a LANGE medical book
Fisiología médica Un enfoque por aparatos y sistemas Hershel Raff, PhD Professor Departments of Medicine and Physiology Medical College of Wisconsin Endocrine Research Laboratory Aurora St. Luke’s Medical Center Milwaukee, Wisconsin
Michael Levitzky, PhD Professor of Physiology and Anesthesiology Louisiana State University Health Sciences Center New Orleans, Louisiana Traducción: Dr. Bernardo Rivera Muñoz Dr. Germán Arias Rebatet
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Director editorial: Javier de León Fraga Editor de desarrollo: Manuel Bernal Pérez Supervisor de producción: Juan José Manjarrez de la Vega
NOTA La medicina es una ciencia en constante desarrollo. Conforme surjan nuevos conocimientos, se requerirán cambios de la terapéutica. El(los) autor(es) y los editores se han esforzado para que los cuadros de dosificación medicamentosa sean precisos y acordes con lo establecido en la fecha de publicación. Sin embargo, ante los posibles errores humanos y cambios en la medicina, ni los editores ni cualquier otra persona que haya participado en la preparación de la obra garantizan que la información contenida en ella sea precisa o completa, tampoco son responsables de errores u omisiones, ni de los resultados que con dicha información se obtengan. Convendría recurrir a otras fuentes de datos, por ejemplo, y de manera particular, habrá que consultar la hoja informativa que se adjunta con cada medicamento, para tener certeza de que la información de esta obra es precisa y no se han introducido cambios en la dosis recomendada o en las contraindicaciones para su administración. Esto es de particular importancia con respecto a fármacos nuevos o de uso no frecuente. También deberá consultarse a los laboratorios para recabar información sobre los valores normales.
FISIOLOGÍA MÉDICA. UN ENFOQUE POR APARATOS Y SISTEMAS Prohibida la reproducción total o parcial de esta obra, por cualquier medio, sin autorización escrita del editor.
DERECHOS RESERVADOS © 2013, respecto a la primera edición en español por, McGRAW-HILL INTERAMERICANA EDITORES, S.A. de C.V. A subsidiary of the McGraw-Hill Companies, Inc. Prolongación Paseo de la Reforma 1015, Torre A, Piso 17, Col. Desarrollo Santa Fe, Delegación Álvaro Obregón C. P. 01376, México, D. F. Miembro de la Cámara Nacional de la Industria Editorial Mexicana Reg. No. 736 ISBN: 978-607-15-0913-0 Translated from the first English edition of: Medical Physiology: A Systems Approach Copyright © 2011 by McGraw-Hill Companies, Inc. All Rights Reserved ISBN : 978-0-07-162173-1
1234567890 Impreso en México
2456789013 Printed in Mexico
A nuestros estudiantes, maestros, colaboradores y familiares.
Características clave de
Fisiología médica UN ENFOQUE POR APARATOS Y SISTEMAS Un enfoque conciso, con orientación clínica, para aprender importantes conceptos fisiológicos y correlaciones clínicas
iv
•
NUEVA presentación a todo color
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Refleja el mayor hincapié de la educación médica en proporcionar a los estudiantes de Medicina contenido con más orientación clínica durante sus dos primeros años de estudios
•
Se centra en los conceptos esenciales necesarios para entender la fisiopatología
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Ofrece una perspectiva general sucinta pero integral de la fisiología, junto con una introducción a principios de ciencias básicas y su importancia para la expresión clínica de enfermedades
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Detalla los principales procesos fisiológicos involucrados tanto en la salud como en la enfermedad
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Excelente para la revisión del USMLE
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Los cuadros y gráficas ilustran conceptos difíciles
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Cada capítulo empieza con una lista de objetivos, y finaliza con un resumen y preguntas de estudio diseñados para probar el conocimiento de conceptos importantes cubiertos en ese capítulo
•
Casi todos los capítulos incluyen correlaciones clínicas que refuerzan los principios fisiológicos importantes cubiertos, y que ilustran su importancia para entender estados de enfermedad
v
CARACTERÍSTICAS CLAVE 2
SECCIÓN I Introducción
Gránulos secretores
Aparato de Golgi
Nuevo diseño a todo color Centríolos
Retículo endoplasmático rugoso
Retículo endoplasmático liso
Lisosomas Envoltura nuclear
CAPÍTULO 1 Conceptos fisiológicos generales
Gotitas de lípido Mitocondria
los centrosomas, que también tienen importancia en el movimiento de los cromosomas durante la división celular. Por último, el núcleo, también rodeado por una membrana bicapa lipídica llamada la envoltura nuclear, contiene cromatina, la cual está compuesta de DNA que contiene el código de ácidos nucleicos para la diferenciación, la función y la replicación celulares. El DNA contiene los genes que codifican para mRNA que se producen a partir del DNA mediante transcripción. El núcleo también contiene el nucléolo, que es el sitio de síntesis de ribosomas. Como se menciona en varios capítulos de este libro, la membrana celular contiene diferentes tipos de receptores, los cuales detectan señales extracelulares que son transformadas hacia señales intracelulares mediante transducción. Además, hay receptores dentro del citoplasma y el núcleo que responden a señales que entran a la célula. Los ejemplos de esas señales son hormonas esteroides, como los
Cabezas globulares
Nucléolo
FIGURA 11 Diagrama que muestra una célula hipotética en el centro, observada con un microscopio óptico.
(Adaptada, con autorización de
Fawcett DW et al. The ultrastructure of endocrine glands, Recent Prog Horm Res. 1969;25:315-380.)
se muestra la estructura de la bicapa lipídica y las proteínas asociadas de la membrana celular. El interior de la célula está compuesto de citosol, que es un líquido que consta de agua, en la cual están disueltas proteínas, como metabolitos, combustible e iones inorgánicos (que se conocen como electrólitos). Dispersos en el citosol también hay diversas partículas subcelulares y organelos. En conjunto, la combinación de citosol y las estructuras intracelulares se llama el citoplasma. Los orgánulos incluyen el retículo endoplasmático, que es una extensa red de membranas dentro de las cuales hay proteínas y otras sustancias químicas importantes. El retículo endoplasmático tiene importancia en muchas funciones metabólicas y en el empaque de productos secretores. Los ribosomas están involucrados en la traducción, que es la síntesis de proteínas a partir del RNA mensajero (mRNA). Estos ribosomas se asocian con el retículo endoplasmático en una estructura combinada llamada retículo endoplasmático rugoso (RER). El aparato de Golgi se vincula con el retículo endoplasmático, y empaca material sintetizado en el RER. Los lisosomas son estructuras intracelulares, rodeadas por membrana, y contienen enzimas digestivas que se sitúan en gránulos involucrados en el metabolismo intracelular. Los gránulos secretores contienen moléculas que la célula liberará hacia el líquido extracelular mediante exocitosis, en respuesta a estímulos. Algunas células contienen muchas gotitas de lípido, porque la grasa es hidrofóbica y no se disuelve con facilidad en el ambiente acuoso del citosol. Las mitocondrias tienen dos membranas de bicapa lipídica en aposición, y son los organelos que
generan energía. A los orgánulos citoplasmáticos los mantienen en su posición filamentos y microtúbulos, los cuales surgen a partir de
3
estrógenos y la testosterona, las cuales son lipofílicas (“que aman la grasa”) y, como resultado, pueden difundirse con facilidad a través de la membrana celular para ejercer una acción intracelular.
ESTRUCTURA GENERAL DEL CUERPO En la figura 1-3 se presenta un diagrama del cuerpo humano. Los órganos (por ejemplo, cerebro y corazón) reciben nutrientes y eliminan productos de desecho por medio del sistema circulatorio. El corazón se ilustra en dos partes —derecha e izquierda— como una representación funcional, aun cuando en realidad es un solo órgano. El lado derecho del corazón recibe sangre parcialmente desoxigena-
Líquido extracelular Carbohidrato de glucoproteína
Proteínas transmembrana
Fosfolípidos
Sistema nervioso central
Canal Nervios aferentes y eferentes
Proteínas integrales
O2 CO2 Lado derecho
Proteína periférica Regiones polares Sangre venosa Regiones no polares
Atmósfera
O2 CO2 Pulmón Lado izquierdo del corazón
del corazón Tejidos
Líquido intracelular
Sangre arterial
Nutrientes
FIGURA 12 Organización de la bicapa de fosfolípido y proteínas asociadas en una membrana celular biológica. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed.
Productos de desecho
McGraw-Hill, 2008.)
Glándulas endocrinas Hormonas
Hígado
Tracto GI
Síntesis
Nutrientes
Metabolismo
Bilis
Desecho
Resorción
Riñón
FIGURA 13 Organización general de
Filtración Desecho
Cuadros y gráficas con información crucial
122
CORRELACIÓN CLÍNICA
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
■
Los receptores sensoriales por lo común se clasifican como mecanorreceptores, nociceptores, quimiorreceptores o fotorreceptores. El tacto y la presión son detectados por cuatro tipos de mecanorreceptores: corpúsculos de Meissner (que muestran respuesta a cambios de la textura y vibraciones lentas), las células de Merkel (que responden a presión y tacto sostenidos), los corpúsculos de
Orina
Heces
los principales órganos del cuerpo. Las flechas muestran las direcciones de flujo sanguíneo y flujo de gases, nutrientes, hormonas y productos de desecho.
Prácticas ayudas para el aprendizaje que propician retener información esencial
SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Una mujer de 55 años de edad, ejecutiva en una corporación grande, presentó una sensación de ardor en la palma de la mano derecha alrededor de seis meses antes. También notó hormigueo y entumecimiento en el pulgar y los dedos índice y medio derechos. Estos síntomas aparecieron después de pasar muchas y largas horas frente a la computadora preparando documentos del reporte anual para la corporación. Al inicio, los síntomas fueron más prominentes por la noche, e interrumpían el sueño de la paciente. El problema se ha intensificado a últimas fechas, y ahora tiene dolor en la muñeca derecha y dificultad para tomar objetos pequeños desde el escritorio. Visitó a su médico porque el trabajo en la computadora se había hecho cada vez más difícil. El médico llevó a cabo varias pruebas diagnósticas sencillas; cuando ejerció presión sobre el nervio mediano en la muñeca, la paciente experimentó una sensación parecida a descarga eléctrica (signo de Tinel). Cuando el médico le pidió que mantuviera los antebrazos hacia arriba al apuntar con los dedos hacia abajo y presionar los dorsos de las manos uno contra otro, en el transcurso de un minuto la mujer sintió hormigueo y entumecimiento creciente en los dedos de la mano (signo de Phalen). Las pruebas de conducción nerviosa indicaron conducción lentificada en el nervio mediano. Se diagnosticó síndrome del túnel carpiano, que se debe a compresión (quizá debido a inflamación) del nervio mediano que pasa por el túnel. Es más prevaleciente en mujeres que en varones, y se diagnostica por lo regular en individuos que usan las muñecas en actividades repetitivas (operadores de computadora, cajeros, músicos, pintores). Alrededor de 3% de las mujeres y 2% de los varones tienen probabilidades de que se les diagnostique este síndrome durante su vida. El nervio mediano proporciona información sensitiva proveniente del pulgar, y de los dedos índice y anular, y los nueve tendones que flexionan los dedos de las manos. El síndrome se caracteriza por dolor, parestesias y debilidad en la distribución del nervio mediano. El dolor en la muñeca o la mano, o el entumecimiento y hormigueo de los dedos de la mano (excepto el dedo meñique, que no está inervado por el nervio mediano) a menudo son los primeros síntomas. Los pacientes a veces informan debilidad en la mano, y una tendencia a dejar caer cosas. Los síntomas a menudo aparecen primero por la noche más que durante la actividad. El mejor tratamiento suele ser la colocación de una férula en la muñeca, AINE o corticosteroides. Si el dolor persiste, puede requerirse intervención quirúrgica.
Ingesta de alimentos y agua
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Ruffini (que muestran respuesta a presión sostenida) y los corpúsculos de Pacini (que responden a presión profunda y vibraciones rápidas). Los nociceptores y termorreceptores son terminaciones nerviosas sas libres sobre fibras no mielinizadas o un poco mielinizadas en piel con pelo y glabra, y tejidos profundos. La hiperalgesia es una respuesta exagerada a un estímulo nocivo; vo; la alodinia es una sensación de dolor en respuesta a un estímulo o inocuo. La conversión de un estímulo de receptor en una sensación reconocible se denomina codificación sensorial. Todos los sistemas sensoriales codifican para cuatro atributos elementales es de un estímulo: modalidad, ubicación, intensidad y duración. El tacto discriminativo, la propiocepción y las sensaciones vibratorias son transmitidos por medio de la vía de la columnaa dorsal (lemnisco medial) a SI. Las sensaciones de dolor y temperatura son mediadas por medio del tracto espinotalámico o ventrolateral a SI. Las vías descendentes desde la PAG mesencefálica inhiben la transmisión en vías nociceptivas. Esta vía descendente incluye una sinapsis en el núcleo del rafe y la liberación de opiáceos endógenos. La morfina es un agente antinociceptivo eficaz que se une a receptores opiáceos endógenos en el mesencéfalo, el tallo encefálico y la médula espinal.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Los corpúsculos de Pacini: A) son un tipo de termorreceptor. B) por lo general están inervados por fibras nerviosas Aδ. C) son receptores de tacto que se adaptan con rapidez. D) son receptores de tacto que se adaptan de manera lenta. E) son nociceptores. 2. La adaptación a un estímulo sensorial produce: A) una sensación disminuida cuando se suspenden otros tipos de estímulos sensoriales. B) una sensación más intensa cuando un estímulo dado se aplica ca de forma repetitiva. C) una sensación localizada a la mano cuando se estimulan los nervios del plexo braquial. D) una sensación disminuida cuando un estímulo dado se aplica ca repetidas veces con el tiempo. E) una tasa de activación disminuida en el nervio sensorial del receptor cuando se dirige la atención a otro tema. 3. ¿Los sistemas sensoriales codifican para cuál de los atributos que ue siguen de un estímulo? A) modalidad, ubicación, intensidad y duración B) umbral, campo receptivo, adaptación y discriminación C) tacto, gusto, audición y olfato D) umbral, lateralidad, sensación y duración E) sensibilización, discriminación, energía y proyección 4. Los termorreceptores: A) sólo son activados por frío o calor intenso. B) están ubicados sobre capas superficiales de la piel C) son un subtipo de nociceptor. D) están en terminaciones dendríticas de fibras Aδ y fibras C. E) todas las anteriores.
14
Reflejos espinales
C A P Í T U L O
Susan M. Barman
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■
Definir los componentes de un arco reflejo. Describir los husos musculares y su función en el reflejo de estiramiento. Explicar las funciones de los órganos tendinosos de Golgi como parte de un sistema de retroacción que mantiene la fuerza muscular. Definir la inervación recíproca, el reflejo de estiramiento inverso, y el clono. Describir los efectos a corto y largo plazo de la lesión de la médula espinal sobre los reflejos espinales.
INTRODUCCIÓN La unidad básica de la actividad refleja integrada es el arco reflejo. Este arco consta de un órgano de sentido, una neurona aferente, sinapsis dentro de una estación integradora central, una neurona eferente, y un órgano efector. Las neuronas aferentes entran al sistema nervioso central (SNC) por medio de las raíces dorsales espinales o los nervios craneales, y tienen su cuerpo celular en los ganglios de la raíz dorsal o en los ganglios homólogos para los nervios craneales. Las fibras eferentes salen del SNC por medio de las raíces ventrales espinales o nervios craneales motores correspondientes. La actividad en el arco reflejo empieza en un receptor sensorial con un potencial generador cuya magnitud es proporcional a la fuerza del estímulo (figura 14-1). Esto genera potenciales de acción de todo o nada en el nervio aferente; el número de potenciales de acción es proporcional al tamaño del potencial generador. En el SNC, las respuestas de nuevo son graduadas en términos de potenciales postsinápticos excitadores (EPSP) y potenciales postsinápticos inhibidores (IPSP) en las uniones sinápticas (capítulo 7). Se generan respuestas de todo o nada en el nervio eferente; cuando éstas llegan al órgano efector, de nuevo establecen una respuesta graduada. Cuando el efector es músculo liso, las respuestas se suman para producir potenciales de acción en el músculo liso, pero cuando el efector es músculo esquelético, la respuesta graduada es adecuada para producir potenciales de acción que desencadenan contracción muscular. La actividad dentro del arco reflejo es modificada por las múltiples aferencias que convergen en las neuronas eferentes o en cualquier estación sináptica dentro del asa refleja.
El arco reflejo más simple es el que tiene una sinapsis única entre las neuronas aferentes y eferentes. Dichos arcos son monosinápticos, y los reflejos que ocurren en ellos se llaman reflejos monosinápticos. Los arcos reflejos en los cuales hay una o más interneuronas interpuestas entre las neuronas aferentes y eferentes se llaman reflejos polisinápticos. Puede haber desde dos, hasta cientos de sinapsis en un arco reflejo polisináptico. Como es evidente a partir de la descripción que se presenta más adelante, la actividad refleja se estereotipa y especifica en términos tanto del estímulo como de la respuesta; un estímulo particular desencadena una respuesta particular. El hecho de que las respuestas reflejas se estereotipen no excluye la posibilidad de que sean modificadas por la experiencia. Los reflejos son adaptables y pueden cambiarse para realizar tareas motoras y mantener el equilibrio. Las aferencias descendentes que provienen de regiones más altas del cerebro desempeñan un papel importante en la modulación de reflejos espinales y la adaptación de los mismos.
REFLEJO MONOSINÁPTICO: EL REFLEJO DE ESTIRAMIENTO Cuando un músculo esquelético con inervación intacta es estirado, se contrae. Esta respuesta se llama reflejo de estiramiento. El estímulo que inicia el reflejo es estiramiento del músculo, y la respuesta es contracción del mismo músculo. El órgano de sentido (receptor) es una pequeña estructura que se parece a huso o fusiforme encapsulada que se llama el huso muscular, el cual se ubica dentro de la parte
125
Acerca de los autores Hershel Raff
Michael Levitzky
Hershel Raff recibió su Ph.D. in Environmental Physiology en la Johns Hopkins University en 1981, y realizó adiestramiento posdoctoral en Endocrinology en la University of California en San Francisco. En 1983 ingresó al profesorado del Medical College of Wisconsin, y en 1991 ascendió al rango de Professor of Medicine (Endocrinology, Metabolism, and Clinical Nutrition) and Physiology. También es Director of the Endocrine Research Laboratory en Aurora St. Luke’s Medical Center. En el Medical College of Wisconsin, imparte fisiología y farmacología a estudiantes de medicina y graduados. Tiene una admisión inaugural a la Society of Teaching Scholars, recibió el Beckman Basic Science Teaching Award y el Outstanding Teacher Award, y ha sido uno de los MCW’s Outstanding Medical Student Teachers cada año que se ha otorgado el premio. El Dr. Raff fue electo para la Alpha Omega Alpha (AOA) Honor Medical Society como un maestro del profesorado en 2005. También es Adjunct Professor of Biomedical Sciences at Marquette University. Es Associate Editor of Advances in Physiology Education. Fue Secretary-Treasurer de la Endocrine Society y en la actualidad es Chair del Publications Committee de la American Physiological Society. En 2005 fue electo Fellow de la American Association for the Advancement of Science. La investigación básica del Dr. Raff se enfoca en la adaptación a oxígeno bajo (hipoxia). Su interés clínico se centra en enfermedades hipofisarias y suprarrenales, con un enfoque especial en el diagnóstico de síndrome de Cushing. El Dr. Raff también es coautor de Vander’s Human Physiology (McGraw-Hill) actualmente en su 12ª edición, y de Physiology Secrets, en la actualidad en su 2ª edición.
Michael Levitzky es Professor of Physiology and Anesthesiology en el Louisiana State University Health Sciences Center, y Director of Basic Science Curriculum en la LSU School of Medicine en New Orleans. En 1969 recibió un B.A. en la University of Pennsylvania, y en 1975 un Ph.D. en Physiology en el Albany Medical College. Ingresó al profesorado de la LSU School of Medicine en 1975, y ascendió al rango de Professor en 1985. También ha sido Adjunct Professor of Physiology en la Tulane University School of Medicine desde 1991. El Dr. Levitzky imparte fisiología a estudiantes de medicina, residentes, becarios y estudiantes graduados. Ha recibido muchos premios de enseñanza por parte de organizaciones estudiantiles tanto en la LSU como en la Tulane University. En 1997 recibió el primer LSUHSC Allen A. Copping Award for Excellence in Teaching in the Basic Sciences, y en 1998 el American Physiological Society’s Arthur C. Guyton Teacher of the Year Award. Fue electo para la Alpha Omega Alpha (AOA) Honor Medical Society como un maestro del profesorado en 2006. El Dr. Levitzky ha prestado servicio en la American Physiological Society como miembro del Education Committee y del Steering Committee of the Teaching Section. De 2007 a 2011 prestó servicio como miembro del National Board of Medical Examiners United States Medical Licensing Examination (USMLE) Step 1 Physiology Test Material Development Committee. Es autor o coautor de varios otros libros, uno de los cuales, Pulmonary Physiology (Lange/McGraw-Hill), en la actualidad está en su 7ª edición.
vi
Contenido Colaboradores Prefacio xiii S E C C I Ó N
xi
I
INTRODUCCIÓN Capítulo 1.
Capítulo 10. Estructura y función del músculo cardiaco 93
1
Kathleen H. McDonough
Capítulo 11. Estructura y función del músculo liso 99
Conceptos fisiológicos generales 1 Hershel Raff y Michael Levitzky
S E C C I Ó N
II
FISIOLOGÍA CELULAR Capítulo 2.
Kathleen H. McDonough S E C C I Ó N
FISIOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL/NEURAL 105
9
Células y mecanismos celulares 9
Capítulo 12. Introducción al sistema nervioso 105
David Landowne
Capítulo 3.
Membranas celulares y mecanismos de transporte 15
Susan M. Barman
Capítulo 13. Sistemas sensoriales generales: tacto, dolor y temperatura 115
David Landowne
Capítulo 4.
Canales y control del potencial de membrana 33
Susan M. Barman
Capítulo 14. Reflejos espinales 125
David Landowne
Capítulo 5.
Susan M. Barman
Potenciales generadores sensoriales 43
Capítulo 15. Sentidos especiales I: visión 133 Susan M. Barman
David Landowne
Capítulo 6.
Potenciales de acción
Capítulo 16. Sentidos especiales II: audición y equilibrio 147
47
David Landowne
Capítulo 7.
IV
Susan M. Barman
Sinapsis 59
Capítulo 17. Sentidos especiales III: olfato y gusto 159
David Landowne
Susan M. Barman S E C C I Ó N
III
FISIOLOGÍA MUSCULAR Capítulo 8.
Capítulo 18. Control de la postura y el movimiento 167 Susan M. Barman
79
Capítulo 19. Sistema nervioso autónomo 177 Susan M. Barman
Perspectiva general de la función muscular 79
Capítulo 20. Actividad eléctrica del cerebro, estados de sueño-vigilia y ritmos circadianos 185
Kathleen H. McDonough
Capítulo 9.
Estructura y función del músculo esquelético 83
Susan M. Barman
Capítulo 21. Aprendizaje, memoria, lenguaje y habla 191
Kathleen H. McDonough
Susan M. Barman vii
viii
CONTENIDO
S E C C I Ó N
V
FISIOLOGÍA CARDIOVASCULAR
199
Capítulo 22. Perspectiva general del sistema cardiovascular 199
Capítulo 37. Regulación acido-básica y causas de hipoxia 375 Michael Levitzky
Capítulo 38. Control de la respiración 385 Michael Levitzky
Lois Jane Heller y David E. Mohrman
Capítulo 23. Células de músculo cardiaco 211 Lois Jane Heller y David E. Mohrman
Capítulo 24. La bomba cardiaca 223 Lois Jane Heller y David E. Mohrman
Capítulo 25. Evaluaciones de la función cardiaca 235 Lois Jane Heller y David E. Mohrman
Capítulo 26. Sistema vascular periférico 251 David E. Mohrman y Lois Jane Heller
S E C C I Ó N
FISIOLOGÍA RENAL
Capítulo 28. Retorno venoso y gasto cardiaco 275
Douglas C. Eaton y John P. Pooler
Capítulo 40. Flujo sanguíneo renal y filtración glomerular 409 Douglas C. Eaton y John P. Pooler
Capítulo 41. Depuración 417 Douglas C. Eaton y John P. Pooler
Capítulo 42. Mecanismos de transporte tubular 423 Douglas C. Eaton y John P. Pooler
David E. Mohrman y Lois Jane Heller
Capítulo 29. Regulación de la presión arterial 285 David E. Mohrman y Lois Jane Heller
Capítulo 30. Respuestas cardiovasculares al estrés fisiológico 295 Lois Jane Heller y David E. Mohrman
397
Capítulo 39. Funciones, procesos básicos y anatomía renales 397
Capítulo 27. Control vascular 263 David E. Mohrman y Lois Jane Heller
VII
Capítulo 43. Manejo renal de sustancias orgánicas 429 Douglas C. Eaton y John P. Pooler
Capítulo 44. Procesos renales básicos para sodio, cloruro y agua 437 Douglas C. Eaton y John P. Pooler
S E C C I Ó N
Capítulo 45. Regulación de la excreción de sodio y agua 449
VI
FISIOLOGÍA PULMONAR
305
Capítulo 31. Función y estructura del sistema respiratorio 305 Michael Levitzky
Capítulo 32. Mecánica del sistema respiratorio 313 Michael Levitzky
Capítulo 33. Ventilación alveolar 331
Douglas C. Eaton y John P. Pooler
Capítulo 46. Regulación del equilibrio de potasio 463 Douglas C. Eaton y John P. Pooler
Capítulo 47. Regulación del equilibrio acidobásico 471 Douglas C. Eaton y John P. Pooler
Capítulo 48. Regulación del equilibrio de calcio y fosfato 485 Douglas C. Eaton y John P. Pooler
Michael Levitzky
Capítulo 34. Perfusión pulmonar 341 Michael Levitzky
Capítulo 35. Relaciones ventilaciónperfusión e intercambio de gases respiratorio 353 Michael Levitzky
Capítulo 36. Transporte de oxígeno y dióxido de carbono 363 Michael Levitzky
S E C C I Ó N
VIII
FISIOLOGÍA GASTROINTESTINAL
491
Capítulo 49. Perspectiva general del sistema gastrointestinal: anatomía funcional y regulación 491 Kim E. Barrett
Capítulo 50. Secreción gástrica 507 Kim E. Barrett
CONTENIDO
Capítulo 51. Secreciones pancreática y salival 517
Capítulo 62. Adenohipófisis 623
Kim E. Barrett
Capítulo 52. Absorción y secreción de agua y electrólitos 527 Kim E. Barrett
Capítulo 53. Aspectos inmunitarios y ecológicos de la mucosa intestinal 535 Kim E. Barrett
Patricia E. Molina
Capítulo 63. Glándula tiroides 633 Patricia E. Molina
Capítulo 64. Glándula paratiroides y regulación del calcio y fosfato 643 Patricia E. Molina
Capítulo 65. Glándula suprarrenal 655
Capítulo 54. Motilidad intestinal 543 Kim E. Barrett
Capítulo 55. Anatomía funcional del hígado y el sistema biliar 559 Kim E. Barrett
Capítulo 56. Formación, secreción y almacenamiento de bilis 565
Patricia E. Molina
Capítulo 66. Páncreas endocrino 671 Patricia E. Molina
Capítulo 67. Aparato reproductor masculino 683 Patricia E. Molina
Capítulo 68. Aparato reproductor femenino 695 Patricia E. Molina
Kim E. Barrett
Capítulo 57. Manejo de la bilirrubina y el amoniaco por el hígado 575
Capítulo 69. Integración endocrina del equilibrio energético y electrolítico 715 Patricia E. Molina
Kim E. Barrett
Capítulo 58. Digestión y absorción de carbohidratos, proteínas y vitaminas hidrosolubles 583 Kim E. Barrett
Capítulo 59. Asimilación de lípidos 593 Kim E. Barrett
ix
S E C C I Ó N
X
FISIOLOGÍA INTEGRATIVA
729
Capítulo 70. Control de la temperatura corporal 729 Hershel Raff y Michael Levitzky
S E C C I Ó N
IX
ENDOCRINOLOGÍA Y FISIOLOGÍA METABÓLICA 601 Capítulo 60. Principios generales de fisiología endocrina 601
Capítulo 71. Hipoxia e hiperbaria 735 Michael Levitzky y Hershel Raff
Capítulo 72. Ejercicio 745 Michael Levitzky y Kathleen H. McDonough
Capítulo 73. Envejecimiento 753 Hershel Raff
Patricia E. Molina
Capítulo 61. Hipotálamo y adenohipófisis 613 Patricia E. Molina
Respuestas a las preguntas de estudio Índice 761
757
Colaboradores
Susan M. Barman, PhD Professor Department of Pharmacology & Toxicology and Neuroscience Program Michigan State University East Lansing, Michigan
Kathleen H. McDonough, PhD Professor Department of Physiology Associate Dean, School of Graduate Studies Louisiana State University Health Sciences Center New Orleans, Louisiana
Kim E. Barrett, PhD Professor of Medicine and Dean of Graduate Studies University of California, San Diego La Jolla, California
Patricia E. Molina, MD, PhD Richard Ashman, PhD Professor and Head of Physiology Department of Physiology Louisiana State University Health Sciences Center New Orleans, Louisiana
Douglas C. Eaton, PhD Distinguished Professor and Chair of Physiology and Professor of Pediatrics Department of Physiology and Center for Cell & Molecular Signaling Emory University School of Medicine Atlanta, Georgia Lois Jane Heller, PhD Professor Department of Physiology and Pharmacology University of Minnesota Medical School Duluth, Minnesota David Landowne, PhD Professor Department of Physiology and Biophysics University of Miami, Miller School of Medicine Miami, Florida
David E. Mohrman, PhD Associate Professor, Emeritus Department of Physiology and Pharmacology University of Minnesota Medical School Duluth, Minnesota John P. Pooler, PhD Professor of Physiology Emeritus Emory University School of Medicine Atlanta, Georgia Hershel Raff, PhD Professor Departments of Medicine and Physiology Medical College of Wisconsin Endocrine Research Laboratory Aurora St. Luke’s Medical Center Milwaukee, Wisconsin
Michael Levitzky, PhD Professor of Physiology and Anesthesiology Louisiana State University Health Sciences Center New Orleans, Louisiana
xi
Asesora para la revisión científica de la edición en español Dr. med. Nancy Esthela Fernández Garza Jefe del Departamento de Fisiología Facultad de Medicina Universidad Autónoma de Nuevo León
xii
Prefacio
como las secciones de fisiología muscular y de fisiología integrativa son nuevas. Cada capítulo empieza con una lista de objetivos y concluye con un resumen. Casi todos los capítulos también finalizan con una correlación clínica que refuerza los principios fisiológicos principales que acaban de aprenderse, e ilustra su importancia para entender estados de enfermedad. Cada capítulo termina con preguntas de opción múltiple diseñadas para probar el conocimiento de algunos de los conceptos importantes cubiertos. Los autores estamos en deuda con nuestros mentores, quienes nos proporcionaron un fundamento para los avances en educación fisiológica durante el siglo XXI. También agradecemos a nuestros estudiantes por proporcionarnos una caja de resonancia para los métodos pedagógicos explotados en este libro. Los autores agradecen a Michael Weitz, Karen Davis y Brian Kearns de McGraw-Hill por su sobresaliente ayuda editorial. Finalmente, un agradecimiento especial a nuestras familias: Judy y Jonathan; y Elizabeth, Edward y Sarah.
Fisiología médica: un enfoque por aparatos y sistemas tiene el propósito de proporcionar a estudiantes de primer año de medicina y graduados, y estudiantes de pregrado avanzados la base de los principales procesos fisiológicos necesarios para entender tanto la salud como la enfermedad. Los planes de estudios de muchas escuelas de medicina están cambiando: casi todas ellas han pasado por una transición desde un enfoque de bloque, con un curso propio para cada disciplina, hacia una estructura integrada verticalmente, o se encuentran en dicha transición. Uno de los objetivos de un plan de estudios integrado es la presentación de mucho más material clínico durante los primeros dos años de estudios de medicina, así como el reforzamiento de conceptos básicos durante los dos años principalmente clínicos. Como resultado, hay un enfoque creciente en los conceptos esenciales necesarios para entender fisiopatología. En consecuencia, este libro es considerablemente más corto que el tratado de fisiología estándar completo. Se enfoca en conceptos fisiológicos y correlaciones clínicas importantes, y deja los detalles específicos para libros de mayor tamaño. Casi todo este libro evolucionó a partir de las series de monografías Lange Physiology Series. La sección sobre el sistema nervioso central surgió a partir de la 23ª edición de Ganong. Fisiología médica. Finalmente, la introducción, así
Hershel Raff Michael Levitzky
xiii
SECCIÓN I INTRODUCCIÓN
Conceptos fisiológicos generales
C A P Í T U L O
1
Hershel Raff y Michael Levitzky
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Entender las propiedades generales de una célula eucarionte. Explicar la organización general de los órganos internos del cuerpo. Comparar y contrastar la composición del líquido extracelular con la del intracelular. Describir los diferentes tipos de transporte de membrana. Entender los conceptos generales de presión, flujo, resistencia y adaptabilidad. Explicar el equilibrio de masas. Definir la retroalimentación negativa y positiva.
INTRODUCCIÓN
LA CÉLULA
La fisiología es la ciencia que estudia la función de los organismos. El objeto de la fisiología es explicar cómo los sistemas, las células, e incluso las moléculas, interactúan para mantener una función normal. La característica distintiva de la fisiología es el concepto de la homeostasis, que es el mantenimiento de un ambiente interno normal ante perturbaciones externas o internas, de modo que se mantengan las funciones de las células y los sistemas de cuerpo. Esto se logra sobre todo por medio de sistemas de retroalimentación, de modo que cuando un sistema queda alterado, varias respuestas locales, reflejos sistémicos (reacciones rápidas, automáticas, a estímulos) y ajustes a largo plazo se activan para regresar el sistema a su valor establecido normal. Al entender cómo funcionan las cosas en condiciones normales, es posible apreciar cuándo hay un mal funcionamiento y por qué. Esto se llama fisiopatología —una alteración duradera de la función normal causada por enfermedad o lesión. Por ende, la fisiología es uno de los fundamentos de las ciencias de la salud.
La célula es el bloque de construcción básico de los órganos del cuerpo. Los detalles de la fisiología celular se cubren en la sección II. En la figura 1-1 se muestra la estructura general de una célula nucleada (eucariota); está rodeada por una membrana celular compuesta de una bicapa lipídica, proteínas de membrana, y carbohidratos en asociación con lípidos (glucolípidos) o proteínas (glucoproteínas). La membrana celular es el portero para cualquier cosa que entre o salga de la célula, y es una barrera que ayuda a mantener la composición interna de la célula. Algunas proteínas y glucoproteínas de membrana funcionan como sensores, o receptores, que detectan el ambiente y señales químicas externos, y después emiten señales al interior de la célula, por lo general mediante sustancias químicas que actúan como segundos mensajeros, o por medio de cambios de la actividad eléctrica de la membrana. Otras proteínas de membrana funcionan como transportadores, que regulan la entrada o la salida de sustancias hacia la célula o hacia afuera de la célula. En la figura 1-2
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SECCIÓN I Introducción
Gránulos secretores
Aparato de Golgi
Centríolos
Retículo endoplasmático rugoso
Retículo endoplasmático liso
Lisosomas Envoltura nuclear
Gotitas de lípido Mitocondria
Cabezas globulares
Nucléolo
FIGURA 11 Diagrama que muestra una célula hipotética en el centro, observada con un microscopio óptico.
(Adaptada, con autorización de
Fawcett DW et al. The ultrastructure of endocrine glands, Recent Prog Horm Res. 1969;25:315-380.)
se muestra la estructura de la bicapa lipídica y las proteínas asociadas de la membrana celular. El interior de la célula está compuesto de citosol, que es un líquido que consta de agua, en la cual están disueltas proteínas, como metabolitos, combustible e iones inorgánicos (que se conocen como electrólitos). Dispersos en el citosol también hay diversas partículas subcelulares y organelos. En conjunto, la combinación de citosol y las estructuras intracelulares se llama el citoplasma. Los orgánulos incluyen el retículo endoplasmático, que es una extensa red de membranas dentro de las cuales hay proteínas y otras sustancias químicas importantes. El retículo endoplasmático tiene importancia en muchas funciones metabólicas y en el empaque de productos secretores. Los ribosomas están involucrados en la traducción, que es la síntesis de proteínas a partir del RNA mensajero (mRNA). Estos ribosomas se asocian con el retículo endoplasmático en una estructura combinada llamada retículo endoplasmático rugoso (RER). El aparato de Golgi se vincula con el retículo endoplasmático, y empaca material sintetizado en el RER. Los lisosomas son estructuras intracelulares, rodeadas por membrana, y contienen enzimas digestivas que se sitúan en gránulos involucrados en el metabolismo intracelular. Los gránulos secretores contienen moléculas que la célula liberará hacia el líquido extracelular mediante exocitosis, en respuesta a estímulos. Algunas células contienen muchas gotitas de lípido, porque la grasa es hidrofóbica y no se disuelve con facilidad en el ambiente acuoso del citosol. Las mitocondrias tienen dos membranas de bicapa lipídica en aposición, y son los organelos que
generan energía. A los orgánulos citoplasmáticos los mantienen en su posición filamentos y microtúbulos, los cuales surgen a partir de
Líquido extracelular Carbohidrato de glucoproteína
Proteínas transmembrana
Fosfolípidos
Canal Proteínas integrales
Proteína periférica Regiones polares
Regiones no polares
Líquido intracelular
FIGURA 12 Organización de la bicapa de fosfolípido y proteínas asociadas en una membrana celular biológica. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
CAPÍTULO 1 Conceptos fisiológicos generales los centrosomas, que también tienen importancia en el movimiento de los cromosomas durante la división celular. Por último, el núcleo, también rodeado por una membrana bicapa lipídica llamada la envoltura nuclear, contiene cromatina, la cual está compuesta de DNA que contiene el código de ácidos nucleicos para la diferenciación, la función y la replicación celulares. El DNA contiene los genes que codifican para mRNA que se producen a partir del DNA mediante transcripción. El núcleo también contiene el nucléolo, que es el sitio de síntesis de ribosomas. Como se menciona en varios capítulos de este libro, la membrana celular contiene diferentes tipos de receptores, los cuales detectan señales extracelulares que son transformadas hacia señales intracelulares mediante transducción. Además, hay receptores dentro del citoplasma y el núcleo que responden a señales que entran a la célula. Los ejemplos de esas señales son hormonas esteroides, como los
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estrógenos y la testosterona, las cuales son lipofílicas (“que aman la grasa”) y, como resultado, pueden difundirse con facilidad a través de la membrana celular para ejercer una acción intracelular.
ESTRUCTURA GENERAL DEL CUERPO En la figura 1-3 se presenta un diagrama del cuerpo humano. Los órganos (por ejemplo, cerebro y corazón) reciben nutrientes y eliminan productos de desecho por medio del sistema circulatorio. El corazón se ilustra en dos partes —derecha e izquierda— como una representación funcional, aun cuando en realidad es un solo órgano. El lado derecho del corazón recibe sangre parcialmente desoxigena-
Sistema nervioso central
Nervios aferentes y eferentes
O2 CO2 Lado derecho
Sangre venosa
Atmósfera
O2 CO2 Pulmón Lado izquierdo del corazón
del corazón Tejidos
Sangre arterial
Nutrientes
Productos de desecho Glándulas endocrinas Hormonas
Hígado
Tracto GI
Síntesis
Nutrientes
Metabolismo
Riñón
Bilis
Ingesta de alimentos y agua
Desecho
Resorción
FIGURA 13 Organización general de Filtración Desecho
Orina
Heces
los principales órganos del cuerpo. Las flechas muestran las direcciones de flujo sanguíneo y flujo de gases, nutrientes, hormonas y productos de desecho.
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SECCIÓN I Introducción
da que regresa desde los tejidos, y bombea sangre hacia los pulmones. En los pulmones, el oxígeno se difunde hacia la sangre desde la fase gaseosa para uso en la respiración celular en el cuerpo, y el dióxido de carbono, un producto de desecho de la respiración celular, se elimina mediante difusión desde la sangre hacia la fase gaseosa. El lado izquierdo del corazón recibe sangre oxigenada desde los pulmones, y bombea la sangre hacia el árbol arterial para regar los órganos del cuerpo. Los nutrientes, minerales, vitaminas, y el agua, son introducidos mediante la ingestión de alimentos y líquidos, y absorción en el tracto gastrointestinal (GI). El hígado, que por lo general se considera parte del sistema GI, procesa sustancias absorbidas hacia la sangre desde el tracto GI, y sintetiza también nuevas moléculas, como glucosa a partir de precursores. Los productos de desecho metabólicos se eliminan a través del sistema GI en las heces, y por los riñones en la orina. Los dos controladores integrativos principales del ambiente interno son los sistemas nervioso y endocrino. Cerebro, médula espinal, sistemas sensoriales y nervios conforman el sistema nervioso. El sistema endocrino está constituido de glándulas sin conductos y células secretoras dispersas que se distribuyen en todo el cuerpo, las cuales liberan hormonas hacia la sangre en respuesta a señales metabólicas, hormonales y nerviosas. La función de los sistemas nervioso y endocrino es coordinar la conducta y las interacciones de los sistemas descritos en todo el libro. El agua es la molécula más abundante en el cuerpo; constituye alrededor de 50 a 60% del peso corporal total. Todas las células y órganos existen en un ambiente acuoso. El agua intracelular es el principal componente del citosol. El agua también es el principal componente del líquido extracelular. Este último incluye el líquido intersticial, que baña las células del organismo; el plasma sanguíneo, es el componente líquido de la sangre; el líquido cefalorraquídeo sólo se encuentra en el sistema nervioso central; el líquido sinovial, se encuentra en articulaciones como la rodilla, y la linfa es un líquido que se forma a partir del líquido intersticial, el cual fluye de regreso hacia el sistema circulatorio por medio del sistema linfático. Hay diferencias importantes en la composición de los líquidos intracelular y extracelular, que tienen importancia en varios aspectos de la función celular (cuadro 1-1).
FACTORES Y CONCEPTOS FÍSICOS GENERALES No es un accidente que las palabras “fisiología” y “física” provengan de la misma palabra griega physis (“naturaleza”). Es importante que los estudiantes de fisiología entiendan las fuerzas y los factores físicos que rigen la función del cuerpo.
CUADRO 1-1 Composición de los líquidos extracelular e intracelular. Concentración extracelular (mM)
Concentración intracelular (mM)
Na+
140
12
K+
5
150
Ca2+
1
0.0001
Mg2+
1.5
12
100
7
HCO3
24
10
Aminoácidos
2
8
Glucosa
4.7
1
Proteína
0.2
4
Cl– –
Las concentraciones intracelulares son un poco diferentes para distintos tejidos. Las concentraciones de Ca2+ mostradas son los iones libres, biológicamente activos, no unidos a proteínas. El Ca2+ total (unido más libre) es considerablemente más alto en los líquidos extracelular (2.5 mM) e intracelular (1.5 mM). Reproducido con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.
con la cual cada molécula puede pasar por la membrana celular (permeabilidad); no se requiere de manera directa gasto de energía para la difusión, razón por la cual a veces se llama difusión pasiva. También hay transportadores proteínicos, los cuales se ubican en la membrana celular que media la difusión facilitada de moléculas que son demasiado grandes o hidrofílicas como para permear la membrana mediante difusión simple. La difusión facilitada no requiere energía, y mueve moléculas en favor de un gradiente de concentración. En contraste, el transporte activo es un proceso que consta de movimiento de moléculas a través de una membrana celular contra un gradiente de concentración; puede considerarse una bomba que usa energía para hacer trabajo. El movimiento de moléculas de agua a través de la membrana celular también ocurre mediante difusión desde una “concentración” de agua más alta hacia una más baja. Esto se llama ósmosis; el agua se mueve desde un compartimiento con menos partículas osmóticamente activas (concentración más alta de agua) hacia un compartimiento con más partículas osmóticamente activas (concentración más baja de agua). Los ejemplos de partículas osmóticamente activas son iones como sodio, potasio y cloruro, y moléculas orgánicas como glucosa y aminoácidos.
AMORTIGUACIÓN Y pH TRANSPORTE DE MEMBRANA Hay varios mecanismos con los cuales las moléculas cruzan la membrana celular, sea para entrar a la célula o para salir de ella. Todos ellos se describen con detalle en la Sección II. El más simple es la difusión, en la que la tasa a la cual una molécula cruza la membrana celular está regida por el gradiente de concentración y la facilidad
Una de las variables más controlada en el organismo es la concentración del ion hidrógeno de los líquidos intracelular y extracelular. Esto se debe a que casi todas las proteínas tienen función óptima dentro de un rango de pH muy estrecho. Recuérdese que el pH es el logaritmo negativo (base 10) de la concentración de ion hidrógeno en unidades molares —cuando el pH es bajo, el líquido es ácido; cuando el pH es alto, el líquido es alcalino—. El cuerpo tiene varios mecanismos para mantener un pH normal; éstos se explican en las Secciones
CAPÍTULO 1 Conceptos fisiológicos generales VI y VII. El organismo puede deshacerse de ácido al aumentar la eliminación de dióxido de carbono desde los pulmones, lo cual se debe a que el dióxido de carbono y el ion hidrógeno están enlazados por medio de reacciones químicas al bicarbonato, uno de los principales amortiguadores en el cuerpo. Un amortiguador es un compuesto iónico que atenúa cambios del pH al combinarse con iones hidrógeno o liberarlos. Los riñones también pueden eliminar ion hidrógeno del organismo por medio de los complejos procesos involucrados en la producción de orina. Por último, los cambios del pH intracelular y extracelular pueden evitarse con diversos amortiguadores además del bicarbonato.
FUERZAS HIDROSTÁTICAS Y PRESIÓN, RESISTENCIA Y ADAPTABILIDAD Presión se define como fuerza por unidad de área. La presión en el fondo de una columna de líquido aumenta con la altura de la columna y depende también de la densidad del líquido y de la gravedad. La presión en cualquier punto en una columna de líquido se llama presión hidrostática, y es la diferencia de presión entre ese punto y la parte superior de la columna. Las diferencias de presión hidrostática tienen muchas consecuencias fisiológicas importantes, en particular en los vasos sanguíneos (Sección V). El flujo de un fluido (un líquido o gas) se cuantifica como el volumen de fluido que se mueve a través de un conducto por unidad de tiempo. Las relaciones entre presión, flujo y la resistencia ofrecida por los conductos a través de los cuales fluye un fluido pueden ser complejas, pero se simplifican como sigue. La tasa de flujo de líquido a través de un tubo es proporcional a la diferencia de presión entre los dos extremos del tubo, e inversamente proporcional a la resistencia al flujo a través del tubo. La resistencia no puede determinarse de manera directa, sino que se calcula a partir de la presión y el flujo. En ausencia de cambio de la resistencia, el incremento de la desigualdad de presión a través de un tubo aumentará el flujo. Si la diferencia de presión de un extremo del tubo al otro no cambia, el incremento de la resistencia disminuirá el flujo. Si el flujo a través del tubo no cambia,
GANANCIA NETA HACIA EL CUERPO Alimento
Tracto GI
Aire
Pulmones
aumentar la resistencia incrementará la desigualdad de presión entre los extremos del tubo. La diferencia de presión entre los dos extremos del tubo representa la conversión de energía en calor por la fricción interna del fluido con sí mismo y con la pared del conducto. El lector notará que la relación entre presión, flujo y resistencia para líquido que fluye a través de un tubo es análoga a la ley de Ohms para la electricidad, en la cual la disminución de voltaje a través de un circuito (análogo a una caída de presión en el tubo con líquido fluyendo a través de él) es proporcional al producto de la corriente (análoga al flujo) y la resistencia. Casi todos los vasos o cavidades en el cuerpo se distenderán de manera pasiva si la diferencia de presión a través de sus paredes aumenta; esto da lugar a incremento del volumen del vaso. Tal capacidad para distenderse en respuesta a un aumento en la diferencia de presión transmural (a través de la pared) aumentada se llama adaptabilidad. Un término menos específico para adaptabilidad es distensibilidad. El inverso de la adaptabilidad es la elasticidad, por ende, la complianza puede considerarse la resistencia a la distensión cuando la diferencia de presión transmural aumenta, o como la capacidad de un vaso para volver a su volumen original después de que se elimina la diferencia de presión transmural aumentada. Esto se relaciona de manera directa con la ley de Hooke de la elasticidad para resortes mecánicos.
EQUILIBRIO DE MASAS Y METABOLISMO A fin de alcanzar el estado estable que define la homeostasis, la cantidad de cualquier sustancia que ingrese al cuerpo debe ser casi igual a la cantidad de la sustancia que sale del cuerpo, más la eliminada por el metabolismo (figura 1-4). El flujo de entrada de una sustancia es la suma de la captación en los pulmones, la absorción en el tracto GI, la síntesis en el organismo (p. ej., síntesis hepática de glucosa a partir de precursores moleculares), y liberación a partir de células (p. ej., liberación de ácidos grasos a partir de tejido adiposo). El flujo de salida de una sustancia es la suma del metabolismo, la captación
DISTRIBUCIÓN DENTRO DEL CUERPO
PÉRDIDA NETA DESDE EL CUERPO
Depósitos de almacenamiento
Metabolismo
Síntesis en el cuerpo
5
FONDO COMÚN
Incorporación reversible hacia otras moléculas
Excreción desde el cuerpo por medio de los pulmones, el tracto GI, los riñones, piel, flujo menstrual
FIGURA 14 Concepto de equilibrio de masas. El compartimiento central por lo general es líquido extracelular (que incluye plasma sanguíneo); recibe sustancias por ingestión, síntesis y liberación desde células, y pierde sustancias por excreción, metabolismo y captación hacia células. En el estado estable, cuando se dice que una sustancia está “en equilibrio”, la ingesta y la excreción son casi iguales. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
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SECCIÓN I Introducción
hacia células, las pérdidas por medio del tracto GI, el sistema respiratorio, sudor y excreción urinaria. En el estado estable, la diferencia entre los flujos de entrada y de salida totales debe ser muy cercana a cero. De un minuto a otro, hay grandes diferencias entre el flujo de entrada y el flujo de salida, pero después de días a semanas, cuando la sustancia, por lo general, está en equilibrio, la desigualdad debe estar cerca de cero. Los ejemplos de esto son el equilibrio de sodio descrito en la SecciónVII, y los equilibrios de calcio y fosfato descritos en la Sección IX.
EXCITABILIDAD Las células vivas tienen una diferencia de carga eléctrica a través de la membrana celular, creada por diferencias de la concentración de iones y el movimiento de los mismos entre el exterior y el interior de la célula (Secciones II a IV; cuadro 1-1). Como resultado, las membranas tienen un potencial eléctrico en reposo que puede ser cambiado por diversas entradas. Los cambios notorios del flujo de iones a través de la membrana celular llevan a grandes modificaciones del potencial eléctrico que pueden dar por resultado respuestas celulares importantes. Por ejemplo, la contracción muscular descrita en la Sección III se produce por la despolarización de la membrana celular muscular que es transducida hacia una señal química dentro de la célula, la cual lleva a la generación de fuerza y movimiento.
SISTEMAS DE CONTROL El enfoque principal de la fisiología es el entendimiento de los mecanismos con los cuales las células, los órganos y los sistemas mantienen la homeostasis. Esto se logra por medio de retroalimentación negativa. El concepto general es que el organismo trata de aumentar una variable cuando está por debajo de su nivel óptimo (lo cual se denomina valor establecido), y disminuye una variable cuando está por arriba de su nivel óptimo. Esto es análogo al termostato que controla la temperatura ambiente al ajustar el calentamiento, el enfriamiento, o ambos, de la habitación. Por ejemplo, si se abre una ventana en un día frío, la temperatura ambiente disminuye desde el valor establecido del termostato; lo anterior se llama perturbación. El termostato contiene un sensor que detecta la diferencia entre la temperatura ambiente y el valor establecido. El termostato emite señales al aparato calefactor para que genere calor, y la temperatura ambiente es devuelta a lo normal. La diferencia entre el punto bajo de la temperatura ambiente y la temperatura ambiente final a estado estable se llama corrección. Puesto que la ventana se deja abierta en este ejemplo, la temperatura ambiente no vuelve por completo al valor establecido; la diferencia restante entre la temperatura ambiente final y su valor establecido termostático se llama error. La capacidad del sistema de control para restituir el sistema a su valor establecido se llama ganancia, que es representada con la ecuación que sigue: Ganancia =
INTERACCIONES ENTRE UNA CÉLULA Y OTRA Las células interactúan entre sí localmente (Secciones II a IV, VIII y IX). Un mecanismo es mediante contacto directo entre células a través de uniones intercelulares estrechas (zonas de oclusión) y uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes). Otro es la sinapsis, en la cual las neuronas pueden liberar sustancias químicas que se llaman neurotransmisores para alterar la función de una célula vecina. Por último, hay diversas señales químicas mediante las cuales las células pueden comunicarse con células vecinas por medio de difusión. Un ejemplo de esto es la comunicación paracrina con la cual una célula libera factores humorales que se difunden a través del líquido intersticial y se unen a un receptor en una célula vecina dentro del mismo tejido.
Punto más bajo
FIGURA 15 Hemorragia moderada como un ejemplo de la ganancia de un sistema de control por retroacción. Mientras más alta es la ganancia de un sistema, más capaz es de restituir una variable controlada a su valor establecido en respuesta a una perturbación.
Error restante
(1)
Un ejemplo clásico se presenta en la figura 1-5, que muestra la respuesta del sistema cardiovascular a la pérdida rápida de sangre (hemorragia). En este ejemplo, la pérdida rápida de 1 L de sangre lleva a un decremento de la presión arterial media desde el valor establecido de 100 a 75 mmHg. El sistema cardiovascular tiene sensores que se conocen como barorreceptores, los cuales detectan la presión arterial (capítulo 29). Estos sensores cambian sus aferencias nerviosas hacia el cerebro para activar reflejos sistémicos para restituir la presión arterial a lo normal. En este ejemplo, estos reflejos restituyen la presión arterial a 95 mmHg; por consiguiente, la corrección es de 20 mmHg, y el error restante es de 5 mmHg. Al usar la ecuación (1), se proporciona una ganancia de alrededor de 4. Aunque los médicos por lo general no calculan la ganancia cuando atienden a pacientes, es una manera conveniente de pensar acerca de la capacidad de los
Pérdida rápida de sangre
Presión arterial final
100 95
100 – 95 = 5
Error restante Perturbación 95 – 75 = 20 Corrección original debida a reflejos
75 Presión arterial media (mmHg)
Valor establecido
Corrección
Ganancia =
Corrección Error restante
= 20 = 4 5
Tiempo (min)
CAPÍTULO 1 Conceptos fisiológicos generales reflejos para restituir a lo normal, por medio de retroalimentación negativa, un sistema perturbado. Mientras mayor es la ganancia, más alta es la proporción entre la corrección y el error restante, y mejor es el sistema de control para restituir el sistema a su valor establecido; así, por ejemplo, el control de la temperatura corporal tiene una ganancia muy alta (capítulo 70). Muchos sistemas de retroalimentación incluyen un cambio de conducta. Por ejemplo, beber agua extra cuando el volumen sanguíneo está disminuido ayuda a restituir el volumen plasmático. Ponerse ropa caliente y acurrucarse ayuda a minimizar la pérdida de calor en un ambiente frío; por último, los valores establecidos de sistemas de control pueden cambiar. Los ejemplos de esto son reajustar el valor establecido del barorreceptor durante aumentos crónicos de la presión arterial (hipertensión) (capítulo 29), y durante la aclimatación a la baja de oxígeno ambiente, característica de la altitud elevada (hipoxia) (capítulo 71). Aunque casi todos los sistemas de control del organismo son retroalimentación negativa, hay algunos ejemplos de retroalimentación positiva, que son asas de retroalimentación que se amplifican por sí mismas. En el capítulo 68 se presentan varios ejemplos de esto. Uno es la estimulación de la hormona de la parte anterior del hipófisis, la hormona luteinizante (LH), por estrógeno justo antes de la ovulación, que causa un aumento grande de la LH, que después estimula más liberación de estrógeno, y así sucesivamente. Otro ejemplo es el parto, durante el cual la distensión del cuello del útero estimula la liberación de oxitocina desde la parte posterior de la hipófisis que, a su vez, estimula contracciones uterinas más fuertes. Esto causa distensión cervical adicional, más liberación de oxitocina, y mayores contracciones del útero. La retroalimentación positiva también causa efectos perjudiciales en el cuerpo. Un ejemplo es la insuficiencia cardiaca, durante la cual el bombeo del corazón se reduce debido a, por ejemplo, una infección del músculo cardiaco. La disminución resultante de la presión arterial lleva a reflejos que estimulan al corazón para que bombee más fuerte en un esfuerzo por aumentar la presión arterial. Tal estrés adicional sobre el corazón en realidad hace que funcione menos bien, y la insuficiencia cardiaca se alimenta por sí misma. Otro concepto importante en el control homeostático es la potenciación, lo cual tiene lugar cuando una sustancia incrementa la respuesta a otra sustancia, aun cuando la primera sustancia no ejerce una respuesta importante por sí misma. Un ejemplo de esto es la liberación de las hormonas GI desde el intestino en respuesta a una comida (capítulos 49 y 66). Dichas hormonas pueden potenciar la respuesta pancreática de insulina a la glucosa absorbida; ese es un ejemplo de potenciación por anteroacción, porque estas hormonas GI “anuncian” el aumento inminente de la glucosa en sangre antes de que en realidad ocurra la absorción de glucosa en el intestino delgado. Cuando la glucosa llega por medio del torrente sanguíneo al páncreas, hay una respuesta de insulina potenciada, de modo que se evita la hiperglucemia.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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La célula está rodeada por una membrana que regula la composición intracelular y el flujo de moléculas hacia adentro de la célula y hacia afuera de la misma. El agua es la molécula más abundante en el cuerpo, y su concentración y equilibrio están altamente regulados.
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Hay gradientes de concentración importantes entre los líquidos intracelular y extracelular para sodio, potasio, calcio, magnesio, cloruro y bicarbonato, así como para compuestos orgánicos. Las moléculas pueden entrar a la célula mediante difusión pasiva, y por medio de transportadores que no usan energía celular (transporte facilitado) y que usan de manera directa dicha energía (transporte activo). La tasa de flujo de un líquido a través de un tubo está determinada por la diferencia de presión entre el flujo de entrada y el flujo de salida, y por la resistencia del tubo al flujo. Las sustancias más importantes en el cuerpo están en equilibrio; los flujos de entrada y de salida son casi iguales con el tiempo. Casi todos los sistemas están controlados mediante retroalimentación; la variable controlada es capaz de suspender su propia liberación de modo muy parecido a la manera en que un termostato controla la temperatura ambiente.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de los organelos que siguen es el principal responsable de la generación de energía? A) aparato de Golgi B) mitocondrias C) lisosomas D) ribosomas 2. ¿Cuál de los siguientes tiene una concentración mucho más alta en el líquido intracelular que en el extracelular? A) ion sodio B) ion cloruro C) glucosa D) ion potasio 3. ¿Cuál de los siguientes daría lugar a un incremento del flujo de un líquido a través de un tubo? A) aumento de la resistencia B) aumento de la presión en el extremo de salida del tubo C) aumento de la presión en el extremo del flujo de entrada del tubo D) aumento de la longitud del tubo 4. ¿Cuál de los siguientes tiene la ganancia de retroacción más alta? A) presión arterial inicial = 100; punto bajo de presión arterial = 70; presión arterial final después de corrección por retroalimentación = 90 B) temperatura corporal inicial = 37.2 °C; punto alto de temperatura corporal = 38.9 °C; temperatura corporal final después de corrección por retroalimentación = 37.4 °C C) glucosa sanguínea inicial = 80 mg/dL; punto alto de glucosa en sangre = 110 mg/dL; glucosa en sangre final después de corrección por retroacción = 85 mg/dL D) osmolalidad plasmática inicial = 280 mOsm/kg; punto bajo de osmolalidad plasmática = 270 mOsm/kg; osmolalidad final después de corrección por retroacción = 278 mOsm/kg
SECCIÓN II FISIOLOGÍA CELULAR
Células y mecanismos celulares
C A P Í T U L O
2
David Landowne
O B J E T I V O S ■ ■ ■
Reconocer los tipos de eventos electrofisiológicos, y describirlos. Describir los tipos de canales de membrana y sus funciones. Describir sistemas fisiológicos de control.
entradas, procesos y salidas (figura 2-1). Los procesos complejos pueden fragmentarse en procesos más simples; las salidas de uno o más procesos se convierten en las entradas del siguiente. Para estudiar los procesos que se comentan aquí, es útil considerar un modelo de tres células del cuerpo. En la figura 2-2 se muestran una neurona (o célula nerviosa) sensorial, una neurona motora, y una célula de músculo esquelético. Estas células representan el soporte físico que el cuerpo usa para llevar a cabo los mecanismos celulares dinámicos descritos en el párrafo previo. Las células tienen porciones especializadas para los diferentes procesos. Empezando desde la izquierda, la célula sensorial tiene un extremo que se especializa en la transducción de un estímulo hacia una señal celular. Los diversos sentidos tienen diferentes especialidades para lograr esta transducción. Además de los cinco sentidos clásicos (tacto, audición, visión, gusto y olfato), hay sensores o propioceptores dentro del organismo que detectan parámetros internos —por ejemplo, la temperatura corporal, la presión arterial, la concentración de oxígeno en sangre, o la longitud de diversos músculos. Si es suficientemente grande, la señal inicial hace que otra señal se propague por el axón (la porción cilíndrica larga de la célula nerviosa) hasta que llega al otro extremo, donde la neurona sensorial hace una conexión sináptica con dendritas de la neurona motora, que se ubica en el sistema nervioso central (SNC). El mensaje se
INTRODUCCIÓN La vida es celular, y las células son las unidades fundamentales de la vida. Sin células, no habría seres vivos. Todas las células de un individuo dado se derivan de un huevo fecundado único. Casi todas las células de organismos multicelulares residen dentro de sus tejidos y órganos. Este capítulo se centra en los mecanismos celulares, y deja la discusión de su organización superior a capítulos dedicados a los diversos sistemas. Se introducen fármacos, toxinas y enfermedades para ilustrar los mecanismos celulares.
COMUNICACIÓN Mecanismos celulares dinámicos apoyan la percepción sensorial del ambiente, la comunicación y la integración de información dentro de células y entre las mismas, así como su expresión, o acciones sobre el ambiente. Se trata de los procesos que permiten a la célula contribuir al funcionamiento de tejidos, órganos e individuos. Tales mecanismos constituyen uno de los fenómenos de las células —la excitabilidad—. Los otros, la reproducción y el metabolismo, no se cubren a profundidad aquí. La percepción, integración y expresión pueden considerarse mejores eventos fisiológicos en términos de
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SECCIÓN II Fisiología celular
Entrada
Salida
Proceso
FIGURA 21 El marco estructural entrada-proceso-salida es una especificación de relación causal en un sistema. Los sistemas complejos pueden considerarse compuestos de unidades simples. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
transmite de la célula presináptica a la célula postsináptica, donde se integra o se evalúa junto con otros mensajes provenientes de otras neuronas que hacen sinapsis en la misma neurona motora. En el organismo completo, esta integración y comparación ocurren en muchas células a distintos niveles dentro del SNC, de modo que la decisión de moverse o no moverse se puede tomar al considerar más de una aferencia, y cualquier cosa que el organismo haya aprendido en el pasado. Si la neurona motora es excitada lo suficiente, enviará otro mensaje a lo largo del axón que va a una sinapsis en una célula muscular. En personas sanas, esta sinapsis neuromuscular lleva a una señal que se propaga a todo lo largo de la célula muscular y activa la contracción, que puede actuar sobre el ambiente. Otras acciones sobre el ambiente son efectuadas por las secreciones de diversas glándulas; éstas también pueden estar controladas por conexiones sinápticas. Estos músculos y glándulas pueden actuar internamente (p. ej., para controlar la frecuencia cardiaca o la presión arterial) o externamente (para locomoción o comunicación con otras personas).
Todas estas señales son eléctricas; representan cambios de la diferencia de potencial eléctrico a través de las diversas membranas celulares. Cada célula viva tiene una membrana de superficie que separa sus espacios intracelular y extracelular. Todas las células, no sólo las de nervios y músculos, son eléctricamente negativas en su interior respecto del exterior. Esto se llama potencial de membrana. Cuando las células están “en reposo” —es decir, no emiten señales— su potencial de membrana se llama potencial de reposo. En el capítulo 4 se abordan los orígenes del potencial de reposo. Aun cuando las señales antes descritas son cambios de potencial, por lo general se denominan potenciales nombrados. En la parte izquierda de la figura 2-2 se muestra un potencial generador sensorial, que tiene dos propiedades para distinguirlo de la siguiente señal, el potencial de acción. El potencial generador sensorial es local; sólo ocurre dentro de algunos milímetros de la terminación sensorial. El potencial de acción es propagado; viaja de la terminación sensorial a la terminal presináptica, quizás a más de 1 m de distancia. El potencial generador sensorial también es graduado; un estímulo de mayor amplitud produce un potencial generador sensorial de mayor amplitud. En contraste, el potencial de acción tiene amplitud y duración estereotipadas; es una respuesta de todo o nada. La información acerca del estímulo está codificada en el número de potenciales de acción, o el número por segundo. Un estímulo de mayor amplitud dará lugar a una frecuencia más alta de potenciales de acción, cada uno con la misma amplitud estereotipada. Dado que la característica de todo o nada de las neuronas es similar a la característica de cierto o falso de las proposiciones lógicas, los especialistas en cibernética (quienes estudian el control y la comunicación en el animal y en la máquina) consideran que los eventos neurales y las relaciones entre ellos pueden tratarse mediante lógica proposicional. Los capítulos 5 y 6 se dedican a potenciales generadores sensoriales y potenciales de acción, respectivamente.
Soporte físico
Terminación sensorial
Axón
Sinapsis
Axón
Músculo
Señales (potenciales)
Generador sensorial
Acción
Sináptico
Acción
Placa terminal
Local
Propagado
Local
Propagado
Local
Graduado
Todo o nada
Graduado
Todo o nada
Graduado
Canales
Mecanosensible
Sensible a voltaje
Quimiosensible
Sensible a voltaje
Quimiosensible
Cibernética
Entrada
Transmisión
Proceso
Transmisión
Salida
FIGURA 22 Los mecanismos celulares de un organismo de tres células hipotético. Diferentes tipos de canales sustentan distintos mecanismos fisiológicos que apoyan las funciones de entrada-proceso-salida, de animales, incluso seres humanos. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 2 Células y mecanismos celulares Las terminales presinápticas contienen un mecanismo para liberar el contenido de vesículas que incluyen transmisores químicos que se difunden a través de la hendidura sináptica estrecha y reaccionan con la célula postsináptica para producir un potencial postsináptico, éste también es local y graduado. Sólo se observa dentro de algunos milímetros del sitio de la terminación presináptica, y su amplitud depende de qué tanto transmisor se libera. Hay potenciales postsinápticos excitadores (EPSP) y potenciales postsinápticos inhibidores (IPSP), dependiendo de si el potencial postsináptico hace que la célula tenga más o menos probabilidades de iniciar un potencial de acción. Si hay suficiente excitación como para abrumar cualquier inhibición que pueda estar ocurriendo, se iniciará un potencial de acción en la célula postsináptica. Hay muchas células presinápticas que terminan en cada neurona postsináptica, así como diferentes neurotransmisores en distintas sinapsis. Estos transmisores, el mecanismo de liberación, y los potenciales postsinápticos resultantes, se comentan en el capítulo 7. El potencial de acción en la neurona motora y la sinapsis con el músculo son similares a la sinapsis entre una neurona y otra antes comentada. Al microscopio óptico, la unión neuromuscular tiene el aspecto de una pequeña placa; de ahí que la unión a menudo se denomine una placa terminal, y el potencial postsináptico un potencial de placa terminal. La unión neuromuscular difiere de casi todas las otras sinapsis porque sólo hay una célula presináptica, su efecto siempre es excitador y —en personas sanas— el potencial de placa terminal siempre es suficientemente grande como para iniciar un potencial de acción en la célula muscular. El potencial de acción muscular se propaga a lo largo de la célula y hacia el interior mediante túbulos transversos pequeños, cuyas membranas son continuas con la membrana celular. La excitación del potencial de acción está acoplada a la contracción muscular mediante procesos descritos en el capítulo 10, donde también se comenta el control de las células de músculo cardiaco y liso. El potencial de reposo, los potenciales generadores sensoriales, los potenciales de acción y los potenciales sinápticos ocurren mediante la abertura y el cierre de canales en las membranas celulares. Estos canales están hechos de proteínas, las cuales están embebidas en la membrana que conecta los espacios intracelular y extracelular, y que la abarcan. Cada una tiene un pequeño poro en la parte central que se puede abrir o cerrar, y que es lo bastante grande como para permitir que iones específicos fluyan a través de ellos, al tiempo que es lo bastante pequeño como para evitar que metabolitos y proteínas fluyan hacia afuera de la célula. Hay muchos canales, y buena parte del capítulo 3 se dedica a su descripción. En general, se denominan por el ion que pasa a través de ellos o por el agente que hace que se abran. Hay tres clases de canales que actúan para producir los cambios de potencial descritos en la figura 2-2. Todos estos canales se comentarán de manera individual en el capítulo 3, y después de nuevo en el contexto de los diversos potenciales en capítulos subsiguientes. Los canales sensibles a la deformación mecánica ayudan a las sensaciones de tacto y audición, y a los muchos propioceptores que proporcionan información sobre la longitud de músculos, la tensión de músculos, la posición de articulaciones, la orientación y la aceleración angular de la cabeza, y la presión arterial. Estos canales se abren cuando la membrana de la terminación sensorial está distendida, fluyen iones sodio a través de los canales, y el potencial de membrana cambia.
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Los canales sensibles a voltaje sustentan los potenciales de acción. Se abren en respuesta a un cambio del potencial de membrana. Cuando están abiertos, fluyen iones a través de ellos, y esto también cambia el potencial de membrana. El potencial generador o los potenciales sinápticos activan estos canales, y después ellos abren los canales restantes sensibles a voltaje adyacentes. Esto explica la propagación y la calidad estereotipada, de todo o nada, de los potenciales de acción. Los potenciales de acción de nervios y de músculo esquelético los produce la activación sucesiva de canales de sodio sensibles a voltaje, seguidos por canales de potasio sensibles a voltaje. También hay canales de calcio sensibles a voltaje en las terminaciones nerviosas presinápticas. Cuando el potencial de acción llega a la terminal presináptica, estos canales de calcio se abren y permiten que entre calcio a la célula. El calcio se une a componentes intracelulares e inicia la liberación de transmisores sinápticos. Los potenciales sinápticos dependen de canales quimiosensitivos. Los transmisores se unen a estos canales, lo que hace que se abran. Hay diferentes canales para distintos transmisores, y diferentes canales para EPSP e IPSP. Los canales quimiosensitivos también ayudan a los sentidos químicos del olfato y el gusto. Asimismo, hay canales que se abren o se cierran en respuesta a sustancias químicas intracelulares como el trifosfato de adenosina (ATP) o los nucleótidos cíclicos, monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) o monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). La visión es apoyada por una serie de reacciones por las cuales la absorción de luz lleva a un decremento de cGMP, que produce un cierre de canales sensibles a nucleótido cíclico (quimiosensitivos). Cuando iones sodio dejan de fluir por estos canales, el potencial de membrana cambia. Desde un punto de vista cibernético, la figura 2-2 indica que el cuerpo tiene mecanismos para dar entrada a información, transmitirla dentro del cuerpo, procesarla y proporcionar salida; este tipo de análisis aparece con frecuencia en fisiología. Gran parte de lo que el lector aprenderá puede fraccionarse en diversos pasos, donde la salida de un proceso se torna en la entrada para el siguiente. Por ejemplo, los potenciales generadores sensoriales son una entrada para el proceso de generación de potencial de acción, y el potencial de acción es la entrada para el canal de calcio sensible a voltaje, que permite que entre calcio a la terminal presináptica. Este calcio es la entrada para el proceso de liberación de transmisor, y así sucesivamente.
CONTROL Si bien casi todo este libro se centra en aislar los diferentes procesos de modo que sea más fácil analizarlos, un entendimiento del valor y la importancia verdadera de cada cualidad fisiológica debe referirse al organismo entero. Un tema recurrente en toda la fisiología es el mantenimiento de un ambiente interno estable por medio de homeostasis. Muchas propiedades internas (p. ej., la temperatura corporal o la concentración de glucosa en sangre) están controladas de manera homeostática dentro de límites estrechos por medio de sistemas de control por retroacción. La homeostasis es una propiedad de muchos sistemas abiertos complejos. El control por retroalimentación es la característica fundamental de la actividad organizada. Un sistema homeostático (p. ej., una célula, el cuerpo, un ecosistema) es un sistema abierto que se mantiene a sí mismo al controlar muchos equilibrios dinámicos. El sistema mantiene su equilibrio interno al reaccionar a cambios en
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SECCIÓN II Fisiología celular
Valor deseado
Comparador Efector
Parámetro controlado
Sensor A
Desde centros superiores
Motoneurona Músculo
Neurona sensorial
Huso muscular
B
FIGURA 23 Homeostasis y control por retroalimentación. A y B) Al tener entradas que detectan la salida y alimentan información de regreso al controlador, las máquinas y los seres humanos pueden tener control de sus condiciones de operación. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
el ambiente con respuestas de dirección opuesta a las que crearon la alteración. El equilibrio se mantiene por medio de retroalimentación negativa. Quizá el sistema de control por retroalimentación negativa más familiar es el termostato, que controla la temperatura de una habitación (capítulo 1). Los pasos básicos (figura 2-3A) en el control por retroalimentación negativa de cualquier parámetro medible son la medición con un sensor, comunicación de esa medición a un comparador, hacer la comparación, y comunicar la comparación a un efector que cambia el parámetro de interés. La retroalimentación se llama negativa porque la señal al efector va en la dirección opuesta a cualquier alteración, y reduce la diferencia entre el valor medido y el valor deseado. Las tres células en la figura 2-2, dispuestas como un asa de retroalimentación negativa (figura 2-3B), representan el proceso que se usa para controlar la longitud de los músculos tanto para mantener la postura como para lograr movimiento en respuesta a señales que provienen del cerebro. Esta asa de retroalimentación puede demostrarse por medio del reflejo de estiramiento —es decir, el reflejo rotuliano (capítulo 14)—. Cuando se estira un músculo, se abren canales sensibles a la deformación mecánica en órganos sensoriales,
lo cual cambia potenciales de membrana en las terminaciones sensoriales que inducen la propagación de potenciales de acción hacia la médula espinal. Se libera transmisor, que excita el nervio que va de regreso al músculo, donde el proceso sináptico se repite y el músculo se acorta para compensar el estiramiento inicial. Hay algunos sistemas de retroalimentación positiva que tienen importancia fisiológica. Un sistema de retroalimentación positiva es inestable; la señal que proviene del sensor aumenta el efecto, lo que incrementa la señal desde el sensor en un “círculo vicioso”, que sólo se limita por la disponibilidad de recursos. La propiedad de todo o nada de los potenciales de acción se debe a un asa de retroalimentación positiva. En el capítulo 1 se describieron algunos ejemplos de retroalimentación positiva.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
■
La comunicación en células excitables ocurre por medio de señales eléctricas dentro de las células y mediante señales químicas en sinapsis entre las células. Hay dos clases de señales eléctricas: las que son locales y graduadas y las que son propagadas y estereotipadas, o de todo o nada.
CAPÍTULO 2 Células y mecanismos celulares ■ ■
■ ■
Los transmisores químicos son liberados en el espacio presináptico, y producen una señal eléctrica en la célula postsináptica. Tres clases de canales iónicos producen las señales eléctricas: canales sensibles a la deformación mecánica, quimiosensitivos y sensibles a voltaje. La homeostasis mediante control por retroacción negativa es una característica importante de los sistemas vivos. Un asa de retroalimentación negativa tiene tres elementos básicos: un sensor, un comparador, un efector y dos enlaces de comunicación que los conectan.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de los cambios que siguen en el potencial eléctrico requiere canales sensibles a voltaje? A) potenciales sinápticos excitadores B) potenciales generadores sensoriales mecánicos C) potenciales de acción propagados
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D) potenciales generadores sensoriales a la luz E) potenciales sinápticos inhibidores 2. Los sistemas de control por retroalimentación negativa no
A) mejoran la confiabilidad del control. B) requieren la detección o medición del proceso controlado. C) requieren comunicación entre partes separadas del sistema. D) regulan la presión arterial y la temperatura corporal. E) causan la propiedad de todo o nada del potencial de acción.
Membranas celulares y mecanismos de transporte
C A P Í T U L O
3
David Landowne
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Comprender la composición molecular de membranas biológicas. Definir las propiedades funcionales biofísicas de membranas biológicas. Describir clases de canales iónicos, su estructura molecular y sus propiedades biofísicas. Detallar la organización molecular, las propiedades, el control y los papeles funcionales de canales célula-célula. Explicar el movimiento y transporte de sustancias a través de membranas biológicas mediante procesos pasivos. Describir el movimiento y transporte de sustancias a través de membranas biológicas por medio de procesos activos. Entender la importancia fisiológica de dos ejemplos de transporte activo y dos ejemplos de transporte pasivo. Definir presión osmótica. Calcular la osmolaridad de soluciones simples. Estimar los cambios de la osmolaridad en compartimientos corporales causados por beber diversas soluciones simples. Describir los mecanismos fisiológicos para regular la osmolaridad.
Toda célula viva tiene una membrana de superficie que define sus límites y la conectividad de los compartimientos intracelular y extracelular. Las membranas celulares miden alrededor de 10 nm de grosor, y constan de una bicapa lipídica de 3 a 4 nm de grosor, con diversas proteínas embebidas que pueden sobresalir hacia uno u otro compartimiento (véase figura 1-2). Las membranas también delimitan organelos intracelulares, incluso la envoltura nuclear, el aparato de Golgi, el retículo endoplasmático (ER), las mitocondrias, y diversas vesículas (véase figura 1-1). La bicapa lipídica es impermeable a sustancias cargadas o polares. Las proteínas manejan el transporte de iones o moléculas específicos a través de las membranas y, así, controlan la composición de diferentes soluciones a ambos lados. Apoyan la comunicación a través de las membranas y a lo largo de la superficie de la célula, y proporcionan acoplamiento mecánico entre células.
LÍPIDOS Casi todos los lípidos de membrana son glicerofosfolípidos, que tienen un esqueleto glicerol con dos de sus tres grupos —OH esterificados por ácidos grasos, y el tercero esterificado a un grupo fosfato que, a su vez, es esterificado a una molécula pequeña que da su nombre a toda la molécula (figura 3-1). Los glicerofosfolípidos más comunes son la fosfatidilcolina (PC), la fosfatidiletanolamina (PE), y la fosfatidilserina (PS). Las membranas también contienen fosfatidilinositol (PI), que desempeña un papel importante en la emisión de señales dentro del citoplasma. Nótese que la PS y el PI tienen una carga negativa neta. Las membranas de células animales también pueden contener esfingolípidos, incluso fosfoesfingolípido, esfingomielina, que tienen dos cadenas acilo y una cabeza de colina enlazada a fosfato, unida a un esqueleto de serina, y glucoes-
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SECCIÓN II Fisiología celular
R O O P O– O
+
N(CH3)3 HCH
Fosfatidilcolina (PC)
HCH O
O
C=O
C=O +
NH3 HCH
Fosfatidiletanolamina (PE)
HCH
+
NH3
COO–
Fosfatidilserina (PS)
HCH
OH OH OH
HO
OH
Fosfatidilinositol (PI)
FIGURA 31 Glicerofosfolípidos. Junto con el colesterol, forman la bicapa que separa el interior de las células, y apoya las proteínas de membrana embebidas. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
fingolípidos, los cuales tienen azúcares en el grupo cabeza. Las membranas también contienen colesterol, mismo que tiene una estructura en anillo esteroide. Todos estos lípidos son anfipáticos porque tienen grupos cabeza hidrofílicos, que “aman el agua”, y colas acilo hidrofóbicas, que “temen al agua”. El grupo —OH del colesterol es hidrofílico, y el resto es hidrofóbico. Un efecto hidrofóbico surge por la falta de interacciones de hidrocarburos con agua y la fuerte atracción del agua por sí misma. Así, cuando se colocan en un ambiente acuoso, estos lípidos se montan de manera espontánea hacia vesículas de membrana bicapa cerradas. Los lípidos están relativamente libres para difundirse en dirección lateral dentro del plano de las membranas, pero —con la excepción del colesterol— tienen pocas probabilidades de bascular (flip-flop) desde una mitad de la bicapa hacia la otra debido a la hidrofilicidad de los grupos cabeza. La bicapa es asimétrica; los fosfolípidos que contienen colina, PC y esfingomielina están en la mitad externa, y los que contienen amino, PE y PS, en la mitad interna. Además, los glucoesfingolípidos están en la mitad no citoplasmática, y el PI está mirando hacia el citoplasma. La disposición asimétrica se produce a medida que las membranas son ensambladas en el ER. Los fosfolípidos son sintetizados e insertados en el lado citoplasmático de la membrana; a continuación un translocador de fosfolípidos o “flipasa” transfiere PC al lado no citoplasmático. La esfingomielina y los glucoesfingolípidos son producidos en el aparato de Golgi en el lado no citoplasmático.
La facilidad de difusión lateral, o fluidez de membrana, aumenta por la presencia de insaturación o dobles enlaces en las colas de hidrocarburo. Esto forma un codo en la cola y, por ende, empaque menos apretado. A las concentraciones que por lo general se encuentran en membranas biológicas, el colesterol reduce la fluidez debido a su estructura en anillo rígida. Los grupos cabeza glucoesfingolípidos tienden a asociarse uno con otro y reducen la fluidez. Las interacciones de lípidos y proteínas también pueden reducir la fluidez. Hay microdominios colesterol-esfingolípido, o “balsas de lípido” involucrados en el tráfico intracelular de proteínas y lípidos.
