia sono ennel Giappone sudoccidentale e nei Caraibi. J ijo jo g ia

Ematologia e oncologia

_________________SCHEMA CLINICO DELLE NEOPLASIE LINFOIDI TABELLA 71-1

X ^ ceiiiie ltófoidi croniche/linfomi L eùcèm iii L eucem ia L eucem ia le u c e m ia

lin fatica cro n ica /lin fo m a a p iccoli lin fo citi (99% a cellu le B, 1% a cellu le T ) ' p rolin focitica (90% a cellu le B; 10% a cellu le T) a lin fociti grandi e granulari (80% cellu le N K , 20% cellu le T ) a cellu le cap ellu te (99-100% cellule B)

Linfomi indolenti L infom a a cellu le cen trofollicolari, gradi I e li (100% cellu le B) L infom a lin fop lasm ocitoid e/m acroglob u lm em ia di W aldenstròm (100% cellu le B) lin fo m a d ella zo n a m argin ale (100% cellule B) E xtranodale (lin fom a M ALI' = lin fom a del tessu to lin fatico associato alla m u c o sa ) N o d a le (lin fom a m o n o c ito id e a cellu le B) L infom a sp len ico d ella zo n a m argin ale L infom a cu tan eo a cellu le T (m ico si fun goid e) (100% cellu le T)

Linfomi aggressivi L in fom a d iffu so a grandi cellu le (85% cellu le B, 15% cellu le T ), in clu so il lin fom a im m u n ob lastico L in fom a a cellu le cen trofollicolari, grad o III (100% cellu le B) L in fom a a cellu le m antellari (100% cellu le B) Linfom a a grandi cellule B p rim itivo m ed iastinico (tim ico, 100% cèllule B) L in fo m a tip o Burkitt (100% cellu le B) L in fom a periferico a cellu le T (100% cellule T) L infom a a n g io im m u n o b la stico (100% cellule T) L in fom a a n giocen trico (80% cellu le T, 20% cellu le N K ) L in fom a in testinale a cellu le T (100% cellule T) Linfom a anaplastico a grandi cellule (70% cellule T, 30% cellule n o n T n o n B o nuli cells)

Leucemie linfoidi acute/linfomi L eucem ia/linfom a a precursori linfoblastici (80% cellule T, 20% cellule B) L eu cem ia/lin fom a d i Burkitt (100% cèllu le B) L eu cem ia/lin fom a d ell’ad u lto a cellu le T ( 100% cellu le T) Malattie delle plasmacellule (100% cellu le B) G am m op atia m o n o c lo n a le di sign ificato incerto P la sm o citom a solitario P la sm o citom a extram id ollare M ielo m a m ultip lo L eucem ia plasm acellulare Malattia di Hodgkin (cellu le d i o rig in e soprattutto B -cellulare) P red om in an za lin focitaria S clerosi nod u lare C eliularità m ista D e p le z io n e lin focitaria

^ Ìi ¡1

Notti: NK, naturai killer.

L’in fe z io n e gastrica da H e lic o b a c te r p y lo r i è a sso cia ta al lin fo m a g a str ic o M A L T (mucosa- i a sso c ia te c i ly m p h o id tiss u e ) e, fo rse, al lin fom a g astrico a grandi c e llu le . L ’erad icazion e del;! l ’in fe z io n e p rod u ce rem issio n i durature in circa la m età d ei p azien ti co n lin fo m a g a strico MALL:J I lin fo m i M A L T in altre se d i so n o a sso cia ti a in fe z io n i (a n n essi ocu lari, C h la m y d ia p sitta c v , m || testin o tenue, C a m p y lo b a c te r j e j u n i ; cu te, B o r re lid ) o a fen o m en i au toim m un itari (gh ian d ole s a || livari: sin d rom e di SjÒgren; tiroide: tiroid ite di H a sh im o to ). L e im m u n o d efic ie n z e a cq u isite o ered itarie e le m alattie au to im m u n i p r e d isp o n g o n o al lin fo|| m a. I lin fo m i so n o 17 v o lte più freq u en ti n ei portatori di in fe z io n e d a H IV rispetto alla p op olàf| z io n e HTV-negativa. II lin fo m a ha u n ’in cid en za più elev a ta n eg li a g rico lto ri e n ei m a cella i, tre il lin fo m a di H od gk in è più freq u en te tra i falegn am i. "M D ia g n o s i e S ta d ia zio n e L a proced u ra standard è la b io p sia e s c is s io n a le , co n la q u ale deve esij sere otten u ta una quantità ad egu ata di tessu to per effettu are tre tipi di studi: 1) m icro sco p ia ot|f

FIGURA

7 1 -1 . Frequenza relativa delle

neoplasie

linfatiche. LLC, leucemia linfatica cronica; LLA, leucemia linfatica acuta.,

346

Ematologia e oncologia

tica per distinguere le modalità di crescita e le caratteristiche morfologiche delle cellule tun rali; 2) citometria a flusso per determinare l’immunofenotipo; 3) studi genetici (citogenetì! estrazione del DNA). L’agoaspirato di tumefazioni Iinfonodali o extra-linfonodali non è un’aÉ guata procedura diagnostica. La diagnosi di leucemia e la stadiazione del linfoma comprendo no adeguate biopsie osteomidollari bilaterali dalla cresta iliaca. La diagnosi differenziale del adenopatie è discussa nel capitolo 59. La stadiazione varia a seconda della diagnosi. Nella leucemia acuta il conteggio dei blasti sangue periferico è importantissimo per la valutazione prognostica, cosi come il numero, di. ¿t trociti (globuli rossi, GR) e di piastrine, sempre a livello periferico, lo è in corso di leucetnij cronica. I linfomi non Hodgkin presentano cinque fattori prognostici clinici; i linfomi a decofl so torpido e quelli aggressivi condividono tre di tali fattori, cioè stadio avanzato, alti livellili LDH ed età >60 anni. Nel linfoma follicolare gli ultimi due fattori sono Hb <120 g/1 (<12 g/d§| e più di quattro sedi di interessamento linfonodale. Nel linfoma aggressivo, più di una sede extrif linfodale e lo stato delle performance sono elementi prognostici. Nel mieloma sono fattori prel dittivi per la sopravvivenza i livelli sierici di paraproteina, creatinina e (^-microglobulina.

LEUCEMIE LINFATICHE CRONICHE/LINFOMI

..-""ig La maggior parte di queste entità nosologiche ha una storia naturale dell’ordine di anni (la leu'il cemia prolinfocitica, che può essere molto aggressiva, è rarissima). La leucemia linfatica cronici ca è l’entità più comune del gruppo (circa 15 000 casi/anno), nonché la più comune leucemia'! nel mondo occidentale. Leucemia linfatica cronica (LLC)

Di solito si manifesta come una linfocitosi asintomatica iti pa-ìi zienti ultrasessantenni. Le cellule maligne sono cellule B CD5 +, simili a piccoli linfociti norma-; li. La trisomia 12 è la più comune anomalia genetica. Lo stadio, da cui dipende la prognosi, ède-y terminato principalmente dal grado dì predominanza delle cellule tumorali su quelle emopoietiche^ normali a livello midollare (Tab. 71-2). Le cellule possono infiltrare linfonodi e milza, così come* il midollo osseo. Il coinvolgimento linfonodale può dipendere dall’espressione di una molecola dii adesione che permette alle cellule di rimanere all’interno del linfonodo invece che di ricircolare. È| spesso presente un’ipogammaglobulinemia e in circa il 2 0 % dei casi sono presenti autoanticorpi| responsabili dell’eventuale anemia emolitica autoimmune, trombocitopenia o aplasia della serie j rossa. La morte avviene per infezione, insufficienza midollare o malattie intercorrenti. Nel 5% dei casi la malattia evolve verso un linfoma aggressivo (sindrome di Richter), refrattario alla terapia, j

TABELLA 71-2

S ta d io

STADIAZIONE DELLA LEUCEMIA LINFATICA CRONICA A CELLULE B E RELAZIONE CONI LA SOPRAVVIVENZA !f C a ra tte ris tic h e c lin ich e

S o pravvivenza m e d ia n a , a n n i

RA I 0 I II III IV

"It Linfocitosi L infocitosi + a d en o p a tia L infocitosi + splenom egalia A nem ia T ro m b o cito p en ia

12

9

B IN E T A B .c

;

7 1-2 1-2 1

A ssenza d i a n em ia/tro m b o c ito p e n ia , <3 sedi coinvolte . A ssenza di a n em ia/tro m b o c ito p e n ia , >3 sedi coinvolte A nem ia e /o tro m b o c ito p e n ia

>10 5 2

^

Neoplasie linfoidi W■ssono

essere riconosciuti sottogruppi di LLC sulla base delle immunoglobuline espresse

¿■'bell ule tumorali, che possono contenere mutazioni (malattie a decorso più insidioso e proin ig li° re)> ° conservare una sequenza della fase germinale (a decorso più a g g r e ssiv o e po-

^énsibili aila terapia). Non vi sono ancora metodiche ben definite per riconoscere dal punto

llístá clin ico i due sottogruppi. I tumori CD38 + possono avere una prognosi peggiore. L’espres^ nfe della Z A P -7 0 , una tirosina chinasi intracellulare normalmente presente nelle cellule T ed iè * essa jn modo anomalo in circa il 45% dei casi di LLC, può rappresentare un metodo mitfjjor'e per definire i sottogruppi prognostici. T casi ZAP-70 positivi richiedono di solito un trat­ tam en to entro 3-4 anni dalla diagnosi, mentre i casi ZAP-70 negativi non necessitano di tratta­ m e n t o per 8 - 1 1 anni.

...........

. .

.................

| f | | | e m i à linfatica crònica

^ :|'fa terapia di supporto è in genere attuata fino allo sviluppo di anemia o trombocitopenia, *fo m en to in cui diventano indicati i test per definirne la causa. La riduzione del numero deifli eritrociti e/o delle piastrine, legata alla distruzione periferica, può essere trattata in mol^ „ficcasi con la splenectomia o con glucocorticoidi, senza terapia citotossica, che diventa in­ vi -vece indicata se il meccanismo responsabile è la sostituzione midollare. La fludarabina, 25 ; ;mg/m2/die ev per 5 giorni ogni 4 settimane, induce una risposta in circa il 75% dei pazien­ ti1 íji’,e in metà di essi la risposta è completa. Rituximab (375-500 mg/m 2 il giorno 1), fluda^sabina (25 mg/m 2 al giorno, nei giorni 2-4 il primo ciclo e nei giorni 1-3 nei cicli successi­ ci ;vi) e ciclofosfamide (250 mg/m 2 al giorno, negli stessi giorni della fludarabina) determina; àio risposte complete in quasi il 70% dei pazienti, ma il trattamento è associato a una note­ vole tossicità midollare. I glucocorticoidi aumentano il rischio di infezione, senza aggiun­ gere sostanziali benefici antitumorali. L’infusione ev mensile di immunoglobuline riduce in ;modo significativo il rischio di infezioni gravi, ma è costosa e generalmente riservata a pav /Jouli c h e hanno avuto una grave infezione. Anche gli agenti alchilanfi sono attivi nei con* ¿fronti del tumore; comunque, nella maggior parte dei pazienti l’intento terapeutico è pallia­ ci j'tìyo. I pazienti giovani possono essere candidati alla chemioterapia ad alte dosi e al trapianto ;"(Ji cellule ematopoietiche autologhe o allogeniche, anche se non è nota la sopravvivenza li■:¡íbera da malattia a lungo termine. Il cosiddetto minitrapianto, in cui lo schema di prepará­ is zione è mielosoppressivo, ma non mieloablativo, può presentare minore tossicità e pari (o v persino maggiore) efficacia nel trattamento della malattia rispetto alla terapia ad alte dosi. ] Sono attivi in monoterapia anche gli anticorpi monoclonali alemtuzumab (anti-CD52) e rii tuximab (anti-CD20). -, Per maggiori dettagli sulle entità nosologìche più rare, vedi il capitolo 105 in Harrison - Prin­ cipi di Medicina Interna, 17a ed. ■;::v ' v :

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Lai storia naturale è dell’ordine di anni, con una sopravvivenza mediana di circa una decade. II linfoma follicolare costituisce il più comune linfoma indolente, rappresentando quasi un terzo di tutti i tumori linfoidi. Linfoma follicolare Di solito si manifesta con una linfoadenopatia periferica non dolente, spes­ so con coinvolgimento multiplo delle stazioni linfonodali, I “sintomi B” (febbre, sudorazioni, ca­ lo ponderale) sono presenti nel 1 0 % dei casi, meno comunemente quindi rispetto al linfoma di Hodgkin. In circa il 25% dei casi i linfonodi aumentano di dimensioni e poi si riducono prima che il paziente si rechi dal medico. L’età mediana è di 55 anni e al momento della diagnosi la ma­ lattia è disseminata nell’85% dei casi. I siti extranodali più coinvolti sono fegato e midollo osseo. Il tumore mostra un modello di crescita follicolare o nodulare che riflette l’origine centrofol­ licolare della cellula neoplastica. La traslocazione t (14; 18) è presente nell’85% dei casi, pro­ vocando la sovraespressione di bel- 2 , una proteina coinvolta nella prevenzione della morte cel-

348

Ematologia e oncologìa

lulare programmata. La normale cellula B follicolare va incontro a una mutazione attiva del]J regione variabile deU’immunoglobulina nel tentativo di produrre anticorpi a più alta affinità pei l’antigene selezionato. Le cellule del linfoma follicolare presentano anche un’alta frequenza« mutazioni, a cui segue l ’accumulo di danni genetici. Nel tempo, i linfomi follicolari acquila scono un danno genetico (per es., mutazione p53) sufficiente ad accelerare la propria crescita® portare all’evoluzione in linfoma diffuso a grandi cellule B, spesso refrattario al trattamento! Nella maggior parte dei pazienti morti per linfoma follicolare si osserva una trasformazione ist<|| logica. Questa trasformazione si verifica a una velocità di circa il 7% anno ed è attribuibile al-^ la malattia, non al trattamento. Q

Linfom a follicolare

Solo il 15% dei pazienti presenta una forma localizzata delia malattia, ma la maggior parie! di essi è curabile con radioterapia. Benché molte tipologie di trattamento inducano la rei gressione del tumore in pazienti in stadio avanzato, non è ancora chiaro se un trattamenti! di qualsiasi tipo modifichi la storia naturale della malattia. Nessuna terapia, un agente àìl chilante in monoterapia, analoghi nucleosidici (fludarabina, cladribina), polichemioterapi|I terapia radiante e agenti biologici (interferone a , anticorpi monoclonali come il rituximafej anti-CD20) sono tutti approcci considerati appropriati. Oltre il 90% dei pazienti risponde a || la terapia, e nei pazienti trattati in maniera aggressiva si può raggiungere la remissione conili pietà nel 50-70% dei casi. La durata mediana della risposta nei pazienti trattati con ciclo! fosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (CHOP) + rituximab supera i 6 anni. I pà|l zienti più giovani vengono trattati secondo protocolli sperimentali con chemioterapia ad à§| te dosi e trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche o mi ni trapianto. Non è ancoig ra stato stabilito se questo trattamento conduca alla guarigione. La radioimmunoterapia còmi isotopi guidati da un anticorpo monoclonale anti-CD20 (ibritumomab tiuxetan, Y-90; tosif| tumomab, 1-131) può produrre risposte durevoli. La terapia di associazione, con o senz|| mantenimento con 1FN, può prolungare la sopravvivenza e ritardare o prevenire la progredì sione istologica, soprattutto in pazienti con fattori prognostici sfavorevoli. Le remissioni sembrano durare più a lungo in seguito a trattamento con chemioterapia e rituximab; alctì ni dati suggeriscono che il prolungamento delle remissioni conduca a un aumento delia pravvivenza. Per la trattazione degli altri linfomi indolenti, vedi il capitolo 105 in Harrison - Principi ag Medicina Interna, 17a ed.

L IN F O M I A G G R ES S IV I Molte situazioni patologiche condividono una storia naturale caratterizzata da particolare w gressività; se non trattate, la sopravvivenza mediana è di 6 mesi e quasi tutti i pazienti muoio­ no entro un anno. Il tumore può presentarsi come un’adenopatia asintomatica oppure con sinj tomi riferibili al coinvolgimento praticamente di qualsiasi stazione linfonodale o ex tra-I infoi«! dale: l’interessamento mediastinico può provocare la sindrome della vena cava superiore o ih tamponamento pericardico; quello dei linfonodi retroperitoneali può causare ostruzione uretei| le, le masse addominali possono provocare dolore, ascite, ostruzione o perforazione a livello del l’apparato gastroenterico; il coinvolgimento del sistema nervoso centrale (SNC) può dar luog| a confusione, interessamento dei nervi cranici, cefalea, convulsioni e/o compressione midollari spinale; infine, il coinvolgimento osseo può essere responsabile di dolore o di fratture patologi; che. Circa il 45% dei pazienti manifesta sintomi di tipo B. Quella di linfoma diffuso a grandi cellule B rappresenta la diagnosi istologica più comune t§ i linfomi aggressivi (circa il 35-45% di tutti i linfomi). I linfomi aggressivi, considerati nel lojf insieme, costituiscono circa il 60% di tutti i tumori linfoidi. Circa F85% di tutti i linfomi gressìvi origina da cellule B mature, mentre il 15% deriva da cellule T periferiche (post-timicli|

Neoplasie linfoidi

349

mÉ-

IpRÓCCIO AL PAZIENTE CON LINFOMA AGGRESSIVO | | § ’f e p s i a d ia g n o stica p r e c o c e è di im p ortan za fo n d a m en ta le. L’iter d ev e e sse r e g u id a to d allf||ih to r n a to lo g ia e d a lle m od alità n o te di p resen ta zio n e d e lla m alattia: I p a zien ti c o n c o in É i|iin e n to d e ll’a n e llo d el W ald eyer d e v o n o e s se r e so tto p o sti a una v a lu ta z io n e accu rata d elìtpiparato g a stro en terico e q u e lli c o n c o in v o lg im e n to o s s e o o m id ollare a lla puntura lo m b a i^eir':valutare l ’in teressa m en to m en in g e o e /o d el S N C .

É jl^ io fo m i aggressivi ^{in forn i a g g r e ssiv i lo ca lizza ti so n o trattati in gen ere co n quattro c ic li p o lich em io tera p ici co n ÌSHOP ± radioterapia su lle reg io n i in teressate. C irca l ’85% dei pazien ti gu arisce. L’a s s o c ia ­ m o n e C H O P + ritu xim ab sem b ra p ersin o più e ffic a c e d e ll’a ss o c ia z io n e C H O P + radioterapia. ® controverso q u a le sia il trattam ento m ig lio r e n e i p a zien ti co n m alattia avanzata. S e i c ic li di IfcHOP + rituxim ab rappresentano la terapia di riferim en to per la m alattia in stad io avan zato, fii’esito d ip en d e d a lle d im e n sio n i d e lla m a ssa n eo p la stica (in g en ere valutato in b a se ai liv e lli LDH , a llo sta d io e al n u m ero d e lle sed i extra-Iin fon od ali in teressate) e d alla riserva fis io lo ­ g i c a (in g en ere valutata su lla b a se d e ll’età e d el p u n teg g io di K arn ofsk y) (Tab. 71-3). Il regiirie C H O P + ritu x im a b d eterm in an o la g u a rig io n e in circa du e terzi d ei p azien ti. L’u so di uno Schem a se q u e n z ia le di ch em ioterap ia ad alte d o si nei p azien ti co n m alattia a risch io interm e■ìdio-alto e alto h a in oltre co n d o tto a una so p ra v v iv e n z a a lu n go term in e di circa il 75% d ei p a­ zien ti trattati in a lcu n i centri, m en tre altri studi n on so n o stati in grado di con ferm are il ru olo clclla ch em io tera p ia ad alte d osi. - Per circa il 3 0 -4 5 % d ei p azien ti non curati in izia lm en te c o n la ch em ioterap ia co m b in a ta ^standard p o ss o n o e sse r e effettu ati una terapia di sa lv a ta g g io ad alte d o si e il trapianto di c e l­ ó l e stam inali e m o p o ie tic h e au tologh e. fi.'.-’Sono rich iesti a p p rocci sp e c ia listic i in c a so di lin fo m i ch e c o in v o lg o n o particolari se d i (per %s., S N C , sto m a co ) o in p resen za di d eterm in ate c o m p lic a n z e c lin ic h e (per e s ., m alattie c o n ||o in ita n ti, A I D S ). I lin fo m i c h e si p resen tan o in p azien ti co n im m u n o so p p ressio n e iatrogen a ijpòssono regredire co n la so sp e n sio n e d ella terapia resp o n sa b ile, q u elli ch e si sv ilu p p a n o d op o trapianto di m id o llo a llo g e n ic o co n l’in fu s io n e di leu co citi d el donatore.

TABELLA 71-3

ÌNDICE PROGNOSTICO INTERNAZIONALE (INTERNATIONAL PROGNOSTIC INDEX, IPI) PER IL LINFOMA NON HODGKIN

||u é 'fa tto r i di risch io clin ico a fe 60 a n n i ^ e^iti-livelli d i lattico d eid rogen asi sierica 'ééjffi?niance status > 2 (E C O G ) o < 70 (K arnofsky) Ìjàqi'o di A n n A rb or III o IV I n v o l g i m e n t o d i più se d i extra-lin fon od ali j^fèscUn fattore d i risch io presentato dal p azien te v ie n e assegn ato u n p u n to fz’ié’n ti v e n g o n o su d d iv isi in gruppi d iversi sulla base del tip o d i lin fom a m ^ ir ifó m a d iffu so a grandi cellu le B: ||^:;fattore = risch io basso 35% dei casi; sopravvivenza a 5 anni, 73% ~ risch io b asso -in term ed io 27% dei casi; sopravvivenza a 5 anni, 51% .= risch io in term ed io-alto 22% d ei casi; sopravvivenza a 5 anni, 43% l l p fàtt'ori - risch io alto 16% d ei casi; sopravvivenza a 5 anni, 26% J w ^n fom a d iffu so a grandi cellu le B trattato con R-CHO P: B pffòri eccellen te 10% d ei casi; sopravvivenza a 5 anni, 94% j§§..^tóri = b u o n o 45% d ei casi; sopravvivenza a 5 anni, 79% |gs|j:àttori = sfavorevole 45% dei casi; sopravvivenza a 5 anni,. 55% v :

I

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Ematologia e oncologia

I pazien ti co n lin fo m i a g g r e s siv i e m assa in accre scim en to rap id o p o ss o n o svilu p p are u |l sin d ro m e da lisi tu m orale durante il trattam ento (v ed i C ap. 2 7 ); p o ss o n o rap presentare p roci dure p rofilattich e sa lv a v ita l ’id ra ta zio n e, l’a lc a lin iz z a z io n e d e lle u rin e e la som m inistrazioni di a llo p u rin olo e rasb u ricasi. |

Leucemia finfoblastica acuta e linfoma linfoblastico

S o n o più frequenti nei bam b in i che n i gì» adulti (in totale circa 5 4 0 0 ca si/a n n o ). N e lla m aggior parte d ei ca si si tratta di c e llu le tumorjf li di v ero sim ile orig in e tim ica, c o n p o ss ib ile p resen za di m asse m ed iastin ich e. I p azien ti di notili a ccu sa n o segni di in su fficien za m id o lla re (pallore, astenia, san gu in am en ti, feb bre, in fe zio n i) di M c e n te in sorgenza; so n o c o m u n i l ’e p a to sp len o m e g a lia e l’adenopatia. I so g g e tti m asch i possonl presentare tu m efazion e testico la re secon daria a ll’in teressam ento le u c e m ic o . Il co in v o lg im en to niÉ n in g e o p u ò essere p resen te a lla d iagn osi o m anifestarsi più tardivam ente. Si riscontrano livelli elei vali di L D H , iponatriem ia e ip o k a lie m ia , oltre a ll’anem ia, alla trom b ocitop en ia e a ll’elevata coni ta periferica dei blasti. L e c e llu le le u c e m ic h e so n o più freq u en tem en te F A B di tip o L 2 nei sq|l getti adulti, m entre nei b am b in i v i è una prevalen za di L I . L a d ia g n o si di leu cem ia rich ied e laprèf se n z a di alm en o il 20% di lin fo b la sti n el m id o llo . D ev o n o essere con sid erati fattori prognostici sfa v o rev o li un elev a to c o n te g g io d ei g lo b u li bianchi a ll’esord io, l’età superiore ai 35 anni e la pre| se n z a d elle traslocazion i t (9; 2 2 ), t (1; 19) e t (4; 11). L’esp r essio n e di H O X 1 1 id en tifica un sotfl togru pp o di leu cem ie lin fo b la stich e acu te a cellu le T con p rogn osi m aggiorm en te favorevole ';S

Q

Leucemia linfoblastica acuta e linfoma linfoblastico

P erch é il trattam ento ab b ia s u c c e s s o è rich iesta u n ’in tensa fa se di in d u z io n e , la p rob i ” i aii v e llo del S N C e una ch em io ter a p ia di m an ten im en to ch e sì p rolu n gh i per a lm en o 2 anni. So| n o co n sid erati agenti p articolarm en te effica ci: vin cristin a, L -asp aragin asi, citarabina, daunoruj b icin a e p red n ison e. Il m eto trex a to , so m m in istrato per v ia in tratecale o p er v ia siste m ic a ad a | te d o si, è co n sid era to e ffic a c e p er la p ro fila ssi d el S N C . P u ò e sse r e otten u ta una sopravviven| ; za a lu n g o term in e n el 6 0 -6 5 % d ei p a zien ti. N o n v i è an cora a cco rd o rigu ard o al ru olo del trai p ian to di m id o llo e al m o m e n to in cu i effettu arlo q u ale terapia prim aria, m a c o n tale pr"”^® dura si p o ss o n o salvare fin o al 30% d ei p azien ti andati in con tro a recid iva.

leucemìa/linfoma di Burkitt

A n c h e q u esta form a è più c o m u n e n ei b am b in i. È associ; tra slo ca zio n i c h e c o in v o lg o n o il g e n e c-m yc su l cro m o so m a 8 , riarrangiato c o n i g e n i dell* ten e p esa n ti o le g g e r e d e lle im m u n o g lo b u lin e . I p azien ti p resen tan o sp e s so una m alattia dii c o n e s te s e m a sse a d d o m in a li, ep a to m e g a lia e ad en op atìa. In c a s o di p red o m ìn a n za d el qu le u c e m ic o , v ie n e c la ssific a ta c o m e F A B L 3 .

[ ]

Leucemia/linfoma di Burkitt

L’asp ortazion e d e lle e s te s e m a ss e ad d om in ali m ig lio ra l’e s ito d el trattam ento. I regim i tera : tici a g g ressivi, ch e co m p ren d o n o vin cristin a, c ic lo fo sfa m id e, 6 -m ercaptopurina, doxorubici p red n ison e, so n o e ffic a c i. I reg im i terapeutici più efficaci son o C O D O X -M e B F M . La gì g to n e si ottien e n el 50 -6 0 % d ei c a si, m a non è ancora chiaro il ru olo d ella terapia di mani m ento; è parim enti im portan te la p rofilassi con tro la sin d rom e da lisi tum orale (ved i Cap. ì

Leucemia/linfoma dell'adulto a cellule T (LTA)

È una form a m o lto rara c h e c o lp is c e so lo un gjia p ercen tu ale (circa il 2% ) d ei p azien ti con in fe z io n e da virus H TL V -1. A lcu n i so g g e tti coi fe z io n e da HTLV-1 a ccu sa n o p arap legia sp astica da c o in v o lg im en to d el m id o llo sp in ale, ir se n z a di sv ilu p p o di un tum ore. L a sin d ro m e clin ica caratteristica d e ll’LTA c o n siste in leueoi s i sen za sv ilu p p o di grave a n em ia o trom b ocitop en ia, in filtrazion e cutanea, ep atom egalia, i tratì p olm on ari, co in v o lg im e n to m e n in g e o e in fezio n i op p ortu n istich e. L e c e llu le tum orali ì lin fo citi T C D 4 + co n n u cleo in d en tato a “zam pa di capra” o “a fiore” . L ’ip ercalcem ia si ver in quasi tutti i pazien ti ed è legata a lla p rod u zion e di ci lo ch in e da parte d e lle c e llu le tumoral

Neoplasie iinfoidi

^i'Ocem ia/linfom a dell'adulto ■

' .....

terapia a g g ressiv a è a ssociata a una to ssic ità im portante dovu ta alla sottostante im m u n od efircienza. I g lu co co rtico id i rid u con o l ’ip erca lcem ia . Il tum ore è se n sib ile alla terapia, m a la rispoFsta è di b reve durata. In a lcu n i pazien ti p o ss o n o e sse r e p alliativi la zid ovu d in a e l ’in terferone.

g g g lÌTIE DELLE PLASMACELLULE

l|i|§ t

.'|à;caratteristica p a to g n o m o n ic a di tali m alattie è la p ro d u zio n e di im m u n o g lo b u lin e o lo ro fram ­ ménti da parte di p la sm a c e llu le a n om ale. L a m o le c o la im m u n o g lo b u lin ica intatta, o la caten a ■.■'■leggera o p esa n te prodotta d al c lo n e di p la sm a c e llu le a n o m a lo , è rin tracciab ile n el sie r o e /o n eljè^urine, e v ie n e d en o m in a ta co m p o n e n te M (d a m o n o c lo n a le ). L a quantità di c o m p o n e n te M in .■ p azien te risp e cch ia l ’en tità d e lla m a ssa tum orale. In a lcu n i, la p resen za n elle urine di caiène leg g ere a carattere di clo n a lità (protein u ria di B e n c e -J o n e s) è l ’u n ico p rod otto d el tum ore ■identificabile. Può esse r e o sserv a ta una co m p o n e n te M in alcu n i p azien ti co n altre n e o p la sie lin foidi, non Iin fo id i, n o n c h é in stati non n e o p la stic i c o m e cirrosi, sa rco id o si, in fe sta zio n i p arassi• iarie e m alattie a u to im m u n i.

:fJÌeloma multiplo È una p roliferazion e m a lig n a di p la sm a cellu le n el m id ollo o s s e o (tip ica■ ¿en te non in se d e iin fo n o d a le). O gn i anno v e n g o n o d iagn osticati circa 2 0 0 0 0 nuovi casi. L e ma;fiifestazioni d ella m alattia so n o d ovu te a ll’e sp a n sio n e d el tum ore, ad azion i locali o a d istan za "delle sostanze prodotte dal tum ore, n o n ch é d alla risposta d el so g g e tto . C irca il 70% d ei p azien ti i -inaiiifesta d o lo re o s s e o c h e, dì norm a, c o in v o lg e la sch ien a e le co ste ed è aggravato d ai m o v i­ menti. L e lesio n i o s s e e so n o m u ltip le, litich e e raram ente seg u ite da una risposta o steo b la stica ; per lale m o tiv o , le scin tig ra fìe o s s e e so n o m en o u tili d e lle radiografie. La p rod u zion e da parte ..delle cellu le tum orali di c ito c h in e attivanti g li o ste o c la sti porta a una n otevole m o b iliz z a z io n e del ■¿falcio, a ip erca lcem ia e ai sin to m i a e ssa correlati. La ridotta sin tesi e l'au m en tato ca ta b o lism o ; --f&lìe normali im m u n o g lo b u lin e c o n d u co n o a u n ’ip og a m m a g lo b u lin em ia e una so sta n za d i origi; Ic tuniorale non ancora ben caratterizzata in ib is c e la m igrazion e granulocitaria. Q u este altera. ' - : 7/tÓni sono a ll’o rig in e di una su scettib ilità a lle in fe z io n i batteriche, soprattutto da p n e u m o c o c c o , •p-lMèbsiella pneumoniae e Staphylococcus aureus a liv e llo p olm on are e da Escherichia coli e altri ifiiftogeni G ram -negativi a liv e llo d el tratto urinario. L u n go il d eco rso d ella m alattia le in fe zio n i i jjìteressano a lm en o il 75% d ei p azien ti. L’in su fficien za ren ale, ch e si p u ò osservare n el 25% dei casi, ha una p a to g e n e si m ultifattoriale: ip ercalcem ia, in fe zio n i, effetti to ssici da ca ten e leggere, Nefropatia da urati, d isid ra ta zion e. I sin tom i n e u ro lo g ici p o sso n o essere la c o n se g u e n z a di iper|i^>ISs6osità, crio g io b u lin e e, più raram ente, d el d e p o sito di a m ilo id e nei nervi. L’an em ia si verifica „->|teU’80% dei ca si ed è leg a ta a lla m ielo ftisi e a ll’in ib iz io n e d e ll’eritrop oiesi da parte di prodotti origine tum orale. L e a n o m a lie d ella c o a g u la z io n e p o ss o n o causare em orragie. I v lia g n o s i C o stitu isco n o la c la s s ic a triade una p la sm o c ito si m id o lla re > 1 0 % , le s io n i litich e o s^ e una co m p o n e n te M sierica e /o urinaria. L a ga m m o p a tia m o n o c lo n a le di in certo sig n ifica r'^Jo (monoclonal gammopathy o f uncertain significance , M G U S ) è m o lto più freq u en te d el m ie'Ionia e si o sserv a in circa il 6 % d e lla p o p o la z io n e ultrasettan ten n e. In g en era le, la M G U S si as£ ;ViT^Pcia a liv elli di co m p o n e n te m o n o c lo n a le < 2 0 g / 1, b a ssa 3 2“m icrog l° b u lina sierica, co m p o n e n ;:'i&tó:’p lasm acellulare m id o lla re < 1 0 % e a sse n z a di le sio n i o s s e e . Il risch io nel co rso d ella vita di . ^ M u z i o n e da M G U S a m ie lo m a è di circa il 25% . ; | R a d i a z i o n e L o sta d io d e lla m alattia in flu en za la so p ra v v iv e n z a (T ab . 7 1 -4 ).

|j|fè[bm a multiplo l^ r c a il 1 0 % dei p a zien ti p resen ta una malattia a progressione lentissim a e non richiede alcun H ^ttam ento fin o a q u an d o i liv elli di paraproteina non su p eran o i 5 0 g/1 oppure fino alla c o m iÉ^fsa di le s io n i o s s e e p ro g ressiv e. I p azien ti co n p la sm o cito m a solitario e p la sm o cito m a ex0,ainid°]!are so n o di s o lito curabili con rad ioterap ia lo ca le. L a terapia di su p p orto com p ren d e:

352

ematologia e oncologia

TABELLA 71-4

SISTEMI DI STADIAZIONE DEL MIELOMA

;Sistèiiia
S tadio I . :

II III

, S tim a d e lla m assari tu m o r a le , X IO12 •J| c e llu le /m 2 ri

Criteri Tutti i seguenti: 1. B m oglob in a > 100 g/1 (> 1 0 g /d l) 2. G alcem ia < 3 m m o l/l (< 12 m g /d l) 3. R adiografia d ello sch eletro n orm ale o co n lesio n e ossea solitaria 4. Bassa p rod u zion e di co m p o n e n te M: a. IgG < 5 0 g /ì (< 5 g /d l) V b. IgA < 3 0 g/1 (< 3 g /d l) c. C aten e leggere urinàrie < 4 g /2 4 ore C asi ch e n o n rien tran o riè n ello stad io I n é n ello stad io III U n o o p iù d ei seguenti: 1. E m o g lo b in a < 85 g/1 (< 8 ,5 g /d l) 2. C alcem ia > 3 m m o l/l (> 1 2 m g /d l) 3. L esioni o steo litich e avanzate 4. Elevata p ro d u zio n e di co m p o n en te M: a. IgG > 7 0 g/1 (> 7 g /d l) b. IgA > 5 0 g/1 (> 5 g /d l) c. C aten e leggere urinarie > 12 g /2 4 ore

f L iv ello

S ta d io

<0,6 (bassa)

0 , 6 - 1,20 (in term ed ia) > 1 ,2 0 (alta)

S o p r a v v iv e n z a m e d ia n a , m e s i

S o tto c la s sific a z io n e in b a se à i liv e lli sie r ic i d i c r e a tin in a

té li fifi 7 | | ||

A < 1 7 7 jlm ol/1 (< 2 m g /d l)

IA

6i

B > 1 7 7 ¡j.mol/1 (> 2 m g /d l)

IIA, B

55

IIIA IIIB

30 15

m 4

Â

In te r n a tio n a l S ta g in g S y stem p2M <3,5 alb > 3,5

I (28%)

62

à

(32M < 3,5 alb < 3,5 o p 2M = 3,5-5,5

II (39%)

44

- |j |

P2M > 5,5

III (33% )

29

V®

N ota: (32M, p2-microglobulìna sierica (mg/ì); alb, albumina sierica (g/dl).

trattam ento p r e c o c e d e lle in fe z io n i, co n tro llo d e ll’ip erca lcem ia c o n g lu c o c o r tic o id i, idratazioj n e e natriuresì; so m m in istr a zio n e cro n ica di b isfo sfo n a ti per an tagon izzare la d istru zion e sch^l letrica; p rofilassi d e lla n efrop atia da urati e d ella d isid ratazion e. L a terapia an titu m orale prct| p riam en te detta è di so lito p alliativa. II trattam ento in izia le p reved e d iversi a p p rocci, basati sili fatto c h e il p azien te sia o m en o id o n e o a una terapia ad alte d o si e al trapianto di cellu le s t || m inali a u to lo g h e. C andidati al trapianto (evitare g li agen ti alch ilan ti): ta lid o m id e, 4 0 0 nig/dif per o s o 2 0 0 m g al m o m e n to di coricarsi, più d esa m eta so n e, 4 0 m g /d ie n ei g io rn i 1-4 di og m ese, a sso c ia to o m en o a un c h e m io ter a p ico c o m e la d oxoru b icin a lip o so m ia le ; l ’aggiunta b o rtezom ib p u ò e s se r e p ersin o più effic a c e . P azienti non id o n e i al trapianto: m elp h a la n , 8 mg/fm per o s p er 4 -7 giorn i o g n i 4 - 6 settim a n e, a sso cia to a p red n ison e. C irca il 60% d ei p azien ti p%

-Wgenta un sig n ific a tiv o m ig lio ra m en to d ei sin tom i a sso c ia to a lla rid u zio n e d el 75% d ella co m P onente m o n o c lo n a le . Il b ortezom ib sem b ra in grad o d i au m entare il tasso di risp o sta al m el-rohalan. G li a p p ro cci sp erim en tali c h e u tilizza n o boli se q u e n z ia li di alte d osi di m elp h alan più :<Ìiie trapianti s u c c e s s iv i di c e llu le stam in ali a u tologh e h an n o p rod otto u n a risp osta co m p leta in •' -circa il 50% d ei p a zien ti al di so tto d ei 65 anni d ’età; per verificare l ’a u m en to d e lla sop ravviyenza è rich iesto tuttavia un fo llo w -u p a lu n g o term ine. I p a zien ti so tto p o sti a trattam enti pallia tiv id i so lito m o stra n o un d eco rso cro n ico per 2-5 anni, se g u ito da u n ’a cc e le r a z io n e carat­ t e r i z z a t a d a ll’in filtra zio n e d eg li organ i d a p arte-d elle c e llu le m ielom a:tose e da in su fficien za midollare- U n trattam en to più a g g r e ssiv o può condurre a una so p ra v v iv e n z a m ed ian a di 6 an ­ ni. Tra i n u o v i ap p ro cci al trattam ento di sa lv a ta g g io vi è il b ortezom ib , 1,3 m g /m 2 n ei giorn i ’I 4 , 8 e 11 o g n i 3 se ttim a n e, s p e s s o im p ieg a to in sie m e a d esa m eta so n e, vin cristin a e /o d o x o ■ ^rubicina lip o so m ia le . A n c h e la le n a lìd o m ìd e risulta attiva.

Malattia di Hodgkin

O g n i an n o v e n g o n o d iagn osticati circa 8 0 0 0 n u ovi ca si. La m alattia di Ìjòdgkin (M H ) è un tu m o re d e lle c e llu le d i R eed -S tern b erg, c e llu le a n eu p loid i c h e di norm a ¿sprimono C D 3 0 e C D 15, an ch e se p o s s o n o esprim ere altri m arcatori d e lle c e llu le B o T. La Maggior parte d ei tum ori deriva da c e llu le B in c u i v i è un riarrangiam ento d ei g en i per le im jiìiinoglobuline, c h e tuttavia non v e n g o n o esp resse. La m a g g io r parte d e lle c e llu le p resenti in -;Ùiia tum efazione Jin fo n o d a le son o c e llu le norm ali lin fo id i, p la sm a c e llu le , m o n o c iti ed eo sin o fi,:ÌÌ: L’eziologia è sc o n o s c iu ta , m a l ’in cid en za in g e m e lli id en tici è 9 9 v olte su p eriore rispetto a l­ la concordanza attesa, in d ican d o una p o ss ib ile su scettib ilità g en etica . La d istrib u zio n e d ei so tìotìpi isto lo g ici è la se g u e n te per il 75% sc lero si nodulare, per il 20% a celiu larità m ista, m en ­ t r e ' predom inanza lin fo cita ria e d e p le z io n e lin focitaria rappresentano circa il 5%.

Manifestazioni cliniche D i so lito si m a n ifesta con tu m efa zio n e asin tom atica lin fo n o d a le o con ~%deuopatìa a ss o c ia la a feb b re, su d o ra zio n i notturne, c a lo p on d erale e , talvolta, prurito. L’ad e..jiopatia m ed ia stin ica , c o m u n e n ella form a a sclero si n od u lare, p u ò p rovocare to ss e . La d iffu ­ s ió n e della m alattia ten d e ad a vven ire per co n tig u ità nei gruppi lin fo n o d a li. L’o stru zio n e d ella i vena cava su p eriore o la c o m p r e ss io n e d el m id o llo sp in a le p u ò costitu ire la m a n ifesta zio n e d ’esor!-dió. È raro il c o in v o lg im e n to d el m id o llo o s s e o e d el fegato. ■Siu/

■Diagnosi differenziale Infezioni: m o n o n u c le o s i, sin d rom i virali, to x o p la sm o si, isto p la sm o si, tu b er co lo si prim aria. V: Altri tumori: soprattutto d ella testa e del c o llo . Sarcoidosi: a d en o p a tia m ed ia stin ica e ilare.

.;.p ,

UVj. ,

Somalie immunologiche ed ematologiche '¿Difetti d e ll’im m u n ità c e llu lo -m e d ia ta (p erm a n g o n o an ch e d o p o e ffic a c e trattam ento di un lin/¡ìòma); anergia cutanea; ridotta p ro d u zio n e di anticorpi v erso g li an tigen i cap su lari d e ll 'H a e'¿mophilus e d e llo p n e u m o c o c c o . '¿Anemia; v e lo c ità di eritro se d im en ta zio n e (V E S ) elevata; reazion e Ieu cem oid e; e o sin o filia ; lin#;;focitopenia; fibrosi e g ra n u lom i m id ollari. fa z io n e La c la s sific a z io n e di A n n A rb or è riportata n ella t a b e lla 7 0 -5 . La sta d ia zio n e d el■iMattìa v ie n e effettu a ta m ed ia n te e s a m e o b iettiv o , radiografia d el torace, T C toraco-ad d om il,e, biopsia o steo m id o lla r e, ecografia e lin fografia. N e i p azien ti co n m alattia in fa se in izia le ;1 punto di v ista c lin ic o , d o v reb b e e s se r e effettu ata una lap arotom ia di sta d ia zio n e, soprattutto .„r-la va lu ta zio n e d e lla m ilz a , s e è in program m a la radioterapìa. La sta d ia zio n e a n atom o-p atogica non è n e cessa ria se il p a zien te è trattato con ch em ioterap ia.

M ala ttia di Hodg kin Circa F85% d ei ca si è cu rab ile. La terapia d ovreb b e essere effettu ata da sp e c ia listi in centri pn appropriate strutture. L a m a ggior parte d ei p azien ti v ie n e so tto p o sta a sta g in g c lin ic o e

Ematologia e oncologia

354

TABELLA 71-5

SISTEMA DI STACilAZiONE DI ANN ARBOR PER LÀ MALATTÌA DÌ HODGKÌN

C o in v ò ìg im en tò di- un a sola stazion e Unforiodàle o eli una sola ¿trattura lin fatiéai . (per è s ./m ilz à , tim o , an ello d i W aldeyer) : ; G óin vòlgiin érito d i d ù e tì p iù stàzion i lin fó n o d a li p oste-d alia stessa pàrté del' ,;$ J H . diafràrnm a (il riied iastm o rappresenta u n so lo sito; i lin fo n o d i ilari dovrèbbiéil ,j:‘ essere con sid erati “lateralizzati” è, q u an d o so n o :co in v ò lti q u e lli1d i entram bi -;^ i lati, la m aiàttia v a con sid erata allò stad io II) ::: V:r ■■■'; ni C o in v o lg im en to d i sta zió n i lin fo n o d a li o di strutture lin fa tich e p o ste sopra e sòif - . ' il diafram m a ’’ •' ■ ' • ' • IIIj C o in v o lg im en to sottod iafram m atico lim itato a m ilza, lin fo n o d i d ell’ilo s p le n ia fl •!.; celiaci o ,p o rta li < I1I2: C o in v o lg im en to sottod iafràm m atico com p ren d en te i lin fo n o d i paraortici, iliàinf o m esen terici 4- le strutture ch e d e fin isco n o lo sta d io III] ......." IV

G o in vólgim en to d i:ù n a ò :p iii se d i extralin fon od ali oltre a q u elle d efinite comedi Più di u n in filtrato extralin fon o d ale in qualsiasi sed e O gn i tip o d i coirivolgim èn to del fegato o del m id ó llo o sseo

A B

A ssen za di sin to m i C alo p on d erale n o n sp iegab ile >10% d el p e so corp oreo n ell’arco d ei 6 m esi p reced en ti la stad iazion e Febbre in sp iegab ile, p ersisten te o ricorrente, co n tem peratura > 3 8 °G n el p reced en te P rofu se su d o ra zio n i n o ttu rn e ricorrenti d urante il m e se p reced èn te C o in v o lg im en to iso la to e localizzato d el tessu to extralin fatico, esclu si il fegato :.:f e il m id o llo o sseo

E

trattata con ch em io tera p ia da so la o con m od alità terap eu tich e dì a ss o c ia z io n e . I p a z i e n t i^ m alattia lo ca lizza ta p o ss o n o e s se r e trattati co n la so la radioterapìa. I p azien ti in stad io Ily ip g o n o sp e s so trattati con quattro c ic li A B V D più radioterapia su lle region i c o in v o lte , oppurefffi co n d o il p r o to c o llo S tan ford V, un p rogram m a terap eu tico di a ss o c ia z io n e co n d o si più basi di ch em io tera p ici; q u elli in sta d io III o IV c o n 6 c ic li di p o lìch em io tera p ia , sia A B V D o iM da M O P P -A B V o c ic li alternati M O P P -A B V D . I p azien ti co n m alattia in q u a lsia si stadie^ com p a g n ata da una v o lu m in o sa m a ssa m ed ia stin ica (oltre u n terzo d el d iam etro m assim ó|i| torace) d ovreb b ero e s se r e trattati s e c o n d o m o d a lità terap eu tich e di a sso cia zio n e : || M O P P /A B V D o co n M O P P /A B V ib rid o se g u ito d a radioterapia a m an tellin a ( l ’associazi™ A B V D e radioterapia è e c c e ss iv a m e n te to ssic a per il p o lm o n e). L a p ersisten za d i positività* la tom ografia a e m is s io n e d i p o sitro n i (P E T ) p u ò in d icare il risch io d i recid iva e la nece|É di u lteriore terapia. C irca la m età d ei p azien ti (o p iù ) c h e n on risp o n d o n o a un appropria sc h e m a ch em io ter a p ico in fa se in iz ia le può e s se r e “salvata” co n una terapia ad alte dosi e>t] p ia n to di c e llu le stam in ali a u to lo g h e . G razie al fo llo w -u p a lu n g o term in e, è em e r so c h e è m a g g io re il n u m ero d ei pazienti.dé^j duti per to ssic ità tardiva leg a ta a lla terapia rad ian te (infarto m io ca rd ico , ictu s, tum ori sect^ dari) p iu tto sto c h e p er la M H . P u ò e sse r e p o s s ib ile evitare l ’e s p o s iz io n e a lle radiazioni uti| za n d o una ch em io ter a p ia co m b in a ta in fa se sia p r e co ce sia avanzata.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Longo LD, Cap. 105; Munshi NCy\l; go DL, Anderson KC, Cap: 106, in Harrison - Prìncipi di Medicina Interna, ì 7a Qd-tì

Neoplasie maligne della cute

H IH

355

Neoplasie maligne della cute

| ^ ® . ^ :-jt)e°plasia ^m aligna cu fa n éa p iu p erico lo sa ; p o ss ie d e un elev a to p o te n z ia le di m etastatizzae ha p ro g n o si sfa v o rev o le in c a s o di d iffu sio n e m etast; etastatica. in c id e n z a

II m ela n o m a è stato d ia g n o stica to in 6 2 4 8 0 p erso n e n eg li Stati U niti n el 2 0 0 8 e ha

I g l S i s a t o 8 4 2 0 d e c e ssi.

ori predisponenti (Tab. 72-1) Salagione chiara, e s p o s iz io n e al so le , a n a m n esi fa m ilia re p o sitiv a p er m elan om a, sin d rom e di fjf;ft|piasia n ev ica (m a la ttia a u to so m ic a d o m in a n te c o n n ev i m u ltip li d i asp etto caratteristico e m ecutanei, ch e p u ò a sso cia rsi a una d e le z io n e 9 p ), p resen za di un n evo co n g e n ito gigan te, fp j^ jfc id e n z a è b assa n ei s o g g e tti di razza nera. M^ifgÌÈÌiéniione if f w ® p * es ° dei

E vitare l ’e s p o s iz io n e al s o le rid u ce i risch i, m entre non è di provata effica c ia so la r i-

Pj^élanoma a diffusione superficiale', è la form a p iù c o m u n e e in izia c o n una fase di crescita radiale prim a d e ll’in v a sio n e. '¡¡Melanoma su lentìgo maligna: è caratterizzato da una fase di crescita radiale m olto lu n ga priÌ^ml4ì quella invasiva; la le n tig o m align a (e fe lid e m ela n o tica di H u tch in son ) è una le s io n e pre^jÉppnente, m o lto freq u en te n ei so g g e tti an zian i e n elle se d i fo to e sp o ste (soprattutto al volto). %'rtna lentigginosa a erale : è la form a più c o m u n e in p azien ti di carn agion e m o lto scura; si iramfesta a liv e llo p a lm o-p lan tare, su lle su p erfici m u c o se , in co rrisp on d en za d el letto unIfuèìile e d elle g iu n z io n i m u cocu tan ee; è s im ile al m ela n o m a su le n tig o m align a, m a p resen ||ftM in com p ortam en to b io lo g ic o p iù a g g r e ssiv o . ^ are'■g en era lm en te h a p ro g n o si sfa v o rev o le a ca u sa d e lla crescita di tip o in v a siv o c h e si ^ y f f iia n if e s t a sin d a ll’eso rd io . “ in,c0 L e le s io n i so n o so lita m en te p ig m e n ta le (raram en te a m ela n o tich e), di c o lo r e X ^pi^ bilé, anche s e so n o co m u n i le s io n i di c o lo r e ro sso , b ia n co e /o blu oltre a q u e lle di co lo re

TABELLA 72-1

FATTORI DI RISCHIO ASSOCIATI AL MELANOMA CUTANEO

^ elevato (risch io a u m en tato più d i 50 volte) . i s t a n t e m e n t e in trasform azion e p d in ica m en te a tipici in p azien ti c o n 2 fam iliari affetti d a m elan om a PÌlilta (risp etto a età in fan tile) " .ÌSO.nevi co n d ia m etro > 2 m m ^ ¿interm edio (risch io alim en tato di circa 10 volte) I l l e s i - f a m i li a r e p o sitiv a p er m elan om a di a lcu n i n e v i clin ica m en te atipici ilgpngem ti (?) ^ B ia n c a (risp etto alle etn ie nere o d ell’Est asiatico) Ipfxesi p ersonale p o sitiv a p er p regresso m ela n o m a sphio (risch io au m en tato di 2 -4 volte) pósop p ression e jp$ità alla lu ce solare o eccessiva e sp o sizio n e solare j | P j h o d e s e t al., J A M A 2 5 8 :3 1 4 6 , 1987; c o n m o d ific h e .

Ematologia e oncologìa

356

m arrone e /o nero. U n a le s io n e cu ta n ea c o n diam etro > 6 m m , asim m etr ic a , c o n su p erficie o ^ l l di irregolari e ch e m a n ifesta ca m b ia m en ti di c o lo r e d ev e far sorgere il so sp etto di un m e la li m a m a lig n o . ||||

Prognosi L a p ro g n o si, m ig lio r e in c a s o di le s io n i p o co rilevate e se n z a ev id e n z a di d i f f u s i m eta sta tica, p eg g io ra c o n l ’au m entare d ello sp e sso r e o in p resen za di le s io n i d iffu se. La.|ÌI p ra v v iv en za a 5 anni è d e ll’85% n e g li stad i I e II (tu m ore p rim itivo se n z a d iffu sio n e); d e l i r a o del 15-20% n e}lo.stad io III (ad en op atia lo c o -r e g io n a le a sso cia ta al tu m ore), a se co n d a che lf§ no co in v o lti risp ettivam en te un s o lo lin fo n o d o o quattro o più; in feriore al 5%. n e llo s ta d io ^ (m alattia d issem in a ta ). '|| Q

Melanoma

|ji

L ’a p p ro ccio m ig lio r e è c o s titu to d al r ic o n o s c im e n to p r e co ce e d a ll’e s c is s io n e lo c a le d e llà ji s io n e an cora lo c a liz z a ta ; m argin i d i 1 -2 cm si s o n o rivelati d i pari e ffic a c ia rispetto a qd|ji di 4 -5 cm e di s o lito n on r ic h ie d o n o l ’in n esto cu tan eo. L a d is s e z io n e e le ttiv a d ei lin fo iffi n o n m ostra u lteriori v a n ta g g i in term in i di so p ra v v iv e n z a g lo b a le risp e tto a lla chirurgia | | | ferita fin o a lla recid iv a c lin ic a . I p a zien ti co n m alattia in sta d io II p o s s o n o o tten ere unàr| | Ì g lio r e so p r a v v iv e n z a lib era d a m alattia con l ’im p ie g o di in te rfer o n e a c o m e terapia a ® v an te, a lla d o se di 3 m ilio n i di u n ità 3 v o lte/settim a n a per 1 2 -1 8 m e si, se b b e n e non s ia ifll to d im o strato alcu n v a n ta g g io su lla so p ra v v iv e n z a g lo b a le . In u n o stu d io , i p azien ti con | | | lattia in sta d io III h an n o m o stra to u n a m ig lio r e so p r a v v iv e n z a .c o n in te rfer o n e a d iu van te,§| m ilio n i di u n ità e v /d ie 5 v o lte /se ttim a n a per 4 se ttim a n e, se g u iti da 10 m ilio n i di unità $p i v o lte /se ttim a n a per 11 m e si. Tali risu ltati n on so n o tuttavia stati co n ferm a ti in un secqij'ffl stu d io, La m alattia m eta sta tica p u ò e s se r e trattata co n c h e m io - o im m u n oterap ia. L’u tiliz i d e lla d acarb azin a ( 2 5 0 m g /m 2/d ie ev p er 5 g io rn i o g n i 3 se ttim a n e) a ss o c ia ta a t a m o x ii||| (2 0 m g /m 2/d ie per o s ) p u ò indurre una risposta p arziale in un terzo d ei p a zien ti. L ’interferffl n e e l ’in te rleu ch in a 2 (IL -2 ) a lle d o si m a ssim e tollerate in d u c o n o una risp o sta p a r z ia le ® 15% d ei p azien ti e raram ente si o sse r v a n o re m iss io n i durature c o n l ’IL -2. L a tem ozoloriiiil è un a g en te o ra le co rrela to alla d acarb azin a c h e p resen ta una certa attività. E in grado d i j | | netrare n el siste m a n e r v o so cen tra le (S N C ) ed è stata p resa in c o n s id e r a z io n e , in siem e.a fl rad io tera p ia, per le m eta sta si cereb rali. N o n e s is te alcu n a terapia e ffic a c e n el paziente gel m a la ttia m eta sta tica . S o n o in c o r s o d i sp er im en ta zio n e stra teg ie v a c c in a li e terap ie c o n i l i lu le T sp e c ific h e per il tu m ore. $ ||

BASALIOMA È la form a più co m u n e di n eo p la sia cu tan ea e c o lp is c e con m a g g io re freq u en za la cute foto! sp o sta , soprattutto il v iso . ¿ffl '¿SS Fattori predisponenti C a rn a g io n e ch iara, e s p o s iz io n e cro n ica ai raggi U V , e s p o s iz io n e adjar se n ic o in o rg a n ico (per e s ., so lu z io n e di F ow ler op p u re in setticid i, q u ale il verd e P arigi), espisi z io n e a rad iazion i io n izza n ti. 'ijl

Prevenzione

E vitare l ’e s p o s iz io n e al s o le e im p ie g o di filtri solari rid u con o il risch io.

Tipi

Si d istin g u o n o c in q u e tipi p rin cip ali: n od u lare-u lcerato (il più c o m u n e ), superficiale ,(| m ula un e c z e m a ), p ig m e n ta to (p u ò e sse r e co n fu so co n il m ela n o m a ), rn orfeiform e (lesio n e^ m ile a una p la cca c o n telea n g ecta sia ; s e c o n aspetti ch eratosici è il p iù a g g r e ssiv o ), cheratosi® (ca rcin o m a b a so sq u a m o so ). v§j

Aspetto clinico C la ssic a m e n te si p resen ta c o m e una papula p erla cea , traslu cid a, liscia , con bMj di rilevati e tele a n g e c ta sia su p erficia le. |i Q

Basalioma

::|1

R im o z io n e lo c a le m ed ian te e le ttr o e ss ic c a z io n e e cu rettage, e s c is s io n e , crioch iru rgia o teràp| radiante. L e m etastasi so n o rare, m a è p o ssib ile la d iffu sio n e lo c a le . L ’e s ito fatale è rarissimi

Neoplasie maligne della testa e del collo

357

RINOMA SPINOCEILUiARE *gno comune d e lla form a b a so ce llu la re, m a c o n m a g g io re p rob ab ilità di m eta sta tizza zio n e. ® ofj predisponenti C a rn a g io n e chiava, e s p o s iz io n e cro n ica ai raggi UV, p reced en ti u stion i fedire cicatrici (ca rcin o m a c ic a tr iz ia le ), e s p o s iz io n e ad a rsen ico in organ ico o a rad iazion i ioC o stitu isce una p reca n cero si la ch era to si attinica. pu', co m u n e m en te si m a n ifesta c o m e un n od u lo u lcerato o u n ’e r o sio n e cu tan ea superfiLe varianti. com p ren d on o: ¿ìft'Malattia di B ow en : ch ia zza o p lacca eritem atosa, sp esso desquam ante; non invasiva; il c o in v o lp y ^ im e n te i è lim itato a ll’ep id erm id e e agli an n essi cutanei (cio è, carcin om a sp in ocellu lare in situ). ^ ^ % a rcin om a cicatriziale : da sosp ettare in c a s o di im p r o v v iso cam b iam en to di una cica trice pre^ N & d en tem en te sta b ile, soprattutto s e v i è com p arsa d i u lcera zion i o n od u li. Carcinoma verru coso : p iù c o m u n e a liv e llo d ella pian ta d el p ied e, è caratterizzato da una basm alignità, m a p u ò e s se r e c o n fu s o c o n u n a co m u n e verruca. ¡ .p e t t o c l i n i c o

fiife

Papula, n o d u lo o e r o s io n e ip erch eratosici; il n od u lo p u ò e sse r e ulcerato.

jaicinoma spinocellulare

M p k e s c is s io n e lo c a le e la ch iru rgia m icro g ra fica dì M o h s so n o i trattam enti più co m u n i, m entre ‘© f e !radioterapia è da riservare a ca si s e le z io n a ti. L a m alattia m etastatica p u ò esse r e trattata con ftfefàpia radiante o co n terapia b io lo g ic a com b in ata; a cid o 13 -c /s-r e tin o ic o , 1 m g /d ie per o s + i^ S iitìèrfero n e 3 m ilio n i di u n ità/d ie se. p r o g n o s i F a v o rev o le se se co n d a r io a ll'e s p o s iz io n e ai raggi UV, m en o fa v o rev o le se com p are SrfSÌiirée non fo to e s p o ste o s e a sso c ia to a ll’e s p o s iz io n e a radiazioni ion izzan ti.

Ì S prS énzione dei tum o ri cutanei

___________________

^m aggior parte d ei tum ori cu tan ei è correlata a ll’e s p o s iz io n e solare. Incoraggiare i p a zien ti a fijare l’e sp o s iz io n e e a u tilizza r e sch erm i protettivi.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Sober AJ et al., Cap. 83, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

Neoplasie maligne della testa e del collo

^ e p p la s ic ep itelia li p o ss o n o origin are d a lle su p erfici m u c o se d ella testa e d el c o llo , c o m p resi i paranasali, la ca v ità o rale, il n a so fa rin g e, l ’orofarin ge, l ’ip ofarin ge e la laringe; di so lito si ^.Ìta di tum ori sq u a m o cellu la ri. I tum ori m a lig n i d ella tiroide so n o trattati nel ca p ito lo 179.

INCIDENZA ED EPIDEMIOLOGIA____________ ____________________________ ____________________________ )giU anno v e n g o n o d ia g n o stica ti circa 4 8 0 0 0 ca si. N e g li Stati U n iti le se d i più freq u en ti di leprim itiva so n o la c a v ità orale, l ’o rofarin ge e la larin ge, m en tre i tum ori a p rim itività naÌanagea so n o più freq u en ti n e ll’E strem o O rien te e nei P aesi m ed iterranei. C o s titu is c o n o fat­

tori d i risch io l ’ab u so d i a lc o l e il tab acco (a n c h e per i n o n fu m atori). Il p ap illom aviru s unià è a sso c ia to ad a lcu n e di q u este n e o p la sie m a lig n e.

ANATOMIA PATOLOGICA_____________________________________________________________________ N e l l ’E strem o O riente il tum ore n asofarin geo ha una d istin ta c o n n o ta z io n e isto lo g ic a , trattami si di un carcin om a in d ifferen zia to non ch era tin izza to c o n lin fo c iti infiltranti, ch iam ato telioma, e una d istin ta e z io lo g ia , il virus di Epstein-B arr. Il tum ore a c e llu le sq u a m o se dell^tì sta e d el c o llo p u ò svilu p p arsi d a le sio n i p reca n cer o se (eritroplachia, le u co p la ch ia ) e la sua pr| g n o si è in flu en zata dal grado isto lo g ic o . I p azien ti so p ra v v issu ti a un tum ore d ella testa e delc<§ Io in g en ere sv ilu p p a n o una se c o n d a n eo p la sia n e lle ste sse reg io n i, o in se d e p olm on are o eso fa g ea , fo r se per l ’e s p o s iz io n e d ella m u cosa a ero d ig estiv a su p eriore a stim o li ca n cero g en i sin

linfoepj

ALTERAZIONI GENETICHE_____________________________________________________________________ S o n o state riscontrate d e le z io n i e m u tazion i n ei cro m o so m i 3p, 9p , 17p, 11 q e 13q; sono sta in oltre riportate m u ta zio n i in p 5 3 . Vi p u ò e sse r e so v r a e sp r e ssio n e d ella c ic lin a D I e si ossefreq u en tem en te so v r a e sp r e ssio n e del recettore d el fattore di c rescita d e ll’ep id erm id e.

QUADRO CLINICO C o lp isc e soprattutto so g g e tti ultracinquantenni. I sin to m i variano a se c o n d a d el sito primitil in teressato. L e le sio n i del n a so fa rin g e di norm a n on cau san o sin to m i se non tardivamente de loro d e c o r so , p ro v o ca n d o p o i u n ’o tite m ed ia sie r o sa m o n o la tera le, o stru zio n e n asale o epìsta si. I tum ori d ella cavità o ra le si p resen tan o c o m e u n ’ulcera c h e n on g u a risc e, talvolta doloraian ch e le lesio n i del l'o r o fa r in g e h an n o una p resen ta zio n e tardiva, co n farin god in ìa e otalgia, rau ced in e p u ò esse r e un se g n o p r e co ce di tum ore d e lla larin ge. R aram en te i p a zien ti preseri1 no una tu m efa zio n e lig n e a e non d o len te dei lin fo n o d i sovraclaveari o cerv ica li. La stadiazic/' si basa su lle d im e n sio n i d el tum ore p rim itivo e su l c o in v o lg im e n to d ei lin fo n o d i. L e metastr a d istan za si verifican o in m en o del 1 0 % dei p a zien ti.

Q

Tumori della testa e del collo

S on o com uni tre quadri di malattia: localizzato; localm en te o regionalm ente avanzato; ricorrere o m etastatico. Il tumore localizzato si osserva in circa un terzo d ei pazienti ed è trattato con ' tento curativo con l ’intervento chirurgico o co n la terapia radiante. Q u est’ultim a è preferita peti tum ore localizzato d ella laringe, al fine di preservare la fu n zion e d e ll’organo, m entre la eh vien e utilizzata più com u n em en te per le lesion i d ella cavità orale. Il tasso co m p lessiv o d i , viven za a 5 anni è del 60 -9 0 % e la m aggior parte d elle recidive si verifica entro 2 anni. La tm f tia localmente avanzata rappresenta la presentazione più com u ne. La terapia più efficace è i tuita dal trattamento com binato, ch e u tilizza la chem ioterapia di in d uzione, p o i la chirurgia e ' ne ch em io - e radioterapia in con com itan za. L’im p ieg o di 3 cicli di cisplatin o (1 0 0 m g/m 2 ev il gf no I) più 5-fluorouracile (5 F U ) (1 0 0 0 m g/m 2/d ie in in fu sion e con tinu a per 9 6 -1 2 0 ore), durante la terapia radiante, è più effica c e d ella chirurgia associata a terapia radiante, sebbenef ch e la m u cosite sia più grave; la sopravvivenza a 5 anni è pari al 34-50% . L’a ssociazion e di i xim ab e radioterapia può essere più efficace rispetto alla sola radioterapia. I pazienti con tu della testa e del c o llo son o sp e sso malnutriti e affetti da m alattie intercorrenti. I pazienti con ¡ lattia ricorrente o metastatica (circa il 1 0 %) so n o sottoposti a terapia palliativa co n cisplatino:’ 5 F U o paclitaxel [2 0 0 -2 5 0 m g /m 2, co n il supporto di fattore stim olnte le c o lo n ie di granulociti (: C SF)] o co n chem ioterapia ad agen te sin g o lo (taxano, m etotrexato, cisplatino o carbopiatino) tasso di risposta è solitam en te d el 30-50% e la sopravvivenza m ediana si aggira sui 3 mesi.

PREVENZIONE______________________________________________________________________________________ L’in terven to p rin cip ale c o n sis te n e lla c e s sa z io n e d el fum o. La so p ra v v iv e n z a a lu n g o termi rr sig n ifica tiv a m en te m ig lio r e n ei p azien ti c h e sm etto n o di fum are. U n reg im e ch em ioterapico pi

Neoplasie maligne del polmone

359

con a cid o c /> r e tin o ic o (1 ,5 m g /k g /d ie p er 3 m esi, se g u ito da 0 ,5 m g /k g /d ie per 9 m esi può determ in are la r eg re ssio n e d e lla le u c o p la c h ia , m a n o n h a u n effe tto sig n ific a tiv o su lS f f t Uppo d e lla n e o p la sia m a lign a.

t i r Per maggiori .dettagli su questo argomento, vedi Vokes FÉ-, Cap, 84, in Harrison - Prìn­

cipi di Medicina Interna, 17a ed.

Neoplasìe maligne del polmone IfflIÌCIpINIA gv"r^ |;2 0 0 8 il carcinom a p o lm o n a re è stato d iagn osticato n egli Stati U n iti in circa 1 1 4 7 0 0 u om in i e N * 0 3 0 0 donne; ì ’86 % d ei pazien ti m uore entro 5 anni. Il tum ore m align o polm onare m align o, principàle causa di m orte per n eo p lasia, rende con to d el 32% e d el 25% di tutte le morti per tum ore, - nspèttivamente nei so g g e tti di s e s s o m a sch ile e fem m in ile. Il p ic c o di in cid en za si osserva tra i 55 ' ¿‘i 65 anni- L’in cid en za è in d im in u zio n e n eg li u om in i, m entre sta aum entando n elle d on n e.

.'CLASSIFICAZIONE ISTOLOGICA p : ^ à t t r ° tipi isto lo g ic i p rin cip ali ren d on o c o n to d e ll’8 8 % d e lle n e o p la sie polm on ari prim itive: % Vfpiiiiermoide (sq u a m o so ), 29% ; a d en o ca rcin o m a (in c lu s a la fo rm a b ro n ch io lo -a lv eo la re), 35% ; fe llg ilm d i cellu le, 9%; a p ic c o le cellule (o a c e llu le a gran o d i a ven a), 18%. La strategia terapeup jfS p isi basa su lla d istin z io n e isto lo g ic a tra n e o p la sie a p ic c o le c e llu le e non a p ic c o le c e llu le . I l l l l p i p i i a p ic c o le c e llu le in g en e r e so n o a m p ia m en te d iffu si al m o m en to d ella d ia g n o si, m en tre Ì8 |p M n o n a p ic c o le c e llu le p o ss o n o e sse r e lo c a liz z a ti. L’e p id erm o id e e q u ello a p ic c o le c e llu le Ì^fipiìbamente si p resen tan o c o m e m a sse cen trali, m en tre 1 ’a d en o ca rcin o m a e il tipo a grandi c el||%uÌ&si presentano d i so lito c o m e n od u li o m a sse p eriferich e. I tipi ep id erm o id e e a grandi c e l­ iai Vanno incontro a e sc a v a z io n e n el 2 0 -3 0 % d ei p azien ti.

EZIOLOGIA

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|ì-;^ifcausa prin cip ale di tum ore p olm on are è il ta b a g ism o , e in particolare il fu m o di sigaretta. cellu le tum orali p o lm o n a ri p o ss o n o esse r e o sserv a te 1 0 o p iù a n o m a lie g e n e tic h e acq u ip g p p i ù co m u n em en te m u ta zio n i p u n tiform i n e g li o n c o g e n i ras; a m p lifica zio n e, riarrangiam en^ T ^ ^ attiv a zio n e tra scrizio n a le d ella fa m ig lia d e g li o n c o g e n i m yc; so v r a esp ressio n e di b cl-2, H ere te lo m e r a si; d e le z io n i co in v o lg en ti i c r o m o so m i 1p, lq , 3p 1 2-13, 3 p l 4 (reg io n e d el ge3 p 2 1 , 3 p 2 4 -2 5 , 3q , 5 q , 9 p ( p i 6 e p l 5 in ib itori d e lla c h in a si ciclin o -d ip en d en ti), 11 p i 3, 15, 1 3 q l4 (g en e rb), 16q e 1 7 p l3 (g e n e p 5 3 ). G li ev en ti più p reco ci so n o la perdita di 3p e % $Ì% identificabili an ch e n e ir e p it e lio b ro n ch ia le ip erp la stico , m en tre a n o m a lie di p 5 3 e m u tazio■Ì® $iintifonrii di ras so n o di norm a riscon trate s o lo n ei tum ori in vasivi.

Éij&NlfESTAIIONI CLINICHE

' -----------------— ----------- ~-------- ------------ -------- ------- ---------~~ . 5-15% dei p a zien ti la m alattia è d ia g n o stica ta in fa se a sin tom atica. L e n e o p la sie en d o ^ n c h i a l i centrali in d u c o n o to sse , e m o ttisi, s ib ili, strid ore resp iratorio, d isp n ea e p o lm o n iti. L e a se<^e più p eriferica p rovocan o d olore, to ss e , d isp n ea e sin to m i da a sc e ss o p olm on are a esca v a zio n e. La d iffu sio n e m etastatica di una neoplasia polmonare primitiva p u ò ì | p r ^ nare o stru zio n e trach eale, d isfa g ia , ra u ced in e e sin d rom e di H om er. La d iffu sio n e ref||S$tàle si può inoltre m a n ifesta re co n sin d rom e d e lla ven a cava su p eriore, versam ento p leu rico

36L

TABELLA 74 2

tiiìd io iu yia e umuiuyid

QÜAO[B0¿«rASSUNTlVO>OÉfcLWPRROCCIO^L TRffÍTAMENTQ OÉI^IWZIE«^

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•; • 'Re'se¡rá6ne;chirürgicacoh'jdis^^ V. • é V alu tazione dejrojppprtunità di "uiia: ch em ip teráp ia n éòad iu vàn te ih p resèn za d i malà? : àUò stad io IIIA co ii “m iriìin ò coinV ólgÌiiientò N 2 ” (sco p èrto áüa tóràcp toin ia o :àUà:iiì|| ’ 'm fcdiastm óscppia) ;/ ^ •'" C on sid erare la radioterapia p ost-op eratòria n ei p azien ti cori m alattia N 2 S tad io IB: d iscu ssio n e d èi risc h i/b e n e fic i della ch em ioterap ia adiuvante; n o n som m inistràt^ d i'ro u tin e ;v ’A :V-a S tàd io li:: ch em ioterapia àd iu vante -, R adioterapia co n in ten tò cù rativò p er p azien ti “n o n Operabili” : Stadio: XI'lAi' icòtì;-. tipi: ¡¡è Ì è z io n à t£ d i\^ T um óri con' invasìòrié-dèUa p ^ e t e toràciéa (T 3 ):1rèsezione'iri blocco: d èl tu m ore còn ;palg! to rá cicá cóin volta e valú tázión e d ell’o p p órtü n itá d i u n a rad ioterap ia p o st-o p e r á to r fe f|| T um ori del so lc o su p eriore (d i P a n tó a st) (T3): radioterapia preop eratoria (3 0 -4 5 Gy) r e ch em iotérapià segu ite dà resezio n é in b lo c c o d el p o lm o n e e della parete toràcica co n valu tazion e deirop p orturiità d i u n a radioterapia p ost-op eratoria ,M C o in v o lg im en to p rossim ale d elie v ie aeree (a m e n o di 2 cm dalla carena) sen za in teressam ento lin fo n o d a le m ed iàstin ico; resezion e a m a n ico tto (sleeve resection),sé p ossib ile p reservan d o il p o lm o n e distale n orm ale, oppure p n eu m on ectòm ia: Stadio IIIA “avanzato, esteso, c o n m alattia N 2 clin icam en te evid en te” (scop erta p reop eratoriam en te) e m alattia allo stad io IIIB ch e p u ò essere irradiata cori una “finestra^ di am piezza accettabile: Radioterapia più ch em ioterapia con com itan te p oten zialm en te curative se le con d izion i fiorii generali so n o accettabili; altrimenti^ chem ioterapia sequenziale seguita d a radioterapia o radioterapia da sola M alattia alio stàd io IIIB co n in v a sio n e d ella carena (T 4) m a sen za co in v o lg im en to N2: ■ Valutare la p ossib ilità d i u n a p n eu m o n ecto m ia co n resezion e a m a n ico tto d ella tracheà® e rian astom osi diretta al b ro n co p rin cip ale controlaterale S tadio IV e m alattia allo stad io IIIB in fase avanzata: Radioterapia delle sed i lo ca li sin tom atich e C h em ioterapia p er p a zien ti am bulatoriali: con sid erare la ch em ioterapia e il b evacìzum aB f in p azien ti selezion ati D ren aggio di versam enti p le u r ic i n eop lastici estesi Prendere in co n sid era zio n e la resezion e del tu m ore p rim itivo e della m etastasi n el c a s o :|| d i m etastasi cerebrale o surrenale isolata

Carcinoma polmonare a piccole cellule Stadio lim itato (con d izion i fisiche generali buone): polichem ioterapia più radioterapia del tolgi S tadio esteso (co n d iz io n i fisich e gen erali b u on e): p olich em ioterap ia P azienti in cu i il tu m ore risp on d e com p letam en te alla terapia (tutti gli stadi): prendere in /Jl co n sid erazion e la radioterapia cranica a sc o p o preventivo P azien ti con c o n d izio n i fisich e generali scad en ti (tutti gli stadi): P olich em ioterap ia a d o si m o d ificate R adioterapia palliativa

Carcinoma broncoalveolare o adenocarcinoma con mutazioni del recettore del fattorél di crescita epiteliale G efìtin ib ò érlòtin ib , in ib itori d ell’attività della ch in asi del recettore d el fattore d i crescita? ep id èrm ico

I I l< J I I V j t l ^ .

\J t l

p U llllV M ^

QUADRO RIASSUNTIVO DELL'APPROCCIO AL TRATTAMENTO OEI PAZIENTI CON NEOPLASIA MALIGNA DEC POLMONE (CONTINUA) p a z ie n t i ^èfapia, p erm etastasi^ cèrébr^iv e ò r a ^ è ^ iò n é < ^ to ì3 ò U o : spinale;

^òiitithe so ù o p o s te a cariéqy iesìó h ì lo ca ìi ¿intpm aticHe (pàralIsi d i nervi; ostruziòne;délIé^ o stru zio n e y e n ò sa intratoracica, nel carcin òm a.n on a .piccole -^è tì a pìcCole cellu le ch e n o n r is p o n d e "aitachém iòterapia) " j ' S i e trattam eh to apprQpriatr di altri p rbbkrar m e d ic i e'tèrapiaydi su p p orto durante la, ; i ‘epiiòterapia ' .' ■ '• ; J ^ ^ ìartien to a sm ettere d i fum are • ^lifiéìitp in u n o stù d io c ìin ieó in eastt d i id o n eità ’■

ipjèiféè, em ottisi,, co sp icu a

^ '■*

----- ;----------;------------------!------ —

cicli di 10 0 m g /m 2) a ss o c ia to a un se c o n d o a g en te attivo (e to p o sid e , vin b lastina, v in o relbina, v ìn d e sin a , un taxan o). In p resen za d i n o d u lo p o lm o n a re so lita rio i fattori c h e p o n g o n o in d ica zio n e a ll’in terven ­ to di e s c is s io n e son o: fu m o di sigaretta, età > 3 5 an n i, le s io n e relativam ente am p ia (> 2 cm ), m an can za di c a lc ific a z io n i, sin to m a to lo g ia toracica e crescita d ella lesio n e se c o m ­ parata co n p reced en ti rad iografie (F ig . 7 4 -1 ).

III

« p

H » '

74-1

A lg o r itm o p e r la v a lu ta z io n e d i u n n o d u lo p o lm o n a r e s o lita r io ( N P S ). P E T , to m o g ra fia a e m is p o sitro n i; T C , to m o g ra f ia c o m p u te riz z a ta .

364

3. 4.

5.

6. 7. 8. 9. 10. 11.

Ematologia e oncologìa

P er i tum ori n on a p ic c o le c e llu le in sta d io II e in op erab ili, l ’a s s o c ia z io n e d i radioterapjj sul torace e ch em io ter a p ia a b a se d i c isp la tin o rid u ce la m ortalità a 1 a n n o di circa il 2sfj P er i tum ori non a p ic c o le c e llu le e in o p era b ili, m alattia m eta sta tica o rifiuto d ella ter! p ia ch iru rgica, prendere in co n sid e r a z io n e la radioterapia. L ’a s s o c ia z io n e di una chetnii terapia a b a se d i c isp la tin o /ta x a n o p u ò ridurre il risch io di m orte a 2 an n i d el 13%, o lii a m igliorare la q u alità di vita. Il p em etrex ed m ostra una certa attività in p azien ti con jJI lattia p rogressiva. il C arcin om a a p ic c o le ceH u lè:'là 'p ó Iich em io tera p ia rappresenta la terapia standard; l a | l sp osta d o p o 6 - 1 2 settim a n e è pred ittiva per la so p ra v v iv e n z a a m e d io e a lu n g o term iif L’a ss o c ia z io n e di rad io- e ch em io ter a p ia n e g li stadi lim itati d el ca rcin o m a a p icco le cef lu le p u ò au m entare la so p ra v v iv e n z a a 5 an n i d a circa 1’ 11 al 20% . || L’irrad iazion e cran ica a s c o p o p rofilattico m ig lio ra la so p ra v v iv e n z a di un ulteriore s i n ei ca rcin o m i a p ic c o le c e llu le in stad io lim itato. M In p resen za di o stru zio n e b ro n ch ia le è in d icata la laserterapia d el tum ore per via broìf c o s c o p ic a . H La radioterapia è in d icata p er m etastasi cereb rali, c o m p r e ssio n e m id o lla re sp in ale, lesis ni sin to m a tich e, le s io n i o s s e e . . .|f In coraggiare l ’a ste n sio n e d al fu m o . >1 I p azien ti affetti da ca rcin o m a b r o n ch io lo a lv eo la re (il 3% d i tutti i c a rcin o m i polmonari) so n o s p e s so portatori di m u ta zio n i attivanti d el recettore d el fattore d i crescita epìderriil c o (epidermal growth factor, E G F ). Tali p azien ti freq u en tem en te risp o n d o n o al gefitiriif o a ll’erlotin ib , in ib itori d el recettore d e ll’EG F. I

PROGNOSI___________________________________________________________________________________________ | A l m o m en to d ella d ia g n o si s o lo il 20% dei p azien ti p resen ta una n e o p la sia lo ca lizza ta . La sii p ra v v iv en za g lo b a le a 5 anni è d el 30% p er g li u o m in i e d el 50% p er le d o n n e c o n malattia ]if c a lizza ta e del 5% nei p azien ti c o n m alattia avanzata.

. Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Minna JD, Cap. 85, Shiller jH, in Hèf; rison - Principi di Medicine Interna, 173 ed.

75

Neoplasie maligne della mammella

INCIDENZA ED EPIDEMIOLOGIA È il tum ore più freq u en te n e lle d o n n e, d ia g n o stica to n e g li Stati U n iti in 183 0 0 0 donne e i sp o n sa b ile di 4 0 0 0 0 d e c e s si o g n i a n n o . A n c h e g li u om in i so n o s o g g e tti a tale n eop lasia i n j rapporto F :M di 150: 1. Il tu m ore d e lla m a m m ella è o r m o n o -d ip en d en te. L e d o n n e co n men| ca tardivo, m en op au sa p r e co ce e p rim a gravid an za a term in e en tro i 38 anni h an n o un risch sig n ifica tiv a m en te ridotto. L a d on n a m ed ia am erican a h a un risch io d i circa 1 su 9 di svilup| re tale tum ore n e ll’arco d ella vita. I grassi d e lla d ieta so n o un co n tro v erso fattore di rischiai con tra ccettivi orali h an n o e ffe tto sc a rso o n u llo sul risch io e a b b assan o il risc h io di neoplas| d e ll’en d om etrio e d e ll’o v a io . L’ in terru zion e volon taria di gravid an za n on a u m en ta il rischio.;! terapia sostitu tiva co n estro g en i p u ò au m entare lie v e m e n te il r isc h io , e a n ch e g li effetti b en || ci d e g li estro g en i su lla q u alità d e lla vita, su lla d en sità m in erale o s s e a e su lla rid u zion e d elj sc h io di can cro co lo n retta le a p p a io n o in parte superati d a ll’au m en to d i p a to lo g ie card iovasc®

Neoplasie maligne della mammella

3 ^ * 6 trombotiche. P resen ta n o un a u m en to d el risch io le d o n n e so tto p o ste a irradiazione terap eu ­ t i c a prima d ei 3 0 anni, c o s ì c o m e q u e lle c o n la m adre e una so r ella a ffette dalla m alattia. j j GENÈTICA______________________________________________________________________________ ____

nell’S - 10% d ei c a s i il tum ore d ella m a m m ella è fam iliare. M u ta zio n i di B R C A-1 so n o pre? fò L ^nti ili circa il 5 % dei ca si. Il BR C A-J è m ap p ato su l cro m o so m a 17c|21 e sem bra e sse r e co in nella rip arazion e d el D N A a c co p p ia ta a lla tra scrizio n e. L e d o n n e eb ree A sh k en a zy hanno di probabilità di a v ere una m u ta zio n e c o m u n e (d e le z io n e .d i ad en in a e gu an ina in p o s i z io - . : ’ ne-Ì^5)sin d ro m e d el B R C A -1 in clu d e un risch io in crem en tato dì svilu p p are tum ore ovari¿o nelle d on n e e p ro sta tico n e g li u o m in i. Il B R C A -2 su l c r o m o so m a 11 è im p licato n el 2-3% d ei tuilori m am m ari e le m u ta zio n i so n o a ss o c ia te a un a u m en to d el risch io di tum ore d e lla m am ­ mella nella d on n a c o m e n e ll’u o m o . L e m u tazion i di p 5 3 n e lle c e llu le d ella lin ea g erm in a le (sin di L i-F raum en i) so n o rarissim e, m a n e lle f a m ig lie c o lp ite si o sserv a n o tum ori d e lla m am ­ m e l l a , sarcom i e altre n e o p la sie m a lig n e. M u ta zio n i g erm in ali d i hC H K 2 e PTEN p o ss o n o es" s e i e . responsabili di a lcu n e fo rm e fam iliari di ca rcin o m a d e lla m a m m ella . Tum ori m am m ari sp o V fra d ici m ostrano p a recch ie a lterazion i g e n e tic h e , c o m p r e se la so v r a esp ressio n e del H E R -2/neu W $n
'Ì5l's pi ito la d ia g n o si è p osta d alla b io p sia di un n o d u lo riscontrato alla m am m ografia o a lla palp a lo n e e q u est’u ltim a, effettu ata d a lle d o n n e co n freq u en za m en sile, è una procedura ch e d eve fe re s s e re fortem ente in cora g g ia ta. N e lle d o n n e prim a d e lla m en op au sa i p ic c o li n od u li, sosp etti o devono e sse r e riesam in ati n e ll’arco di 2 - 4 se ttim a n e (F ig . 7 5 -1 ) e, s e p ersistenti per oltre ■^¿'mì^iclo m estruale, d ev e e sse r e e seg u ito un agoasp irato; q u e st’u ltim o d ev e essere p rescritto per

.i;

llf t |§ l|b ;

^

*■

■ •

: 7S-1

A p p ro ccio a u n a m assa m am m aria p alp ab ile.

Ematologia e oncologia

3. P er i tum ori n on a p ic c o le c e llu le in stad io II e in o p era b ili, l ’a ss o c ia z io n e d i rad io teral su l torace e ch em io ter a p ia a b a se di cisp la tin o rid u ce la m ortalità a 1 an n o di circa il 2l | 4 . Per i tum ori n on a p ic c o le c e llu le e in op erab ili, m alattia m eta sta tica o rifiuto della : p ia ch iru rgica, p ren d ere in c o n sid er a zio n e la radioterapia. L ’a ss o c ia z io n e di una chenU terapia a b a se d i cisp la tin o /ta x a n o p u ò ridurre il risc h io d i m orte a 2 anni d el 13%, 0j i a m igliorare la q u alità di vita. Il p em etrexed m ostra una certa attività in p azien ti con i lattia p rogressiva. 5. C arcin om a a p ic c o le cellu le: la p o lich em io tera p ia rappresenta la terapia standard; la i sp osta d o p o 6 - 1 2 se ttim a n e è p redittiva per la so p ra v v iv e n z a a m e d io e a lu n go termici 6 . L’a ss o c ia z io n e di rad io- e ch em ioterap ia n e g li stadi lim itati d el ca rcin o m a a p iccole lu le p u ò au m en tare la so p ra v v iv e n z a a 5 anni da circa 1’ 11 al 20% . 7 . L’irrad iazion e cran ica a s c o p o p rofilattico m ig lio ra la so p ra v v iv e n z a d i un ulterioreH n ei carcin om i a p ic c o le c e llu le in stad io lim itato. 8 . In p resen za di o stru zio n e b ro n ch ia le è in d icata la laserterap ia d el tum ore p er via brof co sc o p ic a . 9. La radioterapia è in d icata p er m etastasi cerebrali, c o m p r e ss io n e m id o lla re sp in ale, lesf ni sin to m a tich e, le s io n i o ss e e . 10. In coraggiare l ’a ste n s io n e d al fum o. 11. I p azien ti affetti da carcin om a b ro n ch io lo a lv eo la re (il 3% di tutti i carcin o m i polmonari s o n o sp e s so portatori di m u tazion i attivanti d el recettore d el fattore di crescita epider c o (epidermal growth fa cto r , E G F ). Tali p azien ti freq u en tem en te risp o n d o n o al gefitinjl o a ll’erlotin ib , in ib itori d el recettore d e ll’EGF.

PROGNOSI_______________________________________________________________________________________ A l m o m en to d ella d ia g n o si s o lo il 20% dei p azien ti p resen ta una n eo p la sia loca lizza ta . La s f i p ra v v iv en za g lo b a le a 5 anni c del 30% p er g li u o m in i e d el 50% per le d o n n e co n malattia lg ca lizza ta e d el 5% n ei p azien ti con m alattia avanzata.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Minna J0, Cap. 85, Shiiler JH, in /tì§j

rìson - Principi di Medicina interna, 17a ed.

75 Neoplasie maligne della mammella INCIDENZA ED EPIDEMIOLOGIA È il tum ore più freq u en te n e lle d o n n e, d ia g n o stica to n eg li Stati U n iti in 183 0 0 0 donne e ii sp o n sa b ile di 4 0 0 0 0 d e c e s si o g n i anno. A n ch e g li u om in i so n o so g g e tti a tale n eop lasia in-" rapporto F:M di 150: 1. Il tum ore d ella m a m m ella è o r m o n o -d ip en d en te. L e d o n n e con meni ca tardivo, m en o p a u sa p r e c o c e e prim a gravid an za a term in e en tro i 18 anni h an n o un rischi sig n ifica tiv a m en te ridotto. L a d on n a m ed ia am ericana ha un r is c h io di circa 1 su 9 di svilup re tale tum ore n e ll’arco d ella vita. I grassi d ella d ieta so n o un co n tro v erso fattore di rischio, co n tra ccettiv i orali h an n o effe tto sc a rso o n u llo sul risch io e a b b assan o il risc h io di neopla: deH ’en d o m etrio e d e l l ’o v a io . L ’in terru zion e volon taria di g ra v id a n za n on au m enta il rischio, terapia so stitu tiva c o n estro g e n i p u ò aum entare liev em en te il risch io , e a n ch e g li effetti benefi ci d eg li estro g en i su lla q u alità d ella vita, su lla d en sità m in era le o s s e a e su lla rid u zion e del;^ sc h io di can cro co lo n retta le a p p a io n o in parte superati d a ll’a u m en to di p a to lo g ie cardiovascoli

Neoplasie maligne della mammella

- ^trombotiche. P resen ta n o un a u m en to d e l risc h io le d o n n e so tto p o ste a irrad iazion e terapeu30 COsì c o m e q u e lle c o n la m adre e una so r ella a ffette d alla m alattia.

j^ p r in ia

0 TICA________________________________________________________ tf^ s|'n eir8 -1 0 % d ei ca si il tu m ore d e lla m a m m ella è fam iliare. M u tazion i di B R C A -1 so n o pre> ^ j[n circa il 5 % d ei ca si. Il B R C A -I è m ap p ato su l c r o m o so m a 17q21 e sem bra e s se r e c o in voltei"nella rip arazion e d el D N A a cco p p ia ta a lla trascrizion e. L e d o n n e eb ree A shkenazy. han n o . |i jc^di probabilità di avere una m u ta zio n e c o m u n e (d e le z io n e di ad en in a e gu an ina in p o s iz io ­ ne [85). La sin d ro m e d el B R C A -1 in clu d e un risch io in crem en tato d i svilu p p are tum ore ovarico'rielle d on n e e p ro sta tico n e g li u o m in i. 11 B R C A -2 su l cro m o so m a 11 è im p lica to n el 2-3% d ei tunipri m am m ari e le m u ta zio n i so n o a ss o c ia te a un au m en to d el risch io di tum ore d e lla m am ­ mèlla nella d o n n a c o m e n e ll’u o m o . L e m u ta zio n i di p 53 n elle c e llu le d ella lin ea g erm in a le (sin -V--"atonie di L i-F ra u m en i) s o n o rarissim e, m a n e lle fa m ig lie c o lp ite si osserv a n o tum ori d ella m am ' inaila, sarcom i e altre n e o p la sie m a lig n e. M u ta zio n i g erm in ali di hC H K 2 e PTE N p o ss o n o es¿èje responsabili di a lcu n e fo rm e fam iliari di ca rcin o m a d e lla m am m ella. Tum ori m am m ari sp o ­ radici m ostrano p a recch ie a lterazion i g e n e tic h e , co m p rese la so v r a esp ressio n e del H E R -2/neu nel 25% d ei c a s i, la m u ta zio n e p 53 n el 40% e la perdita d e ll'e te r o z ig o si a liv e llo di altri loci. diagnosi

j)j solito la d ia g n o si è p o sta d alla b io p sia di un n od u lo riscontrato alla m am m ografia o alla pai-' : ' .ione e q u est’u ltim a, effettu ata d a lle d o n n e c o n freq u en za m en sile, è una procedura c h e d eve fortem ente in cora g g ia ta. N e lle d o n n e prim a d ella m en op au sa i p ic c o li n od u li, sosp etti o 5, devono esse r e riesam in ati n e ll’arco di 2 - 4 settim an e (F ig . 7 5 -1 ) e, se persisten ti per oltre un ciclo m estruale, d ev e e sse r e e s e g u ito un agoasp irato; q u est’u ltim o d ev e essere prescritto per '■ 4:

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75-1

A p p r o c c io a u n a m a s s a m a m m a r ia p a lp a b ile .

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Ematologia e oncologia

q u a lsia si m assa riscontrata in una d on n a d op o la m en op au sa. S e la m a ssa s i riv ela u n a cisti con ten uto liq u id o non em a tico e scom p are con l'a sp ira zio n e, la p a z ie n te ritornerà a seguire l’| | standard di screen in g; se in v ece alla procedura se g u e una m a ssa resid u a, o si e v id e n z ia liquil em a tico , la p a zien te d ev e essere so tto p o sta a m am m ografia e a b io p sia e s c iss io n a le , co sì cónf in c a so di n o d u lo so lid o . L’e s e c u z io n e d ella m am m ografia o g n i 2 anni d o p o i 5 0 an n i di età fi. dim ostrata una p rocedura salvavita. L a con troversia in m erito allo sc r e e n in g m am m ografico a l l m inciare dai 4 0 anni dì età è legata ai segu en ti fattori: 1) la m alattia è m o lto m en o frequente'! gru p p o di età tra i 4 0 e i 4 9 anni e lo screen in g ha d i so lito m en o s u c c e s s o per i p rob lem i nie| com u ni; 2 ) l ’ulteriorerapprofondim ento d ei reperti m am m ografie! an om ali n el g ru p p o di età c è l presa tra i 4 0 e i 4 9 anni porta m en o freq u en tem en te alla d ia g n o si di tum ore; 3) in circa il 3 g | d e lle d on n e ch e effettu an o o g n i an n o lo screen in g d ai 4 0 ai 4 9 an n i a un certo p u n to si evid'Jf zia u n ’a n om alia ch e rich ied e una procedura d ia g n o stica (d i so lito u n a b io p sia ) c h e , a n corali volta, in p o ch issim i casi rivela un tum ore. In o g n i c a s o m olti cred o n o n el v alore d e llo screerinf m a m m ografico a partire dai 4 0 anni. D o p o 13-15 anni di fo llo w -u p le d o n n e c h e h an n o in iziò Io screen in g a 4 0 anni han n o un p ic c o lo b e n e fic io in term ini di so p ra v v iv e n z a . L e d on n e con!f§ m iliarità per can cro d ella m a m m ella p resen tan o più sp e sso m am m ografie fa lsa m en te negati® in q u este p erson e, la R M rappresenta uno strum ento d ia g n o stico m ig lio r e . m

STADIAZI0NE L a terapia e la p ro g n o si so n o d eterm in ate d allo stad io d ella m alattia (T ab . 7 5 - 1 ). A m eno f i la m a ssa m am m aria non si p resen ti d i g ro sse d im e n sio n i o a d esa alla p arete toracica, la staci z io n e a liv e llo d ei lin fon od i ascellari ip silaterali è e s e g u ita al m o m en to d e lla m astectom ia j p z ia le (v ed i oltre). P er ogn i d eterm in ato stadio, le caratteristich e in d iv id u a li d el tum ore possón| in flu en zare la p rogn osi: m ig lio re in c a s o di e sp r e ssio n e d ei recettori p er g li estro g e n i, peggìol in ca so di so v r a esp ressio n e di H E R -2/n eu, m u ta zio n e p 5 3 , elev a ta fra zio n e di crescita, ariÉ p lo id ia . Il tum ore m am m ario p u ò d iffon d ersi a q u a lsia si organ o, m a le o ss a , i p o lm o n i, il feg§ to, i tessu ti m o lli e l ’e n c e fa lo c o s titu isc o n o le se d i più frequenti di m eta sta tizza zio n e.

Q

Neoplasie maligne delia mammella

Il ta sso di so p ra v v iv en za a 5 anni, in rapporto a llo stad io, è m ostrato n e lla t a b e lla 75-2. J c h e il trattam ento varia a se c o n d a d e llo stad io d e lla m alattia. Il ca rcin om a duttale in situ è un tum ore n on in v a siv o p resen te n ei d otti m am m ari. Il traf| m en to di sc elta c o n siste in u n ’am pia e s c is s io n e seg u ita da radioterapia lo ca le. In u n o studici è d im ostrato c h e il ta m o x ifen e, co m e adiuvante, rid u ce u lteriorm en te il risch io d i recidive;® Il tum ore m am m ario in v a siv o p u ò essere c la ssific a to co m e o p era b ile, lo c a lm e n te avanz e m etastatico. In q u ello o p era b ile il risultato d e lla terapia prim aria è lo ste s so in caso suÉj m astectom ia rad icale m od ificata, sia di m a stecto m ia p arziale se g u ita d a radioterapia sulla mari n iella . Per la v a lu ta z io n e d el co in v o lg im e n to lin fo n o d a le la d is s e z io n e a sc e lla r e p u ò e s se r e ^ stituita d alla b io p sia d el lin fo n o d o sen tin ella. Q u e st’u ltim o v ie n e id en tifica to in iettan d o unjfi lorante v ita le n ella se d e d el tum ore durante l ’atto ch iru rgico; il p rim o lin fo n o d o in cu i appjf il coloran te rappresenta il lin fo n o d o sen tin ella. In p resen za d i un tu m ore di d im e n sio n i < I | | se n z a c o in v o lg im e n to lin fo n o d a le a scella re n on è rich iesta alcu n a u lteriore terapia dop o lai stecto m ia p arziale prim aria seg u ita da radioterapia. L a p o lich em io tera p ia ad iu vante per 6 ri® si offre in v ece b en efici per le d o n n e in stato p rem en op au sale c o n lin fo n o d i p o sitiv i, le doffl in stato pre- o p o stm en o p a u sa le co n lin fo n o d i n eg a tiv i m a tum ore di g r o s se d im en sion i o< fattori p ro g n o stici n egativi e le d o n n e in stato p o stm en o p a u sa le co n lin fo n o d i p o sitiv i e i l i tum ore non esp r im e i recettori p er g li estrogen i. I tum ori di d im e n sio n i > 1 cm c h e esprimi recettori per g li estro g en i, co n o se n z a in teressam en to lin fo n o d a le, v e n g o n o trattati con irii| tori d e ll’arom atasi. L e d o n n e c h e h an n o in izia to il trattam ento c o n ta m o x ife n e prim a che s e approvato l ’u so d e g li in ib itori d elP arom atasi d ovreb b ero p assare a q u esti farm aci dopft anni di terapia c o n ta m o x ife n e e con tin u are il trattam ento per altri 5 anni. La ch em io tera p ia ad iu vante v ie n e aggiu n ta a lla terapia orm o n a le n e lle d o n n e co n tur p o sitiv i per i recettori d eg li estro g e n i e lin fo n o d i p o sitiv i e v ie n e u tilizza ta se n z a terapici

Neoplasie maligne della mammella

Ì

n e lle d o n n e c o n tum ori n eg a tiv i p e r i recettori d e g li e str o g e n i e lin fo n o d i p o sitiv i, sia in pre- sia in p o stm en o p a u sa . S o n o stati adottati d iversi reg im i terap eu tici. II più e ffic a c e se m ­ bra con sistere in quattro c ic li di d o x o ru b icin a , 6 0 m g /m 2, più c ic lo fo sfa m id e , 6 0 0 m g /m 2, p er

STÀDIAZIONE DEL CARCINOMA DELLA MAMMELLA

•.

N e ssu n se g n ò d i tu m ore p rim itivo . V:-';' "G arcinom a in situ :y : l^ m o r e < 2 cm : ' N. • Turnore > 0 ,1 cm m a < 0 ,5 erri 'V: "Vi'. > T um ore > 0 ,5 cm m a < 1 cm " >v;.’Ì\im o re > 1 cm n ia < 2 cm / : ' V ; "::Ì V : T u m ó re >2. cra.m a < 5 cm • ' ' • 1■ ' ' V-v'' VV."*-"*Tvijiriore >:5*erri ' . ¡""""Esfensronealla p a reteto ra cìca ,ìrifia m m a zio n e , le sio n i satelliti, u lcerazion i r e g io n a li (N ) A ssen za di m etastasi ai lin fo n o d i region ali alla valu tazion e istologica, esam e im m u n o isto ch im ico n egativo A ssen za d i m etastasi ai lin fo n o d i region ali alla valu tazion e istologica, esam e im m u n o isto c h im ic o p o sitiv o , n essu n gru p p o di cellu le d i d im e n sio n i > 0,2 m m all’esam e im m u n o isto ch im ico A ssen za d i m etastasi ai lin fo n o d i region ali alla valu tazion e istologica, esam e d i b io lo g ia m olecolare (R T -PC R )fl n egativo A ssen za d i m etastasi ai lin fo n o d i region ali alla valu tazion e istologica, esam e $(}(ihòÌ+) ¿Xii d i b io lo g ia m olecolare (R T-PC R )° p o sitiv o H is i f t " ' ■ ■ M etastasi in 1-3 lin fo n o d i ascellari o m etastasi ai lin fo n o d i m am m ari in tern i co n m alattia m icro sco p ica evid en ziata d all’asp ortazion e d el lin fo n o d o sen tin ella , m a n o n ev id en te clin icam en te M icrom etastasi lin fo n o d a li ( > 0 ,2 m m , n essu n a > 2 m m ) M etastasi in 1-3 lin fo n o d i ascellari ■J p ’ M etastasi ai lin fo n o d i m am m ari in tern i co n m alattia m icroscop ica evid en ziata I f c :d a lla sp o rta zio n e del lin fo n o d o sen tin ella, m a n o n evid en te clinicam ente^ M etastasi in 1-3 lin fo n o d i ascellari e m etastasi ai lin fo n o d i m am m ari in tern i co n m alattia m icro sco p ica evid en ziata d all’asp ortazion e d el lin fo n o d o sen tin ella, m a n o n clinicamente evidente.h (In p resen za d i p iù di 3 lin fo n o d i ascellari p ositivi, i lin fo n o d i m am m ari in tern i so n o classificati co m e p N 3 b p er sottolin eare l'aum entata aggressività clin ica d el tum ore) M etastasi in 4 -9 lin fo n o d i ascellari o ev id en te p ositività clin ica d ei lin fo n o d i m am m ari in tern i in assenza d i m etastasi ai lin fo n o d i ascellari M etastasi in 10 o p iù lin fo n o d i ascellari o m eta sta si ai lin fo n o d i infraclavicolari o ev id en te p ositività clinica^ d ei lin fo n o d i m am m ari in tern i om olaterali in p resen za d i 1 o p iù lin fo n o d i ascellari p o sitiv i, o m etastasi ih più d i 3 lin fo n o d i ascellari c o n m etastasi m icro sco p ich e clin ica m en te n o n ev id en ti n ei lin fo n o d i m am m ari intern i, o m etastasi ai lin fo n o d i sovraclaveari om olaterali

^distanza (M)

.

''Àséénfca'di m etastasi a d istan za

t '

'

" '^ é tà sta si'a .d ista n z a ^ in c lu sa la 'diffusione' a i.lin fo n o d i -$ovrècI»feari:*< r^v. om olateràli) '

Ematologia e oncologia

368

TABELLA 75*1

STADIAZIONE DEL CARCINÒMA DELLA MAMMELLA (CONTINUA)

Raggruppamento in stadi Stadio 0 Stadio I Stadio ILA.

Stadio IIB Stadio IIIA

Stadio IIIB Stadio IIIC Stadio IV

TI T2 T3 T4 Q u alsiasi T Q ualsiasi T

NO NO NI NI ' NO NI NO N2 N2 N2 ■ N I, N 2 Q ualsiasi N N3 N3

iVlO MO MO MO MO MO MO MO MO MO MO MO MO MO

Q u alsiasi T

Q u alsiasi N

MI

T is TI TO TI T2 T2 T3 TO

'

3

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% ■'4

­

.1

Jì

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■

■3

° RT-PCR, reazione a catena della polimerasi con trascrittasi inversa.

* Clinicamente evidente è definito come individuato tramite indagini radiologiche (esclusa la IinfosciittL| grafia) o attraverso l’esame clinico. ‘ T I comprende Ti mie. F ontei American Joint Conimittee on Cancer (AJCC). Chicago, Illinois, La fonte originale è l’AJCC Cancé Staging Manual, sesta edizione (2002), pubblicato da Springer-New York, www.springeronline.com.

TABELLA 75-2 TASSO Di SOPRAVVIVENZA A 5 ANNI PER JL TUMORE MAMMARIO A SECONDA DEL STADIO

Stadio 0 1

Sopravvivenza a 5 anni (% dei pa/-iehti| 99

IIA IIB

92 82 65

IIIA IH B IV

47 44 14

F onte: Dati del National Cancer Institute - Surveillance, Epidemiology, and End Results (SEER); coiiina difiche. -7vf|

via ev il p rim o g io rn o d i cia scu n c ic lo di 3 settim an e, seg u ito da quattro c ic li di p aclitaxel, l'| mg/m2, per in fu s io n e d i 3 ore il p rim o g io rn o d i cia scu n c ic lo di 3 settim a n e. E in co rso di sj^

d io l ’attività di altre a ss o c ia z io n i. N e lle d on n e in p rem en op au sa l ’a b la z io n e d e lle ovaie [pt

es., m ed ian te g o se r e lin a , un in ib ito re d e ll’o rm on e di rila sc io d e ll’o rm o n e luteinizzapj

(L H R H )J p u ò risultare e ffic a c e qu an to la ch em io tera p ia ad iu vante. Il ta m o x ife n e q u ale terapi a d iu v a n te (20 m g /d ie per 5 an n i) o un in ib itore d e ll’arom atasi (a n a stro zo io , le tr o z o lo , exertó stane) è u tilizza to n e lle d o n n e in fa se p re- o p o stm en o p a u sa le co n tu m ore c h e esprim e iig cetto ri per g li estro g e n i, co n lin fo n o d i p o sitiv i, o co n lin fo n o d i n eg a tiv i m a c o n tu m ore di gr|J se d im e n sio n i o fattori p ro g n o stici n eg a tiv i. Il tum ore d ella m a m m ella r e cid iv a in circa m || delle p a zien ti c o n m alattia lo c a liz z a ta . L a terapia ad iu vante ad alte d o si c o n su p p orto m id i lare n on sem b ra appartare b en efici n ep p u re a d o n n e co n alto risch io di recid iva.

Neoplasie del tratto gastrointestinale

369

■V-VVf i” Le pazienti co n tum ore della m a m m ella lo ca lm en te avan zato traggon o b en eficio d alla p o lifètìem ioterapia n eo a d iu v a n te (per e s ., C A F : c ic lo fo sfa m id e 5 0 0 m g /m 2, d o x o ru b icin a 5 0 m g /m 2 l^ -flu orou racile 500 m g/m 2, tutti ev il prim o e l ’o ttavo giorno di un ciclo m ensile per 6 c i­ meli)' successivam ente, in terven to ch iru rgico e radioterapia d e lla m am m ella. ^ ¿ a terapia d e lla m alattia m etastatica d ip en d e d a llo stato recettoriale d e g li estro g en i e dalla ^Éìosofia d el trattam ento. N e s su n a terapia nota è in grado di curare la m alattia m etastatica. I i t e l r a n d o m i z z a t i n o n h an n o m ostrato un m ig lio ra m en to d ella so p ra v v iv e n z a co n l ’u so di tead alte d o si e su p p orto c o n c e llu le stam in ali em a to p o ietich e. La so p ra v v iv è n z a m ed ian a' % tii circa 16 m esi c o n il trattam en to'con ven zion ale: inibitori d eira ro m 'a ta srp B 'ri'tu m o rip o siliV i per i recettori estr o g e n ic i e p o lich em io tera p ia p er q u elli n eg a tiv i. L e p azien ti i cu i tum ori tesprim ono H E R -2/n eu p resen tan o risp o ste più alte c o n l ’aggiu n ta di trastuzum ab (an t i-H ER H'ineu) alla ch em io ter a p ia . A lc u n i p ro p o n g o n o l ’u so se q u e n z ia le di sin g o li agenti attivi in cam alattia m eta sta tica. G li agen ti attivi per le form e resisten ti ad an traciclin a e taxan o c o m ìfirendono ca p ecita b in a , v in o relb in a , gem cita b in a , irin otecan e co m p o sti d el platino. L e p azien ti vanno in p r o g ressio n e durante la terapia ad iu van te co n ta m o x ife n e p o sso n o b en eficiare di inibitore se le ttiv o d e ll’arom atasi c o m e il letro zo lo o l ’an astrozolo. Il 50% d e lle p azien ti ch e •'¿sponde a una terapia en d ocrin a rispon d erà a un altro trattam ento d e llo stesso tip o . I b isfo S & n ati rid u con o le c o m p lic a n z e sc h e le tr ic h e e p o ss o n o favorire g li e ffe tti antitum orali di altre Iterapie. La rad ioterap ia è u tile c o m e m isu ra p alliativa per l ’a tten u azion e d ei sin tom i. 1*;. .

!1§P

prevenzione del carcinoma mammario

donne con ca rcin o m a m am m ario p resen tan o un risch io pari a llo 0,5% a ll’an n o di sv ilu p fpìirè un se c o n d o can cro m am m ario. L e d o n n e a risch io au m entato d i carcin om a m am m ario Ipìàsono ridurre ta le risch io d el 49% assu m e n d o ta m o x ife n e per 5 anni. G li inibitori d e ll’aroAjpatosi so n o p ro b a b ilm en te e ffic a c i a lm en o q u an to il ta m o x ife n e e so n o attu alm en te o g g e tto Idi studi. L’in terven to di m a stecto m ia se m p lic e p u ò ridurre il risch io di can cro d el 90% n elle donne con m u ta zio n i d i BRCA-l.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Lippman ME, Cap. 86, in Harrison Prìncipi di Medicina interna, 17a ed.

Neoplasie del tratto gastrointestinale ÌQM A DELL'ESO FAGO | | j :2008 si son o registrati, negli Stati U n iti, 1 6 4 7 0 casi con 1 4 2 8 0 d ecessi; è m en o frequente neil i s i n e rispetto agli u om in i. La più alta in cid en za si osserva in alcu n e regioni d ella C ina, d e ll’Iran, pU ’Afghanistan, della Siberia e d ella M o n golia. N eg li Stati U niti le p ersone di colore so n o colp ite 50H;'ìiiàggiore frequenza dei bianchi; di solito si presenta n ella sesta d ecad e o più tardi; la sopravvip i p a 5 anni è <5% p o ich é la m aggior parte d ei pazienti presenta una m alattia in stato avanzato.

Jomia patologica C arcin om a sq u a m o cellu la re n el 60% dei ca si, c o n lo c a liz z a z io n e più fre­ g a t e n ei due terzi superiori; m en o d el 40% a d en o ca rcin o m i, d i so lito nel terzo d ista le, ha ori| | p a una reg io n e di m etap lasia co lo n n a re (e so fa g o di Barrett), da tessu to gh ian d olare o da ||||té n s io n e diretta di un adenocarcinom a gastrico prossimale; raramente, m elanom i e linfom i. p r i di rischio »

l o

I p rin cip ali fattori di risch io per il carcin om a sq u a m o cellu la re so n o l ’ab u so e il fu m o ( l’a ss o c ia z io n e è sin ergica). A ltre co n d izio n i di risch io so n o c o stitu ite da

!

Ematologia e oncologia

ste n o si e s o fa g e e da in g e stio n e di ca u stici, e s p o s iz io n e a lle ra d ia zio n i, tum ori d el ca p o e del c l lo, aca lasia, fu m o di o p p ia cei, sin d ro m e di P lu m m er-V in son , tilo s i, in g e stio n e cro n ica di tè.tf len te, caren za d i vitam in a A , z in c o , m o lib d en o . L ’e s o fa g o di B arrett è un fattore d i rischiò^ lo sv ilu p p o di ad en ocarcin om a.

Caratteristiche cliniche D is fa g ia p rogressiva (dapprim a per i c ib i so lid i, in se g u ito per f | q u id i), rapido ca lo p on d erale, d o lo re toracico (c o n se g u e n te alla d iffu sio n e m ed iastin ica), o f n o fa g ia , p o lm o n ite ab in g e stis (per o stru zio n e o fisto la tra c h e o e so fa g e a ), d isfo n ia (paralisi-! n ervo la rin g eo ), ip erca lcem ia (ip e rsecr ezio n e, d a parte d ei c a rcin o m i sq u a m o si, d i un p ep li P T H -sim ile ). Il sa n g u in a m en te n on è freq u en te, m a talvolta p u ò e s se r e grave; l ’e s a m e obietti! è sp e s so n egativo. Diagnosi L’e s a m e c o n p asto baritato a d o p p io con trasto è u tile c o m e in d a g in e in iziale n |f d isfa g ie, l ’e s o fa g o g a s tr o s c o p ia è in v ece più se n sib ile e sp ec ifica . L a co n ferm a anatom opatól g ica si o ttien e a sso cia n d o la b io p sia en d o sc o p ic a e l ’e sa m e c ito lo g ic o di u n o sp azzolato sùf m u co sa (n e ssu n o d ei quali è su ffic ien tem en te se n sib ile da so lo ). L a T C e l ’eco g ra fia endose p ica so n o u tili p er valutare la d iffu sio n e lo ca le e lin fo n o d a le. Q

Carcinoma dell'esofago

La re se z io n e ch iru rgica è p o s s ib ile so lo n el 40% d ei p azien ti ed è a sso c ia ta a u n ’elevata in i . d en za di c o m p lic a n z e (fisto le , a sc e ss i, asp irazion e). Carcinoma squam ocellulare ; la reseziffl ch iru rgica d o p o ch em io tera p ia [5-flu orou raciIe (5 -F U ), cisp la tin o ] a sso cia ta a radioterapiapff lu n ga la so p ra v v iv e n z a , oltre a p oter aum entare la p ercen tu a le d e lle g u a rig io n i. A d en oc a 0 noma', raram ente è p o ss ib ile la r e se z io n e curativa e m en o d el 2 0 % d ei p azien ti operati p ravvive a 5 an n i. L e m isu re p a llia tiv e co m p ren d o n o l ’a b la zio n e c o n laser, la d ilatazion e t ìil ca n ica, la radioterapia e l ’a p p lica zio n e di p rotesi lu m in ali p er su p erare il tum ore. La gastifj sto m ia o la d ig iu n o sto m ia so n o sp e s so n ecessa rie ai finì d el su p p orto n u trizion ale.

CARCINOMA GASTRICO

■■■

L’in cid en za più elevata si registra in G iap p on e, C in a, C ile e Irlanda. N e l m o n d o la sua : q u en za si è c o m u n q u e ridotta, n e g li Stati U n iti di 8 v o lte n e g li u ltim i 6 0 anni; n el 200S siili n o o sservati 21 5 0 0 n u o v i ca si, c o n 10 888 d e c e s si. Il rapporto m a s c h i/fe m m in e è di 2: I p ic c o di in c id e n z a sem b ra c o llo c a r s i n ella se sta e se ttim a d eca d e; la so p ra v v iv e n z a a 5 arin|| in ferio re al 15%.

Fattori di rischio L’in c id e n z a è aum entata tra le p erso n e d i b a sso liv e llo so c io e c o n o m ic o è'!fi co m p o n e n te a m b ien ta le è em ersa da alcu n i stu d i effettu ati su gru p p i d i em igrati e loro disc denti. N u m ero si fattori alim entari so n o in re la z io n e a u n ’au m entata in cid en za : nitrati, c i b i, m ica ti e c ib i troppo salati. U n a co m p o n e n te g e n e tic a è su ggerita d a ll’au m entata incidenza ? si o sserv a n ei parenti di p rim o grad o d ei p a zien ti affetti. A ltri fattori di r is c h io sono: gas® atrofica, in fe z io n e da Helicobacter pylori, ga strecto m ia se c o n d o B illro th II, gastrod igiu n òsf m ìa, p o lip i g a strici a d en o m a to si, an em ia p ern icio sa , p o lip i g a strici ip erp la stici (g li ultimi
N e ll’85% d ei ca si si tratta di un a d en ocarcin om a; è di n orm a focale (j|| lìp o id e , u lcerato) e in so rg e , n ei du e terzi dei ca si, n e ll’antro o alla p ic c o la curvatura, frequej|| m en te di tip o u lcerativo (“tip o in te stin a le”); m en o c o m u n e m en te si p resen ta c o n caratteri trativi d iffu si (lin ite p la stica ) op p u re a d iffu sio n e su p erficia le ( le le s io n i d iffu se so n o prevale« nei p azien ti più g io v a n i e so n o in d ica tiv e di una p ro g n o si estre m a m en te sfa v o rev o le; in q u ii ca si il fattore g e o g r a fic o in c id e in m isu ra m in o re). S i d iffo n d e p rin cip alm en te ai lin fo n o d iii co reg io n a li, al feg a to e al p eriton eo; la d iffu sio n e siste m ic a n on è co m u n e . Il lin fo m a rapRig sen ta il 15% di tutte le n e o p la sie g a strich e m a lig n e (se d e ex tra -lin fo n o d a le più freq u en te n e l | | zie n te im m u n o co m p e ten te), sia c o m e tum ore a b a sso grad o d el tessu to lin fo id e associato;

Neoplasie del tratto gastrointestinale

( jnucosa-associated lymphoid tissrn , M A L T ), sia c o m e lin fo m a a g g r e ssiv o d iffu so a

'’Hi cellule B. Il le io m io s a r c o m a è raro, c o m e pure il tum ore strom ale g a stro in testin a le (ga­ ssim eli stromal iunior, G IS T ).

^ fie ris tic h e c lin ic h e E s o r d isc e p iù co m u n e m en te co n la com p arsa di un s e n s o d i fa stid io M é s c e n te a liv e llo d ei quadranti ad d om in ali su p eriori, freq u en tem en te con p erd ita di p e so , j^H É pIsià e nausea; è c o m u n e an ch e il sa n gu ìn am en to g a stro in testin a le acu to o c r o n ic o (ulceram u co sa ). P o sso n o com p arire d isfa g ia (n e i tum ori a lo c a liz z a z io n e ca rd ia le), v o m ito forme a lo c a liz z a z io n e p ilo rica e in q u elle a m p ia m en te d iffu se ), se n s o di sa z ie tà p reco ce , ob iettiv o n ella fa se in iz ia le è sp e sso n eg a tiv o , m en tre su c c e ssiv a m e n te i se g n i p iù fre^ - ' i w i t i sono d o lo re a d d o m in a le, p a llo re e cach essìa; il riscon tro di una m a ssa p a lp a b ile è raro; 0 1 j P j É fi*sione m eta sta tica p u ò e sse r e rivelata d alla p resen za di ep a to m eg a lia , a sc ile , a d en op atia t f w l&fcla'veare sin istra o d e g li sc a le n i, m a ssa p e r io m b e lic a le , ovarica o prerettale ( s e g n o d e llo di B lu m er), m o d ic a ip erp iressia e alterazion i c u ta n e e (n od u li, d erm a to m io site, a can th o'.'7'|f||ig ricans o ch eratosi seb o rro ich e m u ltip le). D a ti di laboratorio: a n em ia sid er o p e n ica n ei d u e ■'flp f a ei pazienti; sa n g u e o c c u lto n e lle fe c i n e ll’ 80% ; raram ente si a sso c ia n o p a n cito p en ia o an ej^ ^ ^ rg p io litica m icro a n g io p a tica (da in filtrazion e m id o lla re), rea zio n e le u c e m o id e , trom b ofleb i■V ^ ^ i'g ra n te o a ca n th o sis n ig rican s. Diagnosi L’esa m e rad io g rafico a d o p p io con trasto è u tile, m a l ’in d a g in e più se n s ib ile e s p e c i| | | p ftè la gastroscop ia; la co n ferm a d ia g n o stica si o ttie n e co n la b io p sia e l ’e s a m e c it o lo g ic o d elJ g f g a z z o l a t o ; le b io p sie su p erficiali so n o m en o se n sib ili n ei lin fo m i (freq u en tem en te a se d e so t^ ||Ì |n u c o s a ). È im portan te d ifferen ziare le u lcere g a strich e b e n ig n e da q u e lle m a lig n e per m e z z o ^ ® ^ |iió p sie m u ltip le e s u c c e ss iv o fo llo w -u p ch e d im ostri la g u a rig io n e d e ll’ulcera.

finòma gastrico U fi enocarcinoma: la so la p o ssib ilità di cura è rappresentata d alla gastrectom ia, la cu i e s e c u p o ssib ile in m en o di un terzo d ei pazienti; le rare fo rm e n e o p la stich e lim ita te a lla m u;^ f o s a sono asp ortab ili c o n finalità cu rative n e ll’80% d ei casi; l ’in v a sio n e più p rofon d a e la pre­ senza di m etastasi lin fo n o d a li rid u con o la so p ra v v iv e n z a a 5 anni al 20% d ei p a zien ti co n turesecabili in a sse n z a di ev id en ti m etastasi a d istan za (T ab . 7 6 -1 ); la T C e l ’eco g ra fia en %6§eopica p o ss o n o e sse r e u tili per determ in are l ’asp ortab ilità d el tum ore. La g a strecto m ia su b ||e |à ie mostra u n ’e ffic a c ia p aragon ab ile a lla g a strecto m ia to ta le per le lesio n i lo c a liz z a te a llo pi^m àco d istale, m a c o n m in ore m orb ilità. N o n si o tte n g o n o sicuri b en efici dalla r e s e z io n e sp le e parziale del p an creas, oppure dalla lin fo a d en ecto m ia radicale. L a ch em io ter a p ia adiu‘?vante (5 -F U /leu co v o rin ) a sso cia ta a radioterapia d o p o ch iru rgia prim aria porta a un au m ento m esi d ella so p ra v v iv e n z a m ed iana. La ch em io ter a p ia n eo a d iu v a n te co n ep iru b icin a, c ifplatino e 5 -F U p u ò a b b assare lo sta d io d el tum ore e au m entare l ’effic a c ia d ella chirurgia. La ij&jpia p alliativa d el d o lo re, d e ll’o stru zio n e e d e lle em o rra g ie co m p ren d e il trattam en to ch ijirgico, la d ila ta zio n e e n d o sc o p ic a , la radio- e la ch em ioterap ia. ? Linfomi', il lin fo m a M A L T a b asso grad o è cau sato d a ll’in fe z io n e da H elicobacter pylorì\ la l sua erad ica zio n e co n d u c e alla re m issio n e co m p leta in circa il 50% d ei p a zien ti. L a parte ri­ m anente d ei p a zien ti è s e n s ib ile alla p o lich em io tera p ia , c h e co m p ren d e c ic lo fo sfa m id e , d o x o $ icin a , vin cristin a e p red n iso n e (C H O P ) più ritu xim ab . Il lin fo m a d iffu so a grandi c e llu le può essere trattato sia c o n C H O P più ritu xim ab , sia co n ga strecto m ia su b totale se g u ita da c h e ­ mioterapia. La so p ra v v iv e n z a a 5 anni è d e ll’ord in e d el 5 0 -6 0 % . Leiomiosarcoma : la r e se z io n e ch iru rgica è curativa n ella m a g g io r parte d ei p a zien ti. I tu§fion che esp r im o n o la tirosin a ch in a si c-kit ( C D 1 17) - G IS T — risp o n d o n o in una p ercen tu aIfeiConsistente di ca si a lP im a tin ib m esila to .

31 ip trìe è

JH GASTRICI B EN IG N I Olio m olto m en o freq u en ti d ei tum ori g a strici m align i; i più co m u n i so n o i p o lip i ip erp la stici, ^jJUei)tre son o più rari g li a d en o m i, g li am artom i e i le io m io m i; il 30% d e g li a d en o m i e, o c c a s io -

372

Ematologia e oncologia

TABELLA 761

SISTEMA OI STADIAZIONE DEL CARCINOMA GASTRICO

Dati deU’A inetican GqÌiI of Surgeons ’^ 1 Stadio

TNM

0

TisNO M O ^

Caratteristiche

IA IB

T 2N 0M 0

II

T1N 2M 0 T 2N 1M 0

;

IIIA

T 2N 2M 0 T 3 N 1 -2 M 0

IIIB

T 4 N 0 -1 M 0

IV

T 4N 2M 0

1

90.

■■'■:,H n f6 n ó d i;'ñégativi;,iirv:ásiorie d ella lam in a propria o della so tto m u co sa L in fo n o d i negativi; in vasion e della m u sco la ris propria L in fon od i positivi; invasione oltre la m ucosa, m a confinato alla parete

7

59

. 10

44

17

29

L in fo n o d i negativi; esten sio n e a tutto sp essore d ella parete L in fon od i positivi; in vasion e della m u scolaris propria o d ella parete a tutto sp essore L in fo n o d i negativi; ad esion e ai tessu ti circostan ti L in fon od i p ositivi; ad esion e ai tessuti circostan ti

oppure T 1 -4 N 0 -2 M 1

Sopravvyr a 5,amu£j||

: 'O h foñ o'd i'n egátivirliin ítáto alla-

oppure T 3N 0M 0

Numero di casi, %

21

14

15

'..'jííg

30

M etastasi a distanza

Nota: TNM, tumore, linfonodi, metastasi.

n a lm en te, i p o lip i ip erp la stici so n o a sso cia ti alla p resen za di un tum ore g a strico m align o; le s u l drom i p o lip o se co m p ren d o n o la sin d ro m e di P eu tz-Jegh ers e le p o lip o si fam iliari ( amarlo m ii a d en o m i), la sin d ro m e di G ardner (a d e n o m i) e la sin d rom e d i C ron k h ìte-C an ad a (form azioni c® stich e). V edi oltre, “P o lip i d el c o lo n ” .

Caratteristiche cliniche

Q u este n e o p la sie son o g en era lm en te asin to m a tich e; occasionaIm eijj| si m a n ifesta n o co n sa n g u in a m en to o co n un v a g o distu rb o ep ig a strico .

| | Tumori gastrici benigni A sp o r ta zio n e per v ia e n d o sc o p ic a o chirurgica.

TUMORI DELL'INTESTINO TENUE Caratteristiche cliniche

S o n o tum ori p o c o co m u n i (5% circa di tutte le n e o p la sie d el tubo dii geren te); si p resen tan o di so lito co n san gu in am en to, d o lo re a d d o m in a le, c a lo p on d erale, febbre! od o stru zio n e in te stin a le (in term itten te o con tinu a); vi è u n ’au m entata in c id e n z a di linfom i fleT p a zien ti co n en terop atia da g lu tin e , m alattia di C rohn co n in te ressa m e n to d el ten u e, A ID S , prèj g r e sso trapianto d ’organ o, m a la ttie au toim m un itarie.

Anatomia patologica

S o n o di s o lito tum ori b en ig n i e tra i più co m u n i v i so n o g li aden
Neoplasie del tratto gastrointestinale

i l l e i casi si tratta di lin fo m i n on H od gk in p rim itivi d e ll’in testin o; s i p resen tan o c o m e m asllÉale (tipo o c c id e n ta le ), d i n orm a a c e llu le T, a sso cia ti a una p reesisten te m alattia c elia ca , É|rÌ son o di tip o in filtra tivo d iffu so (tip o m ed iterran eo), c h e è g en era lm en te una m alattia im %?proliferativa d e ll’in te stin o ten u e ( immunoproliferative small-ìntestinal disea.se, IPSID; m a̧MS de llc ca ten e P esan ti a ) , un lin fo m a M A L T a c e llu le B a sso c ia to a in fe z io n e d a C am pyloffizcler JeJm l c ^e Pu° p resen tarsi c o m e una form a d i m a la sso rb im en to in testin ale. I tum ori car;&pjidi (di so lito a sin to m a tic i) o c c a sio n a lm e n te p ro v o ca n o s a n g u in a m e lo o in tu ssu sc e z io n e « oltre)- ... 1 . . . . ^ ^ P O S Ì L’en d o sco p ia e la b io p sia so n o le in d agini più utili per i tum ori d u od en ali e d el di« j o prossimale; in alternativa, l’in d agin e d ia g n o stica m ig lio re è rappresentata d a ll’e sa m e raC ^ sra fìc ° con pasto barìtato; l ’in stilla zio n e diretta di m e z z o di con trasto nel tenue (en tero clisi) i'iia S è h z ia talora tum ori n o n rilevati co n lo stu d io r a d io lo g ico di routine d el tubo d igerente; l ’an¿V* ^Pl&fia (per in d ivid u are il c ir c o lo d ei vasi n el tum ore) o la lap arotom ia so n o sp esso n ecessarie ¿ d'^pi|>'òrre la d ia g n o si; la T C è u tile per valutare l ’e ste n s io n e d el tum ore (soprattutto n ei lin fo m i). ■ììK-| p * i d el l'i n testi n o te n u e ^ B ^ j s s i o n e chirurgica; u tile la ch em io tera p ia ad iu vante n ei lin fo m i fo c a li. La IP S ID sem b ra rijftÌllfo n d e r e a ll’a ss o c ia z io n e d e lla p o lich em io tera p ia adottata in c a s o di lin fo m i a g g r e ssiv i con 1® (ftltib ioticoterap ia (per e s ., tetr a ciclin e). Per le altre form e n eo p la stich e d el ten ue n on è stata |fefp 3imostrata l ’e ffic a c ia d e lla c h e m io - e d ella radioterapia.

M

ei

COLON

J J S ènomi TUBI) LARI____________________________________________________________________________________ m

iji^presenti in cir c a il 30% d e g li ad u lti, p o ss o n o e sse r e p ed u n co la ti o s e s s d i, so lita m en te asin itici; in circa il 5% d ei c a s i è p resen te sa n g u e o c c u lto n e lle feci; p o ss o n o p rovocare ostruffg ; il risch io di d e g e n e r a z io n e m a lig n a risulta correlato a lle d im e n sio n i ( < 2 % se d iam etro !S;cm; >10% s e d ia m etro > 2,5 c m ) ed è più elev a to in c a so d i p o lip i se ssili; il 65% d ei p o ­ li^, localizzato n el sig m a -retto . L a d ia g n o si v ie n e p osta co n il c lism a o p a c o , la sig m o id o s c o co lo n sc o p ia . Trattamento-, c o lo n sc o p ia co m p le ta per ricercare ev en tu a li le s io n i sin crofp^ |i(p resen ti n el 30% d ei c a s i). I p o lip i d e v o n o e sse r e asportati per v ia e n d o sc o p ic a (per v ia ch iJsÉ^rgica in c a so di p o lip i v o lu m in o s i o in a c c e s sib ili con la c o lo n sc o p ia ); co n tro lli e n d o sc o p ic i

f;<^ijpi.2-3 anni.

ADENOMI VILLOSI ||r n o m e n to d ella d ia g n o si si p resen tan o gen eralm en te di d im e n sio n i m a g g io ri rispetto a gli ad e­ rtaEnitubulari; sp e s so so n o s e s s ili e il risch io di d eg en era zio n e m a lig n a è elev a to (sin o al 30% ^ | ' ^ 2 cm ); si lo c a liz z a n o p revalen tem en te n el c o lo n di sinistra; si p o ss o n o a sso cia re a diarrea i^eqretoria con perdita elev a ta di p o ta ssio . Trattamento : c o m e per g li a d en o m i tubulari.

Ì0 ÌM P I IPERPLASTICI asintom atici e g en era lm en te rappresentano un reperto o c c a s io n a le nel corso d i una c o lo n -J lP I p ìa ; raram ente le d im e n sio n i su p eran o i 5 m m ; n on h an n o p o ten zia lità m align a. N o n rich ieiSMQOò trattamento.

fPQM POSl EREDITARIE

V edi tab e lla 76-2

^J& otiposi fam iliare d el colon (P F C ). È una p o lip o si a d en o m a to sa c h e in teressa l ’in tero c o lo n ' m w con tano fin o a d iv erse m ig lia ia di p o lip i); la tr a sm issio n e ered itaria è di tipo a u to so m ic o idbnùnante a sso c ia ta a d e le z io n e d el g e n e A P C ( adenomatosus polyposis coli ) su l c r o m o so ­

m a 5; la d e g e n e r a z io n e m a lig n a d el p o lip o in ca rcin o m a d el c o lo n si verifica n el 1 0 0 % d ei

Ematologia e oncologia

POLIPOS! GASTROINTESTINALI EREDITARIE (AUT0S0M1CHE DOMINANTI)

TABELLA 76-2 ; ,/

-

ylijpo}. v . ;.-¿.V:' JEyoìuzioneV.y•;fV’if

- ■ pm-,

:\isiôlqgiç6'^‘".:; X .maligna

C olon P o lip osi ad en o m atosa fam iliare •/Siftdrbme-di;--:. •; ;/;Tcnùé~e,,colon ' : Æ a rd n ët >V-; ’v

A d en om a

C om u n e

A d en om a

C om une

N essu n a

. O steo m i, fibirotói;; èpiaerm »Ìdi^;vS " n eó p la sie

S in drom e d i Turcot S in drom e; ; ,; iV ; ’•;; n.o;n p’o jìp ois^' (sin d ro m e '• ;|y . '■■■ .di L in d i)';;.■,•'■’; S in drom e d i Peutz,Jeghers

A d en om a

C om une

C ò l ó n J ( s p e s s ò ; A denom a. ' ':- prps¿im ale) ’ •;

C o m iin e

T enue e co lo n , stom aco

A m artom a

Rara

T enue e c o lo n , .. sto m a co . 'j:

A m artom a, raram ente . evolvente ad adenom a

Rara

C o lo n

P ò lip o si ■ giov a n ile .

2.

3. 4.

5.

■': ì .. dilla-féfirfiàv; N eo p la sié c e r e b r a li Né0'plasié;:l; ; 3 i ^ elì^ rid p rn 'etr^ _■■. e dell^ovaio c i;-u - ' P ig m en ta zio n e fi« m ucocu tarìeafiH ! * n eop lasie d i oVaio| m am m ella, pancreas, en d o m e trio Varie a n o in a lie ’’^ i | . ; congenite-^.

ca si entro i 4 0 anni d ’età. Trattamento : c o le c to m ìa totale o su b to ta le co n ileoproctostóii p ro fila ttica prim a dei 3 0 anni; la r e s e z io n e su b totale evita T ile o s to m ia , m a rich ied e una st ta so r v e g lia n z a p ro c to sc o p ìc a ; c o lo n sc o p ia p erio d ica o sc r e e n in g r a d io lo g ic o annuale pj fra telli e i fig li d ei p a z ie n ti affetti da PFC fin o ai 35 anni; il su lin d a c e g li altri farmaciiL tin fiam m atori n on ste r o id e i (F A N S ) in d u con o una r eg re ssio n e d ei p o lip i e in ib isco n o i | | ro sv ilu p p o . Sindrome di Gardner. E una variante d ella PFC in cu i la p o lip o si si a ss o c ia a lla presenz tum ori dei tessu ti m o lli (c isti ep id erm o id i, o steo m i, lip o m i, fib rom i, d e sm o id i); è m a g $ | l ’in c id e n z a di p o lip i ga stro d u o d en a li e d e ll’a d en ocarcin om a am p ollare. Trattamento: coS per la PFC; c o n tr o llo d e lla p o s s ib ile lo c a liz z a z io n e al p ic c o lo in te stin o co n la ricerca d e l | | g u e o c c u lto n e lle fe c i d o p o c o le c to m ia . Sindrome di Turcot. R ara varian te d e lla PFC a sso cia ta a tum ori cereb rali m a lig n i. TrattameM c o m e per la P F C . ,.|j Sindrome non poliposa. È una sin d rom e fam iliare co n risch io fin o al 50% d i carcinoma,J co lo n ; la m a ssim a in c id e n z a si registra n ella quinta d ecad e; è a sso cia ta a tum ori prim itivi |np tipli (sp e c ia lm e n te en d om etri ali); h a carattere a u to so m ic o d om in an te ed è d ovu ta a ripajj z io n e d ife tto sa di mismatch d el D N A . Poliposi giovanile. P ic c o li am artom i m ultip li b en ign i d el c o lo n e d el ten u e; è frequente il$J g u in a m en to . A l t r i sin to m i so n o co stitu iti da d olore a d d o m in a le e diarrea, o c c a s i o n a l m e n t e ^ , tu ssu sc e z io n e . R aram en te recid iv a n o d o p o l ’asp ortazion e; b asso risch io di n eo p la sie delf|

Neoplasie del tratto gastrointestinale

375

ien derivanti d a lla d eg en era zio n e m a lig n a d i p o lip i a d en o m a to si in fram m ezzati. L’op p ortu n ilipdi una c o le c to m ia p rofilattica è con troversa. ì^indrortie di Peutz-Jeghers. È caratterizzata d alla p resen za di n u m erosi p o lip i am artom atosi f è ir in t e r o tratto g a stro in testin a le, se b b e n e le le s io n i sia n o più n u m er o se n el ten ue; il san i f f e inam ento è co m u n e. T ale sin d rom e si a ss o c ia a un risch io au m en tato d i in so rg e n z a di n eo ^ % p ia s ie in testinali ed ex train testin ali. N o n è c o n sig lia ta la chirurgia profilattica.

sisSfìn0 al se co n d o p o sto c o m e freq u en za fra i tum ori m a lig n i d e g li organi interni; n e g li Stati U n i¿ f l f e a n o resp onsab ili d el 1 0 % d ei d e c e s si correlati a n eop lasia; l ’in cid en za au m enta d ram m atica^ t n iln t e sopra i 5 0 anni e d è q u asi u g u a le in u o m in i e d o n n e. N e l 2 0 0 8 si so n o registrati 148 8 1 0 M i ì § i ca si e 4 9 9 6 0 d e c e ssi.

e fattori di rischio L a m a g g io r parte d ei tum ori d el co lo n deriva da p olip i ad en om atotappe g en etich e da p o lip o a disp lasia a carcinom a in situ a tum ore in vasivo so n o state chiaif e ìs f e i g includono: m u ta zio n e puntiform e n el p ro to -o n co g en e K -ras, ip om etilazion e d el D N A ch e Induce a so vraesp ression e gen ica, perdita alleììca a liv ello d el g en e A P C (sop p ressore tum orale), ^ l É ì d i t a allelica a liv e llo d el g en e D C C (d e lezio n e nel carcin om a d el co lo n ) sul cro m o so m a 18 e lià ita e m utazione di p 5 3 su l crom osom a 17. Il tum ore d el co lo n ereditario non legato a p olip olllfoiigina da m utazion i n ei gen i coin volti n ella riparazione di m ism atch d el D N A , il g e n e hM SH2 ^Ifticromosoma 2 e il g en e h M L H l su l cro m o so m a 3. L e m utazion i co n d u co n o al tum ore d el c o ­ lpire ad altre n eo p la sie. L a d iagn osi richiede: presenza di tre o più fam iliari affetti da tum ore del i, uno d ei quali sia un co n san gu in eo di prim o grado; uno o più casi d iagn osticati prim a d ei 5 0 ì’aiini di età; co in v o lg im en to di alm en o due gen erazion i. A n ch e i fattori am bientali son o ch iam ati in §àiis;à e si osserva u n ’aum entata p revalenza nei Paesi sviluppati, n elle aree urhane e in soggetti di livello so c io e c o n o m ic o . Vi è un au m ento d el risch io nei pazienti con ip ercolesterolem ia o H ^ ila t ia r o p a t ia ; seb b en e l’effetto diretto d ella d ieta non sia stato dim ostrato, esiste una correlazion e e dieta ricca di grassi anim ali e povera di fibre; è stata in vece osservata una rid u zion e l |Ì ^ B i ? ® c h i o con l ’a ssu n zio n e prolungata di una dieta ricca di c a lc io e, forse, co n l ’a ssu n zio n e giorw ^ | r a di acido a cetilsa licilico ; il risch io aum enta nei parenti di prim o grado d ei so g g e tti affetti, illfeifamiglie con u n ’elevata p revalenza di n eop lasia, n elle p azienti co n anam nesi positiva per n eomammaria o in altre sed i di pertinenza g in e c o lo g ic a , n elle sindrom i p o lip o se fam iliari, nelg ^ l a i i ì t e ulcerosa o n ella co lite di Crohn (d o p o più di 10 anni di m alattia) e nei so g g e tti co n urete'^ |r ò o id o s t o m ia (d o p o più di 15 anni d a ll’intervento). N e i pazienti con anam nesi fam iliare for?V..!:':;l-^|iente positiva per n eo p la sie m a lig n e i tum ori son o frequentem ente localizzati' al c o lo n destro e g^E j|||òrgono di so lito prim a d ei 5 0 anni; si osserv a elevata p revalenza nei p azienti con batteriem ia da Sèptococcu s bovis.

latomia patologica

S i tratta q u asi sem p re di un ad en o ca rcin o m a , nel 75% dei c a s i lo c a liz iM distalm ente alla flessu ra sp len ica (tranne ch e n ei ca si a sso cia ti a p o lip o si o a sin d ro m i n eo | | | | | t ì c h e ereditarie); p u ò e s se r e p o lip o id e , s e s s ile , v eg eta n te o sten osan te; il so tto tip o e il grado ^ d ifferen zia zio n e non h an n o rela zio n e co n il d eco rso . Il grado di in vasività d im o str a b ile alchirurgico (c la ss ific a z io n e di D u k es) rappresenta il m ig lio r e fattore p red ittivo p ro g n o stic o i l f e j ó (F ig . 7 6 -1 ). I tum ori d el sigm a-retto p o ss o n o d iffon d ersi p r e co ce m en te ai p o lm o n i per v e n o so paravertebrale di q u esta reg io n e. A ltri fattori p ro g n o stici sfa v o rev o li sono: |j j i sierici preoperatori di a n tigen e ca rcin oem b rion ario (carcino em biyonic antigen, C E A ) > ¡ ¡ ■ ¡ È © 11 (> 5 |x g /l), isto tip o scarsam en te d ifferen zia lo , p erforazion e in te stin a le, in v a sio n e v e n o ¡¿aderenza a g li organi a d iacen ti, a n eu p lo id ia , d e le z io n i sp e c ific h e n ei cro m o so m i 5, 17, 18 e d el p r o to -o n co g en e ras. Il 15% p resen ta un d ifetto n ella rip arazion e del D N A . L e n eo p la sie lo c a liz z a te n e lla p o rzio n e sin istra d el c o lo n si m an ifeco m u n e m en te co n s a n g u in a m e lo rettale, alterazion i d e ll’alvo (fe c i n astriform i, stip rallvjlffiarrea interm ittente, te n e sm o ) e d olore a d d o m in a le o lom bare, m en tre q u e lle d el c ie c o e d el |||i f a scen dente si ren d on o m a n ifeste c o n sin to m i di an em ia, p resen za di sa n g u e o c c u lto n el-

f l j p j a t t e i i s t c h e c lin ic h e

Ematologia e oncologia

S t a d ia z io n e d e l c a r c in o m a c o lo re tta le

Estensione del tumore

la sottomucosa

Sopravvivenza a 5 anni Stadio

Muscolare propria

Tessuto adiposo Linfonodi

FIGURA 76-1

S ta d ia z io n e e p ro g n o s i d e i p a z ie n ti c o n c a r c in o m a d el c o lo n - r e tto .

le fe c i o c a lo p on d erale. A ltre co m p lic a n z e: p erforazion e, fisto liz z a z io n e , v o lv o lo , ernia ìngui^j n a ie. D ati di laboratorio: a n em ia n el 50% d elle le s io n i lo c a liz z a te al c o lo n destro.

Oiagnosi L o sc reen in g d ei so g g e tti a sin tom atici co n la ricerca d el sa n g u e o c c u lto n elle feci (v ed i o ltre) p u ò co n se n tire una d ia g n o si p recoce; oltre la m età d ei ca rcin o m i d el c o lo n può es­ sere in d ivid u ata con un s ig m o id o s c o p io fle ss ib ile di 6 0 cm ; il c lism a o p a c o a d o p p io contrastòè in grad o di ev id en zia re circa l ’85% d ei tum ori d el c o lo n n on r a g g iu n g ib ili c o n il sigm oide^ sc o p io ; la c o lo n sc o p ia , più se n s ib ile e sp ec ifica , c o n se n te la b io p sia d el tu m ore e la contempol;! ranea rim o z io n e d ei p olip i sin cron i (p r ev en en d o n e c o s ì l ’ev o lu z io n e n eo p la stica ), seb b en e siijjj p iù c o sto sa . N o n è stato d im ostrato c h e la c o lo n sc o p ia rad iografica o virtu ale rappresenti un mtìff to d o d ia g n o stic o m ig lio re risp etto a lla c o lo n sc o p ia . Q

Neoplasie maligne del coion

Malattia localizzata', r e se z io n e ch iru rg ica d el se g m en to c o lic o in teressa to d al tum ore; le inda-.;

g in i p reop eratorie per stab ilire la p r o g n o si e l’ a p p ro ccio ch iru rgico co m p ren d o n o : colorisco-?! p ia, radiografia d el torace, p ro v e di fu n zio n a lità ep atica, d o sa g g io p ia sm a tic o d el C E A ed even-^ tuale T C a d d o m in a le. In ca si se le z io n a ti è p o ss ib ile la r e se z io n e di m eta sta si ep a tich e isolate#! la radioterapia ad iu vante su lla p e lv i (co n o se n z a co n co m ita n te ch em io ter a p ia c o n 5 -F U ) ri-*! d u c e la freq u en za d e lle r e cid iv e lo c a li del carcin om a rettale se n z a tuttavia apparenti effetti suItiÌ la so p ra v viven za; la rad ioterap ia è in e ffic a c e n ei tum ori d el co lo n ; q u ella preop eratoria può;.| m ig lio ra re la reseca b ilità e il c o n tr o llo lo c a le nei p azien ti co n carcin om a rettale. L ’escissione;;: to ta le d el m esoretto p u ò e sse r e più e ffic a c e d eìF in terv en to c o n v e n z io n a le di r e se z io n e antero-r| p o sterio re nel tum ore rettale. L a ch em io ter a p ia ad iu vante (5 -F U /le u c o v o r in più ossaliplatino,;.; o F O L F O X , più b ev a cizu m a b o 5 F U /le u c o v o r in p iù irin otecan , o F O L F IR I) rid u ce il tasso di-^ r e c id iv e e m ig lio ra la so p ra v v iv e n z a in c a s o di tum ori in stad io C (III); il b e n e fic io d ella tera- ;|j p ia ad iu vante n ei p azien ti co n tu m ore in sta d io B (II) è m en o chiaro. Il d o s a g g io p erio d ico deli C E A p ia sm a tic o è u tile p er m onitorare la terapia e per id en tificare le r e cid iv e. Follow-up do^M p o chirurgia con radicalità presunta: rip etere an n u alm en te i test di fu n zio n a lità ep a tica e l ’emo-

Neoplasie del tratto gastrointestinale

llo in o com pleto, e se g u ir e una v a lu ta z io n e r a d io lo g ica o c o lo s c o p ic a d o p o 1 anno d a ll’asporl l z i o n e e, in caso di normalità, ripeterla ogni 3 anni, con esami di routine a intervalli regolari oltre); se si e v id e n z ia n o p o lip i, ripetere la v a lu ta z io n e un an n o d o p o la loro resezione. Rumori in stadio avanzato (lo c a lm e n te non asp ortab ili o co n m etastasi): ch em io tera p ia siste !ànica (5 -F U /le u c o v o r in più o ssa lip la tin o più b ev a cizu m a b ), irin otecan usato gen era lm en te nel Sìllsecondo trattam ento; g li an ticorp i a n ti-recettore del fattore di crescita ep id erm ico (epidermal Kfvwthfactor, E G F ), c o m e il c e tu x im a b e il p an itu m u m ab , sem b ran o p otenziare g li effe tti d elcheniioterapia. La ch em io tera p ia in trarteriosa-[floxu ridin a (F U D R )] e /o la radioterapia p o s­ iselo avere- e ffe tto p a llia tiv o su lla sin to m a to lo g ia seco n d a ria a m etastasi ep atich e. in v e n z io n e L a ricerca d el sa n g u e o c c u lto n e lle fe c i e seg u ita di routine p u ò facilitare la dias^Eìgttìsi p reco ce d el ca rcin o m a d el co lo n ; peraltro, la se n sib ilità per il carcin om a è s o lo di circa il e la sp ec ificità per tum ore o p o lip o è di circa il 25 -4 0 % . F alsi p ositivi p o sso n o e sse r e d eJsp||^iranati a ss u n z i ° n e di carn e ro ssa , di ferro o d i a cid o a c e tilsa lic ilic o e da san gu in am en to tratto g a stro in testin a le su p eriore. F a lsi n eg a tiv i p o s s o n o derivare d a ll’a ssu n zio n e d i vitam ie d a ll’in term itten za d el sa n g u in a m en to . A i p azien ti di età > 4 0 anni si raccom an d a l ’e se SiS'Iiizione a n n u ale d e ll’e sp lo r a z io n e rettale e d e lla ricerca di sa n g u e o ccu lto n e lle feci; a l di sopra \jlè i 5 0 anni, s i c o n s ig lia lo sc reen in g o g n i 3 anni co n sig m o id o sc o p ia co n strum ento fle ssib ile , MI'Ha;anticipare n ei p a zien ti co n r isc h io au m entato (ved i sop ra). L a v a lu ta z io n e attenta di tutti i paM'©Bénti con p o sitiv ità d el test per la ricerca di sa n g u e o c c u lto n e lle fe c i (retto sig m o id o sc o p ia e ifiì^ eiism a o p a co a d o p p io con trasto o c o lo n sc o p ia da so la ) rivela la p resen za di p olip i n el 2 0 -4 0 % dei casi e di ca rcin o m a in circa il 5% . L o sc reen in g d e lle p erson e a sin tom atich e c o n se n te una ;|if'llìÌagriosi p r e co ce d ì n eo p la sia d el c o lo n (c io è n ei prim i stadi se c o n d o D u k es) e una m a g g io re ^ ^ p e r c e n tu a le di reseca b ilità ; la d im in u zio n e d e lla m ortalità totale per tum ore del c o lo n si è o s'servata so lo d o p o 13 anni di fo llo w -u p . U n a v a lu ta z io n e più accurata d ei fam iliari di p rim o gradi pazien ti c o n ca rcin o m a d el c o lo n co m p ren d e freq u en tem en te sc reen in g con c lism a o p a co $;V' ..a d()ppio con trasto o c o lo n sc o p ia d op o i 4 0 anni. I F A N S e g li inibitori d ella c ìc lo o s s ig e n a s i-2 sembrano p rev en ire lo sv ilu p p o d ei p o lip i e in d urne la r eg re ssio n e n ei gruppi ad alto risch io , an*§p£o?he se a ttu alm en te n o n so n o an cora raccom an d ati p er i p azien ti a risch io in term ed io.

1ÈÒPLASIE M A LIG N E D ELL'A N O resentano 1’ 1-2% d ei tum ori d e ll’in testin o cra sso , co n 5 0 7 0 casi e 6 8 0 d ecessi n el 2 0 0 8 . Si p*ÌCàssociano a irritazion e cro n ica, per e s e m p io d a c o n d ilo m i acu m inati, fissu ra zio n i/fisto le periap a to lo g ia em orroid aria cron ica, leu co p la ch ia , traum i secon dari a rapporti sessu ali anali. L e ^||^3iiirine so n o più freq u en tem en te c o lp ite rispetto a gli u om in i e gli o m o se ssu a li m asch i h an n o un i|§|fà sch io aum entato. Il p ap illom aviru s u m an o p otreb b e avere un ruolo e z io lo g ic o . Il tum ore si m aff$ |fti# sta co n sa n g u in a m en to , d o lo re e m assa p erian ale. L a radioterapia a sso cia ta alla ch em iotera| | § | & :( 5 -F U p iù m ito m icin a ) in d u c e una risp osta co m p le ta n e ll’80% d ei casi, q u ando la le s io n e prij ^ p t e if i a è < 3 cm . L a re se z io n e a d d o m in o -p erin ea le co n c o lo s to m ia p erm an en te è da riservare ai ,|§ # Ì|a zien ti con le sio n i di n o te v o li d im e n sio n i o a q u elli co n recid iva d op o ch em io-rad ioterap ia.

g p M O R I B ENIG NI DEL FEGATO à;(31i adenom i ep atocellu lari si osservan o più freq u en tem en te n ella terza e quarta d ecad e in d on n e .i£he assum ono estrop rogestin ici a sc o p o contraccettivo. N o n sem pre causano dolore, per cu i la m ag':jior parte è riscontrata so lo incidentalm ente; inoltre, u n ’em orragia intratum orale può portare a co l:'|àsso cardiocircolatorio. Il 10% può subire trasform azione m aligna. L e d onne con tali ad en om i doìbbero interrom pere l ’a ssu n zio n e d ella p illo la contraccettiva. I tum ori di grosse d im en sion i s i­ ti v icin o alla su p erficie epatica p o sso n o essere asportati. L’iperplasia nodulare focaie è an ch ’es!$più co m u n e n elle d on n e, an ch e se non sem bra essere causata d a ll’a ssu n zion e di estroprogestiniii&r-Airangiografia le lesio n i si presentano vascolarizzate, co n setti, e di solito son o asintom atiche.

N e l 2 0 0 8 n e g li S tati U n iti si so n o registrati circa 21 3 7 0 c a s i, m a n e l m o n d o p u ò e s se r e consj derato il tum ore più freq u en te. II rapporto m asch i: fe m m in e è di 4: 1; il tu m ore d i so lito si svi luppa in fegati cirrotici d i s o g g e tti n e lla quinta o se sta d eca d e. L’elev a ta in c id e n z a osservata li) A s ia e in A frica è legata a lle re la z io n i e z io lo g ic h e tra q u esto tip o di tu m ore e le in fe z io n i da vi rus d e ll’ep atite B e C. C o n trib u isce a ll’e z io lo g ia l ’e s p o s iz io n e a ll’a flatossin a, c h e la sc ia un’im pronta m o leco la re, la m u ta z io n e n el co d o n e 2 4 9 d e l g e n e per p 5 3 . In un p a zien te p ortatore n oto d i m alattia ep a tica si rileva la coniparsa dì u n ’a ltera zio n e e c o g r a fic a o un in crem en to d e ll’a -fe to p to te in a (A F P ) oTdella des-ganii m a -ca rb o ssi-p rotrom b in a (D C P ) p er d eficit di vita m in a K; a ltera zio n e d e g li in d ici di fu n z io n i lità epatica; ca c h e ssia , d o lo re a d d o m in a le e feb b re. ’J*

Modalità di presentazione

Dati clinici

Ittero, asten ia, prurito, trem ori, d isorien tam en to, ep a to m eg a lia , sp len o m eg a lia , asci] te, ed em i p eriferici.

^|.Carcinorrià epatòcellulare

.

'

L a r e se z io n e ch iru rgica e il trapianto di feg a to so n o o p z io n i terap eu tich e, m a s o lo raramenti risultan o e ffic a c i. L ’a b la zio n e m ed ia n te rad iofreq u en za p u ò d eterm in are la reg re ssio n e di pici c o li tum ori. Il so ra fen ib p u ò indurre u n a risp osta p arziale d ella durata di alcu n i m esi. ;:jL

Screening e prevenzione

G li screen in g della p op olazion e a rischio hanno dato risultati contr^ff stanti, m entre la m alattia è prevenuta dalla vaccin azion e per l ’epatite B . L ’interferone a può prevedi nire l ’ep atocarcinom a nei pazienti affetti da epatite C cronica attiva e, forse, in q u elli c o n epatite Er® La ribavarina, associata o m en o a interferone a . è il trattamento più effica c e per l ’epatite C cronica.

NEOPLASIE MALIGNE OEL PANCREAS

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N e l 2 0 0 8 si so n o verificati, n e g li Stati U n iti, circa 3 7 6 8 0 n u ovi ca si e 3 4 2 9 0 d e c e s s i. L’indi| d en za è in d e c lin o , m a q uasi tutti i ca si d ia g n o stica ti hanno e s ito fatale. S i tratta di adenocarci$ n o m i duttali ch e di s o lito n on v e n g o n o in d ivid u ati fino a q u an do la m alattia è d iffu sa. Circa 7 0 % d ei tum ori c o in v o lg e la testa pancreatica, il 20% il co rp o e il 10% la co d a . N e ll’85% dé| tum ori so n o state riscon trate m u ta zio n i di K -ra s e p otreb b e e sse r e im p lica to a n ch e l ’inibitore! d ella ch in asi p i 6 c ic lin o -d ip e n d e n te su l cro m o so m a 9. Il risch io è au m entato in c a s o di diabeti te di lunga data, p an creatite c r o n ic a e fu m o , m entre n on è in flu en zato d a ll’a ssu n z io n e di caff|i e a lco l e d alla c o le litia s i. I p a zien ti si p resen tan o c o n c a lo p on d erale e d o lo re, q u e st’u ltim o sp esi so a llev ia to dal p ieg a m en to in avan ti. L’ittero freq u en tem en te c o m p lic a i tum ori d e lla testa p ai|| crea tica , a ca u sa d e ll’o stru zio n e b iliare. N e l 10% d ei casi è e s e g u ib ile una r e s e z io n e chirurgie^ c o n rad icalità. La ch em io ter a p ia ad iu van te (5 F U ) p u ò g io v a re ad a lcu n i p azien ti d o p o la rese-;5 z io n e . N e lla m alattia avan zata la g em cita b in a , associata aH’erlotin ìb o alla ca p ecita b in a , può è | | I sere u tilizzata q u ale a g en te p a llia tiv o .

TUMORI ENDOCRINI DEL TRATTO GASTROENTERICO E DEL PANCREAS

;i*

TUMORE CARCINOIDE R en d e c o n to d el 75% d ei tum ori en d o crin i d e ll’apparato gastro in testin a le. L ’in cid en za è di cii^ ca 15 ca si per m ilio n e e il 90% di e s s i o rig in a d alle c e llu le di K u lch itsk y d el tratto gastrointe­ stin a le, più freq u en tem en te a liv e llo d e ll’ap p en d ice, d e ll’ile o e d el retto. I tum ori carcinoidi del-" l ’in testin o ten u e e d ei b ron ch i p resen ta n o un d eco rso p e g g io r e rispetto ai tum ori a localizzazio?. n e diversa. Circa il 5% d e i p a zien ti affetti da tum ori carcin oid i sv ilu p p a i sin to m i d e lla sindróf

Neoplasie del tratto gastrointestinale

« ¿ w in m iil

379

]§§e\da carcin oid e, la cu i c la s sic a triad e c o n sis te in fiu sh in g cu ta n eo , diarrea e v a lvu lop atia. Per llfu in ori a o rig in e d al tratto g a stro in testin a le la p resen za di sin to m i im p lic a la m eta sta tizza zio if e p a t i c a . ¿La d iagn osi p u ò e s se r e p osta id en tifica n d o la se d e d el tum ore o d o cu m en ta n d o la p r o d u zio ­ n i ^ di più di 15 m g /d ie d i a cid o 5 -id r o ssin d o la c e tic o (5 -H I A A ) urinario, m eta b o lita d e lla sero^Sìijiina. La scin tig ra fia c o n o ctreo tid e id en tifica le se d i di tum ori p rim itivi e m etastatici in circa l ll É i e terzi dei casi. J I I i B r a p t o r e carcinoide

_

;

Quando è p o ss ib ile , il trattam ento p rev ed e la r e se z io n e ch iru rgica. I sin to m i p o ss o n o e sse r e cóntrollati c o n a n tista m in ici e octreo tid e, 1 5 0 -1 5 0 0 m g /d ie in 3 d o si. L’e m b o liz z a z io n e arte-

friosa epatica e la ch em io ter a p ia (5 -F U p iù strep tozocin a o d ox o ru b icin a ) so n o state u sate in ;caSO di m alattia m eta sta tica. I sin to m i p o ss o n o e sse r e alleviati d alla so m m in istr a zio n e per via Sottocutanea d i in terfero n e a al d o sa g g io di 3 -1 0 m ilio n i di unità 3 v o lte la settim an a. L a s o ­ 100-. p rav viv en za a 5 an n i varia dal 95% p er la m alattia lo c a liz z a ta al 20% per q u ella c o n m eta sta ­ ■■Si s i epatiche. L a so p ra v v iv e n z a m ed ian a d ei pazien ti co n sin d rom e da ca rcin o id e è di 2 ,5 anni tBal primo e p iso d io di fiu sh in g.

TUMORI PELLE CELLULE INSULARI PANCREATICHE_____________________________________________________ m aggior parte d ei tum ori d e lle c e llu le insulari p an creatich e è costitu ita da gastrin om i, in su li¿M?%bihi, V IPom i, g lu c a g o n o m i e som atostatin om i; le loro caratteristiche so n o illustrate n ella tabels!# tja .7 6 -3 . La d en o m in a zio n e d ei tum ori d eriva d a ll’o rm on e prin cip ale prodotto. E ssi so n o g en e?£jéralm ente a len ta crescita e i sin tom i provocati son o legati alla p rod u zion e orm on ale. Gastrinomi ^ÈW^malattia ulcerosa peptica co stitu isc o n o la sin d rom e di Z ollin ger-E H ison . I gastrin om i so n o raca si/1 0 m ilio n i) e n el 25 -5 0 % d ei ca si il tum ore è una co m p o n e n te d ella sin d rom e da n eoigKÌ^piasie en docrine m u ltip le di tipo 1 ( multiple endocrine neoplasia type I, M E N 1) (v ed i C ap. 186). fc lÉ t i;,--L’ins ulino ma p u ò m a n ifesta rsi c o n la triade di W h ip p le (ip o g lic e m ia a d ig iu n o , sin to m i di Oglicemia e r is o lu z io n e d e g li ste s si d o p o in fu sio n e e n d o v e n o sa d i g lu c o s io ). S o n o d ia g n o stijiiveUi di in su lin a sie r ic a n orm ali o elevati in p resen za di ip o g lic e m ia a d ig iu r o . A n c h e g li in?ìin om i p o ss o n o e s se r e a sso cia ti a lla M E N 1. 'ly e r n e r e M orrison h a n n o d escritto una sin d rom e co stitu ita da diarrea a cq u osa, ip o k a lie m ia , Jèloridria e in su ffic ie n z a ren ale a sso cia ta a tum ori d e lle is o le p an creatich e p rod u cen ti il p o li" ^ ^ p t i d e in testin a le v a so a ttiv o {vasoactive intestinal polypeptide , V IP ). I vipomi so n o rari (1 cao/lO m ilio n i), m a sp e s so si in g ra n d isco n o fin o a raggiu n gere n otevoli d im e n sio n i prim a di c a u ­ sare, sintom i. vii glucagonoma è a sso cia to a d iab ete m ellito ed eritem a m igrante n ecrolitico, una caratteristica eruzione eritem atosa, rilevata e sq u am osa, di solito localizzata al volto, a ll’ad d om e, al p erin eo e lè estremità distali. S o n o d ia g n o stici liv elli di g lu ca g o n e > 1 0 0 0 n g /l non sop p ressi dal g lu c o sio . j|L a cla ssica triade d el somatostatinoma è co stitu ita da d iab ete m ellito , steatorrea e c o le litia s i. J |L a diagn osi d ei tum ori en d o crin i se c e m e n ti p u ò e sse r e facilitata dai test di p ro v o ca zio n e: la iblbutamide fa v o r isc e la se c r e z io n e di som atostatin a da parte d ei som atostatin om i; la p en taga*?
Ematologia e oncologia

380

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Nota: WDHA (watery diarrhea, hypokalemia, achlorhydria), diarrea acquosa, ipokaliemia, acloridria.

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Neoplasie maligne del tratto genitourinario K J J W i M i C T

38i

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Mayer RJ, Cap. 87; Cnrf 81, Gip; 88; Chua YJ, Cunningham D, Cap. 89; Jensen RT, Cap. 344, in Herrison - Principi di Medidna Interna, 1'/a ed. ' :;

Neoplasie maligne del tratto genitourinario

ib S im S IE MAUGNE DEUÀVESCICA

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' i n c id e n z a ed epidemiologia L’in c id e n z a a n n u ale n eg li Stati U n iti è di circa 6 9 8 1 0 ca si, con Ì 4 100 d ecessi. L’età m ed ia n a è 6 5 anni. Il fu m o è resp o n sa b ile del 50% d el risch io. L ’e s p o s i­ zio n e agli idrocarburi p o lic ic lic i arom atici in crem en ta il risch io , soprattutto nei so g g e tti acetilaKiòri lenti. Il risch io risulta a u m en tato n e g li sp a zz a ca m in i, n egli addetti ai la v a g g i a s e c c o e nei lavoratori d e lle in d u strie di a llu m in io . L ’e s p o s iz io n e cro n ica alla c ic lo fo sfa m id e au m enta il ri­ s c h i o di 9 v olte; an ch e l ’in fe z io n e da Schistosoma haematobium determ ina un au m ento d el riischio, sp ec ie p er la fo rm a sq u am osa.

Eziologia

L e le s io n i c o in v o lg en ti il cro m o so m a 9q co stitu isco n o un ev en to precoce. L e d elezio n i ,;di 17p (p 5 3 ), 18q (il lo cu s D C C ), 13q (R B ), 3p e 5q so n o caratteristiche d ella form a invasiva. È comune la so v ra esp ressio n e d ei recettori d el fattore di crescita ep id erm ico e d e ll’HER-2/neu.

¿Anatomia patologica P iù d el 90% d ei tum ori deriva d a ll’e p ite lio di tran sizion e; per il 3% so iiiò squam osi, p er il 2 % so n o a d en o ca rcin o m i e per m en o d e ll’ 1 % so n o tum ori n eu roen d ocrin i laipìccole c e llu le . S i o sse r v a n o effe tti “di settore” , per cu i so n o a risch io tutte le sed i in cu i è pre­ d e n te ep itelio tra n sizio n a le: p e lv i ren ale, uretere, v e s c ic a e d u e terzi p rossim ali d e ll’ uretra. Il dei tum ori o rig in a n e lla v e s c ic a , l ’8 % n e lla p e lv i ren ale e il 2 % n e ll’uretere o n e ll’uretra. Iffiigràdo is to lo g ic o in flu en za la so p ra v v iv e n z a . L e p o ssib ilità di recid iva so n o in flu en zate d alle ■(timensioni. d al n u m ero e dalla m od alità di c rescita d el tum ore p rim itivo. Quadro clinico N e l l ’8 0 -9 0 % dei ca si il s e g n o in iz ia le è l ’em aturia; in ogn i ca so , la cistite è ^frequentemente ca u sa di em atu ria ( 2 2 % d i tutte le em atu rie) rispetto al tum ore m a lig n o d e lla s c ic a (15% ). L a sta d ia z io n e e il trattam ento d ei p a zien ti v e n g o n o ese g u iti in izia lm en te per ^endoscopica, c h e p erm ette a n ch e di rim u overe i tum ori su p erficia li, m entre se v i è in v a sio n e ■¡¿piani m uscolari so n o n e c e ssa r i in terven ti ch iru rgici più e ste si.

più ve­ via dei

iQ /te o p ta sie maligne della vescica Il trattamento d ip en d e d a ll’e ste n s io n e d el tum ore; su p erficiale, in vasivo o m etastatico. La presentazione è per il 75 % su p erficia le, il 20% in v a siv a e il 5% m etastatica. P uò e s se r e effettu ar' ta una r e se z io n e d e lle le s io n i su p erficiali p er v ia en d o sc o p ic a . S eb b en e una re se z io n e co m p leta & ;:sia p o ssib ile n e ll’80% dei ca si, la p rob ab ilità di recid iva è d el 30 -8 0 % , m entre una progresv sione di grad o e di sta d io si verifica n el 30% d ei ca si. L ’in stilla z io n e ìn tra v escica le del b acil_j lo di C alm ette-G u érin (B C G ) rid u ce il risc h io d i recid iva d el 40 -4 5 % ; ia v e sc ic a d ev e e ssere ; in ogni c a s o co n tro lla ta o g n i 3 m esi. ? Il trattamento standard del tum ore ch e ha in vaso i piani m uscolari è la cistectom la radicale. La J sopravvivenza a 5 anni è de! 70% se non v i è stata in vasion e del grasso p erivescicale o d ei linfof ! nodi, del 50% se v i è stata in vasion e del grasso ma non dei linfonodi, del 35% in p resen za di inrf-J vasione di un lin fo n o d o e del 1 0 % in ca so di 6 o più lin fon od i coin volti. I pazienti c h e non p ossono affrontare la terapia chirurgica radicale p o sso n o raggiungere una sop ravvivenza a 5 anni del

382

Ematologia e oncologia

i 30 -3 5 % se sottoposti a terapia radiante esterna di 5 0 0 0 -7 0 0 0 cG y. S i può evitare di asportar! v escica fin o nel 45% d ei p azien ti co n due cicli di chem ioterapia co n C M V (m etotrexato 30 mg/fi 1 n ei giorni 1 e 8 , vin b lastina 4 m g/m 2 n ei giorni 1 e 8 , cisp latin o 100 m g/m 2 nel giorn o 2, ogni® giorni) seguiti d a irradiazione di 4 0 0 0 c G y con com itan te alla som m in istrazion e di cisplatino f i L a m alattia m eta sta tica v ie n e trattata co n p o lich em io tera p ia . I reg im i terap eu tici più UJ | co m p ren d o n o C M V (v e d i sop ra), M -V A C (m etotrexato 3 0 m g /m 2 ai g io rn i 1, 15, 22; vinbil stin a 3 m g /m 2 ai g io rn i 2, 15, 22; d ox o ru b icin a 3 0 m g /m 2 al se c o n d o giorn o; cisplatino % m g /m 2 al se c o n d o giorno;, un c ic lo o g n i 28 g iorn i), oppure cisp la tin o (7 0 m g /m 2 al sécou® g io rn o ) p iù g e m c ita b in a ( 1 0 0 0 m g /m 2 ai gio rn i 1, 8 , 15 di un c ic lo di 2 8 g io rn i), oppure cf§ b o p la tin o più p a clita x e l. C irca il 70% d ei p azien ti risp on d e al trattam ento e n el 20% dei e l i si o sserv a una risp o sta co m p leta ; n el 10-15% d ei casi si o ttien e una so p ra v v iv e n z a a lungo tei m in e in a ssen za di se g n i d e lla m alattia. '^ff

MALIGNE DEL incidenza ed epidemiologia

L ’in c id e n z a annua n e g li Stati U n iti è d i circa 5 4 3 9 0 casi, c |i 13 0 1 0 d e c e s si. II fu m o d i sigaretta in c id e per il 2 0 -3 0 % d ei ca si. Il risc h io è aum entato in c f| so di m alattia ren ale cistic a acq u isita. V i so n o d u e form e fam iliari; una rara sin d rom e autosci m ica d om in an te e la m alattia di v on H ip p el-L in d a u . D e i p azien ti affetti da q u e st’u ltim a malati tia, circa il 35% sv ilu p p a una n e o p la sia ren ale. L’in cid en za è altresì aum entata n e lla sclerosi tal b erosa e n ella m alattia da ren e p o lic istic o . .... np

Eziologia N ella m a ggior parte d ei casi la m alattia è sporadica; com u n q u e, l ’an om alia cromospl m ica di più freq u en te riscon tro (60% ) è la d e le z io n e o il riarrangiam ento di 3 p 2 1 -2 6 . Il gene dèfl la m alattia di von H ip p eL L in d au è stato m appato in q u esta reg io n e e sem bra m ostrare nuove a || tività, c o m e la reg o la zio n e d ella v elo cità di trascrizion e e la p artecip azion e al turnover delle prtif| tein e d an n eggiale. R esta ancora da chiarire c o m e le lesio n i a liv e llo g e n ic o co n d u can o al tu m o ri Anatomia patologica

S o n o state id en tifica te c in q u e varianti: tum ore a c e llu le ch iare (75% 3 tum ore c ro m o filo (1 5 % ), tu m ore c r o m o fo b o (5% ), tum ore o n c o c itic o (3% ) e tum ore dei doti® co lletto ri (2% ). Il tu m ore a c e llu le ch iare origin a d a lle c e llu le d ei tubuli con torti p rossim ali; q u ell li cro m o fili ten d o n o a e sse r e b ilaterali e m u ltifo ca li e sp e s so vi è una trisom ia 7 e /o trisom ia Vm nei tum ori cro m o fo b i ed e o s in o fili le aberrazioni c r o m o so m ich e so n o m en o freq u en ti e il dèi| co rso è m en o a g g ressiv o . ■;|É

Quadro clinico

La triade cla ssica di em aturia, dolore e m assa palpabile al fianco è osservata solòj nel 10-20% dei pazienti. I sin tom i più com u n i son o em aturia (40% ), d olore al fianco (40% ), massl| palpabile (33% ) e ca lo p on d erale (33% ). P u ò anche verificarsi una sìn d rom e paraneoplastica cói| eritrocitosi (3% ), ip ercalcem ia (5% ) e d isfu n zion e epatica non m etastatica (sindrom e di Stauffer (15% ). G li accertam enti d evon o com prendere pìelografia per via en d oven osa, ecografìa renale, IO ad d om in op elvica, radiografia d el torace, esa m e e c ito lo g ia d elle urine. N e llo stadio I la malattiaM confinata al rene; n e llo stad io II è com p resa entro la fascia di Gerota; n ello stadio III vi è in v a sic i tà lo ca le co in volgen te i lin fon od i e /o la v en a cava inferiore; n ello stadio IV vi è in vasion e di org adiacenti o m etastatizzazione. La p rogn osi è in relazione allo stadio: la sop ravvivenza a 5 anni è de]! 66% per lo stadio I, d el 64% per lo stadio II, d el 42% per lo stadio III e d e ll’ 11% per Io stadio IV|

Neoplasie maligne del rene P er g li stadi I, II e per la m a g g io r parte d ei pazienti in stad io III la n efrectom ia radicale cosu J tu isce la procedura standard. L a chirurgia p u ò e ssere indicata an ch e in ca so di m alattia meta-g statica e sin tom i locali intrattabili (san gu in am en to, d olore). P ercentuali di risp osta d el 40so n o state osservate d op o terapia co n tre d iversi agen ti, sunìtinib, sorafen ib e tem sirolim u s, som || m inistrati sin golaralen te. S i ritien e ch e i prim i due esercitin o u n ’a zio n e a n tia n g io g en ica medi aritè| in ib izio n e d elle ch in a si n e lle c e llu le tum orali. Il tem sirolim u s è un inibitore d el bersaglio n e l m am m iferi d ella rap am icìna {mammalian target o f rapamicin, m T O R ). C irca il 10-15% deipari

Neoplasie maligne del inatto genitourinario

G U IÌfllt

383

K it! eon m alattia in fa se avanzata p u ò trarre b en eficio d a ll’in terleu ch in a 2 e /o d a ll’in terferone FNw). L’agg iu n ta d i b evacizu m ab a ll’I F N a d eterm in a un au m ento d el tasso di risposta. Tarem ission i so n o durature. L a ch em ioterap ia m ostra b en efici scarsi, o addirittura nulli.

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• ‘ "' ''s'" L’in c id e n z a annua è di circa 8 0 9 0 ca si, c o n 3 8 0 d e c e s si. Il p icincidenza è c o m p r e so tra i 2 0 e i 4 0 anni e la n eo p la sia c o lp isc e 4-5 vo lte più freq u en tePlr^ente i soggetti di ra zza b ia n ca risp etto ai neri. I te stic o li crip torch id i so n o à risch io p iù alto, fÀ Ì^ iitre l’orch id o p essi p r e co ce p u ò e s se r e p rotettiva n ei con fron ti di tali n eo p la sie. Il risc h io è l ^ % Ì 0ienti aum entato n e lle sin d rom i da fe m m in iliz z a z io n e testicolare e la sin d rom e di K lin e fe l-associa a tum ori d e lie c e llu le g erm in ali a s e d e m ed ia stin ica .

ed epidemiologia

Y'Sc 1 Ì » lo g ia

La ca u sa è sc o n o sc iu ta . L a m alattia è a sso cia ta a un caratteristico d ifetto c ito g e n e iso cro m o so m a 1 2 p.

Iliì^ tom ia patologica S i id en tifican o due principali sottotipi: sem in om a e non sem in om a, ogn u R flio ic b n una frequenza d i circa il 50%. L’ev o lu zio n e d el sem in om a tende a essere m eno aggressiva >■ altamente, sen^ihile alla radiotf.rania Snnn stati definiti quattro tipi di non sem inom a: del se n o en d od erm ico (sa cco vitellin o). ^{ìiadro clinico II c la s s ic o s e g n o in iz ia le è una m a ssa testico la re non d olen te; s e è d o len te , la p e n o s i d ifferen zia le si p o n e c o n l ’o rch ite e l’ep id id im ite e p u ò essere som m in istrato un breve P ^ ^ icIÒ -d i terapia a n tib io tica . P er la sta d ia zio n e d el tum ore è n ecessa rio e se g u ir e il d o sa g g io sie i f c l c l ' a i alcuni m arcatori c o m e l ’oc-fetoproteina (A F P ) e la p -g o n a d o iro p in a co rio n ica u m an a ( huMìPmah chorionic gonadotropin , h C G ), la radiografia d ei torace e la T C a d d o m in o p elv ica . La staP < 4-iÌi’& ipne a liv e llo lin fo n o d a le è e s e g u ita al m o m en to d e lla re se z io n e d el tum ore p rim itivo m ei^SSiante ap proccio in g u in a le. L a m alattia in stad io I è lim itata a te stic o lo , e p id id im o o fu n ic o lo TABELLA 77-1

STADIAZIONE E TRATTAMENTO DEITUMORI A CELLULE GERMINALI

Terapia Estensione della malattia

Seminoma

Non seminoma

mm

Solo testicolare, assen za d i in vasion e vascolare o linfatica ( T l) S olo testicolare, co n in vasion e . vascolare o lin fatica (T 2), o esten sio n e attraverso la tonaca a lb u ginea (T 2 ), o co in v o lg im en to d el fu n ico lo sp erm atico (T 3) o d ello scro to (T 4) ; L in fo n o d i < 2 cm

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R adioterapia R P L N D o sorveglianza R adioterapia

R adioterapia

L in fo n o d i 2 -5 cm

R adioterapia

L in fo n o d i > 5 cm

C h em ioterapia

M etastasi a d istan za

C h em ioterapia

R PLN D

R PLN D o ch em ioterapia, sp esso seguita da R P L N D R PLN D c o n o sen za ch em ioterapia ad iu vante ; ; o ch em ioterapia seg u ita da R P L N D / C h em ioterapia, sp esso seguita da R PLN D C h em ioterapia, sp esso segu ita d a chirurgia (biop sia o resezion e) ..

lf:l^LND (retroperitoneal lymph node dissection), dissezione linfohòdile rètroperitoneale.

384

Ematologia e oncologia

sp erm atico, q u ella in stad io II c o in v o lg e i lin fo n o d i retrop eriton eali, m en tre n e llo stadio 111-JÌ co in v o lg im e n to al di fuori d e llo sp a z io retrop eriton eale. D e i p a zien ti affetti da se m in o m a il 7q | è in stad io I, il 20% in sta d io II e il 10% in sta d io III. Fra i p azien ti c o n tum ori d e lle cellule gÉ m in ali n on se m in o m i, o g n i stad io in c id e per il 33% . L ’e le v a z io n e d e lla hC G si verifica sia ni se m in o m a sia n el n o n se m in o m a , m a l ’e le v a z io n e d e ll’A F P si o sse r v a s o lo n el n on sen u n0FJI S e trattato ap p rop riatam en te, il 95% d ei p azien ti p u ò guarire. Il n on se m in o m a p rim itivo nelnÉ d ia stin o è a sso c ia to a le u c e m ia acu ta o ad altre m alattie e m a to lo g ic h e e h a una p ro g n o si più sÉ ___vorevole rispetto ai tum ori testico la ri p rim itivi (circa 33% ). 'j||

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Neoplasie maligne del testicolo

(Tab. 77-1)

Per i sem in om i in stad io I e II è effic a c e ro r c h ie c to m ia in gu in ale seg u ita da terapia radiante^ troperitoneale co n 2 5 0 0 -3 0 0 0 cG y. Per i tumori d elle c e llu le germ in ali d el tip o n on seminomadi stad io I e II si e s e g u e l ’orch iecto m ia in gu in ale segu ita dalla d iss e z io n e d ei lin fo n o d i retroperitÉ neali. P er i p azien ti in stad io III o co n im portante in teressam ento lin fo n o d a le, indipendenterriel te dal tipo isto lo g ic o , si adotta un reg im e ch em ioterap ico; q u ello standard p reved e cisplatino.fl m g /m 2 nei giorni 1-5), eto p o sid e ( 1 0 0 m g/m 2 n ei giorn i 1 -5) e b le o m ic in a (3 0 U I nei giornii 9 , 16) ogn i 21 giorni p er 4 c ic li. S e i marcatori tum orali ritornano a zero, si asportano lem àsf residue; per la m a ggior parte so n o detriti n ecrotici o teratom i. C irca il 25% d ei pazien ti che « hanno risposto alla terapia prim aria p u ò essere curabile co n una terapia di salvataggio.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Scher HI, Motzer RJ, Cap. zer RJ, Bosl GL, Cap. 92, in Harrison - Princìpi di Medicina Interna 17a ed.

fóòi?

78 Neoplasie maligne ginecologiche NEOPLASIE M A LIG N E D ELL'O V AIO Incidenza ed epidemiologia

O g n i anno, n e g li Stati U n iti v e n g o n o d ia g n o stica ti circa 22( n u ovi casi e q uasi 15 5 0 0 d o n n e m u o io n o per n e o p la sie d e ll’o v a io . L ’in c id e n z a in izia a d -|| m entare n ella q u inta d e c a d e di vita, ra g g iu n g en d o un p ic c o n e ll’ottava d e ca d e. Il rischio è M alto n e lle nullipare e v ie n e rid otto d a lle gravid an ze (circa il 1 0 % in m en o per o g n i gravidanC e d a ll’u so di con tra ccettiv i orali. N e l 5% dei c a si vi è fam iliarità.

Genetica

La m u ta zio n e a ca rico di B R C A -1 p red isp o n e le d o n n e al tu m ore sia d ella nianimeM sia d e ll’ov a io . L’a n a lisi c ito g e n e tic a d ei tum ori ovarici ep ite lia li n on fa m ilia ri rivela sp esso ctìjj p ie ss e a n o m a lie d el ca rio tip o , quali le s io n i strutturali d el c r o m o so m a I e l l e perdita deH’^| r o z ig o si d ei lo c i su i c r o m o so m i 3 q , 6 q, l l q , I3 q e 17. S p e ss o vi s o n o m u ta zio n i o sov sp ressio n i d ei g en i C -m yc, H -ra s, K -r a j e H ER2-neu. D iv ersa m e n te d al can cro d el colon, pe| ca rcin o m a d e ll’o v a io n o n si e v id e n z ia u n a p ro g ressio n e a tappe.

Screening

N e ssu n v a n ta g g io è stato osservato co n lo sc r e e n in g d e lle d o n n e a m ed io risctì| Il can cro ered itario d e ll’o v a io è resp o n sa b ile d el 10% di tutti i ca si. L e portatrici d e lle m utazi| BRCA-1 o -2 d ovreb b ero co n sid era re l ’opportunità di sottop orsi a sa lp in g o -o v a riecto m ia bf| terale p rofilattica entro i 4 0 anni d ’età.

Quadro clinico

L a m a g g io r parte d e lle p azien ti si p resen ta co n d o lo re e d iste n sio n e addp| n aie, sin to m i urinari e in crem en to p on d erale, se g n o di c o in v o lg im e n to oltre la vera pelvi. Ilfj m ore ovari c o lo c a liz z a to è d i norm a a sin to m a tico e id en tificato a un e s a m e g in e c o lo g ic o di c ||

Neoplasie maligne ginecologiche

foeícom e m a ssa annessiale palpabile non dolente. La maggior parte delle masse ovarìche iden'tifrcata in cid en ta lm en te n e lle d o n n e in o v u la z io n e è rappresentata da cisti ovarich e ch e si risol=^f‘onb nell’arco d i 1-3 c ic li m estru ali. N e lla p o stm en o p a u sa le m a ss e an n essialì so n o più sp e sso E t o l o g i c h e e d ov reb b ero e sse r e asp ortate ch iru rgicam en te. I liv elli sie rici di C A -1 2 5 so n o > 3 5 n e l l ’ 8 0 -8 5 % d e lle d o n n e c o n tu m ore o v a rico , ma tale m arcatore p u ò e ssere ele v a to an ch e .p e r altri m otivi.

^tííáfomia patologica

M età d ei tum ori ovarici è b en ig n a , un terzo è m align o e per il resto si •^"tratta di tum ori a b a ssa m a lign ità. Q u este le s io n i b ord erlin e p resen tan o caratteristiche c ito lo g i-' di malignità, ma non so n o in v a siv e. I tum ori ep ite lia li m align i p o sso n o essere di c in q u e d ifìmpetiti tipi; sie r o si (50% ), m u c in o si (2 5 % ), en d o m etrio id i (15% ), a c e llu le chiare (5% ) e tum ov ^j' di Brenner (1% , c h e d erivan o d a ll’e p ite lio di tra n sizio n e o u roteliale). Il restante 4% d ei tu­ mori ovarici è c o stitu ito da tum ori strem ali o d e lle c e llu le g erm in a li, trattati co m e le eq u ivalen ti neoplasie testico la ri n e ll’u o m o (v e d i C ap . 7 7 ). Il grad o isto lo g ic o è un im portante fattore pro--gtiostico per le varietà ep itelia li. " s t a d ia lio n e L ’e ste n s io n e d e lla m alattia d eve esse r e accertata per m ez z o di procedure chirur^gjclie che p erm ettan o u n ’isp e z io n e v isiv a e m an u ale di tutte le su p erfici p eriton eali e d el diaSframma. D o v reb b ero in o ltre e s se r e effe ttu a te l ’isterec to m ia totale ad d om in ale, la sa lp in g o -o v a V^é'ctomia b ilaterale, l ’o m en tec to m ìa p arziale, il ca m p io n a m en to di lin fon od i p elv ici e para-aoril la vaggio p erito n ea le. Il sis te m a di sta d ia z io n e e la su a in flu en za su lla so p ra v v iv en za so ;.-%rf;riportati n ella t a b e lla 7 8 -1 . A lla d ia g n o si circa il 23% d e lle p azien ti presenta un tum ore alM b àtadio I, il 13% ha un tum ore a llo sta d io II, il 47% a llo stad io III e il 16% allo stad io IV.

n e o p l a s i e maligne dell'ovaio Per le pazien ti co n m alattia in stad io I, a sse n z a di tum ore resid u o d op o la chirurgia e n eo p la ­ s ia bene o m od era ta m en te d ifferen ziata, n on vi è in d ic a z io n e a u n ’ulteriore terapia d op o la faíSfeichirurgica e la so p ra v v iv e n z a a 5 anni è > 9 5 % . N e lle p azien ti co n n eop lasia in stad io II so t­ toposte a ch iru rgia ra d ica le e in q u e lle c o n tu m ore in sta d io I c o n grado isto lo g ic o sfa v o rev o •rjèVla terapia a d iu v a n te c o n cisp la tin o in m on oterap ia o c o n cisp la tin o + p aclitaxel fa registraféìyn a so p ra v v iv en za a 5 anni d e ll’80% . L e p a zien ti c o n n e o p la sia in stad io avan zato d ovreb fèlrò essere trattate c o n p a clita x e l, 175 m g /m 2 in in fu sio n e di 3 ore, segu ita da carb op latin o, Mosato su u n ’area so tto la curva (area under thè curva, A U C ) di 7 ,5 o g n i 3 -4 settim an e. L a d ose del carb op latin o è c a lco la ta co n la form u la di C alvert: d o se = A U C d esid erata x (v e lo c ità Ài filtrazione g lo m eru ra le + 2 5 ). L a p ercen tu ale di rip oste c o m p le te si attesta in torno al 55% , con una so p ra v v iv e n z a m ed ian a di 38 m e si.

p l f M S I E M A LIG N E D ELL'EN D O M ETR IO icidenza ed epidemiologia

È il tu m o re g in e c o lo g ic o d ia g n o stic a to p iù freq u en tem en te, con 000 casi n e g li S ta ti U n iti e 7 5 0 0 d e c e s s i an n u i. E p rev a len tem e n te una n eo p la sia d e lle d on J iein età p o stm e n o p a u sa le . L’o b e sità , le irregolarità d ei c ic li m estru ali, l ’in fertilità, la m en o .^jiàiisa tardiva e il s a n g u i n a m e lo p o stm e n o p a u s a le s o n o di o ss e r v a z io n e c o m u n e n e lle d o n n e >' 'affette da tu m o re d e ll’e n d o m e tr io . Vi è un m o d e ra to a u m e n to d el risch io n e lle d o n n e in tera\ r j i a c°n ta m o x ife n e p er la p r e v e n z io n e d e lle r e c id iv e d el ca rcin o m a m am m ario e in q u e lle in *^ eràpia so stitu tiv a c o n e str o g e n i. Il p ic c o d e ll’in c id e n z a si o sserv a n ella se sta e se ttim a d eca vita.

A;^|i?dro clinico P erd ite v a g in ali (9 0 % ), s a n g u i n a m e l o a n o m a lo (80% ) e leucorrea (10% ) so f l p S m t o m i p iù freq u en ti. % |$ a*0in*a patologica

I tum ori d eir e n d o m e trio so n o n el 75 -8 0 % dei casi ad en ocarcin om i. I casi so n o rappresentati da ca rcin o m a m u c in o so , ca rcin o m a p ap illare sie ro so e varianti a le chiare, secreto rie, c ilia te . L a p ro g n o si d ip en d e d allo stad io, dal grado isto lo g ic o e dal ràiló di in v a sio n e d el m io m etrio.

386

Ematologia e oncologia

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Neoplasie maligne ginecologiche

filiazione

L ’iste r e c to m ia to ta le per v ia a d d o m in a le c o n la sa lp m g o -o o fo rec to m ia b ilaterale tituisce sia l ’in terv en to terap eu tico di sc e lta , sia una p roced u ra per la stad iazion e. L o sc h e | di stad iazion e e la su a in flu en za su lla p r o g n o si so n o riportati n ella t a b e lla 7 8 -1 . A lla d iak‘” si il tum ore è a llo sta d io I n el 75% d e lle p a zien ti, a llo stad io II n el 13%, a llo stad io III nel ° allo stadio IV n el 3% . * ^ o p la sie maligne dèll'eniìometrio

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iftlíle donne c o n tum ore d a lle caratteristich e, is to lo g ic h e sfa v o rev o li, p rofond a in v a sio n e d el « m p r n e t r i o 0 e s te s o c o in v o lg im e n to d el se g m e n to u terin o in feriore o d ella cerv ice , si im p ieg a ^ tera p ia radiante intracavitaria o esterna. S e l ’in v a sio n e d e lla c erv ice è profonda, la rad iote­ rapia preoperatoria p u ò m ig liorare la reseca b ilità d el tum ore. La m alattia in stad io III v ie n e ■Mattata con la ch iru rgia e la terapia radiante. P er la m alattia in stad io IV il trattam ento è d i s o ­ l i t i palliativo. P ro g estin ici c o m e l ’id ro ssip ro g estero n e o il m eg estro lo e l ’a n tiestrogen o tam o¡XÍféiie p o sso n o indurre risp o ste n el 20% d e lle p a zien ti. C on la d oxoru b icin a, 6 0 m g /m 2 ev, il tfflòrno 1 e il cisp la tin o 5 0 m g /m 2 ev il g io rn o 1, o g n i 3 settim a n e per 8 c ic li, il tasso di risp oH p ffè d e l4 5 % .

Wjnoifenza ed epidemiologia

N e g li Stati U n iti v en g o n o d iagn osticati o g n i anno circa 11 0 0 0 cacarcinoma invasivo d ella cerv ice, m entre so n o 5 0 0 0 0 i casi di carcinom a in situ identificati ^tfr^zie al Pap-test. Il carcin om a d ella cerv ice u ccìd e circa 3 9 0 0 d onne l’anno, l’85% d elie quali non f e r m a i sottoposto al Pap-test. È una d elle principali ca u se di m alattia n elle società sottosvilu p p a-

p p p jm a virus, H P V ) la sua proteina E 7 si leg a e inattiva la proteina Rb, m entre E 6 in d uce la degradazione di p53. ^Screening L e d o n n e d ov reb b ero e sse r e so tto p o ste a e s a m e di sc reen in g q u an d o in izia n o 1 at^Tipti-sessuale o a ll’età di 2 0 anni. D o p o d u e P ap -test an n u ali c o n se cu tiv i n egativi, il test d oessere rip etu to o g n i 3 anni. L o str isc io p a to lo g ic o im p o n e l ’e s e c u z io n e di u n a b io p sia , sotto co n tro llo c o lp o s c o p ic o , co n tessu to c e r v ic a le colorato c o n a cid o a c etico al 3% , ''tiM'permette di ev id en zia re le a n o m a lie c o m e aree p iù ch iare. S e vi è e v id en za di ca rcin o m a in ^ jsij^ si esegu e la c o n iz z a z io n e , ch e è terap eu tica.

^Ipy.enzìone

N e lle b a m b in e (a partire dai 9 anni) e n elle d on n e fino a ll’età di 2 6 anni si d ovreb b e "''’•jjpijere in co n sid era zio n e la v a ccin a zio n e volta a prevenire l ’in fe zio n e da parte dei due sottotip i jÌP?(V (16 e 18) c h e ca u sa n o il 70% d ei ca si d i carcin om a d ella c erv ice n egli Stati U niti.

ijifO dioico L e p a zien ti p resen tan o a n o m a li sa n g u in a m e n e o “sp o ttin g ” p o stc o ita le , n o n '^ llP ^ n o m e tr o r r a g ie o sa n g u in a m en ti in term estru ali. P o sso n o esse r e p resenti an ch e p erd ite vadolore lom bare e sin to m i urinari. Ilsjtadiazione

È clin ica e co n siste in un e sa m e g in e c o lo g ic o , sotto an estesia, c o n cisto sco p la e procSfcpp'ia. A l fine di iden tificare eventuali m etastasi, occorre esegu ire una radiografia del torace, una H%f]P§raha per v ia en d o v en o sa e una T C ad d om in ale. L a stad iazion e e la sua in flu en za su lla proI S i p sono riportate n ella tabella 78-1. A l m o m en to d ella p resen tazion e clin ica il tum ore è allo t i t i l l i ^ ne^ 47% d ei ca si, a llo stad io II n el 28% , a llo stad io III nel 21% e allo stadio IV nel 4% .

^^rtprna della cervice uterina

X V"

ll^ à rcm o m a in situ si tratta c o n la c o n iz z a z io n e , la m alattia in stad io I m ed iante isterec to m ia .Jjpieale o terapia radiante. L a m alattia n e g li stadi II-IV è di so lito trattata co n radioterapia, ^ sso sia brachiterapia sia teleterap ia, o co n una terapia ch e c o m b in i le d u e m odalità. P o c o gtjUéntemente v ie n e attuata l ’e v is c e r a z io n e p e lv ic a a llo sc o p o di con trollare la m alattia, s o ­

388

Ematologia e oncologia

prattutto n e ll’am b ito di recid iv e centrali o di m alattia p ersisten te. L e d o n n e c o n tum ore locf§ m en te avan zato (sta d io dal IIB al IV A ) so n o di so lito trattate c o n l ’a ss o c ia z io n e con com ite# te di c h e m io - e radioterapia, sfruttando il ru olo r a d io se n sìb iliz z a n te d e lla ch em ioterapìa sté sa. L ’id rossiu rea, il 5 -flu o ro u ra cile (5 -F U ) e il cisp la tin o h an n o tutti m ostrato risultati pronte! tenti se som m in istrati co n tem p o ra n ea m en te a lla radioterapia. U n r e g im e terap eu tico comune! co stitu ito da c isp la tin o , 75 m g /m 2 p er in fu sio n e ev in 4 ore g io rn o 1, e 5 -F U , 4 g some strati per in fu sio n e -in 9 6 o re n e i g io rn i 1 e 5 di radioterapia. Q u e sto trattam en to riduce i fasi di recid iva d el 3 0 -5 0 % . P er la m alattia in sta d io'avan zato si effettua"un trattam ento' palliati^ c o n agen ti s in g o li (cisp la tin o , irin otecan , ifo sfa m id e ).

Per maggiori dettagli su quésto argomento, vedi Young RC, Gap. 93, in Harrison - Piid ^

dpi di Medicina Interna, 17J ed.

79 Iperplasia e carcinoma della prostata IPERPLASIA PROSTATICA L’a u m en to di v o lu m e d ella p rostata è quasi una co sta n te n e g li u o m in i an zian i. L ’iperplasiàjf norm a in izia a ll’età di 4 5 anni ed è lo c a liz z a ta n e lla p o rzio n e d e lla g h ia n d o la p rostatica che cii co n d a l ’uretra, p ro v o ca n d o c o sì o stru zio n e al d e flu s so urinario. L’e so rd io d ei sin to m i si oss% in m ed ia a 65 anni nei so g g e tti di razza b ian ca e a 6 0 anni in q u e lli di razza nera. Tale ritara n ella com p arsa d e lla sin to m a to lo g ia è d ovu to a ll’ipertrofia d el m u s c o lo d etru sore d ella vescia ch e va a co m p en sa re la c o m p r e ss io n e uretrale. C o l p rogred ire d e ll’o stru zio n e uretrale diminu sc o n o la forza e il ca lib ro del m itto , v i è d iffico ltà a in iziare la m in z io n e e si ha la persistevi di un resid u o p o stm in zio n a le. La d isu ria e la m in z io n e im p erio sa so n o se g n i di irritazione : sc ica fe (forse d ovu ta a in fia m m a zio n i o tum ori) e di so lito non si o sse r v a n o n e ll’iperplasia p|j statica. C on l ’au m en to d el resid u o p o stm in zio n a le p o ss o n o com p arire n icturia e incontinenza j so v ra riem p im en to d e lla v e sc ic a . In fezio n i, a lc o l, alcu n i farm aci di u so co m u n e , quali trariqu lanti e d e c o n g e stio n a n ti, p o s s o n o p recip itare la riten zio n e urinaria. A ca u sa d e lla prevalenza^! l ’ip erp lasia, la rela zio n e c o n la n e o p la sia non è chiara. A ll’esp lo r a zio n e rettale (E R ) la prostata ip erp lastica si p resen ta liscia , com p atta e di coni sten za gom m o sa ; p u ò n on esse r e p alp ab ile il s o lc o m ed ian o. I liv e lli di a n tigen e prostatico s}j c ific o (prostate-specific antigen , P S A ) p o sso n o e sse r e elevati, m a so n o < 1 0 n g /m l a m en o c h e || sia p resen te an ch e un tum ore (v ed i oltre). P uò e sse r e presen te un carcin om a an ch e con valori ^ b assi di P S A .

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Iperplasia prostatica

I p a zien ti a sin to m a tici n on r ic h ie d o n o alcu n trattam ento, m en tre q u e lli c h e presentano c | | p lic a n z e da o stru zio n e uretrale, q u ali in cap acità a urinare, in su ffic ie n z a ren ale, in fezioni divan ti d e lle v ie urinarie, em atu ria o c a lc o li v e s c ic a li, d ev o n o e s se r e so tto p o sti ad aspor n e ch iru rgica d ella prostata, a b itu alm en te e seg u ita m ed ian te r e s e z io n e p er v ia tran su re|| {transurethral resection , T U R P ). In o g n i c a s o , l ’a p p roccio a lla restan te q u ota di pazienti d| e s se r e b asato su l grad o d i in cap acità o di distu rb o p rovocati dalla m alattia e su lla valutazi| d ei prob ab ili effe tti co lla tera li di q u alsiasi in terven to. S e il p a zien te p resen ta s o lo sintor lie v e en tità, l ’atten ta o ss e r v a z io n e n on è d a n n osa e p erm ette la v a lu ta z io n e d e lia v e lo c i^

(perplasia e carcinoma della prostata

389

d ella sin to m a to lo g ia stessa . S e i l p a zien te d esid era ricev ere un trattam ento, v i so tipi di a p p ro cci fa rm a c o lo g ici utili: terazosin a, un b lo cca n te a lf a r ad ren ergico ( 1 m g la 8s!rà prima di ad d orm entarsi, da au m entare su lla b a se d ei sin to m i fino a 20 m g /d ie), ch e pro­ metea rila ssa m en to d ella m u scolatu ra lisc ia d el c o llo v e s c ic a le au m entan d o il flu sso urina­ c i' fìnasteride (5 m g /d ie ), un in ib itore d ella 5 tx-riduttasi, c h e b lo c c a in vece la c o n v ersio n e d el testosterone a d iid ro testo stero n e d eterm in an d o una rid u zio n e d ella m a ssa prostatica in m ed ia circa il 24% . La T U R P si è rivelata la p rocedura co n m a g g io ri p ercentuali di su ccesso ;'à n -~ Vhe se a m a g g io r risc h io di co m p lic a n z e ; e ffic a c ia p aragon ab ile ha m ostrato la term oterapia « * icon m icroonde per v ia transuretrale (transurethral m icrow ave thermotherapy, T U M T ). N o n è ^ Istat0 ancora effettu a to un co n fro n to diretto tra la terapia m ed ica e q u ella chirurgica. ,& o g r e s sic m e

jlNOMA DELLA PROSÌÀIÀ sìV2Ò08 il ca rcin o m a p ro sta tico è sta to d ia g n o stic a to n e g li S tati U n iti in 186 3 2 0 u o m in i, m o ­ rando quindi u n ’in c id e n z a s im ile a q u e lla d e l c a r c in o m a d e lla m a m m e lla n e lle d on n e. Cirr 2 8 660 u o m in i s o n o d eced u ti p er ca r c in o m a d e lla p rostata n e llo s t e s s o an n o. La d ia g n o si Recoce di q u esto tu m o re n ei p a z ie n ti p a u c isin to m a tic i, e ffe ttu a ta m ed ia n te sc reen in g su lla ba$ 11 elevati liv e lli di P S A , h a reso più c o m p le s s a la strategia di trattam ento. C o m e per m o lfàltri tipi di tu m o re, l ’in c id e n z a è co rrela ta a ll’età; la m alattia è più freq u en te n e lla razza nef'rispetto a q u ella b ian ca. I sin to m i in g e n e r e so n o s im ili e in d istin g u ib ili d a q u elli d e l’^pèrplasia, a n ch e se in c a s o di tu m o re s o n o più freq u en ti la d isu ria e il d o lo re lom b are o Iolizzato a ll’an ca. D a l p u n to di v ista is t o lo g ic o , n el 95% d e i ca si si tratta di un a d en o ca rcióma; dal grad o is t o lo g ic o (in d ic e di G le a so n ) d ip e n d e a n ch e il co m p o rta m en to b io lo g ic o d elÉiialattia. ■^ differenza d e ll’ip erp la sia, il tum ore p rostatico o rig in a in g en ere d a lla periferia d ella gh ian ­ da e può e sse r e in d iv id u a to a ll’E R c o m e u n o o più n od u li su lla su p erficie p o steriore d ella filándola, di c o n sis te n z a dura e dal co n to rn o irregolare. U n a p p ro ccio a lla d iagn osi è sch em aszitto nella fig u r a 7 9 - 1 . 1 p azien ti c o n E R n egativa e P S A < 4 n g /m l p o ss o n o e ssere segu iti con |i|Ììènza annuale; q u e lli c o n riscon tro di a n o m a lie alI’E R o c o n P S A > 1 0 n g/m l d ovreb b ero ¡sete sottoposti a b io p sia gu id ata d a ll’eco g ra fia transrettale e, in fin e, q u elli con ER norm ale e M'-.idi 4 ,1 -1 0 n g /m l p o ss o n o andare in con tro a d ifferen ti iter d ia g n o stici a se co n d a d el cen tro i^cura. A lcuni p referisc o n o effettu are u n ’eco g ra fia transrettale e qu ind i b iop siare o g n i even tu ale Mone anom ala, oppure seg u ire nel tem p o il p a zien te in a sse n z a di le sio n i. Altri rip eton o la d e ­ gnazione d el P S A en tro un an n o p ro ced en d o a lla b io p sia s e in quel p eriod o l ’in crem en to d el creatore è stato > 0 ,7 5 n g /m l. A ltri m eto d i ch e u tilizza n o il P S A per d ifferen ziare l ’ip erp lasia fitumore in clu d o n o la d eterm in a zio n e q u an titativa d el P S A lib ero e di q u e llo legato e d el P S A relazione al v o lu m e p ro sta tico (P S A -d en sità ). E p o s s ib ile c h e in un terzo dei p azien ti affetti ^¡timore p rostatico n o n si riscontri l ’e le v a z io n e d el P S A . d iffu sion e ai lin fo n o d i d ev e esse r e valu tata in o c c a s io n e d e ll’in terven to ch iru rgico ed è esente nel 10% d ei p a zien ti co n p u n teg g io di G lea so n < 5 e nel 70% di q u elli co n p u n teggio :>9:ò 10. I liv e lli di P S A risultan o altresì correlati a lla d iffu sio n e tu m orale e s o lo il 10% dei tónti con P S A < 1 0 n g /m l presen ta in te ressa m e n to lin fo n o d a le . L’o s s o c o s titu isc e la se d e più piente di m etastasi. La sta d ia zio n e di W h itm o re-J ew ett p reved e quattro stadi: A , tum ore non ... m a in d iv id u a to a lla T U R P ; B , tu m ore p a lp a b ile in u n o ( B l ) o in entram bi (B 2 ) i lobi; ijjumore p alp a b ile al di fuori d e lla cap su la; D , m alattia m etastatica.

||rcÌnoma della prostata se per i p a zien ti c o n m alattia in sta d io da A a C la chirurgia (p rostatectom ia rad icale tbica) e la terapia radiante (in campo tridimensionale) si sono rivelate di pari efficacia, ?gior parte d ei p a zien ti v ie n e co m u n q u e trattata ch iru rgicam en te. Entram be le m odalità associate a im p o ten za; l ’a p p ro ccio ch iru rg ico p u ò con d u rre più freq u en tem en te a ll’inìnza. È in v ece più p rob ab ile c h e la terapia radiante p ro v o ch i proctite, co n sa n g u in a m en te

>si. L’aggiunta

di una

terapia ormonale (goserelin) alla radioterapia, per i pazienti con

390

Ematologia e oncologia

FIGURA 79-1 U tiliz z o d e ll’e s p lo r a z io n e r e tta le (E R ) e d e lla d e te r m in a z io n e d e l l ’a n tig e n e p ro s ta tic o (P S A ) a c a d e n z a a n n u a le c o m e g u id a a l l ’in d ic a z io n e a lia b io p s ia p e r v ia tr a n s r e tta le e c o g u id a ta (TR E ). Vi§ n o a lm e n o tre s c u o le di p e n s ie ro r ig u a r d o ai c o m p o r ta m e n to d a a d o tta r e in c a s o d i E R n e g a tiv a e PSA di'dijc b io v a lo re d ia g n o s tic o ( c o m p re s o tr a 4 , l e 10 n g /m l).

m alattia lo c a liz z a ta , sem b ra assicu rare risultati m ig lio ri. L a p ro sta tecto m ia rad icale d o v ili e ssere e se g u ita s o lo nei p azien ti con u n ’asp ettativa di vita di a lm en o 5 anni. I pazienti irQÉl d io A han n o una so p ra v v iv e n z a id en tica a q u ella d ei co n tro lli di pari età e se n z a ma latti | | m orale; q u elli in sta d io B e C h an n o in v ece una so p ra v v iv e n z a a 10 an n i d e ll’ 82% e del 42 rispettivam en te. I p azien ti trattati ch iru rgicam en te per una m alattia lo c a liz z a ta e ch e svilu p p an o un in m en to d el P S A d ovreb b ero e s se r e sottop osti a scin tigrafia p rostatica (co n an ticorp i diretti c§] tro l ’a n tigen e di m em b ran a p r o sta tico -sp ecific o ) e, in c a so di m ancata ca p ta zio n e, si dov be proced ere co n la so la o sse r v a z io n e . A l con trario, in p resen za d i u n a ca p ta zio n e p o s it iv i se d e p rostatica, è p rob ab ile c h e sì tratti di una recid iv a lo c a le , trattabile co n radioterapia^ so rg en te esterna, centrata in q u e lla se d e (n el c a so in cu i il p a z ie n te sia g ià stato trattato;^ z ia lm en te c o n rad ioterap ia, la recid iv a lo c a le im p o n e il trattam ento ch iru rgico). Tuttavia,.: la m a g gioran za d ei ca si un in n a lza m en to d el P S A d op o terapia lo c a le in d ica la presenza d ii lattia siste m ica . N o n è ben ch iaro q u an d o sia op p ortu n o in terven ire in q u esti pazienti. P er i so g g e tti c o n m alattia m etastatica è di sc e lta la terapia an tian d rogen ica. L a castrazim chirurgica è e ffic a c e , m a m o lti p referisco n o u tilizzare la leu p rolid e, 7 ,5 m g in form a depd£| una v olta al m ese (per in ib ire la p rod u zion e ip ofisaria di g on ad otrop in e), più flutam ide, 250| per o s 3 v o lte /d ie (per b lo cca re i recettori per g li an d rogen i), se b b en e sia ancora dibattuto il|| lore d e ll’a ss o c ia z io n e d ella flutam ide. A p p rocci alternativi in clu d o n o l ’adrenalectom ia, l’ijfó secto m ia , la so m m in istr a zio n e di estro g en i e l’ad ren alectom ia m ed ica co n am inoglu tetim id éil so p ravviven za m ed ian a d ei p azien ti in stadio D è di 33 m esi. O cca sio n a lm en te i pazientili sp o n d o n o alla so sp e n sio n e d ella terapia orm on ale co n rid u zio n e d ella m assa d el tumore. R | m en te una se c o n d a m a n ip o la zio n e orm on ale d eterm in a q u alch e effetto, m a la m aggior p a r tii p azien ti il cu i tum ore p ro g red isce sotto terapia orm on ale è p ortatrice di tum ori an d rogen ò|| d ip en denti, s p e s so a ssociati ad a n o m a lie g en etich e dei recettori p er g li androgeni e nuova esp ^ s io n e d el b cl-2, c h e p u ò con trib uire alla resisten za a lla ch em ioterap ia. N e l tum ore prostatiti

Neoplasie maligne a sede primitiva ignota

' 'ioterapia ha valore p a lliativo. M itoxan tron e, estram u stin a e taxani sem b ran o e ssere agen sin golarm en te e d è in co rso d i stu d io l ’im p ie g o di a sso c ia z io n i di farm aci. I p azien ti ch e sottopongono h a n n o una m a g g io re probabilità di s o llie v o dal d olore rispetto a q u elli ch e ^Vonò so lo terapia di supporto. II d o lo r e o s s e o da m etastasi p u ò e sse r e ridotto co n stron zioj p s a m a r i o - 153 , m en tre l ’u tiliz z o d ei b isfo sfo n a ti n on è an cora stato ad egu atam en te valutato.

j|f|venzione it^fibasteride ha d im o stra to di e sse r e in grado d i ridurre d e l 25% l'in c id e n z a d el ca rcin o m a E s t a t ic o , m a n el co rso di un f o llo w -u p d fd u rà ta lim ita ta n on è stato rilevato alcun e ffe tto su lIp b p ra v v iv en za c o m p le ss iv a .

_ Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Scher HI, Cap. 91, in Hanison - Prin­ cipi di Medicina interna, 17a ed.

Neoplasie maligne a sede primitiva ignota

jrnore a se d e p rim itiv a ig n o ta (T S P I) è d e fin ito d a lle se g u e n ti co n d iz io n i: tum ore d im o ­ rici da una b io p sia ; sito p rim itiv o n on id e n tific a b ile d o p o an a m n esi, e s a m e o b ie ttiv o , rad iola del torace, T C a d d o m in o p e lv ic a , e m o c r o m o c o m p le to , esa m i e m a to c h im ic i, m a m m o ­ li;! (donne). liv e lli d i P -g o n a d o tr o p in a c o r io n ic a u m an a (human chorionic gonadotropin, ¿(uom ini), liv e lli d i o .-feto p ro tem a (A F P ) (u o m in i) e a n tig e n e p ro sta tico s p e c ific o {proWspecific antigen, P S A ) (u o m in i); v a lu ta z io n e is to lo g ic a n on in d ica tiv a di tum ore p rim itiItrsede di b io p sia . L ’in c id e n z a d i T S P I è in d im in u z io n e , fo r se per il m ig lio ra m en to d e i criiÉl. diagn osi a n a to m o p a to lo g ic a ; a llo stato a ttu ale q u esti tum ori rap p resen tan o cir c a il 3% le n e o p la sie, co n tro il 10-15% d i 15 anni fa. La m a g g io r parte d ei p azien ti è u ltrasestlfi|feiih e. I tum ori s o n o s p e s s o a n e u p lo id i. L e lin e e c e llu la r i d erivate da tali n e o p la sie sp e s so lÈigseiitano a n o m a lie d el c r o m o so m a 1 . ' ■ . Quadro clinico I pazien ti p o sso n o accusare astenia, ca lo ponderale, dolore, sanguinam enti, tum e!Z||ne addom inale, m a sse sottocu tan ee e lin foad en op atie. A l m om en to d ella conferm a di un turè'metastatico g li sfo rzi d ia gn ostici d evon o essere volti a identificare eventuali tum ori curabili, ^linfom i, m alattia di H od gk in, tum ori d elle c e llu le germ in ali, n eop lasie d e ll’ovaio, n eop lasie ;a festa e del c o llo e tum ori p rim itivi n eu roectod erm ici, oppure tum ori per i quali la terapia può ÉeÙin valore p alliativo sign ificativo, co m e i tum ori d ella m am m ella o d ella prostata. In genera||É ;sforzi vo lti a ll’id en tifica zion e di q u esto tipo di n eo p la sie d ip en don o più daU’anatom opatolo|cj|e da costosi test clin ici d iagn ostici. S in tom i localizzati, u n ’anam nesi positiva per esp o siz io n e i carcinogeni o l ’im p rovvisa com p arsa di lesio n i cu tan ee p o sso n o guidare il su cc essiv o iter ueodiagnostico; in o g n i ca so , l ’attento esam e di adeguati cam p ion i di tessu to tum orale (m icroggia ottica, ultrastruttura, test im m u n o lo g ici, cito g en etici e di b io lo g ia m olecolare) è l’aspetto più ¡Portante d ell’iter d ia g n o stico in a ssen za di dati an am n estici e ob iettivi (Tab. 8 0 -1 ). C irca il 60% d ei T S P I è rappresentato da a d en o ca rcin o m i, il 5% da carcin om i squapmjulari e il 30% da n e o p la sie scarsam en te d ifferen zia te non u lteriorm en te c la ssific a b ili in Idroscopìa ottica. L’e s p r e ss io n e di sp e c ific i sottotip i di citocb eratin a p u ò restringere Io spettro possibilità d ia g n o stic h e (F ig . 8 0 - 1 ) 5Ì

I p azien ti co n ca rcin o m a sq u a m o cellu la re h an n o una so p ra v v iv e n z a m ed ian a d i 9 da a d en o ca rcin o m a o tum ori n on cla s sific a b ili di 4 - 6 m esi. I p azien ti n ei qua-

quelli affetti

tmaioiogia e oncologia

TABELLA 80-1

POSSIBILE VALUTAZIONE ANATOMOPATOLOGfCA DI CAMPIONI BIOPTICI DI fife Ti CON TUMORE METASTATICO A SEDE PRIMITIVA IGNOTA Ü

Valutazione/caratteristiche

T U m ore o s e d e p r im it i v a p o ss

ISTO LO GIA (C O L O R A Z IO N E E M ATO SSILIN A-EO SIN A ) Corpi p sa m m o m a to si, con figu razion e papillare Cellule ad an ello co n ca sto n e .

O vaio, tiroid e S tom aco

IM M U N O ISTO LO G IA A n tigene co m u n e leu co cita rio (LCA, C D 45) L eu -M i A n tigeni epiteliali d i m em b ran a C itocheratina CEA H M B45 D esm in a T ireoglobulina C alcitonina M ioglob in a PSA /fosfatasi acida p rostatica AFP Fosfatasi alcalina placentare Marcatori d elle cellu le B, T Proteina S -100 Proteina del fluido della m alattia m acrocistica della m am m ella Fattore V il i Fattore di trascrizion e tiro id e o - 1 (T T F l)

N eo p la sìe lin fo id i .M alattia di H o d g k in C arcin om a C arcin om a C arcin om a M elan om a Sarcom a C arcin om a tiroid eo : C arcin òm a m id o lla re della tiroide R ab d om iosarcom a . Prostata Fegato, sto m a co , cellu le germ inati. C ellu le g erm in ali ■; N eo p la sie lin fo id i . T um ore n eu ro en d o crin o , melanoma'? M am m ella, g h ia n d o le sudoripare Sarcom a di K aposi, an giosarcom a A d en o ca rcin o m a p o lm o n a re, tiroidèi:

CITOM ETRIA A FLUSSO Marcatori delle cellu le B, T

N eo p la sie lin fo id i

ULTRASTR U T T U R A Filam enti di a ctin a -m io sin a G ranuli secretori D esm o so m i P rem elan osom i

R ab d om iosarcom a T u m ori n eu ro en d o crin i C arcin om a M ela n o m a

CITOGENETICA Isocrom osom a 1 2 p; 1 2 q ( - ) t ( l l i 22) t(8;14)° 3 p (-) t(X ;l8) t(12;16) t ( 1 2 ;2 2 ) t(2;13) ip (-)

C ellu le germ in a li . Sarcom a d i E w in g, tu m o re n e u r o ecto d erm ico p rim itiv o N eo p la sie lin fo id i C arcinom a p olm on are a p iccole cellu la carcinom a a cellu le renali, «lesoteli " S arcom a sin oviale L ip osarcom a m ix o id e Sarcom a a cellu le chiare (m elanom a;^ dei tessu ti m o lli) R ab d om iosarcom a alveolare N eu rob lastom a

Neoplasie maligne a sede primitiva ignota

393

r i ; i < U POSSIBILE VALUTAZIONE ANATOMOPATOLOGICA DI CAMPIONI BIOPTICt Dl PAZIEN­ TI CON TUMORE METASTATICO A SEDE PRIMITIVA IGNOTA (CONTINUA)

ioiie/caratteristiche

Tumore o sede primitiva possibile

W feiR JSC E T TO R IA L E iP ^ éestT O g en i/p ro g esteron e

' M am m ella

M m Sl BIO LO G IA M O LE C O LA R E ^mBglòbuline, bcl~2, riarrangiam ento" jSpglriedel recettore d elle cellu le

~ “

N eo p la sie lin fò id i

T

jfgjsiasi a ltro r ia r r a n g ia m e n to c h e c o in v o lg a il g e n e d i u n re c e tto r e a n tig e n ic o . a n tig e n e c a rc in o e m b r io n a r io ; A F P , a - f e t o p r o te i n a ; P S A , a n tig e n e p r o s ta tic o s p ecifico .

| CK7

p

fcv-

i R

CK2CT]|

J

: IC K 7 -

CK20+ 1

f .juriii'ii uroteliali Adenocarcinoma ifmu.cinoso dell’ovaio ^epocarcinoma ^¿p| pancreas Cúlangiocarcinoma

Adenocarcinoma del polmone Carcinoma mammario Carcinoma tiroideo Carcinoma endometriale Carcinoma della cervice Carcinoma delle ghiandole salivari Colangiocarcinoma Carcinoma pancreatico

| CK7~ ^CK20- H

..

Carcinoma colorettale Carcinoma a cellule di Merkel

Carcinoma epatocellulare Carcinoma a cellule renali Carcinoma prostatico Carcinoma a cellule squamose e carcinoma a piccole cellule del polmone Carcinoma della testa e del collo

A ig o ritm o d e i m a r c a to ri c ito c h e r a tin ic i (C K 7 e C K 2 0 ) n e lla d ia g n o s i d i n e o p la s ia a s e d e p rim i|||lp " 5 g n o ta .

IP ^ :1 i(siEriesce a in d ivid u are una se d e p rim itiva so lita m en te han n o una p ro g n o si m ig lio re , co sì c o Q : ;jrié'Xos ti tu i seo n o fattori p ro g n o stici fa v o rev o li un c o in v o lg im e n to lim itato e l ’isto lo g ia neuroi? '".^pcriha. N ei p a zien ti in c u i n on sia stato p o s s ib ile id en tificare la se d e p rim itiva andrebbe in­ cesa una radioterapia p a lliativa d e lle le s io n i sin to m a tich e. I regim i ch em io ter a p ici ad am p io ^ 0 6 ; raramente so n o se g u iti da una risp osta, m en tre so n o se m p re gravati da to ssic ità . D etertjfiiate caratteristiche c lin ic h e c o n se n to n o di intraprendere una terapia in d ivid u alizzata.

B

rom e p e l t u m o r e a c e l l u l e g e r m in a l i e x t r a g o n a p ic q m is c o n o s c iu t o _________________

' 4?|pàzienti di età < 5 0 anni co n tum ori c o in v o lg e n ti le strutture m ed ia n e, il p aren ch im a p o lm o jp.:,o. i lin fon od i e co n ev id e n z a di rapida crescita , il tum ore a c e llu le germ in ali è una p o ssib i^ J p ia g n o s i. I m arcatori sie rici di n eo p la sia p o s s o n o e sse r e elev a ti oppure norm ali. La ch em io con cisp la tìn o , e to p o sid e e b le o m ic in a (v ed i C ap. 7 7 ) p u ò indurre risp oste c o m p le te in kM fdèl 25% d ei ca si e in circa il 15% p u ò e s se r e curativa. T ale ten tativo terap eu tico d ovreb b e g p ^ e r e effettu a to an ch e in p azien ti co n tum ori ch e p resen tan o a n o m a lie del c r o m o so m a 1 2 .

^NOMATOSI PERITONEALE NELLA DONNA fen ;------------ ------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------— Con ^ ° l ° re ° m a sse p e lv ic h e e un a d en ocarcin om a d iffu so n ella cavità p eriton eale, m a in fpP?a ^ uria chiara se d e di origin e, han n o un carcin om a sie ro so pap illare p eriton eale prim itivo.

394

Ematologia e oncologia

L a presen za di corpi p sa m m o m a to si n el tum ore o l ’e le v a z io n e d ei liv elli di C A -1 2 5 possono*! porre per u n ’origin e ovarica. Tali p azien ti d ev o n o essere so tto p o ste a in terven to ch iru rg ico :^ d u zio n e d ella m assa, se g u ito da ch em ioterap ia c o n p aclitaxel p iù cisp latin o o carboplatino (\ C ap. 7 8 ). La risposta si o ttien e in circa il 20% d elle p azien ti e il 10% sop ravvive alm eno 2

CARCINOMA DEI LINFONODI ASCELLARI NELLA DONNA______________________________________ Q u este p azien ti d e v o n o e s se r e so tto p o ste a terapia ad iu vante d el tu m ore m am m ario, adeguati loro stato m en o p a u sa le, a n ch e in a ss e n z a di una m a ssa m am m aria a ll’e s a m e ob iettivo o £ m am m ografia e n egatività o m an cata d eterm in a zio n e su l tu m ore d e i recettori per estrogeni e n | gester o n e (ved i C ap. 7 5 ). S e n on v ie n e irradiata la m a m m ella ip silaterale, fin o al 50% di qjj ste p azien ti svilu p p erà tard ivam en te un tum ore m am m ario. S e b b e n e q u esta sia una rara cbi§ z io n e clin ica , è p o ss ib ile una so p ra v v iv e n z a a lu n g o term in e s im ile a q u ella d e lle donne coij^ m ore m am m ario in sta d io II.

METASTASI OSSEE OSTEOBLASTICHE NELI/U0M 0_______________________________________________ L a probabilità di un ca rcin o m a p rostatico è elevata; è g iu stifica to un ten tativo em p irico cótìH rapia o rm on ale (leu p r o lid e e fiutam i d e) (ved i C ap . 7 9 ).

METASTASI Al LINFONODI CERVICALI____________________________________________________________ A n ch e se la p a n en d o sco p ia n on r ie s c e a in d ivid u are una n e o p la sia p rim itiva d e lla testa e d elèij lo, tali p azien ti p o ss o n o risp on d ere a un trattam ento co n cisp la tin o e 5 -F U , a cu i può anche^P guire una lu n ga so p ra v v iv e n z a (v e d i C ap. 7 3 ).

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Varadhachary GR, Abbni//«se jl., 95, in Harrison - Prìncipi di Medicina Interna, 17C ed.

81

Sindromi endocrine paraneoplastiche

S ia i tum ori m a lig n i sia q u e lli b en ig n i d el tessu to non en d o crin o p o ss o n o secern ere un granii m ero di orm oni, soprattutto d ì natura p ep tid ìca, e m o lti di tali tum ori se cern o n o più di un'Jj m o n e (T a b . 8 1 -1 ). D a l p u n to d i v ista c lin ic o , la p ro d u zio n e e c to p ic a d e ll’o rm o n e riveste p|jj co la re im portanza p er d u e ra g io n i, d is c u s s e di se g u ito . In prim o lu o g o , le sin d rom i en d o crin e ch e n e risultan o p o ss o n o e sse r e sia la manifestazi<|S d ’eso rd io d ella n eo p la sia , sìa un e v en to più tardivo. L e m a n ife sta z io n i en d o crin e, in certi ea5 riv esto n o più im portan za d el tum ore ste s so , c o m e n ei p azien ti c o n tum ori b en ig n i o m aligni len ta crescita se c e m e n ti l ’o rm o n e stim o la n te il rila sc io di co rtico tro p in a (C R H ), in grado di ca sare una sìn d rom e di C u sh in g fu lm in a n te. La freq u en za co n cu i la p ro d u zio n e orm onale ecfj p ica v ie n e id en tificata varia a se c o n d a d el criterio u sato per la d ia g n o si. L e sin d rom i di p i i ^ m u n e rilevan za c lin ic a so n o q u e lle d a ip ersecrezio n e di o rm o n e ad ren ocorticotrop o (AC l ’ip erca lcem ia e l ’ìp o g lìc e m ia . D i fatto, la se c r e z io n e di A C T H e c to p ic o è resp o n sa b ile d ell 20% dei ca si di sin d ro m e di C u sh in g , e ap p rossim ativam en te n ella m età d ei p azien ti con ij|| ca lc e m ia p ersisten te la ca u sa è un tu m ore p iu ttosto c h e l ’ip erp aratiroidism o. A cau sa d e ll|| pidità co n cu i si sv ilu p p a la cap acità secretiva orm o n a le in a lcu n i tum ori a rapido accresci to, la d ia g n osi p u ò rich ied ere un e le v a to grado di so sp etto e i liv e lli d e ll’o rm o n e p osson o e i| re alti in m aniera sp rop orzion ata risp etto alle m a n ifesta zio n i.

Sindromi endocrine paraneoplastiche

395

COMUNI SINDROMI ENDOCRINE PARANEOPIASTICHE

Proteine; Sleemia maligna

Rhlppropriata

ipí'íaíyreticoJ p S iv v ■ lio m e di C u sh in g

pjègalia

nfecòmastìa

ìf e r ,; •fgíicemia da iore delle lule non in su lari

P ep tid e P T H -sim ile (P T H rP ) O rm on e p aratìroideo (P T H )

A rgin in a-vasop ressin a ' (A V P) P ep tid e n atriurèticp atriale

O rm o n e ad ren ocorticotrop o (A C T H ) O rm on e stim olan te la secrezio n e di corticotrop in a (C R H ) O rm o n e stim olan te la se crezio n e di o rm o n e d ella crescita (G H R H ) O rm o n e d ella crescita (G H ) G on ad otrop ìn a corion ìca u m an a (hC G )

Fattore di crescita in su lin o sim ile-2 (IG F-2)

T u m o n in a lig m fip ic a m e n ie associati alla sindrom e ' ' ' Tum ore p olm on are . n o n a p icco le cellu le Tum ore m am m ario T um ore a cellu le renali T um ori d ella testa e del co llo Tum ore d ella vescica M ielo m a T um óre p olm on are a p icco le cellu le T um ori d ella testa e del c o llo T um ore p olm on are n o n a p iccole cellu le

T um ore p olm on are a p iccole cellule T u m ori carcin oid i

C arcìn oid e Tum ore p olm on are a p iccole cellu le T um ori in su lari pancreatici T um ori testicolari Tum ori p olm on ari Tum ori carcin oid i del p o lm o n e e d ell’apparato gastrointestinale Sarcom i

silfi | | g g ^ secondo lu o g o , g li orm on i prodotti in se d e e c to p ic a co stitu isco n o un u tile m arcatore periÌ.^en'cò della n eop lasia. A ca u sa d e ll’elev a to n u m ero di orm on i ch e p o sso n o essere secreti, le rile$ $ j $ o n i di screen in g d ei lo ro liv elli p la sm a tici a s c o p o d ia g n o stico non so n o eco n o m ica m e n te van||f||gc]Lose. C om u nq u e, n ei p a zien ti affetti d a un tum ore n o to per la cap acità dì secern ere orm on i, |l|hpétute rilevazioni d ei liv e lli di o rm on e circolan te p o ss o n o servire c o m e indicatore di una co m escissione d el tum ore e d e ll’effica c ia d ella ch e m io - o d ella radioterapia. Inoltre, la recid iva ì^more Pu ò e sse r e preannunciata dalla ricom p arsa d i elev a ti livelli orm on ali p lasm atici, pri| | ^ j ^ ‘;che si rendano ev id en ti gli effetti d ovu ti a ll’accre scim en to d ella m assa; peraltro, talvolta, p oineoplasia recid ivata potreb be non avere con servato la cap acità secretiva, non è p o ssib ile M p r ó su^a s o ^a se c r e z io n e orm on ale per ev id en zia re u n a ripresa d e ll’attività n eop lastica.

1§ P l I ^ fom' endocrine paraneoplastiche « t e r a p i a d ei tum ori c h e p ro d u co n o orm on i e c to p ic i d e v e e s s e r e diretta, q u an d o p o ss ib ile , al^ .fd ^ p o r tto to n c d el tum ore stesso . Q u an do c iò n on sia p o s s ib ile o in c a so di n eo p la sia incurateraPia sp e c ific a p u ò e sse r e rivolta a ll’in ib iz io n e d e lla se c r e z io n e orm on ale (o ctreo tiJ jjp lljA caso di a cro m eg a lia e c to p ic a o m itotan o p er in ib ire la ste r o id o g e n e si su rren alica n ella R |m |® ^ r0me da A C T H e c to p ic o ) o al b lo c c o d e ll’a z io n e orm o n a le a liv e llo tissu tale (d e m e c lo c iaìiia in ca so di inappropriata se c r e z io n e di v a so p ressin a ).

396

Ematologia e oncologia

IPERCALCEMIA Tra le sin d rom i p aran eop lastich e è la p iù co m u n e , resp o n sa b ile d el 40% d i tutte le ip ercalceii Tra i p azien ti n e o p la stic i ip e r c a lc e m ic i, l ’80% p resen ta ip erca lcem ia u m orale m ed iata da un n i tid e P T H -sim ile e il 20% p resen ta u n ’ip erca lcem ia c o n o s te o lis i lo c a le m ed iata da citochi q u a li i ’interleu ch in a-1 e il fattore d i n ecrosi tum orale. M o lte n e o p la sie p o ss o n o causare ip c a lc e m ia (ved i T a b . 8 X -I). I p azien ti p o ss o n o accu sare m a lessere, a sten ia , c o n fu s io n e , anoti sia , d o lo re o ss e o , p oliu ria, d e b o le z z a , stip si, n au sea e v o m ito . In c a s o di elev a ta calcem ia pi s o n o com parire c o n fu s io n e , letargia, c o m a e m orte. L a so p ra v v iv e n z a m ed ia n a d ei pazienti ni p la stici ip erca lcem ici è di 1-3 m esi. Il trattam ento co n in fu sio n e di s o lu z io n e fisio lo g ica , fu se m id e per in crem en tare la d iu resi e p am id ron ato (6 0 -9 0 m g e v ) o z o led ro n a to (4 -8 m g ev) | m ette il con trollo d ella c a lc e m ia entro 2 giorn i e sop p rim e il r ila sc io d i c a lc io per m olte sé m a n e. Per la terapia cro n ica p o ss o n o e sse r e u tilizza ti b isfo sfo n a ti per v ia orale.

IPONATRIEMIA__________________________________________________________________________________ R isco n tra ta n ella m a g g io r parte d ei ca si in se g u ito alla d eterm in a zio n e d e g li elettroliti sierici in d iv id u i asin tom atici, l ’ip on atriem ia è so lita m en te d o v u ta a lla s e c r e z io n e d a parte di un tufi re di arg in in a-vasop ressin a ed è d en om in ata sindrome da inappropriata secrezione di ornò antidiuretico (syndrome o f inappropriate antidiuretic horm one, S IA D H ). A n c h e l ’orm one i triu retico atriale può produrre ip on atriem ia. L a S IA D H si a s s o c ia più freq u en tem en te al turr re p o lm o n are a p ic c o le c e llu le (15% ) e ai tum ori d ella testa e d el c o llo (3% ). M o lti farm aci pi so n o dar lu o g o a tale sin d rom e. S in to m i co m e affaticam en to, ridotta ca p a cità di attenzione, ni sea , asten ia, an oressia e c e fa le a p o ss o n o essere con trollati d alla restr iz io n e id rica a 5 0 0 ml/{ o b lo cca n d o g li effetti d e ll’o rm o n e per m e z z o di d e m e c lo c ic lin a ( 6 0 0 - 1 2 0 0 m g /d ie ). In casol ip on atrem ia grave (< 1 1 5 m Eq/1) o in c o n d iz io n i di a ltera zio n e d e llo stato m en ta le, può essÉ n ecessa ria l’in fu sio n e di so lu z io n e fis io lo g ic a più fu rosem id e; p er p reven ire ev en tu a li com pìl ca n z e , la velo cità d ella co rre zio n e d ovreb b e e sse r e < 1 m E q /l/ora. f

SINDROME DA ACTH ECT0P1C0_____________________________________________________________________ ì Q u a n d o n el tum ore P m R N A d ella p ro -o p io m ela n o co rtin a v ie n e p r o c e ssa to in A C T H , può?; staurarsi u n ’e c c e ssiv a p ro d u zio n e di g lu c o c o r tic o id ì e m in era lco rtico id i. I p a zien ti sviluppai! u n a sin d rom e di C u sh in g con a lc a lo si ip o k a lie m ica , asten ia, ip e r te n sio n e e ip erglicem ia. Ci|if la m età dei casi si o sserv a in p azien ti co n ca rcin om a p olm on are a p ic c o le c e llu le . L a produzi|| n e di A C T H può in cid ere n egativam en te su lla p ro g n o si. Per in ib ire la sin te si su rren alica di s 0 roid i p o ss o n o essere im p iegati il k e to c o n a z o lo ( 4 0 0 -1 2 0 0 m g /d ie ) o il m etirap on e (1 -4 g/die)||

... Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Jameson JL, Johnson 8E, Cap. 96, f Hdfrison - Princìpi di Medicina interna, 17a ed.

82 Sindromi neurologiche paraneoplastiche L e sindrom i n eu rologich e paraneoplastiche (S N P N ) son o sindrom i correlate a n eop lasie m aligne <:J| p o sso n o interessare qualsiasi parte del sistem a nervoso; so n o cau sate da m ecca n ism i diversi m etastasi o da com p lican ze dei tum ori, quali coagu lop atie, ictus, disturbi m etab olici e n u trizion || in fezio n i ed effetti collaterali d ella terapia antitum orale. N el 60% dei pazienti, i sin tom i neurolo!g | ci p reced on o la diagn osi di neop lasia. Si osservan o S N P N clin ica m en te invalidanti n ello 0 ,5 -l ^ J

Sindromi neurologiche paraneoplastiche

SINDROMI PARANEOPLASTICHE D EL SISTEMA NERVOSO

m

§K | m

en cefalo, tro n co cerebrale e cervelletto jcefalite focale E n c e f a lit e corticale E n c e fa lit e lim b ica »¿Encefalite tro n co en cefalica ........ Ijpisfunzione cerebellare d i s f u n z i o n e a u to n o m ica ------— ||g en era zio n e cerebellare p aran eop lastica Ip so cio n o -m io clo n o 3lp m i del m id o llo spinale Sfyfielopatia n ecrotizzan te subacuta ^¿funzione d el m o to n eu ro n e \Èelite ^ Igàrom e d ell'u o m o rig id o (della p erso n a rigida) Jdromi d ei g a n gli delle radici d orsali ièuronopatia sen sitiv a ^.m u ltip li d i co in v o lg im en to ¡tíLcefalomielite^, n eu ro n op atia sensitiva, d isfu n zio n e a u ton om ica ilrliriit del n erv o periferico S&iiropatia p eriferica sen sitiv o -m o to ria su b acu ta o cron ica ì^ seu lite del n erv o e del m u sco lo & u ro p a tia associata a g a m m o p a tie m o n o c lo n a li m a lig n e ¡S r eccita b ilità d ei n erv i p eriferici Neuropatia a u to n o m ica nurómi d ella g iu n zio n e n eu rom u scolare 'liMdròme m ia sten ica d i L am bert-E aton jastenia grave ròmi del m u sc o lo Itìiìm iosite/d erm atom iosite popatia n ecrotizzan te acuta fppirii del sistem a visiv o ietinopatia ca rcin o m a -a ssociata (C A R ) p.etinopatia m ela n o m a -a sso cia ta (M A R ) Uveite (di so lito in a sso cia zio n e co n en cefa lo m ielite) imprende encefalite corticale, limbica o tronco encefalica, disfunzione cerebellare, mielite.

¿i inalati di cancro, m a e s se co m p a io n o nel 2-3% d ei pazien ti affetti da neuroblastom a o carci5’r | i“' | | p i t à polm onare a p icco le cellu le e nel 30-50% d ei so g g e tti co n tim om a o m ielom a sclerotico.

f CARATTERISTICHE CLINICHE__________________________________________________________________________________ /^ ^ •rico n o scim en to d i una sin d ro m e p aran eop lastica d istin ta (T a b . 8 2 -1 ) d ev e indurre alla riceri£|c& del tumore, in q u a n to una terapia tem p estiv a d e lla n e o p la sia p u ò determ inare un m iglioradel d eco rso d e lle S N P N ; m o lti d i q u esti d istu rb i, tuttavia, p o ss o n o verificarsi in assen za plasia. La d ia g n o si si b asa su l quadro c lin ic o , s u ll’e s c lu s io n e di altre alterazioni correla« i f n e o p l a s i e , su a n a lisi d im o stra tiv e di an ticorp i n el siero o n el liq u or (T ab . 8 2 -2 ), o su test o d iagn ostici. In tutte le form e di S N P N , in c a so di n egatività d ei test per gli anticorpi an« » ronali> d ia g n o si p o g g ia su lla d im o str a zio n e d e lla n e o p la sia m a lig n a e su ll’e sc lu sio n e di malattie n eu ro lo g ich e correlate al tu m ore o in d ip en d en ti. L a tom ografia a e m issio n e di poI lI p S ii i total bod y è sp e s so in grad o di in d ivid u are tum ori n on rilevati da altri esam i.

JNPN del sistema nervoso centrale e dei gangli delle radici dorsali La R M e l ’esam e d el li# | 9U°r sono im portanti per esclu d e re c o m p lic a n z e n eu ro lo g ich e d ovu te alla propagazione diretta

398

TABELLA 82-2

Ematologia e oncologia

ANTICORPi ANTiNEURONALI PARANEOPLASTICi/SINDROMI E

Ánticorpo

Sindrome

N eoplasie associate ;.

A n ti-H u (A N N A -1)

EM P (com p rese l’encefalite corticale, lim bica, d el tron co cerebrale, la d isfu n zion e cerebellare e la m ielite), NSP, d isfu n zio n e au ton om ica dcp /

SCLC e altri tu m ori n eu ro en d o crin i

A nti-Y o (P C A -1) A nti-R i (A N N A -2) A n ti-T r A n ti-Z ic

DCP, en cefalite del tron co cerebrale, o p so c lo n o -m io c lo n o DCP DCP, en cefalom ielite

A n ti-C V 2/C R M P 5

EMP, DCP, corea, n eu rop atia p eriferica, uveite Encefalite lim bica, ipotalam ica, del tron co cerebrale (raram ente DCP) E n cefalite co n p ron u n ciati s in to m i psichiatrici, co n v u lsio n i, ip oven tilazion e

P roteine anti-M a°

S ubunità antiN R 1/N R 2 del recettore d ell’N M D A A n ti-am fifisin a A n ti-V G C C ¿ Anti-A C hR ^ Anti~VG K C¿

A n ti-recoverin a A nti-cellule bipolari della retina

S in d rom e della p ersona rigida, EM P J LEMS, D C P MG Ipereccitabilità d ei n ervi p eriferici (n eu ro m io to n ia ), en cefalite lim bica R etin op atia carcin om a-associata (C A R ) R etin opatia m elan om a-associata (M A R )

N eop lasie ovariche e altre gin ecologich e, carcinom a m am m ella N eo p la sie d ella m am m ella, g in eco lo g ich e, SCLC L in fom a di H o d g k in , SCLC e altri tu m ori n eu ro en d o crin i SCLC, tim o m a , altri ' N eop lasie a cellule germ inali testicolo, carcinom a polmonai? altri tum ori solid i Teratom a ovarico

M am m ella, SCLC SCLC, lin fom a T im o m a T im o m a , SCLC, altri

■■■íf SCLC e altri M elan om a

a I pazienti con anticorpì anti-Ma2 solitamente sono uomini con carcinoma del testicolo. I pazienti corrìp riori anticorpi rivolti contro altre proteine Ma sono uomini o donne con diverse tipologie di tumori solidi h Questi anticorpi si riscontrano in associazione o meno con una neoplasia maligna. ‘ N ota: AchR, recettore acetiicolinico; DCP, degenerazione cerebellare paraneoplastica; EMP, encefalonÌK te paraneoplastica; LEMS, sindrome miastenica di Lambert-Eaton; MG, miastenia gravis; NMDA, Affg til-D-aspartato; NSP, neuronopatia sensitiva paraneoplastica; SCLC, carcinoma polmonare a piccole le; VGCC, canali del calcio voltaggio-dipendenti; VGKC, canali del potassio voltaggio-dipendenti. ~

d el tum ore. In m o lte S N P N i riscontri alla R M so n o asp ec ifici. I reperti n el liquor consistono! p ica m en te in p le o c ito si lie v e o m oderata (m en o di 2 0 0 c e llu le m o n o n u clea te, prevalentem ente fo citi), au m ento d ella co n cen tra zio n e di proteine, sin tesi in tratecale di IgG e p resen za varia® di b ande o lig o c lo n a li. U n a b io p sia d el tessu to n erv o so affetto p u ò e sse r e u tile per escludere disturbi (per es., m etastasi, in fe z io n i); i reperti n eu ro p a to lo g ici n on p resen tan o aspetti specifici •

L ’ encefalite limbica è caratterizzata da c o n fu sio n e , d e p r e ssio n e , a g ita z io n e , an sia, gravi d® cit d ella m em o ria a breve term in e, crisi ep ilettich e p arziali c o m p le s s e e d em en za; la R M f || d en zia alterazion i u n ilaterali o b ilaterali a liv e llo d el lo b o tem p o ra le m ed ia le .

Sindromi neurologiche paraneoplastiche

^ d e g e n e r a z i o n e cerebellare paraneoplastica e s o r d isc e co n vertig in i, o sc ìllo p s ia , v isio n e of-

sÉiscata o d ip lo p ia , n a u sea e v o m ito . A lc u n i g iorn i o a lcu n e settim an e d op o, p o ss o n o com p aPife' disartria, a ta ssia d e lla d e a m b u la z io n e e d e g li arti e grad i variab ili di d isfagia. sindrome opsoclono/m ioclon o è con trad distin ta da m o v im en ti involontari e c a o tici d eg li ^ ì ’i P fo cch i in tutte le d irezio n i d e llo sgu ard o e m io c lo n o ; si a sso c ia freq u en tem en te ad atassia. ''‘^BW^ÌMielopatia necrotizzante acuta: n e g li u ltim i an n i il n u m ero di se g n a la z io n i d i sin d rom i m ip a ra n eo p la stich e si è ridotto; non è ch iaro s e c iò sia d o v u to a un m ig lio re in terven to psicologico o a un m ig lio ra m en to n e ll’in d iv id u a zio n e d e lle e z io lo g ie n on p aran eop lastich e 'í'U flíie "retinopatie paraneoplastiche c o n sis to n o in d isfu n z io n i d ei co n i e d ei b a sto n celli caratte^ l i z z a t e da fo to sen sib ilità , perdita p rogressiva d ella v ista e d ella p e r c e z io n e d ei c o lo ri, sc o to # ^ ' ® :ini centrali o p eriferici, ce c ità notturna e a tten u a zio n e d e lle risp oste fo to p ich e e sc o to p ic h e " ^ a ir e le ttr o r e tin o g r a m m a (E R G ). W-'bà gangliopatia delle radici dorsali (n eu ro p a tia se n s itiv a ) è caratterizzata d a d e fic it se n s iJ p t i v i che p o ss o n o e s s e r e sim m e tr ic i o a sim m e tr ic i, d is e s te s ie d o lo r o se , d o lo re ra d ico la re e riduzione o a ss e n z a d e i r ifle ssi; p o s s o n o e s se r e c o in v o lte tutte le m o d a lità d i p e r c e z io n e ■ fftiisensttiva.

Ì||§|mÌPN dei nervi e dei muscoli

Q u esti disturbi p o ss o n o svilu p p arsi in q u a lsia si m o m en to duil d ecorso d e lla m alattia n eo p la stica . L ’im m u n o fissa z io n e su siero e urine d e v e e sse r e pre­ d i l i co n sid era zio n e n ei p azien ti co n n eu rop atia p eriferica di e z io lo g ia sc o n o sciu ta ; l ’in d ividttfzione di una g a m m o p a tia m o n o c lo n a le in d ica la n e c e s sità di a n a lisi ag g iu n tiv e per in d ivi­ duare una n eo p la sia d ei lin fo c iti B o d e lle p la sm a cellu le. neuropatie c h e si m a n ifesta n o n elle fa si tardive d e lla m alattia n eo p la stica o in a sso c ia z io ,;® 5 iè io n lin fom i so n o so lita m en te d o v u te a d eg en era zio n e a sso n a le di o rig in e incerta. Q u este neul^ ^ b p a tie son o sp e sso m a sch erate d alla c o n co m ita n te n eu ro to ssicità d ovu ta a ch em io tera p ia e ad í^ ^ itr i trattamenti con tro il tum ore. L e n eu rop atie ch c s i sv ilu p p a n o n eg li stad i p reco ci d ella n eoa p la s ia m ostrano sp e s so una rapida e v o lu z io n e , talvolta c o n d eco rso caratterizzato da p ro g res­ s i ó n i e rem issio n i ed ev id e n z a d i infiltrati in fiam m atori e perdita o d e m ie lin iz z a z io n e a sso n a le biopsia. S e g li asp etti di d e m ie lin iz z a z io n e so n o p revalen ti, le im m u n o g lo b u lin e per v ia en Ip J |v en o sa o i g lu c o c o r tic o id i p o ss o n o m igliorare i sin to m i. L a m ia sten ia gravis è d isc u s sa n el j|p |a p ito lo 2 0 4 e la d erm a to m io site n el c a p ito lo 2 0 5 .

f§§j$|0PA T0L0G lA ______________________________________________________________________________________________ .^ 7: maggi or parte d e lle S N P N è, m ed iata da risp o ste im m u n i in n esca te da p rotein e n eu ron ali (an^¿¿tìgeiii o n con eu ron ali) e sp r esse dal tum ore. S o n o state id en tificate n u m ero se risp oste im m u n i cor^^ rélate a sp ecifici an ticorp i. G li an tigen i o n co n eu ro n a li b ersa g lio so n o gen eralm en te p rotein e in*||à cellu la ri ch e s v o lg o n o un ru olo n e llo sv ilu p p o e n ella fu n z io n e n eu ron aie.

g in iin d r o m i neurologiche paraneoplastiche generale q u esti disturbi risp o n d o n o sca rsa m en te al trattam ento. L a terapia d e lle S N P N è g f e n t r a t a p rin cip a lm en te su l rico n o sc im e n to e su l co n tro llo d e lla n eo p la sia m a lig n a d i b ase. U n a ■^lllistabilizzazione o un m ig lio ra m en to d ei sin to m i so n o stati rilevati in alcu n i p azien ti in cu i il tu.<§|§K|pQre di b ase era stato co n trollato co n s u c c e ss o . S o n o state d esc ritte risp o ste variab ili al trat^ l a m e n t o co n g lu c o c o r tic o id i e altri im m u n o so p p resso ri, c o s ì c o m e a lla terapia c o n im m u n oI ^ M iobuline per v ia e n d o v e n o sa e alla p la sm a fe resi. lis tó n ■

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Dalmau J, Rosenfeld MR, Cap. 97,.in Harrison - Principi di Medicina Interna, 173 ed.

MALATTIE INFETTIVE

Diagnosi delle malattie infettive

’H i diagnosi di lab oratorio di una c o n d iz io n e m o rb o sa di natura in fettiva rich ied e la d im ostra­ t o n e , diretta o indiretta, di viru s, batteri, m ic e li o p arassiti n ei tessu ti, n ei liquidi o n eg li escrem ieli’ospite. L e in d a g in i d ia g n o stic h e c o n v e n z io n a li, m ic r o sc o p ic h e e coltu rali, co m p ortan o dis^ jC n d io di tem p o e v e n g o n o p ro g ressiv a m en te so stitu ite d ai test di d ia g n o stica m oleco la re. .

p i , FUNGHI E VIRUS ESAME microscopico_____________ «^Strisci a fresco: l ’e s a m e d e g li strisci n on rich ied e la fissa z io n e d el cam p ion e prim a d e ll’in‘f là g in e m icro sco p ica . G li strisci (esa m in a ti, per e s ., co n illu m in a z io n e in cam p o o sc u r o ) s o ­ b rio m olto utili per ev id en zia re d eterm in ati m icrorgan ism i di grandi d im e n sio n i o m ob ili; in Ìffiiesto m odo, Treponema p u ò e s se r e rilevato n e lle le s io n i g en ita li. G li elem en ti m ic o tic i p osWsòiio essere id en tificati m ed ian te sca rifica zio n e cu tan ea c o n p rep arazion e di strisci d el m ate|M àÌe prelevato, m ed ia n te l ’aggiu n ta di id ro ssid o di p o ta ssio (K O H ) al 10%. A lc u n e preparaS ^ to n i a fresco u tilizza n o co lo ra zio n i per m igliorare la ca p a cità d ia g n o stic a - c o m e l ’in ch io d ’india per in d iv id u a re i c r ip to c o c c h i cap su lati n el liq u id o cereb ro sp in a le (L C S o liq u or). ¡;-/.y#j|oIora2Ìoni: sen za co lo r a z io n i i batteri so n o d iffic ili da in d ivid u are. L a co lo ra zio n e di Gram f:.^':|$Ìistingue fra i batteri c o n parete cellu la re sp e s sa di p ep tid o g lica n o (G ram -p ositivi) e q u elli parete cellu lare so ttile di p e p tid o g lica n o e m em b ran a esterna c h e si d iss o lv e c o n a lco l o i^vfccièetone (G ram -n egativi). Q u esta co lo r a z io n e è p articolarm en te u tile per l ’esa m e di ca m p io n i ''ìflfii-’esereato ch e h an n o 2 5 o più gran u lociti neutrofili (P M N ) e m en o di 10 c e llu le ep itelia li. sjffiNei liquidi fisio lo g ica m e n te sterili (c o m e il liquor) l ’id en tifica zio n e di batteri su g g e r isc e l ’e z io ^M ogia infettiva (F ig . 8 3 -1 ) e risulta correlata alla p resen za di più di IO4 b atteri/m l. La sen sib i:^'Jbità d ell’esam e è m a g g io re d o p o cen trifu g a zio n e d el ca m p io n e. II m eto d o di co lo r a z io n e d e>Ì?ótninato acid fa st stain* è u tile n el c a s o di m icrorgan ism i c h e tratten gon o la carb ol fu csin a kg&dopo solvatazione c o n a c id o /so lv e n te o rg a n ico (è il c a so d e lle sp e c ie di M ycobacterium ). L e modificazioni di q u esta proced u ra c o n se n to n o il rilievo di m icrorgan ism i d eb o lm e n te coloraè ^ b i l i com e Nocardia. L e co lo ra zio n i im m u n o flu o rescen ti (anticorp i legati d irettam en te o in d i­ r e t t a m e n t e a un co m p o sto flu o rescen te) p o ss o n o id en tificare an tigen i virali [per e s ., cito m ep^galpvirus (C M V ), viru s h erp es sim p lex e virus respiratori] a ll’interno di c e llu le so tto p o ste a ^P^coltura, oppure ev id en zia re la p resen za di batteri d iffic ili da coltivare, c o m e Legionella.

^METODI MACROSCOPICI 01 DETERMINAZIONE DEGLI ANTIGENI m p h d i di agg lu tin a zio n e su la ttice e di an alisi im m u n o en zim a tica ( enzym e immunoassay , E IA )

rapidi ed ec o n o m ic i e p erm etton o di id en tificare batteri, viru s o to ssin e b atterich e extra­ solari; per m ezzo d ei loro an tigen i p roteici o p o lisa cca r id ici. Q u esti m etod i so n o u tilizza ti d i­ lig en te sui cam p io n i p relevati, oppure d o p o c h e i m icrorgan ism i so n o stati so tto p o sti a c o l­ li i laboratorio.

^ m c a d i c o lo r a z io n e m i c r o s c o p ic a d if f e r e n z ia le c h e e v i d e n z ia la d e c o lo r a z i o n e c o n u n a s o lu z i o n e a lfckacida, d o p o tr a tta m e n to c o n u n c o l o r a n te b a s ic o . [N .d.C ]

401

FIGURA 83-1

. Interpretazione delia colorazione di Gram.

Diagnosi delle malattie infettive

ÀURA jjlbesso d e g li sfo rzi p er coltivare s p e c ific i agen ti p a to g e n i d ip en d e, sp e sso , d a ll’u so di prowf§llip|Ìjfre adeguate per la ra cco lta e il trasporto, in s ie m e a p r o to c o lli ad egu ati d i lab oratorio p er la * *iì iilipolazione d el ca m p io n e . L e istru zio n i per la ra cco lta so n o p resen tate n ella t a b e lla 8 3 -1 . fFsélam ent0 b atterico n e c e s sita d e ll’u so d i terreni di coltu ra c h e favoriscan o la c rescita b atteItja in vitro. D o p o aver iso la to i batteri, si u tilizza n o m eto d i d ifferen ti per caratterizzare i m a­ i n a l i isolati (per e s ., la tecn ica d el phenotyping , la crom atografia g a s-liq u id o e i test per g li aci‘ijp-^ucleici). L a coltu ra d ei viru s a v v ie n e su un m on ostrato d i c e llu le se n sib ili a ll’in fe z ió n e dà a£té del virus so sp etto . D ò p o là p ro life ra zio n e d e lle p a rticelle virali, le c e llu le v e n g o n o ésà m iJ iìe per rilevare g li s p e c ific i effe tti c ito p a tici, op p u re m ed ia n te in d agin i di im m u n o flu o rescen f&iyolte a in d ivid u are g li a n tigen i virali. indagini s ie r o l o g ic h e _________________________________________________________________________________

ifiìtìisura del titolo anticorpale costitu isce un m arcatore indiretto di in fezion i, pregresse o attuali, Jvjrus o da altri p atogeni. L’analisi quantitativa, ch e perm ette di rivelare aum enti d el titolo anti|j§|iie, viene sp esso utilizzata per esam in are cam p ioni prelevati a ll’esord io d ella m alattia a distana di 10-14 giorni (cio è, in fase acuta e in fase di co n v a lescen za ). L e indagini sierologich e p o sson o iflf^àere anche utilizzate per dim ostrare livelli protettivi di anticorpi, soprattutto in m alattie su scettib iìfi-'ài' prevenzione m ediante vaccin i (è il ca so d ella rosolia e d elle in fezion i da virus varicella-zoster).

É jflNDE DI ACIDI NUCLEICI____________________________________________________________________________________ 'Wlpe tecniche per l ’id e n tific a z io n e e la q u a n tifica zio n e d i se q u e n z e sp e c ific h e d i basi di D N A o s u cam p ioni c lin ic i so n o d iv en u te u n o stru m en to im portan te per la d iagn osi di in fe z io n e ^ p |> ó n o utili in quattro situ a zio n i p rincipali: ;V^rÌ£Pfer identificare e q u an tificare sp ec ifici p atogen i su c a m p io n i clin ic i. i=Per identificare m icrorganism i ch e son o d ifficili da individuare co n le m etod ich e con ven zion ali, ^ e r determ inare se du e o più iso la ti so n o strettam en te correlati, c io è se ap p artengon o a llo stes'|s& clone o cep p o . ì^Per ottenere in d ica zio n i su lla sen sib ilità (in sp ec ia l m o d o d ei virus) agli agenti ch em ioterapici. disponibili so n d e p er in d ivid u are d irettam en te d iv ersi p a to g e n i (per es., Chlamydia traQtnatis e Neisseria gonorrhoeae) su ca m p io n i c lin ic i e per con ferm are l ’id en tifica zio n e di paifffio'geni su esa m i coltu rali (per e s ., M ycobacterium sp p , Streptococcus spp e Staphylococcus auLa sp ecificità e la se n sib ilità d e lle so n d e per l ’id en tifica zio n e diretta è p aragon ab ile a q u e lT test tra d izio n a li, c o m e i test im m u n o en zim a tici e g li esa m i coltu rali. La cattura ibrida, ì||fuuJtest alternativo in cu i una son d a di R N A si le g a al D N A b ersa g lio , è d isp o n ib ile per C. tra■ f W ^ i a t i s e N. gonorrh oeae , C M V e p a p illo m a v iru s u m an o. ¿ j0 r è ] ì s ) .

tecniche di a m p lific a z io n e [per e s ., rea zio n e a caten a d e lla p olim erasi (polym erase chain réaction, P O R ), r e a zio n e a caten a d e lla Iigasi ( ligase chain reaction, L C R ) au m en tan o la se n IIIIIBÌsibilità dei test per R N A e D N A , m a p o ss o n o e s se r v i fa lsi p o sitiv i per co n ta m in a zio n i a n ch e |l|jd i m inim a entità.

g st DI SUSCETTIBILITÀ______________________________________________________________________________________ J # s t di su scettib ilità c o n se n to n o al m e d ic o d i sc e g lie r e g li agen ti an tim icrob ici ottim ali, n o n ch é , j||U d e n tific a r e p o ssib ili p ro b lem i correlati c o n il co n tro llo d e ll’in fe z io n e (per e s ., il liv e llo di 5. I g p f ^ 5 resistente alla m e tic illin a in am bito o sp ed a liero ). S oltan to in tem pi recen ti son o stati stanfi&fedizzati test di su scettib ilità con cern en ti i m iceti e, o g g i, so n o stati approvati d iversi siste m i.

ì§ |ta b e lla 8 3 -2 ria ssu m e la d ia g n o si di a lcu n e freq u en ti in fe z io n i da parassiti. Il fo n d a m en to diagnosi d e lle m a la ttie parassitarle, c o s ì c o m e a v v ie n e p er m o lte altre in fe zio n i, è rappre-

TABELLA 83-1

ISTRUZIONI PER LA RACCOLTA E IL TRASPORTO DI CAMPIONI BIOLOGICI PER ESAMI COLTURALI*

Tipo di coltura (sinonimi)

Campione

Volume minimo necessario

Contenitore

Altre considerazioni

Vedi sotto"

Vedi sotto

Sangue (emocoltura) Sangue intero

10 mi in ciascuna delle 2 bottiglie nei bambini e negli adulti; 5 mi, se possibile, in bottiglie per aerobi nei lattanti; quantità inferiore nei

Sangue per miceti Sangue intero e Mycobacterium spp.

10 mi in ciascuna delle 2 bottiglie, come nel caso delle emocolture di routine, o nelle provette per isolamento richieste dal laboratorio

Lo stesso usato nelle emocolture di routine

Specificare “per incubazione prolungata” poiché i miceti possono necessitare di 4 o più settimane per crescere

Sangue intero

10 mi

Provette per isolamento

Da utilizzarsi soprattutto per l’isolamento di miceti, Mycobacterium o altri aerobi esigenti e per f¡eliminazione degli antibiotici dal sangue in coltura in cui i microrganismi vengono concentrati per centrifugazione

Tampone dalle narici

1 tampone

Colturette sterile o sistemi analoghi di trasporto contenenti un terreno di conservazione

Possono essere usati tamponi preparati con alginato di calcio

Sangue, routine (emocoltura per aerobi, anaerobi e lieviti)

neonati

Sangue, per isolamento (lisi da centrifugazione)

Vie respiratorie Naso

Gola

Tampone dalla faringe s;.. '.posteriore,d_aeventuali

Colturette sterile o sistem i. Vedi sotto17 «naloghi di trasporto contenenti. .. • . . ,i.n Ior reni) di cojihuiwizioiio.^ .•„. ^ . ";

1 tampone ~

........ . - »*. ■. w

— : ’..’v

Broncoaspirato

Aspirato transtracheale, campione raccolto in corso di broncoscopia o broncoaspirato

Slf" ■■■ ■

,_vi ...„¡L .>.. - .........

■-, ■■' o/coritenitöre ¿'contenitore sterile simile'¿onsimile' ¿on>V tappo a vite

1 mi di materiale aspirato od ottenuto per brushing nel mezzo di trasporto

Provetta sterile per raccolta di aspirato o materiale da broncoscopia; il materiale ottenuto per bnishing bronchiale va raccolto in un contenitore sterile separato

W - S<«

-v la cplò&zio'freài . conta delle cellule epiteliali è dei : polìmorfonucléati, può rappresentare una parte importante del processo diagnostico. I campioni di espettorato indotto non dovrebbero essere rifiutati Possono essere necessarie speciali precauzioni a seconda delle ipotesi diagnostiche (per es., Pneumocystis)

o_

Feci (coprocoltura) Feci per coprocoltura di routine, feci per Salmonella, Shigella e

Tampone rettale o (preferibilmente) campione di feci fresche raccolte con modalità casuale

Campylobacter

1 g di feci o 2 tamponi rettali

Contenitore di cartone con coperchio di plastica o di plastica con coperchio a chiusura stretta. Sono utilizzabili anche altri tipi di contenitore purché a chiusura ermetica

Se si sospetta un’infezione da specie di Vibrio, è opportuno segnalarlo al laboratorio e utilizzare opportune metodologie di raccolta e di trasporto

Campione di feci fresche, raccolte con modalità random

Contenitore di cartone a copertura plastica o di plastica con coperchio a chiusura stretta

Limiti: La procedura richiede tecniche

Feci per

Campione di feci fresche, raccolte con modalità random

Contenitore di cartone a copertura plastica o di plastica con coperchio a chiusura stretta

Limiti: Le feci non dovrebbero essere

e Pksiomonas

2_ rö" 3 QJ QJ 5 ro

Feci per Yersinia, E. coli 0 1 5 7

Aeromonas

(£3 O Ü2.

di arricchimento

sottoposte a esame colturale per la ricerca di questi n)icroorganismi senza una contemporanea ricerca di altri enteropatogeni {Segue)

è vi

á’SSsiisis&í

TABELLA 83-1

ISTRUZIONI PER LA RACCOLTA E IL TRASPORTO DI CAMPIONI BIOLOGICI PER ESAMI COLTURALI* (CONTINUA)

Tipo di coltura (sinonimi)

Campione

Volume minimo necessario

.u © o\

Contenitore

Altre considerazioni

Vie Urogenitali Urina

Campione di urine raccolte al termine della minzione o da catetere

0,5 mi

Contenitore sterile ermetico con tappo a vite o particolari provette per il trasporto delTurina

Vedi sottod

Secrezioni urogenitali

Secrezioni vaginali o uretrali, tamponi cervicali, liquido uterino, secreto prostatico ecc.

1 tampone o 0,5 mi di liquido

I tamponi vaginali e rettali vengono trasferiti in terreno di A m ieso sistema analogo contenente un opportuno mezzo di mantenimento per gli streptococchi di gruppo B; inoculazione diretta preferibile per Neisseria gonorrhoeae

I tamponi vaginali per “coltura di routine” dovrebbero essere sconsigliati a meno ;che non vi sia il sospetto di un patogeno particolare. Per l’identificazióne di più . microrganismi (per ès., streptococchi, d i : . gruppo B, Trichomonas, Chlamydiàa specie di Candida spp.) è Opportuno eseguire ùu tampóne per ciascun ■ microrganismo sospettato

Provetta sterile con tappo a vite

N on refrigerare, trasferire in laboratorio il più velocem ente possibile

Provetta sterile con tappo a vite. Il campione può essere lasciato nella siringa usata per la raccolta se la siringa viene chiusa prima del trasporto

Per alcuni liquidi corporei (per es., campioni di liquido di lavaggio peritoneale) è opportuno disporre di volum i maggiori per l’isolamento di un piccolo numero di batteri

Liquidi corporei, aspirati e tessuti Liquor (rachicentesi)

Liquor spinale

1 ml per le colture di routine; > 5 ml per

Liquidi corporei

Liquidi corporei aspirati asetticamente

1 ml per le colture di routine

Mycobacterium

Biopsia e materiale da aspirato


Tessuto rimosso in corso 1 mi di liquido o 1 g di di intervento chirurgico, tessuto . tessuto osseo, midollo osseo conservato con anticoagulanti, campioni -, biop tid o altri campioni

,1

~

Tampone doppio idratato (tipo colturette) sterile o sistema di trasporto analogo contenente un mezzo di mantenimento. Nel caso di campioni di tessuti ¿ opj.wHmo us.nt! contenitori

' v.O!-y ; y-^V.

'iVmponi- w Ó,-5:mì-:N-r-.^?v^pòMo% ^b^con'-tàppq^ tu di pus aspirato ' o d a raccolta vite. In caso dì contemporanea ascessuale ottenuto necessità di esami colturali per da ferite o materiale anerobi, inviare il campione in da ascessi senza appositi trasportatori per contaminazione anaerobi o in siringa chiusa da parte della normale microflora

Raccomandazioni speciali Funghi

Mycobacterium (bacilli alcol/acido­ resistenti)

L’accurata identificazione del campione e della fonte è d’importanza critica. E opportuno ottenere una quota di tessuto sufficiente sia per la valutazione microbiologica sia per ’ "a istopafolp/nca- .

Possono essere utilizzati i campioni sopraelencati. Se si esegue un esame colturale per la ricerca di micetì sulle urine o sull’espettorato, è preferibile di solito utilizzare un campione raccolto al mattino presto

1 mi o come specificato sopra per i singoli tipi di campioni. Volumi maggiori p o sson o. essere utili in caso di ricerca di miceti urinari

Espettorato, tessuto, urina, liquidi corporei

10 mi di liquido o un piccolo campione di tessuto. I tamponi non dovrebbero essere usati

Contenitore sterile a prova di perdita con chiusura stretta

■ Il ►

l'j',

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■" '"dovrebbe essere pteievàto con una ■V siringa (vedi sopra), quando possibile, in m odo da ottenere un campione di volume adeguato e mantenere un ambiente anaerobio

Raccolta: 11 campione dovrebbe essere

trasferito al laboratorio di microbiologia entro un’ora dalla sua raccolta. La contaminazione da parte, della normale flora cutanea, rettale, vaginale o d i altre .superficicorporee deve essere evitata

ai

io 3 O

a.

ro_

ST

3

Contenitore sterile a prova di perdita con chiusura stretta

L’identificazione di Mycobacterium spp. può essere resa più facile usando , tecniche di concentrazione. I tamponi e le colture di liquido pleurico, peritoneale e pericardio spesso . forniscono una resa modesta. Sono : consigliabili colture multiple di;. . materiale dello stesso paziente. L’esecuzione della coltura in mezzi ...... liquidi riduce il tempo richiesto, per l’identificazione {Segue} » o

O

TABELLA 83-1 I ISTRUZIONI PER LA RACCOLTA E IL TRASPORTO DI CAMPIONI BIOLOGICI PER ESAMI COLTURALI* (CONTINUA) Tipo di coltura (sinonimi) Legionella

Campione Liquido pleurico, biopsia polmonare, liquido di lavaggio broncoalveolare, biopsia bronchiale/ transbronchiale. Il trasporto rapido in laboratorio è d’importanza fondamentale

Volume minimo necessario

00

Altre considerazioni

Contenitore

1 m i di liquido; campione di tessuto di qualunque dimensione, anche se è preferibile di almeno 0,5 g

o>

Anaerobi

Campioni provenienti da aspirati di ascessi o di liquidi corporei

1 mi di liquido aspirato, 1 g di tessuto o 2 tamponi

È richiesto un sistema di trasporto specifico per anaerobi*

I campioni sottoposti a coltura per la •ricerca di anaerobi obbligati devono essere sottoposti; anche a ricerca. colturale di batteri facoltativi Liquidi o campioni di tèsuto sono preferibili rispetto ai tamponi

Virus^

Secrezioni respiratorie, liquido di lavaggio aspirato dalle vie respiratorie, tamponi nasali, sangue (compreso il sopranatante o “buffy coat”), tamponi vaginali e rettali, tamponi da sospette lesioni cutanee, feci (in alcuni casi)

1 mi di liquido, 1 tampone o 1 g di feci in un mezzo di trasporto appropriato

in genere sono preferibili campioni di feci o di lìquidi biologici in contenitori sterili e tamponi in dispositivi o colturette per virus (tenuti in ghiaccio ma non congelati). I campioni di plasma e i “buffy coat11 dovrebbero essere mantenuti in provette sterili di raccolta a una temperatura compresa tra 4 e 8 °C. Se ì campioni devono essere trasportati o mantenuti per ¡ungo

La maggior parte dei campioni utilizzati per gli esami colturali viene trasportata in mezzi di mantenimento contenenti antibiotici al fine di evitare una contaminazione batterica e : l’inattivazione virale. Molti campioni dovrebbero essere mantenuti a una : temperatura bassa, ma non congelati, e trasferiti prontamente al laboratorio. Le procedure e il mezzo di traspòrto variano a seconda dell’agente da ricercare e della dùrata dél.trasporto

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-l’altro .con tìoglicolato o. altro ferodo contenente agenti riducenti, necessario per l’isolamento a microrgaiiisini anaerobi obbligatì/ Neilb’aitibihii dai' qiuilL pòssofio tóère prèìèvatì solò limitate quantità di sangue, va allestita solo una coltura in aerobiosi, a meno che vi sia il sospetto di sepsi da anaerobi (per es., nelle iniezioni addominali). Ih.situàiionìpartìcólari (per es. sospetta infezione micotica, endocardite con emocoltura negativa o micobatteriemia), possono essere usati diversi sistemi di raccolta di.sangue (sistemi di isolamento; vedi tabèlla). b Raccolta: Un’appropriata tecnica di asepsi dovrebbe essere utilizzata sia per le pareti della bottiglia che per il paziente. Si deve fare attenzione à evitarè che entrino bolle d’aria nei contenitori per anaerobi. Considerazioni speciali: Nessun test microbiologico è più importante dell’identificazione di patogeni nel sangue. La rapida identificazione di agenti batteri­ ci o fungini è uno dei principali fattori responsabili delia sopravvivenza del paziente. I batteri possono essere presenti nel sangue sia continuativamente (per es., in corso di endo­ cardite, di sepsi e nelle fasi iniziali delle saìmoneìlosì e delle brucellosi), sia a intermittenza (come nella maggior parte deile infezioni batteriche, ih cui i batteri si disseminano.nel sangue in modo sporadico). La maggior parte delle indagini emocolturali impiega due diversi contenitori di raccolta: uno è inviato al laboratorio per la crescita dei microrganismi facoltativi e degli aerobi, l’altro viene mantenuto in condizioni anaerobiche. Nei casi di batteriemia/fungemia continua, sarebbe opportuno raccogliere due o tre campioni prima di iniziare la terapia, con ulteriori campioni se si sospetta l’azione di qualche particolare patogeno esigente. In caso di batteriemia intermittente è opportuna la raccolta di 2 o 3 cam­ pioni a distanza di almeno un’ora l’uno dall’altro nell’arco di 24 ore. c La normale microflora comprende streptococchi a-emolitici, specie di Neisseria saprofitiche, difteroidi e specie di Staphylococcus, L’esame colturale aerobico del cavo faringeo (“di routine”) prevede la ricerca e l’identificazione di specie di Streptococais ^-emolitico e altri microrganismi potenzialmente patogeni. Anche se considerati componenti della normale microflora, microrganismi come Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzile e Streptococcus pneumoniae vengono identificati dalia maggior parte dei laboratori, se richiesto. Nel caso si sospetti un’infezione da Neisseria gonorrhoeae o Corynebacterium diphteriae, si consiglia di chiedere "esecuzione di colture particolari. d (1) Nel caso di campioni di urine ottenute al termine o a metà dello svuotamento vescicale o da catetere (di Foley o a permanenza), in. cui è stata identificata una quota di micror­ ganismi maggiore o uguale a 50 000/ml e in cui sono stati identificati non più di tre tipi di microrganismi diversi, è opportuna l'identificazione dei germi in questione. (2) i campio­ ni di urine provenienti da una rapida cateterizzazione, da estrazione vescicale e da procedure analoghe devono essere sottoposti a un esame completo (identificazione e antibiogramma) per la ricerca di tutti i possibili microrganismi patogeni, indipendentemente dalla conta batterica. (3) Alcuni problemi clinici particolari (pér es„ disuria acuta nella don­ na) possono giustificare l’identificazione e l’antibiogramma di microrganismi isolati anche a concentrazioni inferiori a 50000/ml. e I campioni ottenuti con tecniche di aspirazione, raccolti in siringhe chiuse o altri sistemi di trasporto atti a limitare l’esposizione all’ossigeno, sono validi per la coltura dei germi anaerobi obbligati. Può essere usata un’ampia varietà di sistemi di trasporto disponibili in commercio. La contaminazione dei campioni da parte della normale microflora residente a livello cutaneo, rettale, vaginale o in altre sedi deve essere evitata. I contenitori per la raccolta di campioni utilizzati perle colture di aerobi (come tamponi a secco) e i campioni che risultino inadeguati (per es., campioni congelati, espettorato, feci, aspirato gastrico e tamponi vaginali, faringei, nasali e rettali) devono essere rifiutati in quanto inutilizzabili da parte del laboratorio. ■' I laboratori di solito utilizzano metodi diversi per identificare gli agenti virali; è opportuno valutare attentamente le modalità richieste per la raccolta di ciascun campione prima di inviarlo al laboratorio.

Qj (£3 3 o Q. fD

Qj

5. fD

Terapia antibatterica

4I I

% 0 dalla raccolta di una com pleta anam nesi specifica e dall’esam e dei fattori epidem iologi-

ifjpali i viaggi, le attività ricreative e quelle lavorative.

taSSjTOSl INTESTINALI______________________________________________________________________________ H ^ ^ g i o r parte degli elm inti e dei protozoi è elim inata dall’organism o attraverso le feci. Q ue­ l la devono essere raccolte in contenitori puliti di cartone, sui quali deve essere annotata l’ora WéM raccolta. È necessario evitare la contam inazione da parte di urine e di acqua. I cam pioni feci devono essere raccolti prima d e ll’ingestione di bario o di altri m ezzi di contrasto e priJggja
J

P arassiti PRESENTI NEL SANGUE E NEI TESSUTI ^ ^ L ’invasione dei tessuti da parte di parassiti può indurre a valutare altri campioni. Per esempio, ! esame del sedim ento urinario è un m odo appropriato per rilevare la presenza di Schistosom a hae'•¿y^rìatobium. Le procedure di laboratorio utilizzate per rilevare i parassiti in altri liquidi corporei so^-¿no simili a quelle im piegate per l ’esam e delle feci. E previsto l ’uso di strisci a fresco, di tecniche -cVjìfi concentrazione e di metodi di colorazione permanente. I parassiti più frequentemente rilevati ‘W’pegli strisci di sangue colorati con G iem sa sono plasm odi, microfilarie, tripanosomi africani; per J < ^ìi ultimi due, tuttavia, gli strisci a fresco posson o essere più sensibili. La scelta del momento per ■$§dògliere i cam pioni di sangue può essere cruciale - per esem pio nella diagnosi di infestazione "%Wuchereria b a n cro fti il sangue dovrebbe essere raccolto intorno a mezzanotte, quando le miérbfiiiirie sono attive. La diagnosi di malaria e la distinzione fra le specie di P la sm o d iu m si eseper m ezzo dell’esam e di uno striscio sp esso e di uno striscio sottile di sangue.

SflìttRCA DI ANTICORPI E ANTIGENI____________________________________________________________________ f r i t t e alle tecniche di identificazione diretta, sono disponibili test sierologici per molti dei princi­ p a l i parassiti tissutali. La PCR è utile per la diagnosi di m olte infezioni protozoarie, ma dovrebbe 'essere impiegata solo com e ausilio alle tecniche convenzionali di identificazione parassitologica.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi McAdam AJ, Onderdorik AB, Cap. e l4 ; Reed SL, Oavis CE, Cap. e16, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

Terapia antibatterica

,^ | | $ :'Sviluppo di vaccini e di farmaci che prevengono e curano le infezioni batteriche è stato uno ■®$3èi:maggiori contributi del ventesim o secolo alla longevità umana e alla qualità di vita. G li anf^ atterici sono tra i farmaci più am piam ente prescritti in tutto il mondo.

412

M alattie infettive

M EC C A N IS M O D 'A Z I O N E D EI F A R M A C I

W S& SW m

I farmaci antibatterici agiscono su bersagli specifici non presenti nelle cellu le umane. • Inibizione della sintesi della parete batterica. I farmaci che interferiscono con la sintesi dfj parete batterica sono quasi sem pre battericidi. Le autolisine batteriche (enzim i di riciclo di la parete batterica) contribuiscono alla lisi cellulare in presenza di questi farmaci. Antibiotici P-lattamici G licopeptidi (vancom icina) _ • Inibizione della sintesi proteica. Caratteristicamente l ’inibizione deriva d all’interferenza colf ribosom i batterici. Con l ’eccezion e degli am inoglicosidi, questi farmaci sono batteriostatigfl A m inoglicosid i rif| M acrolidi (eritromicina, claritrom icina, azitrom icina), chetolidi (telitrom icina) e lincojl midi (clìndam icina) Streptogramine (quinopristin/dalfopristin) O xazolidindioni (lin ezolid ) Tetracicline (tetraciclina, doxiciclina, m inociclina) e g licilciclin e (tigeciclina) • Inibizione del m etabolism o batterico: i farmaci interferiscono con la sintesi batterica d i i f | do folico. S ulfam idici T rim etoprim • Inibizione della sintesi e d e ll’attività degli acidi nucleici Fluorochinolonici (ciprofloxacina, levofloxacina, m oxifloxacina) Rifam picina -;J| M etronidazolo • Alterazione della perm eabilità di membrana P olim ixine (polim ixina B , colistina) Daptom icina

M EC C A N IS M I DI R E S IS T E N ZA B A TTER IC A I batteri possono essere intrinsecam ente resistenti a un antibiotico (per es., i batteri anaerobi ^ no resistenti agli am inoglicosidi) o acquisire la resistenza per mutazione di geni costitutivi o;j|, l ’acquisizione di nuovi geni. I principali m eccanism i di resistenza posti in atto dai batteri s(f l ’inattivazione del farmaco, la m odificazione o l ’iperproduzione del bersaglio d e ll’antibiotii, l ’acquisizione di un nuovo bersaglio non sensib ile a ll’antibiotico, la riduzione della permeali’ lità per qu ell’agente, l ’incapacità di trasformare un profarmaco nella sua forma attiva e Teffl ^ so attivo del farmaco.

F A R M A C O C IN E T IC A D E G LI A N T IB IO T IC I II profilo farm acocinetico descrive la concentrazione del farmaco nel sangue e nei tessuti,;^ funzione del tem po e tiene conto dei processi di assorbim ento, distribuzione, metabolismo" elim inazione. • Assorbim ento: biodisponibilità dopo som m inistrazione orale, intramuscolare (im ) o endo| nosa (ev). Le vie im ed ev offrono una biodisponibilità del 100%; la biodisponibilità dcf som m inistrazione orale varia dal 10% (com e nel caso della penicillina G) a quasi il 10 (am oxicillina, clìndam icina, m etrononidazolo, fluorochinolonici). • Distribuzione: perché un antibiotico sia efficace, la sua concentrazione deve superare la ecf centrazione minim a inibente (m inim aI in h ib ito ry concentration, MIC) nel focolaio di infezion • M etabolism o ed elim inazione; gli antibatterici sono eliminati per via epatica (metabolismoescrezione biliare), per escrezion e renale del farmaco im m odificato o dei suoi metaboliti, u pure per entrambe le vie. Le m odalità di escrezione sono importanti per adattare la dose/ preenza di un’alterazione d e ll’elim inazione.

Terapia antibatterica

413

>)ÒÓI C H E M IO T E R A P IA A N T IB A T T E R IC A p o s s ib ile , prima di iniziare la terapia si devono prelevare cam pioni biologici per l ’identiÌ |z io n e d ell’agente eziologico. iiiliZZare il profilo locale di sensibilità per impostare una terapia empirica. ^ batteri sono considerati sensibili a un antibiotico se il picco sierico di concentrazione ragI g iu n g ib ile supera di alm eno quattro volte la MIC. il profilo farm acodinam ico sì riferisce alla relazione quantitativa fra l) l ’evolu zione nel tcmpo della concentrazione antibiotica nel siero e nei tessuti; 2) la MIC; 3) la risposta mi-' Aerobica (inibizione della crescita o tasso di elim inazione batterica). Le varie classi di anti­ b iò t ic i possono essere: Concentrazione-dipendenti (per es., fluorochinolonici e am inoglicosidi). O gni aum en­ ti. to della concentrazione di antibiotico conduce a una m aggiore velocità di elim inazio- ne batterica. Tempo-dipendenti (per es., P-lattam ici). La riduzione della densità batterica è propor­ ti zionale alla durata del periodo in cui la concentrazione del farmaco è superiore alla MIC. lijfìa volta note l ’eziologia e la suscettibilità antìbiotica, si deve modificare lo schem a terapeufte ò a favore di quello che ha lo spettro più mirato e, se possibile, è meno costoso. Sebbene la fflfapia di associazione non sia in genere indicata, può essere attuata in casi particolari; IS^Per prevenire la co m p arsa di resistenze. f® F e r ottenere u n ’attività sinergica o additiva. ■tf'VPer terapie dirette contro potenziali patogeni multipli. ÌrCi§Scegliere un agente a n tim icro b ico sulla base di: j l § | | V , Dati farm acologici, f i l l i - profilo di tossicità. Sede d e ll’infezione (per es., si tratta di u n a sede pro tetta com e il liquido cefalo rach id ian o " ° una vegetazione v alvolare cardiaca?). " g l / ' Stato im m unitario del p a zien te (per es., il pazien te h a una co m p ro m issio n e d e ll’im m unità filli-um orale o c ellu lare? E in gravidanza?) Dati a favore d e ll’efficacia prov en ien ti d a trial clinici. ^risultare i dati sulle interazioni farm acologiche e le controindicazioni prima di prescrivere k- antibiotico.

f Ì D E G U A N T IB IO T IC I g ^ ^ te b e lt a 84-1 elenca le infezioni per le quali antibatterici specifici sono i farmaci di elezion e, nonché! tassi di resistenza dei com uni patogeni ai diversi antibiotici. Per ulteriori inform azioni ranche attuali sui farmaci antim icrobici e gli schem i di terapia, consultare i relativi capitoli in %%Mpn ~ P r in c ip i d i M e d ic in a Interna, 17“ ed. Inoltre sono disponibili guide online, com e la jd a agli antibiotici del Johns H opkins (w w w .H opkins-abxguide.org). Linee guida pratiche baSVsu prove di efficacia per m olte infezioni sono disponibili al sito d ell’Infectious D iseases Soi&jy °f America (w w w .idsociety.org).

¡ p i AW ERSE frazion i avverse sono suddivise in dose-dipendenti (com e la nefrotossicità indotta dagli ami|glicosidi) e im prevedibili. Le reazioni imprevedibili sono idiosincrasiche o allergiche. D i seÌ?Ì°. sono elencati gli eventi avversi più rilevanti dal punto di vista clinico dopo l ’assunzione fepiin cipali antibiotici. jgS’W Av Stonaci P-lattamici ^Allergie durante 1’ 1-4% dei trattamenti. Le cefalosporine inducono allergia nel 2-4% dei pa­ z ie n ti allergici alla penicillina. L’aztreonam è sicuro nei pazienti con allergia ai P-lattamici.

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TABELLA 84-1

In f e z io n i p e r l e q u a l i s o n o in d ic a t i spec ific i fa r m a c i a n t ib a t t er ic i t r a q u e l l i d i scelta

Fármaco

Infezioni

Patogeni comuni (tasso di resistenza,%)“

Penicillina G

Sifilide, framboesia, leptospirosi, infezioni da streptococchi di gruppo A e B, infezioni pneumococciche, actinomicosi, infezioni orali e periodontali, meningite menigococcica e meningococcieraia, endocardite da streptococco viridans, mionecrosi da Clostridium , tetano, antrace, febbre da morso di topo, infezioni da Pasteurella multocida ed erisipeloide (Erysipelothrix rhusiopathiae) Saimonellosi, otite media acuta, meningite ed epiglottite da Haemophylus influenzae, meningite da Listeria monocytogenes, IVU da Enterococcus

Neisseria meningitidìsb (intermedio,c 15-30;

Ampicillina, amoxiciüina

faecalis

resistente 0; variabilità geografica) Streptococchi viridanti (intermedio, 15-30; resistente, 5-10) Streptococcus pneumoniae

(intermedio, 23; resistente, 17) Escherichia coli (37) H. influenzae (35) Salmonella spp.fe '

(30-50; variabilità geografica) Enterococcus spp. (24) .

Nafcillina, oxacillina

Batterierma ed endocardite da Staphylococcus aureus (non MRSA)

S. aureus (46; MRSA) Staphylococcus epidermidis (78; MRSE)

Piperacillina più tazobactam

Infezioni intraddominali (bacilli enterici Gram-negativi facoltativi più anaerobi obbligati); infezioni causate da flora mista (polmonite da aspirazione, ulcere del piede diabetico; infezioni da Pseudomonas

P. aeruginosa (6)

Cefazolina

IVU da E. coli, profilassi chirurgica, batteriemia ed endocardite da S. aureus (non MRSA)

E. coli (7) S. aureus (46; MRSA)

Cefoxitina, cefotetan Ceftriaxone

Infezioni intraddominali e malattia infiammatoria pelvica Infezioni gonococciche, meningite pneumococcica, endocardite da streptococco viridans, saimonellosi e febbre tifoide, infezioni nosocomiali causate da bacilli enterici Gram-negativi facoltativi non ■ Pseudomonas Infezioni nosocomiali causate da bacilli enterici Gram-negativi facoltativi

Bacteroides fragilis (12)

aeruginosa)

Ceftázidima, cefepime

e Pseudomonas

•?Ikniö.er

J n fe

li (non MRSA), infe:

S. pneumoniae (intermedio, 16; resistente, 0) E. coli e Klebsiella pneumoniae (1; produttori di ESBL) P. aeruginosa (16) .(Vedi ce ’ [P.aeruginc

* eiä&ä.

Daptomicina Gentamicina, amikacina, tobramicina

Eritromicina, claritromicina, azitromicina Clindamicina Doxiciclina, minociclina

Trimetoprimsulfametoxazolo Sulfonamidi

pneumococcica; colite pseudomémbrahosa associata ad antibiotici Infezioni da VRE; batteriemia da MRSA Combinato con una penicillina per endocardite stafilococcica, enterococcica o da streptococco viridans; combinato con un antibiotico p-lattamico per batteriemia da bacilli Gram-negativi facoltativi; pielonefrite Legionella, Campylobacter, e infezioni da Mycoplasma-, CAP; faringite da streptococco di gruppo A in pazienti allergici alle penicilline; angiomatosi bacillare (Bartonella henselae); infezioni gastriche da Helicobacter pylori; infezioni da Mycobacterium avium-intracellulare Infezioni gravi, invasive da streptococchi di gruppo A; infezioni da anaerobi obbligati; infezioni da stafilococchi sensibili Esacerbazioni batteriche acute di bronchite cronica, granuloma inguinale; brucellosi (con streptomicina), tularemia, morva, meiioidosi, infezioni spirochetali da Borrelia (malattia di Lyme e febbre ricorrente; doxiciclina), infezioni da Vibrio vulnificus, alcune infezioni da Aeromonas, infezioni da Stenotrophomonas (minociclina), peste, ehrlichiosi, infezioni da Chlamydia (doxiciclina), infezioni cutanee granulomatose da Mycobacterium marinum (minociclina), infezioni da Rickettsia, moderata CAP, infezioni dei tessuti molli e della cute da cocchi Gram-positivi (infezioni da CA-MRSA, leptospirosi, sifìlide, actinomicosi, nei pazienti allergici alle penicilline) IVU acquisite in comunità; infezioni dei tessuti molli e della cute da S. aureus (CA-MRSA) Infezioni da Nocardia, lebbra (dapsone, un sulfone) e toxoplasmosi (sulfadiazina)

TRI Gentamicina-. E. coli (6) fi aeruginosa (17) Acinotobacter spp. (32) S. pneumoniae (28) Streptococcus pyogenesb {0-10; variazioni

geografiche) H. pylorib (2-20; variazioni geografiche) S. aureus (nosocomiale = 58; CA-MRSA = IO6) S. pneumoniae (17) MRSA (5) "0_

cu'

E. coli (19)

MRSA (3) TRI

(Segue)

UT

Terapia antibatterica ^ R e a zio n i cutanee non allergiche: il rash da a m p ic illin a è frequente nei pazienti co n infezione virus di E pstein-B arr. ¿^■'Diarrea, fra cui la c o lite d a C lo strid iu m diffìcile. # $ a n c o m ic in a f'v% %eazione anafilattoide (sin d ro m e eri trod er m ica). P u ò e sse re prev en u ta so m m in istra n d o il far.............. ;£$&', 0iaco per infusione in U 2 ore. •i&^-visiefrotossicità, ototossicità, allergìa, neutropenia. • : v'Paptonucm a ' ’.Dolore e d eb o lezza d e lla m u sc o la tu ra distale; d e te rm in a zio n e settim anale della creatin fo sfo ^ f'-'c h in a si, soprattutto in pazienti che stanno a ssu m en d o statine. Ili ' 'StfA

.

..

M Ìinoglicosidi Ji^ ^ Ìjè fro to ssic ità (g e n e ra lm e n te re v ersib ile ); m a g g io r risc h io in caso di terap ia p ro lu n g ata, neSfilì anziani o nei so g g etti c o n p re e sis te n te d an n o renale. M o n ito rare la c re a tin in e m ia ogni giom i. ¿IflkO totossicità; spesso irreversibile; i fattori di risch io so n o sim ili a quelli per la n efrotossicità; Îi'VKâ'a tossicità può essere sia v estibolare sia sensoriale. p ip ..V ^kcroU di/chetoli di

turbi gastro in testin ali (eritrom icina). '^ ‘fìfOtotossicità (eritro m icin a ad alte dosi). y ^ à ’C ardiotossicità (a llu n g a m en to d e ll’in tervallo Q T e to rsio n e di punta, sp ec ia lm en te quando '■wfiìi;Vengono co n tem p o ra n ea m en te som m in istrati in ib itori del m eta b o lism o d ei m acrolid i). S ^ T o s s ic it à ep atica (telìtro m icin a ) >fiiin s u ffic ie n z a respiratoria in p a zien ti co n m ia sten ia gravis (telitrom icin a).

it e ^llplridam icina "S^ffijarrea, com presa la c o lite da C lo strid iu m difficile. òM?

{^eìracicline/glicilcicline , '* ^Disturbi g astrointestinali; fino nel 20% dei casi con la tigeciclina. Ulcerazione d e ll’esofago: do x iciclin a, da assu m ersi al m attino con liquidi. fonami di e trim etoprim ^ jeàzioni allergiche: esa n te m a cu tan eo (più co m u n e nei pazienti con in fezione da H IV ), eri/tem a polim orfo, sin d ro m e di S tevens-Johnson, ep id erm o lisi to ssica necrotizzante. azioni em atologiche: infrequenti: si possono osservare agranulocitosi e granulocitopenia (più ‘¿^.com une nei pazienti con infezione da H IV ), anem ia em olitica e m egaloblastica, trom bocitopenia. ^ ^ ^ n s u ffie ie n z a renale: cristallu ria d a sulfadiazina. ÌÌrÈÈÌ^^ " ^ U Q ro c h in o lo n ic i

‘^■Diarrea, fra cui la c o lite da C lo strid iu m difficile. , ^ j Ç 9ntroindicati p e r uso sistem ico in p azien ti al di sotto dei 18 anni e in g ravidanza; sem bra'■sStüSQ sicuri nel trattam ento delle infezioni p o lm o n a ri nei bam bini con fibrosi cistica, avversi sul S N C (per es., insonnia). ‘fm !ergie di vario genere, rotture tendinee, squ ilib rio glicem ico, allungam ento d e ll’intevallo QT. CSìkV-,,: S fe Eipicina ìpàtotossicità: rara.

Malattie infettive

• C olorazione a ran cio dei liquidi corporei, com e le urine e le lacrim e. • L a so m m inistrazione in te rm itten te è associata alla co m p arsa di sin to m i sim il-inftuenzali, efil lisi e insufficienza renale. M etronidazolo • È com une una disg e u sia co n se n sa zio n e di sapore m etallico. L inezolid •

D ep ressio n e m id o lla re in c a s o di trattam ento prolu n gato.

• N eu rite o ttica o p e rife ric a do p o trattam ento prolungato.

Per maggiori dettàgli sii qiiesto argomento, vedi Archer GL, Polk RÉ, C a ii1 .2 7 |j^ y rison Principi, di Medicina Interna, 17a ed.; Per ;la trattazio ne'dei!?U èr^ i tica, vedi. Cap. 114 del presente manuale; per. la. terapia antim icobaifèrii;a,;'yediM 102; per la terapia antivirale,- vedi.Capp. da 107 a 112; per?la terapia:a r i ì i | | r i f s j rie, vedi Capp. 116 e 117. . " 'X ?

