BAB II TINJAUAN PUSTAKA
2.1. GIST (Gastrointestinal Stromal Tumor)
GIST (Gastrointestinal Stromal Tumor) merupakan Tumor) merupakan tumor mesenkim yang terdapat pada gastrointestinal. GIST diduga berasal dari intersisial sel cajal (ICC) yang dalam keadaan normal merupakan bagian dari sistem saraf otonom pada usus. Pada ICC ini, terdapa terdapatt gen c-kit yang mengkode reseptor reseptor transmembran transmembran pada growth factor (stem-cell factor). factor). !utasi gen ckit terjadi pada bagian intraseluler yang berfungsi sebagai tyrosin kinase untuk mengakti"asi berbagai en#im. !utasi ini menyebabkan fungsi ckit tidak tergant tergantung ung pada akti"asi akti"asi stem cell factor se$ingga terjadi pembela$an sel yang sangat cepat.%,& 2.2. Epidemioloi
'pidemiologi GIST belum diketa$ui dengan pasti. asil study epidemiologi terbaru menyebutkan pre"alensi GIST diperkirakan sekitar &* kasus per satu juta penduduk setiap ta$unnya. Pada study retrospektif di S+edia ole$ indblom et al dan -ilsson et al menyebutkan sekitar %*, / %0 kasus per satu juta penduduk baik pada kasus tumor benigna maupun yang berpotensi untuk terjadinya malignansi. Sedangkan di Iceland sekitar %% per satu juta penduduk dan di 1elanda sekitar %&,2 kasus per satu juta penduduk. 3i 4merika Serikat, terdapat sekitar kasus baru tiap ta$unnya dan diperkirakan %& kasus per satu juta penduduk. 4ngka kejadian GIST sendiri di Indonesia masi$ belum diketa$ui. Sulit
5
untuk menentukan angka pasti dari insidensi GIST karena definisi dan klasifikasinya yang tidak lengkap. &,0,2 Sekitar 67 dari penderita GIST merupakan usia de+asa (* ta$un keatas) dengan ratarata usia 05 ta$un. GIST sendiri dapat terjadi pada semua umur termasuk anakanak. Insidensi GIST antara +anita dan lakilaki adala$ sama, namun beberapa literatur menyebutkan GIST predominan pada lakilaki. Tidak ada element yang mengindikasikan adanya $ubungan GIST dengan lokasi geografi, etnik, ras dan pekerjaan. &,0,2 GITS dapat terjadi pada seluru$ bagian dari saluran pencernaan, namun yang paling sering dijumpai yaitu pada lambung (027), usus $alus (&57), sedangkan pada kolon, rektum, apendi8 dan esofagus jarang dijumpai (9%7). :okasi lain yang jarang terkena yaitu area luar dari GI tract seperti mesenterium, retroperitoneum dan omentum. 1eberapa kasus dilaporkan adanya kejadian GIST pada kandung empedu, pankreas, li"er dan kandung kemi$. Pada kasus / kasus GIST yang menyerang organorgan di luar GI tract disebut dengan e8tra / gastrointestinal stromal tumors ('GISTs). & 2.!. Etioloi
Penyebab pasti dari tumor ini belum dapat dipastikan, tetapi diduga ber$ubungan dengan inflamatory bowel disease, terapi imunosupresif, infeksi human herpes virus dan 4I3S.% GIST diduga berasal dari intersisial sel cajal (ICC) yang dalam keadaan normal merupakan bagian dari sistem saraf otonom pada usus. Imunofenotipik CC3%%2 positif diduga berasal dari interstitial cells of Cajal (ICC). ipotesis ini didukung ole$ berbagai studi yang menyebutkan ba$+a bentuk embrionik dari myosin pada GIST mirip dengan *
bentuk embrionik pada ICC. ;ungsi dasar ICC yaitu sebagai pacemaker yang berfungsi untuk mengatur motilitas dan peristaltik usus. 'kspresi !IT proto-oncogene diduga memiliki peran yang penting dalam perkembangan ICC. IT banyak di ekspresikan terutama pada germ cell" mast cell" beberapa cel epitelial dan haematopoietic stem cells. Produk dari IT protoonc$ogen, IT, merupakan sala$ satu bagian dari kelompok reseptor tirosin kinase yang terkait erat dengan platelet-derived growth factor (#$G%)" macrophage colony-stimulating factor (&'S%)" dan %&S-like receptor tyrosine kinase (%T) ligand. IT merupakan reseptor transmembran dari growth factor yang dikenal sebagai stem cell factor (S'%) atau mast cell growth factor. Secara struktural, IT terdiri dari domain ekstraseluler, transelluler segment dan domain intraseluler . (Gambar &.