PROTEÍNAS Las proteínas intrínsecas de la membrana apoyan el movimiento selectivo de iones y moléculas pequeñas desde un lado de la membrana hacia el otro, detectan un ligando en un lado de la membrana y transmiten una señal al otro lado, y proporcionan enlace mecánico para otras proteínas a ambos lados de la membrana. Las proteínas que mueven materiales a través de la membrana pueden dividirse, desde el punto de vista funcional, en canales, bombas y transportadores. Los canales pueden ser específicos y se pueden abrir y cerrar, pero, cuando están abiertos, facilitan el movimiento de materiales sólo en favor de sus gradientes electroquímicos. Los canales iónicos controlan el flujo de corriente eléctrica a través de la membrana. Las bombas mueven iones en contra de su gradiente electroquímico a
CAPÍTULO 3 Membranas celulares y mecanismos de transporte expensas del consumo de ATP. Las bombas mantienen los gradientes que permiten a los canales y los transportadores hacer su trabajo. Los transportadores pueden enlazar el movimiento de dos (o más) sustancias, y pueden mover una de ellas contra su gradiente a expensas de mover la otra en favor de su gradiente. Una proteína es el producto de la traducción de un gen; es una secuencia enlazada y plegada de aminoácidos α elegidos a partir de una paleta con 20 posibles cadenas laterales diferentes. El enlace peptídico entre aminoácidos —CO—NH— tiene una transconformación planar; el plegamiento ocurre de acuerdo con los ángulos de torsión entre el grupo amino y el carbono α (Φ), y entre el carbono α y el grupo carboxilo (ψ). El eje de la hélice α y la hoja β son estructuras secundarias, con ángulos de torsión particulares, que se encuentran en proteínas. La conformación o estructura terciaria de toda la proteína es la relación tridimensional de todos sus átomos. Las proteínas tienen regiones de diversas estructuras secundarias conectadas por enlazadores con estructura menos fácil de caracterizar. Casi todas las proteínas que se comentan en este libro tienen más de una conformación. Así, por ejemplo, un canal puede estar abierto o cerrado. Las estructuras secundarias locales no cambian mucho durante estos cambios conformacionales; más bien el cambio ocurre en la relación entre porciones de mayor tamaño de la molécula. También hay un nivel de organización supramolecular o cuaternario. Algunos canales están hechos de una cadena polipeptídica única, mientras que otros de 4 a 6 cadenas. Muchos canales también tienen proteínas accesorias que modulan su función. Además, la matriz lipídica impone restricciones estructurales sobre las proteínas embebidas. En general, las proteínas son anfipáticas y tienen regiones que son más hidrofóbicas o hidrofílicas, dependiendo de la naturaleza de las cadenas laterales. Las proteínas de membrana ya citadas tienen uno o más segmentos helicoidales α transmembrana (TM) con cadenas laterales hidrofóbicas en contacto con el hidrocarburo del lípido. Si hay más de una hélice involucrada, es posible que tenga residuos hidrofóbicos que miran hacia el lípido y otros grupos que se miran uno a otro en las partes más interiores de la proteína. El patrón general es que la proteína cruce varias veces la membrana, con asas intracelulares y extracelulares entre los segmentos TM. También hay una región N terminal antes del primer segmento y una región C terminal después del último; en la figura 3-3 se muestra un ejemplo. La región N terminal puede estar en uno u otro lado, pero la región C terminal, por lo general, es citoplasmática. Una u otra región terminal, o ambas, pueden ser bastante grandes en comparación con las regiones TM. El plegado TM ocurre conforme la proteína es sintetizada en el ER. Las porciones no citoplasmáticas de la proteína pueden ser glucosiladas en el aparato de Golgi antes de que sean insertadas en la membrana celular. El montaje de la subunidad también puede ocurrir en el ER o en el aparato de Golgi. Para casi todas las proteínas de membrana, sólo se conoce la secuencia primaria. La estructura secundaria puede predecirse mediante análisis de secuencia. La presencia de hélices hidrofóbicas putativas de suficiente longitud se toma como una sugerencia de un segmento TM. Es posible predecir propiedades topológicas o patrón de asas y segmentos TM; esa predicción se ha probado para muchas proteínas al preparar anticuerpos para las porciones extracelulares putativas. Análisis de secuencia de genomas enteros sugieren que
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alrededor de 20% de las proteínas contiene uno o más segmentos TM y, así, son proteínas de membrana. Sólo algunas proteínas de membrana se cristalizaron y sujetaron a análisis de difracción de rayos X. Estos cristales deben incluir moléculas de lípido o detergente para satisfacer las necesidades hidrofóbicas de los segmentos TM. Casi todas las estructuras resueltas son de proteínas bacterianas que se modificaron genéticamente para aumentar la cristalización. Una homología de secuencia fuerte entre la molécula cristalizada y parte de la proteína del ser humano se toma para indicar que tienen estructuras similares. Los canales, las bombas, los transportadores, receptores y moléculas de adhesión celular vienen en muchas variedades para desempeñar varias funciones. En las cinco secciones que siguen se describirán una clasificación taxonómica y las características anatómicas de ejemplos de cada clase funcional. Quizá sea útil volver a esta sección mientras se lee la última parte de este capítulo y las partes del resto del libro en donde se describe la función de estas moléculas en procesos fisiológicos.
CANALES En el capítulo previo, los canales se distinguieron por el mecanismo mediante el cual se abren. Hay canales mecanosensitivos involucrados en procesos sensoriales, canales sensibles a voltaje que participan en la propagación de potenciales de acción, y canales quimiosensitivos comprendidos en la transmisión sináptica. También hay canales que por lo general están abiertos, como los canales que mantienen el potencial de reposo, los canales de agua y canales célula-célula especializados que conectan el citoplasma de una célula con el de otra. En esta sección se describen algunos canales que apoyan diversos mecanismos celulares que se comentarán más adelante en el libro. Esto no es exhaustivo; hay muchos canales y clases de canales que no se mencionan. La actual es una “edad de oro” en el estudio de canales iónicos. La electrofisiología y las biologías molecular y estructural revelan algunas proteínas de membrana asombrosas. Muchos canales iónicos son selectivos y se nombran de acuerdo con el ion que pasa a través de ellos. El primer canal que se cristalizó es el de potasio de potencial de reposo, también conocido como rectificador interno o hacia adentro, o Kir. La razón de este nombre se comenta en el capítulo siguiente, junto con su función. El Kir es un tetrámero con cuatro subunidades idénticas, dispuestas con simetría radial, y un poro que permite el flujo iónico en el eje (figura 3-2A). Cada monómero tiene dos segmentos TM con un asa P extracelular en medio (figura 3-2B; figura 3-4, segmentos 5 y 6). Las cuatro asas P se vuelven a sumergir en la membrana, y juntas forman el revestimiento de un poro que entra hasta alrededor de una tercera parte de la membrana. Este poro se vacía hacia una cavidad intramembranosa de mayor tamaño que se comunica con el espacio citoplasmático. Las ocho hélices forman una pared para la cavidad y rodean también las asas P insertadas. Las hélices TM forman una estructura cónica con la punta hacia el citoplasma. La selectividad del poro para iones potasio depende de los aminoácidos específicos que forman el revestimiento. VGYGD es la secuencia característica del canal de K (figura 3-2C); se encontró en canales de K de más de 200 organismos. Esta porción de la molécula es el filtro de selectividad porque acepta iones K+ y excluye otros iones. El poro se reviste con los grupos oxígeno carbonilo; éstos
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SECCIÓN II Fisiología celular
A
B
C
FIGURA 32 La estructura cristalina de un canal de K rectificador interno (Kir). A) Vista superior de una representación de estructura de cintas, con varillas y esferas para las secuencias GYG. B) Vista lateral con eliminación de dos monómeros; la secuencia GYG es una representación de llenado de espacio. C) Acercamiento de dos secuencias VGYGD y un ion. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)
están en la misma relación entre sí que el oxígeno de las moléculas de agua que coordinan iones K+ en solución debido a su carga positiva y la electronegatividad del oxígeno. En la figura 3-2 se observan dos de los oxígenos coordinadores provenientes de glicinas, justo por debajo de las tirosinas. Iones con cargas o radios diferentes coordinarán agua de manera distinta y, así, tendrán menos probabilidades que los iones K+ de abandonar el agua y entrar al canal de K. En la figura 3-2 se muestra una estructura que se cree que representa un canal de Kir cerrado. Se ha resuelto la estructura de otro canal 2-TM procarionte; sus hélices internas están flexionadas y separadas, lo que crea una vía de entrada amplia. Este segundo canal Kir responde a Ca2+ en su lado intracelular al aumentar su probabilidad de abrirse. El Ca2+ se une al dominio regulador de conductancia de K (RCK) en la parte C terminal de la proteína, que no se muestra en la figura 3-2, lo que induce un cambio conformacional que separa las hélices internas. El Ca2+ y los nucleótidos cíclicos aumentan la probabilidad de abrirse de algunos otros canales 2-TM y 6-TM mediante un mecanismo similar.
Hay ocho subfamilias de canales Kir 2-TM en el genoma del ser humano. Varias son importantes en la electrofisiología cardiaca. El Kir2 (o IK1) es el rectificador interno original descubierto en el músculo cardiaco; se encarga de mantener el potencial en reposo. Los canales Kir3 se abren por medio de receptores acoplados a proteína G (GPCR); en el corazón, se denominan KACh. Los canales Kir 6 se abren cuando la proporción ADP/ATP aumenta. En el corazón, se denominan KATP .
CANALES SENSIBLES A LA DEFORMACIÓN MECÁNICA Los canales mecanosensitivos son una clase diversa de canales no relacionados, desde el punto de vista estructural, que desempeñan muchas funciones diferentes en distintas células. La mecanosensación es importante para el tacto y la audición, y para detectar presión arterial y para la propiocepción, al proporcionar información acerca
CAPÍTULO 3 Membranas celulares y mecanismos de transporte
G Y G
P S1
S2
+ + S4 + +
S3
S5
19
S6
C N
FIGURA 33 Características topológicas de un monómero de canales de K dependientes de voltaje (KV). Las seis hélices transmembrana (S1-S6) son características de todos los canales iónicos dependientes de voltaje. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
de la posición, orientación, velocidad y aceleración del cuerpo y sus partes. Los canales se asocian con moléculas accesorias y estructuras celulares que aumentan sus funciones particulares. Las células somáticas no sensoriales también responden a tensión mecánica sin informar al sistema nervioso —por ejemplo, para compensar la hinchazón osmótica o modular la secreción o la contracción. Muchos canales mecanosensitivos son canales catiónicos no selectivos. Algunos son de gran tamaño y permiten que electrólitos y metabolitos pequeños, no así proteínas, crucen la membrana. Las dos estructuras que se resolvieron son bacterianas. Una es un homopentámero, y cada subunidad contiene dos hélices TM. La otra es un heptámero, y cada subunidad contiene tres hélices TM, éstas son estructuras hermosas, pero no aclaran las otras formas de canales mecanosensitivos.
CANALES SENSIBLES A VOLTAJE Los canales de K sensibles a voltaje (KV) se encargan del regreso al estado de reposo, al terminar un potencial de acción. El KV tiene una estructura central similar a la del Kir, y otras cuatro hélices TM en cada subunidad (figura 3-3). El cuarto segmento TM (S4) se distingue porque tiene entre 4 y 8 cadenas laterales con carga positiva (Arg o Lis). S4 es una característica distintiva de canales sensibles a volta-
P S1
N
S2
S3
+ +
S4 + +
S5
S6
je. Se cree que es el sensor de voltaje que se mueve hacia la superficie extracelular cuando el potencial de membrana cambia y causa los cambios conformacionales que llevan a la abertura del canal. Hay nueve subfamilias de canales KV y varias subfamilias más de canales 6-TM, incluso los canales de K activados por Ca; los canales que se activan por hiperpolarización, importantes para la actividad de marcapasos en el corazón, y los canales sensibles a nucleótido cíclico. Las dos últimas familias son canales catiónicos no selectivos. Los canales de Na sensibles a voltaje (Nav) se encargan de la deflexión ascendente del potencial de acción, y apoyan su propagación. Los canales de Ca2+ sensibles a voltaje (Cav) acoplan cambios del potencial de membrana con un incremento de la concentración intracelular de Ca2+, que actúa como un segundo mensajero para controlar diversos procesos intracelulares. Los canales Nav y Cav tienen una estructura similar a los canales KV, excepto porque son moléculas de mayor tamaño únicas que incorporan cuatro dominios, cada uno con segmentos 6-TM un poco diferentes (figura 3-4). Los filtros de selectividad tienen cuatro paredes distintas. El canal Cav tiene cuatro glutamatos característicos (EEEE) en su revestimiento de poro, uno en cada dominio. El canal Nav tiene un patrón DEKA en las cuatro paredes de su poro. Estas cadenas laterales deben estar expuestas a la luz del poro. Las cargas que exponen a la luz y el tamaño del poro determinan la selectividad del canal.
P S1
S2
S3
+ +
S4 + +
S5
S6
P S1
S2
S3
+ +
S4 + +
S5
S6
P S1
S2
S3
S4
S5
S6
C
FIGURA 34 Características topológicas de los canales de Na dependientes de voltaje (Nav). Cuatro dominios un poco diferentes están enlazados juntos en una proteína. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
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SECCIÓN II Fisiología celular
CANALES QUIMIOSENSITIVOS Hay muchos canales quimiosensitivos o sensibles a ligando, los cuales controlan el flujo de iones y, así, generan señales eléctricas en respuesta a sustancias químicas específicas, como acetilcolina (ACh), glutamato, o ATP. Pueden agruparse en tres superfamilias distintas de acuerdo con las características estequiométricas, y las características topológicas de membrana, de sus subunidades. Muchas de éstas se descubrieron por vez primera en farmacología al notar que ciertos compuestos, llamados agonistas, producían corrientes de membrana o alteraban la actividad eléctrica de células y otros compuestos; los antagonistas podían bloquear estos efectos. Para algunas corrientes inducidas por agonista, el ligando se une a la misma molécula que contiene el canal; son los canales sensibles a ligando, que a veces se llaman receptores de ligando ionotrópicos para distinguirlos de los receptores de ligando metabotrópicos, donde el ligando se une a un GPCR y desencadena una cascada química que puede incluir abertura de otros canales, por ejemplo, KACh, antes descritos. Los canales receptores de ACh (AChR) se denominan AChR nicotínicos, o nAChR. El término “nicotínico” indica que a estos receptores se une la nicotina, que también abre los canales. Los nAChR se distinguen de los AChR muscarínicos, que no son canales sino GPCR. Los nAChR se encuentran en las membranas postsinápticas en uniones neuromusculares esqueléticas y en los sistemas nerviosos autónomo y central. Los nAChR mejor estudiados son pentámeros heteroméricos (figura 3-5). Los monómeros tienen cuatro segmentos TM cada uno,
y una región N terminal extracelular grande. En la unión neuromuscular, el nAChR tiene dos subunidades α, con sitios de unión a ACh en la interfaz entre subunidades y lejos de la membrana lipídica. La unión a ACh induce un cambio conformacional que abre el poro formado en el nivel de la membrana lipídica y revestido por el segundo segmento TM de cada una de las cinco subunidades del monómero. Los canales abiertos son muy permeables tanto a Na+ como a K+, un poco permeables a Ca2+, y no permeables a aniones. No son tan selectivos como los canales Kir o sensibles a voltaje. Desde el punto de vista funcional, la permeabilidad al Na+ es más importante (capítulo 7). Los receptores postsinápticos del SNC para glicina (glyR), ácido gammaminobutírico (GABAAR), y serotonina (5HT3R) tienen estructura pentamérica similar, aunque algunos son homoméricos, como lo son algunos nAChR. Los glyR y los GABAAR son selectivamente permeables a aniones y producen potenciales postsinápticos inhibidores (IPSP). Los 5HT3R son selectivos a catión, similares a nAChR, y producen potenciales postsinápticos excitadores (EPSP). Los canales de EPSP del SNC más comunes son los receptores de glutamato (gluR), los cuales tienen una estructura (figura 3-6) que recuerda la de una molécula de Kir invertida, con segmentos TM extra. Los gluR son tetrámeros heteroméricos con tres TM por cada subunidad. Tienen una región extracelular grande con cuatro sitios de unión a glutamato y un asa P que mira hacia el citoplasma; varios gluR diferentes desde el punto de vista funcional se comentan con mayor detalle en el capítulo 7. Todos son selectivos para catión; algunos permiten la entrada de Ca2+ y otros no.
N N
C Afuera Afuera
Adentro Adentro
C β
α γ
α δ
FIGURA 35 Características topológicas de un monómero de
FIGURA 36 Características topológicas de un monómero de
canales receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR), con una vista desde arriba que muestra la disposición de los cinco monómeros.
canales de receptor de glutamato (gluR), con una vista desde arriba que muestra la disposición de los cuatro monómeros. (Modificada con
(Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical
autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/
Books/McGraw-Hill, 2006.)
McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 3 Membranas celulares y mecanismos de transporte Los canales sensibles a ATP o receptores P2X (P2XR) tienen dos TM por cada subunidad y tres subunidades por cada canal. “P” se refiere a la sensibilidad a purina; la adenina es una purina. P2 los distingue de los receptores P1, que son sensibles a adenosina y actúan por medio de la adenilil ciclasa (AC). Los receptores P1 a menudo se denominan receptores A (A de adenosina); son GPCR. La cafeína es un antagonista de algunos de los receptores A. Los receptores P2 prefieren ADP o ATP en lugar de adenosina. Los P2XR son canales y los P2YR son GPCR. Los receptores purinérgicos se conocen mejor como reguladores del flujo sanguíneo en los tejidos; también quedaron implicados en varios procesos sensoriales. Otras dos familias de canales tienen miembros quimiosensitivos, pero también cuentan con miembros importantes sin ligandos conocidos; son la familia del canal de sodio epitelial (ENaC) y la familia de receptor de inositol trifosfato (IP3) (IP3R). Los ENaC son importantes en la resorción de sodio a partir de la orina que se forma en los túbulos de la nefrona. Se cree que son tetrámeros heteroméricos, cada uno con dos segmentos TM; estos no son dependientes de voltaje. Se sabe que son regulados mediante control de su inserción y eliminación de la membrana, y puede haber un ligando desconocido para este canal. Hay canales estructuralmente relacionados en invertebrados que tienen ligandos conocidos. Los IP3R y los receptores de rianodina (RyR) relacionados se encuentran en la membrana del ER. Cuando están abiertos, permiten la liberación de Ca2+ desde el ER. El IP3 es un segundo mensajero producido por la acción de la fosfolipasa C (PLC) sobre el lípido de membrana fosfatidilinositol, que con anterioridad fue fosforilado para que sea PIP2. Los RyR también controlan la liberación de calcio, sobre todo en el músculo, a partir del retículo sarcoplasmático. Rianodina se refiere a una toxina que abre de manera parcial estos canales. Los RyR son abiertos por interacción directa con un canal Cav modificado en el músculo esquelético, y por Ca2+ intracelular en el músculo cardiaco. Las funciones de los IP3R y de los RyR se comentan con mayor detalle en los capítulos 9 y 10. Los RyR son homotetrámeros con una enorme región N terminal citoplasmática de 20 nm de diámetro. El peso molecular total para el tetrámero es de alrededor de 2 000 kDa, un tamaño alrededor de 10 veces mayor que el de los canales Nav o KV. Los canales IP3R también son homotetrámeros de alrededor de la mitad del tamaño de los RyR. Se ha predicho que los IP3R tienen seis segmentos TM por cada monómero, y que los RyR tienen de 4 a 12.
CANALES DE AGUA Algunas células requieren más permeabilidad al agua que la que proporciona la bicapa lipídica. Los eritrocitos, que deben cambiar con rapidez de forma para pasar a través de capilares estrechos, y muchas células epiteliales, entre las que destacan las de los riñones, tienen canales de agua especializados o acuaporinas (AQP), que permiten el paso de agua, pero que excluyen iones. Las AQP se encuentran como tetrámeros con cuatro poros funcionales, uno en cada subunidad. Las subunidades tienen seis segmentos TM y dos regiones similares al asa P de canales KV. Una de las asas mira hacia la superficie extracelular, y la otra hacia el citoplasma, y se reúnen en la parte media de la membrana. Las funciones de las AQP y de los ENaC se comentan hacia el final de este capítulo.
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CANALES CÉLULACÉLULA En casi todos los tejidos hay canales que conectan el citoplasma de una célula con el citoplasma de su vecina. Las excepciones son células que flotan con libertad en la sangre y en las células del músculo esquelético. Casi todos estos canales unen células del mismo tipo, pero hay algunas células de diferente tipo con uniones entre ellas. Estos canales se detectaron eléctricamente al mostrar que podía pasar corriente de una célula a otra a través de una sinapsis eléctrica. Más tarde se asociaron con una estructura anatómica que se conoce como unión intercelular comunicante (conexión comunicante), llamada así por su aspecto en micrografías electrónicas. En realidad esta brecha es abarcada por disposiciones de proteínas que coinciden, provenientes de cada célula, con hasta miles de canales célulacélula por cada unión intercelular comunicante. Cada canal célula-célula está formado de dos hemicanales, uno que proviene de cada célula (figura 3-7). También se llaman conexones. Un hemicanal es un hexámero homomérico o heteromérico de proteínas conocidas como conexinas. Hay más de 15 conexinas diferentes con peso molecular entre 25 y 50 kDa. Todas tienen cuatro segmentos TM y dos asas extracelulares, y sus N y C terminales están en el citoplasma. Algunas conexinas, más no todas, pueden formar canales híbridos que unen distintos hemicanales sobre las dos células.
Afuera
Adentro
N
C
Adentro
Afuera
Adentro
FIGURA 37 Características topológicas de la conexina, un monómero de canales célula-célula; vista desde arriba que muestra la disposición de seis monómeros en un hemicanal, y vista lateral que muestra dos membranas celulares con hemicanales alineados. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
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SECCIÓN II Fisiología celular
El poro es de tamaño mucho mayor que los canales iónicos antes descritos. Mide alrededor de 1.2 nm y es permeable a aniones, cationes y metabolitos pequeños, así como a segundos mensajeros, como ATP, cAMP o IP3, no así a proteínas. Experimentalmente, el poro es permeable a moléculas con peso molecular de menos de 1 kDa. Los canales célula-célula permiten que las células en un tejido funcionen de una manera coordinada. Si una célula queda dañada, puede cerrar sus canales célula-célula que van hacia sus vecinas y, así, evitar la pérdida de moléculas pequeñas desde el tejido entero. Este mecanismo de compuerta está controlado por el Ca2+, H+ o voltaje transunión, intracelular. Diferentes conexones tienen sensibilidad distinta a estos tres cambios. El mecanismo de compuerta también puede ser inducido por octanol y anestésicos como halotano. En algunas situaciones, conexones no pareados, o los panexones relacionados, pueden abrirse y permitir que moléculas pequeñas se muevan desde el citoplasma hacia el espacio extracelular. Se insinúa que los panexones tienen un papel en la inflamación y en la respuesta a isquemia al permitir la liberación de ATP para emitir señales a células cercanas a un sitio de fenómeno adverso tisular.
Afuera
2Ko
3Nao
E2 3Na
2K
Adentro P
P
P
Afuera Ocluido Adentro
3Na
2K
P ATP
ADP
BOMBAS Los iones se mueven a través de membranas celulares por medio de canales, bombas y transportadores. Estos son tres mecanismos distintos, y el estudiante debe tener cuidado de no confundirlos. Las bombas crean gradientes iónicos y los mantienen; mueven iones contra el gradiente a expensas de ATP. Los canales usan estos gradientes para producir las diversas señales eléctricas. Los transportadores usan uno o más gradientes; el movimiento de un ion (a menudo Na+) en favor del gradiente está acoplado al movimiento de otra sustancia en contra del gradiente. Dado que consumen ATP, las bombas a menudo se denominan ATPasas. Se describirán cinco bombas con detalle: la bomba de Na/K, la bomba de Ca, y tres tipos de bombas de protones. El primer tipo de éstas se llama bombas tipo P, porque son autofosforiladas durante el ciclo de reacción, o bombas E1-E2, porque tienen dos estados conformacionales principales.
BOMBA DE Na/K La bomba de Na/K, que a menudo se conoce como bomba de Na, mueve tres iones de Na+ hacia afuera de la célula y dos iones de K+ hacia la célula en un ciclo que convierte una molécula de ATP en ADP + Pi. A velocidad máxima, la bomba completa alrededor de 100 ciclos por segundo (cps), lo que significa que el movimiento de iones por cada molécula es mucho menor que el de un canal Nav, lo cual puede permitir el flujo de 1 000 iones/ms hacia la célula. Los canales Nav sólo se abren brevemente cuando la célula está activa; la bomba funciona de manera continua para recuperarse luego de la actividad. La actividad de la bomba se incrementa cuando el Na+ intracelular o el K+ extracelular aumenta, y la bomba actúa de manera homeostática para restituir las concentraciones originales. La bomba de Na es un heterodímero con una subunidad α que tienen los sitios de unión a Na+, K+ y ATP y una subunidad β que se cree que es importante para la inserción en la membrana. La subunidad β tiene un segmento TM; la subunidad α probablemente tiene
Afuera E1 Adentro
2Ki
3Na
ATP
3Nai
2K
ATP
FIGURA 38 El ciclo de la bomba de Na/K. La operación de la bomba en la dirección de las manecillas de la carátula del reloj mueve tres Na+ hacia afuera, y después mueve dos K+ a expensas de convertir un ATP en ADP. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
10. El Na+ y el ATP intracelulares se unen a la forma E1 de la subunidad α, que a continuación es fosforilada y se convierte en la forma E2 (figura 3-8, parte inferior izquierda, avanzando en la dirección de las manecillas del reloj). La forma E2 libera el Na+ hacia el espacio extracelular y se une al K+ extracelular. La estructura cristalina de la forma E2-2K+—Pi hace poco se resolvió. La estructura general de dominios y hélices es similar a la de la bomba de Ca descrita más adelante, pero hay diferencias relacionadas con las funciones específicas de cada bomba. El ciclo continúa cuando el fosfato es separado de la proteína por hidrólisis; la proteína cambia de regreso a la forma E1, libera el K+ dentro de la célula, y después se une a la siguiente carga de Na. A medida que el Na+ y el K+ se mueven de manera alternativa a través de la membrana, la bomba pasa por un estado ocluido en el cual los iones no son accesibles a una u otra solución. Los digitálicos y la ouabaína, un glucósido cardiaco relacionado, suspenden la acción de la bomba al unirse fuera de la célula a la forma E2 cerca del sitio de unión a K+. Los digitálicos se usan para tratar diversas afecciones cardiacas. Es un fármaco peligroso, y debe
CAPÍTULO 3 Membranas celulares y mecanismos de transporte
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usarse con precaución, de modo que sólo se bloqueen algunas de las moléculas de la bomba y se dejen otras funcionales. El peligro se complica porque el K+ extracelular antagoniza la unión de digitálicos al impulsar la bomba hacia la forma E1; el médico prudente vigilará la concentración de potasio en sangre durante el tratamiento con digital. La bomba de Na es electrogénica, porque cada ciclo mueve una carga neta hacia afuera de la célula. Esta corriente sólo tiene un pequeño efecto sobre el potencial de membrana, en comparación con el flujo de iones a través de canales, que se comenta en el capítulo siguiente. El movimiento neto de Na+ hacia afuera de la célula evita la acumulación de NaCl en la célula. Si la bomba es bloqueada con glucósidos cardiacos, la célula se hinchará debido al flujo de entrada osmótico de agua siguiendo el NaCl.
CUADRO 3-1 Ubicación de bombas de membrana.
BOMBA DE CA
La bomba tiene ocho subunidades diferentes y más de 20 cadenas polipeptídicas. La porción F0 abarca la membrana y porta los iones H; la F1 se extiende hacia la matriz mitocondrial. Parte del complejo rota alrededor de un eje perpendicular al plano de la membrana, similar a una turbina, a medida que los iones H fluyen a través de ésta. Otra porción, el estator, permanece fija en su posición, y la interacción entre el rotor y el estator produce una secuencia de estados conformacionales que favorece la síntesis de ATP. En presencia de ATP alto, ADP bajo y gradiente de protón nulo, el proceso puede revertirse para bombear H+.
Hay dos bombas de Ca importantes, una que bombea Ca2+ desde el citoplasma hacia el espacio extracelular, y otra, la bomba SERCA, que bombea Ca2+ desde el citoplasma hacia la luz del retículo sarcoplasmático o el ER. Se cree que tienen mecanismos similares; ambas son bombas E1-E2 tipo P que mueven dos iones Ca2+ hacia afuera del citoplasma y 2 o 3 iones H+ hacia el citoplasma por cada ATP consumido. La estructura de la bomba SERCA se ha resuelto en varios estados diferentes. Es una molécula alta, de alrededor de 15 nm de alto y 8 nm de grosor, que se extiende en su mayor parte fuera de la membrana sobre el lado citoplasmático. Hay 10 segmentos TM. La pieza de la cabeza citoplasmática consta de los dominios actuador (A), de unión a nucleótido (N) y de fosforilación (P). Los tres dominios citoplasmáticos están divididos en el estado E1 • 2Ca, pero se reúnen para formar una pieza de la cabeza compacta en los otros estados. Este movimiento se transmite hacia la porción de la membrana a través de las hélices 1 a 3, fija al dominio A, y 4 y 5, fijas al dominio P, para permitir que el Ca2+ se libere en el lado no citoplasmático. La distancia entre los sitios de unión a Ca2+ y el sitio de fosforilación es de más de 5 nm.
Bomba
Tipo de célula
Membrana
Inhibidor
Na/K
Todas
Superficie
Digital
Ca
Todas
Superficie y ER
Tapsigargina
H/K
Intestino, riñón
Superficie
Omeprazol
H tipo F
Todas
Mitocondrias
Oligomicina
H tipo V
Todas
Superficie y vesículas
Bafilomicina
BOMBAS DE H TIPO V Las bombas de H tipo V también son complejos proteínicos de hasta 14 subunidades con rotores y estatores. Mueven protones hacia vacuolas y otros orgánulos intracelulares, como lisosomas, el aparato de Golgi, y vesículas secretoras. El gradiente de H+ que se produce a través de membranas de vesículas sinápticas se usa para impulsar el empaque de neurotransmisores (véanse figuras 7-3 a 7-5). Estas bombas se encargan del H+ que es secretado por osteoclastos para disolver huesos, y de la secreción de H+ en el riñón y el epidídimo (cuadro 3-1).
BOMBA DE H/K La bomba de H/K secreta ácido hacia el estómago al bombear dos iones H+ fuera de las células parietales de las glándulas gástricas y dos iones K+ hacia la célula, mientras divide una molécula de ATP. Bombas similares también operan en las células epiteliales en el intestino y el riñón; esta es una bomba tipo P E1-E2, y tiene una subunidad β, similar a la bomba de Na/K. La bomba de H/K es inhibida por el omeprazol y otros fármacos similares que se usan en el tratamiento de pirosis frecuente.
BOMBAS DE H TIPO F La bomba de H tipo F más importante, por lo general, corre en reversa como la F0-F1 ATP sintasa que se encuentra en las mitocondrias. Este complejo proteínico permite que fluyan protones en favor de su gradiente electroquímico, y convierte el flujo de 10 protones para formar tres ATP a partir de ADP. Los gradientes de hidrógeno se producen mediante metabolismo oxidativo en mitocondrias.
TRANSPORTADORES Los transportadores mueven iones y otras moléculas pequeñas a través de la membrana, y no son canales ni bombas. A veces la palabra transportador se usa en el sentido general para incluir todos los mecanismos de transporte, y transportador secundario se utiliza para distinguir este grupo. Los transportadores pasan por un cambio conformacional según transportan; en este aspecto son similares a las bombas y distintos de un canal abierto. A diferencia de una bomba, no consumen ATP. Se cree que casi todos los transportadores tienen 12 segmentos TM en dos grupos de seis, con un asa citoplasmática de mayor tamaño entre ellos. Algunos tienen seudosimetría doble y asas P que miran hacia ambas superficies. Hay tres categorías generales de transportadores: uniportadores, simportadores o cotransportadores, y antiportadores o intercambiadores (figura 3-9). El transportador de glucosa (GLUT) es un uniportador que facilita la difusión de glucosa en favor de su gradiente de concentración hacia muchas células que consumen glucosa. También facilita el
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SECCIÓN II Fisiología celular El intercambiador de Cl/HCO3, que también se conoce como el intercambiador aniónico (AE), es importante para mover CO2 desde los tejidos hacia los pulmones. El CO2, producido por el metabolismo en las células se convierte en bicarbonato por la anhidrasa carbónica en los eritrocitos, y el HCO3– se mueve hacia el plasma en intercambio por cloruro por medio de AE. El proceso se revierte a medida que la sangre pasa por los pulmones y el CO2 se mueve hacia el aire para ser exhalado. Este proceso se analiza en el capítulo 37.
Uniportador
Simportador
Antiportador
FIGURA 39 Tres tipos de transportadores. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
movimiento de glucosa desde las células que liberan glucosa al desintegrar glucógeno, y desde superficies basales de células epiteliales que revisten los intestinos y los túbulos renales (figura 3-14). El cotransportador de Na-glucosa (SGLT) es un simporte que transporta glucosa hacia células epiteliales intestinales y renales a través de sus superficies apicales contra el gradiente de concentración de glucosa. La energía que se requiere para este transporte proviene del movimiento de uno o dos iones sodio en favor de su gradiente electroquímico por cada molécula de glucosa transportada. Un cotransportador de Na/glutamato recupera glutamato que se usa como un neurotransmisor en sinapsis en el SNC (véase figura 7-4). Acopla el movimiento corriente abajo de tres iones Na+ y un ion K+ al transporte corriente arriba de un glutamato. Hace poco se resolvió la estructura de un transportador de glutamato bacteriano, que se cree que es similar al de seres humanos. Tiene ocho segmentos TM y dos asas P, una que mira el citoplasma y otra el exterior. Se cree que movimientos relativamente pequeños de la proteína pueden transferir el glutamato desde un asa P a la otra y, así, a través de la membrana. Hay un antiportador de H/glutamato que usa el gradiente de H+, establecido por una bomba tipo V, a través de la membrana que rodea vesículas sinápticas para concentrar glutamato dentro de la vesícula (véase figura 7-4). Hay muchos cotransportadores impulsados por Na para mover otras moléculas pequeñas hacia las células, y transportadores impulsados por H para mover algunos materiales hacia vesículas. Algunos de estos transportadores son blancos para intervención farmacológica; por ejemplo, la fluoxetina actúa sobre un cotransportador de Na/serotonina. Otros se comentan más en el capítulo 7. Algunos aniones son cotransportados con sodio; por ejemplo, el simportador Na/I concentra yodo hacia las células foliculares tiroideas. El intercambiador de Na/Ca (NCX) es un importante regulador de la concentración intracelular de Ca2+. Tres iones sodio que se mueven en favor de su gradiente electroquímico hacia la célula pueden mover un ion calcio hacia afuera, o viceversa; todos los intercambiadores pueden correr en una u otra dirección dependiendo de los gradientes relativos. El efecto de la digital sobre el músculo cardiaco es aumentar el Na intracelular al inhibir la bomba de Na/K. El Nai+ alto significa que hay menos gradiente hacia adentro para el Na+ y, por ende, menos flujo de salida de Ca2+ por medio de NCX. Esto aumenta el Cai2+ y produce una contracción más fuerte (capítulo 23).
TRANSPORTADORES ABC Este grupo mixto de proteínas de transporte de 12 TM contiene una secuencia de aminoácidos secuencia de unión a ATP (ABC) característica y, en ausencia de información más específica, se supone que consume ATP mientras transporta algún material a través de la membrana. Dos transportadores ABC merecen mención aquí, el transportador de resistencia a múltiples fármacos (MDR), que es una bomba, y el regulador transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que es un canal. El MDR1 produce extrusión de fármacos hidrofóbicos a través de la membrana celular. Se cree que actúa de algún modo como la flipasa y produce extrusión de los fármacos sin mucha especificidad. Una amplia variedad de células en el tracto GI, el hígado y el riñón, expresan proteínas MDR; éstas pueden frustrar al médico que intenta proporcionar fármacos para tratar cáncer entre estas células. El CFTR es una proteína que, cuando está mutada, lleva a fibrosis quística. La proteína natural es un canal de cloruro que requiere fosforilación por la proteína cinasa A (PKA) e hidrólisis de ATP adicional por la proteína CFTR activada para abrirse. El Cl– se mueve en favor de su gradiente electroquímico. La fibrosis quística ocurre debido a la falta de transporte de Cl– en el conducto pancreático (y por ende del cístico). El Cl– disminuido lleva a decremento del agua, y la secreción rica en proteína se hace espesa y puede bloquear los conductos que después se hacen fibróticos. Antes del desarrollo de terapia de reemplazo por vía oral para las enzimas pancreáticas faltantes, muchos pacientes con CF morían por complicaciones de malnutrición. Ahora el principal problema es el espesamiento del moco en los pulmones debido a secreción insuficiente de líquido.
RECEPTORES DE MEMBRANA La palabra receptor proviene de estudios farmacológicos, en los cuales designa el sitio de acción o la molécula sobre la cual actúa una pequeña molécula de interés, quizás una hormona o neurotransmisor. Aquí se usa en un sentido más restrictivo para significar moléculas que abarcan la membrana, sobre las cuales actúa la molécula pequeña en la superficie externa, y que desencadenan alguna acción dentro de la célula cuando la molécula pequeña está presente. También hay receptores intracelulares, por ejemplo, el receptor de hormona esteroide. Las hormonas esteroides y fármacos relacionados pueden cruzar la bicapa lipídica y unirse a estas proteínas intracelulares. También se excluyen los canales quimiosensitivos, aunque algunos farmacólogos les gusta llamarlos receptores ionotrópicos. Hay dos categorías principales de estos receptores de membrana: los GPCR y los receptores ligados a enzima o catalíticos.
CAPÍTULO 3 Membranas celulares y mecanismos de transporte
Agonista
AC
Efector
GPCR
P
β/γ Proteína G
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α ATP
cAMP
PKA
FIGURA 310 La vía de emisión de señales Gαs. La unión de agonista al receptor acoplado a proteína G causa la disociación de la subunidad α, lo cual hace que la adenilil ciclasa aumente la concentración de cAMP. Esto, a su vez, hace que la proteína cinasa A fosforile una proteína efectora (en este caso un canal). (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
RECEPTORES ACOPLADOS A PROTEÍNA G Los GPCR tienen siete segmentos TM con una N terminal extracelular. Están acoplados a una proteína de unión a GTP trimérica compleja. Cuando una hormona o un neurotransmisor interactúa con un GPCR, induce una conformación en el receptor que activa una proteína G heterotrimérica en la superficie de la membrana interna de la célula (figura 3-10). En el estado heterotrimérico inactivo, el GDP está unido a la subunidad Gα. En el momento de la activación se libera el GDP, se une GTP a Gα, y después Gα-GTP se disocia de Gβγ y del receptor. Tanto Gα-GTP como Gβγ a continuación están libres para activar otras proteínas de membrana. Casi toda la Gα y la Gγ están lipidadas; tienen un ancla de lípido fija de manera covalente en la bicapa de la membrana. La duración de la señal de la proteína G está determinada por la tasa de hidrólisis de GTP intrínseca de la subunidad Gα y la reasociación subsiguiente de Gα-GDP con Gβγ. Hay más de 2 000 GPCR predichos en el genoma del ser humano, más de 5% de todos los genes. Más de 800 son receptores olfatorios; otros detectan casi todos los neurotransmisores y muchas hormonas. Los GPCR también detectan luz en el ojo (figura 5-2). Distintas células tienen diferentes paletas de GPCR acoplados a distintas proteínas G que controlan diferentes grupos de reacciones intracelulares. Sólo hay alrededor de 16 subunidades de Gα distintas, y aún menos Gβγ. Tres clases de subunidades de Gα inician casi todos los eventos subsiguientes descritos en este libro. Gαs estimula la adenilil ciclasa (AC), Gαi inhibe la AC, y su βγ asociada activa de manera directa canales KACh, y Gαq estimula una fosfolipasa (PLCβ). La AC produce cAMP que puede influir de manera directa sobre algunos canales. El cAMP también activa la proteína cinasa A (PKA) al disociar las subunidades reguladoras de las subunidades catalíticas. La PKA fosforila muchas proteínas, lo que altera la actividad de las células. La PLCβ divide el fosfolípido de membrana PI para producir
IP3 y diacilglicerol (DAG). Como se describió, IP3 se une a los canales IP3R, lo que aumenta el Cai, que a su vez desencadena diversas reacciones. En capítulos subsiguientes se describen con mayor detalle varios ejemplos de cascadas iniciadas por GPCR. Las toxinas que están detrás de dos enfermedades infecciosas, el cólera y la tosferina, ADP-ribosilan subunidades Gα, lo que lleva a activación constitutiva. En el cólera, la Gα activada en el tejido epitelial intestinal estimula la AC, las concentraciones de cAMP aumentan, y los canales de cloruro CFTR se abren, lo que lleva a diarrea acuosa. Las personas con fibrosis quística pueden ser resistentes al cólera porque tienen menos canales de cloruro funcionales. No está clara la patogenia celular de la tosferina.
RECEPTORES LIGADOS A ENZIMA Muchos receptores ligados a enzima son receptor tirosina cinasas (RTK) y actúan al fosforilar cadenas laterales de tirosina en otras proteínas, que a su vez pueden fosforilar otras proteínas. Algunos receptores ligados a enzima no son cinasas por sí mismos, sino que están acoplados a una proteína asociada que fosforila otras proteínas. Algunos receptores ligados a enzima son guanilil ciclasas, tirosina fosfatasas, o serina cinasas. Casi todos los factores de crecimiento y de diferenciación actúan al unir RTK específicos. El receptor de insulina es un RTK que fosforila una familia de sustratos que se conocen como sustratos receptores de insulina; éstos estimulan cambios del metabolismo de glucosa, proteína y lípido, y desencadenan también la vía de emisión de señales Ras, lo que activa factores de transcripción que promueven el crecimiento. Los receptores de interferón y las moléculas CD4 y CD8 sobre la superficie de linfocitos T, son ejemplos de receptores que están acoplados a tirosina cinasas citoplasmáticas.
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SECCIÓN II Fisiología celular
MOLÉCULAS DE ADHESIÓN CELULAR Casi todas las células, excepto los eritrocitos, tienen proteínas de membrana integrales que se fijan a la matriz extracelular o con moléculas de adhesión sobre células vecinas; estas moléculas se mantienen junto el tejido, y pueden permitir la transmisión de fuerzas mecánicas de una célula a otra. Pueden actuar como señales durante el desarrollo, de modo que una célula puede reconocer otra. También pueden trabajar como receptores, al informar al interior de la célula que tienen algo unido. Algunos son controlados desde el interior, y sólo se unen cuando se recibe alguna señal. Las integrinas son ejemplos de moléculas de adhesión de la matriz celular. Tienen un segmento TM único y enlazan células a fibronectina o laminina en la matriz extracelular. Las cadherinas son moléculas de adhesión célula-célula dependientes de Ca; son glucoproteínas con un segmento TM único, y se cree que se unen de manera homofílica (a otra copia de la misma molécula) a cadherinas en la otra célula. Se han encontrado cadherinas en muchas sinapsis neurona-neurona. Hay una familia grande de moléculas de adhesión celular, de las cuales las N-CAM son las que se entienden mejor. Las N-CAM se encuentran sobre diversos tipos de células y en casi todas las células nerviosas. Al igual que las cadherinas, las N-CAM tienen un segmento TM único y se unen de manera homofílica, pero difieren en que no requieren Ca2+ para unirse. Las moléculas de adhesión intercelular (ICAM) son una clase relacionada que se expresa sobre la superficie de células endoteliales capilares que fueron activadas por una infección en el tejido circundante. Se unen de manera heterofílica (a una molécula diferente) a integrinas sobre leucocitos y los ayudan a moverse hacia el sitio de infección. Las selectinas son proteínas de unión a carbohidrato sobre la membrana de células endoteliales, que reconocen azúcares sobre la superficie del leucocito, y forman el enlace inicial, que es fortalecido por las ICAM.
TRANSPORTE A TRAVÉS DE MEMBRANAS CELULARES Desde un punto de vista funcional, la exposición sobre el transporte de materiales a través de membranas celulares puede dividirse en transporte pasivo, en el cual los materiales se mueven en favor de su
Flujo
gradiente de concentración, y transporte activo, que crea estos gradientes o los mantiene.
TRANSPORTE PASIVO Difusión simple Algunos materiales pueden moverse en favor de su gradiente de concentración mediante difusión simple a través de la bicapa lipídica. Moléculas pequeñas, sin carga, como O2, CO2, NH3, NO, H2O, esteroides y fármacos lipofílicos pueden entrar a las células o salir de las mismas mediante difusión simple. El flujo neto de estos compuestos a través de la membrana es proporcional a la diferencia de sus concentraciones en los dos lados, o como se expresa en la ecuación que sigue: J1→2 = –P(C2 – C1) = –PΔC
(1)
Con el sistema de unidades centímetro-gramo-segundo (CGS), J1→2 es el número de moles que se mueven a través de 1 cm² de membrana desde el lado 1 hacia el lado 2 cada segundo, y C1 y C2 son los números de moles del material por centímetro cúbico de solución en los dos lados. P, la constante de proporcionalidad, se llama permeabilidad de la membrana a este material en centímetros por segundo. La ecuación se escribe con el signo de menos, al principio, para ayudar a recordar que el flujo se mueve en favor del gradiente de concentración. Esta relación se muestra gráficamente en la figura 3-11. La ecuación (1) es la primera ley de Fick; puede usarse para describir el flujo de sustancias simples sin carga a través de cualquier membrana. Por ejemplo, es útil para describir el movimiento de oxígeno desde el aire hacia los alvéolos de los pulmones y hacia la sangre, a través de las células del epitelio alveolar y el endotelio capilar. Una sustancia con carga también estará influida por la diferencia de potencial eléctrico a través de la membrana de una manera que se comentará en el siguiente capítulo. Si no hay diferencia de potencial a través de la membrana, la ley de Fick también es aplicable a sustancias cargadas. La permeabilidad describe una propiedad de una membrana particular en relación con una sustancia particular. La membrana se considera permeable, mientras que se dice que las sustancias son permeantes o que permean. La permeabilidad será proporcional a
Flujo
Vmáx
Concentración
Km
Concentración
FIGURA 311 La dependencia de concentración de la difusión simple (izquierda) y de la difusión facilitada (derecha). (Reproducida con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 3 Membranas celulares y mecanismos de transporte la capacidad de la sustancia para dividirse hacia la membrana, y para difundirse dentro de la membrana. La permeabilidad será inversamente proporcional al grosor de la membrana. Por lo general, no es fácil o necesario conocer estos tres factores por separado, pero es necesario apreciar que el engrosamiento de la membrana compleja entre el alvéolo y la sangre capilar pulmonar reducirá el movimiento de oxígeno hacia la sangre. A veces es conveniente pensar en la ley de Fick al expresar que el flujo neto de una sustancia es igual al flujo de entrada unidireccional (PC0) menos el flujo de salida unidireccional (PCi). La permeabilidad es una medida de la facilidad con la cual un soluto cruza una membrana. Las bicapas lipídicas simples son permeables a moléculas pequeñas, sin carga; la permeabilidad al agua es de alrededor de 10–3 cm/s. Así, el agua se equilibra a través de una membrana celular en algunos segundos. La urea es moderadamente permeable (P = 10–6 cm/s), y su tiempo de equilibrio es de algunos minutos. Las moléculas orgánicas pequeñas hidrofílicas, como la glucosa o aminoácidos no cargados, son menos permeables, con P = 10–7 y tiempos de equilibrio de horas; los iones son, en esencia, impermeables, con P = 10–12 cm/s y tiempos de equilibrio de muchos años.
Difusión facilitada Muchas sustancias, como la glucosa o la urea, entran con facilidad a las células a pesar del hecho de que la bicapa lipídica es impermeable a ellas. El flujo de estos materiales es descrito por la ley de Fick sólo para concentraciones bajas. A concentraciones más altas, el flujo se satura a un valor máximo (figura 3-11). Esta conducta puede describirse mediante la ecuación de Michaelis-Menten, que también se usa para describir cinética enzimática. El flujo unidireccional es dado por la ecuación que sigue: JmáxC J = _____ C+K
(2)
m
donde Jmáx es el flujo máximo y Km es la afinidad o la concentración a la cual el flujo es de la mitad de su valor máximo. Esta propiedad saturable del flujo sugiere que hay un número fijo de sitios en los cuales el flujo puede tener lugar. Asimismo, como en el caso de las enzimas, puede ser posible demostrar la competencia de diferentes sustancias por el mismo sitio, o inhibición no competitiva de los sitios de transporte. Los sitios son selectivos para una sustancia particular o un grupo de sustancias que transportarán o que permitirán la competencia por el transporte. La selectividad, afinidad y Jmáx son tres cualidades independientes de los sitios; se encontrarán con distintos valores en diferentes sistemas. La difusión facilitada ahora se entiende en términos de canales o transportadores. Casi todos los canales tienen afinidad baja o valores de Km altos; no están saturados en condiciones fisiológicas normales. Tres uniportadores de glucosa, GLUT1, GLUT3 y GLUT4 (que están regulados por insulina), se encuentran en muchos tejidos, y tienen afinidad alta por la glucosa; están saturados a todas las concentraciones fisiológicas. GLUT2, que se encuentra en tejidos que transportan grandes flujos de glucosa (como el intestino, el riñón y el hígado), tiene afinidad baja por la glucosa, y el flujo de entrada a través de transportadores GLUT2 aumenta conforme se incrementa la concentración de glucosa.
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TRANSPORTE ACTIVO Las bombas proporcionan transporte activo primario, que mueve materiales contra sus gradientes electroquímicos a expensas de ATP. La bomba de Na/K mueve Na+ hacia afuera de la célula y K+ hacia la célula; ambos iones se mueven contra sus gradientes respectivos. La bomba SERCA mueve Ca2+ contra su gradiente desde el citoplasma hacia la luz del ER. Los cotransportadores e intercambiadores pueden proporcionar transporte activo secundario, usando un gradiente producido por el transporte activo primario para mover otro material contra su gradiente. Muchos transportadores acoplan el movimiento de Na+ o H+ en favor de su gradiente electroquímico con el movimiento de otra sustancia contra su gradiente. El NaGLUT y el antiportador H/glutamato son dos ejemplos de mecanismos de transporte secundario. El flujo mediante bombas y transportadores puede describirse con ecuaciones similares a la ecuación (2), modificadas para incluir la afinidad por cada sustancia y por ATP. Cuando más de un ion a la vez está involucrado en las reacciones en una molécula de bomba o de transportador, la ecuación también debe modificarse para reflejar esta cooperatividad. Así, el flujo de salida de sodio a través de la bomba de Na/K tiene una relación sigmoide con la concentración interna de Na+.
ÓSMOSIS La vida está asociada con el movimiento de agua. El cuerpo del ser humano está conformado, en su mayor parte, por agua, y depende de manera vital de su aporte. El agua es una molécula pequeña, pero abundante. No es mucho más grande que un átomo de oxígeno; mide alrededor de 0.2 nm de diámetro transversal —lo bastante pequeña como para intercalarse entre otras moléculas, incluso en algunos cristales—. Un mol de agua contiene 18 mL; así, el agua pura es 55 mol/L. Esta concentración es varios cientos de veces más alta que las concentraciones de Na+, K+ o Cl– en el organismo, que son las siguientes más altas. Más de 99% de las moléculas en el cuerpo es H2O. Puesto que las moléculas son pequeñas, se mueven con facilidad; dado que son tan abundantes, sus movimientos tienen importancia para la salud del ser humano. Hay 2 o 3 mecanismos separados para el movimiento de agua: flujo masivo, difusión molecular y, quizá, bombeo molecular. Cuando se quita el tapón de una tina de baño o el corazón late, hay flujo masivo de líquido en respuesta a una fuerza mecánica externa —un empuje o un tirón. La fuerza impulsora para el flujo masivo es la presión mecánica que por lo regular se produce por empuje o por gravedad. La difusión molecular u ósmosis es un proceso pasivo mediante el cual el agua se difunde desde áreas de concentración alta de agua hasta aquellas de concentración baja. Hay una concentración alta de agua donde hay concentración baja de solutos, y viceversa. El agua puede difundirse a través de casi todas las membranas celulares de manera directa a través de la bicapa lipídica o al viajar a través de AQP. Muchas células producen AQP, porque la difusión simple no permite suficiente flujo de agua. Algunas células renales insertan AQP en respuesta a hormona antidiurética (ADH), de modo que aumente el flujo de agua desde la orina que se forma, de regreso hacia la sangre, lo que conserva agua. Este tipo pasivo de movimiento de agua se
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SECCIÓN II Fisiología celular
llama flujo osmótico, y la fuerza impulsora asociada es el gradiente de concentración del agua. El agua también puede transportarse a través de membranas a expensas de energía por el cotransportador de Na-glucosa (SGLT). El transporte TM de dos iones Na+ y una molécula de azúcar se asocia con el flujo de entrada de 210 moléculas de agua, independiente del gradiente osmótico. La energía podría provenir de permitir que el Na+ se mueva en favor de su gradiente de concentración. Este bombeo molecular sería un mecanismo de transporte activo secundario, y podría explicar casi la mitad de la captación diaria de agua a partir del intestino delgado. La presión osmótica es la presión mecánica necesaria para producir un flujo de agua igual y opuesto al flujo osmótico producido por un gradiente de concentración de agua. En células animales, esta presión no se desarrolla a través de la membrana celular porque las células cambiarán su volumen en respuesta al flujo osmótico. El concepto de presión osmótica es similar a (e históricamente precedido por) el potencial de equilibrio de Nernst, un potencial eléctrico que produce un flujo de iones igual y opuesto a un flujo producido por un gradiente de concentración. El potencial de Nernst se comenta en el capítulo 4. Si dos soluciones diferentes están en contacto, la presión osmótica, π, entre ellas es: (3)
π = RTΔc
donde R es la constante de gases molar (número de Avogadro multiplicado por la constante de Boltzmann), T la temperatura absoluta, y Δc la diferencia de concentración de todos los solutos impermeables. La diferencia de concentración se refiere a la concentración molar sumada de todas las partículas que se crean cuando el soluto está disuelto en agua. Se mide como la osmolaridad, es decir, la suma de los moles de cada componente de la solución. Una solución 2 mM de MgCl2 contiene 6 miliosmoles (mOsm) por litro de solución, dos para el Mg2+ y dos para cada Cl–. La osmolaridad de esta solución es de 6 mOsm. Una solución de NaCl 3 mM y una de urea 6 mM tienen la misma osmolaridad porque tienen el mismo número de partículas por litro de solución. Se dice que son isoosmóticas. La osmolalidad de una solución puede medirse por el cambio que produce en el punto de congelación o presión de vapor. La osmolalidad se refiere a moles de soluto por kilogramo de solvente, mientras que la osmolaridad se refiere a moles de soluto por litro de solución. Dado que 1 L de cualquier líquido corporal contiene una cifra muy cercana a 1 kg de agua, la distinción es de interés académico en situa-
300 mM NaCl
150 mM NaCl
300 mM urea
Volumen celular
150 mM NaCl
ciones clínicas, y el lector tal vez escuche los términos usados como sinónimos. Asimismo, las presiones reales rara vez se comentan; más bien, se mencionan los osmoles. La tonicidad es un concepto que se relaciona con la osmolaridad, pero es un caso especial para las células. Se dice que una solución es isotónica si no causa ni disminución del volumen de células ni tumefacción de las mismas. Una solución de NaCl 150 mM (9 g/L o 0.9%) es isotónica para las células de mamífero, e isoosmótica para el contenido de la célula. Una solución de urea 300 mM también es isoosmótica para el contenido de la célula, pero una célula colocada en esta solución se hinchará y por último mostrará lisis o estallará (figura 3-12). La solución de urea es hipotónica; tiene insuficiente tonicidad para evitar que la célula se hinche. Difiere de la solución de NaCl porque la urea puede cruzar la membrana celular. La adición de un material permeable a una solución aumenta su osmolaridad, pero no su tonicidad. La adición de más solutos impermeables hace una solución hipertónica; una solución de NaCl 300 mM es hipertónica y hará que las células disminuyan de volumen. Si se añade un soluto permeable a una solución isotónica (p. ej., urea 300 mM + NaCl 150 mM), las células disminuirán de volumen de manera transitoria y después volverán a su volumen original (figura 3-13). La tasa a la cual disminuyen de volumen es proporcional a la permeabilidad de la membrana al agua; la tasa a la cual se recupera el volumen es proporcional a la permeabilidad de la urea. Si se vuelve a añadir la solución de NaCl 150 mM original, ocurrirán los efectos opuestos. Las células se hincharán a medida que entra agua con rapidez, y después vuelven a su volumen original conforme la urea (y el agua) sale de la célula. En algunos casos, es conveniente considerar un coeficiente de reflexión como una descripción de la permeabilidad de solutos. El movimiento de agua a través de paredes capilares depende de la diferencia de presión mecánica o hidrostática, y de la diferencia de presión coloidosmótica debido a diferencias de la concentración de proteína en el plasma y el líquido intersticial. Si la pared capilar es impermeable por completo a las proteínas, se dice que tiene un coeficiente de reflexión de 1.0. Si las paredes empiezan a permitir escape, el coeficiente de reflexión disminuye, entran proteínas al espacio intersticial, y van seguidas por agua. El movimiento de agua en todo el cuerpo se relaciona con dos compartimientos: intracelular y extracelular. El compartimiento extracelular tiene dos subcompartimientos: el líquido plasmático en los vasos sanguíneos y el líquido intersticial, que baña el resto de las células. El plasma y el líquido intersticial están separados por las
Tiempo
FIGURA 312 Las células disminuyen de volumen en soluciones hipertónicas, y se hinchan en soluciones hipotónicas. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 3 Membranas celulares y mecanismos de transporte
150 mM NaCl + 300 mM urea
150 mM NaCl
Volumen celular
150 mM NaCl
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Tiempo
FIGURA 313 La adición de urea causa disminución de volumen transitoria, pero no cambia la tonicidad de estado estable. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
paredes capilares, que son libremente permeables a todas las moléculas pequeñas e iones, pero en circunstancias normales evitan que las proteínas plasmáticas entren al líquido intersticial. Las proteínas tienen una carga negativa neta general al pH de la sangre. El equilibrio que surge con proteínas impermeables e iones libremente permeables se llama equilibrio de Gibbs-Donnan. Este efecto produce pequeños gradientes de concentración de iones (<3%) y un potencial pequeño (algunos milivoltios, negativo en la luz) a través de las paredes capilares. Para casi todos los propósitos clínicos, puede hacerse caso omiso de éstos, y puede considerarse que las concentraciones iónicas en el plasma, que se miden con facilidad, representan el líquido extracelular en general. Las proteínas plasmáticas son importantes desde el punto de vista osmótico; tienden a mantener el agua en los vasos sanguíneos. El equilibrio entre la presión hidrostática y esta presión osmótica “coloide” es descrito mediante la hipótesis de Starling (capítulo 26). Regula el flujo de agua a través de endotelios capilares. El edema representa la pérdida de este equilibrio. Las proteínas intracelulares promueven la entrada de agua a las células que es contrarrestada por la extrusión de iones sodio por bombas de Na/K. Las membranas celulares no son libremente permeables a iones, y el compartimiento intracelular no está en equilibrio de Gibbs-Donnan con el espacio extracelular. Los cambios a corto plazo en los volúmenes y la osmolalidad de compartimientos corporales pueden calcularse con los cuatro principios que a continuación se presentan: en cada compartimiento el volumen por la osmolaridad da el número total de osmoles. El agua se moverá entre los compartimientos para hacer igual la osmolaridad en todos ellos. La cantidad total de agua y el número total de osmoles es la suma de las cantidades en los compartimientos. Cualquier sustancia osmóticamente activa, que no puede pasar a través de una membrana semipermeable, añadida, permanecerá fuera de la célula; el agua añadida se distribuirá entre los compartimientos de acuerdo con los primeros tres principios. Estos cálculos no incluyen los efectos del sistema renal (capítulo 45) que actuará para restituir los volúmenes y las osmolaridades originales. Por ejemplo, una persona tiene 70 kg de peso con 16 L de líquido extracelular y 24 L de líquido intracelular, para un total de 40 L. Si la osmolaridad de estos compartimientos es de 300 mOsm, el compartimiento extracelular contiene 16 × 0.3 = 4.8 osm, y el intracelular contiene 7.2 osm, para un total de 12 osm. Si este estudiante ingiriera 1 L de agua de mar que contuviera 1 osm de sales, en su mayor
parte NaCl, el agua total aumenta a 41 L, y el número total de osmoles aumenta a 13, de modo que la nueva osmolaridad es de 13/41 = 317 mOsm. El compartimiento extracelular tendrá 5.8 osm, de modo que su nuevo volumen será de 5.8/0.317 = 18.3 L. El nuevo volumen intracelular será de 7.2/0.317 = 22.7 L. Note que el agua salió de las células para diluir el agua de mar.
TRANSPORTE A TRAVÉS DE CÉLULAS EPITELIALES Muchas capas de células epiteliales separan funcionalmente dos soluciones con distintas composiciones, y actúan de una manera coordinada para transportar de manera selectiva solutos y agua a través de la capa. Esto se logra al tener uniones intercelulares herméticas (zonas de oclusión) entre los lados de las células epiteliales, de modo que la capa de células sea impermeable a sustancias que no pueden pasar a través de las membranas celulares, y al incorporar bombas y canales selectivos apropiadamente en las dos superficies de la capa. Los dos lados pueden tener distintos nombres en diferentes epitelios. La membrana apical mira hacia la luz o hacia el exterior del cuerpo; puede conocerse como la membrana luminal o mucosa, o como el borde en cepillo por el aspecto de sus microvellosidades. La membrana basolateral que mira hacia el interior del cuerpo se puede conocer como la membrana serosa o peritubular. En la figura 3-14 se muestran vías para el transporte de Na+ y glucosa a través de capas de células epiteliales. Las bombas de Na/K en la membrana basolateral mantienen bajo el Na+ intracelular al moverlo hacia el líquido extracelular. El Na+ puede entrar a la célula al moverse en favor de su gradiente de concentración a través de canales ENaC en la membrana apical y salir por medio de la bomba en el otro lado. La glucosa se puede introducir a la célula a través de la membrana apical, contra su gradiente de concentración por el SGLT, y después moverse en favor de su gradiente de concentración a través del uniportador de glucosa (GLUT) en la superficie basolateral. Cuando se mueven solutos a través de membranas epiteliales, el agua suele fluir de manera osmótica, “siguiendo” el soluto. Este efecto tiene importancia para la terapia de rehidratación para combatir la pérdida de agua propia de la diarrea. Añadir glucosa y sal al agua que bebe estimulará el SGLT para que mueva Na+, glucosa y agua hacia la célula. La bomba de Na/K y el transportador GLUT a continuación moverán los solutos hacia el cuerpo, y el agua los seguirá.
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SECCIÓN II Fisiología celular
Unión intercelular hermética (zona de oclusión)
ENaC Bomba de Na/K
Na
Na K
Mucosa apical luminal
ATP
Serosa basal
ADP
Na Glucosa SGLT
Glucosa GLUT
FIGURA 314 El sodio y la glucosa son transportados a través de capas de células epiteliales mediante una combinación de bombas, canales y transportadores. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
El agua y el material hidrosoluble pueden moverse a través de epitelios mediante transcitosis, o por medio de endocitosis mediada por receptor. La sustancia es captada hacia vesículas mediante endocitosis en una superficie, y es liberada sin cambios por medio de exocitosis en la otra superficie, o se desintegra en endosomas y los productos son liberados por transportadores. La transcitosis ocurre a través de endotelios capilares; la endocitosis mediada por receptor es importante en el riñón y el hígado.
CORRELACIÓN CLÍNICA Cuando pasó delante de su entrenador y sus amigos en la marca del kilómetro 24 del maratón de Boston, la corredora de 28 años de edad sonrió y agitó la mano alegremente. Se veía bien conforme pasó Heartbreak Hill, a unos 9.5 km de la meta. Unos 3 km más adelante, se detuvo para beber un vaso de líquido. Otro corredor la recuerda diciendo que se sentía mareada y desorientada. Empezó a tambalearse, y dijo a una amiga que estaba corriendo junto a ella que sentía débiles las piernas, y después se derrumbó en el pavimento. Cuando llegó al hospital, carecía de capacidad de respuesta y tenía signos vitales estables. Después de intubación endotraqueal, se encontró que el valor de sodio sérico en su sangre era muy bajo, de 113 mmol/L. La tomografía computarizada del cerebro y la radiografía del tórax mostraron edemas cerebral y pulmonar difusos. Se le administró solución salina isotónica por vía intravenosa (150 mmol/L), pero nunca recuperó el conocimiento. En el examen post mortem se encontró edema cerebral difuso. Algunos días más tarde, los diarios reportaron que murió por una enfermedad que se conoce como encefalopatía hiponatrémica.
La hiponatremia, definida por una concentración de sodio en sangre de menos de 135 mmol/L, puede llevar a encefalopatía hipotónica con edema cerebral mortal. De 488 corredores en el maratón de Boston del 2002 que proporcionaron una muestra de sangre utilizable en la línea de meta, 13% tuvo hiponatremia y 0.6% tuvo hiponatremia crítica (120 mmol/L o menos). En el estudio se concluyó que ocurre hiponatremia en una fracción considerable de corredores de maratón que no pertenecen a la élite de esta especialidad, y que puede ser grave. Por lo general, se origina por beber grandes cantidades de líquido que exceden la capacidad de los riñones para excretar agua durante el ejercicio. El aumento considerable de peso durante la carrera, un tiempo de carrera prolongado, y extremos de índice de masa corporal se asociaron con hiponatremia, no así el sexo femenino, la composición de los líquidos ingeridos, y el uso de antiinflamatorios no esteroideos. Los casos leves pueden manejarse mediante restricción de líquidos hasta el inicio de la producción de orina. Las manifestaciones de encefalopatía hiponatrémica indican la necesidad de tratamiento urgente con soluciones hipertónicas, como solución salina a 3% (513 mmol/L). El Na+ y el Cl– explican casi toda la fuerza osmótica del suero. Si la concentración de Na+ es baja, el suero será hipotónico y el agua se moverá hacia las células del cuerpo y hará que se hinchen (edema). Esto puede tener efectos graves en el cerebro porque está en el espacio cerrado del cráneo, y el tejido tumefacto restringirá el flujo sanguíneo y, por ende, el aporte de oxígeno. La tumefacción puede causar hernia del cerebro a través del tentorium y el agujero occipital, lo cual comprime el tallo encefálico y causa paro respiratorio. La concentración de sodio en sangre está influida por la ingestión de sal y agua, la sudoración y la secreción en la orina, y está regulada por el sistema endocrino. La recomendación para corredores de maratón es que sólo beban líquidos cuando tengan sed.
CAPÍTULO 3 Membranas celulares y mecanismos de transporte
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Una membrana de superficie de bicapa lipídica con proteínas embebidas separa las células y las conecta con el ambiente extracelular circundante. Las moléculas de lípido de la membrana celular son anfipáticas, con grupos hidrofóbicos que miran hacia el interior de la membrana y grupos hidrofílicos que ven ambas superficies acuosas. Las proteínas de la membrana celular llevan a cabo funciones específicas al actuar como canales, bombas, transportadores, receptores o moléculas de adhesión celular. Las proteínas de membrana celular son anfipáticas, por lo general con una o más hélices TM hidrofóbica. Los canales iónicos son proteínas de membrana con un poro que selecciona para el tipo de ion o iones que pasan por el canal en favor de su gradiente electroquímico. Los canales mecanosensitivos, por lo general, son selectivos para catión y tienen estructuras diversas. Los canales sensibles a voltaje tienen una simetría cuádruple. Cada una de las partes tiene seis hélices transmembrana, una de las cuales porta múltiples aminoácidos con carga positiva. Hay muchas familias diferentes de canales quimiosensitivos o sensibles a ligando que corresponden a distintas sustancias químicas. Los canales célula-célula conectan el interior de una célula con el interior de una célula adyacente por medio de una vía acuosa que permite el paso de iones y otras moléculas pequeñas. Las bombas mueven iones y otras moléculas contra sus gradientes a expensas de ATP. Los transportadores mueven algunos iones y otras moléculas contra sus gradientes a expensas del movimiento de otros iones en favor de sus gradientes. Los GPCR inician cascadas de proteína G intracelulares bajo el control de activadores extracelulares. Algunos materiales pueden sólo difundirse con su gradiente de concentración a través de los lípidos de membrana. Muchas sustancias tienen mecanismos de difusión facilitada específicos que se caracterizan por una afinidad y una velocidad de transporte máxima. La presión osmótica es proporcional a la osmolaridad o la concentración total de todos los solutos. La tonicidad describe la capacidad de una solución para evitar la disminución de volumen de células o la tumefacción de las mismas. Las sustancias pueden ser transportadas a través de capas de células epiteliales mediante combinaciones de bombas y transportadores dispuestos en lados opuestos de las células.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Las membranas celulares A) constan casi por completo de moléculas de proteína. B) son impermeables a sustancias liposolubles. C) contienen moléculas de fosfolípido anfipáticas. D) son libremente permeables a electrólitos, pero no a proteínas. E) tienen una composición estable durante toda la vida de la célula.
2. En una célula epitelial intestinal, el transporte de glucosa desde la luz del intestino hacia la sangre comprende, ¿cuál de los procesos que siguen? A) transporte activo secundario B) difusión facilitada C) transporte activo D) transporte activo secundario y difusión facilitada E) transporte activo y transporte activo secundario 3. Se prepara una solución al añadir 10 g de NaCl (peso de la fórmula = 58.5) a 1 L de agua destilada. Una solución isotónica es 300 mOsm. La solución preparada es A) muy hipotónica (con menos de 50% de la tonicidad normal). B) un poco hipotónica (alrededor de 10% baja). C) isotónica (dentro de 1%). D) un poco hipertónica (alrededor de 10% alta). E) muy hipertónica (más de dos veces la tonicidad normal). 4. Beber solución salina isotónica disminuirá A) el volumen extracelular. B) la osmolaridad extracelular. C) el volumen intracelular. D) la osmolaridad intracelular. E) ninguna de las anteriores.
Tasa de transporte
RESUMEN DEL CAPÍTULO
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Gradiente de concentración 5. El diagrama anterior es típico para la dependencia del gradiente de concentración de A) la tasa de transporte activo secundario. B) la tasa de transporte activo primario. C) la tasa de transporte mediante difusión pasiva. D) la tasa de transporte mediante difusión facilitada. 6. ¿Cuál de los que siguen tiene menos probabilidades de afectar la actividad de la bomba de Na/K?
A) glucósidos cardiacos B) segundos mensajeros (p. ej., cAMP y diacilglicerol) C) concentración intracelular DNA D) concentración extracelular de Mg2+ E) concentración extracelular de K+
Canales y control del potencial de membrana David Landowne
C A P Í T U L O
4
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Describir cómo los potenciales de membrana se miden y proporcionan valores típicos para diferentes células. Comentar la relación entre la separación de carga a través de la membrana y el potencial de membrana. Listar las concentraciones aproximadas de los principales iones en los compartimientos intracelular y extracelular. Describir los tres factores que controlan el movimiento de iones a través de membranas. Determinar si un ion se moverá hacia adentro o hacia afuera de la célula dado el potencial de membrana y el gradiente de concentración del ion. Comentar cómo el potencial de membrana cambia cuando fluyen iones a través de las membranas celulares. Explicar los pasos que ocurren durante la generación de un potencial de Nernst. Explicar los pasos que suceden durante la generación de un potencial de membrana en reposo. Comentar por qué el flujo neto de carga es de cero en el estado en reposo aun cuando se están moviendo iones a través de la membrana. Comentar la función de la bomba de Na/K en la generación del potencial de membrana. Definir el registro de canal aislado y describir el flujo de corriente a través de canales de K aislados. Describir los dos tipos de diseminación de información eléctrica en células nerviosas y musculares. Comentar por qué la membrana celular actúa como un capacitor y qué propiedades confiere esto a las células nerviosas y musculares. Discutir la diferencia entre constantes de longitud (espacio) y tiempo, y las relaciones de éstas con la conducción nerviosa. Explicar el estado estable y las propiedades de cable transitorias de células nerviosas y musculares.
por alrededor de 0.01 a 0.1 V o 10 a 100 mV. Los gradientes de concentración de iones a través de la membrana son la fuente inmediata de energía para crear el potencial de reposo y mantenerlo. Este potencial de reposo es necesario para la excitabilidad eléctrica de células nerviosas y musculares, la recepción sensorial, el cálculo en el SNC y para ayudar a regular la transferencia de iones a través de la membrana.
INTRODUCCIÓN Todas las células vivas tienen una diferencia de potencial eléctrico a través de sus membranas de superficie. Las células actúan como baterías en miniatura; la celda de la pila se nombra así por la célula biológica. En reposo, el interior de las células es negativo respecto al exterior
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SECCIÓN II Fisiología celular
0 mV Microelectrodo Afuera Afuera Adentro Adentro
FIGURA 41 Los potenciales de membrana se
–90 mV
Osciloscopio
miden con microelectrodos llenos con soluciones electrolíticas. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
Músculo
MEDICIÓN DE POTENCIALES DE MEMBRANA En la figura 4-1 se muestra cómo se miden los potenciales de reposo. Se fija un músculo al fondo de una placa que está llena con una solución salina isotónica con una composición iónica similar a la de la sangre. Un microelectrodo con una punta fina hecha de vidrio y que se llena con KCl 3-M, se coloca sobre una de las células musculares. Un alambre con cloruro de plata en el microelectrodo se fija a una terminal de un dispositivo de medición de voltaje que despliega un trazo de voltaje contra tiempo. La otra terminal se fija a otro alambre con cloruro de plata colocado en la placa; éste se llama el alambre de tierra. Cuando el microelectrodo se encuentra en la solución, está al mismo potencial que el alambre de tierra, y el osciloscopio marca 0 mV. Cuando se hace avanzar el microelectrodo algunos micrómetros hacia la célula muscular, el trazo en el osciloscopio salta de manera repentina alrededor de –90 mV, y permanece ahí en tanto el microelectrodo está colocado. Cuando se retira el electrodo, el trazo regresa a 0 mV. El experimento se puede repetir. Si se inserta un segundo microelectrodo, mide el mismo potencial, lo que indica que los electrodos no están creando el potencial de alguna manera. Cuando el microelectrodo está dentro de la célula, el KCl permanece en contacto con el citoplasma que está en contacto con la membrana. El alambre de tierra se encuentra en contacto con la solución externa, que está en contacto con el exterior de la membrana. La diferencia de potencial es a través de la membrana; se llama el potencial de membrana. El potencial de membrana particular medido cuando la célula está en reposo —es decir, no activa— también se llama el potencial de reposo. Diferentes células tienen distintos potenciales de reposo. Las células de músculo esquelético y cardiaco tienen un potencial de reposo de alrededor de –90 mV; las neuronas sensoriales y motoras, uno de casi –70 mV; las células de músculo liso, uno de alrededor de –60 mV, y los eritrocitos, uno de aproximadamente –10 mV.
positiva y negativa exactamente equilibradas excepto por la capa dentro de alrededor de 1 nm desde la superficie de la membrana. Las soluciones masivas a ambos lados son eléctricamente neutras. Las cargas excesivas de signo opuesto experimentan una fuerza de atracción entre sí, pero se evita que lleguen una a la otra porque no pueden abandonar con facilidad las soluciones acuosas y entrar en la membrana lípida oleosa. Cualquier carga dentro de la membrana también experimenta esta fuerza, que tiende a tirar de las cargas positivas hacia adentro y empujar las cargas negativas hacia afuera. El voltaje a través de la membrana es la medición eléctrica de esta fuerza electromotriz o este potencial para el movimiento de cargas si sucede que están dentro de la membrana. El voltaje es directamente proporcional a la cantidad de carga (Q) que está separada. La proporción entre carga separada y el voltaje se llama capacitancia de membrana: Q
C = __ V
(1)
La carga eléctrica se mide en términos de coulomb (C); hay 96 484 C/mol de carga (constante de Faraday). La unidad de capacitancia es el farad (F); 1 C/1 V es 1 F. La capacitancia es la capacidad para almacenar cargas separadas. Muchas computadoras pequeñas usan un capacitor para almacenar suficiente carga para permitir que permanezca algo de función mínima durante un corto tiempo mien-
SEPARACIÓN DE LA CARGA El potencial de membrana en reposo es un reflejo de la separación de las cargas a través de la membrana. Existe un poco de exceso de cargas negativas (alrededor de 1 pmol/cm2) en la superficie interna, y el mismo número de cargas positivas excesivas en la superficie externa (figura 4-2). Las soluciones en los dos lados contienen aproximadamente 150 mmol/L de cationes y aniones (cuadro 4-1) con cargas
FIGURA 42 La separación de carga. Izquierda: una capa única de cargas separadas por la membrana. Derecha: añadidura de una representación de las cargas móviles en las soluciones masivas. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 4 Canales y control del potencial de membrana
CUADRO 4-1 Concentraciones de algunos iones de importancia a través de una membrana de célula muscular.a Concentración extracelular (mM)
Ion
Concentración intracelular
Eion (mV)
Cationes Na+
145
12 mM
+65
K+
4
155 mM
−95
Ca2+
2.5
100 nM
+132
132
4 mM
−90
~0
155 mM
22
8 mM
Aniones Cl− A− −
HCO3
−26
35
10% en diferentes personas o diferentes músculos para los valores de Na+, K+ y Cl–. En circunstancias normales, el Ca2+ externo es de alrededor de 2.5 mM, pero el Ca2+ interno puede cambiar de manera notoria con la actividad; aumenta por arriba de 1 μM cuando el músculo se está contrayendo. La membrana celular es permeable a todos los iones listados en el cuadro 4-1 excepto A–; pueden moverse a través de la membrana mediante diversos canales. El transporte activo de Na+, K+ y Ca2+ mantiene los gradientes. Si la membrana celular queda dañada o no hay aporte adecuado de ATP, la célula ganará Na+ y Ca2+, y perderá K+. La membrana no es muy permeable a iones; en comparación con el agua, su permeabilidad es insignificante. Sin embargo, es el control de esta permeabilidad iónica lo que regula el potencial de membrana y los movimientos pequeños (por estándares químicos) de iones que cambian el potencial de membrana.
aA–
representa aniones que carecen de la capacidad para cruzar una membrana semipermeable, dentro de la célula. Muchos son polivalentes; en conjunto, contribuyen con menos de 155 mOsm a la presión osmótica. También hay otros osmolitos sin carga en la célula.
tras se está cambiando la pila. La membrana almacena las cargas opuestas al mantenerlas separadas. La capacitancia de membrana es de alrededor de 1 μF/cm2. Un pmol de iones univalentes transporta alrededor de 100 nC de carga. Colocar estos valores en la ecuación (1) significa que separar 1 pmol/ cm2 de iones univalentes producirá un potencial de membrana de 100 mV.
GENERACIÓN DEL POTENCIAL DE REPOSO La membrana separa dos soluciones con composiciones iónicas bastante diferentes. Se cree que las concentraciones extracelulares representan la concentración de estos iones en el agua de mar en el momento en que el ancestro antiguo abandonó el mar. Son alrededor de una tercera parte de la concentración actual en el agua de mar. La generación del potencial de reposo y todos los cambios de potencial (como el potencial de acción y los potenciales sinápticos) depende de los gradientes de concentración de iones a través de la membrana celular. En el cuadro 4-1 se presentan algunos valores típicos para un músculo esquelético. Ambos lados son eléctricamente neutros; la suma de cargas positiva y negativa es igual. La solución externa tiene concentraciones relativamente altas de Na+ y Cl–, y concentraciones modestas de K+ y Ca2+, mientras que la solución interna es alta en K+ y baja en Na+ y Cl–, y muy baja en Ca2+; tiene una concentración alta de otros aniones (A–), aminoácidos con carga negativa en las proteínas y como grupos fosfato en las proteínas o ácidos nucleicos. Hay un gradiente de concentración hacia adentro para Na+ y Cl–, y un gradiente de concentración hacia afuera para K+. El gradiente de sodio es de alrededor de 10 veces; el de Cl–, de casi 30 veces, y el de K+, de alrededor de 40 veces. En el cuadro 4-1 se indica un gradiente de concentración hacia adentro de 25 000 veces para el Ca2+. En este cuadro se proporcionan números exactos para facilitar el cálculo de ejemplos más adelante en este capítulo. Existe una variación normal de casi
FACTORES QUE CONTROLAN LOS MOVIMIENTOS DE IONES El movimiento de iones a través de la membrana es proporcional a la fuerza impulsora neta sobre ellos, que es el gradiente electroquímico o la diferencia entre la fuerza impulsora debida al gradiente de concentración, y la fuerza debida al gradiente de voltaje o potencial de membrana. El movimiento de partículas cargadas es una corriente eléctrica. La corriente, I, transportada por un ion particular, X, se relaciona con la fuerza impulsora mediante la expresión que sigue:
Ix = gx (V − Ex)
(2)
donde Ex es la fuerza impulsora química para el ion x expresada como un potencial eléctrico; esto se describe con mayor detalle más adelante. V es el potencial de membrana y (V – Ex) es la fuerza impulsora sobre el ion x. La conductancia de membrana para el ion x es gx. La conductancia de membrana general para el ion x es proporcional al número de canales para ese ion, N; la probabilidad de que un canal esté abierto, Po, y la conductancia de un canal abierto único, γ, o:
gx = NPoγ
(3)
La conductancia es proporcional a la permeabilidad de la membrana (la facilidad con la cual se mueven iones a través de ella). También la conductancia es proporcional a la concentración del o los iones que se están conduciendo. En ausencia de iones de sodio, un canal de sodio puede ser permeable (si está abierto), pero no conducirá corriente alguna. El gradiente de voltaje empuja un ion o tira de éste porque el ion está cargado. El gradiente de concentración es una fuerza conjugada; los iones tienden a moverse desde una concentración alta hacia una concentración baja. Más iones llegarán a un canal abierto desde el lado con concentración más alta que desde el lado con concentración más baja, de modo que habrá un flujo a favor del gradiente de concentración en proporción al gradiente. Para determinar el flujo neto de un ion a través de la membrana es necesario conocer el gradiente de concentración, el gradiente de voltaje (el potencial de membrana), y la conductancia para el ion. A menos que se conozcan los tres factores, es imposible predecir el flujo del ion. Las dos fuerzas sobre el ion provenientes de los gra-
36
SECCIÓN II Fisiología celular
Na+
ClC V
60 mV 132 log –1 4
ECI = –90 mV
C V
Cl– –90 mV
ECI =
K+
C
V
Na+ –90 mV
ENa =
60 mV 145 log +1 12
ENa = +65 mV
K+ –90 mV
EK =
60 mV 4 log +1 155
EK = –95 mV
FIGURA 43 La fuerza impulsora sobre iones que cruzan a través de la membrana, gradientes de voltaje (V), y gradientes de concentración (C) para los tres iones más comunes en las soluciones en los líquidos intracelular y extracelular. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
dientes de voltaje y de concentración pueden actuar en la misma dirección o en direcciones opuestas.
EL POTENCIAL DE EQUILIBRIO DE NERNST Para cualquier gradiente de concentración particular, es posible tomar un gradiente de voltaje que es igual y opuesto, de modo que el término que aparece entre paréntesis en la ecuación (2) es cero, y no hay corriente neta. Esto se llama potencial de equilibrio electroquímico, o potencial de Nernst, y es dado por: C Ci
RT __o Ex = ___ ln Fz e
(4)
donde Ex es el potencial de Nernst (o el potencial de equilibrio o potencial de difusión) para el ion, Co y Ci las concentraciones en el exterior y el interior de la célula, z la carga del ion o la valencia, R la constante de gas molar, T la temperatura absoluta y F la constante de Faraday. RT es la energía térmica del material a la temperatura T, y RT/F es esta energía expresada en unidades eléctricas. A temperatura ambiente, RT/F es de alrededor de 25 mV. A la temperatura corporal, 37 °C, la ecuación puede simplificarse a: C Ci
60mV __o Ex = _____ z log10
(5)
con z = +1 para Na+ o K+, +2 para Ca2+, –1 para Cl–, y así sucesivamente. El potencial de equilibrio para un ion es el potencial al cual el flujo neto es cero. Suele calcularse de manera teórica usando la ecuación (5) sin conocimiento del potencial de membrana real. Es una manera de expresar el gradiente de concentración en términos eléctricos, de modo que el gradiente de concentración se puede comparar con el gradiente de voltaje. Los potenciales de Nernst para los diversos iones que aparecen en el cuadro 4-1 se listan en la última columna. En la figura 4-3 se comparan tres de estos potenciales de equilibrio con un potencial de reposo de –90 mV.
Para el cloruro, el gradiente de concentración es hacia adentro; el Cl– se movería hacia la célula porque existe una concentración más alta afuera. El potencial de reposo de –90 mV ejerce una fuerza hacia afuera sobre los iones cloruro que tienen carga negativa. Estos dos son iguales y opuestos, es decir (V – ECl) = –90 – (–90) = 0 mV, y los iones cloruro están en equilibrio electroquímico. Para el sodio, el gradiente de concentración también es hacia adentro, pero el potencial de membrana negativo ejerce una fuerza hacia adentro sobre el Na+ que tiene carga positiva. Ambas fuerzas son hacia adentro y los iones de sodio están lejos de encontrarse en equilibrio, es decir (V – ENa) = –90 – (+65) = –155 mV. Si la membrana fuera permeable a Na+, éste entraría con facilidad. Para el potasio, el gradiente de concentración es hacia afuera, mientras que la fuerza proveniente del gradiente de voltaje es hacia adentro. La magnitud del gradiente de concentración es un poco más grande que la del gradiente de voltaje, esto es (V – EK) = –90 – (–95) = +5 mV. Los iones potasio no están en equilibrio; tienen una tendencia a abandonar la célula. El cloruro es el único ion que se encuentra en equilibrio de los que se presentan en el cuadro 4-1. Los Cl– están distribuidos en equilibrio o muy cerca del equilibrio en células de músculo esquelético, pero no en la mayoría de las células nerviosas.
