GENÉTICA TRANSCRICÃO DA AULA DO DIA 17/03
Quais são os padrões da herança recessiva ligada ao X? Quando eu olho para um heredograma de uma doença ligada ao X o que eu vou observar lá?
Na maioria das vezes (99%), na herança recessiva ligada ao X , os homens são mais afetados que as mulheres; há a alternância de gerações ( mulheres portadoras do alelo recessivo); recessivo); mãe portadora com pai normal geram metade dos filhos afetados e metade das filhas portadoras; filhas portadoras; mãe não afetada com pai afetado geram 100% das filhas portadoras e 100% dos filhos normais. Exemplo: Daltonismo Obs. Obs. Vale salientar que os termos haplosuficiência ou haploinsuficiência haploinsuficiência devem ser relacionados apenas ao lócus, ou seja, o gene é haplosuficiente ou insuficiente dependendo nsuficiente dependendo dos alelos que se encontram nele. Obs. Obs. A primeira característica para diferenciar dominante de recessivo é justamente a frequência da mutação nas gerações. Se todas as gerações são afetadas: dominante. Em alguns casos especiais, essa situação pode se inverter, mas são casos isolados. Além de que na dominante há mulheres e homens afetados. Na herança dominante ligada ao X quando o pai é afetado, este transmitirá a doença para todas as suas filhas, uma vez que elas herdarão um X tanto da mãe e o X (afetado) do pai. Já quando a mãe é afetada tanto os seus filhos e filhas serão afetados. Ou seja, quando o pai é afetado só as suas filhas serão afetadas, já no caso da mãe afetada, tantos as mulheres e os homens da próxima geração terão o X afetado. Assim, é duas vezes mais comum (a herança recessiva ligada ao X) em mulheres do que em homens. É importante lembrar que quando não se coloca o cônjuge no heredograma considera ele como sendo normal. Algumas doenças estão relacionadas a herança dominante ligada ao X:
Raquitismo hiperfosfatêmico
Síndrome de incontinentia pigmenti
Síndrome de Rett : É
a doença de herança dominante ligada ao X mais comum. Afeta 1 em cada 10.000 mulheres. É diagnosticada pelo retardo mental; epilepsia; comportamento autista – isolamento social.
Um ponto importante da Sindrome de Rett é que há mulheres mais afetadas e mulheres menos afetadas, ou seja, há mulheres que têm uma Sindrome de Rett mais mais forte, mais grave, mais debilitante, enquanto em outras a agressividade da doença é menor.
Não adianta o indivíduo ser apenas dominante ou recessivo. Há um conjunto de fatores moduladores que podem abrandar ou não a doença; além de que a doença pode possuir muitos sintomas e assim tornar-se uma síndrome. Por exemplo, o albinismo clássico apresenta como sintoma a não produção de melanina. Essa não produção não leva a nenhuma outra mudança fenotípica, mas já outras doenças, com um conjunto de sintomas, são denominadas de síndrome. Pode ocorrer uma única modificação no gene (mutação), mas dependendo do que o produto do gene faz, pode haver a interferência em diferentes sistemas. O colágeno, por exemplo, está presente em inúmeros lugares do organismo, então no momento que este passa a não ser mais produzido, todos os sistemas nos quais ele faz parte são afetados.
Porque então há pacientes com Rett mais grave e menos grave? A resposta está relacionada com a inativação de um X, que no caso, só acontece nas mulheres. Ou seja, um dos cromossomos X da mulher, qualquer um dos dois, de maneira aleatória, se condensa completamente – o DNA se fecha, associando-se com as histonas – formando assim, o Corpúsculo de Barr. Se observarmos uma célula feminina no microscópio perceberemos 45 cromossomos e uma bolinha, que é justamente o Corpúsculo de Barr, que corresponde ao X inativado. Essa inativação ocorre para compensar o único X que o homem possui – compensação de dose gênica. Se não houvesse essa compensação o único alelo do gene X do homem produziria 100% de proteínas, enquanto os genes da mulher produziria 200%. Assim, se a mulher possuísse 2 vezes mais proteínas dos genes do X em comparação ao homem não haveria compatibilidade com a vida.
