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37
GLÁNDULAS SUPRARRENALES Capítulo 3 Exploración del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal MARÍA LUISA G RANADA Y BERN
1
Diagnóstico de la hipersecreción de cortisol (síndrome de Cushing)
El síndrome de Cushing es una enfermedad endocrinológica cuyo diagnóstico sigue siendo un reto. Esto es debido a la naturaleza dinámica del eje corticotropo, a que es una patología relativamente rara que se presenta con unos signos clínicos que se superponen a los de otras enfermedades frecuentes en la población general (como son la obesidad, la diabetes, la hipertensión arterial, etc.) y a que puede presentarse con formas clínicas atípicas, con signos o síntomas aislados e incluso tener una presentación clínica cíclica. Existen una serie de pruebas de despistaje encaminadas a demostrar la presencia de hipercortisolismo, como son la medición de la excreción de cortisol libre urinario en 24 horas, o la medida de cortisol libre salival nocturno. Entre las pruebas de despistaje o de primera línea, se incluye la prueba de frenación con dosis bajas de dexametasona, que evalúa la integridad del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal, en concreto el efecto de retroalimentación negativo ante una dosis externa de glucocorticodes. Es necesario diferenciar el hipercortisolismo debido a un síndrome de Cushing de otros trastornos, denominados pseudo-Cushing, que cursan con alteraciones bioquímicas y clínicas similares, como en casos de alcoholismo crónico o depresión mayor. Para ello, se realizan pruebas de frenación con dexametasona asociadas a una estimulación con corticorelina (CRH). Una vez se ha confirmado la presencia de síndrome de Cushing, deben realizarse pruebas para determinar la etiología del mismo, como la medición
39
de corticotropina (ACTH) plasmática y la prueba de frenación con dosis altas de dexametasona. En los pacientes con síndrome de Cushing ACTH dependiente, la prueba de cateterización selectiva de los senos petrosos permite confirmar que la producción de ACTH es hipofisaria. 1.1
Prueba de supresión con dexametasona nocturna a dosis bajas (1 mg)
Fundamento: La administración de una dosis suprafisiológica de glucocorticoi-
des suprime la secreción de ACTH y de cortisol en sujetos normales. En pacientes con síndrome de Cushing endógeno de cualquier etiología no se produce frenación tras una dosis baja del glucocorticoide sintético dexametasona. La dexametasona no interfiere en la medida del cortisol sérico. Esta prueba se utiliza en la evaluación inicial de la sospecha de síndrome de Cushing (1). Procedimiento: Prueba ambulatoria. Administración de 1 mg de dexameta-
40
sona vía oral a las 23 horas y extracción de sangre al día siguiente entre las 8:00 y las 9:00 horas para medir cortisol plasmático. En niños, se administra 15 µg/kg de peso (hasta un máximo de 1 mg). Interpretación: El punto de corte más utilizado para valorar el adecuado
descenso del cortisol post-dexametasona es <1,8 µg/dL (50 nmol/L), ya que alcanza una sensibilidad diagnóstica del 95% y una especificidad del 80% (2,3). Limitaciones: Los resultados de la prueba pueden verse alterados por fár-
macos que afecten a la absorción o el metabolismo de la dexametasona, como por ejemplo en pacientes en tratamiento crónico con algunos antiepilépticos, la rifampicina o en a casos de etilismo crónico. Estas substancias son inductores del sistema enzimático del citocromo P450 3A4 (CYP 3’A4) implicado en el metabolismo hepático de la dexametasona y aceleran su metabolismo. Los estrógenos y otros fármacos estimulan la síntesis hepática de la proteína de trasporte de cortisol (CBG) que dará lugar a un aumento en la concentración del cortisol sérico total. Hasta un 50% de las mujeres que toman anticonceptivos orales presentan resultados falsamente positivos en esta prueba. Se recomienda retirar los estrógenos orales 6 semanas antes de realizar la prueba. Por este mismo motivo no se recomienda para el diagnóstico de síndrome de Cushing en embarazadas.
1.2
Prueba de supresión con dexametasona a dosis bajas (2 mg/ día) durante 48 horas
Fundamento: Tiene el mismo fundamento que la prueba de frenación con 1
mg de dexametasona. Esta prueba fue inicialmente descrita por Liddle y se evaluaba con mediciones urinarias de 17 hidroxicorticosteroides. Actualmente, se puede valorar el cortisol urinario o el plasmático post-dexametasona, aunque se prefiere el cortisol plasmático por su mayor eficacia diagnóstica (4). Procedimiento: Se puede realizar en pacientes en modo ambulatorio, en
cuyo caso conviene entregar la información por escrito. Administración por vía oral de 0,5 mg de dexametasona cada 6 horas durante 48 horas. Iniciar la primera dosis a las 9:00 horas del día 1 (9:00, 15:00,21:00 y 3:00). Realizar extracción de sangre el día 3 a las 9:00 horas (6 horas después de la última dosis) para medir cortisol plasmático. En el caso de valorar el cortisol libre urinario, recoger orina las 24 horas antes del inicio de la prueba y el 2º día de la administración de dexametasona. En niños o sujetos con peso <40 kg la dosis se ha de ajustar al peso: 30 µg/ kg/día (dividido en dosis cada 6 horas sin superar los 500 µg por dosis). Interpretación: Un cortisol post-dexametasona a las 9:00 del 3º día <1,8
µg/dL (50 nmol/L) indica una respuesta adecuada con una sensibilidad diagnóstica del 95% y una especificidad del 70%. Un cortisol urinario en el 2º día <10 µg/24h (27 nmol/24 h) indica una respuesta adecuada (1,2). Limitaciones: Ver prueba de supresión con 1 mg de dexametasona. En los
casos en que se sospechen alteraciones de la absorción o metabolismo de la dexametasona o incumplimiento por parte del paciente se puede medir la concentración de dexametasona en la muestra del 3º día que debería ser >5,6 nmol/L (0,22 µg/dL) (1). 1.3
Prueba de supresión con dexametasona a dosis bajas (2 mg/ día) durante 48 horas combinado con corticorelina (CRH)
Fundamento: Los pacientes con hipercortisolismo en ausencia de verdadero
síndrome de Cushing (pseudo-Cushing) como por ejemplo pacientes con depresión mayor, alcoholismo o amenorrea hipotalámica, se hallan en un
41
estado de hiperestimulación crónica del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal debido a su situación de estrés, por lo que presentan una menor respuesta a la estimulación con CRH exógeno tras frenación con dexametasona, mientras que los pacientes con enfermedad de Cushing responderán a la estimulación de CRH con un aumento de ACTH y de cortisol. Procedimiento: Se puede realizar en pacientes de modo ambulatorio, en
cuyo caso conviene entregar la información por escrito. Administración por vía oral de 0,5 mg de dexametasona cada 6 horas durante 48 horas. En el caso de prueba combinada conviene iniciar la primera dosis a las 12:00 horas del día 1 (12:00, 18:00, 24:00 y 6:00). El día 3 a las 8:00 horas (2 horas después de la última dosis de dexametasona), realizar estimulación con CRH: administrar 100 µg i.v. en bolus (1 µg/kg en niños) y extraer sangre a los (-15), basal, 15, 30 y 60 minutos para medir cortisol en suero y ACTH en plasma. La muestra para la medición de ACTH se ha de recoger en tubos con EDTA tripotásico (si es posible también con aprotinina como conservante) pre-refrigerados, mantener en hielo, centrifugar a 4 ºC y separar el plasma lo antes posible (5).