GENERACIÓN DEL POTENCIAL DE NERNST El potencial en reposo tiene su valor particular debido a los gradientes de K+ y Na+, y porque la membrana en reposo es mucho más permeable a K+ que a Na+. Es más fácil entender esto al considerar primero una membrana que está separando el mismo gradiente, que sólo es permeable a K+; esa membrana podría construirse al reconstituir canales de K biológicos hacia una bicapa lipídica artificial (figura 4-4). Cuando se añaden por vez primera las soluciones a los compartimientos, hay potencial de membrana de cero. El K+ empezará a moverse a favor de su gradiente de concentración y, así, moverá carga positiva desde el compartimiento B hacia el A, dejando un exceso de carga negativa en el lado B, y produciendo un exceso de carga
CAPÍTULO 4 Canales y control del potencial de membrana
A
K+
cero electrónicamente y después se liberara. Esa condición puede arreglarse con el aparato de pinzamiento de voltaje descrito en el capítulo 6. Para entender el proceso, es necesario conocer los gradientes de concentración listados en el cuadro 4-1, y que la permeabilidad de la membrana al K+ es 50 a 100 veces mayor que su permeabilidad al Na+. Empezando a potencial de membrana de 0 mV, el K+ iniciará a desplazarse hacia afuera de la célula, mientras que el Na+ empezará a moverse hacia adentro, ambos moviéndose a favor de sus gradientes de concentración. Sin embargo, se moverá más K+ que Na+ porque la permeabilidad al K+ es mucho mayor que la del Na+, de modo que una carga positiva neta se moverá hacia afuera de la célula, lo cual hará el interior de la célula negativo respecto al exterior. El potencial de membrana negativo que se está desarrollando se opone al flujo de salida adicional de K+, y actúa para elevar el flujo de entrada de Na+; esta tendencia continuará; el potencial de membrana se hará cada vez más negativo hasta que tres Na+ estén entrando a través de los canales de Na por cada dos K+ que están saliendo a través de los canales de K. En este punto se llegará a un estado estable porque la bomba de Na/K está extrudiendo tres Na+ y captando dos K+ por cada ciclo que consume ATP. No hay flujo neto en este estado estable, de modo que el potencial de membrana no cambiará en tanto el aporte de ATP sea adecuado (figura 4-5). Es importante percatarse de que la principal función de la bomba es indirecta; la bomba es muy importante para mantener los gradientes, pero sólo contribuye con algunos milivoltios directamente al potencial de membrana. Si el experimento “empezando en 0 mV” se repitiera con la bomba bloqueada mediante ouabaína (un glucósido cardiaco similar a la digital) o la falta de ATP, los procesos iniciales serían los mismos, y el proceso continuaría hasta que el flujo de entrada de sodio fuera igual al flujo de salida de potasio. En este punto el potencial de membrana dejaría de hacerse más negativo y, entonces, muy lentamente, empezaría a moverse de regreso hacia 0 mV puesto que las concentraciones en ambos lados de la membrana cambiaron durante varias horas. Empleando las cifras que aparecen en el cuadro 4-1, es posible estimar la diferencia inmediata en el potencial de membrana que puede atribuirse a la bomba que está trabajando. Cuando el potencial de membrana es de –90 mV, existe una fuerza impulsora neta de 5 mV sobre el K+. Si el potencial de membrana se hizo 2.5 mV menos negativo a –87.5 mV, la fuerza impulsora sobre el K+ estaría aumentada a 50%, de modo que saldrían tres K+ por cada dos que salían a
B
4 mM
155 mM K+ Cl–
Cl–
FIGURA 44 Flujo de K+ a favor de su gradiente de concentración a través de una bicapa artificial que sólo es permeable a K+. El Cl– carece de la capacidad para cruzar una membrana semipermeable, y se forma una separación de carga. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
positiva en el lado A. Esta separación de carga significa que ahora hay un potencial de membrana con el lado B negativo al lado A (o, de manera equivalente, el lado A positivo respecto al lado B). Conforme el lado B se hace más negativo, se reducirá el flujo neto adicional de K de B a A, hasta que finalmente suficiente carga habrá sido separada de modo que el flujo debido a la tracción eléctrica creciente es igual y opuesto al flujo debido al gradiente de concentración. En este punto se habrá alcanzado el equilibrio electroquímico, y el potencial de membrana será igual al potencial de Nernst —en el ejemplo, –95 mV con el lado B negativo al lado A—, lo cual también podría expresarse al decir que el potencial de Nernst es de +95 mV, con el lado A positivo al lado B. Esta es una propiedad de la ecuación (5), porque log A/B = –log B/A. Note que se necesita menos de 1 pmol/cm2 de flujo de carga positiva para establecer el potencial de membrana. Las concentraciones masivas de K+ en los dos lados de la membrana no han cambiado de manera significativa. El cambio de las concentraciones es indetectable mediante experimentos químicos ordinarios.
POTENCIAL DE REPOSO El ejemplo anterior puede extenderse para explicar el potencial de reposo en una célula muscular al considerar la situación que ocurriría si el potencial de membrana se mantuviera de forma artificial en
Na
K
37
3 Na 2 K
FIGURA 45 Iones que fluyen a favor de su gradiente de concentración a través de canales y que son transportados de manera activa contra su gradiente de concentración por bombas. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell ATP
ADP
Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
38
SECCIÓN II Fisiología celular
–90 mV. Habría un decremento de 2.5 mV de la fuerza impulsora sobre el Na+, pero esto es menos de 2% de la fuerza impulsora de 155 mV, de modo que haría un cambio insignificante del flujo de entrada de Na+, y entrarían tres Na+ por cada tres K+ que salieran. Así, alrededor de 87.5 mV del potencial de reposo proviene de los gradientes, y otros 2.5 mV provienen directamente de la bomba. Si se conocen las concentraciones y las conductancias iónicas, el potencial de membrana puede calcularse usando la ecuación (4) para encontrar los potenciales de Nernst y la ecuación (2) para ubicar las corrientes. Cuando el potencial de membrana no está cambiando, no existe corriente neta. Si la bomba no está funcionando y la membrana sólo conduce Na+ y K+, INa = –IK o gNa(V – ENa) = –gK(V – EK), que puede reordenarse para resolver V: gNaENa + gKEK V = _________ gNa + gK
(6)
El potencial de membrana es el promedio ponderado de los potenciales de equilibrio; la ponderación es por sus conductancias respectivas. Si gK >> gNa, el potencial de membrana estará cerca de EK; si gNa >> gK, estará cerca de ENa, y si son iguales, estará a la mitad entre ambos. Si la membrana sólo es permeable a estos dos iones, y no hay una fuente externa de corriente eléctrica, el potencial de membrana siempre estará entre EK y ENa. Estos conceptos se harán más útiles cuando las conductancias cambien, como se muestra en los tres capítulos siguientes. Cuando la membrana en reposo es preferentemente permeable a potasio, el potencial en reposo es sensible a la concentración externa de potasio (figura 4-6). Aumentar el K externo llevará el potencial de membrana más cerca a cero, o despolarizará la membrana. La membrana en reposo en su ambiente iónico normal se considera polarizada. Un cambio de potencial en la dirección positiva, hacia 0 mV, es una despolarización. Un cambio en la otra dirección, que hace el potencial de membrana más negativo, es una hiperpolarización.
El Ko aumentado despolariza membranas porque reduce el gradiente de K+ a través de la membrana y hace que EK esté más cerca de cero. Esto reduce la tendencia del K+ a salir de la célula, de modo que el equilibrio se alcanza a un potencial menos negativo. El Ko+ aumentado es un estado peligroso, en potencia mortal, porque las células excitables requieren el potencial de reposo normal para permanecer excitables. Quizá la duplicación de la concentración de K+ en sangre (hiperpotasemia) altere la función del músculo cardiaco.
LOS CANALES KIr APOYAN EL POTENCIAL DE REPOSO Algunas células, entre las que destacan las de músculo cardiaco y esquelético, tienen canales Kir que están abiertos y, así, conduciendo, al potencial de reposo, y se cree que son el principal contribuyente a la conductancia de K en reposo. Estos se nombraron rectificadores internos o hacia adentro cuando se demostró en experimentos que la corriente hacia adentro a través de ellos, cuando el potencial de membrana estuvo hiperpolarizado más allá de EK, fue de mayor tamaño que la corriente hacia afuera observada cuando la membrana estuvo despolarizada. Tal vez es un nombre poco afortunado porque, en la vida normal, las membranas nunca experimentan una hiperpolarización tan grande. Los aspectos importantes de la función de este canal son estar abierto para el movimiento hacia afuera de potasio cerca del potencial de reposo, y después hacerse no conductor cuando la célula está despolarizada. Se observará que este bloqueo en el estado despolarizado es importante para los potenciales de acción del músculo cardiaco (capítulo 6). El Kir no es un canal sensible a voltaje. El bloqueo surge porque el Mg2+ u otros cationes polivalentes en el citoplasma intentan pasar por el canal cuando están despolarizados y quedan atorados, lo que evita que el K+ use el canal. Si se estudian los canales en condiciones sin cationes polivalentes, conducen K+ igual de bien en ambas direcciones.
0
Potencial de membrana (mV)
–20 –40 –60 –80 –100
EK = 60 mV log [K]o/155
–120 –140 –160
1
10 [K]o mM (note la escala logarítmica)
100
FIGURA 46 El potencial de membrana observado en función de la concentración externa de K+. La línea continua es la predicción teórica para una membrana que sólo es permeable a K+. Advierta la escala de concentración logarítmica. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
39
CAPÍTULO 4 Canales y control del potencial de membrana
ECUACIÓN DE GOLDMAN-HODGKIN-KATZ Si se conocen las permeabilidades, más que las conductancias, se puede calcular un potencial de membrana usando la ecuación teórica de Goldman-Hodgkin-Katz (GHK) o de campo constante: P Na + + P K + + P Cl − PNaNai + PKKi + PClClo
Na o K o Cl i V = 60 mV log10 ___________________ + + −
(7)
Al igual que en la ecuación (6), la ecuación de GHK se simplifica a la ecuación de Nernst si sólo una permeabilidad es mayor de cero. La ecuación de GHK ha sido útil para describir resultados experimentales cuando algunas de las concentraciones se ajustan a cero, lo que hace que los potenciales de Nernst en la ecuación (6) carezcan de sentido. La relación entre permeabilidad y conductancia puede ajustarse de una manera cuantitativa al considerar la conducción cuando el potencial de membrana es de cero y, más tarde, tras multiplicar el flujo químico por la constante de Faraday, igualar las ecuaciones (3-1) y (4-2) para obtener la corriente eléctrica. Así, se tiene:
gxEx = PxF ΔCx
(8)
CAMBIOS DEL POTENCIAL DE MEMBRANA El potencial de membrana cambiará si se inyecta corriente en la célula al abrir canales que permiten que fluyan iones a favor de sus gradientes electroquímicos. Se requiere tiempo para cambiar el potencial de membrana; no saltará de forma instantánea a un nuevo valor. Muchas células nerviosas y musculares son bastante largas, de más de 1 m para algunas células nerviosas. El efecto de una corriente localizada se propagará de manera pasiva desde el sitio de inyección, pero puede no cambiar el potencial de toda la célula. Estos efectos temporales y espaciales son compartidos por los cables eléctricos, y se denominan las propiedades de cable. Pueden entenderse al considerar la capacitancia de membrana, la resistencia de membrana y la resistencia citoplasmática longitudinal entre diferentes partes de la célula. La propagación pasiva mediante propiedades de cable debe distinguirse de la propagación activa mediante potenciales de acción. Los efectos pasivos ocurren sin cambio alguno del número de canales abiertos. Si entra suficiente corriente a un axón nervioso y lo despolariza por arriba del umbral, se desencadenará un potencial de acción y se propagará sin pérdida de amplitud en toda la longitud de la célula. El potencial de acción es regenerado conforme se propaga. A medida que la onda de abertura de canales de sodio se mueve, se proporciona energía al proceso desde el gradiente de Na+ a todo lo largo del axón. En contraste, una despolarización de menor tamaño o una hiperpolarización que no abre canales de Na, sólo se propagará algunos milímetros, y disminuirá progresivamente conforme se aleja del sitio del estímulo. La capacitancia de membrana es la proporción entre la carga separada y el potencial de membrana —ecuación (1)—. La capacitancia se relaciona con las características geométricas de membrana mediante la ecuación que sigue: K × área C = ________ Grosor
(9)
donde K es una constante que describe la composición material de la membrana. Si el área es de mayor tamaño, requerirá una cantidad elevada de carga para cambiar el potencial. Mientras más delgada sea la membrana, más cerca están las cargas una de otra, y más cargas tendrán que moverse para cambiar el potencial. La capacitancia de una membrana típica es de alrededor de 1 μF/cm2; este valor a menudo se usa para estimar el tamaño de una célula al medir su capacitancia. La resistencia de la membrana es el recíproco de la conductancia de la membrana: 1 Rm = __ g
m
(10)
La resistencia longitudinal es proporcional a la longitud, e inversamente proporcional al área de corte transversal: ρ × longitud Área
Rl = __________
(11)
donde ρ es la resistividad del contenido de la célula.
PROPIEDADES PASIVAS DE UNA CÉLULA REDONDA PEQUEÑA Cuando se inyecta un pulso de corriente en una célula redonda pequeña (que puede suponerse que tiene el mismo potencial de membrana en toda su superficie), el potencial de membrana no cambia de manera instantánea. En lugar de eso, lo realiza con una evolución temporal exponencial, con una constante de tiempo (τ) característica, el tiempo que se requiere para descargar el cambio de voltaje a 1/e = 37 por ciento de su valor (o el tiempo que se requiere para cambiar a 63% de su valor final) (figura 4-7). De inicio, las cargas inyectadas se están sumando a las cargas almacenadas que crearon el potencial de membrana original. Más tarde, cuando el potencial de membrana ha alcanzado un nuevo estado estable, que es cuando una corriente igual a la corriente inyectada está escapando de regreso hacia afuera a través de canales de membrana. Cuando se termina el impulso, la carga almacenada excesiva escapa a través de los canales, y el potencial de membrana declina de manera exponencial a su valor original. La constante de tiempo de estos cambios exponenciales es el producto de la resistencia y la capacitancia de la membrana de la célula. Muchas células tienen constantes de tiempo dentro del rango de 1 a 20 ms. Estas constantes de tiempo limitan la rapidez con la cual el potencial de membrana puede cambiar, y permite la suma temporal de eventos sinápticos en el sistema nervioso central (capítulo 7).
PROPIEDADES PASIVAS DE UNA CÉLULA CILÍNDRICA LARGA Una célula extendida o un tejido con células que están eléctricamente conectadas mediante uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes) puede tener diferentes potenciales de membrana en distintas ubicaciones. Si existe un cambio local de permeabilidad, fluirá corriente hacia adentro o hacia afuera de la célula, y el potencial de membrana cambiará en ese sitio y, en menor grado, en lugares cercanos. Con una corriente estable prolongada, que dura mucho
40
SECCIÓN II Fisiología celular
I
V
Adentro C
I
R
V
Afuera A
B
I
ΔV = IR[1 −exp(−t/τ)] V
63%
37%
τ
ΔV = IR exp(−t /τ)
τ
C
FIGURA 47 Una célula esférica (A), su circuito equivalente (B) y la respuesta de voltaje a un pulso de corriente inyectado (C). (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)
más tiempo que la constante de tiempo descrita en la sección previa, habrá un cambio estable del potencial que es de mayor magnitud en el punto de entrada de la corriente, y disminuye de manera exponen-
I
cial con la distancia, con una constante de longitud (λ) o constante de espacio característica, que es la distancia que se requiere para que el potencial disminuya a 37% de su valor en el sitio de inyección (figura 4-8). Las constantes de longitud típicas para células nerviosas y musculares son de 0.1 a 2.0 mm. Una célula de 10 μm es aproximadamente isopotencial, pero una célula de 150 cm de largo requiere un mecanismo de propagación activo para ser capaz de comunicar actividad eléctrica de un extremo a otro. El cambio de voltaje declina porque parte de la corriente inyectada escapa de la célula y no está disponible para despolarizar las regiones adyacentes. La cantidad que escapa es proporcional al cambio de voltaje, de modo que la declinación es exponencial. La constante de longitud depende de la proporción entre las resistencias de membrana y la axoplasmática longitudinal. A medida que la distancia desde la inyección se incrementa, la amplitud de la respuesta transitoria disminuye, y el tiempo de aumento se hace más prolongado y sigmoideo (figura 4-9). De modo inicial casi toda la carga que entra a la célula va a la membrana inmediatamente adyacente a la fuente; sólo más tarde está lo bastante disponible como para cargar la membrana distal. Cuando se termina el impulso, todas las respuestas declinan a la misma tasa. Las sinapsis están distribuidas en el árbol dendrítico a diferentes distancias desde el cuerpo celular. Las sinapsis más distantes tendrán menos efecto sobre la actividad de la célula; la amplitud del efecto será más baja, y su evolución temporal, más lenta. La propagación pasiva es importante para la propagación del potencial de acción; es el mecanismo de conexión entre la región activa y la región en reposo adyacente. Los potenciales de acción se propagan con mayor rapidez en axones de mayor diámetro porque
V1
V2
V3
A RI
Adentro
I
C
RI
Rm
RI
Rm
Rm
RI
Rm
Afuera B 1
ΔV(x) = ΔVo exp(−x/λ) 2
3
37% λ
Distancia x
C
FIGURA 48 Una célula larga (A), su circuito equivalente (B) y la distribución de estado estable de su potencial de membrana en respuesta a una inyección continua de corriente (C). (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 4 Canales y control del potencial de membrana
I
V2
V1
41
V3
I
1 2 V
3
FIGURA 49 Las respuestas de voltaje transitorias a tres distancias desde el sitio de inyección de un pulso de corriente.
(Modificada con
autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
tienen resistencia longitudinal más baja y constantes de longitud más largas. Las propiedades pasivas, la capacitancia de membrana, la resistencia de membrana y la resistencia longitudinal se denominan propiedades de cable porque determinan la capacidad de cables subacuáticos para transmitir señales. La constante de longitud para cables submarinos es de varios kilómetros; para axones nerviosos varía de alrededor de 0.1 a 20.0 mm, dependiendo del diámetro. Los cables submarinos dependen de amplificadores repetidores para distancias más grandes; los nervios usan canales de sodio dependientes de voltaje (capítulo 6). Cuando las uniones célula-célula unen células, éstas pueden operar eléctricamente como si todas fueran una célula. Muchas de las células en el corazón están acopladas, y los potenciales de acción se propagan de una célula a otra apoyados por la propagación pasiva de la despolarización por medio de las uniones célula-célula. Además hay uniones célula-célula entre algunas neuronas en el SNC. Para algunas personas es útil visualizar una analogía hidráulica de estos fenómenos eléctricos. El voltaje eléctrico es análogo a la presión de agua, y la corriente eléctrica, al flujo de solución. La célula larga es similar a una manguera que tiene escapes; la resistencia de membrana más baja corresponde a más escapes, y la resistencia longitudinal más baja corresponde a un mayor diámetro de la manguera.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
■ ■
Un potencial de membrana eléctrico es directamente proporcional a la separación de cargas positiva y negativa a través de la membrana celular. La proporción entre carga separada y voltaje es la capacitancia de la membrana. Las membranas celulares separan soluciones con composiciones iónicas bastante distintas. El movimiento de iones es directamente proporcional a la fuerza impulsora neta sobre los iones. La fuerza impulsora neta es el gradiente electroquímico o la diferencia entre el efecto del potencial de membrana y el efecto del gradiente químico.
■ ■
■
■
■
■
■
El efecto del gradiente químico puede expresarse mediante el potencial de equilibrio de Nernst. Sólo un número muy pequeño de iones debe separarse para producir el potencial de membrana. Esto es insignificante en comparación con las concentraciones disponibles en ambos lados. El potencial de membrana en reposo es un estado estable con movimiento de iones a favor de su gradiente electroquímico a través de canales y bombeo de un número igual contra su gradiente electroquímico a expensas de ATP. La ecuación de GHK puede usarse para calcular el potencial de membrana si se conocen las permeabilidades a los diversos iones y sus concentraciones. Cuando fluye corriente a través de la membrana, el potencial de membrana cambia en tiempo y espacio, regido por las “propiedades de cable”. Cuando se inyecta un pulso de corriente en una célula, hay un tiempo característico que se requiere para que el potencial de membrana cambie. Cuando se inyecta una corriente estable en una célula larga, el cambio de potencial es mayor en el sitio de inyección y disminuye de manera característica lejos del sitio.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Si todas las bombas de Na/K en la membrana de una célula muscular se detuvieran, se esperarían todos los cambios que siguen para la célula muscular, excepto: A) pérdida inmediata de la capacidad de la célula para transportar potenciales de acción. B) disminución gradual de la concentración interna de K+. C) aumento gradual de la concentración interna de Na+. D) disminución gradual del potencial de membrana en reposo (el potencial sería menos negativo). E) incremento gradual de la concentración interna de Cl–.
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SECCIÓN II Fisiología celular
2. Si la concentración de ion potasio en el exterior de una célula de músculo esquelético en reposo se duplica a dos veces el valor normal al añadir K+ y Cl– en cantidades iguales, ¿cuál sería el mejor estimado del efecto sobre el potencial de membrana en reposo? A) hiperpolarizar alrededor de 100 Mv B) despolarizar alrededor de 5 mV C) hiperpolarizar alrededor de 15 mV D) despolarizar alrededor de 20 mV E) ningún efecto medible 3. La célula que sigue en un organismo llamado el piojo Europa se recuperó a partir de una luna de Júpiter con una sonda espacial. Las concentraciones intracelulares y extracelulares de todos los iones se dan como sigue: Extracelular
Intracelular
Rb+ = 100 mM
Rb+ = 1 mM
SO42– = 50 mM
SO42– = 0.5 mM
La membrana celular es permeable a Rb+ y no a SO42– o agua. ¿Cuál es el potencial de membrana en reposo? (El signo se refiere al potencial dentro de la célula.) A) +30 mV. B) +60 mV. C) +120 mV. D) –30 mV. E) –60 mV.
4. Un científico está registrando a partir del cuerpo de una neurona con un microelectrodo intracelular para estudiar las aferencias sinápticas en las dendritas. Las letras a, b y c en los trazos que aparecen a continuación indican los potenciales sinápticos registrados a partir de tres aferencias sinápticas diferentes. Para aferencias sinápticas idénticas a las dendritas, ¿cuál potencial sináptico fue generado por la sinapsis en un sitio de las dendritas más cercano al cuerpo?
A
B
C
Potenciales generadores sensoriales David Landowne
C A P Í T U L O
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Listar ocho sensaciones y los nombres de las células receptoras sensoriales especializadas que se encargan de generarlas. Describir la adaptación sensorial en estos receptores. Dibujar un cartel esquemático de a) un corpúsculo de Pacini y su célula ganglionar sensorial (incluso el cuerpo celular y la prolongación central); b) una célula pilosa coclear y sus sinapsis, y c) un fotorreceptor y sus sinapsis. Numerar tres o más diferencias entre canales iónicos que sustentan potenciales de acción, potenciales de reposo y potenciales de receptor.
También, cada célula tiene un campo receptivo que es la región en el espacio del estímulo que evoca una respuesta en esa célula. El campo receptivo de un fotorreceptor en la retina es un sitio particular en el espacio visual enfrente del ojo y una gama de colores a los cuales ese receptor es sensible. El campo receptivo para un nervio somatosensorial en la piel es el área de piel que desencadena una respuesta. El campo receptivo para una neurona olfatoria es la gama de sustancias químicas que puede detectar. Las células en el SNC que se relacionan con información sensorial también tienen campos receptivos. La información sensorial proveniente de los pies es manejada por diferentes células de las que manejan la información sensorial proveniente de las manos. La información entrante llega por “líneas marcadas”; los procesadores del SNC saben de dónde proviene. Existen varias ubicaciones en el cerebro que tienen campos receptivos, incluso la misma ubicación en el espacio visual. Los campos receptivos de estas células de orden superior son más complejos, puesto que ha ocurrido un procesamiento de señal que compara las salidas de una célula de orden inferior con las de otras. La transducción mecanosensorial es directa, mediante canales mecanosensitivos en la membrana. La célula sensorial a menudo tiene moléculas o estructuras para enfocar la energía mecánica o filtrar alteraciones mecánicas no deseadas, y puede haber un órgano complejo —como el que comprende los oídos externo, medio e interno— para suministrar la energía mecánica deseada a la célula apropiada. Al final, se abre un canal catiónico relativamente inespecífico, y tanto Na+ como K+ se mueven a favor de sus gradientes de concentración. En mecanorreceptores cutáneos, como el corpúsculo de Pacini (véase más adelante), hay una gran fuerza impulsora sobre el Na+, de
Los animales han desarrollado una gran variedad de órganos sensoriales capaces de vigilar sustancias químicas, luz, sonido y otros eventos mecánicos en los ambientes externo e interno. En todos estos órganos existen mecanismos para convertir la información acerca del ambiente en señales eléctricas dentro del sistema nervioso; este capítulo se refiere al proceso de conversión y algunas propiedades generales de todos los receptores. En la Sección IV: capítulos 13, 15, 16 y 17 se abordan más detalles acerca de los órganos sensoriales y los sistemas que procesan las señales nerviosas. Los transductores pueden convertir un tipo de energía en otro. Las células o porciones de las células que realizan el paso inicial de transducción sensorial convierten la energía luminosa o mecánica, o la presencia de condiciones químicas específicas, en un cambio en el potencial de membrana llamado potencial receptor o potencial generador sensorial. En células sensoriales pequeñas, este potencial generador controla de manera directa el proceso de liberación sináptica (capítulo 7). En células más largas, el potencial generador iniciará un potencial de acción que se propaga hacia una terminación presináptica distante y después desencadena el proceso de liberación. La información acerca de la energía del estímulo que fue transducida en un potencial generador a continuación es codificada en la frecuencia de potenciales de acción. Cada célula sensorial tiene un estímulo apropiado, llamado su estímulo adecuado. El sistema nervioso central (SNC) interpreta señales que provienen de esta célula en términos de su estímulo adecuado el cual, para los fotorreceptores en el ojo, es la luz visible. Si se aplica una descarga eléctrica o suficiente presión en el ojo, una persona reportará destellos, incluso si la habitación está oscura.
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SECCIÓN II Fisiología celular
FIGURA 51 Los cambios del potencial de membrana de una terminación nerviosa mecanosensorial a estímulos de tres diferentes amplitudes. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
modo que se mueve más Na+ que K+, y la célula se despolariza. El número de canales mecanosensitivos que se abren es proporcional a la magnitud de distensión de la membrana por el estímulo. Un estímulo mayor abrirá más canales y producirá una despolarización de mayor magnitud (figura 5-1). Si la despolarización es suficientemente grande, se inician potenciales de acción y se propagan hacia el SNC. La situación es más compleja en el oído, donde las células sensoriales (llamadas células pilosas sensoriales, porque los cilios modificados en su superficie apical tienen aspecto de pelo) forman parte de un epitelio que separa dos soluciones diferentes. Sin embargo, la alteración mecánica de estas células por el sonido apropiado tam-
bién lleva a corriente hacia adentro transportada por K+ a través de canales mecanosensitivos en los cilios, y despolariza la célula. Las células pilosas sensoriales son cortas y hacen sinapsis con células del nervio auditivo en el oído. Las células pilosas no tienen potenciales de acción; son cortas en comparación con su constante de longitud, de modo que pueden depender de la propagación pasiva para abrir canales Cav para liberar transmisores. Parte de la quimiosensación del gusto es apoyada de forma directa por canales quimiosensitivos, como los receptores de glutamato para el sabor umami (el sabor distintivo del glutamato); éstos son canales catiónicos relativamente no selectivos que despolarizan las células. Otros usan canales de manera aún más directa; el Na+ que se mueve a través de canales de sodio epiteliales (ENaC) despolariza células para proporcionar la sensación de sabor salado. Los olores se detectan mediante receptores acoplados a proteína G (GPCR) cuyas proteínas G activan la adenilil ciclasa, lo que aumenta la concentración de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP). El cAMP abre un canal catiónico inespecífico sensible a nucleótido, cíclico (CNG) que despolariza la célula. Los canales CNG son tetrámeros con seis segmentos TM, y son estructuralmente similares a canales KV, pero carecen de la selectividad extrema de estos últimos por iones K y la sensibilidad a voltaje. La transducción de luz también involucra GPCR con siete segmentos TM: rodopsina en los bastones, y otras tres opsinas en los conos afinadas para longitudes de onda corta, mediana y larga (o azul, verde y roja). El cromóforo que absorbe la luz es el 11-cis retinal (MW 284). La absorción de un fotón desencadena la conversión del retinal en el isómero holo-trans, que causa un cambio conformacio-
Membrana de disco
Rodopsina (GPCR)
Fosfodiesterasa
β/γ Transducina (proteína G)
α
cGMP
GMP
hν
cGMP Na
FIGURA 52 Los procesos que enlazan la absorción de luz por rodopsina y el cierre de los canales sensibles a nucleótido cíclico. La luz induce un cambio conformacional de la rodopsina que hace que las subunidades de transducina se disocien. La subunidad α estimula una fosfodiesterasa que degrada cGMP. En ausencia de cGMP un canal que estaba permitiendo la entrada de Na+ se cierra, y la célula se hiperpolariza. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 5 Potenciales generadores sensoriales nal en la proteína opsina que informa a la proteína G que ha tenido lugar un evento (figura 5-2). La proteína G se llama transducina, fue la primera que se identificó, y se nombró antes de que la familia se conociera bien. La transducina activa una fosfodiesterasa que hidroliza monofosfato de guanosina cíclico (cGMP). En la oscuridad, hay un canal CNG que está abierto y transportando corriente hacia adentro. El canal se cierra cuando la concentración de cGMP disminuye; cuando la luz está encendida, la corriente que existe en la oscuridad disminuye y la célula se hiperpolariza. Hay amplificación a lo largo de esta vía química, de modo que un fotón lleva al cierre de muchos canales CNG. La hiperpolarización reduce una salida estable de vesículas sinápticas para transmitir el mensaje hacia la siguiente célula en la vía al cerebro. La sensación de temperatura cutánea incómodamente caliente se ha enlazado con la activación directa de un canal VR1, que se llama así por receptor de vanilloide. Además, se conoce como el receptor de capsaicina porque puede ser activado por el vanilloide capsaicina, el principal ingrediente picante en los chiles. VR1 es un miembro de la familia de canales de potencial de receptor transitorio (TRP); tiene una estructura 6-TM, y es permeable a cationes. El aumento de la temperatura dentro del rango de 42 °C (107.6 °F) que muchos observadores humanos identifican como dolorosamente caliente, abre este canal, despolariza la terminación sensorial, e inicia una serie de potenciales de acción. Otros miembros de la familia TRP se han relacionado con la sensación de temperatura y otras funciones, aunque no todos con dolor. La experiencia cotidiana de los sentidos no es una representación directa de los estímulos sino más bien el resultado del procesamiento que ocurre en el sistema nervioso. El humano no ve el mundo como destellos en diferentes posiciones de sus campos visuales, sino más bien como objetos y lo que los rodea. El dolor es una experiencia que puede surgir a partir de una amplia variedad de estímulos sin decir necesariamente algo definido acerca del estímulo. Se han identificado algunos nociceptores específicos, pero también hay muchos otros receptores que pueden asociarse con dolor. La elevación del K+ proveniente de células dañadas, o el corte directo de una célula nerviosa, pueden inducir potenciales de acción que suelen interpretarse como dolor. Los canales iónicos que detectan ácido (ASIC) en la familia ENaC muestran respuesta al ácido láctico liberado en el corazón, y despolarizan nervios que proporcionan la vía sensorial para la experiencia dolorosa de angina. Los canales receptores P2X3, que pueden ser activados por trifosfato de adenosina (ATP) liberado por células dañadas, se han vinculado con dolor por sobredistensión de la vejiga, y los receptores P2X4 se han asociado con un dolor neuropático generado dentro del sistema nervioso sin estímulos externos obvios.
ADAPTACIÓN SENSORIAL Todos los sentidos, excepto el dolor, se adaptan; si se presentan con un estímulo mantenido, la respuesta disminuirá con el tiempo. El corpúsculo de Pacini se adapta con rapidez y muestra respuesta a un estímulo sostenido con sólo 1 o 2 potenciales de acción al principio (figura 5-3). Cuando se libera el estímulo, hay una respuesta de apagado, y se inicia otro potencial de acción. Casi toda esta adaptación ocurre en la cápsula en forma de cebolla de células accesorias que rodean la terminación nerviosa. Cuando el estímulo deforma un
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FIGURA 53 Adaptación sensorial rápida y lenta. Las barras a color indican un nivel estable de estimulación. El receptor que se adapta con rapidez a la izquierda se adapta por completo después de que han ocurrido dos impulsos. En el receptor de la derecha, que se adapta de forma lenta, la tasa de activación declina con menos velocidad. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology, New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
lado de la cápsula, al principio la deformación es transmitida a la terminación nerviosa y el nervio se despolariza. A continuación la cápsula se abomba hacia los lados, las fuerzas en el nervio se alivian, y el nervio deja de activarse. Cuando se elimina el estímulo, la cápsula rebota a su forma original, lo que empuja de manera transitoria los lados del nervio en el proceso. El corpúsculo de Pacini está afinado para proporcionar información máxima acerca de estímulos vibratorios, y para hacer caso omiso de presión constante. Los órganos del huso muscular son estructuras sensoriales embebidas en músculos esqueléticos, que proporcionan información acerca de la longitud del músculo al SNC (véase figura 2-3 y capítulo 14). Los husos musculares se adaptan con rapidez a cambios de longitud, pero también siguen activándose durante un estímulo sostenido. La tasa de activación sólo disminuye durante el estímulo; se dice que los husos musculares son de adaptación lenta (figura 5-3). El sistema nervioso muestra respuesta a cambios en el ambiente, y al reducir los mensajes que indican que un estímulo aún está presente, puede darse más atención a cualesquier cambios. La adaptación se presenta en muchos niveles —el tejido accesorio antes del potencial de receptor, el potencial de receptor en sí, el mecanismo codificador que inicia potenciales de acción y en muchas sinapsis más altas donde el mensaje que está llegando es integrado con otras señales—. La adaptación a la luz ocurre mediante constricción de las pupilas, fotoblanqueamiento de los pigmentos y regulación por retroacción de los pasos en la cascada bioquímica. Muchos sentidos tienen alguna forma de control eferente. El sistema nervioso simpático puede liberar norepinefrina hacia el corpúsculo de Pacini, lo cual aumentará su sensibilidad a estímulos mecánicos. Los órganos del huso muscular (capítulo 14) tienen nervios eferentes (nervios motores γ) que establecen el rango de longitudes a las cuales el nervio sensorial es más sensible. También existen células pilosas motoras en el oído que pueden incrementar de manera selectiva la sensibilidad de células pilosas sensoriales a sonidos particulares (capítulo 16). Hay muchos controles en el ojo para asegurar que el objeto de interés se enfoque de manera idónea en una porción apropiada de la retina incluso conforme la cabeza cambia su posición en el espacio (capítulo 15).
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■
Cada célula sensorial tiene un estímulo adecuado. El tacto, la audición y otras mecanosensaciones ocurren por medio de canales mecanosensitivos.
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SECCIÓN II Fisiología celular El gusto está mediado por canales quimiosensitivos y el olfato por GPCR y canales CNG. También la vista está mediada por GPCR —por ejemplo, rodopsina— y canales CNG. El dolor está mediado por ASIC y canales activados por purina. Todos los sentidos, excepto el dolor, se adaptan.
3. Las células pilosas son las células receptoras sensoriales en la cóclea. Son excitadas por la vibración del haz piloso. ¿La vibración del haz piloso causa cuál de los eventos que a continuación se presentan? A) flujo de entrada de K+ a través de canales catiónicos sensibles a la deformación mecánica en la punta de los cilios B) flujo de entrada de Ca2+ a través de canales sensibles a nucleótido cíclico (CNG) en la punta de los cilios C) hiperpolarización duradera de la célula pilosa
PREGUNTAS DE ESTUDIO 10
Respuesta pulsos/s
Respuesta pulsos/s
10 5
5
30 50 Segundos A) Respuesta pulsos/s
Respuesta pulsos/s
10
10
10
30 50 Segundos B)
10
30 50 Segundos D)
10
5
10
30 50 Segundos C)
2. ¿Cuál de las células sensoriales que siguen tiene un potencial generador hiperpolarizante en respuesta a su estímulo adecuado? A) terminación nerviosa de corpúsculo de Pacini B) nervio del huso muscular C) célula de papila gustativa D) célula de cono retiniano E) terminación nerviosa olfatoria
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1. Los gráficos indican la frecuencia de potenciales de acción (eje y) registrados a partir de una fibra aferente sensorial primaria durante estimulación sensorial. ¿Cuál de éstos muestra la respuesta de una fibra sensorial típica (excluyendo fibras de dolor) a un estímulo mantenido constante aplicado empezando en 10 s y que dura de principio a fin del registro (es decir, hasta 50 s)?
D) una serie de potenciales de acción propagados desde los cilios hacia el cuerpo celular de la célula pilosa
Potenciales de acción
C A P Í T U L O
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David Landowne
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Describir la activación de potenciales de acción. Explicar la propagación de potenciales de acción. Describir las corrientes de membrana que subyacen potenciales de acción. Describir la actividad de canales que producen potenciales de acción. Explicar las características de la membrana que determina el umbral del potencial de acción y el periodo refractario. Explicar las acciones del calcio, los anestésicos locales y las neurotoxinas sobre los potenciales de acción. Describir la relación entre la actividad de canal y la contracción del músculo cardiaco. Describir las características de la membrana de los marcapasos cardiacos intrínsecos. Describir los efectos de la acetilcolina y la norepinefrina sobre potenciales de acción cardiacos.
de reposo. Su duración en los nervios y los músculos esqueléticos es del orden de 1 ms; en las células musculares ventriculares cardiacas, su duración es de varios cientos de milisegundos. En nervios y músculos esqueléticos, los cambios de permeabilidad subyacentes son un aumento transitorio de la permeabilidad al sodio seguido, después de un retraso, por un incremento de la permeabilidad al potasio, por la activación de canales de sodio y potasio, respectivamente (figura 6-1).
FUNCIÓN DE LOS CANALES DE SODIO SENSIBLES A VOLTAJE Los potenciales de acción son cambios del potencial de membrana que se propagan a lo largo de la superficie de células excitables. Se conocen mejor en las células nerviosas y musculares, pero también ocurren en otras células, entre ellas las células huevo asociadas con la fecundación. A diferencia de otros cambios del potencial de membrana, los potenciales de acción se caracterizan por ser de “todo o nada”; tienen un umbral para excitación y una duración estereotipada. Inmediatamente después de un potencial de acción, la célula excitable tiene un periodo refractario durante el cual es más difícil o imposible desencadenar un segundo potencial de acción. Al igual que casi todos los cambios del potencial de membrana, los potenciales de acción son el resultado de cambios de la permeabilidad de membrana por la actividad de canales, o proteínas embebidas en la membrana de bicapa lipídica que facilitan el movimiento pasivo de iones específicos en favor de sus gradientes electroquímicos. Un potencial de acción es un cambio del potencial de membrana desde un potencial de reposo de alrededor de –70 mV (el interior de la célula es negativo) hasta alrededor de +30 mV y después de regreso al potencial
25 mV 10 mS/cm2 1 ms
FIGURA 61 Un potencial de acción (trazo rojo) y los cambios subyacentes de la conductancia de membrana para Na+ (trazo azul) y K+ (trazo beige). (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
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SECCIÓN II Fisiología celular
Los potenciales de acción cardiacos son más complejos e involucran también la activación de canales de calcio. Los potenciales de acción son de todo o nada y se propagan porque los canales de sodio son sensibles a voltaje. La despolarización, la reducción del potencial de membrana, de –70 a 0 mV, induce un cambio conformacional en el transcurso de algunos cientos de microsegundos en la proteína del canal de sodio, lo cual lleva a un aumento de la permeabilidad a iones sodio. Los iones sodio entran con rapidez a la célula a través de estos canales de Na dependientes de voltaje (Nav), y llevan carga positiva con ellos, lo que despolariza más la célula, y abre más canales Nav (figura 6-2). Esta asa de retroacción positiva persiste hasta que todos los canales de sodio están abiertos. Una vez que se inicia el asa, continúa hasta completarse. La despolarización se disemina de manera pasiva hacia regiones adyacentes de la membrana y activa canales de sodio cercanos. Esta onda de cambio conformacional molecular y actividad eléctrica se propaga a lo largo de la superficie de la célula a velocidades de hasta 120 ms. La energía potencial que se almacena en el gradiente de concentración de sodio se utiliza de manera secuencial a lo largo de la vía de propagación. La velocidad de propagación la determina la tasa de cambio molecular y las propiedades eléctricas de la célula que controlan la diseminación de cambios de potencial (propiedades de cable). Alrededor de 1 milisegundo más tarde, los canales de sodio pasan por un segundo cambio conformacional y se desactivan. En esta tercera conformación, están cerrados y el sodio ya no pasa a través de ellos. Además, los canales Nav son incapaces de abrirse de nuevo
Cambio de conformación de canal
Despolarización del potencial de membrana
Aumento de la permeabilidad al sodio
Entrada de sodio a la célula
FIGURA 62 El ciclo de retroacción positiva del potencial de acción. El ciclo es iniciado por una despolarización, y continúa hasta que todos los canales de sodio se han activado. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
sino hasta que la membrana se repolariza hasta el potencial de reposo durante algunos milisegundos para permitir la recuperación luego de la desactivación (figura 6-3). Este cierre automático de los canales de sodio limita la duración de los potenciales de acción de nervios y de músculo esquelético. La pérdida de la capacidad para abrirse de nuevo produce el periodo refractario.
Abierto
Activado
Cerrado en reposo
Cerrado desactivado
FIGURA 6-3 Los canales de sodio pueden estar en estados funcionales diferentes. Una despolarización primero hace que el canal cambie desde el estado en reposo hacia los estados activado y abierto, y más tarde al estado desactivado. Se requiere repolarización para ir desde el estado desactivado de regreso hacia el estado en reposo. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 6 Potenciales de acción
Vi
Vm
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Axón
Alambre axial Vo Vc
I
FIGURA 64 Un circuito de pinza de voltaje simplificado para un axón gigante de calamar. El potencial de membrana, Vm, es detectado como la diferencia entre el potencial interno, Vi, y el potencial externo, Vo. Vm se compara con el potencial de comando, Vc y si son diferentes fluye una corriente a través del alambre axial y la membrana celular para hacer Vm igual a Vc. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
El movimiento hacia afuera de K+ que transporta carga positiva afuera de la célula produce la repolarización (la fase de disminución del potencial de acción). En algunas células, los canales de K dependientes de voltaje (KV) —cuya activación es más lenta que la de los canales de sodio— facilitan la repolarización. En axones mielinizados de mamífero, la corriente de repolarización pasa a través de los canales de sodio (no sensibles a voltaje) que producen el potencial de reposo. Los axones parecen ser una excepción; las terminales nerviosas presinápticas y los cuerpos celulares de casi todas las neuronas tienen canales KV.
PINZA DE VOLTAJE Este entendimiento del mecanismo de potencial de acción proviene de la investigación de Alan Hodgkin y Andrew Huxley hace unos 50 años. Al trabajar con axones nerviosos gigantes aislados a partir del calamar, lograron romper el asa de retroacción positiva y medir el
efecto de un cambio del potencial de membrana en las permeabilidades iónicas sin cambio alguno del potencial de membrana debido al movimiento de iones. Su técnica fue incluir la membrana nerviosa en un circuito de retroacción negativa (figura 6-4). Un par de electrodos mide el potencial de membrana; esto a continuación se compara con un potencial de comando deseado. Si un potencial de membrana es diferente del potencial de comando, se hace que fluya una corriente a través de la membrana en una dirección que reduce la diferencia. Así, el voltaje a través de la membrana está pinzado a un valor deseado. Cuando el voltaje controlado es un impulso desde el potencial en reposo hasta 0 mV, pueden identificarse cuatro clases distintas de corriente (figura 6-5). La primera es el movimiento de carga necesario para cambiar el potencial o cambiar la carga sobre la capacitancia de membrana. En segundo lugar, hay una pequeña corriente hacia afuera conocida como corriente de compuerta. A continuación hay una corriente hacia adentro que es reemplazada en algunos milisegundos por una corriente hacia afuera, que dura tanto como el impulso.
0 mV
Potencial de membrana con “pinza de voltaje”
–70 mV Ic Ig
IK INa
Hacia afuera Hacia adentro
Corriente con iones tanto potasio como sodio
FIGURA 65 Las corrientes de membrana (trazo inferior) en respuesta a un impulso de pinza de voltaje (trazo superior). Ic, corriente de capacidad; Ig, corriente de compuerta; INa, corriente de sodio; IK, corriente de potasio. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
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SECCIÓN II Fisiología celular
0 mV
Potencial de membrana con “pinza de voltaje” -70 mV
IK
Hacia afuera
Corriente sin iones sodio
Hacia adentro
Corriente sin iones potasio
INa 1 ms Ig
Corriente sin iones sodio ni potasio
FIGURA 66 La separación de corrientes al cambiar las soluciones. Las abreviaturas significan lo mismo que las de la figura 6-5. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
Es posible reemplazar el contenido de un segmento de axón de calamar con una solución salina simple y mantener canales funcionando. Al cambiar las soluciones que bañan ambos lados de la membrana, es posible separar las corrientes transportadas por Na+ (INa) y K+ (IK), y ver también la corriente de compuerta (Ig) aún presente en ausencia de ambos iones (figura 6-6). Note que a 0 mV, la corriente de Na es hacia adentro y la corriente de K hacia afuera. La corriente de Na se activa o aumenta con mayor rapidez que la corriente de K. Se desactiva o disminuye durante el impulso, aun cuando el potencial de membrana se mantiene en 0 mV, mientras que la corriente de K permanece durante el tiempo que dura el impulso. Si el potencial es pulsado a otros potenciales despolarizados, los cuatro componentes de la corriente están presentes, aunque su amplitud y evolución temporal y, en el caso de las INa, la dirección, pueden cambiar (figura 6-7). La corriente de Na se hace más hacia adentro entre el potencial de reposo y alrededor de 0 mV. Los impulsos de mayor tamaño producen menos corriente de Na hacia aden-
tro hasta que, alrededor de +60 mV, no pasa corriente neta a través de los canales de Na. Los impulsos de magnitud aún mayor pueden impulsar la corriente de Na hacia afuera a través de los canales de Na. La reversión de la corriente ocurre en el potencial de equilibrio de sodio, ENa. Si se cambia la proporción de las concentraciones de sodio que bañan ambos lados de la membrana, este potencial de reversión también cambia. Con despolarizaciones modestas, la corriente hacia adentro aumenta porque impulsos de mayor magnitud abren más canales de sodio. Sin embargo, el potencial menos negativo disminuye la fuerza impulsora hacia adentro sobre los iones de sodio; después de que casi todos los canales Nav han sido abiertos, despolarizaciones de magnitud aún mayor disminuyen la corriente de Na. Cuando el potencial de membrana excede el potencial de equilibrio de sodio, el Na es forzado hacia afuera de la célula a través de los canales Nav abiertos. En un potencial de acción que corre libre, el potencial de membrana nunca excede el potencial de equilibrio de sodio, y siempre hay una entrada neta de Na a la célula.
+80 mV +60
1 mA/cm2 1 ms
+40
0 –20
–70
+80 mV +60 +40 0 –20
FIGURA 67 Las respuestas de corriente (trazos superiores) a pasos de voltaje de amplitud variable (trazos inferiores). No se muestran estados transitorios de corriente de capacidad. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 6 Potenciales de acción
1 mA/cm2 10 ms
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impulsora, se usa para describir casi todos los fenómenos electrofisiológicos restantes en todas las células y tejidos. Las ecuaciones de Hodgkin-Huxley están disponibles en un programa de computación comercial que se conoce como Neuron. El sitio web (http://nerve.bsd.uchicago.edu/nerve1.html) tiene una interpretación en JavaScript que permite manipular las ecuaciones con casi todos los navegadores web modernos.
0 mV –70
FIGURA 68 La recuperación luego de desactivación mostrada mediante un experimento de dos impulsos con cantidades diferentes de tiempo al potencial de reposo entre impulsos. No se muestran estados transitorios de corriente de capacidad. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)
La corriente de Na se activa y desactiva con mayor rapidez a medida que se incrementa la magnitud del impulso. Si se da un segundo impulso inmediatamente después del primero, la corriente de compuerta y la corriente de sodio durante el segundo impulso son de menor magnitud que durante el primer impulso (figura 6-8). Ambas se recuperan en paralelo a medida que se aumenta la duración entre los impulsos. La tasa de recuperación luego de desactivación también es dependiente del voltaje, puesto que los canales se recuperan con mayor rapidez a potenciales más hiperpolarizados. La corriente de K se incrementa y se hace más rápida conforme aumenta el potencial de membrana. Por arriba de alrededor de +20 mV, el incremento de la amplitud se hace proporcional al cambio de potencial, lo que indica que todos los canales están abiertos y que sólo la fuerza impulsora aumenta. La corriente de compuerta es un signo directo de los cambios conformacionales en las proteínas del canal Nav. Estas moléculas contienen grupos y dipolos cargados que se mueven o reorientan cuando el campo eléctrico cambia, de manera específica las hélices TM S4 (véanse figuras 3-3 y 3-4). Este movimiento puede medirse como la corriente de compuerta. A medida que el impulso se hace progresivamente más positivo, y más canales de sodio se abren, la amplitud de la corriente de compuerta aumenta, y las corrientes se hacen más rápidas. Por arriba de alrededor de +20 mV, estos dos cambios son complementarios, y el área bajo el trazo de corriente de compuerta es constante, lo que indica que todos los canales pasan por cambios conformacionales, y lo hacen con mayor rapidez a potenciales más positivos. La corriente de capacitancia aumenta de modo lineal con el tamaño del impulso porque requiere más carga para cambiar más el voltaje. Hodgkin y Huxley separaron las corrientes y mostraron cómo las corrientes iónicas fueron proporcionales a la fuerza impulsora sobre los iones. Crearon ecuaciones matemáticas que emularon la amplitud y la evolución temporal de los cambios de permeabilidad, y mostraron que estas ecuaciones podrían predecir la amplitud de potenciales de acción, y la evolución temporal de los mismos, así como su umbral, velocidad de conducción, periodo refractario y otras características. Su concepto de describir la corriente iónica como el producto de tantas veces la conductancia como la fuerza
UMBRAL El umbral surge porque las despolarizaciones pequeñas tienen dos efectos diferentes. Por un lado, la despolarización aumentará la probabilidad de que los canales Nav se abran y permitan corriente hacia adentro, lo que llevará a despolarización adicional; por otro lado, la despolarización aleja más el potencial de membrana del potencial de equilibrio de potasio, lo que aumenta la fuerza impulsora neta sobre los iones de potasio y, así, produce una corriente hacia afuera a través de los canales de potasio de potencial de reposo, lo que llevará a repolarización. Si un número suficiente de canales de sodio se abren, de modo que la corriente de sodio hacia adentro excede la corriente de potasio hacia afuera, la célula ha excedido el umbral y seguirá despolimerizándose hasta que todos los canales de sodio disponibles se hayan abierto. Los tratamientos que reducen la corriente de sodio —por ejemplo, la reducción de la concentración extracelular de sodio o la reducción del número de canales Nav— aumentarán el umbral.
PERIODOS REFRACTARIOS Durante un potencial de acción, casi todos los canales Nav se activan o abren y después se desactivan y cierran hacia un estado que difiere de su estado antes del potencial de acción. Para recuperarse luego de desactivación y estar disponibles para abrirse de nuevo, los canales Nav deben pasar cierto tiempo con el potencial de membrana cerca del potencial de reposo. No se recuperarán si la membrana permanece despolarizada. Durante esta recuperación, se dice que el axón es refractario porque es resistente a la estimulación. El periodo refractario se divide en dos segmentos: un periodo refractario absoluto cuando ningún estímulo, independientemente de cuán grande sea, puede desencadenar un segundo potencial de acción, seguido por un periodo refractario relativo, cuando el axón puede estimularse de nuevo, pero requiere un estímulo de mayor magnitud para desencadenar la segunda respuesta que el que se necesitó para la primera (figura 6-9). Durante el periodo refractario absoluto, se recuperaron tan pocos canales Nav que aun si todos los canales recuperados se abrieran, la corriente de sodio sería insuficiente para exceder la corriente de potasio hacia afuera, lo que tiende a restituir el potencial de reposo y a mantenerlo. Durante el periodo refractario relativo, se requiere una despolarización de mayor magnitud porque una fracción más grande de los canales Nav disponibles debe ser abierta para obtener el mismo número de canales abiertos en el primer estímulo. Además, en muchas células nerviosas y musculares hay más canales de potasio abiertos después de un potencial de acción, lo cual hace que la célula sea más difícil de excitar una segunda vez.
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SECCIÓN II Fisiología celular
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Umbral relativo
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ms
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FIGURA 69 Los periodos refractarios absoluto y relativo. El eje del tiempo empieza con un potencial de acción. Durante el periodo refractario absoluto, ningún estímulo, independientemente de qué tan grande sea, puede desencadenar un segundo potencial de acción. Durante el periodo refractario relativo puede desencadenarse un segundo potencial de acción, pero requiere un estímulo de mayor magnitud que el que se requiere en el estado de reposo. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
MIELINIZACIÓN
ENFERMEDADES
Los sistemas nerviosos de vertebrados presentan una especialización de la función nerviosa que no se observa en invertebrados, a saber, la mielinización (figura 6-10). Células accesorias envuelven axones nerviosos con muchas capas de su membrana externa, lo que aísla eléctricamente casi toda la célula. Los canales Nav se agrupan en las regiones entre estas envolturas, en los nodos de Ranvier. La corriente de Na sólo entra a la célula en estos nodos; la excitación “salta” de un nodo a otro en lo que se llama conducción saltatoria. La diseminación entre nodos es la misma diseminación pasiva que se observa en células nerviosas no mielinizadas, pero es más eficaz, es decir, produce una velocidad de conducción más rápida. Las envolturas de mielina aumentan la resistencia entre el axoplasma y los medios circundantes, lo cual, a su vez, incrementa la constante de longitud para la diseminación pasiva. La mielina también aumenta el grosor efectivo, lo cual disminuye la capacitancia efectiva y reduce la cantidad de carga que se requiere para cambiar el potencial. Ambos efectos aceleran la conducción.
Hay muchas enfermedades caracterizadas por una excitación reducida o excesiva de células. Quizá la más familiar es la conducción de información de dolor agudo, que a menudo se trata con anestésicos locales; éstos actúan al bloquear los canales Nav. Algunas formas de epilepsia y algunas arritmias cardiacas también se tratan con bloqueadores de los canales Nav. Un tipo de síndrome de QT largo (LQT), una arritmia cardiaca, se ha enlazado con una mutación en uno de los genes que codifican para el canal de Na+, y una parálisis periódica hiperpotasémica (hiperKPPP) se ha enlazado con otro. Otros síndromes de LQT se asociaron con los canales KV. La hipocalcemia se relaciona con excitabilidad aumentada de nervios y músculo esquelético, y puede producir contracción muscular incontrolable (tetania). La hipercalcemia hace a los nervios y músculos menos excitables. El calcio se une a la membrana cerca del sensor de voltaje S4 (véase figura 3-4) del canal Nav, y tiene un efecto similar a la hiperpolarización. La carga positiva en el ion calcio repele la hélice S4 que tiene carga positiva, lo que hace más difícil que el S4 se
FIGURA 610 El efecto de la mielinización sobre la diseminación longitudinal de corriente. En el diagrama superior se muestra el Na+ entrando (flecha a color) en un nodo de Ranvier, y las asas de corriente asociadas se muestran en negro. En un nervio no mielinizado (diagrama inferior) ocurren las mismas asas de corriente, pero en una distancia más corta; por ende, el potencial de acción se propaga con mayor lentitud. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 6 Potenciales de acción mueva hacia afuera y abra el canal. El resultado es que, en condiciones de calcio bajo, el canal de sodio se abre en respuesta a un estímulo de menor magnitud o incluso de modo espontáneo al potencial de reposo. La unión de calcio no cambia el potencial de reposo según se mide con electrodos en los compartimientos masivos en ambos lados de la membrana. Hay enfermedades desmielinizantes, como la esclerosis múltiple (MS), en la cual se pierde la mielina y la conducción puede hacerse más lenta o fracasar. La MS es una enfermedad autoinmunitaria y, por lo general, se trata con corticosteroides sintéticos, como la prednisona. Los síntomas pueden aliviarse al proporcionar aire acondicionado o mudarse hacia un clima más frío. El enfriamiento ayuda, de modo un poco paradójico, porque si bien lentifica la abertura de los canales de sodio y, así, lentifica la velocidad de propagación, también lentifica la desactivación de canales Nav y aumenta la duración de los potenciales de acción; así, el mayor flujo de entrada de Na+ hace más fiable la propagación. La fiabilidad a menudo se comenta en términos de factor de seguridad para la propagación. En individuos sanos, el potencial de acción de 100 mV que llega al siguiente nodo de Ranvier es de tamaño unas cinco veces mayor que la repolarización de 20 mV que se requiere para iniciar un nuevo impulso en ese nodo. En pacientes con MS, el potencial de acción que llega al siguiente nodo puede estar disminuido a cerca del tamaño necesario para reiniciar el impulso, o por debajo de dicho tamaño. Un efecto del enfriamiento de nervios es aumentar el factor de seguridad para la propagación.
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FÁRMACOS Y TOXINAS Después de la identificación de estas conductancias de Na+ y K+ específicas, se mostró que están separadas en el ámbito molecular porque difieren en sus propiedades farmacológicas y muestran respuesta diferente a diversos medicamentos. La tetrodoxina (TTX), un veneno que se encuentra en los órganos internos del pez globo, bloquea de manera selectiva canales Nav de nervios a concentraciones nanomolares. Los anestésicos locales, como la lidocaína o benzocaína, también bloquean los canales Nav. Hay mayor diversidad entre los canales KV y entre los fármacos que los bloquean. Los iones tetraetil amonio (TEA) y 4-aminopiridina figuran entre los bloqueadores de canal KV. También hay compuestos que activan de manera crónica canales Nav, como la veratridina, insecticidas piretroides, y brevetoxina, una de las toxinas de la marea roja.
REGISTROS EXTRACELULARES: POTENCIALES DE ACCIÓN COMPUESTOS Los potenciales de acción pueden registrarse con un par de electrodos colocados sobre la superficie de un fascículo nervioso, separados alrededor de 1 cm. Cuando un impulso nervioso pasa por estos electrodos, se observa un potencial de acción bifásico en el monitor (figura 6-11); éste es un registro diferencial del mismo impulso ner-
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FIGURA 611 Potenciales de acción 5 2
1
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registrados externamente. Izquierda: potencial de acción bifásico registrado a partir de un axón intacto. Derecha: potencial de acción monofásico apuntado cerca del sitio de una lesión por aplastamiento. El potencial se mide entre los dos círculos que se muestran arriba de cada diagrama. Los números en los trazos indican la cronología del diagrama asociado arriba. La región en color dentro de la célula nerviosa se propaga de izquierda a derecha. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/
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SECCIÓN II Fisiología celular α δ
1 mV 10 ms
β
B 1 μV 50 ms C
γ
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FIGURA 612 Un potencial de acción compuesto. Izquierda: rapidez de barrido alta. Derecha: rapidez de barrido más baja, ganancia vertical más alta. Las letras se refieren a grupos de axones específicos dentro del nervio. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
vioso que aparecería como en la figura 6-1 si el registro se hiciera con un microelectrodo intracelular. Una deflexión ocurre a medida que el impulso pasa por el primer electrodo, y la segunda sucede conforme pasa por el segundo electrodo. Van en direcciones opuestas porque los dos electrodos llevan a entradas opuestas para el monitor. Si el nervio es aplastado entre los electrodos, de modo que el impulso no llega al segundo electrodo, la respuesta se hace monofásica. Este tipo de registro con electrodos externos se usa en clínica para probar la integridad de nervios. Un fascículo nervioso también se puede estimular con otro par de electrodos en un tramo remoto del mismo fascículo. Con equipo apropiado, pueden realizarse estimulación y registro a través de la piel sin disecar el fascículo nervioso. Cuando un fascículo nervioso se estimula, puede excitarse más de un axón. El registro eléctrico de la combinación de potenciales de acción producidos se llama potencial de acción compuesto; este último también es bifásico si el nervio está intacto entre los electrodos de registro. Además de ser bifásicos, hay muchas diferencias entre potenciales de acción compuestos registrados con electrodos externos y el potencial de acción de célula única registrado con un electrodo dentro de la célula y un electrodo de referencia fuera de la célula. Los potenciales de acción compuestos son de tamaño mucho menor, del orden de 1 mV, y no hay signo del potencial de reposo porque ambos electrodos están fuera del nervio. El potencial de acción compuesto no es de todo o nada porque un estímulo de mayor magnitud llevará más axones individuales por arriba del umbral, y la amplitud del potencial de acción compuesto es proporcional al número de axones que se activan. El potencial de acción compuesto se hace de menor tamaño y más largo a distancias mayores desde los electrodos estimulantes porque la velocidad de conducción de los diversos axones no es exactamente la misma, y los potenciales de acción se dispersan conforme viajan en dirección contraria al sitio de estimulación. El umbral y la velocidad de conducción de los diversos axones dentro de un fascículo nervioso varían con el diámetro de los axones. Los axones grandes tienen un umbral más bajo a la estimulación por electrodos externos (por supuesto, in vivo, por lo general, son estimulados de manera más selectiva por un receptor o aferencia sináptica específica). Las fibras de mayor diámetro tienen un umbral más bajo; una cantidad mayor de la corriente estimulante fluye a través de ellas porque tienen una resistencia interna más baja. Los axones de mayor tamaño también tienen una velocidad de conducción más rápida, de nuevo por su resistencia interna más baja. Los axones periféricos de vertebrados se clasifican por su diámetro (o velocidad de conducción o umbral a la estimulación externa). Hay grupos de fibras nerviosas con diámetros similares. Los grupos
de diferentes diámetros pueden distinguirse como elevaciones separadas en el potencial de acción compuesto (figura 6-12). Hay cierta correlación de la función con el diámetro; por ejemplo, las motoneuronas mielinizadas grandes que van a músculos esqueléticos son fibras Aα, y las fibras no mielinizadas pequeñas que llevan información sobre dolor son fibras C. Las fibras de mayor tamaño tienen velocidades de conducción más rápidas y umbrales más bajos a estímulos eléctricos externos.
POTENCIALES DE ACCIÓN CARDIACOS El corazón es una bomba hecha de células musculares excitables. La actividad eléctrica de estas células controla su contracción. La función de estas células se comentará más en el contexto de la función del corazón en el capítulo 23. El control general del patrón de contracción del corazón se efectúa con la diseminación de potenciales de acción a través de un sistema conductor especial de células musculares cardiacas modificadas (fibras de Purkinje) y a través de las células musculares auriculares y ventriculares mismas (figura 23-3). Hay dos tipos de potenciales de acción en el corazón que se distinguen por su tasa de despolarización y su velocidad de conducción. Los potenciales de acción rápidos, con una tasa de despolarización rápida y una velocidad de propagación rápida, se encuentran en células musculares auriculares y ventriculares, y en fibras de Purkinje. Los potenciales de acción lentos se encuentran en el nodo sinoauricular (SA) y el nodo auriculoventricular (AV).
POTENCIALES DE ACCIÓN DEL MÚSCULO CARDIACO En los potenciales de acción del músculo cardiaco, corriente que proviene de células adyacentes despolariza la célula hasta una magnitud en la cual los canales Nav dependientes de voltaje, rápidos, se abren, y despolarizan con rapidez la membrana hacia el potencial de equilibrio de sodio (fase 0 en la figura 6-13). Estos canales son similares a los canales de sodio de nervios y de músculo esquelético; se abren en respuesta a la despolarización. También son bloqueados por anestésicos locales. Después de abrirse, se desactivan con rapidez y el potencial de membrana empieza a regresar. Sin embargo, la despolarización también abre canales Cav tipo L activados por voltaje que no se desactivan. Esto mantiene el potencial de acción en la fase de meseta (fase 2). La reducción de la concentración externa de
CAPÍTULO 6 Potenciales de acción 1 2 Vm 50 mV 0
3
50 ms
4 IK
ICa 1 mA/cm2 INa
FIGURA 613 Un potencial de acción de célula muscular ventricular (trazo superior) y sus corrientes iónicas subyacentes. Las corrientes INa e ICa son hacia adentro, y la corriente IK es hacia afuera. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
Ca2+ al añadir fármacos que bloquean los canales de calcio reducirá esta última fase y la fuerza de la contracción muscular. La contracción del músculo cardiaco, a diferencia de la del músculo esquelético, requiere Ca2+ externo (figura 6-13). Las células del músculo cardiaco también difieren de los nervios y del músculo esquelético porque carecen de canal KV rápido para repolarización rápida. El sistema de conductancia de potasio del corazón es más bien complejo; se han identificado, al menos, cinco componentes distintos con base en su cinética y dependencia de voltaje. Dos de éstos son importantes para entender la fase de meseta. Durante esta última fase, la conductancia es menor que durante la diástole, el periodo entre potenciales de acción. Esto se debe al canal rectificador interno (hacia adentro) (Kir), que se encarga de mantener el potencial de reposo y tiene una conductancia alta, cerca del potencial de reposo y por debajo del mismo (a potenciales más negativos); no conduce durante la fase de meseta cuando la membrana está despolarizada. El canal Kir rectifica, lo que permite que la corriente fluya y mantenga el potencial de reposo, pero no permite que mucha corriente fluya hacia afuera durante la despolarización. La rectificación es causada por Mg2+ u otros cationes polivalentes provenientes de la solución interna que se mueven hacia el canal y lo taponan cuando la célula está despolarizada. La conductancia baja para K+ durante la fase de meseta significa que la conductancia modesta al Ca2+ a través de canales Cav mantiene el potencial de membrana a cifras despolarizadas durante la meseta. Los canales KV lentos se abren con mucha lentitud durante el potencial de acción, y la pendiente descendente durante la fase de meseta depende de ellos. Cuando el potencial de membrana cae por debajo de una cierta magnitud, los canales Cav se cierran y la repolarización hacia el potencial de equilibrio de potasio se acelera (fase 3). Puesto que la membrana ya no está despolarizada, los canales KV se cierran. La descripción anterior es una vista simplificada de los potenciales
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de acción del músculo cardiaco. La historia completa revela más canales de K, y debe explicar diferencias entre los potenciales de acción musculares en distintas regiones del corazón, así como cambios relacionados con la edad. Hay dos canales KV que se abren de manera transitoria justo después de los canales Nav y producen la repolarización parcial inicial (fase 1) desde el máximo hasta la meseta (IKto). Hay al menos dos canales de K dependientes de voltaje lentos diferentes, con cinética similar, pero con propiedades farmacológicas distintas (IKR e IKS). Algunas células musculares cardiacas tienen canales de calcio tipo T. En todas las células cardiacas, algo de corriente es transportada por el intercambiador de sodio-calcio y por la bomba de Na/K. Las diferencias regionales y de edad en los potenciales de acción tienen importancia funcional y clínica. Los potenciales de acción del músculo ventricular cerca de la superficie endocárdica (interna) son de mayor duración que los que están cerca de la superficie epicárdica (externa). Las fibras internas realizan más trabajo, y tienen más probabilidades de quedar dañadas en un infarto de miocardio. Estas diferencias deben surgir debido a un equilibrio distinto de actividades de los canales de Na, Ca y K. Las interacciones entre los efectos de diferentes canales son complejas, y se exploran mejor con modelos de computadora. Está claro que se necesita más información para entender los detalles.
POTENCIALES DE ACCIÓN DE LOS NODOS SA Y AV En circunstancias normales, el control general del patrón de contracción del corazón es iniciado por potenciales de acción que surgen de manera espontánea 60 a 80 veces/min a partir de células musculares modificadas en el nodo SA. También se observan potenciales de acción similares en el nodo AV, donde regulan la activación de los ventrículos. En ausencia de estimulación desde las aurículas, las células del nodo AV producen de manera espontánea alrededor de 40 potenciales de acción/min; sin embargo, en corazones sanos, las células auriculares los impulsan a la tasa establecida por el nodo SA. Los potenciales de acción en los nodos carecen de la deflexión positiva rápida, y no tienen una fase de meseta tan pronunciada como los potenciales de acción del músculo cardiaco. Además, se caracterizan por la despolarización lenta entre potenciales de acción: el potencial de marcapaso; estas células se activan de manera rítmica; nunca están en reposo y no tienen potencial de reposo verdadero. La deflexión positiva del potencial de acción es producida por una corriente hacia adentro lenta transportada por Ca2+ (figura 6-14). Hay una fase inicial a través de canales Cav tipo T y una fase mayor a través de canales Cav tipo L. Los canales tipo T son transitorios y tienen un umbral bajo para abertura, de cerca de –60 mV. Los canales tipo L son duraderos y tienen un umbral más alto, de cerca de –30 mV. Los canales tipo L son similares a los canales Cav y mantienen la meseta de los potenciales de acción del músculo cardiaco; son bloqueados por dihidropiridinas. Los canales tipo T tienen propiedades farmacológicas diferentes. La reducción de la concentración externa de Ca2+ o la adición de bloqueadores de canales de Ca2+ reduce la amplitud de los potenciales de acción del nodo. La corriente de K+ hacia afuera reemplaza de manera gradual la corriente hacia adentro lenta, y las células se repolarizan hacia el EK. Conforme el
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SECCIÓN II Fisiología celular
Vm
50 mV 50 ms
IK
If 1 mA/cm2 ICa
FIGURA 614 Los potenciales de acción del nodo SA (trazo superior) y sus corrientes subyacentes. Las corrientes If e ICa son hacia adentro, y la corriente IK es hacia afuera. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.) potencial pasa de –50 mV, una corriente activada por hiperpolarización, If, hacia adentro, aparece, compite con IK y, finalmente, empieza a despolarizar la célula de nuevo. La If es transportada principalmente por iones sodio. Cuando el potencial pasa de nuevo de –60 mV, los canales Cav se activan otra vez y el ciclo se repite.
EFECTOS DE LAS INERVACIONES SIMPÁTICA Y PARASIMPÁTICA El corazón puede latir de manera espontánea sin aferencias neurales; sin embargo, en individuos sanos, el sistema nervioso autónomo y las concentraciones de hormonas circulantes regulan la frecuencia cardiaca y la fuerza de contracción del corazón. El sistema nervioso autónomo controla muchos órganos internos por medio de sus dos divisiones, los sistemas nerviosos simpático y parasimpático; éstos liberan norepinefrina (NE) y acetilcolina (ACh), hacia el corazón. El sistema nervioso autónomo también puede hacer que la médula suprarrenal libere epinefrina hacia la sangre. La epinefrina tiene efectos sobre el corazón similares a los de la NE. En el capítulo siguiente se describen algunos de los detalles acerca de las sinapsis del sistema nervioso autónomo y sus propiedades farmacológicas. Las células en los nodos SA y AV tienen GPCR que producen una estimulación (por medio de Gαs) o inhibición (mediante Gαi) de la adenilil ciclasa que, a su vez, aumenta o disminuye la concentración de cAMP en respuesta a NE y ACh. El cAMP incrementa la actividad de los canales de If. El resultado final es que la NE aumenta la If y, así, despolariza las células con mayor rapidez e incrementa la frecuencia cardiaca. La ACh aminora la If, lentifica la frecuencia de despolarización, y reduce la frecuencia cardiaca (figura 23-4). El cambio de la If también lleva a una aceleración o lentificación de la conducción a través del nodo AV. Estos efectos se comentan más en términos de la función cardiaca en el capítulo 23. La concentración alta de ACh lleva a la abertura de otro canal de potasio (KACh). (Es un canal GIRK rectificador interno activado por proteína G.) Este canal reduce más la tendencia a despolarizarse entre potenciales de acción, y puede detener temporalmente el corazón.
LA NOREPINEFRINA TAMBIÉN AUMENTA LA CONTRACTILIDAD En presencia de NE, la meseta de los potenciales de acción musculares está alta, y tiene una duración más breve (figura 6-15); este acortamiento del potencial de acción acorta la duración de la contracción muscular, que tiene importancia funcional para el corazón. A frecuencias cardiacas altas, el tiempo requerido para que vuelva a llenarse el corazón limita su rendimiento. Al disminuir el tiempo durante el cual se genera fuerza muscular (sístole), se deja más tiempo para el llenado (diástole). El acortamiento de los potenciales de acción ventriculares puede observarse en el ECG como un acortamiento del intervalo QT. La NE aumenta la amplitud de la meseta al hacer que el potencial de acción abra más canales de Ca2+ de tipo L; esto impulsa la membrana más cerca al potencial de equilibrio de Ca. El flujo aumentado de Ca hacia adentro lleva a una mayor fuerza de contracción mediante un mecanismo que se describe en el capítulo 10. La NE acorta la duración al hacer que los canales KV se abran con más rapidez. Los efectos sobre los canales de K y Ca2+ están mediados por cAMP, que actúa como un segundo mensajero, lo que estimula la proteína cinasa A (PKA) y fosforila los canales; esta vía también aumenta el
La NE eleva la meseta La NE acorta la duración
50 mV 50 ms
FIGURA 615 Los efectos de la norepinefrina sobre potenciales de acción de células musculares ventriculares. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 6 Potenciales de acción mecanismo de recaptación de calcio al fosforilar el fosfolambán. Esto acelera la relajación muscular.
LA ACETILCOLINA REDUCE LA CONTRACTILIDAD AURICULAR El canal de K activado por ACh (KACh) permanece abierto durante los potenciales de acción; en el músculo auricular y las fibras de Purkinje, hace la fase de meseta más corta y más baja. Las contracciones auriculares son más débiles. Los receptores de ACh son escasos en células musculares ventriculares.
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puede causar debilidad de músculo esquelético al despolarizar las células, lo que desactiva canales Nav normales, que entonces son incapaces de generar potenciales de acción. Los pacientes con hiperKPP tienen riesgo aumentado de hipertermia maligna inducida por anestesia durante una intervención quirúrgica. Otras mutaciones del canal Nav en el músculo cardiaco están enlazadas con síndromes de muerte súbita. Los ataques pueden suspenderse al ingerir una carga de azúcar alta o mediante diuréticos tipo tiazida, ambos de los cuales reducen el potasio extracelular. Pueden evitarse con una dieta baja en potasio y alta en carbohidratos, y con tiazidas. La enfermedad dura toda la vida.
CORRELACIÓN CLÍNICA Desde principios de su niñez, una mujer de 42 años de edad experimentó rigidez muscular, en particular al aflojar la mano después de empuñarla apretadamente, o al empezar a caminar. La exposición al frío exacerbaba estos síntomas. Al permanecer al aire libre en un día frío y ventoso, presentaba rigidez de la cara que producía una mueca, y no podía abrir los ojos ni moverlos de un lado a otro; estos síntomas desaparecían algunos minutos después de entrar a una habitación más caliente. Cuando comía helado, presentaba rigidez de garganta e imposibilidad para deglutir. Desde los 16 años de edad, también había presentado ataques de debilidad generalizada no relacionados con el frío. A veces se despertaba por la noche gravemente paralizada. La tendencia a presentar un ataque era mayor cuando tenía hambre. Durante el embarazo tuvo ataques diarios de debilidad; mejoró en el transcurso de algunos días después del parto. Un neurólogo realizó pruebas diagnósticas. Se administraron a la paciente 60 mEq de potasio por vía oral con una mezcla de aniones, 45 minutos más tarde, la paciente presentó rigidez de tal magnitud que no podía hacer movimientos rápidos. Alrededor de una hora más tarde, notó debilidad creciente y tuvo que acostarse. El ataque paralítico alcanzó su máximo aproximadamente media hora más tarde. En ese momento, no podía levantar la cabeza, los brazos o las piernas, ni podía mover las extremidades sobre la mesa de exploración. La miotonía (dificultad para relajar músculos) de los músculos faciales y extraoculares fue intensa. Hubo alteración leve de la respiración. Los reflejos no mostraron cambios, y la sensibilidad fue normal. La mejoría empezó media hora más tarde, y fue completa a las 3.5 horas del inicio. Los valores de potasio sérico antes, durante y después fueron: 4.5, 7.3 y 3.9 mEq/L (lo normal es de 3.5 a 4.5 mEq/L). Esta enfermedad también afectó a su hijo, hermana, madre, tía materna y abuelo materno. La herencia se debió a un gen autosómico, dominante, único, quizá con penetrancia completa. La paciente padecía parálisis periódica hiperpotasémica (hiperKPP) familiar, que ocurre en alrededor de una de cada 200 000 personas. Se origina por mutaciones en el canal Nav de músculo esquelético que hace que se desactiven con lentitud; la miotonía se produce por reaperturas anormales de los canales Nav. El aumento moderado del potasio extracelular favorece el mecanismo de compuerta aberrante con reaperturas persistentes y prolongadas. La corriente de Na a través de estos canales
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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La despolarización abre canales Nav, lo que permite que entre Na+ con rapidez y produce despolarización adicional. Esta asa de retroacción positiva es responsable de la respuesta de todo o nada de potenciales de acción y la propagación de los mismos. El K+ que sale de la célula repolariza el potencial de membrana y termina los potenciales de acción. La pinza de voltaje, o control del potencial de membrana mediante retroacción negativa, facilita el entendimiento de las corrientes que subyacen el potencial de acción. La amplitud de la corriente de sodio y la dirección de la misma varían con la amplitud de los pasos de pinza de voltaje en el potencial de membrana. Los pasos despolarizantes primero activan y después desactivan la corriente de Na+. También activan la corriente de K+ luego de un retraso. La corriente de compuerta es un signo directo de los cambios conformacionales en las proteínas del canal de sodio. Hay un umbral para el inicio del potencial de acción. Después de un potencial de acción, las células excitables tienen un periodo refractario absoluto durante el cual no producirán un segundo potencial de acción, y después un periodo refractario relativo durante el cual se requiere un estímulo de mayor magnitud para producir un segundo potencial de acción. La mielinización aumenta la velocidad de conducción al incrementar la constante de longitud. La hipocalcemia (calcio extracelular bajo) hace a las células excitables más excitables. Las enfermedades desmielinizantes lentifican la velocidad de conducción y pueden bloquear la propagación de potenciales de acción. Los potenciales de acción aparecen de manera diferente cuando se registran con un par de electrodos colocados en el exterior de un fascículo nervioso. Los potenciales de acción compuestos, la suma de muchos potenciales de acción registrados externamente, tienen propiedades que difieren de las de potenciales de acción únicos registrados con electrodos intracelulares. En el corazón, los potenciales de acción surgen de manera automática en el nodo SA y después se diseminan de una célula a otra por el corazón mediante uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes).
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SECCIÓN II Fisiología celular Las células del músculo cardiaco tienen canales Kir para mantener el potencial de reposo, canales Nav para la deflexión positiva del potencial de acción, canales Cav para la fase de meseta, y canales KV lentos para la repolarización. Las células del nodo SA usan canales Cav para la deflexión positiva del potencial de acción, canales KV para la repolarización, y un canal de If activado por hiperpolarización para producir la despolarización “marcapaso” lenta entre potenciales de acción. La ACh y la NE lentifican o aceleran la frecuencia cardiaca, por medio de receptores acoplados a proteína G, lo que lleva a un decremento de la If o a un aumento de la misma. La NE incrementa la amplitud de la meseta y disminuye la duración de potenciales de acción de músculo ventricular.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. La hiperpotasemia (concentración extracelular alta de potasio) puede detener el corazón porque: A) los iones potasio se unen a canales de sodio, lo que evita su actividad. B) los iones potasio estimulan la bomba de sodio-potasio y, así, evitan potenciales de acción cardiacos. C) el potencial de membrana de células cardiacas se despolariza y sus canales de sodio se desactivan. D) iones potasio salen con rapidez a través del rectificador interno. E) iones potasio bloquean la interacción actina-miosina en el corazón. 2. La mielinización de axones: A) reduce la velocidad de conducción para proporcionar transmisión más fiable. B) fuerza el impulso nervioso a saltar de un nodo a otro. C) ocurre en exceso en la esclerosis múltiple (MS). D) lleva a un incremento de la capacitancia efectiva de membrana. E) disminuye la constante de longitud para la diseminación pasiva del potencial de membrana. 3. Considere los tres canales que siguen en las células musculares ventriculares: de sodio (Nav), de potasio rectificador interno (Kir) y de calcio (Cav). Elija la respuesta que mejor describa cuál de estos canales está abierto durante la fase de meseta del potencial de acción ventricular. A) los tres. B) sólo Nav y Kir. C) sólo Cav y Kir. D) sólo Kir. E) sólo Cav.
4. Hay una corriente hacia adentro (If ) asociada con la actividad de marcapasos en células del nodo sinoauricular. La estimulación de nervios simpáticos que van al corazón, o la aplicación de norepinefrina, produce: A) disminución de la If, disminución de la frecuencia cardiaca, y aumento de la fuerza de la contracción. B) disminución de la If, aumento de la frecuencia cardiaca, y aumento de la fuerza de contracción. C) aumento de la If, aumento de la frecuencia cardiaca, y aumento de la fuerza de contracción. D) aumento de la If, disminución de la frecuencia cardiaca, y disminución de la fuerza de contracción. E) incremento de la If, aumento de la frecuencia cardiaca, y disminución de la fuerza de contracción. 5. La propagación de un impulso nervioso no requiere: A) cierre de canales de potasio que mantienen el potencial de reposo. B) un cambio conformacional en proteínas de membrana. C) una despolarización de membrana que abre canales de Na+. D) corriente para entrar al axón y fluir dentro del mismo. E) entrada de iones sodio al axón. 6. El potencial de acción compuesto registrado con un par de electrodos extracelulares a partir de un fascículo de fibras nerviosas intacto A) se propaga sin cambio de tamaño o forma. B) es de todo o nada. Si se excede un umbral, el incremento adicional del estímulo no aumenta la respuesta. C) tiene una amplitud de alrededor de 100 mV. D) es bifásico, y muestra deflexiones tanto positiva como negativa desde la basal. E) no es bloqueado por tetrodoxina (TTX).
Sinapsis
C A P Í T U L O
7
David Landowne
O B J E T I V O S ■ ■
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Comprender los pasos en la transmisión sináptica química. Describir la biosíntesis y las acciones de la acetilcolina, las catecolaminas (dopamina, norepinefrina, epinefrina), la serotonina, histamina, y aminoácidos excitadores e inhibidores. Detallar la biosíntesis de neuropéptidos y las acciones de los mismos. Definir la estructura de la unión neuromuscular y las funciones de las diversas subestructuras. Describir los pasos involucrados en la transmisión neuromuscular y explicarlos. Explicar las acciones del Ca2+ y del Mg2+ sobre la liberación de transmisor, y explicar los mecanismos para los efectos de los mismos. Entender cómo la acetilcolina interactúa con receptores sobre la membrana postsináptica, y el destino de la acetilcolina. Describir la generación del potencial de placa terminal y los efectos y mecanismos de acción de inhibidores de la acetilcolinesterasa y bloqueadores de los receptores de acetilcolina. Comprender la facilitación y la potenciación postetánica de la liberación de transmisor, y la manera en que estos procesos pueden usarse para explicar ciertas características de la miastenia grave y su recuperación luego de bloqueo de receptor. Explicar las estructuras y las funciones de las diversas partes de las neuronas. Describir el transporte de materiales en dirección ascendente y descendente por axones (transporte axonal ortógrado y retrógrado), incluso mecanismos y materiales. Calcular el tiempo requerido para la regeneración de nervios periféricos. Describir las diferencias y similitudes entre la transmisión sináptica en una sinapsis central y en uniones neuromusculares. Conocer la generación de IPSP y EPSP por receptores ionotrópicos y metabotrópicos. Comprender la integración de información y la activación repetitiva en neuronas, y el concepto de la inhibición presináptica.
rona presináptica libera una sustancia transmisora que se difunde a través de la hendidura sináptica y se une a un receptor en la célula postsináptica. El receptor postsináptico puede ser ionotrópico, en cuyo caso abrirá un poro selectivo y permitirá el flujo de iones para producir un potencial postsináptico (PSP), o puede ser metabo-
INTRODUCCIÓN Una sinapsis es una región especializada donde una neurona se comunica con una célula blanco: otra neurona, una célula muscular, o una célula glandular. Casi todas las sinapsis son químicas; la neu-
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SECCIÓN II Fisiología celular
trópico e informar a una proteína G para que inicie una cascada química, que puede incluir la abertura de canales o el cierre de los mismos. Algunas sinapsis son eléctricas; pasa corriente a través de canales célula-célula de manera directa hacia la célula postsináptica. Las sinapsis químicas ofrecen la posibilidad de amplificación, inversión de señal y efectos persistentes; las sinapsis eléctricas son más rápidas y parecen ser usadas cuando la sincronización es más importante que el cálculo (procesamiento de información). Las sinapsis químicas pueden ser excitadoras o inhibidoras, dependiendo de su efecto sobre la célula postsináptica. En el sistema nervioso central (SNC) las neuronas reciben ambos tipos de sinapsis, e integran la información que llega a ellas antes de enviar el mensaje procesado a otra célula. Las sinapsis químicas son blancos farmacéuticos importantes.
