FORMES à Libération Modifiée Destinées à La Voie Orale

OBJECTIFS 2

FORMES À LIBÉRATION MODIFIÉE DESTINÉES À LA VOIE ORALE

Définir les formes à libération accélérée, leur modes d’obtention et les avantages et inconvénients de chacun Définir les différents modes d’obtention des formes à libération prolongée Définir les différents modes d’obtention des formes à libération retardée Connaître les contrôles spécifiques des formes à libération modifiée destinées à la voie orale.

Dr. I. LIMAYEM BLOUZA Pr. Ag. Ph. Galénique

Introduction 3

Voie orale = voie majeure simplicité et coût Optimiser les formes orales afin d’améliorer l’observance : Raccourcir le temps de latence : F.L.A. (ex F. effervescente) Différer la libération : f. « retard » (ex gastrorésistantes) Accroître la durée d’action : F.L.P. (ex matrices) Maîtriser la vitesse de libération : L. contrôlée ( S. osmotiques) Sélectionner le site de libération : L. ciblée (ex colonique) Variabilité du transit gastro-intestinal !!!

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1. Formes à libération accélérée

1.1. Formes effervescentes 1.2. Comprimés solubles, dispersibles et orodispersibles 1.3. Lyophilisats oraux

1.1. Comprimés effervescents 5


Définition : « Les comprimés effervescents sont des comprimés non enrobés contenant généralement des substances acides et des carbonates et du bicarbonates qui réagissent rapidement en présence d’eau en libérant du dioxyde de carbone. Ils sont destinés à être dissous ou dispersés dans l’eau avant administration. » Ph. Européenne 7ème Ed. Ex : Efferalgan

1.1. Comprimés effervescents : Formulation 7

Spécificités : Biodisponibilité accélérée Administration facilitée du médicament (problème de déglutition…) Contraintes de fabrication et de conditionnement : Contrôle strict de l’humidité relative en milieu de fabrication Conditionnement dans des tubes métalliques dont le bouchon est muni de déshydratant

1.1. Comprimés effervescents : Formulation 8

Excipients de l’effervescence : Les acides : Acide citrique Acide tartrique Acide fumarique Autres acides Acide malique Acide maléique Acide succinique Acide lactique

Les carbonates : Carbonates minéraux : Carbonate monosodique Carbonate de calcium Carbonate de potassium Autres carbonates

Carbonates organiques : Carbonate-glycine sodium Carbonate de lysine

Les liants Les lubrifiants Lubrifiants d’écoulement Silice colloïdale anhydre Macrogols 4000 ou 6000

Lubrifiants de compression Macrogols 4000 ou 6000 Benzoate de sodium Lauryl sulfate de sodium

Excipients divers Adjuvants de solubilisation Lauryl sulfate de sodium Polysorbate 80

Édulcorants et aromatisants Colorants Charges

1.1. Comprimés effervescents: Fabrication 9


Contrôles : Essais spécifiques aux formes unitaires : uniformité de masse, uniformité de teneur, essai de désagrégation Désagrégation : Placer 1 comprimé dans un récipient contenant 200 ml d’eau à 15-25°C, quand l’émission de bulles est terminée, le comprimé est dissous ou dispersé et il ne subsiste aucun agglomérat de particules. Répéter l’opération sur 5 autres unités. Essai satisfaisant si chacune des 6 unités se désagrège en moins de 5 min

Compression directe Granulation par voie sèche Granulation par voie humide En milieu non aqueux En milieu aqueux Granulation séparée Granulation par frittage

1.2. Comprimés solubles, dispersibles et orodispersibles : Définitions (Ph. Européenne 7


ème

Ed.)