42
Interpretación: Una concentración de ACTH estimulada >16 pg/mL (3,5
pmol/L) permite diagnosticar un síndrome de Cushing con una sensiblidad del 95% y una especificidad del 86%. Un cortisol post-CRH >4 µg/dL (110 nmol/L) presenta una sensibilidad y especificidad del 96,5% y 85%, respectivamente. Los puntos de corte varían en las distintas series. En Europa se dispone de CRH humana que produce un menor incremento de ACTH y cortisol que el CRH ovina (6,7,8). Limitaciones: Ver prueba de supresión con 1 mg de dexametasona. En los
casos que se sospechen alteraciones de la absorción o metabolismo de la dexametasona o incumplimiento por parte del paciente se pueden medir las concentraciones de dexametasona en la muestra del 3º día. 1.4
Prueba de supresión con dexametasona nocturna a dosis altas (8 mg)
Fundamento: En la mayoría de adenomas hipofisarios corticotropos la admi-
nistración de dosis elevadas de glucocorticoides produce una frenación parcial de la secreción de ACTH, mientras que los tumores ectópicos suelen ser
más resistentes a la inhibición por retroalimentación. Esta prueba se utiliza en el diagnóstico diferencial del síndrome de Cushing ACTH dependiente. Procedimiento: Existen varias versiones de esta prueba:
1. Nocturna: Administración de 8 mg de dexametasona por vía oral a las 23:00 horas y extraer sangre al día siguiente entre las 8:00 y las 9:00 horas para medir/cuantificar cortisol plasmático. 2. Durante 48 horas: Administración de 2 mg de dexametasona vía oral cada 6 horas, durante 48 horas. Iniciar la primera dosis a las 9:00 horas del día 1 (9:00, 15:00, 21:00 y 3:00). Realizar extracción de sangre el día 1 antes de la administración de dexametasona y el día 3 a las 9:00 horas (6 horas después de la última dosis) para medir cortisol plasmático. En el caso de valorar el cortisol libre urinario, recoger orina las 24 horas antes del inicio de la prueba y el 2º día de la administración de dexametasona. Interpretación: Una disminución del cortisol post-dexametasona sérico o
urinario >50% respecto al basal es indicativa de que la producción de ACTH es hipofisaria (enfermedad de Cushing) y no ectópica, con una sensibilidad del 79% y una especificidad del 67%. Actualmente, se considera una prueba con poca utilidad diagnóstica y se recomienda únicamente cuando no sea posible realizar la prueba de cateterismo de los senos petrosos (9,10). Limitaciones: Ver otras pruebas de supresión con dexametasona. 1.5
Estimulación con CRH (Corticorelina)
Fundamento: Es útil para diferenciar el origen hipofisario o ectópico del sín-
drome de Cushing ACTH dependiente. Los tumores hipofisarios responden a la administración de CRH mientras que los ectópicos y adrenales no lo hacen.
Procedimiento: Se realiza en régimen ambulatorio. Administrar 100 µg ó
1µg/kg de CRH ovina/humana i.v. en bolo y determinar la concentración de ACTH y de cortisol: basal, 15, 30, 60, 90 y 120 minutos tras la administración.
43
Interpretación: Habitualmente el criterio de respuesta positiva y, por lo tanto,
indicativa de origen hipofisario, es el aumento de ACTH >50% del valor basal y/o de cortisol >20% (Especificidad: 88-93%; Sensibilidad: 91-100%). En la secreción ectópica de ACTH y en el síndrome de Cushing suprarrenal no hay respuesta (11,12). Limitaciones: El 10-15% de los pacientes con enfermedad de Cushing pue-
den tener una respuesta baja o nula, y el 10% de los pacientes con secreción ectópica de ACTH pueden presentar respuesta a la CRH. La disponibilidad y el precio del CRH pueden limitar su aplicabilidad práctica. 1.6
Cateterismo bilateral de los senos petrosos inferiores
Fundamento: La sangre venosa de la hipófisis anterior drena en el seno
44
cavernoso y de ahí a los senos petrosos inferiores. La medición de ACTH en muestras obtenidas simultáneamente en los senos petrosos inferiores y en vena periférica permite estudiar la presencia de un gradiente de concentración central periférico que indicará si la producción de ACTH es hipofisaria o ectópica. Se mejora la eficacia diagnóstica de la prueba realizando una estimulación con CRH (13,14). Procedimiento: Consiste en la obtención, tras la cateterización de las venas
femorales hasta alcanzar los senos petrosos ipsilaterales, de muestras de sangre para medición de ACTH en ambos senos y en una vena periférica. A continuación, se inyecta 100 µg i.v. de CRH (1 µg/kg en niños) y se extrae sangre a los 3, 5 y 10 minutos para medir ACTH en plasma. La muestra para la medición de ACTH se ha de recoger en tubos con EDTA tripotásico (si es posible, también con aprotinina como conservante) pre-refrigerados, mantener en hielo, centrifugar a 4 ºC y separar el plasma lo antes posible. Con las concentraciones de ACTH se calcula el gradiente central-periférico (ACTH en el seno con mayor concentración de ACTH/ACTH en vena periférica) y el gradiente interpetroso (ACTH en el seno con mayor concentración /ACTH en el otro seno). Interpretación: Un gradiente de ACTH central-periférico ≥2 en muestras ba-
sales o ≥3 en muestras obtenidas tras estimulación con CRH, son indicativas de enfermedad de Cushing. La sensibilidad es de 95-99% y 91-99%, res-
pectivamente Un gradiente interpetroso ≥1,4 sugiere una localización del adenoma en el lado del seno dominante aunque la eficacia diagnóstica para detectar la lateralización es limitada (alrededor del 78%). Limitaciones: Se trata de una prueba invasiva que puede presentar compli-
caciones (trombosis venosa profunda, embolia pulmonar, lesiones vasculares cerebrales). Para obtener buenos resultados, es imprescindible que se realice en centros con un equipo de neurorradiólogos experimentados.
2
Diagnóstico de la insuficiencia adrenal
La insuficiencia crónica del eje hipotálamo-hipófiso-adrenal se caracteriza por una alteración de la secreción de corticotropina (ACTH) y de cortisol. Puede ser debida a una lesión a nivel del hipotálamo o de la hipófisis o secundaria a la administración prolongada de glucocorticoides exógenos. Clásicamente, las pruebas de referencia para evaluar la integridad de eje han sido la hipoglucemia inducida por insulina y la prueba de metirapona. Sin embargo, estas pruebas presentan muchas contraindicaciones (edad avanzada, antecedentes de crisis comicial o enfermedad cardiovascular) y deben ser estrechamente monitorizadas por el riesgo de provocar una clínica adrenérgica o neurológica grave o una crisis adrenal, por lo que progresivamente se han sustituido por pruebas más seguras y practicables como son las pruebas de estimulación con ACTH sintética. La prueba estándar se realiza con una dosis elevada de ACTH1-24 (250 µg) pero se ha comprobado que en individuos normales se obtiene la misma respuesta de cortisol con una dosis de ACTH1-24 de 1 µg. 2.1
Prueba corta de estimulación con ACTH sintética a dosis estándar (Synacthen ® o Cosyntropin ®)
Fundamento: La administración de ACTH estimula la producción de gluco-
corticoides por la corteza adrenal en sujetos normales. El tetracosáctido (Synacthen ® o Cosyntropin ®) es la fracción activa (péptido 1-24) de la molécula de ACTH. La estimulación aguda con ACTH sirve para diagnosticar a los pacientes con insuficiencia adrenal primaria. Se utiliza cada vez más para diagnosticar a los pacientes con insuficiencia adrenal secundaria a déficit hipofisario, en lugar de la prueba de hipoglucemia insulínica (aun-
45
que no debe utilizarse para valorar el eje hipotálamo-hipófiso-adrenal en el postoperatorio inmediato). También es útil para evaluar la función adrenal en pacientes que han recibido un tratamiento con corticoides prolongado o en los que el eje adrenal puede estar suprimido por un exceso de producción endógena (como por ejemplo tras la extirpación de un adenoma adrenal unilateral en un paciente con síndrome de Cushing) (15,16). Procedimiento: La prueba se realiza en régimen ambulatorio. Extracción de
sangre para medir cortisol plasmático basal. Administración de 0,25 mg de tetracosáctido (Synacthen ®) en bolus i.v. Extracción de sangre en los tiempos 30 y 60 minutos para cuantificar/medir cortisol plasmático. Interpretación: Se considera que la respuesta es suficiente cuando el cortisol
estimulado es >18,1 µg/dL (500 nmol/L) y/o aumenta ≥9 µg/dL (250 nmol/L) respecto al basal con una sensibilidad diagnóstica del 95% y una especificidad del 80%. Limitaciones: Esta prueba no es necesaria en pacientes con un cortisol basal
46
<5 µg/dL (138 nmol/L) en los que la probabilidad de tener insuficiencia adrenal es superior al 92%. Tampoco es necesaria si la concentración de cortisol en una muestra al azar es ≥18,1 µg/dL (500 nmol/L), cifra que permite descartar la presencia de insuficiencia adrenal. Si el paciente está en tratamiento con hidrocortisona, ésta deberá suspenderse desde el día anterior al mediodía. El tratamiento con estrógenos debe retirarse 6 semanas antes de la prueba de estimulación (ver Limitaciones de la prueba de frenación con dexametasona). 2.2
Prueba corta de estimulación con 1 µg ACTH sintética (Synacthen ® o Cosyntropin ®)
Fundamento: Se ha demostrado que en individuos normales la respuesta
máxima de cortisol se produce tras una dosis de 1 µg de ACTH. La prueba clásica de estimulación con ACTH sintética utiliza dosis suprafisiológicas (250 µg) y en algunos casos de insuficiencia adrenal secundaria esta dosis podría hiperestimular una glándula adrenal parcialmente atrofiada dando una respuesta falsamente adecuada (falsos negativos). El estímulo con dosis bajas de ACTH tiene mejor eficacia diagnóstica que la prueba clásica en el diagnóstico de insuficiencia adrenal secundaria.