PROCESOS PRESINÁPTICOS La terminal presináptica debe hacer posible la síntesis, el empaque y la liberación de los diversos transmisores (figura 7-1). Los transmisores no peptídicos se concentran dentro de vesículas por cotransportadores de H/transmisor específicos. Una bomba de H+ tipo V, en que consume ATP, produce el gradiente de H+. La concentración de transmisor dentro de la vesícula puede ser bastante alta, del orden de 20 000 moléculas en una esfera de 20 nm de radio, o alrededor de 30 mM. Después de liberación, los transmisores se degradan o se transportan de regreso hacia la terminal presináptica para que vuelvan a usarse. Las membranas vesiculares también se reciclan. Algunos transmisores son polipéptidos pequeños que se sintetizan en el retículo endoplasmático rugoso, cerca del núcleo, empacados por el aparato de Golgi, y después transportados en vesículas a lo largo del axón
mediante un proceso activo que se llama transporte axoplásmico; este proceso también lleva otras proteínas a las terminales presinápticas. Los neurotransmisores pueden clasificarse desde el punto de vista químico en cinco grupos (figura 7-2). Todos son hidrofílicos y contienen grupos que están cargados a pH fisiológico. Así, no pasan con facilidad por membranas lipídicas, y pueden ser compartimentados según sea necesario.
ACETILCOLINA La acetilcolina (ACh) fue el primer transmisor que se reconoció. La usan motoneuronas espinales para excitar músculos esqueléticos; por los nervios parasimpáticos para comunicarse con diversos órganos terminales, incluso el nervio vago, lo que lentifica regiones marcapaso del corazón; en ganglios simpáticos y parasimpáticos, y en diversos sitios en el SNC. Hay dos clases de receptores de ACh (AChR) postsinápticos, que se nombran con base en otros agonistas que también pueden unirse a ellos. Los AChR nicotínicos se encuentran en uniones neuromusculares, ganglios simpáticos y parasimpáticos, y en el SNC. Los AChR nicotínicos son receptores ionotrópicos o pentámeros heteroméricos (véase figura 3-5). Son canales quimiosensitivos que son abiertos por la nicotina y bloqueados por el curare. Los AChR muscarínicos se encuentran en el corazón, músculos lisos, células glandulares y el SNC. Son GPCR 7-TM metabotrópicos que son activados por muscarina y bloqueados por la atropina. Los nAChR tienden a excitar la célula postsináptica; los mAChR pueden ser excitadores o inhibidores. La ACh se sintetiza a partir de acetil-CoA y colina con la enzima colina acetiltransferasa (CAT), que se encuentra en el citoplasma presináptico. La ACh se concentra en vesículas por un cotransporta-
Llena
Acoplamiento
Fusión y liberación
Reciclado
FIGURA 71 Acoplamiento de vesícula sináptica, liberación del contenido, y reciclado. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
(Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology.
CAPÍTULO 7 Sinapsis
Colinérgico
Aminas biogénicas
O
+
O
N(CH3)3
NH2 HOOC
HO
Dopamina HO
Peptidérgico
Aminoácidos COOH
HO
Acetilcolina
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NH2 Ácido glutámico
NH2 HOOC
HO
NH2
OH Endorfina Encefalina Dinorfina Péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) Sustancia Y Sustancia P Vasopresina (ADH) Oxitocina Colecistocinina (CCK) Péptido intestinal vasoactivo (VIP)
Ácido γ-aminobutírico (GABA)
Norepinefrina
HO
N(CH3)
HO
HOOC
NH2
OH Epinefrina
Glicina
NH2
HO
Purinérgicos ATP
NH Adenosina
Serotonina NH2
HN
FIGURA 72 Los neurotransmisores. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell
N
Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill,
Histamina
dor de H/ACh (figura 7-3). Un proceso activado por Ca2+ libera las vesículas. Se describe más adelante, después de que se comenten todos los transmisores. El envenenamiento por toxina botulínica (Botox) bloquea la liberación de ACh y da lugar a falla de la transmisión neuromuscular. Recientemente se han usado inyecciones de Botox para tratar distonía, un trastorno del movimiento que se caracteriza por contracciones musculares involuntarias, y con fines estéticos para bloquear localmente músculos faciales que arrugan la piel. Las dosis excesivas o el suministro de toxina sistémica por contaminación durante el enlatado de alimentos pueden llevar a la muerte. El veneno de araña viuda negra (o parda) (BWSV) también bloquea la transmisión neuromuscular. Hace a las membranas presinápticas permeables al Ca2+, y causa una liberación masiva de vesículas, seguida por falla de la transmisión debido a la falta de ACh almacenada. Después de la liberación, la ACh puede fragmentarse hacia acetato y colina por la acetilcolinesterasa (AChE) en el espacio extracelular. Un cotransportador de Na/colina recapta casi toda la colina; a continuación, la ACh es resintetizada por la CAT y reempacada. Los inhibidores de la ACh o anticolinesterasas se usan para propósitos médicos, como insecticidas, y como gases nerviosos en la guerra química. El efecto es aumentar la cantidad y duración de la interac-
2006.)
ción de la ACh con los receptores postsinápticos. Las contramedidas en el campo de batalla son bloquear los receptores postsinápticos en el corazón con atropina. Los gases nerviosos son organofluorofosfatos que se unen de manera irreversible a la AChE, pero pueden ser desplazados por piridina aldoxima metil yoduro (PAM).
AMINOÁCIDOS GLUTAMATO El glutamato es el principal neurotransmisor excitador del SNC. Es un aminoácido no esencial pero, dado que no puede cruzar la barrera hematoencefálica, el SNC debe sintetizarlo. Hay varias vías sintéticas, pero ninguna específica para neuronas. Los receptores de glutamato ionotrópicos, gluR, se clasifican como de tipo NMDA si el agonista sintético N-metil-d-aspartato los activa, o como tipo no NMDA si no lo hace. Ambos tipos son tetrámeros heteroméricos (véase figura 3-6) y permiten el paso de Na+ y K+, pero los gluR NMDA también permiten la entrada de Ca2+ a la célula, y tienen un papel especial en la plasticidad sináptica (véase más adelante). También hay gluR metabotrópicos (mgluR). En circunstancias normales, todos éstos son activados por glutamato (figura 7-4).
62
SECCIÓN II Fisiología celular
Glía Colinesterasa
H+
GPCR muscarínico
ATP ACh
Canal nicotínico
Presináptica
ACh ATP
Colina Na
Colinesterasa Postsináptica
K Na
FIGURA 73 Una sinapsis de acetilcolina esquemática generalizada. La terminal presináptica tiene transportadores para la recaptación de colina y empaque de ACh. La membrana postsináptica tiene receptores de ACh y colinesterasa. La membrana de célula glial cercana también tiene colinesterasa. La ACh es hidrolizada por las esterasas, y la parte de colina es llevada de regreso por la terminal presináptica. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
El glutamato se elimina del espacio extracelular por el cotransportador de Na/glu, el transportador de aminoácido excitador (EAAT), que también contratransporta K+. Los EAAT se encuentran en la membrana terminal presináptica, y en la membrana postsináp-
tica y membranas de células gliales cercanas. Dentro de la glía, el glutamato puede convertirse en glutamina, que es liberada y captada por la terminal presináptica mediante un cotransportador acoplado a Na/Cl, y, por último, reconvertido en glutamato.
Na glu K gln Na
gln
Glía
mgluR GPCR
H+ ATP
Canal ionotrópico
Presináptica
glu ATP
K glu Na Postsináptica
K Na
FIGURA 74 Una sinapsis de glutamato esquemática generalizada. Además de transportadores de recaptación y empaque, las sinapsis de glutamato tienen transportadores de captación en las membranas de células postsinápticas y gliales. También hay una vía de glutamina (gln) para mover glutamato en la célula glial de regreso a la terminal presináptica. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 7 Sinapsis
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Na GABA Cl Glía
GABAB GPCR
H+ ATP
Canal GABAA
Presináptica
GABA ATP
Cl GABA Na Postsináptica
K Na
FIGURA 75 Una sinapsis de GABA esquemática generalizada. Ésta es similar al esquema de glutamato, pero tiene receptores y transportadores de GABA. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
El glutamato extracelular excesivo mata neuronas al permitir que entre un exceso de Ca2+ a las células, lo que puede llevar a necrosis (muerte celular). Se postula que esta neurotoxicidad desempeña un papel en la apoplejía isquémica, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), enfermedad de Huntington, enfermedad de Alzheimer, y quizá, en algunas formas de epilepsia. La isquemia puede aumentar el glutamato extracelular al limitar el metabolismo oxidativo, el ATP y los gradientes de sodio y, así el movimiento de glutamato en dirección contraria a los receptores.
GABA Y GLICINA El ácido γ-aminobutírico (GABA) y la glicina son los principales neurotransmisores inhibidores en el SNC. La glutamato descarboxilasa (GAD) convierte el glutamato en GABA en el citoplasma de la terminal presináptica. El GABA es empacado y liberado como otros transmisores (figura 7-5). Hay un cotransportador de Na/ GABA que elimina el GABA de la hendidura sináptica. Los receptores GABAA y los receptores de glicina son heterómeros pentaméricos en la superfamilia de nAChR; son permeables a iones Cl–. Los receptores GABAB son GPCR que activan canales Kir (o GIRK). El SNC opera con una magnitud tónica de inhibición que se puede cambiar con diversos fármacos. El muscimol, del hongo Amanita muscaria, es un potente agonista de GABAAR. Los tranquilizantes comunes, como el diazepam, y los barbitúricos, como el fenobarbital, aumentan la abertura de GABAAR. La picrotoxina, un potente convulsivo, bloquea GABAAR. La estricnina, también un convulsivo, bloquea gliR. La toxina tetánica produce una parálisis espástica al bloquear el mecanismo de liberación para GABA y glicina.
AMINAS BIOGÉNICAS Las catecolaminas, serotonina e histamina son aminas biogénicas. Las catecolaminas son la dopamina, norepinefrina (NE) y epinefrina (EPI). Casi todos los efectos que producen estas aminas biogénicas se efectúan por medio de GPCR, a menudo sin producir PSP. Todas son concentradas en vesículas y liberadas por medio de mecanismos similares, pero algunas son liberadas por abultamientos nerviosos, que están en la vecindad de los receptores, pero no en aposición tan estrecha (figura 7-19). Células no nerviosas también liberan EPI e histamina.
CATECOLAMINAS La dopamina y la NE se encuentran en el SNC. La NE es el principal transmisor final del sistema nervioso simpático, y a la EPI la sintetiza y la libera la médula suprarrenal. Las tres son sintetizadas mediante la misma vía, empezando con la hidroxilación de tirosina hacia dihidroxifenilalanina (DOPA), que a continuación es descarboxilada para formar dopamina. La adición de un grupo β-hidroxilo forma NE y, en las células de la médula suprarrenal, la transferencia subsiguiente de un grupo N-metilo forma EPI. La tirosina hidroxilasa (TH) es la enzima limitante. La TH y la dopa descarboxilasa están en el citoplasma de la terminal presináptica. La dopamina es concentrada hacia vesículas, donde la dopamina β-hidroxilasa (DBH) la convierte en NE. La NE es captada de regreso hacia la terminal presináptica por medio de un cotransportador acoplado a Na/Cl; ahí, la desintegra la monoaminooxidasa (MAO) en las mitocondrias, y la catecolamina-O-metiltransferasa (COMT) en el citoplasma.
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SECCIÓN II Fisiología celular
Los receptores de catecolamina son GPCR, y se encuentran en el SNC, el músculo liso, y el corazón. Los receptores adrenérgicos muestran respuesta a NE, o a EPI, o ambas. Hay dos categorías de receptores adrenérgicos: los receptores α-adrenérgicos tienen una afinidad más alta por NE, y los receptores β-adrenérgicos tienen una afinidad más alta por EPI. Sin embargo, hay reactividad cruzada, y ambos receptores mostrarán respuesta a concentraciones más altas de ambos agonistas. En el sistema cardiovascular, los receptores α se encuentran en las células de músculo liso que controlan el diámetro de vasos sanguíneos de pequeño calibre; la NE actúa para constreñir estos vasos. Los receptores β están principalmente en el corazón, y pueden hacer que lata más rápido y más fuerte. La relajación muscular por medio de la activación de receptor adrenérgico ocurre en células de músculo liso en el intestino y los pulmones. Algunas de estas funciones se comentan con mayor profundidad en la sección siguiente. La enfermedad de Parkinson se caracteriza por la pérdida de neuronas dopaminérgicas; su tratamiento, a menudo, incluye DOPA, que puede aliviar parcialmente los síntomas. Los fármacos que bloquean receptores de dopamina se han usado para tratar esquizofrenia; a veces inducen temblores que se parecen a la enfermedad de Parkinson. La reserpina, un tranquilizante temprano, inhibe el transporte de dopamina hacia vesículas. La cocaína bloquea la recaptación de catecolaminas, lo cual prolonga las acciones de estas últimas. Muchos de los remedios de venta sin receta para congestión nasal, como la neosinefrina, activan receptores de catecolamina.
SEROTONINA La serotonina, o 5-hidroxitriptamina (5-HT), se sintetiza a partir del triptófano mediante hidroxilación y descarboxilación. Los receptores de 5-HT funcionan en el intestino en la secreción y el peristaltismo, median la agregación plaquetaria y la contracción de músculo liso, y están distribuidos en todo el sistema límbico del cerebro. En un inicio la serotonina fue identificada como una sustancia en el suero sanguíneo que constreñía vasos sanguíneos, de ahí su nombre. La triptófano hidroxilasa es el paso limitante de la síntesis de 5-HT; en el SNC la triptófano hidroxilasa sólo está presente en neuronas serotoninérgicas. La 5-HT es desactivada por medio de recaptación, y después desintegrada por la MAO en las mitocondrias. Casi todos los receptores de 5-HT son GPCR; los receptores 5-HT3 son canales iónicos. Los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina, como el clorhidrato de fluoxetina se prescriben, por lo regular, como antidepresivos. La dietilamida del ácido lisérgico (LSD) y la psilocina, el metabolito activo de la psilocibina, son alucinógenos que activan receptores de 5-HT.
HISTAMINA Casi toda la histamina en el organismo se libera a partir de mastocitos (células cebadas) (parte del sistema inmunitario) en respuesta a antígenos o lesión tisular. La histamina también es un regulador de la secreción de ácido en el intestino, y actúa como un neurotransmisor en el SNC. La liberación de histamina se asocia con reacciones alérgicas; inicia respuestas inflamatorias, dilata vasos sanguíneos y aumenta la permeabilidad capilar, disminuye la frecuencia cardiaca y contrae músculos lisos en los pulmones. Las células parecidas a
enterocromafines en la mucosa gástrica también liberan histamina, lo que promueve la producción de ácido. La histamina se sintetiza a partir de histidina, se almacena en vesículas, y se libera; a continuación la desintegra la histamina N-metil transferasa. Hay cuatro receptores de histamina diferentes, todos los cuales son GPCR.
PURINAS El ATP está contenido en vesículas sinápticas y se libera con NE en neuronas vasoconstrictoras simpáticas. Induce constricción cuando se aplica de manera directa a los músculos lisos. Los receptores de ATP P2X son canales iónicos que permiten la entrada de Ca2+, y las células también tienen GPCR P2Y; estos receptores también se encuentran en el cerebro, así como receptores P1 para adenosina.
PÉPTIDOS Los neuropéptidos son polipéptidos pequeños que se sintetizan como precursores inactivos de mayor tamaño (propéptidos) y después los dividen endopeptidasas específicas. Puesto que son proteínas, son sintetizados en el cuerpo celular y transportados en vesículas hacia las terminales. No hay mecanismo de recaptación. Los péptidos están menos concentrados que otros neurotransmisores en vesículas, pero tienen afinidad más alta por sus receptores, que son GPCR. Los neuropéptidos son liberados a partir de vesículas grandes de centro denso, mientras que otros neurotransmisores son secretados a partir de vesículas de menor tamaño, más claras. A menudo los neuropéptidos actúan de manera conjunta con neurotransmisores clásicos. No se sabe mucho acerca de la función de casi todos los neuropéptidos en el SNC, excepto los péptidos opiáceos, endorfina, encefalina y dinorfina, que están involucrados en la regulación de la percepción del dolor. Se han identificado tres receptores de opiáceo, al inicio como los sitios que se unen a opiáceos sintéticos, como la morfina. Hay muchos péptidos opioides liberados a partir de neuronas. El péptido que se relaciona con el gen de la calcitonina (CGRP) y la sustancia Y están involucrados en el mantenimiento de la presión arterial. La hormona antidiurética (ADH, que también se conoce como vasopresina) ayuda a controlar la recaptación de agua en los riñones. La oxitocina, la hormona luteinizante (LH) y la hormona estimulante del folículo (FSH) están involucradas en la reproducción. La colecistocinina (CCK), la gastrina y el péptido intestinal vasoactivo (VIP) facilitan la digestión. Todos éstos y muchos más se han identificado como neurotransmisores potenciales en el SNC.
LIBERACIÓN SINÁPTICA Los detalles del proceso de liberación sináptica se están investigando de manera activa. Está claro que el proceso se desencadena por un incremento de la concentración citoplasmática de Ca2+. En muchas sinapsis, cuando llega un potencial de acción presináptico, el Ca2+ entra a la terminal a través de canales Cav. En algunas células sensoriales pequeñas no hay potencial de acción, y el potencial generador sensorial abre los canales Cav. Las vesículas sinápticas pasan por un ciclo que consta de almacenamiento de transmisores, acoplamiento en una zona activa o sitio de libe-
CAPÍTULO 7 Sinapsis
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Na Acoplamiento
Ca
Fusión y liberación
Reciclado
FIGURA 76 Los canales involucrados en la liberación sináptica. Los canales Nav despolarizan la terminación, y los canales Cav permiten que el flujo de entrada de Ca2+ desencadene la liberación. También hay canales KV que repolarizan la membrana y, así, limitan el flujo de entrada de Ca2+. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
ración, fusión con la membrana de superficie y liberación del contenido, recuperación endocitótica y después al almacenamiento de nuevo. En la figura 7-6, cada paso en el ciclo vesicular se ilustra con un cambio de la posición de la vesícula. Sin embargo, en realidad hay poco movimiento en los estados adjuntos. En otras sinapsis, el sitio de liberación es transversal desde un área postsináptica, la cual contiene los canales que son sensibles al transmisor. En la unión neuromuscular (figura 7-9), los canales Cav son adyacentes al sitio de liberación, de modo que el Ca2+ interno sólo necesita estar alto de manera local para causar liberación.
El acoplamiento y la fusión involucran la SNARE o proteína de fijación a factor sensible a N-etilmaleimida (SNAP) —proteína receptora que está presente en ambas membranas antes de la fusión y se asocia con complejos centrales apretados durante la fusión—. En la figura 7-7 se muestra la sinaptobrevina v-SNARE vesicular uniéndose al blanco sintaxina t-SNARE y SNAP-25. La sinaptobrevina es el sustrato de las endopeptidasas contenidas en las toxinas botulínica y tetánica.
Sinaptotagmina Sinaptobrevina v-SNARE Ca
Sintaxina t-SNARE
FIGURA 77 Un posible mecanismo de fusión de vesícula. Las proteínas SNARE acoplan la vesícula, y el Ca2+ se une a la sinaptotagmina para causar fusión. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
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SECCIÓN II Fisiología celular
La fusión estimulada por Ca requiere, Ca2+, la proteína de unión a sinaptotagmina, que está en la membrana vesicular y se une al Ca2+. Un modelo propuesto sugiere que el Ca2+ permite que la sinaptotagmina se una a la membrana superficial y tire de las dos capas lipídicas una hacia otra. El proceso de reciclado devuelve los lípidos y las proteínas al fondo común de vesícula. La vesícula vuelve a formarse como un hoyuelo cubierto con clatrina. Las moléculas de clatrina tienen la forma de un trisquelión, o tres piernas flexionadas. La clatrina forma una superficie cerrada cubierta con pentágonos, y separa de la superficie “por pellizco” la vesícula recuperada.
TRANSPORTE AXOPLÁSMICO Todas las proteínas en la terminal presináptica son sintetizadas en el cuerpo celular, y transportadas quizá 1 m antes de que sean útiles. Además, la neurona tiene mecanismos que transportan algunos materiales en la dirección reversa o retrógrada de regreso hacia el cuerpo celular. Algunos de los mecanismos que se usan para este transporte se utilizan en otras células para llevar material a la periferia de la célula, y para el movimiento de cromosomas durante la mitosis. El transporte axoplásmico se distingue por la dirección en ortógrado y retrógrado. El transporte ortógrado puede subdividirse en rápido (100 a 400 mm/día, o 1 a 5 μm/s) y lento (0.5 a 4 mm/día). El transporte rápido es para vesículas y mitocondrias; el transporte lento es para enzimas solubles y las que constituyen el citoesqueleto. El transporte retrógrado sólo es del tipo rápido. El transporte axoplásmico rápido comprende motores moleculares que hidrolizan ATP y caminan a lo largo de microtúbulos, cilindros huecos largos de 25 nm de diámetro. Se emplean dos clases de motores: cinesinas para el transporte ortógrado, y dineínas para el transporte retrógrado. Los microtúbulos están polarizados, y estos motores pueden detectar la polaridad y moverse en pasos de 8 nm en la dirección apropiada. Los motores tienen dos “pies”, o sitios de interacción con los microtúbulos, y muestran procesividad, o la capacidad para funcionar repetidas veces sin disociarse de su sustrato, el microtúbulo. Las moléculas accesorias se usan para fijar la carga al motor (figura 7-8).
Ortógrado
Cinesina Microtúbulo Dineína Retrógrado
FIGURA 78 Transporte axoplásmico. Los motores de cinesina transportan vesículas hacia las terminales nerviosas. Los motores de dineína transportan diferentes vesículas hacia el cuerpo celular. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
El transporte ortógrado rápido lleva proteínas necesarias a la membrana en la terminal, tanto para las vesículas como para la membrana terminal. Durante el desarrollo, también puede llevar moléculas de adhesión celular que reconocen blancos o los inducen. El transporte retrógrado puede devolver proteínas dañadas para la vía endolítica, y llevar información acerca de eventos de emisión de señales de regreso hacia el cuerpo celular. El transporte retrógrado forma parte de la fisiopatología de varias enfermedades, entre ellas poliomielitis, rabia, tétanos y herpes simple. El virus del herpes entra en terminales nerviosas periféricas y después viaja de regreso hacia el cuerpo celular, donde se replica o entra en latencia. Más tarde puede regresar a la terminación nerviosa mediante transporte ortógrado, y ponerse a sí mismo a disposición para transmisión por contacto a otra persona. La toxina tetánica es transportada de manera retrógrada en motoneuronas hacia las dendritas, y después por vía transináptica a terminales liberadoras de GABA y glicina, donde inhibe la liberación sináptica. El transporte axoplásmico es importante para la regeneración de nervios después de lesión en el sistema nervioso periférico. Por lo general, los nervios en el SNC no se regeneran, aunque investigadores actuales tienen esperanza de que esto cambie en el futuro. Si un axón de nervio periférico se corta o aplasta, la porción distal morirá y pasará por una degeneración walleriana característica conforme el axón es resorbido al cabo de algunas semanas. En el transcurso de algunos días, el cuerpo celular pasa por la reacción de axón, que con frecuencia se llama cromatolisis, debido a un cambio de la tinción en el estudio histológico. El nucléolo se agranda, el retículo endoplasmático rugoso, o ER (sustancia de Nissl), se dispersa, y el núcleo se desplaza; se han activado genes, transcrito RNA y sintetizado proteínas. Mientras mayor es la distancia desde la lesión hasta el cuerpo celular, mayor es la latencia, lo que indica que el transporte retrógrado está involucrado en la emisión de señales para iniciar la reacción axonal. En el sitio de lesión, el extremo que está acoplado al cuerpo celular se volverá a sellar en horas, y aparecerán brotes en un día o dos. La punta cortada se hincha con mitocondrias y ER liso. Los brotes crecen como fibras delgadas. Si la regeneración es exitosa, una de las nuevas fibras encuentra su camino por la vaina del nervio en degeneración distal y reinerva un blanco postsináptico. La fibra a continuación aumentará de diámetro y quedará remielinizada. La tasa de crecimiento de fibra es de alrededor de 1 mm por día, en el rango de transporte axonal lento; ese es el número que debe usarse al estimar tiempos de recuperación. Además de los sistemas basados en microtúbulos, el transporte intracelular también puede ocurrir por medio de motores de miosina que viajan a lo largo de filamentos de actina. La interacción es similar a la descrita en la sección de los capítulos 8 y 9, excepto porque la actina permanece fija y las moléculas de miosina individuales avanzan a lo largo de ella. Hay moléculas adaptadoras que fijan la carga a la miosina.
PROCESOS POSTSINÁPTICOS Hay varios receptores postsinápticos diferentes para cada transmisor; se distinguen por sus secuencias de aminoácidos y, en algunos casos, características farmacológicas. Distintas regiones del sistema nervioso tienen receptores característicos; a veces una célula postsi-
CAPÍTULO 7 Sinapsis náptica individual tendrá múltiples tipos de receptor. Los receptores ionotrópicos son excitadores o inhibidores de acuerdo con su selectividad iónica. Los receptores metabotrópicos pueden hacer, de manera indirecta, que los canales se abran o se cierren, y pueden también modular la actividad de las células de otras maneras. Los PSP se llaman potenciales postsinápticos excitadores (EPSP), si su efecto es hacer que la célula postsináptica tenga más probabilidades de mostrar respuesta con un potencial de acción, o potenciales postsinápticos inhibidores (IPSP), si hacen que la célula postsináptica tenga menos probabilidades de activar un potencial de acción. Cada canal tiene un patrón de selectividad, y permite que iones diferentes fluyan por él con facilidad que difiere. Esto significa que cada canal tendrá un potencial reverso: un potencial al cual no habrá flujo neto de iones a través del canal. Si el potencial de membrana es más positivo que el potencial reverso, fluirá corriente neta hacia afuera de la célula, y tenderá a hiperpolarizarla. Si la membrana es menos positiva o más negativa, la corriente fluirá hacia adentro y tenderá a despolarizar la célula. La corriente que fluye por canales impulsa el potencial de membrana hacia el potencial reverso para ese canal. Casi todas las neuronas en el SNC reciben aferencias que fluctúan constantemente, provenientes de diversas sinapsis, y su potencial de membrana siempre está cambiando. Si una sinapsis abre canales que tienen un potencial reverso más positivo que el umbral para potenciales de acción, producirá un EPSP. Si el potencial reverso es más
negativo que el umbral, el resultado será un IPSP. Si un canal es permeable a un ion único, su potencial reverso es para ese ion el potencial de Nernst (ecuación [4] en el capítulo 4). Si el canal es permeable a múltiples iones, su potencial reverso es el promedio ponderado de los potenciales de Nernst para sus iones (ecuación [6] en el capítulo 4). Los canales nAChR y GluR son casi igual de permeables al Na+ y + K , y su potencial reverso es de alrededor de –10 mV; cuando son activados, hacen EPSP. Los canales GABAAR y gliR son canales de Cl; su potencial reverso es de alrededor de –80 mV. El mAChR cardiaco, por medio de una proteína G, activa un canal Kir (KACh) que tiene un potencial reverso de alrededor de –90 mV. Tanto los canales de Cl– como los de K+ hacen IPSP. Si por alguna razón sucede que la célula sea más negativa que –80 mV, la abertura de canales de Cl despolarizará la célula, pero aún funcionará para evitar que otros canales despolaricen más la célula hasta el umbral.
LA UNIÓN NEUROMUSCULAR, UNA SINAPSIS ESPECIALIZADA Debido a su accesibilidad fácil, la unión neuromuscular (o mioneural) (figura 7-9) es la sinapsis mejor estudiada; es la fuente de gran parte de lo que se sabe acerca de sinapsis. En esta sección se describe el funcionamiento de esta sinapsis y se juntan e ilustran muchas de
Mielina Axón
Célula de Schwann
Mitocondrias
Vesículas sinápticas
Hendidura sináptica
67
Membrana presináptica Membrana postsináptica
Núcleo del músculo
Pliegue sináptico
Miofibrillas
FIGURA 79 La unión neuromuscular. Un nervio mielinizado termina en una región especializada de un músculo esquelético (coloreado). (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
68
SECCIÓN II Fisiología celular
las ideas antes introducidas de manera más abstracta. La unión neuromuscular despierta considerable interés clínico. La miastenia grave es una enfermedad que incapacita la unión neuromuscular; hay otras patologías y varios fármacos y toxinas que establecen como blanco la unión. La unión neuromuscular proporciona una valoración conveniente para el anestesiólogo que evalúa la recuperación luego de inmovilización muscular para intervención quirúrgica. Una motoneurona única controla 3 a 1 000 células musculares. Cada célula muscular recibe aferencias que provienen de una motoneurona. Las motoneuronas y todas sus células musculares funcionan juntas como una unidad motora. En personas sanas, un potencial de acción en la motoneurona producirá un EPSP grande en todas sus células musculares, de magnitud suficiente para exceder mucho el umbral de las células musculares y producir potenciales de acción, y contracción. El SNC regula el movimiento al elegir cuáles unidades motoras activar. Las unidades motoras de menor tamaño producen movimientos más finos. En la terminación nerviosa, el axón pierde su mielina y se disemina hacia afuera para formar la placa terminal motora, que se denomina así por su aspecto anatómico. Las terminales nerviosas contienen muchas mitocondrias y vesículas sinápticas de 40 nm de diámetro, que contienen ACh. La terminal nerviosa está separada del músculo por una brecha de 50 nm, la hendidura sináptica, que contiene una lámina basal. La membrana muscular contiene AChR y AChE. En micrografías electrónicas de transmisión, las membranas tanto presináptica como postsináptica aparecen engrosadas, lo que indica la presencia de canales y otras proteínas. La transmisión neuromuscular puede describirse como un proceso de 10 pasos: 1) un potencial de acción entra a la terminal presináptica; 2) la terminal nerviosa es despolarizada; 3) la despolarización abre canales Cav; 4) entra Ca2+ a la célula, y se mueve en favor de su gradiente electroquímico; 5) el Ca2+ actúa sobre un sitio de liberación, quizá sinaptotagmina, lo que hace que vesículas sinápticas se fusionen con la membrana presináptica; 6) alrededor de 200 vesículas liberan su ACh hacia la hendidura sináptica; 7) la ACh en la hendidura sináptica: a) se difunde hacia afuera de la hendidura, b) es hidrolizada por AChE hacia acetato y colina, o c) interactúa con AChR sobre la membrana postsináptica; 8) los AChR activados son muy permeables al Na+ y K+, y un poco permeables al Ca2+; por ende, un flujo de entrada neto de carga positiva hacia la célula muscular despolariza la membrana muscular en la región de la placa terminal; 9) cuando la membrana muscular se despolariza hasta el umbral, se desencadena un potencial de acción, que se propaga en ambas direcciones hasta los extremos de la célula muscular (el enlace entre excitación y contracción musculares se comenta en la sección que sigue), y, por último, 10) la colina se recicla hacia la terminal nerviosa, el Ca2+ es bombeado hacia afuera de la terminal nerviosa, y las vesículas son recicladas y vueltas a llenar.
REGISTRO DEL POTENCIAL DE PLACA TERMINAL Si se inserta un microelectrodo en una fibra muscular cerca de la unión neuromuscular, se medirá un potencial de reposo de alrededor de –90 mV. Si se estimula el nervio y se evita que el músculo se contraiga mediante estiramiento extremo, se observará que el potencial de membrana cambia, como se muestra en el trazo continuo en
FIGURA 710 Un potencial de placa terminal y potencial de acción en la unión neuromuscular (izquierda) y a 2 cm (derecha). Las líneas discontinuas indican respuestas en Ca2+ bajo (véase el texto). (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
el lado izquierdo de la figura 7-10. Si, en lugar de eso, el electrodo se coloca a varios centímetros de la unión neuromuscular, se observará el potencial que se muestra en el trazo de la derecha. Si se disminuye la concentración de Ca2+ en el baño, o se aumenta la concentración de Mg2+, y se estimula de nuevo el nervio, el potencial en la unión neuromuscular cambiará como se muestra en el trazo discontinuo. En estas condiciones no habrá cambio del potencial de membrana a varios centímetros de la unión. El trazo continuo a la izquierda muestra un potencial de acción superpuesto sobre un potencial de placa terminal (EPP). Hay una despolarización inicial debida a una entrada neta de carga positiva a través de AChR, que fue activado por la ACh liberada. Cuando el potencial alcanzó alrededor de –50 mV, se inició un potencial de acción. En presencia de Ca2+ normal el EPP es de tamaño 2 o 3 veces mayor que el necesario para despolarizar la membrana muscular hasta el umbral. El potencial de acción puro se observa en el trazo de la derecha; puede registrarse al estimular eléctricamente un extremo del músculo o al colocar el electrodo de registro a algunos centímetros de la placa terminal. El trazo discontinuo a la izquierda muestra un EPP con amplitud reducida. El EPP no es visible a algunos centímetros de la placa terminal (derecha). Una reducción del Ca2+ extracelular disminuye la liberación de ACh y, así, aminora el EPP. Un incremento del Mg2+ reduce la liberación de transmisor al disminuir la entrada de Ca2+ a través de canales Cav. Estos efectos que se oponen del Ca2+ y Mg2+ se observan en todas las sinapsis químicas que se examinaron; esto ahora se considera una de las pruebas para identificar una sinapsis química. Las concentraciones de Ca2+ y Mg2+ tienen diferentes efectos sobre la excitabilidad o el umbral para potenciales de acción sobre las células nerviosas y musculares. La reducción de Ca2+ hace a las células más excitables o que tengan un umbral más negativo, o requiere una despolarización de menor magnitud para alcanzar el umbral para un potencial de acción; éste es un efecto sobre los canales Nav; en presencia de Ca2+ bajo, los canales Nav se abrirán a potenciales más negativos. El Ca2+ y Mg2+ tienen una acción sinérgica sobre los canales Nav; tienen acciones que se oponen sobre la transmisión neuromuscular. En clínica, los efectos de la hipocalcemia son hiperexcitabilidad y potenciales de acción espontáneos en nervio y músculo. Estos efectos se observan cuando aún hay suficiente Ca2+
1 mV
CAPÍTULO 7 Sinapsis
10 ms
69
total se liberan alrededor de 200 000 vesículas, lo que es igual al número que se observa mediante el microscopio electrónico en una unión neuromuscular no estimulada. Después de tratamiento con BWSV, no hay vesículas visibles. El BWSV paraliza al agotar las vesículas sinápticas de terminales nerviosas; puede ser mortal si afecta las terminaciones nerviosas que controlan la respiración.
INTERACCIÓN TRANSMISORRECEPTOR
FIGURA 711 Algunos potenciales de placa terminal miniatura (MEPP) que se observan al estimular cuatro veces una unión neuromuscular bañada en Ca2+ bajo. El segundo MEPP en el trazo inferior fue espontáneo. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
para apoyar suficiente liberación de ACh, de modo que todo potencial de acción nervioso lleve a un potencial de acción muscular. En este caso de Ca2+ bajo y Mg2+ alto, el EPP no es suficientemente grande como para alcanzar umbral y desencadenar un potencial de acción. Los potenciales de acción se propagan de manera activa; el EPP se disemina de manera pasiva y no será visible a algunos centímetros de la unión neuromuscular. Estos dos potenciales son producidos por la actividad de diferentes canales que tienen propiedades farmacológicas que difieren. El curare bloqueará los AChR y el EPP sin afectar el potencial de acción que se observa después de estimulación eléctrica directa del músculo. Una toxina de un caracol cono (conotoxina μ) bloqueará el potencial de acción muscular, pero no el EPP. La conotoxina μ bloquea canales Nav musculares, pero no canales Nav de nervios, que son un producto de gen diferente. Si la proporción Ca2+/Mg2+ es baja, la respuesta a la estimulación aparecerá como en la figura 7-11. Cada trazo representa la respuesta a una estimulación que se repite cada 5 s; tres de los trazos muestran un EPP pequeño; en el tercer intento no hubo respuesta. La primera respuesta tiene alrededor de 1 mV de alto; la segunda y cuarta respuestas son de alrededor de 0.5 mV. Cuando este experimento se repitió muchas veces, se encontró que las respuestas estuvieron cuantizadas con una respuesta de unidad de alrededor de 0.5 mV. Es decir, hubo muchas respuestas de 0.5, 1 y 1.5 mV, pero muy pocas con amplitudes interpuestas. Además, a veces hay respuestas de 0.5 mV espontáneas sin estimulación alguna; una de éstas se captó en el cuarto trazo. Estos potenciales de placa terminal miniatura (MEPP) representan la respuesta postsináptica a la liberación de 1, 2 o 3 cuantos de ACh. Cada cuanto es el contenido de una vesícula única. Es imposible conocer el número exacto de vesículas liberadas en cualquier estimulación particular; sólo puede predecirse el número promedio o el contenido cuántico medio. El EPP en condiciones de Ca2+/Mg2+ normales es la respuesta a alrededor de 200 cuantos. La tasa promedio de MEPP espontáneo es de alrededor de una vesícula/s. En un EPP normal, las 200 vesículas son liberadas en el transcurso de 1 ms, lo que significa que la estimulación aumentó 200 000 veces la tasa de liberación. Si se aplica BWSV a una unión neuromuscular, la frecuencia de MEPP aumenta a algunos cientos por segundo durante alrededor de 30 min y después se suspende. En
El AChR nicotínico en la unión neuromuscular tiene cinco subunidades, cada una con cuatro segmentos TM. Dos de las subunidades se llaman subunidades α y se unen a ACh en las interfases α-γ y α-δ cerca de la parte superior de la molécula, a alrededor de 5 nm desde el centro de la membrana. El canal a continuación pasa por un cambio conformacional que se transmite a través de la molécula para abrir el poro, con más probabilidad al hacer que los segmentos TM M2 se alejen del eje del poro, lo que aumenta el tamaño de este último. El poro abierto permite el paso de Na+ y K+ y, en menor grado, de Ca2+. El poro permanece abierto alrededor de 1 ms y pasan alrededor de 20 000 iones a una tasa de 2 × 107/s, lo que equivale aproximadamente de 3 pA. Si se captura un AChR único en una placa de membrana y se mantiene con un potencial de –90 mV, la aplicación de ACh hará que el canal se abra y se cierre varias veces; cada abertura aparece como un pulso de corriente de 3 pA, de duración variable, y promedia alrededor de 1 ms. Un cuanto único abre aproximadamente 2 000 canales; 200 cuantos abren alrededor de 400 000. Una unión neuromuscular tiene muchos más canales, aproximadamente 20 millones; así, sólo una pequeña fracción se usa en cualquier momento. El número de canales abiertos es proporcional a la concentración de ACh al cuadrado, y al número efectivo de receptores. En la figura 7-12 se muestra un esquema cinético para la reacción. El receptor puede abrirse con 1 o 2 moléculas de ACh unidas; permanece abierto unas 10 veces más tiempo con dos unidas. Es la concentración de R • 2ACh la que es proporcional a la concentración de ACh al cuadrado: Número de canales abiertos = k [R][ACh]2
(1)
DESENSIBILIZACIÓN Si un AChR queda expuesto a ACh de manera continua durante varios minutos, su respuesta se lentificará y las aberturas se harán menos frecuentes. Si se agrega ACh al baño que contiene una unión neuromuscular, el potencial de membrana muscular se despolariza-
R
3r"$I
3r"$I
$FSSBEP
R* r"$I
R* r"$I
"CJFSUP
FIGURA 712 Un esquema cinético de la reacción entre la acetilcolina y el receptor de acetilcolina nicotínico. El receptor (R) se puede unir a dos moléculas de acetilcolina. Una vez que la ACh se une a los receptores se pueden abrir (R*) y permitir el paso de iones. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)
70
SECCIÓN II Fisiología celular La serpiente Bungarus paraliza su presa con α-bungarotoxina, que se une de manera irreversible a AChR y evita su abertura. La bungarotoxina se ha marcado con fluorescencia y se usa experimentalmente para identificar nAChR y ubicarlos.
10 μM ACh
10 mV 1 min
MIASTENIA GRAVE FIGURA 713 Desensibilización de receptores de acetilcolina (AChR). Con la exposición prolongada a ACh, los AChR primero se abren y después entran en un estado desensibilizado y cerrado en el cual ya no muestran respuesta a la ACh. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
rá, pero la respuesta alcanzará un máximo y después declinará (figura 7-13). Esta declinación se llama desensibilización; la molécula de AChR ha entrado a un estado desactivado desde el cual no se abre. Esto es un poco similar desde el punto de vista funcional a la desactivación de canales Nav, excepto porque la evolución temporal, el agente que causa la desactivación, y la base molecular de los canales, son por completo diferentes. La desensibilización quizá no ocurre con el uso normal de uniones neuromusculares, pero puede convertirse en un problema cuando se usan fármacos que bloquean la AChE. Un paciente con AChR sensibilizado puede quedar paralizado y ser incapaz de respirar debido a la falta de AChR funcionales.
ALGUNOS FÁRMACOS QUE ACTÚAN EN LA UNIÓN NEUROMUSCULAR El D-tubocurare (o D-tubocurarina) es un bloqueador neuromuscular clásico, descubierto como un veneno de flechas de Sudamérica. El curare se une a AChR de manera reversible y evita que la ACh abra los canales. Después de aplicación de curare, el EPP disminuye de tamaño; si hay suficiente curare, el EPP se hace tan pequeño que ya no desencadena un potencial de acción, de modo similar a la respuesta representada con una línea discontinua en la figura 7-10, y la unión es bloqueada efectivamente. Las dosis más altas de curare pueden eliminar el EPP. El curare reduce el EPP al disminuir el número de receptores disponibles para mostrar respuesta a la ACh. El curare o un fármaco relacionado con frecuencia se usa durante intervención quirúrgica para inmovilizar músculos; también puede facilitar la intubación traqueal y la ventilación mecánica. Las anticolinesterasas, como la neostigmina y la fisostigmina, se combinan con AChE y evitan la hidrólisis de ACh, lo que lleva a un EPP de mayor magnitud. La neostigmina se usa para acelerar la recuperación luego de los efectos del curare, y para reducir los síntomas de miastenia grave. La neostigmina se asocia con peligros; un exceso de ACh puede llevar a desensibilización de los receptores restantes. Asimismo, el organismo usa ACh para lentificar la frecuencia cardiaca y liberar saliva; ambos de estos efectos pueden aumentarse por la fisostigmina. El botulismo es una intoxicación alimentaria en potencia mortal causada por la bacteria anaerobia Clostridium botulinum. Algunas de las toxinas liberadas por este microorganismo son endopeptidasas, que son captadas por células nerviosas y dividen la sinaptobrevina, lo que evita la liberación de transmisor. Las toxinas purificadas se usan en clínica para prevenir transmisión neuromuscular no deseada.
La miastenia grave es una enfermedad asociada con debilidad muscular y fatigabilidad con el esfuerzo. Es una enfermedad autoinmunitaria que lleva a la destrucción de AChR. Los pacientes pueden tener sólo 10 a 30% del número de AChR que se encuentran en individuos sanos. El tratamiento con anticolinesterasas aumenta la cantidad de ACh disponible, lo que hace más probable que se activen los AChR restantes (ecuación [1]). Es peligroso administrar demasiada anticolinesterasa, porque puede llevar a desensibilización de los AChR y debilidad adicional. Si esta debilidad se malinterpreta como terapia insuficiente con anticolinesterasa, puede surgir un asa de retroacción positiva trágica que lleva a crisis miasténica.
SÍNDROME DE LAMBERTEATON El síndrome de Lambert-Eaton se observa con una enfermedad autoinmunitaria que reduce el número de canales Cav en la terminal presináptica. Con el esfuerzo prolongado, estos pacientes ganan fuerza, lo opuesto de los pacientes miasténicos. La prolongación de los potenciales de acción presinápticos con fármacos que bloquean canales KV, como la diaminopiridina, puede aliviar algunos de los síntomas. La despolarización prolongada abre los canales Cav restantes durante un tiempo más prolongado, lo que permite más entrada de Ca2+ y, por ende, más liberación. Si el experimento que se muestra en la figura 7-11 se efectúa en estas uniones neuromusculares, se encontrará que tienen un contenido cuántico más bajo, es decir, liberan un menor número de vesículas por cada estímulo. Esto contrasta con la miastenia grave, que mostrará el contenido cuántico normal, pero un MEPP de menor magnitud, la despolarización por cada cuanto.
ESTIMULACIÓN REPETITIVA La cantidad de transmisor liberada por una sinapsis no es constante de un impulso a otro, sino que depende del antecedente de actividad. Si el nervio que va a una unión neuromuscular es estimulado una vez cada 10 s o a intervalos de tiempo mayores, liberará de manera constante alrededor de 200 vesículas. Si la tasa de estimulación se cambia repentinamente a 50/s, que es aproximadamente la tasa que usa el SNC para causar contracción muscular normal, la cantidad liberada por cada impulso aumentará durante el primer medio segundo y después disminuirá (figura 7-14). El incremento, que se conoce como facilitación, se relaciona con una acumulación de calcio residual en la terminal nerviosa. Se cree que el decremento, llamado depresión, refleja un agotamiento de vesículas en los sitios de liberación. Esta variación no afecta el funcionamiento de la unión neuromuscular en un individuo sano. Cada uno de esos impulsos nerviosos libera ACh para producir un EPP de magnitud suficiente para desencadenar un potencial de acción muscular. Sin embargo, la persona miasténica puede tener transmisión neuromuscular funcio-
CAPÍTULO 7 Sinapsis
Facilitación X Normal
1
Depresión
40
80 Impulsos
120
FIGURA 714 Facilitación y depresión de la transmisión sináptica en la unión neuromuscular. Con la estimulación repetitiva la cantidad de transmisor liberado por cada estímulo cambia; primero aumenta y más tarde disminuye. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
nal sólo al principio de la tarea, y experimentar debilidad a medida que ocurre depresión con un esfuerzo prolongado y la cantidad de ACh liberada disminuye por debajo de la que se necesita para desencadenar un potencial de acción muscular. Una anticolinesterasa con una duración de acción breve, el cloruro de edrofonio, con frecuencia se utiliza como una prueba para miastenia grave en pacientes que muestran debilitación rápida cuando se les solicita que hagan una contracción sostenida.
Cuando se suspende el estímulo de 50/s, hay un incremento de la cantidad de transmisor que puede liberarse con un impulso nervioso único (figura 7-15). El nervio se estimuló una vez cada 30 s antes y después de la estimulación tetánica. Durante el tétanos, la liberación
PTP
X Normal
1
2
3
4
Minutos
FIGURA 715 Potenciación postetánica (PTP) de la transmisión sináptica en la unión neuromuscular. Después del final de un periodo de estimulación repetitiva, la cantidad de transmisor liberado por estímulos poco frecuentes subsiguientes aumenta durante varios minutos. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
aumentó y disminuyó, como en la figura 7-14. Después del tétanos, a medida que la sinapsis se recuperó luego de depresión, se observó una potenciación postetánica (PTP) que duró varios minutos. La PTP también se relaciona con aumento de la concentración residual de Ca2+ en la terminal nerviosa, pero tiene un inicio y una declinación más lentos que la facilitación. La PTP se usa como un procedimiento diagnóstico después de procedimientos quirúrgicos cuando se han usado curare u otros bloqueadores neuromusculares para evitar movimiento no deseado. El anestesiólogo administrará al paciente inhibidores de la colinesterasa, pero desea saber cuándo se ha administrado suficiente inhibidor a fin de evitar administrar demasiado y de sensibilizar los AChR. El anestesiólogo repetirá el experimento que se muestra en la figura 7-15; estimulará la rama tenar del nervio mediano del paciente y palpará la fuerza de la contracción de los músculos tenar. Se administran dos descargas eléctricas antes del tétanos y después una 30 s más tarde. Bajo efectos profundos del curare, ninguna de éstas producirá una contracción palpable. A medida que más ACh queda disponible mediante bloqueo de la esterasa, el estímulo posterior al tétanos dará una respuesta de mayor tamaño que las dos anteriores al tétanos porque será la primera con un EPP suficientemente grande como para excitar el músculo. El punto terminal es cuando se ha administrado bastante esterasa, de modo que las tres respuestas son iguales porque los tres EPP están por arriba del umbral para la activación muscular.
SINAPSIS DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO
POTENCIACIÓN POSTETÁNICA
1
71
La sistema nervioso autónomo (SNA) tiene dos divisiones, ambas con dos sinapsis fuera del SNC (figura 7-16). La sinapsis más cercana al SNC se denomina la sinapsis ganglionar; los nervios que entran a los ganglios y salen de los mismos se llaman preganglionares y posganglionares. Los ganglios simpáticos yacen en una cadena adyacente a la columna vertebral; los ganglios parasimpáticos están cerca de los órganos terminales donde ocurre la segunda sinapsis. Las segundas sinapsis están sobre músculos lisos o células cardiacas o células de glándulas. Muchos tejidos reciben inervación tanto simpática como parasimpática. El transmisor primario en la sinapsis ganglionar de ambas divisiones es la ACh; los receptores son nAChR nicotínicos que son pentámeros heteroméricos de productos de gen relacionados, pero diferentes que los nAChR del músculo esquelético. Los receptores ganglionares son menos sensibles al curare y son bloqueados con mayor facilidad con hexametonio. El transmisor posganglionar primario en el sistema nervioso simpático es la NE, y hay dos categorías de GPCR en las células postsinápticas que se llaman receptores α y β-adrenérgicos. El receptor posganglionar primario en la división parasimpática es la AChR, y los receptores son mAChR muscarínicos, que también son GPCR, pero en general con proteínas G distintos de los receptores de NE. Por lo general, se describe que las sinapsis ganglionares se comportan más o menos como la unión neuromuscular. Sin embargo, la situación es más complicada; las neuronas postsinápticas tienen dendritas con más de una terminación nerviosa presináptica en ellas. Al analizar los transmisores peptídicos que están en esas célu-
72
SECCIÓN II Fisiología celular
SNC ACh
Parasimpática
ACh
Preganglionar
ACh
Simpática Posganglionar
Blanco
NE Blanco
ACh Epinefrina
Motora
ACh
Músculo
FIGURA 716 Esquema de las fibras eferentes del sistema nervioso autónomo y las motoneuronas. De arriba a abajo: parasimpática, simpática, médula suprarrenal, motoneurona. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
las junto con sus transmisores clásicos, se distinguieron diferentes subpoblaciones de células presinápticas y postsinápticas. Las células posganglionares también tienen mAChR que producen un EPSP lento mediante cierre de un canal de K. En los ganglios también hay células pequeñas, muy fluorescentes, que están inervadas por fibras preganglionares y liberan NE o dopamina. Si se considera todo lo anterior, parece que debe llevarse a cabo algún cálculo en los ganglios, más que el simple circuito de cruce que se observa en la unión neuromuscular. Las sinapsis entre las células posganglionares y los órganos terminales son distintas de las que se encuentran en la unión neuromuscular. Los procesos presinápticos son similares, pero las células posganglionares hacen sinapsis “de paso” sobre blancos tisulares a lo largo del axón. Las vesículas sinápticas se almacenan en varicosidades del nervio, que continúan a otras varicosidades antes de llegar a su terminal. La activación de mAChR por el SNA aumenta el tono y la motilidad GI, incrementa el tono de la vejiga urinaria y su motilidad, aumenta la salivación y la sudoración, constriñe bronquiolos, y disminuye la frecuencia cardiaca y la presión arterial. El SNA activa receptores α, β1 y β2-adrenérgicos, y los receptores α-adrenérgicos incrementan la presión arterial. Los receptores β1-adrenérgicos aumentan la frecuencia cardiaca y la fuerza de contracción y la presión arterial. Los receptores β2-adrenérgicos dilatan los bronquiolos en los pulmones. El mecanismo de los efectos sobre los músculos cardiaco y liso se comenta en la sección siguiente. Se han utilizado muchos fármacos agonistas y antagonistas para controlar estos procesos, algunos con más especificidad que otros. Así, hay agonistas α y bloqueadores β específicos. Las anfetaminas y la cocaína tienen un efecto adrenérgico indirecto al estimular la liberación de NE. Algunos compuestos, como la efedrina, tienen efectos adrenérgicos tanto directos como indirectos. La atropina es el antagonista de mAChR arquetípico; sus efectos son los opuestos a los que se atribuyen a la ACh antes mencionados. En muchos sitios hay una
liberación tónica tanto de ACh como de NE desde el SNA, de modo que el bloqueo de un grupo de receptores puede producir efectos similares a la activación del otro.
SINAPSIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL El SNC del ser humano tiene miles de millones de neuronas, con billones de sinapsis entre ellas. Una neurona única puede tener miles de aferencias tanto excitadoras como inhibidoras; algunas neuronas de mayor tamaño tienen más de 100 000 terminaciones sobre ellas. Para dar cabida a esta convergencia de aferencias sinápticas, casi todas las neuronas tienen un árbol dendrítico que expande mucho el área disponible para el contacto sináptico. El cuerpo celular (soma) y la región inicial del axón (montículo del axón) integran las señales sinápticas que llegan, y determinan cuándo y qué tan a menudo la neurona activará potenciales de acción (figura 7-17). El axón transporta la eferencia de la neurona al grupo siguiente de neuronas o a células de músculo esquelético si es una motoneurona. Por lo general, sólo sale un axón del cuerpo celular, pero más tarde se ramifica para permitir que la neurona haga sinapsis con otras células. Esta divergencia de información, combinada con la convergencia de muchas aferencias hacia una neurona, imparte al SNC gran parte de su poder de cálculo. Cada neurona en el SNC actúa como una o más computadoras pequeñas. Si bien cada célula realiza sus cálculos en milisegundos, millones de veces más lento que la unidad de procesamiento central de una computadora moderna, los miles de millones de neuronas que operan en paralelo hacen que el SNC descolle en la comparación. El SNC es capaz de crear cada pensamiento en la historia registrada, mientras que al mismo tiempo regula tanto la ambulación como mascar chicle. Las sinapsis hacen posible esto. El aprendizaje y la memoria se logran con la modificación de sinapsis.
CAPÍTULO 7 Sinapsis
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Los axones convergen sobre la neurona
Dendritas
Las aferencias sinápticas cubren casi toda la superficie del soma y las dendritas
Soma
Montículo o segmento inicial de axón Axón
Las sinapsis divergen
FIGURA 717 La convergencia y divergencia de sinapsis en el SNC. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
Hay dos tipos generales de sinapsis en el SNC: eléctricas y químicas. Las sinapsis eléctricas operan mediante flujo directo de corriente eléctrica desde la neurona presináptica hacia la neurona postsináptica a través de canales de unión intercelular comunicante (conexión comunicante) entre las membranas de las dos células (figura 7-18). No hay neurotransmisores involucrados, y las sinapsis eléctricas pueden tener menos retraso sináptico que las sinapsis químicas. Sin embargo, a diferencia de las sinapsis químicas, las sinapsis eléctricas no pueden amplificar la señal, ni revertir la dirección del flujo de corriente. Las uniones intercelulares comunicantes, que funcionan como sinapsis eléctricas y permiten que potenciales de acción fluyan de manera selectiva de una célula a otra, también conectan células en el corazón y algunos tipos de músculo liso.
FIGURA 718 Una sinapsis eléctrica. La corriente pasa directamente de la célula presináptica a la postsináptica a través de canales célula-célula especializados. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
Hay dos tipos generales de sinapsis químicas en el SNC: excitadoras e inhibidoras. Las sinapsis excitadoras generan EPSP que despolarizan la membrana hacia el umbral. Las sinapsis inhibidoras generan IPSP que hiperpolarizan la membrana o se resisten a la despolarización hasta el umbral. Cada uno de estos tipos puede subdividirse en canales iónicos quimiosensitivos (o receptores ionotrópicos) y canales iónicos enlazados a proteína G (o receptores metabotrópicos). Los canales iónicos quimiosensitivos típicamente dan lugar a eventos sinápticos rápidos que duran algunos milisegundos; los canales iónicos enlazados a proteína G pueden producir efectos durante cientos de milisegundos.
INTEGRACIÓN DE CORRIENTES SINÁPTICAS Las sinapsis excitadoras e inhibidoras inyectan corriente (positiva o negativa) en células. Estas corrientes fluyen hacia el cuerpo celular y se suman. Los IPSP se diseminan de manera pasiva hacia el sitio de inicio de la espiga o la parte de la célula con el umbral más bajo debido a las propiedades de cable de la célula. Las sinapsis más distales estarán disminuidas en comparación con las que están cerca del sitio. La célula produce el sitio de inicio de espiga al controlar la densidad local de canales Nav. A menudo el sitio de inicio de la espiga es el cono axónico cerca del inicio del axón (figura 7-17) o en el primer nodo de Ranvier. Dado que los PSP duran entre varios y muchos milisegundos, pueden sumarse unos con otros aun cuando no ocurren de manera sincrónica; esto se llama suma temporal. Los efectos de sinapsis en diferentes ubicaciones sobre la misma célula postsináptica también pueden sumarse; esto se llama suma espacial. La suma espacial es ponderada de manera inversa por la distancia desde la sinapsis hasta el sitio de inicio del potencial de acción.
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SECCIÓN II Fisiología celular
Hendidura sináptica Espina postsináptica sobre dendrita
Axón
Terminal nerviosa presináptica Vesículas sinápticas
Densidad postsináptica
FIGURA 719 Una sinapsis del SNC. Éstas son menos complejas que las sinapsis en la unión neuromuscular (figura 6-9). (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)
En la figura 7-19 se presenta un esquema de una sinapsis química en el SNC. La terminal presináptica tiene alrededor de 1 μm de diámetro y contiene mitocondrias y vesículas sinápticas llenas con neurotransmisor. La despolarización de la terminal abre canales Cav, y fluye Ca2+ en favor de su gradiente electroquímico para actuar sobre la sinaptotagmina y desencadenar la fusión de algunas vesículas con la membrana presináptica para producir exocitosis del neurotransmisor. A continuación la membrana se recicla y las vesículas se vuelven a llenar. Los receptores postsinápticos a menudo están sobre protrusiones desde dendritas, llamadas espinas, aunque también se encuentran sinapsis sobre la vaina dendrítica, el cuerpo de la célula neuronal y otras terminaciones sinápticas. Las sinapsis en el SNC comparten muchas características con la unión neuromuscular, pero difieren en varios aspectos importantes. Las sinapsis en el SNC son de tamaño mucho menor y liberan menos vesículas, típicamente menos de cinco por cada impulso, en comparación con 200 en la placa terminal motora. En el SNC, las hendiduras sinápticas son más estrechas, de alrededor de 20 nm, y las cadherinas y otras moléculas de adhesión celular abarcan la brecha. La ACh es el transmisor en la unión neuromuscular; hay una amplia variedad de transmisores en el SNC. El EPP siempre es excitador y suficientemente grande como para llevar la membrana muscular al umbral; las sinapsis en el SNC son excitadoras o inhibidoras, y el umbral se alcanza con la combinación de cientos de EPSP. Hay algunas sinapsis excepcionales en el SNC. En el cerebelo, un axón de fibra trepador puede hacer docenas de sinapsis sobre una célula de Purkinje. En el cáliz de Held, en la vía auditiva, la terminación presináptica forma una cubierta con tallos digitiformes que envuelven la neurona postsináptica, y cubren alrededor de 40% de su soma. En estas dos sinapsis un impulso presináptico único libera cientos de cuantos, y el EPSP que resulta es lo bastante grande como para desencadenar un potencial de acción postsináptico. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el SNC. Hay varios receptores de glutamato postsinápticos, tanto canales como GPCR. Los canales pueden agruparse en dos tipos principales, canales NMDA y no NMDA, de acuerdo con su sensibilidad al agonista sintético N-metil-d-aspartato. Ambos tipos muestran respuesta al glutamato. Los canales no NMDA pueden llamarse canales de
AMPA, quisqualato, o kainato, de acuerdo con cuál de estos agonistas no fisiológicos los abre. Los canales no NMDA generan EPSP rápidos que duran alrededor de 5 ms. Cuando son activados por glutamato, los canales no NMDA permiten que el Na+ y K+ fluyan a través de sus poros. Cada ion se mueve en la dirección que tenderá a llevar el potencial de membrana a su potencial de equilibrio de Nernst. Dado que ambos se mueven, el potencial de membrana tiende a aproximarse al promedio de los dos potenciales de equilibrio, que es de alrededor de –10 mV. Este potencial, donde las dos corrientes iónicas son iguales, se llama potencial reverso para el canal. Cuando estos canales se abren a potenciales más negativos que el potencial reverso, la tendencia a que el Na+ entre a la célula dominará, y la membrana se despolarizará hacia el potencial reverso. Si el potencial inicial fuera más positivo que el potencial reverso, los iones K+ dominarían, y la célula se hiperpolarizaría hacia el potencial reverso. Los canales receptores NMDA generan EPSP que duran cientos de milisegundos. Los canales NMDA abiertos permiten que el Na+ y el K+, y el Ca2+, pasen a través de sus poros. En presencia de glutamato, los canales de NMDA sólo se abren si la célula postsináptica también se despolariza con algún otro medio. Este control doble de la entrada de Ca2+ tiene un papel clave en el aprendizaje (véase más adelante). El GABA es el principal transmisor inhibidor en el cerebro. La glicina es un transmisor inhibidor en el tallo encefálico y la médula espinal. El GABA abre canales GABAA de manera directa, lo cual permite que iones Cl– pasen a través de sus poros. El GABA también puede causar inhibición por medio de receptores GABAB, que son GPCR que llevan a la abertura de canales de K. El potencial reverso para canales GABAA está en el potencial de Nernst para Cl–, a alrededor de –80 mV. Si la membrana es más positiva que ECl, entrará Cl– a la célula y hará más negativo el potencial de membrana, lo cual hará menos probable que inicie un potencial de acción. Las benzodiazepinas, como el diazepam y los barbitúricos, aumentan la probabilidad de abertura de GABAAR activados. Ambos se usaron como sedantes y anticonvulsivos. Los anestésicos generales, como éter, cloroformo y halotano aumentan la duración de IPSP, y disminuyen la amplitud de EPSP y la duración de los mismos.
SNC, NEUROTRANSMISORES MODULADORES En el SNC, la ACh, NE, dopamina y serotonina actúan sobre todo como moduladores difusos de actividad; actúan en marcos de tiempo que son largos, en comparación con los potenciales de acción, en lugar de estar involucrados en tareas separadas específicas. Cada uno de estos neurotransmisores tiene su propio juego de neuronas y blancos; algunas de estas neuronas pueden influir sobre más de 100 000 neuronas postsinápticas. Los receptores postsinápticos son metabotrópicos y alteran la capacidad de respuesta de las neuronas postsinápticas por medio de vías de segundo mensajero. También hay nAChR ionotrópicos en el SNC, pero hay 10 a 100 veces más mAChR. Los sistemas moduladores de ACh y NE forman parte del sistema activador reticular ascendente que despierta el prosencéfalo en respuesta a estímulos. De manera general, los sistemas moduladores desempeñan un papel en el SNC similar al papel que desempeña el SNA en el resto del cuerpo.
CAPÍTULO 7 Sinapsis
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Axón
B A
Neurona C
FIGURA 720 La inhibición presináptica puede ocurrir por una sinapsis (A y B) sobre otra terminación sináptica.
(Modificada con autorización de
Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
INHIBICIÓN PRESINÁPTICA Algunas sinapsis del SNC actúan de manera directa sobre otras terminaciones sinápticas en lugar de sobre dendritas o cuerpos celulares (figura 7-20). La terminal A libera GABA sobre la terminal B, lo que activa canales de Cl que tienden a hiperpolarizar la terminal B. Si un potencial de acción llega en B mientras los canales de Cl están abiertos, la amplitud del potencial de acción se reducirá, de modo que abrirá menos canales Cav y, por ende, la terminal B liberará menos vesículas, y tendrá un efecto de menor magnitud sobre la neurona C.
TRANSMISORES QUÍMICOS LIBREMENTE DIFUSIBLES RETRÓGRADOS Además de los transmisores clásicos que son liberados a partir de vesículas y se unen a receptores, hay mensajeros químicos en el SNC con un modo de operación diferente. El óxido nítrico (NO) no se almacena, sino que más bien se produce cuando es necesario. Puede difundirse con libertad a través de las membranas celulares desde el interior de una célula (un cuerpo celular postsináptico) hacia el interior de otras células (terminaciones presinápticas), donde altera algunas reacciones químicas. El NO puede diseminarse hacia varias terminaciones presinápticas en la vecindad. Es eliminado del tejido por unión a hemoglobina. La anandamida, un cannabinoide endógeno, también se produce según se requiere en células postsinápticas, y llega al espacio extracelular con un proceso no vesicular. Se une a receptores de cannabinoide (CB1) presinápticos, que son GPCR, y pueden alterar la liberación subsiguiente de neurotransmisores tradicionales.
ACTIVACIÓN REPETITIVA DE CÉLULAS NERVIOSAS Si un axón o una célula muscular queda sujeto a una despolarización mantenida, mostrará respuesta con un potencial de acción o quizá con dos, y después dejará de activarse porque los canales Nav entran en el estado desactivado y requieren un breve periodo cerca del potencial de reposo para recuperarse. Muchas células del SNC y las terminaciones nerviosas sensoriales de adaptación lenta mostrarán respuesta a una despolarización sostenida con una serie de potenciales de acción a alrededor de 50/s. Los canales Cav y los canales de K activados por Ca hacen posible esto. La despolarización del potencial de acción abre los canales Cav, y el Ca2+ que entra abre los canales de K activados por Ca al unirse a la porción intracelular de la molécula. A continuación, el canal de K activado por Ca permite que el K+ salga y el potencial de membrana se aproxime a EK para una hiperpolarización de larga duración, suficientemente prolongada como para que los canales Nav se recuperen luego de desactivación (figura 7-21). El equilibrio entre el estímulo sostenido y la tasa a la cual se elimina Ca2+ desde los canales de K activados por Ca determina la tasa de activación.
APRENDIZAJE, MEMORIA Y PLASTICIDAD SINÁPTICA La base celular del aprendizaje y la memoria es un remodelado funcional de conexiones sinápticas, que con frecuencia se conoce como plasticidad sináptica. Esto incluye memoria tanto explícita o declarativa cuando la persona puede recordar y describir algún hecho o evento pasado, y memoria implícita o procedural, como en una habilidad motora aprendida. La memoria, por lo regular, se subdivi-
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SECCIÓN II Fisiología celular
+40
mV
0
–60 –70 0
200
400
ms
Aferencia sináptica excitadora sostenida
FIGURA 721 Activación repetitiva de una motoneurona. A diferencia de los axones, muchas células nerviosas muestran respuesta de manera repetitiva a una aferencia sostenida. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
de a corto plazo, de minutos a horas, y a largo plazo, de días a toda la vida. La formación de memoria a corto plazo comprende la modificación de proteínas existentes, a menudo por medio de fosforilación. Los cambios a largo plazo involucran activación de gen, síntesis de proteína y reordenamiento de membrana, incluso la formación, o resorción, o ambas, de terminales presinápticas y espinas postsinápticas. En algunos estudios se ha mostrado que el volumen de corteza cerebral que se dedica a una tarea aumenta con el entrenamiento específico. El fenómeno de aprendizaje celular estudiado de manera más intensiva es la potenciación a largo plazo (LTP) en sinapsis hipocampales. El hipocampo se requiere para la formación de nuevos recuerdos a largo plazo. Si ambos hipocampos están alterados, la persona vivirá en el presente, sin recuerdo de eventos después del daño. En el hipocampo, la LTP ocurre en sinapsis de glutamato entre células CA3 presinápticas y células CA1 postsinápticas. La LTP y la depresión a largo plazo (LTD) relacionada también ocurren en otros sitios en el SNC. El experimento clásico es similar a la demostración de PTP que se muestra en la figura 7-15; la sinapsis se prueba con poca constancia, sujeta a estimulación de alta frecuencia, y des-
pués probada con poca continuidad de nuevo. A diferencia de la PTP, que desaparece en algunos minutos, con la LTP la potenciación permanece durante muchas horas o días (figura 7-22). Asimismo, a diferencia de la PTP, la LTP es un evento postsináptico. Es innecesario proporcionar la estimulación de alta frecuencia a las terminales presinápticas; la despolarización simple de la célula postsináptica, emparejada con la estimulación presináptica, inducirá LTP. Esta respuesta de pares de aferencias hace a la LTP una base candidato para el aprendizaje asociativo. Hay dos tipos de receptores de glutamato en las membranas postsinápticas: receptores AMPA (no NMDA) y NMDA. Durante la estimulación no pareada de baja frecuencia, sólo los receptores AMPA están activados; los receptores NMDA están bloqueados por iones Mg2+ externos. Los canales del receptor AMPA son permeables al Na+ y K+; cerca del potencial de reposo, el movimiento de Na+ hacia la célula es favorecido. Cuando la membrana postsináptica se despolariza, sea por aferencia sináptica de alta frecuencia o al inyectar corriente en la célula postsináptica, el Mg2+ es impulsado fuera de los receptores NMDA y muestra respuesta al glutamato y permite que el Na+ y el Ca2+ entren en la célula. El Ca2+ alto activa una serie de eventos bioquímicos que llevan a la inserción de más receptores AMPA en la membrana postsináptica. La LTP se ha asociado con aprendizaje en ratas cuando se usa un laberinto de agua. Las ratas con extirpación quirúrgica del hipocampo no aprenden el laberinto; tampoco lo aprenden las ratas que recibieron tratamiento con un antagonista específico para canales de receptor NMDA. Hay otros ejemplos de plasticidad sináptica en otras regiones del cerebro, y bien puede ser que haya mecanismos adicionales, incluso acción retrógrada del NO o la anandamida.
CORRELACIÓN CLÍNICA Aproximadamente un mes antes de acudir al hospital, una mujer de 56 años de edad notó que era incapaz de sostener su bolsa de compras, y que su cabeza caía hacia adelante al arrodillarse para atarse los zapatos. Dos semanas más tarde tuvo que permanecer en cama y tenía dificultad para enderezarse. La mandíbula empezó a caer, tuvo que sostenerla levantada con la mano, y el párpado izquierdo también empezó a caer. Su habla se hizo indistinta cuando estuvo excitada; presentó dificultad
5 4
mV
3 2 1 0 10
20
30 Minutos
40
50
60
FIGURA 722 Potenciación a largo plazo. Un estímulo condicionante breve (barra azul) causa un aumento a largo plazo de la eficacia sináptica. (Modificada con autorización de Landowne D: Cell Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 7 Sinapsis ■
para deglutir, y a veces regurgitaba líquido por la nariz. Algunos días después de la admisión al hospital, presentó debilidad en los dedos medio y anular de ambas manos, que aumentó con la excitación y disminuyó en reposo. No hubo emaciación muscular y todos los reflejos tendinosos estuvieron presentes. Los músculos maseteros mostraron una respuesta decreciente a la estimulación eléctrica tetánica. En el hospital se le inyectó 1 mg de fisostigmina. Alrededor de una hora más tarde, el párpado izquierdo se elevó, los movimientos del brazo fueron más fuertes, la mandíbula colgó menos, la deglución mejoró, y la paciente reportó sentirse “menos pesada”. El efecto desapareció de manera gradual en 2 a 4 h. Con 1.3 mg la mejoría fue mayor y duró 4 a 5 h. Después de una inyección de 1.5 mg se observaron mejorías aún mayores, que duraron 6 a 7 h, pero la paciente se sintió débil, como si “algo fuera a suceder”. El diagnóstico es miastenia grave. Es una enfermedad autoinmunitaria que afecta a alrededor de una de cada 5 000 personas. El sistema inmunitario produce anticuerpos contra el AChR nicotínico de la unión neuromuscular, y la transmisión neuromuscular está alterada. Con menos receptores los efectos de la depresión de la transmisión sináptica llevan a falla de la transmisión neuromuscular durante esfuerzo sostenido. La fatiga es una característica de la enfermedad. La fisostigmina es un inhibidor de la AChE. En su presencia una mayor cantidad de la ACh liberada puede interactuar con el receptor, y la transmisión es más confiable. Se usan inhibidores de la AChE para aliviar los síntomas de miastenia grave. Los inmunosupresores, por ejemplo, el corticosteroide sintético prednisona, se usan para reducir la producción de anticuerpos. En algunos casos se practica timectomía (extirpación quirúrgica del timo) para suprimir el sistema inmunitario. El cloruro de edrofonio es un inhibidor de la AChE de acción breve que se ha usado para ayudar en el diagnóstico. La estimulación eléctrica y las pruebas para anticuerpos circulantes también se usan con fines diagnósticos.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■
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Las sinapsis pueden ser químicas o eléctricas. Las sinapsis químicas pueden ser excitadoras o inhibidoras. En las sinapsis químicas, la terminal presináptica almacena un neurotransmisor en vesículas. Cuando la sinapsis es activada, se libera el contenido de las vesículas y a continuación un proceso de reciclado recupera parte del transmisor y los componentes vesiculares liberados. La ACh es el neurotransmisor en la unión neuromuscular. También es un componente de importancia de las sinapsis de los sistemas nerviosos autónomo y central. El glutamato es el principal neurotransmisor excitador en el SNC. El GABA y la glicina son los principales neurotransmisores inhibidores en el SNC.
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Varias aminas biogénicas son neurotransmisores importantes. La NE es liberada por nervios simpáticos para controlar los músculos lisos cardiaco y vascular. Los neuropéptidos son proteínas pequeñas liberadas como neurotransmisores. La liberación sináptica involucra muchas proteínas y está controlada por canales Cav, que son abiertos cuando un potencial de acción invade la terminal presináptica. Los axones tienen un sistema de transporte que se basa en microtúbulos para mover materiales desde el cuerpo celular hacia la terminal presináptica (transporte ortógrado) y en la otra dirección (transporte retrógrado). Los PSP son excitadores (EPSP) si hacen que la célula postsináptica tenga más probabilidades de iniciar un potencial de acción, e inhibidores (IPSP) si hacen que eso sea menos probable. La transmisión neuromuscular es un ejemplo bien estudiado de transmisión sináptica. La hipocalcemia reduce el número de vesículas que se liberan cuando un potencial de acción invade la terminal presináptica. En la unión neuromuscular, el número de canales abiertos es proporcional a la concentración de ACh al cuadrado multiplicada por el número efectivo de canales de AChR. Varios fármacos importantes en clínica actúan en la unión neuromuscular. El número de vesículas liberadas por cada potencial de acción depende de la frecuencia y el patrón de llegada de los potenciales de acción. El SNA tiene dos sinapsis fuera del sistema nervioso central. La primera es colinérgica; la segunda es adrenérgica o colinérgica. En general, las sinapsis del SNC son similares a la unión neuromuscular, pero difieren en muchos aspectos importantes. En el SNC, varios transmisores actúan por medio de receptores acoplados a proteína G para modular la actividad del cerebro. Para activarse de manera repetitiva las células nerviosas usan canales de K activados por Ca para hiperpolarizar la célula y permitir que los canales Nav se recuperen de su desactivación. El aprendizaje y la memoria comprenden cambios de la eficacia sináptica.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Se necesitan iones Ca2+ en la solución extracelular para la transmisión sináptica porque: A) entran iones Ca2+ a la terminal nerviosa presináptica con la despolarización y desencadenan la liberación del contenido de vesículas sinápticas hacia la hendidura sináptica. B) se requieren iones Ca2+ para activar el metabolismo del glucógeno en la célula presináptica. C) los iones de Ca2+ deben entrar en la célula postsináptica para despolarizarla. D) los iones Ca2+ evitan que los iones Mg2+ liberen el transmisor en ausencia de impulsos nerviosos. E) los iones Ca2+ inhiben la acetilcolinesterasa, lo que permite que la acetilcolina liberada llegue a la membrana postsináptica.
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SECCIÓN II Fisiología celular
2. Los potenciales postsinápticos inhibidores pueden surgir a partir de todos los que siguen, excepto: A) permeabilidad aumentada de la membrana de nervio al ion Cl–. B) aplicación directa de GABA a neuronas. C) permeabilidad aumentada de la membrana de nervio a ion K+. D) permeabilidad aumentada de la membrana celular a ion Na+. 3. Las sinapsis eléctricas y químicas difieren en que: A) las sinapsis eléctricas tienen un retraso sináptico más prolongado que las químicas. B) las sinapsis químicas pueden amplificar una señal, no así las eléctricas. C) las sinapsis eléctricas no tienen una hendidura sináptica, mientras que las eléctricas la tienen. D) las sinapsis eléctricas usan canales activados por agonista, no así las químicas. E) las sinapsis eléctricas sólo se encuentran en animales invertebrados, mientras que las químicas se hallan en todos los animales. 4. ¿Cuál de los que siguen no contribuye a la integración de potenciales sinápticos por neuronas? A) convergencia de muchas aferencias sinápticas en una neurona, lo que permite suma espacial B) la presencia de EPSP que tiene amplitudes que exceden el umbral para la generación de un potencial de acción en la neurona C) suma temporal de potenciales sinápticos en neuronas debido a la constante de tiempo de las neuronas D) el flujo de corrientes desde las regiones distales de las dendritas hacia el soma debido a las constantes de longitud de las dendritas E) aferencias sinápticas inhibidoras
5. ¿Cuál de los iones que siguen es contratransportado para dar energía al transporte de neurotransmisor hacia vesículas presinápticas? A) Na+ B) K+ C) H+ D) Cl– E) Ca2+ 6. Una rama del nervio cubital de un varón de 26 años de edad fue aplastada en su antebrazo izquierdo, y cortó axones en un punto a una distancia de 15 cm (6 pulgadas) de la parte medial de la palma, donde se perdió la sensibilidad cutánea. ¿Aproximadamente cuánto tiempo es probable que transcurra antes de que el paciente empiece a sentir estímulos en esa parte de la palma? A) un día B) 10 días C) 100 días D) 1 000 días E) nunca, porque los axones periféricos no se regeneran. 7. ¿Los tratamientos para envenenamiento por gas nervioso se dirigen a cuál de las proteínas que siguen? A) acetilcolinesterasa (AChE) y colina acetiltransferasa (CAT) B) AChE y receptores de acetilcolina nicotínicos C) receptores de acetilcolina muscarínicos y nicotínicos D) receptores de acetilcolina muscarínicos y AChE E) CAT y transportadores de colina sinápticos
SECCIÓN III FISIOLOGÍA MUSCULAR
Perspectiva general de la función muscular Kathleen H. McDonough
C A P Í T U L O
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O B J E T I V O S ■
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Explicar las diferencias en los músculos esquelético, cardiaco y liso en lo que se refiere a aspecto, proteínas contráctiles, proteínas de unión a calcio y aferencias nerviosas. Describir cómo el sarcolema y el retículo sarcoplasmático están involucrados en la contracción muscular. Explicar la fuente de energía para la contracción. Describir el papel de las proteínas que siguen: actina, miosina, receptores de dihidropiridina, receptores de rianodina, calmodulina y troponina.
El requerimiento de calcio para iniciar la contracción es uniforme en todo el músculo. Los mecanismos para aumentar el calcio para la contracción pueden variar de un tipo de músculo a otro; la eliminación de calcio para la relajación también cambia. Sin embargo, el unificador predominante es que la concentración citosólica de calcio debe aumentar para que ocurra contracción, y disminuir para que haya relajación. Puesto que en el músculo liso por lo general hay algo de contracción moderada, el calcio citosólico debe aumentar para que la fuerza de la contracción se incremente, y disminuir para que dicha fuerza se reduzca. Así, los organelos como el sarcolema (SL) y el retículo sarcoplasmático (SR, del inglés sarcoplasmic reticulum) que contienen proteínas, las cuales efectúan flujos de calcio, están organizados y son muy eficientes en el músculo. Por ejemplo, la concentración de calcio en el músculo cardiaco en reposo es de sólo 0.1 μM, y puede aumentar 100 veces durante excitación; por ende, la eliminación de calcio es crucial para que haya relajación. Los procesos involucrados en el movimiento del calcio son importantes en el entendimiento de la contracción muscular en los tres tipos de músculo.
COMPARACIÓN GENERAL El músculo es el sistema de mayor tamaño del organismo. Consta de tres tipos diferentes con base en factores como características morfológicas, vías de emisión de señales celulares, maneras de alterar la fuerza de la contracción, patrón de contracción (cíclico en contraposición con gradado), y la función del sistema nervioso en la función muscular. Los tres tipos de músculo son esquelético, cardiaco y liso. En su mayor parte, el músculo esquelético está fijo a huesos, y representa alrededor de 40% de la masa corporal de una persona sana típica. El músculo cardiaco es el principal componente del corazón, y se contrae de una manera cíclica durante toda la vida del individuo. El músculo liso es el principal componente de los órganos del tracto gastrointestinal, la vejiga, el útero, las vías respiratorias y los vasos sanguíneos —en general, el músculo liso constituye las paredes de estructuras huecas en el cuerpo, excepto el corazón.
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SECCIÓN III Fisiología muscular
La contracción muscular es apoyada por hidrólisis de trifosfato de adenosina (ATP). El ATP es producido por fosforilación oxidativa mitocondrial a partir de sustratos proporcionados por reservas de glucógeno o triacilglicerol en el tejido o por sustratos transportados por la sangre, como glucosa y ácidos grasos. La glucólisis también produce ATP, pero no de manera tan eficiente como la fosforilación oxidativa. En algunos tipos de músculo esquelético, el glucógeno proporciona glucosa para la glucólisis que suministra energía para la contracción rápida, a corto plazo. Además, la energía la proporciona el fosfato de creatina (CP), que puede producir con rapidez una fuente de enlaces fosfato de alta energía para la resíntesis de ATP a partir de ADP. El ADP es producido por enzimas ATPasa que se ubican en la célula muscular. El CP no la usa de manera directa la ATPasa, sino que se utiliza para la regeneración rápida de ATP en el sitio de uso de este último. El ATP se emplea tanto para la contracción del músculo como para la relajación del mismo. La miosina ATPasa hidroliza ATP para proporcionar la energía para el deslizamiento del filamento de actina sobre el de miosina; el ATP también proporciona la energía para la eliminación de calcio desde el citosol por calcio ATPasas, de modo que pueda tener lugar la relajación.
DIFERENCIAS DE LOS MÚSCULOS ESQUELÉTICO, CARDIACO Y LISO Los músculos esquelético y cardiaco tienen aspecto estriado debido a la disposición ordenada de las proteínas contráctiles actina y miosina. En el músculo liso, la contracción depende de dichas proteínas, pero no están dispuestas en un patrón tan organizado; por ende, no aparecen estriaciones. El músculo esquelético es el único tipo de músculo que es voluntario —el individuo decide en su mayor parte cuándo contraer el músculo esquelético, y el músculo tiene que ser activado por neuronas reguladas por el sistema nervioso central. El músculo cardiaco es involuntario; se contrae de manera espontánea. Los potenciales de acción son generados por células especializadas dentro del corazón mismo; así, es posible trasplantar el corazón de una persona a otra, y el corazón funciona de manera adecuada, incluso sin aferencias nerviosas en el corazón trasplantado del receptor. Sin embargo, la frecuencia de latidos del corazón, así como la fuerza de la contracción de las células cardiacas, pueden ser reguladas por el sistema nervioso autónomo (SNA; capítulo 19). El sistema nervioso simpático (SNS), componente del SNA, aumentará la frecuencia cardiaca, mientras que el sistema nervioso parasimpático (SNP) la disminuirá. El músculo liso también es involuntario. Tiene el potencial de contraerse a partir de muchos tipos de estímulos diferentes, pero no requiere aferencias nerviosas para que ocurra contracción. Incluso los cambios del potencial de membrana en reposo y el estiramiento del músculo pueden cambiar la fuerza de la contracción. El músculo liso, por lo general, no muestra contracciones seguidas por relajación completa como lo hacen los músculos esquelético y cardiaco, sino que más bien muestra aumento de la fuerza de contracción o disminución de la misma. Por ejemplo, si todo el músculo liso vascular que constituye los vasos sanguíneos de los órganos se relajaran por completo, el individuo entraría en choque; la presión arterial disminuiría hasta cifras peligrosamente bajas. Esto sucede en condiciones patológicas tan graves como lesión cerebral, que causa supresión de todo el control nervioso del músculo liso vascular y da lugar a
choque neurogénico. La presión arterial no puede mantenerse si todo el músculo liso vascular en los vasos sanguíneos está relajado por completo. En el músculo liso, las gradaciones de la contracción están reguladas y afectadas por muchas influencias distintas, dependiendo de la ubicación del músculo liso y de la función del mismo.