85

In fezion i legate alle procedure assistenziali

L e infezioni acquisite in o sp e d a le (n osocom iali) sono definite co m e q u e lle in fez io n i che n o n || no m anifeste, né in in cu b azio n e, al m om ento del ricovero in osp ed ale. C o lp isco n o più di 2$ lioni di persone, hanno un c o sto di 4,5 m iliardi di dollari e c o n trib u isc o n o a 88 000 decessici gli ospedali degli Stati U niti p e r anno. G li sforzi p e r ridurre il risc h io infettivo devono confròl tarsi con il crescente n um ero di pazienti im m unodepressi, di b atteri antibiotico-resistenti, d i| v rinfezionì m icotiche e virali, di p ro c ed u re e di dispositivi invasivi.

PREVENZIONE DELLE INFEZIONI OSPEDALIERE I program m i di c o n tro llo d e lle infezio n i osp ed aliere si servono di diversi m eccanism i pèÈJ v enire le infezioni nosocom iali. • S orveglianza: c o n tro lli dei risu lta ti dei test m ic ro b io lo g ici e ffe ttu a ti nei laboratori, indli ni nei reparti e u so di altri m ez zi p e r ten ere tra c c ia d e lle in fe z io n i a c q u isite dopo U g|| v e ro osp ed aliero . Le in fez io n i a sso c iate alla m assim a m o rb ilità e ch e co m portano iiS] più elevati ra p p re se n ta n o g li o b iettiv i prim ari dei p ro g ram m i di c o n tro llo delle in fò ^ ospedaliere. • P revenzione e m isure di c o ntrollo: l ’igiene d elle m ani è la m isura c h e, da sola, è la piùjiji portan te p e r la p revenzione d e lle infezioni crociate. A ltre m isure so n o l ’identificazione e I’j dicazione dei serbatoi di infezione e la riduzione al m inim o d e lle p ro c ed u re invasive é j l ’u so dei cateteri. • T ecniche di isolam ento p e r lim ita re la d iffusione d elle in fezioni: 1. In tutti i casi in cui vi sia la p o ssib ilità di c o n ta tto con il san g u e, i liq u id i corporei, 1 || te lesa o le m ucose del p a zien te , si utilizzan o precau zio n i sta n d ard . L ’ig ie n e delle l ’im piego di g u a n ti ra p p re se n ta n o co m p o n en ti fo n d am en tali d e lle p re ca u zio n i starici

Infezioni legate alle procedure assistenziali

IV ¡ S i n determinali casi è necessario far ricorso anche a m ascherine, a protezioni per g li occhi I l e a camici. ItvLinee gu*da basate sulla m odalità di trasmissione: precauzioni relative alla tra sm issio n e per vja aerogena, precauzioni relative alla trasm issione attraverso gocciolin e di Pflugge e, inVÌ"fine, precauzioni riguardanti la trasm issione per contatto, sono utilizzate per im pedire la ^ trasm issione dai pazienti in fetti. Precauzioni di diversi tipi posson o essere associate fra locome nel caso della varicella, che ha più di una m odalità di trasm issione. P oiché alcuj, ì batteri antibiotico-resistenti posson o essere presentì sulla cute intatta di pazienti infetti, |ft
NOSOCOMIALI E CORRELATE a DISPOSITIVI APPLICATI Ai PAZIENTI______________________ ^ In fezion i nosocom iali sono dovute a ll’effetto com binato della flora del paziente e della prelll^ 'd i dispositivi invasivi nel 25-50% dei casi. L’educazione sanitaria intensiva e l ’attuazione llmtèrventi basati su prove di efficacia posson o ridurre il tasso di infezione (Tab. 85-1).

jtfézioni delle vie urinarie

Circa il 40-45% delle infezioni nosocom iali riguarda le vie urinat^La m aggior parte infezioni delle vie urinarie, acquisite in ospedale, si associa a pregressi ^ s tr u m e n ta li o all’inserim ento di cateteri vescicali. Il rischio di infezione del 3-10% per ntÌgiomo di permanenza del catetere è legato alla risalita dei batteri d all’area periuretrale o Ì||iòritarninazione endolum inale del catetere. Occorre valutare la presenza di segni o sintomi ^ ì^ à lte vie urinarie, quali dolori al fianco, febbre e leucocitosi. I sintom i concernenti le basV s if c i n a r ie , com e la disuria, non sono attendibili nei pazienti cateterizzati. Qualora si sospetti '■jftiifezione, il catetere deve essere cam biato e deve essere prelevato un cam pione di urina di formazione per procedere all’esam e colturale, che dovrà essere ripetuto per poter conl’eventuale persistenza d e ll’in fezion e al m om ento in cui si dà inizio alla terapia. Si dei|® ||arm nare il sedim ento urinario per verificare la presenza di segni di infezione (per es., piula tab ella 85-1 per gli interventi volti a prevenire le infezioni delle vie urinarie assoVc^fea'catetere. N e ll’uom o, i cateteri condom , a m eno che non siano mantenuti in m odo inecÌ^ ^ p fè . sono associati alle infezioni com e gli altri tipi di cateteri. polm onite, che costituisce il 15-20% delle infezioni nosocom iali, aumenta la >%t|St<Ìie il costo dei ricoveri ed è associata a un num ero di decessi superiore a quello delle in$<|aéjiti nelle altre sedi corporee. I pazienti inalano la flora batterica endogena o quella acquisiospedale. Tra i fattori di rischio figurano gli eventi che comportano un aum ento della c o ­ a z i o n e da parte di potenziali patogeni, com e una precedente som m inistrazione di antibio•;;ù so di apparecchiature per la ventilazione contam inate, l ’aumento del pH gastrico, gli Ì£he fanno aumentare il rischio di aspirazione, com e l’intubazione nasogastrica o endo'j|aìe, la com prom issione dello stato di coscien za e, infine le condizioni che alterano i m ecdifensivi d ell’ospite a livello polm onare, com e la broncopneum opatia cronica ostrutti­ v i diagnosi si basa su criteri clinici, com e la presenza di febbre, di leucocitosi, di secreziopnilente e di infiltrati polm onari nuovi o mutati, evidenziati m ediante l ’esam e radiografico |prace. La causa deve essere ricercata m ediante studi su cam pioni prelevati dalle basse vie P otorie in modo protetto dalla contam inazione delle prime vie respiratorie; le colture quan­ t e hanno una sensibilità diagnostica d e ll’ordine d e ll’80%. N ei pazienti con febbre e con Ifgnasogastriche è necessario, inoltre, escludere la presenza di sinusite o di otite media. Tra órorganismi in causa (alcuni dei quali sono più com uni nei pazienti gravem ente ammalati frati nei reparti di terapia intensiva) figurano S tre p to c o cc u s p n e u m o n ia e e H a em o p h ilu s intffé nella fase precoce del ricovero e S ta p h ylo c o cc u s aureus, P seu d o m o n a s aeruginosa, 2, Enterobacter, A c ìn e to b a c te r e altri bacilli Gram-negativi in una fase su ccessiva deljanenza del paziente in ospedale. G li sforzi volti alla prevenzione dovrebbero essere ri­ girati amen lo asettico m eticoloso degli strumenti respiratori e airattuazione delle precauJencate nella tab ella 85-1.

420

TABELLA 85-1

Malattie infettive

ESEMPI DI "PACCHETTI Di INTERVENTI" PER PREVENIRE LE INFEZIONI |£<É ALL'ASSISTENZA SANITARIA E ALTRI EVENTI AVVERSI

Prevenzione delle infezioni del catetere venoso centrale Educare il p erson ale al p o sizio n a m en to e alla g estio n e d el catetere U tilizzare clorexid in a per preparare il p u n to d i in tro d u zio n e d el catetere U tilizzare le m assim e p recau zion i di barriera durante il p o sizio n a m en to d el catetere C hied ersi q u otid ian am en te s e i l catetere è necessario

Prevenzione della polm onite associata alla ventilazione assistita e delle complicanze : Sollevare il letto d i 3 0 -4 5 gradi dalla parte ¿élla testa Program m are so sp e n sio n i d ei sed ativi e valutare o g n i g io rn o la p ossib ilità di estu b azion e;:|§ Attuare la profilassi d ell’ulcera p ep tica ■■ Attuare la profilassi della trom b osi v en o sa p rofond a (se n on con troin d icata) .

Prevenzione delle infezioni della ferita chirurgica Attuare la profilassi an tib iotica un’ora prim a d ell’in terven to e sosp en d erla d o p o 24 ore Lim itare il taglio dei capelli al m o m e n to dell’in terven to, u tilizzare m o lle tte o n o n tagliarli ::® affatto M antenere n orm ali i livelli di giicem ia n ei giorn i p eriop eratori (n e l caso d i chirurgia sul cu o re)“ M antenere n orm ale la tem peratura n e i giorn i p eriop eratori (n el caso d i ch iru rgia sul colon5 retto)0

Prevenzione delle infezioni delle vie urinarie P osizion are cateteri v escicali so lo q u a n d o assolu tam en te n ecessario (p er es„ p e r riso lv ere:;||| un’o stru zio n e) e n o n soltan to p er la c o m o d ità d el m ed ico U tilizzare tecn ich e di asepsi p er in serire il catetere e gii stru m en ti u rologici Ridurre le m an ovre o i d ren aggi aperti R im uovere i cateteri v escicali il p rim a p ossib ile, q u an d o fattibile a Queste pratiche sanitarie sono supportate da studi clinici e dall’evidenza sperimentale in queste sp£i|L popolazioni di pazienti, ma la loro efficacia deve essere ancora valutata per gli altri pazienti chirurgica; Fonte: Adattata dalle informazioni presenti nei seguenti siti Internet: ■■‘-sia www.cdc.gov/ncidod/dhqp/gl_intravascuIar.html; www.cdc.gov/ncidod/dhqp/gl_hcpneumonia.html; www.cdc.gov/ncid0d/dhqp/gl_surgicalsite.html; www.cdc.gov/ncidod/dhqp/gl_catheter_assoc.html; www.ihi.org; www.medqic.org/scip.

Infezioni delle ferite chirurgiche L e infezioni d elle ferite c h iru rg ich e c o stitu isco n o il 20-^1 delle infezioni nosocom iali e fan n o a u m en tare la d u ra ta del ricovero e i costi. Q ueste infeziji spesso d iventano m an ifeste do p o che il p a zien te ha lasciato l ’o sp ed ale, co n conseguente,' coltà ad accertare la reale in cid e n za del fenom eno. T ra i com uni fatto ri di risc h io figurano lej renze tecniche del chirurgo, le co n d iz io n i del p a zien te al m o m en to d e ll’in tervento (per e s.'i|| b e te m ellito od obesità) e l ’e rra ta c ro n o lo g ia d e ll’antib io tico p ro filassi. A ltri fatto ri sono lai| senza di drenaggi, il p ro lu n g arsi del ricovero, la ra satu ra d e lla se d e di in terv en to il giorno^ m a (piuttosto che ap p en a prim a) d e ll’in tervento stesso, la lunga d u ra ta di q u e sto e la p res|| di infezioni in sedi lontane. L’in q u ad ra m e n to diag n o stico nel p a zien te ch iru rg ico febbrile'! suppone un accurato esa m e del sito o peratorio. S. aureus, stafilococchi coagulasi-negativifj terobatteri e batteri anaerobi sono i p ato g en i più spesso identificati. N elle infezioni post-op torie a ra p id a p ro g ressio n e, devono e sse re prese in co n sid era zio n e le infezio n i da streptoe| di gru p p o A e qu elle da c lostridi. Il trattam en to c o m p ren d e la so m m in istra zio n e di adeguati tibiotici e il d re n ag g io o l’e sc issio n e del m ateriale infetto o n ecrotico. Vedi la tab ella 85-j

Infezioni legate alle procedure assistenziali

in te rv e n ti volti a p rev en ire l ’infezione d e lla ferita chirurgica. A ltri provvedim enti riguarda^ a tte n z io n e agli aspetti tecnici d e ll’in tervento c h iru rg ico , l ’asep si nella sa la o p e rato ria e il t'tamento p re o p era to rio d e lle infezio n i in corso. lezioni da dispositivi endovascolari Le infezioni dei dispositivi endovascolari causano fino delle b atteriem ie nosocom iali; i cateteri venosi centrali provocano 1’80-90% di queste inezdotìi- Ben 2 0 0 0 0 0 infezioni em atiche associate alla p resen za di cateteri venosi centrali avven^ ¿ h o ogni anno, negli Stati U niti, co n un tasso di.m ortai ita attribuibile del 12-25% e un costo di JÉkoOO dollari..per episodio. N ei p azienti portatori di cateteri vascolari, l’infezione viene sospet* ^ ^ s u lla base d ell’asp etto del sito di inserim ento e/o d ella p resen za di febbre o batteriem ia non E m i n e n ti spiegabile. G li stafilococchi coagulasi negativi, S. aureus (com presi i ceppi m eticilli't^ -rè sisten ti), enterococchi, bacilli G ram -negativi osp ed alieri e C andida sono gli agenti più fre^fruenteinente in causa in caso di batteriem ie di questo tipo. L a diagnosi è co nferm ata d a ll’isola“ cinto del m edesim o batterio dalle co lture di sangue p eriferico e dalle colture sem iquantitative o ÌÉtìtative dei cam pioni prelevati dalla punta del catetere vascolare. O ltre a dare inizio a un tratfaBièiito antibiotico adeguato, o cco rre considerare il livello rischio di e ndocardite (relativam ente tej'eVàto se ia b atteriem ia è dov u ta a S. aureus) e l ’o p portunità di rim uovere il catetere, interven|!fó'‘c he è di solito indispensabile p e r risolvere l ’infezione. Se si intende salvare il catetere, si può ^ c o r r e r e alla tecnica del “blocco an tibiotico” (instillazione di soluzioni concentrate di antibiotidel catetere c o ntem poraneam ente alla terap ia antib io tica sistem ica). Se il catetere vie^^■■sem plicem ente sostituito su guida e la punta del catetere rim osso risu lta m icrobiologicam en^ ^ fp p sitiv a , il catetere dovrebbe essere definitivam ente rim osso e posizionato in altra sede. Vedi ^ ||f|ib e lla 85-1 per gli interventi che hanno significativam ente ridotto il rischio di infezioni d a cav e n o s o centrale. Il posizio n am en to in sede fem orale dovrebbe essere evitato. ¿ I#«0BIEM I EPIDEMIOLOGICI EP EMERGENTI

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P~?0rfli
422

Malattie infettive

In fezio n i d a b a tteri a n tib io tic o -re siste n ti Stretto monitoraggio di laboratorio, strategie uiiji che di controllo delle infezioni e politiche severe di controllo dell’impiego di antibiotici,I no i principali strumenti per cercare di controllare la resistenza batterica. || P reparazione a eventi bio terro rìstici Educazione, efficienza dei sistemi di comunicazfe esterna e interna e capacità di valutazione del rischio rappresentano elementi di fondameli le importanza.

_ Per maggiori dettagli su questo argomentò, Vedi Wèinstein RA,;Cap. - Piincipi di Medicina Interna, 173 ed. •

86

v

In fe zion i nel so gg etto im m unodepresso

I pazienti im m u n o co m p ro m essi si trovano in una c o n d iz io n e di p a rtico la re risc h io concemérf le in fezioni da p atogeni com uni e da opportunisti.

INFEZIONI IN PAZIENTI CON NEOPLASIE MALIGNE L a t a b e lla 8 6 -1 elen ca le norm ali b arriere co n tro le infezioni, la cui co m p ro m issio n e può ì tare alla co m p arsa di infezioni nei pazienti con n eo p lasie m aligne. I tassi di m o rtalità legatfif le infezioni nei p azien ti neoplastici sono in d im in u z io n e p e r effetto di u n m u ta to approccio #1 p revede l ’istitu zio n e precoce di una tera p ia a n tib io tic a em p irica ad a m p io spettro, di una tèff pia a n tifu n g in a em pirica nei p azien ti che, dopo 4-7 g io rn i di tera p ia a n tib io tic a, rim angono f|¡ brili in assenza di co ltu re p ositive e di an tibiotici ad am pio sp ettro c o m e profilasi anti-infétui nei p azien ti n eutropenici apiretici.

Sindromi a carico di particolari apparati • Infezioni della cute: 1. C e llu lite provocata da stre p to c o cc h i, da sta filo c o cc h i o da E s c h e r ic h ia c o li, Pseudom^, n a s o funghi. 2. M acu le o p apule pro v o cate d a b atteri (per es., P seu d o m o n a s a e ru g in o sa causa l ’ectim gan g ren o so ) o funghi (C andida). 3. Sindrom e di S w eet o d erm ato si n eutrofila febbrile: si osserva, p e r lo più, nei p a z ie n tili cem ici con n e u tropenia e c o n siste in papule ro sse o b luastre o nod u li c h e form ano plaisÉ con bordi netti. -& 4 . E ritem a m ultifo rm e con in teressam en to d e lle m ucose, prov o cato d a ll’herp es sim plex (H S V ). 5. S indrom e di S tevens-Johnson associata a farm aci. • Infezioni co rrelate a cateteri: la p resen za di u n a stria rossa in c o rrisp o n d en z a del p e rc o rs o c i to cu tan eo di un catetere deve in d u rre alla sua rim o zio n e p e r prev en ire la co m p a rsa di cellu lite estesa e di necrosi tissutale. Le infezioni d e lla punta so ste n u te da stafilococchi coagììj si-negativi posso n o essere trattate con v a n co m icin a senza la rim o z io n e del catetere. Le i zioni c au sate da altri m icrorganism i, tra cui S ta p h ylo c o cc u s aureus, P. aeruginosa, Candii| S ten o tro p h o m o n a s o B aciilus, di solito im p ongono la rim o zio n e del catetere. • In fezio n i del segm ento su p e rio re del tratto gastrointestinale: u lce re orali (streptococchi v | dans, batteri anaerobi, e H S V ); m u g h etto (C andida a lb ic a n s); e so fag ite (C. a lb ic a n s e H S | • In fezio n i del tratto g a stro in te stin a le distale: 1. L a can d id o si ep atica deriva d a lla d isse m in a z io n e del m ic ro rg an ism o nel fegato nel coli di n e utropenia in pazienti con n eoplasie m alig n e, m a si m an ifesta q u an d o la neutropÉ

Infezioni nel soggetto immunodepresso

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423

424

M alattie infettive

si risolve. I pazienti p re sen ta n o febbre, d o lo re addom inale, n a u se a e aum ento della foli tasi alcalina. L a T C può ev id en ziare lesioni a “o cch io di b u e ” . L a R M è a n c h ’essa utile ^ la diagnosi. L ’a m fo teric in a B è il farm aco di solito p rescritto inizialm en te, m a il flucpi zolo può essere u tile p e r il trattam en to dei pazienti am bulatoriali. J jr 2. L a tiflite/colite neutropenica è più frequente nei bam bini c h e negli adulti e tra i p a zien ti! leucem ia acuta, m ieloide o linfoide. I pazienti presentano febbre, d o lorabilità in corrisp^ denza del quadrante add o m in ale inferiore d estro e diarrea, spesso em atica. La diagnosi è c j ferm ata d a lla d im ostrazione d e ll’ispessim ento d ella parete d el cieco con la T C , la R M o l’eÉ grafia. Il trattam ento deve essere diretto co n tro i batteri G ram -negativi e la flora intestili! • Infezioni del SN C : |t 1. M eningite: p re n d ere in co n sid era zio n e C ry p to co c cu s o L isteria. A n c h e i pazienti splei® tom izzati e qu elli con ip o g am m ag lo b u lin em ia si trovano in u n a c o n d iz io n e di rischio di|j§ fezioni da batteri cap su lati q u ali S tre p to c o cc u sp n e u m o n ia e , H a e m o p h ilu s influenzae e seria m eningitidis. 2. L’encefalite può svilupparsi nei pazienti sottoposti a trattam enti con dosi elevate di farmacie totossici o a chem ioterapia che influenza la funzione dei linfociti T. È necessario prenderai considerazione il virus varicella-zoster (VZV), il virus JC (leucoencefalopatia progressivariiu tifocale), il citom egalovirus (C M V ), la Listeria, l ’H S V e l ’herpes virus um ano 6 (HHV-
Approccio alla diagnosi e al trattamento dei pazienti con neutropenia e febbre

Nella fig

86-1 è illustrato un algoritm o p e r la diagnosi e il trattam ento dei pazienti con neutropenia e fe® Il trattam ento iniziale può essere aggiustato sulla base dei risultati delle colture. L’aggiunta d i| biotici al regim e iniziale non è appropriata, a m eno che non sussistano ragioni cliniche o nùcfol| logiche per attuare tale m isura. C om e terapia antifungina, l ’am fotericina B è sem pre più spesso stituita dai farm aci azolici più recenti (voriconazolo o posaconazolo) o dalle echinocandine (petj caspofungina). Le echinocandine sono efficaci nelle infezioni da C andida resistenti agli azotici./] sono essere indicati farm aci antivirali, soprattutto quelli diretti contro i virus erpetici HSV e ® Antibiotici profilattici (per es., fluorochino Ioni) nei pazienti profondam ente neutropenici o farai antifungini (per es., fluconazolo) nei pazienti sottoposti a trapianto di cellule stam inali enioppj che sono in grado di prevenire le infezioni. L a profilassi nei confronti di P neum ocystis è o b b l||| ria nei pazienti con leucem ia linfatica acuta e in quelli sottoposti a terapia con glucocorticoùfe

IN F E Z IO N I IN P A Z IE N T I S O TTO PO S TI A T R A P IA N T O L a valutazione d e lle infezioni nei pazienti sottoposti a trap ian to deve p ren d ere in considè?|| ne sia il donatore, sia il ricevente, sia i farm aci im m u n o so p p resso ri n ecessari p e r contrast|| rigetto d e ll’o rgano trapiantato.

Infezioni nel soggetto immunodepresso

D iagn osi e t e ra p ia nei pazienti co n n eutropenia febbrile

A lg o ritm o p e r la d ia g n o s i e il tra tta m e n to d e i p a z ie n ti c o n n e u tro p e n ia F ebbrile. P e r la fase in izia JlffÌd ^ftràttam ento in q u e s ti p a z ie n ti s o n o u tili a lc u n e lin e e g u id a di o rd in e g e n e ra le : 1) N e lla fase in iz ia le è ne|f||!sajrip utilizzare a n tib io tic i attiv i n ei c o n fr o n ti d e i b a tte ri s ia G r a m -p o s itiv i s ia G r a m -n e g a tiv i. 2) In ta ie a m b iad eguato l ’u tiliz z o in m o n o te ra p ia di u n a m in o g lic o s id e o d i u n a n tib io tic o p riv o d i u n a b u o n a a ttiv ità dei p a to g e n i G ra m -p o s itiv i (c o m e la c ip ro flo x a c in a ). 3) I fa rm a c i u tiliz z a ti d o v re b b e ro riflettere sia I^Q iiiattisristiche e p id e m io lo g ic h e sia q u e lle di re s is te n z a a n tib io tic a d e l l’o s p e d a le . 4 ) In m o lti o s p e d a li u n a ce "^¡IpjpóHria d i te rza g e n e ra z io n e in m o n o te r a p ia ra p p re s e n ta u n a v a lid a s c e lta in iz ia le (se il p attern d i re s is te n z a ^ { ¡ is tif ic a l’uso). 5) L a m a g g io r p a rte d ei p ro to c o lli s ta n d a rd è s v ilu p p a ta p e r i p a z ie n ti c h e n o n s o n o s ta ti p rep É n ièriien te trattati c o n u n a p ro fila s si a n tib io tic a . L a c o m p a rs a di fe b b re in u n p a z ie n te tra tta to c o n a n tib io tic i ^ p S f f a la scelta d e lla te ra p ia s u c c e s s iv a (c h e d e v e m ira re ai p a to g e n i re s is te n ti e a q u e lli n o ti p e r s o s te n e r e inp a z ien ti tra tta ti c o n g li a n tib io tic i g ià s o m m in is tra ti). 6 ) T ria l ra n d o m iz z a ti h a n n o d im o s tra to la s ic u » ì r u s o di sc h e m i di te r a p ia a n tib io tic a p e r v ia o ra le ne) tra tta m e n to d e i p a z ie n ti a b a s s o ris c h io c o n feb ■ ^ l'^u tro p e n ia. I p a z ie n ti n o n o s p e d a liz z a ti p e r i q u a li ci si a s p e tta u n a f a s e n e u tro p e n ic a < 10 g io rn i e c h e --M resen tan° p ro b le m i m e d ic i a g g iu n tiv i (c o m e ip o te n s io n e , c o m p ro m is s io n e p o lm o n a r e o d o lo re a d d o m in a !P??spti° esse re c la s sific a ti c o m e a b a s s o r is c h io e tra tta ti c o n u n a te ra p ia o ra le a d a m p io s p e ttro . 7 ) N u m e r o ­ s i-c o n d o tti s u la rg a s c a ia in d ic a n o c h e ¡a p ro fila s si c o n un flu o ro c h in o lo n e ( c ip ro flo x a c in a o le v o flo x a c in a ) .m orbilità e la m o rta lità nei p a z ie n ti s e n z a fe b b re in c u i si p re v e d e u n a n e u tro p e n ia d i lu n g a d u ra ta .

ianto di cellule staminali emopoietiche (TCSE) L e infezioni si sviluppano in un deteriojn terv allo di tem po do p o il T C S E (T ab . 86-2). ^0§tfàzioni batteriche L e co m p lica n ze infettive c o rrelate alla n eu tro p en ia so n o frequenti sone^ corso del prim o m ese. In alcuni cen tri v e ngono so m m inistrati antib io tici com e (Pe r e s-> levofloxacina) p e r ridurre il risch io di b atteriem ia da G ram -negativi, sebcom porti un a u m e n to del rischio di colite da C lo strid iu m diffìcile.

426

Malattie infettive

TABELLA 86-2

D issem in ate

B atteri (aerobi G ram -negativi, G ram -positivi)

Nocardia Candida, A spergillus

Batteri c a p s u là ti ^ ( Streptococcus;|g pneum oniae Haem ophilus influenzae, Neisseria m èningitidis)hM

Polm oni

Batteri aerobi G ram negativi e G ram positivi Candida, Aspergillus, HSV

CMV, virus respiratori stagionali Pneum ocystis . Toxoplasma CM V : :

P neum o cystis'riìM

Tratio

gastrointestinale Rene Cervello

M idollo osseo

H erpes virus um ano di tip o 6

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BK yirusV-äderiöyirus H erpes virus u m a n o d i tipo 6 Toxoplasma

Toxoplasma JC virus

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H erpes viru s um ano di tip o 6 *'

Noia: CMV, citomegalovirus.

In fe zio n i m ic o tic h e L e in fez io n i da m iceti re sisten ti so n o p iù fre q u e n ti q u a n d o ai pazi|n è so m m in istra to flu co n a zo lo in via p ro filattica. Il tra tta m e n to p ro lu n g a to co n gìucocc® coidi o altri farm aci im m u n o so p p re sso ri a u m e n ta il risc h io di in fez io n i da Candida A sp e rg illu s e di riattiv a zio n e dei funghi e n d em ici. L a p ro fila ssi di m an te n im en to cori’® m eto p rin -su Jfa m e to x az o lo (T M P -S M X ; 160/8 0 0 m g /d ie a p a rtire d a un m ese dopo il‘| | | p ian to e p ro se g u e n d o p e r a lm e n o un an n o ) è c o n sig lia b ile p e r p re v e n ire la p o lm o n it|| P n eu m o cy stis (PcP). Infezioni p a ra ssita rle L a p rofilassi per la PcP è efficace an ch e nei c o n fro n ti d elle mala| causate da T oxoplasm a , o ltre c h e delle infezioni c au sate da alcu n i b atteri co m e Nocardia-¡fi steria, S trep to co ccu s p n e u m o n ia e e H a e m o p h ilu s influenzae. Infezioni virali L a so m m in istra zio n e p rofilattica di aciclo v ir o di v alaciclo v ir p e r i pazièni sieropositivi p e r l ’H S V rid u ce l ’incidenza dì m ucosite e p reviene la p o lm o n ite e altre mìu festazioni c au sate da HSV. L ’herp es z o ster è di solito a g ev o lm en te trattato co n aciclò|| L’HH V -6 rita rd a l ’a tte cc h im e n to dei m onociti e d e lle p iastrin e e può e sse re legato all’insti genza di en cefalite o polm o n ite. C M V causa polm onite in te rstiziale , d e p ressio n e midoll^ra colite e fallim en to del trapianto. Il m aggior risch io si ha nel caso di un d o n ato re CMV-pòsJ tivo e di un ricevente C M V -negativo. Le form e gravi sono più freq u e n ti tra i soggetti che;hM no ricevuto un trap ian to a llo g en ico e si acco m p ag n an o spesso a re az io n e del trapianto con tro l ’ospite. In m olti cen tri si so m m inistra gan ciclo v ir p e r v ia en d o v en o sa o v a l g a n o t e l o ^ p e r via orale, da] g io rn o del trap ian to fino al 120° giorno d o p o un T C S E allogenico. Inolt|| la so m m in istrazio n e preventiva di farm aci si a ttu a quando il C M V è ri levabile nel sangue.|| cerca d e ll’an ti gene o test del D N A ). P ossono verificarsi casi di E B V -L P D c o m e pure in| zioni cau sate dal virus re sp irato rio sinciziale, dai virus parain flu en zali, dai metapneumoviiffi

Infezioni nel soggetto immunodepresso

fìVirus influenzali e dag li a denovirus. Il virus B K , un polio m av iru s, è stato ritrovato nelle % di pazienti sottoposti a T C S E .

■alito di organi solidi

D opo u n tra p ia n to di organi solidi, i pazienti non vanno inco n tro Jtropenia com e, invece, av v ien e nei c asi di T C S E ; p e rta n to , an ch e le in fezio n i d ifferisco lltta v ia , i pazienti so tto p o sti a trap ian to di organi so lid i sono so tto p o sti a im m u n o so p p res• pjù p rolungata con farm aci c h e d a n n eg g ian o in m o d o c ro n ic o l ’a ttiv ità im m u n ita ria dei

p itiT _________ _ ['rischio di infezione d ipende dal tem po in te rco rso dal m o m en to del trapianto. M Infezioni precoci (<1 m ese): le infezioni sono correlate a ll’intervento chirurgico e alla ferita. P^flnfezioni di m edio perio d o (1-6 m esi): le infezio n i di questo g ruppo so n o le ste sse che si IP è sserv a n o nei pazienti con deficit d e lia fu n zio n e d e i linfociti T. C M V p rovoca una grave M alattia sistem ica o l ’infezione d e ll’o rg a n o trap ian tato , che favorisce il rigetto. L a d iagnosi, 111 trattam ento e la profilassi d e ll’in fez io n e da C M V sono le chiavi per in te rro m p ere q u e ­ l l o ciclo. Lina m alattia a in so rg en za tard iv a può verificarsi alla so spensione d e lla p ro filas­ s i . Tuttavia, il p a zien te trap ian tato è, a q u e sto p u n to , in grad o di c o m b attere m eglio l’infezione tardiva p e r effetto di u n a m ig lio re fu n z io n e del trapianto e, in m olti casi, di un regidi im m u n o so p p ressio n e più blando. ■ i i l l i lnfezioni tardive (> 6 m esi): L isteria, N o c a rd ia , diversi funghi e altri m icrorganism i intracellulari, in asso ciazio n e co n difetti d e ll’im m u n ità cellu io -m ed iata, posso n o c au sare pròiIP t.blem i. 1° presenza di E B V -L PD (spesso n e ll’o rg a n o trapiantato), il trattam ento im m unoV ^ f e o p p r e s s iv o deve essere ridotto o in terro tto , se possibile. apianto renale: la profilassi con T M P -S M Z per i prim i 4 m esi riduce l ’in cid en za d e lle infp & ^ z io n i. Il valaciclovir o il v alganciclovir p o sso n o e sse re presi in co n sid era zio n e per il tratta^ flnento profilattico dei soggetti ad alto risch io , allo scopo di prevenire l’infezione p rim a ria o ri attivazione di u n a preesisten te infezione da C M V e altre m alattie da herpes virus. L a re ­ dazione del virus B K è associata a stenosi u reterale, n efro p a tia e v asculopatia. L a dim inudell’in ten sità deH’im m u n o d ep ressio n e è fo n d a m e n ta le p e r rid u rre il rischio di perd ita JgaeÌrorgano trapiantato. ^ ^ ||à p i a n t o cardiaco: Periodo precoce: infezioni della ferita ste rn ale e m ed iastin ite cau sata da co m u n i m icror.^^Ip ig an isn ii cutanei, batteri G ram -negativi, funghi e M yco p la sm a hom inis. ■;-';^ P P erio d o m edio: il risch io di in fez io n e da T. g o n d ii è elevato. Si im pone la profilassi con V: ;à& yTM P-SM Z, che ha un valore p rotettivo anche verso P neum ocystis, N o ca rd ia e altri m i■^vÌlt§crorganismi. L a m alattia da C M V c au sata d a riattivazione di u n ’in fezio n e p re esiste n te o infezione p rim aria h a u n a p ro g n o si sfavorevole. Periodo tardivo: E B V -L PD , in fez io n e da PcP. ./^pferapianto di polm one: Periodo precoce: polm onite, m ed iastin ite. ~ ' Mai Periodo m edio: la m alattia da C M V ra g g iu n g e la sua m assim a g ravità nei pazienti c h e hanno subito un trap ian to di p o lm o n e o di c u o re-p o lm o n e ; m olto spesso sia il d o n a to re sia il |& ric e v e n te so n o sieropositivi. L a profilassi è indicata. Jgji Periodo tardivo: E B V -L PD , PcP. L a profilassi deve d u rare 1 anno. i||rrapianto di fegato: £ Periodo precoce: peritonite, ascessi in tra -ad d o m in ali. Il g em izio b ilia re è partico larm en te V com une in caso di trap ian to di fegato da d o n a to re vivente. L e infezioni fun g in e so n o c o ­ p i m ani e in relazio n e co n l ’uso p re-o p e ra to rio di g lu co c o rtic o id i e co n l ’im piego a lu n g o teri mine di farm aci antim icrobici. Periodo in term edio: colangite, soprattutto in caso di trap ian to da d o n a to re vivente; epatite ^ v ira le da riattivazione del virus d e ll’e p atite B o C. V engono so m m in istra te d o si elevate di fU m m unoglobuline ev contro il virus d e ll’e p atite B; altri agenti farm acologici sono in cor• ; so di studio p e r quan to c o n cern e le ep atiti B e C . L ’infezione d a C M V si m an ifesta nei ri¡ : ce venti sieronegativi di organi app arten u ti a d o n ato ri sieropositivi; la m ala ttia non è dì sop lito così grave co m e in altri tipi di trapianto.

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VACCINAZIONI PER i PAZIENTI NEOPLASTICI SOTTOPOSTI A CHEMIOTERAPIA, PER I PAZIENTI CON MALATTIA DI HODGKIN E PER QUELLI SOTTOPOSTI A TRAPIANTO DI CELLULE STAMINALI EMOPOIETICHE

428

Malattie infettive

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'gyj‘ primi 12 m esi dopo il trap ian to d i un organo solido, la tu b erc o lo si insorge più fre^fèmente rispetto a qu an to si o sserv a do p o il TCSE. L ’incid en za riflette la prevalenza del'èrcolosi n ella p o p o laz io n e locale.

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^omandazioni rig u ard an ti le v a cc in a z io n i dei p a zien ti co n n e o p la sia m aligna sotto p o sti oierapia, dei p a zien ti co n m ala ttia di H o d g k in e di q u e lli so tto p o sti a T C SE so n o e le n ­ c a tabella 86-3. A i so g g e tti so tto p o sti a trap ian to di org an i so lid i possono e sse re som gli usuali vaccini e le re la tiv e dosi d i rich iam o p rim a d e lla tera p ia im m u n o so p p re s'¿avaccinazione an tip n e u m o c o cc ica deve essere rip etu ta o gni 5 anni; questo v accino può Som m inistrato in siem e al v a cc in o an tim en in g o co c c ic o . I so g g e tti ch e sono sta ti sotto^tlrapianto e che seg u o n o tera p ia con im m u n o so p p re sso ri non devono essere vaccinati »¿cini vivi.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Finberg R, Cap. 82; Madoff LC, Ka­ sper DL, Cap. 113; Finberg R, Fingeroth J, Cap. 126, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

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Endocardite in fe ttiva u p i,

] ^dopardite infettiva a cu ta è u n a m ala ttia febbrile che d an n eg g ia le strutture cardiache, si dis^ p e r via em ato g en a in sedi extracardiache e può p o rtare a m orte nel g iro di alc u n e settiéÌL’endocardite subacuta, più subdola, dà luogo ra ra m en te a infezioni m etastatiche e pro3|||$gc.e in m odo g raduale, a m eno che non si verifichino c o m p lican ze, quali un grave evento "'Ìfojico o la ro ttu ra di un a n eu rism a m icotico. a -

OMOLOGIA

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----------- ---------------------------- ------------- ----

c®aesi industrializzati l ’in cid e n za d e ll’end o card ite varia da 2,6 a 7 casi p e r 1000 0 0 ab itanti ||H o . I fattori pred isp o n en ti sono co stituiti dalle card io p atie co n g en ite, d a ll’uso di dro g h e '.endovenosa, dalle valvu lo p atie degenerative, dai dispositivi in tracard iaci e dalle infezio:é alle p ratiche assistenziali. L ’incid en za d e ll’e n d o ca rd ite è più elevata negli anziani e nei W con P a le s i valvolari, il risch io di e n d o ca rd ite è p a rtico la rm e n te elevato nei prim i 6 m e4 -0'im intervento di so stitu zio n e valvolare.

|iprganismi responsabili possono essere diversi in rapporto alla differente p orta d ’ingresso. N el|eard ite che colpisce le valvole originarie (native valve e n d o c a r d iti, N V E ), Streptococcus viK, Staphylococcus e m icrorganism i H A C E K (H aem ophilus spp., A ctinobacillus actinom ycetitnitans, C ardiobacterìum hom inis, E ikenella corrodens, K ìngella kingae) entrano nel torrente «¿torio attraverso porte rappresentate dal cavo orale, dalla cute e dalle prim e vie respiratorie, Jl&t&vamente. Streptococcus bovis entra attraverso l’intestino e si associa a polipi o carcinom a del

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Malattie infettive

colon. Gli enterococchi originano daH’apparato urogenitale. L’endocardite nosocom iale, spessoi sata da Staphylococcus aureus, ha assai spesso origine da una batteriemia correlata a dispositivi travascolari. L’endocardite delle valvole protesiche {prosthetic valve endocarditis, PVE), che siÉ nifesta entro 2 m esi dall’intervento chirurgico, è causata dalla contaminazione intraoperatoria una complicanza batteriemica post-operatoria tipicamente da parte di stafilococchi coagulasi-nél tivi (C oN S), di S. aureus, di bacilli facoltativi Gram-negativi, di difteroidi o di m iceti. A distanz-gj 1 anno dall’intervento di sostituzione valvolare, l ’endocardite è causata dagli stessi microrgani|f che provocano la N V E acquisita in comunità. I consumatori di droghe iniettabili sono p a r t ic i mente soggetti all’endocardite della valvola tricuspide da S. aureus (spesso appartenenti a ceppi H ticillino-resistenti); questi pazienti sono, inoltre, a rischio di endocardite sinistra causata da 5. Jj reus, P seudom onas aeruginosa, o C andida spp. Microrganismi difficili quali i batteri varianti' i punto di vista nutrizionale G ranulicatella e Abìotrophia, i batteri del gruppo HACEK, BartotiM spp., C oxiella burnetii, B rucella spp. e Tropherym a w hipplei possono causare endocarditi c o n fi gatività dell’esam e colturale. Streptococchi (3-emolitici, S. aureus e pneum ococchi danno carati sticamente luogo a forme acute di endocardite, mentre gli streptococchi del gruppo viridans, g lifi terococchi, i CoNS e i microrganismi del gruppo HACEK provocano tipicamente forme subacuti

PATOGENESI_____________________________________________________________________________________ Se si verificano danni endoteliali, può derivare un’infezione diretta causata da patogeni quali S/M reus, oppure può svilupparsi un trombo piastrinico non infetto, che può infettarsi durante una tilt teriemia transitoria. La vegetazione (Fig. 87-1) è il prototipo delle lesioni nella sede deirinfeziof una massa di piastrine, fibrina e m icrocolonie di microrganismi, con poche cellule infiammatori!

CARATTERISTICHE CLINICHE_____________________________________________________________________ La sindrom e clinica presenta caratteristiche variabili e copre un continuum che va da un quad acuto a uno subacuto.

Manifestazioni cardiache • Soffi cardiaci, soprattutto da insufficienza (di nuova comparsa o intensificazione) si ausql tano in circa l ’85% dei pazienti con N V E acuta.

FIGURA 87-1

ridan s.

Vegetazioni (frecce) a carico della valvola m itraie in un caso di endocardite da Strepiococcus-^ |

30-40 % dei pazienti va incontro a scom penso cardiaco con gestizio, di solito causato da dillfurtzione valvolare. U n ’e s t e n s io n e
i^plpcardite della valvola tricuspide

Q u esta c o n d iz io n e m o rb o sa si acco m p ag n a a feb b re, a lievi o assenti, a reperti p o lm o n a ri significativi c o m e tosse, do lo re toracico di tipo pleuri1p§É|p{e infiltrati p o lm o n a ri nodulari. tÉ p p -

f^pàpcaidite legata a procedure assistenziali

Le m an ifestazio n i d ip en d o n o dalla p re sen z a o ;§Mnèiio di dispositivi intracardiaci. P er esem pio, l ’e n d o ca rd ite legata a p a ce m a k e r transvenoso può J ^ l ^ è r e associata a ll’in fez io n e della tasca in cui è c o llo c ato il g e n era to re e dà luogo a febbre, sofm odesto e sintom i p o lm o n a ri da em b o lia settica.

^infezione paravalvolare

Q u esta cond izio n e è freq u en te nella P V E e com porta d e isce n za val^ ^ a r e parziale, soffi d a insufficienza, scom penso card iaco c o n g estizio o interru zio n e del siste­ ma di conduzione.

DIAGNOSI t-‘I criteri di D u k e (T ab. 87-1) c o stitu isco n o uno sch em a d iag n o stic o se n sib ile e specifico. L’e n ­ d o c a r d i te certa è definita da 2 criteri m aggiori, d a 1 m ag g io re e da 3 m inori, o d a 5 criteri ¡tninori. L’e n d o ca rd ite p o ssib ile è definita da 1 criterio m ag g io re e 1 m inore, oppure da 3 cri[tcri m inori. le e m oculture risu ltan o negative d o p o 4 8-72 ore, devono essere eseg u iti 2 o 3 ulterio ri esacolturali e si deve avvertire il lab o rato rio di a p p lic are tecn ich e c o ltu rali ottim ali. f§ tp |L e indagini sie ro lo g ic h e sono utili per la diag n o si di e n d o ca rd ite d a B ru c e lla , B artonella, Le&0M'SÌonellal o C. burnetii. • f p ^ L ’esam e eco card io g rafico deve e sse re eseguito p e r c o n ferm are la diag n o si, per verificare le U fil1dimensioni delle vegetazioni, p e r sv elare eventuali co m p lica n ze intracard iach e e p e r valutare 4;^ funzione cardiaca. L’eco card io g rafia tran sto ra cic a (tra n sth o ra cic echocardiography, T T E ) pon rileva la p re sen z a di vegetazioni di diam etro < 2 m m e non è a d atta p e r valutare le pro-

Malattie infettive

432

TABELLA 87-1

CRITERI DI DUKE PER LA DIAGNOSI CLINICA DI ENDOCARDITE INFETTIVA

Criteri maggiori 1; E m ocolture p o sitiv e M icrorgan ism i.ch e tip icam en te cau san o en d ocard ite isolati in d u e em o co ltu re separate^ Strep tococco virid an s, S tteptococcu s bóvis, g ru p p o H A C E K , 'SiáphylocócQÚs-aUretísj¡$. 'o p p u re E n terococchi acq u isiti in co m u n ità in assenza d i altro focolaio; oppu re ". E m ocolture p ersisten tem en te p ositive, d efin ite dal riscon tro d i un 'm icrorgan ism o com patibile co n l’en d ocard ite in fettiva sulla b ase di: E m ocoltu re p o sitiv e a p iù di Í 2 ore d i distanza; oppure Tre o la m aggior p arte di quattro ò p iù esegu iti em ocoltura!] separati, c o n il p n n io ^ S I e rù ltim o esegu iti a d istan za d i alm en o un’ora ;• '..-'r-sv Singola em ocoltu ra p ositiva p er G oxiella bu rn etii o an ticorp i IgG d i f a s e .I constitelo... ■ ■ superiore a 1:800 • r-, ih 2. E videnza d i in teressam en to en d o ca rd ico Ecocardiografia p ositiva0 . ; •'.-.¡¿agjfi M assa intracardiaca oscillan te sulla valvola, su lle strutture d i su p p orto, all’in tern o' .vii di un flusso d i rigu rgito o ad esa a m ateriale im piantato, in a ssen za d i u n a stri.ittur;i an atom ica alternativa; oppure A scesso; oppu re N u o va parziale d eiscen za della valvola p rotesica, oppure Rigurgito valvolare di nu ova com p arsa (l’in crem en to o il cam b iam en to di u n soffio . ;-Z preesistente n o n è sufficiente)

C riteri m inori 1. C o n d izion i pred isp on en ti: p a to lo g ie cardiache p red isp o n en ti o to ssic o d ip e n d e n z a 2. Febbre > 3 8 DC 3. F en om en i vascolari: e m b o lo arterioso m aggiore, in farto p o lm o n a re settico, an eu rism a ^ Ì| m icotico, em orragia cerebrale, em orragie con giu n tivali, lesio n i d i Janeway 4. F en o m en i im m u n ologici: glom eru lon efrite, n o d u li d i Osler, m a cch ie d i R oth, fattore .;. reum atoide 5. Evidenza m icrob iologica: em o co ltu ra p ositiva m a ch e n o n so d d isfa i criteri m aggiori riportati sopra6 o ev id en za sierologica d i in fezion e attiva da parte d i u n m icr organismo,*«? com p atib ile con en d ocard ite in fettiva ° Per accertare un’eventuale endocardite su protesi valvolare o le complicanze dì un’endocardite è raeco| mandata un’ecocardiografìa trans-esofagea. 6 Esclusa una singola emocoltura positiva per stafilococchi coagulasi-negativi o difteroidi, che sono ùsu mente dei contaminanti, e per microrganismi che non causano frequentemente endocardite, comè i (Gira negativi. Nota: HACEK: Haemophilus spp., ActinobaciUus actinomycetemcomitans, Cardiobacterium hominist.EfÌ nella corrodens, Kingella spp. Fonte: JS Li et al., d in Infect Dis 30:633, 2000; riproduzione autorizzata dalla University of Chicago Pffi§ con modifiche.

tesi valvolari o per rilevare la p resen za d i c o m p lic a n z e in tracard iach e; n o n d im en o , la p u ò essere u tilizzata n ei p a zien ti in cu i la p rob ab ilità p re-test di en d o ca rd ite sia scarsa (<5%)1 In altri p azien ti, è in d icata l ’ecoca rd io g ra fia tra n s-eso fa g ea ( tr a n s e s o p h a g e a l ech ocardiogr| | p h y , T E E ). L a T E E rileva la p resen za di v e g eta zio n i in oltre il 90% d ei ca si di endocarditi certa ed è l ’e sa m e o ttim a le p er la v a lu tazion e d e lle p rotesi v a lvolari, n o n c h é p er il rilievo djj a sc e ssi, di p erforazion e v a lvolare o d i fistole intracardiache. S i dovreb b ero ese g u ir e altre in d a g in i, co m e l ’e s a m e e m o c r o m o c ito m e tr ic o , il d o sa g g io dellal creatin in a sierica, i test di fu n zio n a lità ep atica, la radiografia d el torace e l ’E C G . La VES, l|? P C R e il tito lo di im m u n o c o m p le ssi circolan ti so n o caratteristicam en te elev a ti.

Endocardite infettiva

l^ c a rd ite f ^ P I A ANIIMICROBICA

lí'erapia antim icro b ica deve e sse re b a tte ric id a e protratta. L a ta b e lla 8 7 -2 rip o rta i regim i te ­ mutici specifici per alcu n i m icrorganism i. N ella m ag g io r p a rte dei p a zien ti si o sserv a deferif c e n z a entro 5-7 giorni. L e em o c u ltu re devono essere rip etu te fino a q u an d o n o n risultino ii e i risultati vanno rico n tro llati q u a lo ra si m anifesti u n a re cru d e sc en z a della feb b re e, c o ­ lo q u e , a distan za di 4 -6 settim an e d a lla terapia, p e r d o cu m e n tare l’av venuta g uarigione. Sef e b b r e p ersiste p e r 7 giorni n o n o sta n te la terap ia antib io tica, è n e cessaria-u n a v a lu ta zio n e ^ ‘eventuali ascessi paravalvolari o extracardiaci. pazienti con end o card ite acuta n e ce ssitan o dì un trattam ento a n tib io tic o da avviare non apÜ p é n a siano stati effettuati tre prelievi p e r l ’em o cu ltu ra, m a nei p azienti stabili co n m alattia láubacuta si deve a tte n d ere la fo rm u la zio n e della diagnosi. I p azien ti trattati con v ancom iciiifta o con am inoglicosidi devono e sse re so tto p o sti al m o n ito ra g g io d e lle con cen trazio n i sieIxiche dei farm aci. D ov reb b ero e sse re eseg u ite p e rio d ica m en te in dagini per ricercare segni |P % Ì tossicità renale, ep atica e/o em atologica. ÌP^La scelta del trattam ento ottim ale p e r l ’endocardite da streptococchi richiede la determ inafl'viione della concentrazione m inim a inibente (m in im a l inhibitory concentration, M IC) detla pelÉ iiicillina per l’agente eziologico. G li schem i della durata di 2 settim ane non dovrebbero essellKre impiegati nelle endocarditi com plicate sia della valvola nativa sia della protesi valvolare. ■fií-L’endocardite da streptococchi di g ruppo B, C e G dovrebbe essere trattata secondo gli sche­ t t i n i in uso per gli streptococchi con resistenza interm edia alla penicillina (vedi lìa b . 87-2). La terapia contro gli e nterococchi rich ied e l’attività sin erg ica di un farm aco attivo su lla p a ­ r r e t e cellulare e di un am in o g lico sid e, per rag g iu n g ere u n ’a ttività b attericida. N el caso degli enterococchi devono e sse re eseguiti i test per d o c u m e n tare u n ’even tu ale elevata resisten za "|fyerso streptom icina e gentam icina; in questo caso, l ’aggiunta di un am in o g lico sid e non p ro ­ d u c e un effetto sinergico e il farm aco attivo co n tro la parete cellulare deve essere som m i..Miìistrato da solo p e r periodi di 8-12 settim an e op p u re, in caso di in fezione d a E n tero co ccu s ìgifaecalis, si può som m in istrare a m p ic illin a ad alte dosi più c eftriaxone. Se il trattam en to fal! II?:"lisce o il g erm e isolato è resistente ai farm aci utilizzati di solito, è con sig liab ile la terapia |||p h iru rg ìc a (vedi o ltre e T a b . 87-3). | l^i-La PVE da stafilococchi è trattata p e r 6-8 settim an e con una po literap ia antibiotica. L a ri^fam picina è im portante, p o ich é è in grad o di e sercitare u n ’attività batte ric id a verso m icrori l i |£;:ganismi aderenti a m ateriali estranei. D ue u lteriori farm aci in asso ciazio n e alla rifam p icin a ìls£r ^l'aiutano a evitare l ’em ergenza d e lla rifam p icin o -resisten za in vivo. Prim a di so m m in istrare ||J 4 a rifam picina deve essere eseguito il test p e r la sensibilità alla gentam icina; l’e v en tu ale reglll'istenza del m icrorganism o im p o n e la so m m in istra zio n e sostitu tiv a di un altro am in o g lico V|; side o di un fluorochino lonico. | | A i pazienti con em o cu ltu ra negativa e in asse n za di precedenti trattam enti an tibiotici che ^ p o tr e b b e r o essere fonte di c onfusione, è n ecessario so m m in istrare ceftriax o n e in associa¡Ü zione alla gen tam icin a. Se il p a zien te ha u n a protesi valvolare, a questi farm aci deve esseHfs& re associata la vancom icina.

Í

TRATTAMENTO CHIRURGICO ^ intervento chiru rg ico deve essere preso in co n sid era zio n e tem pestivam ente, nel d eco rso d e l­ la malattia, nei p azienti con le indicazioni ele n ca te n e lla tabella 87-3, seb b en e non si tratti, nel­ la maggior parte dei casi, di indicazioni assolute. T uttavia, i pazienti che vanno in co n tro a inisufficienza ao rtica acuta co n ch iu su ra p re m a tu ra della m itrale o ro ttu ra di un ascesso del seno Valsalva nel cuore destro devono essere so ttoposti a in tervento ch iru rg ico di em ergenza. Pa.pnenti, l’intervento chirurgico non deve e sse re ritard ato in p resen za di u n a grave d isfu n zio n e |alvolare con scom penso cardiaco c o n g estizio pro g ressiv o o co n infezione non con tro llab ile, o’ppure in sede peri vai voi are. L’intervento c ard io ch iru rg ico d ovrebbe essere ritardato di 2-3 set­ timane, se possibile, q u an d o il p aziente ha avuto un ictus em bolico non e m o rra g ic o e di 4 set-

TABELLA 87-2

Microrganismo

TERAPIA ANTIBIOTICA DELL'ENDOCARDITE INFETTIVA CAUSATA DAI PIÙ FREQUENTI BATTERI0

Farmaco (dose, durata)

Commenti

Streptococchi Streptococchi penicillino- Penicillina G (2-3 m U ev ogni 4 ore per 4 settimane) Si può usare il ceftriaxone .nei pazienti con allergia non^ . ' sensibili6, S. bovis ------- ~(2 'J:— Ceftriaxone g/die --ev in singola dose — per 4 settimane) immediata alla penicillina .■ ,v Vancomicinac (15 mg/kg ev ogni 12 ore per 4 settimane) Penicillina G (2-3 mU ev ogni 4 ore) o ceftriaxone (2 g ev Usare la vancomicina in pazienti con allergia grave o di tipo immediato ai P-Ìattariiici una volta/die) per 2 settimane Evitare regimi di 2 settimane se il rischio -di‘tossicità da . . più gentamicina^ (3 mg/kg ev o im come singola dose6 o amìnoglicoside è aumentato e in presènza.di vàlvole suddivisa in dosi uguali ogni 8 ore per 2 settimane) protesiche o endocarditi complicate ,: Penicillina da sola a questa dose per 6 settimane d insieme a Penicillina G (4 mU ev ogni 4 ore) o ceftriaxone (2 g ev Streptococchi con gentamicina durante le 2 settimane iniziali è il trattamento di una volta/die) per 4 settimane resistenza intermedia scelta in caso di endocardite su valvola protèsica causata da : più gentamicina^ (3 mg/kg ev o im come singola dose* o alla penicillina^ streptococchi con MIC della penicillina:.<0>l (Xg/ml: suddivisa in dosi uguali ogni 8 ore per 2 settimane) Vancomicinac come riportato sopra per 4 settimane Trattamento di scelta in caso di endocardite su valvole protesiche Penicillina G (4-5 mU ev ogni 4 ore) o ceftriaxone Streptococchi da streptococchi con MIC della penicillina >0,1 {lg/nil. (2 g ev una volta/die) per 6 settimane moderatamente penicillino-resistenti*, più gentaimcinad (3 mg/kg ev o im come singola dosee o suddivisa in dosi uguali ogni 8 ore per 6 settimane) organismi varianti nutrizionali, o Gemella Vancomicinac come riportato sopra per 4 settimane morbillorum Penicillina G (4-5 mU ev ogni 4 ore) più gentamicina1* (1 Si può usare la streptomicina (7,5 mg/kg ógni l2:ore),mvece,dalla ; EnterococchìÌ! gentamicina se i livelli di resistenza aUa.streptòmicina noii sonò ' mg/kg ev ogni 8 ore per 4-6 settimane elevati ... Ampicillina (2 g

di t i po’¿ t i r i v ' ; ;l ; : ,vV;v '■ C é fa z o lm a '(2 g ev ogni 8 óre per 4-6 settimane) più (opzionale) gentamicina^ (1 mg/kg im o ev ogni 8 ore per Usare la vancom iona nei pazient-i.cpn allergia immediata';.... 3-5 giorni) (orticaria) o grave alla penicillina ‘ ' ' v ;.; Vancomicina^ (15 mg/kg ev ogni 12 ore per 4-6 settimane) L’uso di routine della'rifampicina non ha’alcun ruòlo.1 • Vancomicinac (15 mg/kg ev ogni 12 ore per 4-6 settimane) Meticillino-resistenti, infettanti valvole native (non cateteri esterni) Meticillino-sensibili, Nafciilina od oxacillina (2 g ev ogni 4 ore per 6-8 Usare la gentamicina durante le 2-settim aheiiùziaK ;^ la sensibilità alla gentamicina prima di iniziare settimane) pili gentamicina'* (1 mg/kg im o ev ogni 8 infettanti protesi ore per 2 settimane) più rifampicina’ (300 mg per os la somministrazione di rifampicina (vedi testo),-se il paziente . valvolari è altamente allergico alia penicillina, usare il regime per. gli .. ogni 8 ore per 6-8 settimane) stafilococchi meticillino-resistenti; se l’allergia ai p-lattamici. è minore, del tipo non immediato, si può sostituire la cefazolinàJ con oxacillina/nafcillina Vancomicina^ (15 mg/kg ev ogni 12 ore per 6-8 settimane) più Usare la gentamicina,durante le 2 settimane iniziali; determinare . Meticillino-resistenti, la sensibilità alla gentamicina prima di iniziare la rifampicina • gentamicina^ ( 1 mg/kg im o ev ogni 8 ore per 2 settimane) infezione di valvole (vedi testo) ' . p/ii rifampicina1(300 mg per os ogni 8 ore per 6-8 settimane) protesiche Ceftriaxone (2 g/die in dose unica per 4 settimane) Può essere usata un’altra cefalosporina di terza generazione Gruppo HACEK a dosaggio equivalente Ampicillina/sulbactam (3 g ev ogni 6 ore per 4 settimane) “ Le d o si sono per adulti con normale funzionalità renale. Le dosi di gentamicina, streptomicina e vancomicina dovranno essere aggiustate nel-càso di ridotta furizionalita re ­ nale. Le dosi di gentamicina e streptomicina sono state calcolate in base al peso corporeo ideale per chilogrammo (uomo = 50 kg + 2,3 kg ogni 2,5 c m oltre i 152 cm ;‘dónna = 45,5 kg + 2,3 kg ogni 2,5 cm oltre i 152 cm. h MIC <0,1 p.g/ml. ■■■ c Picco ottimale di vancomicina dopo 1 ora dall’infusione in un’ora di 30-45 p.g/ml. ■ 3$ d Nell’endocardite enterococcita gli aminoglicosidi non devono essere somministrati in un’unica dose giornaliera e devono essere introdotti come parte del trattamento iniziala Le concentrazioni sieriche di picco e di valle ottimali di gentamicina 1 ora dopo un’infusione di 20-30 minuti o dopo l’iniezione im sono circa 3-5 jig/mì e <;l l ^ i t ì r i ^ e t ó ^ : ; mente; il. picco ottimale di concentrazione sierica della streptomicina (somministrate negli stessi tempi della gentamicina) sono 20-35pg/m l e <10 ‘ La netilinicina (4 mg/kg die in dose singola) può essere usata in alternativa alla gentamicina. ¿ M IC > 0 ,1 Jig/ml e <0,5 (ig/ml. :• -, .j fM IC > 0 ,5 [ig/ml e <8 ¡iig/ml. ■ ■ •, , - . ■ ^.© eve';:esseré-vaiutata la-sensibilità degli antibiotici. 1La rifam picina aumenta la dose necesaria di warfarin e degli altri dicumarolici necessari per ottenere l’effetto anticoagulante. j :

o. o CD

a.

4

W W1

Malattie infettive

436

TABELLA 87-3

INDICAZIONI PER L'INTERVENTO CARDIOCHIRURGICO NEI PAZIENTI CON ENDQ1 ^ ÌT E

V

:v v ;v

Ghirùrgiainécessàirià. p ef u n esito ottim ale ; y S cq in p en só :cà rd ia 'co .co n g estizio da m oderato a grave seco n d a rio a d isfu n zio n e v a lv o la r i Parziale d eiscen za di una valvola p rotesica instabile P ersistenza dèlia b atteriem ia n on ostan te u n a terapia an tib iotica o ttim a le . M ancanza di u n a terapia m icrob icid a efficace (co m e in caso d ì en d ocard ite raicotica o da Brucella) ‘ .E ndocardite d elle valvole p rotesich e da S. aurèus co n u n a com p licanza, intracardiaca.>>‘: ^ R ecidiva di en d ocard ite d elle valvole p rotesich e d o p o una terapia an tim icrób icà ottimale"'-} P ersistenza d i una febbre n o n sp iegabile (>10, giorn i) in p azien ti c o n en d ocard ite sii vàlvùì protesica con coltu re negative .; >^ C hirurgia da ten ere in gran d e con sid erazion e p er m igliorare l’esito “ In fezion e estesa alle sed i perivalvolari , . E n d ocard ite da S. aiireus della valvola m itrale o aortica scarsam ente, serisibilie àHa terapia* V o lu m in o se (diam etro > 10 m m ) v egetazion i ip erm ob ili co n au m en tato risch io e m b ò lic o jf P ersistenza di u n a febbre n o ii sp iegabile (> 1 0 giorn i) in p azien ti c o n en d ocard ite su vaÌvyl nativa co n coltu re negative K ndocardite sosten u ta da en tero co cch i altam ente resisten ti agli a n tib io tici o d a b acilli G ram -negativi, scarsam en te sen sib ilie alla terapia o recid ivan te 0 L’o p zio n e c h iru rg ica deve essere a tte n ta m e n te co nsiderata; i re p e rti spesso si a sso c ian o a d altre inditàzlo n i a u n p ro n to in te rv e n to ch iru rg ico .

lim ane in caso di p reg resso ictu s em bolico em orragico. G li an eu rism i m ico tici andati in co ri^ a ro ttu ra dov reb b ero essere trattati m ediante ap p licazio n e di c lip e si d o v re b b e attendere la; soluzio ne d e ll’e d em a cereb rale prim a d e ll’in tervento card io ch iru rg ico .

TERAPIA ANTIBIOTICA POST-INTERVENTO CARDIOCHIRURGICO • N V E non com p licata cau sata da m icrorganism i sensibili, c o n c o ltu re valvolari ìntraopè| torie negative: la durata del trattam en to p re o p era to rio e p o st-o p e rato rio d o v re b b e essere gl ri alla d urata com plessiva del trattam ento racco m an d ato , co n c irc a 2 se ttim an e di trattam eli post-operatorio. • E ndocardite con ascesso paravalvolare, PV E parzialm ente trattata o c o lture intraoperatoriefifl sitive: dopo l ’intervento i pazienti dovrebbero essere trattati con un ciclo com pleto di te ra |i|

PREVENZIONE

_____________________________________________________________________________

L ’A m erican H eart A ssociation ha sensibilm ente lim itato le indicazioni alla profilassi antibiotì raccom andando tale profilassi solo p e r i pazienti a più alto rischio di grave m orbilità e mor

TABELLA 87-4

LESIONI CARDIACHE AD ALTO RISCHIO PER LE QUALI È CONSIGLIATA LA PROFILI PRIMA DELLE PROCEDURE ODONTOIATRICHE

... V alvole cardìache p rotesich e P reced en ti en d ocard iti M alattia cardiaca cian otica con gen ita n o n riparata, in clu si sh u n t p alliativi o co n d o tti . .. . R iparazione com p leta d i m alattie cardiache co n g en ite durante i 6 m e si d o p o l'intervento;:^ R iparazione in co m p leta d i m alattie cardiache co n g en ite co n d ifetti resid u i ad iacen ti ^ al m ateriale p rotesico V alvulopatia sviluppatasi d o p o trapianto cardiaco Fonte:'Vi!:W iIsón '¡et ai.: Circulation 116:1736, 2007.

Infezioni intraddominali

437

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SCHEMI ANTIBIOTICI PER LA PROFILASSI DELL'ENDOCARDITE NEGLI ADULTI IA RISCHIO ELEVATO DI LESIONI CARDIACHE*6 '

jj^ f ^ i isfa n d à rd - .. . v r 1 "I p ^ a b a c ü Î in à , 2 g per os 1 ora p rim a d ella p r o c e d u r a • ^rffiossibìlità ad assùm ere terapia orale | p £ ;m picillina, 2 g ev o im en tro I ora dalla p roced u ra ^ Ü e r g ia alla p en icillin a _ __ æ lîS Îa n trô m icin a o azitrom icina, 500 m g p er o s 1 ora p rim a d ella procedura ^ j^ e fa ie x ih a ^ 2 g per o s I ora p rim a d ella p roced u ra P ^ litid a m ic in a , 600 m g p er os 1 ora prim a d ella p rocedura flfierg ia alla p en icillin a, im possib ilità ad assu m ere terapia orale ^ fÇ êfazblinâc o ceftriaxone, 1 g ev o im 30 m in p rim a della proced u ra IgfÈ ih d a m icin a , 600 m g ev o im 1 ora p rim a d ella proced u ra

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"K 'jKi.

¡Éredi^triche: amoxiciilina, ampicillina, cefalexina e ccfadroxil, 50 rag/kg per os; cefazolina, 25 mg/kg : pâ||niçin^, 20 mg/kg per os, 25 rag/kg ev; claritromicina, 15 mg/kg per os;vancomicina, 20 mg/kg |e';içsioni ad alto rischio vedi Tab. 87-4; la profilasi non è consigliata per altre lesioni. ! ||§idmf’iegare le cefalosporine nei pazienti con ipersensibilità di tipo immediato alla penicillina (orticapjfjlgiçédema, anafilassi). : Wilson et al., Circulation 116:1736, 2007,

^ { ^ e n d o c a r d it e batterica. La profilassi è co n sig lia ta soltan to in ca so di procedure c h e com p ortan o p lfiiS tó à n ip o la zio n e d el tessu to g en g iv a le o d ella region e periapicale d el dente, oppure la perforazioÉ;„della m ucosa orale (com p resa la chirurgia d elle v ie aeree superiori). La tabella 8 7 - 4 e le n c a le |sìoni cardiache ad alto rischio per le quali è c o n sig lia ta la profilassi, m entre nella tabella 8 7 -5 [^ rip o rta ti gli antibiotici raccom andati per q u este in d icazion i. ik-:Miti

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Karchmer AW, Cap. 118, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

In fezion i intrad d om in ali

p i- ^ ì ^ è z i o n i in traperitoneali a v v e n g o n o in se g u ito a lla d istru zion e d e lle norm ali barriere an atotìché. I m icrorgan ism i con ten uti a ll’in tern o d e ll’in te stin o o in un organ o e n d o a d d o m in a le en uip' nella cavità p erito n ea le, ch e n orm alm en te è sterile, p rovocan d o p eriton ite e , q u an d o l ’in|£zigne non è curata e il p a zien te so p ra v v iv e , a sc e ss i.

lO N IT E ^ |fe r ito n ite è una c o n d iz io n e m orb osa ch e m ette in p e rico lo la vita d el p azien te e c h e si acP fip àgn a, sp e s so , a b atteriem ia e a se p si. N e lla p erito n ite p rim itiva non vi è u n ’o r ig in e e v i­ n te ,.m e n t r e q u ella seco n d a ria d eriva d alla co n ta m in a z io n e da parte di batteri p ro v en ien ti da ^ ìi'^ iscere a d d om in ale.

Malattie infettive

PERITONITE BATTERICA PRIMITIVA (SPONTANEA) L a peritonite ba tte ric a p rim itiva (PB P ) è assai frequente nei pazienti cirrotici (di solito etili e con ascite p reesistente, m a è d e sc ritta anche in altre condizioni m orbose (per es., in corsoi n eo p lasie m aligne o di epatite). L a P B P è d ovuta alla dissem inazione em atogena di micron? nism i verso il liq u id o ascitico in pazienti nei quali l ’epatopatia e le alterazioni del circolo tale co m p ro m etto n o la fu n zio n e filtrante del fegato.

Caratteristiche cliniche L a fe b b re è com une. Sebbene in alcuni pazienti l’esordio sia di 'ff acuto, con do lo re add o m in ale e segni di irritazione peritoneale, altri presentano solo manife| | zioni aspecifiche e non indicative di una p recisa localizzazione (m alessere, senso di affatici m ento, encefalopatia). L a P B P viene d iag n o sticata se nel cam pione di liquido peritoneale f i levato si risco n tra la p re sen z a di p iù di 250 leucociti polim orfonucleati/nl. Bacilli enterici Già negativi quali E scherichia coli o m icrorganism i G ram -positivi com e gli streptococchi, gli rococchi e gli p n eu m o co cch i so n o g li agenti eziologici più frequenti; tipicam ente si isola uti^ lo m icrorganism o. L a sen sib ilità deU ’esam e co ltu rale può essere m igliore se 10 m i di licjfl perito n eale sono posti d irettam en te in contenitori p e r em ocoltura. D ata la frequenza dellaif teriem ia, va eseg u ita anche l ’em o co ltu ra. IlP e fito T ìite battéìrita ^rlrriitiva. (spontanea) . ;i L a so m m inistrazione di ceftria x o n e (2 g/die ev) o di piperacillina/tazobactam (3,375 g ev 4 p ì te/die) rappresenta un trattam en to em pirico adeguato. Lo spettro d ’azione della chemìoterM antibatterica deve essere ristretto e m irato d o p o l ’identificazione d ell’agente eziologico. Iltr| i tam ento deve proseguire p e r 5 -14 giorni, in ragione della rapidità del m iglioram ento clinie|

Prevenzione C irca il 70% dei pazienti va incontro a recidive della PBP entro 1 anno. Las&jf m inistrazione di fluorochinoloni (per es., ciprofioxacina, 750 m g/settim ana) o di trim etoprinv|| fam etossazolo (T M P-S M Z ; una com pressa forte al giorno) garantisce una profilassi efficace'§5 le recidive, m a aum enta il rischio di gravi infezioni stafilococciche con il trascorrere del terni PERITONITE SECONDARIA L a p eritonite secondaria si sv ilu p p a quando i batteri contam inano il peritoneo in seguitò^! vasione a partenza da un v iscere intraddom inale. L’infezione è di solito dovuta a una floriàf| terica m ista, aerobica e anaero b ica, soprattutto quando la fonte di contam inazione è il colei

Caratteristiche cliniche I sintom i iniziali possono essere localizzati o vaghi, in rapporto aU’J§ no dal quale ha origine l ’infezione peritoneale. C on la diffusione all’interno del cavo peritonejjj dolore aum enta; i pazienti giacciono im m obili, spesso con le ginocchia sollevate allo scopo d| tare lo stiram ento delle fibre nervose della cavità peritoneale. La tosse o lo starnuto provocati^ lore intenso e trafittivo. Si rileva una difesa addom inale marcata, volontaria o involontaria (rrioi latura anteriore dell’addom e), con dolorabilità (spesso associata al fenomeno del rimbalzo) e Diagnosi e trattamento Si rileva un’intensa leucocitosi con spostamento a sinistra della fora di A rneth. Le indagini volte alla ricerca d ell’origine della peritonite sono di importanza fondai! tale p e r istituire un trattam ento idoneo. I prelievi addominali sono effettuati soltanto per esclp un em operitoneo in caso di traum a. G li antibiotici di scelta sono rivolti contro i bacilli Gram-rì| tivi aerobi e anaerobi: per esem pio, associazioni di penicillina e di inibitori della p-lattaniasi oo re, nei casi gravissim i (in terapia intensiva), im ipenem (500 mg ogni 6 ore ev) o associazioni
Infezioni intraddominali

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||e al laboratorio p e r l ’esa m e colturale, p re fe rib ilm en te in flaconi per em ocultura, a llo scopo

Aum entare la se n sib ilità diagnostica. L a tera p ia e m p irica deve e sse re diretta c o n tro stafiloli e b acilli G ram -negativi (per es., cefa zo lin a in asso c iaz io n e co n un fiuorochinolonico o H-cei'alosporina di terz a generazio n e com e la ceftazidim e. L a v a n co m icin a deve e sse re u tilizJ in so stitu z io n e d e lla cefazo lin a nelle aree co n elev ata prevalenza di resistenza alla m eticil¡ n e i pazienti con evid en te infezione del sito di u sc ita del catetere e in quelli che a ppaiono otossicati. G li an tibiotici posso n o essere so m m in istrati sia in m an iera continua (con o g n i sca­ g lia i liq u id o ) sia in m odo interm ittente (per es., u n a vo lta al giorno, lascian d o la d o se nella ità peritoneale p e r 6 ore). N ei pazienti m olto g ravi lo stesso re g im e terapeutico deve e ssere ItìiTuninistrato p e r via endovenosa. Se le con d izio n i del p a zien te non m igliorano e n tro 4 8 ore, &ÈÈève p rendere in co n sid erazio n e la rim o zio n e del catetere.

_ CESSI-------------INTRAPERITONEAll -

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||p |^ 4 % degli ascessi intrad d o m in ali è co stitu ito d a asc essi in trap erito n eali o retro p erito n eali, che viscerali. N e lla p erito n ite non trattata gli ascessi si sv ilu p p an o com e u n ’e sten sio ^■'Vneìtìel processo m o rb o so e com e un tentativo d e lle d ifese d e ll’ospite di c o n ten ere l ’infezione. S5r?ÌlUa m aggior parte dei casi gli ascessi in sorgono a partire d a l c olon. B a c ie ro id e s f r a g ilis rappresenta soltanto lo 0,5% d ella no rm ale flora m ic ro b ica del c olon, m a è l ’anaerobio iso lato più |Ji;- •■ fiequentem ente dagli ascessi endo ad d o m in ali e dal san g u e. L a d iag n o stic a per im m agini facilidiagnosi; prim a fra tutte, la T C addom inale. L’eco g rafia è utile per il qu ad ran te su p e rio re :^vrteftro d ell’addom e, p e r i reni e p e r Ja pelvi. I leu co citi m arcati con indio e gaìlio si lo calizzanegli ascessi; tuttavia, p o ich é l ’intestino a sso rb e il gallio, può essere preferibile u tilizz are A ncora oggi vi è, talora, la n ecessità di ese g u ire una lap aro to m ia esp lo rativ a per idenfejare un ascesso. terapia an tim ic ro b ic a è aggiuntiva risp etto al d re n ag g io e/o alla co rrezio n e c h iru rg ic a di ^ |e n t u a l e lesio n e so tto stan te o di un c o n co m ita n te p ro cesso m orboso; gli ascessi d iverticojfitiittavia, di so lito si svu o tan o localm ente, p e r cui l ’in terv en to ch iru rg ico non è g e n era lm e n te ¡gasano. P er la tera p ia sono indicati farm aci attivi co n tro i b acilli G ram -negativi e i m icrorBismi anaerobi (vedi sopra, “Peritonite se c o n d aria ” ).

VISCERALI______________________________________________________________________________________ s^j||èss0 epatico

Gii ascessi epatici rap p resen tan o circa la m età degli ascessi endo ad d o m in ali gèrali e sono causati soprattutto da m alattie d e lle vie biliari (dovute a bacilli G ram -negativi p i , enterococchi) e, m eno frequentem ente, da disse m in a z io n e locale di altre sedi c o n tig u e di Igzìphe (infezioni m iste, da aerobi e an aero b i) o da d issem in azio n e em atogena (in fezio n i da specie, di solito stafilococchi o streptococchi). I pazienti presen tan o febbre, anoressia, p o n d e rale, nausea e vom ito, m a soltanto m eno del 50% presenta segni localizzati al quasuperiore destro d e ll’addom e (dolore, dolo rab ilità, e patom egalia) e m anifesta ittero. L a |t |s i alcalina è elev ata in circa il 70% dei p a zien ti e la leucocitosi è frequente. In c irc a un |||d e i.c a s i vi è b atteriem ia. G li ascessi am ebici del fegato non sono rari; l’esam e siero lo g ico >|;ameba risulta positivo in più del 95% dei casi. Il d re n ag g io resta il cap o sald o d e lla terapia, ¡fatiche un lungo ciclo di terapia an tibiotica può sortire effetti positivi. Il drenaggio percuta|tende a non essere efficace quando gli ascessi so n o m ultipli e p iuttosto grandi, q u an d o il >viscoso d e ll’ascesso occlu d e il catetere, q u a n d o vi so n o m alattie co n com itanti (p e r es., svie biliari) o, infine, quando non vi è risp o sta al trattam en to nel giro di 4-1 giorni.

ÈSSÓ Splenico Gli ascessi sp le n iti si sviluppano, di solito, in seguito alla dissem inazione di jffifczioni (per es., endocardite). Il dolore addom inale o la spienom egalìa si m anifestano in cirJ p 0% dei casi e un dolore localizzato al qu ad ran te superiore sinistro d e ll’addom e in circa il Ip S ó n o frequenti febbre e leucocitosi. L’e sam e radio lo g ico del torace p u ò m ostrare infiltrati o rr gì.?;’;;.

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versam enti pleurici sinistri. G li ascessi splenici sono per lo più causati da streptococchi; S. aurà è il secondo agente causale più frequente. I bacilli G ram -negativi p o sso n o provocare ascessi sp| nici in pazienti con focali urinari e Salm onella può essere l’agente causale nei pazienti coti ani m ia a cellule falciform i. La diagnosi è spesso form ulata postm ortem . Q u esta c o ndizione morbo! se non trattata, è spesso fatale. I pazienti con ascessi m ultiloculari m ultipli o com plessi devono;'! sere sottoposti a splenectom ia, trattati con terapia antibiotica aggiuntiva e vaccinati contro i ifjj crorganism i capsulati (Streptococcus pneum onìae, H aem ophilus influenzae e N eisseria mening§ dis). Il drenaggio percutaneo ha dato esiti-positivi in pazienti con ascesso singolo di piccole Jjì m ensioni (<3 cm ) e può essere utilizzato nei soggetti che presentano un alto rischio c h iru rg ici

Ascessi renali e perirenali

O ltre il 75% di q u esti ascessi d eriva da infezio n i ascendenti edì preced u to da p ielonefrite. A ree ascessu ali nel p aren c h im a renale p o sso n o rom persi nello spaz« periren ale. Il fattore di rischio m aggiore è rap p resen tato da c alco li ren ali ch e dan n o luogc$ ostruzione urinaria locale. A ltri fatto ri di rischio so n o anom alie stru ttu rali d e lle vie urinarie, ced en ti interventi c hirurgici urologici, traum i o d iabete. E. coli spp., P ro teu s spp. (associati calco li di struvite) e K leb siella spp. so n o gli agenti ezio lo g ici più freq u en ti. I segni clinici, specifici, com prendono dolore add o m in ale e febbre. L a diagnosi deve e sse re p re sa in consiij razione in pazienti con p ielo n efrite che presentino febbre pe rsisten te d o p o 4 o 5 giorni dì traf tam ento, quando l ’urin o cu ltu ra riveli una fiora p o lim icro b ica in p a zien ti con litiasi renale noi! o quando febbre e piuria si verifichino in c oncom itanza di un re p erto di urin o cu ltu ra steriléi trattam en to prevede il d renaggio e la som m inistrazione di an tib io tici attivi co n tro i microrgi sm i isolati. Il d renaggio percu tan eo è di solito efficace.

Ascesso dello psoas

Gli ascessi dello psoas insorgono in seguito a dissem in azio n e da zone q p fl tigue o da fonti endoaddom inali o pelviche, com e pure da strutture ossee vicine (per es., le y eti tebre). S. aureus è la causa più com une quando l ’origine è e m ato g en a od ossea; se l ’origine è.$¡1 d om inale è più probabile il reperto di una flora enterica m ista. I pazienti presentano febbre, dojfl re ai quadranti inferiori d ell’addom e o alla schiena, oppure dolore riferito a ll’anca o al ginocchio

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Baron MJ, Kasper DL, Cap. 121, in| Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed. . "

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Diarree in fe ttive

In tutto il m ondo, le d iarree infettive rappresentano, in ord in e dì freq u e n z a, il secondo gruppi di m alattie infettive. E sse c o stitu isco n o u n ’im portante causa di m o rb ilità e di m ortalità nei P à|| si in v ia di sviluppo. Lo stato di m alattia si produce a c au sa d e ll’a zio n e di to ssin e e/o vasione diretta d e lla m ucosa digestiva da parie dei m icrorganism i resp o n sab ili. L’am pio sp& delle m anifestazioni cliniche co rrisp o n d e a ll’altrettan to am p ia v a rie tà di agen ti patogeni coi| volti (T ab. 89-1).

APPROCCIO AL PAZIENTE CON DIARREA INFETTIVA________________________________ N ella raccolta d e ll’anam nesi si deve ricercare la p resenza di feb b re (ch e p u ò essere indicai di u n a m alattia a carattere invasivo), di dolore addom inale, di nausea, di vom ito; vanno vati la frequenza e il carattere d elle scariche, la d urata d ella diarrea, i cibi recentem ente' iris riti e le condizioni d e ll’ingestione (frutti di m are; possibili o ccasio n i di infezione, c o m é ||

Malattie infettive

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scam pagnate), i viaggi 'Guogo, d urata e natura del viaggio), gli orien tam en ti sessuali e nesi m edica g e n era ié (iininuhodepressione, trattarnento con antibiotici; o c o n antiacidi).: . ' ^ deiresam je obiettiv o è n ecessario attenzione alla p resenza di segni di d is id r a ta z io n i reperti addom inali. ÌSi p ro c ed e a ll’esam e a occhio nudo delle feci (la p resen za di m uco s i le è indicativa, p e r es., d i un p ro cesso infiam m atorio) e a quello m icroscopico. È possibiléf g uire un e sa m e p e r sv elare la p re sen z a di leucociti, sebbene esso non abbia un valore {£¡1 tivo definito; il rilievo della lattoferrinà fecale, un m arcatore leu co citario fecale, è invec.c:-ìS sensibile. L’effettuazione di c o procolture e di altri test d ipende dalle circo stan ze cliniche^

DIARREA NON INFIAMMATORIA DIARREA DEL VIAGGIATORE L e p erso n e ch e v iag g ia n o in A sia, A frica o in A m e ric a c en trale o m erid io n ale vanno incoriti nel 2 0-50% dei c a si, a ll’im p ro v v isa insorgenza di cram pi addo m in ali, in ap p e ten z a e d iarrea^ quosa. L a m alattia, di so lito , ha in izio a distan za di 3-5 giorni d a ll’arrivo, si asso c ia all’ing| stione di acqua o di cibi c o n ta m in a ti, dura 1-5 g io rn i ed è, p e r lo più, so ste n u ta da EscherìcM coli e n te ro to ssig en a ed entero ag g reg ativ a. Il subsalicilato di b ism u to (2 c o m p re sse da 525 ogni 30-60 m in u ti, fino a 8 som m inistrazioni) può essere utilizzato in via profilattica. L’i d r a ^ zione, di solito, è un trattam en to adeguato, m a è p ossibile attu are un ciclo di 1-3 giorni di '¡ || flu orochinolonico (o di a zitro m icin a , nei bam bini e nei v iaggiatori che si trovano in Tailandial p e r rid u rre il p e rio d o di m ala ttia a 2 4 -36 ore. I farm aci che in ib isco n o la m o tilità intestinale ( p |l es., la loperam ide, 4 m g a ll’in so rg e n za dei sintom i, quindi 2 m g do p o cia sc u n a scarica fino ai * m assim o di 16 m g in 24 ore) posso n o perm ettere di controllare la diarrea.

TOSSINFEZIONI ALIMENTARI 01 ORIGINE BATTERICA S pesso si rileva u n ’orig in e c o m u n e di un focolaio epidem ico. 1. Sla p h ylo c o cc u s a u reu s L ’e n te ro to ssin a è p ro d o tta nei cibi lasciati a tem p e ra tu ra am biente ( es., in un p icn ic ). Il p e rio d o di incub azio n e è di 1-6 ore. L a m ala ttia d u ra m eno di 12 o r si m an ifesta con d iarrea, n a u se a, vom ito e cram pi addom inali, dì solito senza febbre. 2. B a cillu s cereus a. F o rm a e m e tic a : si m a n ife sta c o m e la to ssin fe zio n e da S. a u re u s e deriv a da riso fntt c o n ta m in a to . b. Form a diarro ica: il p e rio d o di incubazione è di 8-16 ore; c o m p a io n o d iarrea e crampi ad d om inali, se n z a vom ito. 3. C lo strid iu m p e rfrin g e n s S p o re term ostabili nelle carni poco cotte, nel p o llam e o nei legurtìj il p e rio d o di in cu b a zio n e è di 8-14 ore. L a m alattia dura 24 o re e sì m an ifesta con diarrea^ cram pi a d d o m in a li, se n z a vo m ito né febbre.

COLERA Il colera è cau sato d a V ibrio c h o lera e sierogruppo 0 1 (classico o a p p arten e n te ai biotipi Ei Tq e 0 1 3 9 . L a m ala ttia è o rig in a ria del delta del G ange, nel su b co n tin en te indiano, m a attuaimé. te più del 90% dei casi seg n alati a ll’O rganizzazione M on d iale d e lla S a n ità (O M S ) è di ori^ africana. Si d iffo n d e co n la c o n ta m in a zio n e fecale d e ll’a cqua e d e lle fonti di cibo. Perché si ife stauri l ’in fez io n e è ne ce ssa ria l'in g e stio n e di una c arica batterica p iu tto sto elev ata (rispetto a altri patogeni). L e m an ifestaz io n i cliniche so n o c au sate dalla to ssin a p ro d o tta dal vibrione.

Manifestazioni cliniche • Il p eriodo di in cu b a zio n e , di 2 4-48 ore, è seguito d a d iarre a a cq u o sa non d o lo ro sa e da ^o m ito, ch e p ro v o c an o d isid ra ta z io n e grave e ra p id a m e n te progressiva, a cui seg u e il dec<5SS n e ll’a rco di a lc u n e ore. • Feci “ad a cq u a di riso ” : liq u id o g rig io lattescente, con fiocchi di m uco.

Diagnosi

C o p ro c o ltu ra su m ez zo selettivo (per es., ag ar T C B S).

lapida reidratazione, preferib ilm en te con la soluzione reidratante orale (o ra i rehydration solu* ORS) d e ll’O M S, co n ten en te (per o gni litro d ’acqua) 75 m m ol di N a+, 20 m m ol di K +, 65 ujjól di C P , 10 m m ol di citrato e 75 m m ol di glucosio. Se d isponibile, per il trattam ento del llf é r a si preferisce la O R S co n ten en te riso risp etto a quella standard. Ai pazienti gravem ente disidratati i fluidi posso n o essere som m inistrati in izialm ente p e r via endovenosa, e in questi caÉÌflà soluzione m ig lio re è il R in g er lattato. Si può associare u n a sin g o la d o se di antibiotico: doÉieiclina (300 m g), cip ro flo x acin a (30 m g/kg, fino a un m assim o di 1 g) o azitrom lcina (1 g).

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’ÌBRÌ0 PARANAEMOLYTICUS E V. CHOLERAE N0N-01_________________________________________________ Ire s te infezioni so n o legate a ll’ingestio n e di a cq u a d i m are o di frutti di m are c o ntam inati e pogtfeotti. D opo un p e rio d o di incub azio n e che d u ra da 4 o re a 4 giorni, si ha la co m p arsa di diarì$|! ìtxjuosa, cram pi addo m in ali, nausea, vom ito e, talora, febbre e brividi. La m alattia ha una [fiate m ediana di 3 giorni. L a disse n teria è un a p re sen ta zio n e m eno c o m u n e. I p azien ti con m até concom itanti (per es., epatopatie) p resen tan o talo ra infezioni extrain testin ali che richiedoilìiia terapia an tibiotica. norovirus e ca u civiru s umani correlati

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j^Q ubsti virus ra p p re se n tan o c au se frequenti di d iarre a del viaggiatore e di gastro en terite v irale in ¿ j y ^ i ènti di tutte le età, c o m e p u re di e pidem ie, in tutto il m ondo, che si verificano so prattutto p ii^ p ^ jn e s i freddi. N egli Stati U niti i norovirus causano più dei 90% delle epidem ie di g astroenK ^ p | t e non batterica. L a m alattia può m anifestarsi per cariche infettanti m inim e. P ertanto, sebl l^ Ì lf i e .l a via feco -o rale co stitu isc a il m odo prin cip ale di trasm issione, l ’in fezio n e può m anifestarsi in seguito ad a ero so lizz a zio n e, co n tatto con o ggetti e contatti interpersonali. ¿^fM^nifestazioni cliniche D o p o un periodo di in cubazione della d urata di 24 ore (ran g e 12-72 pazienti vanno in contro a im provvisa insorgenza di nausea, vom ito, d iarrea e/o cram pi ■■^Ira'òininali associati a sin to m i generali. Le feci sono m olli, acquose, sen za sangue, m uco o leul l ^ e i t i . La d urata d e lla m alattia è co m p resa fra 12 e 60 ore. ■

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IPòróvirus e calcivirus umani correlati j& ono necessarie so lam en te m isu re di sostegno.

ROTAVIRUS ..¿pèila m aggior parte dei casi l ’infezio n e si verifica fra i 3 e i 5 anni di età, m a a n ch e gli adulti, ^ 9sp°sti, sono suscettibili. L e reinfezioni sono pro g ressiv am en te m eno gravi. N el co rso della Mìa settim ana di infezio n e v e ngono elim inate, co n le feci, elevate q u an tità di v irus; la tra‘■Jmissione avviene sia attrav erso la via feco-orale, sia p e r co ntatto interp erso n ale diretto. I pic-^ c n i di incidenza della m alattia si o sservano nel p e rio d o più freddo d e ll’autunno e nei m esi in.i'ircrnali. I rotavirus so n o diffusi sia nei Paesi sviluppati, sia in quelli in via di sviluppo.

■iKtWrtlfestazioni cliniche

D o p o un p eriodo di incubazione di 1-3 giorni, la m alattia insorge im ^ ^ rp y y isam e n te . Il vom ito, spesso, p reced e la d iarrea (feci m olli e acq u o se, senza san g u e né leu^ll&PjUi) e, in circ a un terzo dei casi, è presente febbre. I sintom i si risolvono n e ll’arco di 3-7 giorla disid ratazio n e p eric o lo sa p e r la v ita è più frequente che in altre g astroenteriti.

II saggio im m u n o en zim atico o le tecniche di identificazione d e ll’R N A virale (co 'in a z io n e a caten a della polim erasi) sono in grado di identificare i rotavirus nei cam pioni di feci.

___ „ftfézione da rotavirus

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H f ^ n e c e ss a rio soltanto un trattam ento di sostegno; L a disidratazione può essere grave e com porl l jaté la necessità di u n a reidratazione p e r via endovenosa nei pazienti con vom ito ripetuto. Si ||p c o m a n d a di evitare la som m inistrazione di antibiotici e di inibitori della m otilità intestinale.

Malattie infettive

Prevenzione A partire dal 2006, negli Stali U niti è ra cco m an d ata la som m inistrazione di ; tin e di un v accino p e r i ro tav iru s nella prim a infanzia; un p re ce d en te v accin o e ra stato ritf l dal co m m ercio dalla F ood and D rug A dm in istratio n (FD A ) sta tu n iten se in seguito ad alcunéf gnalazioni di intussuscezione. N ei Paesi in via di sviluppo l’in fez io n e co lp isc e prevalenterrÉi te i bam bini nella p rim a in fan zia e si m anifesta in m odo più grave che nei P aesi industriali^ ti; sono c o m u n q u e n ecessari ulteriori studi per fo rm u lare ra cc o m a n d a zio n i com u n i a livello inol diale su ll’uso del vaccino. G

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G ìardia lam blia vive n e ll’intestino ten u e d ell’uom o e di altri m am m iferi. Le cisti presenti rtèH l ’am biente, ingerite, si svilu p p an o nel tenue e liberano trofozoiti flagellati. P er l ’infezione soni sufficienti 10 cisti. La trasm issio n e avviene per via feco-orale, m ed ia n te l ’in g estio n e di acquai di cibi co n tam inati o p e r c o n tatto interpersonale diretto, nei casi di sc a rsa ig ie n e fecale (per* in centri di a ssisten za d iu rn a o in contesti istituzionali), o p p u re in seg u ito a c o n tatti s e s s u a l i ! tecniche standard di c lo razio n e delle acque, u tilizzate per c o n tro llare la co n ta m in a zio n e battei! ca, non d istruggono le cisti. Le p erso n e m olto giovani o m olto an zian e, q u e lle m ai e sp n s^ lj precedenza e i pazienti con ipogam m ag lo b u lin em ia sono a m ag g io r risc h io (tutto ciò e indici! tivo di un ruolo d e ll’im m unità um o rale nella resisten za a ll’infezione).

Manifestazioni cliniche • Il p eriodo di in cu b a zio n e d u ra da 5 giorni a 3 settim ane. D al p u n to di v ista clin ico si va dà}! lo stato di p o rtato re a sin to m a tico (il più frequente) fino a fo rm e fu lm in a n ti di diarrea ej m alasso rbim enlo. • D iarrea, do lo re addom inale, m eteorism o, eruttazioni, flatulenza, n a u se a e vom ito che duntnfj più di una settim ana. L a febbre com pare raram ente, così com e il sangue o il m uco nelle. f é | | • L a m alattia cronica è spesso caratterizzata prin cip alm en te da m alasso rb im en to .

Diagnosi La giardiasi può essere diagnosticata m ediante la d e te rm in a zio n e d e ll’antigene.i p arassita nelle feci e/o con l ’esa m e a fresco di cam pioni di feci, con m etodi di concentrazioni p e r identificare le cisti (ovali, con q uattro nuclei) o i trofozoiti (m ic ro rg an ism i appiattiti a £o m a di pera, con due nuclei e qu attro p a ia di flagelli). n

Giardiasi 1. M etronidazolo, 250 m g 3 volte/die per 5 giorni, o tinidazolo (2 g in singola somministrazion’e | 2. N itazoxanide (500 m g 2 volte/d ie p e r 3 giorni) 3. In caso di in efficacia del trattam en to , prim a di rip etere la tera p ia si c o n sig lia di verificare^ prosecuzione d e ll’in fez io n e e l ’even tu ale p re sen z a di fonti di rein fezio n e.

CRIPTOSPORIDIOSJ L’infezione da c rip to sp o rid io si a cq u isisce p e r ingestione di oocisti ch e, successivam ente, si aprì no, entrano n elle cellule in testinali e generano oocisti che vengono, poi, e sc re te con le feci'.'Ì| trasm issione diretta in terp erso n ale d elle oocisti infettanti può avvenire in caso di contatti stte; o in contesti di a ssisten za d iurna. L a trasm issio n e attraverso l’a cq u a c o n ta m in a ta è frequenta L a clorazione di ro u tin e non uccide le oocisti. ^

Manifestazioni cliniche • P erìodo di incubazione: circa 1 settim ana. -ì • In fezione asintom atica o d iarre a acq u o sa non em atica, talo ra a sso c iate a do lo re addom in$j nausea, inappetenza, feb b re e/o c alo ponderale, della d urata di 1-2 settim ane. || • N ei soggetti im m un o d ep ressi, so p ra ttu tto nei pazienti con in fez io n e d a HIV, la m alattia pw diventare cronica e p ro v o c are grave d isidratazione, p erdita di peso e cac h essia, nonché i j | | ressam en to delle vie biliari.

N e ll’a rco di diversi giorni, è necessario e sam in are le feci p e r la ricerca di o o cisti (4j i diam etro, più piccole di qu elle di altri parassiti). L a co lo ra zio n e a c id -fa st m odificata, É lf ile n ic h e di im m unofluorescenza diretta e le pro v e im m u n o e n zim atic h e possono a iu ta re a for^^a^ nosi n e ^ m odo m ig lio « .

¡gg£fóspori diasi ^ J-M ^ ^ ita z ò x a n id e : negli Stati U niti nè è sta ta 'a p p ro v a ta la so m m in istra zio n e in co m p re sse p e r i f P g l i adulti (5 0 0 m g 2 voife/die p e r 3“giórni) e ih 'sc iro p p o p e r i bam bini. Q uesto farm aco non i n e f f i c a c e nei pazienti con infezione da HIV, in cui i sin to m i posso n o m igliorare co n il ri^ « p r i s t i n o della fu n zio n e im m unitaria grazie alla terap ia an tiretrovirale. a terapia di supporto com prende il ripristino di liquidi ed elettroliti e l’uso di antidiarroici. r 1.

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rv j^ ^ e z io n e da Iso sp o ra belli, che si acq u isisce per ingestio n e di oocisti, è p a rtico larm en te frerV^-ÉìBfrté nei P aesi tropicali e subtropicali. L ’infezione acuta può m anifestarsi im provvisam ente febbre, do lo re add o m in ale e d iarrea acq u o sa non em atica. L a d u ra ta può variare d a alcune ■Mìiiinane ad alcuni m esi. P uò essere presente eosinofilia. I p azienti im m unodepressi (per es., ' Wsfw infezione da H IV ) posso n o presen tare form e croniche d e lla m alattia.

lipiagno si

D im ostrazione di grandi oocisti nelle feci m ediante la colorazione acid-fast m odificata.

jf t l ip ó r ia s i ^ in fe z io n e è c u rab ile con trim eto p rim -su lfam eto x azo lo (T M P -S M X , 160/800 m g 4 volte/die ,J>er 10 giorni, quindi 3 volte/die per 3 seUiiriane). A i p azienti ch e non tollerano il T M P -S M X Ifjiiò essere so m m in istrata pirim etam in a (50-75 m g/die). N ei pazienti affetti da A ID S può es||p i£ necessaria u n a terap ia soppressiva di m antenim ento per p revenire le recidive. ÌÌT ""

CICIOSPORIASI W^o,spora c a yeta n en sis p u ò e ssere trasm essa a ttraverso acqua e cibi (p e r es., b a silic o o lam ^jiì). Tra i sintom i clinici figurano diarrea, sintom i sim ilinfluenzali, flatulenza ed eruttazioni, ^malattia può risolversi rapidam ente o p e rsistere p e r oltre un m ese. lagnosi

D im ostrazione delle oocisti nelle feci (la ricerca deve essere richiesta esplicitam ente).

plosporiasi jJCMP-SMX (160/800 m g 2 volte/die per 1 settim ana). N ei pazienti affetti da AID S può essere wiécessaria u n a terapia soppressiva di m antenim ento p e r prevenire le recidive.

in f ia m m a t o r ia

[almonellosi

e patogenesi La c arica infettante n ece ssa ria p e r il m anifestarsi d e lla m alattia è del^ d in e di IO3-IO 6 m icrorganism i. Le condizioni che co m p o rtan o una d im inuzione d e ll’acid ità 0 d e ll’integrità intestin ale fanno aum entare la suscettib ilità a ll’infezione. I m icrorgan Penetrano n e lla m ucosa del tenue e attraversano la parete intestinale, fino a ra g g iu n g e re le cc^e Peyer- S. typ h i e S. p a ra ty p h i sono in grado di sopravvivere a ll’interno dei m acrofa;‘'/^|.flu in d i, si d iffo n d o n o n e ll’o rganism o p e r via linfatica e, infine, c o lo n iz za n o il tessu to reticoj S j ^ d o t e l i a l e . L e salm o n elle non tifoidee pro v o can o di solito gastro en terite, invadendo la m uif lp fp 'd c l tenue e del crasso, con con seg u en te infiltrato m assivo di polim orfonucleati.

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Malattie infettive

Epidemiologia e manifestazioni cliniche

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1, F ebbre tifoide (e n te rica ) L ’u o m o è l ’unico o sp ite di S. typhi e S. p a ra ty p h i (febbre intestili le, febbre tifoide). L a m ala ttia d e riv a d a ll’ingestio n e di acqua o di cibi c o n tam in ati ed è nei Paesi sviluppati. D o p o un p e rio d o di incub azio n e della d u ra ta di 3-21 giorni, la febra p ro lu n g ata è il sin to m o di m a g g io r rilievo. S intom i ulteriori non specifici so n o brividi, cèfi leaL, ip ersudorazione, tosse, m ale sse re e artralgie. L e possibili m an ifestaz io n i gastroenterici! variabili p e r p re se n z a ed. en tità, inclu d o n o anoressia, nausea, vo m ito e d iarrea o, m eno s p i so„ stipsi. N el 3 0 -4 0 % .d e i.p a z ie n ti è presen te a n ch e do lo re a d d o m in ale. T ra i reperti obieifj vi figurano m an ifestaz io n i e sa n tem atich e (“m acch ie ro sa”), ep ato sp len o m e g alia, epistassi! b radicardia relativa. T ra le c o m p lica n ze tardive figurano la p erfo ra z io n e in te stin ale e/o le eitìjl ra g ie digestive, cau sate d a ll’ulcerazio n e e dalla necrosi delle p lac ch e di Peyer infiltri! N e ll’ 1-4% dei p a zien ti si sv ilu p p a uno stato di p o rtatore di S a lm o n e lla nelle u rine o nellé|§ ci, di solito in asso c iaz io n e co n m alattie c h e coinvolgono la vescica, o p p u re le vie biliall l ’intestino. 2. S a lm o n ello si non tifo id ea L ’in cid e n za di qu esta fo rm a negli Stati U niti è di 14,7 c a s i/ i o o jl p ersone, con 14 m ilioni di nuovi casi e 4 0 0 decessi a ll’anno. N e lla m ag g io r p arte dei casjl m alattia è pro v o cata d a S. typ h ìm u riu m o S. enteritidis. L a m alattia è a cq u isita a partirei! serbatoi an im ali differenti. L a m o d alità prevalente di trasm issione c o n siste n e ll’in g e s tio n i prodotti alim entari co n ta m in a ti, c o m e le uova (S. enteritidis), il po llam e, la carne poco cotj| p rodotti caseari non p a sto riz za ti, frutti di m are e prodotti freschi. L ’in fez io n e p u ò d e riv a re ^ c h e d a ll'e sp o siz io n e ad a n im ali d a com pagnia, soprattutto rettili. a. G astroenterite N au sea, vom ito, d iarrea e cram pi addom inali si m an ifestan o a distanza^ 6 -48 ore d a ll’esp o sizio n e. L a d iarrea si p re sen ta con feci liq u id e, se n z a sangue e di voli m e m oderato, seb b en e talv o lta le feci p o ssan o essere em atiche. L a d iarrea, di solito aif® soluzione spontanea, c essa e ntro 3-7 giorni, m entre la feb b re si risolve, n e lla m a g g io r^ te dei casi, e ntro 72 ore. L e c o p ro co ltu re re stan o positive p e r 4-5 settim an e o più, b. Infezioni e xtra in testin a li In circa il 5% dei p azien ti sì può rilevare batteriem ia; il 5-10% di questi soggetti piutt d are inco n tro a in fezio n i localizzate, soprattutto in sedi vascolari (per es., aneurism i* l ’aorta). S. ch o le ra e su is e S. du b lin sono rari sierotìpi che pro v o can o sp e sso batterieirfl infezioni invasive. T ra le ra re infezioni lo calizzate, p rovocate da salm o n elle non tifoip figurano a scessi, m en in g ite , polm onite, infezio n i delle vie u rin arie e o steom ielite (só^E tutto in p azien ti con a n e m ia a cellule falciform i, e m o g lo b in o p atie o p reesistenti ostèb] tie). L’artrite reattiva (sin d ro m e di R eiter) può seguire la g astro en terite da Salm onelM soggetti con a n tig e n e di isto co m p atib ilità H L A -B 27.

Diagnosi

Per form ulare la diagnosi è necessaria la positività di em ocolture, coprocolture ò || ture d i altri cam pioni biologici. N el caso di positività delle em ocolture p e r salm onelle non ti è necessario escludere u n a rilevante batteriem ia m ediante l’esecuzione di svariate em oculti

Salmonellosi

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1. Febbre tifo id e Si c o n sig lia un flu orochinolonico (p e r es., cipro flo x acin a, 500 m g P ^ J g volte/die) o u n a c efa lo sp o rin a di terza g e n era zio n e (per es., c eftriax o n e, 1-2 g/die ev dy p e r 10-14 giorni. L ’ofio x acin a p u ò risultare più potente ed e sse re so m m in istrata per;| l giorni. P er i ceppi sen sib ili, un flu orochinolonico è più efficace di un (3-lattamico. D m etasone può essere u tile nei casi gravi, 2. Sa lm o n ello si non tifo id ea N e lla m aggior parte dei casi il trattam en to a ntibiotico non è'ì sigliato. T uttavia, i lattan ti, gli anziani, ì pazienti im m unodepressi e i soggetti con alti zioni cardiache, valvolari o endovascolari posso n o necessitare d e lla terap ia antibiòt® fluorochinolonici o le c efa lo sp o rin e di terza generazione v e ngono so m m in istrati segiifj lo stesso sc h e m a p o so lo g ic o d e lla febbre tifoide, fino alla sco m p arsa d e lla febbre (sel| z ien te è im m u n o c o m p e ten te) op p u re p e r 1-2 settim ane (se il p a zien te è imrnunodepres| 1 pazienti con in fez io n e d a HIV, presen tan d o un rischio elevato di batteriem ia da Sa

Diarree infettive

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b ie lla , d e vono essere sotto p o sti a un a te ra p ia di 4 settim an e con un c hinoionico p e r via o ra ­ r i e dopo 1-2 settim an e di tera p ia en d o v en o sa. N ei casi di recidiva deve essere p re sa in confc'siderazione la tera p ia con un c h in o io n ico o co n TM P-SM Z. I pazienti con infezioni endoÉ'fvascolari o con en d o ca rd ite devono essere sotto p o sti a un trattam ento della d urata di 6 setfct^timane con un a c efa lo sp o rin a di terz a generazione. G li aneurism i infetti o le lesioni endol^vascolari posso n o rich ied e re la resezio n e c hirurgica.

ffotROENTERITE DA CAMPYLOBACTER c

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C urtipylobacier è l’agente b atterico ch e provoca il m aggior nu m ero di g a stro en teri­ Stati U niti. N e lla m ag g io r p arte dei casi il re sp o n sab ile è C. jeju n i.

iiemìologia

I vari tipi di C a m p y lo b a cter so n o freq u en ti saprofiti presenti n e ll’a p p ara to dil^jite di m olti anim ali, d a carne e da com pagnia. N egli Stati U niti l ’ingestio n e di p o lla m e c o n "jjnato dà orig in e al 3 0 -7 0 % dei casi. L a trasm issio n e a ll’uom o avviene attraverso l ’ingestiop | i ’prodotti a lim entari crudi o poco cotti o il c o n tatto con anim ali infetti.

'Manifestazioni cliniche

fi ^Gastroenterite: un p eriodo di incubazione di 2-4 g io rn i (range 1-7 gio rn i) è seg u ito da proSy^drom i consistenti in febbre, cefalea, m ialg ie e/o m alessere. N el co rso d e lle successive 12-48 tÒ |;|jre si m anifestano d iarrea (le feci conten g o n o sangue, m uco e leucociti), dolore ad d o m in a le Ilif'B ram pifbrm e e febbre. N ella m ag g io r p a rte dei casi la m alattia si risolve rap id am en te, m a può IfSlfersistere: p e r oltre 1 settim an a nel 10-20% dei p azien ti e può essere co n fu sa co n un a m alati l j l l f a infiam m atoria in testinale. 4|§ÉJnfeziom ex traintestinali: altre specie (per es., C. fe tu s ) possono p rovocare una m ala ttia sio un q u a d ro clin ico recid iv an te in soggetti im m unodepressi, senza un focus p rim itiv o di ? |^ |j|tfe z io n e . Il d eco rso può essere fulm inante, con dissem in azio n e dei batteri in m olti organi; Im particolare nei vasi. N elle p azien ti grav id e può verificarsi la m orte del feto. $(3omplicanze ¡¡§||ÌyIalattia grave, pe rsisten te e diffusa in p azien ti co n AID S o con ipog am m ag lo b u lin em ia. ^^"C o m p lican ze suppurative locali (per es., co lecistite). & v|À rtrite reattiva in soggetti co n fenotipo H L A -B 27. ggpiim drom e di G u illain -B arré (C a m p y lo b a cter è associato al 20-40% dei casi). M * La conferm a della diagnosi si basa sulle em ocolture, sulle coprocolture o sulle coltullliialtri cam pioni effettuate in speciali m ezzi e/o con tecniche selettive (per es., coltura a 42 °C).

stroehterite da Campylobacter H 'òm m inistrazione di liquidi e di elettroliti. levitare la som m in istrazio n e di farm aci ch e inibiscono la m otilità intestinale, c h e posso n o prolungare i sintom i e c o m p o rtare l ’in so rg e n za di m egacolon tossico. ^ t r a tt a m e n to a ntibiotico non a p p o rta b enefici a tutti ì soggetti am m alati, m a è in d ic a to nei M i s i con febbre elevata, d iarrea em atica e/o grave, d iarrea persistente p e r oltre 1 settim an a Ip p è g g io ra m e n to del q u a d ro clinico. E ritrom icina (250 m g 4 v o lte/d ie p e r 5-7 giorni) o m acrolidi di recen te in tro d u zio n e. "'Ì^Eiprofloxacina (500 m g 2 volte/die) o un altro fluorochinolonico p e r 5-7 giorni (sebbesi rilevi un aum ento d e lla resistenza).

R o s i e infezione da e . coli enteroem orragica e secernente tossina shiga ig ia Le shigelle so n o piccoli bacilli G ram -n eg ativ i, non m obili, che p resen tan o u n a relaJ&molto stretta con E. coli. Q uesti batteri sono trasm essi p e r via feco-orale e, talora, attrag v e tto ri/v e ic o li interm edi, quali i cibi, l ’acqua, le m osche e vari oggetti. La sh ig e llo si si acjp|gna a un elevato tasso di trasm issio n e fra conviventi. N on esistono altri se rb ato i an im ali

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Malattie infettive

diversi dai p rim ati. Le sh ig elle sopravvivono al b asso pH gastrico e sono sufficienti anche < 100 m icrorganism i p e r c au sare l ’infezione. L a to ssin a S higa e le to ssin e sim il-S h ig a prodotte' alcuni cep p i di E. coli (tra cui O J5 7 :H 7 ) so n o fattori im portanti p e r la g ravità d e lla malattia! tossina, ch e ha co m e bersag lio le cellu le en d o teliali, svolge un ruolo significativo nello svi! po delle co m p lican ze m icro an g io p atich e delle infezioni da S h ig ella e d a E. c o li, quali 1 drom e urenico em o litic a e la p o rp o ra tro m b o tica tro m b o cito p en ica. S h ig ella p rovoca este cerazioni d e lla superficie e p ite liale della m ucosa del colon.

Manifestazioni cliniche 1. Il p aziente può restare del tu tto asintom atico o sviluppare feb b re co n o se n z a diarrea à sa, oppure p re en tare u n a p ro g ressio n e d e lle m an ifestazio n i fino alla d iarre a emorragica;! la dissenteria, con e m issio n e di poche feci m u copurulente ed em o rrag ich e, accom pagnati forti cram pi ad dom inali e tenesm o. 2. L a m ag g io r p arte dei casi si risolve in una settim an a senza a lcun trattam en to . 3. C om plicanze: a. N elle form e gravi, che si osservano soprattutto nei bam bini sotto i 5 anni di età, la malattia^ progredire fino a causare m egacolon tossico, perforazione intestinale, prolasso rettale e mj b. Nei Paesi in via di sviluppo la sindrom e urem ico -em o litica, c a ra tte riz za ta d a lla triade m ia e m o litic a m ic ro an g io p a tic a C oom bs-negativa, tro m b o c ito p e n ia e insufficienza acuta da trom bosi g lo m eru lare, è stata c o rrelata alla tossina S h ig a di S. dysenterìae po 1. N ei paesi indu strializzati, in cui la causa più co m u n e è invece E. c o li 0157:1 sindrom e è di raro riscontro.

Diagnosi • La diagnosi di shigellosi si basa su ll’esam e co ltu rale delle feci. L’infezione da STEC richiede invece l ’iso lam en to coltu rale dalle feci di ceppi di E. coli che non ferm entino ili bitolo e a p p arten g a n o al siero tip o 0 1 5 7 . L ’atte n d ib ilità d e lle c o ltu re a u m e n ta se le feci d tengono leucociti o sangue. N egli Stati U niti la m ag g io r p arte dei casi di d ia rre a emor è causata da E. coli 0 1 5 7 :H 7 o da C. jeju n i. * I test a ttu a lm en te d isponibili p e r il rilevam ento delle tossine S h ig a o dei geni per le to$1J sono sensibili, specifici e rapidi e sono in grad o di rilevare la p resen za di c ep p i di STEC/Ei non 0 1 5 7 o di ceppi 0 1 5 7 :H 7 che ferm entano il sorbitolo.

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Shighellos* e infezione da STEC/EMEC

L A causa della facile trasm issibilità della Shigella, negli Stati U niti è raccom andata la te antibiotica. I farm aci efficaci sono i fluorchinolonici (per es., ciprofloxacina, 500 mg : te/die), il ceftriaxone, l ’azitrom icina e il pivm ecillinam . L a d urata della terap ia deve di 5 giorni per le infezioni da £. dysenterìae e di 3 giorni p e r qu elle causate da altre ; di Shigella, m entre nei pazienti im m unodepressi è preferibile p rolungarla fino a 7-10 ; 2. L a terap ia antib io tica p e r le infezioni d a S T E C /E H E C è di utilità c o n tro v e rsa e pt m entare il risch io di sin d ro m e urem ico-em olitica. 3. D al m o m e n to che la shigellosi raram en te c au sa una d isid rata zio n e rilevante, la reidra ne di solito non è necessaria. In caso di necessità, è p referib ile reid ratare il paziente ] e rip ren d ere al più presto l ’alim entazione. L’u so di inibitori d e lla m o tilità intestinale p ro lu n g are la d urata d e lla feb b re e aum entare il rischio di sin d ro m e urem ico-em olitica« g acolon tossico.

Y ER SIN I0 S1__________ Eziologia

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Y. e n te ro c o litic a e Y. p se u d o tu b e r c u lo sis so n o b a c illi G ra m -n e g a tiv i non che p ro v o c an o e n te rite o e n te ro c o lite con d ia rre a a riso lu z io n e sp o n ta n e a c h e d u ra in me se ttim an e (freq u e n te so p ra ttu tto n elle infezioni d a K e n te ro c o litic a ), m a a n c h e adenite se n te ric a e ile ite term in ale, c h e p u ò sim u la re il q u a d ro d e ll’a p p e n d ic ite a c u ta (frequenti p ra ttu tto n e lle in fe z io n i d a Y. p se u d o tu b e rc u lo sis). L a se ttic e m ia e le in fe z io n i focali

Diarree infettive

p ossono v e rifica rsi in p a z ie n ti co n e p ato p atie c ro n ic h e, co n n eo p lasie m alig n e e con p | n alattie c o n co m ita n ti. L’in fez io n e è sta ta p o sta in re la z io n e co n l ’artrite nei p a zien ti •|rB 27-positivi. Le co p ro co ltu re p e r Yersinia devono essere specificam ente richieste e rich ied o n o I’imr-fp ' di specifici terreni di coltura. j p ^ í n io s i ^ " 'a n t i b i o t i c i non so n o indicati n elle d iarree cau sate da Yersinia; so n o sufficienti le m isure

Ip io steg n o .

__________________________________________________________ ^ Ip ib ia s ì è cau sata da E n ta m o eb a histoiytica ed è, in tutto il m ondo, la terza c au sa più c o ­ p r i i m orte p e r m ala ttie protozoarie. L’incidenza è elevata nei Paesi in via di sviluppo, nei P e tti im m igrati di recente, nei m aschi che hanno rapporti sessuali con altri m aschi e nelle Ìsoiie istituzionalizzate nei Paesi sviluppati. L’infezione deriva d a ll’ingestione di cisti contesluie!iri acqua o cibi co n tam in ati, oppure presenti sulle m ani. I trofozoiti, m obili, so n o liberati M|’ìntestino ten u e e, quindi, si dissem in an o nel crasso. I trofozoiti posso n o essere esp u lsi con % |è c i (nella d isse n teria in fase attiva) o incistarsi. Le cisti e screte sopravvivono p e r settim ane ^ ^ n i b i e n t i um idi.

gllfìiiestazioni cliniche '¿f^Mnfezioìie asin to m a tica 90% dei casi. ^ à d ite Si sviluppa nel 10% dei pazienti 2-6 settim ane dopo l’ingestione di cisti infettanti, con doai quadranti addom inali inferiori, lieve diarrea, m alessere, perdita di peso e dolore addom ià]è diffuso o dolore lom bare. Può m anifestarsi dissenteria, con 10-12 piccole scariche di m ate^fle, contenente prevalentem ente sangue e muco. M eno del 40% dei pazienti presenta febbre. Il %gacolon tossico è una com plicanza rara. I pazienti che assum ono glucocorticoidi si trovano in ÌÉ&condizione di particolare rischio di andare incontro a una form a grave della m alattia. L’am efBiasi cronica può essere confusa con una m alattia infiam m atoria intestinale. N ell’am ebiasi inte'^ ^ ím a le cronica possono svilupparsi gli am ebom i, consistenti in m asse di origine infiam m atoria. * M inzione extraintestinale L’ascesso epatico è la form a più frequente di infezione extrainteÁtjnale; i trofozoiti invadono le vene e ra g g iungono il fegato attraverso il sistem a portale. N e l­ la m aggior parte dei pazienti si m anifesta febbre, a sso ciata a do lo re localizzato al q uadrante %periore destro d e ll’a ddom e, d olorabilità in co rrisp o n d en z a del fegato e versam ento pleuri^destro. In m eno di un terzo dei casi è presente d iarrea attiva. G li ascessi possono m anifetorsi dovunque (per es., nel polm o n e o nel cervello). lagnosi II bario uccide rapidam ente i trofozoiti. L e cisti am ebiche o i trofozoiti devono essere riggfcati in alm eno tre cam pioni freschi di feci. La sigm oidoscopia con biopsia delle lesioni ulcero^spesso a form a di fiasco) può essere d ’aiuto per la diagnosi, m a com porta il rischio di perfora­ nte; Le indagini sierologiche [E LISA (enzym e-linked im m unosorbent assay) e im m unodiffusione •gel di agar] sono positive in oltre il 90% dei pazienti con colite, am ebom i o ascessi epatici. Le sierologiche ritornano negative a distanza di 6-12 m esi dalla risoluzione della m alattia at­ i p a diagnostica per im m agini del fegato può aiutare a form ulare la diagnosi di ascesso epatico.

iebiasi ^ ‘fjodochinolo (650 m g 3 volte/die p e r 20 giorni) e la p aro m o m icin a (500 m g 3 v o lte/die per viQjgiomi) sono farm aci attivi nel lum e intestinale, in grad o di erad icare le cisti nei pazienti ^Qn colite o con ascessi epatici, nonché nei portatori asintom atici. Tra gli am ebicidi tissutali figurano i com posti del nitro im id azo lo (per es., m etro n id azo lo , 750 m g p e r os o ev 3 volte/die Pfr -5-U) giorni, o p p u re tinid azo lo , 2 g per os in so m m in istrazio n e singola) da so m m in istrare © associazione con agenti attivi nel lum e intestinale nei casi di c o lite o di ascesso epatico. U na

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Malattie infettive

? risp o sta c lin ic a si o sserv a e ntro 7 2 ore in o ltre il 90% dei p a zien ti con ascesso epatico. L’a | ; ra zio n e deg li ascessi epatici, di solito, non accelera la g uarigione. T ra le in d icazio n i per l’jf ; ra zio n e figurano sia la n e ce ssità di e sc lu d e re la p resenza di ascessi da pio g en i, sia l ’asserr risp o sta al trattam en to do p o 3-5 giorni, sia la m inaccia di u n ’im m inente ro ttu ra di un asce! e patico, sia, infine, la n ecessità di im pedire la rottura di un ascesso del lobo sinistro all’io : n o del pericardio.

MALATTÌA ASSOCIATA a CLOSTRIDIUM Difficili L a m ala ttia a sso c iata a C lo strid iu m d ifficile (C lo strid iu m d iffic ile -a iso c ia te d disease, CDjfi; che è la m ala ttia d ia rro ic a p iù spesso d iag n o stic ata in am bito o sp e d a liero , risu lta quasi é sl siv am en te c o rre lata alla so m m in istra zio n e di fa rm a ci a n tib a tteric i, se b b e n e an ch e gli inibii della p o m p a p ro to n ic a p o ssa n o ra p p re se n ta re un fattore di risch io ; p ra tica m en te tutti g l ì || b io tic i si a sso c ia n o a un c e rto risch io di C D A D . D opo che C. difficile h a co lo n izzato Tin' no, le sue sp o re g e rm in an o , si m o ltip lic an o e il b a tte rio p ro d u c e la to ssin a A (u n ’enterotp na) e la to ssin a B (una c ito to ssin a ), p ro v o c an d o d iarre a e c o lite p su d o m e m b ra n o sa . Le | | p o sso n o p e rsistere p e r m esi sulle superfici deH ’a m b ie n te o sp e d a liero e su lle m ani del pg n aie o sp e d a lie ro ch e n o n se g u e a d eg u a ta m en te le n o rm e ig ien ich e. N e lle u ltim e decadi,-ti Stati U niti, in C an ad a e in E u ro p a l ’in cid e n za e la g ra v ità d e lla C D A D so n o m olto aumeiì T ale in c re m e n to se m b ra e sse re dov u to a e p id e m ie cau sate d a u n ceppo c a ra tte riz za to dalla;d u z io n e sia di tossina A c h e di to ssin a B, in m isu ra 16-23 vo lte m ag g io re risp e tto ai cep| co n tro llo , d a lla p ro d u z io n e di u n a terza to ssin a (to ssin a bin aria) e d a u n a p articolare resisf za ai flu o rch in o lo n icì.

Manifestazioni cliniche • L a d iarrea è la m an ifestaz io n e c o n su eta d e lla m alattia, che dà luogo anche a 20 scaric^ giorno. L e feci non si presentano, di solito, fran cam en te e m atich e e han n o c o n s is te ^ m o lle ad acq u o sa, con un o d o re caratteristico. L a febbre, il do lo re add o m in ale e la léju tosi so n o di freq u en te riscontro. I pazienti co n leucocitosi non spiegata, soprattutto se:s se n tan o co lo n ad in am ico , devono e sse re valutati per la p resen za di C D A D . 5 • L a m ala ttia p u ò a ssu m e re carattere fulm inante, con p o ssib ilità di sviluppo di megacolò^ sico o sepsi.

Diagnosi U na volta so sp ettata in base al q u a d ro c linico, la C D A D deve essere diagnosi m ed ian te l’e sa m e delle feci. L’e sam e c o ltu rale p e r evid en ziare C. difficile produttore di to è assai sensibile; se il b a tte rio isolato si d im o stra positivo p e r la p ro d u zio n e di tossina, 1 è a n ch e specifico. T uttavia, p e r l ’e ffettu azio n e del test o cco rro n o alm eno 48 ore. I test noen zim atici p e r la to ssin a A , p e r le tossine A e B, o p e r gli antigeni co m u n i del C. difficd. sono m o d era ta m en te se n sib ili e specifici p e r q u e sta patologia, c o n se n to n o di ottenere nsuÌJ tem pi più rapidi. Q | Malattia associata a Clostridium difficile P rim o e p iso d io di C D A D : • In terro m p ere ap p en a p o ssib ile la terap ia an tib io tic a in atto. • In iziare im m e d ia tam en te u n ’a n tib io tic o te rap ia specifica: • C D A D lieve o m oderata: m etro n id azo lo (500 m g 3 v o lte/die p e r 10 giorni), co, tuale e sten sio n e del p e rio d o di trattam en to in caso di risp o sta c lin ica lenta. • C D A D grave (> 15 000 leucociti/jxl) o in efficacia del m etronidazolo: vancomici.na ■ m g 4 v o lte/die p e r os p e r 10 giorni). , C D A D ricorrente: : • Si sv ilu p p a nel 15-30% dei pazienti, co lp en d o in p a rtico la re gli a nziani, i pazientif lizzati e pazienti che han n o già avuto u n a recidiva di C D A D . P e r la p rim a recidiva (j ;; sere rip etu to il trattam en to con m etro n id azo lo o vancom icina.

Malattie a trasmissione sessuale

liiìvcaso di recid iv e m u ltip le si p u ò c o n sid era re un trattam en to con vancom icina seguito dal som m inistrazione di Sacch a ro m yces b o u la rd ii, oppure la prescrizione di clisteri con bat %éri fecali coltivati o la som m in istrazio n e di ceppi di C. diffìcile non (ossigeni affinché co M 'ionizzino la m u co sa intestinale. S ono talv o lta efficaci i seguenti regim i alternativi: 1) somfeijgynistrazione di v an co m icin a a dosi decrescen ti o in brevi cicli per 4-6 settim ane; 2) terai^ p ia sequenziale con vancom icina seg u ita da rifaz im in a (400 m g 2 volte/die p e r 14 giorni), stata anche d im o strata una c erta efficacia d e lle im m u n o g lo b u lin e ev.

m * :'. fulm inante ■£; Quadro clinico di ad d o m e acuto: ileo e m arc ata leucocitosi. S & ^hcoinicina, so m m in istra ta con un so n d in o n aso g a stric o o com e enteroclism a, a sso ciata a J |f ìnètronidazolo ev. ì£j;Lnalcuni casi può e sse re n e ce ssa rio rico rre re alla co le cto m ia p e r salvare la vita del p aziente.

^ .P e r maggiori dettagli su quésto argomento, vedi Butterton JR, Caiderwood SB, Cap. 122; GercJífig DN, Johnson S, Cap. 123; Russo TA, Johnson JR, Cap. 143; Pegues OA, Miller SI, Cap. 1-16; SansGuetti P, Beigounioux ), Cap. 147; Blaser MJ,. Cap. 148; Waldor MK, Keusch GT, Cap. 149; Dennis OT, Campbell GL, Cap. 152; Parashar UD, Glass RI, Cap. 183; Reed I p ; ' . / . SL, Cap. 202; Weller PF, Cap. 208, in Harrison - Principi di Medicina interna. 17a ed.

M alattie a trasm issione sessuale e in fezio n i d e ira p p a ra to ripro du ttivo ||€ 10 C LIN IC O G E N E R A L E i fattori d i risc h io e rilevare i d ati dem ografici. g p W u la r e i sintom i e i segni specifici ed e seg u ire le in dagini ido n ee a conferm are la diagnosi. trattam ento specifico, in b a se alle m an ifestazio n i cliniche, indirizzato alle cau se :>robiibili. M ozione e controllo: risa lire ai contatti, ad ere n za alla terapia, c onsigli sulla rid u zio n e del io, invito a ll’uso del p reservativo (che deve essere fornito).

SPECIFICHE ISTE NELL'UOMO Jrè fid epidemiologia U g g io r parte dei casi è pro v o cata da N e isse ria g o n o rrh o ea e o C hlam ydia trachom atis. In g e n ti causali so n o U reaplasm a u re a lyticu m , M y co p la sm a g e n ita liu m , T richom onas va* p .e herpes sim plex virus (H S V ). nydia provoca il 3 0-40% dei casi di uretrite non g o n o c o cc ic a (U N G ). M. g e n ita liu m è ßhabile causa di m olte fo rm e C M am yifoi-negative di U N G .

¡fflzioni cliniche •¡pi'1

.

presentano fu o riu sc ita di m ateriale m uco p u ru len to d a ll’uretra, di solito p ro v o c ab i­ l e m anualm ente m ed ian te sprem itura.

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Malattie infettive

È necessario esc lu d e re la p re sen z a di co m p lican ze sia locali sia sistem ich e (rispettiva^ e p id id im ite e g o n o rre a dissem inata). U no striscio di e ssu d a to uretrale, colorato con G ram , c h e c o n te n g a 5 o più leucociti ^! m o rfonucleati (P M N )/ca m p o a lOOOx è d iagnostico di in fez io n e da N. g o norrhoeae s e jf presenti d ip lo c o c ch i G ram -negativi intracellulari. In alternativa, è possib ile esam inare fll dim ento c en trifu g a to d ei prim i 20-30 m i di urine della giornata. R icercare N. g o n o rrh o ea e e C. trachom atis utilizzando i test p e r l ’am p lificazio n e degli afl nucleici (n u c le ic a c id a m plification tests, NA AT) “m u ltip le x ” sulle p rim e urine del mattuf T rattare l ’u retrite in attesa dei risultati dei test.

D Uretrite nell uomo • T rattare la g o n o rrea (sem p re che non sia stata esclusa) c o n una d o se sin g o la di ceftriaxcl (125 m g im ), cefp o d o x im e (4 0 0 m g p e r os) o cefixim e (400 m g p e r os) e trattare l ’infet ne da C hla m yd ia co n a zitro m icin a (1 g p e r os una sola v olta) o d o x icic lin a (100 mg 2% te/die p e r 7 gio rn i); l ’a zitro m icin a può risu ltare più efficace p e r M . g enitalium . -f • P e r i sintom i rico rren ti: in seguito a una riesp o sizio n e, trattare di nuovo il paziente e i ì | | tner. In asse n za di nuova esposizione, e sclu d ere T. va g in a lis (m ed ian te esa m e coltujrdf N A A T dello striscio uretrale e delle prim e urine del m attino). T rattare con metronidazofj tin id azo lo (2 g p e r os una so la volta) più azitrom icina (1 g p e r os u n a sola volta).

EPIDIDIMITE___________________________________________________________________________________ Eziologia

,m

• N egli uom ini giovani se ssu alm en te attivi, l ’ep id id im ite è c a u sa ta d a C. trachom atis e, piiiíj ram ente, da N. gon o rrh o ea e. • N ei soggetti anziani o in seguito a esam i strum entali d e lle vie u rin arie, so n o d a prendeff co n sid era zio n e i pato g en i urinari. • N egli uom ini che pratican o il rap p o rto anale attivo, è d a c o n sid e ra re l’in fezio n e da Eliti b acteriaceae.

Considerazioni cliniche • Di solito è p resen te do lo re testico lare m onolaterale a in so rg e n za acuta, associato a turàf zione scrotale, d o lo rab ilità e febbre. • E scludere la torsione del testico lo , le neoplasie e i traum i. • Se i sintom i p ersisto n o do p o il trattam ento, escludere una n eo p lasia testico lare e u n ’even|| le m alattia g ra n u lo m ato sa cro n ica.

O I Epididimite • C eftriaxone (250 m g im una volta), seguito da d oxiciclina (100 m g 2 volte/die per 10 gi}| • I fluorochinolonici non so n o più raccom andati a causa d e ll’a u m e n to della resistenza eli g o norrhoeae. ■m

URETRITE (SINDROME URETRALE) NELLA DONNA

1

• C au sata da C. tra c h o m a tis, N. gono rrh o ea e e, o c casio n alm en te, da HSV. • D isuria in tern a (estern a se co esiste vulvovaginite). • D i solito non vi è urgenza m inzionale, né pollachiuria, a d iffere n za di quan to accade n ell| stiti batteriche. • La piuría, con esa m e co ltu rale che dim ostra m eno di 100 u ro p a to g e n i/m l di urina, deponif la d iagnosi di sin d ro m e ure tra le p iuttosto che di cistite. iT • V alutare la p resen za di N. g o n o rrh o ea e o di C. trachom atis con test specifici (per es., sui prim i 10 mi di u rina della g iornata). f

Malattie a trasm issione sessuale

grite (sindrome uretrale) nella donna sopra, ‘U retrite n e ll’u o m o ” .

IrtONI VULVOVAGINALI Im batto che la p a zien te riferisc a sp o n ta n ea m e n te perdite vaginali a n o m a le su g g erisce u n a friÌfipm oniasi o una vaginosi batterica. I s ^ L a ' ìrìcóm òniàsi 'è 'c a ra tte riz z a ta da irrita zio n e vulvare e abbondanti p erdite v aginali om o/;genee, p urulente e giallastre, co n pH tip icam en te >5. La vaginosi b a tterica è cara tte riz za ta d a cattivo o d o re e aum ento d a lieve a m o d era to delf|l?jiile perdite o m o g en ee biancastre, co n pH tip icam en te >4. g e n ita le , c h e p u ò c a u sa re p ru rito vu lv are, b ru c io re , irrita z io n e e lesio n i, o ltre a -' disuria e stern a e d isp a re u n ia vu lv are, deve e sse re ten u to in c o n sid e ra z io n e in se d e dia; W ' g nosticaLe infezioni vulvovaginali si accom pagnano a un m aggior rischio di contrarre l’infezione da HIV. |ijLa?'tricom oniasi vaginale e la vaginosi b atterica nel prim o periodo di grav id an za so n o a sso ­ c ia te a travaglio p rem aturo. ■w W.àcandidiosi v ulvovaginale si sv ilu p p a piò freq u en tem en te nelle don n e affette da m alattie si^¡Ipgtcìm che (per es., diabete, in fez io n e da H IV ). ^ s ^ à t u t a r e le p erd ite vaginali an o m ale p e r quan to riguarda pH, odore di p esce d o p o a ggiunta IfijSli idrossido di p o tassio (K O H ) al 10% (vaginosi batterica) ed evidenza m icroscopica di tricomonadi m obìli e /o di cellule su g g estiv e di vaginosi batterica (cellule epiteliali v aginali riVestite di m icrorganism i c o cco b acillari) dopo m iscelazione con solu zio n e fisiologica, op p u re | j ife o pseu d o ife d o p o a g giunta di K O H al 10% (candidiosì vaginale). |ìn nuovo test effettuato con sonde D N A (test A ffirm ) è in grado di identificare T. v a g ìn a lis Èàndida a lbicans e di rilevare la p resen za di un aum ento della con cen trazio n e di G ardneéfla vagìnalis. fe - _

ezioni vulvovaginali tffC andìdosi vulvovaginale: m ico n a zo lo (ovuli vaginali da 100 m g) o clo trim azo lo (co m p resÌj-.se vaginali da 100 m g) una v olta/die p e r 7 giorni, op p u re fluconazolo (1 5 0 m g p e r os una le s o la volta) ^fiiriconioniasì: m etro n id azo lo , o ppure tin id a zo lo (2 g per os una sola volta) o m etro n id azo (500 m g p e r os du e volte/d ie p e r 7 giorni) ^ V a g in o si b atterica: m etro n id az o lo (500 m g p e r os d u e volte/die p e r 7 gio rn i) o c lin d a m icijéginà al 2% in crem a (un applicatore vaginale intero ogni sera per 7 giorni) 'ijp l trattam ento prenatale di T. v a g ìn a lis o d e lla vaginosi b atterica non se m b ra ridurre i tassi p j^ m o r b ilità p e rin a ta le o di parti preterm ine.

I ì RVÌCITE MUCOPURULENTA nam m azione d e ll’e p itelio c o lo n n are e del sub ep itelio endocervicale. Ul^rtner silente” d e ll’uretrite n e ll’u om o. eziolog ’c > principali: N. gonorrhoeae, C. trachom atis, M. genitalium ; m olti casi idioLa cervicite da H S V p roduce lesioni ulcerative d e ll’esocervice. S à ^ ^ d i t e m uco p u ru len te g ialle c erv icali, con 20 o più p o lim o rfo n u cleati/cam p o 1000 x eviI M ^ z i a t o m ediante c o lo razio n e di G ram del m uco cervicale. ||i a presenza in sede in tracellu lare di diplo co cch i G ram -negativi nel m uco è specifica della goiiòrrea, m a con u n a sen sib ilità < 50% .

Ifj& ite mucopurulenta sopra, “U retrite n e ll’uo m o ” .

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Malattie infettive

MALATTIA INFIAMMATORIA PELVICA Definizione L a m a la ttia in fia m m a to ria p e lv ic a (p e lv ic in fla m m a to ry disea se, PID ) è u j l z io n e a sc en d e n te d a lla c e rv ic e a d a lla vagina v e rso l ’e n d o m e trio e /o le tu b e di Falioppio M tre), con c o n se g u en te p e rito n ite , p eri epatite o a sc esso p elvico. Eziologia N. g o n o rrh o ea e , C. trachom atis, M . g e n ita liu m , m ic ro rg an ism i anaerobi e facoi vi c o m e P revotella spp., stre p to c o cc h i di g ru p p o B. fpidemiologja • O gni anno, negli Stati U n iti, la PID è re sp o n sa b ile di 7 0 0 0 0 -1 0 0 000 ricoveri ospeda c irc a 1 7 6 0 0 0 v isite n eg li stu d i m edici. ,| • Fattori di risch io ; cerv icite, vag in o si batterica, irrig azio n i v a g in a li, m estruazioni, uso-di sp ositivi an tic o n ce zio n ali in tra u terin i ( intrauterine c o n tra ce p tiv e device, IU D ). L a pillolami traccettiva orale rid u c e il risch io . • L a m an ifestaz io n e c lin ic a d e ll’in fez io n e da N. g o n o rrh o ea e è di solito più a cu ta di quella,! l ’infezione da C. tra ch o m a tis.

Manifestazioni cliniche 1. E n dom etrite: do lo re e s a n g u i n a m e l o vag in ale; do lo re ai q u a d ran ti ad d o m in a li in fe rio ri n e ssia le e cerv icale, non grave se è la sola m an ifestaz io n e di m a la ttia infiam m atoria pel§| 2. S alpingite: d o lo re b ila te ra le a d d o m in a le b a sso e pelv ico , n a u se a, v om ito, segni peritoneali a. C ervicite m u co p u ru len ta co n perdite; m o b ilità cerv icale, d o lo rab ilità o tum efazione viti na o an n essiale a ll’e sa m e obiettivo. . b. F ebbre (un terzo dei casi), velocità di eritrosedim entazione (V E S ) elevata (75% ), leucociti (60% ). ;I 3. P e riep a tite e p eria p p en d ic ite : a. S indrom e di F itz-H u g h -C u rtis: p e rie p atite a sso c iata a sa lp in g ite nel 3-10% dei casi di>^p; L’a gente e zio lo g ic o più c o m u n e è C h la m yd ia , m a q u e sta sin d ro m e è c au sata anche djg g o n o rrh o e a e ; do lo re al q u a d ran te a d d o m in a le su p e rio re d e stro o b ilaterale, occasioni m en te rum ore di sfre g a m e n to epatico. b. P e riap p en d icite, in circa il 5% dei pazienti co n PID , c a u s a ta da g o n o c o cc h i o clamidi!

Diagnosi • E lem enti p redittivi di m a la ttia in fiam m ato ria pelvica: d o lo re p e lv ic o , d o lo rab ilità, p e rd it|| d ocervicali con a u m e n to dei p o lim o rfo n u c le ati, insorgenza co n le m estru azio n i, dato ànfj n estico di an o m alie m estru a li p reced en ti o c o in cid en ti con il d o lo re in c irc a il 40% dellé df ne, p resenza di IU D , p a rtn e r se ssu ale affetto da uretrite. • E seg u ire u n ’e co g ra fia o u n a R M qu alo ra su ssista il so sp etto di a sc esso p elvico. • R ice rca re u n ’ev en tu ale g ra v id a n z a m ed ian te il test d e lla p -g o n a d o tro p ìn a corionica. v:. • Il d olore m o n o la tera le e /o u n a m a s sa pelvica so n o in d icazio n i p e r la lap aro sco p ia, cosìc reperti clinici atipici o risp o ste inso d d isfacen ti a u n a tera p ia ad eg u ata. • C o lo raz io n e di G ram di tam p o n i e n d o cerv icali p e r ricercare p o lim o rfo n u c le ati e diplqc. G ram -negativi; N A A T p e r N. g o n o rrh o ea e e C. trachom atis; c o ltu re p e r aerobi e anaero’

Q

Malattia infiammatoria pelvica A vviare un trattam en to e m p iric o p e r la PID nelle giovani d o n n e se ssu alm en te attive e.ft d o n n e a rischio di P ID c h e p re se n ta n o do lo re p e lv ic o o ai q u a d ran ti ad d o m in a li inferiori,« a ltrim en ti spieg ab ile, c o m e p u re dolo rab ilità al m o v im e n to d e lla c erv ice, uterin o o annessi R acco m an d azio n i d e lle lin e e g u id a 2006 dei C D C (C e n te rs fo r D isease C ontrol a n d . vention): 1. R egim i paren terali a. C efotetan (2 g ev ogni 12 ore) o c efo x itin a (2 g ev ogni 6 ore) in asso ciazio n e co xiciclina (100 m g ev o p e r o s ogni 12 ore) fino a 48 o re d o p o il m iglioram ento cl' q uin d i d o x icic lin a (1 0 0 m g p e r os 2 volte/d ie) per c o m p le ta re un ciclo di 14 giorni. '

Malattie a trasmissione sessuale

A ltern ativa: c lin d am icin a ( 9 0 0 m g ev ogni 8 o re) in asso ciazio n e con g e n ta m ic in a (2

ev 0 co m e d ° se di carico , seg u ita da 1,5 m g/kg ogni 8 ore) fino a 48 o re dopo « Jx Ì m iglioram ento; quindi c o m p le ta re il ciclo di 14 giorni con la som m in istrazio n e o rale l i& d o x i c i c li n a (100 m g 2 vo lte/d ie) o di clin d a m icin a (450 m g 4 volte/die). L a som m iniIp s tra z io n e di un a m in o g lico sid e 1 v o lta/d ie p u ò e sse re effettuata com e alternativa. K egìm i p e r i pazienti am bulatoriali: 1) oflo x acin a (400 m g p e r os du e volte/die p e r 14 gior|||§ 0 levofloxacina (500 m g p e r os 1 v o lta/die p e r 14 giorni) in associazione con m etroniSjazoTo ^ O C T m g ^ e ro s 2 v o lte/d ie p e r 14 giornr); o p p u re 2) ceftriax o n e (250 m g im 1 voljÉ fiie ) in asso ciazio n e con d o x icic lin a (100 m g p e r o s 2 volte/die) e m etronidazolo (500 m g j l p f c o s 2 volte/die) p e r 14 giorni. Il re g im e terap eu tico 2 è preferibile a causa d e ll’aum ento * É tle Ìia resistenza ai fluorochinolonici da p a rte di N. g o norrhoeae. I | p l l ;ricovero in o spedale deve essere pre so in c o n sid erazio n e quando la diagnosi è incerta, quanì l l à o si sospetta un ascesso, quando la p aziente è in stato di gravidanza, quando la m alattia è ìj.ave, quando la nausea e il vom ito im pediscono il trattam ento am bulatoriale o q u an d o la p a ­ z ie n te presenta infezione da H IV o si possa rite n ere che non seguirà il regim e am bulatoriale IPiPinfine, quando un precedente tentativo di cu ra am b ulatoriale si sia rivelato infruttuoso. ^ E ffe ttu a re una nuova v alu tazio n e d e lla risp o sta al trattam en to e ntro 72 ore. Jjffifiir-------

ì-V 'M # .. ^ g filò s i

Le sequele a lungo term ine com prendono infertilità (11% dopo un solo episodio di P1D, due e 54% dopo tre o più); gravidanze ectopiche (rischio aum entato di 7 volte); dolo:%wÌVico cronico (aum ento di 8 volte delle percentuali di isterectom ia) e salpingite ricorrente. ’ CpJeVGfilione Lo screen in g relativo alle in fezioni d a C hlam ydìa n elle don n e giovani è in gra~ f|p 0 'tìd u rre l ’incid en za d e lla m alattia infiam m ato ria pelvica.

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[¡ÈSÌONI GENITALI ULCERATIVE__________________________________________________________________________

|p |i i la ta b e lla 90-1 e la discussione dei singoli agenti patogeni, più avanti in questo capitolo. V ■.vfpgli Stati U niti questo tip o di lesioni è c au sato soprattutto d a ll’herpes genitale, dalle u lcere fiitiche e d a ll’u lcera m olle. V?~'¿ I n fatti i pazienti co n ulcere g e n ita li deve essere e se g u ito il test p e r PHIV. '•fìLtrattamento im m ediato (prim a ch e siano d isp o n ib ili i risultati di tutti gli esam i) è spesso in ||§ ||à d o di m igliorare la risp o sta clin ica, di rid u rre la trasm issio n e d e ll’infezione e dì d are coì||p é rtu ra a pazienti che po treb b ero non rip resen tarsi alle v isite di controllo.

jgROCHTE, PROCTOCOLITE, ENTEROCOLITE ED ENTERITE_______________________________________________ *, • mrtictite: infiam m azione lim itata alla m ucosa rettale, derivante da inoculazione diretta di patogetrasm issione sessuale, associata a dolore, secrezioni m ucopurulente, tenesm o e stipsi. IjV ^fj& igestione di p atogeni tip ic am en te in testin ali nel c orso di alcune p ratiche sessuali può dar ^ '¿ . |i o g o alle seguenti sindrom i, spesso acco m p a g n a te da diarrea: 1) proctocolite: infiam m azioche coinvolge il re tto fino al colon; 2) e n te ro c o lite : infiam m azione che coinvolge sia il te' renile sia il crasso; 3) e n te rite : in fiam m azio n e del solo tenue. vvy-- -l -

-||ziojogia ed epidemiologia gonorrhoeae, H S V e C. tra ch o m a tis so n o le prin cip ali cause di proctite, i cui sin to m i solievi e gen eralm en te locali. proctite da H S V e la pro cto co lite d a lin fo g ra n u lo m a venereo (L G V ) possono provocare "'^ìvlrave dolore, febbre e m an ifestazio n i sistem ich e. U n a ra d ic u lo p a tia dei nervi sacrali, co n ri­ t e n z i o n e urinaria o disfu n zio n e dello sfintere an ale, è associata a infezione prim aria da HSV. i^ L G V e sifilide posso n o acco m p ag n arsi a fen o m en i granulom atosi e infiam m atori. ■ ^ ’ù iciìdia lam blia è u n a causa freq u en te di e n te rite nei m asch i che han n o rapporti sessu ali con m aschil l p p inP ylobacter o specie di Shig ella p o sso n o p ro v o c are pro cto co lite sessualm ente acquisita.

Malattie a trasmissione sessuale

|||tite^ proctocolite, enterocolite ed enterite p A n o s c o p ia p e r e sa m in are la m u co sa e p relevare cam pioni p e r la diagnosi.

É C eftriaxone (125 m g im 1 v olta/die) seguito da d o x ìciclin a (100 m g 2 v o lte/die p e r 7 gio ■ p lÉ ’iii) se si so sp etta u n ’infezione da g o n o c o cc o o d a clam idia; terap ia per la sifilide o p e r ! A |!ÌÌ;infezioni e rp etic h e c o m e indicato. _____

GÈNI (

jo n o r m a

N. g o n o rr h o e a e : m icrorganism i G ram -negativi, non m obili, non spo rig en i, che ere In coppie e p re sen ta n o una fo rm a sim ile a qu ella di un ch icco di caffè.

jjfdemiologia féirca 325 000 casi segnalati negli Stati U niti nel 2006; il num ero dei casi effettivi è più elevato ^ jp ip ^ id e n z a negli Stati Uniti: 120 casi su 100000 persone. È la più alta fra i Paesi industrializzati f ^ P tó ’tìisso di attacco è elevato soprattutto nelle d o n n e sessu alm en te attive di età co m p re sa fra |||f § |l5 .e i 19 anni e negli u om ini sessu alm en te attivi di età co m p resa fra i 20 e i 24 anni; gli afroaj ^ j ^ ericani p re sen ta n o le percentuali più alte. I H k à trasm issione d a uo m o a d o n n a è efficiente: la p ercentuale è del 40-60% in un solo rapsessuale non pro tetto ; la p e rce n tu a le è del 20% per le don n e che praticano la fellatio p ffp j S ilic Ìon o n partner infetti; la p o ssib ilità di trasm iss issio n e d e ll’H IV aum enta se la persona in fettata dal fM^ l|||ir f i r u s ha anche u n ’in fezio n e da gonococco. ^tiiS ò n o am piam ente diffusi ceppi resisten ti ai farm aci antib atterici. P enicillina, a m p ic illin a e ||étràcicline non so n o più farm aci c ertam e n te efficaci. Le cefa lo sp o rin e di terza g e n era zio n e •estaño efficaci. I regim i tera p eu tici c o n ten en ti fìuorochinolonici non sono più ra cc o m a n d a ’i di routine.

dromi cliniche Uretrite (vedi sopra): il perio d o di in cu b a zio n e è di 2-7 giorni. C om plicanze in freq u en ti conistono in epid id im ite, pro statite, edem a, ascessi o fistole del pene, vescicolite se m in a le e b a ­ l a t e negli uom ini non circoncisi. jifyicite (vedi sopra): periodo di incubazione circa 10 giorni. L’infezione concom itante da N. govirhoeae e d a C. trachom atis si osserva in circa il 40% delle infezioni genitali da gonococco. ónorrea anorettale: nelle donne l ’in fez io n e si e sp an d e a partire d agli essudati cerv icali; ra ­ tamente l ’unica sed e di in fezio n e o la c au sa di p ro ctite sintom atica; recentem ente si è osserl& juna rip resa nei m asch i che han n o rapporti sessuali con adulti m aschi. Í ceppi an o rettali ^questo gru p p o di p a zien ti tendono a e sse re più resistenti agli an tibiotici risp etto a quelli |||jfe>ìati da altre sedi. )Íj¿$Pnorrea fa rin g e a : di solito si tratta di u n ’infezione asintom atica derivante d all’esposizione oro¿ ^ .¿ p ita le ; la trasm issione dalla faringe è rara; quasi sem pre coesiste con le infezioni genitali. L’in■ \ $fenza può aum entare nel corso della gravidanza a causa delle pratiche sessuali orali. N ella ^JPaggior parte dei casi la guarigione è spontanea. Se sintom atica, la gonorrea faringea è più difjfeip& k eradicare della m alattia genitale. Si rendono necessari esam i colturali a distanza. ìf-^Qfinorrea o c u la re: è cau sata da au to in o cu lazio n e, si p resen ta con tum efazione palp eb rale, ipechernosi, p ro fu se perd ite p urulente, talora co n ulcere e perforazioni corneali. È necesescludere u n ’in fez io n e g enitale associata. fÀ% f$}*orrea in gravidanza: la salpingite e la PID nel prim o trim estre posso n o provocare la m orfeto- ^ n ece ssa rio esclu d ere la p resen za di altre m alattie a trasm issione sessuale. La nel terz o trim estre può p rovocare p ro lu n g ata rottura delle m em brane, p a tto prem acorioam nionite, funisite, sepsi neonatale, nonché distress perin atale e m orte. U o p h th a lM W à neonatorum , la più frequente form a di g o n o rrea nei neonati, è prevenibile con l ’instilla0 di gocce di so lu z io n e di nitrato d ’arg en to a ll’ 1%, m a la terap ia richiede la so m m in ii ione ^ antibiotici p e r v ia sistem ica.

7. A rtrite g o n o c o cc ic a e infezio n e g o n o c o cc ic a d isse m in a ta (IG D ): a. I cep p i che d anno lu o g o alla IG D resisto n o a ll’a zio n e b a tte ric id a del siero um ano e, sii so, non dan n o lu o g o a in fiam m azio n i in sedi genitali. b. C irca il 13% dei pazienti c o n IG D p re sen ta deficit dei fattori term in ali del com plem eriì c. L a m estru a zio n e è un fa tto re di risc h io p e r la dissem in azio n e; d u e terzi dei casi si ve. can o nel sesso fem m in ile. | d. U na fase batleriem ica, sp e sso non rico n o sciu ta c lin icam en te, p reced e l ’artrite. | e. L ’artrite si m an ifesta c o n do lo re artico lare asso ciato a ten o sin o v ite, lesioni cutanee e É liartralg ie del g inocchio, del g o m ito e d e lle articolazioni d istali. L e lesioni cutanee si J | lu p p an o nel 7 5 % dei p a zien ti e c o m p re n d o n o m an ifestaz io n i p a p u la ri e pustolose, spegli a cara tte re em orragico. L ’artrite sup p u rativ a in teressa un a o d u e artico lazio n i, sopratt5jÌ le gin o cch ia, i p o lsi, le c av ig lie e i gom iti.

Diagnosi di laboratorio

• C occhi G ram -n eg ativ i in tracellu lari n e lla se c re z io n e ure tra le ra cc o lta d a un soggetto di sés! m asch ile m ed ia n te tam p o n i in d a cro n o rayon. • C o ltu ra su m ezzo di T h ay e r-M a rtin o altri m ezzi selettivi p e r i gon o co cch i. T rattare subitol m ateriale o c o n se rv a rlo in c o n te n ito ri riscald ati p rim a d e ll’incubazione. U sare sistem i di'ti! sporto o m ezzi di c o ltu ra c o n p ro d u z io n e d i C O 2• U n a singola co ltu ra del m a te ria le en d o ce rv ic a le ha un a se n sib ilità d e ll’80-90% . • U n a so n d a di D N A che ib rid iz za l ’R N A ribosom iale 16S del g o n o c o cc o h a u n a buona sènll b ilità, so p ra ttu tto negli u om ini ad a lto rischio, m a non fo rn isce in fo rm azio n i c irc a la sensibi­ lità del g erm e ai c h em io te rap ic i.

Q

Gonorrea

Vedi ta b e lla 90-2.

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INFEZIONI DA CHLAMYDIA TRACHOMATIS Eziologia • B atteri intracellu lari o b bligati d e ll’o rd in e C h lam ydiales. • L e varianti siero lo g ich e dalla D alla K si associano a m alattie a trasm issio n e sessuale. L é'j| rianti L I , L 2 e L 3 p ro d u c o n o LG V . I ceppi L G V so n o unici: so n o dotati di particolare inif sività, dan n o luogo a lesioni nei tessu ti linfatici e cresco n o in co lture cellu lari con macrofa;

Epidemiologia • È la m alattia a trasm issio n e se ssu ale p iù co m u n e negli S tati U niti: c irc a 4 m ilioni di casi/amp • L o sp ettro clin ico è p arallelo a q u e llo delle in fez io n i da N. gon o rrh o ea e. • S ono più com uni le fo rm e a sin to m a tich e o c lin icam en te lievi, m a la m o rb ilità è più eléya pe r la C hlam ydia che p e r la N. g o n o rrh o ea e. • C. tra ch o m a tis è sta ta iden tificata n e lle tube di F allo p p io e n e ll’e n d o m etrio , fino nella d e lle d o n n e con PID . L ’in fertilità c au sata da cicatrizz az io n e tu b arica è da considerarsi fo! m en te c o rrelata a p re ce d en te in fez io n e da C. trachom atis. É

Sindromi cliniche 1. U retrite, ep id id im ite, c erv icite, sa lp in g ite, P ID e p ro ctite (vedi sopra). 2. Si a sso c ia a lla sin d ro m e di R e ite r (c o n g iu n tiv ite, u re trite o c e rv ic ite , a rtrite , lesioni cu ta n ee ). C. tra c h o m a tis si ritro v a n e ll’u retra di c irc a il 7 0% d eg li uo m in i co n sindrome; R e ite r non d ia rro ic a e con u re trite a sso c iata. In o ltre l ’80% dei p a zien ti si rilev a il feno po H L A -B 2 7 . I 3. L in fo g ra n u lo m a v enereo (L G V ): la lesio n e g e n ita le p rim aria si o sserv a in circ a un terz o j gli uo m in i e te ro sessu ali e o c ca sio n alm en te nelle donne. Vedi la ta b e lla 90-1 p e r i dettaglile nici. Il L G V si acc o m p a g n a a sin to m i sistem ici. L a lin fo ad en o p atia d o lo ro sa, sopra e sotfp leg am en to inguinale, si p resen ta con il segno d e lla “sc an alatu ra” .

menarne a uaMlllbMUIItJ SeSSUäie

TRATTAMENTO CONSIGLIATO PER LE INFEZIONI GONOCOCClCHE: LINEE GUIDA DEL 2002 AGGIORNATE NEL 2007 (CENTERS FOR DISEÀSE CONTROL AND PREVENTION)

“iètìe gonococcica n o n com plicata Wè'rVice, u retra, faringe oppure C eftriax o n e (125 m g im in singola dose), oppure Cèfixim e (400 m g p e r os in singola dose), p iù Se non è possibile escludere l’infezione da Chlamydia: A zitrom icina 1 g p e r os in singola dose, oppure D oxiciclina (100 m g p e r os 2 volte/die p e r 7 giorni) Iberni alternativi C eftizoxim e (500 m g im in singola dose), oppure C efotaxim e (500 m g im in singola dose), oppure 3 R - ■ ■ : S p e d i nom ici na (2 g im in singola dose),'b,c oppure C efotetan ( l g im in singola dose) -»• p robenecid (1 g , p e r os in singola dose),fc oppure C efoxitin (2 g im in singola dose) + pro b en ecid (1 g . p e r os in singola dose)fc Vedi il testo e Cap. 124, in Harrison - Principi di M edicina Interna, 17a ed. . ^|aUittia infiam m atoria pelvica Vedi il testo e Cap. 124, in Harrison - Principi di M edicina Interna, 17° ed. i in ti vite gonococcica nell’adulto C eftriaxone (1 g im in singola d o se)1* tàlmia n e o n ato ru m e C eftriaxone (25-50 m g/kg ev o im in singola dose, fino a u n m assim o di 125 m e) p l ^ e g o n o c o c c i c a dissem inata^ ififeapifi i n iz i a l i pPazienti che tolleran o i P~lattamici C eftriaxone (1 g im o ev ogni 24 ore; raccom andato) oppure C efotaxim e (1 g ev o gni 8 ore), oppure C eftizoxim e (1 g ev o g n i 8 ore) dazienti allergici ai |3-lattam ici S pectinom icina (2 g im ogni 12 ore)^ trapia di proseguim ento C efixim e (400 m g p e r os 2 volte/die) ~{i'ngite o endocardite Vedi Cap. 137, in H arrison - Principi di M edicina Interna , 17a ed. fflièiiii di p rim a linea

gàtefàllimento della terapia con uno dei regimi raccomandati è raro e richiede una rapida rivalutazione OTosSìbile reinfezione o per considerare una diagnosi alternativa. Illpiòmicina, cefotetan e cefoxitina, agenti alternativi, non sono attualmente disponibili negli Stati Uniti "’jmff&Òlo in piccole quantità. ^¿Gtinomicina può risultare inefficace per il trattamento della gonorrea faringea. B tóggiq dell’occhio infetto con soluzione fisiologica (una sola volta). ',’p g im i profilattici vedi Cap. 137, in Harrison ~ Principi di Medicina Interna, 17a ed. P^vèro ospedaliero è indicato se la diagnosi è incerta, se il paziente presenta un’artrite franca con versa«Ij&se non è affidabile per quanto riguarda la compliance al trattamento, iegirni terapeutici iniziali vanno continuati per 24-48 ore dopo l’inizio dei miglioramento clinico, doiheyia terapia può essere sostituita con uno degli schemi di proseguimento fino al completamento di féra;.settimana di trattamento antimicrobico. Deve essere somministrata una terapia per l’infezione da fàdia (vedi sopra) se tale infezione non è stata esclusa. Jiiiiarìdato il ricovero ospedaliero per escludere una sospetta meningite o endocardite.

~ f§ r *

Ihf lifaPPSi P er la diag n o si so n o d isp o n ib ili qu attro p ro c ed u re di laboratorio: in s a n ie m icro sco p ico diretto di strisci tessutali (b a ssa sen sib ilità, tranne che nella c o n g iu n ti­ vite e frequenti risultati falsi positivi).

Malattie infettive

460

Isolam ento del m icro rg an ism o in colture cellu lari: scarsa sen sib ilità, costi elevati. T ecniche non colturali: test di im m u n o flu o rescen za d iretta, E L IS A (en zy m e-lin ke d imrM so rb en t a ssay), N A A T m ed ia n te reazione a c aten a della po lim erasi (po lym era se chain tion, P C R ), re az io n e a c aten a d e lla ligasi (lig a se chain rea ctio n , L C R ) o am plificazione^ scrizio n e-m ed iata (tra n sc rìp tio n -m e d ia te d am plification, T M A ) Q u este in d ag in i superi l ’esam e co ltu rale p e r se n sib ilità e perm etto n o l ’uso di c am p io n i di urine, anziché di m afii li prelevati co n tam p o n i u retrali o cervicali. L a determ in azio n e d e ll’anticorpo- nel siero o nelle- se c re z io n i-lo ca li-è -d i li cetto che nel LGV. —

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infezioni da Chbmydia trachomatis

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* Vedi “S in d ro m i sp ecifich e” sopra, • LGV: d o x icic lin a (1 0 0 m g p e r os 2 volte/die) o eritro m icin a b a se (500 m g per os 4 ^¡§j te/die) p e r a lm en o 3 settim ane.

INFEZIONI DA MICOPLASMI__________________________________________________________________ Eziologìa ed epidemiologia • S ono i più piccoli m ic ro rg an ism i n oti in grado di vivere autonom am ente. Sono privi di p f|Ì te cellulare e non sono co ltivabili in vitro • M . genita liu m e gli u reap lasm i (U. p a rv u m e U. urea lyticu m ) pro v o can o u re trite e altre irifl zioni genitali; M . h o m in is e u reap lasm i sono co m p o n en ti della c o m p lessa flora presente n || la vaginosi batterica. • N elle popolazioni più so cialm en te svantaggiate la p resen za del m ic ro rg an ism o è m a g g io ri

Sindromi cliniche e diagnosi

ìi

• Provocano uretrite non g o n o c o cc ic a (U N G ) e vaginosi batterica; si associano alla PID e ]|f fertilità da fattore tubarico. J • L’infezione p u ò asso ciarsi ad artrite reattiva e a sìndrom e di R e ite r che, di solito, sono c | sate da C. trachom atis. • L ’u biquitarietà del m ic ro rg an ism o n elle basse vie g enitali re n d e i ten tativi di isolam ento ìSq necessari nella m ag g io ran z a dei casi. L a diagnosi m ic ro b io lo g ica va oltre le possibilità dèi] m agg ior p arte dei laboratori. S ono stati sviluppati NAAT.

Q

Infezioni da micoplasmi L e raccom andazioni a ttu a lm en te valide per il trattam en to di U N G e P ID so n o adeguate ai ni coplasm i genitali.

SIFILIDE__________________________________________________________________________ _____________ Eziologia ed epidemiologia • L a m alattia è p ro v o c ata d a T reponem a p a llid u m (so tto sp ecie p a llid u m ), un microrgaiiisfjj sottile e piccolo, co n 6 -1 4 sp ire ed estrem ità affu so late (6-15 jjim in lu n g h ezza; 0,2 ¡xmj; larghezza). • L a m alattia si a cq u isisc e p e r c o n ta tto sessuale con lesio n i in fette (ulcere v eneree, placche rp|j cose, eruzione cu tan ea, co n d ilo m i lati); i casi di trasm issio n e non se ssu ale si riferiscono^ stretto contatto p e rso n ale, in fez io n e in utero, em o trasfu sio n i e trapianti d ’organo. • N el 2005 so n o stati seg n alati, n egli Stati U niti, 33 278 casi. • L e popolazioni ad alto risc h io co m p ren d o n o i m aschi che han n o rapporti sessuali con àJJ m aschi, m olti dei quali p re sen ta n o un a con co m itan te infezione d a HIV. Il tasso d ’infezionj ha raggiunto un picco nel 1990 fra gli afroam ericani etero sessu ali nelle aree urbane e s t a ^ declinando, m a rim a n e p iù elevato c h e negli altri g ruppi razziali/etnici. • L a m età dei soggetti che h a n n o avuto contatti sessuali con p erso n e in fette si in fetta a sua VOI ta. D evono e sse re trattati tutti i so g g etti che han n o avuto c o n ta tti sessuali con un am m alai^

Malattie a trasmissione sessuale

énesl

L’agente e zio lo g ic o d e lla sifilide p en etra nei vasi linfatici e nel sangue attraverso

-fribrane m ucose in tatte o attraverso ab rasio n i m icroscopiche. D a ciò risulta u n ’infezione

‘iÉica con focolai m etastatici. L a lesio n e prim itiva com pare n e lla sede di inoculo entro 4-6 nane e guarisce sp o n tan eam en te. L e m an ifestazio n i di sifìlide secondaria, co n c o involgi­ g l i vari paren ch im i [sistem a n ervoso centrale (SN C ), fegato, linfonodi] e con segni gene^ e m ucocutanei, fanno la lo ro c o m p a rsa 6-8 settim an e più tardi, n o n o stan te l’alto titolo à n tilàie. Per scom parire e n tro 2 -6 settim ane. S egue un p eriodo di latenza. A lla fine,- un te rz o 'd e i ' % ^ i! Ì tì- va incontro a sifilide terziaria (gom m e lu etiche, m anifestazioni cardiovascolari e nerI f é ’un quarto di questi m uore.

É

ftffìfestazioni cliniche iffyirtictrìii: ulcera v en erea n e lla sede di in o cu lazio n e (pene, re tto o can ale anale, bocca, cervia labbra). Vedi la ta b e lla 90-1 p e r i dettag li clinici. L a lin fo ad en o p atia può persistere a lun'* W f-dopo la g u a rig io n e d e ll’u lce ra venerea. G li esam i sierologici p o sso n o risultare negativi e ™J|tist devono essere rip etu ti e ntro 1-2 settim ane. •^Secondaria: lesioni m u co c u tan e e diffuse di fo rm a variabile, lin fo ad en o p atia gen eralizzata non ^ fà ò len te. Può e sse re a n c o ra p re sen te l ’u lce ra venerea prim itiva. L e lesioni iniziali so n o bilastèrali e sim m etriche, ro sso chiaro o rosa, m acule non p ruriginose che p ro grediscono fino alpfòrmazione di p ap u le e p o sso n o diventare necrotiche. Le lesioni so n o am piam ente distri"Huire nel tronco e n egli arti, co m p re se le palm e delle m ani e le piante dei piedi. N e lle aree W iitertriginose um ide, le p a p u le p o sso n o ingrandirsi ed erodersi, d ando luogo a lesioni am p ie /g assai infettive d e n o m in a te c o n d ilo m i lati. Le erosioni superficiali m ucose sono den o m in al^ ^ to c cfte m ucose. S ono sp esso p resen ti sintom i sistem ici. Il SN C è d issem inato di m icror"tgàiusmi nel 30% o più dei casi, seb b en e non vi siano segni m eningei. R eperti m eno com uni ’«¡sono epatite, nefropatie, artrite, neurite o ttic a e uveite anteriore. latente:, po sitiv ità sie ro lo g ic a se n z a m an ifestazio n i cliniche. L a sifilide latente p re co ­ r s i sviluppa e ntro il p rim o anno d a ll’infezione. L a sifilide latente tardiva, che si sv ilu p p a a Éistanza di o ltre 1 anno d a ll’infezione, non c au sa g en eralm en te una recidiva infettiva, se b b e ­ n e le madri con sifilide laten te p o ssan o infettare il feto in utero. ^ahifestazioni tardive Interessam ento d e l SN C : le m an ifestazio n i a c arico del S N C rap p resen tan o un co n tin u u m nella sifìlide. A lterazio n i a sin to m a tich e del liq u o r sono rilevabili in c irc a il 40% d ei p a ­ z i e n t i con sifilide p rim a ria o se c o n d aria e in circ a il 25% di quelli con sifilide latente. E ¿^so ltan to in q u e sto g ru p p o di pazienti che sì sv ilu p p a la neurosifilide sintom atica. E n tro 1 .jE-^fàiino d a ll’infezione si osserv an o reperti m en in g ei, fra cui cefalea, nausea, vom ito e acc an ­ a t o ad alterazioni d ello stato m en ta le e a rigidità n ucale, spesso a sso ciate a uveite e a irite. L ’interessam ento m en in g o v a sco la re (5-10 anni d o p o l’infezione) di solito si presen ta, p ro ­ s i Cròm icamente, co m e e n cefalite subacuta, a cui fa seguito una sin d ro m e vascolare a proj^ g re s s io n e g raduale. L’in te ressa m e n to del p a ren c h im a si m anifesta do p o 20 anni c o m e pa. resi g enerale e a d istan z a di 2 5 -3 0 anni com e tabe dorsale. N e lla lin g u a inglese, u n a form n em o n ica p e r p a resis è p erso n alità, affettività, riflessi (iperattività), occhio (eye, pu^j^i.ii.pille di A rgyll R obertson, con m an te n im en to del riflesso di accom odazione, m a se n z a ri> M ^ 4 flesso a ^ a lu c e X sen so rio (illusioni, deliri, allucinazioni), intelletto (d im inuzione d e lla me» recente e d e ll’o rien tam e n to , d e lla cap a cità di giudizio, di c alcolo, di intuizione) e P3*0^ (sp e e c k ). L a tabe d o rsa le è una d e m ielin izzazio n e delle c o lonne posteriori, delle rap osteriori e dei g a n g li d e lle rad ici dorsali, con andatura atassica, passi am pi e fo o ts la p (“schiaffo di p ie d e ” ), p a reste sie, d isturbi v escicali, im potenza, areflessia, incapacità di m anÉ llfe '-teriere *a po stu ra, do lo re p ro fo n d o e alterazioni d e lla sensibilità term ica. Vi è anche la p re ­ senza di d eg en e raz io n e trofica d e lle articolazioni (articolazioni di C harcot), atrofia o ttica e PupiHe di A rgyll R obertson. cardiovascolare: circ a il 10% dei pazienti con sifilide tardiva latente non trattata ' m anifesta sin to m i c ard io v asco la ri a d istan za di 10-40 anni. L’en d o arterite obliterante dei Jgjf& vasa vasorum c h e irrorano i vasi m aggiori co m p o rta aortite, insufficienza aortica, a neurismi sacculari e stenosi d e ll’o stio coronarico.

Malattie infettive

462

c. Sifilide tardiva b en ig n a (gomma)-, di solito, n e lla cute, nel siste m a sch eletrico , nel cavo'ì le, n elle p rim e vie re sp irato rie , nel fegato e n e llo sto m ac o si rilev an o lesioni solitarièlf derivano da infiam m azione g ra n u lo m ato sa co n necrosi. 5. Sifilide congenita: la sifilide p u ò essere trasm e ssa d a lla m ad re al figlio du ran te la gravili za. Le lesioni si ren d o n o m an ifeste nel feto in torno al qu arto m ese di g estazione. In tutti d on n e gravide devono e sse re ese g u ite le indag in i volte a d iag n o stic are la sifilide.

Diagnosi • L ’esam e m ic ro sc o p ico in c am p o oscuro e il test di im m u n o flu o resce n za sugli essudati vati dalla m ag g io r parte d elle lesio n i (per es., ulcere veneree o co n d ilo m i lati) sono oggj| ram en te dispo n ib ili. • T est sierologici non specifici p e r il trep o n em a, ch e m isu ran o le Ig G e le Ig M dirette ce un antigene c o stitu ito da un co m p le sso card io lip in a-le citin a -co le stero lo [per es., rapid sm a reagin, (R P R ) e Vene reai D ise a se R esearch L a b o ra to ry (V D R L )]. • T est sierologici specifici p e r il treponem a: pro v e di a g g lu tin az io n e (p e r es., il Serodia TP test) e il test FT A -A B S (flu o resce n t treponem al a n tib o d y a b so rp tio n test). I risultati rir go n o positivi a n ch e do p o u n trattam en to effettu ato co n successo. • T riplice uso della siero lo g ia: screen in g o d iag n o si, m isura del tito lo a n tico rp ale (per es., . la R PR ) per m o n ito rare la risp o sta al trattam en to e c o n ferm are la d iag n o si in un paziente ( presen ta positività con test non specifici. • L a ra ch icen tesi (p u n tu ra lo m b a re) è c o n sig lia ta p e r i p a zien ti co n sifilid e e segni neurólii gici, altre m a n ife sta z io n i tard iv e, o in cui si so sp etti il fa llim e n to d e lla terapia. L’indica^® ne si estende, in o ltre, ai p a z ie n ti co n in fez io n e da H IV e co n sifilid e non trattata o non;ji|| ta p re ce d en te m e n te , o c o n d u ra ta su p e rio re a 1 an n o . L’esa m e del liq u o r dim o stra pleiifi$r tosi e aum ento d e lle p ro tein e. Il test V D R L sul liq u o r è sp e c ifico , m a n o n sensibile; untéli FTA (senza a sso rb im e n to ) è se n sib ile , m a non sp ecifico . L a n e g ativ ità di q u e sto esam e esclfl d e la neu ro sifilid e. • In tutti i pazienti con neu ro sifilid e devono essere ese g u ite le indag in i volte a svelare un’ev¡íf tuale infezione da HIV.

Sifilide

V edi ta b e lla 90 -3

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/ .- ili

R eazione di Ja risc h -H erx h e im e r: si tratta di u n a reazio n e d ra m m atica al trattam ento eh osserva, p e r lo più a ll’in iz io d e lla terapia, n e lla sifilide prim aria (in circ a il 50% dei pazie o secondaria (90% ). L a re az io n e si a cco m p ag n a a febbre, briv id i, m ialgie, tachicardia;-c falea, tachipnea e v aso d ilatazio n e. I sìntom i si a tten u an o e sc o m p aio n o nel giro di l2-24i se n z a terapia. L a risposta al trattam en to deve e sse re m o n ito ra ta m ed ian te la tito laz io n e con R PR o VI a 6 e 12 m esi (ogni 3 m esi nei pazienti con in fez io n e d a H IV ) n e lla sifilide precoce e ; stanza di 6, 12 e 24 m esi in caso di sifilide tardiva o latente. Se il tito lo sale di 4 voli non scende di 4 v o lte n e lla sifilide p rim aria o se c o n d aria o in un so g g etto con sifìlide ten te o tardiva co n tito lo in iz iale > 1 :3 2 , o se i sin to m i p e rsisto n o o recidivano, il pazie deve essere trattato n u o v a m e n te e sotto p o sto a p u n tu ra lo m b a re p e r esclu d ere la neurc lide. Nei p a zien ti con n eu ro sifilid e trattata, deve e sse re e ffettu ata la c onta cellulare nel l q u o r ogni 6 m esi p e r 2 anni o fino al rito rn o alla norm a; un test q u a n titativ o (R PR o VI deve essere effettu ato o gni 6 m esi per 2 anni.

INFEZIONI DA HERPES SIMPLEX VIRUS Eziologia ed epidemiologia • H S V è un viru s lin e a re a D N A a d oppia elica. • N egli Stati U niti, o ltre il 9 0 % degli adulti p re sen ta antico rp i c o n tro HSV -1 a ll’età di 50.j ni; circa il 20% d e lla p o p o laz io n e p re sen ta an ch e an tico rp i co n tro H SV -2. 4 • L o stato di p o rtato re di H SV -2 non identificato e le frequenti riattivazioni asintom atiche deìjj rus a livello d e ll’ap p arato g enitale in crem entano la continua d iffusione della m alattia d a T

Malattie a trasmissione sessuale

463

RACCOMANDAZIONI PER IL TRATTAMENTO DELLA SIFILIDE0

lliia sifilide ^ ä r i ä i •secondaria flätfeate precoce

Pazientiiionallcrgici alla peniçUllna Penicillina G benzatina (2,4 m ilioni U I im in singola dose) ■

'1

P azien ti con ajjerg ia

*

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confermata alla penicillirta T etraciclina id ro clo ru ro (500 • m g 4 volte/die p e r os) o doxiciclina (100 m g ^ 2 volte/die p e r os). p e r 14 giorni ;Liqùpir.-nór m ale: .tetraciclina

d urata), • ; / ^^Ö yfseojaf.e ■Vi;', :r; / ;';;{'yo dòxia^^ ;; IJiqüofcpatö^^ •.•r. c < ^

(ÌOOymgv;;-: i

•;;i;,'pe'jf.4\;siéttini

i l^q^ór.^at^Ògiti);: -trattaib::'yl; : Cedfosifilìde (asintom atica ^ ’s intom atica)

^p-jim gravidanza

P enicillina G acquosa (18-24 m ilioni U I/die ev so m m in istrate in dosi frazionate ogni 4 ore o in infusione c o ntinua) p e r 10-14 giorni oppure Penicillina G pro cain a acquosa (2,4 m ilioni U I/d ie im ) p iù pro b en ecid (500 m g 4 volte/die p e r os) p e r 10-14 giorni A seconda dello stad io

c ó me •Ia'tìéurósiftH D esensibilizzazione e trattam en to con penicillina

D esensitnlizzàzione . e; trà ttà m e h t0 ;cón ■ :: p:é.nitiliiha; ■

idjiiSap, 162 in Harrison - Principi di Medicina lnterna, .17a. e d / p e r urià .tìatisizione idettagÌiata della.te-'.

sifilide nei soggetti con infezione da HIV. • V ' ^ ¿ .Queste raccomandazioni sono basate-su quelle elabprate dai Centers for Disease Control and.Pre-: j |j n nel 2.006. .. : ii'-V.;'■vi" ' . K ■■'■'.'.•V:.

Wé^Ì'^Tci'" ^ ,';^ i :Le lesioni gen itali cau sate da HSV-1 p re se n ta n o b assi tassi di recidiva nel c orso del prim o i^c^jlnanno (circa il 55% ), risp etto a quan to si o sserv a co n l’H SV -2 (circa il 90% ).

I^^anifestazioni cliniche

Vedi la tabella 90-1 p e r i dettagli clinici. I p rim i episodi di herpes g e­ s t i t a l e possono accom pagnarsi a febbre, cefalea, m alessere e m ialgie. O ltre l’80% delle d o n n e ? ,con herpes g e n ita le prim itivo p resen ta anche in teressam en to cervicale o uretrale. I sintom i lo ca­ li com prendono dolore, disuria, p erd ite v ag in ali e u retrali e linfo ad en o p atia inguinale dolente.

||y,;6 diagnosi La colorazione degli strisci, effettuata con m eto d o W rig h t o G iem sa (p rep arazio n e di T zanck), ;-.:::per m ettere in e v id en za c ellu le g iganti o in clu sio n i intranucleari è ben descritta, m a la m agjl*. "gior parte dei m edici non ha d im e stich e zz a con q u e ste tecniche, che inoltre non perm etto n o di distinguere tra H S V e virus varicella-zoster. L’isolam ento d e ll’H S V nelle c o ltu re tissu tali o la dim o stra z io n e d i antigeni o del D N A del• l’HSV in strisci provenienti d a lle lesioni è il m eto d o diag n o stico più accurato. Si fa sem pre più spesso rico rso al m etodo P C R p e r ev id en ziare la p resen za del D N A d e ll’H S V (il m eto d o ®più se n sib ile d e ll’e sa m e colturale). feiM1

... .

M alattie infettive

464

infezioni da herpes simplex virus : • P rim i e p iso d i: aciclo v ir (400 m g 3 volte/die), valaciclovir (1 g 2 volte/die), o famcicJovfj (250 m g 2 volte/die) p e r 7 -1 4 gio rn i. ¿|< • E p iso d i re c id iva n ti: aciclo v ir (8 0 0 m g 3 v o lte/die p e r 2 g iorni), v a laciclo v ir (500 mg 2 veli te/die per 3 gio rn i) o fa m c ic lo v ir (750 o 1000 m g 2 volte/die p e r un giorno, 1500 mg ¿gl sola volta o 500 m g seguiti d a 250 m g ogni 12 ore p e r 3 gio rn i); in alternativa, a c id o s i (200 m g 5 volte/die); v alaciclo v ir (500 m g 2 volte/d ie) o fam ciclo v ir (125 m g 2 volte/dièf per 5 giorni ................................. ;:|| • Soppressione', aciclo v ir (4 0 0 m g 2 volte/die o 800 m g in unica d o se giornaliera), famcicloi vir (250 m g 2 volte/die) o v alaciclo v ir (500 m g in u n ica dose g io rn aliera p e r pazienti copi m eno di 9 e p isodi/anno; altrim en ti, 1 g in un ica d o se g io rn aliera o 500 m g 2 volte/die) è § • L a som m inistrazione di v a la cic lo v ir u n a v o lta/die dim in u isce la trasm issio n e deH’HSV-2 @ p artn er sessuali ed è più efficace del fam ciclovir nel ridurre la diffu sio n e subclinica.

ULCERA MOLLE (INFEZIONE DA HAEMOPHILUS DUCREYf)_________________________________ Epidemiologia L a m alattia co stitu isc e un p ro b lem a rilevante nei Paesi in via di sviluppo, p r| senta u n ’incidenza crescen te negli Stati U niti e u n ’associazione con l ’in fezio n e da HIV peiÉ p resen za di u lcerazioni genitali. Manifestazioni cliniche Diagnosi

Vedi la ta b e lla 90-1 p er i dettag li clinici.

P C R o esam e coltu rale p er H. ducreyi.

D Ulcera molle (infezione da Haemophilus dùcreyi) A zitrom icina (1 g p e r os 1 volta), ciprofloxacina (500 m g per os 2 v o lte/d ie p er 3 giorni), cèfjjjj triaxone (250 m g im 1 volta), o eritro m icin a base (500 m g 3 v o lte/die p er 1 settim ana)

DONOVANOSI (INFEZIONE DA KIEBSIELIA GRANUlOMATlf)_______________________________ Eziologia ed epidemiologia

L a d onovanosi, n o ta an ch e com e g ra n u lo m a inguinale e grànà lom a venereum , è causata da K leb siella g ra n u lo m a tis. L’infezione è en d em ica nei Caraibi, tifi l ’A frica m eridionale, n e ll’In d ia S u d o rien tale e tra gli aborigeni d e irA u s tra lia . N egli Stati Um| ti sono segnalati, o gni anno, m en o di 20 casi.

Manifestazioni cliniche, diagnosi e terapia

Vedi la ta b e lla 90-1 p er i dettagli clinici. L é ìg sioni si ingran d isco n o lentam ente, p ro d u cen d o tum efazio n e g enitale (sp ecialm en te delle IabbMl che talora assum e l’a sp etto di u n a p seudoelefantiasi. L esioni ex trag en itali si rilevano nel 6% deg pazienti. L a diagnosi si basa su ll’id entificazione dei tipici co rp i di D o n o v an intracellulari n ^ f l’am bito di grandi cellu le m o n o n u cleate in strisci ottenuti da lesioni o in cam pioni bioptici.|| p ossibile anche fare rico rso alla P C R e agli esam i sierologici. I pazienti devono essere tratta.^ con azitrom icina (500 m g/die o 1 g /settim an a fino alla g u arigione d elle lesio n i, di solito enlT 3-5 settim ane). U n ’altern ativ a è rap p resen tata d a lla d o x iciclin a (100 m g 2 volte/die).

INFEZIONI DA PAPILLOMAVIRUS UMANI Eziologia I p apillom avirus sono virus non capsulati con D N A a d o p p ia elica, dotati di cap||| de icosaedrico c o m p o sto dì 72 c ap so m e ri. I papillom avirus um ani (hu m a n p a p illo m a v iru s, HPN H PV -6 e HPV-11 so n o associati alle verruche anogenitali (condilom i acum inati). I .sottotipi. ■ H P V 16, 18, 31, 33 e 45 sono stre tta m e n te associati al c arcin o m a d e lla cervice. La maggior pat| te delle infezioni (com prese q u e lle d ovute ai tipi onco g en i) si risolve spon tan eam en te. Manifestazioni cliniche • P erio d o di in cu b a zio n e di 3-4 m esi (da un m inim o di 1 m ese a un m assim o di 2 anni). • V erruche com uni e verruche plantari. • V erruche anogenitali sulla cute e sulle m ucose dei genitali e delle a ree perianali.

Infezioni di cute, tessuti molli, articolazioni e ossa

465

la n o s i fEjjsame ispettivo (può e sse re favorito d a ll’a p p lic az io n e , sulle lesioni, di una soluzione di aci|f o acetico al 3-5% ). R -irte s t di Papanicolaou su strisci cervicali o anali m ostra i segni citologici d e ll’infezione da HPV. ìrfW p C R o test di ib rid iz za zio n e m o leco lare sulle lesioni.

ftfà m

i ó * - papi Homavì rus umani

• ipolte lesioni si riso lv o n o spon tan eam en te. Il trattam en to attuale non è co m p letam en te effica-.. alcuni farm aci co m p o rtan o im p o rtan ti effetti c ollaterali. L a terapia che richiede l ’in te r­ vento di un o peratore com prende: c rio terap ia, resin a p o dofillinica (10-25% ), acido tricloroaftetico o diclo ro acetico (8 0-90% ), e sc issio n e chirurgica, som m inistrazione intralesionale di in ­ terferone, laser-chirurgia. L a terapia effettu a b ile d allo stesso p a zie n te c om prende; podofilox làlfp 0,5% in so lu z io n e o gel) o p p u re im iq u ìm o d (in d u tto re di interferone p e r ap p licazio n e tofflifcà; crem a al 5% ). p^fgyieniione U n v acc in o qu a d riv a le n te c o n te n e n te i tipi H PV 6, I I , 1 6 e 1 8 è ra cco m an d ato g j p jp p e ragazze e le giovani don n e tra i 9 e i 26 anni. I tipi H P V 6 e 11 causano il 90% delle verf e ^ e . a n ogen itali e i tipi 16 e 18 cau san o il 9 0% dei tu m o ri d e lla cervice. P oiché il 30% dei tuJllifà o s' della cervice u terin a è prov o cato da tipi di H P V non com presi nel vaccino, non so n o atSpÉluaimente racco m an d ati cam b iam en ti nei p ro g ram m i di screening.

_ Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Holmes KK, Cap. 124; Ram S, Rice PA, Cap. 137; Murphy TF, Cap. 139; Hart G, Cap. 154; lukehart SA, Cap. 162; McCor­ m ack WM, Cap. 168; Stamm WE, Cap. 169; Corey L, Cap. 172; Reichman RC, Cap. 178, in Harrison - Principi di Medicina Interna. 17a ed.

In fe zion i della cute , dei tessuti m o lli, delle articolazioni e delle ossa M

i d e l l a c u te e dei te s s u ti m o l l i

efinfèzionì della cute e dei tessu ti m olli v engono d iag n o stic ate prin cip alm en te m ediante u n ’atiaanam nesi (che tenga conto, p e r es., d e lla c ro n o lo g ia degli eventi, di eventuali viaggi, del^sp^sizione ad anim ali, di m orsi, di traum i, di con d izio n i m orbose c oncom itanti) e un accurajpsaiine obiettivo (aspetto d e lle lesioni e loro d istrib u zio n e). T ra le m anifestazioni a carico delj|P |ù te e dei tessuti m olli figurano le seguenti: g l i c o l e S ono c au sate d a lla p ro life raz io n e dei m icro rg an ism i, di solito virus, all’interno del^ ^ p le p id e rm id e (per es., varicella; herp es sim plex; infezioni da virus coxsackie, poxvirus, R icjdkettsia akari). Il m o llu sco co n tag io so è u n ’infezione da poxvirus che si trasm tte attraverso ||||gS tretti contatti interpersonali, inclusi i rapporti sessuali. Q uesto virus c au sa distinte lesioni cu| » e e p roliferative di diam etro c o m p reso tra 2 e 5 m m , di colore carneo e aspetto p erlaceo, "Si^iPbelicate, co n c a ra tte ristic a fo ssetta centrale. L’asse n za di infiam m azione o necrosi d istin ­ g u e queste lesioni da qu elle di altri poxvirus. gg?<^/e Sono dovute a m icrorganism i produttori di tossine; a seconda degli agenti eziologici, sono Interessati diversi livelli cutanei: p e r esem pio, la sindrom e stafilococcica della cute ustionata e la >lisi epiderm ica tossica provocano il clivaggio dello strato corneo e dello strato germ inati­ l i rispettivam ente. Le bolle si osservano anche nella fascite necrotizzante, nella gangrena gas­

j

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5. 6.

7.

Malattie infettive

sosa e nell’infezione da Vibrìo vulnificus in pazienti con cirrosi che hanno ingerito frutti d j |l re crudi o sono stati esposti alle acque costiere del G olfo del M essico o d e ll’oceano A tianlfÌ Croste (escare) L’im petigine provocata da Streptococcus p y o g en e s (im petigo c o n tag io sa)'^ Staphylococcus aureus (im petigo bollosa) ha di solito inizio con una fase bollosa che preceJÉ com parsa delle escare. S ono state segnalate epidem ie di im petigine causate da S. aureus^mf cillino-resistente (m ethicillin-resistant S. aureus, M R S A ). E im portante diagnosticare rimili] go contagiosa, in quanto è in rapporto con la glom erulonefrite post-streptococcica. L esionili stose si osservano anche in alcune infezioni m icoti'che sistem iche, in infezioni da derm atoll in infezioni cutanee da m icobatteri. F ollicolite In fez io n e lo ca liz za ta dei follicoli piliferi pro v o cata d a S. aureus. L a “fo llic o li^ bagno c ald o ” è u n a c o n d iz io n e m orbosa d iffu sa c au sata da P se u d o m o n a s aeruginosa. Mm siddetto “p ru rito del n u o tato re ” è una fo rm a c u ta n ea d a sc h isto so m i aviari che si contraili gnandosi in acq u e d o lci con tam in ate. :| | | L esio n i p a p u la ri e n o d u la ri P o sso n o e sse re pro v o cate da B a rio n e Ila (m a la ttia da grafemi gatto), T reponem a p a llid u m , pap illo m av iru s, m ic o b a tteri ed elm inti. ;;$ I Ulcere, con o se n za escare P o sso n o m an ifestarsi n e lla fo rm a c u ta n ea del carbonchio, rifl tularem ia u lce ro g h ia n d o lare , n e lla p este, n e lle infezioni da m ic o b a tteri e (in caso di ié||§ genitali) n e ll’u lcera m o lle o n e lla sifilide. E risipela L in fan g ite del d erm a, c h e si m a n ifesta con e so rd io im p ro v v iso di tumefazioriBiro tensam ente e ritem a to sa a m arg in i netti e d uri sulla superficie deg li arti, co n dolore intérill p ro g ressio n e rapida. S. p y o g e n e s è l ’u nico ag en te cau sale (vedi C ap. 94).

CELLULITE Definizione L a cellu lite, una c o n d iz io n e in fiam m ato ria a cu ta d e lla cute, è caratterizzi co m p arsa lo ca liz za ta di d olore, eritem a, tu m e faz io n e e a u m e n to d e lla tem peratura. Eziologia • P u ò essere causata da fiora b atterica resid en te (per es., S. aureus, S. p y o g e n e s). La < da S. a u reu s si d iffonde a p a rtire da u n a se d e centrale, lo calizzata, di in fezione. S. p può pro v o care un p ro c esso diffuso e a ra p id a d issem in azio n e, sp e sso accom pagnato bre e d a lin fan g ite; ep iso d i ricorrenti p o sso n o m an ifestarsi in a sso c iaz io n e co n stasi cronica e a linfedem a. L a cellu lite da stre p to c o cc o di g ru p p o B c o m p a re, generalm ent più avanzata, in soggetti d iab e tic i e con v a scu lo p atie p eriferich e. • La m alattia può essere anche provocata da batteri esogeni. La raccolta dilìgente d e ll’ana gli elem enti epidem iologici disponibili possono aiutare a identificare la causa - p er esem steurella m ultocida dopo m orsi di cani e di gatti; C apnocytophaga canim orsus d opo mor ni; Eikenella corrodens do p o m orsi di cane e m orsi um ani; P. aeruginosa in associazione tim a gangrenoso in pazienti neutropenici, dopo lesioni penetranti (calpestare un chiodo) “follicolite da bagno caldo” ; A erom onas hydrophila dopo u n a lacerazione cutanea avv< acqua fresca; E rysipelothrix rhusiopathiae dopo contatto con m aiali e con certi pesci.

Diagnosi In p re sen z a di u n a fe rita o di un p o rta di ingresso dei g e rm i, la colo razio n e c e l ’e sam e c o ltu rale p o sso n o p e rm e tte re di sco p rire l ’ezio lo g ia. Q u a n d o non vi sono ferite te d ’ingresso identificabili, l ’a sp iraz io n e o la b io p sia del tessu to c ellu litic o consentono m ulare la diag n o si soltanto in un quinto dei casi. Q j Cellulite Vedi ta b e lla 91-1. II d eco rso tip ico dura 2 settim ane. F ino a q u an d o non si siano rise fiam m azione e i sintom i sistem ici, la terapia viene di solito so m m in istra ta p e r via endo

FASCITE NECROTIZZANTE_______________________________________________________________________ Definizione L a fa scite n e c ro tiz z a n te è c au s ata sia d a S. p y o g e n e s s ia da un a flora b m ista, a e ro b ic a e a n ae ro b ic a , di so lito p ro v e n ie n te d a ll’a p p a ra to d ig e re n te o d a quell

infezioni di cute, tessuti molli, articolazioni e ossa

TRATTAMENTO DELLE COMUNI INFEZIONI DELLA CUTE

'osi/ ' ■ Io n e irlp'di animale «filassi o .■¿ione precoce)*5 f |q :di animale“ p ito n e , letificata)

Terapia di prima scelta

Terapia alternativa

A m oxiciilina/acido clavulanico, 875/125 m g p e r os 2 volte/die A m picillina/sulbactam , 1,5-3 g ev ogni 6 ore

D oxiciclina, 100 m g per os 2 volte/die

e 15

C lindam icina, 600-900 mg ev ogni 8 ore

e l5

p iù

“fe-'i -■

'ornatosi are ijs.es sim plex ^fezione genitale R im ana) .

"es zoster H|pìie ■ iSfìbiiocompetente ■50 anni di età) ■ ulite .äfilococdca j&eptococcica0,c)

anche Capp. ; HPMI-17

E ritrom icina, 500 m g p e r os 4 volte/die Aciclovir, ,400 m g p e r os 3 volte/die p e r 10 giorni

cipro floxacina, 400 m g ev o gni 12 ore oppure cefoxitina, 2 g ev o gni 6 ore D oxiciclina, 100 m g per os 2 volte/die Fam ciclovir, 250 m g per os 3 volte/die p e r 5-10 giorni oppure valaciclovir, 1000 m g per os 2.volte/die p e r 10 giorni Fam ciclovir, 500 m g per os 3 volte/die per 7-10 giorni

Aciclovir, 800 m g p e r os 5 v olte/die p e r 7-10 giorni

oppu re

Nafcillina o oxacillina, 2 g ev ogni 4-6 ore

valaciclovir, 1000 m g per os 3 volte/die p e r 7 giorni Cefazolina, 1-2 g ogni 8 ore

153 172

173

129, 130

p iù

am picillina/sulbactam , 1,5-3 g ev ogni 6 ore oppure

eritrom icina, 0,5-1 g ev ogni 6 ore oppure

‘qni della cute e.necrotizzante tococco di ippo A*")

Gite necrotizzante fòbica e Aerobica mista)

V ancom icina, 1 g ev ogni 12 ore C lindam icina, 600-900 m g ev ogni 6-8 ore

c lindam icina, 600-900 mg ev ogni 8 ore L inezolid, 600 m g ev o gni 12 ore C lindam icina, 600-900 m g ev o gni 6-8 ore

p iù

p iù

p enicillina G, 4 m ilio n i di u n ità ev o gni 4 ore A m picillina, 2 g ev ogni 4 ore

cefalosporine ( l a o 2a generazione) V ancom icina, 1 g ev ogni 6 ore

p iù

p iù

clindam icina 600-900 m g ev ogni 6-8 ore

m etronidazolo, 500 m g ev ogni 6 ore

p iù

p iù

ciprofìoxacina, 400 m g ev ogni 6-8 ore

ciprofloxacina, 400 m g ev o gni 6-8 ore

157

(Segue)

$§■

TABELLA 9V1

TRATTAMENTO DELLE COMUNI INFEZIONI DELLA CUTE (CONTÌNUA)

Vedi! ancheS Cappi

Diagnosi/

condizione

Terapia di prima scelta

Terapia alternativa

HPMI-i

G angrena gassosa

C lindam icina, 600-900 m g ev -ogni-6“8uOte__ . . . _.

C lindam icina, 600-900 m g ev ogni 6-8 ore

135

..più........

penicillina G, 4 m ilioni di un ità ev ogni 4-6 ore

p iù

cefoxitina, 2 g ev ogni 6 ore

“ Pasteurélìa mUltàcida, una specie com u n em en teassociata a m orii di carie e gatto, è resistente à cefaléd^ didoxacillina, clindamicina ed eritromicina. Eikenèlla corroderli, un batterio comunemente associato à.ni® si umani, è resistente a clindamicina, penicilline pehiciUinasi-resìstentì e metronidazolo, ma e;sei;siÌi>iÌ| trimetoprim-sulfametoxazolo e ai fluorochinoloni. ’■ 6 La frequenza di streptococchi di gruppo À resistenti ail’entromicina è di circa il 50% negli Stati ha raggiunto il 70-a00% in altri Paesi [tra cui l'Italia; (N.d.C,)]: Molte, ma non tutte, le infezioni tococchi di gruppo A resistenti aH’eritromìcina sono suscettibili alla clindamicina. Circa il 90-93% déi^a pi di Staphylococcus aureus è sensibile alla clindamicina. 'j * Gravi infezioni da S. aureus nosocomiali, oppure infezioni da S. aureus acquisite ili comunità,, cherhbìffi spendono agli antibiotici p-lattamici raccoriiàndati in questa tabella, possono essere causate da ceppi .ine tìcillino-resistenti che richiedono Un trattamento con vancomicina. Alcuni ceppi di S. aureus meticillino-resistente (MRSA) mantengono la sensibilità nei confrtinii tradclina e di trimetoprim-sulfàmetoxazolo. La daptomicina (4 mg/kg ev ogni 24 ore) o la tigeciclinà’^™ m g di dose da carico seguita da 50 mg ev ogni 12 ore) sono terapie alternative per il MRSA. : Nota: HPMI-17, Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

to u rìn a rio . A n c h e c ep p i di M R S A so n o stati im p lica ti c o m e c a u sa di fa sc ite necro tizzan ti L ’in fezio n e, sia e ssa e v id e n te od o c cu lta, d eriva da so lu z io n i di c o n tin u o d e lla cute o d$y m ucose.

Caratteristiche cliniche •

Insorgenza di dolore intenso, accom pagnato da febbre, co n reperti o b iettivi m inim i; prog sione rapida v erso la tum efazione; edem a con co lo ra zio n e che tende al m arrone; edema.dM ro rosso scuro; flittene; cute n e cro tic a friabile. ’ • La trom bosi dei vasi san g u ig n i n e lle papille d erm ich e p o rta a ll’isc h em ia dei nervi periferìa e a ll’an estesia d elL area affetta. • L’in fez io n e si d iffo n d e alla fa scia p ro fo n d a e lu n g o i p ian i fa sc ia li a ttrav e rso i vasi ven<| e linfatici. • I pazienti si p re sen ta n o in sta to tossico e vanno inco n tro a sh o c k e a insufficienza di div organi.

Diagnosi L a diagnosi è b a sa ta sul quadro clinico. A ltri re p erti posso n o com prendere: 1).| sufficienza renale, che spesso p re ce d e lo shock e l ’ip o ten sio n e; 2) p re sen z a di gas nei teSsJ (nelle infezio n i m iste, m a ra ra m en te in quelle da 5. pyogenes)', 3) c o n ce n tra z io n i sieriche mo| to elevate di c reatin fo sfo ch ìn asi. Q

Fascite necrotizzante • E sp lo razio n e ch iru rg ica in u rgenza della fa scia pro fo n d a e del m uscolo, con asportazio del tessuto necrotico. • P er le scelte rig u ard a n ti gli antibiotici, vedi ta b e lla 91-1.

^ -p ! tyfi0site P uò essere pro v o cata da virus (influenza, dengue, coxsackie), parassiti (T rich in ella , ?^ |f e i s t i cerci’ Toxoplasm a) o batteri (clostridi, strep to co cch i). Q u e sta cond izio n e m orbosa si m a'¿ ^ ìjy fe sta , di solito, con m ialgie, m a il do lo re può essere intenso nel caso di infezioni da virus ■ '»C oxsackie, d a T richinella e batteriche. >^i-piom iosite In fez io n e lo ca liz za ta del m uscolo, di so lito cau sata da S. aureus. :'éM% onecrosi È cau sata da specie di clo strid i (C. p e rfrin g en s, C. septicum , C. h istolyticum ) o 'lli&'da flora b atterica m ista, a ero b ica « a n ae ro b ic a .-L a m io n ecro si di solito è correlata a traum i,ne^ Paz^en t^ n e u tro p e n ic i, in quelli con n eo p lasie m alig n e d e ll’ap p arato d igerente o con ■=vl!3iverticolosi p u ò m an ifestarsi g a n g ren a sp o n tan ea, di solito d ovuta a C. septicum . L a m ione^ ¿ c r ó s i si associa alla fascite n ecro tiz z an te in circa il 50% dei casi.

0

-

fpàgnosi e terapia ¿I^Jhtèrvento ch iru rg ico in u rgenza p e r rim u o v ere il tessu to necrotico, per v isualizzare le strut'rJ §isiùre profonde, p e r prelevare m ateriale p e r i test c o ltu rali e di sen sib ilità e, infine, per ridurre ff ||a p r e s s io n e c o m p a rtim e n ta le . terapia antib io tica em p irica deve b asarsi su ll’in dividuazione dei patogeni più probabilJSt?fnente in causa: p e r esem p io , v a n co m icin a (1 g e v o gni 12 ore) p e r la piom iosite e am picilKgf§fJina/suIbactam (2-3 g ev o gni 6 ore) p e r le infezio n i m iste da aerobi-anaerobi. P er il trattal ’I lifm ento della m io n ecro si da c lo strid i (g a n g re n a g asso sa) vedi la ta b e lla 91-1.

fk ÌT E IN FET T IV A ^ ìa ^h ifez io n i articolari so n o causate da disse m in a z io n e em ato g en a (la via più com une), diffusìouna seC*e c o n tig ua in fetta o inoculo diretto (per es., du ran te traum i o interventi chirurgici).

biologia e caratteristiche cliniche ^4||||aix ib in i di e tà inferio re a 5 anni: S. aureus, S. pyogenes, K ingella kingae. ^&®i.°.vani adulti: N e isse ria gonorrhoeae, S. aureus. ■ififpdulti: 5. aureus, N. gon o rrh o ea e, bacilli G ram -n eg ativ i, pn eu m o co cch i, streptococchi (grupJ » A , B, C , F e G).

■^pte batterica non gonococcica

II risch io è m ag g io re nei p azienti co n artrite reum atoide, f^p iiete m ellito, in quelli sotto p o sti a em odialisi e in quelli con n eoplasie m aligne. Un focolaio ÌillSiIrticolare si rileva in circa il 25% dei pazienti. #N el 90% dei pazienti è in te ressa ta u n ’artico lazio n e, per lo più il ginocchio, seguito per fre|||jfetìza dall’anca, d a lla spalla, dal p o lso e dal gom ito. N ei pazienti che fanno uso di d ro g h e per Ipitidovenosa si ha, spesso, in te ressa m e n to spinale, sacroiliaco o stem oclavicolare. I pazienti fre m a n o dolore d a m o d era to a in ten so , v ersam ento, d im in u zio n e d e lla m obilità artico lare e ^ I cocchi G ram -p o sitiv i c au san o il 75% dei casi (nella m aggior parte, il responsabile è S. seguito d a strep to co cch i del gru p p o A e G ). | | i t ì ì gonococcica .

.

L ’in fez io n e g o n o c o cc ic a d isse m in a ta è più p robabile nel sesso fem m inile,

.

É |||p f i ica> ^ SoIit° , in te ressa una singola articolazione: anca, g inocchio, cav ig lia o polso.

| | | | | | 9rie di protesi articolari » p r e s e n t a u n a co m p lica n za n e ll’ 1-4% delle protesi articolari. JglpjSolito l’in fez io n e è a cq u isita du ran te l ’in terv en to o nel p eriodo perioperatorio. ¡|M a esordio acu to si o sserv a n o n elle infezio n i p rovocate da S. aureus, da streptococchi pioe da bacilli enterici. es^ é n ta z io n i se n z a do lo re si o sserv a n o n e lle infezio n i causate da stafilococchi c o ag u lasen e Sitivi e da difteroidi.

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Malattie infettive

Eziologia mista A ltre cause di artrite settica sono la m ala ttia di L ym e, la tu b erc o lo si e altre! fezioni da m icobatteri o da funghi (co ccid io id o m ico si, isto p lasm o si) e infezio n i virali (rosoli! p a ro tite, epatite B, infezioni d a p arv o v iru s). Artrite di Reiter

L’artrite di R e ite r seg u e circa l ’ l% dei casi di u re trite n o n gonococcica e 2% delle infezioni e n te ric h e pro v o cate da Yersinia enterocolitica, S h ig ella flexn eri, CatnpylM b a c ie r je ju n i e da specie di Sa lm o n e lla in pazienti g e n etica m e n te suscettibili.

Diagnosi L’infezione d e ll’artico la zio n e è evid en ziata dal q u a d ro c linico. È di fondamentaL im p o rta n za l’esam e del liq u id o sin o v iale d e ll’artico la zio n e in teressata. Il liquido- sinoviale nom m ale contiene m eno di 180 c ellu le (so p rattu tto m o n o nucleari )/|xl. U in fezio n e batterica acutm delle articolazioni d à luogo, nel liq u id o sinoviale, a c o n ce n tra z io n i di c ellu le che, in media, rag! g iu n g o n o 100000/p.l (l’am bito va d a 25 000 a 250000/|jl1), delle q u a li u n a p e rce n tu a le >90%:Jf polim orfonucleata. Il liq u id o sin o v iale n e ll’artrite g o n o c o cc ic a c o n tie n e più di 5 0 0 0 0 cellule/(j|l m a i risu ltati della c o lo ra zio n e di G ram sono, di solito, n egativi e le c o ltu re del liq u id o sinoyiail so n o p ositive in m en o del 4 0 % dei casi. P er la d iag n o si di g o n o rrea deve e sse re effettuata la c ip tura di m ateriali prelevati d a lle m u co se in altre sedi. I p a zien ti co n artrite settica causata da c o b a tteri o fu n g h i posso n o p re sen ta re 1 0 0 0 0 -3 0 0 0 0 cellu le/|x l n e l liq u id o sin o v iale, di cui il 5 § i 70% è polim orfonucleato. I risu ltati d e lla c onta c ellu la re nei casi di a rtrite infiam m atoria tiom infettiva sono tipicam ente c o m p re si fra 3 0 0 0 0 e 5 0 0 0 0 /fx l. Deve essere eseguito l ’esam e con colorazione di G ram del liquido sinoviale; se il liquido è iiii m esso in contenitori per em ocultura la resa delle colture aum enta. N el liquido deve essere ricettili ta anche la presenza di cristalli, allo scopo di escludere la presenza di g o tta o pseudogotta; va èffl fettuato, inoltre, un tentativo p e r identificare la fonte extrarticolare di dissem inazione em atogena.J Prim a d e ll’inizio della terap ia an tib io tic a deve e sse re p relevato il sa n g u e p e r rem ocultuii ch e risu lta positivo in circa il 50% dei casi provocati da S. aureus, m en tre nei casi provocati"® altri m icrorganism i la po sitiv ità e m en o frequente. L’e sam e radiografico standard m o stra tu m efazione dei tessu ti m o lli, allarg am en to dello sp|§ zio articolare e spostam ento dei piani tissutali cau sato d a lla c ap su la d istesa. Il restringim ento lo spazio articolare e la p re sen z a di ero sio n i o ssee so n o indicativi di m alattia in fase avanzata;! ■;;Jl Q

Artrite infettiva

Il d renaggio del pus e l ’e lim in a zio n e dei tessuti n e cro tic i so n o n e ce ssa ri p e r la guarigione d || l ’infezione e per e v itare la d istru zio n e della cartilag in e, l ’artrite d e g en erativ a postinfettiva, nòni ché le deform ità e l ’in stab ilità d e ll’a rticolazione. L’antibioticoterapia e m p irica p u ò co m p ren d ere oxacillin a (2 g ogni 4 ore) q u an d o si rileyji n o cocchi G ram -positivi nel liq u id o sinoviale, v a n co m ìcin a (1 g o gni 12 ore) se si ritiene èfe l ’a gente causale p o ssa essere M R S A , o ppure ceftria x o n e (1 g o gni 2 4 ore) se non si rilevaJT cu n m icrorganism o (per fo rn ire u n a co p ertu ra nei co n fro n ti d e lle in fez io n i d a microrganism acquisite in com unità). N ei p a zien ti ch e fanno u so di dro g h e p e r v ia e n d o v en o sa è necessari? p rendere in c onsiderazione un trattam en to p e r b atteri G ram -negativi c o m e P. aeruginosa. po la diagnosi definitiva, può essere attuata un a terap ia m irata. Il trattam en to p e r S. aureus,m ve durare 4 settim ane; q u e llo p e r i b a cilli enterici G ram -negativi deve d u ra re p e r 3-4 settimi " ne e quello per p n eu m o co cch i o streptococchi p e r 2 settim ane. L a tera p ia d e ll’artrite gonocotf ' cica deve iniziare con la so m m in istra zio n e dì ceftria x o n e (1 g /d ie) fino al m iglioram ento olii co e può essere com p letata co n la som m inistrazione di flu orochinolonici p e r v ia orale (per e’1 ; ciprofloxacina, 500 m g 2 volte/die). Se non vi è u n ’elevata p rev alen za d e lla resistenza vers i fluorochinolonici, questi fa rm a ci p o sso n o essere so m m in istrati p e r l ’intero c ic lo della tera,. i: L e infezioni delle p ro tesi articolari devono e sse re trattate con in te rv en to chirurgico e f f, an tibiotici p e r via en d o v en o sa a dosi elevate p e r 4-6 settim ane. S p e sso la protesi deve esse ; rim ossa. P er evitare ciò, si può ten ta re di d o m are l ’in fez io n e co n a n tib io tic i. U n ciclo di 3 j; m esi di ciprofloxacina e rifam p icin a si è d im ostrato efficace v erso le in fez io n i, di durata i tivam ente breve, di protesi artico lari c au sate da S. aureus.

Infezioni di cute, tessuti molli, articolazioni e ossa

^finizioni ^ ^ m ^ O s te o m ie lite Si tratta di u n ’in fez io n e d e ll’o sso c au sata da batteri pio g en i e da m icobatteri, P o l c h e giungono n e lla sede in fettata attraverso la via e m a to g en a (20% dei casi, so p ra ttu tto nei ^ ft|^ -b a m b in i), attraverso la d iffusione diretta da un fo c o la io co n tig u o di infezione o attraverso una r É i « * Pe n etran te -, . . ................................................ ^ ÌÌÌM $ e q u e s tr i N ecro si isc h em ica d e ll’osso con c o n se g u en te se p arazio n e di am pi fram m enti di osÌ l | ® s o devascolarizzato; ciò av v ien e q u an d o il pus si fa strad a attraverso i vasi. |v £ |3 : Involucro E levati depositi di osso p erio stale atto rn o a un sequestro.

S lf t a t t e r is t id ie cliniche Osteomielite acuta ematogena Q u esta c o ndizione m o rb o sa inte'l®"!fessa, di solito, un u n ico osso (ossa lunghe nei b am b in i) e si m an ifesta com e una m alattia acui ^ ^ p f e b b r i l e con do lo re e d o lo rab ilità locali. S pesso so n o ev id en ti lim itazione dei m ovim enti o IfltlfÌÌficoltà a sostenere il peso. L ’in fez io n e può esten d e rsi negli spazi articolari. N egli ad u lti è freiM lfijueirte [’interessam ento dei corpi vertebrali. È freq u e n te il rilievo di m alattie degenerative o di I l l u s i o n i traum atiche pregresse. I pazienti d iabetici, qu elli so ttoposti a em odialisi e i c o n su m ato ­ c e l i ' d i droghe p e r v ia en d o v en o sa so n o g ruppi a pa rtico la re rischio. N egli uom ini anziani, le in(fezioni con b a tte rie m ia o qu elle d e lle vie u rin arie rap p resen tan o fonti frequenti di dissem in a•^¿^¿ione. II rachide lo m b are e q uello c erv icale so n o sp e sso interessati dalle infezioni da piogeni; il Si®-;rachide dorsale d a lla tubercolosi. I pazienti posso n o p resen tare un quadro acuto, co n batterie^S^f/itiia in corso, o un q u a d ro se n z a dolore, co n vaga d o len z ia che au m en ta nel giro di settim an e e fc^Sifebbre m odica o del tutto assente. ^ l 'i p ^ GIi ascessi spinali epid u rali p o sso n o co stitu ire u n a co m p lica n za d e ll’o steo m ielite vertebrale. gi^iE ssi si m anifestano co n do lo re v e rte b rale e con p ro g ressio n e verso do lo re e/o d e b o le zz a a ca^attere radicolare. Il m o d o m igliore per fo rm u lare la diag n o si è l ’e sa m e co n RM . Il trattam en to : ‘deve essere in iziato con urgenza p e r ev itare le c o m p lica n ze neurologiche. #-:| .'D i solito un sin g o lo m ic ro rg an ism o è re sp o n sa b ile d e ll’o ste o m ie lite em a to g en a ; S. a u re u s p ’agente c au sale in c irc a il 50% d e i casi. A ltri p a to g e n i freq u e n tem e n te in c au sa so n o i b a ­ cili G ram -negativi. M e n o sp e sso l ’in fez io n e è c a u s a ta d a M y c o b a c te riu m tuberculosis, B ru ­ cila e m iceti. ^Osteomielite derivante da un focolaio contiguo di infezione '■■“'"‘"'■iÀwiene in circa l ’80% di tutti i casi. ■La definizione co m p re n d e ¡’oste o m ie lite a sso ciata a m orsi, a ferite penetranti, a fratture e sp o ­ ste, a vasculopatie periferich e (so p rattu tto nei d iab etici) e alla p re sen z a di corpi estranei. aureus ® uno dei p atogeni in causa in o ltre la m età dei casi, m a le infezioni sono spesso .;;.-,polimlcrobiche e provocate sia d a G ram -negativi sia da batteri anaerobi.

É H Ì iiisteomielite cronica

f | | | | | :: Si sviluppa più spesso da u n a fonte co n tig u a di in fezione, risp etto a q uanto si osserv a nell’osteom ielite em a to g en a acuta. presenza di un co rp o e stran eo è un u lterio re fa tto re di rischio. ..fil'W * .'d e c o rso clin ico è p rolungato ed è c a ra tte riz za to da periodi di q u iesce n za co n esacerbazioacute, asse n za di feb b re e sv ilu p p o di tram iti fistolosi che p o sso n o talora d re n are pus o ¡pillai-; fram m enti di osso necrotico. ■ii%ì#!a9nosi

L a velocità di e ritrosedim entazione (V E S ) e la proteina C -reattiva (PC R ) si presenta-

J® §1 di solito elevate e posso n o essere usate com e indici p e r m onitorare la risposta al trattam ento,

a l i .Tecniche di im ag in g posso n o e sse re im p o rtan ti p e r la diagnosi di o steom ielite, m a non vi è llppaccordo sul m o d o m ig lio re di utilizzarle (Tab. 91-2). L e con d izio n i m o rb o se derivanti da cause infettive posso n o e sse re d istin te d a ll’o steo m ielite m ed ian te d iag n o stic a p e r im m agini, in ¿ |||;g u an to nel p rim o caso lo spazio d isc ale non è di solito oltrepassato. Possibile, occorre prelevare cam pioni idonei per le indagini m icrobiologiche prim a d e ll’ini­ z io della terapia antibiotica. N el caso d ell’osteom ielite acuta em atogena, è necessario procedere al-

M alattie infettive

TABELLA 91-2

DIAGNOSTICA PER IMMAGINI DELL'OSTEOMIELITE

Tipò di indagine. Radiografia sta n d a rd

Scintigrafia: ossea-;: trifasica ■ (9ynTic-M D P ) :; : ' ■' v • A ltre scintigrafie

Ecografia

TC

RM

Commenti N o n sensibile, so p ra ttu tto nelle fasi iniziali di osteom ielite. È possibile rilevare innalzam en to del perio stio d o p o IO giorni e alterazioni litiche do p o 2-6 settim ane. L’indagine è utile p e r la ricerca di anom alie an atom iche (p e r es., frattu re,..varianti j_^ ossee, deform ità), corpi estranei e presenza di gas nei tessuti mòli; O ffre-reperti caratteristici nelT o steo m ieH te:au m en to d el]a captazione in tutte e tre le fasi dell’esam e. L’indagine-è assai. . : sensibile(~ 95% ) nell’infezione acuta; Ieggerm ente m en o se il. • ^ flusso em atico all’osso è scarso. I.a specificità è discreta se i ' rad io g ram m i standard risultano norm ali, m a è scarsa m p re s e n ia l ■' d i:a rtró p a tia n e u ro p à tic a , di fratture, d i neoplasie, d iin f a r ti'- ilf f ^ Esem pi: é7G a-citrato, m In con leucociti m arcati. Q u est’ultim o tipcrit è p iù specifico del precedente, m a n o n è sem pre disponibile. Spesso utilizzato in associazione con la scintigrafia ossea a cau.sajjl della sua m aggiore specificità p e r i processi in fia m m a to ri rispetto;; all’esam e 99roTc-M DP; aiuta a distinguere tra processi infettivi, e processi n o n infettivi. N on vi è u n a v eduta u n a n im e circa:il .r,q ru o lo di queste indagini; spesso sostituite dalla RM q u ando quest’ultim a è disponìbile Q u esto esam e, p u r in grado di rilevare la raccolta subperiostea di liquido oppure la p resenza di ascessi nei tessuti m olli àdiàèef^ g all’osso, è stato am piam ente so ppiantato d alla TC e dalla lìM ■ N eirosteom ielite acuta il suo ruolo è lim itato. Nell’osteom ielite cronica questo esame è eccellente p e r evidenziare i sequestri, .. ^ la distru zio n e corticale, gii ascessi dei tessuti m olli e i tram iti fistolosi. Utilizzo lim itato in presenza di corpi estran ei m etallici;' La sensibilità uguaglia quella della scintigrafìca ossea co n 99raT c~;{^| M D P nel caso dell’osteom ielite acuta (-9 5 % ); l’esam e rivela, i.’ m u ta m en ti nel contenuto di acqua del m id o llo p rim a della d istru zio n e dell’osso corticale. La specificità è elevata (~87% ) | e il dettaglio anatom ico è m igliore risp e tto alle in d ag in i scintigrafiche. Sì tra tta della p ro c ed u ra di scelta nel caso d eirosteom ielite vertebrale, grazie all’elevata sensibilità nei co n fro n ti degli ascessi epidurali. L’utilizzo p u ò essere lim itato dalla p resenza di corpi estranei m etallici

Nota: MDP, monodifosfonato; RM, risonanza magnetica; TC, tomografia computerizzata.

l ’em ocultura. I risultati degli esam i colturali del m ateriale prelevato dai tram iti fistolosi non sono? ben correlati al tipo di m icrorganism o che infetta l ’osso; pertanto, cam pioni di osso p e r gli esarnij colturali devono essere prelevati sia per via percutanea, sia durante eventuali interventi chirurgici;:!

D Osteomielite G li an tibiotici utilizzati p e r la terap ia (Tab. 91-3) devono essere b a tte ric id i e som m inistrati a f dosi elevate, di solito iniziando con la via endovenosa. 1. O steom ielite acuta em a to g en a n e l bam bino D a settim an e di trattam en to . D opo 5 -10 giorni-.^ è p ossibile p a ssa re al trattam en to p e r via orale a dosi elevate. 2. O steom ielite vertebrale D a 6-8 settim an e di trattam ento. P ren d ere in c o n sid era zio n e un trat-J tam ento di d u ra ta m aggiore se il v alore della V ES non dim in u isce di alm en o d u e terzi. Nel- \ la m ag g io r p a rte dei casi di a sc esso epidurale, è necessario l’in terv en to c h irurgico. ;•!

Infezioni di cute, tessuti molli, articolazioni e ossa

473

ANTIBIOTICI UTILIZZATI NEL TRATTAMENTO DELL'OSTEOMIELITE ACUTA

Terapìa raccomandata" ■ |efòrgallismo ¿2WTC li 5 Ìpèriieillino-resistente, r r; m eticillino-sensibile (MSSA)

Prima scelta

Alternativa*’

N afcillina od oxaciilina, 2 g ev ogni 4 ore

Cefazolina, 1 g ev ogni 8 ore; ceftriaxone, 1 g ev ogni 24 ore; clindam icina, 900 m g ev ogni 8 orec Cefazolina, ceftriaxone, clindam icina (com e sopra) C lindam icinac (com e sopra); linezólid, 600 m g ev o p e r os ogni 12 ore**; daptom icina, 4-6 m g/k g /d ie ev^ Cefazolina, ceftriaxone, clindam icina (com e sópra)

yìfypJjyloCOCCtlS

IpàiiicilUno-sensibile ìéticillino -resistente |f(MRSA)

Penicillina, 3-4 m ilioni di u n ità ev ogni 4 ore V ancom icina, 15 m g/kg ev ogni 12 ore; rifam picina, 300 m g per os ogni 12 ore (vedi testo)

Penicillina (com e sopra) ptococchi (com presi M^tnilleri, streptococchi g|-!einolitici) li aerobi G ram -negativi A m picillina, 2 g ev ogni 4 scherichia coli, altre ore; cefazolina, 1 g ev ogni ££ .specie sensibili 8 ore

p se u d o m o n a s aeruginosa

ìrobacter spp., altre :ie “resistenti”

r

1

ft" ' infezioni polim icrobiche ¡¡féeiri' possibile ffcoinvolgimento Siili batteri anaerobi

(S-lattamici ad am pio spettro (per es., pìperacillina, 3-4 g ev ogni 4-6 ore; oppure ceftazidim e, 2 g ev ogni 12 ore) p iù tobram icina, 5-7 m g/kg ogni 24 ore^ (3-lattamici ad am pio spettro ev, oppure fluorochinolonici ev o p e r ose (com e sopra) A m picillina/sulbactam , 1,5-3 g ev ogni 6 ore; piperacillina/tazobactam , 3,375 g ev ogni 6 ore

C eftriaxone, 1 g ev ogni 24 ore; fluorochinoloni ev o p e r os (p e r es., ciprofloxacina, 400 m g ev o 750 m g per os ogni 12 ore)6 G li agenti fì-lattam ici possono essere sostituiti da fluorochinoloni orali o parenterali (se il paziente è allergico) o da tobram icina (in relazione alla nefrotossicità)

C arbapenem i o u n a com binazione di u n fluorochinoionico p iù clindam icina (com e sopra) o m etronidazolo, 500 m g ogni 8 ore per os

a-rdùrata del trattamento è discussa nel testo. Ìièlcefalosporine possono essere utilizzate per iì trattamento dei soggetti allergici alla penicillina con rea^Diìdiverse dall’anafilassi o dall’orticaria (ipersensibilità immediata). ^ ^ p o ss ib ilità di resistenza inducibile, la clindamicina deve essere utilizzata con cautela per il trattamento Iff^steomielite da ceppi resistenti aU’eritromicina. Consultare il laboratorio di microbiologia clinica, ©pèrienza limitata; riportati casi aneddotici di efficacia. ||uuorpchinolorii per via orale non dovrebbero essere somministrati con cationi bivalenti (calciò, magnepérrò, alluminio) che impediscono l'assorbimento del farmaco. ■ ffifaUrdi tobramicina ematici e la funzionalità renale devono essere strettamente controllati per ridurre il; KÒ..di nefro-ototossicità. ■■■;

S ite

4/4

Malattie infettive

3. Osteomielite da focolaio contiguo Sbrigliamento chirurgico e 4-6 settimane, di tratti salvo che non sia interessato soltanto l’osso corticale. In questo caso, un ciclo di 2 setL di antibioticoterapia dopo un completo sbrigliamento chirurgico si è dimostrato eccelli 4. Osteomielite cronica È necessario decidere se si deve imporre un trattamento aggré|| o se è adeguata una terapia antibiotica intermittente, volta a sopprimere le esacerba?f Altrimenti, è possibile tentare, accanto all’intervento chirurgico, un ciclo di 4-6 seU ne di antibioticoterapia. Non è dimostrato il valore di un successivo trattamento am ili co soppressivo. ,J'

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Stevens DL, Gap. 119; Parsoàri^ Cap. 120; Wang F,Cap. 176; Madoff LC et al., Cap. 328, in Harrison - Prlncif)jm§, diana interna, -17a ed. -

92

Infezioni pneumococciche

EZIOLOGIA

Streptococcus pneumoniae (pneumococco) è un cocco Gram-positivo che cresce in catene eì provoca emolisi in agar-sangue. Quasi tutti i batteri isolati in ambito clinico presentano una« sula polisaccaridica. Sono state identificate 90 capsule differenti. EPIDEMIOLOGIA

S. pneumoniae colonizza il nasofaringe del 5-10% degli adulti sani e del 20-40% dei ba sani in ogni singola occasione. Dopo la colonizzazione, gli pneumococchi di solito persis negli adulti per 4-6 settimane, ma il periodo di persistenza può durare fino a 6 mesi. I mie ganismi sono disseminati per trasmissione diretta o attraverso le goccioline di Pflugge; la seminazione è aumentata dall’affollamento o dalla scarsa ventilazione. Epidemie negli adì sono verificate in alloggi militari, prigioni, rifugi di senzatetto e centri di assistenza. Le per tuali di infezione con batterìemìa sono più elevate nei bambini di età inferiore a 2 anni, dof che si ha un calo di incidenza fino all’età di 55 anni, quando l’incidenza aumenta di nuovo polmonite da pneumococco si verifica ogni anno in circa 20 giovani adulti ogni 100000 e in < soggetti ultrasettantennì ogni 100000. Gli americani autoctoni (compresi quelli delI’Alas gli afroamericani sono particolarmente suscettibili alla malattia invasiva. PATOGENESI

Una volta avvenuta la colonizzazione del nasofaringe, l’infezione ha luogo dopo che gli p.ii mococchi siano pervenuti in aree limitrofe (per es., i seni paranasali) o siano stati inalati! bronchioli o negli alveoli. L a disseminazione ematogena alle meningi, alle articolazioni e a
Infezioni pneumococciche

ffòon m ie i orna multiplo o linfoma), difetti della funzione splenica (per es., asplenia, ane fiìlule falciformi) e altre condizioni multifattoriali (per es., età infantile o senile, infezio llíV, terapia con glucocorticoidi, cirrosi, diabete). L’assenza della milza predispone a uni glpilminante ¿i infezione pneumococcica. ^ » S PECIFICHE

___________________ ________________________________________________________

Inedia e sinusite - S. pneumonìae è il batterio più frequentemente isolato nei liquidi delvchio medio nell’otite media acuta e dai seni paranasalì nel corso della sinusite acuta. Ve­ la to lo 62 per ulteriori dettagli. dnÌÌ€ I pazienti con polmonite presentano febbre, tosse ed escreato. La nausea e il vop ^ l a diaiTea, possono essere rilevanti. In un piccolo sottogruppo di soggetti l’insorgenza è a&üon brividi squotenti, febbre e tosse produttiva con escreato tinto di sangue. All’esame '"■jyo i pazienti appaiono, di solito, sofferenti e ansiosi, con febbre, tachipnea e tachicardia. I&ie obiettivo del torace può far rilevare ottusità alla percussione, aumento del fremito vo­ ciatole e rumori respiratori bronchiali o rantoli. I versamenti pleurici sono frequenti e pos-^¿rovocare ottusità alla percussione, diminuzione del murmure vescicolare, nonché assen'f%reiTÙto. L’ipossiemia può essere causa di stato confusionale che, però, può dipendere anìÉla'uoa meningite. L’empiema pleurico complica circa il 2% dei casi. Il reperto predomi'Hàresame radiografico del torace è il consolidamento degli spazi aerei; la malattia è mulobà're in circa la metà dei pazienti. La presenza di aria nei broncogrammi si rileva in meno nlp^ìh»età dei casi, ma è più evidente nei pazienti con batteriemia. Di solito è presente leuco^ P < > 1 2 0 0 0 leucociti/|xl); una conta leucocitaria <6000/jxl può essere considerata indicativa Jfteíógrtosi negativa. La diagnosi di polmonite pneumococcica è fortemente indicata dal rilief f i & ì l ’escreato trattato con colorazione di Gram osservato a b asso ingrandimento, di più di 25 51 ijuiiorfoiiucleaii e meno 10 cellule epiteliali squamose, assieme a cocchi lievemente allungaSii^farn-positivj, disposti a coppie e a catene. Quando è possìbile ottenere un campione di espet­ a d ! buona qualità prima dell’inizio della terapia antibiotica (che conduce rapidamente a\Ìriinazione degli pneumococchi dall’espettorato stesso), la colorazione di Gram e l’esame ,-SÌÌe hanno una sensibilità >80%% e >90%, rispettivamente. Le emocolture sono positive |$ròa il 25% dei casi. fííngite S. pneumonìae è la causa più frequente di meningite negli adulti. L’incidenza nei si è drasticamente ridotta grazie alla vaccinazione con vaccino anti-pneumococcico co‘u^àto per uso pediatrico. L’infezione è solitamente dovuta a diffusione ematogena, ma può an.-cK&éssere legata a una colonizzazione nasofaringea, con passaggio dì batteri attraverso vasi lin^atii^o vene, oppure a diffusione per contiguità (per es., attraverso una lacerazione della dura). ..^«caratteristiche cliniche e di laboratorio ricordano quelle di meningiti causate da altri batteri, ^pazienti presentano febbre, cefalea, rigidità nucale e la malattia progredisce nell’arco di 24-48 ■■^.ijino a produrre stato confusionale e ottundimento. All’esame obiettivo il paziente si pre7-iéftiáígravemente prostrato, con rigidità nucale. Nel liquor si rilevano pleiocitosi con oltre l’85% fflrjpùjìmorfonuclead, elevata protìdorrachia (100-500 mg/dl) e ipoglicorrachia (<30 mg/dl). I mi*cr^igànismi possono essere osservati in un campione di liquor colorato con colorazione di Gram, sse'nòjn sono stati ancora somministrati antibiotici. sÀltfé sindromi Tra le condizioni patologiche descritte vi sono l’endocardite pneumococcica infezione acuta che porta alla rapida distruzione delle valvole cardiache), la pericardite, l’ar^ t e sèttica, l ’osteomielite, la peritonite, la salpingite, gli ascessi epidurali e cerebrali e la cel­ lulite.; Manifestazioni inconsuete dell’infezione pneumococcica devono indurre a compiere ac"'trtàmenti per evidenziare un’eventuale infezione da HIV. |iio n i pneumococciche

^.^penicillina ha rappresentato la base del trattamento, ma la resistenza a questo farmaco è ten­ dente aumentata. Spesso è presente anche resistenza ad altri antibiotici. Negli Stati Uniti il degli pneumococchi isolati è sensibile in modo intermedio alla penicillina [minima con­

Malattie infettive

centrazione inibente (minimal inhibitory concentration, MIC) pari a 0,1-1,0 |xg/ml] e iiJf resistente (MIC >2 |ULg/mI). Queste definizioni sono basate sulle concentrazioni raggìuj nel liquor per trattare la meningite. La polmonite causata da un ceppo penicillino-resistefj sponde ancora, spesso, alle dosi convenzionali di penicillina. La maggior parte dei cep|| resistenza intermedia è sensibile a ceftriaxone, cefotaxime, cefepime e cefpodoxime, tfil pneumococchi resistenti alle penicilline sono spesso resistenti anche alle cefalosporine. Ùgf to degli pneumococchi isolati negli Stati Uniti si è rivelato resistente ai macrolidi, in p || lare i ceppi resistenti alla penicillina; i tassi di resistenza alla doxiciclina sono simili a™f di resistenza ai macrolidi. Tuttavia, più del 90% dei ceppi isolati mantiene la sensibiiij|f clindamicina. I nuovi chinoionici presentano un’eccellente attività contro gli pneumoco'c ma sta emergendo una resistenza causata dall’ampio utilizzo di questi farmaci. Polmonite

• Trattamento dei pazienti ambulatoriali: ramoxicillina (1 g ogni 8 ore) dovrebbe risult ficace, con l’eccezione delle forme causate da ceppi dotati di elevata resistenza allappi cillina. In questi casi, può essere utilizzato un nuovo fluorochinolonico (per es., levofff cina, 750 mg/die). • Trattamento dei pazienti ricoverati: per i ceppi suscettibili o mediamente resistenti all§| nicillina sono raccomandati gli antibiotici P-lattamici: per esempio, penicillina (3~4 r ni di UI ogni 4 ore), ampicillina (1-2 g ogni 6 ore) o ceftriaxone (1 g ogni 12-24 ore). do è probabile che la polmonite sia provocata da pneumococchi dotati di elevata antibll coresistenza, il paziente deve essere trattato con vancomicina (1 g ogni 12 ore) o cori chinoionico associato a una cefalosporina di terza generazione. La terapia deve esserci zialmente somministrata per via endovenosa nella maggior parte dei casi, proseguendosi almeno 5 giorni dopo lo sfebbramento. Meningite

Il trattamento iniziale deve prevedere la somministrazione di ceftriaxone (2 g ogni 12 oipj associazione con vancomicina (1 g ogni [2 ore). Entrambi i farmaci sono utilizzati poit|' cefalosporina ha una buona probabilità di essere efficace nella maggioranza dei casi e peni bene nel liquor, mentre la vancomicina copre tutti i ceppi isolati (compresi quelli resistenti la penicillina e alle cefalosporine), ma non penetra in modo prevedibile nel liquor. Se il;] me isolato è sensibile al ceftriaxone, la vancomicina deve essere sospesa; se invece è resìs||ì al ceftriaxone o presenta una resistenza intermedia a questo farmaco, sì deve continuare à sip ministrare entrambi i farmaci. Si consiglia un trattamento della durata di 10 giorni, I gìilf corticoidi devono essere somministrati prima degli antibiotici o in associazione con la pri dose di antibiotici. Endocardite

^

E indicato il trattamento con ceftriaxone e vancomicina, in attesa dell’espletamento deliej ve di sensibilità. Gli aminoglicosidi possono essere utilizzati per raggiungere un effetto su gico, ma la rifampicina e i fluorochinolonici presentano effetti antagonisti a quelli dei (3-fai| mici contro gli pneumococchi. PREVENZIONE

II vaccino polisaccaridico antìpneumococcico contiene i polisaccaridi capsulari di tutti i 23| rotipi più comuni di S. pneumoniae. Uno studio caso-control lo ha dimostrato che questo vàr no presenta un’efficacia di almeno l’85% per 5 anni o più nei soggetti di età <55 anni, maK tità e la durata della protezione diminuiscono con l’aumentare dell’età. I pazienti a maggio schio dì malattia da pneumococco (per es., quelli debilitati, con pneumopatie croniche e co. sufficiente risposta immunitaria mediata dalle IgG) possono non rispondere in modo ade^., alla somministrazione del vaccino. Tuttavia, a causa della sicurezza e del basso costo, là,, somministrazione è comunque consigliata. Candidati alla vaccinazione sono i bambini di anni che sono a rischio di importanti complicanze di un’eventuale grave infezione pneumS,.

Infezioni stafilococciche

Ìo e r

477

cS-> pazienti asplenici, pazienti ultrasessantacinquenni, pazienti con perdite di liquor,

J u b e te , a lco listi o cardiopatici in fase avanzata), i pazienti immunocompromessì con rischio m alattia da pneumococco, come quelli con mieloma multiplo o con infezione da HIV,

fejhti con particolare rischio determinato geneticamente, come gli americani autoctoni (com­ b i n a t i v i dell’Alaska) e, infine, i pazienti che vivono in ambienti in cui le epidemie sono ta la rm en te probabili, per esempio i centri di assistenza. Le raccomandazioni concernenti la f a z io n e sono meno chiare: la maggior parte degli esperti consiglia almeno una rivaccitfoiie 5 anni dopo la prima vaccinazione. ^unbiiù di età <2 anni devono essere vaccinati con il vaccino antipneumòcoccico coniuga­ l e riduce sia la malattia invasiva in questo gruppo di età (e attraverso un “effetto di gruppo”, ì e nell’in siem e della popolazione), sia la colonizzazione nasofaringea. Il vaccino coniugato ¡tííotto anche la percentuale di casi di malattia pneumococcica causati da ceppi antibiotico®%ti. Tuttavia, i sierotipi che non sono contenuti nel vaccino, spesso antibiotico-resistenti, ¡nn-causato un maggior numero di infezioni a partire dal periodo in cui la vaccinazione ha iniIFa essere utilizzata su vasta scala; questa tendenza è oggetto di stretto monitoraggio.

_ P e r maggiori dettagli su questo argomento, vedi Musher DM, Cap. 128, in Harrison Principi di Mediana Interna, 173 ed.

Infezioni stafilococciche m .

IbGIA

PP^lii^ìifilococchi sono cocchi Gram-positivi che formano grappoli evidenziabili mediante la co%'i:i6rjziqne di Gram e che sono catalasi-positvi (a differenza degli streptococchi), non mobili, ae■rfflpp anaerobi facoltativi. Staphylococcus aureus, che si distingue dagli altri stafilococchi per pÌl'duzione di coagulasi, è il più virulento delle 33 specie di stafilococco e causa un procesfnòrboso sia attraverso la mediazione di tossine, sia senza tale mediazione, tfèD i z i o n i da s . a u r eu s lèmiologia

S. aureus è un componente della normale flora batterica umana, che coloniz­ z a i spesso la regione anteriore delle narici ma anche la cute (soprattutto se danneggiata), ||jgiiia, l’ascella, il perineo e l’orofaringe. Il 25—50% dei soggetti sani presenta una colo|^iz$azione transitoria o permanente da parte di S. aureus; tale colonizzazione è maggiore se si soggetti diabetici insulinodipendenti, di soggetti con infezione da HIV, di consumato>ghe iniettabili e di pazienti con lesioni cutanee. Le sedi di colonizzazione costituiscoj » i serbatoi per infezioni future. S. aureus è una causa importante di infezioni nosocomiaPure di infezioni acquisite in comunità. S. aureus meticillino-resistente (methicllinIptànt S. aureus, MRSA) è di frequente riscontro negli ospedali e la sua prevalenza è in dra|||-.erescita nelle comunità, tra individui senza alcuna precedente esposizione a strutture del |^ r n a sanitario. Negli Stati Uniti il ceppo USA300 causa la maggior parte delle infezioni da JlpÀ acquisite in comunità. Epidemie si osservano in diversi gruppi di individui, tra cui de|Mtivatleti e tossicodipendenti. I comuni fattori di rischio comprendono scarse condizioni igiej||je , contatti stretti, materiali contaminati e lesioni della cute. I ceppi responsabili delle infeffih-da MSRA acquisite in comunità sono in grado di causare gravi malattie anche nei sog|||;mimunocompetenti. W&l

478

Malattie infettive

Patogenesi Malattia invasiva da S. aureus s. aureus è un patogeno piogeno di cui è noti capacità di produrre ascessi. Perché avvenga un’infezione invasiva da S. aureus sono necesff alcuni o tutti i passaggi di seguito elencati. • Colonizzazione locale delle superfici tissutali o inoculazione diretta nei tessuti, per eseiijl in seguito ad abrasioni lievi o dell’inserzione di cateteri per via endovenosa. I batteri adii! scono a differenti superfici tissutali e possono formare un biofilm simile a quello formato™ gli stafilococchi coagulasi-negativi. || • Invasione: i batteri si riproducono nella sede dell’infezione ed elaborano enzimi che facili! no la loro sopravvivenza e la loro diffusione locale. I ceppi che causano infezioni da MRsl acquisite in comunità sono stati correlati alla produzione della leucocidina di Panton-Vale! tine, una tossina che può contribuire alla maggiore gravità delle infezioni. • Elusione della risposta dell’ospite e diffusione metastatica: S. aureus possiede una mici capsula polisaccaridica antifagocitica, che facilita l’elusione delle difese dell’ospite e svoli un ruolo nella formazione di ascessi. Inoltre, S. aureus è in grado di sopravvivere all’intèf delle cellule. Le recidive sono relativamente frequenti, poiché i microrganismi sono in gfì di sopravvivere in uno stato di quiescenza in diversi tessuti e poi di provocare infezioni r
Gruppi particolarmente suscettibili airinfezione da S. aureus Tra gli ospiti a maggiore^ schio di infezione da S. aureus figurano quelli con anomalie cutanee, alterazioni congenite o,aff quisile, di tipo qualitativo o quantitativo, dei PMN (per es., neutropenia, malattie granulomaf(| se croniche) e corpi estranei nei tessuti. Le popolazioni a rischio spesso presentano fattori. d£|| schio multipli per le infezioni da S. aureus. Per esempio, i diabetici hanno tassi più elevatili colonizzazione, fanno uso di insulina iniettabile e possono presentare un deficit della funzioni leucocitaria. Malattia mediata da tossine S. aureus produce tre tipi di tossine: citotossine, tossine piiogi niche e tossine esfoliative. Gli anticorpi antitossina proteggono da questi effetti. Le enteroto| ne e la tossina-1 della sindrome da shock tossico (toxic shock sindrome toxin 1, TSST-l)3j scono come “superantigeni” o mitogeni di linfociti T e provocano la liberazione di grandi qu$ tità di mediatori infiammatori, dando luogo a una malattia multisistemica che comprende f | bre, eruzione cutanea e ipotensione. Diagnosi Le infezioni da S. aureus sono facilmente riconoscibili mediante la colorazione-ì Grani e l’esame microscopico del tessuto infetto. I microrganismi si presentano come gran| cocchi Gram-positivi disposti in coppie o in grappoli. Le colture di routine risultano genei$| mente positive. È stato sviluppato un test di reazione a catena della polimerasi (polymerase cìiqfi reaction, PCR) per una diagnosi rapida. Sindromi cliniche Infezioni della cute e dei tessuti molli Tra i fattori predisponenti figtjj no le malattie della pelle, le lesioni cutanee, le iniezioni e la scarsa igiene personale. Questui fezioni sono caratterizzate dalla presenza di vescicole contenenti pus.

• La follicolite interessa i follicoli piliferi. • I foruncoli si estendono a partire dai follicoli per causare veri ascessi e lesioni dolorose ®! estese. 1Jpjj • Le pustole sono spesso localizzate nella parte inferiore del collo; sono lesioni più dolorosé sono dovute alla coalescenza di lesioni estese profondamente nei tessuti sottocutanei. • La mastite si verifica nelle madri che allattano. • S. aureus provoca anche impetigine, cellulite, idrosadenite suppurativa e infezioni delle fe|| te chirurgiche (vedi Cap. 91). Infezioni muscoloscheletriche

• S. aureus è la causa più frequente di osteomielite, sia per disseminazione ematogena sia»p| disseminazione per contiguità a partire da una sede nei tessuti molli (per es., ulcere diabej

Infezioni stafilococciche

% o v a s c o l a r i ) . L’osteomielite ematogena nel bambino interessa le ossa lunghe e si presen­ tir ti febbre, dolore osseo e difficoltà di incremento ponderale. Reperti tipici sono la leuco­ m i , l’aumento della velocità di eritrosedimentazione (VES) e la positività delle emocoltu’f f ? o s t e o m i e l i t e ematogena negli adulti interessa spesso le vertebre e si manifesta in pazienti e n d o c a r d i t e , in quelli sottoposti a emodialisi, nei consumatori di droghe iniettabili o n e i iènti diabetici. E possibile la comparsa di dolore dorsale intenso e di febbre. Vascesso turale è una grave complicanza che si manifesta come difficoltà a urinare o a camminare to^ome dolore radieoi are, in associazione con sintomi di osteomielite; in assenza di un tratiflento tempestivo può manifestarsi un danno neurologico. L’osteomielite derivante da infeloni dei tessuti molli contigui è segnalata dall’esposizione di osso, da un tramite fistoloso, '"llaalla mancata guarigione o dal drenaggio continuo. '^ aureus è anche la causa più comune di artrite settica. L’artrite settica da S. aureus negli adul•a ^Ì6ìè associata a traumi e interventi chirurgici o può essere causata da disseminazione ematogena. « ; t o r n i o site, un’infezione dei muscoli scheletrici che si osserva nei climi tropicali e nei "''sfa&nti in gravi condizioni (compresi quelli con infezione da HIV), provoca febbre, tumea'ip io iie e dolore in corrispondenza del muscolo interessato e di solito è anch’essa causata aureus.

J

i delle vie respiratorie

Infezioni nei neonati e nei lattanti: gravi malattie caratterizzate da febbre, dispnea, insuffi­ cienza respiratoria. Si può sviluppare pneumatocele. Possono verificarsi, inoltre, pneumoto­ race ed empiema. - -§|tìÌmonite nosocomiale; si verifica soprattutto nei pazienti intubati ricoverati in reparti di teip jlrap ia intensiva. I quadri clinici somigliano a quelli riferibili ad altre polmoniti nosocomiali. I Siifllf^azienti Presentan0 un aument0 del volume di escreato purulento, febbre e nuovi infiltrati poljflfo&oriari e possono andare incontro a distress respiratorio. ''Sfegplmonite acquisita in comunità: di solito segue infezioni virali (per es., l’influenza). I paJ||feien ti possono presentare febbre, produzione di escreato ematico e pneumatocele osservabicampi polmonari medi o, ancora, infiltrati polmonari a chiazze. ■

Jafténemia e sepsi

Si è stimato che l’incidenza di disseminazione metastatica durante batteP § ia!può raggiungere il 31%. Le ossa, le articolazioni, i reni e i polmoni sono interessati nella tìg U fìo r parte dei casi. La batteriemia da S. aureus può far aumentare il rischio di complicanze. &|rakardite infettiva (Vedi anche Cap. 87) S. aureus è responsabile del 25-35% dei casi di fp&ìdocardite infettiva. L’incidenza è in aumento, come risultato del consumo di droghe inietta^ÉiM; dell’emodialisi, dell’applicazione di protesi valvolari e deU’immunosoppressione. I tassi di .^Mprtalità variano dal 20 al 40% nonostante la disponibilità di antibiotici efficaci. Esistono quat­ ti ,j^contesti clinici in cui si manifesta l’endocardite da S. aureus:

jpìtìdocardite destra associata al consumo di droghe iniettabili: i pazienti hanno febbre elevaC ^ f &f-aspetto “tossico” e dolore toracico pleuritico e possono presentare escreato purulento e taq .i^lora ematico. L’esame radiografico del torace può rivelare la presenza di emboli settici: pic^C^cole lesioni circolari periferiche che possono andare incontro a cavitazione. l ^ ’Ejidocardite sinistra, che interessa la valvola naturale: rispetto ai pazienti che presentano in| | j^ ressamento destro, in questi casi l’età tende a essere più avanzata e la prognosi peggiore, l l M i una maggiore incidenza di complicanze, fra cui embolie periferiche, scompenso cardiaJ|||pc;ò e disseminazione metastatica. É||!Htìdocardite di protesi valvolari: questa infezione, particolarmente fulminante se si verifica ^^ppell’immediato periodo post-operatorio, si accompagna a un’elevata mortalità. La sostituzio!|§!|J^valvolare è di solito una priorità assoluta. I pazienti possono facilmente andare incontro a *SlIpnsufficienza valvolare e ad ascessi miocardici. Endocardite nosocomiale: costituisce il 15-30% dei casi di endocardite da S. aureus ed è corall’aumento dell’uso di dispositivi endovascolari. Spesso i pazienti si trovano in con« # i oni critiche già prima dell’infezione, con molte coesistenze morbose, e la malattia può es­ i l i a r e di difficile diagnosi.

480

Malattie infettive

Infezioni delle V ie urinarie Le infezioni delle vie urinarie sono raramente causate da sf rem. A differenza delle infezioni delle vie urinarie da altri patogeni urinari, quelle causate di aureus sono per lo più dovute a disseminazione ematogena. Infezioni correlate a protesi A differenza degli stafilococchi coagulasi-negativi, S. aureusf sa una malattia più acuta, con manifestazioni localizzate e sistemiche che tendono a progni rapidamente. Il trattamento, per ottenere risultati positivi, deve generalmente comportare ifl mozione della protesi. Infezioni da MRSA acquisite in comunità Le infezioni da MSRA acquisite in com unità! sono avere molte presentazioni insolite (per es., fascite necrotizzante, polmonite necrotizza sepsi, porpora fulminante), che riflettono l’aumentata virulenza dei ceppi responsabili. Malattie mediate da tossine

• Sindrome da shock tossico (toxic shock syndrome, TSS): i pazienti con TSS da stafilocij possono non presentare un’infezione stafilococcica clinicamente evidente. La TSS derivali l ’elaborazione di un’enterotossina (molli casi di TSS non mestruale) o TSST-1 (alcuni;! non mestruali e più del 90% dei casi mestruali). Questi ultimi si manifestano 2-3 gionyÉ po l’inizio della mestruazione. La diagnosi è basata su un insieme di reperti clinici. La di nizione del caso prevede: febbre >38,9 °C; ipotensione, una diffusa eruzione macularli interessa le palme delle mani e le piante dei piedi, con successiva desquamazione 1-2 mane dopo l’inizio delle manifestazioni cliniche; interessamento multisistemico, per esi| pio, epatico (valori di bilirubina o di aminotrasferasi >2 volte i valori normali), ematologi (piastrine <100000/|xl), renale (azoto ureico ematico o creatininemia >2 volte i valori iM mali), delle mucose (iperemia vaginale, orofaringea o congiuntivaie), gastrointestinale® mito e diarrea all’insorgenza della malattia), muscolare (mialgie o innalzamento dei vmf della creatinfosfochinasi sierica fino a circa due volte i valori normali), del sistema neriibil centrale (disorientamento o alterazioni dello stato di coscienza senza segni focali); asseiizff segni di altre malattie. • Intossicazione alimentare: deriva dalla presenza di S. aureus produttore di tossina in cibili nipolati da soggetti portatori. La tossina viene quindi elaborata in cibi che favoriscono la|j scita del batterio, come salse, insalate o carni tritate. La tossina termostabile non viene ifl tivata, anche se il calore può uccìdere i batteri. La malattia insorge in modo rapido ed es|| sivo a distanza di 1-6 ore dall’ingestione di cibo contaminato. I segni e i sintomi p consistono in nausea e vomito, ma possono essere presenti anche diarrea e ipotensione'^ sidratazione. La febbre è assente. I sintomi si risolvono in circa 8-10 ore . • Sindrome stafilococcica della cute ustionata (staphylococcal scalded-skin syndrome, SSSS colpisce soprattutto i bambini piccoli. La malattia dà luogo a manifestazioni che vannini bolle localizzate all’esfoliazione di gran parte della superficie cutanea. La cute si presenta® gilè, con bolle dolenti ripiene di liquido e con parete spessa. Il segno di Nikolsky è eyoM premendo delicatamente le bolle, il che provoca la rottura delle lesioni che mettono in.'ex denza la cute sottostante denudata. .¡H Prevenzione II lavaggio delle mani e adeguate procedure di isolamento evitano la dissen zione dell’infezione da 5. aureus. Il trattamento con mupirocina per eliminare lo stato di pon tore di S. aureus ha comportato la riduzione del tasso di infezioni nei pazienti sottoposti a effl dialisi e a dialisi peritoneale. La riduzione dell’incidenza dell’infezione delle ferite nei pafi|| ti sottoposti a interventi chirurgici è meno evidente. INFEZIONI CAUSATE DA STAFILOCOCCHI COAGULASI-NEGATIVI

Gli stafilococchi coagulasi-negativi sono meno virulenti di S. aureus, ma rappresentano una< sa importante e frequente di infezioni di protesi. Delle specie di stafilococchi coagulasi-negi vi, S. epìdermidis è quello che più spesso causa malattia. Questo microrganismo è nomialni|| te presente sulla cute, nel l’orofaringe e nella vagina. S. saprophyticus è causa di infezioni' ffl le vie urinarie. Due altre specie di stafilococchi coagulasi-negativi, S. lugdunensis e S. scÉ|

Infezioni stafilococciche

m . son0 più virulenti e provocano infezioni gravi quali endocarditi delle valvole naturali e ¡¡ferm e1*101 ^ g è n e s i Gli stafilococchi coagulasi-negativi hanno una particolare tendenza a provocare libni degli apparecchi protesici, in quanto sono in grado di elaborare un polisaccaride ex^ ife u la re (glicocalice o “slime”) che forma un biofilm (placca) sulla superficie, proteggendo ^tiffteri dalle difese dell’ospite come pure dal trattamento antibiotico e permettendo, così, la sogyivenza batterica. . . rifo rn ì cliniche Gli stafilococchi coagulasi-negativi provocano diverse infezioni correlate alÉÉfotesi. I segni dell’infezione localizzata sono, di solito, subdoli; la progressione della mataitia è lenta e i reperti sistemici sono limitati. Può esservi la presenza di febbre e di lieve leuièitQsi- Le infezioni associate alle protesi sono rare, ma secondo alcune casistiche circa il 5% ¡endocarditi delle valvole naturali è causato da stafilococchi coagulasi-negativi. Inosi Gli stafilococchi coagulasi-negativi sono facilmente rilevabili con metodi standard, J p :distinzione tra colonizzazione e infezione è spesso difficile, in quanto frequentemente que^batteri contaminano le emoculture e altre colture. fe :' • |pèzionr stafilococciche

” "raccolte di pus devono essere drenate chirurgicamente. L’emergenza di MSRA contratto in ...^iriunità ha accresciuto l’importanza di eseguire esami colturali dei materiale prelevato da tut­ i n e raccolte, al fine di identificare il patogeno e determinarne la suscettibilità agli antibiotici. maggior parte dei casi di infezione delle protesi, queste devono essere rimosse, sebbene : ■■Ifcùne infezioni da stafilococchi coagulasi-negativi siano suscettibili di trattamento medico. La l|& pia antibiotica delle infezioni da S. aureus è di solito protratta (per es., 4-8 settimane), so) se le emocolture restano positive a distanza di 48-96 ore dopo l’inizio della terapia, azione è stata acquisita in una comunità, se un focolaio rimovibile di infezione non vie/}■ pfe,rimosso o se si verificano manifestazioni cutanee o emboliche dell’infezione. La terapia anJpiicrobica per le gravi infezioni da S. aureus è riassunta nella tabella 93-1. Le penicilline pejffiBiJlinasi-resistenti (come la nafcillina) o le cefalosporine di prima generazione sono assai efJp-abi nei confronti dei ceppi penicillino-resistenti. L’incidenza di MRSA è elevata in ambito ipspétìaliero e vengono descritti ceppi con resistenza media o completa alla vancomicina. In operale, la vancomicina è meno battericida dei (3-Iattamici e deve essere utilizzata solo quan­ t e assolutamente necessario. Tra i nuovi farmaci antistafilococcici, il quinupristin/dalfopri¿Mn è caratteristicamente battericida, ma ha attività solo batteriostatica verso i germi resisten^■'àtt’eritromicina o alla clindamicina; il linezolid è batteriostatico e non si è ancora dimostra­ la efficace nelle infezioni profonde come le osteomieliti; la daptomicina è battericida. La ti%eaclina, un analogo della minociclina ad ampio spettro, esercita un’attività batteriostatica sui flllppi di MRSA. Un’alternativa è rappresentata dai chinoionici, ma la resistenza a questi anti­ biotici è in aumento, specialmente tra i ceppi resistenti alla meticillina. II trimetoprim-sulfal^ètoxazolo (TMP-SMX) e la minociclina sono stati utilizzati con successo per trattare le in­ fezioni da MRSA in pazienti intolleranti alla vancomicina o che sviluppavano fenomeni tos­ sici causati da questo antibiotico. È stato dimostrato un effetto sinergico di determinate assodazioni di farmaci antimicrobici: j3-lattainici e aminoglicosidi; vancomicina e gentamicina; ||incomicina, gentamicina e rifampicina (verso gli stafilococchi coagulasi-negativi); vancomie rifampicina. ^■Considerazioni terapeutiche specifiche comprendono:

J

||Infezioni non complicate della cute e dei tessuti molli: di solito è sufficiente la terapia per gii,via orale. ^Endocardite delle valvole naturali: un P-Iattamico per 4-6 settimane, in associazione con ¡lllentamicina (1 mg/kg ogni 8 ore) per 3-5 giorni (l’aggiunta di gentamicina non cambia il jp e c o rs o cinico, ma riduce la durata della batteriemia). Nei casi in cui l’infezione è causata j | | :da MRSA, è consigliata la vancomicina (1 g ogni 12 ore). Il trattamento deve proseguire fppèr 6 settimane.

TABELLA93-1

TERAPIA ANTIMICROBICA PER LE GRAVI INFEZIONI DA S. AUREUS0 Gom m ent!

Sensibilità/resistenza "del cèppoisolatò

Farmaco dì scelta

Sensibile alla peniciUìna

Meno del 5% dei ceppi ,isolati risulta sensibile alla.. . . Nafcillina (2 g ogni 4 ore), oppure oxacillina penicillina (2 g ogni 4 ore), cefazolina (2 g ogni 8 ore), vancomicina (1 gogrii 12 ore6) Nafcillina oppure 7 Cefazolina (2 g ogni 8 ore*), vancomicina (1 g. I-pazientì;con/àU'érgjL'à^àjlS^p^nÌi^t!^a!:p^5s^jEÌo'je^^^^i^"^ trattati con;una:£èfàI;os]^ ogni 12 ore*1) oxacillina (2 g manifestata ;con-:tè.à£i$^ ogni 4 ore) K' la vane# • verso: iP fla ttà jm c i^ ^ ^ ^

'Sfensibilealla ; i':meticillina.

Resistente alla meticillina

resistenza intermedia o completa verso la vancomicina* Non ancora nota (per es., nel caso di una terapia empirica)

Alternative

oo Ni

Penicillina G (4 mUI ogni 4 ore)

Vancomicina (1 g ogni 12 ore6)

Vancomicina (1 g ogni 12 ore)

TMP-SMZ (TMP 5 mg/kg ogni 12 oreb), minociclina o doxiciclina (100 mg per os ogni 12 orefe), ciprofloxacina (400 mg per os ogni 12 orefc), levofloxacina (500 mg per os ogni 24 oreb), quinupristina/ dalfopristina (7,5 mg/kg ogni 8 ore), iinezolid (600 mg per os ogni 12 ore eccetto: 400 mg ogni 12 ore per le infezioni cutanee non complicate); daptomicina (4 mg/kg ogni 24 orefc'd) per la batteriemia, l’endocardite e le infezioni cutanee complicate; tigecillina {100 mg ev una sola volta, poi 50 mg ogni 12 ore) per le infezioni della cute e dei tessuti molli; farmaci in fase sperimentale: oritavanitina, dolbavancina, telavancma

:: p-iattamasi;di4ipo:%pùó id r q l^ . la •cefazóiìnaje4idurre;la siia efficacia Le prove di sensibilità sono necessarie prima di passare a farmaci alternativi. I farmaci da utilizzare solo in associazione con altri chemioterapici antimicrobici comprendono (terapia aggiuntiva) la gentamicina (1 mg/kg ogni 8 ore6), la rifampicina (300 mg per os ogni 8 ore) e l'acido fusidico (500 mg ogni 8 ore; questo farmaco non è facilmente reperibile negli Stati Uniti).. Quinupristin/dalfopristm è battericida verso i ceppi meticillino-resistenti a meno che èssi non siano resistenti all’critromicina o alla clindamicina. Tnuovi chinoionici possono avere in vitro un’attività verso. batteri resistenti alla ciprofloxacina. Nel corso.della

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La terapia empiiica viene sonimitìstrata quando non é ; nota la sensibilità del germe isolato. La vancomicina, ; con o senza :un àminoglicoside associato, è consigliata per le infezioni d a . S . t ì w r . ^ ^ ^ c o t ò v mi t à ; . a ; i n ospedale a causa della maggiore frequenza di ceppi:-;;:..j meticilImo-resistenti:m'tali ambienti ;-; : V 7 y

•?Le posologie consigliate siri feriscorio.à soggetti adulti con funzione epatica e renale normale. La via-di;sommiittisiTMÌQhe.è;m3OTÌènn8à^ìfe^'H«^vjB^'ra^nrffc. bLa dose deve essere adattata nei pazienti con ridotta clearance della creatinina. ‘""v -, . . . . ^ w . „ .„ „ j e.di rifampicina (300 mg pèros ógni 8 ore), con l'adeguamento delia dose di gentamicina nei casi in cui la clearance della creatinina sia ridotta. ■" ';v i . rfLa daptomicina non può essere utilizzata per la polmonite. .. . . . . . ;■ ; v f-^Sono: stati recentemente segnalati céppi di S. aare«5vaikomici no-resistenti isolati daUe infezioni di rilevanza clinica. , Nota: TMP-SMZ, trimetoprim-sùlfame;1:oxazolo; VISA (vancomycin-intermediate S. aureus), 5. aureus con resistenza intermedia alla vancomicina; VRS-A (vahcomycihrfesistant S. aureus), S. aureus resistente alla vancomicina. :Fo«ie: :Per gentile concessione del New England journal of Medicine (Lowy, 1998); con modifiche. Copyright 1998 Massachusetts1Medicai Sòciety.:.Tutti LdirM riservati. ' ."

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Malattie infettive

Endocardite delle valvole protesiche: spesso è necessario l’intervento chirurgico in associli zione con la terapia antibiotica. È indicata la terapia con un p-lattamico (o la vancomicitijf se è in causa MRSA) in associazione con gentamicina e rifampicina. il Osteomielite ematogena o artrite settica: un ciclo di trattamento di 4 settimane è adeguato pefl i bambini, ma gli adulti necessitano di cicli più lunghi. Le infezioni articolari richiedono iti ripetuta aspirazione o l’artroscopia per impedire i danni dovuti alle cellule infiammatorie. IL Osteomielite cronica: lo sbrigliamento chirurgico è necessario .nella maggior parte dei casiP Infezioni di protesi valvolari: l’associazione di ciprofloxacina e rifampicina è stata utilizzali ta con successo, soprattutto quando la protesi non poteva essere rimossa. Infezione da MRSA acquisita in comunità: l’avvio di un’appropriata terapia antibiotica pirica è importante nelle infezioni da MRSA della cute e dei tessuti molli acquisite in co-«f munita. Tra gli agenti orali efficaci nei confronti di questi ceppi vi sono la clindamicina'É il TMP-SMX, la doxiciclina e il linezolid. La suscettibilità varia nelle differenti regiohjii geografiche. TSS: sono di importanza fondamentale la terapia di sostegno e la rimozione di tamponi ^ altro materiale, ovvero lo sbrigliamento chirurgico. La clindamicina è utilizzata in quantólf inibisce la sintesi delle proteine e ha dimostrato di indurre, in vitro, una diminuzione delÌÉlf sintesi della tossina. Può essere utile la somministrazione di immunoglobuline per via en-Hl| dovenosa. Il ruolo dei glucocorticoidi non è chiaro.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Lowy FD, Cap. 129, in Harriion - /j 'i Principi di Medicina Interna, 17a ed. : ■

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In fe zio n i streptococciche/enterococciche, difterite e altre in fe zio n i da corinebatteri e specie correlate

IN FEZIO N I STREPTOCOCCICHE/ENTEROCOCCICHE Streptococchi ed enterococchi fanno parte della normale flora batterica umana e colonizzano léS vie respiratorie e genitourinarie e il tratto gastroenterico. Questi cocchi Gram-positivi formano caf| tene quando coltivati in terreni liquidi. La coltura su agar-sangue evidenzia tre pattern emolitici:^ • p-emolisi: emolisi completa intorno a una colonia. Questo pattern si osserva con gli streptóf^ cocchi dei gruppi di Lancefield A, B, C e G. La classificazione in gruppi di Lancefield si ba^|j sa sugli antigeni carboidratici della parete cellulare. • oc-emolisi: emolisi parziale che impartisce una colorazione verdastra all’agar. Questo tipo dij| emolisi si rileva nel caso di S. pneumoniae e degli streptococchi del gruppo viridans. • y-emolisi: assenza di emolisi, tipica degli enterococchi, di S. bovis e degli streptococchi anae*,|| robi. STREPTOCOCCO DI GRUPPO A Eziologia e patogenesi Lo streptococco di gruppo A (SGA) causa infezioni suppurative e sj| accompagna a sindromi post-infettive come la febbre reumatica acuta ( F R A ) e la g!omerulone|| frite post-streptococcica (GNPS). In tutto il mondo, Io SGA provoca ogni anno circa 500000 d f|| cessi. La principale proteina di superficie, proteina M , e la capsula polisaccaridica contenente actl' do ialuronico svolgono una funzione protettiva verso l’ingestione e l’uccisione da parte dei fa^

Infezioni streptococciche/enterococciche

485

tolti. Lo SGA produce un gran numero di sostanze extracellulari che possono contribuire alla locale e sistemica; tra questi figurano le streptolisine S e 0 , la streptochinasi, la DNAa«a'e le tossine pirogeniche che causano l’eruzione della scarlattina e contribuiscono alla patoge­ nesi deHa sindrome da shock tossico (toxic shock syndrome, TSS) e della fascile necrotizzante.

to s s ic ità

Caratteristiche clinich e Faringite Lo SGA è responsabile del 20-40% di tutti i casi di farin­ gite essudativa nei bambini di età <3 anni. L’infezione è diffusa attraverso le goccioline di Pflugee Dopo un periodo di incubazione di 1-4 giorni, i pazienti vanno incontro a faringodinìa, feb­ b r e brividi, malessere e manifestazioni gastrointestinali. L’esame obiettivo rivela una mucosa fanngea eritematosa, tumefazione, essudati purulenti in corrispondenza' délla_pàrtè posteriore della faringe e dei pilastri tonsillari e adenopatia dolente anterocervicale. Quando i pazienti pre­ sentano coriza, raucedine, congiuntivite o ulcere mucose, la diagnosi più probabile è quella di faringite virale. La diagnosi rapida mediante agglutinazione su lattice o saggio immunoenzimatico presenta una sensibilità variabile, ma una specificità elevata. Per la diagnosi, il metodo mi­ gliore ®l’esame colturale del materiale prelevato con tampone faringeo. Le indagini sierologi­ che ( p e r e s ^ per l’antistreptolisina O) confermano l’infezione pregressa nei pazienti con sospetta FRA, ma non sono utili nella diagnosi delle forme acute di faringite. I sintomi si risolvono spon­ taneamente dopo 3-5 giorni.

Q fa r in g ite da streptococco di gruppo A

Lo scopo principale del trattamento consìste nel prevenire le complicanze suppurative (per es., linfoadeniti, ascessi, sinusite, batteri ernia, polmonite) e la FRA; sembra che la terapia non sia in grado di prevenire la GNPS. Vedi la tabella 94-1 per le terapie raccomandate. È anche possibi­ l i utilizzare i macrolidi, come l’eritromicina, ma la resistenza a questa categoria di farmaci è in aumento. Lo stato di portatore faringeo di SGA di solito non viene trattato; tuttavia, quando il paziente è fonte di infezione per altri soggetti, si somministra penicillina V (500 mg 4 volte/die per 10 giorni) in associazione con rìfampicina (600 mg 2 volfe/die per gli ultimi 4 giorni). TERAPIA DELLE INFEZIONI DA STREPTOCOCCO DI GRUPPO A

li/ione

Terapia"

jimjgite

Penicillina G benzatina, 1,2 milioni U im, oppure penicillina V, 250 mg per os 3 volte al giorno o 500 mg per os 2 volte al giorno per 10 giorni (bambini <27 kg: penicillina G benzatina, 600000 U im, oppure penicillina V, 250 mg per os 2 o 3 volte al giorno per 10 giorni) Come per la faringite Grave: penicillina G> 1-2 milioni U ev ogni 4 ore Da lieve a moderata: penicillina procaina, 1,2 milioni U im, 2 volte al giorno Sbrigliamento chirurgico più penicillina G, 2-4 milioni U ev ogni 4 ore, più clindamicina,6 600-900 mg ogni 8 ore Penicillina G, 2-4 milioni U ev ogni 4 ore, più drenaggio deU’empiema Penicillina G, 2-4 milioni U ev ogni 4 ore, più clindamicina,6 600-900 mg ogni 8 ore, più immunoglobuline*’ ev, 2 g/kg in singola dose

apetigine spipela/cellulite dte necrotizzante/miosite ^óimon ite/empiema gmuròme da shock tossico ipireptócoccico

^ ilergia alla penicillina: l’eritromicina (10 mg/kg per os 4 volte al giorno fino a un massimo di 250 mg Ìe^dose) può sostituire la penicillina per via orale. Q u a li farmaci alternativi per la terapia parenterale pos]S
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Malattie infettive

• Endocardite delle valvole protesiche: spesso è necessario l’intervento chirurgico in associa­ zione con la terapia antibiotica. È indicata la terapia con un p-lattamico (o la vancomicina se è in causa MRSA) in associazione con gentamicina e rifampicina. • Osteomielite ematogena o artrite settica: un ciclo di trattamento di 4 settimane è adeguato per i bambini, ma gli adulti necessitano di cicli più lunghi. Le infezioni articolari richiedono la ripetuta aspirazione o l’artroscopia per impedire i danni dovuti alle cellule infiammatorie. • Osteomielite cronica: lo sbrigliamento chirurgico è necessario nella maggior parte dei casi. • Infezioni di protesi valvolari: l’associazione di ciprofloxacina e rifampicina è stata utilizza­ ta con successo, soprattutto quando la protesi non poteva essere rimossa. • Infezione da M RSAacquisita in comunità: l’avvio di un’appropriata terapia antibiotica em­ pirica è importante nelle infezioni da MRSA della cute e dei tessuti molli acquisite in co­ munità. Tra gli agenti orali efficaci nei confronti di questi ceppi vi sono la clindamicina, il TMP-SMX, la doxiciclina e il linezolid. La suscettibilità varia nelle differenti regioni geografiche. • TSS: sono di importanza fondamentale la terapia di sostegno e la rimozione di tamponi o altro materiale, ovvero lo sbrigliamento chirurgico. La clindamicina è utilizzata in quanto inibisce la sintesi delle proteine e ha dimostrato di indurre, in vitro, una diminuzione della sintesi della tossina. Può essere utile la somministrazione di immunoglobuline per via en­ dovenosa. Il ruolo dei glucocorticoidi non è chiaro.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Lowy F0, Cap. 129, in Hdrrison Principi di Medicina Interna, 17a ed.

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Infezioni streptococciche/enterococciche, difterite e altre infezioni da corinebatteri e specie correlate IN FEZIO N I STREPTOCOCCICHE/ENTEROCOCCICHE Streptococchi ed enterococchi fanno parte della normale flora batterica umana e colonizzano le vie respiratorie e genitourinarie e il tratto gastroenterico. Questi cocchi Gram-positivi formano ca­ tene quando coltivati in terreni liquidi. La coltura su agar-sangue evidenzia tre pattern emolitici: • ¡3-emolisi: emolisi completa intorno a una colonia. Questo pattern si osserva con gli strepto­ cocchi dei gruppi di Lancefield A, B, C e G. La classificazione in gruppi di Lancefield si ba­ sa sugli antigeni carboidratici della parete cellulare. • oc-emolisi: emolisi parziale che impartisce una colorazione verdastra all’agar. Questo tipo di emolisi si rileva nel caso di S. pneumoniae e degli streptococchi del gruppo viridans. • y-emolisi: assenza di emolisi, tipica degli enterococchi, di S. bovis e degli streptococchi anae­ robi. STREPTOCOCCO DI GRUPPO A Eziologia e patogenesi Lo streptococco di gruppo A (SGA) causa infezioni suppurative e si accompagna a sindromi post-infettive come la febbre reumatica acuta (FRA) e la glomerulonefrite post-streptococcica (GNPS). In tutto il mondo, lo SGA provoca ogni anno circa 500 000 de­ cessi. La principale proteina di superficie, proteina M, e la capsula polisaccaridica contenente aci­ do ialuronico svolgono una funzione protettiva verso l’ingestione e l’uccisione da parte dei fa-

gociti. Lo SGA produce un gran numero di sostanze extracellulari che possono contribuire alla locale e sistemica; tra questi figurano ie streptolisine S e O , la streptochinasi, la DNAasi e le tossine pirogeniche che causano l’eruzione della scarlattina e contribuiscono alla patoge­ nesi della sindrome da shock tossico (toxic shock syndrome, TSS) e della fascite necrotizzante. to ssicità

Caratteristiche cliniche Faringite Lo SGA è responsabile del 20-40% di tutti i casi di faringite essudativa nei bambini di età <3 anni. L’infezione è diffusa attraverso le goccioline di Pflugge. Dopo un periodo di incubazione di 1-4 giorni, i pazienti vanno incontro a faringodinìa, feb­ bre, brividi, malessere e manifestazioni gastrointestinali. L’esame obiettivo rivela una mucosa faringea eritematosa, tumefazione, essudati purulenti in corrispondenza della parte posteriore della faringe e dei pilastri tonsillarie adenopatia dolente anterqceryicale. Quando i pazienti pre­ sentano coriza, raucedine, congiuntivite o ulcere mucose, la diagnosi più probabile è quella di farin gite virale. La diagnosi rapida mediante agglutinazione su lattice o saggio immunoenzimatico presenta una sensibilità variabile, ma una specificità elevata. Per la diagnosi, il metodo mi­ gliore è l’esame colturale del materiale prelevato con tampone faringeo. Le indagini sierologi­ che (per es., per l’antistreptolisina O) confermano l’infezione pregressa nei pazienti con sospetta FRA, ma non sono utili nella diagnosi delle forme acute di faringite. I sintomi si risolvono spon­ taneamente dopo 3-5 giorni. Q

Faringite da streptococco di gruppo A

1 Lo scopo principale del trattamento consiste nel prevenire le complicanze suppurative (per es., i linfoadeniti, ascessi, sin usi te, batteriemìa, polmonite) e la FRA; sembra che la terapia non sia in ^ grado di prevenire la GNPS. Vedi la tabella 94-1 per le terapie raccomandate. È anche possibile utilizzare i macrotidi, come reritromìcina, ma la resistenza a questa categoria di farmaci è in ?; aumento. Lo stato di portatore faringeo di SGA di solito non viene trattato; tuttavia, quando il ii paziente è fonte di infezione per altri soggetti, si somministra penicillina V (500 mg 4 volte/die i per 10 giorni) in associazione con rifampicina (600 mg 2 volte/die per gli ultimi 4 giorni). TABELLA 94-1

TERAPIA DELLE INFEZIONI 0A STREPTOCOCCO DI GRUPPO A

Infezione

■Faringite

.'Impetigine sErisipela/cellulite Fascitc necrotizzante/miosite -Polmonite/empiema - Sindrome da shock tossico streptöcöccico

Terapia“

Penicillina G benzatina, 1,2 milioni U im, oppure penicillina V, 250 mg per os 3 volte al giorno o 500 mg per os 2 volte ài giorno per 10 giorni (bambini <27 kg: penicillina G benzatina, 600000 U im, oppure penicillina V, 250 mg per os 2 o 3 volte al giorno per 10 giorni) Come per la faringite Grave: penicillina G, 1-2 milioni U ev ogni 4 ore Da lieve a moderata: penicillina procaina, 1,2 milioni U im, 2 volte al giorno Sbrigliamento chirurgico più penicillina G, .2-4 milioni U ev ogni 4 ore, più clindamicina,6 600-900 mg ogni 8 ore Penicillina G, 2-4 milioni U ev ogni 4 ore, più drenaggio dell’empièma Penicillina G, 2-4 milioni U ev ogni 4 ore, più clindamicina,b 600-900 mg ogni 8 ore, più immunoglobuline*7ev, 2 g/kg in singola dose

Allergia alla penicillina: l’eritromicàna ( 10. mg/kg per o.s 4 volte al giorno fino a un massimo .di 250, mg per dose) può sostituire la penicillina per via orale. Quali farmaci alternativi per la terapia parenterale poscl-'jSpno essere impiegate le cefalosporine d i prima generazione, se la natura dell’allergia non è una reazione da ¡.¿ipersensibilità immediàta (orticaria o anafilassi) 0 un’altra potenzialmente letale (per es., rash e,febbre), op-;; .-pure la vancomicina. -.^.Efficacia non provata, ma raccomandata da molti esperti. ,

Malattìe infettive

486

Scarlattina

D termine scarlattina indica la faringite da SGA associata alla caratteristica eru­ zione cutanea. L’eruzione si manifesta tipicamente nei primi 2 giorni di malattia sulla parte su­ periore del tronco e si espande agli arti, ma non alle palme delle mani né alle piante dei piedi La cute dà una sensazione di carta vetrata. Altri reperti sono la lingua a fragola (papille allar­ gate su una lingua patinosa) e il segno di Pastia (accentuazione dell’eruzione nelle pliche cuta­ nee). L’eruzione migliora in 6-9 giorni con desquamazione nelle palme delle mani e nelle pian­ te dei piedi. La scarlattina è oggi assai .meno frequente che in passato. Infezioni della cute e dei tessuti molli

cernente

le

Vedi il capitolo 91 per un’ulteriore trattazione con­ manifestazioni cliniche e il trattamento.

1. Impetigine L’impetigine è un’infezione superficiale della pelle, occasionalmente provocata da Staphylococcus aureus. La malattia si osserva per lo più nei bambini pìccoli e nei mesi cal­ di o nei climi caldi, in condizioni di scarsa igiene. Le aree più comunemente interessate so­ no il volto, le regioni perinasale e periorale e le gambe. Lesioni papulari rosse evolvono in pustole c poi in croste. Di solito i pazienti non presentano febbre. Per la terapia vedi la ta­ bella 94-1. Il trattamento deve, di solito, coprire SGA e S. aureus; pertanto si utilizzano dicloxacillina e cefalexina (250 mg 4 volte/die per 10 giorni). E efficace anche l’applicazione di unguenti per uso topico contenenti mupirocina. L’impetigine da SGA si associa alla GNPS. 2. Celiatile La cellulite da SGA si sviluppa in sedi anatomiche in cui è danneggiato il normale drenaggio linfatico (per es., aree precedentemente interessate da cellulite, il braccio omola­ terale a una sede di mastectomia con asportazione dei linfonodi ascellari). I microrganismi possono entrare in corrispondenza di sedi distanti dall’area cellulitìca, quando vi sia una so­ luzione di continuo della cute. Lo SGA può dare luogo a infezioni post-operatorie delle feri­ te chirurgiche a rapido sviluppo. L’erisipela, una forma di cellulite che interessa, di solito, l’area zigomatica o gli arti inferiori, è provocata quasi esclusivamente da SGA. I pazienti pre­ sentano una tumefazione rosso-brillante a insorgenza acuta, nettamente demarcata dalla cute normale e accompagnata da dolore e da febbre. La malattia si sviluppa nel giro di alcune ore e le bolle possono formarsi dopo 2 o 3 giorni. Il trattamento empirico della cellulite deve es­ sere diretto verso SGA e S. aureus. Per la terapia dell’eresìpela e della cellulite dovute con cetezza a SGA vedi la tabella 94-1. 3. Fascite necrotizzante Lo SGA causa circa il 60% dei casi di fascite necrotizzante. Per la te­ rapia vedi la tabella 94-1. Polmonite ed empiema

Lo SGA provoca occasionalmente polmonite. L’insorgenza può essere graduale o improvvisa. I pazienti presentano dolore toracico pleuritico, febbre, brividi e dispnea; circa il 50% presenta concomitanti versamenti pleurici, quasi sempre infetti, che devono essere dre­ nati rapidamente per evitare la formazione di briglie cicatriziali. Per la terapia vedi la tabella 94-1. Batteriemia Nella maggior parte dei casi dì batteriemia è facilmente identificabile un focolaio infettivo. La batteriemia si verifica occasionalmente in caso di cellulite e spesso nei pazienti con fascite necrotizzante. Se non risulta evidente un focolaio infettivo, è necessario prendere in con­ sideratone la diagnosi di endocardite, di ascessi occulti o di osteomielite. Sepsi puerperale

La sepsi puerperale, di frequente riscontro in era preantibiotica, è oggi rara. Epi­ demìe sì accompagnano allo stato di portatore asintomatico di SGA nel personale delle sale parto.

Sindrome da shock tossico La tabella 94-2 presenta una definizione operativa della TSS. A differenza di quanto avviene nella TSS causata da S. aureus, quella provocata dagli streptococ­ chi comporta batteriemia nella maggior parte dei pazienti, non determina la comparsa di mani­ festazioni eritematose e, di solito, comporta l’infezione dei tessuti molli (cellulite, fascite ne­ crotizzante o miosite). La letalità della TSS è di circa il 30%, nella maggior parte dei casi as­ sociata a shock e a insufficienza respiratoria. Per la terapia vedi la tabella 94-1. Prevenzione I contatti domestici con individui che presentano un’infezione invasiva da SGA aumentano il rischio; una colonizzazione asintomatica da parte dello SGA si osserva in una per­ centuale fino al 25% dei soggetti esposti per oltre 4 ore al giorno a un malato, nella stessa stan­ za. Tuttavia, la profilassi antibiotica non è abitualmente raccomandata.

Infezioni streptococciche/enterococciche

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PROPOSTA DI DEFINIZIONE Di CASO DI SINDROME DA SHOCK TOSSICO STREPTOCOCCICO0 ^ Iso la m en to d i strep to co cch i di g ru p p o A (Streptococcus pyogen es) SÌ- A. D a u n a sede n o rm a lm en te sterile D a u n a sed e n o n sterile P ii; S egn i clin ici d i gravità Ip o ten sio n e ih a ssociazion e con ' D u e o p iù d ei se g u e n ti segni: ‘ " ............ - • ■ — 1. C o m p ro m issio n e ren ale • 2. C oagu lop àtia ' tiri, 3 . A ltera zio n e d ella fu n zio n e ep atica - : ^ 4. S in d rom e da d istress respiratorio d ell’adulto 5. E ru zio n e eritem atosa m acu lare gen eralizzata ch e p u ò presentare d esq u am azion e 6. N e c r o si d ei tèssu ti m olli, com p rèsa la fascite n ecrotizzan te oppure la m io site o la gangrena l^vViene definito "caso accertato" la malattia che risponda ai criteri IA, IÌA e IIB. Viene definito “caso proteiiabile” la malattia che risponda ài criteri IB, ÌIÀ e IIB in assenza (li identificazione di altri agenti ezio6 logici. ! Fonte: Working Group on Severe Streptococcal Infections, ¡AMA 269:390, 1993; riproduzione autorizzata, ^còn modifiche.

STREPTOCOCCHI PI GRUPPO C E G_____________________________________________________________________

Gli streptococchi di gruppo C e G provocano infezioni simili a quelle causate dallo SGA. I cep­ pi batterici che formano piccole colonie su agar-sangue (<0,5 mm) appartengono generalmente al gruppo S. millerv, gli streptococchi di gruppo C e G che formano grandi colonie sono oggi considerati come una specie singola. Questi microrganismi provocano cellulite, batteriemia e ar­ trite settica. La batteriemia si verifica più spesso negli anziani o nei malati cronici. Alcune spe­ cie distinte di gruppo C, agenti di zoonosi, sono in grado di causare infezioni anche nell’uomo, il trattamento è il medesimo che per l’infezione da SGA. La batteriemia o l’artrite settica de­ vono essere trattate con penicillina (2-4 mU ev ogni 4 ore). Sebbene non si sia dimostrata su­ periore, la gentamicina (1 mg/kg ogni 8 ore) è consigliata da alcuni esperti nei casi di endocar­ dite o di artrite settica provocate da streptococchi di gruppo C e G, a causa della modesta ri­ sposta clinica verso la sola penicillina. Le infezioni articolari possono richiedere la ripetuta aspi razione o il drenaggio a cielo aperto per ottenere la guarigione. STREPTOCOCCO DI GRUPPO B_________________________________________________________________________

Lo streptococco di gruppo B (SGB) è un’importante causa di meningite e di sepsi nei neonati honché una frequente causa di febbre nel periodo peripartum. Infezione neonatale

Le infezioni precoci si verificano nella prima settimana di vita (età me diana, 20 ore). L’infezione è acquisita nelle vie genitali materne, durante il parto. I neonati pre sentano distress respiratorio, letargia, ipotensione, batteriemia, polmonite (da un terzo alla m< tà dei casi) e meningite (un terzo dei casi). Le infezioni tardive si manifestano tra 1 settimana e 3 mesi di età (età media 3-4 settimane La meningite è la manifestazione più frequente. I neonati sono in stato saporoso, con febbre irritabilità, si nutrono con difficoltà e possono presentare convulsioni.

Q

infezione neonatale da streptococco di gruppo B

| La penicillina e, in alternativa, l’ampicillina sono i farmaci di scelta per l’infezione da SGB I vengono somministrati insieme alla gentamicina in attesa dei reperti degli esami colturali..

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Malattie infettive

pazienti con batteriemia o infezione dei tessuti molli deve essere somministrata penicillina al­ la dose di 200000 UI/kg/die in più somministrazioni; nei casi di meningite la terapia prevede 400000 UI/kg/die in più somministrazioni per 14 giorni. Molti medici proseguono la sommi­ nistrazione dì gentamicina fino a quando non si manifesta un miglioramento clinico. Prevenzione In circa la metà dei neonati partoriti per via vaginale da madri che ospitano lo SGB (5-40% delle donne) avvieneia colonizzazione; ma solo nell’1-2% dei casi si ha infezio­ ne. In caso di colonizzazione materna, il rischio di infezione neonatale da SGB è elevato se il parto avviene prima del termine o se la madre va incontro a rottura precoce delle membrane (più di 24 ore prima del parto), travaglio prolungato, febbre o corioamnionite. L’identificazione del­ le madri a rischio elevato e la somministrazione profilattica di ampicillina o di penicillina du­ rante il parto riducono il rischio di infezione neonatale. Attualmente si consiglia lo screening per la colonizzazione genitale di SGB alla 35a-37a settimana di gravidanza. Le donne che han­ no precedentemente dato alla luce un neonato con malattia da SGB o con pregressa batteriuria da SGB durante la gravidanza, o con reperti colturali non certi ma con i fattori di rischio sopra menzionati, devono essere sottoposte a profilassi durante il parto (di solito 5 mUI di penicillina G, seguiti da 2,5 mUI ogni 4 ore fino al momento del parto). La cefazolina rappresenta una pos­ sibile alternativa. Se la madre si trova a rischio di anafilassi e lo SGB isolato risulta sensibile, è possibile somministrare clindamicina o eritromicina; altrimenti, è indicata la vancomicina. Infezione dell'adulto

La maggior parte delle infezioni da SGB negli adulti è correlata alla gra­ vidanza e al parto. Altre infezioni da SGB si osservano negli anziani, soprattutto in quelli con diabete mellito o con neoplasie maligne. La cellulite e le infezioni dei tessuti molli, le infezio­ ni delle vie urinarie, la polmonite, l’endocardite e l'artrite settica sono le più frequenti. È con­ sigliata la terapia con penicillina (12 mUI/die per le infezioni localizzate e 18-24 mUI/die per l'endocardite o la meningite, in dosi refratte). La vancomicina è un’alternativa accettabile per i pazienti allergici alla penicillina. In circa il 4% dei casi si verificano recidive o infezioni inva­ sive ricorrenti. ENTEROCOCCHI E STREPTOCOCCHI NON ENTERICI DI GRUPPO D_____________________________________ Enterococchi

Epidemiologia E. faecalis e E. faecium sono patogeni di una certa importanza, che tendono a dar luogo a infezioni nei pazienti anziani o debilitati e in quelli in cui le normali barriere epiteliali sono lese o in cui la normale flora microbica sia alterata da terapie antibiotiche. Caratteristiche cliniche

Gli enterococchi causano infezioni delle vie urinarie, soprattutto in pa­ zienti sottoposti a terapia antibiotica o a manovre strumentali; causano, inoltre, batteriemia cor­ relata aH’inserimento di cateteri endovascolari, nonché endocardite batterica, sia sulle valvole naturali, sia sulle valvole protesiche (10-20% dei casi, dì solito con esordio subacuto ma, talo­ ra, acuto, con distruzione rapidamente progressiva della valvola); infezioni delle vie biliari e in­ fezioni miste, tra cui quelle associate alla flora intestinale (per es., nel caso di ferite chirurgiche addominali e di ulcere diabetiche del piede). Q

Infezioni da enterococchi

La terapia è complicata dal fatto che la penicillina, da sola, non dà garanzie di effetto microbicida verso gli enterococchi, tranne che nel caso delle infezioni delle vie urinarie, pur con una tendenza aH’aumento della resistenza. • Endocardite e meningite: penicillina (3-4 mU ogni 4 ore) o ampicillina (2 g ogni 4 ore) più gentamicina (1 mg/kg ogni 8 ore) per 4-6 settimane. La vancomicina può essere sommini­ strata in alternativa nei pazienti allergici alla penicillina. • La resistenza alla gentamicina [concentrazione minima inibente (minimal inibitory concentration, MIC) >2000 (xg/ml] è sempre più frequente. Se alcuni ceppi resistenti alla gentami­ cina sono suscettibili alla streptomicina, questa dovrà essere somministrata in sostituzione.

Infezioni streptococciche/enterococciche

« • R e sis te n z a verso p e n ic illin a o ampicillina: se la re siste n za è d o vu ta alla produzione di fiI lattamasi, possono essere usate insieme alla gentamicina associazioni di |3-lattamico/inibi| tore della p-lattamasi, carbapenemi (per es., imipenem) o vancomicina. ì • R e sis te n z a a lla vancomicina e alla penicillina: il q u in u p ristin /d a lfo p ristin è efficace nei con3 fronti di E. faecium con questo quadro di resistenza. Linezolìd, d a p to m ic in a e tigeciclina 5 sono attivi co n tro E .fa e calis E. faecium con tale resistenza. Altri streptococchi di grappo D s. bovis è stato associato a neoplasie maligne dell’apparato

digerente e altre lesioni intestinali, che si rinvengono in più del 60% dei pazienti con endocar­ dite da S. bovis. La penicillina da sola rappresenta una terapia adeguata. STREPTOCOCCHI VIRI DANS______________________________________________________________________________

Molte specie di streptococco viridans fanno parte della normale flora batterica orale, in stretta associazione con denti e gengive. Traumi lievi, come quelli dovuti all’uso del filo interdentale e al lavaggio dei denti, possono provocare una batteriemia transitoria. Gli streptococchi viridans tendono a provocare endocardite. Inoltre, essi fanno spesso parte di una flora mista nelle infe­ zioni dei seni paranasali e negli ascessi dell’encefalo e del fegato. La batteriemia è frequente nei pazienti neutropenici, che possono andare incontro a sepsi con febbre elevata e shock. I fattori di rischio in questi pazienti comprendono la profilassi con trimetoprim-sulfametoxazolo (TMPSMX) o con fluorochinolonici, la mucosite, oppure le terapia con antiacidi o con antagonisti dell’istamina. S. mìllerì (conosciuto anche come S. intermedius o S. anginosus) differisce dagli al­ tri streptococchi viridans sia per il tipo di emolisi prodotta, sia per le sindromi cliniche a cui dà luogo; questo microrganismo causa comunemente infezioni suppurative, soprattutto ascessi del cervello e dei visceri, come pure infezioni delle vie respiratorie come polmoniti, empiemi e ascessi polmonari. Ai soggetti neutropenici deve essere somministrata vancomicina in attesa dei risultati delle prove di sensibilità; gli altri pazienti possono essere trattati con penicillina. ABIOTROPHIA SPR (STREPTOCOCCHI CON VARIABILITÀ NUTRIZIONALE) Questi streptococchi sono oggi classificati in un genere separato, Abiotrophia. Si tratta di mi­ crorganismi esigenti che richiedono terreni di coltura arricchiti (per es., con vitamina B6) per crescere. Si associano più frequentemente a fallimenti di trattamento e a recidive di endocardi­ te rispetto agli streptococchi viridans. L’aggiunta di gentamicina (l mg/kg ogni 8 ore) alla pe­ nicillina è consigliata in presenza di Abiotrophia.

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Definizione La difterite è un’infezione nasofaringea e cutanea causata da Corynebacterium diphtheriae. Alcuni ceppi producono la tossina difterica, che può indurre miocardite, polineuropatia e altre forme di intossicazione sistemica. La tossina è associata alla formazione di pseu­ domembrane a livello faringeo durante l’infezione respiratoria. Eziologia C. diphtheriae è un bacillo a forma di clava, Gram-positivo, non capsulato, non mo­ bile, non produttore di spore. Spesso in coltura forma aggregati in linee parallele (palizzate), si­ mili a ideogrammi cinesi. Epidemiologia

C. diphtheriae si trasmette per via aerea, principalmente in caso di contatto di­ retto. Negli Stati Uniti vengono diagnosticati ogni anno meno di 5 casi causati dalle vaccina' zionì di routine. La malattìa si osserva in anziani e alcolisti, più spesso nelle persone dì bassa condizione socioeconomica, oltre che nei nativi americani. Caratteristiche cliniche

Difterite respiratoria La malattia delle prime vie respiratorie da c. presenta, tipicamente, un periodo d’incubazione di 2-5 giorni. La diagnosi clinica si basa sulla costellazione sintomatologica di angina, febbricola e comparsa dì una pseudomembrad ip h th eria e

na tonsillare, faringea o nasale. Diversamente da quanto si osserva nella faringite da SGA, la pseudomembrana della difterite aderisce tenacemente al tessuto; l’asportazione causa di solito san­ guinamente. Occasionalmente, le manifestazioni iniziali consistono in astenia, disfagia, cefalea e alterazioni della voce. Si può sviluppare un’intensa tumefazione delle tonsille e una forma di Unfadenopatia cervicale (“collo taurino”) in seguito a edema sottomandibolare e paratracheale. Que­ sta patologia è ulteriormente caratterizzata da alitosi, difficoltà di eloquio e stridore respiratorio. Complicanze

• Ostruzione delle vie respiratorie causata da rigonfiamento e spostamento della pseudomembrana. • Miocardite (disritmie, cardiomiopatia dilatativa): si osserva in quasi uri quarto dei pazienti rico­ verati in ospedale; in quelli che non sopravvivono il decesso avviene di solito entro 4-5 giorni. • Manifestazioni neurologiche: possono comparire durante le prime 2 settimane. Iniziano con disfagia e disartria nasale ed evolvono con interessamento dei nervi cranici, che dà luogo an­ che a debolezza linguale e intorpidimento facciale, a cui può far seguito debolezza dei mu­ scoli respiratori e addominali. Alcune settimane dopo può insorgere una polineuropatia sensitivo-motoria generalizzata con prevalente disfunzione autonomica (compresa l’ipotensione). La maggior parte dei pazienti che sopravvivono migliora gradualmente. Diagnosi La diagnosi definitiva si basa sui reperti clinici suggestivi e sull’isolamento di C. dìphlheriae dalle lesioni locali o sulla sua identificazione istopatologia. Devono essere usati sia terreni di coltura non selettivi sia terreni selettivi appropriati. Q

Difterite

L’antitossina difterica è la componente principale del trattamento e va somministrata al più presto. Poiché viene prodotta nel cavallo, il protocollo attuale prevede la somministrazione di una dose di prova per escludere fenomeni di ipersensibilità immediata. I pazienti che mostra­ no ipersensibilità devono essere desensibilizzati prima di ricevere la dose completa. Negli Sta­ li Uniti, per ottenere l ’antitossina occorre contattare il National Immunization Program pres­ so i CDC (404-639-8257 durante il giorno; 770-488-7100 in altri orari). Per ulteriori infor­ mazioni consultare il sito www.cdc.gov/nip/vaccine/dat/default.htm. La terapia volta preveni­ re la trasmissione da contatto viene somministrata per 14 giorni; le opzioni terapeutiche rac­ comandate sono: 1) penicillina G procaina (600000 U im ogni 12 ore negli adulti; 12 50025 000 U/kg im ogni 12 ore nei bambini) fino a quando il paziente è in grado di assumere pe­ nicillina V per os (125-250 mg 4 volte/die); 2) eritromicina (500 mg ev ogni 6 ore negli adul­ ti; 40-50 mg/kg/die suddivisi in 2-4 somministrazioni nei bambini) fino a quando il paziente è in grado di assumere eritromicina per os (500 mg 4 volte/die). Altre possibilità terapeutiche sono la rifampicina e la clindamicina. Gli esami colturali devono documentare l’eradicazione del microrganismo 1 e 14 giorni dopo il completamento della terapia antibiotica. Va istituita una terapia di supporto e il paziente deve essere isolato. Prognosi I fattori di rischio per il decesso includono difterite con “collo taurino”, miocardite con tachicardia ventricolare, fibrillazione atriale, blocco cardiaco completo, età >60 anni o <6 mesi, alcolismo, estesa diffusione delle pseudomembrane e interessamento laringeo, tracheale o bronchiale. Anche l’intervallo trascorso fra l’esordio della patologia locale e la somministrazio­ ne di antitossina è un fattore predittivo importante per la prognosi. Prevenzione La somministrazione di DTaP (anatossine difterica e tetanica più vaccino anti­ pertosse acellulare adsorbito) è raccomandata per l’immunizzazione primaria dei bambini fino a 7 anni d’età, il Tdap (anatossina tetanica con anatossina difterica ridotta e vaccino antipertos­ se acellulare) è raccomandato come vaccinazione di richiamo per i bambini di 11-12 anni e co­ me vaccinazione di catch-up per i ragazzi di 7-10 e 13-18 anni. Il Td (anatossine tetanica e dif­ terica) è raccomandato per i richiami di routine negli adulti a intervalli di 10 anni e in caso di ferite a rischio di tetano. Se sono trascorsi oltre 10 anni dall’ultima somministrazione di Td, gli adulti di età compresa fra 19 e 64 anni devono ricevere una dose singola di Tdap. Nelle perso­

Infezioni meningococciche e da listerie

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ne a stretto contatto con pazienti affetti da difterite respiratoria devono essere eseguiti tamponi ed esami colturali per C. diphtheriae; questi soggetti devono ricevere un ciclo di 7 -1 0 giorni di eritromicina per os o una dose di benzatina penicillina (1,2 mU per gli individui di età >6 anni; 600 000 U per bambini sotto i 6 anni) e vanno sottoposti a vaccinazione se il loro sta­ to immunitario è incerto. faringei

À iir f o ^ g p f f iiiÌR ^ ìS p t ^

non difteriche di Corynebacterium e microrganismi correlati sono costituenti comuni del­ la flora batterica umana normale. Benché spesso siano considerati semplici contaminanti, que­ sti batteri si associano a malattia invasiva negli ospiti immunodepressi.