Se no zigoto, na fase de 4 células por exemplo, houver a inativação do X de origem paterna, todas as células da filha conterão o cromossomo X do pai inativo. Assim, a maioria das mulheres possui um tipo de mosaico – células com o X paterno inativo e células com o X materno inativo.
mutação em uma célula embrionária
O organismo maduro é um mosaico de células mutadas e não mutadas
Assim, portadores da Síndrome de Rett que têm a maioria de suas células com X afetado inativo (maior porcentagem) possuem uma doença menos agressiva, mais leve. Como outro exemplo do mosaico somático, temos a Síndrome de Down. Há portadores dessa síndrome que vivem até os 70 anos ou possuem maiores habilidades, devido a menor agressividade da doença. Este é um caso de herança não-mendeliana – na qual não pode se prever o resultado. De um indivíduo para o outro pode haver variantes, dependendo da porcentagem de células normais ou mutantes. Vale lembrar que não há nada que define qual é o gene que será inativado, é um processo aleatório- questão de “sorte”. Além de que a porcentagem de inativação também não pode ser medida, apenas pode se observar que os níveis da doença (leve ou grave) são atribuídos a formação do Corpúsculo de Barr. Doenças ligadas ao Y são bem mais raras, e como se sabe, afetam exclusivamente homens. Situações que modulam as doenças autossômicas: O que se entende por modular? Alteração para o bem ou para o mal, por exemplo uma mutação nova.
Mutação nova:
Em um indivíduo com acondroplasia, fez-se um exame genético e descobriu ser homozigoto recessivo para a acondroplasia (nanismo causado por alelos recessivos, pois também há nanismo com alelo dominante) faz sentido isso? Tem que olhar no heredograma e avaliar o padrão, nesse caso não aparece em todas a gerações, pais normais gerando filhos afetados. (OBS: ele escreveu no quadro o heredograma, mas dá pra entender) Os não-mendelianos consideram a possibilidade de ter ocorrido uma mutação nova. O que é uma mutação nova? O indivíduo do caso supracitado mendelianamente falando poderia ser aa e AA, homozigoto normal ou homozigoto recessivo. (o que ele anotou deveria ser Aa e por inativação de um alelo se transformou em aa) Então como ele pode vim a ser aa? Inativação do alelo normal, por exemplo se o indivíduo se mantiver no sol por muito tempo, a célula passa a manifestar como homozigoto recessivo, ocorreu assim uma nova mutação. Assim surgem diversos tipos de câncer. Se inativar o alelo normal no indivíduo heterozigoto, ele vai ter câncer, se a inativação ocorrer na fase embrionária ele vai ter uma doença genética. Ninguém adquire uma doença genética depois da primeira infância, as doenças genéticas clássicas, como o albinismo, síndrome de rett, klinefelter, turner, a pessoa já adquire desde o zigoto, elas foram herdadas dos pais. Quando nasce não tem como adquirir uma doença dessas, mas pode adquirir câncer, que é uma alteração genética, mas não é uma doença genética. Uma mutação para ser transmitida tem que atingir os gametas, se ocorrer mutação no estágio de uma célula, de quatro, oito células, um ponto a ser considerado é qual o destino embrionário dessa célula, depende de qual folheto ela vai, e se a proteína vai ser essencial para a função da célula nesse folheto, pois pode ser que não seja. Outro fator: mosaicismo das células germinativas por mutações em autossomos, esse tipo não depende do x e do y, como foi dito para o corpúsculo de barr, considere que na divisão embrionária todas as células sejam Aa, no estágio de 32 células, o A de uma dessas células foi inativado, as células que vão se originar por divisões sucessivas da célula que está com o alelo inativado, vão participar de um mosaico. Todas as células do nosso corpo vieram do zigoto. Se essa célula que está mutada der origem ao cérebro, por exemplo, e a proteína