Procedimiento: La prueba se realiza en régimen ambulatorio. Preparación de
1 µg de ACTH sintética: Tomar 0,4 mL del vial de 250 µg (ACTH sintética 0,25 mg/mL) y añadir a 100 mL de solución salina al 0,9% estéril. De la solución resultante que tiene una concentración de ACTH de 100 µg/100 mL hay que inyectar 1 mL (que contiene 1 µg). Extracción de sangre para medir el cortisol basal. Administración de 1 µg de tetracosáctido (Synacthen ®) en bolus i.v. Extracción de sangre después de 30 y de 60 minutos para medir cortisol plasmático (17,18). Interpretación: Una concentración de cortisol estimulado <16 µg /dL (440
nmol/L) es indicativo de insuficiencia adrenal con una probabilidad del 83% (intervalo de confianza del 95%: 67-94%); una concentración de cortisol estimulado entre 16-22 µg /dL (440-600 nmol/L) tiene una probabilidad del 33% (IC 95%: 21-48%) mientras que una concentración de cortisol >22 µg /dL (600 nmol/L) permite descartar el diagnóstico con una probabilidad del 95% (IC 95%: 92-99%). Limitaciones: No existen preparados comerciales de 1 µg de tetracosáctido
lo que obliga a preparar la dilución en cada centro. Es aconsejable que esta prueba se realice por personal experimentado ya que existen una serie de consideraciones importantes en la preparación y conservación de la muestra. 2.3
Prueba de estimulación con ACTH sintética (Synacthen ® o Cosyntropin ®) en el diagnóstico de déficits enzimáticos adrenales
La prueba de estimulación con ACTH1-24 (250 µg) también se utiliza para diagnosticar defectos enzimáticos de la esteroidogénesis adrenal. Como el déficit del enzima 21 hidroxilasa es el déficit más frecuente, suele medirse la concentración de 17-hidroxiprogesterona antes y después del estímulo, pero pueden cuantificarse otros precursores en función del déficit enzimático sospechado. Fundamento: La prueba de estimulación con ACTH se utiliza para diag-
nosticar el déficit de 21 hidroxilasa (CYP21A2) y otros déficits enzimáticos adrenales. Tras un estímulo agudo se produce una acumulación de los precursores anteriores al enzima deficitario: de 17 hidroxiprogesterona en el
47
déficit de 21 hidroxilasa, de 17-hidroxipregnenolona, en el déficit de 3 b-hidroxiesteroide deshidrogenasa (HSD3B2), de progesterona en el déficit de 17a-hidroxilasa (CYP17A1) y de 11-desoxicortisol en el déficit de 11 b-hidroxilasa (CYP11B1). Procedimiento: La prueba se realiza en régimen ambulatorio. Extracción de
sangre para medir cortisol y 17 hidroxiprogesterona (opcionalmente 17-hidroxipregnenolona y 11-desoxicortisol) basales. Administración de 0,25 mg de ACTH sintética en bolus i.v. Extracción de sangre a los 60 minutos para medir cortisol y 17 hidroxiprogesterona (opcionalmente 17-hidroxipregnenolona, progesterona y 11-desoxicortisol) estimulados. Interpretación: Una concentración de 17-hidroxiprogesterona estimulada
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<30 nmol/L (<1000 ng/dL) indica que el individuo no está afectado o es heterozigoto. Una concentración de 17-hidroxiprogesterona estimulada entre 31-300 nmol/L (1000-10.000 ng/dL) es compatible con un déficit de 21 hidroxilasa en su forma no clásica y >300 nmol/L (>10.000 ng/dL) con la forma clásica (19). En los déficits de 3 b-hidroxiesteroide deshidrogenasa, de 17a-hidroxilasa y de 11 b-hidroxilasa aumentan las concentraciones estimuladas de 17-hidroxipregnenolona, de progesterona y de 11-desoxicortisol, respectivamente. Limitaciones: En mujeres con ciclos menstruales regulares la prueba debe realizarse al inicio de la fase folicular (entre el día 4 y 10 del ciclo menstrual).
3
Médula adrenal
La fiabilidad de los métodos que se utilizan para medir catecolaminas y sus metabolitos en orina ha hecho que las pruebas de estimulación y de supresión adrenal prácticamente no se utilicen ya que en la mayoría de los casos las determinaciones basales, asociadas a las técnicas de imagen son suficientes para descartar o confirmar el diagnóstico de feocromocitoma. La estimulación con glucagón se ha ido abandonando debido a los riesgos que conlleva. En cuanto a la prueba de clonidina se puede emplear cuando el estudio basal está alterado, en un contexto que sugiere un falso positivo (ausencia de clínica, no susceptibilidad genética y pruebas de imagen negativas).
3.1
Prueba de supresión con clonidina
Fundamento : La clonidina es un agonista central a2-adrenérgico que inhibe
la liberación de la noradrenalina neuronal, pero no la procedente de la médula adrenal, ni de los feocromocitomas.
Procedimiento: Administración de 0,3 mg de clonidina vía oral y extracción
de sangre para medir catecolaminas y metanefrinas plasmáticas, antes y después de 2-3 horas de la administración de la dosis. Se debe medir la tensión arterial y la frecuencia cardiaca cada 30 minutos. Interpretación: Concentraciones de noradrenalina plasmática <50% respec-
to al valor basal (o de normetanefrina plasmática <60% del valor basal) descartan un feocromocitoma. Con este criterio la prueba tiene una sensibilidad del 87% y especificidad del 95% (20,21). Limitaciones: Los pacientes no deben tomar diuréticos, bloqueantes b-adre-
nérgicos ni antidrepresivos tricíclicos. Los bloqueantes a-adrenérgicos no interfieren en la prueba. Contraindicaciones: Esta prueba no se debe realizar en pacientes hipovolé-
micos por el riesgo de una marcada disminución de la presión sanguínea ni en pacientes con catecolaminas normales ya que los resultados son a veces inexactos.