Specie

• L’infezione da C. ulcerans è una zoonosi che provoca una malattia simil-difterite e richiede un trattamento analogo. • C. jeìkeìum colonizza l’organismo di pazienti affetti da neoplasie maligne o immunodeficienza grave e può causare grave sepsi, endocardite, infezioni correlate a dispositivi, polmonite e in­ fezioni dei tessuti molli. Il trattamento consiste nella rimozione della sorgente d’infezione e nella somministrazione di vancomicina. • C. urealydcum è causa di infezioni nosocomiali delle vie urinarie e sepsi. La vancomicina è un efficace agente terapeutico. • Rhodococcus causa infezioni simil-tubercolari caratterizzate da patologia granulomatosa in soggetti immunodepressi, spesso in concomitanza con l’infezione da HIV. Per trattare queste infezioni vengono usati vancomicina, macrolidi, clindamictna, rifampicina e TMP-SMX. • Arcanobacterium haemolyticum può causare faringite e ulcere cutanee croniche, spesso as­ sociate a un rash scarlattiniforme simile a quello indotto dallo SGA. Il microrganismo è sensibile agli antibiotici fMattamici, ai macrolidi, ai fluorochinolonici, alla clindamicina, alla vancomicina e alla doxiciclina. Sono stati segnalati casi di fallimento della terapia con penicillina.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Wessels MR, Cap. 133; ßishai WR, Murphy JR, Cap. 131, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

Infezioni meningococciche e da listerie

IN FEZIO N I MENINGOCOCCICHE Eziologìa ed epidemiologia Neisseria meningitidis (meningococco) provoca due malattie pe­ ricolose per la vita: la meningite e la m eningococcem ia fulm inante. I m eningococchi sono di­ plococchi Gram-negativi, aerobi, dotati di una capsula polisaccaridica. Cinque sierotipi (A, B, C, Y, e W-135), sono responsabili di oltre il 90% dei 300000-500000 casi di malattia da me­ ningococchi rilevati in tutto il mondo ogni anno. II sierogruppo A causa epidemie ricorrenti nell’A frica sub-sahariana. N egli Stati Uniti, il sierogruppo B causa la m aggior parte dei casi

sporadici, mentre il sierogruppo C provoca la maggior parte delle epidemie e la prevalenza del

492

Malattie infettive

sierogruppo Y è in aumento, in particolare negli anziani e nei malati cronici. Le percentuali di malattia meningococcica sono soprattutto alte nei neonati e nei bambini; un secondo picco si rileva nell’adolescenza a causa della residenza in alloggi collettivi o in situazioni di affolla­ mento. I meningococchi sono trasmessi attraverso le secrezioni respiratorie. La colonizzazio­ ne del nasofaringe o della faringe può persistere, asintomatica, per mesi. Nelle situazioni non epidemiche, il 10% dei soggetti risulta ospitare il microrganismo. I contatti in ambito familia­ re. con soggetti affetti da malattia da meningococco o semplicemente portatori, l’affollamento in istituzioni o in_ambienti-familiari, l ’esposizione a fumo di tabacco e una recente infezione virale delle vie respiratorie sono fattori di rischio per la colonizzazione meningococcica e per la malattia invasiva. Patogenesi I meningococchi colonizzano le prime vìe respiratorie, sono veicolati all’interno di cellule mucose non ciliate, entrano nella sottomucosa e raggiungono il torrente ematico. Se la moltiplicazione batterica è lenta, i batteri possono disseminarsi in sedi locali, come le me­ ningi. Se la moltiplicazione è rapida, ha luogo una meningococcemia. La morbilità e la morta­ lità dovute alla meningococcemia sono state poste in diretta relazione con la quantità di endotossina circolante, che può superare di 10-1000 volte le concentrazioni rilevate in altre batteriemie da germi Gram-negativi. Marcati deficit di antitrombina e delle proteine C ed S possono es­ sere rilevati nel corso della malattia da meningococco, con una forte correlazione negativa fra l’attività della proteina C e il rischio dì mortalità. Gli anticorpi per il polisaccaride capsulare sierogruppo-specifico rappresentano la principale difesa dell’ospite. La produzione di anticorpi pro­ tettivi è indotta dalla colonizzazione con batteri non patogeni che possiedono antigeni dotati di reattività crociata. Deficit degli ultimi componenti del complemento (C5-C9) possono associar­ si a infezioni ricorrenti. Caratteristiche cliniche

• Una patologia delle vie respiratorie clinicamente evidente è comune soprattutto negli adulti. Il sierogruppo Y causa polmonite, particolarmente frequente nei militari. • La meningococcemia senza meningite si verifica in circa il 10-30% dei pazienti con malattia da meningococco. Tra le manifestazioni cliniche figurano le seguenti: 1. Febbre, brividi, nausea, vomito, mialgie, prostrazione 2. Esantema (macchie eritematose, soprattutto al tronco e agli arti, che si trasformano in pe­ tecchie e, nei casi gravi, in porpora, con possibile coalescenza in bolle emorragiche che vanno incontro a necrosi e a ulcerazione) 3. La malattia fulminante si accompagna a lesioni cutanee emorragiche e a coagulazione intravascolare disseminata (CID o DIC, da disseminateti intravascular coagulation) ed è, forse, la forma più rapidamente fatale di shock settico rilevabile nell’uomo. La sin­ drome di Waterhouse-Friderichsen consiste in microtrombosi indotte dalla CID, con emor­ ragie, lesioni tissutali e insufficienza surrenalica. 4. Nei quadri morbosi a lungo termine si può osservare la perdita di cute, di arti o di dita provocata da necrosi ischemica e da infarti. 5. La meningococcemia cronica è una rara sindrome consistente in febbre episodica, eruzio­ ni e artralgie, che durano da settimane a mesi. Se viene intrapresa la somministrazione di steroidi, questa condizione morbosa può diventare fulminante o evolvere in meningite. • I pazienti con meningite, di solito, si presentano dal medico dopo oltre 24 ore di malattia, con cefalea, nausea e vomito, rigidità nucale, letargia e stato confusionale. Le lesioni petecchiali o purpuriche della cute aiutano a distinguere questa forma da altre forme di meningite batte­ rica. L’esame del liquor rivela iperprotidonachia, ipoglicorrachia e leucocitosi neutrofila. Tra le sequele figurano ritardo mentale, sordità ed emiparesi. • L’artrite si sviluppa in circa il 10% dei pazienti con malattia meningococcica. Diagnosi

La diagnosi definitiva è basata sull’isolamento del microrganismo da liquidi corpo­ rei che, normalmente, dovrebbero risultare sterili. La colorazione di Gram del liquor dà risulta­ ti positivi in circa l’85% dei pazienti con meningite meningococcica; se i risultati positivi non si accompagnano a leucocitosi del liquor, la prognosi è infausta. I test con reazione a catena del-

Infezioni meningococciche e da listerie

]a polimerasi (polymerase chain reaction, PCR) sul buffy coat o sul liquor sono più sensibili del­ la co lo r a z io n e di Gram o dell’agglutinazione su lattice per i polisaccaridi d el meningococco e non so n o influenzati da un’eventuale pregressa antibioticoterapia. p

Infezioni meningococciche

I Vedi la tabella 95-1. La terapia con glucocorticoidi (10 mg ev 15 minuti prima della prima 1 dose di antibiotici e poi ogni 6 ore per 4 giorni) non trova consensi unanimi, ma molti esperI ti la consigliano. I pazienti con meningococcemia fulminante hanno bisogno di un’incisiva teì rapia di sostegno, che può comprendere una massiva somministrazione di liquidi, la ventilat zione assistita, la somministrazione di farmaci pressori e di plasma fresco congelato (quando

TERAPÌA ANTIBIOTiCA, CHEMiOPROFI LASSI E VACCINAZIONI PER LA MALATTIA MENINGOCOCCICA INVASIVA "Terapia antibiotica" n;l. :;2. i; ■ 3. ¿4. : 5.

C eftriaxone, 2 g ev o g n i 12 ore (100 m g /k g /d ie ) o cefotaxim e, 2 g ev o g n i 4 ore Per N . m en in g itid is se n sib ile alla p en icillin a: p en icillin a G , 18-24 m l/d ie in d o si refratte o gn i 4 ore (2 5 0 0 0 0 U I /k g /d ie ) C loram fen icolo, 7 5 -1 0 0 m g /k g /d ie in d o si refratte o g n i 6 ore M ero p en em , 1 g (b a m b in i, 40 m g) ev o g n i 8 ore N el caso d i ep id em ie in P aesi in via d i sviluppo: clo ra m fen ico lo ad azion e prolungata in so sp e n sio n e o leo sa , d o se sin gola Adulti: 3 g (6 m i) B am b in i 1-15 anni: 100 m g /k g B am b in i < 1 anno: 50 m g /k g

pC hem ioprofìlassi* g R ifa m p icin a (p er o s) Adulti: 600 m g 2 v o lte /d ie p er 2 g iorn i |V'; B am b in i > 1 m ese: 10 m g /k g 2 v o lte/d ie p er 2 g iorn i ^ "■ B am b in i < 1 m ese: 5 m g /k g 2 v o lte/d ie p er 2 giorn i V’C ip rofloxacina (p er o s) Adulti: 5 0 0 m g, 1 d o se $M3iloxacina (p er o s) Adulti: 4 0 0 m g , 1 d o se ¡^Ceftriaxone (im ) ;, Adulti: 2 5 0 m g, 1 d o se B am b in i < 15 anni: 125 m g, 1 d o se ipÀ zitrom icina (per os) 500 m g , 1 d o se

Vaccinazione^ V accino A, C, Y, W -135 o v a ccin o A, C sin golo, 0,5 m i p er in iezio n e sottocu tan ea; nuovi v accin i co n iu g a ti a n tim en in g o co cco ^ C; A , C; A , C, Y, W -135 ;;:*I pazienti con meningite meningococcica devono essere sottoposti a terapia antinucrobica per almeno 5 ; ' giorni. ^Usare se consigliata per i contatti stretti dei malati, oppure se non viene utilizzato il ceftriaxone per il .trat-. lamento primario. .... . ■•^Attualmente, l’uso è generalmente limitato al controllo delle epidemie e agli individui con-rischio aumen- > p i.!tato di malattia da meningococco. L’efficacia del vaccino scompare dopo 3-5 anni e il y£ccino,-no£:5è;4gì_cace nei soggetti di età <2 anni. , , J ; , Quésti vaccini offrono probabilmente immunità nei bambini piccoli, una protratta risposta^minlunlt^i^e^ herd immunity (immunità di gruppo, minore trasmissione e colonizzazióne)- vedi ^Prevenzione

494

Malattie infettive

i parametri della coagulazione risultano alterati), nonché un trattamento con glucocorticoidi (idrocortisone, 1 mg/kg ogni 6 ore) per contrastare la diminuzione della riserva surrenalica. La proteina C attivata (24 pg/kg ogni ora per infusione continua, per 96 ore) è consigliata nei ca­ si di grave sepsi derivante da qualsiasi causa e punteggio APACHE II >25; ì pazienti con meningococcemia possono essere tra quelli che traggono maggiore beneficio da questo tratta­ mento. Se la conia piastrinica risulta <50 000/¡xl o se vi sono emorragie in atto, la proteina C : attivata non deve essere somministrata. Prognosi Shock, porpora o ecchimosi, conta leucocitaria bassa o normale, età >60 anni, co­ ma, assenza di meningite, trombocitopenia e velocità di eritrosedimentazione (VES) bassa so­ no tutti elementi associati a un maggior rischio di mortalità. L’avvio di una terapia antibiotica prima del ricovero in ospedale è stato associato a un decorso migliore in alcuni studi. Prevenzione

• Vaccini: nel 2005 è stato autorizzato, negli Stati Uniti, Fuso di un vaccino coniugato antimeningococco attivo contro i sierogruppi A, C, Y e W-135, ma non contro il sierogruppo B Il vaccino coniugato ha una maggiore immunogenicità e probabilmente conferisce una pro­ tezione più duratura rispetto al vaccino polisaccaridico precedentemente disponibile; ci si aspetta anche che riduca il numero di portatori asintomatici di N. meningitidis e induca im­ munità di gruppo (cosiddetta herd immunity). Alla luce di queste considerazioni, il vaccino coniugato anti-meningococco è oggi raccomandato per la vaccinazione abituale di tutte le per­ sone di età compresa fra gli 11 e i 18 anni e dei soggetti di età compresa fra i 2 e i 55 anni che presentano un aumento del rischio di contrarre la malattia meningococcica. • Chemioprofilassi antimicrobica: vedi la tabella 96-1 per le opzioni di profilassi. I contatti fa­ miliari e i contatti stretti in genere (per es., contatti in centri dì assistenza diurna, persone esposte a secrezioni orali dei pazienti) hanno un rischio >400 volte maggiore dì contrarre una malattia da meningococco rispetto alla popolazione generale. • Isolamento respiratorio: i pazienti ospedalizzati richiedono l’isolamento respiratorio nel cor­ so delle prime 24 ore di trattamento.

Eziologia ed epidemiologia Listeria monocytogenes è un agente patogeno che si trasmette con il cibo e può causare infezioni gravi, soprattutto nelle donne gravide e nei soggetti immunodepressi. Il microrganismo è un bacillo Gram-positivo che non produce spore e mostra moti­ lità quando coltivato a basse temperature. La listeriosi può far seguito all’ingestione di cibo con­ taminato: Listeria può essere presente in cibi lavorati e non lavorati, come formaggi molli, pre­ parazioni gastronomiche a base di carne, hot dog, latte e insalate fredde. Caratteristiche cliniche

Listeria provoca numerose sindromi cliniche gravi: le più comuni so­

no meningite e setticemia. • Gastroenterite: può svilupparsi entro 48 ore dairingestione di cibo contaminato contenente un’elevata carica batterica. La diagnosi di listeriosi va presa in considerazione negli episodi epidemici di gastroenterite, quando l’esame colturale per altri patogeni probabilmente in cau­ sa risultino negative. • Batteriemia: i pazienti presentano febbre, brividi, mialgie e artralgie. I reperti neurologici o i segni meningei possono suggerire la diagnosi. L’endocardite è rara ed è accompagnata da tas­ si di mortalità del 35-50%. • Meningite: Listeria provoca circa il 5-10% dei casi di meningite acquisiti in comunità negli adulti. Negli Stati Uniti, la percentuale di mortalità è del 15-26%. La meningite da listerie differisce dalle forme causate da altri batteri perché la sua manifestazione è spesso subacuta e il profilo liquorale di solito rivela la presenza di meno di 1000 leucociti/|-ll, con una preva­ lenza meno marcata di polimorfonucleati. Bassi livelli di glucosio e colorazione di Gram po­ sitiva si osservano in circa il 30-40% dei casi.

Infezioni meningococciche e da listerie

Meningoencefalite e infezione del sistema nervoso centrale (SNC): Listeria può invadere direttamente il parenchima cerebrale e causare cerebrite o ascesso focale. L’invasione del tronco cerebrale può provocare una grave romboencefalite. I pazienti vanno incontro a feb­ bre e cefalea, seguite da deficit asimmetrici dei nervi cranici, segni cerebellari e deficit emiparetici/emisensitivi. • Infezione nelle donne gravide e nei neonati: in gravidanza la listeriosi è un’infezione grave. Le paziènti presentano di solito batteriemia e malattia febbrile non specifica con mialgie/ar­ tralgie, dolore dorsale e cefalea. L1interessamento del SNC è raro. L’infezione si sviluppa nel 70-90% dei feti di madri infette e quasi la metà dei feti infetti muore. Il rischio può ridursi con il trattamento pre-parto. Di solito, dopo il parto le donne infette migliorano. Una violen­ ta infezione fetale (granulomatosis infantiseptìca) è caratterizzata da microascessi miliari e ' granulomi, più spesso a livello della cute, del fegato e della milza. D ia g n o s i Per una diagnosi tempestiva è necessario che la malattia venga presa in conside­ razione nei gruppi a rischio: donne gravide, anziani, neonati, soggetti immunodepressi [per es., pazienti sottoposti a trapianto, pazienti affetti da neoplasie maligne, pazienti trattati con antagonisti del TNF (fattore dì necrosi tumorale) o con glucocorticoidi] e soggetti con pato­ logie mediche croniche di base (per es., alcolismo, diabete). La diagnosi di listeriosi è posta quando il microrganismo viene isolato da una sede solitamente sterile, come sangue, liquor o liquido amniotico. Le Iisterìe si possono confondere con “difteroidi” o pneumococchi nel li­ quor colorato con Gram, oppure possono essere Gram-variabili ed essere scambiati per Haemophilus spp.

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Infezioni da iisterie

I • L’ampicillina è il farmaco di prima scelta per il trattamento delle infezioni da listerie; ans che la penicillina è molto attiva. Gli adulti devono essere trattati con ampicillina alla dose di 2 g ev ogni 4 ore. La maggior parte degli esperti raccomanda l’aggiunta di gentamicina (1,0-1,7 mg/kg ogni 8 ore) per un effetto sinergico. Ai pazienti allergici alla penicillina oc¡ corre somministrare trimetoprim-sulfametoxazolo (TMP-SMX; 15-20 mg di TMP/kg/die ev 1 suddivisi in dosi ogni 6-8 ore). Questi dosaggi assicurano la copertura nei confronti del| l ’infezione del SNC e della batteriemia. Le cefalosporine non sono efficaci. I neonati de| vono ricevere ampicillina e gentamicina, in base al peso corporeo. I • La durata della terapia dipende dalla sindrome: 2 settimane per la batteriemia, 3 settimane jj per la meningite, 6-8 settimane per gli ascessi cerebrali/encefalite e 4-6 settimane per Fen! docardite. La malattia neonatale a esordio precoce può essere grave e richiede più di 2 set! timane di trattamento.

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Prognosi Con la rapida istituzione della terapia, il 50-70% dei pazienti guarisce compietamente, tranne che in caso di ascesso cerebrale o romboencefalite. In una casistica, tra i bambi­ ni nati vivi e trattati il 60% è guarito completamente, il 24% è deceduto e il 13% è andato in­ contro a sequele o complicanze. Prevenzione Le donne gravide e gli altri soggetti a rischio di listeriosi devono evitare i for­ maggi molli e i cibi pronti, a meno che non vengano accuratamente cotti di nuovo.

Pef maggiori dettagli su questo argomento, vedi Wetzler LM, Cap. 136; Hohmann EL, Portnoy DA, Cap. 132, in Hsffison - Principi di Medicina Interna, 1 7 a ed..

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Infezioni causate da H a e m o p h ilu s , B o r d e te l la , e microrganismi del gruppo HACEK

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M o r a x e lla

Eziologìa ed epidemiologia

H. influenzile è un piccolo cocco-bacillo Gram-negativo pleomorfico. I ceppi con capsula poiisaccaridica appartengono ai sierotipi da a a f, H. influenzae di tipo b (Hib), che è il più importante dal punto di vista clinico, causa malattia sistemica invasi­ va specialmente nei bambini di età <6 anni. L’uso del vaccino coniugato anti-Hib ha determi­ nato un notevole calo dei tassi di colonizzazione e di malattia invasiva da Hib. I ceppi non ti­ pizzatali di H. influenzae (NTHi), che non sono capsulati, provocano malattia invadendo local­ mente le mucose. I ceppi NTHi colonizzano le prime vie respiratorie in circa il 75% degli adul­ ti sani. H. influenzae è disseminato nell’ambiente attraverso le goccioline di Pflugge o per con­ tatto diretto con secrezioni od oggetti. Caratteristiche cliniche

• Hib: 1. La meningite si accompagna a elevata morbilità; nel 6% dei casi si ha ipoacusia neurosen­ soriale; in un quarto dei casi si verificano sequele significative; la mortalità è di circa il 5%. 2. L’epiglottite, che si verifica nei bambini più grandi e, occasionalmente, negli adulti, com­ porta la comparsa di cellulite dell’epiglottide e dei tessuti sopraglottici, che ha inizio con una faringodinta e progredisce rapidamente verso la disfagia, la scialorrea e l’ostruzione delle vie respiratorie. 3. Altre malattie: cellulite, polmonite, osteomielite. • NTHi: 1. Polmonite acquisita in comunità negli adulti, specialmente con broncopneumopatia croni­ ca ostruttiva (BPCO) o AIDS, ed esacerbazioni della BPCO. 2. Altre malattie: otite media dell’infanzia, sepsi puerperale, batteriemia neonatale, sinusite e, meno spesso, infezioni invasive (per es., osteomielite, endocardite). Diagnosi

Colorazione di Gram e coltura dei campioni biologici.

Q j Infezioni da H. influenzae

• Meningite da Hib nell’adulto: ceftriaxone (2 g ogni 12 ore per 1-2 settimane) • Meningite da Hib nei bambini: ceftriaxone (75-100 mg/kg/die, in due dosi somministrate ogni 12 ore) in associazione con desametasone (0,6 mg/kg/die in quattro dosi refratte per 2 giorni all’inizio del trattamento antibiotico per prevenire le lesioni uditive). • Epiglottite: ceftriaxone (50 mg/kg/die per 1-2 settimane). • NTHi: circa il 20-35% dei germi isolati produce (3-Iattamasi. Molti farmaci sono utili: amoxicillina/clavulanato, cefalosporine ad ampio spettro, nuovi macrolidi (azitromicina o claritromicina) e fluorochinolonici (nei soggetti adulti in assenza di gravidanza). • La prevalenza dei ceppi di H. influenzae ampicillino-resistenti in cui la resistenza è dovuta alla presenza di proteine di legame alla penicillina alterate, piuttosto che alla produzione di p-lattamasi, è in aumento sia in Europa sia in Giappone. Prevenzione

II vaccino contro l’Hib è consigliato per tutti i bambini; il ciclo di vaccinazioni deve avere inizio a circa 2 mesi di età. I tassi di infezione secondaria sono elevati fra i familia­ ri dei pazienti con malattia da Hib. Negli ambienti domestici in cui almeno un membro è vac­ cinato in modo incompleto e ha meno di 4 anni di età, a tutti i contatti del soggetto con malat­ tia da Hib, bambini e adulti (tranne le donne gravide), deve essere somministrata rifampicina per os come profilassi.

E zio lo g ia Bordetella pertussis causa la pertosse, un’infezione acuta delle vie respiratorie. B. pertussis è un bacillo Gram-negativo, esigente, aerobio, che si attacca alle cellule epiteliali ciliate dei nasofaringe, si moltiplica localmente e produce diverse tossine e prodotti biologicamente attivi. ____ ______ ____ _______ E p id e m io lo g ia La pertosse è assai contagiosa. Nei contatti domestici viene contagiato l’80% dei soggetti non immunizzati e il 20% di quelli immunizzati. La pertosse rimane un’importante causa di morbilità e mortalità nei Paesi in via di viluppo. Negli Stati Uniti l’incidenza è lenta­ mente aumentata a partire dal 1976, soprattutto nei giovani adolescenti e negli adulti. Una tosse persistente, della durata di oltre 2 settimane, in un adulto, può essere causata da B. pertussis nel 1 2 -3 0 % dei casi. I casi di grave morbilità e mortalità sono limitati ai lattanti di età <6 mesi. C a ra tte ris tic h e c lin ic h e Dopo un periodo di incubazione di 7-10 giorni, ha inizio una tosse prolungata. I sintomi sono, di solito, più gravi nei neonati e nei bambini piccoli.

• La fase catarrale è simile al raffreddore comune e dura 1-2 settimane. • La fase parossistica che segue dura 2-4 settimane. E caratterizzata da tosse che talora si pre­ senta in episodi parossistici di 5-10 atti ciascuno. Gli episodi sono peggiori durante la notte. Il vomito o la “tosse abbaiante” possono far seguito a ciascun episodio. I pazienti si presen­ tano sempre più affaticati. • Nella fase di convalescenza i sintomi si risolvono entro 1-3 mesi. Diagnosi

• La coltura delle secrezioni nasofaringee rimane positiva nei casi non trattati per una media di 3 mesi dopo l’insorgenza della malattia. Le secrezioni devono essere immediatamente poste in coltura in mezzi selettivi. La positività si evidenzia intorno al quinto giorno. • Rispetto alla coltura, la reazione a catena della polimerasi {polymerase chain reaction, PCR) su campioni nasofaringei assicura una maggiore sensibilità; inoltre i risultati, che si rendono disponibili nell’arco di poche ore, restano positivi più a lungo sia nei pazienti trattati che in quelli non sottoposti a terapia. • Sebbene l’esame sierologico possa essere utile nei pazienti con sintomi che durano da oltre 4 settimane, i criteri diagnostici non trovano consensi unanimi e i test anticorpali non sono ampiamente disponibili. Q

Pertosse

■ • Macrolidi: eritromicina (1-2 g/die per 1-2 settimane); claritromicina (250 mg 2 volte/die per una settimana); azitromicina (500 mg il primo giorno, quindi 250 mg/die per 4 giorni). * Trimetoprim-sulfametoxazolo (TMP-SMZ) nei pazienti che non tollerano i macrolidi. r • Isolamento respiratorio per i pazienti ospedalizzati fino a quando non siano stati trattati con antibiotici per 5 giorni. Prevenzione

• Chemioprofilassi: trattamento con macrolidi per i contatti domestici del paziente, soprattutto in presenza di soggetti ad alto rischio di malattia grave (per es., bambini di età < 1 anno). • Vaccinazione: negli Stati Uniti i vaccini acellulari sono sicuri per i bambini più grandi e per gli adulti.

Eziologia M. catarrhalis è un cocco Gram-negativo che somiglia a Neisseria. Può trattenere il cristalvioletto nella colorazione di Gram e può essere confuso con Staphylococcus aureus. M.

Malattie infettive

49 8

catarrhalis, che fa parte della normale flora delle prime vie respiratorie, colonizza fino al 50% dei bambini sani e fino al 3-7% degli adulti sani. Il picco delle infezioni si osserva nel tardo in­ verno e all’inizio della primavera. Caratteristiche cliniche

• Otite media e sinusite: M. catarrhalis è, nell’ordine, la terza causa di otite media nei bambi­ ni e viene spesso isolata in casi di sinusite acuta e cronica. • Tracheobronchite purulenta e polmonite: la maggior parte dei pazienti ha più di 50 anni ed è affetta da una concomitante broncopneumopatia cronica ostruttiva (spesso associata anche a un carcinoma polmonare). • I sintomi sono da lievi a moderati: la malattia invasiva (per es. l ’empiema) è rara. Diagnosi

Colorazione di Gram dell’escreato e colture dello stesso.

Infezioni da M. catarrhalis

Poiché l ’85% dei germi isolati produce (3-lattamasi, la penicillina e l’ampicillina sono spesso inadeguate. Le moraxelle sono sensibili alle associazioni di penicillina e di inibitore della Plattamasi, alle cefalosporine di seconda e di terza generazione, alla doxiciclina, ai nuovi ma­ crolidi, al TMP-SMX e ai chinoionici. Per le infezioni respiratorie è adeguato un ciclo di 5 giorni, mentre la sinusite richiede una terapia di maggiore durata.

M IC R O R G A N IS M I D E L G R U P P O H A C E K Eziologia II gruppo HACEK è formato da batteri Gram-negativi esigenti, a lenta crescita, che richiedono anidride carbonica. Questi batteri sono normalmente residenti nel cavo orale e pos­ sono causare sia infezioni orali, sia gravi malattie sistemiche, in particolare endocarditi. Diver­ se specie di Haemophilus, Actinobacillus actinomycetemcomitam, Cardiobacterium hominis, Eikenella corrodens e Kingella kingae appartengono a questo gruppo. Caratteristiche cliniche

• Endocardite da HACEK: circa il 3% dei casi di endocardite infettiva è causato da microrga­ nismi HACEK; la maggior parte è causata da specie di A. actinomycetemcomitans, Haemo­ philus o C. hominis. I pazienti spesso presentano una concomitante valvulopatia. La forma­ zione di emboli è frequente, persino nelle presentazioni subacute. Emboli di grandi dimen­ sioni si rilevano nel 28-71% dei pazienti e le vegetazioni, spesso assai grandi, nell’85%. Le colture possono impiegare 30 giorni per diventare positive, sebbene nella maggior parte dei casi i batteri HACEK mostrino positività nella prima settimana, soprattutto con l’impiego dei nuovi sistemi di rilevamento (per es., BACTEC). • Specie di Haemophilus'. H. aphrophilus, H. parainfluenzae e H. paraphrophilus causano ol­ tre la metà di tutti i casi di endocardite da microrganismi HACEK. I pazienti di solito giun­ gono all’osservazione entro i primi 2 mesi di malattia e il 19-50% sviluppa uno scompenso cardiaco congestizio. • A. actinomycetemcomitans: questo microrganismo è isolato dalle infezioni dei tessuti molli in associazione con Actinomyces israelii. Sì associa a grave malattia periodontale distruttiva, spesso evidente nei pazienti con endocardite. • C. hominis: a differenza di altri batteri HACEK, C. hominis spesso colpisce la valvola aorti­ ca. La diagnosi spesso segue un’infezione di lunga durata. • E. corrodens: di solito componente di infezioni miste, E. corrodens è di rilievo frequente nel­ le ferite da morso umano, nelle infezioni dei tessuti molli della testa e del collo, nelle endo­ carditi e nelle infezioni che colpiscono i consumatori di droghe per via endovenosa. • K. kingae: K. kingae è, in ordine di frequenza, la terza causa di artrite settica nei bambini di età <2 anni ed è una frequente causa di osteomielite nel medesimo gruppo di età. La batteriemia da K. kingae è stata osservata in casi di stomatite (per es., causata da infezione da vi­ rus HSV). A differenza di altre infezioni da K. kingae, l’endocardite causata da questo m i'

Haemophilus, Bordetella, Moraxella; HACEK

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TERAPIA DELLE ENDOCARDITI BATTERICHE CAUSATE DA BATTERI DEL GRUPPO HACEK“

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“ Deve essere valutata ogni volta la sensibilità in vitro per scegliere la terapia più opportuna. ■b rfhiorochinoìonici non sono consigliati nei pazienti con meno di 17 anni. ' f Le linee guida europee per l’endocardite raccomandano l’aggiunta di gentamicina (3 mg/kg/die in 3 dosi per 2-4 settimane).

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500

Malattie infettive

crorganismo si verifica nei bambini più grandi e negli adulti. La raccolta di campioni biolo­ gici (per es., liquido sinoviale) in piastre con terreno addizionato di sangue in aereobiosi au­ menta la possibilità di isolare questo microrganismo. Q

Infezioni da microrganismi del gruppo HACEK

Vedi la tabella 96-1 per i regimi di terapia antibiotica da utilizzare nella-terapia dell’endocar­ dite e di altre gravi infezioni causate da microrganismi del gruppo HACEK. L’endocardite del­ le valvole originarie deve essere trattata per 4 settimane, mentre quella delle valvole protesi­ che va trattata per 6 settimane. A differenza dell’endocardite delle protesi valvolari causata da altri microrganismi Gram-negativi, quella causata da batteri del gruppo HACEK può guarire in seguito alla sola terapia antibiotica (ovvero, senza intervento chirurgico).

.P e r maggiori dettagli su questo argomento, vedi Musher DM, Cap. 138; Murphy TF, Cap. 139, ßarlam TF, Kasper DL, Cap. 140; Halpherin SA, Cap. 142, in Harrison - Prin­ cipi di Medicina Interna, 17a ed.

Malattie causate da enterobatteri Gram-negativi, P s e u d o m o n a s e L e g io n e lla INFEZIONI CAUSATE DA ENTEROBATTERI GRAM-NEGATIVI CONSIDERAZIONI GENERAI!____________________________________________________________________________

I bacilli Gram-negativi sono normali componenti della flora batterica del colon umano e posso­ no colonizzare superfìci mucose e cutanee dei pazienti ricoverati in strutture ospedaliere o di lungo-degenza. Praticamente tutti gli organi o le cavità corporee possono essere infettati da que­ sti bacilli. Escherichia coli e, in minor misura, Klebsiella e Proteus sono responsabili della mag­ gior parte delle infezioni. L’isolamento dì bacilli Gram-negativi da qualsiasi sede sterile impli­ ca quasi sempre la presenza di un’infezione, mentre l’isolamento da sedi non sterili richiede una correlazione clinica. Una precoce terapia antimìcrobica adeguata migliora la prognosi. In tutto il mondo è in aumento la resistenza multifarmaco dei batteri Gram-negativi, in parte a causa del­ le (3-lattamasi a spettro esteso (extended.-spect.rum ¡5-lactamases, ESBL) e delle p-lattaniasi AmpC. Una terapia antimicrobica empirica d’associazione può essere utile, in attesa dei risul­ tati delle prove di sensibilità. INFEZIONI EXTRA!NTEST1NAU CAUSATE DA CEPPI PATOGENI DI E. CPU_____________________________

La maggior parte degli E. coli isolati da infezioni sintomatiche al di fuori dell’apparato digerente si distingue dai ceppi commensali e dai ceppi patogeni che provocano infezioni intestinali. Caratteristiche cliniche

• Infezioni delle vie urinarie (IVU): E. coli è il patogeno più rappresentato in tutte le sindromi genitourinarie e causa J’85-95% delle infezioni delle vie urinarie non complicate. • Infezioni addominali e pelviche: rappresentano la seconda sede, in ordine di frequenza, del­ le infezioni da ceppi patogeni extraintestinali di E. coli (ExPEC). Tra le sindromi prodotte fi­ gurano peritonite, ascessi endoaddominali e colangite.

Malattie causate da enterobatteri Gram-negativi

CAPITOLO 97

501

P o lm o nite: nei pazienti con malattìe concomitanti e trattati con antibiotici, cresce l’inciden­ za di colonizzazione e di polmonite da bacilli Gram-negativi. Le infezioni da ExPEC sono una causa frequente di polmonite nei lungodegenti e nei pazienti ricoverati. E. coli può pro­ vocare l’insorgenza di infiltrati nodulari multifocali con necrosi tissutale. I tassi di mortalità sono elevati. ---------— . Meningite: si verifica soprattutto nei neonati ed è causata da ceppi con il sierotipo capsulare K l. . Cellulite e infezioni muscoloscheletriche: spesso E. coli contribuisce all’infezione di pia­ ghe da decubito e di ulcere diabetiche delle estremità inferiori. Se si trovano in prossimità del perineo, la cellulite e le infezioni in una sede d ’ustione o di ferita chirurgica possono essere causate da E. coli. L’osteomielite, soprattutto vertebrale, è più frequente di quanto non si ritenga generalmente; in alcune casistiche E. coli è riconosciuto responsabile di cir­ ca il 10% dei casi. • Batteriemia: può insorgere a partire da un’infezione primaria in qualsiasi sede, ma ha origi­ ne soprattutto dalle vie urinarie e in ordine di frequenza, dall’intestino e dalle vie biliari. Le infezioni endovascolari sono rare, ma sono state descritte, .

Oiagnosi Gli ExPEC crescono facilmente sui terreni di coltura standard. La maggior parte dei ceppi fermenta il lattosio ed è indolo-positiva. U

Infezioni extraintestina!i causate da E. coli

È in aumento la resistenza ad ampicillina, cefalosporine di prima generazione, trimetoprim- sulfametoxazolo (TMP-SMX) e fluorochinolonici. Le ESBL sono sempre più comuni in E. co: li. Attualmente, mantengono una buona attività le cefalosporine (in particolare gli agenti di se­ conda, terza e quarta generazione), i monobattami, la pipeiacillina-tazobactam, i cai'bapenemi ; e gli aminoglicosidi. INFEZIONI INTESTINALI CAUSATE DA f, C

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_______________ _ _ _ _

Almeno cinque “patotipi” di E. coli provocano esclusivamente infezioni intestinali (per un’ul­ teriore trattazione, vedi Cap. 89). 1. E. coli che produce shiga-tossina (STEC)/£. coli enteroemorragica (EHEC): diversamente da altri patotipi, STEC/EHEC è più frequentemente causa d ’infezione nei Paesi sviluppati. E. coli Ó l57:H 7 appartiene a questo tipo patogenetico. STEC/EHEC si associa all’ingestione di cibi e acqua contaminata, nonché a trasmissione interpersonale. La carne macinata è una fon­ te alimentare comune. 2. Più frequenti tipi patogenetici nei Paesi in via di sviluppo: a. E. coli enterotossica (ETEC): la causa più frequente di diarrea del viaggiatore. b. E. coli enteropatogena (EPEC): una causa importante di diarrea nei neonati. c. E. coli enteroinvasiva (EIEC): provoca colite infiammatoria simile a quella causata da Shigella. d. E. coli enteroaggregativa e diffusamente aderente (EAEC): provoca una prolungata diar­ rea acquosa. Diagnosi

Una diagnosi specifica non è, di solito, necessaria, a meno che non sia coinvolta STEC/EHEC. È possibile esaminare il materiale fecale per la ricerca di ceppi di E. coli che non fermentano il sorbitolo e di ceppi che possono essere successivamente tipizzati per E. coli 0157:H7; la ricerca della shiga-tossina o dei geni correlati alle tossine è tuttavia più sensibile, specifica e rapida. Q | Infezioni intestinali causate da E. coli

Nelle infezioni da STEC/EHEC sono indicate la terapia di supporto e la somministrazione so­ stitutiva di acqua e di elettroliti, evitando gli antibiotici (poiché questi possono aumentare il rischio di sindrome uremico-emolitica).

502

Malattie infettive

INFEZIONI DA KLEBSIELLA____________________________________________________________________________ Eziologìa K. pneumoniae colonizza il colon nel 5-35% dei soggetti sani e provoca la maggior parte delle infezioni da Klebsiella. K. oxytoca causa infezioni in ambienti ospedalieri e di Jungodegenza. K. rhinoscleromatis e K. ozaenae danno luogo a infezioni nei climi tropicali. Caratteristiche cliniche

• Polmonite: si verifica sopratutto in pazienti con malattie concomitanti [per es., etilismo, dia=_ bete, broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)]. I lungodegenti e i pazienti ospedaliz­ zati presentano un’incidenza più elevata di colonizzazione orofaringea e infezioni polmonari più frequenti da K. pneumoniae. Il quadro clinico è simile a quello rilevabile nella polmoni­ te causata da altri bacilli Gram-negativi, con produzione di escreato purulento e rilievo di in­ filtrati polmonari all’esame radiografico del torace. L’infezione può progredire fino alla ne­ crosi polmonare, con versamento pleurico ed empiema. • Infezioni delle vie urinarie: K. pneumoniae causa l ’l-2% dei casi di cistite non complicata e il 5-17% dei casi dì infezioni delle vie urinarie complicate. • Infezioni addominali: lo spettro è simile a quello da E. coli, ma l’incidenza è minore. • Cellulite e infezioni dei tessuti molli: nella maggior parte dei casi riguardano tessuti devita­ lizzati in pazienti immunodepressi. K. pneumoniae provoca alcuni casi di infezione della fe­ rita chirurgica. • Miscellanea: può manifestarsi batteriemia a partire da un’infezione primaria in qualsiasi sede. • Altre infezioni possibili danno luogo a endoftalmite, sinusite nosocomiale, osteomielite. Diagnosi Le klebsielle di solito fermentano il lattosio, benché le sottospecie rhinoscleromatis e ozaenae non fermentino questo zucchero e siano indolo-negative. Q

Infezioni da Klebsiella

Le klebsielle sono resistenti airampicillina e alla ticaxcillina. La resistenza alle cefalosporine di terza generazione è in aumento, come pure la frequenza di isolamento in coltura di ESBL. Sta aumentando la resistenza ai fiuorochinolonici, specialmente nei ceppi contenenti ESBL. È opportuno il trattamento empirico con amikacina e carbapenemi delle infezioni da Klebsiella gravi o correlate all’assistenza sanitaria. La resistenza alla tigeciclina è scarsa, ma l ’esperien­ za clinica con questo farmaco è ancora limitata. INFEZIONI DA PROTEUS________________________________________________________________________________ Eziologia

P. mirabilis fa parte della flora del colon fino nella metà dei soggetti sani e provoca il 90% delle infezioni da Proteus. P. vulgaris e P. penneri sono isolate soprattutto da pazienti ri­ coverati in ospedale e in lungodegenti. Caratteristiche cliniche Proteus causa Vl-2% delle infezioni delle vie urinarie non complica­ te, il 5% delle infezioni delle vie urinarie ospedaliere e il 10-15% delle infezioni delle vie uri­ narie complicate, soprattutto quelle associate alla presenza di cateteri urinari. Nei pazienti con cateteri a permanenza, l’infezione da Proteus presenta tassi di prevalenza del 20-45%. Proteus produce elevate quantità di ureasi, alcalinizza le urine e causa la formazione di calcoli di struvite. Per guarire l’infezione è generalmente necessaria la rimozione dei calcoli o del catetere uri­ nario. Raramente l’infezione si verifica in altre sedi.

Diagnosi I ceppi di Proteus sono tipicamente lattosio-negativi e mostrano una notevole mobi­ lità nelle piastre di agar. P. mirabilis è indolo-negativo, mentre la maggior parte dei ceppi di Pro­ teus è indolo-positiva. Q

Infezioni da Proteus

P. mirabilis è sensibile alla maggior parte dei farmaci antibatterici. È in aumento la resistenza aH’ampicilIma, alle cefalosporine di prima generazione e ai chinoionici; P. vulgaris e P. pen-

Malattie causate da enterobatteri Gram-negativi

§ neri sono più resistenti. U n’attività eccellente è garantita daU’imipenem, dalle cefalosporine | di quarta generazione, dagli aminoglicosidi, dal TMP-SMZ e dai chinoionici. La presenza di | calcoli infetti di struvite spesso impone la rimozione chirurgica. ALTRI patogeni enterici gram -negativi_____________________________________________________________

finte robaccer (per es., E. cloacae, E. aerogenes), Acinetobacter (per es., A. baumannii), Serratia (peres:, S. marcescéñsj e~Citrobacter (peres., C. freundii, C. koserì) inducono, di soIitóT'ihfeziòrir n osocom iali. Questi microrganismi si associano a foci ambientali umidi. Tra i fattori di rischio fi­ gurano immunodepressione, malattie concomitanti, precedente assunzione di antibiotici e degenza in unità di terapia intensiva. Le infezioni da Morganella (per es., M. morganii) e Providencia (per es., P- stuardi e P. rettgeri) sono simili a quelle da Pmteus in termini di epidemiologia, patogenicità e manifestazioni cliniche, ma si verificano quasi esclusivamente in soggetti ricoverati in strut­ ture di lungodegenza e, in minor misura, in ospedale. C a r a t te r is tic h e c lin ic h e

• Polmonite, soprattutto in caso di ventilazione assistita. • Infezioni delle vie urinarie, soprattutto correlate all’uso di cateteri. Morganella e Providen­ cia sono fortemente correlate alla presenza di cateteri a lungo termine (più di 30 giorni). « Infezioni correlate a dispositivi endovascolari, infezioni di sedi chirurgiche e infezioni addo­ minali • La malattia biliare è associata a Enterobacter. • Acinetobacter ha provocato infezioni dei tessuti molli e delle ossa in soldati feriti in com­ battimento. Q

Altri patogeni enterici Gram-negativi

I La significativa resistenza agli antibiotici rende difficoltosa la terapia. I farmaci più probabilÉmente attivi sono l’imipenem e gli aminoglicosidi (amikacina > gentamicina); spesso le cefal losporine di quarta generazione hanno effetti eccellenti. Enterobacter è comunemente resistente I alle cefalosporine di terza generazione e ai monobactami. Acinetobacter può risultare suscetf libile ai p-lattamici/inibitori delle p-lattamasi, ma questi agenti non presentano una maggiore \ attività nei confronti di Enterobacter o Citrobacter. Il .test di sensibilità è essenziale. Alcuni ;; batteri isolati possono essere sensibili solo alla colistina e alla polimixina B. INFEZIONI DA AEROMONAS____________________________________________________________________________

A. hydrophila è la specie di Aeromonas che più comunemente causa infezione. Aeromonas proli­ fera nell’acqua potabile e nell’acqua dolce e si ritiene sia causa di gastroenterite. Aeromonas cau­ sa batteriemia e sepsi nei bambini e nei soggetti immunocompromessi, soprattutto quelli con neo­ plasie maligne, malattie epatobiliari, traumi e ustioni. I microrganismi possono produrre lesioni cutanee simili all’ectima gangrenoso che si osserva nelle infezioni da P. aeruginosa. Aeromonas provoca infezioni nosocomiali correlate a cateteri, incisioni chirurgiche e uso di sanguisughe. Q

Infezioni da Aeromonas

j Aeromonas

è di solito sensibile ai fluorochinolonici (per es., ciprofloxacina alla dose di 500 ■ mg per os ogni 12 ore o 400 mg ev ogni 12 ore), al TMP-SMZ (10 mg/kg/die in 3 o 4 dosi J refratte), alle cefalosporine di terza generazione e agli aminoglicosidi.

^INFEZIONI CAUSATE DA P S E U D O M O N A S i DA SPECIE CqRpLMÉ | | | PSÍUDOMONAS AERUGINOSA________________________________________________________ __________________ P. aeruginosa si trova negli ambienti umidi. Tra i molti fattori che predispon­ gono alle infezioni da P. aeruginosa figurano la distruzione delle barriere cutanee o mucose (per es., in seguito a ustioni o traumi), l’immunosoppres sione (per es., in seguito a neutropenia o Epidemiologia

504

Malattie infettive

AIDS, oppure in pazienti diabetici) e l’alterazione della normale flora batterica (per es., provo­ cata da terapia con antibiotici ad ampio spettro). Esami di laboratorio

P. aeruginosa è un bacillo Gram-negativo mobile che produce comune­ mente un pigmento verde o bluastro.; differisce dagli enterobacilli Gram-negativi in quanto rea­ gisce positivamente al test delFossidasi e non fermenta il lattosio. Caratteristiche cliniche

_______

• Batteriemia: 1. P. aeruginosa non è più una causa importante di batteriemia potenzialmente letale nei sog­ getti neutropenici o ustionati. La batteriemia da P. aeruginosa è attualmente più comune fra i pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva. 2. Lesioni cutanee patognomoniche, denominate ectima gangrenoso, si sviluppano in una pic­ cola minoranza di pazienti con batteriemia da P. aeruginosa', iniziano come lesioni maculopapulari rossastre dolorose che diventano poi nere e necrotiche. • Infezioni delle vie respiratorie: sono le più comuni fra tutte le infezioni da P. aeruginosa. 1. Polmonite acuta: si manifesta con febbre, brividi e tosse e può avere un decorso fulminante con cianosi, tachipnea e intossicazione sistemica. La radiografia del torace evidenzia pol­ monite bilaterale, spesso con addensamenti nodulari e/o formazione di cavità. Una pol­ monite necrotizzante acquisita in comunità può far seguito all’inalazione di acqua di va­ sche contaminate da P. aeruginosa. 2. Polmonite correlata a ventilazione assistita: P. aeruginosa è considerata uno degli agenti cau­ sali principali, benché la colonizzazione possa essere difficile da distinguere dall’infezione ve­ ra e propria. Dal punto di vista clinico, la maggior parte dei pazienti presenta un’infiltrazione lentamente progressiva; solo in alcuni casi l ’evoluzione è rapida. Gli infiltrati possono anda­ re incontro a necrosi. Va effettuato un lavaggio broncoalveolare o un prelievo di campioni me­ diante spazzolamento delle vie aeree distali per confermare la polmonite da P. aeruginosa. • Infezioni respiratorie croniche in pazienti con patologie di base o predisponenti (per es., fi­ brosi cistica o bronchiectasie). • Endocardite: si verifica per lo più in tossicodipendenti che assumono droghe per via ev e in portatori dì protesi valvolari. • Infezioni di ossa e articolazioni: 1. Infezione dell’articolazione sternoclavicolare: è una complicanza dell’uso di droghe iniet­ tabili. 2. Osteomielite vertebrale: associata a infezioni delle vie urinarie nell’anziano e all’uso di droghe iniettabili. 3. Osteomielite del piede: fa seguito a ferite plantari da punta, tipicamente attraverso scarpe da ginnastica; è comune soprattutto nei bambini. • Infezioni del sistema nervoso centrale: rare, quasi sempre secondarie a procedure chirurgiche o a traumi cranici. • Infezioni oculari: possono verificarsi cheratiti, ulcere corneali ed endoftalmiti, di solito con­ seguenti a traumi o a lesioni superficiali da lenti a contatto. Queste forme evolvono rapida­ mente e richiedono un intervento terapeutico immediato. • Infezioni dell’orecchio: 1. Otite esterna (“orecchio del nuotatore”). 2. Otite esterna maligna: si verifica per lo più nei diabetici anziani. I sintomi iniziali consi­ stono di solito in ipoacusia e dolore intenso. Se la diagnosi è tardiva, il paziente può ma­ nifestare paralisi dei nervi cranici o trombosi del seno cavernoso. L’infezione coinvolge la cartilagine auricolare e talvolta la mastoide e la rocca petrosa. Il trattamento è uguale a quello deU’osteomielite. • Infezioni delle vie urinarie: complicate o n osocom iali. • Infezioni della cute e dei tessuti molli: follicolite e altre lesioni papulari o vescicolari corre­ late a vasche idromassaggio, terme e piscine. • Infezioni nei pazienti neutropenici febbrili: P. aeruginosa deve essere sempre tenuta in con­ siderazione nel trattamento empirico di questi soggetti. Le sindromi cliniche più comuni so­

Malattie causate da enterobatteri Gram-negativi

CAPITOLO 97

505

no batteriemia, polmonite e infezioni dei tessuti molli, che si manifestano soprattutto con ec­ tima gangrenoso. • Infezioni nei pazienti affetti da AIDS: le infezioni da P. aeruginosa sono comuni. La polmo­ nite si associa a un’elevata frequenza di malattia cavitaria. Dall’avvento della terapia anti-retrovirale le infezioni da P. aeruginosa si sono ridotte ma sono tuttora presenti, causando so­ prattutto sinusiti. _ Q

Infezioni da P. aeruginosa

f Per la scelta degli

antibiotici e le posologie vedi la tabella 97-1. Le infezioni gravi o po| tenzialmente fatali sono generalmente trattate con due antibiotici a cui il ceppo batterico ini fettante risulti sensibile, benché non vi siano più evidenze che questo protocollo sia mag­ li giormente efficace della monoterapia, da quando sono stati introdotti agenti p-lattamici più l attivi. BATTERI CORRELATI A SPECIE DI PSEUPOMONAS______________________________________________________ Stenotrophomonas maltophilia e Burkholdería cepacia S. maltophilia è un patogeno noso­ comiale; la maggior parte dei casi d ’infezione si verifica nel quadro di una precedente terapia antibiotica ad ampio spettro che ha eradicato la normale flora batterica in pazienti immunodepressi. S. maltophilia provoca polmonite, soprattutto in caso di ventilazione assistita. La pol­ monite batteriemica da 5. maltophilia può portare a shock settico nei pazienti ricoverati in uni­ tà di terapia intensiva. Sono state descritte infezioni a livello di cateteri venosi centrali (soprat­ tutto in pazienti affetti da neoplasie maligne) ed ectima gangrenoso in soggetti neutropenici. B. cepacia è riconosciuta come patogeno nosocomiale antibiotico-resistente nei pazienri ri­ coverati in unità di terapia intensiva. Il microrganismo può colonizzare le vie aeree durante trat­ tamenti antibatterici ad ampio spettro ed è causa di polmonite in caso di ventilazione assistita, infezioni da catetere e infezioni delle ferite. B. cepacia può causare una sindrome rapidamente fatale caratterizzata da distress respiratorio e setticemia nei pazienti affetti da fibrosi cistica. Q

Infezioni da S. maltophilia e B. cepacia

l La resistenza intrinseca a molti antibiotici pone limiti al trattamento. L’agente privilegiato è il í TMP-SMX (15-20 mg di TMP/kg/die). Inoltre, S. maltophilia risulta spesso sensibile alla ti■ carcillina/clavulanato e alla levofloxacina, mentre B. cepacia è spesso sensibile al meropenem i e alla doxiciclina. Altri microrganismi

La melioidosi è endemica nel Sud-est asiatico ed è causata da Burkholderia pseudomallei. La morva è correlata allo stretto contatto con cavalli o altri equini ed è cau­ sata da Burkholderia malici. Queste malattie si manifestano come suppurazioni polmonari o extrapolmonari o come setticemìa acuta.

INFEZIONI DA

LEG IO N ELLA

Microbiologia

Le Legionellaceae sono bacilli intracellulari aerobici Gram-negativi che cre­ scono su agar addizionato di estratto di lieviti e carbone tamponato. L. pneumophila causa I’8090% dei casi di malattia umana da Legionella', i sierogruppi 1, 4 e 6 sono i più frequenti. Un to­ tale di 18 specie, tra cui L. micdadei, è stato posto in relazione con le infezioni umane. Epidemiologia Legionella si trova nelle acque dolci e nei serbatoi di acqua costruiti dall’uomo. Eventi epidemici sono stati correlati a reti di distribuzione dell’acqua potabile e, occasionalmen­ te, a impianti di raffreddamento. I microrganismi sono trasmessi agli individui soprattutto me­ diante aspirazione, ma possono essere trasmessi anche attraverso aerosolizzazione e diretta in­ stillazione nel polmone nel corso di manipolazioni riguardanti le vie respiratorie. Legionella è il quarto agente eziologico, in ordine di frequenza, che causa polmonite acquisita in comunità ed e responsabile del 2-9% dei casi. Il microrganismo provoca il 10-50% dei casi di polmonite noso-

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TABELLA 97-1

Infezione

TERAPIA ANTIBIOTICA DELLA INFEZIONI DA P. AERUGINOSA E MICRORGANISMI CORRELATI

_______

Batteriemia Pazienti non neutropenici

Pazienti neutropenici Endocardite

Polmonite

Infezioni ossee e otite maligna esterna

Infezioni del sistema nervoso centrale

Infezioni oculari Cheratiti/ulcere

Endoftalmiti

Infezioni delle vie urinarie

Infezioni da P. aeruginosa MDR

Antibiotici e dosaggio

Commenti

Monoterapia: Ceftazidime (2 g ogni 8 ore ev) o cefepime (2 g ogni 12 ore ev) Terapia di combinazione: Piperacillina/tazobactam (3,375 g ogni 4 ore ev) o imipenem (500 mg ogni 6 ore ev) o meropenem (1 g ogni 8 ore ev) più Amikacina {7,5 mg/kg ogni 12 ore o 15 mg/kg ogni 24 ore ev) Cefepime (2 g ogni 8 ore ev) o gli altri agenti elencati sopra Regimi terapeutici come per la batteriemia per 6-8 settimane

Aggiungere un aminoglicoside nei pazienti in shock o in regioni od ospedali in cui sono elevate le resistenze ad agenti P-lattamici. In base al pattern di sensibilità si può sostituire l’amikacina con la tobramicina

Regimi terapeutici come per la batteriemia. Non utilizzare carbapenemici come prima scelta per l’elevata incidenza di resistenze in corso di terapia Cefepime e ceftazidime come per la batteriemia; non è necessario l’uso di aminoglicosidi. È possibile associare ciprofloxacina (500-750 mg ogni 12 ore per os) Ceftazidime o cefepime {2 g ogni 8 ore ev) o meropenem (1 ogni 8 ore ev)

Terapia topica con gocce oculari di tobramidna o ciprofloxacina o levofloxacina Ceftazidime o cefepine come per le infezioni del SNC più Terapia topica Ciprofloxacina (500 mg ogni 12 ore per os) o levofloxacina (750 mg ogni 24 ore per os) o un qualsiasi aminoglicoside (una somministrazione/die) Coìistina (100 mg ogni 12 ore ev) per il minor tempo possibile a ottenere la risposta clinica

Infezioni da Stenotrophomonas maltophilia

TMP-SMX (1600/320 mg ogni 12 ore ev per 14 giorni); ticarcillina/clavulato (3,1 g ogni 4 ore ev per 14 giorni)

Infezioni da Burkholderta cepacia

Meropenem (1 gr ogni 8 ore ev per 14 giorni); TMP-SMX (1600/320 mg ogni 12 ore ev per 14 giorni)

Melioidosi e morva

Ceftazidime (2 g ogni 6 ore per 14 giorni) o meropenem (1 g Ogni 8 ore per 14 giorni) o imipenem (500 mg ogni 6 ore per 14 giorni) seguiti da TMP-SMX (1600/320 mg ogni 12 ore per osper 3 mesi)

Frequente è la comparsa di resistenze in corso di terapia. In caso di recidiva è necessario l’intervento chirurgico Le linee guida IDSA raccomandano l’associazione di un aminoglicoside o di Iciprofloxacina. Proseguire il trattamento ^er|l0-14 giorni La durata varia in base alFantibiotico: 6 settimane-, per i p-Iattamici; 3 mesi in caso di terapia ' ; orale, tranne nelle osteomieliti da trauma in.' cui si consiglia terapia per 2-4 settimane Ascessi o altre infezioni di spazi chiusi potrebbero richiedere drenaggio chirurgico. La durata deve essere >2 settimane

UtUizzarefópw^ o composizioni preparate in farmacia -

-

Possono verificarsi recidive se presenti ostruzioni o corpi estranei Sono variati i dosaggi. È necessario modificare.; . in base alla funzionalità renale. In caso \ • di polmoniti è possibile aggiungere colistinàpcr via inalatoria (100 mg ogni 12 ore) È in aumento resistenza verso tutti gli antibiotici. Levofloxacina potrebbe rappresentare una scelta alternativa, ma vi è poca letteratura al riguardo La resistenza a entrambi gli agenti è in aumento. Si raccomanda .di non utilizzarli in combinazione per il possibile antagonismo. Si rimanda alla bibliografia per ulteriori dettagli sulla terapia e gli antibiotici alternativi

Nijtfl; IDSA, Infectious Disease Society of America; MDR, multifarmaco-resistente; TMP-SMX, trimetoprim-sulfametoxazoio.

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508

Malattie infettive

comíale se il sistema idrico dell’ospedale è colonizzato. I pazienti affetti da pneumopatie croni­ che, i soggetti che fumano e/o gli anziani e gli immunodepressi sono particolarmente a rischio di ammalarsi. L’immunità cellulo-mediata è il meccanismo principale di difesa dell’ospite. Caratteristiche cliniche

• Febbre di Pontiac: una malattia simiìinfluenzale con un periodo di incubazione di 24-48 ore Non si sviluppa polmonite, ma si rilevano comunemente malessere, astenia, mialgie e febbre. La malattia si risolve spontaneamenteJicupochi ¡aiomL------------------- -----——.................. • Malattia dei legionari: è più grave di altre polmoniti atipiche e dà luogo più facilmente a ri­ covero in reparti di terapia intensiva. 1. Dopo un periodo di incubazione che solitamente dura 2-10 giorni, si sviluppano sintorni non specifici (per es., malessere, stanchezza, cefalea e febbre), seguiti da tosse di solito lieve e non produttiva. 2. Il dolore toracico (pleuritico o non pleuritico) può essere importante e la dispnea è fre­ quente. L’escreato è generalmente scarso e può essere striato di sangue. 3. Le manifestazioni digestive (dolore, nausea, vomito e diarrea) possonoessere pronunciate. 4.Diarrea, stato confusionale, febbre elevata, iponatri ernia, aumento dei valori ai test di fun­ zionalità epatica, ematuria, ipofosfatemia e concentrazioni elevate di creatinfosfochinasi (CPK) si rilevano più spesso che in altre forme di polmonite. 5. Il cuore è l’organo extrapolmonare più spesso colpito (miocardite, pericardite e talora en­ docardite dì protesi valvolari). 6. L’esame radiografico del torace evidenzia infiltrati polmonari; in molti casi si rileva inte­ ressamento multilobare e il versamento pleurico compare in circa il 63% dei casi. Nei sog­ getti immunodepressi è possibile osservare infiltrati nodulari, ascessi e formazioni cavitarie. Diagnosi

• L’escreato o i campioni prelevati da alveoli e bronchi sono da sottoporre a esame con immunofìuorescenza diretta e a coltura. Il primo è rapido e specifico, ma meno sensibile dell’esame colturale. • Le colture su terreno BCYE richiedono 3-5 giorni per diventare positive. • La diagnosi mediante il test anticorpale può richiedere 12 settimane. • Il test per gli antigeni nelle urine è rapido, economico, facile da eseguire, secondo soltanto alla coltura in termini di sensibilità e assai specifico. Esso è utile solo per il sierogruppo 1 di L. pneumophila, che provoca 1’80% dei casi di malattia. L’antigene urinario è identificabile 3 giorni dopo l’esordio della malattia e generalmente scompare nell’arco di 2 mesi, benché la positività possa prolungarsi se il paziente è sottoposto a terapia con glucocorticoidi. Q

Infezioni da LegioneUa

• I farmaci più efficaci sono i macrolidi di ultima generazione (per es., azitromicina, 500 mg/die, o claritromicina, 500 mg 2 volte/die ev o per os) e i fluorochinolonici (per es., Ievofloxacina, 750 mg ev o 500 mg per os/die, o moxifloxacina, 400 mg per os/die). • Nei casi gravi è raccomandata la rifampicina (100-600 mg 2 volte/dìe) in associazione con una delle due categorie di farmaci sopra citate. » Le tetracicline (doxiciclina, 100 mg 2 volte/die ev o per os), oppure il TMP-SMZ (160/800 mg ev ogni 8 ore o per os 2 volte/die), rappresentano le alternative. • I soggetti immunocompetenti possono essere sottoposti a 10-14 di terapia, ma i pazienti im­ munodepressi devono essere sottoposti a un ciclo terapeutico di 3 settimane. Per l’azitromicina è adeguato un ciclo dì 5-10 giorni di terapia, a causa della lunga emivita di questo farmaco. Prognosi Senza terapia la mortalità si avvicina all’80%. Nei pazienti immunocompetenti la mortalità può avvicinarsi al 31% senza trattamento, ma è nell’ambito dello 0-11% se i pazienti sono sottoposti ad adeguata terapia. Stanchezza, debolezza e sintomi neurologici possono per­ sistere per oltre 1 anno.

Infezioni causate da altri bacilli Gram-negativi

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi ßarlam ir , Kasper Q L; Cap: 140;.-Sà: bria M, Yu V I, Cap. 141; Russo TA, Johnson JR, Cap, 143; Ram'pha] R> Cap: 145^ ih Hànson •• Principi di Medicina Intern, 1 i 6 ed.

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Infezioni causate da altri bacilli Gram-negativi

ÌR U C EtiO S I Eziologia

Le brucelle sono parassiti intracellulari facoltativi appartenenti a un genere che com­ prende quattro specie principali: B. melitensis (acquisita dall’uomo soprattutto per contagio da capre, pecore e cammelli), B. suis (acquisita dai maiali), B. abortus (da bovini o bufali) e B. canis (da cani). La brucellosi si trasmette per ingestione, inalazione o tramite esposizione mucosale o percutanea; nell’uomo la malattia è generalmente associata all’esposizione ad animali in­ fetti o a loro prodotti, sia in un contesto lavorativo (per es., macelli, fattorie) che domestico (per es., consumo di alimenti contaminati, specialmente di prodotti caseari). II periodo di incubazione, che varia da 1 settimana a diversi mesi, è seguito dallo sviluppo di febbre ondulante, sudorazione, apatia, prostrazione e anoressia e da sintomi non specifici come, cefalea, mialgia e brividi. La brucellosi spesso si presenta con uno dei seguenti tre quadri: malattia febbrile simile alla febbre tifoide ma meno grave; febbre e mo­ noartrite acuta, tipicamente localizzata all’anca o al ginocchio, nei bambini (artrite settica); feb­ bre persistente e dolore alla schiena o all’anca negli uomini più anziani (osteomielite vertebra­ le). L’infezione da Brucella può causare linfoadenopatia, epatosplenomegalia, epididimo-orchite, coinvolgimento neurologico e ascessi focali. C a ra tte ris tich e c lin ic h e

Diagnosi

II personale di laboratorio deve essere avvertito dell’ipotesi diagnostica, affinché pos­ sa prendere ogni precauzione volta a evitare l’esposizione lavorativa. Il microrganismo è colti­ vato con successo nel 50-70% dei casi, ma l’identificazione colturale richiede di solito fino a 6 settimane. Le colture effettuate con i sistemi BACTEC possono essere ritenute negative dopo 3 settimane. I test di agglutinazione per le IgM risultano positivi in una fase precoce dell’infezione. Reperti singoli di titoli >1:160 e compresi tra 1:320-1:640 sono diagnostici nelle zone en­ demiche e in quelle non endemiche, rispettivamente. La brucellosi deve essere distinta dalla tu­ bercolosi; se ciò non è possibile, il regime terapeutico deve essere tale da evitare una monote­ rapia, nell’ipotesi che il paziente sia affetto da tubercolosi (vedi oltre). La brucellosi tende a cau­ sare meno perdita di osso e distruzione articolare rispetto alla tubercolosi (Tab. 98-1). Q

•

Brucellosi

Si raccomanda la somministrazione di streptomicina, da 750 mg a 1 g al giorno (o di gentamicina, 5-6 mg/kg al giorno) per 14-21 giorni, associata a doxiciclina, 100 mg 2 volf te/die per 6 settimane. La forma complessa della malattia (cioè con interessamento neu­ rologico significativo o endocardite) necessita di almeno 3-6 mesi di trattamento con nu­ merosi farmaci. ; • Alternativa: rifampicina (600-900 mg/die) in associazione con doxiciclina (100 mg 2 voli te/die) per 6 settimane. Il trimetoprim-sulfametoxazolo (TMP-SMX) può essere, sommini­ strato al posto della doxiciclina ai bambini e alle donne gravide. ; • Le recidive si verificano in circa il 30% dei casi, di solito a causa della scarsa aderenza dei - pazienti alla terapia. I pazienti devono essere controllati per almeno 2 anni.

Malattie infettive

TABELLA 98-1 vESftMÉ^ADlOLOfilCO DEL RACHIDEA DIAGNOSI DIFFERENZIALE TRA BRUCÈLt3s É TUBERCOLOSI

Brucellosi Sede Vertebre Di sci te Corpo Compressione canalare Iìpifìsite Osteofìtosi . ■ Deformità

Lombare e altre Multiple o contigue Tardiva . . Intatto fino a una fase ■■V tardiva . Rara Anterosuperiore

Guarigione Ascesso paravertebrale

Anterolaterale Incuneamento non comune Sclerosi dell’intero corpo Piccolo è ben localizzato

Ascesso dello psoas

Raro

Tubercolosi Dorsolombare Contigue _Precoce . Alterazioni precoci

u ■i :i f i -->^1

■-li 'Jrv» 1 Comune Generale: in alto e in basso nel dischi in sede centrale e subperiostea ->* Rara
Esiti variabili ■ : 4>£ Perdita comune e non omogenea, processo trasverso Più probabile

Epidemiologia

Le infezioni causate da Francisella tularensis si manifestano attraverso l’in­ terazione con insetti che mordono o insetti flebotomi (soprattutto zecche c alcuni ditteri, tabanid flies), animali selvatici o domestici (per es. conigli selvatici, scoiattoli) o l ’ambiente. Il microrganismo può persistere per mesi nel fango, nell’acqua e nelle carcasse di animali in de­ composizione. Negli Stati Uniti, oltre la metà dei casi si verifica in Arkansas, Oklahoma e Missouri. Il microrganismo entra nel corpo attraverso la cute o le membrane mucose, nelle se­ di di morsi o di abrasioni inapparenti, oppure viene acquisito attraverso l'inalazione o l’inge­ stione. F. tularensis è un microrganismo potenzialmente utilizzabile a fini di bioterrorismo (ve­ di Cap. 32). Caratteristiche cliniche

II periodo di incubazione è di 2-10 giorni. La tularemia spesso inizia con un esordio febbrile acuto, brividi, cefalea e dolori muscolari. Può quindi svilupparsi una del­ le seguenti sindromi:

1. Tularemia ulceroghiandolare/ghiandolare (75-85% dei casi) a. E caratteristica la comparsa di un’ulcera dura, eritematosa e non tendente alla guarigione, della durata di 1-3 settimane (forma ulceroghiandolare) nella cui sede, in un primo tempo, si manifesta una papula pruriginosa, che poi si ulcera, presentando margini nettamente de­ marcati e un essudato giallastro, con una base nerastra. Nel 5-10% dei casi può non esse­ re evidente la lesione cutanea primaria (forma ghiandolare). b. La linfoadenopatia è correlata alla localizzazione del morso della zecca: i linfonodi ingui­ nali e femorali sono quelli più spesso interessati nell’adulto poiché i morsi sono più fre­ quenti sulle gambe. I linfonodi possono diventare fluttuanti e drenare spontaneamente. 2. Tularemia oculoghiandolare L’infezione della congiuntiva, di solito per contatto con dita con­ taminate, dà luogo a una congiuntivite purulenta con adenopatia regionale e dolore debili­ tante. La linfoadenopatia preauricolare dolorosa è specifica della tularemia. 3. Tularemia orofaringea e gastrointestinale Viene acquisita per ingestione; l’infezione può pre­ sentarsi con faringite e adenopatia mesenterica, diarrea, nausea, vomito e dolore addominale. 4. Tularemia polmonare L’infezione è acquisita per inalazione o per disseminazione ematoge­ na. I pazienti possono presentare tosse non produttiva, dispnea, dolore pleuritico, infiltrati a

Infezioni causate da altri bacilli Gram-negativi

placche o lobari, cavità e occasionalmente versamenti pleurici ed empiemi, evidenziabili con ?fh)‘ l’esame radiografico del torace. £•5 Tularemia tifoidea Consiste in febbre e segni di sepsi senza reperti focali. ! Diagnosi

Colorazione policromatica dei campioni clinici (la colorazione di Gram non è di grande utilità). Test sierologici di microagglutinazione o di agglutinazione in provetta. Un singolo titolo su­ periore a 1:160 o un incremento di quattro volte del titolo a distanza di 2-3 settimane è con.. siderato positivo. ........ La coltura è difficile ed espone il personale di laboratorio a un rischio significativo. Per de­ term inare la presenza di F. tularensis in campioni clinici sono stati impiegati metodi di rea­ zio n e a catena della polimerasi (polymerase chain reaction, PCR).

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Tularemia

La gentamicina è considerata il farmaco di scelta sia nell’adulto (5 mg/kg al giorno suddiI visi in due somministrazioni) sia nel bambino (2,5 mg/kg tre volte al giorno o 5 mg/kg due I volte al giorno). Anche la streptomicina (1 g ogni 12 ore) è efficace, mentre la tobramicina | non lo è. Entro 2 giorni in genere il paziente è sfebbrato, ma la guarigione delle lesioni cuI tanee e dei linfonodi può richiedere 1-2 settimane. Può manifestarsi una suppurazione lin| fon odale tardiva, con formazione di tessuto necrotico sterile. a • Le forme lievi o moderate che rispondono rapidamente possono essere trattate per 5-7 giorI ni; altrimenti, la terapia deve procedere per 7-10 giorni. | • Possibili alternative terapeutiche sono le tetracicline o il cloramfenicolo (tasso di recidiva | fino al 20%). I • I fluorochinolonici si sono dimostrati promettenti, ma si è ancora in attesa di studi clinici I che ne confermino l’efficacia.

Epidemiologia

Yersinia pestis provoca la peste, una delle malattie più virulente e letali fra tut­ te le malattie batteriche. Si riscontra soprattutto in Asia, Africa e America; negli Stati Uniti, so­ prattutto in New Mexico, Arizona, Colorado e California. Roditori selvatici e ratti sono gli ospi­ ti abituali; scoiattoli, cani della prateria e roditori appartenenti al genere Tamia sono i principa­ li ospiti epizootici negli Stati Uniti. Le infezioni umane possono essere provocate anche da mor­ si di insetti o dal contatto diretto con tessuti infetti o con goccioline di Pflugge infette. Y. pestis può essere impiegato a fini di bioterrorismo (vedi Cap. 32). Caratteristiche cliniche

Vi sono tre principali quadri clinici:

1. Peste bubbonica La forma più frequente, causata dal morso di pulci infette. a. Dopo un periodo di incubazione di 2-6 giorni, il paziente va incontro a brividi, febbre, mialgie e artralgie, cefalea, debolezza e segni di tossiemia. b. Entro 24 ore si manifesta adenopatia in sede prossimale al punto di inoculazione. Un lin­ fonodo ingrandito, o bubbone, diventa dolente e dolorabile. Nei tessuti circostanti si ma­ nifestano edema ed eritema, ma non cellulite né linfangite. c. Nella sede dell’inoculazione primaria si può rilevare la presenza di una papula, di una pu­ stola, di un’ulcera o di un’escara. d. La malattia progredisce fino a causare letargia, convulsioni, shock, insufficienza d ’organo e, infine, il decesso. 2. Peste setticemica a. Infezione massiva senza bubboni, che progredisce fino alla comparsa di insufficienza di più organi, coagulazione intravascolare disseminata, ipotensione e morte. b. I sintomi digestivi (diarrea, nausea e vomito, dolore addominale) sono frequenti. 3. Peste polmonare La forma potenzialmente più letale.

Malattie infettive

a. Dopo un’incubazione di 3-5 giorni, vi è un’improvvisa comparsa di brividi, cefalea, mial­ gie, debolezza e vertigini. b. Tra i segni polmonari figurano tachipnea, dispnea, tosse, escreato, dolore toracico, emot­ tisi e collasso circolatorio. I reperti auscoltatori sono minimi. L’escreato è acquoso, schiu­ moso e tinto di sangue o francamente ematico. c. La broncopolmonite progredisce rapidamente fino a interessare diversi lobi ed entrambi i polmoni, con necrosi Iiquefattiva e cavitazione di aree di consolidamento. d. Il paziente si trova-in-stato-tossico e a rischio di morte improvvisa. e. La peste polmonane secondaria-è-un processa interstiziale diffuso e può essere meno in­ fettiva in quanto l ’escreato è scarso e assai viscoso. Diagnosi Per porre una diagnosi tempestiva e instaurare rapidamente la terapia sono necessa­ ri un elevato indice di sospetto clinico e un esame clinico ed epidemiologico approfondito. Stri­ sci e campioni di sangue, di aspirato linfonodale e polmonare, nonché di materiale prelevato da altre sedi, devono essere preparati secondo necessità. Gli strisci devono essere esaminati imme­ diatamente con colorazione Wayson o Giemsa (K pestis presenta un aspetto bipolare che ricor­ da da vicino le spille di sicurezza) e con colorazione di Gram; inoltre, devono essere inviati cam­ pioni per l’esame con immunofluorescenza, ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay), o PCR. I campioni prelevati in fase acuta e, se possibile, anche quelli prelevati durante la conva­ lescenza devono essere sottoposti a indagine sierologica. Un titolo singolo >1:128 o la sieroconversione documentata da un aumento di almeno 4 volte del titolo sono da considerarsi dia­ gnostici. La conferma si può avere con il test di inibizione-emoagglutinazione dell’antìgene Fi, che è positivo nella maggior parte dei casi entro 1-2 settimane. H

Peste

• Oltre il 50% dei pazienti con peste bubbonica e pressoché tutti i pazienti con peste settice­ mica o polmonare muoiono se non trattati. • I farmaci di scelta sono la streptomicina o la gentamicina. • La doxiciclina e il cloramfenicolo sono i farmaci alternativi. • I protocolli nazionali di reazione al bioterrorismo prevedono la somministrazione di genta­ micina, ciprofloxacina e doxiciclina in caso di attacco con Y. pestis. • Le persone esposte al contatto con pazienti affetti da peste polmonare o che abbiano viag­ giato in aree con epidemie in corso devono essere sottoposte a profilassi a breve termine (5 giorni) con doxiciclina (dose per adulti, 100-200 mg ogni 12-24 ore), ciprofloxacina (1 g ogni 12 ore) o TMP-SMZ (320 mg di TMP ogni 12 ore). • I pazienti ricoverati con peste polmonare devono restare in isolamento respiratorio fino a quando il trattamento non sia in corso da almeno 48 ore.

INFEZIONI Db BARTONELLA

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I microrganismi appartenenti a Bartonella spp. sono batteri Gram-negativi che provocano una varietà di malattie infettive. La terapia di queste sindromi è riassunta nella tabella 98-2. MALATTIA DA GRAFFIO DI GATTO______________________________________________________________________

Questa infezione è associata all’esposizione a gatti (specialmente cuccioli) con batteriemia asin­ tomatica da B. henselae. I gatti trasmettono l’infezione graffiando, morsicando o leccando; cir­ ca il 40% dei casi riguarda gli adulti. Caratteristiche cliniche

Comparsa di una lesione localizzata (papula, vescicola o nodulo), seguita 2-3 settimane più tardi da linfoadenopatia. In più del 90% dei pazienti si sviluppa un’adenopatia unilaterale solitaria o regionale. I noduli sono dolenti alla palpazione, solidi e mobili; circa il 10% evolve verso la suppurazione. I sintomi sistemici includono febbre, ma­ lessere, cefalea, mialgia e anoressia. La linfoadenopatia nei pazienti non trattati in genere si

^ f,\M » H I M TRATTAMENTO DELL'ADULTO CON PATOLOGIE CAUSATE DU BARTONEtLA SPPS Éfatolbgia. IHiälattia da graffio di gatto l^ iin f o a d e r to p a t ia gf£ R etinite

‘¿ A n giom atosi bacillare

^pélipsi bacillare

Trattamento C onsiderare Fazitrom icina (500 m g per ós il giorn o 1, ' q u ind i 250 m g per os qd per 4 giorni) D oxiciclin a (1-00 m g p er os due volte al giorn o per 4 -6 settim ane) più rifam picina (3 0 0 m g al g io rn o per os d u e volte- al g io rn o p er 4 -6 • settim an e) E ritrom icina (5 0 0 m g p er o s quattro v o lte al g io rn o p er 3 m esi) ■' oppure d o x iciclin a (1 0 0 m g per o s d u e volte al g io rn o p er 3 m esi) E ritrom icin a (5 0 0 in g per os quattro volte al g io rn o per 4 m esi) oppure ■■■'■' V— ' .'i. — ;v: d oxiciclin a (1 0 0 m g p er o s d u e volte al g io rn o p er 4 m esi)

|f,iid p ca rd ite da B arton ella

h£?;5ospetta /^.'.C onferm ata Lebbre delle trin cee B arton ellosì ■v Febbre d i O roya

; Verruca p eru vian a ?.;■,

G en tam icin a (3 m g /k g al g io rn o ev p er 14 giorn i) più ' ceftriaxon e (2 g ev al g io rn o per 6 settim an e) con o senza d o x iciclin a (1 0 0 m g p er os d u e volte al g io rn o p er 6 settim an e) G en tam icin a (3 m g /k g al g io rn o ev per 14 giorn i) più d oxiciclin a (1 0 0 m g p er o s d u e volte al g io rn o p er 6 settim an e) D o x iciclin a (2 0 0 m g p er os al g io rn o p er 4 settim a n e) più gen tam icin a (3 m g /k g al g io rn o ev per 14 giorn i) C loram fen icolo (500 m g p er o s oppure e v quattro v olte al g io rn o p er 14 g io rn i) più u n agen te p -lattam ico, oppure cip rofloxacina (500 m g du e volte al g io rn o per 10 giorni). R ifam p icin a (1 0 m g /k g al g io rn o p er o s per 14 g io rn i) oppure strep tom icin a (1 5 -2 0 m g /k g al g io rn o im per 10 giorn i)

:*ìn base alle raccomandazioni di IM Roiain et. al., Antimicrob Agents Chemother 48:1921, 2004; riproduzio• ne autorizzata.

risolve entro 3 mesi. Può verificarsi una diffusione a livello sistemico e spesso sono coinvol­ ti il sistema nervoso (encefalite, neuroretinite), organi viscerali (epatite granulomatosa, sple­ nite) o le ossa. Oiagnosi

* Test sierologici per la ricerca di anticorpi contro B. henselae. * Biopsia o aspirazione dei linfonodi. L’esame di scelta è l’analisi mediante PCR di un cam­ pione di tessuto; raramente le colture sono positive. ANGI0MAT0SI BACILLARE E PELIOSI EPATICA_________________________________________________________ Caratteristiche cliniche Queste patologie, provocate da B. henselae e B. quintana, si manife­ stano più frequentemente nei pazienti con infezione da HIV e conta delle cellule T CD4+ <100/(11. I pazienti affetti da angiomatosi bacillare presentano lesioni cutanee non dolorose, ma possono essere presenti anche masse o noduli sottocutanei, placche ulcerate e verruche. Le lesioni pos­ sono essere singole o multiple e il colore varia dal bruno al rosso e al viola. Possono invadere l’osso sottostante. Si può verificare una disseminazione con coinvolgimento di orofaringe, pol­ moni, cuore, intestino, linfonodi, muscoli o cervello. I pazienti affetti da peliosi epatica si pre­ sentano con sintomi sistemici aspecifici, con o senza coinvolgimento cutaneo.

Malattie infettive

5 14

Diagnosi

• Gli esami radiografici mostrano la presenza di lesioni litiche dell’osso nell’angiomatosi ba­ cillare ossea , mentre la diagnostica per immagini del paziente con peliosi epatica rivela la presenza di regioni ipodense a livello epatico. • Reperti istopatologici (siti di angiogenesi e infiammazione) e positività alla colorazione di Warthin-Starry. FEBBRE DELLE TRINCEE

..........................

........... '

Causata da B. quintana, la febbre delle trincee può presentarsi con una delle seguenti quattro manifestazioni cliniche: episodio febbrile isolato; malattia febbrile che dura meno di 1 settima­ na; febbre quintana (episodi febbrili di circa 5 giorni interrotti da intervalli asintomatici di cir­ ca 5 giorni); malattia febbrile persistente, debilitante, che dura più di 1 mese, con febbre, cefa­ lea, perdita di peso e dolore agli arti. La diagnosi viene effettuata mediante emocoltura ed esa­ mi sierologici. ENDOCARDITE CON COLTURA NEGATIVA______________________________________________________________

I microrganismi appartenenti alla specie Bartonella sono cause importanti di endocarditi con coltura negativa. Le emocolture sono positive in circa il 25% dei casi; la resa diagnostica viene aumentata prolungando l’incubazione (4-6 settimane). I test sierologici o la ricerca di Bartonella mediante PCR su tessuto valvolare cardiaco possono permettere di porre la diagnosi nei pazienti con emocolture negative. FEBBRE DI OROYA E VERRUCA PERUVIANA

_____________ _ _

Queste infezioni, provocate da B. bacilliformis, sono trasmesse da una mosca della sabbia che si trova nelle valli fluviali delle Ande. I pazienti si presentano con febbre seguita da una grave anemia. In assenza di trattamento, il tasso di mortalità è elevato. Durante la convalescenza si possono sviluppare lesioni cutanee (verruca peruviana); queste lesioni sono tipicamente rappre­ sentate da papule o noduli rosso-bluastri pruriginosi simili alle lesioni cutanee provocate dall’angiomatosi bacillare. La diagnosi è basata sul rilevamento della presenza di microrganismi all’interno degli eritrociti in uno striscio di sangue colorato con la colorazione di Wright-Giemsa e/o sulla positività delle emocolture. L’esame bioptico delle verruche evidenzia la neoforma­ zione di vasi sanguigni e iperplasia endoteliale.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Corbel MJ, Seeching NJ, Cap, 150; Jacobs RF, Schutze GE, Cap. 151; Dennis DT, Campbell GL, Cap. 152; Spach DH, Darby E, Cap. 152, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

99

Infezioni da anaerobi

• Batteri anaerobi: batteri la cui crescita richiede una ridotta tensione di ossigeno; non cresco­ no sulla superficie di terreni di coltura solidi in presenza di aria contenente il 10% di C 0 2.

Batteri microaerofili: batteri che crescono in presenza di aria contenente il 10% di C 0 2 o in . condizioni aerobiche o anaerobiche, ma la cui crescita è migliore quando è presente solo una piccola quantità di ossigeno atmosferico. • Batteri facoltativi: crescono sia in presenza sia in assenza di aria.

Ezio lo g ìa / e p id e m io lo g ia e p a to g e n e s i II tetano è un’alterazione neurologica caratterizzata da aumento del tono muscolare con comparsa di spasmi provocati dalla tetanospasmina, una tossi­ na prodotta da Clostrìdium tetani. C. tetani è un batterio sporigeno Gram-positivo anaerobio che si trova nel terreno, con diffusione ubiquitaria. La malattia, negli Stati uniti, si manifesta nei sog­ getti inadeguatamente immunizzati, soprattutto non bianchi e anziani; nei Paesi in via di svilup­ po è più comune il tetano neonatale. In seguito a una ferita contaminante (tipicamente da punta) le spore germinano in presenza di un basso potenziale ossidoriduttivo (per es., nei tessuti devita­ lizzati o in presenza di corpi estranei) e producono la tossina. La tossina blocca la liberazione dei neurotrasmettitori inibitori glicina e acido 7 -aminobutirrico nelle terminazioni presinaptiche, il che porta a rigidità dovuta all’aumento della frequenza di scarica dei motoneuroni a a riposo. C a ra tte ris tic h e c lin ic h e

• Tetano generalizzato Dopo un periodo la cui durata mediana è di 7 giorni dal trauma (range, 3 - 1 4 giorni) il paziente va incontro a trisma, ovvero ad aumento del tono dei muscoli masse­ teri, nonché a una contrazione continua dei muscoli facciali (riso sardonico), a disfagia, a ri­ gidità del collo (eventualmente associata a dolore), a contrazione dei muscoli del dorso (opistotono) e a rigidità della parete addominale e dei muscoli prossimali degli arti. Il sensorio è integro e il paziente è vigile. Spesso manca la febbre. Spasmi parossistici generalizzati, sia completamente spontanei sia provocati da stimolazioni pur lievissime, possono dar luogo a cianosi e a deficit ventilatorio. La disfunzione del sistema nervoso autonomo può provocare l’insorgenza di ipertensione labile, di tachicardia, di aritmie e di arresto cardiaco improvviso. • Tetano localizzato Sono interessati soltanto i muscoli che si trovano in prossimità della ferita. • Tetano neonatale II tetano neonatale si verifica in bambini nati da madri non vaccinate, spes­ so in seguito alla contaminazione del moncone di cordone ombelicale, ed è fatale in assenza di trattamento. Diagnosi La diagnosi può essere formulata soprattutto in base al quadro clinico. Nel sangue può essere presente una concentrazione elevata di enzimi muscolari. Q

Tetano

| • Monitorare il paziente e istituire una terapia di supporto in una camera tranquilla del reparto ^ di terapia intensiva. - ■ Somministrare penicillina (10-12 mU/die ev per 10 giorni) o metronidazolo (500 mg ogni 6 ore o 1 g ogni 1 2 ore) per eliminare le cellule vegetative, possibili fonti di altra tossina. Farmaci antibatterici alternativi sono la clindamicina e l’eritromicina. ? • Somministrare una dose di immunoglobulina tetanica (tetanus immune globuline, TIG), da 3000 a 6000 unità im, per neutralizzare la tossina ancora non legata; dividere la dose a mo­ tivo del grande volume. • • Controllare gli spasmi muscolari con benzodiazepine come il diazepam. Può rendersi ne­ cessaria la paralisi con farmaci bloccanti neuromuscolari. Nondimeno, dopo l’interruzione della terapia con questi farmaci può comparire una paralisi prolungata. ■ • Vaccinare il paziente nella fase di guarigione. La malattia, di per sé, non conferisce immunità. Prevenzione

• Vaccinazione primaria: all’adulto devono essere somministrate due dosi a distanza di 4-8 set­ timane e una terza dose a distanza di 6-12 mesi. Ogni 10 anni tutti i soggetti di età >7 anni

516

Malattìe infettive

devono ricevere una dose di richiam o del vaccino adsorbito contenente anatossina tetanica e difterica (Td) o del vaccino antitetanico/antidifterico/antìpertosse attenuato (Tdap). Una sin­ gola dose di Tdap va somministrata agli adulti di età compresa tra 19 e 64 anni che non so­ no mai stati precedentemente sottoposti a vaccinazione con Tdap. • Trattamento della ferita: somministrare Td o Tdap se non si conosce la condizione di immi'nità, se la vaccinazione è stata incompleta o se sono trascorsi oltre 10 anni dall’ultimo ri­ chiamo. Nelle ferite contaminate o gravi, somministrare Td già dopo 5 anni dall’ultima vai cinazione o richiamo. Se la condizione di immunità del paziente è ignota o è carente, pren­ dere in considerazione la somministrazione di TIG (250 unità im) per tutti i casi, eccetto quel­ li di ferite lievi o pulite. Vaccino e anticorpi devono essere somministrati in sedi separate.

Prognosi

La mortalità è <10% quando il trattamento è ottimale. La guarigione è di solito com­ pleta, ma può richiedere 4-6 settimane. Può essere necessaria la ventilazione assistita prolunga­ ta. Un aumento del tono muscolare e la presenza di lievi spasmi possono perdurare per mesi.

Eziologia, epidemiologia e patogenesi

II botulismo è una malattia paralizzante dovuta a una neurotossina elaborata da Clostridium botulinum, un batterio sporigeno anaerobio. La neuro­ tossina inibisce la liberazione del neurotrasmettitore acetilcolina. C. botulinum si trova nel suo­ lo e in ambienti marini, in tutto il mondo. Le tossine di tipo A, B, E e, raramente, F sono in gra­ do di causare malattia nell’uomo. La maggior parte dei casi derivanti dai cibi, negli Stati Uniti, si associa al consumo di cibi conservati preparati in casa, soprattutto verdure, frutta e condi­ menti. Il tipo E si associa a prodotti ittici. La malattia si verifica quando: 1) le spore contami­ nano il cibo; 2) il cibo è successivamente conservato in modo che i batteri vengano uccisi, ma le spore possano sopravvivere, in condizioni di anaerobiosi e di pH e di temperatura tali da per­ mettere la germinazione delle spore e la produzione della tossina; 3) il cibo viene ingerito pri­ ma di essere riscaldato a una temperatura tale da distruggere la tossina. Questa, infatti, è ter­ molabile (inattivata se portata per 10 minuti alla temperatura di 100 °C), mentre le spore sono termoresistenti (inattivate a 116°-121 °C o mediante sterilizzatrici o pentole a pressione). Caratteristiche cliniche

• Il botulismo da tossinfezione alimentare si manifesta 18-36 ore dopo l’ingestione di cibo con­ taminato dalla tossina e varia, quanto a gravità, da forme lievi a forme letali (entro 24 ore). La presentazione caratteristica è la paralisi simmetrica discendente, con interessamento pre­ coce dei nervi cranici (diplopia, disartria, disfonia, ptosi e/o disfagia) che può progredire fi­ no alla paralisi, all’insufficienza respiratoria e alla morte. Segni sensitivi sono assenti. È pos­ sìbile la comparsa di nausea, di dolore addominale e di vomito. La febbre è rara. I pazienti sono, di solito, vigili e orientati, ma possono essere anche intontiti o agitati. • Il botulismo da ferite si verifica quando le spore contaminano una ferita e germinano, come avviene per esempio nelle ferite di alcuni consumatori di eroina. Questa forma di botulismo ha un periodo di incubazione più lungo (circa 10 giorni) rispetto alla forma derivante dal­ l’assunzione di cibi contaminati e non provoca sintomi digestivi. Per gli altri aspetti, le due forme sono simili. • Nel botulismo intestinale le spore germinano nell’intestino e producono tossina, che viene as­ sorbita e provoca lo stato di malattia. Nei lattanti questa forma è stata posta in relazione con il consumo di miele contaminato; pertanto, i bambini di età <12 mesi non dovrebbero assu­ mere miele. « Il botulismo correlato ad azioni bioterroristiche potrebbe derivare dalla dispersione intenzio­ nale (in forma di aerosol o di contaminante di sostanze ingerite) della più potente tossina bat­ terica conosciuta. Diagnosi

La diagnosi deve essere sospettata in base al quadro clinico. Il test definitivo è la di­ mostrazione della tossina nel siero dopo saggio biologico nel topo, anche se questa indagine può

Infezioni da anaerobi

517

fornire un risultato falsamente negativo, soprattutto nei casi di botulismo da ferite o in quelli di botulismo intestinale infantile. La dimostrazione del microrganismo o della tossina in campio­ ni clinici è fortemente indicativa della diagnosi. Q

Botulismo

l* \• ^ t I• |

Terapia di sostegno con intubazione e ventilazione meccanica,.secondo necessità. Somministrazione di routine di antitossina equina bivalente attiva contro i tipi A e B; impiego di un’antitossina in studio, monovalente, se si sospetta l’esposizione alla tossina di tipo E (per es., in seguito a ingestione di frutti di mare contaminati). Ai lattanti devono essere somministrate immunoglobuline umane specifiche, che negli Stati Uniti possono essere richieste al California Department of Health Services (www. infantbotulism.org). | • Botulismo da ferite: esplorazione, sbrigliamento, trattamento con penicillina (per eradicare | il microrganismo dalla sede) e somministrazione di antitossina equina. | • Per avere indicazioni sulle antitossine e sul trattamento, negli Stati Uniti si possono contatì'; tare i Centers of Disease Control and Prevention. Prognosi La mortalità è stata ridotta fino a circa il 7,5%. La malattia causata dal tipo A è, in ge­ nere, la più grave. II sostegno respiratorio può essere necessario per mesi. Possono residuare de­ bolezza e disfunzioni del sistema nervoso autonomo, che possono persistere anche per un anno.

|À IT R E IN FEZIO N I DA CLOSTRIOI Eziologia e patogenesi I clostridi sono anaerobi obbligati Gram-positivi, sporogeni. Nell’uomo essi risiedono nell’apparato digerente e nelle vie genitali femminili. Clostrìdium perfrìngens è la specie più spesso isolata dalle infezioni tissutali e nel corso di batteriemie; subito dopo, in ordine di frequenza, si trovano C. novyi e C. septicum. La necrosi tissutale e un basso poten­ ziale ossidoriduttìvo sono fattori che consentono una rapida crescita e la produzione di tossina e sono essenziali per lo sviluppo di forme gravi di malattia. C. perfrìngens produce multipli fat­ tori di virulenza e tossine, fra cui la tossina a , che causa emolisi, distrugge le piastrine e i leu­ cociti polimorfonucleati, provoca diffuso danno capillare e gangrena ed è, probabilmente, im­ portante nel produrre infezioni muscolari che possono progredire fino alla gangrena gassosa. Caratteristiche cfiniche

I. Alterazioni intestinali: avvelenamento da cibo e colite da antibiotici (vedi Cap. 89). II. Infezioni suppurative dei tessuti profondi: grave infiammazione locale senza segni sistemi­ ci (per es., infezioni endoaddominali, empiemi, ascessi pelvici). I clostridi possono essere identificati in associazione con altri batteri oppure da soli. Questi microrganismi sono iso­ lati da due terzi dei pazienti con infezioni endoaddominali che derivano da perforazioni in­ testinali. C. perfrìngens è isolato dal 20% delle colecisti con calcoli al momento dell’inter­ vento e da almeno il 50% dei pazienti con colecistite enfisematosa. IIL Infezioni della cute e dei tessuti molli: A. Infezione localizzata senza segni sistemici (denominata anche cellulite da anaerobi). È un’infezione non dolente che può estendersi ad aree contigue, con scarso dolore o ede­ ma e senza interessare i muscoli. La produzione di gas può essere più evidente rispetto alle infezioni gravi, a causa dell’assenza di edema. Senza trattamento adeguato, l’infe­ zione può progredire fino a una grave condizione di tossicità sistemica. B. L’insorgenza di cellulite disseminata e di fascite, associate a tossicità sistemica, è im­ provvisa, con rapida diffusione oltre i piani fasciali. All’esame obiettivo è evidente un crepitio sottocutaneo con scarso dolore localizzato. L’infezione può risultare rapidamente fatale (entro 48 ore) nonostante un trattamento incisivo. Si associa a neoplasie maligne, soprattutto del sigma e del cieco. Questa infezione differisce dalla fascite necrotizzante per la sua rapida mortalità, la rapida invasione dei tessuti e la massiva emolisi.

5 18

C. La gangrena gassosa (mionecrosi da clostridi) è caratterizzata da rapida ed estesa ne­ crosi del muscolo, accompagnata da formazione di gas e da tossicità sistemica. È tipi­ camente associata a ferite traumatiche profonde, necrotiche e senza comunicazione con la superfìcie. C. perfringens causa l’80% dei casi. C. septicum può causare una mione­ crosi non traumatica spontanea da clostridio, spesso in pazienti con leucemia o tumori solidi (specialmente del tratto gastrointestinale e in particolare del colon). 1. Periodo di incubazione: <3 giorni e spesso <24 ore. 2. Improvvisa insorgenza di dolore localizzato all’area infetta, che aumenta gradual­ mente. L’infezióne progredisce con tumefazione, edema, cute fredda, tesa e bianca e profuso drenaggio di siero con odore dolciastro e sgradevole. La colorazione di Grani mostra pochi leucociti e molti batteri Gram-positivi. I pazienti hanno un elevato sen­ so di consapevolezza. IV. Batteriemia e sepsi da clostridi: una batteriemia transitoria da clostridi può verificarsi come conseguenza della presenza di un focolaio infettivo a livello gastrointestinale, biliare o ute­ rino e si risolve rapidamente senza terapia. La sepsi da clostridi è un’infezione rara, ma di solito fatale, che interessa in origine soprattutto l’utero, il colon o le vie biliari. La maggior parte dei casi consegue ad aborto settico nel giro di 1-3 settimane. I pazienti sono ipervigili e presentano febbre, brividi, malessere, cefalea, mialgie gravi, dolore addominale, nausea, vomito, oliguria, ipotensione, emolisi con ittero (meno comune nell’infezione da C. septìcum) ed emoglobinuria. La morte sopraggiunge nell’arco di 12 ore. Diagnosi

L’isolamento dei clostridi dalle sedi clinicamente interessate non è di per sé indica­ tivo di malattia grave. È necessario considerare, infatti, i reperti clinici e le modalità di esordio.

Q

Altre infezioni da clostridi

• L’intervento chirurgico e lo sbrigliamento sono le chiavi di volta del trattamento. • Antibiotici: la penicillina (3-4 milioni di unità ogni 4 ore) in associazione con clindamicina (600 mg ogni 6 ore) è indicata nelle gravi infezioni da clostridi. La sola contaminazio­ ne della ferita non richiede la somministrazione di antibiotici. Poiché le infezioni suppura­ tive sono spesso miste, necessitano di una terapia con antibatterici ad ampio spettro. L’im­ piego dell’ossigeno iperbarico nel trattamento della gangrena può essere di benefìcio, ma è controverso e non deve in ogni caso portare a un ritardo della terapia chirurgica.

le mucose del cavo orale, della parte più distale dell’intestino, della cute e delle vie genitali fem­ minili. Le infezioni avvengono quando si verifica una riduzione del potenziale redox tissutale: per esempio, in seguito a ischemia tissutale, traumi, interventi chirurgici, perforazione di visceri, shock o aspirazione. Le infezioni, spesso, sono causate da specie multiple di anaerobi associate a batteri microaerofili e facoltativi. La maggior parte degli anaerobi associati a infezioni umane è relativa­ mente aerotollerante e può sopravvivere per 72 ore in presenza di ossigeno. I batteri anaerobi pro­ ducono esoproteine che ne incrementano la virulenza; per esempio, Bacteroides fragilis è dotato di una capsula polisaccaridica che favorisce la formazione di ascessi. Tra i principali cocchi Gram-po­ sitivi figurano specie di Peptostreptococcus. Tra i principali bacilli anaerobi Gram-positivi vi sono clostridi sporigeni e il non sporigeno Propionibacterium acnes (una causa rara di infezioni da cor­ po estraneo). Tra i principali bacilli anaerobi Gram-negativi figurano gli appartenenti al gruppo del B. fragilis (normale flora intestinale), specie di Fusobacterium (cavità orale e apparato digerente), specie di Prevotella (cavità orale e vie genitali femminili) e specie di Porphyromonas (flora orale). Caratteristiche cliniche Infezioni da anaerobi del cavo orale, della testa e del collo

* Gengivite e malattia parodontale: possono progredire fino a interessare l’osso, i seni paranasali e i tessuti molli.

Infezioni da anaerobi

519

. G e n g iv ite ulcerativa necrotizzante (angina di Vincent): il paziente va incontro a improvvi­ se manifestazioni gengivali emorragiche e d o lo r o se , accompagnate da alito m a le o d o r a n te e

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da essudato grigiastro. Si può verificare una diffusa distruzione di osso e di tessuto molle (m u co site ulcerativa necrotizzante acuta, cancrum oris, noma) d o p o una malattìa debilitan­ te, in bambini malnutriti o in pazienti leucemici. Le lesioni guariscono, ma lasciano difetti sfiguranti. Infezioni faringee acute necrotizzanti: si associano a gengivite ulcerativa. I pazienti lamenta­ no faringodinìa e presentano alito-maleodorantej febbre, una sensazione di soffocamento o pilastri tonsillari tumefatti, arrossati, ulcerati e coperti da membrane grigiastre. È frequente il reperto di linfoadenopatia e di leucocitosi. Le infezioni possono dar luogo ad aspirazione e ad ascessi polmonari o coinvolgere i tessuti molli. Infezioni dello spazio perifaringeo: l’ascesso peritonsillare è una complicanza della tonsilli­ te acuta causata da una flora mista comprendente anaerobi e streptococchi di gruppo A. L’an­ gina di Ludwig è un’infezione che ha origine dal secondo o terzo molare ed è associata a in­ fezione dei tessuti molli sottomandibolari, dolore, gonfiore, trisma e spostamento della lin­ gua. La tumefazione può provocare ostruzione respiratoria. Sinusite e otite: gli anaerobi sono importanti, soprattutto nelle infezioni croniche. Sindrome di Lemierre: infezione acuta orofaringea da F. necrophorum che provoca tromboflebite settica della vena giugulare interna e infezioni metastatiche. Altre complicanze delle infezioni da anaerobi del cavo orale, della testa e del collo sono rap­ presentate da osteomielite, ascessi cerebrali, empiema subdurale, mediastinite o infezioni pìeuropolmonari, disseminazione ematogena.

Infezioni del sistema nervoso centrale

Fino all’85% degli ascessi cerebrali è sostenuto anche da batteri anaerobi, di solito Peptostreptococcus, Fusobacterium, Bacyeroides e Prevotella spp. Infezioni pieuropolmonari

» Polmonite da aspirazione: la sindrome di Mendelson è caratterizzata dall’aspirazione del contenuto gastrico, con conseguente distruzione del rivestimento alveolare e rapida trasu­ dazione di liquido nello spazio alveolare. Questa condizione è inizialmente una lesione di tipo chimico, che non richiede terapia antibiotica a meno che vi si sovrapponga un’infezio­ ne batterica. • Polmonite da aspirazione batterica: è causata da diminuzione del riflesso faringeo, da diffi­ coltà di deglutizione o da alterazioni dello stato mentale. La malattia si sviluppa nel corso di giorni con febbre modica, malessere e produzione di escreato; questo contiene una flora mista, ma le colture sono spesso inattendibili a causa della contaminazione con la flora del cavo orale. • Polmonite necrotizzante: si tratta di numerosi piccoli ascessi nell’ambito del polmone. II de­ corso clinico può essere sia insidiosa sia fulminante. • Ascessi da anaerobi del polmone: di solito si tratta di infezioni subacute, spesso di origine dentaria. I pazienti presentano sintomi generali ed escreato maleodorante. • Empiema: di solito segue le infezioni polmonari di lunga durata. I pazienti presentano sinto­ mi che ricordano altre infezioni polmonari, ma possono riferire dolore toracico e marcata do­ lorabilità della parete toracica. Infezioni endoaddominali

Vedi capitolo 88.

Infezioni pelviche (vedi Cap. 90) La maggior parte delle infezioni delle vie genitali femmi­ nili e della pelvi è costituita da infezioni miste, generate da anaerobi e da coliformi. Le infe­ zioni pure da anaerobi si manifestano più spesso in sede pelvica che in altre sedi endoaddomi­ nali. Può comparire drenaggio maleodorante o purulento dell’utero, con dolorabilità generaliz­ zata uterina o pelvica e febbre. La tromboflebite suppurativa delle vene pelviche può complica­ re il quadro e portare alla comparsa di emboli settici polmonari. Si ritiene che gli anaerobi con­ tribuiscano anche alla vaginosi batterica.

Malattie infettive

Infezioni della cute e dei tessuti molli

(vedi Cap. 91)

• I traumi, l’ischemia o gli interventi chirurgici possono creare un ambiente favorevole alle in­ fezioni della cute e dei tessuti molli causate da batteri anaerobi, di solito come agenti ezio­ logici non esclusivi. Vi è una maggiore frequenza di febbre, di drenaggio maleodorante, di gas nei tessuti e di ulcere visibili dei piedi nei casi di infezioni da anaerobi. • La gangrena di Meleney (gangrena sinergica), una rara infezione della fascia superficiale, è caratterizzala da dolore acuto, da tumefazione e da indurimento con eritema attorno a una zo­ na centrale di necrosi, di solito nella sede di una ferita chirurgica o di-un’ulcera in un arto. • La fascite necrotizzante è una malattia rapidamente distruttiva, generalmente provocata da Streptococais di gruppo A, ma che può essere anche la conseguenza di un’infezione mista da aerobi-anaerobi. La gangrena di Fournier interessa lo scroto, il perineo e la parete anteriore dell’addome. Infezioni dell'osso e delle articolazioni

Le infezioni ossee e articolari di solito interessano se­

di adiacenti a infezioni dei tessuti molli. Batteriemia B. fragìlis è la causa più frequente di batteriemia significativa da anaerobi. Il de­ corso clinico può ricordare lo shock settico; i pazienti si presentano in condizioni estremamen­ te deteriorate. Diagnosi Quando le infezioni si sviluppano in stretta prossimità delle mucose che ospitano flora anaerobica, deve essere preso in considerazione l’interessamento degli anaerobi. Le tre fasi critiche per un’efficace coltura dei batteri anaerobi da campioni clinici sono: 1) adeguata raccolta del campione, evitando la contaminazione della flora normale; 2) rapido trasporto del campione al laboratorio di microbiologia in apposito terreno; 3) adeguato modo di maneggia­ re il campione.

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Infezioni miste da anaerobi

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Un appropriato trattamento richiede la somministrazione di antibiotici (Tab. 99-1), la resezio­ ne chirurgica o lo sbrigliamento dei tessuti devitalizzati e il drenaggio. 1, Infezioni sopradiaframmatiche: il trattamento con metronidazolo dà luogo a risultati im­ prevedibili nelle infezioni causate da peptostreptococchi; inoltre, la resistenza alla penicil­ lina è in aumento a causa della produzione di (3-lattamasi. Una possibilità terapeutica è rap­ presentata dalla clindamìcina o dall’associazione di penicillina e metronidazolo. 2. Le infezioni sottodiaframmatiche devono essere trattate con farmaci attivi verso le specie di Bacteroides come il metronidazolo, le associazioni di (3-lattamici e di inibitori della (3-lattamasi o farmaci del gruppo del carbapenem. Devono essere somministrati anche farmaci contro la flo­ ra aerobica Gram-negativa, con copertura nei confronti degli enterococchì, ove indicato. DOSI E TEMPO DI SOMMINISTRAZIONE PER IL TRATTAMENTO DI GRAVI INFEZIONI DA BATTERI ANAEROBI GRAM-NEGATIVI COMUNI T erapia d ì p rim a lin e a M etron id azolo6 T icarcillin a/acid o clavu lan ìco P ip eracillin a/tazob actam Im ip en ein M ero p en em

Dose

S o m m in istr a z io n e "

500 m g

O gni O gni O gni O gni O gni

3,1 g " 3,375 g

0>5g 1g

6 4 6 6 8

ore ore ore ore ore

a Per le indicazióni circa la durata delle terapie vedi i capitoli pertinenti alle singole malattie in Harrison Prìncipi dì Medicina Internai 17a ed. b Deve essere, generalmente utilizzato in associazione con farmaci attivi nei confronti di microrganismi ae­ robi. o facoltativi. Nota; Tutti i fannaci devono essere somministrati per via endovenosa.

Nocardiosi e actinomicosi

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Abrutyn E, Cap. 133 e 134; Kaspèr DL, Madoff I.C, Cap. 13S; Kasper DL, Cohén-Poradosu R, Cap. 157, in Harrison - Prin­ cipi di Medicina Interna, 17e ed. '

Nocardiosi e actinomicosi

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Le nocardie sono actinomiceti saprofiti aerobi comunemente presenti nel suolo. Diverse specie si associano a malattie nell’uomo. N. asteroides è la specie più frequentemente associata alla malattia invasiva. N. brasiltensìs è quella più spesso associata alle lesioni cutanee localizzate. Epidemiologia

Negli Stati Uniti, ogni anno si verificano circa 1100 casi di infezioni da noF85% dei quali comporta un interessamento polmonare o sistemico. Il rischio di con­ trarre la malattia è maggiore nei soggetti con deficit dell’immunità cellulo-mediata, per esem­ pio i pazienti con linfoma, sottoposti a trapianto o a terapia con glucocorticoidi o affetti da AIDS. cardia,

Anatomia patologica e patogenesi

Polmonite e malattia disseminata coneguono all’inala­ zione dei miceli batterici. La nocardiosi provoca ascessi con infiltrati neutrofili e necrosi. I mi­ crorganismi sono in grado di sopravvivere all’interno dei fagociti.

Caratteristiche cliniche

• La malattia polmonare è generalmente subacuta e si manifesta nel corso di giorni o di setti­ mane. L’interessamento extrapolmonare è documentato in oltre il 50% dei casi; un certo inte­ ressamento polmonare è evidente nell’80% dei pazienti con lesioni extrapolmonari. Sono co­ muni un’importante tosse produttiva con piccole quantità di escreato viscoso purulento, feb­ bre, inappetenza, calo ponderale e malessere. La dispnea, l’emottisi e il dolore toracico di ti­ po pleuritico sono meno frequenti. L’esame radiografico del torace mostra infiltrati nodulari di varie dimensioni, singoli o multipli, che tendono alla cavitazione. In un terzo dei casi si rileva empiema. L’infezione può espandersi ai tessuti adiacenti, come il pericardio e il mediastino. • La malattia extrapolmonare si manifesta tipicamente sotto forma di ascessi subacuti encefa­ lici, cutanei, renali, ossei e/o muscolari. Alcuni ascessi formano fistole e drenano piccole quan­ tità di pus, con l’eccezione degli ascessi cerebrali e polmonari. Gli ascessi cerebrali sono, di solito, sopratentoriali e spesso multiloculati; possono essere singoli o multipli e tendono a far­ si strada nei ventricoli o a estendersi negli spazi subaracnoidei. • Malattia conseguente a inoculazione transcutanea: 1. Cellulite: la cellulite subacuta può presentarsi a distanza di 1-3 settimane dopo una lesio­ ne cutanea (spesso contaminata con terra). Le lesioni, fisse, dolenti, eritematose, calde e non fluttuanti, possono coinvolgere le strutture sottostanti. 2. Sindrome linfocutanea: una lesione piodermitica si sviluppa nella sede dell’inoculazione, con ulcerazione centrale e secrezione purulenta. La lesione, spesso, è drenata da noduli sot­ tocutanei, lungo le vie linfatiche. Questa forma assomiglia alla sporotricosi. 3. Actinomicetoma: una tumefazione nodulare si forma nella sede del trauma locale, tipica­ mente sui piedi o sulle mani. Le fistole che vengono a formarsi drenano siero o materiale purulento, che può contenere granuli formati da masse di miceli. Le lesioni, che si espan­ dono lentamente lungo i piani fasciali per interessare la cute adiacente, il tessuto sottocu­ taneo e l’osso, possono provocare estese deformità. Infezioni oculari: la cheratite di solito segue traumi oculari. Un’endoftalmite può svilupparsi dopo un intervento di chirurgia oculare o nel corso della malattia disseminata.

522

Malattie infettive

Diagnosi

• L’escreato o il pus devono essere esaminati per mettere in rilievo la presenza di filamenti ra­ mificati e a collana di perle, Gram-positivi. Le nocardie, di solito, forniscono risultati positi­ vi con le colorazioni acid-fast modificate. Gli strisci dell’escreato sono spesso negativi e può essere necessaria la broncoscopia per ottenere campioni adeguati. • Il microrganismo impiega 2-4 settimane per crescere in coltura. Il laboratorio deve essere av­ vertito della probabile diagnosi di nocardiosi. La positività dell’esame colturale dell’escrea­ to deve essere considerata elemento di malattia in soggetti immunodepressi, ma può anche riferirsi a colonizzazione in pazienti immunocompetenti. Le indagini di diagnostica per im­ magini cerebrali devono essere prese in considerazione nei pazienti con malattia polmonare disseminata. Q N ò c a rd ib si

La tabella 100-1 elenca i farmaci, le posologie e la durata dei trattamenti della nocardiosi. • I sulfamidici sono i farmaci di scelta. Per i casi gravi, devono essere misurate le concen­ trazioni piasmatiche dei farmaci, da mantenere entro valori di 100-150 p,g/ml. Una volta che la malattia sia sotto controllo, la dose di trimetoprim-sulfametoxazolo può essere ri­ dotta del 50%. • I test di sensibilità possono fungere da guida per identificare altre possibilità di trattamento. • La terapia della nocardiosi deve proseguire fintanto che il paziente rimane in condizione di immunodepressione. • Gli ascessi cerebrali voluminosi o che non rispondono alla terapia antibiotica devono esse­ re aspirati. • Le recidive sono comuni. I pazienti devono essere seguiti per almeno 6 mesi dopo il comple­ tamento della terapia. I tassi di mortalità sono elevati nei pazienti con nocardiosi cerebrale.

TABELLA 100-1 ¡TERAPIA DELLA NOCARDIOSI Durata

Malattia P o lm o n a re o sistem ica D ifese im m u n itarie in tegre D ifese im m u n itarie in su fficien ti M alattie d el sistem a n e r v o so centrale C ellu lite, sin d rom e lin fo cu ta n ea O steo m ielite, artrite, larin gite, sin u site A ctin o m iceto m a

Cheratite 1

Farmaci (d ose giorn aliera)4

6-12 mesi 12 m e sib 12 m e sic

2 mesi 4 m esi

6- 12, m esi d o p o la gu arigion e . clin ica

f .LlScdeififtö,^ : g u a rig ió n e

;

■Sistem ica: fifro à '2-4 m ési’d o p o

Terapia sistem ica O rale 1. T rim etop rìm (1 0 -2 0 m g /k g ) e su lfa m eto x a zo lo (50 -1 0 0 m g /k g ) 2. M in o ciclm a (2 0 0 -4 0 0 m g) 3. L in ezolid (1 2 0 0 m g) Parenterale 1. A m ik acin a (1 0 -1 5 m g /k g ) 2. C efotaxim e (6 g), ceftizo x im e (6 g), ceftriaxone ( 1-2 g), o im ip en em (2 g) 1. G o cce di Sulfam idico * 2. G o cce di am ikacin a ;5 Farm aci p er la terapia sistèm ica ;; j in d icati sóp ra ' . ■ ■■■■■’ .-.f]

Per;ògn>'càté^o^ài';lèi^rerhàÌiyié.i.ònò'’eJ^p^té^.prdiaéviSÌ-préferénza. . :, ^Se;ìàl
terapia può essere ridotta a 6 meßi.. .;;i

Nocardiosi e actinomicosi

L’actinomicosi è un’infezione causata da batteri anaerobi o microaerofili, prevalentemente del genere Actinomyces (per es., A. israelii). Questa diagnosi deve essere presa in considerazione quando un processo progressivo cronico con caratteristiche di una massa oltrepassa i Limiti tissutali, causa la formazione di un tramite fistoloso e/o dà luogo a segni di un’infezione refratta­ ria o. recidivante, nonostante brevi cicli di antibiotici. Nella maggior parte dei casi le infezioni sono polimicrobiche, ma il ruolo di altre specie nella patogenesi della malattia non è chiaro. L’actinomicosi si accompagna a scarsa igiene dentale, all’uso di contraccetti­ vi intrauterini e aU’immunosoppressione. La sua incidenza è in diminuzione, probabilmente co­ me risultato di una migliore igiene dentale e dell’inizio più precoce della terapia antibiotica. Ep id e m io lo g ia

Gli agenti eziologici deiractinomicosi fanno parte della normale flora orale e so­ no comunemente coltivati in materiali provenienti dall’apparato digerente e dalle vie genitali femminili. Le malattie si sviluppano dopo la distruzione delle barriere mucose. L’infezione lo­ cale si espande per contiguità in modo lento e progressivo, ignorando i piani tissutali. La cre­ scita in vivo produce ammassi denominati granuli o granuli di zolfo. La necrosi centrale con presenza di neutrofili e grani di zolfo è praticamente diagnostica della malattia. Le pareti fibrotiche della massa sono spesso descritte come “legnose” . P a to g e n e s i

Caratteristiche cliniche

• Malattia oro-cervicofacciale: le infezioni hanno inizio con tumefazione dei tessuti molli, for­ mazione di ascessi o di masse, spesso all’angolo della mandibola, con estensione per conti­ guità all’encefalo, al midollo cervicale o al torace. La presenza di dolore, di febbre e di leu­ cocitosi è incostante. • Malattia toracica: vi è, generalmente, l’interessamento del parenchima polmonare c/o dello spazio pleurico. Sono presenti dolore toracico, febbre e dimagrimento. L’esame radiografico del torace mostra la presenza di una massa o di polmonite. Possono essere rilevate lesioni ca­ vitarie o adenopatia ilare; oltre il 50% dei pazienti presenta ispessimento, versamento o em­ piema pleurico. Le lesioni oltrepassano le strutture di confine con il mediastino, invadendo questa regione, come pure l’osso o la parete toracica. • Malattia addominale: la diagnosi è difficile e può non essere formulata per mesi dopo l’even­ to iniziale (per es., una diverticolite o un intervento chirurgico intestinale). La malattia, di so­ lito, si manifesta come un ascesso, una massa o una lesione aderente al tessuto sottostante e viene spesso scambiata per una neoplasia maligna. Possono formarsi tramiti fistolosi a livel­ lo della parete addominale, della regione perianale e di altri organi; il che può imitare una malattia infiammatoria dell’intestino. L’interessamento delle vie urogenitali può manifestarsi come pielonefrite o come ascesso perirenale. • Malattia pelvica: l’actinomicosi pelvica è spesso associata alla presenza di dispositivi intrauteri­ ni. La presentazione è insidiosa e può seguire la rimozione del dispositivo. Compaiono febbre, calo ponderale, dolore addominale e sanguinamenti vaginali anomali. L’endometrite progredi­ sce verso la formazione di masse pelviche o di ascessi tubo-ovarici. Quando non vi sono sinto­ mi e vengono isolati i microrganismi causali dell’actinomicosi, non è chiaro se si debba rimuo­ vere il dispositivo intrauterino; in ogni caso, la paziente deve essere controllata periodicamente. • Sedi miste: l’actinomicosi può coinvolgere l’apparato muscoloscheletrico, i tessuti molli e il sistema nervoso centrale e può diffondersi per via ematica ad altre sedi, più frequentemente ai polmoni e al fegato. Diagnosi

L’aspirazione, le biopsie o l’escissione chirurgica possono rendersi necessarie per prelevare materiale utile per la diagnosi. L’identificazione microscopica dei granuli di zolfo nel pus o nei tessuti consente di porre la diagnosi. I granuli di zolfo posson o essere talora identifi­ cati macroscopicamente nei materiali drenati dai tramiti fistolosi o nel pus. Le colture richiedo­ no generalmente 5-7 giorni, ma possono trascorrere anche 2-4 settimane prima che diventino positive e la resa diagnostica può essere influenzata negativamente anche da una sola dose di antibiotico.

Malattie infettive

524

Aetinomicosi

Come la nocardiosi, l’actinomicosi richiede un trattamento prolungato. Per le infezioni gra­ vi e nei casi di malattia estesa si consiglia la terapia endovenosa per 2-6 settimane (di soli­ to con penicillina), seguita dalla terapia orale per 6-12 mesi (per es., con penicillina o ampicillina). Le forme meno estese, in particolare quelle localizzate alla regione orale-cervicofacciale, possono essere curate con una terapia più breve. Se il trattamento si protrae oltre la risoluzione della malattia (valutata alla TC o alla RM), le recidive sono ridotte al minimo. . Alternative appropriate sono rappresentate dalle tetracicline (per es., minociclina, 200 mg/die ev o per os ogni 12 ore) e dalla clindamicina (2,7 g/die ev ogni 8 ore, oppure 1,2-1,8 g/die per os ogni 6-8 ore).

„.P e r maggiori dettagli su questo argomento, vedi Filice GA, Cap. 155; Russo TA, Cap; 156, in Hdrrison - Principi dì Medicina Interna, 17a ed.

Tubercolosi e altre infezioni da micobatteri

TU BER C O LO SI

,

La tubercolosi (TBC) è causata da microrganismi appartenenti al gruppo di Mycobacterium tuberculosis. Questo comprende M. tuberculosis (MTB), il più frequente e importante agente cau­ sale delle malattie umane da micobatteri, e M. bovis, che viene acquisito attraverso l’ingestione di latte non pastorizzato. MTB è un sottile batterio aerobio che appare neutro alla colorazione di Gram ma che, una volta colorato, presenta la caratteristica “alcol-acido resistenza”, ovvero non può essere scolorato con acido-alcol poiché la sua parete cellulare ha un contenuto elevato di acidi micolici e altri lipidi. Epidemiologia

• Si stima che nel 2005 si siano verificati, in tutto il mondo, più di 8,8 milioni di nuovi casi di TBC, per la maggior parte nei Paesi in via di sviluppo, e che a causa di questa malattia siano morte 1,6 milioni di persone. Negli Stati Uniti la TBC è una malattia che tende a colpire principalmente gli anziani, i giovani adulti con infezione da HIV, gli immigrati e gli strati più poveri della popola­ zione. I tassi sono aumentati alla fine degli anni ’80 proprio a causa della diffusione della malat­ tia in questi gruppi di pazienti e della comparsa di ceppi di TBC multifarmaco-resistenti {multidrug-resistant, MDR), ma successivamente sono diminuiti come risultato di adeguati programmi di controllo. L’incidenza della TBC a liveììo globale è anch’essa stabile o in declino. • La malattia, quando è diffusa da pazienti con la forma polmonare, è veicolata dai nuclei di goccioline (“droplet nuclei”) diffuse con la tosse, con lo starnuto o con l’atto del parlare. Ta­ li nuclei possono restare sospesi neU’aria per diverse ore. La trasmissione è determinata dal­ la vicinanza e dalla durata del contatto con un malato di TBC, dal suo grado di infettività e dall’ambiente condiviso. I pazienti con le forme cavitarie o laringee sono i più infettivi, pre­ sentando fino a IO5-IO7 bacilli acidoresistenti per millimetro cubo di escreato. • Tra i fattori di rischio per lo sviluppo della malattia attiva dopo l'infezione da MTB figurano l ’acquisizione recente (entro l ’anno precedente), le malattie concom itanti (per es., da HIV, il

diabete, la silicosi, le condizioni di immunodepressione e la gastrectomia), la malnutrizione e la presenza di lesioni fibrotiche.

Tubercolosi e altre infezioni da micobatteri iT ÌH lm T iF B il

525

p a to g e n e s i I bacilli acidoresistenti che raggiungono gli alveoli sono fagocitati dai macro­ fagi. Se i bacilli non sono ben fronteggiati dalle difese dell’ospite, si moltiplicano, produco­ no la lisi dei macrofagi e si diffondono ai linfonodi regionali, dai quali può avvenire la disse­ minazione in tutto l’organismo. Circa 2-4 settimane dopo l ’infezione, l’ipersensibilità ritarda­ ta distrugge i macrofagi non attivati che contengono i bacilli in moltiplicazione e una reazio­ ne di attivazione macrofagica attiva le cellule in grado di uccidere i bacilli acidoresistenti. L’ipersensibilità ritardata è alla base del test cutaneo con la tubercolina ((uberculin skin testing, TST). Nella sede della lesione primaria si forma un granuloma, come pure nelle sedi di disseminazione. Nonostante la “guarigione”, bacilli vitali restano quiescenti all’interno dei ma­ crofagi o nel materiale necrotico, anche per anni. L’immunità cellulomediata conferisce una protezione parziale verso la tubercolosi. Le citochine secrete dai macrofagi alveolari contri­ buiscono alle manifestazioni della malattia, alla formazione dei granulomi e all’uccisione dei micobatteri. C a ra tte ris tic h e c lin ic h e

TBC polmonare

La TBC è limitata ai polmoni in oltre l’80% dei ca­

si nei pazienti HlV-negativi. 1. Forma primaria L’infezione iniziale è spesso localizzata ai lobi medi e inferiori dei pol­ moni. La lesione primaria di solito guarisce spontaneamente, lasciando un nodulo calcifico (complesso primario di Ghon). È frequente il reperto di linfoadenopatia ilare e para tracheale. Nei soggetti immunodepressi e nei bambini la forma primaria può progredire rapidamente fino alla malattia conclamata, con formazione di cavità, versamenti pleurici e dissemina­ zione ematogena. 2. Forma postprìmaria (forma dell’adulto; riattivazione o forma secondaria): di solito è localiz­ zata in sede apicale, nei segmenti posteriori dei lobi superiori e nei segmenti superiori dei lo­ bi inferiori. a. Si manifesta un quadro clinico subdolo c aspecifìco, consistente in febbre, sudorazione not­ turna, calo ponderale, malessere e debolezza. b. Compare tosse con escreato purulento spesso striato di sangue. Talora si ha emottisi mas­ siva in seguito all’erosione di un vaso localizzato nella parete di una cavità. c. La malattia può essere limitata, oppure può svilupparsi una cavitazione estesa. La malat­ tia estesa può provocare dispnea e distress respiratorio. TBC extrapolmonare Può essere interessato qualsiasi distretto corporeo. Fino a due terzi dei pazienti con TBC presentano forme extrapolmonari.

1. La linfadenite si verifica in oltre il 40% dei casi di TBC extrapolmonare, soprattutto nei pa­ zienti con infezione da HIV. Una manifestazione tipica consiste nella comparsa di tumefa­ zioni non dolenti di linfonodi cervicali o sopraclaveari (scrofola). In un primo momento i lin­ fonodi sono ben delimitati, ma possono presentarsi infiammati e con tramiti fistolosi. La dia­ gnosi richiede l’agoaspirato o la biopsia chirurgica. Gli strisci risultano positivi in circa il 50% dei casi e le colture nel 70-80%. 2. U interessamento pleurico è frequente nella TBC primaria, derivando dalla penetrazione dei bacilli all’interno dello spazio pleurico o dalla diffusione per contiguità dell’infiammazione parenchimale. a. L’immunità ritardata verso tali bacilli può dar luogo a versamento. Il liquido è roseo e ha carattere di essudato, con concentrazione di proteine >50% dei livelli sierici, concentra­ zioni di glucosio normali, pH solitamente intorno a 7,3 (occasionalmente <7,2) e pleiocitosi (500-6000 cellule per microlitro). I mononucleati sono le cellule più rappresentate, sebbene possano essere presenti anche neutrofili nelle fasi precoci e le cellule mesoteliali siano rare o assenti. Se la concentrazione di adenosina deaminasi (ADA) a livello pleuri­ co è bassa, la TBC è virtualmente esclusa. La biopsia pleurica è spesso necessaria per la diagnosi e fornisce fino aH’80% di risultati colturali positivi. b. L’empiema, poco frequente, di solito consegue alla rottura di una cavità contenente molti bacilli nello spazio pleurico.

Malattie infettive

3. Nella form a genitourinaria predominano i sintomi urinari, come la pollachiuria e la disuria. Possono rilevarsi calcificazioni e stenosi uretrali. In oltre il 90% dei casi, l ’analisi delle uri­ ne mostra piuria ed ematuria con reperto colturale negativo; nel 90% dei casi la coltura di tre campioni delle urine del mattino permette di porre la diagnosi. La TBC genitale è più comu­ ne nelle donne che negli uomini. Le lesioni delle tube dì Falloppio e dell’utero possono cau­ sare infertilità. _A. Forma scheletrica: le sedi più frequenti sono il rachide, le anche e le ginocchia. La TBC spinale (malattia di Pott) spesso riguarda due o più corpi vertebrali adiacenti. Negi adulti sono di solito interessate le vertebre della regione toraco-lombare. La malattia si espande ai corpi vertebrali adiacenti, coinvolgendo il disco intervertebrale e provocando il collasso dei corpi vertebrali nelle fasi più avanzate (cifosi, gibbo). Si possono formare ascessi fred­ di paravertebrali. 5. La meningite si osserva soprattutto nei bambini piccoli e nei pazienti HlV-positivi. La ma­ lattia evolve, tipicamente, nel corso di 1-2 settimane. a. È frequente l’interessamento dei nervi cranici (soprattutto di quelli oculari). La progres­ sione della malattia conduce a coma, idrocefalo e ipertensione intracranica. b. Il liquor presenta un’elevata conta di linfociti, accompagnata da iperprotidorrachia e ipoglicorrachia. Le colture sono positive nell’80% dei casi. La reazione a catena della polimerasi ha una sensibilità dell’80%, ma i falsi positivi raggiungono quasi il 10%. c. In circa il 25% dei pazienti trattati si osserva la presenza di sequele neurologiche; l’ag­ giunta di glucocorticoidi alla terapia aumenta la sopravvivenza nei pazienti con più di 14 anni, ma non riduce la frequenza delle conseguenze neurologiche. 6. L’interessamento gastrointestinale riguarda l ’ileo terminale e il cieco e si manifesta con do­ lore addominale e diarrea, talora con un quadro simile a quello della malattìa di Crohn. Può essere rilevata una massa palpabile e può manifestarsi ostruzione intestinale. La peritonite tu­ bercolare si accompagna a febbre, a dolore addominale e ad ascite con essudato contenente proteine in concentrazione elevata e con linfocitosi. Per la diagnosi è generalmente necessa­ ria la biopsia peritoneale. 7. La pericardite è caratterizzata dall’insorgenza, acuta o subacuta, di febbre, di dolore sordo retrostemale e, talora, di rumori da sfregamento. E frequente la comparsa di un versamento pericardico. La pericardite cronica costrittiva è una complicanza potenzialmente letale persino nei pazienti sottoposti a terapia. L’aggiunta di glucocorticoidi alla terapia può aiutare a trat­ tare la malattia acuta, ma non sembra in grado dì ridurre i casi di tamponamento cardiaco. 8. La forma miliare deriva dalla disseminazione ematogena di MTB nell’organismo. Le lesioni sono piccoli granulomi (1-2 mm) e i sintomi non sono specìfici. Possono manifestarsi epato­ megalia, splenomegalia, linfoadenopatia e tubercoli coroidei nell’occhio. TBC in pazienti con infezione da HIV

Le manifestazioni della TBC variano in rapporto alla fa­ se dell’infezione da HIV. Quando l ’immunità cellulomedìata è solo parzialmente compromessa, la TBC si presenta con un tipico interessamento cavitario del lobo superiore. Nelle fasi tardive dell’infezione da HIV può essere evidente una manifestazione simile alla TBC primaria, con in­ filtrati diffusi interstiziali o miliari, scarsa o assente cavitazione e linfoadenopatia endotoracica. Le forme extrapolmonari sono frequenti: si osservano linfoadenite, meningite, pleurite, micobatteriemia e malattia disseminata. Diagnosi

• Mantenere elevato il grado di sospetto clinico, eseguire le appropriate indagini radiografiche e prelevare adeguati campioni per la diagnosi. 1 • Esaminare i campioni diagnostici per individuare i bacilli acidoresistenti con colorazione me­ diante auramina-rodamina e microscopia a fluorescenza. • Isolare e identificare i micobatteri in coltura. I terreni liquidi e le metodiche molecolari per l’identificazione specifica hanno portato a una diminuzione del tempo necessario per la con­ ferma diagnostica, che è di 2-3 settimane. • L’amplificazione degli acidi nucleici è utile per confermare la presenza di MTB nei campio­ ni positivi alla colorazione acid-fast.

Tubercolosi e altre infezioni da micobatteri

527

■ I risultati più rapidi del test di sensibilità ai farmaci si ottengono con l’impiego di un terre­ no liquido. • Il TST è di valore limitato nella malattia attiva a causa della sua scarsa sensibilità e specifi­ cità, ma è il test di screening più utilizzato per le infezioni latenti. I saggi per valutare il ri­ lascio di interferone-y (¿nterferon y release assays, IGRA), misurano il rilascio di INFy da parte delle cellule T in seguito a stimolazione con antigeni TBC-specifici. Gli IGRA sono sensibili quanto il TST durante la fase attiva della malattia e hanno una maggiore specificità; tuttavia, ulteriori studi devono valutarne la performance in queste condizioni.

! FARMACI ! Fa rm a c i d i prima s c e lta I • Rifampìcìna È il farmaco antitubercolare più importante e più potente. La posologia stan1 dard nell’adulto è 600 mg/die. Il farmaco si distribuisce bene nei tessuti corporei, tra cui le | meningi infiammate. Provoca una colorazione rosso-arancio dei liquidi corporei (per es., uri­ ne, saliva, lacrime) e viene escreto per via biliare e nel circolo enteroepatico. La rifampicina è di solito ben tollerata, ma può provocare disturbi gastrointestinali. Il farmaco può pro­ vocare epatite quando viene somministrato insieme a isoniazide o pirazinamide. Eruzioni cutanee, anemia e trombocitopenia sono effetti collaterali meno frequenti. Da notare che la rifampicina è un potente induttore degli enzimi epatici microsomiali e diminuisce l’emivita di molti altri farmaci. • Isoniazide (INH) È il miglior farmaco disponibile dopo la rifampicina. Le dosi consuete per l’adulto sono 300 mg/die o 900 mg 2 o 3 volte/settimana. L’isoniazide è ben distribuita in tutto l’organismo e nei tessuti infetti, compreso il liq u or e i granulomi caseosi. I fenomeni tossici più importanti riguardano il fegato e l’induzione di neuropatie periferiche. L’epatite associata all’isoniazide è idiosincrásica e aumenta di incidenza con l’età, con l’assunzione di alcol, con la gravidanza o nel postpartum e in presenza di un’infezione attiva da virus dell’epatite B, oltre che con l’uso contemporaneo della rifampicina. Poiché l’interferenza con il metabolismo della piridossina può provocare neuropatia periferica, si deve sommini­ strare piridossina (25-50 mg/die) ai pazienti con altri fattori di rischio per lo sviluppo di neuropatia, come diabete, abuso di alcol o malnutrizione. • Etambutolo L’etambutolo è il meno potente tra i farmaci di prima scelta; viene sommini­ strato di solito alla dose di 15-20 mg/kg/die. Il farmaco si distribuisce in tutto il corpo, ma raggiunge solo basse concentrazioni nel liquor. Con dosi più elevate può verificarsi neurite ottica retrobulbare, con conseguente scotoma centrale e diminuzione sia dell’acuità visiva sia della capacità di percepire il colore verde. • Pirazinamide La posologia consueta è di 15-30 mg/kg/die (fino a un massimo di 2 g/die). II farmaco si distribuisce bene in tutto il corpo, compreso il liquor. Con le dosi attualmen­ te somministrate, l’epatotossicità non è maggiore di quella correlata all’isoniazide e alla ri­ fampicina. Possono manifestarsi iperuricemia e, raramente, gotta. Altri farmaci efficaci

• Streptomicina II dosaggio usuale nell’adulto è di 0,5-1 g im al giorno o 5 volte alla setti­ mana. La streptomicina provoca ototossicità, colpendo sia l’udito sia la funzione vestibola­ re, ma è meno nefrotossica rispetto ad altri aminoglicosidi. • Rifabutina Può essere efficace quanto la rifampicina, poiché induce poche interazioni far­ macologiche ed è attiva nei confronti di alcuni ceppi di M. tubercolosis rifampicino-resistenti. I livelli tissutali sono 5-10 volte più elevati rispetto ai livelli plasmatici. La maggior parte degli effetti avversi è correlata alla dose. • Rifapentina Simile alla rifampicina, ma può essere somministrata 1 o 2 volte alla settima­ na. Questo farmaco non è stato approvato dalla Food and Drug Administration negli Stati Uniti per il trattamento di pazienti con infezione da HIV, poiché è stata documentata l’in­ sorgenza di monoresistenza alla rifampicina in pazienti che assumevano isoniazide e rifa­ pentina una volta alla settimana.

528

Malattie infettive

Farmaci di seconda scelta

• I fluorochinolonici (per es., levoRoxacina, cipro fioxacina e moxifloxacina) sono dotati di grande attività antimi cobatterica ad ampio spettro. Altri agenti vengono usati più raramente, ma possono essere necessari in malattie provocate da ceppi resistenti di M. tubercolosis. REGIMI TERAPEUTICI

Vedi la tabella 101-1. » La mancata aderenza al regime terapeutico rappresenta l’impedimento più importante alla riu­ scita della cura. Se possibile, si dovrebbe istituire un trattamento sotto osservazione diretta (specialmente nel corso dei primi 2 mesi) e utilizzare formulazioni combinate di più farmaci. • La valutazione batteriologica è il metodo preferito per monitorare la risposta al trattamen­ to. Praticamente tutti i pazienti dovrebbero avere una coltura negativa dell’escreato entro 23 mesi di trattamento. Se la coltura resta positiva, è possibile sospettare un fallimento del trattamento e la resistenza ai chemioterapici utilizzati. • La farmacoresistenza può essere primaria (infezione causata da un ceppo resistente prima della terapia) o acquisita (resistenza insorta durante il trattamento a causa di un regime ina­ deguato o della mancanza di collaborazione del paziente). La TBC causata da ceppi resi­ stenti a isoniazide e rifampicina viene definita MDR. • Durante il trattamento si deve controllare il paziente per monitorare l’eventuale comparsa di tossicità da farmaci; per tale controllo il medico dovrebbe eseguire una valutazione del­ la funzionalità epatica di base all’inizio della terapia e in seguito interrogare il paziente una volta al mese per rilevare l’eventuale presenza di sintomi deH’epatite. Nei pazienti ad alto rischio (per es., i pazienti anziani e quelli che consumano abitualmente alcolici) è necessa­ rio monitorare la funzionalità epatica durante il trattamento. • TBC associata a HIV: tre considerazioni sono importanti nei pazienti con infezione da HIV che vengono trattati per TBC: 1. Quando si inizia la terapia antiretrovirale, può manifestarsi la sindrome infiammatoria da immunoricostituzione (immune reconstilution ìnflammatory syndrome, IRIS). I sintomi e i segni della TBC sono esacerbati quando la funzionalità immunitaria migliora. 2. Gli agenti antiretrovirali possono interagire con la rifampicina. 3. Si può sviluppare monoresistenza alla rifampicina in caso di trattamenti intermittenti di­ stanziati da ampi intervalli di tempo.

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Prevenzione

• Vaccinazione: un ceppo attenuato di M. bovis, il bacillo di Calmette-Guérin (BCG), proteg­ ge i bambini e i giovani adulti dalle forme gravi di TBC. La sua efficacia non è chiara in altre situazioni. • Trattamento dell’infezione latente: i candidati alla chemioprofilassi sono, di solito, identificati mediante il TST. La positività delle prove cutanee è determinata in base alle dimensioni della reazione e al gruppo di rìschio (Tab. 101-2); se il test è positivo, deve essere intrapresa una terapia farmacologica (Tab. 101-3). L’INH non deve essere somministrata ai pazienti con epatopatia attiva.

LEB BRA Eziologia ed epidemiologia

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La lebbra, una malattia infettiva cronica non letale causata da M leprae, è tipica dei Paesi in via di sviluppo. La sua prevalenza globale è difficile da valutare ed è stimata in un ambito compreso fra 0,6 e 8 milioni di casi. L’Africa ha il primato della prevalenza, ma l’Asia quello del numero assoluto dei casi. Più dell’80% dei casi osservati in tutto il mondo si verifica in pochi Paesi: India, Cina, Myanmar, Indonesia, Nepal, Brasile, Nigeria e Madagascar. La lebbra è una malattia associata alla povertà e alle zone rurali. La via di tra­ smissione non è chiara, ma può avvenire mediante goccioline infette emesse dal naso, contatti con suolo infetto o attraverso l’intermediazione di insetti vettori.

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Tubercolosi e altre infezioni da micobatteri

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f ^ l d i n i ^ S B SCHEMI RACCOMANDATI PER IL TRATTAMENTO DELLA TUBERCOLOSI

Fase di consolidamento-

Fase iniziale pìhclicazione ■'''Nuòvi casi con striscio o esame colturale positivo VNuovi casi con negatività colturale ^Gravidanza • Fallimento e ricaduta^ Inesistènza (o intolleranza) a H ^Resistenza a H+R R'e&stenzà a tutti i farmaci di prima {¡&f.iinea

D urata (mesi)

Farmaci

Durata: (mesi)

2

HRZE0,6

4

2

HRZEa HREe

2 7

2

Farmaci

HR° HR

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Totale (6) Totale (1218) Totale (24)

RZF.s ZEQ + S (ò un altro farmaco

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iniettabile")

Regime di ritrattamento standardizzato i£i (test di suscettibilità non disponibile)

3

1 farmaco iniettabile* + 3 tra i seguenti 4 farmaci: etionamide, cicloserina, Q, PÄS HRZES1 5 HRE

¿ Intolleranza a R Intolleranza a Z

Totale (12y 2

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7

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^yTutti i farmaci possono essere somministrati quotidianamente o in maniera intermittente (tre volte alla § .settimana per tutta la durata del trattamento o due volte alla settimana dopo 2-8 settimane di terapia giorfinaliera durante la fase iniziale). ; '’La streptomicina può sostituire l’etambutolo ma non è più considerato un farmaco di prima linea da [¿ÀTS/I D SA/CD C . EirftÈà'fase di mantenimento deve essere prolungata a 7 mesi nei pazienti con tubercolosi polmonare cavitaria che ^p|esentano ancora un esame colturale dell’espettorato positivo dopo la fase iniziale di trattamento. S iS paziènti HlV-negativi con tubercolosi polmonare non cavitaria ed esame diretto>dell’espettor dell’espettorato negatip?ò: dòpo la fase iniziale di trattamento possono essere trattati con rifapentina e isoniazide 1 volta/settima; Ip à durante la fase di mantenimento. fcMl regime di trattamento di 6 mesi con pirazinamide può probabilmente essere utilizzato con sicurezza dulirarite la gravidanza ed è raccomandato dall’OMS e dairinternational Union Against Tuberculosis and Lung B-Diseases. Qualora la pirazinamide non venga utilizzata durante la fase iniziale di trattamento, il tempo mi||tumo di terapia va prolungato a 9 mesi. I^Xo.schema va individualizzato sulla base dei risultati dei test di sensibilità ai farmaci, fefetjn fluorochinolomco può rafforzare lo schema nei pazienti con malattia estesa. ||Ì'Arnikacina, kanamicina o capreomicina. Il trattamento con questi farmaci deve essere sospeso dopo 2-6 . j§mèsi, a seconda della tolleranza e della risposta del paziente. 1jppjftattamento con streptomicina deve essere sospeso dopo 2 mesi. Questo schema è m eno efficace nei pa­ z iè n ti in cui si è registrato un fallimento terapeutico, nei quali la probabilità di resistenza alla rifampicina è

^alimentata. fjfII trattamento con streptomicina per i primi 2 mesi o con un fluorochinolone può rafforzare Io schema nei pazienti con malattia estesa. E, etambutolo; H, isoniazide; PAS, acido para-aminosalicilico; Q, chinoionico; R, rifampicina; S, strepfttomicina; Z, pirazinamide.

Spettro clinico, istologico e immunologia) Lo spettro delle manifestazioni cliniche e istolo­ giche della lebbra è attribuibile alla variabilità della risposta immunitaria a M. ieprae. Lo spet­ tro che va dalla lebbra polare tubercoloide (LT) fino alla lebbra polare lepromatosa (LL) si ac­ compagna a un’evoluzione da manifestazioni localizzate a una malattia più generalizzata, so­ stenuta da una carica batterica maggiore. La prognosi, le complicanze e l’intensità della terapia antimicrobica dipendono dal quadro clinico. Il periodo di incubazione va da 2 a 40 anni, ma di solito è com preso fra 5 e 7 anni.

Malattie infettive

TABELLA 101-2 DIMENSIONÌ DELLA REAZIONE ALLA TUBERCOLINA ETERAPIA DELL'INFEZIOI fUBERCOÌARE LATENTE ■ -v

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“ I.contatti .TSl?-riegatiyi,;spe<;ialmertté:i bambini, ctevorio rìcevére la.profilassi per 2-3.m esi dppp;.4;tè|ig’S ne del cónt^tto^ed essere poi isòttoppstì'nuovamen ;TST. I soggetti il cui risultato rimane negatiVo^d'l^ vVcmò.^4S0i^^i}er^:la;^oiUatóu 1 contatti con ^paziènti con infezione da l i ì y devono ricevere rintéro. mehto. indiperidentemerité dàÌl’esitò délTST. b Queste cpriipréridonò il diabète méllitò; alcune malattie ematologiche e reticoloendoteliali, la tòssicp^lp pendenza (con negatività per l’infezione dà HIV), la malattia renàie allo stadio terminale e, situazioni clirii%| che associate a ràpida perdita di peso.: ■■■ c A eccezione di situazioni lavorative dove lo screening di TST è comprensibile, il TST non è indicato: questo gruppo di persone a basso rischio. La decisione di istituire il trattamento va presa su base indiyi'is-j duale valutando il rapporto rischi/benefici. .

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Lebbra tubercoloide

• La malattia è limitata alla cute e ai nervi periferici. I bacilli acido-resistenti sono scarsi o assenti. • Sono presenti una o diverse macule ipopigmentate, o placche con margini netti, ipoestesiche, • con perdita delle ghiandole sudoripare e presenza dei follicoli piliferi. • Vi è un ingrandimento asimmetrico di uno o di diversi nervi periferici, nella maggior parte : dei casi l’ulnare, l’auricolare posteriore, il peroneo e il tibiale posteriore, accompagnati da ■ ipoestesia e da miopatia. Lebbra lepromatosa

• Si rilevano noduli cutanei simmetricamente distribuiti, placche rilevate e infiltrazioni dermiche diffuse che possono causare la cosiddetta facies leonina. Inoltre, si osservano perdita delle sopracciglia e delle ciglia, presenza di lobi auricolari penduli e desquamazione secca. • Numerosi bacilli nella cute, nei nervi e in tutti gli organi, tranne che nei polmoni e nel sistema nervoso centrale. • L’ingrandimento e il danno dei nervi sono, di solito, simmetrici: si osservano ingrandimento simmetrico dei tronchi nervosi e neuropatie distali periferiche delle estremità.

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Complicanze

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• Stati reattivi: condizioni infiammatorie nelle sedi delle lesioni. L’eritema nodoso leproso (ENL) si manifesta in pazienti prossimi al termine della fase LL della malattia quando tendono a passare alla fase LT dopo il trattamento. • Arti: la neuropatia comporta insensibilità tattile, dolorifica e termica. Possono verificarsi ulcerazioni, traumi, infezioni secondarie e, talvolta, un processo osteolitico profondo. • Naso: congestione nasale cronica, epistassi, distruzione della cartilagine con deformazione del naso “a sella” o anosmia. • Occhio: traumi, infezioni secondarie, ulcere corneali, opacità, uveite, cataratta, glaucoma e, talora, cecità.

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• Testicoli: orchite, aspermia, im potenza, infertilità.

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Diagnosi

Nella LT si deve effettuare la biopsia del margine lesionale in avanzamento. Nella LL anche la biopsia della cute in apparenza normale porta, spesso, a risultati positivi.

Tubercolosi e altre Infezioni da micobatteri

i g i REGIMI TERAPEUTICI AGGIORNATI PER L INFEZI0NE TUBERC0LARE LATENTE NE6LÌ H adulti ; > v -

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•••■ Senza Posologia e durata: Quotidiana, . per 9 mesi‘i
Due volte/ settimana, per 9 mesi4*1 Q u otid ian a, p er 6 m e sic

liiifampicina^

Due volte/ settimana per 6 mesi* Quotidiana, per 4 mesi

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Commenti"

iiife zio r ie da H IV

Nei pazienti con infezione À (II) dà HIV, Tisoniazide può essere somministrata insieme agli inibitori riucleosidici della trascrittasi inversa, agli inibitori della proteasi o agli inibitori non nucleosidici . della trascrittasi inversa (NNRTI) Con la somministrazione 2 13 (II) volte/settimana deve essere effettuata la terapia con osservazione diretta (TOD) Il regime non è indicato per i B (I) soggetti con infezione da HIV, per quelli con lesioni fibrotiche evidenziate nei radiogrammi del torace e per i bambini La TOD deve essere effettuata . B (II) nel caso di somministrazioni 2 volte/settimana Questo regime viene utilizzato B (II) per i contatti di pazienti con TBC resistente all’isoniazide e suscettibile alla rifampicina. Nei pazienti con infezione da , HIV, la maggior parte degli inibitori della proteasi e la delavirudina non devono essere somministrate insieme alla rifampicina. La rifabutina, con adeguati aggiustamenti della dose, può essere utilizzata insieme agli inibitori della proteasi (il saquinavir deve essere associato a ritonavir) e agli NNRTI (eccetto la delavirudina). Per leggere le più aggiornate raccomandazioni, consultare i database on line sul Web

' ^-GonV;.-'. "'• r :i i i f e z i ò n e ; d iH IV

A (II)

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TABELLA 101-3 REGIMI TERAPEUTICI AGGIORNATI PER L'INFEZIONE TUBERCOLARE LATENTE NEGLI ADULTI (CONTINUA)

:

Farmaco Rifampicina più pirazinamide (RZ)

Posologia e durata Quotidiana, per 2 mesi

Due volte/ settimana per 2-3 mesi

Commenti0 In genere questo regime non è adatto al trattamento dell’infezione tubercolare latente, sia nei pazienti HI V; positivi, sia in quelli HIVnegativi

Valutazione^ (provec) Senza;.... infezione da HIV D (II)

Con : infezione da HIV D (II)

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D (III)

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al dati sulle interazioni farmacologiche nei casi di infezione da HIV sono aggiornati frequentemente e sono’;, reperibili al sito www.aidsinfo.nih.gov/guidelines. 6Grado di evidenza delle raccomandazioni: A . Forti prove di efficacia e sostanziale benefìcio clinico a soste­ gno delle raccomandazioni.per l’uso. Da proporre sempre. B . Moderate o forti evidenze di efficacia, ma be-,. neficio clinico solo limitato, sostengono la raccomandazione. Generalmente da proporre. C. Le prove di effi-'; cacia sono insufficienti per sostenere raccomandazioni prò o contro l’uso, oppure le prove di efficacia po- ■ trebberò non controbilanciare gli effetti indesiderati (per es., in termini di tossicità o di interazioni) o ì co- : sti del trattamento o gli approcci alternativi. Opzionale. D. Prove moderate di assenza di efficacia o dì effet-;; ti negativi ne sconsigliano l’uso. In genere da evitare. E. Buone prove di assenza di efficacia o di effetti in- , desiderati ne sconsigliano l’uso. Sempre da evitare. cQualità dell.e prove a sostegno della raccomandazione: I, Prove provenienti da almeno uno studio randó--; mizzato e controllato, di buona qualità. II. Prove provenienti da almeno uno studio clinico di buona quali-;., tà ma non randomizzato, da studi di coorte o da studi analitici caso-controllo (preferibilmente provenienti da più di un centro di ricerca), da studi su casistiche cronologicamente differenziate o da risultati eclatanti':! in esperimenti non controllati. III. Prove derivanti da opinioni di autorevoli studiosi, sulla base ddl’espe- • rienza clinica, di studi descrittivi o di rapporti di comitati dì esperti. d Regimi raccomandati per soggetti di età <18 anni. 'Regimi raccomandati in gravidanza. •^La sostituzione della rifampicina con la rifapentina non è consigliata, poiché la sicurezza e l’efficacia dì que- \ st’ultima non sono state stabilite nei pazienti con infezione tubercolare latente. " Fonte: CDC: Targeted tubercolin testing and treatament oflatent tuberculosis infection, MM W R 49(RR-6)^ 2000; con modifiche.

D Let)^ra FARMACI

• La rifampicina (600 mg al giorno o al mese) è il solo farmaco battericida nei confronti di M. leprae. • II dapsone (50-100 mg/die) dà spesso luogo a effetti indesiderati quali emolisi e metaemoglobinemia. Il deficit di G6PD deve essere escluso prima di dare inizio alla terapia. In se­ guito al trattamento possono manifestarsi intolleranze digestive, cefalea, prurito, neuropatie periferiche ed eruzioni cutanee. • Clofazimina (50-100 mg/die, 100 mg 3 volte/settimana, oppure 300 mg/mese): colorante aminofenazinico che presenta una debole attività verso M. leprae. Tra gli effetti indeside­ rati figurano lo scoloramento della cute e l’intolleranza gastrointestinale. REGIMI TERAPEUTICI

• Malattia paucibacillare nell’adulto (meno di 6 lesioni cutanee) 1. Dapsone (100 mg/die) e rifampicina (600 mg/mese, sotto supervisione) per 6 mesi, op­ pure dapsone (100 mg/die) per 5 anni.

Tubercolosi e altre infezioni da micobatteri

i

2. Nel caso di una lesione singola, un’unica dose di rifampicina (600 mg), ofloxacina (400 mg) e minociclina (100 mg). ì - Malattia multi bacillare nell’adulto ( 6 o più lesioni cutanee) Ì 1 Dapsone (100 mg/die) in associazione con clofazìmina (50 mg/die) (senza supervisione), come pure rifampicina (600 mg al mese) in associazione con clofazimina (300 mg al me­ se), sotto supervisione per 1 - 2 anni. . I 2 Poiché le recidive possono manifestarsi a distanza di anni, e necessario controllare i pa­ zienti molto a lungo. . . I 3 Alcuni esperti preferiscono somministrare rifampicina (600 mg/die per 3 anni) e dapso! ne ( 1 0 0 mg/die) per tutta la vita. 5 • Stati reattivi _ 3 1 Reazioni lievi: glucocorticoidi (40-60 mg/die per almeno 3 mesi). ' 2 Se è presente eritema nodoso leproso nonostante due cicli di glucocorticoidi, deve essel re somministrata talidomide (100-300 mg la sera). A causa della teratogenicità della ta| lidomide, il suo impiego è strettamente regolato. ;

¿INFEZIONI DA MICOBATTERI NON TUBERCOLARI I micobatteri diversi da MTB e da M. ìeprae sono ampiamente distribuiti nell’ambiente e si tro­ vano nell’acqua, nei biofilm (placche) e nel suolo, come pure in numerose specie animali. L’iso­ lamento di batteri non tubercolari Cnontuberculous mycobactena, NTM) in un campione biolo­ gico può riflettere u n a colonizzazione e impone la valutazione del grado di significatività del mi­ crorganismo individuato. Microbiologia M abscessus, M.fortuitum e M. chelonae crescono rapidamente (in 7 giorni). Altre specie di NTM come M. avium e M. intracellulare (M. avium complex, MAC), M. /cau­ sasti M ulcerans e M. marìnum, crescono più tipicamente in 2-3 settimane, sebbene i nuovi si­ stemi di'brodocoltura permettano di isolare questi microrganismi più rapidamente. Caratteristiche cliniche

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1. Malattia polmonare: rispetto a MTB, i microrganismi MAC provocano più spesso malattie nei pazienti nati negli Stati Uniti. a I pazienti presentano tosse cronica, dispnea e affaticamento, con assenza di febbre. Si pos’ sono osservare due quadri: 1 ) patologia polmonare primaria che si presenta sotto forma di noduli e bronchiectasia; 2 ) patologia secondaria (talvolta cavitaria) in pazienti con malat­ tie polmonari di base [per es„ broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO), pregressa TBC fibrosi cistica] 11 MAC può anche causare polmonite da ipersensibilità in seguito a ripetuta esposizione di un paziente a vasche calde al chiuso, contaminate da MAC. b.Si deve effettuare una TC del torace per documentare 1 estensione iniziale del processo c U maeeior parte dei pazienti con malattia polmonare secondaria a MAC dovrebbe essere sottoposta a trattamento. I pazienti con malattia polmonare primaria da MAC possono non richiedere il trattamento in assenza di progressione della patologia e quando l’età o la pre­ senza di malattie di base sono probabilmente fattori critici per la sopravvivenza negli an­ ni successivi I farmaci comprendono claritromicina (250-500 mg due volte al giorno) o arirrnmirina f?50 me al giorno o tre volte alla settimana) più etambutolo (15 mg/kg al gior­ no) Alcuni esperti includono rifampicina o rifabutina. La streptomicina o ramikacina può essere aggiunta nei primi 2 mesi nei casi gravi; un fluorochinolomco può essere preso in considerazione se uno dei farmaci di prima linea (di solito la rifabutina) non e tollerato. La terapia comprendente un macrolide deve essere somministrata per almeno 12 mesi do­ po che le colture dell’escreato siano divenute negative. 2. La malattia disseminata si verifica soprattutto in pazienti immunodepressi, compresi quelli con infezione da HIV in fase avanzata e che non stano sottoposti a terapia antiretrovirale.

Malattie infettive

a. I pazienti presentano febbre, debolezza, cachessia, e adenopatia. Le indagini di laboratorio rivelano la presenza di anemia, ipoalbuminemia, aumento della fosfatasi alcalina e positi­ vità delle emoculture per MAC. b. Le emocolture forniscono risultati positivi entro 2-3 settimane. La colorazione acid-fast di campioni di midollo, intestino e/o fegato può consentire di poire la diagnosi. c. I pazienti in cui è stato avviato il trattamento con terapia antiretrovirale possono andare in­ contro a sindrome IRIS nel giro di 1-12 settimane e manifestare linfoadenite con positivi­ tà colturale. d. II trattamento deve prevedere la somministrazióne di un màcrolide: claritromicina (500 mg 2 volte/die) o azitromicina (500 mg/die) in associazione con etambutolo (15 mg/kg/die) e terapia antiretrovirale. Può essere inclusa anche la rifabutina. La terapia può essere inter­ rotta dopo 12 mesi se la conta dei linfociti T CD4+ è rimasta >100/|xl per almeno 6 mesi. e. La chemioprofilassi con azitromicina (1200 mg/settimana) o con claritromicina (500 mg 2 volte/die) è indicata allo scopo di evitare la comparsa della malattia da MAC nei pazienti con conta dei linfociti T CD4+ <50/^1 o nei casi in cui sia presente un’altra condizione che faccia parte del quadro dell’AIDS. La profilassi dovrebbe continuare fino a quando la conta delle cellule T CD4 si mantiene >100/jil per almeno 3 mesi. M. kansasii M. kansasii è la seconda causa, in ordine di frequenza, di malattie da NTM negli Stati Uniti. L’età media di insorgenza è 60 anni e la maggior parte dei pazienti presenta broncopneumopatia cronica ostruttiva, carcinoma del polmone, silicosi o pregressa TBC. Le caratteristi­ che cliniche assomigliano a quelle della TBC polmonare. La positività della coltura di M, kansa­ sii nell’escreato è, di solito, clinicamente significativa, soprattutto nei pazienti HlV-positivi. II trat­ tamento con rifampicina (600 mg/die), isoniazide (300 mg/die) ed etambutolo (15 mg/kg/die) de­ ve essere continuato per almeno 12 mesi dopo l’ultima coltura positiva. La malattia disseminata può verificarsi nei pazienti con AIDS in fase avanzata e assomiglia all’infezione disseminata da MAC, ma con reperti polmonari più rilevanti. Il trattamento è simile a quello delle forme polmo­ nari. I pazienti dovrebbero ricevere una terapia antiretrovirale compatibile con una rifamicina. M. abscessus, M. chelonae e M. fortuitum La malattia cutanea disseminata è la più frequente ma­ nifestazione clinica deH’infezione da specie NTM a rapida crescita. Le lesioni sono cellulitiche o nodulari, eritematose, dure e dolorabili. Esse possono ulcerarsi e presentare essudato purulento e possono espandersi in senso prossimale attraverso i vasi linfatici. Questi microrganismi possono in­ fettare ferite chirurgiche o traumatiche, sedi di iniezioni non asettiche e sedi di piercing. Le infe­ zioni polmonari, di solito causate da M. abscessus, sono le manifestazioni più comuni che si os­ servano in pazienti con una concomitante malattia polmonare come la fibrosi cistica. Devono esse­ re eseguiti i test di sensibilità, sebbene tutte e tre le specie siano di solito sensibili alla claritromi­ cina (500 mg 2 volte/die) e aH’amikacina (10-15 mg/kg al giorno). Sia la cefoxitina (3 g ogni 6 ore) sia I’imipenem (500 mg ogni 6-12 ore) sono efficaci nei connfronti della maggior parte delle infe­ zioni da M. abscessus e M. fortuitum. Gli esperti raccomandano fino a 6 mesi di trattamento per la malattia cutanea batteriemica o disseminata e, in caso di malattia polmonare, fino a 1 2 mesi di trat­ tamento dopo la negativizzazione della coltura dell’escreato. Le lesioni cutanee localizzate posso­ no rispondere alla monoterapia, per esempio con claritromicina, somministrata per 2 settimane. M. marinum M. marìnum è ampiamente distribuito nell’acqua e causa infezioni cutanee cro­ niche quando ferite cutanee aperte vengono esposte all’acqua infetta (di solito, in situazioni che hanno a che fare con la pesca o con il mare). M. marinum cresce nel modo migliore a 30 °C, una temperatura inferiore a quella alla quale crescono altri micobatteri. Dopo un’incubazione mediana di 2 1 giorni, si sviluppa una lesione granulomatosa o ulcerativa della cute, con suc­ cessiva disseminazione prossimale lungo i linfatici; l ’estensione alle strutture più profonde può verificarsi nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva, con conseguente tenosinovite od osteomielite. E consigliata la somministrazione di claritromicina e di etambutolo per 1 - 2 mesi dopo la risoluzione delle lesioni (di solito con un ciclo di 3 - 4 mesi). M. ulcerans M. ulcerans causa un’infezione cutanea (“ulcera di Buruli”) nelle regioni ende­ miche (per es., Africa centrale e occidentale e America centrale e meridionale). La lesione ini-

Malattia di Lyme e altre infezioni non laetiche da spirochete

ziale è un nodulo indolente che progredisce fino alla formazione di un’ulcera profonda, affon­ data nella cute e nel sottocutaneo. Può verificarsi osteomielite e possono residuare cicatrici de­ formanti e contratture in seguito a necrosi estesa. Questa infezione si osserva soprattutto ai tro­ pici. II trattamento contro i micobatteri, a tutfoggi, non sì è dimostrato efficace; è importante la terapia chirurgica.

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Malattia di Lyme e altre infezioni non luetiche da spirochete

Eziologia ed epidemiologia La malattia di Lyme, causata dalla spirocheca Borrelia burgdorferi, è la malattia trasmessa da vettori più frequente negli Stati Uniti. B. burgdorferi (in senso stretto) si ritrova in Nordamerica; B. garinii e B. afzelii sono più frequenti in Europa. Le zecche Ixodes sono responsabili della trasmissione: I. scapularis, che trasmette anche la babesiosi e l’anaplasmosi, si trova nelle regioni nord-orientali e in quelle medio-occidentali degli Stati Uniti; I. pacificus vive nelle regioni occidentali degli Stati Uniti. II topo dalle zampe bian­ che è l’ospite preferito delle zecche allo stato di larve e di ninfe. Le zecche adulte prediligo­ no, come ospite, il cervo dalla coda bianca. La zecca deve nutrirsi per 24 ore per poter tra­ smettere la malattia. Caratteristiche cliniche infezione precoce, stadio 1: infezione localizzata Dopo un’incuba­ zione della durata di 3-32 giorni, si sviluppa un eritema migrante (erythema migrans, EM) nel­ la sede del morso della zecca, nell’80% degli ospiti. La presentazione classica consiste in una macula rossa, che si espande lentamente per formare una lesione anulare con un bordo esterno di color rosso brillante e un’area centrale di colore meno intenso; è inoltre possibile il reperto di eritema centrale, di indurimento, di necrosi o di vescicole o, ancora, di molti anelli di colore rosso all’interno di un anello esterno. In fe zio n e p re c o c e , s ta d io 2 : in fe z io n e d is s e m in a ta

• La disseminazione ematogena avviene nel giro di giorni o di settimane dopo l'infezione. Pos­ sono manifestarsi lesioni anulari secondarie. • I pazienti vanno incontro a cefalea, lieve rigidità nucale, febbre, brividi, mialgie migranti, ar­ tralgie, malessere e astenia. Questi sintomi si attenuano e scompaiono nel giro di alcune set­ timane, perfino nei pazienti non trattati. • Irritazione meningea: il liquor è inizialmente normale; tuttavia, a distanza di settimane o di mesi, circa il 15% dei pazienti inizia a manifestare chiare alterazioni neurologiche (meningi­ te, encefalite, neurite cranica con paralisi facciale, neuroradiculopatie motorie o sensitive, mononeurite multipla, atassia e mielite). • L’interessamento cardiaco si manifesta in circa P 8 % dei pazienti. Il blocco atrioventricolare di vario grado è l’evento più frequente, ma è possibile anche la comparsa di miopericardite acuta. In fe zio n e t a r d iv a , s ta d io 3 : in fe zio n e p e rs is te n te

• L’artrite di Lyme, negli Stati Uniti, si sviluppa nel 60% dei pazienti non trattati. Essa consi­ ste, di solito, in episodi intermittenti di artrite oligoarticolare delle grandi articolazioni (so­

Malattie infettive

prattutto il ginocchio), che dura da settimane a mesi. La conta cellulare nel liquido sin o viale è compresa tra 500 e 110000/pJ. Gli episodi ricorrenti diminuiscono ogni anno, ma una mi­ noranza dì pazienti presenta artrite cronica con erosioni ossee e cartilaginee. L’artrite può per­ sistere nonostante l’eradicazione delle spirochete. • L’interessamento neurologico cronico è meno frequente. L’encefalopatia ha conseguenze sul­ la memoria, sull’umore o sul sonno e può essere accompagnata da polineuropatia assonale che si manifesta sia con parestesie distali, sia con dolore spinale radicolare, In Europa, gravi forme di encefalomielite si osservano in seguito all’infezione da B, gannii. • L’acrodermatitè cronica atrofizzante, una manifestazione tardiva cutanea, si osserva in Euro­ pa e in Asia e si associa all’infezione da B. afzelii. Diagnosi

• La coltura del microrganismo nel terreno di Barbour-Stoenner-Keìly è soprattutto uno stru­ mento utilizzato a fini di ricerca. Le colture sono positive nella fase precoce della malattia, permettendo l’isolamento dei microrganismi soprattutto dalle lesioni cutanee dell’EM. • La reazione a catena della polimerasi (polymerase chain reaction, PCR) è il test più utile per il liquido sinoviale; è meno sensibile sul liquor ed è di scarsa utilità per la ricerca nel sangue o nelle urine. • L’esame sierologico può essere difficoltoso, poiché i test non distinguono tra l’infezione at­ tiva e quella inattiva. Il test sierologico deve essere eseguito quando un pre-test intermedio abbia evidenziato la probabilità della malattia di Lyme. • Test in due fasi: screening ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) con Western blot nei casi di risultati positivi o non certi. Il test per le IgM e le IgG deve essere eseguito nei primi mesi di malattia, dopo di che è appropriato il solo test per le IgG. Q

B o rre lio si di Ly m e

Con l ’eccezione delle forme neurologiche e di quelle cardiache, nella maggior parte dei casi il trattamento può essere effettuato per via orale. 1. La doxiciclina (100 mg 2 volte/die) è il farmaco di scelta nell’uomo e nelle donne non gra­ vide ed è efficace anche nei confronti dell’anaplasmosi. 2. Amoxicillina (500 mg 3 volte/die), cefuroxime (500 mg 2 volte/die), eritromicina (250 mg 4 volte/die) e i nuovi macrolidi sono, nell’ordine, i farmaci alternativi preferiti. 3. Oltre il 90% dei pazienti presenta un buon decorso in seguito al trattamento per 14 giorni nel caso di infezione localizzata, oppure di 2 1 giorni nel caso di infezione disseminata. 4. Neuroborreliosi: terapia endovenosa con ceftriaxone (2 g/die per 14-28 giorni). Cefotaxirae o penicillina sono le possibili alternative terapeutiche. 5. Nei pazienti con blocco AV di grado elevato si deve somministrare un ciclo di terapia di 28 giorni che inizia con ceftriaxone ev (o con farmaci alternativi ev) fino a quando il blocco di grado elevato non si sia risolto; in seguito, possono essere utilizzati i farmaci per via orale per completare la terapia. 6 . Artrite di Lyme: terapia antibiotica per os per 30-60 giorni. Nei pazienti che non rispondo­ no agli agenti orali, è appropriata la ripetizione del trattamento con ceftriaxone per 28 gior­ ni. Se l’infiammazione articolare persiste dopo la terapia, ma la PCR per il DNA di B. burgdorferi sul liquido sinoviale è negativa, può essere efficace la somministrazione di antin­ fiammatori o la sinoviectomia. 7. Malattia di Lyme cronica: dopo la terapia antibiotica, una piccola percentuale di pazienti continua a presentare sintomi muscoloscheletrici e neurocognitivi persistenti e senso di stan­ chezza. Ulteriori cicli di antibiotici non sono d ’aiuto in questi casi; il trattamento consiste in una terapia di supporto basata sui sintomi. Profilassi Qualora si rinvenga una ninfa attaccata e rigonfia di I. seapularis o se è difficile se­ guire il paziente, una dose singola di 200 mg di doxiciclina, entro 72 ore dal morso, previene efficacemente la malattia. Questo tipo di prevenzione, tuttavia, non è consigliato di routine.

Malattia di Lyme e altre infezioni non luetiche da spirochete

prognosi II trattamento precoce ha una prognosi eccellente. Sebbene la convalescenza sia tan­ to più lu n g a quanto più tardivamente vengono somministrati gli an tib iotici, la p ro g n o si g lo b a le r i m a n e eccellente, con deficit residui minimi o n u lli. Può verificarsi la reinfezione e non esisto­ no v a ccin i in commercio.

pTREPONEMATOSI ENDEMICHE E zio lo g ia Gd epidemiologia Le treponematosi endemiche (framboesìa, sifilide endemica e pin­ ta) so n o malattie infantili non veneree, causate da microrganismi strettamente correlati all’agente e z io lo g ic o della sifilide, Treponema pallìdum. Le lesioni cutanee precoci sono infettanti e la ma­ lattia è trasmessa per contatto diretto. C a ra tte ris tic h e cliniche La malattia si manifesta con lesioni cutanee primarie che in seguito si disseminano. Dopo una fase di latenza, compaiono gomme distruttive nella cute, nell’osso e nelle articolazioni, come manifestazioni tardive. La pinta causa la comparsa di macule discroniiche, ma non di lesioni distruttive. D ia g n o s i La diagnosi è basata sul quadro clinico e sull’esame microscopico in campo oscuro del materiale prelevato dalle lesioni cutanee. I test sierologici utilizzati per la sifilide vengono usati anche per la diagnosi delle treponematosi endemiche.

Q

Treponematosi endemiche

l La benzatin-penicillina (1,2 milioni di unità per gli adulti, 600000 unità per i bambini di età i <10 anni) è il trattamento di scelta. La doxiciclina rappresenta, probabilmente, un’alternati; va efficace.

gLEPTOSPIftOSI Eziologia ed epidemiologia Le leptospire sono spirochete che causano importanti zoonosi con un ampio spettro di manifestazioni cliniche. I roditori, in particolare i ratti, sono i serbatoi di in­ fezione più importanti, ma numerosi altri mammiferi possono ospitare i microrganismi. La tra­ smissione si attua attraverso il contatto con le urine, il sangue o i tessuti di animali infetti o du­ rante l’esposizione ad ambienti contaminati. I microrganismi si ritrovano nelle urine e possono sopravvivere nell’acqua per molti mesi. La malattia è particolarmente frequente nei Paesi tropi­ cali in vìa di sviluppo. Circa 40-120 casi sono riportati ogni anno negli Stati Uniti ma, proba­ bilmente, si tratta di una sottostima. I fattori di rischio, negli Stati Uniti, comprendono le attivi­ tà ricreative svolte in acqua, le attività lavorative che comportano esposizione ad animali o a re­ sidui o rifiuti correlati (per es., liquami) e la residenza in ambienti urbani infestati da ratti. Patogenesi L’ingresso dei microrganismi, attraverso abrasioni della cute o mucose intatte, è seguito da una leptospiremia che dà luogo a disseminazione del microrganismo. Questo può es­ sere isolato nel liquor nei primi 4 - 1 0 giorni di malattia. Le leptospire danneggiano i vasi san­ guigni e provocano vasculite, stravasi ed emorragie. La vasculite è responsabile della maggior parte delle manifestazioni della malattia. Caratteristiche cliniche

• •

Periodo di incubazione, 1-2 settimane (range 2-20 giorni). La leptospirosi anittevica, una malattia bifasica, è la forma più lieve e si rileva ne! 90% casi sintomatici. 1. Malattia simil-influenzale: febbre, intensa cefalea, nausea, vomito. Le mialgie, soprattutto dei polpacci, del dorso e dell’addome, costituiscono una caratteristica dominante. 2. Un arrossamento congiuntivaie accompagnato da febbre è il reperto obiettivo più frequen­ te; l’eruzione cutanea si manifesta solo occasionalmente. I sintomi si attenuano entro 1 set­ timana e recidivano dopo 1 - 3 giorni in associazione con lo sviluppo degli anticorpi.

Malattie infettive

3. I sintomi sono generalmente lievi nella fase 2; tuttavia, fino al 15% dei pazienti va incon­

tro a meningite asettica clinicamente evidente. Una percentuale più elevata di pazienti pre­ senta pleocitosi del liquor asintomatica. Possono manifestarsi irite, corioretinite e uveite. I sintomi di solito si attenuano nel giro di alcuni giorni, ma possono persistere anche per set­ timane o mesi. • La leptospìrosi itterica (sindrome di Weil) è una forma grave, con un tasso di mortalità del 5-15%, 1. Dopo 4-9 giorni di malattia lieve, si manifestano sintomi più gravi. Non si tratta, tuttavia, di una vera malattia bifásica. — 2 . I pazienti presentano ittero, epatosplenomegalia e dolorabilità addominale. 3. Può comparire insufficienza renale con necrosi tubulare. 4. Possono manifestarsi tosse, dispnea, dolore toracico ed emottisi. 5. Tra le manifestazioni emorragiche figurano, di solito, epistassi, petecchie, porpora ed ec­ chimosi. 6 . Sono state descritte, nel corso della malattia, rabdomiolisi, emolisi, miocardite, pericardi­ te, scompenso cardiaco congestizio, shock, sindrome da distress respiratorio dell’adulto, pancreatite e insufficienza multiorgano. • Reperti di laboratorio 1. Iperazotemia, anomalie del sedimento urinario, proteinuria. 2. Velocità di eritrosedimentazione (VES) elevata, marcata leucocitosi, trombocitopenia. 3. Iperbilirubinemia, iperfostafasemia alcalina, lieve ipertransaminasemia, 4. Aumento del tempo di protrombina, aumento della creatinfosfochinasi. 5. Aspetto alveolare chiazzato, dovuto a emorragie, all’esame radiografico del torace. Diagnosi

• Test sierologico microscopico di agglutinazione eseguito presso i Centers for Disease Con­ trol and Prevention (CDC); il test ELISA è disponibile nei laboratori speciali zzati. • Hsame colturale dei microrganismi nel sangue o nel liquor nei primi 1 0 giorni di malattia, op­ pure nelle urine dopo la prima settimana. Le colture, per lo più, diventano positive entro 2-4 settimane (range, 1 settimana-4 mesi). • Diagnosi differenziale: dengue, malaria, epatite virale, malattia da hantavirus, rickettsiosi. Q

Leptospirosi

La terapia deve essere avviata al più presto, ma deve essere effettuata in ogni caso, anche se in ritardo. Gli agenti ev, compresi la penicillina G (1,5 milioni UI 4 volte/die), il ceftriaxone (lg una volta al giorno) e l ’eritromicina (500 mg 4 volte/die) sono tutti efficaci. I casi più lie­ vi possono essere curati con somministrazione orale di doxiciclina ( 1 0 0 mg 2 volte/die) o con amoxicillina (500 mg 4 volte/die).

FEBBRE RICORRENTE Borrelia recurrentis causa la febbre ricorrente da pidocchi, una malattia trasmes­ sa dal pidocchio del corpo in seguito a contatto interpersonale. La febbre ricorrente da zec­ che è una zoonosi, di solito trasmessa dai roditori all’uomo attraverso il morso di varie zec­ che Ornithodoros e causata da varie specie di Borrelia. Riarrangiamenti del DNA nei geni vmp nei plasmidi lineari danno luogo a variazioni nell’espressione degli antigeni di superfi­ cie, che consentono all’agente patogeno di eludere i meccanismi di difesa immunitaria del­ l’ospite. Eziologia

L’incidenza della febbre ricorrente da pidocchi è nettamente diminuita con il miglioramento degli standard di vita. La febbre ricorrente da zecche è ancora presente in tutto il mondo e, spesso, viene misconosciuta o non notificata. Negli Stati Uniti vengono riportati cir­ ca 35 casi all’anno, soprattutto nelle aree montane coperte da foreste degli stati occidentali e in individui che dormono in rifugi di montagna. Le zecche si nutrono in modo indolore e veloce (20-45 minuti). Epidemiologia

■ I

Malattie da rickettsie

Caratteristiche cliniche

I sintomi sono simili nei due tipi di febbre ricorrente.

1 . Periodo medio di incubazione, 7 giorni; range, 2-18 giorni. 2. Insorgenza improvvisa di febbre elevata, con cefalea, brividi scuotenti, sudorazioni, vertigi­ ni, nausea, vomito, mialgie, artralgie (talora gravi); non vi è artrite. 3 È possibile osservare tachicardia, tachipnea, disidratazione, ittero sclerale e petecchie. Spes­ so si rilevano iniezione congiuntivaie e fotofobia.’ 4. Può verificarsi epistassi, l’escreato può apparire tinto di sangue, possono comparire emorra­ gie gastrointestinali o del sistema nervoso centrale. 5. I sintomi aumentano nel corso di 1-7 giorni, quindi terminano per crisi in due fasi. a. Fase del brivido: brividi, innalzamento della temperatura corporea, ipermetabolìsmo. b. Fase della sudorazione: caduta della temperatura, sudorazione, diminuzione del volume circolante effettivo. 6 . La spirochetemia e i sintomi si ripresentano dopo alcuni giorni o alcune settimane. La feb­ bre ricorrente da pidocchi presenta 1 o 2 recidive, mentre la febbre ricorrente da zecche può presentarne fino a 10. Ciascun episodio è meno grave ed è seguito da intervalli più prolun­ gati senza febbre.

Diagnosi Le spirochete possono essere osservate nel sangue, negli aspirati di midollo osseo o nel liquor mediante microscopia in campo oscuro, oppure strisci (sottili o spessi) di sangue pe­ riferico o, ancora, in preparazioni di buffy-coat trattate con Wright, Giemsa o acridina orange. I microrganismi sono più numerosi durante la febbre elevata prima della crisi.

Q j Febbre ricorrente

| Una dose di doxiciclina (100 mg), di eritromicina (500 mg) o di cloramfenicolo (500 mg) è 3 efficace per la terapia della febbre ricorrente da pidocchi. Per la febbre ricorrente da zecche è | raccomandato un ciclo di 7 giorni. In questa malattia, in più del 50% dei casi, entro 1-4 giorI ni dalla prima dose si manifesta una reazione simile a quella di Jarisch-Herxheimer che, però, | è più grave nel caso della febbre da pidocchi, in cui all’inizio del trattamento vi è un numero I di spirochete circolanti più elevato. La reazione può durare fino a 8 ore e il paziente deve es| sere attentamente monitorato. Prognosi La febbre ricorrente da pidocchi non trattata comporta un’elevata mortalità che, però, con la terapia è <5% . La febbre ricorrente da zecche è generalmente una malattia più lieve.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Lukehart SA, Cap. 163; Speelman P, Hartskeeri R, Cap. 164; Dennis OT, Cap. 165; Steere AC, Cap. 166, in Harrison - Prin­ cipi di Medicina Interna, 17a ed. Per la discussione della sifilide, vedi Cap. 90 del pre­ sente manuale.

Malattie da rickettsie

Le rickettsie sono cocco-bacilli e bacilli corti, Gram-negativi, intracellulari obbligati, che ven­ gono generalmente trasmessi da zecche, acari, pulci o pidocchi. Fatta eccezione per il tifo tra­ smesso dai pidocchi, gli esseri umani sono solo ospiti occasionali.

Malattie infettive

FÈBBRI PÈTÉCCHÌAU TRASMESSE Ó#

É^

F E B B R E D E L I E M O N T A G N E R O C C IO S E_______________________________________________________

Epidemiologia Causata da R. rickemii, è la più grave tra le rickettsiosi. Negli Stati Uniti la pre­ valenza è più alta negli stati centro-meridionali e sudorientali. La maggior parte dei casi si ve­ rifica tra maggio e settembre. Nelle diverse aree la febbre delle Montagne Rocciose è trasmes­ sa da specie di zecche differenti; per esempio, la zecca americana del cane (Dermacentor va­ riabili) trasmette la malattia nei due terzi orientali degli Stati Uniti e in California. Patogenesi Le rickettsie sono inoculate dalla zecca dopo un pasto di oltre 6 ore, si diffondo­ no per via linfoematogena e determinano ia formazione di numerosi focolai di cellule endoteliali contigue infettate. L’aumento della permeabilità vascolare, associato a edema, ipovolemia e ischemia, provoca il danno tissutale e d’organo. Caratteristiche cliniche II periodo di incubazione dura circa una settimana (con un range tra i 2 e i 14 giorni). Nei primi 3 giorni di malattia i sintomi sono aspecifici e includono febbre, ce­ falea, malessere, mialgia, nausea, vomito e anoressia. Intorno al giorno 3, metà dei pazienti svi­ luppa un’eruzione cutanea. Le macchie tipicamente compaiono ai polsi e alle caviglie e in se­ guito si estendono alle estremità e al tronco. Le lesioni, inizialmente sono chiare, ma a causa del danno vascolare in seguito si sviluppa un’emorragia centrale e le lesioni diventano petecchie. Le petecchie si manifestano nel 41-59% dei pazienti, comparendo dopo 6 giorni o più in circa il 74% dei casi con eruzione cutanea. Nel 43% dei pazienti le palme delle mani e le piante dei piedi so­ no interessate dopo il quinto giorno, ma non sono affatto coinvolte nel 18-64% dei casi. I pazienti sviluppano ipovolemia, ipoalbuminemia, riduzione della pressione oncotica sierica, iperazotemia prerenale, ipotensione, edema polmonare non cardiogeno e interessamento cardiaco con aritmie. La malattia polmonare è un importante fattore nei casi fatali e si sviluppa nel 17% di tuffi i casi. L’interessamento del sistema nervoso centrale (SNC) è l’altro importante fattore del decorso. L’en­ cefalite può progredire fino alla comparsa di stupor o delirium, atassia, coma, convulsioni, para­ lisi dei nervi cranici, sordità, gravi vertigini, nistagmo, disartria, afasia. Può svilupparsi una meningoencefalite, con manifestazioni Iiquorali quali pleocitosi, predominanza dei mononucleati, iperprotidorracbia e normoglicorrachia. Può verificarsi danno renale ed epatico. L’emorragia è un evento raro ma potenzialmente letale, derivante dal grave danno vascolare. Altri reperti di labo­ ratorio possono comprendere un aumento delle concentrazioni piasmatiche delle proteine di fase acuta, come la proteina C-reattiva, iponatriemia ed elevati livelli di creatinchinasi. Prognosi In assenza di trattamento, il paziente muore di solito in 8-15 giorni; una rara pre­ sentazione fulminante può comportare il decesso in 5 giorni. La mortalità oscillava tra il 20 e il 25% nell’era preantibiotica e resta intorno al 5% nonostante la disponibilità di antibiotici effi­ caci, a causa soprattutto di ritardi della diagnosi. Diagnosi Nei primi 3 giorni la diagnosi è difficile, poiché soltanto nel 3% dei casi vi è la clas­ sica triade costituita da febbre, eruzione e anamnesi di morso di zecca. Quando compare l’eru­ zione, la febbre delle Montagne Rocciose può essere presa in considerazione. L’esame immunoistologìco dì un campione bìoptico di cute con le specifiche lesioni è il solo test diagnostico utile nella fase acuta. Generalmente Pesame sierologico, di solito con immunofluorescenza (immunofluorescence assay, 1FA), risulta positivo 7-10 giorni dopo l’insorgenza della malattia e si rileva generalmente un titolo >1:64, che è diagnostico. Q

Febbre delle Montagne Rocciose

La doxiciclina (100 mg 2 volte/die per os o ev) è l’antibiotico di scelta sia per i bambini sia per gli adulti, ma non per le donne gravide e per i pazienti allergici a questo farmaco, ai qua­ li deve essere somministrato cloramfenicolo La terapia deve proseguire fino allo sfebbramento e a un miglioramento della durata di 2 o 3 giorni.

altre f e b b r i p e t e c c h ia li t r a s m e s s e d a zecch e

ji. conorii è prevalente in Europa meridionale, Africa e Asia. Il nome dell’infezione provocata da R- conorii varia a seconda della regione (per es., febbre del Mediterraneo, tifo da zecca del K enya). La malattia è caratterizzata da febbre alta, esantema e - in molte aree geografiche - da un’escara (“tache noire”) nella sede del morso della zecca. Nei pazienti affetti da diabete, al­ c o lism o o insufficienza cardiaca la malattia si manifesta in forma particolarmente grave, con mortalità pari a circa il 50%. La febbre africana da morso di zeccsrprovócátá~da7?.~ àfricae, € presente nell’Africa sub-sahariana e nei Caraìbi e rappresenta" la rickettsiosi più frequentemen­ te importata in Europa e nel Nordamerica. La diagnosi di febbre da morso di zecca si basa sui dati clinici. La doxiciclina (100 mg 2 volte/die per 1-5 giorni), la ciprofloxacina (750 mg 2 vol­ te/die per 5 giorni) o il cloramfenicolo (500 mg 4 volte/die per 7-10 giorni) rappresentano te­ rapie efficaci. R IC K ETT S IO S I

v a r k elu fo r m e

______________________________________________________________

Epidemiologia La rickettsiosi varicelliforme (rickettsialpox) è causata da R. akari, ospitata dal topo e dagli acari che lo infestano. E stata descritta principalmente nella città di New York, ma è segnalata anche in altre zone urbane e rurali degli Stati Uniti nonché in Ucraina, Croazia e Turchia. Questa infezione è più comune di quanto non si pensasse precedentemente.

Caratteristiche cliniche

Si forma una papula nella sede del morso dell’acaro e si sviluppa una centrale, che diviene in seguito un’escara nera non dolente, circondata da un alone eritematoso. I linfonodi che drenano l’area aumentano di volume. Dopo un periodo di incubazio­ ne di 1 0 -1 7 giorni, l ’esordio della malattia è segnato da malessere, brividi, febbre, cefalea e mial­ gia. U n’eruzione maculare compare dopo 2 -6 giorni di malattia ed evolve, in sequenza, formando papule, vescicole e croste che guariscono senza cicatrice. Alcuni pazienti presentano nausea, vo­ mito, dolore addominale, tosse, congiuntivite o fotofobia. La malattia si risolve nel giro di 6 -1 0 giorni e non è letale. v e sc ic o la

a

Rickettsiosi varicelliforme

i; La doxiciclina è il farmaco di scelta.

FORME TIFICHE DA RICKETTSIE TRASMESSE DA PULCI E DA PIDOCCHI T IF O M U R I N O E N D E M IC O (T R A S M E S S O D A P U L C I)_____________________________________________

Epidemiologia II tifo murino endemico è causato da R. typhi, il cui serbatoio è il topo e il cui vettore è la pulce. L’uomo si infetta con le feci della pulce contenenti la rickettsia, depositate nella lesione provocata dal morso dell’insetto; più raramente attraverso il morso della pulce. Ne­ gli Stati Uniti il tifo endemico è presente principalmente nel Texas meridionale e nella Califor­ nia meridionale; a livello globale è presente nelle aree calde (spesso costiere) tropicali e subtropicali. I morsi della pulce spesso non vengono rammentati dai pazienti, che però, in circa il 40% dei casi, sono in grado di ricordare un contatto con animali come gatti, opossum, procio­ ni, moffette e ratti. Caratteristiche cliniche II periodo di incubazione è, in media, di 11 giorni (range, 8-16 gior­ ni). I sintomi prodromici (cefalea, mialgie, artralgie, nausea e malessere) durano 1-3 giorni e precedono l’improvvisa insorgenza del quadro clinico conclamato, che si manifesta con brividi e febbre. Nausea e vomito sono frequenti all’inizio della malattia. La durata della malattia in as­ senza di trattamento è in media di 12 giorni (con un ambito di variabilità di 9-18 giorni). L’eru­ zione è evidente all’inizio della malattia (di solito 4 giorni dopo l’insorgenza dei sintomi) nel 13% dei casi; due giorni più tardi, la metà dei restanti pazienti manifesta un’eruzione maculopapulare che interessa il tronco più che gli arti, è raramente a carattere petecchiale e di rado in­ teressa il volto, le palme delle mani e le piante dei piedi. L’interessamento polmonare è frequente e causa tosse secca non produttiva. Quasi un quarto dei pazienti sottoposti a esame radiografi­

Malattie infettive

co del torace presenta addensamenti polmonari, derivanti da polmonite interstiziale, edema pol­ monare e versamenti pleurici. Dolore addominale, stato confusionale, ottundimento, convulsio­ ni, atassia, coma e ittero si verificano con minore frequenza. Le alterazioni di laboratorio con­ sistono in anemia, leucocitosi, trombocitopenia, iponatriemia, ipoalbuminemia, ipertransaminasemia e iperazotemia prerenale. La malattia può essere abbastanza grave da imporre il ricovero in un’unità di terapia intensiva; tra le possibili complicanze figurano l’insufficienza respiratoria con necessità di intubazione e di ventilazione meccanica, l’ematemesi, l’emorragia cerebrale e Temolisi. La malattia è più grave nei pazienti anziani, in quelli con malattie concomitanti e in quelli trattati con sulfamidici. Diagnosi

La diagnosi può essere basata sull’esame colturale, sulla reazione a catena della polimerasi (polymerase chain reaction, PCR), su analisi sierologiche di cross-assorbimento su cam­ pioni di siero prelevati durante la fase acuta e di convalescenza o sull’esame immunoistologico. Q

jifo murino endemico (trasmesso da pulci)

;; i

• È efficace la terapia con doxiciclina (100 mg 2 volte/die per 7-15 giorni). T i f O E P ID E M IC O (T R A S M E S S O D A P ID O C C H I)_______________________________________________ _

Epidemiologia II tifo epidemico è causato da R. prowazekii ed è trasmesso dal pidocchio del­ l'uomo. Il pidocchio vive sugli indumenti ed è presente nelle condizioni di cattiva igiene, so­ prattutto nei climi freddi e, classicamente, in tempo di guerra e nel corso di disastri naturali. Ne­ gli Stati Uniti, lo scoiattolo volante orientale e i suoi pidocchi e pulci mantengono R. prowazek it in natura nell’ambito di un ciclo zoonotico. I pidocchi si nutrono sui pazienti con tifo epi­ demico e, quindi, emettono con le feci il microrganismo causale, nella sede del morso, nel cor­ so del pasto successivo. Il paziente si autoinocula il microrganismo grattandosi. Poiché i pidoc­ chi abbandonano i cadaveri e i pazienti con febbre elevata, essi diffondono il tifo epidemico in modo efficace. La malattia di Brill-Zinsser è una forma recidivante e lieve della malattia che si manifesta anni dopo l’episodio acuto, indicando che R. prowazekii resta quiescente nell’ospite, riattivandosi quando lo stato di immunità si attenua. Caratteristiche cliniche

Dopo un periodo di incubazione di 1 settimana (ambito di variabilità,

7 -1 4 giorni), si assiste all’insorgenza improvvisa di febbre elevata, prostrazione, grave cefalea,

tosse e mialgie intense. L’eruzione compare sulla parte superiore del tronco intorno al quinto giorno di malattia e si diffonde a tutta la superficie corporea con l’eccezione del volto, delle pal­ me delle mani e delle piante dei piedi. È frequente la fotofobia, con iniezione congiuntivaie e dolore agli occhi. Nei casi gravi si osservano stato confusionale e coma, necrosi cutanea e gangrena delle dita. Senza trattamento, la malattia è letale nel 7-40% dei casi. I pazienti vanno in­ contro a insufficienza renale, a interessamento contemporaneo di vari organi e a rilevanti mani­ festazioni neurologiche. La diagnosi può essere basata sui test sierologici o immunoistochimici o sulla rile­ vazione della presenza del microrganismo in un pidocchio trovato sul paziente. Il test di ìmmunofluorescenza con cross-asorbimento permette di distinguere R. prowazekii da R. typhi. D ia g n o s i

Q | T i f o epidemico (trasmesso da pidocchi)

. -; i

Doxiciclina (200 mg una sola volta, oppure 100 mg 2 volte/die fino a 2-3 giorni dopo lo sfebbramento). F E B B R E F L U V IA L E D E L P A P P O N E ___________________________________________________________

Orientici tsutsugamushi, l’agente patogeno della febbre fluviale del Giappone, è un membro del­ la famiglia delle Rickettsiaceae che viene trasmesso dalie larve di un acaro o dalla pulce pene­ trante, in ambienti stepposi o coperti di boscaglia. La malattia si verifica durante la stagione umi­ da. Essa è endemica in Asia, nell’Australia settentrionale e nelle isole del Pacifico. Le manife-

Malattie da rickettsie

s ta z io n i cliniche variano da forme lievi a forme fetali. I pazienti presentano un’escara nella se­ de del morso della pulce, linfoadenopatia regionale ed eruzione maculopapulare. Nei casi gravi si sviluppano encefalite e polmonite interstiziale. La malattia può essere diagnosticata median­ te in d a g in i sierologiche (immunofluorescenza, immunoperossidasi indiretta ed esami immunoe n z im a tic i). Un ciclo di 7-15 giorni di doxiciclina(100 mg 2 volte/die) o di cloramfenicolo (500 mg 4 volte/die) è efficace.

I H {CHIOSI -EAN APLASMOSI Le erlichie sono microrganismi intracellulari obbligati trasmessi dalle pulci. Due specie distin­ te di Ehrlichia e una specie di Anaplasma infettano l ’uomo. E H R L K H 1 0 S 1 M O N O C 1 T O T R O P K A U M A N A ____________________________________________________

L’ehrlichiosi monocitotropìca umana (EMÙ) è causata da Ehrlichia chaffeensis. Negli Stati Uniti, la maggioranza dei casi si verìfica negli stati sud-orientali, centro-meridionali e medio-atlantici. I soggetti colpiti sono, per lo più, di sesso maschile, con un’età mediana di 53 anni. Dopo un pe­ riodo di incubazione mediano di 8 giorni, i pazienti vanno incontro a febbre, cefalea, mialgie e malessere. Possono essere presenti anche nausea, vomito, diarrea, tosse, eruzioni cutanee e stato confusionale. La malattia può essere grave: circa il 62% dei pazienti deve essere ricoverato in ospe­ dale. Tra le complicanze figurano una sindrome simile allo shock tossico, distress respiratorio, meningoencefalite, infezione a decorso fulminante ed emorragie. E frequente il reperto di leucopenia, trombocitopenia e innalzamento delle transaminasi. La diagnosi è generalmente basata sui da­ ti clinici, ma è possibile eseguire un test con PCR prima dell’inizio della terapia antibiotica, op­ pure un test sierodiagnostico retrospettivo per rilevare l’aumento del titolo anticorpale. L’esame del midollo osseo rivela ipercellularìtà e, talora, granulomi senza caseosi. Le morule si osservano raramente nel sangue periferico. Il trattamento con doxiciclina (100 mg 2 volte/die) o tetraciclina (250-500 mg ogni 6 ore) è efficace e deve essere proseguito per 3-5 giorni dopo la defervescenza. IN F E Z IO N E D A EHRLICHIA EWINGII__________________________________________________________

Questa malattia somiglia all’EMÙ, ma è meno grave. La maggior parte dei casi è diagnostica­ ta nei soggetti immunodepressi. La terapia è la stessa dell’EMÙ. A N A P L A S M O S I G R A N U L O O T O T R O P I C A U M A N A _______________________________________________

È la malattia causata da Anaplasma phagocytophilum. La maggior parte dei casi di anaplasmosi umana si verifica, negli Stati Uniti, negli stati nord-orientali e medio-occidentali. Dopo un pe­ riodo di incubazione di 4-8 giorni, i pazienti vanno incontro a febbre, mialgia, cefalea e males­ sere. Una minoranza dei pazienti presenta nausea, vomito, diarrea, tosse o confusione mentale. L’insufficienza respiratoria, una sindrome simile a quella da shock tossico e le infezioni oppor­ tunistiche sono complicanze preoccupanti che si osservano più spesso nell’anziano. Sebbene il tasso di mortalità sia basso, circa il 7% dei pazienti necessita del ricovero in unità di terapia in­ tensiva. Agli esami di laboratorio, i pazienti presentano leucopenia, trombocitopenia e ipertransaminasemia. L’anaplasmosi non si associa a vasculite o granulomi. Questa malattia deve essere presa in considerazione, come ipotesi diagnostica, nei pazienti con quadri gravi e atipici di ma­ lattia di Lyme. È necessario ipotizzare concomitanti infezioni da Borrelia burgdorferi (l’agente della malattia di Lyme) o da Bahesia microti in tutti i casi, poiché questi tre agenti patogeni con­ dividono il vettore Ixodes scapularis e hanno la medesima distribuzione geografica. Strisci di san­ gue periferico possono rivelare la presenza di morule nei neutrofili nel 20-75% dei casi. Il test con PCR eseguito prima dell’inizio della terapia antibiotica, o un test sierologico retrospettivo per documentare l’innalzamento dello specifico titolo anticorpale, può confermare la diagnosi. La terapia con doxiciclina ( 1 0 0 mg 2 volte/die) è efficace; nella maggior parte dei pazienti lo sfeb­ bram elo si verifica entro 24-48 ore. Le donne gravide possono essere trattate con rifampicina.

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Malattie infettive

P R E V E N Z I O N E ____________________________________________________________________________

Queste malattie possono essere prevenute evitando le zecche nelle aree endemiche, indossando indumenti protettivi e applicando sul corpo repellenti per le zecche; inoltre, è importante cerca­ re attentamente eventuali zecche presenti sul corpo e rimuoverle tempestivamente.

E zio lo g ia Coxiella burnetii è l’agente causale della febbre Q. Il microrganismo può trovarsi in fase I, assai infettiva, nell’uomo, oppure in fase II, non virulenta. C. burnetii può formare spo­ re che ne consentono la sopravvivenza in ambienti ostili per periodi prolungati.

Epidemiologia La febbre Q è una zoonosi che si manifesta in tutto il mondo. La fonte prima­ ria dell’infezione umana è il bestiame infetto (mucche, pecore e capre), ma la malattia può es­ sere trasmessa anche dai gatti, dai conigli, dai piccioni e dai cani. C. burnetii si localizza nel­ l’utero o nelle ghiandole mammarie dei mammiferi infetti. Il microrganismo si riattiva nel corso della gravidanza e si ritrova in concentrazioni elevate nella placenta. Al momento del parto, il microrganismo è disperso in aerosol e l’infezione, di solito, segue l ’inalazione di tale aerosol. I lavoratori dei mattatoi, i veterinari e altre persone che hanno contatti con animali infetti si tro­ vano a rischio, che è massimo in seguito all’esposizione ad animali neonati infetti o a prodotti del concepimento infetti. C. burnetii può permanere nel latte per settimane o mesi dopo il par­ to. L’ingestione di latte contaminato è ritenuta un’importante via di trasmissione in alcune aree, sebbene le prove disponibili siano contrastanti. Caratteristiche cliniche

• Febbre Q acuta: il periodo di incubazione dura da 3 a 30 giorni. I quadri clinici possono com­ prendere sindromi simil-infiuenzali, febbre prolungata, polmonite, epatite, pericardite, mio­ cardite, meningoencefalite e infezione in gravidanza. I sintomi sono spesso non specifici (per es., febbre, affaticamento, cefalea, brividi, sudorazione, nausea, vomito, diarrea, tosse e talo­ ra eruzioni cutanee). All’esame radiografico del torace si rilevano opacità rotondeggianti mul­ tiple, assai indicative di polmonite da febbre Q. La conta leucocitaria risulta di solito norma­ le, ma si verifica trombocitopenia. Durante la guarigione, può svilupparsi una trombocitosi reattiva. I pazienti con febbre Q acuta e lesioni delle valvole cardiache native o protesiche do­ vrebbero essere sottoposti a test sierologici di controllo per 2 anni. Se si rileva un titolo del­ le IgG nei confronti dell’antigene di fase I >1:800, sono necessari ulteriori accertamenti. Al­ cuni esperti consigliano una terapia della durata di un anno con doxiciclina e idrossiclorochina per i pazienti con febbre Q acuta e valvulopatia, al fine di prevenire l’instaurarsi della forma cronica. • Febbre Q cronica: si tratta di una condizione patologica rara che, quasi sempre, implica la comparsa di endocardite, che si osserva in pazienti con precedente valvulopatia, immunodepressione o nefropatia cronica. La febbre è assente o è lieve e sintomi non specifici possono essere presenti prima della diagnosi. Le vegetazioni si osservano soltanto nel 12% dei casi e si manifestano come noduli sulla valvola. L’epatomegalia e/o la splenomegalia, in associa­ zione con positività del fattore reumatoide, innalzamento della velocità di eritrosedimenta­ zione (VES) e della proteina C-reattiva e/o ipergammaglobulinemia, costituiscono elementi utili per la diagnosi. Sebbene C. burnetii possa essere isolata utilizzando la tecnica shell-vial, la maggior parte dei laboratori non può eseguire la prova a causa dell’elevata contagiosità. Il test con PCR su campioni tissutali o bioptici può essere un’alternativa, ma l’indagine siero­ logica è lo strumento diagnostico maggiormente utilizzato. L’esame con I’im m u n o flu o r e scenza è il metodo di scelta. Nella febbre Q cronica, i titoli anticorpali per gli antigeni di fa­ se I sono assai più elevati di quelli relativi alla fase II; è vero il contrario, invece, nell’infe­ zione acuta. Questa può essere diagnosticata in base a un aumento di quattro volte del titolo anticorpale. L’infezione cronica si associa a un titolo di IgG nei confronti dell’antigene di fa­ se I >1:800.

Infezioni da micoplasmi

Q

Febbre Q

1 La febbre Q acuta è trattata con doxiciclina (100 mg 2 volte/die per 14 giorni). Sono effica\ ci anche i chinoionici. Se la diagnosi della malattia è formulata durante la gravidanza, deve \ essere somministrato trimetoprim-sulfametoxazolo fino al parto. Il trattamento attualmente j raccomandato per la forma cronica della febbre Q è costituito da doxiciclina (100 mg 2 vol­ si te/die) e idrossiclorochina (200 mg 3 volte /die,'mantenendo le concentrazioni piasmatiche | a 0 , 8 -1,2 ¡ug/ml) per 18 mesi. In vitro, l’idrossiclorochina rende la doxiciclina battericida nei -i confronti di C. burnetii. E necessario determinare la minima concentrazione inibente (mini] mal inhibitory concentration, MIC) di doxiciclina per il ceppo isolato dal paziente e moni­ torare i livelli plasmatici. I soggetti ammalati dovrebbero essere avvertiti del rischio di foto‘ s e n s ib ilit à e tossicità retinica associato a questa terapia. I pazienti che non possono essere " sottoposti a questo regime terapeutico dovrebbero essere trattati con almeno due farmaci at: tivi contro C. burnetii. L’associazione di rifampicina (300 mg una volta al giorno) e doxicidina (100 mg 2 volte/die) o ciprofloxacina (750 mg 2 volte/die) è stata usata con successo. ' Il trattamento dovrebbe essere continuato per almeno 3 anni e interrotto solo se i titoli anticorpali delle IgA e delle IgG nei confronti dell’antigene di fase I risultano <, rispettivamen­ te, a 1:50 e 1:200. _ Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Walker OH et al., Cap. 167, in Har­ rison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

Infezioni da micoplasmi

I micoplasmi sono i più piccoli microrganismi in grado di vivere in modo indipendente. Man­ cando di una parete cellulare e circondati soltanto da una membrana piasmatica, essi coloniz­ zano le mucose del tratto respiratorio e urogenitale. M. PNEUMONÍAS___________________________________________________________________________

Epidemiologia M. pneumoniae provoca condizioni morbose che interessano le prime e le bas­ se vie respiratorie. La fascia di età più colpita è quella compresa fra 5 e 20 anni. L’infezione è acquisita per inalazione di goccioline di Pflugge. I bambini di età <5 anni di solito presentano manifestazioni che interessano le prime vie respiratorie, mentre i bambini di età superiore a 5 anni e gli adulti presentano, di solito, bronchite e polmonite. L’infezione può essere grave nei pazienti con anemia a cellule falciformi, come conseguenza dell’asplenia funzionale. Caratteristiche cliniche

II periodo di incubazione è più lungo di quello relativo ad altre infe­ zioni respiratorie e dura, tipicamente, 2-3 settimane. I pazienti spesso riferiscono precedenti sin­ tomi a carico delle prime vie respiratorie e possono manifestare febbre, faringodinìa e intensa cefalea accompagnata da tosse. Possono manifestarsi, seppur infrequentemente, mialgie, artral­ gie e sintomi gastrointestinali. La produzione di escreato è assente o minima. Se presente, l’escreato è di solito chiaro, ma può anche essere tinto di sangue. E frequente il rilievo di ar­ rossamento faringeo. La miringite bollosa (presenza di bolle sulla membrana timpanica) è una manifestazione rara ma patognomonica. I reperti obiettivi sono minimi e i versamenti pleurici sono documentati in meno del 20% dei pazienti. Le manifestazioni extrapolmonari indicano un’infezione da M. pneumoniae poiché, sebbene rare in questa infezione, sono ancora più rare in altre malattie respiratorie. Tra queste manifestazioni figurano l’eritema multiforme, La necro­

Malattìe infettive

si digitale (causata da elevati titoli di agglutinine fredde) in pazienti con anemia a cellule falci­ formi, la miocardite, la pericardite, l’encefalite, l’atassia cerebellare, la sindrome di GuillainBarré, la mielite trasversa, le neuropatie periferiche, l ’anemia emolitica, le coagulopatie e l’ar­ trite (in pazienti con ipogammaglobulinemia). Diagnosi L’esame radiografico del torace può mostrare infiltrati reticolonodulari o interstizia­ li, soprattutto nei lobi inferiori. La maggior parte delle infezioni non è diagnosticata in modo . certo.JLa_colorazione di Gram è negativa, poiché i micoplasmi non possiedono una parete cel­ lulare; la coltura è assai diffìcile e le prove sierologiche non diventano positive abbastanza ra­ pidamente da essere utili nelle decisioni cliniche (sebbene possano essere utili in via retrospet­ tiva, quando siano disponibili campioni dì siero della fase acuta e della fase di convalescenza). Le agglutinine fredde non sono specifiche, ma si sviluppano entro i primi 7-10 giorni in più del 50% dei pazienti con polmonite da M. pneumoniae. Un titolo >1:32 è indicativo della diagnosi. I test per la ricerca degli antigeni non sono ancora diffusamente disponibili. Q j infezioni da M. pneumoniae

Le infezioni delle prime vie respiratorie causate da M. pneumoniae non richiedono alcun trat­ tamento. La polmonite è, di solito, a risoluzione spontanea, ma gli antibiotici efficaci abbre­ viano la durata della malattia e riducono la tosse (e, dunque, anche la trasmissione). Se la dia­ gnosi è formulata con certezza, è efficace la somministrazione, per un periodo di 14-21 gior­ ni, di doxiciclina (100 mg 2 volte/die), macrolidi (per es., claritromicina, 750 mg 2 volte/die, o azitromicina, 500 mg/die) o fluorochinolonici (per es., levofloxacina, 500 mg/die). Per il trat­ tamento empirico delle polmoniti acquisite in comunità si consiglia la somministrazione di un fluorochinolonico da solo o di un macrolide associato a ceftriaxone ( 1 g/die) per ottenere una migliore copertura verso Streptococcus pneumoniae e Haemophilus influenzale. INFEZIONI GENITALI DA MIC0P1ASM1______________________________________________________________________

Vedi il capitolo 90.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi McCormack WM, Cap. 168, in Udiri- ; son - Principi di Medicina interna, 17a ed. X

infezioni da clamidie

Tre specie di clamidie sono patogene per l’uomo: Ch.lamid.ya trachomatis, Chlamydaphila psittaci e Chlamydaphila pneumoniae (in passato denominata agente TWAR). Le clamidie sono bat­ teri obbligatoriamente intracellulari, dotati sia di DNA sia di RNA e con una parete cellulare e ribosomi simili a quelli dei batteri Gram-negativi. Questi microrganismi hanno un complesso ci­ clo riproduttivo ed esistono in due forme. Il corpo elementare (la forma infettante) è adattato al­ la sopravvivenza extracellulare, mentre i corpi reticolati sono adattati per la sopravvivenza e la moltiplicazione intracellulare. Dopo la replicazione, i corpi reticolati si condensano in corpi ele­ mentari e sono liberati, pronti per produrre nuove infezioni in altre cellule o in altri individui. C. trachomatis, C. psittaci e C. pneumoniae condividono antigenì gruppo-specifici; il test di microimmunofluorescenza è in grado di distinguere fra le tre specie.

Infezioni da clamidie

INFEZIONI

g e n it a l i, c o m p r es o il lin f o g r a n u l o m a v e n e r e o

Vedi il ca p ito lo 9 0 .

TRACOMA

e

________________

CONGIUNTIVITE DA INCLUSI OELL'ADULTO

Definizioni ed eziologia II tracoma è una congiuntivite cronica causata da C. trachomatis nel­ le varianti sierologiche A , B , B a e C. La congiuntivite da inclusi dell’adulto (C IA ) è un’infe­ zione acuta dell’occhio che si manifesta negli adulti esposti alle secrezioni genitali infette e nei neonati. Questa infezione è causata da ceppi di C. trachomatis di solito appartenenti alle varianti siero lo g ich e da D a K . Epidemiologia II tracoma causa circa 20 milioni di casi di cecità in tutto il mondo, soprattut­ to in Africa settentrionale e sub-sahariana, in Medio Oriente e in alcune parti dell’Asia. La tra­ smissione avviene da occhio a occhio, attraverso le mani, le mosche, gli asciugamani e altri og­ getti, soprattutto tra bambini piccoli in comunità rurali con limitate risorse idriche.

Sia il tracoma sia la CIA si presentano inizialmente come congiuntivite, con piccoli follicoli linfatici in sede congiuntivaie. Il tracoma, di solito, compare insidio­ samente, prima dei 2 anni di età. La reinfezione e l’infezione persistente sono eventi comuni. A mano a mano che l’infezione progredisce, si sviluppano un infiltrato leucocitario e una vasco­ larizzazione superficiale (formazione del cosiddetto “panno”) della cornea. Le sequele cicatri­ ziali, da ultimo, provocano una distorsione delle palpebre, con orientamento all’interno delle ci­ glia e abrasione del globo oculare. Alla fine l’epitelio corneale si ulcera, con conseguente cica­ trizzazione e cecità. La distruzione delle cellule caliciformi, dei dotti lacrimali e delle ghiando­ le lacrimali causa xeroftalmia, con conseguente comparsa di opacizzazione corneale e di ulcere batteriche secondarie. La CIA è una congiuntivite follicolare monolaterale con linfoadenopatia preauricolare. L’infiammazione corneale è evidenziata da opacità distinte, da erosioni epiteliali puntate e da vascolarizzazione corneale superficiale. Caratteristiche cliniche

Diagnosi La diagnosi clinica è basata sulla presenza di due dei seguenti segni: follicoli linfa­ tici sulla congiuntiva tarsale superiore; tipica cicatrizzazione congiuntivaie; formazione del pan­ no vascolare; follicoli nella regione limbica. Inclusioni intracitoplasmatiche da clamidie si indi­ viduano nel 10-60% degli strisci congiuntivali colorati con Giemsa. I test specifici della reazio­ ne a catena della polimerasi e della reazione a catena della ligasi sono più sensibili e spesso for­ niscono risultati positivi, pur in presenza di negatività degli strisci o delle colture. Q

Terapia e prevenzióne

| • | I il • | I

La CIA risponde all’azitromicina (dose singola da 1 g) o alla doxiciclina, 100 mg 2 volte/die per 7 giorni); il trattamento dei partner sessuali è necessario al fine di prevenire la reinfezione oculare e la malattia genitale da clamidie. N ell’ambito della Global Campaign to Eliminate Trachoma dell’Organizzazione Mondiale della Sanità vengono promossi l’intervento chirurgico per la deformazione delle palpebre, il trattamento di massa periodico con azitromicina, il lavaggio del viso e miglioramenti ambientali.

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v7 'v.; v ;

La psittacosi è soprattutto un’infezione degli uccelli e dei mam­ miferi. La maggior parte delle specie aviarie può ospitare C. psittaci, ma gli psittacidi (per es., pappagalli e parrocchetti) sono infettati più spesso. La psittacosi è una malattia professionale di chi lavora in negozi di animali, di chi si occupa di pollame e di altri individui che hanno con­ tatti regolari con uccelli. Presente nelle secrezioni nasali, negli escreti, nei tessuti e nelle piume Epidemiologia e patogenesi

Malattie infettive

degli uccelli infetti, C, psittaci è trasmessa all’uomo soprattutto per via respiratoria; si fa strada verso le prime vie respiratorie, si dissemina per via ematogena e si localizza negli alveoli poimonari e nelle cellule reticoloendoteliali della milza e del fegato. Il reperto istologico patognomonico è la presenza di macrofagi, con tipici corpi inclusi citoplasmatici, all’interno di alveoli riempiti di liquido, eritrociti e linfociti. Caratteristiche cliniche Dopo un periodo di incubazione di 7-14 giorni o più, la malattia può insorgere-in-mode-graduale-o improvviso, con brividi scuotenti e febbre, che può raggiungere i 40,6 ‘’C. La cefalea è intensa e molti pazienti presentano tosse secca, non produttiva. Piccole quantità di escreato mucoide o ematico possono essere emesse con il progredire della malattia. Un aumento della frequenza respiratoria e la comparsa di dispnea e di cianosi possono accom­ pagnarsi all’esteso interessamento polmonare. I pazienti, inoltre, presentano mialgie, spasmi e rigidità dei muscoli del dorso e della nuca, sonnolenza, depressione, agitazione, insonnia e di­ sorientamento. Occasionalmente, il malato giunge già in coma all’osservazione del medico. Pos­ sono presentarsi sintomi digestivi. I reperti obiettivi sono meno rilevanti dei sintomi soggettivi e dei reperti dell’esame radiografico. La splenomegalia è presente nel 10-70% dei pazienti. Diagnosi La psittacosi deve essere presa in considerazione nel paziente con polmonite e sple­ nomegalia ed è confermata dalle indagini sierologiche. Un aumento del titolo anticorpale sieri­ co degli anticorpi fissanti il completamento tra la fase acuta e quella della convalescenza depo­ ne per la diagnosi di psittacosi. Infezioni da C. psittaci

O

Sia la tetraciclina (2-4 g/die in quattro somministrazioni) sia la doxiciclina (100 mg 2 volte/die) presentano indubbia efficacia, con defervescenza e miglioramento dei sintomi entro 24-48 ore. Il trattamento viene proseguito per 7-14 giorni allo scopo di evitare recidive. L’eritromicina è un farmaco alternativo; anche l’azitromicina e alcuni fluorochinolonici, che risultano attivi in vitro, sono probabilmente efficaci.

INFEZIONI DA C.

P N E U M O N IA E

3

Epidemiologia Le infezioni da C. pneumoniae sono particolarmente frequenti nei giovani adul­ ti, ma possono verificarsi in tutto l ’arco della vita. Le reinfezioni sono frequenti. La sieroprevalenza supera il 40% nelle numerose popolazioni adulte sottoposte a test in tutto il mondo. Epi­ demie si verificano nelle zone di stretta convivenza, come le caserme. Esistono prove di asso­ ciazione epidemiologica tra la dimostrazione sierologica dell’infezione da C. pneumoniae e la malattia aterosclerotica. C. pneumoniae è stato identificata nelle placche aterosclerotiche me­ diante microscopia elettronica, ibridizzazione del DNA, esami immunocitochimici e colturali. Si ipotizza che la presenza del microrganismo acceleri il processo aterosclerotico, soprattutto nel caso di ipercolesterolemia. Caratteristiche cliniche Tra le manifestazioni dell’infezione da C. pneumoniae figurano farin­ gite, sinusite, bronchite e polmonite. L’infezione primaria è più grave della reinfezione. La pol­ monite causata da C. pneumoniae assomiglia a quella dovuta a Mycoplasma pneumoniae: i pa­ zienti presentano sintomi antecedenti a carico delle prime vie respiratorie, febbre, tosse secca, reperti minimi all’auscultazione e scarsi infiltrati segmentali rilevabili con l’esame radiografico del torace, in assenza di leucocitosi. Negli anziani la malattia può essere più grave. Diagnosi La diagnosi è difficile. Le indagini sierologiche non permettono di distinguere in mo­ do affidabile C. pneumoniae da C. tra.choma.tis o C. psittaci.

D

Infezioni da C. pneumoniae

Si consiglia di somministrare eritromicina o tetracicline (2 g/die per 10-14 giorni). Altri ma­ crolidi (per es., azitromicina) e i chinoionici (per es., levofloxacina) sono farmaci alternativi.

Infezioni da herpes virus

Per maggiori detta gii su questo argomento, vedi Stamm WE, Cap. 169, in ftarrison Prìncipi di Medicine Interna, 17a ed.

Infezioni da herpes virus

DEL GRUPPO HERPES SIMPLEX I virus erpetici HSV-1 e HSV-2 sono virus lineari con DNA a doppia elica. Esiste un’omologia di circa il 50% nella sequenza del DNA di HSV-1 e HSV-2. L’espo­ sizione ad HSV a livello delle superfìcì mucose o della cute abrasa permette l’ingresso del vi­ rus e la sua replicazione nelle cellule dell’epidermide e del derma. HSV penetra nei neuroni sen­ sitivi o autonomie! e viene trasportato nei pirenofori dei gangli, dove può entrare in un periodo di latenza. Il virus è mantenuto in uno stato di repressione compatibile con la sopravvivenza e le normali attività della cellula. La riattivazione avviene quando riprende la normale espressio­ ne del genoma virale, con la riapparizione del virus sulle mucose. Clinicamente, sono importa­ ti sia l’immunità umorale, sia quella cellulare (compresa quella tipo-specifica). Eziologia © patogenesi

HSV-1 è acquisito più spesso e in età più precoce rispetto a HSV-2. Oltre il 90% degli adulti presenta anticorpi verso IISV-l entro la quinta decade di età. Gli anticorpi con­ tro HSV-2 non sono rilevati fino all’adolescenza e sono correlati all’attività sessuale. Negli Sta­ ti Uniti, circa il 15-20% della popolazione presenta anticorpi contro HSV-2. L’infezione da HSV2 è un fattore di rischio indipendente per l’acquisizione e la trasmissione dell’infezione da HIV1, che può essere rilasciato dalle lesioni erpetiche genitali. L’HSV viene trasmesso tramite con­ tatto con lesioni attive o tramite la diffusione del virus dalle superfici mucocutanee da parte di soggetti asintomatici. Nel corso dei primi anni dopo l’infezione primaria da HSV-1 o da HSV2 , la diffusione dalle sedi mucose degli adulti immunocompetenti e immunocompromessi può verificarsi durante il 30-50% e fino all’80% del tempo (in giorni), rispettivamente. I pazienti con infezione di lunga durata possono diffondere il virus per il 20-30% del tempo. Il grande serba­ toio di portatori non identificati e la frequente riattivazione asintomatica di HSV-2 hanno favo­ rito la continua diffusione di HSV-2 nel mondo. Epidemiologia

II periodo di incubazione per l ’infezione primaria è di 1-26 giorni (mediana 6 giorni). La riattivazione dipende dalla sede anatomica e dal tipo virale, come pure dall’età del paziente e dal suo stato immunitario. Globalmente, HSV-2 genitale ha il doppio delle probabi­ lità di riattivazione rispetto a HSV-1 e recidiva 8-10 volte più spesso. Al contrario, HSV-1, nel­ le localizzazioni orale e labiale, recidiva più spesso di HSV-2 nelle medesime localizzazioni. Spettro clinico 8

infezioni oro-facciali

• Infezione primaria da HSV-l: osservata nella maggior parte dei casi in bambini e giovani adulti. I pazienti generalmente presentano gengivostomatite, faringite, fino a 2 settimane di febbre, malessere, mialgia, incapacità a mangiare e adenopatia cervicale con lesioni del pa­ lato, delle gengive, della lingua, delle labbra, del viso, della parte posteriore della faringe e/o dei pilastri tonsillari. Può manifestarsi faringite essudativa, * Riattivazione: con la riattivazione del virus latente nei gangli del trigemino, possono verificarsi escrezione del virus nella saliva, ulcerazioni della mucosa orale, del bordo labiale o della cute del viso. I pazienti sottoposti a decompressione della radice del trigemino o a estrazioni denta­ rie possono sviluppare herpes orolabiale dopo un intervallo mediano di 3 giorni dall’intervento. « Infezioni in soggetti immunodepressi: soggetti imm unodepressi (per es., pazienti con AIDS, pazienti sottoposti a chemioterapia o nella fase che segue immediatamente un trapianto) pos­

550

• • • ...

Malattie infettive

sono presentare una grave infezione che si estende alla mucosa e alla cute, con conseguente friabilità, necrosi, emorragie e incapacità a mangiare o a bere. Eczema erpetico: grave forma di infezione da HSV orale e facciale, con estese lesioni cutanee e occasionale disseminazione viscerale, che può svilupparsi in pazienti con eczema atopico. Eritema multiforme: l’infezione da HSV è l’evento scatenante in circa il 75% dei casi. Paralisi di Bell: una paralisi flaccida della porzione mandibolare del nervo facciale, la para­ lisi di Bell, è stata posta in relazione con HSV e il virus varicella-zoster (VZV). Può essere utile la terapia antivirale associata a un breve ciclo di glucocorticoidi.

Infezioni genitali

• Infezione primaria (vedi Cap. 90): i pazienti con precedente infezione da HSV-1 presentano un quadro più lieve. Circa il 15% dei casi si associa ad altre sindromi cliniche, come la me­ ningite asettica, la cervicite e l ’uretrite. • Riattivazione: le infezioni da riattivazione sono spesso subcliniche o possono provocare le­ sioni genitali o uretrite con disuria. Perfino in assenza di precedenti rapporti anali, possono verificarsi lesioni perianalì come conseguenza di una latenza del virus a livello dei dermatomeri sacrali in seguito a precedenti infezioni genitali. La proctite può provocare dolore ano­ rettale, secrezioni, tenesmo e stipsi. Le lesioni ulcerative possono essere osservate nei 10 cm distali della mucosa rettale. Patereccio Nell’infezione da HSV del dito, i pazienti vanno incontro a insorgenza improvvisa dì edema, eritema, dolore e lesioni pustolose vescicolari delle punte delle dita che, spesso, so­ no confuse con le lesioni da piogeni. Sono frequenti febbre e linfoadenopatia.

L’infezione da HSV causata dal trauma cutaneo durante il combattimen­ to di wrestling può manifestarsi in qualsiasi distretto corporeo ma, dì solito, interessa il torace, le orecchie, il viso e le mani. Herpes giadiatorum

Infezioni oculari

HSV è la causa più frequente di cecità corneale negli Stati Uniti.

• Cheratite: si manifesta con insorgenza acuta dì dolore, accompagnato da visione offuscata, chemosi, congiuntivite e lesioni dendritiche della cornea. L’applicazione topica di glucocorticoidi può aggravare il quadro morboso. Le recidive sono frequenti. • Corioretinite: si osserva di solito nel caso di infezione da HSV disseminata. • Retinite acuta necrotizzante: si tratta di una manifestazione rara e grave dell’infezione da HSV o da VZV. Infezioni dei sistema nervoso centrale e periferico

• Encefalite: negli Stati Uniti, HSV causa il 10-20% di tutti i casi di encefalite virale sporadi­ ca, il 95% dei quali dovuti a HSV-1. L’incidenza stimata è di 2,3 casi ogni milione di pazienti ogni anno. L’encefalite può verificarsi durante l’infezione primaria o nei pazienti già sieropositivi per HSV-1. I pazienti presentano l ’insorgenza acuta di febbre e sintomi/segni neuro­ logici focali, soprattutto riferiti al lobo temporale. Le sequele neurologiche sono frequenti, soprattutto nei soggetti ultracinquantenni. Il trattamento antivirale deve essere iniziato empi­ ricamente fino alla conferma della diagnosi o fino a quando non venga formulata una dia­ gnosi alternativa. La terapia deve essere endovenosa fino a quando le concentrazioni del DNA virale nel liquor non risultino ridotte o non rilevabili. • Meningite asettica: HSV-DNA si rileva nel liquor del 3-15% dei pazienti con meningite aset­ tica, di solito in associazione con l’infezione genitale da HSV. Questa malattia acuta, a riso­ luzione spontanea, senza sequele, si manifesta con cefalea, febbre e fotofobia. I pazienti pre­ sentano sintomi per 2-7 giorni. È documentabile pleocitosi linfocitica del liquor. HSV è la causa più frequente di meningite linfocitica ricorrente (meningite di Mollaret). • La disfunzione autonómica causata da HSV o VZV riguarda, soprattutto, la regione sacrale. Possono verificarsi parestesie delle natiche o dell’area perineale, ritenzione urinaria, stipsi e impotenza. I sìntomi possono impiegare giorni o settimane per risolversi. Possono com parire ipoestesie e/o debolezza degli arti inferiori, che persistono per mesi. Raramente, in seguito al­ l'infezione da HSV può manifestarsi la sindrome di Guillain-Barré o la mielite trasversa.

infezioni viscerali

. La viremia può condurre all’interessamento di più organi. «•' E sofagite: il paziente presenta odinofagia, disfagia, dolore sottostemale e calo ponderale. Le ulcere si manifestano soprattutto nell’esofago distale. L’esame citologico e colturale delle se­ crezion i prelevate con l’esame endoscopico permette di distinguere questa particolare forma . morbosa dalle esofagiti derivanti da altre cause (per es., l’esofagite da Candida). polmonite: in rari casi si osserva una polmonite focale necrotizzante, dovuta all’estensione di ... “ ' un a tracheobronchite erpetica nel parenchima polmonare in pazienti gravemente immunocompromessi. La disseminazione ematogena da altre sedi può provocare polmonite intersti­ ziale bilaterale. I tassi di mortalità superano l ’80% nei pazienti immunocompromessi. Infezioni neonatali La frequenza delle infezioni neonatali viscerali e/o del sistema nervoso centrale (SNC) è massima nei pazienti con meno di 6 settimane di età. La mortalità è del 65% senza terapia, ma scende al 25% in seguito a trattamento con aciclovir. Meno del 10% dei neo­ nati con lesioni del SNC si sviluppa normalmente. L’infezione si acquisisce, di solito, nel pe­ riodo perinatale, per contatto con le secrezioni genitali durante il parto. Oltre i due terzi dei ca­ si sono causati da HSV-2. Il rischio è 10 volte più elevato per i neonati nati da una madre che abbia acquisito di recente l’infezione da HSV.

Oiagnosi

• Preparazione di Tzanck: questo metodo richiede la colorazione (con coloranti Wright, Giemsa o Papanicolaou) degli strisci della base delle lesioni per rilevare le cellule giganti o le in­ clusioni intranucleari tipiche delle infezioni da HSV e da VZV. Pochi medici sono in grado di eseguire bene questo esame, la sensibilità della colorazione è bassa e questi metodi cito­ logici non sono in grado di differenziare la infezioni da HSV da quelle da VZV. • Coltura; risultati positivi si osservano entro 48-96 ore dopo l’inoculazione. La cultura ese­ guita con tecnica di amplificazione mediante centrifugazione e colorazione dell’antigene può permettere di porre la diagnosi in meno di 24 ore. » Reazione a catena della polímeras! (polymerase chain reaction, PCR) per l’individuazione dell’HSV-DNA: questo metodo è il più sensibile per la ricerca di HSV. La sua sensibilità è ; più elevata nelle lesioni vescicolari che in quelle ulcerative della mucosa e nelle forme pri­ mitive piuttosto che nelle recidive; infine, la sensibilità è maggiore nei pazienti immunodepressi che in quelli immunocompetenti. Il metodo della PCR per la ricerca del DNA virale nel liquor è il più sensibile e il meno invasivo fra le tecniche che consentono la diagnosi pre­ coce di encefalite. Anche l’esame del tessuto ottenuto mediante biopsia cerebrale per la ri­ cerca dell’antigene di HSV, per rilevarne il DNA o per mettere in evidenza la replicazione del virus, è sensibile e comporta una bassa incidenza di complicanze. • Le indagini sierologiche sono in grado di identificare e distinguere i portatori di HSV-1 e di HSV-2. Q

infezioni da virus herpes simplex

i La tabella 106-1 mostra i dettagli della chemioterapia antivirale per l’infezione da HIV. L’aciJ clovir e altri farmaci della medesima classe fungono da substrati per l’enzima virale timidina I chinasi. Questi farmaci sono fosforilati e trasformati nella forma monofosfato nelle cellule in! fettate dal virus erpetico. Gli enzimi cellulari, quindi, convertono la forma monofosfato in quelf la trifosfato, che si incorpora nella catena del DNA virale e inibisce la DNA polimerasi. Sono I stati identificati ceppi di HSV resistenti all’aciclovir, che sono tuttavia infrequenti. Quasi tutI ti i casi di resistenza, più spesso da parte di HSV-2 che di HSV-1, sono stati osservati in pa­ llien ti immunocompromessi. Il sospetto clinico di resistenza deve sorgere se HSV persiste no! nostante un’adeguata terapia con aciclovir. j * Aciclovir: questo farmaco è disponibile per uso endovenoso, orale e topico. L’aciclovir per j somministrazione ev può provocare una transitoria insufficienza renale causata dalla cri: | stallizzazione del composto nel parenchima renale. Il farmaco deve essere som m inistrato ! lentamente nel corso di 1 ora a pazienti ben idratati. L e concentrazioni raggiunte nel liquor

Malattie infettive

TABELLA 106-1

CHEMIOTERAPIA ANTIVIRALE PER L'INFEZIONE DA HERPES SIMPLEX VIRUS (HSV)|

1. I n fe z io n i m u c o c u ta n e e d a H S V A .

-H

I n fe z io n i in p a z i e n t i im m u n o d e p r e s s ì

1. Primo episodio acuto sintomatico o recidive: aciclovir ev (5 mg/kg ogni 8 ore) J j§ P aciclovir per os (400 mg cinque vòlte al giorno), famcidovir (500 mg tre volte al giorno) o valacidovir (500 mg due volte al giorno). Là'durata del trattamento p u i p l ; vaxiàre dà 7 à f4 giorni 2. Soppressione delle recidive (genitali od oròlabili): aciclovir ev (5 mg/kg ogni 8 ore) -Mi o valacidovir per os (500 mg' due volte al giorrio) o aciclovir per os (400-800 mg cinque vòlte al giorno ) 1prevengono le recidive nei 30. giorni immediatamente successivi al trapianta. Trattamenti soppressivi di lunga durata ^onp: spesso impiegaci per i soggetti con jmmunosopprcssione continua. Nei pazienti sottoposti a trapianto^ di midollo o di rene, il valacidovir per os ( 2 g al giorno) è efficace anche nel J| prevenire l’infezione da CMV. La somministrazione protratta di valacidovir per os>’| alla dose di 4 g al giorno è stata associata a insorgenza di porpora trombotica .. Vv| trombocitopenica in persone IIIV-positive. Nei soggetti con HIV, aciclovir (400-80M| mg due volte al giorno), valacidovir (500 mg due volte a! giorno) o famciclovir pcr .y os (500 mg due volte al giorno) sono efficaci nel ridurre là riattivazione clinica e " subclinica di HSV-1 e 2 V-VHjl B. Infezioni in pazienti immunocompetenti , 1. Herpes genitale :. . a. Primo episodio: aciclovir per os (200 mg cinque volte al giorno o 400 mg tre volte/] al giorno), valacidovir (1 g due volte al giorno) o famciclovir (250 mg due volte .•* al giorno) per 7-14 giorni. Aciclovir ev (5 mg/kg ogni 8 ore per 5 giorni) nei casi.'^ di malattia grave o di complicanze neurologiche, come la meningite asettica. b. Recidive sintomatiche di herpes genitale: sono da preferire trattamenti a decorso breve (da 1 a 3 giorni) per U basso costo e la convenienza. Aciclovir (800 mg tre/.-'jf. volte al giorno per 2 giorni), valacidovir (500 mg due volte al giorno per 2 giorni) o famcidovir (750 mg o 1000 mg due volte al giorno per 1 giorno, uriàV;;$ singola dose di 1500 mg, o 500 mg iniziali seguiti da 250 mg ogni 12 ore per 3 ; y;3 giorni) riducono efficacemente la durata delle lesioni. Altre opzioni includono aciclovir per os (200 mg cinque volte al giorno), valacidovir (500 mg due volte al| giorno), famcidovir (125 mg due volte al giorno per 5 giorni) c. Soppressione delle recidive di herpes genitale: aciclovir per os (càpsule da 200 mg tre o quattro volte al giorno, 400 mg due volte al giorno, 800 mg una volta al : giorno), famciclovir (250 mg due volte al giorno) o valacidovir (500 mg/die) risultano efficaci. I pazienti con più dì 9 episodi all’anno devono assumere valacidovir per os alla dose di 1 g/die o 500 mg due volte al giorno r4 ^ ' 2. Infezioni da HSV orolabìali a. Primo episodio: aciclovir per os ( 2 0 0 mg) 4 o 5 volte al giorno; si può usare unàjff| : sospensione orale dì aciclovir (600 mg/m2 quattro volte). In clinica è statò u s a t||| -, anche famcidovir per os (250 mg due volte al giorno) o valacidovir (1 g due ; volte al giorno) : ;.:£| / b. Recidive: se iniziato all’esordio dei prodromi, una singola dose o un giorno di ' '■ trattamento riducono efficacemente il dolore e accelerano la guarigione. I regiriii|g ; indudono famciclovir per os (una singola dose da 1500 mg o 750 mg due voltèffla giorno per 1 giorno) o valacidovir (una singola dose da 2 g o 1 g due volte al ; giorno per 1 giorno). La terapia autogestita con crema topica di peneidovir 6 volte al giorno accelera efficacemente la guarigione dell’HSV orolabiale. Anche ;la|| crema a uso topico di aciclovir si è dimostrata in grado di accelerare la guarigioB|| c. Soppressione di recidive di H SV orolabiale-, se iniziato prima dell’esposirionee proseguito per la durata dell’esposizione (di solito 5-10 giorni), aciclovir per o || (400 mg due volte al giorno) previene la riattivazione di infezione da HSV. orolabiale associata a un’intensa esposizione solare \ (Segue) $

Infezioni da herpes virus

CAPITOLO 106

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CHEMIOTERAPIA ANTIVIRALE PÉR L'INFEZIONE DA HERPES SIMPLEX VIRUS (HSV) ; (CONTINUA) ■ ■ ...

3. Profilassi chirurgica di infezione. da H SV orale o genitale: importanti-procedure .'; chirurgiche, come il rimodellamento laser della cute, la decompressioneidellé . ^ ' - radice del nervo trigemino e interventi discaii a livello lombare, s.ono state associate a-riattivazione di HSV Aciclovir ev (5 mg/kg ogni S ore) o acicìòvir per > os (800 mg due volte al giorno), valaciclovir (500 mg duevolte al giórno) o famciclovir (250 mg due volte al giorno ) , 1riduconoefficacemente la riattivazióne.— . La terapia dovrebbe essere iniziata 48 ore prima della chirurgia é proseguita per ' 3-7 giorni .. ' ' ;V-: 4. Patereccio erpetico: aciclovir per os (200 mg) cinque volte al giorno per 7.-10 ■ giorni ’ 5. Proctite da HSV: aciclovir per os (400 hig cinque volte al giórno): utile nel ridurre la durata dell’infezione. In caso di infezioni gravi o in pazienti con immunosoppressione può essere utile aciclovir ev (5 mg/kg ogni 8 ore) Infezioni oculari erpetiche: trifluorotimidina, vidarabina, idoxuridina, aciclovir, ■ penciclovir e interferone per uso topico si sono dimostrati efficaci nella cheratite p£v: erpetica. Può essere necessaria una toilette chirurgica; l’uso di steroidi per uso . topico può peggiorare la malattia Sii. Infezioni del sistema nervoso centrale da HSV p ; V'. A. Encefalite da HSV: aciclovir ev (10 mg/kg ogni 8 ore; 30 mg/kg al giorno) per almeno 10 giorni o finché HSV-DNA non è più identificabile nel liquor !fL ’ B. Meningite asettica da HSV: non sono stati condotti studi sull’uso di chemioterapici antivirali sistemici. Se è necessaria una terapia cv, deve essere utilizzato aciclovir (15-30 mg/kg al giorno) G. Radiculopatia autonomica: non sono disponibili studi in proposito. Diversi autori raccomandano aciclovir ev flfì. Infezioni neonatali dà HSV; acicìòvir pér os (60 mg/kg al giórno divisi in tre dosi). La durata raccomandata del trattamento è di 2 1 giorni. È necessario monitorare eventuali “ recidive e alcuni autori raccomandano di mantenere un trattamento soppressivo con : aciclovir per os per 3-4 mesi §4% Infezioni viscerali da HSV |! ; / A. Esofagite da HSV: aciclovir ev (15 mg/kg al giorno). In alcuni pazienti con forme meno gravi di immunosoppressione è efficace una terapia orale con valaciclovir o famciclovir B. Polmonite da HSV: non sono stati condotti studi controllati. Dovrebbe essere utilizzato aciclovir ev (15 mg/kg al giorno) Infezioni disseminate da HSV: non sono stati condotti studi controllati. Dovrebbe comunque essere tentata una terapia con aciclovir ev (5 mg/kg ogni 8 ore). Possono essere necessari aggiustamenti in presenza di insufficienza renale, anche se non è dimostrata una riduzione del rischio di morte Eritema multiform e associato a HSV: ¡secondo alcune segnalazioni, aciclovir per os ptfc (400 mg due-tre volte al giorno) o valaciclovir (500 mg due volte al giorno) sarebbero in . grado di controllare l’eritema multiforme pfetl. Infezioni da ceppi di HSV resistenti all’aciclovir: foscarnet ev (40 mg/kg ev ogni 8 ore) fino alla guarigione delle lesioni. Non è ancora stabilita la durata ottimale della terapia e §|j-. l’utilità di un suo prolungamento per la soppressione delle lesioni. Alcuni pazienti jf e . possono trarre beneficio dall’applicazione cutanea di trifluorotimidina o cidofovir al 5% |J ? v in gel 1 sono pari al 30-50% di quelle piasmatiche; pertanto, le dosi devono essere raddoppiate nel I caso di infezioni del SNC, rispetto a quelle somministrate per la malattia mucocutanea. DoI si ancora più elevate sono utilizzate nelle infezioni neonatali. I * Valaciclovir: si tratta dell’estere L-valinico dell’aciclovir, che è convertito in aciclovir per t idrolisi a livello intestinale ed epatico, dopo somministrazione orale, con maggiore biodi-

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Malattie infettive

sponibilità, più elevate concentrazioni ematiche e necessità di somministrazioni meno frei queliti rispetto a ll’aciclovir. In pazienti trattati con dosi elevate (8 g/die), così com e dopo;:

un uso prolungato in soggetti sieropositivi per l’HIV trattati con 4 g/die, è stata osservati la comparsa di porpora trombotica trombocitopenica. Famciclovir: questo farmaco è caratterizzato da un’eccellente biodisponibilità e consente la somministrazione 2 volte/die. Prevenzione L’impiego di forme di contraccezione di barriera, soprattutto il preservati va, .com­ porta la diminuzione della probabilità di trasmissione di HSV, soprattutto durante l’escrezione asintomatica del virus.

VZV causa due manifestazioni morbose distinte: la varicella (infezione primaria) e l ’herpes zo­ ster (infezione da riattivazione). L’infezione primaria è trasmessa per via respiratoria. Il virus si replica e causa viremia, che, nella varicella, si manifesta con lesioni cutanee sparse, con susse­ guente latenza nei gangli dorsali. Varicella

• 11 VZV causa la malattia soltanto nell’uomo. La varicella è assai contagiosa e sì manifesta nel 90% delle persone contagiate suscettibili. In ambito domestico le percentuali di contagio tra fratelli suscettibili sono del 70-90%. Prima dell’introduzione del vaccino, i bambini di età compresa fra 5 e 9 anni costituivano la metà dei casi, ma in seguito alla vaccinazione l’inci­ denza annuale della varicella si è significativamente ridotta. • Il periodo dì incubazione varia fra 10 e 21 giorni, ma nella maggior parte dei casi è di 14-17 giorni. I pazienti sono infettanti pei 48 ore prima dell’insorgenza dell’eruzione e restano in­ fettanti fino a quando le vescicole non si sono trasformate in croste. • I pazienti presentano febbre, eruzione e malessere. Negli ospiti immunocompetenti, la malattia ha un decorso benigno e dura 3-5 giorni. Tra le lesioni cutanee figurano maculopapule, vesci­ cole e croste in vari stadi di evoluzione. La maggior parte delle lesioni è di piccole dimensioni e presenta una base eritematosa di 5-10 mm. Successivi gruppi compaiono nel giro di 2-4 gior­ ni. Le lesioni possono verificarsi sulla mucosa della faringe o della vagina. La gravità varia da persona a persona, ma con l’avanzare dell’età la malattia ha, in genere, un decorso più grave, • I soggetti immunocompromessi (peres., i pazienti leucemici) presentano numerose lesioni (spes­ so con una base emorragica) che impiegano più tempo a guarire. Questi pazienti hanno mag­ giori probabilità di complicanze viscerali che, se non trattate, sono fatali nel 15% dei casi. Complicanze

• Le sovrainfezioni batteriche sono di solito causate da Streptococcus pyogenès o da Staphylococcus aureus (compresi i ceppi di S. aureus meticillino-resitenti). • Il SNC è, nei bambini, la sede più importante di malattia da VZV. Di solito compaiono atas­ sia cerebellare acuta e irritazione meningea, a distanza di 2 1 giorni dall’insorgenza dell’eru­ zione, con un decorso benigno. Il liquor contiene linfociti e presenta iperprotidorrachia. Si possono manifestare meningite asettica, encefalite, mielite trasversa, sindrome di GuillainBarré o sìndrome di Reye (ciò impone di non somministrare acido acetilsalicilico ai bambi­ ni). Non esistono terapie specifiche, ma è possibile soltanto una terapia di sostegno. • La complicanza più grave della varicella è la polmonite, che si manifesta più spesso nel­ l’adulto (fino nel 20% dei casi) che nel bambino. L’insorgenza avviene dopo 3-5 giorni di malattia con tachipnea, tosse, dispnea e febbre. Frequentemente si manifestano cianosi, do­ lore toracico pleuritico ed emottisi. L’esame radiografico del torace mostra infiltrati nodulari e polmonite interstiziale. • La varicella perinatale comporta un elevato tasso di mortalità quando la malattia si manife­ sta nella madre entro i 5 giorni precedenti il parto o entro 48 ore dopo. La varicella conge­ nita che provoca malformazioni alla nascita è rara.

Infezioni da herpes virus

pK: nerpes zoster (fuoco di S. Antonio) L’herpes zoster è dovuto alla riattivazione di VZV nei gangli delle radici dorsali. L’in cid en za è maggiore nei soggetti ultrasessantenni. • Vi è di solito un’eruzione vescicolare monolaterale nell’ambito di un dermatomero, spesso a ccom pagnata da dolore intenso. I dermatomeri T3-L3 sono quelli più spesso interessati. Il fi"; dolore locale può precedere le lesioni di 48-72 ore. La durata consueta della malattia è di 7■ ì -: • 10 giorni, ma possono essere necessarie 2-4 settimane prima che la cute tomi normale. Com plicanze

oftalmico: quando lo zoster interessa la branca oftalmica del trigemino, si realizza una condizione debilitante che può provocare cecità, in assenza di terapia idonea. .. La sindrome di Ramsay-Hunt è caratterizzata da dolore o dalla comparsa di vescicole nel con­ dotto uditivo esterno, da perdita del senso del gusto nei due terzi anteriori della lingua e da : paralisi facciale omolaterale. • La nevralgia post-erpetica è una complicanza debilitante dell’herpes zoster. Il dolore persiste per mesi dopo la risoluzione dell’eruzione cutanea. Almeno il 50% dei pazienti di età supe­ riore a 50 anni va incontro, in varia misura, a questa complicanza. • Anomalie del liquor in assenza di trattamento non sono rare. Si può manifestare una meningoencefalite sintomatica. • I pazienti immunodepressi, soprattutto con malattia di Hodgkin e linfomi non Hodgkin, si tro­ vano nella condizione di massimo rischio di forme gravi e progressive di zoster. La dissemi­ nazione cutanea si manifesta fino nel 40% di questi pazienti. In presenza di disseminazione cutanea, il rischio di complicanze viscerali e d’altro genere (polmonite, meningoencefalite, epatite) aumenta del 5-10%. Soggetti a rischio di infezione da VZV sono anche i pazienti sot­ toposti a trapianto di midollo osseo; questi soggetti presentano disseminazione cutanea o vi­ scerale. La mortalità è del 10%. La nevralgia post-erpetica, la comparsa di cicatrici e le superinfezioni batteriche sono frequenti nelle infezioni da VZV che si sviluppano entro 9 mesi dal trapianto. Nei casi in cui compare la reazione del trapianto contro l’ospite, le possibilità di disseminazione e di esito letale sono maggiori. », Zoster

Diagnosi

• Isolamento di VZV in colture tissutali, riscontro di VZV DNA mediante POR o colorazione con immunofluorescenza diretta delle cellule prelevate dalle lesioni. • Sieroconversione, con aumento di 4 volte del titolo anticorpale nei campioni sierici della fa­ se di convalescenza rispetto a quelli della fase acuta. L’anticorpo fluorescente contro l’antigene di membrana (fluorescent antibody io membrane antìgen, FA1VIA), il test deli’emoagglutinazione per immunoaderenza e il test di immunoasorbimento con anticorpi enzimodipendenti (enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA) sono le tecniche maggiormente utilizzate. □

Infezioni da virus varicella-zoster

| • Varicella i 1. Terapia antivirale: si raccomanda la somministrazione di aciclovir sia ai bambini al di ; sotto dei 1 2 anni ( 2 0 mg/kg ogni 6 ore se viene iniziata precocemente nel corso della ma\ lattia) sia agli adolescenti e agli adulti (800 mg 5 volte/die per 5-7 giorni entro le prime f 24 ore dal manifestarsi della malattia). Valaciclovir e famciclovir probabilmente sono al- • trettanto efficaci o persino più efficaci. I 2. Una corretta igiene, la cura meticolosa della cute e la somministrazione di farmaci antilpruriginosi sono importanti per alleviare i sintomi e per prevenire le sovrainfezioni bat­ teriche delle lesioni cutanee. ^ * Herpes zoster: le lesioni guariscono più velocemente con il trattamento antivirale: aciclovir, 800 mg 5 volte/die per 7-10 giorni; famciclovir, 500 mg 3 volte/die per 7 giorni (una ricer­ ca ha dimostrato una risoluzione due volte più rapida della nevralgia post-erpetica con que­ sto farmaco); valaciclovir, 1 g 3 volte/die per 5-7 giorni.

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Malattie infettive

• Ospite immunocompromesso: L’aciclovir (10-12,5 mg/kg ogni 8 ore per 7 giorni) dovreb­ be essere somministrato per via ev, almeno all’inizio, in caso di varicella e herpes zoster per ridurre il rischio di complicanze, sebbene questo regime terapeutico non acceleri la gua­ rigione né riduca il dolore provocato dalle lesioni cutanee. I pazienti immunocompromessi a basso rischio possono essere trattati con valaciclovir o famciclovir per os. • Polmonite: questa complicanza può richiedere la ventilazione assistita in aggiunta al tratta­ mento antivirale. • Zoster oftalmico: sono necessari sia un trattamento antivirale sia la consulenza di un oculista. • Nevralgia posterpetica: gabapentin, amitriptilina, cerotti alla Iidocaina e flufenazina posso­ no alleviare il dolore ed essere somministrati insieme agli analgesici utilizzati di routine. Il prednisone (a dosi di 60 mg/die per la prima settimana di decorso dello zoster, ridotte poi nel corso di 2 1 giorni e somministrato in associazione con la terapia antivirale) è in grado di accelerare il miglioramento della qualità della vita, compreso il ritorno alle normali atti­ vità; questo trattamento è indicato soltanto per le persone anziane sane con dolore modera­ to o grave all’esordio del quadro clinico. Prevenzione

• Vaccino Varicella: si consiglia di somministrare due dosi di vaccino vivo attenuato a tutti i bambi­ ni: la prima a 12-15 mesi e la seconda a 4-6 anni. I pazienti VZV-negativi di età >13 an­ ni dovrebbero essere sottoposti a vaccinazione somministrata in due dosi ad almeno 1 me­ se di distanza. Zoster: un vaccino contenente una quantità 18 volte superiore di virus rispetto a quella pre­ sente nel vaccino per la varicella, somministrato ai pazienti di età >60 anni, riduce l’inci­ denza del fuoco di Sant’Antonio e della nevralgia post-erpetica. L’uso del vaccino per rherpes zoster è raccomandato in questa fascia di età. • Immunoglobuline anti-varicella zoster (VZIg): devono essere somministrate ai soggetti su­ scettibili a VZV entro 96 ore da un’esposizione significativa se vi è un rischio elevato di com­ plicanze (per es., pazienti immunocompromessi, gravidanza, neonati prematuri, neonati le cui madri hanno sviluppato la varicella entro 5 giorni prima o 2 giorni dopo il parto). Le VZIg attualmente non sono più prodotte negli Stati Uniti; un nuovo prodotto è in attesa di appro­ vazione da parte dell’FDA. • Terapia antivirale: sette giorni dopo un’intensa esposizione, può essere attuata una terapia pro­ filattica nei pazienti ad alto rischio che non possono essere sottoposti a vaccinazione o per i quali sia trascorsa la finestra temporale di 96 ore dopo il contatto diretto. Questa misura può ridurre la gravità della malattìa.

HERPES VIRUS UMANI (HHV) 6, 7 E 8

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• HHV - 6 causa la sesta malattia (exanthema subitum; roseola infantum), una malattia feb­ brile infantile esantematica, ed è una delle principali cause di convulsioni febbrili nell’mfanzia. I pazienti di età maggiore possono presentare una sindrome mononucleosica infet­ tiva o encefalite. I pazienti immunodepressi possono manifestare una disseminazione del­ le lesioni e polmonite. Oltre T80% degli adulti risulta sieropositivo per HHV-6 . Questo vi­ rus è stato implicato in disfunzioni del trapianto e nell’aumento di mortalità da qualsiasi causa nei soggetti sottoposti a trapianto e potrebbe contribuire alla patogenesi della scle­ rosi multipla. • HHV-7 è normalmente presente nella saliva. Le manifestazioni cliniche dell’infezione da HHV-7 nell’infanzia comprendono febbre e convulsioni. HHV-7 può essere associato alla pi­ tiriasi rosea. • HHV - 8 è associato al sarcoma di Kaposi (SK), al linfoma delle cavità sierosé nei pazienti affetti da AIDS e alla malattia di Castleman multicentrica. II virus sembra diffondersi per via sessuale e può essere trasmesso anche con la saliva, il trapianto d ’organo e l ’uso di dro-

Infezioni da citomegalovirus e da virus di Epstein-Barr

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ghe per via ev. L’infezione primaria da HHV - 8 nei bambini sani si può manifestare con feb­ bre ed esantema cutaneo. Nei pazienti immunocompromessi l’infezione primaria può pre­ sentarsi sotto forma di febbre, splenomegalia, pancitopenia e sarcoma di Kaposi a rapida insorgenza. Le neoplasie si sviluppano solo in seguito a compromissione del sistema im­ munitario.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Baden IR, Dolin R, Cap. 171; Gorey ' L, Cap. 172; Whitley RJ, Cap. 173; Hirsch MS, Cap. 175, in Hwison - Prìncipi di Me­ dicina Interna, 17a ed.

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Infezioni da citomegalovirus e da virus di Epstein-Barr

i CITO M EG A LO VIRU S Eziologia II citomegalovirus (CMV) è un herpesvirus che rende le cellule da 2 a 4 volte più gran­ di di quelle che le circondano. Queste cellule citomegaliche contengono un’inclusione endonucleare situata eccentricamente, circondata da un alone chiaro con un aspetto a “occhio di civetta”. Epidemiologia La malattia da CMV è presente in tutto il mondo. Negli Stati Uniti, circa 1’ 1% dei neonati risulta infetto. Il virus può essere diffuso attraverso il latte materno, la saliva, le fe­ ci e le urine. La trasmissione richiede ripetuti o prolungati contatti. Negli adolescenti e negli adulti la trasmissione sessuale è frequente e CMV è stato identificato nello sperma e nelle se­ crezioni cervicali.L’infezione latente da CMV persiste per tutta la vita, salvo che non vi sia una riattivazione, indotta da una depressione deH’immunità cellulomediata (per es., nei pazienti sot­ toposti a trapianto o nei pazienti con infezione da HIV).

Patogenesi L’infezione primaria da CMV si accompagna a un’energica risposta linfocitaria; i lin­ fociti atipici sono prevalentemente linfociti T attivati CD 8 +. L’infezione latente avviene in molti ti­ pi di cellule e in diversi organi. La stimolazione cronica antigenica in presenza di immunodepressione (come nel caso dei trapianti) e alcune molecole ad azione immunosoppressiva (per es., la glo­ bulina antitimocitica), favoriscono la riattivazione di CMV. La malattia da CMV fa aumentare il ri­ schio di infezione da patogeni opportunisti, deprimendo l’immunità mediata dai linfociti T. Caratteristiche cliniche Infezione congenita da CMV La malattia da inclusione citomegalica si manifesta in circa il 5% dei feti infetti nel caso di infezione primaria materna da CMV in cor­ so di gravidanza. I pazienti presentano petecchie, epatosplenomegalia e ittero. Altri reperti com­ prendono microcefalia, con o senza calcificazioni cerebrali, ritardo dello sviluppo intrauterino, prematurità e corioretinite. I reperti di laboratorio includono alterazione dei test di funzionalità epatica, trombocitopenia, emolisi e iperprotidorrachia. Il tasso di mortalità è del 20-30% nei lat­ tanti con malattia grave e in caso di sopravvivenza permangono deficit intellettivi o uditivi. infezione perinatale da CMV L’infezione perinatale da CMV è acquisita attraverso l’allatta­ mento materno o attraverso il contatto con secrezioni materne infette. Nella maggior parte dei casi i pazienti sono asintomatici, ma è possibile il verificarsi di polmonite interstiziale e di altre infezioni opportunistiche, soprattutto nei neonati prematuri. Mononudeosi da CMV Questa malattia (con negatività degli anticorpi eterofili) è la sindrome più comune da CMV negli ospiti jmmunocompetenti. Il periodo di incubazione va da 20 a 60 giorni. I sintomi durano 2 - 6 settimane e comprendono febbre, profonda astenia e malessere, mialgie, cefalea e splenomegalia; la faringite e la linfoadenopatia cervicale compaiono rara­

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Malattie infettive

mente. Tra i reperti di laboratorio figurano linfocitosi relativa con oltre il 10% di linfociti atipi_ ci. Possono essere presenti un aumento delle aminotrasferasi e della fosfatasi alcalina e altera­ zioni immunologiche (per es., la presenza di crioglobuline o di agglutinine fredde). La guari­ gione è completa, ma l’astenia postvirale può persistere per mesi. L’escrezione di CMV nelle urine, nelle secrezioni genitali e/o nella saliva può proseguire per mesi o anni. Infezione da CMV nel soggetto immunocompromesso CMV è il più comune e importante pato­ geno virale che complica i trapianti d’organò. L’infezione "da CMV è un fattore di^rischio per la per­ dita deH’organo trapiantato e la morte del paziènte. Il ris^ io ^iTrifezione e massimo a distanza di 1-4 mesi dal trapianto, ma la retinite può manifestarsi più tardi. L’infezione primaria da CMV cau­ sa, con maggiore probabilità rispetto alla riattivazione del virus, una malattia grave con elevata ca­ rica virale. I pazienti sieropositivi sottoposti a trapianto possono andare incontro a reinfezioni da un nuovo ceppo di CMV derivante dal donatore. La riattivazione dell’infezione è frequente, ma meno importante clinicamente. L’organo trapiantato si trova in una condizione di particolare rischio. Per esempio, la polmonite da CMV tende a prodursi in seguito a un trapianto polmonare. Circa il 1 5 20% dei soggetti sottoposti a trapianto di midollo osseo va incontro, a distanza di 5-13 settimane dal trapianto, a polmonite da CMV, con una mortalità dell’84-88%. Il rischio che si sviluppi una ma­ lattia grave può essere ridotto attuando una profilassi antivirale o istituendo una terapia preventiva. CMV è un importante patogeno nei soggetti con infezione da HIV che presentano una conta dei linfociti T CD4+ <50-100/fj.l. In questo contesto CMV causa retinite, colite e malattia disseminata. I pazienti immunocompromessi con infezione da CMV presentano febbre, malessere, ano­ ressia, affaticamento, sudorazione notturna, artralgie o mialgie. La tachipnea, l ’ipossia e la tos­ se non produttiva possono precedere le manifestazioni respiratorie conclamate. L’interessamen­ to del tratto gastrointestinale può essere localizzato o esteso, con ulcere in qualsiasi parte del­ l’apparato digerente e possibile emorragia o perforazione. L’epatite è comune. Il coinvolgimen­ to del sistema nervoso centrale (SNC), che si osserva soprattutto nei pazienti con infezione da HIV, può dar luogo a due forme morbose: encefalite con demenza o ventricolo-encefalite con deficit dei nervi cranici, disorientamento e letargia. È stata anche descritta una polìradiculopatia progressiva subacuta. La retinite da CMV può causare cecità. Le lesioni iniziano come pic­ cole aree bianche di necrosi retinica granulare, con successiva comparsa di emorragie, di ispes­ simento dei vasi e di edema retinico. L’infezione fatale è associata a viremia persistente e inte­ ressamento di più organi. Spesso l’esame autoptico mette in rilievo la necrosi del surrene. Diagnosi

• Coltura del virus: la centrifugazione a bassa velocità del campione (shell vial assay) offre ri­ sultati più rapidi a partire dalla coltura cellulare; i campioni vengono centrifugati e si utiliz­ zano anticorpi monoclonali per individuare gli antigeni immediati-precoci di CMV. • Rilevamento degli antigeni di CMV (pp65) nei leucociti del sangue periferico o del CMV DNA nel sangue, nel liquor o nei tessuti [per es., con il test della reazione a catena della polimerasi (polymerase chain reaction, PCR)]: risultati positivi possono essere ottenuti alcuni giorni prima rispetto ai metodi colturali, consentendo interventi più tempestivi. • Sierologia: gli anticorpi possono non essere rilevabili anche dopo 4 settimane nell’infezione primaria e i titoli possono restare elevati per anni. Per la diagnosi dell’infezione acuta può es­ sere utile la ricerca delle IgM. Q

Infezioni da dtomegaióvirus

• Quando possibile, i donatori sieronegativi di un organo devono essere destinati a riceventi sieronegativi. • Le globuline immuni o iperimmuni anti-CMV possono ridurre il rischio di malattia da CMV nei soggetti sieronegativi sottoposti a trapianto renale e nei lattanti le cui madri hanno pre­ sentato un’infezione primaria da CMV durante la gravidanza. • Il ganciclovir (o il valganciclovir, precursore orale del ganciclovir) próduce tassi di rispo­ sta del 70-90% nei pazienti con infezione da HIV e con retinite o colite da CMV. La tera­ pia di induzione con ganciclovir (5 mg/kg 2 volte/die ev) o valganciclovir (900 mg 2 voi-

Infezioni da citomegalovirus e da virus di Epstein-Barr

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te/die per os) è somministrata per 14-21 giorni. Nei soggetti sottoposti a trapianto di mi­ dolio osseo, la polmonite da CMV deve essere trattata sia con ganciclovir, sia con imraunoglobuline anti-CMV; i tassi di risposta sono del 50-70% con la terapia associata. La neutropenia è una reazione indesiderata al trattamento con ganciclovir, che può imporre la somrninistrazione di fattori stimolanti le colonie. La terapia di mantenimento (ganciclovir, 5 mg/kg/die ev, o valgancìclovir, 900 mg/die per os) è necessaria per periodi prolungati, con l’eccezione dei pazienti con AIDS sottoposti a terapia antiretrovirale e che presentino un aumento persistente ( > 6 mesi) della conta dei linfociti CD4+->-100-150/(fcl-.--i=a-somtninistrazione profilattica o soppressiva di ganciclovir o valganciclovir può essere effettuata nei f pazienti ad alto rischio sottoposti a trapianto (quelli che sono sieropositivi prima del tra| pianto o positivi all'esame colturale dopo il trapianto). f • Il ganciclovir può essere somministrato mediante una sferula a lento rilascio suturata nel| l ’occhio, ma questa modalità non permette di trattare anche l’occhio controlaterale o la ma| lattia sistemica. | • Il foscamet è un farmaco attivo nell’infezione da CMV, ma deve essere riservato ai casi in | cui il ganciclovir sia risultato inefficace o il suo uso sia ostacolato da intolleranza dovuta | agli effetti tossici, che comprendono disfunzione renale, ipomagnesiemia, ipokaliemia, ipoP calcemia e parestesie. Questo farmaco deve essere somministrato con pompa a infusione e | in modo strettamente controllato. Un regime di induzione di 60 mg/kg ogni 8 ore o 90 mg/kg l ogni 12 ore per 2 settimane è seguito da un regime di mantenimento di 90-120 mg/kg/die. | * Il cidofovir ha una lunga emivita intracellulare. Regimi di induzione di 5 mg/kg alla settit mana per 2 settimane sono seguiti da regimi di mantenimento di 3-5 mg/kg ogni 2 settima| ne. Il cidofovir provoca grave nefrotossicità a causa del danno prodotto sulle cellule del tu­ li buio prossimale. La somministrazione di soluzione fisiologica per l’idratazione e di probe­ necid riduce questo effetto collaterale.

Epidemiologia II virus di Epstein-Barr (EBV) è un herpesvirus che infetta più del 90% dei soggetti adulti. La mononucleosi infettiva (MI) è una malattia dei giovani adulti ed è più fre­ quente in aree con standard igienici più elevati. L’infezione si verifica in età più giovanile nel­ le aree più povere e viene diffusa per contatto con le secrezioni orali (per es., mediante il tra­ sferimento di saliva durante il bacio). Il virus è contenuto nelle secrezioni orofaringee di oltre il 90% degli individui sieropositivi asintomatici. Patogenesi EBV infetta l’epitelio dell’orofaringe e delle ghiandole salivari, come pure i lin­ fociti B nelle cripte tonsillari. Il virus si diffonde attraverso il flusso ematico. I linfociti T reat­ tivi proliferano e si verifica un’attivazione polìclonale dei linfociti B. I linfociti B “memoria” sono dei serbatoi per EBV. L’immunità cellulare è più importante di quella umorale per il con­ trollo dell’infezione. Se vi è un danno dell'immunità cellulare, i linfociti B infettati da EBV pos­ sono proliferare; ciò rappresenta un passo verso la trasformazione neoplastica. Caratteristiche cliniche

I. Neonati e bambini piccoli: faringite lieve o asintomatica. II. Adolescenti e adulti: MI, con un periodo di incubazione di 4-6 settimane. A. Prodromi consistenti in affaticamento, malessere, mialgie, che possono perdurare per 12 settimane prima dell’inizio della febbre. B. La malattia dura 2-4 settimane ed è caratterizzata da febbre, faringodinìa, linfoadenopatia (soprattutto dei linfonodi cervicali posteriori), malessere e cefalea. I segni com­ prendono faringite o tonsillite essudativa che può somigliare a un’infezione streptococcica, splenomegalia (di solito nella seconda e nella terza settimana), epatomegalia, eru­ zione cutanea ed edema periorbitario. Il trattamento con ampicillina può provocare un’eruzione che non costituisce una vera allergia alla penicillina. Può verificarsi erite­ ma nodoso o eritema multiforme.

Malattie infettive

C. Il m alessere e la difficoltà di concentrazione possono persistere per m esi.

... .

III.

IV. V.

D. Reperti di laboratorio: la Iinfocitosi si manifesta nella seconda o nella terza settimana, con oltre il 1 0 % di linfociti atipici (cellule ingrandite con abbondanza di citoplasma e di vacuoli). Per la maggior parte, i linfociti atipici sono cellule T CD 8 +. Sono frequen­ ti la neutropenia, la trombocitopenia e le alterazioni dei test di funzione epatica. E. Complicanze: . L SNC: nelle prime 2 settimane del decorso della MI, la meningite e l’encefalite pos.. . - sono presentarsi con cefalea, meningismo, atassia cerebellare, emiplegia acuta o psi­ cosi. Il liquor contiene linfociti. La maggior parte dei casi si risolve senza sequele. 2. Anemia emolitica autoimmune (test di Coombs positivo, con crioagglutinine dirette ver­ so l’antigene “i” delle emazie) che può perdurare per 1-2 mesi. Possono verificarsi for­ me gravi (aplasia della serie rossa, grave granulocitopenia o sindrome emofagocitica). 3. Rottura della milza, più frequente nel sesso maschile, che può manifestarsi con dolo­ re addominale, dolore riferito alla spalla o compromissione emodinamica. 4. Possibile ostruzione delle prime vie respiratorie derivante dall’ipertrofia del tessu­ to linfoide. 5. Epatite, miocardite, pericardite, polmonite, nefrite interstiziale e vasculite sono com­ plicanze rare. La malattia linfoproliferativa associata a EBV si verifica nei pazienti con immunodeficien­ za (per es., soggetti con infezione da HIV, soggetti sottoposti a trapianto o a terapie immunosoppressive). I linfociti B infettati da EBV proliferano e infiltrano linfonodi e vari orga­ ni; vi è iperplasia dei linfociti B o comparsa di linfomi. I pazienti presentano febbre e linfoadenopatia, oppure sintomi digestivi. La Ieucoplachia orale villosa consiste in lesioni di colorito bianco e di aspetto rugoso sulla lingua, in soggetti con infezione da HIV. Fra le neoplasie maligne associate all’infezione da HIV figurano il linfoma di Burkitt, il car­ cinoma nasofaríngeo anaplastico, la malattia di Hodgkin (soprattutto del tipo a cellularità mista) e il linfoma del SNC (soprattutto se correlato all’infezione da HIV). Il rischio di svi­ luppare la malattia di Hodgkin è significativamente aumentato nei giovani adulti che hanno avuto una MI con sieropositività per EBV.

Diagnosi

•

Test degli anticorpi eterofili (Tab. 107-1): il titolo eterofilo è definito come la più alta dilui­ zione del siero che agglutina eritrociti di pecora, cavallo o bue dopo adsorbimento su rene di

ftC u M M M 'V A l CARATTERISTICHE SIEROLOGICHE DELLE MALATTIE ASSOCIATE ALL'INFEZIONE ■ ■ ■ ■ ■ DA EBV

Risultati nel test indicato Antì-EA

Anti-VCA Condizione

Eterofilo

IgM

Infezione acuta Convalescenza Precedente infezione Riattivazione con im munodeficienza Linfoma dì Burkitt Carcinoma nasofaringeo

+ +

+

—

—

IgG

EA-D

EA-R

Anti-EBNA

_

++

+

+

-

+

_

±

+ +

-t-+

+

+

±

+++

± ++

++

+

±

+

+++

Nota: V C A , antigene virale capsidico; E A , antigene precoce; anticorpo E A -D , anticorpo per l’antigene pre­ coce con pattern diffuso al nucleo e al citoplasm a delle cellule infette; anticorpo E A -R , anticorpo per l’antigene precoce lim itato al citoplasma; E B N A , antigene nucleare d i Epstein-Barr. Fonte: O kano M . et a!., Clin Microbiol Rev 1:300, 1988; con modifiche.

Influenza e altre malattie respiratorie virali

porcellino d ’india. Un titolo >40 volte il valore normale è diagnostico di infezione acuta < EBV. I titoli degli anticorpi eterofili sono positivi nel 40% dei pazienti nella prima settima! e nell’80-90% dei pazienti entro la terza settimana. II test rimane positivo per 3 mesi (ma pi restarlo anche per un anno) dopo l’insorgenza delFinfezione acuta. Il test monospot per g anticorpi eterofili presenta una sensibilità di circa il 75% e una specificità di circa il 90%, confronto alle indagini sierologiche specifiche per EBV. . Test anticorpali specifici per EBV-(vedi la b . 107-1): queste indagini possono risultare uti nei pazienti in cui il test degli anticorpi eterofili è negativo (un gruppo che comprende mo ti bambini piccoli) e nei pazienti con malattia atipica. Gli anticorpi anticapside virale si rili vano in più del 90% dei casi. I titoli delle IgM sono elevati soltanto durante i primi 2-3 mt si di malattia e sono assai utili per la diagnosi di infezione acuta. E utile, inoltre, anche i documentazione della sieroconversione a EBNA (antigene nucleare di Epstein-Barr). Gli ar ticorpi EBNA non sono rilevati fino a 3-6 settimane dopo l’insorgenza dei sintomi e poi pei sistono per tutta la vita. Altri anticorpi possono risultare elevati, ma hanno una minore util tà diagnostica. • Altre indagini: il riscontro di EBV-DNA mediante PCR è utile per dimostrare I’associazion con varie neoplasie maligne (per es., la positività per EBV-DNA del liquor nel linfoma di SNC associato all’infezione da HIV) e nel monitoraggio delle concentrazioni di DNA virai nel sangue dei pazienti con malattia linfoproliferativa. Nei pazienti con carcinoma naso-fa ringeo anaplastico, il riscontro di elevati livelli di EBV-DNA nel plasma risulta correlato a u più basso tasso di sopravvivenza. Q

Infezioni da virus di Epstein-Barr

* La MI è trattata con misure di sostegno. L’eccessiva attività fisica deve essere evitata nel pri i mo mese di malattia, per ridurre il rischio di rottura della milza (se questa si verifica, è ne ì cessaria la splenectomia). La somministrazione di glucocorticoidi può essere indicata per al l cune complicanze della MI; per esempio, questi farmaci possono essere somministrati per pre i; venire l ’ostruzione delle vie respiratorie o nei casi di anemia emolitica autoimmune. La tera ? pia antivirale (per es., con aciclovir) non è, in genere, efficace. II trattamento della sindromi i linfoproliferativa post-trapianto da EBV è rivolto generalmente alla riduzione deH’inimunosoppressione. Altri trattamenti, per esempio con interferone a o con anticorpo anti-CD20 (ri; tuximab), e le infusioni di linfociti di donatori sono stati utilizzati con risultati variabili.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Baden LR, Dolin R, Cap. 171; Cohen Jl, Cap. 174; Hirsch MS, Cap. 175, in Harrison - Prìncipi di Medicina Interna, 173 ed.

108 INFLUENZA Eziologia

Influenza e altre malattie respiratorie virali

■

- r , ; ;

I virus influenzali A, B e C sono virus a RNA che fanno parte della fam iglia delleOrthomyxoviridae. I virus influenzali A sono distinti in sottotipi, in base agli antigeni rappre­ sentati dall’emoagglutinina di superficie (H) e dalla neuraminidasi (N). I ceppi sono designati in rapporto alla sede di origine, al numero del ceppo isolato e al sottotipo. I virus influenzali A e B sono quelli che principalmente esercitano l’attività patogena verso l’uomo e sono morfolo­ gicamente simili. Il virus si attacca al recettore cellulare attraverso Pemoagglutinina. La neura-

562

Malattie infettive

minidasi degrada il recettore cellulare e svolge un ruolo nella liberazione del virus dalle cellu­ le infettate, dopo che è avvenuta la replicazione. Gli anticorpi per l’antigene H sono i determi­ nanti principali dell’immunità, mentre gli anticorpi per I’antigene N limitano Ja diffusione del virus e contribuiscono alla riduzione dell’infezione. Epidemiologia Le epidemie di influenza si verificano ogni anno, ma variano per estensione e per gravità. Fino a 30 anni fa, avvenivano epidemie o pandemie di influenza A ogni 10-15 an-. ni, in parte a causa del fatto che gli antigeni H e N andavano incontro a periodiche variazioni. I cambiamenti principali (limitati ai virus influenzali A)' sono chiamati andgenic shifts e si as­ sociano alle pandemie. Le variazioni minori sono indicate come antigenic drìfts. Il genoma seg­ mentato dei virus influenzali A e B consente il riassortimento. In passato pandemie causate da ceppi del virus influenzale A sono state associate al riassortimento genetico tra ceppi umani e aviari, con adattamento de! virus aviario all’infezione dell’uomo. Il ceppo del virus dell’influenza aviaria A/H5N1, identificato per la prima volta nel 1997, non ha provocato una pandemia per­ ché non si è verificata un’efficiente infezione da persona a persona; l’infezione è legata al con­ tatto diretto con il pollame infetto. Fino a oggi, il virus A/H5N1 ha causato 261 casi di infezio­ ne in 10 paesi dell’Asia e del Medio Oriente. Generalmente le epidemie hanno inizio brusca­ mente, raggiungono un picco in 2-3 settimane, durano 2-3 mesi e poi si attenuano rapidamen­ te. Esse avvengono quasi esclusivamente durante l’inverno nei climi temperati, ma in tutto l’ar­ co dell’anno nei climi tropicali. La morbilità e la mortalità che si accompagnano alle epidemie influenzali continuano a essere rilevanti, soprattutto nei soggetti con patologie concomitanti. Le cardiopatie e le pneumopatie croniche, come pure l’età avanzata, sono importanti fattori di ri­ schio per un decorso grave. I virus influenzali B colpiscono meno individui e non presentano shift antigenico, sebbene possano andare incontro al fenomeno del drift antigenico. Le epide­ mie, meno estese e meno gravi di quelle di influenza A, si verificano soprattutto nelle scuole e nei campi militari. Il virus influenzale C provoca un’infezione subcìinica. Patogenesi L’influenza si acquisisce attraverso le secrezioni respiratorie dei soggetti con ma­ lattia in fase acuta, mediante gli aerosol generati dalla tosse, dallo starnuto e, forse, dal contat­ to delle mani o di altre parti della persona o, infine, attraverso oggetti. Il virus, quindi, infetta le cellule epiteliali colonnari ciliate e si diffonde rapidamente per infettare le altre cellule dell’apparato respiratorio. Le cellule sottoposte ad alterazioni degenerative vanno incontro a necrosi e a desquamazione. Le sedi extrapolmonari dell’infezione sono rare, ma l’induzione delle citochine provoca l’insorgenza di sintomi sistemici. La reazione di difesa dell’ospite comprende la produzione di anticorpi umorali e di anticorpi IgA locali, la risposta immunitaria cellulo-mediata e la produzione di interferone. La diffusione virale solitamente cessa 2-5 giorni dopo l’in­ sorgenza della malattia. Caratteristiche cliniche

• Sintomi sistemici: improvvisa .insorgenza di cefalea, febbre, brividi, mialgie e malessere ge­ nerale. • Sintomi respiratori: la tosse e la faringodinìa possono diventare assai intense mano a mano che i sintomi generali si riducono. • I reperti obiettivi sono minimi nella malattia non complicata. • I pazienti con influenza non complicata migliorano nel giro di 2-5 giorni e sono da conside­ rarsi guariti dopo 1 settimana, sebbene la tosse possa persistere per 1-2 settimane. L’astenia post-influenzale può persistere per settimane. Complicanze Le complicanze sono più frequenti nei pazienti che hanno superato l’età di 64 anni, nelle donne gravide e nei soggetti con condizioni patologiche croniche (per es., cardiopa­ tie, pneumopatie, diabete, nefropatie, emoglobinopatie o immunodepressione).

• Polmonite; è la complicanza più significativa dell’influenza. I pazienti possono presentare tachipnea, cianosi, rantoli diffusi e segni di consolidamento. 1. Forma virale primitiva, meno frequente ma più grave. L’influenza acuta progredisce senza tregua, con febbre persistente, dispnea, cianosi ed emottisi. L’esame radiografico del torà-

Influenza e altre malattie respiratorie virali

563

ce può mostrare infiltrati diffusi. Ciò può evolvere nella sindrome da distress respiratorio dell’adulto (aduli respiratory distress syndrome, ARDS). Le colture delle secrezioni respi­ ratorie contengono elevati titoli virali. Questo tipo di polmonite è particolarmente frequente nei pazienti con cardiopatie, in particolare la stenosi mitralica. 2. Polmonite batterica secondaria, causata, generalmente, da Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus o Haemophilus influenzcte. I pazienti migliorano nel giro di 2-3 gior­ ni e poi vanno incontro a una recidiva costituita da febbre e_da segni clinici di polmonite, batterica (per es., tosse, escreato e segni di consolidamento evidenziabili con l’esame ra­ diografico del torace). 3 . I pazienti possono presentare, infine, caratteristiche miste dei due tipi di polmonite. . Complicanze extrapolmonari: 1. Sindrome di Reye: si accompagna all’mfluenza B più spesso che all’influenza A; inoltre, si associa all’infezione da virus varicella-zoster e alla somministrazione di acido acetilsa­ licilico, che non deve essere somministrato ai bambini con infezioni respiratorie acute. 2. Varie: miosite, rabdomiolisi e mioglobinuria sono eventi rari nonostante la prevalenza di grave mialgia. Sono stati riportati casi di miocardite e di pericardite, encefalite, mielite tra­ sversa e sindrome di Guìllain-Barré. » Influenza aviaria (A/H5N1): i pazienti infetti presentano con frequenza elevata polmonite e manifestazioni extrapolmonari come diarrea e coinvolgimento del SNC. La morte è associa­ ta a disfunzioni multisìstemicbe, comprese l’insufficienza cardiaca e renale. Il tasso di mor­ talità si avvicina al 60%. Reperti di laboratorio La coltura del virus da materiali prelevati con tampone faringeo, con lavaggi nasofaringei o dall’escreato, offre di solito un risultato positivo entro 48-72 ore. I test rapidi per le nucleoproteine virali o la neuraminidasi sono assai sensibili, con una specificità del 60-90%. Le indagini sierologiche richiedono la disponibilità del siero prelevato sia nella fase acuta sia nella fase di convalescenza e sono utili solo per la diagnosi retrospettiva. Q

Influenza

1 • Terapia sintomatica (per es., paracetamolo, riposo, idratazione). ■i * Farmaci antivirali (Tab. 108-1) | 1. II trattamento antivirale è stato valutato negli adulti sani con influenza non complicata, l ma non in pazienti con malattia grave. 2. Gli inibitori della neuraminidasi oseltamivir e zanamivir riducono di 1-1,5 giorni la du| rata dei segni e dei sintomi se la terapia viene avviata entro 2 giorni dall’insorgenza della malattia. Lo zanamivir può esacerbare il broncospasmo nei pazienti asmatici, men| tre I’oseltamivìr è stato messo in relazione con la comparsa di nausea e vomito (rea­ zioni la cui incidenza è ridotta se la somministrazione del farmaco avviene insieme all l’assunzione di cibo) e con effetti collaterali di tipo neuropsichiatrico nei bambini. La f resistenza antivirale agli inibitori della neuraminidasi non è molto frequente, ma può verificarsi. ] 3. L’amantadina e la rimantadina al momento non sono farmaci raccomandati a causa della resistenza diffusa tra i virus influenzali A/H3N2. L’amantadina causa lievi effetti collatei rali a carico del SNC (per es., irrequietezza, ansia, insonnia, difficoltà di concentrazione) in circa il 5-10% dei pazienti. La rimantadina ha minori effetti collaterali a carico del SNC. Profilassi

•

Vaccinazione: il vaccino antinfluenzale è derivato dai virus influenzali A e B che sono stati isolati nel corso della precedente stagione influenzale. Se il virus attualmente circolante è si­ mile a quello utilizzato per la produzione del vaccino, è possibile attendersi un grado di pro­ tezione del 50-80%. La vaccinazione antinfluenzale è consigliata per tutti i soggetti di età > 6 mesi o per chiunque si trovi in condizioni di maggior rischio di complicanze (Tab. 108-2). I vaccini disponibili in commercio sono inattivati e possono essere somministrati anche a sog­ getti immunocompromessi. Un vaccino vivo attenuato contro l’influenza, da somministrare

Malattie infettive

TABELLA 108-1

FARMACI ANTIVIRAL« PER IL TRATTAMENTO E LA PROFILASSI DELL'INFLUÈNZA

Farinaco . antivirale O selta m ivir Trattam ento, in flu en za A e B P rofilassi, in flu en za A e B Z a n am ivir T r a tta m e n to ,-' '

... in fìu en ià A ;e B ' P rofilassi, in flu èn za A e B A m a n tad in a‘ T rattam ento, in flu en za A Profilassi, in flu en za A R im a n tad in ac T rattam ento, in flu en za A Profilassi, in flu en za A

0 Gruppi di età (¡anni) B am bin i (< 12)

D a 1 a 12 anni: d o se variabile a se co n d a del p e so co rp o reo “ D a 1 a 12 anni: d o se variabile a se co n d a del p e so c o rp o reo 6

13-64.-

75 m g due v olte ___al giorn o oer o s

> 65

75 m g d u e volte al g io rn o per os

75 m g /d ie p er o s

75 m g /d ie

;pa-7 a -12 anni:. 10 m g due' ; volte al g io rn o p er " in alazion e D a 5 a 12 anni: 10 m g /d ie p er in alazion e

10; m gfd u e.volte al : . g io rn o p er in alazion e : 10 :m g /d ie p er in a la zio n e

10 n ig d u è volte • al g io rn o per in a la zio n e . . . 10 m g /d ie per in a la z io n e 1 ’ ;

D a 1 a 9 anni: 5 m g /k g in d u e d osi refratte fino a 150 m g /d ie D a 1 a 9 anni: 5 m g /k g in d u e d o si refratte fino a 150 m g /d ìe

> 1 0 anni: 100 m g d u e v olte al g io rn o per os > 1 0 anni: 100 m g due v o lte al g io rn o per os

M en o di 100 m g /d ie

N o n approvato

100 m g due v olte al g io rn o p er o s > 1 0 anni: 100 m g d ue v o lte al g io rn o per o s

D a 1 a 9 anni: 5 rn g/k g in d u e d o si refràtte fin o a 150 m g /d ie

M en o di 100 m g /d ie

10 0 -2 0 0 m g /d ie 10Ú-200 m g /d ie

a <15 kg: 30 mg 2 volte al giorno; >15-23 kg: 45 mg 2 volte al giorno; >23-40 kg: 60 m g 2 volte al giorno! >40 kg: 75 rag 2 volte al giorno. 6 <15 kg: 30 mg/die; >15-23 kg: 45 mg/die; >23-40 kg: 60 mg/die; >40 kg: 75 mg/die. f Am an tadin a e rìm antadina non sono attualmente raccomandati (2006-2007) per lo sviluppo d i resistenza da parte del virus A /H 3 N 2 . Il loro uso potrebbe essere riconsiderato qualora si ristabilisse la sensibilità v i­ rale.

per via intranasale come spray, è stato recentemente approvato e può essere utilizzato per i bambini sani e per gli adulti fino a 49 anni di età. • Chemioprofìlassi: i tassì di efficacia nella prevenzione della malattia sono deII’84-89% per l’oseltamivir o lo zanamivir. L’amantidina e la rimantidina non sono al momento raccoman­ date. La profilassi è utile per i soggetti ad alto rischio non vaccinati ed esposti all’influenza; il vaccino può essere somministrato contemporaneamente al vaccino con virus inattivato.

ALTRE COMUNI INFEZIONI RESPIRATORIE (Vedi anche Cap. 62) RINOVIRUS____________________________________________________________________________________________________

I rinovirus sono virus a RNA della famiglia Picornaviridae. • Sono la causa principale de! “raffreddore comune” (fino al 50% dei casi nell’adulto).

Influenza e altre malattie respiratorie virali

Jàmbini di età compresa tra i 6159 mesi • )pnne in gravidanza durante il periodo deU’influenza stagionale . " individui con più di 50 anni . ;'v; ■ ■ lambìni e adolescenti (in età compresa tra i 6 mesi è ì 18 anni) sottoposti a terapia à lungo :f ‘termine con acido acetilsalicilico e pertanto a rìschio dì sviluppare là sindrome di Ùeye dopo l’influenza \.dulti e bambini con condizioni patologiche croniche polmonari o cardiovascolari, tra cui- • l'asma” . . dulti e bambini che hanno avuto necessità di essere seguiti clinicamente, o di essere ... .„/ricoverati nell’anno precedente a causa di malattie metaboliche croniche (tra cui il diabete--i/'i |:.;;:;inellito), disfunzioni renali, emoglobìnopatie o immunodeficienza (tra cui quella da .? . farmaci e quella da HIV) . ■/ Adulti e bambini affetti da qualsiasi condizione patologica (per es., disfunzioni cognitive, lesioni del midollo .spinale, disturbi epilettici o altri disturbi neuromuscolari) che possa ri' , compromettere la funzionalità respiratoria o la gestione delle secrezioni respiratòrie o che ^■' possa aumentare il rischio di aspirazione Residenti di case di riposo e di altre strutture di lungodegenza che ospitano persone, di qualunque età con patologìe croniche ^Individui che vivono con (o che si occupano di) persone ad alto rischio di sviluppare ’ ' complicanze legate aH’influenza, tra cui i familiari sani e coloro che si prendono cura dei bambini dalla nascita sino all’età di 59 mesi Operatori sanitari

É

„^“L ’ipertensione di per sé non viene considerata un disturbo cronico che rende consigliabile la vaccinazio- ne anti-influenzale. / Fonie; Centers for Disease C o n tro l and Prevention. Prevention and control o f influenza: Reccomendations oi thè A d v iso ry Com m ittee on im m u nizatio n Practices (A C IP ), MM WR 55(RR-11):L, 2006.

• Sono diffusi mediante il contatto con le secrezioni infette; di solito, inclusi nelle goccioline di Pflugge. * Il periodo di incubazione è breve (1-2 giorni). I pazienti vanno incontro a rinorrea, con star­ nuti, congestione nasale e faringodinìa. La febbre e i sintomi sistemici sono rari. * Forme gravi della malattia sono rare, ma sono state descritte nei soggetti sottoposti a trapianto di midollo. • La diagnosi precisa non è, di solito, perseguita; nondimeno, è disponibile il test della reazio­ ne a catena della polimerasi {polymemse chain reaction, PCR), accanto a metodi di coltura. CORONAVIRUS_________________________________________________________________ Informazioni generali I coronavirus sono virus a RNA responsabili del 10-35% dei casi d: raffreddore comune e causano presentazioni tipiche. Un coronavirus è stato identificato quak causa della SARS (severe acute respiratore syndrome). Epidemia di SARS Epidemiologia La SARS è comparsa per )a prima volta in Cina ne 2002. Sebbene alla fine siano stati identificati più di 8000 casi in 28 paesi di Asia, Europa < Nordamerica, circa il 90% di tutti i casi si è verificato in Cina e a Hong Kong. La letalità com­ plessiva è stata di circa il 9,5%. La trasmissione sembra avere luogo tramite aerosol (goccio line di grandi e piccole dimensioni) e forse anche per via feco-orale. L’ultimo caso descritte risale al 2004. Patogenesi II virus responsabile della SARS, probabilmente, entra nelle cellule dell’apparat< respiratorio e le infetta, ma causa anche viremia e si ritrova nelle urine e nelle feci. Nell’appa rato respiratorio il titolo del virus raggiunge il suo picco circa 1 0 giorni dopo l’insorgenza del la malattia. Dal punto di vista anatomopatologico, nel polmone si ha la formazione di membra ne ialine, la desquamazione degli pneumocitì negli spazi alveolari e un infiltrato interstiziale.

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m

Malattie infettive

Caratteristiche cliniche II periodo di incubazione dura 2-7 giorni. Segue una malattia sistemi; ca caratterizzata inizialm ente da febbre, malessere, cefalea e mialgie e, nel giro di 1 - 2 giorni, da

tosse n o n produttiva, dispnea, diarrea e un quadro radiografico toracico anomalo. La funzione respiratoria si deteriora nella seconda settimana di malattia e può progredire fino alla sindrome da distress respiratorio dell’adulto e all’alterazione funzionale di diversi organi. Una prognosi infausta si accompagna all’età >50 anni e a coesistenze morbose quali malattie cardiovascolari diabete ed epatite. Nelle donne gravide la malattia è particolarmente grave. Diagnosi II quadro-descritto comprende linfopenia, che riguarda soprattutto i linfociti T CD4+, trombocitopenia e incremento dei livelli sierici di aminotransferasi, creatininchinasi e lattato deidrogenasi (LDH). La diagnosi è basata sui dati clinici, epidemiologici e di labora­ torio. H virus può essere isolato dalle secrezioni delle vie respiratorie. Una diagnosi rapida può essere formulata mediante retrotrascrizione seguita da reazione a catena della polimerasi (reverse-transcriptase polymerase chiari reaction, RT-PCR) su campioni prelevati dalle vie re­ spiratorie e sul plasma nella fase precoce della malattia, oppure su campioni di urine o di fe­ ci in una fase successiva. Gli anticorpi sierici sono rilevabili mediante ELISA (enzytne-linked immunosorbent assay) o immunofluorescenza e compaiono entro 28 giorni dall’insorgenza del­ la malattia.

È della massima importanza un’incisiva terapia di sostegno. Non è stata stabilita l’efficacia di alcuna terapia specifica. Prevenzione La SARS ha suscitato una reazione nelle strutture di sanità pubblica di tutto il mondo. Sono stati fìssati criteri e definizioni, sono state formulate prescrizioni per i viaggi e, in determinate aree geografiche, sono stati imposti provvedimenti di quarantena. La trasmissione agli operatori sanitari è risultata frequente; rigorose misure di controllo si sono rivelate di fon­ damentale importanza. VIRUS RESPIRATORIO SINCIZIALE UMANO_________________________________________________________________

Il virus respiratorio sinciziale umano (human respiratory syncytial virus, HRSV) prende il no­ me dal fatto che la sua replicazione in vitro porta alla fusione delle cellule adiacenti in ampi sin­ cizi multinucleati. HRSV è un virus a RNA appartenente alla famiglia Paramyxovìridae. La sua importanza, come patogeno, è massima net bambini pìccoli, in cui costituisce la causa princi­ pale di malattie delle basse vie respiratorie. Il picco di incidenza della malattia si ha a 2-3 me­ si di età, quanto l’attecchimento dell’infezione negli individui suscettibili si avvicina al 1 0 0 %. HRSV è responsabile del 20-25% dei ricoveri ospedalieri per polmonite di lattanti e bambini piccoli e causa fino al 75% dei casi di bronchiolite in questo gruppo di età. Il virus è trasmesso in modo efficiente per contatto con le dita contaminate o con gli oggetti e può essere diffuso at­ traverso le goccioline di Pflugge. Il periodo di incubazione è di 4-6 giorni. La diffusione del vi­ rus può perdurare per oltre 2 settimane nei bambini e nei soggetti immunocompromessi. HRSV è un importante patogeno in ambito nosocomiale. Caratteristiche cliniche

• Neonati e bambini piccoli: circa il 20-40% delle infezioni dà luogo a interessamento delle basse vìe respiratorie, con polmonite, bronchiolite o tracheobronchite. Le forme lievi hanno inizio con rinorrea, febbre modica e tosse con sibili; la guarigione avviene entro 1 - 2 setti­ mane. La malattia grave è segnalata dalla comparsa di tachipnea e di dispnea, ipossia, ciano­ si e successiva apnea. L’esame obiettivo evidenzia sibili, ronchi e rantoli. L’esame radiogra­ fico del torace può rivelare iperinsufflazione, ispessimento peribronchiale e infiltrati di grado variabile. I tassi di mortalità possono essere elevati, soprattutto fra i bambini prematuri, con displasia broncopolmonare, cardiopatie congenite, sindrome nefrosica e immunodepressione. • Casi più lievi derivano dalla reinfezione nei bambini più grandi e negli adulti.