ausente for essencial para o funcionamento adequado do SNC, logo, não vai importar se o indivíduo é Aa ou aa para o músculo, mas para o sistema nervoso vai, portanto, algumas mutações vão atingir sistemas específicos. Para ter um mosaico tem que ocorrer no período embrionário, no adulto se acontece uma mutação vai afetar uma célula apenas, por exemplo uma mutação em uma célula da epiderme, ela não vai realizar tantas mutações ao ponto de afetar um setor (entenda-se sistema orgânico), está restrita a micro organização tecidual. Desse modo, conclui-se que há uma diferença entre mutação germinativa e mutação somática, as germinativas são transmitidas, as somáticas não. As mutações somáticas geralmente aparecem na fase embrionária e muitas vezes vão levar a uma setorização, algumas células serão de um tipo e outras de outro. Se no estágio de 1024 células, ocorrer a mutação de uma, o setor corporal afetado vai ser maior ou menor comparado a um indivíduo em que a célula mutante apareceu no estágio de 16 células? Menor. Essas mutações podem ser espontâneas, por erro da polimerase, ação de agentes mutagênicos. Quanto mais precoce a mutação ocorrer no estágio embrionário, maior o setor corporal afetado. Se a mutação ocorrer em gametas ou precursores de gametas a mutação poderá ser transmitida e não será manifestada no indivíduo, pois para se manifestar uma doença genética a mutação tem que atingir células somáticas que são as que desempenham função.
Penetrância Penetrância reduzida ou incompleta:
Nesse heredograma a doença é essa dominante, porque? Aparece em todas as gerações, tem em homens e mulheres, é ligada ao X ou autossomo? Autossomo, pois tem em homens e em mulheres na mesma proporção. Tem algo estranho nesse heredograma? Na segunda linha tem uma mulher, heretozigota, não afetada. Ela é portadora, e todo mundo que é afetado carrega um alelo dominante negativo. Como se explica o fato dela ter o alelo dominante negativo e não manifestar a doença? Pela penetrância. O que é penetrância? Em suma, o indivíduo que deveria ter a doença e não tem, tem uma mutação em outro ponto do genoma, que anula o efeito da mutação que causaria a doença. Para calcular o valor da penetrância: o número de indivíduos afetados pelo número dos que deveriam ser afetados. Quantos indivíduos heterozigotos tem no heredograma? 7 indivíduos, o que pode se esperar é que os sete sejam afetados, segundo os princípios mendelianos, entretanto, 6 são. Então se divide 6 por 7, o que vai corresponder a 83%. A doença apareceu em 83%. Quando ela não aparece em 100%, se fala em penetrância incompleta ou reduzida, se manifestou no fenótipo de maneira incompleta. Logo, penetrância é a manifestação da doença em parte dos indivíduos em um grupo em que todos deveriam manifestar. Nem toda doença tem penetrância, algumas tem de 100%. Uma das explicações para a penetrância é a mutação supressora, uma mutação em qualquer lugar do genoma que suprimiu a doença. Outro tipo de penetrância, é penetrância idade dependente, um bom exemplo é da doença de Huntington, que é neurodegenerativa. O gráfico mostra uma curva para homens e
outra para mulheres, que está mostrando a idade que os sintomas aparecem, a doença de Huntington é uma doença de expansão. O que é uma doença de expansão? É quando tem regiões repetidas cacacacaca e em cada geração elas vão ficando maiores. Em indivíduos que tem o gene para Huntington, com 30 anos de idade, a doença tende a se manifestar em aproximadamente 25% de indivíduos. Em pacientes acima de 60 anos praticamente 100% dos indivíduos que tiverem o gene de Huntington vão manifestar a doença. Então esse é um tipo dependente de penetrância, depende da idade, por ser uma doença de expansão, quanto mais velho fica, mais danificado o gene de Huntington fica e as chances de manifestar a doença é maior.
