REFERAT
GASTROPARESIS DIABETIKA
Oleh: Rani Tiyas Budiyanti
G0006020
Muhammad Rasyid
G0006111
Astrid Kusuma W
G0007005
Annisa Nur Fadillah
G0007187
Fathin Karimah
G0007504
Pembimbing : Dr.TY.Pramana, SpPD-KGEH.FINASIM
KEPANITERAAN KLINIK SMF ILMU PENYAKIT DALAM FAKULTAS KEDOKTERAN UNS/RSUD DR MOEWARDI SURAKARTA 2012
HALAMAN PENGESAHAN
Refrat Ilmu Penyakit Dalam dengan judul : GASTROPARESIS DIABETIKA
Oleh: Rani Tiyas Budiyanti
G0006020
Muhammad Rasyid
G0006111
Astrid Kusuma W
G0007005
Annisa Nur Fadillah
G0007187
Fathin Karimah
G0007504
Tahun 2012
Telah di sahkan pada hari
, tanggal
Maret 2012
Pembimbing
Dr.TY.Pramana, SpPD-KGEH.FINASIM
2
DAFTAR ISI
A. PENDAHULUAN ........................................ .............................................................. ............................................. ............................. ...... 5 B. ANATOMI, HISTOLOGI DAN FISIOLOGI LAMBUNG 1. ANATOMI LAMBUNG a. Bagian dan batas-batas lambung ......................................... ........................................................... .................. 6 b. Vaskularisasi Vaskularisasi Lambung ............................................... ..................................................................... .......................... .... 9 c. Sistem limfatik lambung ............................................ .................................................................. .......................... .... 10 d. Persyarafan Lambung ......................................................................... 11 2. HISTOLOGI LAMBUNG a. Mukosa ........................................... .................................................................. ............................................. ........................ .. 13 b. Submukosa ............................................ .................................................................... ........................................ ................ 14 c. Muscularis eksterna ............................................. ..................................................................... .......................... 14 d. Serosa atau Peritoneum ............................................................ ................................................................. ..... 15 3. FISIOLOGI LAMBUNG a. Peranan Sel Sel Interstisial Cajal (ICCs) ........................................... ........................................... 16 16 b. Regulasi Hormonal Hormonal pada Pergerakan Pergerakan Gastrointestinal Gastrointestinal ............... 17 c. Fisiologi pengosongan pengosongan lambung ............................................... ................................................. .. 22 C. GASTROPARESIS DIABETIKA 1. DEFINISI ............................................. ................................................................... ............................................ ...................... 26 2. EPIDEMIOLOGI ............................................... ...................................................................... .............................. ....... 27 3. PATOFISIOLOGI ............................................. ................................................................... ................................ .......... 27 4. PENEGAKKAN DIAGNOSA DIAGNOSA .......................................... ......................................................... ............... 29 5. DIAGNOSIS BANDING .......................................... ................................................................ ........................ 33 6. KOMPLIKASI ............................................ ................................................................... ................................... ............ 34 7. PENATALAKSANAAN PENATALAKSANAAN ............................................ .................................................................. ...................... 34 DAFTAR PUSTAKA ....................................................................................... 43
3
DAFTAR GAMBAR
Gambar 1. Bagian-bagian lambung .............................................. .................................................................... ......................... ... 7 Gambar 2. Batas-batas Lambung ................................................................. ........................................................................... .......... 9 Gambar 3. Sistem Saraf Otonom ......................................... ............................................................... ............................... ......... 12 Gambar 4. Lapisan Mukosa Lambung Lambung ................................................ ................................................................ ................ 13 Gambar 5. Gambar 5. Efek GLP-1 GLP-1 pada Tubuh Manusia ................................... ................................... 20 Gambar 6. Proses Pengosongan Pengosongan Lambung ............................................... .......................................................... ........... 22 Gambar 7. Patogenesis gastroparesis gastroparesis diabetikum ........................................... ............................................... .... 29 Gambar 8. Aktivitas Myoelektrik Myoelektrik Gaster ................................................ ........................................................... ........... 31 Gambar 9. Perbandingan Perbandingan hasil pemeriksaan pemeriksaan Scintigraphy ................................. ................................. 32 Gambar 10. Algoritme Penatalaksanaan Penatalaksanaan Gastroparesis Gastroparesis Diabetika ...................... 35
4
GASTROPARESIS DIABETIKA
A. PENDAHULUAN
Diabetes
mellitus
merupakan
penyakit
sistemik
yang
dapat
mengakibatkan mengakibatkan disfungsi berbagai organ tubuh. Gangguan fungsi saluran cerna ternyata merupakan masalah yang sering ditemui pada penderita-penderita disbetes mellitus lanjut, dimana hal ini sebagian disangkakan berkaitan dengan terjadinya disfungsi neurogenik dari saluran cerna tersebut. Sering terjdi penderita diabetes mellitus mengeluhkan gejala gangguan saluran cerna atas tanpa sebab yang jelas. Penderita seperti ini bila
dilakukan
uji tertentu dapat menunjukkan adanya keterlambatan
pengosongan pengosongan lambung, keadaan seperti ini dinamai gastroparesis diabetika. Gastroparesis diabetika merupakan komplikasi dari diabetes mellitus yang kini semakin dikenal. Gastroparesis diabetika adalah suatu kelainan motilitas lambung yang terjadi pada penderita diabetes yang dapat dimanisfestasikan oleh berbagai macam gejala serta dijumpainya kelainan pada uji pengosongan lambung. Istilah “gastroparesis diabeticorum” pertama sekali digunakan oleh Kassender terhadap keadaan retensi lambung yang dijumpai pada penderita diabetes mellitus yang asimptomatik. Gastroparesis Gastroparesis diabetika dapat terjadi pada penderita
IDDM maupun
NIDDM. Diperkirakan
keterlambatan
waktu
pengosongan lambung dijumpai pada sekitar 50% penderita IDDM maupun NIDDM. Selain dapat menimbulkan keluhan yang terkadang sampai berlarutlarut dan sulit diatasi, Gastroparesis diabetika juga dapat menyulitkan pengendalian pengendalian gula darah. darah. Namun dengan ditemukannya berbagai macam macam obat obat gastrokinetik maka pengelolaan gastroparesis gastroparesis menjadi lebih efektif. Tulisan ini i ni bertujuan untuk memaparkan lebih lanjut mengenai gastroparesis diabetika dan penanganannya.
5
B. ANATOMI, HISTOLOGI, DAN FISIOLOGI LAMBUNG 1.
ANATOMI LAMBUNG
a.
Bagian dan batas-batas lambung Lambung merupakan bagian saluran pencernaan yang melebar dan mempunyai mempunyai 3 fungsi utama : Menyimpan makanan; pada orang dewasa, lambung mempunyai
kapasitas sekitar 1500 ml. Mencampur makanan dengan getah lambung untuk membentuk
kimus y/ang setengah padat. Mengatur kecepatan pengiriman kimus ke usus halus sehingga
pencernaan pencernaan dan absorpsi yang efisien dapat berlangsung. Lambung terletak pada bagian atas abdomen, dari regio hipochondrium kiri sampai regio epigastrium dan regio umbilikalis. Sebagian besar lambung terletak di bawah iga-iga iga-i ga bagian bawah. Secara kasar lambung berbentuk huruf J dan mempunyai dua lubang, ostium cardiacum dan ostium pyloricum, dua curvatura yang dikenal sebagai curvatura major dan minor, dan dua permukaan anterior dan posterior. Lambung relatif terfiksasi pada kedua ujungnya, tetapi diantara ujungujung tersebut sangat mobile. Lambung cenderung terletak tinggi dan transversal pada orang yang pendek dan gemuk (lambung steer-horn) dan memanjang secara vertikal pada orang yang tinggi dan kurus (lambung berbentuk huruf J). Bentuk lambung sangat berbeda-beda pada orang yang sama tergantung pada volume isinya, posisi tubuh dan fase pernafasan. Lambung terbagi atas beberapa bagian, yaitu sebagai berikut :
Fundus, berbentuk kubah dan menonjol ke atas dan terletak di sebelah kiri ostium cardiacum. Biasanya fundus terisi penuh oleh gas.
6
Corpus, dari setinggi ostium cardiacum sampai setinggi incisura angularis, suatu lekukan yang selalu ada pada bagian bawah curvatura minor.
Antrum pyloricum, adalah bagian lambung yang paling berbentuk lambung. Dinding ototnya yang tebal membentuk sphincter pyloricum. Rongga pylorus dinamakan canalis pyloricus.