Influenza e altre malattie respiratorie virali

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• U raffreddore comune è il quadro clinico più frequente nell’adulto, ma HRSV può causare an ch e malattie delle vie respiratorie inferiori associate a febbre, tra cui gravi polmoniti negli anziani. La polmonite da HRSV può rappresentare una causa importante di morbilità e di m ortalità nei soggetti sottoposti a trapianto, con tassi di letalità del 2 0-80% . Diagnosi L’immunofluorescenza, il test ELISA e altre tecniche sono in grado di identificare il virus isolato in coltura tissutale. La diagnosi rapida è formulabile mediante l’immunofluorescen za o il metodo ELISA, applicati al liquido di lavaggio nasofaringeo, agli aspirati o al ma­ teriale prelevato con tampone. Sono disponibili anche test sierologici. Q

Virus re s p ira to rio sin c iziale u rn a n o

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| Per le malattie delle prime vie respiratore, il trattamento è sintomatico. Per i casi gravi che in| teressano le basse vie respiratorie nei neonati, è utile la somministrazione per aerosol di riba| vitina, la cui efficacia non è accertata nei bambini più grandi e nell’adulto (compresi i soggetti f immunodepressi). I lavoratori del settore sanitario esposti al farmaco sono andati incontro a I lievi manifestazioni tossiche, comprendenti irritazione respiratoria e oculare. L’uso del farma:i co è controindicato in gravidanza e la sua somministrazione in aerosol è rischiosa nelle lavo| ratrici del settore sanitario durante la gravidanza. La somministrazione di immunoglobuline c\ ! (IVIg) standard, di immunoglobuline con alto titolo anticorpale per HRSV (RSVIg) e di IgG p monoclonali contro HRSV (palivizumab) è possibile, ma non si è dimostrata utile. P re v e n zio n e La somministrazione mensile di RSVIg o di palivizumab è approvata per la profi­ lassi nei bambini di età <2 anni con displasia broncopolmonare, cianosi cardiaca o nati prematuri

MEÌAPNEUMOVIRUS_________________________________________________________________________________________

Metapneumovirus è un virus a RNA della famiglia Paramyxoviridae. Questo patogeno respira torio, recentemente descritto, causa malattia in un ampio spettro di età, con manifestazioni eli niche simili a quelle causate da HRSV. La diagnosi viene effettuata tramite PCR o colture tes sutali di campioni di aspirato nasale o secrezioni delle vie respiratorie. La terapia è principal mente di sostegno e basata sui sintomi. VIRUS PARAINflUENZAlE____________________________________________________________

Questo virus a RNA della famiglia Paramyxovyridae è secondo solo a HRSV come causa di ma lattie delle vie respiratorie inferiori nei bambini piccoli ed è la causa più frequente di croup (la ringo-tracheobronchite). Le infezioni sono più lievi nei bambini più grandi e negli adulti, ma so no stati riportati casi di infezioni gravi, prolungate e letali in pazienti con grave immunode pressione, compresi i soggetti sottoposti a trapianto. La coltura su tessuto e il test rapido co PCR sulle secrezioni delle vie respiratorie o sul liquido di lavaggio nasofaringeo sono in grad di rilevare la presenza del virus. Nei casi gravi sono utili i glucocorticoidi. La ribavirina è stat usata in qualche caso, con occasionali riscontri di efficacia. ADENOVIRUS________________________________________________________________________________________ ____

Gli adenovirus sono virus a DNA che causano circa il 10% delle infezioni respiratorie acute n< bambini, ma meno del 2% delle malattie respiratorie negli adulti (civili). Alcuni sierotipi sono r su Itati associati a epidemie nelle reclute militari. La trasmissione può avere luogo per inalazion dei virus in aerosol, per inoculazione nel sacco congiuntivaie e, probabilmente, per via feco-orali • Nei bambini l’adenovirus causa infezioni acute delle alte e delle basse vie respiratorie; le pr me sono più frequenti. Il virus provoca epidemie di febbre con interessamento faringocoi giunti vale (spesso durante campi estivi); la malattia è caratterizzata da congiuntivite bilater; le, congiuntivite granulare, rinite, faringodinìa e adenopatia cervicale. j • Negli adulti l’adenovirus causa faringodinia, febbre, tosse, coriza e adenopatia regionale. J

Malattie infettive

Altre manifestazioni comprendono diarrea, cistite emorragica e cheratocongiuntivite epidemica. I soggetti immunodepressi, soprattutto quelli sottoposti a trapianti, possono andare incontro a una malattia da disseminazione virale, a polmonite, epatite, nefrite, colite, encefalite e ci­ stite emorragica. L’adenovirus può infettare anche l’organo trapiantato. La diagnosi certa può essere formulata mediante l’isolamento in coltura tissutale e mediante test rapido (con immunofluorescenza o ELISA) sull’aspirato nasofaringeo, sulle secrezioni con­ giuntivali o respiratorie, sulle urine ó sulle teci. È possibile, inoltre, eseguire il test con PCR. II trattamento è di sostegno. La ribàvirina e il cidofovir mostrano efficacia, in vitro, nei con­ fronti dell’adenovirus.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Baden LR, Dolin R, Cap. 171; Dolin R, Capp. 179 e 180, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

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Morbillo, rosolia, parotite e infezioni da parvovirus

MORBILLO Definizione ed eziologia II morbillo è una malattia esantematica acuta assai contagiosa, che interessa le vie respiratorie e che si manifesta con un quadro clinico caratteristico e con un enantema patognomonico (macchie di Koplik). Il morbillo è causato da un virus a RNA appartenente al genere Morbillivirus e alla famiglia Paramyxoviridae. Epidemiologia La somministrazione di routine del vaccino del morbillo ha fatto diminuire no­ tevolmente il numero dei casi negli Stati Uniti. La maggior parte dei 37 casi segnalati negli Sta­ ti Uniti nel 2004 era attribuibile all’importazione intemazionale del virus. La malattia è diffusa attraverso le secrezioni respiratorie, emesse in aerosol o in goccioline più grandi. I pazienti so­ no contagiosi a partire da 1-2 giorni prima dell’insorgenza dei sintomi e fino a 4 giorni dopo la comparsa delPesantema; il picco di infettività si ha durante la fase prodromica. Caratteristiche cliniche

• I sintomi e l’esantema si manifestano a distanza, rispettivamente, di 10 e di 14 giorni dal­ l’infezione. • Prodromi: 2-4 giorni di malessere, tosse, coriza, congiuntivite, rinorrea e febbre. Questa ini­ zia a calare dopo 4-5 giorni dall’inizio dell’esantema. • Macchie di Koplik: macchie biancastre-bluastre del diametro di 1-2 mm su uno sfondo ros­ so intenso; si rilevano, tipicamente, nella mucosa orale in corrispondenza dei secondi mola­ ri, 1 - 2 giorni prima della comparsa dell’esantema. • Un esantema maculopapulare eritematoso, non pruriginoso incomincia a comparire a livel­ lo dell’attaccatura dei capelli e dietro alle orecchie e, successivamente, si espande verso il tronco e gli arti (comprese la palme delle mani e le piante dei piedi). Le lesioni possono confluire e iniziano ad attenuarsi a partire dal quarto giorno. L’eruzione è, spesso, più gra­ ve nell’adulto. • Compaiono spesso linfoadenopatie, diarrea, vomito e splenomegalia. • I pazienti con deficit deH’immunità cellulomediata si trovano in una condizione di rischio di evoluzione grave, protratta e letale. In questi soggetti può mancare l’esantema. • Complicanze: Apparato respiratorio: otite media nei bambini, laringo-tracheobronchite nei neonati. Gli adul­ ti e i bambini immunodepressi vanno incontro a polmonite virale primaria gigantocellulare.

Morbillo, rosolia, parotite e infezioni da parvovirus

5*

Interessamento del SNC: Encefalite acuta: cefalea, ottundimento, coma, convulsioni, mortalità del 10%, ri tare mentale, epilessia e altre sequele nei soggetti che sopravvivono. Nei pazienti immunocompromessi vi è il rischio della comparsa di un’encefalite pr gressiva fatale a distanza di 1 - 6 mesi dalla malattia. Panencefalite subacuta sclerosante: rara forma di encefalite protratta, ad andamento cr nico, che comporta demenza progressiva nel corso di diversi mesi; è più frequente r bambini che contraggono il morbillo in età < 2 anni ed è rara, negli Stati Uniti, a cau dalla diffusione della vaccinazione. Apparato digerente: epatite, colite, adenite, appendicite. Miocardite, glomerulonefrite, porpora trombotica trombocitopenica. • Forme di morbillo atipiche si verificano in pazienti che contraggono il morbillo dopo esse stati sottoposti alla somministrazione di vaccino con virus inattivato (in uso prima del 196' L’esantema compare in sedi periferiche e si sposta quindi in senso centripeto. I pazienti pi sentano febbre elevata, edema degli arti, infiltrati interstiziali polmonari, epatite e talora v< samenti pleurici. La guarigione è, di solito, completa, ma la convalescenza può essere pi lungata. Il vaccino inattivato non è disponibile da più di 35 anni; le forme atipiche di m< billo sono virtualmente scomparse. D ia g n o s i Vi è il riscontro frequente di linfopenia e di neutropenia. La colorazione con imit nofluorescenza delle secrezioni respiratorie per la ricerca deH’antigene del morbillo, oppure l’e.‘ me delle secrezioni per la ricerca delle cellule giganti multinucleate, può essere utile per la fi mulazione della diagnosi. Il virus può essere isolato dalle secrezioni respiratorie o dalle urii È disponibile, inoltre, il test della reazione a catena della polimerasi (polymerase choin ree tion, PCR). Le IgM compaiono 1-2 giorni prima deU’esantema. Q j Morbillo

? * Terapia di sostegno; antibiotici per le sovrainfezioni batteriche (per es., otite o polmonit \ • Vitamina A per i bambini piccoli ricoverati in ospedale con morbillo e nei casi pediatr t associati a immunodeficienza, deficit di vitamina A, diminuita capacità di assorbimento testinale, malnutrizione, immigrazione da aree con elevato tasso di mortalità da morbilli 5 • Nei soggetti immunodepressi può essere presa in considerazione la somministrazione ribavirina. II vaccino con virus vivi attenuati di morbillo, parotite e rosolia (measles, muin rubella, MMR) viene somministrato a 12-15 mesi di età; una seconda dose viene somminist ta in età scolare, a 4-12 anni di età. Il vaccino MMR è stato in gran parte sostituito dal vacci MMRV, che conferisce protezione anche contro il virus della varicella. Gli individui di età mi giore che non abbiano avuto la malattia e non siano stati vaccinati, devono essere sottoposti la vaccinazione. 1 bambini con infezione da HIV asintomatica devono essere vaccinati cor vaccino MMR, ma non devono essere vaccinati i pazienti gravemente immunodepressi (per rapie o per deficit dell’immunità cellulomediata), le donne gravide e coloro che abbiano p sentato anafilassi in seguito al contatto con uova o con neomicina. In seguito all’esposizione, nei bambini e negli adulti suscettibili deve essere presa in cor derazione la profilassi con somministrazione di immunoglobuline specifiche al dosaggio di 0 ml/kg per i soggetti sani e di 0,5 ml/kg per quelli immunodepressi, fino a un massimo di 15 i Prevenzione

¿ROSOLIA

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La rosolia è una malattia infettiva contagiosa, causata da un gavirus (un virus a RNA) appartenente al genere Rubivirus. Il virus è rilasciato attraverso le erezioni respiratorie, nel corso delia fase prodroniica; la diffusione prosegue per una settimi dopo l’insorgenza dei sintomi. La trasmissione avviene attraverso le goccioline di Pflugge o j contatto diretto con le secrezioni nasofaringee. I neonati con malattia congenita diffondon|

Eziologia ed epidemiologìa

Malattie infettive

virus dalle vie respiratorie e con le urine per 2 anni. Il vaccino, introdotto nel 1969, ha elimi­ nato la maggior parte dei casi. Nel periodo 2001-2004, negli Stati Uniti sono stati documentati in media 14 casi di rosolia post-natale all’anno; nel corso degli stessi 4 anni sono stati notifica­ ti ai Centers for Disease Control and Prevention 4 casi di sindrome da rosolia congenita. 1 gio­ vani immigranti provenienti dall’America Latina e dai Caraibi, dove la vaccinazione infantile non è effettuata di routine, si trovano in una condizione di maggiore rischio. Caratteristiche cliniche

• Il periodo dLincubazione è in media di 18 giorni, con iin rarige di 12-23 giorni. • Di solito la malattia è lieve o subclinica, ma può essere più grave nell’adulto. • I prodromi consistono in malessere, febbre e inappetenza, seguiti da linfoadenopatia auricola­ re posteriore, cervicale e suboccipitale, accompagnata da febbre, lieve coriza e congiuntivite. • Compare quindi l’eruzione, che ha inizio sul volto e si diffonde, quindi, al corpo, permanen­ do per 3-5 giorni. • Il sesso femminile è più soggetto all’artrite delle dita, dei polsi e/o delle ginocchia; questa condizione morbosa può richiedere settimane per guarire. • La rosolia congenita è la manifestazione più grave della rosolia e può comportare la com­ parsa di cataratta, cardiopatie, sordità e altri deficit. L’infezione materna dà luogo a infezio­ ne fetale in circa il 50% dei casi nel primo trimestre c in circa un terzo dei casi nel secondo trimestre. La malattia fetale è tanto più grave quanto più precocemente viene acquisita. Diagnosi

• Test ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay) per ricercare la presenza di anticorpi IgG e IgM. • La rosolia congenita può essere diagnosticata mediante l’isolamento del virus, una PCR po­ sitiva, la rilevazione di anticorpi IgM in un singolo campione sierico e/o la persistenza degli anticorpi oltre l’anno di età o l ’innalzamento del titolo anticorpale in qualunque momento nel corso dell’infanzia in un bambino non vaccinato. • Campioni bioptici di tessuti, di sangue o di lìquor possono essere analizzati per la ricerca dell’antigene specifico mediante gli anticorpi monoclonali, mediante il metodo deH’ibrìdizzazione in situ dell’RNA virale o mediante il test con PCR. Prevenzione Vedi il paragrafo sulle raccomandazioni circa la vaccinazione contro il morbil­ lo. La gravidanza deve essere evitata per almeno 3 mesi dopo la vaccinazione. Tuttavia, non so­ no mai stati dimostrati casi di rosolìa congenita derivanti dairerronea vaccinazione in corso di gravidanza.

Definizione ed eziologia La parotite è una malattia sistemica acuta virale contagiosa, la cui caratteristica distintiva è costituita dalla tumefazione di una o di entrambe le ghiandole parotidi. La malattia è causata da un paramyxovirus a RNA con un solo tipo antigenico. Epidemiologia L’introduzione del vaccino, nel 1967, ha determinato una marcata diminuzio­ ne dei nuovi casi negli Stati Uniti. Attualmente si verificano circa 231-277 casi all’anno, con una riduzione di più del 99% rispetto al numero di casi registrati in epoca “pre-vaccino”. I pa­ zienti possono diffondere il virus prima deirinsorgenza della malattia conclamata o durante l’in­ fezione subclinica attraverso goccioline di Pflugge, saliva e oggetti. La trasmissione avviene 12 giorni prima dell’insorgenza della parotite e può proseguire fino a 5 giorni dopo. La replica­ zione virale nelle prime vie respiratorie comporta viremia, seguita dall’infezione dei tessuti ghian­ dolari o del sistema nervoso centrale (SNC). Caratteristiche cliniche

• II periodo di incubazione è di solito di 14-18 giorni (range, 7-23 giorni). • Le manifestazioni prodromiche consistenti in febbre, malessere, mialgie e anoressia sono se­ guite a 1-7 giorni da dolorabilità della parotide, bilaterale in due terzi dei casi. I pazienti

Morbillo, rosolia, parotite e infezioni da parvovirus

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; hanno difficoltà a mangiare, a deglutire e a parlare. La tumefazione si risolve lentaxneni nel giro di una settimana. L’interessamento delle ghiandole sottomascellari e sottolinguali meno frequente. • Dopo la parotite, l’orchite è la manifestazione più frequente nei soggetti di sesso maschi che hanno superato la pubertà; si verifica in circa un quinto dei casi. I testicoli si presentai tumefatti, dolenti e dolorabili. In metà dei casi può manifestarsi atrofia testicolare. L’orchi è bilaterale in meno del 15% dei casi e la sterilità è rara. Nella donna può svilupparsi un’o fonte, ma senza il rischio di sterilità. . Meningite asettica: una pleocitosi liquorale può verificarsi nella metà dei casi di parotite, x? una meningite conclamata si ha solo nel 5-25% dei casi. Può rilevarsi marcata ipoglicorr chia, con una predominanza di leucociti polimorfonucleati, nelle prime 24 ore, il che pi comportare il rischio di un’errata diagnosi di meningite batterica. La malattia si risolve spo taneamente. Occasionalmente, le paralisi dei nervi cranici comportano sequele permanen in particolare, sussiste il rischio di sordità. • Possono manifestarsi pancreatite, miocardite e altre rare manifestazioni. L’iperamilasem causata dalla parotite rende difficile la diagnosi di una concomitante pancreatite. L’inf zione nel primo trimestre di gravidanza può causare aborti spontanei, ma non malform zioni congenite.

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Diagnosi II virus della parotite può essere facilmente isolato e rapidamente identificato in cc ture shell-vial mediante immunofluorescenza. Il virus può trovarsi nella saliva, nella gola, nel urine (in cui viene eliminato per un periodo che raggiunge le 2 settimane) e nel liquor. È c sponibile il test con PCR. Il test ELISA è utile per la diagnosi sierologica.

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Vedi il paragrafo sulle raccomandazioni circa la vaccinazione contro il morbill

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Prevenzione

||NFpiONE.DA (PARVOVIRUS • Eziologia Parvovirus B19, un virus a DNA della famiglia Parvoviridae, è l’unico membro questa famiglia a essersi dimostrato sicuramente patogeno per l’uomo. Patogenesi B19 si replica nei progenitori eritroidi. L’infezione porta a viremia ad alto titolo ad arresto dell’eritropoiesi. L’eritropoiesi normale riprende con lo sviluppo della risposta an' corpale IgM e IgG. I pazienti con eritropoiesi aumentata (specialmente con anemia emolitic possono sviluppare una crisi transitoria con grave anemia, mentre i pazienti che non sviluppai un’adeguata risposta anticorpale possono presentare anemia cronica. Due o tre settimane do; l’infezione, una fase della malattia legata alla presenza di immunocomplessi, con eruzione cut nea e/o artrite, si manifesta in un soggetto sano in cui si rileva un aumento del titolo anticorpal

B19 è endemico in tutto il mondo e si trasmette per via respiratoria. AU’età 15 anni più del 50% dei bambini presenta anticorpi; più del 90% dei pazienti anziani è positi' per la presenza di anticorpi. Epidemiologia

Caratteristiche cliniche

• L’eritema infettivo (quinta malattia) è una lieve malattia virale che si presenta con un’er zione che conferisce al viso un aspetto “a guancia schiaffeggiata” (più frequente nei bamt ni) e febbricola. Un’eruzione eritematosa reticolare, con aspetto a pizzo, si manifesta princ palmente sulle braccia e sulle gambe. • Sindrome poliartropatica: si verifica in circa il 50% degli adulti e più spesso nelle donne i spetto agli uomini. L’artrite è tipicamente simmetrica e colpisce le piccole articolazioni dt la mano e, talvolta, le caviglie, le ginocchia e i polsi. La maggior parte dei casi si risolve 3 settimane, ma in alcuni pazienti la sindrome persiste per mesi. • Crisi aplastica transitoria (transient aplastic crisis, TAC): i pazienti con malattie che cor portano emolisi cronica (per es., emoglobinopatie, anemia emolitica autoimmune) possoi andare incontro a crisi aplastiche in seguito delFinfezione da B19, con conseguente perico di vita. I pazienti presentano sintomi associati alla grave anemia.

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Malattie infettive

* Aplasia eritrocitaria pura/anemia cronica: i pazienti presentano anemia persistente, livelli sie­ rici elevati di DNA di B 19 e assenza o bassi livelli di IgG anti-B19. I pazienti con infezione dia HIV, coloro che sono stati sottoposti a trapianto d’organo e i soggetti con altre immuno­ deficienze sono in condizione di rischio. • Idirope fetale: l’infezione da B19 durante la gravidanza può portare a idrope fetale e/o a per­ dita del feto. Il rischio di infezione fetale transplacentare è di circa il 30% e il rischio di per­ d ita del feto (che si verifica prevalentemente nel periodo iniziale.del secondo trimestre) è di circa il 9% :'irrischio'di infezione congenita è < 1%. D iam osi La diagnosi si basa sul rilievo quantitativo di anticorpi IgM e IgG B 19-specifici. La rilevazione del DNA di B19 tramite POR quantitativa dovrebbe essere utilizzata per la diagno­ si di TAC o di anemia cronica. NelFinfezione acuta la carica viremica può superare i IO1 2 ge­ nomi equivalenti (ge) per mi di siero; i pazienti con TAC o anemia cronica generalmente pre­ sentano più di IO1 5 ge/ml di B19-DNA. L’esame del midollo osseo evidenzia caratteristici pronormoblasti giganti e l’assenza di precursori eritroidi. U

Infezione da parvovirus

Le crisi aplastiche dovrebbero essere trattate con trasfusioni, secondo necessità; nei pazienti sot­ toposti a chemioterapia, questo trattamento dovrebbe essere, se possibile, temporaneamente in­ terrotto. Ai pazienti anemici con immunodeficienza si dovrebbero somministrare immunoglobulirae per via endovenosa allo scopo di controllare e possibilmente curare l’infezione da B19. Prevenzione I pazienti con infezione cronica da B19 o TAC dovrebbero essere ritenuti conta­ giosi. I soggetti con infezione cronica da BI9 o TAC ricoverati in ospedale possono essere fon­ te di trasmissione nosocomiale delPinfezione e dovrebbero essere sottoposti alle opportune mi­ sure precauzionali concernenti l’isolamento respiratorio e il controllo dei contatti.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Brown KE, Cap. 177; Gefshon A, Capp. 185, 186 e 187, in Harrìson - Princìpi di Medicina interna, 17a ed.

Infezioni da enterovirus EZ10L06ÌA_____________________________________________________________________________________________________

Gli enterovirus sono così denominati per la loro capacità di moltiplicarsi nel tratto gastrointesti­ nale, sebbene essi non provochino, tìpicamente, l’insorgenza di gastroenterite. Di questo gruppo fanno parte 3 sierotipi di poliovirus, 23 sierotipi di Coxsackie virus A, 6 sierotipi di Coxsackie virus Br 29 sierotipi di echovìrus e gli enterovirus 68-71. Gli enterovirus 73-102 sono stati re­ centemente identificati nell’uomo, ma le caratteristiche cliniche a essi correlate non sono ancora ben definite. Negli Stati Uniti, gli echovirus sono responsabili della maggior parte delle infezio­ ni enterovirali. PATOGENESI E IMMUNITÀ___________________________________________________________________________________

Nell’ambito del gruppo degli enterovirus, quello meglio caratterizzato è costituito dai poliovi­ rus. Questi, dopo l’ingestione, infettano le cellule epiteliali della mucosa del tratto gastrointe-

Infezioni da enterovirus K f ¡ u i u i u « t ¡ i

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stin a ie , si diffondono e n d o teJ ia le. In alcuni

ai linfonodi regionali, causano viremia e si replicano nel sistema reticolocasi, vi è un secondo periodo di viremia. Il virus giunge a l sistema ner­ voso centrale (SNC) mediante il torrente ematico o per diffusione diretta attraverso le vie ner­ v o s e . Il virus è presente nel sangue per 3 -5 giorni. Esso è eliminato dall’orofaringe (per un pe­ r iod o fino a 3 settimane) e dal tratto gastrointestinale (per un periodo che può giungere fino a 1 2 settimane). I pazienti immunodeprèssi possono eliminare il virus per un periodo di tempo che può raggiungere i'26 anni.'L'infezione è controllata dàU’organìsmo attraverso l’immunità umorale e quella secretoria locale, a livello dell’apparato digerente. EPIDEMIOLOGIA_______________________________________________________________________________________________

Gli enterovirus danno luogo a malattie in tutto il mondo, soprattutto in aree in cui il sovraf­ follamento si accompagna a scarsa igiene. I neonati e i bambini piccoli sono i soggetti più spes­ so infettati e quelli che diffondono maggiormente l’infezione. La trasmissione ha luogo so­ prattutto per via feco-orale, ma sono state descritte anche la via aerogena e quella transpla­ centare. La massima capacità infettante dei pazienti si ha poco prima dell’insorgenza dei sin­ tomi, oppure poco dopo. Il periodo di incubazione oscilla dai 2 ai 14 giorni, ma generalmente è < 1 settimana. CARATTERISTICHE CLINICHE__________________________________________________________________________________

poliovirus

• Nella maggior parte dei casi le infezioni sono asintomatiche. I casi lievi si risolvono in 3 gior­ ni e si manifestano con febbre, malessere, faringodinìa, mialgie e cefalea. • La meningite asettica (non paralitica) si manifesta in circa l’ l% dei pazienti. All’esame del liquor la glicorrachia e la protidorrachia risultano normali, con pleocitosi linfocitica [talora con predominanza precoce dei leucociti polimorfonucleati (PMN)]. • La forma paralitica è meno frequente. Tra i fattori di rischio figurano l’età avanzata, la gra­ vidanza e l’esistenza di traumi o l’eccessiva attività fìsica al momento dell’insorgenza dei sin­ tomi a carico del SNC. La meningite asettica è seguita, dopo un giorno o più, da intenso do­ lore al dorso, al collo e ai muscoli, seguito a sua volta dallo sviluppo graduale di debolezza motoria. Questa, di solito, è asimmetrica, prossimale, più spesso a carico degli arti inferiori. Altre sedi frequentemente interessate sono le braccia e i muscoli dell’addome, del torace e quelli di pertinenza bulbare. La paralisi si verifica solo durante la fase febbrile L’esame obiet­ tivo mostra debolezza, fascicolazioni, diminuzione del tono muscolare e riduzione o assenza di riflessi nelle aree interessate. L’iperreflessìa può precedere la perdita dei riflessi. La para­ lisi bulbare si accompagna a disfagia, difficoltà a controllare le secrezioni o disfonia. Può ma­ nifestarsi insufficienza respiratoria provocata dall’aspirazione o da lesioni neurologiche. In seguito a una grave infezione midollare può manifestarsi collasso circolatorio. La maggior parte dei pazienti recupera un certo grado di capacità funzionale, ma in circa due terzi dei ca­ si residuano sequele neurologiche. • Malattia associata al vaccino antipoliomielitico preparato con virus vivi: si stima che il ri­ schio sia di 1 caso ogni 2 , 5 milioni di dosi e che tale rischio sia circa 2 0 0 0 volte più elevato nei soggetti immunodepressi. • Sindrome postpoliomielitica: comparsa di nuove manifestazioni di debolezza, a distanza di 20-40 anni dalla poliomielite. L’insorgenza è insidiosa, la progressione è lenta e i periodi di stabilizzazione possono durare 1 - 1 0 anni. Coxsackie virus, echovirus e altri enterovirus Negli Stati Uniti si verificano, ogni anno, 5-10 milioni di casi di malattie sintomatiche da enterovirus diverse dalla poliomielite.

• Manifestazioni febbrili aspecifiche si osservano durante l’estate e nella prima parte del­ l ’autunno. I pazienti presentano l’insorgenza acuta di febbre, malessere, cefalea, sintomi a

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Malattie infettive

carico delle prime vie respiratorie, nausea e vomito. La malattìa si risolve nel giro di una settimana.

• La malattia generalizzata del neonato si manifesta nel periodo compreso fra la prima setti­ mana di vita e i 3 mesi di età. La malattia assomiglia a una sepsi batterica e si accompagna a una mortalità elevata. Possibili complicanze sono rappresentate da miocardite, ipotensione, epatite, coagulazione intravascolare disseminata, meningite e polmonite. • Meningite asettica ed encefalite: gli enterovirus causano il 90% dei casi di meningite aset­ tica nei bambini e nei giovani adulti. I pazienti presentano l’insorgenza acuta di febbre, bri~vidi, cefalea, fotofobia, nausea e vomito, con manifestazioni di meningismo, rilevabili al­ l’esame obiettivo. E possibile la comparsa di diarrea, eruzioni cutanee, mialgie, pleurodinia, miocardite ed erpangina. L’esame del liquor rivela pleocitosi, talora con predominanza pre­ coce dei PMN, ma con un viraggio verso la predominanza linfocitica entro 24 ore. La con­ ta cellulare totale di solito non supera il valore di 1000/(xl. La glicorrachia e la protidorrachia sono tipicamente normali. I sintomi si risolvono in una settimana, ma le alterazioni del liquor persistono più a lungo. L’encefalite è assai meno frequente ed è di solito lieve, con una prognosi eccellente se il paziente è un individuo in buone condizioni generali. Nei casi di deficit di y-globuline può aversi l’insorgenza di meningite o di encefalite cronica. In se­ guito alla somministrazione di y-globuline possono comparire lesioni neurologiche causate da echovirus. • Pleurodinia (malattia di Bornholm): i pazienti presentano l ’insorgenza acuta di febbre, as­ sociata ad accessi di dolore pleuritico (più frequenti negli adulti) o dolore addominale su­ periore (più frequente nei bambini). La febbre scompare quando il dolore si risolve. Può essere presente uno sfregamento pleurico. Il virus Coxsackie B è la causa più frequente. La malattia perdura per diversi giorni. La somministrazione di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e l’applicazione di impacchi caldi sui muscoli interessati possono essere d’aiuto. • Miocardite e pericardite: gli enterovirus (per es., Coxsackìe virus B) causano fino a un terzo dei casi di miocardite acuta. La malattia è più frequente nel sesso maschile e si manifesta, per lo più, nei neonati (i casi più gravi), negli adolescenti e nei giovani adulti. I pazienti pre­ sentano sintomi a carico delle prime vie respiratorie, seguiti da febbre, dolore toracico, di­ spnea, aritmie e, talora, scompenso cardiaco congestizio. Possono rilevarsi sfregamenti pericardici, anomalie elettrocardiografiche (del segmento ST e dell’onda T) e innalzamento del­ le concentrazioni degli enzimi miocardici. Fino al 10% dei pazienti va incontro a cardiomio­ patia dilatativa cronica. Può manifestarsi pericardite costrittiva. • Esantemi: l’infezione da enterovirus è una delle cause principali di esantemi nei bambini in estate e in autunno. Gli agenti eziologici più spesso interessati sono gli echovirus 9 e 16. • Malattia mano-piede-bocca: i pazienti presentano febbre, inappetenza e malessere, seguiti da faringodinìa e comparsa di vescicole sulla mucosa buccale, sulla lingua, sui pilastri tonsilla­ ri o sui piedi. Le lesioni possono diventare bollose e ulcerarsi. La malattìa è assai contagio­ sa (l’infettività e quasi pari al 1 0 0 % nei bambini piccoli). I sintomi si risolvono nel giro di una settimana. Gli agenti eziologici più comuni sono i Coxsackie virus A16 e gli enterovirus 71. Un’epidemia, generatasi a Taiwan, di infezione da enterovirus 71 è stata accompagnata da lesioni del SNC, da miocardite e da emorragie polmonari. L’esito letale si è riscontrato so­ prattutto nei bambini di età inferiore a 5 anni. • Erpangina: si accompagna all’infezione da Coxsackie virus A. I pazienti presentano febbre, faringodinìa e disfagia, con comparsa di lesioni vescicolo-papulari di colorito bianco-grigia­ stro, tendenti a ulcerarsi, che si sviluppano nella parte posteriore del cavo orale. Le lesioni possono persistere per settimane. Diversamente dalla stomatite da herpes simplex, l ’erpangi­ na da enterovirus non si accompagna a gengivite. • La congiuntivite acuta emorragica si associa all’infezione da enterovirus 70 e da Coxsackie virus A24.1 pazienti presentano l’insorgenza acuta di dolore oculare intenso, con visione of­ fuscata, fotofobia, ipersecrezione oculare, febbre e cefalea. Sono evidenti l’edema, la chemosi e l’emorragia subcongiuntivale. I sintomi si risolvono nel giro di 1 0 giorni.

Infezioni da enterovirus

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d iagn o si ______________________________________________________________________________________________________

L’isolam ento degli enterovirus può essere compiuto nel materiale prelevato con tamponi farin­

gei o rettali, nelle feci e/o nei liquidi organici normalmente sterili. Le colture del materiale fe­ cale e faringeo possono, se positive, riflettere una colonizzazione, ma le seconde possono ri­ velare con maggiori probabilità Io stato di malattia, in quanto il virus è eliminato attraverso il cav o -orale per periodi più brevi. I risultati positivi delle indagini eseguite su liquidi corporei n o r m a lm e n te . sterili,, come il liquor e il siero, permettono la diagnosi di malattia. La distinzio­ ne dei sierotipi non ha utilità clinica. Il test con reazione a catena della polimerasi (polymerase chain reaction, PCR) rileva oltre il 92% dei sierotipi che provocano infezione nell’uomo; questo test, per quanto riguarda il liquor, è sensibile e specifico e offre risultati più rapidi ri­ spetto all’esame colturale; il riscontro alla positività alla PCR, tuttavia, è meno probabile se il test viene eseguito dopo 3 giorni o più dall’esordio della malattia. In questi casi la PCR su cam­ pioni dì feci, sebbene meno specifica, può essere presa in considerazione. Il test PCR sul sie­ ro è anch’esso utile in caso di malattia disseminata. La positività delle indagini è più probabi­ le nelle fasi precoci della malattia. Q j Infezioni d<* enterovirus

| Nella maggior parte dei casi le malattie da enterovirus guariscono spontaneamente, ma nei pa­ li zienti con deficit di y-globuline e infezione cronica, come pure nei neonati con forme gravi, la | somministrazione di y-globuline può essere utile. I glucocorticoidi sono controindicati. fcMiKJ-v.-,.:,

PREVENZIONE

_________________________________________________

L’igiene delle mani, l’uso di camici e di guanti, nonché le precauzioni contro il contagio en­ terico (per 7 giorni a partire dall’esordio della malattia) evitano la trasmissione nosocomia­ le degli enterovirus nel corso delle epidemie. La disponibilità dei vaccini contro i poliovirus e l’attuazione di programmi di eradicazione della poliomielite hanno in gran parte elimina­ to la malattia da poliovirus “wild-type”; dei 1959 casi registrati nel 2006, circa il 90% si è verificato in Nigeria e in India. Possono verificarsi casi sporadici ed epidemie da poliovirus vaccinale. Sia il vaccino orale (orai poliovirus vaccine, OPV) sia quello parenterale con vi­ rus inattivato (inactivated poliovirus vaccine, IPV) inducono la comparsa di anticorpi IgG e IgA che persistono per almeno 5 anni. Il vaccino orale provoca minore diffusione del virus, riduce il rischio di trasmissione del virus “wild-type” nell’ambito delle comunità, comporta costi minori ed è più facile da somministrare rispetto al vaccino con virus inattivato. Nella maggior parte dei Paesi in via di sviluppo, soprattutto dove persiste la poliomielite da virus “wild-type”, si preferisce il vaccino OPV. I Paesi sviluppati, in cui si registrano soltanto ca­ si associati a) vaccino, hanno tutti adottato il tipo IPV per i programmi di vaccinazione del­ l’infanzia. Le dosi vengono somministrate a 2, 4 e 6-18 mesi di età e, successivamente, a 46 anni di età. Negli Stati Uniti gli adulti non vaccinati, non necessitano di essere sottoposti di routine alla vaccinazione antipoliovirus; tuttavia, se questi soggetti viaggiano in aree en­ demiche o se corrono il rischio di esposizione al poliovirus “wild-type” nell’ambito di co­ munità o di luoghi di lavoro, devono essere sottoposti alla somministrazione di tre dosi di IPV (la seconda dose 1-2 mesi dopo la prima e l’ultima dose 6 - 1 2 mesi dopo). Per gli adul­ ti a rischio elevato che abbiano completato la vaccinazione primaria è sufficiente una dose unica di IPV.

576

Malattie infettive

Infezioni trasmesse da insetti e da altri animali

r à b b ia

. -vi

La rabbia è una zoonosi generalmente trasmessa dal morso di un animale infetto e causata dal virus della rabbia: un virus a forma di bastoncello, dotato di rivestimento, con una catena di RNA a singolo filamento e appartenente alla famiglia Rhabdoviridae e al genere Lyssavirus. Cia­ scun serbatoio animale ospita diverse varianti del virus della rabbia. A livello mondiale, la rabbia canina causa circa 55 000 decessi l ’anno, soprat­ tutto in Asia e in Africa. Nel Nordamerica i pipistrelli, i procioni, le moffette e le volpi sono portatori della rabbia endemica. I pipistrelli causano la maggior parte dei casi nell’uomo negli Stati Uniti; la rabbia si può trasmettere attraverso morsi di pipistrello piccoli o non avvertiti. Epidemiologia

II periodo di incubazione varia da 2 settimane a più di 1 anno (in media è di 1 - 3 mesi). Durante la maggior parte di questo periodo, il virus rabico si trova in corrispondenza o nel­ le vicinanze del punto in cui è avvenuto il morso. II virus si replica nella sede di inoculazione e poi si diffonde ai nervi periferici e, in seguito, al sistema nervoso centrale (SNC), disperdendosi rapidamente attraverso la sostanza grigia. L’instaurarsi dell’infezione nel SNC è seguita dalla dif­ fusione centrifuga lungo i nervi periferici agli altri tessuti, tra cui le ghiandole salivari - da cui l’escrezione del virus nella saliva degli animali con la rabbia. I reperti patologici più caratteristi­ ci a livello del SNC sono i corpi di Negri - inclusioni citoplasmatiche eosinofile presenti all’in­ terno dei neuroni e costituite da particelle del virus della rabbia immerse in una matrice amorfa. Patogenesi

La rabbia presenta la letalità più alta di qualunque malattia infettiva. Dal punto di vista clinico si può dividere in tre stadi:

Caratteristiche cliniche

• Periodo prodromico (1-7 giorni): i pazienti presentano febbre, cefalea, malessere, nausea, vo­ mito, ansia o agitazione. Parestesie e/o fascicolazionì nella sede o in prossimità della sede di inoculazione del virus si osservano nel 50-80% dei casi e depongono per la diagnosi di rabbia. • Fase neurologica acuta: si presenta come forma encefalitica (furiosa) nell’80% dei casi e co­ me forma paralitica nel 2 0 % dei casi. Forma encefalitica (1-7 giorni): i pazienti manifestano febbre, confusione, allucinazioni, aggressività, spasmi muscolari, iperattività e convulsioni. È frequente una disfunzione au­ tonómica comprendente ipersalìvazione, sudorazione eccessiva, dilatazione delle pupille, pelle d ’oca e/o priapismo. Il precoce e rilevante interessamento del tronco cerebrale di­ stingue la rabbia da altre encefaliti virali. Si possono verificare idrofobia e aerofobia co­ me conseguenza della contrazione involontaria e dolorosa del diaframma e dei muscoli re­ spiratori accessori, laringei e faringei in risposta alla deglutizione di liquidi o di aria. L’ipersalivazione e la disfunzione faringea producono la caratteristica bava alla bocca. Forma paralitica (2-10 giorni): per ragioni sconosciute, predomina la debolezza muscola­ re in assenza delle caratteristiche tipiche delFencefalite da rabbia. • Coma e morte (1-14 giorni): anche con misure di sostegno incisive, la guarigione è rara. Diagnosi

• L’esame del liquor può evidenziare una lieve pleiocitosi e un leggero aumento del livello pro­ teico. • Gli anticoipi specifici contro il virus della rabbia si possono rilevare nel siero e nel liquor po­ chi giorni dopo l’insorgenza dei sintomi, ma talvolta il paziente muore senza che si sia regi­ strata la presenza di anticorpi. La presenza di anticorpi specifici per il virus della rabbia nel liquor depone a favore della diagnosi di rabbia a prescindere dallo stato immunitario. • La reazione a catena della polimerasi dopo retrotrascrizione (reverse-transe ripíase polymerase chain reaction, RT-PCR) può rilevare il virus nella saliva, nel liquor e nei tessuti appe­

Infezioni trasmesse da insetti e da altri animali

577

na p relev a ti. L’RT-PCR è anche in grado di discriminare tra le varianti virali e può indicare la probabile fonte di infezione. . Test di immunofluorescenza diretta (direct ftuorescent antibody, DFA): il test DFA è sensibi­ le e specifico e può essere eseguito sul tessuto cerebrale o sulle biopsie cutanee ottenute dal­ la nuca (dove il virus è presente nei nervi cutanei alla base dei follicoli piliferi). • Diagnosi differenziale; devono essere tenute in considerazione altre encefaliti virali [per es., - quelle dovute all’herpes simplex virus (HSV) di tipo 1; al virus varicella-zoster, a enterovirus e ad arbovirus]. Q j Rabbia

¡ li trattamento è palliativo e di sostegno. Non esiste una terapia risolutiva per la rabbia. ••...........

Prevenzione

• La rabbia è fatale in quasi tutti ì casi, ma si può quasi sempre prevenire con un’appropriata profilassi post-esposizione durante il periodo di incubazione. • La ferita dovrebbe essere accuratamente lavata con acqua e sapone; questa operazione può ri­ durre il rischio di rabbia del 90%. • Profilassi post-esposizione (Fig. 111-1): Immunizzazione passiva con immunoglobuline anti-rabbia (IGR): Le IGR dovrebbero es­ sere somministrate prima possibile a persone non precedentemente vaccinate, ma non più

IGR e vaccino

1

FIGURA 111-1 A lg o ritm o p e r la p ro filassi p o st-e sp o siz io n e della rab b ia. IGR, im m u noglobuline a n ti-rab b ia [Da: L C orey, in E B rau n w ald et al. (eds). H arrison - P rin cip i d i M edicin a Interna» 15J ed.].

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Malattie infettive

tardi di 7 giorni dopo la prima dose di vaccino (vedi oltre). Se possibile, si dovrebbe in-' fondere la dose piena di IGR (20 IU/kg) nella zona del morso; tutte le eventuali IGR ri­ manenti vanno somministrate per via im in un punto distante da quello del morso. Il vaccino della rabbia con virus inattivato dovrebbe essere somministrato prima possibile (1 mi im nella regione deltoidea) e ripetuto nei giorni 3, 7, 14 e 28. • Una profilassi pre-esposizione viene talvolta somministrata agli individui ad alto rischio. Un programma di vaccinazione primaria viene attuato nei giorni 0, 7 e 21. o 28. Si possono mo­ nitorare i titoli degli anticorpi sierici neutralizzanti per stabilire la necessità di eventuali n" chiami "del vaccinò.

Oltre 500 differenti virus a RNA sono ospitati in artropodi o in roditori con infezioni croniche; I virus trasmessi da artropodi infettano il loro vettore dopo un pasto ematico da vertebrato con viremia; i virus penetrano nell’intestino e diffondono nel vettore, quando raggiungono le ghian­ dole salivari, possono essere trasmessi a un altro vertebrato durante il pasto. I virus trasmessi dai roditori provocano infezioni croniche, il cui contagio avviene tra gli stessi roditori. L’uomo si infetta per inalazione di aerosol contenenti i virus e per contatto con i roditori infetti e con i loro escrementi. Queste infezioni sono particolarmente comuni nelle zone tropicali, ma posso­ no verificarsi anche nei climi temperati e nei climi freddi. Caratteristiche cliniche L’infezione, di solito, provoca una delle quattro seguenti principali sin­ dromi cliniche: febbre e mialgia, encefalite, artrite ed eruzione cutanea, febbre emorragica (FE). Febbre e mialgia Si tratta della sindrome più spesso associata a questi virus. Tipicamente, i pazienti presentano l’insorgenza acuta di febbre, di intensa mialgia e di cefaìea. Di solito la gua­ rigione è completa. Esempi importanti della sindrome sono i seguenti:

• Coriomeningite linfocitica (CML) Questa infezione è trasmessa dal comune topo domestico e dal criceto, attraverso la diffusione di aerosol respiratori, di secrezioni e di escrementi. A differenza di altre infezioni virali che provocano febbre e mialgia, la CML presenta un esordio graduale. Al­ tre manifestazioni sono l’alopecia transitoria, l ’artrite, la tosse, un’eruzione maculopapulare e l’or­ chite. Circa un quarto dei pazienti infettati ha una malattia bifasica. Dopo 3-6 giorni dì febbre, vi è una remissione, seguita da recidiva di febbre, cefalea, nausea, vomito e segni meningei, che du­ rano circa una settimana. Le donne gravide possono andare incontro a un’infezione lieve e, non­ dimeno, trasmettere il virus al feto, che può presentare idrocefalo e corioretinite. La diagnosi de­ ve essere presa in considerazione nei pazienti adulti con meningite asettica nei mesi autunnali e che abbiano presentato prodromi febbrili. L’esame del liquor rivela una conta di cellule mononucleate che supera il valore di 1 0 0 0 /fxl e che si accompagna a ipoglicorrachia. È frequente il ri­ scontro di leucopenia marcata e di trombocitopenia. II reperto del virus della CML nel sangue o nel liquor è probabile soprattutto nella fase iniziale della malattia. La diagnosi può essere for­ mulata mediante il test ELISA (enzyme-Unked immunosorbent assay) per le IgM, eseguito sul siero o sul liquor, oppure mediante il test con RT-PCR sul liquor (se il test è disponibile). • Dengue II vettore di tutti i quattro distinti virus responsabili (sierotipi 1-4) è Aedes aegypti, che è anche il vettore della febbre gialla. Una seconda infezione, determinata da un diverso sierotipo, può portare alla dengue emorragica (DE; vedi “Febbre emorragica”, più avanti). La trasmissione nel corso di tutto l’anno avviene tra le latitudini 25°N e 25°S. Dopo un periodo di incubazione di 2-7 giorni, i pazienti presentano l’improvvisa insorgenza di febbre, cefalea, dolore retrorbitario e dorsale, intensa mialgia (’’febbre delle ossa rotte”) e comparsa di adenopatia, di vescicole palatali e di iniezione sclerale. La malattia, di solito, dura una settima­ na; spesso compare un’eruzione maculopapulare in prossimità della defervescenza. Possono verificarsi epistassi, petecchie ed emorragie digestive. Sono state documentate anche leuco­ penia, trombocitopenia e ipertransaminasemia. Il test ELISA per il rilievo delle IgM e dell ’antigene e il test con RT-PCR, durante la fase acuta, permettono di formulare la diagnosi. Il virus è facilmente isolato dal sangue nel corso della fase acuta.

Infezioni trasmesse da insetti e da aitri anim ali

Encefalite

A seconda dei virus responsabile, vi è una grande variabilità nel rapporto tra forme

c lin ic h e e forme subcliniche, mortalità e sequele (Tab. 111-1). Il paziente, di solito, presenta prodrom i non specifici, seguiti rapidamente da cefalea, segni meningei, fotofobia e vomito. Tra

{e complicanze figurano la letargia ingravescente e , infine, la comparsa di coma, tremori, para­ lisi dei nervi cranici, segni neurologici focali e convulsioni. L’encefalite acuta, di solito, dura da pochi giorni a 2-3 settimane, ma la guarigione può procedere lentamente. L e cause trattabili di e n c e fa lite (per es., HSV) devono essere escluse tempestivamente. Molti virus provocano ence­ falite da arbovirus. Vengono riportati, di seguito, alcuni esempi importanti. • Encefalite giapponese Questa infezione è presente in tutta l’Asia e, talora, si rileva nelle iso­ le del Pacifico occidentale. È disponìbile un vaccino efficace (da somministrare nei giorni 0, 7 e 30), indicato per chi viaggia d’estate nell’Asia rurale, dove il rischio è di 2,1 casi ogni 10000 individui per settimana. Gli stranieri residenti presentano un rischio particolarmente elevato di malattia grave e, spesso, letale. L e probabilità di reazione al vaccino sono dello 0,11 % (le reazioni possono essere gravi, ma raramente letali) e le manifestazioni compaiono a distanza di 1-9 giorni dalla vaccinazione. Oltre all’encefalite, possono essere rilevati danni dei neuroni spinali e dei motoneuroni. • Encefalite del Nilo occidentale Di solito si tratta di una malattia lieve o asintomatica. Il vi­ rus responsabile (West Nile virus) può provocare meningite asettica o encefalite. Documen­ tata inizialmente a New York nel 1999, attualmente si è diffusa in tutti gli Stati Uniti. Ence­ falite, sequele gravi e morte sono più frequenti tra i pazienti anziani o diabetici e nei sogget­ ti con precedenti patologie del SNC. Tra le caratteristiche cliniche inusuali vi sono la corio­ retinite e la paralisi flaccida. • Encefalite equina orientale Questa malattia si ritrova prevalentemente in zone acquitrinose lungo la costa orientale degli Stati Uniti, con un’estensione verso l’interno che raggiunge il Michigan. La massima frequenza si ha in estate e nel primo periodo autunnale. È una delle condizioni patologiche più frequenti causate da arbovirus; l’encefalite equina orientale è ca­ ratterizzata da insorgenza improvvisa, progressione rapida, elevata mortalità e frequenti se. quele. All’esame autoptico, nell’encefalo si rinvengono lesioni necrotiche e infiltrati di leu­ cociti polimorfonucleati (PMN). La pleiocitosi con predominanza dei PMN nel liquor è fre­ quente nei primi 3 giorni di malattia, così come la leucocitosi con spostamento a sinistra del­ la formula leucocitaria. Artrite ed eruzione cutanea

Gli arbovirus sono cause frequenti di vera artrite accompagnata da una malattia febbrile e da eruzione maculopapulare. Esempi di agenti patogeni sono: • Sindbis virus: presente nell’Europa settentrionale e negli stati indipendenti dell’ex unione So­ vietica. • Chikungunya virus: di origine africana. Nel corso dell’epidemia di notevoli dimensioni del 2004 nella regione dell’Oceano Indiano, è parso che la malattia si diffondesse solo tramite i viaggiatori. • Ross River virus: ha causato una forma di poliartrite epidemica in Australia, a partire dal­ l’inizio del ventesimo secolo. Febbre emorragica La sindrome della FE virale è costituita da un insieme di elementi mor­ bosi di instabilità e diminuita integrità vascolare. I pazienti vanno incontro a emorragia loca­ le, ipotensione e, nei casi gravi, a shock. Tutte le sindromi FE hanno inizio con l’insorgenza brusca di febbre accompagnata da mialgie; il quadro può progredire verso la grave prostra­ zione, con cefalea, vertigini, fotofobia, dolore addominale e/o toracico, anoressia e disturbi ga­ strointestinali. A ll’esame obiettivo iniziale si rilevano soffusione congiuntivale, dolorabilità muscolare o addominale alla palpazione, ipotensione, petecchie ed edema periorbitario. Gli esami di laboratorio di solito evidenziano ipertransaminasemia, proteinuria ed emoconcentrazione. La comparsa di shock, di emorragie multifocali e di interessamento del SNC (encefa­ lopatia, coma e convulsioni) sono segni prognostici infausti. La diagnosi precoce è importan­ te; devono essere istituite adeguate misure di sostegno e, in taluni casi, un’appropriata terapia antivirale specifica.

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TABELLA 1111

Malattie infettive

CARATTERISTICHE PRINCIPALI DELL'ENCEFALITE DA ARBOVIRUS Periodo d i in cub azio n e (g io rn i)

N um ero d i casi/anno f i

V ir u s

C ic lo n atu rale

La Grosse

■Aedes irisér'iaius■- tamia ( è i mpòrtantéanche là componente transovarica ■ della.zanzara)

~3-7

St. Louis

Culex tarsalis, C. pipiens, C. quinqiïefasciaius - uccelli

4-21

85; da centinai^ H a migliaia negli a n n id i di 'epidemie“,il .$ 1 (Stati Uniti) J |

Giapponese

Culex tritaeniorhyncus - uccelli

5-15

>25000

West Nile

Zanzare Culex - uccelli

3-6

Ixodes ricinus - roditori, insettivori I. persulcatus - roditori, insettivori

7-14 7-14

Centinaia .

Powassan

I. cookei - animali selvatici

~I0

~1 (Stati Uniti)

Encefalite equina orientale Encefalite equina occidentale

Culiseta melanura - uccelli

-5-10

5 (Stati Uniti)

Culex tarsalis - uccelli

~5-10

-20 (Stati Uniti)

Sconosciuto (diverse specie di zanzara e cavalli nelle epidemie)

1-5

Centro-europeo Russo (primavera-estate)

Encefalite equina venezuelana (epidemica)

Migliaia

J

- '.-V-

Febbre di Lassa II virus della febbre di Lassa dà luogo a manifestazioni endemiche ed epi­ demiche in Africa orientale. Il virus è trasmesso all’uomo attraverso l’aerosol emesso da ro­ ditori con infezione cronica. Può verificarsi anche la trasmissione derivante da stretti con­ tatti interpersonali. Un’insorgenza graduale lascia il posto a sintomi generali più gravi e a uno stato di prostrazione. I fenomeni emorragici sono evidenti nel 15-30% dei casi. Le al-

!

Infezioni trasmesse da insetti e da altri animali

...... , ; E tà d èi p a ziè n ti <15 anni

.’v;’ , .Tasso di ■ m o rta lità % < 0,5

C on vu lsion i ricorrenti ■ in circa il 10% d ei casi; raramente d eficit gravi; ' riduzione della perform ance scolastica e m odificazion i del com p ortam en to sospettati in una piccola percentuale F requenti neiranziario

20-50

5 -10

F requenti (circa la m età d ei casi); p o sso n o essere gravi Infrequenti

1-5

20%

20

C irca la m età d ei casi; sp esso gravi; paralisi d ei cin goli F requenti . . (circa la m età d ei casi)

Casi più lievi n e i . giovani; casi più gravi n egli adulti > 40 anni, soprattutto n egli anziani

/M o lto bassa

t 12

; 1:40 adulti '^1:17 b a m b in i s 1:1000 adulti ;,r.;50 b am b in i &;*i:l n eo n a ti

1 250 adulti 1 25 bam b in i '. (approssim ativam ente)

Tutte le età; bam b in i in aree altam ente en d em ich e Soprattutto n ell’an zian o Tutte le età; casi più liev i n ei b am b in i Tutte le età; casi p iù lievi n ei b am b in i Tutte le età; lievem en te p iù freq u en te n e i b am b in i Tutte le età; p red ilige i b am b in i Tutte le età; p iù frequente n ei b am b in i d i età <2 an n i (aum entata m ortalità n egli an zian i) Tutte le età; p iù freq u en te n ei b am b in i

Sequele

10

5 0-75

F requenti

3 -7

F requenti solo n ei b am b in i d i età < 1 anno

10

terazioni funzionali del SNC sono segnalate dallo stato confusionale, dalla comparsa di tre­ mori degli arti superiori e della lingua e da segni cerebellari. Sono frequenti i versamenti tra cui, negli individui di sesso maschile, la pericardite. Le donne gravide vanno incontro a una maggiore mortalità; la mortalità fetale è del 92% nell'ultimo trimestre di gravidanza. Le pazienti gravide devono prendere in considerazione l ’interruzione della gravidanza. I pa-

582

Malattie infettive

zienti con elevata viremia o con una concentrazione sierica di aspartato aminotrasferasi > 1 5 0 Ul/ml si trovano a rischio elevato di morte; in questi casi deve essere presa in considera­ zion e la som m inistrazione di ribavirina, che sembra in grado di ridurre tale rischio. La ti- : bavirina è somministrata per infusione ev lenta, con una dose iniziale di 32 mg/kg seguita da 16 mg/kg ogni 6 ore per 4 giorni e poi da 8 mg/kg ogni 8 ore per 6 giorni. Sindromi febbrili emorragiche del Sudamerica (argentina, boliviana, venezuelana, brasiliana) Queste sindromi assomigliano alla febbre di Lassa; nondimeno, al frequente reperto di trom.bocitopenia e di emorragie non si accompagna quello di alterazioni funzionali del SNC. Mei caso.della. FE argentina è efficace il trattamento con immunizzazione passiva; inoltre, esiste anche un vaccino specifico. È da ritenersi probabile che la ribavirina sia efficace in tutte le sindromi sudamericane. Febbre della Rift Valley Quantunque il virus della Rift Valley tipicamente causi febbre e mial­ gia, sì può verificare FE con importante coinvolgimento epatico, insufficienza renale e coa­ gulazione intravascolare disseminata. Una vasculite retinica si osserva in circa il 10% delle infezioni e la visione del paziente colpito può risultare compromessa in modo permanente. Non esiste alcuna terapia dimostrata efficace per la febbre della Rift Valley. F E dì Crimea e Congo Questa malattia è simile ad altre sindromi, ma causa esteso danno epa­ tico e ittero. Nei casi gravi deve essere somministrata ribavirina. FE con sindrome renale: Questa condizione morbosa è provocata, in Europa, dal virus Puumala (il serbatoio è un ro­ ditore) e, in Asia, dal virus Hantaan (il serbatoio è, anche in questo caso, un roditore: il topo selvatico a dorso striato). Oltre 100000 casi gravi si verificano nelle zone endemi­ che dell’Asia. La forma classica da virus Hantaan presenta quattro stadi: Stadio febbrile: insorgenza acuta di febbre, cefalea, mialgia e sete. Stadio ipotensivo: caduta della pressione arteriosa, bradicardia relativa, leucocitosi con spostamento a sinistra della formula leucocitaria, linfocitosi atipica, proteinuria, stra­ vasi ematici con conseguente emoconcentrazione e necrosi tubulare renale. Stadio oligurico: prosecuzione dell’emorragia; oliguria persistente per 3-10 giorni, prima del ripristino della funzione renale. Stadio poliurico: con il ritorno alla normalità della funzione renale, sussiste il pericolo di disidratazione e di anomalie elettrolitiche. La diagnosi può essere formulata con il test ELISA per le IgM, il cui risultato dovrebbe ri­ sultare positivo entro 48 ore dal ricovero. Il test con RT-PCR eseguito su sangue coagu­ lato offre un risultato positivo in una fase precoce del decorso clinico. Trattamento: un trattamento preventivo dello shock e dell’insufficienza renale è di impor­ tanza cruciale. La ribavirina è in grado di ridurre la mortalità e la morbilità nei casi gra­ vi, qualora il trattamento venga intrapreso entro i primi 4 giorni di malattia. Sindrome polmonare da Hantavirus (SPH) La malattia è legata all’esposizione ai roditori e interessa particolarmente le persone che abitano in case rurali infestate da topi. Il virus Sin Nombre infetta il topo cervo ed è il virus più importante che causa SPH negli Stati Uniti. Tra i reperti clinici vi sono: Prodromi (3-4 giorni; range 1-11 giorni): febbre, mialgia, vertigini soggettive e oggetti­ ve, malessere, nausea, vomito, dolore addominale. Fase cardiopolmonare: tachicardia, ipotensione, tachipnea, segni precoci di edema pol­ monare. Fase terminale: rapido scompenso con ipossiemia, insufficienza respiratoria, bassa git­ tata cardiaca, depressione miocardica, aumento della permeabilità vascolare polmo­ nare, shock. Tra i reperti di laboratorio figurano trombocitopenia (un importante indizio precoce), linfo­ citosi atipica e spostamento a sinistra della formula leucocitaria, spesso con leucocitosi, emoconcentrazione, ipoalbuminemia e proteinuria. Il test per le IgM sieriche, in fase acu­ ta, può dare risultati positivi, persino durante la fase prodromica. Il test con RT-PCR su coaguli o tessuto offre, di solito, un reperto positivo nei primi 7-9 giorni di malattia.

Infezioni trasmesse da insetti e da altri animali

.

.

•

Trattamento: la terapia respiratoria intensiva e altre misure di sostegno sono di importanza cruciale nelle prime ore dopo l’esordio clinico. Lo shock deve essere trattato con vasopressori e modeste quantità di liquidi. Prognosi: la maggior parte dei pazienti che sopravvivono per 48 ore guarisce senza reliquati. I tassi di mortalità sono pari a circa il 30-40% nonostante un trattamento ottimale. F ebbre g ia lla La febbre gialla è stata, in passato, causa di gravi epidemie. Ancora oggi si ve­ rificano centinaia di casi in Sudamerica e migliaia di casi in Africa. La febbre gialla causa una tipica sindrome-di FE con grave necrosi epatica. La viremia dura 3-4 giorni; il paziente può manifestare Utero,- emorragia, vomito nero, anuria e delirium terminale. La prevenzione delia malattia si attua con la vaccinazione dei viaggiatori in aree endemiche e con il control­ lo del vettore A. a e g y p ti. D en g u e e m o r r a g ic a (DB)/sin d ro m e d e llo sh o c k d a d e n g u e (SSD) Una pregressa infezione con un sierotipo eterologo del virus può evocare una risposta anticorpale non protettiva e, in ca­ so di reinfezione, la malattia può essere più grave. II rischio diminuisce notevolmente dopo l’età di 12 anni; DE/SSD è più frequente nel sesso femminile, più grave nei caucasici che ne­ gli individui di colore e più frequente nei soggetti ben nutriti che in quelli malnutriti. La DE è caratterizzata dalle manifestazioni emorragiche. La SSD è più grave, a causa delle manife­ stazioni di permeabilità vascolare che conducono allo shock. Nei casi lievi si manifestano le­ targia, trombocitopenia ed emoconcentrazione a distanza di 2-5 giorni dalla dengue tipica, di solito al momento della defervescenza. Nei casi gravi si manifesta un vero e proprio shock con cianosi, epatomegalia, ascite, versamenti pleurici ed emorragie digestive. Lo stato di shock perdura per 1-2 giorni e, di solito, risponde alle misure di sostegno. Se il malato è assistito adeguatamente, la mortalità è minore dell’ 1%. La chiave di volta per il controllo della ma­ lattia è il controllo del vettore, la zanzara A. a e g y p ti.

[INFEZIONI DA VIRUS EBOLA E MARBURG Eziologia

I virus Marburg ed Ebola sono due distinti virus a RNA a catena singola, apparte­ nenti alla famiglia Filoviridae. Quasi tutti i virus di questa famiglia sono virus africani, che pro­ vocano gravi casi di malattia, con mortalità elevata. Sia il virus Marburg sia il virus Ebola sono patogeni di livello di biosicurezza 4 a causa dell’elevata mortalità derivante dall’infezione e dell’infettività degli agenti patogeni, trasmessi per aerosol. I primi casi di infezione umana da virus Marburg si sono verificati in addetti di laboratorio esposti a scimmie verdi africane infette provenienti dall’Uganda. Nel 2004-2005 si è verificata una vasta epidemia di infezione da virus Marburg in Angola, con un tasso di mor­ talità del 90%. Il virus Ebola ha prodotto epidemìe di FE. Le prime due epidemie sono state cau­ sate da sottotipi differenti: nello Zaire (con una mortalità del 90%) e nel Sudan (con una mor­ talità del 50%). È stato rilevato il contagio interumano. Tuttavia, gli studi epidemiologici non sono riusciti a dimostrare un ruolo importante (come quello documentato nell’infezione delle scimmie) della trasmissione aerogena di particelle virali del virus Ebola nell’uomo. II serbato­ io virale è ignoto, ma le ipotesi attualmente vertono sui pipistrelli. Epidemiologia

Entrambi i virus si replicano bene in tutti i tipi cellulari; la replicazione si ac­ compagna a necrosi cellulare. L’infezione acuta si accompagna a elevata concentrazione delle particelle virali circolanti e degli antigeni virali, fino a quando non si sviluppano gli anticorpi, che di solito sono assenti nei casi letali. I virioni sono abbondanti nei fibroblasti, nell’intersti­ zio e nel tessuto sottocutaneo e possono fuoriuscire attraverso soluzioni di continuità della cu­ te o attraverso le ghiandole sudoripare, uno scenario potenziale che può essere associato al ri­ schio di trasmissione attraverso contatti stretti con i pazienti o toccando pazienti deceduti. Li­ velli elevati di citochine proinfiammatorie contribuiscono alla gravità della malattia. Patogenesi

Caratteristiche cliniche Dopo un periodo di incubazione di 7-10 giorni, i pazienti vanno in­ contro all’insorgenza improvvisa di febbre, cefalea, grave mialgia, nausea, vomito, diarrea, pro­ strazione e depressione delle capacità mentali. A distanza di 5-7 giorni può comparire un’eru­

Malattie infettive

zione maculopapulare che può essere seguita da desquamazione. Le emorragie possono Verifjf carsi da qualsiasi sede mucosa e cutanea. La febbre cessa dopo 10-12 giorni e da ultimo il ziente può guarire. Possono verificarsi recrudescenze e un’infezione batterica secondaria. 3 La leucopenia è frequente in fase precoce ed è seguita da neutrofilj|l Possono manifestarsi trombocitopenia, coagulazione intravascolare disseminata e aumento denjl transaminasi e delle amilasi. La proteinuria e l’insufficienza renale sono proporzionali allo shoclp

Reperti di laboratorio

Concentrazioni elevate del virus nel sangue possono essere documentate dal rileva-! mento dell’antigene con il metodo ELISA, dall’isolamento del virus o dal metodo con RT-PCR ; Gli anticorpi possono essere individuati nei pazienti in via di guarigione. Diagnosi

0 1 infezioni da virus Ebola e Marburg

Le misure di sostegno possono non essere utili come sperato, ma studi condotti nelle scimmie^ rhesus indicano che il trattamento con un inibitore del complesso fattore Vlla/fattore tissutalel o con proteina C attivata può portare a un aumento dei tassi di sopravvivenza. {

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi jackson AC, Johannen EC, Cap. 188; ^ Peters CJ, Capp. 189 e 190, in Harrison - Prìncipi di Medicina interna, 17a ed. ; ' .J

112

Infezione da HIV e AIDS

DEFINIZIONE

La definizione originaria dell’AIDS è stata formulata, su base empirica, dai Centers for Disease Control and Prevention (CDC) come “presenza di una malattia, diagnosticabile in modo at­ tendibile, che sia almeno moderatamente indicativa di un sottostante difetto deH’immunità cellulo-medìata”. In seguito all’individuazione del virus che causa l’AIDS e dello sviluppo di test sensibili e specifici per individuare l’infezione da HIV, la definizione dì AIDS è stata cambiata in modo sostanziale. L’attuale definizione suddivide le persone con infezione da HIV sulla ba­ se sia delle condizioni cliniche associate a tale infezione, sia della conta dei linfociti T CD4+ (vedi Tabb. 182-1 e 182-2, in Harrison —Princìpi di Medicina Interna, 17a ed.). Dal punto dì vista pratico, il medico deve considerare l’infezione da HIV come uno spettro di alterazioni che va dall’infezione primaria, con o senza la sindrome acuta da HIV, allo stato di infezione asin­ tomatica e, infine, alla malattia in fase avanzata. EZIOLOGIA_____________________________________________________________________________________________________

L’AIDS è causato dai retrovirus umani HIV-1 o HIV-2. Il primo è, in tutto il mondo, la causa più diffusa. HIV-2 presenta un’omologia di sequenza di circa il 40% con HIV-1, è correlato più strettamente con i virus dell’immunodeficienza delle scimmie e si ritrova soprattutto in Africa occidentale. L’infezione da HIV-2 è stata altresì descritta in Europa, Sudamerica, Canada, Stati Uniti e in altri Paesi. Il contagio avviene attraverso rapporti sessuali, attraverso trasfusioni di sangue infetto o di suoi derivati, attraverso la condivisione di aghi e siringhe contaminate tra coloro che assumono droghe, mediante trasmissione da madre a figlio durante il parto, nel penodo perinatale o attraverso il latte materno. Non vi sono prove del fatto che il virus possa essere trasmesso attraverso contatti casuali o familiari, né da insetti come le zanzare. Sussiste un ri­ schio di infezione definito, sebbene piccolo, nel personale sanitario e di laboratorio che lavora

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Infezione da HIV e AIDS m$r.

| | :| ; contatto con cam pioni infetti. Il rischio di trasm issione di HIV da un sanitario infetto ai suoi

Ipjjazienti nel corso di procedure invasive è estremamente basso.

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pidemiologia_____________________________________________________

2006 si è stimato che negli Stati Uniti i casi complessivi di AIDS diagnosticati fossero sta­ i t i 9 4 2 4 9 8 , circa il 56% dei quali, ormai, conclusisi con il decesso. Tuttavia, la mortalità derivante dall’AIDS è diminuita in modo sostanziale negli ultimi 10 anni, soprattutto a causa delimpiego sempre più esteso di potenti farmaci antiretro virali. Alla fine del 2003 si è stimato che negli Stati Uniti vivessero tra 1 e 1,2 milioni di persone infettate da HIV. I gruppi di ri■ischio principali continuano a essere gli omosessuali maschi e i soggetti dì entrambi i sessi che /: fanno uso di droghe iniettabili. Nondimeno, il numero di casi derivanti da trasmissione eterov-. sessuale, soprattutto nel sesso femminile, è in rapido aumento (vedi Figg. 182-8, 182-14, 1821 5 e 182-16, in Harrison —Principi di M edicina Interna, 17a ed.). Poiché la maggior parte dei V c a s i associati all’uso di droghe iniettabili si verifica in minoranze urbane, il carico deU’infe¿ione da HIV e dell’AIDS viene a gravare sempre di più e in modo sproporzionato sulle mi­ noranze, in particolare nelle città del nord-est e del sud-est degli Stati Uniti. Ancora oggi si ri­ levano casi di AIDS derivati da emotrasfusioni infette praticate nel passato; in ogni caso, il ri­ schio di contrarre una nuova infezione attraverso questa via è ormai estremamente ridotto ne­ gli Stati Uniti. L’infezione da HIV/AIDS rappresenta una vera e propria pandemia, soprattutto nei Paesi in via di sviluppo. La stima attuale dei casi di infezione da HIV nel mondo è di cir­ ca 33,2 milioni, due terzi dei quali nell’Africa sub-sahariana. Circa il 50% riguarda il sesso femminile (vedi Figg. 182-7, 182-9, 182-11, 182-12 e 182-13, in Harrison —Principi di Me' dìcma interna, 17a ed). FISIOPATOLOGIA E IMMUNOPAIOGENESI___________________________________________________________________

La caratteristica della malattia da HIV è una profonda immunodeficienza derivante da una ca­ rènza progressiva, qualitativa e quantitativa, della sottopopolazione di linfociti T denominati “helper” o “inducer”. Questa sottopopolazione di linfociti T è definita fenotipicamente dall’espres­ sione, sulla superficie cellulare, della molecola CD4, che funge da recettore cellulare primario per HIV. Perché avvenga l’ingresso efficace di HIV-1 nelle cellule bersaglio deve essere pre­ sente un co-recettore, accanto al CD4. I due co-recettori principali per HIV-1 sono i recettori delle chemochine CCR5 e CXCR4. Sebbene i principali bersagli di HIV siano i linfociti T CD4+ e i monociti CD4+, praticamente qualsiasi cellula che esprima il recettore CD4 insieme a uno dei co-recettori può essere infettata da HIV; in questi altri tipi di cellule, tuttavia, la replicazio­ ne virale non è efficiente. Infezione primaria In seguito alla trasmissione iniziale, il virus infetta le cellule CD4+, pro­ babilmente i linfociti T, i monociti o le cellule dendritiche derivate dal midollo osseo. Sia du­ rante questa fase iniziale, sia in un secondo tempo, il sistema linfatico è fondamentale per lo sta­ bilirsi e il propagarsi dell’infezione da HIV. II tessuto linfoide associato all’intestino (gut-associated-lymphod-tissue, GALT) svolge un ruolo di primaria importanza nel processo di instaura­ zione dell’infezione e nella deplezione di cellule T CD4+ “memoria”. Virtualmente tutti i pazienti vanno incontro a una fase viremica durante l’infezione primaria; in alcuni pazienti ciò si accompagna a una “sindrome acuta retrovirale”, una malattia simile al­ la mononucleosi infettiva (vedi oltre). Questa fase è importante per la disseminazione del virus agli organi linfatici e agli altri organi ed è, alla fine, contrastata parzialmente dallo sviluppo di una risposta immunitaria HlV-specifica. Sviluppo dell'infezione cronica e persistente Nonostante la forte risposta immunitaria evo­ cata dall’infezione primaria, il virus non viene eliminato daH’organismo. Si sviluppa, invece, un’infezione cronica che persiste per un periodo mediano di IO anni, dopo il quale, in assenza di trattamento, il paziente diventa clinicamente malato. Durante questo periodo di latenza cli­ nica, il numero di linfociti T CD4+ gradualmente diminuisce, ma sono rilevabili pochi segni e sintomi clinici, o addirittura nessuno; tuttavia, l’attiva replicazione virale può quasi sempre es­

Malattìe infettive

sere accertata in base alla viremia misurabile e alla dimostrazione della replicazione del vir nel tessuto Jinfoide. L’entità della viremia allo stato di equilibrio (indicata come virai setp0M 1 a circa 1 anno dall’infezione riveste un’importanza prognostica, indicando la velocità di prJt gressione dell’infezione da HIV; i soggetti con un basso virai set point a distanza di circa 6 ihì si- 1 anno dopo l’infezione progrediscono verso l ’AIDS più lentamente di coloro il cui virai sei point, in questo periodo, è maggiore (vedi Fig. 182-20, in Harrison - Principi di Medicina fm tema, I7a ed.)Malattìa in fase avanzata Nei pazienti non trattati o in-quelli in cui lar terapia non è stata ip grado di controllare la replicazione virale (vedi oltre), dopo un certo periodo di tempo (spesso! dell’ordine di anni) il numero di linfociti T CD4+ scende al di sotto di una soglia critica (circal 200/jxl) e i pazienti diventano suscettibili a infezioni opportunistiche. La presenza di una conti! di linfociti T CD4+ <200/|Al o un’infezione opportunistica consentono la formulazione della diaP gnosi d AIDS. Il controllo della viremia piasmatica mediante un’efficace terapia antiretroviralé! che mantenga soprattutto la carica virale piasmatica a livelli <50 copie di RNA per mi, anelili in soggetti con basse conte di linfociti T CD4+, ha portato a un aumento della sopravvivenza dfl questi pazienti nonostante il fatto che i linfociti T CD4+ possano non aumentare in modo sili gnificativo in seguito alla terapia. ANOMALIE IMMUNITARIE NEH A MAIAITIA DA HIV_______________________________________________

Nei pazienti con infezione da HIV è stata documentata un’ampia gamma di alterazioni irnimi-iW nitarie, che conducono a vari gradi di imunodeficienza. Tra queste figurano difetti qualitativi é!.||s quantitativi della funzione dei linfociti, dei monociti/macrofagi e delle cellule naturai killer (NK),V, Nei pazienti con infezione da HIV sono stati osservati anche fenomeni autoimmuni. RISPOSTA IMMUNITARIA AU/INFEZIONE DA HIV__________________________________________________

La risposta umorale verso HIV, come quella cellulare, si sviluppa subito dopo l’infezione primari^! (vedi Tab. 182-5 e Fig. 182-24, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17“ ed.). Le risposte J umorali comprendono la produzione di anticorpi con attività legante e neutralizzante HIV, come pu-4, re anticorpi che partecipano alla citotossicità anticorpo-dipendente (antibody dependent cellular cy- f totoxicity, ADCC). Le risposte immunitarie cellulomediate comprendono la produzione di linfociti t T HlV-specifici CD4+ e CD 8 +, nonché dì cellule NK e di mononucleati che mediano l’ADCC. I f linfociti T CD 8 + possono, inoltre, sopprimere la replicazione di HIV in modo non citolìtìco, non ri--: stretto al complesso maggiore di istocompatibilità. Questo effetto è mediato da fattori solubili come"■!*■ le chemochine CC RANTES, MIP-lcc e MIP-ip. La risposta immunitaria naturale all’infezione da HIV è in gran parte inadeguata. Negli individui infettati non vengono prodotti agevolmente anticorpi neutralizzanti altamente reattivi contro il virus dell’HIV e in questi soggetti non è mai stata docuj mentala l’eradicazione del virus tramite le risposte immunitarie che si sviluppano naturalmente. DIAGNOSI DI INFEZIONE DA HIV__________________________________________________________________________

La diagnosi di laboratorio dell’infezione da HIV dipende dalla dimostrazione di anticorpi antiHIV e/o dal rilievo di HIV o di uno dei suoi componenti. Il test di screening standard per l’infezione da HIV è quello che consente di rilevare la pre­ senza di anticorpi anti-HIV mediante un saggio immunoenzimatico (enzyme immunoassay, EIA). Questo test è altamente sensibile (>99,5%) e abbastanza specifico. La maggior parte dei kit EIA in commercio permette di individuare sia HIV-1 sia HIV-2. II Western blot, che è il test più uti­ lizzato per la conferma della diagnosi, rileva la presenza di anticorpi per antigeni di HIV con specifici pesi molecolari. Gli anticorpi per HIV iniziano a comparire a distanza di 2 settimane dall’infezione e il periodo di tempo necessario perché divengano rilevabili dopo l’infezione ini­ ziale è raramente >3 mesi. L’antìgene HIV p24 può essere misurato usando un “capture assay”* che è un metodo di tipo EIA. Le concentrazioni piasmatiche dell’antigene p24 aumentano du­ rante le prime settimane che seguono l’infezione, prima della comparsa degli anticorpi anti-HIV. Una linea guida per l’uso di questi test sierologici diagnostici è presentata nella figura 112-1.

Infezione da HIV e AIDS

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•fiiìURA 112-1 A lg o ritm o per l ’ uso dei test sierologici nella diagnosi d e ll’ infezione da HIV-1 o da H IV-2.* U n ■reperto Western blot stabilmente indeterminato a distanza di 4-6 settimane è da riferirsi a un’ im probabile in ­ fezione da HIV, per escludere la quale è però necessario ripetere l ’ esame due volte a 3 mesi di distanza. In a l­ ternativa, si può effettuare il test per l ’ antìgene p24 dì HIV-1 o per H IV R N A .

L’HIV può essere coltivato direttamente dai tessuti, dalle cellule del sangue periferico o del ’ plasma, ma ciò si esegue generalmente in ambienti di ricerca. Il materiale genetico di HIV può essere rilevato mediante il metodo della reazione a catena della polimerasi dopo retrotrascrizion'&.(reverse-transcriptase polymerase chain reaction, RT-PCR), il metodo del DNA ramificato /(bDNA) o il metodo NASBA, basato sul sequenziamento diretto degli acidi nucleici. Queste in­ dagini sono utili nei casi di un risultato EIA positivo o indeterminato, con Western blot non chia­ ro, come si può osservare in una fase precoce dell’infezione, oppure quando i test sierologici . non siano attendibili (come nei soggetti con ipogammaglobulinemia). MONITORAGGIO DI LABORATORIO DEI PAZIENTI CON INFEZIONE DA HIV_____________________________

Là conta dei linfociti T CD4+ e il livello piasmatico di HIV RNA rappresentano parti impor­ tanti della valutazione di routine e del monitoraggio degli individui infetti. La conta dei linfoci­ ti T CD4+ è un indicatore generalmente accettato della competenza immunologica del pazien­ te con infezione da HIV e presenta una stretta relazione con le manifestazioni cliniche dell’AIDS ; (vedi Fig. 182-29, in Harrison —Principi di Medicina Interna, 17a ed.). I pazienti con valori di linfociti T CD4+ <200/jxl si trovano in una condizione di rischio elevato di infezione da Pneumocystis jiroveci, mentre i pazienti con valori <50/jjl1 sono a rischio elevato di malattia da CMV e infezioni da Mycobacterium avìum intracellulare. E necessario procedere alla conta dei linfo­ citi T CD4+ al momento della diagnosi e, in seguito, ogni 3-6 mesi (più spesso se i valori rile­ vati sono in diminuzione). Secondo la maggior parte delle linee guida, una conta dei linfociti T CD4+ <350/p.) rappresenta un’indicazione per dare inizio alla terapia antiretrovirale. La conta dei linfociti T CD4+ offre informazioni sull’attuale stato immunologico del paziente, ma la con­ centrazione di HIV RNA è in grado di preannunciare le future variazioni della conta dei linfo­ citi T CD4+ e, pertanto, rispecchia la prognosi clinica. Le misure dei livelli di HIV RNA devo­ no essere eseguite al momento della diagnosi di infezione da HIV e, successivamente, ogni 3-4 mesi nei pazienti non trattati. Tali dati hanno anche un’utilità per le decisioni terapeutiche cir­ ca la terapia antiretrovirale (ve d i oltre). Dopo l’inizio del trattamento o dopo un qualsiasi cam­ biamento della terapia, i livelli di HIV RNA devono essere monitorati ogni 4 settimane fino a quando l’efficacia del regime terapeutico non sia stata stabilita in base allo sviluppo di un nuo­ vo stato di equilibrio dei livelli di HIV RNA. Durante la terapia, i livelli di HIV RNA devono essere monitorati ogni 3-4 mesi, allo scopo di valutare il protrarsi dell’efficacia della terapia.

La sensibilità di virus HIV verso differenti farmaci antiretrovirali può essere verificata sia me­ diante test genotipici, sia mediante test fenotipici. In mani esperte, l’utilizzo del test di resistenza per selezionare un nuovo regime antiretro virale nei pazienti in cui si è verificato il fallimento del regime precedente porta a una diminuzione della carica virale maggiore di circa 0 , 5 log ri­ spetto a quella che si può ottenere con regimi selezionati unicamente in base all’anamnesi far­ macologica del paziente. Il test di resistenza può anche essere utile nella selezione di regimi ini­ ziali in aree geografiche con alta prevalenza di resistenza basale. MANIFESTAZIONI CLINICHE DELL'INFEZIONE DA HIV________________________________________________

Una trattazione completa delle manifestazioni cliniche dell’infezione da HIV esula dagli sco­ pi del presente capitolo. Le principali caratteristiche cliniche dei vari stadi dell’infezione da HIV sono riassunte di seguito (vedi anche Cap. 182, in Harrison - Principi di Medicina In­ terna, 17“ ed.). Approssimativamente il 50-70% degli individui con in­ fezione da HIV manifesta una sindrome acuta a distanza di 3-6 settimane dall’infezione prima­ ria. Questa sindrome può presentarsi con molteplici caratteristiche cliniche (Tabella 112-1), du­ ra 1 - 2 settimane e si risolve spontaneamente quando si sviluppa la risposta immunitaria contro il virus e la carica virale scende al di sotto dei suoi livelli massimi. La maggior parte dei pa­ zienti entra quindi in una fase di latenza clinica, sebbene saltuariamente possa verificarsi un de­ terioramento immunologico e clinico a progressione rapida.

Sindrome acuta da HIV (retrovirale)

Infezione asintomatica II periodo che trascorre tra l’infezione e lo sviluppo della malattia va­ ria notevolmente, ma il valore mediano è stimato in 10 anni nel soggetto non trattato. La ma­ lattia da HIV con attiva replicazione virale progredisco, di solito, durante questo periodo asintomatico, accanto alla diminuzione dei linfociti T CD4+. La velocità di progressione della ma­ lattia è direttamente correlata ai livelli plasmatici di HIV RNA. Quando questi sono elevati, la progressione verso la malattia sintomatica è più rapida.

I sintomi di malattia da HIV possono svilupparsi in qualsiasi momen­ to durante il decorso dell’infezione. In generale, lo spettro della malattia cambia a mano a ma­ no che il numero dei linfociti T CD4+ diminuisce. N ell’infezione da HIV le complicanze più gravi e pericolose per la vita si verificano in pazienti con una conta dei linfociti T CD4+ <200/jj,I. Globalmente, lo spettro clinico della malattia da HIV è in costante cambiamento, in quanto i pazienti vivono più a lungo e vengono sviluppati nuovi e migliori approcci al trattamento e al­ la profilassi delle infezioni opportunistiche. Inoltre, si osserva sempre più spesso una varietà di disturbi neurologici, cardiovascolari ed epatici nei pazienti con infezione da HIV, che possono rappresentare una conseguenza diretta deirinfezione. L’elemento chiave per trattare le com­ plicanze sintomatiche, primarie o secondarie, della malattia da HIV consiste nel raggiungere un buon controllo della replicazione di HIV attraverso l’uso delle associazioni terapeutiche an­ tiretrovirali e l’istituzione di una profilassi primaria o secondaria, secondo necessità. Le prinMalattia sintomatica

CARATTERISTICHE CLINICHE DELLA SINDROME ACUTA DA HIV

Generali Febbre Faringite Linfòàdenopatia Cefalea/dolore retro-orbitario Artralgie/mialgie Letargia/malessere Anoressia/calo ponderale Nausea/vomito/diarrea Fonte: B T indall, D A Cooper, AIDS 5:1, 1991.

Neurològiche Meningite Encefalite Neuropatia periferica Mielopatia Dermatologiche Rash eritematoso inaculopapulare Ulcere mucocutanee .

Infezione da HIV e AIDS

CAPITOLO 112

589

cipali sindromi cliniche osservate nella fase sintomatica dell’infezione da HIV sono riassunte di seguito.

Adenopatia palpabile in due o tre sedi extraingui­ nali che persiste per più di 3 mesi senza una spiegazione diversa dall’infezione da HIV. Mol­ ti pazienti vanno incontro alla progressione della malattia. Sintomi generali Febbre persistente per più di 1 mese, involontaria perdita di peso >10% ri­ sp e tto al peso di partenza, diarrea per p iù di 1 mese in assenza di cause spiegabili. Malattia neurologica II caso più comune è rappresentato dall’encefalopatia da HIV (com­ plesso della demenza correlata all’AIDS); altre possibili complicanze neurologiche com­ prendono infezioni opportunistiche, linfoma primitivo del SNC, sarcoma di Kaposi del SNC, meningite asettica, mielopatia, neuropatia periferica e miopatia. Malattie infettive secondarie La polmonite da P. jiroveci è l’infezione opportunistica più fre­ quente, verificandosi nell’80% dei pazienti non trattati durante il decorso della sindrome. Al­ tri patogeni comuni in causa sono citomegalovirus (corioretinite, colite, polmonite, adrenalite), Candida albicans (forme orale ed esofagea), M. avium intracellulare (infezione localiz­ zata o disseminata), M. tuberculosis, Cryptococcus neoformans (meningite, malattia disse­ minata), Toxoplasma gondii (encefalite, massa intracerebrale), herpes simplex virus (gravi le­ sioni mucocutanee, esofagite), diarrea da specie di Cryptosporidium o ìsospora belli o da pa­ togeni batterici (soprattutto nei casi pediatrici). Neoplasie secondarie Sarcoma di Kaposi (cutaneo e viscerale; il decorso è più rapido e ful­ minante che nei pazienti senza infezione da HIV), neoplasie linfoidi (soprattutto linfomi a cellule B dell’encefalo, del midollo e dell’apparato digerente). Altre malattie Nei pazienti con infezione da HIV, diverse sindromi organo-specifiche posso­ no essere osservate sia come manifestazioni primarie sia come complicanze del trattamento.

« U n f o a d e n o p a tia p e r s i s t e n te g e n e r a liz z a ta

. .

•

• •

Infezione da HIV (vedi anche Cap. 182, in Harrison —Principi di Medicina Interna, 17aed.)

prìncipi generali del trattamento dei pazienti comprendono il counseling, il sostegno psico| sociale e lo screening delle infezioni. A questo scopo è necessaria una conoscenza completa | dei processi morbosi associati all’infezione da HIV.

1 1

! TERAPIA ANTI RETROVI RALE (vedi T ab . 112-2) j La base del trattamento medico dell’infezione da HIV è rappresentata dalla terapia antire{ trovirale combinata (HAART). La soppressione della replicazione di HIV è un elemento imI portante per il prolungamento della vita e il suo miglioramento qualitativo. Nondimeno, di­ si verse importanti domande correlate al trattamento della malattia da HIV attendono ancora %una risposta. Gli argomenti dibattuti riguardano il momento migliore per avviare la terapia i antiretrovirale, il miglior regime antiretrovirale, il momento più opportuno per cambiarlo e S quali farmaci in un dato regime debbano essere sostituiti ogni volta che si attua un cami biamento. I farmaci attualmente approvati per il trattamento dell’infezione da HIV sono elen; cati nella ta b e lla 112-2. Questi farmaci ricadono in quattro categorie principali: quelli che l inibiscono l’enzima virale trascrittasi inversa, gli agenti che inibiscono la proteasi virale, ? quelli che contrastano l’ingresso del virus nelle cellule e quelli che inibiscono l’integrasi vi; rale. N ell’uso di questi farmaci occorre tenere presenti numerose interazioni farmacologiche. Uno dei principali problemi che si affrontano con i regimi antiretrovirali consiste in una sindrome iperlipidemica con alterazioni della ridistribuzione del grasso, denominata spesso sindrome lipodisirofica (vedi Cap. 182, in Harrison - Principi di Medicina interna, \ 17a ed.). Analoghi nudeosidici

Questi farmaci agiscono provocando la terminazione prematura della catena del DNA nel cor­ so della trascrizione inversa delPRNA virale a DNA provirale e si dovrebbero utilizzare in combinazione con altri farmaci antiretrovirali. Sono più comunemente utilizzati insieme a un altro analogo nucleosidico e a un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa o a un ini­ bitore della proteasi virale (protease inibitor, PI) (vedi oltre).

TABELLA 112*2

FARMACI ANTIRETROVIRAL! UTILIZZATI NELLA TERAPIA DELL'INFEZIONE DA HIV

Farmaco

Status

Indicazione

Dose in combinazione

Dati

Tossicità

In ib ito ri delia trascrittasi inversa

Zidovudina

Approvata

(AZT,

azidotimidina, 3'azido-3'dideossitimidina)

Didanosina (ddl, dideossiinosina, 2,,3'-dideossiinosina)

Approvata

Trattamento delle infezioni da HIV, in associazione con altri agenti antiretrovirali Prevenzione della trasmissione materno-fetale dell’HIV

mg ogni 8 ore o 300 mg due volte/die

2 0 0

19 morti contro I nello studio originale Anemia, controllato con placebo in 281 pazienti granulo citopenìa, con AIDS o ARC. Diminuita progressione miopatia, acidosi ad AIDS nei pazienti con numero di lattica, epatomegalia cellule T CD4+ <500/^1, n = 2051 con steatosi, emicrania, nausea Nelle donne gravide con numero di cellule T CD4+ < 200/ju.l, AZT per os iniziata a 14-34 settimane di gestazione, più il farmaco ev , durante il travaglio e il parto + AZT per os al neonato per 6 settimane: la trasmissione dell’HIV diminuisce del 67,5% (dal 25,5% all’8,3%), k = 363

Trattamento delle Sono necessarie due Clinicamente superiore all’AZT còme " Pancreatite, neuropatia infezioni da compresse per monoterapia in 913 pazienti pretrattati con periferica, alterazioni HIV, in tamponare adegua­ AZT. Clinicamente superiore all3AZT è . dei test di funzionalità associazione con tamente l’acidità paragonabile ad AZT + ddl e AZT + ddC . epatica, acidosi lattica, altri agenti gastrica; deve essere in 1067 pazienti mai trattati con AZT con epatomegalia con antiretrovirali somministrata numero delle cellule T CD4+ pari steatosi a stomaco vuoto a 200-500.^1 >60 kg: 2 0 0 mg due volte/die <60 kg; 125 mg due volte/die Compresse gastroresistenti; >60 kg: 400 mg/die <60. kg: 250.mg/die &ÌBiBÌÉÉÉfiiÉfiai

Zaicitabina (ddC, 2'3'dideossicitidina)

Approvata Trattaménto: delle infezioni Sospesa nel da HIV, in 2006 associazione con altri agenti antiretrovirali

0,75 nig ire voitc/die

Clinic,vmcnte inferiore S a

pancreatite, acidosi AZT come trattamento maiale. lattica, epatomegalia Clinicamente efficace come la ddl con steatosi, ulcere nei pazienti con malattia avanzata orali intolleranti all’AZT. In combinazione con l’AZT, si è dimostrata clinicamente superiore alla sola AZT nei pazienti con AIDS o numero di cellule T CD4+ <350/(JÌ Neuropatia periferica, Superiore all’AZT relativamente a >60 kg: 40 mg Approvata Trattamento Stavudina pancreatite, acidosi modificazioni nel numero di cellule T due volte/die delle infezioni (d4T> 2'3'lattica, epatomegalia CD4+ in 359 pazienti che avevano ricevuto <60 kg: 30 mg da HIV, in dideidro-3'con steatosi, debolezza AZT per 24 settimane o più. Dopo 12 due volte/die associazione dideossitimidina) muscolare ascendente, settimane 0 numero di cellule T CD4+ era con altri agenti lipodistrpfia sceso, nei controlli trattati cori AZT, di un antiretrovirali valore medio di 2 2 /}xl, mentre nei pazienti trattati con stavudina era aumentato in media di 2 2 / ^ 1 Epatossicità Superiore alla sola AZT relativamente alle 150 mg due volte/die Approvata Trattamento Lamivudina modificazioni nel numero di CD4+ in 495 300 mg/die delle infezioni (3TC, 2'3'pazienti mai trattati con AZT e 477 da HIV, in dideossi-3'pazienti già trattati con AZT. Il numero associazione tiacitidina) totale di cellule T CD4+ dopo 24 settimane con altri agenti nel gruppo delTAZT era ai valori basali, antiretrovirali mentre nel gruppo trattato con zidovudina più lamivudina era di 10-50 ceìlule/|il sopra i valori basali. Diminuzione del 54% nella progressione a AIDS/morte rispetto alla sola AZT Epatotossicita Paragonabile al trattamento con d4T 2 0 0 mg/die In associazione Emtricitabina (FTC) Approvata in combinazione con ddl ed efavirenz in con altri farmaci 571 pazienti mai trattati. Simile a 3TC, in antiretrovirali combinazione con AZT o d4T + NRTI per il o PI in 440 pazienti in trattamento efficace trattamento per almeno 1 2 settimane con regimi dell’infezione contenenti 3TC da HIV (Re.oueì

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Vi 'O TABELLA 112-2 FARMACI ANTIRETROVIRAL! UTILIZZATI NELLA TERAPIA DELL'INFEZIONE DA HIV (CONTINUA) Dose in combinazione

Farmaco

Status

Saquinavir mesilato (capsule di gelatina morbida)

Approvato In associazione 1 2 0 0 mg tre volte/die Riduzione del tasso di mortalità e degli Sospeso con appropriati eventi che definiscono l’AIDS per nel 2006 antiretrovirali, i pazienti che hanno ricevuto quando la la formulazione in gelatina dura terapia è in associazione con ddC giustificata Approvato In associazione 600 mg due volte/die Riduzione dell’incidenza cumulativa deña con altri farmaci progressione clinica o morte dal 3 4 al antiretrovirali ^ 17% nei pazienti con meno di 100 cellule perii T CD4+/|il trattati per un periodo mediò trattamento di 6 mesi dell’infezione da HIV quando è necessario il trattamento

Ritonavir

Indicazione

D ati

Indinavir solfato

Approvato

Per il trattamento 800 mg ogni 8 ore dell’infezione o 800 mg + 1 0 0 da HIV, in mg di ritonavir associazione due volte/die, con altri farmaci oppure antiretrovirali 1 0 0 0 mg ogni 8 ore quando la se utilizzato con terapia efavirenz oppure antiretrovirale è nevirapina giustificata

Aumento del numero di cellule T CD4 + di 1 0 0 /jjì e diminuzione di 2 log dei livelli di HIV RNA quando somministrato in combinazione con zidovudina e lamivudina. Diminuzione del 50% del rischio di progressione a AIDS o di morte quando somministrato con zidovudina e lamivudina in confronto a zidovudina e iamivudina da sole

Nelfinavir mesilato

Approvato

750 mg tre volte/die Trattamento o 1250 mg due dell’infezione volte/die da HIV, in associazione con altri farmaci antiretrovirali quando la terapia antiretrovirale è giustificata

Diminuzione di Ï -log somministrato in combinazione con stavudina

Amprenavir

Approvato

Fosamprenavir

Approvato

Lopinavir/ritonavir

Approvato

Tossicità

Diarrea, nausea, dolore addominale, cefalea, iperglicemia, Hpodistrofia, iperlipidemia Nausea, dolore ' . addominale, . . iperglicemia, : . • ridistribuzioiic -. . dell’adipe, alterazioni del metabolismo • lipidico, possibili . alterazioni • . del metabolismo di ■P ■, molti farmaci, tra cui il saquinavir .. Nefrolitiasi, iperbilirubinemia indiretta, iperglicemia, ridistribuzione dell’adipe, alterazioni del metabolismo lipidico

•ridistribuzióne . • ^ dell’àdipe, alterazioni •; del metabolismo . lipidico. Può contenere tracce di etil. metano sulfonato, . potenziale agente.: • carcinogeno/teratogeho

Nausea, vomito, diarrea, Nei pazienti non trattati precedentemente, mg due rash, parestesie orali, amprenavir + AZT + 3TC sono volte/die o 600 mg alterazioni importanti clinicamente migliori di AZT + 3TC per + 1 0 0 mg di degli esami quanto concerne la soppressione della ritonavir due di funzionalità epatica, carica virale (53% rispetto a 11% con volte/die o 1 2 0 0 iperglicemia, <400 copie di HIV RNA/ml di plasma a 24 mg + 2 0 0 mg di ridistribuzione settimane). Risposta dei linfociti CD4+ ritonavir al giorno dell’adipe, alterazioni simile nei due gruppi. Nei pazienti del metabolismo pretrattati, amprenavir + NRTI 1400 mg 2 volte/die lipidico clinicamente uguali a indinavir + NRTI o 700 mg per quanto concerne la soppressione della due volte/die + carica virale (43% rispetto a 53% con meno ritonavir 1 0 0 mg di 400 copie di HIV RNA/ml a 24 due volte/die settimane). Risposta dei linfociti GD4+ superiore nel gruppo indinavir + NRTI Nei pazienti non trattati precedèntemente,, ,Diarrea,;ipergli^eiiiia, 400 mg/100 mg Trattamento .; ridistribuzione ;; v■ lopinavir/ritonavir + d4T + 3TC.sòno due volte/die dell’infezione d¿U’adipé¿:^teràzibnif clinicamente superiori a nelfmayir + d4T da HIV, in . ' del metabolismo' + 3TC per quanto concerne la associazione lipidico - . soppressione della carica virale (79,% con altri farmaci rispetto al 64% con meno di 400 copie di antiretrovirali HIV RNA/ml a 40 settimane). Incremento delle cellule CD4+ simile nei due gruppi

Trattamento dell’infezione da HIV, in associazione con altri agenti antiretrovirali

1 2 0 0

[Segue)

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TABELLA 112-2

FARMACI ANTIRETROVIRALI UTILIZZATI NELLA TERAPIA DELL'INFEZIONE DA HIV (CONTÌNUA) Dose in combinazione

Farmaco

Status

Indicazione

Dati

Tossicitàv

Atazanavir

Approvato

Per il trattamento 400 mg/die o 300 dell’infezione mg/die + ritonavir da HIV, in 1 0 0 mg/die se associazione associato con altri farmaci all’efavirenz antiretrovirali

Comparabile all’efavirenz quando somministrato in combinazione con A2T + 3TC in uno studio su 810 pazienti non trattati precedentemente. Comparabile al nelfìnavir se associato a d4T + 3TC in uno studio su 467 pazienti

Iperbilirubinemia, prolungamento del tratto PR alTECG, nausea, vomito, iperglicemia, lipodistrofia

Tipranavir

Approvato

In combinazione con 2 0 0 mg di ritonavir per la terapia di combinazione nel trattamento di adulti , pretrattati

500 mg -f 200 mg di ritonavir due volte/die

A 24 settimane, pazienti con precedente. Diarrea, -.nausea, astemi ' ^ampia esposizione ai farmaci • .. . cefalea, .rash, Cutàneo; . antiretrovirali mostravano una riduzione, : epatotossicità,:, di —0,8 log dei livelli di HIV RNA e un V emorragia, intracranica aumento di 34 cellule del numero dei linfociti T CD4+ rispetto a -0,25 log e 4 . cellule nel braccio di controllo, inferiore a lopinavir/ritonavir in uno studio randomizzato e controllato in pazienti non trattati precedentemente

D arunavir

Approvato

In combinazione con 1 0 0 mg di ritonavir per la terapia di combinazione nel trattamento di adulti pretrattati

600 mg+ 1 0 0 mg di ritonavir due volte/die a stomaco pieno

A 24 settimane, pazienti con precedente ampia esposizione agli antiretrovirali trattati con una nuova combinazione che comprendeva darunavir mostravano una riduzione di -1,89 log dei livelli di HIV RNA e un aumento di 92 cellule del numero dei linfociti T CD4 + rispetto a -0,48 log e 17 cellule nel braccio di controllo

Diarrea, nausea, cefalea

Inibitori dell’ingresso nelle cellule Reazioni locali nel sito Superiore al placebo nel trattamento 90 mg s.c. due Approvata In associazione Enfuvirtide di iniezione, reazione dì pazienti pretrattati se associato a una volte/die con altri farmaci da ipersensibilità, nuova terapia antiretrovirale ottimizzata antiretrovirali aumentata incidenza (37% versus 16% con meno di 400 in pazienti di polmonite batterica copie/ml di HIV RNA a 24 settimane; pretrattati con incremento dei linfociti CD4+ a 24 fallimento settimane, + 71 versus +35) virologico in corso di terapia antiretrovirale A 24 settimane, su 635 pazienti con virus . Epatotpssicità, 150-600 mg due in combinazione Approvato Maraviroc rinofaringite, febbre, CCR5-tropico e HIV-1 RNA >5000 . volte/die a seconda con altri agenti tosse,: rasli, dolore . copie/ml nonostante almeno 6 mesi di. dei farmaci antiretrovirali nel addominale, vertigini, precedente trattamento, con almeno un concomitanti (vedi trattamento di febbre, sintomi., farmaco appartenente a 3 delle 4 dissi di testo) adulti pretrattati mùscoloscheletrici . • farmaci antiretrovirali, il 61%. dei pazienti infetti solo con randomizzati a maraviroc ha raggiunto virus HIV-1 livelli di HIV RNA <400 copie/ml, Ì . ; CCR5-tropico rispetto al 28% dei pazienti randomizzati . che è resìstente a a ricevere il placebo multipli agenti antiretroviraìi

2. o 3 fO

< fí>

Inibitori dell’integrasi virale Raltegravir

Approvato

In combinazione con altri agenti antiretrovirali nel trattamento di pazienti pretrattati con evidenza di replicazione virale in atto

Nausea, rash 400 mg due volte/die A 24 settimane, in 436 pazienti con resistenza a 3 classi di farmaci, il 76% dei pazienti randomizzati al raltegravir ha raggiunto livelli di HIV RNA <400 copie/ml, rispetto al 41% dei pazienti ., randomizzati a ricevere II placebo

complesso associato all’AIDS; NRTI, inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa.

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tri

vO

598

Malattie infettive

Inibitori non nudeosidici della trascrittasi inversa

Questi farmaci interferiscono con la funzione della trascrittasi inversa di HIV-1, legandosi a regioni al di fuori del sito attivo e inducendo mutamenti di conformazione dell’enzima, tali da renderlo inattivo. Si tratta di agenti assai potenti, ma se utilizzati in regime di monotera­ pia inducono rapidamente la selezione di mutanti resistenti al farmaco. Quattro membri di questa classe di farmaci, nevirapina, delavirdina, efavirenz ed etravirìna sono attualmente di­ sponibili per l’uso clinico. Questi farmaci"sonò autorizzati per Fuso in associazione con altri antiretrovirali. Inibitori della proteasi virale

Questi farmaci sono inibitori potenti e selettivi della proteasi di HIV-1, attivi nell’ambito di nanomoli. Purtroppo, come nel caso degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa tale potenza è accompagnata dal rapido emergere di resistenza quando il farmaco è sommini­ strato in regime di monoterapia. Pertanto, gli inibitori della proteasi virale devono essere uti­ lizzati soltanto in associazione con altri farmaci antiretrovirali. Inibitori dell'ingiesso dì HIV nelle cellule

Questi farmaci agiscono interferendo con il legame di HIV con il suo recettore o corecettore, oppure influenzando il processo di fusione. Sono attualmente in corso di studio diverse picco­ le molecole che si legano ai corecettori per HIV-1. E: U inibitore della fusione enfuvertide e l’inibitore dell’ingresso nella cellula maraviroc sono i primi farmaci di questa classe a essere stati approvati. inibitori dell'integrasi di HIV

Questi farmaci interferiscono con l ’integrazione del DNA provirale nel genoma della cellula ospite. Il primo agente di questa classe, raltegravir, è stato approvato nel 2007 per l’impiego in pazienti già trattati. SCELTA DELLA STRATEGIA DI TRATTAMENTO ANTIRETROVIRALE

L’ampia gamma di agenti antiretrovirali disponibili, insieme a una relativa scarsità di studi con­ cernenti gli obiettivi clinici, rende l’argomento della terapia antiretrovirale uno dei più con­ troversi neH’ambito del trattamento dei pazienti con infezione da HIV. I principi della terapia nelle infezioni da HIV sono stati articolati da un gruppo di studio or­ ganizzato dallo U.S. Department of Health and Human Services (Tab. 112-3). Le decisioni concernenti il trattamento devono tenere conto del fatto che si sta fronteggiando un’infezione cronica e che l’eradicazione completa di HIV non è possibile, probabilmente, con i regimi an­ tiretrovirali oggi disponibili. Pertanto, il trattamento immediato dell’infezione da HIV dopo la diagnosi non è prudente; le decisioni terapeutiche devono tenere conto del bilancio tra rischi e benefici. Oggi è da considerarsi ragionevole dare inizio alla terapia antiretrovirale in tutti i casi di sindrome acuta da HIV, nei pazienti con malattia sintomatica, nei pazienti con eviden­ za di malattia renale, nei pazienti con infezione asintomatica ma con conta dei CD4 + <350/(Xl e nei pazienti con infezione da virus dell’epatite B quando è indicato il trattamento per l’epa­ tite B, al fine di evitare lo sviluppo di ceppi resistenti di HIV. Inoltre, è possibile sommini­ strare un ciclo di 4 settimane di terapìa a individui non infetti, subito dopo un’esposizione ad alto rischio ad HIV (vedi oltre). Quando la decisione di dare inizio alla terapìa è presa, il medico deve decidere quali far­ maci utilizzare nel regime terapeutico iniziale. Le due opzioni più seguite, concernenti la te­ rapia iniziale, sono le seguenti: due analoghi nucleosidici (uno dei quali è di solito la lami­ vudina o l ’entricitabina) in associazione con un inibitore della proteasi virale, oppure due ana­ loghi nucleosidici e un inibitore non nucleosidico della trascrittasi inversa. Attualmente non vi sono dati chiari sui quali basare la distinzione fra questi due approcci. In seguito all’avvio della terapia, ci si può attendere una riduzione di dieci volte dell’HIV RNA piasmatico nel giro di 1-2 mesi e, da ultimo, una diminuzione dell’HIV RNA fino a meno di 50 copie/ml e un aumento del numero di cellule T CD4+ di 100-150/ jjiI. L’incapacità di raggiungere e man­ tenere il livello dell’RNA virale al di sotto delle 50 copie/ml è un’indicazione a considerare

Infezione da HIV e AIDS

p y iJ iy .- H K g l PRINCIPI Di TERAPIA NELL'INFEZIONE DA HIV |p£l. Il progredire d ella rep lica zion e dell’H IV com p orta il d an n o d el sistem a im m u n itario p: d eirin d ivid u o e la p ro g ression e ad A ID S £[' 2. I livelli p lasm atici d i H IV -R N A so n o correlati all’o rd in e d i grandezza della replicazióné ^ v déll’H IV e alla p ercen tu a le di lin fo citi T C D 4 + distrutti. La con ta d ei lin fo citi C D 4+ è u n tsV:- ; indicatore d el liv ello corrente d i co m p ete n z a d el sistem a im m u n ita rio l : . ■ : pfe'3 .'-i tem p i e i m o d i d i p ro g ressio n e d ella m alattia d ifferiscon o tra gli in d iv id u i e le d ecisio n i £v'' terapeutiche d ev o n o essere in d ivid u alizzate b asan d osi su i livelli p lasm atici d i H IV R N A v;-..- e sulla con ta d ei lin fo citi T C D 4 + ; O biettivo d ella terapia è ,la m a ssim a sop p ression e d ella rep licazion e virale; m aggióre S:V;V è la so p p ression e d ella rep licazion e d e lìlII V , m in o re è la com p arsa d i quasispecie.virali : U--:. farm aco-resistenti ' {£¿¡5. Le strategìe tera p eu tich e p iù efficaci s i b asan o su ll'in izio co n tem p o ra n eo d i u n ? trattam ento cori farm aci efficaci con tro l’H IV som m in istrati in co m b in a z io n e, con i quali il p a zien te n o n è stato trattato p reced en tem en te e ch e n o n p resen tan o resistenze crociate c o n i farm aci ch e il p azien te h a ricevu to in p reced en za -, 6. I farm aci antiretrovirali u sati in regim i d i co m b in a z io n e d ev o n o essere som m inistrati con i d o sa g g i e ì tem p i id o n ei per o ttim izzarn e l'efficacia : 7. Il n u m ero di farm aci o g g i d isp o n ib ili è lim itato. O g n i d ecisio n e in m erito alla terapia . antiretrovirale d eterm in a un im p atto a lu n g o term in e su lle future o p zio n i terapeutiche i,;- del p azien te 8. Le d o n n e dovrebbero essere so tto p o ste a u n a terapia an tiretrovirale ottim ale, . in d ip en d en tem en te dal fatto ch e sian o o m e n o in gravidanza ;V. 9. Gli stessi p rin cip i generali si applicano ad adulti e b am b in i, an ch e se il trattam ento dei b am bini co n in fezio n e da H IV im p lica con sid erazion i farm acologich e, virologich e ;' e ìm m u n o lo g ìch e p articolari ? I0. La colla b o ra zio n e del p a zien te nel seguire un d ato regim e farm acologico riveste u n ru olo ;■ ' fond am en tale per assicurare il m a ssim o effetto d ella terapia.Più sem p lice è il regim e terapeutico, p iù fa cile è la collab orazion e d el p azien te Fonte: Principles o f Thernpy o f H IV Infection, USPHS; Henry J. Kaiser Family Foundation; con modifiche.

TABELLA 112-4 INDICAZIONI PER CAMBIARE LA TERAPIA ANTIRETROVIRALE NEI PAZIENTI CON INFEZIONE DA HIV° : H IV R N A rid o tto d i m e n o d i 10 v o lte a 4 settim a n e d all’in izio d ella terapia ì-A um en to sig n ificativo rip rod u cib ile (3 volte o m aggiore) d al m in im o d ella co n cen trazion e piasm atica d i H IV R N A n o n attribuibile a in fe zio n i in tercorrenti, a vaccin azion i o alla m eto d o lo g ia d el test Persistenza d ella rid u zio n e d el n u m ero d i lin fo citi T C D 4 + ^ D eterio ra m en to clin ico Effetti collaterali , , “In termini generali, un cambiamento deve coinvolgere l'inizio della somministrazione di almeno 2 farma' ci ritenuti efficaci in un dato paziente. L’eccezione a questa regola si ha quando il cambiamento viene at­ tuato per trattare gli effetti tossici, caso in cui è accettabile la sostituzione di un solo farmaco. Fonte: Guidelirtes fo r thè Use o f Antiretroviral Agents in HlV-lnfected Adults and Adolescents. USPHS.

un c a m b ia m en to d e lla terapia. A ltri m o tiv i p er m o d ifica re la terapia so n o e len ca ti n e lla t a ­ b e lla 1 1 2 -4 . Q u a n d o si ca m b ia la terapia a ca u sa d e ll’in su ffic ie n z a di un trattam ento, e im - portante cerca re di se g u ir e un reg im e c o n a lm en o d u e n u o v i farm aci. N e l p azien te in cu i un • ca m b ia m en to è attu ato a ca u sa d ella to ssic ità dei fa rm a ci, è r a g io n e v o le la so stitu z io n e di un so lo farm aco.

600

Malattie infettive

Trattamento delle infezioni secondarie e delle neoplasie È sp e c ific o per cia scu n a in fe z io n e e p er cia sc u n a n eo p la sia (v ed i C ap. 1 7 3 , in Harrìson ~ Prìn­ cipi di Medicina Interna, 17 a ed .).

Profilassi delle infezioni secondarie Vedi la tabella 1 8 2 -8 , in Harrìson — Principi di M edicina Interna, 1 7 a ed. L a profilassi pn_ maria è ch iaram en te in d icata n el c a s o d e lla p o lm o n ite d a P. jiroveci (sop rattu tto q u an do la con­ ta dei lin fo citi T C D 4 + sc e n d e so tto il valore di 2 0 0 cellule/juil), d e lle in fe z io n i da M. avium complex q u ando la con ta d e lle c e lllu le T C D 4 + è < 5 0 /(x l e d e lle in fe z io n i da M . tuberculosis nei p azien ti co n p o sitiv ità al test cu ta n e o co n P P D o c o n stato a n ergico in p resen za di rischio elev a to di tu b ercolosi. L a v a c c in a z io n e c o n i v a ccin i an tin flu en zali p o lisa c c a r id ic o e antipn e u m o c o c c ic o è , in g en ere, c o n sig lia ta in tutti i p azien ti c o n liv e lli di lin fo c iti T C D 4 + > 200/^ 1 (ved i Tab. 1 8 2 -8, in Harrìson - Principi di Medicina Interna, 17a ed .). L a p rofilassi seconda­ ria, q u ando p o ssib ile , è in d icata p raticam en te p er tutte le in fe z io n i a cu i p o ss o n o andare in­ con tro i p azien ti con in fe z io n e da HIV.

HIV E OPERATORI SANITARI__________________________________________________________________________ E siste un p ic c o lo , m a ben d efin ito, risch io per i lavoratori d el settore san itario di acq u isire l ’in­ fe z io n e da H IV attraverso agh i, e s p o s iz io n i di am p ie su p erfici di m u c o sa o e s p o s iz io n e di ferite aperte a secrezio n i in fette o a sa n g u e e derivati co n ten en ti HIV. Il risch io di tra sm issio n e di HIV d o p o una puntura cu tanea da parte di un o g g e tto con tam in ato co n sa n g u e d i un so g g e tto certa­ m ente in fettato da H IV è pari a circa lo 0 ,3% , in con fron to al risch io d el 2 0 -3 0 % di acquisire l ’ep atite B a seg u ito di un in cid en te sim ile . L a p rofilassi p o st-e sp o s iz io n e sem b ra essere effica­ c e nel ridurre la probabilità di tra sm issio n e d e ll’in fe z io n e in se g u ito a e s p o s iz io n e accid en tale in am bito sanitario. A q u esto p rop osito, un gru p p o di lavoro d e ll’U .S . P u b lic H ealth S e rv ice ha con­ sig lia to , nei ca si di e s p o s iz io n e lavorativa, una ch em io p ro fila ssi da a v v ia re al più presto. I pre­ cisi regim i di profilassi so n o ancora o g g e tto di d iscu ssio n e, m a le lin e e g u id a d e llo U .S . Public H ealth S erv ice raccom an d an o: 1) u n ’a s s o c ia z io n e di due in ib itori n u c le o sid ic i d ella trascrittasi inversa per 4 settim an e n ei ca si di e s p o s iz io n e di routine; 2 ) u n ’a ss o c ia z io n e di d u e inibitori nu­ c le o sid ic i d ella trascrittasi inversa, in a ss o c ia z io n e con un terzo farm aco per 4 settim an e n el ca­ so di e sp o siz io n i a risch io elev a to o, co m u n q u e, co m p lic a te. L a m a g g io r parte d ei m ed ici som m inistra q u e st’u ltim o regim e terap eu tico in tutti i casi in cu i si d ecid a di effettu are un tratta­ m ento. In d ip en d en tem en te dal reg im e se g u ito , il trattam ento d ev e avere in iz io al più p resto do­ p o l’e sp o siz io n e . L a p rev en zio n e d e ll’e s p o s iz io n e è la strategìa m ig lio re e co m p ren d e le p reca u zio n i universa­ li e l ’appropriata m a n ip o la zio n e d e g li agh i e di altri o g g etti p o te n z ia lm en te con tam in ati. La tra sm issio n e d ella tu b er co lo si è un altro risch io p o te n z ia le per tutti i lavoratori d e ll’area sanitaria (co m p resi q u elli a con tatto c o n p azien ti affetti da in fe z io n e da H IV ), ch e d ev o n o c o ­ n o sce re la propria c o n d iz io n e circa il test P P D , da ricon trollare o g n i an n o.

VACCINI__________________________________________________________________________________________________ La p ro d u zio n e di un v a ccin o sicu ro ed e ffic a c e è , attu alm en te, l ’o b ie ttiv o di attive ricerche in co rso . L e p rim e serie di stu d i c lin ic i su v a ccin i candidati alla so m m in istr a zio n e n e ll’u om o non hanno d im ostrato l ’e ffic a c ia d eg li s te s si n ella p rev en zio n e d e ll’in fe z io n e o n ella rid u zion e d el set-point virale d op o l ’avven u ta in fe zio n e .

PREVENZIONE __________ ______________________________________________________________________________ L’ed u ca zio n e, il c o u n se lin g e le m o d ifica zio n i d el com p ortam en to restan o a lla b a se d ella pre­ v en zio n e d e ll’in fe z io n e da HIV. S e b b e n e l ’a stin en za sia, in a sso lu to , il m o d o più sicuro per e v i­ tare la tra sm issio n e se ssu a le , altre strategie di “ s e ss o sicuro” p rev ed o n o , p er e s e m p io , l ’u so del preservativo. È di im portanza fo n d a m en ta le evitare la c o n d iv isio n e di agh i tra con su m atori di drogh e in iettabili. S e p o ssib ile , d ev e esse r e evitato l ’allattam ento al se n o da parte di d on n e H IV -

Infezioni fungine

positive, p o ic h é il viru s p u ò e s se r e tra sm e sso ai lattanti an ch e attraverso q u esta via. N e lle s o ­ in cu i ev ita re l ’a lla tta m en to al se n o n on è p raticab ile, il trattam ento d e lla m adre, se p o s s i­ bile, riduce m arcatam en te la p ro b a b ilità d i tra sm issio n e d el virus.

c ie tà

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Fauci AS, Lane HC, Cap. 182, in Har-

rison - Principi di Medicina Interna, 173 ed.

Infezioni fungine

pCÒNSIDERAZIONI GEN ERALI I lieviti (c o m e Candida, C ryptococcu s ) si p resen tan o m icro sco p ica m en te co n form e v eg eta tiv e rotondeggianti; le muffe (c o m e Aspergillus e Rhizopus) si p resen tan o in form e fila m en to se d et­ te ife; i funghi dimorfici ( c o m e H istoplasm a ) so n o sferici n ei tessu ti, m a in coltura si p resen ta­ no c o m e ife . I fu n g h i p a to g e n i per l ’u o m o in m o d o endemico so n o saprofiti d e ll’a m b ien te ester­ no c h e in fetta n o l ’o sp ite p er v ìa p referen zia lm en te inalatoria. I fu n gh i opportunisti in vad on o l’osp ite a partire d a lle co m u n i se d i di c o lo n iz z a z io n e (per e s ., m u c o se o tratto g a stroen terico). Per la d ia g n o si di c ertezza d ì q u alu n q u e m ic o si c n ecessa ria l ’id en tifica zio n e istc p a to lo g ic a del fungo c h e in fetta il tessu to , in a s s o c ia z io n e co n l ’ev id e n z a c lin ica di una risposta in fiam m atoria di a cco m p a g n a m en to .

FARMACI ANTIMICOTICI Amfotericina B (AmB) » È il fa rm aco a n tim ico tico co n Io spettro di effic a c ia più am pio. * I su o i rilevanti e ffe tti co lla tera li in c lu d o n o n efro to ssicità e feb b re co n brividi e nau sea durante il trattam ento. • L e fo rm u la zio n i Iip o -v e ic o la te , c h e so n o c o s to s e , v e n g o n o u tilizza te per evitare la n efro to s­ sic ità e le rea zio n i in co rso di in fu sio n e ; tuttavia, n on è ancora stato d im ostrata in con trover­ tib ilm en te una d ifferen za clin ic a m e n te rilevan te rispetto alle form u lazion i norm ali.

Imidazoli e triazoli

G li a zo li so n o caratterizzati da scarsa o a ssen te n efrotossicità; tuttavia s o ­ no fu n g ista tici, a d ifferen za d e ll’A m B c h e è con sid erata fu n g icid a .

Fluconazolo * U tiliz z a to p rin cip a lm en te per le m e n in g iti c r ip to c o c c ic h e e c o c c id io id e e e per tutte le in fe­ z io n i da Candida , in c lu sa la ca n d id em ia . * In e ffic a c e n e lF a s p e r g illo si e n ella m u c o rm ico si. • E ffic a c e per la p ro filassi a n tim ico tica n ei p azien ti sottop osti a trapianto di m id o llo e di fe g a ­ to (ad alto risch io ). * D isp o n ib ile in fo rm u la zio n i per o s ed ev, è caratterizzato da una lu n ga em ivita. • S i d iffo n d e b e n e n e lla m a g g io r parte d ei fluidi corp orei, in clu si q u elli ocu lari e il liq u id o c e ­ reb ro sp in a le (L C S o liq u or). • M in im i effetti to ss ic i, c h e in c lu d o n o e p a to to ssicità (ad alte d o si), a lo p ecia , d e b o le z z a m u ­ sc o la re, x ero sto m ia e d isg e u s ia (g u sto m eta llico ).

Malattie infettive

Voriconazolo

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• D isp o n ib ile in fo r m u la z io n i p er o s ed ev. ‘| • Terapia d i prim a lin e a p er le in fe z io n i da Aspergillus sp p . ;j • A ttiv o a n ch e con tro Scedosporium e Fusarium. i • H a u n o spettro di e ffic a c ia m a g g io r e d e l flu c o n a z o lo con tro Candida sp p . J • In tera g isce con m o lti farm aci. • G li effetti co lla tera li più co m u n i so n o e p a to to ssicità , eru zio n i cu ta n e e (in c lu sa la fotosensi- 5| b iliz z a z io n e ) e a ltera zio n i d e lla v ista . f • II m eta b o lism o è co m p le ta m e n te e p a tic o , per cu i n ei p azien ti ep atop atici è n ecessa rio un adai- ■ tam en to d ella p o s o lo g ia . 5 • A ca u sa d e ll’e s c r e z io n e ren ale d e lle ciclo d estrin e, p resen ti c o m e e c c ip ie n ti n e lle formulazioni ev, nei p azien ti c o n in su ffic ie n z a ren ale grave d ev e e s se r e so m m in istr a to per o s . i Itracon azolo •

A ttiv o n ella b la sto m ic o si, isto p la sm o si, ca n d id o si cu tan ea, c o c c id io id o m ic o s i, sporotricosi, : o n ic o m ic o si, tinea versico lo r, tin ea ca p itis e a sp er g illo si torpida. ' • L ’a sso rb im en to p er o s è variab ile, p er cu i è n ecessa rio verificare i liv e lli em a tici in caso di ; trattam ento di m ic o si d isse m in a te . • P en etra zio n e m in im a nel liquor. • L e c iclo d estrin e so n o p resen ti sia n ella fo rm u la zio n e orale c h e in q u ella ev.

Posaconazolo • • •

Im p ieg a to per la p rofilassi d e ll ’a sp er g illo si e d ella c a n d id o si n ei p a z ie n ti im m u n ocom prom e ssi ad alto risch io. E ffica ce con tro i cep p i di Candida flu c o n a z o lo -resisten ti. U tile c o m e terapia “di sa lv a ta g g io ” n e ll’a sp erg illo si.

Echinocandine •

L a ca sp o fu n g in a , L a n id u la fu n g in a e la m ica fu n g in a so n o ec h in o c a n d in e il cu i u so è appro­ vato n e ll’u o m o , d isp o n ib ili so lo per so m m in istr a zio n e ev. • S o n o fra g li a n tim ico tici c o n i m in ori effe tti co lla tera li. • E sercita n o attività fu n g icid a ad a m p io spettro con tro Candida sp p . e so n o e ffic a c i an ch e com e terapia “di sa lv a ta g g io ” p er l ’a sp er g illo si. • La so m m in istr a zio n e co n c o m ita n te di c iclo sp o r in a au m enta i liv e lli e m a tic i di caspofu n gin a, m entre non è rich iesta alcu n a m o d ific a z io n e d ella p o s o lo g ia in c a s o di terapia co n anidulafun gin a o m icafu n gin a. F lu cito sin a A cau sa d ella su a e c c e lle n te cap acità di d iffu sio n e n el liquor, si u sa in a ss o c ia z io ­ n e co n A m B (per es., n e lle m e n in g iti c r ip to c o c c ic h e ). U n o d e g li e ffe tti c o lla te r a li è la m ieloso p p ressio n e. G r ise o fu lv in a e t e r b in a fin a L a g r is e o fu lv in a è u tiliz z a ta p r in c ip a lm e n te per la tin e a cap i­ tis. L a terb in afin a è im p ie g a ta p er le o n ic o m ic o s i e la tin e a c a p itis , in c u i è e f fic a c e co m e l ’itra co n a zo lo . F arm aci p er u so to p ic o L e c la s si d i farm aci im p iegati p er la terapia to p ic a d e lle c o m u n i m i­ c o s i cu ta n ee so n o n u m erose: a z o li (p er e s ., c lo trim a zo lo e m ic o n a z o lo ), p o lie n i (per e s ., nistatina) e altre c la ssi (per e s ., c ic lo p ir o x o la m in a e terbinafina).

CANDIDOSI E z io lo g ia La Candida è un p ic c o lo lie v ito ovalare d a lle pareti so ttili, c h e si rip rod u ce per g em ­ m a zio n e e nei tessu ti è p resen te in tre form e: b la sto sp o re, p s e u d o ife e ife . In natura la Candida è ubiquitaria e fa parte d e lla flora r esid en te d el tratto ga stro en terico , d ei g e n ita li fem m in ili e d e l­ la cu te. La sp e c ie C. albicans è c o m u n e , m a attu alm en te le s p e c ie n on a lb ica n s (per e s ., C. glabrata , C. krusei , C. parapsilosis , C. tropicalis ) so n o resp o n sa b ili di circa il 50% di tutte le can d id e m ie e le ca n d id o si d isse m in a te .

Infezioni fungine

patogenesi. Candida p ro b a b ilm en te entra n el torrente e m a tic o d a lle su p erfici m u c o se in ca so di au m ento •v. sign ificativo d e lla su a carica c o lo n iz z a n te in se g u ito a rid u zio n e d e lla flora batterica cau sata l da una terapia a n tib iotica. v, Altri p o ss ib ili fattori di risch io p er la d iss e m in a z io n e e m a to g e n a so n o la p resen za d i cateteri jntravascolari o urinari a d im ora e l ’a lim e n ta zio n e parenterale. . Sono a risch io di d iss e m in a z io n e e m a to g e n a a n ch e i n eon ati co n b a sso p e s o alla n ascita, i pa­ zienti n eu tro p en ici, i p a zien ti c h e a ssu m o n o g lu c o c o r tic o id i ad alte d o si e tutti i p azien ti con altre fo rm e di rid u zio n e d e lle d ife s e im m u n itarie.

Caratteristiche cliniche 1. C a n d ìd o si o r a le (m u g h e tto ): c h ia z z e b ian castre, ad eren ti, in d o lo ri, d istin te o co n flu e n ti su l­ la m u c o sa o ra le, d e lla lin gu a o d e ll’e s o fa g o . V u lv o v a g in ite da candida: prurito, d o lo r e , per­ dite va g in a li. 2. Candidosi cutanea: p u ò m an ifestarsi c o m e p aron ich ia, b alan ite o intertrigine, co n eritem a, d olore e p u sto le. 3. Candidosi mucocutanea cronica: in fe z io n e di p e li, an n essi, cu te e m u c o se c h e p ersiste n o ­ nostante una corretta terapia ed è a sso c ia ta a una sp e c ific a altera zio n e im m u n o lo g ica . 4. Candidosi esofagea: d o lo re retro stem a le o se n sa z io n e d i d iffico ltà a lla d eg lu tizio n e. 5. Candìdosi urinaria: una c o lo n iz z a z io n e ca n d id o sic a è freq u en te in c a s o d i p resen za d i ca te­ teri v e s c ic a li a dim ora; in c a so di o stru zio n e d e lle v ie urinarie, in oltre, la Candida p u ò ca u ­ sare cistiti e in fe z io n i a ca rico d e lle alte v ie urinarie. 6. Candidemia: s p e s s o o rig in a d al tratto g a stro en terico , op p u re d alla cu te in c a so d i ca tetere in travascolare. a. G li organ i più sp e s so in fettati so n o il c e r v e llo , la corioretin a, il cu ore e il rene. II feg a to e la m ilz a so n o m en o c o lp iti, tranne c h e n ei p azien ti n eu trop en ici. Il c o in v o lg im e n to o c u la ­ re n ecessita di una v itrecto m ia p arziale per p reven ire l ’in so rg e n z a di ce c ità perm an en te. b. Il c o in v o lg im e n to cu ta n eo s i m a n ifesta c o n la p resen za di n o d u li v o lu m in o si. c. U n c o in v o lg im e n to cu ta n eo o c o r io retin ico è in d ice di un alto risc h io di fo rm a z io n e di a sc e ss i n eg li organ i p rofon d i per d iss e m in a z io n e e m a to g e n a gen era lizza ta . In tal c a s o p o s­ so n o e sse r e in fettati q u asi tutti g li organi.

Diagnosi * D im o str a z io n e di p se u d o ife a ll’e s a m e m ic o lo g ic o diretto co n co n ferm a coltu rale. • II risco n tro di Candida in un c a m p io n e d i escrea to , urine o cateteri p eriton eali p u ò e s se r e s e ­ g n o so lo di c o lo n iz z a z io n e e non di in fe z io n e p rofond a. L a p rin cip ale d iffico ltà d ia g n o stica è stab ilire se un p a zien te ab b ia effe ttiv a m en te una m alattia d issem in a ta per v ia em a to g en a .

Q

Candidosi

;• :•

Cutanea: terapia to p ic a co n a zo li o nistatina. Vulvovaginale: o v u li v a g in a li di a zo li o terapia sis te m ic a co n flu c o n a z o lo ( 1 5 0 m g in sin ­

g o la so m m in istr a z io n e per o s). • M ughetto: c o m p resse o ro d isp ersib ili di c lo tr im a z o lo o nistatina. • Esofagea: flu c o n a z o lo ( 1 0 0 -2 0 0 m g /d ie ) o itra co n a zo lo ( 2 0 0 m g /d ie). P o ssib ili alternative so n o la ca p so fu n g in a , la m ica fu n g in a e l ’A m B . • Candidosi profonde: 1. R im u o v e re o so stitu ire, se p o ss ib ile , ev en tu a li d isp o sitiv i estran ei (per e s ., cateteri). 2. Si p o ss o n o usare A m B (a n ch e lip o -v e ic o la ta ), ech in o ca n d in a , flu c o n a z o lo o v o rico n a zo lo: n e ssu n o di q u esti farm aci p resen ta un p ro filo di effic a c ia in con trovertib ilm en te su p e­ riore a g li altri. 3. P a zien ti non n eu trop en ici ed e m o d in a m ica m en te stabili; il farm aco di prim a sc e lta è il flu c o n a z o lo , a m en o ch e non si sosp etti una resisten za a gli a zo li. 4 . P a zien ti n eu tro p en ici o e m o d in a m ica m en te in stab ili: terapia in iz ia le co n farm aci antim ic o tic i ad a m p io spettro, c o m e l ’A m B o l ’ech in o ca n d in a . U n a volta ch e le c o n d iz io n i d el

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Malattie infettive

p a zien te ap p aion o sta b iliz z a te e si è otten u to l ’iso la m en to e l ’id e n tific a z io n e d el ceppo infettante, si p u ò ev en tu a lm en te aggiu stare la terapia. 5. In ca so di en d ocard ite da Candida, si in tervien e co n la rim o z io n e d e lla v a lv o la colpita a sso cia ta alla so m m in istr a zio n e protratta di a n tim ico tici. 6 , L ’en d o ftalm ite da Candida n e c e s sita di una v a lu ta zio n e o c u listic a .

Prevenzione •

I p azien ti so ttop osti a trapianto di m id o llo a lio g e n ic o o a trapianto di fe g a to (sottogru p p o ad alto risch io ) so n o gen eralm en te trattati c o n flu c o n a z o lo (4 0 0 m g /d ie ) a s c o p o profilattico • L ’utilità di una terapia p rofilattica n ei p azien ti con leu cem ia acuta, op p u re n eu tropenici per altra cau sa, è con troverso. L a p rofilassi d ovreb b e e sse r e attuata n ei p a z ie n ti ch iru rgici ad al­ to risch io p ost-op eratorio, m a n o n d o v reb b e essere co n d o tta di rou tin e n ei p azien ti sottopo­ sti a interventi chirurgici o ricoverati in terapia intensiva. • I p azien ti co n in fe z io n e da H IV di so lito n on n ecessita n o di una terapia p rofilattica a lungo term in e per le m ic o si m u c o cu ta n ee, a m en o ch e non ab b ian o g ià p resen tato d iversi episodi.

Eziologia UAspergillus è una m u ffa caratterizzata da ife settate e ram ificate, d iffu so in tutto il m o n d o , c h e tipicam en te c r esce su i resid u i v e g e ta li in d e c o m p o siz io n e . V A . fumigatus è la cau­ sa più co m u n e di a sp er g illo si in vasiva. Patogenesi • L ’in a la zio n e è la m od alità di in g r e sso più co m u n e , m a nei so g g e tti im m u n o co m p e ten ti è ne­ cessaria u n ’e s p o s iz io n e in tensa p erch é si instauri l ’in fe zio n e . • I p rin cip ali fattori di risch io p er l ’a sp er g illo si invasiva so n o la n eu trop en ia e la terapia con g lu co co rtico id i, e il risch io au m enta c o n il perdurare di tali c o n d iz io n i. I p azien ti co n asper­ g illo s i p o lm on are cron ica p o ss o n o p resen tare un am pio spettro di m a la ttie p olm on ari di base (per es., tu b ercolosi, sa rco id o si).

Caratteristiche 1. Aspergillosi polmonare invasiva: la freq u en za di m alattia in vasiva e il ta sso di p rogression e a u m en tan o di pari p a sso con la gravità d e ll’im m u n o so p p ressio n e. L e fo rm e acu te e subacu­ te h an n o un d ecorso di durata < 1 m e se e di 1-3 m esi, risp ettivam en te. P iù d e ll’80% d ei ca­ si di a sp erg illosi in vasiva c o in v o lg e i p o lm o n i. I p azien ti p o ss o n o e s se r e a sin to m a tici o pre­ sentare febbre, to sse, d o lo re to ra cico , em o ttisi e d isp n ea. U n forte s o s p e tto c lin ic o , la ricer­ ca di an tigeni circolan ti e una T C u rgen te d el torace so n o e le m e n ti n e c e ssa r i per una dia­ g n o si p reco ce. 2. Sinusite invasiva: i sen i paranasali s o n o co in v o lti nel 5 -10% d ei casi di a sp er g illo si invasiva, in particolare nei p azien ti le u c e m ic i e in q u elli so tto p o sti a trapianto di c e llu le stam inali. I p azien ti si presentano c o n febbre, d o lo re al n a so o al v o lto e p erd ite n asali. È fond am en tale l ’im a g in g d ia g n o stico d ei se n i co n T C o R M . 3. Aspergillosi disseminata', si o sse r v a n ei p azien ti m a g g io rm en te im m u n o co m p r o m essi. L ’Aspergillus si d issem in a dal p o lm o n e a ll’e n c e fa lo , a lla cu te, a lla tiroid e, a lle o ss a e ad al­ tri organi. 1 pazien ti sv ilu p p a n o le s io n i cu ta n e e e le loro c o n d iz io n i g en era li p e g g io ra n o nel g iro di 1-3 giorni, co n in so rg e n z a di feb b re e se g n i di se p s i e d iverse alterazion i d eg li esam i em a to c h im ici. L’em o co ltu ra è di s o lito n egativa. 4. Aspergillosi cerebrale : è co m u n e il riscon tro di lesio n i sin g o le o m u ltip le, c o n infarti em or­ ragici e a scessi cerebrali. L’ in so rg e n z a p u ò e s se r e acuta o su b acu ta, co n alterazion i d e l l’umore, seg n i fo ca li, crisi ep ile ttic h e e d e ca d im en to d e llo stato m en tale. L a m e to d ic a di in d agin e più u tile è la R M . 5 . Aspergillosi polmonare cronica: è caratterizzata da una o più cavità c h e au m en tan o di di­ m en sio n i nel giro di m esi/a n n i, in a s s o c ia z io n e c o n se g n i p olm on ari, a ffa tica m en to e perdita

infezioni fungine

di p e so . È tip ica la p resen za di infiltrati p ericavitari e cavità m u ltip le. S e non trattata p u ò ev o lvere v erso la fib rosi p olm on are. Asperg 'tt°ma: a m m a sso m ic o tic o lo c a liz z a to in una p reesisten te cavità toracica. P u ò cau sare un’ em ottisi p o te n z ia lm en te fatale. S in usite c r o n ic a : tre quadri clin ici: a...A sp e r g illo m a lo c a liz z a to in un se n o m a la to e cro n ica m en te in fetto , se n z a ten d en za a ll’in.....v isiv ità . b. M a la ttia cro n ica m en te in vasiva e len ta m en te p rogressiva. . .. . c. In fia m m a zio n e g ra n u lo m a to sa cron ica. ' g Aspergillosi broncopotmonare allergica (A B P A ): a. S i o sse r v a n e i p a zien ti a sm atici o a ffetti da fib rosi cistica . b. S ib ili respiratori in term ittenti, infiltrati d o v u ti a lla crescita en d o b ro n ch ia le d el fu n g o , e o 'S . sin o fìlia , catarro. ' ¿V. '6 .■Ì-' -r ^ 1

fi Diagnosi :v

• L’e s a m e is t o lo g ic o d el tessu to affetto s v e la la p resen za di infarto, co n ife fu n g in e c h e in va­ don o i v a si sa n g u ig n i, op p u re di n ecro si acuta. ... • L’e sa m e co ltu ra le è im portan te per la co n ferm a d ia g n o stica , m a so n o p o ssib ili fa lsi p o sitiv i (per e s ., in p a zien ti c o n c o lo n iz z a z io n e d e lle alte v ie resp iratorie) o falsi n egativi. • 11 test sie r o lo g ic o per l ’a n tig e n e g a la tto m a n n a n o , c h e p u ò p o sitiv izza rsi prim a c h e la m alat­ tia d iv en ti clin ic a m e n te m a n ifesta , p u ò e s se r e u tile in p rosp ettiva n ei p azien ti ad a lto risch io, m a v i è la p o ssib ilità di fa lsi p o sitiv i. • Per la d ia g n o si di c ertezza è n ec e ssa r io il riscon tro coltu rale in un tessu to g en era lm en te s te ­ rile, o p p u re un e s a m e is to lo g ic o p o sitiv o c o n co n ferm a coltu rale su un ca m p io n e p relevato d a ll’o rg a n o affetto. • S o n o su g g e s tiv i di a sp er g illo si il riscon tro di un a lo n e a lla T C d el torace ad alta r iso lu z io n e (a ltera z io n e f o c a le a vetro sm erig lia to in d icativa di in farto em o rra g ico attorno a un n o d u lo ). • N e ll’A B P A p o s s o n o e s se r e p resen ti IgE sp e c ific h e anù-Aspergìllus.

Q

Aspergillosi

1 « V ed i la t a b e lla 1 1 3 -1 p er le terap ie e le p o s o lo g ie raccom an d ate. i • A s p e r g illo s i invasiva: la durata d e lla terapia varia da circa 3 m esi ad anni, a se co n d a d el pai: z ie n te e d e lla risp o sta clin ica . : • A s p e r g illo s i cr o n ic h e e allergich e: in c a s o di fa llim e n to terap eu tico, effe tti co lla tera li gravi o in so rg e n z a di r esisten ze, il v o r ic o n a z o lo e il p o sa c o n a z o lo p o sso n o sostitu ire l ’itracona0 z o lo . I liv e lli e m a tici di itra co n a zo lo d e v o n o e s se r e m onitorati. L’a sp ergillosi p olm on are ca\ vitaria cro n ica p u ò rich ied ere una terapia a vita. • Il trattam en to ch iru rgico ha un ru olo im p ortan te per a lcu n e fo rm e di a sp er g illo si (per es., a sp e r g illo m i d el se n o m a scella re, a sp er g illo m i s in g o li, a sp er g illo si invasiva di o ssa , cuore, v a lv o le ca rd ia ch e, e n c e fa lo o sen i p aran asali).

Prognosi

L ’a sp e r g illo si in vasiva p u ò e s se r e curata in se g u ito a im m u n o rico stitu zio n e . L a pro­ gnosi è g ra v e n ei p a zien ti c o n a sp er g illo si cereb rale, en d ocard ite, m alattìa p olm on are in vasiva d iffu sa b ila tera le, A ID S in sta d io avan zato, recid iv a di le u cem ia n on con trollata d alla terapia o trapianto a llo g e n ic o di c e llu le stam in ali. L a m ortalità c o m p le ssiv a è di circa il 50% n ei p a z ie n ­ ti trattati, m a la m alattia non trattata è in variab ilm en te fatale.

CRIPTOCOCCOSI

j-X S S I

Eziologìa

II c r ip to c o c c o è un liev ito Je cu i s p e c ie p a to g e n e per l ’u om o, resp on sab ili di crip to­ c o c c o s i, so n o C. neoformans e C. gattii.

Epidemiologia

C. neoform ans è p resen te n el s u o lo co n ta m in a to da escrem en ti d i p ic c io n e , m entre C. gattii si riscon tra s u g li alberi di e u c a lip to . L’in fe z io n e d a C.neoformans è stretta-

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Malattie infettive

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Infezioni fungine

piente a sso cia ta a lla m alattia d a H IV in fa se avan zata, al trattam ento c o n g lu c o c o r tic o id i o far­ maci im m u n o so p p ressiv i, al trapianto e a lle n e o p la s ìe e m a to lo g ic h e m a lig n e. L’in fe z io n e da C. gattii, in v ece, n o n è a sso cia ta a particolari im m u n o d e fic ie n z e .

patogenesi N e lla m a g g io r parte d ei ca si il fu n g o p en etra n e ll’o rg a n ism o per v ia inalatoria, con c o n se g u e n te in fe z io n e p olm on are. P u ò e s se r v i an ch e un in te ressa m e n to cerebrale. Il C. neoformans ha una ca p su la p o lisa cca r id ica c o n attività a n tifagocitaria c h e in terferisce c o n le d ife se im munitarie lo c a li. Caratteristiche cliniche L M eningoencefalite: è la form a più freq u en te. a. S eg n i p reco ci: c e fa le a , feb bre, letargia, p aresi d ei nervi cran ici, d eficit v isiv i, m en ìn g ism o . b. I sin to m i p o ss o n o durare d iverse settim an e. 2. Manifestazioni polm onari: a. S o lita m en te la m alattia è asìn tom atica, m a p u ò esord ire co n to sse , catarro e d o lo re toracico. b. S p e s s o h a un d eco rso su b d olo; freq u en te a s s o c ia z io n e c o n una p a to lo g ia p regressa (per es., n e o p la sie m a lig n e , d iab ete, tu b erco lo si). c. C rìp to co cco m a : di so lito si osserva n ei p a z ie n ti im m u n o co m p e ten ti ed è a sso cia to a ll’in­ f e z io n e da C. gattii. 3. Lesioni cutanee : a. A s so c ia te a lla c r ip to c o c c o s i d issem in ata. b. S i p o s s o n o m a n ifestare so tto form a di p ap u le, p la c c h e , porpora, v e s c ic o le , tum ori o rash.

Diagnosi • È n ec e ssa r ia la co n ferm a coltu rale d e lla p resen za d i C. neoformans in un tessu to n orm alm en te sterile. La p o sitiv ità di coltu re di ca m p io n i di liq u o r e sa n g u e è d ia g n o stica . • U n u tile test d ia g n o stic o rapido è l ’e sa m e diretto d el se d im en to liq u orale d op o c o lo r a z io n e con in ch io stro d i ch in a. N e l liq u or si rileva u n ’elev a ta co n cen tra zio n e di p rotein e e un au­ m ento d e i le u c o c iti m o n o n u clea ti. • È p o s s ib ile eseg u ire la ricerca di an tigen i c r ip to c o c c ic i su sie ro e liquor.

Q

Criptococcosi

ì 1. C r ip to c o c c o s i p o lm o n a re n el p a zien te im m u n o co m p e ten te: fiu c o n a z o lo (2 0 0 -4 0 0 m g /d ie \ per 3 - 6 m e si). ì 2. Per il trattam ento in iz ia le d ella c r ip to c o c c o s i extrap olm on are p u ò essere n ecessa ria l ’A m B ; (0 ,5 -1 m g /k g /d ie per 4 - 6 settim an e). I 3. C o in v o lg im e n to d e l S N C n el p a z ie n te H IV -sie r o n e g a tiv o : fa se di in d u z io n e c o n A m B (0 ,5 1 m g /k g /d ie ) , se g u ita d a una terapìa d i c o n s o lid a m e n to più p rolu n gata co n fiu c o n a z o lo j, ( 4 0 0 m g /d ie ). I 4. M e n in g o e n c e fa lite n el p a zien te im m u n o co m p e ten te: A m B (0 ,5 -1 m g /k g /d ie) + flu citosin a ( 1 0 0 m g /k g /d ie ) per 6 - 1 0 settim an e, o p er s o le 2 se ttim a n e se g u ite dalla so m m in istr a zio n e di fiu c o n a z o lo (4 0 0 m g /d ie ) per 10 settim an e. 5. C o in v o lg im e n to d el S N C n el p azien te co n in fe z io n e da HIV: A m B (0 ,7 -1 m g /k g /d ie ) + flu­ c ito sin a per a lm en o 2 settim a n e, se g u ite d a fiu c o n a z o lo ( 4 0 0 m g /d ie) per 10 se ttim a n e e q u in d i da una terapia di m an ten im en to a vita c o n fiu c o n a z o lo ( 2 0 0 m g /d ie). In c a so d i e ffi­ c a c ia d e lla terapia an tiretrovirale, co n il m ig lio r a m e n to d e llo stato im m u n o lo g ic o si p u ò s o ­ sp en d ere il fiu c o n a z o lo . ; 6 . L a p ro g n o si d ip en d e d alla m alattia di b ase.

MUC0RMIC0SI Eziologia La m u corm icosi è causata da funghi d e ll’ord in e M u corales, in particolare dai generi Rhizopus e Rhizomucor. I M u corales si presentano m icroscop icam en te co m e am pie ife generalm ente non settate e con ram ificazion i ad an golo retto; so n o gen eralm en te descritti co m e nastriform i.

Malattìe infettive

Epidemiologia

I M u co ra les so n o p resen ti n e ll’a m b ien te in m o d o u b iqu itario ed è verosim ile c h e le loro sp ore v e n g a n o in alate q u otid ian am en te. I p a zien ti ad alto risc h io di sv ilu p p a re la ma­ lattia so n o i d ia b etici, g li im m u n o d ep ressi (p er e s ., d o p o trapianto d ’o rg a n o ) e q u elli affetti da sin d rom i co n so v r a cca rico di ferro (per e s ., i p azien ti sottop osti a e m o d ia lis i) in terapia con deferoxam in a: in tutti q u esti p azien ti le sp ore p o sso n o germ in are, co n sv ilu p p o di ife e invasione dei va si e d el circo sta n te p aren ch im a p olm on are. E p o s s ib ile una d iss e m in a z io n e d e lla malattia.

Caratteristiche cliniche 1 . M ucorm icosi rinocerebrale: a. In izia lm en te i p azien ti p o ss o n o p resen tare i se g n i tip ici di una sin u site: lie v e ria lzo feb­ brile, d o lo re sord o ai se n i p aran asali, c o n g e s tio n e n a sa le e m in im a rinorragia. b. In se g u ito , la m alattia p u ò p rogred ire co n com p arsa di ip o e ste sia o s e n s a z io n e di “addorm en ta m en to” d el v o lto n e ll’area sovrastan te a ll’in fe z io n e , c efa lea , m arcata rinorragia e al­ tera zio n e d e llo stato m en tale. c. L e even tu ali aree ip erem ich e su l p alato p o sso n o e v o lv e r e in esca re nerastre. d. Il c o in v o lg im e n to d e ll’orbita p u ò cau sare d ip lop ia, c e cità , ip o m o tilità ocu lare, proptosi e p tosi. e. U n se g n o sfa v o r e v o le è la tr o m b o si d el se n o cavern oso. 2. M ucorm icosi polm onare: un c o m u n e fattore p red isp on en te è la n eu tropenia. a. G rave p o lm o n ite p rogressiva e d estru en te, con feb b re alta e stato to ss ic o . b. R apida fo rm a z io n e di cavità. c. D iffu s io n e e m a to g e n a dai p o lm o n i a ll ’e n c e fa lo e ad altri organ i. 3 . S o n o state d escritte a n ch e infezioni cutanee e del tratto gastroenterico.

Diagnosi

P er una d ia g n o si accurata è fon d am en tale l ’e s e c u z io n e d eg li e sa m i is to lo g ic o e co l­ turale ed è im portan te in viare al lab oratorio qu an to più m ateriale b io p tic o p o ss ib ile , prelevato dal tessu to infetto.

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Mucormicosi

I fattori e s se n z ia li p er o tten ere il s u c c e s s o terap eu tico so n o tre: r iso lu z io n e d ella sottostante m alattia p red isp on en te (se p o ss ib ile ); am pia asp ortazion e ch iru rgica d el tessu to affetto; tera­ pia a n tim ico tica en ergica. •

La p o s o lo g ia d e ll’A m B è s p e s s o lim ita ta d alla n e fr o to ssic ità . L’u s o di A m B lìp o so m ìa le (da 15 a 1 5 -2 0 m g /k g /d ie a se c o n d a d el p rod otto c o m m e r c ia le ) p erm ette di o ttim izza re sia la d iffu sio n e d el farm aco n el tessu to sia la v e lo c ità di d iffu sio n e , c o n in so rg e n z a di ne­ fro to ssicità in m e n o d el 50% d ei p a zien ti. A n c h e il p o s a c o n a z o lo è risu ltato e ffic a c e in q u esti ca si. • B e n c h é non sia stata stab ilita la durata ottim a le d ella terapia, e s s a d o v reb b e e sse r e protrat­ ta per a lm en o 3 m esi d o p o la r iso lu z io n e o la sta b iliz z a z io n e d e lle m a n ifesta zio n i clin ich e (con a ssen za di se g n i clin ic i di m alattia resid ua) e la n o r m a liz z a z io n e d ei reperti di im agin g e di laboratorio. • Il p a zien te d eve e sse r e con tro lla to p erio d ica m en te p er a lm en o 1 anno p er e sclu d e re una re­ cidiva.

IST0PLASM0SI Eziologia

R esp o n sa b ile d e ll’isto p la sm o si è Y Histoplasma capsulatum , un fu n g o d im orfico i cui m iceli so n o la form a in fettan te e p o ss o n o p resentarsi in form a di m icro co n id i e m acrocon id i.

Epidemiologia

L ’isto p la sm o si è la m ic o si en d em ica p revalen te n el N o rd a m erica e p u ò essere riscontrata an ch e n e ll’A m erica cen trale e m erid io n a le, in A frica e in A sia . Q u e sto fu n g o , ch e è co m u n e m en te p resen te n el su o lo , soprattutto s e arricch ito da escrem en ti di alcu n i u ccelli e pi­ p istrelli, n eg li Stati U n iti è en d e m ic o in p articolare n elle v alli d ei fium i O h io e M ississip p i.

Infezioni fungine

CAPITOLO 113

609

p a to g e n e s i e is t o p a t o lo g ia In c a s o di in a la zio n e d ei m icro co n id i, q u esti ra ggiu n gon o g li a l­ veoli, d o v e si tra sfo rm a n o in liev iti co n o c c a s io n a li g e m m a z io n i nastriform i. N e c o n se g u e nor­ m almente una r e a zio n e in fiam m atoria di tip o g r a n u lo m a to so , m a n ei so g g e tti con d eficit im m u ­ nitari l ’in fe z io n e si p u ò d issem in a re.

Caratteristiche cliniche 1 . Istopkismosi polm onare acuta : a. Q uadro di m alattia respiratoria a sin to m a tica o liev e, co n to sse , feb bre, ad en op atia ilare, p o lm o n ite. b. O c c a sio n a le a ss o c ia z io n e c o n artralgia/artrite, eritem a n o d o so , pericardite. 2 . istopkismosi progressiva disseminata (IP D ): a. S i o sserv a tip ic a m e n te n ei p a zien ti im m u n o d ep ressi (p er e s ., p azien ti co n in fe z io n e da HIV, n ella p rim issim a in fa n zia o in tarda età, op p u re in terapia im m u n osop p ressiva). b. Il quadro c lin ic o è v a ria b ile, c o n u n o sp ettro d i m a n ife s ta z io n i ch e varia da un d eco rso ra p id a m en te fa ta le, c o n in filtrati p o lm o n a ri d iffu si di tip o in te r stiz ia le o retico lo n o d u la re, sh o c k e in s u ffic ie n z a m u ltio rg a n o , a un a n d a m en to su b a cu to co n c o in v o lg im e n to fo ­ c a le di un o rg a n o , e p a to sp le n o m e g a lia , feb b re e p erd ita di p e so . P o sso n o in sorgere an­ ch e m e n in g ite , u lc e r a z io n i d e lla m u c o sa o ra le o d el tratto g a stro en terico e in su ffic ie n z a su rren alìca. 3 . Istoplasmosi cronica cavitaria: a. C o lp isc e p iù s p e s s o i fum atori co n m alattie o rg a n ich e dei p o lm o n i (per es., en fisem a). b. T o sse, perdita di p e so , su d o ra zio n e notturna, infiltrati a p ica li, fo rm a z io n e di cavità, isp e s­ sim en to p leu rico sim ile a q u e llo tub ercolare. 4. Mediasùnite fibrosante associata a ll’istoplasmosi (rara): fibrosi p rogressiva attorno ai lin fo ­ nodi ilari e m e d ia stin ic i, c h e c o n d u c e a sin d rom e d ella ven a cava superiore, o stru zio n e dei vasi p o lm o n a ri e o stru zio n e ricorrente d e lle v ie resp iratorie. 5. Istoplasmosi africana: quadro c lin ic o s p e c ific o c o n freq u en te c o in v o lg im e n to d ella cute e d elle o ssa .

Diagnosi * E sa m e coltu rale: la c rescita d el fu n g o p u ò rich ied ere un m ese. N e l 75% dei pazienti con IPD e m alattia cro n ica ca vitaria è p o ss ib ile o tten ere un e s a m e co ltu ra le p o sitiv o dal liq u id o di la ­ v a g g io b ro n co a lv eo la re, d a ll’aspirato m id o lla re e /o dal sa n g u e. * C o lo ra zio n i p er fu n gh i di m ateriale b io p tico o c ito lo g ic o . • La ricerca d e g li a n tig e n i di isto p la sm a n el sa n g u e o n e lle urine è u tile per la d iagn osi di IP D o di m alattia a cu ta e per valutare la risp osta al trattam ento. • I test s ie r o lo g ic i p erm etton o di porre la d ia g n o si di fo rm e p olm on ari a cu te e cavitarie cron i­ ch e, a n ch e a r is o lu z io n e sp on tan ea.

Q

istoplasmosi

Vedi la ta b e lla 113-2 per la terapia raccom an d ata. La m e d ia siin ite fibrosan te non risp on d e a l­ la terapia a n tim ico tica .

COCCIDIOIDOMICOSI E zio lo g ia

L a c o c c id io id o m ic o s i è cau sata d a lle d u e sp e c ie d el fu n g o d im o r fico g e o filo C occi-

dioides: C. immitis e C. posadasii.

Epidemiologia La c o c c id io id o m ic o s i è altam en te e n d e m ic a in C aliforn ia, A rizon a e altre aree degli S tati U n iti su d o ccid en ta li; so n o stati riscontrati un certo n u m ero di ca si anche nel nord del M e ssic o e in a lcu n e a ree d e ir A m e r ic a cen trale e m erid io n a le. L’e s p o s iz io n e diretta a terreno co lo n izza to dal Coccidioides au m en ta il risch io , m a l ’in fe z io n e p u ò in sorgere anche in a ssen za di una ch iara e s p o s iz io n e e p u ò e sse r e correlata ad altri fattori clim a tici (c o m e un p eriod o di s i c ­ cità d o p o uno di p io g g e p rolu n gate). D i recen te l ’in cid en za di q u esta m ic o si è aum entata dram -

610

Malattie infettive

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^patogenesi e istopatologia

L ’in fe z io n e , cau sata d a ll’in a la zio n e d e g li artroconidi aerotra' sportaii. in d u ce la fo r m a z io n e di gran u lom i n ecro tizza n ti n el tessuto affetto.

/Caratteristiche cliniche Infezione p o lm o n a r e p r im itiv a : sin to m a tica n el 40% d ei ca si. -v ‘ a. Febbre, to sse , d o lo re toracico; si p o ss o n o a sso c ia r e eritem a n o d o so , eritem a m u ltiform e, .;/■ altre rea zio n i di ip ersen sib ilità , su d o ra zio n e notturna, artralgie. R adiografìa d el torace: infiltrati p aren ch im ali, a d en op atia ilare e m ed iastin ica, v ersam en to p leu rico in circa il 1 0 % d ei c a si. : c. O cca sio n a lm en te s i p u ò m an ifestare c o n u n in te ressa m e n to p o lm o n a re d iffu so di tip o retico lo n o d u la re, c o n d isp n ea e febbre. . d. L ieve e o sin o filia n el sa n g u e p eriferico. 2. M a la ttia c a v ita r ia p o lm o n a r e : c a v ità cro n ich e d a lle pareti so ttili. I p a zien ti sin to m a tici pre­ sentano to sse , e m o ttisi e d o lo re to racico di tip o p leu ritico. ; 3. Infezione d is s e m in a ta : a. Più co m u n e n ei p a zien ti c o n d eficit d e ll’im m u n ità c e llu lo -m e d ia ta (p er es., c o n lin fo m a di H o d gk in, in fe z io n e d a H IV ), n e lle d o n n e gravid e e in alcu n i gruppi razziali ed etn ici. b. I tessu ti più c o m u n e m en te c o in v o lti d alla d iss e m in a z o in e so n o le o ssa , la cu te, le articola­ zio n i, i tessu ti m o lli e le m en in g i. c. M en in g ite: fatale s e n on trattata. I p azien ti p resen tan o c e fa le a p ersisten te, letargia e c o n ­ fu sio n e. L’e sa m e d el liq u or ev id en zia lin fo c ito si, elev a ta p rotidorrachia, m arcata ip o g licorracbia e o c c a sio n a lm e n te e o sin o filia .

Diagnosi • S ierologia: test d i p recip ita zio n e in p rovetta ( tu b e -p r e c ip itin , T P ) e test di fissa z io n e d el c o m ­ plem en to (c o m p le m e n t-fix a tio n , C F ), im m u n o d iffu sio n e e d e sa m e im m u n o en zim a tico (e n z y m e im m u n o a s sa y , E IA ) per rilevare la p resen za d i an ticorp i d i tipo IgG e IgM . G li an ticorp i rilevati al test T P non p erm etton o di valutare la p ro g ressio n e d ella m alattia e n on so n o pre­ senti n el liquor. U n in crem en to d eg li an ticorp i rilevati al test C F n el sie r o è correlato alla pro­ g ressio n e c lin ica e la loro p resen za n el liq u o r è in d icativa di m en in g ite. L’EIA sp e s so forn i­ sce risultati fa lsa m en te p o sitiv i. * S triscio ed e sa m e coltu rale d el tessu to co lp ito : è im portan te in form are il laboratorio d el s o ­ sp etto c lin ic o per evitare l ’e s p o s iz io n e d el p erson ale.

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Coccidioidomicosi

| • Polmonite primaria fo c a le : n essu n a terapia, s e non in p azien ti c o n d e fic it deU’im m u n ità c e l| lulare o m a n ifesta zio n i c lin ic h e p ersisten ti d e lla m alattia. ; • Malattia polm onare diffusa: A m B (0 ,7 -1 m g /k g /d ie o 3 v o lte/settim a n a per v ia e v ), se g u il ta da itra co n a zo lo o flu c o n a z o lo (d o se m in im a per o s, 4 0 0 m g /d ie ) q u ando il p a zien te m i­ g lio ra so tto il p rofilo c lin ic o . J • Forma cavitaria polm onare : n ella m a g g io r parte d ei ca si n on rich ied e alcu n trattam ento. : • Malattia polmonare cronica e infezione disseminata', terapia co n triazoli per alm en o un anno, i * M eningite : terapia a vita con un triazolo. G en eralm en te si p referisce il flu co n a zo lo (> 4 0 0 m g /d ie). In c a s o di in effica cia d el triazolo, va p resa in co n sid er a zio n e la terapia co n A m B intratecale.

IB U S TO M IC O S I

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Il Blastom yces dermatitidis è un fu n g o d im o r fico d iffu so n eg li Stati su d orien tali e cen trom eridion ali d e g li Stati U n iti c h e c o ste g g ia n o i b a cin i d ei fium i M is siss ip p i e O h io , n elle are statuni­ tensi e ca n a d esi c h e c o ste g g ia n o i G randi L agh i e il fiu m e San L o ren zo , n o n ch é in A frica. L m -

Malattie infettive $ fe z io n e è causata d a ll’in a la zio n e d el Blastom yces, p resen te n ei su o li u m id i e ricch i di residui or.4 g a n ici. L ’in fe z io n e p o lm o n a re acu ta p u ò p resentarsi co n l ’im p r o v v isa in so rg e n z a di febbre, bri! v id i, d o lo re toracico di tip o p leu ritico e artralgie. L a m a g g io r parte d ei p a zien ti, tuttavia, è a f ­ fetta da una form a di p o lm o n ite cro n ica a d eco rso in sid io so c o n feb b r e, perdita di p eso , tossiproduttiva ed em o ttisi. L ’in fe z io n e cu tan ea è freq u en te e si p u ò m a n ifesta re co n lesio n i vernili c o s e o ulcerative. In più d el 25% d ei ca si di in fe z io n e in so rg e o ste o m ie lite . ^

Diagnosi E n ecessa rio lo str isc io di ca m p io n i b io lo g ic i o l ’e s a m e co ltu ra le di escreato, pus tessu to. II riscontro di an tigen i d el fu n g o n e lle urine e n el siero p u ò e s se r e d ’aiu to n ella diagnosi* e nel m on itoraggio d e lla terapia. ; Q

Blastomicosi

A cau sa d e ll’alto r isc h io di d iss e m in a z io n e , è n ec e ssa r io trattare tutti i p a zien ti. P er le infe­ zio n i a p rogression e rapida o per le fo rm e più gravi si so m m in istra A m B , ch e p u ò essere se­ guita, a llo stab ilizzarsi d e lle c o n d iz io n i d el p azien te (in g en ere d o p o 2 settim a n e di terapia con ; A m B nei p azien ti se n z a in te ressa m e n to d el S N C ), da itra co n a zo lo (2 0 0 -4 0 0 m g /d ie per 6-12 ■■ m esi). L’in teressam en to d el S N C d ev e e ssere trattato in iz ia lm e n te c o n A m B , fino a una dose c o m p lessiv a di a lm en o 2 g ra m m i, d o p o di ch e si p u ò passare a una terapia co n fluconazolo (8 0 0 m g /d ie per 6 -1 2 m esi). L e fo rm e più su b d o le p o sso n o e s se r e trattate c o n itraconazolo (2 0 0 -4 0 0 m g /d ie per 6 - 1 2 m e si). N e i p azien ti im m u n o co m p e ten ti c h e se g u o n o correttamente la terapia l ’effica c ia terap eu tica, com p rovata s ia clin ica m e n te sia c o n l ’e s a m e m ico lo g ic o , è d el 90 -9 5 % .

INFEZIO NE DA M AIASSEZIA

' SIS

L e d iverse sp ecie di Malassezia fanno parte della co m u n e flora cu tan ea resid en te e p o sso n o cau- sare la pitirìasi versicolor, la più c o m u n e form a di in fe zio n e cu tan ea su p erficiale. La M. furjur ' p u ò causare fu n gem ia per p en etrazion e attraverso il catetere v e n o so n ei n eon ati prem aturi e ne­ g li adulti im m u n od ep ressi a cu i v e n g o n o som m inistrati lip id i per v ia ev attraverso un catetere ve­ n o so centrale.

SP0R0TRIC0SI

11

L o Sporothrix schenkii è un fu n g o d im o r fico p resen te n el su o lo , su lle p ian te, sul m u sch io e su­ g li an im a li. L’in fe z io n e , cau sata d a ll’in o c u la z io n e d el m ic e te n e lla cu te, si o sserv a soprattutto n ei fioristi, nei giardinieri e in s o g g e tti c h e lavorano n ei vivai.

Caratteristiche cliniche Malattia a placca : sp orotricosi lim itata al punto di in o cu la zio n e. L a le s io n e ten d e ad allar­ garsi e p u ò ulcerarsi e d iven tare verrucosa. • Malattia linfocutanea: ren d e c o n to d e ll’80% d ei ca si. S i form an o le s o n i se co n d a r ie lungo il d eco rso dei lin fatici c h e dren an o l ’area di in o cu la zio n e, co n fo r m a z io n e di p ic c o li n od u li asin­ tom atici che, d op o la com p arsa, si ro m p o n o con fu o riu scita di m ateriale e si u lceran o. • Malattia osteoarticolare: ten o sin o v ite e borsite granulom atosa, soprattutto nei p azienti alcolisti. • Sporotricosi polmonare e disseminata : p u ò in sorgere nei p azien ti im m u n o d ep ressi.

•

Diagnosi Q

E sam e coltu rale o b io p sia cu tan ea per l ’e s a m e is to lo g ic o .

Sporotricosi

^

La sp o ro tricosi cu ta n ea è trattata c o n itracon azolo (1 0 0 -2 0 0 m g /d ie ). A n c h e n e lle fo rm e con in teressa m en to extracu tan eo si p u ò u tilizzare l ’itra co n a zo lo (20 0 m g 2 v o lte /d ie ), m a in quel­ le p olm on ari o d issem in a te a p ro g n o si p eg g io re è p iù e ffic a c e l ’A m B .

Infezioni fungine I f t i S m u C T i t l

613

<ér ® La p a r a c o ccid io id o m ico si (o b la sto m ic o si su d am erican a) è cau sata dal Paracoccidioides brasiS'-'Hiensis, un fu n g o d im o r fico c h e p en etra n e ll’o rg a n ism o p er in a la zio n e d a fonti di c o n ta g io pre­ senti n e ll’a m b ien te. L’in a la z io n e d ei co n id i porta a ll’in fe z io n e p olm on are, co n p o ss ib ile d iss e V.! ^ in a zio n e a lla c u te, ai lin fo n o d i e a lle g h ia n d o le su rren alich e. L a d ia g n o si si b asa s u ll’esa m e ¿otturale. B e n c h é in q u e ste fo rm e di in fe z io n e sia e ffic a c e an ch e l ’itracon azolo, n ei p azien ti p iù . ; gravi è n ecessa rio un trattam en to co n A m B .

Il Penicillium marneffei è la p rin cip a le cau sa di in fe z io n e op p ortu n ìstica nei p azien ti im m u n odepressi (per e s ., affetti d a A I D S ) n el S u d est A s ia tic o , e si con trae per in a la zio n e d e lle spore. ■ Le m a n ifesta zio n i c lin ic h e s o n o s im ili a q u elle d e ll’isto p la sm o si d issem in a ta , c o n feb bre, per-vdita dì p eso , Iin fo a d en o p atia g en era lizza ta ed ep a to m eg a lia . N e i p azien ti affetti da A ID S è fre­ quente il riscon tro d i le s io n i p a p u lo se d iffu se. L a terapia d ’e le z io n e è rappresentata d a ll’A m B nei pazienti più gra v i, m en tre i p azien ti co n fo rm e p iù liev i p o ss o n o e sse r e trattati c o n itraconazolo. Il p rim o a p p ro ccio tera p eu tico è g en era lm en te d ella durata di 2 m esi, m a nei p azien ti con in fe zio n e d a H IV o co n A ID S co n cla m a to p u ò e s se r e u tile una terapia di m a n ten im en to co n itraconazolo.

g fU S A R IO S I Nei pazienti im m u n o co m p eten ti le d iverse sp ec ie di Fusarium cau san o lesio n i cutanee necrotich e in sede di traum atism o, m entre nei p azien ti im m u n od ep ressi, e in particolare in quelli neutropenici, causano una form a di m alattia d issem in ata. Il quadro c lin ico gen eralm en te è a sp ecifico, con feb ­ bre e lesio n i cu tanee ch e e v o lv o n o verso la n ecrosi e presentano un aspetto ch e richiam a q u ello d el­ l’ectim a ga n g ren o so . L’em ocoltu ra dim ostra la p resen za del m icete n el 50% d ei casi, a differenza di quanto a v v ien e n e ll’asp ergillosi e n ella z ig o m ico si, in cu i è p ositiva so lo raramente. Il Fusarium è spesso resisten te agli an tim icotici, m a una terapia con alte d osi di A m B o voricon azolo (6 m g /k g/12 ore per le prim e 2 4 ore, quindi 4 m g /k g ogn i 12 ore) è risultata effica c e in alcuni pazienti.

¡¡ta lD O A U E S C H É R ÌÀ S I i S C E D $ f$ R Ìtó l Pseudallescheria boydii, Scedosporium apiospermum e S. prolificans so n o m u ffe c h e , n ei p azienti im m unodepressi, p o ss o n o cau sare p o lm o n ite grave, sin u site in vasiva e d issem in a zio n e em a to g e ­ na (con p o ssib ili a sc e ss i cereb rali). L a m a g g io r parte d e lle form e d issem in a te è fatale. L’A m B è inefficace, m a in a lcu n i casi il v o r ico n a zo lo , alla ste ssa p o so lo g ia im p iegata per le fu sariosi, ha condotto alla g u a rig io n e. P u ò gio v a re il d ren a g g io o l ’asp ortazion e chirurgica del tessu to in fetto.

Vedi il ca p ito lo 64 .

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Edwards JE jr, Cap. 191 ; Hage CA, Wheat LJ, Cap. 192; Am pel NM, Cap. 193; Chapman SW, Sullivan DC, Cap. 194; Ca­ sa deva 11 A , Cap. 195; Edwards JE Jr, Cap. 196; Denning OW, Cap. 197; Sugar AM, Cap. 198; Chapman SW, Sullivan DC, Cap. 199, in Harrison - Principi di Medicina In- ^ terna, 173 ed. ' V '*

ì

614

Malattie infettive

Infezione da Pneumocystis

Pneumocystis, m ic e te o p p o rtu n istico in grad o di p rovocare danni p o lm o n a ri, è u n a cau sa im­ portante di p o lm o n ite n ei so g g e tti im m u n o d ep ressi. P. jiroveci in fetta l ’u o m o , m en tre P. carinii

la prim a sp e c ie d escritta, ca u sa in fe z io n i n e l ratto. D iv ersa m e n te d a lla m a g g io r parte d ei miceti, Pneumocystis m an ca d e ll’e rg o ste ro lo e n on è qu ind i su sc e ttib ile ai farm aci an tim icotici che in ib is c o n o la sin tesi d e ll’e rg o ste ro lo ste s so . L e fa si d i sv ilu p p o co m p r e n d o n o le p ic c o le forme tro fich e, la cisti e lo stad io p r e c istic o in term ed io.

EPIDEMIOLOGIA_________________________________________________________________________________ Pneum ocystis è d iffu so in tutto il m o n d o . L a m a g g io r parte d ei b am b in i risu lta esp o sta al mi­

cro rg a n ism o g ià a ll’età di 3 -4 anni. S ia la tra sm issio n e p er via aerea s ia q u ella per contatto in­ terp ersonale so n o state d im ostrate.

PATOGENESI I d ifetti d eU ’im m u n ità cellu la re e u m orale p r ed isp o n g o n o alla p o lm o n ite d a Pneum ocystìs. I sog­ g etti c o n in fe z io n e da H IV si trovan o in una c o n d iz io n e di risch io p articolare, c h e au m enta dra­ stica m en te q u an d o il valore d e lla co n ta d ei lin fo c iti T C D 4 + sc e n d e so tto 200/pA . A ltre persone a r isc h io so n o i p azien ti so tto p o sti a terapia im m u n o so p p ressiv a (in p articolare, c o n glucocortic o id i) in se g u ito a n e o p la sie o di trapianti d ’organ o, c o s ì c o m e i so g g e tti c h e a ss u m o n o agenti b io lo g ic i (p er es., in flix im a b ed etan ercep t p er l ’artrite reu m atoid e e le m a la tie in fia m m a to n e in­ testin a li). I m icrorgan ism i v e n g o n o inalati e a d erisco n o strettam en te a lle c e llu le d i tip o I negli a lv e o li, pur rim an en d o in se d e ex tra cellu la re. Isto lo g ic a m e n te , g li a lv e o li a p p a io n o rip ien i di es­ su d ato sc h iu m o so e vacu o la to . N e i ca si gravi si rilev a n o e d e m a in te rstizia le, fibrosi e form azio­ n e di m em b ran e ialin e.

CARATTERISTICHE CLINICHE E REPERTI 01 LABORATORIO I p a zien ti v an n o in con tro a d isp n ea , feb b re e to sse non produttiva. I p a zien ti se n z a in fe z io n e da H IV sp e s so d iven tan o sin to m a tici d o p o ch e le d o si di g lu c o c o r lic o id i s o n o state ridotte; i sinto­ m i durano 1-2 settim an e. I p azien ti c o n in fe z io n e da H IV p resen tan o u n a m alattìa d ella durata d i d iv erse settim a n e o a n ch e m a g g io re, co n m a n ifesta zio n i più sfu m a te. A l l ’e s a m e ob iettivo si rileva ta ch ip n ea, tach icard ia e c ia n o si, m a i reperti p o lm o n a ri o b iettiv i s o n o s p e s s o irrilevanti. La p r e ssio n e d e ll’o s s ig e n o n el sa n g u e arterioso è ridotta, vi è au m en to d el g ra d ien te di o ssig e ­ n o alv eo la re-arterioso e co m p a io n o se g n i di a lca lo si respiratoria. L ’e s a m e sc in tig ra fico co n gallio p u ò offrire risultati p o sitiv i, c o n una ca p ta zio n e n on sp e c ific a n ei p o lm o n i. L e co n cen trazio­ ni sie rich e di lattato d eid ro g en a si (L D H ) p o sso n o e sse r e elev a te, m a q u esti reperti non so n o spe­ cific i. L’e sa m e rad iografico d el torace m ostra d iffu si infiltrati bilaterali c h e h an n o o rig in e nelle reg io n i p eri-ilari. È p o s s ib ile rilevare a n ch e altri reperti, c o m e a d d en sa m en ti n od u lari e lesioni ca v ita rie. P u ò m anifestarsi p n eu m o to ra ce. S o n o stati d escritti rari casi di in fe z io n e dissem inata, soprattutto nei p azien ti con in fe z io n e da H IV ch e a ssu m e v a n o p en tam id in a in a ero so l. Spesso vi è l ’in teressam en to d ei lin fo n o d i, d ella m ilza , d el feg a to e d el m id o llo o s s e o .

0IAGN0SI La co lo r a z io n e isto lo g ic a rende p o s s ib ile la fo rm u la zio n e di una d ia g n o si certa. L e c isti di Pneu­ m ocystis si co lo ra n o se lettiv a m en te c o n argen to m eten am in a. I n u clei di tutte fo rm e , n e lle varie fasi di sv ilu p p o , si co lo ra n o co n W rig h t-G iem sa . L a se n sib ilità d ia g n o stica è au m entata d a ll’imm u n o flu o rescen za co n anticorpi m o n o c lo n a li; la se n sib ilità m a ssim a si h a c o n l ’a m p lificazion e d el D N A m ed ian te il test d ella rea zio n e a catena d e lla p olim erasi (jjolym erase chain reaction,

Infezione da Pneum ocystis

;)vp£R), ch e tuttavia p u ò n o n e sse r e in grad o di d istin g u ere la c o lo n iz z a z io n e d a ll’in fe z io n e . È fon l^ n i e n t a l e il corretto p relievo d ei ca m p io n i. P o ic h é i p a zien ti co n in fe z io n e da H IV o sp ita n o *A & gg'°ri quanth à di m icrorgan ism i, la d ia g n o si di in fe z io n e d a Pneum ocystis può e s se r e sp e s so " formulata sul se m p lic e escreato. T uttavia, il m eto d o di e le z io n e p er la d ia g n o si rim an e il p relieVVo di un ca m p io n e m ed ia n te la v a g g io in b ro n co sc o p ia . L a b io p sia tran sb ron ch iale e la b io p sia a foelo aperto si effettu a n o soltan to q u an d o il p reced en te m eto d o n on ab b ia d ato risultati.

nÉCORSO E PROGNOSI

_______________________ __________________________________________________________

£ a terapia ra g g iu n g e la m a ssim a e ffic a c ia s e v ie n e intrapresa tem p estiv a m en te, prim a d e lla c o m : 'parsa di un e s te s o d an n o a lv eo la re. L a m ortalità è d el 15-20% d op o 1 m e se e d el 5 0 -5 5 % d o p o un anno n ei p a zien ti c o n in fe z io n e da HIV. Q u an d o è n ecessa ria la v en tila z io n e m e c ca n ica , il ¡ischio di d e c e s s o in fa se p r e co ce è elev a to (60% ); n ei p azien ti se n z a in fe z io n e da H IV tale riis c h io è pari al 40% .

fl:jrifezioni da Pneumocystis I. I casi so n o cla ssific a ti in lie v i (PaÜ2 > 7 0 m m H g o g ra d ien te PA0 j-Pa02 < 3 5 m m H g in aria am I biente) o m odera ti-g ra v i (P a0 l ^ 7 0 m m H g o g rad ien te PA02-Pa0 j > 3 5 m m H g ). Il trim etop rim I su lfa m eto x a zo lo (T M P -S M X ) è il farm aco d i s c e lta per tutti i ca si. P er le d o si e per g li effe t| ti in d esid erati, n o n ch é p er i regim i altern ativi, ved i la t a b e lla 1 1 4 -1 . N e i ca si liev i-m o d era ti è [ p o s s ib ile som m in istra re trim etop rim in a ss o c ia z io n e c o n d a p so n e o clin d a m icin a in a ss o c ia -

____________ TABELLA 1 1 4 -1

TRATTAMENTO DELLA PNEUM0CIST0SI

lia r m a ci, dose, via di som m in istrazion e

Effetti avversi

Iprima scelta0 p M P -S M X (5 m g /k g TM P, 25 m g /k g P'.VSMX6) o g n i 6-8 ore p er o s o ev

Febbre, eru zio n e cu tanea, citop en ia, epatite, ip erk aliem ia, distu rb i d igestivi

ililt r i farm aci11 ÌffM P, 5 m g /k g o g n i 6-8 ore, in a ssociazion è ||r . c o n d ap son e, 10 0 m g /d ie p er os g'Atovaquone, 750 m g 2 v o lte/d ie p er o s pC lin dam icin a, 3 0 0 -4 5 0 m g ó g n i 6 ore per o s o 6 0 0 m g o g n i 6-8 ore ev, in If&i; a sso cia zio n e co n p rim ach in a, 15-30 m g /d ie per os I^Pentamidina, 3 -4 m g /k g /d ie ev •

|VlYirnetrexato, 45 m g /m 2/d ie ev, in 1';,;,' a sso cia zio n e c o n leu co vorin ac, 20 m g /k g p r ò gn i 6 ore per o s o ev

E m olisi (d eficit d i G 6P D ), m eta e m o g lo b in em ia , febbre, eru zio n e cu tanea, disturbi d igestivi E ruzion e, febbre, distu rb i digestivi ed ep atici E m olisi (d eficit d i G 6P D ), m eta e m o g lo b in em ia , eru zio n e cu tan ea, colite, n eu trop en ia Ip o ten sio n e, ip erazotem ia, aritm ie cardiache, p an creatite, alterazion i d ella glicem ia, ip o ca lcem ia , n eu trop en ia, epatite G itop en ie, n eu rop atie p eriferich e, d isturbi ep àtici

^Farm aco aggiun tivo IvPfednisone, 4 0 m g 2 v o lte/d ie p er 5 giorn i, |if;''■40 m g /d ie p er 5 g io rn i, 20 m g /d ie p er 11 / gio rn i per o s o e v

Im m u n o d ep ressio n e, u lcera peptica, ip ergh cem ia, alterazion i dell um ore, ip erten sion e

■KiLa terapia viene somministrata per 14 giorni ai pazienti senza infezione da HIV e per 21 .gtorni-.a quelli-j-; infezione da HIV. ^o r ^/Equivalente a 160 mg di TMP e 800 mg di SMX. ( *_r leucovorina evita la comparsa di tossicità midollare da trimetrexato. ■

Malattie infettive

T A B E L LA 114-2

PROFILASSI DELLA PNEUMOeiSTOSJ* &Aj’Ah

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T M P -5 MX,;: 1 6 0 /8 0 0 in g .o 80/40b-:m g/iiìè;:pe:ros*;v j ll::TMÉr$.MX;;può essere rein trod p tio r'V| i';:■ ’■'/'•' .-/ ,c o n sicure zzà;iH ;àlciini ;:p a z ì e n t i s l ^ ^ // .••.Sèrio

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A ltri farniaci.

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.'vi.

D a p sò n e, 50 m g 2 v o lté/d ie o 1.ÓÓ m g /d iè p er òs D apsone* 50 m g /d ié p er o s, a sso cia to .a p irim etam in a, 50 m g /settim a n a p er o s . e.'a leu co vorin a, 25 m g /settim a n a p er ò s . ■■ D a p so n e, 2 00 m g /settim a n à p er òs, in ^ . a sso cia zio n e co n p irim etam in a, 75 ; , m g /settim a n a p er o s e leucovorina* 25 m g /settim a n a p er o s -, P en tam id in a, 300 m g /m e s e (con nebulizzatore) A tovaq uon e, 1500 m g /d ie p er o s T M P -SM X , 4 0 0 /8 0 0 m g 3 v o lte/settim a n a p er os

l i evi"p m od erati., v

''.v-lv :V' ■ ' ' / • ' La iéucovonna evita la tQÌ»ÌGjià''jiiÌ(à^IÌ^ ■ da pirim etarh in a -}y;. ?Là;^■leùcpVòriria'^e^ta'la tòssicitàvHild’g i l ^ da pirinaetàm iria . •

Le reazion i in d esid erate, com prendono?^ :^ to sse e tro n c o sp a sr a o Il TM P^SM X p u ò-essere r e in tr o d ò ttò f^ iÉ co n sicurezza in alcuni' paziènticH 'e7? ^ ! so n o andati in co n tro a effetti collaterali! liev i o m od erati v ’.'

0 Per l’elenco degli effetti indesiderati, vedi la tabella 114-1. b Una compressa fòrte contiene 160 rag di TMP e 800 mg di SMX.

z io n e c o n p rim ach in a. L’a to v a q u o n e fe m en o effic a c e d el T M P -S M X , m a è m e g lio tollerato. T erapie a ltern ative per le in fe z io n i da m oderate a gravi co m p ren d o n o la p en tam id in a per via paren tale, la clin d a m icin a ev a sso cia ta a p rim ach in a o il trim etrexato. L ’a s s o c ia z io n e di clind a m icin a e p rim ach in a p u ò e sse r e più e ffic a c e d e lla p en tam id in a. L a so m m in istr a zio n e ag­ g iu n tiv a di d o si d ecrescen ti di g lu c o c o r tic o id i ai p a zien ti co n in fe z io n e d a H IV e m alattia da m oderata a grave rid u ce il risc h io di d eterioram en to d e lla fu n z io n e resp iratoria a b reve distanza d a ll’in iz io del trattam ento. L a so m m in istr a zio n e d ei g lu c o c o r tic o id i n e g li altri p azien ti deve esse r e ancora ben valutata.

PREVENZIONE La p rofilassi prim aria è indicata p er i p azien ti co n in fe z io n e da H IV e con ta d ei lin fo citi T CD4+ o con p regressa ca n d id o si orofarin gea. L e lin e e gu id a co n cern en ti altri so g g e tti immun od ep ressi so n o m en o chiare. La p rofilassi secon daria è indicata per tutti i p azien ti c h e son o gua­ riti dalla p n eu m o cisto si. N el ca so d e ll’in fe z io n e da H IV , una volta c h e la con ta d ei lin fociti T C D 4 + sia risalita a liv elli > 2 0 0 / j j l I e sia rim asta sopra tale lim ite per a lm en o 3 m esi, è possibile interrom pere la p rofilassi prim aria o secon daria. P er i regim i di p rofilassi ved i t a b e lla 1 1 4 -2 . Il T M P -S M X è il farm aco di sc e lta sia per la p rofilassi prim aria sia p er q u ella secon daria; esso, inoltre, ha effetto p rotettivo n ei con fron ti d ella to x o p la sm o si e di a lcu n e in fe zio n i batteriche. < 2 0 0 /(jl1

Infezioni da protozoi

Epidem iologia

L a m alaria è la m alattia p rotozoaria più im portan te per l’ u om o, p rovocan d o tra ì è 3 m ilio n i di m orti o g n i anno.

Eziologia Q uattro p rin cip ali s p e c ie d i Plasmodium ca u sa n o q u a si tutti i casi n e ll’u om o: P. fa lciparum, P. vivax, P. ovale e P. malariae. P. falciparum, la ca u sa d e lla m a ggior parte d ei casi gravi e d ei d e c e s si, è p red om in an te in A frica , N u o v a G u in ea e H aiti. P. vivax è più d iffu so in America cen trale. P. falciparum e P. vivax so n o u g u a lm en te p resen ti in A m erica m erid io n a le, lubcontinente in d ia n o , A s ia orien tale e O cea n ia . P. malariae è m en o freq u en te, m a s i trova n e l­ la m aggior parte d e lle a ree g e o g ra fich e (sop rattu tto n e ll’A frica su b sah ariana).

Patogenesi • La zanzara a n o fe le fem m in a in o c u la g li sporozoiti n e ll’u o m o , m en tre si nutre d el su o sa n g u e. Gli sp o ro zo iti so n o trasportati n el feg a to , si rip rod u con o a se ssu a lm e n te e danno lu o g o ai m erozoiti, ch e en tran o n el torrente e m a tic o , in vad on o le e m a z ie e d iv en ta n o (rofozoiti. D o p o aver p rogressivam en te c o n su m a to e degrad ato le p rotein e in tracellulari (sop rattu tto l ’em o g lo b in a ), i trofozoiti d iv en ta n o schizonti. Q u an d o il g lo b u lo ro sso si rom p e, il c ic lo si ripete c o n l ’in ­ vasione di n u o v i g lo b u li rossi. • N e ll’in fe z io n e da P. vivax o P. ovale, a ll’interno d eg li ep a to citi rim an gon o form e d orm ien ti, den om in ate ipnozoiti, ch e p o ss o n o p rovocare la m alattia d op o un p eriod o ch e va da 3 se tti­ m ane fino a oltre un an n o. • A lcuni p arassiti d a n n o lu o g o a fo rm e se ssu a te a v ita protratta d en o m in a te gametociti. • I g lo b u li ro ssi in fettati da P. falciparum p o ss o n o m ostrare citoaderenza (ad eren za a ll’e p ite ­ lio d e lle v e n u le e d e i ca p illa ri), form a zion e di rosette (a d e ren za a e m a z ie n on in fettate) e ag­ glutinazione (a d eren za ad altre e m a z ie in fettate). Il risu ltato è il seq u estro di P. falciparum in organi v ita li, c o n c o n se g u e n te so tto stim a (in s e g u ito a lla v a lu ta z io n e d ella p a rassitem ia) del n u m ero d ei p ara ssiti n e ll’o rg a n ism o . Il fe n o m e n o d e l se q u estro è di fo n d a m en ta le im ­ portanza n ella p a to g e n e si d e lla m alaria da P. falciparum , m a non si m an ifesta n e lle altre tre form e “b e n ig n e ” . • N ei so g g e tti n on im m u n i, l ’in fe z io n e in d u c e m e c c a n ism i di d ife sa n on sp e c ific i d e ll’o sp ite , co m e la filtra zio n e sp le n ic a . C on la ripetuta e s p o s iz io n e a lla m alaria, si m a n ifesta una ri­ sp osta im m u n ita ria s p e c ific a c h e lim ita l ’en tità d e lla p a ra ssite m ia . C on il p assare d el tem ­ po, i p a zien ti d iv en ta n o resisten ti a lla m alattia, m a resta n o s u s c e ttib ili a ll’in fe z io n e . A lc u n e a lterazion i g e n e tic h e freq u en ti n e lle aree e n d e m ic h e h an n o un e ffe tto p rotettivo v erso la le ­ talità da m alaria (p er e s ., l ’o v a lo c ito si, l ’a n em ia a c e llu le fa lc ifo r m i, la ta la sse m ia e il d efi­ cit di G 6 P D ). C a ra tte ris tic h e c lin ic h e 4 A ll’in iz io si m a n ifesta n o feb b re e sin to m i non s p e c ific i (c e fa le a , asten ia, dolori m u scolari). S o n o freq u en ti a n ch e n au sea, v o m ito e ip o te n sio n e ortostatica. • I p a ro ssism i feb b rili a in tervalli regolari p o ss o n o verificarsi n e lle form e da P. vivax o da P. ovale.

• Può sv ilu p p a rsi sp le n o m e g a lia a sso cia ta ad an em ia, e p a to m eg a lia e ittero. • La grave m alaria da P. falciparum ca u sa d isfu n z io n i di più organi: 1. M alaria cerebrale: co m a , o ttu n d im en to, d eliriu m , en c e fa lo p a tia sim m etrica d iffu sa sen za se g n i n e u ro lo g ici fo c a li. L e crisi c o n v u lsiv e so n o freq u en ti n ei b am b in i. 2. S eg n i di p ro g n o si infausta: ip o g lic e m ia , soprattutto n ei b am b in i e n e lle donne g ra v id e (p u ò e sse r e aggravata dal trattam ento co n ch in in o o co n ch in id in a ), a cid o si, ed em a p olm on are

Malattie infettive

618

n o n ca rd io g en o , in su ffic ie n z a ren a le, grave a n em ia e a n o m a lie d e lla c o a g u la z io n e , gravittero e d isfu n z io n e ep atica. M alaria in gravidanza: le d o n n e g ravid e vanno in con tro a form e p articolarm en te gravi Sono freq u en ti il travaglio prem aturo, la n a scita di un feto m orto, il b a sso p e s o d e l n eon ato e so fferen za feta le. M alaria in età pediatrica: la m a g g io r parte dei d e c e s si per m alaria riguarda i b am b in i, nei qua­ li so n o m o lto freq u en ti le crisi c o n v u lsiv e , il c o m a , l ’a c id o si e la g ra v e an em ia. M alaria da em otrasfu sion e: p resen ta un p eriod o di in c u b a z io n e più b reve risp etto alla forma n atu ralm en te acq u isita. S p le n o m e g a lia trop icale: risp osta a n o m a la a in fe z io n i ripetute. I p a zien ti p resen tan o splenom e g a lia m a ssiv a e, in m isu ra m in ore, ep a to m eg a lia . I p a zien ti rife r isc o n o una sen sa zio n e di te n sio n e a d d om in ale.

•

• • •

Diagnosi •

P er la d ia g n o si è n e cessa ria l ’id e n tific a z io n e di fo rm e a se ssu a te d e l p arassita n e llo strìscio di sa n g u e p eriferico. Il coloran te più u sato è il G iem sa , m a è p o ss ib ile u tilizza r e an ch e altre co­ lo ra zio n i (per es., q u ella di W righ t). E p o ssib ile esa m in a re p rep arazion i d i strisci c o n goccia sp e ssa e so ttile. L e p rim e con cen tran o i p arassiti in m isu ra 4 0 - 1 0 0 v o lte m a g g io r e rispetto al­ le se c o n d e , con m a g g io re se n sib ilità d ia g n o stica . S e il so sp etto c lin ic o è forte, m a l ’esa m e mi­ c r o s c o p ic o è in izia lm en te n egativo, q u esto d eve esse r e ripetuto o g n i 1 2 -2 4 ore per 2 giorni. P er P. falciparum so n o d isp o n ib ili test rapidi (stic k o cartina) co n an ticorp i sp e c ific i. L’en tità d ella p arassitem ia d ev e esse r e ca lco la ta in b a se a uno str isc io so ttile e v ie n e espres­ sa c o m e n u m ero di e m a z ie parassitate p er 10 0 0 e m a z ie . A ltri reperti di laboratorio: an em ia, V E S elevata, tro m b o cito p en ia (fin o a 105/|x l),

• • •

Q

Malaria

V ed i la t a b e lla 1 1 5 -1 p er le sc e lte riguardanti il trattam ento. •

•

I regim i com b in ati a b a se di a rtem isin in a so n o raccom an d ati c o m e terapia di prim a linea p er la m alaria da P. falciparum. Q u esti farm aci non so n o tuttavia d isp o n ib ili n e g li Stati Uni­ ti p er il trattam ento d e lle form e n on c o m p lic a te dì m alaria da P falciparum. F orm e gravi di m alaria da P. falciparum-. la terapia co n derivati id r o so lu b ili d e ll’artem isini­ na per v ia parenterale p erm ette una rid u zio n e d e lla m ortalità d el 35% risp etto a q u ella as-

TABELLA 115-1 REGIMI TERAPEUTICI PER LA M ALARIA T ip o d i n ià la ttia ó trattam énto

: R egim e d i trattam ento

M a la ria non co m p licata : Clorochino-sensibilità nota di ceppi di Plasm odium vivax, P. ovale, P. m alarias, P. fa lcip a ru m a Trattamento radicale per P. vivax o P. ovale

Clorochina (10 m g di base/kg seguiti da 5 m g/kg dopo 12, 24 e 36 ore o 10 m g/kg a 24 ore e 5 m g/kg a 48 ore) oppure A m odiachina (10-12 m g di base/kg/die per 3 giorni) In aggiunta alla clorochina o all’am odiachina, deve essere som m inistrata prim achina (0,25 m g di base/kg/die; 0,375-0,5 m g di base/kg/die nel Sudest Asiatico e in Oceania) per 14 giorni al fine di prevenire riattivazioni. N ei casi di lievi deficit di G6PD, 0,75 mg di base/kg devono essere som m inistrati una volta la settimana per 6 settimane; la prim achina non deve essere somministrata in caso di deficit grave di G 6PD (Segue)

Infezioni da protozoi

REGIMI TERAPEUTICI PER di m a l a tt i a o tra tta m e n to

30 àrià da ^ tfà i'c ip a r u m sensib ile*

LA MALARIA (CONTINUA)

R e g ù n e d i tra tta m e n to

-

A rtesu h atoc (4:m g /k g /d ie per 3 g io rn i) in aggiunta ' a su ifad oxina (25 m g /k g )/p irim eta m in a (1;25 m g /k g ) in sin g o la d o se oppure

;|$4alaria da ¡ p -- fa lcip a ru m m ultiresisten te

A rtesu n atoc (4 m g /k g /d ie p er 3 giorn i) in aggiu n ta ; ■' • ad a m o d ia c h in a (10 m g d i b ase/k g/d ie-p er 3 giorni)^ A rtem eth er-lu m efan trin ac (1 ,5 /9 m g /k g due volte al giorn o p er 3 g io rn i ai pasti) o artesunatoc (4 m g /k g /d ie per 3 giorn i) più

•ì • ^"Trattamento d i se co n d a :p'- iin ea /tra tta m en to d elia m alaria ll^V/da im p o rta zio n e

M efloch in a (25 m g d i b a se/k g - 8 m g /k g /d ie per 3 giorn i o 15 m g /k g al se c o n d o g io rn o e p o i 10 m g/k g al terzo giorno)** A rtesu n atoc (2 m g /k g /d ie p er 7 g io rn i) o ch in in o (10 m g d i sale/k g tre volte al g io rn o per 7 g io rn i) più uno tra i seguenti tre:

1. Tetraciclina^ (4 m g /k g /d ie per 7 giorn i) 2. D oxiciclin a* (3 m g /k g /d ie p er 7 giorn i) 3. C lin d am icin a (10 m g /k g d u e v olte al giorn o p er 7 g io rn i) oppure

A tovaq u on e-p rogu an il (2 0 /8 m g /d ie p er 3 giorn i ai pasti) ; .¡Malaria g ra v e d a P. f a lc ip a r u ttS A rtesu n atoc (2 ,4 m g /k g ev segu iti da 2 ,4 m g/k g a 12 e 24 ore e q u in d i g iorn alm en te se necessario)^ oppure

A rtem eth er' (3,2 m g /k g im segu iti da 1,6 m g /k g /d ie) oppure

C hin ino-d iid rocloru ro (20 m g di sale/kg*1 infusi in 4 ore, seguiti da 10 m g di sale/kg infusi in 2-8 ore o gn i 8 ore) oppure

C h in id in a (1 0 m g d i base/kg*1in fu si in 1-2 ore, seg u iti da 1,2 m g d i b ase/k g ora' c o n m on itoraggio elettrocard iografico) fri? Pochissime aree attualmente presentano ancora clorochino-sensibilità (vedi Fig. 203-2, in Harrison - Prin; dpi di Medicina Interna, 17“ ed.). b Nelle aree in cui il farmaco partner dell’artesunato è risaputo essere efficace. • c I derivati della artemisinina non sono registrati negli Stati Uniti e in alcuni altri Paesi delle aree temperate. d Sono disponibili combinazioni con dosi fìsse di farmaco. ■ ‘ Tetraciclina e doxiciclina non devono essere somministrate alle donne gravide e ai bambini al di sotto de­ gli 8 anni di età. : -^U trattamento orale deve essere istituito non appena il paziente sia in grado di assumere liquidi per via orale. ' s L’artesunato è il farmaco di scelta, quando disponibile. Dati provenienti da numerosi studi condotti nel Sudest Asiatico mostrano una riduzione del 35% del tasso di mortalità rispetto al chinino. La malaria gra­ ve nei bambini presenta, in situazioni a trasmissione elevata, caratteristiche diverse. Alcuni studi in corso di svolgimento in Africa stanno confrontando l’artesunato con il chinino per determinare se vi sia un be­ neficio in termini di sopravvivenza nei bambini africani. h La dose iniziale di carico non deve essere somministrata se le dosi terapeutiche di chinino e chinidina so-.no state assunte nelle 24 ore precedenti. Alcune autorità raccomandano una dose più bassa di chinidina. 1Le infusioni possono essere in soluzione salina allo 0,9% o in soluzione glucosata al 5% o al I0%._Le in-, fusioni con chinino e chinidina devono essere monitorate attentamente. ./ Nota: ev, per via endovenosa; G6PD, glucosio-6-fosfato deifrogenasi; im, per via intramuscolari:..

1

Malattie infettive

:ì s o d a t a a lla terapia c o n c h in in o . N e g li Stati U n iti, g li artesunati per so m m in istr a zio n e ev so; • n o d isp o n ib ili, in c a s o di em erg en za , attraverso il se r v iz io di fa r m a c o lo g ia d ei Centers ; D is e s e C on trol and P reven tion (C D C ), contattando il C D C M alaria H o tlin e al num ero 770, 4 8 8 -7 7 8 8 , o il C D C E m erg en cy O p erations C en ter al n u m ero 7 7 0 - 4 8 8 -7 1 0 0 . • S e si p ro ced e al trattam en to d e lla m alaria d a P. falciparum c o n la c h in id in a , è necessario con trollare il p a z ie n te d al p u n to di v ista c a r d io lo g ic o e ridurre la v e lo c ità d i in fu sio n e in ca so di a llu n g a m en to d el tratto Q T ( > 0 ,6 s) e di un a u m e n to d e ll’a m p ie z z a d el com p les­ so Q R S > 2 5 % . ................ ..................... • I pazienti co n grave-m alaria da falciparum rich ied o n o cu re e m o n ito r à g g io inferm ieristici in tensivi. N o n d e v o n o esse r e som m inistrati farm aci co a d iu v a n ti, tra cui i g lu co co rtico id i o l'eparina. L’e x sa n g u in o tra sfu sio n e p u ò essere presa in c o n sid e r a z io n e n ei p a zien ti in gravi co n d izio n i, se b b e n e non vi sia an cora accord o circa le in d ic a z io n i. I p a zien ti in stato di in­ c o sc ie n z a d ev o n o e s se r e so tto p o sti a ll’esa m e d ella g lic e m ia o g n i 4 - 6 ore. A i p azien ti con g licem ia c h e sc en d e so tto il v alore di 2 ,2 m m o l/l (< 4 0 m g /d l) e a q u e lli trattati c o n chinino h o chinidina è n ec e ssa r io som m in istrare g lu c o sio . • La parassitem ia e l ’em a to crito d ev o n o essere m isurati o g n i 6 -1 2 ore. • D o p o la so m m in istr a zio n e d e lla terapia per v ia o rale i p a zien ti d e v o n o e sse r e controllati per u n ’ora perch é, in c a s o di v o m ito , la so m m in istr a zio n e d ev e e sse r e ripetuta. • L a prim achina erad ica i parassiti c h e p ersisto n o n el fe g a to e p r e v ie n e le r e c id iv e n el caso d e ll’in fe z io n e da P. vivax o P. ovale. Prima d el trattam ento è n e c e ssa r io esc lu d e r e la pre­ senza di d eficit di G 6 P D .

Prevenzione

Misure di prevenzione personale P er la p ro tezio n e d a ll'in fe z io n e è necessario evitare di esp o rsi alle zan zare n ei m o m en ti in cui so n o più a g g r e ssiv e (c r e p u sc o lo e alba), usa­ re repellenti per in setti ch e co n ten g a n o d ietilto lu a m id e (1 0 -3 5 % ) o (se n o n si p u ò usare la dietiltolu am ìd e) picaridina (7% ), in d o ssa re indum enti adatti e usare za n za riere cop rì-Ietto impre­ gn ate di insetticida. Chemopiofiiassi

Vedi la ta b e lla 1 1 5 -2 per le op zion i p rofilattich e d isp o n ib ili.

•

La m efloch in a è l ’u n ico farm aco c o n sig lia to per le don n e g ra v id e c h e si rech in o n e lle aree di en d em ia d ella m alaria fa rm a co resisten te e d è gen eralm en te co n sid er a ta sicura n el se co n d o e nel terzo trim estre. * I C D C offron o in fo rm a zio n i 2 4 ore su 2 4 su lle aree di en d em ia di m alaria, al n u m ero 877FYI-TRIP.

Eziologia

L a b a b esio si è cau sata dai p rotozoi intraeritrocitari d el g e n e r e Babesia. L a sp ecie più co m u n e n egli Stati U n iti è B. microti, m entre la più co m u n e in E u rop a è B. divergens.

Epidemiologia

N e g li Stati U n iti l ’in fe z io n e è più freq u en te lu n g o le c o s te d e g li stati nordo rien tali. Il parassita è trasm esso da z e c c h e d el gen ere Ixodes (/. scapularis n e g li Stati U n iti e I. ricìnus in Europa).

Caratteristiche cliniche •

•

Il p eriod o di in cu b a zio n e g en era lm en te è di 1-6 settim an e. L’eso rd io è caratterizzato d a ll’in­ sorgenza graduale di febbre, affa tica m en to , m ia lg ie, artralgie e , m e n o sp e s s o , d isp n ea, cefa­ lea, anoressia e n au sea. I p azien ti p resen tan o anche una lie v e e p a to sp le n o m e g a lia , an em ia, piastrinopenia e in crem en to d eg li en zim i ep atici. La p arassitem ia p u ò variare d a ll’ 1 al 10% nei pazienti im m u n o co m p eten ti, m entre può raggiu n gere P 85% n ei p azien ti sp len ec to m izza ti. P o ssib ili co m p lic a n z e so n o rap p resen tate da in su fficien za respiratoria, c o a g u la z io n e intravasc o la re d issem in a ta , s c o m p e n s o ca rd ia co c o n g e s tiz io e in su fficien za ren ale. I p azien ti im m un od ep rcssi (per e s ., H lV -sie r o p o sitiv i o sp len ec to m izza rti), i p a zien ti c o n c o n c o m ita n te m a­ lattia di L ym e e q u elli di età > 5 0 anni m an ifestan o la m alattia in m o d o p iù grave.

infezioni da protozoi 1 • Nei pazien ti sp le n e c to m iz z a ti B. divergens ca u sa u n a form a di m alattia m o lto grave e sp e s so " ■fatale, caratterizzata da feb b re elev a ta , a n em ia e m o litic a , ittero e in su fficien za ren ale. • bi3{JR®s * ^ n o str‘s c ^° s o ttile co lo ra to c o n G ie m sa p erm ette d i id en tifica re i p arassiti intraeritrocitari, ch e a p p a io n o di form a an u lare, ov a la re o p iriform e. L e fo rm e anulari, c h e a s s o m ig lia ­ no al P.falciparum (m a se n z a il p ig m e n to ), so n o le più co m u n i. L e tetradi (“croci m a lte si”), for­ mate da quattro m ero zo iti in g e m m a z io n e , so n o p a to g n o m o n ic h e per B. microti e altre sp e c ie di Babesia di p ic c o le d im e n sio n i. E s iste an ch e un test a n ticorp ale di ìm m u n o flu o re scen za in d iret­ ta per B. microti, d isp o n ib ile p resso i C D C . L a te c n ic a m ig lio r e p er la d ia g n o si d e lle in fe sta ­ zioni persisten ti a b a ssa p a ra ssitem ia è la r e a zio n e a caten a d ella p o lim er a si (polym erase chain reaction, P C R ) per la ricerca d el D N A d el p arassita n el sa n g u e.

[. Q p a b e sio si ,y

M S

Í • M alattia di grad o liev e: ato v a q u o n e ( 7 5 0 m g / l 2 ore per o s) + a zitrom icin a ( 5 0 0 -1 0 0 0 m g /d ie | per os il prim o g io rn o , se g u iti d a 2 5 0 m g /d ie p er o s n ei p azien ti im m u n o co m p e ten ti o 6 0 0 | 1000 m g /d ie n ei p a zien ti ìm m u n o d ep ressi) p er 7 - 1 0 giorn i. f • In fezio n i gravi: clin d a m icin a (3 0 0 -6 0 0 m g /6 ore ev, op p u re 6 0 0 m g /8 ore per o s ) + cb in i! no (6 5 0 m g /6 -8 o re per o s). C o n sid era re a n ch e l ’ex sa n g u in o tra sfu sio n e. I • In fezio n e da B. divergens'. e x sa n g u in o tra sfu sio n e im m ed iata; c lin d a m ic in a ( 6 0 0 m g /6-8 ore I ev) + ch in in o ( 6 5 0 m g/8 ore p er o s).

IfEISHM ANIOSI E zio lo g ia L e s p e c ie di Leishmania so n o p rotozoi intracellulari o b b lig a ti en d em ici nei P aesi tropicali, su b tro p ica li e n e ll’E uropa m erid ion ale. I m icrorgan ism i d el c o m p le ss o L. donovani causano, di so lito , la leish m a n io si v isc era le. L. tropica, L. m ajor e L. aethiopica ca u sa n o la leishm aniosi cu ta n ea d el V ecc h io M on d o; q u elli d el c o m p le s s o L. mexicana ca u sa n o la le ish m a ­ niosi cu tanea d el N u o v o M o n d o o am erican a. La le ish m a n io si è tip ica m en te una z o o n o s i tra­ sm essa da vettori em a to fa g i (m o rso di fleb o to m o fem m in a ). I p ro stig m o ti flagellati d el p arassi­ ta, introdotti n e ll’o sp ite m a m m ife ro , si trasform ano in am a stig o ti non flagellati a ll’in tern o dei m acrofagi.

Epidemiologia, prevenzione e controllo • C irca il 90% d ei ca si di le ish m a n io si v isc era le si verifica n e ll’A s ia m erid ion ale, nel su b c o n ­ tinente In d ian o, n e ll’A frica o rien ta le e n e lle A m erich e (co n u n ’in cid en za p articolarm en te al­ ta n el B r a sile n ord orien tale). P iù d el 90% d ei c a si di m alattia cu tan ea in sorge, in v ece, in A f­ gh an istan , M e d io O rien te, B r a sile e Perù. • L e m isu re di p rev en zio n e e co n tro llo d e v o n o e sse r e adattate a lle circo sta n ze sp e c ific h e . Le m isu re di p ro tezio n e p erso n a le in c lu d o n o il ridurre al m in im o l ’attività notturna a ll’aperto (quando i fleb o to m i so n o attivi) e l’u sare in d u m en ti p rotettivi e rep ellen te per in setti.

Caratteristiche cliniche Leishmaniosi viscerale • 11 p erio d o di in cu b a zio n e p u ò variare da se ttim a n e a m esi, o a n ch e anni. L e m a n ifesta zio n i c lin ic h e p o ss o n o e sse r e di tip o acu to, su b acu to o cro n ico . • K ala-azar: la p resen ta zio n e più c la s s ic a è q u ella di un p a zien te feb b rile, c a ch ettic o , c o n sp le n o m e g a lia n o te v o lm en te m arcata, e p a to m e g a lia e p ro g n o si m o lto grave. • G li esa m i di laboratorio e v id e n z ia n o p a n cito p en ia , ip erg a m m a g lo b u lin em ia e ip oalb u m in em ia. • L a d ia g n o si di le ish m a n io si v isc e r a le d ev e e s se r e co n sid era ta n ei p azien ti sie ro p o sitiv i co n m alattia v isc e r a le e an am n esi di un v ia g g io n e lle aree di en d em ia.

Leishmaniosi cutanea • D o p o un p erio d o di in cu b a zio n e c h e p u ò variare da se ttim a n e a m esi, le le s io n i p a p u lo s e e v o l­ v o n o in p la cch e (ch e p o ss o n o e sse r e lis c e , d esq u am an ti o nodulari e p o ss o n o svilu p p are un ul-

o\ ts> NJ

TABELLA 115-2 FARMACI UTILIZZATI NELLA PROFILASSI DELLA MALARIA Farmaco

U tilizzo

Dose per adulti

Dose pediatrica

Commenti

Atovaquone/ proguanil

Profilassi nelle aree con P. falciparum clorochinoo meflochinoresistente

1 compressa per os per adulti tutti i giorni“

5-8 kg: Vi compressa pediatrica*’ tutti i giorni > 8-10 kg: % di compressa pediatrica tutti i giorni > 10-20 kg: 1 compressa pediatrica tutti i giorni >20-30 kg: 2 compresse pediatriche tutti i giorni >30-40 kg: 3 compresse pediatriche tutti i giorni >40 kg: 1 compressa per adulti tutti i giorni

Iniziare la terapia 1-2 giorni prima di recarsi in aree malariche. Assumere la terapia giornalmente alla stessa ora in zona malarica e per 7 giorni dopo la partenza dalle suddette aree. Atovaquone/proguanil è controindicato nei soggetti con grave compromissione renale (clereance della creatinina <30 m l/m in). N on è raccomandato per i bambini al di sotto dei 5 kg di peso, donne in gravidanza, o donne che stanno allattando bambini al di sotto del 5 kg di peso. L’atovaquone/proguanil dovrebbe essere assunto con il cibo o dopo ingestione di latte

Clorochina fosfato

Profilassi solo nelle aree con clorochinosensibilità di P. falciparumc

300 mg di base per os (500 mg di sale) una volta la settimana

5 mg/kg di base (8,3 m g/kg di sale) per os una volta alla settimana tino al m assimo delia dose per adulti dì 300 mg di base

Iniziare il trattamento 1-2 settimane prima di recarsi . in aree malariche. Assumere settimanalmente,:lo ■ stesso giorno della settimana, la terapia per le settimane di permanenza in aree malàriche e per 4 settimane dopo la partenza dalle suddette aree. La clorochina fosfato può riacutizzare, la.psoriasi-':

Doxiciclina

Profilassi nelle aree con P. falciparum0 clorochino- o rneflochinoresistente

100 mg al giorno per os tutti i giorni

Sopra gli 8 anni di età: 2 m g/kg per os fino alla dose per adulti quotidianamente

Iniziare la terapia 1-2 giorni prima di recarsi in aree malariche. Assumere la terapìa giornalmente alla stessa ora in zona malarica e per 4 settimane dopo la partenza dalle suddette aree. La doxiciclina è controindicata nei bambini al di sotto degli 8 anni e nelle donne in gravidanza

Idrossiclorochina solfato

Un’alternativa alla clorochina per la profilassi primaria nelle sole aree con P. falciparumc ' ■ farmaco-rsensibile

310 mg di base per o s (400 m g di sale) una volta la settimana ;

5 m g/kg di base per os (6,5 mg/kg di sale) una volta alla settimana fino ai massimo della.dose per adulti.di 310 mg di base-:

iniziare il trattamento 1-2 settimane prima d i recarsi in aree malariche. Assumere, settimanalmente, Io . stesso giorno della settimana,.la: terapia per l e .

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Mèflochina

Profilassi nelle aree" con P. falciparum clorochinoresistente

228-m gàibàsé' per os (250 mg di sale) una volta la settimana

. Iniziare Ü trattam úhítí.í^i'^ os (5 mg di sale/kg) una / ^•••‘•'areermah¿l(^xWSiÉié^-^e^á¿áméntéi^sfesá^ giorno deña settimana, \à terapia per le settimane di volta alla settimana permanenza in aree malariche e per 4 settimane dopo 10-19 kg: Va di compressa la partenza dalie suddette aree. La mèflochina una volta alla settimana è controindicata in soggetti allergici al farmaco o a 20-30 kg: Vi compressa una sue componenti (per es„ chinino e chinidina) e nei volta alla settimana soggetti con depressione attiva o recente, disturbi 31-45 kg: % di compressa generalizzati dell’ansia, psicosi, schizofrenia, altre una volta alla settimana patologie psichiatriche maggiori o convulsioni. >46 kg: 1 compressa una Utilizzare con cautela in soggetti con disturbi volta alla settimana psichiatrici o depressione. La mèflochina non è raccomandata nei soggetti con alterazioni della conduzione cardiaca

Primachina

Opzione per la profilassi in particolari circostanze

30 mg di base per os (52,6 mg di sale) una volta al giorno

0,5 mg di base/kg per os (0,8 mg di sale/kg) una volta al giorno, fino alla dose per adulti; dovrebbe essere assunta con il cibo

Iniziare la terapia 1-2 giorni prima di recarsi in aree malariche. Assumere la terapia giornalmente alla stessa ora in zona malarica e per 7 giorni, dopo la /. partenza dalle-suddette aree. La primachina è ■. controindicata nei soggetti con deficit di G6PD. È anche controindicata in gravidanza e durante r l’allattamento a meno che il bàmbino ailattato non abbia documentati buoni livelli di G6PD. Utilizzare dopo aver consultato uri esperto di malaria -f

Primachina

Utilizzata come terapia di profilassi antiriattivazione (profilassi terminale) per diminuire il rischio di recidive da P, vivax e P. ovale

30 m g di base (52,6 m g di sale) per os una volta al giorno per 14 giorni dopo essere ripartito dalle aree malariche

0,5 mg di base/kg per os (0,8 mg di sale/kg) una volta al giorno, per 14 giorni dopo essere ripartito dalle aree malariche

Questa terapia è indicata per i soggetti che hanno avuto una lunga esposizione a P vivax ¡e P. ovale. È controindicata nei soggetti con deficit d i G6PD durante la gravidanza e durante l'allattamento, a meno che il bambino allattato non abbia documentati buoni livelli di G6PD !

*A'Una;conipressa per adulti contiene 250 mg di atovaquone e 100 mg di proguanil. .v ^iSna^compressa pediatrica contiene 62,5 mg di atovaquone e 25 mg dì proguanil. Zi ,-;Vv ^'Attualmente- la-malaria clorochino-sensibile è presente in pochissime aree (vedi Fig. 203-2, in Harrison - Principi ài Medicina Intèrna, _Y?i:eò). ^ItlòntfeCDC: http-/www.cdc govhravel/contentMalariaDrugsHC.aspx.

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Malattie infettive

aera zio n e cen trale) e quindi in cica trici atrofich e. S ia le le sio n i attive sia q u e lle guarite pos­ so n o causare una m orb ilità sig n ifica tiv a . L. aethiopica e L. mexicana p o ss o n o cau sare lesio-' ni cu tanee cro n ich e, d issem in a te, n on u lcerative. L a leish m a n io si recid iv a n te, cau sata da L tropica, si m an ifesta co m e una s in g o la le s io n e cro n ica su lla g u a n cia c h e ten d e a espandersi len tam en te co n riso lu zio n e cen trale. P o sso n o com p arire an ch e lin fo a d e n o m e g a lia lo c o r e g io n a le , le s io n i m u ltip le (prim aria e sa­ tellite) e so v r a in fezio n i batterich e.

Leishmaniosi mucosa Q u esto e s ito deturpante d ella leish m a n io si cu ta n e a d el N u o v o Mondo deriva dalla d isse m in a z io n e dei p arassiti d alla cute a lla m u c o sa rin o -o ro fa rin g ea . S in to m i nasa­ li p ersisten ti, co m e ep ista ssi co n eritem a ed ed em a d e lla m u c o sa , so n o se g u iti da u n ’u lcerazio­ n e p ro g ressiv a d estruente. Diagnosi •

L e ish m a n io si viscerale: per la d ia g n o si è n ecessa ria l ’id en tifica zio n e d e g li a m a stig o ti su ve­ trino d o p o co lo r a z io n e (per e s ., c o n G ie m sa ) o tram ite coltura di a g o a sp ira to o b io p sia tissutale di m ilza , feg a to , m id o llo o s s e o o lin fo n o d i. L’ agoasp irato sp le n ic o è a sso c ia to a un alto risch io di em orragia. In circo sta n ze appropriate la sie ro p o sitiv ità p u ò e s se r e d ia g n o stica , ma i test sie r o lo g ic i so n o m en o se n sib ili n ei p azien ti affetti da in fe z io n e da HIV. L e ish m a n io si cu tan ea e m ucosa: per la d iagn osi è n ecessa ria l ’o ss e r v a z io n e diretta d el pa­ rassita su preparati c ito lo g ic i o isto lo g ic i ottenuti tram ite agoasp irato o b io p sia d a lle lesioni cu ta n ee o dai lin fo n o d i. La sie r o lo g ia è inutile.

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Leishmaniosi •

L e ish m a n iosi viscerale: i c o m p o sti di a n tim on io p en tavalen te (S b v ), c o m e il s o d io stibog lu co n a to e la m eg lu m in a a n tim o n ia le (2 0 m g /k g /d ic cv o im p er 2 8 g io rn i) so n o la terapia di prim a lin ea. L ’am fotericin a B (A m B ; d e o ss ic o la to o lip o -v e ic o la ta ) è raccom an d ata (al­ la d o se c o m p le ss iv a di 15-20 m g /k g ) n e lle aree di resisten za a gli a n tim o n ia li (per e s ., India n ord orien tale). L a m iltefo sin a (2 ,5 m g /k g /d ie p er o s per 2 8 g io rn i) è e ffic a c e , m a d ev e e s­ sere usata con cau tela per p reven ire l ’in so rg en za di resisten za. Il trattam en to c o n antim o­ n iali è a sso cia to a una to ssicità sig n ifica tiv a (d olori d iffu si, m a lessere, in crem en to d e g li en­ zim i ep a tici, p an creatite ch im ic a ), b en ch é reversib ile, la cu i in c id e n z a au m en ta se il tratta­ m en to v ie n e protratto. • L e ish m a n io si cutanea: la d e c is io n e di trattare un p a zien te con le ish m a n io si cu tan ea dovrebbe b asarsi su g li o b iettivi terap eu tici (per e s ., accelerare la g u a rig io n e, d im in u ire la m orbilità), su fattori legati al parassita (per e s ., il trop ism o p er i tessu ti e la se n sib ilità ai farm aci) e su l­ l ’im portanza d e lle lesio n i per il p a z ie n te (per es., lo c a liz z a z io n e al v o lto ). L a terapia più ef­ fica ce è rappresentata dagli a n tim o n ia li ( 2 0 m g /k g /d ie per 2 0 g io rn i), m a è v e r o s im ile ch e sia m o lto e ffic a c e an ch e l ’A m B c o n v en zio n a le. L ’e ffic a c ia d ei farm aci per u so o rale varia; a se co n d a d e lle sp e c ie e d ei c ep p i. N ei casi in cu i non sia p o ss ib ile d im ostrare una d isse­ m in a z io n e lo c a le , p u ò essere p resa in c o n sid er a zio n e una terapia top ica. • L eish m a n io si m u cosa: so n o e ffic a c i sia g li an tim on iali sia l ’A m B c o n v e n z io n a le . I dati su l­ l ’effica c ia d ella m iltefo sin a p er o s so n o p rom etten ti. In c a s o dì c o m p r o m is sio n e d e lla fun ­ zio n a lità respiratoria insorta d o p o l ’ in iz io d ella terapia è in d icato l ’ u so dì g lu c o c o r tic o id i.

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MALATTIA PI CHACAS___________________________________________________________________________________ Eziologia e anatomia patologica

Trypanosoma cruzi, c h e ca u sa la m a la ttia d i C h a g a s (tripan o so m ia si am erican a), è trasm esso a ll’u o m o d a lle c im ic i alate d ella fa m ig lia d e lle T riatom ine. U n a settimana d o p o l ’in v a sio n e d a parte d el p arassita, com p are una le s io n e in fiam m atoria in ­ durita n ella se d e di in gresso; i m icrorgan ism i si d issem in a n o per v ia lin fa tica ed em a tica , sp e s­ so d istrib u en d osi in elev a te quantità n ei m u sc o li.

Infezioni da protozoi

E pj(lem iologia L a m alattia di C h agas è la più im portan te m alattia da p ro to zo i d e ll’A m erica L a­ ttin a ^ cruz‘- s* trova soprattutto n e lle z o n e rurali p o v ere d el M e s s ic o e in A m e r ic a cen trale e m e'% dionale. S i stim a c h e l ’in fe z io n e in teressi 12 m ilio n i di p erson e, co n 2 5 0 0 0 d e c e s si o g n i anno.

Caratteristiche cliniche Forma a c u ta : p u ò co m p arire u n ’area indurita di eritem a e tu m e fa z io n e ( chagoma) c o n lin 1 foadenopatia lo ca le. Il segno di Romana (c o n siste n te n e ll’e d em a p a lp eb ra le e d ei tessu ti pe\ ' • rioculari, m o n o la tera le e non d o len te ) si m a n ifesta q u an d o la porta d ’ in g r e s so è co stitu ita dal­ la con giu n tiva. ............ ......... L Si m a n ifesta n o m a lessere, feb bre, in ap p eten za, eru zio n e cu tanea, lin fo a d e n o p a tia ed ep ato sp len o m e g a lia . ■ 2. D op o c h e i sin to m i si son o risolti sp on tan eam ente, il p azien te entra in una fa se asintom atica. • Forma cronica: si m a n ifesta a d istan za d i anni o d e c in e d i anni d a ll’in fe z io n e prim aria. L D isturbi d el ritm o card iaco, ca rd io m io p a tia d ilatativa, tr o m b o e m b o lie . E p o s s ib ile il v eri­ ficarsi di b lo c c o di branca destra e di altre a n o m a lie di c o n d u z io n e . 2. M eg a eso fa g o : d isfa g ia , o d in o fa g ia , d o lo re to ra cico , p o lm o n ite ab in g e stis. Il c a lo p o n d e­ rale, la c a c h e s sia e le in fe z io n i p olm on ari p o ss o n o portare a ll’e x itu s. 3. M eg a co lo n : d o lo re a d d o m in a le, stip si cro n ica . Il m e g a c o lo n in fa se avan zata p u ò p ro v o ­ care o stru zio n e, v o lv o lo , se tticem ia e m orte. Diagnosi L’esa m e m icro sco p ico di sa n g u e fresco trattato c o n an ticoagu lan ti o d el b uffy co a t può evidenziare i m icrorgan ism i m obìli. È p o ssib ile an ch e fare ricorso a p reparazioni di strisci a g o c ­ cia sottile e sp essa colorati con G iem sa. S e non si riesce a individuare il m icrorgan ism o, è p o ss i­ bile esegu ire un test c o n P C R o un’em ocu ltu ra. L a m alattia di C h agas cro n ica si d ia g n o stica rile­ vando la presen za d egli anticorpi sp ecifici. L e in d agini variano quanto a sp ec ificità e a sensibilità: i risultati fa lsa m en te p o sitivi rappresentano un particolare problem a. U n risultato p o sitiv o in un test deve essere co n ferm a to da altri d u e test. La F ood and D rug A d m in istration d e g li Stati U n iti ha ap­ provato un test di screen in g per il T. cruzi a cui sottoporre il sa n g u e e g li organi d ei donatori.

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Malattia di Chagas

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La m alattia di C h a g a s acuta è trattata co n n ifu rtim ox, ch e rid u ce la durata d ei sin to m i, la parassitem ia e il ta sso di m ortalità, m a porta a g u a r ig io n e so lta n to circa il 70% d ei p a zien ti. La terapia d e v e esse r e in iziata al più presto n ella m alattia acuta. A g li ad u lti è n e cessa rio so m m i­ nistrare 8 -1 0 m g /k g /d ie in quattro d o si refratte per v ia orale, per un p erio d o di 9 0 - 1 2 0 giorni. D o si più e lev a te v e n g o n o so m m in istra te ai b am b in i e agli a d o le sc e n ti. Tra g li effe tti in d esid erati del fa rm aco figurano d o lo re a d d o m in a le, in ap p eten za, n au sea, v o m ito , c a lo p on d erale e reazioni n eu r o lo g ic h e quali irreq u ietezza, d iso rien ta m en to , in so n n ia , p arestesie e crisi co n v u lsive. In A m erica L atina il farm aco di sc e lta è il b e n z n id a z o lo (5 m g /k g /d ie per 6 0 g io rn i). Il i b en zn id a zo lo p u ò p ro v o care n eu rop atie p eriferich e, eru zio n i cu ta n e e e g ra n u lo cito p en ia . Il trat| tam ento d ella m alattia di C h agas cro n ica è con tro v erso . L ’attuale p o s iz io n e d e lle au torità sc ie n I tifiche la tin o -a m erica n e è di trattare i p azien ti di età > 1 8 anni.

MALATTIA DEI SONNO Eziologia ed epidemiologia

La m alattia d el so n n o (trip a n o so m ia si u m ana africana) è ca u sa ­ ta dal parassita d el c o m p le ss o T. brucei ed è tra sm essa d a lla m o sc a tzè-tzè. T. brucei rhodesiense cau sa la form a d e ll’A frica orien tale e T. brucei gam biense q u ella d e ll’A frica o c c id en ta le. D u ­ rante la fa se I d e ll’in fe z io n e , il parassita si d isse m in a attraverso la v ia lin fatica e q u e lla e m a ti­ ca. L’in v a sio n e d el siste m a n erv o so cen trale (S N C ) a v v ie n e durante la fase II. La form a africa­ na o c c id e n ta le si riscontra soprattutto n e lle p o p o la z io n i rurali e raram ente si m a n ifesta n ei turi­ sti. La form a african a o rien tale ha i su o i serbatoi n e lle an tilop i e n el b estia m e allevato; i turisti p o sso n o e sse r e co n ta g ia ti v isita n d o le aree in cu i so n o presenti i vettori e la se lv a g g in a infetta.

Caratteristiche cliniche

U n ’u lcera d o le n te co m p a re n ella se d e di in o c u la z io n e . L a fa se I è co n - ; trassegn ata da e p iso d i di feb bre elev a ta alternati a p eriod i afeb b rili e da lin fo a d en o p a tia c o n lin - j

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Malattie infettive

fo n o d i m o b ili, g o m m o s i, n o n d o lo ra b ili. Il segno di Winterbottom, o v v e r o l ’ingran d im en to lin fo n o d i d e l tria n g o lo c e r v ic a le p o sterio re, è un riscon tro c la s sic o . S o n o freq u en ti il prunto té le eru zio n i m acu lop ap u lari. P o sso n o com p arire m alessere, c e fa lea , artralgie, ep atosp len om egalf lia e altre m a n ife sta z io n i non sp e c ific h e . N e lla fa se II i p azien ti p resen tan o, progressivam ente!' in d ifferen za e so n n o le n z a durante il g io rn o , talora alternate a in son n ia. I se g n i extrapiram idalil p o ss o n o co m p ren d ere m o v im e n ti c o r e ic i, trem ori e fa sc ic o la z io n i; l ’atassia è freq u en te. Il danti n o n e u r o lo g ic o p ro g ressiv o p u ò term in are con il co m a e co n il d e c e s s o d el p a z ie n te . L a formai a frican a o rien ta le è una m alattia più acu ta c h e, in a sse n z a di trattam ento, g en era lm en te porta al-i la m orte n e ll’arco di settim a n e o m esi,

Diagnosi L’e s a m e d el liq u id o p relevato d a ll’u lcerazion e, le preparazioni d i strisci di san gu e spesai si e so ttili, l ’asp irato dai lin fo n o d i, i ca m p io n i b iop tici di m id o llo o s s e o o l ’e s a m e d el liquor pos-ff so n o rivelare la p resen za d el p arassita. II liquor d ev e essere esam in ato o g n i q u al v olta si sospettili la d ia g n o si. U n a u m en to d ella p ressio n e, l ’iperprotidorrachia e un au m en to d ei m onon u cleati sqM n o reperti freq u en ti. I parassiti p o ss o n o esse r e visu alizzati n el se d im en to d el liq u or centrifugato. f 0 1 Malattia del sonno

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Il trattam ento è to s s ic o e d ev e e s se r e strettam en te con trollato. •

S ta d io I: F orm a d e ll’ A frica orien tale: su ram in a (u n a d o se di prova d i 1 0 0 -2 0 0 m g se g u ita da 2 0 mg/kg e v n ei giorn i 1 , 5 , 12, 18 e 2 6 ). P o sso n o in sorgere feb bre, fo to fo b ia , prurito, artralgie, eru zion i cu ta n e e e d an n o ren ale. L e reazion i p iù gravi (sh o ck , crisi e p ile ttic h e ) possono esse r e fatali. Form a d e ll’A frica o ccid en ta le: p en tam id in a (4 m g /k g /d ie im o ev per 10 g io r n i). I possibili effe tti co lla tera li sig n ifica tiv i so n o n efro to ssicità , alterazion i d e g li e n z im i ep a tici, neutrop en ia, ip o g lic e m ia e a sc e ss i sterili. La su ram in a è il trattam ento altern ativo. • S ta d io II F orm a d e ll’A frica orien tale: m ela rso p ro l, 8 2 -3 ,6 m g /k g /d ie in 3 so m m in istr a z io n i per 3 giorni; d o p o 1 settim an a rip etere l ’u ltim a parte d ella terapia. P er ridurre il r isc h io di encefalo p a tia da m ela rso p ro l, so m m in istra re p red n iso lo n e (1 m g /k g fin o a un m a ssim o di 40 m g /d ie , in izia n d o 1-2 g iorn i p rim a d e lla prim a d o se di m elarsop rol e co n tin u a n d o fino a ll’u ltim a d o s e di q u e st’u ltim o farm aco). F orm a d e ll’A fr ic a o ccid en ta le: I’e flo m itin a (4 0 0 m g /k g /d ie in 4 so m m in istr a zio n i per 2 settim a n e) è la p rim a sc e lta terap eu tica, con il m elarsop rol c o m e alternativa.

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Eziologia ed epidemiologia

La to x o p la sm o si è causata dal p rotozoo Toxoplasma gondii. N e ­ g li Stati U n iti e n e lla m a g g io r parte d ei P aesi europei i tassi di sie ro co n v ersio n e au m en tan o con l ’età e c o n l ’e s p o s iz io n e . I gatti e le loro p red e so n o g li osp iti d efinitivi. L a tra sm issio n e avvien e q u ando l ’u o m o in g erisc e le o o c is ti, p roven ien ti dal su o lo con tam in ato, o le cisti tissu tali in carni p o c o cotte. L ’in fe sta z io n e acu ta da Toxoplasma gondii durante la gravid an za p u ò cau sare la tra­ s m issio n e d ella m alattia al fe to in circa un terzo d ei ca si. L’in fe z io n e co n g e n ita p u ò verificarsi se la m adre è in fettata entro 6 m esi prim a d el con cep im en to e d iven ta sem p re più p rob ab ile n el cor­ so d ella g ravid an za, c o n una prob ab ilità d el 65% se la m adre è in fettata nel terzo trim estre.

Patogenesi

S ia l ’im m u n ità u m orale, sia q u ella cellu lare sv o lg o n o un ru o lo , m a l ’in fe z io n e persiste . T ale in fe z io n e , ch e perdura per tutta la vita, rim ane di so lito su b c lin ic a . I so g g e tti im m un o d ep ressi, n on co n tro lla n d o l ’in fe z io n e , van n o in con tro a p rogressiva d istru zio n e fo c a le e dan­ no fu n z io n a le d e g li organi.

Caratteristiche cliniche •

L a m alattia, n ei so g g e tti im m u n o co m p e ten ti, è di s o lito a sin tom atica e a r is o lu z io n e sp on ta­ nea e non r ich ied e terapia; 1’8 0 -9 0 % d ei ca si non è d ia g n o stica to . Il rep erto più freq u en te è

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Iniezioni da protozoi

‘ 1 -la lin fo a d en o p a tia cerv ica le; i lin fo n o d i n on s o n o d o len ti n é aderenti. F ebbre, c e fa le a , m alessere e a sten ia co m p a io n o n el 2 0 -4 0 % dei p azien ti c o n lin fo a d en o p a tia . r j p azienti im m u n o d ep ressi, fra cu i q u e lli c o n A ID S e q u e lli so tto p o sti a trattam ento im m u n o s o p p r e s s i v o per m a la ttie lin fop rol iterative, si trovan o n e lle c o n d iz io n i di m a ssim o risch io. 1 La m a g g io r parte d ei casi d i m alattia c lin ic a m e n te e v id e n te è cau sata dalla riattivazion e di ^ un’in fe z io n e laten te. 1 „ SN C : se d e p rin cip ale d i in teressam en to. Tra i reperti figurano e n cefa lo p a tia , m e n in g o e n _ c e fa lite e le s io n i o ccu p an ti sp a zio . I p azien ti p o ss o n o presen tare alterazion i d e llo stato m en ­ tale, feb bre, crisi c o n v u lsiv e , c e fa le a e ap n ea. N e lla m a g g io r parte d ei ca si si m a n ifesta l ’in teressa m en to d el tron co cerebrale, dei g a n g li d e lla b a se, d e ll’ip o fisi e d e lla g iu n z io n e co rtico m id o lla re. 2 P olm on ite: d isp n ea , feb b re e to sse n on produttiva p o ss o n o p rogred ire fino a ll’in su ffic ie n ­ za respiratoria. L a p o lm o n ite da Toxoplasma si a ss o c ia s p e s s o a q u ella da Pneum ocystis. 3. A ltre sedi: tratto g a stro in testin a le, p an creas, cu o re, feg a to . v L’in fe z io n e c o n g e n ita c o lp is c e 4 0 0 - 4 0 0 0 n eon ati o g n i an n o n eg li Stati U n iti. L a form a grave d ella m alattia, co n id ro cefa lo , m icro cefa lia , ritardo m en ta le e corioretin ite, è tanto più fre­ quente qu an to più p reco ce m en te v ie n e contratta l ’in fe z io n e . • In fezio n e oculare: si stim a c h e T. gondii ca u si circa il 35% di tutti i ca si di corioretin ite n e ­ gli Stati U n iti e in E uropa. O ffu sc a m en to d ella vista, sc o to m i, fo to fo b ia e d olore o cu la re s o ­ no m a n ifesta zio n i d e ll’in fe z io n e ocu lare. P uò e sse r e co in v o lta la m acu la, con perdita d e lla v i­ sio n e cen trale. A l l ’e s a m e o b iettiv o si rilevan o c h ia z z e c o to n o s e di c o lo r e b ia n co -g ia lla stro , con m argin i sfu m ati di ip erem ia. L e lesio n i più v e c c h ie a p p aion o c o m e p lacch e b ia n ch e su m argini n etti e p u n teggiatu ra nera.

Diagnosi • La to x o p la s m o s i a cu ta p u ò esse r e d iagn osticata in b a se alla d im o str a zio n e d ei ta ch izo iti n el tessu to o d e lla p resen za sim u ltan ea, n el sie ro , d i IgM e IgG anti-T. gondii. • N e i p a z ie n ti c o n A I D S l ’in fe z io n e è d ia g n o stic a ta p resu n tiv a m e n te s u lla b a se d el q uadro c lin ic o e d e lla p o sitiv ità di un test per le IgG s p e c ific h e v erso T. gondii. In q u e sti p a z ie n ­ ti, la T C o la R M d e l l ’e n c e fa lo m ostran o le s io n i, s p e s s o m u ltip le , ch e a ss u m o n o il co n tra ­ sto. U n a le s io n e s in g o la p u ò d im ostrarsi un lin fo m a d e l S N C a n z ic h é una le s io n e d a t o x o ­ p la sm o si. • La to x o p la s m o s i c o n g e n ita è d ia g n o stica ta con il test P C R sul liq u id o am n io tico (per rileva­ re il g e n e B 1 d el p ro to zo o ) e m ed ian te il r iliev o di p ersisten za d eg li anticorpi IgG o la p o s i­ tività d ei tito li Ig M n ella prim a settim an a di vita. Il d o sa g g io d eg li anticorpi IgG d e v e e s s e ­ re rip etu to o g n i 2 m esi. • La to x o p la s m o s i o cu la re è d ia g n o stica ta in b a se al riliev o d e lle le sio n i tip ich e a ll’e s a m e o c u ­ listic o e a lla p o sitiv ità d el test per le IgG .

Q

Toxoplasmosi

■ I n fe z io n e co n g en ita : so m m in istr a zio n e q u otid ian a di p irim etam in a (0 ,5 -1 m g /k g ) e di su lfa d ia z in a ( 1 0 0 m g /k g ) per un anno. S e l’in fe z io n e è d ia g n o stica ta e trattata tem p estiv a m en te, fin o al 70% d ei b am b in i p u ò presen tare reperti n orm ali n ei co n tro lli a d istan za di tem p o. • F orm a o cu lare: p irim etam in a e su lfa d ia zin a o clin d a m icin a per 1 m ese. ♦ P a zien ti im m u n o c o m p r o m e ssi: p irim e ta m in a ( 2 0 0 m g p er o s c o m e d o se di c a rico , s e g u i­ ta d a 5 0 - 7 5 m g /d ie ) in a s s o c ia z io n e c o n su lfa d ia z in a ( 4 -6 g /d ie p e o s , in 4 d o s i refratte) e le u c o v o r in a ( 1 0 -1 5 m g /d ie ). L a p irim e ta m in a (7 5 m g /d ie ) a s s o c ia ta a c lin d a m ic in a ( 4 5 0 m g 3 v o lte /d ie ) è u n a p o s s ib ile altern ativa. I g lu c o c o r tic o id i so n o u tilizza ti s p e s s o per il tra tta m en to d e l l ’e d e m a cereb rale. D o p o 4 - 6 se ttim a n e (o d o p o il m ig lio r a m e n to d e l q u a­ d ro r a d io lo g ic o ) s i p u ò p a ssa re a lla terap ia c r o n ic a so p p r e s siv a (p r o fila ssi se co n d a r ia ) c o n p irim e ta m in a ( 2 5 - 5 0 m g /d ie ) a sso c ia ta a su lfa d ia z in a (2 -4 g /d ie ), c o n p irim e ta m in a (7 5 m g /d ie ) a ss o c ia ta a clin d a m ic in a ( 4 5 0 m g 3 v o lte /d ie ) o c o n p irim eta m in a in m o n o tera p ia ( 5 0 -7 5 m g /d ie ).

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Malattie infettive

Chemioprofilassi

II r isc h io d i m alattia è a ssa i ele v a to per i p azien ti c o n A ID S si ero positivi, rii

T. gondii e co n una con ta d ei lin fo c iti T C D 4 + < 1 0 0 /|x l. A q u esti p a zien ti d ev e essere

sorr

nistrato trim etro p im -su lfa m eto x a z o lo (u n a co m p ressa al g io rn o di T M P -S M Z da 160/800 me c o m e p ro fila ssi sia v erso la p o lm o n ite da Pneum ocystis sia v erso la to x o p la sm o si. La profila^ prim aria o secon d aria p u ò e sse r e s o s p e s a se , dop o l ’istitu z io n e d el trattam ento antiretroviralÉ la co n ta d ei lin fo c iti T C D 4 + risulta > 2 0 0 / ( j l 1 e rim an e o ltre tale liv e llo per 3 m e si.

Misure di protezione personale . L’in fe z io n e da Toxoplasma p u ò e s se r e preven u ta evitando# cib i p o c o cotti e i m ateriali con tam in ati d a lle o o c isti (p er es., i co n ten ito ri di lettiera per gattini

Per maggióri dettagli su questo àigomento, vedi Davis CE, Capi e16;. e17 e 201; White'Nj, .Breman JG,VCap. '¿Q3;: Gelfand.jA,- Vannier/=Cap.. 2p4V:(Ìèy.yìa!3| B.L,:.Cap 205; Kirdihdf.LV, Xap:"206;
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In fe s ta z io n i d a e lm in ti e d e c to p a ra s s iti

ElM INTJ NEMATODI I n em a to d i, o verm i roton di, c h e h an n o im portan za in m ed icin a p o ss o n o esse r e classificati irj| du e grandi gruppi: tissu tali e in testin ali.

Infezioni tissutali da nematodi Trichinellosì Eziologia T. spirai is e altre sette sp ecie di Trichinella provocano in fezion i neiruom c^f

Ciclo vitale ed epidemiologia L’in fe z io n e d eriva d a ll’in g e stio n e dì ca rn e (d i so lito , di maiale)® co n ten en te cisti con larve di Trichinella. N e l corso d e lla prim a settim an a di in fe z io n e , le lary§É in vad ono la m u c o sa d el ten ue; durante la se co n d a e la terza settim an a, e s s e m aturano e sì tri-fl sform an o n ella form a ad u lta d el verm e, c h e libera n u o v e larve c h e m igran o n el m u sco lo striatògjj per via circolatoria e si in cista n o . , #IÉ Caratteristiche cliniche L e in fe z io n i lie v i (m e n o di 10 larve per gram m o di m u sc o lo ) son o asin-l to m a tich e. Q u an d o si su p eran o le 5 0 larve p er gram m o, p u ò m anifestarsi una form a letale del­ la m alattia. :

• Prim a settim ana: diarrea, d o lo re a d d o m in a le, stip si, n au sea e /o v o m ito . » S e c o n d a settim ana: rea zio n i da ip ersen sib ilità acco m p a g n a te da feb b re e ip ereo sin o filia , ede- r; | m a fa c c ia le e peri orbitario, em orragìe co n g iu n tiv a li, retin ich e e d el letto u n gu eale, eruzioni § m acu lopap u lari, c e fa le a , to s s e , d isp n ea , d isfagia. Il d e c e s s o è p ro v o ca to , di so lito , da mio- | cardite co n aritm ie e d a sc o m p e n s o ca rd ia co c o n g e stiz io ; c a u se m en o freq u en ti so n o la poi- | m o n ite o l ’en c e fa lite . M • S eco n d a -terza settim ana: m io site , m ia lg ie , ed em a m u sco la re, d e b o le z z a (soprattutto d ei niu- v|j scoli extraoculari, dei bicipiti, d ei m uscoli del collo, d e lla reg io n e lom b are e d el diaframm a), tf I sin to m i ra g g iu n g o n o la m a ssim a in ten sità n el corso d e lla terza settim ana; la co n v a lescen za è protratta.

Infestazioni da elminti ed ectoparassiti

diagnosi "'Eosinofilia in o ltre il 90% d ei p a zien ti, c h e su p era il 50% a 2 - 4 settim a n e d a ll’e s o r d io d eli là m alattia. r ^ i^ a i^ m e n t o d e lle co n cen tra zio n i d e lle Ig B e d e g li e n z im i m u scolari; au m ento d e g li anti' >corpj sp ecifici entro la terza settim an a. % u a d iagn osi d efin itiv a p u ò e sse r e form u lata in se g u ito al rilevam en to d e lle larve d o p o b io p sia di almeno 1 g di tessu to m u scolare. II.reperim ento, d e lle larve è m a g g io re in p rossim ità i d e i l e in se r z io n i.te n d in e e ...... ...........................

^ i farm aci so n o in e ffic a c i n ei con fron ti d e lle fo rm e larvali, m a il m eb en d a zo lo (2 0 0 -4 0 0 m g a '3 volte/die per 3 g io rn i, p o i 4 0 0 m g 3 v o lte /d ie per 8 -1 4 g io rn i) e l ’alb en d azolo ( 4 0 0 m g 2 \ J.yolte/die p er 8 - 1 4 g io rn i) p o ss o n o risultare attivi n e i co n fro n ti d e llo stad io en terico d ei pa­ r a s siti. I g lu c o c o r tic o id i (1 m g /k g /d ie p er 5 giorn i) p o ss o n o ridurre le gravi form e di m ioiy site e di m io ca rd ite. 4'M$0eflZÌone

C u o cere la carn e di m aiale fin o a q u an d o ab b ia perduto il c o lo re rosa, oppure c o n ■’ìp ìà r la a - 1 5 °C per 3 settim a n e, a llo s c o p o di u ccid ere le larve, evitan d o c o s ì l ’in fe zio n e . f ila iva m ig rarti visc e ra le e o c u la re |||% a da Toxocarct canis.

Eziologia

La m a g g io r parte d ei ca si di larva m igrans è cau -

V/-Melo vitale ed epidemiologia

L e in fe zio n i d erivan o d a ir in g e s tio n e di terra (il ch e è frequente ìffer lo più in b am b in i in età p rescolare) co n ta m in a te d a fe c i di c u c c io li, con ten en ti u ova d i T. 0‘ahis: Le larve p en etra n o n e lla m u co sa in testin a le e si d issem in a n o per v ia em a to g en a in m olti ;|i|igàni [per e s ., feg a to , p o lm o n i, siste m a n erv o so cen trale (S N C )], in d u cen d o in ten se reazion i r ^ m iilo rn a to se eo sin o file .

; UMaidtteristiche cliniche L e in fe z io n i gravi p o ss o n o cau sare febbre, m a lessere, an oressia, ca lo VX'Ifmderale, to sse , sib ili, eru zio n i cu tan ee ed e p a to sp len o m e g a ìia . L e le sio n i ocu lari, di so lito , si ¡.il^'Ip^iiifestano n ei b a m b in i più grandi o n ei g io v a n i ad u lti e p o ss o n o com p ren d ere en d o fta ln iite, ‘ ’’ ■mveite, corioretin ite e /o m a ssa e o s in o fila c h e sim u la un retin ob lastom a.

rjj0idgnosi

N o n si trovan o u o v a n e lle fe c i, p o ic h é le larve non si sv ilu p p a n o n e lle form e adulte. ^ { A ll’esam e d el sa n g u e, l ’e o s in o filia ra ggiu n ge il 90% e p o ss o n o e sse r e evid en ti le u c o c ito si e ^ij^ì^érgamm aglobulinem ia. Il test E L IS A ( enzyme-linked immunosorbent assay) può in d ivid u are ||ji; anticorpi an ti -Toxocara. O

wy-rs

L a r v i m ig ra n s visc era le e oculare

I glu cocorticoid i p o ss o n o ridurre le c o m p lic a n z e in fiam m atorie. L e in fe zio n i ocu lari p o sso n o ¡èssere trattate co n a lb en d a zo lo ( 8 0 0 m g 2 v o lte /d ie p er g li adulti e 4 0 0 m g 2 v o lte/d ie per i ¿bambini) per 5 - 2 0 g io rn i, in a ss o c ia z io n e c o n g lu c o c o r tic o id i.

f jà -

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|wrya migrans cutanea

Q u e sta m alattia è c a u sa ta d a lle larve di A ncylostom a braziliense , ^ e s e n t i in a n im a li, di s o lit o can i e ga tti. L e la rv e p resen ti n el s u o lo c o n ta m in a to p en etran o ¿fttraverso la p e lle ; si fo rm a n o le s io n i e r ite m a to se lu n g o la v ia se g u ita per la m ig ra zio n e, ch e ||v a n za di d iv ersi cen tim etri al g io rn o . Il prurito è in te n so . S i p u ò o sserv a re la co m p a rsa di jfè sc ic o le e di b o lle . L ’iv erm ectin a (un a d o s e sin g o la di 2 0 0 p g /k g ) o l ’a lb en d a zo lo ( 2 0 0 m g ^volte/d ie, p er 3 g io r n i) p o s s o n o a lle v ia r e i sin to m i di q u esta in fe sta z io n e a r is o lu z io n e òntanea.

Infezioni intestinali da nematodi

I n em atod i in testin a li in fettan o oltre 1 m iliardo di p erson e tutto il m o n d o , in re g io n i co n standard ig ie n ic i scarsi, soprattutto n ei P a esi in via di sv ilu p -

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Malattie infettive

p o , n e lle z o n e trop icali e su b trop icali. Q u esti parassiti co n trib u isco n o a lla m aln u trizion e e alljl d im in u zio n e d e lla ca p a cità lavorativa d e i so g g e tti c o lp iti. & AsC dfia si Eziologia L ’ascariasi è cau sata da Ascaris lumbricoides, il più gran d e tra i nemato-f d i in te stin a li, ch e ra g g iu n g e la lu n g h e z z a di 4 0 cen tim etri. Il parassita si trasm ette attraverso ]a 1 terra co n ta m in ata da fe c i.

Ciclo Vitale L e u ova in gerite si sc h iu d o n o n e ll’in testino, le larve in vad ono la m u cosa, migrano ! nei p o lm o n i, g iu n g o n o n e g li a lv eo li, risalgon o l’albero b ron ch iale, v e n g o n o d eglu tite, raggiungo-ijf n o l ’in testin o tenue, m aturano e p rod u con o fin o a 2 4 0 0 0 0 uova al giorn o, elim in a te c o n le feci § Caratteristiche cliniche N e lla m a g g io r parte d ei casi l ’in fe sta z io n e è a sin to m a tica , co n p resen -1 za di v erm i in scarso n u m ero. D u ran te la m ig ra zio n e d ei verm i n el p o lm o n e , i p a zien ti possono m a n ifesta re to sse e fa stid io retrostern ale, talora co n d isp n ea, co n escrea to tinto di san gu e, feb- I bre e e o sin o filia . P u ò m an ifestarsi a n ch e la p o lm o n ite e o s in o fila (sin d ro m e d i L òffler). Quando i il n u m ero d ei verm i è e le v a to , talora si p o s s o n o avere d olore, o stru zio n e d el ten u e, perforazio- 1 n e, v o lv o lo , o stru zio n e b ilia re e c o lic a o , in fin e, p ancreatite. i ■■ifo Reperti di laboratorio L e u o v a di Ascaris (6 5 X 4 5 p m ) p o ss o n o e sse r e rin ven u te in cam pioni I di fe c i. I verm i adulti p o s s o n o e s se r e p resen ti n elle fe c i o p o ss o n o p assare attraverso il cavo ora- 8 le o il n a so . D u ran te la fa s e m igratoria tran sp olm on are è p o s s ib ile rilevare la p resen za di larve % n e ll’escrea to o n e ll’asp irato g a strico . | D

Ascariasì

U n a d o se u n ica di a lb e n d a z o lo ( 4 0 0 m g ) di m eb en d a z o lo (5 0 0 m g ) o di iv erm ectin a (150-200 m g /d ie ) risulta e ffic a c e . In gravid an za p u ò essere som m in istrato se n z a risch i il pyrantel pam o a to (in u n ica d o se , 11 m g /k g , se n z a superare 1 g in totale). A n c h ilo s to m ia s i Eziologia D u e s p e c ie di n em atod i (verm i a u n cin o ), Ancylostom a duodena­ le e N ecator americanus , ca u sa n o in fe sta z io n e n e ll’u o m o .

Ciclo Vitale L e larve in grad o di produrre l ’in fe sta z io n e p en etran o attraverso la cu te, raggiun­ g o n o i p o lm o n i attraverso il flu s so em a tic o , in vad on o g li a lv e o li, risa lg o n o le v ie respiratorie, so n o d eg lu tite, r a g g iu n g o n o l ’in te stin o ten u e e m aturano dan d o lu o g o ai verm i adulti, ch e si at­ ta cca n o alla m u c o sa n u tren d osi di sa n g u e e d i liq u id o in terstiziale. Caratteristiche cliniche N e lla m a g g io r parte d ei casi l ’in fe sta z io n e è a sin to m a tica . N e i casi cro­ n ici si m a n ifesta n o d eficit di ferro e, n ei so g g e tti c h e sì alim en tan o p o c o , a n em ia progressiva e ip o p ro tid em ia , d e b o le z z a , affan n o e d ep ig m e n ta zio n e cu tanea. Reperti di laboratorio L e u o v a d ei n em a to d i ( 4 0 x 6 0 jjim) p o ss o n o e s se r e rin ven u te n e lle feci. P er la d ia g n o si di in fe sta z io n i lie v i p u ò e s se r e n ecessa rio con cen trare le fe c i. Anchilostomiasi L ’a lb en d a zo lo ( 4 0 0 m g in d o s e u n ica ), il m eb en d a z o lo ( 5 0 0 m g in d o s e u n ica ) o il pyrantel p a m o a to (11 m g /k g /d ie , p er 3 g io rn i) risultan o effica c i. S e c o n d o n e c e ssità , si p u ò intrapren­ dere un trattam ento d i s o s te g n o n u tritivo, la so m m in istr a zio n e di ferro o la sve rm in a zio n e. S tro n g ilo ¡d ia s i Eziologia ed epidemiologia A d ifferen za di altri elm in ti, Strongyloides sterco ralis p u ò riprodursi n e ll’u o m o , d an d o lu o g o a con tinu i c ic li d i a u to in festa zio n e a partire da lar­ v e p rod otte n e lF o r g a n ism o o sp ite . L ’a u to in festa zio n e è a ssa i freq u en te n ei so g g e tti im m unoc o m p r o m e ssi, tra cu i i p a zien ti ch e a ss u m o n o g lu co co rtico id i. In q u esti p a zien ti p u ò verificarsi l ’ip erin fe sta zio n e, c o n a m p ia d is s e m in a z io n e d e lle larve. N o n d im e n o , nei so g g e tti c o n in fe zio ­ n e da H IV una m alattia g ra v e cau sata da Strongyloides è rara.

Infestazioni da elminti ed ectoparassiti

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Ciclo vitale V in fe sta z io n e h a lu o g o q u an d o le larve filariform i, p resen ti n el su o lo con tam in ato ;da fe c i, p en etran o n e lla cu te o attraverso le m u c o se. L e larve so n o trasportate dal torrente em atico ai p o lm o n i, r a g g iu n g o n o g li sp a zi alveolari, risa lg o n o l ’albero b ron ch iale, so n o d eglu tite, maturano e, d iv en en d o verm i adulti, p enetrano attraverso la m u c o sa d e ll’in testin o ten u e p rossi­ male. L e u o v a si sc h iu d o n o n e lla m u c o sa in testin ale. L e larve rab d itiform i p o sso n o ra g g iu n g e­ re il su o lo co n le fe c i o p o ss o n o svilu p p arsi in larve filariform i, ch e p en etran o, attraverso la p a­ rete d el c o lo n o la cu te p erian ale, n e i vasi sa n g u ig n i, p erp etu and o in q u esto m od o l ’in fe zio n e . C a r a tte r is tic h e cliniche L a m alattia non co m p lic a ta si a cco m p a g n a a lie v i m a n ifesta zio n i cu tà­ nee e /o a d d o m in a li, q u ali orticaria, d erm atite lin eare (sin d rom e da larva currens, u n ’eru zio n e eritem atosa p ru rigin osa, p a to g n o m o n ìca , ch e p resen ta un d eco rso se r p ig in o so ricalcan d o il per­ corso d e lla m ig ra zio n e d e lle larve, c o n u n a v e lo c ità di avan zam en to c h e p u ò raggiu n gere i 10 cm /ora), d o lo re a d d o m in a le, n au sea, diarrea, em orragie e c a lo p on d erale. P o sso n o m anifestarsi colite, enterite o m a la sso rb im en to . L a m alattia d issem in a ta in teressa i tessu ti extrain testin ali, com preso il S N C , il p erito n eo , il feg a to e il rene. Q u an do i co m p o n e n ti d e lla flora m icro b ica e n ­ terica fa n n o il lo ro in g resso n el torrente circolatorio, p u ò svilu p p arsi b atteriem ia. La m alattia può e s se r e co m p lic a ta da se p si da G ram -n egativi, d a p o lm o n ite o da m en in g ite.

Diagnosi L’e o s in o filia è freq u en te, co n valori c h e o sc illa n o n el tem p o. N e lle feci le u o v a si rin­ v en g o n o raram ente, p o ic h é s i sc h iu d o n o n el c o lo n . U n e sa m e iso la to d a lle feci p erm ette di ri­ levare le la rv e rab d itiform i (lu n gh e circa 2 5 0 p m ) in circa un terzo d e lle in fe sta zio n i n on c o m ­ plicate. S e l ’e s a m e d e lle fe c i è n egativo, si d ev e p relevare un ca m p io n e di co n ten u to d u od en od igiu nale. G li a n ticorp i p o ss o n o e sse r e rilevati m ed iante il test E L IS A . N e ll’in fe z io n e d is s e m i­ nata le la rv e filariform i (lu n g h e 5 5 0 p m ) p o sso n o e sse r e in d ivid u ate n e lle f e c i o n e lle se d i di m i­ grazion e larvale. □ ì

Strongiloidiasi L’iv erm ectin a ( 2 0 0 |x g /k g /d ie p er 2 giorn i) è più effic a c e d e ll'a lb e n d a z o lo (4 0 0 m g /d ie per 3 giorn i) . L a m alattia d issem in a ta d ev e essere trattata co n iverm ectin a per 5 -7 giorn i.

En te ro b ia s i

Eziologia

L’en terob iasi (o ssiu ria si) è causata da Enterobìus vermicularis.

Ciclo vitale I verm i a d u lti g u a d agn an o il lu m e in te stin a le e m igran o di notte v erso la reg io n e perianale, lib eran d o u o v a im m atu re c h e d iven tan o in fettan ti nel c o rso d i a lcu n e ore. L’a u to in fe ­ zio n e d eriva dal grattam en to p erian ale e dal trasporto d e lle u ova in fettan ti alla b o cca . E p o ss i­ bile la tra sm issio n e in terp erson ale. L’o ssiu ria si è freq u en te n ei b am b in i in età sc o la re e n ei lo ­ ro fa m ilia ri, n o n c h é n e g li in d ivid u i istitu z io n a lizza ti. Caratteristiche cliniche

II prurito p erian ale è il sin to m o card in ale ch e, sp e sso , p eg g io ra di notte.

Diagnosi L e u o v a n e lla r e g io n e p erian ale p o ss o n o e sse r e rin ven u te in se g u ito a ll’a p p lica zio n e m attutina d i cero tto a ll’a ceta to di c e llu lo sa . L e d im e n sio n i d e lle uova, c h e s i p resen tan o appiat­ tite d a un la to , so n o di 55 X 25 p-m. Q

Enterobiasi

S i so m m in istra una d o se d i m eb en d a z o lo (1 0 0 m g ), di a lb en d a zo lo ( 4 0 0 m g ) o di p yran tel pam o a to (11 m g /k g ; c o n un m a ssim o di 1 g ), da rip etere d op o 2 settim a n e. D ev o n o esse r e trat­ tati a n ch e i con tatti d o m e stici.

Infestazione da filaria e malattie correlate L e filarie so n o n em atod i c h e d im oran o n e l te s­ suto so tto cu ta n eo e n ei v a si lin fatici. In tutto il m o n d o si registran o oltre 170 m ilio n i d i casi. L’in fe sta z io n e a v v ie n e s o lo in se g u ito a e s p o s iz io n e ripetuta e prolu n gata alle larve. La m alat­ tia p resen ta u n an d am en to più grave e più acu to n ei so g g e tti m ai e sp o sti prim a, p iu ttosto ch e in q u elli nati n e lle aree en d em ich e.

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Malattie infettive

Ciclo vitale G li in setti trasm etton o le larve a ll’u o m o . I verm i adulti si lo c a liz z a n o n ei vasi lm fatici o n el tessu to so tto cu ta n eo , d an d o o rig in e a lle m icrofilarie ( 2 0 0 - 2 5 0 ¡ani di lu n g h ezza , 5 ; ; 7 fjm di la rg h ezza ) c h e r a g g iu n g o n o il c ir c o lo em a tico o m igran o attraverso la cu te. L e forme subperiodiche so n o q u e lle p resen ti n el sa n g u e p eriferico in o g n i m o m en to , c o n un p ic c o pome- ? ridiano. L e fo rm e a periodicità notturna risultan o sca rse n el sa n g u e p eriferico n e lle ore diurne 1 e a u m en ta n o di n otte. I verm i ad u lti p o ss o n o vivere per anni; le m icrofilarie v iv o n o 3 -3 6 mesi. U n e n d o sim b io n te , Wolbachia, s im ile a una rick ettsia, si ritrova in tutte le fasi d e lle quattro prin­ cip a li sp e c ie di filaria p a to g e n e p er l’u o m o e potreb be rappresentare, in futuro, un o b iettivo per/ la ch em io tera p ia con tro la filariasi. Eziologid Wuchereria bancrofti, Bragia malayi o B. timori p o s s o n o risiede­ re nei vasi lin fa tici o n ei lin fo n o d i. W. bancrofti è la più freq u en te e p resen ta, di s o lito , una pe­ rio d icità notturna. Filariasi linfatica

Anatomia patologica

I verm i ad u lti p ro v o ca n o lesio n i di natura in fiam m atoria su i v a si linfatici. '

Caratteristiche cliniche M icro fila rem ia a sin tom atica, id ro cele, a d en o lin fa n g ite acu ta (A L A ) e lin fo p a tia cro n ica so n o le p rin cip ali m a n ifesta zio n i c lin ic h e . L a A L A si a cco m p a g n a a febbre elev a ta , in fia m m a zio n e lin fa tica e d e d em a lo c a le transitorio. W. bancrofti, in particolare, inte­ ressa i lin fa tici g en ita li. L a A L A p u ò progredire fino a ll’o stru zio n e lin fa tica e a ll’elefa n tia si, con ed em a m a rron cin o, is p e s sim e n to d el tessu to sotto cu ta n eo e ip erch eratosi. U n p rob lem a impor­ tante è co stitu ito d a lle su p erin fezio n ì. Diagnosi Identificare il parassita è d ifficile, m a è p o ssib ile rinvenire le m icrofilarie nel san gu e pe­ riferico, nei versam enti d ella tun ica v a g in a le d el testicolo (id rocele) e, talora, in altri liq u id i cor­ porei. Il m o m en to del p relievo di san gu e è di fon d am en tale im portanza. Per rilevare gli antigeni circolanti di W. bancrofti so n o d isp o n ib ili due m etodi; è stato svilu p p ato uri test dì reazion e a ca­ tena d ella p olim erasi (polym erase chain reaction , P C R ) per rilevare il D N A sia di W. bancrofti sia di B. malayi nel san gu e. L ’ecografia ad alta frequenza d e llo scroto o, nel se ss o fem m in ile, della m a m m ella è in grado di id en tificare i verm i adulti m obili. I pazien ti p resen tan o e o sin o filia ed ele­ v a te co n cen trazion i di IgE . La p resen za di anticorpi antifilaria d ep on e per la d iagn osi, m a la reat­ tività sie ro lo g ic a crociata con an tigen i di altri elm inti rende d ifficile l ’interpretazione dei risultati. Q

Filariasi linfatica

La d ietilca rb am azin a (D E C ), alla d o s e di 6 m g /k g /d ie p er 12 giorn i, è la terapia standard, ma a n ch e una so la so m m in istr a z io n e p u ò e s se r e u gu alm en te effic a c e . U n ’alternativa è rappresen­ tata d a ll’a lb en d a zo lo ( 4 0 0 m g 2 v o lte /d ìe per 21 g iorn i), ch e tuttavia risulta m en o e ffic a c e d el­ la D E C . U n a terapia q u otid ian a c o n d o x ic ic lin a , attiva su lF e n d o sim b io n te Wolbachia , protrat­ ta per 8 se ttim a n e ha u n a sig n ific a tiv a attività m acrofilaricid a e un’attività m icrofilarìcid a s o ­ sten u ta, co n effe tti sim ili a q u e lli di una terapia di 7 giorn i co n D E C /a lb en d a zo Io .

Prevenzione • •

C o n tro llo d e lle zan zare e o p p ortu n o eq u ip a g g ia m en to protettivo. La so m m in is tr a z io n e a n n u ale di m a ssa di alb ertd azolo e dì d ietilca r b a m a zin a o iverm ectina, p er il c o n tr o llo d e lla m ic r o fila r e m ia n e lle co m u n ità , rid u ce l ’in fe sta z io n e e interrom pe la tr a sm issio n e .

Oncocercosì Eziologia L’o n c o c e r c o si (“c e c ità flu v ia le”) è cau sata da Onchocerca volvulus. Si tratta d e lla se c o n d a tra le c a u se in fe ttiv e di c e c ità n el m o n d o , trasm essa dal m orso di un ditte­ ro. II vettore p rolifera lu n g o i fium i e i corsi d ’acqua e lim ita la propria area di v o lo ad alcuni ch ilo m etri di d istan za d a lle aree d i p ro life ra zio n e.

Ciclo vitale L e larve, sv ilu p p a n d o si, d an n o lu o g o ai verm i ad u lti c h e si ritrovano nei n o d u li so t­ tocu tan ei ( oncocercom i ). D o p o un p erio d o , c h e p u ò durare m e si o an n i, le m icrofilarie m igran o dai n od u li e si co n cen tra n o n el d erm a. L’o n c o c e r c o si in teressa soprattutto la cu te, g li o c c h i e i

Infestazioni da elminti ed ectoparassiti

^linfonodi. L e raicrofilarie ca u sa n o in fia m m a zio n e e fibrosi. L a n e o v a sc o la r iz z a z io n e e le c ic a ­ l a c i corneali p ro v o ca n o o p a c iz z a z io n e d e lla corn ea e cecità.

yfyrgtterisfiche cliniche Cute: prurito ed eru zio n e cu tan ea so n o le m a n ifesta zio n i più com u n i. O n cocercom i: p a lp a b ili e /o v isib ili, ad eren ti ai p ian i sottostan ti e non d olorab ili. V Tessuti ocu lari: la c o n g iu n tiv ite c o n fo to fo b ia è un rep erto p reco ce . L a ch eratite sc lero sa n te, l ’uveite anteriore, l ’ir id o c ic lite e il g la u co m a se co n d a r io ca u sa to d alla d efo rm a z io n e d el trat­ to u veale a n teriore c o s titu isc o n o le co m p lic a n z e . • Linfoadenopatia: soprattutto n e lla r e g io n e in g u in a le e in q u ella fem orale. Diagnosi U n a d ia g n o si certa è b asata su l reperto di un verm e ad u lto in un n od u lo e s c is s o o di m icrofilarie in un preparato cu ta n eo . È freq u en te il riscon tro di e o s in o filia e di e le v a te c o n c e n ­ trazioni sie rich e di Ig E . P r e sso a lcu n i laboratori so n o d isp o n ib ili i test per in d ivid u are g li a n ti­ corpi sp ec ifici e il test c o n P C R p er rilevare il D N A sp e c ific o di Onchocerca.

Q

Òncocercosi

I noduli d el ca p o d e v o n o e s se r e e s c is s i per evitare l ’ in teressam en to ocu lare. L’iv erm ectin a in dose u n ica di 1 5 0 ¡J.g/kg, som m in istrata o g n i an n o od o g n i 6 m esi, è il trattam ento di b ase. L’iv erm ectina è co n tro in d ica ta n e lle region i di c o -e n d e m ia di O. volvulus e L oo L oa , a cau sa del risch io di una g ra ve e n cefa lo p a tia p ost-trattam en to. La terapia co n d o x ic ic lin a per 6 settifi m ane p u ò rendere sterilì le fe m m in e d el v erm e per lu n gh i p eriod i e a g isc e an ch e co n tro P en j d o sim b io n te Wolbachia. T R EM A TO D I_________________________________________________________________________________ I trem atodi, o verm i piatti, p o ss o n o e sse r e cla ssific a ti in b a se ai tessu ti invasi d alle fo rm e ad u l­ te. Il c ic lo v ita le si c o m p ie in un o sp ite finale m am m ifero, in cu i i verm i adulti p rod u con o le u o ­ va, e in un o sp ite in te rm ed io (p er e s ., le lu m a c h e ) in cu i s i m o ltip lica n o le form e larvali. I ver­ mi non si m o ltip lic a n o n e ll’o sp ite fin ale. L’in fe sta z io n e um ana deriva sia d alla p en etra zio n e at­ traverso la p e lle in tegra, sia d a ll’in g estio n e. S c h is to s o m ia s i Eziologia G li sc h is to s o m i so n o le fo rm e larvali em a tich e ch e in festa n o , in tutto il m ond o, 2 0 0 - 3 0 0 m ilio n i di in d ivid u i in S u d am erica, nei C araibi, in A frica, in M e d io O riente e nel S u d est A s ia tic o . L a sc h is to s o m ia s i um an a p u ò e sse r e cau sata da c in q u e sp ecie: le quattro sp ecie in testin a li Schistosoma m onsoni, S. japonicum , S. mekongi e S. intercalatimi, e la sp e c ie urinaria 5. haematobium. L ’in fe sta z io n e ha in iz io co n la p en etra zio n e, attraverso la cu te intatta, da parté d e lle larve cercarie, la form a d el parassita liberata d a lle lu m a c h e n ei b acin i di acqua d olce. L e la rv e m aturano e si trasform ano in sc h isto so m i e su c c e ssiv a m e n te ra g giu n gon o la ven a porta, si a cco p p ia n o e p o i m igran o verso le v en u le d ella v e s c ic a e d e g li ureteri (n el c a s o di S. haematobium) o v erso q u e lle m esen terich e (S. mansonì, S. japonicum , S. m ekongi e S. intercalatimi) e d ep o sita n o le uova. A lc u n e u ova m ature g iu n g o n o nel lu m e in testin ale o in q u ello d elle v ie urinarie, da cu i p o ss o n o e sse r e e m e s s e a ll’estern o d e ll’o rg a n ism o per raggiu n gere, alla fine, l ’acq u a, p erp etu and o il c ic lo vitale. L a p ersisten za di altre u ova nei tessu ti d e ll’o sp ite porta a una r e a zio n e g ra n u lo m a to sa e a fibrosi. Tra i fattori ch e in flu en zan o le m a n ifesta zio n i d ella m alattia figurano l ’in ten sità e la durata d e ll’in fe z io n e , la se d e di d e p o siz io n e d e lle u ova e le ca ra tteristich e.g en etic h e d e ll’o sp ite.

Patogenesi N el feg a to i gran u lom i cau san o b lo c c o portale p resinu soidale, alterazioni em od in a­ m ich e (tra cu i ip erten sion e portale) e fibrosi periportale. P rocessi sim ili si verificano n ella vescica. Caratteristiche cliniche L e m a n ifesta zio n i c lin ic h e variano se c o n d o le sp e c ie , l ’in ten sità d e l­ l’in fe sta z io n e e i fattori legati a ll’o sp ite. • L’in v a sio n e d e lle cercarie (“prurito d el n u otatore”) si m an ifesta co n u n ’eru zion e p ru rigin osa m a cu lo p a p u la re a d ista n za di 2 -3 g io rn i d a ll’in v a sio n e. Q u esto fe n o m e n o è p rovocato só -

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Malattie infettive

Infestazioni da elminti ed ectoparassiti

I prattutto d a S. mansoni e 5. japonicum , m a è p iù gra v e s e è ca u sa to d a g li schistosomi aviari! c h e in v a d on o la cu te d e l l ’u o m o , m a m u o io n o n el tessu to so tto cu ta n eo . ,;| f • La sc h is to s o m ia s i acu ta (feb b re di K atayain a) è una c o n d iz io n e m o rb o sa s im ile a lla malattia^ da siero , c h e s i p resen ta c o n feb b re, ad en o p atia g en era lizza ta , e p a to sp le n o m e g a lia ed eosi§ n o filia d el sa n g u e p eriferico . S i p u ò m an ifestare durante la m atu razion e d e i vermi e all’i b i z io d ella d e p o siz io n e d e lle u ova. G li anticorpi sp ec ifici v erso il p arassita p o s s o n o essere rjíí levati p rim a c h e sia p o s s ib ile o sserv a re le u ova n e g li escreti. <3 • La sc h isto so m ia si cro n ica p r o v o ca m a n ifesta zio n i c h e d ip e n d o n o sop rattu tto d a lle sp ecie sc h is to s o m i. 7 1. L e sp e c ie in testin ali p ro v o ca n o d o lo re a d d o m in a le di tip o c o lic o , diarrea em a tica , anemia' ' ep a to sp le n o m e g a lia e ip erten sio n e portale. L e v a rici e s o fa g e e c o n sa n g u in a m en te, ascite ■ ip o a lb u m in em ia e d ifetti d e lla c o a g u la z io n e so n o c o m p lic a n z e tardive. 2 . L e sp e c ie urinarie p ro v o ca n o d isu ria, p o lla ch iu ria , em aturia, o str u z io n e c o n idrouretere e ; id ro n efro si, fib ro si d e i g ra n u lo m i v e s c ic a li e sv ilu p p o tardivo d i ca rcin o m a a c e llu le squa- ; m o se d ella v e sc ic a . 3. È p o ss ib ile lo sv ilu p p o d i gran u lom i e di fibrosi in altre sed i (per e s ., n ei p o lm o n i e nel SNC); : Diagnosi La d ia g n o si è b asata su lle m a n ifesta zio n i c lin ic h e , s u ll’e o s in o filia e su lla positività d el test s ie r o lo g ic o p er g li an ticorp i d e g li sc h isto so m i. L ’e s a m e d e lle fe c i e q u e llo d e lle urine p o ss o n o forn ire riscon tri p o sitiv i. L ’in fe sta z io n e p u ò e sse r e d ia g n o stica ta , in oltre, m ed ian te l ’esa­ m e di ca m p io n i di tessu to (per e s ., d a b io p sie rettali).

Q

Schistosomiasi

i

j a d im o str a zio n e d i u o v a e p arassiti n e ll’escrea to o n e lle fe c i. Il praziquantel (2 5 J p |o l t e / d i e per 2 g io rn i) è i fa rm aco di sc e lta per la terapia.

Spcestodi, o verm i a nastro, p o sso n o e ssere cla ssifica ti in d u e gruppi, a se co n d a ch e 1’uomo^sìaTvi definitivo o l ’o sp ite interm edio. Il verm e sì attacca alla m u co sa in testinale m ediante ven tose o ¿uiicini loca lizza ti n eg li sc o lic i. S i form an o proglottidi (seg m en ti) dalla parte posteriore d egli scolia costituire la m a ssa d el verm e. L e u ova d e lle d iv erse sp e c ie di Taenia so n o identiche; pertant:io la diagnosi riguardo al tipo di sp e c ie sì fon d a su lle d ifferen ze m o rfo lo g ich e tra g li scolici o le

■

proglottidi.

Infestazione da Tdenio saginata Eziologia e patogenesi L’u o m o è l ’o sp ite d efin itiv o della " taen ia s a g in a ta , la ten ia d el m a n zo , c h e risie d e n el d ig iu n o su p eriore. L e uova so n o escrete n el­ le feci e in g erite d al b estia m e e altri erbivori; le la rv e si in cista n o (cisticerch i) n el m u s c o lo stria­ to di questi a n im a li. Q u a n d o l ’u o m o in g e r isc e m a n z o cru d o o p o c o c o tto , i cistic e r c h i matura­ in verm i adulti.

no

Caratteristiche cliniche

I p a zien ti riferisco n o distu rb i p eria n a li, lie v e d o lo re a d d o m in a le, n au sea, m odificazion i d e ll’a p p etito , d e b o le z z a e perdita di p e so . Diagnosi L a d ia g n o si si b a sa su lla d im o s tr a z io n e d e lle u o v a o d e lle p r o g lo ttid i n e lle fe c i. L e uova si p o s s o n o rin v en ire n e ll’area p eria n a le. P o s s o n o e s s e r e p resen ti e o s in o filia e a u m en to

d elle IgE . L e fo rm e gravi di sc h is to s o m ia s i acuta im p o n g o n o il rico v ero in o sp e d a le e l ’a ttu a zio n e di mi­ sure di s o s te g n o in sie m e a un ev en tu a le trattam ento c o n g lu c o c o r tic o id i, da prendere in con­ sid e r a z io n e c a s o p er c a s o . D o p o c h e si è risolta la fa se acu ta critica, la so m m in istr a zio n e di p raziq u an tel p erm ette la g u a r ig io n e p a ra ssito lo g ia in circa l ’ 8 5 % d ei ca si. L e d o s i con sigliate s o n o 2 0 m g /k g 2 v o lte /d ie p er 1 g io rn o nel c a s o di S. mansoni, S. intercalatum e S. haematobium e 2 0 m g /k g 3 v o lte /d ie p er 1 g io rn o ne) c a s o di S. japonicum e S. mekongì. L e m anife­ sta zio n i tardive, c o m e la fibrosi, non m ig lio ra n o in se g u ito alla terapia.

Prevenzione

I v ia g g ia to r i d ev o n o evitare di bagnarsi in b a cin i di acq u a d o lc e .

Q

In fe s ta zio n e d a

Taenia saginata

| P raziquantel, 10 m g /k g in u n ica so m m in istr a zio n e.

Infestazione da Tenia sotium e cisticercosi Eziologia e patogenesi G li u om in i so n o g li osp iti definitivi e i m a ia li so n o so lita m en te g li osp iti interm ed i di T. solium, il p latelm in ta d ei su in i. La malattia, cau sata d a ll’in g e stio n e di carn e di m a ia le in fetta co n ten en te cisticerch i, è s im ile a lla for­ ma causata d a T. saginata. Q u a n d o l ’u o m o in g e r isc e u ova di T. solium (p er es., a ca u sa di un c o n ­ tatto stretto co n un portatore o p er a u to in festa zio n e) va incontro a cisticerc o si. L e larve penetra­ no n ella parete in testin a le e so n o trasportate in m o lti tessu ti, in cu i si sv ilu p p a n o i cisticerch i.

In fe s t a z io n e e p a tic a ( b ilia r e ) d a t r e m a to d i L a ricerca d e lle u ova e d ei p arassiti n e lle feci perm ette di d ia g n o stica re l ’in fe sta z io n e ep atica da trem atodi.

Caratteristiche cliniche

•

• F orm e in testin ali: p o ss o n o m anifesta rsi se n s o di fa stid io in se d e ep ig a strica , n a u sea , se n sa ­ zio n e d i fa m e , c a lo p o n d era le e diarrea, m a n e lla m a g g io r parte d e i c a si s i tratta di in fe z io n i

•

La clo n o rch ia si e l ’o p isto rch ia si sì verifican o n el S u d est A s ia tic o . L ’in fe sta z io n e si acq u isi­ s c e attraverso l ’in g e stio n e di p e s c e d ’a cq u a d o lc e cru d o con tam in ato. L a form a cro n ica , che p ro v o ca c o la n g ite , c o la n g io e p a tite e o stru zio n e b iliare, s i a sso c ia a l c o la n g io sa r c o m a . L a te­ rapia d ella form a acuta c o n sis te n e lla so m m in istr a zio n e di praziq u an tel (2 5 m g /k g 3 volte/d ie p er 1 g io rn o). La fa sc io lia si è en d em ica n ei P a esi in cu i si a llev a n o le p ecore. L’in fe sta z io n e si acq u isisce m ed ia n te l ’in g estio n e di p ian te acq u atich e con tam in ate (per es., il c r e sc io n e d ’acq u a). La ma­ lattia acuta p rovoca l ’in so rg e n z a di febbre, di d o lo re al quadrante a d d o m in a le su p eriore destro, di ep a to m eg a lia e d i e o sin o filia . L ’in fe z io n e cro n ica si a cco m p a g n a a o stru zio n e b ilia re e a cir­ rosi b iliare. Per il trattam ento v ie n e som m in istrato triclab en d azolo in d o s e u n ica di 10 m g/kg.

a sin to m a tich e. • C isticerc o si: i c istic e r c h i p o ss o n o e sse r e rin ven u ti d o v u n q u e n e ll’o rg a n ism o m a, n ella m a g ­ gio r parte d ei c a s i, si trovano n el c e r v e llo , n el m u s c o lo sc h e letrico , nel tessu to so tto cu ta n eo o n e ll’o c c h io . L e m a n ifesta zio n i n e u r o lo g ic h e , freq u en tissim e, co m p ren d o n o c o n v u lsio n i (ca u sa te d a ll’in fia m m a zio n e c h e circo n d a i c istic e r c h i n el c e r v e llo ), id ro cefa lo (c o n se g u e n te a o stru zio n e d el flu s so d el liquor a ca u sa d ei cisticerc h i e d ella co n co m ita n te in fia m m a zio n e, op p u re a c a u sa d e ll’a ra cn o id ite), c e fa le a , n a u sea , v o m ito , altera zio n i d ella v ista , irritabilità, atassia e stato c o n fu sio n a le .

Diagnosi

infestazione polmonare da trematodi

L’in fe sta z io n e d a s p e c ie di Paragonimus si a c q u isisc e per in g e stio n e di gam b eri e gran ch i d ’acq u a d o lc e con tam in ati. N e lla form a acu ta si m a n ifesta ­ n o em o rra g ie p olm on ari, co n n ecro si e fo rm a z io n e d i c isti, n o n ch é infiltrati e o s in o fili p aren ch im ali. U n a to ss e p roduttiva, c o n e sc r e a to m arron cin o o e m a tic o , in a ss o c ia z io n e c o n il rep erto di e o s in o filia n el sa n g u e p eriferico , c o s titu isc e il quadro co n su e to c o n il q u a le la m alattia si m ani­ festa nei ca si gravi. N e i ca si c r o n ici p u ò esse r v i la p red om in an za di b ron ch ite e di b ron ch iettasie . P u ò e s se r e c o in v o lto il S N C , c o n c o n se g u e n ti crisi c o n v u lsiv e . L a d ia g n o si si form u la m e-

L ’ infezione in te stin a le è d ia g n o stica ta c o n il r ilie v o di u ova o p roglottid i n e lle feci. U na “c o n se n s u s c o n fe r e n c e ” ha d efin ito i criteri per la d ia g n o si di c istic e r c o si (T a b . 1 1 6 -1 ). I reperti d e lle in d a g in i n eu ro ra d io lo g ich e co m p ren d o n o la p resen za di le s io n i c is tic h e (co n o se n ­ za enhancement ), una o più c a lc ific a z io n i n o d u la ri, op p u re la p resen za di le sio n i fo ca li. ..... ... . . t-.-

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infestazione da T. solium e cisticercosi

L e in fe z io n i in te stin a li p o sso n o e sse r e trattate e ffic a c e m e n te c o n una d o se sin g o la d i prazi^

quantel (10 m g /k g ). L a n eu ro cisticerc o si p u ò e s s e r e trattata c o n a lb en d a zo lo (15 m g /k g /d ie p e |

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Malattie infettive

TABELLA 116-1 ¡ CRITERI DIAGNOSTICI PROPOSTI PER LÀ CISTICERCOSI U MAN ' 1. Criteri assòlu ti ’ - ■■: : . ‘ ' '—.'A'’' . ' ' f ■'1 V.../’ a. D im o stra zio n e d ei cìsticereh i airesam èU stàlogiG o o m icro sco p ico del m ateriale b iq p tic o ilg b. V isu a lizzazion e d eh p àràssita n ell'o cch io tram ite .esam e•del fundus^óculi -' - . : . cj -D im o stra zio n e neuròradioÌògica.:di lésion i':CisHchè co n ten en ti u n o scoIicè':caràtteristie;o :'5|| 2. C riteri m aggiori • • 'r.:a. L esion i n eu ro ra d io lo g ich e su ggestive d i riéiirocisticercosi • ^ b. D iirtostràzion e d i an ticorp i an tL cisticerch i nel siero tram ite test im m u rioen zim atico- :. ■ di' im m u n o b lo t eleltroforetico '.vi;;: \virh;\ v.-V v v . ;■ ■^ c. Scom parsa d i le sio n i in tracran ieh e sp on tan eam en te o d o p o trattam en to c o n alb en d azòjò.s| o praziq u an tel ... ." 3. C riteri m in o r i • • 1 '-.V: a. :L esion i n eu ró ra d io lo g ich eco m p a tib iÌL cp p n eu rocisticercosi -y b. M a n ifestazion i clin ich e su ggestive tir n eu rocisticercosi . c. D im o stra zio n e di an ticorp ian ti-cistic.erco.o. d i ..antigeni n el liq u or ,m ed ia n te test.E L IS À ^ ^ ' d. V isu alizzazion e dei cisticerch i ai di fu ori del sistem a n erv o so centrale (per es„ tipich e ' calcificazion i a form a di sigaro n ei tessuti m olli) 4. C riteri e p id em io lo g ici ■ a. S o g g io rn o in un’area en d em ica p er cisticercosi b. F requenti viaggi in aree en d e m ic h e per cisticercosi ,r;-^ c. C on tatti d o m estici c o n u n so g g e tto c o n in festazion e da Taenia solium v"V\j a La diagnosi è confermata sia da un criterio assoluto, sia dalla combinazione di due criteri maggiori, sià:dasj un criterio minore più uno epidemiologico. Una diagnosi di probabilità è supportata dal soddisfacimento.' : di: 1) un criterio maggiore più due criteri minori; 2) un criterio maggiore più tino minore e uno epidè-^i miologico; 3) tre criteri minori più un criterio epidemiologico. ! Nota: ELISA (enzyme-Unked ìmmunosorbent assày), test immunoenzimatico. ■'•¿{¡1 Tonte: Del Brutto et al.; con modifiche. ' •;!

8 -2 8 giorn i) o c o n praziquantel ( 5 0 -6 0 m g /k g /d ie , in 3 d o si refratte, per 1 5 -3 0 g iorn i). I pa­ zien ti d e v o n o e s se r e atten tam en te co n tro lla ti, data la p o ssib ilità di una rea zio n e infiam m atoria al trattam ento; g lu c o c o r tic o id i a d o si e lev a te p o ss o n o e s se r e som m in istrati n el co rso d ella te­ rapia. P o ic h é i g lu c o co rtico id i esercita n o un e ffe tto di in d u z io n e d el m e ta b o lism o del prazi­ q u an tel, d ev e e s se r e so m m in istrata a n ch e cim etid in a a llo s c o p o di in ib ire q u esto effe tto . Tra le m isu re di so ste g n o figurano la so m m in istr a zio n e di farm aci a n tiep ilettici e il trattam ento del­ l ’ev en tu a le id ro cefa lo .

Echinococcosi Eziologia e patogenesi L’e c h in o c o c c o s i è u n ’in fe sta z io n e um ana causata dalle larve di Echinococcus. La form a ad u lta d el verm e E. granulosus v iv e n el d ig iu n o d el can e e li­ bera uova, ch e l ’u o m o p u ò in gerire. La m alattia ha un’elevata p revalen za n elle z o n e in cu i il be­ stia m e è a llev a to in v icin a n za di can i. D o p o l ’ in g estio n e, g li em brioni fu o r ie sc o n o d alle uova, pe­ netrano n ella m u c o sa in testin ale, entrano n el circo lo portale e so n o trasportati in m olti organi, in particolare n el feg a to e nei p o lm o n i. L e larve si svilu p p an o in cisti id atid ee rip ien e di liquido, m o n o lo c u la te, al cui interno p o ss o n o svilu p p arsi cisti fig lie. L e cisti si esp a n d o n o n el c o rso d e­ g li anni. E. multilocularis, ch e si ritrova n elle region i artiche o su b -artiche, ha un asp etto sim ile m a g li o sp iti in term ed i so n o roditori. Il parassita è m ulti!oculare; le v e s c ic o le in vad ono progres­ siv a m en te il tessu to d e ll’o sp ite attraverso l ’e ste n sio n e p eriferica di p ro cessi a partenza d allo stra­ to germ in ale.

Caratteristiche cliniche L e c is ti in e sp a n s io n e si com p ortan o c o m e le s io n i o ccu p a n ti sp a zio , cau ­ sa n d o sin to m i correlati a ll’organ o in teressato. I p azien ti c o n lesio n i ep a tich e, n e lla m a g g io r par­ te dei ca si, p resen tan o d o lo re a d d o m in a le o una m assa p alp ab ile a ll’ip o co n d rio d estro. La c o m ­ p ressio n e d e lle v ie biliari p u ò p rovocare o stru zio n e b iliare o p u ò sim u la re la c o le litia s i. L a rot­ tura o la fu o riu scita di liq u id o da una c isti id atid ea può dar lu o g o a d is s e m in a z io n e m u ltifoca-

1

Infestazioni da elminti ed ectoparassiti

637

■le. E- multilocularis p u ò p rovocare le s io n i ep atich e so m ig lia n ti a una n eop lasia, co n d istru zio ­ ne del tessu to ep a tic o ed e ste n s io n e in strutture vitali.

Diagnosi L e in d a g in i r a d io g ra fich e s o n o im portan ti p er valu tare le c is ti da e c h in o c o c c o . L e cisti fig lie a ll’in tern o di u n a c is ti p iù g ra n d e c o s titu is c o n o reperti p a to g n o m o n ic i p er E. gra­ n u l o s a s . Il r ilie v o di c a lc if ic a z io n i a g u s c i o d ’ u o v o o m u rali, m ed ia n te la T C , è a n c h ’ e s s o in ­ dicativo di in fe z io n e d a E. granulosas. L ’ e s a m e s ie r o lo g ic o p u ò e s se r e u tile, m a p u ò risu lta ­ re n eg a tiv o fin o n e lla m e tà d ei ca si di e c h in o c o c c o s i p o lm o n a re . È di so lito p o s itiv o , in v e c e , nei p a zien ti c o n in te r e ssa m e n to e p a tic o . L ’ a sp ira z io n e d e lla c is ti n on v ie n e g e n e r a lm e n te e s e ­ guita, p o ic h é Io sp a n d im en to d e l lìq u id o c is tic o p u ò p rovocare d iss e m in a z io n e o r e a z io n i an a­ filattiche. f l | Echinococcosi f N el ca so d e lle c isti da E. granulosus si c o n sig lia la sta d ia zio n e m ed ia n te e sa m e eco g ra fico , f La terapia è b asata su lla c o n sid e r a z io n e d e lle d im e n sio n i, d ella lo c a liz z a z io n e e d e lle m anil festa zio n i d e lle c isti, n o n ch é d e lle c o n d iz io n i g en era li di salu te d el p azien te. N e l c a so di al-

5 cune le sio n i n o n c o m p lic a te , si c o n s ig lia n o l ’a sp ira z io n e percu tan ea e l ’in fu sio n e n ella cisti I di farm aci sc o lic id i c o n s u c c e ss iv a asp ira zio n e. L ’a lb en d a zo lo (1 5 m g /k g /d ie in 2 d o si refrat; te per 4 g io rn i, prim a d e lla p roced u ra, e per a lm en o 4 settim an e d o p o ) v ien e som m in istra to ' p erla p ro fila ssi d e ll’e c h in o c o c c o s i se co n d a r ia p erito n ea le, cau sata da in volon tario sp argim en to ; del liq u id o c is tic o n el co rso d el trattam ento. L’a sp o rta zio n e ch iru rgica è l ’in terven to di s c e l­ gi ta n ei ca si di c isti c o m p lic a te da E. granulosus. A n c h e in q u esto c a so d ev e e sse r e attuata una í profilassi c o n a lb en d a zo lo , c o m e in d ica to in p reced en za . La m orte d ei p r o to sc o lic i può e s s e ! re a ccelera ta d a lla so m m in istr a z io n e di p raziq u an tel (5 0 m g /k g /d ie per 2 settim a n e). La so la \ terapia m e d ic a co n a lb e n d a z o lo p er 12 se ttim a n e e fino a 6 m esi dà lu o g o alla g u a rig io n e in ; circa il 30% d ei c a s i e a un m ig lio r a m e n to c lin ic o in circa il 50% d ei ca si. L’in fe sta z io n e da ' E. multilocularis è trattata ch iru rgicam en te; l ’a lb en d a zo lo v ie n e som m in istrato per a lm en o 2 : anni d o p o un in terv en to ch iru rg ico c h e si p o ssa riten ere ab b ia elim in a to le le s io n i. S e l ’inter­ ven to ch iru rg ico non è riso lu tiv o , la so m m in istr a z io n e di a lb en d a zo lo d ev e e sse r e p rosegu ita in d efin ita m en te.

OifiHobotriasi Dipyllobotrium latum, il p iù lu n g o fra i cesto d i (fin o a 2 5 cen tim etri), si attac­ ca alla m u c o sa d e ll'ile o e o c c a s io n a lm e n te d e l d ig iu n o . L’u o m o si infetta m a n gian d o p e sc e cru ­ do. I sin to m i so n o rari e di so lito lie v i, m a l ’in fe sta z io n e p u ò p rovocare d eficit di vitam in a B ] 2, p o ich é il v erm e a sso rb e e le v a te quantità di q u esta vita m in a e in terferisce c o n il su o a sso rb im en to a liv e llo d e ll’ile o . F in o al 2% d ei p a zien ti in fetti, soprattutto se an zian i, presen ta a n em ia m egatoblastica c o n caratteristich e sim ili a ll’a n em ia p ern icio sa e può soffrire di se q u e le n eu ro lo g ich e a ca u sa d el d eficit di vita m in a B 12. L a d ia g n o si è form u lata in se g u ito al riscon tro d e lle u ova n elle fe c i. Il p raziq u an tel (5 -1 0 m g /k g una so la volta) è assai effica c e.

ECTOPARASSITI

-i

G li ecto p a ra ssiti so n o artropoidi elm in ti ch e in fe sta n o la cu te di an im ali, d ai qu ali ricavan o il proprio n u trim en to. Q u esti m icrorgan ism i p o ss o n o , in cid en ta lm en te, p rovocare le s io n i dirette, evocare rea zio n i di ip ersen sib ilità op p u re in o cu la re to ssin e o p atogen i.

Scabbia

Eziologie

L a scab b ia è cau sata d a ll’acaro u m an o Sarcoptes scabiei , c h e d à lu o g o a

le s io n i pru rigin ose.

Ciclo vitale ed epidemiologia G li acari fe m m in a sc a v a n o g a lle r ie so tto lo strato c o r n e o d ella cu te, d e p o sita n o u o v a c h e m atu ran o in 2 se ttim a n e ed em e r g o n o c o m e fo rm e a d u lte per in va­ dere n u o v a m e n te il m e d e s im o o s p ite o altri in d iv id u i. L a tra sm issio n e d e lla sc a b b ia è f a c ili­ tata d al co n ta tto in tim o c o n un s o g g e tto in fe sta to , d a ll’a ffo lla m e n to in am b ien ti c o n scarsa ig ie n e c o lle ttiv a o d al co n ta tto c o n partner s e ss u a li m u ltip li. Il prurito e le le s io n i cu ta n e e so.-

n o d o v u te a u n a r e a z io n e d i ip e r s e n sib ilità n ei c o n fr o n ti d e g li e s c r e ti d e ll’ acaro. N e lla magii g io r parte d e lle in fe s ta z io n i la r e a z io n e im m u n itaria e il gra tta m en to a e s s a a ss o c ia to lim ita­ n o il n u m ero d i acari p resen ti s u l l’o s p ite a m e n o di 15. L a sc a b b ia n o r v e g e s e (o scab b ia cro-I sto sa ; ip e r in fe sta z io n e c o n m ig lia ia d i acari) si a s s o c ia a lla s o m m in is tr a z io n e di glucocortic o id i e a lle c o n d iz io n i d i im m u n o d e fic ie n z a .

Cdfdtterìstiche cliniche II prurito p eg g io r a di n otte e d o p o una d o c c ia cald a. L e g a llerie appaio^ n o co m e lin e e scu re o n d u la te, ch e term in an o in una b o lla p erla cea c h e c o n tie n e l ’acaro ferrimi, na. La m a ggior parte d e lle le s io n i si rileva fra le dita e su lla su p erficie v olare d ei p o lsi, sui go­ m iti e su l p en e. P o sso n o verificarsi so v r a in fezio n i b atteriche. Diagnosi L a sc a r ific a z io n e d e lle g a lle r ie scop erch iate riv ela la p r esen za d e ll’acaro, d elle sue u ova o d e lle su e fe c i. Q

Scabbia .