O que é expressão Variável? Expressão variável é quando eu tenho indivíduos menos afetados e outros mais afetados, com a mesma doença. Quem tem Neurofibromatose Tipo I pode ser mais ou menos afetado, da mesma forma que quem tem Síndrome de Down, ou seja a doença se manifesta mais grave ou mais branda. Isso se chama expressão variável, que é decorrente de Mosaicismo. Igual eu já falei que a penetrância é decorrente de uma mutação supressora, a expressão variável é decorrente por exemplo de mosaicismo somático, não é sempre que a expressão variável é relacionada ao mosaicismo, mas é um dos principais fatores.
Heterogeneidade de Locus Na fibra de colágeno, cada cadeia que apresenta-se na imagem é uma cadeia linear de aminoácidos, que se enrolam formando uma hélice. Uma das possíveis conformações que a proteína pode adotar é hélice. Só que o colágeno é uma tripla hélice, se a dupla hélice do DNA já é muito rígida, a tripla hélice é um “cabo de aço biológico”, que é essa na verdade a função
do colágeno; lembrando que a função do colágeno é dar sustentação. O colágeno, se é uma
tripla Hélice, tem quantos genes envolvidos na formação do colágeno? Dois. Por que? Porque no colágeno são duas cadeias alfa 1 que vieram do mesmo gene e uma cadeia alfa 2 provenientes de outro gene. Se eu tiver uma mutação na cadeia alfa 1, o colágeno é produzido de maneira correta? Não. Se eu tiver uma mutação na cadeia alfa 2, o colágeno é produzido de maneira correta? Não. Se faltar ou alfa 1 ou alfa 2 o colágeno não existe. O que significa isso então? Significa que mutações em genes diferentes podem vir afetar a mesma estrutura. Se eu mutar um gene da hemoglobina humana, ela ficará alterada; tem alguma outra coisa que ficará alterada além da hemoglobina? A hemoglobina fica alterada, mas outra proteína não fica alterada, porque a hemoglobina não faz parte de uma outra estrutura além dela sozinha. Agora as cadeias alfa 1 e alfa 2 fazem parte do colágeno, então qualquer uma das duas que eu mexer eu não produzo colágeno que é uma estrutura quaternária. Toda vez que eu falar de heterogeneidade de locus, significa que aquela doença pode ser causada por alteração em mais de um gene, e é a mesma doença. Osteogênese imperfeita, por exemplo, é uma doença que surge porque eu tenho uma má formação óssea, e eu tenho colágeno no osso, então se eu alterar o gene alfa 1 o osso não se forma direito, se eu alterar o gene alfa 2, o osso também não forma direito, mas a doença é exatamente a mesma, com os mesmo sinais clínicos, não muda a gravidade. Outro exemplo é na hemofilia; quantos genes estão envolvidos na má coagulação do sangue? Vários genes, pode ter o fator VIII, IX, e todos causam problemas na coagulação. Pleiotropia O que é pleiotropia? Vamos pegar a Síndrome de Marfan; paciente com essa síndrome é altão, magro, tem os membros alongados, os dedos alongados, tem um depressão no peito, tem colapso da válvula mitral, dilatação da aorta, o pé grande... É uma doença com várias características, que vieram de mutações em um gene só. É o inverso da heterogeneidade de Locus. Então, pleitropia é quando um único gene causa um “monte de coisa diferente”, afeta o paciente externamente e internamente.