CALCIO Aunque se requiere calcio de manera uniforme para que el músculo se contraiga o para que aumente la fuerza de la contracción, las proteínas de unión a calcio en los tres tipos de músculo difieren, como lo hacen las fuentes de calcio. La troponina es la proteína de unión a calcio que inicia la contracción en los músculos esquelético y cardiaco. La calmodulina se une al calcio en el músculo liso e inicia aumentos de la fuerza de contracción. La actina y la miosina forman los puentes en los tres tipos de músculo. La fuente del calcio que inicia la contracción es diferente en los tres tipos de músculo. El calcio liberado a partir del SR por medio de receptores o canales de rianodina aumenta la concentración citosólica de calcio y la contracción empieza en el músculo esquelético (capítulo 9). En el músculo cardiaco, el calcio que se une a la troponina proviene tanto del SR como del espacio extracelular mediante canales de calcio sensibles a voltaje SL (receptores de dihidropiridina). Además, es el calcio que está entrando a la célula por medio de los canales de calcio el que activa la liberación de calcio desde el SR mediante los receptores o canales de rianodina (capítulo 10). En el músculo liso, el calcio puede entrar al citosol desde el líquido extracelular por medio de los canales de calcio sensibles a voltaje en el SL, y desde el SR mediante receptores activados por moléculas emisoras de señales desde vías receptoras de SL. El músculo liso también tiene otros receptores en el SL y el SR para movilización de calcio (capítulo 11). En los tres tipos de músculo, los aumentos del calcio citosólico inician los ciclos de fijaciones con puentes entre actina y miosina.
PERIODO DE CONTRACCIÓN La evolución temporal de la contracción muscular es distinta en los músculos esquelético, cardiaco y liso. Las contracciones del músculo esquelético tardan varios milisegundos en ocurrir, las contracciones del músculo cardiaco tardan cientos de milisegundos, mientras que el músculo liso es mucho más lento, y pueden requerirse hasta minutos para que ocurran contracciones. Esta diferencia del tiempo de contracción se debe a la tasa de hidrólisis de ATP que ocurre en la cabeza de miosina. Las tasas rápidas de hidrólisis de ATP por la miosina ATPasa dan lugar a contracciones más rápidas, como en el músculo esquelético. Los músculos con tasas de hidrólisis de ATP más lentas muestran contracciones más lentas, como en el músculo liso. Las vías de emisión de señales que causan aumentos del calcio en el citosol pueden contribuir al retraso entre la señal y la contracción.
CAMBIOS DE LA FUERZA DE CONTRACCIÓN La fuerza de contracción muscular puede alterarse en los tres tipos de músculo, pero por medios diferentes. La fosforilación de proteínas da lugar a contracciones más fuertes en los músculos tanto car-
CAPÍTULO 8 Perspectiva general de la función muscular diaco (capítulo 10) como liso (capítulo 11), mientras que el músculo esquelético alcanza contracciones más fuertes al reclutar más células musculares o activar células musculares con una frecuencia más alta de activación nerviosa (capítulo 9).
SIMILITUDES EN LOS MÚSCULOS ESQUELÉTICO, CARDIACO Y LISO Como se mencionó, la actina y miosina son las proteínas contráctiles involucradas en los ciclos de puentes en los tres tipos de músculo, aunque la distribución anatómica de la actina y la miosina es distinta en el músculo liso, en comparación con los músculos esquelético y cardiaco (no estriada en contraposición con estriada, respectivamente). La cabeza de miosina contiene un sitio de unión para actina. Este ciclo está bloqueado cuando la concentración de calcio es baja, pero está abierto cuando el calcio se une a la troponina (músculos esquelético y cardiaco) o calmodulina (músculo liso). Con la unión de actina y miosina, el sitio de ATPasa que se ubica en la cabeza de miosina puede liberar energía a partir del ATP para permitir el ciclo de los puentes, es decir, deslizamiento de actina a través de la miosina. Los tres tipos de músculo muestran la propiedad de incremento de la fuerza de contracción mediante aumento de la longitud del músculo antes de la contracción (en reposo); este fenómeno se llama relación longitud-tensión. Puesto que el músculo esquelético está fijo a huesos mediante tendones, las variaciones de la longitud de la célula en reposo son muy limitadas, y el músculo, por lo general, opera al máximo de la relación longitud-tensión. En el corazón, la célula muscular en reposo por lo general no está a la longitud óptima, de modo que hay reserva, es decir, pueden producirse contracciones más fuertes cuando la longitud en reposo es aumentada antes de la contracción. El músculo liso también muestra la relación longitud-tensión, pero otras influencias sobre el músculo pueden tener más importancia que los efectos de la longitud incrementada de la célula. Por ejemplo, en ciertos tipos de músculo liso vascular, cuando la célula es estirada, la célula responde con una magnitud aumentada de contracción. Este fenómeno se llama respuesta miogénica. En el tracto gastrointestinal, esto ocurre con la presencia de alimentos en el estómago y el intestino delgado. Los órganos huecos con funciones especializadas, como la vejiga urinaria y el útero pueden “estirarse”, pero no se estimula la contracción debido a otras influencias sobre la función del músculo. En el cuadro 8-1 se comparan los músculos esquelético, cardiaco y liso. En los tres capítulos posteriores se darán más detalles de los tipos de músculo individuales.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
■ ■
Hay tres tipos de músculo en el organismo, que se clasifican por sus características morfológicas, función y mecanismos celulares de contracción —esquelético, cardiaco y liso. Todos los tipos de músculo requieren calcio para iniciar la contracción. El SL y el SR tienen funciones especializadas que aumentan el calcio citosólico para la contracción y eliminan calcio para la relajación.
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CUADRO 8-1 Comparación de los músculos esquelético, cardiaco y liso. Esquelético
Cardiaco
Liso
Aspecto
Estriado
Estriado
No estriado
Retículo sarcoplasmático
Casi todo
Menos
Menos
Voluntario
Sí
No
No
Proteína de unión a calcio
Troponina
Troponina
Calmodulina
Fuente de calcio
SR
SR Y SL
SL y SR
Inervación
Neurona motora
SNS; SNP
SNS; SNP
Duración de la contracción
Milisegundos
100 ms
100 ms-minutos
Fuerza de la contracción
Reclutamiento
Fosforilación; longitud-tensión
Fosforilación; longitud-tensión
Metabolismo
Oxidativo, glucolítico
Oxidativo
Oxidativo
Velocidad de reacción de la ATPasa
Rápido
Menos rápida
Lenta
SL, sarcolema; SNP, sistema nervioso parasimpático SNS, sistema nervioso simpático; SR, retículo sarcoplasmático.
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El músculo puede aumentar la fuerza de contracción al incrementar la longitud del músculo antes de la contracción —la relación longitud-tensión. La energía para la contracción se libera a partir del ATP por la miosina ATPasa. El músculo esquelético requiere aferencias nerviosas desde una neurona motora para iniciar la contracción (músculo voluntario). Los músculos cardiaco y liso pueden contraerse sin aferencias nerviosas, pero la fuerza de la contracción puede alterarse por aferencias provenientes del SNA —ramas simpática y parasimpática del SNA (músculo involuntario).
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca del músculo es verdadera? A) la fuente de calcio para la contracción del músculo esquelético es sólo calcio que entra a la célula a través de los receptores de dihidropiridina B) la fuente de calcio para la contracción del músculo liso es sólo calcio que entra a la célula a través de los receptores de dihidropiridina C) la fuente de calcio para la contracción del músculo cardiaco es sólo calcio que entra a la célula a través de los receptores de dihidropiridina
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SECCIÓN III Fisiología muscular D) la fuente de calcio para la contracción del músculo esquelético es sólo calcio que entra al citosol a través de los receptores de rianodina E) la fuente de calcio para la contracción del músculo cardiaco es sólo calcio que entra al citosol a través de los receptores de rianodina
2. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca del músculo es verdadera? A) los músculos tanto liso como cardiaco permanecen parcialmente contraídos en todo momento B) la contracción de los músculos tanto cardiaco como esquelético se inicia por la unión de calcio a la troponina C) los músculos tanto cardiaco como liso deben tener potenciales de acción para iniciar la contracción D) los músculos tanto cardiaco como liso inician la contracción por unión de calcio a troponina 3. ¿Cuál de las afirmaciones siguientes acerca del músculo es verdadera? A) el músculo esquelético puede aumentar la fuerza de la contracción al reclutar más unidades motoras
B) el músculo cardiaco puede aumentar la fuerza de la contracción al reclutar más células musculares C) el músculo liso no puede cambiar la fuerza de la contracción D) el músculo cardiaco no puede cambiar la fuerza de la contracción 4. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca del músculo es verdadera? A) en los tres tipos de músculo (cardiaco, esquelético y liso) todas las células se contraen como una unidad B) los tres tipos de músculo están inervados por el sistema nervioso autónomo C) en los tres tipos de músculo, el calcio está involucrado en la contracción D) en los tres tipos de músculo, los antagonistas o bloqueadores de la dihidropiridina aumentan la fuerza de la contracción
Estructura y función del músculo esquelético Kathleen H. McDonough
C A P Í T U L O
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O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Describir los procesos que tienen lugar en la unión neuromuscular. Explicar el acoplamiento excitación-contracción en el músculo esquelético. Describir la función de las proteínas que están involucradas en la contracción. Explicar qué sucede durante una contracción isométrica. Comprender qué ocurre durante una contracción isotónica. ¿De qué modo la carga afecta el acortamiento y la velocidad del acortamiento? Explicar cómo la fuerza de contracción de la fibra muscular puede aumentarse por suma y tétanos. Entender la relación longitud-tensión en el músculo esquelético. Explicar la unidad motora. Determinar cómo la fuerza de la contracción muscular total puede incrementarse mediante reclutamiento de unidades motoras. Comprender la relación fuerza-velocidad en el músculo esquelético; definir la base para la Vmáx. Describir los tres tipos distintos de fibras de músculo esquelético, y las bases para sus diferencias. Declarar cuándo se reclutan estas fibras.
actina sobre el de miosina. La longitud de la banda A permanece igual (la miosina no se acorta), pero el tamaño de la banda I disminuye conforme se tira de la actina sobre la miosina. El deslizamiento de la actina sobre la miosina, con energía proporcionada por la miosina ATPasa que está ubicada en la cabeza de miosina, es la base molecular de la contracción del músculo esquelético (figura 9-2). El complejo se activa cuando la concentración de calcio en el citosol aumenta y se une al sitio de unión a calcio en la troponina. La troponina tiene tres componentes designados TnT, los cuales la fijan a la tropomiosina, TnI, que inhibe interacciones entre actina y miosina, y TnC, que se une al calcio. Cuando el calcio se une al TnC, hay un cambio conformacional en la posición de la troponina/tropomiosina, se elimina el obstáculo por TnI y tropomiosina, y permite que la actina y la cabeza de miosina interactúen, lo que hidroliza ATP para que suministre la energía para la contracción —deslizamiento de la actina sobre la miosina o paso por ciclos de puente—. Los puentes seguirán pasando por ciclos, es decir, las cabezas de miosina se unirán a sitios adyacentes en la actina y deslizarán la actina más sobre la
ESTRUCTURA El músculo esquelético es distintivo debido a su estructura anatómica —estriaciones debidas al patrón regular de sarcómeros que están compuestos del posicionamiento ordenado de las proteínas actina y miosina—. En la figura 9-1 se muestran sarcómeros compuestos de alineaciones paralelas de filamentos gruesos (es decir, miosina) y filamentos delgados (esto es, actina, tropomiosina y troponina). La miosina constituye la banda A. La actina, junto con las otras dos proteínas, tropomiosina y troponina, constituye la banda I (porción del sarcómero donde la actina no se superpone con miosina). Parte del filamento de actina se superpone con el filamento de miosina, lo que permite que la interacción de estas dos proteínas inicie la contracción. El grado de superposición de filamentos gruesos y delgados es importante en la determinación de la cantidad de fuerza que el músculo esquelético y el músculo cardiaco, pueden generar. Las líneas Z representan los bordes del sarcómero y, durante el acortamiento, las líneas Z se acercan más una a otra conforme se tira del filamento de
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SECCIÓN III Fisiología muscular
Sarcómero
a)
Banda I
Banda A Zona H
b)
Línea Z
Línea Z Titina Filamento delgado Línea M
Filamento grueso
FIGURA 91 a) Corte aumentado de un sarcómero dentro de un músculo esquelético, que muestra el patrón de estriaciones debido a la orientación de los filamentos de actina y miosina. b) Dibujo de los componentes de los sarcómeros de una banda Z a otra, que muestra la proteína estructural titina, los filamentos gruesos (miosina) y los filamentos delgados (actina, tropomiosina y troponina). (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
Filamento grueso
Puente
Filamento delgado a) Sitios de unión a actina Sitios de unión a ATP Tropomiosina
Troponina
Cadenas ligeras Cadenas pesadas
Actina
Puente
Miosina
b)
FIGURA 92 a) Dibujo del filamento grueso con las cabezas de miosina o puentes extendiéndose desde el filamento grueso. También se muestra la estructura torcida de los filamentos delgados. b) Aumento de la miosina y actina que muestra los tres componentes del filamento delgado —actina, tropomiosina y troponina— y las cadenas pesada y ligera de la miosina. Note los sitios de unión a actina y a ATP en la miosina. Los sitios de unión a actina son bloqueados por la tropomiosina cuando la concentración de calcio en el citosol es baja. Con la unión de calcio a troponina, la tropomiosina es alejada, y el sitio de unión para actina está disponible. La energía para el deslizamiento del filamento de actina a través del filamento de miosina es proporcionada por el ATP hidrolizado por la miosina ATPasa que se ubica en la cabeza de miosina. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
CAPÍTULO 9 Estructura y función del músculo esquelético miosina, hasta que se termina la contracción por eliminación de calcio. El paso por ciclos de puentes da lugar a desarrollo de tensión, o acortamiento, o una combinación de ambos, dependiendo de la carga sobre el músculo. Si la carga es demasiado grande, habrá una contracción isométrica en la cual se desarrolla tensión del músculo, pero no acortamiento del mismo. Si la carga es menor, habrá una contracción isotónica en la cual el músculo se acorta después de que se desarrolla tensión (capítulo 10). Otras proteínas están involucradas en el mantenimiento de la estructura precisa de los sarcómeros. La titina, una proteína estructural grande en la célula de músculo esquelético, se extiende desde la línea Z hasta el centro del sarcómero, y estabiliza la estructura. Otro complejo proteínico grande consta de distrofina y varias glucoproteínas. Este complejo es esencial en la fijación del sarcómero, en particular, actina, al sarcolema (SL) y la matriz extracelular, de nuevo para mantener la estructura de los sarcómeros y la estabilidad de los mismos. El gen que codifica para el complejo de distrofina es grande y está sujeto a mutaciones que dan por resultado trastornos del músculo esquelético que se conocen como distrofia muscular. Un síntoma de esta enfermedad es la debilidad muscular progresiva debido a pérdida de la integridad estructural apropiada de las fibras musculares. La distrofia muscular de
1
2
+ –
Duchenne es un tipo de distrofia en la cual hay falta completa de la proteína distrofina, lo que da lugar a declinación rápida de la función del músculo esquelético, y muerte temprana.
UNIÓN NEUROMUSCULAR Las células o fibras de músculo esquelético, por lo general, se extienden desde un tendón al otro tendón que fija el músculo a los huesos. El músculo esquelético se clasifica como músculo voluntario porque el sistema nervioso central ordena su contracción —el individuo puede controlar los músculos a voluntad—. De este modo, la inervación del músculo esquelético es esencial para la activación de la contracción. Cada fibra es activada por una neurona motora, mientras que una neurona motora puede inervar varias fibras musculares, lo cual forma una unidad motora. Cuando una unidad motora es activada, todas las fibras inervadas por esa neurona motora se contraerán. Las neuronas motoras de la médula espinal o del tallo encefálico, en respuesta a potenciales de acción que viajan por el axón hacia la célula de músculo esquelético, liberan el neurotransmisor acetilcolina (figura 9-3) en la unión neuromuscular. La cantidad de acetilcolina liberada es proporcional a la frecuencia de potenciales de acción.
Potencial de acción de neurona motora
Vesícula de acetilcolina
El Ca2+ entra a canales sensibles a voltaje
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Potencial de acción propagado en la membrana plasmática muscular Canales de Na+ sensibles a voltaje
Liberación de acetilcolina
3
+ –
+ –
+ +
–
+ – –
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Degradación de acetilcolina
4
+
+ –
La unión a acetilcolina abre canales iónicos + + + + – – – –
5
Entrada de Na+ + + + – – –
–
–
7
Receptor de acetilcolina Acetilcolinesterasa Placa terminal motora
+
+
6
+
+
+
–
–
Inicio del potencial de acción de la fibra muscular
Corriente local entre la placa terminal despolarizada y la membrana plasmática muscular adyacente
FIGURA 93 La unión neuromuscular es la parte especializada de la célula muscular —placa terminal motora— en la cual la neurona motora libera el neurotransmisor acetilcolina para activar la célula o fibra muscular. Los eventos en la unión se listan en orden cronológico. Note que cada fibra muscular recibe impulsos a partir de sólo una neurona motora, y que todas las fibras que reciben aferencias provenientes de esa neurona motora constituyen la unidad motora y se contraerán en sincronía. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
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SECCIÓN III Fisiología muscular
La acetilcolina se difunde a través de la hendidura sináptica y se une a un receptor colinérgico —el receptor nicotínico— sobre la membrana de la célula muscular (SL). La parte del SL del músculo que se asocia con la unión neuromuscular se llama placa terminal motora. Dentro de la hendidura está la enzima acetilcolinesterasa, que puede hidrolizar acetilcolina no unida y, así, limita la activación de los receptores nicotínicos de la membrana de la célula muscular. Este receptor es un canal que permite el flujo de sodio y potasio. El movimiento iónico que predomina es sodio que entra a la célula muscular, lo cual origina despolarización parcial de la membrana celular en la hendidura sináptica —un potencial de placa terminal (capítulo 7)—. Puesto que las neuronas motoras sólo causan despolarización de la membrana postsináptica, y no necesariamente un potencial de acción, el cambio es similar a un potencial postsináptico excitador (EPSP) que ocurre en neuronas.
ACOPLAMIENTO EXCITACIÓN CONTRACCIÓN La despolarización es conducida al SL fuera de la unión neuromuscular, y si es fuerte inducirá un potencial de acción. El potencial de acción se transmite a lo largo del SL, hacia los túbulos T, que son invaginaciones del SL, las cuales permiten que la membrana celular entre en contacto estrecho con un sistema de membrana intracelular llamado retículo sarcoplasmático (SR, del inglés sarcoplasmic reticulum; figura 9-4). En el músculo esquelético, el túbulo T hace contacto con dos componentes (cisternas o sacos laterales) del SR que forman una tríada. El calcio se libera desde receptores de rianodina que se ubican en las cisternas cuando el túbulo T se despolariza durante un potencial de acción. Los receptores de dihidropiridina (DHP) también se conocen como canales de calcio, en el SL causan un cambio conformacional en los receptores de rianodina, lo que provoca que se abran y permite que el calcio se difunda desde el SR hacia el citosol. La contracción se inicia cuando la concentración de calcio en el citosol alcanza una cifra crítica y se une al TnC. En el músculo esquelético, todo el calcio que se usa para la contracción se libera desde el SR. Para que ocurra relajación, el calcio debe devolverse al SR. El SR consta de componentes longitudinales, así como del componente de cisterna (figura 9-4). La porción longitudinal del SR contiene la enzima calcio ATPasa, que se denomina SERCA. La SERCA tiene una Vmáx alto y, con la energía proveniente del ATP, bombea calcio contra su gradiente de concentración hacia el SR. Proteínas como la calsecuestrina dentro del SR se unen al calcio, y proporcionan una función de almacenamiento en el SR, pero también mantienen una concentración de calcio libre óptima, de modo que el gradiente de calcio para bombear calcio afuera del citosol y de regreso hacia el SR no es excesivo. Este proceso en el cual un potencial de acción lleva calcio aumentado, que da pie a la contracción, se llama acoplamiento excitación-contracción. Debido a la complejidad de la unión neuromuscular pueden ocurrir muchos estados morbosos cuando hay disfunción. Por ejemplo, los gases nerviosos inhiben la acetilcolinesterasa, lo que da por resultado activación continua de los receptores nicotínicos, y activación continua del músculo esquelético. Por último, las células ya no pueden generar potenciales de acción porque las células permanecen despolarizadas, y los canales de ion sodio que en circunstancias normales se abrirían e iniciarían la despolarización, se desactivan.
Sarcolema
Túbulo T
Ca ATPasa
Cisterna del retículo sarcoplasmático
Receptor de rianodina, canal
Receptor de dihidropiridina
FIGURA 94 La conexión entre los túbulos T del sarcolema (SL) y las cisternas del retículo sarcoplasmático (SR) es el mecanismo para el acoplamiento del potencial de acción que viaja a lo largo del SL a la liberación de calcio desde el SR. El potencial de acción altera la conexión entre los canales de calcio (receptores de dihidropiridina) en el SL y los receptores de rianodina en el SR, lo que permite abertura de los canales de calcio del SR y liberación de calcio hacia el citosol.
Esto va seguido de debilidad muscular y, puesto que el diafragma contiene músculo esquelético, la insuficiencia respiratoria lleva a la muerte. Enfermedades autoinmunitarias, como la miastenia grave, pueden dar lugar a producción de anticuerpos contra el receptor colinérgico nicotínico. La unión de anticuerpos a los receptores da por resultado emisión de señales o comunicación alterada entre la neurona motora y las fibras de músculo esquelético. Las contracciones quedan alteradas, y con el tiempo toda la estructura de la placa terminal motora se deteriora. La degeneración de la neurona motora, que se requiere para iniciar la contracción, da lugar a enfermedades como la esclerosis lateral amiotrófica (ALS o enfermedad de Lou Gehrig). La neurona motora disminuye de tamaño y se degenera, lo que lleva a desnervación de las células musculares y da por resultado alteración de la capacidad del músculo esquelético para contraerse; por último las células musculares se atrofian. Un síntoma temprano de la ALS es la debilidad muscular.
FUNCIÓN TIPOS DE CONTRACCIONES La contracción puede ocurrir en dos modalidades: isométrica e isotónica, y combinaciones de ambas. Isométrico, como su nombre lo indica, se refiere a contracciones en las cuales la longitud (“métrico”) del músculo permanece igual (“iso”), pero la tensión o fuerza aumenta. En la figura 9-5 se muestra un esquema del aparato para medir la salida de contracciones isométricas. Una tira de músculo esquelético delgado se suspende entre un transductor de fuerza y una barra no movible. Puesto que el músculo está fijo en ambos extremos, cuando el músculo se estimula, el paso por ciclos de puentes sólo da lugar a desarrollo de tensión (dina/cm) o fuerza (dina). La longitud del músculo no cambia durante la contracción.
CAPÍTULO 9 Estructura y función del músculo esquelético
Contracciones isométricas
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Transductor de fuerza Contracciones isotónicas
Músculo
100 75 Estimulador
Longitud 50 del músculo
Estimulador
25 0
contracciones musculares isométricas. No se permite que el músculo se acorte. La tensión pasiva sobre el músculo como una función de la longitud del músculo en reposo se mide con un transductor de fuerza, y a continuación el músculo es estimulado para que se contraiga.
Isotónico se refiere a contracciones en las cuales la tensión (tono) permanece igual, pero la longitud cambia. Sin embargo, antes del acortamiento el músculo debe aumentar la tensión o la fuerza para exceder la carga contra la cual se eleva o se contrae; así, la contracción consta de desarrollo de tensión seguida por acortamiento. En la figura 9-6 se muestra el aparato para medir contracciones isotónicas. El cambio de la longitud del músculo (acortamiento) puede medirse después de que el músculo se estimula. Hay dos cargas sobre el músculo: 1) la precarga que establece la longitud del músculo en reposo y 2) la poscarga que el músculo no detecta sino hasta después de que empieza la contracción. En el protocolo, la precarga se añade a la tira de músculo, se establece la longitud pasiva o en reposo, y después la barra horizontal se coloca bajo el músculo, de modo que la adición de más peso, la poscarga, no permite que el músculo se alargue más. Cuando el estimulador excita el músculo, se quita la barra y la contracción muscular hace que el músculo genere fuerza para igualar la poscarga y después acortamiento. En la figura 9-7 se muestra un modelo para la contracción del músculo esquelético. El músculo consta del elemento contráctil (CE; las proteínas contráctiles actina y miosina) y una serie de componentes elásticos. La carga puede considerarse el peso que el músculo debe levantar en una contracción isotónica. Note que antes del acortamiento, el tamaño del CE disminuye, es decir, los puentes están pasando por ciclos y tirando de la actina a través de la miosina, pero el músculo entero no se acorta —el paso por ciclos de puentes genera tensión (figura 9-7, B). Cuando la tensión o fuerza coincide con la carga (poscarga), el resto del paso por ciclos de puentes (contracción) da por resultado acortamiento del músculo (figura 9-7, C). Advierta que la poscarga determina cuánta tensión tendrá que generar el músculo antes del acortamiento. Una carga más pesada requerirá más desarrollo de tensión, y una carga más ligera requerirá menos desarrollo de tensión. Con una carga más pesada y más ten-
contracciones isotónicas. La tensión pasiva es establecida por la precarga, y se mide la longitud del músculo. Se coloca una barra bajo el músculo de modo que cuando se añade la poscarga, el músculo no se alarga (no detecta la poscarga). En el momento de la estimulación, se quita la barra y el músculo desarrolla tensión para sólo igualar la poscarga. Durante el resto de la contracción, la tensión permanece constante y el músculo se acorta. Se miden la longitud del músculo y la tasa de acortamiento.
Acortamiento
FIGURA 95 Preparación de músculo aislado para estudiar
FIGURA 96 Preparación de músculo aislado para estudiar
B
Tensión
Transductor de fuerza
Carga (precarga) Poscarga
B
A
C
CE
CE
C CE
SE Carga
SE
SE
L Tiempo
Estimulación
L
L L = Carga
FIGURA 97 Un modelo de músculo esquelético consta del elemento contráctil (CE) constituido por los filamentos grueso y delgado, y el componente elástico en serie (SE) que consiste de los componentes no contráctiles del músculo. La fase A es el músculo en reposo. Usando el modelo para representar una contracción isotónica, después de estimulación, el músculo desarrolla tensión (fase B) y estira el componente elástico en serie, es decir, se desarrolla tensión (para igualar la carga), pero el músculo entero no se acorta. Note que el elemento contráctil se acorta, es decir, los puentes pasan por ciclos y se tiran del filamento de actina sobre la miosina, pero el músculo entero no se está acortando. En el punto C, la tensión desarrollada por el elemento contráctil que estira el componente elástico en serie justo excede la poscarga, y durante el resto de la contracción el paso por ciclos de puentes en realidad acorta todo el músculo. La carga sobre el músculo determina qué tanta tensión tendrá que desarrollar el músculo para acortarse y levantar la carga. (Reproducida con autorización, de Sonnenblick EH: The Myocardial Cell: Structure, Function and Modification. Briller SA, Conn HL (editors). University of Pennsylvania Press, 1966.)
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SECCIÓN III Fisiología muscular
sión por desarrollar, el músculo mostrará menos acortamiento. Con una carga más ligera y menos tensión por desarrollar, el músculo presentará más acortamiento. Cuando la poscarga se grafica en el eje x, y la velocidad de acortamiento se grafica en el eje y, se demuestra una relación inversa —la curva de fuerza-velocidad (figura 9-8). En el lugar donde la curva se interseca con el eje x, no hay acortamiento (velocidad de acortamiento cero) —ésta es una contracción isométrica—, se desarrolla fuerza máxima. Si se disminuye la poscarga —círculo rojo— debe desarrollarse menos fuerza y ocurre algo de acortamiento y, por ende, la velocidad de acortamiento se puede representar. Si la poscarga se vuelve a disminuir, se desarrolla aún menos fuerza y ocurre aún más acortamiento, y la velocidad de acortamiento aumenta. En la intersección del eje y, hay la velocidad de acortamiento máxima —Vmáx—. Note la línea discontinua que conecta la curva al eje y —esto denota que la intersección es una extrapolación de la curva— por lo que es imposible estudiar una contracción en un músculo con carga cero; por ende, Vmáx es un estimado de la velocidad de acortamiento máxima. Otro hecho por notar es que el acortamiento y la velocidad de acortamiento cambian en la misma dirección —los aumentos del acortamiento ocurren con incrementos de la velocidad de acortamiento—. La relación fuerza-velocidad también se comen-
Vmáx
Velocidad
tará en el capítulo 10 con referencia a la contracción del músculo cardiaco.
REGULACIÓN DE LA CONTRACCIÓN, LONGITUDTENSIÓN El tipo de contracción, isométrica en contraposición con isotónica, está determinado por las condiciones de carga sobre el músculo. Si no se permite que el músculo se acorte, el desarrollo de tensión es el resultado total del paso por ciclos de puentes que da por resultado contracción isométrica. Por ejemplo, tirar de un objeto inmovible da lugar a una contracción isométrica —el músculo desarrolla tensión, pero no puede acortarse—. La cantidad de fuerza que se genera durante la contracción (tirón) la determina la proporción de calcio que se libera desde el SR. En circunstancias normales, la cantidad de calcio que se libera en respuesta a un potencial de acción es máxima en fibras de músculo esquelético. La longitud (precarga) del músculo antes de la contracción también afecta la fuerza de la contracción. La longitud de las fibras musculares antes de la contracción determina qué tanta superposición habrá entre la actina y la miosina y, así, cuántos puentes pueden formarse. Dado que la energía para la contracción la libera la actividad de la miosina ATPasa, alterar el número de puentes que interactúan altera la cantidad de miosina ATPasa que es activada y, así, la porción de ATP que será hidrolizado para proporcionar energía para la contracción y relajación. Esto tiene un efecto importante sobre la fuerza de la contracción. La longitud del músculo (precarga) afecta la tensión desarrollada, la tensión pasiva y la tensión total (figura 9-9). En el músculo esquelético, la tensión pasiva es baja hasta el punto Po en el cual empieza a aumentar de manera considerable. La tensión total aumenta en función de la longitud del músculo al igual que la tensión activa o desarrollada. La tensión activa es la tensión que se desarrolla durante la contracción por paso por ciclos de
Po
Total Fuerza o carga
FIGURA 98 La curva de fuerza-velocidad es generada a partir del estudio de músculo aislado durante contracciones isotónicas. Para generar una forma típica, la precarga sobre el músculo se mantiene constante, es decir, la longitud en reposo es la misma para cada tensión (contracción) estudiada, pero la poscarga varía. En la intersección del eje x, la mayor poscarga, no hay acortamiento —esto representa una tensión (contracción) isométrica máxima (Po)—. A medida que la carga disminuye —el punto rojo—, debe desarrollarse menos tensión para igualar la poscarga y, por ende, puede ocurrir algo de acortamiento. Con más acortamiento hay mayor velocidad inicial de acortamiento que se grafica en el eje y. Con un decremento adicional de la poscarga hasta el punto rojo, hay aún menos tensión desarrollada, y puede ocurrir aún más acortamiento, de modo que hay una mayor velocidad de acortamiento. El punto verde representa una poscarga aún más ligera y, por ende, una velocidad de acortamiento aún mayor. La curva es extrapolada hasta la intersección del eje y que da la velocidad de acortamiento máxima (Vmáx). Este es un punto teórico porque el músculo no puede estudiarse en condiciones de carga cero.
Activa o desarrollada Tensión, dinas/cm
Pasiva
Po Longitud, mm
FIGURA 99 Relación entre la longitud del músculo (establecida por la precarga sobre el músculo aislado) y la tensión que puede medirse. La tensión activa o desarrollada es la diferencia entre la tensión total y la tensión pasiva. Es la tensión que el músculo produce durante la contracción. A la Po el músculo está en la longitud óptima para dar la mayor tensión —la tensión isométrica máxima.
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CAPÍTULO 9 Estructura y función del músculo esquelético puentes y, por ende, es la diferencia entre la tensión total y la tensión pasiva. La tensión pasiva se debe a las propiedades estructurales del músculo esquelético. El músculo esquelético muestra la relación longitud-tensión, pero en el cuerpo, puesto que la mayor parte del músculo esquelético está fijo al hueso por tendones, la longitud óptima por lo general la establecen las características anatómicas.
Contracción tetánica Suma A
B
C
D E
Tensión
REGULACIÓN DE LA FUERZA DE CONTRACCIÓN EN EL MÚSCULO ESQUELÉTICO RECLUTAMIENTO, SUMA Y TÉTANOS La manera fisiológica de que el músculo esquelético intacto aumente la tensión es por medio de cambios del patrón de estimulación por las neuronas motoras. Reclutamiento espacial se refiere a números aumentados de neuronas motoras que se activan y, por ende, más unidades motoras que se contraen. Reclutamiento temporal se refiere a un número aumentado de potenciales de acción en una neurona motora, lo que afecta la contracción de las fibras musculares dentro de esa unidad motora. Dentro de un músculo, por lo general sólo un pequeño porcentaje de las células o fibras musculares se contraerá en cualquier momento, pero la contracción de cada fibra será máxima. Todas las fibras musculares inervadas por la misma neurona motora se contraerán al mismo tiempo. La fuerza de la contracción de todo el músculo aumenta si más neuronas motoras son activadas y, por ende, más fibras musculares son estimuladas para que se contraigan —reclutamiento espacial—. El orden del reclutamiento de unidades motoras se comentará más adelante con la presentación de los tipos de fibras musculares. El reclutamiento temporal se produce por aumento del número de potenciales de acción en la neurona motora. En la figura 9-10, la curva A muestra la contracción o tirón en respuesta a un estímulo. La activación más rápida (más potenciales de acción por segundo) libera de manera repetitiva acetilcolina para activar receptores nicotínicos, lo que da más potenciales de acción en la membrana muscular. Si dos estímulos están suficientemente separados (p. ej., retraso de 300 ms, como se muestra en B en la figura 9-10), ocurren dos contracciones idénticas separadas. Cuando los dos estímulos están separados alrededor de 40 a 50 ms, la contracción muscular parece ser un tirón, pero la fuerza de la contracción es mayor que la que generó un estímulo único (curva D, figura 9-10); esta respuesta se llama suma. El mecanismo para la suma es que la segunda contracción empieza antes del inicio de la relajación de la primera contracción. Por consiguiente, la contracción total es el desarrollo de tensión medible sin gasto de energía en superar el componente elástico en serie o la resistencia a la contracción por todos los “elementos no contráctiles” presentes en el músculo. Si los estímulos están separados más de 40 a 50 ms (curva C), la primera contracción empieza a desaparecer antes del inicio de la segunda contracción, lo que da un aspecto bifásico a las contracciones. El retraso óptimo entre dos estímulos puede variar en diferentes tipos de músculo esquelético, pero la capacidad para aumentar la fuerza por medio de suma está presente en todo el músculo esquelético. A medida que el retraso entre los estímulos se hace cada vez más pequeño, la contracción se hace cada vez más débil hasta que la contracción “sumada” será idéntica a la contracción iniciada por estímulo único —todas las fibras se
Tirón
Estímulo único
Retraso de 300 ms
Retraso de 120 ms
Retraso de 40 a 50 ms
60 Retraso estíde mulos/s 1 ms
FIGURA 910 Tensión muscular desarrollada durante contracciones efectuadas bajo diferentes patrones de estimulación. (A) Con un estímulo único, ocurre un tirón. (B) Con dos estímulos con 300 ms de separación, ocurren dos tirones idénticos. (C) Cuando el segundo estímulo ocurre antes de la relajación completa desde el primer tirón, la segunda contracción muestra más desarrollo de tensión. (D) Cuando los dos estímulos están separados alrededor de 40 a 50 ms, parece haber sólo una contracción, pero la tensión es 2 a 3 veces mayor que la que se produce con un estímulo. Cuando el músculo es estimulado con una sucesión rápida de estímulos (60 estímulos/s), ocurre tétanos —se desarrolla la mayor cantidad de tensión, y no hay relajación. Durante este patrón de estimulación, la liberación de calcio con cada estímulo sobrepasa los mecanismos de captación de calcio, de modo que el calcio citosólico permanece alto y no ocurre relajación. Dependiendo del tipo de músculo, la tensión permanecerá alta hasta que la estimulación termine, o hasta que se desarrolle fatiga y el músculo ya no pueda mantener la tensión. (E) Cuando los dos estímulos están separados alrededor de 1 ms, la contracción tiene aspecto idéntico a la contracción dada después de un estímulo —el músculo no puede responder al segundo estímulo porque está en el periodo refractario— la membrana de la célula muscular carece de capacidad de respuesta a un estímulo normal.
habrán hecho refractarias al segundo estímulo— con respuesta sólo al primer estímulo. Esto por lo general ocurre con estímulos que están separados 1 a 2 ms (E). La tensión máxima que puede desarrollarse ocurre durante las contracciones tetánicas (figura 9-10). La base para este incremento de la tensión es que hay tantos potenciales de acción (p. ej., 60/s) que los mecanismos de liberación de calcio que ocurren con cada potencial de acción sobrepasan los mecanismos de captación de calcio; así, la concentración citosólica de calcio permanece alta de manera continua, y el músculo no se relaja entre estímulos. Los puentes siguen pasando por ciclos, sea hasta que la estimulación cesa y la concentración citosólica de calcio disminuye, o hasta que las células se fatigan. Tanto la suma como el tétanos (contracciones tetánicas) son ejemplos de reclutamiento temporal —las mismas fibras las estimulan, para que se contraigan, las mismas neuronas motoras—, pero la frecuencia de estimulación por la neurona altera la respuesta del músculo. En resumen, la fuerza de contracción de un músculo intacto
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SECCIÓN III Fisiología muscular
constituido por muchas unidades motoras diferentes puede aumentarse al: 1) incrementar el número de neuronas motoras activadas, lo que aumenta el número de unidades motoras que se contraen y 2) incrementar la frecuencia de potenciales de acción de la neurona motora, lo que provoca suma o tétanos de las fibras musculares en la unidad motora.
TIPOS DE FIBRA Como se mencionó, la fuerza de la contracción del músculo esquelético se puede aumentar mediante reclutamiento espacial; este último ocurre cuando más neuronas motoras participan en una contracción, lo que “recluta” más unidades motoras, es decir, más fibras musculares para contraerse. Hay tres tipos básicos de fibras musculares en el músculo esquelético —tipo I, tipo IIa y tipo IIb (cuadro 9-1)—. Antes se les llamaban músculo rojo y blanco por el color imbuido por la presencia de mioglobina y muchas mitocondrias en el músculo rojo, y poca mioglobina en el músculo blanco. Puesto que el músculo rojo tiene muchas mitocondrias, cuenta con la capacidad, mediante producción de ATP por fosforilación oxidativa, para sostener contracciones durante periodos prolongados. Los tipos de fibra tienen diferentes diámetros al igual que las neuronas motoras que los inervan. El patrón de reclutamiento espacial está regido por el tamaño de las fibras musculares; las fibras de menor tamaño son reclutadas con mayor facilidad (reclutamiento más temprano), y las fibras de mayor tamaño son las últimas en ser reclutadas. Las fibras tipo I tienen el
diámetro de menor tamaño y están inervadas por neuronas motoras que también son las de diámetro más pequeño; esto hace que tanto las neuronas como las fibras sean fáciles de activar. Estas fibras pequeñas que son reclutadas en etapas más tempranas tienen una capacidad oxidativa alta y pueden desempeñar trabajo durante periodos prolongados sin fatigarse. El flujo sanguíneo adecuado y la concentración alta de mitocondrias para metabolismo oxidativo permiten que estas fibras se contraigan durante horas; estas fibras se han llamado de tirón lento porque su actividad de miosina ATPasa es baja; también contienen mioglobina, una proteína que contiene hem, que se une al oxígeno y, por ende, puede servir como una reserva de oxígeno que puede usarse cuando la fosforilación oxidativa ocurre a tasas altas para apoyar tasas de contracción altas. En el pasado estas fibras tipo I se clasificaron como fibras “rojas” porque la concentración alta de mioglobina da color a las fibras musculares. Las fibras tipo II tienen una actividad de miosina ATPasa más alta y, por ende, una velocidad de contracción más rápida. Hay dos subtipos en este grupo —las fibras tipo IIa son fibras con un tirón rápido y capacidad tanto oxidativa como glucolítica, y las fibras tipo IIb son fibras con tirón rápido, pero que dependen, en su mayor parte, de la glucólisis para la producción de ATP—. Las fibras tipo IIb tienen concentraciones altas de las enzimas involucradas en la glucólisis; estas fibras tienen el diámetro más grande y son las últimas en ser reclutadas. Están inervadas por neuronas motoras de gran diámetro que requieren un mayor estímulo para generar un potencial de acción, lo que hace que sean las últimas en ser reclutadas. Tienen más probabilidades de fatigarse que los otros tipos de fibras debido a la dependencia de glucógeno como un sustrato para ATP para proporcionar la energía para la contracción. El aporte de glucógeno es
CUADRO 9-1 Comparación de los tipos de fibra (célula) del músculo esquelético. Tipo I
Tipo IIa
Tipo IIb
Metabolismo
Oxidativo
Oxidativo/glucolítico
Glucolítico
Tirón
Lento
Intermedio
Rápido
Mitocondrias
Abundantes
Intermedias
Pocas
Mioglobina
Abundante
Abundante
Pocas
Color
Rojo
Rojo
Blanco
Glucógeno
Poco
Intermedio
Abundante
Tasa de hidrólisis de ATP por la miosina ATPasa
La más baja
La más rápida
La más rápida
Rapidez de contracción
La más lenta
Intermedia
La más rápida
Flujo sanguíneo
Grande
Intermedio
Bajo
Fatiga
No con facilidad
Intermedia
De inicio rápido
Fuerza
La menor
Intermedia
La mayor
Tamaño de la neurona motora
El más pequeño
Intermedio
El más grande
Tamaño de la fibra
El más pequeño
Intermedio
El más grande
Reclutamiento
Primero
Segundo
Al final
Tensión total
La menor
Intermedia
La más grande
CAPÍTULO 9 Estructura y función del músculo esquelético limitado, y puesto que tienen un riego sanguíneo escaso, la glucosa puede no estar disponible con facilidad. Si la glucólisis da por resultado producción de ácido láctico porque no hay oxígeno disponible, las células se fatigarán en cuestión de minutos y disminuirán el desarrollo de tensión a pesar de activación repetida de neurona motora. Estas fibras antes se clasificaban como fibras “blancas” porque tenían menos mitocondrias, mioglobina y flujo sanguíneo —todo lo cual tiende a conferir el color rojo a las fibras tipo I—. Las fibras tipo IIa son de tamaño intermedio y, por ende, son reclutadas después de que las fibras lentas tipo I son activadas. Las fibras IIa pueden usar tanto glucólisis como fosforilación oxidativa para su aporte de energía y, por consiguiente, también muestran un tiempo intermedio para que ocurra fatiga. La actividad de ATPasa y, en consecuencia, la contracción, son rápidas como en las fibras tipo IIb, y el tiempo para que ocurra fatiga es intermedio. La capacidad de fosforilación oxidativa para proporcionar algo del ATP para la contracción prolonga el tiempo de contracción sostenida antes de que haya fatiga. En general, el diámetro de la fibra muscular es indicativo de la cantidad de actina y miosina en la fibra. Por tanto, las fibras de mayor diámetro tienen más actina y miosina, más puentes que pueden formar, y pueden desarrollar más tensión. Las fibras de menor tamaño desarrollan menos tensión debido a cantidades menores de actina y miosina pero, de nuevo, pueden contraerse durante un periodo prolongado debido a su abundante riego sanguíneo y capacidad oxidativa. Casi todos los músculos en el organismo están hechos de combinaciones de los tres tipos de fibras musculares, con un predominio de fibras rápidas o lentas. Los músculos involucrados en el mantenimiento de la postura deben tener capacidad duradera para contraerse y no fatigarse, de modo que éstos tienen una cantidad mayor de las fibras de tirón lento, tipo I. Por supuesto, en el mantenimiento de la postura, no todas las fibras musculares estarán contraídas en cualquier momento, sino que diferentes unidades motoras se encargarán de la contracción de manera cíclica. Los músculos que están involucrados en cambios rápidos, como los movimientos de los ojos, son predominantemente fibras tipo IIb —contracciones rápidas que no pueden sostenerse durante periodos prolongados—. Muchos músculos tienen cantidades intermedias de los distintos tipos de fibra; por ejemplo, las personas que realizan actividades prolongadas, como carreras de resistencia, tienen fibras oxidativas de tirón más lento en los músculos que se usan al correr. Los corredores que hacen sprint tienen más fibras glucolíticas, de tirón rápido, que son mejores para periodos de actividad breves y súbitos, pero no para actividad sostenida.
examen físico, el médico nota que todas las variables medidas estuvieron dentro de límites normales, excepto el movimiento del ojo izquierdo. El movimiento lateral estuvo alterado, y ocurrió ptosis (caída del párpado) con los movimientos oculares rápidos y repetidos. El médico sospecha miastenia grave y solicita análisis para confirmar el diagnóstico. La miastenia grave es una enfermedad autoinmune en la cual el sistema inmunitario produce anticuerpos contra el receptor nicotínico. Al inicio, el defecto se manifiesta en unidades motoras pequeñas, sobre todo en los músculos oculares para el movimiento de los ojos. La activación de neuronas motoras rápidas para contracciones musculares rápidas para el movimiento de los ojos lleva a la liberación de menos acetilcolina (la producción es menor que la liberación). En individuos normales, hay receptores adecuados para compensar la cantidad disminuida de acetilcolina liberada. Con la miastenia grave, anticuerpos unidos a los receptores evitan la unión a acetilcolina, lo que lleva a contracciones musculares alteradas. El reposo puede reabastecer las reservas de acetilcolina. Los anticuerpos unidos al receptor nicotínico parecen desencadenar una respuesta inmunitaria y degeneración de la placa terminal motora muscular. Con más producción de anticuerpos, más unidades musculares quedan afectadas y a la postre pueden llevar a debilidad de músculos grandes, incluso función alterada de los músculos respiratorios. Los tratamientos para disminuir la producción de anticuerpos, a menudo exacerbados por la glándula timo, comprenden extirpación del timo y tratamiento con fármacos inmunosupresores, como corticosteroides. También se usan inhibidores de la colinesterasa porque inhiben la enzima que hidroliza la acetilcolina en la unión neuromuscular, lo que mantiene concentraciones más altas de acetilcolina y mayor estimulación de la placa terminal motora.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■
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CORRELACIÓN CLÍNICA Durante el mes anterior, una mujer de 45 años de edad nota que se ha sentido muy cansada después de trabajar; también percibe que el párpado izquierdo empieza a caer al final del día. En forma gradual advierte que el párpado empieza a caer incluso al final del día laboral, si ese día ha sido en particular estresante. Asimismo, experimenta fatiga cada vez más intensa, pero estos dos problemas desaparecen tras un sueño nocturno reparador. La mujer está preocupada y hace una cita con su médico. En el
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Las células de músculo esquelético también se llaman fibras. Las células de músculo esquelético tienen una sección especializada del SL que se conoce como la placa terminal motora, donde la neurona motora forma una sinapsis con el músculo. La acetilcolina es el neurotransmisor, y los receptores nicotínicos sobre el SL se unen a la acetilcolina y aumentan el flujo de entrada de sodio, lo que causa despolarización parcial y, por último, un potencial de acción en el SL adyacente. El potencial de acción viaja por las invaginaciones del SL (túbulos T) y, por medio de los receptores de dihidropiridina, hace que los receptores de rianodina se abran y liberen calcio. La troponina se une al calcio y empieza el proceso de contracción. La neurona motora puede inervar más de una fibra de músculo esquelético —la neurona motora y las fibras que inerva se llaman unidad motora—. Todas estas células musculares se contraen al mismo tiempo. La contracción puede ser isométrica o isotónica. En las contracciones isotónicas, la carga determina qué tanta tensión o fuerza debe desarrollar el músculo antes de que pueda ocurrir la fase de acortamiento de la contracción. El músculo esquelético puede aumentar la fuerza de la contracción al reclutar más unidades motoras (reclutamiento espacial).
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SECCIÓN III Fisiología muscular Las unidades motoras que tienen las neuronas y fibras de menor diámetro son reclutadas con mayor facilidad (primero); son las fibras tipo I que son muy oxidativas y tienen una tasa baja de miosina ATPasa y, por ende, muestran contracción más lenta. Las fibras tipo II tienen una tasa alta de miosina ATPasa y, por consiguiente, contracción más rápida. Las fibras tipo IIa son tanto glucolíticas como oxidativas, y son reclutadas en segundo lugar. Las fibras tipo IIb son glucolíticas, y las últimas en ser reclutadas (las fibras y las neuronas tienen el mayor diámetro). Las fibras tipo II se fatigan con mayor rapidez que las fibras tipo I; las fibras tipo IIb se fatigan más rápido —en algunos minutos después de estimulación repetida. El músculo esquelético también puede aumentar la fuerza de la contracción con activación más rápida de la neurona motora —suma y tétanos.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción del músculo esquelético es correcta? A) La liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular inicia un potencial de acción en la placa terminal motora B) La acetilcolina se une a un receptor nicotínico en la membrana postsináptica C) La despolarización en el músculo esquelético se produce por flujo de entrada de calcio a través de canales de calcio sensibles a voltaje (receptores de dihidropiridina)
D) La despolarización de la fibra muscular no es esencial para la contracción del músculo esquelético E) La norepinefrina que activa receptores adrenérgicos causa aumento de la fuerza de contracción 2. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción muscular es verdadera para el músculo esquelético? A) Todas las células tienen potencial de marcapasos B) La fuerza de la contracción se correlaciona con el grado de fosforilación de las cadenas ligeras de miosina C) La fuerza de la contracción aumenta al reclutar más unidades motoras D) Todas las células musculares tienen capacidad oxidativa alta debido a la presencia abundante de mitocondrias y mioglobina 3. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción muscular es verdadera para el músculo esquelético? A) En el cuerpo, la fuerza de la contracción es alterada fisiológicamente al cambiar la longitud de la célula en reposo desde 25 hasta 100% de la longitud máxima B) La fuerza de la contracción es alterada fisiológicamente por medio de alteración de la frecuencia de activación de neurona motora C) No puede ocurrir tétanos porque el potencial de acción muscular mantiene a la célula refractaria a estímulos que tienen menos de un segundo de separación D) La contracción muscular sólo consta de desarrollo de tensión
Estructura y función del músculo cardiaco
C A P Í T U L O
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Kathleen H. McDonough
O B J E T I V O S ■
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Comprender el proceso de acoplamiento excitación-contracción en el músculo cardiaco, y cómo difiere del que se observa en el músculo esquelético. Definir los efectos de cambios de la longitud de la célula en reposo sobre el desarrollo de tensión muscular, es decir, la relación longitud-tensión. Describir la secuencia de eventos en las contracciones isotónicas —desarrollo de tensión y acortamiento. Explicar los efectos de la poscarga sobre las contracciones isotónicas en el músculo cardiaco. Determinar los efectos de cambios de la longitud de la célula en reposo sobre contracciones isotónicas a diferentes poscargas, esto es, explicar la curva de fuerza-velocidad. Describir los efectos de la contractilidad aumentada sobre la curva de fuerza-velocidad. Explicar los términos precarga, poscarga, contractilidad, fuerza y tensión.
conducción presente en el corazón, y lo transmite a través de células especializadas para conducir potenciales de acción con rapidez. Las células de músculo cardiaco tienen uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes) a través de las cuales las células comunican información acerca del potencial de membrana —es decir, si una célula se despolariza, las células adyacentes también se despolarizarán debido a la comunicación a través de las uniones intercelulares comunicantes—. Así, todos los miocitos cardiacos en las aurículas se contraen juntos, y después todos los miocitos en el ventrículo hacen lo mismo (capítulo 23). Debido a esta contracción unificada de los ventrículos (o de las aurículas), se dice que el corazón es un sincitio funcional. Puesto que todas las células musculares ventriculares se contraen juntas, el tipo de reclutamiento espacial no existe en el corazón. El corazón depende de otros mecanismos para aumentar la fuerza de contracción.
INTRODUCCIÓN El músculo cardiaco, al igual que el esquelético, es estriado debido a la estructura ordenada de los filamentos de actina y miosina y las proteínas accesorias que estabilizan el sarcómero. Al igual que el músculo esquelético tipo I, el músculo cardiaco parece ser de color rojo por el alto contenido de mitocondrias y mioglobina, y por su riego sanguíneo. El corazón usa grandes cantidades de ATP al latir 60 a 100 veces/ min (en condiciones en reposo normales) durante toda la vida del adulto normal, y la fosforilación oxidativa es la principal fuente de ese ATP, de ahí la concentración alta de mioglobina y el contenido mitocondrial grande. Hay estimados de que el fondo común de ATP miocárdico se recambia cada 10 s. El corazón es capaz de usar cualquier sustrato que se le proporcione en la sangre, y la captación depende de la concentración de esos sustratos, como glucosa, piruvato, lactato, ácidos grasos libres y cuerpos cetónicos. En circunstancias normales, la oxidación de ácidos grasos proporciona 60 a 90% del ATP usado por el corazón adulto. Al igual que en el músculo esquelético, el calcio es esencial para la contracción, y lo proporciona el acoplamiento excitación-contracción. Aunque el músculo cardiaco puede contraerse de manera espontánea debido a actividad de marcapaso en el nodo sinoauricular (SA), las células musculares individuales (miocitos) sólo se contraen cuando un potencial de acción lo inicia el sistema de
ACOPLAMIENTO EXCITACIÓNCONTRACCIÓN Las células de músculo cardiaco se contraen cuando la concentración de calcio en las células aumenta desde alrededor de 10–7 M (0.1 μM) hasta 10–6 a 10–5 M (1 a 10 μM). La concentración de calcio presente en el citosol para iniciar la contracción tiene un profundo
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SECCIÓN III Fisiología muscular
efecto sobre la fuerza de la contracción (contractilidad). El acoplamiento excitación-contracción en el músculo cardiaco varía un poco del proceso que se observa en el músculo esquelético. Las características anatómicas de la interacción sarcolema (SL)-retículo sarcoplasmático (SR) son diferentes (se forman díadas en lugar de tríadas como en el músculo esquelético). Hay menos SR en el músculo cardiaco, de modo que el proceso de liberación de calcio depende de la entrada de calcio hacia la célula cardiaca a través de los canales sensibles a voltaje (receptores de dihidropiridina), los cuales se abren cuando el potencial de membrana alcanza aproximadamente –40 mV. Estos canales de calcio también se llaman “lentos” o canales de calcio tipo L porque se abren con más lentitud que los canales de sodio, y permanecen abiertos más tiempo, por lo general alrededor de 200 a 300 ms. Por ende, el potencial de acción en las células ventriculares cardiacas es mucho más prolongado que en el músculo esquelético, en el cual los canales de calcio en realidad no se abren (capítulo 9). La entrada de calcio a través de canales de calcio del SL es esencial para que ocurra contracción. La falta de calcio en el líquido extracelular evitaría que el corazón se contrajera. El proceso de acoplamiento excitación-contracción lo inician las células marcapaso en el nodo SA que generan, de manera espontánea, potenciales de acción (que se conocen como potenciales de acción lentos porque carecen de canales de sodio rápidos, y la despolarización se debe a la entrada de calcio a través de los canales de calcio lentos). Los potenciales de acción son transmitidos por las fibras de conducción auriculares atravesando las válvulas auriculoventriculares y, por último, hacia el sistema de conducción en los ventrículos. Todas las células de músculo ventricular se despolarizan al mismo tiempo debido al flujo de entrada rápido de sodio en favor de su gradiente electroquímico (concentración más alta de sodio fuera de la célula y potencial de membrana negativo en el interior del SL) a través de canales de sodio rápidos del SL. Cuando el potencial de membrana alcanza ~ –40 mV, los canales de calcio lentos se abren, lo que permite que el calcio se difunda en favor de su gradiente de concentración hacia el citosol. Parte de este calcio causa abertura de canales (receptores) de rianodina en el SR, y se difunde calcio hacia afuera del SR en favor de su gradiente de concentración. Parte del calcio que proviene del SL se une a la troponina, como lo hace todo el calcio liberado desde el SR. La unión de calcio a troponina da lugar a un tipo similar de interacción de actina y miosina y paso por ciclos de puentes, a los que ocurren en el músculo esquelético. La relajación sucede cuando la concentración de calcio en el citosol es disminuida por la calcio ATPasa en la parte longitudinal del SR que bombea calcio de regreso hacia el SR. También hay calsecuestrina en el músculo cardiaco, que sirve como un “sumidero” para calcio. Cuando la concentración de calcio se reduce, éste se difunde desde la troponina y las células se relajan. Otras dos proteínas están involucradas en la eliminación de calcio desde la célula cardiaca. Puesto que el calcio entra a la célula con cada potencial de acción, debe haber mecanismos para eliminar calcio, o el contenido de calcio en la célula aumentaría con cada latido cardiaco. El SL contiene una calcio ATPasa, la cual tiene afinidad alta por el calcio y que, por ende, puede bombear calcio hacia afuera de la célula, quizá, incluso durante la diástole. La otra proteína es el intercambiador de sodio-calcio, que opera con base en el gradiente de ion sodio. La concentración de ion sodio es mayor fuera de la célula que en la célula. Por medio del intercambiador, el ion sodio entra a la célula y se elimina ion calcio de la célula. Tres iones sodio
entran por cada ion calcio que sale de la célula. La manipulación del gradiente de sodio puede tener efectos importantes sobre la extrusión de calcio desde la célula y, así, afectar la contracción. Dado que la concentración de calcio cambia durante cada potencial de acción, hay cierta evidencia de que los aumentos de la frecuencia cardiaca (un mayor número de potenciales de acción por minuto) pueden incrementar la disponibilidad de calcio para la contracción, lo que aumenta la cantidad de tensión que puede generarse. Este fenómeno se llama fenómeno de la escalera o treppe. Fisiológicamente, la frecuencia cardiaca es alterada por modulación de la tasa de activación del nodo SA por el sistema nervioso autónomo (SNA) y, como se verá más adelante, el componente del sistema nervioso simpático (SNS) del SNA aumenta no sólo la frecuencia cardiaca, sino también la contractilidad. En consecuencia, el papel fisiológico del fenómeno de la escalera es difícil de evaluar independiente de la modulación de la frecuencia cardiaca y la contractilidad del corazón por el SNS. Hay otras dos variaciones de la contracción que ocurren en el músculo cardiaco, que no suceden en el músculo esquelético. La fosforilación de proteínas contráctiles altera la fuerza de la contracción en el corazón. El corazón tiene mucha capacidad de respuesta al SNS —el componente de “lucha o huye” del SNA. Con la activación del SNS, receptores β-adrenérgicos en las células de músculo cardiaco son activados, y un esquema de emisión de señales intracelulares da por resultado la producción de cAMP y activación de proteína cinasa A. A continuación hay fosforilación de proteínas. Varias proteínas involucradas en la contracción son fosforiladas, y su actividad es alterada. Los canales de calcio del SL son fosforilados y permiten que entre más calcio a la célula, y la fuerza de la contracción es aumentada (mejora la contractilidad). Una proteína, conocida como fosfolambán, inhibe la calcio ATPasa del SR; cuando el fosfolambán es fosforilado, ejerce menos inhibición de la ATPasa, de modo que la captación de calcio aumenta. No parece ocurrir fosforilación de los canales de calcio en el músculo esquelético, en el cual la cantidad máxima de calcio se libera durante cada potencial de acción y, por consiguiente, no se puede aumentar. Recuérdese que el músculo esquelético tiene dos cisternas de SR en conjunto con el túbulo T, mientras que el músculo cardiaco sólo tiene una cisterna asociada con el túbulo T. El músculo esquelético no parece tener un fosfolambán funcional, de modo que la actividad de calcio ATPasa siempre opera a su capacidad máxima. El incremento de la cantidad de calcio que entra al citosol es un mecanismo importante para aumentar la fuerza de la contracción (contractilidad); la eliminación de calcio más rápido para relajación es un mecanismo importante cuando la frecuencia cardiaca se incrementa con estimulación por el SNS, y hay menos tiempo durante el ciclo de contracción-relajación.
CONTRACCIÓN —LONGITUDTENSIÓN, CONTRACCIONES ISOMÉTRICAS La fuerza de la contracción en el músculo cardiaco puede alterarse con cambios de la longitud inicial o en reposo de las células musculares (precarga) similar al fenómeno en el músculo esquelético. El músculo cardiaco, a diferencia del músculo esquelético, puede tener cambios fisiológicos de la longitud de las células musculares. Por ejemplo, cuando el volumen en el ventrículo al final de la diástole (la
Tensión, dinas/cm
CAPÍTULO 10 Estructura y función del músculo cardiaco
Activa o desarrollada
Pasiva-músculo cardiaco Pasiva-músculo esquelético
Po Longitud, mm
FIGURA 101 La relación longitud-tensión en el músculo cardiaco es un poco diferente de la que se observa en el músculo esquelético —sobre todo debido a la presencia de tensión pasiva a longitudes más cortas. Esto se debe en parte a las diferencias anatómicas en la estructura del músculo esquelético (todas las fibras en paralelo) y el músculo cardiaco (las fibras existen en un patrón tipo tejido de canasta), así como a las propiedades de los componentes no contráctiles en el músculo esquelético en contraposición con el músculo cardiaco. Note que en el músculo esquelético las fibras, por lo general, operan en el punto azul —la longitud en reposo es óptima porque casi todo el músculo esquelético lo sostienen en su sitio los huesos, y la longitud en reposo no puede variar mucho—. En circunstancias normales el músculo cardiaco opera a longitud más baja (punto rojo) que la óptima y, por ende, tiene capacidad de reserva para aumentar el desarrollo de tensión, es decir, tener contracciones más fuertes, cuando se incrementa la longitud en reposo. En el corazón intacto, la longitud en reposo de las células cardiacas la establece el volumen en el ventrículo al final de la diástole (el estado relajado del músculo cardiaco).
fase de relajación del ciclo cardiaco) es cambiado, la longitud de la célula muscular se cambia en la misma dirección. El volumen al final de la diástole ventricular aumentado da lugar a incremento de la longitud de la célula muscular ventricular antes del inicio de la contracción. En circunstancias normales el corazón opera a longitud celular o precarga más baja que la máxima (figura 10-1, círculo rojo), mientras que el músculo esquelético por lo general funciona a cargas máximas (círculo azul). Note que las propiedades de tensión pasivas del corazón difieren de las que se observan en el músculo esquelético. El músculo esquelético no aumenta la tensión pasiva sino hasta que la longitud de la célula muscular está cerca a la longitud que da la tensión activa máxima. El músculo cardiaco tiene tensión pasiva, incluso a longitudes de célula bajas; estas diferencias se deben a la disposición anatómica de las células musculares con los componentes no contráctiles en el músculo. El músculo esquelético es más distensible que el músculo cardiaco. En la figura 10-1, los efectos de aumentos de la precarga se muestran por medio de contracciones isométricas, es decir, se desarrolla más tensión por mayor longitud de la célula en reposo. El principio de la relación longitud-tensión, como en el músculo esquelético, es que el cambio de la longitud de la célula y el sarcómero altera el grado de superposición de los filamen-
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tos de actina y miosina y, por ende, aumenta el potencial para que se formen puentes. Las modificaciones en la longitud en reposo de todo el músculo se asocian con cambios proporcionales en la longitud del sarcómero individual. El desarrollo de tensión máxima ocurre a longitudes del sarcómero de 2.2 a 2.3 μm. A longitudes del sarcómero más cortas, los filamentos delgados que se oponen pueden superponerse entre sí e interferir con la interacción con la miosina. A longitudes de sarcómero largas, la superposición puede ser insuficiente para la formación óptima de puentes. La mayor interacción de puentes lleva a una contracción más fuerte. Otros dos factores pueden contribuir al fenómeno de longitudtensión en el músculo cardiaco. El segundo mecanismo puede ser el resultado de un cambio (dependiente de la longitud) de la sensibilidad de los miofilamentos al calcio. Para una concentración de calcio citosólica similar, un músculo menos estirado desarrolla menos fuerza que una preparación de músculo cardiaco más estirado (más largo); este cambio de la sensibilidad al calcio ocurre sin retraso inmediatamente después de un cambio de longitud. La sensibilidad de las proteínas contráctiles, de manera específica troponina C, parece aumentar a mayores longitudes en reposo. Por último, hay cierta evidencia de que la cantidad de calcio liberada a partir del SR es mayor a longitudes en reposo más largas. Qué tanto estos dos factores contribuyen al mayor desarrollo de tensión está abierto a especulación, porque los estudios para demostrar estos dos efectos de la longitud sobre la dinámica del calcio por lo general se realizan en células u orgánulos aislados. En resumen, el corazón, por lo general opera a precargas más bajas que la máxima y, por ende, tiene reserva —el aumento de la longitud del músculo puede tener un profundo efecto sobre la fuerza de contracción que permite al corazón satisfacer las demandas de trabajo aumentado, como sucede durante el ejercicio.
CONTRACCIÓN —FUERZA, VELOCIDAD, CONTRACCIONES ISOTÓNICAS Los efectos de la precarga alterada sobre la función del corazón también pueden observarse con contracciones isotónicas que representan una mejor coincidencia con las contracciones fisiológicas del corazón como una bomba. El ventrículo izquierdo debe desarrollar tensión (presión) para igualar la poscarga (presión aórtica) a fin de abrir la válvula aórtica y después permitir que la fase de acortamiento de la contracción bombee sangre (volumen sistólico) hacia la aorta. Recuerde que en la exposición sobre el músculo esquelético se señaló que hay una relación inversa entre la poscarga y la velocidad de acortamiento y, por ende, entre la poscarga y el acortamiento. La mayor poscarga da lugar a menos acortamiento. Al usar contracciones isotónicas, pueden analizarse los efectos de la precarga aumentada, es decir, más paso por ciclos de puentes, sobre la curva de fuerza-velocidad. Cuando el acortamiento y la velocidad de acortamiento se miden en función de la poscarga, las poscargas más altas dan por resultado menos acortamiento (figuras 9-8 y 10-2, curva negra). Si la precarga se aumenta desde la longitud 1 (L1) hasta la longitud 2 (L2), y se estudian las mismas contracciones sujetas a poscarga desde la precarga más alta, la velocidad de acortamiento (y el acortamiento) es mayor para cada poscarga. Si más puentes pueden interactuar, hay más actividad de miosina ATPasa y, por ende, más
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SECCIÓN III Fisiología muscular
energía que proviene de hidrólisis de ATP disponible para la contracción. Los puentes desarrollan la mayor tensión necesaria para igualar la poscarga mayor, y más energía está disponible para que ocurra más acortamiento y haya una mayor velocidad de acortamiento (curva azul, etiquetada L2). Note que la tensión isométrica máxima (intersección del eje x) está aumentada, pero la Vmáx no está incrementada, en comparación con la Vmáx en L1. La precarga sólo desvía la tensión máxima, no la velocidad de acortamiento máxima.
AUMENTOS DE LA FUERZA DE CONTRACCIÓN EN EL MÚSCULO CARDIACO Como se mencionó, el músculo cardiaco puede aumentar la fuerza de la contracción cuando se incrementa la precarga según se demuestra por la relación longitud-tensión. Otra manera en que el músculo cardiaco puede incrementar la fuerza de la contracción es mediante aumentos del calcio citosólico, lo que da lugar a incremento de la contractilidad. La contractilidad aumenta la velocidad del paso por ciclos de puentes; por ende, incrementar la contractilidad puede alterar el acortamiento y la velocidad de acortamiento. Al comparar la curva de fuerza-velocidad durante la contractilidad aumentada (curva roja en la figura 10-2), es posible notar que la contractilidad creciente
hace que toda la curva de fuerza-velocidad se desvíe hacia la derecha —tanto la tensión isométrica máxima (intersección en el eje x) como la Vmáx (intersección extrapolada en el eje y) aumentan—. Tal incremento de la contractilidad debe compararse con la curva que se le genera a la misma precarga (L1), la curva negra. Por lo general, los aumentos de la contractilidad dan por resultado contracciones más rápidas, de modo que los índices de celeridad de desarrollo de tensión o velocidad de acortamiento máxima (Vmáx) se usan para indicar incrementos de la contractilidad. La figura demuestra que hay dos maneras de aumentar la velocidad de acortamiento a la misma poscarga (los tres puntos en la figura); una es al incrementar la precarga (curva azul), y la otra es al aumentar la contractilidad (curva roja). Sin embargo, los mecanismos mediante los cuales las contracciones son más fuertes son diferentes. La superposición más óptima de los filamentos de actina y miosina modera el efecto de la precarga, mientras que más calcio citosólico para inducir el paso por ciclos de puentes más rápido media el efecto de la contractilidad. Los efectos de aumentar la contractilidad también pueden demostrarse al analizar la relación longitud-tensión. En la figura 10-3, la estimulación de nervios simpáticos que van al corazón da lugar a un cambio de la relación longitud-tensión hacia arriba y hacia la izquierda. Esto indica que para cualquier longitud en reposo dada del músculo cardiaco, la tensión que puede desarrollarse es mayor como resultado de estimulación del SNS. El mecanismo es el incremento de
Vmáx
↑Contractilidad
Velocidad
L1
↑Precarga o longitud -L2 L1
Po Fuerza o carga
FIGURA 102 La curva de fuerza-velocidad en el músculo cardiaco puede alterarse por cambios de la longitud de la célula en reposo y por cambios de la contractilidad. L1 representa la longitud de la célula en reposo más corta, y L2 una mayor longitud de la célula en reposo. Al comparar el músculo a la misma poscarga (punto negro en contraposición con punto azul), el músculo puede acortarse más si la contracción empieza desde una precarga o longitud de la célula en reposo (L2) mayor. En ambas contracciones, la poscarga establece la tensión desarrollada. Note que la curva para precarga aumentada interseca el eje x más hacia la derecha —la mayor longitud en reposo permite que haya mayor tensión isométrica máxima (la relación longitud-tensión)—. Si se estudia el músculo en L1, y se administra un fármaco que aumente la contractilidad, toda la curva de fuerza-velocidad se desvía hacia arriba y hacia la derecha desde la curva negra hacia la curva roja —tanto la Po como la Vmáx están aumentadas—. Más calcio da por resultado contracciones más fuertes y una mayor velocidad de contracción, es decir, una mayor velocidad de paso por ciclos de puentes. Al comparar el punto negro con el punto rojo, cuando la contractilidad es mayor, el músculo puede desarrollar la misma tensión para igualar la carga, y hay más capacidad para acortarse y una mayor velocidad de acortamiento. Por ende, los cambios de la Vmáx indican cambios de la contractilidad. Los cambios de la Po pueden producirse por modificaciones de la precarga o por cambios de la contractilidad.
CAPÍTULO 10 Estructura y función del músculo cardiaco
Tensión desarrollada
↑SNS
FIGURA 103 Efectos de cambios de la contractilidad sobre la relación longitud-tensión. Con la estimulación simpática (SNS) del músculo cardiaco, la contractilidad aumenta y la tensión desarrollada es mayor a cada longitud de la célula en reposo.
calcio que se produce por la activación de receptores β-adrenérgicos con la producción consiguiente de AMP cíclico y activación de la fosforilación de los canales de calcio del SL por la proteína cinasa A. La importancia de estos dos mecanismos se hará muy obvia en las exposiciones sobre el sistema cardiovascular en la Sección V.
RESUMEN DEL CAPÍTULO
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Los nervios simpáticos modulan la fuerza de la contracción (contractilidad) de las células cardiacas
PREGUNTAS DE ESTUDIO
Longitud
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El acoplamiento excitación-contracción en el músculo cardiaco es similar al que se observa en el músculo esquelético, excepto porque debe entrar calcio a la célula del músculo cardiaco a través de los canales de calcio sensibles a voltaje para causar liberación de calcio desde los canales de rianodina del SR. En el músculo cardiaco, la fuerza de la contracción puede alterarse por cambios de la longitud de la célula en reposo (longitud-tensión) y por modificaciones de la contractilidad. Los índices de contractilidad, como la velocidad de acortamiento máxima (Vmáx), son aumentados por agonistas β-adrenérgicos. Puesto que el corazón tiene células con potencial de marcapaso, no se requiere inervación del corazón para que ocurra contracción. Las células ventriculares se contraen al mismo tiempo (un sincitio funcional) debido al sistema de conducción y a las uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes) entre las células cardiacas. Los nervios simpáticos y parasimpáticos modulan la frecuencia de latidos intrínseca.
1. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción del músculo cardiaco es correcta? A) La liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular inicia un potencial de acción en la membrana postsináptica B) La acetilcolina se une a un receptor nicotínico sobre la membrana postsináptica C) La despolarización de la fibra muscular no es esencial para la contracción del músculo cardiaco D) La activación de receptores adrenérgicos por norepinefrina causa incremento de la fuerza de contracción 2. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción muscular es verdadera para el músculo cardiaco? A) Todas las células en el corazón se contraen a su propia frecuencia B) La fuerza de la contracción es independiente del grado de fosforilación de las proteínas celulares C) La fuerza de la contracción es aumentada al reclutar más unidades motoras D) Todas las células musculares tienen una capacidad oxidativa alta debido a la presencia abundante de mitocondrias y mioglobina 3. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción muscular es verdadera para el músculo cardiaco? A) La fuerza de la contracción es alterada fisiológicamente al cambiar la longitud de la célula en reposo desde alrededor de 25 hasta 100% de la longitud máxima B) La fuerza de la contracción es alterada fisiológicamente al alterar la frecuencia de activación de la neurona motora C) El tétanos ocurre porque el potencial de acción muscular mantiene la célula refractaria a estímulos separados menos de un segundo D) La contracción muscular sólo consta de desarrollo de tensión 4. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción muscular es verdadera para el músculo cardiaco? A) La Po (tensión isométrica máxima) es alterada tanto por la contractilidad como por la relación longitud-tensión B) En la curva de fuerza-velocidad, la Vmáx es alterada tanto por la contractilidad como por la relación longitud-tensión C) La poscarga determina cuántos puentes pueden interactuar durante una contracción D) La precarga determina el estado de fosforilación de la cadena ligera de miosina
Estructura y función del músculo liso
C A P Í T U L O
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Kathleen H. McDonough
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■
Explicar el proceso de contracción en el músculo liso y compararlo con los de los músculos esquelético y cardiaco. Describir cómo el músculo liso puede activarse para inducir una contracción o para cambiar la fuerza de la misma. Comprender la relación entre el potencial de membrana del músculo liso vascular, los canales de calcio sensibles a voltaje, y la fuerza de contracción. Definir la diferencia entre músculo liso de múltiples unidades y unitario. Entender los términos que siguen y su función en el músculo liso: calmodulina, cadena ligera de miosina cinasa, y cadena ligera de miosina fosfatasa.
INTRODUCCIÓN
CONTRACCIÓN
El músculo liso constituye las paredes de casi todos los órganos huecos del cuerpo, excepto el corazón. Como tal, la función y el control de la contracción del músculo liso variarán dependiendo del órgano en el cual se ubique y la función de ese órgano o sistema. Por ejemplo, el músculo liso en el tracto gastrointestinal se activará no sólo por estimulación mecánica por la presencia de alimentos en dicho tracto, sino también por sus aferencias nerviosas e influencias hormonales. El músculo liso en el útero mostrará respuesta de manera diferente durante el desarrollo de un embrión/feto que durante el ciclo menstrual normal. Las hormonas y las aferencias nerviosas, incluso, cambiarán las características morfológicas de músculo liso durante el embarazo, y harán que el útero trabaje como una unidad más que como células musculares independientes en el útero no gestante. La actividad de miosina ATPasa en el músculo liso tiene una tasa de hidrólisis de ATP mucho más lenta (10 a 100 veces más baja que la del músculo esquelético); por ende, las contracciones son mucho más lentas y a veces el modo de contracción da lugar a incrementos y decrementos de la fuerza de contracción más que a la relajación completa después de una contracción, como ocurre en los músculos esquelético y cardiaco.
El proceso contráctil general es uniforme en todos los tipos de músculo liso. Un aumento del calcio en el citosol da por resultado la unión de calcio a una proteína de unión a calcio, la calmodulina (figura 11-1); este complejo se unirá a, y activará, la cadena ligera de miosina cinasa (MLCK) que, a su vez, fosforila la cadena ligera de miosina que se localiza en la cabeza de la miosina. En el músculo liso, la cadena ligera de miosina debe estar fosforilada para que la actina y miosina formen puentes e inicien el paso por ciclos de puentes o la contracción. La relajación o el desarrollo de tensión disminuido requiere desfosforilación de la cadena ligera de miosina por la cadena ligera de miosina fosfatasa. El equilibrio de la fosforilación y desfosforilación es importante para regular el desarrollo de tensión en el músculo liso porque la cinasa y la fosfatasa siempre están activas. El incremento del calcio citosólico inclina la balanza hacia más actividad de cinasa y, por ende, más desarrollo de tensión. La concentración más baja de calcio inclina la balanza hacia menos cinasa y, por consiguiente, más actividad de fosfatasa y menos desarrollo de tensión. Hay otros mecanismos para aumentar y disminuir la actividad de la cinasa y la fosfatasa. Por ejemplo, la fosforilación de la enzima MLCK reduce su actividad, lo que aminora la fosforilación de la
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SECCIÓN III Fisiología muscular
Célula de músculo liso Contracciones
MLCK inactiva
↑ Ca2+ Citosólico
Ca calmodulina
MLCK activa
Cadena ligera de miosina fosfatasa
ATP
Cadena ligera de miosina ~P
Paso por ciclos de puentes
Cadena ligera de miosina
Relajación
FIGURA 111 Esquema de los pasos en la contracción del músculo liso. Al igual que en otros tipos de músculo, el calcio inicia la contracción. El calcio se une a la calmodulina que activa la cadena ligera de miosina cinasa para que fosforile la cadena ligera de miosina. En el momento de la fosforilación, la miosina puede interactuar con la actina, lo que da por resultado paso por ciclos de puentes. Las fosfatasas pueden desfosforilar la cadena ligera de miosina, lo que lleva a relajación o menos desarrollo de tensión. El equilibrio de las actividades de cinasa y fosfatasa determina la magnitud del desarrollo de tensión en el músculo liso. La fosforilación tanto de la cinasa como de la fosfatasa lleva a decremento de su actividad —una da lugar a contracción más débil, y la otra, a contracción más fuerte.
miosina y da por resultado más relajación. Esto ocurre cuando un receptor específico, el receptor β2-adrenérgico, en el sarcolema (SL) del músculo liso vascular y del músculo liso bronquial se activa, e incrementa la concentración intracelular de cAMP. La activación subsiguiente de la proteína cinasa A fosforila la MLCK y disminuye su actividad. El óxido nítrico causa una relajación similar del músculo liso, aunque la cinasa que fosforila la MLCK es la proteína cinasa G que es activada por el GMP cíclico. La regulación de la fosfatasa también es importante. Por ejemplo, la fosforilación de la cadena ligera de miosina fosfatasa disminuye su actividad, y da lugar a menos desfosforilación y, por tanto, más fosforilación de las cadenas ligeras de miosina y más contracción. La vía de la Ro cinasa lleva a fosforilación de la fosfatasa. Hay varios tipos de regulación de la MLC cinasa y fosfatasa que alteran las propiedades de contracción del músculo liso y son más específicos para la función particular de cada órgano y, por ende, se comentarán en las secciones específicas para cada órgano de este libro.
ENERGÍA PARA LA CONTRACCIÓN Y RELAJACIÓN El ATP que se usa en la contracción y relajación del músculo liso se produce por medio de fosforilación oxidativa. Los sustratos, como la glucosa y los ácidos grasos, se proporcionan en la sangre, y el proceso oxidativo mitocondrial produce energía adecuada para las contracciones más lentas que ocurren en el músculo liso debido a la tasa más baja de enzima miosina ATPasa. Una adaptación interesante del músculo liso asegura que puedan ocurrir contracciones sostenidas a una utilización de ATP más baja que la predicha. El músculo liso puede mantener la tensión por medio de un fenómeno que se llama estado con pestillo. Se cree que esto es importante en los músculos esfínter donde el desarrollo de tensión debe ocurrir durante periodos prolongados que en teoría utilizarían grandes cantidades de ATP. El estado con pestillo parece ocurrir porque los puentes no se disocian con mucha rapidez pese al hecho de que la cadena ligera de miosina es desfosforilada; así, se minimiza el gasto de energía. Se
desconoce el mecanismo exacto mediante el cual ocurre el estado con pestillo; sin embargo, la importancia fisiológica es notoria —mantenimiento de tensión con muy poco gasto de energía.
VASCULAR EN CONTRAPOSICIÓN CON VISCERAL; MULTIUNITARIO EN CONTRAPOSICIÓN CON UNITARIO El músculo liso puede dividirse en visceral y vascular —el músculo visceral constituye las paredes de casi todos los órganos huecos, y el vascular las paredes de los vasos sanguíneos—. El músculo liso vascular, y hasta cierto grado el músculo liso visceral también pueden dividirse en dos tipos de células —multiunitario y unitarias (cuadro 11-1)—. Estos dos tipos de células musculares tienen caracterís-
CUADRO 11-1 Comparación de los tipos de célula de músculo liso. Multiunitario
Unitario
Funcional
Unidades individuales
Sincitio
Inervación
Sí
Poca
Uniones intercelulares comunicantes
Pocas
Sí
Respuesta al estiramiento
Poca
Sí
Respuesta al SNS
Sí
Poca
Control de la contracción
Factores centrales o neurales
Factores locales
Ejemplos
Músculo liso de las vías respiratorias
Vasos sanguíneos de pequeño calibre
CAPÍTULO 11 Estructura y función del músculo liso
101
Fibra nerviosa del sistema nervioso autónomo Varicosidad Hoja de células
Mitocondria Vesículas sinápticas Varicosidades
FIGURA 112 Patrón de inervación del músculo liso. Note que el nervio tiene múltiples ramas, y varicosidades en cada una de las ramas. El neurotransmisor se libera en las varicosidades y se difunde hacia el músculo liso. La unión al receptor apropiado da por resultado la modulación neural de la contracción del músculo liso. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
ticas singulares que contribuyen a la variedad de funciones del músculo liso. El músculo liso multiunitario consta de células que actúan como unidades independientes —son inervadas y pueden responder a nervios de los sistemas nerviosos simpático y parasimpático—. Estos tipos de células tienen muy pocas uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes) y, por ende, la activación de una célula no lleva por fuerza a la activación de células en yuxtaposición a la célula activada. Otras células que reciben las mismas aferencias nerviosas mostrarán respuesta, pero sólo porque el nervio libera neurotransmisores a partir de varicosidades (figura 11-2) que sueltan al neurotransmisor cerca de la membrana de la célula muscular. Note que el mismo nervio liberará al neurotransmisor hacia muchas células. El neurotransmisor liberado se difunde hacia la membrana de la célula muscular y se une a receptores apropiados —no hay placa terminal motora especializada sobre la membrana de la célula muscular, sino sólo la presencia de receptores—. Los nervios tanto simpáticos como parasimpáticos pueden inervar el mismo músculo liso, y causar efectos opuestos sobre las células (véase más adelante). Por otro lado, el músculo unitario tiene muchas uniones intercelulares comunicantes (capítulo 3), de modo que la activación de una célula lleva con rapidez a la activación de células yuxtapuestas a esa célula. De este modo, las células se contraen como una “unidad”. Estas células, por lo general, tienen poca inervación y muestran una respuesta al estiramiento, o sea, las células aumentarán la tensión en respuesta al estiramiento, una propiedad que se comentará con mayor detalle en las secciones V y VIII. En el cuadro 11-1 se listan las propiedades del músculo liso multiunitario en contraposición con unitario.