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Composants Principe actif 1

Formule unitaire (mg)

Fonctions

330

Principe actif

Principe actif 2 (acide)

200

Principe actif

Bicarbonate de sodium

1100

Excipient effervescent

Acide citrique anhydre

900

Excipient effervescent

Sulfate de sodium anhydre

450

Charge

Lactose monohydraté

300

Adjuvant de solubilisation

Polyvidone

15

Liant

Macrogol 6000

75

Lubrifiant de compression

Saccharinate de sodium

5

Édulcorant

Arôme orange

4

Aromatisant

Laque jaune orangé S

2

colorant

« Les comprimés solubles sont des comprimés non enrobés ou des comprimés pelliculés. Ils sont destinés à être dissous dans de l’eau avant administration. La solution obtenue peut être légèrement opalescente en raison de la présence d’excipients ajoutés lors de la fabrication des comprimés. » « Les comprimés dispersibles sont des comprimés non enrobés ou des comprimés pelliculés destinés à être dispersés dans de l’eau avant administration, en donnant une dispersion homogène. » (Feldène dispersible ) « Les comprimés orodispersibles sont des comprimés non enrobés destinés à être placés dans la bouche où ils se dispersent rapidement avant d’être avalés. » (Solupred orodispersible )

1.2. Comprimés solubles, dispersibles et orodispersibles : Spécificités de formulation 13

1.2. Comprimés solubles, dispersibles et orodispersibles : Contrôles 14

Désagrégation rapide spécifiques :

délitants ou désintégrants

Uniformité de teneur, de masse, friabilité, résistance à la rupture, dissolution Désagrégation :

Carboxyméthylamidon sodique : dérivé de l’amidon de pomme de terre : désagrégation par capillarité et gonflement (cc° entre 2 et 8%) Cellulose microcristalline (Avicel PH101 ) : liant, diluant et délitant, excipient de choix en compression directe

Milieu liquide eau 15-25°C Essai satisfaisant si tous les comprimés sont dissous ou dispersés en moins de 3 min

Finesse de la dispersion : comprimés dispersibles

Aspect et saveur acceptables (contact direct avec la muqueuse buccale) :

Placer 2 comprimés dans 100 ml d’eau et agiter jusqu’à dispersion totale Dispersion homogène et traverse un tamis d’une ouverture de maille nominale de 710 µm

Édulcorants, aromatisants et/ou colorants : modifier l’aspect et la saveur de la solution ou de la suspension obtenue après reconstitution avec l’eau

1.2. Comprimés solubles, dispersibles et orodispersibles : Avantages 15

1.2. Comprimés solubles, dispersibles et orodispersibles : Inconvénients 16

Rapidité de libération du PA et une meilleure biodisponibilité Amélioration de l’observance : en cas de difficultés d’avaler, tout en maîtrisant la dose unitaire Amélioration de la tolérance : éviter les problèmes d’ulcération gastrique et d’irritation locale Bonne faisabilité industrielle : équipement standard des formes solides

Problème de masquage du goût pour les PA très amers Sensation de particules désagréable en bouche Formulation complexe Choix du conditionnement permettant la protection contre l’humidité

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1.2. Comprimés solubles, dispersibles et orodispersibles : Exemple

1.3. Les lyophilisats oraux 18

Définition : « Les lyophilisats oraux sont des produits solides destinés soit à être placés dans la bouche, soit à être dispersés (ou dissouts) dans de l’eau avant administration » « Sont obtenus par cryodessiccation. Ce procédé comprend des étapes de division en dosage unitaire, de congélation, de sublimation et de dessiccation de préparations généralement aqueuses, liquides ou semi-solides» Caractérisés par une masse compacte ou granuleuse lyophile, de structure généralement poreuse « lyocs » marque déposée par les laboratoires Lafon pour les lyophilisats oraux. Ex: Spasfon lyoc

Feldène dispersible Piroxicam Lactose monohydraté Avicel pH 101 Hypromellose Stéaryl fumarate de sodium

20 mg 375 mg 130 mg 20 mg 5 mg

1.3. Les lyophilisats oraux : Fabrication 19

1.3. Les lyophilisats oraux : Contrôles 20

Le ou les PA + mélange d’excipients = pâte Répartition de la pâte dans des alvéoles Lyophilisation = congélation puis sublimation