%) Pengikatan ekstraseluler domain ole$ SC; pada reseptor IT menyebabkan dimerasi molekul IT yang diikuti dengan akti"asi intracellular !IT kinase domain se$ingga mengakti"asi sinyal cascade intrasel yang mengatur proses proliferasi, ad$esi dan diferensiasi.<,% 4kti"asi reseptor tirosin kinase IT merupakan bagian integral dari perkembangan GIST. 4kti"asi ini melibatkan mutasi dalam ckit gene. Sekitar 27 pada kasus GISTs terdapat mutasi pada e8on %%, yang mengkode domain ju8tamembrane. Pada %7 kasus, didapatkan mutasi pada e8on 6 yang mengkode domain ekstraseluler yang melibatkan dimerasi. Pada kasus yang lebi$ jarang, sekitar 9%7 terdapat mutasi pada e8on %5 dan %2 yang mengkode split kinase domain dan phosphotransferase domain. !utasi tersebut mengakti"asi sinyal IT, menyebabkan gangguan pada proses fosforilasi dari sinyal jallur transduksi se$ingga terjadi peningkatan proloferasi sel.<,%
Gambar &.% Struktur reseptor tirosin kinase IT
Gambar &.& !utasi IT pada GIST
2.". #ani$estasi Klinis
!anifestasi klinis dari GIST tidak jelas. Sekitar 27 memberikan gejala, sementara &7 nya asimptomatis dan %7 baru diketa$ui pada pemeriksaan autopsi. Gejala dan 0
tandanya sangat tidak spesifik, sekitar 7 pasien dengan GIST didapatkan tela$ mengalami metastasis ketika diagnosis ditegakkan. GIST dengan ukuran yang kecil umumnya ditemukan secara kebetulan pada saat dilakukan pemeriksaan luar abdomen, pemeriksaan pencitraan, saat pembeda$an dan pada pemeriksaan endoskopi.&,5,0,2 Perdara$an merupakan gejala yang paling umum ditemukan akibat erosi dari lumen saluran gastrointestinal. Perdara$an yang terjadi di dalam rongga abdomen dapat menyebabkan nyeri akut abdomen. Sedangkan perdara$an yang terjadi di dalam lumen saluran gastrointestinal menyebabkan adanya $ematemesis, melena dan anemia. =mumnya pasien tersebut akan menderita anemia akibat perdara$an kronik.&,5,0,2 Gejala lain yang umumnya muncul yaitu adanya massa pada abdomen. Gejala yang muncul tergantung dari ukuran tumor dan lokasinya. GIST dengan ukuran yang kecil umumnya asimptomatis dan kadang ditemukan secara kebetulan. elu$an lain seperti mual, munta$, rasa tidak nyaman pada abdomen, berat badan menurun dan rasa cepat kenyang. >uptur GIST pada rongga peritoneum sangat jarang, namun bila terjadi dapat mengancam nya+a akibat perdara$n intraperitoneal.&,5,0,2,6 1eberapa gejala yang ber$ubungan dengan lokasi GIST yaitu disfagia pada esofagus, obstruksi saluran empedu bila tumor berada di sekitar ampula ?ater $ingga intususepsi pada usus $alus. !etastasis secara limfogen tidak la#im ditemukan. !etastasis jau$ yang umum terjadi pada GIST (intraabdominal) yaitu peritoneum, omentum, area mesenterika dan $epar sedangkan metastasis ekstraabdominal jarang ditemui. GIST yang terdapat di rektum seringkali mengalami metastasis ke pulmonal.&,5,0,2
2
Gambar &.5 Insidensi tertinggi GIST berdasarkan lokasinya 2.%. &ianosis
'"aluasi diagnostik GIST dapat dilakukan berdasarkan te$nik pencitraan, pemeriksaan endoskopi dan yang paling penting yaitu dengan pemeriksaan $istologi dan imuno$istokimia. :esi yang kecil kadang tidak memberikan gejala dan sering didapatkan secara tidak sengaja pada pemeriksaan endoskopi. 1ila tersedia, pemeriksaan dengan endoscopic unltrasound ('=S) $arus dilakukan. GIST menunjukkan gambaran massa $ipoec$ogenik dari dinding saluran cerna, seringkali dari lapisan muscularis propia dan muscularis mukosa. '=S merupakan metode diagnosis yang penting terutama untuk mengidentifikasi adanya malignansi. Pada massa yang memiliki kecenderungan keara$ keganasan, umumnya berukuran @* mm, batas luar yang tidak beraturan, adanya kista dan memiliki pola ec$o yang tidak $omogen. Perlu diketa$ui ba$+a pada pemeriksaan '=S, tidak selalu mungkin untuk membedakan antara tumor stromal dan leiomyosarcomas atau tumor mesenc$ymal lainnya. :eiomyosarcomas lebi$ sering terjadi pada esofagus dan usus