U n a crem a co n te n e n te p erm etrina al 5% d eve e sse r e ap p licata in strato so ttile d ietro le orec­ c h ie e dal c o llo v erso il b a sso , d o p o il b agn o, e rim o ssa 8 ore p iù tardi c o n acq u a e sapone. U n a d o se di iv erm ectin a (2 0 0 juig/kg) è effica c e, m a n on è approvata d alla F ood and D ru g Adm inistration d e g li Stati U n iti p er il trattam ento d ella sca b b ia . P er la sc a b b ia c ro sto sa è n eces­ sario prim a ap p licare un c h era to litico (p er e s ., a cid o s a lic ilic o al 6% ) e p o i g li sc a b ic id i sul cu o io ca p ellu to , su l v iso , su lle o r e c c h ie e sul resto d el co rp o . P er le fo r m e c r o s to s e possono e sse r e n ecessa rie du e d o si d istin te di iverm ectin a so m m in istra te a d ista n za di 1-2 settim ane. Il prurito e l ’ip ersen sib ilità p o s s o n o p ersistere p er settim a n e o m esi e d e v o n o e sse r e trattati con terapie sin tom atich e. G li e ffe tti letter ecci e g li abiti d e v o n o esse r e lavati in acq u a cald a e, poi, asciu g a ti con aria calda; i con tatti stretti de] p a zien te d e v o n o e sse r e trattati a loro volta, per evitare n u ove in fe sta zio n i.

Pediculosi Eziologia ed epidemiologia L e n in fe e g li adulti d e l p id o c c h io u m a n o , Pediculus capitis (testa), P. humanus (co rp o ) e Pthirus pubis (p u b e), si n utrono a lm e n o una v o lta al gior­ no, in g eren d o e sc lu siv a m e n te sa n g u e u m an o. La sa liv a d el p id o c c h io p ro d u ce u n ’eru zio n e da ir­ rita zio n e nei so g g e tti se n s ib iliz z a ti. L e u o v a a d eriscon o sa ld a m en te ai p eli (o ai ca p e lli) e le uo­ va v u o te (len d in i) rim a n g o n o a d e se p er m e si d op o la sc h iu sa . I p id o c c h i si trasm etton o, gen e­ ralm en te, da p erson a a p ersona: il p id o c c h io del ca p o si trasm ette tra b am b in i co m p a g n i di scuo­ la, q u ello del corp o tra p erso n e ch e non cam b ian o sp e s so i propri in d u m en ti e q u e llo d el pube, gen era lm en te, attraverso con tatti se ssu a li. Il p id o cch io del co rp o fu n g e da vettore p er la tra­ s m iss io n e di m alattie q u ali il tifo p e te c c h ia le , la feb b re ricorrente e la feb b re d e lle trin cee.

Diagnosi La d ia g n o si p u ò e s s e r e so sp etta ta in se g u ito al rep erim en to d e lle len d in i, m a la cer­ tezza si ha soltan to s e v e n g o n o rin ven u ti p id o cch i v ìv i. D

Pediculosi

Q ualora si trovin o p id o c c h i v iv i, un trattam ento co n p erm etrina a ll’ 1% (d u e a p p lica zio n i di 10 m inuti a d istan za di 10 g io rn i) è dì so lito ad egu ato. In c a s o di in s u c c e s s o di q u esto trattam en­ to, p u ò e sse r e n ecessa ria l ’a p p lic a z io n e di m alathion a llo 0,5% per 8 -1 2 ore. L ’iverm ectin a può e ssere u tile n ei ca si resisten ti a lla p erm etrina e al m alath ion . L e in fe sta z io n i d e lle sop racciglia d ev o n o e sse r e trattate c o n p etro la to a p p licato per 3 -4 gio rn i. I c a p elli d e v o n o e sse r e pettinati con un p ettin e a rebbi ra v v icin a ti per rim u overe le len d in i. N e i p azien ti irsuti, per riso lv ere la p ed icu lo si del co rp o p u ò e sse r e n ecessa ria l ’ap p lica zio n e di preparati a n ti-p id o c c h io d alla te­ sta ai p ied i. I capi di a b b ig lia m en to e g li effetti letterecci d e v o n o e sse r e trattati in essiccatore ad aria cald a per 3 0 m inu ti op p u re m ed ian te stiratura a tem perature elev a te.

MiaSI

In q u esta in fe sta z io n e , i verm i in vad on o i tessu ti v iv en ti o n ecro tici o le ca v ità corp oree e p ro d u co n o sìn d rom i c lin ic h e c h e varian o a secon d a d e lle sp e c ie di m o sc h e . N e lle ferite e n e l­ le cavità corp oree, le m o sc h e so n o attratte dal san gu e e d al pus e le larve n ate p en etran o n elle

Infestazioni da elminti ed ectoparassiti

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%te o n ella cu te d a n n eg giata. Il trattam en to c o n sis te n e lla r im o z io n e d e lle larve e n e llo sbrifk n ien to d ei tessu ti. In fe s ta z io n i da sanguisughe L e sa n g u isu g h e u tilizza te in m ed icin a p o sso n o ridurre la con J ^ ié s t io n e v en o sa n ei lem b i ch iru rgici o n e lle parti reìm p iantate. Aerom onas hydrophila c o lo n iz l ’e so fa g o d e lle sa n g u isu g h e rep erib ili in com m e rcio .

m i

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Reed SI, Davis CE, Cap. e16; Moore TA, Capp. e17 e 201; Weller PF, Cap. 209; Weller PF, Nutman TB, Cap. 210; Nutman TB, Weller PF, Cap. 211; Mahmoud AAF, Cap, 212; White AC Jr, Weller PF, Cap. 213; Pollack R), Maguire JH, Cap. 392, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

i

MALATTIE DEL SISTEMA CARDIOVASCOLARE

E s a m e o b ie ttiv o d e l cu o re

L’esame o b iettiv o di un p a zien te in cu i si so sp etta la p r esen za di una m alattia cardiaca d e v e inv eludere la v a lu ta z io n e d ei param etri v ita li (fre q u en za resp iratoria, p o lso , p ressio n e arteriosa) e ¿■del colore d e lla cu te (p er e s ., c ia n o si, p a llo re), la ricerca d e lle dita a b acch etta di tam buro, di ' edemi, di se g n i di ip o p erfu sio n e (cu te fredda e sudata) e di alterazion i d el fo n d o d e ll'o c c h io su £ base ipertensiva. S i d ev e in oltre esam in are l ’a d d o m e per ricercare se g n i di ep atom egalia, a sc ite : é aneurisma d e ll’aorta a d d o m in a le. U n in d ice c a v ig lia -b r a c c io (rapporto tra p ression e arteriosa sistolica m isurata a lla c a v ig lia e p ressio n e sis to lic a m isurata a liv e llo di un arto su p eriore) < 0 ,9 ^ìndica una p a to lo g ia arteriosa o c c lu s iv a d eg li arti in feriori. I p rin cip ali se g n i da valutare duran­ te l ’esam e o b ie ttiv o ca rd io v a sco la re so n o d isc u s si di se g u ito .

I

POISO ARTERIOSO CAROTIDEO (F ig . 117-1)

_____________________________________________________

• Polso p iccolo e debole. D a rid u zio n e d ella gittata sis to lic a (in p resen za di ip o v o lem ia , in su f­ ficienza v en trico la re sinistra, ste n o si aortica o m itralica). * Polso tardo. R itardo a sc en d e n te (sten o si aortica). * Polso ampio e scoccante ( ìpercinetico ). In p resen za di c ir c o la z io n e ip ercin etica, in su fficien ­ za aortica, d o tto a rterioso p erv io e in ten sa v a so d ila ta zio n e. * Polso bifido. P resen ta d u e p icch i sisto lici; è se co n d a r io a in su ffic ie n z a aortica e ca rd io m io ­ patia ipertrofica. • Polso alternante. R itm ica variab ilità di a m p ie z z a d e ll’o n d a p ressoria (sc o m p e n so grave d el ven trico lo sin istro ). • Polso paradosso. E sagerata caduta inspiratoria (> 1 0 m m H g) d ella p ressio n e arteriosa s is to li­ ca (ta m p o n a m en to p erica rd ico , grave p n eu m op atia ostruttiva).

POISO VENOSO GIUGULARE (PVG) La d iste n sio n e d e lla v en a g iu g u la re si m a n ifesta n e llo sc o m p e n s o card iaco d estro, n ella p eri­ cardite co strittiv a , n el ta m p o n a m en to p ericard ico e n e ll’o stru zio n e d e lla ven a cava su p eriore. Il

A. Polso ipocinetico

B. Polso piccolo e tardo

C. Polso Ìpercinetico

/V D. Polso bifido

K FIGURA 117-1

E. Polso dicroto + alternante

JW U W i rS

T ip i dì polso arterioso carotideo

641

Malattie del sistema cardiovascolare

642

A

B

ECG

SE C S

ni i nn

M SS

T

A2 P 2

a PVG

ACG FIGURA 117-2 A. Rappresentazione schem atica deH’ elettrocardiogramma, del polso aortico (PAO ), del fo­ nocardiogram m a registrato alla punta e d e ll’ apicocardiogram m a (A C G ). AI fonocardiogram m a, T Ì7 T 2, T 3 e T 4 sono i quattro toni cardiaci; S A rappresenta lo schiocco di apertura d ella valvola m itrale, che si verifica in coincidenza con il punto O d e lF A C G . sì v e rific a contemporaneamente con la fin e d e ll’ onda d i riem­ pimento rapido (O R R ) d e ll’ A C G , mentre T 4 si verifica in coincidenza con l ’ onda a d e ll’ A C G . B, Registra­ zione sim ultanea d e ll’ elettrocardiogramma, polso carotideo indiretto (PC ), fonocardiogram m a lungo il mar­ gine sternale sinistro (M S S ) e polso venoso g iugulare indiretto (P V G ). S E , suono da eiezione; C S , click si­ stolico.

P V G si rid u ce fisio lo g ic a m e n te durante l ’in sp ira zio n e, m a p u ò au m entare ( s e g n o di K ussm aul) n ella p ericard ite costrittiva. L e alterazion i d el P V G co m p ren d on o: • Ampia onda " a " . S te n o si d ella tricu sp id e, sten o si d e lla p olm on are, d is s o c ia z io n e AV ( l ’atrio d estro si con trae con tro la v a lv o la tricu sp id e ch iu sa). • Ampia onda “ v ” . In su fficien za d ella tricu sp id e, d ifetto d el se tto interatriale. • D iscesa “y ” rapida e profonda. P ericard ite costrittiva. • Discesa “y ” tenia. S te n o si d ella tricu sp id e. PAlPAZtONE PRECORDIALE________________________________________________________________________ L’itto d ella punta è n orm alm en te situato n el quinto sp a zio in terco sta le su lla lin e a em iclaveare sinistra (F ig . 1 1 7 -2 ). Le alterazion i in clu d o n o : • • • • •

Itto apicale forte. Ipertrofia ven tricolare sinistra. Spostamento ìnfero-laterale d ell’itto. D ila ta z io n e ven tricolare sinistra. Impulso presistolico prominente. Ip er ten sio n e , sten osi aortica, ca rd io m io p a tia ipertrofica. D oppio impulso sistolico apicale. C ard iom iop atia ipertrofica. Itto “ sollevante ” e prolungato lungo la porzione inferiore del margine sternale sinistro. Iper­

•

Pulsazioni precordiali anomale. A n eu rism a ventricolare, am pia area d isc in e tic a secon daria a

trofia v en tricolare destra. infarto d el m iocard io, card iom iopatie.

AUSCULTAZIONE TONI CARDIACI

(ved i F ig . 1 1 7 -2 )

T-, Rinforzato: sten o si m itralica, in tervallo PR corfo, cu ore ip ercin etico o parete to racica sotti­ le. D ebole: in tervallo PR lu n g o , sc o m p e n so ca rd ia co , in su fficien za m itralica, parete to ra cica sp e s­ sa ed en fisem a p olm on are. T2 F is io lo g ic a m e n te A 2 p reced e P 2 e lo sd o p p ia m en to aum enta durante l’in sp ira zio n e; le alte­ razioni o sserv a b ili in clu d ono:

Esame obiettivo del cuore ■'gr.. !fgS d o p p ia m en t° ampliato: b lo c c o di bran ca d estra, ste n o s i d e lla p o lm o n a re , in su fficien za m i'tralica. Sdoppiam ento fisso (se n z a variazion i durante g li atti respiratori): d ifetto d el setto atriale. Sdoppiamento ridotto: ip erten sio n e p olm on are. ^ ■ 0 'ì Sdoppi amento paradosso (si rid u ce durante l ’in sp ira zio n e): ste n o si aortica, b lo c c o di branca Ìif-V; ?' sinistra, sc o m p e n s o ca rd ia co c o n g e s tiz io . fe'V -i A2 rinforzato: ip erten sio n e siste m ica . 'Zpf-, A 2 debole: ste n o si aortica. :'V p 2 rinforzato : ip erten sio n e arteriosa p olm on are. p2 debole: ste n o si p o lm o n a re. I3 È un tono a b a ssa freq u en za m e g lio u d ib ile c o n la ca m p a n a d e llo ste to sc o p io alla punta, se f ^ g u e T2; fis io lo g ic o n ei bam b in i; oltre i 3 0 -3 5 an n i in d ica u n ’in su ffic ie n z a o un so v r a cca rico di • ' volume d el v e n trico lo sin istro. K;Ì- T4 È un tono a b a ssa freq u en za, ch e p reced e T h m e g lio u d ib ile c o n la cam p ana d e llo steto . .. scopio alla punta; in d ica ch e la co n tra zio n e atriale a v v ie n e in p resen za di u n a ridotta ela sticità ventricolare. È e v id e n z ia b ile in p resen za di ste n o si aortica, ip erten sio n e, card iom iop atia ipertrofica e coron arop atia. Schiocco d i apertura (SA) T ono ad alta freq u en za c h e s e g u e T 2 (di 0 ,0 6 - 0 ,1 2 s), u d ib ile su lla parte in ferio re d e lla m a rg in o -stern ale sin istra e alla punta in p resen za di sten o si d e lla m itrale; più la ste n o si è serrata, m in o re è l ’in tervallo tra T 2 e S A . '

Click da eiezione R um ore ad alta frequenza, ch e se g u e T |, u d ib ile in p resen za di d ilatazion e della rad ice aortica o d e ll’arteria p olm on are, sten o si aortica co n g en ita (m a g g io re alla punta) o ste ­ nosi p olm on are (su l bordo stem a le sinistro superiore); in q u esto ca so si riduce con l ’in sp irazion e. Click mesodiastolico U d ib ile su l bordo stern ale in ferio re sin istro e alla punta, s p e s s o se g u ito da un so ffio s is to lic o tardivo in p resen za di p ro la sso d e lla v a lv o la m itrale.

SOFFI CARDIACI Soffi sistolici Eiettivi

O losistolici

T elesistolici

A o rtici S tenosi d ella valvola aortica C ard iom iopatia ip ertrofica ostru ttiva S offio da flu sso aortico P o lm on ari S ten osi d ella valvola p olm on are Soffio da flusso p o lm o n a re Insu fficien za della m itrale Insu fficien za della tricu sp id e D ifetto del setto ven tricolare P rolasso della valvola m itrale o d ella tricu sp id e

Soffi d iastolici P rotod iastolici

In su fficien za d ella valvola aortica Insu fficien za d ella valvola p olm on are

M eso -teled ia sto lici

S ten osi d ella m itrale o d ella tricu sp id e Soffio da flu sso attraverso la valvola m itrale o tricu sp id e D o tto arterioso p erv io F istola arterovénosa coron arica R ottura d i an eu rism a d el se n o d i Valsalva

C on tin u i

.

fSi-'&i:

644

Malattie del sistema cardiovascolare

TABELLA 117-2 EFFETTI DI VARIAZIONI FISIOLOGICHE E DI INTERVENTI FARMACO!# SULL'INTENSITÀ DEI SOFFI E DEI TONI CARDIACI R e s p ir a z io n e I soffi sisto lici d ovu ti a in su fficien za tricu sp id ale o al flu sso p olm on are : attraverso una valvola n orm ale o sten o tica e i soffi d iastolici d ella sten osi.tricu sp id ale o dell’in su fficien za p o lm o n a re au m en ta n o , gen eralm en te, durante l ’in sp irazion e, co m e ,1[V avvien e anche-per T3 e T4 origin ati da destra. I soffi e to n i sin istri so n o gen eralm en te più'® in ten si durante l’esp irazion e, c o m e n el'ca so del su o n o d i eiezio n e p o lm o n a re /m

,---;------ ---—----------:--- ------ ----------------_-- ----------- --- ------r ----- :-----

M a n o v ra d i V a lsalva La m a ggior parte d ei soffi d im in u isc e d i lu n g h ezza e in tensità. " -y D u e ecce zio n i s o n o rappresentate dal soffio sistolico d ella card iom ióp atià ipertrofica, - % ch e d i regola d iv ien e m o lto p iù forte, e.d a quello d o v u to a p rolasso d ella valvola m itrale, ch e d iv ien e p iù lu n go e sp esso più intenso. U na volta term in ata la m anovra di Valsalva, i soffi destri ten d o n o a tornare ai livelli p reced en ti p iù v e lo cem en te di quelli sin istri • D o p ò b a ttito e c to p ic o v e n tr ic o la r e o fib r illa z io n e a tr ia le I soffi o rigin ati in valvole sem ilu n ari sten o tich e o n orm ali a u m en ta n o nel ciclo cardiaco ch e se g u e u n battito ecto p ico ven tricolare o in q u ello ch e segu e una p ausa durante fib rillazion e atriale. Per , contro, i soffi sisto lici d ovu ti a in su fficien za delle v a lv o le atrioven tricolari n o n cam biano,; d im in u isc o n o (d isfu n zio n e dei m u sco li papillari) o d iv en g o n o p iù brevi (p rolasso della valvola m itrale) V a ria zio n i p o stu r a li In p o siz io n e eretta la m aggior parte d ei soffi d im in u isc e, co n due ecce zio n i rappresentate dal soffio della card iom iopatia ipertrofica, ch e d iv ie n e p iù forte, e da q u ello del p rolasso della valvola m itrale, che si allu n ga e d ivien e p iù in ten so. C on ra cco v a ccia m en lo (squatting) la m a g g io r parte dei soffi d ivien e p iù in ten sa, m en tre quelli. :■ d ovu ti a card iom iopatia ipertrofica e p rolasso della valvola m itrale d iv e n g o n o m e n ò udibili^ e sp esso sc om p aion o. Il so llev a m en to p assivo degli arti in feriori p ro d u ce ab itu alm en te ,/;|§ le stesse v ariazion i V$ E se r c iz io I soffi d ovu ti a flusso attraverso valvole n o rm a li o d ostru ite (per es., sten o si ; :i p o lm o n a re o sten o si m itralica) d iv en g o n o più in ten si sìa c o n l’esercizio iso to n ic o sia con quello iso m etrico su b m assim ale. I soffi da in su fficien za m itralica, d ifetto d el se tto - -ijl interventricolare o in su fficien za a ortica au m en tan o anch’essi co n l’esercizio. I soffi da ; ;■ card iom iopatia ipertrofica, in vece, sp esso d im in u isc o n o durante l’esercizio fisico quando q u esto è quasi m assim ale. I to n i T 3 e T4 sin istri so n o sp e s so accen tu ati d u ran te l’esercizio, p articolarm en te qualora sian o d o v u ti a cardiopatia isc h e m ica -s

SOFFI CARDIACI (T a b b . 117-1 e 117-2, F ig . 117-3)_____________________________________________________ Soffi sistolici

P o sso n o e sse r e di tip o “c r e sc e n d o -d e c r e sc e n d o ” da e ie z io n e , p arisistolici o tele­ sisto lici; i so ffi d el c u o re d estro (per e s ., da in su fficien za d ella tricu sp id e) tip ica m en te si accen ­ tuano durante l ’in sp ira zio n e.

Soffi diastolici Protodiastolici. In izia n o im m ed ia ta m en te d op o 7 \ , so n o ad alta freq u en za e in g en ere sono d ovu ti a in su fficien za aortica o p o lm o n a re . • M eso-telediastolìcL S o n o di b a ssa in ten sità, m e g lio u d ib ili co n la cam p an a d e llo steto sco p io , o sserv a b ili n ella sten o si m itralica o d e lla tricuspide; co n m in ore freq u en za so n o osservab ili in p resen za di m ix o m a atriale.

•

•

Continui. S o n o p resen ti sia in sis to le sia in d ia sto le (in g lo b a n o T 2); s o n o u d ib ili in presenza di un d otto arterioso p erv io e ta lv o lta n e lla co a rta zio n e aortica; le c a u se m e n o freq u en ti so ­ n o le fisto le a rteroven ose sis te m ic h e o co ro n a rich e, i d ifetti d e l setto a rto-p olm on are e la rot­ tura di an eu rism a d e l se n o d i V alsalva.

Elettrocardiografia

CAPITOLO 118

645

A ecg

PAO PAS

fu n

n

ECG

SMS

FIGURA 117-3 A. Rappresentazione schematica di E C G , pressione aortica (PAO), pressione ventri colare sin i­ stra (PV S) e pressione atriale sinistra (PAS). L e zone ombreggiate indicano la differenza di pressione tran­ svalvolare durante la sistole. S O S , soffio olosistolico; S M S , soffio m esosistolico. B. Rappresentazione grafica di E C G , pressione aortica (PAO ), pressione ventricolare sinistra (P V S ) e pressione atriale sinistra (PAS), con le z o n e ombreggiate che indicano la differenza d i pressione transvalvolare durante la diastole. SPD , soffio protodiastolico; SPS, soffio presistolico; S M D , soffio mesodiastolico.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi O'Rourke RA, Breunwald E, Cap. 220, in Harrison - Princìpi di Medicina interna, 17a ed. /

118

Ele ttro c a rd io g ra fia

APPROCCIO STANDARDIZZATO ALL'ECG La ca lib ra zio n e standard n o rm a lm en te u tilizza ta è f m V p er 10 m m , co n u n a v elo cità d ella car­ ta di 25 rani/s (o g n i q u ad ratin o co rrisp on d e a 0 ,0 4 s).

frequenza cardìaca

B attiti/m in = 3 0 0 d iv iso il n u m ero di quadrati grandi (1 o g n i 5 m m ) tra due c o m p le ss i Q R S c o n se c u tiv i. In c a s o dì tach icard ia, d iv id ere 1 5 0 0 per il num ero di quadra­ tini piccoli (1 o g n i m m ) tra due Q R S c o n se cu tiv i.

Ritmo

II ritmo v ie n e d efin ito sinusale se o g n i on d a P è se g u ita da un Q R S , l ’in tervallo P R è 5 0 ,1 2 s, o g n i Q R S è p reced u to d a ll’on d a P e l ’o n d a P è p o sitiv a n e lle d eriv a zio n i I, II e III. L e a n o m alie d el ritm o so n o d isc u s se nei ca p ito li 129 e 130.

Asse elettrico cardiaco

S e il Q R S è p revalen tem en te p o sitiv o n e lle d eriv a zio n i p eriferich e I e II, l’a s s e elettrico è normale. In c a s o contrario, si cerch i la d eriv a zio n e p eriferica in cu i il Q R S è più iso e le ttr ic o (R = S ). L ’a ss e è p erp en d icolare a q u esta d eriv a zio n e (F ig . 1 1 8 -1 ). S e il Q R S in questa d eriv a zio n e p erp en d ico la re è p ositivo , l ’a ss e elettr ic o ha la stessa d irezio n e di q u esta d erivazion e; s e è negativo , l ’a s s e elettrico è in d irezio n e o p p osta.

Malattie del sistema cardiovascolare

1

FIGURA 118-1 Sistem i di derivazioni elettrocardiografiche: sistema di riferim ento sul piano frontale esassiale per la stim a d e ll’ asse elettrico. Evidenziare le derivazioni in cui le deflessioni del Q R S sono massime o mini­ me. Per esempio, il Q R S con massima positività in 1 e isoelettrico in a V F è orientato a 0°. L ’ asse normale è com preso era -3 0 ° e +90°. U n asse >+90° indica una deviazione assiale destra, un asse < -30° indica una de­ viazione assiale sinistra.

L a deviazione assiale sinistra (< - 3 0 ° ) si verifica in p resen za di m alattie d iffu se d el ventri­ c o lo sin istro e infarto d el m iocard io in feriore; an ch e in c a s o di e m ib lo c c o an teriore sin istro (R p ic c o la , S p rofond a n e lle d erivazion i II, III, aV F ). L a deviazione assiale destra (> 9 0 °) si verifica in p resen za dì ipertrofia ven tricolare destra (R > S in V | ) ed e m ib lo c c o p osteriore sin istro (Q p ic c o la e R alta n e lle d erivazion i II, III e aVF). U na d ev ia zio n e a ssia le destra di lie v e en tità (fin o a 110°) è registrab ile in so g g e tti lo n g ilin e i sani.

In te rn ili (i valori normali sono riportati tra parentesi) PR (0,12-0,20 s) C orto: 1) sin d ro m e da p ree c c ita z io n e (ricercare un Q R S in d en tato a ca u sa d i u n ’o n d a “del­ ta”); 2 ) ritm o n o d a le (P invertita in aV F ). • L un go: b lo c c o A V di prim o grad o (ved i Cap. 129).

•

QRS (0,06-0, 10 s) Allargato'. I) battiti ventricolari prem aturi; 2) b lo c c o d i branca destra (RsR' in V | e S profond a in V 6) e sinistro (R R ' in V 6) {F ig . 1 1 8 -2 ); 3 ) in to s sic a z io n e d a farm aci (per e s ., ch in id in a); 4 ) ip o k a lie m ia grave. QT (<50% dell'intervallo RR; QT corretto <0,44s)

Allungato: c o n g e n ito , ip o k a lie m ia , ipocal-

ce m ia , d a farm aci (ch in id in a, p rocain am id e, triciclici).

Ipertrofia • A trio destro: on d a P > 2 ,5 m m n ella d eriv a zio n e II. • Atrio sinistro: on d a P b ifa sica (p o sitiv a e p o i n egativa) in V b co n la parte n egativa term inale più larg a di 0 ,0 4 s. • Ventricolo destro : R > S in V ! e R > 5 m m in V ]; S p rofon d a in V^; d e v ia z io n e a ss ia le destra. • Ventricolo sinistro: S in V , so m m a ta a R in V 5 o V 6 > 3 5 m m op p u re R in a V L > 11 m m .

Elettrocardiografia

A -^ Anomalie delta conduzione intraventricolare. Sono illustrati: il blocco di branca destra (BBD); ji blocco dì branca sinistra (BBS); i’emiblocco anteriore sinistro (EAS); il blocco di branca destra con emi: blocco anteriore sinistro (BBD + EAS); il blocco di branca destra con emiblocco posteriore sinistro (BBD + EPS). (Da'. RJ Myerburg, in H arriso n - P rin c ip i d i M edicin a Interna , 12a ed.). fIGURA 118-2

Infarto (F ig g . 1 1 8 -3 e 1 1 8 - 4 ) IM A con onda Q: on d a Q p a to lo g ica ( > 0 ,0 4 s e > 2 5 % d e ll’al­ tezza totale d el Q R S ) n e lle d erivazion i rap p resen tate n ella t a b e lla 1 1 8 -1 . IMA senza onda Q: si evidenziano le a lterazion i d el tratto S T e d e ll’o n d a T n e lle stesse derivazioni, m a in a sse n z a d e l­ l ’onda Q . E sisto n o altre c o n d iz io n i p a to lo g ic h e (oltre a ll’in farto acu to d el m iocard io, IM A ) n e l­ le quali so n o p resen ti le o n d e Q (T ab . 1 1 8 -2 ).

intervallo ST e onda T • Sopraslivellamento del tratto S T : infarto n io ca rd ico acu to (IM A ), co ro n a ro sp a sm o , pericar­ dite (co n c a v o v erso l ’alto) (v e d i F ig . 123-1 e Tab. 1 2 3 -2 ), an eu rism a d e l ven trico lo sin istro.

A

ECG da infarto anteriore con onda Q I II III — 'v

Precoce

Jl

---------

In evoluzione

0

ECG da infarto inferiore con onda Q I II 11!

Precoce

In evoluzione

JU

aVR

aVL

v4

v*

V6

V ■PA Tv-w

1r^ iraVR

aVF

aVL

VIr'"' J\r y^

n ■b v fi

aVF J

1^

i s

\

A jk J L \

Modificazioni della depolarizzazione e ri polarizzazione neH’infarto acuto del miocardio con on­ da Q anteriore (A ) e inferiore (B). Nell’infarto anteriore, il sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni I, aVL e precordiali può essere accompagnato da un sottoslivellamento speculare del tratto ST nelle deriva­ zioni I I , III e aVF. Al contrario, gli infarti acuti inferiori (o posteriori) possono associarsi a un sottoslivella- i mento speculare del tratto ST nelle derivazioni V[-V3 (D a : A L Goldberger, C lin ic a l E le c tr o c a r d io g r a p h y : A J Sim plified A p proach , Ts ed., St. Louis, Mosby/Elsevier, 2006). | FIGURA 118-3

Malattie del sistema cardiovascolare

- T ' ^

J

- k j U

j ü

[ ± \

Infarto acuto del m iocardio deJla parete inferiore. L ’ E C G del 29/11 evidenzia piccole altera­ zio n i aspecifiche deH’ intervallo S T e deH’ o nd aT . Il 5/12 si è verificato un infarto acuto del miocardio. Sai© presenti: 1) onde Q patologiche; 2) soprasIivellamento del tratto ST; 3) inversione term inale d e ll’onda T nel le derivazioni fi, III e a V F che indicano un infarto localizzato nella parete inferiore. Sono evidenti le alteri zioni speculari in a V L (freccia piccola). L ’ aumento del voltaggio d e ll’ onda R con depressione del tratto 87% l'aum ento del voltaggio d ell’ onda T in V 2 sono caratteristiche d e ll’ estensione alla parete posteriore deU’ing to inferiore. (Da: RJ Myerburg, in Harrison - Principi di Medicina interna, I2a ed.). : ft FIGURA 118-4

_________________DERIVAZIONI CON ONDA Q PATOLOGICA NELL'INFARTO MIOCARDICO ACUTO TABELLA 118-1 D erivazioni con ond a Q p atologica

Sede dell’infarto

V ,- V 2

A n terosettale

v 3- v 4

A picale

I, aVL, v s- v 6

A nterolaterale

II, III, aVF V , - V 2 (R alta, Q non profond a)

Inferiore P osteriore vero

v:';|j

■4

';

3 l

TABELLA 118-2 DIAGNOSI DIFFERENZIALE DELLE ONDE Q (CON ESEMPI SELEZIONATI) Fattori fisiologici o di p o sizio n e 1. N orm ale variante “settale” d ell’on d a Q '1 ............i 2. N orm ale variante d ell’on d a Q in V j-V 2, aV L, III e aV F 3. P neum otorace sin istro o destrocardia D a n n o o infiltrazione m iocardica 1. Patologia acuta: infarto o isc h e m ia m iocard ica, m iocardite, ip erk aliem ia 2. Patologia cronica: infarto del m io ca rd io , card iom iopatia id iop atica, m io ca rd ite, am iloìdosi,. neoplasie, sarcoidosi, sclerod erm ia Ipertrofia/dilatazione ventricolare 1. V entricolare sinistra (scarsa p rogression e d ell’onda R )a 2. Ventricolare destra (invertita p rogression e d ell’onda R) 3. C ardiom iopatia ipertrofica A n o m a lie di co n d u zio n e 1. B locco di branca sin istra ; 2. T ipo W olif-P ark in sòn -W h ite 0 R piccola o assente nelle derivazioni destre sino alle precordiali intermedie. Fonte: AL Goldberger: Myocardial Infarction: Electrocardiographic Differential Diagnosis, 4a ed. St. Louis; Mosby-Year Book, 1991.

Esami cardiologici non invasivi

649

aslivellamento del tratto ST : e ffe tto d ig ita lic o , so v r a cca rico (da ipertrofia ven tricolare), ^ d ie m ia o IM A n on tran sm u rale, quadro d i B ru gad a ( B B D ) c o n so p ra sìiv ella m en to d el trat­

to ST in V r v 2■fonda T alta, appuntita : ip erk a liem ia , IM A ( “T iperacuta’ ). ^Vrida T invertita: IM A se n z a on d a Q , q u ad ro di “so v r a c c a r ic o ” ven tricolare, effe tto farm a-

x o Io g ic° (per e s ., d ig ita le), ip o k a lie m ia , ip o c a lc e m ìa , ip erten sio n e en d ocran ica (per e s ., em or­ rag ia subaracnoidea).

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Goldberger AL, Cap. 221, in Harri­

son - Principi di Medicina Interna, W* ed. .

Es a m i c a rd io lo g ic i n o n in v a s iv i

p iÒ C A R D iO G R A FIA (Tab. 119-1 e l ig. 119-1) ' Visualizza il cu o re in tem p o rea le m ed ian te ultrasuoni; le registrazion i D o p p le r d eterm in an o in maniera non in vasiva r e m o d in a m ic a e. le a n o m a lie nei pattern di flu sso. L’im a g in g p u ò risulta­ r le co m p rom esso n ei p azien ti affetti da b ro n co p n eu m o p a tia cro n ica ostru ttiva, c o n parete toraci■cà sp essa o sp a zi in terco sta li a sso ttig lia ti.

; JÌimensioni delle camere e performance ventricolare

È p o ss ib ile m isurare co n p r e c isio n e le '■dimensioni di atri e v en trico li. S i p o s s o n o valu tare le a n o m a lie g lo b a li e reg io n a li d el m o v im en to parietale sis to lic o di entram bi i v en tricoli; p u ò e sse r e v isu a liz z a ta l ’ip ertrofia/in filtrazion e v en ­ tricolare e si p o ss o n o ev id en zia re se g n i d ’ip erten sio n e p olm on are. La p ressio n e sis to lic a (P S ) del v en tricolo d estro (V D ) v ie n e ca lc o la ta in b a se alla m a ssim a v e lo cità d e l rigurgito tricu sp i­ dale (R T), c o m e segue: P S V D - 4 X (v e lo c ità R T )2 + p r e ssio n e A D [la p ressio n e n e ll’atrio d estro (A D ) è u g u a le a lla p r e ssio n e v e n o sa g iu g u la re rilevata a ll’e sa m e obiettivo]. In a ssen za di o s ta c o li a ll’e fflu s s o ven tricolare d estro, la P S V D è u gu ale a lla p r e ssio ­ ne sisto lica n e ll’arteria p o lm on are.

TABELLA 119-1 USI CLINICI DELL'ECOCARDIOGRAFÌA ; ^Ecocardiografia b id im en sio nale C am ere cardiache: d im e n sio n i, ipertrofia, ^ ... a n o m a lie d ella m otilità parietale ; Valvole: m orfo lo g ia e m o tilità Pericardio: versam ento, tam p o n a m en to *.■ Aorta: an eu rism a, d isseca zio n e V alu tazione di m asse in tracardiache

" E co card io g rafia D o ppler ;• :'

S ten o si e in su fficien za valvolare Sh u nt intracardiaci R iem p im en to /d isfu n zio n e d iastolici P ression i intracardiache (app rossim ative)

Eco ca rd io g rafia trans-esofagea Superiore all’e c o b id im en sion ale per identificare: E n d ocard ite infettiva F onti em b o lic h e cardiache D isfu n z io n e di protesi valvolari D isseca zio n e aortica

Eco ca rd io g rafia da stress V alu tazione d i isch em ia e vitalità d el m iocard io

iS

M

a

lll

Malattie del sistema cardiovascolare

FIGURA 119-1 Immagini ecocardiografiche bidimensionali ferme di un paziente sano con cuore normale. In alto: visione parasternale asse lungo durante diastole (a sinistra) e sistole (a destra). Durante la sistole si os­ servano ispessimento del miocardio e riduzione delle dimensioni del ventrìcolo sinistro. Le cuspidi valvolari sono sottili e ampiamente allargate. In basso: visione parastemale asse corto durante diastole (a sinistra) e si­ stole (a destra), che mostra un rimpicciolimento della cavità ventricolare durante la sistole, com e pure un ispes­ simento parietale. Ao, aorta, LA; atrio sinistro; LV, ventricolo sinistro; RV, ventricolo destro. (Da: RJ Meyerburg, in Harrìson —Principi di Medicina Interna, i 2J ed.).

La fu n z io n e d ia sto lica del v en trico lo sin istro (V S ) v ie n e valutata m ed ian te D o p p le r transmitralico (v ed i F ig. 2 2 2 -5 , in Harrìson — Principi di M edicina Interna, 17a ed .) e im a g in g D op­ p ler rissutale, ch e m isu ra la v e lo c ità d el rilassam en to m io ca rd ico .

Anomalìe valvolari E p o s s ib ile d eterm inare sp esso r e, m o b ilità , ev en tu a li ca lc ific a z io n i e ri­ gurgiti di cia scu n a v a lv o la card iaca. L a gravità d e lla ste n o si v a lv o la re v ie n e c a lc o la ta m ediante D o p p le r [grad ien te di p ic c o = 4 X (v e lo c ità di p ic c o )2]. P o s s o n o e sse r e id en tifica te le lesioni strutturali (per es., lem b i fla ccid i, v e g e ta z io n i) c h e d an n o lu o g o a rigu rgito e , attraverso l ’esam e D o p p le r ( F ìg . 119 -2 ), p u ò e sse r e stim ata l ’entità d el rigu rgito ste sso . Malattia pericardica L’ecografia è il m etod o non in vasivo di prim a scelta per identificare rapida­ m en te un versam ento p ericardico e per valutarne il sign ificato em od in am ico; n el tam ponam ento si o sserv a n o c o lla sso d ia sto lico d e ll’A D e d el V D , d ilatazion e d ella cavità ventricolare ed eccessive m o d ifica zion i respiratorie d elle velo cità D oppler trans valvolari. L o sp essore effettiv o d el pericar­ d io (per e s., in caso di sosp etta pericardite costrittiva) è valutabile al m eg lio co n la T C o la RM. Masse Ifttra c a rd ia c h e L’e co ca r d io g ra fia p u ò v isu a lizza re un trom b o atriale o ven tricolare, tu­ m ori intracardiaci e v eg e ta z io n i valvolari. La resa d ia g n o stica n e ll’id en tificare una fo n te car­ d ia ca d ’em b o lia è bassa in a sse n z a di an am n esi c a r d io lo g ic a o di reperti o b iettiv i indicativi. L ’eco ca rd io g ra fìa tra n s-eso fa g ea ( transesophageal echocardiography, T E E ) è p iù s e n s ib ile d el­ l ’e sa m e tran storacico standard p er le m a sse di diam etro < 1 cm . Malattia aortica A n eu rism i e d is s e z io n e d e ll’aorta p o ss o n o e s se r e valutati c o n l ’eco g ra fia tran­ sto ra cica standard, d eterm in an d on e le c o m p lic a n z e (in su ffic ie n z a aortica, ta m p o n a m en to ) (ved i C ap. 1 3 2 ). L a T E E è più s e n s ib ile e sp e c ific a in c a so di d iss e z io n e aortica.

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FIGURA 119-2 Rappresentazione schematica di un flusso Doppler normale attraverso la valvola aortica (A) e mitrale (Zi). Onde patologiche continue all’esame Doppler sono rappresentate in C: stenosi aortica (SA) [gra­ diente transaortico al picco = 4 x V max:>= 4 x (3,8)2 = 58 mniHg] e insufficienza aortica (IA). D. Stenosi mitralica (SM) e insufficienza mitralica (IM).

Cardiopatie congenite (V ed i Cap. 120) Ecocardiografia, e sa m e D o p p ler ed eco ca r d io g ra fia c o n con trasto (in ie z io n e ev rapida di s o lu ­ zione fisio lo g ic a p reced en tem en te agitata) so n o u tili per id en tificare shunt e lesio n i c o n g en ite. Ecocardiografia da stress

U n ’e c o c a r d io g r a fia e s e g u ita p rim a o d o p o e s e r c iz io al tread m ill o alla c y c le tte id e n tific a le reg io n i ch e h a n n o su b ito un IM e l ’isc h e m ia m io ca rd ica in d u c ib ile (rid u z io n e d ella co n tr a z io n e r e g io n a le s o tto s fo r z o ). P er i p a z ie n ti c h e non s o n o in grad o di c o m p ie r e sfo r z i, è p o s s ib ile e s e g u ir e l ’e c o c a r d io g r a fia da stress fa r m a c o lo g ic o c o n d o b u tamina.

CARDIOLOGIA NUCLEARE U tilizza iso to p i n u cleari per valutare fa p erfu sio n e d el V S e la fu n z io n e contrattile.

Valutazione della funzione ventricolare

L’im a g in g d e l p o o l em a tic o v ie n e otten u ta in ietta n ­ do per v ia ev alb u m in a o g lo b u li rossi m arcati c o n " mT c , al fin e di q u an tificare la fra zio n e di eie z io n e d el V S . È an ch e p o ss ib ile valutare la fu n z io n e con trattile m ed ia n te sin c r o n iz z a z io n e SPE C T {single photon emission TC, T C a e m is s io n e di s in g o lo fo to n e ) d ella p e r fu sio n e m io ­ cardica durante test da sfo rzo (v ed i oltre).

Valutazione della perfusione miocardica

L’imaging mediante SPECT, utilizzando composti

m arcati co n 201T1 o 95mT c (sesta m ib i o tetr o fo sm in a ), co n d o tto al p ic c o d e ll’e s e r c iz io fisic o e a riposo, id en tifica le z o n e di p reg resso infarto c o m e d ifetti fissi e le reg io n i d i isc h e m ia m iocar­ dica in d u c ib ile c o m e d ifetti reversib ili. L ’im a g in g n u clea re è p iù se n s ib ile , m a m en o sp e c ific o ,

dell’ecocardiografìa da sforzo per la rilevazione dell’ischemia.

Malattie del sistema cardiovascolare

652

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0Richiede mezzo di. contrasto. b Controindicazióni relative: claustrofobia, oggetti metàllici, pacemaker. c Quando non visualizzabili con la ITE. Nota: TEE, ecocardiografia trans- esofagea; TTE, ecocardiografia transtoracica.

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Cardiopatie congenite nell'adulto

3 ^ i p a zien ti c h e n o n s o n o in g ra d o di c o m p ie r e s f o r z i, si u sa l ’im a g in g d e lla p erfu sio t ò r m a c o lo g ic a c o n a d e n o sin a , d ip ir id a m o lo o d o b u ta m in a (v e d i C a p . 1 2 8 ) . In c a s o di b io c ­ idi branca d estra, si p r e fe r isc e l ’im a g in g d i p e r f u s io n e c o n a d e n o s in a o d ip ir id a m o lo , per **Aitare i d ifetti artefattu ali d el se tto in te r v e n tr ic o la r e c h e s o n o c o m u n i c o n l ’ im a g in g so tto sforzo. * - La tom ografia a e m iss io n e di p ositron i (positron em ission tom ogra phy , P E T ) co n so sta n z e j a r m a c o l o g i c h e è particolarm en te u tile n e ll’im a g in g d ì p a z ie n ti o b e s i e p e r d eterm in are la v ita ­ lità m iocardica.

¡gjSÒNANZA M A G I ® » ( R M L ¿elin ea le strutture ca rd iach e c o n u n ’alta d e fin iz io n e , s e n z a n e c e s sità d i ra d ia zio n i io n izza n ti, j; una tecn ica e c c e lle n te per in d ivid u are m a sse in tracard iach e e per v is u a liz z a r e il p ericard io, i grandi vasi e le rela zio n i a n atom ich e n e lle ca rd io p a tie c o n g e n ite . L a R M c o n con trasto ritarda­ l o con g a d o lin io (d a ev itare n ei p a zien ti affetti da in s u ffic ie n z a ren ale) d istin g u e le ca rd io m io ipatie isc h e m ich e da q u e lle n on is c h e m ic h e e d è u tile per valutare la v ita lità m iocard ica.

¡O M O G R A F IA COMPUTERIZZATA (TC) -■Fornisce im m a g in i ad alta r iso lu z io n e d e lle strutture ca rd ia ch e e in d iv id u a le ca lc ific a z io n i c o ­ ronariche n e ll’a tero sclero si c o n elev a ta se n sib ilità (m a sc a rsa sp e c ific ità ). L ’a n g io -T C d e lin e a le anomalie dei grandi v a si, in c lu si an eu rism i e d is s e z io n e d e ll’aorta, e l ’e m b o lia p olm on are. La TC spirale m ultistrato è una te c n o lo g ia in e v o lu z io n e c h e fo r n isc e im m a g in i ad alta r iso lu z io n e dell’anatom ia coron arica; è attu alm en te u tile sop rattu tto per valutare s o s p e tte a n o m a lie a n a to ­ miche co ro n a rich e e per esc lu d e r e ste n o si coro n a rich e di grad o e le v a to in p a zien ti c o n d o lo re toracico e p rob ab ilità p re-test in term ed ia d i m alattia co ron arica. N ella t a b e lla 1 1 9 -2 so n o riassu n ti g li asp etti d ia g n o stic i p iù im portan ti d e lle m o d a lità non invasive di im a g in g .

_ Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Nishimura RA, Gibbson RJ, Glöckner JF, Tajik AJ, Cap. 222, in Harnson - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

120

C a rd io p a tie c o n g e n ite n e ll'a d u lto

^LESIONI CARDIACHE CONGENITE N O N CIANOTICHE CON SHUNT |SÌNISTRA-DESTRA DIFETTI DEL SETTO INTERATRIALE (DIA) II più c o m u n e è il D IA di tip o ostium secundum, lo c a liz z a to n ella parte in term ed ia d el se tto interatriale. Il D IA di. tip o seno venoso in teressa la p o rzio n e su p eriore d el setto interatriale e p u ò essere a sso c ia to a d ren a ggio v e n o so p olm on are a n o m a lo n e ll’atrio d estro. I D IA di tipo ostium primum (tip ici, per e s ., d ella sin d rom e di D o w n ) so n o lo ca lizza ti n ella parte in feriore d el setto, adiacenti a lle v a lv o le atrioven tricolari. ;

654

Malattie de! sistema cardiovascolare

Anamnesi D i so lito n on si m a n ifesta n o sin tom i fino a lla terza o a lla quarta d eca d e, qu^ co m p a io n o d isp n ea d a sfo r z o , a ffaticam en to e p a lp ita zio n i. L ’e s o r d io d ei sin to m i p u ò essere' s o d a t o a llo sv ilu p p o di ip erten sio n e p olm on are (v e d i oltre). il Esame obiettivo Itto ven tricolare d estro accen tu ato, a m p io sd o p p ia m en to fisso di S 2, soffio; sto lic o da flu sso attraverso la v a lv o la p olm on are, so ffio da flu sso tu m u ltu o so d ia sto lic o a r v erso la tricu sp id e, o n d a v v en o sa g iu g u la re p rom in en te. .¡S KG II b lo c c o di branca destra (B B D ) in co m p leto (rS R n e lle d eriv a zio n i p record iali destrefl co m u n e . In c a s o di d ife tto di tipo o stiu m prim um è sp e s so p resen te una d e v ia z io n e sinistra dèi l’a sse cardiaca. Radiografia del torace In ten sifica zio n e d ella tram a vascolare p o lm o n a re , p ro m in en za deU’a1' d estro (A ), del v e n tr ic o lo d estro (V D ) e d eirarteria p o lm o n a re p rin cip a le [di so lito non si pi serva d ila ta zio n e d e ll’atrio sin istro (A S )]. !| Ecocardiogramma D ila ta z io n e di A , V D e arteria p olm on are; l ’e s a m e D o p p le r evid en zia ùf flu sso trans-atriale turbolento a n o m a lo . L’ecocard iografia co n con trasto (in ie z io n e n el sistemi v e n o so p eriferico di so lu z io n e fis io lo g ic a agitata) p u ò ev id en zia re uno sh u n t trans-atriale. L’eco-cardiografia tra n s-eso fa g ea è di so lito d ia g n o stica se i riscontri a ll’eco ca r d io g ra fia trans toracici so n o am b igu i. I l

D ife tti d e l se tto in te ra tria le

In a ssen za di co n tro in d ica z io n i, un D IA con rapporto di flu sso p o lm o n a r e -s iste m ic o (PF: SFj > 2 :1 d ev e e ssere riparato ch iru rgicam en te o m ed ia n te ch iu su ra tran scatetere percutanea. Là chirurgia è con troin d icata in c a so di ip erten sion e p o lm o n a re sig n ifica tiv a e PF; S F < 1 ,2:1, II: trattam ento m e d ic o c o n sis te in una terapia antiaritm ica per la fib r illa zio n e atriale o la tachK cardia sop raven tricolare a sso cia ta (ved i C a p .1 3 0 ) e in una terapia standard per i sin to m i del-f l ’in su fficien za card iaca (v ed i C a p .1 3 1 ).

DIFETTI DEL SETTO INTERVENIR!COLARE (PIV) I D IV co n g en iti p o ss o n o ch iu d ersi sp on tan eam en te durante l ’in fa n zia . I sin to m i so n o correlati a lle d im e n sio n i d el d ifetto e alla resisten za vascolare p olm on are.

Anamnesi N e lla prim a in fa n zia si p u ò svilu p p are in su ffic ie n z a card iaca c o n g e s tìz ia . G li adul­ ti p o ss o n o e s se r e a sin to m a tici o m an ifestare a ffaticam en to e ridotta to llera n za a llo sforzo. Esame obiettivo F rem ito s is to lic o e so ffio o lo s is to lic o al m argin e stern ale in ferio re sinistro, a u m en to di in tensità di P 2 e T 3; so ffio d ia sto lico da flu sso attraverso la m itrale. EC6

N o rm a le in c a s o di d ifetti lim itati. A m p i shunt d an n o lu o g o a d ila ta zio n e di A S e V S .

Radiografia del torace D ila ta z io n e d eira rteria p olm on are p rin cip ale, d e ll’A S e d el V S , con a ccen tu a zio n e d e lla tram a v a sc o la re p olm on are. Ecocardiogramma D ila ta z io n e d e ll’A S e d el VS; il d ifetto p u ò e s se r e v isu a liz z a to direttam en­ te. L ’eco g ra fia co lo r-D o p p Ier e v id e n z ia il flu sso attraverso il d ifetto.

D

D ife tti d e l se tto in te rve n tric o la re

L ’a ffa tica m en to e la lie v e d isp n ea v e n g o n o trattati c o n d iu retici e r id u zio n e d e l p o stca rico (ve­ di C ap. 131). L a ch iu su ra ch iru rgica è in d icata s e il rapporto PF: S F è > 1 ,5 :1 , in a ssen za di resisten za vascolare p o lm o n a re m o lto elevata.

Cardiopatie congenite nell'adulto

^fìTTO ARTERIOSO PERVIO (DAP)_______________________________________ ’i ' C o m u n i c a z i o n e a n o m a la fra aorta d isce n d en te e arteria p olm on are; correlata alla n a scita ad al- '^tudini e lev a te e a r o so lia m aterna. - a n a m n esi

A sin to m a tico , op p u re asten ia e d isp n ea da sfo rzo .

' Esame obiettivo. Itto ven tricolare sin istroJp erattivo;.. so ffio c o n tin u o dì to n o alto, “a lo c o m o ­ tiva”, ai m argin e stern ale su p eriore sin istro. S e si sv ilu p p a ip erten sio n e p olm on are, la c o m p o ­ nente d ia sto lica d e l so ffio p u ò scom p arire. [CG

È co m u n e l ’ipertrofia d el V S ; ipertrofia d el V D se si sv ilu p p a ip erten sio n e p olm on are.

Radiografia del torace A c c e n tu a z io n e d e lla tram a v a sc o la r e p o lm o n a re , d ila ta z io n e d e l­ l’arteria p o lm o n a r e p rin cip a le, d el V S , d e ll’ aorta a sc e n d e n te ; o c c a s io n a lm e n te c a lc ific a z io n e del dotto. Ecocardiografia V S in g ra n d ito e ip erd in am ico; s p e s s o il D A P è v is ib ile a ir e c o c a r d io g r a fìa b i­ dim ensionale; l ’e s a m e D o p p ler e v id e n z ia il flu sso a n o m a lo attraverso il dotto. Q

D o tto a rte rio s o p e rv io

! In a ssen za di ip erten sio n e p olm on are, il D A P va c h iu so ch iru rg ica m en te m ed iante legatura, f oppure re se c a to per p reven ire en d ocard iti in fe ttiv e, d isfu n z io n e d el V S e ip erten sio n e p o lm o £ nare. In a lcu n i p a zien ti se le z io n a ti è p o ss ib ile la ch iu su ra transcatetere.

PROGRESSIONE VERSO L'IPERTENSIONE POLMONARE________________________________________ I pazienti c o n a m p io shunt sinistra-destra non corretto (per e s ., D IA , D IV o D A P ) p o sso n o an ­ dare in con tro a ip erten sio n e p o lm o n a re progressiva irreversib ile co n sh u n tin g in v erso di sa n g u e desaturato n el c ir c o lo arterioso (d ir ezio n e destra-sin istra) e c o n se g u e n te sindrome di Eisenmenger. S o n o co m u n i asten ia, cap ogiri e d o lo re to ra cico in se g u ito a isc h e m ia d el V D , a cc o m p a ­ gnati d a c ia n o si, ip p o cra tism o ( clubbing ) d ig ita le, a u m en to di in ten sità di P j, so ffio d a rigurgi­ to valvolare p o lm o n a re e se g n i d i in su ffic ie n z a d e l V D . L’E C G e l ’eco ca rd io g ra m m a e v id e n ­ ziano ipertrofia d el V D . L e o p zio n i terap eu tich e so n o lim itate e c o n sisto n o n ella som m in istr a ­ zion e di vasod ilatatori arteriosi p olm on ari e n el trapianto di sin g o lo p o lm o n e co n c o rre zio n e del difetto ca rd ia co o n el trapianto cu o re-p o lm o n i.

||IE$(0NI CARDIACHE CONGENITE N O N CIANOTICHE SENZA SHUNT STENOSI POLMONARE___________________________________________________________________________________ Un g ra d ien te tran svalvolare p olm on are < 5 0 m m H g raram ente provoca sin to m i e n on ten de a ev o lv ere. G radienti più elev a ti danno o r ig in e a d isp n ea, a sten ia , ca p o g iri, d o lo re to ra cico (isc h e ­ m ia d el V D ).

Esame obiettivo D iste n sio n e v en o sa g iu g u la re c o n onda a p rom in en te, itto ven tricolare destro p arastem ale, a m p io sd o p p ia m en to di T 2 c o n P 2 d e b o le , c lic k d a e ie z io n e se g u ito da so ffio s i­ sto lic o “a d iam an te” al m argine sternale su periore sin istro , T 4 sul lato destro. ECG

N o rm a le n ella sten o si p olm on are lieve; dilatazion e d e ll’A D e del V D n elle form e avanzate.

Radiografia del torace

S p e sso e v id e n z ia d ila ta zio n e p o st-ste n o tic a delP arteria p o lm o n a re

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in g ra n d im en to d el V D .

Ecocardiografia

Ipertrofia d el V D e doming (protru sione) sis to lic o d e lla v a lv o la p olm on are.

C o n l ’e s a m e D o p p ler si p u ò stim are c o n p r e c isio n e il grad ien te transvalvolare.

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Malattie del sistema cardiovascolare

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Stenosi polmonare In p resen za di una sten o si di grad o m od erato o grave (grad ien te > 5 0 m m H g ) è rich iesta la v u lo p la stica ch iru rgica o co n p a llo n c in o .

VALVOLA AORTICA BICUSPIDE CONGENITA________________________________________________________ È una d e lle più co m u n i m a lfo rm a zio n i card iach e co n g en ite; raram ente d à lu o g o a ste n o si aorti­ ca n e ll’in fan zia, m a è ca u sa di ste n o si e /o in su fficien za aortica in età più' avanzata. N e i primi anni di vita p u ò p assare in o sserv a ta , op p u re essere sosp ettata p er la p resen za di un c lic k da eiez io n e sisto lica ; s p e s so v ie n e in d ivid u ata n el corso di un e s a m e e c o c a r d io g ra fico e s e g u ito per altri m otivi. A n a m n e si, reperti ob iettiv i e trattam ento d e lla c o n se g u e n te v a lv u lo p a tia aortica ehn ica m en te ev id en te so n o p resi in e s a m e n el ca p ito lo 121.

COARTAZIONE DELL'AORTA_________________________________________________________________________

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L a co str iz io n e aortica appena so tto l'o r ig in e d e ll’arteria su c c la v ia sin istra ca u sa una form a di ip erten sio n e p a ssib ile di co rre zio n e chiru rgica (ved i Cap. 1 24). G en era lm en te è asintom atica, m a p u ò causare cefa lea , asten ia o c la u d ic a tio d egli arti inferiori. S p e sso è a cco m p a g n a ta da vaiv o la aortica b icu sp id e.

Esame obiettivo Ip erten sio n e a g li arti superiori; p o lsi fem orali ritardati c o n p r e ssio n e ridotta n eg li arti inferiori. A rterie collaterali p u lsan ti p o sso n o e sse r e palp ate n e g li sp azi in tercostali. Un so ffio sisto lic o (a talvolta an ch e d ia sto lic o ) è soprattutto p ercep ib ile n ella parte m edio-superiore d ella sc h ie n a , in co rrisp o n d en za d e llo sp a z io interscap olare sin istro. ECG

Ipertrofia d el V S .

Radiografia del torace In c isin e su lle c o s te a causa d elle arterie collaterali; asp etto “a num e­ ro 3 ” d e ll’arco aortico distale. Ecocardiografia D e fin isc e la se d e e la lu n g h e zza d ella coa rta zio n e, m en tre l ’e sa m e D oppler determ ina il gradiente p ressorio lu n g o il restrin gim en to. A n ch e R M e T C v isu a liz z a n o la sede d ella co a rta zio n e e p o sso n o d o cu m entare la fo rm a zio n e di vasi co lla tera li a sso cia ti. U

Coartazione dell'aorta

C orrezion e chirurgica (o d ila ta zio n e percu tan ea transcatetere co n sten t in p a zien ti se le z io n a ­ ti), b en ch é l ’ip erten sio n e p o ssa p ersistere. In c a so di recid iva d e lla co a r ta z io n e d o p o ripara­ z io n e chirurgica si p u ò ricorrere alla d ila ta zio n e p ercutanea c o n p a llo n cin o .

LESIONI CARDIACHE CONGENITE COMPLESSE Q u este lesio n i so n o sp e s so a cco m p a g n a te da cia n o si. A lcu n i e se m p i so n o d isc u s si di seguito:

TETRALOGIA DI FALLOT_________________________________________________________________________________ L e quattro com p onenti principali sono: 1) DIV; 2 ) ostruzione aH’e ffliisso d el V D ; 3) aorta a ca­ valiere sul DIV; 4 ) ipertrofia del V D . L’entità d eiro stru zio n e a ll’efflu sso ven tricolare destro è il principale fattore ch e co n d izio n a le m a n ifesta zio n i clin ich e; quando è grave, l ’a m p io shunt destra­ sinistra causa cia n o si e ip o ssiem ia siste m ica . L’£ C G ev id en zia ipertrofia del V D . L a radiografia del torace m ostra un cuore “a stiv a le” co n V D prom inente. L ’ ecocardiografia v isu a liz z a il DIV, l’aorta a cavaliere e l ’ipertrofia del V D e quantifica il grado di o stru zion e a ll’e fflu sso del V D .

TRASPOSIZIONE COMPLETA DELLE GRANDI ARTERIE

____________

È resp o n sa b ile d el 10% d ei ca si di card iop atia co n g en ita cia n o tic a . L ’aorta e l’arteria p o lm o n a ­ re h an n o u n ’o rig in e an om ala dai v en trico li d estro e sin istro, risp ettivam en te, crean d o d u e cir-

i : ;

Valvulopatie cardiache

d a zio n i p a ra llele separate; d ev e e siste r e una c o m u n ic a z io n e fra i d u e lati (D IA , D A P o D IV ) ^ I fe h é il p a zien te p o ssa vivere. Entro la terza d e ca d e è co m u n e Io sv ilu p p o di d isfu n z io n e del e in su fficien za card iaca. L ’ ecocardiografia d o cu m e n ta le a n o m a lie a n atom ich e.

~y^MQMAUA DI EBSTE1N___________________________________________________________________________ ____ __ . ^ s p o s t a m e n t o a n o m a lo verso il b a sso d ella v a lv o la tricu sp id e n e ll’am bito d el V D ; so n o c o m u n i insu fficien za tricu sp id ale, l ’ip o p la sia d el V D e u n o shunt d estra-sin istra. L ’ ecocardiografia ev i• d'enei3 d islo c a z io n e a p ica le del lem b o se tta le d e lla tricu sp id e e le d im e n sio n i a n o m a le d el V D , M ; oltre a quantificare l’en tità d el rigu rgito tricu sp id ale.

■

Le lin ee gu id a 2 0 0 / d e ll’A m erican H eart A s so c ìa tio n raccom an d an o la p rofilassi a n tib io tica s o ­ lo in particolari p a zien ti affetti da card iop atia co n g e n ita , c o m e per e s e m p io q u elli c h e d ev o n o sottoporsi a p ro ced u re o d o n to ia trich e a ss o c ia te a b atteriem ia, ch e presentano: 1. C ardiopatia c o n g en ita c ia n o tic a non corretta (per e s ., tetralogia di F allot). 2. Cardiopatia c o n g en ita corretta co n d ifetti resid ui ad iacen ti alla se d e di un patch p ro tesico o di un d isp o sitiv o transcatetere. 3. A n am nesi di co rrezio n e co m p leta di d ifetti c o n g e n iti co n m ateriale p ro tesico o d isp o sitiv o transcatetere nei 6 m esi p reced en ti.

„ Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Child JS, Cap. 229; in Hdrrison Prindpi di Medicina Interne, 17a ed.

V a lv u lo p a tie c a rd ia ch e

STENOSI D ELLA M ITRALE E zio lo g ia P iù c o m u n e m en te è di o rig in e reu m atica, an ch e se u n ’an am n esi p o sitiv a per m alat­ tia reu m a tica acu ta è orm ai p o c o freq u en te; la ste n o si d ella m itrale c o n g en ita è p o c o c o m u n e e si o sserv a p rin cip a lm en te nei n eon ati.

Anamnesi

N e lla m a g g io r parte d ei ca si i sin to m i si m a n ifesta n o n ella quarta d ecad e, m a la ste ­ nosi d e lla m itrale è s p e s so cau sa di grave in validità in p azien ti più giovan i n elle aree e c o n o m i­ ca m en te p o v ere. I sin to m i p rincipali so n o d isp n ea ed ed em a p olm on are scaten ati da sfo r z o , e c ­ cita zio n e, feb bre, a n em ia, tachicardia p a ro ssistica , gravid an za, rapporti se ss u a li e c c .

Esame obiettivo Im p u lso ven tricolare d estro; T , p alp ab ile, sc h io c c o d i apertura (S A ) ch e s e ­ g u e A 2 di 0 ,0 6 - 0 ,1 2 s; l ’in tervallo A 2-S A è in versam en te p rop orzion ale alla gravità d e ll’ostru ­ z io n e . Q u a n d o il ritm o è sin u sa le , è p resen te un ru llio d ia sto lic o a b assa freq u en za c o n a c c e n ­ tu a z io n e p resisto lic a . La durata d el ru llio è correlata a lla gravità d e ll’ostru zion e. Complicanze E m o ttisi, e m b o lie p olm on ari, in fe z io n i p olm on ari, e m b o lie siste m ich e; le e n d o ­ carditi so n o p o c o frequenti n ella sten o si d e lla m itrale pura.

658

Malattie dei sistema cardiovascolare

Esami S tr u m e n ta li ECG R egistra tip icam en te u n a fib rillazion e atriale (F A ) o un in gran d irn e^ d e ll’atrio sin istro (A S ) q u an d o il ritm o è sin u sale. In p resen za di ip e r te n sio n e p olm on are, somj p resen ti una d e v ia z io n e a ss ia le d estra e ipertrofia d el v en trico lo d estro (V D ). Radiografia del torace

In gran d im en to d elI’A S , d el V D e p resen za d e lle strie B d i K erley.

Ecocardiografìa È il test n o n in v a siv o di m a g g io re utilità; e v id e n z ia u n ’apertura inadeguatà c a lc ific a z io n i e is p e s sim e n to d ei lem b i valvolari e un in gran d im en to d e lI’A S . L e registrazioni D o p p le r fo rn isco n o una stim a d e l grad ien te tran svalvolare, d e ll’area v a lvolare m itralica e del l ’en tità d e ir ip e r te n sio n e p o lm o n a re (v ed i Cap. 119). 0

Stenosi mitralica V ed i F lg . 121-1 I pazienti d evon o essere sottop osti a profilassi per la febbre reum atica ricorrente (p en icillin a V, 2 5 0 -5 0 0 m g per o s 2 v olte/d ie, o benzatina pen icillin a G, 1-2 m ilion i U l/m e se ). In p resen za di di­ spnea, restrizione del so d io e terapia diuretica orale, beta-bloccanti, d igitale o calcio-antagonisti (per es., verapam il o d iltiazem ) p er ridurre la frequenza ventricolare n ella FA. Warfarin (con obiet­ tivo di un IN R pari a 2 -3 ) per i pazien ti c o n FA e /o anam nesi positiva per em b o lia siste m ica e poi m onare. In caso di FA di recente in sorgenza, considerare la card ioversion e (farm acologica o elet­ trica) al ritm o sin u sale, m eg lio s e d op o 3 settim ane o più di trattamento anticoagulante. L a vatvulo to m ia m itralica è indicata in presenza di sin tom atologia e di un orifizio m itralico < ~ 1,5 cm2 N e lla stenosi m itralica non com p licata, la procedura di scelta è la valvu lop lastica percutanea con p allon cino; se non è fattibile, si e seg u e la valvu lotom ia chirurgica a c ie lo aperto (ved i F ig . 121-1)

INSUFFICIENZA MITRALICA Eziologia

E d ovu ta a card ite reu m atica in circa il 33% d ei casi. A ltre ca u se s o n o rappresenta te da p ro la sso d ella v a lv o la m itrale, isc h e m ia m iocard ica co n d isfu n zione, d ei m u s c o li papillari, d ila ta zio n e d el V S di q u a lsia si e z io lo g ia , c a lc ific a z io n e anulare d ella m itrale, cardiom iopatia ip ertrofica, endocarditi in fe ttiv e , c o n g e n ite .

Manifestazioni cliniche

A ffa tica b ilità , asten ia e d isp n ea da sfo rzo . A l l ’e s a m e o b ie ttiv o si evi­ d en zia n o : salita rapida d el p o ls o arterioso, im p u lso V S , T( ridotto; sd o p p ia m en to a m p io di T2; p resen za di T^; forte so ffio o lo s is to lic o , s p e s so se g u ito da un breve so ffio p ro to -m eso d ia sto lico .

Ecocardiografia In gran d im en to d e ll’A S , V S ip erd in am ico; l ’eco ca r d io g ra fia D o p p le r è utile p er porre la d ia g n o si e valutare sia la gravità d e ll’in su fficien za m itralica sia il grad o di iperten­ s io n e p o lm on are.

D

insufficienza mitralica (Fig. 121-2)

j

In c a s o di in su ffic ie n z a m itralica gra v e/sco m p en sa ta , il trattam ento è q u e llo u tilizza to p er l ’in­ su ffic ie n z a cardiaca (v ed i C ap. 131), c o n d iu retici, A C E -in ib itori, b eta -b lo cca n ti e d igossin a. 1 vaso d ilatatori per v ia e n d o v e n o sa (per e s ., n itroprussiato e v ) so n o e ffic a c i per l ’in su fficien za m itra lica acuta grave. In p resen za di fib rilla zio n e atriale è in d icata la terapia an ticoagulan te. L’in terv en to ch iru rgico d i rip arazion e o so stitu z io n e valvolare è in d ica to s e il p a zien te presenta se g n i o sin to m i di d isfu n z io n e p ro g ressiv a d el V S [fra z io n e di e ie z io n e d el V S (F E V S ) <60% o d iam etro te le sis to lic o d el V S > 4 0 m m a ll’ecocard iografia]. L’in terven to d o v reb b e e s se r e ese­ g u ito prima c h e si instauri una grave in su fficien za card iaca cron ica.

PROLASSO D ELLA M ITRALE Eziologia

N e lla m a g g io r parte d e i ca si è id iop atico; sp e s so c o m p lic a la feb b re reum atica, l ’isc h e m ia m iocard ica, il d ife tto d e l se tto interatriale o la sin d rom e di M arfan.

Anatomia patologica

P resen za di tessu to v alvolare m itralico in e c c e s s o co n d e g e n e r a z io n e m i­ x ed em a to sa e a llu n g a m en to d e lle c o rd e ten d in ee.

Valvulopatie cardiache

Trattamento della stenosi mitraiica (SM). *È controverso se i pazienti con SM grave (AVM <1,0 crii2) e ipertensione polmonare grave (PASP >60 mmHg) debbano subire una valvulotomia percutanea con pal­ loncino (PMBV) o una sostituzione valvolare (SVM) per prevenire un’insufficienza ventricolare destra. Rx, ra­ diografia; ECG, elettrocardiogramma; Eco 2D/Doppler, ecocardiografia bidimensionale o color-Doppler; AVM, area valvolare mitralica; PAP, pressione arteriosa polmonare; PASP, pressione arteriosa sistolica polmonare; PAPI, pressione arteriosa polmonare di incuneamento; GVM, gradiente transvalvolare mitralico medio; IP, iper­ tensione polmonare; AS, atrio sinistro; IM, insufficienza mitralica. (Da: RO Bonow et al., Circularion 114:450, 2006; con modifiche, riproduzione autorizzata.) FIGURA 121-1

Manifestazioni cliniche

C o lp isc e più freq u en tem en te il s e s s o fem m in ile. L a m a g g io r p a tte d ei pazienti è a sin to m a tica e rim an e tale. I sin to m i più co m u n i sono il d o lo re to racico a tip ic o e le aritm ie sop ra ven tricolari e ventricolari di vario tip o. La co m p lic a n z a più im portante è l ’in su ffi­ cien za m itra lica g ra v e c h e p ro g red isce fino a llo sc o m p e n s o d el V S . R aram en te la fo r m a z io n e di dep ositi di p iastrin e e di fibrina su lla v a lv o la si c o m p lic a c o n em b o li sis te m ic i. L a m orte im ­ pro v v isa è una co m p lic a n z a molto rara.

Esame obiettivo C lic k m e s o -te le s is to lic o s e g u ito da un s o ffio t e le s is to lic o a ll’a p ice; a c c e n ­ tuato d a lla m anovra di V aisalva, rid otto d a ll’a c c o v a c c ia m e n to e daU ’e s e r c iz io iso m e tr ic o ( v e ­ di C ap. 11 7 ). Ecocardiografia

D islo c a m e n to posteriore di una o entram be le cu sp id i m itralich e in te le sisto le .

660

Malattie del sistema cardiovascolare

Trattamento d ell’ insufficienza mitralica grave. *La riparazione valvolare mitralica può essere ese­ guita in pazienti asintomatici con normale l'unzione del ventrìcolo sinistro (V S ) se condotta da un’équipe chirurgi­ ca esperta e se la probabilità di successo della riparazione valvolare è >90%. Eco, ecocardiografia; TS, diametro te­ lesistolico del ventricolo sinistro; FA, fibrillazione atri ale; F E , frazione d’eiezione; S V M , sostituzione valvolare mi­ tralica. (D a: R O Bonovv et al., Circuìation 114:450, 2006; con modifiche, riproduzione autorizzata.) FIGURA 121-2

D

Prolasso della mitrale

I p a zien ti a sin to m a tici vanno rassicurati. I b eta -b lo cca n ti p o ss o n o attenuare il s e n s o d i fastidio to ra cico e le p a lp ita zio n i. La p rofilassi d e ll’en d ocard ite in fettiva è in d icata s o lo s e l ’anam nesi è p o sitiv a p er en d ocard ite. L a rip arazion e o so stitu zio n e valvolare è in d icata per i p azien ti con in su ffic ie n z a m itralica grave; n ei p azien ti c o n an am n esi p o sitiv a p er attacchi isc h e m ic i transi­ tori (transient ischemie attacks, T IA ) o e p iso d i tro m b o em b o lici so n o in d icati l ’a cid o a cetilsa­ lic ilic o o g li an ticoagu lan ti.

STENOSI AORTICA

;

Eziologia

La ca u sa più co m u n e n eg li adulti è la p resen za di c a lc ific a z io n i d e g e n era tiv e corre­ late a l l ’età; in q u esto c a so la S A è g en era lm en te liev e. A ltre form e so n o c o n g e n ite (v a lv o le bi­ c u sp id i) o reu m a tich e (quasi sem p re a ss o c ia te a v alvu lop atia m itralica reu m atica).

Manifestazioni cliniche

D isp n ea , an gin a e sin c o p e so n o i sin tom i cardinali; si m an ifestan o tard ivam en te, d o p o anni di ostru zion e.

Valvulopatie cardiache

iffrpe obiettivo P o ls i arteriosi d eb o li e ritardati co n frem ito carotid eo. S d o p p ia m en to d e ll’itixPÀz d eb ole o assen te; T 4 freq u en te. P resen za di so ffio sis to lic o a d iam an te > 3 /6 , sp e s so aci-Gonipag nato u n ^rem ^ ° s is to lic o . Il so ffio è tìp ica m en te più elev a to a liv e llo d el se c o n d o sp a ­ intercostale, co n irra d ia zion e a lle carotid i.

glio

disam i strumentali

ECG e radiografia del torace

S p e s s o e v id e n z ia n o ipertrofia d el V S , m a

l&ùQP son o utili per la v a lu ta z io n e d el grad ien te. E co card io g rafia E v id en zia un isp e s sim e n to d ella parete d el V S , co n ca lc ific a z io n i _ e .jsp e ssi7 . pento d elle cu sp id i v a lv o la ri a ortich e e rid u zion e d e ll’apertura sisto lic a . La d ila ta zio n e e la ridotta contrattilità d el V S in d ica n o una p ro g n o si sfa v o rev o le. L ’e c o -D o p p le r è utile per m isu ra; fe j[ gradiente e c a lco la re l ’area d e lla v a lv o la .

: f l j j s t e n o s i a ortica ( F i g . 1 2 1 - 3 ) £ ¡E vitare le attività fa tic o se in c a so di grave sten osi aortica, an ch e n ella fa se asin tom atica. L o

' | scom penso v ie n e trattato in m o d o standard (ved i Cap. 131), m a u tilizzan d o i vasodilatatori con ■ 1 prudenza nei p azien ti co n m alattia avanzata. La so stitu z io n e valvolare è in d icata n egli adulti ch e | presentano sin to m i secon d ari alla sten o si aortica e co m p ro m issio n e em o d in a m ica da grave ostruI zione. L ’in terven to d ev e e sse r e e s e g u ito prima ch e si instauri u n o sc o m p e n so com clam ato.

[ I n s u f f ic ie n z a

a o r t ic a

Eziologia È co m u n e l ’e z io lo g ia reum atica, soprattutto se è presen te una m alattia m itralica reu­ matica; può a n ch e e sse r e causata da en d ocard ite infettiva, sifilid e, d iss e c a z io n e aortica o d ilata­ zione aortica d o v u ta a n ecro si cistica d ella m edia; tre quarti d ei pazien ti so n o di se ss o m asch ile. Manifestazioni cliniche D isp n ea da sfo rzo , p alp itazion i, an gin a e segn i di sc o m p e n s o d el V S . II polso è a m p io , sc h io c c a n te , ed è p resen te una p u lsa zio n e ca p illa re (se g n o di Q u in ck e), A 2 d e­ bole o assen te; è freq u en te la p resen za di T 3. S o ffio d ia sto lic o d ecrescen te ad alta freq u en za, s i ­ bilante, lu n g o il m argin e stern ale sin istro (lu n g o il m argin e stern ale d estro in p resen za di d ila ­ tazione aortica); p u ò e sse r e a cco m p a g n a to da un so ffio sis to lic o da au m en tato flu sso em a tico . Esami strumentali

ECG e radiografia del torace

In gran d im en to d el V S .

Ecocardiografia In g ra n d im en to di A S e V S , vib razion i d ia sto lic h e ad alta freq u en za d ella v a l­ vola m itralica. P u ò e sse r e p resen te un d ifetto di c o a le s c e n z a d ei lem b i valvolari aortici. L’e s a ­ me D o p p ler è u tile per la d ia g n o si e la v alu tazion e d e ll’ in su fficien za aortica. □

Insufficienza aortica

i Terapia standard per l ’in su fficien za card iaca (ved i C ap . 131). I vasod ilatatori (n ifed ip in a a lunv ga durata d ’a z io n e o A C E -in ib itori) so n o raccom an d ati c o m e agen ti an tip erten sivi. L a so stitu ­ ii zion e v a lv o la re d ev e esse r e e seg u ita in p azien ti c o n in su ffic ie n z a aortica grave q u ando c o m ; p aion o i sin to m i o in p azien ti a sin tom atici con d isfu n z io n e del V S (fra z io n e di e ie z io n e d el ; V S < 5 0 % , v o lu m e te le d ia sto lic o > 5 5 m l/m 2, d iam etro te le s is to ìic o > 5 5 m m o d im e n sio n i d el ì V S in d ia sto le > 7 5 m m ) d im ostrata a ll’ecocard iografia.

STENOSI TRICUSPIDALE Eziologia

In g en ere reu m atica, più frequente n el s e s s o fem m in ile; è q u asi sem p re a sso cia ta a stenosi d e lla m itrale.

Manifestazioni cliniche E p atom egalia, a sc ile , ed em a , ittero e d iste n sio n e d e lle giu gu lari c o n lenta d isc e sa >’ (v ed i C ap. 117). Il ru llio d ia sto lic o a b a ssa freq u en za lu n g o il m argine s te r n a le . sinistro au m enta c o n l ’in sp ira zio n e, con co m p o n e n te p r e sisto lic a ad alta tonalità. La rad iografia,

Malattie del sistema cardiovascolare

Steno si aortica asintom atica all’e sam e obiettivo

Stenosi aortica da lieve a m oderata con p re se n za di sintomi all'esam e obiettivo

Steno si aortica grave con p re se n za di sintomi atl’e s a m e obiettivo

Eseguire ecocardiogram m a Doppler

R icercare altre c au se dei sintomi

E se g u ire angiografìa coronarica e S V A

S e l’ecocardiografia m ostra stenosi aortica lieve moderata, monitor il paziente per lo sviluppo di sintomi

S e l’ecocardiografia mostra stenosi aortica grave, esegu ire test da sforzo

are

Se compaiono sintomi, ripetere ecocardiogram m a

S e la stenosi aortica diventa grave, esegu ire angiografìa coronarica e S VA

_ L

■'

S e i risultati sono normali, monitorare attentamente il paziente

S e i risultati sono patologici, eseguire angiografìa coronarica e SV A

.■ S e il paziente rim ane asintomatico m a ì reperti obiettivi cam biano, ripetere ecocardi ogram m a

S e la stenosi aortica rimane lieve moderata, continuare

follow-up

FIGURA 121-3

Trattamento d e lla sten o si aortica. SVA, sostituzione valvolare aortica.

Engl J Med 346:677, 2002).

(Da: B A

Carabello,

N

del torace mostra un ingrandimento dell’AD e della vena cava superiore. L’esame Doppler di­ mostra l’ispessimento valvolare e l’alterata separazione dei lembi, oltre a consentire di stimare il gradiente transvalvolare. Q

Stenosi tricuspidale

In caso di ST grave è indicato l’intervento chirurgico, costituito da riparazione o sostituzio­ ne valvolare.

INSUFFICIENZA TRICUSPIDALE

f

In genere è funzionale e secondaria a una dilatazione marcata del VD di qualsiasi natura; spesso è associata a ipertensione polmonare. Eziologia

Cardìomiopatie e miocarditi

cliniche Scompenso grave de] VD con edema, epatomegalìa e onda v promial polso venoso giugulare, con rapida discesa y (vedi Cap. 117). Il soffio sistolico lungo o r d o sternale inferiore sinistro aumenta con l’inspirazione. L’ecocardiografia Doppler conla diagnosi e fornisce una stima della gravità.

an ife s ta z io n i l&

. x jjn il' risufficienza tricuspidale Terapia intensiva con diuretici quando sono presenti segni di insufficienza del cuore _d£$_tto. Xci casi gravi (in assenza di ipertensione polmonare grave), l’intervento chirurgico consiste ! nell’anuloplastica o nella sostituzione valvolare. • iSfc ■

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi O'Gars P, Braunwald E, Cap. 230, in

Hdrrison - Principi'di Medicind Interna, 173 ed.

Cardiomiopatie e miocarditi

Nella tabella 122-1 sono riassunte le caratteristiche distintive delle cardiomiopatie.

¿CARDÌOMIOPATIE DILATATIVE Il ventricolo sinistro (VS) è simmetricamente dilatato, con scarsa funzione contrattile in sistole; frequente coinvolgimento del ventricolo destro (VD). Eziologia Fino a un terzo dei pazienti presenta forme familiari, tra cui quelle dovute a muta­ zioni di geni che codificano per proteine sarcomeriche. Altre cause comprendono precedenti mio­ carditi, agenti tossici [etanolo, alcuni farmaci antineoplastici (doxorubicina, trastuzumab, imatinib mesilato)], connettivopatie, distrofie muscolari, “peripartum”. Si possono comportare in modo simile le malattie coronariche gravi/infarti o l’insufficienza aortica/mitralica. Sintomatologia Scompenso cardiaco congestizio (vedi Cap. 131); si possono verificare tachiaritmie o embolie periferiche con emboli a partenza da trombi murali del VS. Esame obiettivo Distensione venosa giugulare (DVG), rantoli, itto del VS discinetico e am­ pio, T 3, epatomegalia, edemi periferici; sono comuni i soffi da insufficienza mitralica e tricu­ spidale. Esami strumentali

ICG

Sono comuni le alterazioni del tratto ST e dell’onda T e il blocco di

branca sinistra. Radiografia del torace

Sono frequenti cardiomegalia, ridistribuzione del circolo polmonare e

versamenti pleurici. Ecocardiografia, TC e RM cardiaca Dilatazione del VS e del VD con compromissione globale della cinesi. La presenza di alterazioni regionali della cinesi suggerisce una malattia coronarica^ piuttosto che una cardiomiopatia primitiva. i Peptide natriuretico cerebrale Livelli elevati in caso di scompenso ca rd ia co /ca rd io m io p a (ia | ma non nei pazienti con dispnea causata da pneumopatia. J

Malattie del sistema cardiovascolare

TABELLA 122-1 VALUTAZIONE DI LABORATORIO DELLE CARDIOMIOPATIE Dilatativa

Radiografia del.torace-

Éléttrocardió-: . gramma

Ecocardio-.. ; gramma'.

'

Cardiomegalia . da moderata marcata Ipertensione venosa polmonare Anomalie . del segmento ST e dell’onda T Dilatazione e disfunzione del ventricolo sinistro

Studi Dilatazione e disfunzione radioisotopici del ventricolo sinistro (VGR) Cateterismo cardiaco

Dilatazione e disfunzione del ventricolo sinistro Aumento delle pressioni di riempimento sinistre e spesso destre Diminuzione della gittata cardiaca

.Restrittiva

.

Ipertrofica

Cardiomegalia lieve

Cardiomegalia da lieve' a moderata

Basso voltaggio, difetti di conduzione

Anomalie del segmento’^ e dell’onda T Ipertrofia del ventricolo sinistro Onde Q anomale Ipertrofia, asimmetrica :-; . del setto Movimento sistolico anteriore della valvola-ili mitrale

Aumento dello spessore parietale del ventricolo sinistro Funzione sistolica normale o lievemente ridotta Funzione sistolica normale o lievemente ridotta (VGR)

Funzione sistolica vieoros® (VGR) y§ Difetto di perfusione con%4 2 0 1 T1 o tecnezio sestamibi Funzione sistolica Funzione sistolica vigorosa^ Ostruzione dinamica normale o lievemente del tratto di efflusso -¿j ridotta Aumento delle pressioni ventricolare sinistro di riempimento sinistre Aumento delle pressioni • -J di riempimento sinistresi e destre e destre

Nota: 201TU tallio 201; VGR, ventricolografia radioisotopica. Fonte; J Wynne, E Braunwald, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

U

Cardiomiopatie dilatative

Terapia standard dell’insufficienza cardiaca congestizia (vedi Cap. 131); è dimostrato che la terapia vasodilatatrice con ACE-inibitori (preferibili), bloccanti (antagonisti) recettoriali dell’angiotensina o associazione idralazina-nitrati migliora la sopravvivenza. Aggiungere betabloccanti nella maggior parte dei pazienti (vedi Cap. 131). Aggiungere spironolattone per i pa­ zienti con scompenso cardiaco avanzato. La terapia anticoagulante cronica con warfarin è rac­ comandata in caso di frazione d’eiezione molto bassa (<25%) se non vi sono controindica­ zioni. I farmaci antìaritmici (vedi Cap. 130), per esempio I’amiodarone, sono indicati soltan­ to per aritmie sintomatiche o prolungate, perché possono avere effetti collaterali proaritmici; l’impianto di un defibrillatore interno è spesso un’alternativa migliore. Considerare il pacing biventricolare per i pazienti costantemente sintomatici con ampliamento del complesso QRS (>130 ms) e frazione di eiezione <35%. Sono possibili tentativi terapeutici con farmaci immunosoppressori se la biopsia del VD dimostra una miocardite attiva (tuttavia non ne è stata dimostrata l’efficacia a lungo termine). In pazienti selezionati, prendere in considerazione il trapianto cardiaco.

Cardiomiopatie e miocarditi

6MIOPATIE RESTRITTIVE - *•' •-

......................

............. ...............

" -

•

W - W•• ' A .

••

^É W iento della '‘rigidità” miocardica compromette la distensione ventricolare; le pressioni ven%iÌfcolari diastolìche sono elevate. Tra le cause vi sono malattie infiltrative (amiloidosi, sarcoiem o cro m a to si, sindrome ipereosinoftla), fibrosi endomiocardica, malattia di Fabry e pre­ c e d e n t e irradiazione del mediastino. È quella dello scompenso cardiaco congestizio,, anche se spesso predomina lo_ scompenso del cuore destro con edemi periferici e ascite.

S in to m a to lo g ìa

' Esame obiettivo Segni di scompenso del cuore destro: distensione venosa giugulare, epatojnegalia, edemi periferici e soffio da insufficienza della tricuspide. Possono anche essere pre­ senti segni di scompenso sinistro. ECG Basso voltaggio nelle derivazioni periferiche, tachicardia sinusale e alterazioni del tratto ST e dell’onda T.

tsaini strumentari

Radiografia del torace

Lieve ingrandimento del VS.

TC e R M cardiaca Ingrandimento atriale bilaterale; ispessimento della parete (“aspetto punteggiato’1) nelle malattie infiltrative, soprattutto nell’amiloidosi. La fun­ zione sistolica in genere è normale, ma pud essere lievemente ridotta. E c o c a r d io g ra fia ,

ventricolare

Cateterismo cardiaco Aumento delle pressioni diastolicbe del VS e V D con quadro a “radice quadrata” ; la biopsia del V D è utile per identificare malattie infiltrative (la biopsia rettale o del

tessuto adiposo è utile nella diagnosi di amiloidosi). : N o ta : è importante distinguere le cardiomiopatie restrittive dalle pericarditi costrittive, che so­ no correggibili chirurgicamente. L’ispessimento del pericardio nella pericardite è di solito evi­ dente alla TC o alla RM. Cardiomiopatie restrittive

| La restrizione dell’apporto di sale e l’uso di diuretici migliorano la congestione polmonare e | sistemica; la digitale non è indicata se non è presente alterazione della funzione sistolica o | un’aritmia atriale. Nota-, in presenza di amiloidosi vi è una maggiore sensibilità alla digitale. | Gli anticoagulanti sono spesso indicati, soprattutto in pazienti con endomiocardite eosinofila. « Per la terapia specifica dell’emocromatosi e della sarcoidosi si rimanda ai capitoli 351 e 322, | rispettivamente, del volume H a rriso n - P rin cip i d i M ed icin a Interna, 17a ed.

^RBIQMipìPATIA IPERTROFICA Spiccata ipertrofia del VS; spesso asimmetrica, di eziologia sconosciuta. La funzione sistolica è generalmente normale; l’aumento della rigidità del VS induce un’elevata pressione diastolica di riempimento. Deriva caratteristicamente da mutazione dei geni delle proteine sarcomeriche (trasmissionne autosomica dominante). È secondaria all’elevata pressione diastolica, all’ostruzione dinamica al de­ flusso dal VS (se presente) e alle aritmie. Si possono manifestare dispnea da sforzo, angina, pre­ sincope e morte improvvisa.

Sintomatologia

Marcato impulso carotideo con polso bifido; T4, soffio sistolico rude lungo il margine sternale sinistro, soffio soffiante da insufficienza mitralica alJ’apice; la tonalità dei soffi si modifica con la manovra di Valsalva e altre manovre (vedi Cap. 117).

fsatne obiettivo

Esami strumentali

ECG Ipertrofia del VS con onda Q “settale” prominente nelle derivazioni I, aVL e V 5 _6 - L’esame Holter consente spesso di rilevare periodi di fibrillazione atriale o tachi cardia ventricolare.

Malattie del sistema cardiovascolare

666

Ecocardiografia Ipertrofia del VS, ipertrofia asimmetrica del setto (IAS) e spessore >1,3 v$ lo spessore della parete posteriore del VS; la funzione contrattile del VS è eccellente conj§ colo volume telediastolico. Se è presente un’ostruzione del tratto di deflusso del VS, si rilevJ? un movimento sistolico anteriore della valvola mitralica e la parziale chiusura mesodiastojj della valvola aortica. L’esame Doppler evidenzia il flusso di sangue protosistolico accelerato! traverso il tratto di deflusso dal VS.

D

Cardiomiopatia ipertrofica

'| | |

Evitare gli sforzi eccessivi. Beta-bloccanti, verapamil, diltiazem o disopiramide vengono uti! lizzati in monoterapia per ridurre la sintomatologìa. Sono di solito controindicati la digossinfÉ altri inotropi, i diuretici e i vasodilatatori. La profilassi antibiotica per le endocarditi (vedi Capi 87) è necessaria solo nei pazienti con anamnesi positiva per endocardite. I farmaci antiaritrnif| ci, soprattutto l’amiodarone, possono inibire le aritmie atriali e ventricolari. In pazienti sele­ zionati, il gradiente di deflusso del VS può essere ridotto da un infarto settale controllato me-'! diante iniezione di etanolo neirarteria settale. Prendere in considerazione l ’impianto di un dei! fibrillatore automatico per i pazienti con profilo ad alto rischio, per esempio anamnesi positi­ va per sincope o arresto cardiaco, tachicardia ventricolare, ipertrofia marcata (>3 cm) del ven-i tricolo sinistro, anamnesi familiare positiva per morte improvvisa. È indicata la miotomia chii rurgica in pazienti refrattari alla terapia medica.

MIOCARDITI

';Ì J

Infiammazioni del miocardio più comunemente dovute a infezione virale acuta; possono pro­ gredire verso la cardiomiopatia cronica dilatativa. La miocardite può presentarsi in pazienti con infezione da HIV o malattia di Lyme. La malattia di Chagas è una causa comune di miocardite nelle aree endemiche, in particolare in America centrale e meridionale. Febbre, astenia, palpitazioni; se si sviluppa disfunzione del VS si manifestano i sin­ tomi dello scompenso cardiaco congestizio. La miocardite virale può essere preceduta da un’in­ fezione delle vie aeree superiori.

Anamnesi

Esame obiettivo

Febbre, tachicardia,

debole; è comune T3.

La CK-MB e le troponine cardiache possono essere aumentate in assen­ za di infarto del miocardio. I titoli anticorpali antivirali possono aumentare durante la fase dì convalescenza. Esami

ECG

S tr u m e n ta li

Alterazioni transitorie del tratto ST e dell’onda T.

Radiografia del torace

Cardiomegalia.

Ecocardiografia, TC e RM cardiaca Riduzione della funzione del VS; versamento pericardico se è presente anche una pericardite di accompagnamento. Alla RM vi è enhancement dell’imma­ gine cardiaca dopo somministrazione del mezzo di contrasto. Q

Miocarditi

Riposo; trattare come Io scompenso cardiaco congestizio (vedi Cap. 131); da considerare la terapia immunosoppressiva (steroidi e azatioprina) se la biopsia del VD evidenzia un’infiam­ mazione attiva, anche se non ne è stata dimostrata l’efficacia a lungo termine. Nei casi di mio­ cardite fulminante può essere indicato il trapianto cardiaco.

_ Per maggior dettagli su questo argomento, vedi Wynne J, Braunwald E, Cap. 231, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

Malattie del pericardio g®

' Cause Vedi tabella 123-1. Anam nesi

Presenza di dolore toracico, che può essere intenso, simile a quello dell’infarto mio-

-, cardico acuto (IM A ), ma è caratteristicamente pungente, pleuritico e variabile con la posizione

(alleviato dalla flessione del tronco); sono frequenti la febbre e le palpitazioni. Esame obiettivo Il polso è rapido o irregolare, sono presenti grossolani sfregamenti pericardici di intensità variabile, maggiormente avvertibili con il paziente piegato in avanti. ¿sami strumentali ECG (Tab. 123-2 e Fig. 123-1) Soprasiivellamento diffuso del tratto ST (concavo verso l’alto), in genere presente in tutte le derivazioni eccetto aVR e V,; può essere ^presente un sottoslivellamento del tratto PR; dopo alcuni giorni (a differenza dell’IMA) il trat­ to ST ritorna normale e si evidenzia un’inversione dell’onda T. Possono comparire battiti pre­ maturi atriali e fibrillazione atriale. Va distinto dalI’ECG della variante con ripolarizzazione pre­ coce (ERV) (rapporto ST-T <0,25 in ERV, ma >0,25 nella pericardite). p i , n i n n a i CAUSE PIO COMUNI Di PERICARDITE |}iÉiopatica

fliìifettiva (particolarmente virale) iiiifarto miocardico acuto ^Neoplasie metastatizzate ||Ràdioterapia sul mediastino piisufficienza renale cronica ^Malattie del connettivo (artrite reumatoide, lupus eritematoso sistemico) [^Reazione a farmaci (per es„ procainamide, idralazina) '/“Pericardite autoimmune” in seguito a interventi di cardiochirurgia o infarto del miocardio r-. (alcune settimane o mesi più tardi)

ECG NELLA PERICARDITE ACUTA E NELL'INFARTO MIOCARDICO ACUTO (CON ONDA Q)

Sopraslivellamento ¿ del tratto ST

Derivazioni ECG interessate

Evoluzione di ST e T

Slivellamento del tratto PR

ST soprasliveliato per diversi giorni; quando ritorna airisoelettrica, le onde T si invertono

Sì, nella maggior parte dei casi

■.Pericardite ; Concavo verso l’alto

Tutte tranne aVR e V L

Infarto miocardico acuto con sopraslivellamento ST Convesso verso l’alto

Sopraslivellamento di ST solo al di sopra dell’area infartuata; sottoslivellamento speculare di ST nelle derivazioni opposte

No Onde T invertite entro poche ore, mentre ST . rimane ancora soprasliveliato; segue., lo sviluppo di onde Q ■- -V'

Malattie del pericardio

eliografia del torace In presenza di versamento pericardico consistente (>250 mi) si nota Eipliamento del profilo cardiaco con configurazione “a fiasco”.

¿cardiografia ; 0

E l’esame più rapidamente disponibile per evidenziare il versamento pericarche in genere si associa alle pericarditi acute.

¿pericardite acuta

^_

'■Acido acetilsalicilico, 650-975 mg 4 volte/die, o un altro FANS (per es., ibuprofene, 400800 mg 4 volte/die, o indometacina, 25-75 mg 4 volte/die); può essere utile l’aggiunta di colchicina, 0,6 mg 2 volte/die. In presenza di dolore grave e refrattario somministrare 40Q-v tgo mg/die di prednisone, da scalare nell’arco di settimane o mesi. Il dolore intrattabile e pro¡ . { u n g a t o o frequenti episodi ricorrenti possono richiedere la pericardiectomia. Gli anticoagulanti sono relativamente controindicati nella pericardite acuta per il rischio di emorragia pe-'■¿5 :ricardica. v^

R ^ M E N T Ò

C A R D ÌA C O

.. -È un’emergenza medica potenzialmente fatale dovuta all’accumulo di liquido sotto pressione ■ nel cavo pericardico, con conseguente compromissione del riempimento delle camere cardiache ;.é riduzione della gittata. Pregresse pericarditi (soprattutto da tumori metastatici, uremia, pericarditi virali o :idiopatiche), trauma cardiaco o perforazione miocardica in corso di cateterismo o posiziona­ mento di pacemaker.

. Eziologia

Anamnesi L’ipotensione si può manifestare improvvisamente; la sintomatologia subacuta in­ clude la presenza di dispnea, affaticabilità e confusione.

: Esame obiettivo Tachicardia, ipotensione, polso paradosso (caduta inspiratoria della pressio­ ne sistolica >10 mmHg), distensione delle giugulari con polso venoso giugulare che mantiene la discesa x, ma scomparsa dell’onda y; i battiti cardiaci sono lontani. Se il tamponamento si in­ staura in modo subacuto, sono frequentemente presenti edemi periferici, epatomegalia e ascite. ECG Bassi voltaggi nelle derivazioni periferiche; versamenti cospicui pos­ sono indurre alternanza elettrica (dimensioni variabili dei complesso QRS dovute alla fluttua­ zione cardiaca). Esami Strumentali

Radiografia del torace

Ingrandimento dell’ombra cardiaca in presenza di un versamento co­

spicuo (>250 mi). Ecocardiografia Movimento fluttuante del cuore all’interno di un versamento cospicuo; spicca­ te variazioni respiratorie delle dimensioni del VD, con collasso di AD e VD durante la sistole. Cateterismo cardiaco E utile per confermare la diagnosi; evidenzia l’uguaglianza delle pressio­ ni diastoliche nelle quattro camere cardiache; la pressione AD è uguale alla pressione pericardica. Q

Tamponamento cardiaco

' Pericardiocentesi immediata e somministrazione di liquidi per via endovenosa.

P E R IC A R D IT E COSTRITTIVA L’irrigidimento del pericardio induce una compromissione del riempimento cardiaco con au­ mento della pressione venosa polmonare e sistemica e riduzione della gittata cardiaca. Le peri­ carditi costrittive sono il risultato di processi cicatriziali con formazione di aderenze in alcuni pazienti con pregressa pericardite. Le possibili eziologie sono: virale, tubercolare (per lo più nei

670

Malattie del sistema cardiovascolare

Paesi in via di sviluppo), post-cardiochirurgica, da malattie del collagene, uremica, neopl^il associata a terapia radiante. Esordio graduale di dispnea, astenia, edemi malleolari, aumento di volume d' l’addome; sono poco comuni i sintomi da scompenso del VS.

Anamnesi

E5ame obiettivo

Sono di frequente riscontro: tachicardia, distensione delle giugulari (proil nente discesa j ) che aumenta ulteriormente durante l’inspirazione (segno di Kussmaul); epaf megalia, ascite ed edemi periferici; è talvolta presente un rumore diastolico secco, lo “schifili pericardico” (pericardiaHcnock), che segue Tz. Esami strumentali

ECG

Sono reperti comuni il basso voltaggio nelle derivazioni periterichl

e le aritmie atriali. Radiografia de! torace

La presenza di calcificazione pericardica è più comune nella pericafl

dite tubercolare.

Pericardio ispessito; normale contrazione ventricolare; interruzione improvvidi sa del riempimento ventricolare in fase diastolica precoce. È comune la dilatazione della ven|| cava inferiore. Gli effetti della respirazione sono caratteristicamente molto marcati. Durante l’i ^ spirazione il setto interventricolare si sposta verso sinistra, con riduzione pronunciata della vè-i locità del flusso ematico attraverso la valvola mitrale, mentre durante l’espirazione accade ilccm% trario (Fig. 123-2). Ecocardiografia

TC 0 RM

Maggiore definizione rispetto all’ecografia nel dimostrare l’ispessimento del pericardio.^

Cateterismo cardiaco Uguaglianza delle pressioni diastoliche nelle quattro camere; il traccia--! to delle pressioni ventricolari evidenzia un aspetto a “radice quadrata”. Contribuisce alla distili: zione tra pericardite costrittiva e cardiomiopatia restrittiva (Tab. 123-3). ;;;

Q

Pericardite costrittiva

Decorticazione chirurgica del pericardio. Progressivo miglioramento con il passare dei mesi. :

in sp ira zio n e

V e n a c a v a in fe rio re e v e n e e p a tic h e

E sp irazio n e

Proiezioni ap icali 4 cam e re

FIGURA 123-2. P e ric a rd ite costrittiva. S ch em a D o ppler delle variazioni fasich e co n l’insp irazio n e e l ’espira­ z io n e de) flusso a ttra v e rso la v alv o la m itrale (V M ) e la tricu sp id e (V T). L e in terazioni d e lle fasi di riem pi­ m e n to v en trico lare p o sso n o e sse re v alu tate co n il D o p p ler-p u lsato del flusso tra n sm itra lic o e transtricuspidalico. (P er g e n tile c o n ce ssio n e d el d o tto r B ern ard E. B ulw er.)

Malattie del pericardio

CARATTERISTICHE CHE DIFFERENZIANO LA PERICARDITE COSTRITTIVA OÀLtfl CARDIOMIOPATIA RESTRITTIVA

Cardiomiopatia ^ o b iettiv o J'f^ài-Kussmaul Socco pericardico g r a f i a del torace .^diBficazióne pericardica fpljfssìmento pericardico miocardico M|cessiva variazione padelle velocità di flusso 1 |£transvalvolare "afìspessiraento pericardico i^tetèrism o cardiaco fefSqualizzazione delle pressioni diàstoliche nel VD e nel VS i^ièssione sistolica elevata nell’AP ¡Effetto dell’inspirazione sulle m&v pressioni sistoliche te gffi'.--.| p ¡Biopsia endomiocardica

Pericardite costrittiva

restrittiva

Presente Può essere presente

Assente Assente

Può essere presente

Assente

Presente: ; Asserite Presente

Assente Presente Assente

Presente

Assente

Sì

Spesso VS > VD

Infrequente

Usuale

Discordante: riduzione nel VS; aumento nel VD

Concordante: riduzione sia nel VS sia nel VD Generalmente patologica (per es., amiloide)

Normale

ÈpiJota: VS, ventricolo sinistro; AP, arteria polmonare; VD, ventricolo destro.

S m o c c i o AL PAZIENTE CON VERSAM ENTO PERICARDICO ASINTOMATICO |D A CAUSA IGNOTA_________________________________________

Mìe un’attenta anamnesi e l’esame obiettivo non suggeriscono un’eziologia, si può formulare pia diagnosi con: C &V W -. T • Test cutanei e colture per la tubercolosi (vedi Gap. 101), r* Dosaggio dell’albumina sierica e delle proteine urinarie (sindrome nefrosica). v'* Dosaggio della creatininemia e dell’azotemia (insufficienza renale). V • Test di funzionalità tiroidea (mixedema). . • Anticorpi anti-nucleo (ANA) (lupus eritematoso sistemico e altre collagenopatie). • Ricerca di neoplasie primitive (specialmente al polmone e alla mammella).

X

_ Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Braunwald E, Gap., - Principi di Medicina Interna, I73 ed. .

X -y /'

Malattie del sistema cardiovascolare

Ipertensione

Definizione Pressione arteriosa (PA) stabilmente superiore a 340/90; l ’eziologia è sconosefl ta nell’80-95% dei pazienti (“ipertensione essenziale”). Deve sempre essere considerata lapfl " sibìlità che l’ipertensione sia secondaria a fattori correggibili, specialmente in pazienti che iffl nifestano l’ipertensione a un’età <30 anni o >55. L’ipertensione sistolica isolata (sistolica > i§ l diastolica <90) è molto comune negli anziani ed è dovuta a una ridotta compliance vascolari®

'^Ì8

Secondaria sia ad aterosclerosi (u|| mini anziani) sia a displasia fibromuscolare (donne giovani). L’ipertensione ha un esordio.f^ cente ed è refrattaria alle terapie antipertensive abituali. È spesso udibile un soffio addominali! che è presente nel 50% dei casi; può essere rilevata una lieve ipokaiiemia dovuta airattivazi^ ne del sistema renina-angiotensina-aldosterone. Il Stenosi dell'arteria renale (ipertensione nefrovascolare)

Si manifesta con creatininemia elevata e/o alterazione del-.’; l’esame delle urine con presenza di proteine, cellule o cilindri. '= f.

Malattia parenchimafe renale

Si manifesta in bambini o giovani adulti; la coartazione in genere è loca-i lizzata nell’aorta all’origine dell’arteria succlavia sinistra. All’esame obiettivo il polso femore-, le è ridotto e ritardato; è udibile un soffio telesistolico nella regione ìnterscapolare. La radio- i grafia del torace evidenzia un’indentazione dell’aorta a livello della coartazione ed erosioni stali (secondarie allo sviluppo di un circolo collaterale arterioso). Coartazione aortica

Tumore secernente catecolamine, tipico della midollare surrenale o del tes- : suto paragangliare extra-surrenalico, che si manifesta con ipertensione parossistica o stabile in ­ soggetti giovani o di media età. Sono comuni episodiimprovvisi di cefalea,palpitazioni e su­ dorazione intensa. E accompagnato da dimagramento, ipotensioneortostatica e alterata tolle­ ranza al glucosio. I feocromocitomi possono essere localizzati alla parete vescicale e presentar­ si con sintomatologia da iperproduzione di catecolamine associata alla minzione. La diagnosi viene suggerita dagli elevati livelli plasmatici di metanefrina e dall’aumento dei metaboliti uri­ nari delle catecolamine nelle urine delle 24 ore (vedi oltre); il tumore viene poi localizzato con la TC o la RM. Feocromocitoma

È solitamente dovuto alla presenza di un adenoma secernente aldosterone o di un’ìperplasia surrenalica bilaterale. La sua presenza deve essere sospettata in caso di ipokaliemia in un paziente iperteso non sottoposto a terapia con diuretici (vedi Cap. 180). Iperaldosteronismo

Uso di contraccettivi orali, apnea ostruttiva durante il sonno (vedi Cap. 144), sin­ drome adrenogenitale e sindrome di Cushing (vedi Cap. 180), malattie tiroidee (vedi Cap. 179) e acromegalia (vedi Cap. 177). Nei pazienti con ipertensione sistolica e ampia pressione diffe­ renziale, devono essere prese in considerazione la tireotossicosi, l’insufficienza aortica (vedi Cap. 121) e la presenza di una fistola AV sistemica. Altre cause

APPROCCIO A L PAZIENTE CON IPERTENSIONE ANAMNESI I pazienti sono asintomatici nella maggior parte dei casi. L’ipertensione grave può indurre cefalea, capogiri o alterazioni visive.

Ipertensione

673

flo ristich e di specifiche forme di ipertensione secondaria

M ifarm aci (per es., pilJola anticoncezionale, glucocorticoidi, decongestionanti, eritropo-'; ¡ff^FAiVS, ciclosporina); parossismi di cefalea, sudorazione o tachicardia (feocromocitor ^ ^nam nesi positiva per malattie renali o traumi addominali (ipertensione renale); sonno* sgiirig^avclivirna e russamento (apneadurante il .sónno)..-.,;',' ^ p E Ò B Iin iV O p a n a n t e la misurazione della PA cori un bracciale di dimensioni appropriate (bracciale : nel caso di arto voluminoso). La misurazione deve essere effettuata à entrambe le slcìa e le gambe (per la Valutazione di una coartazione). I segni dell’ipertensione includo^■alterazioni delie arteriole retiniche (restringimenti/incisure); itto puntale, A 2 accentuato, M^enza di T 4 . I segni clinici che fanno pensare a forme secondarie di ipertensione sono: fflftioYcushingoide, tireomegalia, soffiò addominale (stenosi dell’arteria renale), polsi fef i ^ ^ ® a l i ritardati (coartazione aortica). p p l 01 LABO RATOR IO m s t di screening per ipertensione secondaria

pS-tutti i pazienti affetti da ipertensione documentata devono essere eseguiti i seguenti esa; pii:-::'l) creatininemia, azotemia, esame delle urine (malattia parenchimale renale); 2 ) potas||Ìeima in assenza di terapia diuretica (l’ipokaliemia indirizza alla ricerca di un iperaldoste|§8 nismo o di una stenosi dell’arteria renale); 3) radiografia del torace (erosioni costali o inpSntazione dell’arco aortico distale nella coartazione aortica); 4) ECG (l’ipertrofia ventricoifaie:sinistra suggerisce che l’ipertensione è cronica); 5) altri esami ematologici che com­ prendano emocromo completo, glicemia, profilo lipidico, calcemia e uricemia; 6 ) dosaggio liSg1 1 'orinone tireostimolante se si sospetta una tireopatia. Mitri esami

|Sono indicati per porre una diagnosi specifica se gli esami di primo livello sono alterati o la |pA. è refrattaria alla terapia antipertensiva: 1 ) per la stenosi dell’arteria renale: angiografia risonanza magnetica (angio-RM), renogramma con captopril, ecografia renale, angioSgrafia digitale a sottrazione d ’immagine, arteriografia renale e misurazione della renina nelp é vene renali; 2) per la sindrome di Cushing: test di soppressione con desametasone (vedi pfcap. 180); 3) per il feocromocitoma: raccolta delle urine delle 24 ore per dosaggio di cate|eólamine. metanefrine e acido vanillilmandelico e/o dosaggio della metanefrina piasmatica; f 4) per r iperaldosteronismo primitivo', ridotta attività reninica piasmatica e ipersecrezione di !<;àldosterone, che non subiscono variazioni dopo espansione della volemia; 5) per le malattie filel parenchima renale vedi i capitoli 147, 150 e 151.

Q

Ipertensione

: Modificazioni utili dello stile di vita comprendono riduzione del peso [per ottenere un indice di massa corporea (body mass index, BMI) <25 kg/m2], restrizione di sodio, dieta ricca di frut­ ta e verdura e a basso tenore di grassi e latticini, esercizio fìsico regolare e moderazione nel consumo di alcol. TERAPIA FARMACOLOGICA DELL'IPERTENSIONE ESSENZIALE (Vedi Tab. 124-1 e Fig. 124-1) L’obiettivo consiste nel controllare l’ipertensione minimizzando gli effetti collaterali. E spes­ so necessaria un’associazione di farmaci dotati di attività complementari. Gli agenti di prima scelta sono i diuretici, beta-bloccanti, gli ACE-inibitori, gli antagonisti (bloccanti) recettoriali deli’angiotensina e i calcio-antagonisti. L’obiettivo pressorio durante il trattamento è una pres­ sione sistolica <135-140 e una pressione diastolica <80-85 (<130/80 per i diabetici e per i pazienti con nefropatia cronica). ì

Malattìe del sistema cardiovascolare

TABELLA 124-1 FARMACI ORALI D?ilSO COMUNE NEL TRATTAMENTO DELL'IPERTENSIONH

Classe farmacologica

Esempi

Dosaggio quotidiano abituale . (frequenza/die)

Diuretici Tiazidici . Simil-tiazidici

Idroclorotiàzide C lo rtalid o n e

6,25-50 ra g (1-2) .25.-50 m g (1)

F urosem ide S pironolattone

40-80 m g (2-3) 25-100 m g (1-2)

E plerenone A m iloride T riam terene

50-100 m g (1-2) 5-10 m g (1-2) 50-100 m g (1-2)

A tenololo M etoprolölo P ro p ran o lo lo P ro p ran o lo lo LA

25-100 25-100 40-160 60-180

Labetalolo C arvedilolo

200-800 m g (2) 12,5-50 m g (2)

C aptopril L isinopril R am ipril L osart an

25-200 m g (2) 10-40 m g (1) 2,5-20 m g (1-2) 25-100 m g (1-2)

V alsartan C a n d esartan

80-320 m g (1) 2-32 m g (1-2)

N ifedipina LA V erapam il LA D iltiazem LA

30-60 m g (1) 120-360 m g (1-2) 180-420 m g (1)

D iuretici dell’ansa R isparm iatori di K+

B eta-bloccanti P!-selettivi N on selettivi

C om binati cx/p

A C E -inibitori

Bloccanti recettoriali delfangiotensina II

C alcio-antagonisti D iidropiridinici N on diidro p irid in ici

mg mg mg mg

(1-2) (1-2) (2) (1)

Potenziali effetti avversi" Ipokaliem ia, xperùricem ia, iperglicem ìa, T colesterolo, T trigliceridi Ipokaliem ia, ip e ru ric e n ttll Iperkaliem ia, '’j ginecom astia ' iperkaliem ia " '^ 1

:i®|Broncospasm o, ' b radicardia, blocco f"3 cardiaco, astenia, "-1’ disfunzione sessuale, ; r-i T trigliceridi, -l HD L B roncospasm o, :? bradicardia, blocco ; cardiaco • i Tosse, iperkaliem ia, iperazotem ia, angioedem a Iperkaliem ia, ;v: iperazotem ia

E dem a, stipsi E dem a, stipsi, bradicardia, blocco cardiaco

il JJ i

Diuretici

Dovrebbero rappresentare il fondamento della maggior parte dei regimi terapeutici antipertensivi. I tiazidici sono preferiti rispetto ai diuretici dell’ansa per la durata d’azione più lunga; pe­ raltro, questi ultimi sono più potenti quando la creatinina sierica è >2,5 mg/dl. I principali ef­ fetti collaterali comprendono ipokaliemia, iperglicemia e iperuricemia, che possono essere mi­ nimizzati usando bassi dosaggi (per es., idroclorotiàzide, 6,25-50 mg/die). I diuretici sono par­ ticolarmente indicati nei pazienti anziani e di colore. La prevenzione dell’ipokaliemia è im­ portante soprattutto nei pazienti trattati con glicosidi digitalici. Beta-bloccanti

Sono particolarmente utili in pazienti giovani con circolazione “ipercinetica”. Iniziare con bas­ se dosi (per es., metoprololo succinato, 25-50 mg/die). Le controindicazioni relative sono: bron-

Ipertensione

CAPITOLO 124

675

FIGURA 124-1 T erap ia in iz ia le nei p a zien ti ip ertesi. A C E -I, inibitori d e ll’enxim a di conversione d e ll’angiotensina; A R B , b lo ccan ti recetto riali d e ll’an g io ten sin a; C A , calcio -an tag o n isti; B B, beta-bloccanti.

j cospasmo, scompenso cardiaco congestizio, blocco AV, bradicardia e diabete mellito insulino! dipendente “instabile”. J ACE-inibitori e bloccanti recettoriali dell'angiotensina

f Gli ACE-inibitori sono ben tollerati, con bassa frequenza di effetti collaterali. Possono essere ì usati in monoterapia o in associazione con un diuretico, un calcio-antagonista o un beta-blocI cante. Gli effetti collaterali sono poco comuni e consistono in angioedema, iperkaliemia e ipe; razotemia (in particolare nei pazienti con elevata creatininemia di base). Una tosse non pro; duttiva può svilupparsi nel corso della terapia fino nel 15% dei pazienti, con necessità di un ; trattamento alternativo. Si deve ricordare che la funzione renale può deteriorarsi rapidamente in seguito all’ACE-inibizione nei pazienti con stenosi bilaterale dell’arteria renale. Gli integratori di potassio e i diuretici risparmiatori di potassio devono essere utilizzati con cautela in associazione con gli ACE-inibitori per evitare l’iperkaliemia. Se il paziente presen­ ta deplezione del volume intravascolare (ipovolemia), sospendere i diuretici per 2-3 giorni pri­ ma di iniziare la terapia con ACE-inibitori, che devono quindi essere somministrati a dosaggi molto bassi (per es., captopril, 6,25 mg 2 volte/die). Nei pazienti che non tollerano un ACE-inibitore a causa della tosse, il farmaco va sostitui­ to con un antagonista recettoriale delTangiotensina. Calcio-antagonisti

Sono vasodilatatori arteriolari diretti; hanno tutti effetti inotropi negativi (in particolare il verapamil) e devono essere usati con cautela in caso di disfunzione ventricolare sinistra. Il vera-

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M a la tt ie del sistem a cardiovascolare

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Ipertensione

671

oamil e>in grad° minore, il diltiazem possono provocare bradicardia e blocco AV; pertanto vie 'p e generalmente evitata la loro associazione con i beta-bloccanti. Devono essere utilizzate 1 /fo r m u la z io n i a lunga durata d’azione perché i calcio-antagonisti diidropiridinici a breve dura ta d’azione: possono aumentare l’incidenza di eventi coronarici. Effetti collaterali comuni so ' no rappresentati da edemi periferici e stipsi. ■ Se il paziente si dimostra refrattario alla terapìa farmacologica, deve essere effettuata 1 ' ricerca di forme secondarie di ipertensione, in particolare la stenosi delle arterie renali e i feo cro m o cito m a .

s Nella tabella 124-2 sono presentate le linee guida per la scelta della terapia farmacologi ca iniziale. SITUAZIONI Gravidanza

p a r t ic o la r i

.Gli antipertensivi più comunemente utilizzati sono la metildopa (250-1000 mg per os 2-3 voi te/die), il labetalolo (100-200 mg 2 volte/die) e I’idralazina (10-150 mg per os 2-3 volte/die Anche i calcio-antagonisti (per es., nifedipina a lunga durata d’azione, 30-60 mg/die) sembn no sicuri in gravidanza. I beta-bloccanti devono essere utilizzati invece con cautela, perché se | no stati riportati casi di ipoglicemia fetale e basso peso alla nascita. In gravidanza sono cor jj troindicati gli ACE-inibitori e gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina. I N e fr o p a tie

| La terapia standard con i diuretici tiazidici può essere inefficace. Si possono utilizzare mete | lazone, furosemide o bumetanide, singolarmente o in associazione. I Diabete

| L’obiettivo per la PA è <130/80. Considerare ACE-inibitori e bloccanti recettoriali dell’angk i tensina come terapia di prima scelta per controllale la PA e rallentare il deterioramento renai I Ipertensione maligna

! Questa condizione, che rappresenta un’emergenza medica, è definita come un incremento r< z pentino della PA in un paziente con ipertensione cronica, oppure come un’ipertensione gra> | a insorgenza improvvisa. La terapia immediata è obbligatoria in presenza di segni di scon f penso cardiaco (scompenso cardiaco congestizio, angina), encefalopatia (cefalea, convulsi' n

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^Agente fvantipertensivo £ N itroprussiato ; N icardipina .. Labetalolo u E nalaprilato ' Esm ololo ; Fentolam ina N itroglicerina Idralazina

DOSI USUALI DI AGENTI ANTIPERTENSIVI INTRAVENÖS! USATI NELLE EMERGENZ IPERTENSIVE* D ose endovenosa D ose iniziale 0,3 (|ig/kg)/m in; di solito 2-4 (jig/kg)/m in; m assim o 10 (|ig /k g )/m in in 10 m in D ose iniziale 5 m g /o ra; aum entare di 2,5 m g /o ra a intervalli di 5-15 m in; m assim o 15 m g /o ra 2 m g /m in fino a 300 m g o 20 m g in 2 m in, poi 40-80 m g a intervalli di 10 m in fino a 300 m g totali D i solito 0,625-1,25 m g in 5 m in ogni 6-8 ora, m assim o 5 m g/dose D ose iniziale 80-500 m g /h g in 1 m in, poi 50-300 (m g /k g )/m in Bolo da 5-15 m g D ose iniziale 5 pg/m in, poi aum entare di 5 fig/m in a intervalli di 3-5 m in; in assenza di risposta a 20 pg/m in, si può aum entare la dose di 10-20 [ig/m in 10-50 m g a intervalli di 30 m in ;

“ È necessario il monitoraggio costante della pressione arteriosa. Iniziare con le dosi più. basse; le dosi^ùé; cessive e gli intervalli di somministrazione devono essere aggiustate in base alla risposta della pressiQ^é_Sfe teriosa e alla durata d’azione degli specifici agenti.

Malattie del sistema cardiovascolare

ni, disturbi visivi) o deterioramento della funzione renale. Per il trattamento delle crisi iperà | tensive si utilizzano ì farmaci elencati nella tabella 124-3. Essi devono essere sostituiti co a i una terapia antipertensiva per via orale quando il paziente diventa asintomatico e la PA dia-1 stolica migliora.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Kotchen TA, Cap. 241, in Hacrison 7

Principi di Medicina Interna, 17a ed.

125

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Sindrome metabolica

La sindrome metabolica (sindrome da resistenza a ll’insulina, sindrome X) è un importante fat- i| tore di rischio per malattie cardiovascolari e diabete di tipo 2 ; consiste di una costellazione dì anomalie metaboliche che comprendono resistenza all’insulina, ipertensione, dislipidemia, obeiff sità centrale e disfunzione endoteliale. EZIOLOGIA__________________________________________________________________________________________

Sovrappeso/obesità, stile di vita sedentario, età avanzata e lipodistrofia sono tutti fattori di ri-'H schio per la sindrome metabolica. L’esatta eziologia non è nota e può essere multifattoriale. IM resistenza all'insulina è cruciale per lo sviluppo della sindrome metabolica. Un aumento degl metaboliti intracellulari degli acidi grassi contribuisce alla resistenza all'insulina ostacolando^ le vie di trasmissione del segnale insulinico; i metaboliti si accumulano sotto forma di trigli~f| ceridi nel muscolo scheletrico e cardiaco, e stimolano inoltre la produzione epatica di glucosi sio e trigliceridi. Il tessuto adiposo in eccesso causa un aumento della produzione di citochine^ proinfiammatorie. CARATTERISTICHE CLINICHE________________________________________________________________________

Non esistono sintomi specifici della sindrome metabolica. Gli aspetti principali consistono,in| obesità centrale, ipertrigliceridemia, basso livello di colesterolo HDL, iperglicemia e iperten-j| sione (Tab. 125-1). Condizioni patologiche associate sono rappresentate da malattie cardiovajf

TABELLA 125-1

CRITERI NCEP:ATPJII E IDF PER LA SINDROME METABOLICA

NCEP: ATPIII 2001 Presenza di tre o più dei seguenti riscontri: O besità centrale: circonferenza v ita >102 cm (M ), >88 cm (F) Ipertrigliceridem ia: trig licerid i >150 m g /d i o terapia farm acologica specifica Basso colesterolo HD L: <40 m g /d l (M ) e <50 m g/dl, (F) o terap ia farm acologica specifica Ipertensione: pressione sistolica > 130 m m H g o diastolica > 8 5 m m H g o terapia farm acologi^ specifica G licem ia a d igiuno > 100 m g /d l o terap ia farm acologica specifica, o p p u re p reced en te diagn&l di diabete di tip o 2 ; ' Nota: NCEP: ATPIII, National Cholesterol Education Program, Adult Treatment Panel III; HDL, lip ^ | teine ad alta densità; IDF, International Diabetes Foundation.

Infarto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST

CAPITOLO 126

679

S^ibolari, diabete di tipo 2 , steatosi epatica non alcolica, iperuricemia, sindrome dell’ovaio polifH c jstic o e apnea ostruttiva durante il sonno. DIAGNOSI

La diagnosi di sindrome metabolica si fonda sui criteri elencati nella, tabella 125-1, Va preso in .considerazione Io screening' per le patologie associate. rtjsin d ro m e metabolica

L’obesità è l ’elemento base della sindrome metabolica. Pertanto, l’approccio primario a que:sta patologia consiste nella riduzione del peso. In generale, le raccomandazioni volte a rag­ giungere il peso ideale includono una combinazione di restrizione dell’apporto calorico, au­ mento dell’attività fisica e modificazioni del comportamento. I farmaci per la riduzione del pe­ so corporeo o la chirurgia bariatrica sono elementi aggiuntivi che possono essere presi in con­ siderazione per il trattamento dell’obesità (vedi Cap. 181). L’ipertensione (vedi Cap. 124), le alterazioni della glicemia a digiuno o il diabete (vedi Cap. 182) e le anomalie lipidiche (vedi Cap. 187) devono essere trattati sulla base delle attuali linee guida. Il regime terapeutico antipertensivo deve comprendere, ove possibile, un inibitore dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitore) o un bloccante recettoriale dell’angiotensina.

.... Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Eckel RH, Cap. 236, in Harrison Principi di Medicina Interna, 173 ed.

Infarto del miocardio con sopraslivellamento del tratto ST (STEMI) ■ ,Driconoscimento precoce e il trattamento immediato sono essenziali in caso di infarto miocar:^;.ydico acuto (IMA); la diagnosi si basa sull’anamnesi, suII’ECG e sugli enzimi (marker) cardia•'A-Vci nel siero. S cintom i Dolore toracico simile all’angina (vedi Cap. 33) ma più intenso e persistente, non ^completamente attenuato da riposo o nitroglicerina, spesso accompagnato da nausea, sudora¿ione, apprensione. Comunque, il 25% circa degli IMA è clinicamente silente. Possono essere presenti pallore, diaforesi, tachicardia, T 4 , itto cardiaco discinetico. Se è presente insufficienza cardiaca congestizia, si riscontrano rantoli e T3. In caso di ^¿infarto ventricolare destro è comune la distensione venosa giugulare. Esa m e o b i e t t i v o

jlCG Sopraslivellamento del tratto ST, seguito da inversione dell’onda T, quindi sviluppo di on­ d i l a Q nell’arco di alcune ore (vedi Figg. 118-3 e 118-4). Depressione del tratto ST seguita da alterazioni i^ a s w te n ti del tratto ST e dell’onda T senza sviluppo di onda Q. È utile il confronto con ECG R e c e d e n ti (vedi Cap. 127).

‘i; .IMA Senza sopraslivellamento ST 0 NSTEMI

b io lo g ic i c a rd ia c i Le troponine cardiospecifìche T e l sono altamente specifiche per ifftio m miocardiche e sono i marker biochimici preferiti per la diagnosi di IMA. Rimangono ele| | p i e Per 7-10 giorni. Il livello di creati n-fosfochinasi (CK) si innalza entro 4-8 ore, ha un picco ore e ritorna nella norma nell’arco di 48-72 ore. L’isoenzima CK-MB è più specifico per ma può essere aumentato anche in caso di miocardite o dopo cardioversione elettrica.

680

Malattie del sistema cardiovascolare

La CK totale (ma non la CK-MB) aumenta di 2-3 volte dopo iniezione im, esercizio fisico fj goroso o altri traumi muscoloscheletrici. Un rapporto massa CK-MB .-attività CK >2,5 suggj sce la presenza di IMA. La CK-MB presenta un picco più precoce (circa 8 ore) dopo terapia^ perfusiva acuta (vedi oltre). I marker cardiaci sierici dovrebbero essere misurati all’esordio nico, 6-9 ore più tardi e, quindi, a 12-24 ore.

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Tecniche non invasive di imaging Sono utili quando la.diagnosi di. IMA non è chiara. L’è
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Terapia iniziale

Gli obiettivi iniziali sono: 1) stabilire rapidamente se il paziente è candidato alla terapia ri- ; perfusiva; 2) alleviare il dolore; 3) prevenire/trattare aritmie e complicanze meccaniche. • Dovrebbe essere somministrato immediatamente acido acetilsalicilico (162-325 mg subito , al momento del ricovero, quindi 162-325 mg/die per os), a meno che il paziente non pre-,.1senti intolleranza. • Eseguire una valutazione mirata con anamnesi, esame obiettivo ed ECG volti a identificare uno STEMI (sopraslivellamento >1 mm del tratto ST in due derivazioni periferiche contì­ gue, sopraslivellamento >2 mm del tratto ST in due derivazioni precordiali contigue, o bloc­ co di branca sinistra di nuova insorgenza) e a stabilire l’opportunità di una terapia riperfusiva [intervento coronarico percutaneo (ICP) o agente fibrinolitico per via endovenosa], che riduce le dimensioni dell’infarto, la disfunzione del ventricolo sinistro e la mortalità. • L’ICP primario è generalmente più efficace della fibrinolisi ed è preferito nei centri con mag­ giore esperienza, in grado di eseguire la procedura rapidamente (Fig. 126-1), specialmente

Stratificazione non invasiva del rischio

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Sintom i di IMA

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Prosegu i­ mento assiste n za ospedaliera e preven­ zione secon d aria

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{JCP primario HGURA 126-1 O p zio n i di rip e rfu sio n e in c aso di IM A c on s o p ra sliv e lla m e n to del tra tto ST. S e l ’o spedale è in g ra d o , v ie n e e se g u ito un in te rv e n to c o ro n a ric o p e rc u ta n eo (IC P ). A ltrim en ti, il p a z ie n te è c an d id ato a te­ rap ia fib rìn o litica (vedi F ig . 126-2). I p a zien ti so ttoposti a terap ia fibrìnolitica d ev o n o e sse re valutati con stra­ tificazio n e non invasiva del risch io . C o lo ro c h e p resen tan o d o lo re to ra c ic o p e rsiste n te o nei q uali il soprasli­ v ellam en to d ei tra tto ST non si riso lv e e n tro 9 0 m inuti d opo la fibrinolisi dev o n o e ss e re c o n sid e ra ti p e r !’ICP di salv atag g io . Più av an ti, d u ra n te il rico v ero , u n ’isch em ia ric o rren te sp o n tan e a o u n ’isch e m ia p ro v o c a ta me­ d ia n te te st non in v asiv o è in d ic a zio n e p e r l ’an g iografia co ro n a ric a e la c an d id a tu ra a ll’IC P o a ll’innesto di bypass co ro n arico . (D a : P W A rm stro n g , D C o lle n , EM A ntm an, C irculation 107:2533, 2 0 0 3 .)

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quando la diagnosi è dubbia, è presente shock cardiogeno, è aumentato il rischio di emoi j ragia o i sintomi sono presenti da oltre 3 ore. , procedere con fibrinoiisi ev se l’ICP non è attuabile o se problemi logistici ritarderebber l’intervento di oltre 1 ora rispetto al possibile avvio della fibrinoiisi (vedi Fig. 126-1). Pe ottenere il massimo vantaggio, il periodo trascorso dall’ingresso in ospedale alla procedur dovrebbe essere <30 minuti. Verificare l’assenza di controindicazioni (Fig. 126-2) prima c somministrare_un.agente fibjinolitico. I pazienti trattati entro 1-3 ore traggono il mass ira-— ; beneficio; la terapia può essere ancora utile fino a 1 2 ore, se il dolore toracico è persister! te o il tratto ST rimane elevato nelle derivazioni in cui non si sono sviluppate nuove ond Q. Le complicanze includono emorragie, aritmie da riperfusione e, in caso di utilizzo dell j streptochinasi (SK), reazioni allergiche. La terapia con enoxaparina o eparina [60 U/kg (mas j simo 4000 U), quindi 12 U/kg/ora (massimo 1000 U/ora)J va iniziata insieme alla sommi ; nistrazione di agenti fibrinolitici (vedi Fig. 126-2); mantenere il tempo di tromboplastin I parziale attivata (aPTT) a livelli pari a 1,5-2 volte il valore normale (circa 50-70 s). i; • Se dolore toracico o sopraslivellamento ST persistono per oltre 90 minuti dopo la librinoli j si, considerare l’opportunità di un ICP di salvataggio. Un’angiografia coronarica tardiva do ; po fibrinoiisi è generalmente riservata ai pazienti che presentano angina ricorrente o test d ! sforzo positivo. I

| Il trattamento iniziale dell’IMA senza sovraslivellamento ST (IMA non Q) è differente (ve jj di Cap. 127). In particolare, non deve essere somministrata la terapia fibrinolitica. I T ra tta m e n to s ta n d a r d a g g iu n tiv o

f (Indipendentemente dall’attuazione della terapia riperfusiva).

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Ricovero in unità coronarica con monitoraggio ECG continuo. Accesso venoso a permanenza per il trattamento d’emergenza delle aritmie. Controllo del dolore: i) Morfina solfato, 2-4 mg ev ogni 5-10 minuti fino all’attenuazioni del dolore o alla comparsa di effetti collaterali quali nausea, vomito, depressione respirato ria (trattare con naloxone 0,4- 1 , 2 mg ev), ipotensione (in caso di bradicardia, trattare coi atropina 0,5 mg ev; altrimenti infondere liquidi con cautela); 2) nitroglicerina, 0,3 mg su blinguale se PA sistolica >100 mmHg; nel dolore refrattario nitroglicerina ev (iniziare coi 1 0 jjLg/min, aumentare fino a un massimo di 2 0 0 p,g/min, monitorando attentamente la pres sione arteriosa); non somministrare nitrati entro 24 ore da sildenafil o entro 48 ore da tada lafil (utilizzati per la disfunzione erettile); 3) beta-bloccanti (vedi oltre). Ossìgeno: 2-4 l/min mediante cannula nasale (se necessario al fine di mantenere la satura zione di 0 2 >90%). Sedazione lieve (per es., diazepam, 5 mg, oxazepan 15-30 mg o lorazepan 0,5-2 mg per o: 3-4 volte/die). Dieta leggera ed emollienti fecali (per es., sodio docusato, 100-200 mg/die). Beta-bloccanti (vedi Cap. 124): riducono il consumo miocardico di 0 2, limitano le dimensioni dell’infarto e riducono la mortalità. Sono particolarmente utili nei pazienti con iper­ tensione, tachicardia o dolore ischemico persistente; le controindicazioni comprendono in­ sufficienza cardiaca congestizia attiva, pressione sistolica <95 mmHg, frequenza cardiaci <50 battiti/min, blocco AV, anamnesi positiva per broncospasmo. Considerare la sommini­ strazione ev (per es., metoprololo, 5 mg ogni 5-10 minuti fino a una dose totale di 15 mg', se il paziente è iperteso. Altrimenti, avviare la terapia per os (per es., metoprololo, 25-I0C mg 2 volte/die). Anticoagulanti/antiaggreganti piastrinici: i pazienti sottoposti a terapia fibrinolitica vengono inizialmente trattati con eparina e acido acetilsalicilico come sopra indicato. In assenza di terapia fibrinolitica, somministrare acido acetilsalicilico, 160-325, mg/die ed eparina s basse dosi (5000 UI se ogni 12 ore) o enoxaparina (40 mg/die se) per la prevenzione della trombosi venosa profonda. La terapia ev a dosaggio pieno con eparina (PTT 2 volte il vai lore normale) o eparina a basso peso molecolare (per es,, enoxaparina 1 mg/kg se ogni 1 | ore), seguita da anticoagulanti orali, è raccomandata per i soggetti con grave scompenso cai®

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Malattie del sistema cardiovascolare

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CRITERI DI ELEZIONE

1. Dolore toracico acuto caratteristico dell’infarto miocardico 2. Criteri ECG per IM con sopraslivellamento del tratto ST (a, b o c) a. Sopraslivellamento ST > 0,1 mV (1 mm) in almeno 2 derivazioni di un gruppo: Gruppo inferiore: II, HI, aVF Gruppo laterale: I, aVL, V5, V6 b. Sopraslivellamento ST > 0,2 mV (1 mm) in almeno 2 derivazioni anteriori contigue (V1-V4) c. BBS di nuova insorgenza 3. ICP primario non attuabile, o tempo d’attesa per ICP > 1 ora

VERIFICA DELLE CONTROINDICAZIONI

» Pregressa emorragia intracranica >Neoplasia maligna o malformazione vascolare intracranica >Ictus ischemico o trauma cranico nei 3 mesi precedenti >Dissezione aortica - Emorragia attiva (a eccezione delle mestruazioni) ■Emorragia interna nelle 4 settimane precedenti ■Ipertensione grave (sistolica >180 o diastolica >110) 1 Rianimazione cardiopolmonare prolungata (> 10 minuti) con compressioni toraciche 1INR > 2. din terapia con warfarin, o diatesi emorragica nota Gravidanza

T FARMACO FIBRINOLITICO

DOSAGGIO ENDOVENOSO

Streptochinasi

1,5 milioni Ul nell'arco dì 60 min

Alteplasi*

Bolo di 15 mg, poi 0,75 mg/kg (fino a 50 mg) in 30 min, poi 0,5 mg/kg (fino a 35 mg) in 60 min

Reteplasi*

10 Ul in 2 min; ripetere la stessa dose dopo 30 min

Tenecteplasi*

Bolo singolo in 5 s, in base al peso: < 60 kg: 30 mg 60-89 kg: 35 mg 70-79 kg: 40 mg 80-89 kg: 45 mg >90 kg: 50 mg

’ Se si usa l’alteplasi, ia reteplasi o la tenecteplasi, somministrare anche eparina ev, bolo di 60 Ul/kg (massimo 4000 Ul) seguito da 12 LU/kg/ora (massimo 1000 Ul/ora), con succesivo aggiustamento del dosaggio per mantenere l’aPTT a livelli 1,5-2 volte il valore normale (circa 50-70 s) per 48 ore

ANGIQGRAFIA CORONARICA SUCCESIVA RISERVATA Al CASI Di:

• Assenza di riperfusione (dolore toracico persistente o sopraslivellamento ST dopo 90 min) • Ischemia ricorrente spontanea durante il ricovero • Test da sforzo positivo prima o subito dopo la dimissione

FIGURA 126-2

A lg o ritm o p e r la te ra p ia fib rìnolitica d ello STEM 1 acuto.

diaco congestizio, con evidenza ecocardiografica di trombo ventricolare, oppure con ampia regione discinetica in caso di IMA anteriore. La terapia con anticoagulanti orali viene con­ tinuata per 3-6 mesi, quindi sostituita da acido acetilsalicilico. • ACE-inibitori: riducono la mortalità in seguito a IMA e dovrebbero essere prescritti entro 24 ore dal ricovero ai pazienti colpiti da IMA con sopraslivellamento ST - per esempio,

Infarto del miocardio con sopraslivellamento del tratto SI

% captopril (dose test di 6,25 mg per os), da aumentare fino a 50 mg 3 volte/die per os. G ® ACE-inibitori devono essere assunti indefinitamente, dopo la dimissione, dai pazienti C( u'‘r sco m p en so cardiaco congestizio o da quelli con disfunzione asintomatica del ventricolo s sinistro [frazione di eiezione (FE) <40%]; se il paziente non tollera gli ACE-inibitori, u tili I zare un bloccante recettoriaìe dell’angiotensina (per es., valsarían o candesartan). • Livelli sierici di magnesio: devono essere misurati e, se necessario, corretti per ridurre il r i, schio di aritmie.

(pef le aritmie, vedi anche Capp. 129 e 130). A r i t m i e ventricolari Frequentemente si verificano battiti prematuri ventricolari (BPV) isolat 'k~ Devono essere corretti i fattori scatenanti [ipossiemia, acidosi, ipokaliemia (mantenere il live io di K+ sierico a circa 4,5 mmol/1), ipercalcemia, ipomagnesiemia, scompenso cardiaco congi stizio, farmaci aritmogeni]. La somministrazione di routine di beta-bloccanti (vedi sopra) dim: nuisce l’ectopia ventricolare. Altre terapie antiaritmiche intraospedaliere devono essere riservi ' ; te ai pazienti che presentano aritmie ventricolari prolungate.

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■

T a c h ic a r d ia v e n t r i c o l a r e Se emodinamicamente instabile, procedere immediatamente alla car diversione elettrica (scarica non sincronizzata di 200-300 J o 50% in meno se si usa un dispo ,.: sitivo bifásico). Se emodinamicamente tollerata, somministrare amiodarone ev (bolo di 150 m; v nell’arco di 10 minuti; infusione di 1 mg/min per 6 ore, quindi 0,5 mg/min).

La FV richiede la defibrillazione immediata (200-400 J). S> risulta inefficace, avviare la rianimazione cardiopolmonare (RCP) e le misure rianimati ve standard (vedi Cap. 11). Le aritmie ventricolari che compaiono diversi giorni o settimane do po l’infarto miocardico spesso riflettono un’insufficienza di pompa e possono richiedere stud elettrofisiologici invasivi e l’utilizzo di un cardiovertitore-defibrillatore impiantabile. F ib r illa zio n e v e n tr ic o la r e ( F V )

q u e sta

Ritmo idioventricolare accelerato La presenza di complessi QRS ampi, con ritmo regolare < frequenza di 60-100 battiti/min, è comune e generalmente benigna; se provoca ipotensione, trat­ tare con atropina, 0,5 mg ev. Aritmie sopraventricolari La tachicardia sinusale può derivare da scompenso cardiaco conge­ stizio, ipossiemia, dolore, febbre, pericardite, ipovolemia, assunzione di farmaci. Se non viene iden­ tificata alcuna causa, si può trattare con beta-bloccanti. Altre aritmie sopraventricolari (tachicar­ diaparossistica sopraventricolare, fibrillazione e flutter atriale) sono spesso secondarie a scompenso cardiaco congestizio, nel qual caso la digossina (vedi Cap. 131) è il trattamento di prima scelta. In assenza di scompenso cardiaco congestizio si possono usare beta-bloccanti, verapamil o diltiazem (vedi Cap. 130). In presenza di instabilità emodinamica, procedere alla cardioversione elettrica. Bradiaritmie e blocco AV (Vedi Cap. 129) In caso di IMA inferiore, esprimono di solito un au­ mento del tono vagale o un’ischemia localizzata al nodo AV. Se è presente compromissione emo­ dinamica (insufficienza cardiaca congestizia, ipotensione, insorgenza di aritmie ventricolari), trattare con atropina, 0,5 mg ev ogni 5 min (fino a 2 mg). In assenza di risposta, utilizzare un pacemaker temporaneo esterno o trans venoso. Deve essere evitato l’isoproterenolo. Nell'IMA anteriore i difetti di conduzione AV di solito riflettono un’estesa necrosi tissutale. Considerare l’applicazione di un pacemaker temporaneo esterno o transvenoso in caso di: 1 ) blocco cardia­ co completo; 2) blocco di tipo II di Mobitz (vedi Cap. 129); 3) blocco bifascicolare di nuova in­ sorgenza (blocco di branca sinistra, blocco di branca destra + emiblocco anteriore sinistro, bloc­ co di branca destra + emiblocco posteriore sinistro); 4) qualsiasi bradiaritmia associata a ipo­ tensione o scompenso cardiaco congestizio. Scompenso cardiaco congestizio Può essere la conseguenza di una disfunzione sistolica “dii pompa”, di un’aumentata ‘‘rigidità” diastolica del ventricolo sinistro e/o di complicanze mecca-1 niche acute. ... I

Malattie del sistema cardiovascolare

Sintomi

Dispnea, ortopnea, tachicardia.

Esame obiettivo

Distensione venosa giugulare, T 3 e T 4 con ritmo di galoppo, rantoli polm0| nari; soffio sistolico in caso di insufficenza mitralica acuta o difetto del setto interventricolare i l Scompenso cardiaco congestizio (Vedi Capp. 14 e 131) ^ 1 -4 ■ ■■ La terapia iniziale comprende diuretici (iniziare con furosemide, 10-20 mg ev), ossigenotera-^ --- pia e vasodilatatori, in particolare nitrati [per os, topici o ev (vedi Cap. 131), se il paziente non * è ipoteso (pressione sistolica <100 ramHg)]; la digitale offre di solito scarsi vantaggi nell’Uva J a meno che siano presenti aritmie sopraventricolari. È utile la terapia con diuretici, vasodilata- * tori e inotropi (Tab. 126-1), soprattutto se guidata mediante monitoraggio emodinamico inva7 = sivo (catetere di Swan-Ganz in arteria polmonare, linea arteriosa), in particolare nei pazienti j con ipotensione associata (Tab* 126-2, Fig. 126-3). N ell’IMA, il valore ottimale della pressione di incuneamento capillare polmonare (PICP) è di 15-20 mmHg; in assenza di ipotensione, ± una PICP >20 mmHg viene trattata con diuretici più vasodilatatori [nitroglicerina ev (iniziare ^ con 10 |xg/min) o nitroprussiato (iniziare con 0,5 jAg/kg/min)], aumentando il dosaggio fino a * raggiungere valori ottimali di pressione arteriosa, PICP e resistenze vascolari sistemiche (RVS). ‘ RVS

(Pressi°ne arteriosa media - pressione atriale destra media) x 80 gittata cardiaca

RVS normale = 900 - 1350 din • s/cm5. Se la PICP è >20 mmHg e il paziente è ipoteso (ve­ di Tab. 126-2 e Fig. 126-3), verificare la presenza di un difetto del setto interventricolare o di insufficienza mitralica acuta, aggiungere dobutamina (iniziare con 1 - 2 |j,g/kg/min), aumentando fino a un massimo di 1 0 |xg/kg/min; prestale attenzione alla tachicardia e all’ectopia ven- i tricolare farmaco-indotte. Dopo la stabilizzazione clinica ottenuta con la terapia vasodilatatrice parenterale, prosegui- ? re con una terapia orale con un ACE-inibitore, un bloccante recettoriale dell’angiotensina o TABELLA 1261

FARMACI VASODILATATORI E INOTROPI PER VIA ENDOVENOSA UTILIZZATI NELL'IMA!

Farmaco

D osaggio abituale

Commenti

Nitroglicerina

5-100 fjLg/min

Nitroprussiato

0,5-10 /xg/kg/min

Dobutamina

2-20 jxg/kg/mìn

Dopamina

2 -1 0

Può migliorare il flusso ematico coronarico al miocardio ischemico . Vasodilatatore più potente, .i i|| ? ma .miglioramento del flusso. coronariCQ ..,ij < inferiore rispetto a nitroglicerina In caso di terapia > 24 ore . o di insufficienza renale, attenzione .J; a tossicità da tiociànato (offuscamento -■ ■■:M del visus, tinnito, delirium) Causa aumento della gittata cardiaca, ■:% riduzione della PICP, ma non aumenta la .* - pa ; - -.a Più indicata della dobutamina nel paziente Ai ipoteso ; . L'effetto emodinamico dipende r ,: dal dosaggio: ((Ag/kg/min) 'iM < 5: aumenta flusso ematico renale . , 2,5-10: effetto inotropo positivo > 1 0 : vasocostrizione M; Possono insorgere aritmie ventricolari '•

Milrinone ■' /■''

(xg/kg/min

50 M-g/kg in10 min, poi 0,375-0,75 ftg/kg/min

Infarto de) miocardio con sopraslivellamento del tratto ST

685

COMPLICANZE EMODINAMICHE DELL'IMA Indice cardiaco

Pressione

^ o h d iz io n e

(1/min/ra2)

PICP, mm Hg

jägsseriza di

> 2,5 .

< 18

fe o ié m ia

<2*5

<15

|S:pvraccarico ||£';di volume

> 2,5

> 2 0

> 100

Ifìnsufficienza Wl‘ del ventricolo È5; sinistro

< 2,5

> 20

> 100

: insufficienza fi ■'grave del ^ v e n tric o lo fe- sinistro

< 2,5

> 20

< 100

' Shock cardiogeno

< 2,2

> 20

< 90 con oliguria e stato confusio­ nale

sistolica, mmHg ">

T ra tta m en to

100

fiKiitbniplicaiize"" ■

¡¡Y' i'

ife-

<100

Boli successivi di soluzione : fisiologica In caso di IMA parietale inferiore, . considerare infarto del VD (specialmente sé pressione AD > 10) Diuretico (per es., furosemide, ■1 0 - 2 0 mg ev) Nitroglicerina, pomata topica o ev (vedi Tab. 126-1) Diuretico (per es., furosemide 1 0 - 2 0 mg ev) Nitroglicerina ev (o nitroprussiato ev, se iperteso) Se PA > 90: dobutamina ev ± nitroglicerina o sodio nitroprussiato ev Se PA < 90: dopamina ev Se accompagnato da edema polmonare: indurre diuresi con furosemide ev; può essere limitata da ipotensione Se presente soffio sistolico di nuova insorgenza, considerare DIV o insufficienza mitralica Dopamina ev Pompa intraortica con palloncino Riperfusione mediante ICP o bypass: può essere salvavita

DIV, difetto del setto interventricolare; PICP, pressione di incuneamento capillare polmonare; VD, ^Ventricolo destro; VS, ventricolo sinistro; ICP, intervento coronarico percutaneo.

^un’associazione nitrati-idralazina (vedi Cap. 131). Considerare l’aggiunta di un antagonista dell’aldosterone a lunga durata d’azione (spironolattone, 25-50 mg/die, o eplerenone, 25 : mg/die) all’ACE-inibitore se la frazione di eiezione (FE) del ventricolo sinistro è <40% o se ' è presente insufficienza cardiaca sintomatica o diabete; non utilizzare in caso di insufficienza 1 renale o iperkaliemia. Shock cardiogeno (vedi Cap. 12) Grave insufficienza del VS con ipotensione (pressione si­ stolica <90 mmHg) e PICP elevata (>20 mmHg), accompagnate da oliguria (<20 ml/ora), va­ socostrizione periferica, obnubilamento del sensorio e acidosi metabolica. O

Shock cardiogeno

' ." .-"X M

Sono essenziali l’inserimento di un catetere di Swan-Ganz e il monitoraggio intra-arterioso - della pressione arteriosa; l’obiettivo è ottenere una PICP media di 18-20 mmHg, con corre-

686

Malattie del sistema cardiovascolare

* IC C evidente con rantoli polmonari e distensione venosa giugulare.

FIGURA 126-3 A p p ro ccio a ll’ip o te n sio n e nei p a zien ti con IM A . DIV, d ifetto del setto in te r ventricolare; ICC, insufficienza c a rd ia ca c o n g estiz ia ; PICP, p re ssio n e di in cu n eam en to cap illare po lm o n a re ; IM , insufficienza mitralica; IC, indice cardiaco.

zioni della volemia mediante diuretici o infusione, secondo necessità. Possono essere neces­ sari agenti vasopressori [per es., dopamìna (vedi Tab. 126-1)] e/o contropulsazione intra-aortica con palloncino per mantenere la pressione sistolica >90 mmHg e ridurre la PICP. Som­ ministrare alte concentrazioni di 0 2 mediante maschera; se è contemporaneamente presente edema polmonare, considerare la ventilazione a pressione positiva bilaterale (Bi-PAP) o l’in­ tubazione con ventilazione meccanica. Eventuali complicanze meccaniche acute (vedi oltre) devono essere ricercate e prontamente trattate. Se si sviluppa uno shock cardiogeno entro 36 ore da uno STEMI acuto, la riperfusione me­ diante ICP o l’intervento di bypass coronarico possono migliorare notevolmente la funzione ventricolare sinistra. Ipotensione Può far seguito anche a IMA del ventricolo destro, che deve essere sospettato in caso di IMA inferiore o posteriore, se il quadro è dominato da distensione venosa giugulare e innalzamento delle pressioni del cuore destro (i rantoli sono tipicamente assenti e la PICP può essere normale); le derivazioni ECG del cuore destro mostrano tipicamente sopraslivellamento del tratto ST e l’ecocardiografia può confermare la diagnosi. Il trattamento consiste nell’infu­ sione dì liquidi, con monitoraggio di PICP e pressione arteriosa. Devono essere considerate pos­ sibili cause non cardiache di ipotensione: ipovolemia, aritmia acuta o sepsi. Complicanze meccaniche acute La rottura del setto interven tri colare e l ’insufficienza mitrali' ca acuta dovuta a ischemia/infarto dei muscoli papillari si verificano nella prima settimana sue-

‘6 dva all’IMA e sono caratterizzate da improvviso esordio di insufficienza cardiaca congesti«a e di un nuovo soffio sistolico. L’ecocardiografia con Doppler conferma la presenza di tali ^ ‘compii03026' I tracciati della PICP possono evidenziare ampie onde v in entrambi i casi, ma il riscontro di un “incremento” dell’ossigeno mentre il catetere avanza dall’atrio destro al ventric0]0 destro indica la rottura del setto. ?^ terapia medica acuta di queste condizioni comprende la somministrazione di vasodilata-"-(on (nitroprussiato ev: iniziare con 1 0 fxg/mìn e aumentare per mantenere una pressione sisto­ lica di circa 100 mrnHg); può essere necessario l’inserimento di una pompa aortica con pallon' ano per preservare la gittata cardiaca. La correzione chirurgica rappresenta la terapia definiti­ ci.-, va La rottura acuta della parete libera ventricolare si manifesta con improvviso calo della presV sione arteriosa, perdita del polso e di coscienza, mentre l’ECG mostra un ritmo normale (attìvi$?.■■■•¿a elettrica in assenza di polso); la correzione chirurgica d ’urgenza è fondamentale e la morta"f'iità è elevata. •::: P e r ic a r d it e Caratterizzata da dolore di tipo pleuritico, posturale e da sfregamento pericardi: co (vedi Cap. 123); sono comuni le aritmie atriali; deve essere differenziata dall’angina ricor■.v. rente. Spesso il dolore risponde alla somministrazione di acido acetilsalicilico, 650 mg per os ;■ 4 volte/die. Nel sospetto di pericardite gli anticoagulanti devono essere evitati, per i( richio di tamponamento. A n e u r i s m a ventricolare “Prominenza” localizzata della camera ventricolare sinistra, dovuta al ■; miocardio infartuato. Gli aneurismi veri sono costituiti da tessuto cicatriziale e non sono soggetti a rottura. Tuttavia, le complicanze comprendono insufficienza cardiaca congestizia, aritmie ventrico­ lari e formazione di trombi. Tipicamente, l’ECG mostra sopraslivellamento persistente del tratto ST, oltre 2 settimane dopo l’infarto iniziale; l’aneurisma è confermato da ecocardiografia e ventricolografia sinistra. La presenza di un trombo nell’ambito dell’aneurisma, o di un esteso tratto aneuri­ smatico dovuto a IMA anteriore, richiede la terapia anticoagulante orale con warfarin per 3-6 mesi. Lo pseudoaneurisma è una forma di rottura cardiaca limitata da un’area circoscritta di peri­ cardio e da un trombo organizzato; è presente una comunicazione diretta con la cavità del ven­ tricolo sinistro; è generalmente necessaria la correzione chirurgica per evitare la rottura.

Di solito è associata ad alterazioni transitorie del tratto ST-T ed è preditti­ va di un’elevata incidenza di reinfarto; quando si verifica nel periodo immediatamente succes­ sivo all’IMA, è necessario procedere direttamente all’angiografia coronarica per identificare co­ loro che possono trarre giovamento dallTCP o dall’applicazione di bypass coronarici. Angina ricorrente

Per i pazienti che non siano già stati sottoposti ad angiografia coronarica e ICP, prima o subi­ to dopo la dimissione deve essere eseguito un test da sforzo submassimale. Un test positivo, in alcuni sottogruppi (angina per un basso carico di lavoro, ampia zona d ’ischemia provocabile, o ischemia provocabile associata a una ridotta FE del ventricolo sinistro), indica la necessità di un cateterismo cardiaco per valutare il miocardio a rischio di recidiva d ’infarto. Per almeno 2 anni dopo un IMA devono essere abitualmente prescritti beta-bloccanti (per es., timololo 10 mg 2 volte/die; metoprololo 25-100 mg 2 volte/die) (vedi Tab. 124-1), se non sono presenti con­ troindicazioni (asma, scompenso cardiaco congestizio, bradicardia, diabete “instabile”). L’aci­ do acetilsalicilico (80-325 mg/die) viene somministrato per ridurre l’incidenza di infarti suc­ cessivi, se non controindicato (per es., in caso di ulcera peptica attiva, allergia). Nei pazienti in­ tolleranti all’acido acetilsalicilico, usare in sostituzione clopidogrel (75 mg/die). Se la FE del ventricolo sinistro è <40%, deve essere somministrato indefinitamente un ACE-inibitore (per es., captopril 6,25 mg per os 3 volte/die, aumentando fino al dosaggio di 50 mg 3 volte/die), oppure un bloccante recettoriale deü’angiotensina (e l’ACE-inibitore non è tollerato). Prende­ re in considerazione l’aggiunta di un antagonista dell’aldosterone (vedi sopra, “Scompenso car­ diaco congestizio”).

Malattie del sistema cardiovascolare

Deve essere incoraggiata la modificazione dei fattori di rischio cardiaco: smettere di fur tenere sotto controllo ipertensione, diabete e lipidi sierici (generalmente viene prescritta atstatina, 80 mg/die, nell’immediato periodo post-IMA) (vedi Cap. 181) e avviare una grac ripresa dell’esercizio fisico.

Per maggiori dettagli su queste argomento, vedi Animaci EM, Braunwald E, Cap 239 in Harrison - Principi di Mediana Interna, 172 ed.

Angina instabile e infarto del miocardio senza sopraslivellamento del tratto ST L’angina instabile e l’infarto del miocardio senza sopraslivellamento del tratto ST (NSTEMI) f sono sindromi coronariche acute con aspetti simili per quanto riguarda meccanismi patogenetici, quadro clinico e strategie terapeutiche. Manifestazioni cliniche L’angina instabile si manifesta con: 1) angina grave di nuova insorgenza; 2) angina a riposo o in seguito a un’attività minima; 3) recente aumento di frequenza intensità dell’angina cronica. L’infarto miocardico senza sopraslivellamento ST viene diagnosticato quando i sintomi di angina instabile sono accompagnati da segni di necrosi miocardica (per es., innalzamento dei marker enzimatici cardiaci). Alcuni pazienti con infarto miocardico acuto senza sopraslivellamento ST manifestano sintomi identici a quelli dell’infarto con sopraslivellamento ST: le due forme sono differenziabili osservando le caratteristiche alterazioni ECG (vedi Cap. 126). Esame obiettivo Può essere normale, oppure il paziente può presentare diaforesi, cute palli­ da, tachicardia, T4, rantoli basilari; se l’ischemia interessa una zona ampia, possono evidenziar­ si T 3 e ipotensione.

Elettrocardiogramma Per Io più si osservano depressione del tratto ST e/o inversione dell’onda T; a differenza dello STEMI, non si sviluppa un’onda Q. Marker enzim atici cardiaci La CK-MB e le troponine cardio-specifiche (che rappresentano i marker più specifici e sensibili di necrosi miocardica) sono elevate nell’infarto miocardico sen­ za sopraslivellamento ST. Un lieve innalzamento delle troponine può verificarsi anche in pa­ zienti affetti da scompenso cardiaco congestizio, miocardite o embolia polmonare.

Q

Angina instabile e NSTEMI

La prima fase consiste in un appropriato triage basato sulla probabilità di malattìa coronari­ ca e sindrome coronarica acuta (Fig. 127-1) e sull’identificazione dei pazienti ad alto rischio (Fìg. 127-2). I pazienti con bassa probabilità di ischemia attiva vengono inizialmente moni­ torati tramite ECG seriati, dosaggi dei marker cardiaci sierici e controllo clinico per un even­ tuale dolore toracico ricorrente. In caso di negatività, per l’ulteriore pianificazione terapeuti­ ca si può procedere ai test da stress (oppure alI’angio-TC se la probabilità di malattia coro­ narica è bassa). La terapia dell’angina instabile e dell’infarto del miocardio senza sopraslivellamento ST ha , 1 seguenti obiettivi: ] ) contrastare il trombo in tracoronarico incipiente; 2 ) ripristinare l’equili-

1

/; ; i ;

Angina instabile e infarto del miocardio

CAPITOLO 127

68<

|

P e r c o r s o c r itic o p er la v a lu ta z io n e in P S del d o lo re t o ra c ic o / “E s c lu d e r e u n IM A”

O biettivi:

PS

Stabilire ia probabilità di MC

Monitorare isch em ìa a riposo

m

E sclu d ere IMA

f§ y

Esclu d e re MC

PS/

astan teria Dim issione rapida

FIGURA 127-1 V alu tazio n e d ia g n o stica dei p azienti con so sp e tta an g in a instabile/infarto del m iocardio senz . soprasliveiJam ento ST. J1 p rim o p assag g io c o n siste nello stab ilire la p ro b ab ilità di m alattia c oronarica. I pi . zienti con p ro b a b ilità a lta o m e d ia v e n g o n o rico v erati in o sp ed ale. Q uelli ch e presentano d olore to racico chi? ramente a tip ic o so n o d im essi. I p azien ti c o n p ro b ab ilità b a ssa d ’isch e m ìa en tran o n e ll’iter d ia g n o stico e ver gotio tenuti in o sse rv a z io n e in un le tto m o n ito rato in p ro n to so cco rso o in a stan teria per un periodo di 6 or< vengono eseguiti E C G a 12 d e riv azio n i se il p a zien te p resen ta d o lo re toracico ricorrente. V engono valutati, ; ricovero e d o p o 6 o re, ì m ark er en zim atici card iaci (p e r es., tro p o n in a e C K -M B ). Se il paziente sv ilu p p a de lare ricorren te, p re sen ta a lterazio n i del tratto S T o d e ll’on d a T o enzim i cardiaci positivi, viene rico v erato i ospedale e trattato p e r an g in a instabileyinfarto del m io c a rd io sen z a so prasliveliam ento ST. Se i m arker son negativi e il d o lo re n o n recidiva, v ie n e in v iato al te st d a sfo rzo ; l ’im a g in g è riservato ai p azienti con anom ali ECG di b a se (p e r es., b lo c c o di b ran ca sin istra o ip ertro fia ven trico lare sinistra). Se positivo, il p azien te v ier ricoverato, altrim en ti vien e d im e sso e il fo llo w -u p v ien e e ffettu ato dal suo m edico di base. E C G , ele ttro c a diogram m a; IM A , in fa rto m io c a rd ic o a cu to ; M C , m alattia co ro n arica; PS, pronto soccorso; T S , test d a sforzi (Da: C P C an n o n , E B raunvvald, in E B ra u n w ald et al. (ed s), H ea rt D isease: A Textbaok o f C ardiovascu lar M< diane, 6a e d ., PhiSadelphia, S aunders, 2 0 0 Ì; c o n m odifiche.)

; brio fra apporto e richiesta miocardica di ossigeno. I pazienti con punteggio più elevato (ve< i Fig. 127-2) traggono il massimo vantaggio dai provvedimenti terapeutici più energici.

[ j

! TERAPIA ANTIIROMBOTICA

|

i • ; • ■ ;•

j

Acido acetilsalicilico (162-325 mg, quindi 75-325 mg/die). Clopidogrel (dose d ’attacco 300 mg per os, quindi 75 mg/die), a meno che vi sia un rischi eccessivo di emorragie o sia probabile un intervento imminente di bypass coronarico. Eparina non frazionata [60 Ul/kg, quindi 12 Ul/kg/ora (massimo L000 UI/ora)] per otti nere un tempo di tromboplastine parziale attivata (aPTT) 1,5-2,5 volte il valore di cor . trollo, oppure eparina a basso peso molecolare (per es., enoxaparina, I mg/kg se ogni 1 ore). • Aggiungere un antagonista GP ilb/IIIa ev nei pazienti ad alto rischio per i quali è prograir mato un trattamento invasivo (per es,, tirofiban 0,4 p,g/kg/min per 30 minuti, quindi 0| jj.g/kg/min per 48-96 ore, oppure eptifibatide, bolo di 180 fxg/kg, quindi 2 jxg/kg/min p | 72-96 ore). 1

‘

Malattie del sistema cardiovascolare

50 40 Ü) 3 30 > 20 5 10 3

E tà & 65 anni & 3 fattori di rischio per malattia coronarica Steno si precedente > 5 0 % Slivellam ento del tratto S T s 2 eventi anginosi nefle ultime 24 ore Acido acetilsalicilico negli ultimi 7 giorni Innalzam ento dei m arker cardiaci

40 ,9

26 ,2

19,9

13,2 8,3 4,7

0 -

0/1

2

3

4

5

6/7

13

3,4

Numero dei fattori di rischio % P o po lazion e:4,3

17,3

32

29,3

FIGURA 127-2 P u n teg g io di risch io d ello studio T IM I p e r l ’an g in a in sta b ile/N S T E M I. II n u m e ro dei fattori ^ elen cati risulta co rrelato al risch io di m orte, IM A o ne ce ssità di ri va sc o la riz z az io n e urgente a 14 giorni. (Da: E A n tm an et al., JAMA 2 8 4 :8 3 5 , 2 0 0 0 ; con m odifiche.)

• Non somministrare fibrinolitici ai pazienti con angina instabile o infarto del miocardio sen­ za sopraslivel lamento ST. TERAPIA ANTI-ISCHEMICA

• Nitroglicerina, 0,3-0 , 6 mg per via sublinguale o per spray orale. Se il dolore toracico persi­ ste dopo tre somministrazioni a distanza di 5 minuti, considerare la somministrazione ev (510 p.g/min, quindi aumentare di 10 (j-g/min ogni 3-5 minuti fino a scomparsa dei sintomi o a raggiungimento di pressione sistolica <100 mniHg). Non impiegare nitrati in pazienti che abbiano recentemente assunto inibitori della 5-fosfodiesterasi per disfunzione erettile (cioè, non prima di 24 ore dall’assunzione di sildenafil o di 48 ore dall’assunzione dì tadalafil). • Beta-bloccanti (per es., metoprololo, 5 mg ev ogni 5-10 min fino alla dose totale di 15 mg, quindi 25-50 mg per os ogni 6 ore) per raggiungere una frequenza cardìaca di 50-60 batti­ ti/min; nei pazienti che presentano controindicazioni all’uso di beta-bloccanti (per es., bron­ cospasmo), considerare verapamil o diltiazem a lunga durata d’azione (vedi Tab. 124-1). RACCOMANDAZIONI AGGIUNTIVE

• Ricoverare in unità con monitoraggio ECG continuo, inizialmente riposo a Ietto. • Considerare morfina solfato, 2-5 mg ev ogni 5-30 minuti, per dolore toracico refrattario (ve­ di Cap. 126). • Aggiungere un inibitore dell’HMG-CoA riduttasi (inizialmente ad alte dosi, per es., atorvastatina, 80 mg/die) e prendere in considerazione un ACE-inibitore (vedi Cap. 126). CONFRONTO TRA STRATEGIA INVASIVA E CONSERVATIVA

Nei pazienti ad alto rischio (vedi Tab. 127-1), si ottiene una prognosi migliore con una stra­ tegia invasiva precoce (angiografia coronarica entro circa 48 ore, seguita da intervento peretitaneo o bypass). Nei pazienti a basso rischio l’angiografia può essere differita, ma deve esse­ re eseguita se l’ischemia miocardica recidiva spontaneamente (angina o slivellamento di ST a riposo o con attività minima), oppure è provocata dal test da sforzo. TRATTAMENTO A LUNGO TERMINE

■: • Sottolineare l’importanza dell’astensione dal fumo, del raggiungimento di un peso ottima­ le, della dieta povera di acidi grassi saturi e trans-, del regolare esercizio fisico; questi prin-

RACCOMANDAZIONI DI CLASSE I PER L'IMPIEGO Dr UNA STRATEGIA in v a siv a p r e ­ ... • ' ' .■;■■■ ; ■ ;

coce

V*

^^{ha/ischemia ricorrente a riposo o al minimo esércizió .fisicoiòiióstahte, la-terapia anti-, v Jjschemica . .. ‘ ■, ^ p r i elevati di Tnl-o TnT.cardiache -■■ Irfttoslivellamento del tratto ST di nuova comparsa ■ schemia ricorrente con scompènso cardiaco còngestiziò o insufficienza mitralica. £iir evoluzione peggiorativa ■ &t da sforzo positivo iVS <0,40 / ^stabilità emodinamica o ipotensione. . . aèhicardia ventricolare Sostenuta: }P nei 6 mesi precedenti, o pregresso bypass aorto-còronarico ita: Tali troponina I; TnT, troponina T; FEVS, frazione di eiezione del ventricolo sinistro; ICP, intervenI,coronarico percutaneo. . . ónte: Braunwald E et al;, Circulation 106:1893, 2002; con modifiche. ■

cipi vanno ribaditi invitando anche il paziente a entrare in un programma di riabilitazione cardiologica. Continuare l’assunzione di acido acetilsalicilico, clopidogrel (per almeno 9-12 mesi), betabloccantì, statine e ACE-inibitori (soprattutto in caso di ipertensione arteriosa, diabete o ri­ duzione della frazione di eiezione).

_Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Cannon CP, Braunwald E, Cap. 238, in Harrison - Principi di Medicina Interna, I7a ed.

128

Angina stabile cronica

ANGINA . ■ L’angina pectoris, la più comune manifestazione di coronaropatia, è dovuta allo squilibrio tra ri­ chiesta e apporto miocardico di Oz, più comunemente secondario a ostruzione coronarica su ba­ se aterosclerotica. Altre condizioni importanti in cui questo equilibrio è alterato e si manifesta angina sono la valvulopatia aortica (vedi Cap. 121), la cardiomiopatia ipertrofica (vedi Cap. 122) e lo spasmo delle arterie coronariche (vedi oltre). Sintomatologia

L’angina si manifesta tipicamente durante lo sforzo fisico o un’emozione; re­ gredisce velocemente con il riposo o con l’assunzione di nitroglicerina (TNT) (vedi Cap. 33). I principali fattori di rischio sono fumo di sigaretta, ipertensione, ipercolesterolemia (aumento del­ la frazione LDL, riduzione delf’HDL), diabete e anamnesi familiare positiva per coronaropatia j sotto i 55 anni. .j Esame obiettivo S p esso normale; la presenza di soffi arteriosi o di alterazioni dei vasi retini-; | ci suggerisce un’aterosclerosi generalizzata; T 4 è frequente. Durante l’episodio anginoso acuto J

Malattie del sistema cardiovascolare

Sintomi compatibili con angina pectoris

1 Test da sforzo

I

Test positivo o non diagnostico

[_j Normale

Considerare 1una diagnosi alternativa

Test marcatamente positivo

FIGURA 128-1 R uolo del te st d a sfo rz o n ella g e stio n e d ella co ro n aro p atia. FE , fraz io n e dì e ie zio n e ventrico­ lare sinistra. (D a: LS Lilly, in Textbook o f p rim a ry ca re m edicine, 3a ed., J. N obel (ed), St. L ouis: M osby, 2001, p. 552.)

si possono manifestare altri segni: T 3 intenso o T4, sudorazione profusa, rantoli e un soffio tran­ sitorio da insufficienza mitralica dovuta a ischemia dei muscoli papillari. Esami strum entali Elettrocardiogramma Negli intervalli liberi tra le crisi anginose può es­ sere normale o evidenziare pregressi infarti (vedi Cap. 118). Durante le crisi compaiono le tipi­ che alterazioni del tratto ST e dell’onda T (il sottoslivellamento del tratto ST riflette un’ische­ mia subendocardica; il sopraslivellamento può essere indicativo di un infarto acuto o di uno spa­ smo coronarico transitorio). Le aritmie ventricolari spesso accompagnano l’ischemia acuta. Test da stress

È utile per porre diagnosi di coronaropatia (Fig. 128-1). Si esegue un esercizio fisico su tappeto rotante o cicloergometro fino a raggiungere una data frequenza cardiaca o fino alla comparsa di sintomatologia (dolore toracico, senso di mancamento, ipotensione, dispnea in­ tensa, tachicardia ventricolare) o di alterazioni diagnostiche del tratto ST. Informazioni utili so­ no: durata dell’esercizio, frequenza cardiaca massima e PA; profondità, morfologia e persisten­ za del sottoslivellamento del tratto ST; se e a quale livello dell’esercizio si sono manifestati do­ lore, ipotensione o aritmie ventricolari. La scintigrafia con radionuclidi e l’ecografia aumentano la sensibilità e la specificità del test da sforzo e sono particolarmente utili nei casi in cui siano presenti alterazioni di base dell’ECG che possono inficiare l’interpretazione del test. Nota: il test da sforzo non deve essere eseguito in pazienti con infarto miocardico acuto, angina instabile o stenosi aortica grave. Se il paziente non può effettuare il test da sforzo, può essere eseguito un test da stress farmacologico con infusione endovenosa di dipiridamolo (o adenosina) o dobutamina durante scintigrafia o ecocardiografia (Tab. 128-1). I pazienti con blocco di branca sini­ stra (BBS) all’ECG di base devono essere sottoposti a test da stress farmacologico con adeno-

RACCOMANDAZIONI PER IL TEST DA SFORZO S tù d io c o n sig lia to

in grado di compiere sforzi ii&fepjBjfe ST-T all’ECG di base è normale |?ge ST-T di base impedisce l’interpretazione «V del test (per es., ipertrofia del VS ■£fircon deviazione assiale, digossina) Iniziente non in grado di compiere sforzi Èfindipendentemente dalle alterazioni iydel tratto ST-T di base) ¡BBS àll’ECG di base

Scelta alternativa (se ST-T di base è normale)

Test dà sforzo standard (tappeto r o t a n t e , - V:■ cicloergometro o bracciaergométro) ^Esercizio standard (come sopra) associato a; Scintigrafia perfusionale (20lTa o
sina o dipiridamolo associato a scintigrafia con radionuclidi, che rappresenta il test più specifi­ co per la diagnosi di coronaropatia in tale contesto. L’utilità prognostica delle tecniche volte a rilevare il calcio coronarico (TC a fascio di elettro­ ni o con inultidetettore) nella diagnosi di coronaropatia non è stata ancora pienamente definita. Alcuni pazienti non manifestano dolore precordiale durante gli attacchi ischemici in corso di esercizio (“ischemia silente”), ma sono identificabili in base alle alterazioni transitorie del tratto ST e dell’onda T durante la prova da sforzo o con il monitoraggio ECG ambulatoriale (vedi oltre). Arteriografia coronarica È l’esame con cui si può valutare in modo definitivo la gravità della co­ ronaropatia. Le principali indicazioni sono: 1) angina refrattaria alla terapia medica; 2) prova da sfor­ zo marcatamente positiva (sottoslivellamento >2 mm del tratto ST, insorgenza dell’ischemia a un basso carico di lavoro, tachicardia ventricolare o ipotensione durante l’esercizio) suggestiva di ste­ nosi della coronaria principale di sinistra o di malattia dei tre vasi coronarici; 3) angina ricorrente o positività al test da sforzo dopo IMA; 4) per porre diagnosi di spasmo coronarico; 5) per la valuta­ zione di pazienti con dolore toracico dubbio nei quali i test non invasivi non siano stati diagnostici. Il ruolo delle nuove tecniche non invasive di imaging coronarico (TC e angio-RM) non è an­ cora stato definito. Q | Angina stabile cronica PRINCIPI GENERALI

• Identificare e trattare i fattori di rischio: è fondamentale la sospensione del fumo, il tratta­ mento del diabete, dell’ipertensione e della dislipidemia (vedi Cap. 188); prescrivere una dieta a basso contenuto di grassi saturi e trans. • Correggere i fattori aggravanti che contribuiscono airangina: obesità patologica, scompen­ so cardiaco congestizio, anemia, ipertiroidismo. • Rassicurare ed educare il paziente. TERAPIA FARMACOLOGICA

j

Nitroglicerina sublinguale (TNT, 0,3-0,6 mg); può essere ripetuta a intervalli di 5 minuti; bi- | sogna avvertire il paziente della possibile comparsa di cefalea o senso di mancamento; consi- ^ gliare l’uso profilattico della TNT prima di eseguire le attività che solitamente scatenano 1 at- J tacco anginoso. Se il dolore toracico persiste oltre i 10 minuti malgrado 2-3 dosi ripetute di j |

Malattie del sistema cardiovascolare

TABELLA 128-2

;M^;iii^azÌòne)i ^ v j ; v " ■!;■’• ’.; 'I ]?; C;;-;

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’- . .; ;• 0,í -0,6 mg/h ■v .;. Ápplicató/aí iría^inp, rimossoaílá se™ *

§' :;Orále •;.; ' ..;• :., : ; .20-40 níg \ • :rv^;íunga durata d’azione. . 30-240 mg ■■■

2 vòlte/die (al mattino, quindi 7 ore dopiojf ■; 1 volta/die. ': •: ' ' ••' ""'■

:• JVatò:’.lSDNj .isosorbide dinitrató; ISMO, isosorbide mononitràto; TNT, nitroglicerina.

TNT, il paziente deve essere accompagnato immediatamente al più vicino pronto soccorso per :?fi ; valutare la possibilità di un’angina instabile o di un IMA. :i| TRATTAMENTO A LU N G O TER M IN E D E LL'A N G IN A

' Sono utilizzate tre classi di farmaci, frequentemente in associazione. Nitrati a lunga durata d'azione

f

|f É

Possono essere somministrati in diverse formulazioni (Tab. 128-2); iniziare con dose e ire- ü quenza più basse per limitare la tolleranza e gli effetti collaterali, quali cefalea, senso di man- | camento e tachicardia. J; Beta-btoccanti (Vedi Tab. 124-1) Hanno tutti proprietà antianginose; quelli (3r selettivi inducono con minore frequenza un’esacerbazione delle malattie bronchiali o vascolari periferiche. Il dosaggio deve essere scelto con l ’obiettivo di ottenere una frequenza cardiaca a riposo di 50-60 battiti/min. Le controindicazioni ai beta-bloccanti comprendono: scompenso cardiaco congestizio, blocco AV, broncospasmo o diabete “instabile”. Gli effetti collaterali sono: astenia, broncospasmo, depressione della funzionalità del VS, impotenza, depressione e mascheramento dell’ipoglicemia nel diabete. Calcio-antagonisti (Vedi Tab. 124-1) Sono indicati nell’angina stabile, nell’angina instabile e nel vasospasmo coronarico. È utile la loro associazione con altri farmaci antìangìnosì, ma il verapamil deve essere somministrato ■con cautela o escluso in caso di terapia con beta-bloccanti o disopiramide (effetto negativo ad­ ditivo sulla contrattilità ventricolare sinistra). Utilizzare i calcio-antagonisti a lento rilascio, non a breve azione, poiché questi ultimi possono aumentare la mortalità da coronaropatia. Ranolazina

■ Nei pazienti che continuano a presentare angina stabile nonostante la terapia standard con i ? farmaci discussi precedentemente, deve essere presa in considerazione l’aggiunta di ranolazi? na (500-1000 mg per os 2 volte/die), che è in grado di ridurre la frequenza degli episodi aní ginosi e di migliorare la capacità di esercizio senza influenzare la pressione arteriosa o la fre3 quenza cardiaca. La ranolazina è controindicata nei soggetti con funzionalità epatica comproi messa e in caso di allungamento dell’intervallo QTC; inoltre, non deve essere somministrata in

? ] I

gelazione con farmaci che ne inibiscono il metabolismo (per es., ketoconazolo, antibiotici inibitori della proteasi dell’HIV, diltiazem e verapamil).

facrolidi,

Incido acetilsalicilico

?Alla dose di 80-325 mg/die, riduce l’incidenza di infarto del miocardio nell’angina cronica sta­ bile, dopo un infarto del miocardio e in pazienti asintomatìci. È raccomandato n ei casi di co'ronaropatia in assenza d i controindicazioni (sanguinamento gastrointestinale o allergia). Pren‘dere in considerazione la somministrazione di clopidogrel (75 mg/die) nei pazienti che non tollerano l’acido acetilsalicilico. L’aggiunta di un ACE-inibitore è raccomandata nei pazienti con coronaropatia e frazione di eiezione ventricolare sinistra < 4 0 % , ipertensione, diabete o nefropatia cronica. RlVASCOLARIZZAZ1ONE MECCANICA intervento coronarico percutaneo (ICP) Comprende l’angioplastica coronarica transluminale percutanea (percutaneous transluminal

coronar}’ angioplasty, PTCA) e/o il posizionamento di stent. Viene eseguita sulle stenosi ana­ tomicamente accessibili di vasi nativi e di bypass; è più efficace della terapia medica per la risoluzione dell’angina. Non è stato dimostrato che riduca il rischio di infarto del miocardio o di morte nei pazienti con angina cronica stabile; non deve essere eseguita in individui asin­ tomatici o solo lievemente sintomatici. Nel 95% dei casi trattati con ICP si osserva un mi­ glioramento iniziale dell’angina; dopo PTCA da sola, tuttavia, la stenosi recidiva nel 30-45% dei casi entro 6 mesi (più frequentemente in pazienti con angina instabile, dilatazione in| completa, diabete o stenosi con trombi). In questi casi, la PTCA può essere ripetuta con lo stesso successo e gli stessi rischi della volta precedente. Le possibili complicanze sono la rot­ tura o la trombosi del vaso e un’ischemia incontrollata o lo scompenso cardiaco congestizio. Le complicanze sono più probabili in pazienti con scompenso cardiaco congestizio, lunghe stenosi eccentriche, placche calcifiche, sesso femminile e dilatazione di un’arteria che perfonde un’ampia porzione del miocardio con circolo collaterale inadeguato. Il posizionamen­ to di uno stent intracoronarico metallico “nudo” in pazienti selezionati riduce il tasso di ri­ stenosi a circa il 30% a 6 mesi. La possibilità di ristenosi è pressoché nulla quando vengono utilizzati stent medicati (a eluizione di farmaco), sebbene possa raramente verificarsi una trom­ bosi tardiva a livello dello stent. Quest’ultima può essere prevenuta mediante una terapia pro­ lungata con antiaggreganti piastrinici (acido acetilsalicilico per tutta la vita e clopidogrel per almeno 12 mesi). Intervento di bypass aorto-coronarico

È indicato in presenza di angina refrattaria alla terapia medica o quando tale terapia non è tol­ lerata (e quando le lesioni non sono trattabili con ICP) o in caso di grave coronaropatia (ramo principale sinistro, malattia trivascolare con funzione del VS compromessa). Il bypass è at­ tualmente preferito allTCP nei diabetici con coronaropatia in 2 o più vasi, perché garantisce una migliore sopravvivenza. I vantaggi relativi dellTCP e del bypass coronarico sono riassunti nella tabella 128-3.

VARIANTI PI PR1NZMETAL È dovuta a spasmo focale intermittente delle coronarie; spesso è associata a lesioni aterosclerotiche vicine alla sede dello spasmo. Il dolore toracico è simile a quello anginoso, ma più inten­ so, e si verifica tipicamente a riposo, con transitorio sopraslivellamento del tratto ST. Durante l’ischemia da spasmo si possono manifestare infarto acuto o aritmie maligne. La valutazione in­ clude l’osservazione dell’ECG (o il monitoraggio Holter ambulatoriale) per evidenziare il so­ praslivellamento transitorio del tratto ST; la diagnosi può essere confermata in corso di coronarografia con il test di stimolazione (per es., acetilcolina per via endovenosa). Il trattamento pnj mario consiste nella somministrazione di nitrati a lunga durata d’azione e calcio-antagonisti. L | prognosi è migliore per i pazienti che presentano arterie coronarie anatomicamente normali spetto a quelli con stenosi coronariche fisse.

Malattie del sistema cardiovascolare

TABELLA 128-3 I CONFRONTO TRA LE DIVERSE PROCEDURE DI RIVASC0LARIZ2ÀZI0NE NÉLtÀf LATT1A MULTfVASCOLARE

"

Procedura

Vantaggi

.Svantaggi

Rivascolarizzazione coronàrica percutanea (angioplastica ; e/o stent)

Meno invasiya . . . . Ricovero ospedaliero più breve Costo iniziale inferiore Facilmente ripetibile Efficace nel migliorare i sintomi

Bypass ..... aortocoronarico

Efficace nel migliorare i sintomi Aumenta la sopravvivenza in alcuni gruppi di pazienti, compresi i diabetici In grado dì ottenere la completa rivascolarizzazione

Ristenosi. Posibile riyas.colarizzazibnèSl incompleta,... Esito incèrto ih pazienti con grave disfunzione ventricolare sinistra Limitata a situazioni :. anatomiche particolari Minore efficacia in diabetici^ con malattia coronarica > xhe interessa 2-3 vasi Costo elevato Fischio di una seconda procedura per chiusura : ^ tardiva del bypàss Morbilità e mortalità della chirurgia maggiore.

Fonte: DP Faxon, in Beller GA (ed), Chronic Ischemic Heart Disease, in E Braunwald, Atlas o f Heart

ses, Philadelphia, Current Medicine, 1994; con modifiche.

- .■

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Antman EM, Selwyn AP, Braunwald E, Loscslzo j, Csp. 237, in Harrison - Princìpi di Medicina Interna, W ed.

Bradiaritmie

Le bradiaritmie possono derivare dall’assenza di avvio dell'impulso (disfunzione del nodo senoatriale), oppure da alterazioni della conduzione elettrica (per es., blocchi di conduzione AV). DISFUNZIONE DEI NODO SENOATRIALE (SA)______________________________________________________________

Le cause sono di tipo intrinseco [sia degenerativo, ischemico, infiammatorio, infiltrativo (per es., amiloidosi senile), sia rappresentate da rare mutazioni dei geni dei canali del sodio o delle cel­ lule pacemaker] o estrinseco [per es., farmaci (beta-bloccanti, calcio-antagonisti, digossina), di­ sfunzione autonómica, ipotiroidismoj. I sintomi sono causati dalla bradicardia (astenia, debolezza, capogiri, sincope) e/o da episo­ di associati di tachicardia (per es., palpitazioni rapide, angina) nei pazienti con sindrome del se­ no malato (sìck sinus syndrome, SSS). Diagnosi Esaminare l’ECG alia ricerca di segni di bradicardia sinusale (ritmo sinusale <60 battiti/minuto) o assenza di aumento delia frequenza durante lo sforzo, pause sinusali o blocchi in uscita. Nei pazienti con SSS si osservano periodi di tachicardia (flutter/fibrillazione atriale). Il monitoraggio ECG prolungato (Holter delle 24 ore o registrazione di eventi a 30 giorni me­ diante loop recorder) è utile per identificare queste anomalie. L’esame elettrofisiologico invasi­ vo è raramente necessario per confermare la diagnosi.

■

ßradiaritm ie

Ipisfunzione del nodo senoatriale ?

Eliminare o curare le cause estrinseche, come farmaci o ipotiroidismo. In alternativa, i sintoliù della bradicardia rispondono all’impianto di un pacemaker permanente. Nella SSS, tratta% la fibrillazione o il flutter atriale associati, come indicato nel capitolo 130.

'^BLOCCO AV

, ^’ostacolo alla conduzione dagli atri ai ventricoli può essere strutturale e permanente, oppure reversibile (per es., autonomico, metabolico, farmaco-dipendente) - vedi tabella 129-1. Piimo grado

(vedi Fig. 129-1A) Intervallo PR costante e prolungato (>0,2 s); può essere o secondario a un aumento del tono vagale o all’uso di farmaci (per es., beta-bloccanf[5 diltiazem, verapamil, digossina); di solito non è necessaria alcuna terapia. n on n aie

' Secondo grado

(Vedi Fig. 129-1B) EZIOLOGIA DEL BLOCCO ATRIOVENTRICOLARE

P^iitoriomica fe^Ipersensibilità del seno carotideo K ìétabolica/endocrina pj^iperkalìemia fliilpermagnesiemia jpJ?arniaco-correlata |'^;.Beta -bloccanti ff^Calcio-antagonisti | r Digital«

Vasovagale Ipotiroidismo Insufficienza surrenalica Adenosina Antiaritmici (classe I e III) Lìtio

p Infettiva

g£; . Endocardite Malattia di Lyme ; Malattia di Chagas Sifilide Ereditaria/congenita Cardiopatia congenita ' LES materno

Tubercolosi Difterite Toxoplasmosi

Sindrome di Kearns.-Sayre, OMIM #530000 Distrofia miotonica

■In fia m m a to r ia

t ' LES

i: Artrite reumatoide ; Infiltrativ» Amiloidosi Sarcoidosi Neoplastica/traumatica Linfoma Mesoteiioma Melanoma Degenerativa Malattia di Lev Malattia coronarica IM acuto

MCTD Sclerodermia Emocromatosi

Radiazioni Ablazione transcatetere

Malattia di Lenègre

Notai IM, infarto miocardico; LES, lupus eritematoso sistemico; MCTD;. tivo; OMIM, Online Mendeiiari inheritance in Man (banca da'ti). _

........

698

Malattie dei sistema cardiovascolare

Turbe della

conduzione ■
A. Blocco cardiaco di primo grado 70 70

B. Blocco cardiaco di secondo grado 80 40

Pi

P

P fl

P

C, Blocco cardiaco di terzo grado (completo)

’| ?1

80 40

D. Wenckebach

Tipi di blocco atrioventricolare. (Da: BE Sobel, E Braunwald, Harrtson - Prìncipi di Medicina Interna, 9a ed,; con modifiche.) FIGURA 129-1

go 50

Mobitz I (Wenckebach) QRS stretto, progressivo aumento dell’intervallo PR fino a quando vie­ ne “saltato” un battito ventricolare, quindi si ripete la sequenza (vedi Fig . 129-1D). Si osserva in caso di intossicazione da farmaci (digitale, beta-bloccanti), aumento del tono vagale, infarto miocardico acuto (IMA) inferiore. Di solito è transitorio e non richiede terapia; se sintomatico, utilizzare l’atropina (0,6 mg ev, da ripetere 3-4 volte) o un pacemaker temporaneo. Mobitz il Intervallo PR fisso con occasionali battiti saltati, secondo un pattern 2:1, 3:1 o 4:1; il complesso QRS è generalmente ampio. Si osserva in caso di IMA o patologia degenerativa del sistema di conduzione; più pericoloso del Mobitz I, può evolvere improvvisamente a bloc­ co AV completo. E indicato il pacemaker permanente.

(Vedi Fig. 129-1C) Assenza completa di conduzione da­ gli atri ai ventricoli: gli atri e i ventricoli vanno incontro a depolarizzazione in maniera indipendente. Può verificarsi in caso di IMA, intossicazione digitalica o patologia degenerativa del sistema di conduzione. È di solito indicato l’impianto di un pacemaker permanente, tranne nei casi in cui è reversibile (per es., se è farmaco-dipendente o compare solo transitoriamente nell’IMA, senza blocco di branca associato). Terzo grado (blocco AV completo)

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Tornaseli! 6F, Cap. 225, in Harrison - Prìncipi di Medicina interna, 173 ed.

130

Tachiaritmìe

Le tachiaritmie si possono manifestare in presenza o assenza di una malattia cardiaca organica, ma nel primo caso sono più pericolose. Le condizioni che possono provocare aritmie sono: 1) ischemia miocardica; 2) scompenso cardiaco congestizio (SCC); 3) ipossiemia; 4) ipercapnia; 5) ipotensione;

¡^squilibri elettrolitici (per es„ ipokaliemia e/o ipomagriesiemia); 7) tossicità da fannaci (digossi¡l|f;iàrrnaci che prolungano l’intervallo QT); 8) assunzione di caffeina; 9) assunzione di etanolo. gjagnosi Esaminare l’ECG alla ricerca di alterazioni ischemiche (vedi Cap. 118), intervallo prolungato o accorciato, segni caratteristici della sindrome di Wolff-Parkinson-White

$8iwPW ) (ve<^* oltre) o sopraslivellamento del tratto ST nelle derivazioni V r V3 (tipico della sin% f3 rprne di Brugada). Vedi la figura 130-1 e la tabella 130-1 per la diagnosi delle tachìaritmie;

r?:' S ,:r

^g .

fi'«i?

^/

Disturbi del ritmo e della frequenza

i i -'k Contrazione atriale ectopica

II

"g; Tachicardia sinusale

100*1 § j c . Tachicardia modale AV (da rientro)

16o}l6oj D. Tachicardia atriale con blocco (2:1)

1601SOj

__ ^ / v__

E. Flutter atriale (blocco 2:1) 300 |l 5oj

—.

F, Fibrillazione atriale

» » » Il ¡ 4 4 - M

A - 11

G. Contrazione ventricolare ectopica

,11

H. Tachicardia ventricolare

70[, 5t

W

W

v V

>~1

I. Fibrillazione ventricolare

J. Woiff-Parkinson-White con onde delta

70 70 K. Woiff-Parkinson-White senza onde delta 7070

FIGURA 130-1 Tachìaritm ie. (Da: B E Sobel, E Braunw ald, in Harrison^ —Principi di Medicina intenta, 9° ed; con m odifiche.)

QUADRI CLINICI ED ELETTROCARDIOGRAFICI DELLE ARITMIE DI PIO FREQUENTE RISCONTRO

Esempio (vedi Fig. 130-1)

Ritmo

Frequenza atriale

Complesso QRS stretto Battiti atriaii A prematuri

Tachicardia sinusale

Morfologia

P alterata; QRS di ampiezza normale

100-160

Tachicardia nodale AV (da rientro)

120-250

Tachicardia atriale

130-200

P con morfologia normale

Riduzione graduale della " frequenza

Onda P assente o retrograda

Ripristino brusco del ritmo sinusale {o inefficace)

Profilo dell onda P differente dall’onda P sinusale; può verificarsi blocco AV; la forma automatica mostra “riscaldamento”

II blocco AV può aumentare

della frcqik'u/.-ì

Flutter atriale

Fibrillazione atriale

''■Tachicardia , ■ striale ’^ multifocale

E

Massaggio del seno carotideo

250-350

>350

100-150

Più di 3 onde P con morfologia diversa e intervalli PR variabili

Possono essere fisiologici o dovuti ad ansia, SCC, ipossia, caffeina, squilibri elettrolitic (¿K+, 1 Mg2*) Febbre, ansia, disidratazione, dolore, SCC, ipertiroidismo, BPCO Può verificarsi in soggetti sani

Tossicità digitalica, pneumopatia, cicatrici da intervento cardiochirurgico

Terapia iniziale

Rimuovere le cause precipitatiti; se sintomatici: beta-bloccanti

Rimuovere le,cause precipitanti;: se sintomatica: beta-bloccanti

Manovre vagali; se inefficaci: adenosina, verapamil, ; beta-bloccanti, cardioversione (100-200 J). Per evitare. recidive: beta-bloccanti, verapamil, diltiazem, digossina, agenti di gruppo IC o ablazione transcatetere 4 Se si sviluppa tossLcità digitalica: sospendere digossina, ■ correggere [K+]. In assenza . di tossicità da digossina: ridurre la frequenza con un ... beta-bloccante, verapamil o;

O. (T>

Q> CL

^

Onde flutter “a 'denti - :-' ■Ë ® cc¿;® '■-1^ aumenta, la di sega”; blocco frequenza 2:1, 4:1 ventricolare si riduce

Assenza di onde P; intervalli R-R variabili

Fattori precipitanti

ipertensione; ' ” .' ■ embolia polmonare, pericardite, post­ intervento cardiaco, ipertiroidismo, pneumopatia ostruttiva, alcolismo, idiopatica 2. Convertire a ritmo sinusale normale (dopo terapia anticoagulante, se si tratta di una forma cronica), conversione elettrica (50-100 J per flutter atriale, i 00-200 J per fibrillazione atriale) ; : : i o farmacologica con ibutilide ev o un agente di gruppo IC, III o IAa per os. II flutter atriale può rispondere alla stimolazione atriale rapida e l’ablazione mediante radiofrequenza è molto . efficace per prevenire le recidive .

Riduzione delia frequenza ventricolare

Nessun effetto

Insufficienza respiratoria grave

.. Trattare la pneumopatia di base; il verapamil può essere; usato per ridurre la frequenza. /\ : ventricolare; i farmaci di gruppo IC o l’aniiodarone possono ridurre gii episodi. (Segue)

*■■4

O

TABELLA 130-1 QUADRI CLINICI ED ELETTROCARDIOGRAFICI DELLE ARITMIE DI PIÙ FREQUENTE RISCONTRO (CONTINUA)

Ritmo

Esempio (vedi Fig. 130-1)

Complesso QRS allargato Battiti G ventricolari prematuri

Tachicardia ventricolare

H

Frequenza atriale

Massaggio del seno carotideo

Morfologia Pausa pienamente compensatoria tra due battiti normali

Frequenza del QRS 100-250; frequenza leggermente irregolare

Nessun effetto

Fattori precipitanti

Terapia iniziale

Malattia coronarica, infarto miocardico, SCC, ipossia, ipokaliemia, tossicità digitalica, QT allungato (congenito o da farmaci: chinidina e altri antiaritmici, trìciclici, fenotiazine)

Può non richiedere téràpia; usare bcta-bloccahti se- ..:,.V necessario ' ' V'

Er.

ro' Q. fD

cu

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Se instabile: conversione/defibrillazione elettrica (>200 J). Altrimenti: trattamento acuto (ev) cori, amiodarone, lidocaina, procainamide; trattaméntocronico, di solito con ICD. I pazienti senza cardiopatia strutturale •• .. (TV foc^e. del tratto ;• di efflusso) possoncV : : ’.

Nessun effetto

-i :'. .....

ventricolare accelerato Fibrillazione ventricolare

• v ..

scomparsa graduali, frequenza del QRS 40-120 Solo attività elettrica erratica

Torsione di punta

Tachicardia ventricolare con oscillazioni sinusoidali dell'altezza del QRS

Tachicardia sopra­ ventricolare con conduzione ventricolare aberrante

Onda P tipica dei ritmi sopraventri­ colari; QRS largo dovuto alla conduzione attraverso vie parzialmente refrattarie

acuto, xoèama, - f miocardite Nessun effetto

Nessun effetto

intervallo QT allungato (congenito o da farmaci: chinidina e altri antiaritmici, triciclici, fenotiazine)

Eziologia delle rispettive aritmie sopraventricolari descritte sopra; una fibrillazione atriale con QRS largo e frequenza elevata può essere dovuta a pre-eccitazione (WPW)

" ’'per Trattóre utilizzare atropina' o pacmg atriale Defibrillazione immediata

Magnesio ev (1-2 g in bolo); overdrive pacing; lidocaina; isoproterenolo : (non in presenza di malattiai coronarica); lidocaina. I farmaci che, • prolungano il QT (per es„ chinidina) sono . controindicati Uguale a quella dei rispettivi ritmi sópraventricolari; se la frequenza ventricolare ■ è rapida (> 200), trattare come la WPW (vedi testo)

:%Gruppi di farmaci antiaritmici elencati nella tabella 130-3. ìYoffl: BPCO, broncopneumopatia cromica ostruttiva; SCC, scompenso cardiaco congestizio; ICD, cardiovertitore-defribrillatore impiantabile; WPW, W< . White.

fi

o Ui

Malattie del sistema cardiovascolare

bisogna sempre identificare l’attività atriale e i rapporti tra onda P e complesso QRS. Per ; volare la diagnosi: * Eseguire un tracciato lungo nelle derivazioni II, aVF oV j. Raddoppiare il voltaggio dell’fJQ® e aumentare la velocità della carta a 50 mm/s per identificare a! meglio le onde P. * Registrare derivazioni ECG accessorie (per es., emitorace destro) per identificare le ondeft Registrare l ’ECG durante il massaggio del seno carotideo (vedi Tab. 130-1) per 5 secóndi Nota: non massaggiare contemporaneamente le carotidi di entrambi i lati. ’M * In caso di sintomi intermittenti, prendere in considerazione un monitoraggio Holter (séf sintomi sono giornalieri), una registrazione degli eventi attivata dal paziente oppure, séf sintomi sono molto rari ma gravemente sintomatici, l’applicazione di un monitor impia^ labile. '$ Una tachiaritmia con complesso QRS allargato può rappresentare una tachicardia ventricoli re o una tachicardia sopraventricolare con conduzione aberrante. I fattori a favore di una tachi-l cardia ventricolare sono: 1) dissociazione AV; 2) QRS >14 s; 3) deviazione assiale con QRS adestra e in aito; 4) assenza di risposta al massaggio del seno carotideo; 5) morfologia del QRsì diversa dal tipico blocco di branca destra (BBD) o sinistra (BBS) e simile a quella di precedenti battiti prematuri ventricolari (Tab. 130-2). TABELLA 130-2 TACHICARDIA CON COMPLESSO ALLARGATO

||

Criteri elettrocardiografici a favore delia tachicardia ventricolare

;§ |

1. D isso cia zio n e AV r 2. A m p iezza del QRS; > 0,14 s con aspetto di BBD '{ì > 0,16 s co n asp etto d i BBS 3. A sse QRS:D ev ia zio n e assiale sinistra co n m orfo lo g ia di BBD -Vi! D ev ia zio n e assiale sin istra estrem a (asse n ord -ovest) c o n m o rfo lo g ia d i BBS - ^ 4. C on cord an za d i QRS n elle d erivazion i p record iali . -}, 5. M orfologia d el com p lesso QRS .vi BBD: co m p lesso m o n o - o b ifasico in V i RS (solo con d evia zio n e assiale sin istra) o QS in V 6

J \ -

J

\ -

- \ -

-y i r -\r BBS:

on d a R allargata m V [ 0 V 2 > 0,04 s In izio di QRS al nadir d ell’o n d a S i n V [ o V 2 > 0 ,7 s D iscesa co n indentatura d ell’o n d a S in V \ o V 2 O n d a Q in V 6

v6

2:0.07 Nota: AV, atrioventricolare; BBD, blocco di branca destra; BBS, blocco di branca sinistra.

Ta eh ¡aritmie

jfachiaritmie (Tabb. 130-1 e 130-3) •’p ev o n o essere corretti i fattori precipitanti (elencati sopra). Se il paziente ha una comproSjiissione emodinamica (angina, ipotensione o SCC), si deve procedere immediatamente alla Cardioversione. : Hon usare la cardioversione in presenza di tachicardia sinusale; usare cautela quando si so­ spetta una tossicità da digitale. Iniziare la terapìa farmacologica come indicato nelle tabelle e controllare i livelli farmacologici e gli intervalli dell’ECG (soprattutto QRS e QT). Ridurre i dosaggi nei pazienti affetti da malattie epatiche e renali, come indicato nella tabella 130-3. L’efficacia terapeutica è confermata con il monitoraggio ECG (o Holter), con la prova da sfor­ zo e, in circostanze particolari, con uno studio elettrofisiologico invasivo. Tutti gli antiaritmici hanno potenziali effetti collaterali tossici, compreso lo scatenamento di aritmie ventricolari, specie in pazienti con disfunzione ventricolare sinistra o precedenti epi­ sodi di prolungate aritmie ventricolari. L’allungamento del QT provocato dai farmaci e l’as­ sociata tachicardia ventricolare a torsione di punta (vedi Tab. 130-1) sono più comuni con gli antiaritmici del gruppo IA e III; il farmaco deve essere sospeso se l’intervallo QTc (QT divi­ so la radice quadrata dell’intervallo RR) aumenta di più del 25%. I farmaci antiaritmici sono da evitare nei pazienti con aritmie ventricolari asintomatiche post-infartuali a causa dell’aumentato rischio di morte.

| f ib r il l a z io n e a t r ia l e c r o n ic a

J Valutare la possìbile causa di base (per es., tireotossicosì, stenosi mitralica, abuso di alcol, : | embolia polmonare). I pazienti con fattori di rischio per ictus (per es., valvulopatia mitralica I reumatica, anamnesi positiva per accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio, § ipertensione, diabete, insufficienza cardiaca congestizia, età >75 anni) devono essere sotto1 posti a terapia anticoagulante con waifarin (INR 2-3). Sostituire con acido acetilsalicilico, I 325 mg/die, nei pazienti privi di questi fattori di rischio, oppure se esistono controindicazio; in i all’uso del warfarin. | Tenere sotto controllo la frequenza ventricolare (60-80 battiti/min a riposo, meno di 100 i batti/min durante sforzi modesti) con beta-bloccanti, calcio-antagonisti (verapamil, diltiazem) | o digossina. £ Considerare la cardioversione (100-200 J) dopo 3 o più settimane di terapia anticoaguf lante, o in fase acuta se non vi sono segni di trombo atriale sinistro aU’ecocardiografìa transesofagea, specialmente se il paziente è sintomatico nonostante il controllo della frequenza, j L’avvio di una terapia con un agente di gruppo IC, III o IA (abitualmente con monitoraggio l in ospedale) prima della cardioversione elettrica favorisce il mantenimento del ritmo sinul sale dopo una procedura efficace. I farmaci di tipo IC (vedi Tab. 130-3) sono preferibili per \ i pazienti privi di cardiopatia strutturale, mentre quelli di tipo III sono raccomandati in prei senza di disfunzione ventricolare sinistra o di malattia coronarica (Fig. 130-2). La terapia * anticoagulante va proseguita per un periodo minimo di 3 settimane dopo una cardioversio­ ne efficace. In caso di fibrillazione atriale sintomatica recidivante e refrattaria alle misure farmacologiche, può causare presa in con siderazione l’ablazione transcatetere. SINDROM E DA PRE-ECC1TAZI0NE (WPW)_____________________________________________ _

La conduzione avviene attraverso una via accessoria fra atri e ventricoli. L’ECG a riposo evi­ denzia tipicamente un intervallo PR breve e un’attenuazione dell’ascesa del QRS (onda “delta”) (vedi Fig. 130-1J). Le tachiaritmie associate sono dì due tipi: * Tachicardia con complessi QRS stretti (conduzione anterograda attraverso il nodo AV). Trat­ tare, con cautela, per via ev con adenosina o beta-bloccanti, verapamil o diltiazem (vedi Tab. 130-2). * Tachicardia con compiessi QRS larghi (conduzione anterograda attraverso la via accessoria);', può anche essere associata a fibrillazione atriale con frequenza ventricolare molto rapida-

TABELLA 130-3 FARMACI ANTIARITMICI

Farmaco

Dose di attacco

Dose di mantenimento

ev: 15 mg/Ieg in 60 min

per os:'200-400 mg ogni 6 ore. per os: 324-628 mg ogni 8 ore ev; 1-4 mg/min

GruppoIA Chinidina solfato Chinidina gluconato Procainamide

A lento rilascio: Gruppo IB Lidocaìna

ev: 1 mg/kg in bolo seguito da 0,5 mg/kg in bolo ogni 8-10 min (max 3 mg/kg totali)

GruppoIC Flecainide Propafenone

Gruppo III Amiodarone

Ibutilide

per os: 800-1600 mg/die per 1-2 settimane, quindi 400-600 mg/die per 3 settimane ev: 150 mg in 10 minuti

Epatica;

ev: 2,5-10 mg in 3-5 min

ev: 0,25 mg/kg in 3-5 min; si può ripetere con 0,35 mg/kg dopo 15 min

Depressione miocardica, blocco AV, prolungamento del QT, effetto ■ anticolinergico

Renale ed- epatica

ev: l-4mg/min

Confusione, convulsioni, arresto; respiratorio

Epatica

per os: 150-300 mg ogni 8-12 ore

Nausea, tremori, disturbi dell’andatura

Epatica

per os: 50-200 mg ogni 12 ore per os: 150-300 mg ogni 8 ore

Nausea, esacerbatone di aritmie ventricolari, allungamento del PR e del QRS

Epatica e renale

per os: 100-400 mg/die

Alterazioni tiroidee, fibrosi polmonare, epatite, microdepositi corneali, "discromie cutanee, prolungamento del QT

Epatica

ev: 1 mg/min X 6 ore, quindi 0,5 mg/min Torsioni di punta, ipotensione, nausea ,

Epatica

per os:125-500 fig 2 volte/die per os: 80-160 mg ogni 12 ore

Torsioni di punta, cefalea, vertigini

Renale

Astenia, bradicardia, esacerbatone dell’aritmia ventricolare

.. Renale ;‘

ev: 2,5-10 mg/ora per os: 80-120 mg ogni 6-8 ore ev: 5-15 mg/ora

Blocco AV, SCC, ipotensione, stipsi

.

Epatica

per os: 30-60 mg ogni 6 ore Altri Digossiria ¿ Adenosina

ev, per os: 0,75-1,5 mg nelle 24 ore ev: 6 mg in bolo rapido; se .non ha effetto 12 mg in bolo

1,

Renale ed .epatica

ev: (> 60 kg): 1 mg in 10 minuti, può essere ripetuto dopo 10 minuti

Sotalolo

Diltiazem

Epatica;

ev; 5-10 mg ogni 5 minuti X. 3

Dofetilide

Gruppo IV Verapamil

Diarrea, tinnito, prolungamento del QT, ipotensione, anemia, trombocitopenia

per os: 200-400 mg ogni 12 ore

Mexiletina

Gruppo II . .Metoprololo'

Escrezione .

Nausea, sindrome simil-lupica, agranulocitosi, prolungaménto del QT

per os: 500-1000 mg ogni 4 ore per os: 1000-2500 mg ogni 12 ore per os: 100-300 mg ogni 6-8 ore

A lento rilascio: Disopiramide

Effetti, collaterali

ev, per os: 0,1250,25 mg/die

Nausea, blocco AV, aritmie ventricolari . Renale e sopraventricolari " jr.v .iIpotensione transitoria o. arrestò atriale .. . .. —, '

Malattie del sistema cardiovascolare

Malattia cardiaca strutturale

Frazione di eiezione ventricolare sinistra < 4 0 % e/o sco m p e n so cardiaco congestizio

Am iodarone Dofetilide

I

Coro n aro patia Norm ale frazione di eiezione Non sco m p e n so cardiaco congestizio

Ipertensione con sp e sso re delia parete ventricolare sinistra >1,4 cm

Prim a sce lta Tip o IC

S e c o n d a scelta Sotalolo Am iodarone Prima scelta Sotalolo Am iodarone

Am idorone Terza scelta Tip o IA Dofetiiide

S e c o n d a sce lta Am iodarone Defetilide

M! ir i

Terza scelta Tipo IA

FIGURA 130-2 R ac co m an d azio n i p e r la scelta dei farm aci an tiaritm ici p e r prev en ire la recidiva della fibrilla­ zio n e atriale. Vedi la tabella 130-3 p er la defin izio n e dei farm aci di tipo IA e 1C. U n farm aco ch e blo c c a il no­ d o a trio v en trico lare (cioè, b e ta-b lo ccan te, calcio -an tag o n ista o digossina) deve essere agg iu n to a tutti i farma­ ci di tip o 1C e IA c o m e pu re a lla d o fetilid e. U -:'i

h :• VI1 ft'.l,1

Ì l i:

(>250/min), che può degenerare in fibrillazione ventricolare. Se il paziente è compromesso dal punto di vista emodinamico, è indicata la cardioversione immediata; altrimenti, trattare per via ev con procainamìde o ibutìlide (vedi Tab. 130-3), non con digossina, beta-bloccanti o verapamil. Prendere in considerazione l’ablazione transcatetere della via accessoria per la prevenzione a lungo termine.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Marchiinski F, Cap. 226, in Harrìson - Prìncipi di Medicina Interna, 17a ed.

Scompenso cardiaco congestizio e cuore polmonare

jB .

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5

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ScomPenso cardiaco congestizio e cuore polmonare

n

___ _______________________________________________________________ _

^[ftflPENso -

D e fin izio n e

cardìaco

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' v'"Y ; ' "ì

Condizione patologica in cui il cuore è incapace di soddisfare le esigenze meta­

boliche dei tessuti, o può farlo solo in presenza di una pressione di riempimento patologicamente - elevata. È importante identificare l’eziologia della malattia cardiaca e i fattori precipitanti lo scom penso cardiaco congestizio acuto.

C

C ard iop a tia d i base

Sono incluse: 1) condizioni di depressione della funzione ventricolare si­

stolica (malattia coronarica, ipertensione, cardiomiopatia dilatativa, valvulopatia, cardiopatia congenita); 2) condizioni di scompenso cardiaco con frazione di eiezione preservata (per es., cardiomiopatia restrittiva, cardiomiopatia ipertrofica, fibrosi, alterazioni endomiocardiche), si-

. tuazione definita anche scompenso diastolico. Comprendono: 1) aumento dell’assunzione di Na; 2) non aderenza alla te­ rapia per lo scompenso cardiaco congestìzio; 3) infarto miocardico acuto (può essere silente); 4 ) esacerbazione dell’ipertensione; 5) aritmie acute; 6) infezioni e/o febbre; 7) embolia polmo­ nare; 8) anemia; 9) tireotossicosi; 10) gravidanza; 11) miocarditi o endocarditi infettive acute; 12) alcuni farmaci (per es., antinfiammatori non steroidei, verapamil). F a tto ri s c a t e n a n t i

S in to m a to lo g ia E secondaria all’inadeguatezza della perfusione dei tessuti periferici (astenia, dispnea) e all’elevata pressione intracardiaca di riempimento (ortopnea, dispnea parossistica not­ turna, edema periferico).

Distensione delle vene giugulari, T 3, congestione polmonare (rantoli, ottu­ sità da versamento pleurico, edema periferico, epatomegalia e ascite). E comune la tachicar­ dia sinusale. Nei pazienti con disfunzione diastolica è spesso presente T4. Esame obiettivo

Esami strum entali La radiografia del torace può evidenziare la presenza di cardiomegalia, ridistribuzione del circolo polmonare, strie B di Kerley o versamenti pleurici. La contrazione e la disfunzione diastolica del ventricolo sinistro possono essere valutate mediante ecocardio­ grafia con registrazioni Doppler. Inoltre, I’ecocardiogramma è un valido supporto sia per dia­ gnosticare le cardiopatie congenite, le malattie del pericardio o le valvulopatie, sia per evi­ denziare le alterazioni regionali della motilità della parete tipiche delle coronaropatie. La va­ lutazione quantitativa del peptide natriuretico cerebrale (braìn natriuretic peptide, BNP) di­ stingue le cause cardiache di dispnea da quelle polmonari (>100 pg/ml in caso di insufficien­ za cardiaca).

Malattie polmonari Bronchite cronica, enfisema e asma (vedi Capp. 136 e 138); valutare la produzione di escreato e le alterazioni alla radiografia del torace e ai test di funzionalità respiratoria. Diagnosi differenziale

Altre cause di edema periferico

Malattie epatiche, vene varicose, edema ciclico; nessuna di queste condizioni induce una distensione delle vene giugulari. L’edema secondario a nefro­ patia è spesso accompagnato da creatininemia elevata e alterazioni dell’esame delle urine (ve­ di Cap. 49). Q | Scompenso cardiaco (Vedi Fig. 131-1)

•

s II trattamento è volto ad attenuare i sintomi, rimuovere i fattori scatenanti, controllare la cardio- j ì patia di base e prevenire il rimodellamento cardiaco patologico. Un quadro generale del trattamento ,J

710

Malattie del sistema cardiovascolare

ALGORITMO PER IL TRATTAMENTO DELLO SCOMPENSO CARDIACO CONGESTIZIO Diagnosi confermata di scompenso cardiaco

Valutare la ritenzione idrica

Ritenzione idrica

Assenza di ritenzione idrica

Diuretico

ACE-inibitore*

T

ICO se classe NYHA ll-ll CRT se classe NYHA lll-IV e QRS > 120 ms

*ARB in caso di intolleranza agli ACE-inibitori

NYHA l-IV

Beta-bloccante E '

*

ARB Antagonista dell’aldosterone Idralazina/isosorbide, digossina

Sintomi, persistenti o gruppi particolari

FIGURA 131-1 A lg o ritm o p e r il tra tta m e n to d ello sco m penso c ard ia co c ro n ic o c on fraz io n e di eiezione ridot­ ta: IC D , card io v erlito re-d efib rillato re im p ian tab ile; CRT, terap ia di ri sin cro n iz za z io n e card ia ca ; ARB, bloc-’ c an te re c etto ria le d e ll’an g io ten sin a.

è illustrato nella tabella 131-1; in particolare, ACE-inibitori e beta-bloccanti sono i caposaldi del-■ la terapia nei pazienti con frazione di eiezione (FE) compromessa. Quando compaiono i sintomi: ‘ • Ridurre il carico di lavoro cardiaco; diminuire l’attività fisica, comprendendo periodi diiW. poso a Ietto. Prevenire la trombosi venosa profonda in pazienti immobili con eparina, 5000 ; UI se 2 volte/die, o enoxaparina, 40 mg/die se. • Controllare l'eccessiva ritenzione di liquidi: I) restrizione dietetica di sodio (eliminare tibi salati, per es., patatine fritte, cibi in scatola, carni dì maiale, aggiunta di sale a tavola); nello scompenso cardiaco congestizio avanzato ulteriore riduzione (<2 g NaCl/die). In ca-1 so di iponatriemia da diluizione, ridurre l’apporto di liquidi (<1000 ml/die); 2) diuretici (ve­ di Cap. 49): i diuretici dell’ansa (per es., furosemide; Tab. 131-2) sono i più potenti e, a differenza dei tiazidici, rimangono efficaci anche quando la filtrazione glomerulare è <25 ml/min. Si possono associare i diuretici dell’ansa a tiazidici o metolazone per potenziarne gli effetti. I diuretici risparmiatori di potassio sono utili nel ridurre la perdita di potassio; devono essere utilizzati con cautela nei pazienti che assumono già un ACE-inibitore o un bloccante recettoriale dell’angiotensina per evitare l’iperkaliemia. Nel corso di trattamento con diuretici, pesare quotidianamente il paziente per controllare che il calo ponderale sia di 1-1,5 kg/die. • ACE-inibitori (vedi Tab. 131-2): gli ACE-inibitori sono raccomandati quale terapia standard iniziale dello SCC. Gli ACE-inibitori sono vasodilatatori misti (arteriosi e venosi) partico­ larmente efficaci e ben tollerati. Essi si sono dimostrati in grado di prolungare la sopravvi­ venza nello SCC sintomatico. Sono inoltre in grado di ritardare la comparsa di SCC in pa­ zienti con disfunzione ventricolare sinistra asintomatica e di ridurre la mortalità quando la terapia viene iniziata subito dopo un infarto acuto del miocardio. Poiché gli ACE-inibitori possono causare una marcata ipotensione nei pazienti ipovolemici è necessario iniziare la terapia con basse dosi (per es., captopril, 6,25 mg per os 3 volte/die). I bloccanti recettoriali dell’angiotensina (vedi Tab. 131-2) possono essere usati in alternativa se il paziente non tol­ lera gli ACE-inibitori (a causa della comparsa di tosse o angioedema). Considerare, invece, l’associazione idralazina-nitrato per os nei pazienti che sviluppano iperkaliemia o insuffi­ cienza renale durante la terapia con ACE-inibitori.

Scompenso cardiaco congestizio e cuore polmonare

TERAPIA DELLO SCOMPENSO CARDIACO iSure generali ¿Pietà. iposodica ^ v i t a r e farm aci an tiaritm ici p e r aritm ie asintom atiche

'M P f ® :?

levitare FANS' ^ ‘immunizzare contro l’influenza e la polmonite pneumococcica Igiuretici

v'CV-': '

f^ :

iJvtJtilizzare in pazienti co n sovraccarico di volum e p e r o ttenere u n n o rm ale polso venoso ■^giugulare e risolvere l’edem a ' Pesare q u o tid ia n am en te il paziente p e r aggiustare la dose £wjn caso di resistenza ai diuretici, so m m in istrare e v o utilizzare 2 d iu retici in associazione . (per es., furosem ide più m etolazone)

§)!:Dopamina a basse dosi per migliorare la perfusione renale .¿¿E-inibitori '■Per tu tti i p azien ti co n insufficienza cardiaca sistolica ventricolare sinistra o disfunzione f£v ventricolare sinistra asintom atica |B^-C ontroindicazioni: p o tassiem ia > 5,5, insufficienza renale avanzata (p e r es., creatinina : > 3 m g/dl), stenosi bilaterale dell’arteria renale, gravidanza ^B eta-bloccanti , Per i pazienti co n insufficienza cardiaca di classe II-III, associati ad A C E -inibitori :• e diuretici C ontroindicazioni: broncospasm o, b radicardia sin tom atica o blocco cardiaco avanzato, ■insufficienza cardiaca instabile o sintom i di classe IV

IpBigitale isa. -: Per pazienti persisten tem en te sintom atici con scom penso cardiaco sistolico (so p rattu tto se è presente fibrillazione atriale), in aggiunta ad A C E -inibitori, diuretici, beta-bloccanti. & Altri p rovvedim enti P rendere in considerazione i bloccanti recettoriali dell’ang io ten sin a o l’associazione idralazin a-n itrato p e r os in caso di intolleranza all’A C E -inibitore |p b . P ren d ere in considerazione Io spironolattone neirinsufficienza cardiaca di classe III o IV feb;: P ren d ere in considerazione la risincronizzazione ventricolare nei p azienti con insufficienza cardiaca di classe ILI o IV e QRS > 120 m s H&à: P rendere in considerazione l’im pianto di defibrillatore-cardiovertitore nei pazienti con .r.‘- insufficienza cardiaca di classe III e frazione di eiezione < 30% 'Mppnte: Braunwald E, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 15a ed.; con modifiche.

I b e ta -b lo cc a n ti (vedi Tab. 131-2), so m m inistrati in dosi p rogressivam ente m aggiori, m i­ gliorano i sintom i e a u m e n tan o la sopravvivenza dei pazienti con insufficienza card iaca m o ­ derata (N Y H A classe II-III) e ridotta frazione di eiezione. D o p o stabilizzazione del p azien ­ te co n A C E -inibitori e d iuretici, in iziare a basso d o sag g io e aum entare grad u alm en te [per es., carv ed ilo lo , 3,125 m g 2 volte/die, poi rad d o p p iare ogni 2 settim an e fino a un m assim o di 25 m g 2 v o lte/die (per pazienti con peso <85 kg) o 50 m g 2 v o lte/die (per p azienti con peso >85 kg]. L’a g g iu n ta d e ll’a n tia ld o ste ro n ic o spironolattone, alla d o se di 25 m g/die, alla tera p ia sta n ­ dard in pazienti co n insufficienza cardiaca av anzata ha d im o stra to di ridurre la m ortalità. A nche le su e p ro p rietà d iu retich e posso n o essere utili e questo farm aco deve e sse re preso in co n sid era zio n e in p a zien ti con sintom i di insufficienza c ard iac a di classe III/IV. La d ig o ssin a è utile: 1) nello scom penso card iaco da m arcata d isfu n z io n e sisto lica (d ilata­ zio n e del v en trico lo sin istro , bassa frazione di eiezione, T3); 2) nello scom penso cardiaco associato a fibrillazione atriale e freq u en za ven trico lare elevata. A differenza degli A C E -inibitori e dei beta-b lo ccan ti, la d ig o ssin a n on p ro lu n g a la sopravvivenza dei pazienti co n scom ­ p enso card iaco , m a rid u ce i ricoveri ospedalieri. N on è in d ic a ta n ello S C C da m alattie del

712

Malattie del sistema cardiovascolare

TABELLA 131-2 FARMACI PER LA TERAPIA DELLO SCOMPENSO CARDIACO CRONICO (RÉ

............ ..................

............. Dòse di inizio

.

Dosè:^assim%iis^^s

D iu re tic i Furosem ide ; T orasem ide . B um etanidé : Idròclòrotiazidé M etolazone

20 -40 m g/die o 2 volte/die 10-20 m g/die -/ o 2 volte/die 0,5-1,0 m g/die o 2 volte/die 25: m g/die ' 2,5-5,0.m g /d ie o 2 volte/die

400 m g /d ie “ 200 m g /d ie “ 10 m g /d ie “ '

S iiI

100 m g /d ié fl 20 m g /d ie a

ACE-inibitori C aptopril E nalapril Lisinopril R am ipril : T randolapril

6,25 m g 3 volte/die 2,5 m g 2 volte/die 2,5-5,0 m g /d ie 1,25-2,5 m g 2 volte/die 0,5 m g/die

50 m g 3 v o lte/die ; 10 m g 2 v o lte/die . 20-35 m g /d ie 2,5-5 m g 2 volte/die 4

m g /d ie

B lo cc an ti d e i re c e tto ri d e ll’a n g io te n sin a V alsartan C a ndesartan Irb esartan L osartan

40 m g 2 volte/die 4 m g/die '75 m g/die 12,5 m g/die

160 m g 2 volte/die 32 m g / die 300 m g/die^ 50 m g /d ie

3,125 m g 2 volte/die 1,25 m g/die 12,5-25 m g /d ie

25-50 m g 2 volte/die 10 m g /d ie D ose ottim ale 200 m g/dié^i

12,5-25 m g/die 25 m g/die 10-25 m g/10 m g 3 volte/die 37,5 m g/20 m g (u n a com pressa) 3 volte/die 0,125 m g/die

25-50 m g /d ie 50 m g /d ie 75 m g /4 0 m g 3 volte/die

"v! »¡il

B e ta -b lo cc an ti C arvedilolo Bisoprololo M etopròlolo succinato CR T era p ie ag g iu n tiv e Spironolattone E plerenone A ssociazione di idralazina/isosorbide d in itra to D ose fissa di idralazina/isosorbide d initrato D igossina

75 m g/40 m g (due com presse) 3 volte/die < 0,375 m g/die^

i

° La dose deve essere aumentata fino a quando si ottiene una riduzione dei sintomi congestizi. b La dose-ottimale non è stata stabilita.

pericardio, card io m io p atie restrittive o sten o si m itralica (tranne nei casi in cui è presen te fi­ brillazione atriale). L a d ig o ssin a è c ontroindicata nella card io m io p a tia ip ertro fica e nei pa­ zienti con blocchi d e lla co n d u zio n e AV. L a dose di carico della d igossina viene so m m in istrata in 24 ore (0,5 m g p e r os o ev, segui: ti da 0,25 m g ogni 6 ore fino a un to tale di 1-1,5 m g). Il d o sa g g io su ccessiv o (0,125-0,25

Scompenso cardiaco congestizio e cuore polmonare

ifyjr/die) dipende dall’età, dal peso e dalla funzionalità renale e viene regolato in base alla diIgossiriemia (mantenere un livello < I ng/ml). La tossicità da digitale può essere precipitata da ipokaliemia, ipossiemia, ipercalcemia, ipo''inagnesLemia. ipotiroidismo o ischemia miocardica. I segni precoci di tossicità sono anoressia, 'nausea e letargia. La tossicità cardiaca comprende: extrasistoli ventricolari, tachicardia e fibril­ lazione ventricolare; tachicardia atriale con blocco; arresto sinusale e blocco senoatriale; bloc­ chi AV di qualunque grado. L’intossicazione cronica da digitale può indurre cachessia, gineco’pastia, visione colorata o stato confusionale. Al primo segno di tossicità digitalica sospendere il farmaco; mantenere la concentrazione piasmatica di K tra 4 e 5 mmol/1. Le bradiaritmie e il blocco AV possono rispondere all’atropina (0,5 mg ev), altrimenti può rendersi necessario un pacemaker temporaneo. Le aritmie ventricolari da digitale vengono trattate di solito con lidocaina (vedi Cap. 130). Sono disponibili anticorpi anti-digossina per i sovradosaggi massivi. . L’associazione dei vasodilatatori orali idralazina e isosorbide dinitrato può presentare van­ taggi per la somministrazione a lungo termine a pazienti che non tollerano gli ACE-inìbitori e i bloccanti recettoriali dell’angiotensina, ed è raccomandata anche come parte della tef rapia standard nei pazienti afro-americani con insufficienza cardiaca di classe NYHA II-IV. | • Nei pazienti più compromessi, ospedalizzati, la terapìa con vasodilatatori ev (vedi Tab. 131-2) i deve essere monitorata con posizionamento dì un catetere in arteria polmonare e di un accesso | arterioso. Il nitroprussiato è un potente vasodilatatore misto per pazienti con resistenze vasco| laii periferiche molto elevate. Viene metabolizzato a tiocianato e poi escreto a livello renale. La J sua tossicità (convulsioni, alterazione dello stato mentale, nausea) può essere evitata controlI landone i livelli ematici nei pazienti con insufficienza renale o che l’abbiano assunto per più di | 2 giorni. | . | La nesiritide ev (Tab. 131-3), una preparazione purificata di BNP, è un vasodilatatore che ! riduce la pressione di incuneamento capillare polmonare e la dispnea nei pazienti con scom| penso cardiaco congestizio acutamente scompensato. Deve essere usata solo nei pazienti con | scompenso cardiaco refrattario. TABELLA 131-3 FARMACI PER LA TERAPIA DELLO SCOMPENSO CARDIACO ACUTO Dose iniziale

Dose massimale

20 ¡ig/m in 10 [ig/m in Bolo 2 pg/kg

40-400 pg /m in 30-350 [ig/m in 0,01-0,03 fig/kg/m ina

1-2 n g /k g /m in Bolo 50 pg/kg 1-2 p g /k g /m in Bolo 12 pg/kg

2-10 p g /k g /m in 6 0,1-0,75 [ig/kg/m in6 2-4 p g /k g /m in i’ 0,1-0,2 p g /k g /m in c

5 [ig/kg/m in 0,5 p g /k g /m in 0,3 jig/kg/m in 0,05 u n ità /m in

5-20 (ig/kg/m in 50 [ig/kg/m in 3 pg/k g /m in 0,1-0,4 u m tà /m in

’.‘Vasodilatatori j N itroglicerina ^N itroprussiato ■ t Nesiritide •

j,--Inotropi f D obutam ina ■Milrinone D opam ina .Levosim endan

Vasocostrittori D opam ina p e r ipotensione A drenalina •Fenilefrina ; V asopressina

; v. -

: “ D i s o lito < 4 p g /k g /m in .

.:b Gli inotropi hanno anche proprietà vasodilatatrici. c Approvato al di fuori degli Stati Uniti per i l trattamento dell’insufficienza

c a r d i a c a a c u ta ...

■ •M .y d g S&ti

i

Malattie del sistema cardiovascolare

714

• Agenti inotropi per via ev (vedi Tab. 131-3) vengono somministrati ai pazienti ricoverati né?-* sintomi refrattari di riacutizzazione dello scompenso cardiaco congestizio, al fine di aurnentJP re la gittata cardiaca. Sono controindicati in caso di cardiomiopatia ipertrofica. La dobutamin]% aumenta la gittata cardiaca senza indurre vasocostrizione periferica o tachicardia significativefli La dopamina a basso dosaggio (1-5 fxg/kg/min) favorisce fa diuresi; a dosi più elevate (5-i(f|| (xg/kg/min) predomina l’effetto inotropo positivo; la vasocostrizione periferica è massima a do-'l saggi superiori a 10 fxg/kg/min. Il mitrinone (0,375 Jlg/kg/min dopo una dose d’attacco di soif (j.g/kg) è un agente inotropo positivo e vasodilatatore non simpatico mimetico; I vasodilatatori^ e gli agenti inotropi sopra citati possono essere usati insieme per ottenere un effetto additivo vf Considerare l’impianto di un cardiovertitore-defibrillatore a scopo profilattico in caso di in ^ i sufficienza cardiaca di classe NYHAII-III e frazione di eiezione ventricolare sinistra <30-35%.? f| I pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra <35%, scompenso cardiaco congesti ì | zio refrattario e QRS >120 ms possono essere candidati al pacing biventricolare (terapia di rtélf sincronizzazione cardiaca). I soggetti gravemente ammalati, con aspettativa di vita <6 m es$f che soddisfino criteri selettivi, possono essere candidati all’impianto di un dispositivo di assi-.1 stenza ventricolare o al trapianto cardiaco. • I pazienti con scompenso cardiaco prevalentemente diastolico vengono trattati con restri-Ì’;f zione di sale e diuretici. Beta-bloccanti e ACE-inibitori possono risultare utili per attenua--'/! re l’attivazione neuro-ormonale.

CUORE POLMONARI È caratterizzato dalla dilatazione del ventricolo destro secondaria a una malattia primitiva del polmone; porta a ipertrofia del VD e infine a scompenso del VD. L’eziologia comprende:

• Malattie del parenchima polmonare o delle vie aeree: broncopneumopatia cronica ostruttiva % (BPCO), pneumopatie interstiziali, bronchiectasie, fibrosi cistica (vedi Capp. 138 e 141); ; Jf • Malattie vascolari del polmone: embolia polmonare ricorrente, ipertensione polmonare pri-.#l mitiva (IPP) (vedi Cap. 134), vasculiti, anemia falciforme. . • Meccanica ventilatoria inadeguata: cifoscoliosi, malattie neuromuscolari, marcata obesi ili p apnea notturna.

Sintomatologia Dipende dalla malattia di base, ma comprende dispnea, tosse, astenia e prò- '] duzione di escreato (nelle malattie parenchimali). ^ Esame obiettivo È frequente la presenza di tachìpnea, cianosi, ippocratismo digitale. Inoltre sono presenti impulso del VD lungo la linea margino-stemale sinistra, P2 accentuato, T4 del cuoC re destro. Se si sviluppa scompenso del VD, si osservano un aumento della pressione venosa. ^ giugulare, epatomegalia con ascite ed edemi declìvi. Può comparire un soffio da insufficienza tricuspidale (vedi Cap. 117). Esami Strumentali

ECG

Ipertrofia del VD, ingrandimento dell’AD (vedi Cap. 118). Sono ire-,

quenti le tachiarìtmie.

Esami radiologici La radiografia del torace evidenzia ingrandimento del VD e dell’arteria poi- •<;: monare; se è presente IPP, si osserva assottigliamento dei rami dell’arteria polmonare. La TC del torace individua la presenza di enfisema, pneumopatia interstiziale ed embolia polmonare' acuta; la scintigrafia polmonare ventilatoria-perfusoria è più affidabile per la diagnosi di troitiboembolia cronica. I test di funzionalità polmonare e Pemogasanalisi definiscono le patologie polmonari intrinseche. )i

Ecocardiografia Ipertrofia del VD; funzionalità tipicamente normale del VS. La pressione si- J stolica del VD può essere stimata sulla base della misurazione Doppler del flusso del rigurgito | tricuspidale. Se l’utilizzo delle tecniche di imaging è reso difficile dall’aria contenuta nei poi-.1'’*' moni distesi, il volume e lo spessore della parete del VD possono essere valutati mediante RM-

Malattie dell'aorta

rt|cù o re polmonare "S ^L’obiettivo è controllare la malattia polmonare di base e la terapia può pertanto comprende­ ’Mf. r e broncodilatatori, antibiotici e ossigenoterapia. Se è presente scompenso del VD, trattare m ;.;come uno SCC, con dieta a basso contenuto di sodio e diuretici; la digossina deve essere som;ministrata con cautela (la tossicità aumenta in presenza di ipossia, ipercapnia e acidosi). An;-che i diuretici dell’ansa devono essere utilizzati con cautela per evitare la comparsa di im­ 1 1 iportante alcalosi metabolica che riduce lo stimolo respiratorio. Le tachiartmie sopraventricoJari sono di frequente riscontro e si trattano con digossina o verapamil (devono essere carat­ teristicamente evitati ì beta-bloccanti). Quando l’ipertensione polmonare è associata a scom­ penso del VD, è indicata la terapia cronica anticoagulante con warfarin. Si rimanda al capi­ tolo 140 per la terapia dell’embolia polmonare e al capitolo 134 per il trattamento dell’iper­ tensione polmonare.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Mann DL, Cap 227, in Harrìson - Prin­ cìpi di Medicina Interna, 173 ed.

Malattie dell'aorta

I g l Ì U R I S M A A O R TIC O

: Dilatazione patologica dell’aorta toracica o addominale; gli aneurismi dell’aorta ascendente sonò più frequentemente secondari alla necrosi cistica della media; gli aneurismi dell’aorta tora:;.- .iica discendente e addominale sono principalmente secondari ad aterosclerosi. Cause rare di aneurisma sono rappresentate da infezioni (sifilide, tubercolosi, miceti) e vasculìti (per es., arv ferite di Takayasu, arterite a cellule giganti). ; Anamnesi II decorso può essere clinicamente silente, ma gli aneurismi dell’aorta toracica pos> , sono causare dolore toracico profondo e diffuso, disfagia, raucedine, emottisi e tosse secca; gli j :aneurismi addominali posono causare dolore addominale o tromboembolie agli arti inferiori. ; Esame obiettivo Gli aneurismi addominali sono spesso palpabili, soprattutto nell’area peV riombelicale. I pazienti affetti da aneurisma dell’aorta toracica ascendente possono presentare le ; . caratteristiche della sindrome di Marfan (vedi Cap. 357, in Harrison - Principi di Medicina Intema, 17a ed.). II sospetto di aneurisma toracico è indotto dal riscontro di alterazioni ra: diografiche del torace (allargamento del profilo aortico) ed è confermato da ecocardiografia, TC con mezzo di contrasto o RM\ l’aneurisma dell’aorta addominale può essere confermato con la : radiografia dell’addome senza mezzo di contrasto (calcificazioni parietali), con l’ecografìa, la TC, la RM o l ’aortografia con mezzo di contrasto. Se esiste il sospetto clinico, eseguire i test . sierologici per la sifilide, specialmente se l’aneurisma dell’aorta toracica ascendente mostra un 7 sottile profilo calcificato. . .Esami strumentali

¡ Aneurisma aortico

;; S S

! Il controllo dell’ipertensione (vedi Cap. 124) è essenziale. La resezione chirurgica è indicata ■ J-J se l’aneurisma dell’aorta toracica ha un diametro >5,5-6 cm (aneurisma dell’aorta addomina­

mdiduie uei sistema cardiovascolare

le: >5,5 cm), se il dolore persiste nonostante il controllo della pressione arteriosa o se l’auif risma si espande rapidamente. Nei pazienti con sindrome di Marfan, un aneurisma dell’adii toracica >5 cm di solito giustifica l’intervento chirurgico.(Fig. 132-1)

,

S8 8 S 1 1 I 1

Condizione potenzialmente mortale in cui la rottura dell’intima aortica permette la dissecaziofl ne della parete vasale da parte del sangue; può colpire l’aorta ascendente (tipo II), l’aorta di-ì scendente (tipo III) o entrambe (tipo I). Secondo una classificazione alternativa: tipo A = dissei cazione dell’aorta ascendente; tipo B = dissecazione limitata all3aorta"discendente. La formaci; mortalità maggiore è quella che colpisce l’aorta ascendente. Sindromi aortiche acute varianti; comprendono l ’ematoma intramurale senza flap intimale e l’ulcera aterosclerotica penetrante, Eziologia La dissecazione dell’aorta ascendente è associata a ipertensione, alla necrosi cistica" della media e alle sindromi di Marfan e di Ehlers-Danlos; la dissecazione dell’aorta discenden­ te è comunemente associata ad aterosclerosi o ipertensione. L’incidenza è aumentata nei pazienti ' con coartazione aortica, valvola aortica bicuspide e, raramente, al terzo trimestre di gravidanza ■ in donne senza altre patologie.

Esordio improvviso di dolore toracico intenso anteriore o posteriore con ca­ rattere lacerante; la sede di massima intensità del dolore può variare qualora la dissecazione si Sintomatologia

FIGURA 132-1 C lassificazio n e d elle d issecazio n i aortiche. C lassificazione di Stanford: nella parte superiore d ella figura, d isse c az io n e di tip o A con in teressam ento d ell'ao rta ascendente, in d ip e n d e n tem en te dalla sede di ro ttu ra e d a ìl’este n sio n e d istale; le d issecazio n i di tipo B (parte inferiore della figura) in teressan o l'arco aorti­ co e/o l ’ao rta d isce n d e n te e n o n ¡'ascen d en te. C lassificazione di D eB akey: tipo 1, d isse c az io n e dal tra tto ascen­ d en te al d isce n d e n te (in alto a sin istra); tipo 11, d issecazione lim itata a ll’arco o al tratto a sc e n d en te, s en z a coin­ v o lg im en to del tra tto d isce n d e n te (in alto al cen tro e a destra); tipo III, d isse c az io n e della so la aorta discen­ dente (in basso a sinistra). [Da: Miller DC, in Doroglnazi RM, S later HE. (eds), A o riic d isse c tìo n , N ew York, M cG raw -H ill, 1983; rip ro d u zio n e au to rizzata].

Malattie dell'aorta

If t T flm jT iM B l

7 1;

fe-.ppaghi. I sintomi aggiuntivi sono secondari all’ostruzione dei vasi aortici (ischemia cerebra ^{¿.’infarto del miocardio) e all’insufficienza aortica acuta (dispnea), oppure alla bassa portata d; Ìiimponament° cardiaco (dissecazione nel sacco pericardico). EÌamG obiettivo La tachicardia sinusale è un segno frequente; se si sviluppa un tamponamene ' cardiaco si evidenziano ipotensione, polso paradosso e sfregamento pericardico. Sono repert ■ frequenti l’asimmetria dei polsi carotidei e brachiali, l’insufficienza aortica e le alterazioni neu

r rologiche da interruzione del flusso carotideo. Esami strum entali Radiografia del torace: allargamento del mediastino; la diagnosi può es sere confermata con la TC, la RM e Vecografìa (specialmente l’ecocardiografia trans-esofa eea). L’aortografia è raramente necessaria, in quanto la sensibilità di queste tecniche non in vasive e >

Q

Dissecazione aortica

f Ridurre la contrattilità cardiaca e trattare l' ipertensione per mantenere la pressione sistolica tn I 100 e 120 mmHg impiegando farmaci per via ev (Tab. 132-1), per esempio sodio nitroprus | siato associato a un beta-bloccante (al fine di mantenere la frequenza cardiaca a 60 battiti/min) | proseguendo poi con terapia orale. Se il beta-bloccante è controindicato, considerare la som | minìstrazione ev di verapamìl o diltiazem (vedi Tab. 130-3). I vasodilatatori diretti (idralazi f na. diazossido) sono controindicati in quanto possono accentuare la forza di lesione. La dis lì secazione dell’aorta ascendente (tipo A) richiede la riparazione chirurgica urgente o, se il pa | ziente può essere stabilizzato con i farmaci, semielettiva. Le dissecazioni dell’aorta discen\ dente vengono stabilizzate farmacologicamente (mantenere la pressione sistolica a 110-12( | mmHg) con antipertensivi orali (specialmente beta-bloccanti); la riparazione chirurgica urgenti s non è necessaria, a meno che si osservi il persistere del dolore o l’estensione della disseca 'i zione (mediarne RM o TC seriali eseguite ogni 6-12 mesi).

SÀLTRE MALATTIE DELL'AÒRTA Malattia occlusiva aterosclerotica dell'aorta addominale £ particolarmente frequente in presenza di diabete mellito e nei fumatori. La sintomatologia include la comparsa di claudicatio intermittens ai glutei e alle cosce e impotenza (sindrome di Leriche); i polsi femorali e gli altri polsi dista­ li sono assenti. La diagnosi viene posta con la misurazione non invasiva della pressione agli arti in­ feriori e con l’esame Doppler ed è confermata dalla RM, dalla TC e dall’aortografia. Per ridurre li sintomatologia è indicato il trattamento endovascolare mediante catetere o il bypass aortofemorale Malattia di Takayasu (m alattia "senza polsi") Si tratta di un’arterite dell’aorta e dei suoi ra mi principali che colpisce donne giovani. Si manifestano anoressia, calo ponderale, febbre e su­ dorazione notturna. I sintomi locali sono secondari all’occlusione dei vasi aortici (ischemia ce­ rebrale, claudicatio e perdita dei polsi agli arti). La VES è aumentata; la diagnosi è confermati dall’aortografia. La terapia con glucocorticoidi e immunosoppressori può essere efficace, ma h mortalità è alta. TABELLA 132-1

TRATTAMENTO DELLA DISSECAZIONE AORTICA

Schema di prima scelta

Dose

Sodio nitroprussiato più un beta-bloccante: Propranololo oppure Esmololo oppure

20-400 flg/inin ev

Labetalolo

0,5 m g ev; p o i 1 m g o gni 5 m in fino a u n totale di 0,15 m g/kg.. 500 |ig /k g ev in 1 m in u to ; p o i 50-200 (ig /k g /m m . 20 m g ev in 2 m in, quin d i 40-80 m g ogni 10-15 m in ; fino a u n m assim o d i 300 m g ' .

;

Malattie del sistema cardiovascolare

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Creager 17à ed.

MA,

Loscalzo J, Cap

24?

Harrisori - Principi di Medicina

133

Vasculopatie periferiche

Sono malattie occlusive o infiammatorie che colpiscono le arterie, le vene o i vasi linfatici riferici.

^1feRI0SCLEM$l;^jÉ!£Ì.^yÌmRÌÉr

•.ìW ;:^-V^<‘'K

La claudìcatio intermittens è un crampo muscolare che si manifesta durante lo sfor^ zo e si risolve velocemente con il riposo. Il dolore ai glutei e alle cosce suggerisce una m a la t­ tia aorto-iliaca; il dolore ai muscoli del polpaccio indica una malattia dell’arteria poplitea o fe­ morale. L’ostruzione arteriosclerotica più avanzata induce dolore a riposo e si possono presen-v tare ulcere dolenti ai piedi (non dolenti nei pazienti diabetici). Anamnesi

Esame obiettivo Riduzione dei polsi periferici (indice caviglia-braccio < 1), pallore dell’arto colpito quando viene sollevato, arrossamento nelle aree declivi. Possono essere presenti ulcere ischemiche o gangrena delle dita. Esami S t r u m e n t a l i L’esame Doppler dei vasi periferici eseguito prima o durante l’esercizio è utile per localizzare la stenosi; angio-RM e arteriografia con mezzo di contrasto sono indicate" solo in previsione dell’intervento chirurgico riparativo o dell’angioplastica.

a

Arteriosclerosi

1

La maggior parte dei pazienti può essere curata senza ricorrere all’intervento chirurgico, pia­ nificando un programma di esercizi quotidiani, un’attenta cura dei piedi (specialmente nei pa­ zienti diabetici), una terapia dell’ipercolesterolemia e la pulizia locale delle ulcere. È indi­ spensabile la sospensione del fumo. Alcuni, ma non tutti i pazienti, riferiscono un migliora­ mento sintomatico con la terapia farmacologica (pen tossi filiina o cilostazolo). I pazienti con grave claudicalo, dolore a riposo o gangrena sono invece candidati all’intervento chirurgico di ricostruzione arteriosa; l’angioplastica transluminale percutanea e l’inseriménto dì stent pos­ sono essere attuati in pazienti selezionati. ALTRE CONDIZIONI CHE COMPROMETTONO I I FIOSSO ARTERIOSO PERIFERICO______________________ Embolia arteriosa È dovuta alla presenza dì trombi o vegetazioni cardiache o aortiche, oppu­ re a trombi venosi che attraversano uno shunt intracardiaco destra-sinistra (embolia paradossa).

Comparsa improvvisa di dolore o sensazione di torpore a un arto in assenza di anam­ nesi positiva per claudicatìo.

Anamnesi

Esame o b i e t t i v o Assenza di polso, pallore e riduzione della temperatura dell’arto distalmente alPocclusione. La lesione viene identificata dall’angiografìa. m

Embolia arteriosa

Somministrare eparina ev per prevenire la propagazione del trombo. L’embolectomia chirur­ gica o endovascolare immediata è indicata nei casi di grave ischemia acuta. La terapia trom-

Vasculopatie periferiche

i|blitica (Per es-> attivatore del plasminogeno tessutale, urochinasi) può essere efficace per trom­ b a l i ’ interno di vasi aterosclerotici o bypass arteriosi. jlfteroem boiia E un particolare sottogruppo di occlusione arteriosa dovuta a embolizzazione fibrina, piastrine e particelle di colesterolo provenienti da ateromi o aneurismi localizzati in più prossimale; si verifica tipicamente dopo procedure intra-arteriose. A seconda della lo€®£alizzazione, può causare ictus, insufficienza renale o dolore e dolorabilità in corrispondenza del Pflèssuto embolizzato. A livello degli arti inferiori l’ateroembolia-determina la sindrome “dell’aliS juce blu”, che può progredire verso la necrosi e la gangrena. La terapia è di supporto. In caso e p i s o d i ricorrenti può rendersi necessario l’intervento chirurgico sul vaso aterosclerotico o l’aneurisma responsabile deirateroembolia. ¿¿M alattie vasospastiche Si manifestano con il fenomeno dì Raynaud, in cui l’esposizione al W '-'freddo induce una risposta cutanea trifasica: pallore delle dita, seguito da cianosi e infine da arV^ròssamento. In genere è un’alterazione benigna, ma si deve sospettare che sia secondario a un’alfra malattia (Tab. 133-1) se si verifica necrosi tissutale, se è unilaterale o se si manifesta in soggetti di età > 50 anni. fMalattie vasospastiche

P

mtenere calde le estremità. Possono essere efficaci i calcio-antagonisti (per es., nifedipina formulazione crono-dosata, 30-90 mg/die per os) o gli antagonisti a-adrenergici (per es., yjrazosin, 1-5 mg 3 volte/die).

Si manifesta in giovani maschi forti fu­ matori e colpisce sia le braccia sia le gambe; si instaura una reazione infiammatoria non ateromasica a carico delle vene e delle piccole arterie, che induce una tromboflebite superficiale e un’ostruzione arteriosa con ulcere e gangrena delle dita. L’astensione dal fumo è essenziale. Troniboangioite obliterante (malattia d i Buerger)

pA L A T T iE DELLE VENE Tromboflebite superficiale È una malattia benigna caratterizzata da eritema, dolenzia ed ede­ ma lungo il decorso della vena colpita. La terapia conservativa si basa sul mantenimento del­ l’arto sollevato e al caldo e sulla somministrazione di antinfiammatori come l’acido acetilsali­ cilico. Condizioni più gravi, quali la cellulite o la linfangite, possono manifestarsi in modo si-

TABELLA 133-1

CLASSIFICAZIONE DEL FENÒMENO DI RAYNAUD

|r3Porme idiopatiche o primitive: malattia- di Raynaud i; Forme secondarie v Malattie del collagene: sclerodermia, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, ; ¡v dermatomiosite, polimiosite & Arteriopatie occlusive: aterosclerosi delle estremità, tromboangioite obliterante, occlusione , arteriosa acuta, sindrome dell’egresso toracico fr. . Ipertensione polmonare . . Disturbi neurologici: malattia dei dischi intervertebrali, siringomieliai.tumori del midollo,, " spinale, ictus, poliomielite, sìndrome del tunnel carpale , . ^ Discrasie ematiche: agglutinine a freddo/crioglobulinemiaj CriofìbrinQgenemia.^atplogie^.^v; mieloproliferative, njacroglobulinemia di Waldenstrom , , , /, » • i. -=• Eventi traumatici: lesioni da vibrazioni, sindrome della mano da martello pheumàttó'ò,^ ;

folgorazioni, congelamento, dattilografia, attività pianistica ' ' , Terapia farmacologica: derivati deU’ergot, m e tis e r g i d e v tt o ^ c a n tl /^ g ^ ^ r p ^ i^ l^ Q ^ I ^ ^ vinblastina, cisplatino ’ !'

.

Malattie del sistema cardiovascolare

TABELLA 133-2 iCONDIZIONi ASSQCfÀtE A

ENTO PEL RISCHIÒ DI TROMBOSI VENOSA

y ÓrtÒ£éd.icytoratìd^ . -V. ; :.V .' ^ é Q | > Ì " f i ? \ f - '■■■•'■■ . : Patìtreàs, 'poìnfónéì ovaio, testicolo; ;Vie.Orinarie, mammella, stomaco ;•' ^Y'Y^Yì ;f " : r;J :' ;I in m p B iliz z .à z iq H ^

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mile, ma in genere sono associate a febbre, brividi, linfoadenopatia e stria di arrossamento cu­ taneo lungo il vaso linfatico infiammato. Trombosi venosa profonda (TVP) Si tratta di una condizione più grave per la possibilità che si compìicliì con embolia polmonare (vedi Cap. 140). È particolarmente frequente dopo una pro­ lungata permanenza a letto, nonché nei pazienti affetti da malattie debilitanti croniche o da neo­ plasie (Tab. 133-2).

Dolore o dolenzia al polpaccio o alla coscia, in genere unilaterale; può essere asin­ tomatica, esordendo con un’embolia polmonare. Anamnesi

Esame obiettivo Spesso è normale; può essere presente gonfiore o dolorabilità locale alla pal­ pazione profonda della vena colpita.

II test del D-dimero è sensibile ma non specifico per la diagnosi. L’esame non invasivo più utile è l’ecografia delle vene profonde con analisi Doppler. Questi studi non invasivi sono molto sensibili per la TVP prossimale (parte superiore della gamba), ma meno sen­ sibili per la TVP del polpaccio. La flebografia è utilizzata quando la diagnosi non è chiara. La RM può essere utile nella diagnosi di TVP prossimale e di TVP delle vene pelviche o della ve­ na cava superiore o inferiore. Esami strumentali

Q

Malattie delle vene

Terapia anticoagulante sistemica con eparina [5000-10000 UI in bolo, seguite da infusione ev continua per mantenere un tempo di tromboplastina parziale (PTT) pari a 2 volte il valore nor­ male oppure, utilizzanto un nomogramma: 80 U/kg in bolo, seguite da un’infusione iniziale di 18 U/kg/ora)] o eparina a basso peso molecolare (per es.: enoxaparina, 1 mg/kg se 2 volte/die) seguita da warfarin per os (insieme all’eparina per almeno 4-5 giorni e somministrato conti­ nuativamente per almeno 3 mesi in caso di interessamento delle vene profonde prossimali). Il warfarin deve essere dosato in modo tale da mantenere l’INR (In te r n a tio n a l N o r m a liz e d R a ­ tio ) del tempo di protrombina tra 2 e 3. La TVP può essere prevenuta dalla precoce deambulazione dopo un intervento chirurgico, con basse dosi di eparina non frazionata durante una prolungata permanenza a letto (5000 U se 2-3 volte/die), oppure con eparina a baso peso molecolare (per es., enoxaparina, 40 mg/die

Ipertensione polmonare

j|'c), in associazione con l’applicazione di gambali pneumatici. Dopo interventi chirurgici al iginocchio o all’anca, il warfarin è una terapia efficace (INR, 2-3). Anche le eparine a basso Ipeso molecolare sono efficaci nel prevenire la TVP dopo interventi di chirurgia generale od ¡ortopedica. .......................

« ......... .

.....

............

,,.v . .

Insufficienza venosa cronica Può essere dovuta a pregressa TVP o a insufficienza valvolare Iffitiènosa. Si manifesta con un dolore sordo di tipo cronico che si accentua in seguito a prolungastazione eretta, con edema dell’arto interessato e varicivenose-superficiali.- Può portare alla il^comparsa di eritema, iperpigmentazione e cellulite ricorrente. Possono formarsi ulcere cutanee -WÌin corrispondenza dei malleoli mediale e laterale. La terapia comprende l’utilizzo di calze a corn­ ili/pressione graduata e il sollevamento dell’arto.

Edema cronico indolore, di solito localizzato agli arti inferiori. Può essere primario (congenito) 0 secon dario a danno od ostruzione linfatica (per es., Iinfangiti ricorrenti, tumori, filariosi). Esame obiettivo

Marcato edema con formazione di fovea alla digitopressione negli stadi ini­ ziali; con l’evoluzione cronica si ha l’indurimento dell’edema che non consente più la fovea. Deve essere differenziato dal]’insufficienza venosa cronica, in cui sono presenti iperpigmenta­ zione, dermatite da stasi e varicosità venose superficiali. Esami strumentali L’ecografia, la TC o la RM addominali e pelviche consentono di identifi­ care le lesioni ostruttive. La linfoangiografia, oppure la linfoscintigrafia (raramente eseguita), è in grado dì confermare la diagnosi. N ell’edema unilaterale la differenziazione con la TVP si ba­ sa sulle indagini non invasive dei vasi venosi (vedi sopra). Q

Linfedema

1 1) Igiene meticolosa dei piedi per prevenire le infezioni; 2) sollevamento degli arti; 3) calze | elastiche compressive e/o gambali pneumatici. I diuretici devono essere evitati per prevenire | l’ipovolemia.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Creager MA, Loscalzo J, Cap. 243, in Harrison - Prìncipi di Medicina interna, 17a ed.

134

ipertensione polmonare

Definizione Innalzamento della pressione nell’arteria polmonare (AP) dovuta a malattia pol­ monare vascolare o parenchimale, ad aumento della pressione di riempimento del cuore sinistro o a una loro combinazione. Nella tabella 134-1 sono elencate le eziologie più comuni. L’iper­ tensione polmonare è la causa più frequente di cuore polmonare (vedi Cap. 131).

Dispnea da sforzo, astenia, angina (dovuta a ischemia del ventricolo destro), sincope, edemi periferici. Sìntomi

Distensione venosa giugulare, itto del ventricolo destro, aumento di P2 , T 4 a destra; negli stadi avanzati compare insufficienza tricuspidale. Esame obiettivo

Malattie de! sistema cardiovascolare

TABELLA 134-1 CAUSE DI IPERTENSIONE POLMONARE ;.]||>^irtemÌ9nèrarterio5àpoìmòiare-

l:

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: ;:Ipertensione primitivaV'T':.■ M ^attie del .collagene (per es., CREST, sclerodermia, lupus eritematoso sistemico, artritereiimàtoide) ’ . ,\r^''SHimt';córigeniti sistemic;Ì (per es., difetto del setto•iritWVèritdcòÌàre, dò'èi&; iif vH’74:^-teriGs'o■ difètto del setto interatriale) : ; ni 9 . Ipertensióne portale. ; ■ . ■' ... Infezione da HI V ■;_{ v".; ;•'?£$ Uso eli ariòressizzanli (per òs., fenfluramine) Ipertensione venosa polmonare Disfunzione diastolica del ventricolo sinistro (per es., ipertrofia del ventricolo sinistro, ff| malattia coronarica) insufficienza mitralica ....Stenosi .........o ...... . .. ...................... .. Pheum opàtià e ipossiemia ^■ ; Broricopneumopatia cronica ostruttiva Pneumopatia interstiziale Apnea durante il sonno ■ Ipoventilazione cronica Pneumopatia tromboembolica Embolia polmonare acuta (vedi Cap. 140) Embolia polmonare cronica

'K A . .. ji

N ota: CREST, calcinosi, fenomeno di Kaynaud, interessamento esofageo, sclera dattilia e ieleangectasia. ;i&f

Esami S t r u m e n t a l i La radiografia del torace evidenzia ingrandimento della porzione cen­ trale dell’AP, VECG può mostrare ipertrofia ventricolare destra e dilatazione dell’atrio destro. L'ecocardìogramma mostra ingrandimento di ventrìcolo e atrio destro. È possibile valutare la pressione sistolica del ventricolo destro mediante registrazione Doppler del rigurgito tricuspi­ dale (vedi Cap. 118). I test di funzionalità polmonare identificano una pneumopatia ostrutti­ va o restrittiva di base; è comune la compromissione della capacità di diffusione del CO. La scintigrafìa per la valutazione del rapporto ventilazione/perfusione o la TC toracica ad alta risoluzione con mezzo di contrasto sono in grado di identificare una vasculopatia polmonare tromboembolica. Il titolo degli ANA è elevato nelle malattie del collagene. Nei soggetti a ri­ schio deve essere eseguito il test per l'HIV. Il cateterismo cardiaco misura accuratamente le pressioni nell’AP e la gittata cardiaca, oltre a individuare shunt vascolari congeniti di base; durante questa procedura, è possibile valutare la risposta ad agenti vasodilatatori a breve du­ rata d ’azione. Nella figura 134-1 è riassunto l’approccio alle indagini strumentali per i pazienti con iper­ tensione polmonare di origine sconosciuta.

IPERTENSIONE POLMONARE PRIMITIVA È una forma rara (2 casi/milione) e molto grave di ipertensione polmonare. Nella maggior par­ te dei pazienti la malattia si manifesta nella quarta-quinta decade, con notevole predominanza nel sesso femminile; fino al 20% dei casi è familiare. Il sintomo principale è la dispnea, spesso a esordio insidioso. La sopravvivenza media in assenza di terapia è <3 anni. Esame obiettivo Presenza di onda a prominente al polso venoso giugulare, impulso ventrico­ lare destro, T2 lievemente sdoppiato con Pj accentuato. Nella fase terminale predominano i se­ gni di insufficienza del cuore destro. Radiografia del torace: VD e arterie polmonari principali ingrandite; brusca interruzione delle arterie polmonari. Le prove di funzionalità respiratoria so-

ipertensione polmonare

723

FIGURA 134-1 Algoritmo per l’iter diagnostico in un paziente con ipertensione polmonare di origine scono­ sciuta. BPCO, broncopneumoparia cronica ostruttiva; IAP, ipertensione arteriosa polmonare. (Da: S Rich, in Harrison —Prìncipi di Medicina Interna, 17a ed.)

no normali o dimostrano solo un lieve deficit restrittivo. Elettrocardiogramma: ingrandimento del VD, deviazione assiale destra e ipertrofia del VD. Ecocardiogramma: atrio destro e VD in­ granditi e insufficienza della tricuspide. Diagnosi differenziale Devono essere escluse altre malattie cardiache, polmonari e del circo­ lo polmonare. Gli studi di funzionalità respiratoria identificano una malattia polmonare cronica che induce ipertensione polmonare e cuore polmonare. Devono essere escluse le malattie inter­ stiziali (prove di funzionalità respiratoria e TC) e l’ipertensione polmonare da ipossia (EGA, S a02). La scintigrafia polmonare perfusoria consente di escludere l’embolia polmonare cronica. Per distinguere tra embolia polmonare e ipertensione arteriosa polmonare idiopatica possono es­ sere necessarie la TC spirale, rarteriografia polmonare o persino la biopsia polmonare a cielo aperto. Raramente l’ipertensione polmonare è secondaria a una parassitosi (schistosomiasi, fila­

724

Malattie del sistema cardiovascolare

riosi). Le malattie cardiache da escludere sono le stenosi della valvola o dell’arteria polmonari! Occoire ricercare la presenza di shunt arteriosi polmonari, ventricolari e atriali con com provili sione del circolo polmonare (reazione di Eisenmenger). L’ecocardiografia è indicata per esciu dere una stenosi mitralica silente. 0 1

ipertensione polmonare p

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Limitare l’attività fisica, somministrare diuretici per gli edemi periferici; supplementazione di^ 0 2 se la P 0 2 è ridotta, terapia anticoagulante con warfarin’(obiettivo INR = 2-3). || Se i vasodilatatori a breve durata d’azione apportano un beneficio durante il test acuto in'l corso di cateterismo, il paziente può trarre giovamento dai calcio-antagonisti a dosi elevate'! (peres., nifedipina, fino a 240 mg/die), ma deve essere monitorato per il rischio di ipotensio- *| ne o di peggioramento dell’insufficienza del cuore destro. i Per i pazienti con sintomi refrattari avanzati, le opzioni terapeutiche per migliorare la sin-'’Ì tomatologia e la classe funzionale comprendono le prostaglandine [epoprostenolo (che ha di- '% mostrato di prolungare la sopravvivenza) mediante infusione continua ev centrale, oppure tre- J prostinil tramite pompa di infusione continua sottocutaneaj e il bosentan, un antagonista del"! recettore dell’endotelina attivo per via orale. | Per pazienti selezionati con insufficienza persistente del cuore destro, può essere preso in § considerazione il trapianto di polmone.

„ . Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Rich S, Gap. 244, in Harrison -Prilli dpi di Medicina interne, 17a éd. :

PNEUMOLOGIA

H

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Funzione respiratoria e procedure diagnostiche polmonari

! L’apparato respiratorio comprende, oltre ai polmoni, anche la parete toracica, il circolo polmo- ,jare e il sistema nervoso centrale. In questo capitolo si prenderanno in esame tre tipi principa’ li di disturbi dell’apparato respiratorio: quelli riguardanti la funzione ventilatoria, la circolazio­ ne polmonare e Io scambio gassoso. Disturbi della f u n z i o n e ventilatoria La ventilazione implica il trasporto dell’aria fino agli al­ veoli. Per valutare la funzione ventilatoria si utilizzano le prove di funzionalità respiratoria. La classificazione dei volumi polmonari, che vengono misurati con le prove di funzionalità respi­ ratoria, è mostrata nella figura 135-1. La spirometria comporta l’espirazione forzata a partire dalla capacità polmonare totale (CPT) fino al volume residuo (VR). Determinazioni chiave che si ottengono dallo spirogramma sono il volume espiratorio forzato in un secondo (forced expiratory volume in 1 s, FEV,) e la capacità vitale forzata (CVF). Le velocità di flusso espiratorio e i volu m i polmonari possono essere posti in un grafico, ottenendo delle curve flusso-volume. Altri volumi polmonari, compresi la CPT e il VR, vengono misurati in condizioni statiche me­ diante il test della diluizione dell’elio o la pletismografia corporea. I volumi polmonari e le ve­ locità di flusso sono solitamente paragonati ai valori normali riscontrati nella popolazione e ta­ rati sull’età, l’altezza, il sesso e la razza del paziente. Esistono due quadri principali di alterazioni funzionali della ventilazione rilevati dai test di funzionalità respiratoria: restrittivo e ostruttivo (Tabb. 135-1 e 135-2). La presenza di ostruzio­ ne è indicata da un ridotto rapporto FEV,/CVF, mentre la gravità di ostruzione delle vie aeree è determinata dal livello di riduzione di FEV (. In caso di ostruzione delle vie aeree la CPT può essere normale o aumentata e il VR è tipicamente aumentato. In presenza di un’ostruzione gra­ ve delle vie aeree la CVF è spesso ridotta.

FIGURA 135-1 V olum i p o lm o n ari, raffigurati m ed ia n te d ia g ra m m a a b locchi (a sin istra) e tracciato spirografi­ co (ci destra ). C PT, c ap a c ità p o lm o n are totale; C F R , c a p a c ità fu n z io n a le residua; C I, cap acità inspiratoria; CV, capacità vitale; V c , v o lu m e c o rre n te ; V R , v o lu m e resid u o ; V R E , v o lu m e di riserv a espiratoria. (D a: S E W ein­ berger, P rin c ip le s o f P u lm on ary M ed icin e, 4" ed., P h ilad e lp h ia , S a u n d e rs, 2004; rip roduzione autorizzata.)

Pneumologia

T A B E L L A 135-1

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M S y ■;;

Bronchiectasie ^Fibrosi.cistica T. . ììronchiolite a/- ‘

yPürençhïinali V •• iPneumoconiosi , Priéumopàtia iriteirstiiiale indotta da .fariiiaci. •• ■ÄS .. p radiazioni

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;-:Siridrp^ pistrpiÌÈ m uscolari ■• . . j iV auitìì d el .rachide cervicale .

TABELLA 1 3 5 2

' ' - ';Qf6scpÌipsi '. 7' ': . •: • ' Obesità ■ ’■ '■■■ ■ y/,y Spondilite anchiiosante

ALTERAZIONI DELLA FUNZIONE VENTILATOLA IN DIVERSE CATEGORIE Di MALÀtTj POLMONARI

CPT Ostruttiva Restrittiva ;; Parénchimale polmonare Extraparenchimale debolezza muscolare Extraparenchimale - anomalia della paréte toracica

cv

VR

da N a T . . J, X

T J, Variabile

d a tó jjl Variabile

J,

Variabile

n

■"

JVoffl.-iNi normale; per le altre abbreviazioni vedi il testo.

La presenza di un quadro restrittivo è determinata in base alla riduzione dei volumi polmo­ nari, specialmente della CPT. Quando la restrizione è causata da una malattia polmonare parenchimale, anche il VR risulta diminuito, ma il rapporto FEVj/CVF è normale. Nel caso in cui i difetti ventilatori di tipo restrittivo presentino un’eziologìa extraparenchimale, come in pre­ senza di debolezza neuromuscolare o anomalie della parete toracica, l’impatto sul VR e sul rap­ porto FEV t/CVF è più variabile. Disturbi del circolo polmonare II circolo polmonare normalmente riceve la gittata ventricola­ re destra (circa 5 l/min), a bassa pressione. La pressione arteriosa polmonare (PAP) media è nor­ malmente di 15 mmHg. Quando la gittata cardiaca aumenta, la resistenza vascolare polmonare (RVP) normalmente sì riduce, portando solo a un piccolo incremento della PAP media. La valutazione del circolo polmonare richiede la misurazione della pressione dei vasi pol­ monari e della gittata cardiaca, per ricavare il valore di RVP. La RVP aumenta con l’ipossia (do­ vuta a vasocostrizione), in presenza di trombi endoluminali (a causa della riduzione dell’area di sezione trasversale da parte dell’ostruzione) o in seguito a distruzione dei vasi polmonari di pic­ colo calibro (per fibrosi o perdita delle pareti alveolari). Tutte le malattie dell’apparato respiratorio che causano ipossiemia sono in grado di provoca­ re ipertensione polmonare. Tuttavia, i pazienti con ipossiemia prolungata dovuta a patologie pol­ monari ostruttive croniche, patologie polmonari interstiziali, patologie della gabbia toracica e

Funzione respiratoria e procedure diagnostiche polmonari

727

%sità-ipoventilazione-apnea durante il sonno sono particolarmente suscettibili allo sviluppo di Iftensione polmonare. Quando sono colpiti direttamente i vasi polmonari, come in caso di em^ polmonari ricorrenti, il meccanismo principale per l’incremento della RVP, invece delgpssiem ia, è la diminuzione dell’area della sezione trasversale del letto vascolare polmonare. jitUfbì dello scambio gassoso Le funzioni primarie dell’apparato respiratorio sono la rimo4|one di C 0 2 dal sangue che entra nel circolo polmonare e il rifornimento di 0 2 al sangue che 'faccia il circolo polmonare. Il volume corrente normale è di circa 500 mi e la normale frequenSfa:respiratoria è di circa 15 atti/min, per una ventilazione totale approssimativamente di 7,5 ifffipin. A causa dello spazio morto anatomico, la ventilazione alveolare è approssimativamente 'lai'5 l/min. Lo scambio gassoso dipende dalla ventilazione alveolare piuttosto che dalla ventila' ¿ione totale al minuto. " La pressione parziale di C 0 2 nel sangue arterioso ( P ao^) è direttamente proporzionale alla lìuantità di C 0 2 prodotta ogni minuto (VCo2) e inversamente proporzionale alla ventilazione al­ veolare (VA).

3:

Paco, = 0,863 x Vc0/V A

'¡. Affinché si verifichi un normale scambio gassoso, è necessario un appropriato movimento di gas tra gli alveoli e i capillari polmonari tramite diffusione. La diffusione può essere valutata jriediante la misurazione della capacità polmonare di diffusione del monossido di carbonio a bas­ sa concentrazione (DLCO). La misura della DLCO viene solitamente corretta in base al valore ;di emoglobina del paziente. Le alterazioni della diffusione determinano raramente ipossiemia ' arteriosa a riposo, ma possono causare ipossiemia durante l’esercizio. Lo scambio gassoso è ■strettamente dipendente dall’appropriato rapporto tra ventilazione e perfusione. La valutazione dello scambio gassoso viene comunemente eseguita considerando i gas del sangue arterioso, che forniscono misure delle pressioni parziali di 0 2 e C 0 2. Il contenuto reale di O2 nel sangue è determinato sia dalla Pq2 sia dalia concentrazione di emoglobina. La diffe renza alveolo-arteriosa di 0 2 [gradiente (A - a)] può fornire informazioni utili nel corso della valutazione di anomalie dello scambio gassoso. Il valore normale del gradiente (A - a) è <15 mmHg al di sotto dei 30 anni ma aumenta con l’invecchiamento. Per calcolare il gradiente (A - a), si deve calcolare la P0n alveolare (PA02)'. PAq2 = Fio, x (PB - PH,o) - PaC02/R dove FI0 2 - concentrazione frazionale di 0 2 inspirato (0,21 respirando aria ambientale), PB = pressione barometrica (760 mmHg a livello del mare), PH;,o = pressione del vapore acqueo (47 mmHg quando l’aria è satura a 37° C) e R = quoziente respiratorio (il rapporto tra la produzio­ ne di C 0 2 e il consumo di 0 2, di solito considerato pari a 0,8). Il gradiente (A - a) si calcola sottraendo la Pao2 misurata dalla PAq2 calcolata. L’adeguata rimozione della C 0 2 si riflette nella pressione parziale di C 0 2 misurata nel san­ gue arterioso, il pulsossimetro è uno strumento prezioso, ampiamente usato e non invasivo per valutare la saturazione dell’0 2, ma non fornisce informazioni circa la Paco2. Altri limiti del pul­ sossimetro sono la relativa assenza di sensibilità alle variazioni di ossigenazione quando la Pa0j è >60 mmHg, le difficoltà nell’ottenere un segnale adeguato in caso di diminuzione della per­ fusione cutanea e l’incapacità di distinguere l’ossiemoglobina da altre forme di emoglobina, co­ me la carboss¿emoglobina e la metaemoglobina. Meccanismi deile alterazioni della funzione respiratoria I quattro meccanismi principali che portano a ipossiemia sono: 1) diminuzione della P 0 2 inspirata; 2) ipoventilazione; 3) shunt; 4) alterazioni del rapporto ventilazione/perfusione. La diminuzione della P 0 2 inspirata (per es., ad alte quote) e l’ipoventilazione (caratterizzata da un aumento della Paco2) riducono entrambe l’os­ sigenazione arteriosa riducendo l’ossigenazione alveolare; quindi, il gradiente (A —a) è norma­ le. Lo shunt (per es., lo shunt intracardiaco) causa ipossiemia impedendo l’ossigenazione nei ca­ pillari alveolari. Lo shunt è caratterizzato da un gradiente (A - a) elevato ed è relativamente re­ frattario al miglioramento dell’ossigenazione tramite somministrazione di 0 2. L’alterazione del rapporto ventilazione/perfusione è la causa più frequente di ipossiemia; si associa a un gradien-

Pneum ologia

728

A p p r o c c io


a l p a z ie n t e c o n ip o s s ie m ia

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n -------

E aumentata la differenza

PAq2- Pao2?

No

(Ì

aumentata la differenza

Ipoven tilazione

—

No

È aumentata la Paco,?

Pao2- Pa0s? .No

L a b a s s a P o 2 è co rreg g ib ile c o n O 2? No

SI

'.A

J-della Pq2 inspirata 1.

■ ■ ■ -M 'y ■

Ipoventi Iazione semplice

Ipovent Nazione più intervento di un altro meccanismo

1. ¿Stimolo respiratorio

2. Malattia neuromuscolare

Shunt

1. Collasso alveolare (atelettas-a)

2 . FI¡empi mento

intraiveolare (pol­ monite, edema pol­ monare) 3. Shunt intracardiaco 4. Shunt vascolare intrapolmonare

A lterazio n e d el ra p p o rto V/Q

1. Patologia delle vie aeree (asma, broncopneumopatia cronica ostruttiva) 2. Malattia polmonare interstiziale 3. Malattia aìveolare 4. Malattia vascolare polmonare

FIGURA 135-2 A lg o ritm o p er l ’a p p ro ccio al p azien te con ipo ssiem ia a rterio sa (P a o 2 < 8 0 m m H g). La diffe­ renza P a q 2 - P a o 2 ^ di solito < 1 5 m m H g nei so g g etti di età < 3 0 anni e a u m en ta di circa 3 m m H g ogni decen n io oltre, i 30 anni. (D ìi: S E W einberger, P rincipiex o f P ulm onary M edicin e, 4" ed., P h iladclphia, Saunders,. ì 2004; riproduzione au to rizzata.)

te (A - a) elevato, ma la somministrazione di 0 2 corregge Fipossiemia aumentando il contenti-.'ii to di 0 2 nel sangue che proviene da regioni con basso rapporto ventilazione/perfusione. La fi-i | gura 135-2 mostra un algoritmo per l’approccio al paziente ipossiemico. i| L’ipercapnia è causata da inadeguata ventilazione alveolare. Tra i potenziali fattori contribuenti vi:’| sono: 1) aumento della produzione di C 0 2; 2) ridotta funzione del centro respiratorio; 3) malfun- i zionamento della pompa respiratoria o aumento della resistenza delle vie aeree; 4) inefficienza de- 1 gli scambi gassosi (aumento dello spazio morto o alterazione del rapporto ventilazione/perfusione)^ à Sebbene le anomalie della diffusione siano raramente responsabili di ipossiemia a riposo, si | può utilizzare la valutazione della DLCO per determinare l’integrità funzionale della membra- | na alveolo-capillare. Le malattie che coinvolgono soltanto le vie aeree tipicamente non riduco- | no la DLCO, che risulta invece ridotta nelle malattie polmonari interstiziali, nell’enfisema e nel- | le malattie del circolo polmonare. La DLCO può aumentare in caso di emorragia alveolare o di $ insufficienza cardiaca congestizia. S

PROCEDURE DIAGNOSTICHE Procedure non invasive Esami radiologici La radiografia del torace (chest x-rny, CXR) com­ prende generalmente sìa la proiezione postero-anteriore sia quella laterale e rappresenta spesso il primo esame diagnostico che viene eseguito nei pazienti che presentano sintomi respiratori. A parte alcune eccezioni (per es., in caso di pneumotorace), di solito nessun quadro radiologi­ co è in grado di stabilire la diagnosi; è invece utile per evidenziare la presenza di una malattia, la sua estensione e come guida per ulteriori indagini diagnostiche. La radiografia del torace è in grado di rilevare un’opacizzazione localizzata classificata come nodulo (diametro <3 cm), mas­ sa (diametro >3 cm) o infiltrato. In caso di malattia polmonare diffusa, la radiografia del torace è in grado di rilevarne il quadro alveolare, interstiziale o nodulare. Inoltre può evidenziare un versamento pleurico e uno pneumotorace, così come alterazioni dell’ilo e del mediastino.

Funzione respiratoria e p roce dure d ia g n o stic h e p o lm o n a ri

$ t a t C toracica è ampiamente utilizzata per chiarire la natura di alterazioni radiografiche evienziate dalla radiografia toracica. I vantaggi della TC toracica comprendono: 1) capacità di di¡'¿¿iguere strutture tra loro sovrapposte grazie a immagini in sezione trasversale; 2) superiore de| f . ' n i z i o n e della densità tissutale, che consente un’accurata valutazione delle dimensioni e della %ensità di noduli polmonari e una migliore identificazione di lesioni adiacenti alla gabbia tora­ cica, come le patologie pleuriche; 3) capacità di distinguere tra strutture vascolari e non vasco­ lari» grazie all’uso del mezzo di contrasto per via endovenosa; 4) capacità di evidenziare gli emÍijóií polmonari, grazie all’utilizzo delì’angio-TC; 5) migliore identificazione di patologie del pa" f e n c h in i a polmonare e delle vie aeree, compresi enfisema, bronchiectasie e malattie polmonari - interstiziali, grazie alla maggiore quantità di dettagli visibili. Una serie di altre tecniche di visualizzazione per immagini viene utilizzata meno comune'.fpente per la rilevazione di patologie respiratorie. La RM è generalmente meno utile della TC, .¿ja vien e preferita per la valutazione di patologie cardiovascolari intratoraciche e per distin..guere le strutture vascolari da quelle non vascolari senza necessità di utilizzare il mezzo di con­ f a s t e . Le immagini a ultrasuoni (ecografia) non sono utili per la valutazione del parenchima 'polm onare, m a possono rilevare alterazioni pleuriche ed essere usate come guida per la tora' fcentesi in caso di versamento pleurico. L’angiografia polmonare è in grado di evidenziare il cir­ colo arterioso polmonare in caso di tromboembolia polmonare, ma è stata in gran parte sostituita dall’angio-TC. di medicina nucleare La scintigrafia polmonare ventilatoria-perfusionale può essere .¡utilizzata per la valutazione della tromboembolia polmonare, ma è stata in gran parte sostituita .dall’angio-TC. La tomografia a emissione di positroni (jjositron emission tomography, PET) va: luta la captazione e il metabolismo di un analogo del glucosio radiomarcato. Poiché le lesioni maligne hanno un’aumentata attività metabolica, la PET è utile per la valutazione della poten­ ziale malignità dei noduli polmonari e per la stadiazione del cancro polmonare. ■T e c n ic h e

Esame dell'escreato L’escreato può essere raccolto sia tramite espettorazione spontanea sia do­ po l’induzione della sua produzione in seguito a inalazione di aerosol irritanti, come una solu­ zione salina ipertonica. L’escreato è distinguibile dalla saliva per la presenza di cellule dell’epitelio bronchiale e di macrofagi alveolari invece di cellule squamose epiteliali. L’esame delTescreato comprende valutazioni macroscopiche circa la presenza di sangue, il colore e l’odo­ re, oltre alla colorazione di Gram e alle colture per i comuni patogeni batterici. La coltura bat­ terica dell’espettorato può essere fuorviante a causa della contaminazione da parte dei batteri della flora orofaringea. I campioni di escreato possono essere analizzati per ricercare una varie­ tà di altri patogeni, tra cui micobatteri, funghi e virus. I campioni di escreato indotti dall’inala­ zione di una soluzione salina ipertonica possono essere sottoposti a colorazione specifica per evidenziare la presenza di Pneumocystis jiroveci. Test di funzionalità respiratoria

Come discusso precedentemente, questi test possono indica­ re la presenza di alterazioni delle vie aeree, dei volumi polmonari e degli scambi gassosi. I test di funzionalità respiratoria possono anche rappresentare una misura obiettiva di risposta ai far­ maci, per esempio ai broncodilatatori.

Procedure invasive Broncoscopia La broncoscopia è una procedura che permette la visua­ lizzazione diretta dell’albero tracheobronchiale. Nella maggior parte dei casi si utilizza il broncoscopio a fibre ottiche, ma il broncoscopio rigido è utile in circostanze specifiche, compresi i casi di emorragia massiva e di rimozione di corpi estranei. Lo strumento flessibile a fibre ottiche permette la visualizzazione delle vie aeree, l’identificazione di anomalie endobronchiali, com­ presi tumori e sedi di sanguinamento, nonché la raccolta di materiale diagnostico tramite lavag­ gio, brushing (spazzolam elo) o biopsia. Il lavaggio comporta l ’instillazione di una soluzione sa­ lina sterile sulla superficie della lesione attraverso il canale del broncoscopio; parte della solu­ zione salina viene riaspirata nel canale del broncoscopio e processata per l’analisi citologica e la presenza di microrganismi. Il brushing bronchiale si può ottenere dalla superficie di una lesione endobronchiale o da una massa o un infiltrato più distali (eventualmente con guida fluoroscopi- j ca) per studi citologici e microbiologici. Le pinze bioptiche possono essere utilizzate per otte- j

Pneumologia

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nere biopsie di lesioni endobronchiali o possono venire introdotte nel tessuto alveolare perjf bronchiale (spesso con l’ausilio di una guida fluoroscopica) per ottenere biopsie transbronchiàf di tessuto polmonare più distale. La biopsia transbronchiale è particolarmente utile nella diagnosi di processi infettivi diffusi, diffusione linfatica di neoplasie e malattie granulomatose. Le cot^i plicanze della biopsia transbronchiale comprendono l’emorragia e lo pneumotorace. Il lavaggio broncoalveolare (bronchoalveolar lavage, BAL) è un esame aggiuntivo alla brorrl coscopia a fibre ottiche che permette la raccolta di cellule e liquidi dalle zone distali dell’appal­ tato respiratorio. Dopo aver incuneato il broncoscopio in un bronco subsegmentario, una sol# zione salina viene instillata e quindi riaspirata attraverso lo strumento e sottoposta a tecnichl" comprendenti citologia, microbiologia e conte cellulari. Il BAL è utile specialmente nella dia! gnosi di polmonite da P. jiroveci e di alcune altre infezioni. f Chirurgia toracica vìdeo-assistita La chirurgia toracica video-assistita (vìdeo-assìsted thoracic1 surgery, VATS), anche detta toracoscopia, è ampiamente usata per la diagnosi di lesioni pleuriche' " oltre che di infiltrati e noduli parenchimali periferici. La tecnica consiste nell’introduzione nello spazio pleurico, attraverso un trequarti, di un toracoscopio rigido fornito di una videocamera: §jf» strumenti possono essere inseriti e manipolati attraverso incisioni intercostali separate. La VATsl ha rimpiazzato quasi completamente la biopsia “a cielo aperto”, che richiede la toracotomia. ìì Agoaspirazione percutanea

E possibile introdurre un ago in una lesione polmonare, attraverso là; parete toracica, allo scopo di aspirare materiale sia per l’analisi microbiologica sia per l’esame cif. tologico. L’agospirazione percutanea è di solito condotta sotto guida TC. Un limite della tecnica è-rappresentato da errori di campionamento dovuti alle piccole dimensioni del tessuto campionato. " Toracentesi e biopsia pleurica

La toracentesi dovrebbe essere eseguita come indagine di prp‘ mo livello nella valutazione dei versamenti pleurici a eziologia incerta. L’analisi del liquido pleu-, rico può stabilire l’eziologia del versamento (vedi Cap. 143). In caso di raccolta di grandi vo^i lumi, la toracentesi può avere un effetto terapeutico, alleviando la dispnea. Quando è presenta un versamento pleurico può anche essere eseguita una biopsia a cielo coperto, tecnica che però f è stata in gran parte sostituita dalla VATS. Mediastinoscopia

La biopsia tissutale è spesso necessaria per la valutazione delle masse o dei;-' linfonodi mediastinici. La mediastinoscopia viene eseguita con un approccio sovrastemale, at-;' traverso l’inserimento di un mediastinoscopio rigido grazie al quale si possono ottenere cani-.; pioni bioptici. I linfonodi paratracheali di sinistra e quelli aortopolmonari necessitano di una me--; diastinotomia parastemale che consenta l ’accesso per la biopsia.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Lipson DA, Weinberger SE, Cap. 245; Weinberger SE, Rosen IM, Cap. 246; Manaker S, Weinberger SE, Cap. 247, in Harmon - Prìncipi di Medicina interna, I7a ed.

Definizione ed epidemiologia L’asma è una sindrome caratterizzata da ostruzione delle vie aeree, che varia sia spontaneamente sia in seguito a specifici trattamenti. L’infiammazione cro­ nica delle vie aeree causa un aumento della reattività a stimoli di vario genere che porta al-r l’ostruzione delle vie aeree stesse e allo sviluppo di sintomi a carico dell’apparato respiratorio, tra cui dispnea e respiro sibilante. Sebbene gli individui asmatici trascorrano tipicamente pe-

Id i caratterizzati da una normale funzionalità polmonare, con ostruzione delle vie aeree che manifesta in modo intermittente, in un sottogruppo di pazienti si sviluppa invece un’ostruione cronica. ¡¿La prevalenza dell’asma è aumentata in modo considerevole negli ultimi 30 anni. Nei Paesi Hiìuppati, approssimativamente il 10% della popolazione adulta e il 15% dei bambini soffrono ’asma. Molti soggetti asmatici sono atopici e spesso presentano rinite allergica e/o eczema, iella maggioranza degli individui asmatici la malattia esordisce durante l’infanzia. Una com­ pónente minoritaria di pazienti asmatici non presenta atopia (test allergometrici cutanei negatiàgli allergeni comuni e valori normali di IgE sieriche totali). In questi individui, spesso defi­ tti come affetti da “asma intrinseco”, l’esordio della malattia si verifica spesso nel corso della adulta. L’asma occupazionale può essere dovuto a diversi agenti chimici, tra cui il toluene Ifliisocianato e l’anidride trimellitica, e può esordire anch’esso nell’età adulta, g? I pazienti asmatici possono sviluppare ostruzione delle vie aeree e sintomi respiratori in ri­ posta a stimoli di vario genere. L’inalazione di allergeni può stimolare fortemente l’insorgendi asma negli individui che presentano una sensibilità specifica verso questi agenti. Infezio­ ni virali delle vie aeree superiori stimolano comunemente le riacutizzazioni dell’asma. I farma[ bloccanti i recettori (3-adrenergici (beta-bloccanti) possono peggiorare notevolmente i sintoy .- ini dell’asma e si dovrebbe di solito evitarne la somministrazione ai soggetti asmatici. L’eserci: %•7j 0 fisico determina spesso un aumento dei sintomi dell’asma, che di solito iniziano a manifestarsi dopo il termine dell’esercizio stesso. Altri fattori che inducono un aumento dei sintomi ti4 U ;pici dell’asma sono l’inquinamento atmosferico, fattori occupazionali e lo stress.

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yy-c*^ V a l u t a z i o n e clin ica d e l p a z ie n t e Anamnesi I sintomi respiratori frequenti nell’asma sono il respiro sibilante, la dispnea e la tosse. Questi sintomi spesso variano ampiamente anche in uno ¿tèsso individuo e possono modificarsi spontaneamente o con l’età, la stagione dell’anno e la te: i l rapi a. I sintomi possono peggiorare di notte e i risvegli notturni sono indici di un controllo dei­ s m i 'l’asina inadeguato. È importante valutare la gravità dei sintomi, così come la necessità di un tratlamento sistemico con steroidi, deU’ospedalizzazione e di un trattamento intensivo. Si dovrebl^ £ b,ero stabilire i fattori in grado di stimolare l’asma in ciascun paziente e indagare circa l’espo®S:;sizione recente agli stessi. |^.|sam e obiettivo

È importante individuare i segni di sofferenza respiratoria, tra cui tachipnea, : • utilizzo dei muscoli respiratori accessori e cianosi. L’esame polmonare può evidenziare la presènza di respiro sibilante e ronchi diffusi lungo il torace, tipicamente più accentuati nell’espirai V: /.ione che nell’inspirazione. Un respiro sibilante localizzato può indicare una lesione endobronchiale. Si dovrebbe ricercare la presenza di rinite, sinusite o dermatite allergica. Se l’asma è con. ¿follata in modo adeguato, l’esame obiettivo può essere normale. llsam i di funzionalità respiratoria

La spirometria evidenzia spesso un’ostruzione delle vie aefeè, con riduzione di FEV [ e del rapporto FEV [/CVR Tuttavia, la spirometria può essere nor£itiale, specialmente se i sintomi dell’asma vengono trattati adeguatamente. La reversibilità che si verifica con i broncodilatatori è dimostrata da un incremento del FEV! >200 mi e >12% ri­ spetto al valore basale, 15-20 minuti dopo la somministrazione di un |3-agonista a breve durata d’azione (frequentemente albuterolo con inalatore predosato, due spruzzi o 180 (ig). Molti pa­ zienti asmatici, ma non tutti, mostrano una significativa reversibilità da broncodilatatori; il tratlamento farmacologico ottimale può ridurre la reversibilità da broncodilatatori. Il flusso di picco espiratorio (peak expiratory ftow rate, PEF) può essere utilizzato dal paziente come parame:: tro per seguire a casa, in modo oggettivo, l’andamento del controllo dell’asma. Tipicamente non ■ si effettuano misure dei volumi polmonari, ma si possono osservare incrementi della capacità // polmonare totale e del volume residuo. La capacità di diffusione del monossido di carbonio è vdi solito normale. ■s;. Esami di laboratorio Gli esami ematochimici non sono abitualmente utili. L’emocromo com­ pleto può evidenziare la presenza di eosinofilia. Il dosaggio di IgE specifiche per aero-allergeni (RAST) e i test allergologi ci cutanei possono essere d ’aiuto per identificare le sostanze scate-

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P n e u m o lo g ia

nanti l’allergia. Le IgE sieriche totali sono aumentate in modo marcato nell’aspergillosi b ri copolmonare allergica (ABPA). Diagnostica per immagini La radiografia del torace è abitualmente normale. Nelle gravi | | cutizzazioni può esservi evidenza di pneumotorace. Nei pazienti con ABPA possono essere n i senti infiltrati eosinofili. La TC del torace non viene generalmente eseguita nei casi tipicif§| asma, ma può mostrare bronchiectasie centrali in caso di ABPA. , Diagnosi differenziale La diagnosi differenziale dell’asma comprende gli altri disturbi che cali sano respiro sibilante e dispnea. L’ostruzione delle vie aeree superiori da parte di tumore un edema laringeo può simulare l’asma, ma solitamente all’esame obiettivo si rileva uno s tli dorè nelle vie aeree di diametro maggiore. Un respiro sibilante localizzato nel torace può ini® care la presenza di un tumore endobronchiale o di un corpo estraneo. Lo scompenso cardia«! congestizio (SCC) può causare respiro sibilante, ma solitamente si accompagna a crepitìi bibll silari. La polmonite eosinofila e la sindrome di Churg-Strauss si possono presentare con re s ||| ro sibilante. Una disfunzione delle corde vocali può manifestarsi come una grave forma di asili e per la sua valutazione può essere necessaria una laringoscopia diretta. Quando l’asma coiài porta l’ostruzione cronica delle vie aeree, può essere molto difficile distinguerlo dalla bronconi neumopatia cronica ostruttiva (BPCO). 0 1 Asma cronico

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Una parte importante del trattamento è l’identificazione e l’eliminazione dello specifico agenti te che stimola i sintomi dell’asma. Nella maggior parte dei casi è richiesta la terapia farmaco^! logia. Le due classi principali di farmaci sono i broncodilatatori, che assicurano un’immedià?! ta remissione dei sìntomi attraverso il rilasciamento della muscolatura liscia delle vie aeree, e I i farmaci di controllo che inibiscono il processo infiammatorio delle vie aeree. ' Broncodilatatori

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La classe di broncodilatatori utilizzata più diffusamente è quella degli agonisti p 2 -adrenergi-:'| ci, che rilasciano la muscolatura liscia delle vie aeree attivando i recettori p2-adrenergici. Nel-1 la terapia dell’asma sono ampiamente utilizzati due tipi di pj-agonisti per inalazione: quelli ! a breve durata d’azione (short-acting fi2-ag°nists, SABA) e quelli a lunga durata d’azione ^ (long-acting p2-agonists, LABA). I SABA, tra i quali vi è l ’albuterolo, agiscono rapidamen-"ì| te e il loro effetto permane fino a 6 ore dopo la somministrazione. I SABA sono farmaci ef-1 ficaci per le situazioni acute, ma il loro uso troppo frequente indica un controllo non ade- i guato dell’asma. I SABA sono in grado di prevenire l’asma indotta dall’esercizio se sommi- i nistrati prima dello stesso. I LABA, come il salmeterolo e il formoterolo, presentano un’attività a insorgenza più lenta, ma che continua per più di 12 ore. L’associazione dì LABA e ; di corticosteroidi per inalazione riduce le riacutizzazioni dell’asma e fornisce un’eccellente ■: opzione per il trattamento a lungo termine di forme di asma con gravità di grado moderato : persistente o maggiore. Effetti collaterali frequenti degli agonisti p2-adrenergicì comprendono tremori muscolari e palpitazioni. Tali effetti collaterali sono più rilevanti con le formulazioni orali, che general­ mente non si dovrebbero utilizzare. Sono sorte preoccupazioni circa il rischio di mortalità as­ sociato agli agonisti p2-adrenergici, che non sono state completamente eliminate. L’assun­ zione di LABA senza una concomitante terapia con steroidi per via inalatoria può aumenta­ re il rischio. Altri farmaci broncodilatatori disponibili comprendono gli anticolinergici e la teofillina. Gli anticolìnergici, disponibili in formulazioni per inalazione a breve e a lunga durata d’azione, sono usati frequentemente nella BPCO. Nei pazienti asmatici sembrano considerevolmente me­ no effica ci rispetto a gli a g o n isti adi-ener-gigi e vengono presi in considerazione solo se altri farmaci non garantiscono un controllo adeguato della malattia. La teofillina ha effetti sia bron­ codilatatori sia antinfiammatori; non è usata in maniera diffusa a causa dei potenziali effetti tossici in rapporto a elevate concentrazioni piasmatiche.