Gambar 1. Bagian-bagian lambung Pada lambung,
terdapat curvatura curvatura minor minor yang membentuk pinggir
kanan lambung dan terbentuk dari ostium cardiacum sampai pylorus. Omentum minus terbentang dari curvatura minor sampai hati. Curvatura major jauh lebih panjang dari curvatura minor dan terbentang dari sisi kiri ostium cardiacum, melalui kubah fundus dan kemudian mengitarinya dan menuju ke kanan sampai bagian inferior pylorus. Ligamentum (omentum) gastrolienalis terbentang dari bagian atas curvatura major sampai limpa, dan omentum majus terbentang dari bagian bawah curvatura major sampai colon transversum. Ostium cardiacum merupakan tempat dimana oesophagus bagian abdomen masuk ke lambung. Walaupun secara anatomis tidak ti dak ada sphincter,
7
diduga bahwa terdapat mekanisme fisiologis yang mencegah regurgitasi isi lambung ke oesophagus. Ostium pyloricum dibentuk oleh canalis pyloricus yang panjangnya sekitar 2,5 cm. Otot sirkular yang meliputi lambung jauh lebih tebal di sini dan secara anatomis dan fisiologi membentuk sphincter pyloricum. Pylorus terletak pada bagian transpilorica dan posisinya dapat dikenali dengan adanya sedikit kontraksi pada permukaan lambung. Sphincter pyloricum mengatur kecepatan pengeluaran isi lambung ke duodenum. Membran mukosa adalah tebal dan banyak pembuluh darah dan terdiri atas banyak lipatan atau rugae yang terutama longitudinal arahnya. Lipatan memendek bila lambung teregang. Dinding otot lambung mengandung serabut longitudinal, serabut sirkular dan serabut obliq. Serabut longitudinal terletak paling superfisial dan paling banyak sepanjang curvatura. Serabut sirkular yang lebih dalam mengelilingi fundus lambung dan sangat menebal pada pylorus untuk membentuk sphincter pyloricum. Serabut sirkular jarang sekali ditemukan pada daerah fundus. Serabut obliq membentuk lapisan otot yang paling dalam. Serabut ini mengitari fundus dan berjalan turun sepanjang dinding anterior dan posterior, berjalan sejajar dengan curvatura minor. Peritoneum mengelilingi lambung secara lengkap dan meninggalkan curvatura sebagai lapisan ganda yang dikenal sebagai omentum. Batas-batas lambung : Anterior
Dinding anterior abdomen, arcus costae kiri, pleura dan paru kiri, diafragma dan lobus kiri hepar. Posterior
Bursa omentalis, difragma, limfa, kelenjar suprarenal kiri, bagian atas ginjal kiri, A.lienalis, pankreas, mesocolon transversum dan colon transversum.
8
Gambar 2. Batas-batas Lambung
b. Vaskularisasi Lambung
1. Pembuluh Arteri A.gastrica sinistra, berasal dari A.coelica. Ia berjalan ke atas
dan kiri untuk mencapai oesophagus dan kemudian berjalan turun sepanjang curvatura minor lambung. Ia memperdarahi sepertiga bawah oesophagus dan bagian kanan atas lambung. A.gastrica dextra, berasal A.hepatica pada pinggir atas pylorus
dan berjalan ke kiri sepanjang curvatura minor. Ia memperdarahi bagian kanan bawah lambung. A.gastrica brevis, berasal dari A.lienalis pada hillus limfa dan
berjalan ke depan dalam ligamentum gastrolienalis untuk memperdarahi fundus. A.gastroepiploica sinistra, berasal dari A.lienalis pada hillus
limfa dan berjalan ke depan dalam ligamentum gastrolienalis untuk memperdarahi lambung sepanjang bagian atas curvatura major.
9
A.gastroepiploida dextra, berasal dari A.gastroduodenalis A.gastroduodenalis yang
merupakan
cabang
dari
A.hepatica.
Ia
berjalan
ke
kiri
dan
memperdarahi lambung sepanjang bagian bawah curvatura major. 2. Pembuluh Vena
Vena-vena ini mengalirkan darah ke sirkulasi portal. V.gastrica sinistra dan dextra langsung mengalirkan darah ke V.porta. V.gastrica brevis dan V.gastroepiploica sinistra bermuara dalam V.lienalis. V.gastroepiploica dextra bermuara dalam V.mesenterica superior.
c. Sistem limfatik lambung
Pembuluh limfe yang mengalirkan cairan limfe ke kelenjar limfe sepenjang A.V.gastrica sinistra. Efferent kelenjar limfe ini berjalan ke nodulus lymphaticus coelica, yang terletak disekitar pangkal A.coelica.
Pembuluh limfe yang mengalirkan cairan limfe ke kelenjar limfe sepanjang A.V.gastrica dextra. Efferent dari kelenjar limfe ini berjalan sepanjang A.hepatica dan kemudian masuk ke nodus lymphaticus coelica.
Pembuluh limfe yang mengalirkan cairan limfe ke kelenjar limfe sepanjang A.gastrica brevis dan A.gastroepiploica sinistra dan kemudian memasukkan memasukkan cairan limfe ke kelenjar limfe pada hillus limfa. Dari sini pembuluh limfe ini berjalan ke nodus lymphaticus pancreticolienalis yang terletak sepanjang A.lienalis, yang selanjutnya mengalirkan cairan limfe ke nodus lymphatici coelica.
Pembuluh limfe yang mengalirkan cairan limfe ke nodus lymphaticus gastroepiploica dextra, yang terletak sepanjang bagian bawah curvatura major lambung. Pembuluh limfe efferent bermuara pada kelenjar limfe yang
terletak
sepanjang
A.gastroduodenalis,
yang
mengalirkan cairan limfe ke nodus lymphaticus coelica.
10
selanjutnya
d. Persyarafan pada lambung
Lambung dan usus diinervasi oleh enteric nervus system ( ENS) yang terdistribusi diantara dinding otot polos seperti nervus otonom, baik parasimpatis ( terbanyak nervus vagus) maupun simpatis. si mpatis. Inervasi intrinsik Traktus gastrointestinal dapat melakukan fungsi motorik motorik tanpa tanpa adanya pengaruh atau input dari sistem saraf pusat, tetapi melalui ENS. ENS terdistribusi sepanjang usus berupa plexus mienterykus yang terletak antara lapisan sirkuler dan longitudinal longitudinal otot, dan plexus submucosa yang yang terletak antara lapisan sirkuler otot dengan lapisan muskularis mukosa. Plexus mienterykus lebih dominan terdapat di lambung dan plexus submukosa dominan di usus halus dan usus besar ( Scheman er al, 2001), Neuron yang termasuk dalam ENS diantaranya adalah neuron primer aferen intrinsik, interneuron, neuron motorik eksitator atau inhibitor, vasomotor, dan secretomotor secretomotor ( Di Di Nardo, et al, 2008). 2008). Neuron primer aferen intrinsik sensitif terhadap t erhadap stimulus kimiawi dan perubahan mekanik seperti distensi. Interneuron menghubungkan neuron primer aferen intrinsik dengan motor neuron eksitator maupun inhibitor. Neuron eksitattor akan menggunakan asetilkolin, takiin, dan substansi P untuk neurotransmisi, dimana transmisinya dapat dihambat oleh polipeptida vasoaktif intestinal dan nitrit oxid. Inervasi extrinsik Traktus gastrointestinal diinervasi oleh sistem saraf otonom yaitu parasimpatis dan simpatis. Inervasi parasimpatis berasal nucleus motoris dorsalis n.X (DMV) di medulla spinalis (Travagli et al, 2006), sedangkan simpatis
berasal
dari
ganglia
paravertebralis
(
Furness,
2006).
Pergerakkan gaster terutama dikontrol oleh nervus vagus, yang merupakan gabungan dari nervus sensorik dan motorik, Axon sensoris n. Vagus akan
11
menerima
input
aferen
dari
reseptor
gastrointestinal
kemudian
memproyeksikannya memproyeksikannya ke nucleus traktus solitarius ( Chang et al, 2003).
Gambar 3. Sistem Saraf Otonom Neuron NTS akan mengaktifkan vagal motor neuron pada nucleus ambiguus (NA) dan nucleus dorsomedial (DMN) untuk mengatur kontraksi dari otot lambung dan duodenym yang dikenal dengan vagovagal reflek ( Broussard and Altschuler, 2000)
12
2.
HISTOLOGI LAMBUNG
Gambar 4. Lapisan Mukosa Lambung Dinding lambung terdiri atas 4 lapisan, yaitu : a. Mukosa Mukosa merupakan lapisan tebal dengan permukaan halus dan licin yangkebanyakan berwarna coklat kemerahan namun berwarna pink di daerah pylorik. Pada lambung yang berkontraksi, mukosa terlipat menjadi beberapa lipatan rugae, kebanyakan berorientasi longitudinal. Rugae ini kebanyakan ditemukan mulai dari pinggir daerah pyloric hingga kurvatur mayor. Rugae ini merupakan lipatanlipatan besar pada jaringan konektif submukosa dan bukan variasi ketabalan mukosa yang menutupinya, dan rugae ini akan menghilang jika lambung mengalami distensi.Seperti pada semua saluran cerna lainnya, mukosa ini tersusun oleh epitel permukaan, lamina propria, dan mukosa
muskuler.
Pemeriksaan
mikroskopis
dari
mukosa
menampakkan lapisan epitel kolumna yang sederhana (sel permukaan mukosa) mengandung banyak lubang sempit yang memanjang sampai lamina propria yang disebut gastric pits. Pada bagian bawah lubang adalah mulut atau lubang dari kelenjar lambung (gastric glands).