Humidité résiduelle : par teneur en eau ou perte à la dessiccation Elle doit être comprise entre 1 et 5%

Désagrégation : Milieu liquide eau (200 ml) 15-25°C Essai satisfaisant si tous les comprimés se désagrègent en moins de 3 min

1.3. Les lyophilisats oraux : Avantages 21

1.3. Les lyophilisats oraux : Inconvénients 22

Opération de lyophilisation :

Rapidité d’action Meilleure biodisponibilité Amélioration de la stabilité Amélioration de la tolérance Amélioration de l’observance

Appareillage sophistiqué Coût élevé Consommation de beaucoup d’énergie Durée de l’opération longue (souvent > à 24 h)

Formulation relativement complexe Conditionnement permettant une protection efficace contre l’humidité Ex : complexe PVC/ aluminium, polypropylène…

Exemple 23

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2. Formes à libération prolongée

2.1. Procédés basés sur la séparation des particules de PA en plusieurs fractions à vitesses de dissolution différentes 2.2. Procédés ayant recours à la rétention du PA sur un support à partir duquel il est libéré progressivement 2.3. Exploitation de phénomènes physiques pour prolonger la durée de libération du PA

Généralités

Généralités

25

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Formes à libération prolongée : Cc. plasmatique

Intérêts : Simplification de la posologie Diminution des effets secondaires Meilleure efficacité thérapeutique

Seuil de toxicité

Seuil d’activité

Limites : Latence

Durée d’activité

Dose de SA Temps de demi vie de la SA Adaptation posologique SA à marge thérapeutique étroite

Temps

Moyens physiologiques : réduire l’élimination !! Moyens chimiques : réaliser un dérivé moins soluble du PA Moyens galéniques : formulation particulière et/ou procédés de fabrication spéciaux

Généralités : types de libération 27

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2.1. Procédés basés sur la séparation des particules de PA en plusieurs fractions à vitesses de dissolution différentes

2.1.1. Les sphéroïdes médicamenteux 2.1.2. Les comprimés multicouches

2.1.1. Les sphéroïdes médicamenteux 29


Préparations solides sphériques, diamètre < 2,8 mm

Le ou les PA sont divisés en plusieurs fractions Chaque fraction subit un enrobage différent (nature des produits d’enrobage ou épaisseur du film) Mélange des différentes fractions à vitesses de dissolution différentes avec une fraction qui n’a pas subit d’enrobage Transformation en comprimés ou en gélules à LP

Minigranules : diamètre entre 2,8 et 1 mm Microgranules : diamètre entre 1 mm et 1 µm Nanogranules : diamètre < 1 µm Support inerte

Système matriciel

Support inerte

Enveloppe

Système réservoir

Système mixte

: PA



Après administration : 1ères fractions de PA non enrobées sont libérées, dissoutes puis absorbées Les autres fractions prennent le relais chacun à son tour

La libération à partir des sphéroïdes se fait par :

Minigranules : agglomération puis granulation : Montage dans une turbine Montage dans des granulateurs/ extrudeur ou à lit d’air fluidisé

Microgranules : procédés de microencapsulation

Érosion de l’enrobage ou du support Dissolution progressive Dialyse à travers le film d’enrobage Diffusion à travers les pores de la matrice Microsphère

Microcapsule

2.1.2. Les comprimés multicouches


34

La LP dépend de la nature du matériau support ou de l’enveloppe :

Chaque couche renferme le PA + substances auxiliaires adaptées à vitesses de délitement différentes

Dérivés cellulosiques : éthyl cellulose, hydroxyméthylcellulose, hydroxyméthylpropylcellulose Résines vinyliques ou acryliques : Eudragit Cires animales ou végétales Glycérides Stéarates de glycérol ou de sorbitol Gélatine formolée…

Comprimés à couches concentriques (à double noyau) Comprimés à couches parallèles (à double couche)