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51
Capítulo 4 Exploración del eje renina-angiotensina-aldosterona (pruebas funcionales en el diagnóstico de hiperaldosteronismo) C ONCEPCIÓN G ARCÍA LACALLE
1
Pruebas confirmatorias
El hiperaldosteronismo primario es una de las causas más frecuentes de la hipertensión arterial (HTA) secundaria. La importancia de su diagnóstico precoz se basa en su posible curación médica o quirúrgica y en la asociación entre la duración de la enfermedad y el desarrollo de complicaciones cardiovasculares. El despistaje está indicado en la población de los pacientes hipertensos con las siguientes características: HTA moderada o severa, HTA resistente al régimen terapéutico con tres fármacos, hipopotasemia espontánea o inducida por los diuréticos, o historia familiar de HTA o ictus a edad temprana. A la hora de valorar la concentración de la renina y la aldosterona es muy importante controlar los siguientes factores: • Corregir la hipopotasemia. • Recomendar no restringir la sal de la dieta. • Realizar la extracción de la sangre a primera hora de la mañana evitan-
do la estasis venosa y la hemólisis.
• Valorar el tiempo de reposo y la postura del paciente en la que se ha
realizado la extracción.
• Control de la medicación antihipertensiva.
El diagnóstico del hiperaldosteronismo primario se debe realizar en diferentes etapas:
53
• Pruebas de despistaje. • Pruebas confirmatorias. • Pruebas para la evaluación de los subtipos y la localización.
La relación aldosterona/actividad de renina plasmática (ó concentración de renina) es en la actualidad la prueba de primera línea para el despistaje del hiperaldosteronismo primario. Puede estar influida por los factores arriba mencionados por lo que se recomienda valorar esta relación más de una vez antes de llevar a cabo las pruebas confirmatorias (1,2). El objetivo de las pruebas confirmatorias es demostrar la secreción autónoma de la aldosterona y de esta forma confirmar el diagnóstico de hiperaldosteronismo primario. No existe una prueba confirmatoria única óptima. «The Endocrine Society Guidelines» recomienda la sobrecarga oral de sodio, la sobrecarga i.v. de sodio, la supresión con la fludrocortisona o con el captopril, mientras que la Sociedad Japonesa de Hipertensión y la Sociedad Japonesa de Endocrinología, recomiendan la prueba de supresión con el captopril, la de la furosemida en bipedestación o la de la sobrecarga i.v. de sodio. 54 En general, se puede considerar que estas pruebas tienen una exactitud y una seguridad aceptables y pueden diferir entre ellas en términos de sensibilidad y especificidad, si bien la elección de la misma depende en gran medida de factores como las características del paciente, la experiencia del equipo de trabajo, la disponibilidad y los costes. Consideraciones a tener en cuenta: – Algunos fármacos antihipertensivos pueden dar lugar a falsos positivos
(los b-bloqueantes adrenérgicos, los agonistas a2, los antiinflamatorios no esteroideos o la clonidina) o falsos negativos (los diuréticos como la espironolactona o la eplerenona, los bloqueantes de los canales del calcio, los inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA) o los antagonistas de los receptores de la angiotensina) debido a su efecto en la disminución o el aumento de la renina, respectivamente (4). – La mayoría de los fármacos del primer grupo pueden mantenerse durante las pruebas, porque si bien disminuyen la actividad de la renina plasmática y como consecuencia aumentan la relación aldosterona/renina, esto no suele ser clínicamente importante porque el paciente sin hiperaldosteronismo primario tiene concentraciones de aldosterona inferiores a 15 ng/dL (3).
– Los fármacos del segundo grupo podrían dificultar la interpretación de los resultados por lo que se recomienda suspenderlos al menos durante 2 semanas y si es posible 4 semanas (en el caso de la espironolactona o la eplerenona suspender durante 6 semanas) antes de realizar las pruebas; si bien es el clínico el que debe considerar el riesgo de modificar las pautas terapéuticas en función de las características de cada paciente (crisis hipertensivas, hipopotasemia severa, fibrilación atrial o fallo cardiaco). Los antihipertensivos que menos efecto tienen en el eje renina-angiotensina-aldosterona son: el verapamilo, la hidralazina, el prazosín, la doxazosina y el tetrazosín. – Desde el punto de vista analítico, para poder comparar los estudios y utilizar los mismos valores de corte de la aldosterona deberían estandarizarse los ensayos ya que, sobre todo a niveles bajos (< 10 ng/dL), hay discrepancias de los resultados según los métodos utilizados. – Durante los últimos años, algunos investigadores recomiendan calcular la relación aldosterona/renina midiendo la concentración de la renina en vez de la actividad de renina plasmática. – Las pruebas para valorar la actividad de la renina plasmática debe- 55 rían tener una sensibilidad suficiente para medir niveles de 0,2-0,3 ng/ mL/h. Para las pruebas que miden la concentración de la renina, la sensibilidad debería estar en torno a 2 mU/L. Factores de conversión:
– 1 ng/dL de aldosterona equivale a 27,7 pmol/L. – 1 ng/mL/h de actividad de la renina plasmática equivale a 12 mU/L (7,6 ng/L de concentración de la renina plasmática medida en un inmunoensa yo quimioluminiscente de Diasorin). 1.1
Sobrecarga oral de sodio
Fundamento : La administración de sodio suprime la secreción de la aldoste-
rona en los sujetos normales.
Procedimiento : La prueba se realiza en régimen ambulatorio. Administrar
una sobrecarga de sodio oral, durante 3 días, en forma de tabletas de cloruro sódico (12 gr/día - 218 mmol/día) distribuidas con las comidas y
valorar la concentración de la aldosterona y el sodio en la orina de 24 horas recogida durante el tercer al cuarto día. Administrar suplementos de cloruro potasio en los pacientes que lo necesiten para mantener la normopotasemia (5). Interpretación: Una excreción urinaria de aldosterona mayor de 12 µg/24
horas (33,3 nmol/24 horas), según la Clínica Mayo (ó mayor de 14 µg/24 horas ó > 38,8 nmol/24 horas, según la Clínica Cleveland) con una excreción de sodio en orina mayor de 200 mEq/24 horas, se considera diagnóstica de hiperaldosteronismo primario (sensibilidad del 96% y especificidad del 93%). Inconvenientes: Es la prueba más barata pero resulta difícil controlar las
56
condiciones de ingesta de sodio y de recogida de la orina por parte del paciente. La dieta rica en sodio puede dar lugar a un aumento de la kaliuresis e hipopotasemia, por lo que a veces se necesita dar suplementos de potasio. La especificidad baja de los radioinmunoensayos para la medición en orina de 18-oxo-glucuronide, que es sólo una parte de la excreción de aldosterona total, puede dificultar el diagnóstico. Esto se puede mejorar haciendo la medición con metodología de HPLC-espectrometría de masas en tándem (6). No es útil en los pacientes con la función renal alterada. Contraindicaciones: la HTA severa e incontrolada, la insuficiencia renal, la
insuficiencia cardiaca congestiva, las arritmias cardiacas y la hipopotasemia severa. 1.2
Sobrecarga intravenosa de sodio
Fundamento : La expansión rápida de volumen tras la infusión de una solu-
ción salina frena la secreción de la aldosterona en los individuos normales pero no en los pacientes con hiperaldosteronismo. Es una prueba razonablemente buena y más barata que la supresión con la fludrocortisona. Procedimiento : La prueba se realiza en régimen ambulatorio. El paciente
debe estar en decúbito supino 1 hora antes y durante la realización de la prueba, administrar 2 litros de NaCl 0,9% durante un tiempo de 4 horas
y extraer las muestras de sangre basal y post-perfusión para valorar la aldosterona, la actividad de renina plasmática, el cortisol (opcional) y el potasio. Medir la tensión arterial y la frecuencia cardiaca durante la prueba. Interpretación: La aldosterona post-perfusión <5 ng/dL (138,5 pmol/l) des-
carta el diagnóstico de hiperaldosteronismo. La aldosterona post-perfusión >10 ng/dL (>277 pmol/L) indica un diagnóstico muy probable de hiperaldosteronismo La aldosterona post-perfusión entre 5-10 ng/dL (138,5-277 pmol/L) corresponden a unos valores indeterminados, que pueden llevar a confusión entre el hiperaldosteronismo primario y la hipertensión arterial esencial con la renina baja (7,8). Inconvenientes: Durante la prueba, los niveles del potasio no suelen variar de
forma significativa por lo que no suelen ser necesarios los suplementos del mismo, aunque es importante que el paciente esté en situación de normopotasemia antes de iniciar la prueba. Se puede producir sobrecarga de volumen, que puede desencadenar una insuficiencia cardiaca congestiva. Contraindicaciones: la hipopotasemia clínicamente significativa, la hiperten-
sión arterial severa, la retinopatía avanzada, los antecedentes de insuficiencia cardiaca congestiva, el infarto de miocardio o el ictus cerebral. 1.3
Supresión con fludrocortisona
Fundamento : La fludrocortisona es un mineralocorticoide muy potente, que
produce una estimulación de los receptores de los mineralocorticoides y una expansión de volumen debido a la sobrecarga de sodio, que disminuye la secreción de la aldosterona en los individuos normales. Es considerado por muchos autores como el patrón de oro de las pruebas confirmatorias de hiperaldosteronismo (9,10,11). Procedimiento : La prueba se realiza en régimen hospitalario. Administrar 0,1
mg/6h vía oral de acetato de fludrocortisona durante 4 días. Suplementos de KCl/6 horas a dosis que consigan mantener los valores del potasio en la normalidad.