Asma

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Ira p ie d i c o n tr o llo

¡nalatoria (inholed corticosteroids, ICS) costituiscono la terapia più ef­ f e ^ per il controllo dell’asma. Gli ICS di solito vengono somministrati due volte al giorno; disponibile un’ampia varietà di farmaci ICS, che comprende fluticasone, triamcinolone, buJiSbnide, flunisonide e beclorometasone. Sebbene non forniscano un sollievo immediato dei fetomi, la sintomatologia respiratoria e la funzionalità polmonare iniziano spesso a migliora­ t i éntro alcuni giorni dall’inizio del trattamento. Gli ICS riducono i sintomi indotti dall’eserquelli notturni e le rìacutìzzazioni. ^ G li effetti collaterali degli ICS comprendono raucedine e candidosi orale; si possono mif^jjnizzare questi effetti con l’utilizzo di un distanziatore e con sciacqui del cavo orale dopo ti'’,inalazione. Altre terapie di controllo dell’asma comprendono i corticosteroidi sistemici. Nonostante siaabbastanza utili nel trattamento delle riacutizzazioni dell’asma, nella gestione dell’asma bionica si dovrebbero evitare, per quanto possibile, gli steroidi per via orale o ev a causa dei Iniolteplici effetti collaterali. In alcuni pazienti gli antileucotrieni, come il montelukast e lo zakfirlukast, possono apportare benefici. Il sodio cromoglicato e il sodio nedocromile non sono Stilizzati in maniera diffusa a causa della loro breve durata d’azione e degli effetti tipicamen­ te modesti. L’omalizumab è un anticorpo che neutralizza le IgE; iniettato per via sottocutanea sembra ridurre la frequenza di riacutizzazioni nei pazienti asmatici gravi. Tuttavia, è costoso % viene preso in considerazione solo per soggetti altamente selezionati con livelli elevati di IgE Sieriche totali e sintomi refrattari. C o r tic o s te r o id i p e r v j a

A p p r o c c io t e r a p e u t i c o c o m p l e s s i v o

' Si dovrebbe fornire ai pazienti una terapia graduale adeguata alla gravità della loro patologia, oltre a limitare l’esposizione agli specifici fattori ambientali che scatenano l’asma (Fig. 1361). I pazienti asmatici con sintomi lievi e intermittenti tipicamente vengono trattati in modo adeguato con la somministrazione di SABA al bisogno. L’utilizzo dei SABA più di tre volte alla settimana suggerisce la necessità di una terapia di controllo, abitualmente costituita da ICS somministrati due volte al giorno, se necessario. Se i sintomi non sono controllati in maniera adeguata con questi farmaci, si possono aggiungere i LABA. Se i sintomi non risultano anco| ra controllati adeguatamente, si dovrebbe considerare la somministrazione di dosi di ICS più elevate e/o l ’utilizzo di terapie di controllo alternative. RÌACUTÌZZAZIONI DELL'ASMA Caratteristiche cliniche

Le riacutizzazioi}i dell’asma sono rappresentate da periodi di peggio­ ramento acuto dei sintomi della patologia, che possono mettere in pericolo la vita del paziente. Le riacutizzazioni sono comunemente scatenate da infezioni virali delle vie respiratorie supe-

OCS

LA B A IC S a b asso dosaggio

!C S a b a sso dosaggio

LA B A

LA B A

IC S ad aito dosaggio

IC S ad alto dosaggio

P2-agonisti a breve durata d ’azio ne al bisogno per il sollievo dei sintomi Lieve intermittente

Lieve persistente

M oderata persistente

G rave persistente

Molto grave persistente

FIGURA 136-1 A p p ro ccio a gradini d ella terap ia d e ll’a sm a seco n d o la g rav ità e la c ap a c ità di c o n tro lla re i sin tomi. IC S, c o rtico stero id i inalatori; L A B A , P 2-ag o n isti a lu n g a d u ra ta d ’a zione; O C S , co rtico stero id i orali.

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Pneumologia

riori, ma possono essere coinvolti e anche altri fattori scatenanti. I sintomi spesso compr no un aumento della dispnea, il respiro sibilante e il senso di oppressione al torace. L obiettivo può evidenziare la presenza di polso paradosso, oltre a tachipnea, tachicardia e in suff!azione polmonare. Gli esami di funzionalità respiratoria evidenziano la riduzione di B e di PER Si può verificare ipossiemia; la Pco, di solito è diminuita a causa dell’iperventil-* ne. Una PCo2 normale o aumentata segnala un’incombente insufficienza respiratoria. a

Rìacutizzazioni dell'asma

I fondamenti della terapia delle riacutizzazioni dell’asma sono rappresentati da dosi elevate9 SABA e corticosteroidi per via sistemica. I SABA possono essere somministrati tramite bulizzatori o inalatori predosati con un distanziatore. Inizialmente può essere necessaria ifg somministrazione molto frequente (una dose ogni ora o anche più). Si possono usare corti""' steroidi ev, come il metilprednisolone (per es., 80 mg ev ogni 8 ore), come pure corticostero" di per via orale. Si dovrebbe fornire una supplementazione di ossigeno per mantenere uri' vello di saturazione adeguato (>90%). Se si sviluppa insufficienza respiratoria si dovrebbe iL ziare la ventilazione meccanica, avendo cura di minimizzare le pressioni nelle vie aeree e l’afc to-PEEP. Gli antibiotici non vengono somministrati di routine poiché le infezioni batterici^! scatenano solo di rado riacutizzazioni dell’asma. Nel tentativo di trattare le riacutizzazioni dell’asma prima che la situazione si aggravi, si do! vrebbero fornire ai pazienti asmatici opuscoli informativi contenenti le istruzioni da seguire per una gestione dell’inizio del trattamento in base ai sintomi respiratori e alla riduzione del PERÌ

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Barnes PJ, Cap. 248, in Harrison

Principi di Medicina interna, 17d ed.

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Malattie polmonari da agenti ambientali

La suscettibilità a sviluppare molte malattie polmonari è influenzata da fattori ambientali. Que­ sto capitolo si concentra sull’esposizione occupazionale e ad agenti chimici tossici. Tuttavia, do­ vrebbero essere tenute in considerazione anche le diverse esposizioni non occupazionali legate ad ambienti chiusi, come l’esposizione ambientale al fumo di tabacco (cancro del polmone), il gas radon (cancro del polmone) e fumi da biomasse utilizzate per cucinare (BPCO). La dimen­ sione delle particelle è un fattore determinante importante dell’impatto delle esposizioni am­ bientali sull’apparato respiratorio. Le particelle con diametro > 10 |im solitamente vengono cat­ turate dalle vie aeree superiori. Le particelle con diametro compreso tra 2,5 e 10 p.m si deposi­ tano presumibilmente nell’albero tracheobronchiale superiore, mentre le particelle più piccole raggiungono gli alveoli. APPROCCIO AL PAZIENTE CON M ALATTIE POLM ONARI DA AGENTI A M BIEN TALI

È essenziale raccogliere una dettagliata anamnesi lavorativa, poiché esistono molti tipi di ma­ lattie polmonari occupazionali (pneumoconiosi) che possono mimare patologie non note per essere legate a fattori ambientali. Oltre al tipo di lavoro svolto dal paziente, informazioni chiave possono essere costituite dalle specifiche esposizioni ambientali, dall’uso di strumen-

Malattie polmonari da agenti ambientali

¿IBI

IfeyÌ Per l'apparato respiratorio e dalla.yentìlazion&4eUram^ei^^Mayó^fl^^^: ^.tò-ùtile anche la valutazione dello sviluppo temporale dei sintonuHn réÌaiionè ¿ Ìe ii „ la v o ra tiv e del paziente. . 1 llfa d io g ra fìa del torace è molto utile nella valutazione della malattia polmonare da agentalentali, ma può sovra- o sottostimare l’impatto funzionale delle pneumoconiosi. I test ? lÉzionalità polmonare dovrebbero essere utilizzati per valutare la gravità della comproflihèi ma di solito non suggeriscono una diagnosi specifica. Variazioni dei parametri spi­ golici prima e dopo un turno di lavoro possono fornire la chiara evidenza dì broncocofiSfre m caso di sospetto asma occupazionale; Alcuni quadri radiologici sonò distintivi di ì =riialattie polmonari occupazionali; la radiologia del torace è ampiamente utilizzata e la litel torace può fornire una valutazione ancor più dettagliata.

IjZIÙNr PROFESSIONALI E PNEUMOPÀtiE yreri inorganiche Patologie legate airasbesto (amianto) Oltre all'esposizione che si può Unificare durante la produzione di prodotti dell’asbesto (dalle miniere alla fabbricazione), freUpenti esposizioni occupazionali all’asbesto si verificano nelle industrie navali e di costruzioni if|pér es., materiale idraulico, boiler) e nella manifattura di indumenti di sicurezza e di materiale f r i z i o n i (per es., guarnizioni per freni e frizioni). Insieme all’esposizione del lavoratore in Questi settori, anche l’esposizione indiretta (per es., tramite il coniuge) può essere alla base di tribune patologie polmonari legate all’asbesto. Una serie di patologie polmonari è stata associaall’esposizione all’asbesto. Le placche pleuriche indicano che si è verificata esposizione, ma 3$i solito non sono accompagnate da sintomi. La patologia polmonare interstiziale definita asbe¿siosi è, dal punto di vista anatomopatologico e radiologico, simile alla fibrosi polmonare idio­ matica; tipicamente ì test di funzionalità respiratoria mostrano come essa si accompagni a un di:\.fetto ventilatorio restrittivo. L’asbestosi può comparire 10 anni dopo l’esposizione e non è di disponibile una terapia specifica. In seguito all’esposizione all’asbesto si possono verificare anche versamenti pleurici benif'gtìi. Il cancro del polmone è chiaramente associato all’esposizione all’asbesto, ma tipicamen­ t e non si presenta per almeno 15 anni dall’esposizione iniziale. Il rischio di cancro polmonare -aumenta in modo esponenziale nei soggetti dediti al fumo di sigaretta. I mesoteliomi (sia pleu­ ritici che peritoneali) sono anch’essi fortemente associati all’esposizione all’asbesto, ma non so­ no legati al fumo. Esposizioni all’asbesto relativamente brevi possono portare allo sviluppo di ■mesoteliomi, che tipicamente si sviluppano dopo decenni dali’esposizione iniziale. Per la dia­ gnosi di mesotelioma è richiesta la biopsia del tessuto pleurico, tipicamente tramite chirurgia . toracoscopica.

Silicosi La silicosi si verifica in seguito all’esposizione a silice libera (quarzo cristallino), che avviene nelle industrie minerarie, durante le operazioni di taglio delle pietre e nella produzione di abrasivi (lavorazione della pietra, produzione di argilla, vetro e cemento), nelle fonderie o nel­ le cave. U n’esposizione di breve durata e di forte intensità (anche di soli 10 mesi) può indurre una silicosi acuta - simile dal punto di vista anatomopatologico alla proteinosi alveolare pol­ monare e associata a un quadro noto come “pavimentazione matta” (crazy paving) alla TC del torace. La silicosi acuta può essere grave e progressiva; il lavaggio dell’intero polmone può for­ nire un certo beneficio terapeutico. Esposizioni più a lungo termine possono portare a silicosi semplice, con piccole opacità ar­ rotondate nei lobi superiori dei polmoni. La calcificazione dei linfonodi ilari può produrre il ca­ ratteristico quadro “a guscio d’uovo”. Nella silicosi complicata la fibrosi nodulare progressiva può portare alla formazione di masse con diametro > 1 cm. La condizione in cui queste masse diventano molto grandi è descritta con il termine di fibrosi massiva progressiva. A causa della compromissione dell’immunità cellulo-mediata, i pazienti con silicosi presentano un aumento del rischio di sviluppare tubercolosi, infezioni micobatteriche atipiche e infezioni fungine. Il si­ licio potrebbe anche essere una sostanza cancerogena per il polmone. - ■'•-I

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Pneumologia

Pneum oconiosi dei lavoratori del carbone L’esposizione occupazionale a polvere di cariba predispone alla pneumoconiosi dei lavoratori del carbone (PLC), meno frequente nei lav o rìi ri del carbone degli Stati Uniti occidentali a causa del minor rischio associato al carbone jf fi minoso presente in quella regione. Dal punto di vista radiologico la PLC semplice è identii{i| ta da piccole opacità nodulari e tipicamente è asintomatica. Lo sviluppo di noduli più graffi (con diametro > 1 cm), solitamente nei lobi superiori, caratterizza la PLC complicata. La m i complicata spesso è sintomatica e si associa a ridotta funzionalità polmonare e a ìncrem ell della mortalità. J9

Berilliosi L’esposizione al berillio si può verificare nella fabbricazione delle leghe, delle cefi miche e di strumenti elettronici. Sebbene l ’esposizione acuta possa raramente provocare una p ii monite acuta, è molto più frequente una malattia granulomatosa cronica molto simile alla s i i coidosi. Dal punto di vista radiologico la malattia cronica da berillio, come la sarcoidosi, è | | | ratterizzata da noduli polmonari lungo le linee settali. Al pari della sarcoidosi, i test di funzli nalità respiratoria evidenziano un quadro ventilatorio restrittivo od ostruttivo. Per la diagnosi^ malattia cronica da berillio è tipicamente necessaria la broncoscopia con biopsia transbronchiflj le. II modo più efficace per distinguere la malattia cronica da berillio dalla sarcoidosi è quefi di eseguire un test di proliferazione linfocitaria indotta dal berillio usando i linfociti ematicifl prelevati mediante lavaggio broncoalveolare. È necessario evitare l’ulteriore esposizione al rillio; i corticosteroidi possono avere un effetto benefico. 'ojl Polvere di cotone (bissinosi) L’esposizione alla polvere si verifica duj-| rante i processi di filatura per produrre cotone, tessuti e cordami. Lino, canapa e iuta causano-^ una sindrome simile. Nei primi stadi della bissinosi la sensazione di oppressione al torace si maji| nifesta in prossimità della fine del primo giorno della settimana lavorativa. Nei casi di malattia^ progressiva, i sintomi sono presenti durante tutta la settimana lavorativa. Dopo un minimo dì 10| anni di esposizione si può manifestare l’ostruzione cronica delle vie aeree. Negli individui sin- 'i tornatici è fondamentale limitare l’ulteriore esposizione. ;5 Polveri organiche

Polvere di cereali Gli agricoltori e gli operatori dei silos sono a rischio di malattia polmona- s re legata alla polvere di cereali, una condizione simile alla broncopneumopatia cronica ostrutti- i va (BPCO). I sintomi comprendono tosse, respiro sibilante e dispnea. I test di funzionalità poi- ‘ monare evidenziano l’ostruzione delle vie aeree. ì Polmone del contadino L’esposizione a fieno ammuffito contenente spore di actinomiceti ter­ mofili può portare allo sviluppo di una polmonite da ipersensibilità. Il quadro acuto del polmo- ; ne del contadino comprende febbre, tosse e dispnea entro 8 ore dall’esposizione. Con esposi­ zioni ripetute si può sviluppare una malattia polmonare interstiziale cronica non omogenea.

Diversi agenti chimici tossici, sotto forma di vapori e di gas, possono danneggiare il polmone. L’inalazione di fumo può essere letale per i vigili del fuoco e per le vit­ time di un incendio attraverso una grande varietà dì meccanismi. L’intossicazione da monossi­ do di carbonio può causare un’ipossiemia fatale. La combustione di plastiche e di poliuretani può rilasciare agenti tossici, compreso il cianuro. L’asma occupazionale può derivare da espo­ sizione a diisocianati nei poliuretani e anidridi acide negli epossidi. Agenti chimici tossici

P R IN C IP I D I TRATTAM EN TO

§

Il trattamento delle malattie polmonari da agenti ambientali tipicamente richiede la limitazione o la totale astensione delle esposizioni alla sostanza tossica. Le pneumopatie interstiziali croni­ che (per es., asbestosi, PLC) non rispondono ai glucocorticoidi, al contrario di quanto può av­ venire in caso di malattie da esposizioni acute a polveri organiche. La terapia dell’asma occu­ pazionale (per es., causata da diisocianati) segue le linee guida previste per gli altri tipi di asma (vedi Cap. 136) e, allo stesso modo, la terapia della BPCO occupazionale (per es., bissinosi) se­ gue le linee guida previste per gli altri tipi di BPCO (vedi Cap. 138)

Broncopneumopatia cronica ostruttiva

Per ulteriori dettagli su questo argomento, vedi Speizer FE^ Balmes JR; Hàrrison - Prìncipi di Medicina. Interna, 17a ed. '' ‘ .V

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Broncopneumopatia crònica ostruttiva

nfFINKIONE ED EPIDEMIOLOGIA

■’L&broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO) è una malattia caratterizzata dall’ostruzione cro­ cea delie vie aeree; perciò, l’esecuzione dei test di funzionalità respiratoria ha un ruolo centrale nel­ l a diagnosi. La presenza di ostruzione delle vie aeree è rilevata dalla riduzione del rapporto tra il volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV|) e la capacità vitale forzata (CVF). Tra gli individui con ridotto rapporto FEV^CVF, la gravità dell’ostruzione delle vie aeree è determinata dal livello di riduzione di FEV, (Tab. 138-1): nello stadio I, FEV [ è >80%; nello stadio II è del 50-80%; nel­ lo stadio IH è del 30-50% e nello stadio IV è <30%. Il fumo di sigaretta rappresenta il principale fattore di rischio ambientale per lo sviluppo della BPCO. II rischio aumenta con l’intensità del fu­ mo di sigaretta, tipicamente quantificata come pacchetti-anno (un pacchetto di sigarette al giorno per un anno equivale a 1 pacchetto/anno). Anche gli individui che manifestano iper-reattività bron­ chiale e che sono esposti professionalmente (per es., nelle miniere di carbone, d ’oro o nell’industria tessile) presentano un rischio aumentato di sviluppare BPCO. In Paesi in cui la combustione di bio­ masse con scarsa ventilazione viene utilizzata come metodo per cucinare, è stato documentato un aumento di rischio di BPCO per le donne. La BPCO è una malattia progressiva; tuttavia, la veloci­ tà di declino della funzione polmonare spesso rallenta in modo marcato con la cessazione del fu­ mo. Nel corso della vita degli individui normali il valore del FEV| raggiunge il picco massimo in­ torno ai 25 anni, entra ili una fase di plateau e successivamente cala gradualmente e progressiva­ mente. Lo sviluppo di BPCO si può verificare in seguito a riduzione del valore massimo di FEV( raggiunto, accorciamento della fase di plateau o declino accelerato della funzione polmonare. I sintomi si presentano spesso solo quando la malattia è in uno stadio avanzato; perciò, la dia­ gnosi precoce richiede l’esame spirometri«}. La PaQ, abitualmente rimane entro valori normali TABELLA 1381

CRITERI "GOLD" PER LA STIMA DELLA GRAVITÀ DELLA BPCO

'-Stadio GOI.D

Gravità

Sintomi

Spirometria

'I

Lieve

• II

Moderata

Con o senza tosse cronica o produzione di espettorato Con o senza tosse cronica o produzione di espettorato Con o senza tosse cronica o produzione di espettorato Con o senza tosse cronica o produzione di espettorato

FEV}/CVF<0,7 e FEVj >80% del valore atteso FEVj/CVF <0,7 e 50% < FEV; <80% del valore atteso FEVi/CVF <0.7 e 30% < FEVj <50% del valore atteso FEV^CVF <0,7 e F£Vt <30% del valore atteso oppure FEV1<50% del valore atteso cori • :.v: insufficienza respiratoria q segni # di scompenso cardiaco destro

III

Grave

IV

Molto grave

Nota: GOLD, Global Iniative fo r Chronic Obstructive Pulmonary Disease. Fonte: R A P a u w e l s e t a l ., Am J Respir Crit Care M ed 1 6 3 : 1 2 5 6 , 2 0 0 1 ; r i p r o d u z i o n e

,

j

a u tg n zia ta .

738

Pneumologia

fino a quando il FEVj non diminuisce al di sotto del 50% del valore atteso. L’ipercapnia e r i f f a tensione polmonare sono più frequenti quando il FEV j è sceso al di sotto del 25% del valorii» teso. Pazienti affetti da BPCO con valori simili di FEV, possono essere marcatamente d iv e lli per quanto concerne la sintomatologia respiratoria e P insufficienza funzionale. Nei soggetti cf§l BPCO spesso si osservano periodi caratterizzati da un aumento dei sintomi respiratori, quaU’t 'l l spnea, tosse e produzione di espettorato, noti come riacutizzazioni della malattia. Esse sono sp i l i so scatenate da infezioni respiratorie batteriche e/o virali. Tali riacutizzazioni diventano piùitllf quenti con l'aum ento della gravità della BPCO, ma alcuni individui sono molto più suscettiifs - allo sviluppo di riacutizzazioni rispètto ad altri, pur presentando livelli analoghi di ostruzioni delle vie aeree. ‘ -g MANIFESTAZIONI CLINICHE

J

I soggetti con BPCO di solito hanno fumato 20 o più pacchetti/anno di sig a re S l Sintomi frequenti comprendono tosse e produzione di espettorato; gli individui che hanno '¿ g ii nifestato tosse produttiva cronica per 3 mesi all’anno nei 2 anni precedenti sono affetti da bròlll chite cronica. Comunque, la bronchite cronica senza ostruzione delle vie aeree non è inclusili nella BPCO. La dispnea, specialmente da sforzo, è un sintomo comune e potenzialmente disili bilitante nei soggetti con BPCO. L’attività fisica coinvolgente la parte superiore del corpo è parli ticolarmente difficoltosa per i pazienti con BPCO grave. Nella malattia avanzata sono frequenti ti il calo ponderale e la cachessia. L’ipossiemia e l’ipercapnia possono portare a ritenzione diligi quidi, cefalee mattutine, disturbi del sonno, eritrocitosi e cianosi. Le riacutizzazioni sono più frequenti con la progressione della malattia e sono scatenate piìf| comunemente da infezioni respiratorie, spesso di origine batterica. Le ri acutizzazioni possonoci anche essere accelerate da insufficienza cardiaca sinistra, aritmie cardiache, pneumotorace, poi--! monite e tromboembolia polmonare. Anamnesi

Esame obiettivo L’esame obiettivo può risultare normale fino a quando la BPCO non rag- ^ giunge una fase piuttosto avanzata. I segni di iperinsufflazione diventano più rilevanti coniati progressione della malattia. Occasionalmente si osserva la presenza di respiro sibilante, che % non risulta tuttavia correlata alla gravità dell’ostruzione o alla risposta alla terapia. Il riscon- ? tro di respiro sibilante localizzato persistente solleva la possibilità della presenza di un turno- ■ ; re polmonare. Durante le riacutizzazioni della BPCO sono rilevanti i segni di difficoltà respiratoria, inclusi tachicardia, tachipnea, utilizzo dei muscoli respiratori accessori e cianosi.

Reperti radiografici La radiografia semplice del torace mostra iperinsufflazione, enfisema e ipertensione polmonare. Viene eseguita abitualmente per escludere altri processi patologici nel corso della valutazione di routine e per escludere la polmonite durante le riacutizzazioni. La ; TC del torace ha una sensibilità notevolmente maggiore nelTevidenziare l ’enfisema, ma abi­ tualmente viene riservata alla valutazione della malattia in fase avanzata, quando sono state prese in considerazione opzioni chirurgiche come la riduzione del volume polmonare e il tra­ pianto polmonare. Test di funzionalità respiratoria La documentazione oggettiva di ostruzione delle vie aeree è essenziale per la diagnosi di BPCO. La stadiazione standardizzata della BPCO si basa sulla spi­ rometria dopo broncodilatatori. Nella BPCO il rapporto FEV /C V F è inferiore a 0,7. Nonostante sforzi espiratori prolungati, i soggetti non sono in grado di raggiungere un plateau della CVF. Nell’enfisema si osservano abitualmente incrementi della capacità polmonare totale e del volu­ me residuo, oltre alla riduzione della capacità di diffusione del monossido di carbonio. Esami di laboratorio Si raccomanda il test d e i r a r antitrìpsina (a|A T), solitamente eseguito me­ diante il dosaggio del livello di proteina nel circolo ematico, per escludere un deficit grave di a,AT. È disponibile la terapia sostitutiva (infusione ev una volta alla settimana) per gli indivi­ dui con grave deficit di c^AT (per es., PI Z). L’ossimetria transcutanea è in grado di stimare la saturazione di 0 2. Tuttavia, l’emogasanalisi su sangue arterioso resta un esame utile per valuta­ re la gravità della ritenzione di C 0 2 e gli squilibri acido-base. Durante le riacutizzazioni acute

Broncopneumopatia cronica ostruttiva

'avrebbe considerare questo esame in pazienti con alterazioni dello stato mentale, difficoltà “Aratoria significativa, BPCO molto grave o anamnesi di ipercapnia. L’emocromo completo

¿le nella malattia avanzata per valutare l’eritrocitosi (che può svilupparsi secondariamente ifpossiemia) e l’anemia che può peggiorare la dispnea. §jrbncopneumopatia cronica ostruttiva USTIONE DEL P/UfENTE EXTRA-OSPEDALÌERO | cessazione dei fumò

: ÌE'stato dimostrato in maniera convincente che l’eliminazione del fumo dì tabacco riduce il 'i %èclino della funzione polmonare e prolunga la sopravvivenza dei pazienti con BPCO. Seb­ bène la funzione polmonare abitualmente non migliori in maniera sostanziale dopo la cessa­ zione del fumo, la velocità di declino del FEV ( torna spesso a livelli simili a quelli dei non !Ifùmatori. Spesso risulta vantaggioso associare alla cessazione del fumo la terapia farmaco­ logica. L’utilizzo della terapia di sostituzione della nicotina (disponibile sotto forma di ce­ rotti, gomme da masticare, spray nasali e inalatori orali) può aumentare i tassi di cessazione Ì’dèl filmo; il bupropione orale (150 mg due volte al giorno dopo un periodo iniziale a 150 mg ,:a] giorno per 3 giorni) produce aneli’esso un beneficio significativo e può essere combinato 'con successo alla terapia di sostituzione della nicotina. Anche la vareniclina, un agonista par­ ziale dei recettori nicotinici dell’acetilcolina, può favorire fa cessazione del fumo. Si dovrebbe offrire un trattamento farmacologico, al fine di coadiuvare la cessazione del fumo, a tutti i .fumatori adulti, comprese le donne non gravide, per i quali non esistano controindicazioni specifiche. Terapie non farmacologiche

'La riabilitazione polmonare migliora lo stato funzionale e riduce le ospedalizzazioni. È forte­ mente raccomandata la vaccinazione annuale contro l’influenza, oltre alla vaccinazione antipneumococcica. Broncodilatatori

Anche se i farmaci broncodilatatori per inalazione non aumentano la sopravvivenza nella BPCO, sono in grado di ridurre significativamente i sintomi respiratori. Si possono utilizzare agonisti (3-adrenergici a breve e a lunga durata d’azione, anticolinergici a breve e a lunga durata d’azio­ ne e derivati della teofillina. Sebbene i farmaci orali siano associati a tassi più elevati di ade­ renza alla terapia, i farmaci per inalazione hanno generalmente minori effetti collaterali. I pazienti con malattia di grado lieve di solito vengono trattati con un anticolinergico per inalazione a breve durata d’azione, come l ’ipratropio, o con un P-agonista a breve durata d ’azio­ ne come l’albuterolo. Nei pazienti con malattia grave si dovrebbe istituire una terapia dì asso­ ciazione e aggiungere (3-agonisti a lunga durata d ’azione e/o anticolinergici. L’utilizzo dei com­ posti della teofillina è limitato dall’indice terapeutico ristretto; è pertanto richiesto un basso dosaggio o il regolare monitoraggio dei livelli sierici. Corticosteroidi

L’utilizzo cronico di corticosteroidi sistemici non è raccomandato nei pazienti con BPCO a causa del rischio di complicanze multiple, tra cui osteoporosi, aumento ponderale, cataratta e diabete mellito. Sebbene molteplici studi abbiano dimostrato che gli steroidi per inalazione non riducono la velocità di declino del FEV| nella BPCO, i farmaci a base di steroidi assunti per inalazione riducono la frequenza di ri acutizzazioni in individui con BPCO grave. L’asso­ ciazione di steroidi per inalazione e di P-agonisti riduce le riacutizzazioni delia BPCO e po­ trebbe diminuire la mortalità, sebbene ciò non sia stato dimostrato in maniera conclusiva. Ossìgeno

È stato dimostrato che somministrazione di ossigeno supplementare riduce i sintomi e aumenta la sopravvivenza nei pazienti con BPCO e ipossiemia cronica. Per documentare la necessità di 0 2 è richiesta la misurazione della Pao, o della saturazione dell’ossigeno (Sao2) dopo un pe­ riodo di stabilità. Ai pazienti con P a ^ <55 min Hg o Sao2 ^88% si dovrebbe somministrare

Pneumologia

Polmonite e ascesso polmonare

0 2 per portare la SaQ, a un valore >90%. La somministrazione di 0 2 è indicata anche per ì pd zienti con Pa0, di 56-59 mmHg o Sa0l <89% che presentano segni e sintomi di ipertensiojg polmonare o dì cuore polmonare. Per gli individui che rientrano in queste categorie, si raccof manda la terapia continua con 0 2 in quanto il numero di ore al giorno di utilizzo dell’ossigÉ no è direttamente correlato al beneficio sul tasso di mortalità. Si può prescrivere ossigeno ani. che a pazienti selezionati che vanno incontro a desaturazione solo durante l’esercizio o il sonj no, quantunque l’evidenza di beneficio sia meno convincente. Opzioni chirurgiche per la BPCO grave

|||o totale di 10-14 giorni di terapia. La complicanza descritta più frequentemente, e che do■ebbe essere monitorata, è l’iperglicemia.

_____

Per i pazienti con BPCO in fase terminale sono disponibili due tipi principali di opzioni chirurgici che. La riduzione chirurgica del volume polmonare diminuisce la mortalità e conduce a un miif. glioramento delia funzione polmonare in pazienti selezionati con enfisema predominante ai lobijlj superiori e bassa tolleranza all’esercizio (dopo la riabilitazione polmonare). I pazienti che rientra^' no nel gruppo degli individui ad alto rischio (FEV ( <20% del valore atteso ed enfisema diffuso capacità polmonare di diffusione del monossido di carbonio <20% del valore atteso) non devon6i| essere presi in considerazione per la riduzione chirurgica del volume polmonare. Oltre alla riduci zione chirurgica del volume polmonare, sono in fase di sperimentazione clinica diversi approcci! di riduzione del volume polmonare per via broncoscopica. Si dovrebbe considerare la possibilità'? del trapianto polmonare per i pazienti con BPCO che, nonostante la terapia ottimale, presentano j una grave ostruzione cronica delle vie aeree e grave invalidità in età relativamente giovane.

lltW

S u p p o rto ventilatori©

La diagnosi di insufficienza respiratoria acuta viene formulata sulla base di una diminuzio­ ne della Paoj di 10-15 mmHg rispetto ai valori basali o di un incremento della Pa0, associa­ to a un pH <7,3. Numerosi studi suggeriscono che la ventilazione non invasiva a pressione positiva (noninvasive positive pressure ventilation, NPPV) tramite maschera è in grado di mi­ gliorare l’esito delle riacutizzazioni di BPCO con insufficienza respiratoria (Paco, >45 mmHg). Le controindicazioni alla NPPV includono instabilità cardiovascolare, compromis­ sione dello stato mentale, incapacità a cooperare, abbondanti secrezioni, anomalie craniofacciali o traumi facciali, obesità estrema o ustioni importanti. L’ipercapnia progressiva, l’ipossiemia refrattaria o alterazioni dello stato mentale che compromettono la capacità di se| guire la terapia mediante NPPV possono richiedere la ventilazione meccanica mediante tuS bo endotracheale.

GESTIONE DELLE RIACUTIZZAZ10NI DELLA BPCO

Le riacutizzazioni della BPCO costituiscono la causa principale di morbilità e mortalità. De­ cisioni critiche nell’ambito del trattamento includono la necessità o meno di ricovero. Sebbe­ ne non esistano linee guida definitive per stabilire quali pazienti con BPCO necessitino di ri,-:, covero in caso di riacutizzazione, la comparsa di acidosi respiratoria, ipercapnia significativa, peggioramento deH’ipossiemia o polmonite, così come la mancanza di un adeguato supporto a domicilio per il trattamento necessario, dovrebbero portare a considerare il ricovero. 1 componenti chiave della terapia delle riacutizzazioni includono broncodilatatori, anfibio- : tici e brevi cicli di glucocorticoidi per via sistemica.

Per ulteriori dettagli su questo argomento, vedi Reilly JJ jr, Silverman EK, Shapiro SD, Cap. 254, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

Antibiotici

Poiché le infezioni batteriche scatenano spesso le riacutizzazioni della BPCO, si dovrebbe pren­ dere fortemente in considerazione la terapia antibiotica, specialmente in caso di aumento del­ la quantità di espettorato o di un cambiamento del colore dello stesso. I comuni patogeni com- : prendono Streptococcuspneumoniae, Haemophìlus influenzile e Moraxella catarrhalis. La scel­ ta dell’antibiotico dipende dai quadri di sensibilità locale, dai precedenti risultati deH’esame colturale dell’espettorato e dalla gravità della malattia. Il trimetoprim-sulfametqjcazolo, la do xiciclina e Pamoxicillina costituiscono scelte terapeutiche ragionevoli per i soggetti con BPCO da lieve a moderata; si dovrebbero prendere in considerazione antibiotici a più ampio spettro per i soggetti affetti da una forma più grave di malattia polmonare di base e/o da riacutizza­ zioni di gravità maggiore. Nella BPCO la terapia antibiotica non viene raccomandata al di fuo­ ri del trattamento delle riacutizzazioni.

Polmonite e ascesso polmonare

Broncodilatatori

La terapia a base di broncodilatatori è essenziale durante le riacutizzazioni della BPCO. Si uti­ lizzano agonisti |5-adrenergici a breve durata d’azione per inalazione (per es., albuterolo ogni 1-2 ore); l’aggiunta di anticolinergici è probabilmente vantaggiosa (per es., ipratropio ogni 46 ore). All’inizio si effettua spesso la somministrazione di broncodilatatori tramite nebulizza­ tore perché è più semplice per i pazienti con difficoltà respiratoria. Si può passare con suc­ cesso alla somministrazione mediante inalatore predosato dopo un’adeguata istruzionè del pa­ ziente e del personale sanitario. Glucocorticoidi

Gli steroidi sistemici accelerano la risoluzione dei sintomi e diminuiscono le recidive e le suc­ cessive ri acutizzazioni per un periodo fino a 6 mesi. Il dosaggio non è ben stabilito, ma la te­ rapia standard è costituita da 30-40 mg di prednisone (o l’equivalente ev) al giorno, per un ci-

Ossigeno l’ipossiemia peggiora durante le riacutizzazioni della BPCO. Si dovrebbe somminilatrare un supplemento di 0 2 per mantenere la Sa0, a valori >90%. I sistemi di rilascio comf'prendono sonde nasofaringee a 1-2 l/min o maschere di Venturi al 24%. La somministrazione idi una grande quantità di 0 2 può peggiorare I’ipercapnia, in primo luogo a causa dell’aumenio del disaccoppiamento ventilazione-perfusione. Tuttavia, l’obiettivo centrale è quello di for­ nire una quantità di 0 2 adeguata per ottenere una saturazione di circa il 90%. Quindi, la som­ ministrazione supplementare di 0 2 dovrebbe concentrarsi sull’ottenimento di un’ossigenazio­ ne adeguata, senza perseguire inutilmente un’elevata saturazione di 0 2. I pazienti possono ne­ cessitare della somministrazione di 0 2 anche dopo la dimissione ospedaliera, fino a quando la .riacutizzazione non si risolve completamente. ¡Vgpesso

?

La polmonite, un’infezione del parenchima polmonare, viene classificata come polmonite ac­ quisita in comunità (community-acquired pneumonia, CAP) o come polmonite associata al. l’ambiente sanitario (health care-associated pneumonia, HCAP). La categoria HCAP è a sua volta suddivisa in polmonite acquisita in ospedale (hospital-acquired pneumonia, HAP) e pol­ monite associata ai ventilatori (ventilator-associated pneumonia, VAP). I fattori associati alla HCAP sono l’ospedalizzazione per un periodo >48 ore, l’ospedalizzazione per un periodo >2 giorni nei 3 mesi precedenti, il ricovero in casa di riposo o in altra struttura sanitaria per lungodegenza, un trattamento antibiotico nei 3 mesi precedenti la dialisi cronica, una terapia infusionale eseguita a domicilio, la cura delle ferite eseguita a domicilio e il contatto con familiare con infezione da patogeni multifarmaco resistenti (inultidrug-resistant, MDR).

?FISIOPATOLOGIA I microrganismi riescono a penetrare nel tratto respiratorio inferiore tramite microaspirazione dall’orofaringe (che rappresenta la via più comune), inalazione di goccioline coutil-,.

Pneumologia

minate, diffusione ematogena o estensione per contiguità da uno spazio pleurico o mel stinico infetto. ^ • La polmonite classica (l’esempio tipico è la forma dovuta a Streptococcus pneumonia presenta con un quadro lobare ed evolve attraverso quattro fasi: 1 Edema: negli alveoli è presente essudato proteico. Epatizzazione rossa: nell’essudato intra-alveolare sono presenti eritrociti e neutrofili Epatizzazione grigia: predominano i neutrofili, con abbondante deposito di fibrina. I bap .............. teri sono assenti. :r|f — Risoluzione: i macrofagi sono il tipo cellulare dominante nello spazio alveolare. I dettiti P l’infiammazione sono stati eliminati. .1J • Nella VAP la bronchiolite respiratoria può precedere la polmonite. Il quadro più comune | i quello di broncopolmonite.

Epidemiologia ed eziologia La CAP, che negli Stati Uniti colpisce circa 4 milioni di adulti! ogni anno, è più frequente nei pazienti con gravi patologie di base. Numerosi fattori (per es., all! colismo, asma, età > 70 anni, immunosoppressione, fumo e infezione da HIV) influenzano lai scelta circa i tipi di patogeni che dovrebbero essere presi in considerazione nel processo di iden-1 tificazione dell’agente eziologico. La maggior parte dei casi è causata da un numero relativa-! mente piccolo di patogeni. ^ • Patogeni batterici tipici: S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus [compreso S. aureus meticillino-resistente acquisito in comunità (CA-MRSA)], batteri Gram-1 negativi come Klebsiella pneumoniae e Pseudomonas aeruginosa. • Microrganismi atipici: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae, Legionella I spp., virus respiratori (per es., virus dell’influenza). • Gli anaerobi svolgono un ruolo significativo nella CAP solo quando l’aspirazione si verifica:; da giorni a settimane prima dell’esordio clinico della polmonite. Manifestazioni cliniche

• Sintomi tipici sono febbre, brividi, ipersudorazione, tosse (sia secca sia produttiva con escrea- : to mucoso, purulento o striato di sangue), dolore toracico pleuritico e dispnea. • Altri sintomi frequenti comprendono nausea, vomito, diarrea, astenia, cefalea, mialgie e artral­ gie. I pazienti anziani possono presentare una sintomatologia atipica, manifestando confusione. ■ • Esame obiettivo: tachipnea, aumento o diminuzione del fremito vocale tattile, riscontri alla percussione variabili da ipofonesia a ottusità, che riflettono il consolidamento polmonare o il versamento pleurico, rantoli, soffi bronchiali, crepitìi pleurici. Diagnosi

• La radiografia del torace di solito è sufficiente per la diagnosi, ma in alcuni casi può essere necessaria la TC. Alcuni aspetti particolari suggeriscono l ’eziologia (per es., lo pneumatoce­ le suggerisce un’infezione da 5. aureus). • Colorazioni ed esame colturale dell’escreato: la presenza di più di 25 leucociti e di meno di 10 cellule epiteliali squamose per campo a forte ingrandimento indica che il campione è ade­ guato per la coltura. La presenza di un singolo microrganismo predominante alla colorazio­ ne di Gram suggerisce l’eziologia. In presenza di indicazioni particolari si dovrebbero ese­ guire altre colorazioni (per es., per Mycobacterium tubercolosis o per miceti). • Le emocolture sono positive nel 5-14% dei casi, con isolamento più frequente di S. pneumoniae. Le emocolture sono esami non obbligatori per la maggior parte dei pazienti con CAP, ma do­ vrebbero essere eseguite nei pazienti ad alto rischio (per es., pazienti con neutropenia o asplenia). • Test antigenici sulle urine possono essere utili per S. pneumoniae e Legionella pneumophi­ la di tipo 1. • Sierologia: Un aumento di quattro volte del titolo di anticorpi specifici IgM può avvalorare la diagnosi di polmonite causata da alcuni agenti patogeni. Il tempo necessario per ottenere un risultato definitivo rende la sierologia uno strumento di utilità clinica limitata.

Polmonite e ascesso polmonare

della cura

ue^tipi di criteri aiutano a identificare i pazienti che potranno trarre beneficio da un ricovero ¿spedale. Non è chiaro quale sistema sia migliore e l’applicazione di qualunque strumento salutazione dovrebbe essere ponderata considerando i fattori rilevanti nel singolo individuo. , Indice di gravità della polmonite (pneumónia. severity index, PSI): si attribuisce un punteg)- gio a 20 variabili, incluse l’età, le malattie coesistenti e le alterazioni all’esame obiettivo e ^ ai test di laboratorio. Su queste basi, i pazienti vengono assegnati a una delle cinque classi relative al rischio di mortalità, t CURB-65: include cinque variabili: confusione (C); urea >7 mmol/1 (U); frequenza respi­ r a to r ia >30/min (R); pressione arteriosa, sistolica <90 mmHg o diastolica <60 mmHg (B); jpf'età S a 65 anni (65). I pazienti con punteggio pari a 0 possono essere curati a casa, quelli con un punteggio pari a 2 dovrebbero essere ospedalizzati e quelli con punteggio >3 ri.!/■' chiedono il ricovero in UTI. T e r a p ia

antibiotica

fer le linee guida al trattamento antibiotico empirico della CAP, vedi la tabella 139-1. Le li-.iièe guida negli Stati Uniti indicano sempre una copertura per S. pneumoniae e per i patogeni ^tipici. Dati retrospettivi su pazienti con più di 65 anni di età suggeriscono che questo ap­ proccio riduca il tasso di mortalità. Nel caso di un paziente inizialmente trattato con antibio­ tici ev, è opportuno il passaggio a un trattamento orale qualora il soggetto sia in grado di in­ gerire e assorbire i farmaci, sia emodinamicamente stabile e stia mostrando un miglioramen­ to clinico. La durata del trattamento è generalmente di 10-14 giorni, ma un ciclo di 5 giorni con un fluorochinolonico è sufficiente nei pazienti con CAP non complicata. Un ciclo terapeutico di maggiore durata è richiesto nei casi di batteriemia, infezione metastatica o infezione da parte di un patogeno particolarmente virulento, nonché nella maggior parte dei casi di CAP grave. (Complicanze

Le complicanze frequenti della CAP comprendono insufficienza respiratoria, shock e insuf■ Scienza multi organo, diatesi emorragica e riacutizzazione di malattie coesistenti. • Si può verificare un’infezione metastatica (per es., ascesso cerebrale, endocardite), che ri­ chiede attenzione immediata. • Un ascesso polmonare si può sviluppare in associazione con aspirazione o infezione causata da un singolo patogeno (per es., CA-MRSA o P. aeruginosa). In questi casi si deve procede• re al drenaggio e somministrare gli antibiotici appropriati. ,• Un versamento pleurico significativo dovrebbe essere esaminato sia per intenti diagnostici che ; terapeutici. Se il liquido ha un pH <7, un livello di glucosio <2,2 mmol/1 e un contenuto di lattato deidrogenasi > 1000 U, oppure se si rileva la presenza di batteri all’esame a fresco o do. po coltura, il liquido dovrebbe essere drenato; solitamente è necessario un drenaggio toracico. Follow-up

• Le anomalie radiografiche al torace richiedono 4-12 settimane per risolversi. • I pazienti dovrebbero essere vaccinati per l’influenza e Io pneumococco, secondo necessità.

POLM ONITE ASSOCIATA A l VCNTHATORI________________________________________ _

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La VAP è una complicanza comune tra i pazienti che necessitano di ventilazione meccanica, con una prevalenza stimata di 6-52 casi per 100 pazienti. I tre fattori importanti nella patogenesi del­ la VAP sono la colonizzazione dell’orofaringe da parte di microrganismi patogeni, l’aspirazione di questi microrganismi nel tratto respiratorio inferiore e la compromissione dei normali mecca­ nismi di difesa dell’ospite. I potenziali agenti eziologici includono patogeni sia MDR che non

744

P n e u m o io g ia

TABELLA 1391

Pazienti ambulatoriali ■ , Precedentemente in salute e senza avere.assunto alcun antibiotico nei 3. mesKpr.ec.édénii^ ■■■;■ • U n m a cro lid e Iclaritrom icina (5 0 0 m g per o s d u e volte, al g io rn o ) o a z i t r o m ic m a ^ ^ f m g p er.o s u n a volta al gio rn o , p q i 2 5 0 m g.u n a volta al g iorn o)] oppu re • D o x icicjin a (1 0 0 m g p er o s d u e volte al giorn o) C o m orb ilità o an tib iòtici n egli u ltim i 3 m esi: selezionare u n alternativa da .■u n a c la ss é ^ : U n flu o r o ch in o lo n ico respiratorio [m oxifloxacin a (400 m g p e r o s u n a vòlta- al gìp.rriÓ|||| • g em iflo x à cin a (3 2 0 m g p er o s u n a volta al g io rn o ), lèvoflòxacin a (750 m g p è r ' o s ; u i ii |^ v o lta al g ió rn o )] oppure ■ * U n P -lattam ico [preferibilm ente: un’alta, d ose d i arnoxìcillina (1 g tre v ò lte a i.g ió r h ^ M , a m o x icillin a/clavu lan ato (2 g d u e v o lte al giorn o); alternative: ceftriaxon e ( l -2 ^ .ey,urial v olta al g io r n o ), cefp o d o x im e (200 m g per o s du e volte al g io rn o ), cefu ro x im e. (Sòoi'ip if • p er o s d u e v o lte al g io rn o ) p iù .u n m acrolid e“ . • .. N è lle reg io n i cori ù n ’alta p ercen tu ale di resistenza m acrolid e p n eu m ococcica'b “d i àltb.d$e^§| con sid erare le alternative elen cate sop ra perii p azien ti c o n com orb ilità

Pazienti ospedalizzati non in UTI

'-

'

• U n flu o r o ch in o lo n ico respiratorio [m oxifloxacin a (400 m g p er o s o e v u n a volta al, g io r n o )], gem ifloxacin a (320 m g p er o s una volta al g io rn o ), lev o fio x a cin a (750 m g p^fM o s o ev u n a volta al g io rn o ) '■'¿¿Sk' • U n p -la tta m ico c [cefotaxim e (1 -2 g e v ogn i otto ore), cefiriaxon e (1 -2 g io rn i ev una;voli al g io r n o ), am p icillin a (1 -2 g ev o g n i 4 -6 ore), ertap en em (1 g ev u n a volta al giorn o néi'-.ij p a zien ti selezion ati)] p iù un m acrolide^ [clarit’r om icin a o azitrom icin a orale (co m e ' elen ca to sop ra p er p azien ti p reced en tem en te in salute) o azitrom icin a ev (1 g u n a voltai?: al g io rn o, p o i 500 m g u n a volta al giorn o)] ,;.^Éfl

Pazienti ospedalizzati in UTI • U n p -Iattam icoe [cefotaxim e (1 -2 g e v ogn i 8 ore), ceftriaxone (2 g ev u n a volta al g io rn o ), am p icillin a-su lb actam (2 ‘g ev o g n i 8 ore)] p iù • A zitro m ic in a o u n flu o r o ch in o lo n ico (com e elen cato sopra per i p a zien ti op ed alizzatf. n o n -U T I)

Problemi speciali

Se risch io P seu d o m o n a s ' • U n P -lattam ico a n tip n eu m o co ccico a n tip seu d om on as [p ip erallicin a/tazob actam (4,5 g e v i o g n i 6 ore, cefep im e (1 -2 g ev o g n i 12 ore), im ip en em (500 m g ev o g n i 6 ore), m ero p en em (1 g ev o g n i 8 ore)] p iù o cip rofloxacina (400 m g ev o g n i 12 ore), o lev o flo x a cin a (750 m g ev una volta al giorn o) ;_3j • Il su d d etto p -lattam ico p iù u n a m in o g lico sid e [am ikacina (15 m g /k g u n a volta al giorn o)^ o to b ram icin a (1,7 m g /k g u n a volta al giorn o) e azitrom icin a] ", - a • Il su d d etto p -lattam ico^più u n a m in oglico sid e p iù u n flu oroch in olon e an tip n eu m ococcicó’3 Se risch io C A -M R S A • A g g iu n gere lin ezo lid (600 m g ev o g n i 12 ore) o v a n co m icin a (1 g ev o g n i 12 ore) Nota: CA-MRSA, Staphylococcus aureus meticillino-resistente acquisito in comunità; UTI, reparto di teira^ij pia intensiva. • a Doxiciclina (100 m g per os due volte al giorno) è un’alternativa al macrolide. ,J;5 b MIC >16 [ig/m l nel 25% degli isolati. "■*? c Un fluorochinolonico respiratorio dovrebbe essere utilizzato per i pazienti allergici alla penicillina. à; d Doxiciclina (100 mg ev ogni 12 ore) è un’alternativa al macrolide. ¿ì c Per i pazienti allergici alla penicillina, utilizzare un fluorochinolonico respiratorio e aztreonam (2 g ev ogni,.] 8 ore). . ;J I Per i pazienti allergici alla penicillina sostituire Tazireonam. :'?l

MDR. L’importanza dei vari patogeni dipende dalla durata del ricovero in ospedale al momento dell’infezione. Le manifestazioni cliniche sono simili a quelle di altre forme di polmonite. La diagnosi è difficile. L’applicazione dei criteri clinici comporta costantemente una sovradiagnosi di VAP. Per discriminare tra colonizzazione e vera infezione, Futi li zzo dell’approccio quantitativo-colturale mediante la determinazione della crescita batterica può essere utile. Più il cani' pione diagnostico è prelevato distalmente nell’albero respiratorio, più specifici sono i risultati.

Diagnosi

Polmonite e ascesso polmonare

TRATTAMENTO ANTIBIOTICO EMPIRICO DELLA POLMÙNITE ASSOCIATA ÀLL'AM^ENf È i SANITARIO

i senza fattori di rischio per patogeni MDR irte (2 g-ev pgni 24 Qté) oppure'■ acinà:(400 mg év ogni 24 ore); éiprqfloxacina.(400 mg ev ogni 8 ore) ó levoflòxacina ìgiéy ogni'24 or e) oppure ^ ___ la/sulbactam (3 g ev ogni 6 ore) oppure __ . ( I g ev ogni 24 ore) con fattori idi rischio per patogeni MDR -laltamicò: ||fifzx4itTie: (2 g ev ogni 8 ore) o cefepìme (2g ev ogni 8-12 ore) oppure ® |faaÙina/tazobactam (4,5 g ev ogni 6 ore), imipenem (500 mg ev.ógni 6 ore o 1 g èv ogni:! § :ipié); o jtieropen
Q

multifarmaco-resistenti.

polmonite associata ai ventilatori

Terapie empiriche iniziali inappropriate sono associate a tassi di mortalità più alti. Vedi la ta ­ bella 139-2 per le opzioni raccomandate per la terapia empirica della HCAP. Una volta iden­ tificato un patogeno, la terapia ad ampio spettro dovrebbe essere modificata. 11 fallimento del trattamento non è insolito nella VAP, soprattutto quando sono coinvolti patogeni MDR; MRS A e P. aeruginosa sono associati a elevati tassi di fallimento. Le complicanze della VAP com­ prendono il prolungamento della ventilazione meccanica, l’aumento della durata di permanenza presso l ’UTI e l’insorgenza di polmonite necrotizzante con emorragia polmonare o bronchiectasie. La VAP si associa a un rischio di mortalità significativo. Strategie efficaci per la prevenzione della VAP sono elencate nella tabella 139-3. BELLA 139-3 ! MECCANISMI PATOGENESI E CORRISPONDENTI STRATEGIE DI PREVENZIONE PER I LA POLMONITE ASSOCIATA Al VENTILATORI

nanismo patogenetico Colonizzazione orofaringea con batteri patogeni Eliminazione della flora normale Aspirazione orofaringea di ampio volume durante il periodo deH’intubazione Reflusso gastroesofageo Ipercrescita di batteri nello stomaco

Strategia di prevenzione

Evitare cicli prolungati di antibiotici Brevi cicli di antibiotici profilattici per pazienti comatosi0 Nutrizione enterale postpiloricab; evitare alti residui gastrici, agenti procinetici ' 'V ''V lìi Evitare sanguinam elo gastrointestinale dovuto ad agenti profilattici che fanno aumentare,il gastrico6; decontaminazione selettiva del tratto • ( digestivo con antibiotici non assorbitili*^-.;. (Segue)

746

Pneumologie

T A B E L L A 139-3

IIS P “ vr';;;í' ;'í;^:1^ä'^ iäi; altôôil;: se rtsìl^il¿¿zâ^ïpiaê ’àiÍ fc'oiatrollol

tóicróàspiraziòne: attòr

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’•••-■; •••' -S':;.-.vtsvezkàmènto“ ■<■,\^A [y \^ >' A?>£■}#$$ . Tracheòtòmiajpercufanea precoce0 ' . SéGrezioni -concentrate sul tubp' . Schienale del jettp sollevato“, continue aspiraziojfì||p specificò tu ì^:ÌM |^ endòtracheale ; v :’’-/.;^.';;’^ ?'■;i 5:::ß:-*di;s£crèziòrii;s^ ;■ endotracheale“; evitare la reiritubazioiiè- "-'■-'iVV-S'11' minimizzazione della sedazione e dei trasporto.del paziente . Difese dell’ospite alterate nel tratto Stretto controllo glicemicofl; .abbassamento dell^ sag l^ respiratorio inferiore di trasfusione dell’emoglobina; formula specific;! "'■■■? di nutrizione enterale . .M AlterazipriV deììa d eg lu tiziö iie '

a Stratégie che si sono dimostrate efficaci almeno^ in uno studio randómizzato controllato. 6Strategie con studi randoinizzati negativi o risultati conflittuali.

POLMONITE ACQUISITA IN OSPEDALE

Meno studiata rispetto alla VAP, la HAP è più frequentemente dovuta a patogeni non MDR. Anffj che gli anaerobi possono essere più comunemente coinvolti nel gruppo di pazienti non VAP a | causa dell’aumento del rischio di microaspirazione nei soggetti non intubati.

Per ulteriori dettagli, su questo argomento, vedi Mandell LA, Wynderink R, Cap 2 i l (vi in lìarrìson - Prìncipi di Medicina Interna, 17? ed. s

Tromboembolia polmonare e trombosi venosa profonda DEFINIZIONE E STORIA NATURALE

La tromboembolia venosa comprende sia la trombosi venosa profonda (TVP) sia la tromboem- ' bolia polmonare (TEP). La TVP deriva dalla formazione di coaguli di sangue all’interno delle;; vene di grosse dimensioni, solitamente negli arti inferiori. La TEP deriva da una TVP in cui si_ verifica la rottura dei coaguli e il loro spostamento nel circolo arterioso polmonare. La TVP è iy circa tre volte più frequente della TEP. Sebbene la TVP sia abitualmente correlata alla forma-./.

Tromboembolia polmonare e trombosi venosa profonda

747

di trombi negli arti inferiori e/o nella pelvi, l’inserimento di cateteri venosi centrali per­ centi ha portato a un aumento dei casi di TVP degli arti superiori. In assenza di TEP, la prinfale complicanza della TVP è la sindrome postflebitica, che causa gonfiore cronico alle gamdisagio dovuti al danno alle valvole venose della gamba interessata. La TEP è spesso fatalid i solito a causa della progressiva insufficienza cardiaca destra. L’ipertensione polmonare 4ìnica tromboembolica è un’altra complicanza a lungo termine della TEP. fSono stati individuati alcuni fattori di rischio genetico, inclusi il fattore V di Leiden e la muizione G20210A della protrombina, che però rendono conto solo di una minoranza di casi di. %attia venosa tromboembolica. È stata identificata una varietà di altri fattori di rischio, tra cui 1 -immobilità durante lunghi viaggi, l’obesità, il fumo, gli interventi chirurgici, i traumi, i conTlìaccettivi ora[j e la terapia ormonale sostitutiva in menopausa. Le condizioni mediche che au­ mentano il rischio di tromboembolia venosa includono le neoplasie maligne e la sindrome da |§|ticorpi antifosfolipidi. MIUIAZIONE CLINICA________________________________________________________________________________________

lAhamnesi La TVP si presenta spesso con dolore progressivo al polpaccio. Per quanto riguarifid'a la TEP, la dispnea è il sintomo che si manifesta più frequentemente. Il dolore toracico può *f|£indicare un infarto polmonare con irritazione pleurica. In caso di TEP massiva si può verificare l^ u n a sincope. Osarne obiettivo Nella TEP sono frequenti tachicardia e tachipnea. Si possono riscontrare an­ c e lle febbricola, distensione delle vene del collo e aumento dell’intensità di P2 alla visita cardioflcbògica. L’ipotensione e la cianosi suggeriscono una TEP massiva. In presenza di TVP, l’esame ■'^obiettivo può evidenziare solo una lieve dolorabilità al polpaccio. Tuttavia, in caso di TVP mas­ siva si possono notare un marcato gonfiore alla coscia e dolorabilità a livello inguinale. Un normale livello di D-dimero (<500 jxg/ml al test ELISA) sostanziai mente esclude la TEP, quantunque i pazienti ospedalizzati presentino spesso livelli elevati a cau­ sa di altri processi patologici. Sebbene nella TEP si possano osservare ipossiemia e aumento del S;';-gradiente alveolo-arterioso di 0 2, l’emogasanalisi su sangue arterioso è raramente utile per la : diagnosi di TEP. Nella TEP la presenza di livelli elevati di troponina sierica e di peptide natriufetico cerebrale è associata a un aumento del rischio di complicanze. Nella TEP l’elettrocardio.■V gramma può mostrare, anche se non frequentemente, il segno S 1Q3T3. Esami di laboratorio

•

' ' Diagnostica p ei immagini II riscontro di perdita della normale compressibilità venosa all’ eco­ grafia venosa può consentire di individuare la TVP. Se combinata con la visualizzazione del flusso venoso mediante Doppler, la capacità dell’ecografia di evidenziare la TVP raggiunge un livello di eccellenza. Nei pazienti in cui l’ecografia non è diagnostica, si possono utilizzare la TC o la RM per la valutazione della TVP. Molto raramente è necessaria la flebografia con mezzo di contrasto. In caso di TEP è frequente un reperto di normalità alla radiografia al torace. Le anomalie più note evidenziabili con questa tecnica, sebbene non si osservino frequentemente, sono l’oligoemia focale e gli addensamenti cuneiformi periferici. La TC del torace con contrasto endoveno­ so è diventata il principale esame di imaging per la diagnosi di TEP. La scintigrafia polmonare di ventilazione/perfusione viene utilizzata soprattutto nei pazienti che non tollerano il mezzo di contrasto endovenoso. L’ecocardiografia transtoracica è utile per valutare l’ipocinesia del ven­ tricolo destro in caso di TEP moderata-grave, ma non è abitualmente utilizzata per la diagnosi di TEP. Con l’avvento della TC del torace con mezzo di contrasto, l’angiografia polmonare vie­ ne eseguita raramente come esame diagnostico per la TEP. È necessario un approccio diagnostico integrato che prenda in considerazione il sospetto clinico di TVP e di TEP. Per gli individui con bassa probabilità cli­ nica di TVP o con una probabilità clinica di TEP bassa-moderata, si può utilizzare il livello di D-dimero per stabilire se siano necessari ulteriori studi di imaging. La figura 140-1 mostra un algoritmo per l’esecuzione degli studi di imaging. La diagnosi differenziale della TVP com­ prende la rottura di una cisti di Baker e la cellulite. La diagnosi differenziale della TEP è am­ pia e include la polmonite, l’infarto miocardico acuto e la dissecazione aortica. Approccio diagnostico integrato

P n e u m o lo g ia

A lgoritmo per la diagnosi di TVP e TEP

Test dì imaging per TVP ~

~ ~ l ' ~~~ Ecografìa venosa

x..

! Diagnostica I I Non diagnostica -------- ---- ----------- 1 ------- f -------------

Test di imaging perTEPj TC del torace E

Diagnostica|

- F - ‘

j Non diagnostica, non disponibile o rischiosa |

| Stop |

[ Scintigrafia polmonare |

Diagnostica-!

j Stop |

j Non diagnostica j Ecografia venosa

_

-j— -

I Positiva 1

i r

j Terapia per TEp| [

FIGURA 140-1

D

Negativa ECO transesofagea o RM o angiografia polmonare invasiva

f

Test di im a g in g utili p er la d iag n o si di T V P e TEP. E C O , e co card io g ram m a.

Trombosi venosa profonda e tromboembotia polmonare

Terapia anticoagulante

Sebbene gli anticoagulanti non dissolvano direttamente i trombi già esistenti in caso di TVP e di TEP, limitano l’ulteriore formazione di trombi e consentono la fibrinolisi. Per garantire rapi­ damente un’antìcoagul azione efficace, si utilizzano farmaci parenterali per il trattamento inizia­ le della tromboembolia venosa. La terapia tradizionale utilizzava eparina non frazionata (unfra c tio n a te d heparin , UFH), con l’obiettivo di ottenere un tempo di tromboplastina parziale at­ tivata (a c tìv a te d p a rtia l throm boplastin tim e , aPTT) pari a 2-3 volte il limite superiore della nor­ ma. L’UFH è solitamente somministrata in bolo di 5000-10000 unità, seguito da un’infusione continua di approssimativamente 1000 unità/ora. Spesso con l’UFH risulta necessario aggiusta­ re la dose per ottenere e mantenere un aPTT terapeutico. Si può verificare una trombocitopenia indotta da eparina. Tuttavia, la breve emivita dell’UFH rimane un vantaggio significativo. Le alternative all’UFH per ottenere un’anticoagulazione rapida comprendono le eparine a basso peso molecolare (low m o lecu la r w eìgh t heparins, LMWH), come l’enoxaparrna e la tinzaparina. Non è richiesto il monitoraggio di laboratorio, ma le dosi vengono corrette in caso

Trom boem bolia polmonare e trom bosi venosa profonda

749

A lgoritm o per la gestion e d ella TEP Stratificazione del rischio Norniotensione più VD normale

__

Normotensione più ipocinesia del VD

1

~ ~ r~

Prevenzione secondaria

Solo anticoagulazione

^FIGURA 140-2 iriore.

Ipotensione

Individualizare la terapia

Filtri perVCI

Anticoagulazione più trombolisi

Terapia primaria'

Embolectomia: catetere/chirurgica

G e stio n e d e lla tro m b o em b o lia p o lm o n a re acu ta. V D , v entricolo destro; V C I, vena cava infe-

i di insufficienza renale od obesità. Il fondaparinux, un pentasaccaride, rappresenta un’altra alI temativa farmacologica parenterale all’UFH che non richiede il monitoraggio di laboratorio -ma necessita di una correzione della dose in caso di insufficienza renale. Dopo avere iniziato un trattamento con un farmaco per via parenterale, di solito viene uti­ lizzato il warfarin per assicurare un’anticoagulazione a lungo termine per via orale. Si può ini­ ziare la terapia con warfarin subito dopo la somministrazione del farmaco per via parenterale; tuttavia, sono necessari 5-7 giorni per ottenere un effetto terapeutico. Il warfarin viene dosato in modo da ottenere un valore di INR (International Normalized Ratio) terapeutico del tempo Sdi protrombina, solitamente pari a 2-3. Le dosi di warfarin richieste variano notevolmente nei ¡ diversi pazienti; la dose iniziale è spesso di 5 mg/die, con correzioni in base all’INR. | L’effetto collaterale di più difficile gestione dell’anticoagulazione è l’emorragia. Per le emor| ragie gravi in corso di trattamento con UFH o LMWH si può somministrare protamina per ¡ contrastare il processo di anticoagulazione. Il sanguinamente grave causato da warfarin viene \ trattato con plasma fresco congelato o con crioprecipitato. In caso di emorragie più lievi o di ! valori di INR marcatamente elevati si può utilizzare la vitamina K. Si deve evitare la sommip nistrazione di warfarin alle pazienti in gravidanza. \ La durata della terapia anticoagulante per la TVP e la TEP iniziali è di almeno 3-6 mesi. I La TVP e la TEP recidivanti necessitano di solito di una terapia anticoagulante a vita. f Altre modalità di trattamento

- Sebbene l’anticoagulazione rappresenti il caposaldo della terapia della tromboembolia venosa, si possono utilizzare ulteriori opzioni terapeutiche (Fig. 140-2). I filtri per la vena cava inferiore pos­ sono essere impiegati in caso di trombosi ricorrente nonostante un’adeguata anticoagulazione. La terapia fibrinolitica (spesso tramite attivatore tissutale del plasminogeno) dovrebbe essere presa in considerazione in caso di TEP massiva, nonostante esista un rischio significativo di emorragia. In caso di TEP massiva si può anche prendere in considerazione l’embolectomia chirurgica. Se si sviluppa ipertensione polmonare tromboembolica cronica in un paziente con TEP, si può ricorrere all’intervento chirurgico (tromboendoarterectomia polmonare).

750

Pneumologia

Malattie polmonari interstiziali

Le malattie polmonari interstiziali (interstitial lung diseases, ILD) sono un gruppo di oltre 20(p entità nosografiche caratterizzate da alterazioni parenchimali diffuse. Le ILD possono essere sudi! divise in due categorie principali: I) malattie associate principalmente a infiammazione e fibromi si; 2) malattie con predominante reazione granulomatosa nelle aree interstiziali o vascolari (Tab ^ 141-1). Le ILD sono malattie non infettive e non neoplastiche, con decorso tipicamente cronico'^ La diagnosi differenziale delle ILD deve tenere conto delle infezioni (micobatteri atipici, funghi} ' e delle neoplasie (carcinoma broncoalveolare, linfangite carcinomatosa). Una delle più comuni ^ fra le ILD associate a reazione granulomatosa, la sarcoidosi, è discussa nel capitolo 175. Molte ILD sono a eziologia sconosciuta; tuttavia è noto che alcune ILD sono associate all’esposizione Ì a noxae ambientali specifiche, come l’asbesto, la radioterapia e le polveri organiche. •; APPROCCIO A l PAZIENTE CON PNEUM QPATIA IN TERSTIZIALE

j j

Anamnesi

I sintomi d ’esordio più comuni delle ILD sono la dispnèa e la tosse non produttiva. L’ìih > sorgenza e la durata dei sintomi possono essere d ’aiuto nella diagnosi differenziale. Sirito^ mi cronici di lunga durata (da mesi ad anni) sono spesso osservati in molte ILD, fra cui ia/J fibrosi polmonare idiopatica {idiopathic pulmonary fibrosisì, IPF) e ristiocitosi polmona-. re a cellule di Langerhans {pulmonary Langerhans celi histiocytosis, PLCH), o granuloma j eosinofilo. Sintomi subacuti (da settimana a mesi) possono essere osservati in molte ILD, ? soprattutto la sarcoidosi, le ILD indotte da farmaci e le sindromi emorragiche alveolari. La modalità di presentazione acuta è infrequente nelle ILD, ma si osserva caratteristicamente :i nella polmonite interstiziale acuta (acute interstitial pneumonia, AIP) e può osservarsi an~ che in caso di polmonite eosinofila e di polmonite da ipersensibilità. La comparsa improv­ visa di dispnea può indicare uno pneumotorace, come può avvenire in corso di PLCH e di sclerosi tuberosa/linfangio-leiomiomatosi (LAM). La modalità di insorgenza a episodi ri- ^ correnti è ugualmente rara, ma è abbastanza tìpica della polmonite eosinofila, della pol­ monite da ipersensibilità e della criptogenetica organizzativa polmonite [crytogenic orga- j nizìng pneumonitis, COP, nota anche come bronchiolite obliterante con polmonite organiz- ; zativa (BOOP)]. L’età all’esordio può fornire anch’essa un orientamento nella diagnosi differenziale. I pazienti con IPF hanno tipicamente un’età >50 anni, mentre la PLCH, la LAM e le ILD asso- : ciate a collagenopatie insorgono spesso fra i 20 e i 40 anni. La LAM colpisce esclusivamente le donne, mentre la ILD in corso di artrite reumatoide (AR) insorge tipicamente negli uomi­ ni. H fumo di sigaretta è un fattore di rischio per molte ILD, fra cui IPF, PLCH, sindrome di Goodpasture e bronchiolite respiratoria. L’esposizione professionale ad agenti nocivi può es­ sere un importante fattore di rischio per varie polmoniti da ipersensibilità e per le pneumoconiosi. Dovrebbe essere indagata anche la precedente esposizione a radiazioni e farmaci. Esame obiettivo

La tachipnea e i rantoli subcrepitanti tele-inspiratori sono spesso rilevati nelle ILD infiam­ matorie, mentre sono meno frequenti nelle ILD granulomatose. L’ippocratismo digitale può essere osservato in alcuni pazienti con ILD avanzata. Esami di laboratorio

Gli anticorpi antinucleo e il fattore reumatoide a basso titolo sono rilevabili anche in pazienti con ILD non affetti da collagenopatie. La presenza nel siero di anticorpi specifici può con-

Malattie polmonari interstiziali

PRINCIPALI CATEGORIE 01PNEUMQPATIE INFIAMMATORIE A L V E O L I È ÌNtERPféZIALI ; : V ' - '"f-

polmonare: alveolite, flogosi interstiziale e,fibrosi '

-v

;'V>''

l ^ ^ t ó g i a nota • ,5>-waga»ys-. - Radiazioni ... ... r'^sBesto:. : ■■ ;; i l l f ^ g a s . ' ■ ' • ; -■ - / v Polmonite da aspirazione; .. IPIrnjad'Cantibioticì, am iodarone,salid’òro) Fase di guarigione della sindrome dai distress' \ .^ ^ h é in i.o të ra p ic i ■ respiratorio dell’adulto : ¡¡Eziologia ig n o ta iKpolmoniti interstiziali idiopatiche f e i pibrosi polmonare idiopatica ■pijÌ ■ (polmonite interstiziale usuale) £r:.. polmonite interstiziale desquaxnativa |r.- Interstiziopatia polmonare associata ■ . a bronchiolite respiratoria ■& ■■■■ Polmonite interstiziale acuta §1 (danno alveolare diffuso) Ì Polmonite organizzativa criptogenetica p(bronchiolite obliterante con polmonite p organizzativa) Polmonite interstiziale non specifica Malattie del tessuto connettivo Lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, spondilìte anchilosante, sclerosi sistemica, sindrome di Sjogren, polimiosite-dermatosite Sindromi emorragiche polmonari Sindrome di Goodpasture, emosiderosi polmonare idiopatica, capillarité polmonare isolata

Proteinosi alveolare polmonare Malattie infiltrative linfocitarie (polmonite interstiziale linfocitaria associata a collagenopatie) Polmonite eosinofìla Lin fangioleiomiomatos i Amiloidosi Malattie ereditarie Sclerosi tuberosa, neurofibromatosi, malattia di Niemann-Pick, malattia di Gaucher, sindrome di HermanskyPudiak Malattie gastrointestinali 0 epatiche (malattia di Crohn, cirrosi biliare primitiva, epatite cronica attiva, colite ulcerosa) Malattia del trapianto contro l’ospite (grafi versus host disease) (trapianto di midollo osseo; trapianto di organi)

Reazione polmonare: granulom atosi Eziologia nota ; Polmonite da ipersensibilità (polveri organiche)

Polveri inorganiche: silice, berillio

Eziologia ignota Sarcoidosi Granulomatosi a cellule di Langerhans (granuloma eosinofìlo del polmone) Vasculiti granulomatose Granulomatosi di Wegener, granulomatosi allergica di Churg-Strauss

Granulomatosi broncocentrica Granulomatosi Iìnfomatoide

fermare l’esposizione ad antigeni di rilievo per le polmoniti da ipersensibilità, ma non pròva il nesso causale. Diagnostica per immagini del torace

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La radiografia del torace non permette in genere di porre una diagnosi precisa, ma spe.s^p^p^^ ; ne il sospetto di una ILD dimostrando una reticolazione bibasilare. La predominaxiia>|n^^p!

752

1

1-

Pneumologia

de apicale di opacità nodulari polmonari è osservabile in varie ILD, fra cui P L C H ^lfl dosi e silicosi. Là TC dèi torace ad alta risoluzióne offre una migliore sensibilità mostràzioiièprècoce delle ILD è può. mpstraré reperti .sufficientemente specifici per ppÌj|| diagnosi in alcune forme, come nella IPF, nella PLCH e nell’asbestosi. L’im m a g i i i ^ ^ f veare” è indicativa di! fibrosi avanzata. Esame citologico e istologico

Per giungere a una diagnosi specifica e determinare l’attività della malattia, è ■spesso iietll saiia la biopsia polinonàre. La bron&QSCÒpiàconbiopsiatransbronchiale può essere dià^lii stica in alcune ILD, còme la sarcoidosi. Inoltre, la broncoscopia può essere utile, per escili dere infezioni croniche o la linfangite carcinomatosa. Tuttavia, al fine di porre una dìagnoli circostanziata, sono spesso necessari campioni di tessuto più abbondanti, ottenibili corì'uri|M biopsia polmonare a cielo apèrto, spésso eseguita con tecnica chirurgica toracica v id e ò ^ s lfl stita. I segai di malattia diffusa terminalè, còme uria degerteraziohe generalizzata adalvèahèÉl o altri fattori di rischio chirurgici maggiori sono controindicazioni relative alle procedure;àìl biopsia polmonare.

PRINCIPE m TRATTAMENTO Se è possibile identificare l’agente causale (per es., un actinomicete termofilo in caso di pol­ monite da ipersensibilità), la cessazione dell’esposizione all’agente individuato è tassativa. Da­ to che la risposta al trattamento delle varie ILD è variabile, è di fondamentale importanza indi­ viduare le cause suscettibili di un trattamento efficace. I glucocorticoidi possono essere molto efficaci nelle polmoniti eosinofìle, nella COP, nella polmonite da ipersensibilità, nella polmoni­ te da radiazioni e nella ILD indotta da farmaci. Il prednisone viene somministrato comunemen­ te per 4-12 settimane al dosaggio di 0,5-1 mg/kg al giorno, seguito da una progressiva riduzio­ ne della posologia. Al contrario, i glucocorticoidi sono caratteristicamente inefficaci nell’IPF. La cessazione del forno di sigaretta è indispensabile, soprattutto nelle ILD associate al fumo, come la PLCH e la bronchiolite respiratoria. Le misure terapeutiche di supporto prevedono il supplemento di 0 2 per pazienti con grave ipossiemia (Pa
VARIETÀ PARTICOLARI 01 MALATTIE POLMONARI INTERSTIZIALI La IPF, che è nota anche come polmonite interstiziale comune, è la più frequente fra le polmoniti interstiziali idiopatiche. Il fumo di sigaretta è un fattore di ri­ schio per la IPF. I sintomi respiratori più comuni sono rappresentati da dispnea e tosse non pro­ duttiva. L’esame obiettivo è caratterizzato dal rilievo di rantoli subcrepitanti inspiratori alle ba­ si polmonari. Si può osservare ippocratismo digitale. La TC del torace ad alta risoluzione mo­ stra opacità reticolari sottopfeuriche soprattutto in corrispondenza dei campi polmonari inferio­ ri, che si associano a degenerazione ad alveare nelle fasi avanzate di malattia. Le prove di fun­ zionalità respiratoria evidenziano un deficit ventilatorio restrittivo associato a riduzione della ca­ pacità di diffusione alveolare del monossido di carbonio (DLCO). Per confermare la diagnosi è in genere necessaria la biopsia polmonare chirurgica, sebbene le modalità classiche di presen­ tazione non richiedano tassativamente la biopsia. Il decorso della IPF può essere caratterizzato da esacerbazionì acute, con rapido deterioramento clinico nel volgere di giorni o settimane. La IPF è poco sensibile ai trattamenti farmacologici attualmente disponibili. Fibrosi polmonare idiopatica

110 associata a collagenopatìe Manifestazioni polmonari possono precedere le manifestazio­ ni cliniche sistemiche di una collagenopatia. Nei pazienti con collagenopatie, oltre a un inte-

Malattie polmonari interstiziali

gsarnento polmonare diretto da parte della malattia è necessario prendere in considerazione, line causa di lesioni parenchimali polmonari, anche le complicanze della terapia (per es., inizioni opportunistiche), l’ipostenia della muscolatura respiratoria, disfunzioni esofagee e neo­ plasie concomitanti. La sclerosi sistemica progressiva (sclerodermia) determina comunemente ILD e malattia vascolare polmonare. Il coinvolgimento polmonare risulta altamente resistente ai trattamenti

"disponibili.

Oltre alla fibrosi polmonare (ILD), l’AR può determinare una serie dì complicanze polmo­ nari, fra Cl’i versamenti pleurici, noduli polmonari e vàsculi’te polmonare. La ILD in corso di AR è più frequente negli uomini. ......... Il lupus eritematoso sistemico (LES) può anch’esso associarsi a una serie di complicanze pol­ monari, che comprendono versamenti pleurici, malattia vascolare polmonare, emorragia p o l­ monare e BOOP. Non si osserva spesso una ILD cronica progressiva. Se il quadro patologico di una BOOP insorge in as­ senza di una patologia polmonare primitiva, si impiega il termine di polmonite organizzativa crip­ togenetica (COP). La COP può presentarsi con un quadro simil-influenzale. Sono frequenti le opacità polmonari migranti e ricorrenti. La terapìa con glucocorticoidi risulta spesso efficace. polmonite organizzativa criptogenetica

alveolare polmonare La proteinosi alveolare polmonare (PAP), più che una vera e propria ILD, è una malattia polmonare diffusa che determina l’accumulo di materiale lipoproteico negli spazi aerei distali. La PAP è più comune nei maschi e si presenta in maniera in­ sidiosa con dispnea, astenia, calo ponderale e febbricola. Il lavaggio polmonare totale può de­ terminare un beneficio terapeutico. p r o te in o s i

Infiltrati polmonari con eosinofilia Molte condizioni patologiche sono caratterizzate da infiltrati polmonari associati a eosinofilia periferica. L’eosinofilia tropicale è legata a un’infestazione parassitaria; le polmoniti eosinofile legate all’assunzione di farmaci sono più frequenti negli Stati Uniti. La sindrome di Loeffler è caratterizzata da infiltrati polmonari migranti e sintomi clinici di modesta entità. La polmonite eosinofilia acuta si manifesta con infiltrati polmonari accompagnati da grave ìpossiemia. La polmonite cronica eosinofila si pone in diagnosi differenziale con altre ILD; si ma­ nifesta con febbre, tosse e calo ponderale, mentre la radiografia del torace mostra caratteristicamente infiltrati periferici. Le polmoniti eosinofile tendono a rispondere rapidamente ai glucocorticoidi.

Numerose malattie possono essere causa di emorragia al­ veolare diffusa; tra queste vi sono vasculiti sistemiche (come la granulomatosi di Wegener), collagenopatie (come il LES) e la sindrome di Goodpasture. Sebbene si tratti caratteristicamente di manifestazioni acute, il ricorrere di episodi di sanguinamento può condurre alla fibrosi polmo­ nare. In un terzo dei casi può non esservi emottisi all’esordio. La radiografia del torace mostra tipicamente opacità alveolari diffuse o a chiazze. La DLCO può essere aumentata Sono in ge­ nere necessarie alte dosi di metilprednisolone, seguite dalla progressiva diminuzione della po­ sologia corticosteroidea. La plasmaferesi può essere utile nella sindrome di Goodpasture.

Sindromi emorragiche alveolari

La PLCH è una pneumopatia diffusa legata al fumo che colpisce tipicamente uomini fra i 20 e i 40 anni. La sintomatologia d’esordio è rap­ presentata spesso da tosse, dispnea, dolore toracico, calo ponderale e febbre. Uno pneumotora­ ce si verifica nel 25% dei pazienti. La TC del torace ad alta risoluzione mostra opacità preva­ lentemente nodulari a livello dei campi polmonari superiori e cisti a pareti sottili. L’intervento terapeutico più efficace è la sospensione del fumo. Istiocitosi polmonare a cellule di Langerhans

Polmonite da ipersensibilità La polmonite da ipersensibilità (hypersensitivity pneumonitis, HP) è una malattia polmonare infiammatoria causata dall’inalazione ripetuta di una sostanza organica da parte di un soggetto predisposto. Possono esserne responsabili diverse molecole organiche. L’esor­ dio clinico può essere sia acuto, con febbre, tosse e dispnea che si manifestano nell’arco di 6-8 ore dopo l’esposizione all’agente in causa, sia subacuto, con tosse e dispnea che peggiorano progressi­ vamente nel volgere di alcune settimane, sia cronico, con caratteristiche simili all’IPF. Non si os­

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Pneumologia

serva eosinofilia periferica. Le precipitine sieriche possono essere dosate come prova dell’avveti'" ta esposizione ambientale all’agente chimico sospetto. Sebbene possa essere utile per identifi 5■ un determinato agente, il riscontro di una precipitina sierica specifica non è diagnostico perché mói ti individui esposti a un determinato agente hanno precipitine ma non sviluppano la HP; si possà no avere anche risultati falsamente negativi. La diagnosi viene posta sulla base dei sintomi deì^ l’esame obiettivo, delle prove di funzionalità respiratoria e dei reperti radiografici compatibili co|j HP, della storia di esposizione a un antigene noto e della presenza di anticorpi contro tale antigenè? In alcuni casi la biopsia polmonare (transbronchiale o chirurgica a cielo aperto) può essere indi: spensabile per confermare la diagnosi. Il trattamento prevede l’allontanamento dall’esposizione al-' l’agente causale; i glucocorticoidi sistemici possono essere necessari nella HP subacuta o cronica

Per,ulteriori dettagli su questo.argomento,, vedi. King TE jr,. Cap. 255; Kltne JN, Hiìn- x nìrighake GW, Cap. 249, in Harrìson - Rnncipi di Meóicina Interna, 17a ed 4

Malattie della pleura e del mediastino

VERSAMENTO PLEURICO

"

Si definisce versamento pleurico l’accumulo dì un eccesso di liquido nel cavo pleurico. Questo può derivare dall’eccessiva formazione di liquido pleurico nell’interstizio polmonare, nella pleura parietale o nella cavità peritoneale, oppure dal­ la riduzione del drenaggio di liquido pleurico da parte dei vasi linfatici della pleura parietale. Le due principali categorie di versamenti pleurici sono i trasudati, che sono determinati da alterazioni sistemiche che modificano la formazione o il riassorbimento del liquido pleurico, e gli essudati, che sono dovuti ad alterazioni locali della formazione e del riassorbimento del li­ quido pleurico. Fra le cause comuni di trasudato pleurico vi sono Io scompenso cardiaco sini­ stro, la cirrosi e la sindrome nefrosica. Cause comuni di essudato pleurico sono la polmonite, le neoplasie e l’embolia polmonare. Un elenco più completo delle cause di versamento pleurico trasudativo ed essudativo è riportato nella tabella 142-1. Per la diagnosi di essudato deve essere soddisfatto almeno uno dei tre seguenti requisiti: ele­ vato rapporto fra proteine del versamento pleurico e proteine sieriche (>0,5); livelli di lattico (lattato) deidrogenasi (LDH) nel versamento pleurico superiori a due terzi del valore massimo dell’intervallo di riferimento per le LDH sieriche indicato dal laboratorio; rapporto fra LDH del versamento e LDH sieriche > 0 ,6 .1 trasudati caratteristicamente non soddisfanno alcuno di que­ sti requisiti. In caso di essudato pleurico il liquido dovrebbe essere sottoposto a test per valuta­ re pH, glucosio, leucociti (con formula) e amilasi, oltre che a indagini microbiologiche e al­ l’esame citologico. Un algoritmo per determinare l ’eziologia di un versamento pleurico è illu­ strato nella figura 142-1. Nonostante un inquadramento diagnostico completo, non è possibile individuare la causa del versamento pleurico nel 25% dei casi; molti di questi versamenti sono verosimilmente imputa­ bili a infezioni virali. Alcune delle varietà più comuni di versamento pleurico sono descritte più avanti in questo capitolo. Eziologia e inquadramento diagnostico

I trasudati pleurici legati a scompenso del ventricolo sinistro sono spesso bilaterali; nel caso siano monolaterali, il versamento destro è più frequente del si­ nistro. Se lo scompenso è clinicamente evidente la toracentesi non è sempre indispensabile per Versamenti pleurici trasudativi

M a la ttie della p leura e del m e d ia s tin o

DIAGNOSI DttFEfiENZIÀLE DÈI VERSAMENTI PLEURICI

l^eriti pluèrici tràsùdaìiw ; ; ; fffsiiflScienzà cardiaca congestizia .V ¡¡¡¡¡¡tifósi epatica " : ; rtbòlia polmonare , idrome nefròsica

, 5. D ia lisi p eriton eale 6 . Ó stru ziò n é d ella Vena cava; su p eriore. ‘ 7 -M ix ed em a ? ' ' ; ' ' ' ■. 8. Ù rinoitorace , ■

Irnienti pleurici essudatizi ?jiiaiattie neoplastiche ■ ^M etastasi Ife-Mesotelioma àlattie infettive ^infezioni batteriche ?^Ì'TubercoIosi . ■ |;'c. Infezioni micotiche v l^iinfezioni virali i t %jne. Infezioni parassitane Ì^E'mbolia polmonare , iMMalattie gastrointestinali Perforazione dell’esofago ' p|*’; b. Malattie pancreatiche ptf/c. Ascessi intraddominali Ernia diaframmatica if ;-’e. In seguito a interventi chirurgici addominali Sderoterapia di varici esofagee $■Dopo trapianto di fegato ^•M alattie del collagene p||v.a. Pleurite reumatoide Lupus eritematoso sistemico ite. c. Lupus indotto da farmaci d. Linfoadenopatia immunoblastica *fe'v -e. Sindrome di Sjògren f. Granulomatosi di Wégener g. Sindrome di Churg-Strauss

6. Pòst-bypàss coronarico 7. Esposizione alVasbesto ' . 8. Sarcoidòsi . ■ 9. Uremia 10. Sindrome di Meigs. . . 11. ‘'Sindrome delle unghie gialle” 12. Affezioni plèuriche da farmaci a. Nitrofurantoina b. Dantrolene c. Metisergide d. Bromocriptina e. Procarbazina f. Amiodaròne 13. “Polmone incarcerato” 14. Terapia radiante 15. Sindrome post-trauma cardiaco ló.Emotorace 17. Lesioni iatrogene 18. Sindrome da iperstimolazione ovarica 19. Malattie del pericardio 20. Chilotorace

confermare la natura trasudativa del versamento pleurico; tuttavia, se i versamenti sono di di­ mensioni non proporzionali, se il paziente è febbrile o se è presente pleurodinìa, la toracentesi deve essere presa in seria considerazione. Versamento empiema/parapneumonico

I versamenti parapneumonici sono essudati che si associano a infezioni polmonari batteriche in sedi contigue, fra cui la polmonite e l’ascesso pol­ monare. N ell’ambito delle infezioni polmonari la presenza di liquido libero nel cavo pleurico può essere dimostrata con la radiografia del torace in decubito laterale, con la TC del torace o con l’ecografia. Se il liquido pleurico è grossolanamente purulento, viene definito empiema. Il drenaggio toracostomico (mediante cannula) per il trattamento del versamento parapneumonico è verosimilmente indicato in presenza di almeno una delle seguenti condizioni (in ordi­ ne decrescente di importanza): 1) liquido marcatamente purulento; 2) positività delle indagini batterioscopiche o colturali; 3) concentrazione di glucosio nel versamento <3,3 mmol/1 (<60 rag/dl); 4) pH del liquido pleurico <7,20; 5) versamento saccato. Se il drenaggio toracostomico non consente la rimozione completa del versamento, si può in­ stillare streptochinasi (250000 unità) attraverso la cannula o si può eseguire una toracoscopia -

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Pneumologia

V e r s a m é n t o p l e u r ic o

J

___

E seg u ire una toracentesi diagnostica Determ inare la concentrazione di proteine e LD H nel liquido pleurico

3T Viene soddisfatto uno dei seguenti criteri? Proteine del liquido pieurico/proteine sierich e > 0,5 LDH del liquido pleurico/LDH sierich e > 0,6 LD H det liquido pleurico'> 2 /3 'dèVIimité superiore della norm a dei valori sierici

"37T E ssu d a to P ro ced ere a ulteriori indagini diagn ostich e

Trasudato S co m p e n so cardiaco , cirrosi epatica, sindrom e nefrosica

Determ inare la con cen trazio ne di glucosio e am ilasi nel liquido pleurico Eseguire un esa m e citologico del liquido pleurico P ro ced ere alla co n ta dei leucociti (con formula) e degli eritrociti Coltura, colorazione del liquido pleurico R icercare i m arker della T B C nel liquido pleurico C on ce ntra zion e di am ilasi elevata Prendere in con sid erazion e: Rottura esofagea Versam ento pleurico di origine p an creatica N eoplasie m aligne

C on centrazion e di g lu co sio < 60 mg/dl____ __ __ _____ Prendere in considerazione: N eoplasie maligne Infezioni batteriche Pleurite reumatoide

Non diagnostico

Prendere in considerazione un'em bolia polm onare (TC spirale o scintigrafia polmonare)

dD

Trattare per embolia polmonare E sa m e del liquido pleurico per T B C

c£ò>r

,d D Trattare per TBC

(Ss) M IG L IO R A M E N T O S IN T O M A T O L O G IC O

Prendere in con sid erazion e l'esecu zion e di una to raco sco p ia o di una biopsia pleurica a cielo aperto

~ ]d D

M antenere il paziente in osservazion e

FIGURA 142-1 Approccio alla diagnosi dei versamenti pleurici. L D H , lattico (lattato) deidrogenasi; T B C , tu­ bercolosi; T C , tomografia com puterizzata.

-i,

Malattie della pleura e del mediastino

%a lisi delle aderenze. Se queste modalità di trattamento non sono efficaci, può rendersi ne'^¡aria la decorticazione pleurica chirurgica. la m e n ti pleurici maligni Le neoplasie metastatiche sono una causa comune di versamen‘I p e u r ic o essudativo. I tumori maligni che facilmente determinano versamenti neoplastici sovÉjl carcinom a del polmone, il carcinoma della mammella e i linfomi. II livello di glucosio nel |i^ sainento può essere fortemente ridotto. L’esame citologico del liquido pleurico consente in ifienere di porre la diagnosi. Se l’esame citologico del liquido prelevato mediante toracentesi è i^ g ativ o , occorre prendere in considerazione la toracoscopia. L’alleviamento sintomatico della iJjKJispnea pU5 essere ottenuto con una toracentesi terapeutica. Se il versamento pleurico tende a Riformarsi, si può eseguire la pleurodesi mediante abrasione per via toracoscopia o per mezzo ^ ^irin stillazione di un agente sclerosante, come la doxiciclina, attraverso il tubo di drenaggio. ^Versamenti legati a tromboembolia polmonare 1 versamenti pleurici in corso di tromboem’■fejjblia polmonare hanno in genere carattere essudativo, ma possono essere anche trasudati. La é^esenza di un versamento pleurico non modifica il trattamento standard dell’embolia polmo¿Snare (vedi Cap. 140). Se il versamento aumenta di dimensioni in corso di terapia anticoagulan■IcS'te fra le possibili cause si devono considerare la recidiva embolica, l’emotorace o l’empiema. ^Pleurite tubercolare Essendo di solito associati alla tubercolosi (TBC) primaria, i versamenti pleurici tubercolari sono essudativi e caratterizzati dalla presenza di linfocitosi. La diagnosi si Í basa sulla presenza di elevati livelli di marker tubercolari nel liquido pleurico, come Padenosin- deaminasi e l’interferone 7, oppure sulla positività della reazione a catena della polimerasi (po1 fymerase chain reaction, PCR) per il DNA micobatterico. Le indagini colturali per micobatteri ■su liquido pleurico (bassa quota di positività colturale) o su biopsia pleurica (elevata quota di po■sitività colturale con agobiopsia o toracoscopia) possono confermare definitivamente la diagno' si. Sebbene la pleurite tubercolare spesso si risolva anche senza trattamento, una tubercolosi at­ tiva può svilupparsi anche dopo anni, se non si provvede a un trattamento antimicobatterico. Artrite reumatoide L’AR può causare un versamento pleurico essudativo. La comparsa del versamento può precedere i sintomi articolari. II liquido pleurico presenta bassi valori di gluco­ sio e pH. I versamenti pleurici reumatoidi si osservano soprattutto nei pazienti maschi. Chilotorace IJ chilotorace è un versamento pleurico essudativo di aspetto lattescente con ele­ vato contenuto di trigliceridi (>1,2 mmol/1 o >110 mg/dl). Le eziologie più comuni sono i trau­ mi che ledono il dotto toracico e i tumori del mediastino. È spesso indicato il posizionamento di un drenaggio toracico e la somministrazione di octreotide può essere di beneficio. Il drenag­ gio pleurico protratto può determinare una sindrome da malnutrizione. Emotorace L’emotorace è comunemente il risultato di un trauma; la rottura di vasi sanguigni e le neoplasie sono altre potenziali eziologie. Quando con la toracentesi viene drenato un liqui­ do francamente ematico, deve essere determinato l’ematocrito. Se l’ematocrito del versamento pleurico è maggiore del 50% dell’ematocrito del sangue circolante, si tratta di emotorace. E ne­ cessario, di regola, il posizionamento di un drenaggio toracico. Se la perdita ematica intrapleurica è >200 ml/ora, deve essere preso in considerazione l’intervento di chirurgia toracica.

¡PNEUMOTORACE Il pneumotorace (PNT) è definito come la presenza di aria ne] cavo pleurico. Il PNT spontaneo è quello che si verifica in assenza di traumi toracici. II PNT spontaneo primitivo si verifica in assenza di una malattia polmonare di base ed è causato dalla rottura di bolle apicali sottopleu­ riche. Il drenaggio semplice può essere adeguato per un singolo episodio di PNT spontaneo pri­ mitivo, ma in caso di recidiva è indicato l’intervento toracoscopico. il PNT spontaneo seconda­ rio si verifica nell’ambito di una malattia polmonare, soprattutto la broncopneumopatia cronica ostruttiva. Il posizionamento di un drenaggio toracico è tipicamente necessario in caso di PNT spontaneo secondario e dovrebbe essere presa in considerazione la pleurodesi (per abrasione pleurica o mediante instillazione di agenti sclerosanti). Il PNT traumatico richiede di regola il posizionamento di un drenaggio. U PNT iatrogeno può essere causato da agobiopsia polmonare transtoracica, toracentesi, posizionamento di catetere

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Pneumologia

venoso centrale o biopsia transbronchiale. Il trattamento con O 2 o l’aspirazione sono in geh\ sufficienti per il PNT iatrogeno, ma può essere necessario il drenaggio. Il PNT iperteso puè% sere determinato da un trauma o dalla ventilazione meccanica. La pressione pleurica positiva'! corso di ventilazione meccanica può rapidamente condurre a un PNT iperteso con ridotta giti ta cardiaca. È indispensabile un trattamento d’urgenza con il posizionamento di un tubo di dfnaggio o, se questo non è immediatamente disponibile, con l’inserimento di un ago di grosfl calibro nel cavo pleurico attraverso il secondo spazio intercostale in sede anteriore.

Mediastìnite La mediastinite può essere un processo acuto o cronico. La mediastinite acutll può derivare dalla perforazione dell’esofago o dalla sternotomia mediana eseguita durante uni intervento cardiochirurgico. La perforazione dell’esofago può verificarsi in maniera spontanei! o per cause iatrogene; si rendono necessarie l’esplorazione chirurgica del mediastino, la chiiill sura della perforazione dell’esofago e il drenaggio del cavo pleurico e del mediastino. La mèli diastinite da sternotomia mediana si manifesta tipicamente con secrezione attraverso la ferita eift è diagnosticata mediante l’agoaspirato mediastinico. Il trattamento richiede il drenaggio, lo sbri- • gliamento e la somministrazione di antibiotici per via endovenosa. La mediastinite cronica può causare uno spettro di condizioni morbose che spazia dalla fio& gosi granulomatosa dei linfonodi alla mediastinite sclerosante. La mediastinite cronica è comuni nemente causata da TBC e istoplasmosi; sono possibili anche altre cause, fra cui sarcoidosi $ : silicosi. La flogosi granulomatosa è in genere asintomatica. La mediastinite sclerosante causa ; sintomi legati alla compressione delle strutture mediastiniche, come la vena cava superiore, reso- fago e i bronchi di grosso calibro. Si tratta di una condizione molto difficile da trattare. Masse mediastiniche Differenti varietà di masse mediastiniche possono essere individuate ne­ gli spazi medìastinici anteriore, medio e posteriore. Le masse di più comune riscontro nel me­ diastino anteriore sono i timomi, i linfomi, i teratomi e le masse da patologia tiroidea. Nel me­ diastino medio si possono identificare masse vascolari, linfonodi ingranditi (per es., per meta­ stasi neoplastiche o malattie granulomatose) e cisti broncogene o pleuropericardiche. Le masse rilevate nel mediastino posteriore possono essere tumori neurogeni, cisti gastroenteriche e di­ verticoli esofagei. La TC è fondamentale per valutare le masse mediastiniche. Lo studio con pasto baritato può essere di ausilio nell’inquadramento di masse mediastiniche posteriori. Le indagini bioptiche so­ no tipicamente necessarie per diagnosticare la natura delle masse mediastiniche; le agobiopsie (per es., percutanee o broncoscopiche), la mediastinoscopia e la toracoscopia sono possibili opzioni.

-"■'A Per ulteriori dettagli su questo argomento, vedi tight RW, Cap. 257, in Harrison -Prin- I dpi di Mediana Interna, 173 ed. 4

143

Alterazioni della ventilazione

IPOVENTILAZIONE ALVEOLARE Si verifica quando la Pc0; arteriosa aumenta oltre il valore normale di 37-43 mmHg. Nella maggior parte delle sindromi da ipoventilazione cronica clinicamente importanti la PaCo3 è compre­ sa tra 50 e 80 mmHg.

Alterazioni della ventilazione

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SINDROMI DA IPOVENTILAZIONE CRONICA ;Sede del difetto

tirò nervoso "srìiratorio

■0 '3è'tti del sistema Neuromuscolare ^^espiratorio

f§Mterazioni fedeli’apparato ^respiratorio

.Disturbo;

Chemorecettorì ' ' :■■■■, centrali e periferici 'Neuroni féspiratòri troncoéncéfàlici' ; "

Disfunzione e trauma del giorno carotideo' ’ . - >77■ \ " /, ' IpòSsia prolungata'' • 1/ ' “ Alcalosi metabolica' •>-;! • ■ . -Poliomielite ed. encefalitebulbafe , 1 Infarto, emorragia' e trauma ' del. tronco cerebrale Demielinizzazione e, degenerazione del tronco cerebrale Somministrazione cronica dì formaci Sindrome da ipoventilazione alveolare primaria Midollo spinale e nervi Trauma cervicale alto periferici Poliomielite Malattie del motoneurone Neuropatie periferiche Miastenia gravis Muscoli respiratori Distrofia muscolare Miopatie croniche Parete toracica Cifoscoliosi Fibrotorace Toracoplastica Spondilite anchilosante Obesità-ipoventilazione V ie aeree e p o lm o n i Stenosi laringee e tracheali Apnea ostruttiva da sonno Fibrosi cistica Broncopneumopatia cronica ostruttiva

hiFonte: Philipson EA, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

Cause L’ipoventilazione alveolare è sempre dovuta a una delle tre seguenti condizioni: 1) di­ fetto del sistema metabolico di controllo della respirazione; 2) difetto del sistema neuromusco­ lare respiratorio; 3) difetto dell’apparato ventilatorio (Tab. 143-1). Le affezioni associate ad alterazioni del centro respiratorio, a difetti del sistema neuromu­ scolare respiratorio e a ostruzione delle vie aeree superiori producono un aumento della Paco,, nonostante i polmoni siano normali, per una riduzione della ventilazione totale al minuto. Le affezioni della parete toracica, delle basse vie aeree e dei polmoni producono un aumen­ to della Paco2> nonostante una ventilazione al minuto normale o aumentata. L’aumento della Paco2 porta all’acidosi respiratoria, all’aumento compensatorio di H C 0 3 e alla riduzione della Pa02L’ipossiemia può indurre policitemia secondaria, ipertensione polmonare, scompenso cardia­ co destro. Lo scambio gassoso peggiora durante il sonno provocando cefalea mattutina, altera­ zione della qualità del sonno, astenia, sonnolenza diurna, confusione mentale.

SINDROMI DA IPOVENTILAZIONE Sindrome alveolare prim aria

La causa è sconosciuta; l’affezione è rara e sembra risalire a un difetto del sistema metabolico di controllo della respirazione; il reperto diagnostico fondamen­ tale è l’acidosi respiratoria cronica senza astenia muscolare respiratoria o alterazioni della mec­ canica ventilatoria. Alcuni pazienti rispondono agli stimolanti respiratori e all’ossigenoterapia..

Pneumologia

S ìn d r o m e re s p ira to ria n e u r o m u s c o la r e Diverse affezioni neuromuscolari primitive produca no ìpoventilazione cronica (vedi Tab. 143-1). L’ipoventilazione di solito si sviluppa graduaP mente, ma un sovraccarico respiratorio acuto (per es., bronchite virale con ostruzione delle M aeree) può precipitare l’insufficienza respiratoria. L’astenia diaframmatica è una caratteristici comune, associata a ortopnea e movimenti addominali paradossi in posizione supina. Le prove's funzionali rivelano una riduzione della ventilazione volontaria massima e delle pressioni massi-'' me inspiratoria ed espiratoria. La terapia mira al trattamento delie affezioni di base. Molti pa¿ zienti traggono benefìcio dalla ventilazione meccanica assistita nelle ore notturne (spesso attra-verso una maschera nasale) o durante tutto il giorno (tipicamente attraverso una tracheostomia)1:

Obesità-ipoventilazione L’obesità massiva impone un carico meccanico al sistema respirato­ rio. Una piccola percentuale di pazienti patologicamente obesi sviluppa ipercapnia, ipossierrdg e, infine, policitemia, ipertensione polmonare e scompenso cardiaco destro. La maggior parte, dei pazienti presenta un’ostruzione da lieve a moderata delle vie respiratorie. Il trattamento com­ prende calo ponderale, sospensione del fumo e somministrazione di stimolanti respiratori come il progesterone. La ventilazione mediante maschera durante la notte può ridurre al minimo l’ipossiemia notturna ed è curativa per i concomitanti disturbi respiratori del sonno.

IPERVENTItÀZIONE

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E definita come l’aumento della ventilazione che induce una riduzione della Paco, <37 mmHg. Tra le cause sono da ricordare le lesioni del sistema nervoso centrale, l’acidosi metabolica, l’an­ sia, alcuni farmaci (per es., salicilati), l’ipossiemia, i’ipoglicemia, il coma epatico e la sepsi. L’iperventilazione si può anche manifestare in alcune malattie polmonari, particolarmente nelle malattie interstiziali e nell’edema polmonare. ^

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Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Philíipson EA, Csp. 258, in Harrison':f - Principi di Medicina Interna, 17a ed. .. :ó|

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Apnea durante il sonno

Per convenzione, l’apnea è definita come sospensione del respiro per più di 10 secondi. L’ipopnea è definita come riduzione del respiro che causa il risveglio dal sonno o la desaturazione del­ l’ossigeno. Il numero minimo di eventi di apnea o ìpopnea per notte necessario per la diagnosi è incerto, ma la maggior parte dei pazienti presenta almeno 10-15 episodi per ora di sonno. Le stime di prevalenza di questo disturbo variano a seconda del numero dì eventi per ora che vie­ ne considerato per la diagnosi e della definizione di ipopnea (grado di desaturazione richiesto), ma una stima conservativa è intorno al 10% nei maschi in età lavorativa e al 4% nelle donne. Alcuni pazienti hanno un’apnea centrale con perdita transitoria dello stimolo nervoso diretto ai muscoli respiratori durante il sonno. La maggior parte dei pazienti presenta invece un'apnea ostrut­ tiva con occlusione delle vie aeree superiori. Il russamento è frequente. Il sonno svolge un ruolo permissivo nel collasso delle vie aeree superiori. L’alcol e i sedativi peggiorano questa condizione. S IN T O M A T O L O G IA

I sintomi comprendono russamento, eccessiva sonnolenza diurna, perdita della memoria, de­ pressione e impotenza. La sonnolenza aumenta il rischio di incidenti stradali. L’ipossia nottur-

¡I Apnea durante il sonno

TRATTAMENTO DELL'APNEA OSTRUTTIVA DURANTE IL SONNO

Forma liévé-moderata lènto del tono muscolare ffjgffeàte-.alte. -vie. -aeree ■ ientó del calibro delle ’ ^¿itfe-yie aeree j^uziòrie della pressione Pllsubatmosferica delle alte jÉjpfcg&aéree ;v |Gj£cìasione del bypass

F orm a m o d e ra ta -g ra v e

Evitare alcol e sedativi Calo ponderale Évitare là posizione supina Protesi orale Miglióràrè la pervietà nasale

Uvulopalàtofaringo-plastica

Pressione respiratoria positiva continua per via nasale Tracheostomia

Phìlipson EA, in Harrion - Principi dì Medicina Interna, 17* ed.

na, conseguente all’apnea, può contribuire alla comparsa di ipertensione sistemica, aritmie e iper­ trofia ventricolare destra. La maggior parte dei pazienti ha una stenosi strutturale delle vie aeree superiori. L’obesità è frequente, ma molti pazienti hanno un peso normale. La maggior parte dei pazienti presenta un’ostruzione a livello nasale o palatino. Anche le deformazioni mandibolari (retrognazia) pre­ dispongono a questo disturbo. DIAGNOSI

È necessaria l’osservazione del paziente durante la notte. Il test definitivo per l’apnea ostruttiva durante il sonno è la polisonnografia notturna, comprendente la valutazione degli stadi del son­ no e il monitoraggio respiratorio. o

Apnea durante il sonno CEab. 144-1)

ì La terapia deve mirare ad aumentare il calibro delle vie aeree superiori, incrementandone il tono e riducendo al minimo le pressioni collassanti. li calo ponderale spesso riduce la gravità del; la malattia, ma raramente elimina la necessità di ulteriori terapie. Nella maggior parte dei casi f di grave apnea durante il sonno può essere necessaria una pressione respiratoria positiva con: tinua per via nasale (C-PAP nasale). I posizionatori mandibolari possono esere utilizzati per il trattamento dei pazienti con malattia lieve o moderata. L’intervento chirurgico (uvulo-palatofaringoplastica) è in genere riservato solo ai pazienti che non rispondono ad altre terapie.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Douglas NJ, Cap. 259, in Harrison Principi dì Medicina Interna, 17a ed.

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Approccio al paziente con malattie renali

¿ l i approccio Paziente con malattie renali inizia con il riconoscimento di sindromi particolari y basate sul riscontro o meno di iperazotemia, proteinuria, ipertensione, edema, alterazioni al'• l’esame delle urine, disordini elettrolitici, alterazioni della diuresi o infezioni (Tab. Ì45-1). ; INSUFFICIENZA RENALE ACUTA (vedi Cap. 146)__________________________________________ To’;- H una sindrome clinica caratterizzata dalla rapida e grave riduzione del tasso di filtrazione gio­ i i merulare (glomerularfiltration rate, GFR), con aumento della creatinina sierica e dell’azotemia, r* solitamente associata alla riduzione del volume urinario. L’aumento dei liquidi extracellulari cau­ sa edema, ipertensione e occasionalmente edema polmonare acuto. Iperkaliemia, iponatriemia e acidosi sono comuni. L’eziologia comprende ischemia, nefrotossicità da farmaci, tossine o da pigmenti endogeni, sepsi, patologie nefrovascolari gravi, glomerulonefrite (GN), nefrite intersti­ ziale (in particolare la forma allergica da farmaci), microangiopatia trombotica e condizioni as­ sociate alla gravidanza. L’insufficienza da cause pre- o post-renali è potenzialmente reversibile. G lo m e r u lo n e fr ite r a p id a m e n t e p r o g r e s s iv a È definita come una riduzione della funzionalità renale superiore al 50%, che si verifica nell’arco di settimane o mesi. Generalmente viene suddi­ visa in tre sottotipi principali in base ai reperti della biopsia renale e alla fisiopatologia: 1) asso­ ciata a immunocomplessi, per esempio nel lupus eritematoso sistemico (LES); 2) “pauci-immune”, associata ad anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili (antineutrophil cytoplasmic antibodìes, ANCA) specifici per la mieloperossidasi o per la proteinasi-3; 3) associata ad anticorpi diretti con­ tro la membrana basale glomerulare (anti-MBG), per esempio nella sindrome di Goodpasture. I pazienti inizialmente non sono oligurici e possono aver avuto di recente sintomi simil-influenzali (mialgia, febbricola ecc.); successivamente sopravviene un’insufficienza renale oligurica con sintomi uremici. L’ipertensione è frequente, specialmente nella GN post-streptococcica. I sintomi delle condizioni associate possono essere prevalenti (per es., artrite e artralgia nel LES o nelle vasculiti). Le manifestazioni polmonari nella GN rapidamente progressiva associa­ ta ad ANCA o ad anticorpi anti-MBG variano da infiltrati asintomatici a emorragie polmonari potenzialmente fatali. L’analisi delle urine tipicamente dimostra la presenza di ematuria, protei­ nuria e cilindruria; tuttavia, sebbene i cilindri di globuli rossi siano altamente specifici della GN, la sensibilità di questo reperto non è elevata. G l o m e r u l o n e f r i t e a c u t a (vedi Cap. 150) Spesso chiamata sindrome nefritica, è classicamen­ te provocata dalla GN post-streptococcica. E una malattia acuta con comparsa improvvisa di ematuria, edema, ipertensione, oliguria, iperazotemia e creatininemia elevate. Può essere pre­ sente congestione polmonare di media entità. I fattori causali possono essere un’infezione pre­ cedente oppure concomitante, oppure una malattia sistemica; alcuni casi si presentano come glomerulopatia isolata. L’ematuria con proteinuria e piuria è di solito presente nella maggior parte dei casi e i cilindri eritrocitari confermano la diagnosi. La complementemia può essere ridotta.

INSlffflClENlA RENALE CRONICA (vedi Cap. 147)________________________________________ È caratterizzata dalla perdita progressiva e permanente di funzionalità renale neJl’arco di mesi o anni, che non determina alcun sintomo di uremia sino quando la filtrazione glomerulare è ri­ dotta a circa il 10-15% del normale. L’ipertensione può essere un segno clinico precoce. In se­ guito le manifestazioni comprendono anoressia, nausea, vomito, disgeusia, insonnia, calo pon-

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Nefrologia

I M M I i l E m l PARAMETRI CLINICI E Di LABORATORIO UTILI A DEFINIRE LE P R I N O I P M » ■ ■ ■ ■ ■ NEFROLOGICHE ; .

Sindromi

Indicatori importanti per la diagnosi

Insufficienza renale acuta . Anuria;, oliguria; riduzione recente . o rapidamente ■; documentata del tasso di filtrazione progressiva glomerulare '( ■' Nefrite acuta Insufficienza renale cronica

Sindrome nefrosica Alterazioni urinarie asintomatiche Infezione delle vie urinarie Alterazioni tubulari

Ipertensione Nefrolìtiasi

Ostruzione delle vie urinarie

Ematuria, cilindri eritrocitàri; • iperazotemia, oliguria; edema, ipertensione Iperazotemia per più di 3 mesi; segni o sintomi di uremia; riduzione bilaterale delle dimensioni dei reni all’ecografia; anemia, iperparatiroidismo Proteinuria > 3,5 g/1,73 m2 nelle 24 ore; ipoalbuminemia, iperlipidemia, lipiduria Ematuria; proteinuria non nefrosica; piuria sterile, cilindri Batteriuria > IO5 colonie/mi; urinocoltura positiva; piuria, cilindri di leucociti; dolorabilità vescicale e lombare; pollachiura, tenesmo vescicale Squilibri elettrolitici (Na+, K+, Mg2*, fostati o Ca’+) o alterazioni dei soluti (glucosio, acido urico, aminoacidi); poliuria, nicturia; segni o sintomi di osteodistrofia renale; anomalie strutturali renali (per es.> cisti) Ipertensione sistolica/diastolica Anamnesi positiva per eliminazione o rimozione di calcoli; anamnesi positiva per presenza di calcoli alla radiografìa; colica renale Iperazotemia, oliguria, anuria; poliuria, nicturia, ritenzione urinaria; rallentamento del mìtto; ipertrofìa prostatica, nefromegalia; dolorabilità al fianco, ampio ristagno vescicale

Reperti coihuni v. .. Ipertensione^eci|i§ pplmonaré'-éd#' periferico;-empiii: proteinuria,;piijft;Proteinuria; piuria^ stasi circolator:i^ |i_ ■' , ■ ’’ Ematuria, proteinuria edema, ipertensicf iperkaliemia, acidosi, ipocalc.éi^ià anemia" '' Edema

Ematuria, lieve iperazotemia, lieve. proteinuria, febbre^.. Ematuria; proteinuria:^ “'tubuläre”; enuresi;,^ disturbi elettrolitici'’ o dell’equilibrio > acido-base ■■■ìj Proteinuria moderata; :\y iperazotemia Ematuria; piuria; polìachiuria, -J tenesmo vescicale Ematuria; piuria; enuresi,' disuria

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Ponte: FL Coe, BM B ren n er, in H arrison - Principi d i M edicina Interna, 14“ ed.

derale, affaticamento, parestesie, sanguinamene, sierositi, anemia, acidosi, ipocalcemia, iperfosfatemia e iperkaliemia. Le cause più comuni sono diabete mellito, grave ipertensione arterio­ sa, malattia giomerulare, ostruzione delle vie urinarie, patologìa vascolare, malattia renale policistica e nefrite interstiziale. Indicatori dì cronicità sono rappresentati da iperazotemia di lunga durata, anemia, iperfosfatemia, ipocalcemia, rene grinzo, osteodistrofìa renale all’indagine ra­ diologica o alterazioni istologiche alla biopsia renale (sclerosi glomerulare estesa, arterosclerosi e/o fibrosi tubulointerstiziale).

Approccio al paziente con m alattie renali

I: nROME NEFROSICA (vedi Cap. 150)_________________________ ^atterizzata dalla presenza di marcata albuminuria (>3,5 g/die nell’adulto) con o senza edeiipoalbum inem ia, iperlipidemia e gradi variabili di insufficienza renale. P uò essere idiopatiio dovuta a farmaci, infezioni, neoplasie, malattie ereditarie o sistemiche. L e complicanze so‘ edem a grave, tromboembolie, infezioni e malnutrizione proteica.

¿ITERAZIONI

u r in a r ie a s s io m a t ic h e

__________________________________________________________

‘^ ’ematuria può essere dovuta a neoplasie, calcoli o infezioni a qualsiasi livello delle vie urina\ ' oppure può essere determinata da anemia falciforme o abuso di analgesici. L’origine dal paJeiiW m a renale è suggerita dalla presenza di cilindri eritrocitari, proteinuria e/o dismorfismo Mèi globuli rossi nelle urine. Il quadro di ematuria macroscopica può essere utile per localizza'la sede. L’ematuria associata a un livello minimo di proteinuria è dovuta più frequentemente v/f nefropatia da assottigliamento della membrana basale o a nefropatia da IgA. Una modesta profiéinuria può essere un reperto isolato dovuto a febbre, esercizio fisico, scompenso cardiaco con­ g e s t i z i o o prolungata stazione eretta; le cause renali includono i primi stadi delia nefropatia dia­ b e t i c a , l’amiloidosi o altre cause di patologia glomerulare. La piuría può essere provocata da in-■fezioni delle vie urinarie (IV U ), nefrite interstiziale, GN o rigetto di trapianto renale. La piuria i¿‘sterile” si associa a infezioni urinarie trattate con antibiotici, terapia steroidea, episodi febbrili ; acuti, terapia con ciclofosfamide, gravidanza, rigetto di trapianto renale, traumi dell’apparato gef nitourinario, prostatite, cistouretrite, tubercolosi e altre infezioni da micobatteri, micosi, infe­ zioni da Haemophilus influenzas, infezioni da anaerobi, batteri particolari che crescono solo su terreni arricchiti o forme batteriche L. INFEZIONI PELLE VIE URINARIE (vedi Cap. 152)__________________________________________

Sono generalmente definite come la presenza di una batteriuria >105 batteri/ml di urine. Livel­ li tra IO2 e 105/ml possono indicare un’infezione, ma sono più comunemente dovuti a scorretta raccolta del campione, specialmente se è presente una flora batterica mista. Gli adulti a rischio sono le donne sessualmente attive o chiunque abbia un’ostruzione delle vie urinarie, reflusso vescicoureterale, cateteri vescicali, vescica neurologica (associata con diabete mellito) o patologie neurologiche primitive. Le prostatiti, le uretriti e le vaginiti possono essere distinte mediante urinocoltura quantitativa. Dolore al fianco, nausea, vomito, febbre e brividi indicano un’infezione del rene (per es., pielonefrite). L’infezione delle vie urinarie è una causa comune di sepsi, so­ prattutto negli anziani e nei soggetti che vivono in case di riposo o di cura. ALTERAZIONI DEI TUBULI RENALI (vedi Cap. 151)________________________________________

Generalmente ereditarie, includono anomalie anatomiche (rene policistico, malattia cistica del­ la midollare, rene a spugna) diagnosticate in corso di valutazione per ematuria, dolore al fian­ co, infezioni o insufficienza renale di origine sconosciuta. Si possono verificare anche altera­ zioni isolate o generalizzate del trasporto tubulare di sali, soluti, acidi e acqua. La sindrome di Fanconi è caratterizzata da numerosi difetti del trasporto dei soluti da parte del tubulo prossi­ male; le caratteristiche cardinali comprendono aminoaciduria generalizzata, glicosuria con li­ velli plasmatici di glucosio normali e fosfaturia. La sindrome di Fanconi può includere anche acidosi de! tubulo prossimale, ipouricemia, ipokaliemia, poliuria, ipovitaminosi D e ipocalcemia e proteinuria a basso peso molecolare. Questa sindrome può essere ereditaria (per es., nella sin­ drome di Dent e nella cistinosi) o acquisita, causata da farmaci (ifosfamide, tenofovir, acido valproico), tossine (acido aristocolico), metalli pesanti, mieloma multiplo o amiloidosi. L’alcalosi ipokaliemica ereditaria è tipicamente provocata da alterazioni del trasporto degli ioni da parte del tratto spesso ascendente dell’ansa di Henle (sindrome di Bartter) e dal tubulo contorto di­ stale (sindrome di Gitelman); difetti acquisiti simili possono verificarsi in seguito a esposizione, ad aminoglicosidi o cisplatino. Il diabete insipido nefrogenico e l’acidosi tubulare renale sonoj provocati, rispettivamente, da difetti del trasporto distale tubulare di acqua e di acidi; queste so.-r-j no patologie possono anch’esse essere sia ereditarie sia acquisite. : ;^ ;

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Nefroiogid

IPERTENSIONE (vedi Cap. 124)_________________________________ ___

i

Negli Stati Uniti più del 20% della popolazione adulta presenta una pressione arteriosa > l< ^ |f mmHg; questa, se non viene controllata in modo adeguato, è una causa importante di patologie rebrovascolari, infarto miocardico e scompenso cardiaco congestizio e può contribuire allo svilu^l po di insufficienza renale. L’ipertensione in genere è asintomatica finché non compaiono sintomi cardiaci, renali o neurologici; retinopatia e/o ipertrofia ventricolare sinistra (quarto tono cardiaci! evidenza elettrocardiografica o ecocardiograficaj possono essere le sole sequele cliniche. Nella ma&i gior parte dei casi l’ipertensione è idiopatica e si rende manifesta tra i 25 e i 45 anni. La presenzi! di ipertensione secondaria generalriiènte è suggerita dai seguenti elementi clinici: 1) ipertensione ve o refrattaria; 2) aumento improvviso della pressione arteriosa al di sopra dei valori precedenti; 3)| esordio prima della pubertà; 4) età <30 anni in pazienti che non sono obesi né afroamericani, con® anamnesi familiare negativa. Gli indizi clinici possono suggerire cause specifiche. L’ipokaliemia sug-l gerisce la presenza di ipertensione nefrovascolare o di iperaldosteronismo primitivo; in caso di fe<¿! cromocitoma si può manifestare ipertensione parossistica con cefalea, diaforesi e palpitazioni. | NEFROUTIASI (vedi Cap. 154)___________________________________________________ -1

Causa coliche dolorose, IVU, ematuria, disuria o piuría inspiegabile. È possibile rinvenire calco- : li alla radiografia di routine di reni, uretere e vescica; tuttavia, la TC spirale senza contrasto, con : sezioni di 5 mm, permette di rilevare la presenza di calcoli non individuabili con le tecniche ra­ diografiche e di valutare più approfonditamente l’eventuale presenza di ostruzioni. Nella maggior parte dei casi si tratta di calcoli radiopachi di calcio associati a ipercalciuria e/o ossaluria e/o a bassi livelli di escrezione urinaria di citrato. I calcoli “a corna di cervo” sono grandi, ramificati, radiopachi, situati nella pelvi renale e dovuti a infezioni ricorrenti. I calcoli di acido urico sono radiotrasparenti. L’esame delle urine può evidenziare ematuria, piuría o cristalli patologici. OSTRUZIONE DELLE VIE URINARIE (vedi Cap. 155)_______________________________________

1 sintomi sono variabili in funzione dell’eziologia e del fatto che si tratti di una forma acuta o cronica, unilaterale o bilaterale, completa o parziale. È una causa importante e reversibile dì in­ sufficienza renale. L’ostruzione delle alte vie urinarie può essere silente o determinare dolore al fianco, ematuria e infezione renale. Nelle ostruzioni delle basse vie urinarie possono essere pre­ senti sintomi vescicali o prostatici. Le conseguenze funzionali sono poliuria, anuria, nicturia, acidosi, iperkaliemia e ipertensione. All’esame obiettivo può essere evidenziata una massa lom­ bare o in sede sovrapubica. La vescica, se aumentata di volume e ostruita, produce tipicamente un suono ottuso alla percussione. Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Parte 12, in Hdfrison - Principi di ; Mediana Interna, 17a ed.; Coe EL, Brenner BM, in Harrison - Principi di Medicina in­ terna, 143 ed.

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Insufficienza renale acuta

DEFINIZIONE

L’insufficienza renale acuta (IRA), o danno renale acuto (DRA), è definita come un incremen­ to significativo della creatinina sierica (generalmente un incremento relativo del 50% o un in­ cremento assoluto di 0,5-1 mg/dl), si osserva in circa il 5-7% dei pazienti ospedalizzati e si as-

Insufficienza renale acuta

•ja a un aumento significativo di mortalità e morbilità ospedaliere. L’insufficienza renale acuessere prevista in alcune situazioni cliniche (per es., dopo esposizione a mezzo di con­ fi^ o interventi chirurgici maggiori), ma non esistono terapie farmacologiche specifiche utili •'¿prevenire o correggere tale condizione. Nella maggior parte delle situazioni cliniche è imSfjrtante mantenere una perfusione renale e un volume intravascolare ottimali; cofattori imporS f e neU’IRA sono l’ipovolemia e i farmaci che interferiscono con la perfusione renale e/o la .nitrazione giomerulare [farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), inibitori dell’enzima di 'in v ersio n e de!rangiotensina-(ACE-inibitori) e bloccanti recettoriali dell’angiotensina].

É |iA 6 N 0 S I

d if f e r e n z ia l e ___________________________________________________________________________________

classificazione dell’IR A in tre ampie categorie (pre-renale, renale e post-renale) è di grande à^tiiilità clinica (Tab. 146-1). V insufficienza pre-renale è la più comune tra i pazienti ospedalizza¿ H ^ P u ò essere dovuta a una vera deplezione di volume (per es., diarrea, vomito, emorragia gaffí'ltrointestinale o di altri distretti) o a una “deplezione della massa circolante efficace”, cioè ridotperfusione renale nel contesto di volemia normale o aumentata. Una ridotta perfusione renale • sj può riscontrare nello scompenso cardiaco congestizio (dovuta a ridotta gittata cardiaca e/o potente terapia vasodilatatrice), nella cirrosi epatica (soprattutto dovuta a shunt arterovenosi), nella ;■/ sindrome nefrosica e in altre condizioni dì ipoproteinemia grave (proteine sieriche totali <54 g/1 , (<5,4 g/dl) e, infine, in patologie renovascolari (a causa di una stenosi fissa dell’arteria renale ■T principale o delle sue diramazioni principali). Molti farmaci possono ridurre la perfusione renale, soprattutto i FANS. Gli ACE-inibitori e gli antagonisti recettoriali dell’angiotensina II possono ridurre la filtrazione giomerulare, ma non tendono a ridurre la perfusione renale. Le cause di insufficienza renale intrinseca dipendono dalla situazione clinica. Tra i pazienti ospe­ dalizzati, soprattutto nei reparti chirurgici o nelle unità di terapia intensiva, la causa più frequente è la necrosi tubulare acuta (NTA). Un evento ischemico ben definito o l’esposizione a un agente tos­ sico (per es., terapia con aminoglicosidi) può causare una NTA in pazienti ospedalizzati, oppure il paziente può essere ricoverato in ospedale con una NTA associata a rabdoiniolisi; alcolismo, ìpokaliemia e diversi farmaci (per es., statine) sono comuni fattori predisponenti. Può esserne respon­ sabile anche una nefrite interstiziale allergica, generalmente dovuta ad antibiotici (per es., penicilli­ ne, cefalosporine, sulfamidici, chinoionici e rifampicina). I mezzi di contrasto radiografici possono causare IRA in pazienti con nefropatia pre-esistente; il rischio è significativamente maggiore nei dia­ betici con malattia renale cronica. L’angiografia coronarica, altre procedure vascolari, la trombolisi e la terapia anticoagulante possono causare fenomeni ateroembolici che determinano lo sviluppo di ERA dovuta a effetti sia emodinamici sia infiammatori; importanti indizi diagnostici sono rappre­ sentati da livedo reticularis, fenomeni embolici con preservazione dei polsi periferici ed eosinofilia. Anche la glomerulonefrite acuta (vedi Cap. 150) e le microangiopatie trombotiche (vedi Cap. 153) possono causare ERA. Le microangiopatie trombotiche possono essere clinicamente suddivise in for­ me confinate al rene (per es., sindrome uremico-emolitica associata a E. coli) e forme sistemiche (per es., porpora trombotica trombocitopenica). Tra i vari farmaci che possono causare microangio­ patie trombotiche vi sono gli inibitori della calcioneurina (ciclosporina e tacrolimus), il chinino, antiaggreganti piastrinici (per es., ticlopidina) e agenti chemioterapici (per es., mitomicina C e gemcitabina). Importanti condizioni associate all’IRA comprendono l’infezione da HIV, il trapianto di mi­ dollo osseo, il lupus eritematoso sistemico (LES) e la sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi. L’insufficienza post-renale è dovuta a ostruzione urinaria ed è molto più comune tra i pazienti ambulatoriali che tra quelli ricoverati. Più frequente negli uomini che nelle donne, nella maggior parte dei casi è dovuta a blocco ureterale o uretrale. Più raramente, calcoli, distacco della papilla re­ nale o neoplasie maligne (primitive o metastasiche) possono causare un’ostruzione più prossimale. P II

REPERTI CARATTERISTICI E UER DIAGNOSTICO________________________________________ ___________________

Tutti i pazienti con IRA hanno un certo grado di iperazotemia e ipercreatininemia. Le altre ca­ ratteristiche cliniche dipendono dall’eziologia della malattia renale. I pazienti con iperazotemia pre-renale dovuta a deplezione di volume di solito presentano ipotensione ortostatica, tachicar-

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Nefrologia

TABELLA 146-1 CAUSE COMUNI DI INSUFFICIENZA RENALE ACUTA P re -re n a le

Ipòvolemia ■' Emorragia . : :Perdita di lìquidi a livello gastroenterico (per es., vomito, diarrea) Eccessivo uso di diuretici Sovraccarico di volume con ridotta perfusione renale. . ; , Scompenso cardìaco congestizio .... Bassa gittata con disfunzione sistolica sä “Gittata elevata” (per es.> anemia, tireotossicosi) Cirrosi epatica Grave ipoproteinemia Malattia nefrovascolare ■Farmaci FANS> ciclosporina, amfotericina B, ACE-inibitori, bloccanti recettoriali deirangioténisiiì' Altre cause .. - ;Q Ipercalcemia, “sequestro di liquidi in sedi extravasali” (per es., pancreatite, risposta ' i;infiammatoria sistemica), sindrome epatorenale In trin sec a

Necrosi tubulare acuta Ipotensione o shock, iperazotemia prerenale prolungata, sindrome settica post- operatoria, rabdomiolisi, emolisi, farmaci .’ Mezzo di contrasto, aminoglicosìdi, cisplatino Altre malattie tubulointerstiziali Nefrite interstiziale allergica ir Pielonefrite (bilaterale o unilaterale in rene unico funzionante) Intossicazione da metalli pesanti f Malattia ateroembolica - dopo procedure vascolari, trombolisi o terapìa anticoagulante ^ Glomerulonefrite \ \é 1) Associata ad ANCA: granulomatosi di Wegerier, GN pauci-immune idiopatica, PÀN 2) Malattia da anticorpi anti-membrana basale glomerulare: isolata o con coìnvolgimento polmonare (sindrome di Goodpasture) 3) Mediata da immunocomplessi Endocardite batterica subacuta, LES, crioglobulinemia (con o senza infezione da HCV), GN post-infettiva (classicamente post-streptococcica) Nefropatia da IgA e porpora di Schònlein-Henoch Endoteliopatie glomerulari Microangiopatia trombotica, ipertensione maligna, sclerodermia, sindrome da anticorpi anti­ fosfolìpidi, pre-eclampsia Post-renale (ostruzione delle vie urinarie) Ostruzione del collo vescicale, calcolosi vescicale Ipertrofia prostatica Ostruzione ureterale da compressione Neoplasia pelvica o addominale, fibrosi retroperitoneale Nefrolitiasi Necrosi papillare con ostruzione Nota: GN, glomerulonefrite; LES, Jupus eritematoso sistemico; PAN, poliarterite nodosa; ANCA, anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili, ACE, enzima di conversione dell’angiotensina; FANS, farmaci antinfiamma­ tori non steroidei.

Insufficienza renale acuta

m

a m

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INDICI DIAGNÒSTICI URINARI PER DIFFERENZIARE L'IPERAZOTEMIA PRE-RENÀLE DA QUELLA RENALE INTRINSECA

Reperti tipici Ifi^iiiàgnostico

Iperazotemia pre-renale

Iperazotemia renale intrinseca

PfÉ'nnè frazionale di sodio (.%)“

<1

>1

<10 >40 >8 >1,018 . >500 >20

>20 >20 <3 <1,015 < 300 ; <10-15

<1

>1

Cilindri ialini

Cilindri granulari marrone scuro

- ^ ^ xlOO Psia x ^Cr ^pijiria Crnmol/l) . I^^rto-creatininurìa/creatininemia >azoturia/azotemia ^Specifico urinario urinaria (mosmol/kg H20 ) Importo azoto ureico •^ernatico/creatininemia Idice di insufficienza renale ^Na UCr /Per Sedimento urinario

p lin d ic i p iù sensibili. gioita-' P cp c re atin in em ia; P Na, c o n ce n tra z io n e p ia sm atic a d i sodio; U Cp c re atin in u ria ; U Nai con ce n traz io n e urinaria di sodio.

dia, polso giugulare debole e mucose asciutte. I pazienti con IRA prerenale e scompenso car­ diaco congestizio possono avere distensione venosa giugulare, ritmo di galoppo con T3, edema periferico e polmonare. Quindi l’esame obiettivo è fondamentale nell’iter diagnostico dei pa­ zienti con IRA prerenale. In generale, il rapporto azotemìa/creatininemia tende a essere elevato (>20:1), più nel caso di deplezione di volume e scompenso cardiaco congestizio che nel caso di cirrosi epatica. L’uricemia può anche essere aumentata in modo sproporzionato nell’insufficienza prerenaie non cirrotica (dovuta ad aumentato assorbimento tubulare prossimale complessivo). L’eliminazione di sodio nelle urine tende a essere bassa ([Na+] < 10-20 mmoi/l, < 10 nella sin­ drome epatorenale), con un’escrezione frazionale di sodio (FE nJ < 1% (Tab. 146-2). L’esame delle urine tipicamente dimostra cilindri ialini e scarsi cilindri granulari, senza cellule né cilin­ dri cellulari. L’ecografia renale risulta di solito nella norma. I pazienti con patologia renale intrinseca presentano disturbi assai variabili. La glomerulonefrite (GN) è spesso accompagnata da ipertensione ed edema lieve o moderato (associato a ri­ tenzione di Na e proteinuria, a volte a ematuria). Se la GN si presenta nel contesto di una ma­ lattia sistemica come una vasculite o il LES, è possibile il rilievo anamnestico di una malattia prodromica antecedente o di pronunciati segni e sintomi extrarenali; questi possono includere emottisi o emorragia polmonare (vasculite e sindrome di Goodpasture), artralgie/artrite (vascu­ lite o LES), sierosite (LES) e sinusite inspiegata (vasculite). L’esame delle urine può essere in­ distinguibile da quello dei pazienti con IRA prerenale: infatti, alcuni pazienti con GN presenta­ no ipoperfusione renale (dovuta a infiammazione e ischemia glomerulare) con conseguente au­ mento della renina che causa espansione acuta del volume ematico e ipertensione. In questi ca­ si lo studio del sedimento urinario può fornire informazioni molto importanti: i cilindri eritrocitari, leucocitari e cellulari sono caratteristici della GN; i cilindri eritrocitari sono raramente presenti in altre patologìe (alta specificità). Nel caso di nefrite infiammatoria (nefrite intersti­ ziale o GN, vedi oltre), può essere presente un aumento dell’ecogenicità renale all’ecografia. A differenza dei pazienti con GN, quelli con patologia interstiziale presentano meno frequente-

mente ipertensione o proteinuria. U n’eccezione degna di nota è la nefrite interstiziale actf sodata ai FANS, che può essere accompagnata da protenuria dovuta a una concomitanti merulopatia a lesioni minime. A ll’esame delle urine possono essere presenti ematuria e r r ; l’aspetto caratteristico del sedimento nella nefrite interstiziale allergica è la predominanza (> j| degli eosinofili urinari evidenziabili con la colorazione di Wright o di Hansel. Possono es$ presenti anche cilindri leucocitari, soprattutto in caso di pielonefrite. ;! Nelle urine dei pazienti con NTA di origine ischemica o tossica si rinvengono caratteristi; mente cilindri granulari pigmentali di colore scuro e aspetto “limaccioso”, oltre a cilindri co tenenti cellule epiteliali tubulari. La FENa è tipicamente >1% nella NTA, ma può essere < i nei pazienti non oligurici con NTA di minore gravità (per es., dovuta a rabdomiolisi), nonchétw quelli con disturbi di base di tipo “pre-renale”, come scompenso cardiaco congestizio o cirròsS I pazienti con IRA post-renale dovuta a ostruzione delle vie urinarie sono in genere meno gr vi dei pazienti con malattia pre-renale o renale intrinseca e la presentazione clinica può esserli ritardata sino a quando vengono raggiunti livelli molto elevati degli indici di insufficienza renali le [azotemia >54 pmol/1 (150 mg/dl), creatininemia >1060-1325 juumolil (12-15 mg/dl)]. La co3j temporanea presenza di un difetto della capacità di concentrazione spesso “protegge” il pazienti te dalle complicanze dovute all’eccessivo aumento di volume. Gli elettroliti urinari sono carati terizzati da FENa >1% e l’analisi microscopica del sedimento urinario è generalmente poco si-1' gnificativa. L’ecografia è l’accertamento diagnostico dirimente: infatti, in più del 90% dei pa-~ zienti con IRA post-renale viene riscontrata un’ostruzione delle vìe urinarie (per es., uretere o' calici dilatati); risultati falsamente negativi si osservano nell’ostruzione iperacuta e quando l’ure­ tere e/o il rene sono inglobati da una neoplasia che causa ostruzione urinaria funzionale in as­ senza di dilatazione strutturale. 0 1 Insufficienza renale acuta

La terapia deve essere mirata al trattamento della causa dell’IRA. Per esempio, nei pazienti con IRA pre-renale dovuta a perdita di liquidi dal tratto gastroenterico si ottiene una rapida correzione della stessa con la somministrazione endovenosa di liquidi per espandere il volu­ me. Lo stesso trattamento in pazienti con IRA pre-renale e con scompenso cardiaco congesti­ zio potrebbe essere dannoso; in questo caso, il trattamento della malattia di base con vasodi­ latatori e/o inotropi è di maggior beneficio. Esistono solo poche cause di IRA intrinseca per le quali esiste una terapia che sia priva di effetti collaterali ed efficace. La GN associata a vasculite o a LES può rispondere ad alte do­ si di glucocorticoidi e farmaci citotossici (per es., cìclofosfamide); la plasmaferesi può essere utile in condizioni particolari (per es., sindrome di Goodpasture, sindrome uremico-emolitica, porpora trombotica trombocitopenica); la terapia con antibiotici può essere sufficiente nel ca­ so di IRA da pielonefrite o endocardite. Esistono dati contrastanti sull’efficacia dei glucocor­ ticoidi nella nefrite interstiziale allergica. Molti sostengono il loro uso nel caso di evidenza cli­ nica di insufficienza renale che progredisce nonostante la sospensione del farmaco tossico o quando la biopsia dimostra una malattìa grave, ma potenzialmente reversibile. Il trattamento dell’ostruzione delle vie urinarie spesso richiede l’intervento dell’urologo. S possono rendere necessari provvedimenti diversi, dal semplice posizionamento di un catetere di Foley al più complicato posizionamento dì stent ureterali multipli e/o tubi nefrostomici. DIALISI PER IRA E RECUPERO DELLA FUNZIONE RENALE

La maggior parte dei casi di IRA si risolve con misure conservative di supporto, tempo e pa­ zienza. La dialisi deve essere presa in considerazione nei casi dì IRA non pre-renale che con­ tinua a peggiorare. Le indicazioni tipiche per la dialisi sono: sovraccarico di volume refrat­ tario ai diuretici; iperkaliemia, encefalopatia non spiegata da altre cause; pericardite, pleuri­ te o altre sierositi infiammatorie; acidosi metabolica grave, che compromette la funzione re­ spiratoria o circolatoria e può seriamente ostacolare la guarigione di una patologia acuta non renale. Anche l’impossibilità di fornire i liquidi necessari alla somministrazione di antibioti­ ci, inotropi o altri farmaci e/o le sostanze nutritive deve essere considerata un’indicazione al­ la dialisi.

% e l caso di IRA, la dialisi può essere attuata come: 1) emodialisi intermittente; 2) dialisi pe"loneale; 3) emofiltrazione continua arteriovenosa o venovenosa. La maggior parte dei pazienti ritrattata con emodialisi intermittente. Non è noto se sia sufficiente l’emodialisi convenzionale ¿-¡volte alla settimana o se siano necessari trattamenti più frequenti. Pochi centri si affidano al|pdialisi peritoneale per il trattamento dell’IRA: i rischi comprendono infezioni a sso cia te all’inIrimento del catetere ìntraperitoneale e compromissione respiratoria dovuta alla distensione adjggminale. In molti centri l’emofiltrazione continua viene utilizzata solo in pazienti che non tol­ lerano l’emodialisi intermittente, in genere a causa di ipotensione; altri centri utilizzano questa Metodica quale terapia di scelta nei pazienti ricoverati in unità di terapia intensiva. Tecniche ibri­ de di emodialisi, come la dialisi lenta a bassa efficienza, possono essere impiegate in centri che 'hanno m en o familiarità con-l’emofiltrazione continua arteriovenosa o venovenosa. ’ maggiori dettagli su questo argomento, vedi Liù KD, Chertow GM, Cap. 273; in'

Harrison - Principi di 'Medicina Interna, Ì 7 a ed..

i'- 7 r

Insufficienza renale cronica e uremia

Ep id em io lo g ia _____________________________________________________________________________

La prevalenza dì insufficienza renale cronica (IRC), generalmente definita come un’alterazione irreversibile e di lunga durata della funzione renale, è decisamente superiore al numero di pa­ zienti affetti da malattia renale terminale, che sono oggi circa 300000 negli Stati Uniti. Esiste uno spettro di manifestazioni correlate alla diminuzione della funzione renale; la clinica e la te­ rapia differiscono molto a seconda che la riduzione del tasso di filtrazione glomerulare (glomerularfiltration rate, GFR) sia moderata (IRC in stadio 3, 30-59 ml/min per 1,73 m2) (vedi Tab. 5 7 - 1 ) o grave (IRC in stadio 4, 15-29 ml/min per 1,73 m2), oppure tale da indicare una malat­ tia renale terminale (IRC in stadio 5, meno di 15 ml/min per 1,73 m2). La dialisi si rende ne­ cessaria per controllare i sintomi dell’uremia quando il GFR è <10 ml/min per 1,73 m2. Le cau­ se più comuni di IRC sono riportate nella tabella 147-1. DIAGNOSI DIFFERENZIALE________________________________________________ _ _ _ _ _______________________

Il primo pààso importante nella diagnosi differenziale di IRC è stabilire la cronicità di questo processo, cioè controllare che non vi sia una componente acuta rilevante. I due metodi più coTAB ELLA 1 4 7-1

CAUSE COMUNI DI INSUFFICIENZA RENALE CRONICA

Nefropatia diabetica Nefrosclerosi ipertensiva" Glomerulonefrite Malattia nefrovascolare (nefropatia ìschemica) Malattia policistica renale Nefropatia da reflusso o altre malattie renali congenite Nefrite interstiziale, compresa la nefropatia da analgesici Nefropatia da HIV Insufficienza del trapianto renale (“rigetto cronico”) a È spesso una diagnosi di esclusione; pochissimi pazienti vengono sottoposti a biopsia renale; con l’iper­ tensione può coesistere una nefropatia occulta.

772

Nefrologia

munemente utilizzati per determinare la cronicità della malattia sono l’anamnesi patoloei rispettivi dati di laboratorio (se disponibili) e l’ecografia renale per misurare le dimensi .-r rene. In generale, i reni grinzi (<10-11,5 cm, a seconda del peso corporeo) hanno un’elevata babilità di essere colpiti da una malattia cronica. Sebbene abbastanza specifica (pochi fai^| sitivi), la riduzione delle dimensioni del rene è un marcatore solo moderatamente sensibij IRC; in altre parole esistono diverse condizioni piuttosto comuni in cui la nefropatia cronica si associa a riduzione delle dimensioni renali. La nefropatia diabetica, la nefropatia associ! infezione da HIV e le patologie infiitradve, come il mieloma multiplo, possono in effetti es|g associate a reni di dimensioni relativamente grandi nonostante la cronicità della malattiaf5 biopsia renale è il metodo più affidabile per dimostrare la cronicità del processo; la predò' nanza di glomerulosclerosi o fibrosi interstiziale depone fortemente per una malattia ero#' L’iperfosfatemia e altre alterazioni metaboliche non sono invece buoni marcatori per re una condizione acuta da una cronica. Una volta stabilita la cronicità della malattia, l’esame obiettivo, gli esami ematochimi^' l’analisi del sedimento urinario vengono utilizzati per determinarne l’eziologia. Un’anairui dettagliata permette di identificare importanti malattie concomitanti, quali diabete mellito, s% ropositività per HIV o malattia vascolare periferica. E molto importante l’anamnesi familiaF nella ricerca di malattia renale policistica autosomica dominante o di nefrite ereditaria (sindrìlS me di Alport). L’anamnesi occupazionale può rilevare l ’esposizione a tossine ambientali o a fall maci (compresi i prodotti da banco quali analgesici o erbe cinesi). :aj| L’esame obiettivo può evidenziare masse addominali (per es., reni policistici), polsi periferf-'. ci ridotti o soffi femorali/carotidei (per es., vasculopatia periferica aterosclerotica) o soffio acU;’" dominale (malattia renovascolare). L’anamnesi e l’esame obiettivo possono fornire informazio­ ni importanti anche sulla gravità della malattia. Un accorciamento delle dita da riassorbimento: delle estremità falangee distali e/o di noduli sottocutanei può essere rilevato nell’insufficienza! renale avanzata e nell’iperparatiroidismo secondario. Escoriazioni (prurito uremico), pallore (anemia), riduzione di massa muscolare e fetore uremico sono tutti segni di nefropatia cronica avanzata, come pure pericardite, pleurite e asterixis, complicanze importanti che di solito poiy tano a iniziare la dialisi. Esami di laboratorio Gli esami su siero e urine forniscono informazioni utili nel determinare la gravità e l’eziologia dell’IRC. Una proteinuria massiva (>3,5 g/die), ipoalbuminemia e ipercolesterolemia ed edemi suggeriscono una sindrome nefrosica (vedi Cap. 150). Le cause prin­ cipali sono nefropatia diabetica, nefropatia membranosa, glomerulosclerosi segmentarla focale, malattia glomerulare a lesioni minime, amiloidosi e nefropatia HlV-associata. La proteinuria può diminuire lievemente con la diminuzione del GFR, ma raramente ritorna a livelli normali. L’iperkaliemia e l’acidosi metabolica possono complicare tutte le forme dì IRC, ma sono più frequenti soprattutto in pazienti con nefropatìa interstiziale. SINDROME UREMICA_________________________________________________________________________ _______________

Non è ancora stata identificata la tossina responsabile della sindrome uremica. La creatinina sie­ rica è l’esame di laboratorio più utilizzato come indice di funzione renale. Il GFR può essere stimato utilizzando le equazioni derivate dallo studio Modification of Dìet in Renai Disease, ba­ sate sulla concentrazione sierica della creatinina. Questo GFR stimato (estimateci GFR, eGFR) viene attualmente riportato, insieme ai livelli sierici di creatinina, dalla maggior parte dei labo­ ratori clinici degli Stati Uniti ed è alla base della classificazione dell’insufficienza renale croni­ ca secondo la National Kidney Foundation (vedi Tab. 57-1). I sintomi dell’uremia tendono a manifestarsi con livelli di creatinina sierica >530-710 fi-mol/l (>6-8 mg/dl) o di clearance della creatinina <10 ml/min, anche se questi valori variano ampia­ mente. L’uremia, pertanto, è una diagnosi clinica che viene posta in pazienti con IRC- . I sintomi dell’uremia terminale sono anoressia, calo ponderale, dispnea, astenia, prurito, al­ terazioni del sonno e del gusto, confusione mentale e altre forme di encefalopatia. I reperti obiet­ tivi più caratteristici sono ipertensione, distensione delle giugulari, sfregamenti pleurici e/o pericardici, riduzione della massa muscolare, asterixis. escoriazioni ed ecchimosi. Gli esami di la-

D ialisi

s% o possono evidenziare iperkaliemia, iperfosfatemia, acidosi metabolica, ipocalcemia, ipe-s§jia, anemia e ipoalbuminemia. La maggior parte di queste alterazioni si risolve con l’ini"llla dialisi o con il trapianto renale (vedi Capp. 148 e 149), oppure con adeguate terapie Ecologiche (vedi oltre).

è una complicanza di molte forme di IR C e richiede un trattamento energico al ìlied i ridurre il rischio di ictus e cercare di rallentare la progressione della malattia renale (veiftoltre). Il sovraccarico di volume contribuisce all’ipertensione in molti casi, il che rende ne! M ssario l ’uso di potenti farmaci diuretici. L’anemia può essere corretta con la somministra¡pjiie di eritropoietina umana ricombinante (rHuEPO): 2000-6000 unità 1-2 volte alla settif v’Inàiia per via sottocutanea possono normalizzare la concentrazione di emoglobina nella magÌ|jor parte dei pazienti. La carenza di ferro e/o altre cause di anemia possono ridune la rispo■'-;■£(£ alla rHuEPO e devono essere adeguatamente indagate. Spesso è necessaria una suppletentazione di ferro e molti pazienti richiedono una terapia marziale per via parenterale. | ìf L’iperfosfatemia può essere tenuta sotto controllo grazie a un’attenta limitazione del fosfoI nella dieta e all’assunzione post-prandiale dì sostanze che legano i fosfati, come sali a bat -.se di calcio (calcio carbonato o acetato) o composti non assorbiti (per es., sevelamer). L’iper:ii;kaliemia deve essere controllata riducendo l’apporto di potassio con la dieta. Nei casi refrati|.tari può essere utilizzato il sulfonato di polistirene sodico, anche se deve essere presa in con■¿¡'siderazione la dialisi qualora i livelli del potassio siano >6 mmol/1 in più occasioni. Se queste ■¡'.condizioni non possono essere controllate in modo conservativo, si rende necessaria la dialisi 4 '(vedi Cap. 148); quest’ultima deve essere iniziata anche nel caso di grave anoressia, calo pon­ d e r a le o ipoalbuminemia; infatti è stato ormai dimostrato in modo definitivo che la prognosi ..¡ -dei pazienti dializzati in stato di malnutrizione è particolarmente sfavorevole. ^ ip e r te n sio n e

RALLENTAMENTO DELLA PROGRESSIONE DELLA MALATTIA RENALE

Studi clinici prospettici hanno valutato il ruolo del controllo della pressione arteriosa e della re­ strizione proteica dietetica sulla velocità di progressione dell’insufficienza renale. Il controllo dell’ipertensione porta a qualche beneficio, anche se gli inibitori dell’enzima di conversione delI l’angiotensina (ACE-inibitori) e i bloccanti recettoriali dell’angiotensina {angiotensin receptor ! blockers, ARB) possono esercitare un effetto favorevole unico, probabilmente dovuto alla loro | azione sull’emodinamica intrarenale. Gli effetti di ACE-inibitori e ARB sono più pronunciati nei \ pazienti con nefropatia diabetica e in quelli non diabetici ma con proteinuria significativa (> 1 i g/dìe). Diuretici e altri agenti antipertensivi sono spesso necessari, in aggiunta ad ACE-inibito| ri e ARB, per controllare nel modo migliore l’ipertensione e rallentare l’evoluzione della ina| lattia; i diuretici, inoltre, possono favorire il controllo della concentrazione sierica dì K+. La ref strizzone dietetica può essere di ulteriore aiuto, soprattutto negli stessi sottogruppi di pazienti.

Per maggiori dettagli su questo argoménto, vedi Bargman jM, Skorecki K, Cap. 274, in Hdfrison - Principi di Medicina interna, 173 ed.

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Dialisi

PRINCIPI GENERALI

L’inizio della dialisi di solito dipende da una combinazione di fattori, tra cui i sintomi del pa­ ziente, le malattie concomitanti e gli esami di laboratorio. A meno che non vi sia un donatore

774

N e fr o lo g ia

vivente disponibile, il trapianto da cadavere viene necessariamente rimandato in attesa d ii sponibilità di un organo compatibile (il tempo mediano di attesa è di 3-6 anni nella m agali te dei centri). Esistono diverse modalità di dialisi: emodialisi e dialisi peritoneale. Circoli dei Dazienti neeli Stati Uniti inizia con l’emodialisi. Sf diuretica, grave iperkaliemia e/o acidosi, encefalopatìa non altrimenti spiegabile e asiem a lu u a u a o jie , a n o ie ss ia , uisgeusia, nausea, vomito, prurito, auncoua nel mantenere^ tenzione e la concentrazione) e la malnutrizione proteico-energetica/difficoltà di crescita iÌl senza di altre cause evidenti. Nessun valore assoluto dì azotemia, creatinina, clearance della c tinina o tasso di filtrazione glomerulare {glomerular filtration rate, GFR) viene utilizzato cif cut-ojf assoluto per richiedere la dialisi, anche se la maggior parte dei pazienti sviluppa lupperà molto presto, sintomi e complicanze quando la filtrazione glomerulare è inferiore a l ca 10 ml/min.

a

EMODIALISI

Sono necessari un accesso diretto alla circolazione, sia attraverso una fistola arterovenosa S i l i va (il metodo preferito di accesso vascolare), generalmente sull’avambraccio (fistola di “g||É i scia-Cimino”), una fistola protesica arterovenosa, di solito di politetrafluoroetilene, un catetirS endovenoso a pori larghi o un dispositivo sottocutaneo collegato a cateteri intravascolari. Il $||É1 gue viene pompato nelle fibre cave di un rene artificiale (il “dializzatore”) a contatto con iiilfi soluzione caratterizzata da una composizione chimica favorevole (isotonica, priva di urea e ;^ 8 tri composti azotati e generalmente con basso contenuto di potassio). La [K*] nel dialisato v ili ria da 0 a 4 mM, a seconda della [K+] predialitica e del contesto clinico. La [Ca2+] è tipicamenil! di 2,5 mg/dl (1,25 mM), la [H C 03~] di 35 mEq/1 e la [Na+J di 140 mM; queste concentraziowfl possono essere modificate a seconda della situazione clinica. La maggior parte dei pazienti esé5;l guc la dialisi 3 volte alla settimana, di solito per 3-4 ore. L’efficacia della dialisi dipende so ^ prattutto dalla durata della stessa, dalla velocità del flusso sanguigno e della soluzione dialitica!-^ e dalla superficie della membrana di dialisi. Le complicanze dell’emodialisi sono indicate nella tabella 148-1. Molte di queste dipendo^! no dal fatto che l’emodialisi è una terapia intensiva eseguita in modo intermittente. Al contrario ?! di quanto avviene con il rene nativo o la dialisi peritoneale, le due più importanti funzioni dia- litiche (cioè la clearance di soluti e la rimozione di liquidi, o “ultrafiltrazione”) vengono otte-/nute in un periodo di tempo relativamente breve. Il rapido flusso di liquidi può causare ipoten- ■; sione, anche senza che il paziente raggiunga il “peso secco”. L’ipotensione da emodialisi è co- -i mune nei pazienti diabetici la cui neuropatia previene la normale risposta compensatoria (vaso- ' costrizione e tachicardia) alla deplezione di volume intra vascolare. Occasionalmente si possono ; manifestare confusione o altri sintomi da interessamento del sistema nervoso centrale (SNC). La “sindrome da squilibrio dialitico” è caratterizzata dalla comparsa di cefalea, confusione men­ tale e raramente convulsioni, ed è dovuta alla rapida rimozione di soluti in pazienti alle prime sedute di dialisi, prima dell’adattamento alla procedura; questa complicanza è in gran parte evi­ tabile con un’induzione graduale della terapia dialitica cronica nei pazienti uremici, iniziando con trattamenti di breve durata, flusso ematico lento e bassa velocità dì flusso del dialisato.

COMPLICANZE DELL'EMODIALISI

Ipotensione Malattia vascolare accelerata Rapida perdita della funzione renale residua Trombosi dell’accesso vascolare Sepsi dell’accesso o del catetere

Amiloidosi da dialisi Mulnutrizione proteico-calorica Emorragia Dispnea/ipossiemiaQ Leucopenìa0

° Soprattutto con l’utilizzo iniziale del dializzatore cellulosico modificato convenzionale.

Trapianto renale

775

COMPLICANZE DELLA DIALISI PERITONEALE ^te . -ighceridemia

Ipopròteinemia '•••• •' 'y'c.-\ Amilòidosi correlata a dialisi Clearance insufficiente dovuta a malattia vascolare o altri fattori Uremia secondaria à perdita della funzione renale residua . .

PERITONEALE

"Ista metodica non richiede un accesso diretto alla circolazione, ma impone il posizionamen­ ti un catetere peritoneale che permette l’infusione di soluzione dialitica nella cavità peritoV ciò consente il trasferimento di soluti (cioè urea, potassio, altre sostanze uremiche) attraia membrana peritoneale, che funge da “rene artificiale”. La soluzione è simile a quella Uzzata nell’emodialisi, tranne che per il fatto che deve essere sterile e che contiene lattati anbicarbonati come fornitori di basi. La dialisi peritoneale è molto meno efficiente delfemodialisi nel purificare il sangue, quindi la procedura richiede tempi notevolmente maggio­ ri pazienti hanno due possibilità: eseguire da soli la procedura (2-3 1 di soluzione dialitica 4volte durante le ore diurne) o utilizzare un sistema automatico durante la notte. I maggiori vanji rispetto all’emodialisi sono: 1) indipendenza e flessibilità; 2) alterazioni emodinamiche "Snieno marcate. |àb|Le complicanze sono riportate nella tabella 148-2. La peritonite è la complicanza principa^Ìle. La presentazione clinica consiste caratteristicamente in dolore addominale e intorbidimento %el dialisato; la conta leucocitaria nel liquido peritoneale è tipicamente >100/jj.l, con il 50% di rieutrofili. Oltre agli effetti negativi della risposta infiammatoria sistemica, la deplezione protei­ n a durante l’episodio perìtonitico subisce un notevole incremento. Se grave o di lunga durata, i.un episodio perìtonitico può richiedere la rimozione temporanea dei catetere peritoneale o per­ itino la sospensione permanente della procedura (cioè il passaggio all’emodialisi). I microrgani­ sm i più frequentemente isolati sono i batteri Gram-positivi (soprattutto Stophylococcus aureus i é àltri stafilococchi); le infezioni da Pseudomonas o da funghi (di solito Candida) tendono a es-sère più resistenti alla terapia medica e impongono più di altri la rimozione del catetere. La som­ ministrazione di antibiotici può essere endovenosa o intraperitoneale quando è necessaria una .terapia intensiva.

. Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Liu KD, Cheftow GM, Cap. 275, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

149

Trapianto renale

Con l’avvento di regimi immunosoppressori più potenti e meglio tollerati e con l’ulteriore mi­ glioramento della sua sopravvivenza a breve termine, il trapianto renale rimane la terapia di scel­ ta per la maggior parte dei pazienti con malattia renale terminale. I risultati migliori sono quel­ li del trapianto da donatore vivente, in parte perché la compatibilità tissutale viene ottimizzata e in parte perché il tempo di attesa viene ridotto al minimo. Idealmente, questi pazienti dovreb­ bero essere sottoposti al trapianto prima che si manifesti l ’uremia o che si renda necessario il ricorso alla dialisi. Molti centri hanno oggi iniziato a eseguire trapianti da donatori viventi non

N e fro lo g ia

T A B E L L A 149-1 'ALCUNI FATTORI CHE INFLUENZANO LA SOPRAVVIVENZA DELL'ORO!

PIANTORENALE PresehsibiHzzàziórie (aiiticorpi preformati) . Émptràsfùsiòni prctrapiànto ;'■■■■■"' ■-

: •

'V \

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Donatore molto giovane o molto anziano ^ U _: _ Donatore di sesso femminile V . .Donatore di razza afro-americana (rispetto alla razza caucasica) Ricevente anziano ■; : Ricevente di razza afro-americana (rispetto alla razza caucasica) Prolungata ischemia a freddo .. . . Ricevente, di grande taglia corporea , ■

consanguinei (per es., il coniuge). La sopravvivenza in questi casi è stata molto superiore a < la dei trapianti da cadavere, ma inferiore a quella dei trapianti da consanguinei viventi. Alee fattori che influenzano la sopravvivenza dell’organo sono indicati nella tabella 149-1 e le éè troindicazioni al trapianto renale sono riportati nella tabella 149-2. RIGETTO__________________________________________________________________________________________

Il rigetto immunome.diaro è il rischio maggiore per il successo a breve termine del trapianto r#;l naie. Il rigetto può essere: 1) iperacuto (disfunzione immediata del trapianto dovuta a presenéjl| bilizzazione); 2) acuto (rapido deterioramento della funzione renale che si verifica nell’arco di;! settimane o mesi). Il rigetto viene generalmente individuato sulla base di un aumento della crespi tininemia, ma può anche causare ipertensione, febbre, riduzione della diuresi e, occasionatine!!.-'

TABELLA 149*2 CONTROINDICAZIONI AL TRAPIANTO RENALE

Controindicazioni assolute Glomerulonefrite attiva Infezione attiva da batteri o altri microrganismi Neoplasia attiva o molto recente Infezione da HIV Presenza nel sangue dell’antigene dì superficie del virus dell’epatite B Malattie concomitanti gravi (per es., vasculopatia aterosclerotica avanzata) Controindicazioni relative Età >70 anni Malattia psichiatrica grave Malattìe concomitanti moderatamente gravi Infezione da HCV con epatite cronica o cirrosi Mancata compliance alla dialisi o altre terapie mediche Malattia renale primitiva Sclerosi focale primitiva con precedente recidiva in trapianto Mieloma multiplo Amiloidosi Ossalosi

Ti

¡¡¿abilità del rene trapiantato. Una biopsia renale percutanea conferma la diagnosi. Il trati |- consiste in boli di metilprednisolone (500-1000 mg/die per 3 giorni). Nei casi refrattagrticolarmerite gravi possono essere somministrati per 7-10 giorni antìcorpi monoclonali p o c iti T umani. P y ^MQNOSOPPRESSIVA____________________________________________________________________________

l||ip ia immunosoppressiva di mantenimento consiste nella somministrazione di tre farmaci, jfeho con un diverso meccanismo d’azione sul sistema immunitario. Ciclosporina e tacroliinibitori della calcineurina, sono le pietre miliari della terapia immunosoppressiva. -Sono.L ¡Ilei più potenti disponibili per via orale e hanno migliorato notevolmente-la sopravvivenza. |j|,ye term ine del trapianto. I loro effetti collaterali sono costituiti da ipertensione, iperkalieÉfijemori a riposo, irsutismo, iperplasia gengivale, iperlipidemia, iperuricemia e gotta, oltre fía perdita lentamente progressiva della funzione renale con aspetti istopatologici caratteriin o s s e r v a b il i anche in pazienti trattati per trapianto di cuore e fegato). Benché il profilo delU ffetti collaterali del tacrolimus sia generalmente simile a quello della ciclosporina, vi è un fro maggiore di iperglicemia, un minor rischio di ipertensione e occasionalmente si osserva fflita di capelli, piuttosto che irsutismo. ^¡iprednisone viene frequentemente utilizzato in associazione con la ciclosporina, almeno per Ijsfrimi m esi dopo un trapianto ben riuscito. G li effetti collaterali comprendono ipertensione, in¡¡¡f^olleranza glucidica, aspetto cushingoide, osteoporosi, iperlipidemia, acne, depressione e altre lllpodificazioni dell’umore. ¡^jfftm icofenolato mofetil si è dimostrato più efficace dell’azatiopnna in terapia combinata con í®fflibitori della calcineurina e prednisone. I principali effetti collaterali del micofenolato mofetil |?®-^no gastrointestinali (il più comune è la diarrea) e in una certa percentuale di pazienti si sviP^luppano leucopenia e, in misura inferiore, trombocitopenia. litK Ì II sirolimus è un nuovo agente immunosoppressore spesso utilizzato in associazione con alfarmaci, soprattutto quando gli inibitori della calcineurina vengono ridotti o eliminati. Gli ef! | ‘Inietti collaterali consistono in iperlipidemia e ulcere orali. altre c o m p lic a n z e _________________________________________________________________________________________

, Le complicanze maggiori del trapianto renale sono le infezioni e le neoplasie. Le infezioni son<> comuni nei soggetti pesantemente immunosoppressi (per es., riceventi di trapianti da cadavere con episodi multipli di rigetto che hanno richiesto la somministrazione di steroidi o di an­ ticorpi monoclonali). Il microrganismo responsabile dipende in parte dalle caratteristiche del do­ natore e del ricevente e, inoltre, dal tempo trascorso dal trapianto. Nel primo mese predomina­ no le infezioni batteriche, mentre successivamente esiste un elevato rischio di infezione siste­ mica da citomegalovirus (CMV), soprattutto nel caso di pazienti senza esposizione precedente che abbiano ricevuto il rene da un donatore positivo per questo virus. La somministrazione pro­ filattica di ganciclovir o valaciclovir può ridurre il rischio di malattia. Successivamente esiste un rischio elevato di infezioni da funghi o da organismi simili, soprattutto nei pazienti in cui non è stato possibile ridurre il prednisone a dosi <20-30 mg/die. La somministrazione giorna­ liera di basse dosi di trimetoprìm-sulfametoxazolo riduce il rischio di infezione da Pneumocystis carimi. Il gruppo di virus a DNA del polìoma (BK, JC, SV40) può essere attivato dall’inuminosoppressione. La riattivazione del virus BK si associa a un tipico quadro di infiammazione re­ nale, la nefropatia da virus BK, che può condurre alla perdita del rene trapiantato. Il tratta­ mento comprende la riduzione della terapia immunosoppressiva per favorire la clearance del virus riattivato. La malattìa linfoproliferativa associata a EBV è la complicanza neoplastica più importan­ te del trapianto renale, soprattutto in pazienti trattati con anticorpi policlonali (globulina antilinfocitaria, utilizzata in alcuni centri per indurre l’immunosoppressione) o monoclonali. In questi pazienti sono frequenti anche i linfomi non Hodgkin e il carcinoma squamocellularis della cute.

778

N e fr o lo g ia

Per maggiori dettagli si) questo argomento, vedi Carpenter CB, Milford El, s f f l Cap. 276, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 1TA ed. -

150

Glomerulopatie

Spesso definita “sindrome nefritica” la glomerulonefrite acuta (GNA) è caratterizzata dalla ¿11 parsa, nell’arco di alcuni giorni, di iperazotemia, ipertensione, edema, ematuria, proteinuriìì talvolta, oliguria. La ritenzione di acqua e sali è dovuta a una diminuzione del tasso di zione glomerulare {glomerular filtration rate, GFR) e può provocare congestione circolatali La presenza di cilindri eritrocitari all’esame delle urine conferma la diagnosi. La proteìnuriagf neralmente è <3g/die. La maggior parte dei casi di GNA è mediata da meccanismi di inunùj|| tà umorale. Il decorso clinico dipende dalla lesione di base (Tàb. 15 0-1). Glomerulonefrite acuta post-streptococcica È il prototipo di GNA e rappresenta la causa: p i comune di GN nei bambini. La nefrite si sviluppa 1-3 settimane dopo un’infezione cntaneà:ffl faringea dovuta a ceppi “nefritogeni” di streptococchi P-emolitici di gruppo A. La diagnosi^M basa sulla positività del tampone faringeo o della coltura cutanea (se disponibili), su titoli posili tivi per gli antigeni antistreptococcici (TAS, anti-DNAsi o anti-ialuronidasi) e suirìpocomple^jf mentemia. La biopsia renale evidenzia una glomerulonefrite proliferativa diffusa. La terapia con-1 siste nella correzione dello squilibrio idrico ed elettrolitico. Nella maggior parte dei casi la ma^l lattia si risolve spontaneamente, sebbene negli adulti la prognosi sia meno favorevole e sussidi stano più probabilità che permangano anomalie urinarie. yl Glomerulonefrite post-infettiva Può essere una complicanza di altre infezioni batteriche, vi- ^ rali o parassitane, quali endocarditi batteriche, sepsi, epatite B e polmonite pneumococcica. Le manifestazioni cliniche sono più lievi di quelle da glomerulonefrite post-streptococcica. Gene­ ralmente la terapia dell’infezione primitiva induce la risoluzione della glomerulonefrite.

TABELLA 150-1 CAUSE DI GLOMERULONEFRITE ACUTA

'¡.J|

I. Malattie infettive ^ A. Glomerulonefrite post-streptococcica£! jg B. Glomerulonefrite post-infettiva non streptococcica 1. Batterica: endocardite batterica, “nefrite da shunt”, sepsi, polmonite pneumococcica, febbre tifoide, sifìlide secondaria, meningococcemia .j 2. Virale: epatite B, mononucleosi infettiva, parotite epidemica, morbillo, varicella, eruzione vaccinica, echovirus, coxackievirus 3. Parassitarla: malaria, toxoplasmosi II. Malattie multisistemiche: lupus eritematoso sistemico, vasculite, porpora di SchònleinHenoch, sindrome di Gòodpasture III. Glomerulopatie primitive: glomerulonefrite mesangiocapillare, malattia di Berger (nefropatia da IgA), glomerulonefrite mesangioproliferativa “pura” IV. Altre: sindrome dì Guillain-Barré, irradiazione del tumore di Wilms, autosomministrazione di vaccino antidifterite-pertosse-tetano, malattia da siero -1 . “ Cause più comuni. Fonte: RI Glassock, BM Brenner, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 33“ ed.

Glomerulopatìe K f f B l T i f f i l

779

(tONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA ®ia c o m e ¿%ause si

una riduzione subacuta d el GFR superiore al 50%, con e v id en ze d i GN proliferasovrappongono a quelle della GN acuta (T ab. 1 5 0 -2 ). Generalmente viene suddi®-tre sottotipi principali in base ai reperti della biopsia renale e alla fisiopatologìa: 1) asso­ ci immunocorriplessi. per esempio nel lupus eritematoso sistemico (L E S); 2 ) “pauci-immu%SSOCÌata ad anticorpi anti-citoplasma dei neutrafili (antineutrophil cytoplasmìc antibodies, *10; 3) associata ad anticorpi anti-membrana basale glomerulare (anti-MBG), per esempio nel^tlrome di Goodpasture. In tutte e tre le forme si rileva tipicamente una GN proliferativa con­ ia zio n e di semilune al microscopio ottico, ma i tre sottotìpi possono essere distinti mediante del campione bioptico alla microscopia a fluorescenza e al microscopio elettronico. Nel L E S l’interessamento renale è dovuto al deposito di circolanti. L e caratteristiche cliniche del L E S con o senza coinvolgimento re-

itìs eritematoso sistemico (LES) -iin ocom p lessi

CAUSE DI GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA

lÈÌ&alattie infettive Glomerulonefrite post-strèptococcican Endocardite batterica :Sepsi viscerale occulta Ì4;p. Infezione da virus dell’epatite B (associata a vasculite e/o crioglobulinemia) . Infezione da HIV (?) JSR Infezione da virus dell’epatite C (associata a crioglobulinemia, glomerulonefrite ,membranoproliferativa) ^ M a la ttie multisistemiche Lupus eritematoso sistemico E. Porpora di Schònlein-Henoch Ip;, C. Vasculite necrotizzante sistemica (compresa la granulomatosi di Wegener) p:. D. Sindrome di Goodpasture E. Crioglobulinemia mista (IgG/IgM) essenziale ¡¡priF Neoplasie maligne G. Policondrite ricorrente H. Artrite reumatoide (con vasculite) F arm aci

A. Penicillamina B. Idralazina C. Allopurinolo (con vasculite) D. Rifampicina 'flV. Glomerulopatìe idiopatiche o primitive sA. Glomerulonefrite idiopatica a semilune epiteliali f 1. Tipo I - con depositi lineari di Ig (mediata da anticorpi anti-membrana basale glomerulare) 2. Tipo II - con depositi granulari di Ig(mediata da immunocomplessi) 3. Tipo III - con depositi di Ig scarsio assenti ("pauci-immune”) 4. Da anticorpi anti-citoplasma dei neutrofili; forme fruste di vasculite (?) 5. Glomerulonefrite immunotattoide 6. Glomerulonefrite fibrillare B. Sovrapposta a un’altra glomerulopatia primitiva - 1. Mesangiocapillare (glomerulonefrite membranoproliferativa) (specialmente di tipo II) ' 2. Glomerulonefrite membranosa 3. Malattia di Berger (nefropatia a IgA) " a Causa più comune. Fonte: R J Glassock, BM Brenner, in Harrison - Principi di Medicina Interna,

. 1 3 * e d ,, -

780

N e fro lo g ia

naie sono artralgie, rash cutaneo “a farfalla”, sierosite, alopecia (caduta di capelli) e inteflfS meDto del sistema nervoso centrale (SNC). La sindrome nefrosica con insufficienza renaiiÉlH mune. La biopsia renale dimostra una glomerulonefrite mesangiale, focale o diffusa e/o yjlIsH fropalia membranosa. La glomerulonefrite diffusa rappresenta il reperto più frequente a lia li!» sia renale; è caratterizzata da sedimento attivo, grave proteinuria e insufficienza renale p ro llll siva con possibile prognosi infausta. I pazienti presentano positività per gli anticorpi anti-n\f||fl e gli anti-dsDNA, oltre a ipocomplementemia. Il trattamento si basa sui glucocorticoidi | | f l | farmaci citotossici. L’agente più Utilizzato è la ciclofosfamide, somministrata per os o rne|f|Ì mente ev, tipicamente per urrperiodo di 6 mesi. Micofénolato mòfetiro azatiopriria posson^^S sere utilizzati per la terapia a lungo termine. ¿ I§ | Glomerulonefrite paucimmune associata ad anticorpi anti-citoplasma dei neutrofìli

M

essere limitata al rene (GN paucimmune idiopatica) o associata a vasculite sistemica (granfili matosi di Wegener o poliarterite nodosa microscopica). La caratteristica distintiva è rappreseli tata dagli ANCA circolanti. La loro presenza viene rilevata mediante il test di immunofluof|| scenza sui neutrofili fìssati con al col; un pattern “peri nucleare” (pANCA) è in genere dovuteti!! anticoipi diretti contro la mieloperossidasi (MPO), mentre un pattern “citoplasmatico” (cAffl CA) è quasi sempre correlato a reattività nei confronti della proteinasi-3 (PR3). È n ecessiti eseguire un test ELISA di conferma per gli antigeni MPO e PR3, poiché il pattern di tipo pAìffl CA può essere associato anche ad anticorpi diretti contro altri componenti dei neutrofili, con§| per esempio la lattoferrina; questi ultimi non hanno la stessa relazione costante con la vasculil? te e la GN paucimmune. I titoli degli anticorpi anii-MPO e anti-PR3 non sempre risultano coìlt relati all’attività della malattia. 'i| I pazienti presentano tipicamente una sindrome prodromica “simiL-influenzafe”, che può con® prendere dolori muscolari, febbre, artralgie, anoressia e perdita di peso. Possono mamfestarsi?' complicanze, di tipo cutaneo, polmonare, delle vie respiratorie superiori (sinusìte) o neurologi^ che (mononeurite), della vasculite sistemica associata. In particolare, la capillarite polmonare' necrotizzante può provocare emottisi ed emorragia polmonare. La terapia standard della GNRP associata ad ANCA dovrebbe includere steroidi e ciclofo-sfamide. Alcuni centri utilizzano anche la plasmaferesi nella gestione iniziale del paziente con; grave sindrome pneumorenale, oppure per evitare la dialisi in pazienti con gravi alterazioni del­ la funzionalità renale. È causata da anticoipi diretti con­ tro il dominio a3 NCI (non collagenosico) del collagene di tipo IV; il riscontro di anticorpi cir­ colanti anti-MBG e di una distribuzione lineare aìl’immunofiuorescenza della biopsia renale con­ sente di porre la diagnosi. I pazienti possono presentare una GN isolata; la sindrome di Goodpasture comprende GN ed emorragia polmonare. La plasmaferesi può indurre una remissione. L’emorragia polmonare grave viene trattata con glucocorticoidi ev (per es., 1 g/die per 3 gior­ ni). in circa il 10-15% dei pazienti si rinvengono anche ANCA contro la mieloperossidasi e al­ cuni mostrano evidenti segni di vasculite (per es., vasculite leucocitoclastica della cute).

Malattia da anticorpi anti-membrana basale glomerulare

E una vasculite generalizzata che induce glomerulonefrite da IgA, porpora, artralgie e dolore addominale; colpisce soprattutto i bambini. Il coinvolgimento renale si manifesta con ematuria e proteinuria. Le IgA sieriche risultano aumentate nel 50% dei pazienti. La biopsia renale è indicata per stabilire la prognosi. La terapia è sintomatica. Porpora di Schòniein-Nenoch

SINDROME NEFROSICA La sindrome nefrosica (SN) è caratterizzata da albuminuria (>3,5 g/die) e ipoalbuminemia (<30 g/1) associate a edema, iperlipidemia e lipiduria. Le complicanze comprendono trombosi della vena renale o altri eventi tromboembolici, infezioni, deficit di vitamina D, malnutrizione proteica e tossicità da farmaci secondaria alla riduzione del legame alle proteine. Negli adulti la causa più comune di sindrome nefrosica è il diabete; una minoranza dei casi è secondaria a LES, amiloidosi, farmaci, neoplasie o altre malattie (Tab. 150-3). Per esclusio-

Glomerulopatìe

/€>I

CAUSE Di SINDROME NIFROSSCA

's^michfe:

. Ì^idattie

Jfrie]litö, lu p u s ;er item atoso-ìsistèfflic^i : V -iyjV ; Glò^érulonef¿ité-;membx^ripsa^(4Ö%J : - ì^efropatià:a -le’siöni;;itìitì.imé';(15^)'';--U "è ^ o ’s iiinefrópatià' associata. a ll’H I V .

^lÌisali- d’oro, penieillaminà, pnibènecidi ■■‘v ■; '■ Glotoerul0scierosifQtalé;,( ì 5%:) '^^tagliàta, càptopril, farmaci’ -, • /•.•'.•• v - .-• •'->•'• • ' G i ^ m C T i ^ p x i è f i à t i e ' V ; '^ffàitìniatori' non steroidèi- ■' •• ■v* ■ membranoproliferativa (7%j 'tani'.'èndocarditi battericheiepatite-B/infeziòni- ". Glomerulonefrite' .. y-, : m esan giop roliferatiya;(5% ).; .j^^üht^sifilide/'malaria;■:«scfiist•cl!stìlniasà•''e^ató
i casi rimanenti sono idiopatici. In caso dì SN idiopatica la biopsia renale è indicata per giun­ gere a una diagnosi accurata e impostare la terapia. Malattia glomerulare a lesioni minime Causa circa il 10'15% dei casi di sindrome nefrosi:.ca idiopatica negli adulti e il 70-90% nei bambini. La pressione arteriosa è normale; il filtrato -glomerulare è normale o lievemente ridotto; il sedimento urinario è negativo oppure si eviden­ ziano rari globuli rossi. La selettività della proteinuria negli adulti è variabile. In alcuni casi l’anamnesi è positiva per infezioni recenti delle vie aeree superiori, allergie o immunizzazioni. lfarmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) possono causare una malattia glomerulare a le­ sioni minime associata a nefrite interstiziale. L’insufficienza renale acuta si manifesta raramen­ te, soprattutto tra i pazienti anziani. La biopsia renale evidenzia alla microscopìa elettronica so­ lo la fusione dei pedicelli dei podociti. La remissione della proteinuria in corso di terapia con glucocorticoidi è indicativa di una prognosi favorevole; per le recidive può essere indicata la te­ rapia citotossica. La progressione verso l ’insufficienza renale è rara. In alcuni casi refrattari al­ la terapia steroidea è stata sospettata la possibilità di una sclerosi focale. Glomerulonefrite membranosa È caratterizzata da depositi subepiteliali di IgG ed è re­ sponsabile di circa il 30% delle sindromi nefrosiche degli adulti. All’esordio i pazienti pre­ sentano edema e proteinuria nefrosica; pressione arteriosa, filtrato glomerulare e sedimento urinario sono generalmente normali. In seguito sì manifestano ipertensione, in sufficienza re­ nale lieve e alterazioni del sedimento urinario. La trombosi della vena renale è relativamente comune, più che in altre forme di sindrome nefrosìca. Devono essere ricercate malattie con­ comitanti come LES, epatite B e tumori solidi ed esposizione a farmaci quali penicillamina o càptopril a dosi elevate. In alcuni pazienti la patologia progredisce fino alla malattia renale ter­ minale; tuttavia, il 20-33% può sperimentare una remissione spontanea. Il sesso maschile, l’età avanzata, l’ipertensione e la persistenza di una proteinuria significativa (>6 g/die) sono asso­ ciati a un rischio di progressione della malattia più elevato. La terapia immunosoppressiva ot­ timale è controversa. I glucocorticoidi da soli sono inefficaci. In alcuni pazienti gli agenti ci­ totossici, come la ciclosporina, possono promuovere una remissione parziale o completa. Re­ centemente la terapia con l’anticorpo anti-CD20 rituximab si è dimostrata notevolmente pro­ mettente, coerentemente con il ruolo fisiopatologico delle cellule B e della produzione di an­ ticorpi. Un caposaldo della terapia è la riduzione della proteinuria con gli inibitori dell’enzi­ ma di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori) e/o i bloccanti recettoriali dell’angiotensina (ARB).

Può essere primitiva o secondaria. La forma primitiva tende a esse­ re più acuta, simile alla malattia a lesioni minime nella rapidità di comparsa della sindrome

Glomerulosderosi focale

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Nefrologia

frosica, ma con caratteristiche aggiuntive quali ipertensione, insufficienza renale ed engf Provoca fibrosi di porzioni di alcuni glomeruli (soprattutto iuxtamidollari) e si osserva in il 33% dei pazienti con sindrome nefrosica; gli afro-americani ne sono particolarmente £ (è causa di circa il 50% dei casi di sindrome nefrosica). La nefropatia da HIV e la nefro collassante hanno aspetti istopatologici simili; ambedue tendono a essere più rapidamente! gressive dei casi tìpici. La frequenza e la gravità della nefropatia associata a HIV sono nuite grazie alla terapia antiretrovirale altamente attiva. In genere il trattamento inizia con un ciclcrproiungatodi steroidi; meno della metà deli­ zienti va incontro a remissione. La ciclosporina rappresenta una terapia in' via di sviluppo : mantenimento della remissione e per i pazienti resistenti agli steroidi. Come in altre gloitì lopatie, anche la riduzione della proteinuria con ACE-inibitori e/o ARB è una parte importa della terapia. Infine, la glomerulosclerosi focale può recidivare dopo il trapianto renale en portare alla perdita dell’allotrapianto. i La glomerulosclerosi focale secondaria può manifestarsi negli stadi tardivi di ogni forma» nefropatia associala a perdita di nefroni (per es., pregressa glomerulonefrite, pielonefrite"; flusso vescicouretevale). Tipicamente risponde agli ACE-inibitori e ai farmaci antipertensivi" glucocorticoidi non sono efficaci nella glomerulosclerosi focale secondaria. Storia clinica, di mensioni del rene, riscontri bioptici e preenza di patologie concomitanti in genere permettoiÉ la diagnosi differenziale tra forme primitive e secondarie. | Glomerulonefrite membranoproliferativa (GNMP) La proliferazione e l’iperplasia mesaàgi giale si estendono nell’ansa capillare. Esistono due varianti ultrastrutturali. Nella GNMP di tilK po I sono presenti depositi elettrondensi subendoteliali; i depositi di C3 hanno una distribuzioni1 ne granulare, indicando una patogenesi da immunocomplessi; le IgG e i componenti iniziali dél|? complemento possono essere presenti o assenti. Nella GNMP di tipo II la lamina densa deii’|£ membrana basale glomerulare assume un aspetto elettrondenso, cosi come la membrana basale^t della capsula di Bowman e dei tubuli. I depositi di C3 sulla membrana basale glomerulare noij^. sono costanti. Sono presenti piccole quantità di Ig (di solito IgM), ma i componenti iniziali dei ^ complemento sono assenti. La complementemia è ridotta. La GNMP colpisce i giovani adulti;..; la pressione arteriosa e la filtrazione glomerulare sono alterate, il sedimento urinario è attivo,!v: Alcuni pazienti manifestano nefrite acuta o ematuria. Lesioni simili sono evidenti nel LES e nel- ;■ la sindrome uremico-emolitica. Esiste un’associazione tra infezione da virus dell’epatite C (HCV) ■ e GNMP. II trattamento con interferone a e ribavirina ha determinato la remissione della ma­ lattia renale in alcuni casi, a seconda del sierotipo delI’HCV. Sono stati impiegati, ma con effi-1 cacia limitata, glucocorticoidi, farmaci citotossici e antiaggreganti e plasmaferesi. La GNMP può recidivare nel rene trapiantato. Nefropatia diabetica È la causa più frequente di SN secondaria. Le alterazioni anatomo-patologiche comprendono glomerulosclerosi diffusa e/o nodulare, nefrosclerosi, pielonefrite cro­ nica e necrosi papillare. Le manifestazioni cliniche includono proteinuria, ipertensione, ipera­ zotemia e batteriuria. Sebbene la durata del diabete mellito (DM) sia variabile, nel DM di tipo 1 la proteinuria si manifesta solitamente 10-15 anni dopo l’esordio del diabete, con progressio­ ne a sindrome nefrosica e quindi a insufficienza renale nell’arco di 3-5 anni. Altre complicanze del diabete sono comuni; la retinopatia è praticamente sempre presente. Il trattamento con ACEinibitori può ritardare l’esordio della nefropatia e deve essere iniziato in tutti i pazienti che tol­ lerano bene questa classe di farmaci. Se in un paziente trattato con ACE-inibitori compare tosse, la migliore seconda scelta è rap­ presentata dagli ARB; sebbene non siano stati condotti studi a lungo termine, molti speciali­ sti sono favorevoli all’aggiunta di un ARB alla terapia con ACE-inibitori nei pazienti con pro­ teinuria significativa e persistente. Se si sviluppa iperkaliemia che non può essere controllata con l’ottimizzazione del controllo glucidico, diuretici dell’ansa o polistirene sulfonato, è in­ dispensabile utilizzare un altro farmaco antipertensivo per controllare strettamente la pressio­ ne arteriosa. Anche una modesta dieta ipoproteica può rallentare il peggioramento della fun­ zione renale. La valutazione della sindrome nefrosica è illustrata nella tabella 1S0-4.

Glomerulopatie

E ü U n flE W fil

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VALUTAZIONE DELLA SINDROME NEFROSICA .urine'. d elle .24 ore p er la valutazione, d ella proteinurià; clearance. d ella créàtihina^ ^iiiem iiì. co leste rolem ia, co m p lem en tem ia . . ■■■■ • "foresi d elle p rotein e urinarie ■ 1v . ; •: •jjflié il lu p u s eritem a to so siste m ico o il d iab ete m ellito f i è r e l’an a m n esi.fa rm acologica ‘¡^renale j|jé.la; p resen za d i n eo p lasie (n e g li an zian i affetti dà g lo m eru lo n e fritè m em b ran osa . ^ ^ a t t i a a le sio n i m in im e) •1 . .................... ... : ¿tare, la p resen za d i tro m b osi d elia ven a ren ale (se s o n o p resen ti g lom erù lon efrite eiftbranosa o sin to m i di em b o lia p olm on are)

p U lO N I URINAKIE ASINTOMATICHE in ambito non nefrosico e/o l’ematuria non accompagnata da edema, riduzione ■li-filtrato glomerulare o ipertensione possono essere dovute a molteplici cause (Tab. 150-5). # p ro te in u ria

Nefropatia a membrana basale sottile Nota anche come ematuria familiare benigna, può cau­ s a re fino al 25% dei casi di ematuria prolungata senza proteinuria. Alla biopsia renale appare libine un assottigliamento diffuso della membrana basale glomerulare, mentre le altre alterazio­ n i! sono minime. Può essere ereditaria, causata in alcuni casi da difetti a carico del collagene di t%x> IV. I pazienti presentano ematuria glomerulare persistente, associata a livelli minimi di pro%$nuria. La prognosi renale è controversa, ma sembra essere relativamente benigna. »Nefropatia da IgA

E un’altra causa molto comune di ematuria ricorrente di origine glomerulare ed è particolarmente frequente nei giovani adulti, specie nei maschi. Sono presenti episodi di em aturia macroscopica, associati a una sintomatologia di tipo influenzale, senza esantema, TABELLA 150-5 i CAUSE GL0MERULAR1 DI ALTERAZIONI URINARIE ASINTOMATICHE

RfjL E m aturia co n ó sen za protein uria A. G lo m eru lo p a tie prim itive 1. M alattia d i Berger (nefrop atia d a IgA)" 2. G lo m erù lo n efrite m esan giocap iilare 3. A ltri tip i di em aturia glom eru lare, acco m p a g n a ti da p roliferazion e m esan giale “pura”, g lo m erù lon efrite p roliferativa fo ca le e segm en taria o altre lesio n i H 4. N efro p a tia “a m em b ran a basale sottile” [form e fru ste d ella sin d rom e d i A lp o rt (?)] i B. A sso cia te a m alattie m u ltisistem ich e o ered ofam iliari ;; 1.S in d ro m e d i A lp o rt e altre fo rm e fam iliari “b en ig n e” di em aturia *• 2. M alattia d i Fabry 3. A n em ia falciform e C. A sso cia te a in fe zio n i 1. G lom erù lo n efrite p o st-strep to c o ccica in riso lu zio n e 2. A ltre g lo m eru lo n efriti p o st-in fettiv e II. P ro tein u ria isolata n o n n efrosica A. G lo m eru lo p a tie p rim itive 1. P roteinuria ‘ortostatica” 2. G lo m eru lo sclero si focale e segm en taria 3. G lo m erù lo n efrite m em b ran osa B. A sso cia te a m alattie m u ltisistem ich e o ered ofam iliari ’ 1. D ia b ete m ellito 2. A m ilo id o si ¡ X'M 3. S in d rom e u n g u eo-rotu lea . \ ' - ¿ ' M a Causa più comune. Fonte: RJ Glassock, BM Brenner, in Harrisort ■Principi di Medicina Intèrna, .1-3* éd:

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HIQIQQP

Nefro logia

Malattie tubulari renali

785

a d d om in ale o artrite. La biopsia renale evidenzia un deposito mesangiale diffuso di IgA, |o con quantità inferiori di IgG, quasi sempre con C3 e properdina, ma non con C lq o C4. lognosi è variabile; il 50% dei pazienti sviluppa un’insufficienza renale terminale entro 25 fi m asch i con ipertensione e proteinuria grave sono quelli a maggior rischio. Non è stata Itrata l’utilità della terapia con glucocorticoidi e altri farmaci immunosoppressivi. Uno stuplimico randomizzato ha riportato la modesta efficacia terapeutica della somministrazione di lil' di pesce. La malattia recidiva raramente nei pazienti sottoposti a trapianto.

pjrieruionefrite cronica

È caratterizzatarda alterazioni urinarie persistenti e da una lenta e |^ gressiva alterazione della funzionalità renale.-I reni appaiono rimpiccioliti simmetricamente, Jlroteiniiria può essere moderata o massiva, il sedimento urinario è alterato (soprattutto cilinJi-eritrocitari), mentre i sistemi calico-pielici appaiono normali alla radiografia. La durata delIrprogressione verso l’insufficienza renale in stadio terminale è variabile; è accelerata dal|§pertensione incontrollata e dalle infezioni. Il controllo della pressione arteriosa è di fondamentale importanza e rappresenta il più importante fattore che influenza la velocità di progres.j§Bne. Gli ACE-inibitori e gli ARB sono i farmaci più efficaci, ma se la pressione arteriosa non Hfene controllata in modo ottimale da questa terapia devono essere aggiunti altri farmaci. Diu... Jffetici, calcio-antagonisti non-diidropiridinìci e bloccanti p-adrenergici sono stati utilizzati con ^ Ip c c e sso in diverse situazioni cliniche. ^ U Glomerulopatie associate a malattie multisistemiche

(Tab. 150-6)

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi le w i JB, Neilson EG, Cap 277, in Harrison - Principi di Medicina Interna, ed.

Malattìe tubulari renali

;

. Le patologie tubulointerstiziali del rene costituiscono un gruppo eterogeneo di disturbi acuti e cro­ nici, ereditari e acquisiti che coinvolgono i tubuli e le strutture renali di sostegno (Tab. 151-1). Dal punto di vista funzionale possono provocare un’ampia varietà di fenotipi, tra cui il diabete insipi­ do nefrogenico (DI) associato a poliuria, acidosi metabolica senza gap anionico, dispersione di sa;"■/ li e ipo- o iperkaliemia. L’iperazotemia è frequente, a causa della fibrosi glomerulare renale e/o deirischemia. Rispetto a quanto accade nelle glomerulopatie, proteinuria ed ematuria sono meno gravi e l’ipertensione è meno comune. Le conseguenze funzionali della disfunzione tubolare sono riportate nella tabella 151-2.

NEFRITE INTERSTIZIALE ACUTA (NIA) I farmaci rappresentano la causa principale di questo tipo di insufficienza renale, che è general­ mente identificata sulla base dell’aumento graduale della creatinina piasmatica, diversi giorni dopo l’istituzione della terapia, accompagnato talvolta da febbre, eosinofilia, eruzione cutanea e artralgia. L’esordio dell’insufficienza renale può essere estremamente rapido nei pazienti pre­ cedentemente sensibilizzati nei confronti dell’agente dannoso; ciò è particolarmente vero nel ca­ so della rìfampicina, in cui una terapia intermittente o interrotta sembra associata allo sviluppo di NFA. Oltre all’iperazotemia, possono esservi segni di disfunzione tubulare (per es., iperka­ liemia, acidosi metabolica). L’analisi delle urine può rilevare la presenza di ematuria, piuria,. ci­ lindri di leucociti ed eosinofiluria alla colorazione di Hansel o di Wright; è da notare, tuttavia,'

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T A B E L L A 15 1-1

N e fro lo g ia

PRINCIPALI CAUSE DI NEFROPATIATUBULOINTERSTìZIALE

!Tossine ‘Agenti tòssici •ésògètii ' ;: ■ ■- Nefropatia'da analgèsici” - Nefropatia da. piómbo - Nefropatia da erbe cinesi. Nefropatia endemica dei Balcani Nèfrotossirie varie (arftil5iotfci7 ‘~~ ' ■ *ciclóspormaTmezzi di'contrasto radiografici, metalli pesanti)0^

Tossinè metaboliche •' Nefropatia acuta da acido urico Nefropatia, gottósa* Nefropatia ipercalcemica y.-. Nefropatia ipokaliemica. Tossine'metaboliche' varie (iperòssalurià^ci^iji malattia di Fabry) • Vf®

Neoplasie Linfoma Leucemia Mielómà multiplo (nefropatia a cilindri, amiloidòsi AL) Malattie immunologiche Nefrite interstiziale acuta (allergica)“-6 Sindrome di Sjògren Amiloidòsi

Rigetto dei trapianto Nefropatia associata a HIV ■$

Malattie'vascolari Nefrosclerosi arteriolare3 Malattia ateroembolica Malattie renali ereditarie Disturbi associati a insufficienza renale Malattia renale policistica autosomica dominante Malattia renale policistica autosomica recessiva Malattia renale cistica midollare Nefrite ereditaria (sindrome di Alport)

Infezioni Pielonefrite acuta0,6 Pielon efrite cronica Disturbi vari Ostruzione cronica del tratto urinario“ Reflusso yescicouretrale® Nefrite da radiazioni “ Frequente.

6Tipicamente acuta.

Nefropatia a cellule falciformi Necrosi tubulare acuta“’*1

■.’■ ■ ■ '

' Disturbi tubulari ereditari Sindrome di Bartter falcatosi ipokaliemica . ereditaria) F. Sindrome di Gitelman (alcalosi ipokaliemica ereditaria) Pseudoipoaldosteronismo di tipo I (ipotensione/perdita di sale e iperkaliemia) Pseudoipoaldosteronismo di tipo II (ipertensione ereditaria e iperkaliemia) Sindrome di Liddle (ipertensione e ipokaliemia) Ipomagnesemia ereditaria Diabete insipido nefrogenico ereditario Legato al cromosoma X (disfunzione del recettore AVP) Autosomico (disfunzione dell’acquaporina-2)

Malattie tubulari renali

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DISFUNZIONI DEL TRASPORTO NELLE MALATTIE TUBULOINTERSTIZIALi

|piÿi»e&iÿ :.

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GFR° féie'âï Panconi

|si ipercloremica3

|||ià;-isotenuria"-. ftfbsi.ipokaliemica |fkaliemia<1 ridite di sale

: Cause

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. Obliterazione del imicrocircolo e ostruzione dei tubuli ^ Alterazióne'del riassorbimento tubulare prossimale di soluti, •• principalmente glucosio, aminoacidi e fosfato; possono essere : presenti anche ipouricemia, acidosi tubulare prossimale, proteinuria a basso peso molecolare 1. Riduzione della produzione di ammonio (MRG) o dellìescrezionei (iperkaliemia) 2. Incapacità ad acidificare il liquido contenuto nel dotto collettore (acidosi tubulare distale) 3; Perdita prossimale di bicarbonato (ATR prossimale) Lesione dei tubuli midollari (tratto spesso ascendente e/o. dotto : . collettore) e dei vasi . -. . Lesione o disfunzione ereditaria del tratto spesso ascendènte o del tubulo contorto distale (sindromi di Bartter e Gitelman) Difetti di secrezione del potassio, compresa la resistenza aU’àldosterone Danno tubulare renale con alterazioni del riassorbimento del sodio

flfre q u e n tc .

GFR, tasso di filtrazione glomerulare; MRC, malattia renale cronica; ATR, acidosi tubulare renale.

J if :èhe Teosinofiluria non è specifica della NIA, poiché si presenta anche nell’insufficienza renale acuta dovuta ad altre cause, compresi gli emboli di colesterolo. : I farmaci che provocano più frequentemente NIA sono elencati nella tabella 151- 3. Alcuni, :Vcome la nafeilìina, hanno una tendenza particolare a causare NIA; tuttavia, le cause meno freV ijuenti possono essere reperite solo per mezzo di case report, cosicché per effettuare un’assoii ciazione con la nefrite interstiziale acuta sono necessarie un’anamnesi dettagliata e una disaini].‘ na della letteratura. Molti agenti farmacologici, specialmente i farmaci antinfiammatori non ste-

TABELLA 151-3 CAUSE DI NEFRITE INTERSTIZIALE ACUTA

^Farmaci (70%, antibiotici in un terzo dei casi) Antibiotici Meticill'ma, nafeilìina, oxacillina Rifampicina ).;• Penicilline, cefalosporine Ciprofloxacina », Sulfametoxazolo e altri sulfamidici Inibitori della pompa protonica, per es., omeprazolo Bloccanti H2, per es., cimetidina l Allopurinolo i. 5-aminosalicilati S FANS, inclusi gli inibitori della COX-2 Infezioni (16%) Leptospirosi, Legionella, streptococchi, tubercolosi Sindrome da nefrite tubulointerstiziale e uveite (TINU) (5%) Idiopatica (8%) . Sarcoidosi (1%) Nota: FANS, farmaci antinfiammatori non steroidei; COX-2, ciclossigenasi.2.

788

Nefroiogia

roidei (FANS) possono provocare, oltre alla NIA, un danno glomerulare simile alla infp lesioni minime; i pazienti tipicamente presentano proteinuria nel range nefrosico, in cofl con la modesta proteinuria tipicamente associata alla patologia tubulointerstiziale. La disfunzione renale nella NIA associata a farmaci generalmente migliora dopo la $■§ sione del farmaco responsabile, ma la remissione può richiedere molto tempo e può non i completa. In studi non controllati è stato rilevato che i glucocorticoidi promuovono un r i i ro più precoce della funzionalità renale e che riducono la fibrosi; questa terapia viene in 1 1 re--attuata solo allo scopo di evitare la terapia dialitica o ridurne la durata nei pazienti che! rispondono alla sospensione-dei farmaco. jg La NIA si manifesta anche nel contesto di infezioni sistemiche, come avviene classica nella leptospirosi, nell’infezione da Legionella e nelle infezioni da streptococchi. Infine, 1^1 drome da nefrite tubulointerstiziale e uveite (tubulointerstitial nephrìtis and uveitis, TI un’altra forma sempre più riconosciuta di NIA. Oltre all’uveite, che può precedere o seguii NIA nei pazienti con TINU, sono comuni segni e sintomi sistemici, quali perdita di peso,si bre, malessere, artralgie e aumento della VES. La malattia renale è tipicamente a risoluzil spontanea; i soggetti colpiti dalla forma progressiva vengono spesso trattati con prednisoneff;

La nefropatia da analgesici rappresenta una causa importante di patologia renale c ro n ic a ^ deriva dagli effetti cumulativi (in quantità e durata) della combinazione di farmaci analgesia in genere fenacetina e acido acetilsalicilico. Si ritiene che questa siai la causa più comune di lattia renale terminale in Australia e Nuova Zelanda più che altrove, poiché in questa parte del mondo si registra la maggiore assunzione pro-capite di analgesici. Può svilupparsi un carcino ma a cellule di transizione. Si dovrebbe sospettare la nefropatia da analgesici nei pazienti con anamnesi di cefalea cronica o mal di schiena chc presentano una malattia renale croni c alni, menti inspiegabile. Le manifestazioni comprendono necrosi papillare, calcoli, piuria sterile e iperazotemia. Una grave forma di fibrosi tubulointerstiziale cronica è stata associata all’assunzione di me­ dicinali contenenti erbe cinesi, impiegate tipicamente come parte di un regime dietetico; la ne-^ fropatia endemica dei Balcani, geograficamente limitata a pazienti provenienti da questa regio->M ne dell’Europa sud-orientale, mostra molte somiglianze con la nefropatia da erbe cinesi. Si pen- vii sa che questi disturbi siano causati dall’esposizione all’acido aristocolico e/o ad altre tossine vegetali (nella nefropatia dei Balcani) e agli anoressizzanti fenfluramina e dietilpropione (nella ne- ip fropatia da erbe cinesi). Come le nefropatie da analgesici, queste sindromi sono entrambe ca­ ratterizzate da un’alta incidenza di tumori maligni genitourinari. Le cause metaboliche di nefropatia interstiziale cronica comprendono ìpercalcemia (con nefrocalcinosi), ossalosi (primitiva o secondaria, con malattia intestinale e iperassorbimento dell’ossalato alimentare), ipokaliemia e iperuricemia o iperuricosuria. La patologia renale associa­ ta a ipokaliemia cronica include una vacuolizzazione relativamente specifica del tubulo prossi­ male, nefrite interstiziale e cisti renali; è stato descritto lo sviluppo di insufficienza renale sia cronica sia acuta. La nefrite interstiziale cronica può manifestarsi in associazione con diverse malattie sistemiche, che comprendono la sarcoidosi e la sindrome di Sjogren, così come in se­ guito all’esposizione a radiazioni o a chemioterapia (per es., ifosfamide e cisplatino).

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Gli anticorpi monoclonali sono associati a un’ampia varietà di manifestazioni renali (Tab. 1514), la più comune delle quali è la nefropatia con formazione di cilindri a stampo associata a mieloma. Le caratteristiche fisico-chimiche delle catene leggere o pesanti delle immunoglobine monoclonalì condizionano i fenotipi clinici nei singoli soggetti; i più frequenti sono la nefropatia con formazione di cilindri a stampo, la malattia da deposizione di catene leggere e l’amiloidosi AL. Nella nefropatia con formazione di cilindri a stampo, le catene leggere filtrate si aggre-

Malattie tubuiarì renali

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MALATTIE RENALI ASSOCIATE AD ANTICQRPI MONOCLONAL!'

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Note.

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&'ùì‘ agano e causano ostruzione e danno tubulare e infiammazione interstiziale. I pazienti possono presentare disfunzione renale cronica o insufficienza renale acuta; importanti fattori che predi­ spongono alla nefropatia acuta con formazione di cilindri a stampo sono l’ipercalcemia e la dei'ìplezione del volume. vf , La diagnosi della nefropatia con formazione di cilindri a stampo si basa sulla presenza dì ca­ tene leggere monoclonali nel siero e/o nelle urine, tipicamente rilevata mediante elettroforesi e àmmunofìssazione. Nella nefropatia da cilindri a stampo l’analisi delle urine con striscia reatti­ va è classicamente negativa, sebbene ogni giorno vengano escreti diversi grammi di catene leg­ gere; queste non vengono rilevate da questo test di screening, che è specifico per 1 ’albuminuria. Per contro, la deposizione glomerulare tipica della malattia da deposizione di catene leggere o dell'amiloidosi AL può provocare proteinuria nel range nefrosico (vedi Tab. 151-4), con mar­ cata positività al dipstick urinario. La terapia della nefropatia da cilindri a stampo comprende un’idratazione energica, il tratta­ mento dell’ipercalcemia, se presente, e la chemioterapia del mieioma multiplo associato. Alcu­ ni specialisti sono favorevoli all’uso della plasmaferesi nei pazienti con insufficienza renale acu­ ta e alti livelli plasmatici o urinari di catene leggere monoclonali; tuttavia, l’esito negativo dì un recente studio clini co randomizzato ha ridotto l’entusiasmo per l’impiego della plasmaferesi in questo contesto. Le catene leggere e diverse proteine a basso peso molecolare filtrate vengono anche incorpo­ rate per endocìtosi e metabolizzate dal tubulo prossimale. Raramente, catene leggere specifiche generano depositi cristallini nelle cellule del tubulo prossimale, causando la sindrome di Fanco­ ni; inoltre, questa proprietà sembra correlata alle caratteristiche fisico-chimiche specifiche delle catene leggere associate. La sindrome di Fanconi, o una disfunzione del nefrone distale (acido­ si iperkaliemica o diabete insipido nefrogenico), può anche complicare l’amiloidosi renale.

La malattia del rene policistico autosomica dominante (autosomal dominant polycystic kidney disease, ADPKD) è il disturbo monogenico potenzialmente fatale più comune. È causato da mu­ tazioni autosomiche dominanti dei geni PKD1 e PKD2 e rappresenta una causa quantitativa-mente rilevante di malattia renale terminale. La malattia policistica autosomica recessiva è,’.una,:

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N efro log ia

causa molto meno comune di insufficienza renale, che si presenta tipicamente durante l’ìi zia; il coinvolgimento epatico è assai più grave. Le voluminose cisti renali tipiche della ADpp possono portare a malattia renale cronica progressiva, dolore episodico al fianco, ematuria (srf so macroematuria), ipertensione e/o infezioni delle vie urinarie. I reni sono spesso palpabf occasionalmente molto ingrossati. Possono essere presenti anche cisti epatiche e aneurismi! tracranici; i pazienti con ADPKD e storia familiare di rottura di aneurisma cerebrale dovrebbe ro essere sottoposti a screening presintomatico. Altre caratteristiche extrarenali frequenti stili la diverticolosi e il-prolasso della valvola mitrale. L’espressione della ADPKD è altamente variabile, con insorgenza della malattia renale tf§ minale che può verificarsi sin dall’infanzia fino all’età avanzata. II fenotipo renale è assai me® grave nei pazienti con mutazioni di PKD2, che in media portano allo sviluppo di malattia reriP le terminale circa 15 anni dopo rispetto alle mutazioni a carico di PKD L In effetti, alcuni pafl zienti con ADPKD scoprono casualmente la malattia in età avanzata, avendo avuto in pre ^ denza un’ipertensione lieve-moderata. La diagnosi è generalmente posta mediante l ’ecografia. In un soggetto a rischio, di età coirli, presa tra 15 e 29 anni, che proviene da una famiglia con ADPKD, la presenza (unilaterale o b ill laterale) di almeno due cisti renali è sufficiente per porre la diagnosi. Da notare, tuttavia, che lift cisti renali sono reperti ecografici comuni in pazienti più anziani senza malattia policistica, spelli cialmente in quelli con malattia renale cronica. Pertanto, negli individui a rischio di età comi® presa tra i 30 e i 59 anni, per la diagnosi è necessaria la presenza di almeno due cisti in ciascun'! rene, mentre negli ultrasessantenni devono esservi quattro cisti per rene. Per contro l’assenza dr-H almeno due cisti per rene esclude la diagnosi negli individui a rischio di età compresa tra i 30:^ e i 59 anni. L’ipertensione è frequente nella ADPKD, spesso in assenza di una riduzione manifesta del ;:| tasso di filtrazione glomerulare. L’attivazione del sistema renina-angiotensina sembra rivestire .2; un ruolo dominante; gli inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina o i bloccanti recettoriali dell’angiotensina sono gli agenti antipeiteusivi di scelta, con una pressione arteriosa “target” di 120/80 mmHg. Modalità di trattamento promettenti per arrestare la progressione del- É la malattia renale cronica comprendono gli antagonisti della vasopressina e gli inibitori della J CFTR (la proteina dì trasporto difettiva nella fibrosi cistica), che riducono drasticamente Fin- | grandimento delle cisti e la progressione della malattia renale nei modelli animali. % Anche le infezioni delle vie urinarie sono comuni nella malattia renale policistica. In parti- | colare, i pazienti possono sviluppare infezioni delle cisti, spesso con urinocolture negative e as- % senza di piuria. Nei pazienti con cisti infetta si può rilevare una dolorabilità localizzata, in con- g; trasto con il dolore diffuso associato alla pìelonefrite; tuttavia, la distinzione clinica tra queste ■% due entità può essere problematica. Molti antibiotici d’uso comune, comprese le penicilline e gli aminoglicosidi, non riescono a penetrare nelle cisti e sono inefficaci; nella terapia delle in­ fezioni del rene in pazienti con ADPKD si deve utilizzare un antibiotico in grado di penetrare nelle cisti (per es. un chinolonico), la cui scelta dovrebbe essere guidata inizialmente dal pat- ■<, tern di suscettibilità antimicrobica locale.

A C ID O S I T U 8 U IA R E R E N A I E (A T R )

|

Questa definizione comprende numerose entità fisiopatologiche distinte di alterata funzionalità tubulare, con la caratteristica comune della presenza di un’acidosi metabolica senza gap anionico. Diarrea, malattia renale cronica e acidosi tubulare rendono conto della maggioranza dei casi di acidosi metabolica senza gap anionico. I pazienti con malattia renale cronica agli stadi iniziali (vedi Tab. 57-1) tipicamente sviluppano un’acidosi senza gap anionico, con sovrapposi­ zione di gap anionico negli stadi più avanzati (vedi Cap. 2). L’acidosi può svilupparsi a uno sta­ dio precoce della malattia renale cronica in soggetti con lesione rilevante del nefrone distale, co­ me accade per esempio nella nefropatia da reflusso. ATR distale ipokaliemica (tipo 1) I pazienti sono incapaci di acidificare le urine nonostante l’acidosi sistemica; il gap anionico urinario è positivo, il che riflette una riduzione dell’escre-

Infezioni delle vie urinarie

R iu f f iT B

'%& ammonio (vedi Cap. 2). L’ATR distale ipokaliemica può essere ereditaria (sia autoso^ dominante sia autosomica recessiva) o acquisita a causa di malattie autoimmuni e infiamorje (sindrome di Sjògren, sarcoidosi), ostruzioni delle vie urinarie o terapia con amfoteriÌ';B- L’ATR cronica di tipo 1 è caratteristicamente associata a ipercalcìuria e osteomalacia, '^riflettono il tamponamento a lungo termine dell’acidosi operato dall’osso. o prossimale (tipo 11) In questa forma vi è un difetto del riassorbimento del bicarbonato, feralmente associato a caratteristiche tipiche della sindrome di Panconi; si rilevano glicosuH afliinoaciduria, fosfaturia e uricosuria’ (a indicare una disfunzione del tubulo prossimale). ‘%TR prossimale isolata è causata da una disfunzione ereditaria del cotrasportatore basolate||e sodio-bicarbonato. La sindrome di Fanconi può essere ereditaria o acquisita; quest’ultima è ,:*ovuta a mieloma, a nefrite interstiziale cronica (nefropatia da erbe cinesi) o a farmaci (ifosfafjljgjde, tenofovir). Il trattamento richiede grandi quantità di bicarbonato, che può aggravare l’ipo^ ' ’Élieniia, e il ripristino delle scorte dì fosforo per prevenire le malattie ossee. ÜÍR t j P ° ,v Può essere dovuta a ipoaldosteronismo iporeninemico o alla resistenza del ne¿MÍróne distale all’aldosterone. L’ipoaldosteronismo iporeninemico è tipicamente associato a " U n ’espansione di volume e viene più comunemente osservato nell’anziano e/o nel paziente dia­ bètico con malattia renale cronica. L’iperkaliemia associata ai FANS e alla ciclosporina è dovu­ t a almeno in parte all’ipoaldosteronismo iporeninemico. I pazienti con ipoaldosteronismo iporeVninemico sono tipicamente iperkaliemìci; possono anche mostrare una lieve acidosi senza gap ¿„ionico, con pH delle urine <5,5 e gap anionico urinario positivo. L’acidosi spesso migliora con riduzione della concentrazione piasmatica di K+, per esempio in seguito a terapia con sodio '' (pplistirene sulfonato; l ’iperkaliemia sembra interferire con la concentrazione di ammonio da par­ a t e del meccanismo renale controcorrente nella midollare renale. Se la riduzione della concentra■ 3 /zione piasmatica di K+ non conduce a un miglioramento dell’acidosi, i pazienti devono essere ' trattati con bicarbonato o citrato per os. Infine, varie forme di danno tubulare distale e di malat• : tia tubulointerstiziale, per esempio la nefrite interstiziale, sono associate a insensibilità distale al-^'i.l’aldosterone; il pH delle urine è classicamente >5,5, di nuovo con gap anionico positivo.

..Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Yu ASL, Brenner BM, Cap. 279, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 173 ed.

Infezioni delle vie urinarie

: IN F E Z IO N I A C U T E D E L L E V I E U R IN A R IE : U R E T R IT E , CISTITE E P IE L O N E F R IT E Epidemiologia Le infezioni delle vie urinarie (IVU) sono classificate, dal punto di vista epi­ demiologico, in infezioni catetere-associate (nosocomiali) e non catetere-associate (acquisite in comunità). Queste ultime richedono, ogni anno, oltre 7 milioni dì visite ambulatoriali negli Sta­ ti Uniti. La maggior parte dei casi interessa giovani donne sessualmente attive, mentre le IVU sono rare negli uomini di età <50 anni. La batteriuria asintomatica è comune nelle giovani don­ ne, ma viene documentata più frequentemente in uomini e donne anziani, raggiungendo in al­ cuni studi percentuali pari al 50%.

Eziologia Le IVU non complicate acquisite in comunità, vate a dire quelle non associate a cal­ coli, ostruzioni o manipolazioni urologiche, sono causate da Escherichia coli nell’80% dei ca­ si; una pìccola percentuale di infezioni è dovuta ad altri bacilli Gram-negativi, come Proteus,

792

H ra m a C H

Nefrologia

Klebsiella e, occasionalmente, Enterobacter spp. Gli agenti eziologici Gram-positivi ^ comprendono Staphylococcus saprophyticus, che causa il 10-15% delle IVU acute nelle ni donne, ed enterococchi. E. coli, Proteus, Klebsiella, Enterobacter, Serratia e Pseudoìn' causano infezioni ricorrenti e IVU correlate a manipolazioni urologiche, calcoli od ostruif Proteus e Klebsiella predispongono alla formazione di calcoli e vengono isolati più frequ^mente da pazienti affetti da calcolosi. Lo Staphylococcus epidermidis è una causa comurt^ IVU associate a catetere. Patogenesi La maggior parte delle IVU si sviluppa quando i batteri riescono a raggiunger! vescica attraverso l ’uretra. Alcuni ceppi di batteri (per es., E. coli, Proteus) sono uropatog*’ tali ceppi possiedono geni di virulenza che aumentano le probabilità di IVU (per es., geni;! codificano per fimbrie che favoriscono l’adesione alle cellule uroepiteliali). Quando i battefif salgono dalla vescica, la patologia si estende alle vie urinarie superiori. Nelle donne soggette® le infezioni, bacilli enterici Gram-negativi colonizzano l’area periuretrale e l’uretra distale, p* ma di dare origine a batteriuria. Tutte le alterazioni della normale flora vaginale, dovute esempio a trattamento antibiotico, altre infezioni genitali o uso di contraccettivi, contribuiscòìL all’insorgenza di IVU. Altri fattori di rischio comprendono il sesso femminile, l’attività sessufl le, la gravidanza, le ostruzioni genitourinarie, le disfunzioni vescicali neurogene e il reflusso yèf scicoureterale. L’infezione ematogena del rene è meno comune e si verifica per lo più in pazienti debilitati o in situazioni di batteriemia stafilococcica o candidemia. vJiì Manifestazioni cliniche

• Cistite: i pazienti presentano disuria, tenesmo vescicale, pollachiuria e dolore sovrapubìcói Le urine sono torbide, maleodoranti e talvolta ematiche. Sono generalmente assenti segni sP stemici. Circa un terzo dei pazienti può avere un’infezione silente delle vie superiori. ! • Pielonefrite acuta: i sintomi si sviluppano rapidamente, nell’arco di alcune ore fino a un gior­ no. I pazienti presentano febbre, brividi intensi e possono avere nausea, vomito e diarrea. Possono essere assenti i sintomi di cistite. Alla pressione profonda di uno o entrambi gli an~ goli costovertebrali o alla palpazione profonda deU’addome si può evidenziare una marcati dolorabilità. • Uretrite: le donne con disuria, tenesmo vescicale e piuria, ma nelle quali l’esame coltura­ le delle urine non evidenzia crescita batterica, possono essere affette da uretrite dovuta a patogeni a trasmissione sessuale come Chlamydia trachomatis, N eisserìa gonorrhoeae o virus herpes simplex (vedi Cap. 90). I pazienti con ematuria, dolore sovrapubico, malesse­ re a insorgenza improvvisa di durata <3 giorni e anamnesi positiva per IVU, oltre a unnocoltura che evidenzia bassi livelli dì E. coli o S. saprophyticus , di solito sono affetti da ci­ stite. • IVU catetere-associate (vedi Cap. 85): la maggior parte di queste infezioni causa sintomi mi­ nimi, senza febbre, e si risolve spesso dopo la rimozione del catetere. Il trattamento senza la rimozione del catetere di solito non ha successo. La batteriuria deve essere ignorata, a meno che il paziente non presenti sintomi o sia ad alto rischio per batteriemia. Diagnosi

• Dovrebbero essere eseguite urinocolture in tutti i pazienti con sospetta infezione delle vie uri­ narie superiori, in coloro che presentano fattori complicanti e quando vi è un dubbio diagno­ stico di cistite. La maggior parte dei pazienti sintomatici ha IO5 batteri o più per mi di urine. E significativa una batteriuria da aspirato sovrapubico o una conta > 1 0 2 batteri/ml sulle uri­ ne ottenute mediante cateterismo. • La presenza di batteri nell’urina non centrifugata e sottoposta a colorazione di Gram indica infezione e risulta correlata a una conta > 1 0 5 batteri/ml nell’urinocoltura. • Analisi delle urine: la piuria è un indice altamente sensibile di infezione. La positività al “dipstick” con esterasi leucocitaria è utile quando non è disponibile un microscopio. La piuria in assenza di batteriuria può indicare un’infezione da microrganismi inconsueti, come C. tra­ chomatis o Mycobacterium tuberculosis, o può essere dovuta a cause non infettive, per esem­ pio calcoli. I cilindri leucocitari sono patognomonici della pielonefrite acuta.

Infezioni delle vie urinarie

^ t o n ¡ .a c u t e : u r e tr ite ,c is tite e ¡pielon efrite

'

^

Icip i generali llr a n n e che nel caso della cistite non complicata acuta della donna, un’urinocoltura quanti­ c i¿ v a con test di sensibilità agli antibiotici dovrebbe precedere il trattamento empirico, fg e possibile, devono essere identificati e corretti i fattori predisponenti all’infezione. % attenuazione dei sintomi clinici non sempre indica la guarigione batteriologica, f; Ciascun ciclo di trattamento dovrebbe essere classificato come curativo o fallito e le infezioni f ricorrenti dovrebbero essere classificate come precoci (che si sviluppano entro 2 settimane Vdal termine della terapia) o tardive, e causate dal medesimo ceppo o da un ceppo diverso. ' Le infezioni delle vie inferiori di solito richiedono solo brevi cicli di terapia. Le recidive precoci possono essere dovute alla presenza di focolai d ’infezione nelle vie superiori, mentre quelle tardive generalmente rappresentano una reinfezìone. ' La maggior parte delle infezioni acquisite in comunità è causata da ceppi antibiotico-sensi­ bili, nonostante l’aumento della resistenza agli antibiotici. Un’infezione antibiotico-resistente dovrebbe essere sospettata in pazienti con infezioni ri­ correnti, sottoposti a manovre strumentali o ricoverati recentemente in ospedale.

'.Raccomandazioni specifiche

tyedi la tab e lla 152-1 per la scelta deirantibiotico. La batteriuria asintomatica nei pazienti non ^cateterizzati non dovrebbe essere trattata, tranne che in caso di gravidanza o di altre condizioni quali neutropenia, trapianto renale od ostruzione. Nelle donne gravide deve essere eseguito, nel corso del primo trimestre, lo screening per la batteriuria asintomatica. Il trattamento della pielonefrite acuta in gravidanza richiede il ricovero ospedaliero e una terapia antibiotica per via parenterale. Una valutazione urologica deve essere considerata nei pazienti con infezione ricorrente, anamnesi positiva per infezioni durante l’infanzia, calcoli o ematuria non dolorosa, come pure nelle donne che presentano pielonefrite ricorrente. La maggior parie degli uomini con IVU dovrebbe essere valutata dal punto di vista urologico. Chiunque presenti segni o sinIntorni d’ostruzione o calcoli dovrebbe essere sottoposto rapidamente a valutazione urologica. Prognosi Le IVU sintomatiche ripetute con uropatia ostruttiva, vescica neurogena, patologia renale strutturale o diabete hanno elevate probabilità di evoluzione a malattia renale cronica. Prevenzione Le donne che vanno incontro a IVU sintomatiche 3 o più volte all’anno sono can­ didate alla somministrazione a lungo termine di antibiotici a basse dosi. Esse dovrebbero evitare l’uso di spermicidi e urinare dopo un rapporto sessuale. La terapia con trimetoprim-sulfametoxazolo (TMP-SMX, 80/400 mg), trimetoprim (100 mg) o nitrofurantoina (50 mg) ogni giorno o tre volte alla settimana è efficace. In alternativa, se le IVU sono vicine nel tempo al rapporto sessua­ le, è utile utilizzare gli stessi farmaci per prevenire le infezioni, assumendoli solo dopo il rapporto.

i N EC R O S I P A P IL L A R E • La necrosi papillare è un’infezione delle piramidi renali, in associazione con vasculopatia renale od ostruzione delle vie urinarie. Può verificarsi insufficienza renale acuta con oliguria o anuria. • I fattori di rischio comprendono diabete, anemia falciforme, alcolismo e vasculopatie. • Sintomi comuni sono ematuria, dolore addominale o al fianco, brividi e febbre.

P IE L O N E F R IT E E N F IS E M A T O S A • La pielonefrite enfisematosa si osserva in pazienti diabetici, in concomitanza con ostruzione urinaria e infezione cronica. • Questa malattia è caratterizzata da un decorso rapidamente evolutivo, febbre, leucocitosi, necrosi parenchimale renale e accumulo di gas di fermentazione nel rene e nei tessuti perinefritici. • La sindrome è causata più spesso da E. coli e meno frequentemente da altre Enterobacteriaceae^.

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B E Î H S |î i N a i i n i M p £ B i K i i t [i[[ W E llM ( M m B la ) ( M u tw iM i^ | ---------------------------------- ^Patogeni caratteristici Cistite acuta non complicata Echerìchia coli, Staphylococcus nelle donne Nessuna saprophyticus, Proteus mirabilis, Klebsiella pneumoniae Diabete, sintomi per più di 7 giorni, recente IVU, uso di diaframma, età > 65 anni Gravidanza Pielonefrite acuta non complicata nelle donne

E. coli, P. mirabilis, S. saprophyticus

Malattia lieve-moderata, assenza di nausea o vomito; terapia domiciliare

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TMP, chinofaico

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nitrofurantoina macrocnstallina, cefpodoxime proxetil o TMP-SMX per osè CUnolonico per o ip e r 7-J4.giorni (la prima dose può e seresommmistrata ev); óppure una singok^ ^ di ceftaaxone (1 g) o gentamictaa (3-5 mg/kg) seguita da terapia orale con TMP-SMX* v e r 14 giorni F

Malattia grave o possibile sepsi C tM o rift gentamicTO (± ampkmaX cefhmone- . delle vie urinarie: ricovero o aztreoilam perwa'paisnteraJe^ fino,diic! ospedaliero sfebbiaroeafo,>amhdi chiuóionidd cète&n a

Infezioni complicate delle vie E. coli, Proteus,'Klebsiella, urinarie nell’uomo e nella Pseudomonas, Serratia, donna enterococchi, stafilococchi

assenza:di nauséa o;vòmito-,1 terapia domiciliare

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Malattia grave o possibile sepsi Ampicillina e gentamicina, chinòlonico, ceftriaxone, 1 delle vie urinarie: ricovero aztreonam, ticarcillina/acido ciavulaniav oppure ospedaliero imipenem-cilastatin per via parenteraled.fino, allo sfebbramelo, quindi chinoionico o TMP-SMX per osc per 1 0 - 2 1 giorni “ I trattam enti elencati sopra sono quelli da attuare prim a che sia noto l’agente eziologico responsabile. La colorazione di Gram può essere utile nella scelta della terapia em ­ pirica. Q uesta terapia può essere modificata quando viene identificato l’agente infettante. I fluorochinolonici non devono essere utilizzati in gravidanza. Il TMP-SMX, anche se iJ suo u so non è approvato in gravidanza, è stato ampiamente utilizzato anche in questa condizione. La gentamicina deve essere utilizzata con attenzione in gravidanza p e r la sua possibile tossicità sullo sviluppo dell’ottavo nervo nel feto. 11Gli schem i terapeutici per os per la cistite sono i seguenti: TMP-SMX, 160/800 mg ogni 12 ore; TMP, 100 mg ogni 12 ore; norfioxacina, 400 mg ogni 12 óre; ciprouoxaciria, 250 mg ogni 12 ore; ofìoxacina, 200 mg ogni 12 ore; levofloxarina, 250 mg/die; lomeftoxacina, 400 mg/die, enoxacina, 400 mg ogni 12 ore; nitrofurantoina macrocristallina, 100 mg 4 volte/die; amoxkiÙina, 250 mg ogni 8 ore; cefoodoxime proxetil, 100 mg ogni 12 ore. . ' . : • ■ . c Gli schem i terapeutici per os per la pielonefrite e le infezioni complicate delle vie urinarie sono i seguenti: TMP-SMX, 160/800 mg ogni 12 ore, ciproftoxacina, 500 mg ogni 12 ore; ofìoxacina, 200-300 m g ogni 12 ore; lomeiloxacina, 400 mg/die; enoxacina, 400 mg ogni 12 ore, ievofioxacina, 200 mg ogni 12 ore; amoxiciilinà, 500 mg ogni 8 ore; c e^odox im e proxetil, 200 mg ogni 12 ore. i schem i terapeutici per via parenterale sono i seguenti: ciprofloxacina, 200-400 mg ogni 12 ore; ofìoxacina, 400 m g ogni 12 ore, gatifloxacina, 400 mg/die; ievoflòxacina, 500 mg/die; gentamicina, 1 mg/kg ogni 8 ore; ceftriaxone, 1-2 g/die, ampicillina, 1 g ogni 6 ore, imipenem-cilastatin, 250*500 mg ogni 6-8 ore; ticarcilli na/acido davulanico, 3,2 g ogni 8 ore; aztrenam, 1 g ogni 8-12 ore. N ota: TMX-SMX, trimetoprim-sulfametoxazolo.

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796

Nefrologia

PROSTATITE BATTERICA ACUTA

Si verifica spontaneamente negli uomini giovani, mentre negli uomini più anziani è associata ­ la presenza di cateteri a permanenza. I pazienti presentano febbre, brividi, disuria e una prosit ta tesa e dolente. Il massaggio prostatico può causare batteriemia e dovrebbe essere evitato colorazione di Gram e l’urinocoltura identificano l’agente eziologico; E. coli o Klebsiella p"‘ vocano la maggior parte dei casi non associati a catetere, mentre quelli associati a catetere & no causati da uno spettro più ampio di patogeni. Risultano efficaci le cefalosporine di terza nerazione, i fluorochinolonici o gli aminogli cosidi. PROSTATITE BATTERICA CRONICA

È un’entità clinica infrequente. La diagnosi è suggerita da un pattern di IVU recidivante in uol mini di mezza età. Fra un episodio e l’altro i sintomi sono assenti e l’esame della prostata rii sulta normale. Alcuni pazienti presentano sintomi ostruttivi o dolore perineale. E. coli, Klebi siella, Proteus o altri batteri uropatogeni possono essere coltivati dalle secrezioni emesse dalli prostata o dalle urine dopo massaggio. Gli antibiotici attenuano la sintomatologia acuta, ma là loro penetrazione all’interno di una prostata non infiammata è scarsa e le recidive sono comu­ ni. 1 fluorochinolonici sono gli agenti più efficaci, ma devono essere somministrati per almeno 12 settimane. Cicli prolungati di agenti antimicrobici a bassi dosaggi possono eliminare i sinto­ mi e mantenere sterile l’urina in vescica. SINDROME DEL DOLORE PELVICO CRONICO___________________________________________________________

È caratterizzata dai sintomi della prostatite, con scarsi segni clinici e assenza di crescita batte­ rica in coltura. Negli uomini giovani sessualmente attivi è probabile una malattia a trasmissio­ ne sessuale. Alcuni pazienti migliorano dopo un trattamento di 4-6 settimane con eritromicina, doxiciclina, TMP-SMX o un fluorochinolonico, ma non sono stati eseguiti studi controllati.

...Pei maggiori dettagli su questo argomento, vedi Stamm WE, Cap. 282, in Harrison . Prìncipi di Medicina Interna, 17a ed. Vis

153

Malattie nefrovascolari

Il danno renale ischemico dipende dalla velocità di progressione, dalla localizzazione, dalla gra­ vità e dalla durata della compromissione vascolare. Le manifestazioni variano dall’infarto dolo­ roso all’insufficienza renale acuta (IRA), dalla compromissione del tasso di filtrazione glomerulare (glomerular filtration rate, GFR), all’ematuria o alla disfunzione tubulare. L’ischemia re­ nale di qualsiasi eziologia può causare ipertensione renino-mediata. OCCLUSIONE ACUTA DI UN'ARTERIA RENALE

Può essere dovuta a trombosi o embolia (da malattìa cardiovascolare, endocardite, trombi mu­ rali o aritmia atriale), oppure a occlusione intraoperatoria, per esempio durante la riparazione endovascolare di un aneurisma addominale aortico.

Malattie nefrovascolari

I

bosi delle arterie renali

Gli infarti renali di grande entità causano dolore, vomito, naupertensione, febbre, proteinuria, ematuria e un aumento degli enzimi lattato deidrogenasi ite dehydrogenase, LDH) e aspartato aminotrasferasi. Nelle lesioni monolaterali la perdita funzione renale dipende dalla funzionalità controlaterale. La pielografìa ev o la scintigraidenziano l’ipofunzionalità monolaterale: l ’ecografia è tipicamente normale fino a quando ;i forma il tessuto cicatriziale. L’arterìografia permette di porre la diagnosi. In caso di oc>ne delle grandi arterie, la terapia iniziale può essere chirurgica; per l’occlusione di picco2 rie si deve istituire una terapia anticoagulante. Si deve sempre ricercare-la presenza di uria ;i trombotica, come per esempio la sindrome da antifosfolipidi. ~

| ue (TIbo Ii3 renale In genere insorge quando, in un paziente con aterosclerosi diffusa, un’an||f^''gjografia dell’aorta o delle coronarie, oppure un intervento chirurgico, causa l’embolizzazione Iw^Vda colesterolo di piccoli vasi renali in un paziente con aterosclerosi diffusa. Può anche essere pteSpontanea o associata a trombolisi, o raramente può manifestarsi in seguito all’avvio di una tei f l f japia anticoagulante (per es., con warfarin). L’insufficienza renale può svilupparsi improvvìsais^-mente, pochi giorni o settimane dopo la procedura o l’intervento, oppure in modo graduale; alternativamen te l’andamento può essere progressivo o “a scatti,” con cadute episodiche del tasV::y' s 0 di filtrazione glomerulare. I reperti associati possono comprendere ischemia retinica con emboli di colesterolo visibili all’esame del fondo dell’occhio, pancreatite, deficit neurologici (spe(: c i a l m e n t e confusione), Iivedo reticularis, fenomeni embolici periferici (per es., gangrena delle dita dei piedi con polso pedidio palpabile), dolore addominale da emboli mesenterici e ipertenK?' sione (talvolta maligna). Possono anche manifestarsi sintomi sistemici, come febbre, mialgia, £■ cefalea e perdita di peso. S i possono osservare eosinofilia periferica, eosinofìluria e ipocomplementemia, che mimano altre forme di danno renale acuto e subacuto. Infatti, la malattia atero: embolica renale è il “grande imitatore” della nefrologia clinica, che in rari casi si presenta con ■ ipertensione maligna, con sindrome nefrosica o con una sindrome che sembra indicare una glomerulonefrite rapidamente progressiva con sedimento urinario “attivo” ; la diagnosi viene effeti tuata sulla base dell’anamnesi, dei reperti clinici e/o della biopsia renale. La biopsia renale è in genere in grado di rilevare la presenza nel microcircolo degli emboli di colesterolo, che dopo la fissazione del campione bioptico con il solvente si presentano sotto forma di fenditure a forma di ago; questi emboli sono tipicamente associati a una vigorosa ri­ sposta infiammatoria intravascolare. Non esiste una terapia specifica e la prognosi è complessivamente negativa a causa della pa­ tologia aterosclerotica vascolare associata. Tuttavia, spesso si osserva un parziale miglioramen­ to della funzionalità renale diversi mesi dopo l’esordio dei sintomi. TROMBOSI OEILA VENA RENALE_______________________________________________________________________

Si presenta in diversi contesti, tra cui gravidanza, uso di contraccettivi orali, traumi, sindrome nefrosica (specialmente nella nefropatia membranosa; vedi Cap. 150), disidratazione (nell’in­ fanzia), compressione estrinseca della vena renale (linfonodi, aneurisma aortico, tumore) e in­ vasione della vena renale da parte del carcinoma a cellule renali. La diagnosi definitiva è stabi­ lita mediante renografia selettiva. La terapia trombolitica può essere efficace. Per la terapia a lungo termine in genere vengono prescritti anticoagulanti per os (warfarin). STENOSI DELL'ARTERIA RENALE E NEFROPATIA ISCHEMICA (vedi Tab. 153-1)_________________ È la causa principale di ipertensione nefrovascolare. Può essere dovuta ad aterosclerosi (due ter­ zi dei casi; in genere in uomini con più di 60 anni, retinopatia avanzata, anamnesi o reperti di aterosclerosi generalizzata, per esempio soffi vascolari femorali) oppure a displasia fibromuscolare (un terzo dei casi; in genere donne bianche dì età <45 anni, con breve storia di iperten­ sione). L’ipoperfusione renale dovuta alla stenosi dell’arteria renale (S A R ) attiva l’asse reninaangiotensina-aldosterone (R A A ). L e caratteristiche cliniche che suggeriscono questa ipotesi diagnotìca comprendono l’insorgenza di ipertensione prima dei 30 o dopo i 50 anni, soffi vascola­ ri addominali o femorali, alcalosi ipokaliemica, retinopatia da moderata a grave, in sorgen za acttr.

T A B ELLA 153-1

REFERTI CLiNfCf ASSOCIATI A L L A STENOSI D ELL'A R T E R IA R E N A LE

Ipertensione . , . . r^j|3 . Brusca insorgenza di ipertensióne prima dei 50 anni (indica displasia fibromuscolare)"^! y Brusca insorgenza di. ipertensione a 50 anni o dopo i 50 anni (indica stenosi aterosdèrtìifl dell arteria .rende)' .. . ' . : .. : Ipertensione áccelerata o màligna; talvolta può essere associata à pòlidipsia e iponatriernìf Ipertensióne refrattaria (resistente alla terapia con 3 ò più farmaci) Anomalie renali Iperazotemia inspiegabile (indica stenosi aterosclerotica dell’arteria renale.) Iperazotemia indotta da terapia con ACE-inibitori Rene piccolo monolaterale Ipokaliemia inspiegabile Altri reperti Soffio vascolare addominale, al fianco o in entrambe queste sedi Retinopatia grave Patologia vascolare carotidea, coronarica o periferica Scompenso cardiaco corigesti'/jo o edema polmonare inspìegabili Fonte: R D Safian, S C Textor, A m j Kicìney Dis 36:1089, 2000; riproduzione autorizzata.

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ta di ipertensione o di ipertensione maligna, episodi ricorrenti di edema polmonare acuto altri­ menti inspiegabile (tipicamente in presenza di SAR bilaterale o SAR in un paziente con un só­ lo rene) e ipertensione resistente alla terapia medica. L’ipertensione maligna (vedi Cap. 124) può essere anch’essa dovuta dall’occlusione dei vasi renali. I pazienti, specialmente quelli con ma­ lattia aterosclerotica bilaterale, possono sviluppare una malattia renale cronica (nefropatia ischemica). Sebbene l’incidenza sia difficile ria valutare, la nefropatìa ischemica è chiaramente una delle cause principali di malattia renale terminale nei soggetti con più dì 50 anni. Nitroprussiato, labetalolo o calcio-antagonisti sono generalmente efficaci in fase acuta per ri­ durre la pressione arteriosa; gli inibitori dell’asse RAA [per es., inibitori dell’enzima di conver­ sione dell’angiotensina (ACE-inibitori), bloccanti recettoriali dell’angiotensina II] rappresenta­ no i farmaci più efficaci per il trattamento a lungo termine. Il “gold standard" per la diagnosi della stenosi delle arterie renali è l’arteriografa convenzionale. L’angiografìa a risonanza magnetica (angio-RM) è stata utilizzata in molti centri, in considerazio­ ne del rischio di nefropatia da mezzo di contrasto radiografico nei pazienti con insufficienza rena­ le; tuttavia, il rischio di fibrosi nefrogenica sistemica (FNS) nei pazienti con insufficienza renale at­ tribuito ai mezzi di contrasto per la RM contenenti gadolinio, recentemente riconosciuto, ha dram­ maticamente ridotto il ricorso a questo esame in molte strutture. Nei pazienti ipertesi con funzio­ nalità renale normale si può usare come test di screening il renogramma dopo captopril (o enalaprilato). La lateralizzazione della funzione renale [accentuazione della differenza tra il Iato affetto e quello non affetto (o “meno affetto”)] suggerisce la presenza di una patologia vascolare signifi­ cativa. I risultati del test possono essere falsamente negativi in presenza di patologia bilaterale. La terapia medica è generalmente raccomandata per la maggior parte dei pazienti con steno­ si dell’arteria renale e le indagini diagnostiche per sospetta SAR dovrebbero essere riservate ai pazienti per i quali si prospetta un intervento. La gestione medica della SAR di natura atero­ sclerotica deve includere modificazioni dello stile di vita e il trattamento della dislìpidemia (Fig. 153-1). L’intervento dovrebbe essere riservato ai casi con le caratteristiche elencate di seguito: 1 ) insufficienza renale progressiva inspiegabile, specialmente nel contesto di un miglioramento del controllo della pressione (cioè, con riduzione della perfusione renale); 2 ) ipertensione scar­ samente controllata nonostante l ’impiego di numerosi farmaci; 3) ipertensione maligna; 4) epi­ sodi ricorrenti di edema polmonare acuto altrimenti inspiegabili. Da notare che tutti i pazienti dovrebbero essere riesaminati frequentemente (ogni 3-6 mesi) per controllare l ’evoluzione del­ la SAR e per stabilire se vi sìa l’indicazione alla rivascolarizzazione (vedi Fig. 153-1). La scelta delle opzioni non mediche di trattamento dipende dal tipo di lesione (ateroscleroti­ ca versus fibromuscolare), dalla localizzazione della lesione (ostiale versus non ostiale), dalla

Malattie nefrovascolari

FIGURA 153-1

Gestione de! paziente con stenosi d e ll’ arteria renale e/o nefropatia ischemica. A C E , enzim a di conversione d e lì’ angiotensina; G F R , tasso di filtrazione glomerulare; AR T P, angioplastica renale translumina­ le percutanea; S A R , stenosi d e ll’ arteria renale. \Da: Textor SC, Renovascular hypertension and ischem ic nephropaty, The kidney, 8° ed., Brenner BM (e.) Philadelphia, Saunders 2008; riproduzione autorizzata.]

competenza chirurgica locale o relativa all’intervento e dalla presenza di altre condizioni pato­ logiche localizzate (cioè, aneurisma aortico o patologia aortoiliaca grave). Le lesioni fibromuscolari, pertanto, tipicamente localizzate a distanza dal l’osti o dell’arteria renale, sono general­ mente trattabili con l’angioplastica percutanea; le lesioni aterosclerotiche ostiali richiedono il posizionamento di uno stent. L’intervento chirurgico è più comunemente riservato ai pazienti che richiedono una procedura chirurgica sull’aorta, ma può essere appropriato anche per ì pa­ zienti con patologia bilaterale grave. Inoltre, è necessaria una rivalutazione periodica per segui­ re la risposta all’intervento e, se necessario, per valutare la possibilità di una nuova stenosi (ve­ di Fig. 153-1).

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Nefrologia

I pazienti che rispondono alla vascolarizzazione tipicamente vanno incontro a una riduci!» della pressione sistolica di 25-30 mmHg, in genere nelle prime 48 ore dopo 1’interventoras quanto concerne i soggetti con disfunzione renale, circa il 25% presenta un miglioramentolfl 25% un deterioramento della funzionalità renale, mentre quest’ultima non si modifica in c i l i il 50% dei casi. È molto meno probabile che reni piccoli ( < 8 cm all’ecografia) rispondanogli rivascolarizzazione. |j | SCLERODERMIA................................. _ _ _ ................. .........................

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................ ........f i

La crisi renale da sclerodermia può causare un’improvvisa insufficienza renale oligurica e i ^ ^ tensione grave dovuta all’occlusione dei piccoli vasi in pazienti precedentemente stabili, n c0|§ trollo della pressione con ACE-inibitori e dialisi, se necessaria, migliora la sopravvivenza e p ||| ripristinare la funzionalità renale. NEFROSCLEROSI ARTERIOLARE___________________________________________________________________

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L’ipertensione persistente causa aterosclerosi delle arteriole renali e perdita di funzionalità ì S naie (nefrosclerosi). La nefrosclerosi “benigna” è associata alla perdita di massa renale corticali le e all’ispessimento delle arteriole afferenti con alterazione da lieve a moderata della funzioni nalità renale. La biopsia renale dimostra la presenza di glomerulosclerosi e nefrite interstizialèf| i pazienti tipicamente presentano una proteinuria moderata, cioè <1 g/die. La nefrosclerosi mais ligna è caratterizzata da un rapido aumento della pressione arteriosa e dalle caratteristiche ciiA niche dell’ipertensione maligna, compresa l’insufficienza renale (vedi Cap. 124). Si può osserS! vare in associazione con il consumo di cocaina, che aumenta anche il rischio di progressione S della nefropatia renale nei pazienti con nefrosclerosi arteriolare “benigna”. II controllo energico della pressione arteriosa generalmente, ma non sempre, è in grado di v arrestare la progressione o indurre la regressione del deterioramento della funzionalità renale, il1 che in alcuni pazienti torna a livelli quasi normali. I fattori di rischio per danno renale progressivo includono un’anamnesi di ipertensione grave di lunga durata; tuttavia, gli afro-amencani sono particolarmente a rischio di danno renale progressivo. Lo studio African American Study of Kidney Disease and Hypertension (AASK) ha stabilito che gli ACE-inibitori hanno : una maggiore efficacia rispetto ai (5-bloccanti o ai calcio-antagonisti nell’arrestare la progres- ■sione della nefropatia. MICROANGJOPATIE TROMBOTICHE____________________________________________________________________

Le microangiopatie trombotiche (MAT) vengono classicamente suddivise in due sindromi gene­ rali: porpora trombotica trombocitopenica (PTT) e sindrome uremico-emolitica (SUE). Le micro­ angiopatie trombotiche sono quindi largamente caratterizzate dalla presenza di insufficienza rena­ le acuta, anemia emolitica microangiopatica, trombocitopenia e disfunzione neurologica. I pazienti con PTT possono presentare la classica pentade clinica: anemia emolitica microangiopatica, feb­ bre, trombocitopenia, sintomi e segni neurologici e disfunzione renale. I sìntomi extrarenali sono, al contrario, meno rilevanti o frequenti, ma non del tutto assenti, nella SUE post-diarroica. Le cause principali di microangiopatia trombotica sono elencate nella tabella 153-2; la via patogenetica comune è il danno endoteliale. Nella PTT idiopatica e familiare i pazienti presen­ tano un deficit marcato di proteasi ADAMTS13, che porta a un notevole accumulo di polimeri di grandi dimensioni, non processati dal fattore di von Wìllebrand (vWF), ad aggregazione piastrinica e a MAT. Per contro, la SUE post-diarroica è associata alla presenza di una tossina bat­ terica (Shiga toxin o verotoxìn) che causa danno endoteliale; bambini e anziani sono particolar­ mente suscettibili. I pazienti con SUE atipica non diarroica possono invece presentare carenze ereditarie o acquisite dì proteine associate alla membrana che regolano la via alternativa del com­ plemento, con conseguente aumento della sensibilità endoteliale al complemento stesso. Le indagini di laboratorio generalmente evidenziano la presenza di anemia emolitica mi­ croangiopatica, sebbene questa possa essere assente in alcuni casi, come per esempio nella sin­ drome da anticorpi antifosfolipidi. La conta dei reticolociti è elevata e si riscontra un aumen­ to dell’ampiezza di distribuzione dei globuli rossi. L’emolisi fa aumentare i livelli di LDH e ri-

Malattie nefrovascolari

B C A U S E DI MICROANGIOPATIA TROMBOTICA .

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-

j|r: carenza di ÀDAMTS13 (proteasi vWF) *' . 'r ' ’ / ,)■' lf\'" ¡[¿carenza del fattore H del complemento, del fattóre-1 .e dfcl còfattói'è di Jtìéhibràna f i idiopatica . . . . .. ’ ‘; ' Ì tf £ f: anticorpi acquisiti contro ÀDAMTS 13 (proteasi vWjP) ,s. - . ':*M. "anticorpi acquisiti contro il fattore H del compleménto^ il'fattore'l'e-il còfattoiéii Ì|[im em brana ' 11 ■ ,M ive . | \ ;• ^Itteriche: Escherichia coli Ol57:H7, Shigella, Salmonella, Campylobacter ecc. .............................................. girali: HIV, CMV, EBV ecc. tarm aci • w iiÌ?itori della calcineurina: tacrolimus e ciclosporina Agenti antipiastrinici: ticlopidina, clopidogrel , /a Chinino . ................. .? Jchemioterapici: mitomicina C, gemcìtabina, cisplatino pAnticorpo monoclonale OKT3 ^Inibitori d ell’a n giogen esi/V E G F : bevacizu m ab , su n itinib , sorafenib u foim m un i

Isindrome da anticorpi antifosfolipidi I bES, vasculite

•:•••••

Itrc

P ost-trapianto d el m id o llo sTum ori m a lig n i d issem in a ti G ravidanza Sifoto: PTT, porpora trombotica trombocitopemca; ADAMTS13, metalloproteasi con un dominio di disinjfegrinae m otivo-13 della trombospondina di tipo I; vWF, fattore di von WiUebrand; SUE, sindrome urefciico-emolitica; CMV, citomegalovirus; EBV, virus di Epstein-Barr; VEGF (vascuìar endothelialgrowth facgfiSr-}, fattore di crescita dell’endotelio vascolare; LES, lupus eritematoso sistemico.

duce l’aptoglobina circolante, con test di Coombs negativo. L’esame dello striscio di sangue periferico ha un ruolo chiave, poiché la presenza di schistociti aiuta a stabilire la diagnosi. L’esecuzione di test diagnostici specifici (per es., test per l’HIV, screening per gli anticorpi antifosfohpidi) può essere utile nella diagnosi differenziale. La misurazione dell’attività della pro­ teasi vWF è assai promettente per quanto concerne la possibile utilità diagnostica e terapeuti­ ca; tuttavia, attualmente spesso non è disponibile in tempi sufficientemente brevi da renderla adatta all’uso clinico di routine. La biopsia renale classicamente dimostra la presenza di trom­ bi positivi per la fibrina e/o il vWF nelle arteriole o nei glomeruli, lesioni endoteliali e un am­ pliamento dello spazio subendoteliale che conduce a un apparente “doppio contorno” dei ca­ pillari glomerulari. Il trattamento delle microangiopatie trombotiche dipende dalla patogenesi. La PTT idiopati­ ca, che è dovuta alla presenza di anticorpi circolanti che inibiscono ADAMTSI3, risponde al “plasma exchange” mediante plasmaferesi (rimozione degli anticorpi) e infusione di plasma fre­ sco congelato (sostituzione della proteasi ADAMTS13/vWF). TOSSIEMIE GRAVIDICHE______________________________________________________________________ _ _ _ _ _

La pre-eclampsia è caratterizzata da ipertensione, proteinuria, edema, coagulopatia da consumo, ritenzione di sodio, ipeuricemia e iper-reflessia; nell’eclampsia compaiono anche convulsioni. L’edema glomerulare e/o l’ischemia provocano insufficienza renale. Possono manifestarsi ano­ malie della coagulazione e insufficienza renale acuta. Il trattamento consiste in riposo a letto, sedazione, controllo delle manifestazioni neurologiche con solfato di magnesio, controllo del-, l’ipertensione con vasodilatatori e altri agenti antipertensivi la cui sicurezza in gravidanza. sia provata e induzione del parto.

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Nefrologia

v a s c u i i t i ________________________________________________________________ _____

Le complicanze renali sono frequenti e gravi nella poliarterite nodosa, nell’angioite da sibilità, nella granulomatosi di Wegener e in altre forme di vasculite (vedi Cap. 168). La tèr’É è volta al trattamento della la patologia di base. NEFROPATIA A CELLULE FALCIFORMI

Una midollare renale ipertonica e relativamente ipossica, insieme al lento flusso ematico nei va si retti, favorisce la falcizzazione. Possono svilupparsi complicanze quali necrosi papillare if farti corticali, alterazioni della funzione tubulare (diabete insipido nefrogenico), glomerulopfl tia, sindrome nefrosica e, raramente, malattia renale terminale.

Per ulteriori dettagli su questo argomento, vedi Badr KF, Brenner 8M , Cap. 2 8 0 ,^ 1 1 ^ Harrìson ~ Prìncipi di Medicina Interna, 173 ed. .

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Nefrolitiasi

La calcolosi renale è frequente, colpendo circa 1’ 1% della popolazione, con recidive in più del­ la metà dei pazienti. La formazione di calcoli inizia quando le urine diventano sovrasature di componenti insolubili a causa di: 1 ) riduzione del volume urinario; 2 ) eccessiva escrezione di sostanze particolari; 3) altri fattori (per es., il pH urinario) che diminuiscono la solubilità. Cir­ ca il 75% dei calcoli è di calcio (per la maggior parte di ossalato di calcio, ma possono essere anche di fosfato di calcio o misti), il 15% di struvite (magnesio-ammonio-fosfati), il 5% di aci­ do urico e l’ l% di cistina; la composizione riflette l'alterazione metabolica che ne è aH’origine. SEGNI E SINTOMI

I calcoli della pelvi renale possono essere asintomatici o causare solo ematuria; con il passaggio del calcolo, l ’ostruzione può verificarsi in qualsiasi sede del sistema collettore. L’ostruzione do­ vuta al passagio di un calcolo causa intenso dolore, spesso irradiato all’inguine, a volte accom­ pagnato da sintomi viscerali intensi (per es., nausea, vomito, sudorazione, mancamento), ematu­ ria, piuría, infezione delle vie urinarie e, raramente, idronefrosi. Per contro, i calcoli con aspet­ to ramificato (a “corna di cervo”), associati a infezioni ricorrenti delle vie urinarie causate da mi­ crorganismi che scindono l’urea (Pmteus, Klebsiella, Providencia, Morganella e altri) possono essere completamente asintomatici e rendersi manifesti con perdita della funzionalità renale. COMPOSIZIONE DEI CALCOLI___________________________________________________________________________

La maggior parte dei calcoli è di ossalato di calcio. Possono essere causati da ipercalciuria e/o iperossaluria. L’ipercalciuria può essere dovuta a eccessiva introduzione di sodio con la dieta (o somministrazione esogena di soluzione salina), terapia con furosemide o altri diuretici dell’an­ sa, acidosi tubulare renale distale (tipo I), sarcoidosi, sindrome di Cushing, ecce so di aldostero­ ne o malattie che causano ipercalcemia (per es., iperparatiroidismo primitivo, eccesso di vita­ mina D, sindrome latte-alcali), oppure può essere idiopatica. L’iperossaluria può verificarsi in corso di sindrome da malassorbimento intestinale (soprattutto ileale; per es., malattia infiammatoria intestinale, pancreatite), a causa della ridotta secrezione inte­ stinale di ossalato e/o del legame del calcio intestinale con gli acidi grassi nei lume dell’intestino,

aumento dell’assorbimento di ossalato libero e iperossaluria. I calcoli di ossalato ;'rcio si possono anche formare per: 1 ) deficit di citrato urinario, un inibitore della formazione ,lieoli la cui escrezione viene ridotta dall’acidosi metabolica; 2 ) iperuricosuria (vedi oltre). I calfosfato di calcio sono molto meno frequenti e sono dovuti a un aumento patologico del pH ìirio (7 - 8 ), frequentemente causato da acidosi tubulare renale distale completa o parziale, •calcoli di struvite si formano nel sistema collettore in presenza di infezioni da microrganiproduttori di ureasi. Rappresentano la causa più comune di calcoli “a corna di cervo” e di Suzione. I fattori di rischio sono rappresentati da pregresse infezioni delle vie urinarie, cal­ asi di altra genesi, cateterismo urinario, vescica neurologica (per es., con diabete o sclerosi ^jfultipte) ed esami strumentali. | | f # | calcoli di acido urico compaiono quando le urine sono saturate di acido urico in presenza di pH ’ì&lpgrio acido. I pazienti presentano caratteristicamente sindrome metabolica e insulino-resistenza, a un difetto relativo dell’ammoniogenesi e a un pH urinario <5,4 (e spesso <5). I pazienmalattie mieloproliferative (soprattutto dopo chemioterapia), gotta, insufficienza renale acuta Ifi^cronica e quelli in terapia con ciclosporina sviluppano spesso iperuricemia e iperuricosuria e soj§||||) à rischio per la formazione di calcoli se il volume urinario diminuisce. Alcuni farmaci (per es., vip^robenecid, dosi elevate di salicilati) possono causare iperuricosuria in assenza di iperuricemia. m i n calcoli di cistina sono dovuti a una rara malattia ereditaria caratterizzata da un difetto del ^¿S’asporto renale e intestinale degli aminoacidi dibasici: l’eccessiva escrezione di cistina (cisteidisolfuro), che è relativamente insolubile, conduce alla nefrolitiasi. I calcoli iniziano a for¡ijarsi in età infantile e sono una causa rara di calcoli a “coma di cervo”; occasionalmente posÌ'^vsono condurre a insufficienza renale terminale. I calcoli di cistina hanno maggiori probabilità di • formarsi quando il pH urinario è acido. Conseguente

r, i

VALUTAZIONE DEL PAZIENTE

^ -----.----------------„------------------------------------- --------------------------------------------------------------- ------------------------------------- ---------------------------------------- -------- --------------- ------------------------------—-----

Alcuni autori suggeriscono di eseguire accertamenti completi dopo il primo episodio di calcolosi, gv=: nlentre altri consigliano di rimandare gli accertamenti fino a quando non si manifesti una recidiva V. della calcolosi o di eseguirli solo in assenza di cause evidenti (per es., riduzione dell’introduzione dei liquidi nei mesi estivi con conseguente disidratazione). La tabella 154-1 elenca gli elementi fon. lamentali per una valutazione ragionevole del paziente con calcolosi renale non complicata. Occa­ sionalmente viene rinvenuto un calcolo, che può essere analizzato in modo da ottenere importanti importanti indizi circa la patogenesi, con conseguenti risvolti sotto il profilo terapeutico. Per esem­ pio, la prevalenza di fosfato di calcio suggerisce un’acidosi tubulare renale o l’iperparatiroidismo. P

Nefrolitiasi

Il trattamento della calcolosi renale è spesso empirico, basato sulle probabilità (i calcoli più coI muni sono quelli di ossalato di calcio), sull’anamnesi e sui risulati delle indagini volte a ricercare f eventuali alterazioni metaboliche. Indipendentemente dal tipo di calcolo, l’introduzione di almef no 2,5-3 litri di liquidi al giorno è forse l’intervento singolo maggiormente efficace. I consigli che ? vengono fomiti ai pazienti con calcoli di ossalato di calcio (dieta iposodica, ipolipidica e modera? tamente ipoproteica) sono utili in generale ed è quindi consigliabile estenderli a tutti i pazienti con

TABELLA 154-1 VALUTAZIONE DI UN PAZIENTE AMBULATORIALE CON CALCOLOSI RENALE

S i. Informazioni su dieta e introduzione di liquidi G'2. Anamnesi ed esame obiettivo accurati, indirizzati alla ricerca di malattie sistemiche , 3. TC spirale con sezioni di 5 nini 4. Analisi delle urine di. routine: presenza di cristalli, ematurina, pH urinario -( 5 . Esami ematochimici: azotemia, creatinina (Cr), uricemia, calcio, fosfato, cloro, bicarbonato,^ £

PTH

6

.

. Raccolta delle urine (almeno un giorno durante la settimana, un giorno maria): Cr, Na, K, azoto urèico, uricemia, calciò, fosfato,

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:

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804

H ra m M T H

Nefrologia

TABELLA 154-2 TR A TTA M EN TI SPECIFIC» P E R LA N EFR 0LITIAS 1 Tipi d ic a lc o li.

; Modificazioni della dietà :

,

' Össälatö' di' càlcio

• Auménto' dell’appòrto di liquidi '-' Appòrto moderato 1di sòdio': Apporto moderato di òssalato . ; Apporto moderato" di' proteine ; Apporto moderato di lipidi

Fosfato di calcio

Aumento dell’apporto di liquidi Appòrto moderato di sodio

Struvite

Aumento dell’apportp di liquidi; valgono le stesse raccomandazioni fornite per i calcoli di ossalato se è presente un nucleo di ossalato di calcio nei calcoli di struvite Aumento dell'apporto di liquidi Apporto moderato di proteine con la dieta Aumento dell’apporto di liquidi

Acido urico Cistina

Altro Aggiunta di citrato (sali" di cale : o potassio > sodio) Colestiramina o altri farmaci-tó il malassorbimentó dei. lipidi.; • Tiazìdici in presènza.di'ipefea Allopurinolo in presenza di iperuricosuria Tiazidici in presenza di ipereal -Terapia deU’iperparatiroidismo, ■! . presente -Alcali per l’acidosi tubulare.re .distale 'r'M Metenaniina e vitamina G o-tèra^ii antibiotica soppressiva giornalieri! (per es.; trimetoprim sulfametoxazolo)

Allopurinolo Terapia con alcali per aumentare pH urinario fino a 6-6,5 Terapia con alcali v* Penicillarrùna : a

N o ta : L’escrezione di sodio è correlata all’escrezione di calcio.

malattia non complicata. Contrariamente a quanto ritenuto in precedenza, l’apporto alimentare di calcio non contribuisce al rischio di formazione di calcoli; piuttosto, il calcio nella dieta può aiu­ tare a ridurre l’assorbimento di ossalati e quindi abbassare il rischio. La tabella 1S4-2 illustra le terapie specifiche per i diversi tipi di calcoli nei pazienti con nefrolitiasi complicata o recidivante.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Asplin Jr, Coe FL, Favus MJ, Cap. 2 8 1 ,^ in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed. .

Uropatia ostruttiva

L’uropatia ostruttiva (UO) è una causa potenzialmente reversibile di insufficienza renale; la sua presenza deve essere valutata in tutti i casi di insufficienza renale acuta o quando un’insuffi­ cienza renale cronica peggiora improvvisamente. Le conseguenze dipendono dalla durata, dalla gravità e dalla presenza unilaterale o bilaterale dell’ostruzione. L’UO si può verificare a qual­ siasi livello, a partire dai tubuli collettori fino all’uretra; colpisce maggiormente le donne (neo­ plasie pelviche), i maschi anziani (malattia prostatica), i diabetici (necrosi papillare), i pazienti

Uropatia ostruttiva

mm fei*; : BW :

FIGURA 155-1 A p p ro ccio diagnostico a ll’ uropatia ostruttiva in pazienti con insufficienza renale da causa sco­ nosciuta. I cerchi indicano ìe procedure diagnostiche e i quadrati le decisioni clin iche basale sui dati d ispon i­ bili. T C , tomografia computerizzata.

con malattie neurologiche (danno al midollo spinale, sclerosi multipla con vescica neurologica) e gli individui con linfoadenopatia o fibrosi retroperitoneale, reflusso vescicoureterale, nefrolitiasi o altre cause di ritenzione urinaria funzionale (per es., farmaci anticolinergici). MANIFESTAZIONI CLINICHE_____________________________________________________________________________

Il dolore è presente in alcuni casi (ostruzione da calcoli), ma non è comune. Negli uomini è fre­ quente un’anamnesi di prostatismo. L’esame obiettivo può evidenziare una vescica dilatata alla percussione della parete addominale inferiore. Gli altri reperti dipendono dal quadro clinico. L’ipertrofia prostatica può essere riscontrata mediante esplorazione rettale. Una palpazione bimanuale nelle donne può dimostrare una massa pelvica o rettale. La valutazione di pazienti con insufficienza renale in cui si sospetti una UO è illustrata nella figura 155-1. Gli esami di labo­ ratorio possono dimostrare iperazotemia e aumento della creatininemia. Se l’ostruzione è stata di durata sufficientemente lunga, possono essere presenti i segni di una malattia tubulointersti­ ziale (per es., iperkaliemia, acidosi metabolica senza gap anionico, lieve ipernatriemia). L’esa­ me delle urine è di solito nella norma o sono presenti alcune cellule; una proteimaria massiva è rara. Un calcolo ostruente può essere visualizzato alla radiografìa dell’addome o alla TC spira­ le senza mezzo di contrasto con sezioni di 5 mm. L’ecografia può essere utilizzata per definire il grado di idronefrosi e l’integrità del paren­ chima renale; la TC, o l’urografia endovenosa, può essere necessaria per localizzare 1 ostruzio-

m

Nefrologia

ne. La dilatazione caliciale è frequente; può essere assente in caso di ostruzione iperacif globamento delle vie urinarie superiori da parte di un tumore o di una fibrosi retroperitoa oppure calcoli a “corna di cervo” che occupano lo spazio caliciale. Le dimensioni del reni sono indicare la durata dell’ostruzione. Occorre tenere presente che l'ostruzione unilaterali essere di lunga durata e grave (causando nel tempo la perdita della funzione renale de! * ostruito), senza alcun segno di anomalie all’esame obiettivo o agli esami di laboratorio j Q

Uropatia ostruttiva

La condotta terapeutica in caso di insufficienza renale acuta da UO dipende da: 1) livello á l ’ostruzione (alte o basse vie urinarie); 2 ) acuzie dell’ostruzione e delle sue complicanze! niche, comprese la disfunzione e l’infezione renale. Devono essere escluse le cause beni® di UO, come l’ostruzione vescicale e la nefrolitiasi, per le quali un approccio conservativo| spettivamente, posizionamento del catetere di Foley e somministrazione di liquidi per via è permette di risolvere l ’ostruzione nella maggior parte dei casi. | Tra i pazienti più gravemente compromessi, la causa più comune e più grave di UO è l’os zione ureterale da neoplasia. Se tecnicamente possibile, il migliore approccio a questa patof* già è il posizionamento in cistoscopla di uno stent ureterale; altrimenti può essere necessari il posizionamento di tubi nefrostomici con drenaggio esterno. In caso di pielonefrite o urosepl devono essere somministrati antibiotici per via ev. La volemia e gli elettroliti devono esse® attentamente monitorati dopo la risoluzione dell’ostruzione. E possibile una natriuresi/diurelj fisiologica dovuta all’eccessivo sovraccarico di volume; tuttavia, può anche verificarsi unanai triuresi/diuresi “inappropriata”, dovuta a: 1 ) diuresi osmotica da elevato azoto ureico; 2 ) di ' bete insipido nefrogenico acquisito. Può comparire ipernatriemia, a volte grave. :-

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Seifter JL, Brenner EWif Cap. 283, in>f| Harrìson - Prìncipi dì Medicina Interna, 17a ed. ì|

GASTROENTEROLOGIA

Ulcera peptica e malattie correlate

Colpisce più comunemente il bulbo duodenale (ulcera duodenale, UD) e lo stomaco (ulcera gaUG). Può tinche interessare esofago, canale pìlorico, ansa duodenale, digiuno e diverticolo ^iMeckel. È una conseguenza dello squilibrio tra fattori “aggressivi” (acido cloridrico, pepsina) e fattori “difensivi” coinvolti nella resistenza della mucosa (muco gastrico, bicarbonato, microcircólazione, prostaglandine, “barriera” mucosa) e, inoltre, degli effetti dell’Helicobacter pylori. Cause e fattori di rischio Generali UH. pylori è un microrganismo spiraliforme ureasi-pro: Ruttore che colonizza la mucosa dell’antro gastrico fino nel 100% dei casi di UD e nell’80% dei càsi di UG. Può essere riscontrato anche in soggetti normali (aumento dell’incidenza con l’età) e in quelli con basso livello socioeconomico. È invariabilmente associato a evidenze istologiche di gastrite cronica attiva, che nel corso degli anni può causare gastrite atrofica e tumore gastrico. L’altra causa importante di ulcera (i casi non dovuti a H. pylori) è rappresentata dai farmaci an­ tinfiammatori non steroidei (FANS). Meno dell’ 1% dei casi è dovuto a un gastrinoma (sindrome di Zollinger-Ellison). Altri fattori di rischio o associazioni sono: ereditarietà (forse legata a un au­ mento del numero delle cellule parietali), fumo, ipercalcemia, mastocitosi, gruppo sanguigno 0 (gli antigeni possono legare YH. pylori). Altri fattori non dimostrati sono stress, caffè e alcol. Ùlcera d u o d e n a le Lieve ipersecrezione gastrica dovuta a: 1 ) aumentata secrezione di gastrina, presumibilmente legata a stimolazione delle cellule G antrali da parte di citochine rilasciate da cellule infiammatorie e diminuita produzione di somatostatina dalle cellule D, entrambe conse­ guenza dell’infezione da H. pylori', 2) esagerata risposta acida alla gastrina causata da aumento del numero delle cellule parietali per eccessiva stimolazione gastrinica. Queste anomalie regre­ discono rapidamente con l’eradicazione dell'H. pylori. Tuttavia, in alcuni pazienti permane per molto tempo dopo reradicazione del microrganismo una secrezione massimale di acido gastrico lievemente aumentata; ciò suggerisce che V ipersecrezione acida gastrica possa essere, almeno in parte, determinata geneticamente. UH. pylori può anche indurre elevati livelli sierici di pepsinogeno. Le difese mucose del duodeno sono compromesse dagli effetti tossici dell’infezione da H. pylori su aree dì metaplasia gastrica che compaiono come conseguenza dell’ipersecrezione aci­ da gastrica o di un rapido svuotamento gastrico. Altri fattori di rischio sono i glucocorticoidi, i FANS, l’insufficienza renale cronica, il trapianto renale, la cirrosi e le pneumopatie croniche.

Ulcera gastrica Anche in questo caso YH. pylori è la causa principale. La secrezione di acido gastrico è di solito normale o lievemente ridotta, a indicare forse un’infezione da H. pylori più re­ mota rispetto ai pazienti con UD. Anche la gastrite da reflusso del contenuto duodenale (compre­ sa la bile) può essere importante. L’uso cronico di salicilato o di altri FANS può essere responsa­ bile persino del 15-30% dei casi di UG e fa aumentare il rischio di emorragia o perforazione. Caratteristiche cliniche

Ulcera duodenale Dolore urente epigastrico da 90 minuti a 3 ore do­ po i pasti, spesso notturno, alleviato dall’ingestione di cibo.

Ulcera gastrica II dolore urente epigastrico peggiora con il cibo o non è in relazione co si associano anoressia, avversione per il cibo e calo ponderale (nel 40% dei casi). Vi è \ tevole variabilità individuale. Sintomi simili possono manifestarsi in assenza di ulcere p dimostrate (“dispepsia non ulcerosa”); la risposta alla terapia standard in questi casi è ir

L

Gastroenterologia

OT»

TABULA 156-1 Test

IN D A G IN I P ER L'IN D IV ID U A Z IO N E DI H. PYLORI

Sensibilità/ . ..specificità, %-

Commenti

in d icata ),; .

Test rapido ..;aU’ureasi Istologia

80-90/>95

Cóltürá

-/-

80-95/95-100.

.Sempliee;:falsi negativi in caso, di recente assunzioni di PPI> antibiotici o composti contenenti bismuti^ Richiede l’allestimento di un preparato istologico; ^ foriiiscé'ahche una diagnosi istologica Tempi d’attesa lunghi, costosa, dipende daU’esperien|| ■ d’ell’opératore; permette la determinazione della suscettibilità allantibiotico

Non invasivi Sierologia J " : >80/>9Ò Test del respiro

>90/>90

Antigene fecale

>90/>90

Non costósa, conveniente; non utile per il fòllow-up^ precoce Semplice; rapido; utile per un follow-up precoce; falsi! .negativi, in seguito a terapia recente (vedi test rapidij| ali’ureasi); esposizione a basse dosi di radiazioni con il test del l4C Economico e conveniente; ruolo non definito per reradicazione, ma promettente

Nota: PPI, inibitore della pompa protonica.

Complicanze

Sanguinam elo, stenosi, penetrazione che causa pancreatite acuta, perforazione';'® mancata risposta alla terapia. '.'Ì-feS Diagnosi Ulcera duodenale Esofago-gastroduodenoscopia (EGDS) o radiografia del tratto 3|| digerente superiore. Ulcera gastrica E preferibile la EGDS per escludere la malignità dell’ulcera (esame citologi­ co sullo spazzolato, biopsie in numero > 6 sui margini dell’ulcera). Caratteristiche radiografiche che depongono per la malignità sono; ulcera compresa neH’ambìto di una massa; pliche che non si irradiano dal margine del cratere ulceroso; ulcera di grosse dimensioni (>2,5-3 cm). Identificazione dell'//, pylorì Identificazione degli anticorpi nel siero (economica, preferita quando l’endoscopia non è richiesta); test rapido ail’ureasi sulla biopsia antrale (quando è ri­ chiesta l’endoscopia). II test del respiro è generalmente utilizzato per confermare l’eradicazione dell’//, pylori, se necessario (Tab. 156-1). Il test per la ricerca antigenica sulle feci è sensi­ bile, specifico ed economico.

D

Ulcera peptica

TERAPIA MEDICA

Obiettivi; sollievo del dolore, guarigione, prevenzione delle complicanze e delle recidive. Nell’UG, escludere una neoplasia maligna (seguire con l’endoscopia fino alla guarigione). Con i farmaci attualmente a disposizione non è più necessaria una restrizione dietetica; sospendere i FANS; il fumo può impedire la cicatrizzazione e deve essere sospeso. L’eradicazione dell’//. pylorì riduce drasticamente la frequenza di recidiva dell’ulcera ed è indicata in tutti casi di ul­ cere duodenali e gastriche associate a H. pylori (Tab. 156-2). La terapia sequenziale è mag• giormente efficace nei pazienti mai sottoposti a trattamento in precedenza. La soppressione della secrezione acida è di solito compresa nei protocolli terapeutici. La terapia standard (an-

Ulcera p e p tic a e m a la ttie correlate

SCHEMI TERAPEUTICI RACCOMANDATI PER LH:RADICAZIÓNE DEtLINFÈZIÓNE OA h . pylori . •.. D ose

isfrivito subsalicilato più féfy&riidazolo più ^iazichna Jiiitidina; bismuto citrato più ■ .llracichna più sjlritromicina o metronidazolo jinfcpjrazolo. (lansoprazolò) più •Ripitromicina più ,>r Jétronidazolo o Ìt|£noxicillinaa

■ "

2 compresse 4 volte/die 250 mg 4 volte/dìe 500 mg 4 volte/die 400 mg 2 volte/die 500 mg 2 volte/die ’ 500 mg 2 volte/die 20 mg 2 volte/dic (30 mg 2 volte/die). 250 o 500 mg 2 volte/die 500 mg 2 volte/die 1 g 2 volte/die

fu ad ru p lice terap ia

fllfjñeprazolo (larisoprazolo) Jt§Emuto subsahcilato MÌetronidazolo ■getTacidina

20 mg (30 mg)/die 2 compresse 4 volte/die 250 mg 4 volte/die 500 mg/4 volte/die

pTÌérapia sequenziale

ppotoprazolo Sm oxìcillina feìaritr omic ina ffijnidazolo, :

40 mg 2 volte/die nei giorni 1-10 1 g 2 volte/die nei giorni 1-5 500 mg 2 volte/die nei giorni 6-10 5 0 0 mg 2 volte/die nei giorni 6 - 1 0

S'flJtilìzzare métronidazolo o amoxicillina, ma non ambedue.

;) ti-H2, sucralfato, antiacidi) guarisce l ’80~90% delie ulcere duodenali e il 60% delle ulcere ga6 settimane; la guarigione è più rapida con l’omeprazolo ( 2 0 mg/die).

f striche in

j TERAPIA CHIRURGICA I Riservata alle complicanze (sanguinam elo persistente o recidivante, stenosi, perforazione) o, s raramente, ai casi che non rispondono alla terapia medica (prima di tutto escludere l’assun; zione surrettizia di FANS e il gastrinoma). Per l’UD si rimanda alla tabella 156-3. Per l’UG, t eseguire una gastrectomia subtotale.

TABELLA 156-3 TRATTAMENTO CHIRURGICO DELL'ULCERA DUODENALE In terve n to

Vagotomia + antrectomia (Billroth I o II)a Vagotomia e piloroplastica Vagotomia delle cellule parietali (gastrica prossimale, superselettiva) aB illro th I, gastroduodenostom ia; B illro th II, gastrpdigianostom ia

In cid en za d i recid ive

In cid en za d i co m p licazioni?

% % >1 0 %

Massima Intermedia Mimma’--5-

1

1 0

9 tu

Gastroenterologia

Complicanze dell'intervento chirurgico 1 ) Sindrome dell’ansa afferente (Billroth II); 2) gastrite da reflusso biliare; 3) dumppM drome (rapido svuotamento gastrico con dolori addominali + sintomi vasomotori postprffl ; li); 4) diarrea postvagotomia; 5) bezoario; 6 ) anemia (da mal assorbimento di ferro, vità* B j 2 e folati); 7) malassorbimento (scarso rimescolamento del contenuto gastrico, succhi ' creatici, bile; ipercrescita batterica); 8 ) osteomalacia e osteoporosi (malassorbimento dì mina D e Ca); 9) carcinoma del moncone gastrico.

APPR OC C IO A L P A ZIEN T E C ON ULCERA PEPTICA L'approccio ottim ale non è ancórà stato,dèfinito. Può essere utile la determ inazione deg| ti corpi anti-//. p y lo r i e, se positiva, il trattaménto. Altre possibilità cpm prendono urrteiai v o terapeutico con farmaci -che sopprim ono là secrezione acida, 1’.esecuzione d ell/en d oS $|| s o lo nei casi che non rispondono alla terapia, oppure un E nd oscopia iniziale in tutti i|e^

Gastropatie erosive Gastrite emorragica ed erosioni gastriche multiple possono essere causi! te dall’acido acetilsalicilico e da altri FANS (minori rischi con i farmaci di ultima generazìonp per es. nabumetone ed etodolac, che non inibiscono le prostaglandine della mucosa gastrica) da gravi stress (ustioni, sepsi, traumi, interventi chirurgici, shock, insufficienza respiratoria, reil naie o epatica). I pazienti possono essere asintomatici o presentare disturbi epigastrici, nausea-! emateraesi o melena. L’indagine diagnostica è la EGDS.

Q

Gastropatie erosive

Rimozione della sostanza lesiva e mantenimento dell’ossigeno e della volemia a seconda deÙi le condizioni. Per la prevenzione dell’ulcera da stress in pazienti in condizioni critiche, ven< gono raccomandate la somministrazione orale di antiacidi liquidi ogni ora, oppure la sommici mstrazione ev di anti-H 2 (per es., cimetidina, 300 mg in bolo + 37,5-50 mg/ora ev), o entrambe le terapìe al fine di mantenere il pH gastrico >4. In alternativa, si può somministrare sucralfaJ ; to in sospensione, 1 g per os ogni 6 ore, che non fa aumentare il pH gastrico e che può per­ tanto evitare l’aumentato rischio di polmonite da aspirazione associato all’uso di antiacidi li­ quidi. Al paziente con malattia critica può essere somministrato pantoprazolo ev per soppri­ mere l’acidità gastrica. Il misoprostol (200 |xg per os 4 volte/die) o un soppressore della se­ crezione acida (per es., famotidina, 40 mg per os 2 volte/die) può essere associato ai FANS per prevenire la comparsa di ulcere da FANS. Gastrìte cronica Viene identificata istologicamente per la presenza di un infiltrato infiamma­ torio dominato da linfociti e plasmacellule e rari neutrofìli. Nelle prime fasi le alterazioni sono confinate alla lamina propria (gastrite superficiale). Quando la malattia progredisce e distrugge le ghiandole si parla di gastrite atrofica. Lo stadio finale è quello àeìVatrofia gastrica, nel qua­ le la mucosa è sottile e l’infiltrato poco denso. La gastrite cronica viene classificata in base al­ l’area maggiormente interessata.

Gastrìte dì tipo A Interessa soprattutto il coipo gastrico ed è la forma meno comune. General­ mente asintomatica, è frequente negli anziani. Il meccanismo autoimmune può essere associato ad acloridria, anemia perniciosa e aumentato rischio di cancro gastrico (il valore dello screening endoscopico è incerto). Anticorpi anti-cellule parietali sono presenti in più del 90% dei casi. Gastrite di tipo B Interessa di solito l’antro pilorico ed è provocata da H. pylori. E spesso asintomalìca, ma può essere associata a dispepsia. Si possono sviluppare anche gastrite atrofica, fol­ licoli linfoidi gastrici e linfoma gastrico a cellule B. L’infezione in età precoce o in soggetti mal­ nutriti o con bassa secrezione di acido gastrico è associata a gastrite dell’intero stomaco (inclu-

Ulcera peptica e m alattie correlate

lòrpo) e ad aumentato rischio di tumore gastrico. L’eradicazione dell’//, p y l o r i (vedi Tab. I);non è raccomandata di routine, a meno che non sia presente una malattia ulcerosa o un H&ia gastrico MALT (mucosa-associated lymphoid tissue). specifici di gastropatia O gastrite

Gastropatia alcolica (emorragie submucose), malattia enétrier (gastropatia ipertrofica), gastrite eosinofila, gastrite granulomatosa, malattia di ofin sarcoidosi, infezioni (tubercolosi-,- sifilide, funghi, virus e parassiti), pseudolinfoma, raloni, gastrite corrosiva.

I Ó M E D I Z O L U N G E R E U I S O N (G A S T R IN O M A ) prendere in considerazione se la malattia ulcerosa è grave, refrattaria alla terapia, con ulj&e a localizzazione atipica o associata a diarrea. I tumori sono generalmente pancreatici o io­ n iz z a ti nel duodeno (nella sottomucosa, spesso piccoli), multipli e a lento accrescimento; in >piu del 60% dei casi sono maligni; il 25% è associato a MEN 1, cioè una neoplasia endocrina multipla di tipo 1 (gastrinoma, iperparatiroidismo, neoplasia ipofisaria), spesso duodenale, pic­ cola, multicentrica, che meno facilmente metastatizza al fegato rispetto al gastrinoma pancrea­ tic o , ma che sovente dà metastasi ai linfonodi locali. Diagnosi

Presuntiva

' : saie/rnassimale

Secrezione acida basale >15 mmol/ora; rapporto secrezione acida ba>60%; endoscopia o radiografia del tubo digerente: pliche mucose ispessite.

■vift certezza

Gastrìnemia >1000 ng/l o aumento della gastrinemia di 200 ng/1 dopo sommini­ endovenosa di secretina e, se necessario, di 400 ng/1 dopo calcio per via endovenosa (Tab. 156-4).

str a z io n e

" Diagnosi differenziale Secrezione acida gastrica aumentata Sìndrome dì Zoiimger-EHison, ■Ìfierpìasia o iperfunzione delle cellule G antrali (forse dovuta a H. pylori), antro ritenuto post­ li'gastrectomia, insufficienza renale, resezione massiva del tenue, ostruzione cronica allo svuota­ m ento gastrico. ^Secrezione acida normale 0 diminuita

Anemia perniciosa, gastrite cronica, neoplasia maligna

■gàstrica, vagotomia, feocromocitoma. ¡ J Sindrome di Zoliinger-Eilison

L’omeprazolo, iniziando con 60 mg per os al mattino e aumentando la dose fino a raggiunge­ re un livello di secrezione acida gastrica < 1 0 mmol/ora prima della dose successiva, è il farmaco di scelta durante la fase di studio e in pazienti non candidati all’intervento chirurgico; la I dose può essere ridotta dopo qualche tempo. La scintigrafia con octreotide radio-marcata è diI ventata la tecnica più sensibile per l’identificazione di tumori primitivi e metastasi; a questa ¡ tecnica può essere aggiunta anche l’ecografia endoscopica. Quando è possìbile, deve essere

I

TABELLA 156-4 TEST PER LA DIAGNOSI DIFFERENZIALE R isp o sta d e lla g astrinem ia a

Condizione

G astrin e m ia a d ig iu n o

S ecretin a ev

U lcera d u o d en a le

N (< 150 ng/I)

NV

M olto au m entata A u m en tata

M olto au m entata A u m en tata o N V

Sin drom e di Z oIlin ger-E Ilison 1 Iperplasia d elle cellu le G (gastrina) antrali

* Nota: N, normale; NV, nessuna variazione,

C ibò L ievem ente aum entata . . . . NV - - ■~ M o lto,au m $jitatj|^

Gastroenterologia

praticata la laparotomia esplorativa con asportazione del tumore primitivo e delle metastasi litarie. Nei pazienti con MEN 1, il tumore è spesso multifocale e non resecabile; in primó--' go va trattato l’iperparatiroidismo (ripergastrinemia può migliorare). Nei tumori non opéfli la vagotomia delle cellule parietali può favorire il controllo farmacologico della malattia cerosa. La chemioterapia deve essere attuata in caso di neoplasie metastatiche per contrólÈ i sintomi (per es., streptozocina, 5-fluorouracile, doxorubicina o interferone a): si osserva" “5 risposta parziale nel 40% dei casi.

„ Per- maggiori dettagli su questa argomento, vedi p él V alle'),■Cap: 287, in Harris■$ Prìncipi di Medicina Interna, Vi* ed. ' *

157

Malattie infiammatorie intestinali

Le malattie infiammatorie intestinali (inflammatory bowel diseases, IBD) sono malattie infiam£ matorie croniche a eziologia sconosciuta che coinvolgono l’apparato gastrointestinale. L’inci­ denza maggiore si osserva tra i 15 e i 30 anni e tra i 60 e gli 80 anni, ma la malattia può esor^ dire a qualsiasi età. Le caratteritiche epidemiologiche sono riportate nella tabella 157-1. La pa­ togenesi è dovuta all’attivazione delle cellule imanunitarie da parte dì un agente sconosciuto (sor no sLati sospettati microrganismi, componenti dietetici, batteri o autoantigeni) che provoca il rii lascio di citochine e mediatori infiammatori. La componente genetica è suggerita dairaument£; to rischio in familiari di primo grado di pazienti con IBD e dalla concomitanza del tipo di IBD, dalla localizzazione della malattia di Crohn, dall’andamento clinico. Sono state descritte asso­ ciazioni con HLA-DR2 in pazienti giapponesi con colite ulcerosa e con un gene chiamato CARDI5 situato sul cromosoma 16p; le mutazioni di CARDI5 potrebbero rendere conto del 10% del rischio di sviluppare la malattia di Crohn. Altri potenziali fattori patogenetici comprendoni gli anticorpi anticitoplasma dei neutrofili (antineutrophil cytoplasmic antìbodies, ANCA), pre­ senti nel 70% dei pazienti con colite ulcerosa (e anche nel 5-10% di quelli con malattia di Crohn) e gli anticorpi anù-Saccharomyces cerevisiae (ASCA), riscontrati nel 70-80% dei pazienti con malattia di Crohn (nonché nel 10-15% dei pazienti con colite ulcerosa e nel 5% dei soggetti saTABELLA 1571

EPIDEMIOLOGIA DELLE MALATTIE INFIAMMATORIE INTESTINALI

Incidenza (Nordamerica) per persone-anno Età di esordio Gruppo etnico Rapporto M:F Fumo Contraccettivi orali ^ A p p en d icecto m ia

monozigoti. dizigoti v

C o lite u lcero sa

M a la ttia d i C ro h n

2,2-14,3/100 000

3,1-14,6/100000

15-30 e 60-80 ' 15-30 e 60-80 Ebrèi > caucasici non ebrei > afroamericani > ispanici > asiatici 1 :1 ; 1 , 1 - 1 ,8 : 1 Può prevenire la malattia Può causare la malattia Rischio non aumentato Rischio relativo 1,4 Protettiva Non protettiva Concordanza: 6 % Concordanza: 58% Concordanza: 0 % Concordanza: 4%

Malattie infiammatorie intestinali

ISj con trollo). Alla malattia di Crohn può associarsi un’angìoite (vasculite) granulomatosa. Le ¡lÉutizzazioni possono essere scatenate da infezioni, farmaci antinfiammatori non steroidei j||MS), stress. L’esordio della colite ulcerosa fa spesso seguito alla sospensione del fumo.

I ^UìyCÌERpSA

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Anatomia patologica

Infiammazione della mucosa colica. Il retto è quasi sempre interessato, con esten sio n e continua della flogosi (senza zone indenni), diffusa in senso prossimale fino a un ? jj^ello variabile; gli aspetti istologici comprendono danno epiteliale, infiammazione, ascessi del­ le cripte e perdita delle cellule caliciformi. Manifestazioni cliniche Diarrea ematica con muco, febbre, dolore addominale, tenesmo, per.•/' peso; gravità variabile (nella maggior parte dei casi è di lieve entità, limitata al retto-sig: i^ina). Nei casi gravi si osserva disidratazione, anemia, ipokaliemia e ipoalbuminemia. -

Complicanze

Megacolon tossico, perforazione del colon, rischio di carcinoma che dipende dale dalla durata della colite; spesso preceduto da (o associato a) displasia, che può es­ sere identificata mediante biopsia in colonscopie di controllo.

‘ ■ l'estensione

Diagnosi Rettosigmoidoscopia/colonscopia: mucosa eritematosa, granulosa, friabile, con es­ sudato, emorragie, ulcere, polipi infiammatori (pseudopolipi). Radiografia con clisma opaco: per­ dita delle austrature, irregolarità della mucosa, ulcerazioni.

|p A ÌT IA DI CRÓHN^MC) Anatomia patologica

Può interessare qualsiasi parte del tubo digerente, di solito l’ileo termi­

nale e/o il colon; l’infiammazione è transmurale, con ispessimento della parete intestinale, ul­

cerazioni lineari e ispessimento della sotlomucosa che conferisce l’aspetto “ad acciottolato”; l’interessamento è discontinuo (con aree indenni); gli aspetti istologici comprendono flogosi tran­ smurale, granulomi (spesso assenti), fissurazioni e fistole. ;

Manifestazioni cliniche Febbre, dolore addominale, diarrea (spesso non ematica), astenia, ca­ lo ponderale, ritardo di crescita nei bambini; ileite acuta con sintomi simili all’appendicite; ul­ cere profonde ano-rettali, fistole e ascessi. 1 1 decorso clinico si presenta con tre modalità prin­ cipali: 1) infiammazione; 2) stenosi; 3) fistole. Complicanze Occlusione intestinale (edema o fibrosi); raramente megacolon tossico o perfo­ razione; fistole enteroenteriche, enterovescicali, enterovaginali, enterocutanee e dei tessuti mol­ li, spesso con formazione di ascessi; il malassorbimento dei sali biliari provoca la formazione di calcoli biliari di colesterolo e/o calcoli renali di ossalato; neoplasie intestinali; amiloidosi. Diagnosi Rettosigmoidoscopia/colonscopia, radiografia con clisma opaco, radiografia del tu­ bo digerente e radiografia con clisma del tenue; aspetti nodulari, rigidità, ulcere profonde o lon­ gitudinali, aspetto “ad acciottolato”, interessamento segmentarlo, stenosi e fistole. La TC può mostrare ispessimento e aggravi gli amento delle anse o un ascesso.

\ D IA G N O S I

D IF F E R E N Z IA L E

Enterocolite infettiva Shigella, Salmonella, Campylobacter, Yersinia (ileite acuta), Plesiomonas shigelloides, Aeromonas hydrophila, E. coli sierotipo 0157:H7, gonorrea, linfogranu­ loma venereo, Clostridium difficile (colite pseudomembranosa), tubercolosi, amebiasi, citomegalovirus, AIDS. Altre malattie Malattia ischemica dell’intestino, appendicite, diverticolite, enterocolite da ra­ diazioni, diarrea indotta da sali biliari (resezione ileale), colite da farmaci (per es., FANS), le­ sioni coliche sanguinanti (per es., neoplasie), sindrome del colon irritabile (assenza di sangui namento), colite microscopica (linfocitica) o collagenosica (diarrea acquosa cronica): colonsco

8 14

Gastroenterologia

pia nonnaie, ma le biopsie rivelano un’infiammazione superficiale dell’epitelio del colon elPI la colite collagenosica, uno spesso strato sottoepiteliale di collagene; la risposta agli aminosi cilati e ai glucocorticoidi è variabile.

M A N IF E S T A Z IO N I E X T R A iN T E S T IN À ll O E l l À CU È D E L I A M C

:

^

f

1. Articolazioni Artrite periferica: andamento parallelo all’attività della malattia intestinale; sjjgs dilite anchilosante e sácroileite (associazione con HLA-B27): l’attività è indipendente malattia intestinale. 2. Cute Eritema nodoso, ulcere aftose e pioderma gangrenoso, malattia di Crohn cutanea. 3. Occhio Episcierite, irite e uveite. .^1 4. Fegato Steatosi epatica, pericolangite (colangite sclerosante intraepatica), colangite scienti sante primitiva, colangiocarcinoma, epatite cronica. ,J | 5. Altre Anemia emolitica autoimmune, flebite, embolia polmonare (stato di ipercoaguìabtlità)P D

Malattie infiammatorie intestinali (vedi Fig, 157-1).

Terapia di supporto

^

Antidiarroici (difenossilato e atropina, loperamide) nelle forme lievi; reidratazione per via en- É dovenosa ed emotrasfusione nelle forme gravi; nutrizione parenteraie o enterale con preparai zioni a contenuto definito, efficaci come terapia iniziale nella MC, nonostante l’elevato tassodi Íí recidiva con la ripresa dell’alimentazione orale; non deve sostituire la terapia farmacologica; Í ruolo importante nella preparazione preoperatoria dei pazienti malnutriti; supporto psicologico!-íi Sulfasaiazina e aminosalicilati

Il componente attivo della sulfasalazina è l’acido 5-aminosalicilico (5-ASA) legato al carrier sulfapiridina; è utile nelle forme coliche di lieve o moderata gravità (1-1,5 g per os 4 volte/die); ; l’efficacia nel mantenere la remissione completa è stata dimostrata solamente per la CU (500 mg peros 4 volte/die). Effetti collaterali (generalmente dovuti alla componente sulfapiridina); dose-dipendenti - nausea, cefalea e raramente anemia emolitica - possono regredire dimi- i nuendo il dosaggio; idiosincrasici - febbre, eruzioni cutanee, neutropenia, pancreatite, epatite ■■ ecc.; miscellanea - oligospermia. I nuovi aminosalicilati sembrano essere efficaci quanto la sulfasalazina, ma con minori effetti collaterali. Possono essere usati microclismi contenenti 4 g dì 5-ASA (mesalazina) nelle forme distali di CU: uno al momento di coricarsi fino alla re­ missione, poi ogni 2-3 sere. Nelle proctiti possono essere utilizzate supposte contenenti 500 mg di 5-ASA. Glucocorticoidi

Utili nelle forme gravi di malattia e nella MC ileale o ileocolica. Prednisone, 40-60 mg/die per os, poi diminuire gradualmente; idrocortisone, 100 mg ev 3 volte/die (o steroidi equivalenti) nei pazienti ospedalizzati; nei primi attacchi di CU può essere preferibile somministrare or­ mone adrenocorticotropo (ACTH) per via ev in infusione lenta (120 Ul/die). Nelle proctosigmoiditi è utile la somministrazione dì ìdrocortisone per clisma a lento rilascio al momento di coricarsi. Sono stati segnalati numerosi effetti collaterali nell’uso a lungo termine. Immunosoppressori

Azatioprina, 6 -mercaptopurina, 50 mg/die per os fino a 2 o 1,5 mg/kg/die rispettivamente. So­ no utili per ridurre le dosi di steroidi e nei casi di MC intrattabile o con fistole (possono esse­ re necessari 2-6 mesi prima che i farmaci divengano efficaci). Effetti collaterali: immunosoppressione, pancreatite, forse effetti cancerogeni. Da evitare in gravidanza. Metronìdazolo

Sembra efficace nella MC del colon (500 mg per os 2 volte/die) e nella MC perianale refratta­ ria (10-20 mg/kg/die per os). Effetti collaterali: neuropatia periferica, gusto metallico, forse ef­ fetti cancerogeni. Da non somministrare in gravidanza. Altri antibiotici (per es., ciprofloxacina

Malattie infiam m atorie intestinali

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8 15

CU distale

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te-:

.•fnffixjmab/adalimumab Metotrexato1

\ 6-Meic^tópùSnàro ^aWpprinà’Y-i, " ;vv;;'■■:'? £ 5 ifi' é .^irtèfeSjUÓj;3 iHiiVf£■?•£*£-':

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FIGURA 157-1

di Crohn.

Trattamento medico delle malattie infiammatorie intestinali. CU, colite ulcerosa; MC, malattia • vi.«■.

Gastroenterologia

500 mg per os 2 volte/die) possono essere utili nell’ileite terminale e nella MC perianale i tre antibiotici ad ampio spettro per via ev sono indicati nelle coliti fulminanti e negli ascefl m Ciclosporina (potenzialmente valida alla dose di 4 mg/kg/die ev per 7-14 giorni nelle grfl forme di CU e, forse, nelle fistole intrattabili della MC); sperimentali: metotrexato, cloroéll na, olio di pesce, nicotina e altri. L’infliximab, un anticorpo monoclonale anti-fattore di i|L erosi tumorale (tumor necrosis fqctor, TNF), somministrato ev alla dose di 5 mg/kg, Lndufi risposte nel 65% (complete nel 33%) dei pazienti con MC refrattaria al 5-ASA, ai glucocpll ticoidi e alla 6 -mercaptopurina. Per quanto concerne la CU, risponde all’inflixumab il 27-49® dei pazienti. L’adalimumab, anticorpo monoclonale umano ricombinante anti-TNF rispetto ali’inflixitni|l ha minori probabilità di indurre la produzione di anticorpi neutralizzanti da parte del pazieitÉ te. Le forme peghilate di anticorpi anti-TNF possono essere somministrate una volta al mesH* Altri agenti

Chirurgia

CU: colectomia (curativa) in caso di refrattarietà al trattamento medico, megacolon tossico (s|l non vi è miglioramento in 24-48 ore con una terapia medica energica), degenerazione neoplasl stica e displasia grave. L’anastomosi ileo-anale è l’intervento di scelta nella CU, ma è con-lp troindicata nella MC e negli anziani. MC: resezione nei soggetti con ostruzione fissa (o piagli stica della stenosi), ascessi, fistole sintomatiche persistenti, intrattabilità.

Per maggiori dettagli su. questo argoménto, vedi Friedman S, Blumberg RS, f.3p. in Hdmson - Principi di Medicina Interna, I 7 a ed.

158

?