MÉTODOS DE ESTIMULACIÓN El músculo liso puede estimularse para que se contraiga o para que altere la fuerza de una contracción mediante estímulos diferentes
—potenciales de acción, cambios del potencial de membrana que no alcanzan un potencial de acción, activación de receptores que inician una red de emisión de señales intracelular, activación de receptores que son canales iónicos, y el estiramiento, por sí mismo—. Los estímulos exactos que alteran la contracción del músculo liso pueden diferir en diversos órganos, e incluso en dos tipos diferentes de músculo —unitario y multiunitario—. En la figura 11-3 se muestran los efectos de la estimulación nerviosa simpática y parasimpática sobre el potencial de membrana del músculo liso visceral. La acetilcolina, el neurotransmisor del sistema nervioso parasimpático, por lo general hace que el potencial de membrana se torne menos negativo y que ocurran espigas (potenciales de acción) —lo cual genera más actividad contráctil—. La estimulación simpática, por lo general, da por resultado lo opuesto —potencial de membrana más negativo y actividad contráctil disminuida y relajación resultantes—. Advierta que el estiramiento también propicia más espigas de potencial de acción y, después, más contracción; el alimento en el intestino induce actividad contráctil aumentada del intestino. Otros estímulos llevan a la activación de músculo liso o la relajación del mismo. En la figura 11-4 se muestran una célula de músculo liso y algunos de los muchos mecanismos involucrados en el desencadenamiento de contracción y relajación. El calcio puede proporcionarse tanto por flujo de entrada de calcio desde el líquido extracelular a través de los canales de calcio sensibles a voltaje tipo L en el SL, y liberación de calcio desde el retículo sarcoplasmático (SR); sin embargo, el SR, que es menos abundante que en los músculos esquelético y cardiaco, puede liberar calcio por medio de activación de receptores de IP3. Los receptores de IP3 son canales similares a los receptores de rianodina en los otros dos tipos de músculo, y cuando el canal se abre, el calcio se difunde en favor de su gradiente de concentración hacia el citosol para iniciar contracción. El IP3 es un producto de la activación (mediada por receptor) de la fosfolipasa C (PLC) que hidroliza el fosfatidilinositol (PIP2). El diacilglicerol, el otro producto, activa la proteína cinasa C. Hay varios
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SECCIÓN III Fisiología muscular
Acetilcolina, estimulación parasimpática, frío, estiramiento
mV
0
–50
Potencial de membrana
Epinefrina, estimulación simpática
FIGURA 113 Ejemplos de estímulos como el SNS y SNP sobre el potencial de membrana y la generación de potencial de acción del músculo liso. A potenciales de membrana más negativos, como con la estimulación con epinefrina o por el SNS, no hay potenciales de acción, y el músculo se hace más relajado. A potenciales de acción menos negativos, ocurren potenciales de acción y el músculo tiene más probabilidades de tener más tensión o tono. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
receptores diferentes sobre el músculo liso que están enlazados a la vía de PLC, lo que da por resultado contracciones más fuertes. Algunos de éstos incluyen receptores α-adrenérgicos que se unen a la norepinefrina, receptores muscarínicos que se unen a la acetilcolina, y receptores de endotelina específicos que se unen a la endotelina 1.
El flujo de entrada de calcio a través de los canales de calcio sensibles a voltaje puede ser modulado por el potencial de membrana en reposo que es una función del movimiento de K+. La abertura de los canales de K (por calcio) o el cierre de los canales de K (por ATP) altera el potencial de membrana. La hiperpolarización de la célula (por abertura de los canales de K) da lugar a cierre de los canales de calcio sensibles a voltaje y relajación o dilatación si la célula es una célula de músculo liso vascular. La despolarización de la célula (que no es suficiente para generar un potencial de acción) causa abertura de los canales de calcio sensibles a voltaje, lo cual lleva a contracción (constricción de músculo liso si la célula es músculo liso vascular). Nótese también la presencia de canales operados por almacenamiento (SOC) en el SL. Estos canales permiten la entrada de calcio hacia el músculo liso para reabastecer las reservas de calcio del SR. No están claros los mecanismos que detectan concentración disminuida de calcio en el SR, y la comunicación entre el SR y el SL, pero parecen ser eficaces para mantener reservas suficientes de calcio en la célula de músculo liso; por último, las células de músculo liso tienen canales operados por receptor. Estos receptores son canales que permiten movimientos iónicos. Los canales purinérgicos representan este tipo de control —el ATP, que es una purina, abre este tipo de canal, lo que permite que entre calcio a la célula y promueve la contracción—. En el músculo liso vascular renal, la adenosina, que se considera un vasodilatador, se une al ROC, lo que permite la entrada de calcio y contracción. En la figura 11-4 no se muestra la modulación de la contracción del músculo liso que ocurre por productos provenientes de las otras células asociadas con el músculo liso; por ejemplo, las células endoteliales que revisten los vasos sanguíneos liberan varios factores que modulan el desarrollo de fuerza en el músculo liso vascular. Como se mencionó, la acetilcolina, que activa receptores muscarínicos en el
Célula de músculo liso
Receptor PLC
PIP2
IP3
Receptor de IP3
SR Liberación de Ca2+
+
ROC
DAG PKC
SOC Proteínas ~P
Canal de calcio sensible a voltaje
ATP (cierra el canal de K)
Ca2+ (abre el canal de K) Canales
FIGURA 114 Una célula de músculo liso con algunas de las muchas influencias sobre la contracción. Las contracciones pueden iniciarse por potenciales de acción, por receptores que se acoplan a la fosfolipasa C, y por alteraciones en el estado abierto de los canales de calcio sensibles a voltaje que son sensibles al potencial de membrana según está controlado por movimientos de potasio a través de la membrana. Los SOC son los canales operados por almacenamiento que se abren cuando las reservas de calcio en el SR son bajas. Los ROC son canales operados por receptor —que tiene capacidad de respuesta sobre todo a agentes como la adenosina y el ATP—. La liberación de calcio desde el SR, o la entrada de calcio a través de canales de calcio sensibles a voltaje, lleva a la unión a calmodulina y, por último, a contracción.
CAPÍTULO 11 Estructura y función del músculo liso músculo liso vascular, puede causar contracción mediante un mecanismo de PLC. Sin embargo, la unión de acetilcolina a receptores muscarínicos sobre células endoteliales causa la producción de óxido nítrico que se difunde hacia la célula de músculo liso vascular, y activa la guanilato ciclasa para que produzca cGMP. El cGMP activa la proteína cinasa G que fosforila la MLCK y disminuye la contracción. Así, el sitio en el cual la acetilcolina se une al receptor (músculo liso en contraposición con célula endotelial) determina la respuesta. En el organismo, debido a las características anatómicas de las células endoteliales y las células de músculo liso vascular, y la presencia de acetilcolinesterasa, la acetilcolina proveniente de las varicosidades parasimpáticas predominantemente liberaría acetilcolina que se uniría a receptores muscarínicos sobre células endoteliales, lo que daría por resultado relajación o dilatación. Otras respuestas biológicas del músculo liso a la estimulación también son específicas para sitio. Por ejemplo, el músculo liso visceral en el tracto gastrointestinal se hace latente con la estimulación nerviosa simpática (figura 11-3), mientras que el músculo liso vascular en los vasos sanguíneos del tracto gastrointestinal desarrolla contracción más fuerte cuando es estimulado por nervios simpáticos. Esta respuesta específica para sitio se debe al tipo de receptores sobre las células —los receptores β-adrenérgicos causan relajación en respuesta a la estimulación simpática en el músculo liso visceral, mientras que los α-adrenérgicos provocan contracción más fuerte en respuesta a estimulación simpática en el músculo liso vascular. En resumen, el músculo liso es el músculo más diverso en el organismo. Sus funciones dependen, en mayor grado, del tejido en el cual se encuentra; por ende, se presentarán detalles más específicos acerca de la función del músculo liso en las Secciones V y VII a IX.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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En el músculo liso, la proteína de unión a calcio es la calmodulina en lugar de la troponina, como en los músculos esquelético y cardiaco. El complejo de calcio-calmodulina activa la MLCK. La contracción depende de fosforilación de la cadena ligera de miosina por MLCK, lo que permite la unión de la miosina a la actina. La MLCK fosfatasa elimina el fosfato desde la cadena ligera de miosina, lo que da lugar a decremento de la fuerza de contracción. Muchos estímulos diferentes pueden inducir contracción o aumentar la fuerza de la contracción del músculo liso —canales de calcio sensibles a voltaje, canales de potasio sensibles a voltaje, canales operados por receptor, SOC, y acoplamiento farmacomecánico mediado por receptor. Incluso el estiramiento puede activar la contracción del músculo liso. La actividad de miosina ATPasa es más baja en el músculo liso; da por resultado las contracciones, o los cambios del desarrollo de tensión, más lentos.
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103
Las células de músculo liso multiunitario están inervadas, tienen pocas uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes), y se contraen de manera individual. Las células de músculo liso unitarias pueden mostrar respuesta al estiramiento y tienen uniones intercelulares comunicantes que les permiten contraerse como una “unidad”.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca del músculo liso es verdadera? A) La fosforilación de cadenas ligeras de miosina se requiere para la contracción B) La inhibición de la cadena ligera de miosina cinasa aumenta la fuerza de la contracción C) La inhibición de la cadena ligera de miosina fosfatasa disminuye la contracción D) La estimulación de las células de músculo liso por óxido nítrico incrementará la contracción 2. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción del músculo liso es correcta? A) La liberación de acetilcolina en la unión neuromuscular inicia un potencial de acción en la membrana postsináptica B) La acetilcolina se une a un receptor nicotínico en la membrana postsináptica C) La despolarización de la fibra muscular no es esencial para la contracción de músculo liso D) La activación de receptores adrenérgicos por norepinefrina siempre causa aumento de la fuerza de contracción en todas las células de músculo liso 3. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción muscular es verdadera para el músculo liso? A) Todas las células tienen potencial de marcapasos B) La fuerza de la contracción se correlaciona con el grado de fosforilación de las cadenas ligeras de miosina C) La fuerza de la contracción es aumentada al reclutar más unidades motoras D) Todas las células musculares tienen una velocidad alta de miosina ATPasa y, por ende, una contracción rápida 4. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la contracción muscular es verdadera para el músculo liso? A) La fuerza de la contracción no puede alterarse de manera fisiológica al cambiar la longitud de la célula en reposo desde 25 hasta 100% de la longitud máxima B) La fuerza de contracción se altera de manera fisiológica al modificar la frecuencia de activación de la neurona motora C) La fuerza de la contracción puede cambiarse al modificar el equilibrio de las actividades de cadena ligera de miosina cinasa y fosfatasa D) La contracción muscular ocurre como contracciones seguidas por relajación completa de la célula
SECCIÓN IV FISIOLOGÍA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL/NEURAL
Introducción al sistema nervioso Susan M. Barman
C A P Í T U L O
12
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Nombrar los diversos tipos de glía y sus funciones. Nombrar las partes de una neurona y sus funciones. Describir el papel de la mielina en la conducción nerviosa. Listar los tipos de fibras nerviosas que se encuentran en el sistema nervioso de mamíferos. Describir la organización general de neuronas talámicas, corticales y de la formación reticular. Describir la función de las neurotrofinas. Comparar la regeneración nerviosa periférica y central.
INTRODUCCIÓN El sistema nervioso puede dividirse en dos partes: el sistema nervioso central (SNC), que está compuesto del cerebro y la médula espinal, y el sistema nervioso periférico, que está compuesto de nervios que conectan el SNC a músculos, glándulas y órganos de los sentidos. Las neuronas son los bloques de construcción básicos del sistema nervioso. El cerebro del ser humano contiene alrededor de 1011 (100 mil millones) de neuronas. También contiene 10 a 50 veces este número de células gliales o glía. El SNC es un órgano complejo; se ha calculado que 40% de los genes del ser humano participa, al menos hasta cierto grado, en su formación.
ELEMENTOS CELULARES EN EL SNC CÉLULAS GLIALES Glía es la palabra griega para “pegamento”; durante muchos años se creyó que la glía funcionaba sólo como tejido conjuntivo; sin embar-
go, estas células ahora se reconocen por su función en la comunicación dentro del SNC, en asociación con las neuronas. A diferencia de las neuronas, las células gliales todavía pasan por división celular durante su etapa adulta, y su capacidad para proliferar es en particular notoria tras lesión cerebral. Hay dos tipos principales de glía: microglía y macroglía. La microglía son células recolectoras que semejan macrófagos tisulares y eliminan restos producidos por lesión, infección y enfermedad. La microglía surge a partir de macrófagos fuera del SNC, y no se relaciona desde los puntos de vista fisiológico y embrionario con otros tipos de células neurales. Hay tres tipos de macroglía: oligodendrocitos, células de Schwann y astrocitos (figura 12-1). Los oligodendrocitos y las células de Schwann están involucrados en la formación de mielina alrededor de axones en el SNC y el sistema nervioso periférico. Los astrocitos, que se encuentran en todo el cerebro, son de dos subtipos. Los astrocitos fibrosos, los cuales contienen muchos filamentos intermedios, se encuentran sobre todo en la sustancia blanca. Los astrocitos protoplasmáticos se localizan en la sustancia gris y tienen un cito-
105
106
SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural A Oligodendrocito
Oligodendrocito en la sustancia blanca
B Célula de Schwann
C Astrocito
Oligodendrocitos perineurales Nodos de Ranvier Capilar Neurona
Pie terminal Capas de mielina
Axones Célula de Schwann
Pie terminal
Núcleo Lengua interna
Astrocito fibroso
Axón Neurona
FIGURA 121 Principales tipos de células gliales en el sistema nervioso. A) Los oligodendrocitos son pequeños, con pocas prolongaciones. Los que están en la sustancia blanca proporcionan mielina, y los que están en la sustancia gris apoyan las neuronas. B) Las células de Schwann proporcionan mielina al sistema nervioso periférico. Cada célula forma un segmento de vaina de mielina de alrededor de 1 mm de largo; la vaina adopta su forma a medida que la lengua interna de la célula de Schwann gira varias veces alrededor del axón, y lo envuelve en capas concéntricas. Los intervalos entre segmentos de mielina son los nodos de Ranvier. C) Los astrocitos son las células gliales más comunes en el SNC, y se caracterizan por su forma estrellada. Hacen contacto tanto con capilares como con neuronas, y se cree que tienen una función nutritiva. También están involucrados en la formación de la barrera hematoencefálica. (Reproducida con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
plasma granular. Ambos tipos de astrocitos envían prolongaciones hacia vasos sanguíneos, donde inducen a los capilares para que formen las uniones intercelulares herméticas (zonas de oclusión) que constituyen la barrera hematoencefálica. Esta última barrera evita la difusión de moléculas grandes o hidrofílicas (p. ej., proteínas) hacia el líquido cefalorraquídeo y el cerebro, mientras que permite la difusión de moléculas pequeñas. Los astrocitos también envían prolongaciones que envuelven sinapsis y la superficie de células nerviosas. Los astrocitos protoplasmáticos tienen un potencial de membrana que varía con la concentración externa de K+, pero no generan potenciales propagados. Ayudan a mantener la concentración apropiada de iones y neurotransmisores al captar K+ y los neurotransmisores glutamato y γ-aminobutirato (GABA).
NEURONAS Las neuronas en el SNC de mamíferos tienen muchas formas y tamaños. Casi todas presentan las mismas partes de la neurona motora espinal típica (figura 12-2). El cuerpo celular (soma) contiene el núcleo, y es el centro metabólico de la neurona. Las dendritas se extienden hacia afuera desde el cuerpo celular, y tienen extensas arborizaciones. En particular en las cortezas cerebral y cerebelosa, las dendritas tienen pequeñas prolongaciones con abultamientos llamadas espinas dendríticas. Una neurona típica tiene un axón fibroso largo que se origina a partir de un área engrosada del cuerpo celular, el montículo del axón. La primera porción del axón se llama el segmento inicial. El axón se divide en terminales presinápticas, cada una de las cuales termina en varias protuberancias sinápticas
que también se conocen como botones terminales o botones. Contienen gránulos o vesículas que almacenan los transmisores sinápticos secretados por los nervios. Con base en el número de prolongaciones que emanan del cuerpo celular, las neuronas pueden clasificarse como unipolares, bipolares y multipolares (figura 12-3). Los axones de muchas neuronas están mielinizados, es decir, adquieren una vaina de mielina, un complejo de proteína-lípido que está envuelto alrededor del axón (figura 12-2). En el sistema nervioso periférico, la mielina se forma cuando una célula de Schwann envuelve el axón con su membrana. Esto puede ocurrir hasta 100 veces, lo que da por resultado muchas capas de mielina alrededor de un axón (figura 12-1). La mielina, a continuación, se compacta cuando las porciones extracelulares de una proteína de membrana, llamada proteína cero (P0), se fijan a las porciones extracelulares de P0 en la membrana que muestra aposición. Diversas mutaciones en el gen que codifica para P0 causan neuropatías periféricas. La vaina de mielina envuelve el axón excepto en su terminación y en los nodos de Ranvier, constricciones de 1 μm periódicas que están separadas alrededor de 1 mm (figura 12-2). La función aislante de la mielina es crucial para la conducción saltatoria de potenciales de acción (capítulo 6). Algunas neuronas tienen axones no mielinizados, es decir, sólo están rodeados por células de Schwann sin la envoltura de la membrana de la célula de Schwann que produce mielina alrededor del axón. Dentro del SNC, las células que forman la mielina son oligodendrocitos (figura 12-1). A diferencia de la célula de Schwann, que forma la mielina en una neurona única, los oligodendrocitos emiten múltiples prolongaciones que forman mielina en muchos axones
CAPÍTULO 12 Introducción al sistema nervioso
107
Cuerpo celular (soma)
Segmento inicial del axón
Nodo de Ranvier
Célula de Schwann
Montículo del axón Núcleo
Botones terminales
Dendritas
FIGURA 122 Neurona motora con un axón mielinizado. Una neurona motora está compuesta de un cuerpo celular (soma) con un núcleo, varias prolongaciones llamadas dendritas, y un axón fibroso largo que se origina a partir del montículo del axón. La primera porción del axón se llama segmento inicial. Una vaina de mielina se forma a partir de células de Schwann, y rodea el axón, excepto en su terminación y en los nodos de Ranvier. Los botones terminales se ubican en las terminaciones terminales. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
vecinos. En la esclerosis múltiple (MS), una enfermedad autoinmunitaria discapacitante ocurre destrucción de mielina en placas en el SNC. La pérdida de la mielina se asocia con retraso de la conducción o bloqueo de la misma en los axones desmielinizados.
SISTEMA NERVIOSO PERIFÉRICO El sistema nervioso periférico transmite información desde el SNC hacia los órganos efectores en todo el cuerpo. Contiene 12 pares de nervios craneales y 31 pares de nervios espinales. Los nervios craneales tienen funciones sensorial y motora bien definidas (cuadro 12-1). Muchas de estas funciones se describen de manera individual con mayor detalle en capítulos posteriores de esta sección. Los nervios espinales reciben su nombre con base en el nivel vertebral a partir del cual sale el nervio (cervicales, torácicos, lumbares, sacros y coccígeos). Estos nervios comprenden fibras motoras y sensitivas de músculos, la piel y glándulas en todo el organismo.
TIPOS Y FUNCIÓN DE FIBRAS NERVIOSAS La velocidad de conducción axonal es la rapidez con la cual un potencial de acción viaja a lo largo del axón. En general, hay una relación directa entre el diámetro de una fibra nerviosa dada y su rapidez de conducción. Los neurólogos suelen usar pruebas de conducción nerviosa en el diagnóstico de algunas enfermedades. La velocidad de conducción axonal y otras características han llevado a la clasificación de fibras nerviosas (cuadro 12-2). Las fibras nerviosas de mamífero se dividen en tres grupos principales (A, B y C); el grupo A se subdivide en fibras α, β, γ y δ. En el cuadro 12-2 se listan los diversos tipos de fibras con sus diámetros, características eléctricas y funciones. Los axones grandes se relacionan con la sen-
sación propioceptiva, la función motora somática, el tacto consciente y la presión, mientras que los axones de menor tamaño ayudan a las sensaciones de dolor y temperatura, y la función del sistema nervioso autónomo. Las fibras C de la raíz dorsal conducen algunos impulsos generados por receptores de tacto y otros receptores cutáneos, además de impulsos generados por receptores de dolor y de temperatura. También se usa un sistema numérico (Ia, Ib, II, III, IV) para clasificar fibras sensoriales. En el cuadro 12-3 se muestra una comparación del sistema con números y el sistema con letras. Además de variaciones de la rapidez de conducción y el diámetro de la fibra, las diversas clases de fibras en nervios periféricos difieren en su sensibilidad a la hipoxia y a anestésicos (cuadro 12-4). Este hecho tiene importancia clínica, así como fisiológica; por ejemplo, los anestésicos locales deprimen la transmisión en fibras del grupo C antes de que afecten fibras de tacto del grupo A. Por el contrario, la presión sobre un nervio puede causar pérdida de la conducción en fibras motoras, de tacto y de presión de diámetro grande, mientras que la sensación de dolor permanece relativamente intacta. Esto, a veces, se observa en individuos que duermen con los brazos bajo la cabeza durante periodos prolongados, lo que causa compresión de los nervios en los brazos. Debido a la asociación de sueño profundo con intoxicación alcohólica, el síndrome es más común los fines de semana, y ha adquirido el curioso nombre de “parálisis del sábado por la noche” o “del domingo por la mañana”.
ORGANIZACIÓN DEL TÁLAMO, LA CORTEZA CEREBRAL Y LA FORMACIÓN RETICULAR El tálamo es un conjunto grande de grupos neuronales dentro del diencéfalo; participa en funciones sensoriales, motoras y límbicas que se describirán en capítulos posteriores de esta sección. Casi toda la información que llega a la corteza cerebral primero la procesa el tálamo, lo que lleva a que se le llame la “compuerta” hacia la corteza.
108
SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
A Célula unipolar
B Célula bipolar
C Célula seudounipolar
Dendritas
Axón periférico que va hacia la piel y el músculo
Dendrita
Cuerpo celular Axón Cuerpo celular
Prolongación bifurcada única
Axón
Axón central
Cuerpo celular
Terminales de axón Neurona de invertebrado
Célula bipolar de la retina
Célula ganglionar de la raíz dorsal
D Tres tipos de células multipolares
Dendritas Dendrita apical Cuerpo celular Cuerpo celular Dendrita basal Axón
Dendritas Axón
Neurona motora de la médula espinal
Célula piramidal del hipocampo
Cuerpo celular
Axón
Célula de Purkinje del cerebelo
FIGURA 123 Diferentes tipos de neuronas en el sistema nervioso de mamíferos. A) Las neuronas unipolares tienen una prolongación, con diferentes segmentos que sirven como superficies receptivas y terminales liberadoras. B) Las neuronas bipolares tienen dos prolongaciones especializadas: una dendrita que lleva información a la célula, y un axón que transmite información desde la célula. C) Algunas neuronas sensoriales están en una subclase de células bipolares llamadas células seudounipolares. A medida que se desarrolla la célula, una prolongación única se divide en dos, ambas de las cuales funcionan como axones —uno que va hacia la piel o músculo, y otro que va hacia la médula espinal—. D) Las células multipolares tienen un axón y muchas dendritas. Los ejemplos comprenden las neuronas motoras, las células piramidales del hipocampo con dendritas en el vértice y la base, y células de Purkinje cerebelosas con un árbol dendrítico extenso en un plano único. (Adaptada de Ramón Y Cajal: Histology., 10th ed. Baltimore: Wood, 1933.)
El tálamo se divide en núcleos que se proyectan de manera difusa hacia regiones amplias de la neocorteza, y núcleos que se proyectan hacia porciones específicas de la neocorteza y el sistema límbico. Los primeros son los núcleos de la línea media e intralaminar. Los segundos comprenden los núcleos de transmisión sensorial específicos, y los núcleos que se relacionan con mecanismos de control eferentes. Los núcleos de transmisión sensorial específicos comprenden los cuerpos geniculados medial y lateral, que transmiten impulsos auditivos y visuales a las cortezas auditiva y visual, y el lateral posterior ventral (VPL) y posteromedial ventral, que transmiten información somatosensorial a la circunvolución central posterior. Los núcleos ventral anterior y ventral lateral se relacionan con la función motora; reciben aferencias provenientes de los ganglios
basales y el cerebelo, y se proyectan hacia la corteza motora. Los núcleos anteriores reciben aferencias desde los cuerpos mamilares y se proyectan hacia la corteza límbica (memoria y emoción). Casi todas las neuronas talámicas son excitadoras y liberan glutamato. Las neuronas del núcleo reticular talámico son inhibidoras y liberan GABA; modulan las respuestas de otras neuronas talámicas a aferencias que provienen de la corteza. La neocorteza está dispuesta en seis capas (figura 12-4). El tipo neuronal más común es la célula piramidal con un árbol dendrítico vertical extenso (figura 12-5) que puede extenderse a la superficie cortical. Sus cuerpos celulares pueden encontrarse en todas las capas corticales, excepto en la capa I. Los axones de estas células emiten colaterales recurrentes que giran de regreso, y sinapsis en las porcio-
CAPÍTULO 12 Introducción al sistema nervioso
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CUADRO 12-1 Funciones de los nervios craneales. Nervio craneal
Tipo
Función
I. Olfatorio
Sensorial
Olfato
II. Óptico
Sensorial
Visión
III. Oculomotor
Motor
Movimientos oculares hacia arriba, hacia abajo y mediales; diámetro de la pupila; forma del cristalino
IV. Troclear
Motor
Movimiento de los ojos hacia abajo y laterales
V. Trigémino
Motor Sensorial
Masticación Propiocepción proveniente de la piel y de los músculos de la cara
VI. Abducens
Motor
Movimientos oculares laterales
VII. Facial
Motor Sensorial
Expresión facial; secreciones de las glándulas salivales Sensación de la piel del conducto auditivo externo; gusto desde los dos tercios anteriores de la lengua
VIII. Vestibulococlear
Sensorial
Audición; sensación de movimiento
IX. Glosofaríngeo
Motor Sensorial
Deglución; secreciones de las glándulas salivales parótidas Gusto desde el tercio posterior de la lengua; barorreceptor y quimiorreceptores
X. Vago
Motor
Músculos esqueléticos de la laringe y la faringe; músculo liso y glándulas en la orofaringe, la laringe, el tórax y el abdomen Receptores en el tórax y el abdomen; gusto proveniente de la parte posterior de la lengua y la cavidad oral
Sensorial XI. Accesorio
Motor
Músculos esqueléticos en el cuello
XII. Hipogloso
Motor
Músculo esquelético de la lengua
nes superficiales de los árboles dendríticos. Las fibras aferentes que provienen de los núcleos específicos del tálamo terminan sobre todo en la capa cortical IV, y las aferentes inespecíficas están distribuidas hacia las capas I a IV. Las neuronas piramidales son las únicas neuronas de proyección de la corteza, y son neuronas excitadoras que liberan glutamato. Los otros tipos de células corticales son neuronas de circuito local (interneuronas) que se clasifican con base en su forma, patrón de proyec-
ción y neurotransmisor. Las interneuronas inhibidoras (células en cesta o células en candelabro) liberan GABA. Las células en cesta explican casi todas las sinapsis inhibidoras sobre los somas y las dendritas piramidales. Las células en candelabro son una fuente potente de inhibición de neuronas piramidales porque terminan sobre el segmento inicial del axón de la célula piramidal. Sus botones terminales forman hileras verticales cortas que semejan candeleros, lo que explica su nombre. Las células estrelladas espinosas, interneuronas
CUADRO 12-2 Clasificación de fibras nerviosas de mamífero.a
Tipo de fibra
Función
Diámetro de la fibra (μm)
Velocidad de conducción (ms)
Duración de la espiga (ms)
Periodo refractario absoluto (ms)
A α
Propiocepción; motora somática
12–20
70–120
β
Tacto, presión
5–12
30–70
γ
Motora a husos musculares
3–6
15–30
δ
Dolor, frío, tacto
2–5
12–30
Sistema nervioso autónomo preganglionar
<3
Raíz dorsal
Dolor, temperatura, algo de mecanorrecepción
Simpática
Simpática posganglionar
B
0.4–0.5
0.4–1
3–15
1.2
1.2
0.4–1.2
0.5–2
2
2
0.3–1.3
0.7–2.3
2
2
C
aLas
fibras A y B son mielinizadas; las fibras C son no mielinizadas.
110
SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
CUADRO 12-3 Clasificación numérica a veces usada para fibras sensoriales.
Superficie de la piamadre
Número
Origen
Tipo de fibra
Ia
Huso muscular, terminación anuloespiral
Aα
Ib
Órgano tendinoso de Golgi
Aα
II
Huso muscular, terminación en ramillete de flores; tacto, presión
Aβ
III
Receptores de dolor y frío; algunos receptores de tacto
Aδ
IV
Receptores de dolor, temperatura y otros
Raíz dorsal C
excitadoras que liberan glutamato, se sitúan en la capa IV, y son un receptor importante de información sensorial que surge del hipotálamo. Además de organizarse en capas, la corteza también está organizada en columnas. Las neuronas dentro de una columna tienen propiedades de respuesta similares, lo que sugiere que comprenden una red de procesamiento local (p. ej., columnas de orientación y de dominancia ocular en la corteza visual; capítulo 15). La formación reticular es una red neuronal compleja en la parte central del bulbo raquídeo y el mesencéfalo; está constituida de diversas agrupaciones neurales y fibras ascendentes y descendentes. Contiene los cuerpos celulares y las fibras de muchos de los sistemas serotonérgicos, noradrenérgicos, adrenérgicos y colinérgicos. Algunas de las fibras descendentes en ella inhiben la transmisión en vías sensoriales y motoras en la médula espinal; diversas áreas reticulares y las vías que vienen de ellas se relacionan con espasticidad (resistencia aumentada al estiramiento pasivo de un músculo) y ajuste de reflejos de estiramiento. El sistema activador reticular (RAS) es una vía polisináptica compleja que surge a partir de la formación reticular del tallo encefálico, con proyecciones hacia los núcleos intralaminar y reticular del tálamo que, a su vez, se proyectan de manera difusa e inespecífica a regiones amplias de la corteza (figura 12-6). Fibras colaterales se canalizan hacia ella no sólo desde los tractos sensoriales ascendentes largos, sino también desde los sistemas trigeminal, auditivo, visual y olfatorio. La complejidad de la red neural y el grado de convergencia en ella suprimen la especificidad de modalidad, y casi todas las neu-
CUADRO 12-4 Susceptibilidad relativa de fibras nerviosas A, B y C de mamífero al bloqueo de la conducción producido por diversos agentes. Susceptibilidad a
Más susceptible
Intermedia
Menos susceptible
Hipoxia
B
A
C
Presión
A
B
C
Anestésicos locales
C
B
A
I
Capa molecular
II
Capa de células granulares externa
III
Capa de células piramidales externa
IV
Capa de células granulares interna
V
Capa de células piramidales interna
VI
Capa multiforme
Tinción de Nissl Tinción de Golgi
Tinción de Weigert
Sustancia blanca
FIGURA 124 Estructura de la corteza cerebral. Las capas corticales se indican mediante los números. La tinción de Golgi muestra cuerpos y dendritas de célula neuronal, la tinción de Nissl muestra cuerpos celulares, y la tinción de la vaina de miosina, de Weigert, muestra fibras nerviosas mielinizadas. (Modificada con autorización de Ranson SW, Clark SL: The Anatomy of the Nervous System, 10th ed. Saunders, 1959.)
ronas reticulares se activan con igual facilidad por estímulos sensoriales diferentes. Por ende, el sistema es inespecífico, mientras que las vías sensoriales clásicas son específicas por cuanto las fibras en ellas son activadas por sólo un tipo de estimulación sensorial. El RAS se relaciona con la conciencia y el sueño (capítulo 20).
NEUROTROFINAS: APOYO TRÓFICO DE NEURONAS Las proteínas necesarias para la supervivencia de neuronas y el crecimiento de las mismas se llaman neurotrofinas. Muchas son producto de los músculos u otras estructuras que las neuronas inervan, pero otras las producen los astrocitos. Estas proteínas se unen a receptores en las terminaciones de una neurona. Son internalizadas y después transportadas por medio de transporte retrógrado hacia el cuerpo celular neuronal, donde fomentan la producción de proteínas que se asocian con el desarrollo, el crecimiento y la supervivencia neuronales. Otras neurotrofinas se producen en neuronas y se
CAPÍTULO 12 Introducción al sistema nervioso
B
111
mantenimiento de las mismas. Se encuentra en muchos tejidos diferentes. El NGF es captado por neuronas y transportado de manera retrógrada desde las terminaciones de las neuronas hacia su cuerpo celular. También está presente en el cerebro, y el crecimiento y el mantenimiento de neuronas colinérgicas en el prosencéfalo basal y el cuerpo estriado parecen depender de él.
C
A
D
DEGENERACIÓN Y REGENERACIÓN AXONALES B
Axón
FIGURA 125 Célula piramidal neocortical, que muestra la distribución de neuronas que terminan en ella. A) Aferentes inespecíficos desde la formación reticular y el tálamo; B) colaterales recurrentes de axones de células piramidales; C) fibras comisurales provenientes de sitios de imagen en espejo en el hemisferio contralateral; D) aferentes específicos que provienen de núcleos de transmisión sensorial talámicos. (Modificada con autorización de Chow KL, Leiman AL: The structural and functional organization of the neocortex. Neurosci Res Program Bull 1970;8(2):157-220.)
transportan de una manera anterógrada a la terminación nerviosa, donde mantienen la integridad de la neurona postsináptica. La primera neurotrofina que se caracterizó fue el factor de crecimiento nervioso (NGF), una proteína que es necesaria para el crecimiento de neuronas simpáticas y algunas neuronas sensoriales, y el
Cuando un nervio motor que va al músculo esquelético se corta y se permite que se degenere, el músculo se hará en extremo sensible a la acetilcolina, el transmisor liberado en la terminación nerviosa. Esta supersensibilidad (o hipersensibilidad) por desnervación de la estructura postsináptica al transmisor previamente secretado por las terminaciones del axón se debe, en gran parte, a la síntesis o activación de más receptores; esa y otras reacciones desencadenadas por daño de un axón se resumen en la figura 12-7. La degeneración ortógrada (degeneración walleriana) y la degeneración retrógrada del muñón del axón hasta el colateral más cercano (colateral de sostenimiento) ocurren por lo regular cuando se corta un nervio. Asimismo, sucede una serie de cambios en el cuerpo celular, incluso un decremento de la sustancia de Nissl (cromatolisis). El daño de nervio periférico con frecuencia es reversible. Si bien el axón se degenerará en posición distal al daño, los elementos conjuntivos del muñón distal a menudo sobreviven. Ocurre brote axonal desde el muñón proximal, y crece hacia la terminación nerviosa.
Rama de axón (colateral de sostenimiento)
Receptor
Degeneración retrógrada
Receptor hipersensible
Sitio de lesión
Corteza
X Reacción retrógrada: cromatolisis Núcleos intralaminares del tálamo
Brote Degeneración regenerativo ortógrada (walleriana)
FIGURA 127 Resumen de cambios que ocurren en una neurona
ascendente en el mesencéfalo del ser humano, sus proyecciones en los núcleos intralaminares del tálamo, y las eferencias desde los núcleos intralaminares hacia muchas partes de la corteza cerebral. La activación de estas áreas se muestra con estudios de PET cuando los sujetos cambian desde un estado despierto relajado hacia una tarea que demanda atención. (Reproducida con autorización de Barrett KE,
y la estructura que inerva cuando su axón es aplastado o cortado en el punto marcado con la X. La hipersensibilidad de la estructura postsináptica al transmisor previamente secretado por el axón ocurre, en su mayor parte, por la síntesis o activación de más receptores. Hay degeneración tanto ortógrada (walleriana) desde el punto de daño hasta la terminal, y degeneración retrógrada del muñón del axón hasta el colateral más cercano (colateral de sostenimiento). También ocurren cambios en el cuerpo celular, entre ellos cromatolisis. El nervio empieza otra vez a crecer, con proyección de múltiples ramas pequeñas a lo largo de la trayectoria del axón previamente seguida (brote regenerativo).
Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed.
(Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s
McGraw-Hill Medical, 2009.)
Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
Formación reticular del mesencéfalo
FIGURA 126 Diagrama que muestra el sistema reticular
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Esto depende de factores promotores del crecimiento secretados por células de Schwann que atraen axones hacia el muñón distal. Moléculas de adhesión de la superfamilia de la inmunoglobulina promueven el crecimiento del axón a lo largo de las membranas celulares y las matrices extracelulares. Moléculas inhibidoras en el perineurio, la vaina de tejido conjuntivo que cubre un fascículo nervioso, aseguran que los axones que se regeneran crezcan en una trayectoria correcta. Los muñones distales desnervados son capaces de aumentar la producción de neurotrofinas que promueven el crecimiento. Una vez que el axón regenerado alcanza su blanco, se forma una nueva conexión funcional. La regeneración permite que haya recuperación considerable, aunque incompleta; por ejemplo, el control motor fino puede quedar alterado de manera permanente porque algunas neuronas motoras son guiadas hacia una fibra muscular inapropiada. La recuperación de nervios periféricos luego de daño sobrepasa, con mucho, la de las vías del SNC. El muñón proximal de un axón dañado en el SNC formará brotes cortos, pero la recuperación del muñón distante es rara, y los axones dañados tienen pocas probabilidades de formar sinapsis nuevas. Esto se debe a que las neuronas del SNC carecen de las sustancias químicas promotoras del crecimiento necesarias para la regeneración. De hecho, la mielina del SNC es un potente inhibidor del crecimiento axonal. Asimismo, después de lesión del SNC, varios eventos —proliferación astrocítica, activación de microglía, formación de tejido cicatrizal, inflamación e invasión de células inmunes— proporcionan un ambiente inapropiado para la regeneración. Así, el tratamiento de lesiones del cerebro y de la médula espinal con frecuencia se enfoca en la rehabilitación, más que en revertir el daño nervioso. Investigadores tratan de identificar maneras de iniciar el crecimiento axonal y mantenerlo, dirigir los axones que se regeneran para que se reconecten con sus neuronas blanco, y reconstituir los circuitos neuronales originales.
evocados visuales presenta una respuesta retrasada (conducción lentificada). Se emite el diagnóstico de esclerosis múltiple (MS), una enfermedad autoinmunitaria que afecta a más de tres millones de personas en todo el mundo, por lo general de 20 a 50 años de edad, y que afecta a mujeres alrededor de dos veces más que a varones. En la MS, anticuerpos y leucocitos del sistema inmunitario atacan la mielina, lo que causa inflamación y lesión de la vaina y, por último, de los nervios que rodea. La pérdida de la mielina lleva a escape de K+ a través de los canales sensibles a voltaje, hiperpolarización, y fracaso para conducir potenciales de acción. Los déficit pueden incluir debilidad muscular, fatiga, coordinación disminuida, lenguaje cercenado, visión borrosa o nublada, disfunción de la vejiga urinaria y alteraciones sensoriales. Los síntomas suelen exacerbarse por temperatura corporal o ambiente aumentada. Casi siempre, aparecen episodios transitorios de manera repentina, duran algunas semanas o meses, y después desaparecen poco a poco. Episodios subsiguientes pueden aparecer años más tarde, y finalmente no ocurre recuperación completa. Otros pacientes tienen una forma progresiva de la enfermedad en la cual no hay periodos de remisión. Los diagnósticos de MS, por lo general, se retrasan hasta que hay múltiples episodios con déficits separados en el tiempo y el espacio. Las pruebas de conducción nerviosa permiten detectar conducción lentificada en vías motoras y sensoriales. El análisis del líquido cefalorraquídeo permite detectar la presencia de bandas oligoclonales indicativas de una reacción inmunitaria anormal contra la mielina. La evaluación más definitiva es la MRI para detectar múltiples áreas del cerebro con tejido cicatrizal (esclerótico). Aunque no hay curación para la MS, algunos fármacos, como el β-interferón y los corticosteroides que suprimen la respuesta inmunitaria pueden reducir la gravedad de la enfermedad y lentificar la progresión de la misma.
CORRELACIÓN CLÍNICA Una maestra de escuela de 27 años de edad se despierta una mañana con dolor intenso en el ojo izquierdo y visión borrosa (neuritis óptica). Está fuera del país (EUA) en unas vacaciones de verano, y decide esperar hasta que regrese a casa para acudir con su médico. En el transcurso de los dos días siguientes, el dolor y la pérdida visual empeoran. No obstante, para el momento en que regresa del viaje, 10 días más tarde, los síntomas se han abatido lo suficiente como para que ella decida que es innecesario acudir con su médico. Unos ocho meses más tarde presenta un inicio repentino de debilidad en la pierna derecha después de un día difícil en el aula; decide relajarse con un baño en tina, pero esto exacerba los síntomas. El problema progresa con rapidez hasta el grado en que no puede caminar. Tres días más tarde, es atendida por su médico, y le informa también el incidente que ocurrió mientras estuvo de vacaciones en verano. Se le solicita una resonancia magnética (MRI) del cerebro y una prueba de potenciales evocados visuales. Alrededor de una semana más tarde, la paciente nota mejoría importante, pero su médico le notifica que la MRI mostró múltiples lesiones en la sustancia blanca periventricular, y que la prueba de potenciales
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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Las células de la glía son abundantes en el SNC. La microglía son células recolectoras. La macroglía comprende oligodendrocitos, células de Schwann y astrocitos. Los dos primeros están involucrados en la formación de mielina. Los astrocitos ayudan a mantener la concentración apropiada de iones y neurotransmisores en el SNC. Las neuronas están compuestas de un cuerpo celular (soma) que es el centro metabólico de la neurona, dendritas que se extienden hacia afuera desde el cuerpo celular y emiten extensas arborizaciones, y un axón fibroso largo que se origina desde un área un poco engrosada del cuerpo celular, el montículo del axón. Los axones de muchas neuronas adquieren una vaina de mielina, un complejo de proteína-lípido que está envuelto alrededor del axón. La mielina es un aislante eficaz, y la despolarización en axones mielinizados salta desde un nodo de Ranvier hacia el siguiente (conducción saltatoria). Las fibras nerviosas se dividen en diferentes categorías con base en su diámetro axonal, velocidad de conducción, y función. Los núcleos talámicos que se proyectan hacia regiones amplias de la neocorteza son los núcleos de la línea media e intralaminar, y los que se proyectan hacia áreas específicas comprenden los núcleos de transmisión sensorial específicos.
CAPÍTULO 12 Introducción al sistema nervioso ■
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La neocorteza está dispuesta en seis capas; el tipo neuronal más común es la célula piramidal cuyo cuerpo celular se sitúa en todas las capas, excepto en la capa I. Las neurotrofinas son producidas por astrocitos y trasladadas mediante transporte retrógrado hacia el cuerpo de la célula neuronal, donde fomentan la producción de proteínas asociadas con el desarrollo, el crecimiento y la supervivencia neuronales. Después de daño de un nervio periférico, las células de Schwann secretan un factor promotor del crecimiento que atrae el muñón proximal del axón hacia el muñón distal, lo que permite que haya regeneración. En el SNC, la regeneración neural es alterada por factores, como la proliferación astrocítica, formación de tejido cicatrizal, e inflamación.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. La distancia desde un electrodo estimulador hasta el electrodo de registro es de 4.5 cm. Cuando se estimula el axón, el periodo latente es de 1.5 ms. ¿Cuál es la velocidad de conducción del axón? A) 15 ms B) 30 ms C) 40 ms D) 67.5 ms E) Esto no puede determinarse a partir de la información proporcionada. 2. ¿Cuál de las respuestas que siguen tiene la velocidad de conducción más lenta? A) fibras Aα B) fibras Aβ C) fibras Aγ
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D) fibras B E) fibras C 3. Un varón se queda dormido con un brazo bajo la cabeza. Cuando se despierta, este brazo está paralizado, pero siente hormigueos, y la sensación de dolor aún está intacta. La razón de la pérdida de la función motora sin pérdida de la sensación de dolor es que en los nervios que van a este brazo: A) las fibras A son más susceptibles a la hipoxia que las fibras B. B) las fibras A son más sensibles a la presión que las fibras C. C) las fibras C son más sensibles a la presión que las fibras A. D) el sueño afecta más los nervios motores que los nervios sensitivos. E) los nervios sensitivos están más cerca del hueso que los nervios motores y, por ende, son menos afectados por la presión. 4. El tálamo A) está organizado hacia seis capas. B) no transmite información auditiva y visual a la neocorteza. C) es un componente del sistema activador reticular. D) contiene neuronas que se proyectan de manera difusa en toda la neocorteza. E) es un componente del tallo encefálico. 5. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen acerca de la neocorteza es falsa? A) está organizada en seis capas B) el tipo neuronal más común es la célula piramidal C) recibe aferencias directas desde el tálamo D) contiene un grupo de interneuronas inhibidoras llamadas células en cesto E) contiene un grupo de interneuronas excitadoras llamadas células en candelabro
Sistemas sensoriales generales: tacto, dolor y temperatura
C A P Í T U L O
13
Susan M. Barman
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■
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Listar los sentidos comunes y sus receptores. Explicar los términos hiperalgesia y alodinia. Exponer la codificación sensorial. Comparar la vía que media las aferencias sensoriales provenientes de los sentidos del tacto, propioceptivo y vibratorio con la que media la información proveniente de receptores de dolor y de termorreceptores. Describir los mecanismos para modular la transmisión en las vías del dolor.
INTRODUCCIÓN La información acerca de los ambientes interno y externo activa el sistema nervioso central (SNC) por medio de receptores sensoriales, los cuales son transductores que convierten diversas formas de energía en potenciales de acción en neuronas. Las características de algunos de estos receptores, y la manera en que generan impulsos en neuronas aferentes, se consideraron en el capítulo 5. Los receptores cutáneos para tacto y presión son mecanorreceptores. Los estímulos en potencia perjudiciales, como dolor, calor y frío extremos están mediados por nociceptores. Los quimiorreceptores son estimulados por un cambio de la composición química del ambiente en el cual están situados; éstos incluyen receptores para el gusto y el olfato, así como receptores viscerales, como los que son sensibles a cambios de la concentración plasmática de O2, pH y osmolalidad. Los fotorreceptores son aquellos que están en los bastones y conos en la retina, que muestran respuesta a la luz. Este capítulo se enfocará principalmente en receptores cutáneos y la transmisión en vías somatosensoriales que median el tacto y la propiocepción (vía de la columna dorsal-lemnisco medial), y dolor y temperatura (tracto espinotalámico).
RECEPTORES SENSORIALES MECANORRECEPTORES CUTÁNEOS Los receptores sensoriales pueden ser terminaciones dendríticas especializadas de fibras nerviosas aferentes, y a menudo se relacio-
nan con células no neurales que los rodean, lo que forma un órgano de sentido. El tacto y la presión son detectados mediante cuatro tipos de mecanorreceptores (figura 13-1). Los corpúsculos de Meissner son dendritas encapsuladas en tejido conjuntivo, y muestran respuesta a cambios de la textura y vibraciones lentas. Las células de Merkel son terminaciones dendríticas expandidas, y muestran respuesta a presión y tacto sostenidos. Los corpúsculos de Ruffini son terminaciones dendríticas agrandadas con cápsulas alargadas, y muestran respuesta a presión sostenida. Los corpúsculos de Pacini constan de terminaciones dendríticas no mielinizadas de una fibra nerviosa sensorial, encapsuladas por láminas concéntricas de tejido conjuntivo que dan al órgano el aspecto de una cebolla perla; estos receptores muestran respuesta a presión profunda y vibración rápida.
NOCICEPTORES Y TERMORRECEPTORES Las sensaciones de dolor y temperatura surgen a partir de dendritas no mielinizadas de neuronas sensoriales ubicadas alrededor de folículos pilosos en toda la piel glabra y pilosa, así como en tejido profundo. Los impulsos provenientes de nociceptores (dolor) son transmitidos por medio de dos tipos de fibra. Un sistema comprende fibras Aδ con mielinización delgada que conducen a tasas de 12 a 30 ms. El otro consta de fibras C no mielinizadas que conducen a tasas bajas de 0.5 a 2 ms. Los termorreceptores también abarcan los dos tipos de fibra que siguen: los receptores de frío están en terminaciones dendríticas de fibras Aδ y fibras C, mientras que los receptores de calor están en fibras C. Los nociceptores mecánicos muestran respuesta a
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
A Modalidad
Tacto
Receptores
Corpúsculo de Meissner
Células de Merkel
Corpúsculo de Pacini
Terminaciones de Ruffini
B Localización
Campo receptivo
C Intensidad y evolución temporal Serie de espigas neurales Estímulo
FIGURA 131 Los sistemas sensoriales codifican para cuatro atributos elementales de estímulos: modalidad, ubicación (campo receptivo), intensidad y duración (cronología). A) La mano del humano tiene cuatro tipos de mecanorreceptores; su activación combinada produce la sensación de contacto con un objeto. La activación selectiva de células de Merkel y de terminaciones de Ruffini causa sensación de presión estable; la activación selectiva de corpúsculos de Meissner y de Pacini origina hormigueo y sensación vibratoria. B) La localización de un estímulo es codificada por la distribución espacial de la población de receptores activados. Un receptor sólo se activa cuando se toca la piel cerca de sus terminales sensoriales. Estos campos receptivos de mecanorreceptores (mostrados como áreas rojas en las yemas) difieren de tamaño en respuesta al tacto. Las células de Merkel y los corpúsculos de Meissner proporcionan la localización más precisa puesto que tienen los campos receptivos de menor tamaño y son más sensibles a presión aplicada mediante una sonda pequeña. C) La intensidad del estímulo es señalada por tasas de activación de receptores individuales; la duración del estímulo es señalada por la evolución temporal de la activación. Las series de espigas indican potenciales de acción desencadenados por presión ejercida con una sonda pequeña en el centro de cada campo receptivo. Los corpúsculos de Meissner y de Pacini se adecuan con rapidez; los otros se adaptan de modo lento. (Reproducida con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
la presión fuerte. Los nociceptores térmicos son activados por temperatura de la piel de más de 45 °C o por frío intenso. Los nociceptores químicamente sensibles muestran respuesta a diversos agentes, como la bradicinina, histamina, acidez alta e irritantes ambientales. Los nociceptores polimodales muestran respuesta a combinaciones de estos estímulos. La International Association for the Study of Pain (IASP) define el dolor como “una experiencia sensorial y emocional desagradable relacionada con daño tisular real o potencial...” esto difiere de la nocicepción, definida por la IASP como la actividad inconsciente inducida por un estímulo perjudicial aplicado a receptores de los sentidos. El dolor suele clasificarse como fisiológico (o agudo) y patológico (o crónico), que incluye los dolores inflamatorio y neuropático. El dolor agudo típicamente tiene un inicio repentino y disminuye durante el proceso de curación. Puede considerarse “dolor bueno” porque sirve como un importante mecanismo protector. El reflejo de retirada es un ejemplo de esta función protectora del dolor (capí-
tulo 14). El dolor crónico puede considerarse “dolor malo” porque persiste mucho tiempo después de la recuperación luego de una lesión, y a menudo es resistente a los analgésicos comunes, incluso antiinflamatorios no esteroideos (AINE) y opiáceos. Puede producirse por lesión nerviosa, incluso neuropatía diabética, daño nervioso inducido por toxina, e isquemia. El dolor con frecuencia se acompaña de hiperalgesia, una respuesta exagerada a un estímulo nocivo y alodinia, una sensación de dolor en respuesta a un estímulo inocuo. Un ejemplo de esto es la sensación dolorosa que produce un baño con agua caliente cuando la piel está dañada por quemadura solar. La hiperalgesia y la alodinia significan sensibilidad aumentada de fibras aferentes nociceptivas. En la figura 13-2 se muestra cómo sustancias químicas liberadas en el sitio de lesión pueden activar más nociceptores, lo que lleva a dolor inflamatorio. Las células lesionadas liberan sustancias químicas como K+ que despolariza terminales nerviosas, lo que hace que los nociceptores tengan mayor capacidad de respuesta. Las células lesionadas también liberan bradicinina y
CAPÍTULO 13 Sistemas sensoriales generales: tacto, dolor y temperatura
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Mastocitos
CGRP Sustancia P Histamina
Neurona de ganglio de la raíz dorsal
Bradicinina Lesión
5-HT Prostaglandina K+ CGRP Sustancia P Vaso sanguíneo Médula espinal
FIGURA 132 En respuesta a la lesión tisular, los mediadores químicos pueden sensibilizar nociceptores y activarlos. Estos factores contribuyen a la hiperalgesia y la alodinia. La lesión de tejido libera bradicinina y prostaglandinas que sensibilizan o activan nociceptores, que a su vez liberan sustancia P y péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). La sustancia P actúa sobre los mastocitos (células cebadas) y causa desgranulación y liberación de histamina, que activa nociceptores. Causa extravasación de plasma y el CGRP dilata vasos sanguíneos; el edema resultante provoca liberación adicional de bradicinina. La serotonina (5-HT) es liberada a partir de plaquetas y activa nociceptores. (Reproducida con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science. McGraw-Hill, 2000.)
sustancia P, que pueden sensibilizar más terminales nociceptivas. La histamina es liberada a partir de células cebadas, la serotonina (5-HT) a partir de plaquetas, el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) a partir de terminales nerviosas, y las prostaglandinas a partir de membranas celulares; todos contribuyen al proceso inflamatorio y activan los nociceptores o los sensibilizan. Algunas sustancias liberadas actúan al liberar otra (p. ej., la bradicinina activa fibras tanto Aδ como C, e incrementa la síntesis de prostaglandinas y la liberación de las mismas). La prostaglandina E2 (un metabolito del ácido araquidónico, que se produce por la acción de la ciclooxigenasa) es liberada a partir de células dañadas, y produce hiperalgesia. Esta es la razón por la cual el ácido acetilsalicílico (aspirina) y otros AINE (inhibidores de la ciclooxigenasa) alivian el dolor.
RECEPTORES SENSORIALES EN MÚSCULOS ESQUELÉTICOS Y ARTICULACIONES Los músculos esqueléticos contienen receptores llamados husos musculares y órganos tendinosos de Golgi que son importantes para la propiocepción. Desempeñan funciones importantes en el control motor, y se describen en el capítulo 14. Asimismo, los músculos contienen nociceptores que muestran respuesta a presión y a la liberación de metabolitos durante la isquemia. También las articulaciones de las extremidades contienen mecanorreceptores (corpúsculos de Pacini y de Ruffini) y nociceptores.
CODIFICACIÓN SENSORIAL La conversión de un estímulo de receptor en una sensación reconocible se denomina codificación sensorial. Todos los sistemas senso-
riales codifican para cuatro atributos elementales de un estímulo: modalidad, ubicación, intensidad y duración, los cuales se muestran para la modalidad de tacto en la figura 13-1. La modalidad es el tipo de energía transmitida por el estímulo. La forma particular de energía a la cual un receptor es más sensible se llama estímulo adecuado. La ubicación es el sitio del cuerpo o el espacio donde se originó el estímulo. Una unidad sensorial es un axón sensorial único y todas sus ramas periféricas; el campo receptivo de una unidad sensorial es la distribución espacial desde la cual un estímulo produce una respuesta en esa unidad (figura 13-1). Uno de los mecanismos más importantes que permiten la localización de un sitio de estímulo es la inhibición lateral. La actividad que surge a partir de neuronas sensoriales cuyos receptores se encuentran en el borde periférico del estímulo es inhibida en comparación con la de las neuronas sensoriales en el centro del estímulo. Así, la inhibición lateral eleva el contraste entre el centro y la periferia de un área estimulada, e incrementa la capacidad del cerebro para localizar una aferencia sensorial. La inhibición lateral subyace la evaluación neurológica llamada la prueba de discriminación de dos puntos, que se usa para probar la integridad del sistema de la columna dorsal (lemnisco medial), la vía central para el tacto y la propiocepción. En este procedimiento, las dos puntas en un par de calibradores son colocadas de manera simultánea sobre la piel, y se determina la distancia mínima entre las dos puntas del calibrador que puede percibirse como puntos de estimulación separados. Esto se denomina el umbral de discriminación de dos puntos, y es una medida de la agudeza táctil. Si la distancia es muy pequeña, cada punta del calibrador está tocando el campo receptivo de sólo una neurona sensorial. Si la distancia entre los puntos de estimulación es menor que este umbral, sólo puede sentirse un punto de estimulación. La magnitud de los umbrales de discriminación de dos puntos varía de un lugar a otro en el cuerpo, y es de menor tamaño donde los receptores de tacto son más abun-
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
dantes. Por ejemplo, los puntos de estímulo en la espalda deben estar separados al menos 65 mm antes de que puedan distinguirse como separados, mientras que en las yemas de los dedos, dos estímulos son reconocidos si están separados por apenas dos mm. La intensidad es señalada por la amplitud de la respuesta o frecuencia de generación de potencial de acción. Duración se refiere al tiempo desde el inicio hasta el final de una respuesta en el receptor. Si un estímulo de fuerza constante se aplica a un receptor, la frecuencia de los potenciales de acción en su nervio sensorial declina con el tiempo. Este fenómeno se conoce como adaptación o desensibilización. El grado al cual ocurre adaptación varía de un sentido a otro. Los receptores pueden clasificarse en receptores de adaptación rápida (fásicos) y de adaptación lenta (tónicos). Esto se muestra para diferentes tipos de receptores de tacto en la figura 13-1.
A las columnas dorsales Mecanorreceptores
Aβ
Mecanorreceptores Nociceptores
Aδ
Receptores de frío I
Nociceptores
II
Termorreceptores
III
Mecanorreceptores
C
IV V VI VII
VÍAS SOMATOSENSORIALES ASTA DORSAL El asta dorsal en la médula espinal se divide con base en características histológicas en láminas I a VII; I es la más superficial y VII es la de mayor profundidad. La lámina II y parte de la III constituyen la sustancia gelatinosa, el área cerca de la parte superior de cada asta dorsal. Tres tipos de fibras aferentes primarias (con cuerpos celulares en los ganglios de la raíz dorsal) median la sensación cutánea: 1) fibras Aα y Aβ mielinizadas que transmiten impulsos generados por estímulos mecánicos; 2) fibras Aδ mielinizadas pequeñas que transmiten impulsos desde receptores de frío, nociceptores o mecanorreceptores, y 3) fibras C no mielinizadas que transmiten principalmente dolor y temperatura. La figura 13-3 muestra la distribución ordenada de estas fibras en diversas capas del asta dorsal.
VÍA DE LA COLUMNA DORSAL En la figura 13-4 se ilustran las principales vías directas hacia la corteza cerebral para el tacto, el sentido vibratorio y la propiocepción (sentido de posición). Las fibras que median estas sensaciones ascienden de manera ipsilateral en las columnas dorsales al bulbo raquídeo, donde hacen sinapsis en los núcleos gracilis y cuneatus. Las neuronas de segundo orden provenientes de estos núcleos cruzan la línea media, ascienden en el lemnisco medial y finalizan en el núcleo lateral posterior ventral (VPL) contralateral y núcleos de transmisión sensorial específicos relacionados del tálamo; ese sistema ascendente se llama columna dorsal o sistema de lemnisco medial. Las fibras dentro de la vía de la columna dorsal están unidas en el tallo encefálico por fibras que median sensación provenientes de la cabeza. El tacto y la propiocepción se transmiten en su mayor parte por los núcleos sensorial principal y mesencefálico del nervio trigémino. Dentro de las columnas dorsales, las fibras que surgen a partir de niveles diferentes de la médula espinal están organizadas de manera somatotópica. Específicamente, las fibras de la parte sacra de la médula espinal tienen ubicación más medial, y las de la parte cervical de la médula espinal, más lateral. Esta disposición continúa en el bulbo raquídeo con representación de la parte baja del cuerpo (p. ej., el pie) en el núcleo gracilis, y representación de la parte alta del cuer-
FIGURA 133 Representación esquemática de las terminaciones de los tres tipos de neuronas aferentes primarias en las diversas capas del asta dorsal de la médula espinal. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
po (p. ej., dedo de la mano) en el núcleo cuneatus. El lemnisco medial está organizado en dirección dorsal a ventral, lo que representa el cuello al pie. La organización somatotópica continúa por el tálamo y la corteza. Neuronas talámicas del VPL que transportan información sensorial se proyectan de una manera muy específica a las dos áreas sensoriales somáticas de la corteza (figura 13-5): el área sensorial somática I (SI) en la circunvolución central posterior y el área sensorial somática II (SII) en la pared de la cisura de Silvio. Además, SI se proyecta a SII. SI corresponde a las áreas 3, 2 y 1 de Brodmann. La disposición de proyecciones a SI es tal que las partes del cuerpo están representadas en orden a lo largo de la circunvolución central posterior; las piernas están en la parte superior y la cabeza en el pie de la circunvolución (figura 13-5). En la circunvolución central posterior no sólo existe localización detallada de las fibras que provienen de las diversas partes del cuerpo, sino que además el tamaño del área receptora cortical para impulsos que provienen de una zona particular del cuerpo es proporcional al uso de la parte. Los tamaños relativos de las áreas receptoras corticales se muestran de manera notoria en la figura 13-6, en la cual las proporciones del homúnculo están deformadas para que correspondan al tamaño de las áreas receptoras corticales para cada una. Nótese que las áreas corticales para la sensación proveniente del tronco y la espalda son pequeñas, mientras que las áreas muy grandes están relacionadas con impulsos que provienen de la mano y las partes de la boca relacionadas con el lenguaje. SII está ubicada en la pared superior de la cisura de Silvio, la cisura que separa el lóbulo temporal de los lóbulos frontal y parietal. La cabeza está representada en el extremo inferior de la circunvolución central posterior, y los pies en la parte inferior de la cisura de Silvio. La representación de las partes del cuerpo no es tan completa o detallada como lo es en la circunvolución central posterior.
CAPÍTULO 13 Sistemas sensoriales generales: tacto, dolor y temperatura
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Circunvolución poscentral Axones de neuronas de tercer orden Tálamo
Corteza cerebral Tracto del lemnisco medial (axones de neuronas de segundo orden) Médula oblongada (bulbo raquídeo) Fascículo cuneatus (axones de neuronas sensoriales de primer orden)
Tracto espinotalámico lateral (axones de neuronas de segundo orden)
Receptor de estiramiento articular (propioceptor)
Receptor de dolor
Médula espinal Fascículo gracilis (axones de neuronas sensoriales de primer orden)
Receptor de tacto
a)
Axones de neuronas de primer orden (que no forman parte del tracto espinotalámico)
b)
Receptor de temperatura
FIGURA 134 Tractos ascendentes que conducen información sensorial de receptores periféricos a la corteza cerebral. a) Vía de la columna dorsal que media el tacto, el sentido vibratorio y la propiocepción. b) Tracto espinotalámico ventrolateral que media el dolor y la temperatura. (Reproducida con autorización de Fox SI: Human Physiology. McGraw-Hill, 2008.)
Sl 6
8 9
4
3 1 2
Corteza parietal posterior
Tronco Mano Sll
Cara Lengua Auditiva al
su
Vi
FIGURA 135 Áreas del cerebro relacionadas con la sensación somática, y algunas de las áreas receptoras corticales para otras modalidades sensoriales en el cerebro humano. Los números son los de las áreas corticales de Brodmann. El área auditiva primaria en realidad está situada en la cisura de Silvio en la parte superior de la circunvolución temporal superior, y por lo normal no es visible en una vista lateral de la corteza. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
TRACTO ESPINOTALÁMICO VENTROLATERAL Las fibras provenientes de nociceptores y termorreceptores hacen sinapsis en neuronas en el asta dorsal (figura 13-3). Los axones provenientes de estas neuronas cruzan la línea media y ascienden en el cuadrante ventrolateral de la médula espinal, donde forman el tracto espinotalámico lateral (figura 13-4). Las fibras dentro de este tracto hacen sinapsis con los núcleos VPL. Otras neuronas del asta dorsal que reciben aferencias nociceptivas hacen sinapsis en la formación reticular del tallo encefálico (vía espinorreticular) y después se proyectan hacia el núcleo centrolateral del tálamo. Estudios con tomografía por emisión de positrones (PET) e imágenes de resonancia magnética funcionales (fMRI) en humanos normales muestran que el dolor activa las áreas corticales SI, SII y la circunvolución cingulada en el lado opuesto del estímulo. Asimismo, la corteza mediofrontal y la corteza insular son activadas. Estas tecnologías fueron importantes para distinguir dos componentes de las vías de dolor. Desde los núcleos VPL en el tálamo, se proyectan
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Brazo Codo razo Anteb eca Muñ o Man ue ñiq Me lar u An dio Me ice d r Ín lga Pu
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Labios
Hombro Cabeza Cuello Tronco Cadera Piern a
MORFINA Y ENCEFALINAS
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De
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Labio inferior Dientes, encías y mandíbula Lengua Faringe Intraabdominal
FIGURA 136 Homúnculo sensorial, dibujado sobre un corte coronal a través de la circunvolución poscentral. (Reproducida con autorización de Penfield W, Rasmussen G: The Cerebral Cortex of Man. Macmillan, 1950.)
fibras a SI y SII. Esto se llama tracto neoespinotalámico, y se encarga de la conciencia inmediata de la sensación dolorosa, y la conciencia de la ubicación del estímulo nocivo. La vía que incluye sinapsis en la formación reticular del tallo encefálico y el núcleo talámico centrolateral se proyecta hacia el lóbulo frontal, el sistema límbico y la ínsula. Esto se conoce como el tracto paleoespinotalámico, y media la respuesta emocional al dolor. En el SNC, la sensación visceral viaja a lo largo de las mismas vías que la sensación somática en los tractos espinotalámicos y las radiaciones talámicas, y las áreas receptoras corticales para la sensación visceral están entremezcladas con las áreas receptoras somáticas. Esto quizá contribuye al fenómeno llamado dolor referido. La irritación de un órgano visceral produce dolor que se siente no en ese sitio, sino en una estructura somática. Se dice que ese dolor es referido a la estructura somática. Tal vez el ejemplo mejor conocido es el dolor cardiaco referido a la cara interna del brazo izquierdo.
MODULACIÓN DE LA TRANSMISIÓN DEL DOLOR Muchas personas han aprendido a partir de la experiencia práctica que tocar o sacudir un área lesionada disminuye el dolor debido a la lesión. El alivio suele depender de inhibición de las vías del dolor en la compuerta del asta dorsal por estimulación de fibras aferentes de tacto-presión de diámetro grande. En la figura 13-3 se ilustra que las fibras colaterales provenientes de estas fibras aferentes mielinizadas hacen sinapsis en el asta dorsal. Dichas fibras colaterales pueden modificar las aferencias provenientes de terminales aferentes nociceptivas que también hacen sinapsis en el asta dorsal; esta última recibe el nombre de hipótesis del control de compuerta.
La morfina es uno de los agentes analgésicos más eficaces. Los receptores que se unen a la morfina y las morfinas endógenas, los péptidos opioides, se encuentran en el mesencéfalo, el tallo encefálico y la médula espinal. Hay al menos tres sitios en los cuales los opioides pueden actuar para producir analgesia: en la periferia, en el sitio de una lesión; en el asta dorsal, donde fibras nociceptivas hacen sinapsis sobre células de ganglio de la raíz dorsal, y en sitios más rostrales en el tallo encefálico. En la figura 13-7 se muestran diversos modos de acción de opiáceos para disminuir la transmisión en vías de dolor. Los receptores opioides se encuentran situados sobre células de ganglio de la raíz dorsal y sobre fibras de nervios aferentes. En la periferia, la inflamación causa la producción de péptidos opioides por células inmunitarias, y éstos pueden actuar sobre los receptores en las fibras nerviosas aferentes para reducir el dolor que de otro modo se sentiría. Los receptores opioides en la región del asta dorsal quizá actúen de manera presináptica para disminuir la liberación de sustancia P. Las inyecciones de morfina en la sustancia gris periacueductal (PAG) del mesencéfalo alivian el dolor al activar vías descendentes que producen inhibición de la transmisión aferente primaria en el asta dorsal. Esta activación puede ocurrir por medio de proyecciones desde la PAG hacia el núcleo del rafe magno, y fibras serotoninérgicas descendentes provenientes de este núcleo median la inhibición. La acupuntura en un sitio distante del lugar de un dolor tal vez actúe al liberar endorfinas en el cerebro; la acupuntura en el sitio del dolor parece actuar principalmente de la misma manera que tocarse o sacudirse (mecanismo de control de compuerta).
EXAMEN NEUROLÓGICO El componente sensorial de un examen neurológico incluye una evaluación de algunas modalidades sensoriales, entre ellas tacto, propiocepción, sentido vibratorio y dolor. La integridad de la vía del dolor se evalúa al estimular la piel con un alfiler y preguntar si percibe el estímulo como agudo. Para probar la propiocepción, un médico sostiene un dedo del paciente (el dedo gordo, un dedo de la mano o un dedo del pie) y, con el sujeto con los ojos cerrados, pregunta si está moviendo el dedo hacia arriba o hacia abajo. La sensibilidad vibratoria se prueba al aplicar un diapasón que está vibrando (128 Hz) sobre la piel en la yema de un dedo de la mano, en la punta del dedo gordo, o en prominencias óseas de los dedos del pie. La respuesta normal sería una sensación de “zumbido”. La sensación es más evidente sobre huesos. Un patrón de estímulos con presión rítmica es interpretado como vibración. Los impulsos de los cuales depende la sensación de vibración son transportados en las columnas dorsales. La degeneración de esta parte de la médula espinal ocurre en la diabetes mellitus mal controlada, la anemia perniciosa y las deficiencias de vitamina B12. El aumento del umbral para estímulos vibratorios es un síntoma temprano de esta degeneración. La sensación vibratoria y la propiocepción están estrechamente relacionadas; cuando una está disminuida, también lo está la otra.
CAPÍTULO 13 Sistemas sensoriales generales: tacto, dolor y temperatura
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A Norepinefrina Serotonina
Nociceptor
ENK
Neurona de proyección
B1 Aferencia sensorial
B2 Aferencia sensorial + opiáceos/opioides Control
Control Opiáceo Morfina
Nociceptor Glutamato Neuropéptidos
Glutamato
Neuropéptidos Encefalina
Ca2+
Morfina
Encefalina
Ca2+
Aferencia nula
Aferencia nula + opiáceos Encefalina
Aferencia sensorial Control
Aferencia sensorial + opiáceos Control Encefalina
Neurona de proyección
FIGURA 137 Interneuronas de circuito local en el asta dorsal superficial de la médula espinal integran vías descendente y aferentes. A) Posibles interacciones de fibras aferentes nociceptivas, interneuronas y fibras descendentes en el asta dorsal. Las fibras nociceptivas terminan en neuronas de proyección espinotalámicas de segundo orden. Las interneuronas que contienen encefalina (ENK) ejercen acciones inhibidoras tanto presinápticas como postsinápticas. Las neuronas serotonérgicas y noradrenérgicas en el tallo encefálico activan interneuronas opioides y suprimen la actividad de neuronas de proyección espinotalámicas. B1) La activación de nociceptores libera glutamato y neuropéptidos desde terminales sensoriales, lo que despolariza neuronas de proyección y las activa. B2) Los opiáceos aminoran el flujo de entrada de Ca2+ lo que lleva a un decremento de la duración de potenciales de acción de nociceptor y una liberación disminuida de transmisor. Asimismo, hiperpolarizan la membrana de neuronas del asta dorsal al activar la conductancia de K+ y disminuir la amplitud del EPSP (capítulo 7) producido por estimulación de nociceptores. (Reproducida con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
La estereognosia es la percepción de la forma y naturaleza de un objeto sin verlo. Los individuos sanos pueden identificar con facilidad objetos como llaves y monedas de diversas denominaciones. Esta capacidad depende de sensaciones de tacto y presión relativamente intactas, y está alterada cuando hay daño de las columnas dorsales. La incapacidad para identificar un objeto mediante tacto se llama agnosia táctil. La estereognosia alterada es un signo temprano de daño de la corteza cerebral, y a veces ocurre en ausencia de defec-
to detectable alguno de la sensación de tacto y presión cuando hay una lesión en el lóbulo parietal en posición posterior a la circunvolución central posterior. También la estereognosia puede expresarse por el fracaso para identificar un objeto al verlo (agnosia visual), la incapacidad para identificar sonidos o palabras (agnosia auditiva) o color (agnosia de color), o la incapacidad para identificar la ubicación de una extremidad o la posición de la misma (agnosia de posición).
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
CORRELACIÓN CLÍNICA Una mujer de 55 años de edad, ejecutiva en una corporación grande, presentó una sensación de ardor en la palma de la mano derecha alrededor de seis meses antes. También notó hormigueo y entumecimiento en el pulgar y los dedos índice y medio derechos. Estos síntomas aparecieron después de pasar muchas y largas horas frente a la computadora preparando documentos del reporte anual para la corporación. Al inicio, los síntomas fueron más prominentes por la noche, e interrumpían el sueño de la paciente. El problema se ha intensificado a últimas fechas, y ahora tiene dolor en la muñeca derecha y dificultad para tomar objetos pequeños desde el escritorio. Visitó a su médico porque el trabajo en la computadora se había hecho cada vez más difícil. El médico llevó a cabo varias pruebas diagnósticas sencillas; cuando ejerció presión sobre el nervio mediano en la muñeca, la paciente experimentó una sensación parecida a descarga eléctrica (signo de Tinel). Cuando el médico le pidió que mantuviera los antebrazos hacia arriba al apuntar con los dedos hacia abajo y presionar los dorsos de las manos uno contra otro, en el transcurso de un minuto la mujer sintió hormigueo y entumecimiento creciente en los dedos de la mano (signo de Phalen). Las pruebas de conducción nerviosa indicaron conducción lentificada en el nervio mediano. Se diagnosticó síndrome del túnel carpiano, que se debe a compresión (quizá debido a inflamación) del nervio mediano que pasa por el túnel. Es más prevaleciente en mujeres que en varones, y se diagnostica por lo regular en individuos que usan las muñecas en actividades repetitivas (operadores de computadora, cajeros, músicos, pintores). Alrededor de 3% de las mujeres y 2% de los varones tienen probabilidades de que se les diagnostique este síndrome durante su vida. El nervio mediano proporciona información sensitiva proveniente del pulgar, y de los dedos índice y anular, y los nueve tendones que flexionan los dedos de las manos. El síndrome se caracteriza por dolor, parestesias y debilidad en la distribución del nervio mediano. El dolor en la muñeca o la mano, o el entumecimiento y hormigueo de los dedos de la mano (excepto el dedo meñique, que no está inervado por el nervio mediano) a menudo son los primeros síntomas. Los pacientes a veces informan debilidad en la mano, y una tendencia a dejar caer cosas. Los síntomas a menudo aparecen primero por la noche más que durante la actividad. El mejor tratamiento suele ser la colocación de una férula en la muñeca, AINE o corticosteroides. Si el dolor persiste, puede requerirse intervención quirúrgica.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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Los receptores sensoriales por lo común se clasifican como mecanorreceptores, nociceptores, quimiorreceptores o fotorreceptores. El tacto y la presión son detectados por cuatro tipos de mecanorreceptores: corpúsculos de Meissner (que muestran respuesta a cambios de la textura y vibraciones lentas), las células de Merkel (que responden a presión y tacto sostenidos), los corpúsculos de
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Ruffini (que muestran respuesta a presión sostenida) y los corpúsculos de Pacini (que responden a presión profunda y vibraciones rápidas). Los nociceptores y termorreceptores son terminaciones nerviosas libres sobre fibras no mielinizadas o un poco mielinizadas en piel con pelo y glabra, y tejidos profundos. La hiperalgesia es una respuesta exagerada a un estímulo nocivo; la alodinia es una sensación de dolor en respuesta a un estímulo inocuo. La conversión de un estímulo de receptor en una sensación reconocible se denomina codificación sensorial. Todos los sistemas sensoriales codifican para cuatro atributos elementales de un estímulo: modalidad, ubicación, intensidad y duración. El tacto discriminativo, la propiocepción y las sensaciones vibratorias son transmitidos por medio de la vía de la columna dorsal (lemnisco medial) a SI. Las sensaciones de dolor y temperatura son mediadas por medio del tracto espinotalámico ventrolateral a SI. Las vías descendentes desde la PAG mesencefálica inhiben la transmisión en vías nociceptivas. Esta vía descendente incluye una sinapsis en el núcleo del rafe y la liberación de opiáceos endógenos. La morfina es un agente antinociceptivo eficaz que se une a receptores opiáceos endógenos en el mesencéfalo, el tallo encefálico y la médula espinal.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Los corpúsculos de Pacini: A) son un tipo de termorreceptor. B) por lo general están inervados por fibras nerviosas Aδ. C) son receptores de tacto que se adaptan con rapidez. D) son receptores de tacto que se adaptan de manera lenta. E) son nociceptores. 2. La adaptación a un estímulo sensorial produce: A) una sensación disminuida cuando se suspenden otros tipos de estímulos sensoriales. B) una sensación más intensa cuando un estímulo dado se aplica de forma repetitiva. C) una sensación localizada a la mano cuando se estimulan los nervios del plexo braquial. D) una sensación disminuida cuando un estímulo dado se aplica repetidas veces con el tiempo. E) una tasa de activación disminuida en el nervio sensorial del receptor cuando se dirige la atención a otro tema. 3. ¿Los sistemas sensoriales codifican para cuál de los atributos que siguen de un estímulo? A) modalidad, ubicación, intensidad y duración B) umbral, campo receptivo, adaptación y discriminación C) tacto, gusto, audición y olfato D) umbral, lateralidad, sensación y duración E) sensibilización, discriminación, energía y proyección 4. Los termorreceptores: A) sólo son activados por frío o calor intenso. B) están ubicados sobre capas superficiales de la piel C) son un subtipo de nociceptor. D) están en terminaciones dendríticas de fibras Aδ y fibras C. E) todas las anteriores.
CAPÍTULO 13 Sistemas sensoriales generales: tacto, dolor y temperatura 5. Una mujer de 50 años de edad es objeto de un examen neurológico que muestra pérdida de la sensibilidad al dolor y la temperatura, el sentido vibratorio y la propiocepción en ambas piernas. Estos síntomas podrían explicarse por: A) un tumor en la vía del lemnisco medial en la parte sacra de la médula espinal. B) una neuropatía periférica. C) un tumor grande en el asta dorsal sacra. D) un tumor grande que afecta la circunvolución paracentral posterior. E) un tumor grande en los núcleos talámicos ventrales posterolateral y posteromedial.
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Reflejos espinales
C A P Í T U L O
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Susan M. Barman
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■
Definir los componentes de un arco reflejo. Describir los husos musculares y su función en el reflejo de estiramiento. Explicar las funciones de los órganos tendinosos de Golgi como parte de un sistema de retroacción que mantiene la fuerza muscular. Definir la inervación recíproca, el reflejo de estiramiento inverso, y el clono. Describir los efectos a corto y largo plazos de la lesión de la médula espinal sobre los reflejos espinales.
INTRODUCCIÓN La unidad básica de la actividad refleja integrada es el arco reflejo. Este arco consta de un órgano de sentido, una neurona aferente, sinapsis dentro de una estación integradora central, una neurona eferente, y un órgano efector. Las neuronas aferentes entran al sistema nervioso central (SNC) por medio de las raíces dorsales espinales o los nervios craneales, y tienen su cuerpo celular en los ganglios de la raíz dorsal o en los ganglios homólogos para los nervios craneales. Las fibras eferentes salen del SNC por medio de las raíces ventrales espinales o nervios craneales motores correspondientes. La actividad en el arco reflejo empieza en un receptor sensorial con un potencial generador cuya magnitud es proporcional a la fuerza del estímulo (figura 14-1). Esto genera potenciales de acción de todo o nada en el nervio aferente; el número de potenciales de acción es proporcional al tamaño del potencial generador. En el SNC, las respuestas de nuevo son graduadas en términos de potenciales postsinápticos excitadores (EPSP) y potenciales postsinápticos inhibidores (IPSP) en las uniones sinápticas (capítulo 7). Se generan respuestas de todo o nada en el nervio eferente; cuando éstas llegan al órgano efector, de nuevo establecen una respuesta graduada. Cuando el efector es músculo liso, las respuestas se suman para producir potenciales de acción en el músculo liso, pero cuando el efector es músculo esquelético, la respuesta graduada es adecuada para producir potenciales de acción que desencadenan contracción muscular. La actividad dentro del arco reflejo es modificada por las múltiples aferencias que convergen en las neuronas eferentes o en cualquier estación sináptica dentro del asa refleja.
El arco reflejo más simple es el que tiene una sinapsis única entre las neuronas aferentes y eferentes. Dichos arcos son monosinápticos, y los reflejos que ocurren en ellos se llaman reflejos monosinápticos. Los arcos reflejos en los cuales hay una o más interneuronas interpuestas entre las neuronas aferentes y eferentes se llaman reflejos polisinápticos. Puede haber desde dos, hasta cientos de sinapsis en un arco reflejo polisináptico. Como es evidente a partir de la descripción que se presenta más adelante, la actividad refleja se estereotipa y especifica en términos tanto del estímulo como de la respuesta; un estímulo particular desencadena una respuesta particular. El hecho de que las respuestas reflejas se estereotipen no excluye la posibilidad de que sean modificadas por la experiencia. Los reflejos son adaptables y pueden cambiarse para realizar tareas motoras y mantener el equilibrio. Las aferencias descendentes que provienen de regiones más altas del cerebro desempeñan un papel importante en la modulación de reflejos espinales y la adaptación de los mismos.
REFLEJO MONOSINÁPTICO: EL REFLEJO DE ESTIRAMIENTO Cuando un músculo esquelético con inervación intacta es estirado, se contrae. Esta respuesta se llama reflejo de estiramiento. El estímulo que inicia el reflejo es estiramiento del músculo, y la respuesta es contracción del mismo músculo. El órgano de sentido (receptor) es una pequeña estructura que se parece a huso o fusiforme encapsulada que se llama el huso muscular, el cual se ubica dentro de la parte
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Órgano de sentido
Potencial generador
Neurona aferente
Sinapsis
Potenciales de acción
EPSP (e IPSP)
Neurona eferente
Potenciales de acción
Unión neuromuscular
Músculo
Potenciales de placa terminal
Potenciales de acción
FIGURA 141 Arco reflejo. En el receptor y en el SNC ocurre una respuesta graduada, no propagada, proporcional a la magnitud del estímulo. La respuesta en la unión neuromuscular también es graduada, aunque en condiciones normales siempre es suficientemente grande como para producir una respuesta en el músculo esquelético. Por otro lado, en las porciones del arco especializadas para la transmisión (axones aferentes y eferentes, membrana muscular), las respuestas son potenciales de acción de todo o nada. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
carnosa del músculo. Los impulsos que se originan desde el huso se transmiten al SNC por medio de fibras sensoriales rápidas (grupo Ia) que pasan de manera directa a las neuronas motoras que inervan el mismo músculo. El reflejo de estiramiento es el reflejo monosináptico mejor conocido y estudiado, y se tipifica por el reflejo rotuliano. Un golpe en el tendón rotuliano desencadena el reflejo rotuliano, un reflejo de estiramiento del músculo cuádriceps femoral, porque el golpe sobre el tendón estira el músculo. El reflejo rotuliano es un ejemplo de un reflejo tendinoso profundo en un examen neurológico. La falta del reflejo rotuliano puede significar una anormalidad en cualquier sitio dentro del arco reflejo, como el huso muscular, las fibras nerviosas aferentes Ia, o las neuronas motoras del músculo cuádriceps. La causa más común es una neuropatía periférica que puede depender de diabetes mellitus, alcoholismo y toxinas, entre otras. Un reflejo hiperactivo puede significar una interrupción de vías corticoespinales inhibidoras y otras vías descendentes que influyen sobre el arco reflejo.
ESTRUCTURA DE LOS HUSOS MUSCULARES En la figura 14-2A se ilustra la composición de un huso muscular y su inervación. Cada huso muscular tiene tres elementos esenciales: 1) un grupo de fibras musculares intrafusales especializadas, con extremos polares contráctiles y un centro no contráctil, 2) nervios aferentes mielinizados de diámetro grande (tipos Ia y II) que se originan en la porción central de las fibras intrafusales y 3) nervios eferentes mielinizados de diámetro pequeño que inervan las regiones contráctiles polares de las fibras intrafusales. Es importante entender la relación de estos elementos entre sí y con el músculo esquelético mismo para apreciar el papel de este órgano de sentido en la emisión de señales de cambios de la longitud del músculo en el cual se localiza. Los cambios de la longitud del músculo se asocian con modificaciones en el ángulo de la articulación; así, los husos musculares proporcionan información sobre la posición (esto es, propiocepción).