57
Suplementos de NaCl 30 mmol 3 veces/día con las comidas y una dieta con suficiente sal como para conseguir una excreción urinaria de sodio de 3 mmol/kg/día. Con el paciente en posición de decúbito supino o sentado se extrae una muestra de sangre para la medición de la actividad de la renina plasmática, la aldosterona y el potasio basales. Al 4.º día con el paciente en la misma posición (decúbito supino o sentado) se extraen dos muestras para medir el cortisol a las 07:00 y el cortisol y la aldosterona a las 10:00 h. Interpretación: Se considera un resultado positivo el hallazgo al 4.º día de:
Aldosterona tras la fludrocortisona >6 ng/dL (>166 pmol/L) junto con Actividad de renina plasmática <1 ng/mL/h (<12 mU/L); Potasemia normal (que excluye un posible falso negativo derivado de la hipopotasemia); Cortisol a las 10:00 h con un valor inferior al de las 07:00 h, que excluye el aumento agudo de secreción de la ACTH que pudiera impedir el descenso de la aldosterona.
58
Inconvenientes: Aunque esta prueba puede ser considerada como la más
específica para confirmar el diagnóstico del hiperaldosteronismo, tiene el inconveniente de la necesidad de ingresar al paciente en el hospital para su realización por lo que resulta muy costosa y no disponible para todos los centros sanitarios. Contraindicaciones: La HTA severa y la historia clínica de insuficiencia car-
diaca congestiva o el infarto agudo de miocardio. 1.5
Supresión con captopril
Fundamento : El captopril inhibe el enzima convertidor de angiotensina que
estimula la producción de la aldosterona. En los individuos normales el descenso de la aldosterona y la elevación de la renina producen una disminución de la relación aldosterona/renina. La valoración de la relación aldosterona/renina postcaptopril puede mejorar la exactitud de la prueba (8,12). Procedimiento: La prueba se realiza en régimen ambulatorio. El paciente
debe estar en posición de decúbito supino 1 hora antes y durante la prueba,
administrar 25 ó 50 mg de captopril por vía oral y extraer una muestra de sangre basal y a los 60 ó 120 minutos postcaptopril para valorar la aldosterona y la actividad de renina plasmática. Medir la tensión arterial y la frecuencia cardiaca durante la prueba. Interpretación: La prueba se considera positiva cuando la concentración de
la aldosterona postcaptopril es >8,5-15 ng/dL (235,5-415,5 pmol/L) o la relación aldosterona/actividad renina plasmática es mayor de 30-50 ng/ dL/ng/mL/h tras captopril. Inconvenientes: Es la prueba menos estandarizada, tanto por la dosis del
captopril a administrar como por la duración de la prueba y los puntos de corte para su interpretación (13,14). Tiene falsos positivos y negativos pero puede ser una alternativa para los pacientes con disfunción renal o cardiaca en los que las pruebas de expansión de volumen pueden estar contraindicadas. 1.5
Estimulación de la renina-aldosterona con la furosemida y la bipedestación
Fundamento: La furosemida produce una depleción del volumen que actúa
como estímulo de la secreción de la renina en los individuos normales. En la producción autónoma de la aldosterona, la concentración de la renina permanece suprimida a pesar de la depleción del volumen. Esta prueba se ha recomendado tanto para el despistaje como para la confirmación del hiperaldosteronismo primario por la Sociedad Japonesa de Endocrinología (15,16). Procedimiento: La prueba se realiza en régimen ambulatorio. El paciente debe
estar en posición de decúbito supino al menos 30 minutos antes de realizar una extracción de sangre para valorar la aldosterona y la actividad de la renina plasmática basales. Administrar 40 mg de furosemida i.v en bolo y mantener al paciente en bipedestación durante 2 horas (durante este tiempo se puede caminar), posteriormente se vuelve a tomar una muestra de sangre para la medición de la aldosterona y la actividad de renina plasmática postfurosemida. Interpretación: La prueba se considera positiva si la actividad de la renina
plasmática postfurosemina es <2 ng/mL/h.
59
Inconvenientes: Esta prueba está contraindicada en los pacientes con arte-
riosclerosis avanzada, riesgo elevado de eventos cerebrovasculares o arritmias.
2 2.1
Pruebas que ayudan al diagnóstico de hiperaldosteronismo uni o bilateral Estimulación de la renina-aldosterona tras la deambulación o el ortostatismo
Una vez establecido el diagnóstico del hiperaldosteronismo primario por las pruebas de confirmación, es importante medir si éste se debe a un adenoma productor de aldosterona, cuyo tratamiento de elección es la cirugía, o si se trata de una hiperplasia suprarrenal macro o micronodular, que requiere un tratamiento médico; para ello puede ser de ayuda la prueba de estimulación de la renina-aldosterona tras la deambulación (17,18,19).
60
Fundamento: Los pacientes con una hiperplasia suprarrenal bilateral expe-
rimentan un aumento de la concentración de la aldosterona al pasar de decúbito supino a bipedestación, por aumento de la sensibilidad de la zona glomerular a los pequeños cambios de la angiotensina II. Estos cambios no ocurren en el hiperaldosteronismo producido por un adenoma secretor de aldosterona porque la secreción es autónoma. Procedimiento: La prueba se realiza en régimen ambulatorio. Extracción de
sangre para la medición de la aldosterona y la actividad de la renina plasmática basal (con el paciente en decúbito supino durante 30 minutos previos a la extracción basal) y tras 4 horas de deambulación. Interpretación:
Prueba de ortostatismo positivo: Disminución o incremento <30% de la concentración de aldosterona post-deambulación. Sugiere diagnóstico de un hiperaldosteronismo primario por un adenoma suprarrenal. Prueba de ortostatismo negativo: Aldosterona basal no muy elevada junto con un incremento >30% de la concentración de aldosterona post-deambulación. Generalmente se asocia a una hiperplasia bilateral idiopática. Sensibilidad 50% y especificidad 75%.