13
Lamina propria Lamina propria membentuk kerangka jaringan konektif antara kelenjar dan mengandung jaringan lymphoid yang terkumpul dalam massa kecil folikel lymphatic gastrik yang membentuk folikel intestinal soliter (terutama pada masa awal kehidupan). Lamina propria juga memiliki suatu pleksus vaskuler periglanduler yang kompleks, yang diperkirakan berperan penting dalam menjaga lingkungan mukosa, termasuk membuang bikarbonat yang diproduksi pada jaringan sebagai pengimbang sekresi asam. Pleksus neural juga ditemukan dan mengandung ujung saraf motorik dan sensorik. Mucosa Muskularis Mukosa muskularis merupakan lapisan tipis dari serat otot halus yang terdapat pada bagian eksternal dari kelenjar. Serat muskular ini teratur dalam bentuk sirkuler di dalam, lapisan longitudinal di bagian luar, terdapat pula lapisan sirkuler diskontinu bagian luar. Lapisan dalam mengandung jelujur sel otot polos terletak di antara kelenjar dan kontraksinya kemungkinan membantu dalam mengosongkan foveola gastrik.
b. Submukosa
Submukosa merupakan lapisan bervariabel dari jaringan konektif yang terdiri dari bundel kolagen tebal, beberapa serat elastin, pembuluh darah, dan pleksus saraf, termasuk pleksus submukosa berganglion (Meissner's) pada lambung.
c. Muscularis eksterna
Muscularis eksterna merupakan selaput otot tebal berada tepat dibawah serosa, dimana keduanya terhubung melalui jaringan konektif subserosa longgar. Dari lapisan terdalam keluar, jaringan ini memiliki lapisan serat otot oblique, sirkuler, dan longitudinal, walaupun celah antara tiap lapisan tidak berbeda satu sama lain. Lapisan sirkuler kurang
14
begiru berkembang pada bagian oesofagus namun semakin menebal pada distal antrum pyloric untuk kemudian membentuk sphincter pyloric annular. Lapisan longitudinal luar kebanyakan kebanyakan terdapat pada 2/3 bagian cranial lambung dan lapisan oblique dalam pada setengah bagian bawah
lambung.
Kerja
dari
muskularis
eksterna
ini
adalah
menghasilkan pergerakan adukan yang mencampur makanan dengan produk sekresi lambung. Ketika otot berkontraksi, volume lambung akan berkurang dan menggerakkan mukosa menjadi lipatan li patan longitudinal atau rugae (lihat atas). Rugae ini akan datar kembali dan menghilang ketika lambung penuh akan makanan dan muskulatur berelaksasi dan menipis. Aktivitas otot diatur oleh jaringan saraf autonom yang tidak bermyelin, yang terdapat pada lapisan otot dalam plexus myenterik (Auerbach's)
d. Serosa atau Peritoneum
Serosa merupakan perpanjangan dari peritoneum visceral yang menutupi keseluruhan permukaan pada lambung kecuali sepanjang kurvatura mayor dan minor pada pertautan omentum mayor dan minor, dimana lapisan peritoneum meninggalkan suatu ruang untuk saraf dan vaskler. Serosa juga tidak ditemukan pada bagian kecil di posteroinferior dekat dengan orificium kardiak dimana lambung berkontak dengan diafragma pada refleksi gastrophrenik dan lipatan gastropancreatik. Serosa mengandung banyak lemak apabila umur bertambah. Persarafan lambung sepenuhnya otonom. Suplai saraf parasimpatis untuk lambung dan duodenum dihantarkan ke dan dari abdomen melalui saraf vagus. Trunkus vagus mempercabangkan ramus gastrik, pilorik, hepatik dan seliaka. Persarafan simpatis adalah melalui saraf splenikus major dan ganlia seliakum. Serabut-serabut aferen menghantarkan impuls nyeri yang dirangsang oleh peregangan, peregangan, dan dirasakan di daerah epigastrium. Serabut-serabut aferen simpatis menghambat gerakan dan sekresi lambung. Pleksus saraf mesentrikus
15
(auerbach)dan submukosa (meissner) membentuk persarafan intrinsik dinding lambung dan mengkordinasi aktivitas motorik dan sekresi mukosa lambung.Seluruh suplai darah di lambung dan pankreas (serat hati, empedu, dan limpa)terutama berasal dari daerah arteri seliaka atau trunkus seliaka, yang mempecabangkan cabang-cabang yang mensuplai kurvatura minor dan mayor. Dua cabang arteri yang penting dalam klinis adalah arteri gastroduodenalis gastroduodenalis dan arteri pankreas tikoduodenalis (retroduodenalis) yang berjalan sepanjang bulbus posterior duodenum. Tukak dinding postrior duodenum dapat mengerosi arteria ini dan menyebabkan perdarahan. Darah vena dari lambung dan duodenum, serta berasal dari pankreas, limpa, dan bagian lain saluran cerna, berjalan kehati melalui vena porta.
3.
FISIOLOGI LAMBUNG
a.
Peranan Sel Interstisial Cajal (ICCs) Tanpa pengaruh hormonal maupun neural , sebagian besar daerah
pada traktus gastrointestinal akan menimbukan aktivitas aktivitas dan mekanisme mekanisme elektrik. Aktivitas elektrik verasal dari sekumpulan sel yang disebut dengan sel interstisal Cajal ( ICCs) yang terletak di lapisan submukosa, intramuskular, dan intermuskular dari traktus gastrointestinal ( Ordog, 2008). Sel-sel ini akan menimbulkan mekanisme elektrik berupa gelombang lambat atau ” slow waves’ dan kemudian mengkoordinir input dari sistem saraf otonom untuk memacu sel otot polos ( Ordog, 2008). ICCs terletak diabtara lapusan otot longitudinal dan sirkular dari plexus mienterikus ( ICC-MY) ( Ward and Sander, 2006) yang penting untuk memaksimalkan frekuensi dari fase kontraksi. ICC-IM erletak diantara sel otot polos sirkular dan longitudinal dari lambung yang bertanggung jawab untuk melakukan komunikasi langsung dengan akhir nervus enterik ( Ward and Sander, 2006). ICC- SEP terletak antara otot, yang akan mentransmisikan depolarisasi antar serabut otot. Pada usus manusia, ICCs
16
sebagian besar terletak dalam lapisan sirkuler yang membentuk plexus muskularis profunda ( ICC-DMP). ICC-DMP pada usus mempunyai peranan yang sama dengan ICC-IM yang terdapat di lambung ( Ward and Sanders, 2006)
b.
Regulasi Hormonal Hormonal pada Pergerakan Pergerakan Gastrointestinal Gastrointestinal Sekresi dari hormon hormon yaitu yaitu
GLP-1, CCK, dan PYY, PYY, sebagai sebagai
respon terhadap nutrisi yang diserap usus mempunyai peranan penting dalam regulasi pengosongan pengosongan usus, usus, efek efek
inhibitor pada pada pengosongan pengosongan
lambung dimainkan oleh ectreotide, sebuah inhibitor dari sekresi hormon peptida. Diantara makrinutrien, makrinutrien, pengosongan pengosongan lemak berjalan lebih lambat pada lambung, hal ini dikaenakan kepadatan energinya timggi. Efek dari pengeluaran hormon akibat adanya lemak pada usus dipengaruhi oleh pencernaan lemak ( Feinle et al, 2003). Dibandingkan dengan isokalorik triasilglisero, efek efek asam lemak pada pada
pengeluaran CCK dan PYY dan
pengosongan pengosongan lambung lambung lebih besar besar ( Little et al, al, 2007). Ketika inhibitor lipase, tetrahidrolipstatin ( orlistat) masuk ke dalam duodenum bersama lemak, maka akan muncul stimulasi gelombang tekanan fasik dan tonus pilorus, yang akan mensupresi kontaksi antrum dan d an mengeluarkan hormon kenyang
dan hormon tersebut tersebut dieliminasi dieliminasi oleh oleh lemak lemak itu sendiri (
Pilichiewicz, 2003). Bukanlah hal yang mengejutkan, jika pengeluaran GLP-1, CCK, dan PYY menjadi berkurang berkurang karena karena orlistat, dan dan malabsorbsi malabsorbsi lemak . Peranan lipase pada permukaan tets lemak penting untuk memunculkan penernaan lemak. lemak. Emulsi dari dari lemak dan tetesan tetesan berukuran kecil kecil akan memperbesar efek pengeluaran hormon dan nafsu makan daripada tetesan lemak yang berukuran besar ( Seimon et al, 2009). Stimulasi CCK oleh asam lemak juga tergantung pada ukuran rantai asam lemak. C10 dan C12
17
akan meningkatkan CCK plasma, tetapi c12 memberikan efek lebih besar. C12 akan menstimulasi sekresi GLP-1, sedangkan c10 tidak. ( Feltrin et al, 2004). Hal ini serupa serupa untuk untuk karbohidrat, karbohidrat, absorbsi absorbsi monosakarida monosakarida pada intestinal diyakini akan memicu pelepasan GLP-1 (Gribble, 2003) dan menurunkan kecepatan pengosongan lambung. Pemicu pelepasan hormon yang disebabkan oleh protein masih belum jelas, tetapi ditunjukkan bahwa pepton dan asam amino tubggal berpotensi merangsang merangsang sekresi sekresi CCK dan GLP-1 (Hira et al, 2009). GLP-1 GLP-1 dilepaskan dari sel L, yang sebagian besar terletak di ileum dan colon, meskipun juga ditemukan ditemukan di bagian proximal duodenum dan dan jejunum ( Theodorakis Theodorakis et al, 2006). 2006). Konsentrasi Konsentrasi GLP-1 pada plasma saat puasa adalah rendah ( 5-10 pmol/L), ketika berespon terhadap makanan yang kaya akan lemak dan karbohidrat, jumlah GLP-1 akan meningkat hingga 5 kali . Konsentrasi puncak di sirkulasi ( 20 pmol/L) biasanya terjadi dalam 30-45 menit, dan kemudian kembali ke konsentrasi basal dalam 2-3 jam. GLP-1 disinitesi sebagai asam amino peptida 37 inaktif yang merupakan derivat dari prekusor proglukagon. Waktu paruh dari GLP-1 singkat ( kurang dari 2 menit), karena didegradasai oleh enzim dipeptidylpeptidase IV( DPP-IV). DPP IV juga dikenal sebagai CD26 yang akan membelah dari dipeptida N-terminal menjadi GLP-1 inaktif .DPP-IV terletak di berbagai organ seperti ginjal, paru, kelenjar adrenal, hati, lien, pankreas, dan usus. Proporsi GLP-1 dalam jumlah banyak banyak akan didegradasi didegradasi oleh DPP-IV. sebelum memasuki memasuki sirkulasi sistemik ( Deacon, 2005). GLP-1 merupakan satu dari dua hormon inkretin, i nkretin, bersama dengan glukosa tergantung polipeptida insulin (GIP). Insulinotropic efek dari GLP-1 adalah ketergantungan glukas, melalui interaksi dengana reseptor
18
yang spesifik yang diekspresikan oleh membran sel B. Reseptor GLB-1 ditemukan di sel B dan D pankreas, sel parietal , pilorus, ajringan lemak, paru, dan otak. Pada hewan, hewan, ketiadaan reseptor reseptor GLP-1 akan menghasilkan menghasilkan intoleransi
glukosa
menstimulasi
dan
hiperglikemia
saat
puasa.