Las fibras intrafusales se ubican en paralelo a las fibras extrafusales (las unidades contráctiles regulares del músculo) con los extremos de la cápsula del huso fijos a los tendones en ambos extremos del músculo. No contribuyen a la fuerza contráctil general del músculo, sino más bien desempeñan una función sensorial. Hay dos tipos de fibras intrafusales en husos musculares de mamífero. El primer tipo contiene muchos núcleos en un área central dilatada, y se llama fibra de bolsa nuclear (figura 14-2B). Hay dos subtipos de fibras de bolsa nuclear, dinámica y estática. Típicamente, hay 2 o 3 fibras de bolsa nuclear por cada huso. El segundo tipo de fibra intrafusal, la fibra de cadena nuclear, es más delgada y más corta, y carece de una bolsa definida. Cada huso tiene alrededor de cinco fibras de cadena nuclear. Hay dos clases de terminaciones sensoriales en cada huso, una terminación primaria (grupo Ia) única, y hasta ocho terminaciones secundarias (grupo II). La fibra aferente es envuelta por el centro de las fibras de bolsa nuclear dinámicas y estáticas, y las fibras de cadena nuclear. Las fibras sensoriales del grupo II se sitúan adyacentes a los centros de la bolsa nuclear estática y las fibras de la cadena nuclear; estas fibras no inervan las fibras de bolsa nuclear dinámicas. Las fibras aferentes Ia son muy sensibles a la velocidad del cambio de la longitud del músculo durante un estiramiento (respuesta dinámica); así, proporcionan información acerca de la rapidez de los movimientos, y permiten que se hagan movimientos correctivos rápidos. La actividad de estado estable (tónica) de fibras aferentes del grupo Ia y II proporciona información sobre la longitud de estado estable del músculo (respuesta estática). En el trazo superior en la figura 14-2C se muestran los componentes dinámico y estático de actividad en una fibra aferente durante estiramiento muscular. Note que descargan con mayor rapidez mientras al músculo lo estiran (área sombreada de los gráficos), y con menos rapidez durante estiramiento sostenido. Los husos tienen su propia inervación motora eferente que se llaman neuronas motoras γ. Son fibras de diámetro pequeño (3 a 6 μm), y constituyen alrededor de 30% de las fibras en las raíces ventrales. Hay dos tipos de neuronas motoras γ: dinámicas, que proporcionan las fibras de bolsa nuclear dinámica, y estáticas, que suministran las fibras de bolsa nuclear estática y las fibras de cadena nuclear. La activación de neuronas motoras γ dinámicas aumenta la
CAPÍTULO 14 Reflejos espinales
Fibras musculares intrafusales
B Fibras intrafusales del huso muscular
Fibra de bolsa nuclear dinámica
Fibra de bolsa nuclear estática
C Respuesta de una fibra sensorial Ia a activación selectiva de neuronas motoras 200 Imp/s
A Huso muscular
Respuesta dinámica Respuesta de estado estable
Fibras de cadena nuclear
Cápsula
127
0
Estiramiento solo
200
Axones eferentes
0
Estática
Estimula fibra γ estática
200
Dinámica
Terminaciones motoras γ
Imp/s
Axones aferentes
Ia
0 Estiramiento
Terminaciones sensoriales
Imp/s
II
Estimula fibra γ dinámica
6 0 0.2 s
FIGURA 142 Huso muscular de mamífero. A) Diagrama de los principales componentes del huso muscular de mamífero, incluso fibras musculares intrafusales, terminaciones de fibra sensorial aferente, y fibras motoras eferentes (neuronas motoras γ). B) Tres tipos de fibras musculares intrafusales: bolsa nuclear dinámica, bolsa nuclear estática y fibras de cadena nuclear. Una fibra aferente Ia única inerva los tres tipos de fibras para formar una terminación sensorial primaria. Una fibra sensorial del grupo II inerva fibras de cadena nuclear y de bolsa estática para formar una terminación sensorial secundaria. Las neuronas motoras γ dinámicas inervan fibras de bolsa dinámica; las neuronas motoras γ estáticas inervan combinaciones de fibras de cadena nuclear y de bolsa estática. C) Comparación del patrón de descarga de actividad aferente Ia durante estiramiento solo y durante estimulación de neuronas motoras γ estáticas o dinámicas. Sin estimulación de γ, las fibras aferentes Ia muestran una respuesta dinámica pequeña al estiramiento muscular, y un aumento modesto de la activación de estado estable. Cuando las neuronas motoras γ estáticas son activadas, la respuesta de estado estable aumenta y la respuesta dinámica disminuye. Cuando las neuronas motoras γ dinámicas son activadas, la respuesta dinámica es notoriamente aumentada, pero la respuesta de estado estable vuelve de manera gradual a su magnitud original. (Reproducida con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
sensibilidad dinámica de las terminaciones aferentes del grupo Ia. La activación de las neuronas motoras γ estáticas incrementa el nivel de actividad tónica en las terminaciones aferentes de los grupos, tanto Ia como II, disminuye la sensibilidad dinámica de las fibras aferentes del grupo Ia, y puede evitar el silenciamiento de fibras aferentes Ia durante el estiramiento muscular (figura 14-2C).
CONEXIONES CENTRALES DE FIBRAS AFERENTES Las fibras aferentes del grupo Ia terminan de manera directa sobre neuronas motoras α, e inervan las fibras extrafusales del mismo músculo (figura 14-3). El tiempo que transcurre entre la aplicación del estímulo y la respuesta se llama el tiempo de reacción. En seres humanos, el tiempo de reacción para un reflejo de estiramiento como el reflejo rotuliano es de 19 a 24 ms. Puesto que se conocen las velocidades de conducción de los tipos de fibras aferentes y eferentes, y puede medirse la distancia desde el músculo hasta la médula espinal, es posible calcular qué tanto del tiempo de reacción ocupó la conducción hacia la médula espinal y desde esta última. Cuando este
valor se resta del tiempo de reacción, el restante, que se conoce como retraso central, es el tiempo que la actividad refleja tarda en cruzar la médula espinal. En seres humanos, el retraso central para el reflejo rotuliano es de 0.6 a 0.9 ms. Puesto que el retraso sináptico mínimo es de 0.5 ms, sólo una sinapsis podría haber sido cruzada. Los husos musculares también hacen conexiones que causan contracción muscular por medio de vías polisinápticas, y las fibras aferentes involucradas, quizá, son las de las terminaciones del grupo II secundarias.
FUNCIÓN DE LOS HUSOS MUSCULARES Cuando el huso muscular es estirado, se deforman sus terminaciones sensoriales, y se generan potenciales de receptor; éstos, a su vez, establecen potenciales de acción en las fibras sensoriales a una frecuencia proporcional al grado de estiramiento. Dado que el huso está en paralelo con las fibras extrafusales, cuando el músculo es estirado de manera pasiva, los husos también son estirados, lo que se denomina “cargar el huso”, lo anterior inicia contracción refleja de las fibras extrafusales en el músculo esquelético. Por otro lado, las
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Huso
Raíz dorsal Tendón
Fibra extrafusal Nervio sensorial
Interneurona que libera mediador inhibidor Fibra Ib proveniente del órgano tendinoso de Golgi
Fibra Ia proveniente del huso muscular
Impulsos en el nervio sensorial
Neurona motora Músculo en reposo Raíz ventral
Placa terminal motora sobre fibra extrafusal Músculo estirado
FIGURA 14-3 Diagrama que ilustra las vías de las cuales dependen el reflejo de estiramiento y el reflejo de estiramiento inverso. El estiramiento estimula el huso muscular, que activa fibras aferentes Ia que excitan la neurona motora. También estimula el órgano tendinoso de Golgi, el cual activa fibras aferentes Ib que excitan una interneurona que libera el mediador inhibidor glicina. Con el estiramiento fuerte, la hiperpolarización resultante de la neurona motora es tan grande que deja de descargar. (Reproducida con autorización
Músculo contraído
de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill, 2009.)
fibras aferentes del huso muscular dejan de activarse de manera característica cuando se hace que el músculo se contraiga con estimulación eléctrica de las neuronas motoras α que van a las fibras extrafusales, porque el músculo se acorta mientras el huso está descargado (figura 14-4). Así, el huso y sus conexiones reflejas constituyen un dispositivo de retroacción que opera para mantener la longitud del músculo; si el músculo es estirado, la descarga del huso aumenta y se produce acortamiento reflejo, mientras que si el músculo es acortado sin un cambio de la descarga de neurona motora γ, la actividad aferente del huso disminuye, y el músculo se relaja. Cuando ocurre un reflejo de estiramiento, los músculos que antagonizan la acción del músculo involucrado (antagonistas) se relajan. Este fenómeno se debe a la inervación recíproca. Los impulsos en las fibras aferentes, que provienen de los husos musculares del músculo protagonista, causan inhibición postsináptica de las neuronas motoras α que van hacia los antagonistas. La vía que media este efecto es bisináptica. Una fibra colateral que se origina de cada fibra aferente Ia pasa en la médula espinal hacia una interneurona inhibidora, la cual hace sinapsis en una neurona motora que inerva los músculos antagonistas.
EFECTOS DE LA DESCARGA DE NEURONA MOTORA γ La estimulación de neuronas motoras γ hace que los extremos contráctiles de las fibras intrafusales se acorten y, por ende, estira la por-
Descarga eferente γ aumentada
Descarga eferente γ aumentada —músculo estirado
FIGURA 144 Efecto de diversas condiciones sobre la descarga del huso muscular. Cuando todo el músculo es estirado, el huso muscular también es estirado, y sus terminaciones sensoriales son activadas a una frecuencia proporcional al grado de estiramiento (“carga del huso”). Las fibras aferentes del huso dejan de activarse cuando el músculo se contrae (“descarga del huso”). La estimulación de neuronas motoras γ hace que las terminaciones contráctiles de las fibras intrafusales se acorten. Esto estira la región de la bolsa nuclear, lo que inicia impulsos en fibras sensoriales. Si todo el músculo es estirado durante la estimulación de las neuronas motoras γ, la tasa de descarga en fibras sensoriales aumenta más. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
CAPÍTULO 14 Reflejos espinales ción de la bolsa nuclear de los husos, lo que deforma las terminaciones e inicia impulsos en las fibras aferentes Ia (figura 14-4). Lo anterior puede llevar a la contracción refleja del músculo. Así, es posible hacer que el músculo esquelético se contraiga por medio de estimulación de las neuronas motoras α que inervan las fibras extrafusales o las neuronas motoras γ que inician contracción de manera indirecta por medio del reflejo de estiramiento. La actividad aumentada de neurona motora γ incrementa la sensibilidad del huso durante estiramiento. En respuesta a aferencias excitadoras descendentes que van hacia circuitos motores espinales, las neuronas motoras tanto α como γ son activadas. Debido a esta “coactivación α-γ”, las fibras intrafusales y extrafusales se acortan juntas, y puede ocurrir actividad aferente del huso durante todo el periodo de contracción muscular. De esta manera, el huso permanece capaz de responder al estiramiento y ajustar de manera refleja la descarga de neurona motora α. Las aferencias desde varias regiones del cerebro hacia las neuronas motoras γ influyen sobre la sensibilidad de los husos musculares. Así, el umbral de los reflejos de estiramiento en diversas partes del cuerpo se puede ajustar y cambiar para satisfacer las necesidades de control postural. La ansiedad causa un aumento de la descarga de neurona motora γ, lo cual puede explicar la aparición de reflejos tendinosos hiperactivos en pacientes ansiosos. Asimismo, el movimiento inesperado se asocia con una mayor descarga.
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aferentes Ib terminan en la médula espinal en interneuronas inhibidoras que, a su vez, terminan de manera directa sobre las neuronas motoras α (figura 14-3). También hacen conexiones excitadoras con neuronas motoras α que proporcionan antagonistas al músculo. A diferencia de los husos, los órganos tendinosos de Golgi están en serie con las fibras musculares. Así, son estimulados tanto por estiramiento pasivo como por contracción activa del músculo. El umbral de los órganos tendinosos de Golgi es bajo. El grado de estimulación por estiramiento pasivo no es grande porque las fibras musculares más elásticas absorben gran parte del estiramiento, y esta es la razón por la cual se requiere un estiramiento fuerte para producir relajación. Empero, la descarga se produce, de manera regular, por contracción del músculo y, así, el órgano tendinoso de Golgi funciona como un transductor en un circuito de retroacción que regula la fuerza muscular de una manera análoga al circuito de retroacción del huso que regula la longitud del músculo. La importancia de las terminaciones primarias en los husos y los órganos tendinosos de Golgi en la regulación de la velocidad de la contracción muscular, la longitud del músculo y la fuerza muscular, se ilustra por el hecho de que el corte de los nervios aferentes que van a un brazo hace que la extremidad cuelgue laxamente en un estado semiparalizado. La organización del sistema se muestra en la figura 14-6.
TONO MUSCULAR REFLEJO DE ESTIRAMIENTO INVERSO Hasta cierto grado, mientras más se estira un músculo, más fuerte es la contracción refleja. Sin embargo, cuando la tensión se hace grande, la contracción cesa de repente y el músculo se relaja. Esta relajación en respuesta a estiramiento fuerte se llama reflejo de estiramiento inverso. El receptor para el reflejo de estiramiento inverso es el órgano tendinoso de Golgi (figura 14-5); este órgano consta de un conjunto que se parece a una red de terminaciones nerviosas con protuberancias entre los fascículos de un tendón. Hay de 3 a 25 fibras musculares por cada órgano tendinoso. Las fibras sensoriales que provienen de los órganos tendinosos de Golgi forman el grupo Ib de fibras nerviosas mielinizadas, de conducción rápida. La estimulación de estas fibras aferentes Ib lleva a la producción de IPSP en las neuronas motoras α que inervan el músculo, desde las cuales surgen las fibras. Las hebras
Fibra nerviosa
La resistencia de un músculo al estiramiento a menudo se denomina su tono. Si se corta un nervio motor que inerva un músculo esquelético, el músculo ofrece muy poca resistencia, y se dice que está flácido. Un músculo hipertónico (espástico) es aquel en el cual la resistencia al estiramiento es alta por reflejos de estiramiento hiperactivos. En algún sitio entre los estados de flacidez y espasticidad está el área poco definida del tono normal. Los músculos, en general, son hipotónicos cuando la tasa de descarga de neurona motora γ es baja, e hipertónicos cuando es alta. Cuando los músculos son hipertónicos, se observa la secuencia de estiramiento moderado → contracción muscular, y estiramiento fuerte → relajación muscular. La flexión pasiva del codo, por ejemplo, encuentra resistencia inmediata como un resultado del reflejo de estiramiento en el músculo tríceps. El estiramiento adicional activa el reflejo de estiramiento inverso. La resistencia a la flexión de pronto se colapsa, y el brazo se flexiona. La flexión pasiva continua
Fascículos tendinosos
Fibras musculares Órgano de Golgi, que muestra ramificación de fibrillas nerviosas
FIGURA 145 Órgano tendinoso de Golgi. (Reproducida con autorización de Gray H [editor]: Gray’s Anatomy of the Human Body, 29th ed. Lea & Febiger, 1973.)
130
SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Señal de control interneuronal Interneuronas
Retroacción de fuerza
Órganos tendinosos
Alteraciones internas
–
Señal control α +
α
Señal eferente
Músculo
+
Fuerzas externas Fuerza muscular
+ –
Longitud del músculo
Carga
Longitud y velocidad Señal de control dinámica γ Señal de control estática γ
Retroacción de longitud y velocidad
Husos
γd
γs
FIGURA 146 Diagrama de bloques del sistema de control motor periférico. Retroacción no neural desde el músculo (“longitud y velocidad”) que limita la longitud y la velocidad por medio de las propiedades mecánicas inherentes del músculo. γd, neuronas motoras γ dinámicas; γs, neuronas motoras γ estáticas. (Reproducida con autorización de Houk J: Medical Physiology, 13th ed. In: Mountcastle VB (editor). Mosby, 1974.)
estira el músculo de nuevo, y la secuencia puede repetirse; esta secuencia de resistencia seguida por dar de sí cuando una extremidad es movida de manera pasiva se conoce como fenómeno de la navaja de muelle por su semejanza con el cierre de una navaja de bolsillo. El clono es la aparición de contracciones rítmicas, repetitivas, regulares, de un músculo sujeto a estiramiento repentino y sostenido. El clono sostenido con cinco o más contracciones se considera anormal. Durante un examen neurológico, el clono del tobillo puede iniciarse por dorsiflexión rápida, enérgica y sostenida del pie, y la respuesta es la flexión plantar rítmica en el tobillo. El clono también puede ocurrir después de alteración de las aferencias corticales descendentes hacia una interneurona inhibidora glicinérgica espinal que se conoce como la célula de Renshaw. Esta célula recibe aferencias excitadoras que provienen de neuronas motoras α por medio de colaterales de axón (y, a su vez, la célula de Renshaw inhibe la neurona motora). Además, fibras corticales que activan flexores del tobillo tienen contacto con células de Renshaw (así como con interneuronas inhibidoras activadas por fibras aferentes Ia) que inhiben los extensores del tobillo antagonistas. Este circuito evita la estimulación refleja de los extensores cuando los flexores son activos. Por ende, cuando hay daño de las fibras corticales descendentes (lesión de neurona motora superior), no hay inhibición de antagonistas. El resultado es contracción secuencial repetitiva de flexores y extensores del tobillo (clono). El clono puede observarse en pacientes con esclerosis lateral amiotrófica, apoplejía, esclerosis múltiple, daño de la médula espinal y encefalopatía hepática.
REFLEJOS POLISINÁPTICOS: EL REFLEJO DE RETIRADA El reflejo de retirada es un reflejo polisináptico típico que ocurre en respuesta a una estimulación dolorosa de la piel o de los tejidos sub-
cutáneos y músculo. La respuesta es contracción de músculo flexor e inhibición de músculos extensores, de modo que la parte del cuerpo estimulada es flexionada y retirada del estímulo. Cuando se aplica un estímulo fuerte a una extremidad, la respuesta no sólo incluye flexión y retirada de esa extremidad, sino también extensión de la extremidad opuesta; esta respuesta extensora cruzada forma parte del reflejo de retirada. Las respuestas flexoras pueden producirse por estimulación inocua de la piel o por estiramiento del músculo, pero las respuestas flexoras fuertes con retirada sólo son iniciadas por estímulos que son nocivos o al menos en potencia perjudiciales (estímulos nociceptivos). La flexión de la extremidad estimulada la aleja de la fuente de irritación, y la extensión de la otra extremidad apoya el cuerpo. Conforme aumenta la fuerza de un estímulo nocivo, el tiempo de reacción se acorta. La facilitación espacial y temporal ocurre en sinapsis en la vía polisináptica. Los estímulos más fuertes producen más potenciales de acción por segundo en las ramas activas, y hacen que más ramas se hagan activas; por ende, la suma de los EPSP a la magnitud de activación ocurre con mayor rapidez. Otra característica de la respuesta de retirada es el hecho de que la estimulación submáxima de cualesquiera de los nervios sensoriales de una extremidad nunca produce una contracción tan fuerte de los músculos flexores como la desencadenada por la estimulación eléctrica directa de los músculos mismos. Esto indica que los impulsos aferentes fraccionan el fondo común de neuronas motoras α, es decir, cada aferencia va a sólo parte del fondo común de neuronas motoras que inervan los flexores de esa extremidad particular. Por otro lado, si todas las aferencias sensoriales se separan y estimulan una después de la otra, la suma de la tensión que se desarrolla por estimulación de cada una es mayor que la que se produce por la estimulación directa del músculo o la estimulación de todas las aferencias a la vez. Esto indica que los diversos impulsos aferentes comparten algunas de las neuronas motoras, y que ocurre oclusión cuando todas las aferencias se estimulan a la vez.
CAPÍTULO 14 Reflejos espinales
INTEGRACIÓN ESPINAL Las neuronas motoras α espinales que inervan las fibras extrafusales en músculos esqueléticos son el lado eferente de muchos arcos reflejos. Todas las influencias neurales que afectan la contracción muscular se canalizan a través de ellos hacia los músculos, y, por ende, se llaman la vía común final. La superficie de la neurona motora α promedio y sus dendritas dan cabida a alrededor de 10 000 protuberancias sinápticas, lo que permite que haya muchas aferencias sinápticas. Al menos cinco aferencias van desde el mismo segmento espinal hasta una neurona motora espinal típica. Además de éstas, hay aferencias excitadoras e inhibidoras, por lo general transmitidas por medio de interneuronas, desde otros niveles de la médula espinal, y múltiples tractos descendentes largos desde el cerebro. Todas estas vías convergen en la vía común final y determinan la actividad de la misma.
LESIÓN DE LA MÉDULA ESPINAL Un componente clave de los exámenes neurológicos comprende una evaluación de la integridad de los reflejos espinales. Las anormalidades de los reflejos con frecuencia orientan hacia la ubicación de una lesión de la médula espinal (SCI). Los defectos después de SCI varían, por supuesto, y dependen del nivel de la lesión y la gravedad de la misma. La transección de la médula espinal va seguida por un periodo de choque espinal durante el cual todas las respuestas reflejas espinales están muy deprimidas. Después, las respuestas reflejas regresan y se hacen hiperactivas. En seres humanos, el choque espinal, por lo general, dura un mínimo de dos semanas. El cese del bombardeo tónico de neuronas espinales por impulsos excitadores en vías descendentes, sin duda, desempeña una función en el choque espinal. La recuperación de la excitabilidad refleja que puede deberse al desarrollo de hipersensibilidad por desnervación a los mediadores liberados por las terminaciones excitadoras espinales restantes (capítulo 12). Otra posibilidad es el brote de colaterales desde neuronas existentes, con la formación de terminaciones excitadoras adicionales sobre interneuronas y neuronas motoras. La primera respuesta refleja en aparecer a medida que desaparece el choque espinal, suele ser una contracción leve de los flexores y aductores de la pierna en respuesta a un estímulo nocivo. En algunos pacientes, el reflejo rotuliano se recupera primero. Una vez que los reflejos espinales empiezan a reaparecer tras choque espinal, su umbral disminuye a un ritmo constante.
mal a pinchazo y pellizco en las extremidades superiores y la pierna derecha, pero fue incapaz de detectar los estímulos nocivos que se le aplicaron en la pierna izquierda. También perdió la sensación de tacto y vibración en la pierna derecha, pero la sensación fue normal en la pierna izquierda y las extremidades superiores. Hubo poco movimiento espontáneo, si es que hubo alguno, en la pierna derecha, aunque todas las otras extremidades parecieron tener movimiento normal. Una resonancia magnética mostró que el lado derecho de la médula espinal estuvo gravemente dañado en el nivel torácico 10. Se estima que la incidencia anual en todo el mundo de SCI es de 10 a 83 por millón de habitantes. Las causas principales son accidentes vehiculares, violencia y lesiones deportivas. Alrededor de 52% de los casos de SCI da lugar a cuadriplejía, y alrededor de 42% lleva a paraplejía. La edad media de pacientes que sufren una SCI es de 33 años, y los varones superan en número a las mujeres por casi 4:1. La lesión de este paciente llevó a una hemisección de la médula espinal en el nivel torácico 10. Tal lesión causa un cuadro clínico característico que refleja daño de las vías sensorial ascendente (vía de la columna dorsal, tracto espinotalámico ventrolateral) y motora descendente (tracto corticoespinal), que se llama síndrome de BrownSéquard. La lesión del fascículo gracilis o del fascículo cuneatus lleva a pérdida ipsilateral del tacto discriminativo, la vibración y la propiocepción por debajo del nivel de la lesión. La pérdida del tracto espinotalámico lleva a pérdida de la sensación de dolor y temperatura contralateral, empezando uno o dos segmentos por abajo de la lesión. El daño del tracto corticoespinal produce debilidad y espasticidad en ciertos grupos musculares en el mismo lado del cuerpo. Aunque una hemisección espinal precisa es rara, el síndrome es común porque puede producirse por tumor de la médula espinal, traumatismo, enfermedad de disco degenerativa, e isquemia.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón de 21 años de edad, estudiante de Medicina, fue herido con arma blanca en la espalda durante un intento de asalto. Un testigo llamó al número de emergencias y, cuando los paramédicos llegaron, el estudiante no podía mover la pierna derecha; fue trasladado con rapidez a la sala de urgencias del hospital local. Además del examen del sitio de lesión y del tratamiento del mismo, se le practicó un examen neurológico. El reflejo del huso muscular fue normal en ambos brazos y en la pierna izquierda, pero fue hiperactivo en la pierna derecha. Tuvo sensación nor-
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Un arco reflejo consta de un órgano de sentido, una neurona aferente, una o más sinapsis dentro de una estación integradora central, una neurona eferente, y una respuesta efectora. Un huso muscular es un grupo de fibras musculares intrafusales especializadas, con extremos polares contráctiles y un centro no contráctil que se sitúa en paralelo a las fibras musculares extrafusales, y está inervado por fibras aferentes tipos Ia y II y neuronas motoras γ. El estiramiento del músculo activa el huso muscular para que se inicie contracción refleja de las fibras musculares extrafusales en el mismo músculo (reflejo de estiramiento). Un órgano tendinoso de Golgi es un conjunto parecido a una red de terminaciones nerviosas con protuberancias entre los fascículos de un tendón, que se ubica en serie con las fibras musculares extrafusales, e inervado por fibras aferentes tipo Ib. Son estimulados tanto por estiramiento pasivo como por contracción activa del músculo para relajar el músculo (reflejo de estiramiento inverso), y funcionan como un transductor para regular la fuerza muscular. Un colateral proveniente de una fibra aferente Ia se ramifica para terminar en una interneurona inhibidora que hace sinapsis sobre un músculo antagonista (inervación recíproca) para relajar ese músculo cuando el agonista se contrae. El clono es la aparición de
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural contracciones rítmicas y regulares de un músculo sujeto a estiramiento repentino y sostenido. La transección de la médula espinal va seguida de un periodo de choque espinal durante el cual todos los reflejos están deprimidos. A esto le sigue un periodo de reflejos hiperactivos.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. El reflejo de estiramiento inverso: A) tiene un umbral más bajo que el del reflejo de estiramiento. B) es un reflejo monosináptico. C) es una relajación de un músculo en respuesta a un estiramiento fuerte del músculo. D) tiene al huso muscular como su receptor. E) requiere la descarga de neuronas centrales que liberan acetilcolina. 2. Cuando la descarga de neurona motora γ aumenta al mismo tiempo que la descarga de neurona motora α al músculo: A) tiene lugar inhibición expedita de la descarga en fibras aferentes Ia del huso. B) la contracción del músculo es prolongada. C) el músculo no se contraerá. D) el músculo no se relajará. E) el número de impulsos en fibras aferentes Ia del huso es mayor que cuando la descarga α sola está aumentada.
3. ¿Cuál de las que siguen no es una característica de un reflejo? A) modificación por impulsos que provienen de diversas partes del SNC B) puede comprender contracción simultánea de algunos músculos y relajación de otros C) está crónicamente suprimida después de transección de la médula espinal D) siempre comprende transmisión a través de al menos una sinapsis E) suele ocurrir sin percepción consciente 4. Los reflejos de retirada no: A) son iniciados por estímulos nociceptivos. B) son un ejemplo de un reflejo disináptico. C) son prolongados si el estímulo es fuerte. D) son un ejemplo de un reflejo flexor. E) se acompañan por la misma respuesta en ambos lados del cuerpo.
Sentidos especiales I: visión
C A P Í T U L O
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Susan M. Barman
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■
Describir las diversas partes del ojo y listar las funciones de cada una. Explicar cómo los rayos de luz en el ambiente son llevados a un foco en la retina, y el papel de la acomodación en este proceso. Definir los términos que siguen: hipermetropía (hiperopía), miopía, astigmatismo, presbiopía (presbicia) y estrabismo. Describir las respuestas eléctricas que producen los bastones y los conos, y explicar cómo se producen estas respuestas. Trazar las vías neurales que transmiten información visual desde los bastones y conos hacia la corteza visual. Nombrar los cuatro tipos de movimientos oculares, y la función de cada uno.
INTRODUCCIÓN Los ojos son órganos complejos de los sentidos. Dentro de su cubierta protectora, cada ojo tiene una capa de receptores, un sistema de lentes que enfoca la luz en estos receptores, y un sistema de nervios que conduce los impulsos desde los receptores hasta el cerebro. La manera en que estos componentes operan para producir imágenes visuales conscientes es el tema de este capítulo.
CARACTERÍSTICAS ANATÓMICAS DEL OJO Las principales estructuras del ojo se muestran en la figura 15-1. La capa protectora externa del globo ocular, la esclerótica, está modificada en posición anterior para formar la córnea transparente, a través de la cual los rayos de luz entran al ojo. Dentro de la esclerótica está la coroides, una capa que contiene muchos de los vasos sanguíneos que nutren las estructuras en el globo ocular. El revestimiento de los dos tercios posteriores de la coroides es la retina, el tejido neural que contiene las células receptoras. El cristalino es una estructura transparente sostenida en su sitio por el ligamento suspensorio del cristalino (zónula) circular que está fijo a la parte anterior engrosada de la coroides, el cuerpo ciliar.
El cuerpo ciliar contiene fibras musculares circulares y longitudinales que se fijan cerca de la unión corneoescleral. Enfrente del cristalino está el iris pigmentado y opaco, la porción colorada del ojo, que contiene fibras musculares circulares que constriñen la pupila, y fibras radiales que la dilatan. Las variaciones del diámetro de la pupila pueden producir un cambio de hasta cinco veces la cantidad de luz que llega a la retina. El espacio entre el cristalino y la retina está lleno con un material gelatinoso transparente que se conoce como humor vítreo. El humor acuoso, un líquido transparente que nutre la córnea y el cristalino, se produce en el cuerpo ciliar mediante difusión y transporte activo desde el plasma. Fluye a través de la pupila y llena la cámara anterior del ojo. En circunstancias normales se reabsorbe a través del canal de Schlemm, un canal venoso en la unión entre el iris y la córnea (ángulo de la cámara anterior). La obstrucción de esta salida lleva a incremento de la presión intraocular. Una causa de presión aumentada es la permeabilidad disminuida a través de la red trabecular, el tejido que está alrededor de la base de la córnea, que drena el humor acuoso desde el ojo (glaucoma de ángulo abierto), y otro es el movimiento del iris hacia adelante, que oblitera el ángulo (glaucoma de ángulo cerrado). El glaucoma puede tratarse con bloqueadores β-adrenérgicos o inhibidores de la anhidrasa carbónica, ambos de los cuales disminuyen la producción de humor acuoso, o con agonistas colinérgicos, que aumentan el flujo de salida de dicho humor.
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural Músculo recto superior
Esclerótica
Conjuntiva
Coroides
Cuerpo ciliar Cámara posterior Cámara anterior
Retina Fóvea central
Cavidad anterior
Córnea
Arteria central Vena central
Pupila Cristalino Iris Cámara posterior
Nervio óptico
Fibras zonulares del ligamento suspensorio Cámara vítrea (cavidad posterior) Músculo recto inferior
FIGURA 151 Características anatómicas internas del ojo.
(Reproducida con autorización de Fox SI: Human Physiology. McGraw-Hill, 2008.)
El ojo está bien protegido contra lesión por las paredes óseas de la órbita. La córnea es humedecida y mantenida transparente por lágrimas que van desde la glándula lagrimal en la porción superior de cada órbita a través de la superficie del ojo para vaciarse por medio del conducto lagrimal hacia la nariz. El parpadeo ayuda a mantener húmeda la córnea.
RETINA La retina se extiende en posición anterior casi hasta el cuerpo ciliar. Se organiza en 10 capas, y contiene bastones y conos, que son los receptores visuales, más cuatro tipos de neuronas: células bipolares, ganglionares, horizontales y amacrinas (figura 15-2). Los bastones y conos, que están cerca de la coroides, hacen sinapsis con células bipolares, y estas últimas hacen sinapsis con células ganglionares. Los axones de las células ganglionares convergen, y salen del ojo como el nervio óptico. Las células horizontales conectan las células receptoras a las otras células receptoras en la capa plexiforme externa. Las células amacrinas unen las células ganglionares una a otra en la capa plexiforme interna por medio de prolongaciones que tienen longitud y patrones variables. Uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes) también conectan las neuronas retinianas una con otra. La capa receptora de la retina descansa sobre el epitelio pigmentario cerca de la coroides, de modo que deben pasar rayos de luz a través de la célula ganglionar y de las capas de células bipolares para alcanzar los bastones y los conos. El epitelio pigmentario absorbe rayos de luz, lo que evita el reflejo de rayos de regreso a través de la retina; esa reflexión produciría imágenes visuales borrosas. El nervio óptico sale del ojo, y los vasos sanguíneos retinianos entran a él, en un punto que se encuentra a 3 mm en posición medial al polo posterior del globo, y un poco por arriba del mismo; esta
región es visible a través del oftalmoscopio como el disco óptico. No hay receptores visuales sobre el disco y, en consecuencia, es un punto ciego. Cerca del polo posterior del ojo hay una mancha pigmentada amarillenta, la mancha amarilla (mácula lútea), la cual marca la localización de la fóvea central, una porción adelgazada, sin bastones, de la retina. En ella, los conos están densamente empacados, y cada uno hace sinapsis con una célula bipolar única que, a su vez, hace sinapsis sobre una célula ganglionar única, lo que proporciona una vía directa al cerebro. Hay muy pocas células suprayacentes y no hay vasos sanguíneos; así, la fóvea es el punto donde la agudeza visual es mayor. Cuando la atención es atraída hacia un objeto, o se fija en un objeto, los ojos se mueven de modo que los rayos de luz que llegan desde el objeto caigan en la fóvea.
RECEPTORES VISUALES EN LA RETINA Los bastones se encargan de la visión en luz baja (visión nocturna), y sólo proporcionan visión en negro y blanco. La visión a color depende de los conos. Cada bastón y cono se divide en un segmento externo, un segmento interno, que incluye una región nuclear, y una zona sináptica (figura 15-3). Los segmentos externos son cilios modificados y están hechos de pilas regulares de sáculos o discos aplanados compuestos de membrana. Estos sáculos y discos contienen los compuestos fotosensitivos que reaccionan a la luz, e inician potenciales de acción en las vías visuales. Los segmentos internos son ricos en mitocondrias. Los bastones se llaman así por el aspecto delgado, parecido a un bastón, de sus segmentos externos. Los conos, por lo general, tienen segmentos internos gruesos y segmentos externos cónicos, aunque sus características morfológicas varían de un sitio a otro en la retina. En los conos, los sáculos se forman en los segmentos externos mediante pliegues hacia adentro de la membra-
CAPÍTULO 15 Sentidos especiales I: visión
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Epitelio pigmentario Bastón y cono Segmentos externos
Segmentos internos
Capa nuclear externa
C
C R
C
R
R
C
R
R
Capa plexiforme externa
H Capa nuclear interna
MB
FB FB
RB
MB
RB A
A
Capa plexiforme interna
Capa de células ganglionares
MG
DG
MG DG
Fibras del nervio óptico
FIGURA 152 Componentes neurales de la porción extrafoveal de la retina. La dirección de la luz es desde la parte inferior hacia la parte superior de la figura. C, cono; R, bastón; MB, RB y FB, células bipolares enanas, bastón y planas; DG y MG, células ganglionares difusas y enanas; H, células horizontales; A, células amacrinas. (Modificada con autorización de Dowling JE, Boycott BB: Organization of the primate retina: electron microscopy. Proc R Soc Lond B 1966;166:80-111.)
na celular, pero en los bastones los discos están separados de la membrana celular. En las porciones extrafoveales de la retina predominan los bastones (figura 15-4), y hay bastante convergencia. Las células bipolares planas (figura 15-2) hacen contacto sináptico con varios conos, y las células bipolares de bastón hacen contacto sináptico con varios bastones. Dado que en cada ojo de ser humano hay alrededor de seis millones de conos y 120 millones de bastones, pero en cada nervio óptico sólo hay 1.2 millones de fibras nerviosas, la convergencia general de receptores a través de células bipolares sobre células ganglionares es de alrededor de 105:1. Sin embargo, hay divergencia desde este punto en adelante. Hay dos veces más fibras en los tractos geniculocalcarinos que en los nervios ópticos, y en la corteza visual,
el número de neuronas que se relaciona con la visión es 1000 veces el número de fibras en los nervios ópticos.
EL MECANISMO DE FORMACIÓN DE IMAGEN Los ojos convierten energía en el espectro visible en potenciales de acción en el nervio óptico. Las imágenes de objetos en el ambiente se enfocan en la retina. Los rayos de luz que llegan a la retina generan potenciales en los bastones y conos. Los impulsos que se inician en la retina son conducidos hacia la corteza cerebral, donde producen la sensación de visión.
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Bastón
Cono Membrana plasmática
30 nm Discos
Segmento externo Sacos
Cuello ciliar Mitocondrias
Segmento interno
Núcleo Terminal sináptica
FIGURA 153 Diagrama esquemático de un bastón y un cono. Cada bastón y cono se divide en un segmento externo, un segmento interno con una región nuclear, y una zona sináptica. Los sáculos y discos en el segmento externo contienen compuestos fotosensitivos que reaccionan a la luz para iniciar potenciales de acción en las vías visuales. (Reproducida con autorización de Lamb TD: Electrical responses of photoreceptors. In: Recent Advances in Physiology, No.10. Baker PF [editor]. Churchill Livingstone, 1984.)
Los rayos de luz se desvían cuando pasan desde un medio de una densidad hacia un medio de una densidad diferente, excepto cuando llegan perpendiculares a la interfaz (figura 15-5). El desvío de rayos de luz se llama refracción, y es el mecanismo que permite enfocar una imagen exacta sobre la retina. Rayos de luz paralelos que llegan a un lente biconvexo son refractados hacia un punto detrás del lente. En el ojo, la luz en realidad se refracta en la superficie anterior de la córnea y en las superficies anterior y posterior del cristalino. El
proceso de refracción puede representarse en un diagrama al dibujar los rayos de luz como si toda la refracción ocurriera en la superficie anterior de la córnea (figura 15-5). La imagen en la retina está invertida. Las conexiones de los receptores de la retina son tales que desde el nacimiento cualquier imagen invertida sobre la retina se ve en la posición correcta y se proyecta hacia el campo visual en el lado opuesto al área de la retina estimulada; esta percepción es innata y está presente en los lactantes.
DEFECTOS COMUNES DEL MECANISMO DE FORMACIÓN DE IMAGEN En algunos individuos, el globo ocular es más corto que lo normal, y los rayos de luz paralelos son llevados a un foco que está detrás de la retina. Esta anormalidad se llama hipermetropía (hiperopía) (figura 15-6). La acomodación sostenida (enfoque debido a contracción del músculo ciliar), aun cuando se ven objetos distantes, puede compensar de manera parcial el defecto, pero el esfuerzo muscular prolongado es agotador y puede causar cefaleas y visión borrosa. El defecto se puede corregir con el uso de anteojos con lentes convexos, que ayudan al poder refractivo del ojo al acortar la distancia focal. En la miopía, el diámetro anteroposterior del globo ocular es demasiado largo (figura 15-6). La forma del ojo parece estar determinada en parte por la refracción presentada a él. En los adultos jóvenes, el trabajo extenso involucrado en actividades como estudiar, acelera la aparición de miopía. Este defecto puede corregirse con anteojos con lentes bicóncavos, que hacen que los rayos de luz paralelos diverjan un poco antes de llegar al ojo. El astigmatismo es un padecimiento común en el cual la curvatura de la córnea no es uniforme. Cuando la curvatura en un meridiano es diferente de la que hay en otros, los rayos de luz en ese meridiano son refractados hacia un foco distinto, de modo que parte de la imagen retiniana es borrosa. El astigmatismo, por lo general,
Conos Bastones
1600
1200 800
Punto ciego
Número de bastones o conos en un área de 0.0069 mm2
2000
400 0 100°
80° 60° 40° 20° 0° Retina nasal Fóvea Distancia desde la fóvea
20° 40° 60° Retina temporal
80°
FIGURA 154 Densidad de bastones y conos a lo largo del meridiano horizontal a través de la retina del ser humano. Un gráfico de la agudeza relativa de la visión en las diversas partes del ojo adaptado a la luz sería paralelo a la curva de densidad de cono; un gráfico similar de la agudeza relativa del ojo adaptado a la oscuridad sería paralelo a la curva de densidad de bastón. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
CAPÍTULO 15 Sentidos especiales I: visión
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a) Vidrio
Aire
Refracción Fuente de luz puntiforme Refracción nula
Refracción
b)
b'
a
a'
b
FIGURA 155 Enfoque de fuentes de luz puntiformes. a) Cuando rayos de luz divergentes entran en un medio denso a un ángulo a su superficie convexa, la refracción los desvía hacia adentro. b) Refracción de luz por el sistema de lentes. En aras de la sencillez, la refracción sólo se muestra en la superficie corneal (sitio de mayor refracción) aunque también ocurre en el cristalino y en otros sitios. La luz que llega desde a (arriba) y b (abajo) es desviada en direcciones opuestas, lo que hace que b’ esté por arriba de a’ en la retina. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
puede corregirse con lentes cilíndricos colocados de tal manera que igualan la refracción en todos los meridianos. El estrabismo es una alineación inadecuada de los ojos, con frecuencia se debe a problemas con los músculos oculares; es uno de los problemas oculares más comunes en niños; afecta a alrededor de 4% de los menores de seis años. Se caracteriza por giro hacia adentro, afuera, arriba o abajo, de uno o ambos ojos. El estrabismo también suele denominarse “bizquera”. Ocurre cuando las imágenes visuales no caen sobre puntos retinianos correspondientes. Cuando las imágenes visuales caen de manera crónica en puntos que no corresponden en las dos retinas en niños de corta edad, una es suprimida (escotoma de supresión).
ACOMODACIÓN Cuando el músculo ciliar está relajado, rayos de luz paralelos que llegan al ojo ópticamente normal (emetrópico) son llevados a un foco en la retina. Mientras se mantenga esta relación, los rayos que provienen de objetos que están a menos de 6 m del observador son llevados a un foco por detrás de la retina y, en consecuencia, los objetos se ven borrosos. El problema de llevar rayos que divergen
desde objetos cercanos hasta un foco en la retina puede resolverse al aumentar la curvatura del cristalino, un proceso que se llama acomodación. En reposo, el cristalino lo mantienen bajo tensión los ligamentos del cristalino, y se tira de él para que adopte una forma aplanada. El músculo ciliar se contrae cuando se dirige la vista a un objeto cercano; esto disminuye la distancia entre los bordes del cuerpo ciliar, y relaja los ligamentos del cristalino, de modo que el cristalino adopta una forma más convexa (figura 15-7). El grado al cual la curvatura del cristalino puede aumentarse es limitado, y los rayos de luz provenientes de un objeto muy cerca del individuo no pueden llevarse a un foco en la retina, incluso con el mayor de los esfuerzos. El punto más cercano al ojo en el cual un objeto puede llevarse hacia un foco claro por medio de acomodación se llama punto de visión cercana. Debido a la dureza creciente del cristalino, dicho punto retrocede en el transcurso de la vida, de manera lenta al principio y después con rapidez con la edad, desde 9 cm a los 10 años de edad hasta 83 cm a los 60 años de edad. Para el momento en que un individuo saludable llega a los 40 a 45 años de edad, la pérdida de la acomodación, por lo general, es suficiente para dificultar la lectura y el trabajo de cerca. Esta afección, que se conoce como presbiopía o presbicia, puede corregirse al usar anteojos con lentes convexos.
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
a) Vista normal (el objeto lejano está claro)
Miopía (globo ocular demasiado largo)
Miopía corregida
FIGURA 157 Acomodación. Las líneas continuas representan la forma del cristalino, el iris y el cuerpo ciliar en reposo; las líneas discontinuas representan la forma durante la acomodación. Los músculos ciliares se contraen cuando la mirada se dirige a un objeto cercano, lo que disminuye la distancia entre los bordes del cuerpo ciliar y relaja los ligamentos del cristalino, y éste se hace más convexo. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
b) Vista normal (el objeto cercano está claro)
Hipermetropía (globo ocular demasiado corto)
co. La liberación del transmisor sináptico es constante en la oscuridad. Cuando llega luz al segmento externo, las reacciones que se inician cierran algunos de los canales de Na+, y el resultado es un potencial de receptor hiperpolarizante. La hiperpolarización reduce la liberación del transmisor sináptico, y esto genera una señal en las células bipolares que lleva a potenciales de acción en las células ganglionares. Los potenciales de acción son transmitidos al cerebro.
Hipermetropía corregida
Na+
FIGURA 156 Defectos comunes del sistema óptico del ojo. a) y b) en la hipermetropía (hiperopía) el globo ocular es demasiado corto y los rayos de luz llegan a un foco detrás de la retina. Un lente convexo corrige esto al sumarse al poder refractivo del cristalino. En la miopía el globo ocular es demasiado largo, y los rayos de luz se enfocan enfrente de la retina. La colocación de un lente bicóncavo enfrente del ojo hace que los rayos de luz diverjan un poco antes de llegar al ojo, de modo que son llevados a un foco sobre la retina. (Reproducida con autorización de
K+
K+
Na+
Na+
Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
EL MECANISMO FOTORRECEPTOR BASE IÓNICA DE LOS POTENCIALES DE FOTORRECEPTOR Los canales de Na+ en los segmentos externos de los bastones y conos están abiertos en la oscuridad, de modo que fluye corriente desde el segmento interno hacia el externo (figura 15-8). La corriente también fluye hacia la terminación sináptica del fotorreceptor. La Na+, K+-ATPasa en el segmento interno mantiene el equilibrio ióni-
Oscuridad
Luz
FIGURA 158 Efecto de la luz sobre el flujo de corriente en receptores visuales. En la oscuridad, los canales de Na+ en el segmento externo los mantiene abiertos el cGMP. La luz lleva a incremento de la conversión de cGMP en 5’-GMP, y algunos de los canales se cierran; esto produce hiperpolarización de la terminal sináptica del fotorreceptor. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
CAPÍTULO 15 Sentidos especiales I: visión
Luz incidente Cambio estructural en el retineno1 de fotopigmento Cambio conformacional de fotopigmento
Membrana del segmento externo
Rodopsina
cGMP intracelular disminuido Cierre de canales de Na+
Hiperpolarización Liberación disminuida de transmisor sináptico Respuesta en células bipolares y otros elementos neurales
FIGURA 159 Secuencia de eventos involucrados en la fototransducción en bastones y conos. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
COMPUESTOS FOTOSENSITIVOS Los compuestos fotosensitivos en los bastones y conos de los ojos están hechos de una proteína que se llama opsina y retinal, el aldehído de la vitamina A. El pigmento fotosensible en los bastones se llama rodopsina, uno de los muchos receptores acoplados a proteínas G; su opsina se conoce como escotopsina. La rodopsina tiene una sensibilidad máxima a la luz a una longitud de onda de 505 nm. En la figura 15-9 se resume la secuencia de eventos en fotorreceptores mediante los cuales la luz incidente produce una señal en la siguiente unidad neural sucesiva en la retina. La luz activa la rodopsina que a continuación activa la proteína G heterotrimérica asociada, la transducina (figura 15-10). La proteína G intercambia GDP por GTP, y la subunidad alfa se separa; esta subunidad permanece activa hasta que su actividad de GTPasa intrínseca hidroliza el GTP. La subunidad alfa activa la cGMP fosfodiesterasa, que convierte cGMP en 5′-GMP. En circunstancias normales, el cGMP actúa de manera directa sobre canales de Na+ para mantenerlos en la posición abierta, de modo que la declinación de la concentración citoplasmática de cGMP hace que algunos canales de Na+ se cierren; esto produce el potencial hiperpolarizante. Esa cascada de reacciones ocurre con mucha rapidez y amplifica la señal de luz. La amplificación ayuda a explicar la notoria sensibilidad de los fotorreceptores de bastones; estos receptores son capaces de producir una respuesta detectable a una cantidad tan pequeña como un fotón de luz.
cGMP Transducina fosfodiesterasa
Disco
Activación de transducina Activación de fosfodiesterasa
139
GTP
5'-GMP
cGMP Na+
Luz Canal sensible a cGMP Segmento externo del bastón
ECF
FIGURA 1510 Pasos iniciales en la fototransducción en bastones. La luz activa la rodopsina, que estimula la transducina para unirse a GTP. Esto activa la fosfodiesterasa, la cual cataliza la conversión de cGMP en 5’-GMP. El decremento resultante de la concentración citoplasmática de cGMP hace que los canales iónicos sensibles a cGMP se cierren. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
Los receptores de cono ayudan a la visión a color y muestran respuesta máxima a la luz a longitudes de onda de 440, 535 y 565 nm. La opsina de cono semeja a la rodopsina. La membrana celular de los conos está invaginada para formar los sáculos, pero los conos no tienen discos intracelulares separados como los que hay en los bastones. Los detalles de las respuestas de los conos a la luz son similares a los que se observan en bastones.
PROCESAMIENTO DE LA INFORMACIÓN VISUAL EN LA RETINA Una característica de las células bipolares y ganglionares es que muestran mejor respuesta a estímulos pequeños, circulares y que, dentro de su campo receptivo, un anillo de luz alrededor del centro (iluminación de la periferia) inhibe la respuesta al punto central (figura 15-11). El centro puede ser excitador con un borde inhibitorio (una célula “con centro encendido”) o inhibitorio con periferia excitadora (una célula con “centro apagado”). La inhibición de la respuesta del centro por la periferia quizá se debe a retroacción inhibitoria desde un fotorreceptor a otro mediada por medio de células horizontales. La inhibición de la respuesta a la iluminación central por un aumento de la iluminación periférica es un ejemplo de inhibición lateral, en la cual la activación de una unidad neural particular se asocia con inhibición de la actividad de unidades cercanas. Es un fenómeno general en sistemas sensoriales, y ayuda a agudizar los bordes de un estímulo y mejorar la discriminación.
VÍAS VISUALES Los axones de las células ganglionares retinianas pasan en el nervio óptico y el tracto óptico para terminar en el cuerpo geniculado lateral en el tálamo (figura 15-12). Las fibras de cada hemirretina
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Campo de centro encendido
Campo de centro apagado
Luz
Luz
Iluminación central
Iluminación periférica
FIGURA 1511 Respuestas de células ganglionares retinianas a la luz en las porciones de sus campos receptivos indicados en blanco. A un lado de cada diagrama de campo receptivo hay un diagrama de la respuesta de la célula ganglionar, indicada por potenciales de acción registrados fuera de la célula. Note que en tres de las cuatro situaciones, hay descarga aumentada cuando se apaga la luz. (Adaptada con autorización de Kuffler SW: Discharge patterns and functional organizations of mammalian retina, J Neurophysiol. 1953;16(1):37-68.)
Campo temporal
Campo nasal
IZQUIERDO DERECHO A
Ojo izquierdo
Ojo derecho B
Célula ganglionar
B A
C
Nervio óptico Quiasma óptico
Región pretectal
Tracto óptico
C
D
Cuerpo geniculado lateral Tracto geniculocalcarino D
Corteza occipital
FIGURA 1512 Vías visuales. La transección de las vías en los sitios indicados por las letras causa los defectos de campo visual que se muestran en los diagramas a la derecha. Las fibras de la mitad nasal de cada retina se decusan en el quiasma óptico, de modo que las fibras en los tractos ópticos son las provenientes de la mitad temporal de una retina y la mitad nasal de la otra. Una lesión que interrumpe un nervio óptico causa ceguera en ese ojo (A). Una lesión en un tracto óptico causa ceguera en la mitad del campo visual (C) y se llama hemianopsia (media ceguera) homónima (mismo lado de ambos campos visuales). Las lesiones que afectan el quiasma óptico destruyen fibras provenientes de ambas hemirretinas nasales y producen una hemianopsia heterónima (lados opuestos de los campos visuales) (B). Las lesiones occipitales pueden respetar las fibras que provienen de la mácula (como en D) por la separación en el cerebro de estas fibras de las otras que ayudan a la visión (figura 15-13). (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
CAPÍTULO 15 Sentidos especiales I: visión
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Cuadrante periférico superior de la retina Cuadrante superior de la mácula
Nervios ópticos Quiasma óptico
Cuadrante inferior de la mácula Cuadrante periférico inferior de la retina
Núcleo geniculado lateral C Dorsal I
Tractos ópticos
FIGURA 513 Vista medial del hemisferio cerebral derecho del ser humano, que muestra la proyección de la retina sobre la corteza visual primaria (área de Brodmann 17; también conocida como V1) en la corteza occipital alrededor de la cisura calcarina. Las fibras geniculocalcarinas que se originan de la mitad medial del geniculado lateral terminan en el labio superior de la cisura calcarina, y las que provienen de la mitad lateral finalizan en el labio inferior. Las fibras provenientes del cuerpo geniculado lateral que transmiten visión macular se separan de las que transmiten visión periférica, y terminan en posición más posterior sobre los labios de la cisura calcarina. (Reproducida
C I I C 5 Ventral 1 2 Vía magnocelular
3
6
4 Vía parvocelular
con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
Corteza visual primaria (área 17)
nasal se decusan en el quiasma óptico. En el cuerpo geniculado, las fibras que provienen de la mitad nasal de una retina, y la mitad temporal de la otra, hacen sinapsis sobre las células cuyos axones forman el tracto geniculocalcarino; este tracto pasa hacia el lóbulo occipital de la corteza cerebral. Los efectos de lesiones en estas vías sobre la función visual se comentan más adelante. El área receptora visual primaria (corteza visual primaria, área de Brodmann 17; también conocida como V1) está situada a los lados de la cisura calcarina (figura 15-13). La organización de la corteza visual primaria se comenta más adelante. Los axones de células ganglionares retinianas proyectan una representación espacial detallada de la retina en el cuerpo geniculado lateral. Cada cuerpo geniculado contiene seis capas bien definidas (figura 15-14). Las capas 3 a 6 tienen células parvocelulares pequeñas, y las capas 1 y 2 tienen células magnocelulares grandes. En cada lado, las capas 1, 4 y 6 reciben aferencias que provienen del ojo contralateral; las capas 2, 3 y 5 reciben aferencias que se derivan del ojo ipsilateral. En cada capa, hay una representación punto por punto precisa de la retina, y las seis capas están en registro, de modo que a lo largo de una línea perpendicular a las capas, los campos receptivos de las células en cada capa son casi idénticos. Sólo 10 a 20% de las aferencias hacia el núcleo geniculado lateral procede de la retina; aferencias importantes también se originan de la corteza visual y otras regiones del cerebro. La vía de retroacción desde la corteza visual está involucrada en el procesamiento visual que se relaciona con la percepción de orientación y movimiento. Hay dos clases de células ganglionares retinianas: células magno o M grandes, que se relacionan con el movimiento y la estereopsis, y células parvo o P pequeñas, que están relacionadas con el color, la textura y la forma. Las células ganglionares M y P se proyectan hacia las porciones magnocelular y parvocelular del geniculado lateral, respectivamente. Desde el núcleo geniculado lateral, una vía magnocelular y una vía parvocelular se proyectan hacia la corteza visual. La
FIGURA 1514 Proyecciones de célula ganglionar desde la hemirretina derecha de cada ojo hacia el cuerpo geniculado lateral derecho y desde este núcleo hacia la corteza visual primaria derecha. Advierta las seis capas del cuerpo geniculado. Las células ganglionares P se proyectan hacia las capas 3 a 6, y las células ganglionares M, hacia las capas 1 y 2. Los ojos ipsilateral (I) y contralateral (C) se proyectan hacia capas alternas. No se muestran las células del área interlaminar, que se proyectan por medio de un componente separado de la vía P hacia grumos en la corteza visual. (Modificada con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
vía magnocelular, desde las capas 1 y 2, lleva señales para la detección de movimiento, profundidad y titileo. La vía parvocelular, de las capas 3 a 6, lleva señales para la visión a color, textura, forma y detalle fino. Las células en la región interlaminar del núcleo geniculado lateral también reciben aferencias provenientes de células ganglionares P, quizá por medio de dendritas de células interlaminares que penetran en las capas parvocelulares. Se proyectan por medio de un componente separado de la vía P a los “grumos” en la corteza visual; son agrupaciones de células de alrededor de 0.2 mm de diámetro que, a diferencia de las células vecinas, contienen una concentración alta de la enzima mitocondrial citocromo oxidasa.
CORTEZA VISUAL PRIMARIA El cuerpo geniculado lateral proyecta una representación punto por punto sobre la corteza visual primaria (figura 15-13). Al igual que el resto de la neocorteza, la corteza visual tiene seis capas. Los axones del núcleo geniculado lateral que forman la vía magnocelular terminan en la capa 4. Muchos de los axones que forman la vía parvocelu-
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
lar también terminan en la capa 4; empero, los axones que provienen de la región interlaminar terminan en las capas 2 y 3. Las capas 2 y 3 de la corteza contienen grumos; están dispuestos en un mosaico en la corteza visual y se relacionan con la visión a color. Con todo, la vía parvocelular también lleva datos oponentes a color a la parte profunda de la capa 4. Al igual que las células ganglionares, las neuronas del geniculado lateral y las neuronas en la capa 4 de la corteza visual muestran respuesta a estímulos en sus campos receptivos con centros encendidos y periferia inhibidora, o centros apagados y periferia excitadora. Una barra de luz que cubre el centro es un estímulo eficaz para ellas porque estimula todo el centro y relativamente poco de la periferia. Aun así, la barra no tiene orientación preferida y, como un estímulo, es igual de eficaz a cualquier ángulo. Las respuestas de las neuronas en otras capas de la corteza visual son a todas luces distintas. Las células simples muestran respuesta a barras de luz, líneas o bordes, pero sólo cuando tienen una orientación particular. Cuando una barra de luz es rota tan poco como 10° desde la orientación preferida, la tasa de activación de la célula simple por lo general disminuye, y si el estímulo se rota mucho más, la respuesta desaparece. Las células complejas, que semejan células simples por cuanto requieren una orientación preferida de un estímulo lineal, son menos dependientes de la localización de un estímulo en el campo visual que las células simples y que las células en la capa 4. Con frecuencia muestran respuesta de manera máxima cuando un estímulo lineal es movido en dirección lateral sin un cambio de su orientación. Pueden recibir aferencias provenientes de las células simples. La corteza visual está dispuesta en columnas verticales que se relacionan con la orientación (columnas de orientación). Cada una mide alrededor de 1 mm de diámetro. De cualquier modo, las preferencias de orientación de columnas vecinas difieren de una manera sistemática; al moverse de una columna a otra a través de la corteza, ocurren cambios secuenciales en la preferencia de orientación, de 5° a 10°. Así, parece probable que para cada campo receptivo de célula ganglionar en el campo visual, hay un conjunto de columnas en un área pequeña de la corteza visual que representan las posibles orientaciones preferidas a intervalos pequeños en los 360° completos. Las células simples y complejas se llaman detectores de característica porque muestran respuesta a ciertas características del estímulo y las analizan. Otra particularidad de la corteza visual es la presencia de columnas de dominancia ocular. Las células geniculadas y las células en la capa 4 reciben aferencias que provienen de sólo un ojo, y las células de la capa 4 alternan con células que reciben aferencias desde el otro ojo. Alrededor de la mitad de las células simples y complejas reciben una aferencia proveniente de ambos ojos. Las aferencias son idénticas o casi idénticas en términos de la porción del campo visual involucrado y la orientación preferida. No obstante, difieren en fuerza, de modo que entre las células a las cuales llega la aferencia desde el ojo ipsilateral o el contralateral, hay un espectro de células influidas en diferentes grados por ambos ojos.
EFECTO DE LESIONES EN LAS VÍAS ÓPTICAS Las lesiones a lo largo de las vías ópticas desde los ojos hasta el cerebro pueden localizarse con un alto grado de exactitud por los efectos
que producen en los campos visuales (figura 15-12). Las fibras que se producen de la mitad nasal de cada retina se decusan en el quiasma óptico, de modo que las fibras en los tractos ópticos son las de la mitad temporal de una retina y la mitad nasal de la otra. Puesto que cada tracto óptico origina la mitad del campo de visión, una lesión de un nervio óptico causa ceguera en ese ojo, pero una lesión en un tracto óptico provoca ceguera en la mitad del campo visual. Este defecto se clasifica como hemianopsia (media ceguera) homónima (mismo lado de ambos campos visuales). Las lesiones que afectan el quiasma óptico (p. ej., tumores hipofisarios) causan alteración de las fibras provenientes de ambas hemirretinas nasales, y producen una hemianopsia heterónima (lados opuestos de los campos visuales). Puesto que las fibras que provienen de las máculas se localizan en posición posterior en el quiasma óptico, aparecen escotomas hemianópsicos antes de que la visión en las dos hemirretinas se pierda por completo. Los defectos selectivos del campo visual se subclasifican como bitemporales, binasales y derecho o izquierdo. Las fibras del nervio óptico que se derivan de los cuadrantes superiores de la retina, los cuales ayudan a la visión en la mitad inferior del campo visual, terminan en la mitad medial del cuerpo geniculado lateral, mientras que las fibras provenientes de los cuadrantes inferiores de la retina finalizan en la mitad lateral. Las fibras geniculocalcarinas que se originan en la mitad medial del geniculado lateral terminan en el labio superior de la cisura calcarina, y las que provienen de la mitad lateral finalizan en el labio inferior. Las fibras provenientes del cuerpo geniculado lateral que ayudan a la visión macular se separan de las que ayudan a la visión periférica y terminan en posición más posterior en los labios de la cisura calcarina (figura 15-13). Debido a su disposición anatómica, las lesiones en el lóbulo occipital pueden producir defectos de campo visual cuadránticos separados (cuadrantes superior e inferior de cada medio campo visual). La preservación macular (esto es, pérdida de la visión periférica con visión macular intacta) también es común en presencia de lesiones occipitales (figura 15-12) porque la representación macular es separada de la de los campos periféricos y muy grande en comparación con la de estos últimos campos. Por ende, las lesiones occipitales deben extenderse distancias considerables para destruir la visión macular, así como la periférica. La destrucción bilateral de la corteza occipital en seres humanos causa ceguera subjetiva.
VISIÓN A COLOR Los colores tienen tres atributos: tono, intensidad y saturación (grado de libertad de dilución con blanco). Para cualquier color hay un color complementario que, cuando se mezcla de manera apropiada con él, produce una sensación de blanco. El negro es la sensación producida por la ausencia de luz, pero quizá es una sensación positiva porque el ojo ciego no “ve negro”; más bien, “ve nada”. La sensación de blanco, cualquier color espectral e incluso el color extraespectral, púrpura, puede producirse al mezclar diversas proporciones de luz roja (longitud de onda de 723 a 647 nm), luz verde (575 a 492 nm), y luz azul (492 a 450 nm); por ende, el rojo, verde y azul se llaman colores primarios. Asimismo, el color que se percibe depende, en parte, del color de los otros objetos en el campo visual. De este modo, por ejemplo, un objeto rojo se observa como rojo si el campo está iluminado con luz verde o azul, pero como rosado claro o blanco si el campo está iluminado con luz roja.
CAPÍTULO 15 Sentidos especiales I: visión El color está mediado por células ganglionares que restan o suman aferencias provenientes de un tipo de cono a las aferencias que provienen de otro tipo. El procesamiento en las células ganglionares y el núcleo geniculado lateral produce impulsos que pasan a lo largo de tres tipos de vías neurales, las cuales se proyectan a V1: una vía rojaverde que señala diferencias entre respuestas de cono L y M, una vía azul-amarilla que señala diferencias entre respuestas de cono S y la suma de respuestas de cono L y M, y una vía de luminancia que señala la suma de respuestas de conos L y M; estas vías se proyectan hacia los grumos y la porción profunda de la capa 4 de V1. Desde los grumos y la capa 4, la información sobre color se proyecta hacia V8. Sin embargo, se desconoce cómo V8 convierte las aferencias de color en la sensación de color. La ceguera al color es con frecuencia una afección hereditaria en la cual los individuos son incapaces de distinguir ciertos colores. El tipo más común es un déficit de visión de color rojo-verde, una afección ligada con el sexo por mecanismos genéticos que ocurren en alrededor de 8% de los varones y 0.4% de las mujeres. Los déficits de visión de color azul-amarillo son menos comunes, y no muestran selectividad de género. La ceguera al color, por lo general, se debe a una falta hereditaria de conos para colores específicos. También puede ocurrir en individuos con lesiones del área V8 de la corteza visual.
REFLEJO LUMINOSO PUPILAR Cuando se dirige luz a un ojo, la pupila se constriñe (reflejo luminoso pupilar). Las fibras del nervio óptico que llevan los impulsos que inician estas respuestas pupilares salen de los nervios ópticos cerca de los cuerpos geniculados laterales. A cada lado, entran en el
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mesencéfalo por medio del brazo del colículo superior, y terminan en el núcleo pretectal. Desde este núcleo, las neuronas de segundo orden se proyectan hacia el núcleo de Edinger-Westphal ipsilateral y contralateral. Las neuronas de tercer orden pasan desde este núcleo hacia el ganglio ciliar en el nervio oculomotor, y las neuronas de cuarto orden pasan desde este ganglio hacia el cuerpo ciliar.
MOVIMIENTOS OCULARES El ojo es movido dentro de la órbita por seis músculos oculares (figura 15-15) inervados por los nervios oculomotor, troclear y abducens (craneales). Dado que los músculos oblicuos tiran en dirección medial, sus acciones varían con la posición del ojo. Cuando el ojo se gira en dirección nasal, el oblicuo inferior lo eleva, y el oblicuo superior lo deprime. Cuando se gira en dirección lateral, el recto superior lo eleva y el recto inferior lo deprime. Dado que gran parte del campo visual es binocular, se necesita un muy alto orden de coordinación de los movimientos de los dos ojos para que las imágenes visuales caigan en todo momento en puntos correspondientes en las dos retinas y para que se evite diplopía (visión doble). Hay cuatro tipos de movimientos oculares, cada uno controlado por un sistema neural diferente, pero que comparte la misma vía común final, las neuronas motoras que inervan los músculos oculares externos. Las sacadas, movimientos con sacudidas repentinos, ocurren conforme la mirada se desvía desde un objeto hacia otro. Llevan nuevos objetos de interés sobre la fóvea, y reducen la adaptación en la vía visual que ocurriría si la mirada se fijara en un objeto único durante periodos prolongados. Los movimientos de búsqueda sua-
FIGURA 1515 Músculos extraoculares que se encargan de las seis posiciones cardinales de la mirada. El ojo es puesto en aducción por el recto medial y en abducción por el recto lateral. El ojo en aducción es elevado por el oblicuo inferior y deprimido por el oblicuo superior; el ojo en abducción es elevado por el recto superior y deprimido por el recto inferior. (Reproducida con autorización de Squire LR, et al. [editors]: Fundamental Neuroscience, 3rd ed. Academic Press, 2008.)
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
ves son movimientos de los ojos de seguimiento conforme siguen objetos que se mueven. Los movimientos vestibulares, ajustes que ocurren en respuesta a estímulos iniciados en los canales semicirculares, mantienen la fijación visual a medida que la cabeza se mueve. Los movimientos de convergencia llevan los ejes visuales uno hacia otro conforme se enfoca la atención en objetos cerca del observador. Queda de manifiesto la similitud con un sistema artificial de seguimiento sobre una plataforma inestable, como un barco: los movimientos sacádicos buscan blancos visuales, los movimientos de búsqueda los siguen a medida que se mueven, y los movimientos vestibulares estabilizan el dispositivo de rastreo conforme se mueve la plataforma en la cual el dispositivo está montado (esto es, la cabeza). Las sacadas son programadas en la corteza frontal y los colículos superiores, y siguen movimientos en el cerebelo.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un vendedor de 33 años de edad conducía su automóvil en un área rural y no se percató de la ciclista que iba en la acera a la derecha de su automóvil. Dio vuelta a la derecha en la esquina, y por accidente golpeó a la joven; por fortuna, la mujer no quedó lesionada, pero él recordó que algunos días antes mientras caminaba por una acera, no notó un perro que se le acercaba desde la izquierda. Ahora está consciente de que tiene visión periférica reducida. Hace una cita con un oftalmólogo para un examen de campo visual. Los resultados mostraron que tiene visión reducida en la mitad temporal del campo visual de ambos ojos. Cuando se le preguntó si había notado una incidencia aumentada de cefaleas recientemente, dijo que sí. El paciente había creído que las cefaleas se debían a estrés reciente en su empleo. Los resultados del examen de campo visual indicaron hemianopsia bitemporal (un tipo de hemianopsia heterónima); esto significa daño en el quiasma óptico, el cual lleva axones de células ganglionares de las mitades nasales de la retina, que transmiten información visual desde los campos visuales temporales. Una causa común de este defecto es un tumor de la hipófisis, como un adenoma hipofisario. La glándula hipófisis se sitúa en posición ventral al quiasma óptico. Cuando el tumor crece, ejerce presión sobre el quiasma óptico. A menudo ocurren cefaleas y lívido disminuida como resultado del tumor que típicamente es benigno. Una resonancia magnética de la hipófisis en este paciente reveló un tumor que ejercía presión sobre el quiasma óptico. El tratamiento médico hizo que el tumor disminuyera de tamaño, y los campos visuales se restituyeron a lo normal. (En el capítulo 62 se presentan más detalles acerca de tumores de la parte anterior de la hipófisis.)
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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Las principales partes del ojo son la esclerótica (cubierta protectora), la córnea (transferencia de rayos de luz), la coroides (nutrición), retina (células receptoras), cristalino e iris. La desviación de rayos de luz (refracción) permite enfocar una imagen exacta sobre la retina. La luz es refractada en la superficie
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anterior de la córnea y en las superficies anterior y posterior del cristalino. Para llevar rayos que divergen desde objetos cercanos hacia un foco en la retina, se aumenta la curvatura del cristalino, un proceso que se llama acomodación. En la hipermetropía (hiperopía), el globo ocular es demasiado corto y los rayos de luz llegan a un foco detrás de la retina. En la miopía, el diámetro anteroposterior del globo ocular es muy largo. El astigmatismo es una afección común en la cual la curvatura de la córnea no es uniforme. La presbiopía es la pérdida de la acomodación para la visión cercana. El estrabismo es una alineación inadecuada de los ojos, por lo general, se debe a problemas con los músculos oculares. Los canales de Na+ en los segmentos externos de los bastones y conos están abiertos en la oscuridad, de modo que fluye corriente desde el segmento interno hacia el externo. Cuando la luz incide en el segmento exterior, algunos de los canales de Na+ se cierran, y las células son hiperpolarizadas. Las neuronas en la capa 4 de la corteza visual muestran respuesta a estímulos en sus campos receptivos con centros encendidos y periferia inhibidora o centros apagados y periferia excitadora. Las neuronas en otras capas se llaman células simples si muestran respuesta a barras de luz, líneas, o bordes, pero sólo cuando tienen una orientación particular. Las células complejas también requieren una orientación preferida de un estímulo lineal, pero dependen menos de la ubicación de un estímulo en el campo visual. La vía visual va de los bastones y conos a células bipolares, a las células ganglionares, y luego a través del tracto óptico al cuerpo geniculado lateral del tálamo, en el lóbulo occipital de la corteza cerebral. Las fibras provenientes de cada hemirretina nasal se decusan en el quiasma óptico; las fibras de la mitad nasal de una retina y la mitad temporal de la otra hacen sinapsis sobre las células cuyos axones forman el tracto geniculocalcarino. Las sacadas (movimientos con sacudidas súbitos) ocurren a medida que la mirada se desvía de un objeto a otro, y reducen la adaptación en la vía visual que ocurriría si se fijara la mirada en un objeto único durante periodos prolongados. Los movimientos de búsqueda suaves son de rastreo de los ojos conforme siguen objetos en movimiento. Los movimientos vestibulares ocurren en respuesta a estímulos en los canales semicirculares para mantener la fijación visual a medida que se mueve la cabeza. Los movimientos de convergencia llevan los ejes visuales uno hacia otro conforme la atención se enfoca en objetos cerca del observador.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Un examen visual en un varón de 80 años de edad muestra que tiene capacidad reducida para ver objetos en los cuadrantes superior e inferior de los campos visuales izquierdos de ambos ojos, pero queda algo de visión en las regiones centrales del campo visual. El diagnóstico es: A) escotoma central. B) hemianopsia heterónima con preservación macular. C) lesión del quiasma óptico. D) hemianopsia homónima con preservación macular. E) retinopatía. 2. La acomodación visual comprende: A) tensión aumentada sobre los ligamentos del cristalino. B) un decremento de la curvatura del cristalino. C) relajación del músculo esfínter del iris.
CAPÍTULO 15 Sentidos especiales I: visión D) contracción del músculo ciliar. E) presión intraocular aumentada. 3. La fóvea del ojo: A) tiene el umbral de luz más bajo. B) es la región de mayor agudeza visual. C) sólo contiene conos. D) sólo contiene bastones. E) está situada sobre la cabeza del nervio óptico. 4. ¿Cuál de las partes que siguen del ojo tiene la mayor concentración de bastones? A) cuerpo ciliar B) iris C) disco óptico D) fóvea E) región extrafoveal 5. La secuencia de eventos correcta involucrada en la fototransducción en bastones y conos en respuesta a la luz es: A) activación de la transducina, decremento de la liberación de glutamato, cambios estructurales de la rodopsina, cierre de canales de Na+, y disminución del cGMP intracelular. B) liberación disminuida de glutamato, activación de transducina, cierre de canales de Na+, disminución del cGMP intracelular, y cambios estructurales en la rodopsina.
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C) cambios estructurales en la rodopsina, decremento del cGMP intracelular, liberación disminuida de glutamato, cierre de canales de Na+ y activación de transducina. D) cambios estructurales en la rodopsina, activación de la transducina, decremento del cGMP intracelular, cierre de los canales de Na+ y liberación disminuida de glutamato. E) activación de transducina, cambios estructurales en la rodopsina, cierre de los canales de Na+, decremento del cGMP intracelular, y liberación disminuida de glutamato. 6. La vitamina A es un precursor para la síntesis de: A) transducina. B) retinales. C) el pigmento del iris. D) escotopsina. E) humor acuoso. 7. ¿Cuál de los que siguen no está involucrado en la visión a color? A) activación de una vía que señala diferencias entre las respuestas de cono S y la suma de las respuestas de conos L y M B) capas geniculadas 3 a 6 C) vía P D) área V3A de la corteza visual E) área V8 de la corteza visual
Sentidos especiales II: audición y equilibrio
C A P Í T U L O
16
Susan M. Barman
O B J E T I V O S ■ ■ ■
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Describir los componentes de los oídos externo, medio e interno y sus funciones. Describir la manera en que los movimientos de moléculas en el aire se convierten en impulsos generados en células ciliadas en la cóclea. Trazar la trayectoria de impulsos auditivos en las vías neurales desde las células ciliadas cocleares hasta la corteza auditiva y comentar la función de esta última. Explicar cómo el tono y el volumen se codifican en las vías auditivas. Describir las diversas formas de sordera y las pruebas para su diagnóstico. Explicar cómo los receptores en los canales semicirculares detectan aceleración rotacional, y cómo los receptores en el sáculo y el utrículo detectan aceleración lineal. Listar las principales aferencias sensoriales que proporcionan la información que se sintetiza en el cerebro hacia el sentido de posición en el espacio.
INTRODUCCIÓN Los receptores para la audición y el equilibrio se encuentran en el oído. El oído externo, el oído medio y la cóclea del oído interno se relacionan con la audición. Los canales semicirculares, el utrículo y el sáculo del oído interno se relacionan con el equilibrio. Los receptores en los canales semicirculares (células ciliadas) detectan aceleración rotacional, los receptores en el utrículo detectan aceleración lineal en la dirección horizontal, y los receptores en el sáculo detectan aceleración lineal en la dirección vertical.
CARACTERÍSTICAS ANATÓMICAS DEL OÍDO OÍDOS EXTERNO Y MEDIO
hacia la membrana timpánica (tímpano). El oído medio es una cavidad llena de aire en el hueso temporal que se abre por medio de la tuba auditiva (trompa de Eustaquio) hacia la nasofaringe, y a través de esta última hacia el exterior. La tuba, por lo general, está cerrada, pero durante la deglución, la masticación y los bostezos se abre, e iguala la presión de aire a ambos lados del tímpano. Los tres osículos o huesecillos del oído (martillo, yunque y estribo) están en el oído medio (figura 16-2). El manubrio (mango del martillo) está fijo a la parte posterior de la membrana timpánica. Su cabeza está fija a la pared del oído medio, y su prolongación corta está fija al yunque, que se articula con la cabeza del estribo. La base del estribo está fija mediante un ligamento anular a las paredes de la ventana oval. Dos músculos esqueléticos pequeños (tensor del tímpano y estapedio) se ubican en el oído medio. La contracción del primero tira del manubrio del martillo en dirección medial y disminuye las vibraciones de la membrana timpánica; la contracción del segundo tira de la base del estribo para separarla de la ventana oval.
El oído externo canaliza ondas de sonido hacia el meato auditivo externo (figura 16-1). Las ondas de sonido pasan hacia adentro,
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Oído externo
Oído medio
Oído interno
Canales semicirculares Nervio facial Hélix
Nervio vestibular Nervio coclear
Pabellón de la oreja
Cóclea Hueso temporal Ventana redonda
Meato auditivo externo
Cavidad timpánica Tuba auditiva Osículos del oído
Lóbulo de la oreja
Membrana timpánica
FIGURA 161 Estructuras de las porciones externa, media e interna del oído humano. En aras de la claridad, la cóclea se giró un poco, y los músculos del oído medio se omitieron. (Reproducida con autorización de Fox SI: Human Physiology. McGraw-Hill, 2008.)
Pirámide Hueso temporal Ático timpánico
Músculo estapedio Tendón del músculo estapedio Osículos: Martillo
Tendón del músculo tensor del tímpano
Yunque Estribo
Ventana oval Tendón del músculo estapedio
Ventana redonda
Pirámide Músculo tensor del tímpano Membrana timpánica
Cavidad timpánica
Tuba auditiva (trompa de Eustaquio)
FIGURA 162 Vista medial del oído medio. Se indican las ubicaciones de los músculos auditivos fijos a los osículos del oído medio (Reproducida con autorización de Fox SI: Human Physiology. McGraw-Hill, 2008.)
CAPÍTULO 16 Sentidos especiales II: audición y equilibrio
OÍDO INTERNO Y CÓCLEA El oído interno (laberinto) consta de dos partes, una dentro de la otra. El laberinto óseo es una serie de canales en el hueso temporal. Dentro de estos canales, rodeado por un líquido (perilinfa), se localiza el laberinto membranoso (figura 16-3) que está lleno con un líquido rico en K+ (endolinfa). No hay comunicación entre los espacios llenos con endolinfa y los que están llenos con perilinfa. La porción coclear del laberinto es un tubo en espiral que, en seres humanos, tiene 35 mm de largo y realiza alrededor de 2.75 vueltas. La membrana basilar y la membrana de Reissner se dividen en tres cámaras o escalas (figura 16-4). La escala vestibular superior y la escala timpánica inferior contienen perilinfa y se comunican entre sí en el vértice de la cóclea por medio de una abertura pequeña (helicotrema). En la base de la cóclea, la escala vestibular termina en la ventana oval, que es cerrada por la base del estribo. La escala timpánica termina en la ventana redonda, un agujero en la pared medial del oído medio que es cerrado por la membrana timpánica secundaria flexible. La escala media es continua con el laberinto membranoso, y no se comunica con las otras dos escalas.
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El órgano de Corti contiene los receptores auditivos (células ciliadas) cuyas prolongaciones perforan la lámina reticular que se apoya en las células pilares o bastones de Corti (figura 16-4). Las células ciliadas están dispuestas en cuatro hileras: tres hileras de células ciliadas externas en posición lateral al túnel formado por los bastones de Corti, y una hilera de células ciliadas internas en posición medial al túnel. La membrana tectorial cubre las hileras de células ciliadas; las puntas de los pelos de las células externas están embebidas en esta membrana. Los cuerpos celulares de las neuronas sensoriales se ubican en el ganglio espiral dentro del modiolo; ~95% de estas neuronas sensoriales inerva células ciliadas internas, ~5% inerva células ciliadas externas, y cada neurona sensorial inerva varias células ciliadas externas. En contraste, casi todas las fibras eferentes en el nervio auditivo terminan en las células ciliadas externas. Los axones de neuronas aferentes que inervan células ciliadas forman la división auditiva (coclear) del octavo par craneal. Los canales semicirculares están orientados en los tres planos. Dentro de los canales óseos, los canales membranosos están suspendidos en la perilinfa. Una estructura receptora (cresta ampollar) se sitúa en el extremo expandido (ampolla) de cada uno de los canales
Cúpula
Canal semicircular VIII
Membrana tectorial Membrana basilar
Membrana otolítica
Cóclea
Sáculo
FIGURA 163 Esquema del oído interno humano que muestra el laberinto membranoso con agrandamientos de las estructuras en las cuales están embebidas las células ciliadas. El laberinto membranoso está suspendido en perilinfa y lleno con endolinfa rica en K+ que baña los receptores. Las células ciliadas (oscurecidas para resaltarlas) están en diferentes disposiciones características de los órganos receptores. Los canales semicirculares son sensibles a la aceleración angular que desvía la cúpula gelatinosa y las células ciliadas asociadas. En la cóclea, las células ciliadas hacen una espiral a lo largo de la membrana basilar en el órgano de Corti. Los sonidos transportados por el aire ponen en movimiento el tímpano, lo cual se transmite a la cóclea por los huesos del oído medio. Esto flexiona la membrana hacia arriba y hacia abajo. Las células ciliadas en el órgano de Corti son estimuladas por movimiento de corte. Los órganos otolíticos (sáculo y utrículo) son sensibles a la aceleración lineal en los planos vertical y horizontal. Las células ciliadas están fijas a la membrana otolítica. VIII, octavo par craneal, con divisiones auditiva y vestibular. (Adaptada con autorización de Hudspeth AJ. How the ear’s works work. Nature.1989;341:397. Copyright 1989 by Macmillan Magazines.)
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Estría vascular
Escala vestibular Membrana de Reissner Membrana tectorial
Ligamento espiral Escala media
Limbo
Prominencia espiral Ganglio espiral
Escala timpánica
Ligamento espiral
Modiolo Lámina espiral
Órgano de Corti
Células ciliadas externas
Lámina reticular
Membrana tectorial Célula ciliada interna IPC
Membrana basilar
CD
Arco
RECEPTORES AUDITIVOS: CÉLULAS CILIADAS Las células ciliadas en el órgano de Corti emiten señales auditivas, las células ciliadas en el utrículo producen señales de aceleración horizontal, las células ciliadas en el sáculo emiten señales de aceleración vertical, y un parche en cada uno de los tres canales semicirculares produce señales de aceleración rotacional. Estas células ciliadas tienen una estructura común (figura 16-5). Cada una está embebida en un epitelio constituido de células de sostén, con el extremo basal en contacto estrecho con neuronas aferentes. Hay 30 a 150 prolongaciones o cilios en forma de bastón que se proyectan desde el extremo apical. Excepto en la cóclea, uno de éstos, el cinocilio, es un cilio verdadero, pero no móvil, con nueve pares de microtúbulos alrededor de su circunferencia y un par central de microtúbulos. Es una de las prolongaciones de mayor tamaño, y tiene un extremo en maza. El cinocilio se pierde de las células ciliadas de la cóclea en adultos; sin embargo, las otras prolongaciones (estereocilios) se encuentran en todas las células ciliadas. Tienen centros compuestos de filamentos paralelos de actina que está cubierta con isoformas de miosina. Dentro de la agrupación de prolongaciones en cada célula hay una estructura ordenada. A lo largo de un eje hacia el cinocilio, la altura de los estereocilios aumenta poco a poco; a lo largo del eje perpendicular, todos los estereocilios tienen la misma altura.
Túnel
RESPUESTAS ELÉCTRICAS Fibras nerviosas
Habénula perforada
Célula pilar Membrana (bastón de Corti) basilar
Lámina espiral
FIGURA 164 Arriba: corte transversal de la cóclea, que muestra el órgano de Corti y las tres escalas de la cóclea. Abajo: estructura del órgano de Corti, como aparece en la vuelta basal de la cóclea. CD, células falángicas externas (células de Deiters) que apoyan las células ciliadas externas; IPC, célula falángica interna que apoya la célula ciliada interna. (Reproducida con autorización de Pickels JO: An Introduction to the Physiology of Hearing, 2nd ed. Academic Press, 1988.)
membranosos. Cada cresta consta de células ciliadas y células de sostén (sustentaculares) rematadas por una partición gelatinosa (cúpula), que encierra la ampolla (figura 16-3). Las prolongaciones de las células ciliadas están embebidas en la cúpula, y la base de las células ciliadas tiene contacto con las fibras aferentes de la división vestibular del octavo par craneal. Dentro de cada laberinto membranoso hay un órgano otolítico (mácula). Otra mácula se localiza en la pared del sáculo en una posición semivertical. Las máculas contienen células de sostén y células ciliadas, rematadas por una membrana otolítica en la cual están embebidos cristales de carbonato de calcio, los otolitos (figura 16-3), que también se llaman otoconias o polvo auditivo. Las prolongaciones de las células ciliadas están embebidas en la membrana. Las fibras nerviosas que provienen de las células ciliadas se unen a las que provienen de las crestas en la división vestibular del octavo par craneal.