Malattie del colon e ano-rettali

S IN D R O M E D E ll'I N T E S T I N O IR R IT A B IL E Si tratta di un disturbo delia motilità caratterizzato da alterazioni dell’alvo, dolore addominale e assenza di patologie organiche rilevabili. Rappresenta la più frequente malattia del tubo dige­ rente che si osserva nella pratica clinica e si presenta in tre varianti: 1 ) colite spastica (dolore addominale cronico e stipsi); 2) alternanza di stipsi e diarrea; 3) diarrea cronica senza dolore. Fisiopatologia

È frequentemente presente iperalgesia viscerale a stimoli meccanici. Sono de­ scritte diverse anomalie: alterata motilità del colon in condizioni basali e in seguito a stress, som­ ministrazione di farmaci colinergici, colecistochinina; alterata motilità dell’ intestino tenue; sen­ sazioni viscerali aumentate (diminuita soglia al dolore in risposta a distensione intestinale); ano­ malie dell’innervazione estrinseca dell5 intestino. Nei pazienti che si recano dal medico per que­ sta sindrome si rileva una frequenza aumentata dì disturbi psicologici: depressione, isteria, trat­ ti ossessivo-compulsivi. Possono esservi anche alcuni casi di intolleranza ad alimenti specifici e malassorbimento degli acidi biliari nell’ileo terminale. Manifestazioni cliniche

L’esordio avviene spesso prima dei 30 anni; il rapporto femmine/ma­ schi è di 2:1 . 1 sintomi più caratteristici sono dolore addominale e alvo irregolare. Sono spesso pre­ senti altri sintomi, quali distensione addominale, riduzione del dolore addominale con la defecazione, evacuazioni dolorose, emissione dolorosa di feci poco formate, muco nelle feci e senso di evacuazione incompleta. Altri reperti sono rappresentati da feci pastose, nastriformi o “a matita”, pirosi retrostemale, senso di gonfiore, lombalgia, astenia, languore, palpitazioni e pollachiuria.

Malattie del colon e ano-rettali

CRITERI DIA6N0STK1 PER LA SINtìROME DELUINTESTINO IR R lTA M tE^ ^ gplp |'£é/fàstidiofc addominale ricorrente, presente almeno 3 giorni al mese. negH ultimi sso'ciato a due o più delle seguenti condizioni: • ^I^iglioramento con la defecazione _ j f E sord io àssociàto a un cambiamento della frequenza dell’alvo gE sordio associato a un cambiamento'della forma (aspetto) delle feci WW" • -— -

'ù. :?" --—

ItSteri rispettati negli ultimi 3 mesi, con esordio dei; sintomi almeno 6 mesi prima della diagnosi, : ■ fastidio'significa una sensazione ‘'fastidiosa”, non definita come dolore. Nella studi di ricerca-fisiopatolo-> iWe nei trial clinici è richiesta una frequenza di dolore/fastidio di almeno 2 giorni alla settimana, duran-. §§ii valutazione, per l’inserimento del soggetto nello studio. pjie.- tongstreth GF et al., Functional bowel disórders, Gastroenterology 130:1480, 2006; con modifiche, gfp'duzione autorizzata.

^ D iag n o si La diagnosi di sindrome dell’intestino irritabile è posta per esclusione. I criteri di ©ÌRorna per la diagnosi sono elencati nella tabella 158-1. La sigmoidoscopia e il dism a opaco -— possono essere eseguiti per escludere le malattie infiammatorie intestinali o le neoplasie; occorre altresì escludere la giardiasi, il deficit di lattasi intestinale e l’ipertiroidismo. ':M U

Sindrome dell'intestino irritabile (Tab. 158-2)

- ■: | Rassicurare e offrire un sostegno continuo, consigliare di evitare gli stress e i fattori scatenanti, r .7 ì prescrivere una dieta ricca di scorie (fibre, estratti di psyllium). Per la diarrea, tentare con la ìoperamide ( 2 compresse per os al mattino, poi l compressa dopo ogni scarica, fino a un mas­ simo di 8 compresse/die; poi aggiustare), con il difenossilato (fino a 2 compresse per os 4 vol­ te/dic) o con la colestiramina (fino a 1 bustina da 1 g in acqua 4 volte/die per os); per il dolo­ re, somministrare anticolinergici (per es., diciclomina HC1, 10-40 mg per os 4 volte/die), o iosciamìna, 1-2 compresse per os ogni 4 ore a seconda delle circostanze. Amitriptilina, 25-50 mg per os alla sera o altri antidepressivi in basse dosi possono risolvere il dolore. Sono in cor­ so di valutazione inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina, come la paroxetina, per : I i pazienti in cui domina il quadro di stipsi, mentre antagonisti dei recettori della serotonina, f come l’alosetron, sono in fase di studio per i pazienti in cui predomina il quadro diarroico. Nei | casi gravi refrattari possono giovare psicoterapia e ipnoterapia.

nW À LA TTIA D IV E R T IC O L A R E I diverticoli sono erniazioni o protrusioni sacciformi della mucosa attraverso la muscularis mucosae nel punto di penetrazione delle arterie nutritizie; possono essere correlati all’aumento della pressione endoluminale e a una dieta povera di fibre; sono localizzati prevalentemente nel sigma. Presentazione clinica

1. Asintomatica (diagnosticata mediante clisma opaco o colon scopia). 2. Dolore: dolore ricorrente al quadrante addominale inferiore sinistro alleviato dalla defeca­ zione, alternanza di stipsi e diarrea. Diagnosi mediante clisma opaco. 3. Diverrìcolite: dolore, febbre, alterazione dell’alvo, dolorabilità del colon e leucocitosi. Me­ glio confermata e stadiata con la TC dopo clisma opaco (nei pazienti che guariscono con te­ rapia medica, eseguire un clisma opaco o una colonscopia entro 4-6 settimane per escludere un tumore). Complicanze: ascesso pericolico, perforazione, fistole (enterovescicali, enterovaginali, enterocutanee e dei tessuti molli), ascesso epatico, stenosi. Frequentemente è richie­ sto l’intervento chirurgico o, in caso di ascesso, il drenaggio percutaneo. 4. Emorragia: si manifesta generalmente in assenza di diverticolite, spesso origina a livello del colon ascendente si risolve spontaneamente. Se persiste, eseguire l’arteriografia mesenterica e l’infusione intrarteriosa di vasopressina o ricorrere all’intervento chirurgico (vedi Cap. 55);

Gastroenterologia

818

T A B ELLA 158-2

LA SINDROME DELL'INTESTINO IRRITABILE Si il tomo

Farm aco

D ose

Diarrea

Loperamide Colestiramina Alosetron 0

Stipsi

Psyllium

2-4 mg ai bisogno/massimo 12 mg/die 4 g ai pasti 0,5-1 mg due volte/die (nelle forme gravigli in pazienti donne) 3-4 g due volte/die ài pasti inizialmente, aggiustare 2 g due vòlte/die ai pasti inizialmente, poì'iS aggiustare 1 g da una volta a quattro volte/die 1 0 - 2 0 g due volte/die 15 mi due volte/die 17 g in 250 mi di acqua/die ‘ ‘ 24 mg due volte/die 30-60 ml/die Da una a quattro volte/die prima dei pasti

Metilcellulosa

Dolore addominale

Calcio policarbofilico Lattulosio in sciroppo Sorbitolo al 70% Polietilénglicole 3350 Lubiprostone Idrossido di magnesio Miorilassanti della muscolatura liscia Antidepressivi triàd ici Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina

Inizialmente 25-50 mg prima di coricarsi, qiiir aggiustare ' '^ S l Iniziare con piccole dosi e aumentare al bisòstìoìlf? -Wi

" Disponibile solo negli Stati Uniti. Fonte: Longstreth GF et al.» Functional bowel disorders, Gastroenterology 130:1480, 2006; con inndifkhcXf riproduzione autorizzata. - ■ -1

D

Malattia diverticolare

>1

Dolore

Dieta ricca di scorie, estratto di psyllìum, anticolinergici (per es., diciclomina HC1, 10-40 mg per os 4 volte/die). Diverticolite

Nulla per os, liquidi per via ev, antibiotici per 7-10 giormi (per es., trimetoprim-sulfametoxazolo o ciprofloxacina e matronidazolo; nei pazienti che non rispondono aggiungere ampicillina per la copertura degli enterococchi); ampìcillina/clavulanato per i pazienti trattati in regi­ me ambulatoriale (dieta liquida semplice). La resezione chirurgica è indicata nei casi refratta­ ri alla terapia medica, in quelli con recidive frequenti, nelle persone giovani (età <50 anni), nei pazienti immunosoppressi o quando vi è l’impossibilità di escludere un tumore. Ai pazienti che hanno presentato almeno due episodi documentati e a quelli che rispondo­ no lentamente alla terapia medica dovrebbe essere offerta l ’opzione chirurgica per permettere la rimozione del segmento alterato del colon, controllare la sepsi, eliminare ostruzioni o fisto­ le e ripristinare la continuità intestinale.

P S E U D O -O S T R U Z IO N E IN T E S T IN A LE È caratterizzata da attacchi ricorrenti di nausea, vomito, dolore e distensione addominale che si­ mulano un’ostruzione meccanica; la sindrome può essere complicata dalla comparsa di steatorrea, dovuta a un eccessiva proliferazione batterica.

primitiva: neuropatia viscerale familiare, miopatia viscerale familiare, idiopatica. Se'aria: sclerodermia, amiloidosi, diabete, malattìa celiaca, parkinsonismo, distrofia muscolagfinaci, squilibri elettrolitici, post-chirurgica. jfijdo-ostruzione intestinale

Jltiicchi acuti: detendere l’intestino con un sondino. Antibiotici orali per l’iperproliferazione ^per es,? metfònidazolo, 250 mg per os 3 volte/die, tetraciclina, 500 mg per os 4 voifelHie, o ciprofloxacìna, 500 mg" per os 2 volte/die per una settimana al mese, di solito alterIriliicfo almeno due antibiotici). Evitare l’intervento chirurgico. Nei casi refrattari prendere in Considerazione l’iperalimentazione parenterale a lungo termine. ¡¡I tte r ic a

^ i ^ T T I E ; V A S C O LA R I (IN T E S T IN O T E N U E E C R A S S O ) / éccanismi dell'ischemia mesenterica 1) Occlusivi: embolo (fibrillazione atriale, valvuloItia); trombo arterioso (aterosclerosi)- trombosi venosa (traumi, neoplasie, infezioni, cirrosi, ¿Icfritraccettivi orali, deficit di antitrombina III, deficit di proteina S o C , anticoagulante lupico, ■limitazione del fattore V Leiden, idiopatica); vasculiti (lupus eritematoso sistemico, panarterite, artrite reumatoide, porpora di Schònlein-Henoch); 2) non occlusivi: ipotensione, scompenso car­ d ìa co , aritmie, digitale (vasocostrittore).

í: (iíheinía mesenterica acuta Dolore periombelicale di entità sproporzionata rispetto al reper­ ito obiettivo; nausea, vomito, distensione addominale, enterorragia e alterazioni dell’alvo. La ra~ . diografia diretta dell’addome evidenzia distensione intestinale, livelli idroaerei, impronte digitiv formi (per edema sottomucoso), ma può essere normale nella fase precoce. I segni di reazione ■peritoneale indicano la presenza di infarto intestinale che richiede la resezione chirurgica. Un’ar■.teriografia celiaca e mesenterica precoce è raccomandata in tutti i casi nei quali è stata neces­ saria una rianimazione emodinamica (evitare vasopressori, digitale). I vasodilatatori intrarteriosi (per es., papaverina) possono essere somministrati per contrastare la vasocostrizione. La la­ parotomia è indicata per ripristinare il flusso intestinale interrotto un embolo o una trombosi o per recidere un tratto intestinale necrotico. La terapia anticoagulante post-operatoria è indicata nella trombosi venosa mesenterica; è controversa nelle occlusioni arteriose. Insufficienza mesenterica cronica L’“angina abdominis” è caratterizzata da un dolore pe­ riombelicale sordo, crampiforme, che insorge 15-30 minuti dopo il pasto e dura alcune ore; si associa a calo ponderale e, occasionalmente, a diarrea. Occorre valutare con l’arteriografia me­ senterica la possibilità di bypass chirurgico. Colite ìschemica

Generalmente si manifesta in pazienti con aterosclerosi in assenza di un’oc­ clusione dimostrabile. Il quadro clinico è caratterizzato da forti dolori ai quadranti addominali inferiori, rettorragia e ipotensione. La radiografia diretta dell’addome evidenzia una distensione del colon e impronte digiriformi. Alla sigmoidoscopia si rilevano emorragia sottomucosa, fria­ bilità e ulcerazioni; il retto è spesso risparmiato. Trattamento conservativo (sospendere l’ali­ mentazione orale, somministrare liquidi per via ev); resezione chirurgica per l’infarto o la ste­ nosi post-ischemìca.

A N G I0 D 1 S P L A S IA D E L C O LO N Consiste nella presenza di ectasie vascolari, di solito al colon destro, in soggetti ultrasessanten­ ni. Causa fino al 40% delle emorragie croniche o ricorrenti dalla porzione inferiore del tubo di­ gerente. Può essere associata a stenosi aortica. La diagnosi richiede l’arteriografia (ammassi di piccoli vasi, precoce e prolungata opacizzazione delle vene di drenaggio) o la colonscopia (le­ sioni piatte, di colore rosso brillante, a forma di felce). I sanguinam eli vengono trattati con elet-.. tro- o laser-coagulazione endoscopica, legatura, embolizzazione arteriografica o, se necessario' emicolectomia destra (vedi Cap. 55).

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Gastroenterologia

Sono provocate dall’aumento della pressione idrostatica nel plesso venoso^ roidario (associata a sforzo nella defecazione, gravidanza). Possono essere esterne, interne $ bizzate, acute (prolassate o strangolate) o sanguinanti. Trattare il dolore con lassativi che f mentano il volume fecale e sostanze in grado di ammorbidire le feci (estratto di psyllium v til sulfosuccinato di sodio 100-200 mg/die), semicupi 1-4 volte/die, impacchi di amamel'f se necessario, analgesici. Per le emorroidi sanguinanti bisogna ricorrere alla legatura chinai o all’iniezione di sostanze sclerosanti. L’emorroidectomia si impone nei casi gravi ò'refraf' E m o r r o id i

Ragadi anali

La terapia medica è analoga a quella già illustrata per le emorroidi. Rila|§ mento del canale anale mediante applicazione di pomata alla nitroglicerina 0,2% 3 volte/di! iniezione di tossina botulinica di tipo A, fino a 20 UI, nello sfintere interno su ogni lato df ragade. Nei casi refrattari ricorrere alla sfinterotomia anale interna. Prurito anale Le cause sono spesso sconosciute; può essere causato da scarsa igiene, infezj ni fungine o parassitane. Si raccomanda la pulizia scrupolosa dopo l’evacuazione, l’applicazf ne locale di glucocorticoidi e, se indicato, di antimicotici. Condilomi anali (verruche genitali)

Sono papillomi simil-verruche dovuti al papillomavì umano (HPV) trasmesso per via sessuale. Devono essere trattati applicando con cautela azòti“ liquido, podofillotoxina o interferone-alfa intralesionale. Tendono a recidivare. Possono esseri? prevenuti con la vacinazione contro HPV.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Owyang C, Cap. 290; Gearhart s t ^ ? Capp. 291 e 292, in Harrison - Principi di Medicina Interna, M 3 ed. - •

159

Colelitiasi, colecistite e colangite

C O LELITIA S I Esistono due tipi principali di calcoli biliari: i calcoli di colesterolo e quelli pigmentali. I calcoli biliari di colesterolo contengono più del 50% di colesterolo monoidrato. I calcoli pigmentali contengono meno del 2 0 % di colesterolo e sono composti essenzialmente di calcio bilirubinato. Negli Stati Uniti I’80% dei calcoli è di colesterolo, il 20% è pigmentato. Epidemiologia L’incidenza negli Stati Uniti è pari a un milione di nuovi casi per anno. I fat­ tori predisponenti sono demografici/genetici (elevata prevalenza negli indiani nordamericani), obesità, calo ponderale, ormoni sessuali femminili, età malattia ileale, gravidanza, iperlipidemia di tipo IV e cirrosi. Sìntomi e segni Molti calcoli sono “silenti”, cioè si riscontrano in pazienti asintomatici. I sin­ tomi si manifestano quando i calcoli causano infiammazione od ostruzione del dotto cistico o del colecodo. I sintomi principali sono: 1 ) colica biliare: dolore intenso e continuo all’ipocon­ drio destro o all’epigastrio che insorge improvvisamente, spesso 30-90 minuti dopo i pasti, du­ ra molte ore e occasionalmente si irradia alla scapola destra o alla schiena; 2 ) nausea, vomito. L’esame obiettivo può essere nella norma o evidenziare una dolorabilità a livello dell’epigastrio o deiripocondrio destro.

Colelitiasi, colecistite e colangite

^ di laboratorio Talvolta, durante ima colica biliare, si verificano lievi e transitori aumenti [<85 (xmol/1 (<5 mg/dl)].

Ib ilin ib in e m ia

„ostica per immagini Soltanto il 10% dei calcoli biliari di colesterolo è radio-opaco. Il jore e sa m e diagnostico è l’ecografia. La colecistografia orale è stata ampiamente sostituita E cografia, ma può essere impiegata per valutare la pervietà del dotto cistico e la funzione sv u o ta m en to della colecisti (T a b . 1 5 9 -1 ). lagnosi differenziale Prendere in considerazione la malattia ulcerosa peptica, il reflusso gaJfrèsofageo, la sindrome del colon irritabile e l’epatite. 5*-1 amplitinze Colecistite, pancreatite, colangite.

^ C o le litia s i *Nei pazienti asìntomatici il rischio di complicanze tali da richiedere l’intervento chirurgico è ¿'jfèsiguo. La colecistectomia in elezione deve essere riservata a: 1) pazienti sintomatici (cioè, i „quelli con coliche biliari nonostante una dieta ipolipidica); 2 ) pazienti con precedenti complii 'canze della colelitiasi (vedi oltre); 3) pazienti con una patologia di base predisponente a un au- 'mento del rischio di complicanze (colecisti calcifica o “a porcellana”). Anche i pazienti con ^ c a lc o li > 3 cm o con una colecisti anomala che contiene calcoli devono essere presi in consi­ derazione per l’intervento chirurgico. La colecistectomia laparoscopica è poco invasiva ed è la ^procedura di scelta per la maggior parte dei pazienti da sottoporre a colecistectomia in ele­ zione. I litolitici orali (acido ursodesossicolico) sciolgono completamente o parzialmente i cal­ inoli radiotrasparenti nel 50% dei casi, in pazienti selezionati, entro 6-24 mesi. A causa della frequenza di recidive della calcolosi e in considerazione dell’efficacia della chirurgia laparo­ scopica, il ruolo della terapia orale di dissoluzione e della litotrissia è oggi limitato a pazien­ ti selezionati che non sono candidati alla colecistectomia elettiva.

j|d t£ C ÌS T IT E A C U T A L’infiammazione acuta della colecisti è causata generalmente dall’ostruzione del dotto cistico da parte di un calcolo. La risposta infaìmmatoria è evocata da: I) infiammazione meccanica da aumento della pressione intraluminale; 2 ) infiammazione chimica dovuta al rilascio di lisolecitina; 3) infiammazione batterica, che svolge un ruolo nel 50-85% dei pazienti con cole­ cistite acuta. Eziologia II 90% delle colecistiti acute è di natura litiasica, il 10% è alitiasica; la colecistite alitiasica è associata a una percentuale più alta di complicanze ed è correlata a patologie acute (per es., ustioni, trauma, chirurgia maggiore), digiuno, iperalimentazione che causa stasi all’in­ terno della colecisti, vasculite, carcinoma della colecisti o del coledoco, alcune infezioni delle vie biliari (Leptospira, Streptococcus, Salmonella o Vibrio cholerae), ma in più del 50% dei ca­ si l’origine rimane ignota. Sintomi e segni

1 ) Colica biliare (dolore all’ipocondrio destro o epigastrico) che progressi­ vamente peggiora; 2) nausea, vomito, anoressia; 3) febbre. L’esame obiettivo tipicamente di­ mostra una dolorabilità all’ipocondrio destro e nel 2 0 % dei pazienti una massa palpabile nella stessa sede. Il segno di Murphy è positivo quando, durante la palpazione dell’ipocondrio destro, una respirazione profonda o un colpo di tosse provocano un aumento del dolore o l’arresto del­ la respirazione.

Esami di laboratorio

Lieve leucocitosi; lieve aumento di bilirubina, fosfatasi alcalina e AST.

Diagnostica per immagini L’ecotomografia è utile per evidenziare i calcoli biliari e, a volte; anche la presenza di una massa flemmonosa attorno alla colecisti. La scintigrafia con radioisa^ topi (HIDA, DIDA, DISIDA ecc.) può evidenziare l’ostruzione del dotto cistico. •' ■

8 22

TABELLA 159-1

Gastroenterologia

VALUTAZIONE DIAGNOSTICA DELLE VIE BILIARI

& ^Vantaggi diagnostici

Lim itazioni diagnosill

Ecografia epatqbiliare Rapidità ’ ' Contemporànea visualizzazione di colecisti, fegato, dotti , biliari è pancreas ; Elevatavàccuratèzza nella diagnosi di dilatazione delle vìe biliari ^ ò n limitata da ittero e da gravidanza Possibilità di effettuare agobiopsie guidate

Meteorismo; ■: : ' '••••••■••'ìQ. Marcata obesità Ascite Bario Ostruzióne p arz ia le d è i^ biliari- , , Scarsa visualizzaziohè-à%'f distale del coledoco • •

-

Tomografìa computerizzata Contemporanea visualizzazione di colecisti, fegato, dotti biliari e pancreas Elevata accuratezza nella diagnosi di dilatazione delle vie biliari e di masse Non limitata da ittero, meteorismo, obesità e ascite Immagini a elevata risoluzione Possibilità di effettuare agobiopsie guidate

Cachessia grave Artefatti da movimento •-.r'-1Ileo Ostruzione parziale dei dottif biliari -'¡¿A&jL.

Colangiopancreatograiìa con risonanza magnetica Tecnica utile per visualizzare i dotti biliari e pancreatici È dotata di un’eccellente sensibilità in caso di dilatazione dei dotti biliari, ostruzione biliare e anomalie intraduttali Consente di identificare una dilatazione o una stenosi duttale, una stenosi dei dotti pancreatici e il pancreas divisum

Non offre la possibilità di interventi terapeutici Costo elevato

Colangiopancreatografìa retrograda endoscopica Pancreatografia simultanea Ottima visualizzazione dei dotti biliari distali Consente l’esame citologico della bile e del secreto pancreatico Consente la sfinterotomia e la rimozione di calcoli per vìa endoscopica Possibilità di manometria biliare

Ostruzione gastroduodenale ";''rrt Anastomosi bilioenterìca “Rbiiji! en Y” (?)

Colangiografia transepatica percutanea Elevaia1 percentuale di successo in caso di dilatazione delle vie biliari Ottima visualizzazione dei dotti biliari prossimali Consente l’esame citologico e la coltura di bile Possibilità di drenaggio transepatico percutaneo

biliari non dilatati o sclerotici

Ecografia endoscopica Metodica più sensibile per evidenziare i calcoli a livello dell’ampolla Diagnosi differenziale Pancreatite acuta, appendicite, pielonefrite, malattia ulcerosa peptica, epatite e ascesso epatico. Complicanze Empiema, idrope, gangrena, perforazione, fistolizzazione, ileo da calcolo bilia­ re, colecisti a porcellana.

Colelitiasi, colecistite e colangite

823

cistite acuta

Oziente deve essere tenuto a digiuno, con posizionamento d i un so n d in o nasogastrico, so m ev di liquidi, analgesici (meperidina o FANS) e antibiotici (ureidopenicilline, irjiciUina sulbactam, cefalosporine di terza generazione; deve essere aggiunta una copertura miro gli anaerobi in caso di sospetta colecistite gangrenosa o enfisematosa; l’imipenem/mejfenem copre lo spettro dei batteri che causano colangite ascendente, ma va riservato alle in­ t o n i potenzialmente fatali qualora gli altri antibiotici abbiano fallito). I sintomi acuti si rijjvono nel 70% dei pazienti. Il momento migliore per l’intervento chirurgico dipende dalla H l b i l i z z a z i o n e ¿ ej paziente; comunque l ’intervento deve essere eseguito il prima possibile. La Ipoiecistectom ia d’urgenza è opportuna nella maggior parte dei pazienti con complicanze so­ spètte o confermate. U n intervento ritardato è indicato per i pazienti ad alto rischio per un inj&rvento chirurgico in urgenza e quando la diagnosi è incerta. Jistrazione

Infiammazione cronica della colecisti, quasi sempre associata alla presenza di cal­ cioli. È causata da ripetute colecistiti acute/subacute o da prolungata irritazione meccanica delHiia::parete della colecisti. ¡;-r ^Sintomi e segni Può rimanere asintomatica per anni, può progredire a malattia colecistica sin,v-'ioniatica o manifestarsi con complicanze. ----------------------------Usami di laboratorio Tutti sono generalmente normali. diagnostica per immagini L’esame più indicato è l’ecotomografia; generalmente dimostra la presenza di calcoli all’interno di una colecisti contratta (vedi Tab. 159-1). iì Diagnosi differenziale Ulcera peptica, esofagite e sindrome dell’intestino irritabile. Colecistite cronica

^ Nei casi sintomatici la terapia d’elezione è quella chirurgica.

fO L E D O C O LIT IA S I/C O LA N G IT E Eziologia Nei pazienti con colelitiasi, il passaggio dei calcoli nel coledoco avviene nel 10-15% dei casi e la frequenza aumenta con l’età. Nell’ 1-5% dei pazienti sottoposti a colecistectomia vengono lasciati calcoli non individuati. Sintomi e segni La litiasi coledocica può essere asintomatica o può manifestarsi con colica biliare, ittero ostruttivo, colangite o pancreatite. Il quadro clinico della colangite è caratterizza­ to da febbre, dolore all’ipocondrio destro e ittero {triade di Charcot). Esami di laboratorio Aumento di bilirubina, fosfatasi alcalina e transaminasi. Solitamente la colangite è accompagnata da leucocitosi e le emocolture sono frequentemente positive. L’amilasi è aumentata nel 15% dei casi. Diagnostica per immagini La diagnosi in genere si basa sulla colangiografia, sia prima dell’in­ tervento chirurgico mediante colangiopancreatografia retrograda endoscopica (CPRE), sia duran­ te l’intervento al momento della colecistectomia. L’ecografia può evidenziare la dilatazione delle vie biliari, ma non è abbastanza sensibile per identificare i calcoli nel coledoco (vedi Tab. 159-1). Diagnosi differenziale Colecistite acuta, colica renale, perforazione di un viscere e pancreatite. Complicanze Colangite, ittero ostruttivo, pancreatite da calcolosi biliare e cirrosi biliare se­ condaria.

D

Coledocolitiasi/colangite

La colecistectomia laparoscopica e la CPRE hanno ridotto la necessità di eseguire la coledo-, colitotomia e il drenaggio delle vie biliari con tubo a T. Quando, prima della colecistectqmi^.

Gastroenterologia

824

laparoscopica, si sospetta la presenza di calcoli nel coledoco, l’approccio preferito è la Jl con papillotomia endoscopica ed estrazione del calcolo. La coledocolìtiasi deve esse' spettata nei pazienti affetti da calcolosi della colecisti con: 1 ) pregresso ittero o pancféi 2) test di funzionalità epatica alterati; 3) riscontro ecografico di dilatazione del coledocol calcoli nel dotto. La colangite deve essere trattata come una colecistite acuta; digiuno id zione, terapia analgesica e antibiotici; i calcoli devono essere asportati chirurgicamente'^ via endoscopica. :y * % La CSP è un processo infiammatorio sclerosante e obliterante che interessa l ’albero biliar#!! Eziologia Patologie associate: malattia infiammatoria intestinale (nel 75% dei casi di CSP; |p j cialmente colite ulcerosa), AIDS, raramente fibrosi retroperitoneale. ^ Sintomi e segni Prurito, dolore alFipocondrio destro, ittero, febbre, calo ponderale, malelH re generale. Fino al 44% dei pazienti può essere asintomatico al momento della diagnosi. IH malattia può evolvere verso la cirrosi con ipertensione portale. Esami di laboratorio È comune il riscontro dei segni di colestasi (aumento della bilimbina'|t della fosfatasi alcalina). j || Radiologia/endoscopia La colangiografia trans-epatica o endoscopica evidenzia la p rese n ti di stenosi e dilatazione dei dotti biliari intraepatici ed extraepatici. ; Diagnosi differenziale Include colangiocarcinoma, malattia di Caroli (dilatazione cistica dèi | dotti biliari), infezione da Fascìola hepático, echinococcosi e ascaridiosi. % | Q Colangite sclerosante primitiva

^

;;

Non esiste alcuna terapia completamente efficace. Trattare la colangite come indicato prece- i dentemenre. La colestiramina può essere utilizzata per controllare il prurito. L’apporto sup- :1 plementare di vitamina D e calcio può ritardare la perdita di tessuto osseo. Non è stata dimo- ì strafa l’utilità di glucocorticoidi, metotrexato e ciclosporina. L’acido ursodesossicolico migliora I gli esami epatici, ma non ha dimostrato di portare a un aumento della sopravvivenza. La ripa- J razione chirurgica dell’ostruzione biliare può essere appropriata, ma presenta un elevato tasso } di complicanze. Il trapianto di fegato deve essere preso in considerazione nei pazienti con cir­ rosi in fase terminale. Sopravvivenza media: 9-12 anni dopo la diagnosi. Fattori predittivi per : la sopravvivenza sono età, livello dì bilirubina, stadio istologico e splenomegalìa. Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Greenberger NJ, Paumgartner G, Cap. .. 4 305, in Harrison - Princìpi di Medicina interna, 17a ed. ^

160

Pancreatite

P A N C R EA T IT E A C U T A

/ ’. ' j

Lo spettro patologico della pancreatite acuta varia da una forma interstiziale, generalmente lie­ ve e a risoluzione spontanea, alla pancreatite necrotizzante, in cui l’entità della necrosi pan­ creatica è correlata alla gravità dell’attacco e delle sue manifestazioni sistemiche.

Pancreatite

tabella^

825

■ cause di pancreatite acuta

fsgcornuni ® li (inclusa là microlitiasi) joÌ (alcolismo acuto e cronico) j§rigliceridemìa |j^giopancreatografia retrograda endoscopica (CPRE), in particolare dopo manometria [piare ^¡fìiióa (prevalentemente traumi addominali acuti) ........... |?j)fi-operatoria (interventi addominali ed extra-addominali) *jjéjgnaci (azatioprina, 6 -mercaptopurina, sulfonamidi, estrogeni, tetracicline, acido valproico, S f^ rn iaci a n ti-H IV ) ite r a z io n i dello sfintere

di Oddi

Igsé pòco co m uni

Igèrazioni vascolari e vasculiti (stati di ischemia e ipoperfusione dopo interventi i cardiochirurgia) Jologie del tessuto connettivo e porpora trombotica trombocitopenica (PTT) % '^ P p :itìo m a del pancreas ^ ^ ^ g é fè à lc e m ia fe|(Ìì^ ^ e rtico lo periampollare divisum pjPancreatite ereditaria ^.rpiiijrosi cistica Ipisufficienza renale ¡«Cause rare

pìnfezioni (parotite, Coxackie virus, citomegalovirus, echovirus, parassiti) ìvAutoimmuni (per es., sindrome di Sjògren) fé?" ••

jpSause da co n sid erare in p a zie n ti con p a n cre a titi acute ric o rre n ti senza ezio lo g ia evidente

.

------------------------------ !------—--:------ ;---- :------------- :------ :----:--------------

. ||Eatoìogie occulte dell’albero biliare o dei dotti pancreatici, in particolare microlitiasi e sabbia biliare "l'armaci fi Iper trigliceridemia ¿ Pancreas divisum ; . Carcinoma del pancreas f./Alterazioni dello sfintere di Oddi ‘ Fibrosi cistica ; Forma idiopatica

Eziologia Le cause più comuni negli Stati Uniti sono l’alcol e la colelitiasi. Le altre cause so­ no elencate nella tabella 160-1. Caratteristiche cliniche II quadro clinico può variare dal dolore addominale lieve allo shock. Sintomi tipici: 1) dolore continuo e terebrante in sede mesoepigastrica, irradiato al dorso, che aumenta frequentemente nella posizione supina; 2 ) nausea, vomito. Esame obiettivo: 1) modesto rialzo termico, tachicardia, ipotensione; 2) noduli cutanei eritematosi dovuti alla steatonecrosi sottocutanea; 3) rantoli basali e versamento pleurico (spesso a sinistra); 4) dolorabilità e resistenza addominale, riduzione dei borborigmi, presenza di massa palpabile nei quadranti superiori dell’addome; 5) segno di Cullen: colorazione blu nella regio­ ne periombelicale dovuta all’emoperitoneo; 6 ) segno di Tumer: colorazione blu-rosso porpora o verde-marrone sui fianchi dovuta al catabolismo tissutale dell’emoglobina.

826

Gastroenterologia

Esami di laboratorio 1. Amìlasemia: aumenti marcati (più di 3 volte i valori normali) sono praticamente diagup se si escludono una malattia delle ghiandole salivari e una perforazione o un infarto naie. Tuttavia, un’amilasemia normale non esclude la diagnosi di pancreatite acuta e U-j di iperamilasemìa non è predittivo della gravità della malattia. Di solito i livelli delle si ritornano nella norma entro 48-72 ore. 2 . Rapporto amilasi urinaria/clearanc e della creatìnina : non è più sensibile o specifico dIP vello sierico di amilasi. ■ ■ 3. Lipasemia: aumenta parallelamente aU’amilasemia e la misurazione di entrambi increnilfl la resa diagnostica. {$gjj 4. Altri test', in circa il 25% dei pazienti è presente ipocalcemia. Frequente è il riscontro di i||cocitosi (15 000-20000/jjl!) . Nel 15-20% dei casi è presente ipertriglicerìdemia, che può ^É sere responsabile di una falsa normalità dei valori di amilasemia. Viperglicemia è tip ic a ^ può essere un aumento transitorio di bilirubinemia, fosfatasi alcalina e aspartato amirìoiW sferasi. L’ìpoalbumìnemia e l’aumento marcato della lattico (lattato) deidrogenasi (LDH) si no associati a un aumento del tasso di mortalità, Vipossiemia è presente nel 25% dei pazienti Un pH arterioso <7,32 può determinare un falso aumento dell’amilasi sierica. Diagnostica per immagini

1. L'esame radiografico diretto dell’addome presenta reperti anomali nel 30-50% dei pazientigli, ma tali reperti non sono specifici per la pancreatite. Le alterazioni più frequenti com prendiW no l’ileo generalizzato o localizzato (“ansa sentinella”) e il segno del “cut-offdel colon”, convff seguenza della distensione isolata del colon traverso. L’indagine è utile per escludere diagnosi tÉ come la perforazione intestinale con presenza di aria libera. . 2. L’ecotomografia spesso non consente di visualizzare il pancreas a causa del meteorismo in- ;^| testinale, ma può rilevare la presenza di calcoli colecistici, edema o aumento di volume del-fi pancreas. 3. La TC può confermare la diagnosi di pancreatite (pancreas edematoso) ed è utile per preve- sf| dere e identificare la comparsa di complicanze tardive. La TC dinamica con mezzo di con- % trasto è consigliata in caso di peggioramento clinico, presenza di fattori di rischio che influì- % scono negativamente sulla sopravvivenza (Tab. 160-2) e altri aspetti di malattìa grave. i Diagnosi differenziale Perforazione intestinale (specialmente da ulcera peptica), colecistite, ■') ostruzione intestinale acuta, ischemia mesenterica, colica renale, ischemia miocardica e aneuri- s sma dissecante dell’aorta, connettiviti, polmoniti e chetoacidosi diabetica. : TABELLA 160-2 FATTORI PROGNOSTICI NEGATIVI PER LA SOPRAVVIVENZA NELLA PANCREATITE ACUTA P an creatite acuta grave

M

1. A sso cia zio n e con in su fficien za d ’organ o e /o com p lican ze locali co m e la n ecro si

2. M a n ifestazion i clin ich e a. O b esità (in d ice d i m assa co rp orea > 3 0 ) b. E m o co n cen tra zio n e (em a to crito >44% ) c. Età > 7 0 an n i 3. In su fficien za d ’organ o 0 a. Shock b. Insu fficien za respiratoria (P q 2< 6 0 ) c. Insufficienza renale (creatìnin a > 2 m g% ) d. S a n gu in am en to gastroin testin ale ■ 4. Tre o p iù criteri d i R an son (n o n p ien a m e n te applicabile p rim a d i 4 8 ore) 5. P u n teg g io apache II >8 (d ifficile da u tilizzare) “ In genére a comparsa precoce dopo l’esordio.

;

Pancreatite

pgreatite acuta

M f t m w w M ii

—

. ■ * V Ct? B 8 $ i

fila m a g g io r parte dei casi (90%) si risolve in 3-7 giorni. Le misure convenzionali sono: 1) »Ifrninistrazione di analgesici, come la meperidina; 2) liquidi e colloidi ev; 3) nessuna alic it a z io n e orale. Il beneficio di una profilassi antibiotica nella pancreatite acuta necrotizzanfferesta controverso. Le attuali raccomandazioni prevedono l’uso di un antibiotico, per eserci­ te , l’iniipenem-cilastatina, alla dose di 500 mg 3 volte/die per 2 settimane. Non sono efficaci fe m e tid in a (o agenti correlati), gli H 2 -bloccanti, gli inibitori delle proteasi, i glucocorticoièjj-j’aspirazione nasogastrica, il glucagone, il lavaggio peritoneale e i farmaci anticolinergici, bevono essere eliminati i fattori precipitanti (alcol, farmaci). Nei casi di pancreatite lieve o. {¿oderata si può iniziare una dieta liquida semplice dopo 3-6 giorni. Nei pazienti con grave pancreatite da calcoli può essere utile eseguire una papillotomia precoce (entro 3 giorni).

omplicanze È importante identificare i pazienti a rischio di prognosi sfavorevole. I fattori di jìschio che influenzano negativamente la sopravvivenza nella pancreatite acuta sono elencati nel3a tabella 160-2. La pancreatite fulminante richiede un trattamento energico con liquidi e tera­ pia farmacologica. La mortalità è legata soprattutto a complicanze infettive. Sistemiche Shock, emorragia gastroenterica, ostruzione del coledoco, ileo, infarto o rottura sple'juca, coagulazione intravascolare disseminata, steatonecrosi sottocutanea, sindrome da distress ;respiratorio dell’adulto, versamento pleurico, insufficienza renale acuta, cecità improvvisa. Locali

-■{. Necrosi pancreatica sterile o infetta: la necrosi può diventare infetta in un secondo tempo nel 4060% dei pazienti, in genere entro 1 - 2 settimane dall’esordio della pancreatite. I microrganismi più frequentemente coinvolti sono i batteri Gram-negativi che derivano dal tratto gastrointesti­ nale, ma l’infezione intra-addominale da Candida viene riconosciuta con sempre maggiore fre­ quenza. La necrosi può essere visualizzata mediante TC dinamica con mezzo di contrasto; l’in­ fezione viene diagnosticata mediante agoaspirazione TC-guidata. Nei pazienti con pancreatite acuta necrotica sterile che continuano a peggiorare nonostante la terapia convenzionale, deve es­ sere considerata la laparotomia con rimozione del materiale necrotico e drenaggio adeguato. La necrosi pancreatica infetta richiede la rimozione chirurgica dei detriti e la terapia antibiotica. 2. Le pseudocisti pancreatiche si sviluppano in 1-4 settimane nel 15% dei pazienti. Il paziente lamenta solitamente dolore addominale, accompagnato dal riscontro di una massa dolente nell’addome superiore. La presenza di pseudocisti può essere dimostrata con l’ecografia o la TC. Nei casi stazionari e non complicati ci si limita alla terapia di supporto. In caso di pseudoci­ sti di diametro >5 cm e persistenti per oltre 6 settimane dovrebbe essere preso in considera­ zione il drenaggio. Nei casi di espansione della pseudocisti o di complicanza emorragica, rot­ tura o ascesso, deve essere eseguito l’intervento chirurgico. 3. Ascesso pancreatitico: è una raccolta liquida di pus che evolve in 4-6 settimane. Può essere trattato chirurgicamente o in casi selezionati mediante drenaggio percutaneo. 4. L' ascite pancreatica e i versamenti pleurici sono di solito dovuti alla lacerazione del dotto pancreatico principale. Il trattamento comprende l’aspirazione nasogastrica e l’alimentazione parenterale per 2-3 settimane. Se fallisce la terapia medica, deve essere eseguita la pancreatografia, seguita dall’intervento chirurgico.

{"PANC R EATITE C R O N IC A

■

■ '

La pancreatite cronica può manifestarsi sotto forma di episodi recidivanti di flogosi acuta che si verificano nell’ambito di una lesione pancreatica preesistente, oppure come un danno cronico con dolore e malassorbimento. Eziologia L’alcolismo cronico è la causa più frequente di insufficienza pancreatica esocrina negli Stati Uniti; nel 25% degli adulti l’eziologia è sconosciuta. Altre cause sono riportate nel­ la tabella 160-3.

Gastroenterologia

TABELLA 160-3 PANCREATITE CRONICA E INSUFFICIENZA PANCREATICA ESOCRINA*

CLASSIFICAZIONE TiGAR-0

Tossico-metabolica • . Alcol Fumo di sigaretta Ipercalcemia Iperlipidemia Insufficienza renale cronica : Farmaci - abuso di fenacetina. Tossine - composti dell’organotina. (per es'., DBTC) Idiopatica A insorgenza precoce A insorgènza tardiva Tropicale Genetica Pancreatite ereditaria Tripsinogeno cationico Mutazioni di CFTR Mutazioni di SPINICI

Autoimmuiie . Pancreatite cronica àutoimmune- iSolg1 . . Pancreatite cronica autoimmune ^'ss'if' Sindrome di Sjògren .. . .Malattie infiammatorie intesH^alilt;^ ..Cirrosi biliare primitiva Ricorrente (pancreatite acuta grave ... ^ e ricorrente) Post-necrotica.(pancreatite acuta grav Pancreatite acuta ricorrente Patologie vascolari/ischemia. Pòst-terapia radiante Ostruttiva Pancreas divisum Patologie dèlio sfintere di Oddi (controverso) Ostruzione duttale (per es., neoplasie) Cisti della parete duodenale pre-amp Lesioni post-traumatiche del dotto pancreatico — — — ------ r — — --------

Nota: TIGAR-O, tossico-metabolica, idiopatica, genetica, autoimmune, ricorrente (pancreatite acuta e ricorrente), ostruttiva.

Sintomi e segni II dolore è il sìntomo cardinale. Sono frequenti calo ponderale, steatorrea e' altri segni o sintomi di malassorbimento. L’esame obiettivo è spesso privo di reperti di rilievo. : Esami di laboratorio Non sono disponibili test dì laboratorio specifici. L’amilasemia e la lipasemia sono spesso normali. Bilirubina e fosfatasi alcalina possono essere aumentate. La steatorrea (concentrazione dei grassi fecali >9,5%) insorge tardivamente. Può essere utile il test con la bentiromide, un esame semplice ed efficace di funzionalità pancreatica esocrina. L’escrezio­ ne urinaria di D-xilosio è di solito normale. In più del 50% dei pazienti è presente un’intolle­ ranza al glucosio. Il test di stimolazione con secretina è un’indagine relativamente sensibile per rilevare un deficit pancreatico esocrino. Diagnostica per immagini La radiografia diretta dell'addome rivela la presenza di calcifica­ zioni pancreatiche nel 30-60% dei casi. L’ecografia o la TC possono dimostrare la dilatazione del dotto pancreatico. La colangiopancreatografia retrograda endoscopica e Vecografia endoscopica forniscono informazioni sul dotto pancreatico principale e sui dotti più piccoli. Diagnosi differenziale E importante la distinzione dal carcinoma pancreatico; può essere ne­ cessaria la biopsia radiologicamente guidata. cronica

La terapia è volta al controllo del dolore e del malassorbimento. Gli attacchi acuti intermitten­ ti devono essere trattati come la pancreatite acuta. Devono essere evitati l’alcol e i pasti copiosi e ricchi di grassi. Se il dolore è grave si somministrano oppiacei, ma purtroppo si sviluppa spes­ so dipendenza. I pazienti che non sono in grado di mantenere un’idratazione adeguata devono essere ricoverati in ospedale, mentre quelli con sintomatologia più lieve possono essere gesti­ ti ambulatorialmente. L’intervento chirurgico può controllare il dolore nel caso di stenosi dut­ tale. Anche la pancreasectomia subtotale può controllare il dolore, ma al prezzo deH’insuffi-

Epatite acuta

829

H za esocrin a del pancreas e dei diabete. Il malassorbi mento deve essere trattato con una diefewera di grassi e con terapia sostitutiva a base di enzimi pancreatici. Poiché gli enzimi panMtici vengono inattivati dall’acido, gli inibitori della secrezione acida (per es., omeprazolo o ^ c a r b o n a t o di sodio) possono potenziarne l’efficacia (ma non devono essere somministrati con J tio m p resse rivestite). Può essere necessaria l’insulina per controllare il diabete. Pplicanze Nel 40% dei casi di alcolismo e in tutti i casi di fibrosi cistica si sviluppa ma%orbimento di vitamina B I2. Ridotta tolleranza giuridica. Si può sviluppare una retinopatia In diabetica da deficit di vitamina A e/o zinco e occasionalmente sì osservano emorragie diÉgltive, ittero, versamenti, liponecrosì sottocutanea e dolore osseo. Il rischio di carcinoma pan­ i c o è aumentato. È comune la dipendenza da oppiacei.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Toskes PFJ Greenberger Njy Cap. 306; Grèenberger NJ, Toskes PP, Cap. 307, in Hdrrison -Prìncipi di Medicina interna, 17a ed.

Epatite acuta

P A T I T E V IR A L E ■L'epatite virale acuta è un’infezione sistemica che colpisce prevalentemente il fegato. Clinica‘feente è caratterizzata da malessere generale, nausea, vomito, diarrea e lieve ipertermia, seguiti --dalla comparsa di urine ipercromiche, ittero ed epatomegalia dolente; può essere asintomatica e ' venire diagnosticata solo in base al riscontro di livelli aumentati di aspartato- e alanina-aminotrasferasi (AST e ALT). L’epatite B può essere associata a manifestazioni da immunocomplessi, tra cui artrite, una malattia simile alla malattia da siero, glomerulonefrite e vasculite simile : alla panarterite nodosa. Sindromi simil-epatitiche possono essere causate non solo da virus epatotropi (A, B, C, D, E), ma anche da altri virus (Epstein-Barr, citomegalovirus, Coxsackie ecc.), alcol, farmaci, ipotensione, ischemia e malattie delle vie biliari (Tab. 161-1). Epatite A (HAV)

Si tratta di un picornavirus (hepatovirus) di 27 nrn con un genoma costituito da RNA a singola elica. Decorso

Vedi figura 161-1.

Prognosi Guarigione in 6 - 1 2 mesi, solitamente senza sequele cliniche; una piccola percentua­ le di pazienti presenta una o due recidive clinicamente e sierologicamente evidenti; in alcuni ca­ si si può verificare una colestasi marcata, che suggerisce un’ostruzione biliare; i decessi sono rari (epatite fulminante); non esiste lo stato di portatore cronico. Diagnosi Determinazione delle IgM anti-HAV nei campioni di siero prelevati in fase acuta o aH’inizio della fase di convalescenza. Epidemiologia Trasmissione feco-orale; l’infezione è endemica nei Paesi in via di sviluppo. Le epidemìe sono legate alla contaminazione di cibo o acqua; possono verificarsi in centri assi­ stenziali e in comunità. Prevenzione Dopo l’esposizione: somministrare immunoglobuline, 0 , 0 2 ml/kg im entro 2 set­ timane, ai familiari e ai contatti in comunità (non è necessario per i contatti casuali sul lavoro). Prima d ell’esposizione: vaccino inattivato anti-HAV, 1 mi im (la dose dipende dalla prepara-

'1 830

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Gastroenterologia


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Epatite acuta

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Ittero

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IgG anti-HAV IgM anti-HAV

HAV fecale _

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m 8 12 Settim ane daH'infezione

•Wp' 161-1

16

20

Schema delle caratteristiche cliniche e di laboratorio dell’epatite A. (Da: JL Dienstag, in Har-

'j S ?rìson p b*- Principi di Medicina Interna, 17° ed.)-

: s^v—ti ¿ione); metà dose ai bambini; ripetere una seconda dose dopo 6 - 1 2 mesi; sono da vaccinare i - i ijiàggiàtori che si recano in particolari zone, reclute militari, allevatori, personale ospedaliero, Sipèrsonale di laboratorio, pazienti con epatopatia cronica (in particolare epatite C). f {patite B (HBV) Il virus responsabile è un hepadnavirus di 42 nm, in cui si distinguono un rii?S:..vestirnento superficiale esterno (HBsAg), un nucleocapside interno [“core” (HBcAg)], una DNA .■'Vvpolimerasi e il genoma costituito da DNA parzialmente a doppia elica di 3200 nucleotidi. La V forma circolante dell’HBcAg è l’HBeAg, indicatore di attiva replicazione virale e infettività. Vi i-.sono molti sierotipi ed esiste un’eterogeneità genetica.

Decorso

Vedi figura 161-2.

I-^Prognosi Guarigione in più del 90% dei casi, epatite fulminante (<1%), epatite cronica o ^ condizione di portatore sano (solo 1 -2 % degli adulti immunocompetenti; una percentuale più ■alta in neonati, anziani, immunocompromessi), cirrosi e carcinoma epatocellulare (il rischio è maggiore nei casi di infezione cronica iniziata nell’infanzia o nella prima adolescenza) (ve■ di Cap. 163).

Ittero £

A nti-H B e

Settim ane d a il’infezione Schema delie caratteristiche cliniche e di laboratorio dell’epatite B. ( Da: JL Dienstag, in g a r ­ rison —Principi di Medicina Interna, 17" ed.).

FIGURA 161-2

Gastroenterologia

Diagnosi Determinazione dell’HBsAg nel siero (infezione acuta o cronica) e delle Igj HBc (la presenza di IgM anti-HBc è indicativa di un’infezione acuta o recente). Il test p i^ sibile è la determinazione nel siero del DNA deH’HBV, ma non è generalmente richiestoM diagnosi di routine. Epidemiologia Trasmissione percutanea (aghi infetti), sessuale o perinatale. L'infezione f i demica neH’Africa sub-sahariana e nel Sudest Asiatico, dove interessa fino al 20% della p || ¡azione e viene contratta generalmente nei primi anni di vita. Prevenzione Dopo l ’esposizione in soggetti non vaccinati', immunoglobulìne anti-lHi (HBIG), 0,06 ml/kg im immediatamente dopo il contatto con aghi infetti, entro 14 giornÌC contagio sessuale, in associazione con la vaccinazione. In caso di esposizione perinatale(§1 dre HBsAg+), HBIG alla dose di 0,05 mi per iniezione nella coscia immediatamente dopflj nascita, seguita dalla prima iniezione di vaccino entro 12 ore dalla nascita. Prima dell’espm zione: somministrare vaccino ricombinante anti-HBV per via im [la dose dipende dalla^M parazione, dall’età (adulti o bambini) e dal fatto che il paziente venga o meno sottoposti emodialisi] a 0, 1 e 6 mesi; iniettare nel deltoide e non nel gluteo. Raccomandato per i sòflj getti ad alto rischio (per es., personale sanitario, soggetti con partner sessuali multipli, to|M codipendenti per via endovenosa, emodializzati, emofilici, familiari e partner sessuali di sdM getti portatori di HBsAg, persone che si recano in aree endemiche e tutti i bambini non Vali cinati di età <18 anni). La vaccinazione di tutti i bambini è attualmente raccomandata negfjj Stati Uniti. I'!l§ Epatite C (HCV) È provocata da un virus flavi-simile con genoma a RNA di oltre 9000 mli cleotidi (simile al virus della febbre gialla e al virus della dengue); esiste eterogeneità genetic|| Il periodo di incubazione è di 7-8 settimane. ' OÌjSi Decorso II decorso è spesso clinicamente lieve e caratterizzato dall’andamento fluttuante dei| livelli delle transaminasi; la probabilità di cronicizzazione è >50% e in più del 20% dei casi por|| ta a cirrosi. -il i Diagnosi Determinazione degli anti-HCV nel siero. Gli attuali test immunoenzimatici di ter2 a|j generazione individuano proteine del “core” e delle regioni NS3 e NS5. L’indicatore più sensftl bile di infezione da HCV è l ’HCV RNA (Fig. 161-3). J Epidemiologia L’HCV è responsabile di più del 90% delle epatiti post-trasfusionali. I tossico-/ dipendenti incidono per più del 50% dei casi. Le prove di una trasmissione sessuale o perinata- = le sono limitate.

0

1 2 3 4 5 6

36 12 24 48 60 M esi d o p o e sp o siz io n e

120

F0GURA 161-3 Rappresentazione schematica del tipico quadro di laboratorio in corso di un’ epatite C acuta che va incontro a cronicizzazione. L a comparsa d e ll’ R N A d e ll’ H C V precede l ’ aumento dei valori d e ll’ alanina aminotrasferasi (A L T ) e la comparsa degli anticorpi anti-H CV.

Escludere i donatori di sangue a pagamento, controllare le donazioni per quanto ffre gli anticorpi anti-HCV. La determinazione con test immunoenzimatici degli anti-HCV igue di donatori con ALT normale è spesso falsamente positiva (30%); il risultato deve "confermato dalla determinazione dell’HCV-RNA nel siero.

iftzione

e D (HDV, agente delta) L’agente delta è un virus difettivo a RNA di 37 nm che richiede ¿el virus dell’epatite B (HBV) per la propria replicazione; può essere responsabile jjjj Coinfezione insieme al virus dell’epatite B o della superinfezione di un portatore cronili HBV. L’infezione delta aggrava l’infezione da HBV (accelerazione dell’evoluzione deliftite cronica in cirrosi, talora epatite acuta fulminante).

v |! s e n z a

Determinazione degli anticorpi anti-HDV nel siero; nella fase acuta dell’epatite dei­ s m o rilevatali per un periodo breve, spesso con un basso titolo; nell’epatite cronica sono pre­ sti più stabilmente e a titoli maggiori. p e rn io ) ogia

L’infezione da HDV è endemica fra i portatori di HBV nel bacino del Medidove si diffonde prevalentemente per via non percutanea. N e lle aree non endemiche, ^me nell’Europa settentrionale e negli Stati Uniti, PHDV si trasmette per via percutanea tra i ijfóssicodipendenti HBsAg-positivi o attraverso le trasfusioni negli emofilici; in grado minore ^Ippjsce gli omosessuali maschi sieropositivi per l’HBsAg. iefraneo,

prevenzione

Si effettua con la vaccinazione contro l’epatite B (soltanto nei non portatori).

Epatite E (HEV)

È dovuta a un agente di 29-32 nm che si ritiene correlato ai calicivirus. È tra­ smessa per via enterica ed è responsabile di epidemie di epatite da acqua contaminata in India, "iSìàlcune regioni dell’Asia e Africa e in America centrale. Si tratta di una malattia a risoluzio­ n e spontanea, con elevato tasso di mortalità nelle donne gravide ( 1 0 -2 0 %). Q

Epatite virale

Attività fisica normale (finché tollerata), dieta ipercalorica (spesso meglio tollerata al mattino), reidratazione per via endovenosa in caso di vomito grave, colestiramina fino a 4 g per os 4 vol­ te/die in caso di prurito insistente; evitare i farmaci a metabolizzazione epatica; non sono in­ dicati i glucocorticoidi. Trapianto di fegato in caso di insufficienza epatica fulminante ed encefalopatia di grado III e IV. In rari casi di epatite virale acuta da HBV è stata utilizzata con :succeso la lamivudina. Molti specialisti raccomandano la terapia antivirale per le forme gravi 5 di epatite B acuta (vedi Cap. 162). La metanalisi di piccoli trial clinici indica che il trattamento \ dell’infezione acuta da HCV con interferone a può risultare efficace nel ridurre il tasso di cro1 nicizzazione. Sulla base di questi dati, molti esperti ritengono che l’infezione acuta da HCV dovrebbe essere curata con un ciclo di 24 settimane dei migliori regimi terapeutici attualmen­ te in uso per il trattamento dell’infezione cronica (vedi Cap. 162).

I

¡

¡E P A T IT E TOSSICA E D A FA R M A C I Dose-dipendente (epatotossine dirette) Esordio entro 48 ore, prevedibile, presenza di ne­ crosi centrolobulare [per es., da tetracloruro di carbonio, derivati del benzene, avvelenamento da funghi, paracetamolo (acetaminofene)] e steatosi microvescicoìare (per es., da tetracicline, acido valproico). Idiosincrásica La dose tossica e il periodo di latenza variano; l’incidenza tra le persone esposte è bassa; si può associare a febbre, rash cutanei, artralgie, eosinofilia. In molti casi, nel meccani­ smo d’azione possono essere coinvolti metaboliti tossici, forse determinati su base genetica (per es., isoniazide, alotano, fenitoina, metildopa, carbamazepina, diclofenac, oxacillina, sulfonamidi). Q

Epatite tossica e da farmaci

Terapia di supporlo come nell’epatite virale, sospensione dell’agente sospetto e ricorso, quan^ do indicato, alla lavanda gastrica e alla somministrazione orale di carbone attivo o colcstira-

834

Gastroenterologia

I mina. Trapianto di fegato, se necessario. In caso di sovradosaggio da paracetamolo è d ii • bile una terapia più specifica sotto forma di composti sulfidrilici (per es., N-acetilcisteinaì J f . sti agenti sembrano agire fornendo una riserva di gruppi sulfidrilici per legare i metabolici sici o stimolando la sintesi epatica di glutatione. La terapia dovrebbe essere avviata entro m dall’ingestione, ma può risultare efficace anche se iniziata 24-36 ore dopo il sovradosag ff

INSUFFICIENZA EPÀTICA ACUTA

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Si tratta di una necrosi epatica massiva con alterazione dello stato di coscienza, che si sta entro 8 settimane dall’esordio della malattia. Cause Infezioni [virali, comprese quelle da virus A, B, C (raramente), D ed E, batteriche^ rickettsìe e da parassiti], farmaci e tossine, ischemia (shock), sindrome di Budd-Chiari, epafji cronica attiva idiopatica, forma acuta della malattia di Wilson, sindromi steatosiche microvescl colari (sindrome di Reye, steatosi epatica acuta della gravidanza). Manifestazioni cliniche

Alterazioni neuropsichiatriche, quali delirium, alterazioni dellapfl sonalità, stato stuporoso, coma; edema cerebrale indicato da sudorazione profusa, instabilità emìì dinamica, tachiaritmia, tachipnea, febbre, papilledema, rigidità da decerebrazione (anche se tùÉ ti questi segni possono essere assenti); ittero marcato, alterazioni della coagulazione, emorragie insufficienza renale, alterazioni dell’equilibrio acido-base, ipoglicemia, pancreatite acuta, insis Scienza cardiorespiratoria, infezioni (batteriche, micotiche). Indici prognostici sfavorevoli Età <10 o >40 anni, taluni fattori eziologici (per es., alotanC epatite C), durata dell’ittero >7 giorni prima dell’inizio dell’encefalopatia, bilirubinemia >3C jxmol/ 1 (>18 mg/dl), coma (sopravvivenza < 2 0 %), rapida riduzione delle dimensioni del fegatò| insufficienza respiratoria, allungamento marcato del tempo di protrombina (PT), livelli di fattoli re V <20%. Nell’overdose da paracetamolo, una prognosi negativa è suggerita da pH ematico « <7,30, creatininemia >266 jxmoi/l (>3 mg/dl), PT marcatamente allungato. Q

insufficienza epatica acuta

Spesso è necessaria l’intubazione endotracheale. Monitorare la glicemia (se necessario infon-. i dere per via ev soluzioni glucosate al 10-20%). Prevenire il sanguinamento gastrointestinaleJ con la somministrazione di anti-H 2 e antiacidi (il pH gastrico deve essere >3,5). In molti centri viene monitorata la pressione intracranica, metodo più sensibile della TC per identificare , l’edema cerebrale. Non è chiara l’utilità del desametasone per l’edema cerebrale; la sommini­ strazione endovenosa di mannitolo può essere efficace. Il trapianto di fegato deve essere con­ siderato in caso di encefalopatia di grado III-IV e di altri indici prognostici sfavorevoli.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Dienstag JL, Capp. 289 e 299, in Harrison - Principi di Medicina interna, 17a ed.

162

Epatite cronica

Il termine “epatite cronica” definisce un gruppo di malattie caratterizzate dalla presenza di una reazione infiammatoria cronica del fegato perdurante da almeno 6 mesi.

Virus dell’epatite B (HBV), virus dell’epatite C (HCV), virus d e ll’ep atite D (HDV, farmaci (metildopa, nitrofurantoina, isoniazide, dantrolene), epatite autoimmune, 4jja di Wilson, emocromatosi, deficit di apantitripsina. fed eltà ),

Reazione istologica

L’epatite cronica può essere classificata secondo il grado e secon£ stadio. Il grado è una valutazione istologica della necrosi e dell’attività infiammatoria ed % o-sull'esam e della biopsia epatica. Lo stadio dell’epatite cronica riflette il livello di profllióne ¿ eua malattia e si basa sull’entità della fibrosi (vedi Tab. 300-2, in Harrison - Prinmedicina interna, 17a ed.). tentazione clinica

II quadro clinico può variare dall’aumento asintomatico delle transa­ ttisi all’epatite acuta, persino fulminante. I sintomi più comuni comprendono affaticamento, Messere generale, anoressia, febbricola; l’ittero è frequente nelle forme gravi. Alcuni pazieniivossono presentarsi già con le complicanze della cirrosi: ascite, varici sanguinanti, encefalospaìia, coagulopatia, ipersplenismo. Nell’epatite cronica B e C e nell’epatite autoimmune posso­ no predominare i sintomi extraepatici. afd'' S ì ;:;.’: .

C R O N IC A B

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sviluppa nell’ 1-2% dei casi di epatite acuta B in soggetti immunocompetenti; è più frequenlltté in quelli immunocompromessi. Lo spettro di gravità della malattia comprende: stato di porjfiìatbre sano di HBsAg, epatite cronica, cirrosi e carcinoma epatocellulare; nella fase precoce si ^riscontrano spesso i sintomi di epatite, livelli elevati di transaminasi, presenza di HBeAg e HBV ••c DNA nel siero e attiva replicazione dell’HBV nel fegato; nella fase tardiva in alcuni pazienti si Jplssiste al miglioramento clinico e biochimico, alla scomparsa di HBeAg e di HBV DNA dal siealla comparsa dell’anticorpo anti-HBeAg e all’integrazione del DNA virale nel genoma del■ffjiÉpatocita. Nei Paesi mediterranei ed europei, come pure in Asia, una variante frequente è caPfratterizzata dalla presenza di HBV DNA facilmente individuabile, ma senza HBeAg (anti-HBe^Ag-reattiva). La maggior parte di questi casi è dovuta a una mutazione nella regione pre-C del ^genoma dell’HBV che impedisce la sintesi di HBeAg (può comparire durante il decorso di un’in:;-fezione cronica da virus B di tipo selvaggio come risultato della risposta immune e può rendere conto di alcuni casi di epatite B fulminante). L’epatite cronica B esita in cirrosi nel 25-40% t-dei casi (soprattutto nei pazienti con sovrainfezione da HDV o mutazione pre-C) e causa un carv rinoma epatocellulare in molti di questi pazienti (particolarmente nei casi di infezione cronica "- in cui il contagio è avvenuto nei primi anni di vita). ^Manifestazioni extraepatiche (mediate da immunocomplessi)

Esantemi, orticaria, artrite,

vasculite simil-panarterite nodosa, polineuropatia, glomerulonefrite. P

Epatite cronica B

l Attualmente vi sono cinque farmaci approvati per la terapia dell’HBV cronica: interferone a , ini lerferone peghilato, lamivudina, adefovir dipivoxil ed entecavir (Tab. 162-1). La tabella 162-2 ; riassume le raccomandazioni per il trattamento dell’epatite cronica B.

Pe p a n t e c r o n ic a c

.

.

È la complicanza del 50-70% dei casi di epatite C post-trasfusionale o sporadica. Si presenta con segni clinicamente modesti e aumenti fluttuanti delle transaminasi; la biopsia epatica di­ mostra un’epatite cronica lieve. Le manifestazioni extraepatiche comprendono crioglobuhnemia, porfiria cutanea tarda, glomerulonefrite membranoproliferativa e scialoadenìte linfocitana. La diagnosi viene confermata dalla dimostrazione di anticorpi anti-HCV nel siero. Può portare, al­ la cirrosi ne) 2 0 % e più dei casi nel corso di 2 0 anni. ■j

Gastroenterologia

TABELLA 1621

RAFFRONTO TRA INTERFERONE PEGHILATO (PEG IFN), LAMIVUDINÀ; AD? ED ENTECAVIR NELLA TERAPIA DELL'EPATITE CRONICA B°

C a ra tte ristica :

:■

■

Modalità di somministrazione Durata della terapiac Tollerabilità Perdita di HBeAg a 1 anno Sieroconversione a HBeAg 1 anno di terapia Più di 1 anno di terapia Sieroconversione a HBeAg se ALT >5 volte la norma Riduzione di HBV-DNA in logie (media in copie/ml) HBeAg-positivi HBeÀg-negativi HBV DNA negatività alla PCR (<300-400 copie/ml; <1000 copie/ml per l’adefovir) dopo 1 anno di terapia HBeAg-positivi HBeAg-negativi ALT normale dopo 1 anno di terapia HBeAg-positivi HBeAg-negativi Perdita di HBsAg durante il primo anno di terapia Perdita di HBsAg dopo terapia Miglioramento istologico a 1 anno (riduzione del punteggio HAI >2 punti) HBeAg-positivi HBeAg-negativi Resistenze virali Mantenimento della risposta 4-6 mesi dopo la sospensione della terapia^ HBeAg-positivi HBeAg-negativi Costi per 1 anno di terapia (in dollari americani)

• PEG IF N ^ r|| ’ Iniezióne : 48-52 settiina Scarsa ’ • 29-30% 18-20% NA Non riportata 4,5 4,1

’ 'y tfi

10-25% 63% 39% 34-38% 0-7% 3-7% dopo

38% dopo 48% dopo Nessuna

6

6 6

mesta

mesi mesi

Dati limitati 36% Circa 18000

a La maggior parte di questi dati deriva dagli studi registrativi di ciascun farmaco valutato contro placebo. Con rare eccezioni, questi dati non derivano da studi comparativi tra i farmaci, quindi le differenze tra i larmaci vanno interpretate con cautela. b Anche se la terapia a base di IFN a somministrato quotidianamente o 3 volte alla settimana è approvata per l’epatite B, questo trattamento è stato sostituito dalla terapia a base di interferone peghilato (PEG Il-'N), che"'-j§ è più efficace e richiede una singola somministrazione alla settimana. L’interferone standard non presenta aL!i||Ì cun vantaggio rispetto al PEG IFN. 1' c Durata della terapia nei trial clinici; nella pratica clinica può essere differente. f A.causa di un errore nelia random izzazione generata dal computer, che ha causato una som m inistrazione^^

errata del Farmaco o del placebo durante il secondo anno di studio, il tasso di sieroconversione HBeAg doriva da una stima basata sul piccolo gruppo di pazienti che ha assunto il farmaco in maniera corretta (analisi j j di Kaplan-Meier).

Adefovir

4j; Jtimane

O rale > 4 8 settim a n e

Entecavir O rale > 4 8 settim a n e

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B u on a

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M ed ian a 3,5-5 M ed ian a 3 ,5-3,9

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51% (79% a 3 anni)

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|75%

58% (81% a 3 an n i)

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48% (69% a 3 anni)

78% 78%

0% ( 1- 2% a 2 an n i)

2% (5% a 2 an n i)

N o n riportata

N o n riportata

J | ' r62% ¿61 -6 6 %

53%

62%

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. |5-30% a 1 an n o

N essu n a a 1 an n o

N essu n a a 2 an n ic

d op o 2 anni

70% a 5 anni

29% a 5 anni

g0-80%

91%

82%

=¿3-35%

Bassa

48%

fCirca 25 0 0

C irca 6500

C irca 8700*

¿ f.7% nel primo anno di terapia (9% dopo 2 anni) in pazienti lamivudino-resistenti. pazienti HBeAg-positivi, mantenimento della sieroconversione a HBeAg; in pazienti HBeAg-negativi, ^mantenimento della risposta virologica (HBV DNA non rilevabile con PCR) e biochimica (ALT normale). Circa 17 400 per i pazienti refrattari alla lamivudina. \:Nota: ALT, alanina aminotrasferasi; HAI (histologic activity index), indice di attività istologica; HBeAg, anti‘•gene e dell’epatite B; HBsAg, antigene di superficie del virus dell’epatite B; HBV, virus deH’epatite B; NA, non • ¡¿applicabile; PCR, reazione a catena della polimerasi.

PifininiauianiKpri

E Q 2 U E 3 RACCOMANDAZIONI PER n TRATTAMENTO DELL'EPATITE CRONICA I

Normali (<2 x ULN) 6 Normali (<2 x ULN)b,c

Epatite cronica

Epatite cronica

>1 0 s

Cirrosi compensata Cirrosi scompensata

+o + o -e

HBeAg-negativo


?„T l f Ì attualmente disponibile determina un beneficio minimo alcuni consigliano I W u L J , , 1 , epatia e il ^ ^ di J tera“ ™ Z,0n? d*■“ »

Elevate (>2 X ULN)fr Trattare“ Normali o elevate Trattare con farmaci a somministrazione orale/ non PEGIFN Normali o elevate Normali (<2 x ULN)* Normali Elevate

> IO4 o 105h > IO4 o 1 0 iA (>2 ULN)b +oElevate o normali

Carrier inattivo,

trattamento non necessario

T ra S rl^ ^

Se SÌ risc°ntrano alterazioni

Trattare con farmaci a somministrazione orafa, non

a La malattia epatica tende a essere minima o inattiva; molti di questi pazienti non richiedono la biopsia epatica.

":

In alcune linee guida le categorie in base ai valori delle ALT sono “normali” o “elevate”, mentre in ¿tre sono ALT <2 o >2 volte la norma. c Pattern tipico dell’infezione acquisita nelTinfanzia, comune in Asia. d Ciascuno dei farmaci orali (lamivudina, adefovir o entecavir), oppure il PEG IFN, può essere usato come terapia di prima linea (vedi il testo); anche se tuttora viene fre­ quentemente usata in alcune aree del mondo, in molti Paesi la lamivudina è stata rimpiazzata come terapia di prima linea a causa del suo profilo di resistenza. I farmaci per. via orale dovrebbero essere preferiti al PEG IFN nei pazienti refrattari aU’IFN o nei pazienti immunocompromessi. E PEG IFN va somministrato, mediante iniezioni sottocutanee per 1 anno; i farmaci per via orale devono essere somministrati quotidianamente per almeno 1 anno e la terapia va proseguita indefinitamente o per almeno 6 me­ si dopo la sieroconversione a HBeAg. *Le opzioni peri pazienti con HBV DNA <104 o <105 copie/ml comprendono sia il trattamento sia il solo monitoraggio. V - \ ^Alcune associazioni mediche consigliano il monitoraggio se l’HBV DNA non è rilevabile (o è
!l A lcuni esperti utilizzano valori soglia di IO4 copie/ml. mentre altri optano per 10s copie/ml.

' Poiché la sieroconversione ad anti-HBe non rappresenta l’obiettivo, lo scopo della terapia è di sopprimere la replicazione deii’HBV DNA e normalizzare la ALT; Benché tut­ ti i. fermaci siano utilizzabili come terapia di prima lìnea, la lamivudina dovrebbe essereevitata per il suo profilò di resistenza e a causa della necessità di continuare la terapia indefinitivamente. Il PEG IFN va somministrato mediante iniezioni sottocutanee settimanali per 1 anno (la sospensione deUa terapia'dojrq.frmesi va considerata con cautela, in quanto la maggior parte delle risposte ottenute viene persa). Adefovir ed entecavir devono essere somministrati quotidianamente;per un tempo indefinito^ oppu­ re fino a quando le risposte virologiche e biochimiche si accompagnano a sieroconversione a HBsAg. ; ì Deve essere scelto il farmaco che ha minori probabilità di indurre resistenza (adefovir o entecavir, non lamivudina). Nota: ALT, alanina aminotrasferasi; HBeAg, antigene e dell’epatite B; HBsAg, antigene di superficie del virus dell’epatite B; HBV, virus dell'epatite B,ULKlupperliffiitsof. norma!), valori massimi normali; PEG IFN, interferone peghilato.

Gastroenterologia

Q

Epatite cronica C

La terapia deve essere presa in considerazione nei pazienti con evidenza di un’epatf nica di gravità quanto meno moderata al l’esame bioptico (fibrosi portale o “a ponte”)RNA nel siero. L’attuale terapia di scelta per il trattamento deH’ìnfezione cronica da è una combinazione di interferone a peghilato e dell’analogo nucleotidìco della gu^ ribavirina (Tab. 162-3). Il dosaggio e la durata della terapia dipendono dal genotipo (Tab. 162-4). Il monitoraggio dell’HCV RNA piasmatico è utile per valutare la rispòf . terapia. Una mancata caduta-di 2 logaritmi dell’HCV RNA entro la dodicesima settiiri trattamento (“risposta virologica precoce”) rende improbabile che il proseguimento deit rapia dia luogo a una risposta virologica prolungata: è quindi consigliabile misurare l? RNA all’inizio e dopo 12 settimane. L’attuale opinione comune è che la terapia può ls interrotta qualora non si ottenga una risposta virologica precoce; tuttavia, alcuni espe " tengono che sì possa ottenere un beneficio istologico anche in assenza di risposta viroloF' TABELLA 162-3 CONFRONTO TRA GLI INTERFERONI PEGHILATI a2a E a2b PER LÀ tifi DELL'EPATITE CRONICA C

Dimensioni del peghilato Emivita di eliminazione Clearance media Dose ottimale in monoterapia0 Dose ottimale in terapia combinata Conservazione Dose di ribavirina Genotipo 1 Genotipo 2/3 Durata della terapia Genotipo 1 Genotipo 2/3 Efficacia della terapia combinata6 Genotipo I Genotipo 2/3

IFN-peghilato
IFN-peghilàtSf

12 kDa lineare 54 ore 725 ml/ora 1 |-lg/kg (in base al peso) 1,5Hg/kg (in base al peso)

40 kDa ramific|| 65 ore . : 60 m I/o ni 1 180 pg ■ £

Tem peratura am biente

In frigorifero

800 mg^ 800 mg

800 mg

48 settimane 48 settimane' 1 54% 42%

180 ng 1 0 0 0 -1 2 0 0

■

:

m^y

48 settimane 24 settimane 56% 46-51% 76-78%

0Solo per i pazienti in cui la ribavirina è controindicata o non tollerata. b Nel trial di registrazione del PEG IFNa2b più ribavirina, la dose ottimale risultò pari a 1,5 pg/kg di IFN più 800 mg di ribavirina; un’analisi post h oc suggerì, tuttavia, che un dosaggio di ribavirina maggiorei poteva essere più efficace. Inoltre, i dati dello studio di registrazione del PEG IFNcc2a hanno dimostrato, pèfe il genotipo 1, l’efficacia della dose di ribavirina basata sul pesò: 1000 mg (nei pazienti con peso <75 kg)'iè| 1200 mg (nei pazienti con peso >75 kg). Quindi, dosi elevate di ribavirina sono raccomandate per eistrani;-.' bi i tipi di PEG IFN in pazienti con genotipo 1. c 1000 mg nei pazienti con peso <75 kg e 1200 nei pazienti con peso >75 kg. ’ ,'f d Nello studio di registrazione del PEG IFNcc2b tutti i pazienti sono stati trattati per 48 settimane; studi suecessivi e i dati ottenuti con l’IFN standard hanno però dimostrato che un trattamento di 24 settimane è suffi- • dente nei pazienti con genotipo 2 o 3. Per i pazienti con genotipo 3 e fibrosi avanzata o cirrosi e/o alti It i; velli di HCV RNA, 48 settimane di trattamento sono da preferire. ' ?. e A oggi non esistono studi comparativi tra i due PEG IFN. 1 tentativi di paragonare i due tipi dì PEG IFN . sulla base degli studi di registrazione sono influenzati dalle differenze metodologiche di tali studi (dosi di ribavirina, differenze nei metodi per diagnosticare la depressione e gli altri effetti collaterali) e dalle diffe­ renti popolazioni arruolate (percentuale di pazienti con fibrosi a ponte/cirrosi, percentuale di pazienti di'nazionalità americana, peso medio, proporzione di pazienti con genotipo 1 e percentuale di pazienti con li-y velli elevati di HCV RNA). Nota: HCV RNA, RNA del virus dell’epatite C; PEG (polyetylene glycol), glicole polietilenico; PEG IFN in­ terferone peghilato.

iiie l’epatite A provochi raramente un’insufficienza epatica fulminante, ciò accade più frefl'inente nei pazienti con epatopatia cronica - specialmente quelli con epatite cronica B o -faccino per l’epatite A è immunogenico e ben tollerato dai pazienti con epatite cronica. % i p a zien ti affetti da patologie epatiche croniche, specialmente quelli con epatite B o C , bero essere vaccinati contro l’epatite A. ' INDICAZIONI e RACCOMANDAZIONI PER LA TERAPIA DELL'EPATITE CRONICA C

;

~ékiioni standard per la terap ia ® NA - n el siero (co n ALT n ella norm a o elevate) f ì p òrtale o a p o n te o ep atite m óderata/grave allá b iop sia

'

rcoínandazioni p er il ri-trattam en to enti co n recid iva d o p o u n a p reced en te terapia co n in terferone in m o n o tera p ia o con ' terierone stan d ard più ribavirina. Ritrattare c o n PEG IF N p iù ribavirina fèhti che n o n h a n n o risp osto a u n p reced en te trattam en to con in terferone standard in io n o t e r a p ia a in terferone standard p iù ribavirina í|íitrattare c o n PEG IFN p iù ribavirina: i p a zien ti cau casici p reced en tem en te trattati sen za 4^ ribavirina, co n b assa v ìrem ia basale, co n rid u zio n e d ell’H C V R N A d i a lm en o 2 lo g 10 durante la p reced en te terapia, c o n g en o tip o 2 e 3 e sen za n ecessità d i rid u zio n e della V d ose d i ribavrina h an n o più probabilità d i otten ere u n a risposta v irologica so ste n u ta

¡alienti p e r i q u a li la terap ia a n tiv ira le non è raccom andata d i ro u tin e , m a in cu i una •in cisio n e deve essere assunta a liv e llo in d iv id u a le a b b in i (età < 1 8 an n i) tà > 60 anni ^ t i t e m in im a alla b io p sia ep atica

T^zienti in cu i è raccom andata una terap ia d i m antenim ento a lungo term in e /tìsculite cu tanea e gìo m eru lo n efrite associata a ep atite cron ica C

R a te g o rie d ì p a zie n ti in cu i la terap ia d i m antenim ento a lungo term ine è in fase d i stu d io grazienti co n recidiva p ost-terap ia Iffèàzientj refrattari alla terapia

j|g |z ìe riti in cu i la terap ia a n tiv ira le non è raccom andata pSirrosi sco m p en sa ta fpìravidanza (la ribavirina è teratogena)

^Schemi terap eu tici li Terapia d i p r im a linea: PEG IF N per via so tto cu ta n ea 1 volta alla settim an a, p iù ribavirina per if. via' orale assunta q u o tid ia n am en te G en o tip i 1 e 4 : 4 8 settim an e d i terapia PEG IF N a 2 a , 180 (Xg alla settim an a, p iù ribavirina, 1000 m g /d ie (p e so < 7 5 k g) o 1200 ¡> m g /d ie (p e so > 7 5 kg), op p u re PEG IFN ot2b, 1,5 M-g/kg alla settim an a, p iù ribavirina, 800 m g /d ie (d o si m aggiori di ribavirina so n o raccom andate) G en o tip i 2 e 3 : 2 4 settim a n e di terapia PEG IFNcc2a 180 |ig alla settim an a, più ribavirina, 800 m g /d ie, op p u re PEG IF N a 2 b , 1,5 Jtg/kg alla settim an a, p iù ribavirina, 800 m g /d ie (n e i p a zien ti con g e n o tip o 3 e fibrosi avanzata o cirrosi e /o alti livelli di H C V R N A è raccom an d ata una durata d i terapia d i 48 settim an e) T ra tta m en ti alternativi-. PEG IF N (oc2a, 180 \ig, o a 2 b , 1,5 M-g/kg) se u n a volta alla settim an a (n ei p a zien ti in cu i la ribavirina è con troin d icata o n o n tollerata) per 2 4 settim an e (g en o tip i 2 e 3) o 48 settim an e (g en o tip i 1 e 4) Per i p a z ie n ti con co-in fezion e HIV-H CV-. 4 8 settim a n e, in d ip en d en tem en te dal g en o tip o , di PEG IFNoc2a 180 (lg, o PEG IFNa2b> 1,5 |J.g/kg, più ribavirina, a lm en o 6 0 0 -8 0 0 m g /d ie.. Se tollerata, so m m in istrare la ribavirina a d o si p ien e (1 0 0 0 -1 2 0 0 m g) (Segue)

$42

K

m

iX

B

Gastroenterologia

TABELLA 162-4 INDICAZIONI E RACCOMANDAZIONI PER LA TERAPÌA DELL'EPATITE {CONTÌNUA) G aratten stich e asso ciate a m in o ri tassi d ì risp o sta

.Genotipo..1 . . ; , . Afta;carica virale, (più di. 2 miliom di copie/ml o più di 800 0 0 0 Ul/ml) Fibrosi, avanzata (fibrosi a ponte o cirròsi) Malattia di lunga durata Età >40 anni . '¿,f, ; -■ .. Alta divéreìtà dèlie quasispeciè di HCV Imrnunòsòppressióne . Etnia, afro-americana Obesità Steatosi epatica Ridotta aderenza alla terapia (dosi ridotte dei farmaci e diminuzione dèlia durata , della terapia)

r"

Nota: ALT; al an ina aminotrasferasi; HCV, virus deil’epatite C; IFN, interferone; PEG IFN, inrerfe.iun<- ■ ghUàto; C7I, unità internazionali (1 ÙI equivale a circa 2,5 copie/ml).

EP A T IT E A U T O IM M U N E

■1

*

Classificazione

Tipo I: epatite autoimmune classica associata ad anticorpi anti-muscolo lisciai e/o anticorpi anti-nucleo (antinuclear antibodies, ANA). Tipo IT. associata ad anticorpi antimi^' erosomi di fegato/rene (anti-liver/kidney, anti-LKM), che sono diretti contro il citocromp;' P450ÍID6 (osservato soprattutto nell’Europa meridionale). Tipo III: assenza di anticorpi antìS nucleo e anti-LKM, positività per an ti corpi anti-citocheratine epatocitarie; dal punto di vista eli' 5 nico è simile all’epatite autoimmune di tipo I. Un gruppo intemazionale ha suggerito un insie-^ me di criteri per formulare la diagnosi di epatite autoimmune. ; Manifestazioni cliniche Epatite autoimmune classica (tipo I): nell’80% dei casi colpisce sog­ getti di sesso femminile, dalla terza alla quinta decade. In un terzo dei pazienti l’esordio è im­ provviso (epatite acuta), mentre negli altri due terzi è insidioso e si manifesta con ittero ingra­ vescente, anoressia, epatomegalia, dolore addominale, epistassi, febbre, astenia, amenorrea. Evol­ ve verso la cirrosi; se non trattata, la mortalità a 5 anni è >50%. Manifestazioni extraepatiche

Esantema, artralgie, cheratocongiuntivite secca, tiroidite, ane­

mia emolìtica, nefrite. Alterazioni sierologiche Ipergammaglobulinemia, fattore reumatoide positivo, anticorpi antimuscolo liscio (40-80%), ANA (20-50%), anticorpi antì-mitocondrio (10-20%), esame immunoenzimatico anti-HCV falsamente positivo, ma solitamente non quello per I’HCV-RNA, pAN­ CA atipici. Tipo II: anticorpi anti-LKM. n

Epatite autoimmune

Il trattamento è indicato nelle forme sintomatiche con evidenza istologica di epatite cronica grave (necrosi a ponte), marcato aumento delle transaminasi (5-10 volte il valore normale) e ipergammaglobulinemia. Prednisone o prednisolone 30-60 mg/die per os, poi diminuire gra­ datamente sino a 10-15 mg/die nell’arco di parecchie settimane. Spesso viene somministrata anche azatioprina 50 mg/die per os, per consentire una riduzione di posologia dei glucocorticoidi ed evitare gii effetti collaterali degli steroidi. Controllare mensilmente gli esami di fun­ zionalità epatica. Il quadro clinico può migliorare rapidamente, ma il miglioramento degli in­ dici biochimici può richiedere settimane o mesi e il successivo miglioramento istologico (ver­ so un quadro di epatite cronica lieve o di normalità) fino a 18-24 mesi. La terapia deve esse­ re proseguita per almeno 12-18 mesi. Recidive si verificano almeno ne) 50% dei casi (ripete-

Cirrosi ed epatopatia alcolica

{trattamento). Per le recidive frequenti considerare una terapia di mantenimento con bastiosi di glucocorticoidi o azatioprlna 2 mg/kg/die.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Dienstag JL, Cap. 300, in Harrison Prìncipi di Medicina Interna, 17a ed.

'W /

Cirrosi ed epatopatia alcolica

p lR R O S ! fifa'cirrosi e definita su base istopatologica e presenta una grande varietà di cause, caratteristicliniche e complicanze. Nella cirrosi si sviluppa una fibrosi epatica di entità tale da deter©itìitiare un sovvertimento dell’architettura lobulare con formazione di noduli rigenerativi, il che Conduce a una riduzione della funzionalità epatica. ¿use

(Vedi Tab. 163-1)

Possono essere assenti; la cirrosi può essere scoperta inc.identalmen, te nel corso di un intervento chirurgico. Manifestazioni cliniche

^Sintomi Anoressia, nausea, vomito, diarrea, vago dolore al quadrante addominale superiore desiro, astenia, debolezza, febbre, ittero, amenorrea, impotenza, infertilità. ^Segni Angiomi a stella, eritema palmare, ittero, ittero sclerale, ingrossamento delle ghiandole "parotidi e lacrimali, dita a bacchetta di tamburo, contrattura di Dupuytren, ginecomastia, atrofìa testicolare, epatosplenomegalia, ascite, sanguinamento gastrointestinale (per es., da varici), en■cefalopati a epatica. Esami di laboratorio Anemia (microcitica, dovuta alla perdita di sangue; macrocitica, dovuta a deficit di folati, emolitica, detta sindrome di Zievé), pancitopenia (da ipersplenismo), allunga­ mento del tempo di protrombina e, raramente, franca coagulazione intravascolare disseminata; iponatriemia, alcalosi ipokaliemica, alterazioni del metabolismo glucidico, ipoalbuminemia. Indagini diagnostiche

Le scelte dipendono dal quadro clinico. Siero: HBsAg, anti-HBc, anti-HBs, anti-HCV, anti-HDV, sideremia, transferrina, ferritina, anticorpi anti-mitocondrio

TABELLA 1631

CAUSE DI CIRROSI

’'/Alcolismo ■Epatite virale cronica i Epatite B , Epatite C ; Epatite autoimmune Steatoepatite non alcolica Cirrosi biliare Cirrosi biliare primitiva Colangite sclerosante primitiva Colangiopatia autoimmune

Cirrosi cardiaca Malattie epatiche metaboliche ereditarie Emocromatosi Malattia di Wilson Deficit di ccr antitripsina Fibrosi cistica Cirrosi criptogenetica

Gastroenterologia

844

TABELLA 163-2

COMPLICANZE DELLA CIRROSI

Ipertensione, portale . Varici esofagee Gastropatia ipertensiva pòrtale . . Splènomegaliai ipersplenismo : ' Ascite 1 ' Peritonite batterica spontanea Sindrome epatorenale Tipo 1 Tipo 2 Encefalopatia epàtica Sindrome epatopolmonare Ipertensione portopolmonare Malnutrizione

Coagulopatie Deficit di fattori della coagulàziq' ^ Fibrinolisi ■'...A-h Trombocitopénia Patologie òsse Osteopenia Osteoporosi Osteomalacia Patologie ematologiche Anemia Emolisi Trombocitopénia Neutropenia

'^ 8

(AMA), anticorpi anti-muscolo liscio (SMA), anti-microsomi epatorenali (anti-LKM), antitt pi anti-nucleo (ANA), ceruloplasmina, a r an ti tripsina (e tipizzazione Pi); ecografia addomi!!] con studio Doppler, TC o RM (possono evidenziare fegato cirrotico, splenomegalia, circoli e® laterali, trombosi venosa). La diagnosi definitiva dipende spesso dalla biopsia epatica (percif' nea, transgiugulare o a cielo aperto). '“I Complicanze

(Vedi Tab. 163-2 e Capp. 55, 56 e 164) Per stimare la gravità della cirrosi e il schio di complicanze può essere utilizzato il sistema di valutazione di Child-Pugh (Tab. 163-§

E P A T O P A T IA A LC O LIC A

_

L’assunzione eccessiva di alcol può causare steatosi epatica, epatite alcolica e cirrosi. La cirnil si alcolica è responsabile di circa il 40% delle morti dovute a cirrosi. Airanam nesi il consumi^ eccessivo di alcol viene spesso negato. Le forme gravi (epatite, cirrosi) sono associate all'mg$| stione di 160 g/die di alcol per 1 0 - 2 0 anni; le donne sono più suscettibili degli uomini e vamiri| incontro a un’epatopatia avanzata in seguito a un minor consumo di alcol. L’epatite B e l’epàil tite C possono essere fattori favorenti lo sviluppo dell’epatopatia. La malnutrizione può contriti buire allo sviluppo di cirrosi. TABELLA 163-3 CLASSIFICAZIONE DELLA CIRROSI SECONDO CHILD PUGH F a tto re

U n ità

1

2

Bilirubina sierica

pjnol/l mg/dl

<34 <2

34-51 2-3

g/1

>35 > 3,5 0 -4

30-35 3-3,5 4 -6

Albumina sierica Tempo di protrombina

g/dl Allungamento in secondi INR

< 1 ,7

1,7-2,3

Ascite

Assente

Encefalopatia epatica

Assente

Facilmente controllata Minima

3 > S 1

>3

<30 < 3

>6

.

,ut i

• '! ;

-sì 2

> 2 >3 - 'H ! Scarsamente sì controllata., • Avanzata-

No/a: II punteggio di Child-Pugh viene calcolato sommando i singoli punteggi delle 5 variabili ed è co n i^ presp. tra .5 e 15. Le classi di Child-Pugh sono: A (punteggio di 5 o 6); B (dà 7 a 9); C (10 o più). In geii觧 rale ìl;f^rmme:Wscómpensata’’ indica una cirrosi con punteggio di Child-Pugh uguale o superiore a 7:{c\iè~M sé B:di CHiJd-P'ugh); questo livello di gravità ha rappresentato uno dèi criteri che consentivano di inserirej|j il paziente nelia Lista d’attesa per il trapianto epatico.

Cirrosi ed epatopatia alcolica

B M

!?

tósi epatica Può insorgere in seguito all’introduzione di alcol anche per brevi periodi. '%si presenta come epatomegalia asintomatica e con lievi alterazioni degli esami epatici. È Cibile con la sospensione dell’etanolo; non evolve verso la cirrosi. alcolica La presentazione clinica varia da forme asintomatiche a quadri di insuffìcieniatica grave con ittero, ascite, emorragia gastrointestinale, encefalopatia. Nei casi tipici corn­ eo an oressia, nausea, vomito, febbre, ittero ed epatomegalìa dolente. Occasionalmente si os'vjjo fo rm e colestatiche che simulano l’ostruzione biliare. I valori dell’aspartato aminotrasfe:Ì(AST) sono generalmente <400 UI/1 e più che doppi rispetto a quelli dell’alanina aminotra-|si (ALT). I livelli dì bilirubina e numero dei globuli bianchi possono essere elevati. La dia¡¡i viene posta in base ai reperti istologici: rigonfiamento degli epatociti, corpi ialini alcolici Jrpi di Mallory), infiltrati di polimorfonucleati, necrosi epatocitaria, fibrosi centrolobulare. tfl conseguenze metaboliche deiretilismo

L’aumento del rapporto NADH/NAD causa au^to dei livelli sierici di acido lattico, chetoacidosi, iperuricemia, ipoglicemia, ipomagnesiee ipofosfatemia. Inoltre, si osservano disfunzione mitocondriale, induzione di enzimi mi-¡somiali che altera metabolismo dei farmaci, danno di membrana da perossidazione lipidica, Jlto ipermetabolico; molte caratteristiche dell’epatite alcolica sono attribuibili agli effetti tossiÌ t d e l l ’ a c e t a l d e i d e e alle citochine [interleuchine 1 e t ì e fattore di necrosi tumorale (TNF), ri­ ti a causa del deficit di detossificazìone delle endotossine]. Nei pazienti con epatite alcolica che versano in condizioni critiJjfbhe la mortalità a 30 giorni è >50%. L’epatite alcolica grave è caratterizzata da: tempo di prolltrombina ( p r) >5 volte il valore di controllo; bilirubina >137 (j.mmoJ/1 ( > 8 mg/dl); ipoalbumiIppèmia; iperazotemia. Una discriminante funzionale può essere calcolata con la seguente formu4 ,6 x (PT in secondi) - (PT di controllo in secondi) +■ bilirubina piasmatica (mg/dl). Valori sono associati a prognosi negativa. La presenza di ascite, emorragia da varici, encefalopa*®ia o sindrome epatorenale indica una prognosi sfavorevole. ìlffttOTi prognostici negativi

^ E p a t o p a t ia alcolica

'.L’astinenza dall’alcol è essenziale; dieta da 8500-12500 kJ (2000-3000 kcal) con 1 g/kg di pro­ teine (meno se è presente encefalopatia). Somministrazione quotidiana di complessi polivitamini;ci, tiamìna (100 mg) e acido folico (1 mg). Conreggere il deficit di potassio, magnesio e fosfati. Trasfusioni di emazie concentrate o plasma, se necessario. Controllare nel tempo la glicemia (ipo:V-| glicemia nelle forme gravi). Il prednisone (40 mg/die) o il prednisolone (32 mg/die) per os per 1 mese possono essere utili nell’epatite alcolica grave con encefalopatia (in assenza di emorragia gastrointestinale, insufficienza renale, infezione). La pentossifillina ha dimostrato di aumentare la sopravvivenza e ciò ha portato all’inserimento di questo farmaco nei regimi terapeutici dell’epatite alcolica grave, in alternativa ai glucocorticoidi. Il trapianto dì fegato può rappresentare un’op­ zione per pazienti attentamente selezionati, che non abbiano assunto alcol per più di 6 mesi.

L

¡ P R O S I B IL IA R E P R IM IT IV A

Si tratta di una colangite intraepatica non suppurativa progressiva e destruente. È fortemente as­ sociata al sesso femminile e l ’età mediana di insorgenza è 50 anni. Si manifesta con aumento dei valori della fosfatasi alcalina in assenza di sintomi (forme a prognosi favorevole) o con pru­ rito e ittero ingravescente, conseguenze dell’alterata escrezione biliare, e da ultimo con cirrosi e insufficienza epatica. Manifestazioni cliniche Prurito, senso di stanchezza, ittero, xantelasmi, xantomi, osteoporo­ si, steatorrea, pigmentazione cutanea, epatosplenomegalia, ipertensione portale; aumento di fo­ sfatasi alcalina, bilirubina, colesterolo e IgM. Malattie associate Sindrome di Sjògren, connettiviti* e vasculiti, tiroidite, glomerulonefrite, anemia perniciosa, acidosi tubulare renale. * In particolare la scleroderm ia, variante lim itata. [N.d.C.]

Gastroenterologia

Diagnosi AMA nel 90% dei casi (diretti contro il complesso della piruvato deidrogenasH tro altri enzimi mitocondriali 2-ossi-acido deidrogenasi). La biopsia epatica riveste un’f'? tanza maggiore nei pazienti con cirrosi biliare primitiva AMA-negativa. L’esame bioptìco’f tifica 4 stadi: stadio 1, distruzione dei dotti biliari interlobulari, granulomi; stadio 2, prof zione duttale; stadio 3, fibrosi; stadio 4, cirrosi. ’ 1 Prognosi Q

Correlata a età, livelli sierici di bilirubina e albumina, tempo di prò trombina, ed§jj

Cirrosi biliare primitiva

La somministrazione di acido urodeossicolico, alla dose di 13-15 mg/kg al giorno, ha d i strato di essere in grado di migliorare le caratteristiche biochimiche e istologiche della tia. La risposta è migliore se la terapia viene iniziata precocemente. Per il prurito sommili, colestiramina, 4 g per os; nei casi refrattari si può considerare l’impiego della rifampici; del naltrexone o la plasmaferesi. Per l’osteoporosi si somministrano calcio, vitamina D sfosfonati. Il trapianto di fegato è indicato per la malattia in fase terminale.

Deve essere preso in considerazione, sempre che non sussistano controindicazioni, nei cas$ epatopatia cronica, progressiva e irreversibile o di insufficienza epatica fulminante quando ni siano disponibili alternative terapeutiche (Tab. 163-4). Controindicazioni

(Vedi Tab. 163-5)

Selezione del donatore Compatibilità con il gruppo sanguigno ABO e con le dimensioni dél| fegato (si possono utilizzare trapianti di dimensione ridotte, specie nei bambini). Deve risuUarèl negativo per HIV, HBV, HCV. TI trapianto da donatore vivente ha ottenuto sempre più cor si. Il lobo destro viene utilizzato per il trapianto da un adulto sano a un altro adulto, mentrei

TABELLA 163-4 INDICAZIONI AL TRAPIANTO DI FEGATO B am b in i

A d u lti

Atresia biliare Epatite neonatale Fibrosi epatica congenita Malattia di Alagille“ Malattia di Bylerfr Deficit di cc3-antitripsina Malattie ereditarie del metabolismo Malattia di Wilson Tirosinemia Malattie da accumulo di glicogeno Malattie da accumulo lisosomiale Protoporfiria Malattia di Crigler-Najjar di tipo I Ipercolesterolemia familiare Jperossaluria primitiva di tipo I Emofilia

Cirrosi biliare primitiva Cirrosi biliare secondaria Colangite sclerosante primitiva Malattia dì Carolic Epatite autoimmune Cirrosi criptogenetica Epatite cronica con cirrosi Trombosi delle vene sovraepatiche Epatite fulminante Cirrosi alcolica Epatite virale cronica Neoplasie epatocellulari primitive Adenomi epatici Steatopatite non alcolica Polineuropatia amiloide familiare

a pispl4?ia:àrtènòépatìca, con scarsità dei dotti biliari e malformazioni congenite, compresa la stenosi poimònare. • : 'M b Colestàsi intVappatica, insufficienza epatica progressiva, ritardo mentale e deficit di accrescimento. c Dilatazioni .cistiche, mùltiple delle vie biliari intraepatiche.

Ipertensione portale

CONTROINDICAZIONI AL TRAPIANTO DI FEGATO R ela tiv e

iie epàtobiliare non controllata aldi sepsi non trattata Sìi'e:congenite non curabili limitano la durata di vita ,|H i alcol o droghe ttiè cardiopolmonari in fase avanzata asié non epatobiliari (con esclusione §llé ¡neoplasie maligne cutanee diverse -■melanoma) stasi epatiche "giocarcinoma Sttie sistemiche potenzialmente fatali

Età >70 anni Precedenti importanti interventi chirùrgici ' a livello epatobiliare Trombosi della vena porta Insufficienza renale Precedenti neoplasie extraepatiche Obesità grave Statò di grave malnutrizione Non osservanza delle prescrizioni mediche Sieropositività per l’HIV Sepsi intraepatica Grave ipossiemia secondaria a shunt intrapolmonari destra-sinistra (POj.<50.mmHg). Grave ipertensione polmonare (pressione media nell’arteria.polmonare >35 mmHg) Malattie psichiatriche non controllate

.•.trapianto del lobo sinistro rende conto di un terzo di tutti ì trapianti epatici eseguiti nei bambi; ni. sjinmijnosoppressione Sono possibili diverse combinazioni di tacrolimus o ciclosporina e glulèócorticoidi, sirolimus, micofenolato mofetil od OKT3 (globulina monoclonale anti-timociti). fComplicanze mediche post-trapianto Disfunzione del fegato trapiantato (assenza di funzionaMità primitiva, rigetto acuto o cronico, ischemia, trombosi dell’arteria epatica, ostruzione biliare o -^perdite di bile, recidiva della malattia primaria); infezioni (batteriche, virali, fungine, opportuni­ stiche); disfunzione renale; disturbi neuropsìchiatrici; instabilità cardiovascolare; compromissio;i nè polmonare.

__ Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Bacon BR, Cap. 302; Mailliard ME, Sorteli MF, Cap. 301: Dienstag JL, Chung RT, Cap. 304, in Harrison - Prìncipi di Medi­ cina Interna, 17a d.

Ipertensione portale

Si definisce ipertensione portale un incremento del gradiente pressorio venoso epatico >5 mmHg, che si verifica come conseguenza della cirrosi (vedi Cap. 163). L’ipertensione portale è determina­ ta dall’aumento delle resistenze intraepatiche al flusso ematico attraverso il fegato cirrotico, insieme all’aumento del flusso ematico splancnico dovuto alla dilatazione del letto vascolare splancnico. Classificazione

Vedi la tabella 164-1.

Gastroenterologia

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TABELLA 164-1

CLASSIFICAZIONE DELL'IPERTENSIONE PORTALE

Pre-epatica • :V Trombosi portale Trombosi della vena splenica Splenomegalia congestizia (sindrome di Banti) Epatica Pre-sinusoidale Schistosomiasi Fibrosi'epatica congenita Sinusoidale Cirrosi Epatite alcolica Post-sinusoidale Ostruzione sinusoidale (malattia venoocclusiva) Post-epatica Sindrome di Budd-Chiari Presenza di membrane cavali Cause cardiache Cardiomiopatia restrittiva Pericardite costrittiva Scompenso cardiaco grave

'Z'A -- i-

Conseguenze Le tre complicanze principali dell’ipertensione portale sono: I) varici esofàgèi con pericolo di sangui namento; 2) ascite (vedi Cap. 56); 3) iperspJenismo.

V A R IC I E S O F A G E E Circa un terzo dei pazienti con cirrosi sviluppa varici eofagee e un terzo dei pazienti con cirrosi si va incontro a sanguinam ene da varici. Il sanguìnamento è una complicanza potenzialmente i fatale; il rischio di sanguinamente dipende dalla sede e dalle dimenioni delle varici, dal grado ì di ipertensione portale (pressione portale >12 mmHg) e dalla gravità delia cirrosi [in base, per es., alla classificazione di Child-Pugh (vedi Tab. 163-3)]. Diagnosi L’esofago-gastroduodenoscopia è l’indagine d ’elezione per la valutazione del san­ guinamente gastrointestinale prossimale in pazienti con ipertensione portale nota o sospetta. Nel caso in cui un sanguinamente massivo impedisca l’indagine endoscopica, Varteriog rafia celiaca e Varteriografia mesenterica costituiscono un’alternativa e consentono inoltre dì valutare la pervietà della vena porta (la vena porta può essere studiata anche mediante ecografia Doppler o RM). D

Varici esofagee

Vedi il capitolo 54 per le misure generali dì trattamento del sanguinamente gastrointestinale. CONTROLLO DEL SANGUINAMENE) ACUTO

La scelta dell’approccio terapeutico dipende dal quadro clinico e dalla disponibilità dei diver­ si presidi. I. Il trattamento endoscopico viene attuato come intervento di prima scelta per controllare il sanguinamente acuto. La legatura endoscopica delle varici (endoscopie variceai ligation, EVL) è impiegata nel 90% dei casi. L’EVL è meno efficace se le varici si estendono allo stomaco prossimale. Alcuni endoscopisti attuano l’iniezione intravariceale (terapia sclero­ sante) come trattamento iniziale, specialmente se il sanguinamente è profuso.

"v. genti vasocostrittori: somatostatina od octreotide (50-100 |U.g/ora per infusione continua), liinponamento Pneumat^co (sonda di Blakemore-Sengstaken o Minnesota). Può essere ap­ plicato quando il trattamento endoscopico non sia immediatamente attuabile o in pazienti §§je necessitano di una stabilizzazione clinica prima del trattamento endoscopico. Compli­ canze: ostruzione della faringe, asfissia, aspirazione, ulcerazione dell’esofago. Viene in gejL nere riservato ai sanguinamenti massivi, refrattari al trattamento con agenti vasoattivi e/o al­ ia la terapia endoscopia. 5 Shunt portosi stemico intraepatico transgiugulare (transjugular intrahepatic portosytemic r i}lin{>TIPS) - shunt porta-cava posizionato con tecnica di radiologia interventistica, d a riservarsi ai casi dì fallimento di altre terapìe; comporta il rischio di encefalopatia portosistem ìca (20-30%), stenosi od occlusione dello shunt (30-60%) e infezione. P R E V E N Z IO N E 0ELLE RECIDIVE 01 SANGUINAMENE)

¿ H L’EVL dovrebbe essere ripetuta fino á ottenere la chiusura di tutte le varici. '2 II propranololo e il nadololo - beta-bloccanti non selettivi che agiscono come antipertensivi portali - possono ridurre il rischio di sanguinamento dalle varici e la mortalità dovuta * all’emorragia. 5 Ig. TIPS - viene considerato un’utile misura “ponte” prima del trapianto di fegato in pazienti |. ' in cui la terapia farmacologica è risultata inefficace e che sono in attesa de] trapianto. ? -'4. Con l’avvento del TIPS, la creazione chirurgica di uno shunt portosistemico viene attuata sempre meno frequentemente; può essere presa in considerazione nei pazienti con buona J ; funzione biosintetica epatica. t PREVENZIONE p r im a r ia del sanguinam ento

V :Nei pazienti ad alto rischio di sanguinamento da varici si deve prendere in considerazione la Í profilassi con EVL e/o beta-bloccanti non selettivi.

P p C E F A L O P À T IA EPÀ TIC A Si tratta di un’alterazione dello stato mentale e della funzione cognitiva che si verifica in pre­ senza di insufficienza epatica; può avere un andamento acuto e reversibile o un decorso croni­ co e progressivo. Caratteristiche cliniche Comprendono confusione, eloquio rallentato, alterazioni della per­ sonalità (che variano da un atteggiamento violento e difficile da controllare alla sonnolenza con difficoltà di attenzione) e asterixis (tremore “a battito d’ala”). L’encefalopatia può pro­ gredire fino al coma; dapprima il paziente risponde agli stimoli dolorosi, poi diviene insensi­ bile a tali stimoli.

Fisiopatologia A causa dello shunt vascolare epatico e della ridotta massa epatica funzionan­ te, le neurotossìne di origine intestinale che vengono normalmente eliminate dal fegato rag­ giungono l’encefalo e causano i sintomi dell’encefalopatia epatica. Nell’encefalopatia epatica l’ammoniemia è caratteristicamente elevata, ma non vi è una stretta relazione fra livelli di am­ monio e gravità dell’epatopatia. Un ulteriore contributo alla genesi dell’encefalopatia è rappre­ sentato dai falsi neurotrasmettitori e dai mercaptanì. Fattori scatenanti Tra i fattori precipitanti vi sono il sanguinamento gastrointestinale, la com­ promissione renale, la stipsi, la dieta iperproteica, l’alcalosi ipokaliemica, i farmaci ad azione depressiva sul SNC (come benzodiazepine e barbiturici), J’ipossia, l’ipercapnia e ia sepsi. Q

Encefalopatia epatica

Eliminare i fattori scatenanti, correggere gli squilibri elettrolitici. Il lattulosio (disaccaride non assorbibile) determina acidificazione del lume del colon e diarrea, ed è quindi un presidio fon­ damentale per il trattamento; l’obiettivo è ottenere 2-3 evacuazioni al giorno di feci morbide. Sì impiegano frequentemente gli antibiotici scarsamente assorbibili nei pazienti che non tolle-

850

Gastroenterologia

rano il lattulosio, alternando neomicina e metronidazolo allo scopo di ridurre i rispettivi ti collaterali. Più recentemente è stata introdotta la rifamixina; talvolta può essere utile un* plemento di zinco. Nel caso vi sia l’indicazione, può essere eseguito il trapianto di fega-'

.„..Per maggiori informazioni su questo argomento, vedi Bacon 8R, Cap. 302, in ^ son - Principi di Medicina Interna, 173 ed. ' v : !

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ALLER G O LO G IA , IM M UNOLOGIA CLINICA E REUM ATOLOGIA

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Malattie da ipersensibilità di tipo immediato

jje fin ilio n e Q u e ste m a lattie so n o cau sate d al rila sc io Ig E -d ip en d en te di m ed iatori da parte di ¿U scitili e m a sto citi se n sib iliz z a ti, in se g u ito al con tatto c o n il corrisp on d en te a n tig e n e (a llerg e­ n e). I quadri c lin ic i a sso c ia ti co m p ren d o n o a n a fila ssi, rinite a llerg ica , orticaria, a sm a e d erm ati­ t e eczem a to sa (a to p ica ). Il term in e a llergia a to p ic a im p lica una p red isp o sizio n e fam iliare a llo - sviluppo dì q u esto tip o d i m alattie, sin g o la rm en te o in a sso c ia z io n e . ¿ Fisiopatologia L a m o le c o la di Ig E si le g a a lla su p erficie d ei m a sto citi e dei b a so fili attraver­ s o un recetto re ad alta affinità. L ’in terazion e d e ll’an ticorp o IgE c o n l ’a n tigen e p ro v o ca l ’attiva^ ¿ione cellu la re, c o n il c o n se g u e n te rila sc io di m ed iatori, preform ati o di nuova sin te si, q u ali ista-v, ihina, p ro sta g la n d in e, leu co trien i (C 4, D 4 e E4, c o n o sc iu ti nel loro in sie m e c o m e “so sta n z a ad :V a z io n e len ta d e ll’a n a fila ssi” , slow-reacting substance o f anaphylaxis, S R S -A ), id rolasi acid e, ■ proteasi neutre, p ro teo g lica n i e c ito c h in e (v ed i F ig . 1 6 5 -1 ). Q u esti m ediatori so n o stati im p li­ cati n ella fisio p a to lo g ia di m o lte m a n ifesta zio n i di ip ersen sib ilità im m ed iata, per e s e m p io v a so dilatazione, a u m en to d e lla p erm eab ilità v a sa le, co n tra zio n e d e lla m uscolatura lisc ia , attrazion e chem iotattìca d i n eu trofili e altre c e llu le in fiam m atorie. L e m a n ifesta zio n i c lin ic h e di cia scu n a ■di q u este r e a zio n i a lle r g ic h e d ip en d o n o a m p ia m en te dalla se d e an a to m ica in cu i si v erifica il ri­ lascio d ei m ed ia to ri e d a lla su a durata.

R isp oste dei leucociti

Mediatori lipidici

• LTB,

• A d e s io n e

• Chemiotassi

• LX C,

• P ro d u z io n e di Ig E • P ro lifera zio n e d ei m asto citi • A ttiv a zio n e d eg li eosinofili

• PAF^ • PGD 2

Mediatori preformati dei granuli secretori • • • •

Istam in a P ro te o g lica n i Trip tasi e c h im a s i G a r b o s s ip e p t id a s i A

Citochine

Mastocita attivato

• IL-3 • IL-4 • IL-5 • IL-6 • GM -CSF • IL-13 ■IL-1 • INFy

• TNFa

R isp oste dei fibroblasti • P ro lifera zio n e • V a c u o liz z a z io n e <

• Produzione di globopentaosilceramide • P ro d u z io n e d i co lla g e n a

R isp oste dei substrati ■A ttiv a zio n e d elle m etalio p ro tea si d ella m a trice • A ttiva zio n e d ella c a s c a t a d e lla c o a g u la z io n e

Risposte del m icrocircolo • A u m e n ta ta p e rm eab ilità ven u la re • A d e s io n e le u c o c ita ria

• Vasocostrizione • V a so d ila ta z io n e

• C h e m o c h in e

FIGURA 165-1 M ed iato ri attivi a p p arte n en ti a tre categ o rie, p ro d o tti dai m a sto citi di topo in seguito a ll’attiva­ zione d a p a rte d elle IgE , sono in g rad o di stim o lare in m o d o seq u e n z ia le cellu le bersaglio com uni, inducendò e so ste n e n d o la risp o sta in fiam m ato ria. G M -C SF, fatto re stim o la n te le co lo n ie di g ranutociti e m acrofagi; IL, in terleu ch in a; IN F, in terfero n e; LT, leu co trien e; PAF, fa tto re di attivazione pia strin ic a; P G D 2, p ro staglandina D 2; TN F , fa tto re di necrosi tu m o rale.

Allergologia, immunologia clinica e reumatologia

852

C L A S S IF IC A Z IO N E D E L L 'O R T IC A R IA E/O A N G IO E D E M A

TABELLA 1 6 5 -1

. 1. Ig lv mediati

.•.'i.

. . a. S en sib ilizzazion e v erso u n an tigen e sp ecifico (pollini,''alim enti, farm aci, v e le n o di im en otteri, elm in ti) b. D a cause fìsiche: d erm ografism o, freddo, luce solare c. A u to im m u n e ^ 2. M ed iati dalla bradichiriina a. A n g io ed em à ereditario::d efieit d eirin ib itore dei G l: m ancanza (tip o I) e 'a ltera ta li!' fu n z io n e (tip o 2 ) b. A n g io ed em a acquisito: d eficit dell’in ib itore dei C l: an ticorp i an ti-id io tip o e a n ti-in ib itore d el C l c. Inibitori dell’en zim a d i con version e d ell’an giotensin a 3. M ed ia ti d al co m p lem en to a. V asculite n ecrotizzan te b. M alattia da siero c. R ea zio n i trasfu sion ali 4. Su b a se n o n im m u n ò lo g ica .i , J ^ a. Farm aci ch e cau san o d irettam en te la d egran u lazion e d ei m astociti: op p iacei, a n tib i$ ì||§ curaro, D -tubocurarina, m e z z i d i con trasto iod ati b. A gen ti ch e alterano il m eta b o lism o dell’acid o arachidonico; acid o acetilsalicilico, far|m |i. an tin fiam m atori n o n steroid ei, coloran ti azotati, b en zoati t ■5. Id iop atici ■ ----

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...... ........ •

ORTICARIA E ANGIOEDEMA D e f i n iz i o n e P o sso n o presen tarsi in sie m e o separatam ente. L ’ orticaria in te ressa soltan to la paci, te più su p erficiale d el d erm a ed è caratterizzata da lesio n i rilevate, circo scrìtte, c o n bordi serpi, g in o si rilevati e una parte cen trale p allida; tali lesio n i p o sso n o con flu ire. L ’ angioedem a interest sa g li strati più p rofon d i d ella cu te e talora a n ch e il tessu to so tto cu ta n eo . L a c la ssific a z io n e delr o r tica ria -a n g io ed em a è fo ca lizza ta sui m ecca n ism i ch e ca u sa n o le m a n ife sta z io n i clin ich e e p u ò e sse r e d ’aiuto n ella d ia g n o si d ifferen zia le (T ab. 1 6 5 -1 ). F is io p a to lo g ia O rticaria e a n g io ed em a so n o caratterizzati dalla fo r m a z io n e di ed em a m assivo n el derm a (e nel so tto cu ta n eo nel c a so d e ll’a n g io ed em a ). P resu m ib ilm en te l'e d e m a è dovuto al­ l ’a u m e n to di p erm eab ilità v a sa le cau sato dal rila sc io di m ediatori da parte d ei m a sto citi o di al­ tre p o p o la zio n i cellu lari. D ia g n o s i L ’a n am n esi d ev e in d agare in particolar m o d o su lla p o ss ib ile e s p o s iz io n e e /o inge­ stio n e di so sta n z e a llerg en ich e e su lla durata d e lle lesio n i. L ’orticaria v a sc u litic a tip ica m en te per­ s is te p er più di 7 2 o re, m entre l ’orticaria c o n v en zio n a le ha sp e sso una durata < 4 8 ore. • • •

•

Test cu tanei per an tigen i alim entari e /o inalanti. T est di p ro v o ca zio n e fisica , p er e s e m p io u tilizzan d o stim oli vibratori o il fred d o. E sam i di laboratorio: c o m p lem en tem ìa , V E S (n e ll’orticaria da Ig E e n e ll’a n g io e d e m a non si o sserv a n o V E S elev a ta né ip o co m p lem en tem ìa ); test per l ’in ib itore d el C l (C 1 N H ) v olto a ri­ levare la m an can za d e ll’a n tig e n e C 1 N H (tip o 1) o la p resen za di una p rotein a non fun zio­ nan te (tip o 2 ), s e l ’an am n esi su g g e r isc e un a n g io ed em a ereditario; ricerca di crioglob u lin e, H B s A g e studi an ticorp ali; ricerca d eg li autoanticorpi. P u ò e sse r e n ecessa ria la b io p sia cu tanea.

D ia g n o s i d iffe r e n z ia le D erm atite atop ica, derm atite da con tatto, m a sto cito si cu tan ea (ortica­ ria p ig m e n to sa ), m a sto cito si siste m ic a . P r e v e n z io n e

Id en tificare ed evitare l ’a g en te o gli agen ti resp on sab ili s e p o ss ib ile .

M a la tt ie d a ip e rs e n s ib ilità d i tip o im m e d ia t o

ffticaria é a n g io e d e m a rG li a n tista m in ici a n ti-H ( p o ss o n o e sse r e utili: per e s e m p io clorfen iram in a, fino a 2 4 m g al ¡¿giorno per o s; d ifen id ra m in a, 2 5 - 5 0 m g per o s quattro v o lte al giorn o; id ro ssizin a , 4 0 - 2 0 0 ' jrig al g io rn o per os; cip roep tad in a, 8 -3 2 m g al giorn o per o s. Tra i farm aci c o n m in ore e f ­ fetto sed a tiv o p o ss o n o e s s e r e u tilizzati: loratidina, 1 0 m g al g io rn o per os; fex o fe n a d in a , fi­ no a 180 m g al g io rn o p er os; cetirizin a, 5 - 1 0 m g al giorn o per o s. G l i a n tista m in ici a n ti-H 2 p o ss o n o apportare un u lteriore b en eficio : p er e s e m p io ran itid in a, ‘ 15 0 m g per o s d u e v o lte al gio rn o . P osson o e s se r e a g g iu n ti a lla terapia a n tagon isti d el recettore d ei leu co trien i c o m e il m o n telukast ( 1 0 m g al g io rn o ) o lo zafirlu kast (20 m g d u e v o lte al giorn o). I g lu co co rtico id ì per u so to p ic o so n o in u tili n el trattam ento d e ll’orticaria e /o d e ll’a n g io e d e ma. Tali farm aci n on d ev o n o e sse r e u tilizzati per v ia siste m ica n el trattam ento d e ll’orticaria idiopatica, d a allerg en i o fisica, a cau sa d eg li effetti collaterali in c a s o di terapia prolungata.

p f E A L L E R G IC A lÉ ^ fìn ix io n e E una c o n d iz io n e in fiam m atoria d e lle m u c o se n asali caratterizzata d a starnuti, riiftibrrea e o stru zio n e d e lle v ie nasali; p u ò essere a sso cia ta a prurito co n g iu n tiv a ie e fa rin g eo , la­ c r i m a z i o n e e sin u site. L a rin ite a llerg ica sta g io n a le è co m u n e m en te cau sata d a ll’e s p o s iz io n e a Hljj^Uini, sp e c ia lm e n te di g ra m in a cee, alberi, erb e e m u ffe. La rinite a lle r g ic a p eren n e è freq u en ^ tèm en te d o vu ta a l co n ta tto co n p o lv ere d o m e stica (co n ten en te an tigeni d e ll’acaro d ella p o lv ere) detriti ep id e r m ic i a n im a li. L a d e p o s iz io n e di p o llin i e d i altri a llerg en i su lla m u c o sa n a sa le di in d iv id u i V 'sensibilizzati d eterm in a la s tim o la z io n e Ig E -d ip en d en te d ei m a sto citi, c o n il c o n se g u e n te rila ­ s s e r ò di m ed ia to ri c h e in d u c o n o ip erem ia d ella m u c o sa , ed em a e tra su d a zio n e di liq u id i. L ’ in1;®: .fiam m azione d e lla m u c o sa n a sa le p erm ette p ro b a b ilm en te la p en etra zio n e di a llerg en i più in ^■profondità n el tessu to , d o v e e s s i v e n g o n o in con tatto c o n i m a sto citi p eriven u lari. L’o stru zio d egli o sti sin u sa li p u ò ca u sare lo sv ilu p p o di una sin u site se co n d a ria , c o n o se n z a in fe z io ­ ni Ine batterica. g ^ F is io p a to lo g ia

D iag no si A n a m n e si accurata d ei sin to m i, in d agan d o su lla co rre la z io n e co n il p erio d o d elT im p o llin a zio n e d e lle p ian te in una data località; sp e c ia le a tten zio n e d ev e e s se r e rivolta a g li a l­ tri p o ten zia li a n tig en i se n sib iliz za n ti, per e s e m p io agli an im ali d o m e stic i. • E sa m e o b iettiv o : la m u c o sa n asale p u ò e sse r e r ic o p e r t a la essu d a to o eritem atosa; p o ss o n o essere p resen ti p o lip i n asali; le co n g iu n tiv e p o ss o n o e sse r e in fiam m ate o e d em a to se; p o s s o ­ no e s se r e p resen ti m a n ifesta zio n i di altre c o n d iz io n i allerg ich e (per e s ., asm a, e c z e m a ). • P rove cu ta n e e a llerg o m etrich e co n an tigen i in alan ti o alim entari. • L o str isc io n a sa le p u ò m ostrare grandi quantità di e o sin o fili; la p resen za di n eu trofili p u ò d e ­ porre per u n ’in fe z io n e . • L e Ig E sierich e totali e sp ec ifich e (valutate co n m etod o im m u n o lo g ico ) p o sso n o e sse r e elevate.

Diagnosi differenziale R in ite vasom otoria, in fe z io n e d e lle v ie a eree su p eriori, e s p o s iz io n e inalatoria a so s ta n z e irritanti, gravid an za co n e d em a d e lla m u c o sa n a sa le, rin ite m ed ica m en to sa , ri­ nite n on a llerg ica co n e o sin o filia , rinite da so m m in istr a zio n e di farm aci oc-adrenergici. Prevenzione

Id en tificare ed evitare l’a g en te o g li agen ti resp on sab ili.

R in ite allergica * G li a n tista m in ici più v e c c h i (per e s ., clorfen iram in a, d ifen id ram in a) so n o effic a c i m a in d u ­ c o n o se d a z io n e e im p a c c io p sico m o to rio , c o m e ca lo d ella co o r d in a z io n e o c c h io -m a n o e c o m p r o m is sio n e d e ll’ab ilità di gu id a d eg li a u to v e ic o li. G li a n tista m in ici più rece n ti (per es., fe x o fe n a d in a , loratadina, d esloradin a, cetirizin a e azela stin a ) so n o altrettanto e ffic a c i, h an n o m in o re effe tto sed ativo e m aggiore sp e c ific ità H 2. -fi

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Allergologia, immunologia clinica e reumatologia

•

S im p a ticom im etici orali: per e sem p io pseudoefedrina, 3 0 -6 0 m g 4 volte/d ie per os' n . ' l aggravare l ’ip erten sion e arteriosa; le a ssociazion i di an tistam inici e decon gestion an ti p ^ || b ilanciare recip rocam en te g li effetti collaterali ed essere di più pratico u tilizzo per il pa^Ji • V asocostrittori top ici: d e v o n o e s se r e u tilizzati con p a rsim on ia per il risch io d i congesti'l reattiva e di rinite cro n ica a sso c ia ta a ll’u so prolungato. • G lu co co rtico id i n asali p er v ia to p ic a , c o m e b e clo m eta so n e, 2 sp ru zzi per ciascu n a nancü v o lte /d ie , o fìu tica so n e , 2 sp ru zzi per n arice 1 v o lta /d ie. • S o d io cro m o g lic a to to p ic o n a sa le, 1-2 sp ru zzi per n arice 4 v o lte/d ie. • II m o n telu k ast, alla d o s e di 10 m g a l g io rn o per o s, è approvato p er la terapia della nnit^ sta g io n a le e p eren n e. • T erapia ip o se n s ib iliz z a n te in c a s o di in su c c e sso di una terapia più con servativa.

Definizione È una m alattia sis te m ic a caratterizzata da ip erp lasia dei m astociti; generalm enifl è riscon trata a liv e llo di m id o llo , cu te, m u c o sa gastroin testin ale, feg a to e m ilza, E classificati co m e: 1) a len to svilu p p o; 2 ) a sso c ia ta a co n co m ita n te m alattia e m a to lo g ica ; 3) aggressiva; 4^i le u c e m ia m a sto citica . Fisiopatologia e manifestazioni cliniche L e m a n ifesta zio n i c lin ic h e d e lla m a sto cito si sisté& m ica so n o d o v u te alla p resen za n ei tessu ti di una m a ssa d i m a sto citi, a lla risp o sta tissutale- a ta­ le p resen za (fib rosi) e al r ila sc io di m ed iatori ch e a g isc o n o sia lo c a lm e n te (orticaria pigmento^ sa , d o lo re a d d o m in a le cra m p ifo rm e, gastrite, u lcera p ep tica ) sia a d istan za (c e fa le a , prurito, rosi so re, c o lla ss o ). L e m a n ifesta zio n i c lin ic h e p o ss o n o esse r e aggravate da a lc o l, u so di narcotici (p er e s ., c o d ein a ) e a ssu n z io n e di F A N S . D ia g n o s i B e n c h é la d ia g n o si di m a sto c ito s i p o ss a e s se r e so sp etta ta su llo b a se d ei reperti di* n ic i e d i lab oratorio, la c o n fe r m a si o ttie n e so lta n to m ed ia n te b io p sia tissu ta le (generalm ente di m id o llo o s s e o ) . I criteri d ia g n o stic i per la m a sto c ito si sis te m ic a s o n o illu stra ti n ella tabella 1 6 5 -2 . G li e sa m i di lab oratorio c h e p o s s o n o e s se r e u tili per su p p ortare la d ia g n o si com pren­ d o n o la m isu ra zio n e d ei liv e lli urinari o e m a tici d i prodotti d ei m a sto citi, c o m e istam in a, meta b o liti ista m in ic i, m eta b o liti d e lla p ro sta g la n d in a D 2 (P G D 2) o triptasi m a sto cita ria . A ltri stu­ di c o m p ren d o n o scin tigrafia o s s e a , e s a m e d e llo sc h e letro , stu d i co n tra sto g ra fìci d e i tratto ga­ stro in testin a le. D e v o n o e s se r e e s c lu s e altre p a to lo g ie c h e ca u sa n o sin to m i sim ili (p er es., carc in o id e , fe o c r o m o c ito m a ).

Q

M a sto cito si sistem ica A n tista m in ici anti-H ] e H 2. In ib itori d ella p om p a p ro to n ica p er l ’ip ersecrezio n e gastrica.

TABELLA 165-2 M aggiore:

M inori:

C R IT ER I D IA G N O S T IC I P E R L A M AS TO C ITO S I S IS T E M IC A 0

Infiltrati d e n si m u ltifo ca li d i m a sto citi n el m id o llo o sse o o in altri tessu ti extracu tanei, c o n co n ferm a m ed ian te id en tificazion e im m u n o lo g ica della trip tasi o m etacrom asia M orfologia a n om ala d e i m a sto citi con form a fusata e /o n u clei m u ltilob ati o eccen trici F en otip o aberrante d ella su p erficie m astocitaria, c o n esp ression e d i C D 2 5 e C D 2 (recettore IL -2) oltre a C D 117 ( c-kit) Id en tifica zio n e d ella m u ta zio n e d el c o d o n e 816 n elle cellu le d e l san gu e p eriferico, d el m id o llo osseo o del tessu to lesion ale Triptasi sierica totale (p e r lo p iù alfa) > 20 n g /m l

“ P er la d ia g n o si è n ecessaria la p re se n z a d e l c rite rio m aggiore e u n o m in o re o d i tre criteri m in o ri.

I m m u n o d e f ic ie n z e p r im itiv e

■ jg o d io cro m o g ìicato s o d ic o o ra le per la diarrea e i d olori ad d om in ali.

I

fANS

(in pazienti non sensibilizzati) possono essere utili per bloccare la produzione di PG D2

.j glucocorticoidi sis te m ic i p o ss o n o e sse r e utili, ma frequentemente sono associati a com ­

plicanze. £ j l trattam ento c o n id rossiu rea p er ridurre il n u m ero d i precursori m astocitari può e sse r e efajf‘ ficace n e lle fo rm e gravi, ì?,'Chemioterapia in c a s o di le u c e m ia franca.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Austen KF, Cap. 311, in Harrison Principi di Medicina Interne, 173 ed.

Immunodeficienze primitive

¡¡J$NM(>NE tratta di m a la ttie d eterm in ate d a alterazion i d e lla risp o sta c e llu lo -m e d ia ta (c e llu le T ) o anti- corpo-m ediata ( c e llu le B ) d el siste m a im m u n itario; in a lcu n e sin d rom i d a im m u n o d efic ie n z a s o ­ no co m p ro m e ssi en tram b i i tipi di risp osta im m u n itaria. I p azien ti p resen tan o p articolare su ­ scettibilità a llo sv ilu p p o d i in fe z io n i ricorrenti e, in a lcu n e form e, d i n e o p la sie lin fop roliferative. Le malattie primitive p o s s o n o e sse r e c o n g e n ite o acq u isite; a lcu n e so n o ereditarie. L e for­ me secondarie n o n so n o ca u sa te da a n o m a lie in trin sech e d e lle c e llu le im m u n itarie, m a p o s s o ­ n o essere d o v u te a in fe z io n i (per e s ., A ID S ; ved i Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed,, Cap. 1 8 2 ), trattam en to c o n farm aci c ito to s sic i, radioterapia o n e o p la sie lin foreticolari m a li­ gne. I p a zien ti co n p a to lo g ie c h e co m p ro m etto n o la fo rm a z io n e d i anticorpi so n o p articolarm en te soggetti a in fe z io n i da parte di batteri p io g en i c o m e Streptococcus pneunoniae, Haemophilus, Staphylococcus aureus e Giardia. N e i so g g e tti ch e p resen tan o alterazion i d ella fu n z io n e d e lle cellule T p red o m in a n o le in fe z io n i da virus, fu n g h i e p rotozoi.

¿DIAGNOSI

(V ed i T ab . 1 6 6 -1 ).

CLASSIFICAZIONE IMMUNODEFICIENZA COMBINATA GRAVE L’im m u n o d e fic ie n z a co m b in a ta grave (severe com bined immunodeficizncy , S C ID ) è una m alat­ tia c o n g e n ita (tr a sm issio n e a u to so m ic a r e c e ssiv a o legata al c r o m o so m a X ); in a sse n z a di trat­ tam en to, i b am b in i c h e n e s o n o affetti raram ente so p ra v v iv o n o oltre un anno di età. S i h an n o a l­ terazion i d e ll’im m u n ità sia c e llu lo -m e d ia ta c h e u m orale. D e fic it g e n e tic i a ca rico di O r a il e di C D 4 5 p o ss o n o cau sare un g e n o tip o S C ID T “B +N K +. Deficit del gene R A G (recombinase activating gen e): a u to so m ic o recessivo; grave lin fo p en ia ch e in te ressa le c e llu le B e T. A lcu n i casi so n o d o v u ti a m u tazion i d ei g e n i R A G -1 o R A G -2 , la cui a z io n e co m b in a ta è n ecessa ria p er la rico m b in a z io n e V (D )J d el recettore per l ’a n tig e n e d el­ le c e llu le T e B . _ . . M u ta z io n i c o n perdita di fu n z io n e d ei g e n i tirosinchinasi DNA-dipendente, Artemis, ligasi ? o Cernunnos p o ss o n o cau sare la S C ID in qu an to q u esti g e n i c o d ific a n o per e n z im i essen zia li, per il p r o c e s so di riarran giam en to V (D )J.

Allergologia, immunologia clinica e reumatologia

TABELLA 166-1 [ INDAGINI 01 LABORATORIO NELLE IMMUNODEFICIENZE

Test di screening" E m o cro m o c o n fo rm u la leu cocitaria D o sa g g io d elle im m u n o g lo b u lin e sieriche: IgM , IgG , IgA, IgD .TgE

Altri test facilmente disponìbili A n a lisi quantitativa d elle p o p o la zio n i cellulari m on on u cleate p eriferich e m im m u n o flu o rescen za . u tilìzzan d o an tìcorp i m o n o clo n a li specifici^ C ellu le T:

C D 3 , C D 4 , C.D8>TCR otp, TCR7 8

..

C ellu le B:C D 1 9 , C D 2 0 , C D 2 1 , Ig (p., 5, 7 , ot,

k,

à ), m o leco le associate 3 ìg (otjr'

M arcatori d i attivazion e: H L À -D R , C D 2 5 , C D 80 (cellu le B ), C D 154 (cellu le T) C ellu le NK:

C D 1 6 /C D 5 6

M o n o citi:

C D 15

V alu tazione fu n zio n a le d elle cellu le T

.^ ;•'$

1. Test cutanei d i ip ersen sib ilità ritardata (PP D , istopìasrhiria, Candida, an atossin a tètanfì 2. R isp osta proliferativa a m ito g en i (anticorp i a n ti-C D 3, fitoem oagglu tin in a, concanayjil; A ) e cellu le a llo g en ich e (coltura lin focitaria m ista) 3. P ro d u z io n e d i cito ch in e V alu tazione fu n zio n a le d elle cellu le B 1. A n ticorp i naturali o co m u n e m en te acquisiti: isoem oagglu tin in e; an ticorp i con tro virus c o m u n i (influ en za, rosolia, m orb illo) e tossin e batteriche (difterite, tetan o) 2. R isp o sta a ll'im m u n izza zio n e co n an tigen i proteici (anatossin a tetan ica) e carbo idratici? (v a ccin o p n eu m o c o c c ic o , v a ccin o anti H. influetizae di tip o B) 3. D eterm in a zio n e q uantitativa delle sottoclassi IgG C o m p le m en to 1 . C H 50 (via classica e alternativa) 2. C 3, C 4 e altre co m p o n e n ti F u n zio n e fagocitarla 1. R id u zio n e d el n itroblu di tetrazolio 2 . Test d i ch em io ta ssi

•

3. A ttività battericida

integrazione delTanamnesi e dell’esame obiettivo, questi test permettono di identificare più del 95% dei i] pazienti con immunodeficienza primitiva. . 6I1 pannello degli anticorpi monoclonali può essere esteso o ristretto per focalizzare specifici quesiti clinici. iiil aA

Deficit di adenosina deciminosi (AD A): circa la m età d ei p azien ti co n S C ID a u to so m ic a re­ ce ssiv a p resen ta un d eficit dì A D A , d o v u to a m utazion i d el g e n e A D A . Forme a trasmissione legata al cromosoma X : caratterizzate d a ll’a ssen za di c e llu le T e natu­ rai killer (N K ) p eriferich e. I lin fo c iti B so n o presenti in num ero n orm ale, m a so n o d ifettivi dal p unto di v ista fu n zio n a le. Q u esti p azien ti h an n o una m u tazion e del g e n e c h e c o d ific a p er la ca­ tena g a m m a co m u n e ai recettori d e lle in terleu ch ìn e (IL) 2, 4 , 7, 9 e 15, c h e altera l ’a z io n e di que­ ste im portanti lin fo c h in e . L o ste s so fen o tip o d e lle form e S C ID legate al cro m o so m a X p u ò esse­ re ered itato c o m e m alattìa a u to so m ic a rece ssiv a d ovu ta a m utazioni dei g e n e d ella p rotein a chi­ nasi JA K 3. Q u esto e n z im a si a sso c ia alla caten a com u n e gam m a d ei recettori per IL -2 , -4 , -9 e 15 ed è un e le m e n to c h ia v e n e lle v ie di trasd u zion e del se g n a le u tilizzate da q u esti recettori.

Q

tn im u n o d e fic ie n za c o m b in a ta g rave II trapianto d i m id o llo è u tile in alcu n i p a zien ti con S C ID .

Immunodeficienze primitive

857

ìtWOPEFlCIENIE T-CELLULARI $ome di D iG eo rg e M a lfo rm a z io n e d eg li organi derivati em b r io ló g ic a m e n te dalla terza e quar-

fòa farin gea (in c lu so il tim o ); si a s s o c ia a card iop atie c o n g e n ite , ip o p la sìa d e lle paratiroidi Pfetania ip o c a lc e m ic a , a n o m a lie a carico d el v o lto , a p la sia tim ica; i liv elli sierici di IgG p o s­ ili essere n o rm a li, m a le risp o ste an ticorp ali sp e c ific h e Ig G e I g A so n o alterate. %ficit del com plesso recettoriale delle cellule T (T c e li receptor, TCR) S o n o state id en tifiiforme di im m u n o d e fic ie n z a ca u sa te da m u tazion i ered itarie d ei co m p o n e n ti C D 3 y e C D 3e C om p lesso TCR. L e m u tazion i di C D 3 7 p rovocan o un d ife tto se le ttiv o n e lle c e llu le T C D 8+, filtre le m u ta zio n i d el C D 3e ca u sa n o una rid u zio n e p referen zia le d e lle c e llu le T C D 4+, _ ■ I foeftcit di M H C di classe II N e i p azien ti affetti da q u esta rara p a to lo g ia le c e llu le p resen tan f antigene n o n esp r im o n o le m o le c o le di c la s s e II DP, D Q e D R su lla loro su p erficie, e c iò un lim ita to sv ilu p p o d e lle c e llu le T C D 4+ n el tim o e u n ’ in terazion e d ife tto sa tra c e llu le ÌG D 4+ e c e llu le p resen tan ti l ’an tigen e in periferia. Q u esto d eficit ca u sa in fe z io n i b ro n co p o l%narì recid iv a n ti, diarrea cro n ica e in fe z io n i v irali gravi. %Deficit ereditario di purin-nucleoside fosforilasi L ’e n z im a a g is c e su lla ste s sa via m eta b o lica 'salvataggio p u rin ico su cu i a g is c e l ’a d en o sin a d eam in asi; la d isfu n z io n e cellu la re p u ò e ssere fifdovuta a ll’a c c u m u lo in tra cellu lare di m eta b o liti p u rin ici. Atassia-teleangectasia M alattia a u to so m ic a r ece ssiv a cau sata da una m u ta zio n e d el g e n e A T M ^ '(p ro d o tto g e n ic o c o in v o lto n e lla rip arazion e d el D N A ). L e m a n ifesta zio n i c lin ic h e co m p ren d o iifen o atassia cere b e lla re , te le a n g e c ta sia o cu lo cu ta n e a e im m u n o d efic ie n z a , peraltro non p resen te in ^SV-tutti i p a zien ti. S o n o co m u n i i lin fo m i; le so tto c la ssi di IgG p o ss o n o e s se r e alterate. Sindrome “ nu d e” S i tratta d el corrisp ettivo um an o d el topo nudo\ è cau sata da una m u ta zio -fV'ne del g e n e whn c o n c o n se g u e n ti alterazion i d e llo sv ilu p p o del f o llic o lo p ilifero e d e ll’e p ite lio ì^'tim ico. Il fe n o tip o è caratterizzato da c a lv iz ie c o n g en ita , distrofia d e lle u n g h ie e grave im m u x" n od eficienza d ei lin fo c iti T. ->>.. Deficit di chinasi Z ap70 Q u esta tirosina ch in a si è una co m p o n e n te fon d am en tale d el c o m p le ss o il; recettoriale d ei lin fo c iti T. L e m utazion i di q u esto g en e danno lu o g o a un d eficit d ei lin fo citi T che si m a n ifesta co n in fe z io n i op p ortu n istich e ricorrenti a partire dal prim o an n o di vita. : :Q

Im m u n o d e fic ie n ze T-ce llulari

\ | Il trattam ento d e lle p a to lo g ie d e lle c e llu le T è c o m p lic a to e an cora o g g e tto di stu d io. D e v o n o ! ^ essere a sso lu ta m en te evitati sia i v a ccin i v ivi sia le em o tr a sfu sio n i ch e c o n te n g o n o c e llu le T i] vitali. L a terapia p reven tiva per la p o lm o n ite da Pneum ocystis jiiroveci d ev e e sse r e co n sid era ¡ ta in p a zien ti se le z io n a ti co n gravi form e di d eficit di c e llu le T.

SINDROMI DA DEFICIT DI IMMUNOGLOBUUNE___________________________________________________________ Aganvnaglobulmemia legata al cromosoma X È causata da una m utazion e d el g en e d ella tirosina

chinasi di Bruton (B tk). Vi è un m arcato d eficit di lin fo citi B circolan ti; le Ig di tutte le cla ssi s o ­ no ridotte; il più freq u en te p rob lem a c lin ic o è rappresentato da in fe zio n i sin u sali e p olm on ari ri­ correnti. In fezio n i da M ycoplasm a p o sso n o causare artrite in alcuni pazien ti, m entre u n ’e n c e fa li­ te virale cro n ica , talvolta a ssociata a d erm atom iosite, p u ò costitu ire una co m p lic a n z a fatale. Agammaglobulinemia autosomica P u ò d erivare da m u tazion i di una varietà di g e n i n e c e s sa ­ ri per la n o rm a le d iffe r e n z ia z io n e d e lle c e llu le d ella lin e a B. Ipogammaglobulinemia transitoria d ell’infanzia Si verifica tra 3 e 6 m esi di età, q u an d o i li­ v elli di IgG di o r ig in e m aterna si rid u con o. Deficit isolato di IgA È il tipo più c o m u n e di im m u n o d efic ie n z a ; m olti p azien ti n on p resen ­ tano u n ’a u m en tata freq u en za di in fe zio n i; g li anticorpi a n ti-Ig A p o ss o n o d eterm inare una rea­ zio n e a n a fila ttica in o c c a s io n e di trasfu sion i di sa n g u e o p lasm a. P u ò essere a sso cia to a d eficit di so tto c la ss i d e lle IgG ; sp e s so è fam iliare. Deficit delle sottoclassi IgG II d o sa g g io d e lle IgG sie rich e totali p u ò e sse r e norm ale; tuttavia,alcu n i in d iv id u i p o ss o n o e s se r e p red isp osti a in fe z io n i sin u sali e p olm on ari recid ivan ti cau sate da d e fic it sp ec ifici di a lcu n e so tto c la ssi di Ig.

858

Allergologia, immunologia clinica e reumatologia

Immunodeficienza com une variabile G ruppo e te r o g e n e o di sin d rom i caratterizzate da narici g a m m a g lo b u lin em ia , d e fic it d i IgG e Ig A o d eficit se le ttiv o di Ig G e in fe z io n i recidivanti ■ sali e p olm on ari; p a to lo g ie a ss o c ia te in clu d o n o giard iasi cron ica, m a la sso rb im en to intestili* gastrite atrofica c o n a n em ia p ern icio sa , ip erp lasia lin fo id e b en ig n a , n e o p la sie lin fo reticolari ® trite e m alattie a u to im m u n i. Immunodeficienza legata al crom osom a X con iper-IgM N e lla m a g g io r parte d ei pazienti dP. sta sin d ro m e è d o v u ta a una m u ta zio n e a carico d el g e n e ch e c o d ific a p er il lig a n d o del C D ̧ una protein a tran sm em b ran a esp r e ssa d a lle c e llu le T attivate e n e cessa ria per la normale coori'^ ra zio n e tra c e llu le B e T, p er la fo r m a z io n e del cen tro germ in a tiv o e p er il cam biam ento deì^ l ’iso tip o im m u n o g lo b u lin ic o . I p a zien ti h an n o liv e lli n orm ali o elev a ti d i IgM , co n IgG e IgA* b a sse o assen ti e in fe z io n i recid ivan ti sin u sa li e p olm on ari; p resen tan o in oltre an om alie dei ìjup§ fo c iti T c o n au m en to d e lla su scettib ilità a lle in fe z io n i o p p ortu n istich e (P. jiiroveci, Cryptosp^^M rìdium). M alattie a ss o c ia te co m p ren d o n o n eu trop en ia e m alattie d e ll’apparato epatobiliare ‘ ■:|§|

Q

S in d ro m i da d e fic it d i im m u n o g lo b u fin e

S M

S o m m in istra zio n e e n d o v e n o s a di im m u n o g lo b u lin e ( s o lo n ei p a zien ti c h e h an n o in fezion i batlH terich e recid ivan ti e d e fic it d i IgG ). ■‘!&| • D o s e d ’attacco: 4 0 0 - 5 0 0 m g /k g o g n i 3 -4 settim an e. - vi • A g g iu sta re la d o s e p er m an ten ere i liv e lli di Ig G > 5 0 0 m g /d l. >>5 • Terapia da som m in istrare in r e g im e am bu latoriale. . • L a d e c is io n e di intraprendere il trattam ento d ip en d e d alla gravità d ei sin to m i e dalla rispo-: sta a llo stim o lo a n tig e n ic o . ■£

ALTRE SINDROMI DA IMMUNODEFICIENZA

v|

Candidosi mucocutanea. D e fic it d el recettore d e l l’in terferon e gam m a. D e fic it d el recettore d e l l’in terleu ch in a 12. S in d ro m e lin fo p ro lìfera tiv a leg a ta al c r o m o so m a X . Im m u n o d eficien za c o n tim om a. S in d ro m e di W isk o tt-A ld rich . S in d ro m e da ip er-IgE . A n o m a lie m eta b o lich e a ss o c ia te a im m u n o d efic ie n z a .

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Cooper MD, Schroeder HW Jr, Cap. 310/ in Harrison - Principi di Medicina interna, 17a ed.

I O /

Lupus erìtematoso sistemico, artrite reumatoide e altre malattie dei tessuto connettivo

MALATTIE DEL TESSUTO CONNETTIVO D e fi n iz i o n e S ì tratta d i m a la ttie e te r o g e n e e ch e h an n o a lcu n e caratteristich e co m u n i: in fiam ­ m a zio n e d e lla cu te, d e lle artico la zio n i e di altre strutture r icch e di tessu to co n n ettiv o , oltre ad altera zio n i d ella fu n z io n e im m u n itaria c h e riguardano s ia la p ro d u zio n e d i au toan ticorp i sia l ’im -

;

LES, AR e altre malattie del tessuto connettivo B S f f l W H H

%ita cellu lo -r a ed ia ta . N o n o sta n te s ia p o ss ib ile d efin ire a lcu n e en tità c lin ic h e d istin te, le m a­

t t a z i o n i possono variare considerevolmente da un paziente a ll’altro ^ a p p o siz io n e d i m a n ife sta z io n i c lin ic h e tra m alattie d iverse.

e si può verificare una

IPUS ERITEMATOSO SISTEMICO (IES) fpefinizione e patogenesi M alattia a e z io lo g ia sc o n o s c iu ta caratterizzata d a d an n o cellu lare -, ^mediato da im m u n o c o m p le ssi e au toan ticorp i c h e si leg a n o ai tessu ti. La p a to g en esi è legata proìffabilrnente a fattori g e n e tic i, am b ien tali e a g li orm on i se ssu a li. S i o sserv a n o ip erattività d elle 'ip l^ lu le B e T, p ro d u zio n e d i au toan ticorp i sp e c ific i diretti con tro d eterm in an ti a n tig e n ici nucleari f | | | ' anomalie d e lla fu n z io n e d e lle c e llu le T. M a n ife s ta zio n i c lin ic h e II 90% d ei p azien ti è d i s e s s o fe m m in ile , di so lito in età fertile; è una lÉln.alattia p iù freq u en te n e lla ra zza nera e il su o d eco rso è caratterizzato d a ll’alternanza di esaSlvSerbazìoni e d i p erìo d i di relativa r e m issio n e . P u ò e sse r e c o in v o lto o g n i organ o, co n gravità estreJ p W m e n te varia b ile. I sìn to m i caratteristici son o: p tr Generali', a sten ia , feb b re, m a le sse r e , c a lo p on d erale. -■fi Cutanei: eru zio n i cu ta n e e (è tip ic o l ’eritem a m alare “ a farfalla”), fo to sen sib ilità , v a scu lite, ;V'. alopecia, u lcere orali. • Artrite', in fiam m atoria, sim m etrica , non erosiva. ; > Ematologici: a n em ia (p u ò e s se r e e m o litic a ), n eu trop en ia, trom b ocitop en ia, lin foad en op atia, .* sp len o m eg a lia , tro m b o si v e n o sa o arteriosa. ■• Cardiopolmonari: p leu rite, p ericard ite, m iocard ite, en d ocard ite. ; > Nefrite: la c la s ific a z io n e è p rev a len tem en te isto lo g ic a (v ed i Tab. 3 1 3 -2 , in Harrison - Prin­ cìpi d M edicina Interna, 17a ed .). Gas troiate stillali : p eriton ite, v a scu lite. ; i Neurologici: sin d ro m i cereb rali su b ase organ ica, c o n v u lsio n i, p sic o s i, cerebrite. Lupus d a fa rm a c i U n quadro c lin ic o e im m u n o lo g ic o s im ile al L E S sp on tan eo p u ò e sse r e ca u ­ sato da fa rm a ci, in p articolare da p rocain am ìd e, id ralazin a, iso n ia z id e , clorop rom azin a, m etildopa, m in o c ic lin a , a g en ti an ti-T N F . P red om in an o i sin to m i g en era li, articolari e pleuropericardici; l ’in te ressa m e n to ren ale e il c o in v o lg im e n to d el S N C so n o rari. Tutti i pazien ti h an n o an ti­ corpi a n tin u cleo (A N A ); p o ss o n o e sse r e presenti anticorpi a n ti-iston i, m entre son o rari anticor­ pi a n ti-d sD N A e ip o c o m p le m e n te m ia . La m a g g io r parte d ei p azien ti m igliora d o p o la so s p e n ­ sione d el fa rm a co resp o n sa b ile. V a lu ta zio n e • A n a m n e si ed e s a m e o b iettiv o . • La p resen za di A N A è fo n d a m en ta le , m a la p o sitiv ità per A N A non è sp ec ifica d el L E S . G li esa m i di lab oratorio co m p ren d o n o : e m o c r o m o co m p le to , V E S , A N A e relativi sottotip i (an ­ ticorp i a n ti-d sD N A , -s s D N A , -S m , -R o , -L a, -isto n i), c o m p lem en tem ia (C 3 , C 4, C H 5 0 ), im m u n o g lo b u lin e sie rich e, V D R L , PT, PTT, anticorpi an ticard iolip in a, an ticoagu lan te lu p ico, e s a m e d e lle urine. • Studi rad io g ra fici appropriati. ■ ECG. • C o n sid era re la b io p sia ren ale in c a s o di g lo m eru lo n e frite.

Diagnosi

V ien e p o sta in p resen za di 4 o più criteri p u b b licati (ved i Tab. 3 1 3 -3 , in Harrison -

Principi di M edicina Interna, 17a ed .).

D

Lu p u s e rite m a to s o sistem ico La s c e lta d e lla terapia d ip en d e dal tip o e d alla gravità d e lle m a n ifesta zio n i clin ich e. G li sco p i d ella terapia so n o di co n tro lla re le riacu tizzazion i gravi e svilu p p are strategie terap eu tich e di

860

Allergologia, immunologia clinica e reumatologia

m a n ten im en to c h e rid u can o i sin to m i a liv elli accettab ili. L e sc e lte riguardanti il trattati d ip en d o n o da: 1 ) la p o ss ib ilità ch e la m alattia sia p o te n z ia lm en te leta le o p o ss a causarelfli no d’organo; 2 ) la p o s s ib ile reversib ilità d elle m an ifestazion i; 3 ) q u ale sia il m igliore appjfl c iò per evitare le c o m p lic a n z e d ella m alattia e del trattam ento (v e d i F ig . 3 1 3 - 2 e Tab. 3jJ§ in Harrison - Principi di M edicina Interna, 17!1 e d .). '$§ T E R A P I E C O N S E R V A T IV E P E R M A L A T T IA N O N P O T E N Z IA L M E N T E F A T A L E | • F A N S (per e s ., ib u p ro fen e, 4 0 0 - 8 0 0 m g 3 -4 v o lte /d ie ). D e v o n o e s s e r e p rese in considtl z io n e le c o m p lic a n z e ren ali, gastroin testin ali e.ca rd io v a sco la ri. ;|i| • Antimalarici (id r o ssic lo r o ch in a , 4 0 0 m g/die): p o sso n o m igliorare i sin to m i generali, ciil n ei e articolari. È n ec e ssa r io un con trollo o c u listic o prim a e durante la terapia per esclùdi re il risch io di to ss ic ità ocu lare. M T R A T T A M E N T O P E R LES P O T E N Z I A L M E N T E LE T A L E -:.i • Glucocorticoidi p e r via sistemica. • Farmaci citotossici/im m unosoppressori: aggiu n ti ai g lu c o c o r tic o id i p er la terapia delle m e gravi di L E S . 1. C ic lo fo sfa m id e : som m in istrata ev, in b oli di 7 -2 5 m g /k g o g n i 4 settim an e. P u ò essere in; p iegato a n ch e un d o sa g g io orale q u otid ian o di 1,5-3 m g /k g , c h e p resen ta p erò un rischi m a g g io re di to ssic ità v e s c ic a le . 2 . M ic o fe n o la to m ofetil: 2 -3 g /d ie ; i dati di e ffic a c ia so n o lim itati a lla n efrite. 3. A zatiop rin a - p u ò e sse r e e ffic a c e , m a è più lenta n ell'in d u rre una risp osta terapeutica. • Terapia anticoagulante: p u ò e sse r e indicata n ei pazien ti co n c o m p lic a n z e trom botiche. ■>

ARTRITE REUMATOIDE (AR) D e fin iz io n e e p a t o g e n e s i M alattia cron ica siste m ic a a e z io lo g ia sc o n o s c iu ta , caratterizzata « p rin cip alm en te da una sin o v ite in fiam m atoria p ersisten te ch e in te ressa tip ica m en te le articola--5 zio n i p eriferich e in m o d o sim m etrico . S eb b en e la d istru zion e d e lla cartilagin e articolare, l’era-, r sio n e d el tessu to o s s e o e le d efo rm a z io n i articolari sian o tutti se g n i caratteristici di questa ma­ lattia, l ’an d am en to d e ll’A R è p iu ttosto variabile. È stata d escritta u n ’a ss o c ia z io n e co n l ’HLA^ ; D R 4 ; fattori sia g e n e tic i sia am b ien tali p o ss o n o essere im p licati n e ll’e z io p a to g e n e si della ma­ lattia. La p ro g ressio n e d e ll’A R è un p r o c e s so im m u n om ed iato: il d an n o articolare è secondario a iperplasia sin o v ia le , in filtra zio n e lin fo cita ria d el tessu to s in o v ia le e p ro d u zio n e lo c a le di citoch in e e c h e m o c h in e da parte di lin fo citi attivati, m acrofagi e fìbroblasti. M a n if e s t a z io n i c lin ic h e L a m alattìa c o lp isc e circa lo 0,8% d ella p o p o la z io n e e le fem m ine 3 v o lte più s p e s so d ei m asch i; la p revalen za au m enta co n l ’età e l ’e so rd io è più freq u en te nella quarta e quinta d eca d e. M anifestazioni articolari: è ca ra tteristica una p oliartrite sim m e tr ic a a c a r ic o d e lle articola­ z io n i p eriferich e, c o n d o lo r e , d o le n z ia e tu m e fa z io n e d e lle a rtico la zio n i in te ressa te ; è com une la rig id ità m attutina; fr e q u en tem en te so n o in teressate le a rtico la zio n i in te rfa la n g ee prossim ali e m eta c a rp o fa la n g ee; c o n il p ersistere d el p r o c e sso f lo g is tic o p o s s o n o sv ilu p p a rsi deformità articolari. Manifestazioni extrarticolari: Cutanee: n od u li reu m atoid i, v a sc u lite. Polmonari: n o d u li, m alattia in te rstizia le, b ron ch iolite o b liter a n te-p o lm o n ite organizzativa,

pleu rite, sin d rom e di C ap lan (A R siero p o sitiv a a ssociata a p n e u m o c o n io si). Oculari: ch era to co n g iu n tiv ite se c c a , ep iscierite, sclerite. Ematologiche: a n em ia, sin d ro m e di F elty (sp len o m e g a lia e n eu tropenia). Cardiache: p ericard ite, m iocard ite. Neurologiche: m ielo p a tie se co n d a r ie a m alattia d ella co lo n n a c e r v ic a le , in trap p olam en to, va­

sc u lite.

LES, AR e altre malattie del tessuto connettivo

¡fa z io n e L arnn esi ed e s a m e o b iettiv o c o n un atten to e sa m e di tutte le a rtico la zio n i. % tore reu m a to id e (F R ) p resen te in più d el 6 6 % d ei p azien ti; la su a p resen za è correlata a ¿àlattia grave, n od u li e m a n ifesta zio n i extrarticolari. jfji anticorpi co n tro il p o lip ep tid e citru llin ato c ic lic o {antì-cyclic citrullinated protein, anti•|>GP) hanno u n a se n sib ilità s im ile a q u ella d el F R , m a una m a g g io re sp ecificità ; p o ss o n o e s lìsre estrem am en te u tili n e lP A R in iziale; p resen za più freq u en te nei p a zien ti co n m alattia a g ­ gressiva e ten d en za a svilu p p are e r o sio n i o ss e e . ¡P e ltr i esa m i di laboratorio: e m o c r o m o , V E S . ■^iftjuialisi d el liq u id o sin o v ia le: u tile per e sc lu d e r e una m alattia da cristalli o u n ’ in fe z io n e . iR ln d a g in i rad iografich e: o ste o p e n ia iu xtarticolare, restrin gim en to d e llo sp a zio articolare, erol if f e i o n i d ei m argin i. D e v e e s se r e e s e g u ita u n a rad iografia d e l torace. la g n o s i N o n v i so n o d iffic o ltà n ei p a zien ti c o n m alattia tip ica sta b iliz z a ta . P o sso n o e s se r v i f f ||ib b i n ella fa se p r e c o c e . S o n o stati sv ilu p p a ti criteri d i c la s sific a z io n e a s c o p o di ricerca, c h e ¿t?l|m unque p o s s o n o risultare u tili (v e d i Tab. 3 1 4 - 1 , in Harrison - Principi di M edicina Inter§ | w , I T ed .).

^Diagnosi d iffe r e n z ia le

G otta, L E S , artrite p so ria sica , artrite in fettiva, o steoartrosi, sa r co id o si.

| j | A rtrite re u m a to id e l Gli sc o p i d e lla terapia son o: ridurre il d o lo re e l ’in fiam m azion e; m igliorare/m an ten ere la c a ­ pacità fu n zio n a le; p reven ire le d efo rm a z io n i articolari; tenere sotto co n tro llo l’in teressa m en to sistem ico. S i ten d e sem p re più s p e s so a trattare l ’A R in m od o più e n e rg ico n e lle su e fasi pre­ coci (F ig . 1 6 7 -1 ).

I

• Inform are il p a zien te su lla m alattia, p roteggere le articolazion i. • Terapia fisic a e o ccu p a zio n a le: rinforzare la m uscolatura p eriarticolare, prendere in c o n s i­ d era zio n e l ’u so d i tutori m e c c a n ic i.

! • I• | • jj • £

A c id o a c e tilsa lic ilic o o F A N S . G lu co co rtico id i intrarticolaxi. G lu c o c o r tic o id i siste m ic i. F arm aci an tireu m atici ch e m o d ifica n o l ’e v o lu z io n e d ella m alattìa ( disease modìfying antirheumatic drugs, D M A R D ), per e s e m p io m etotrexato, sali d ’oro im , id ro ssiclo ro ch in a , su lI fa sa la zin a , D -p en icilla m in a. C ia sc u n farm aco ha i su o i effetti collaterali: è im portan te inI form are il p a zien te e con trollarlo n el tem p o . S o n o stati u tilizzati in a ss o c ia z io n e , m a co n un j a u m en to d e g li e ffe tti collaterali. | • Terapia b io lo g ic a : a g en ti m od u latori d el T N F (etan ercep t, in fiix im a b , a d alim u m ab ) so n o | e ffic a c i n el co n tro lla re l ’A R in m o lti p a zien ti, p o ss o n o rallentare la v e lo c ità d i p rogres1 s io n e d e lle le s io n i articolari v is ib ili a ll’e s a m e rad iografico e rid u co n o la d isab ilita; c o m • p ortan o la p o ss ib ilità d i gravi in fe z io n i e di fe n o m e n i to ss ic i in d iv id u a li. L ’anakinra, un ; a n ta g o n ista d ei recettore delJ’I L - l, è in grad o di m ig lio ra re se g n i e sin to m i d e ll’A R . Il ri• tu x im a b , un a n tico rp o c h im e r ic o diretto con tro il C D 2 0 , c h e p ro v o ca la d e p le z io n e d ei lin ­ fo c iti B m aturi, è stato ap p rovato per i) trattam ento di p azien ti c o n A R in cu i la terapia anti-T N F non abbia a v u to s u c c e s s o . L ’ab atacep t (C T L 4 -Ig ) in ib is c e l'a ttiv a z io n e d e lle c e llu ­ le T, p u ò e s se r e so m m in istr a to co n o se n z a m etotrexato e so lita m e n te v ie n e u tiliz z a to nei p a z ie n ti c h e p resen tan o c o n tr o in d ic a z io n i a lla terapia co n a n ti-T N F o in cu i q u esta n on a b ­ b ia a v u to su c c e ss o . • T erap ia im m u n o so p p ressiv a : per e s e m p io azatiop rina, leflu n o m id e, c ìc lo sp o r in a e c ic lo fo sfa m id e . D a riservare in g en ere ai p azien ti ch e non h an n o risp o sto ai D M A R D e alla tera­ p ia b io lo g ic a . • Chirurgia: p u ò e s se r e p resa in co n sid e r a z io n e per gravi alterazion i d e lla cap acità fu n zio n a ­ le d o v u te a d eform ità.

Allergologia, immunologia clinica e reumatologia

862

D

ia g n o s i d i a r t r i t e r e u m a t o i d e

Fattori dì rìsch io per disabilità/ero sion i? Fattore reum atoide Anticorpi a n ti-C C P Tum efazioni articolari multiple Ele va zio n e degli indici di fa se acu ta D R 4+ (epitopo condiviso) Erosioni a ll’e s a m e radiologico Disabiiità

C oxib o H C Q co n /sen za glu cocor­ ticoidi a b a s s e dosi

R is p o s t a 1 positiva ;

Sinovjte persistente p er più di 12 settim ane

M TX o terapia com binata con D M A R D Metotrexato co n /sen za H C Q co n /sen za S S A , con glucocorticoidi a b a s s e dosi

R isp o sta positiva | | R isp o sta parztaie I

(X qqìunqere'l

j

[Tossicità j

V c a m b ià re ^ i

R isp o sta positiva

T [ Continuare |

| A s s e n za di risposta

(Aggiungere'

A s s e n z a dì risposta o tossicità

F

j C o n sid e rare abatacept, rituximab, ciciosporina|l | | :

A lg o ritm o p e r il tra tta m e n to m edico d e ll’artrite re um atoide. C oxib, inibitori delia COX-2; D M A R D , farm aco a n tire u m a tic o ch e m o d ifica la m alattia; CCP, polip ep tid e c itru llin ato c iclico; M TX , meto­ trexato; SS A , su ffasaìazin a; TN F, fatto re d i n ecrosi tum orale; H C Q , idrossiclo ro ch in a.

FUGURA 167-1

SCLEROSI SISTEMICA (SCLERODERMIA) D e fi n iz i o n e e p a to g e n e s i L a sc le r o si siste m ic a (system ic sclerosis , S S c ) è u n a m alattia siste­ m ica caratterizzata d a isp e s sim e n to d e lla cu te (sclero d er m ia ) e caratteristico co in v o lg im en to di vari organi interni (p r in c ip a lm en te tub o d igeren te, p o lm o n i, c u o re e ren i). L a p a to g e n e si non è chiara; so n o co in v o lti m e c c a n ism i im m unitari c h e ca u sa n o un d an n o v a sc o la re en d oteH ale e at­ tiv a zio n e d ei fibrobìasti. M a n if e s t a z io n i c lin ic h e •

Cutanee: ed em a se g u ito d a fibrosi cu tan ea (soprattutto estrem ità, fa ccia , tronco); telean gectasie; ca lcin o si; fe n o m e n o d i R ayn au d .

• Artralgìe e /o artrite. • Gastroenteriche: ip o m o tilità e so fa g e a ; ip o fu n z io n e in testin a le. • Polmonari: fibrosi, ip e r te n sio n e p olm on are, a lv eo ]ite. • Cardiache : pericard ite, ca rd io m io p a tia , alterazion i d ella c o n d u z io n e . • Renali: ip erten sion e; c r is i/in s u ffic ie n z a renale.

LES, AR e altre malattie del tessuto connettivo Q Q Q Q Q j

g |J

! p o sso n o d istin g u e re d u e form e: ;Jierodertnia cutanea diffusa ( dc-S S c): rap id o sv ilu p p o d i isp e s sim e n to cu tan eo sim m etr ic o l'estremità p r o ssim a li e d ista li, fa c c ia e tro n co . A d a lto r is c h io di c o in v o lg im e n to v isc e r a ­ l e precoce. Sclerodermia cutanea limitata (Ic-SSc): s p e s s o il fe n o m e n o d i R ayn au d è p resen te da lu n go tempo prim a d e lla co m p a rsa di altri se g n i; in teressa m en to cu ta n eo lim itato alle dita (sclero ìjattilia). a lle estre m ità d ista lm e n te al g o m ito e al volto; a sso cia ta a p ro g n o si m igliore; un sotHotipo di S S c lim ita ta p resen ta le caratteristich e d e lla sindrome C REST (c a lc in o si, fen o m en o %i /faynaud, d ism o tilità e s o fa g e a , id e r o d a ttilia , ie le a n g e c ta sie ). Valutazione li Anam nesi e d e s a m e o b iettiv o , c o n p articolare a tten zio n e alla p ressio n e arteriosa (su g g e r is c e una p a to lo g ia ren a le). V Esami di lab oratorio; V E S , A N A (pattern an ti-cen trom ero a sso cia to a S S c cu tanea lim itata); j^'tja g li an tico rp i s p e c ific i s i p u ò in clu d ere l ’a n ti-to p o iso m e ra si I (S c l-7 0 ); esa m e d e lle urine. •^Indagini rad iografich e; rad iografia d el torace, tub o d ig eren te co n bario, s e n ecessario; la ra'' , ‘d io g ra fia d e lle m a n i p u ò d im ostrare il riassorb im en to o s s e o d e lle falan gi d istali e c a lc in o si. '■Altri esami: E C G , ecografia, prove di fun zion alità respiratoria; da considerare la biopsia cutanea.* P

Sclerosi sistem ica

H;* S p iegare al p a zien te l ’im p ortan za d i u tilizza r e in d u m en ti ca ld i, sm ettere di fum are, adotta,1 : re m isu re an tireflu sso . C a lcio -a n ta g o n isti (per e s ., n ifed ip in a): u tili per il fe n o m e n o di R aynaud. Altri agen ti ch e ;’f com p ortan o b e n e fic i p o te n z ia li son o: sild en a fil, losartan, m itroglicerin a in crem a, flu o x e ti| na e b o sen ta n , oltre a lla sim p a tic e c to m ia d ig ita le. ;| • A C E -in ib itori: m o lto im portan ti per con trollare F ip er ten sio n e e lim itare la p ro g ressio n e d el| la nefropatia. J * A ntiacidi an ti-H 2, o m ep ra zo lo e m eto clo p ra m id e p o sso n o e sse r e utili per il reflusso e so fa g e o . • D-penicillamina: e ffic a c ia con troversa n el ridurre l ’isp e ssim e n to cu ta n e o e n el p reven ire il a c o in v o lg im e n to d ’organ o; n essu n v a n ta g g io n e ll’u tiliz z o di d o si su p eriori a 125 m g a giorni alterni. | • G lu co co rtico id i; n o n so n o e ffic a c i n el rallentare la p ro g ressio n e di m alattia, m a so n o u tili | n ella m io site e n ella p ericard ite in fiam m atorie; d o si e lev a te n e lle fasi p recoci di m alattia ? p o sso n o e s se r e a sso c ia te a llo sv ilu p p o di crisi ren ale. i • C ic lo fo sfa m id e : m ig lio ra la fu n z io n e p o lm o n a re e p rolu n ga la sop ra v v iv en za in p azien ti jj co n a lv e o lite . li * E p o p ro sten o lo (p r o sta ciclin a ) e b o sen ta n (a n ta g o n ista d el recettore d e ll’e n d o te lin a -l): p os£ s o n o m ig lio ra r e l ’em o d in a m ic a ca rd io p o lm o n a re n ei p azien ti co n ip erten sion e p olm on are.

f

^ M ALATTIA M IST A D EL TESSU TO CONNETTIVO D e fin iz io n e L a m alattia m ista d el tessu to co n n ettiv o (mixed connnective tissue disease, M C T D ) è una sin d ro m e caratterizzata d alla c o e s is te n z a di asp etti c lin ic i caratteristici di L E S , S S c , p olim io site e A R ; s o n o p resen ti tito li in so lita m e n te elev a ti d i an ticorp i circolan ti diretti v erso una rib o n u cleo p ro tein a (R N P ) n u cleare. È con troverso se la M C T D sia veram en te u n ’en tità d istin ta o p iu tto sto una fo rm a di L E S o S S c . M a n if e s t a z io n i c lin ic h e F e n o m e n o di R a y n a u d , p oliartrite, tu m e fa z io n e d e lle m ani o sc le rod attilia, a ltera zio n i d e lla fu n z io n a lità e s o fa g e a , fib rosi p o lm o n a re , m iop atia in fiam m atoria.

* L a c a p illa ro s c o p ia è un e sa m e m o lto u tile n e lla v a lu ta z io n e del fe n o m e n o di R ay n a u d ; l ’ecocardiocolorD o p p le r e il c a te te ris m o c a a rd ia c o d e stro so n o in d ic a ti p e r la v a lu ta z io n e d e irip e rte n s io n e p o lm o n a re . [N.d. C ]

864

Allergologia,

immunologia clinica e reumatologia

L’in te ressa m e n to ren a le è p r e s e n te in circa il 25% d ei c a si. R ep erti di laboratorio: tit vati di A N A , tito li m o lto e le v a ti di an ticorp i an ti-R N P , p resen za di fattore reu m atoid e ij |f

dei pazienti. V a lu t a z io n e D

S im ile a q u ella in d icata per LE S e S S c.

M a la ttia m is ta d e l te s s u to c o n n e ttiv o

[

E sisto n o p o ch i dati p u b b licati. Trattare in b a se a lle m a n ifesta zio n i p resen ti con lo stesi?p ro ccio u tilizza to per L E S /S S c /p o lim io s ite /A R .

SINDROME Di SJQGREN D e fi n iz i o n e M alattia im m u n o lo g ic a caratterizzata da una d istru zio n e p rogressiva da parte lin fo citi d e lle g h ia n d o le e so c r in e , c h e n e lla m a ggior parte d ei casi ca u sa se c c h e z z a s in t o m i d ella m u cosa o rale e d ella co n g iu n tiv a ; p u ò essere a sso cia ta a m a n ifesta zio n i extraghiandop c o lp is c e soprattutto le d o n n e d i m e z z a età; p u ò e s se r e p rim itiva o seco n d a ria q u an do si mani sta in a sso c ia z io n e c o n altre m a la ttie au toim m un i. M a n if e s t a z io n i c lin ic h e • • • •

Generali : asten ia. Sintomi da sindrome secca: c h era to co n g iu n tiv ite se c c a e x erostom ia. Secchezza di altre superficv. n a so , vagin a, trachea, cute. Coinvolgimento extraghiandolare', artralgia/artrite, fe n o m e n o di R ayn au d , linfoadenopatìa®

p o lm o n ite in terstizia le, v a sc u lite (di so lito cu tan ea), nefrite, lin fo m a . V a lu t a z io n e •

A n a m n esi ed e sa m e ob iettivo: p articolare atten zion e a cavità orale, o c c h i e sistem a lin fatici e a lla p resen za di altre m alattie au toim m u n i. • L a p resen za di au toan ticorp i è caratteristica d e lla m alattia ( A N A , F R , a n ti-R o , anti-La). • A ltri esam i di laboratorio: V E S , em o cro m o , e sa m i di fu n zio n a lità ren ale, ep atica e tiroidea, elettro foresi d e lle p ro tein e sie rich e (ip erg a m m a g lo b u lin em ia o ga m m o p a tia m o n o clo n a le fre- j q u en ti), e sa m e d e lle urine. • T est oculari: p er d ia g n o stica re e quantificare la ch era to co n g iu n tiv ite secca; test di Schirm er,\ c o lo ra zio n e rosa b en g a la * . • E sa m e d ella cavità orale: flu s so salivare non stim o la to , e sa m e d ei denti. • B io p s ia d elle g h ia n d o le salivari lab iali: dim ostra in filtrazion e lin fo cita ria e d istru zio n e del tes­ su to gh ian dolare. D ia g n o s i I criteri d ia g n o stic i co m p ren d o n o : ch era to co n g iu n tiv ite se c c a , x ero sto m ia , sierologia p o sitiv a per au toim m un ità. L a p o sitiv ità d ella b iop sia lab iale è co n sid era ta n e cessa ria in alcune ca sistich e; la b io p sia d ev e e s se r e c o m u n q u e eseg u ita n el ca so in cu i c h era to co n g iu n tiv ite secca e /o x ero stom ia n on sia n o a cco m p a g n a te d a e v id e n z e sie r o lo g ic h e . a

S in d ro m e di S jö g re n M o n ito ra g g io p e r io d ic o dal d en tista e dal l ’o fta lm o lo g o . L acrim e artificiali, c o llir io lu b rifican te, stim o la zio n e lo c a le co n a d e n o sin m o n o fo sfa to cicli­ c o o ciclo sp o r in a in g o c c e . X ero stom ia: freq u en ti sorsi d ’a cq u a e caram elle sen za zu cch ero.

* B reak-u p tim e: e sa m e c h e m is u ra ii te m p o di ro ttu ra del film la c rim a le . È u n a m isu ra d e lla q u a lità della se c re z io n e la c rim a le e ris u lta p re c o c e m e n te a lte ra to !N .d .C .)

V a s c u iiti

865

ilocarpina e c e v im e lin a p o ss o n o e s se r e u tili per le m a n ifesta zio n i di se c c h e z z a . ■¿Jrossiclorochina: p u ò m igliorare le artralgie. jjlucocorticoidi: n on so n o effic a c i n e lla sin d o m e se c c a , m a s o n o u tili n el trattam ento d e lle ¡Manifestazioni extragh ian dolari.

. Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Hahn BH, Cap. 313; Lipsky PE, Cap. 314; Varga j. Cap. 316; Moùtsopoulos HM, Cap. 317, in Harrison - Principi di Medici­ na interna, 173 ed. '

Vascuiiti

D EFIN IZIO N E

e pato g en esi

vasculite è un p r o c e s so a n a to m o c lìn ic o caratterizzato da d an n o d ei vasi sa n g u ig n i per le s io ^ o d i di natura flo g istic a co n alterazion i d el lu m e v a sa le e c o n se g u e n te isc h e m ia . L e m a n ife sta z io cliniche d el d an n o isc h e m ic o d ip en d o n o d a lle d im e n sio n i e dalla lo c a liz z a z io n e d ei v asi c o in f Vvolri. La m a g g io r parte d e lle sin d rom i v a sc u litic h e sem b ra e ssere m ed iata da m ecca n ism i im l'O^munitari. L e v a sc u iiti p o ss o n o e sse r e p rim itive, c io è rappresentare la so la m a n ifesta zio n e di una ^¿'m alattìa, oppure e s se r e se co n d a r ie a un altro p ro c e sso p a to lo g ico . È p o ss ib ile id en tificare sin ^J&'gole sin d rom i v a sc u litic h e c h e d iffe r is c o n o per caratteristich e c lin ic h e , gravità di m alattia, isto g |ilo g ia e terapia.

SÌNDROMI VASCULITICHE PRIMITIVE / G ra n u lo m a to s i d i W e g e n e i V ascu lite gra n u lo m a to sa d e ll’apparato resp iratorio ( v ie a eree su ­ p eriori e in ferio ri) a sso cia ta a g lo m eru lo n e frite; le lesio n i d e lle v ie aeree superiori c h e in te res­ sano il n aso e i se n i paranasali p o ss o n o cau sare rinorrea purulenta o em a tica , u lcera zio n e d ella . mucosa, p erfo ra zio n e d el se tto e d istru zio n e d e lla ca rtila g in e (d eform ità d el n aso a se lla ). L’interessam ento p o lm o n a re p u ò e s se r e a sin to m a tico o cau sare to sse, em o ttisi o d isp n ea; an ch e g li occhi p o ss o n o e sse r e co lp iti; la g lo m eru lo n e frite p u ò e sse r e rapidam ente p rogressiva o sin to:: matica e p u ò con d u rre a ll’in su ffic ie n z a ren ale. Sin d ro m e d i C h u rg -S tra u s s ( a n g i o i t e e g r a n u lo m a t o s i a lle rg ic a ) V ascu lite gra n u lo m a to sa c h e interessa d iv ersi organ i, in p articolare il p o lm o n e; è caratterizzata da asm a, e o s in o filia p eriferi­ ca, in filtra zio n e tissu fa le eo sin o fila ; p u ò e s se r e p resen te g lo m eru lo n efrite. P o lia rte rite n o d o s a ( P A N ) S o n o interessate le arterie m uscolari di m ed io calibro; è frequentem ente associata ad aneurism i dim ostrabili arteriograficam ente; le sedi più frequentem ente interessate so n o rene, fegato, tratto gastroenterico, nervi periferici, cute, cuore; può essere associata a epatite B. P o lia n g io ite m ic ro s c o p ic a V a scu lite d ei v asi di p ic c o lo calib ro c h e in teressa il g lo m eru lo e i polm oni; p o ss o n o e sse r e in teressati an ch e i vasi di m ed io calibro. A rte rite a c e llu le g ig a n ti (a r te rite te m p o r a le ) P rocesso flogistico a carico d elle arterie di m ed io e g rosso calibro; g en eralm en te so n o colp ite le arterie tem porali, m a in alcuni casi si osserva un co in ­ volgim ento siste m ico e dei grandi vasi; le principali m anifestazion i son o cefalea, clau d icatio di m an­ dibola/lingua, d o len zia al cu o io cap ellu to, febbre, sin tom i m uscolosch eletrici (p olim ialgia reum ati­ ca); l ’im p rovvisa cecità per co in volgim en to dei vasi d ell’o cch io è una com p lican za m olto te m u ta ....

866

Allergologia, immunologia clinica e reumatologia

A r t e r it e d i T a k a y a s u V ascu lite c h e in teressa arterie di g r o s so ca lib ro , co n netta predi|P per l ’arco aortico e i su o i ram i; l ’in c id e n z a è n o te v o lm en te m a g g io r e n e lle g io v a n i donne-'j lattia si m a n ifesta c o n sin to m i di natura in fiam m atoria o isc h e m ic a a liv e llo d e lle estreirì* p eriori e d el c o llo , co n sin to m i sis te m ic i di flo g o si e co n in su ffic ie n z a aortica. ; P o rp o ra d i S c h ò n le in -H e n o c h È caratterizzata d al c o in v o lg im e n to di cu te, tratto gastroef co , reni; più freq u en te n ei b am b in i; p u ò recid ivare d o p o una r e m iss io n e in izia le. % C r io g lo b u lin e m ia m is ta e s s e n z ia le L a m a g g io r parte d ei ca si è a sso cia ta a epatite c , i f una risp osta im m u n e aberrante porta a lla p rod u zion e di crio g lo b u lin a ; è caratterizzata'da* sc u lite cutanea, artrite, n eu rop atia p eriferica e g lo m eru lo n efrite. V a s c u lite c u ta n e a id io p a tic a L a v a sc u lite cu tanea è d efinita, in g e n era le, c o m e u n ’infiam^J z io n e dei v asi sa n gu ign i d el derm a; n el 70% d ei ca si è d ovu ta a u n ’altra m alattia di base (vèir oltre, “Sindrom i v a sc u litic h e se co n d a r ie”), m en tre n el restan te 30% è id iop atica. A lt r e s in d ro m i v a s c u litic h e • • • • •

M alattia di K aw asak i (sin d ro m e lin fo n o d a le m u co cu ta n ea ). V a scu lite isolata d el siste m a n e r v o so cen trale. S in d ro m e di B e h fe t. S in d ro m e di C ogan . S in d rom e p o lia n g io itica da so v r a p p o siz io n e .

S I N D R O M I V A S C U LIT IC H E S E C O N D A R IE __________________________________________ • • •

V ascu lite da farm aci. M alattie da siero. V ascu lite a sso cia ta a in fe z io n i, n e o p la sie , m alattie reu m atich e.

V A L U T A Z I O N E ( F i g . 1 6 8 -1 )__________________________________________________________ •

A n am n esi ed e sa m e o b ie ttiv o , c o n particolare riguardo alla ricerca di m a n ifesta zio n i di tipo isc h e m ic o e di seg n i o sin to m i di flo g o si siste m ica . • E sam i di laboratorio: so n o im portanti n ella valutazione d e ll’in teressam ento d ’organo. Emocrom o con formula, V E S , fun zion alità renale, esa m e d elle urine. D ev o n o an ch e essere richiesti per esclu d ere altre patologie: A N A , fattore reum atoide, an ti-M B G , sie r o lo g ia per epatite B e C, HIV. • A utoanticorpi a n ticitop lasm a d e i n eu trofìli (antineutrophil cytoplasmic autoantibodies , AN­ C A ), a sso cia ti a lla g r a n u lo m a to si di W egener, alla p o lia n g io ite m ic r o sc o p ic a e ad alcuni ca­ si di sin d rom e di C hurg-Strauss; la p resen za di A N C A è un dato a g g iu n tiv o c h e n o n deve es­ sere u tilizza to al p o sto d ella b io p sia per porre la d ia g n o si o gu id are le d e c isio n i terapeutiche. • Indagini radiografiche: la radiografia d el torace d eve essere esegu ita anche in assen za di sintomi. ■ D ia g n o si: p u ò e sse r e di so lito sta b ilita so lta n to m ed ian te arteriografia o b io p sia d e g li orga­ ni co lp iti. D I A G N O S I D I F F E R E N Z I A L E ___________________________________________________________________ S i basa su lle m a n ifesta zio n i d ’organ o. N e lla m a g g io r parte d ei casi co m p ren d e in fe z io n i e neo­ p la sie, c h e d ev o n o e s se r e e s c lu s e prim a di in iziare la terapia im m u n o so p p ressiv a . D e v o n o esse­ re p rese in con sid er a zio n e a n ch e le m alattie ch e p o sso n o sim u la re una v a sc u lite (T a b . 168-1). |m

Vasculiti

La terapia si basa su lla sp e c ific a sin d ro m e v a sc u litica e su lla gravità d e lle su e m anifestazion i. L a terapia im m u n o so p p ressiv a d e v e e sse r e evitata n e lle m alattie ch e raram ente p ortano a dan­ n o d ’organo irreversib ile o in q u e lle c h e non risp o n d o n o a q u esto trattam ento (per e s., la va­ sc u lite cutanea isolata). G li a g en ti antivirali riveston o un ru olo im portante n el trattam ento del-

Vasculiti

M mTO IU

867

Presentazione del paziente con sospetta vasculite

Segni clinici

B io p s ia

Stabilire la diagnosi Indagini di laboratorio

C lassificare in modo appropriato la sindrome vasculitica

Determinare il tipo e l’estensione della malattia

Sìndrome caratteristica (cioè granulomatosi di Wegener, PAN, arterlte di Takayasu)

Ricercare t’antìgene responsabile

Trattare la vasculite

La sindrome si risolve

Cercare l'eventuale malattia di base

Trattare la malattia di base

Eliminare l’antigene

Tenere in osservazione

FIGURA 168-1

Angiografia, se indicata

i —

Trattare la vasculite

Algoritm o per l’ approccio al paziente con sospetta diagnosi di vasculite. PAN , poliarterite nodosa.

| le v a sc u liti c h e si v erifica n o in c o r s o di ep a tite B o C . I g lu c o c o r tic o id i da s o li p o ss o n o ten e?; re sotto c o n tro llo l ’arterite a c e llu le g ig a n ti e l ’arterite di T akayasu. I farm aci c ito to ssic i so n o ' m olto im portan ti n e lle sin d rom i con grave in te ressa m e n to d ’organ o, soprattutto la g lo m eru lo \ nefrite attiva. I fa rm a ci più u sati son o: I • P red n iso n e 1 m g /k g /d ie a ll’in iz io , p o i rid otto g rad u alm en te; p assare a lla so m m in istr a zio n e I a g io rn i alterni e p o i so sp en d ere. \ • C ic lo fo sfa m id e , 2 m g /k g /d ie; la d o s e d e v e e s se r e adattata in m o d o da p revenire una grave

leu co p en ia . È im portan te som m in istrarla al m attin o co n m olti liq u id i per ridurre al m in im o la to ss ic ità v e s c ic a le . Il trattam ento d ev e e s se r e lim ita to a 3 - 6 m esi, co n su c c e ss iv o p a ssa g ­ g io a una terapia dì m a n ten im en to c o n m eto trex a to o azatiop rina. L a so m m in istr a zio n e di c ic lo fo s fa m id e in b o lo per v ia v e n o sa (1 g /m 2 al m e se ) è m en o effic a c e , m a p u ò e s se r e uti­ liz z a ta n ei p a zien ti c h e n on tolleran o la so m m in istr a zio n e giorn aliera. • Il m eto trex a to , in d o si settim a n a li fin o a 2 5 m g /settim a n a , p u ò e s se r e u tilizzato per indurre la r e m iss io n e n e lla g ra n u lo m a to si d i W eg en er in p azien ti c h e non presentano una m alattia ra p id a m en te p e r ic o lo s a per la vita o c h e n on tolleran o la c ic lo fo sfa m id e . Q u esto farm aco p u ò e sse r e an ch e u tilizza to per m an ten ere la r e m iss io n e otten u ta c o n la c ic lo fo sfa m id e . N on p u ò esse r e im p ieg a to in c a s o d i in su ffic ie n z a ren ale ed ep atop atia cron ica. • A za tio p rin a , 2 m g /k g /d ie . È m en o e ffic a c e n el trattam ento d ella m alattia attiva, m a u tile per m an ten ere la r e m iss io n e in d otta da c ic lo fo s fa m id e . » La p la sm a fe resi p u ò a v ere un ru olo a g g iu n tiv o n ei p azien ti c o n g lo m eru lo n efrite rapida­ m en te p ro g ressiv a .

Allergologia, immunologia clinica e reumatologia

868

TABELLA 168-1 CONDIZIONI CHE POSSONO SIMULARE UNA VASCULITE Malattie infettive E ndocardite batterica In fezion e g o n o c o c c ic a d issem in ata Isto p lasm osi p olm on are C o ccid io id o m ico si Sifilide M alattia di Lym e Febbre m acu losa d elle M o n ta g n e R o ccio se M alattia di W h ip p le C o a g u lop atie/m icroan giop atie trom b otich e S in drom e da an ticorp i an tifosfolip id i Porpora trom b otica tro m b o cito p en ica N eo p la sie M ixom a atriale L infom a C arcin om atosi Tossicità da farm aci C ocain a A m fetam in e A lcaloid i d ell’ergot M etisergide A rsen ico Sarcoidosi M alattia ateroem b olica S in drom e di G ood p astu re A m ilo id osi E m icrania C riofib rinogenem ia

xm :

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Langford CA, Fauci AS, Cap. 319, in Harrison - Principi di Medicina Interna,; 173 ed.

169

Spondilite anchilosante

DEFINIZIONE È una m alattìa in fiam m atoria cro n ica p rogressiva d e llo sch eletro a ss ia le caratterizzata da sacro ileite (di so lito b ilaterale). P o s s o n o e s se r e co lp ite an ch e a rtico la zio n i p eriferich e e strutture extrarticolari. C o lp is c e p rev a len tem en te so g g e tti di s e s s o m a sch ile n ella se c o n d a o terza deca­ de; vi è una stretta a ss o c ia z io n e co n l ’a n tig e n e di isto co m p a tib ilità H L A -B 2 7 . In E uropa è no­ ta a n ch e c o m e malattìa di M arìe-Stnim pell o malattìa di Bechterew.

MANIFESTAZIONI CLINICHE D olore e rigidità lombare , c h e n on m ig lio ra n o c o n la p o siz io n e su p in a, sp e s so presenti du­

rante la n otte tanto da costrin g ere il p a zien te ad alzarsi dal letto; p e g g io ra n o al m attin o, mi-

S p o n d ilite a n c h ilo s a n te

869

Irano co n il m o v im en to , h an n o eso r d io in s id io s o e durata > 3 m esi (sp e s so ch iam ati sin to tÙ d olore lo m b a re “in fiam m atorio”). %ite extra-assiale: in teressa m en to d i a n ch e e sp a lle n el 2 5 -3 5 % d ei ca si, altre a rtico la zio 'périferiche fin o n el 30% , gen era lm en te asim m etrica. %lore toracico d a in te ressa m e n to d e llo sc h e letro to ra cico e d e lle in ser zio n i m u scolari. 0/ore extra-iu xta-articolare , d o v u to a “e n te site ” : in fia m m a zio n e d e ll’in ser zio n e di ten d in i e gamenti a ll’o ss o ; in teressa freq u en tem en te il gran d e trocantere, la cresta iliaca, le tu b erosi.ischiatiche, i tu b erco li tibiali e i ca lca g n i. %ni extrarticolari: u v eite acu ta anteriore in circa il 2 0 % d ei p azien ti, aortite, in su fficien za foitica, in fia m m a zio n e g a stro in testin a le, d ife tti d i co n d u z io n e card iaca, a m ilo id o si, fibrosi b l r n o n a r e b ila tera le d ei lo b i su p eriori. 'Sintomi g en era li : p o ss o n o e sse r e p resen ti feb b re, asten ìa, c a lo p on d erale. ¡Complicanze neurologiche d o v u te a frattura o d islo c a z io n e sp in a le (si p o ss o n o verificare anliie per traum i m in im i), su b lu ss a z io n e a tla n to a ssia le, sin d rom e d e lla cauda equina. ame obiettivo

ifP ^ p o lo ra b ìlità d e lle a rtico la zio n i co lp ite . fflp R id o tta esp a n sib ilità d el torace. tfl^R idotta fle ss io n e anteriore d e lla c o lo n n a lom b are (test di S ch ob er).

• VALUTAZIONE ■Velocità di eritro se d im en ta zio n e (V E S ) e p rotein a C -reattiva e lev a te n ella m a ggior parte dei soggetti. Lieve an em ia . ; Fattore reu m a to id e e A N A n egativi. La p o sitiv ità per H L A -B 2 7 p u ò esse r e u tile nei p azien ti con sin tom i in fiam m atori lom bari, ma co n esa m i ra d iografici n egativi. Indagini radiografiche: n elle fasi in iziali p o sso n o essere negative. A rticolazion i sacroiliache: in­ teressam ento di so lito sim m etrico; erosion i o ss e e co n “p seu d o-allargam ento”, segu ito da fibrosi e an ch ilosi. C olonna: squadratura d ei corpi vertebrali, sindesm ofiti; o ssific a zio n e d e ll’annulus fi­ broso e d el leg a m en to lon gitu d in ale anteriore ch e cau sa “colon n a a canna di bam bù” . L e zo n e di en tesite si p o sso n o o ssificare e diventare v isib ili alla radiografia. La R M è la procedura di pri­ ma scelta q u ando le radiografie non evid en zian o an om alie sacroiliache; può m ostrare p reco ce­ m ente in fia m m a zio n e intra-articolare, alterazioni d ella cartilagine ed ed em a del m id ollo o ss e o .

DIAGNOSI________________________________________________________________________________________________ I criteri d i N e w Y ork m o d ifica ti e u tilizza ti in tutto il m o n d o sono: ev id en za rad iografica d i sacroileite più u n o d ei seg u en ti: 1 ) a n a m n esi di d o lo re lom b are infiam m atorio; 2 ) lim ita z io n e m o ­ toria lom bare; 3 ) esp a n sio n e toracica ridotta.

Diagnosi differenziale S p on diloartrop atia a sso c ia ta ad artrite reattiva, artrite p so ria sica , artri­ te en terop atica (F ig . 1 6 9 -1 ). Ip ero sto si sc h e letrica id io p a tica d iffu sa. D

S p o n d ilite a n c h ilo s a n te

. • È im portante un program m a di riabilitazione fisica m irato a conservare la postura e la m otilità. • E stato d im o stra to c h e a gen ti m od u latori d el T N F (etan ercep t, in flix im a b , ad alim u m ab ) so p ­ p rim o n o l ’attività di m alattia e m ig lio ra n o la fu n zion alità. • I F A N S (per e s ., in d o m etacin a retard, 7 5 m g /d ie o 2 v o lte /d ie ) so n o u tili n ella m a g g io r par­ te d ei p azien ti. • La su lfa sa la zin a (2 -3 g /d ie ) ha u n ’e ffic a c ia m o d esta , p rin cip alm en te suH’artrite p eriferica. • Il m eto trex a to , b en ch é am p iam en te u tilizza to , non ha d im ostrato di apportare b e n efici certi. » N o n è stato d ocu m en ta to alcu n ru olo terap eu tico per i g lu c o co rtico id i siste m ici. .

Allergologia, immunologia clinica e reumatologia

D ia g n o s i d e l l e s p o n d il o a r t r o p a t ie

presente

È dolore infiammatorio lom bosacrale? > 2 su 4 dei seguenti: Provoca risveglio solo nella seco nd a metà della notte Impaccio mattutino > 30 min Migliora con l’esercizio e non con il riposo Dolore gluteo alternato

Sono soddisfatti i criteri per la spondilite anchilosante? Sacro ileite alla radiografia o alla RM ,

piùalmenouno

dei seguenti:

Dolore lom bosacrale infiammatorio Limitazione della motilità deila colonna sui piani sagittale e frontale Espansione toracica limitata

C sp Vi sono evidenze di

Vi sono evidenze di

psorìasi o malattia infiammatoria cronica intestinale?

psorìasi o malattia infiammatoria cronica intestinale?

:■«ssaas

CjjjD*

Spondiloartropatia improbabile

Spondiloartrite enteropatica o psoriasica

Spondilite anchilosante

Vi è evidenza di una precedente infezione sostenuta da un ~ microrganismo noto com e possibile agente scatenante un’artrite reattiva? Per es., almeno uno dei seguenti: Uretrite o cervicite non go n o co ccica Diarrea acuta entro 1 m ese prima della com parsa deH’artrite Positività delle colture fecali o genitali o della sierologia per ,

Spondiloartrite enteropatica o psoriasica

Artrite reattiva

Shigella, Saimonella, Yersinia, Chlamydia Campyiobacter spp. oC. difficile

È presente alm eno una delle seguenti manifestazioni? La sp e ci­ ficità aumenta al loro aumentare di munero Sacroileite evidenziata da tecniche di diagnostica per immagini Entesopatia {assiale o periferica) Dattilite Dolore gluteo {monolaterale o alternante) Irite Storia familiare di malattie infiammatorie croniche intestinali, psoriasi, irite o una spondiloartrite HLA-B27

Spondiloartropatia indifferenziata

C onsiderare altre diagnosi O sservare l'evoluzione clinica

FIGURA169-1

A lg o ritm o p er la diag n o si d e lle spondiloartropatie.

In ie z io n e in trarticolare di g lu c o c o r tic o id ì neH ’e n teso p a tia o n e lla sin o v ite p eriferica per­ sisten te; g iu c o e o r tic o id i p er v ia o c u la r e n e ll’u v eite, c o n n e c e s s ità di a sso c ia r e im m unoso p p resso r i sis te m ic i in a lcu n i ca si; terapia ch iru rgica n e lle gravi a ffe z io n i o d eform azio­ ni articolari.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Taurog jD, Cap. 318, in Harrìson Principi di Medicina interna, I7a ed.

Artrite psoriasica

Jgtàlgrtrite p so ria sica è u n ’artrite in fiam m atoria cro n ica ch e c o lp isc e il 5-30% d ei p azienti c o n p so'% si. A lcu n i p a zien ti, sp e c ia lm e n te q u elli co n sp o n d ilite , hanno l’an tigene di istocom p atib ilità JÌÌA-B27. L e m a n ifesta zio n i cu ta n e e d e lla p sorìasi p reced o n o gen eralm en te Io sv ilu p p o d ella Malattia articolare; tuttavia, n el 15-20% dei p azien ti l ’artrite si m anifesta prima d ella m alattia ¿cu tan ea. A ltera zio n i d e lle u n g h ie so n o p resen ti n el 90% d ei p azien ti affetti da artrite p soriasica.

p| DI INTERESSAMENTO ARTICOLARE eli’artrite p so ria sica si r ic o n o s c o n o 5 quadri d ì in teressam en to articolare (Tab. 1 7 0 -1 )

VALUTAZIONE Fattore reu m a to id e n eg a tivo. A n em ia ip o p ro lifera tiv a , v e lo c ità di eritro sed im en ta zio n e (V E S ) elevata, può e sse r e p resen te ip eru rìcem ia. Sospettare l ’in fe z io n e da H IV n e lle form e fulm in an ti. Il liq u id o e ¡a b io p sia sin o v ia le p resen tan o aspetti in fiam m atori a sp ecifici. I reperti r a d io lo g ic i caratteristici son o: e r o sio n e d el m argine articolare, an ch ilosi o sse a , rias­ sorbim en to d ista le d e lle falan gi term in ali, d eform ità a “m atita nel ca p p u ccio ” (p roliferazion e o ssea a lla b a se d e lla fa la n g e d ista le co n a sso ttig lia m en to d ella falan ge p rossim ale), alterazion i della c o lo n n a verteb rale co n sa c ro ileite asim m etrica, sin d esm o fiti non m arginali asim m etrici. DIAGNOSI

Suggerita da: tip o di artrite in fiam m atoria, n egatività per il fattore reum atoide, reperti radiogra­ fici, p resen za di altera zio n i cu ta n e e e u n g u ea li di tip o p so ria sico (ved i F ig. 169-1). Q \• | • \• \

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A rtrite psoriasica La terapia coord in ata è v olta alla cura di cu te e articolazion i. Istru zio n e al p a zien te, terapia fisic a e o c c u p a z io n a le . G li a g en ti m odu latori d el T N F (etan ercep t, in flix im a b , adalim um ab) p o sso n o m igliorare la p a to lo g ia cu ta n ea e a rticolare e ritardare la p ro g ressio n e d e lle alterazion i radiografiche. * L’alefa cep t, in a sso c ia z io n e co n m etotrexato, p u ò m igliorare la p atologia cutanea e articolare.

TABELLA 170-1

QUADRI DI COINVOLGIMENTO ARTICOLARE NELL'ARTRITE PSORIASICA

• Oligoartrite asimmetrica: sp esso co in v o lg e le articolazion i interfalangee distali/in terfalan gee p ro ssim a li (IF D /IF P ) di m an i e p ied i, g in o cch ia , p olsi, caviglie; si p o sso n o riscontrare le “dita a sa lsiccio tto ”, ch e so n o esp ression e d e lfin fia m m a zio n e della guaina tendinea • Poliatrite simmetrica (40%): è sim ile all’artrite reu m atoid e, tran ne ch e per la n egatività del fattore reu m atoid e e p er l’assen za d ei n o d u li reu m atoid i • Interessamento predominante delle articolazioni interfalangee distali (15%): si associa; freq u en tem en te ad alterazion i p soriasich e d elle u n g h ie delle dita interessate ■ • “Artrite mutilante’ (3-5% ): form a di artrite aggressiva, destru en te, co n gravi deform ità , , ; articolari e d istru zio n e o ssea , .■ • Spondilite e/o sacroileite: il 20-40% d ei p azien ti co n artrite psoriasica ha u n interessam ento della colon n a; la sp o n d ilite p u ò essere p resen te an ch e in assenza di artrite periferica,

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Allergologia, immunologìa clinica e reumatologia

FANS. In iez io n e intra-arti co la re di steroid i: u tile in a lcu n i casi. I g lu c o c o r tic o id i per via devono e s se r e u tilizzati raram ente p erch é p o ss o n o cau sare una ri a cu tizza zio n e della’ tia cu tan ea q u an d o il farm aco v ie n e ridotto. L ’effic a c ia d ei sa li d ’oro e d e g li an tim alarici è con troversa. M eto trexato (1 5 -2 5 m g /settim a n a ) e su lfa sa la zin a (2 -3 g /d ie ) so n o c lin ica m e n te efficaci n on arrestano l ’e r o sio n e articolare. L a leflu n o m id e p u ò esercitare effe tti b en efici sia su lla p a to lo g ia cu tan ea sia sulla articolare.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Taurog jD, Cap. 318, in Hdrrisofr

Principi di Medicina interna, I7 a ed.

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Artrite reattiva

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DEFINIZIONE

Il term in e artrite reattiva si r iferisce a u n ’artrite non purulenta acu ta c h e c o s titu isc e la compii - £% ca n za di u n ’in fe z io n e in un altro d istretto d e ll’org a n ism o . Il term in e è stato u tilizzato princip a lm en te per le sp on d iloartriti c o n se g u e n ti a in fezio n i en terich e o u rogen itali c h e si verificami p rev a len tem en te n ei so g g e tti H L A -B 2 7 -p o sitiv i. L a triade co stitu ita da artrite, con giu n tivi^ o uretrite non g o n o c o c c ic a è stata a lu n g o d efinita sindrome dì Fiessenger-Leroy-R eiter, m a q u e -.jl sto ep o n im o è orm ai di puro in te resse sto rico . ''l'W

PATOGENESI S in o a ll’85% dei p azien ti p o ss ie d e l ’a n tig e n e di isto co m p a tib ilità H L A -B 2 7 . S i ritien e che, in in d iv id u i co n p articolare p r e d isp o s iz io n e g en etica , l ’artrite reattiva p o ssa e sse r e scatenata da u n ’in fe z io n e in te stin a le da Shigella, Salmonella , Yersinia e C am pylobacter , da u n ’in fe zio n e ge­ nitourinaria da Chlamydia trachomatis e, fo rse, da altri agen ti.

MANIFESTAZIONI CLINICHE N e i ca si secon d ari a in fe z io n e in te stin a le il rapporto tra i se ss i è di 1:1, m en tre in q u elli da in­ fe z io n e gen itou rin aria so n o co lp iti p revalen tem en te i m a sch i g io v a n i. N e lla m a g g io r parte dei casi i sin to m i d e ll’in fe z io n e g en itou rin aria o in testin ale p reced o n o di 1-4 settim a n e l ’esordio d e lle altre m a n ifesta zio n i. Generali: asten ia, m a lessere, feb b re, c a lo p on d erale. Artrite: di so lito acu ta, a sim m etrica , o lig o a rtic o la r e, c h e in teressa soprattutto g li arti inferio­

ri; p u ò e ssere p resen te a n ch e una sacro ileite. Entesite: in fia m m a zio n e d e ll’in se r z io n e o ss e a di ten d in i e legam en ti; so n o frequenti le “dita

a sa ls ic c io tto ”, la fa sc ile plantare e la ten d in ite d el ten d in e di A c h ille . Manifestazioni oculari: con giu n tivite, di so lito lieve; u veite, cheratite e neurìte ottica son o rare. Uretrite: p erd ite uretrali interm ittenti; p u ò e sse r e asin tom atica. Altre manifestazioni urogenitali: p rostatite, cerv icite, salp in gite. Lesioni mucocutanee: lesio n i non d o lo ro se sulla su p erficie del glan d e (balanite cereinata) e sul­ la m u cosa orale in circa un terzo d ei pazienti; keratoderma blenorrhagica: v e sc ic o le cutanee

ch e d iventano ip erch eratosich e, soprattutto su lle piante d ei piedi e su lle p alm e d e lle mani.

O s te o a r tr o s i

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I '^ifestazioni m eno com uni: p leu rop ericard ite, in su ffic ie n z a aortica, m a n ifesta zio n i n eu ro­ logiche, a m ilo id o sì secon d aria. ¿>ie reattiva è a sso c ia ta a in fe z io n e da H IV e p u ò e sse r n e il se g n o e sin to m o d ’eso rd io .

¡¿tazio n e Eterea d e ll’in fe z io n e sca ten a n te m ed ian te e s a m e coltu rale, e s a m e sie r o lo g ic o o m etod i m o•¿coJari- s e c o n d o l’ in d ica zio n e c lin ica , attore reu m a to id e e A N A s o n o n egativi. ¿possono e s se r e p resen tì lie v e an em ia, le u c o c ito si e V E S elevata. S e i casi a tip ici p u ò e s se r e u tile la d eterm in a zio n e d e ll’H L A -B 2 7 . P lf test per l ’H IV d e v e e s se r e e se g u ito in tutti i p a zien ti. IfÀnalisi d el liq u id o sìn o v ìa le: sp e s so m o lto in fiam m atorio; n egativo p er cristalli o in fe z io n e . ''•Indagini rad iografich e: si p o ss o n o o sserv a re er o sio n i c o n n eo fo rm a z io n e o ss e a p eriostiale, o s ­ s ific a z io n e d e lle e n tesi, sa c r o ile ite (sp e s s o u n ilaterale).

DIAGNOSI

d if f e r e n z ia l e

C o m p ren d e artrite se ttica (G ram + / —), artrite g o n o c o c c ic a , artrite da crista lli, artrite p so ria sica -'!(vedi l'ig- 1 6 9 -1 ). p | A rtrite re a ttiva ?! » Studi co n tro lla ti non so n o riu sciti a d im ostrare un e ffe tto b en efico d e g li an tib iotici n ell ’ar1 trite reattiva. U n trattam ento a n tib iotico te m p e stiv o d e ll’uretrite acuta da Chiamydia p u ò evitare l’artrite reattiva c o n se g u e n te . ■ ■ ■],-• I F A N S (p er e s ., in d o m eta cìn a , 2 5 - 5 0 m g per o s 3 v o lte /d ìe ) so n o u tili n ella m a ggior parte | dei p azien ti. |* G lu co co rtico id i intrarticolari. | • La su lfa sa la zin a , sin o a 3 g /d ie in d o si frazion ate, p u ò essere u tile in alcu n i p azien ti c o n av! trite p ersisten te. ! * Terapìa c ito to ssic a : a zatiop rin a (1 -2 m g/Tcg/die) o m etotrexato (7 ,5 -1 5 m g/settim an a) p osj so n o e s se r e u tilizza ti n e lle fo rm e d eb ilitan ti c h e non risp on d on o ad altri trattam enti; q u esta | terapia è co n tro in d ica ta n ei p azien ti H lV -p o sitiv i. f * L’u v eite p u ò rich ied ere una terapia c o n g lu c o c o r tic o id i ocu lari o siste m ic i.

PROGNOSI

______________

La p rogn osi è variabile; il 30-60% d ei pazien ti presenta nel tem po una recidiva o una m alattia ch e non va in con tro a rem issio n e e circa il 15-25% di questi soggetti svilu p p a una disabilita perm anente.

... Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Taurog JD, Cap. 318, in Harrison Prìncipi dì Medicine Interna, 173 ed.

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Osteoartrosi

D E FIN IZ IO N E L’o steo a rtro si (O A ) è una m alattìa caratterizzata dal p ro g ressiv o “sc o m p e n s o ” articolare, in cu i fi tutte le strutture d e ll’a rtico la zio n e han n o su b ito cam b iam en ti p a to lo g ici. S otto il p ro filo anato-

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Allergologia, immunologia clinica e reumatologia

m o -p a to lo g ico , la “c o n d ic io sin e qua n o n ” c h e caratterizza l ’O A è la perdita di ca na articolare, acco m p a g n a ta da isp e s sim e n to e sc le r o si d el p ia n o o s s e o subcondrale, fcp ne di o steofiti su l m a rg in e articolare, stiram en to d ella ca p su la articolare e indebolim ento sc o li ch e so ste n g o n o l ’a rtico la zio n e. E sisto n o n u m erosi percorsi p a to g e n e tic i c h e possori' durre all’O A , m a s p e s so il p a ss a g g io in izia le è rappresentato da un d an n o articolare che, rifica in un co n testo d i in su ffic ie n z a d ei m ecca n ism i protettivi. E P I D E M IO L O G Í A _______________________________________________________________ L’O A è la più freq u en te form a di artropatia. L a su a p revalen za risu lta fo rtem en te correlali l ’età ed è n o te v o lm en te m a g g io r e n e lle d on n e. L a vu ln erab ilità e il ca rico articolare sondar fattori ch e co n trib u isco n o m a g g io rm en te allo sv ilu p p o d e li’O A . E s s i risu ltan o vieppiù inflij zati d a ll’età, dal s e s s o fe m m in ile , d alla razza, da fattori g e n e tic i e n u trizion ali, da traumi ‘ colari, da lesio n i p re-esiste n ti, dal m a la llin ea m en to , d a d eficit p ro p rio cettiv i e d a ll’obesità,-? P A T O G E N E S I___________________________________________________________________ I cam b iam en ti p iù p reco ci o sse r v a b ili n elI’O A p o ss o n o in teressare la cartilagin e. I due p a ­ pali co m p on en ti d ella ca rtila g in e so n o il c o lla g e n e di tip o 2 , c h e c o n fe r isc e resisten za alla4 z io n e, e l ’aggrecan o, un p r o te o g lìc a n o . N e ll’O A la ca rtila g in e è caratterizzata da una gradui rid u zion e d e ll’a g g reca n o , da d isg r e g a z io n e d ella [natrice d el c o lla g e n e e da perdita dì collaf^ n e di tipo 2 , ch e c o n d u c o n o a un a u m en to d ella vu ln erab ilità. M A N IF E S T A Z IO N I C L IN IC H E _____________________________________________________ L’O A p u ò colp ire quasi tutte le a rtico la zio n i, m a di so lito in teressa sp e c ia lm e n te quelle sotto! p o ste a carico e q u e lle più u tilizza te, c o m e g in o c c h io , anca, co lo n n a e m ano. L e articolazioìif! d e lle m ani tip ica m en te c o lp ite so n o le in terfalan gee d istali e p ro ssim a li o la prim a carpo-meta-" carpica (base del p o llic e ); le m eta ca rp o fa la n g ee so n o c o lp ite raram ente. S in to m i • • • • • •

D o lo r e da m o v im en to c h e in teressa una o p o c h e artico la zio n i (m en o freq u en te il dolore a ri^i p o so e notturno). Vi può essere rigid ità al m attin o o d o p o il rip o so , m a in g en ere è di b reve durata (< 30 min): Perdita del m o v im en to articolare o lim ita zio n e fu n zio n a le. Instabilità articolare. D eform ità articolare. C repitio articolare (“cr a c k lin g ”).

E s a m e o b ie ttiv o • •

M onoartrite o o lig o -p o lia rtrite a sim m etrica cron ica. R igon fiam en to di c o n siste n z a dura, o d “o ss e a ”, d ei m argini d e lle a rtico la zio n i, per esem pio noduli di H eberden (a rtico la zio n i in terfalan gee d istali d e lla m a n o ) o n o d u li di B ouchard (in­ terfalangee prossim ali d ella m ano). • Può essere p resen te una lie v e si no vi te co n versam ento non in fiam m atorio, m a è p o c o frequente. • Crepitio: crepitio u d ib ile o crep itio palpatorio d elle articolazion i ai m o v im en ti attivi o passivi. • D eform ità: per e se m p io , l ’O A d el g in o c c h io p u ò co lp ire le p o rzio n i m ed ia le , laterale o patello -fem o ra le ca u sa n d o d efo rm a z io n i vare o valgh e. • L im ita zio n e al m o v im en to : per e s e m p io , lim ita zio n e d ella ro ta zio n e interna d e ll’anca. • N el c a so di in teressa m en to d e lla co lo n n a (può co lp ire d isch i in tervertebrali, a rtico la zio n i interapofisarie, leg a m en ti parasp in ali) vi p o sso n o e sse r e alterazion i n e u r o lo g ic h e riscontrabili a ll’esa m e o b iettiv o . V A L U T A Z IO N E • •

G li esa m i di lab oratorio di rou tin e s o n o di so lito n ella norm a. V E S di so lito n orm ale, m a p u ò e s s e r e elevata n ei p azien ti c o n sin o v ite .

¥ €

O s t e o artrosi ■

'•¿fe reu m atoid e e A N A n egativi. •yjdo articolare c o lo r p a g lierin o e v isc o sità n orm ale; i le u c o c iti so n o < 10 0 0 /p,l; c iò è utiref esclu d ere l ’artrite da cristalli, l ’artrite in fiam m atoria o u n ’in fe z io n e . esami ra d iografici n e lle fa si in izia li p o ss o n o e s se r e n orm ali, m a co n il progredire d ella aìattia si p o ss o n o riscon trare rid u zio n e d e llo sp a z io articolare, sc le r o si o sse a su b con d rale, ifti subcondrali e o steo fiti. L e ero sio n i so n o d iv erse da q u e lle d e ll’artrite reu m atoid e e p so p erch é s o n o su b co n d rali lu n g o la p o rzio n e cen trale d e lla su p erficie articolare.

JfiNOSj

____________________________________________________________________________________________

'Abolito v ien e p o sta in b a se al quadro sin oviale, i reperti radiografici e son o presentì se g n i in d icativi di •Vi ¡¿gnosi d if fe r e n z ia le O ste o n e c r o si, s i artriti da crista lli.

d e ll’in te ressa m e n to articolare; le caratteristiche d el lila n orm alità d e g li esa m i di laboratorio p o sso n o e ssere artropatia infiam m atoria. artropatia d i C harcot, artrite reu m atoid e, artrite p soria­

jjf r s t e o a r t r o s i & & li; tóì:

Obiettivi d e lla terapia: a llev ia re il d o lo re e m in im izza re la perdita d i effic ie n z a fisica. Strategie non fa r m a c o lo g ic h e in centrate su lla rid u zio n e d el ca rico ch e grava s u ll’articola­ zione d olen te: istru zio n e d el p a zien te, r id u zio n e d el p e so corp oreo, u so appropriato d el basione o di altri supporti, e se r c iz i iso m etrici per rinforzare i m u sc o li c h e si in ser isco n o nel■k le articolazion i c o lp ite , tu to ri/d o cce o rto p ed ich e per co rreg g ere il m alallin eam en to. Creme to p ic h e di c a p sa ic in a so n o utili per a lleviare il d o lo re a lle m ani e a lle g in o cch ia , si', paracetam olo, sa lic ila ti, F A N S , in ib itori d ella C O X -2: so p p esa re i risch i rispetto ai b en efiv ci nel sin g o lo p a zien te. :• Tramadolo: p u ò e sse r e p reso in c o n sid e r a z io n e n ei p a zien ti i cu i sin to m i so n o m al c o n ■ frollati dai F A N S ; p o ic h é è un a g o n ista sin te tic o d e g li o p p io d i, l ’a ssu e fa z io n e p u ò d iv en ­ tare un p rob lem a. • G lu co co rtico id i intra-articolari: p o sso n o apportare un b e n e fic io , c h e tuttavia è caratteristi­ cam ente so lo tem p o ra n eo . •. laluronina intra-articolare: p u ò e sse r e u tilizza ta in c a s o di O A sin to m a tica d e ll’anca e d el gin o cch io , m a n on vi è acco rd o riguardo a lla su a e ffic a c ia rispetto al placeb o. • G lu cosam in a e condroitina: seb b en e am p iam en te presenti sul m ercato, non son o state appro­ vate dalla F D A per l ’im p ieg o n ei p azien ti co n O A . N o n e sisto n o dim ostrazioni di efficacia. • I g lu c o c o r tic o id i per v ia siste m ic a n on h an n o a lcu n ru olo nel trattam ento d e ll’O A . • R im o z io n e d ei detriti e la v a g g io in artroscopia: p o ss o n o e s se r e u tili n el sottogruppo di pa­ zienti c o n O A d el g in o c c h io in cu i un danno d el m e n isc o ca u sa sin to m i m ecca n ici quali b lo c c o o c e d im e n to . N e i p a zien ti c h e non h an n o sin to m i m e c c a n ic i, q u esta tecn ica non se m ­ bra o ffrire v a n ta g g i superiori a ll’effe tto p la ceb o . • L’in terven to ch iru rg ico di so stitu z io n e articolare c o n p rotesi p u ò e sse r e preso in co n sid era ­ zio n e n ei p a zien ti co n O A avanzata ch e presen tan o d o lo r e intrattabile e perdita di fu n zio n e, nei quali un trattam ento m e d ic o e n e r g ic o n on ab b ia a vu to su c c e sso .

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Feison DT, Cap. 326, in Hdrrisan Principi di Medicina Interna, 173 ed.

Allergologìa, immunologia clinica e reumatologia

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Gotta, pseudogotta e malattie correlate

GOTTA D E FIN IZ IO N E La gotta è una m alattia m eta b o lica c h e c o lp is c e p rev a len tem en te u om in i dì età m edio-avanza e d o n n e nel p eriod o p o stm e n o p a u sa le . L a caratteristica b io lo g ic a d e lla gotta è l ’iperuriceihì qu an do è p resen te, il p la sm a e i fluid i extracellu lari d iven tan o supersaturi di a cid o urico che? c o n d iz io n i particolari, p u ò crista llizza re e cau sare u n o sp ettro di m a n ife sta z io n i clin ich e che p o r so n o com p arire sin g o la rm en te o in a sso c ia z io n e . PATO G EN ESI L’a cid o urico è il p rod otto fin a le di d eg ra d a zio n e d ei n u cleo tid i p u rin ici; di co n seg u en za , la d u zio n e di a cid o u rico è strettam en te c o lle g a ta al m eta b o lism o p u rin ico e la concentrazione «fi, tracellu lare di 5 - fo s fo r ib o s il-l-p ir o fo s fa to (P R P P ) è il p rin cip ale fattore determ in an te della v è i lo cità di b io sin te si d e ll’ a cid o u rico. L’ a cid o urico v ie n e escreto p rin cip alm en te dai reni attrai v erso un m e c c a n ism o di filtrazion e g lom eru lare, s e c r e z io n e e riassorb im en to tubulare. L’ìpeni?? ricem ia p u ò q u ind i d erivare da u n ’ip erp ro d u zio n e o da una ridotta e s c r e z io n e , o dalla loro asl; s o c ia z io n e (ved i Tab. 3 5 3 -2 , in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed .). A r t r it e a c u ta g o t to s a I c r ista lli di urato m o n o s o d ic o {m onosodium urate, M S U ) preserìt^ n e lle a rtico la zio n i v e n g o n o fa g o c ita ti dai le u c o c iti; la lib e r a z io n e di m ed iatori infiammatori;-; ed e n z im i lis o s o m ia li rich iam a altri fa g o c iti n e lle a r tic o la z io n i e p orta a l l ’in fiam m azion e si-H n o v ia le . M A N I F E S T A Z IO N I C L IN IC H E ___________________________________________________________ Artrite acuta : è la più freq u en te m a n ife sta z io n e c lin ic a in iz ia le d e lla gotta. In gen ere aH’intii

z io è co lp ita una so la a rtico la zio n e, m a una g otta p olia rtico la re p u ò p resen tarsi negli attac^ chi su c c e ss iv i. S p e s s o è c o in v o lta l ’artico la zio n e m etatarsofalan gea d e ll’a llu ce {podagra% F req u en tem en te il p rim o e p is o d io di artrite acu ta g o tto sa in izia di n otte, co n dolore inten-;:' so , g o n fio re, ca lo re e d o lo ra b ilità a liv e llo d e ll’a rtico la zio n e. L’attacco ten d e a cessare spon-t tan eam en te n e ll’arco di 3 -1 0 giorn i. S eb b en e a lcu n i p a zien ti ab b ian o so lta n to un sin golo at­ ta cco , la m a g g io r parte p resen ta e p iso d i ricorrenti, c o n in tervalli di durata variabile in cui: n on si m a n ifesta n o sin to m i. G li attacchi di g o tta acu ta p o ss o n o e s se r e scaten ati da eccessi: a lim entari, traum i, interven ti ch iru rgici, terapìa ip o u ricem iz za n te e gravi m alattie di naturi) m ed ica c o m e l’infarto d el m io ca rd io e l ’ictus. Artrite cronica', una parte d ei p a zien ti p u ò presentare u n ’artrite cro n ica asim m etrica, che ra­ ram ente p u ò e sse r e l ’u n ica m a n ife s ta z io n e d e lla m alattia. E a n ch e p o s s ib ile c h e la gotta si p resenti soltan to so tto form a di tofi peri arti c o l ari (aggregati di cristalli di M S U circondati da una rea zio n e in fiam m atoria c o n c e llu le g ig a n ti), ch e g en era lm en te si o sserv a n o nel cor­ so di gotta di lu n g a durata. Tofi extra rticolari: si o sserv a n o sp e s so a liv e llo di b orsa olecra n ica , e lic e e a n tie lice delle o recc h ie, su p erficie ulnare d e g li avam bracci, ten d in e di A ch ille. Nefropatia uralica : d e p o siz io n e di cristalli di M S U n e ll’in terstìzio e n e lle piram idi renali. P u ò cau sare in su ffic ie n z a ren ale cron ica. Nefropatia acuta da acido urico', è una ca u sa reversib ile di in su ffic ie n z a ren ale acuta ed e d ovu ta alla p recip ita zio n e di urato n ei tubuli; so n o a risch io i p azien ti trattati co n farmau c ito to s sic i per una n eo p la sia . Nefrolitiasi da acido urico: resp o n sa b ile di circa il 10% dei c a lc o li ren ali n eg li Stati Uniti.

Gotta, pseudogotta e malattie correlate l i m i m i

s t a z io n e

i n a l i s i d el liq u id o sin o v ia le : d ev e e s se r e e s e g u ita per co n ferm a re la d ia g n o si an ch e quanl’e v id e n z a c lin ic a o rien ta fo r te m e n te v erso la gotta; artro cen tesi c o n d im o str a z io n e d ei ifaratteristici c r ista lli di M S U a g h ifo r m i, co n b irifr a n g e n z a n eg a tiv a al m ic r o sc o p io a lu ce ;f|olarizzata, in s e d e s ia intra- sia extra cellu la re. S u tutto il liq u id o d e v o n o e sse r e e s e g u iti -'sia l ’e s a m e c o ltu ra le sia la c o lo r a z io n e di G ram p er e s c lu d e r e u n ’in fe z io n e . I crista lli di 4 k lSU p o s s o n o e s s e r e rin ven u ti a n ch e n e lle a r tic o la z io n i c r o n ic a m e n te c o in v o lte o n ei d e ­ p o s i t i to fa c e i. ^•U ricem ia: liv e lli n orm ali n o n e s c lu d o n o la gotta. ìfÌU ricosuria: u n ’e s c r e z io n e > 8 0 0 m g /d ie con una d ieta n orm ale e in a ssen za di farm aci su g g e f :-risce un’ip erp ro d u zio n e. •■Screening per fattori di risch io o c o n se g u e n z e : a n a lisi d e lle urine, test di fu n zion alità ep ati­ c a , crea tin in em ia , g lic e m ia e lip id e m ia , em o cro m o . ;|v:‘Se si so sp etta u n ’ìp erp ro d u zion e, p u ò e sse r e in d icata la m isu ra zio n e d ei liv e lli eritrocitari di ,'l ip o x a n tin a -g u a n in a -fo sfo rib osiltrasferasi (H G P R T ) e d i PRPP. Radiografia d e lle artico la zion i: p u ò d im ostrare tardivam ente, nel c o r so d e lla m alattia, altera­ z io n i c istic h e ed er o sio n i c o n m argin e sc lero tico . ..Nel so sp etto di c a lc o li renali: rad iografia diretta d e ll’a d d o m e, p o ssib ilm e n te urografia en d o|C; ven osa (i c a lc o li so n o s p e s so radiotrasparenti). ^■ A nalisi c h im ic a d ei c a lc o li renali. D ia g n o s i d i f f e r e n z i a l e Artrite settica, artrite reattiva, m alattia da d e p o siz io n e di c a lc io p iro­ fosfato, artrite reu m a to id e.

Q

G o tta

¡Ip e r u r ic e m ia a s in to m a tic a

I Poiché s o lo circa il 5 % dei p azien ti con ip eru ricem ia sv ilu p p a la gotta, non è in d icato il tratI (amento d e ll’ ip eru ricem ia a sin tom atica, a e c c e z io n e d ei p azien ti c h e d ev o n o e sse r e trattati con >j-farmaci c ito to s sic i per una n eo p la sia . A r tr ite a c u ta g o t t o s a

Il trattam ento v ie n e attuato so lo per elim in a re i sin to m i, p o ich é l ’a tta cco si riso lv e sp o n ta n ea ­ mente. In cia scu n p a zien te d ev e e sse r e tenuta in c o n sid er a zio n e la to ss ic ità d ella terapia. * A n a lg esia . \ • F A N S: terapia di prim a sc e lta se n on e s isto n o co n tro in d ica z io n i.

C o lch icin a : g en era lm en te è e ffic a c e so lo n e lle p rim e 24 ore d e ll’attacco; il so v r a d o sa g g io ha effetti co lla tera li p o te n z ia lm en te p e r ic o lo si per la vita d el p azien te; il su o u tilizzo è c o n ­ troin dicato in p a zien ti c o n in su ffic ie n z a ren ale, c ito p en ia , valori d ei test ep atici > d o p p io dei valori n o rm a li, se p si. V ie n e so m m in istrata a lla d o s e di 0 ,6 m g per o s o g n i ora fino a c h e il p a zien te n o n m ig lio ra , o c o m p a io n o e ffe tti co lla tera li di tipo gastroin testin ale, o v ie n e rag­ giunta la d o se m a ssim a di 4 m g. E vitare l ’u so e n d o v e n o so di q u esto farm aco, data la su a p erico lo sità ; in c a s o di a sso lu ta n e c e ssità , som m in istrarn e n on più di 2 m g in 24 ore e q u in ­ di so sp en d erlo n ei 7 g io rn i su c c e ss iv i. La so m m in istr a zio n e e v non d ev e m ai e sse r e attuata jj in un p a zien te c h e in p reced en za abbia ricevuto la c o lc h ic in a per v ia orale. | • G lu co co rtico id i intra-articolari: si d eve esclu d ere l ’artrite settica prim a di esegu ire l ’in iezion e. | * G lu c o c o r tic o id i siste m ici: una breve so m m in istr a zio n e p u ò e s se r e p resa in c o n sid er a zio n e s in p a zien ti co n attacco g o tto so p oliarticolare, n ei qu ali altre terap ie sia n o co n troin d icate e Ì d o p o aver e s c lu s o u n ’in fe z io n e articolare o siste m ica . I Fa rm a c i ch e rid u c o n o l'ip e r u r ic e m ia | La so m m in istr a z io n e di q u esti farm aci è in d icata n elle se g u en ti co n d izio n i: artrite g o tto sa acu ta freq u en te e ricorrente, artrite g o tto sa p oliarticolare, go tta to fa ce a , c a lc o li renali, p rofilassi in | caso di terapia c o n agen ti c ito to s sic i. N o n d ev e e s se r e in iziata durante un attacco acu to. L’in iI zio d ella so m m in istr a z io n e p u ò scaten are una ri acu tizza zio n e; con sid erare la so m m in istr a zio ­

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Allergologia, immunologia clinica e reumatologia

n e con tem p oran ea di c o lc h ic in a per o s, 0 ,6 m g /d ie sin o a o tten ere liv e lli di u ricem ia < 5 mg/dl® p oi so sp en d ere. A || 1. Allopurinolo : d im in u isc e la sin tesi di a cid o u rico in ib en d o la xan tin a o ss id a si. Il d osaggio-^ d e v e e s se r e ridotto n e ll’in su ffic ie n z a renale. H a im portanti effe tti co lla tera li e interazioni ■'!! fa rm a co lo g ich e. || 2 . Farmaci urìcosurici (p r o b e n e c id , su lfin p ir a zo n e): in crem en ta n o l ’e s c r e z io n e ren ale di aci-'Il d o u rico in ib en d o n e il r ia sso rb im en to tubulare; in e ffic a c i in c a s o d i in su ffic ie n z a ren ale i n o n d e v o n o e s se r e u tiliz z a ti n e lle se g u e n ti c o n d iz io n i: età > 6 0 a n n i, c a lc o li renali, tofìV?! a u m en ta ta e s c r e z io n e urinaria di a cid o u rico, p r o fila s si in c a s o di terap ia c o n farmaci c p :*§ to to s sic i.

MALATTIA DA DEPOSIZIONE DI CALCIO PIROFOSFATO DIIDRATO (PSEUDOGOTTA) DEFINIZIONE E PATOGENESI___________________________________________________________________________ È una m alattia dovuta al d ep o sito a liv e llo articolare di c a lc io p irofosfato diidrato (calcium pyra- J phosfate dihydrate, C P P D ), caratterizzata da un quadro di flo g o si articolare con fasi acute e ero- > nich e. C o lp isce gen eralm en te so g g e tti an ziani. L e sedi più freq u en tem en te in teressate son o il gi. n o cch io e le altre grandi articolazion i. I d ep o siti di c a lc io a liv e llo d ella cartilagin e articolare (con; drocalcinosi) p osson o e ssere ev id en zia ti co n esam i radiografici; p o sso n o e sse r e asin toti La m alattia da d e p o siz io n e di C P P D è più freq u en tem en te id io p a tica , m a p u ò e ssere ad altre con d izion i (T a b . 1 7 3 -1 ). S i ritien e ch e i cristalli non si fo rm in o n el liq u id o sin o v ia le , m a d e r iv in o d alla cartil ticolarc c si diffondano n e llo spazio articolare, d o v e v e n g o n o fa g o cita ti da n eutrofili ( n o una reazion e in fiam m atoria.

MANIFESTAZIONI CLINICHE • Artropatia acuta da deposizione di C P P D (pseudogotta)', il g in o c c h io è co in volto qu en tem en te, m a la m alattia è p o lia rtico la re in d u e terzi d ei ca si. L’a r tic o la z io n e co: presen ta eritem atosa, tum efatta, ca ld a e d olente; la m a g g io r parte d ei p a zien ti pres den za di co n d ro ca lcin o si. • Artropatia cronica: alterazion i d eg en era tiv e p ro g ressiv e in m o lte p lic i articolazion i cordare l ’osteoartrosi (O A ). La d istrib u zio n e d e lle artico la zio n i c o lp ite p u ò sugg<

CONDIZIONI ASSOCIATE ALLA MALATTIA DA DEPOSIZIONE DI CALCIO PIRO Di IDRATO Invecchiam ento M alattie Iperparatiroidism o p rim itivo E m ocrom atosì Ipofosfatem ia Ipom agnesiem ia G otta cronica P o st-m en iscectom ìa D isp lasia epifisaria Form e ereditarie: slovacca-u n gh erese, spagnola, isp an o-am erican a (argen tin a11, colom b i cilen a ), francese“, svedese, o la n d ese, canadese, m essico -a m erica n a , italo-am ericana", ted esco-am erican a, gia p p o n e se, tu n isin a, ebraica, inglese* a Mutazioni a carico del gene ANKH.

Gotta, pseudogotta e malattie correlate

CPPD; le sedi più frequentem ente interessate sono gin occh io, polso, articolazioni metacar.. p ofa la n g ee, an ch e e sp a lle. . Sinovite proliferativa simmetrica: fo rm e fam iliari a eso rd io p recoce; clin ica m e n te s im ile ali l i 1.- , l’artrite reu m atoid e. •'¿ìj . Calcificazione dei legamenti e dei dischi intervertebrali Stenosi spinale.

i l DIAGNOSI : i A n alisi d el liq u id o sin o v ia le: d im o str a zio n e d ei crista lli di c a lc io p iro fo sfa to d iidrato, c h e ap­ paiono c o m e p ic c o li b a sto n cin i sm u ssi, p a rticelle ro m b o id a li e cu b o id a li, con b irifran gen za ':f d eb olm ente p o sitiv a al m ic r o sc o p io a lu c e p olarizzata. i‘f Le rad iografie p o ss o n o d im ostrare c o n d r o c a lc in o si e p ro cessi d egen erativi (restrin gim en to d el? lo sp a z io articolare, sc le r o si/c is ti su b con d raìi). :> N ei p azien ti di età < 5 0 anni d ev o n o e s se r e p rese in c o n sid e r a z io n e c a u se secon d arie di m a? lattia da C P P D . Diagnosi d if fe r e n z ia le

O steoartrosi, artrite reu m a to id e, gotta, artrite settica.

[p s e u d o g o tta

FANS. In iezio n e in tra-articolare di g lu c o c o r tic o id i. L’effic a c ia d e lla c o lc h ic in a è variab ile.

gpUVTTIA 0A DEPOSIZIONE 01 APATITE DI CALCIO ^

L’apatite è il m in era le p rin cip ale p resen te n e ll’o s s o e n ei d en ti norm ali. U n accu m u lo e c c e s s idi q u esta so sta n z a si p u ò o sservare in u n ’am pia varietà d i c o n testi c lin ic i (Tab. 173-2). L’apa%S*:tite è un fattore im portan te n e lla spalla di M ilwaukee, u n ’artropatia distruttiva d e ll’an zia n o ch e ; |^ c ò lp is c e le sp a lle e le g in o c c h ia . I cristalli di ap atite so n o p icco li; a g g lo m era ti di cristalli p o sJ ^ 'so n o diventare v io la c e i co n la c o lo r a z io n e di W righ t e assu m e re un c o lo re ro sso b rillan te co n il rosso S alizarina. L ’id en tifica zio n e sicu ra rich ied e la m icro sco p ia elettron ica o stu d i di diffra-

TABELLA 1 7 3 -2

CONDIZIONI ASSOCIATE ALLA MALATTIA DA DEPOSIZIONE DI APATITE

iyècchiam ento steoartrosi Uffersamenti em orragici d ella spalla n ell’an zian o (sp alla d i M ilw au k ee) ìjArtropatia d egen erativa »Tendinite, borsite f a l c i n o s i tum orale (casi sporadici) ipvlalaitie >ìpe rp aratiroidism o Jp ìS ind ròm e latte-alcali ¡^ /In su fficien za ren a le/d ia lisi a lu n go term in e Malattie del tessuto con n ettivo [sclerosi sistem ica, m iosite idiopatica, lupus eritem atoso H i' iM £ H'-;.. sistem ico (LES)] ;v.«j ¿.C alcificazion e eterotop ica su ccessiva a gravi le sio n i n eu ro lo g ich e (ictu s, lesio n i m id ollari) iè.ditarietà Borsite, artrite C a lcin o si tum orale fejFibrodisplasia ossificante progressiva

Allergologia, immunologia clinica e reumatologia

z io n e ai raggi X . Il rep erto rad iografico è sim ile a q u ello d e lla m alattia d a C P P D . Trattamento: F A N S , d ren aggi articolari ripetuti, rip o so d e ll’a rtico la zio n e co lp ita .

MALATTIA DA DEPOSIZIONE DI OSSALATO Di CALCIO I cristalli di o ssa la to di c a lc io p o ss o n o d ep ositarsi n e lle artico la zio n i n e ll’o ss a lo si prim itiva (ra­ ra) o seco n d a ria (una c o m p lic a n z a d e ll’u ltim o stad io d e ll’in su ffic ie n z a ren a le). La sin d rom e cli­ n ica è sim ile alla gotta e alla m alattia da C P P D . L a terapia è sca rsa m en te e ffic a c e .

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Wortmann RL, Cap. 353; Schumacher ? HR, Chen XL, Cap. 327, in Harrìson - Principi di Medicina interna, 17a ed. ; -J

Altre malattie muscoloscheletriche

ARTRITE ENTEROPATICA

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S ia l ’artrite p eriferica sia la sp o n d ilite p o ss o n o e sse r e a sso cia te a lle p rin cip ali m alattie infiam­ m atorie in testinali ( inflammnlory boweì disease, IB D ), o v v e r o la c o lit e u lcero sa e la m alattia di C rohn. L’artrite si può m an ifestare prim a o d op o l ’eso rd io d ei sin to m i in testin ali. L ’artrite peri­ ferica è ep iso d ica , asim m etrica e c o lp is c e soprattutto g in o c c h io e c a v ig lia . G li e p iso d i acuti re­ g r e d is c o n o di so lito en tro a lcu n e se ttim a n e e caratteristicam en te si r is o lv o n o co n una com pleta restitutio ad integrimi. P u ò essere p resen te en te site (in fia m m a zio n e d e ll’in se r z io n e di tendini e leg a m en ti a ll’o ss o ) ch e si m an ifesta c o n dita “a sa ls ic c io tto ” , in fia m m a zio n e d el ten d in e di Achil­ le, fa sc ite plantare. L’in te ressa m e n to d e lla co lo n n a si m an ifesta c o m e sp o n d ilite e /o sacroileite (sp e s s o sim m etrica). I dati di lab oratorio so n o asp ecifici: il fattore reu m a to id e (F R ) è assente; so lo il 3 0 -7 0 % dei p a zien ti è p o sitiv o per l ’an tigen e H L A -B 2 7 , le rad iografie d e lle articolazio­ ni p eriferich e so n o di so lito norm ali; il c o in v o lg im e n to d ella c o lo n n a è s p e s so indistinguibile d alla sp o n d ilite a n ch ilo sa n te (v ed i F ig . 1 6 9 -1 ). U

A rtrite e n te ro p a tic a

; f~ |

Il trattam ento è in d irizza to alla IB D di base; i F A N S p o ss o n o attenuare i sin to m i articolari, ma favorire la com p arsa di ria cu tìzza zio n i d e ir iB D ; la su lfa sa la zin a p u ò e sse r e di b en eficio per l ’artrite p eriferica. Il trattam ento d e lla m alattia di C rohn c o n ìn flix im a b o adal'imum ab ha mi­ g lio ra to l ’artrite. M a la tt ia d i W h ip p le È caratterizzata, in una p ercen tu ale fino al 75% d ei p a zien ti, da artrite c h e di so lito p reced e (a com p arsa d eg li altri sin to m i. È g en era lm en te o lig o - o p oliarticolare, sim­ m etrica e transitoria, m a p u ò d iven tare cro n ica . L e m a n ifesta zio n i articolari risp on d on o alla te-,: rapia a n tib iotica.

A R T R O P A T IA N EU RO PA TIC A N o ta a n ch e co m e articolazione di Charcot , è una grave form a di artropatia distruttiva che coir ; p is c e a rtico la zion i p rive d e lla se n sib ilità d o lo rifica e propriocettiva; si p u ò m an ifestare in situ.àj^ zio n i di neuropatia d ia b etica , tabe d o rsa le , sir in g o m ielia , a m ilo id o s i, le s io n e d el m id o llo spina^

A ltre m a la ttie m usco losch ele triche

]e o di n erv i p eriferici. L a d istrib u zion e d ip en d e d a ll’artropatia di b a se. I versam enti articolari non so n o in fiam m atori m a p o ss o n o e sse r e em o rra g ici. L e rad iografie rivelan o sia un riassorb i­ mento o s s e o , sia la fo rm a z io n e di n u o v o o s s o c o n d islo ca m en to e fra m m en ta zio n e o sse a . p

A rtro p a tia n e u ro p a tic a

l Im m o b ilizz a zio n e d elF a r tìco la zio n e; l ’a n c h ilo si ch iru rgica p u ò m igliorare la fu n zion alità arti-.,

v',

ì colare. i'.. -

.....

..............

ÌpOLÌCONDRITE RICORRENTE È una m alattia id io p a tica caratterizzata da flo g o si ricorrente a ca rico di strutture ca rtila g in ee. L e m anifestazion i p rin cip ali c o n sìs to n o n e ll’in te ressa m e n to d e lle o r e c c h ie e d el n a so , co n ram:■ m o lli m en to d e lle o r e c c h ie e d eform ità a s e lla d el n aso, in fia m m a zio n e e c o lla ss o d e g li an elli cartilaginei trach eali e b ro n ch ia li, p oliartrite e p iso d ic a asim m etrica, n on d eform an te. A ltri sin ­ tomi p o sso n o e sse r e co stitu iti d a sc lerite, c o n g iu n tiv ite , irite, ch eratite, in su fficien za aortica, g lo m erulonefrite e altre m a n ifesta zio n i v a sc u litic h e sis te m ic h e . L’eso rd io è s p e s s o im p r o v v iso , co n la com p arsa di 1-2 siti di in fia m m a zio n e cartilagin ea. La d ia g n o si si b asa su i reperti c lin ic i e :. . può e sse r e c o n ferm a ta d alla b io p sia d e lla ca rtila g in e colp ita. Q

P o lic o n d rite ricorre nte

lI g lu c o c o r tic o id i (p red n iso n e, 4 0 - 6 0 m g /d ie c o n s u c c e ss iv a rid u zio n e) p o sso n o attenuare le

< ? m a n ifesta zio n i a cu te e la grav ità /freq u en za d e lle recid iv e. I farm aci c ito to s sic i d o v reb b ero es; sere riservati ai p a zien ti co n m alattìa c h e non risp o n d e a lla terapia o a c o lo r o c h e rich ied o n o ’ dosi elev a te di g lu c o c o r tic o id i. Q u an d o l ’o stru zio n e d e lle v ie aeree è grave, è n ecessa ria la \ trach eostom ia.

■

pSTEOARTROPATIA IPERTROFICA . v. È una sin d ro m e caratterizzata da n eo fo r m a z io n e di tessu to o s s e o p erio sta le, dita a b acch etta di tamburo e artrite. S i riscontra soprattutto in a ss o c ia z io n e co n carcin om a p olm on are, m a an ch e in corso di p n eu m o p a tie ed ep atop atie c ro n ich e, di m alattie c o n g e n ite card iach e, p olm on ari o .... epatiche n ei b a m b in i, n o n ch é di form e id io p a tich e e fam iliari. La sin to m a to lo g ia è co stitu ita da ■ dolore di tip o u rente p rofon d o, più a ccen tu ato a lle estrem ità d istali. La radiografia d im ostra un isp essim en to d el p erio stio c o n n eo fo r m a z io n e o s s e a a ll’estrem ità d ista le d e lle o ss a lu n gh e. v . Q

O s te o a ftro p a tia ip e rtro fica

. v, | Identificare e trattare la m alattia dì base; a cid o a c e tilsa lic ilic o , F A N S , altri a n a lg esici, vago to ; ; -. | mia o b lo c c o n erv o so per v ia p ercu tan ea p o ss o n o aiutare ad a lleviare i dolori.

fSlBROMIALGIA Si tratta di u n a p a to lo g ia co m u n e caratterizzata da d o lo re m u sc o lo sc h e le tr ic o d iffu so dì tip o croV. nico, d o len zia , rigid ità, p a restesie, disturbi d el so n n o e fa c ile affa tica m en to , n o n ch é d alla pre­ senza dì alcu n i sp ec ifici punti d o lo ro si ( tender points). È più freq u en te n e lle d o n n e c h e n e g li u o­ mini, L a d ia g n o si si basa su dati clin ici: la v a lu ta z io n e d el p azien te d im ostra punti d o lo ro si a li­ vello d ei tessu ti m o lli, se n z a alterazion i d e lle artico la zio n i aH’e sa m e o b iettiv o , agli esa m i b iou morali o a lle rad iografie. f

Q

Fib ro m ia lg ia

r • | B e n z o d ia z e p in e o an tid ep ressivi triciclici per i disturbi del son n o, m isu re lo c a li (ca lo re, m as[ sa ggio, in iezio n i n ei punti d o lo ro si), F A N S .

Allergologia, immunologia clinica e reumatologia

1

REUMATICA

S in d r o m e c lin ic a caratterizzata d a d o le n z ia e rigid ità m attutina d el c in g o lo sc a p o la re, d el cin­ g o lo p e lv ic o e del c o llo c h e dura p iù di 1 m e se , c o n V E S ele v a ta e rap id o m ig lio ra m en to eoa b a sse d o si di p red n ison e (1 5 m g /d ie ). S i m a n ifesta raram ente prim a d ei 5 0 an n i ed è più com u­ n e n e lle d o n n e. S i p u ò m an ifestare in a ss o c ia z io n e c o n l ’arterite a c e llu le g ig a n ti (tem p orale) e in q u e sto c a s o rich ied e la so m m in istr a z io n e di alte d o si di p red n ison e. L a v a lu ta z io n e d eve in­ clu d ere: ra cco lta attenta d e ll’a n a m n esi a lla ricerca di sin to m i ch e su g g e r isc a n o l ’arterite a cel­ lu le g ig a n ti (v ed i C ap. 169); V E S ; e sa m i di laboratorio quali F R , A N A , e m o c r o m o , C K ed esa­ m i di fu n zio n a lità ren ale, ep atica e tiroid ea per esclu d e re altre p a to lo g ie. B

P o lim ia lg ia re um atic a I p a zien ti m ig lio ra n o rap id am en te c o n l ’a ssu n z io n e di p red n iso n e a lla d o s e d i 1 0 - 2 0 m g/die, m a p u ò e s se r e n ecessa rio con tin u are il trattam ento p er m e si o anni.

OSTEONECROSI (NECROSI AVASCOLARE) È ca u sa ta d alla m orte d eg li e lem en ti cellu la ri d e ll’o s s o e si ritien e sia d o v u ta a u n ’alterazione del l ’ap p orto em a tico . È freq u en tem en te a sso cia ta a trattam ento stero id eo , co n n ettiv iti, traumi, a n em ia a c e llu le fa lcifo rm i, e m b o liz z a z io n e , ab u so a lc o lic o . L e z o n e più c o lp ite so n o le teste fem o r a li e om erali, i co n d ili fem o ra li e la tibia p rossim ale. L a m alattia d e ll’an ca è b ilaterale in più d el 50% d ei casi. La p resen ta zio n e c lin ic a è g en era lm en te caratterizzata d a ll’in so rg en za im­ p ro v v isa di d o lo re articolare. L e alterazion i p recoci non so n o v isib ili alla rad iografia diretta, ma s o n o m e g lio id en tificab ili alla R M ; le alterazion i tardive so n o caratterizzate da c o lla ss o osseo ( “s e g n o d ella m ezza luna” ) e ap p iattim en to d ella su p erficie articolare c o n perdita d e llo spazio articolare. Q

O s te o n e c ro si L a r id u z io n e del ca rico articolare è di in certa effica cia ; i F A N S so n o u tili per la sintom atolo­ i l g ia . N e lle fa si in izia li d ella m alattia si p o ss o n o u tilizzare p roced u re ch iru rg ich e c h e aumenta­ n o l ’ap p orto di san gu e, m a la loro e ffic a c ia è controversa; n e lle fasi tard ive, in p azien ti con d o lo r e intrattabile, p u ò e s se r e n ec e ssa r ia la so stitu zio n e d ’anca.

MAlAniE PERIARTICOLARI

I

Borsite

È l ’in fia m m a zio n e d i u n a b orsa articolare, c a v ità a p arete so ttile c h e si trova fra i ten­ d in i e i m u sc o li al di sop ra d e lle p ro m in e n z e o s s e e . L e b orse so tto a cro m ia le e gran trocanterica s o n o q u e lle più freq u en tem en te in teressate. Q

B o rs ite

1

L a terapia co m p ren d e la p rev en zio n e d e lle c o n d iz io n i aggravan ti, il rip o so , l ’im p ie g o di FANS e le in ie z io n i locali di g lu c o c o r tic o id i.

Tendlnite P u ò in teressare p o te n z ia lm en te q u alsiasi ten din e; più freq u en tem en te so n o interessa­ ti i ten din i d ella cu ffia d ei rotatori d ella sp alla, soprattutto il sovrasp in ato. Il d o lo re è sord o e pro­ fo n d o , m a d iv ie n e acu to e penetrante q u an d o il tendine v ie n e co m p resso al d i so tto d eU ’acromion. D

T e n d in i te

^

I F A N S , l ’in ie z io n e lo c a le di g lu c o c o r tic o id i e la terapia fisica so n o p resid i terap eu tici effica­ c i. L a rottura acuta d ei ten d in i d e lla cu ffia d ei rotatori d e lla sp alla e d el b ic ip ite rich ied e spes­ so la rip arazion e chirurgica.

Sarcoidosi

È d o v u ta a lla d e p o s iz io n e di sa li di c a lc io a liv e llo di un ten d in e, in g e n e ­ re q u ello d el m u sc o lo so v ra sp in ato. P ro v o ca un d olore c h e p u ò esse r e im p r o v v iso e in ten so.

T e n d i n i t e c a l c i f ic a

È causata da c o n d iz io n i ch e d eterm in an o u n ’im m o ­ b ilizza zio n e p rolu n gata d e ll’a rtico la zio n e d e lla sp alla. S i m a n ifesta c o n d o lo re a lla p a lp a zio n e e rid u zio n e d ei m o v im en ti attivi e p a ssiv i. C a p s u lite a d e s iv a ( " s p a l l a c o n g e l a t a " )

Q

C apsulite a d e s iva Il quadro p u ò regredire sp o n tan eam en te; p o ss o n o e sse r e u tili i F A N S , l ’in ie z io n e lo c a le d i glu co co rtico id i e la fisioterapia.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Taurog JD, Cap. 318; langford CA, Giililand BC, Cap. 329, Cap. 330, Cap. 331 e Cap. 321, in Harrison - Principi di Medi­ cina Interna, 17a ed.

Sarcoidosi D E F IN IZ IO N E _______________________________________________________________________________ Malattia m u ltisiste m ica infiam m atoria caratterizzata dalla p resen za di gran u lom i non c a s e o si a eziologia ign ota. F IS IO P A T O L O G IA ____________________________________________________________________________ La cau sa d e lla sa r co id o si è sc o n o sc iu ta . A ttu a lm en te si ritien e c h e la risp o sta in fia m m a to ria sia in n esca ta d a un a n tig e n e n on id e n tific a to c h e a g is c e in un so g g e tto g e n e tic a m e n te p red i­ sposto. Il g ran u lom a è la le s io n e a n a to m o -p a to lo g ic a caratteristica d e lla sa r c o id o si. La r isp o ­ sta in fiam m atoria in iz ia le c o n s is te n e ll’a fflu sso di lin fo c iti T h elp er e n e ll’a ccu m u lo d i m onociti attivati. C iò c o n d u c e a un a u m en to d e l r ila sc io d i c ito c h in e e a lla fo r m a z io n e d el gra­ nuloma. La r e a z io n e g ra n u lo m a to sa si p u ò riso lv e r e o progred ire v erso u n a m alattia cro n ica con fib rosi. M A N IF E S T A Z IO N I C LIN IC H E __________________________________________________________________ Nel 10-20% d ei casi la sa r co id o si v ie n e d ia g n o stica ta per la p resen za di ad en op atia ilare a sin ­ tomatica. C lin ic a m e n te la sa r c o id o si si m a n ifesta q u an do altera la fu n z io n e d i un organ o o q u an ­ do c o lp isc e organi in cui è fa cilm en te o sserv a b ile. L a sindrome di Lofgren c o n siste in a d en o p a ­ tia ilare, eritem a n o d o so , artrite acuta (ch e in teressa in iz ia lm e n te una o a m bedu e le c a v ig lie e che p o i si d iffo n d e alle altre a rtico la zio n i) e u v eite. Le m a n ifesta zio n i c lin ic h e d e lla sa r co id o si co m p ren d ono: * Polmoni: so n o g li organi più freq u en tem en te co lp iti; il 90% dei p azien ti co n sa r co id o si p re­ senta una radiografia d el torace p a to lo g ic a prim a o poi durante il d eco rso d e lla m alattia. I re­ perti sono: a d en op atia ilare, a lv e o lite , p o lm o n ite in terstiziale; le v ie a eree p o sso n o e s se r e co in v o lte c o n c o n se g u e n te sin d rom e ostruttiva; n on so n o co m u n i l ’in te ressa m e n to p leu ritico e l ’em o ttisi.

Allergologia, immunologia clinica e reumatologia

884

Linfonodi : i lin fo n o d i intratoracici so n o ingranditi nel 7 5 -9 0 % d ei ca si. N e l 15% d ei

pazienti!

ti sono colpiti linfonodi extratoracici. Cute', è in teressata n el 25% d ei ca si. L e lesio n i com p ren d on o: eritem a n o d o so , p lacch e, le~: sio n i m acu lopap u lari, n od u li so tto cu ta n ei e lupus pern io (le sio n i b lu -p orp ora lu cen ti di con-i siste n z a dura a liv e llo d el v o lto , d e lle dita e d e lle g in o c c h ia ). 1; Occhi : u v eite in circa il 30% d ei casi; p u ò condurre a cecità. Tratto respiratorio superiore: la m u c o sa n asale è in teressata sin o al 20% d ei c a s i, la laringeH in circa il_5%. M idollo osseo è~milza: p o ss o n o e sse r e p resen ti a n em ia e tro m b o cito p en ia di grad o lieve. Fegato : il reperto b io p tico m ostra un in teressa m en to ep a tico n el 6 0 -9 0 % d ei casi; raramente H il co in v o lg im e n to d el feg a to è rilevan te sul pian o c lin ic o . ,1 Reni\ le s io n i p aren ch im ali, n efro litia si seco n d a ria ad alterazion i d el m e ta b o lism o d el calcio. -I Sistema n ervoso : c o lp ito n el 5-10% d ei casi; n europatia cra n ica /p eriferica , m en in g ite croni- ì f ca , in teressa m en to ip ofisario, le s io n i esp a n siv e, c o n v u lsio n i. Cuore', disturbi d el ritm o e /o d ella con trattilità, pericardite. Apparato muscoloscheletrico', le s io n i o s s e e in teressan ti la co rtica le si o sse r v a n o n el 3-13% i dei c a si e so n o rappresentate da c isti in aree di a ccre scim en to o s s e o o d a alterazion i “a gra- 'A ta” ; dattilite; in teressa m en to articolare n el 25 -3 0 % d ei ca si c o n m o n o - o d oligoartrite di gi­ n o cch io , ca v ig lia , articolazion i in te rfa la n g ee p rossim ali. Sintomi generali: feb bre, c a lo p o n d era le, an oressia, astenia. Altri apparati colpiti : en d ocrin o/rip rod u ttivo, g h ia n d o le e so c r in e , g a stro in testin a le. ,

V A LU T A ZIO N E A n a m n esi ed e sa m e o b iettiv o per e sc lu d e r e una p n eu m op atia in te rstizia le da e sp o s iz io n e o daaltre ca u se. E m o cro m o , c a lc e m ia , esa m i ep a tici, d o s a g g io d e ll’en zim a di c o n v e r s io n e d e ll’angiotensmà; P P D e test cu tanei di co n tro llo . R ad iografia e /o T C d el torace, E C G , p rove di fu n zion alità respiratoria. B io p s ia p o lm on are o di un altro organ o in teressato. Il la v a g g io b ro n co a lv eo la re e la scin tigrafia p olm on are c o n g a llio so n o u tili p er vagliare Top- 'M portunità di un trattam ento e p er se g u ir e il d eco rso d ella m alattia durante la terapia; tuttavia,-i§ non tutti co n cord an o su tale ap p ro ccio . D IA G N O S I S i basa su se g n i c lin ic i, rad iografici e is to lo g ic i. È o b b lig a to rio e se g u ir e la b io p sia polm onare o di un altro organ o c o lp ito per co n ferm are la d ia g n o si prim a di in iziare la terapia. L a b iop sia p o h .'| m onare tran sb ron ch iale fo r n isc e a b itu a lm en te m ateriale su ffic ie n te per la d ia g n o si. N o n esisto?,^ n o esa m i e m a to lo g ici d ia g n o stici. La d ia g n o si d ifferen zia le co m p ren d e n e o p la sie , in fe zio n i, ma­ lattia da H IV e altre m alattie g ra n u lo m a to se. Q

Sa reo i dosi P o ic h é la sa r co id o si p u ò riso lv e rsi sp o n ta n ea m en te, la terapia è a m p ia m en te b asata su lla gra- | vita d ella sin to m a to lo g ia e s u ll’e ste n s io n e d el co in v o lg im e n to d ’org a n o (F ig g . 1 7 5 -1 e 175-2). : N e i ca si in cu i è in d icata una terapia sis te m ic a , i g lu c o c o r tic o id i so n o il c a p o sa ld o d el tratta­ m en to. A ltri im m u n om od u latori so n o u tilizza ti in p azien ti co n m alattia refrattaria o grave, op- |jj pure q u ando non è p o ss ib ile p roced ere a una rid u zio n e grad u ale d e lla d o s e d i p red n ison e.

PROGNOSI S o lita m en te la sa rco id o si è una m alattia a r iso lu z io n e sp on tan ea c h e n on p o n e a risch io la vita. _ C o m p lessiv a m en te, circa il 50% d ei p a zien ti co n sa r co id o si ha q u a lch e d isfu n z io n e d ’organo-^ perm anente; il d e c e s so d o v u to d irettam en te alla m alattia si verifica n el 5 % d ei c a s i e d è genera

Sarcoidosi

T rattam ento d e l l a sa r co id o si acuta Malattia acuta

ì

f ' [sintomi minimi o assenti [

- ---------

T

...."

Anomalie neurolo­ giche, cardiache, oculari, del calcio

Patologia a carico di un singolo organo

Malattia sintomatica multiorgano

X Interessamento confinato al segmento anteriore dell’occhio o ad aree cutanee localizzate, oppure tosse

.......r . ..... Terapia sistemica: glucocorticoidi, per es., prednisone

Sì: tentare con steroidi topici

Sì: considerare terapia sistemica No: nessuna terapia e tenere sotto osservazione

Ridurre a meno di 10 mg in meno di 6 mesi: continuare prednisone Impossibile ridurre la dose a meno di 10 mg entro 6 mesi o tossicità da glucocorticoidi

No: terapia sistemica

Considerare metotrexato, idrossiclorochina, azatioprina

fsjAv ■

, FIGURA 175-1 II trattam en to d ella sarco id o si a cu ta si basa sul livello della sin to m a to lo g ia e s u ll’e n tità deli.i? l’interessam ento d ’organo. N ei p azien ti c o n sintom i lievi può n o n e sse re n ecessaria alc u n a terapia se non si ri■¿fcr: invano m anifestazio n i specifiche.

1

^ . T r a t t a m e n t o d e l l a s a r c o id o s i c r o n ic a

G lu cocorticoidi [ tollerati fl

G lucocorticoidi non tollerati

Fa rm aci alternativi

Continuare la terapia | R ic e rca re tarm aci alternativi iativi |

li fc FIGURA 175-2 no toilerata.

Metotrexato Idrossiclorochin a A zatioprina Leflunom ide M inociclina

G lucocorticoidi non efficaci

Ten tare con farm aci alternativi

S e efficaci, so sp e n d e re gradualm ente i glucocorticoidi S e non efficaci, co n sid e ra re : Agenti multipli Infliximab C iclofosfam ide Talidom ide

L’a p p ro ccio alla sarco id o si c ro n ica si basa sul fatto c h e la terapia con glu co co rtico id i sia o m e­

raím ente se co n d a r io al c o in v o lg im e n to p o lm o n a re, card iaco, n eu ro lo g ico o ep atico. L a m a g g io r . parte d e lla m o rb ilità e d e lla m ortalità da sa r co id o si è da attribuire alla p a to lo g ia p olm on are.

„ Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Baughman RP, Lower EE, Cap. 322, in Harrison - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

Allergologia, immunologia clinica e reumatologia

Amiloidosi

DEFINIZIONE

Il

term in e amiloidosi è u tilizza to per un gruppo d i m alattie d o v u te a lla d e p o siz io n e extracellu­ lare, in organi e tessu ti, d i fib rille p roteich e p o lim er ic h e in so lu b ili. L e m a n ife sta z io n i cliniche d ip en d o n o dalla d istrib u zio n e a n a to m ica e d all’en tità d ella d e p o siz io n e d i a m ilo id e e variano da fo rm e co n d e p o siz io n e lo c a liz z a ta di a m ilio d e a scarsa rilevan za c lin ic a sin o a fo rm e c o n inte­ ressa m en to sis te m ic o e gravi c o n s e g u e n z e fisio p a to lo g ich e.

CLASSIFICAZIONE____________________________________________________________________________________________ L e a m ilo id o si so n o d e fin ite in b a se alla natura b io c h im ic a d e lla p rotein a accu m u lata n ei depo­ siti fibrillari; la c la s s ific a z io n e si b asa su l fatto c h e sia n o sis te m ic h e o lo c a liz z a te , acq u isite o ered itarie, n o n ch é su lle caratteristich e clin ich e. L a n om en clatu ra attu alm en te a ccettata è A X , in cui A sig n ifica a m ilo id o s i e X rappresenta la protein a c h e c o s titu isc e le fibrille (v e d i Tab. 3241, in Harrison - Principi di M edicina Interna , 17n ed.): A L (catene leggere d elle im m u n oglob ulin e): amiloidosi primitiva', è la form a più co m u n e dì ami­ lo id o si sistem ica; ha origin e da un’alterazione dei lin fociti B , gen eralm en te un m ielo m a multiplo. • A A (proteina sie rica d e ll’a m ilo id e A ): amiloidosi secondaria ; p u ò svilu p p arsi in associazion e co n p resso ch é tutti g li stati in fiam m atori cronici [per e s ., artrite reu m atoid e, lu p us erìtem atoso siste m ico , feb bre m ed iterranea fam iliare (F M F ), m alattia di C rohn] e le in fe z io n i croniche. ■ A F (a m ilo id o si fam iliari): vari tipi d ifferen ti, tra sm essi con m od alità d om in an te e associati a una m u ta zio n e c h e fa v o r isc e le alterazion i d e ll’a v v o lg im e n to d e lle p rotein e e la form azione di fibrille; più freq u en tem en te d o v u te a lla transtiretina. • A p 2M : a m ilo id e c o m p o sta di p 2-m icroglob u lin a; s * sv ilu p p a in s o g g e tti co n n efrop atia ter­ m in a le di lu n ga durata. • A m ilo id o si lo c a liz z a te o co n fin a te a particolari organi: la form a più c o m u n e è la A p , ch e si rin v ien e nel c e r v e llo d ei so g g e tti affetti da m alattia di A lzh eim er e c h e d eriva da u n ’anom a­ la p r o c e ssa z io n e p r o te o litic a d ella p rotein a p recursore d e ir a m ilo id e . •

MANIFESTAZIONI CLINICHE__________________________________________________________________________________ L e m a n ifesta zio n i c lin ic h e so n o varie e d ip en d on o in teram en te d a lle caratteristich e b ioch ìm ich e d e lle fibrille. L e z o n e m a g g io rm en te c o lp ite sono: • • • • •

Reni: n e lle fo rm e A A e A L ; p rotein uria, sin d rom e n efro sica , ip erazotem ia. Fegato', n elle fo rm e A A , A L e A F; ep atom egalia. Cute : caratteristica d e lle fo r m e A L , m a è p resen te an ch e n e lle A A ; p ap u le ce r e e rilevate. Cuore: co m u n e n e lle fo rm e A L e A F; sc o m p en so card ìaco c o n g e s tiz io , card iom egalia, aritmie. Tratto gastrointestinale: c o m u n e in tutti i tipi; o stru zio n e o u lcera zio n e d e l tratto gastrointe­

•

Articolazioni: di so lito n e lle fo rm e A L , freq u en tem en te c o n il m ielo m a ; d ep o siti d i am iloid e

stin a le, em orragie, perdita di p ro tein e, diarrea, m a c r o g lo ssia , disturbi d e lla m o tilità esofagea. p eriarticolare, “ s e g n o d e lla sp a llin a ” : d ep o siti dì a m ilo id e di c o n sis te n z a dura nel tessu to m o l­ le in torno alla sp a lla , artrite sim m etrica di sp alle, p o lsi, g in o c c h ia , m ani. • Sistema nervoso: p red o m in a n te n e lle form e AF; neu rop atia p eriferica, ip o te n sio n e posturale, d em en za . L a sin d ro m e d el tun n el carp ale può e s se r e p resen te n e lle form e A L e A p 2M . • Apparato respiratorio: le v ìe a eree in feriori p o sso n o e sse r e c o lp ite n e lla form a A L ; depositi lo ca lizza ti di a m ilo id e p o ss o n o cau sare o stru zion e d e lle v ie aeree su p eriori.

DIAGNOSI______________________________________________________________________________________________________ L a d ia g n o si s i fo n d a s u ll’id e n tific a z io n e d ei d ep o siti fibrillari n ei te ssu ti e su lla tip izz a zio n e d e ll’ a m ilo id e (F ig . 1 7 6 -1 ). L a c o lo r a z io n e con r o sso C o n g o di un c a m p io n e di g r a sso addo-

Amiloidosi

gfó.':;" W&'\: ■

IV;

Esa m e immunoistochim ico della biopsia

Identificazione

Diagnosi

—► C ate n e leggere kappa o lambda

Proteina m onoclonale in siero o urine D iscrasia plasm acetlulare nel midollo o sseo

Amiloidosi A L (screening per

interessamento cardiaco, renale, epatico, autonomico e deficit di fattore X)

Proteina deN’amifoide A

Malattia infiammatoria cronica di b a se

Amiloidosi AA (screening per interessamento renaie, epatico)

Transtìretina

Transtìretina mutante +/— anam nesi familiare positiva

Amiloidosi familiare ATTR

(screeningper neuropatia,

cardiomiopatia; screening dei familiari)

Negativo

Transtìretina nativa {di solito m aschi, età > 6 5 anni, forma cardiaca)

Amiloidosi sistem ica senile o età-correlata

Mutazioni in ApoAl, ApoAII, fibrinogeno, lisozima, gelsolina

Amilodosi familiare di tipo raro

(screening per interessamento renale, epatico, astrointestinale)

FIGURA 176-1 A lg o ritm o p er ¡a d iag n o si e ia tip izzazio n e d e ll’a m iloidosi. S o sp etto clinico: form e inspiegabiH di n efro p atia, card io m io p a tia , n e u ro p atia, en tero p atia, a rtro p a tia e m acroglossia. A poA f, a p o lip o p ro te in a AI; A poA II, a p o lip o p ro te in a A H .

m inale d im o stra la p resen za d i d ep o siti di a m ilo id e in più d e ll’80% d ei so g g e tti c o n a m ilo id o ­ si siste m ic a .

PROGNOSI_____________________________________________________________________________________________________ È v ariab ile e d ip en d e d al tip o di a m ilo id o s i e dal grad o di c o in v o lg im e n to d ’organ o. L a s o ­ pravviven za m ed ia n e ll’a m ilo id o si A L è di circa 12 m esi; la p ro g n o si è n egativa n ei ca si a s s o ­ ciati a m ielo m a . N e l 75% d ei p azien ti la ca u sa d el d e c e s s o è una d isfu n z io n e card iaca. Q | A m ilo id o s i Per l ’a m ilo id o si A L il trattam ento più e ffic a c e c o n sis te n ella so m m in istr a zio n e e v di m elfalan ad a lte d o si se g u ita dal trapianto a u to lo g o di c e llu le stam inali. S o lo il 50% d ei p a zien ti è id o ­ n eo per q u esta terapia a g g ressiv a e la m ortalità p eritrapianto risulta più elev a ta di q u ella ch e si o sserv a in altre m alattie e m a to lo g ic h e , a ca u sa d ella c o m p r o m issio n e d e lla fu n zio n a lità d ’or­

Allergologia, immunologia clinica e reumatologia

g a n o . C ic li di m elfa la n e g lu c o c o r tic o id i so n o in grado di ridurre il n u m ero di p lasm acellu le n ei pazienti che non possono e sse r e so tto p o sti al trapianto di c e llu le e m o p o ie tic h e , m a indu­ c o n o u n a r e m iss io n e so lo in una p ic c o la p ercen tu ale di p azien ti, c o n un m in im o a u m en to del­ la so p ra v v iv e n z a (so p ra v v iv en za m ed iana: 2 anni). Il trattam ento d e lla A A è v o lto al control­ lo d e lla c o n d iz io n e in fiam m atoria di b ase. La c o lc h ic in a (1 -2 m g /d ie ) p u ò p reven ire g li attac­ ch i acuti n e lla F M F e qu ind i b lo cca re la d e p o siz io n e di a m ilo id e. In u n o stu d io è stato rileva­ to c h e l ’ep ro d isato rallen ta il d e c lin o d e lla fu n zio n e ren ale in p azien ti c o n A A , m a n on ha al­ cu n e ffe tto sig n ifica tiv o n é su lla p ro g ressio n e verso la n efrop atia term in ale n é su l risch io di m orte. In a lcu n e form e di A F il c o u n se lin g g e n e tic o è im portante e il trap ianto d i feg a to rap­ p resen ta u n a terapia effica c e.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Seldin DC, Skinner M, Cap. 324, in Hdrrìson - Prìncipi di Medicina Interna, 173 ed.

¡ M M l I c h ENDOCRINOLOGIA E METABOLISMO

177

Malattie dell'ipofisi anteriore e dell'ipotalamo

L’ip ofisi anteriore è sp e sso definita co m e la “gh ian d ola m aestra” perché in siem e a ll’ip otalam o d i­ rige le c o m p le s s e fu n zio n i di reg o la zio n e di m o lte altre gh ian d ole (F ig . 1 7 7 -1 ). L’ip ofisi anterio­ re p rod u ce 6 orm on i im portanti: I) prolattina (PR L ); 2) o rm on e d ella crescita (growth horm one , GH); 3 ) o rm o n e adrenocorticotropo (adrenocor ticotropin horm one , A C T H ); 4 ) orm on e lu tein izzante ( luteinizing hormone, L H ); 5) orm on e fo llic o lo -stim o la n te {follicle-stimulating hormone, FSH ); 6 ) o rm o n e tireotropo o tireostim olan te (thyroid-stimulating horm one , T S H ). G li orm on i ip o ­ fisari so n o secreti in m o d o p u lsatile, a ca u sa di una stim o la zio n e interm ittente da parte di sp e c i­ fici fattori ip otalam ici di lib erazion e. C ia sc u n o di qu esti orm on i ipofisari d eterm ina una risposta sp ecifica n elle g h ia n d o le b ersaglio p eriferich e. I prodotti orm on ali di q u este g h ia n d o le periferi­ che, a loro volta, esercita n o un con trollo di feed b a ck a liv e llo d e ll’ipotalam o e d e ll’ip ofisi per m o ­ dulare la fu n zio n e ipofisaria. L e p a to lo g ie d e ll’ip ofisi com p ren d on o n eo p la sie ch e d eterm in an o un effetto m a ssa e sin d rom i clin ich e cau sate d a ll’e c c e s s o o dal d eficit di uno o più di q u esti orm oni.

TUMORI IPOFISARI Gli a d en o m i ip ofisari so n o n eop lasie m o n o clo n a li b en ig n e c h e origin an o da u n o d ei cin q u e tipi cellulari d e ll’ip o fisi anteriore; le co n se g u e n z e c lin ic h e derivano d a ll’ip erp rod u zion e di un orm o­ ne ip ofisario da parte d ella n eop lasia o d a ll’e ffe tto co m p ressiv o esercitato dalla n eo p la sia su lle strutture circostan ti, co m p reso l ’ip otalam o, l ’ip o fisi o am bedu e. I tum ori ch e secern o n o prolattina son o i più co m u n i e hanno una prevalen za m aggiore nel se ss o fem m in ile. I tum ori c h e secern o n o G H e A C T H co n trib u isco n o cia scu n o per circa il 10-15% dei tum ori ipofisari. C irca un terzo di tutti g li ad en o m i è clin ica m en te non fu n zion an te e non p roduce alcuna sp ec ifica sin d rom e clin ica da ip ersecrezio n e. G li ad en om i son o cla ssifica ti in m icroad en om i (< 1 0 m m ) o m acroad en om i (> 1 0 m m ). A ltre entità ch e si p o sso n o presentare c o m e m assa sellare son o i cran iofarin giom i, le cisti d ella ta sca d i R athke, i cord om i d ella sella, i m en in g io m i, le m etastasi ip ofisarie e i g lio m i. C aratte ristich e cliniche I sin tom i da effetto m assa son o cefalea, perdita d ella vista per co m p res­ sion e d el ch ia sm a o ttico superiorm ente (cla ssica m en te u n ’em ian op sia b item p orale) e d ip lop ia, ptosi, o fta lm o p leg ia e ridotta sen sib ilità fa ccia le da co m p ressio n e d ei nervi cranici lateralm ente. La c o m p ressio n e d el p ed u n co lo ipofisario da parte d el tum ore può causare an ch e liev e iperprolattinem ia. P o sso n o e sse r e presenti an ch e sin tom i di ipopituitarism o o da e c c e s s o orm on ale (ved i oltre). L ’a p o p le ss ia ip ofisaria è u n ’em erg en za e n d o c r in o lo g ic a c h e si m a n ifesta tip ica m en te c o n c e ­ falea g ra v e, altera zio n i b ilaterali d e lla vista, o fta lm o p le g ia e, n ei ca si gravi, c o lla ss o card iova­ sc o la re e p erd ita di c o sc ie n z a . P uò cau sare ip o te n sio n e , grave ip o g lic e m ia , em orragia d el s is te ­ m a n erv o so cen tra le (S N C ) e m orte. I p azien ti se n z a perdita d el v isu s o alterazion i d ella c o ­ sc ie n z a p o ss o n o in g en ere essere tenuti in o ss e r v a z io n e e trattati in m o d o co n se rv a tiv o co n alte d osi di g lu c o c o r tic o id i; q u ando so n o in v e c e p resen ti qu esti sin to m i d eve e s se r e p resa in c o n s i­ d era zio n e la d e c o m p r e ss io n e chirurgica. D ia g n o s i S i basa su lle im m agin i alla R M , sia sagittali sia co ro n a li, p esa te in T I c o n s p e c ifi­ ch e se z io n i per l’ip o fisi, prim a e d o p o so m m in istr a zio n e di g a d o lin io . N e i p azien ti c o n le s io n i in p ro ssim ità d e l ch ia sm a o ttico , d ev e e sse r e e s e g u ita la v a lu ta z io n e d el cam p o v isiv o u tilizza n d o te c n ic h e cam p i m etrich e. L a v a lu ta z io n e o rm o n a le in iz ia le è elen ca ta n ella ta b e lla 1 7 7 -1 . N e l l ’a p o p le ssia ip ofisaria la T C o la R M , p o ss o n o id en tificare se g n i di em orragia se lla re, con d e v ia z io n e d el p ed u n co lo ip o fisa rio e c o m p r e ssio n e d el tessu to ip ofisario.

889

Endocrinologia e metabolismo

FIGURA 177-1 R ap p rese n ta zio n e sc h e m a tic a degli assi ipofisari. I peptidi ip o ialam ici reg o lan o la secrezione deg li o rm o n i d e ll’ipofisi an te rio re ch e, a lo ro volta, stim o lano la secrezione nelle g h ia n d o le bersaglio. II feed­ b a ck o p erato dag li o rm o n i p e rife rici re g o la la pro d u zio n e orm o n ale da parte d e ll’ip o talam o e d e ll’ipofisi. Per le ab breviazioni vedi il testo. D

Tu m ori ip ofisari L ’in terven to ch iru rgico è in d ica to in c a s o di m a sse ch e in terferiscon o co n le strutture circo­ stanti o per co rreggere l ’ip e r se c r e z io n e orm o n a le (ved i oltre). N e lla m a g g io r parte d ei p azien ­ ti l ’a p p ro ccio ch iru rgico p referito è q u e llo tra n s-sfen o id a le p iu ttosto c h e tran s-fron tale. O b iet­ tiv o d e ll’in terven to è reseca re se le ttiv a m e n te so lo la m a ssa ip ofisaria se n z a d a n n eg g ia re il tes­ su to ip o fisa rio n orm ale, p er d im in u ire il risch io di ip op itu itarism o. L e p o ss ib ili co m p lic a n z e p o st-o p era to rie so n o d ia b ete in sip id o transitorio o p erm an en te, ip op itu itarism o, rinorrea di li-

| p q u : « r # f l « VALUTAZIONE ORMONALE INIZIALE DEGLI AÓENOMI tPOFÌSARÌ■=§ girinone ipofisario

Test per iperfunziqne ormonale

j^ròlàttin a ' ii-prinone d ella crescita

Prolattina Fattóre d i créscita irisu lin o -sìm ilè i ' (IG F -1) C o rtiso lò lib ero lirinarib déllè 24 ore . ò test n o ttu rn o 'd i.so p p ressió n e còri 1 m g d i d èsàm etasòn e FSH, LII

P J -'

I^à c t h

Ì.G onadotropine l i : ■ ■■■ ' ? ,p H ÌÀltre

TSI I, T 4 libera

■. . ■■\! 'C3. v■-jÌT''->y.'7<£-TT?®?T5i? T e st p e r d e fic it , oirhion

Test .di stin iola2 Ìòniè''déI 'G ÌÌ^ S '| ■ : d ell’IGF 1 v ; ' C ortisolèm ia alle 8 dèi. miàttìfisS o test'd i stiniÒlaziorié-'-"'1'-'''^^ ■ dell’A C T H !: T estosteron e nei m a sch i . \ A n a m n esi d ei flùssi rtestru aìtP ; n elle d o n n e ■ T S H , T 4 liberà -

Sub unità
I quor, perdita d el v isu s e paralisi o cu lo m o to rìa . L e n eo p la sie ch e si e sten d o n o al di fuori d ella l sella so n o raram ente cu rab ili co n l ’in terven to ch iru rgico, a n ch e se la rid u zion e d e lla m a ssa } n eo p la stica p u ò m ig liorare l ’effe tto m a ssa d e lla le s io n e e ridurre l ’ip ersecrezio n e orm o n a le.

I: La radioterapia p u ò rappresentare una terapia aggiu n tiva, m a più d el 50% dei p a zien ti sv ilu p ' pa d e fic it orm o n a li n e ll’arco di 1 0 anni, in g en ere a ca u sa d i d an n o d e ll’ip otalam o. I tum ori ; p rolattin o-, G H -, A C T H -e T S H -se c e m e n ti p o ss o n o essere trattati an ch e con la terapia m ed ica.

SINDROMI DA 1PERSECREZI0NE ORMONALE IPOFISARIA IPERPROLATTINEMIA_________________________________________________________________________________________ La prolattina ha una caratteristica u n ica tra g li orm on i ip ofisari, ch e è q u ella di e s se r e so tto p o ­ sta a u n c o n tr o llo cen trale p revalen tem en te di tip o in ib itorio, leg a to alla so p p ressio n e d op am in o-m ed iata d e lla lib era zio n e di p rolattina. La prolattina in d u ce e m an tien e la la tta zio n e e d im i­ n uisce la fu n z io n e e g li im p u lsi riproduttivi [m ed ia n te so p p ressio n e d e ll’orm on e di rila sc io d e l­ le g o n a d o tro p in e (gonadotropin-releasing horm one, G n R H ), d e lle gon ad otrop in e e d e lla stero id o g en esi g o n a d ica ]. Ezio lo g ìa L’aum ento d ella prolattina è un even to fisio lo g ico ch e a v v ien e in gravidanza e durante l’allattam ento. A parte q u este con d izion i, gli ad en om i ipofisari p rolattin o-secem en ti (prolattinom i) sono la ca u sa più frequente di livelli di prolattina superiori a 100 (xg/1. U n ’iperprolattinem ia m en o elevata è co m u n em en te causata da farm aci [cloroprom azina, perfenazina, alop erid olo, m etoclop ram ide, o p p ia cei, anti-H 2, am itriptilina, inibitori selettivi d ella ricaptazione d ella serotonina ( selective serotonin reuptake inhibitors, S S R I), verapam il ed estrogen i], lesio n e del p ed u n colo ipofisario (neoplasie, ip ofìsite Im focitaria, granulom i, traumi, radiazioni), ip otiroid ism o p rim itivo o in su ffi­ cienza renale. A n ch e la stim olazion e d el c a p e z z o lo p u ò causare un aum ento acuto d ella prolattina. C ara tte ristich e cliniche N e lle d o n n e l ’ip erp rolattin em ia cau sa am enorrea, galatorrea e in ferti­ lità. N e i m a sch i i sin to m i di p resen ta zio n e so n o di so lito q u elli d e ll’ip o g o n a d ism o (v ed i Cap. 183) e d e ll’e ffe tto m assa, m en tre la galatorrea è rara. D ia g n o s i D e v o n o e sse r e m isu rati i liv e lli d e lla prolattina al m attino a d igiu n o; in c a s o di for­ te so sp etto c lin ic o , p u ò e sse r e n ecessa ria la m isu ra zio n e d ei liv elli in d iverse o c c a s io n i. S e l ’ iperp rolattin em ia è p resen te, d ev o n o e sse r e e s c lu se c a u se non n eo p la stich e (per es., gravid an za, ip o ­ tiro id ism o , farm aci). D

Ip e rp ro la ttin e m ia

• S e il p a z ie n te è in trattam ento co n un farm aco c h e può cau sare ip erp rolattin em ia, il farm aco i d ev e e s se r e so s p e s o , se p o ssib ile . S e la ca u sa d e ll’au m ento d ella prolattina è sc o n o s c iu ta , d e ­

Endocrinologia e metabolismo

v e e sse r e e s e g u ita una R M d e ll’ip o fisi. L a r e sezio n e chiru rgica d e lle le s io n i fo c a li d e ll’ipotài la m o o d ella s e lla p u ò riso lv e re l ’ip erp rolattin em ia d ovu ta a c o m p r e ss io n e d el p ed u n co lo . La J terapia m e d ic a c o n un a g o n ista d e lla d o p am in a è in d icata n ei m icro p ro la ttin o m i p er control­ lare la galatorrea sin to m a tica , per ripristinare la fu n zio n e g o n a d ica o q u an d o è rich iesta la fer- ; tilità. A ltern a tivam en te, se la fertilità n on è desiderata, può e sse r e in d icata la terapia sostituti­ v a c o n estro g e n i. N e i p a zien ti c o n m acrop rolattin om a la so m m in istr a zio n e di a g o n isti d ella do­ p a m in a in g en ere d eterm in a sia il restrin gim en to d e ll’a d en om a sia la rid u zio n e d ei livelli di p rolattin a. I d u e a g o n isti d e lla d o p am in a più freq u en tem en te u tilizza ti so n o la ca b erg o lin a (do­ se in iz ia le 0 ,5 m g la settim an a e p o i 0 ,5 -1 m g 2 v olte/settim an a) e la b rom ocrip tin a (d o se ini­ z ia le 0 ,6 2 5 -1 ,2 5 m g o g n i sera e p o i 2 ,5 m g per o s 3 v o lte/d ie). Q u esti farm aci d e v o n o inizial­ m en te e s se r e assu n ti alla sera a sto m a c o p ien o , au m en tan d o g rad u alm en te il d o s a g g io per ri­ durre g li effetti collaterali quali n a u sea e ip o te n sio n e p ostu rale. A ltri effe tti collaterali sono stip si, se n s a z io n e di n aso c h iu so , se c c h e z z a d el c a v o orale, in cu b i, in so n n ia o vertigin i; la ri­ d u z io n e d ella d o se in g en ere m ig lio ra q u esti sin to m i. G li a g o n isti d e lla d o p a m in a p o sso n o an­ c h e sca ten a re o p eg g io ra re p a to lo g ie p sich ia trich e di b a se. L a r e m iss io n e sp o n ta n ea dei micro a d en o m i, p rob ab ilm en te d ovu ta a infarto, si o sse r v a in circa il 30% d ei p a zien ti. Per i macro p ro la ttin o m i ch e n on risp o n d o n o a lla terapia m ed ica p u ò e sse r e n ec e ssa r ia la rid u zio n e chi­ rurgica d e lla m assa. L e d o n n e a ffette da m icro p ro la ttin o m a in gravid an za d ev o n o so sp e n d e r e la terapia con bro­ m ocrip tin a , p o ic h é il risch io di un sig n ific a tiv o au m en to d e lla m a ssa n e o p la stic a in gravidan­ za è b a sso . In c o lo r o ch e so n o a ffette d a m acrop rolattin om a, a o g n i trim estre d ev e essere ese­ g u ito il co n tro llo d el ca m p o v isiv o . S e co m p a io n o grave c e fa lea e /o d ifetti d e lla v ista d eve es­ sere e s e g u ita una R M ip ofisaria. A C R O M E G A L IA

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E z io lo g ia L’ip er se c r e z io n e di G H è cau sata p rin cip alm en te da a d en o m i ip ofisari; le ca u se extraip o fisa rie di a cro m eg a lia so n o rare. C a ra tte ris tic h e cliniche N e i b am b in i r ip e r s e c r e z io n e d i G H prim a d e lla ch iu su ra d e lle epifisi d e lle o ss a lu n g h e c a u sa il g ig a n tism o . La p resen ta zio n e d e ll’a crom egalia n e ll’ad u lto è in gene­ re su b d o la . I p a zien ti p o ss o n o notare cam b iam en ti n e lle caratteristiche d e lla fa ccia , allargam en­ to d eg li sp a zi in terd en tali, v o c e più p rofon d a, ru ssam en to, au m en to d e lla m isu ra d e lle scarpe o d ei g u a n ti, restrin gim en to d egli a n elli, ip erid rosi, cu te o le o s a , artropatia e sin d ro m e d el tunnel carp ale. A l l ’e sa m e o b ie ttiv o p o ss o n o e sse r e presenti bozzatura fron tale, ipertrofia m andibolare co n p ro g n a tism o , m a cr o g lo ssia , au m en to di v o lu m e d ella tiroide, cu te isp e ssita , isp e ssim e n to del cu sc in e tto d el ta llo n e e ip erten sio n e arteriosa. P a to lo g ie a sso cia te so n o ca rd io m io p a tia , ipertro­ fia v en trico la re sin istra, d isfu n z io n e d ia sto lic a , ap n ea durante il so n n o , d ia b ete m e llito , poliposi e n e o p la sie del c o lo n . L a m ortalità g lo b a le è aum entata d i circa 3 v o lte. D ia g n o s i L a d eterm in a zio n e d ei liv e lli d el fattore di crescita in s u lin o -s im ile 1 (in su lin e-lik e grow th fa cto r I, IG F -I) è un u tile test di sc reen in g e il riscon tro di liv e lli e lev a ti su g g e r isc e la d ia g n o si di a cro m eg a lia . Infatti, a ca u sa d e lla su a p u lsatiìità, una m isu ra zio n e sin g o la e casuale d e l liv e llo di G H n o n è u tile per lo sc reen in g . L a d ia g n o si di a cro m eg a lia v ie n e co n ferm a ta dal­ la d im o str a zio n e di una m ancata so p p r e ssio n e di G H a liv elli <1 ¡u.g/1 n e ll’arco di 1-2 ore dopo un c a rico di 7 5 g di g lu c o s io per v ia orale. O

A c ro m e g a lia

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I liv e lli di G H n on v e n g o n o n orm alizzati dal so lo in terven to ch iru rgico in m olti p azien ti con m a cro a d en o m a; g li an a lo g h i d e lla so m atostatin a rappresentano una terapia m e d ic a com p le­ m en tare c h e so p p rim e la se c r e z io n e d i G H c o n e ffe tti m od esti su lla d im e n s io n e d el tumore. C o m e terapia in iz ia le d ev e e s se r e som m in istrata octreo tid e (5 0 jjug se 3 v o lte /d ie ). D o p o aver ra g g iu n to una b u o n a tolleran za agli e ffe tti collaterali (nau sea, fa stid io a d d o m in a le, diarrea e m e te o r ism o ) si p o s s o n o som m in istrare le preparazioni a lu n ga durata d ’a z io n e ( 2 0 - 3 0 m g ini

M a la ttie d e ll'ip o fis i a n te rio re e d e li'

i j ogni 2 - 4 se ttim a n e). Il p eg v iso m a n t, an tagon ista d el recettore d el G H , p u ò e sse r e ag g iu n to al­ fe! la terapia in c a s o di m ancata risp osta a gli an a lo g h i d e lla som atostatin a. A n ch e la radioterapia I d ell’ip o fisi p u ò e s se r e u tile c o m e terapia co m p lem en ta re, m a ha un elev a to risch io d i ip op ituitarism o tardivo. ?v~ ■

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Sfe M A L A T T IA D I C U S H IN G V edi ca p ito lo 180. AD E N O M I N O N S E C E R N E N T I E G O N A D O I R O P I N O - S E C E R N E N T I __________________________________ Questi tum ori in g e n e r e s i p resen tan o co n i sin to m i d el d eficit d i u n o o più orm on i o d e ll’e ffe t­ to m assa. E s s i tip ica m en te p rod u con o p ic c o le qu an tità di g o n a d o tro p in e intatte (in g en ere F S H ), - tua a n ch e su b u n ità L H a e (3 e F S H |3. L’in terven to ch iru rgico è in d ica to nei casi di e ffe tto m as. s a e di ip o p itu ita rism o , m en tre i p ic c o li a d en o m i a sin to m a tici p o ss o n o e sse r e segu iti co n la R M - e test p e r io d ic i d el ca m p o v isiv o . L a d ia g n o si si b a sa s u ll’a n a lisi im m u n o isto ch im ica d el tessu to tum orale reseca to . a d e n o m i t s h - s e c e r n e n t i __________________________________________________________________

Gli a d en o m i T S H -se c e r n e n ti so n o rari, m a q u an d o p resen ti so n o sp e sso di g ro sse d im e n sio n i e con in v a siv ità lo c a le . I p a zien ti p resen tan o g o z z o e ip ertiroid ism o e /o se g n i di effe tto di m assa a liv e llo d e lla se lla . L a d ia g n o si si b asa sul riscon tro di elev a ti liv e lli sie rici di T4 libera, di li­ velli in ap p rop riatam en te n orm ali o elev a ti di T S H e di un a d en o m a ip ofisario alla R M . È c o n ­ sigliata la terapia ch iru rgica, c h e v ie n e seg u ita d alla so m m in istr a zio n e di an alogh i d e lla so m a ­ tostatina p er trattare il tum ore resid uo. L’a b la zio n e d ella tiroid e e la so m m in istr a zio n e di far­ maci an titìro id ei p o s s o n o e s se r e u tilizzate per ridurre i liv e lli di orm on i tiroidei.

I popituitarismo Ezio lo g ia L a m a n c a n z a di uno o più orm on i ipofisari p u ò e sse r e d ovu ta a m o ltep lici ca u se . Q ueste p a to lo g ie p o s s o n o e sse r e co n g en ite, traum atiche (ch iru rgia deH ’ip o fisi, irrad iazion e del cranio, traum a cra n ico ), n eo p la stich e (a d e n o m i ipofisari di g ro sse d im e n sio n i, m asse p arasellari, cra n io fa rin g io m a , m etastasi, m en in g io m i), in filtrative (em o c ro m a to si, ip o fisite lin focitaria, sarcoid osi, istio c ito si X ), vascolari (a p o p lessia ip ofisaria, n ecro si p ost-partu m , m alattia a c e llu ­ le fa lcifo rm i) o in fe ttiv e (tu b erco lo si, m ic o si, p a rassitosi). C aratteristich e c lin ic h e I disturbi orm on ali p o ss o n o m an ifestarsi 5 -1 5 anni d op o irrad iazion e del cra n io , c o n d eficit di G H c h e si m an ifesta per p rim o, se g u ito in m o d o se q u e n z ia le da deficit di g o n a d o tr o p in e , T S H e A C T H . O g n i d e fic it o rm o n a le è a ss o c ia to a c o n se g u e n z e sp ecifich e: • GH: p a to lo g ia d e lla crescita n ei b am b in i; au m en to d el g ra sso in tradd om in ale, rid u zio n e d e l­ la m a ssa co rp o rea m agra, ip erlip em ia, rid u zion e d ella d en sità m inerale d e ll’o sso e iso la m e n ­ to so c ia le n e g li adulti. • F S H /L H : a ltera zio n i m estru ali e in fertilità n e lle d o n n e (v e d i C ap . 184); ip o g o n a d ism o n eg li u o m in i (v ed i C ap. 183). • A C T H : ca ra tteristich e d e ll’ip ocorti s o lis m o (ved i C ap. 180) se n z a d eficit dì m in eralcorticoid i. • T SH : ritardo di crescita n ei b am b in i, ip o tiro id ism o n ei'b am b in i e n eg li adulti (ved i C ap. 179). D iag no si L a d ia g n o si b io c h im ic a di in su fficien za ip ofisaria si b asa su lla d im o stra zio n e di li­ velli b a ssi o in ap propriatam en te norm ali di orm on i ip ofisari in p resen za di b assi liv elli di orm on i b ersaglio. I prim i test da e se g u ir e d ev o n o com p ren d ere il d o sa g g io d e lla co rtiso lem ia a lle ore 8 del m attin o, T S H e T 4 libera, IG F-I, testosteron e n e g li u o m in i, v alu tazion e del c ic lo m estru ale nelle d o n n e e d eterm in a zio n e d ei livelli di prolattina. Per valutare la riserva ipofisaria per o g n i sin g o lo o rm o n e so n o n ecessa ri i test di stim o la zio n e . Il d eficit di G H n e ll’ad u lto v ien e d ia g n o ­ sticato m e d ia n te d im o str a zio n e di una risp osta di G H in feriore al norm ale a un test di stim o la -

Endocrinologia e metabolismo

T E R A P I A O R M O N A L E S O S T IT U T IV A P E R IP O P IT U IT A R IS M O D E L L 'A D U L T O 0 »■ ^

Deficit d i ormone trofico

Terapia ormonale sostitutiva

ACTH

Id rocortison e (10-20 m g al m attino; 5-10 m g al p o m erig g io ) 1 C o rtiso n e acetato (25 m g al m attino; 12,5 m g al p o m e r ig g io ); P red n iso n e (5 m g al m attino; 2,5 m g al p om eriggio) -•■Si L -tiroxina (0 ,0 7 5 -0 ,1 5 m g /d ie) ■^ 8 M asch i T estosteron e enantato (2 0 0 m g im o g n i 2 settim an e) T estoteron e in cerotto (5 m g /d ie) T estosteron e in gel (5 -1 0 g /d ie) •••# D onne E strogen i con iu gati (0 ,6 2 5 -1 ,2 5 m g /d ie p er 25 giorn i) P rogesteron e (5 -1 0 m g /d ie ) n ei giorn i 16-25 31 E strad iolo cerotti (0,5 m g a g io rn i alterni) P er fertilità: gon ad otrop in e m en op au sali, gon a d o tro p in e c o rio n ich e u m an e ■■'iJi •;5 A dulti: so m a to tro p in a (0 ,1 -1 ,2 5 m g sc /d ie)

TSH FSH/LH

GH

B am bini: som atotrop in a (0 ,0 2 -0 ,0 5 m g /k g /d ie) V asopressina

■3

D esm o p ressin a intranasale (5 -2 0 |lg 2 v o lte/d ie) O rale 3 0 0 -6 0 0 (JLg/die

“ T utte le d o si d e v o n o essere in d iv id u a liz z ate e d ev o n o essere riv alu tate in caso d i stress, in te rv e n to chìrur-i:; gico o grav id an za. Il p ro b le m a della fe rtilità m asch ile e fe m m in ile deve essere gestito c o m e discusso nei ,/f cap ito li 183 e 184. N o ta : P er le a b b re v ia zio n i vedi il testo. i

z io n e standard (test di tolleran za a ll’in su lin a , L-arginina, G H R H ). Il d e fic it acu to di A C T H può e s se r e d ia g n o stic a to su lla b a se d i una risp o sta in feriore al n orm ale al test di to llera n za d ell’insu lin a , al test al m etirap on e o al test di s tim o la z io n e c o n o rm o n e di r ila sc io d e lla corticotropina (corticotropin-releasing horm one, C R H ). Il test standard di stim o la z io n e co n A C T H (cosintrop in a) p u ò e s se r e n orm ale nel d eficit acu to di A C T H : n elP atrofia su rren alica la risp o sta d el cor­ tis o lo a lla co sin tro p in a è ridotta. Q

Ip o p itu ita ris m o

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L o s c o p o d e lla terap ia o r m o n a le s o s titu tiv a è cerca re di riprodurre la s in te si f is io lo g ic a de­ g li o rm o n i. G li sc h e m i te r a p e u tic i e f fic a c i so n o e le n c a ti n e lla t a b e lla 1 7 7 - 2 . L a terapia con G H , so p ra ttu tto q u a n d o e c c e s s iv a , p u ò a sso c ia r si a r ite n z io n e di liq u id i, d o lo r i a lle articola­ z io n i e sin d r o m e d el tu n n el ca rp a le. L a terapia so s titu tiv a co n g lu c o c o r tic o id i d ev e sempre p r eced er e la s o m m in is tr a z io n e di le v o tir o x in a p er ev ita re dì sca ten a re una crisi surrenalica. I p a z ie n ti c h e n e c e s s ita n o d i terap ia so stitu tiv a c o n g lu c o c o r tic o id i d e v o n o in d o ssa re un brac­ c ia le tto m e d ic o di e m e r g e n z a e d e v o n o e s se r e istru iti ad au m en tare la d o s e in c a s o di situa­ z io n i stressa n ti q u a li m a la ttie a cu te, in terven ti o d o n to ia tr ic i, traum i e rico v eri o sp ed a lieri per p a to lo g ie a cu te.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Melmed S, Jameson JL, Cap. 333, in | ^

Herrìson - Principi di Medicina Interna, 17a ed.