Inconvenientes: Esta prueba bioquímica puede resultar de ayuda en la
orientación de la uni o bilateralidad de la patología que debe confirmarse con las pruebas de imagen y/o el cateterismo de las venas suprarrenales. 2.2
Supresión con dexametasona
Fundamento: Es útil para el diagnóstico del hiperaldosteronismo familiar tipo
I (hiperaldosteronismo suprimible por glucocorticoides). La supresión es debida a que el gen híbrido CYP11B1/CYP11B2 está bajo el control de la ACTH que da lugar a producción de la aldosterona (20). Esta prueba está indicada en los pacientes con una historia familiar de hiperaldosteronismo suprimible por glucocorticoides y accidentes vasculares o HTA resistente o severa en niños/jóvenes. Procedimiento: La prueba se realiza en régimen ambulatorio. Administrar
0,5 mg de dexametasona por vía oral cada 6 horas, durante 2 días. Medir la aldosterona en la sangre y en la orina de 24 horas, basal y al 3º día. Interpretación: En el hiperaldosteronismo suprimible por glucocorticoides tras
la administración de la dexametasona hay: una disminución de la aldosterona urinaria (<20 µg/24 h), de la aldosterona plasmática (<4 ng/dL <110,8 pmol/L) o un descenso superior al 80% del valor basal, una recuperación de actividad de la renina plasmática, una disminución de la tensión arterial y una normalización del potasio. Inconvenientes: Es una prueba orientativa para el diagnóstico de esta entidad que se debe completar con la identificación del gen quimérico (CYP11B1/ CYP11B2) mediante técnicas de genética molecular (21).
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63
Capítulo 5 Exploración del eje hipotálamo-hipófiso-gonadal
LAURA AUDÍ P ARERA
La exploración de la función gonadal suele requerir no sólo el estudio de las hormonas o funciones gonadales sino también el de las glándulas endocrinas reguladoras de sus funciones, el hipotálamo y la hipófisis. En sangre periférica se pueden medir las concentraciones de las gonadotropinas (LH y FSH) y de las principales hormonas gonadales (esteroides sexuales, andrógenos y estrógenos, y también péptidos como las inhibinas y la hormona anti-mülleriana). El péptido hipotalámico LHRH no puede medirse en sangre periférica. En las exploraciones funcionales se utliza tanto el péptido hipotalámico LHRH (GnRH) como alguno de sus análogos de acción más potente y prolongada para explorar la capacidad de secreción de la hipófisis, así como la de las gónadas si se utiliza un análogo del GnRH. A su vez, la secreción de los esteroides gonadales, principalmente la de testosterona por el testículo, se puede estimular con la gonadotropina coriónica (hCG) que actúa sobre el mismo receptor que la gonadotropina hipofisaria LH (LHCGR).
1
Prueba de estimulación de LH y FSH por LHRH (prueba de gonadorelina)
Fundamento: El LHRH es el péptido hipotalámico que estimula la síntesis y
secreción de las dos gonadotropinas hipofisarias, LH y FSH (1,2). Es útil para explorar la secreción de LH y FSH, en el hipopituitarismo, en el estudio del hipogonadismo, en los trastornos de la pubertad y en la amenorrea entre otros (3,4). Puede asociarse a la exploración de la secreción de la GH y de la TSH, en el marco del denominado Megatest (hipoglucemia insulínica, LHRH y TRH).
65
Procedimiento: Administración de LHRH en una dosis única de 100 µg i.v.
lenta. Idéntica dosis para todas las edades. Presentación farmacológica: LHRH® (gonadorelina) FERRING (1 vial = 0,1 mg/mL) (medicamento extranjero). No es necesario que el paciente esté en ayunas. 1. Extracción para la medición basal de LH, FSH, estradiol (sexo femenino) y testosterona (sexo masculino). 2. Extracciones a los 20, 30 y 60 minutos. Interpretación: Los valores de referencia dependen de la edad y del es-
66
tadio puberal. Los niños prepuberales muestran un discreto incremento de la LH y la FSH de 3-4 UI/L y 2-3 UI/L, respectivamente. La magnitud de la respuesta es mayor durante la pubertad, particularmente de la LH. Una respuesta exageradamente alta, particularmente con niveles basales altos está presente en la pubertad precoz de origen central y en los hipogonadismos primarios. Limitaciones: Pueden aparecer efectos secundarios como rubor y eritema facial. Ocasionalmente náuseas y dolor abdominal. Reacción alérgica sistémica.
2
Prueba del análogo de GnRH (prueba de Procrin)
Fundamento : La administración de un análogo de la GnRH constituye
un estímulo potente y secuencial para la liberación de las gonadotropinas hipofisarias y de los esteroides gonadales. Se ha comprobado que el máximo estímulo hipofisario acontece a las 3-4 horas de su administración y la máxima respuesta gonadal entre las 24 y 48 horas (5,6). Procedimiento : No es necesario que el paciente esté en ayunas.
1. Extracción de sangre para la medición basal de LH, FSH, estradiol (sexo femenino) y testosterona (sexo masculino). 2. Administración de Procrin ® en una dosis única de 500 µg por vía subcutánea. 3. Extracción a las 3 horas para medir LH, FSH.
4. Extracción a las 24 horas para medir LH, FSH, estradiol o testosterona. Presentación farmacológica: Procrin ® (análogo del GnRH: acetato de leuprorelina), vial con 1 mg en 0,2 mL. Interpretación: Los valores de referencia dependen de la edad y del estadio
puberal. Los niños prepuberales muestran un discreto incremento de la LH y la FSH de 3-4 UI/L y 2-3 UI/L, respectivamente. La magnitud de la respuesta es mayor durante la pubertad, particularmente de la LH: la respuesta es superior a 8 UI/L en los niños que han iniciado la pubertad; en niños, se detecta una respuesta ≥14-19 UI/L cuando ya han comenzado los signos de virilización (7-11). Una respuesta exageradamente alta, particularmente con niveles basales altos, ocurre en la pubertad precoz de origen central y en los hipogonadismos primarios. La respuesta gonadal existe desde el inicio de la pubertad: estradiol ≥150 pM/L (4 ng/dL) y testosterona ≥3,15 nM/L (91 ng/dL). Limitaciones: No se han descrito cuando se aplica una dosis única.
3
Prueba del análogo de GnRH (prueba de Procrin) en el estudio del hiperandrogenismo femenino
Fundamento : La administración de un análogo del GnRH constituye un es-
tímulo potente para la liberación de andrógenos de secreción ovárica, en especial de la 17-OH-progesterona ovárica (teoría de la disregulación del citocromo P450C17 ovárico) (12-19). Procedimiento :
1. Extracción para la medición basal de LH, FSH, testosterona total, delta 4-androstendiona, DHEA-S (dehidroepiandrostendiona sulfato), 17-OH-progesterona, proteína transportadora de las hormonas sexuales (SHBG) para el cálculo del índice de andrógenos libres, cortisol y prolactina. 2. Administración de Procrin® en una dosis única de 500 µg por vía subcutánea.
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3. Extracción a las 24 horas para medir 17-OH-progesterona, LH, FSH, androstendiona y estradiol. Presentación farmacológica: Procrin ® (análogo del GnRH: acetato de leuprorelina), vial con 1 mg en 0,2 mL. Interpretación: La respuesta de la 17-OH-progesterona a las 24 horas de la administración de Procrin ® es significativamente más elevada en el
hiperandrogenismo ovárico funcional (160 ng/dL) que en el de otros orígenes. Limitaciones: No se han descrito cuando se aplica una dosis única.