<
besar, jarang pada usus kecil dan lambung se$ingga berdasarkan lokasi tersebut dapat dijadikan indikasi diagnostik bila $asil '=S memberikan keraguan.2,% 1ila pemeriksaan '=S tidak tersedia, pemeriksaan dengan computed tomograp$y (CT) dapat dilakukan sebagai pemeriksaan alternatif. Pada massa yang besar dan dapat teraba pada pemeriksaan palpasi yang disertai dengan adanya kelu$an seperti perdara$an, nyeri perut dan tandatanda obstruksi, CT dapat dilakukan sebagai pemeriksaan a+al. CT dapat menunjukkan baik perluasan tumor primer maupun metastasis. !agnetic resonance imaging (!>I) dapat memberikan informasi tamba$an.2,% Gambaran GIST pada pemeriksaan CT umumnya menunjukkan adanya massa ekstraluminal yang berasal dari dinding saluran gastrointestinal, seringkali dengan nekrosis pada sentralnya. Tumor yang berukuran kecil biasanya menunjukkan gambaran dengan tepi yang tajam dan $alus, $omogen, massa jaringan lunak dengan peningkatan kontras sedang. Tumor yang berukuran besar memberikan gambaran ulserasi mukosa, central necrosis, ka"itasi dan peningkatan kontras yang $eterogen. CT juga teknik yang paling umum digunakan untuk menilai adanya metastasis $ati dari GIST. CT dada, perut dan panggul dianjurkan untuk menentukan stadium GIST. ecuali operasi darurat diindikasikan, yang terbaik adala$ dilakukan sebelum operasi untuk mengecualikan metastasis jau$.2,% Pada kasus jinak, umumnya lesi tampak $omogen dan menonjol ke dalam lumen saluran gastrointestinal. 1eberapa karakteristik lesi maligna yang tampak pada pemeriksaan CT scan yaitu A2,% %. =kuran lesi @cm &. Permukaan ireguler 6
5. 1atas tumor tidak jelas *. In"asi ke jaringan sekitar . Gambaran $eterogen pada pemberian kontras 0. !etastase $epar 2. Penyebaran peritoneal 3iagnosis ak$ir ditegakkan berdasarkan dari pemeriksaan $istologi dari spesimen biopsi. Sampel tumor yang didapatkan dari endoscopic biopsy tidak selalu representati"e. !etode lain yaitu dengan endoscopic submucosal - mucosal resection yang memungkinkan untuk mendapatkan sampel terutama pada tumor dengan ukuran kecil (diameter 9& cm) dan terbatas pada lapisan submukosa dengan endoscopic ultrasound guided fine- needle biopsy. !etode ini tidak selalu berguna dalam penilaian $istopatologi tumor namun dapat membantu memperole$ spesimen untuk pemeriksaan immuno$istokimia. Gambaran $istologi dari GIST ber"ariasi dan pada beberapa kasus tergantung lokasinya. Paling umum, GISTs memiliki pola sel spindle (027), sedangkan sel epit$elioid terli$at pada & 57 kasus dan pola pleomorfik jarang ditemukan (97). Pada semua lokasi, GISTs sering tumbu$ di antara bundel serat otot polos membentuk suatu mikronodular, pola ple8iform. Secara sitologi, batas sel ber"ariasi. -ukleus umumya menunjukkan kromatin yang merata, namun beberapa tumor menunjukkan nukleolus dengan kromatinisasi yang menonjol pada beberapa sel. -ukleus seringkali memanjang pada bagian ujungnya, namun pada beberapa kasus menunjukkan tepi yang tumpul, berbentuk cerutu yang mirip dengan leiomyosarcoma. Pada GIST gastric, mayoritas sel yaitu berbentuk spindle, seringkali
%