GLP-1
akan
proliferasi sel B dan menginduksi neogenesis neogenesis islet,
menghabat apoptosis, dan berperan dalam diferensiasi sel B baru dari progenitor di epitel duktus prankreas. GLP-1 juga memacu diferensiasi sel B, dari sel kelenjar eksokrin atau progenitor islet yang imatur. ( Drucker, 2003) Pada orang yang sehat, GLP-1 akan mengurangi pelepasan glukagon dari dari sel α pankreas ( Schirra Schirra et al, 2006) dan GLP-1 GLP-1 intravena akan menurunkan sekresi glukagon glukagon pada pasien DM tipe 2. Seperti efek insulinotropik dari GLP-1 , penghambatan glukagon dilakukan oleh glukosa bebas. Hal ini tidak terjadi selama keadaan euglikemia, dan tidak berefek selama keadaa hipoglikemia ( Nauck et al, 2002). GLP-1 eksogen menurunkan gula darah puasa bahkan pada pasien diabetes tipe 1, hal ini mengindikasikan bahwa efek insulinotropik GLP-1 sangat penting dalam glukoganostatik glukoganostatik (Baggio and Drucker, Drucker, 2007). Diantara beberapa efek fisiologis dari GLP-1, efeknya pada pengosongan lambung terjadi diluar efek insulinotropik untuk mengontrol gula darah post prandial. Telah lama diketahui bahwa pelepasan GLP-1 akan menghambat efek sekressi dan motilitas gastrointestinal. Sebagai sebuah enterogastron, GLP-1 akan menurunkan gastrin yang akan menginduksi sekresi asam dan pankreatik sebaik kemampuannya dalam menyebabkan pengosongan lambung. Aktivitas motorik dari GLP-1 diantaranya adalah relaksasi dari fundus, inhibisi dari kontraksi antrum dan duodenum, serta stimulasi kontraksi fasik dan tonus dari pilorus, sebagai respon dari masuknya nutrisi ke dalam duodenum ( Schirra et al, 2006). Mekanisme peranan GLP-1 dalam motilitas lambung sangatlah komplek
19
dan sulit dimengerti. Pada hewan, hal tersebut ditunjukkan bahwa hal tersebut tergantung kepada inervasi n. Vagus di lambung, sedangkan pada manusia regulasi jalur kolinergik akan berefek pada GLP-1 endogen pada fundus, tetapi mekanisme alternatif tampak pada efeknya terhadap pergerakan di antrum dan pilorus ( Schirra et al, 2009). Pada tikus, aksi GLP-1 eksogen pada pergerakan usus halus saat puasa dimediasi oleh nitrit oksid. Penemuan reseptor GLP-1 pada jantung dan pembuluh darah tikus serta manusia baru0baru ini menyebabkan fokus pada efek GLP-1 pada sistem kardiovaskuler. ( Grieve Grieve et al, 2009).
GLP-1 akan akan
meningkatkan tekanan tekanan darah sistolik dan diastolik .
Gambar 5. Efek GLP-1 pada Tubuh Manusia CCK (kolesistokinin) CCK disekeresikan oleh sel L pada duodenum dan jejunum bagian atas, serta ditemukan di otak, Terdapat beberapa bentuk CCK diantaranya adalah CCK-8, CCK-22, CCK-33, dan CCK-58 dimana CCK33 merupakan bentuk yang dominan pada pada plasma dan usus. Waktu
20
paruh dari CCK selama selama 1-2 menit. menit. Pada Pada orang orang yang sehat, konsentrasi CCK puasa mengalami peningkatan dari 1 pmol/L hingga 5-10pmol/L ketika seseorang makan, waktu puncaknya kurang lebih 30 menit dan kembali ke kadar puasa setelah 3-5 jam ( Moran and Kinzig, 2004). Protein dan lemak merangsang kuat skresi dari CCK, sedangkan karobohidrat hanya memberikan sedikit rangsangan. Lemak oada usus halus mempunyai aksi dalam memperlambat pengosongan lambung pada manusia yang diregulasi secara dominan oleh CCK melalui reseptor CCK-1 , dan dihambat dengan antagomnis CCK-1, loxiglumide.
CCK
memperlambat
pengosongan
lambung
dengan
merelaksasi bagian proksimal lambung, meningkakan tekanan basal dan fasik pilorus, serta menghambat pergerakan antrum yang dimediasi oleh jalur reflek vagovagal. Berkebalikan dengan dengan efeknya pada lambung, CCK eksogen akan meningkatkan aktivitas motorik dari usus halus dan memperpendek memperpendek waktu transit tr ansit pada usus. PYY PYY terletak sama dengan GLP-1 yaitu pada sel L di bagian distal usus dan sering disebut dengan ” ileal brake”. Konsentrasi PYY dalam plasma pada keadaan puasa rendah, dan meningkat kurang lebih 30 menit setelah nutrisi masuk ke dalam usus halus ( Vincent and le Roux, 2008). PYY disekresi disekresi dengan dengan stimulus kuat dari dari lemak, dan karbohidrat karbohidrat serta protein. Sekresi PYY merupakan respon dari adanya lemak pada usus halus yang sebagian telah dimediasi oleh CCK. Karena kemampuannya dalam memperlambat pengosongan lambung, PYY juga berperan dalam meningkatkan gula darah post prandial, meskipun belum ada bukti yang jelas terhadap efek insulinotropik tersebut. tersebut.
21
c.
Fisiologi Pengosongan Lambung
Gambar 6. Proses Pengosongan Lambung Berdasarkan pada fungsinya, fungsinya, lambung di bagi menjadi dua bagian yaitu bagian
proximal dan distal. Bagian proximal
merupakan tempat penyimpanan makanan yang di makan. Bagian ini terdiri dari fundus dan sepertiga proximal corpus. Pola aktivitas
22
motorik dari lambung lambat dan dilanjutkan dengan munculnya tonus kontraksi, pergerakan ini akan mempengaruhi tekanan dalam lambung dan menentukan menentukan gradien gradien
tekanan antara antara lambung lambung dan
duodenum. Tekanan ini penting untuk mengosongkan cairan dalam lambung. (Indireshkumar, et al , 2000). Tonus pada bagian proximal lambung menurun ketika makanan masuk dari oesofagus ke lambung, hal ini akan menyebabkan peningkatan volume lambung, yang dikenal dengan relaksasi reseptif (Cullen and Kelly, 2002). Hal ini diikuti dengan relaksasi yang lebih lama yang disebut dengan akomodatif relatif yang akan menyebabkan lambung dapat berfungsi sebagai tempat penyimpanan tanpa ada zat yang menimbulkan tekanan pada lambung. Pola pergerakan dari lambung sangatlah spesifik. Awalnya akan terjadi kontraksi menyeluruh pada fundus dan cardiac, akibvat munculnya pacemaker oleh sel interstisial cajal (ICCs), sedangkan bagian bawah lambung dan antrum akan menghambat aktifitas motorik.
Terdapat
beberapa
faktor
yang
mempengaruhi
pengosongan lambung diantaranya adalah usia, jenis kelamin, densitas dan osmolaritas kalori.
300ml garam yang diberikan
secara bolus akan mengosongkan lambung 2 kali lebih cepat dibandingkan dengan bolus 150 ml garam. Pada umunya pengosongan cairan akan berlangsung cepat yang memakan waktu 50% dari waktu pengosongan pengosongan ( 8-18 menit). menit). Cairan yang yang kaya akan kalori akan dikosongkan lebih lambat daripada makanan yang rendah kalori. Peningkatan osmolaritas akan menurunkan menurunkan respon kontraksi pada usus halus. Selain itu karakteristi dari nutrisi itu sendiri akan mempengaruhi pengosongan isi lambung, Karbohidrat dan sebagian besar asam amino akan diserap usus melalui osmoreseptor mukosa usus halus yang berperan aktif dalam inhibisi feedback jalur neral. L-triptofan, prekusor dari 5-HT yang berasal
23
dari asam amino lain
efektif dalam menunda pengosongan pengosongan
lambung. Efek dari trigliserida pada motilitas lambung tergantung pada
panjangnya rantai asam lemak yang berbeda dalam
mensekresi CCK.