4
Exploración dinámica del testículo. Prueba de hCG
Fundamento : Consiste en la estimulación de las células de Leydig con hor-
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mona coriónica gonadotrópica (hCG), de estructura muy similar a la LH y que actúa sobre el mismo receptor. La administración de hCG incrementa la síntesis y secreción de testosterona por las células de Leydig, evaluándose su respuesta al cabo de horas o días de su administración. Antes de la pubertad, permite diferenciar si un hipogonadismo es de origen testicular y asimismo conocer la existencia de tejido testicular en caso de criptorquidia bilateral. Permite orientar el diagnóstico etiológico de las anomalías de la diferenciación sexual (ADS) con cariotipo 46,XY, siendo imprescindible para el diagnóstico bioquímico prepuberal de los déficits enzimáticos testiculares. Procedimiento :
1. Extracción basal de sangre para dosificación de testosterona; se añadirá la cuantificación de precursores de la testosterona [androstendiona, 17-OH-progesterona, progesterona, DHEA (dehidroepiandrostendiona), 17-OH-pregnenolona] y/o del metabolito dihidrotestosterona, según el nivel de déficit enzimático que se precise explorar, aunque la frecuencia de déficit enzimáticos testiculares y periféricos es muy baja. Administración de formulación comercial de hCG según la pauta escogida (ver tabla de protocolos).
2. Extracción de sangre al final de la prueba según la tabla de protocolos: Protocolo 1 2 3 4 5 6
Edad Cualquier edad Pre-pubertad < 2 años > 2 años Pre-pubertad Adolescente
Dosis de hCG 5.000 UI/m
2
Extracciones sangre Día 0
1 sola inyección
Día 3 (72h post inyección)
1.000 UI/día
Día 0
3 inyecciones
Día 4 (24h post última dosis)
500 UI/2 días
Día 0
7 inyecciones
Día 15 (24h post última dosis)
1.500 UI/2 días
Día 0
7 inyecciones
Día 15 (24h post última dosis)
1.000 UI /3 días
Día 0
6 inyecciones
24h post última dosis
2.000 UI/días 0 y 3
Día 0
2 inyecciones
Días 3 y 5
3. Presentaciones farmacológicas: OVITRELLE ® (hCG recombinante). Presentación: vial 0,5 mL = 250 µg = 6.500 UI. Equivalencias: 0,1 mL = 1.300 UI; 0,05 mL = 650 UI. Administración s.c. GONASI ® (hCG de extracto de orina de gestante) (medicamento extranjero). Presentación: viales 250, 1.000, 2.000, 5.000 UI/mL. Administración i.m. Interpretación: La respuesta depende del protocolo y de la edad.
En los protocolos 1 y 2 el aumento normal de la testosterona debe ser de 2 a 10 veces, o incluso 20 veces durante la infancia, de 5 a 10 veces durante la niñez o por encima de 7 nmol/L ó 2 ng/mL, y de 2-3 veces durante la pubertad (24,3 nmol/L ó 7 ng/mL) (20-22). En los protocolos 3 a 6 es adecuada la respuesta de la testosterona si alcanza niveles normales para el adulto (23-25). En las sospechas de déficits enzimáticos testiculares o periférico de 5-alfareductasa deben calcularse los cocientes precursor/producto. Por ejemplo: androstendiona/testosterona para el déficit de 17-ceto-reductasa o testosterona/dihidrotestosterona para el déficit de 5-alfa-reductasa.
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Limitaciones: En el niño pueden producirse cambios físicos: aumento de la
pigmentación genital, del tamaño testicular y del pene, presencia de erecciones, y descenso del teste a la bolsa escrotal. Puede observarse irritabilidad, cambios de carácter, depresión, cefaleas, edema, ginecomastia y erupciones cutáneas. El uso prolongado de hCG acelera la edad ósea e induce pubertad precoz. Contraindicaciones: Presencia de una hernia inguinal y posibilidad de tor-
sión testicular.
Bibliografía
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PÁNCREAS Capítulo 6 Exploración de la función pancreática
MARÍA LUISA G RANADA RANADA Y BERN BERN R OSER C ASAMITJANA OSER C ASAMITJANA ABELLÀ MARÍA E UGENIA UGENIA T ORREGROSA ORREGROSA Q UESADA UESADA
1 1.1
Exploración de la función pancreática Pruebas para valorar la resistencia a la insulina
La resistencia a la insulina se define como la existencia de una respuesta biológica subnormal a la insulina, es decir existe una captación inadecuada de glucosa por los tejidos diana mediada por la insulina. En el marco de los estudios de investigación la prueba patrón oro es el «clamp hiperinsulinémico euglucémico» que es una prueba en la que se infunde insulina a una velocidad constante para alcanzar concentraciones suprafisiológicas, simultáneamente se controla la glucemia y se infunde glucosa a una velocidad variable para conseguir una concentración de glucosa lo más cercana posible a una glucemia normal en ayunas (1). Cuando se llega a un equilibrio, la velocidad de infusión de glucosa dividida por las concentraciones de insulina nos indica la sensibilidad a la insulina. La segunda prueba de referencia o patrón plata es la prueba de tolerancia a la glucosa endovenosa con muestreo frecuente (FSIVGTT del inglés frequently sampled intravenous glucose tolerance test) (2). Se trata de una prueba dinámica en la que se evalúa de manera indirecta la resistencia a la insulina a partir de las concentraciones de glucosa e insulina obtenidas antes y después de administrar glucosa i.v. en bolus. Para analizar los datos es necesario utilizar un programa de cálculo de «minimal model». Estas
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pruebas son muy costosas en tiempo y en dinero, requieren equipamiento específico y personal entrenado por lo que no se utilizan en la práctica clínica.
Índices utilizados para el cálculo de la resistencia a la insulina: Fundamento: En los estudios epidemiológicos y en la práctica clínica ha-
bitual suelen utilizarse una serie de índices simples obtenidos a partir de cálculos que utilizan las concentraciones de glucosa e insulina basales o bien derivados de una prueba de sobrecarga oral de glucosa (TTOG) que evalúan de forma indirecta la resistencia a la insulina.
Procedimiento: Las mediciones de glucosa e insulina basal deben realizarse
tras un mínimo de 8 horas de ayuno. La prueba TTOG también se realiza en ayunas después de tres días con una dieta rica en hidratos de carbono. (Ver (Ver prueba de sobrecarga oral de glucosa capítulo 1). Los índices más utilizados son:
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1. Modelo homeostático de resistencia a la insulina (3) (HOMA-IR):
2. Índice de QUICKI QUICKI (4) (del inglés quantitative insulin sensitivity check in- dex ) que evalúa la sensibilidad a la insulina y utiliza en el cálculo una trasformación logarítmica:
3. Índice de McAuley (5,6) que mide la sensibilidad periférica a la insulina en base al incremento de triglicéridos y de insulina según la fórmula:
4. Índice de Matsuda (IM) (7). Utiliza los datos de glucosa e insulina de una prueba de tolerancia oral a la glucosa:
Interpretación: Cada centro debe establecer los valores de referencia en
función del método utilizado para medir la concentración de insulina.
Limitaciones: Ninguno de los índices está validado para su uso en la prác-
tica clínica. Sus principales inconvenientes son la falta de estandarización de los inmunoensayos para medir insulina, que hace que cada laboratorio deba establecer los propios intervalos de referencia (8). Además no tiene en cuenta los cambios en la función de la célula b a lo largo del tiempo (por ejemplo, la fase de insulinopenia en la diabetes mellitus tipo 2). La limitación de los índices derivados de la prueba de TTOG es la poca reproducibilidad intraindividual de esta prueba (9).