Neuropatia óptica hereditária de Leber (LHON)
O que é essa neuropatia? Ela causa perda de visão progressiva. Quem tem LHON, tem a mácula inflamada, isso é uma degeneração das células que estão ao redor da mácula (Fóvea Central da Mácula Lútea) , você pode ter paciente com LHON em um olho ou nos dois olhos. O que causa essa doença? É uma doença genética e avaliando o heredograma do LHON percebemos que o padrão é com todas as gerações afetadas, afeta homens e mulheres, mas somente quando a mulher é afetada, todos os filhos são afetados. Não é recessiva autossômica, porque não tem casamento consanguíneo, e em 99% dos casos de recessivo autossômico há casamentos consanguíneos. Como se explicar que quando a mulher é afetada todos os filhos são afetados? Na hora de formar o zigoto a mulher passa todas as mitocôndrias, o homem não passa nenhuma, então quem define o fenótipo do filho é a mãe, então se a mulher tem a mitocôndria alterada, passará para todos os filhos, estes por só herdarem a mitocôndria da mãe, logo serão afetados. A mitocôndria tem DNA, este é um DNA circular, pois as mitocôndrias são derivadas de bactérias primitivas (bactérias possuem DNA circular). Qual a vantagem de ser ter um DNA circular? Os genes da mitocôndria não tem íntron, então a produção de proteínas é mais
rápida, e a região de DNA que não codifica nada é muito pequena, lembrando que no ser humano mais de 90% dos genes não codificam nada. A mitocôndria carrega genes essenciais, por exemplo RNAr, que sem eles não fazemos proteínas. A mitocôndria também está ligada ao transporte de elétrons na respiração respiração celular, codificam as proteínas que participam da cadeia transportadora de elétrons, logo está ligado na produção de energia. Então se a gente perder esses genes, a gente começa ter uma série de doenças. E as doenças mitocondriais estão relacionadas a energia. Toda vez que eu perder um gene mitocondrial, vou ter uma deficiência energética e a doença genética vai surgir dessa deficiência energética. Por exemplo, se por uma falha mitocondrial eu não tiver o complexo II ou o citocromo C, a respiração celular não acontece. Existem várias doenças causadas por alterações na mitocôndria. A taxa de mutação ocasionada pelas mitocôndria é mais alta, devido não ter íntrons. Então, por que doença mitocondrial não é tão comum? Toda célula tem um número de mitocôndrias (dependo do tipo de célula, por exemplo a célula muscular tem 10x mais mitocôndrias que um neurônio) então em uma célula com um número grande de mitocôndrias, pode ser que tenha mitocôndria com mutações graves e mitocôndrias normais, isso é chamado de heteroplasmia. Um paciente com 50% de mitocôndrias normais e 50% de mitocôndrias anormais vai ter LHON? Depende, vai depender de um negócio chamado limiar. O que é limiar? Limiar é até onde a célula suporta de mitocôndrias mutantes. Uma célula que é normal, sem mitocôndria mutante, é normal. Uma célula que tenha 40% de células mutantes e 60% normal, não tem a função comprometida. Em cada doença mitocondrial há limiar pra o indivíduo ser afetado. É o mosaicismo mitocondrial, para cada doença há uma definição. O mais importante é saber que a herança é materna e que o gene causador da doença está na mitocôndria. No LHON o limiar no sistema óptico é 70%. Se o indivíduo apresenta mais 70% de mitocôndrias mutantes no sistema óptico, o indivíduo passou a ter LHON. Então o que podemos concluir com isso? A doença mitocondrial depende muito de fatores aleatórios. A única certeza que a gente tem é que ela é causada por mutação no DNA mitocondrial, agora pra doença se manifestar eu preciso saber qual é o limiar e além de passar do limiar essa células têm que atingir o sistema que é sensível a esse limiar. O limiar não é único para todas as células do organismo. Pode ser que para a célula hepática seja um limiar e pra o neurônio seja outro, vai depender da demanda energética de cada tecido pra produção de ATP. Lembrar que isso aqui é não Mendeliano, porque os mecanismos que estão regendo o aparecimento da doença não dependem de herança, dependem de uma segregação aleatória de mitocôndrias e de mosaicismo somático. Já que aqui também é mosaicismo somático. Então, toda vez que a gente encontrar um heredograma onde a mãe tem a doença e todos os filhos também, é um indício de herança mitocondrial. Lembrar que isso é um indício, não é sempre, temos que lembrar de olhar as outras famílias que constituem o heredograma e ver se esse padrão está se reproduzindo.