Namun demikian, pada suatu penelitian,
perubahan makanan yang drastis dan cepat tidak menunjukkan perubahan pada pergerakan gastrointestinal(Boudry et al. 2001). Keasaman lambung juga berperan penting. Omeperazol akan mengurangi hubungan antara PH intragastrik dan jenis MMC yang akan menginduksi penundaan pengosongan lambung. Selain itu, suhu makanan yang dicerna juga mempengaruhi pergerakan lambung,
di
mana
makanan
dingin
akan
mempelambat
pengosongan. Pada pengosongan pengosongan lambung,
neurohormonal sangatlah
berperan termasuk peranan inervasi n. Vagus. Namun demikian n. Vagus tidak dibutuhkan untuk menginisiasi pola pergerakan gastroduodenal ketika puasa atau postprandial, tetapi dibutuhkan untuk memodulasi pola kontraksi selama fase ke III. Berbagai neurohormonal akan berperan dalam pengosongan lambung, Perbedaan tipe neuron dengan perbedaan kombinasi transmisi akan memberikan kontrol yang berbeda terhadap pergerakan lambung. Plexus
mienterikus
yang
terletak
pada
dinding
lambung
mengandung berbagai neurotransmitter, diantaranya adalah Ach, norepinefrin, 5-HT, SP, VIP, peptide histidine isoleucin (PHI) dan enkefalin. Neuron eksitasi mengandung Ach, SP, atau keduanya yang berperan langsung dalam mengontrol kontraksi dari lapisan otot sirkuler. Motorneuron inhibitor terdiri dari VIP dan NO yang akan mengontrol secara langsung relaksasi relaksasi (Olsson (Olsson and Holmgren 2001). Selama puasa, tonus pada bagian proksimal lambung dimediasi oleh input kolinergik. Setelah makan, bagian proksimal
24
dari lambung akan mengalami relaksasi melalui aktivasi dari neuron nitregik pada dinding lambung. NO akan menginduksi relaksasi dengan memproduksi c-GMP.Sildenafil ( inhibitor selektif 5- fosfodiesterase) akan memperlama kerja cGMP dan kemudian memodifikasi kontaksi dari esofagus dan menurunkan tekanan LES, mengahambat aktivitas motorik interdigestif dari antrum dan duodenum, meningkatkan volume intragastrik setelah makan dan dan memperlambat memperlambat pengosongan pengosongan isi lambung. lambung. Sebalikya, jalur nitrergik tidak tampak pada tonus gaster ketika puasa dan sensitif terhadap distensi gaster pada manusia. Opiat dari subklas reseptor yang berbeda mempunyai efek inhibisi dan eksitator . 5HT akan mempercepat pengosongan gaster melalui reseptor r eseptor 5-HT3, sedangkan
somatostatin,
neurotensin,
oksitosi,
PYY,
GRP,
enteroglukagon, oksintomodulin dan PGE1 akan memperlambat pengosongan pengosongan isi lambung. Peranan CCK masih belum jelas. Inervasi dari sistem saraf pusat (CNS) berperan dalam regulasi aktivitas motorik dan pengosongan lambung. Tekanan mental akan memperlama periode dari MMC. Kemarahan akan meningkatkan
aktivitas
motorik
dari
lambung
sedangkan
kecemasan dan depresi akan menurunkan kontraksi lambung. Nyeri dan dingin, serta nyeri iskemik akan memperlambat pengosongan lambung. Beberapa jalur saraf berperan dalam tekanan tersebut. Mediator untuk otak-usus telah dievaluasi secara intensif.
Infus
TRH
intraventrikular
akan
mempercepat
pengosongan lambung, sedangkan CRF, CCK, opiat, bombesin, takinin, somatostatin, faktor natriuretic atrial, GABA, kalsitonin, dan CGRP akan memperlambat pengosongan lambung, sebagian melalui
mekanisme
vagal.
Untuk
menurunkan
LESP
dan
menurunkan relaksasi spincter esofagus, GABA, dan agonis
25
reseptor 5HT-1 yang akan menginduksi pemneuhan gaster yag diikuti oleh aktivasi neuron mienterik (Tack et al. 2001).
C. GASTROPARESIS DIABETIKA
1. Definisi Tidak ada konsensus pasti yang menerangkan definisi gastroparesis diabetika. Istilah gastroparesis diabetika sering berubah menjadi gastropati diabetik. Bell et al mendefinisikan gastroparesis gastroparesis diabetik sebagai kelainan neuropati traktus gastrointestinal yang sering terjadi pada pasien diabetes. Talley et al menggunakan istilah gastropati diabetikum sebagai sindrom klinis dari gangguan saluran cerna bagian atas akibat gangguan motilitas pada pasien diabetes melitus dan didapatkan adanya keterlambatan pengosogan lambung. American
Gastroenterological Gastroenterolo gical
Association
(AGA)
membuat
kesepakatan bahwa diagnosis gastroparesis harus berdasarkan adanya tanda dan gejala yang sesuai, keterlambatan pengosongan lambung, serta tidak adanya lesi obstruktif pada lambung maupun usus halus. Dengan demikian, gastroparesis diabetik dapat didefinisikan sebagai gastroparesis yang terjadi pada pasien dengan diabetes melitus dengan kriteria gastroparesis sesuai dengan yang dijelaskan AGA. Sebagian besar pasien mengeluhkan adanya keluhan saluran cerna bagian atas seperti mual, muntah, kembung, tetapi hubungan antara gejala dengan gangguan fungsi motorik lemah, dan lebih mengarah pada etiologi yang multifaktorial. Keluhan rasa penuh dan kembung sering sebagai prediksi adanya keterlambatan pengosongan gaster, tetapi banyak pasien dengan
gastroparesis
yang
relative
asimtomatik.
Gastroparesis
asimtomatik sering timbul pada pasien dengan diabetes melitus. .
26
2. Epidemiologi Suatu studi menunjukkan bahwa diabetes mellitus merupakan penyebab kedua tersering dari gastroparesis (24%) setelah idiopatik (33%), sedang penyakit tersering lainnya adalah paska operasi lambung (19%). Laporan mengenai prevalensi gangguan motilitas lambung pada penderita diabetes memberikan hasil yang berbeda-beda, hal ini disebabkan beberapa factor antara lain : tipe penderita diabetes yang diselidik (IDDM atau NIDDM, diabetes yang lama dan berat, dengan atau tanpa gejala gastroparesis), kriteria yang digunakan
untuk diagnosa gastroparesis
(berdasarkan gejala-gejala saja, berdasarkan adanya kelainan motorik ataupun elektrik lambung, atau berdasarkan keterlambatan pengosongan lambung), dan metode yang digunakan untuk menilai, mengosongkan lambung
(pemeriksaan
barium,
radiopaque
marker,
USG,
ataupun
scintography). Dari hasil berbagai laporan disimpulkan bahwa sekitar 30-60% penderita diabetes mengalami keterlambatan waktu pengosongan lambung, dan bahwa prevalensi keterlambatan pengosongan lambung diperkirakan sama pada penderita IDDM maupun NIDDM. Hasil penelitian terhadap penderita IDDM menunjukkan adanya keterlambatan waktu pengosongan lambung solid non digestible pada 62% penderita, keterlambatan waktu pengosongan lambung liquid pada 25% penderita, dan tidak ada yang mengalami keterlambatan pengosongan lambung solid digistibel. Pada IDDM, uji scintigraphy terhadap 70 penderita menunjukkan 27,5% mengalami keterlambatan pengosongan liquid dan 58,6% mengalami keterlambatan pengosongan solid. Pada NIDDM yang baru terdiagnosa, ditemukan adanya keterlambatan pengosongan lambung semisolid pada 36,6% dari 30 penderita. 3. Patofisiologi Gastroparesis Diabetika Penyebab
pasti
penundaan
pengosongan
lambung
belum
diketahui. Pengosongan lambung yang normal merupakan integrasi tonik
27
dari fundus, antrum, serta tahanan dari hasil kontraksi pilorus dan duodenum. Proses ini merupakan interaksi yang kompleks dari otot polos, sistem saraf otonom, sel enterik, dan sel-sel pacemaker khusus yang disebut dengan sel intersetisial Cajal ( ICC). Neurotransmiter dan neuroendokrin juga berperan dalam motilitas lambung. Nitrit okside ( NO) merupakan senyawa yang penting dalam menghambat nonadrenergik, nonkolinergik, dan neurotransmiter neurotransmiter di usus yang yang ikut ikut berperan
dalam
mempengaruhi motilitas lambung. NO berperan dalam tonus otot sfingter osefagus bagian bawah dan pilorus, mengtur reflek fundus, serta mengatur reflek peristaltik pada usus. Disfungsi neuron NO pada pleksus mienterikum akan menyebabkan terjadinya penyakit gastrointestinal, termasuk gastroparesis. CRH ( Corticotropin Releasing Hormon) terbukti dapat menurunkan motilitas lambung. Aktivitas mioelektrikal pertama kali dicetuskan oleh ICC yang terdapat pada dinding otot antrum serta corpus gaster selama kurang lebih 3 kali per menit. Gangguan pada fase ini dapat menyebabkan
terjadinya
gastroparesis.
Faktor
lain
yang
juga
mempengaruhi mempengaruhi pengosongan pengosongan lambung adalah neuropati otonom, neuropati enterik, kelainan ICC, fluktuasi gula darah yang terjadi tiba-tiba, dan faktor psikosomatis. Selain itu pengosongan pengosongan lanbung biasanya terjadi lebih lambat pada keadaan hiperglikemia dan menjadi lebih cepat selama hipoglikemia. Kelailan kadar elektrolit ( hipokalsemia, hipomagnesemia) dan hormon gastrointestinal ( motilin, gastrin) juga berpengaruh terhadap terjadinya gastroparesis. gastroparesis. (Ajumobi, et al, 2008)
28
Gambar 7. Patogenesis gastroparesis gastroparesis diabetikum (Ajumobi, et al, 2008) 4. Penegakan Penegakan Diagnosis a.