1.2
Pruebas para valorar la reserva pancreática
La valoración de la función b pancreática es importante en el diagnóstico de diabetes puesto que se ha demostrado que ayuda a predecir el curso de la enfermedad, tienen indicaciones para el tratamiento y se relaciona con la aparición de complicaciones microvasculares. Esto se cumple tanto para la diabetes autoinmune como en la diabetes no autoinmune. La valoración de la reserva pancreática se realiza mediante la medición del péptido C, por su equivalencia con la secreción de insulina, porque no se afecta por la presencia de anticuerpos anti-insulina, tiene una vida media más larga y su aclaramiento es constante. Existen actualmente dos pruebas validadas para medir la reserva pancreática: la prueba del glucagón endovenoso y la comida mixta. 1.2.1 Prueba de glucagón Fundamento: El glucagón es un estímulo potente para la célula b pancreá-
tica, en la que ejerce su acción a través de los receptores de membrana dependientes del AMP-cíclico, siendo el último estímulo que conserva la célula b (10).
Procedimiento: El paciente debe mantener un ayuno de 8-10 horas y abste-
nerse de hacer ejercicio. En caso de llevar tratamiento con insulina, deberá
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omitir la dosis nocturna. Se canaliza una vía venosa periférica para la extracción de muestra basal en la que se valorará glucemia y péptido C. Se le administra por la misma vía 1 mg de glucagón (Novo-Nordisk), que debe conservarse entre 2-8 ºC. Se extrae nueva muestra a los 6 minutos para valoración de péptido C. En niños se aconseja utilizar 0,03 mg/kg de peso, con un máximo de 1 mg (11). Interpretación: Se considera una respuesta adecuada cuando se produce un
incremento de péptido C de 2-3 veces sobre el valor basal.
Limitaciones: La respuesta de la célula b pancreática al glucagón es depen-
diente de la glucemia, por lo que la prueba no debe realizarse en condiciones de hipo ni de hiperglucemia, recomendándose los valores de glucemia entre 5-8 mmol/L (90-144 mg/dL) las 48 horas previas. El glucagón es un potente vasodilatador que puede producir una sensación vertiginosa así como náuseas y más raramente vómitos que suelen desaparecer en pocos minutos (12).
76
1.2.2 Prueba de comida mixta Fundamento: Consiste en la toma de un almuerzo líquido estandarizado,
que mimetiza la ingesta normal del paciente. Está compuesto de hidratos de carbono, proteínas y grasas que estimula la célula b pancreática y permite valorar su secreción y su reserva. Procedimiento: Paciente en ayunas de 8-10 horas, sin tomar ninguna medi-
cación. Canalizar una vía venosa para extracción de muestra basal en la que se valorará glucemia y péptido C. Ingesta de 250 mL del preparado: Isosource Energy ® (Novartis), que contiene: 14,2 g de proteínas, 15,5 g de grasas y 50 g de hidratos de carbono, con un total de 159 Kcal. Se realiza nueva extracción a los 90 minutos para medir glucemia y péptido C. Puede utilizarse otro preparado que mantenga proporciones similares de cada uno de los componentes y del total de calorías. Interpretación: Como en la prueba anterior, se considera adecuada la
respuesta cuando el péptido C incrementa unas 3 veces el valor basal (13).
Limitaciones. No se conocen limitaciones a la prueba que es bien tolerada
por los pacientes. Suele producir una respuesta de péptico C más elevada que la prueba de glucagón debido a la participación de las hormonas gastrointestinales. 1.2.3 Prueba de ayuno prolongado Fundamento: La prueba tiene como objetivo poner de manifiesto la existen-
cia de hiperinsulinismo endógeno para el diagnóstico del insulinoma ante la sospecha clínica fundada. El descenso de la glucemia provocada por el ayuno produce, en condiciones normales, un descenso simultáneo de la secreción de insulina que no tiene lugar en presencia del tumor (14). Procedimiento: La prueba requiere el ingreso del paciente con el fin de con-
trolar las posibles hipoglucemias y evitar la ingesta de cualquier sustancia excepto agua. Puede iniciarse a cualquier hora del día y puede prolongarse hasta 72 horas. Deben suspenderse todas las medicaciones no indispensables. A partir del momento de inicio, considerado tiempo 0, se realizan extracciones de sangre venosa cada 6 horas para la medición de glucosa, reservando la valoración hormonal para cuando la glucosa sea ≤ 60 mg/dL. Conviene guardar una alícuota de cada una de las extracciones para posterior medición de péptido C y proinsulina si se considerara necesario. Deben realizarse también extracciones en cualquier momento en que el paciente presente síntomas de hipoglucemia. La prueba debe interrumpirse en caso de que la glucemia sea inferior a 45 mg/dL (15). Al inicio de la prueba conviene extraer una muestra para la medición de sulfonilureas, meglitinida y anticuerpos antiinsulina. Al finalizar la prueba, se puede suministrar al paciente 1 mg de glucagón i.v. y medir la concentración de glucosa a los 10, 20 y 30 minutos. Asimismo, debe suspenderse el ayuno, aportando alimentación al paciente. Interpretación: Se considera indicativo de hiperinsulinismo endógeno un va-
lor de insulina ≥3 mU/L, un valor de péptido C ≥0,2 nmol/L (0,60 ng/mL) y un valor de proinsulina ≥5 pmol/L en cualquier punto de la prueba en que la glucemia sea ≤45 mg/dL. El péptido C y la proinsulina tienen una sensibilidad y especificidad cercanas al 100%. Actualmente no se recomienda el uso sistemático de la relación insulina/glucosa. Tampoco puede considerar-
77
se diagnóstico un valor único de hipoglucemia. La respuesta al glucagón es de utilidad puesto que los pacientes con insulinoma muestran un aumento de la glucemia superior a 25 mg/dL (16). Valores muy elevados de insulina con valores bajos de péptido C, serían indicativos de toma de insulina exógena. Limitaciones: La prueba debe realizarse bajo estricto control médico y de
enfermería para evitar cualquier tipo de ingesta o la toma de hipoglucemiantes. Estos producirán un incremento de la insulina, el péptido C y la proinsulina, por lo que resulta indispensable descartar esta posibilidad. Debe tenerse en cuenta que los valores de corte dados para las diferentes magnitudes dependen del método utilizado.
2
Pruebas para diagnóstico de tumores gastroenteropancreáticos
Establecer la causa de hipergastrinemia puede ser difícil cuando sólo existe 78 una ligera o moderada elevación de la concentración de gastrina en ayunas y concurren con un tratamiento inhibidor de la bomba de protones y la presencia de infección por H. pylori. Una concentración de gastrina mayor de 1000 pg/mL en presencia de un jugo gástrico ácido (pH<2) es diagnóstico de gastrinoma. Existen varias pruebas de provocación que son útiles para ofrecer un diagnostico diferencial entre hipergastrinemia y gastrinoma. La evidencia indica la prueba de secretina como prueba de primera línea. 2.1
Prueba de secretina
Fundamento: La secretina estimula los receptores presentes en el gastrino-
ma. Muchos pacientes con estos tumores tienen una elevación de gastrina importante tras la infusión de secretina. En contraste, la células G gástricas normales son inhibidas por la secretina, y la concentración de gastrina no se eleva en pacientes con otras causas de hipergastrinemia Procedimiento : Paciente en ayunas (mínimo 10 h) y en decúbito supino.
Administrar por vía i.v. lenta, 1 U/kg de peso de secretina. Extracción de sangre a –10, 0, 5, 10, 15, 20, 25 y 30 minutos. Cuantificación de gastrina en todos los puntos (17).
Interpretación: Se considera una respuesta positiva para la sospecha de
Zollinger-Ellison (gastrinoma) una elevación de gastrina ≥120 pg/mL respecto al valor basal, con una especificidad y una sensibilidad del 94 y 100% respectivamente (18). Limitaciones: Se observan falsos positivos en la prueba de secretina en pa-
cientes con aclorhidria. Es aconsejable suspender el tratamiento de los inhibidores de la bomba de protones como el Omeprazo l (19).
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