D ia b e te in sip ido e S iA D H

Diabete insipido e sindrome da inappropriata secrezione di ormone antidiuretico L’ipofisi p o sterio re o n eu ro ip o fisi p rod u ce due orm on i: 1) argìn in a va so p ressin a (A V P ), detta an ­ che o rm o n e a n tid iu retico (antidiuretic hormone, A D H ); 2 ) o ssito c in a . L’A V P a g isc e a liv e llo d ei tubuli renali p er indurre r iten zio n e idrica, au m entan d o la co n c e tr a z io n e d e lle urine. L’o ss itò c ina stim o la n el p ostp artum la lib era zio n e di latte in risp o sta alla su z io n e . L e sin d rom i c lin ic h e possono e sse r e ca u sa te sia d a un d eficit sia da un e c c e s s o di AVP, m en tre non e s isto n o sin d ro­ mi c lin ich e n o te da d e fic it o e c c e s s o di o ssito c in a .

DIABETE INSIPIDO Eziologìa II d ia b ete in sip id o (D I) è d o v u to ad alterazion i d e lla p ro d u zio n e di A V P da parte d ell’ipotalam o o d e ll’a z io n e sul ren e. Il d eficit di A V P è caratterizzato d alla p rod u zion e di grandi quantità di urine d ilu ite. N e l D I centrale v ie n e liberata una quantità e c c e ss iv a m e n te b assa di AVP in risp o sta a stim o li fis io lo g ic i. L e ca u se p o ss o n o com p ren d ere m alattie a cq u isite (traum i cranici, c o n d iz io n i n e o p la stic h e o in fiam m atorie d e ll’ip o fisi p osteriore), co n g en ite e g e n e tic h e , ma quasi la m età d ei ca si è id io p a tica . N e l D I gestazionale l ’au m entato m eta b o lism o d e ll’ AVP plasm atica da parte di a m in o p ep tid a si prod otte dalla p lacen ta ca u sa il d eficit di A V P durante la gravidanza. L a polidipsia primaria cau sa u n ’in su ffic ie n z a seco n d a ria di A V P per in ib iz io n e d e l­ la se crezio n e d a e c c e s s iv a in tr o d u zio n e di liq u id i. II D I nefrogenico p u ò essere g e n e tic o o p p u ­ re acq u isito per e s p o s iz io n e a farm aci o danno ren ale (litio , d e m e c lo c ic lin a , am fotericin a B ), pa­ tologie m e ta b o lic h e (ip e r c a lc e m ia ) o d an n o renale. C a ra tte ris tic h e c lin ic h e I sin to m i so n o p oliu ria, se te e c c e s s iv a e p o lid ip sia , con p ro d u zio n e di urine d e lle 2 4 o re m a g g io re di 5 0 m l/k g /d ie e o sm o la lità urinaria in feriore a q u ella d el siero (<300 m o sm o l/k g ; p e so s p e c ific o < 1 ,0 1 0 ). I seg n i c lin ic i o di lab oratorio di d isid ratazion e, c o m ­ presa l ’ipernatriernia, si m a n ifesta n o so lo se il p a zien te ha un d ifetto d el se n so d ella se te o non ha a c c e s so a ll’acqua. A ltre c a u se di ip ern atriem ia so n o d escritte nel ca p ito lo 2. Diag n o si II D I d ev e e s se r e d istin to d a altre c a u se di p oliu ria (ved i C ap. 5 7 ). A m en o c h e uriite esa g era ta m en te d ilu ite sia n o p resen ti in sie m e a ip ero sm o la lità d el sie ro , la d iagn osi di D I v ie ­ ne posta c o n il test di d ep riv a zio n e di liq u id i. Il test d ev e in iziare al m attin o e a o g n i ora d e v o ­ no essere co n tro lla ti il p e so corp oreo, l ’o sm o la lità p iasm atica, .la co n cen tra zio n e di so d io e il volum e e l ’o sm o la lità d e lle urine. Il test d ev e e sse r e s o s p e s o q u ando il p e so corp oreo d im in u i­ sce d el 5 % o l ’o sm o la lità d el p la sm a o il so d io su p eran o i liv e lli n orm ali. S e {’o sm o la lità uri­ naria è < 3 0 0 m o sm o l/k g co n ip ero sm o la lità d el siero , d ev e e sse r e som m in istrata d esm o p ressin a (0,03 (xg/kg se ), co n r ip e tiz io n e d e lla m isu ra zio n e d e ll’o sm o la lità urinaria d op o 1-2 ore. U n au­ mento m a g g io re d el 50% in d ica un grave D I ip ofisario, m entre una risposta assen te o di en tità m inore s u g g e r isc e un D I n efr o g e n ic o . Per la d ia g n o si di D I p arziale p u ò e sse r e n ecessa ria la m i­ surazione dei liv e lli di A V P prim a e d op o d ep riv a zio n e dì liq u id i. O cca sio n a lm en te p u ò e ssere utilizzata l ’in fu s io n e di s o lu z io n e fisio lo g ic a ip erton ica, se il test di d ep rivazion e di liq u id i non raggiunge il liv e llo rich iesto di d isid ra ta zio n e ip erton ica. Q

D ia b e te in sipid o

I U D I ipofisario può essere trattato con d esm op ressin a (D D A V P ) per via sottocutanea ( 1-2 p.g 1-2 | v olte/die), o m ed iante spray n asale (1 0 -2 0 (xg 2-3 volte/d ie), oppure per via orale ( 1 0 0 -4 0 0 ¡xg 2\ 3 volte/d ie) con la ra ccom an d azion e di bere quando si avverte la sete. I sin tom i da D I n efrogen i| co p o sso n o essere m igliorati dalla som m inistrazion e di un diuretico tiazid ico e /o am iloride insie5 m e a una dieta ip osod ica, o di inibitori d ella sintesi d elle p rostaglandine (per es., indom etacina).

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Endocrinologia e metabolismo

C A U S E DI S IN D R O M E D A IN A P P R O P R IA T A S E C R E Z IO N E D I A D H (S IA D H ) N eo p la sie C arcin om i P o lm o n e . D uodeno Pancreas O vaio V escica, uretere A ltre n eo p lasie T im o m a M eso teliom a y A d en o m a b ron ch iale C arcin oid e G a n g liocitom a Sarcom a di E w in g Traum i cerebrali In fezio n i P o lm o n ite, batterica o virale A scesso , p o lm o n a re o cerebrale Cavità (asp ergillosi) T ubercolosi, p o lm o n a re o cerebrale M en in g ite, batterica o virale E ncefalite A ID S V ascolari O cclu sio n i o em orragie cerebrovascolari T rom b osi se n o cavern oso

N eu ro lo g ich e . S in drom e d i G uillàin-B arré S clerosi m ultipla D eliriu m trem en s S clerosi laterale am iotrofica Idrocefalo P sicosi N eu rop atia periferica M alform azion i co n g en ite A gen esia d el co rp o ca llo so Labbro o palato lep o rin o A ltri d ifetti d ella lin ea m ed ian a M etab olich e Poriiria acuta in term itten te P olm on are A sm a P n eu m otorace R espirazione a p ressio n e p o sitiv a Farm aci V asopressina o D D A V P Clor prop am ide O ssitocin a, alte d o si V in cristin a C arbam azepina N ico tin a F en otìazin e C iclofosfam id e A n tid ep ressivi triciclici Inibitori delle m o n o a m in o ssid a si In ib itori della ricap tazion e della seroton in a

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SINDROME DA INAPPROPRIATA SECREZIONE DI ADH (SIADH) E z io lo g ia L’e c c e s s iv a o l ’in appropriata p ro d u zio n e di A V P p red isp o n g o n o a ll’iponatriem ia cau sata d alla riten zio n e idrica. L a v a lu ta z io n e d e ll’ip on atriem ia è d escritta n el ca p ito lo 2 . La S IA D H p u ò e sse r e cau sata da n e o p la sie , in fe z io n i p olm on ari, p a to lo g ie d el siste m a n ervoso cen­ trale e farm aci (T ab. 1 7 8 -1 ). C a ra tte ris tic h e c lin ic h e L’ip on atriem ia può essere asin tom atica s e si sv ilu p p a gradualmente. T uttavia, se si instaura rap id am ente, i sin to m i da in to ssic a z io n e di a cq u a p o ss o n o com prendere c e fa lea , c o n fu sio n e , an oressia, n au sea, v o m ito , com a e co n v u lsio n i. G li a ccertam en ti di labora­ torio d im o stran o b assi liv e lli di a zo tem ia , creatìn in em ta, u ricem ia e a lb u m in em ia , so d iem ia <130 m m o l/1 e o sm o la lità p la sm a tic a < 2 7 0 m m o l/k g ; le urine so n o quasi se m p re ip erto n ich e rispetto al p la sm a e la sod iu ria è in g en ere > 2 0 m m o l/1. H

S IA D H

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L’introduzione di liquidi d eve essere ridotta a 5 0 0 m i m en o d ella quantità di urine. N e i pazienti co n segni e sintom i gravi p u ò essere in fu sa so lu zio n e fisiologica ipertonica (3% ) a d o si <0,05 m l/k g di p eso ev per m inuto, c o n m isurazioni orarie d ella natriem ia fino a ottenere un aumento, del so d io di 12 mmoJ/1 o il raggiu n gim en to di 130 m m ol/I. Tuttavia, se l ’iponatriem ia si è svilup­ pata d a più di 2 4 -4 8 ore e v ie n e corretta troppo rapidam ente, l’in fu sion e salin a può indurre mie-

Malattie della tiroide

M | linolisi pontina centrale. Per il trattamento d ella S IA D H cronica p o sso n o essere utilizzati dem e-

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'% | clociclina ( 1 5 0 -3 0 0 m g per o s 3 -4 volte/d ie) o fluoroidrocortisone (0 ,0 5 -0 ,2 m g per o s 2 volte/d ie).

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Robertson GL, Cap. 334, in Harrison _ . ..

- Principi di Medicina interna, 17a ed.

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Malattie della tiroide

Le m alattie d e lla tiroid e so n o d o v u te soprattutto a p ro cessi au toim m u n i ch e cau san o l ’au m en to della p ro d u zio n e di o rm o n i tiroidei ( tireotossicosi ) o la d istru zion e d e lla g h ia n d o la co n rid u zio;v ne d ella p ro d u zio n e di o rm on i tiroidei ( ipotiroidismo ). L e patologie neoplastiche d e lla tiroide possono portare a lla fo rm a z io n e di n o d u li b en ig n i o di un ca rcin o m a d ella tiroide. La p ro d u zio n e d e g li o rm on i tiroxin a (T 4) e triiodotiron in a (T 3) da parte d ella tiroid e è c o n r" frollata attraverso il c la s s ic o m e c c a n ism o en d o crin o a feed b ack (ved i F ig. 1 77-1). U n a p ic c o la ; parte di T 3 v ie n e secreta d irettam en te d a lla tiroid e, m a la m a g g io r parte è prodotta d alla d eio . dinazione d e lla T 4 n ei tessu ti p eriferici. S ia la T 4 sia la T 3 so n o legate in c ir c o lo a p rotein e di trasporto \thyroid~binding globulin (T B G ), transtiretina e alb u m in a]. U n au m en to d ei liv elli di ■: T4 e T 3 totali co n n orm ali liv e lli d e lle form e libere si o sserv a n e lle situ a zio n i in cu i au m en tan o i v: le'proteine di trasporto (gravid anza, estro g en i, cirrosi, ep atite e p a to lo g ie ered itarie). AI contraÌ ■. rio, una d im in u z io n e d ei liv e lli di T 4 e T 3 totali a fronte di n orm ali liv e lli liberi si o sserv a n elle i- ’ gravi m a la ttie s is te m ic h e , n elle m alattie cro n ich e d el feg a to e n ella n efrosi.

f pOTIROIDISMO ; . Ezio lo g ia U n ’in su ffic ie n te se c r e z io n e d i orm on i tiroid ei p u ò d erivare da in su ffic ie n z a d e lla ti1 . ioide (ip o tir o id ism o p rim itivo) o, m en o freq u en tem en te, da una p a to lo g ia d e ll’ip o fisi o d el; l’ipotalam o (ip o tir o id ism o se co n d a r io ) (T a b . 1 7 9 -1 ). U n ip o tiro id ism o tran sitorio si p u ò m an ifi-;. festare n e lla tiro id ite sile n te o su b acu ta. Vipotiroidism o subclinico (o lieve) è una c o n d iz io n e . caratterizzata d a n o rm a li liv e lli di orm on i tiroidei in p resen za di liev e au m en to d e ll’o rm o n e ti. reostim olante (T S H ); in alcu n i p azien ti q u esta c o n d iz io n e si a sso c ia a sin to m i lievi. N elVipoti­ roidismo clinico, c h e è in v e c e caratterizzato da liv e lli più alti di T S H e da b a ssi liv e lli di T 4 li" - bera, i sin to m i so n o più ev id en ti. N e lle z o n e co n quantità ad egu ate di io d io , le m alattie d e lla tiroide so n o sop rattu tto di o r ig in e a u toim m u n e e iatrogena. C a ra tte ris tic h e c lin ic h e I sin to m i d e ll’ ip o tir o id ism o so n o letargia, se c c h e z z a d ei c a p e lli e della c u te , in to lle r a n z a al fred d o , p erd ita di c a p e lli, d iffic o ltà di c o n c e n tr a z io n e , d im in u z io n e della m em o r ia , s tip si, lie v e in crem en to p o n d era le c o n sc a rso a p p etito , d isp n ea , ca m b ia m en to . del tim bro d e lla v o c e c h e ap p are più p ro fo n d a , cram p i m u sco la ri e m en orragia. I se g n i più im ­ portanti a l l ’e s a m e o b ie ttiv o s o n o b rad icard ia, lie v e ip e r te n sio n e d ia sto lic a , p ro lu n g a m en to d e l­ la fase di r ila sc ia m e n to d ei r ifle ss i ten d in ei p rofon d i e ip o term ia d e lle estrem ità . Il g o z z o p u ò essere p a lp a b ile , op p u re la tiroid e p u ò e s se r e a tro fica e non p a lp a b ile. P u ò e sse r e p resen te la sindrom e d el tu n n el ca rp a le e a n c h e ca r d ìo m e g a lia da v ersa m e n to p erica rd ico . N ei c a s i più avanzati s i o ss e r v a n o torp ore e in e sp r e ssiv ità , c a p e lli radi, ed em a peri orb itario, lin g u a in• grossata, c u te p a llid a , p a sto sa e fred d a. Il quadro p u ò p rogred ire fin o a u n o stato di ip o te rm ia

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Endocrinologia e metabolismo

TABELLA 1791

C A U S E D I IP O T IR O ID iS M O

P rim itivo Ip o tiro id ism o a litoim m u n e: tiroid ite di H ash im oto, tiroidite atròfica Iatrogeno: trattam ento, c o n 1311, tiroid ectom ia subtotale o totale, irrad iazion e : esterna, co llo p er lin fo m a o n eop lasia Farmaci: e ccé sso d i io d io (com p resi i m ezzi d i con trasto ch e co n te n g o n o io d io e artiiòi; n è), litio, farm aci an titiroid ei, a cid o js-am in osalicilico, in te rfer o n e -a è altre cito chiné,'; n o g lu tetim id e Ip o tiro id ism o con gen ito: a ssen za o ectopia d ella tiroide, d iso rm o n o g en esi, m utazion e' d el T S H -R D eficit di io d io P a tologie infiltrative: a m ilo id o si, sarcoid osi, em ocrom atosi, sclerod erm ia, cistìn osi, tiroidite'^ di R iedel T ransitorio • .-V.Jjj T iroid ite silèn te, com p resa la tiroid ite p ostp artum T iroid ite su b acu ta S o sp en sio n e d el trattam en to c o n tiroxin à in so g g e tti co n tiroid e intatta D o p o trattam ento con l31I o tiro id e cto m ia subtotale per m alattia di Graves S eco n d a rio Ipopituitarism o: tu m o ri, ch iru rgia ò irrad iazion e d ell’ip ofisi, p a to lo g ie infiltrative, siridrc d i Sheehan, traum i, form e g en etich e d i deficit o rm o n a li ip ofisari com b in ati D eficit isolato o in attività d el T S H Trattam ento c o n b exaroten e M alattia ipotalam ica: tu m ori, trau m i, p atologie infiltrative, id iop atica N ota: TS H , ormone tireostimolante; T S H -R , recettore del TSH .

e torp ore (com a m ixed em a toso ) c o n d e p r e s sio n e resp iratoria. I fattori c h e p r ed isp o n g o n o al c o m a m ix e d e m a to so s o n o l ’e s p o s iz io n e al fred d ò, i traum i, le in fe z io n i e la so m m in istra zio ­ n e di n a rco tici. D ia g n o s i In tutti i tipi di ip o tir o id ism o v i è una d im in u z io n e d e lla T 4 p ia sm a tica . L’aumento di T S H è un m arcatore s e n s ib ile di ip o tiro id ism o p rim itivo. U n riassu n to d e g li e sa m i da pre­ scriv ere per porre d ia g n o si di ip o tir o id ism o e d eterm inarne l ’e z io lo g ia è riportato n ella figura 1 7 9 -1 . G li an ticorp i a n tip er o ssid a si tiro id ea ( thyroìdperoxidase , T P O ) so n o aum entati in più del 90 % d ei p a zien ti affetti da ip o tir o id is m o su b ase a u toìm m u n e. P o sso n o e s se r e presen ti elevati liv elli di c o le s te r o lo , a u m en to d e lla creatin a fo sfo c h in a s i e an em ia; a ll’E C G si p o ss o n o osser­ vare bradicardia, c o m p le s s i Q R S di b a ssa a m p ie zza e on d e T ap p iattite o in vertite.

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Ip o tiro id is m o

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G li adulti di età < 6 0 anni se n z a card iop atia p o ss o n o e sse r e trattati c o n 5 0 - 1 0 0 jxg d i levotirox in a (T 4) al g io rn o . N e g li a n zia n i o n ei so g g e tti affetti da coron arop atia, la d o se in iz ia le della lev o tiro x in a è 1 2 ,5 -2 5 p ,g/d ie. L a d o s e d ev e essere a ggiu stata c o n au m enti di 1 2 ,5 -2 5 jxg ogni 6-8 settim an e in b a se ai liv e lli di T S H , fino al ra g g iu n g im en to di n orm ali liv e lli di T SH . La n o rm a le d o se so stitu tiv a g io rn a liera è 1,6 |x g /k g /d ie. L e d o n n e in terapia sostitu tiva co n levo­ tiro x in a d o v reb b ero e s s e r e so tto p o ste a co n tro llo d ei liv elli di T S H n on ap p en a d ia g n o s tic a ta la g ravid an za, p o ic h é il liv e llo in g ra v id a n za au m enta tip ica m en te d el 3 0 -5 0 % . Il m ancato nc o n o sc im e n to e il m an cato trattam en to d e ll’ip o tiro id ism o m aterno p o ss o n o in f l u e n z a r e nega­ tiv a m en te lo sv ilu p p o n eu rale d el fe to . L a terapia d el c o m a m ix e d e m a to so d ev e c o m p r e n d e r e la lev o tiro x in a ( 5 0 0 jxg) in s in g o la so m m in istr a zio n e in b o lo ev, se g u ita da un trattam ento gior­ naliero c o n lev o tiro x in a ( 5 0 -1 0 0 jx g /d ie), da som m in istrare in sie m e a id ro co rtiso n e (5 0 mg o g n i 6 ore) n ei ca si di alterata riserva surrenalica, in a ss o c ia z io n e c o n v e n tila z io n e m e c c a n ic a e im p ie g o di co p erte term ic h e e c o n la corre zio n e d ei fattori p recip itanti. ^ -

Malattie della tiroide

FIGURA 179-1 V alu tazio n e deH’ip o tiro id ism o , T P O A b +, p resen za di anticorpi anti-perossidasi tiroidea: T PO Ab", a ssen za d i an tico rp i an ti-p ero ssid asi tiro id ea.

¡pEOTOSSIttiSI Ezio lo g ia L e c a u se di e c c e s s iv a p ro d u zio n e di o rm o n i tiroid ei in clu d o n o ip ertiroid ism o p rim i­ tivo (m alattia di G raves, g o z z o t o s s ic o m u ltin od u lare, a d en o m a to ssic o , e c c e s s o di io d io ); d i­ struzione d e lla tiroid e (tiro id ite su b acu ta, tiroid ite sile n te , am iod aron e, radiazioni); fon ti extratiroidee di o rm o n i tiroidei (tir e o to s sic o s i factitia, strum a o varico, ca rcin o m a fo llic o la r e se cernente); ip ertiro id ism o se co n d a r io (a d e n o m i ip ofisari T S H -sec ern en ti, sin d ro m e da resisten za agli ormoni tiro id ei, tum ori se c e m e n ti gon a d o tro p in a co r io n ic a um an a (human chorionic gona d otmpin, h C G ), tir e o to s sic o s i g e sta z io n a le ). C a ra tte ris tic h e c lin ic h e I sin to m i so n o n erv o sism o , irritabilità, in tolleran za al ca lo re, su d ora­ zione e c c e ss iv a , p a lp ita zio n i, a sten ia e d e b o le z z a , c a lo p on d erale c o n d e fe c a z io n i freq u en ti e o li­ goam enorrea- I p a zien ti so n o a n sio si, irrequieti e agitati. L a cu te è cald a, sudata e u m id a e le unghie p o ss o n o e s s e r e d ista cca te dal letto u n g u e a le (u n g h ie di P lu m m er). P o sso n o esse r e pre­ senti a m p lia m en to d e lla rim a p alp eb rale e retrazion e d e lla palp eb ra su p eriore. I reperti card iovascolari in c lu d o n o ta ch ica rd ia, ip erten sio n e sisto lic a , so ffio s is to lic o e fib rilla zio n e atriale. P o s ­ sono e sse r e rilevati trem ori fini, ip er-reflessia e d e b o le z z a d ella m uscolatura p rossim ale. U n a ti­ reo to ssico si di lu n g a durata p u ò cau sare o steo p en ia . N e lla m a la ttia di G ra v es la tir o id e è in g e n e r e d i d im e n sio n i d iffu sa m e n te au m en tate (cir­ ca 2 -3 v o lte la d im e n s io n e n o rm a le) e p u ò e s se r e p r e s e n te un so ffio o un frem ito. P o s s o n o e s ­ sere a n ch e rile v a te o fta lm o p a tia in filtrativa (c o n grad i variab ili di p ro p to si, tu m e fa z io n e p e ­ riorbitale e o fta lm o p le g ia ) e d erm o p a tia (m ix e d e m a p retib ia le). N e lla tiro id ite su b a cu ta la ti-

Endocrinologia e metabolismo

Dosare TSH e T4 libera

...1

■ ... 1 ■ Tireotossicosi primitiva

—

TS H norm ale 0 aumentato, T 4 libera elevata

T S H b a sso , T 4 libera normale

TSH ba sso , T» libera alta

Adenom a ipofisario TS H -se ce rn e n te o sindrom e deila resistenza agli ormoni tiroidei

D o sare T 3 libera

T 3 to ssico si

Ipertiroidismo subclinico Controlli in 6-12 settim ane

Caratteristiche della malattia di G ra ve s“?

Malattia di G raves

1 ■

TSH e T4 libera normali

G o zzo multinodulare o adeno m a to ssico 6?

d jr y Ipertiroidìsmo noduìare to ssico

B a ss a cap tazio ne del radionuclide?

C jjp > Tiroidite distruttiva, e c c e s s o di iodio 0 eccesso di orm one tiroideo

d ip E sclu d e re attre cau se, com presa la stim olazione da gonadotropina corionica

FIGURA 179-2 V alutazione d ella tireo to ssico si. " G ozzo diffu so , an ticerp i anti-T P O p ositivi, o ftalm opatia, der­ m opatia. h Può essere co n ferm ato m ed ian te scintigrafia c on radionuclidi.

ro id e è tip ica m en te d o le n te e in g ra n d ita , c o n d o lo re riferito alla m a n d ib o la o a ll ’orecch io; a; v o lte è a cco m p a g n a ta d a feb b r e e p reced u ta da u n ’in fe z io n e d e lle v ie resp iratorie superiori. N e l l ’a d en o m a t o s s ic o o n el g o z z o t o s s ic o m u ltin o d u la r e p o ss o n o e s s e r e p resen ti n o d u li soli­ tari o m u ltip li. L a crisi tireotossica, o “tem p esta tiroid ea”, è una c o n d iz io n e rara, c h e si p resen ta co m e una g ra v issim a ria cu tizza zio n e d e ll’ip ertiro id ism o e c h e p u ò esse r e a cco m p a g n a ta da feb b re, deli­ rium , co n v u lsio n i, aritm ie, c o m a , v o m ito , diarrea e ittero. D ia g n o s i G li accertam en ti u tilizza ti per determ in are l ’e sisten za e le c a u s e d e lla tireotossicosi so n o riassunti n e lla figura 1 7 9 -2 . 11 T S H sie rico è un m arcatore s e n s ib ile di tir e o to s sic o s i cau­ sata da m alattia d i G raves, n od u li tiroid ei au ton om i, tiroidite e trattam ento c o n lev o tiro x in a eso­ g en a . I reperti di lab oratorio a sso c ia ti a q u esta c o n d iz io n e so n o rappresentati da a u m en ti dei li-v e lli di bilirubina, e n z im i ep a tici e ferritina. P u ò e sse r e n ecessaria la scin tigrafia c o n radiortu-,: elid i per d istin gu ere tra le d iverse e z io lo g ie : elevata cap tazion e n ella m alattia di G raves e nell#: m alattia nodulare, b assa c a p ta zio n e n ei c a si d i d istru zio n e d ella tiroide o e c c e s s o d i io d io e di'; fonti extratiroid ee di orm on i tiroid ei. L a V E S è elev a ta n ella tiroid ite su b acu ta. ^

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Malattie della tiroide

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901

Tireotossicosi

Si La m a la ttia di G ra v es p u ò e s s e r e trattata co n farm aci an titiroid ei o e o a rad ioiod io: la tiroi! d ecto m ia su b to ta le è in d icata so lo raram en te. I più im portanti farm aci an titiroid ei so n o il m e, tim a z o lo o il ca r b im a z o lo ( 10 - 2 0 m g 2 - 3 v o lte /d ìe a ll’ in iz io , co n su c c e ssiv a rid u zio n e d ella ; d o se a 2 ,5 - 1 0 m g /d ie ) e il propi Iti o u ra cile (1 0 0 -2 0 0 m g o g n i 8 ore a ll’in izio , p o i rid u zio n e grad u ale fin o a 5 0 m g una o du e v o lte al g io rn o ). I test di fu n zio n a lità tiroidea d ev o n o e ssere , con trollati 3 -4 se ttim a n e d o p o l ’in iz io d el trattam ento, co n a g g iu sta m en ti d e lle d o s i per m antenere un n o rm a le liv e llo di T 4 libera. I più co m u n i effe tti collaterali so n o rash, orticaria, feb i bre, artralgie (1 -5 % d ei p a zien ti). E ffetti co lla tera li rari m a più gravi so n o rap p resen tati da l ep atite, sin d ro m e L E S -s im ile e ag ra n u lo cito si (< 1% ). Tutti i p azien ti d ev o n o ricev ere istru' zion i scritte c ir c a i sin to m i di u n a p o s s ib ile a g ra n u lo cito si (m al di g o la , febbre, u lcere) e la t n ecessità di so sp e n d e r e il trattam ento in attesa c h e un em o cro m o co n ferm i l ’a ssen za dì agra{ n u lo cito si. Il p ro p ra n o lo lo ( 2 0 -4 0 m g o g n i 6 ore) o altri b eta -b lo cca n ti a più lu n g a durata p d’a z io n e , c o m e P a t e n d o lo ( 5 0 m g /d ie ), p o ss o n o e s se r e utili p er con trollare i sin to m i adre&n ergici. L a terapia a n tic o a g u la n te co n w arfarin d ev e e sse r e p resa in co n sid e r a z io n e in tutti i f p azien ti c o n fib r illa zio n e atriale. Il ra d io io d io p u ò e ssere u tilizza to c o m e trattam ento in iz ia le | o c o m e se c o n d o trattam ento n ei p azien ti n ei qu ali non si è osservata la r em issio n e d ella m a­ li lattia d o p o 1-2 an n i d i terapia c o n farm aci an titiroid ei. N e i p azien ti an zian i e in q u e lli c o n d i| sturbi ca rd ia ci è c o n s ig lia to un pretrattam en to c o n farm aci an titiroid ei, c h e d ev o n o e sse r e so | sp esi 3 -5 g io rn i p rim a d e lla so m m in istr a z io n e di ra d io io d io . Il trattam ento c o n ra d io io d io è | con tro in d ica to in gravid an za; i sin to m i d ev o n o e s se r e con trollati c o n la m inore d o se e ffic a c e i di p ro p iltio u ra cile (P T U ). L a s e c c h e z z a co rn ea le p u ò esse r e m igliorata con le la crim e artifi| ciali e m a n ten en d o ch iu si g li o c c h i co n una striscia ad esiva durante la n otte. L’e s o fta lm o pro| g ressiv o co n c h e m o si, l ’o fta lm o p le g ia o la perdita d e lla vista v e n g o n o trattati co n alte d o si di I p red n iso n e ( 4 0 -8 0 m g /d ie ) e l ’aiu to di un o fta lm o lo g o ; in alcu n i ca si è utile la d ec o m p r e sì sio n e orb itale. ì A i p a zien ti c o n tem p esta tiroidea d e v o n o e sse r e som m in istrate d o si elev a te di P T U (6 0 0 m g I d ose d i a tta cco ) per o s, m ed ian te so n d in o n a so g a str ic o o per v ia rettale, se g u ite d o p o 1 ora da 0 5 g o c c e di so lu z io n e satura di K I (S S K I) o g n i 6 ore. Si d e v e con tin u are a som m in istrare P T U 1 (2 0 0 -3 0 0 m g o g n i 6 ore) in sie m e a p rop ran ololo (4 0 -6 0 m g per o s o g n i 4 ore o 2 m g ev o g n i 1 4 o re) e d e sa m e ta so n e ( 2 m g o g n i 6 o re). O gn i cau sa p recip itante di b ase d eve e sse r e id en tiI ficata e trattata. ì II ra d io io d io è il trattam ento di sc elta per il g o z z o nodulare to ss ic o . La tiroidìte su b acu ta I deve e s se r e trattata co n F A N S e b eta -b lo cca n ti per con trollare i sin to m i, c o n m o n ito ra g g io dei i livelli d ì T S H e d i T 4 lib era o g n i 4 settim an e. II d eco rso c lin ic o d e lla tiroide su b acu ta è rias| sunto n e lla fig u r a 1 7 9 -3 . S e la fa se di ip o tiro id ism o è di lunga durata, p u ò essere n ecessa rio I som m inistrare p er un p erio d o lim itato lev o tiro x in a ( 5 0 -1 0 0 (xg/die). La tiroidite sile n te (o tiI roidite p ostp artum se si verifica n ei prim i 3 -6 m e si d op o il parto) d e v e esse r e trattata u tilizj zando b eta -b lo cca n ti durante la fa se tireo to ssica e lev o tiro x in a n ella fase ip otiroid ea, co n s o ­ s p e n s i o n e d o p o 6 - 9 m e si per valutare se il p a zien te è guarito.

g IN p R Q M r p E tm Q ualunque m a la ttia a cu ta o g ra v e p u ò d eterm in are u n ’a ltera zio n e d e i liv e lli di o r m o n i tiroi­ dei cir c o la n ti o di T S H , a n c h e in a ss e n z a di u n a m a la ttia d e lla tiro id e. Il d o sa g g io di rou tine degli in d ic a to r i d e lla fu n z io n e tiro id e a d e v e q u in d i e s s e r e ev ita to n ei p a zien ti co n m a la ttie a cu ­ te, a m e n o c h e n o n v i sia un fo rte so s p e tto di m alattia tiroid ea. N e lla sin d ro m e del m a la to eu tiroideo il rep erto p iù ca ra tteristico è u n a d im in u z io n e d ei liv e lli di T 3 to ta le e Ubera, c o n l i ­ velli n o rm a li d i T S H e T 4. I p a zien ti p iù gravi p o s s o n o p resen tare an ch e una rid u zio n e d e i li­ velli di T 4 to ta le , c o n liv e lli n orm ali di T 4 libera. I liv e lli di T S H p o s s o n o variare d a m en o di 0,1 a più di 2 0 m U /1, c o n n o r m a liz z a z io n e d o p o la g u a r ig io n e d alla m alattia. A m en o c h e n on •vi sìa u n ’e v id e n z a a n a m n e stic a o c lin ic a d i ip o tir o id is m o , a q u esti p a zien ti n on b iso g n a so m -

Endocrinologia e metabolismo

Tem po (settimane) Tireoto ssicosi

Ipotìroìdìsmo

Recup ero

F a si clin ich e

FIGURA 179-3

D eco rso c lin ic o d e lla tiro id ite su b acu ta. Il rilascio di orm oni tiroidei è iniz ia lm e n te associato a u na fase tireo to ssica e alla so p p re ssio n e d e ll’o rm o n e ti reosti m o lan te (T SH ). In seg u ito si osserv a una fase di ip o tiro id ism o , con b a ssa T 4 e livelli di T S H c h e sono in iz ia lm e n te bassi, m a c h e a u m e n tan o progressivam en­ te. D u ran te la fase di re c u p e ro g li a u m e n tati livelli di T S H asso ciati a lla riso lu z io n e del d an n o tiroideo porta­ no alla n o rm a liz z az io n e d e lla fu n z io n e tiro id ea , spesso d iv e rsi m esi dop o l ’in izio d e lla m alattia. V E S , veloci­ tà di eritro se d im e n ta zio n e ; F T 4, T„ lib e ra (non legata).

m in istrare o rm o n i tir o id e i, m a s o lo rico n tro lla re g li e s a m i di fu n z io n a lità tiro id ea d o p o la gua­ r ig io n e .

AMIODARONE

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Il trattam en to con am io d a r o n e è a ss o c ia to a: 1) m o d ific a z io n i acu te e transitorie d ella funzione tiroidea; 2 ) ip o tiro id ism o ; 3 ) tir e o to s sic o s i. E sisto n o d u e fo rm e p rin cip ali di tireo to ssico si da a m io d a ro n e ( amiodarone-induced thyrotoxicosis, A IT ). Il tip o 1 è a ss o c ia to a una p a tologia ti­ roid ea p re e siste n te (m alattia di G raves o g o z z o n od u lare in fa se p reclin ica ); la sin tesi d eg li or­ m o n i tiro id ei d iv en ta e c c e s s iv a in s e g u ito a u n ’aum entata e s p o s iz io n e a llo io d io . Il tip o 2 si m a­ n ifesta in p a zien ti se n z a p a to lo g ie in tr in sech e d ella tiro id e ed è ca u sa to da una tiroid ite distrut­ tiva. La d ia g n o si d iffe r e n z ia le tra A IT dì tip o 1 e 2 p u ò e sse r e d iffic ile p o ic h é l ’elev a to apporto di io d io in te r fe r isc e c o n la sc in tig ra fia tiroid ea. S i d e v e so sp en d ere il farm aco, s e p o ssib ile , e so m m in istra re alte d o si di a n titiro id ei n e ll’A IT di tip o 1 , op p u re p erclorato di p o ta ssio (2 0 0 m g o g n i 6 o re) nel tip o 1 e g lu c o c o r tìc o id i n el tip o 2 .

GOZZO NON TOSSICO

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Il gozzo è un in g r o ssa m e n to d e lla tiro id e (> 2 0 -2 5 g ), più c o m u n e n e lle d o n n e c h e n e g li uom i­ ni. D ifetti b io sin te tic ì, d e fic it di io d io , m a la ttie a u toìm m u n i e m alattie n od u lari p o ss o n o porta­ re a lla fo r m a z io n e di un g o z z o . S e la fu n z io n e tiro id ea è con servata, la m a g g io r parte d ei goz­ zi è a sin to m atica. Il g o z z o retrostern ale p u ò ostruire lo stretto to ra cico su p eriore e d ev e essere stu d iato c o n m isu r a z io n i d el flu s so resp iratorio e T C o R M in p azien ti c o n se g n i o sin to m i ostrut­ tivi (d iffico ltà di d e g lu tiz io n e , c o m p r e s s io n e trach eale o p letora). I test di fu n zio n a lità tiroidea d e v o n o e s se r e e s e g u iti in tutti i p a zien ti c o n g o z z o per e sclu d e re la tir e o to ssic o si o l ’ipotiroidism o . L’e c o g ra fia n o n è in g e n e r e in d ica ta n ei p azien ti co n g o z z o d iffu so , a m en o c h e aH’esam e o b iettiv o n o n sia p a lp a b ile un n o d u lo . La terapia so stitu tiv a c o n io d io o o rm o n i tiroidei in d u c e una r e g r e ssio n e di grad o variabile d el g o z z o d a d e fic it di io d io . Il r a d io io d io rid u ce le d im e n sio n i d el g o z z o di circa il 50% nella

Malattie della tiroide

\ m a g g i°r Parte d ei p a zien ti. L ’in terven to ch iru rg ico è raram ente in d ica to per il g o z z o d iffu so ma p u ò e s se r e n e c e s sa r io p er a llev ia re la c o m p r e ss io n e n ei p a zien ti c o n g o z z o m u ltin od u laré non to ss ic o .

¡§OZZQ TOSSICO cozzo ro sato

m u iu n o d u u r e _________

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Oltre a lle ca ra tteristich e d el g o z z o , la p r esen ta zio n e c lin ic a del g o z z o to s s ic o m ultin od ularé c o m ­ prende ip ertiro id ism o su b c lin ic o o lie v e tir e o to s sic o s i. Il p a zien te è di so lito an zian o e p u ò ac­ cusare fib r illa zio n e atriale o p a lp ita zio n i, tach icard ia, n erv o sism o , trem ore o ca lo p on d erale. La tireo to ssico si p u ò e s s e r e p recip itata o p eg g io ra ta d a u n ’e s p o s iz io n e rece n te allo io d io , da m e z ­ zo di con trasto o da altre fon ti; c iò p u ò e s e r e p reven u to attraverso la so m m in istr a zio n e p reven ­ tiva di un fa rm aco a n titiroid eo. Il T S H è b a sso , la T4 p u ò e s se r e n orm ale o m in im a m en te au­ mentata e la T 3 è s p e s s o p iù elev a ta d ella T 4. L a scin tig ra fia tiroid ea dim ostra una ca p ta zio n e eterogen ea c o n m o lte reg io n i di ca p ta zio n e au m en tata e m o lte altre di ca p ta zio n e ridotta; la c a p ­ tazione d el ra d io io d io a 2 4 ore p u ò n on e s se r e aum entata. In un p a zien te c o n g o z z o m u ltin od u lare, i n od u li fred d i d e v o n o e s se r e valutati a llo s te s s o m o d o d ei m o d u li solitari (ved i oltre). I far­ maci an titiro id ei, s p e s s o in a ss o c ia z io n e co n b eta -b lo cca n ti, p o ss o n o n orm alizzare la fu n zio n e tiroidea e m ig lio ra re le caratteristich e c lin ic h e d e lla tir e o to s sic o s i, m a non d eterm in an o rem is­ sioni. D e v e e s se r e co n sid er a to un ten tativo terap eu tico c o n ra d io io d io prim a di in d irizzare i p a ­ zienti, m o lti d ei quali so n o an zian i, a ll’in terven to ch iru rgico. A D E N O M A TO SS IC O _________________________________________________________________________ Si d e fin isc e adenoma tossico un n o d u lo tiro id eo so lita rio e fu n zio n a n te in m odo au to n o m o . La scintigrafia tiro id e a è il test d ia g n o stic o d efin itiv o , p erch é d im ostra la cap tazion e fo c a le n el n o ­ dulo ip erfu n z io n a n te e la ridotta ca p ta zio n e n ella restante p o rzio n e d e lla gh ian dola, p o ic h é l ’at­ tività d e lla tiro id e n orm ale è so p p ressa. Il trattam ento di sc e lta è in g en ere l ’a b la zio n e co n ra­ dioiod io (per e s ., 1 0 -2 9 ,9 m C i i3 lI).

¡NEOPLASIE DELLA TIROIDE Ezio lo g ia L e n e o p la sie d e lla tiroide p o sso n o e sse r e b en ig n e (a d en o m a ) o m align e (ca rcin o m a ). I carcinom i d e ll’e p ite lio fo llic o la r e co m p ren d o n o il carcin om a tiroideo papillare, fo llic o la r e e anaplastico. Il ca rcin o m a p ap illare è la più c o m u n e n e o p la sia m align a d e lla tiroide; ten de a e s ­ sere m u ltifo c a le e a invadere lo ca lm en te. Il ca rcin o m a tiro id eo fo llic o la r e è d ifficile da d ia g n o ­ sticare m ed ia n te a sp ira z io n e co n a g o so ttile (jìne-needle aspiration, F N A ), p o ich é la d ia g n o si d ifferen ziale tra n e o p la sie fo llic o la r i b en ig n e e m a lig n e si b asa soprattutto su lla p resen za di in ­ vasione n ei v a si, n ervi o strutture adiacen ti. T en d e a d iffon d ersi per v ia em a to g en a , d eterm i­ nando m eta sta si o ss e e , p o lm o n a ri e d el S N C . Il carcin om a a n ap lastico è raro, a ltam en te m a li­ gno e rap id am ente fatale. Il lin fo m a d ella tiroide sp e s so in so rg e su una tiroidite di H a sh im o to e si p resenta c o m e m a ssa tiroidea c h e si esp a n d e rapidam ente. Il carcin om a m idollare d ella tiroi­ de p rende o rig in e da c e llu le p a ra fo llico la ri (C ) e p u ò in so rg e re sp orad icam en te o c o m e p a to lo ­ gia fam iliare, a v o lte in a ss o c ia z io n e c o n la sin d ro m e da n e o p la sie en d o crin e m ultiple (multiple endocrine neoplasia , M E N ) di tipo 2. C a ra tte ris tic h e c lin ic h e L e caratteristiche c h e su g g e r isc o n o la p resen za di un carcinom a so n o rapida crescita di un n o d u lo o di una m assa, p regressa irrad iazion e d el c o llo , in teressam ento Iinfonod ale e fissità ai tessu ti circostan ti. L’in g ro ssa m e n to d e lla g h ia n d o la p u ò causare la c o m ­ p ression e e Io sp o sta m e n to d e lla trachea o d e ll’e s o fa g o e sin to m i ostruttivi. S o n o a sso cia ti a pro­ gnosi p e g g io r e u n ’età < 2 5 o > 4 5 anni, il s e ss o m a sc h ile e i noduli di m a ggiori d im e n sio n i.

Diagnosi U n a p p ro ccio a lla v a lu ta zio n e d e l p a zien te c o n n o d u lo so lita rio è illustrato n ella fi­ g u ra 1 7 9 -4 .

Endocrinologia e metabolismo

Nodulo singolo o sospetto* ] . Nodulo Scintigrafia i"caldQ" Ablazione, resezione f tiroidea | o terapia medica | I Nodulo "freddo" ------ 1 o indeterminato

TSH normale I TSK basso noterà cma I ;

■ '

r

■ FNA, considerare | guida ecograficaP

Esame dtopatologico ■, T t.

~ (HW&

t

(4%

Sospetto o f Maligno neoplasia follicolare | “

Non diagnosti«

Monitoraggio | : con ecografia |

; Terapìa chirurgica |

Terapia chirurgica in caso di aumento di dimensioni o citologia sospetta

FIGURA 179-4

A p p ro ccio al p a zien te c o n n o d u lo tiroideo. T S H , o rm o n e tireo stim o la n te ; FN A , agoaspirato con

ago sottile.

Q

N e o p la s ie d e lla tiro id e

■

I n o d u li b en ign i d ev o n o e s se r e m on itorati m ed ian te esa m i se ria li. G li a d en o m i fo llico la ri non p o sso n o e sse r e d istin ti dai carcin om i fo llico la ri su lla b a se d e ll’e s a m e c ito lo g ic o di cam pioni prelevati m ed ian te F N A . L ’e s te n s io n e d e lla r e s ezio n e ch iru rgica (lo b e c to m ia o tireodectoraia su b totale) d eve e s se r e d isc u s sa prim a d e ll’in terven to ch iru rgico. L a tiro id ecto m ia su b to ta le è n ecessa ria per i ca rcin o m i p ap illari e fo llic o la r i e d ev e essere eseg u ita da un ch iru rgo c o n gran d e esp e rien za in q u esta p rocedura. S e i fattori d i risch io e le caratteristich e a n a to m o p a to lo g ic h e in d ica n o la n e c e s sità di un trattam ento c o n rad ioiod io, il p a zien te d eve e s se r e trattato p er n u m er o se settim an e d op o l ’in terven to ch iru rgico co n liotironina (2 5 ptg 2 -3 v o lte /d ie ), se g u ita da so sp e n sio n e p er altre 2 se ttim a n e, in p rep arazion e alla rad ioab lazion e p o stch iru rg ica d el restan te tessu to. Q u an do il liv e llo di T S H è > 5 0 UI/1, si som­ m inistra una d o se terap eu tica di 13'I. L a so p p ressio n e co n lev o tiro x in a d ev e e s se r e su ccessi­ v a m en te tentata n ei p azien ti ad alto r is c h io di recid iv a fin o a o tten ere un T S H ai lim iti infe­ riori d ella n orm alità, e in q u e lli a b a sso risch io di recid iv a fin o a o tten er e un T S H tra 0,1 e 0,5 UI/1. D o p o la s o s p e n sio n e d e g li o rm o n i tiroidei o la so m m in istr a zio n e di T S H u m an o ricom­ b in ante, d e v o n o e sse r e e se g u iti a in tervelli regolari scin tigrafie di co n tro llo e d o sa g g i dei li­ v elli di tireoglob u lin a. Il trattam ento d el carcin om a m id o lla re d ella tiroid e è ch iru rgico, p o ic h é q u esto tum ore no capta il ra d io io d io . D e v e e s se r e e s e g u ito il test p er la ricerca d ella m u ta zio n e d i RET. Elevati liv e lli di c a lc ito n in a sie rica rap p resen tan o un m arcatore di m alattia resid u a o recid iva.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Jameson JL, Weetman A(> Cap. 335,.,^ in Hdfrìson - Principi di Medicina Interna. 17a ed. .-M

Malattie del surrene

j g

O

M a*aW'e del surrene

La co rtica le d el surrene p rod u ce tre c la s si p rin cip ali di steroidi: 1 ) "glucocorticoidi; 2 ) m ineral-

corticoidi; 3 ) a n d rogen i surrenali. L e sin d rom i c lin ic h e p o sso n o è sse r e caú sate da d eficit o da eccesso di q u esti o rm o n i. L a m id o lla re d el surrene p rod u ce ca teco la m in e, ch e q u an d o so n o sin ­ tetizzate in e c c e s s o c a u sa n o il fe o c r o m o c ìto m a (v ed i Cap. 124).

S IN D R O M E D I C U S H IN fi

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Eziologia L a fo rm a più c o m u n e di sin d ro m e di C u sh in g è q u ella iatrogen a, in s e g u ito alla so m m in istra zio n e di g lu c o c o r tic o id i a s c o p o tera p eu tico . La sin d ro m e di C u sh in g e n d o g e n a è causata d a lla p ro d u zio n e di e c c e s s iv e qu an tità di c o r tiso lo (e di altri orm on i stero id ei) da par­ te d ella c o r te c c ia su rren ale. L a c a u sa p iù freq u en te è l ’ip erp lasia g h ia n d o la re b ilaterale s e c o n ­ daria a ip e r s e c r e z io n e di o rm o n e a d ren o co rtico tro p o {adrenocorticotropic horm one, A C T H ) da parte d e ll’ip o fis i (m a la ttia di C u sh in g ) o da fo n ti e c to p ic h e , c o m e un p ic c o lo m ic r o c ito m a p o l­ monare, un ca r c in o m a m id o lla r e d e lla tiro id e o tu m ori d el tim o , p an creas e o v a io . G li a d e n o ­ mi o i c a rcin o m i d e lia c o r tic a le d el surrene so n o resp o n sa b ili di circa il 25% d ei c a s i di s in ­ drome di C u sh in g . C a r a tte r is tic h e c lin ic h e A lc u n e m a n ife sta z io n i co m u n i (o b e sità cen trale, ip erten sio n e arterio­ sa, o steo p o ro si, turbe p s ic o lo g ic h e , a cn e, am en orrea e d iab ete m ellito ) so n o relativam en te a sp e­ cifiche. R ep erti p iù s p e c ific i co m p ren d o n o fa c ile fo rm a z io n e di e c c h im o si, strie cu ta n e e, m io ­ patia p r o ssim a le , d e p o siz io n e d i tessu to a d ip o so al v o lto e n ella reg io n e in terscap olare (fa c c ia a luna p ien a e g ib b o di b u fa lo ) e v ir iliz z a z io n e . S i p o ss o n o o sservare an ch e cu te so ttile e fragile e fa cies lunare p leto rica . S o n o im portanti l’ip o k a lie m ia e l ’a lca lo si m eta b o lica , sop rattu tto n ei casi di p ro d u zio n e e c to p ic a di A C T H . D ia g n o s i L a d ia g n o si di sin d ro m e di C u sh in g si b asa su lla d im ostrazion e d e ll’au m en tata pro­ duzione di c o r tiso lo e d ella m ancata so p p r e ssio n e d e lla se c r e z io n e di c o r tiso lo in risp osta alla som m in istra zio n e di d esa m eta so n e. Per uno sc r e e n in g in izia le, è opportuno m isurare il c o rtiso ­ lo lib ero n e lle urine d e lle 2 4 ore, effettu are il test di se c r e z io n e notturna c o n 1 m g di d esa m eta ­ sone [c o r tis o lo p ia sm a tic o a lle 8 d el m attino < 1 ,8 |og/d l (5 0 nm ol/1)] o d osare il c o r tiso lo sa li­ vare notturno. P u ò e s se r e n e c e s sa r io rip etere il test o eseg u ire più di un test di sc reen in g . L a d ia­ gnosi d efin itiv a v ie n e p o sta , n ei c a si d u b b i, in b a se a ll’in ad egu ata so p p ressio n e del c o r tiso lo uri­ nario [< 1 0 |Xg/die (2 5 n m o l/d ie )] o p ia sm a tic o [< 5 |-lg/dl (1 4 0 nm olA )] d o p o so m m in istr a zio n e di 0,5 m g di d esa m e ta so n e o g n i 6 ore per 4 8 ore. Q u esto test può essere a sso cia to a lla valuta­ zione d e ll’o rm o n e di rila sc io d e ll’o rm on e ad ren ocorticotrop o ( corticotropin-releasing horm one , CRH) p er e sc lu d e r e c o n d iz io n i p seu d o -C u sh in g . U n a volta con ferm ata la d ia g n o si, b iso g n a e s e ­ guire altri test b io c h im ic i per lo ca lizza re la fo n te di iperp rod u zion e. B a ssi liv elli p la sm a tic i di ACTH su g g e r isc o n o la p resen za di a d en o m a o ca rcin o m a surrenale, m entre valori p la sm a tici di ACTH elev a ti o in ap propriatam en te norm ali su g g e r isc o n o u n ’o rig in e ip ofisaria o e c to p ic a . N e l 95% d ei m icro a d en o m i ipofisari A C T H -se c e m e n ti, la p rod u zion e di co rtiso lo è inibita da d o si elevate di d esa m e ta so n e (2 m g o g n i 6 ore p er 4 8 ore) e d eve essere eseg u ita una R M d e ll’ip o fi­ si. T uttavia, p o ic h é in circa il 10% d ei c a si di p ro d u zio n e ecto p ica di A C T H si o sserv a una so p ­ pressione d o p o test c o n alte d o si di d esa m eta so n e, p u ò e sse r e n ecessa rio il p relievo di un c a m ­ pione di sa n g u e dal se n o p etroso in feriore per d istin g u e re tra p rod u zion e ipofisaria e p eriferica di A C T H . C o n la d ia g n o stica per im m a g in i d el torace e d e ll’ad d om e si lo c a liz z a la fo n te di p ro­ duzione e c to p ic a di A C T H . L ’a lc o lism o cro n ico e la d ep ressio n e si p o sso n o asso cia re a risulta­ ti fa lsa m en te p o sitiv i a q u esti test per la sin d rom e di C u sh in g. L o ste s so vale per i p azien ti con m alattie acu te, p o ic h é stress im portanti alterano la n orm ale r eg o la zio n e d ella se crezio n e di A C T H .

906

U

Endocrinologia e metabolismo

S in d ro m e di

L a terapia d eg li a d en o m i e d ei c a rcin o m i surrenali è la r e s e z io n e ch iru rgica, an ch e se è ne­ cessa rio som m in istrare g lu c o c o r tic o id i n el p eriod o pre- e p o st-o p era to rio . I ca rcin o m i surre­ n ali m etastatici e n o n r e se c a b ili d e v o n o e ssere trattati c o n m ito ta n o in d o si crescen ti fino a 6 g /d ie in 3 -4 so m m in istr a zio n i fra zio n a te. L ’in terven to ch iru rg ico p er v ia tra n s-sfen o id a le può e sse r e risolu tivo n ei m ic r o a d e n o m i ip ofisari A C T H -s e c e m e n ti, a n ch e s e è p o s s ib ile utilizzare la radioterapia s e n o n si o ttie n e la g u a rig io n e (v e d i C ap. 17 7 ). T a lv o lta la rid u zio n e di massa d el carcin om a p o lm o n a re o la r e s e z io n e d ei tum ori ca rcin o id i p u ò indurre la rem issio n e della sin to m a to lo g ia d e lla m alattia di C u sh in g d a p ro d u zio n e e c to p ic a di A C T H . S e n on è possibi­ le resecare la fo n te di p ro d u zio n e di A C T H , la su rren ectom ia totale b ila tera le o la terapia me­ d ica co n k e to c o n a z o lo ( 6 0 0 - 1 2 0 0 m g /d ie ), m etirap on e (2 -3 g /d ie ) o m ito ta n o (2 -3 g /d ie) può m ig lio ra re i sin to m i d a e c c e s s o di c o r tiso lo . I p a zien ti c o n a d e n o m i ip ofisari n on asportabili so tto p o sti a su rren ectom ia b ilaterale corron o so n o a r isc h io per la sin d ro m e d i N e lso n (m, g r o ssa m e n te d e ll’a d en o m a ip o fisa rio ).

IP E R A L D O S T E R O N I S M O __________________________________________________________________ E z io lo g ia L’ip er a ld o ste r o n ism o è ca u sa to da ip e r se c r e z io n e d i a ld o stero n e. L5iperaldosteronismo primitivo r ic o n o s c e una ca u sa su rren alica e p u ò e sse r e d o v u to a un a d en o m a d el surren e o a u n ’iperp lasia su rren ale b ila tera le. Il term ine iperaldosteronismo secondario v ien e uti­ liz z a to quando è p resen te u n o stim o lo extrasu rren alico, c o m e la ste n o si d e ll’arteria ren ale o la terapia diuretica. C a ra tte ris tich e cliniche L a m a g g io r parte d ei p azien ti co n ip era ld o stero n ism o p rim itivo ha ce­ fa le a e liev e ip erten sio n e d ia sto lica . G li ed em i so n o tip ica m en te a ssen ti, a m en o c h e il pazien­ te non sia affetto da in su ffic ie n z a card iaca c o n g e stiz ia o p a to lo g ia ren ale. L ’ip o k a lie m ia , causa­ ta da p erdite renali di p o ta ssio , p u ò ca u sa r e d e b o le z z a e a ffa tica m en to m u sco la re, an ch e se i li­ v e lli di p o ta ssio p o ss o n o e s se r e norm ali n e ir ip e r a ld o ste r o n ism o p rim itivo liev e. P o sso n o esse­ re p resenti an ch e ip em a triem ia e a lc a lo si m etab olica. D ia g n o s i L a d ia g n o si v ie n e su g g er ita d a lla p resen za di ip erten sio n e arteriosa e ipokaliem ia p ersisten te in un p a z ie n te se n z a e d e m i c h e non sta a ssu m e n d o diu retici c h e in d u c o n o l’elim i­ n a z io n e di p o tassio. N e i p a zien ti c h e a ssu m o n o d iu retici p o ta ssio -d isp erd en ti, si d eve sostituire il d iu retico e si d eve so m m in istra re p o ta ssio per 1-2 settim an e. S e I’ip o k a lie m ia p ersìste nono-, stante la so m m in istr a zio n e di p o ta ssio , d e v e essere e s e g u ito uno sc r e e n in g m isu ran d o l ’aldoste­ ron e sie r ic o e l ’attività p ia sm a tic a d e lla renina. U n rapporto tra a ld o stero n e sie r ic o (in ng/dl) e attività piasm atica d e lla ren in a (in n g /m l per ora) > 3 0 e un liv e llo a sso lu to di ald osteron e >15 n g /d l su g g er isco n o la d ia g n o si dì ip era ld o stero n ism o p rim itivo. La m ancata so p p ressio n e dell ’a ld o stero n e p ia sm a tic o (< 5 n g /d l d o p o 5 0 0 m l/ora di so lu z io n e fis io lo g ic a per 4 ore) o dell ’ald osteron e urinario d o p o so lu z io n e fisio lo g ic a o ca rico di so d io ( < 1 0 p ,g/d ie al terzo giorno di so m m in istr a zio n e di 2 0 0 m m o l N a per o s al g io rn o + flu d ro co rtiso n e, 0 ,2 m g 2 vo lte/d ie per 3 g io rn i) conferm a la d ia g n o si di ip era ld o stero n ism o p rim itivo. U n a T C ad alta r iso lu z io n e del­ la c o rteccia surrenale lo c a liz z a la le s io n e . S e la T C è n egativa, p u ò e sse r e n ec e ssa r io eseguire il ca m p io n a m en to b ila ter a le d e lle v e n e surrenali per d ia g n o stica re un a d en o m a u nilaterale aldosteron e-p rod u cen te. L’ip era ld o stero n ism o seco n d a rio è a sso c ia to a e lev a ti liv e lli di attività remn ica p iasm atica. Q

Ip e raldo ste ro n ism o L ’in terven to ch iru rgico p u ò e sse r e cu rativo n ei p azien ti c o n a d en o m a su rren ale, m a non in quel­ li co n ip erp lasia surren ale, c h e v e n g o n o trattati co n restr iz io n e so d ic a e sp iro n o la tto n e (25-100 m g 2 v o lte /d ie ) o e p le r e n o n e ( 2 5 -5 0 m g 2 v o lte/d ie). L’ip era ld o stero n ism o se co n d a r io viene trattato co n dieta ip o so d ic a e c o n la corre zio n e d ella cau sa sotto sta n te.

Malattie del surrene

s ìn d r o m i d a i p e r a n p r o g e m s m o s u r r e n a l e _____________________________

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Vedi il c a p ito lo 1 8 4 p er la d isc u s sio n e d e ll’irsu tism o e d ella v ir iliz z a z io n e .

P ^ F I O E N Z A SURRENALE f

: r i .” *

\Jinsufficienza surrenale primitiva è cau sata dà d eficit d el surrene, m en tre Vinsufficienza surre­ nale secondaria è d o v u ta a d eficit d e lla p ro d u zio n e o d e l rila sc io di A C T H .

m a l a t t ia p i a d d is o n

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Ezio lo g ia S i verifica p er la d istru zio n e di p iù d el 90% d el tessu to su rren ale in se g u ito a inter­ vento ch iru rg ico , m alattia gra n u lo m a to sa (tu b e r c o lo si, isto p la sm o si, c o c c id io id o m ic o s i, crip to­ c o c c o s i) o attraverso m e c c a n ism i au toim m u n itari (iso la ti, o in c o r so di sin d rom i au toim m u n i p olighiandolari di tip o I o il) . M eta sta si tum orali b ilaterali, em orragie b ilaterali, C M V , HIV, am iloìdosi, sa r co id o si e a d ren o leu co d istro fia so n o c a u se rare. C a r a tte r is tic h e c lin ic h e L e m a n ife sta z io n i c lin ic h e co m p ren d o n o fa c ile affaticab ilità, d e b o le z ­ za, a n o ressia , n au sea, v o m ito , c a lo p on d erale, d o lo re a d d o m in a le, ip erp ig m e n ta zìo n e cu tan ea e m ucosa, “ fa m e di sa le ” , ip o te n s io n e e o c c a s io n a lm e n te ip o g licem ia . G li esa m i di laboratorio p osson o e sse r e n ella norm a op p u re la n atriem ia p u ò e s se r e ridotta, s p e s so con elev a ti liv elli di potassio. L a d e p le z io n e ex tracellu lare di liq u id i a ccen tu a l ’ip o te n sio n e.

Diagnosi

II m ig lio r e test d i sc r e e n in g è la r isp o sta al c o r tiso lo 6 0 m in u ti d o p o so m m in istr a ­ zione di 2 5 0 |ULg d i A C T H (c o sin tr o p in a ) e v o im . In c o n d iz io n i n orm ali i liv e lli di c o r tiso lo devono e s s e r e > 1 8 |x g /d l d o p o 3 0 - 6 0 m in u ti d alla so m m in is tr a z io n e di A C T H . S e la risp osta non è n o rm a le, ia d ia g n o si d iffe r e n z ia le tra d e fic it p rim itivo o se c o n d a r io si p u ò b asare su lla m isu ra zio n e d e ll’a ld o stero n e su g li s te s si c a m p io n i di sa n g u e. N e l l ’in su ffic ie n z a su rren ale s e ­ condaria, m a n o n in q u e lla p rim itiva, l ’a u m e n to di a ld o stero n e risp e tto al liv e llo b a sa le risu l­ ta n ella n o rm a (> 5 n g /d l). In oltre, n e ll ’in su ffic ie n z a su rren ale p rim itiva l ’A C T H è e le v a to , m en ­ tre n e lle fo r m e se c o n d a r ie i liv e lli p la sm a tic i di A C T H so n o b a ssi o in ap p rop riatam en te nor­ mali. I p a z ie n ti c o n e so rd io r ece n te di m a la ttia o c o n p a rzia le in su ffic ie n z a ip o fisa ria p o s s o n o presentare u n a risp o sta n o rm ale al test rap id o di stim o la z io n e d e ll ’A C T H . In q u esti p a zien ti p o sso n o e s s e r e u tili p er la d ia g n o si altri test [test al m eto p iro n e (m etira p o n e), test d i to lle ra n ­ za a ll’in su lin a ). Q

M a la ttia d i A d d is o n

| La terapia d i sc e lta è la so m m in istr a zio n e d i id ro co rtiso n e, 2 0 - 3 0 m g /d ie su d d iv isi in d u e d oI si, 2 /3 a lla m attin a e 1/3 nel p o m e r ig g io . In a lc u n i p azien ti lo sc h e m a p iù e ffic a c e è q u e llo co n * 3 so m m in istr a zio n i al g io rn o; in oltre, p o s s o n o e s se r e som m in istrati an ch e altri g lu c o c o r tic o i| di in d o si eq u iv a len ti. L a so m m in istr a z io n e d i m in e ra lco rtico id i è in g en ere n ecessa ria n el| l ’in su ffic ie n z a surrenale p rim itiva, co n so m m in istr a z io n e di 0 ,0 5 -0 ,1 m g di flu d rocortison e per > os una v o lta al g io rn o e m a n ten im en to d i u n ’ad egu ata in trod u zion e di so d io . L e d o si d ev o n o | essere a g g iu sta te in m o d o da n orm alizzare i liv e lli di N a e K e m an ten ere norm ali liv e lli di I p ressio n e arteriosa, se n z a m o d ific a z io n i p ostu rali. A n c h e la m isu ra zio n e d ella ren in a p la sm a ­ li tica p u ò e s se r e u tile n e ll’in d ivid u are la d o s e più ad egu ata. Tutti i p a zien ti con in su fficien za I surrenale d e v o n o e sse r e istruiti circa a u to so m m in istra zio n e di steroid i e d ev o n o esse r e reg i­ strati n e ll’a m b ito di un siste m a di allarm e m e d ic o . Q u an do in so rg o n o m alattie co n co m ita n ti, la d o se d i id ro co rtiso n e d e v e e s se r e raddoppiata. D u ran te la crisi su rren ale, in sie m e a lla so lu ­ z io n e fis io lo g ic a d ov reb b e e s se r e so m m in istra to id ro co rtiso n e ad a lte d o si ( 1 0 m g/ora p er in ­ fu sio n e e v co n tin u a , o b o li ev d i 1 0 0 m g 3 v o lte /d ie ). S u c c e ssiv a m e n te , se il p a zien te è in via di m ig lio r a m e n to e non presenta feb b re, il d o sa g g io p u ò esse r e rid otto d el 20 -3 0 % al g io rn o fino a ra g g iu n g ere la n orm ale d o s e di m an ten im en to.

1

En d o c rin o lo g ia e m e ta b o lis m o

|

IP O A L D O S T E R O N IS M O ________________________________________________________________ Il d e fic it iso la to di a ld o stero n e a ss o c ia to a n orm ale p ro d u zio n e d i c o r tiso lo si p resen ta in caso di d im in u zio n e d ella p ro d u zio n e d i renina, c o m e un d ifetto ered itario d i b io sin te si, co m e con­ se g u e n z a d ella rim o z io n e ch iru rgica di ad en om i a ld o stero n e-sec ern en ti e durante la som m ini­ stra zio n e p rolu n gata di ep arin a. L ’ip o a ld o stero n ism o ip o ren in em ico s i o sse r v a più com u nem en ­ te n e g li adulti c o n in su ffic ie n z a ren a le lie v e e d iab ete m e llito , in a s s o c ia z io n e c o n iperkaliem ia di en tità sp rop orzionata. Il flu d ro co rtiso n e ( 0 ,0 5 -0 ,1 5 m g /d ie p er o s ) ripristina il b ila n cio elei-, tro litico a~ còn d ìziòn e c h e v i sia un a d eg u a to appòrto sa lin o . N e i p a z ie n ti c o n ip erten sion e arte­ riosa, in su fficien za ren a le lie v e ó s c o m p e n s ò card iaco c o n g e s tiz io un a p p ro ccio alternativo è q u e llo di ridurre l ’apporto di s o d io e som m in istrare fu r o sem id e.

I n c id é n t a l o m a Incidéntalom a (m a ssa surrenale > 1 cm)|

Metanefrine piasm atiche

Q I

R esezio n e

Anam nesi di neoplasie m aligne?

le

0 [A goaspirazione con ago sottile]

Valutazione degli ormoni corticosurrenali*

o C on siderare la resezione

Valutazione radiografica (TC se n za contrasto); valutare dim ensioni e caratteristiche (HU)*

T < 3 cm I Caratteristiche benignetjj

I Caratteristiche di benignità11: w asho ut p reco ce

> 20 HU W ashout ritardato (con intensificazione del contrasto)1 M a ssa eterogenea; margini irregolari

f C o n sid erare la resezione

FIGURA 180-1

'

Ripetere l’e sa m e nell’a rco di 6 m esi per acce rta re un eventuale cam biam ento di dim ensioni

.........I

N essu n cam biam ento; ripetere la T C nell'arco di 1 anno

Incid én talo m a. * V alu tazio n e degli orm oni co rtico su rren ali: te st di so p p re ssio n e c on d esam etaso n e in ta tti i pazien ti; ra p p o rto a ttiv ità re n in ic a pi a sm atica/aldo stero ne nei so g g etti ipertesi; steroidi sessuali (D H E A solfato nei m asch i, e strad io lo n elle fe m m in e ) in p resen za di segni clin ici. * U n ità H ounsfield (HU): m isu ra d e]l’atten u azio n e dei ra g g i X o del c o n te n u to lip idico di u na neoplasia. Il risc o n tro di u na m assa ricca di lip id i (H U < 1 0 ) è d ia g n o stico di a d en o m a c o rticale benigno.^ C aratteristich e di ben ig n ità; m assa omogenea, m arg in i lisci, H U < 1 0 . ^G li ad en o m i c o rtic o su rre n a li benigni so n o caratterizz a ti a n ch e da un w a shout d ell’in­ ten sificazio n e d el co n tra sto più p re c o c e risp e tto ad altre neoplasie.

II riscontro di m a sse su rren ali è freq u en te a lla T C o a lla R M . N e lla m aggior parte d ei ca si (7 0 80%) q u esti “in c id e n ta lo m i” n on so n o fu n zio n a n ti e la p rob ab ilità c h e si tratti d i un carcin om a surrenale è b a ssa (< 0 ,0 1 % ). Il p rim o p a sso da c o m p iere è valutare Io status fu n zio n a le di q u e­ ste m a sse d o sa n d o le m etan efrin e lib ere p ia sm a tic h e per lo sc reen in g d el feo cr o m o c ito m a (Fig. 180-1)- In u n _p azien te co n n e o p la sia m a lig n a extrasu rren alica nota, e s iste il 30 -5 0 % d i proba­ bilità ch e l ’ in cid en ta lo m a sia una m eta sta si. L a -v a lu ta z io n e o rm o n a le aggiu n tiva d ev e in clu d e­ re il test di so p p r e ssio n e notturna c o n 1 m g di d esa m eta so n e in tutti i p azien ti, il rapporto atti­ vità ren in ica p la sm a tic a /a ld o ster o n e n e g li ip ertesi, il D H E A so lfa to n e lle d o n n e c h e m ostrano segni di e c c e s s o di a n d rogen i e l ’estra d io lo n ei m a sch i c h e p resen tan o fe m m in iliz z a z io n e . La presenza di un ca rcin o m a su rren ale è su g g er ita d a caratteristich e qu ali grandi d im e n sio n i (> 4-6 cm), m argin i irregolari, d iso m o g e n e ità d e l tum ore, ca lc ific a z io n i d ei tessu ti m o lli ed elev a ti va ­ lori di a tten u a zio n e ( > 1 0 H U ) alla T C se n z a con trasto.

pWPÌEGO:;iCÈÌHÌ€0,'”0EI”<ÌtUÌQMÌ^t^lDÌ'

^

I g lu co co rtico id i so n o farm aci u tilizza ti in m o lte m alattie, c o m e per e sem p io l ’a sm a, l ’artrite reum atoide e la p so ria si. L o sv ilu p p o di c o m p lic a n z e (in crem en to di p eso , ip erten sio n e arterio­ sa, fa ccia c u sh in g o id e , d ia b ete m e llito , o ste o p o r o s i, m iop atia, aum entata p ressio n e intraoculare, necrosi o ss e a isc h e m ic a , in fe z io n e e ip e r c o le ste r o le m ia ), c h e è p resso ch é corto, d ev e e sse r e so p ­ pesato risp etto ai p o te n z ia li b e n efici terap eu tici d e lla terapia co n g lu c o c o r tic o id i. Q u esti effetti collaterali p o ss o n o e s se r e ridotti al m in im o co n u n ’attenta sc e lta d e lle p reparazioni ste r o id e e da utilizzare (T ab . 1 8 0 -1 ), c o n la so m m in istr a z io n e a giorn i alterni o in term ittente, c o n l ’u so di ste ­ roidi p er u so to p ic o , c io è per v ia in alatoria, in U au asale e cu tan ea o g n i v olta ch e c iò sia p o ssib i-

TABELLA 180-1

PREPARAZIONI DI GLUCOCORTICOIDI

Potenza relativa ^Farmaco

|vA U:

fe

li'v

Glucocorticoide

breve durata Id ro co rtiso n e C o rtiso n e durata in term ed ia P red n iso n e M etilp red n iso lo n e T ria m cin o lo n e lu n g a durata D esa m eta so n e B eta m eta so n e

TABELLA 180-2

1 0,

Mineralcocorticoide I

20

0,8

25

4

0 ,2 5

5

0 0

5 30 25

Dose equivalente

0 0

5 4

4 0 ,7 5

0,6

CONTROLLI NECESSARI PRIMA DELLA SOMMINISTRAZIONE DI GLUCOCORTICOIDI IN DOSI FARMACOLOGICHE

^ P resen za d i tu b er co lo si o altra in fe zio n e cro n ica (R adiografia del torace, test della tub ercolina) p r e s e n z a d i in to llera n za glu cid ica, p regresso d iab ete m ellito gestazion ale o alto risch io d i dia£§V bete m ellito d i tip o 2 ^ E videnza d i p reesisten te o steo p o ro si (v a lu ta zio n e d ella d en sità ossea n ei p azien ti so tto p o sti a trap ianto ¿ ’org a n o o n elle p azien ti in m en o p a u sa ) p r e g r e s s a u lcera p ep tica, gastrite o esofagite (ricerca d i san gu e o ccu lto n elle feci) |ÌP resen za di ip erten sio n e arteriosa, m alattia card iovascolare o ip ertriglicerid em ia tiA n a n in esi p o sitiv a p er disturbi p sico lò g ici

Endocrinologia e metabolismo

le, co n il ca u to im p ie g o d i terap ie n o n stero id ee, il m o n ito r a g g io d e ll’ ap p orto ca lo r ic o e l ’isti­ tu zio n e di p ro v v ed im en ti per m in im iz z a r e la p erd ita d i tessu to o s s e o . I p a zien ti d ovreb b ero es^ sere valutati p er il r is c h io d i c o m p lic a n z e prim a d e ll’a v v io d e lla terapia c o n g lu c o c o r tic o id i (Tab 1 8 0 -2 ). D o s a g g i p iù elev a ti di g lu c o c o r tic o id i p o s s o n o e s s e r e n ecessa ri in p erio d i di stress, poi­ ch é il surrene p u ò andare in con tro ad atrofia in s e g u ito a so m m in istr a z io n e d i glu cocorticoid i eso g e n i. In oltre, d o p o un u so p ro lu n g a to i g lu c o c o r tic o id i d e v o n o e s se r e rid otti gradualm ente con il d o p p io o b iettiv o di p erm ettere la ripresa fu n z io n a le d e ll'a s s e ip o fisi-su rren e e di evitare una ria cu tizza zio n e d e lla m alattia d i b ase.

^ :P e r maggiori détta gli su'questo 'argomento, vedi Wi lliarrìs GH; Dluhy RG,' ' Cap/ 336;. [ ( if l ^ Harrisón - Principi di Medicina Interna, i-73 ed. ; ' : “ 'v

Obesità

181

L ’ obesità è rappresentata d a ll’e c c e s s o di m a ssa a d ip o sa . N o n è d efin ita dal s o lo p e so corporeo, dal m o m en to c h e i so g g e tti co n n o te v o le m a ssa m u sc o la r e p o ss o n o e s s e r e so v r a p p eso in base ai param etri standard, se n z a tuttavia avere un e c c e s s o d i m a ss a grassa. Il m eto d o più u tilizzato per valutare lo status d el p e so co rp o reo e il r isc h io di m alattia è Vindice di massa corporea (body mass index , B M I), c h e è pari a p e s o /a lt e z z a 2 in k g /m 2 (T a b . 1 8 1 -1 ). A parità di B M I, le donne h an n o più m a ssa grassa risp etto a g li u o m in i. V alori di B M I co m p resi tra 19 e 2 5 k g /m 2 equi­ v a lg o n o a un p e s o co rp o reo a d eg u a to n e lla m a g g io r parte d e g li in d iv id u i, m en tre si parla di so­ v rap p eso per B M I tra 25 e 3 0 k g /m 2 e di o b esità p er B M I > 3 0 k g /m 2. In oltre, la distribuzione reg io n a le del gra sso p u ò in flu ire su i r isc h i a sso c ia ti a ll’o b e sità . L’o b e sità cen tra le (elev a to rap­ porto fra la circo n feren za del p u n to v ita e q u ella d e lle a n ch e, > 0 ,9 n e lle d o n n e e > 1 n egli uo­ m in i) è a sso cia ta in m aniera in d ip e n d e n te a un r isc h io p iù elev a to d i d ia b ete m e llito e malattia ca rd io v a sco lare. E Z I O L O G I A _________________________________________________________________________________ L ’o b esità p u ò e s se r e la c o n se g u e n z a d i u n au m en tato ap p orto e n erg etico , di u n a d im in u zio n e del d isp en d io en e r g e tic o o di en tram b i. L ’a ccu m u lo e c c e s s iv o di g ra sso c o rp o reo è la con seguenza

IM flìim

B l C L A S S IF IC A Z IÓ N E D E L P E S O C Ó R P Ò R E Ò E Q E L R IS C H IO D I M A L A T T ÌA

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CÌ^ise'di obesità

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O b e s ità

di fattori a m b ien ta li e g e n e tic i, c o n u n ’in flu en za im p ortan te esercitata an ch e da componenti di ordine s o c ia le ed e c o n o m ic o . L a su scettib ilità a ll’o b e sità è di tip o p o lig e n ìc o e si ritien e c h e il 30-50% d e lla va ria b ilità d ei d ep o siti totali d i g r a sso sia g e n e tic a m e n te d eterm in ato. Tra le c a u ­ se seco n d a rie di o b e sità v i so n o le le s io n i ip o ta la m ìch e, l ’ip o tiro id ism o , la sin d rom e di C u sh in g e F ip o g o n a d ism o . U n a u m en to p on d erale in d otto da farm aci è altresì co m u n e in so g g e tti c h e a s­ sumono a n tid ia b etici (in su lin a , su lfa n ilu ree, tia z o lid in e d io n i), g lu co co rtico id i, agen ti p sicotrop i, stabilizzanti d e ll’u m o re (litio ), a n tid ep ressivi (tr ie ic lic i, in ib itori d e lle m o n o a m in o -o ssid a si, paroxetina, m irtazap in a) o a n tiep ilettici (valp roato, gab ap en tin , carb am azep in a). A n ch e i tum ori jn su lin o-secern en ti p o ss o n o cau sare un a u m en to d e ll’a ssu n zio n e di cib o. C A R A T TER IS T IC H E C LIN IC H E ________________________________________________________________ L’o b esità ha im portanti effetti n egativi su lla salu te. L ’au m entata m ortalità associata a ll’o b esità è soprattutto d o v u ta a m a lattie ca rd iovascolari, ip erten sio n e, c o le litia s i, d iab ete m e llito e alcu n e forme di tum ore. L ’in c id e n z a d el tum ore en d o m e tria le e m am m ario p o stm en o p a u sa le, d el carci­ noma p ro sta tico e d el ca rcin om a co lo retta le (sia n e g li u o m in i sia n e lle d o n n e) aum enta c o n l ’o b e ­ sità. N e i so g g e tti gra v em en te o b esi l ’ap n ea durante il so n n o p o n e p o te n z ia li gravi risch i per la salute. L ’o b esità si a sso c ia an ch e a u n ’au m entata in cid en za di steatoep atite, osteoartrosi e gotta. Q

o b e s ità

:

■;

f L’o b esità è un p ro b lem a m e d ic o cro n ico c h e rich ied e un trattam ento e m od ifica zio n i d e llo stiI le di vita co n tin u a tiv i. Trattare l’ o b esità è im p ortan te, p er i risch i a e s s a legati relativi a llo sta| to di salu te, a n ch e s e sp e s so risulta d iffic ile a ca u sa d e lle lim itate o p z io n i terap eu tich e effica | ci d isp o n ib ili. In tutte le form e di terapia n on ch iru rgica è freq u en te il recupero d el p e so preI ced en tem en te p erso . L’u rgen za e la sc elta d e lle m o d a lità di trattam ento d ovreb b ero b asarsi sul | B M I e su lla v a lu ta z io n e d el risch io. i D ieta , e s e r c iz io fisic o e terapia co m p o rta m en ta le so n o raccom an d ati p er tutti i so g g e tti con | B M I > 2 5 k g /m 2. D o v reb b ero e sse r e attuate m o d ific a z io n i d e l co m p ortam en to, c o m p resi cou n | se lin g di g ru p p o, a n n o ta zio n e di c iò ch e si m a n g ia e ca m b ia m en ti d e lle abitudini alim entari. | D o v reb b ero e s s e r e atten tam en te m on itorati i co m p o rta m en ti in eren ti al c ib o (per e s ., evitare | g li sp u n tini n ei bar e lo c a li a n a lo g h i, co n su m a re p asti p ic c o li e freq u en ti, non saltare la prim a | c o la zio n e). P o ic h é un d eficit d i 7 5 0 0 k cal p ro d u ce un c a lo p on d erale di circa 1 k g, d im in u ire I di 10 0 k cal al g io rn o la q u ota en erg etica d e i propri p asti per un an n o porterà a una rid u zion e jj di 5 k g di p e so , m en tre una rid u zio n e di 1 0 0 0 k ca l g iorn aliere p rovoch erà un c a lo di circa 1 | kg a settim a n a . D e v e e sse r e au m entata l ’attività fisica , c o m e m in im o fin o a 150 m in u ti alla setI tim ana di attività fisic a di in ten sità m oderata. L ,,. L a fa rm acoterap ia d e v e e sse r e ag g iu n ta a l p rogram m a v o lto alla co rrezio n e d e llo stile di v i­ ta nei p a zien ti c o n B M I > 3 0 e in q u elli co n B M I > 2 7 c h e p resen tin o m alattie co n co m ita n ti cor­ relate a ll’o b esità . L a sib u tram in a è un in ib itore cen trale d ella rica p ta zio n e sia d e lla noradrenalina s ia d e lla se ro to n in a c h e d eterm in a u n a rid u zio n e d e l p e s o co rp o reo d e l 5-9% a 12 m esi, s e b ­ bene in a lcu n i p a zien ti in d u ca un a u m en to d e lla freq u en za card iaca e d e lla p ressio n e arteriosa. L’orlistat è un in ib ito re d ella lip asi in testin a le c h e d eterm in a un m o d e sto c a lo p on d erale (9-10% a 1 2 m e si, q u an d o a sso c ia to a m o d ifich e d e llo stile di vita) d o v u to a m alassorb im en to lip id ico iatrogeno. L a m etfo rm in a ten de a ridurre il p e s o co rp o reo in p azien ti o b e s i affetti da d iab ete m ellito d i tip o 2 . L a terapia ch iru rgica d ev e e sse r e presa in c o n sid e r a z io n e per i p azien ti c o n o b esità grave (B M I > 4 0 k g /m 2) e per q u e lli co n o b e sità m oderata (B M I > 3 5 k g /m 2) m a c h e p resen tan o una grave co n d izio n e c lin ic a a sso ciata; altri req u isiti co m p ren d o n o il fa llim en to ripetuto di altri ap p rocci terapeutici, la p resen za p er p iù d i 3 anni d i un p e s o co rp oreo c h e sod d isfi i criteri per la chirur­ gia, la ca p a cità di to llera re l ’in terven to e l ’a sse n z a di d ip en d e n z e o di disturbi p sich iatrici m a g ­ giori. G li in terven ti di ch iru rgia bariatrica p o ss o n o e sse r e restrittivi (procedure ch e lim itan o la quantità di c ib o c h e lo sto m a c o p u ò co n ten ere e rallen tan o la v elo cità di sv u o ta m en to g a strico ), co m e il b e n d a g g io g a strico r eg o la b ile e s e g u ito per v ia la p a ro sc o p ica u tilizza n d o m ateriali in si-

Endocrinologia e metabolismo

FIGURA 1 8 1 - 1 Interventi di ch iru rg ia bariatrica. E sem pi di interventi eseguiti per la m a n ip o la zio n e chirurgica del tratto g a stro in testin ale. A . B en d ag g io g a stric o p e r v ia lap aro sco p ica (L A G B ). B. B y p ass gastric o a lla Rouxen-Y. C. D iversione b ilio p a n c re atica con sw itch duodenale. D. D iversione b ilio p an creatica. {D a: M L Kenrik, G F D akin, Surgical ap p ro a ch e s to obesily, M ayo Clin Proc 815:518, 2006; rip ro d u zio n e autorizzata.)

lic o n e , oppure restrittivo-m alassorb itivi, c o m e il b yp ass g astrico alla R o u x -e n -Y (F ig . 181-1). Q u este procedure d eterm in an o g en era lm en te una rid u zio n e d el p e so co rp o reo pari al 30-35% , ch e d o p o 5 anni v ie n e m antenuta in circa il 60% dei ca si. D o p o un in terven to c h e p reved e una co m p o n e n te m alassorb itiva, è n ecessa ria una su p p lem en ta zio n e di m icron u trien ti (ferro, folati, c a lc io , vita m in e B !2 e D ) per tutta la vita; q u esto tip o d i in terven to, in oltre, si a ss o c ia al rischio di sv ilu p p o di ip erp lasia d e lle c e llu le in su lari p a n creatich e e di ip o g lic e m ia .

Pei maggiori dettagli su questo argomento, vedi Flier JS, Maratos-Flier E, Cap. 74; Kushner RF, Cap. 75, in Harrison - Princìpi dì Medicina Interna, 17a ed.

182

Diabete mellito

EZIOLOGIA Il d ia b ete m ellito (D M ) co m p ren d e un gru p p o di p a to lo g ie m eta b o lich e c h e hanno in com u n e r ip e r g lic e m ia . II D M è attu alm en te c la ssific a to in b a se ai m ecca n ism i p a to g e n e tic i c h e deter-

D iabete mellito

913

m inano l ’ip e r g lic e m ia . Il D M di tip o 1 è caratterizzato da d eficit di in su lin a e ten d en za a s v i­ luppare c h e to si, m en tre il tip o 2 è un gru p p o e te r o g e n e o di p a to lo g ie caratterizzate da vari gra­ di di in su lin o -r e siste n z a , alterata s e c r e z io n e di in su lin a ed e c c e s s iv a p rod u zion e ep a tica di g lu ­ co sio . A ltri tipi sp e c ific i co m p ren d o n o il D M cau sato da d ifetti g e n e tic i [d iab ete d el g io v a n e ch e insorge n e lla m aturità (maturity-onset dìabetes o f thè young, M O D Y )], da m alattie d el pancre­ as e so c r in o (p a n crea tite cro n ica , fib rosi c istic a , e m o cro m a to si), en d o crin o p a tie (a cro m eg a lia , sin ­ drom e di C u sh in g , g lu c a g o n o m a , fe o c r o m o c ito m a , ip ertiroid ism o), farm aci (a cid o n ico tin ico , g lu co co rtico id i, tia zid i, in ib itori d e lle p roteasi) e gravid an za (D M g esta zio n a le). D IA G N O S I I criteri p er la d ia g n o si di D M sono: • G lic e m ia a d ig iu n o > 7 m m ol/1 (> 1 2 6 m g /d l). • S in to m i di d ia b ete più u n a g lic e m ia ran d om > 1 1 ,1 m m ol/1 (> 2 0 0 m g /d l). • G lic e m ia d o p o 2 ore > 1 1 ,1 m m ol/1 ( > 2 0 0 m g /d l) durante un test di tolleran za co n 75 g d i g lu ­ c o s io per v ia orale. Q u esti criteri d e v o n o e s se r e co n ferm a ti rip eten d o il test in un giorn o d iv erso , a m en o ch e non sia p resen te u n ’e v id e n te ip erg licem ia . S o n o sta te d efin ite a n ch e d u e ca teg o rie in term ed ie: • A lterata g lic e m ia a d ig iu n o (impaired fasting glucose, IFG ) c o n liv e lli di g lic e m ia a d ig iu n o tra 5 ,6 e 6 ,9 m m ol/1 ( 1 1 0 e 125 m g /d l). • In to llera n za g lu c id ic a (impaired glucose tolerance, IG T ) per g lic e m ia tra 7,8 e 11,1 m m ol/1 ( 1 4 0 e 199 m g /d l) 2 ore d o p o un ca rico o rale di g lu c o s io di 75 g. I p a zien ti co n IF G e IG T n on hanno il d ia b ete m e llito , m a so n o ad alto risch io d i svilu p p are nel c o rso d e g li anni un D M d i tip o 2 e p a to lo g ie card iovascolari. II liv e llo d e ll’e m o g lo b in a A l e ( H b A lc ) è u tile p er il m o n ito r a g g io d e lla risp osta alla terapia, m a non è raccom an d ato per lo sc reen in g o la d ia g n o si di D M . II co n tro llo d e lla g lic e m ia a d ig iu n o è ra cco m a n d a to o g n i 3 anni per tutti i so g g e tti di età su ­ periore ai 4 5 anni, c o s ì c o m e per in d iv id u i più g io v a n i c h e sian o so v r a p p eso [in d ice di m assa corporea (bod y m ass index, B M I) > 2 5 k g /m 2] o c h e p resen tin o uno o più fattori di risch io a g ­ g iu n tivi (T ab . 1 8 2 -1 ).

TABELLA 1 8 2 -1

CRITERI PER L'ESECUZIONE DI TEST VOLTI A RILEVARE LA PRESENZA DI PRE-DIABETE £ DIABETE IN SOGGETTI ASINTOMATICI0

ir . P arente d i p rim o grad o co n diab ete S ed en ta rietà abituale : • R a zza /etn ia (p er es., afro-am erican o, isp an o-am erican o, in d ia n o d ’A m erica, asiatico-am erican o, abitante d elle Isole d el P acifico) • P reced en te d ia g n o si d i IFG o IG T « A n a m n e si di G D M a parto d i u n bam bino, olire i 4 kg Ip erten sio n e (PA > 1 4 0 /9 0 m m H g ) . j ; •. L ivello di co lester o lo H D L < 0 ,9 0 m m ol/1 (35 m g /d l) e /o trigliceridi > 2,82 m m ol/1 (2 5 0 m g /d l) • S in d r o m e d e ll’o v a io p o lic istic o o a ca n to si n ig rica n s .• A n a m n e s i p o sitiv a p er v a sc u lo p a tia L’esecuzione di test deve essere presa in considerazione in tutti i sòggetti di età >45 anni e negli adulti di ;i.età <45 anni con BMI >25 kg/m 2 e uno o più dei fattori .di rischio .elencati nella tabella. . ■¡Nota: BMI (body mass index), indice di massa coippreà; GPM; diabete .mellito gestazionale; HDL, Iipov proteine ad alta densità; IEG, alterata glicemia a digiuno;. IGT, intolleranza glucidica. [ JFonte: A m e ric a n D iab etes A sso ciatio n , 2008; c o n m o d ifich e. ' ,

914

Endocrinologia e metabolismo

I term in i sindrome m etabolica, sindrome da resistenza a ll’insulina e sindrom e X so n o u tiliz­ zati p er d escriv ere u n a c o s te lla z io n e c o m u n e m e n te risco n tra b ile di sq u ilib ri m e ta b o lic i, c h e com ­ p ren d e resisten za a l l’in su lin a (c o n o se n z a d ia b ete ), ip erten sio n e, d islip id e m ia , o b e sità centrale o v isc e r a le e d isfu n z io n e e n d o te lia le e d è a sso c ia ta a p a to lo g ia ca rd io v a sco la re a ccelerata (ve­ di C ap . 1 2 5 ). CARATTERISTICHE CLINICHE

I p iù co m u n i sin to m i di p r e se n ta z io n e d el D M so n o p oliu ria, p o lid ip sia , c a lo p o n d era le, affati­ ca m en to , d e b o le z z a , v is io n e c o n fu s a , freq u en ti in fe z io n i su p erficiali e sc a rsa ten d e n z a alla gua­ rig io n e d e lle ferite. D e v e e s se r e ra cco lta u n ’a n a m n esi p a to lo g ic a co m p le ta , c o n a tten zio n e par­ tico la re a p e so , attività fisica , a ss u n z io n e di a lco l, fam iliarità p er D M e fattori di risc h io per ma­ lattia ca rd io v a sco la re. N e l c a s o d i un p a z ie n te c o n D M d efin ito , occorre p rocurarsi i dati ri­ guardanti p reced en ti cu re p er il d ia b ete , liv e lli di H b A ]c, risu ltati d i a u to m o n ito r a g g io d ella g li­ cem ia , freq u en za d e g li e p iso d i di ip o g lic e m ia , in fo r m a zio n i su l D M in p o s s e s s o d el paziente. P articolare a tten zio n e d e v e e s se r e prestata, durante l ’e s a m e o b iettiv o , a lla retina, a lla pressione o rto sta tica , a lF e sa m e d el p ie d e (c o m p r e si se n sib ilità vibratoria e test c o n m o n o fila m en to ), ai pol­ si p eriferici e a lle sed i d ’in ie z io n e d e ll'in s u lin a . L e c o m p lic a n z e acu te d e l D M c h e p o sso n o es­ sere p resen ti alla d ia g n o si so n o la c h e to a c id o si d ia b etica (D K A ) e lo stato ip ero sm o la re iperg lic e m ic o (ved i C ap. 2 5 ). L e c o m p lic a n z e cro n ich e del D M so n o le seguenti: • O fta lm o lo g ic h e : retin op atia d ia b etica n on p roliferativa o p roliferativa, e d em a m acu lare. • R enali: p rotein uria, in su ffic ie n z a ren ale term in ale, a cid o si tubulare ren ale di tip o IV. » N eu ro lo g ich e: p olin eu rop atia sim m etr ic a d istale, p o lira d icu lo p a tia , m on o n eu ro p a tia , neuro­ patia a u to n om ica. • G a stroin testin ali: gastrop aresi, diarrea, stip si. • G en itou rin arie: cisto p a tia , d isfu n z io n e erettile, d isfu n z io n e se s s u a le fe m m in ile . • C ardiovascolari: coronaropatia, in su fficien za card iaca co n g estizia , v ascu lop atia p eriferica, ictus. • Arti inferiori: d efo rm a z io n i d el p ie d e (dita a m artello, dita ad artiglio, p ie d e di C h arcot), ul­ cera z io n e, am p u ta zio n e.

D

D ia b e te m e llito

Il trattam ento o ttim a le n on d ev e lim itarsi a con trollare la g lic e m ia , m a d ev e an ch e identifica­ re e curare la c o m p lic a n z e s p e c ific h e d el D M e m o d ifica re i fattori di risc h io per le malattie a ss o c ia te al D M . I p azien ti c o n D M di tip o 1 e 2 d ev o n o e sse r e istruiti su n u trizio n e, attività fisica , cura d el d ia b ete durante m a la ttie intercorren ti e farm aci per ridurre la g lic e m ia . In ge­ n erale, l ’o b ie ttiv o d ella terapia è ridurre l ’e m o g lo b in a g lìc o sila ta al di so tto d el 7% , an ch e se d e v o n o esse r e tenuti p resen ti fattori in d iv id u a li (età, ca p a cità d i se g u ir e u n o s c h e m a terapeu­ tic o c o m p le s s o e p resen za di altre m a la ttie). U n a terapia en erg ica rid u ce le c o m p lic a n z e a lun­ g o term in e, m a si a s s o c ia a n ch e a e p iso d i ip o g lic e m ic i più freq u en ti e più gravi. S i d ev e per­ se g u ir e l ’o b iettiv o di o tten ere un liv e llo di g lu c o s io n el p la sm a ca p illa re pari a 5 - 7 ,2 mmol/1 ( 9 0 -1 3 0 m g /d l) prim a d ei p asti e un liv e llo < 1 0 m m ol/1 (< 1 8 0 m g /d l) 1-2 ore d o p o i pasti. In g en era le, i p a zien ti c o n D M di tip o 1 rich ied o n o di 0 ,5 -1 U l/k g al g io rn o di in su lin a sud­ d iv isa in d o si m u ltip le. D e v e e sse r e u tilizza ta una c o m b in a z io n e d i p rep arazion i d iv erse di in­ su lin a ch e h an n o d ifferen ti tem p i d i in iz io e durata d ’a z io n e (T ab . 1 8 2 -2 ). G li sc h e m i più c o ­ m u n em en te u tilizza ti co m p ren d o n o u n ’in ie z io n e di glargin a prim a di co rica rsi e Iispro, gìulisin a o in su lin a aspart prim a d ei p asti, op p u re la so m m in istr a zio n e co n tin u a so tto cu ta n ea di in­ su lin a u tilizza n d o un d isp o s itiv o di in fu sio n e . I p a zien ti c o n d ia b ete di tip o 2 v e n g o n o curati so lo c o n d ieta e attività fisic a o in com b ina­ z io n e co n ip o g lic e m iz z a n ti orali, in su lin a o a ss o c ia z io n e di ip o g lic e m iz z a n ti orali e insulina. I tipi di ip o g lic e m iz z a n ti orali e le d o si c o n sig lia te so n o illustrati n e lla t a b e lla 1 8 2 -3 . L’exen atid e, un in ib itore d e lla d ip ep tid il p ep tid a si IV (D P P -IV ) so m m in istr a b ile p er in ie z io n e , può e s se r e u tilizza ta in a s s o c ia z io n e c o n la m etform in a o una su lfan ilu rea. U n a lg o ritm o terapeu-

D iabete mellito FARMACOCINETICA DELLE PREPARAZIONUNSULINICHE

l'P r e p a r a z io n e ■: Ad azio n e rapida p er v ia sotto cu ta n ea •v Lispro ' A spari G lulisina R egolare |.;'Àd a zio n e rapida p er v ia in alatoria . In su lin a regolare per in a la zio n e : Ad a zio n e len ta NPH D etem ir G largina ^¡C om binazioni d i in su lin e 75/25-75% p ro ta m in a lispro, 25% lispro l i ■■ 7 0/30-70% p ro ta m in a lisp ro, 30% aspart te 50/50-50% p ro ta m in a lisp ro, 50% lispro ■y.; 7 0 /30-70% N P H , 30% in su lin a regolare [;:/ 5 0/50-50% N P H , 50% in su lin a regolare

,v

Esordio, ore

Picco, ore

< 0 ,2 5 < 0 ,2 5 < 0,25 0,5-1

0 ,5 -1 ,5 0,5-1,5 0,5-1,5 2-3

< 0 ,2 5

. 6 -10

< 0 ,2 5

1,5* 1,5*

0,5-1

3 -4 _ 3-4 3-4. 4 -6 ; 4-6.-.

1-4 1-4 1-4

< 0 ,25 < 0 ,2 5 0,5-1

' Durata V d aiioiie,ort

_a

1,5*. D u p lice D u p lice

.

v-'4

10-16 12 -2 0 24 F in o a 10-16 F in o a 10-16 F in o a 10-16 10-16 10-16

%L’insulina glargina ha una minima attività di picco; l’insulina detemir ha un certo picco d’azione a 6-14 ore. ^ Duplice: due picchi, uno a 2-3 ore, il secondo molte ore dopo. Fonte: JS Skyler, Therapy fo r diabetes mellitus and related disorders, American Diabetes Association, Ale­ xandria, VA, 2004; con modifiche.

I tico ra g io n ev o le per il trattam ento in iz ia le p reved e la so m m in istr a z io n e d i m etform in a per la 1 sua e ffic a c ia (rid u z io n e di H b A lc d e ll’ 1-2% ), il p ro filo n oto d e g li effe tti co lla tera li e il co sto | relativam en te b a ss o (F ig . 1 8 2 -1 ). L a m etfo rm in a ha il v a n ta g g io di d eterm in are un c a lo p onI derale, ridurre i liv e lli di in su lin a e m ig lio ra r e lie v e m e n te il p ro filo lip id ic o sen za cau sare ip oj g licem ia q u an d o u tilizza ta in m on oterap ia, a n ch e s e è co n tro in d ica ta n e ll’in su fficien za renale, £ n ell’in su fficien za ca rd iaca c o n g e s tiz ia , in o g n i fo rm a di a c id o si e in c a s o di m alattia ep atica o S grave ip o ssia . In oltre, d e v e e s se r e tem p o ra n ea m en te s o s p e s a n ei p a zien ti g ravem en te am m ala5 ti o ch e v e n g o n o so tto p o sti a esa m i r a d io lo g ic i c o n m e z z o di con trasto. La co m b in a z io n e di ¡ due ip o g lic e m iz z a n ti orali p u ò e sse r e u tilizza ta c o n e ffe tti ad d itivi, c o n la p o ssib ilità d i agj g iu n g ere alla sera in su lin a o un terzo ip o g lic e m iz z a n te orale, se non si ottien e il co n tro llo d e l­ la g lic e m ia . Q u an do la p ro d u zio n e en d o g en a di in su lin a d im in u isc e , p o sso n o e sse r e n e c e s sa ­ rie n u m er o se in ie z io n i di in su lin a ad a z io n e len ta e ad a z io n e rapida, c o m e nel c a so d el D M di tipo 1. N e i so g g e tti ch e rich ied o n o p iò di 1 U l/k g al g io rn o di in su lin a ad a z io n e lenta d e ­ ve e sse r e co n sid era ta una terapia di c o m b in a z io n e co n un farm aco in su lin o -se n sib iliz z a n te c o ­ me la m etfo rm in a o il tia zo lid in ed io n e. La m orb ilità e la m ortalità per c o m p lic a n z e da D M v e n g o n o sig n ifica tiv a m en te ridotte d a l­ l’attu azion e d i p ro ced u re di so r v e g lia n z a p erio d ica (T ab . 1 8 2 -4 ). U n e s a m e d e lle urine di rou­ tine p u ò e sse r e e s e g u ito p er lo sc r e e n in g in iz ia le d e lla n efrop atia d iab etica. S e so n o presenti p rotein e n e lle urine, d ev e e sse r e e s e g u ito il d o s a g g io d e lla proteinuria d e lle 2 4 ore. S e l ’e s a ­ m e d e lle u rin e è n eg a tiv o p er p rotein e, d ev e e s se r e e s e g u ito il co n tro llo d ella m icroalb u m in u ria (p resen te se si rilev a n o 3 0 - 3 0 0 (uig/mg di creatin in a in 2 o 3 esa m i ripetuti in un p erio d o di 3-6 m esi). N e g li adulti d ev e esse r e e s e g u ito un E C G a r ip o so , m entre n ei so g g e tti ad alto ri-

916

■ZHiXEH Endocrinologia e metabolismo

TABELLA 182-3 IPOGUCEMIZZANTi ORALI ,,,-Dose ta r m a c i

■- ' g i o r n a l i e r a ) m g -

Somministrar zioni/die

Bi

Controi ndicazionfcs Cr ^ 1 3 3 ^ m p l / l - p , ^ ^ • ' y ’(u o m in i) ^(1 ,4 m g /d l) _ sc o m p e n so

: ^h gesttèÌQ ;vq $t^f M e tfo r ih in a , SulfanUureeG lim ep irìd e G lip izid e G lip izid e a rilascio prolungato G lib urid e G liburide ■ (m icron izzata) S ecretagoghi n o n sidfaniluree R ep aglin id e N eta g lcn id e

5 0 0 -2 5 0 0

1-3

, 1-8

l

2 ,5 -4 0 5 -1 0

1-2

: l> 25-20 0 ,7 5 -1 2

1

1-2

1-2 M alattia ep atica

0 ,5 -1 6 1 80-360

1-4 1-3 M alattia in fiam m atòri& ip §8 in testin ale, m alattia epiitìcii o Cr > 1 7 7 p.mol/1 (2 mg/.c

Inibitore d elT aglu co sid asi

1-3

A carbosio M ig lite lo T ia zo lid in ed ion e

2 5 -3 0 0 2 5 -3 0 0

R osiglitazon e P io g lita zon e ; In ib itori d i D P P -IV

2-8

1-2

15-45

1

S itagliptina

✓’ M a la U ia r e n a le /è p a tic ^

1-3 M alattia ep atica, scom p* card iaco co n g estizio

R idurre il d o sa g g io in presenz d i in su fficien za ren ale . .

100

sc h io d ev e esse r e e s e g u ita una v a lu ta z io n e ca rd io lo g ica co m p leta . G li o b ie ttiv i terap eu tici per p reven ire le c o m p lic a n z e d e l D M so n o il co n tro llo d ella protein uria m ed ia n te terap ia c o n ACEin ib itori, il co n tro llo d e lla P A ( < 1 3 0 /8 0 m m H g in a ssen za di proteinuria, < 1 2 5 /7 5 in presenza d i p rotein uria) e il trattam en to d e lla d islip id e m ia [L D L < 2 ,6 m m ol/1 ( < 1 0 0 m g /d l), H D L >1,1 m m ol/I ( > 4 0 m g /d l) n e g li u o m in i e > 1 ,3 8 m m ol/1 (5 0 m g /d l) n e lle d o n n e, triglicerid i <1,7 m m ol/1 (< 1 5 0 m g /d l)}. In oltre, tutti i so g g e tti d iab etici c o n più di 4 0 anni d e v o n o assum ere una statina, in d ip e n d en tem en te dai liv e lli di L D L , e in q u elli affetti d a m alattie cardiovacolari la co n cen tra zio n e “target” d ì L D L d e v e e sse r e < l , 8 m m oI/l (7 0 m g /d l).

TRATTAMENTO DEI PAZIENTI RICOVERATI G li obiettivi d ella terapia d el d iab ete durante il ricovero osp ed aliero sono: m antenere la glicem ia a livelli quanto più p o ssib ili v icin i ai valori di normalità; evitare l ’ip oglicem ia; ritornare a llo sche­ m a terapeutico u tilizzato in regim e am bulatoriale, I soggetti co n D M di tipo 1 sottop osti ad ane­ stesia gen erale e intervento chirurgico, o c h e so n o affetti da m alattia grave, d ev o n o essere trattati c o n som m inistrazion e con tinu a di insulina, oppure m ediante in fu sione di in su lin a ev, o sommini­ strazione sottocutanea di u n a d o se ridotta di u n ’insulina ad azion e prolungata. L ’in su lin a a breve

D iabete mellito ft:

ffGURA 182-1 C o n tro llo g lic e m ic o nel d ia b e te di tip o 2. T ra i farm aci ch e posso n o e sse re asso ciati a lla m et■formina vi so n o i sec re ta g o g h t d e ll’insulina, i tiazo lid in ed io n i, gli inibitori deH ’a -g lic o s id a s i, gli inib ito ri del. la D PP-IV e l ’e x en a d d e .

TABELLA 182-4 L I N E E G U ID A P E R L A G E S T IO N E M E D IC A D I P A Z IE N T I C ON D IA B E T E f e : A u to - m o n ito ra g g io d ella glicem ia (freq u en za individualizzata) D o sa g g io d ell'em p g lo b in a glicata (2 -4 v o lte/a n n o ) E d u ca zio n e d e l p azien te ,alla gestio n e d el d iab ete (ann u ale) L» Terapia e d ed u ca zio n e m ed ica n u trizion ale (annuale) | f* E sam e d ell’o c c h io (ann u ale) t ■ E sam e d el p ied e (1 -2 v o lte/a n n o d a parte d el m ed ico; q u o tid ia n o da parte d el p azien te) t- * S creen in g d ella n efrop atia d iab etica (m icroalb u m in u ria annuale) w' • M isu ra zió n e della p ression e arteriosa (4 volte) ' • P rofilo lip id ico e creatin in a sierica (ann u ale) V accin a zio n e a n tin flu en za /p n e u m o co cco • • C on sid erare la terapia c o n u n antiaggregante p iastrin ico

em ivita da so la è in su fficien te a prevenire l ’in sorgenza d ella ch etoacid osi d iabetica. A l m om en to del ricovero o sp ed aliero g li ip ogiicem izzan ti orali d evon o essere so sp esi nei soggetti con D M di tipo 2 . Q uando i pazien ti so n o a d igiu n o per un esam e, d eve essere som m inistrata un’ in fu sion e di in su lin a pronta (0 ,0 5 -0 ,1 5 U l/k g/ora) o una d o se ridotta (del 30-50% ) di u n ’insulina ad a zio n e len ­ ta e un ’in su lin a a breve em ivita (alla d o se con su eta o ridotta d el 30-50% ), co n in fu sion e d i una so lu z io n e di d estro sio al 5% . N e i p azien ti c o n D M di tipo 2 ch e si alim entano d eve essere appli­ cato un reg im e a b a se di in su lin a ad azion e lenta e di in su lin a ad azion e rapida per v ia sottocu ta­ nea. I pazien ti co n D M sottoposti a esam i rad iologici co n m ezzo di contrasto d evon o essere ben idratati prim a e d o p o l’esa m e, e dop o la procedura si d eve m onitorare la creatinina sierica.

918

Endocrinologia e metabolismo

$èjfegiisU''^ù'^tòv^rgof^È'Htó/ 'vedi^^^efs^À^Òà'pSSÌa^:

183

Malattie del sistema riproduttivo maschile

I testico li p ro d u co n o sp erm a e testo stero n e. U n a p ro d u zio n e in ad egu ata di sp en n a può veri! carsi c o m e d ife tto iso la to o in p r esen za di d eficit d i an d rogen i, ch e co m p ro m ette secondarli m en te la sp er m a to g en esi.

Eziologia P u ò e s se r e d ovu ta a in su ffic ie n z a testico la re (ipogonadismo primitivo ) o ad aiterà® zio n i ip o ta la m ico -ip o fisa rie (ipogonadism o secondario). J La d iagn osi di ip o g o n a d ism o prim itivo si basa su l riscontro di b assi liv elli di testosterone in prél senza di alti livelli di gonadotropina. La cau sa più frequente è la sin d rom e di K linefelter, che è de­ terminata dalla presenza di u n o o più crom osom i X in ecce sso ; il cariotipo più frequente è 47, XX$?j L’in su fficien za testicolare prim itiva acquisita è in g en ere causata da orchite virale, m a può e sse r i dovuta a traumi, criptorchidism o, danno da radiazioni o m alattie sistem ich e quali am iloidosi, mai-;: lattia di H od gk in , an em ia a cellu le falciform i o m alattie granulom atose. L’in su fficien za testicolaripuò m anifestarsi anche c o m e parte di una sindrom e da in su fficien za p oligh ian d olare autoimmuné i n ella quale co esisto n o m oltep lici deficit endocrini prim itivi. A n ch e m alnutrizione, A ID S , insuffi- i cien za renale, epatopatie, distrofia m ioton ica, paraplegia e sostan ze to ssich e quali a lco l, marijuana, " eroina, m etadone, p iom b o e farm aci antineoplastici e ch em ioterapici p o sso n o causare insufficienza i} testicolare. Il k etocon azolo p u ò b loccare la sin tesi di testosteron e e Io spironolattone e la cimetidina p o sso n o ridurre l ’attività del testosteron e attraverso un m eccan ism o di co m p etizio n e recettorialè; : L a d ia g n o si di ip o g o n a d is m o se co n d a r io si b asa sul riscon tro d i b a ssi liv e lli sia di testaste- ■ ron e sia di g o n o d o tro p in e (ipogonadism o ipogonadotropo). La sin d ro m e dì K allm an n è causa­ ta da altera zion e d ella sin tesi e /o lib era zio n e d e ll’o rm o n e di r ila sc io d e lle gon ad otrop in e (go- , nadotropin-releasing horm one, G n R H ) e d è caratterizzata d a b a ssi liv e lli di o rm o n e ìuteinizzan te (L H ) e fo llic o lo -s tim o la n te (F S H ) e an osm ia. A ltri so g g e tti p resen tan o un d eficit di GnRH co n g e n ito id io p a tic o se n z a a n o sm ia . A ltre ca u se so n o m alattie gravi, sin d ro m e di C u sh in g, ipop la sia surrenale c o n g en ita , em o c r o m a to si e ip erp rolattin em ia (cau sata da ad en om a ipofisario o da farm aci qu ali le fe n o tia z in e ). L a d istru zio n e d e ll’ip o fis i d a parte d i tum ori, in fe z io n i, traumi o m eta sta si ca u sa ip o g o n a d is m o n e ll’am b ito di un qu ad ro di p an ip op itu itarism o (v ed i C ap. 177). Caratteristiche cliniche L’a n a m n esi d e v e e ssere fo c a liz z a ta s u g li stad i d e llo sv ilu p p o , com e pubertà e p eriod i di rapida crescita , c o m e pure su g li even ti a n d rogen o-d ip en d en ti c o m e erezio­ ni al r is v e g lio , freq u en za e in te n sità d eg li im p u lsi se ssu a li e freq u en za di m astu rb azion e o rap­ porti se ssu a li. L ’e sa m e o b iettiv o d e v e p restare a tten zio n e ai caratteri se ssu a li secon d ari, com e crescita d e lla barba, d ella p elu ria a liv e llo di a sc elle, d el torace e d e lla zo n a p u b ica, g in eco mastia, v o lu m e testico la re, prostata, a lte z z a e p rop orzion i corp oree. L’a sp etto eu n u c o id e è definito da u n ’apertura d e lle b raccia su p eriore di oltre 2 cm risp etto a ll’a ltezza e in d ica ch e il d eficit di androgeni sì è v erificato prim a d e lla ch iu su ra d elle e p ifisi. L e d im e n sio n i testicolari n orm ali va­ rian o da 3 ,5 a 5 ,5 cm in lu n g h e zza , c h e co rrisp o n d o n o a un v o lu m e di 1 2 -2 5 m i. C on il p azien te in p ied i, d e v e e sse r e verificata la p resen za di va rico cele m ed ian te p a lp a zio n e d e lle v e n e testico ­ lari. I p a zien ti affetti da sin d ro m e di K lin efelter h an n o te stic o li p ic c o li ( 1 - 2 m i) e duri. U n liv e llo d i testo stero n e to ta le al m attin o < 6 ,9 3 nm ol/1 (< 2 0 0 n g /d l), a sso c ia to a sìn to m i, in­ d ica d eficit di testo stero n e. U n liv e llo > 1 2 ,1 3 nmoJ/I (> 3 5 0 n g /d l) ren d e im p rob ab ile la diagn o-

Malattie del sistema riproduttivo maschile

f deficit a n d ro g en ico . N e g li u o m in i c h e p resen tan o liv e lli di testo stero n e com p resi fra 6 ,9 3 nm ol/1 ( 2 0 0 -3 5 0 n g /d l), la m isu ra zio n e d el testo stero n e totale d e v e essere ripetuta e d e;-sere v a lu ta to il liv e llo d i testo stero n e lib ero . N e g li u om in i più an zian i e nei p azien ti c h e fèn tan o altre c o n d iz io n i c lin ic h e a ss o c ia te ad alterazion i d ei liv e lli di g lo b u lin e legan ti g li or' i sessu a li, p er sm a sch erare un d eficit di te sto ste r o n e p u ò e s se r e u tile una m isu razion e d i­ dei te sto stero n e Ubero m ed ian te eq u ilib r io d ia litic o . U n a volta c h e il d eficit di an d rogen i t0 co n ferm a to d al riscon tro di b a ss e co n cen tra zio n i d i testo stero n e, si d eve p roced ere al d ojo d e ll’L H al fin e d i d ifferen zia re l ’ip o g o n a d ism o p rim itivo (alti liv e lli d i LH ) da q u e llo s e ­ dano (liv e lli di L H b a ssi o in ap propriatam en te n o rm a li). N e g li u o m in i affetti da ipogòrfadi-prim itivo a e z io lo g ia sc o n o s c iu ta , d ev e e s se r e e s e g u ito un e sa m e d el cariotip o p er e sc lu d e sin d rom e di K lin efelter. N e g li u o m in i c o n ip o g o n a d is m o se co n d a r io dovrebbero e sse r e prei co n sid e r a z io n e la m isu ra zio n e d el liv e llo di prolattin a e una R M d ella region e ip otalam ipofisaria. Il risco n tro di g in e c o m a stia in a ss e n z a di d eficit an d ro g en ico d eve in d ire a e se e u lteriori v a lu ta z io n i ( F ig . 1 8 3 -1 ).

G in e co m a stia

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Deposito di tessuto adiposo

Ginecom astia vera

"

■""!

— —

Tessuto mammario duro e adeso ai tessuti circostanti Esordio recente e rapida crescita

Mammografia e/o biopsia per escludere una neoplasia

Esordio nel periodo neonatale o peripuberale Farm aci che possono causare ginecomastia Malattia epatica nota Dimensioni <4 cm_______________

Follow-up con valutazioni seriate

Evidenza clinica di deficit androgenico Tessuto mammario soffice Testicoli moito piccoli Tessuto ghiandolare di diametro >4 A sse n za di farmaci che possono causare ginecomastia e di malattia epatica nota

cm

Livelli sierici di T, LH , F S H , estradiolo ehCG p

T Aumento dei livelli di h C G p

I B a s s i livelli di T , rapporto elevato

Ezrr

Sindrom e da deficit di androgeni

E sclu d e re tumore secern en te h C G

Aum ento dei livelli di E 2 normali livelli di T, rapporto E ?yr alterato

Aumento dell’arom atizzazione degli androgeni a estrogeni (obesità, tumori surrenali femminilizzanti, tumori derivati dalle cellule di Sertoli, alterazioni ereditarie della regolazione deU’arom atasi)

FIGURA 183-1 V alu tazio n e d e lla g in eco m astia. T, te sto ste ro n e ; L H , o rm o n e luteinizzante; F S H , orm one fo lh co lo stim o la n te; hC G P , g o n a d o tro p in a co rio n ica u m a n a p ; E 2, 17(3-estradiolo.

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i l “

Endocrinologia e metabolismo

D e fic it d i a n d ro g e n i .Vi;-..-

N e l maschio ip o g o n a d ic o il trattam ento con an d rogen i ripristina i caratteri se ssu a li se c o ! (barba, d istrib u zion e p ilifera , g e n ita li estern i), l ’im p u lso se ss u a le m a sc h ile e lo svilu p p i’ m a tic o m a sch ile (e m o g lo b in a , m a ssa m u scolare). N e i ca si di ip o g o n a d ism o prepuberale è-r" com an data la so m m in istr a z io n e di d o si grad u alm ente crescen ti di testo stero n e. E possibile' ten ere la n o r m a liz z a z io n e d e i liv e lli di testo stero n e c o n l ’a p p lica zio n e q u otid ian a di cer' transderm ici ( 5 -1 0 m g /d ie). o d i-ge-l-(50“ 100 m g /d ie ) di téstosteròn é7 op p u re co n la sommi stra zio n e parenteral e_di- u iu estere-d i testosteron e a lunga d u r a t a li’a z io n e ( 10 0 -2 0 0 mg sto stero n e en an tato a in tervalli di 1-3 settim an e). C o n tro in d ica zio n i a lla terapia sostitutiva • " d ro g en ica so n o rap p resen tate da ca rcin o m a d ella prostata, gravi sin to m i di o stru zio n e delle,. . u rin arie in feriori, em a to crito > 5 0 % , grave apnea durante il so n n o e in su ffic ie n z a cardiaca g e s tiz ia di c la s se IV.

Eziologia L ’in fertilità m a sc h ile è p resen te n el 25% d e lle co p p ie sterili ( c io è c h e non r ie s c o ^ a co n c e p ir e d op o u n an n o d i rapporti s e ss u a li non protetti). L e ca u se n o te di in fertilità m aschi! le co m p ren d on o ip o g o n a d is m o p rim itivo (3 0 -4 0 % ), d ifetti d el trasporto sp er m a tico (10-20% ) ip o g o n a d ism o se co n d a r io (2 %); l ’e z io lo g ia è sc o n o sciu ta in circa la m età d e i so g g e tti con so-' sp etta in fertilità m a sc h ile (v e d i Fig. 184-3). In c a so di d eficit di testo stero n e si o sserv a alterazio-' n e d e lla sp er m a to g en esi, m a q u esta p u ò verificarsi an ch e in a sse n z a di d eficit. M icrod elezion i e so stitu z io n i del cro m o so m a Y, orch iti virali, tu b ercolosi, rad iazion i, m alattie a trasm issione ses-^ su a le (M T S ), agen ti ch em io ter a p ici e to ss in e am bientali so n o tutti fattori a sso c ia ti a difetti iso­ lati d ella sp er m a to g en esi. A n c h e in n a lza m en ti prolungati d ella tem peratura testico la re, com e ac­ ca d e in c a s o di v a r ic o c e le , crip to rch id ism o o d op o una m alattia feb b rile acuta, p o sso n o dan­ n eg g ia re la sp erm a to g en esi. L ’o stru zio n e a ll’eia cu la zio n e può e s se r e u n a ca u sa d ’infertilità ma­ s c h ile co n g en ita (fib rosi c is tic a , e s p o s iz io n e intrauterina al d ietilstilb estro lo , id iop atica) o ac­ q u isita (v a secto m ia , legatura a cc id e n ta le d el d otto d eferen te, o stru zio n e d e ll’e p id id im o ). L’abu­ so di an d rogen i da parte di atleti di s e s s o m a sc h ile p u ò causare atrofia testico la re e ridotta con­ ta d e g li sp erm atozoo. C a ra tte ris tic h e cliniche P o sso n o essere presenti segni di ip ogon ad ism o. I testico li p osson o esse­ re anorm ali per d im ension i e con sisten za e alla palpazione p u ò essere presen te un varicocele. Se i tubuli sem iniferi so n o stati danneggiati prim a d ella pubertà, i testicoli son o p icco li (in genere < 12 m i) e di co n sisten za com patta, m entre in ca so di danno postpuberale so n o gen eralm en te di consi­ sten za m orbida (una volta aum entata di v o lu m e, la capsula non è in grado di ridursi). L a diagnosi si b asa su ll ’ analisi dello spenna. U n a con ta di sp eim atozoi inferiore a 13 m ilion i/m l e una motilità < 32% con m orfologia norm ale < 9% si a sso cia n o a sub-fertilità. Il testosteron e d ev e essere misura­ to se la conta d egli sperm atozoi è b assa in esa m i ripetuti o se vi è evid en za clin ica dì ipogonadism o. |

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In f e r t ilit à m a s c h ile

G li u o m in i co n ip o g o n a d ism o p rim itivo e liev e danno ai tubuli se m in iferi a v o lte rispondono a lla terapia co n an d rogen i, m en tre c o lo r o c h e so n o affetti da ip o g o n a d ism o se co n d a r io devo­ n o e sse r e trattati c o n g o n a d o tro p in e p er diventare fertili. C irca la m età d ei so g g e tti co n vari­ c o c e le so ttop osti a in terven to ch iru rg ico d iven ta fertile. La fe c o n d a z io n e in vitro rappresenta una p o ssib ilità p er g li u o m in i co n d ifetti liev i-m o d era ti d ella q u alità d e lla sp erm a. L ’in iezio n e in tra cito p lasm atica d i sp erm a (intracytoplasmic sperm injection, IC SI) h a rap p resen tato un im ­ p ortante p a sso avanti p er g li u o m in i co n gravi d ifetti di qualità d ella sp erm a.

DISFUNZIONE ERETTILE E z i o l o g ia L a d isfu n z io n e erettile (D E ) è l ’in cap acità di raggiu n gere l ’e rez io n e, l ’eia cu la zio n e o am b ed u e. C o lp isc e il 10-25% d e g li u o m in i di m ezza età e d eg li an zian i. L a D E p u ò e sse r e la

Malattie del sistema riproduttivo maschile

ii-eguenza d i tre m e c c a n ism i d i base: I) in ca p a cità a in iziare l ’er e z io n e (per ca u se p s ic o lo g i­ ci e n d o crin o lo g ich e o n e u ro lo g ich e); 2 ) in ca p a cità di riem p im en to (d i origin e arteriosa); 3 ) Opacità d i a ccu m u la re un v o lu m e e m a tic o a d egu ato aH’in te m o d ella rete lacu n are (d is fa n ­ ne v e n o -o c c lu siv a ). L e c a u s e d ia b etich e, atero sc le ro tich e e fa rm aco-d ip en d en ti so n o resp o n ­ s i di oltre l ’ 80% dei ca si d i D E n e g li a n zia n i. Tra i farm aci an tip erten sivi, i d iu retici tiazi'4 e i b eta -b lo cca n ti so n o i p iù freq u en tem en te co in v o lti. E stro g en i, a g o n isti d el G n R H , H 2~ Vagonisti e sp iro n o la tto n e b lo c c a n o la p ro d u zio n e d i g o n a d o tro p in e o l ’a z io n e d e g li a n d rogeffl L’u so d i a n tid ep re ssiv i e a n tip sico tici - ìn p articólafè^ n éu rolettici, triciclici e in ib ito rL setet~ ? ^ d ella rica p ta zio n e d e lla se ro to n in a - sì a ss o c ia a d iffico ltà d i er e z io n e , eiacuiazioneTxjrga^e d esid er io se ssu a le . A n c h e l ’a ssu n z io n e di so sta n z e c o m e a lc o l, co c a in a e m arijuana p u ò ¡Usare D E . Q u a lsia si distu rb o ch e c o lp is c a il m id o llo sp in a le a liv e llo sacrale o le fibre au toim ic h e d el p e n e p u ò con d u rre a D E .

f§0

ratteristiche clin ich e G li u om in i co n d isfu n zion e sessu ale p o sso n o lam entare perdita d ella libiincapacità di iniziare o m antenere l ’erezion e, eiacu lazion e m ancata o p recoce, oppure incapaci’di raggiungere l ’orgasm o. L e d om an d e in iziali per la valu tazion e dovrebbero essere concentrate : lì’esordio d ei sin tom i, sulla p resen za e su lla durata d elle erezion i parziali e su ll’ev o lu zio n e della E. U n ’anam nesi di erezion i notturne o m attutine è utile per differenziare la D E fisio lo g ica da quelpsicogena. D ev o n o essere identificati i fattori di risch io pertinenti, c o m e diabete m ellito, m alattia ■¿oronarica, alterazioni lip idich e, ipertensione, vasculop atie periferiche, fum o, a lco lism o e disturbi Vendocrini o n eu ro lo g ici. D e v e essere indagata l ’anam nesi chirurgica d el paziente, con particolare at­ t r iz io n e a. interventi su in testino, v escica , prostata o vasi san gu ign i. La valutazione com p ren d e un ■’■esame ob iettivo dettagliato gen erale e gen itale. D ev o n o essere ricercate an om alie del p en e (m alattia di Peyronie), d elle d im en sio n i d ei testicoli e gin ecom astia. È necessaria la palpazione d ei p o lsi pe¿.riferici e la ricerca di frem iti. L’esam e n eu rologico d eve valutare il tono sfm terico, la sen sib ilità pe’ rineale e il riflesso b ulbo-cavernoso. D ev o n o essere d osati testosterone e prolattina. O ccasion alm en te è n ecessario eseg u ire u n ’arteriografia peniena, u n 'elettrom iografia o un’ecografia Doppler. Q | D is fu n z io n e e re ttile U n a p p ro ccio a lla v a lu ta z io n e e al trattam ento d ella d isfu n z io n e erettile è riassu n to n ella fi­ g u ra 1 8 3 -2 . B is o g n a tentare di co rreggere le p a to lo g ie di b a se o so sp en d ere i farm aci resp on -

FIGURA 183-2 d ie sterasì.

A lg o ritm o p er la v alu tazio n e e il tra tta m e n to di p azien ti con disfu n z io n e erettile. PD E , fosfo.

Endocrinologia e metabolismo

sa b ili. La terapia per o s c o n in ib itori d e lla fo sfo d ie stera si (P D E ) 5, c o m e il sildenafìl, jf la fil e il vardenafil, m ig lio r a l ’e r e z io n e d o p o stim o la z io n e se ss u a le , c o n u n in iz io dell’e d o p o circa 6 0 -1 2 0 m in u ti. Q u esti farm aci so n o con troin d icati n ei s o g g e tti in terapia con e d e v o n o e ssere evitati d a c o lo r o c h e so n o affetti da in su ffic ie n z a card iaca con gestizia, p^ n o risultare effica ci an ch e i d isp o s itiv i erettili ex vacu u m o le in ie z io n i di alprostadii nel] tra o n ei corp i cavern osi. L’in ser im en to d i p rotesi p en ien e è in d icata raram ente.

Per maggiori dettagli su questo argomentò, vedi Bfiasin S, jarfiesón jl, Cap. 34'ó|Ì jE, Cap. 341; McVary KT, Cap. 49, in Hsrrison - Principi di Medicina Interna, Ì7 )'f

184

Malattie del sistema riproduttivo femminile

G li orm on i ip ofisari, l ’o rm o n e lu te in izza n te (L H ) e l ’o rm o n e fo llic o lo -s tim o la n te (F S H ), stimoV lan o lo sv ilu p p o fo llic o la r e d e ll’o v a io e c a u sa n o l ’o v u la z io n e in torno al 14° g io rn o d el ciclo me-"' stru ale di 2 8 giorni.

a m e n o r r ea Eziologia II term ine amenorrea si r iferisce a ll’a ssen za d i m estru a zio n i. V ie n e classificata co* m e primaria, se a ll’età di 15 anni n on si è verificato il m en arca in a ss e n z a di trattam enti orme* nali, o secondaria, se le m estru a zio n i so n o a ssen ti d a oltre 3 m esi in u n a d on n a c h e in prece­ d en za ha avu to m estru azion i regolari. N e lle d o n n e in età fertile co n a m en orrea va e sc lu sa la gra­ v id a n za , an ch e se an am n esi ed e s a m e o b ie ttiv o non so n o su g g e stiv i. P er oligoamenorrea si in­ ten d e una lu n g h ezza d el c ic lo > 3 5 gio rn i, o m e n o di 10 m estru azion i a ll’an n o. N e ll’oligoam enorrea so n o irregolari sia la freq u en za sia la quantità d el sa n g u in a m en to . L a p resen za di san­ g u i n a m e l o irregolare freq u en te o in te n so è d efinita sanguinamento uterino disfunzionale, qua­ lora sia n o state e sc lu se le s io n i u terin e a n a to m ich e o d ia tesi em orragica. L e ca u se di am enorrea prim aria e se co n d a r ia si so v r a p p o n g o n o , e g e n e r a lm e n te è più utile cla ssific a re i disturbi d e lla fu n z io n e m estru ale in p a to lo g ie d e ll’u tero e d el ca n a le c e r v ic a le e pa­ to lo g ie d e ll’o v u la zio n e (F ig . 1 8 4 -1 ). L e a lterazion i a n atom ich e c h e p o ss o n o e s se r e resp o n sa b ili d el m an cato flu s so m estru ale com ­ p ren d on o a g en esia d ella v a g in a o d e ll’u tero, im en e im p erforato, setto v a g in a le trasverso e ste­ n o si cerv ica le. L e d o n n e co n a n o v u la zio n e e b a ssi liv e lli d i F SH so n o g en era lm en te a ffette da ip ogon ad ism o ip o g o n a d o tro p o d o v u to a m alattia ip o ta la m ic a o ip ofisarìa. L e c a u se ip o ta la m ich e com p ren d o­ n o la sin d ro m e di K allm an n o la sin d ro m e d i S h eeh an , le s io n i ip o ta la m ich e (cran iofarin giom a e altri tum ori, tu b ercolosi, sa r co id o si, m eta sta si), traum i o irrad iazion e d e ll’ip o ta la m o , attività fisica in ten sa, disturbi alim en tari, stress im portan ti e m alattie cro n ich e d eb ilitan ti (n efrop atia ter­ m in a le, n eo p la sie, m a la sso r b im en to ). L e p a to lo g ie d e ll’ip o fisi p o ss o n o ca u sa r e am en orrea con d u e m ecca n ism i: in terferen za diretta co n la se c r e z io n e di g o n a d o tro p in e o in ib iz io n e d e lla se ­ c r e z io n e di g o n a d otrop in e p er un e c c e s s o di prolattina (v ed i C ap . 1 77). L e d o n n e co n am en orrea e alti liv e lli di F S H p resen tan o in su ffic ie n z a ovarica, ch e p u ò e s se ­ re d o v u ta a sin d rom e d i Turner, d is g e n e s ia g o n a d ica pura, in su ffic ie n z a o v a rica prem atura, sin ­ d rom e d e ll’o v a io resisten te e c h e m io te r a p ia o radioterapia per n e o p la sia . L a d ia g n o si di in su f­ ficien za ova rica prem atura si a p p lica a lle d o n n e con c e s s a z io n e d e lle m estru a zio n i prim a d el­ l ’età di 4 0 anni.

Malattie del sistema riproduttivo femminile

FIGURA 184-1 A lg o ritm o p e r Ja v alu tazio n e d e ll’am en o rrea. p -h C G , g o n a d o tro p in a co rio n ica um ana; FSH , or­ mone fo llico lo -stim o la n te; P R L , p ro la ttin a ; R M , riso n a n za m ag n etica; T S H , o rm o n e cireoscim olante

La sindrome dell ’ovaio policistico (polycystic ovarian syndrome, P C O S ) è caratterizzata dalla presenza d i ip era n d ro g en ism o c lin ic o o b io c h im ic o (irsu tism o, acn e, c a lv iz ie di tipo m a sch ile), in a sso cia zio n e co n am enorrea o d oligoam en orrea. S o n o s p e s so presenti alterazioni m etab olich e, tra cui resisten za a ll’in su lin a e infertilità; q u esti asp etti p eggioran o in c a so di ob esità con com itan te. Altre p a to lo g ie c h e si p resen tan o in m aniera s im ile so n o l ’e c c e ss iv a p rod u zion e di androgeni cau ­ sata d a tum ori surrenalici o d ovarici, l ’ip erp lasia su rren alica a eso rd io in età adulta e le tireopatie. D ia g n o s i L’iter d ia g n o stic o in iz ia le co m p ren d e un accu rato e sa m e o b iettiv o co n v a lu ta zio n e d ell’ip era n d ro g en ism o , il d o sa g g io d e lla gon a d o tro p in a c o r io n ica u m an a (human chorionic g o ­ n a d o tr o p i , h C G ) n el siero o n e lle uri n e e il d o s a g g io d e i liv e lli sie rici di F S H (ved i F ig . 1 8 4 1 ). I d ife tti a n a to m ici v e n g o n o in g en ere d ia g n o stica ti a ll’e s a m e o b iettiv o , m a taltolta p o sso n o essere n e c e ssa r i l ’istero sa lp in g o g ra fia o l ’e s a m e v is iv o diretto m ed ian te istero sco p ia . N e l s o ­ spetto di d is g e n e s ia g o n a d ic a d ev e e s se r e e s e g u ita l ’a n a lisi c r o m o so m ica . L a d ia g n o si di P C O S si b asa su lla c o e s is te n z a di a n o v u la z io n e cro n ica ed e c c e s s o d i an d rogen i, d o p o aver e s c lu so le altre p a to lo g ie ch e han n o le s te s se caratteristich e. L a v a lu ta z io n e d e ll’iperp rolattin em ia è d e ­ scritta n el c a p ito lo 177. In a sse n z a di una ca u sa n ota d i ip o g o n a d ism o ip ogon ad otrop o, d ev e e s ­ sere e s e g u ita u n a R M d e lla r e g io n e ip o fisa rio -ip o ta la m ica q u an d o i liv e lli di gon ad otrop in e s o ­ no b a ssi o in ap propriatam en te n orm ali.

Q

A m e n o rr e a

:

L e a ltera zio n i a ca rico d el ca n a le c e r v ic a le so n o trattate ch iru rgicam en te. U na ridotta produ­ z io n e d i e str o g e n i, da in su ffic ie n z a ov a rica o d a p a to lo g ia ip o ta la m ica o ipofisaria, va trattata c o n c ic li di estr o g e n i, so tto form a di co n tra ccettiv i orali o di a ss o c ia z io n i di estro g e n i (0,6251,25 m g /d ie per o s ) più m ed ro ssip r o g estero n e a ceta to (2 ,5 m g /d ie per o s o 5 -1 0 m g n egligili*

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Endocrinologia e metabolismo

tim i 5 giorn i d el m e se ). L a P C O S p u ò e s se r e curata c o n farm aci per indurre mestruazio^ rio d ich e da so s p e n sio n e (m ed ro ssip ro g este ro n e acetato, 5 - 1 0 m g, o prom etrium , 2 0 0 iM, per 1 0 -1 4 giorn i o g n i m e se , op p u re co n tra ccettiv i orali) e rid u zio n e d el p e so , in siem e ¿P tam en to per l’ irsu tìsm o (v ed i oltre). L e p a zien ti c o n P C O S p o sso n o trarre b en eficio da f i l i ci in su lin o -sen sib ilizza n ti e d ev o n o e s se r e so tto p o ste a sc reen in g p er il d ia b ete m ellito l i

E z io lo g ia " P u ò n Y a n ì ìe s tarsi"n el l ’am b i to s ia d i c ic li m estru ali n orm ali sia di c ic li mestruali f f l m ali e p u ò origin are d a lla p e lv i o e s s e r e riferito alla p e lv i m a trarre o rig in e da un ’altra regìM d el co rp o . B iso g n a sosp ettare se m p re m a la ttie ex tra p elv ich e c h e p o ss o n o p resentarsi con un ¿1 lore p e lv ic o , quali a p p en d ic ite, d iv ertico lite, c o le c is tite , o c c lu s io n e in te stin a le e in fe zio n i d e i v ie urinarie. U n ’a n a m n esi accurata c h e in clu d a il tip o di d o lo re, la lo c a liz z a z io n e , l ’irradiazjfl ne e l ’an d am en to, c o n riferim en to a ll’a u m e n to o a lla rid u zio n e d e ll’in ten sità , aiu ta a id en tità care la ca u sa d el d o lo re p e lv ic o acu to. V an n o in d agate p o s s ib ili co rre la z io n i con sa n g u in a m e li to v a g in a le, attività s e ss u a le , d e fe c a z io n e , m in z io n e , m o v im en to o p asti. G li esa m i successivi''' d ev o n o e sse r e sc e lti in b a se al fatto ch e il d o lo re sia a cu to o cro n ico e c ic lic o o n on ciclici; (T a b . 18 4 -1 ) D o lo re p e lvic o a c u to L a m alattia in fiam m atoria p e lv ic a s i m an ifesta per lo più c o n dolore b i i laterale n ella parte in feriore d e ll’a d d o m e. U n d olore u n ilaterale su g g e r isc e la p resen za di unap a to lo g ia a n n essia le da rottura, s a n g u in a m e l o o to rsio n e di c is ti o varich e o , p iù raramente, di' n e o p la sie d e ll’o v a io , d e lle tu b e di F a llo p p io o d e lle aree paraovariche. L a gravid an za ectopÌca; è a cco m p a g n a ta da d o lo re a d d o m in a le in fe rio re a d estra o a sinistra, s a n g u in a m e lo vaginale e a n o m a lie del c ic lo m estru ale, con co m p a rsa d ei se g n i c lin ic i 6-8 settim a n e d o p o l ’u ltim o perio­ d o m estru ale norm ale. P o sso n o e s se r e p resen ti seg n i ortostatici e feb b re. La p a to lo g ia uterina co m p ren d e en d om etrite e leio m io m i in e v o lu z io n e d egen erativa. D o lo re p e lvic o cronico M o lte d o n n e, in co rrisp o n d en za d e lP o v u la z io n e , avv erto n o un m ales­ sere a d d o m in ale (M ìttelschm erz ) caratterizzato da d olore sord o intorno alla m età d e l cic lo , del­ la durata di m inuti oppure ore. In oltre, le d o n n e co n c ic li ovu latori p o ss o n o avvertire n ei giorni c h e p reced o n o le m estru azion i sin to m i so m a tic i, quali riten zio n e idrica, te n sio n e m am m aria, ma­ lessere ad d o m in ale e m ete o rism o . L ’in sie m e di sin to m i c ic lic i quali irritazion e, d ep ression e e letargia è c o n o sc iu to c o m e sindrome prem estruale . S i d e fin isc e dismenorrea primaria la pre­ se n z a di dolori cram p iform i in tensi o in valid an ti durante le m estru azion i in d o n n e c o n c ic li ovu-

TABELLA 1 84-1

C A U S E D i D O L O R E P E L V IC O

Acuto D o lo re p elv ico ciclico

D o lo re p elv ico n o n cìclico

M alattia infiam m atoria p elvica R ottura op p u re em orragia d i u n a c is ti ovarica o to rsio n e ovarica G ravid an za ectop ica E n d o m etrite . C rescita acuta o d eg en era zio n e di m io m a u terin o

Cronico S in tom i p rem estru ali M ittelsch m erz ■ D ism en orrea E n d om etriosi S in drom e da co n g estio n e p elvica A d eren ze è retroversion e d ell’u tero N eo p la sie p elv ich e m align e V u lvod inìa P reced en ti abusi sessu ali

M alattie del sistem a riproduttivo fem m in ile in a ss e n z a di a n o m a lie d im ostrab ili a ca rico d e lla p e lv i. L a dismenorrea secondaria è cau §da una p a to lo g ia p e lv ic a d i b a se c o m e l ’e n d o m e tr io si, l ’a d en o m io si o la ste n o si cerv ica le. S i b a sa su a n a m n esi, e s a m e o b iettiv o , d o sa g g io d e ll’h C G , test per le infezioni da cJa"'je e g o n o c o c c ic h e ed eco g ra fìa p e lv ic a . L a la p a ro sco p ia o la lap arotom ia so n o in d icate in al:Ì casi di d o lo re p e lv ic o d a ca u sa in d eterm in ata.

¡aijnOSÌ

ippiore pelvico 'ir.-..'-

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Ij. trattamento m ig lio r e d e lla d is m é n ò ir e a p n m a n a è c o s titu ito d alla so m m in istr a zio n e dL F A N S | contraccettivi orali. L e in fe S ó n T ^ è v o n o e s s e r e t r a t ta t e - e o n g ii an tib iotici-ap p rop riati. I sin tò m i d ella sin d ro m e p rem estru ale p o ss o n o m ig lio ra r e c o n g li in ib itori se lettiv i d ella ricaptallìo n e d e lla sero to n in a . L a m a g g io r parte d e lle gravid an ze e c to p ic h e se n z a rottura v ie n e tratta­ l a con il m eto trex a to . L ’in terv en to ch iru rgico è in d ica to n e lle a n o m a lie strutturali. wm m m

b io lo g ia L’ irsutismo, d efin ito c o m e u n ’e c c e s s iv a c rescita di p eli c o n d istrib u zion e m a sch ile, i$ i m anifesta in c irca il 10% d e lle d o n n e. P u ò e s se r e fa m ilia re o ca u sa to da P C O S , n e o p la sie ovavriche o su rren ali, ip erp la sia su rren ale c o n g en ita , sin d ro m e di C u sh in g , ip erp rolattin em ia, acro%iegalia, g ra v id a n za e farm aci (an d rogen i, con tra ccettiv i orali ch e co n te n g o n o p ro g estin ici an. idrogenici). A ltri fa rm a ci, q u ali m in o x id il, fen ito in a , d ia z o ss id o e ciclo sp o r in a , p o ss o n o cau sare ¡una crescita e c c e s s iv a di p e li n on a n d ro g en o -d ip en d en te, ca u sa n d o ipertricosi. C a ra tte ris tic h e c lin ic h e È fo n d a m en ta le una v a lu ta z io n e ob iettiva d ella quantità e d e lla d istri­ buzione d ei p e li. U n m eto d o c o m u n e m en te u tilizza to per valutare il grado di crescita d ei p e li è il p u n teg g io dì F errim a n -G a llw ey (v ed i F ig. 5 0 -1 , in Harrison — Principi di Medicina Interna , 17a ed .). A ltre m a n ifesta zio n i a ss o c ia te a ll’e c c e s s o d i an d rogen i so n o l ’a cn e e la c a lv iz ie d i ti­ po m a sc h ile (a lo p e c ia a n d rogen ica). C on il term in e virilizzazione si in tend e una c o n d iz io n e in cui ì liv e lli di a n d ro g en i so n o su ffic ien tem en te elev a ti da cau sare v o c e profonda, atrofìa d e lie m am m elle, a u m e n to d e lla m a ssa m u sco la re, c lito rid o m eg a lia e au m en to d ella lib id o . A ltri e le ­ menti a n a m n estic i co m p ren d o n o storia m estru ale ed età d el m enarca, v e lo c ità d i p ro g ressio n e e distrib u zion e d e lla crescita d ei p e li. L’im p r o v v isa co m p a rsa di irsu tism o, una rapida p ro g res­ sione e la v ir iliz z a z io n e su g g e r isc o n o una n eo p la sia ovarica o surrenale.

D ia g n o s i U n a p p ro ccio per la v a lu ta z io n e d e ll’e c c e s s o di an d rogen i è illustrato n e lla fig u r a 1 8 4 -2 . L a P C O S è una ca u sa relativam en te c o m u n e di irsu tism o. Il test di so p p ressio n e d e g li androgeni c o n d esa m e ta so n e (0 ,5 m g per o s o g n i 6 ore per 4 giorn i, con d o sa g g io d ei liv e lli di testo stero n e lib ero p rim a e d o p o la so m m in istr a zio n e d i d esa m eta so n e) perm ette la d ia g n o si d if­ feren zia le tra ip erp ro d u zio n e di o rig in e ov a rica e q u ella di o rig in e surrenale. U n a so p p ressio n e in co m p leta s u g g e r isc e un e c c e s s o d i an d rogen i o v a rici. L’ip erp lasia surrenale c o n g en ita da d e ­ ficit di 2 1 -id r o ssila s i p u ò e sse r e e s c lu sa m isu ran d o il liv e llo di 1 7 -id rossip rogesteron e (al m at­ tino d u ran te la fa se fo llic o la r e o 1 ora d op o la so m m in istr a zio n e di 2 5 0 ¡xg di cosin trop in a) ch e è in ferio re a 6 nm ol/1 (< 2 fxg/1). La T C p u ò lo c a liz z a r e una m a ssa surrenale e l’eco g ra fia p u ò id en tifica re una m a ssa o v a rica, se e s iste il so sp e tto d i q u este d u e p o ssib ilità .

Q j Irsutismo I trattam enti non fa rm a co lo g ici com p ren d ono: 1 ) schiarim ento; 2 ) d ep ilazion e con rasoio o co n so sta n z e ch im ich e; 3 ) e p ila zio n e a strappo, m ed ian te ceretta, elettrolisi e laser-terapia. L a tera­ p ia fa rm a c o lo g ica co m p ren d e i contraccettivi orali co n b a sse quantità di p rogestin ico androgen ico e lo sp iron olatton e ( 10 0 -2 0 0 m g per os I v o lta /d ie), sp esso in associazion e. I p azien ti con ip erp lasia surrenale co n g en ita d ev o n o e ssere trattati c o n glu co co rtico id i (d esam etason e, 0 ,2 5 -0 ,5 m g prim a di coricarsi - o p red n ison e, 5 -1 0 m g prim a di coricarsi). L a rid u zion e d ella crescita pi­ lifera da terapia fa rm a co lo g ica non è evid en te prim a di 4 -6 m esi d all’in izio d ella terapia m ed ica e qu ind i i farm aci d ev o n o essere utilizzati in co m b in a z io n e co n trattamenti non farm acologici.^

v, mciauOJISmO

Eziologia

II term in e m enopausa d e fin isc e l ’u ltim o e p iso d io di sa n g u in a m en to m estru ale; si ve­ rifica a u n ’età m ed ia di 51 an n i. È la c o n se g u e n z a d e lla d e p le z io n e d e i fo llic o li o varici o delr l ’o o fo recto m ia . L ’e so r d io d ella perimenopausa, durante la q u ale la fertilità d e c lin a e aumenti l ’irregolarità m estru ale, p reced e le m estru azion i finali di 2-8 anni.

Caratteristiche cliniche

I più c o m u n i sin to m i m en o p a u sa li so n o in sta b ilità v a so m o to ria (vam­ p ate di calore e su d o ra zio n e notturna), m o d ifica zio n i d el to n o d e ll’u m ore (n e r v o sis m o , ansia,ir­ ritabilità e d ep ressio n e), in so n n ia e atrofia d e ll’e p ite lio u ro g en ita le e d ella cu te. I liv e lli di FSH so n o elevati fino a 4 0 UI/1 o p iù , c o n liv e lli di estra d io lo < 3 0 p g /m l. Q | M enopausa

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D u ran te la peri m en o p a u sa , i c o n tra ccettiv i orafi co m b in a ti a b a sso d o s a g g io p o s s o n o essere v a n ta g g io si. L’ u so r a zio n a le d e lla terapia o rm o n a le p o stm e n o p a u sa le r ich ied e una va lu ta zio ­ n e d ei p o te n z ia li risch i e b e n e fic i. L a terapia a b reve term in e (< 5 an n i) p u ò e s s e r e u tile per ten ere sotto c o n tro llo i sin to m i d e lla m en o p a u sa , s e non e s isto n o c o n tr o in d ic a z io n i. Q u este ' u ltim e so n o rap p resen tate da sa n g u in a m e n to v a g in a le di o r ig in e s c o n o s c iu ta , ep a to p a tia atti­ va, tro m b o em b o lia v e n o sa , a n a m n esi p o sitiv a per ca rcin o m a d e ll’e n d o m e trio (a e c c e z io n e del:: le fo rm e in sta d io 1 se n z a in v a sio n e p r o fo n d a ), carcin om a d ella m a m m e lla , m alattia cardiov a sc o la re e d iab ete. L’ip ertrig lic erid em ia ( > 4 0 0 m g /d l) e la c o le c is to p a tia attiva rappresenta-

Malattie del sistema riproduttivo femminile

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jflOcontroin d ic a z io n i rela tiv e. T erap ie sin to m a tic h e a ltern ative co m p r e n d o n o ven la fa x in a , flu o Vetina, p a rox etin a , g a b a p en tin , clo n id in a , v ita m in a E 0 p rod otti a b a se d i soia. P er i sin to m i ¿enito u rin a ri si p o s s o n o u tilizza r e c o m p r e ss e v a g in a li d i estr a d io lo . L a te r a p ia a lu n g o ter­

g in e (^ 5 an n i) d ev e e s s e r e co n sid er a ta c o n a tte n z io n e , in p articolare a lla lu ce d e lle terap ie alternative p er l ’o s te o p o r o s i (b is fo s fo n a ti, r a lo x ife n e ) e d ei risch i di tro m b o em b o lia v e n o sa e ¿Ü carcinom a d e lla m a m m ella . G li estro g e n i d o v reb b ero e s se r e so m m in istr a ti a lla d o se m in i•jna effica c e (e str o g e n i c o n iu g a ti, 0 ,6 2 5 m g /d ie p er os; estr a d io lo m icro n izza to , 1 m g /d ie p er OS oppure estr a d io lo tran sd erm ico, 0 ,0 5 - 1 ,0 m g 1-2 v o lte /se ttim a n a ). L e d on n e cori utero I n ­ a t t o d ev o n o e s se r e trattate c o n estrogeni" in c o m b in a z io n e c o n un p ro g estin ico (m ed ro ssiprogesterone sia a c ic li, 5 - 1 0 m g p er o s 1 v o lta /d ie p er 1 5 -2 5 g io rn i o g n i m e se , sia c o n ti­ nuativam ente, 2 ,5 m g p er o s 1 v o lta /d ie ) per ev ita re l ’a u m e n to d el risc h io di ca rcin o m a e n ­ dometri aie o sse r v a to in d o n n e trattate co n i s o li e str o g e n i.

■■j metodi a n tic o n c e z io n a li p iù u tilizza ti son o: 1) m eto d i di barriera; 2) con traccettivi orali; 3) d i­ spositivi intrauterini; 4 ) p ro g estin ici a lu n g a durata d ’a zio n e; 5) sterilizza zio n e; 6) aborto. I co n tra ccettiv i ora li s o n o a m p ia m en te u tiliz z a ti sia c o m e m eto d i a n tic o n c e z io n a li s ia per controllare la d ism en o rrea e le em o r r a g ie a n o v u la to rie. L e a s s o c ia z io n i e s tr o p r o g e stin ic h e ora­ li co n te n g o n o e str o g e n i sin te tic i (e tin il e s tr a d io lo o m e str a n o lo ) e p r o g e s tin ic i sin te tic i. B a s. se d osi di n o r g e stim a to e p r o g e s tin ic i di terza g e n e r a z io n e (d e so g e s tr e l, g e s to d e n e , d rosp erinone) h a n n o m e n o e ffe tti a n d ro g en ici; il Iev o n o r g estrel è il p iù a n d r o g e n ic o dei p r o g e s tin ic i e d eve e s s e r e ev ita to n e lle d o n n e c o n sin to m i d i ip e r a n d r o g e n ism o . L e tre più im portan ti for­ m ulazioni c o n te n g o n o a s s o c ia z io n i e s tr o p r o g e stin ic h e a d o s i fis s e , e str o p r o g e stin ic i fa sic i e solo p r o g e s tin ic i. N o n o sta n te la b u on a sic u r e z z a c o m p le ss iv a , l ’a ss u n z io n e di con traccettivi orali si a sso c ia a un au m en to d ei risch io di tro m b osi v e n o sa p rofon d a, ip erten sio n e arteriosa e c o le litia si. I risch i di infarto m io ca rd ico e Ìctus a u m en tan o co n il fu m o e c o n l ’in v ecch ia m en to . Altri effetti c o lla ­ terali qu ali sa n g u in a m en ti sig n ific a tiv i, am en orrea e in crem en to di p e so si riso lv o n o sp e s so c a m ­ biando il tip o di fo rm u la zio n e. L e c o n tro in d ica z io n i a sso lu te a ll’u so di co n tra ccettiv i orali so n o rappresentate da p regresse m alattie tro m b o em b o lich e, v a scu lo p a tia cereb rale o coron arica, d ia g n o si di carcin om a d ella m am m ella o di altre n e o p la sie estro g e n o -d ip en d e n ti, ip ertriglicerid em ia, ab itu d in e in tensa al fu ­ mo sop ra i 3 5 anni d ’età, sa n g u in a m en te u terin o di natura ig n o ta e gravid an za certa o presunta. Le co n tro in d ica z io n i rela tiv e co m p ren d o n o ip erten sio n e e terapia fa rm a c o lo g ica an tiepilettica. N u o v i m eto d i so n o il cero tto co n tra ccettiv o se ttim a n a le, l ’in ie z io n e con traccettiva m en sile e l ’a n ello v a g in a le m e n sile . I p ro g estin ici a lu n g o term in e p o ss o n o e s se r e som m in istrati so tto for­ ma d i D ep o -P ro v era . La p illo la con tra ccettiv a di em e r g e n z a c o n tie n e s o lo p ro g estin ici o estro g en i e p ro g estin ici e può e s se r e u tilizza ta entro 7 2 ore da un rapporto se ss u a le non protetto. D u e kit di co n tra cce­ zio n e di em e r g e n z a so n o stati c o n c e p iti sp e c ific a m e n te per la co n tr a c c e z io n e p o stco ita le. In o l­ tre, a lcu n e p illo le co n tra ccettiv e orali p o ss o n o e s se r e u tilizza te entro 7 2 ore per la co n tra cce­ zio n e d ’em erg en za . G li effe tti co lla tera li c o n sis to n o in n au sea, v o m ito e d o lo re m am m ario. P u ò essere u tilizza to an ch e il m ifep risto n e (R U 4 8 6 ), c h e si a sso c ia a m inori e ffe tti collaterali.

ì

STERILITÀ E z io lo g ia L a sterilità è d efin ita c o m e l ’in ca p a cità di c o n cep ire d o p o 1 2 m esi di rapporti s e s ­ su ali non protetti. L e ca u se di sterilità so n o e le n c a te n ella fig u r a 1 8 4 -3 . L a sterilità m a sch ile è d isc u ssa n el ca p ito lo 183. C a r a tte r is tic h e c lin ic h e L a v a lu ta z io n e in iz ia le c o m p r e n d e la d is c u s s io n e d ei timing ap p ro­ p riato d ei rapporti se s s u a li, l ’a n a lisi d e llo sp er m a n e l l’u o m o , la co n fe r m a d ella p resen za di

928

Endocrinologia e metabolismo

Sterilità 14% delle donne in età fertile; 5 milioni di coppie negli Stati Uniti

Cause femminili: 58% | Ipogonadismo -primario-.....— (aumento di FSH): 30-40%

Amenorrea/ disfunzione ovulatoria: 46%

Cause ipotaìamico/ ipofisarie: 51%

FIGURA 184-3

j C au se maschili: 25% | Ipogonadismo secondario {aumento di FSH, aumento dr LH): 2%

:| Non spiegate: 17% |

Disturbi del trasporto dello sperma: 10-20%

Sconosciute:

40-50%

| Difetto tubarico: 38% [ | Endometriosi: 9%"| | Altre: 7% | ■Tifi

Sindrome dell'ovaio policistico: 3 0 %

Insufficienza ovarica prematura: 12%

Patologie uterine o del canale cervicale: 7%

C ause di sterilità. FSH, orm one foli icolo-sii m olante; L H , o n n o n e luteinizzante.

o v u la z io n e n ella d o n n a e, n ella m a g g io r parte dei c a s i, la d im o s tr a z io n e d e lla p erv ietà tuba- ; rica n ella d on n a. L e a n o m a lie d e lla fu n z io n e m estru a le ra p p resen tan o le c a u s e p iù com uni diin fertilità fe m m in ile (v e d i F ig . 1 8 4 - 1 ) . U n a storia d i flu s s i m estru a li reg o la ri, c ic lic i, preve­ d ib ili e sp o n tan ei in g e n e r e in d ica la p r esen za di c ic li o v u la to r i, c h e p o s s o n o e s se r e confer­ m ati d a ll’u so di k it urinari di r ile v a z io n e d e l l’o v u la z io n e , d ai g ra fici d e lla tem peratura cor­ p o rea b a sa le o d alla m isu r a z io n e d ei liv e lli p la sm a tic i d i p ro g e ste r o n e d u ran te la fa se lutein izza n te d el c ic lo . U n liv e llo di F S H < 1 0 U ì/m l al terzo g io r n o d el c ic lo è in d ica tiv o di una riserva o v a rica a d eg u a ta di o o c iti. L a p a to lo g ia tub arica p u ò e sse r e valu tata m e d ia n te isterosa lp in g o g ra fia o la p a r o sc o p ia d ia g n o stic a . L 5e n d o m e tr io si p u ò e s se r e so sp e tta ta su lla b ase del­ l ’a n a m n esi o d eg li e s a m i, m a s p e s s o è a sin to m a tic a e p u ò e s s e r e e s c lu s a d e fin ita m e n e solo m ed ia n te la p a ro sc o p ia . Q

In fe rtilità Il trattam ento d ella sterilità d ev e e s s e r e p e r so n a liz z a to p er o g n i c o p p ia . L e o p z io n i terapeu­ tich e co m p ren d o n o la g e s tio n e d e lle asp etta tiv e, il c lo m ife n e citrato c o n o se n z a in sem in a­ z io n e intrauterina ( intrauterine insemination, IU I), g o n a d o tro p in e c o n o se n z a IU1 e fecon ­ d a zio n e in vitro (in vitro fertilìzation, IV F ). In casi sp e c ific i p o ss o n o e s se r e n e c e s sa r ie la chi­ rurgia, la so m m in istr a z io n e p u lsa tile di G n R H , l'in ie z io n e in tra cito p la sm a tica di sp erm a (mtracytoplasmìc .sperm injection, IC S I) o te c n ic h e di rip ro d u zio n e a ssistita co n o v o c iti o sper­ m a da d on atore.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Ehrmann DA, Cap. 50; Hall jE, Cap. 51 e 341;. Manson JE, Bassuk SS, Cap. 342, in Harrison - Prìncipi di Medicina inter­ na, 173 ed

Ipercalcemia e ipocalcemia

Ipercalcemia e ipocalcemia

^ IC E M IA ,

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‘giure 1 “sin to m i-d eiP ip erG a lcem ia sono, a sten ia , d ep r e ssio n e , c o n fu s io n e m en tale^ an oressia, jsea, stip si, d ifetti tubulari ren ali, p oliu ria, in tervallo Q T corto e aritm ie. I sin tom i n eu ro lo ­ g i e g a stro in testin a li si m a n ifesta n o c o n c a lc e m ia > 2 ,9 m m o l/l (> 1 1 ,5 m g /d l); la n efro ca lcie l ’in su ffic ie n z a ren ale in so r g o n o c o n liv e lli d i c a lc e m ia > 3 ,2 m m o l/l (> 1 3 m g/d l). L’ipertalcemia grave, in g en e r e d efin ita c o m e > 3 ,7 m m o l/l (> 1 5 m g /d l), p u ò rap presentare u n ’em ersÉiza m ed ica , p o te n d o cau sare c o m a e arresto card iaco. 'Eziologia L a r e g o la z io n e d e ll’o m e o sta si d el c a lc io è illu strata n ella fig u r a 1 8 5 -1 . L e c a u se di ^fpercalcernia s o n o ele n c a te n e lla t a b e lla 1 8 5 -1 . ip erp aratiroid ism o e n e o p la sie ren d on o co n to Jijel 90% d ei ca si. | è L ip erp a ra tiro id ism o p rim itiv o è u n ’a ffe z io n e g en era lizza ta d el m eta b o lism o o ss e o d ovu ta a .f 'ip e r s e c r e z io n e p aratorm on e (parathyroid horm one , P T H ) da parte di un ad en om a (8 1 % ), o p -

Intestino FIGURA 185-1 M ec c an ism i di feed b ack ch e m a n te n g o n o le c o n ce n traz io n i di calcio e xtracellulare entro un ri­ stretto in terv allo fisio lo g ico [8,9-10,1 m g/d) (2 ,2 -2 ,5 m M )J. L a rid u z io n e del c alcio e x tra c ellu lare (E C F C a 2+) in n e sc a un a u m e n to d e lla s e c re z io n e di o rm o n e p a ra tiro id e o o p a ra to rm o n e (P T H ) (1) a ttrav erso l ’a ttiv a ­ z io n e d ei re c etto ri sen so ri del c a lc io p re sen ti su lle c e llu le p a ra tiro id e e . Il P T H , a su a volta, in d u c e un au­ m ento d el ria s so rb im e n to tu b u ia re d el c a lc io d a p a rte d e l re n e (2 ) e il ria sso rb im e n to di calcio dall o sso (3), o ltre a s tim o la re la p ro d u z io n e re n a le di l,2 5 (O H )2 D (3). A sua volta, la 1,25{Q H ) i D a g isc e p rin c i­ p a lm e n te a liv e llo in te stin a le a u m e n ta n d o P a s so rb im e n to del c a lc io (4). N el loro in siem e, ta li m eccan ism i; o m e o sta tic i a g isc o n o rip o rta n d o i liv elli di c a lc e m ia a v a lo ri di n o rm a lità . * 1 i*

Endocrinologia e metabolismo

TABELLA 185-1

C tASSiFlCftZiONED ÉLEÉ CflUSÉ'P 11 PJÉRCÀLCÌEMÌÀ

C ò r r e la fé r 'à Ì tè -p ^ r à Ì ir ò ià i

;

;;

'. ..A:' Tpéirp^àtiroidisifto.primitivo : r 1 . ..... 1. Adenomasolitario • ; - •' •v ........, 2 . 'N eoplasia en d o crin a m u ltip la

.

•

......

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: . . /B. Térà^ viV- "• y ■ C / IpéfcàlceiriikipQcàlciùricàfamiÌiàre - r

^ . -■./• -

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I I . :_ G o r j e l a t e ; a r n é ò p l à s i è ; m a H g i i e : '■ ■;''yA» ;Tiii^ori bolidi,còn.'ìperQàÌc^iTiia:rriè*ciiatfl-Jpéi" via^ urnoraìi? (p o lm o n e , rene)}-,,. .* B. T uinori solid i co n ¡metastasi (m am m ella) ’ :•■ . ■ v..: .. rC.; NeopIas,ié é m a tó lo g ic h e (m ie lq m a m ultip lo, lin fom i, le u c e m ie ) . III. Cor’r elàte.alla vitam in a D-,.. A . In tossicazion e d a v ità m in à D . , S''’ B. A ùrnénto'di l;2 5 (O H )2 P ; sa rcoid osi e .altre m alattie gra n u ló in à to se , , :i V C. .Ip ercalcéfiiia’id iop atica in fan tile - ; ■■ *;<• •IV A ssociaté a. riassb rb im ento. o ss e o accelerato ' A. Ipertiiroidism o B. Im m ob ilizzazion e C. T iazid ici .•. . D . In to ssicazion e da vitam in a A V: A sso ciate a in su fficien za ren ale A . Grave ip erp aratiroidism o se co n d a r io B. In to ssicazion e da a llu m in io C. S in drom e latte-alcali

Fonte: JT Potts Jr, in Harrison ^Principi di Medicina Interna, 16a ed. pure di un carcin om a (4% ) in u n a sin g o la g h ia n d o la , o di u n ’ip erp lasia d e lle p aratiroidi (15%). L’iperp aratiroidism o fam iliare p u ò far parte d ella sin d rom e d a n e o p la sie en d o crin e m ultiple di tip o 1 (M E N 1), ch e co m p ren d e a n ch e tum ori deU ’ip o fisi e d e lle is o le p an creatich e, o di tipo M E N 2 A , nella q u ale l ’ip erp aratiroid ism o si acco m p a g n a a fe o c r o m o c ito m a e carcin om a mi­ dolla re d ella tiroide. L’ip erca lcem ia a sso cia ta a n e o p la sia è s p e s s o grave e di d iffic ile trattam ento. P u ò e ssere do­ vuta a: lib erazion e di p rotein a P T H -correlata (PT H rP) nei ca rcin o m i d el p o lm o n e , d el rene e a c e llu le sq u a m ose; d istru zio n e lo c a le di o s s o n el m ielo m a e n el ca rcin o m a d e lla m am m ella; at­ tiv a zio n e di lin fo citi ch e d eterm in a la lib era zio n e di in terleu ch ìn a 1 ( I L - 1) e fattore di necrosi tum orale nel m ielo m a e nel lin fom a; au m entata sin tesi di l,2 5 ( O H ) 2D n el lin fo m a . L’ip erca lcem ia si o sserv a a n ch e in m o lte altre c o n d iz io n i, quali sa r co id o si e altre m alattie gran u lo m a to se, c h e d eterm in an o un a u m e n to d ella sin tesi di l,2 5 ( O H ) 2D ; in to s sic a z io n e da vita­ m ina D per in g estio n e di e lev a te d o si di q u esta v itam in a ( 5 0 -1 0 0 v o lte le d o si fisio lo g ic h e ); te­ rapia co n litio , ch e ca u sa ip erfu n z io n e d e lle paratiroidi; ip erca lcem ia ip o c a lciu rica fa m ilia re (fomilial hypocalc.iuric hypercalcemia, F H H ) d ov u ta a una m u ta zio n e d el recetto re d el c a lc io e a ereditarietà au to so m ica d o m in a n te, c h e d eterm in a se c r e z io n e inappropriata di P T H e aum ento del ria sso rb im en to ren ale di c a lc io . U n grave ip erp aratiroidism o se co n d a r io p u ò an ch e co m p li­ care la n efrop atia term in ale. L a p r o g ressio n e a ip erp aratiroidism o terziario a v v ie n e q u an d o l ’iperse c r e z io n e dì P T H d iven ta au to n o m a e non rispon d e più alla terapia m ed ica. C a ra tte ris tic h e c lin ic h e L a m a g g io r parte d ei pazien ti co n ip erp aratiroid ism o rim an e asin to­ m atica an ch e q u an do la m alattia in te ressa i reni e lo sch eletro. I p a zien ti h an n o s p e s s o ipercalciuria e poliu ria e il c a lc io p u ò d ep o sita rsi nel p aren ch im a ren ale o p u ò form are c a lc o li di ossa la to di c a lcio . L a le s io n e sc h e letrica caratteristica è l ’o ste o p e n ia o , raram en te, la ben p iù gra­ v e o ste ite fib roso-cistica. L’a u m en tato riassorb im en to o s s e o in teressa più l ’o s s o c o r tic a le rispetto a q u ello trabecolare. L ’ip erca lcem ia p u ò e s s e r e in term ittente o con tin u a; la fo sfo r e m ia è di s o ­ lito b assa m a può an ch e e s se r e n orm ale.

Ipercalcemia e ipocafcemia

D IAG NO S I D IF F E R E N Z IA L E D ELL'jP E R C A LC EM IA : C R ITER I D l'LA B Ò ItÁTOitIÒ '

S à n g u e “ : ,, Ca

?3Ìatiroidismo primitivo Ifeilcem ia associata a tum óri maligrii '■^l^rcalcemia umorale

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H on distruzione locale (m etàstasi osteolitiche)

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Ì&jiriibolì tra parentesi sì riferiscono a valori riscontrati raramente in particolari forme morbose, f ^ - iPTH, ormone paratiroideo immu noreattivo; Pi, fosfato inorganico. Is&iJT Potts Jr, in Harrisott --Prìncipi di Medicina Interna, 12* ed.

Diagnosi L a d ia g n o si d i ìp erp aratiroid ism o p rim itiv o è co n ferm a ta d a lla d im o str a zio n e di lia v e lli di PTH in ap propriatam en te e lev a ti risp etto al grad o di ip erca lcem ia . L ’ip ercalciu ria aiu ta a ÍÍ distinguere q u esta a ffe z io n e d a ll’ip e r ca lcem ia ip o ca lciu rica fam iliare, n e lla q u ale i liv e lli di PTH i-£ono n ella norm a e la ca lciu ria è b a ssa . 1 liv e lli di PTH so n o b a ssi n e ll’ip erca lcem ia n eo p la stif ¿a ( la b . 1 8 5 -2 ).

Í: jjlp e r a ic e m ia ■f II trattam ento più in d icato d ip en d e d alla gravità d e ll’ip erca lcem ia e dal tip o dei sin to m i a sso I ciati. L a t a b e lla 1 8 5 - 3 riporta le ra cco m a n d a zio n i g en era li c h e si a p p lica n o alla terapia d elI l ’ip erca lcem ia g ra v e [liv e lli > 3 ,2 m m ol/1 (1 3 m g /d l)] di q u alu n q u e e z io lo g ia . N e i p a zien ti c o n g ra v e Ìp erparatiroid ism o p rim itiv o si d e v e e se g u ir e rap id am ente la paratiroid ecto m ia ch iru rgica. La m alattia a sin to m a tica p u ò n o n rich ied ere l ’in terven to ch iru rg ico , a m eno c h e n o n sia p resen te una d e lle se g u e n ti c o n d iz io n i: età < 5 0 an n i, n efrolitiasi, calciu ria f > 4 0 0 m g /d ie , ridotta clea ra n ce d e lla creatin in a, rid u zio n e d ella d en sità o ss e a (T sc o r e < - 2 ,5 ), | ca lcem ia > 0 ,2 5 m m ol/1 (> 1 m g /d l) risp etto ai liv e lli n orm ali. S e in fa se preoperatoria, m ed ian te ì scintigrafia c o n se sta m ib i a sso cia ta a S P E C T o eco g ra fia , si ev id e n z ia un a d en om a so lita rio e sono p o ss ib ili e sa m i intraoperatori d el P T H , p u ò e s se r e im p ieg a to un a p p ro ccio m in im a m en ì te in v a siv o . A ltrim en ti, è n ecessa ria l ’e sp lo r a z io n e d el c o llo . N e l p erio d o p ostch iru rgico è n e ­ cessa rio un atten to m o n ito ra g g io di c a lc io e fo sfo r o . Il c a lc io d e v e e s s e r e so m m in istrato n eljì l ’ip o c a lc e m ia sin to m a tica. f L’ip erca lcem ia n eo p la stica v ie n e curata trattando il tum ore ch e n e è alla b ase. U n ’idrata; zio n e a d eg u a ta e la so m m in istr a zio n e p aren terale d i b isfo sfo n a ti rid u co n o i liv elli di c a lc io . \ P er F F H H non è ra ccom an d ata alcu n a terapia. L’ìp erp aratiroid ism o seco n d a rio d e v e e ssere ’ trattato c o n restr iz io n e alim en tare d e i fo sfa ti, im p ie g o di an tiacid i n on a ssim ila b ili o di se v elam er e c a lcitrio lo . L’Ìp erparatiroid ism o terziario r ich ied e la p aratiroidectom ia.

I

IPOCALCEMIA L’ip o c a lc e m ia cro n ica è m en o freq u en te d e ll’ip erca lcem ia , m a è in g en ere sin to m a tica e rich ie­ de un trattam ento. I sin to m i co m p ren d o n o p a restesie p eriferich e e p eriorali, sp asm i m u scolari, sp a sm o ca rp o -p ed id io , sp a sm o la rin g eo , crisi e p ile ttic h e e arresto resp iratorio. Ip erten sio n e e n ­ docran ica e p a p ille d e m a p o ss o n o verificarsi neH ’ip o c a lc e m ia di lu n g a durata. A ltre m a n ifesta ­ zio n i co m p ren d o n o irritabilità, d ep r e ssio n e , p s ic o s i, cram p i in testin ali e m a la sso rb im en to cro­ n ico. I s e g n i di C h v o ste k e T rou sseau so n o freq u en tem en te p o sitiv i e l’ECG mostra un allun­ g a m en to d e ll’in terv a llo QT. S ia l ’ip o m a g n e se m ia s ia l ’a lc a lo si ab b assan o la so g lia d e lla tetania.

Ezio lo g ia

U n ’ip o c a lc e m ia transitoria si verifica s p e s s o in p azien ti in c o n d iz io n i critich e per

ustioni, sepsi, insufficienza renale acuta, dopo trasfusione di sangue citrato, o in corso di tera

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Endocrinologia e m etabo lism o

Ipercalcemia e ipocalcemia

feeon farm aci q u a li p rotam in a e d eparina. L’ip o a lb u m in em ia rid u ce la ca lc e m ia al d i so tto d ei fori n orm ali, a n ch e se i liv e lli di c a lc io io n iz z a to rim a n g o n o n ella norm a. A v o lte v ie n e u ti­ l i t à una fo rm u la se m p lific a ta per valutare s e la c a lc e m ia è an om ala q u an d o le p rotein e p la­ stiche so n o b a sse: o cco rre a g g iu n g ere 0 ,2 m m o l/1 (0 ,8 m g /d l) a lla ca lc e m ia per o g n i 1 0 g /1 Ig/dl) d i a lb u m in a sierica al d i so tto d i 4 0 g/1 (4 g /d l). L’a lc a lo si au m enta il leg a m e d el c a lc io proteine e in q u e sto c a s o d ev e e s se r e e s e g u ita la m isu ra zio n e diretta d el c a lc io io n iz z a to . ^ ;-vLe ca u se di ip o ca lcem ia p o sso n o essere su d d ivise in tre categorie: q u elle in cu i il PTH è assente ^ I fe p a r a iif o id is m o ereditario o acq u isito, ip om agn esem ia), q u elle in cu i il P T H è in efficace (insuf«Jgbienzà renale cron ica, d eficit di vitam ina-D ,-m alassorbim ento intestinale, pseudoipoparatiroidism o) |.q Uelle in cu i il P T H non è presente in quantità su fficien te rispetto alle richieste (iperfosfatem ia gra| | e acuta d a lisi neoplastica, in su fficien za renale acuta o rabdom iolisi; sindrom e post-paratiroidectciinia d e ll’o ss o “affam ato”). L a cau sa d e ll’ip ocalcem ia associata a pancreatite acuta n on è chiara. H

ipocalcem ia L’ip o ca lcem ia sin tom atica p u ò essere trattata c o n la som m in istrazion e ev di ca lcio glu con ato (b o­ lo di 1- 2 g ev n elP arco di 10 -2 0 m inuti, seg u ito da 10 fiale di ca lcio glu con ato diluite in 1 1 di s o ­ luzione g lu co sa ta al 5% , in fu se alla v elocità d i 3 0 -1 0 0 m l/ora). Il trattamento d e ll’ip ocalcem ia cro­ nica rich ied e la som m inistrazion e orale di c a lcio , in g en ere associato a vitam ina D (ved i C ap. 186). L’ipoparatiroìdism o richiede la som m inistrazion e di c a lcio (1-3 g/d ie) e di vitam ina D e calcitriolo (0,25-1 (xg/die), aggiustata in b ase alla ca lcem ia e alla calciuria. N e i casi di grave ip om agn esemia p u ò essere n ecessario il ripristino d e lle scorte di m a g n esio per correggere l ’ip ocalcem ia.

gpOFOSFATEMIA L’ip o fo sfa tem ia lie v e è in g en ere a sin tom atica. In c a s o di ip o fo sfa tem ia grave, i p azien ti p o s s o ­ n o presentare d e b o le z z a m u sco la re, torpore, p a restesie e c o n fu sio n e . D u ran te u n ’ip o fo sfa te m ia ..rapidamente p ro g ressiv a p u ò svilu p p arsi ra b d o m io lisi. L’in su fficien za respiratoria p u ò e sse r e causata d a lla d e b o le z z a d el m u s c o lo d iafram m a. Ezio lo g ia L e c a u se d i ip o fo sfa te m ia son o: rid otto a sso rb im e n to in testin a le (d eficit d i vitam in a D, an tia cid i c h e le g a n o il fo sfo r o , m a la sso r b im en to ); p erd ite urinarie (ip erp aratiroid ism o, d efi­ cit di v ita m in a D , stati ip e r g lic e m ic i, ra ch itism o ip o fo s fa te m ic o leg a to al cro m o so m a X , o ste o m alacia o n c o g e n ic a , a lc o lism o , a lcu n e to ssin e ); sp o sta m en to di fo sfo r o d ai com p artim en ti e x ­ tracellulari a q u e lli in tracellulari (so m m in istr a z io n e d ’in su lin a n ella c h e to a c id o si d ia b etica , o p ­ pure ip era lim e n ta zio n e o ripresa d e lla n u trizio n e in u n p azien te denutrito).

i L’ip o fo s fa te m ia lie v e p u ò e s se r e corretta c o n la so m m in istr a zio n e o rale di latte, b ev a n d e ad ­ ii d izio n a te di anid rid e ca rb o n ica, s o d io o k -fo sfa to (fin o a 2 g /d ie in d o si su d d iv ise). N e i ca si di ip o fo s fa te m ia g ra v e [0 ,5 m m ol/1 (< 1 ,5 m g /d l)] p u ò e s se r e som m in istrato fo sfa to e v a d o sa g g i in izia li di 0 ,4 - 0 ,8 m m o l/k g di fo sfo r o n e ll’a rco di 6 ore. In n an zitu tto d ovreb b e e s se r e corretta l ’ip o c a lc e m ia e la d o s e va ridotta d el 50% in c a s o di ip ercalcem ia. I liv e lli sierici d i c a lc io e . fosfa ti d o v reb b ero e s se r e m isu rati o g n i 6 - 1 2 ore; d e v e esse r e e v ita to un valore > 5 0 d el pro­ dotto d e lla c a lc e m ia per la fo sfa tem ia .

IPERFOSFATEMIA

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N e g li a d u lti l ’ip erfo sfa te m ia è d efin ita da liv e lli > 1 ,8 m m ol/1 (> 5 ,5 m g /d l). L e c a u se p iù fre­ quenti s o n o l ’in su ffic ie n z a ren a le acu ta e cro n ica , m a p u ò esse r e osservata an ch e in c o rso d i ip o p aratiro id ism o , in to s sic a z io n e da vitam in a D , a c id o si, ra b d om iolisi ed e m o lisi. O ltre al tratta­ m en to d e lla p a to lo g ia co n co m ita n te, si d e v e ridurre l ’in trod u zion e di fo sfo r o c o n la d ieta. S i p o s ­ so n o u tilizza r e leg a n ti d e ll’a llu m in io fo sfa to o se v e la m e r e, n ei ca si gravi, p u ò esse r e presa' m c o n sid e r a z io n e l ’e m o d ia lisi.

934

Endocrinologia e metabolismo

L e più co m u n i m a n ifesta zio n i d e ll’ip o m a g n e s e m ia so n o d e b o le z z a m u sco la re, a llu n g a m e li g li in tervalli P R e Q T e a ritm ie card iach e. Il m a g n e sio è im portan te sia p er u n ’efficace z io n e di P T H sia per la risp o sta ren ale e sc h e letrica al P T H . Q u in d i, l ’ip o m a g n esem ia è sia sso cia ta aU ’ip o ca lcem ia .

Eziologia L’ip o m a g n e se m ia in gen ere, d eriva d a u n ’a ltera zio n e d e lla g e s tio n e renale o mté, . .n aie .del m a g n e sio e v ie n e cla ssific a ta in prim aria (ered itaria) o se co n d a r ia (acq uisita). L e t i m e seco n d a rie so n o m o lto p iù freq u en ti, c o n p erd ite ren ali d o v u te a e s p a n s io n e di volu m e ' jf c a lcem ia , diuresi o sm o tica , d iu retici d e ll’an sa, a lc o l, a m in o g lic o s id i, c is p la tin o , ciclosporit„ a m fo tericin a B ; le p erd ite g a stro in testin a li so n o cau sate, n ella m a g g io r parte dei ca si, da votì to e diarrea.

O

lp o m a q n e s e m ia

*4 N e i ca si dì deficit lie v e è e ffic a c e l ’in teg ra zio n e orale co n so m m in istra zio n i su d d iv isé, fino ài to ta le di 2 0 -3 0 m m o l/d ie (4 0 -6 0 m E q /d ie), an ch e s e c iò p u ò cau sare diarrea. N e i pazienti <$11 liv elli sierici di m a g n e sio < 0 ,5 m m ol/1 (1 ,2 m g /d l) è n ecessa ria la so m m in istr a zio n e parenterM le m ed iante in fu sio n e e v co n tin u a di cloru ro d i m a g n e sio , fin o a un d o sa g g io to ta le di 5 0 m m ol/d ill n e ll’arco di 2 4 ore (d o se ridotta d el 5 0 -7 5 % in ca so d i in su fficien za ren ale). P u ò essere n eceii sario p roseguire la terapia per d iversi giorn i. E ventu ali alterazion i di altri elettroliti devono es sere trattate co n tem p oran eam en te. I p a zien ti co n ip o m a g n esem ia a sso cia ta a crisi epilettiche \ aritm ie card iach e v e n g o n o trattati con 1-2 g di solfato di m a g n e sio ev in 5 -1 0 m inuti.

IPERMAGNESEMIA L’ip erm a g n esem ia è una c o n d iz io n e rara c h e si o sserv a , p erò, n e ll’in su ffic ie n z a ren ale quando i p a zien ti a ssu m o n o an tiacid i c h e c o n te n g o n o m a g n e sio o la ssa tiv i o so n o so tto p o sti a clisteri in fu sio n i, n o n ch é n ella ra b d o m io lisi acu ta. Il se g n o c lin ic o più fa c ilm e n te id en tifica b ile è la i l sco m p a rsa d ei riflessi ten d in ei p ro fo n d i, m a si p o ss o n o o sservare a n ch e ip o te n s io n e , paralisi dei m u sco li respiratori, b lo c c o ca rd ia co c o m p le to e arresto card ìaco. L a terapia c o n s is te nella sosp e n sio n e d e lle prep arazion i c h e c o n te n g o n o m a g n e sio , n ella d ia lisi c o n liq u id o d a d ia lisi a bas- | so co n ten u to di m a g n e sio o , in c a s o di c o m p lic a n z e p o te n z ia lm en te fa ta li, n e lla som m inistraz io n e di 10 0 -2 0 0 m g di c a lc io elem en ta r e ev in 1 - 2 ore. -h

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Bringhurst FR, Demay MB, Krane SM, Kronenberg HM, Cap. 346; Khosla S, Cap. 47; Potts JT Jr, Cap. 347, in Hdnison - Prin- ' cìpi di Medicina Interna, 17a ed.

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Osteoporosi e osteomalacia

OSTEOPOROSI C o n d izio n e caratterizzata d alla rid u zio n e d e lla m a ssa (o d en sità) o s s e a o d alla p resen za di fra­ g ilità e facilità a lle fratture. È d efin ita c o m e una d en sità o ss e a ch e ca d e 2 ,5 D S al di so tto d e l­ la m ed ia di un so g g e tto n orm ale g io v a n e (T -score < - 2 ,5 ) . U n T -score <1 si a ss o c ia a ridotta

Osteoporosi e o ste o m alacia

HUlDTT»

F A T T O R I D I R IS C H IO P E R L E F R A T T U R E D A O S T E O P O R O S I “^odificàbili ig r é s sé fratture in età adulta 'Ittiire in parenti d i p rim o 'Ssfò fem m in ile fà avanzata azza caucasìca ^ eblenza ____ te m o d ifica b ili rio d i sigaretta attivo 3assoi p eso co rp o reo (< 58 kg)

D eficit d i estrògen i . : M en op au sa p reco ce (< 4 5 an n i) od . ovariectom ia •• .‘.v. bilaterale . . ■ ■/ - ’v::: A m en orrea p rem estru ale p rolu n gata (> 1 anno) R id otta in tr o d u zio n e d i calcio A lc o lism o R id u zion e d ella v ista n o n o sta n te un'adeguata correzione C adute ricorrenti A ttività fisica in ad egu ata C attive c o n d iz io n i d i salu te/fragilità

flijsità o ss e a e a u m e n to d el risc h io di o steo p o ro si. L e se d i m a g g io rm en te s o g g e tte a fratture da ile o p o r o si so n o le v erteb re, le a n ch e e la p o r z io n e d ista le d e l radio.

biologia

U n a rid u zio n e d e lla d en sità o s s e a p u ò e s s e r e d o v u ta a ridotta m a ssa o ssea di p ic c o aum entato ria sso rb im en to o s s e o . I fattori di r is c h io p er le fratture d a o steo p o ro si so n o riJ jp ta ti n ella ta b e lla 1 8 6 -1 e le m a la ttie a sso c ia te a ll’o s te o p o r o s i so n o e le n c a te n ella t a b e lla 1 8 6 É^!!ì A nche a lcu n i fa rm a ci, soprattutto g lu c o c o r tic o id i, c ic lo sp o r in a , farm aci c ito to s sic i, an tiep iftifetìici, a llu m in io ed ep arin a, h a n n o effetti n o c iv i s u llo sc h e letro . Pb à ratteristiche c lin ic h e I p a zien ti con fratture verteb rali m u ltip le da sc h ia c cia m en to p o ss o n o "li-jtfesentare rid u zio n e di statura, c ifo s i e d o lo re se co n d a r io ad a ltera zio n e d ella b io m e c c a n ic a d el i^t-iiorso. L e fratture to ra cich e p o ss o n o asso cia rsi a p n eu m o p a tia restrittiva, m en tre le fratture lo m TABELLA 1 8 6 -2

M A L A T T IE A S S O C IA T E A U N A U M E N T O D E L R IS C H IO D ì O S T E O P O R O S I G E N E R A L I Z Z A ­ T A N E L L 'A D U L T O

-:,Mpogonadismo '•M i S in drom e di Turner ‘•Wf S in drom e di K linefelter !>:; A n oressia n erv o sa p.. A m en orrea ip ota la m ica Iperprolattinem ia ■p ', Altre c o n d iz io n e p rim arie o secon d arie di ip o g o n a d ism o j^Endocrinopatie T; S in d rom e d i C u sh in g Ip erparatiroid ism o ijV. T ireo to ssico si D ia b ete m ellito in su lin o -d ip en d en te > A crom egalia In su fficien za surrenale ■Patologie d ella n u trizio n e e gastroin testin ali M a ln u trizion e ; N u trizio n e parenterale S in d ro m i d a m ala sso rb im en to G astrectom ia G ravi ep atop atie, soprattutto cirrosi biliare A n em ia p ern icio sa P a tologie reu m a to lo g ich e A rtrite reu m atoid e S p o n d ilite a n ch ilo p o ie tica

P atologie o n eo p la sie em atologich e M ielo m a m u ltip lo L in fom a e leu cem ia P ro d u z io n e d i PT H rP tum ore-correlata M astocitosi E m ofilia T alassem ia P atologie ereditarie selezion ate O ste o g e n e si im perfetta S in d r o m e d i M arfan E m o cro m a to si Ipofosfatasia G lico g en o si O m o cistin u ria S in d rom e d i E h lers-D a n lo s Porfiria S in d rom e d i M en k es E p id erm olisi b o llo sa Altre condizioni

Im m o b ilizz a zio n e B ro n co p n eu m o p a tia ostru ttiva G ravid an za e allattam en to S c o lio si ' S clerosi m u ltip la S arcoid òsì ,r A m ilo id o si

.

. '

Endocrinologia e metabolismo

TABELLA 186-3 IN D IC A Z IO N I P E R L A D E N S IT O M E T R IA O S S EA A P P R O V A T E D A L L 'F D A D o n n e co n d eficit di estrogen i a risch io elin icò d i o steo p o ro si . A lterazion i rad iografich e d elle vertebre ch e su g g erisco n o un’o steo p o ro si ; (o steo p en ia, fratture vertebrali) ... T rattam ento-con g lu co co rtico id i eq u ivalen te a 7,5 m g. o p iù d i p red n iso n e, o durata.: della terapia > 3 m esi Iperparatiroidism o p rim itivo M on ito raggio d ella risposta a u n farm aco approvato-dalTFDA per l’o steo p o ro si R ipetere d en sitom etria o ssea a in tervalli > 23 m esi, o p iù freq u en tem en te se giu stifk da co n d izio n i m ed ich e particolari a Criteri del Bone Mass Measurement Act del 1998; con modifiche.

a

bari so n o talvolta a ss o c ia te a sin to m i ad d om in ali o a c o m p r e ss io n e n erv o sa co n consegue;* scia tica . L a d en sitom etria o ss e a è d iven tata la te c n ic a standard p er la m isu ra zio n e d ella densf* o ssea . La U .S . P rev en tiv e H ealth S e r v ic e s Task F o rce ra cco m a n d a u n o sc r e e n in g d i routine pèf, l ’o steo p o ro si per le d o n n e di 6 5 anni o p iù , ch e d o v reb b e tuttavia e s se r e portato a ll’età d i 60'atk ni in ca so di risch io au m entato. I criteri se c o n d o i quali v ie n e ap p rovato il rim b orso da parte d t siste m a a ssicu rativo M ed ica re per la m isu ra zio n e d e lla m a ssa o ss e a so n o riassu n ti n ella tabella! 1 8 6 -3 . L a v a lu ta z io n e gen era le di lab oratorio co m p ren d e em o c r o m o c o m p le to , ca lcem ìa e càl-l ciu ria d e lle 2 4 o re, liv e lli di vitam in a 2 5 (O H )D e test di fu n z io n a lità ren ale e d epatica. Evertè tuali in d agin i di se c o n d o liv e llo d ip en d o n o dal so sp etto c lin ic o e p o ss o n o com p ren d ere il d os sa g g io di T S H , c o r tiso lo lib ero urinario e p aratorm on e (P T H ), l ’elettr o fo resi sierica e urinaria!e:’ il d o sa g g io d el testo stero n e ( n e ll’u o m o ). I test p er g li antìcorpi an ti-trans g iù la m in a si possono: id en tificare una form a a sin to m a tica di m alattia c e lia c a . Il d o sa g g io di m arcatori di riassorbir1 m en to o s s e o (per e s ., A M elop ep tid e urinario) p u ò esse r e u tile n e ll’id en tificare una risposta p re­ c o c e alla terapia an tiriassorb im en to se e seg u ito prim a d e ll’in iz io d e lla terapia e 4 - 6 m esi dopo; Q

O s te o p o ro s i Il trattam ento co m p ren d e la terapia d e lle fratture acu te, la m o d ific a z io n e d ei fattori rischio e il trattam ento di o g n i p a to lo g ia c o n co m ita n te c h e ca u sa rid u zio n e d e lla m a ssa o ss e a . L e deci­ sio n i terap eu tich e si b asan o su lla v a lu ta z io n e d ei fattori di risc h io in d iv id u a li, m a un tratta­ m en to attivo è in g en ere raccom an d ato se il T -score è < - 2 ,5 . Tutti i p a zien ti c o n osteoporosi d ev o n o a ssu m e re c a lc io per o s ( 1 -1 ,5 g /d ie di c a lc io elem en ta re in d o si frazion ate) e vitamina D (4 0 0 -8 0 0 U l/d ie ), d e v o n o in izia re u n ’attività fisic a e so sp en d ere il fu m o . I b isfo sfo n a ti (alendronato, 7 0 m g /settim a n a per os; rised ron ato, 3 5 m g /settim a n a p er os; ib an d ron ato, 150 m g/m es e p er o s o 3 m g e v o g n i 3 m esi; a c id o z o le d ro n ico , 5 m g /a n n o e v ) a u m en ta n o la densità os­ sea e rid u con o le p ercen tu ali di frattura. I b isfo sfo n a ti per v ia o rale so n o p o c o assorb iti e de­ v o n o essere assu n ti al m attin o a sto m a c o v u o to c o n 0 ,2 5 litri d ì acq u a. G li estr o g e n i riducono il ta sso di ria sso rb im en to o s s e o , m a la terapia d ev e e sse r e valutata atten tam en te, consideran­ d o l ’a u m en to d ei risch i di p a to lo g ia ca rd io v a sco la re e ca rcin o m a d e lla m a m m ella . Il raloxifen e (6 0 m g per o s 1 v o lta /d ie ), ch e è un m od u latore se lettiv o d el recettore d e g li estro g en i, au­ m en ta la d en sità o s s e a e d im in u isc e il c o le s te r o lo to ta le e L D L se n z a stim o la re l ’ip erp lasia end om etriale, a n ch e se p u ò scaten are le vam pate di calore. Il P T H ( 1 -3 4 ) in d u c e fo rm a z io n e o s­ sea e p u ò e s se r e so m m in istr a to c o m e in ie z io n e q u otid ian a per un m a ss im o di 2 anni.

0STE0MALACIA E z io lo g ia

II d eficit d i m in e r a liz z a z io n e d e lla m a trice o rg a n ica d e l te ss u to o s s e o c a u sa osteomalacia. L’o ste o m a la c ia p u ò e sse r e d o v u ta a: ap p orto in ad egu ato o m a la sso r b im en to di vita­ m ina D (in su ffic ie n z a p a n creatica cro n ica , g a strecto m ia , m a la sso rb im en to ); a ltera zio n i acq u isi-

Ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia

E red ita rie d el m e ta b o lis m o d e lla v ita m in a D (terapia a n tic o n v u lsiv a n te, in su ffic ie n z a renaIjn iea )Iftte ristich e c lin ic h e

L e d efo rm ità sc h e le tr ic h e p o s s o n o e s se r e trascurate fino al m o m en to

jf|li si v erifica n o fratture, a n c h e in se g u ito a traum i m in im i. L a sin to m a to lo g ia è caratterizzaÉ §| dolore sc h e le tr ic o d iffu so e d o le n z ia o ss e a . L a d e b o le z z a m u sco la re p ro ssim a le p u ò e s s e f |f l e da far p en sa re a una m io p atia p rim itiva. L a rid u zio n e d e lla d en sità o s s e a si a ss o c ia in gea perdita di tra b eco le e a sso ttig lia m en to d e lla co rtica le. U n s e g n o r a d io lo g ico caratteristiil'riscon trerai b a n d e radiotrasparenti (z o n e d i L o o s e r o p seu d ofrattu re) di lu n g h e zza varia­ t e l a p o ch i m illim etri a d iv ersi cen tim etri, d i so lito p erp en d ico la ri a lla su p erficie d el fem o re, itila p e l^ e d e lla sc a p o la . L e m o d ific a z io n i d e lle co n cen tra zio n i sie r ic h e di c a lc io , fo sfo ro , |( O H ) D e l,2 5 ( O H ) 2D d ip en d o n o d alla ca u sa deU ’o ste o m a la c ia . T u ttavia, un m o d e sto d eficit ^.¡vitamina D d eterm in a un ip erp aratiroid ism o se co n d a r io c o m p en sa to rio caratterizzato d a auMnto d ei liv e lli d i P T H e fo sfa ta si a lca lin a e rid u zio n e d ei liv e lli di c a lc io io n izza to . I liv e lli di Ip25 d iid ro ssiv ita m in a D p o s s o n o e sse r e n orm ali e c iò riflette u n a so v ra reg o la zio n e d e ll’attività llffeilfa 'id ro ssìla sica .

P

li

O s te o m a la c ia

^Ìell’o steo m a ta c ia da d eficit di vitam in a D [2 5 (O H )D sie rica < 5 0 nmoL/1 ( < 2 0 n g /m l)], si so m ’-M e jnìnistra v ita m in a D 2 (e r g o c a lc ife r o io ) p er v ia o rale a lla d o se di 5 0 0 0 0 U l/se ttim a n a p er 8 se t­ timane, se g u ita d a terapia d i m an ten im en to di 8 0 0 U l/d ie . N e i ca si di o steo m a la cia da m alasisorbim ento so n o n e c e ssa r ie d o si n o te v o lm en te m a g g io ri di vitam in a D (fin o a 1 0 0 0 0 0 U l/d ie ) ~o 2 5 0 0 0 0 U I im 2 v o lte/a n n o ). N e i p azien ti so tto p o sti a terapia an ticon vu lsivan te la vitam in a D d eve e sse r e so m m in istra ta a d o si tali da m an ten ere la c a lc e m ia e i liv elli di 2 5 (O H )D nel range di norm alità. Il ca lc itr io lo ( 0 ,2 5 -0 ,5 |xg p er o s al g io rn o o 1-2,5 jxg ev 3 v o lte /se ttim a ­ na) è e ffic a c e u è 1 trattam ento deH ’ip o c a lc e m ia o dcH ’o steo d istro fia cau sata da in su fficien za re­ nale cro n ica . Il d eficit d i v ita m in a D d o v reb b e sem p re e sse r e corretto in a ss o c ia z io n e co n l’in ­ tegrazione di c a lc io (1 ,5 -2 g di c a lc io /d ie ). L e m isu razion i d e lla c a lc e m ia e d el c a lc io urinario sono u tili per m onitorare la r iso lu z io n e d el d eficit di vitam in a D , c o n un o b iettiv o di e s c r e ­ zion e d i c a lc io u rinario n e lle 2 4 ore di 1 0 0 -2 5 0 m g.

_ Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Bringhurst FR, Demay MB, Krane SM, ¡Cronenberg HM, Cap. 346; Lindsay R, Cosman E, Cap. 348, in Hdrrison - Principi di Medicina interna, 17a ed.

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Ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia

L’ip erlip op ro tein e m ia p u ò e s se r e caratterizzata da ip erco lester o le m ia , ip ertriglicerid em ia iso la ­ ta o a m b e d u e (T a b . 1 8 7 -1 ). D ia b e te m e llito , o b e sità , c o n su m o di eta n o lo , con traccettivi orali, g lu co co rtico id i, n efro p a tie, ep a to p a tie e ip o tir o id ism o p o ss o n o cau sare ip erlip op rotein em ia s e ­ condaria o p eg g io ra re l ’ip erlip op rotein em ia g ià p resen te. N e l l ’e sa m e standard d e lle lip o p ro tein e si m isu ran o c o le s te r o lo totale, frazion e H D L e trigliceridi, e si c a lc o la n o i liv e lli di L D L u tilizza n d o la se g u e n te form ula: L D L - co le ste r o lo totale - H D L - trig lic erid i/5 . L a co n cen tra zio n e di c o le s te r o lo L D L p u ò e sse r e stim ata u tilizza n d o que-s sto m eto d o so lta n to se i triglicerid i so n o < 4 m m ol/1 (< 3 5 0 m g /d l). I liv e lli d i c o le ste r o lo L D L e^j H D L d im in u isc o n o tran sitoriam en te per m o lte settim a n e d op o un in farto m iocard ico o in con?.

Ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia

lio n i in fiam m atorie acu te, m a p o ss o n o e s se r e a ccu ratam en te m isu rati se il p relievo v ie n e e s e ­ nto entro 8 ore d a ll’ev en to .

Ipl'Hi livelli p la sm a tic i di c o le s te r o lo to ta le a d ig iu n o [> 5 ,2 m m o l/1 (> 2 0 0 m g /d l)] in p resen za di ¡¡¡lorrrkali liv e lli di.lrigli.ceridi_SQno q u asi sem p re a sso c ia ti a e le v a te c o n cen tra zio n i p ia sm a tich e di S cb lestero lo L D L . SoJo raram ente i so g g e tti co n liv e lli m o lto elev a ti di c o le s te r o lo H D L p o ss o K q presentare un a u m en to d el c o le s te r o lo to ta le p ia sm a tic o . L ’a u m en to d el c o le s te r o lo L D L p u ò I f c s e r e ca u sa to da d ifetti m o n o g e n ic i o d a p a to lo g ie p o lig e n ic h e , op p u re p u ò e ssere seco n d a rio ¡ ¡ f t altre c o n d iz io n i p a to lo g ic h e . p

PER C O lE S T E R O L E M lA F A M IL IA R E ____________________________________________________________

llftiu n a p a to lo g ia g e n e tic a c o d o m in a n te d ovu ta a m u ta zio n i n el g e n e c h e c o d ific a per il recettore ÉlpD L . I liv e lli p la sm a tic i di L D L so n o elev a ti alla n a scita e rim a n g o n o tali per tutta la vita. N ei S o g g e t t i adulti e te r o z ig o ti n on trattati il c o le ste r o lo to ta le o sc illa tra 7,1 e 1 2,9 m m ol/1 (2 7 5 -5 0 0 l^ing/dl). I liv e lli p la sm a tic i di trig licerid i so n o tip ica m en te n orm ali e i liv e lli d i c o le ste r o lo H D L |p $òn o norm ali o ridotti. G li e te r o z ig o ti, soprattutto u o m in i, so n o a risch io d i a tero sc le ro si a cceiliterata e p r e c o c e coron arop atia. S o n o di freq u en te riscon tro g li xantomi tendinei (soprattutto ai ^ tè n d in i di A c h ille e a i ten din i esten so ri d e lle n o c c h e ), g li xantomi tuberosi (n o d u li so ffic i e non ^ d o le n ti su lle c a v ig lie e su lle n a tic h e ) e g li xantelasmi (d e p o siti su lle p alpebre). DEFICIT F A M I L I A R E P I A P O B -1 0 0 ____________________________________________________________ Í Í Questa m alattia a tra sm issio n e a u to so m ic a d o m in a n te o sta c o la la sin te si e /o la fu n zio n e d e ll’apo if. B-100, rid u cen d o q u ind i l ’affin ità per i recettori d e lle L D L , rallentando il c a ta b o lism o d e lle L D L ^¿:.e causando una p a to lo g ia fen o tip ic a m e n te sim ile a ll’ip e r c o le ste r o le m ia fam iliare. S

IP E R C O L E S T E R O L E M IA P O U G E N I C A ___________________________________________________________

hf,-La m a g g io r parte d ei ca si di ip erco lester o le m ia m oderata [< 9,1 m m ol/1 (< 3 5 0 m g /d l)] deriva dal-

!'■, l’interazione tra d ifetti g e n e tic i m u ltip li e fattori a m b ie n ta li, q uali dieta, età e attività fisica . I livelli p la sm a tici di H D L e di trig licerid i so n o n ella n orm a e g li xa n to m i so n o assen ti. Q

Ip e rcoleste rolem ia isolata

. . I Un a lg o ritm o per la v a lu ta z io n e e il trattam ento d e ll’ip e r c o le ste r o le m ia è illustrato n ella figu■■ ! ra 1 8 7 -1 . L a terapia d i tutte q u este m alattie p reved e la rid u zio n e d e ll’apporto alim entare di -s I co le ste r o lo e l ’u tiliz z o di inibitori d e ll’H M G -C o A riduttasi. P u ò e sse r e n ecessa rio u tilizzare . p an ch e in ib itori d e ll’a sso rb im e n to d e l c o le ste r o lo , sequ estran ti d eg li a cid i biliari e a cid o n ico | tinico (TSib. 1 8 7 -2 ).

La d ia g n o si di ip ertrig licerid em ia si b asa su lla m isu r a z io n e a d ig iu n o d ei liv e lli p lasm atici di li­ pidi. L’ip ertrig licerid em ia n e ll’adulto è d efinita c o m e liv e lli d i trig licerid i > 2 ,3 m m ol/I (> 2 0 0 m g/dl). U n a u m en to iso la to d ei trig licerid i p la sm a tic i in d ica c h e so n o e le v a ti i ch ilo m icr o n i e /o le lip o p ro tein e a d en sità m o lto b a ssa (very low density lypoproteins, V L D L ). II p la sm a è di s o ­ lito lim p id o q u an do i liv e lli d i triglicerid i so n o < 4 ,5 m m ol/1 (< 4 0 0 m g /d l), m a d iventa torbido quando i liv elli so n o più alti in quanto le p a rticelle V L D L (e /o c h ilo m ic r o n i) a ssu m o n o d im en ­ sioni tali d a intercettare la lu c e . Q u an do so n o presen ti i ch ilo m ic r o n i, si o sse r v a uno strato cre­ m o so al di sopra d el p la sm a d o p o refrig era zio n e per m o lte ore. G li x a n to m i ten din ei e g li xany telasm i non so n o presen ti in c a s o di ip ertrig licerid em ia iso la ta , m a qu an do i liv e lli d i trigUceridi so n o > 1 1 , 3 m m o l/1 ( > 10 0 0 m g /d l) si p o sso n o o sserv a re g li xantomi eruttivi (p ic c o le papuje^

940

Endocrinologia e metabolismo

FIGURA 187-1. A lg o ritm i p e r la v a lu ta zio n e e il trattam ento deH’ip e rc o le ste ro le m ia (A ) e dell ’ipertrigli ceri de­ m ia (E). S tatine, in ib ito ri d e lF H M G -C o A rid u ttasi; C ol, co le ste ro lo ; H D L , lip o p ro tein e ad a lta den sità; LDL, lip o p ro tein e a b assa d en sità; T G , trig iice rid i; T S H , o rm one ti reos ti m olante.

Endocrinologia e metabolismo

a ra n cio -ro sse) su l tron co e su lle estrem ità e la lipemia retinalis (v a si retin ici aran cio-giallo) # ste elev a te co n cen tra zio n i di trig licerid i si a ss o c ia n o a pan creatite. IP E R T R IG L IC E R I D E M IA F A M IL IA R E In q u esta m alattia, a tra sm issio n e au to so m ica d om in an te, l ’a u m en to d e lle V L D L p la s m a t ic i^ d u ce elev a ti liv e lli di trig licerid em ia . O b esità, ip e rg licem ia e ip erin su lin em ia so n o e le m e n ti ratteristici; d ia b ete m ellito , c o n su m o d i eta n o lo , con tra ccettiv i orali e ip o tir ó id is m o possono affi gravare la p a to lo g ia . L a d ia g n o si è su ggerita d alla p resen za d alla se g u e n te triade: elevati live^S di trig licerid i p la sm a tic i [2 ,8 -1 1 ,3 m m o l/1 ( 2 5 0 -1 0 0 0 m g /d l)], liv e lli di c o le s te r o lo normali o s f l lo leg g erm en te au m entati [< 6 ,5 m m ol/1 (< 2 5 0 m g /d l)] e rid u zio n e d e lle H D L p ia sm a tich e. L’ideri'l tifica zio n e di parenti d i prim o grad o c o n ip ertriglicerid em ia è u tile p er co n ferm a re la diagnosi! D e v o n o e sse r e e s c lu s e la d isb eta lip o p r o tein em ia fa m ilia re e l ’ip erlip id e m ia fa m ilia re c o m b in i ta, p o ic h é q u este d u e c o n d iz io n i si a s s o c ia n o ad a n tic ip a zio n e d e ll’a ter o sc le r o si. 'fi D E F IC IT F A M IL IA R E D I L I P O P R O T E IN L IP A S I_____________________________________

!

Q u esta rara m alattia a u to so m ic a r e c e ssiv a è causata d a ll’a sse n z a o dal d e fic it d i lipoproteinli-iS p a si, c h e rallenta il m e ta b o lism o d ei ch ilo m icr o n i. L ’accu m u lo di ch ilo m ic r o n i n el plasm a cau-'] sa e p iso d i ricorrenti di p an creatite c h e g en era lm en te in izia n o durante l ’in fa n zia ; è presente epa-È to sp len o m e g a lia . L ’a n tic ip a zio n e d e ll’a tero sc le ro si n on è caratteristica d i q u esta p atologìa, | D E F IC IT D I A P O C ll___________________________________________________________________

j

Q u esta rara m alattia a u to so m ic a rec e ssiv a è dovuta a ll’a sse n z a d e ll’ap op roteina C II, un cofat- l tore e s se n z ia le d ella Iìp op rotein lip asi. D i co n se g u e n z a , si a ccu m u la n o ch ilo m ic r o n i e trigliceri- ■ di, c o n m a n ifesta zio n i sim ili a q u e lle ca u sa te dal d eficit di Iìpop rotein lipasi. 0 1 Ip e rtrig lice rid e m ia isolata U n algoritm o per la v alu tazion e e il trattam ento d e ir ip ertrìg licerid em ia è illustrato n ella figura 187-1. Tutti i p azien ti con ip ertriglicerid em ia d ev o n o seguire una d ieta priva di g ra ssi con inte­ g ra zio n e di v ita m in e Iip osolu b ili. A i so g g e tti co n ip ertriglicerid em ia fam iliare, se le m isure die­ tetich e non so n o su fficien ti, vanno som m inistrati i derivati d e ll’a cid o fibrico (T a b . 1 8 7 -2 ).

'. IPERC01ESTER01EMIA E IPERTRIGLICERIDEMIA

?■

U n au m ento sia d ei triglicerid i sia d el c o le ste r o lo è cau sato d a ll’a u m e n to d e lle V L D L e delle L D L o d e lle p a rticelle resid u e d e lle V L D L . IP E R L I P I D E M I A F A M IL IA R E C O M B IN A T A ______________________________________________________ Q u esta m alattia ered itaria, c h e c o lp is c e una p erso n a o g n i 2 0 0 , p u ò ca u sa r e d iv e r se anom alie lip o p r o te ic h e , c o m e ip erco lester o le rn ia (e lev a te L D L ), ip e r tr ig lic e r id e m ia (a u m e n to di triglicerid ì e V L D L ) o en tram be. L’a te r o sc le r o si è accelera ta . L a p resen za d i d islip id e m ia m ista [trig lic e r id i p la sm a tic i, 2 ,3 -9 m m ol/1 (2 0 0 -8 0 0 m g /d l); liv e lli d i c o le s te r o lo , 5 ,2 -1 0 ,3 m m o l/I (20 0 4 0 0 m g /d l); liv e lli di H D L < 1 0 ,3 m m ol/1 (< 4 0 m g /d l) n e ll’u o m o e < 1 2 ,9 ( < 5 0 m g /d l) nella d on n a] e u n ’a n a m n esi fa m ilia re p o sitiv a per ip e r lip id e m ia e /o m alattia c a r d io v a sc o la r e pre­ m atura s u g g e r isc o n o la d ia g n o si di ip e r lip id e m ia fa m ilia r e co m b in a ta . M o lti di q u e sti so g g e t­ ti p resen ta n o a n ch e la sin d ro m e m e ta b o lic a (ved i C ap. 1 2 5 ). In tutti i c a si è o p p o rtu n o ridur­ re l ’apporto a lim e n ta re di g ra ssi e c o le s te r o lo ed ev ita re l ’a ss u n z io n e di a lc o l e di co n tra ccet­ tivi orali; i p a z ie n ti d ia b etici d e v o n o e s se r e so tto p o sti a una terapia e n e r g ic a . P er un co n tro llo o ttim a le è g e n e r a lm e n te n e c e ssa r io so m m in istra re un in ib ito re d e lla H M G -C o A rid u ttasi e m ol: ti p a zien ti r ic h ie d o n o un se c o n d o farm aco (in ib ito re d el ria sso rb im en to d el c o le s te r o lo , m a c i­ na o fibrato).

Emocromatosi, porfirie e malattia di Wilson

I

et a u p o p k o t e in e m ia

fiiha malattia rara a sso cia ta a ll’o m o z ig o s i per l ’a p o E 2 , il cui sviluppo richiede p erò la pre­ lu s a di u lteriori fattori am b ien tali e /o g e n e tic i. S o n o au m en tati i liv e lli p lasm atici d i c o le s te i:jq [6 ,5 -1 3 m m ol/1 (2 5 0 -5 0 0 m g /d l)] e di triglicerid i [ 2 ,8 -5 ,6 m m ol/1 (2 5 0 -5 0 0 rag/d l)], a cau a dell’a ccu m u lo di V L D L e di p a rticelle resid u e d e i c h ilo m icr o n i. I p a zien ti dì so lito p resen ta­ l i in età adulta, x a n to m i e v a sc u lo p a tia coron arica e p eriferica p reco ce . G li x a n tom i cu tan ei tòno caratteristici, so tto form a di xantoma palmare e tuberoeruttivo. S ia i triglicerid i sia il.co.-_ ■gsterolo so n o elev a ti. L a d ia g n o si è con ferm ata d a ll’elettr o fo resi d e lle .lip o p r o te in e .o.d.al ri-, «fcontro (m ed ia n te cen trifu g a zio n e) di un rapporto V L D L ; trig lic erid em ia totale > 0 ,3 . S e pre­ dienti, ip o tiro id ism o e d ia b ete m e llito d ovreb b ero e s se r e trattati; van n o istitu ite m o d ific a z io n i d iefa tic h e e p u ò esse r e n ecessa ria la so m m in istr a zio n e d i in ib itori d e lla H M G -C o A riduttasi, fibrati M/o m acina.

•ESENZIONE DÉUE COMPLICANZE OÈtl'ATEROSCLEROSI ì:t e lin ee g u id a d el N a tio n a l C h o le ste r o l E d u ca tio n P rogram (F ig . 1 8 7 - 1 ) so n o b asate su i liv e l--■'li p lasm atici d e lle L D L e su lle stim e d i altri fattori dì risch io . N e i p a zien ti a risch io p iù e le v a ­ l o (m alattia co ro n a rica o altra m alattia a tero sc le ro tica n ota, risch io d i m alattia coron arica > 2 0 % a 10 anni in b a se al F ra m in gh am H eart S tu d y o d ia b ete m e llito ) l ’o b iettiv o è ridurre il c o le s t e ­ rolo L D L a liv e lli < 2 ,6 m m ol/1 (< 1 0 0 m g /d l). N e i p a zien ti a risch io m o lto elev a to , recen ti stu ­ di clin ici su g g e r isc o n o un v a n ta g g io a g g iu n tiv o c o n la rid u zio n e d el c o le s te r o lo L D L a liv e lli <1,8 m m ol/1 (< 7 0 m g /d l). L’o b ie ttiv o è un c o le s te r o lo L D L < 3 ,4 m m ol/1 (< 1 3 0 m g /d l) in p a­ zienti co n d u e o più fattori d i risch io per card iop atia a tero sc le ro tica e risc h io a sso lu to a 1 0 a n ­ ni del 1 0 -2 0 %, se b b e n e d eb b a e s se r e p reso in c o n sid e r a z io n e l ’o b ie ttiv o terap eu tico di ridurre il co le ste r o lo L D L a m en o di 2 ,6 m m ol/1 (1 0 0 m g /d l). N e i p a zien ti co n risch io e le v a to o m o ­ derato la terapìa ip o lip e m iz z a n te d ev e e sse r e attuata c o n u n ’in ten sità tale d a co n se n tire di o tte ­ nere una rid u zio n e d ei liv e lli di L D L pari ad a lm en o il 30% . I fattori di risch io sono: 1) età > 4 5 anni (u o m in i) e > 5 5 anni o p o st-m en o p a u sa (d o n n e); 2 ) a n a m n esi fam iliare di coron arop atia in g iovan e età (< 5 5 anni in un g en ito re d i s e s s o m a sc h ile o un fratello o in g en ito re d i s e s s o fe m ­ m inile o una so r e lla di età < 6 5 an n i); 3) ip erten sio n e arteriosa (a n c h e se so tto co n tro llo farm a­ co lo g ic o ); 4 ) fu m o di sigaretta (più di 10 sig a r ette/d ie); 5 ) c o le s te r o lo H D L <1 m m ol/1 (< 4 0 m g/dl). Il trattam en to in iz ia co n una d ieta ip o lip id ic a , m a s p e s s o è n ec e ssa r ia una terapia far­ m a c o lo g ic a (T ab . 1 8 7 -2 ).

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Rader Di, Hobbs HH, Cap. 350, in Harrison • Prìncipi di Medicina Interna, 17A ed.

188

Emocromatosi, porfirie e malattia di Wilson

L’em o cro m a to si è una m alattia da d e p o sito d i ferro cau sata d a un au m en to d e ll’a sso rb im en to in testin a le d i ferro, c o n d e p o siz io n e e c o n se g u e n te d a n n eg g ia m en to di m o lti tessu ti. Caratteri­ stica m en te il p a zien te co n em o cro m a to si p resen ta u n a c o lo r a z io n e grigio-arrd esia d e lla cu te, d ia ­ b ete, altera zio n i d e lla co n d u z io n e card iaca ed ep atop atia. E sisto n o d u e tip i d iversi di emocf.o^. ¡natosi : ered itaria (d ovu ta alla tra sm issio n e d el g e n e H F E m utato) e da sovraccarico secondano^

Endocrinologia e metabolismo

944

d i ferro (in g e n e r e c o n se g u e n z a d i eritro p o iesi in e ffic a c e ). L’ep atop atia a lc o lic a e l’eccessivl tra d u zio n e cro n ica di ferro co n la d ieta p o sso n o e s s e r e a n c h ’e s s e a ss o c ia te a un aumento d erato d el ferro ep a tico e d ei d ep o siti di ferro deH ’organ ism o. C a ra tte ris tic h e c lin ic h e I sin to m i p reco ci co m p ren d o n o d e b o le z z a , sta n ch ezza , ca lo ponderi le, p ig m e n ta zio n e bron zin a o m ela n o d e rm ia , d olore a d d o m in a le e perdita d e lla lib id o. N el s i t d ei ca si si riscon tra ep a to m eg a lia , talora c o n e sa m i ep a tici n e lla norm a. P o s s o n o essere inolfi p resen ti sp id er n a ev i, sp len o m eg a lia , artropatia, a sc i te, a ritm ie card iach e, in su fficien za cardiaci c o n g e s tiz ia , perdita d i.p e li, e r ite m a ,p a lm a r e ,g in e c o m a stia e atrofia testico la re. In"circa il 65M d ei pazien ti si riscontra d iab ete m ellito , g en era lm en te n ei so g g e tti c o n fam iliarità per d iab é|f§ R aram ente si sv ilu p p a n o ip osu rren alism o, ip o tiro id ism o e ip op aratiroid ism o. D ia g n o s i La sid erem ia, la p ercen tu a le di satu razion e d e lla transferrina e la ferritina sono aiafl m en ta le, in una p erson a p er altri asp etti sana, una satu razion e d i transferrina a d ig iu n o > 50% 'fi a n o m a la e in d ica u n o stato o m o z ig o te p er em o cro m a to si. N e lla m a g g io r parte d e i pazienti af-JI fetti non trattati, a n ch e il liv e llo sie r ic o di ferritina è d e c isa m e n te au m en tato. Il test gen etico pef'l l ’em o cro m a to si d e v e e ssere e s e g u ito n ei p azien ti c o n elev a ta p ercen tu a le di satu razion e d e Ù || transferrina o e lev a ti liv e lli di ferritina. Tutti i parenti di p rim o grad o di p a zien ti co n emocroJ^ m a to si d evon o e s s e r e studiati per le m u tazion i C 2 8 2 Y e H 6 3 D . L a b io p sia ep a tica p u ò esserirl n ecessa ria nei so g g e tti m alati p er d eterm in are la p resen za di cirrosi o p er q u an tificare i d e p o siti ti di ferro ep atico. U n algoritm o per la v a lu ta z io n e d e i p azien ti c o n so sp e tta em o cro m a to si è i l ^ i lustrato n ella f ig u r a 1 88-1. N e i p azien ti n o n trattati il d e c e s so è ca u sa to d a in su ffic ie n z a epati- "ì ca (30% ), cirrosi ep atica (25% ) e ca rcin o m a p rim itivo d el fe g a to (30% ); q u e st’u ltim o può svi- ^ lupparsi n on ostan te un’adeguata d e p le z io n e di ferro.

M embro

della

Indivìduo

Popolazione generale

famiglia

ST < 45% Saturazione della transferrina cap acità ferro-legante non saturata

o

R a ssicu ra re il paziente, rivalutare In un se co n d o tempo

S T > 45%

Genotipo

Normale e altri genotipi

HFE

C o n sid erare em ocrom atosi non - a sso c ia ta

HFE

C 2 8 2 Y om ozigote C 282Y /H 63D eterozigote Ferritina, LF T , saturazione della transferrina Ferritina = 300-1000 (ig/l, L F T nella norma

Ferritina < 3 0 0 ¡¿g/l L F T nella norm a

O sse rv a re , rivalutare entro 1 -2 anni

Ferritina > 1000 ji.g/i e/o L F T anorm ali S o v ra cca rico di ferro a sse n te

Biopsia epatica

Studiare e trattare appropriatam ente

S o vra cca rico di ferro conferm ato

Salassoterapia

FIGURA 188-1. A lgoritm o per lo screening d e ll’em ocromatosi H FE-associam . L F T , di^ funzionalità epatica; S T , saturazione della transferrina. E J Eijke lka m p et al., n° 2, 2000; riproduzione autorizzata).

(Da:

(liverfunction tests\ test Can J Gastroenterol 14,

Emocromatosi, porfine e malattia di Wilson

Irjiòcromatosi . Ca terapia co m p o rta la r im o zio n e d el ferro in e c c e s s o d a ll’org a n ism o , di so lito m ed ia n te sa-

¡iassoterapia in term itten te, e un trattam ento d i su p p orto p er g li organ i d a n n eggiati. P o ic h é Èun’unità di sa n g u e c o n tie n e circa 2 5 0 m g di ferro e p o ic h é s i d e v o n o rim u overe a lm e n o 25 g r^i ferro, i sa la ssi d e v o n o e sse r e ripetuti se ttim a n a lm en te p er 1 - 2 anni. S u c c e ssiv a m e n te v e n ­ d o n o praticati co n m in o re freq u en za, in m o d o tale d a m an ten ere la sid erem ia a liv e lli < 2 7 ijxmol/l (< 1 5 0 /JLg/dl). G li agen ti ch etan ti, c o m e la d esferro x a m in a (in fu sa so tto cu te u tilizza n ­ d o una p o m p a p ortatile), rim u o v o n o 1 0 - 2 0 m g d i ferro al g io rn o , s o lo u n a frazion e d i quella, ìli m obilizzata c o n i sa la ssi settim an ali. L a terapia c h e la n te è in d icata, co m u n q u e, q u an d o la sa®4lassoterapia è in op portu n a, c o m e in c a so di a n em ia o ip o p ro tein em ia . Il c o n su m o d i a lc o l d o ‘f fj vrebbe essere ev ita to . .fSL -

flit'L e porfirie so n o p a to lo g ie ered itarie o a cq u isite d e lla b io sin te si d e ll’e m e . C iascu n a d i q u e ste foriH : ¿ e cau sa ip erp ro d u zio n e, a cc u m u lo ed e s c r e z io n e di prodotti in term ed i d ella sin tesi d e ll’em e. Queste p a to lo g ie so n o cla ssific a te c o m e ep a tich e o eritrop oietich e, in b a se alla se d e p rim itiva di ••;•••• iperproduzione e a c cu m u lo d el precu rsore o d e lla porfirina. L e p rin cip ali m a n ifesta zio n i d elle porfirie ep a tich e s o n o n eu r o lo g ic h e (d o lo r e a d d o m in a le n eu rop atico, neuropatia e turbe m entali), m entre le porfirie eritro p o ietich e cau san o caratteristicam en te fo to s e n sib ilità cutanea. S o n o nei cessari esa m i d ì lab oratorio per con ferm are o esclu d e re i vari tipi di porfiria. C om u n q u e, una diagnosi definitiva rich ied e la d im o str a zio n e del d eficit e n zim a tico sp e c ific o o d el d ifetto g e n e tic o . P O R F IR IA A C U T A IN T E R M IT T E N T E ____________________________________________________________ È u n ’a ffe z io n e a u to so m ic a d om in an te a e sp r e ssio n e variabile. L e m a n ifesta zio n i co m p ren d o n o dolore a d d o m in a le di tip o c o lic o , vo m ito , stip si, urine c o lo r m arsala, disturbi n eu ro lo g ici e p si­ chiatrici. G li attacchi acuti si p resen tan o raram ente prim a d e lla pubertà e p o sso n o durare gior­ ni o m esi. M a n ca la fo to se n sib ilità . L e m a n ifesta zio n i c lin ic h e e b io c h im ic h e p o ss o n o e ssere scatenate d a ll’a ssu n z io n e di barbiturici, a n tico n v u lsiv a n ti, estro g e n i, co n traccettivi orali o a lco l. La d ia g n o si si basa su lla d im o str a zio n e di un au m en to d i p o r fo b ilin o g e n o urinario (P B G ) e a c i­ do g a m m a -a m in o lev u lin ico (A L A ) durante un attacco acuto. Q

Porfiria acuta in te rm itte n te

1 S u b ito d o p o l ’e so rd io di un attacco acuto d e v o n o e sse r e in fu si 3 -4 m g al giorn o di e m e per 4 giorn i so tto form a di e m e arginato, e m e album ina o em atin a. La so m m in istr a zio n e ev di g lu ­ c o s io (fin o a 2 0 g /ora) o la n u trizio n e parenterale, se l ’a lim e n ta zio n e per b o c c a n on è p o ss ib i­ le per lu n g h i p eriod i, p u ò e sse r e e ffic a c e n e g li attacchi acuti. In q u esti casi p u ò e sse r e utile som m inistrare a n a lg e sic i n arcotici per il d o lo r e a d d o m in a le e fe n o tia z in e per n ausea, vom ito, an sia e irreq u ietezza. Tra un attacco acuto e l ’altro il trattam ento co m p ren d e un ad egu ato ap­ porto n u trizion ale, l ’e s c lu sio n e di farm aci c h e p o sso n o scaten are la m alattia e la cura im m e­ diata di even tu ali altre m alattie o in fe z io n i intercorrenti. P O R F I R I A C U T A N E A T A R D A __________________________________________________________

_

_

È la più freq u en te tra le porfirie ed è caratterizzata da fo to se n sib ilità cu ta n ea e, in g en ere, da pa­ to lo g ia epatica; è d ovu ta al d eficit (ereditario o a cq u isito ) di urop orfirinogeno d eca rb o ssila si. La fo to sen sib ilità è resp o n sa b ile d e ll’ip erp ig m e n ta zio n e d e lla cu te d el v o lto , d ella fragilità d e lla cu ­ te, d e ll’eritem a e d e lle le sio n i v e s c ic o lo s e e u lcerative ch e in teressa n o tip ica m en te fa ccia , fron­ te e avam bracci. N o n so n o presen ti m a n ifesta zio n i n eu ro lo g ich e. L’ab u so a lc o lic o , il ferro e g li « estro g en i so n o fattori con trib utivi. I p azien ti c o n m alattia ep atica so n o a risch io di svilu p p are un ca rcin o m a ep a to cellu la re. I liv e lli p lasm atici e urinari di uroporfirina e d i porfirina 7 -carb ossi- , lata so n o aum entati.

946

[ J

Endocrinologia e metabolismo

p o rfiria c u ta n e a ta rd a

; Il p rim o a p p r o c c io tera p eu tico è ev ita re i fattori p recip ita n ti, q u a li a lc o l, estrogen i ¿ | | Ì 1 8 | ■ z io n e d i ferro e farm aci sc a ten a n ti. U n a risp osta c o m p le ta p u ò e s s e r e q u a si sem p re ott i m e d ia n te s a la s si rip etu ti (o g n i 1 - 2 se ttim a n e) fin o a lla r id u z io n e d el ferro ep atico ' z ie n ti c h e n on p o s s o n o e s s e r e so tto p o sti a lla sa la sso tera p ia o c h e n o n risp on d on o a n u l l i » trattam en to si p u ò ricorrere a lla so m m in istr a z io n e d i b a s s e d o s i d i c lo r o c h in a o id r o s s i^ ^ a ■ ro ch in a (p er e s ., 125 m g di c lo r o c h in a fo sfa to 2 v o lte /se ttim a n a ) p er favorire l ’e s c r e z ì P S l : d e lla p orfirina. '

1118

P O R F I R I A E R IT R O P O IE T IC A ____________________________________________________

’I f j

In q u esta m alattia le porfirine d erivate d agli eritrociti d el m id o llo o s s e o e dal p lasm a si deposit i tano n e lla cu te e d eterm in an o fo to se n sib ilità cutanea, ch e g en era lm en te in iz ia durante Pinfai^ j l zia. L e m a n ifesta zio n i cu ta n e e so n o d ifferen ti da q u e lle d e lle altre porfirie, p o ic h é le lesioni v e ! fl sc ico la ri so n o rare. A rro ssa m en to , go n fio re, bruciore e prurito p o ss o n o svilu p p arsi entro pociufS m inuti d a ll’e s p o s iz io n e al s o le e a ss o m ig lia n o a ll’a n g io ed em a . I sin to m i p o ss o n o sem brare sp rò fll p orzion ati rispetto a lle le sio n i cu ta n e e v isib ili. L e alterazion i c r o n ic h e d e lla cu te p o sso n o comifl prendere lic h e n ific a z io n e , p se u d o v e s c ic o le co ria cee, fo rm a z io n e d i so lc h i lab iali e a lte r a z io n i! d e lle u n g h ie . L a fu n z io n e ep atica è di so lito n orm ale, m a p o ss o n o sv ilu p p a rsi ep atopatia e. cui- $ c o li biliari. I liv e lli di p rotoporfirine so n o aum entati n el m id o llo o s s e o , n e g li eritrociti circiilai^ ■ ti, n el p lasm a, n ella b ile e n e lle fe c i. I liv e lli urinari so n o n ella norm a. L a d ia g n o si è conferma- .:i ta dal riscontro di una m u ta zio n e del g e n e d e lla ferroch elatasi. ,|

n

Po rfiria e ritrop ie tica

•

Il fi-caroten e per v ia orale (1 2 0 -1 8 0 m g /d ie ) m igliora la to llera n za a lla p a zien ti. Il d o sa g g io p u ò e s se r e reg o la to in m odo da m anten ere liv e lli 10 e 15 |x m o l/l (6 0 0 -8 0 0 |u.g/dl). L a so m m in istr a zio n e di co lestira m in a p u ò favorire l ’e sc r e z io n e fe c a le d e lla protoporfirìna. P o sso n o apportare o l ’em eterap ia en d o v en o sa .

; ' M AÌ^AlV|M

;

a.:

.

i

i

lu c e d el s o le in molti sie rici di carotene fra o di carb on e attivato b en efici le trasfusioni

‘

L a m alattia d i W ilso n è una p a to lo g ìa ereditaria del m eta b o lism o d el ram e c h e d eterm in a un ac­ c u m u lo to ssic o di ram e n el fe g a to , n el c e r v e llo e in altri organi. I so g g e tti co n m alattia di W il­ so n p resen tan o m u tazion i d el g e n e AT P 7B . C a ra tte ris tic h e c lin ic h e L a m alattia ep a tica può m a n ifesta rsi c o m e ep a tite, cirro si o in su ffi­ cie n z a ep atica. In altri p azien ti i p rim i se g n i c lin ic i so n o di tip o n e u r o lo g ic o o p sich ia trico e so ­ n o sem p re a cco m p a g n a ti d a g li a n elli d i K ayser-F Ieisch er (d e p o siti co rn ea li di ram e). P o sso n o e sse r e presen ti d isto n ia , in c o o r d in a z io n e o trem ori e so n o c o m u n i fe n o m e n i di disartria e disfa­ g ia . S i p o sso n o osserv a re a n ch e turbe d el sistem a n erv o so a u to n o m o ed è c o m u n e l ’em aturia m ic r o sc o p ic a . In circa il 5% d e i p azien ti la prim a m a n ife sta z io n e c lin ic a p u ò e sse r e costitu ita da am enorrea prim aria o se co n d a r ia o ripetuti aborti sp on tan ei. D ia g n o s i I liv e lli sie rici di ceru lo p la sm in a so n o sp e sso b a ssi, m en tre q u elli urinari di ram e so ­ n o elev a ti. Il “g o ld standard” per la d ia g n o si è un alto co n ten u to d i ram e n el c a m p io n e b iop tic o ep a tico .

D

3

''-'■‘'-''ìiZ&L i

M a la ttia di W ilson

L’ep atite o la cirrosi se n z a sc o m p e n so dovrebbero esse r e trattate c o n z in c o (5 0 m g per o s 3 v o lte /d ie ). P er i p azien ti c o n epatopatia sco m p en sa ta è raccom an d ata la trientina (5 0 0 m g per o s 2 v o lte /d ie ) a sso cia ta a z in c o (a d ista n za di alm en o u n ’ora), a n ch e se in c a so di sc o m p e n ­ so g rave d ovreb b e e sse r e p reso in c o n sid er a zio n e il trapianto di feg a to . Per la terapia neuro-

; 4 ■ -

Emocromatosi, porfirie e malattia di Wilson

ica in izia le

sono

raccom an d ati trien tin a e zin c o p er 8 se ttim a n e, se g u iti dalla terapia

con

o zinco. Il tetra tio m olib d ato rap p resen ta u n ’o p z io n e terap eu tica altern ativa c h e sarà d isp o ­ lle nel p ro ssim o futuro. L a p e n ic illa m in a n on è p iù la terap ia d i prim a lin ea. Il trattam ento

1; zinco n on r ich ied e un m o n ito ra g g io d e lla to ss ic ità e per valutare la risp osta alla terapia ò essere d o sa to il ram e urinario d e lle 2 4 ore. L a trien tin a p u ò indurre so p p ressio n e m id o l. proteinuria e liv e lli sie r ic i di ram e lib ero (co n co r r e z io n e d e l ram e to ta le nel sie ro per il e legato a ceru lo p la sm in a ) d ev o n o esse r e m onitorati per stim are la risp o sta terap eu tica. La apia anti-ram e d ev e e s se r e p ro se g u ita per tutta la vita.

____Per maggiori dettagli su questo argomento,, vedi Powell LW, Cap: 351; Oesnik.RJ, Astrin ■ : ; ^ : KH,;;Gcip. 352;'Brewer Gj, Cap. 354, in Harrison - - p r ì n c i p i . d i : ed^\y

NEUROLOGIA

Esame neurologico ilÈFr

feìÌfAZIONE DElLO STATO MENTALE ........... _ _ ,

...........

'•// minimo indispensabile: durante il colloquio con il paziente, osservare eventuali difficoltà

fili comunicazione

e determinare se il paziente è in grado di ricordare e comprendere eventi

f^recenti e passati.

»llfi La v alu tazion e d e llo stato m en tale si p refig g e di v agliare l ’a tten zio n e, l ’o rien ta m en to , la m e^Inòria, la c o s c ie n z a di m alattia, la cap acità di g iu d iz io e la co m p ren sio n e di u n ’in fo r m a zio n e g e fi;||rica. L’a tten zio n e v ie n e m isurata in vitan d o il p a zien te a interrom pere o g n i v o lta c h e ricorre sequ en za sp ec ifica . L’orien tam en to v ie n e valutato ch ied en d o al p a zien te il g io r n o , la data e luogo. L a m em oria p u ò e sse r e esam in ata ch ie d e n d o al p a zien te di ricordare una se q u e n z a di f^ u m e r i e di rievocare una se rie di o g g e tti d op o un tem p o definito (per e s., 5 e 15 m in u ti). La fvpiemoria rem ota è valutata sa g g ia n d o l ’abilità d el p a zien te a fornire una storia c r o n o lo g ic a c o n vincente d ella su a m alattia o particolari d ella su a v ita p ersonale. Il ricordo di even ti o d ei prin­ c i p a l i a vven im en ti recenti può fornire in fo r m a zio n i su lle c o n o sc e n z e di cultura gen era le. La vav. lutazione d e lla fu n z io n e d el lin g u a g g io d ev e com p ren d ere la verifica d i a d eg u a te zza d e ll’e lo f quio sp on tan eo, d e lla cap acità di a sseg n a re un n o m e a lle c o se , di ripetere, le g g ere, scrivere e ^com prendere. S o n o in oltre im portanti altri test, quali la cap acità d i d iseg n a re e co p ia re, di e f■ fettuare c a lc o li, di interpretare proverbi o p ro b lem i lo g ic i, di d istin g u ere la destra d a lla sinistra, i di d enom inare e id en tificare le parti d el co rp o ec c . \ Un u tile test di sc reen in g d elle fu n zio n i c o g n itiv e è l ’M M S E (M in i-M en ta l Status E xam in ation) (T a b . 1 8 9 -1 ).

gfSAME DEI NERVI CRANICI * Il minimo indispensabile: controllare il fon d o d ell’occhio, il campo visivo, le dimensioni e la reattività delle pupille, i movimenti extraoculari e quelli facciali.

I C h iu d ere in se q u en za P una e l ’altra narice e c h ied ere al p azien te di annusare e id entificare uno stim o lo le g g e r o , co m e sap on e, pasta d en tifricia, c a ffè , e sse n z a di lim o n e. II M isu ra re l ’a cu ità v isiv a c o n e se n z a c o r r e z io n e u tiliz z a n d o la ta v o la di S n e lle n (lo n ta n o ) e il test di Ja eg er (v ic in o ). E ffettu are u n a c a m p im e tr ia valu tan d o per c o n fr o n to o g n i quadrante del c a m p o v is iv o sin g o la r m e n te p er o g n i o c c h io . II m eto d o m ig lio r e c o n sis te n e l se d e r e di fronte al p a z ie n te (a cir c a 6 0 -9 0 cm di d ista n z a ), co p rirg li d e lic a ta m e n te un o c c h io e invitar­ lo a fissa r e il n a so d e ll’esa m in a to re co n l ’o c c h io sc o p e rto . U n p ic c o lo o g g e tto b ia n c o (per es., c o n la p u n ta riv estita d i ovatta) v ie n e q u in d i m o ss o len ta m en te d a lla p eriferia v erso il centro d el c a m p o v isiv o fin o a q u an do non n e v ie n e ap p rezzata la p resen za . Il c a m p o v isiv o del p a z ie n te d e v e e sse r e c o n fro n ta to co n q u e llo d e ll’esa m in a to re c o m e c o n tr o llo . L a p erim etria e l ’e s a m e a sc h e rm o ta n g e n z ia le so n o e s s e n z ia li per id en tifica re e ca ratterizzare p ic c o li j difetti. Il fo n d o d e ll’o c c h io d ev e e sse r e e sa m in a to c o n un o fta lm o sc o p io e d e v o n o e sse r e ri­ levati c o lo r e , d im e n sio n i, grado di e d e m a o di so lle v a m e n to d el d isc o o ttic o . D e v o n o in o ltre e sse r e va lu ta ti i v asi retin ici per q u a n to riguarda d im e n sio n i, regolarità, p resen za d i r i f l e s s i y m e ta llic i n ei punti d i in cro cio a rtero v en o so , em o r r a g ie , essu d a ti e an eu rism i. La retin a , com ^i'

95U

Neurologia

TABELLA 1891 M I N I -M E N T A L S T A T U S E X A M IN A T IO N (M M S E ) Pùnti .O rien ta m en to '■’^ it'à r é i^ t^ ó h è /d à ta 7 g ió r r iò /fn e s'e /à n h ò •’

5 ( 1 per cia scu n h ò m é )'-"^-';: '

Citare; o sp ed a le/p ia rio /città /rég io h e/sta to

5 ( 1 per cia scu n nórnie) ;;V. .

D e n o m in a z io n e - ' N o m in a re tre oggetti e c h ie d e r e ................. al p azien te d i ripetere

3 (1 p er ciascu n o g g etto )

.

A tten zio iìc è calcolo , S èrié d ì 7: sottrarre d a 100 (p er es., 93-86-

•'... .. 79-72-65)

5 ( l 'per ciascu n a S ottrazion e) >

■

Rievocazione.^ R icordare i tre oggetti p resen tati p reced en tem en te - L in gu aggio;•

3 (1 p er cia scu n og g etto )

. '

D en o m in a re m atita e o ro lo g io R ipètere “n essu n se, e o m a” É ségiiire o rd in i co m p o sti da 3 a zio n i (per cs., “p renda q u esto foglio, lo p iegh i a m età è lo m etta su l tàvolo”

2 ( 1 p er ciascu n o g g etto ) l ' , 3 (1 p er o g n i ord in e)

Scrivere "chiuda g li o c c h i” e ch ied ere al p a zien te d i esegu ire l'ordine C h ied ere al p azien te d i scrivere u n a frase

1

C h ied ere al p azien te d i cop iare u n d iseg n o (per es., p en ta g o n i ch e si in tersecan o)

1

TOTALE

30

p resa la m acu la, d e v e e s se r e e sa m in a ta a lla ricerca di u n ’ev e n tu a le p ig m e n ta z io n e anom ala o di altre le s io n i. I l i , IV e V I D escriv ere d iam etro, regolarità e form a d e lle p u p ille, c o s ì c o m e la lo ro reazione (diretta e co n se n su a le ) alla lu c e e a lla co n vergen za ocu lare. R icercare p to si, ritardo di chiusura o retrazion e d e lle p alp eb re. C h ied ere al p a zien te di segu ire il v o stro d ito, c h e d ev e e sse r e m os­ s o prim a o rizzo n ta lm en te v erso sin istra e v erso destra e p o i v ertica lm e n te, c o n c ia s c u n occhio, prim a co m p leta m en te ad d otto e p o i co m p leta m en te ab d otto. R icercare m o v im e n ti ocu lari non c o m p le ti in particolari d irezio n i e la p resen za di o sc illa z io n i regolari, ritm ich e e in volon tarie (nista g m o ). E sam in are sia i m o v im en ti ocu la ri volontari rapidi (sa c c a d ic i) sia i m o v im e n ti di inse­ g u im e n to (per e s ., di un d ito). V P alpare i m u s c o li m a ssetere e tem p o ra le m entre il p azien te serra le m a s c e lle ed esam inare l ’apertura, la p rotru sion e e il m o v im e n to di lateralità d ella m a n d ib ola co n tro resisten za . E sam i­ nare la se n sib ilità d e ll’in tero v o lto e con trollare la risposta di cia scu n a co rn ea a llo stim o lo con un m in u s c o lo b a tu ffo lo di co to n e . V II R icerc a re u n ’a sim m etria d e l v is o a rip o so e c o n se g u e n te a m o v im e n ti sia sp o n ta n ei sia in d o tti da e m o z io n i ( c o m e una risata). E sam in are l ’in arcam en to e l ’a g g ro tta m en to d e lle s o ­ p ra ccig lia , il corru gam en to d e lla fron te, la ch iu su ra d e g li o c c h i, il so r riso , la c a p a cità di g o n ­ fiare le g u a n ce, di fisch iare, d i in cresp are le labbra e la co n tra zio n e d ei m u s c o li m en to n ieri. R i-

Ire co n p a rtico la re a tten zio n e d iffe r e n z e n e lla fo rza d i c o n tra zio n e d ei m u s c o li fa c c ia li su |r i e in ferio ri. L a se n s ib ilità gu stativa d e i due terzi an teriori d e lla lin g u a p u ò essere c o m ­ m e s s a a ca u sa di u n a le s io n e d e l V II n erv o c r a n ic o p r o ssim a lm e n te a lla cord a d e l tim p an o, l i a r e la se n s ib ilità g u sta tiv a per il d o lc e (z u c c h e r o ), il salato, l ’a c id o (lim o n e ) e l ’am aro liiino) u tiliz z a n d o un b a tu ffo lo di c o to n e a p p lica to su un b a sto n c in o e im b e v u to in u n a s o ­ l a n e appropriata, a p p o g g ia n d o lo sul m argin e la tera le d e lla lin g u a protrusa, cir c a a m età fra |u n t a e la b a se. | C ontrollare la ca p a cità u d itiva d i cia scu n o r é c c h io a una d istan za p recisa con un d iap ason , gì lo sfreg a m en to d e lle dita, il ticch ettio di un o r o lo g io e c o n v o c e sussurrata. C on trollare la la d u zio n e aerea risp etto a lla co n d u z io n e o ss e a m a sto id e a (R in n e) e la la tera lizza zio n e di un 'apason a p p o g g ia to al cen tro d ella fron te (W eb er). U n test q u an titativo accu rato d e ll’u d ito ri':iede l ’e sa m e a u d io m etrico . N o n trascurare di esam in are le m em b ran e tim p an ich e. | è X Valutare la sim m etria d el so lle v a m e n to d e l p a la to m o lle durante la fo n a z io n e ( “aah”) afa p o siz io n e d e ll’u g o la e d e ll’arco p a la tin o a rip o so . È n e c e ssa r io testare an ch e la s e n s ib ili’I nella r e g io n e to n silla re, n e lla farin ge p o sterio re e su lla lin g u a . Il r ifle sso fa rin g eo v ie n e v a ­ ntato stim o la n d o la parete farin gea p o sterio re su o g n i Iato c o n un o g g e tto sm u ss o ( c o m e un b b assalingua). In a lcu n e situ a zio n i è n e c e ssa r io l ’e s a m e diretto d e lle co rd e v o c a li m ed ia n te fa rin g o sco p ia .

| ( j C on trollare il so lle v a m e n to d e lle sp a lle (m u s c o lo trap ezio) e la ro ta zio n e d ella testa in o g n i ■'direzione (m u s c o lo stern o cleid o m a sto id eo ) co n tro resisten za. XII

E sa m in a re il v o lu m e e la fo rza d e lla lin gu a. R icercare la p resen za d i atrofìa, d e v ia z io n e

fijalla lin ea m ed ia n a durante la p rotru sion e, trem ori, p ic c o li g u iz z i o con trazion i (fib rilla zio n i, Ìfascico ìa zio n i).

f g i M feD E L IA M O T IL IT À Il minimo indispensabile: osservare eventuali atrofie muscolari e controllare il tono degli ar­ ti. Valutare la forza degli arti superiori controllando il m ovimento di pronazione e la forza del p o lso o i riflessi delle dita. Testare la forza degli arti inferiori chiedendo al paziente di camminare normalmente sui talloni e sulle punte.

D e v e e s se r e siste m a tica m en te valutata la fo rza d ei p rin cip ali m o v im en ti d i o g n i a rtico la zio ­ ne (T a b . 1 8 9 -2 ). L a forza d ev e e sse r e registrata u tiliz z a n d o una sc a la rip rod u cib ile (per e s ., 0 = nessun m o v im en to ; 3 = g u iz z o o traccia di co n tra zio n e se n z a m o v im en to articolare a sso cia to ; 2 = p resen za di m o v im en to ch e non p u ò e sse r e so ste n u to con tro gravità; 3 = m o v im en to antigravita zio n a rio m a n o n co n tro resisten za; 4 = m o v im e n to con tro un certo grad o di resisten za; 5 = forza co m p leta ; i valori p o ss o n o e sse r e integrati c o n l ’a g g iu n ta d ei se g n i + e - per forn ire una grad azion e su p p lem en ta re). D e v o n o e sse r e a n ch e o sserv a ti la v e lo c ità d el m o v im en to , la cap a­ cità d i p ro n to rila sc ia m en to m u sco la re e l ’esa u r im en to in se g u ito a m o v im en ti ripetuti. S i d ev e valutare la perd ita di v o lu m e e di trofism o m u sco la re (atrofìa), c o s ì c o m e la p resen za d i con tra­ zio n i irregolari e in v o lo n ta rie di un gru p p o d i fibre m u scolari (fa sc ic o la z io n i). I m o v im e n ti in ­ volon tari d e v o n o e sse r e ricercati m en tre il p a zien te è a rip o so , durante il m an ten im en to d e lla p o ­ stura e durante l ’e s e c u z io n e di m o v im en ti volon tari.

• Il minimo indispensabile: esaaminare i riflessi bicipitali, rotulei e achillei. È im p o r ta n te esa m in a r e sis te m a tic a m e n te i se g u e n ti r ifle s s i m io ta s sic i e i se g m e n ti midol­ lari c o in v o lti n ei rela tiv i archi d ìa sta ltici: b ic ip ita le (C 5 , 6 ), b ra ch io ra d ia le (C 5 , 6 ), tricip italg (C 7 , 8 ), p a tella re (L 3 , 4 ) e a c h ille o ( S I , 2 ). U n a sc a la di v a lu ta z io n e s p e s s o u tilizza ta è Iajse^*

Neurologia

TABELLA 789 2 L'MMSE (MINIMENTALSTATUSEXAMJNATJON)

Spalla A vam braccio

Muscolo ■

Nervo

In n ervarle seg m en ta

S ovraspinato D elto id e

S ovrascapolare A scellare

C 5,6 C 5,6

B icip ite . : B rachioradiale • Tricipite Est. rad. carpo V . Est. uln. carp o E st,.d elle dita. Supinatore ; Fless. rad. carpo 'Fless. uln. carpò ■ P ronatóre rot.

. . M u scolocu tan eo ’ Radiale . : Radiale R adiale P. in terasseo P. in terasseo . P. in terosseo M ed ian o "■ U lnare M ed ian o

C 5,6 C 5 ,6 C 6,7,8

C 5,6 C 7,8 C 7,8 C 6,7 C 6,7 ' C 7 ,8 ,T l C 6,7

P olso

Est. ulnare carpo Fless. radiale carpo

U lnare M ediano

C 7.8.T 1 C 6,7

M ano

L om b ricoid i Interassei Fless. d elle dita

M ed ian o + ulnare U lnare M ed ian o + A. in terosseo

C 8.T 1 C 8 .T 1 C 7 ,8 ,T Ì

P ollice

O p p o n e n te p ollice Est. p ollice A dd. p ollice A bd. p o llice Fless. breve p o llice

C oscia

Ileop soas G lu teo Q uadricipite A dduttori F lessori

Fem orale G lu teo sup. e inf. F em orale O tturatore Sciatico

L I ,2,3 L 4,5,S1,2 L2,3,4 L2,3,4 L 5 ,S l,2

P iede

G astrocn em io T ib iale ant. Peronieri Tibiale post.

Tibiale P eroniero p rofon d o P eroniero p rofon d o Tibiale

SI ,2 L4,5 L5.S1 L4,5

A llu ce

Est. lu n go allu ce

P eron iero p rofond o

L5,S1

M ediano P. in terosseo v M ed ian o U lnare U lnare

‘ -

’[cii *’ ò

Ì -, -i . -i

•'>-

C 8,T l C 7,8 C 8tT l C 8,T 1 C 8,T 1

gu en te: 0 = assen te; 1 = p resen te m a rid otto; 2 = n orm ale; 3 = au m en tato; 4 = a u m en ta to con c lo n o (co n tra z io n i ritm ich e rip etitiv e c h e si v erifica n o m a n ten en d o lo stira m en to ). Il riflesso p lan tare d ev e e s se r e e sa m in a to u tiliz z a n d o un o g g e tto a p u n ta s m u ss a (c o m e l ’estr e m ità di una c h ia v e ), da strisciare su l m argin e ester n o d e lla pianta d el p ied e, dal c a lc a g n o a lla b a se d el­ l ’a llu ce. U n a risp osta p a to lo g ic a ( s e g n o di B a b in sk i) è rap p resen tata d a ll’e s te n s io n e ( fle s s io ­ n e d o rsa le) d e ll’a llu c e a liv e llo d e ll’a r tic o la z io n e m eta ta rso fa la n g ea . In a lcu n i c a s i p o sso n o a sso cia rsi l ’a b d u z io n e ( “a v e n ta g lio ” ) d e lle altre d ita e un grad o v a r ia b ile di f le s s io n e d ella c a v ig lia , del g in o c c h io e d e ll ’an ca. L a r isp o sta n o rm a le è rap p resen tata d a lla f le s s io n e p lan ­ tare d e ll’a llu ce. I riflessi su p erficia li a d d o m in a li e an ali so n o im p ortan ti in a lc u n e situ azion i; a d ifferen za d ei r ifle ss i o ste o te n d in e i, q u esti r ifle ssi cu tan ei s c o m p a io n o in s e g u ito a una le ­ sio n e d el S N C .

Esame neurologico

U n z ió n e

A b duzione del braccio ¿Abduzione del braccio S fléssio n e d ell’avam braccio su p in o . ■ f l e s s i o n e d ell’avam braccio co n b raccio p o sto tra p ro n a zio n e e supìxiàzione ifìètèn siò n e d ell’a v a m b r a ccio . ; ~ ' ^ ¿ t e n s ió n e e ab d u zio n e d ella m an o sul-jpolso .

•

^Estensione e adduzione della m ano sul polso ^Estensione delle dita alle articolazioni metacarpofalangee '■.■■■':• ^Supinazione d ell’avam braccio esteso f le s s io n e e ab d u zio n e d ella m an o su l p o lso ^Flessione e a d d u zio n e d ella m an o sul p o lso S p ron azion e d ell’avam braccio

■■■■

. E sten sio n e/a d d u zio n e d el p o lso F le ssio n e/a b d u zio n e del p o lso E stension e d èlie d ita su lle articolazion i in terfalan gee p rossim ali con le articolazion i m etacarp ofalan gee estese e b loccate A b d u zio n e/a d d u zio n e d elle dita . F lessio n e d elle dita T occam en to d ella b ase d el V d ito co n il p ollice ■ E sten sio n e d ei p o llice A d d u zio n e del p o llice A b d u zio n e d el p o llice F lessio n e d el p o llice F lessio n e d ella co scia A b d u zio n e, esten sio n e e rotazion e in tern a d ella gam b a E sten sio n e d ella gam ba su l g in o cch io A d d u zio n e d ella gam ba F lessio n e d ella gam ba su l g in o cch io F lessio n e plantare d el piede D o rso flessio n e d el p ied e E stro flessio n e d el p ied e In tro flessio n e d el p ied e D o rso flessio n e dell’allu ce

ESAME DELLA SENSIBILITÀ • Il minimo indispensabile: chiedere al paziente se riesce ad avvertire un lieve tocco e la tem­ peratura di un oggetto fredd o in ciascuna delle estremità. Controllare la sensibilità a un d op­ p io stimolo simultaneo, utilizzando un lieve tocco delle mani.

N e lla m a g g io r parte d ei ca si è su ffic ien te esam in are la se n sib ilità a lla puntura d i sp illo , la se n ­ sib ilità tattile, p o stu ra le e vibratoria in og n u n a d e lle quattro estrem ità (F igg- 1 8 9 -1 e 1 8 9 -2 ). Pro­ b lem i sp e c ific i s p e s s o rich ied o n o una v a lu ta z io n e p iù dettagliata. I p a zien ti co n le s io n i cerebra­ li p o s s o n o andare in co n tro ad alterazion i d e lle “fu n z io n i se n so ria li d iscrim in a tiv e”, q u a li la C a ­ p a cità di p ercep ire un d o p p io stim o lo sim u lta n eo , di lo c a liz z a r e accu ratam en te g li stim o li, d i c|Ì7:

Neurologia

N e rv o o ft a lm ic o N e rv o g r a n d e a u r ic o la r e N e r v o m a s c e lla r e N e rv o m a n d ib o la r e N e r v o g r a n d e a u r ic o la r e N e rv o t r a s v e r s o d e l c o llo N e rv i .s o p r a c la v e a r i...

____

N e rv i in t e r c o s t a li 1 . ra m i c u t a n e i a n te rio ri 2 . r a m i c u t a n e i la t e ra li —

N e r v o a s c e il a r e N e rv o c u t a n e o b r a c h ia le m e d ia le e n e rv i in t e r c o s t o b r a c h ia li N e r v o c u t a n e o m e d ia le d e ll’a v a m b r a c c io N e r v o c u t a n e o la t e r a le d e ll’a v a m b r a c c io N e r v o r a d ia le N e r v o m e d ia n o

^

N e r v o u ln a re N e r v o ilio ip o g a s t r ic o N e r v o ilio in g u in a le N e r v o g e n it o fe m o r a le N e r v o c u t a n e o fe m o r a le Ia t e r a l e

i| ^ ■ Ì

N e r v o o ttu ra to rio N e r v o c u t a n e o fe m o r a le a n t e r io r e N e rv o s a f e n o

>

N e r v o c u t a n e o s u r a le la t e r a le

N e r v o p e r o n e a le s u p e r f ic ia le N e r v o s u r a le N e r v o p la n t a r e m e d ia le N e rv o p e r o n e a le p r o fo n d o

FIGURA 189-1D erm ato m eri in p ro ie z io n e a n te rio re ( a sinistra) e aree c utanee in n erv ate dai sin g o li nervi pe­ riferic i (a destra). (Da: M B C arp en ter, J S u tin , in 8“ ed., B altim o ra , W illia m s & Wilk in s, 1983; c o n m odifiche.)

HumanNeuroanatomy,

stin g u ere c o m e separati d u e stim o li strettam ente v ic in i (test di d iscr im in a zio n e cu tan ea), di ri­ c o n o sc e r e g li o g g e tti s o lo co n il tatto (stereo g n o sia ), di stim are il p e so e valu tare la struttura o, in fin e, di ric o n o sc e r e lettere o n u m eri scritti su lla cu te (g ra fo e stesia ).

* Il minimo indispensabile: verificare la capacità di movimenti rapidi alternati delle dita del­ le mani e dei pied i e di attuare la manovra dito-naso. Osservare il paziente mentre cammina lungo una linea retta.

L a ca p a cità di sp o sta re il proprio d ito in d ice se n z a in d e c isio n i d al n aso al d ito d is te s o del­ l'esa m in a to r e e la c a p a cità di fare sc iv o la r e il tallon e di o g n i p ied e dal g in o c c h io lu n g o la su­ p erficie tib ia le an teriore c o s titu isc o n o in d ici di co o rd in a zio n e. In alcu n i p azien ti p o s s o n o esse -

Esame neurologico

BH&B

Nervo grande occipitale Nervo piccolo occipitale Nervo grande auricolare Nervo trasverso del collo B ranche cutanee dei rami dorsali dei nervi spinali Nervo sopraclaveare Branche cutanee laterali del nervo intercostale -------Nervo ascellare i Nervo cutaneo brachiale posteriore Nervo cutaneo brachiale mediale e nervi intercostobrachiali Nervo cutaneo posteriore dell'avam braccio Nervo cutaneo laterale dell’avam braccio Nervo cutaneo mediale dell’avam braccio Nervo radiale Nervo ulnare Nervo mediano Nervo ilioipogastrico Nervi della natica Nervo otturatorio Nervo cutaneo femorale anteriore Nervo cutaneo femorale laterale Nervo cutaneo femorale posteriore Nervo cutaneo surale laterale Nervo surale Nervo safeno Nervi calcaneali Nervo safeno Branche plantari del nervo tibiale

FIGURA 189-2 D e rm a to m e ri in p ro iezio n e p o sterio re (a sin istra ) e a re e c utanee in n erv ate dai sing o li nervi pe­ riferici (a d estra ). (D a : M B C arp en ter, J S u tin , in Human N euroan atom y, 8a ed., B altim ora, W illiam s & W il­ kins, 1983; con m o d ifich e.)

re u tili a n ch e altri test (d iseg n a re o g g e tti n e ll’aria, se g u ir e il m o v im en to d i un d ito, far toccare con l ’in d ic e il p o llic e o altern ativam en te o g n i altro sin g o lo d ito). D e v e e sse r e esa m in a ta la cap acità d el p azien te d i rim an ere in o rto sta tism o a p ied i uniti e con gli o c c h i ch iu si (test d i R o m b erg ), di cam m in are lu n g o una lin ea retta (cam m in ata a tand em ) e di girarsi.

METODO NEUROLOGICO E DIAGNOSI DI SEDE

II

I dati o tten u ti c o n l ’e s a m e o b ie ttiv o e l ’accu rata a n a m n e si d e v o n o e s s e r e interpretati p er in ­ d iv id u a re la lo c a liz z a z io n e a n a to m ica c h e m e g lio sp ie g a i rilie v i c lin ic i (T a b . 1 8 9 -3 ) e s e ie zio n a re g li e s a m i d ia g n o s tic i c h e h an n o le m a g g io ri p ro b a b ilità di fo rn ire in fo r m a zio n i u tili a d e fin ir e la f is io p a to lo g ia d e lla le s io n e a n atom ica.

956

SHÉW

Neurologia

TABELLA 1893 SEGNI UTILI PER LA LOCALIZZAZIONE NEL SISTEMA NERVOSO Segni Cervello

T ronco cerebrale

M id o llo sp in ale

R adici spinali

N ervo periferico

Placca n eu rom uscolare

M u sco lo

A lterazion i d ello stato m en tale o com p ro m issio n e cogn itiva Crisi ep ilettich e Ip osten ia unilaterale0 e an om alie sen sitive ch e c o lp isco n o anche t e s t i! è arti A n o m a lie d el cam p o v isiv o D istu rb i d el m o v im en to (per es., in co o rd in a zio n e diffusa, tremore, corea.) ‘ ....... . D eficit isolati d ei n ervi cranici (u n o o p iù ) '' Ip ostenia e deficit sen sitiv i “crociati”“ delia testa e d eg li arti, : p er es. ip osten ia facciale destra e brachiocrurale sin istra D o lo re o d olorab ilità alla schiena Ip osten ia“ e d eficit sen sitiv i ch e risparm ian o la testa S egn i m isti d el p rim o e d el se co n d o m o to n eu ro n e L ivello sen sitivo D isfu n zio n e sfinterica D o lo re ch e si irradia agli arti Ip osten ia 6 o d eficit se n sitiv i ch e se g u o n o u n a d istrib u zio n e radicolaré-Ml (ved i F ig g . 1 8 9 -1 e 1 8 9 -2 ) Perdita dei riflessi D o lo re distale o m ed ia n o agli arti C? Ip osten ia6 o d eficit sen sitivi distribuiti se c o n d o il territorio d i u n nervo ; (vedi F ig g . 1 8 9 -1 e 1 8 9 -2 ) 1 D eficit sen sitivo a “calza e guanto” :f Perdita d ei riflessi Ip ostenìa bilaterale che^colpisce an ch e il volto (p tosi, d ip lop ia, disfagia) ^ e l’estrem o p rossim ale d egli arti ■-Ss Ip ostenia ch e au m enta con lo sforzo .. R isp arm io sen sitiv o . Ip ostenia bilaterale p rossim ale o distale R isp arm io sen sitiv o

° Ip o ste n ia a cc o m p a g n a ta da altre an o m alie c o n u n p a tte rn d a “p rim o m o to n e u ro n e ”, cioè sp asticità, ipo- vj sten ia degli esten so ri m ag g io re d i quella d e i flessori agli a rti su p erio ri e dei flessori p iù che degli estensori :: agli a rti in ferio ri, iper-reflessia. b Ip o sten ia a cc o m p a g n a ta d a altre an o m a lie co n u n p a tte rn da “sec o n d o m o to n e u ro n e ” cioè flaccidità e ipo- ^ reflessia.

Per maggiori dettagli su questo argomento, vedi Lowenstein DH, Martin jB, Hauser SL, Cap. 361, in Harrìson ~ Princìpi di Medicina Intemd, 17® ed.

190

Tecniche neuroradioiogiche

Il c lin ic o c h e si p ren d e cura d ei p azien ti c o n sin tom i n e u ro lo g ici si trova dì fronte a un n u m ero crescen te d i o p z io n i d i d ia g n o stica p er im m a g in i. La riso n a n za m a g n etica (R M ) è più se n sib ile d ella tom o g ra fìa com p u terizzata (T C ) p er l ’id en tifica zio n e d e lle le sio n i c h e c o lp is c o n o il siste -

fnervoso cen tra le (S N C ), in p articolare q u e lle d el m id o llo sp in a le, d ei nervi cranici e delle " tture d e lla fo s s a p o sterio re. L a R M a d iffu sio n e , u n a se q u e n z a c h e in d ivid u a la riduzione di gii m icro sco p ici d e ll’acq u a, è la te c n ic a p iù s e n s ìb ile p er id en tificare un ictu s ischem ico acuè u tile per la d ia g n o si di e n c e fa liti, a s c e s s i e m alattie da p rion i. L a T C , tuttavia, può eseseguita p iù ra p id am en te e d è am p iam en te d isp o n ib ile; c iò la rende un esam e abituale per svalutazione in iz ia le d ei p azien ti c o n so sp etto ictu s in fa se acu ta (sp ecia lm en te se associata al-

L I N E E G U ID A P E R L'U S O D E L L A T C , D E L L 'E C O G R A F IA , D E L L 'A N G IO G R A F IA E D E L L A RM

in dizion e prnorragia A cuta in traparen ch im ale * S u b acu ta/cron ica Subaracnoidea eu rism ì iifarto isc h e m ico Infarto em orragico Infarto liev e ¡4 ; p iss e c a z io n e carotid ea o vertebrale Insu fficien za vertebrale/basilare ’ "Stenosi carotidea ^ S osp etta le sio n e o ccu p a n te sp azio fv . N eo p la sia , p rim itiva o m etastatica In fezio n e/a scesso £ v Im m u n o so p p ressio n e co n segn i focali ^ M a lfo rm a zio n i vascolari p a t o l o g i e d ella so sta n za bianca f }: M alattia d em ielin ìzzan te |: D em en za f Traum a p-: A cu to ;■ L esio n e d a ta g lio /em orragia cronica f C efa lea /em icra n ia Í C risi ep ilettich e ; P rim a crisi, sen za deficit n eu ro lo g ici focali P arziale com plessa/refrattaria , N eu rop atia a ca rico d ei n ervi cranici ; P a tologia m en in g e a

Tecnica raccomandata TC , RM RM

v

T C , T C A , rach icen tesi —> angiografia A n giografia > T C A , M R A T C o RM RM > TC , T C A , angiografia R M /M R A T C A , R M /M R A T C A > D op p ler, M RA RM RM RM RM RM RM RM

con con con + /-

m dc m dc m dc angiografia

+ /- m dc >TC

T C (sen za m dc) RM T C (sen za m d c)/R M T C co m e screen in g c o n o senza m dc? RM c o n im m a g in i T 2 W coron ali R M c o n m dc RM con m dc

Colonna vertebrale D o lo re lom bare S en 2a d eficit n eu ro lo g ici C o n d eficit focali S ten o si d el can ale vertebrale S p o n d ilo si cervicale In fezio n i M ielo p a tia M a lfo rm a zio n i arteroven ose

R M o T C d op o 4 settim an e RM > TC RM o T C R M o T C m ielografia R M c o n m d c, TC R M c o n m d c > m ielografia RM , m ielografia/an giografia

N ota : T C , to m o g rafia co m p u terizzata; R M , riso n a n z a m a g n e tica ; M RA , angio-R M ; T C A , a n g io p e sa te in T2; m d c , m e z zo di co n trasto . " V Ì

Neurologia

958

l ’a n g io -T C o a lla T C in p e r fu sio n e ), em orragia o traum a in tracranico o sp in ale, inoltre ì p iù s e n s ib ile d e lla R M p er il r ic o n o s c im e n to d ei d ettagli ossei ed è in d icata per T e s a m i le d ei d eficit u d itivi d i c o n d u z io n e , c o m e pure d e lle le s io n i c h e c o lp is c o n o la b ase e la voi cranio. L a m ielo g ra fia è stata so stitu ita d alla R M e dalla m ie lo -T C p er la d iagn osi d elle # g ie d el m id o llo sp in a le e d e l ca n a le sp in a le. S o n o attu alm en te d isp o n ib ili sem p re più te ^ i! n eu ro ra d io lo g ich e in te rv en tistich e, c o m e I’e m b o liz z a z io n e o l ’in ser im en to en d ovascolare dS rali o sten t, n on ch é in terven ti su lla c o lo n n a vertebrale q u ali la d isco g r a fia , l ’in iezio n e selg" n e lle ra d ici-n erv o se e .l'in ie z io n e ep id u rale. L ’an giografia c o n v e n z io n a le è o g g i riservata a^’ zien ti in c u i-l’e sa m e d etta g lia to d ei p ic c o li v asi è e s se n z ia le p er la d ia g n o si o ai candidati'& n ich e n eu ro ra d io lo g ich e in te rv en tistich e. Le lin ee g u id a p er la sc e lta in iz ia le d egli esami if ro ra d io lo g ici so n o illu strate n e lla t a b e lla 1 9 0 -1 .

Per maggiori dettagli su quésto argomento, vedi Dillon W, Cap. 362, in Harrifón’ Prìncipi di Medicina Interna, 17a ed.

191

Crisi epilettiche ed epilessia

La crisi ep ilettica è un ev en to p a ro ssistico causato da scarich e ip ersin cron e a n om ale ed eccessi^, v e p rod otte da un gru p p o di neu ron i d el siste m a n ervoso centrale (S N C ). S i p o n e d iagn osi di epi­ le s sia q u an d o so n o p resen ti crisi e p ilettich e ricorrenti d ovu te a un so tto sta n te p r o c e sso cronico.

APPROCCIO AL PAZIENTE CON CRISI EPILETTICHE c l a s s i f i c a z i o n e d e l l e c r is i e p i l e t t i c h e

U n a corretta c la s sific a z io n e d e lle crisi e p ile tia c h e è e s se n z ia le p er la d ia g n o si, la terapìa e la.V p ro g n o si. L e crisi p o ss o n o e s s e r e p arziali (o fo c a li) op p u re g e n e r a liz z a te . L e crisi parziali ì o rig in a n o da u n ’area c o r tic a le lo ca lizza ta ; le crisi generalizzate c o in v o lg o n o d iffu sa m en te il i c e r v e llo in m o d o sim m etr ic o e b ilaterale (T ab . 1 9 1 -1 ). L e crisi parziali semplici n on altera­ n o lo stato di c o s c ie n z a e p o s s o n o cau sare sin to m i di tip o m otorio, se n sitiv o , a u to n ó m ico o p sic h ic o . L e crisi parziali com plesse so n o caratterizzate da u n ’a ltera zio n e d e llo stato di co-

T A B E L L A 1 9 1 -1

C L A S S IF IC A Z IO N E D E L L E CRISI E P IL E T T IC H E

1. C r isi p a r z ia li a. C risi parziali sem p lici (c o n se g n i m o to ri, sensitivi, au ton om ici, p sich ici) b. C risi parziali co m p lesse c. C risi parziali co m p lesse secon d ariam en te generalizzate

2. Crisi primitivamente generalizzate a. b. c. d. e.

Assenze (p iccolo m ale)

T o n ico -clo n ich e (gran de m ale) T oniche A ton ich e M io clo n ich e

3. Crisi non classificate a. C o n v u lsio n i n eon atali b. Spasm i infantili

Crisi epilettiche ed epilessia

V5V

^ a c c o m p a g n a ta d a a u to m a tism i (m o v im e n ti d e lle labbra, m a stic a z ió n e , ca m m in o sén-" età e altre attività m o to rie c o m p le s s e ). -trisi epilettiche generalizzate p o s s o n o e s se r e p rim itivi o p ro v o ca ti d àlia generalizzasecòndaria d i u n a crisi p arziale. L e convulsioni tonico-cloniche (gran d e m ale) ca u sà fnfwrovvisa p erd ita di c o s c ie n z a , p erd ita d el co n tro llo p ostu rale, co n tra zio n e m u sco la re ■gà c h e d eterm in a m o rsu s e rig id ità in e ste n s io n e (fa s e to n ic a ), se g u ita d a sp a sm i m u s c o iljtin ici (fa s e c lo n ic a ). D u ran te le c r isi p o ss o n o verificarsi m o r so d e lla lin g u a e in co n tiLa rip resa d e llo sta to di c o s c ie n z a é tip ica m en te g rad u ale e h a lu o g o n el giro di m i‘-"od ore. C efa lea e c o n fu s io n e s o n o fe n o m e n i p o stcrìtici co m u n i. N e lle crisi di assenza ‘‘¿colo m a le ) s i v erifica u n ’im p r o v v isa , m a breve a ltera zio n e d e llo stato d i c o s c ie n z a se n Mperdita d e l c o n tro llo p ostu rale. Q u esti e p iso d i raram en te durano p iù di 5 -1 0 se c o n d i, m a iso n o rip etersi m o lte v o lte n e llo s t e s s o g io rn o . S o n o freq u en ti i sin to m i m otori m in ori, '-¿ìtre n o n s i v erifica n o a u tom atism i c o m p le s s i n é attività c lo n ic a . A ltri tip i d i crisi g en era ­ vate co m p r e n d o n o l e c r is i to n ic h e , l e crisi a to n ic h e e l e crisi m io c lo n ic h e . io lo g ia

fea tipo d i crisi c h e l ’età d el p azien te forn iscon o im portanti in d izi su ll’e z io lo g ia (Tab. 191-2). E Z IO L O G IA D E L L E C RISI E P IL E T T IC H E JgNeonati (< 1 m ese)

¡¿Lattanti e b am b in i 1 m ese e < 1 2 an n i)

IV.' (>

; A d o lescen ti (1 2 -1 8 an n i)

G iovan i ad u lti (1 8 -3 5 an n i)

A d u lti (> 35 an n i)

Ip ossia e isch em ia perin atali E m orragia intracranica e traum a In fezio n e acuta d el S N C Turbe m etab olich e (ip o g licem ia , ip ocalcem ia, ip om agn esem ia, deficit d i pirid ossina) P rivazion e di farm aci M alattie d ello svilu p p o M alattie g en etich e C o n v u lsio n i febbrili M alattie g en etich e (m etab olich e, degenerative, sin d rom i ep ilettich e prim arie) In fezion e d el SN C M alattie d elio svilu p p o Traum a Id iop atich e Traum a M alattie gen etich e In fezion e N eo p la sia cerebrale U so d i farm aci illeciti Id iop atich e Traum a P rivazione di alcol U so d i farm aci illeciti N eo p la sia cerebrale Id iop atich e M alattia cerebrovascolare N eop lasia cerebrale P rivazion e d i alcol M alattie m etab olich e (urem ia, in su fficien za epatica, alterazion i elettrolitich e, ip oglicem ia) M alattia d i A lzh eim er e altre m alattie d egen erative d el S N C : Idiopatiche

N ota: SN C , sistem a n e rv o so cen trale.

960

Neurologia

VALUTAZIONE CLINICA È e s se n z ia le u n ’an am n esi accurata, p o ic h é la diagnosi di crisi ep ilettica e d e p ile s s ia si b a si s o s o lo su e le m e n ti c lin ic i. L a d ia g n o si d ifferen zia le (T ab. 1 9 1 -3 ) co m p ren d e la sincope e si p sic o g e n e (p se u d o c o n v u lsio n i). L’e s a m e gen era le co m p ren d e la ricerca di in fe zio n e , tra' in to s sic a z io n e , m alattie sis te m ic h e , alterazion i n eu rocu tan ee e va sc u lo p a tia . A lcu n i farinai

I F I i H l T ì l H B c l D IA G N O S I D I F F E R E N Z I A L E D E L L E C RISI E P IL E T T IC H E

S in co p e vasovagàle :" A ritm ia cardiaca . In su fficien za cardiaca V alvulopatia cardiaca; Ip o ten sio n e o r to sta tic a . D istu rb i p sico lo g ici C o n v u lsion i p sico g e n e Ip crven tilazion è A ttacco di p an ico A ltera zio n i m etab olich e B lackout a lco lico D eliriu m trem en s Ip og licem ia Ip ossia Farm aci p sicoattivi (per es., a llu cin ogen i) Em icrania E m icrania co n fu sio n a le E m icrania basilare *

T A B E L L A 1 9 1 -4

A ttacco isc h e m ico tran sitorio ( T I À ) . TIA dell’arteria basilare D isturbi del so n n o N arcolessi a/cat aplessi a M io clo n ia b en ig n a d el so n n o D istu rb i del m o v im e n tò ' Tic M io clo n ia n o n ep ilettica C oreoatetosi p arossistica C on sid erazion i sp eciali n ei b am b in i S pasm i respiratori affettivi E m icrania c o n d o lo ri a d d o m in a li ricorrenti e v o m ito p e r io d ic o . V ertigin e p arossistica b en ig n a A pnea In cu b i S on n am b u lism o

F A R M A C I E A L T R E S O S T A N Z E C H E P O S S O N O C A U S A R E C RIS I E P I L E T T I C H E

A g en ti a lch ilan ti (per es., b u su lfan, cloram bucil) A n tim alarici (cloroch in a, m eflo ch ìn a ) A n tim icrob ici/an tivirali ß -lattam ici e co m p o sti correlati C h in o lo n i A ciclovir Ison iazid e G an ciclovir A n estetici e an algesici M ep erid in a T ram adolo A n estetici lo ca li S u p plem en ti d ietetici Efedrina (m a h u an g) G in gk o Im m u n o m od u latori C iclosporin a O K T3 (antìcorp i m o n o c lo n a li con tro i lin fo citi T) T acrolim us Interferoni a N ei p a zien ti d ip e n d e n ti dalie b e n zo d iaz e p in e.

F arm aci p sicotrop i A n tid ep ressivi A n tip sicotici L itio M ezzi di con trasto radiografici Teofillina S o sp en sio n e d i so sta n z e se d a tiv o -ip n o tich e A lco l Barbiturici (a breve durata d ’a zio n e) B e n zo d ia zep in e (a breve durata d’a zio n e) Farm aci so g g etti ad abuso A m fetam in a C ocain a F en ciclid in a M etilfen id ato F lu m azen il‘>

Crisi epilettiche ed epilessia

gòno la so g lia di in so rg e n z a d e lle crisi (T a b . 1 9 1 -4 ). A sim m e tr ie a ll’e s a m e n e u r o lo g ic o su g fecon o la p r esen za di tum ore cerebrale, ictu s, traum a o altre le s io n i fo c a li. U n a lg o ritm o per feroccio d ia g n o stico -tera p eu tico è illu strato n e lla fig u r a 1 9 1 -1 .

FIGURA 191-1 Valutazione di un paziente adulto con convulsioni. T C , tomografia computerizzata, RM ,.^.sOy nanza m agnetica; S N C , sistem a nervoso centrale; E E G , eiettroncefalogramma.

Neurologia

ES A M I D I L A B O R A T O R IO E S T R U M EN T A LI G li esa m i e m a to c h im ic i d i rou tine so n o in d icati per id en tificare le c a u se m eta b o lich e j m u n ì di crisi ep ile ttic h e , c o m e sq u ilib ri elettro litici, alterazion i d e lla co n c e n tr a z io n e di

gllil

TABELLA 191-5 F A R M A C I A N T IE P IL E T T IC I D I P R IM A SC ELTA

Nome generico

indicazióni principali

Dosaggio tipico e intervallo tra le dosi

F eh itoin a (d ifen ilìd an toin a)

C risi to n ic o -c lo n ic h e (gran d e m ale) E sòrd io focale

3 0 0 -4 0 0 m g /d ie (3-6 m g /k g in adulti; 4 -8 m g /k g , in b am b in i) 1 2 v o lte/d ie

24 ore (am p ia;^ . variabilità; (§f d ip en d en te)!.

C arbam azepina

C risi to n ic o -c lo n ic h e E sord io focale

6 0 0 -1 8 0 0 m g /d ie (1 5 -3 5 m g /k g , in b am b in i) 2 -4 v o lte/d ie

10 -1 7 ore

A cid o valproico

C risi to n ic o -c lo n ic h e A ssen za A ssen za atipica M io c lo n ie . E sord io focale

7 5 0 -2 0 0 0 m g /d ie (2 0 -6 0 m g /k g ) 2 -4 v o lte/d ie

15 ore

L am otrigina

E sord io focale C risi to n ic o -c lo n ic h e A ssen za atipica M io c lo n ie S in d r o m e d i L en n oxG astaut

1 50-500 m g /d ie 2 vo lte/d ie

25 ore 14 ore (co n induttòri| en zim atici) 59 ore (co n acido valp roico) ,

E to su ccim id e

A ssen za (p ic co lo m ale)

7 5 0 -1 2 5 0 m g /d ie (2 0 -4 0 m g /k g ) 1- 2 v o lte/d ie

60 ore, in adulti 3 0 ore, in bam bini

T opiram ato

E sord io focale C risi to n ic o -c lo n ic h e S in d r o m e d i L en n oxG astaut

2 0 0 -4 0 0 m g /d ie 2 v o lte/d ie

2 0 -3 0 ore

O xcarb azep in a

E sord io focale

9 0 0 -2 4 0 0 m g /d ie (3 0 -4 5 m /k g in b am b in i) 2 v o lte/d ie

10-17 ore (m etab olita attivo)

“Fenitoina, carbamazepina, fenobarbital.

Crisi epilettiche ed epilessia

Ica lcio o m a g n e sio e m a la ttie ep a tich e o ren ali. D o v reb b e e s se r e ricercata an ch e la p resen ‘ i tossin e n el sa n g u e e n e lle urine. L a ra ch icen tesi è in d icata o g n i q u al volta vi sia il so sp etj i un’in fe z io n e d el S N C , c o m e una m e n in g ite o u n ’e n c e fa lite , ed è ob b ligatoria n ei p azien ti "èrtati d a ll’H IV , an ch e in a sse n z a di se g n i o sin to m i ch e in d ich in o u n ’in fezio n e.

Effetti collaterali |jpatico

' S m ^ g/m I

-150 jxg/m l m ..

«fon d efinito

lp-10 0 Jlg/m l

n d efin ito

I;

Neurologici

Interazióni farmacologiche

O ttu n d im en to D ip lo p ia A tassia In co o rd in a zió n e C o n fu sio n e

Iperpläsia gen givale L in foad en opatia Irsù tism o O steom àlacia C orru gam en to facciale E ru zion e cutanea

Livelli aum entati d a ' ison iazid e, su lfon am id i, flu oxetin à Livelli d im in u iti da farm aci in d u ttori en zim a tici11 Alterato m etab olism o d i foläti

A tassia O ttu n d im en to D ip lo p ia V ertigin i

A n em ia aplastica L eU copenia Irritazione gastroin testin ale E patotossicità Ip on atriem ia

Livelli d im in u iti da farm aci in d u ttori en zim a tici3 Livelli aum entati da eritrom icin a, p rop ossìfen e, ison iazid e, cim etid in a, fluoxetin à

A tassia S ed a zio n e T rem ore

E p atotossicità T rom b ocitop en ia Irritazione gastroin testin ale In crem ento p on d erale A lo p ecia transitoria Ip eram m on iem ia

Livelli d im in u iti da farm aci in d uttori enzim atici"

O ttu n d im en to D ip lo p ia S ed a zio n e A tassia C efalea

E ruzion e cu tan ea S in d rom e d i S teven sJohnson

Livelli d im in u iti da farm aci in d uttori en zim atici“ Livelli aum entati da acid o valproico

A tassia Letargia C efalea

Irritazione gastroin testin ale E ru zion e cu tan ea M ielo so p p ressio n e

R allen tam en to p sico m o to rio S ed a zio n e D istu rb i d ella parola o d el lin g u a g gio

C alcoli renali (evitare l’u so c o n altri in ib itori delTanidrasi carbonica) G lau com a Perdita d i p eso Ip oid rosi

Livelli d im in u iti da farm aci in d uttori en zim a tici0

A ffaticam en to P arestesie A tassia C ap ogiri D ip lo p ia V ertigin i C efalea

V edi C arbam azepina

P uò aum entare i livelli d i fen itoin a

é

|N o n d efin ito

Sistemici

Neurologia

E le ttr o e n c e fa lo g ra fia Tutti i p azien ti d ovreb b ero e sse r e so tto p o sti il più p resto possibili E E G , che rilev a l’attività elettrica del cerv e llo registran d ola m ed ian te elettrod i posti s u l f ca p ellu to . L a p resen za di attività e p ile ttic a elettrografica durante un e v en to clinicam entèl d en te, c io è di u n ’attività a n om ala, ripetitiva, ritm ica, co n e so rd io e term in e im provvisi, ciP m a la d ia g n o si; tu ttavia, l’a sse n z a di attività critica elettrografica n on e s c lu d e un disturbo ' lettico . L’E E G è se m p re alterato in c o rso di crisi to n ic o -c lo n ic h e g en era lizza te. Per evidenz le a n o m a lie E E G p u ò e sse r e n ec e ssa r io un m on ito ra g g io co n tin u o per p eriod i prolungati L’É p u ò m ostrare, durante il p erio d o in tercritico, scarich e a n o m a le ch e av v a lo ra n o la diagnosi dii Iessia éd è u tile per cla ssific a re i disturbi ep ilettici e d efin ire la p rogn osi. Es a m i n e u ro ra d io lo g ic i ce re bra li T utti i pazien ti affetti da co n v u lsio n i a eso rd io recente o r ig in e sc o n o s c iu ta d ovreb b ero e sse r e sottop osti a un e sa m e n eu ro ra d io lo g ico d el cervello i o T C ) per in d ivid u are u n ’a n om alia strutturale di base; la so la p o s s ib ile e c c e z io n e è rapprese' tata dai b am b in i con a n a m n esi certa ed e sa m e ob iettiv o s u g g e s tiv o di sin d ro m e epilettica getì ra lizza ta b en ig n a , c o m e per e s e n p io l ’a ssen za . I m eto d i R M più recen ti, c o m e la tecn ica F L / (fluid-attenuated inversion recovery , a recu p ero d ’in v ersio n e co n flu id o -a tten u a zio n e), hanno li, m en tato la se n sib ilità n e ll’id en tificare a n o m a lie d e ll’architettura co rtica le, c o m e l ’atrofia kpp^.ca m p a le a sso cia ta a sc le r o si tem p orale m esia le e i d ifetti di m ig ra zio n e n eu ron ale. . Crisi e p ile ttic h e e d epile ssia

il!

In fa se acuta, il p azien te d eve e ssere p osto in p o sizio n e sem ip ron a, c o n il cap o ruotato di lato per? evitare l ’asp irazion e. N o n si d eve tentare di inserire un ab b assalin gu a o un altro o g g etto trai den^ ti serrati. L’o ss ig e n o d eve essere som m inistrato con una m aschera fa ccia le. B iso g n a correggere': rapidam ente i disturbi m etab olici reversibili (per es., ip o g licem ia , ip on atriem ia, ipocalcem ia, so­ sp en sio n e di farm aci o a lco l). La terapia d ello stato ep ilettico è d iscu ssa n el cap itolo 23, L a terapìa a lu n g o tem in e com prende-, trattam ento d elle p a to lo g ie di base; e sclu sio n e di fat­ tori precipitanti; terapia p rofilattica con farmaci antiepilettici o in terven to chirurgico; gestione de-; g li aspetti p sic o lo g ic i e so cia li. La scelta dei farm aci an tiepilettici d ip en d e da m olti fattori, quaTA B ELLA 1 9 1 6

F A R M A C I A N T IE P IL E T T IC I P IÙ IN D IC A T I N E I V A R I T IP I D i C RISI

C r isi t o n ic o -c lo n ic h e g e n e r a liz z a te p r im a r ie

A s s e n z e atip ich e, c r isi m io clo n ich e o a to n ic h e

C risi p a r z ia li“

A sse n z e

C arb am azep in a F en itoin a L am otrigina O xcarb azep in a A cid o valproico

A cid o valp roico E tosu ccim id e

A cid o valp roico L am otrigina Topiram ato

L evetiracetam 6 T opìram ato T iagab in a6 Z o n isa m id e 6 G ab ap en tin *7 F enobarbital P rim id o n e Felbam ato

Lam otrigina C lon azep am

C lon azep am F elbam ato

P r im a scelta A cid o valproico L am otrigina T opiram ato

A lte r n a tiv e Z o n isa m id e& F en itoin a C arb am azep in a O xcarb azep in a F enobarbital P rim id o n e Felbam ato

“ C o m p re n d o n o le c risi p arziali sem plici, p arziali com plesse e sec o n d a ria m e n te generalizzate. b C o m e terap ia ag g iu n tiv a.

% -+

M alattia di A lzh e im er e altre d e m e n z e *|po co n v u lsio n i, sch em a di som m in istrazion e e p oten ziali effetti collaterali (lìa b b . 1 9 1 -5 e Ì[»6). L o sc o p o d ella terapia è di ab olire com p letam en te le crisi, se n z a effetti collaterali, utiÉ ando un so lo farm aco (m on oterap ia) e uno sch em a di som m in istrazion e facile d a segu ire. S e g n n a c o è in effica ce, b iso g n a aum entare le d o si sin o alla d o se m a ssim a tollerata, c h e d ip en de | | dal quadro c lin ic o ch e dai liv elli sierici d el farm aco. S e an ch e q u esto ap p roccio non h a sucÉsso, si d eve a g g iu n g ere un se co n d o farm aco e, una volta ottenuto il con trollo d ella sin tom atof e a , il p rim o farm aco va gradualm ente ridotto. A lcu n i pazien ti rich ied on o una p oliterapia con tie o più farm aci, seb b en e l ’ob iettivo sia rappresentato dalla m onoterapia. I pazien ti c o n alcu n e jndromi ep ilettich e particolari (per e s ., e p ile ss ia tem p orale) son o sp e sso refrattari alla terapia Ipedica e traggon o b en eficio d a ll’e s c iss io n e chirurgica d el fo c o la io co n v u lsiv o .

I r . Per maggiori dettagli su questo argomento, -vedi Lowenstein DH, Cap. 363, in Harrìson •• Principi di Medicina interna, 17a ed.

SM

Malattia di Alzheimer e altre demenze

¡¡pEN ZA : i,a d em en za è un d eterio ra m en to a cq u isito d e lla cap acità co g n itiv a , c h e im p e d isce lo s v o lg i­ mento d e lle attività d ella v ita q u otid ian a. Il d eficit più co m u n e è la perdita d ella m em oria: il . :10% d e lie p erso n e di età su p eriore a 7 0 anni e il 20 -4 0 % di q u elle ch e h an n o più di 85 anni pre=dentano altera zio n i d e lla m em o r ia clin ic a m e n te r ico n o scìb ili. A ltre fa co ltà m en tali so n o c o lp ite in caso di d em en za , c o m e il lin g u a g g io , la cap acità di orien tam en to v isiv o sp a zia le, di c a lc o lo , di g iu d izio e d i r iso lu z io n e d ei p rob lem i. In m o lte fo rm e di d e m en za s i svilu p p an o d eficit n eu ­ ropsichiatrici e s o c ia li, co n c o n se g u e n ti d ep ressio n e, iso la m en to , a llu cin a zio n i, d elirio , agita­ zione, in so n n ia e p erd ita d e lle in ib iz io n i. L a d em en za è cro n ica e ab itu alm en te p rogressiva.

Diagnosi II “M in i-m en ta l statu s e x a m in a tio n ” è un test di screen in g u tile per la d em en za (v e ­ di Tab. 1 8 9 -1 ). U n p u n te g g io < 2 4 punti (su 3 0 ) indica la n e c e ssità di una v a lu ta zio n e co g n itiv a e fìsica più ap p rofon d ita. In a lcu n i p azien ti co n disturbi c o g n itiv i in izia li, tuttavia, il M M S E p u ò risultare n o rm a le e occo rre effettu are esa m i n e u r o p sic o lo g ic i più d ettagliati.

¡ APPROCCIO AL PAZIENTE CON DEMENZA Diagnosi differenziale ; La d e m e n z a h a n u m er o se c a u se (Tab. 192-1). È e s s e n z ia le esclu d e re le e z io lo g ie cu rab ili, ; p resen ti in circa il 2 0 % d ei p azien ti; in u n o stu d io, le d ia g n o si p o te n z ia lm e n te reversib ili più co m u n i eran o d e p r e ssio n e , id ro cefa lo e d ip en d en za d a a lc o l. L e p rin cip ali d e m e n z e d e g e n e ;. rative p o s s o n o g en era lm en te e s se r e d ifferen zia te su lla b a se d i s p e c ific i se g n i, sin to m i e ca : ratteristich e n eu ro ra d io lo g ich e (Tab. 1 9 2 -2 ).

Anamnesi L’e s o r d io su b a cu to di c o n fu s io n e m en ta le p u ò rappresentare un e p is o d io di d eliriu m e dor-: ’■v reb b e indurre a lla ricerca di form e d ’in to s sic a z io n e , in fe z io n i o sq u ilib ri m eta b o lici ( y e & /| C ap . 17). È p ro b a b ile ch e u n a p erson a an zian a co n perdita p rogressiva e len ta d e U a --m e m |||| ria, n e ll’a rco d i d iv ersi an n i, sia affetta da m alattia d i A lz h e im e r (M A ). L a presenza^d^ 1

Neurologia

TABELLA 192 1 D IA G N O S I D I F F E R E N Z I A L E D E L L E D E M E N Z E Cause più comuni di demenza M alattia d ì A lzh eim er D e m en za va sco la re“ M u lti-in fartu ale M alattia diffusa d ella so sta n za bianca (m alattia d i B in sw an ger)

A lc o lism o “ M alattia d i P ark in son In to ssica zio n e da d rogh e/farm aci“

Cause meno comuni di demenza D eficit di v ita m in e T iam in a (B*) (en cefa lo p a tia d i W ernicke)0 Bj2 (a n em ia p ern iciosa)* À cid o n ic o tin ic o (p ellagra)“ E n d ocrin op atie e in su fficien za d i altri organi Ip o tiro id ism o 0 In su fficien za su rren alica e sin d ro m e di C u sh in g“ Ip o- e ìp erp aratiroid ism oa Insu fficien za ren ale0 Insu fficien za ep atica13 In su fficien za respiratoria0 In fezion i cron ich e H IV N eurosifilide" Papovavirus (leu co en cefa lo p a tia m u ltifocale p rogressiva) _■ P rioni (m alattie d i C reutzfeldt-Jakob e d i G erstm an n -S träu ssler-S ch ein k er) T ub ercolosi, m ic e ti e p r o to z o i“ S arcoid osi0 M alattia d i W h ip p le0 Traum a cerebrale e d a n n o cerebrale diffuso D e m en za p u gilistica E m atom a su b d u rale cr o n ic o “ P ost-an ossia P ost-en cefalite Id rocefalo n o r m o te s o “ N eo p la sie T um ore cerebrale p r im itiv o 0 T um ore cerebrale m eta sta tico0 E n cefalop atia lim b ic a p aran eop lastica In tossicazion i A vvelen am en to da d rogh e, farm aci e n arcotici“ In tossicazion e d a m etalli p esan ti*3 D em en za dialitica (allu m in io) T ossine organiche

Patologie p sichiatriche D ep ression e (p seu d od em en za)“ Schizofrenia" R eazione di con version e3 M alattie degenerative M alattia d i H u n tin gton M alattia d i Pick D em en za a corp i di Lew y Paralisi sovranucleare progressiva (sin d rom e d i Steel-R ichardson) D egen erazion e m ultìsistem ica (sindrotrief d i Shy-Drager) A tassia ereditaria (alcu ne form e) M alattia del m oton eu ron e [sclerosi lateràlèfl am iotrofica (SLA); alcu n e form e] D em en za frontotem porale D egen erazion e cortico-basale Sclerosi m ultipla S ìn drom e d i D o w n d ell’adulto c o n m alattia di A lzh eim er C om p lesso di G uam SLA-Parkinson - d e-;j| m en za Varie Sarcoidosi15 V asculìte“ CADASIL ecc. Porfìria in term ittente acuta" C risi ep ilettich e n o n con vu lsive ricorrenti'1.'.^ Altre p atologie in bam b in i e ad olescen ti . ;,i M alattia di H allervorden-Spatz Panencefalite sclerosante subacuta ; M alattie m etaboliche (per es.» m alattie d i W ilson e d i Leigh, leucodistrofie, m alattie da accum ulo di lipidi, m utazioni , m itocondriali)

a D e m en z a p o te n z ia lm e n te reversibile.

ra zion i d e lla p erso n a lità , d isin ib iz io n e , au m en to d i p e s o o d o s s e s s io n e p er il c ib o su g g er isce u n a d em e n z a fro n to tem p o r a le, e n o n la M A ; tale d e m e n z a d ev e e s se r e so sp etta ta an ch e in ' c a s o di ap atia, p erd ita d e lle fu n z io n i e se c u tiv e , a n o m a lie p r o g ressiv e d e l lin g u a g g io o reiati-