Gejala Klinis Diagnosis gastroparesis ditegakkan dengan adanya penundaan pengosongan lambung dengan gangguan obstruksi telah disingkirkan melalui pemeriksaan pemeriksaan endoskopi dan dan pencitraan radiologi. radiologi. Gejala yang yang muncul pada gastroparesis adalah muntah, mual, cepat kenyang, kembung, tidak nyaman nyaman
dan nyeri pada perut, perut, serta bersendawa .
Gejala
dispepsia,
ini
menyerupai
akan
tetapi
pada
dispepsia
pengosongan pengosongan lambung terjadi lebih cepat. cepat. Oleh karena karena itu diperlukan diperlukan pengukuran
terhadap
kecepatan
pengosongan
lambung
untuk
membedakan keduanya. Park, et al, 2006). Muntah yang terjadi pada gastroparesis harus dibedakan dengan regurgitasi pada GERD . Pada gastroparesis biasanya vomitus akan terjadi 30 menit setelah makanan masuk ke dalam lambung ( postprandial regurgitasi). b.
Pemeriksaan Fisik Pada pemeriksaan
fisik dapat dapat ditemukan ditemukan adanya nafas busuk,
tetapi tidak spesifik. Selain itu diperlukan pemeriksaan fisik terhadap tanda-tanda malnutrisi dan penurunan berat badan.
29
c.
Pemeriksaan Penunjang Tes
pengosongan
lambung
pada
beberapa
pasien
yang
menunjukkan gejala gangguan gastrointestinal bagian atas diperlukan untuk menegakkan diagnosa gastroparesis. Hal ini bertujuan untuk membedakan dengan dengan dispepsia. Pengukuran tekanan dan profil listrik dari fungsi lambung merupakan pilihan pada sebagian besar pasien yang telah menderita diabetes. Gastroparesis diabetik didiagnosis melalui adanya gejala saluran cerna atas yang mendukung perlambatan pengosongan lambung pada pasien
diabetes,
tanpa
adanya
obstruksi
mekanik
yang
dapat
menyebabkan gejala saluran cerna atas, dan terdapat tanda-tanda perlambatan pengosongan lambung. Obstruksi usus halus dan lambung disebabkan oleh massa intraabdomen harus diekslusi menggunakan radiografi abdomen, computed tomography, dan magnetic resonance imaging. Endoskopi dibutuhkan untuk menyingkirkan adanya striktur, massa, atau ulkus. Pemeriksaan yang dibutuhkan untuk menyingkirkan infeksi, metabolik, dan penyebab imunologis menyebabkan gejala saluran cerna atas yaitu pemeriksaan darah lengkap, pemantauan metabolik komprehensif meliputi elektrolit dan tes fungsi hati, urinalisis, tingkat sedimentasi eritrosit, dan pemeriksaan biokimia dan imunologis untuk thyroid stimulating hormone. Setelah menyingkirkan etiologi lain yang mungkin dan obstruksi dengan endoskopi dan pencitraan abdomen, gastroparesis
diabetik
didiagnosis
perlambatan pengosongan lambung.
30
dengan
menunjukkan
adanya
Gambar 8. Aktivitas Myoelektrik Gaster Elektrogastrografi
merupakan
metode
non
invasive
untuk
mengukur aktivitas mioelektris gaster dengan menempatkan elktrode pada permukaan epigastrium. Pada pasien normal, elektrogastrografi mengidentifikasi ritme elektrivitas fisiologis dari lambung pada 3 siklus per menit. Pada beberapa pasien, dapat timbul disaritmia, takigastria (3.6 sampai 9.9 siklus per menit) dan bradygastria (1 sampai 2.4 siklus per menit). Meskipun keluhan dyspepsia berkorelasi lebih baik dengan elektrogastrografi
dibandingkan
dengan
skintigrafi,
tetapi
elektrogastrografi tidak dapat mengukur aktivitas kontraktilitas lambung (Smith S., et al, 2003).
31
Gambar 9. Perbandingan hasil pemeriksaan Scintigraphy Berbagai
jenis
penelitian
pengosongan
lambung
meliputi scintigraphy dengan gambar yang diambil pada jam pertama, kedua dan keempat; tes napas, dan pemeriksaan ultrasonografi. Pengosongan lambung dari makanan fase padat oleh scintigraphy diperkirakan mendiagnosis
merupakan
teknik
perlambatan
terbaik
yang
pengosongan
diterima
untuk
lambung
karena scintigraphy dapat mengukur jumlah pengosongan pengosongan makanan berkalori fisiologis yang dapat menilai fungsi motorik lambung. Teknik melibatkan pencampuran penanda radioisotop pada makanan standar dan mengikuti jejaknya di dalam lambung menggunakan kamera gamma. Untuk sebuah pemeriksaan yang dikatakan standar baku emas, perlu diperhatikan bahwa tidak terdapat standarisasi teknik scintigraphy, dibuktikan dengan adanya perbedaan zat yang digunakan antara pusat yang satu dengan pusat yang lain, dan bahwa korelasi antara gejala dengan gastroparesis diabetik dan tingkat pengosongan lambung tidak jelas.
32
Pengukuran hidrogen pernapasan 12 jam setelah mengkonsumsi makanan mengandung potatoes starch dan laktulosa berkaitan dengan waktu transit disaluran cerna atas dan telah dinyatakan sebagai alat skrining untuk gastroparesis sebelum menggunakan pemeriksaan yang lebih mahal dan definitif. Tes pernapasan yaitu mengkonsumsi makanan standar yang mengandung octanoat yang dilabeli radioisotop karbon, suatu trogliseridemedium. 13C-octanoat 13C-octanoat diserap secara cepat di usus halus dan dimetabolisme menjadi 13CO2 yang dikeluarkan oleh paruparu saat respirasi. Tingkat 13CO2terdeteksi di pernapasan pernapasan sejalan dengan tingkat pengosongan lambung, dan hasilnya berkaitan erat dengan hasil scintigraphy. Namun, tes ini mengasumsikan mengasumsikan tidak ada kelainan pada usus besar, pankreas, hati, dan fungsi paru. Penelitian menggunakan tes pernapasan pada pasien diabetes terbatas dan validasi tambahan pada pasien dengan gastroparesis dibutuhkan sebelum penggunaan penggunaan secara luas dapat disosialisasikan. Pengukuran ultrasonografi dari perubahan pada regio antral lambung setelah konsumsi makanan cair sangat berhubungan dengan tingkat pengosongan lambung. Pencitraan ultrasound dari pengosongan makanan cair di lambung hanya untuk penelitian dan tidak digunakan di klinik.
5. Diagnosis banding Pada berdasarkan
kebanyakan
kasus,
adanya mual
dan
diagnosa muntah
gastroparesis
yang
dibuat
berlarut-larut
pada
penderita diabetes yang lanjut, namun perlu diingat bahwa mual dan muntah sering dialami penderita diabetes dan bukan
seluruhnya
disebabkan oleh gastroparesis. Mual dan muntah lazim terjadi pada ketoasidosis
akut
yang
umumnya
akan
mereda
setelah
koreksi
kelainan metabolic tersebut. Sebelum menyimpulkan adanya suatu gangguan motilitas harus disingkirkan kemungkinan
obstruksi
33
mekanis,
peradangan peradangan
maupun
ulkus dengan endoskopi ataupun foto serial saluran cerna cerna atas. Meskipun agak jarang, obstruksi saluran cerna bagian tengah dan bawah dapat menyerupai gastroparesis, bila tanda klinis mengarah ke kemungkinan tersebut perlu dilakukan dilakukan pemeriksaan pemeriksaan seperti foto polos abdomen, abdomen, barium follow through ataupun CT scan. Harus pula diingat kemungkinan adanya perforasi, appendicitis, pankreatitis,penyakit susunan syaraf pusat, sindroma paraneoplastik, efek samping obat, kehamilan dan psikogenik. Banyak
keadaan-keadaan
lain
yang
dapat
menyebabkan
gastroparesis, keadaan tersebut bisa menyebabkan gastroparesis yang tak berkaitan dengan diabetiknya pada penderita diabetes, sehingga sebelum
memulai
terapi keadaan-keadaan keadaan-keadaan tersebut, terutama yang
reversible haruslah diatasi. 6. Komplikasi Gastroparesis Diabetika Komplikasi sedapat
gastroparesis
mungkin harus
dicegah.
diabetika Akibat
sangat
serius
muntah-muntah
sehingga ataupun
regurgitasi yang berulang-ulang sering terjadi esofagitis esofagitis yang yang berat dan luas yang menyebabkan perdarahan saluran cerna atas yang akut maupun kronis, dapat dapat pula terjadi robekan robekan esophagus esophagus Mallory weiss, weiss, pneumonia aspirasi, malnutrisi maupun gangguan keseimbangan air dan elektrolit. Akibat terganggunya pengosongan lambung solid non digestible dapat terjadi pembentukan bezoar di lambung. Gastroparesis juga dapat menyebabkan terganggunya absorbsi obat oral sehingga menyebabkan menyebabkan fluktuasi kadar obat dalam dalam darah, hal ini menjadi masalah yang penting bagi penderita diabetes dewngan obat hipoglikemik oral. 7. Penatalaksanaan Penatalaksanaan Gastroparesis Tujuan penatalaksanaan gastroparesis adalah memperbaiki kualitas hidup, mencegah komplikasi dan untuk gastroparesis diabetika disertai terselenggaranya kendali diabetes yang lebih baik. Sampai saat ini tindakan
pengobatan
lebih
ditujukan
34
kepada
kasus-kasus
yang
simptomatik, pada yang asimptomatik apalagi dengan kendali diabetes yang baik belum diperlukan pengobatan, tetapi lebih ditujukan membantu mencapai kendali gula darah yang lebih baik dan memperbaiki nutrisi, pengobatan terhadap kasus asimptomatik dapat diberikan. Terhadap penderita
gastroparesis
yang simptomatik sebaiknya dilakukan
penyesuaian penyesuaian diit, yang dianjurkan adalah adalah porsi kecil namun sering, dengan kadar lemak dan serat yang rendah dan tetap menjaga asupan kalori yang cukup (John. 2001). Bila cara tersebut tidak menolong dapat diberikan makanan cair ataupun yang dihomogenesisasi, dan pada kasus yang sangat berat mungkin diperlukan suatu feeding tube ke jejunum untuk nutrisi enternal.