memiliki gambaran yang lebi$ basofilik bila dibandingkan dengan leiomyoma karena memiliki densitas nuclear tinggi dan sitoplasma yang sedikit. C3%%2 merupakan penanda paling sensitif untuk GIST, yang muncul pada $ampir 67 tumor stroma. Penanda lain yang signifikan dalam diagnosis GIST adala$ dengan antigen C35*, yang diekspresikan terbanyak pada kerongkongan dan usus besar . Pada & *7 kasus GIST berlokasi di lambung dengan C35* negatif mengekspresikan smoot$ muscle actin (BS!4). le$ karena itu, C35* dan BS!4 adala$ dua penanda yang membantu dalam diagnosis GIST pada sekitar %7 kasus dengan C3%%2 negatif. Pemeriksaan imuno$istokimia tidak $anya membantu dalam menegakkan diagnosis tumor stroma, tetapi juga mampu menyingkirkan lesi submukosa selain GIST. 3iagnosis ak$ir didasarkan pada pemeriksaan patologis dari reseksi tumor. -amun tindakan ini tidak selalu representati"e. al ini disebabkan ole$ sulitnya memperole$ sampel jaringan terutama pada tumor intramural.2,% 2.'. &ianosis Bandin
Penting untuk membedakan antara GIST yang merupakan tumor mesenkim gastrointestinal terbanyak (sekitar <7) dengan neoplasma non epitelial lain yang umumnya lebi$ jarang ditemui pada GI tract seperti leiomioma, leiomyosarcoma, sc$+annoma dan keganasan lainnya.% ampir semua GISTs menunjukkan pe+arnaan imuno$istokimia yang kuat untuk IT. al ini dapat digunakan dalam menyingkirkan diagnosis banding lainnya. Pada neoplasma otot polos dan sc$+annoma tidak menunjukkan ekspresi positif ter$adap C3%%2. Tumor lainnya seperti melanoma metastatik, angiosarcomas, dan seminoma di %%
daera$ retroperitoneal dapat memberikan $asil positif pada pemeriksaan C3%%2, tetapi dapat dibedakan dengan GISTs secara $istologis dan gejala klinis yang muncul.%
Tabel &.% Skema imuno$istokimia diagnosis banding tumor sel spindel pada GI tract
2.. Tatalasana
Penatalaksanaan dengan tindakan pembeda$an radikal merupakan pili$an terapi yang paling efektif pada GIST. Tujuan utama dari tindakan pembeda$an yaitu untuk meng$indari terjadinya ruptur tumor. 4ngka $arapan $idup dalam ta$un setela$ menjalani operasi sebesar &<07. Pada tindakan operatif, tidak perlu mereseksi kelenjar geta$ bening regional, karena seperti yang tela$ disebutkan di atas, GIST sangat jarang bermetastasis secara limfogen. *+tensive lymphadenectomy tidak direkomendasikan. :ebi$ dari D pasien yang dilakukan operasi memungkinkan untuk dilakukannya reseksi radikal secara makroskopik. -amun, sekitar E %F dari pasien tersebut ternyata tidak benarbenar radikal secara mikroskopik. >eseksi komplit berkorelasi erat dengan angka $arapan $idup setela$ reseksi pertama pada GIST. ingga saat ini, pasien dengan tumor yang inoperable
%&
$anya diberikan pengobatan simptomatik, karena GIST resisten ter$adap kemoterapi kon"ensional sedangkan dengan radioterapi belum memberikan $asil yang memuaskan. >eseksi komplit dari tumor memberikan angka years sur"i"al sebesar *<07. >esekti tumor parsial $anya dilakukan pada kasus dengan ukuran tumor yang besar, sebagai tindakan paliatif maupun untuk mengontrol gejala dan komplikasi yang ditimbulkan seperti kompresi ter$adap organ lain, perdara$an dan nyeri. &,2,% Pada beberapa kasus, reseksi komplit kadang sulit untuk dilakukan mengingat letak anatomi dan ukuran tumor. Pada kasus tersebut, Imatinib mesylate dapat digunakan sebagai agent aktif untuk mengontrol pertumbu$an tumor pada stadium lanjut maupun metastasis. Terapi Imatinib tela$ disetujui ole$ ;34 sebagai terapi GIST yang inoperabel dan GIST metastasis pada % ;ebruari &&. GIST memberikan respon yang buruk pada pengobatan kemoterapi kon"ensional (9%7) sementara pengobatan dengan radioterapi $anya ditujukan untuk mengatasi nyeri. GIST berespon buruk ter$adap kemoterapi, namun tidak ter$adap imatinib mesylate, yang dikenal juga sebagai ST%2% yang bekerja sebagai in$ibitor tyrosine kinase kuat dari P3G;> dan reseptor ckit. Pengunaan terapi imatinib mesylate pada kasus rekuren, metastasis atau GIST yang inoperabel memberikan $asil yang baik, pada 2<7 kasus pasien yang diterapi dengan imatinib dapat meng$ambat progresi"itas penyakit. Peng$entian pemberian imitinab setela$ % ta$un memiliki risiko tinggi untuk terjadinya relapse, ba$kan pada pasien yang tela$ menjalani remisi komplit. Pengobatan $arus terus dilanjutkan $ingga terjadi progresi, intoleransi atau pasien menolak.&,2,%