• 1ère couche : Dose d’attaque • 2ème couche : Protectrice • 3ème couche : Dose d’entretien

2.1.2. Les comprimés multicouches

2.1.2. Les comprimés multicouches : fabrication 35

• Dose d’attaque : dans la couche extérieure • Dose d’entretien : dans le comprimé noyau

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Comprimés à double noyau Introduction 1ère moitié du granulé Introduction du noyau Légère compression Introduction 2ème moitié du granulé Compression définitive

Mise au point délicate et emploi à risque : Libération dépend du pH, de la composition enzymatique du suc digestif et de la durée du transit Variations interindividuelles importantes

Comprimé à double couche Introduction de la fraction de granulé de la couche < Compression Introduction de la fraction de granulé de la couche > Compression définitive

Libération trop rapide des doses d’entretien : risque de toxicité Libération trop lente des doses d’entretien : risque d’inefficacité

2.2.1. Rétention du PA dans une matrice inerte 38

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Système matriciel : dispersion moléculaire ou particulaire uniforme du PA dans un support le plus souvent de nature polymérique et résistant plus ou moins à la dégradation On distingue :

2.2. Procédés ayant recours à la rétention du PA sur un support à partir duquel il est libéré progressivement

2.2.1. Rétention du PA dans une matrice inerte 2.2.2. Rétention par fixation du PA ionisable sur des résines échangeuses d’ions

Matrice lipidique Matrice hydrophile Matrice inerte hydrophobe



Matrice lipidique :

Matrice hydrophile :

PA + CG préalablement fondu Refroidissement de la masse obtenue Broyage (granulés) et compression CG digestibles Libération du PA par érosion de la matrice

CG non digestibles Libération par diffusion à travers les pores de la matrice

Réduction progressive du La matrice reste pratiquement volume de la matrice jusqu’à sa intacte et s’appauvrit en PA disparition tout le long du TD

Ex : cires animales (d’abeille, blanc de baleine) cires végétales (de carnauba…)

Polymère hydrophile non digestible (méthyl cellulose (MC), carboxyMC, OH propyl MC, Polyvinylpyrrolidone, polymères carboxyvinyliques : Carbopols …) S’hydrate et gonfle au contact des milieux digestifs Formation de masse visqueuse : migration lente du PA

Matrice hydrophobe ou plastique : Polymères insolubles (éthyl cellulose, polyéthylène…) Non attaquable par les sucs digestifs Dissolution du PA à l’intérieur de la matrice puis diffusion à travers les pores selon la loi de Fick Le squelette de la matrice reste inchangé jusqu’à son élimination

2.2.2. Rétention par fixation du PA ionisable sur des résines échangeuses d’ions 41

PA ionisables à utiliser à faible dose (pouvoir de fixation limité des résines) Libération progressive par les sucs digestifs (dépend du pH) Utilisée surtout pour PA basiques/ alcaloïdes fixés sur des résines sulfoniques ou carboxyliques

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2.3.1. Systèmes flottants 2.3.2. Systèmes bioadhésifs 2.3.3. Systèmes osmotiques

2.3.1. Systèmes flottants

2.3.1. Systèmes flottants 43

2.3. Exploitation de phénomènes physiques pour prolonger la durée de libération du PA

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Phénomène physique : densité (<< 1,004) Augmentation du temps de résidence gastrique Intéressant pour PA : Action locale dans l’estomac Absorption préférentielle dans l’estomac Faible solubilité en milieu neutre et alcalin Absorption réduite au niveau du duodénum ou du jéjunum Dégradation en milieu intestinal

Ex: Modopar LP (L-Dopa+benzérazide : Parkinson)

Polymères utilisés de nature hydrophile : méthyl cellulose, hydroxyméthylpropylcellulose… Polymère mélangé au PA au sein d’un comprimé ou d’une gélule formation d’une matrice hydrophile Au contact des fluides digestifs, les grains de polymère vont gonfler et se rassembler pour former une barrière au travers de laquelle le PA va devoir diffuser