Gambar 10. Algoritme Penatalaksanaan Penatalaksanaan Gastroparesis Diabetika a. Manajemen Diet Secara
alami,
gejala
gastroparesis
dapat
menyebabkan
berkurangnya intake oral, termasuk berkurangnya intake makronutrien, penurunan berat badan, dehidrasi, dan defisiensi vitamin dan mineral. Dengan demikian, tujuan manajemen diet adalah mengembalikan dan mempertahankan status nutrisi dan secara bersamaan mengurangi keluhan. Pada pasien pasien diabetes, diabetes, intervensi intervensi diet ditujukan pada untuk untuk
35
mengontrol status glikemik pasien. Pada gejala sedang sampai berat,kemungkinan berat,kemungkinan dibutuhkan asupan nutrisi tambahan. Komponen utama dalam diet yang perlu dievaluasi adalah ukuran partikel, ukuran makanan, dan kandungan makanan dan lemak dalam makanan. Alkohol dan minuman berkarbonasi dilarang. Secara keseluruhan dapat disimpulkan saran untuk diet gastroparesis adalah diet yang sering, ukuran kecil, makanan rendah serat dan rendah lemak dengan peningkatan intake nutrisi dalam bentuk cairan. Jika pengukuran diet dan terapi farmakologi gagal mengurangi keluhan dan mempertahankan status nutrisi, beberapa bentuk support rute pemberian makanan perlu dilakukan. Pemberian makanan dengan pompa nasogastrik perlahan adalah pilihan terapi yang disarankan. Walau dalam praktiknya, pasien dengan gastroparesis berat jarang yang dapat mentoleransi volume yang dibutuhkan untuk
menentukan
kebutuhan nutrisi mereka ketika makanan diberikan langsung ke dalam lambung. Pemberian makanan langsung pada gaster dapat mengurangi risiko aspirasi pada pasien dengan keterlambatan pengosongan lambung. Pemberian makanan nasojejunum lebih dapat ditoleransi karena melewatkan lambung yang malfungsi. Kadar glukosa harus dipertahankan di bawah 180 mg/dl untuk mencegah inhibisi dari kontrol mioelektris dan gerakan lambung. Mempertahankan kontrol status glikemik penting karena hiperglikemia menginhibisi aksi obat prokinetik seperti eritromisin.Obat oral antidiabetik dapat digunakan pada pasien diabetes tipe 2 dan gastroparesis ringan. Insulin dapat digunakan pada pasien diabetes melitus tipe I dan pasien dengan gastroparesis gastroparesis berat. b. Terapi prokinetik Penggunaan obat-obat prokinetik untuk meningkatkan kecepatan pengosongan lambung merupakan pendekatan paling efektif dalam pengobatan penderita gastroparesis gastroparesis yang simptomatik. Sebelum Sebelum terapi
36
prokinetik dimulai seharusnya waktu pengosongan lambung diukur, namun karena tidak praktis dapat diberikan terapi pengobatan selama 4 minggu, bila symptom symptom tidak tidak berkurang berkurang ataupun muncul
kembali
setelah terapi dihentikan maka waktu pengosongan pengosongan lambung harus diukur. Ada berbagai bahan farmakologik yang memiliki efek prokinetik lambung, namun obat-obat prokinetik yang secara luas digunakan, dalam mengobati gastroparesis diabetika adalah metoclopramide, domperidone, cisapride dan erythromycin. Karena sifat kelainan motorik yang beraneka ragam ada gastroparesis diabetika maka tidak mungkin untuk memperoleh perbaikan terhadap seluruh kelainan motorik / sensorik dengan dengan satu obat. Waktu pemberian pemberian obat obat prokinetik haruslah sedemikian rupa sehingga kadar plasma obat. Waktu pemberian obat prokinetik haruslah sedemikian rupa sehingga kadar plasma puncak dan aktivitas terapeutik terapeutik bertepatan
dengan waktu
makan yaitu setidaknya 30 menit peprandial, selain itu juga perlu diberikan dosis malam hari untuk mengurangi pembentukan bezzoar. i.
Metoclopramide Metoclopramide
adalah
suatu
derivat
procainamide
merupakan antagonis reseptor dopamine D2 dan reseptor 5HT3, pelepas acetylcholine dan inhibitor cholinesterase, memiliki khasiat prokinetik lambung dan anti emetik dan dapat melewati sawar darah otak. Aktivitas prokinetiknya diperkirakan berasal dari antagonisme reseptor r eseptor dopamine lambung peningkatan pelepasan acetylcholine dari plexus myentericus. Adapun aksi prokinetiknya antara lain meningkatkan tekanan sfingter esophagus bawah, menghambat relaksasi relaksasi fundus, fundus, meningkatkan meningkatkan kontraktilitas antrum dan merelaksasi sfingter pylorus. Aksi metoclopramide pada aktivitas IMMC masih belum jelas. Aktivitas antiemetiknya adalah berdasarkan
antago-nisme reseptor dopamine sentral pada
chemoreceptor trigger zone dan vomiting center. Metoclopramide
37
dapat menurangi symptom statis lambung dan memperbaiki pengosongan lambung solid maupun liquid, namun antara perbaikan
symptom
berkorelasi.
Pada
prokinetiknya
dengan pengosongan lambung tidak
pemakaian
akan
simptomatiknya
yang
menghilang
berke-panjangan meskipun
efek
perbaikan
terus berlangsung. berlangsung. Metoclopramide dianggap
merupakan obat yang paling efektif dalam hal memperbaiki symptom. Metoclopramide diberikan per oral dengan dosis 5 – 20 – 20 mg sebelum makan dan pada waktu tidur. Dapat pula diberikan melalui
intravena, intramuskuler, subkutan, intrarektal maupun
intraperitoneal. Efek samping metoclopramide setidak-tidaknya mengenai 20% penderita, sifatnya tergantung dosis, dan yang tersering
adalah
gangguan
neurologik
dan
endokrinologik.
Gangguan neurologik berupa mengantuk, gelisah, cemas, depresi, depresi, symptom dystonic (yaitu tardive dyskinesia, oculogyric crisis, opisthotonus,
trismus
dan
torticollis),
dan
symptom
parkinsonisme (yaitu tremor, rigidity dan akinesia). Gangguan endokrinologik antara lain hiperprolaktinemia yang menyebabkan gynecomastia, gynecomastia, mastalgia, galactorrhea galactorrhea dan dan amenorrhea, selain itu dapat terjadi peningkatan kadar aldosterone dan thyrotropin dan penurunan kadar luteinizing hormone, follicle stimulating hormone dan growth hormone. ii. Domperidone Domperidone
merupakan derivat benzimidalzole, suatu
antagonis reseptor dopamine yang tidak melewati sawar darah otak. Aksi prokinetik lambungnya lambungnya adalah melalui penghambatan penghambatan reseptor dopamine pada lambung dan duodenum, sedangkan efek antiemetiknya hanya terjadi pada chemoreceptor trigger zone. Domperidone
efektif dalam mengendalikan mengendalikan symptom dan
memperbaiki pengosongan lambung pada gastoparesis diabetika. Pemberian
secara
akut
38
pada
pendderita
diabetes
akan
meningkatkan kecepatan pengosongan solid maupun liquid, sesudah pengobatan 4 minggu peningkatan pengosongan liquid tetap terjadi terjadi namun namun pengosongan pengosongan solid tidak, sedangkan sedangkan symptom klinis
membaik
Domperidone
pada
dapat
pengobatan diberikan
akut
melalui
maupun oral,
kronis.
intravena,
intramuskuler ataupun intrarektal. Dosis awal oral adalah 10 mg sebelum makan dan malam sebelum tidur, dapat ditingkatkan menjadi 4 kali 20 mg perhari, dan pada gastroparesis yang berat dapat ditingkatkan menjadi 4 x 30 mg perhari. Insidens efek samping domperidone bervariasi dari 2-7%, umumnya adalah mulut kering, sakit kepala, ruam kulit, gatal, diare, kegelisahan dan gangguan endokrin yang berkaitan dengan hiperproklaktinemia. iii. Cisapride Cisapride merupakan suatu derivat benzamide yang tidak memiliki
sifat antidopaminergik,
akan
tetapi
meningkatkan meningkatkan
pelepasan acetylcholine pada plexus myentericus intestinalis dan juga bersifat antagonis terhadap reseptor 4 HT3 dan antagonis 5HT4. Cisapride tidak mempunyai efek antiemetik langsung, namun dapat meningkatkan amplitudo kontraksi kontraksi di seluruh bagian saluran cerna sehingga menguntungkan bagi penderita. Obat ini meningkatkan meningkatkan gastroparesis
kontraksi koordinasi diabetika
antrum
dan
duodenum
antroduodenal. cisapride
dapat
Pada
dan
juga
penderita
memperbaiki
pengosongan pengosongan lambung liquid, solid maupun non digestible solid, dan efek perbaikan ini terjadi pada pemberian akut maupun kronis. Dibanding dengan metoclopramide, cisapride lebih poten dan dianggap sebagai obat pilihan utama untuk gastroparesis pada saat ini. Cisapride diberikan melalui oral dengan dosis 5-20mg, sebelum makan dan atau pada waktu tidur.