%5
Pada semua studi menyebutkan dosis Imatinib yang aman, efikasi dan dapat ditoleransi ole$ pasien yaitu *< mgF$ari. >espon terapi dengan imatinib ratarata tercapai pada %&% minggu, namun pada banyak pasien didapatkan respon yang cepat yaitu dalam beberapa $ari setela$ pemberian imatinib. Semakin besar dosis yang diberikan, memiliki efek toksik yang besar pula. Pada suatu randomi#ed trial, terapi imatinib dapat di$entikan pada pasien yang memberikan respon setela$ %& bulan lamanya pengobatan, namun peng$entian terapi ini dapat menyebabkan progresi"itas penyakit pada 007 kasus dibandingkan pada %7 dari mereka yang dialokasikan untuk melanjutkan terapi imatinib. al ini menunjukkan ba$+a peng$entian pengobatan sebaiknya di$indari, meskipun tidak ada perbedaan dalam angka $arapan $idup secara keseluru$an antara kedua kelompok tersebut. onsentrasi imatinib di dara$ menjadi semakin kecil pada pemberian jangka panjang. Saat ini, pemberian imatinib jangka panjang direkomendasikan pada penyakit dengan ta$ap lanjut tanpa ada batas +aktu yang ditentukan. 'fek samping pemberian imatinib seringkali ringan $ingga sedang. 'fek samping yang umum muncul yaitu edem, terutama periorbital, keram otot pada jari dan kaki, diare, mual, munta$, kelema$an dan ras$. 'fek samping lainnya yaiitu anemia (seringkali tipe makrositik), neutropeni dan peningkatan en#im transaminase $ati. !eskipun terapi dengan Imatinib merupakan suatu re"olusi dalam pengobatan GIST, namun pada beberapa kasus menunjukkan $asil yang kurang memuaskan. !eskipun jarang, namun adanya resistensi ter$adap Imatinib perna$ dilaporkan. Pasien yang mengalami resistensi primer umumnya mengalami mutasi IT pada e8on 6 atau non detectable kinase mutation. >esistensi primer Imatinib jarang terjadi,
%*
$anya sekitar %7 kasus. Pada beberapa kasus, terjadi progresifitas penyakit setela$ terapi imatinib selama @0 bulan, pada keadaan ini dikatakan sebagai resistensi sekunder.&,2,% Saat ini, beberapa obat lain yang dapat digunakan sebagai obat alternatif pada GIST yang resisten ter$adap imatinib masi$ dalam penelitian. Tidak ada indikasi untuk dilakukannya kemoterapi maupun radioterapi setela$ operasi reseksi pada GIST karena tumor tidak responsif pada terapi tersebut.&,2,% 2.*. Pronosis
Semua tumor GISTs memiliki potensi untuk keara$ malignansi. Pemeriksaan secara kasar berdasarkan ukuran tumor dan estimasi jumla$ mitosis sangat penting dalam menentukan prognosis. Sebua$ skema untuk mendefinisikan risiko malignansi GIST berdasarkan ukuran tumor dan jumla$ mitosis a+alnya diusulkan ole$ -ational Institutes of ealt$ pada ta$un &&. Tumor dengan ukuran kecil, &cm dengan jumla$ mitosis 9 mitosisF $ig$ po+er fields biasanya jinak dan memiliki prognosis yang b agus.2,% 3alam upaya untuk meningkatkan penilaian diagnosis GIST, suatu kriteria baru untuk memprediksi kemungkinan relapse tela$ diusulkan ole$ !iettinen dan :asota. riteria ini memper$itungkan ukuran tumor, indeks mitosis dan lokasi tumor untuk memprediksi risiko relapse yang lebi$ akurat.2,% Pada GIST, kemungkinan terjadinya malignansi yaitu sebesar %57 kasus. !anifestasi malignansi dapat berupa selularitas yang tinggi, in"asi local maupun metastase jau$ terutama pada $ati dan peritoneum. !etastase secara limfogen umumnya jarang terjadi. Prognosis biasanya buruk bila dijumpai adanya ruptur pada tumor, lokasi pada
%
daera$ distal, selularitas yang tinggi, nekrosis pada tumor, adanya in"asi maupun metastase.%
Gambar &.& '"aluasi risiko keganansan pada GIST berdasarkan ukuran tumor dan jumla$ mitosis
%0
Tabel &.5 >esiko malignansi pada GIST berdasarkan ,ational Institute of ealth GIST orkshop.2,%
%2
Tabel &.* >isiko relapse pada GIST 2,%
%<