2.3.2. Systèmes bioadhésifs : Définitions 45

2.3.2. Systèmes bioadhésifs : Intérêts 46

BIOADHESION (1968) Adhésion prolongée entre deux matériaux dont l’un au moins est de nature biologique MUCOADHESION (1977) Cas particulier de la bioadhésion impliquant une muqueuse de l’organisme (oculaire, respiratoire, digestive, génitale, urinaire). Eau = médiateur de l’adhésion. MUCOADHESION (BIOADHESION)

LOCALISATION D’UN MEDICAMENT SUR UNE MUQUEUSE

ACTION LOCALE (site d'application = tissu cible) Contact direct et prolongé du principe actif avec le tissu à traiter. Amélioration de l’efficience thérapeutique, diminution de la durée du traitement et des effets secondaires… Exemples: aphtose buccale, tumeur superficielle, œsophagite… EFFET SYSTEMIQUE (site d'application = accès à la circulation générale)

Alternative à la voie orale (métabolisme présystémique dans le tractus digestif, variations de temps de transit, biodisponibilité orale aléatoire…) Alternative à l'injection (invasive et douloureuse, risque infectieux…) Sites d’application: muqueuse buccale, nasale, vaginale, rectale

2.3.2. Systèmes bioadhésifs : Matériaux 47

2.3.2. Systèmes bioadhésifs : Mécanisme 48

Hydrocolloïdes d’origine naturelle : Alginates, gomme adragante, pectines... Gélatine, acide hyaluronique...

Matériaux synthétiques : Polymère de l’acide acrylique (Carbopol®) Poly (N-vinylpyrrolidone) Dérivés cellulosiques (HPC, HPMC…)

Interactions physico-chimiques entre l’excipient mucoadhésif et le gel de mucine (mucus du tractus GI…) ou la surface épithéliale (bouche, œil…). Adsorption : Interactions atomiques de surface entraînant la formation de liaisons de faible énergie mais nombreuses (forces de Van der Waals, liaisons H, interactions hydrophobes…)

2.3.2. Systèmes bioadhésifs : Avantages et limites 49

VOIE ORALE

VOIE BUCCALE

METABOLISME PRESYSTEMIQUE

Lumière gastrique


Muqueuse buccale

INTESTINALE

Lumière intestinale

200000 cm2 Couche unicellulaire 30 µm Peu abondant Nombreuses Heures

Paroi intestinale

MUQUEUSE

Surface d’absorption Composition Epaisseur épithéliale Matériel intercellulaire Jonctions intercellulaires occlusives Temps de contact

BUCCALE

70 cm2 Pluristratifié 100-500 µm Lipides (± polaires) Rares Secondes

Foie

Cœur

Cœur

Tissus

Tissus


2.3.3. Systèmes osmotiques 52

Avantages - Pas d’inactivation dans le tractus gastro-intestinal - Pas d’effet de premier passage hépatique - Excellente accessibilité - Sécurité d’emploi (retrait possible en cas d’urgence) - Possibilité de localiser avec précision un dispositif de libération - Faibles variations de pH (≠ tractus GI) - Robustesse de la muqueuse

Limites - Faible surface d’absorption - Gêne occasionnée par un système de libération localisé dans la bouche - Variations régionales de perméabilité - Contraintes mécaniques (fonction digestive)

Source d’énergie : Pression osmotique Système OROS (Oral Osmotic System) : Noyau : PA + substances osmotiques Membrane semi-perméable : enrobant le noyau Orifice : sur l’une des faces du comprimé (250 à 500 µm : rayon laser) : seul point de sortie du PA Entrée d’eau dans le noyau augmentation de la pression osmotique expulsion du PA à travers l’orifice (valeur de la pression osmotique, diamètre de l’orifice)



Système identique mais sans membrane : Comprimé à doubles couches :

Système OROS Push-pull:

1 couche (PA+excipients) et 1 couche (substances osmotiques)

Noyau à 2 compartiments (1 avec PA et 1 « moteur osmotique ») séparés par une membrane flexible Noyau entouré d’une membrane semiperméable percée d’un orifice Entrée d’eau dans le noyau pression osmotique expulsion du PA à travers l’orifice à vitesse constante

Système L-Oros : libération de PA liquide à partir d’une capsule molle Système Oros Tri-Layer : libération séquentielle de 2 PA à partir d’une capsule dure à 3 compartiments (2 pour chacun des PA et 1 compartiment expansible)

2.4. Formes à libération prolongée : Contrôles 55

Essai de dissolution in vitro: Vérifier que la libération du PA est réalisée d’une manière progressive sur une longue période Mêmes conditions d’essai que pour les formes conventionnelles, mais plusieurs prélèvements pour vérifier que le profil de dissolution est conforme à celui du dossier d’AMM

56

3. Formes à libération retardée

Préparations gastro-résistantes 57

Préparations à libération retardée destinées à résister au suc gastrique et à libérer la ou les substances actives dans le suc intestinal.

Granulés gastrorésistants : en recouvrant les granulés d’un enrobage gastrorésistant (granulés entériques)

Comprimés gastrorésistants Préparés à partir de granulés ou de particules déjà recouverts d’un enrobage gastro-résistant, ou en recouvrant les comprimés d’une enveloppe gastro-résistante (comprimés entériques)

Capsules gastro-résistantes en remplissant des capsules avec des granulés ou des particules déjà recouverts d’un enrobage gastro-résistant, Ou en recouvrant des capsules dures ou molles d’une enveloppe gastro-résistante (capsules entériques)

58

Préparations gastro-résistantes : Matériaux 59

Préparations gastro-résistantes: Contrôles 60

Enrobage par des substances polymériques insoluble à pH acide et soluble à pH faiblement acide, neutre ou alcalin Exemples : Acétophtalate de cellulose, Copolymère anionique de l’acide méthacrylique et de ses esters (Eudragit ) Copolymère de l’acide maléique et de ses esters

Essai de délitement: en 2 temps : Vérifier la gastrorésistance dans un milieu acide (HCl 0,1M), pendant 2 heures : aucun des 6 comprimés ne doit présenter de signes de désagrégation Vérifier l’entérosolubilité dans un tampon phosphate pH 6,8 : au bout de 60 min tous les comprimés doivent être désagrégés Rq : les mêmes unités subiront les 2 contrôles

Exemple


62

Essai de dissolution : Étape acide : dans HCl 0,1 M à 37 0,5 °C Après 2 h d’agitation prélever un échantillon et l’analyser Nombre d’unités examinées

Critères d’acceptation

6

Aucune valeur individuelle ne dépasse un taux de dissolution de 10 %

6

La moyenne des 12 unités ne dépasse pas un taux de dissolution de 10 % et aucune unité individuelle ne dépasse un taux de dissolution de 25 %

12

La moyenne des 24 unités ne dépasse pas un taux de dissolution de 10 % et aucune unité individuelle ne dépasse un taux de dissolution de 25 %

% : de la teneur indiquée sur l’étiquette


Étape tampon : Dans une solution tampon pH 6,8 à 37 0,5 °C Après 45 min d’agitation prélever un échantillon et l’analyser Nombre d’unités examinées

Critères d’acceptation

6

Aucune valeur n’est < à Q + 5 %

6

La moyenne des 12 unités est ≥ à Q et aucune unité n’est < à Q – 15 %

12

La moyenne des 24 unités est ≥ à Q, au maximum 2 unités peuvent être < à Q – 15 % et aucune unité n’est < à Q – 25 %

Q : 75 %, sauf indication contraire (quantité totale spécifiée de substance active passée en solution au cours des 2 étapes (acide et tampon)

FORMES à Libération Modifiée Destinées à La Voie Orale

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