39
Efek samping cisapride jauh lebih sedikit dibanding metoclopramide, umumnya adalah kram perut, diare dan sakit kepala, biasanya bersifat sementara dan dapat diatasi dengan pengurangan dosis. iv. Erythromycin Erythomycin merupakan antibiotik macrolide yang memiliki efek menyerupai motilin terhadap motilitas saluran cerna, bekerja sebagai agonis motilin dengan cara berkaitan dengan reseptor motilin pada antrum dan duodenum bagaian atas, dan aktivitas ini
tidak berkaitan dengan efek antimikrobialnya. antimikrobialnya. Studi inviro inviro
menunjukkan
bahwa selain merangsang kontraksi antrum dan
duodenum, erythromycin juga menginhibisi otot pylorus. Pada manusia erythromycin dapat meningkatkan kontraksi antrum, memperbaiki kontraksi antroduodenal, mengurangi waktu aktivitas IMMC fase fase 2 dan IMMC fase
3
merangsang serta memperpanjang memperpanjang aktivitas (5
kutip). Kao dkk menyimpulkan bahwa
erythromycin efektif terhadap gastroparesis diabetika karena memperbaiki transit esophagus dan pengo-songan lambung. Studi
meta
analisis
mengenai
prokinetik pada penderita gastroparesis gastroparesis
penggunaan
obat-obat
menunjukkan bahwa
erythromycin lebih unggul dibanding cisapride, metoclopramide maupun domperidone dalam hal mempercepat pengosongan lambung. Pemberian erythromycin 200 mg intravena kepada penderita gastroparesis diabetika akan memperbaiki pengosongan lambung solid maupun liquid secara dramatis menjadi seperti yang terlihat pada orang normal, bila diberi secara secara oral kali 250 mg selama 4 minggu, perbaikan juga terjadi namun hasilnya kurang dibanding intravena. Erythromycin tersedia untuk penggunaan oral dalam bentuk stearat dan etyl succinate. Dosis erythromycin
stearst
adalah 3 kali 250 mg diberikan 30 – 60 menit sebelum makan.
40
Untuk penggunaan intravena dalam bentuk lactobionate diberikan sebagai infus selama 30 menit dengan dosis 200 mg, diencerkan dalam larutan garam fisiologis. Pada orang normal erythromycin dapat menimbulkan efek samping mual, muntah, kejang abdomen dan diare, sedangkan pemberian
yang
berlama-lama
sebagai
prokinetik
akan
meningkatkan resiko timbulnya strain bakteri resisten. Saat ini dikembangkan dikembangkan derivat erythromycin, erythrom ycin, ER 523, suatu agonis reseptor motilin yang 18 kali lebih kuat dari erythromycin namun tidak
memiliki
aksi antibiotik, dan
terbukti
efektif
memperpendek memperpendek waktu pengosongan pengosongan lambung liquid maupun solid pada penderita IDDM dengan gastroparesis yang berat. v. Antiemetik Ondansentron, antagonis reseptor 5-HT 3 dapat digunakan untuk mengontrol keluhan, tetapi tidak menunjukkan perbaikan dalam pengosongan lambung. Mirtazipine adalah antidepresan yang aktif pada resep 5-HT3 dan dilaporkan bermanfaat untuk gastroparesis refrakter dibandingkan terapi lain. Antidepresan trisiklik juga bermanfaat dalam sindrom muntah kronik. Ada beberapa
gabungan
terapi
yang
sedang
dalam
evaluasi
penggunaannya untuk gastroparesis. Sebagai contoh, prokinetik azithromycin dan mitemcinal dapat menstimulasi reseptor motilin. Ghrelin, suatu hormone peptide yang diproduksi oleh sel enteroendokrin dalam lambung yang menstimulasi nafsu makan dan meningkatkan gerak lambung. c. Terapi Endoskopi Endoskopi dengan dengan injeksi botulinum botulinum Pylorospasme berperan dalam berkembangnya Gastroparesis. Toksin botulinum merupakan inhibitor yang poten untuk transmisi neuromuskuler dan terbukti berefek dalam manajemen gastroparesis. Pada studi yang melibatkan 8 pasien, nilai skoring keluhan menurun dari 27 menjadi 12.1, empat pasien meningkatkan dosis insulin 5 unit/ hari
41
dan 6 pasien mengalami peningkatan berat badan. Dalam penelitian yang berbeda, pengosongan pengosongan gaster dapat diperbaiki dengan injeksi botulinum, tetapi keluhan tidak berbeda dengan pada grup yang diberi placebo dengan botulinum (Ajumobi dan Griffin, 2008). d. Terapi elektrostimulasi Elektrostimulasi gaster dapat memperbaiki keluhan mual, muntah, kualitas hidup, dan status nutrisi pada pasien dengan Gastroparesis refrakter. Tiga prinsip dari elekstrostimulasi gaster antara lain arus listrik bolak-balik, frekuensi tinggi, stimulasi berurutan. Elektrostimulasi gaster dilakukan melalui electrode yang ditanam dalam lapisan serosa melalui satu atau dua protocol stimulasi. Satu protokol merupakan stimulasi dengan energi tinggi, durasi lama. Kelihatannya gastric pacing dapat memperbaiki symptom gastroparesis dan mempercepat pengosongan lambung pada penderita gastroparesis yang berat, sehingga pada masa mendatang mungkin dapat merupakan pilihan terapi pada gastroparesis. Elektrostimulasi gaster dapat diklasifikasikan sebagai singlechannel dan multichannel. Stimulasi dengan energy tinggi, frekuensi rendah (pulsasi panjang) bertujuan mengembalikan gelombang ritme perlahan 3 siklus per menit dari aktivitas normal myoelektris gaster dan telah terbukti memperbaiki keluhan dan waktu pengosongan lambung (Ajumobi dan Griffin, 2008). e. Penanganan Penanganan operatif Tindakan operatif seperti loop gastroenterostomy, vagotomy dan pyloroplasty mengecewakan
terhadap
gastroparesis
sehingga
hampir
diabetika
tidak digunakan,
umumnya kalaupun
digunakan hanya pada kasus yang sangat berat ber at yang tidak ti dak respons terhadap terapi medis lainnya.
42
DAFTAR PUSTAKA
Ajumobi A.B., Griffin R.A. Clinical Review Article of Diabetic Gastroparesis: Evaluation and Management. Hospital Physician, 2008; 27-32. Anne M. R. Agur; Moore, Keith L. 2007. Essential Clinical Anatomy (Point (Lippincott Williams & Wilkins)). Hagerstown, MD: Lippincott Williams & Wilkins.; p. 150. Barrett K, Brooks H, Bitano S, Barman S. Ganong’s review of medical physiology. 23th edition. New York: McGraw Hill; 2010. Cammillery M.. Diabetic Gastroparesis. N Engl J Med , 2007: 356;8. Guyton AC, Hall JE. Textbook of medical physiology. 11th edition. Philadelphia: Elsevier Saunders; 2006. Herbst RS (2004). "Review of epidermal growth factor receptor biology". International Journal of Radiation Oncology, Oncolo gy, Biology, Physics 59 (2 Suppl Sup pl):
21 – 6. 6. John CR.; Jeffrey LB.; 2001. Management of the Patient with Gastroparesis. http://journals.lww.com/jcge/Fulltext/2001/01000/E http://journals.lww.com/jcg e/Fulltext/2001/01000/Efficacy_of_Prolong fficacy_of_Prolonged_A ed_A dministration_of.5.aspx Keld R., Kinsey L., Athwal V., Lal S. Review Pathogenesis, Investigation, and Dietary and Medical Management of Gastroparesis. J Hum Nutr Diet , 2011; 24: 421-430. Maryani,
Sri.
2003.
Gastroparesis
Diabetika.
http://repository.usu.ac.id/bitstream/12345678 http://repository.usu .ac.id/bitstream/123456789/3370/1/peny 9/3370/1/penydalamdalamsrimaryani8.pdf (15 Maret 2012) Omar F.,David M. Anatomy at a Glance. 2002 by Blackwell Science Ltd, Blackwell Publishing company. p31_39 Park I.M., Camilleri M. Gastroparesis Clinical Update. American Journal of Gastroenterology, 2006; 101: 1129-1139.
43
Parkman H.P., Hasler W.L., Barnett J.L.,Eaker E.Y. Electrogastrography: a Document Prepared by the Gastric Section of The American Motility Neurogastroen terol Motil, 2003; 15: Society Clinical GI Testing Task Force. Neurogastroenterol
89-102. Richard M. Gore; Marc S. Levine. 2007. Textbook of Gastrointestinal Radiology. Philadelphia, PA.: Saunders. Sherwood L. Human physiology: From cells to system. 7th edition. Toronto: Brooks/Cole Cengage Learning; 2010. Smith S., Williams C.S., Ferris C.D. Diagnosis and Treatment of Chronic Gastroparesis and Chronic Intestinal Pseudo-Obstruction. Gastro Clin N Am, 2003; 32: 619-658. Venturi S.; Venturi M. 2009. "Iodine in evolution of salivary glands and in oral Healt h 20 (2): 119 – 134. health". Nutrition and Health 134.
Varon A.R., Zuleta J. From The Physiology of Gastric Emptying of The Understanding of Gastroparesis. Rev Col Gastroenterol, 2010; 25: 207-212.
44