El potencial de membrana en reposo de las células ciliadas es de alrededor de –60 mV. Cuando se empujan los estereocilios hacia el cinocilio, el potencial de membrana disminuye a alrededor de –50 mV. Las prolongaciones ciliares proporcionan un mecanismo para generar cambios del potencial de membrana proporcionales a la dirección y la distancia que el cilio se mueve. Cuando el fascículo de prolongaciones es empujado en la dirección opuesta, la célula es hiperpolarizada. El desplazamiento de las prolongaciones en una dirección perpendicular a este eje no proporciona cambio del potencial de membrana, y el desplazamiento de las prolongaciones en direcciones que son intermedias entre estas dos direcciones produce despolarización o hiperpolarización que es proporcional al grado al cual la dirección es hacia el cinocilio o en dirección contraria a este último.
GÉNESIS DE POTENCIALES DE ACCIÓN EN FIBRAS NERVIOSAS AFERENTES Prolongaciones muy finas, que se conocen como uniones de punta (figura 16-6) atan la punta de cada estereocilio al lado de su vecino más alto, y en la unión hay canales catiónicos mecanosensitivos. Si se empujan los estereocilios más cortos hacia los más altos, el tiempo abierto de los canales aumenta, entran K+ y Ca2+ a través del canal y producen despolarización. A continuación, un motor molecular en el vecino más alto puede mover el canal hacia la base, lo que libera la tensión en la unión de punta. Esto hace que el canal se cierre y permite la restitución de un estado en reposo. La despolarización de células ciliadas hace que liberen un neurotransmisor que inicia la despolarización de neuronas aferentes vecinas.
CAPÍTULO 16 Sentidos especiales II: audición y equilibrio
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OM
OM OL K
S
RC
A
SC
E
FIGURA 165 Estructura de una célula ciliada en el sáculo. Izquierda: las células ciliadas en el laberinto membranoso del oído tienen una estructura común, y cada una está dentro de un epitelio de células de sostén (SC) rematadas por una membrana otolítica (OM) embebida con los otolitos (OL). Prolongaciones en forma de bastón, o células ciliadas (RC) que se proyectan desde el extremo apical, están en contacto con fibras nerviosas aferentes (A) y eferentes (E). Excepto en la cóclea, una de éstas, el cinocilio (K) es un cilio verdadero, pero no móvil con nueve pares de microtúbulos alrededor de su circunferencia y un par central de microtúbulos. Las otras prolongaciones, los estereocilios (S) se encuentran en todas las células ciliadas; tienen centros de filamentos de actina cubiertos con isoformas de miosina. Hay una estructura ordenada dentro de la agrupación de prolongaciones en cada célula. A lo largo de un eje hacia el cinocilio, la altura de los estereocilios aumenta de manera progresiva; a lo largo del eje perpendicular, todos los estereocilios tienen la misma altura. (Reproducida con autorización de Hillman DE: Morphology of peripheral and central vestibular systems. In: Frog Neurobiology. Llinas R, Precht W (editors). Springer, 1976.) Derecha: fotomicrografía electrónica de barrido de prolongaciones sobre una célula ciliada en el sáculo. Se quitó la membrana otolítica. Las proyecciones pequeñas alrededor de la célula ciliada son microvellosidades sobre células de sostén. (Cortesía de A.J. Hudspeth.)
Miosina Ca2+
K+
Unión de punta
FIGURA 166 Representación esquemática de la función de las uniones de punta en las respuestas de células ciliadas. Cuando un estereocilio es empujado hacia un estereocilio más alto, la unión de punta es estirada y abre un canal iónico en su vecino más alto. A continuación un motor molecular mueve el canal en dirección descendente por el estereocilio más alto, de modo que se libera la tensión sobre la unión de punta. Cuando los pelos vuelven a su posición en reposo, el motor se mueve de regreso hacia arriba por el estereocilio. (Modificada con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessel TM [editors]: Principles of Neuroscience, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
SL y SV
Escala vestibular Na+ 150 K+ 5 Cl– 125
Na+ 1 K+ 150 – Cl 130
Órgano de Corti
Na+ 150 K+ 3 Cl– 125
Escala timpánica
FIGURA 167 Composición iónica (mmol/L) de la perilinfa en la escala vestibular, la endolinfa en la escala media y la perilinfa en la escala timpánica. SL, ligamento espiral; SV, estría vascular. La flecha discontinua indica la vía mediante la cual el K+ se recicla desde las células ciliadas hacia las células de sostén y al ligamento espiral, y después es secretado de regreso hacia la endolinfa por células en la estría vascular. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
El K+ que entra a las células ciliadas por medio de los canales catiónicos mecanosensitivos es reciclado (figura 16-7). Entra a las células de sostén y después pasa a otras células de sostén mediante uniones intercelulares herméticas (zonas de oclusión). En la cóclea, por último, llega a la estría vascular y es secretado de regreso hacia la endolinfa, lo cual completa el ciclo. Las prolongaciones de las células ciliadas se proyectan hacia la endolinfa y las bases están bañadas en perilinfa. La perilinfa está formada principalmente de plasma; la endolinfa está formada, en la escala media, por la estría vascular, y tiene una concentración alta de K+ y baja de Na+. Las células en la estría vascular tienen una concentración alta de Na+, K+-ATPasa.
AUDICIÓN ONDAS DE SONIDO El sonido es la sensación que se produce cuando vibraciones de moléculas en el ambiente externo llegan a la membrana timpánica. El volumen de un sonido se correlaciona con la amplitud de una onda de sonido, y su tono, con su frecuencia (número de ondas por unidad de tiempo). La amplitud de una onda de sonido se expresa en una escala relativa, que se conoce como escala de decibel. La intensidad de un sonido en beles es el logaritmo de la proporción entre la intensidad de ese sonido y un sonido estándar. Un valor de 0 dB no significa la ausencia de sonido; más bien, es una magnitud de sonido cuya intensidad es igual a la de un estándar. El rango de 0 a 160 dB desde la presión umbral hasta una presión que es en potencia perjudicial para el órgano de Corti en realidad representa una variación de 107 veces la presión del sonido.
Un rango de 120 a 160 dB (p. ej., armas de fuego, martillo neumático, avión a chorro al despegar) es doloroso, 90 a 100 dB (metro subterráneo, bombo de batería, motosierra, segadora de césped) es en extremo alto, 60 a 80 dB (reloj despertador, tráfico intenso, lavavajillas, conversación) es muy fuerte, 40 a 50 dB (p. ej., lluvia moderada, ruido ambiente normal) es moderado, y 30 dB (susurro, biblioteca) es leve. Las frecuencias de sonido audibles para el ser humano varían desde alrededor de 20 hasta 20000 ciclos por segundo (cps, Hz). El rango disminuye con la edad; en especial surge dificultad para detectar sonidos de frecuencia más alta. El umbral del oído humano varía con el tono del sonido; la mayor sensibilidad está en el rango de 1000 a 4000 Hz. El tono de la voz masculina y femenina promedio en conversación es de 120 y 250 Hz, respectivamente. El número de tonos que un individuo promedio puede distinguir es de alrededor de 2 000, pero los músicos entrenados pueden mejorar esta cifra.
TRANSMISIÓN DE SONIDO El oído convierte ondas de sonido en el ambiente en potenciales de acción en los nervios auditivos. El tímpano y los osículos del oído transforman las ondas en movimientos de la base del estribo. Estos movimientos establecen ondas en el líquido del oído interno. La acción de las ondas sobre el órgano de Corti genera potenciales de acción en el nervio. La membrana timpánica se mueve hacia adentro y hacia afuera en respuesta a los cambios de presión producidos por ondas de sonido sobre su superficie externa. Así, la membrana funciona como un resonador que reproduce las vibraciones de la fuente de sonido. Deja de vibrar casi de inmediato cuando la onda de sonido cesa. Los movimientos de la membrana timpánica son impartidos al manubrio. El martillo se mece sobre un eje por medio de la unión de sus prolongaciones larga y corta, de modo que la prolongación corta transmite las vibraciones del manubrio hacia el yunque. El yunque se mueve de tal manera que las vibraciones se transmiten a la cabeza del estribo. Los movimientos de la cabeza del estribo hacen oscilar su base hacia adelante y hacia atrás como una puerta con bisagra en el borde posterior de la ventana oval. Los osículos del oído funcionan como un sistema de palancas que convierte las vibraciones resonantes de la membrana timpánica en movimientos del estribo contra la escala vestibular de la cóclea llena de perilinfa (figura 16-8). Este sistema aumenta la presión del sonido que llega a la ventana oval, porque la acción de palanca del martillo y el yunque multiplica 1.3 veces la fuerza, y el área de la membrana timpánica es mucho mayor que el área de la base del estribo. Cuando los músculos del oído medio (tensor del tímpano y estapedio) se contraen, el manubrio del martillo tira hacia adentro y la base del estribo empuja hacia afuera (figura 16-2), lo que disminuye la transmisión de sonido. Los sonidos fuertes inician el reflejo timpánico, que contrae los músculos del oído medio para evitar que ondas de sonido fuertes causen estimulación excesiva de los receptores auditivos.
CONDUCCIÓN ÓSEA Y AÉREA La conducción osicular es la conducción normal de ondas de sonido al líquido en el oído medio a través de la membrana timpánica y
CAPÍTULO 16 Sentidos especiales II: audición y equilibrio
POTENCIALES DE ACCIÓN EN FIBRAS NERVIOSAS AUDITIVAS
Martillo Yunque Pivote
Estribo Ventana oval
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Membrana de Reissner
Órgano de Corti Ventana redonda Membrana basilar Tuba auditiva
FIGURA 168 Representación esquemática de los osículos del oído y la manera en que su movimiento traduce movimientos de la membrana timpánica hacia una onda en el líquido del oído interno. La onda se disipa en la ventana redonda. Los movimientos de los osículos, el laberinto membranoso y la ventana redonda se indican con líneas discontinuas. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill
Las células ciliadas internas son las células sensoriales primarias que generan potenciales de acción en nervios auditivos, y son estimuladas por los movimientos de líquido antes mencionados. Las células ciliadas externas muestran respuesta al sonido, pero la despolarización las hace cortas, y la hiperpolarización las hace alargadas. Esto lo realizan en una parte muy flexible de la membrana basal, y esta acción aumenta la amplitud de los sonidos y la claridad de los mismos. La frecuencia de los potenciales de acción en las fibras del nervio auditivo es proporcional al volumen de los estímulos de sonido. El principal determinante del tono percibido cuando una onda de sonido llega al oído es el lugar del órgano de Corti, que se estimula al máximo. La onda viajera establecida por un tono produce depresión máxima de la membrana basilar y, en consecuencia, estimulación de receptor máxima, en un punto. La distancia entre este punto y el estribo guarda relación inversa con el tono del sonido; los tonos bajos producen estimulación máxima en el vértice de la cóclea, y los tonos altos causan estimulación máxima en la base.
VÍA CENTRAL
Medical, 2009.)
los osículos del oído. Las ondas de sonido también inician vibraciones de la membrana timpánica secundaria que cierra la ventana redonda; este proceso, poco importante en la audición normal, se llama conducción aérea. La conducción ósea es la transmisión de vibraciones de los huesos del cráneo al líquido del oído interno. Esto desempeña un papel en la transmisión de ruidos en extremo fuertes. También ocurre conducción ósea considerable cuando se aplica de manera directa al cráneo un diapasón que vibra.
ONDAS VIAJERAS Los movimientos de la base del estribo establecen una serie de ondas que viajan en la perilinfa de la escala vestibular. Las paredes óseas de la escala vestibular son rígidas, pero la membrana de Reissner es flexible. La membrana basilar no está bajo tensión, y también es deprimida con facilidad hacia la escala timpánica por los máximos de ondas en la escala vestibular. Los desplazamientos del líquido en la escala timpánica son disipados hacia el aire en la ventana redonda. El sonido deforma la membrana basilar, y el sitio en el cual esta deformación es máxima está determinado por la frecuencia de la onda de sonido. Las partes superiores de las células ciliadas en el órgano de Corti se mantienen rígidas por la lámina reticular, y las prolongaciones de las células ciliadas externas están embebidas en la membrana tectorial (figura 16-4). Cuando el estribo se mueve, ambas membranas lo hacen en la misma dirección, pero tienen bisagras en ejes diferentes, de modo que un movimiento de corte flexiona los cilios. Las prolongaciones de las células ciliadas internas no están fijas a la membrana tectorial, sino que las flexiona el líquido que se mueve entre la membrana y las células ciliadas subyacentes.
Las fibras aferentes en la división auditiva del octavo par craneal terminan en los núcleos cocleares dorsal y ventral (figura 16-9). Desde ahí, impulsos auditivos pasan por diversas rutas a los colículos inferiores, los centros para los reflejos auditivos, y mediante el cuerpo geniculado medial en el tálamo a la corteza auditiva. Otros impulsos entran a la formación reticular. La información que proviene de ambos oídos converge en cada oliva superior, y más allá de esto, casi todas las neuronas muestran respuesta a aferencias provenientes de ambos lados. La corteza auditiva primaria es el área de Brodmann 41. Los tonos bajos se representan en posición anterolateral, y los tonos altos en posición posteromedial en la corteza auditiva. En la corteza auditiva primaria, casi todas las neuronas muestran respuesta a aferencias que se originan en ambos oídos, pero tiras de células son estimuladas por aferencias que proceden del oído contralateral, e inhibidas por aferencias que provienen del oído ipsilateral. Hay otras áreas receptoras auditivas, del mismo modo que hay varias áreas receptoras para la sensación cutánea. Las áreas de asociación auditivas adyacentes a las áreas receptoras auditivas primarias están difundidas. El fascículo olivo-coclear es un fascículo prominente de fibras eferentes en cada nervio auditivo, que surge a partir de complejos olivares superiores tanto ipsilateral como contralateral, y termina alrededor de las bases de las células ciliadas externas del órgano de Corti.
LOCALIZACIÓN DEL SONIDO La determinación de la dirección desde la cual emana un sonido en el plano horizontal depende de detectar la diferencia de tiempo entre la llegada del estímulo en los dos oídos y el desfase consecuente de la fase de las ondas de sonido a ambos lados; también depende del hecho de que el sonido es más fuerte en el lado más cercano a la
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
fuente. La diferencia de tiempo detectable, que puede ser de apenas 20 μs, es el factor más importante a frecuencias por debajo de 3 000 Hz, y la diferencia de volumen es el factor más significativo a frecuencias por arriba de 3 000 Hz. Neuronas en la corteza auditiva que reciben aferencias que se originan en ambos oídos muestran respuesta máxima o mínima cuando el tiempo de llegada de un estímulo en un oído es retrasado por un periodo fijo respecto del tiempo de llegada al otro oído. Este periodo fijo varía de una neurona a otra. Los sonidos que vienen de manera directa de enfrente del individuo difieren en calidad de los que se derivan desde atrás porque cada pabellón auricular (la porción visible del oído externo) está girada un poco hacia adelante. Asimismo, los reflejos de ondas de sonido desde la superficie del pabellón auricular cambian conforme los sonidos se mueven hacia arriba o hacia abajo; el cambio en las ondas de sonido es el factor primario en la localización de sonidos en el plano vertical. Las lesiones de la corteza auditiva alteran la localización del sonido.
par craneal o dentro de vías auditivas centrales. Puede alterar la capacidad para oír ciertos tonos, mientras que otros no quedan afectados. Los antibióticos aminoglucósidos, como la estreptomicina y la gentamicina, obstruyen los canales mecanosensitivos en los estereocilios de células ciliadas, y pueden hacer que las células se degeneren, lo que produce pérdida neurosensorial de la audición, y función vestibular anormal. El daño de las células ciliadas externas por exposición prolongada al ruido se asocia con pérdida de la audición. Otras causas son tumores del octavo par craneal, y el ángulo cerebelopontino, y daño vascular en el bulbo raquídeo. Las sorderas de conducción y neurosensorial pueden diferenciarse mediante pruebas simples con un diapasón. En el cuadro 16-1 se esbozan tres de estas pruebas, nombradas en honor de quienes las crearon. Las pruebas de Weber y de Schwabach demuestran el importante efecto enmascarador del ruido ambiental sobre el umbral auditivo.
SISTEMA VESTIBULAR
SORDERA La pérdida de la audición es el defecto sensorial más común en seres humanos. La presbiacusia, la pérdida auditiva gradual asociada con el envejecimiento, afecta a más de una tercera parte de las personas de más de 75 años de edad, y quizá se debe a pérdida acumulativa gradual de células ciliadas y neuronas. La pérdida de la audición casi siempre es un trastorno multifactorial causado por factores tanto genéticos como ambientales. Sordera de conducción se refiere a transmisión de sonido alterada en el oído externo o medio, y tiene repercusiones sobre todas las frecuencias de sonido. Las causas de sordera de conducción son presencia de tapones de cera (cerumen) o cuerpos extraños en los conductos auditivos externos, acumulación de líquido debida a otitis externa (inflamación del oído externo, u “oído del nadador”) u otitis media (inflamación del oído medio, perforación del tímpano, y otosclerosis, en la cual se resorbe hueso y queda reemplazado por hueso esclerótico que crece sobre la ventana oval. La sordera neurosensorial por lo general se debe a la pérdida de células ciliadas cocleares, pero también a problemas con el octavo
El sistema vestibular se divide en el aparato vestibular y los núcleos vestibulares centrales. El aparato vestibular dentro del oído interno detecta el movimiento y la posición de la cabeza, y transduce esta información hacia una señal neural. Los núcleos vestibulares se relacionan con el mantenimiento de la posición de la cabeza en el espacio; los tractos que descienden desde estos núcleos median los ajustes de la cabeza sobre el cuello y de la cabeza sobre el cuerpo. Los ganglios vestibulares contienen los cuerpos celulares de las neuronas que inervan las crestas y las máculas. Cada nervio vestibular termina en el núcleo vestibular ipsilateral y en el lóbulo floculonodular del cerebelo (figura 16-9). Las fibras que provienen de los canales semicirculares terminan en las divisiones superior y medial del núcleo vestibular, y se proyectan sobre todo hacia núcleos que controlan el movimiento ocular. Las fibras que se originan en el utrículo y en el sáculo terminan en el núcleo de Deiters, que se proyecta hacia la médula espinal. Los núcleos vestibulares también se proyectan hacia el tálamo, y desde ahí hacia la corteza somatosensorial primaria. Las conexiones ascendentes hacia los núcleos de los nervios craneales se relacionan con los movimientos de los ojos.
CUADRO 16-1 Pruebas comunes con un diapasón para distinguir entre sordera neurosensorial y de conducción. Weber
Rinne
Schwabach
Método
La base del diapasón vibratorio se coloca sobre el vértex del cráneo.
La base del diapasón vibratorio se coloca sobre la apófisis mastoides hasta que el sujeto ya no lo escucha, y después se mantiene en el aire.
Conducción ósea del paciente comparada con la de un sujeto sano.
Normal
Oye igual en ambos lados.
Oye vibración en el aire después de que la conducción ósea termina.
Sordera de conducción (un oído)
Sonido más fuerte en el oído enfermo porque el efecto del ruido ambiental que produce enmascarado está ausente en el lado enfermo.
Las vibraciones en el aire no se escuchan después de que la conducción ósea termina.
Conducción ósea mejor que la normal (un defecto de conducción excluye ruido que produce enmascarado).
Sordera neurosensorial (un oído)
Sonido más fuerte en el oído normal.
Vibración oída en el aire después de que la conducción ósea termina, en tanto la sordera nerviosa sea parcial.
Conducción ósea peor que la normal.
CAPÍTULO 16 Sentidos especiales II: audición y equilibrio
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Hacia la corteza somatosensorial
Hacia la corteza (circunvolución temporal superior)
Tálamo Tálamo
Cuerpo geniculado medial
III IV Hacia el cerebelo
Pineal Colículo inferior Formación reticular
Fascículo longitudinal medial
VI
IV ventrículo Núcleos cocleares dorsal y ventral
Ganglio vestibular
Ganglio espiral
Bulbo raquídeo Olivas superiores
Núcleos vestibulares: superior, lateral (de Deiters), medial, espinal
Tracto vestíbulo espinal lateral
Tractos vestíbuloespinales anteriores
Desde el utrículo, canales semicirculares
Desde la cóclea
AUDITIVO
VESTIBULAR
FIGURA 169 Diagrama simplificado de las vías auditiva (izquierda) y vestibular (derecha) principales, superpuestas en una vista dorsal del tallo encefálico. Se quitaron el cerebelo y la corteza cerebral. III, IV y VI son el tercer, cuarto y sexto nervios craneales. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
RESPUESTA A LA ACELERACIÓN ROTACIONAL La aceleración rotacional en el plano de un canal semicircular dado estimula su cresta. La endolinfa es desplazada en una dirección opuesta a la rotación, y el líquido empuja la cúpula, y la deforma. Esto flexiona las prolongaciones de las células ciliadas (figura 16-3). Cuando se alcanza una rapidez de rotación constante, el líquido gira al mismo ritmo que el cuerpo, y la cúpula oscila de regreso hacia la posición erecta. Cuando se suspende la rotación, la desaceleración produce desplazamiento de la endolinfa en la dirección de la rotación, y la cúpula se deforma en una dirección opuesta a la que hubo durante la aceleración. Vuelve a la posición media en 25 a 30 s. El movimiento de la cúpula en una dirección aumenta la actividad de nervios desde la cresta, y el movimiento en la dirección opuesta inhibe la actividad neural. La rotación causa estimulación máxima de los canales semicirculares en el plano de rotación. Puesto que los canales en un lado de la cabeza son una imagen en espejo de los que se encuentran en el otro lado, la endolinfa se desplaza hacia la ampolla en un lado y en dirección contraria a la misma en el otro lado. El patrón de estimulación que llega al cerebro varía con la dirección de la rotación y con el plano de la misma.
El nistagmo es el movimiento a sacudidas, característico de los ojos, que se observa al principio de un periodo de rotación y al final. Es un reflejo que mantiene la fijación visual en puntos estacionarios mientras el cuerpo rota. Cuando empieza la rotación, los ojos se mueven con lentitud en una dirección opuesta a la dirección de rotación, y mantienen la fijación visual (reflejo vestíbulo-ocular). Al final de este movimiento, los ojos regresan con rapidez a un nuevo punto de fijación, y después se mueven lentamente en la otra dirección. El componente lento se inicia con impulsos que provienen de los laberintos vestibulares; el componente rápido lo desencadena un centro en el tallo encefálico. Por convención, la dirección del movimiento de los ojos en el nistagmo la identifica la dirección del componente rápido. Esta última es la misma que la de la rotación; el nistagmo posrotatorio, que se debe a desplazamiento de la cúpula, es en la dirección opuesta. El nistagmo puede observarse en reposo en pacientes con lesiones del tallo encefálico; puede usarse estimulación calórica para probar la función del laberinto vestibular. Los canales semicirculares se estimulan al instilar agua caliente (40 °C) o fría (30 °C) en el oído. La diferencia de temperatura establece corrientes de convección en la endolinfa, con movimiento consiguiente de la cúpula. En sujetos normales, el agua caliente causa nistagmo que va hacia el estímulo, y el agua fría induce nistagmo que va hacia el oído opuesto.
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
RESPUESTAS A LA ACELERACIÓN LINEAL Las máculas utricular y sacular muestran respuesta a la aceleración horizontal y vertical. Los otolitos son más densos que la endolinfa, y la aceleración en cualquier dirección hace que sean desplazados en la dirección opuesta, lo que deforma las prolongaciones de las células ciliadas y genera actividad neural. Las máculas también descargan tónicamente en ausencia de movimiento de la cabeza, debido a la influencia de la fuerza de gravedad sobre los otolitos. Los reflejos de enderezamiento laberínticos son una serie de respuestas integradas en núcleos del mesencéfalo a inclinación de la cabeza. La respuesta es una contracción compensatoria de los músculos del cuello para mantener el nivel de la cabeza. Estos reflejos estabilizan la cabeza y mantienen los ojos fijos en blancos visuales a pesar de movimientos del cuerpo. La percepción consciente de movimiento y el suministro de parte de la información necesaria para la orientación en el espacio quizá dependen de impulsos vestibulares que llegan a la corteza cerebral. El vértigo es la sensación de rotación en ausencia de rotación real, y es un síntoma prominente cuando un laberinto está inflamado.
tado que dura varias horas. Los síntomas pueden ocurrir de manera repentina y recurrir a diario o muy rara vez. La pérdida de la audición al principio es transitoria, pero puede hacerse permanente. La fisiopatología tal vez involucre una reacción inmunitaria. Una respuesta inflamatoria puede aumentar el volumen de líquido dentro del laberinto membranoso, lo que hace que se rompa y permite que la endolinfa y la perilinfa se mezclen. No hay curación para la enfermedad de Ménière, pero los síntomas se pueden controlar al reducir la retención de líquido por medio de cambios de la dieta (dieta baja en sal o sin sal, consumo nulo de cafeína y de alcohol) o medicación.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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ORIENTACIÓN ESPACIAL La orientación en el espacio depende de las aferencias que provienen de los receptores vestibulares, así como de indicios visuales, información que se origina en propioceptores en cápsulas articulares, y receptores de tacto y presión cutáneos. Estas cuatro aferencias se sintetizan en un ámbito cortical hacia un cuadro continuo de la orientación del individuo en el ambiente.
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CORRELACIÓN CLÍNICA Una mujer de 26 años de edad acudió al consultorio de su médico de atención primaria debido a una serie reciente de episodios en los cuales sintió mareo intenso, tinnitus (zumbidos de oídos), náuseas y vómitos. Durante el último episodio, se percató de que apenas podía oír a su hija llamándola desde la habitación de junto. Cuando fue interrogada por el ayudante del médico, recordó que mientras estaba en la universidad había presentado episodios similares, aunque menos graves, de estos síntomas. En particular, experimentó tinnitus, vértigo y náuseas en varias ocasiones. Dado que los síntomas ocurrieron de manera esporádica y duraron sólo horas o un día, no buscó orientación médica. Los episodios más recientes la hicieron temer que le estuviera pasando algo grave. En una prueba de audición se detectó audición reducida en un oído. Con base en los síntomas, su médico sospechó enfermedad de Ménière. Más tarde la atendieron un otorrinolaringólogo y un neurólogo para excluir otras causas de los síntomas. La enfermedad de Ménière es una anormalidad del oído interno que causa vértigo o mareo intenso, tinnitus, pérdida fluctuante de la audición, y la sensación de presión o dolor en el oído afec-
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El oído externo canaliza ondas de sonido hacia el meato auditivo externo y la membrana timpánica. Desde ahí, las ondas de sonido pasan a través de tres osículos del oído (martillo, yunque y estribo) en el oído medio. El oído interno, o laberinto, contiene la cóclea y el órgano de Corti. Las células ciliadas en el órgano de Corti emiten señales de audición. Los estereocilios proporcionan un mecanismo para generar cambios del potencial de membrana proporcionales a la dirección y la distancia en que el pelo se mueve. El sonido es la sensación que se produce cuando vibraciones longitudinales de moléculas de aire llegan a la membrana timpánica. La actividad dentro de la vía auditiva pasa desde las fibras aferentes del octavo par craneal hacia los núcleos cocleares dorsal y ventral, los colículos inferiores, el cuerpo geniculado medial talámico, y después hacia la corteza auditiva. El volumen se correlaciona con la amplitud de una onda de sonido, y el tono con la frecuencia. La sordera de conducción se debe a la transmisión de sonido alterada en el oído medio, y repercute sobre todas las frecuencias de sonido. La sordera neurosensorial se debe a la pérdida de las células ciliadas cocleares o a daño del octavo par craneal o de las vías auditivas centrales. La aceleración rotacional estimula la cresta en el canal semicircular; ello desplaza la endolinfa en una dirección opuesta a la dirección de la rotación, lo cual deforma la cúpula y flexiona la célula ciliada. El utrículo responde a la aceleración horizontal, y el sáculo, a la aceleración vertical. La aceleración en cualquier dirección desplaza los otolitos, lo que deforma las prolongaciones de las células ciliadas y genera actividad neural. La orientación espacial depende de aferencias desde receptores vestibulares, indicios visuales, propioceptores en cápsulas articulares, y receptores de tacto y presión cutáneos.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Un varón de 40 años de edad, empleado como trabajador de la construcción de caminos durante cerca de 20 años, acudió con su médico para reportar que tenía dificultad para oír durante conversaciones normales. Una prueba de Weber mostró que el sonido proveniente de un diapasón que vibraba se localizó en el oído derecho. Una prueba de Schwabach evidenció conducción ósea por debajo de lo normal. Una prueba de Rinne reveló que las conducciones tanto aérea como ósea fueron anormales, pero la
CAPÍTULO 16 Sentidos especiales II: audición y equilibrio conducción de aire duró más tiempo que la conducción ósea. El diagnóstico fue: A) sordera sensorial en ambos oídos. B) sordera de conducción en el oído derecho. C) sordera sensorial en el oído derecho. D) sordera de conducción en el oído izquierdo. E) sordera neurosensorial en el oído izquierdo. 2. ¿Cuál sería el diagnóstico si un paciente tuviera los siguientes resultados de prueba? La prueba de Weber mostró que el sonido de un diapasón vibratorio fue más fuerte que lo normal; la prueba de Schwabach evidenció que la conducción ósea fue mejor que lo normal, y la prueba de Rinne reveló que la conducción aérea no duró más que la conducción ósea: A) sordera sensorial en ambos oídos. B) sordera de conducción en ambos oídos. C) audición normal. D) sordera tanto sensorial como de conducción. E) un posible tumor en el octavo par craneal. 3. El nistagmo posrotacional se origina por movimiento continuo de: A) el humor acuoso sobre el cuerpo ciliar en el ojo. B) el líquido cefalorraquídeo sobre los núcleos vestibulares. C) endolinfa en los canales semicirculares, con flexión consiguiente de la cúpula y estimulación de células ciliadas. D) endolinfa hacia el helicotrema. E) perilinfa sobre células ciliadas con prolongaciones embebidas en la membrana tectorial. 4. Algunas enfermedades dañan las células ciliadas en el oído. Cuando el daño de las células ciliadas externas es mayor que el daño de las células ciliadas internas: A) la percepción de la aceleración vertical está alterada. B) la concentración de K+ en la endolinfa está disminuida.
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C) la concentración de K+ en la perilinfa está disminuida. D) hay pérdida intensa de la audición. E) las células ciliadas afectadas no se acortan cuando quedan expuestas a sonido. 5. ¿Cuáles de los que siguen están pareados de manera incorrecta? A) membrana timpánica:manubrio del martillo B) helicotrema:vértice de la cóclea C) base del estribo:ventana oval D) otolitos:canales semicirculares E) membrana basilar:órgano de Corti 6. La dirección del nistagmo es vertical cuando un sujeto es rotado: A) después de introducir agua caliente en un oído. B) con la cabeza inclinada hacia atrás. C) después de introducir agua fría en ambos oídos. D) con la cabeza inclinada hacia los lados. E) después de corte de un nervio vestibular. 7. En el utrículo, las uniones de punta en las células ciliadas están involucradas en: A) la formación de perilinfa. B) despolarización de la estría vascular. C) movimientos de la membrana basal. D) percepción de sonido. E) regulación de canales iónicos mecanosensitivos.
Sentidos especiales III: olfato y gusto Susan M. Barman
C A P Í T U L O
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O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■
Describir las características básicas del epitelio olfatorio y el bulbo olfatorio. Explicar la transducción de señal en receptores odorantes. Esbozar la vía mediante la cual los impulsos generados en el epitelio olfatorio llegan a la corteza olfatoria. Describir la ubicación de las papilas gustativas y su composición celular. Nombrar los cinco principales receptores gustativos y sus mecanismos de transducción de señal. Delinear las vías mediante las cuales los impulsos generados en receptores gustativos llegan a la corteza insular.
INTRODUCCIÓN El olfato y el gusto se clasifican como sentidos viscerales por su asociación estrecha con la función gastrointestinal. Desde el punto de vista fisiológico, se relacionan entre sí; los sabores de diversos alimentos son, en gran parte, una combinación de su sabor y olor. Esto explica por qué la comida puede saber “diferente” si se tiene un resfriado que deprime el sentido del olfato. Los receptores tanto olfatorios como gustativos son quimiorreceptores que estimulan moléculas en solución que se localizan en el moco de la nariz, y en la saliva de la boca.
OLFATO EPITELIO OLFATORIO Y BULBOS OLFATORIOS Una porción especializada de la mucosa nasal, el epitelio olfatorio pigmentado, amarillento (figura 17-1), contiene 10 a 20 millones de neuronas sensoriales olfatorias bipolares que se entremezclan con células de sostén (sustentaculares) parecidas a glía y células madre basales. El epitelio olfatorio es el lugar del cuerpo donde el sistema nervioso está más cerca del mundo externo. Cada neurona tiene una dendrita gruesa y corta que se proyecta hacia la cavidad nasal, donde termina en una protuberancia que contiene 10 a 20 cilios (figura 17-2). Los cilios son prolongaciones no mielinizadas que contienen
receptores odorantes. Los axones de las neuronas sensoriales olfatorias pasan a través de la placa cribiforme del hueso etmoides y entran en los bulbos olfatorios (figura 17-1). Las células madre basales generan nuevas neuronas sensoriales olfatorias según se requiera para reemplazar las que quedan dañadas por exposición al ambiente. En los bulbos olfatorios, los axones de las neuronas sensoriales olfatorias (primer nervio craneal) entran en contacto con las dendritas primarias de las células mitrales y las células en penacho (figura 17-3) para formar unidades sinápticas separadas de manera anatómica, las cuales se denominan glomérulos olfatorios. Ambos tipos de neuronas envían axones hacia la corteza olfatoria. Los bulbos olfatorios también contienen células periglomerulares, que son neuronas inhibitorias, las cuales conectan un glomérulo a otro, y células granulares, que no tienen axones y hacen sinapsis recíprocas con las dendritas laterales de las células mitrales y en penacho. En estas sinapsis, la célula mitral o en penacho sale de la célula granular al liberar glutamato y la célula granular, a su vez, inhibe la célula mitral o en penacho al liberar ácido γ-aminobutírico (GABA).
CORTEZA OLFATORIA El axón de las células mitrales y en penacho pasa en dirección posterior a través de la estría olfatoria lateral para terminar en dendritas apicales de células piramidales en cinco regiones de la corteza olfatoria: núcleo olfatorio anterior, tubérculo olfatorio, corteza piriforme, amígdala, y corteza entorrinal (figura 17-4). Desde estas
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Bulbo olfatorio
Bulbo olfatorio
Placa cribiforme Epitelio olfatorio
Neuronas sensoriales olfatorias
FIGURA 171 Neuronas sensoriales olfatorias embebidas dentro del epitelio olfatorio en la fosa posterior dorsal de la cavidad nasal. Estas neuronas proyectan axones hacia el bulbo olfatorio del cerebro, una pequeña estructura ovoide que descansa sobre la placa cribiforme del hueso etmoides. (Reproducida con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
regiones, la información viaja de manera directa a la corteza cerebral o por medio del tálamo a la corteza orbitofrontal. La discriminación consciente de olores depende de la vía hacia la corteza orbitofrontal. La activación orbitofrontal por lo general es mayor en el lado derecho que en el izquierdo; así, la representación cortical del olfato es asimétrica. La vía hacia la amígdala está involucrada con las
respuestas emocionales a estímulos olfatorios, y la vía hacia la corteza entorrinal se relaciona con recuerdos olfatorios.
Hacia la corteza olfatoria
Hacia el bulbo olfatorio
Células basales
Axón
Neurona sensorial olfatoria
Dendrita Célula de sostén
Moco
Cilios
FIGURA 172 Estructura del epitelio olfatorio. Hay tres tipos de células: neuronas sensoriales olfatorias, células de sostén y células madre basales en la base del epitelio. Cada neurona sensorial tiene una dendrita que se proyecta hacia la superficie epitelial. Muchos cilios sobresalen hacia la capa mucosa que reviste la luz nasal. Un axón único se proyecta desde cada neurona hacia el bulbo olfatorio. Los odorantes se unen a receptores odorantes específicos sobre los cilios, e inician una cascada de eventos que llevan a la generación de potenciales de acción en el axón sensorial. (Modificada con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell
FIGURA 173 Circuitos neurales básicos en el bulbo
TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
and processing of odor molecular information. Science. 1999;286(5440):711–715.)
olfatorio. Note que las células receptoras olfatorias con un tipo de receptor odorante se proyectan hacia un glomérulo olfatorio (OG), y células receptoras olfatorias con otro tipo de receptor se proyectan hacia un glomérulo olfatorio diferente. CP, placa cribiforme; PG, célula periglomerular; M, célula mitral; T, célula en penacho; Gr, célula granular. Flechas blancas, sinapsis excitatorias; flechas negras, sinapsis inhibitorias. (Adaptada con autorización de Mori K, Nagao H, Yoshihara Y. The olfactory bulb: Coding
CAPÍTULO 17 Sentidos especiales III: olfato y gusto
Célula mitral
Bulbo olfatorio accesorio
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Tracto olfatorio lateral
Célula mitral Célula en penacho Bulbo olfatorio Órgano vomeronasal
Tubérculo olfatorio
Núcleo olfatorio anterior
Corteza piriforme
Amígdala
Corteza entorrinal
Epitelio olfatorio Hipotálamo Bulbo olfatorio contralateral Hipocampo
Tálamo
Corteza orbitofrontal
Corteza frontal
FIGURA 174 Diagrama de la vía olfatoria. La información la transmiten desde el bulbo olfatorio axones de neuronas de transmisión mitrales y en penacho en el tracto olfatorio lateral. Las células mitrales se proyectan hacia cinco regiones de la corteza olfatoria: núcleo olfatorio anterior, tubérculo olfatorio, corteza piriforme, y partes de la amígdala y de la corteza entorrinal. Las células en penacho se proyectan hacia el núcleo olfatorio anterior y el tubérculo olfatorio; las células mitrales en el bulbo olfatorio accesorio sólo se proyectan hacia la amígdala. La discriminación consciente del olor depende de la neocorteza (cortezas orbitofrontal y frontal). Los aspectos emotivos de la olfacción se derivan de proyecciones límbicas (amígdala e hipotálamo). En roedores y algunos mamíferos, un órgano vomeronasal bien desarrollado se relaciona con la percepción de olores que actúan como feromonas; sus receptores se proyectan hacia el bulbo olfatorio accesorio. (Reproducida con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
DISCRIMINACIÓN OLFATORIA Y TRANSDUCCIÓN DE SEÑAL El epitelio olfatorio está cubierto por una capa delgada de moco que secretan las células de sostén y glándulas de Bowman, las cuales yacen por debajo del epitelio. El moco baña los receptores odorantes sobre los cilios y proporciona el ambiente molecular e iónico apropiado para la detección de olor. Las moléculas productoras de olor por lo general son pequeñas; contienen 3 a 20 átomos de carbono, y moléculas con el mismo número de átomos de carbono, pero distintas configuraciones estructurales tienen olores diferentes. La hidrosolubilidad y liposolubilidad altas son características de las sustancias que tienen olores fuertes. La anosmia (incapacidad para oler) y la hiposmia o hipestesia (sensibilidad olfatoria disminuida) pueden producirse por congestión nasal simple o por daño de los nervios olfatorios debido a fracturas de la placa cribiforme, neuroblastomas o meningiomas, o infecciones (como abscesos). El envejecimiento también se asocia con anormalidades de la sensación del olfato; más de 75% de los seres humanos de más de 80 años de edad tiene capacidad alterada para identificar olores. Los genes que codifican para alrededor de 1000 tipos diferentes de receptores odorantes constituyen la familia de genes de mayor tamaño hasta ahora descrita en mamíferos. Las secuencias de aminoácidos de receptores odorantes son diversas, pero todos los receptores odorantes están acoplados a proteínas G heterotriméricas. Cuando una molécula odorante se une a su receptor, las subunidades de proteína G (α, β, γ) se disocian (figura 17-5). La subunidad α
activa la adenilato ciclasa para que catalice la producción de cAMP, la cual actúa como un segundo mensajero para abrir canales catiónicos, lo que causa una corriente de Ca2+ dirigida hacia adentro. Esto produce el potencial de receptor graduado, que a continuación lleva a un potencial de acción en el nervio olfatorio. Aunque hay millones de neuronas sensoriales olfatorias, cada una expresa sólo 1 de los 1 000 receptores odorantes diferentes. Cada neurona se proyecta hacia 1 o 2 glomérulos (figura 17-3). Esto proporciona un mapa bidimensional bien definido en el bulbo olfatorio que es singular para el odorante. Las células mitrales con sus glomérulos se proyectan hacia distintas partes de la corteza olfatoria. Los glomérulos olfatorios muestran inhibición lateral mediada por células periglomerulares y granulares. Esto agudiza señales olfatorias y las enfoca. Además, el potencial de campo extracelular en cada glomérulo oscila, y las células granulares pueden regular la frecuencia de la oscilación. Se desconoce la función exacta de la oscilación, pero quizá también ayude a enfocar las señales olfatorias que llegan a la corteza.
GUSTO PAPILAS GUSTATIVAS El órgano del sentido especializado para el gusto (gustación) consta de alrededor de 10000 papilas gustativas. Hay cuatro tipos de células morfológicamente distintos dentro de cada papila gustativa: células basales, células oscuras, células claras y células intermedias
162
SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Odorante
Adenilato ciclasa
Receptor odorante
Canal de Na+/Ca2+
Proteínas G a)
Odorante
Receptor odorante
Adenilato ciclasa
FIGURA 175 Transducción de señal en un receptor odorante. Los receptores olfatorios son receptores acoplados a proteína G que se disocian en el momento de la unión al odorante. La subunidad α de las proteínas G activa la adenilato ciclasa para que catalice la producción de cAMP. El cAMP actúa como un segundo mensajero para abrir canales catiónicos. La difusión hacia adentro de Na+ y Ca2+ produce despolarización. (Reproducida con
Ca2+
Na+
Canal de Na+/Ca2+
cAMP ATP cAMP b)
autorización de Fox SI: Human Physiology. McGraw-Hill, 2008.)
(figura 17-6). Los tres últimos tipos de células se denominan células gustativas tipos I, II y III. Son las neuronas sensoriales que muestran respuesta a estímulos gustativos. Las terminaciones apicales de las células gustativas tienen microvellosidades, las cuales se proyectan hacia el poro gustativo, una pequeña abertura en la superficie dorsal de la lengua donde las células gustativas son expuestas al contenido oral. Cada papila gustativa está inervada por alrededor de 50 fibras nerviosas. Por el contrario, cada fibra nerviosa recibe aferencias que provienen de un promedio de cinco papilas gustativas. Las células basales surgen a partir de las células epiteliales que rodean la papila gustativa. Se diferencian hacia células gustativas nuevas, y las células antiguas son reemplazadas en un tiempo medio de alrededor de 10 días. Si se corta el nervio sensorial, las papilas gustativas que inerva se degeneran y, por último, desaparecen. Las papilas gustativas se ubican en la mucosa de la epiglotis, el paladar y la faringe, y en las paredes de las papilas de la lengua (figura 17-6). Las papilas fungiformes son estructuras redondeadas más numerosas cerca de la punta de la lengua; las papilas circunvaladas son estructuras prominentes dispuestas en V sobre el dorso de la lengua; las papilas foliadas están en el borde posterior de la lengua. Cada papila fungiforme tiene hasta cinco papilas gustativas, casi todas se localizan en la parte superior de la papila; cada papila valada y foliada contiene hasta 100 papilas gustativas, en su mayor parte se ubican a lo largo de los lados de las papilas.
VÍAS GUSTATIVAS Las fibras nerviosas sensoriales que provienen de las papilas gustativas sobre los dos tercios anteriores de la lengua viajan en la rama cuerda del tímpano del nervio facial, y las que se generan en el tercio posterior de la lengua llegan al tallo encefálico por medio del
nervio glosofaríngeo (figura 17-7). Las fibras que provienen de otras áreas que no son la lengua (p. ej., la faringe) llegan al tallo encefálico por medio del nervio vago. A cada lado, las fibras gustativas mielinizadas, pero de conducción lenta en estos tres nervios se unen en la porción gustativa del núcleo del tracto solitario (NTS) en el bulbo raquídeo (médula oblongada) (figura 17-7). Desde ahí, axones de neuronas de segundo orden ascienden en el lemnisco medial ipsilateral y pasan de manera directa hacia el núcleo ventral posteromedial del tálamo, desde el cual se proyectan fibras hacia la ínsula anterior y el opérculo frontal en la corteza cerebral ipsilateral. Esta región es rostral al área de la cara de la circunvolución central posterior, que puede ser el área que media la percepción consciente del gusto y de la discriminación del gusto.
MODALIDADES, RECEPTORES Y TRANSDUCCIÓN GUSTATIVOS Se requiere un cambio de 30% de la concentración de la sustancia que se prueba antes de que se detecte una diferencia de intensidad. Una proteína que se une a moléculas productoras de gusto la produce la glándula de Ebner, la cual secreta moco hacia la hendidura alrededor de papilas valadas. La ageusia (falta del sentido del gusto) y la hipogeusia (sensibilidad disminuida del gusto) pueden originarse por daño del nervio lingual o glosofaríngeo. Trastornos neurológicos como el schwannoma vestibular, la parálisis de Bell, la disautonomía familiar, esclerosis múltiple y ciertas infecciones (p. ej., meningoencefalopatía ameboide primaria) también pueden causar problemas con la sensibilidad del gusto. La ageusia puede ser un efecto adverso de diversos fármacos o de deficiencia de vitamina B3 o de cinc. El envejecimiento y el abuso del consumo de tabaco contribuyen de igual manera a gusto disminuido. La disgeusia o
CAPÍTULO 17 Sentidos especiales III: olfato y gusto
Nervio cuerda del tímpano (VII)
163
Poro gustativo Saliva
Nervio glosofaríngeo (IX)
Célula epitelial
Célula gustativa
Circunvalada
Célula basal Nervio aferente gustativo Glándula serosa
A
Hacia ganglio sensorial Foliada
C
Papila gustativa
B
Fungiforme
FIGURA 176 Papilas gustativas ubicadas en las papilas (papillae) de la lengua del ser humano. A) Las papilas gustativas en los dos tercios anteriores de la lengua están inervadas por la rama cuerda del tímpano del nervio facial; las que están en el tercio posterior de la lengua están inervadas por la rama lingual del nervio glosofaríngeo. B) Los tres principales tipos de papilas (circunvaladas, foliadas y fungiformes) se sitúan en partes específicas de la lengua. C) Las papilas gustativas están compuestas de células madre basales y tres tipos de células gustativas (oscuras, claras e intermedias). Las células gustativas se extienden desde la base de la papila gustativa hasta el poro gustativo, donde microvellosidades tienen contacto con sustancias, que tienen sabor, disueltas en la saliva y el moco. (Modificada con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000).
parageusia (percepción desagradable del gusto) causa un sabor metálico, salado, repugnante o rancio. Los seres humanos tienen cinco sabores básicos establecidos: dulce, ácido, amargo, salado y umami. Todas las sustancias con sabor son detectadas a partir de todas las partes de la lengua y estructuras adyacentes. Los nervios aferentes que van al NTS contienen fibras que provienen de todos los tipos de receptores gustativos, sin alguna localización clara de tipos. Un quinto sentido del gusto, el umami, se ha añadido a los cuatro sabores clásicos; este sabor lo desencadena el glutamato, y en particular el glutamato monosódico (MSG), el cual se usa de manera muy extensa en la cocina asiática. El sabor es agradable y dulce, pero difiere del sabor dulce estándar. En la figura 17-8 se ilustra la transducción de señal en receptores gustativos. El sabor salado lo desencadena el NaCl. El gusto sensible a sal está mediado por un canal selectivo para Na+ que se conoce como ENaC, el canal de sodio epitelial sensible a amilorida. La entrada de Na+ hacia los receptores de sal despolariza la membrana, lo cual genera el potencial de receptor. En seres humanos, la sensibilidad del sabor salado a la amilorida es menos pronunciada que en algunas especies, lo que sugiere que hay mecanismos adicionales para activar receptores sensibles a sal. El sabor ácido lo originan protones (iones H+). Los ENaC permiten la entrada de protones y tal vez contribuyan a la sensación del sabor ácido. Los iones H+ también pueden unirse a un canal sensible a K+, y bloquearlo. El decremento de la permeabilidad al K+ puede despolarizar la membrana. Un canal catiónico sensible a nucleótidos cíclicos, activado por hiperpolarización, y otros mecanismos, puede contribuir a la transducción del sabor ácido.
Las sustancias que saben dulce también actúan por medio de la proteína G gustducina. A la familia T1R3 de receptores acoplados a proteína G la expresan alrededor de 20% de las células gustativas, algunas de las cuales también expresan gustducina. Los azúcares saben dulce, pero también los compuestos como la sacarina, que tienen una estructura por completo diferente. Los azúcares naturales, como la sacarosa y los edulcorantes sintéticos, pueden actuar por medio de diferentes receptores sobre la gustducina. Al igual que los receptores con capacidad de respuesta a lo amargo, los receptores con capacidad de respuesta a lo dulce actúan por medio del metabolismo de nucleótidos cíclicos y fosfato de inositol. El sabor amargo lo producen diversos compuestos no relacionados. Muchos de éstos son venenos, y el sabor amargo sirve como un aviso para evitarlos. Algunos compuestos amargos se unen a canales selectivos para K+ y los bloquean. Muchos receptores enlazados a proteína G en el genoma del ser humano son receptores gustativos (familia T2R), y los estimulan sustancias amargas, como la estricnina. En algunos casos, estos receptores se acoplan a la proteína G heterotrimérica, gustducina. La gustducina disminuye el cAMP y aumenta la formación de fosfatos de inositol que podrían llevar a despolarización. Algunos compuestos amargos son permeables a la membrana y pueden no involucrar proteínas G; la quinina es un ejemplo. El sabor umami se debe a la activación de un receptor de glutamato metabotrópico truncado, mGluR4, en las papilas gustativas. No se ha establecido la manera en que la activación del receptor produce despolarización. El glutamato en los alimentos también puede activar receptores de glutamato ionotrópicos para despolarizar receptores de umami.
164
SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Corteza gustativa (ínsula anterior opérculo frontal)
Núcleo ventral medial posterior del tálamo Ganglio geniculado
Cuerda del tímpano
N. VII Lengua Glosofaríngeo
Núcleo del tracto solitario
N. IX
Ganglio petroso
N. X
Área gustativa
Ganglio nodoso
Faringe
FIGURA 177 Diagrama de las vías gustativas. Las señales que provienen de las papilas gustativas viajan por medio de nervios diferentes hacia áreas gustativas del núcleo del tracto solitario que transmite la información hacia el tálamo; el tálamo se proyecta hacia la corteza gustativa. N. VII, N. IX y N. X son el séptimo, noveno y décimo pares craneales, respectivamente. (Modificada con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
Salado α
Agrio
Receptor de dulce predicho
γ
Amargo
Umami (L-glutamato)
N
X N
N C
N C
ENaC, otros
N C
N C
ENaC, HCN, otros
C T1R3 (locus sac)
C Familia T2R, otros
C Sabor mGluR4
FIGURA 178 Transducción de señal en receptores gustativos. El sabor sensible a sal está mediado por un canal selectivo para Na+ (ENaC); el sabor ácido por iones H+ permeables a ENaC; el sabor umami por glutamato que actúa sobre un receptor metabotrópico, mGluR4; el sabor amargo está mediado por la familia T2R de receptores acoplados a proteína G; el sabor dulce quizá depende de la familia T1R3 de receptores acoplados a proteína G que se acoplan a la proteína G gustducina. (Adaptada con autorización de Lindemann B. Receptors and transduction in taste. Nature. 2001;413:219.)
CAPÍTULO 17 Sentidos especiales III: olfato y gusto
CORRELACIÓN CLÍNICA Un niño de 10 años de edad iba en el asiento delantero para el pasajero de un automóvil conducido por su padre. Se le cayó su reproductor de MP3, y soltó su cinturón de seguridad para recuperarlo. En ese momento, el automóvil fue golpeado por detrás por un motociclista que iba a exceso de velocidad. Se golpeó con fuerza la nariz contra el tablero de instrumentos. Lo llevaron a la sala de urgencias de un hospital cercano. Una radiografía mostró que se había fracturado el hueso etmoides, el cual separa la cavidad nasal del cerebro. Después de este accidente, perdió el sentido del olfato (anosmia), y su sentido del gusto también estuvo disminuido. El nervio olfatorio corre a través del hueso etmoides. El nervio puede quedar dañado cuando el hueso se fractura, lo que da lugar a la pérdida de la capacidad para oler. Por la estrecha relación entre el gusto y el olfato, la anosmia se asocia con reducción de la sensibilidad al gusto (hipogeusia). Las causas importantes de anosmia son infección de las vías respiratorias superiores, pólipos nasales, traumatismo encefálico, tumores del lóbulo frontal, toxinas, y uso prolongado de descongestionantes nasales. La anosmia, por lo general, es permanente cuando el nervio olfatorio u otros elementos neurales en la vía neural olfatoria quedan dañados. Además de ser incapaz de experimentar el placer de aromas agradables y toda la gama de sabores, los individuos con anosmia tienen riesgo porque son incapaces de detectar el olor de peligros como fugas de gas, incendios y alimento echado a perder.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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Las neuronas sensoriales olfatorias, las células de sostén (sustentaculares) y las células madre basales se encuentran en el epitelio olfatorio dentro de la porción superior de la cavidad nasal. Los cilios que se sitúan en la protuberancia dendrítica de la neurona sensorial olfatoria contienen receptores odorantes que se acoplan a proteínas G heterotriméricas. Los axones de neuronas sensoriales olfatorias hacen contacto con las dendritas de células mitrales y en penacho en los bulbos olfatorios, y forman glomérulos olfatorios. La información que proviene del bulbo olfatorio viaja por medio de la estría olfatoria lateral a la corteza olfatoria, incluso el núcleo olfatorio anterior, el tubérculo olfatorio, la corteza piriforme, amígdala y corteza entorrinal. Las papilas gustativas son los órganos de los sentidos especializados para el gusto, y están compuestas de células madre basales y células gustativas tipos I, II y III que quizá representen diversas etapas de diferenciación de células gustativas en desarrollo. Se ubican en la mucosa de la epiglotis, el paladar y la faringe, y en las paredes de papilas de la lengua. Hay receptores gustativos para sabores dulce, ácido, amargo, salado y umami. Los mecanismos de transducción de señal comprenden el paso por canales iónicos, unión a canales iónicos y bloqueo de los mismos, y sistemas de segundo mensajero. Los aferentes que provienen de papilas gustativas en la lengua viajan por medio del séptimo, noveno y décimo pares craneales
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para hacer sinapsis en el NTS. Desde ahí, los axones ascienden por medio del lemnisco medial ipsilateral al núcleo ventral posteromedial del tálamo, y hacia la ínsula anterior y el opérculo frontal en la corteza cerebral ipsilateral.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Los receptores odorantes se sitúan: A) en el bulbo olfatorio. B) sobre dendritas de células mitrales y en penacho. C) sobre neuronas que se proyectan de manera directa a la corteza olfatoria. D) sobre neuronas en el epitelio olfatorio que se proyectan hacia células mitrales y desde ahí de manera directa a la corteza olfatoria. E) sobre células sustentaculares que se proyectan al bulbo olfatorio. 2. Los receptores gustativos: A) para los sabores dulce, ácido, amargo, salado y umami están separados espacialmente sobre la superficie de la lengua. B) son sinónimos de las papilas gustativas. C) son un tipo de quimiorreceptor. D) están inervados por aferentes en los nervios facial, trigémino y glosofaríngeo. E) todas las anteriores son correctas. 3. ¿Cuál de los que siguen no aumenta la capacidad para discriminar muchos olores diferentes? A) muchos receptores distintos B) patrón de receptores olfatorios activados por un odorante dado C) proyección de diferentes axones de célula mitral a distintas partes del cerebro D) procesamiento neural en la amígdala E) inhibición lateral 4. ¿Cuáles de los que siguen están pareados de manera incorrecta? A) ENaC:agrio B) gustducina α:sabor amargo C) núcleo del tracto solitario:gusto D) papilas fungiformes:olor E) glándulas de Ebner:agudeza gustativa 5. ¿Cuál de las que siguen es verdadera acerca de la transmisión olfatoria? A) una neurona sensorial olfatoria expresa una amplia gama de receptores odorantes B) la inhibición lateral dentro de los glomérulos olfatorios reduce la capacidad para distinguir entre diferentes tipos de receptores odorantes C) la discriminación consciente de olores depende de la vía a la corteza orbitofrontal D) la olfacción se relaciona, de manera estrecha, con la gustación porque los receptores odorantes y gustativos usan las mismas vías centrales E) todas las anteriores son correctas 6. ¿Cuál de las que siguen es falsa acerca de la sensación gustativa? A) las fibras nerviosas sensoriales que provienen de las papilas gustativas en los dos tercios anteriores de la lengua viajan en la rama cuerda del tímpano del nervio facial B) las fibras nerviosas sensoriales que se originan en las papilas gustativas en el tercio posterior de la lengua viajan en la rama petrosa del nervio glosofaríngeo
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural C) la vía que proviene de las papilas gustativas en el lado izquierdo de la lengua es transmitida de manera ipsilateral a la corteza cerebral D) las células sustentaculares en las papilas gustativas sirven como células madre para permitir el crecimiento de nuevas papilas gustativas
E) la vía que proviene de receptores gustativos incluye sinapsis en el núcleo del tracto solitario en el tallo encefálico y el núcleo ventral medial posterior en el tálamo
Control de la postura y el movimiento
C A P Í T U L O
18
Susan M. Barman
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■
Describir cómo los movimientos hábiles se planean y se llevan a cabo. Identificar las partes del sistema nervioso central que regulan la postura. Definir la rigidez de descerebración y de descorticación. Explicar la función de los ganglios basales en el control del movimiento. Describir los síntomas de la enfermedad de Parkinson. Comentar las funciones del cerebelo y las anormalidades neurológicas que producen enfermedades de esta parte del encéfalo.
INTRODUCCIÓN La actividad motora somática depende del patrón y de la tasa de descarga de las neuronas motoras espinales y neuronas homólogas en los núcleos motores de los pares craneales. Estas neuronas, la vía común final al músculo esquelético, reciben aferencias desde una gama de vías descendentes, otras neuronas espinales y aferentes periféricos. La integración de estas múltiples aferencias regula la postura del cuerpo y hace posible el movimiento coordinado. Las aferencias desencadenan actividad voluntaria, ajustan la postura del cuerpo para proporcionar un trasfondo estable para el movimiento y coordinan la acción de diversos músculos para hacer los movimientos suaves y precisos. El movimiento voluntario se planea en la corteza, los ganglios basales y en la parte lateral del cerebelo (figura 18-1). Los ganglios basales y el cerebelo canalizan información hacia las cortezas premotora y motora por medio del tálamo. La postura se ajusta de manera continua tanto antes del movimiento como durante el mismo por medio de vías del tallo encefálico descendentes y aferentes periféricos. El movimiento lo suavizan y coordinan las conexiones de porciones mediales e intermedias del cerebelo. Los ganglios basales y la parte lateral del cerebelo forman parte de un circuito de retroacción hacia las cortezas premotora y motora que se relaciona con la planeación del movimiento voluntario y la organización del mismo.
CONTROL DE MÚSCULOS AXIALES Y DISTALES Dentro del tallo encefálico y la médula espinal las vías y neuronas que controlan los músculos esqueléticos del tronco y las porciones proximales de las extremidades se localizan en posición medial o ventral. Las vías y las neuronas que tienen que ver con el control de los músculos esqueléticos en las porciones distales de las extremidades se ubican lateralmente. Los músculos axiales tienen que ver con ajustes posturales y movimientos gruesos; los músculos distales de las extremidades median movimientos hábiles y finos. Por ejemplo, neuronas en la porción medial del asta ventral inervan músculos proximales de las extremidades, en particular los flexores, y neuronas del asta ventral lateral inervan músculos distales de las extremidades. De modo similar, el tracto corticoespinal ventral y las vías del tallo encefálico descendentes mediales (tractos rubroespinal, reticuloespinal, tectoespinal y vestibuloespinal) se relacionan con ajustes de músculos proximales y la postura, y los tractos corticoespinal lateral y rubroespinal con músculos distales de las extremidades y, en particular en el caso del tracto corticoespinal, con movimientos voluntarios hábiles.
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Planea
Ejecuta
Ganglios basales
Idea
Áreas de asociación corticales
Cortezas premotora y motora Cerebelo lateral
Movimiento
Cerebelo intermedio
FIGURA 181 Control del movimiento voluntario. Las órdenes para el movimiento voluntario se originan en áreas de asociación corticales. La corteza, los ganglios basales y el cerebelo funcionan de manera cooperativa para planear los movimientos. El movimiento ejecutado por la corteza se transmite por medio de los tractos corticoespinales y los tractos corticobulbares hacia neuronas motoras. El cerebelo proporciona retroacción para ajustar el movimiento y suavizarlo. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
TRACTOS CORTICOESPINAL Y CORTICOBULBAR Los axones de las neuronas que provienen de la corteza motora, los cuales se proyectan hacia neuronas motoras espinales forman los tractos corticoespinales, un fascículo grande de alrededor de un millón de fibras. Alrededor de 80% de estas fibras cruza la línea media en las pirámides bulbares o del bulbo raquídeo para formar el tracto corticoespinal lateral (figura 18-2). El otro 20% forma el tracto corticoespinal ventral, que no cruza la línea media sino hasta que llega al nivel de la médula espinal en la cual termina. Las neuronas del tracto corticoespinal lateral hacen conexiones monosinápticas con neuronas motoras, en especial las que se relacionan con movimientos hábiles, y sobre interneuronas espinales. La trayectoria desde la corteza hacia la médula espinal pasa a través de la corona radiada hacia el extremo posterior de la cápsula interna. Dentro del mesencéfalo fibras del tracto corticoespinal atraviesan el pedúnculo cerebral y la protuberancia anular (puente de Varolio) basilar hasta que llegan a las pirámides bulbares en su camino a la médula espinal. El tracto corticobulbar está compuesto de las fibras que pasan desde la corteza motora hacia neuronas motoras en los núcleos trigeminal, facial e hipogloso. Las neuronas corticobulbares terminan, sea de manera directa sobre los núcleos de pares craneales o sobre sus interneuronas antecedentes dentro del tallo encefálico. Sus axones pasan por la rodilla de la cápsula interna, el pedúnculo cerebral (en posición medial a neuronas del tracto corticoespinal), y descienden con fibras del tracto corticoespinal en la protuberancia anular y el bulbo raquídeo. El sistema motor puede dividirse en neuronas motoras inferior y superior. Las neuronas motoras inferiores son neuronas motoras espinales y craneales que inervan de manera directa músculos esqueléticos. Las neuronas motoras superiores son aquellas en la corteza y el tallo encefálico que activan las neuronas motoras inferiores. Las respuestas fisiopatológicas al daño de neuronas motoras inferior y superior son muy distintivas. El daño de neuronas motoras inferiores se asocia con parálisis flácida, atrofia muscular, fasciculaciones (contracciones musculares visibles que aparecen como movimiento bajo la piel), hipotonía (tono muscular disminuido), e hiporreflexia o arreflexia. El daño de neuronas motoras superiores hace que los músculos se tornen débiles y flá-
Circunvolución precentral (área 4, etcétera)
Tracto corticoespinal
Cápsula interna Decusación de las pirámides Pirámides
Tracto corticoespinal ventral (20% de las fibras)
Interneurona
Tracto corticoespinal lateral (80% de las fibras) Célula del asta anterior Nervio espinal
Músculo distal Músculo proximal
FIGURA 182 Tractos corticoespinales. Este tracto se origina en la circunvolución precentral y pasa a través de la cápsula interna. Casi todas las fibras se decusan en las pirámides y descienden en la sustancia blanca lateral de la médula espinal para formar la división lateral del tracto que puede hacer conexiones monosinápticas con neuronas motoras espinales. La división ventral del tracto permanece sin cruzarse hasta que llega a la médula espinal, donde los axones terminan en interneuronas espinales antecedentes a neuronas motoras. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
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CORTEZA MOTORA Y MOVIMIENTO VOLUNTARIO
Labios
Área motora Corteza motora Corteza sensorial complementaria somática primaria Corteza premotora Corteza parietal posterior 4 6 3,1,2 5 7 7
Corteza prefrontal
FIGURA 183 Una vista de la corteza cerebral del ser humano, que muestra la corteza motora (área 4 de Brodmann) y otras áreas que se relacionan con el control del movimiento voluntario, junto con los números asignados a las regiones por Brodmann. (Reproducida con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
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Las neuronas de los tractos corticoespinal y corticobulbar tienen forma piramidal y se localizan en la capa V de la corteza cerebral (capítulo 12). En la figura 18-3 se muestran las principales regiones corticales involucradas en el control motor. Alrededor de 31% de las neuronas del tracto corticoespinal proviene de la corteza motora primaria (M1; área 4 de Brodmann) en la circunvolución precentral del lóbulo frontal, y se extiende hacia el surco central. La corteza premotora y la corteza motora complementaria (área 6 de Brodmann) explican 29% de las neuronas del tracto corticoespinal. El área premotora es anterior a la circunvolución precentral, en la superficie cortical lateral y medial, y el área motora complementaria está por encima del banco superior del surco cingulado sobre la cara medial del hemisferio. El otro 40% de las neuronas del tracto corticoespinal se origina en el lóbulo parietal (áreas 5, 7 de Brodmann) y el área somatosensorial primaria (áreas 3, 1, 2 de Brodmann) en la circunvolución poscentral. Las diversas partes del cuerpo están representadas en M1; los pies están en la parte superior de la circunvolución, y la cara en la parte inferior (figura 18-4). El área facial se representa de manera bilateral, pero el resto de la representación es unilateral; el área motora cortical controla la musculatura en el lado opuesto del cuerpo. El tamaño
N VOCALIZACIÓ
De
169
Me ñ An ique M ula ed r io
Tronco Cadera lo illa il Rod Tob
cidos, pero por último lleva a espasticidad, hipertonía (aumento de la resistencia al movimiento pasivo), reflejos de estiramiento hiperactivos, y reflejo extensor plantar anormal (signo de Babinski). El signo de Babinski es dorsiflexión del dedo gordo y separación y extensión de los otros dedos cuando se estimula la cara lateral de la planta del pie. En adultos, la respuesta normal a esta estimulación es flexión plantar en todos los dedos del pie. Es valioso en la localización de procesos morbosos, pero se desconoce su importancia fisiopatológica.
Hombro Codo Muñeca
CAPÍTULO 18 Control de la postura y el movimiento
FIGURA 184 Homúnculo motor. La figura representa, en un corte coronal de la circunvolución precentral, la ubicación de la representación cortical de las diversas partes. El tamaño de las diversas partes es proporcional al área cortical dedicada a ellas. Compárese con la figura 13-6. (Reproducida con autorización de Penfield W, Rasmussen G: The Cerebral Cortex of Man. Macmillan, 1950.)
de la representación cortical de cada parte del cuerpo es proporcional al número de neuronas corticoespinales que inervan la musculatura de esa región del cuerpo, y su papel en el movimiento voluntario fino. De este modo, las áreas involucradas en el lenguaje y en los movimientos de la mano son en especial grandes. Una organización somatotópica continúa a lo largo de las vías corticoespinal y corticobulbar. Las células en las áreas motoras corticales están dispuestas en columnas. Las neuronas en varias columnas corticales se proyectan hacia el mismo músculo; asimismo, las células en cada columna reciben aferencias sensoriales extensas que provienen del área periférica en la cual producen movimiento, y proporciona la base para el control del movimiento por retroacción. El área motora complementaria (figura 18-3), que se proyecta a M1, también contiene un mapa del cuerpo, pero es menos preciso que en M1. Está involucrada en la organización de secuencias motoras o la planeación de las mismas, mientras que M1 ejecuta los movimientos. Cuando los seres humanos cuentan para sí mismos sin hablar, la corteza motora está latente, pero cuando dicen los números en voz alta, el flujo sanguíneo aumenta en M1 y en el área motora complementaria. Así, tanto M1 como el área motora complementaria están involucrados en el movimiento voluntario cuando los movimientos que se realizan son complejos y comprenden planeación. La corteza premotora (figura 18-3), que también contiene un mapa somatotópico, recibe aferencias que provienen de regiones sensoriales de la corteza parietal y se proyectan a M1, la médula espinal y la formación reticular del tallo encefálico. Esta región se relaciona con el establecimiento de la postura al inicio de un movimiento planeado, y con la preparación del individuo para el movimiento. Está involucrada en su mayor parte en el control de los músculos proximales de las extremidades necesarios para orientar el cuerpo para el movimiento.
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Además de proporcionar fibras que corren en los tractos corticoespinal y corticobulbar, el área sensorial somática y porciones del lóbulo parietal posterior se proyectan hacia el área premotora. Algunas de las neuronas en el área 5 (figura 18-3) se relacionan con la dirección de las manos hacia un objeto y la manipulación del mismo, mientras que algunas de las neuronas en el área 7 tienen que ver con la coordinación mano-ojo.
VÍAS MEDIAL Y LATERAL DEL TALLO ENCEFÁLICO: POSTURA Y MOVIMIENTO VOLUNTARIO Como se mencionó, las neuronas motoras espinales están organizadas de tal manera que las que inervan los músculos más proximales se sitúan en posición más medial, y las que inervan los músculos más distales lo están en posición más lateral. Esta organización también se refleja en las vías descendentes del tallo encefálico (figura 18-5). Las vías mediales del tallo encefálico, que funcionan junto con el tracto corticoespinal ventral, son los tractos reticuloespinal, vestibuloespinal y tectoespinal de la protuberancia anular y el bulbo raquídeo. Estas vías descienden en las columnas ventrales ipsilaterales de
A Vías del tallo encefálico mediales
la médula espinal y terminan de manera predominante en interneuronas en la parte ventromedial del asta dorsal para controlar músculos axiales y proximales. Algunas neuronas de la vía medial hacen sinapsis de modo directo sobre neuronas motoras que controlan músculos axiales. Los tractos vestibuloespinales medial y lateral se describieron en el capítulo 16. El tracto medial se origina en los núcleos vestibulares medial e inferior, y se proyecta de manera bilateral hacia neuronas motoras espinales cervicales que controlan la musculatura del cuello. El tracto lateral se origina en los núcleos vestibulares laterales y se proyecta de manera ipsilateral hacia neuronas en todos los niveles espinales. Activa neuronas motoras para los músculos antigravedad (p. ej., extensores de la parte proximal de las extremidades) para controlar la postura y el equilibrio. Los tractos reticuloespinales de la protuberancia anular y el bulbo raquídeo se proyectan hacia todos los niveles espinales. Están involucrados en el mantenimiento de la postura y en la modulación del tono muscular, en especial por medio de una aferencia hacia neuronas motoras γ. Las neuronas reticuloespinales de la protuberancia anular son de manera particular excitatorias, y las neuronas reticuloespinales del bulbo raquídeo son sobre todo inhibitorias. El tracto tectoespinal se origina en el colículo superior del mesencéfalo. Se
B Vías del tallo encefálico laterales
Tectum
Núcleo rojo (parte magnocelular)
Formación reticular medial
Tracto tectoespinal Núcleos vestibulares lateral y medial Tracto reticuloespinal Tractos vestibuloespinales Tracto rubroespinal
FIGURA 185 Vías del tallo encefálico descendentes medial y lateral involucradas en el control motor. A) Las vías mediales (reticuloespinal, vestibuloespinal y tectoespinal) terminan en el área ventromedial de la sustancia gris espinal, y controlan los músculos axiales y proximales. B) La vía lateral (rubroespinal) termina en el área dorsolateral de la sustancia gris espinal y controla los músculos distales. (Reproducida con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
CAPÍTULO 18 Control de la postura y el movimiento proyecta hacia la parte cervical de la médula espinal contralateral para controlar los movimientos de la cabeza y los ojos. El principal control de los músculos distales es desde el tracto corticoespinal lateral, pero neuronas dentro del núcleo rojo del mesencéfalo cruzan la línea media y se proyectan hacia interneuronas en la parte dorsal lateral del asta ventral espinal para también influir sobre neuronas motoras que controlan músculos distales de las extremidades. Este tracto rubroespinal excita neuronas motoras flexoras e inhibe neuronas motoras extensoras.
DESCEREBRACIÓN Y DESCODIFICACIÓN Una transección completa del tallo encefálico entre los colículos superior e inferior permite que las vías del tallo encefálico funcionen de manera independiente de sus aferencias que provienen de estructuras cerebrales más altas. Esto se llama descerebración mediocolicular, y se diagrama en la figura 18-6 con la línea discontinua marcada con A. Esta lesión interrumpe todas las aferencias que provienen de la corteza y el núcleo rojo hacia músculos distales de las extremidades. Las vías reticuloespinales excitadora e inhibidora (sobre todo para músculos extensores posturales) permanecen intactas. La dominancia del impulso desde vías sensoriales ascendentes hacia la vía reticuloespinal excitatoria lleva a rigidez de descerebración, que se caracteriza por hiperactividad en músculos extensores en las cuatro extremidades. Esto semeja lo que surge después de hernia uncal, que se produce por una lesión supratentorial, como se observa en pacientes con tumores grandes o con una hemorragia en el hemisferio cerebral. Después de descerebración, el corte de raíces dorsales que van a una extremidad (línea discontinua marcada con B en la figura 18-6) elimina la hiperactividad de los músculos extensores, lo que sugiere que la rigidez de descerebración es espasticidad debida a facilitación del reflejo de estiramiento miotático. Las aferencias excitadoras desde la vía reticuloespinal activan neuronas motoras γ que activan de manera indirecta neuronas motoras α (por medio de la actividad aferente del huso; capítulo 14). Esto se llama el asa γ. La rigidez de descerebración también puede llevar a activación directa de neuronas motoras α. Si en un animal descerebrado se extirpa el lóbulo anterior del cerebelo (línea discontinua marcada con C en la figura 18-6), se exagera la hiperactividad de los músculos extensores (rigidez de descerebelación). Este corte elimina la inhibición cortical del núcleo fastigial cerebeloso, y de manera secundaria aumenta la excitación de núcleos vestibulares. Esta rigidez no se revierte al cortar las raíces dorsales. La eliminación de la corteza cerebral (descorticación; línea discontinua marcada con D en la figura 18-6) produce rigidez de descorticación, que se caracteriza por flexión de las extremidades superiores en el codo, e hiperactividad extensora de las extremidades inferiores. La flexión puede explicarse por excitación rubroespinal de músculos flexores en las extremidades superiores; la hiperextensión de las extremidades inferiores se debe a los mismos cambios que ocurren después de descerebración mediocolicular. La rigidez de descorticación se observa en el lado hemipléjico en seres humanos después de hemorragias o trombosis en la cápsula interna. Un 60% de las hemorragias intracerebrales ocurre en la cápsula interna, y 10%, cada una, en la corteza cerebral, la protuberancia anular, el tálamo y el cerebelo.
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GANGLIOS BASALES Los ganglios basales están compuestos de núcleo caudado, putamen, globo pálido, y de manera funcional se relacionan núcleo subtalámico y sustancia negra (figura 18-7). El globo pálido se divide en segmentos externo e interno (GPe y GPi). La sustancia negra se divide en pars compacta y pars reticulada. El núcleo caudado y el putamen se llaman, en conjunto, cuerpo estriado; el putamen y el globo pálido forman el núcleo lenticular. Las principales aferencias hacia los ganglios basales terminan en el cuerpo estriado (figura 18-8). Incluyen la vía corticoestriada excitadora que proviene de M1 y la corteza premotora. También hay una proyección desde núcleos intralaminares del tálamo hacia el cuerpo estriado (vía talamoestriada). Las conexiones entre las partes de los ganglios basales comprenden una proyección nigroestriatal dopaminérgica desde la pars compacta de la sustancia negra hasta el cuerpo estriado, y una proyección GABAérgica correspondiente desde el cuerpo estriado a la pars reticulada de la sustancia negra. El cuerpo estriado se proyecta tanto al GPe como al GPi. El GPe se proyecta hacia el núcleo subtalámico, que a su vez se proyecta hacia el GPe y al GPi. La principal eferencia desde los ganglios basales es desde el GPi por medio del fascículo talámico hasta los núcleos lateral ventral, anterior ventral y centromediano del tálamo. Desde los núcleos talámicos, las fibras se proyectan hacia la corteza prefrontal y premotora. La sustancia negra también se proyecta hacia el tálamo. La principal característica de las conexiones de los ganglios basales es que la corteza cerebral se proyecta hacia el cuerpo estriado, el cuerpo estriado hacia el GPi, el GPi hacia el tálamo, y el tálamo de regreso a la corteza, lo que completa un asa. Las eferencias desde el GPi hacia el tálamo son inhibitorias, mientras que las aferencias desde el tálamo hacia la corteza cerebral son excitatorias.
FUNCIÓN Los ganglios basales están involucrados en la planeación del movimiento voluntario y la programación del mismo (figura 18-1). Influyen sobre la corteza motora mediante el tálamo. Asimismo, el GPi se proyecta hacia núcleos del tallo encefálico y desde ahí hacia neuronas motoras en el tallo encefálico y la médula espinal. Tres vías bioquímicas en los ganglios basales en circunstancias normales operan de una manera equilibrada (figura 18-8): 1) el sistema dopaminérgico nigroestriatal, 2) el sistema colinérgico intraestriatal y 3) el sistema GABAérgico, que se proyecta desde el cuerpo estriado hacia el globo pálido y la sustancia negra. Cuando una o más de estas vías se hace disfuncional, ocurren anormalidades motoras características. Las enfermedades de los ganglios basales provocan dos tipos generales de trastornos: hipercinéticos e hipocinéticos. Las enfermedades hipercinéticas son aquellas en las cuales el movimiento es excesivo y anormal, incluso temblor, corea, atetosis y balismo. Las anormalidades hipocinéticas comprenden acinesia y bradicinesia. La corea se caracteriza por movimientos de “baile” rápidos e involuntarios. La atetosis por movimientos con contorsiones lentos y continuos. Los movimientos coreiformes y atetósicos se han comparado con el inicio de movimientos voluntarios que ocurren de una manera involuntaria y desorganizada. En el balismo ocurren movimientos sin sentido, intensos y violentos, involuntarios. La acinesia
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Células de Purkinje
Fibras corticorrubrales
Corteza cerebral
Fibras corticorreticulares
Núcleos interpuesto y lateral
Núcleo fastigial
Fibras cerebelorrubrales Núcleo rojo
s ale pin es ulo stib ve ras Fib
Fibras rubroespinales
Núcleos vestibulares Fibras corticoespinales
Fibras reticuloespinales
Fibras reticuloespinales
RF excitador RF inhibidor del del puente bulbo raquídeo
Raíz posterior y ganglio
Fibras sensoriales ascendentes vía ALS Huso muscular Músculo extensor Neurona motora γ extensora
Neurona motora α flexora Neurona motora α extensora Raíz anterior Lesión/respuesta motora
Músculo flexor
A = Rigidez extensora en todas las extremidades, rigidez/postura de descerebración A + B = Relajación de la rigidez extensora en la extremidad con raíz seccionada A + C = Aumento leve de la rigidez de descerebración en comparación con A A + C + B = Relajación nula de la rigidez de descerebración D = Flexión de las extremidades superiores, extensión de las extremidades inferiores, rigidez/postura de descorticación
FIGURA 186 Circuito que representa lesiones producidas en animales experimentales para replicar déficits por descerebración y por descorticación observados en seres humanos. Las transecciones bilaterales se indican mediante las líneas discontinuas A-D. La descerebración está a nivel mediocolicular (A), la descorticación es rostral a las raíces dorsales, colículo superior, cortadas para una extremidad (B), y extirpación del lóbulo anterior del cerebelo (C). El objetivo fue identificar sustratos anatómicos, de los cuales depende la rigidez/postura de descerebración o de descorticación que se observa en seres humanos con lesiones que aíslan el prosencéfalo del tallo encefálico o separan el tallo encefálico rostral del caudal, y la médula espinal. (Reproducida con autorización de Haines DE [editor]: Fundamental Neuroscience for Basic and Clinical Applications, 3rd ed. Elsevier, 2006.)
es la dificultad para iniciar el movimiento, y el movimiento espontáneo disminuido. La bradicinesia es la lentitud del movimiento.
ENFERMEDAD DE PARKINSON La enfermedad de Parkinson tiene características tanto hipocinéticas como hipercinéticas. Fue la primera enfermedad que se identificó
como consecuencia de una deficiencia de un neurotransmisor específico; se debe a la degeneración de neuronas dopaminérgicas en la pars compacta de la sustancia negra. Es una de las enfermedades neurodegenerativas más comunes; se estima que ocurre en 1 a 2% de los individuos de más de 65 años de edad. Los síntomas aparecen cuando 60 a 80% de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales se degeneran.
CAPÍTULO 18 Control de la postura y el movimiento
173
Núcleo caudado Tálamo Tálamo Cápsula interna Ventrículo lateral
Núcleo amigdaloide
Núcleo caudado
Putamen y globo pálido
Putamen
Vista lateral Núcleo caudado
Globo pálido: Segmento externo Segmento interno
Tálamo
Cá ps
ula
Sustancia negra
inte
rna
Globo pálido
Amígdala
Cola del núcleo caudado
Putamen
Núcleo subtalámico
Corte frontal
Corte horizontal
FIGURA 187 Ganglios basales. Los ganglios basales están compuestos del núcleo caudado, el putamen y el globo pálido, y los que se relacionan de manera funcional con el núcleo subtalámico y sustancia negra. El corte frontal (coronal) muestra la ubicación de los ganglios basales en relación con estructuras circundantes. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
Las características hipocinéticas de la enfermedad de Parkinson son acinesia y bradicinesia, y las características hipercinéticas son rigidez en rueda dentada y temblor en reposo. La falta de actividad motora y la dificultad para el inicio de movimientos voluntarios son notorias. En la enfermedad de Parkinson faltan movimientos incons-
Corteza cerebral Glu Globo pálido, ES GABA
Cuerpo estriado (acetilcolina)
GABA
Glu
GABA
Glu Núcleo subtalámico Tallo encefálico GABA y PPN médula espinal
GABA
Globo pálido, IS
SNPR
GABA
DA SNPC
GABA Tálamo
cientes normales, como oscilar los brazos al caminar, las expresiones faciales, y los movimientos nerviosos. La rigidez es diferente de la espasticidad porque la descarga de neurona motora aumenta hacia los músculos tanto agonista como antagonista. El movimiento pasivo de una extremidad encuentra una resistencia plástica, que se siente como si estuviera muerta, que se compara con flexionar un tubo de plomo y, por ende, se llama rigidez en tubo de plomo. A veces tiene lugar una serie de “detenciones” durante el movimiento pasivo (rigidez en rueda dentada), pero está ausente la pérdida repentina de la resistencia que se observa en una extremidad espástica. El temblor, que está presente en reposo y desaparece con la actividad, se debe a contracciones regulares, alternantes, de músculos antagonistas. Un tratamiento común para la enfermedad de Parkinson es la administración de l-DOPA (levodopa). A diferencia de la dopamina, este precursor de la dopamina cruza la barrera hematoencefálica y ayuda a reparar la deficiencia de dopamina. Sin embargo, la degeneración de estas neuronas continúa y en 5 a 7 años los efectos benéficos de la l-DOPA, por lo general, desaparecen.
FIGURA 188 Diagrama de las principales conexiones de los ganglios basales. Las líneas continuas indican vías excitatorias, y las líneas discontinuas, vías inhibitorias. Los transmisores están indicados en las vías, cuando se conocen. Glu, glutamato; DA, dopamina. La acetilcolina es el transmisor producido por interneuronas en el cuerpo estriado. SNPR, pars reticulada de la sustancia negra; SNPC, pars compacta de la sustancia negra; ES, segmento externo; IS, segmento interno; PPN, núcleos pedunculopontinos. El núcleo subtalámico también se proyecta hacia la pars compacta de la sustancia negra; esta vía se ha omitido en aras de la claridad. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
CEREBELO El cerebelo está superpuesto sobre los principales sistemas sensoriales y motores en el tallo encefálico, y se conecta a este último por medio de los pedúnculos superior, medio e inferior. Desde un punto de vista funcional, el cerebelo se divide en tres partes (figura 18-9). El vestibulocerebelo tiene conexiones vestibulares y se conecta con el equilibrio y los movimientos de los ojos. El espinocerebelo recibe aferencias propioceptivas desde el cuerpo, así como una copia del “plan motor” que proviene de la corteza motora. Funciona para
174
SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Espinocerebelo
Hacia sistemas descendentes mediales Hacia sistemas descendentes laterales
lateral al vermis se proyecta hacia las regiones del tallo encefálico, las cuales se relacionan con el control de los músculos distales de las extremidades (vías laterales del tallo encefálico).
Ejecución motora
ORGANIZACIÓN CELULAR DEL CEREBELO
Hacia las cortezas Planeación motora y motora premotora Hacia Equilibrio y núcleos vestibulares movimientos oculares
Cerebrocerebelo
Vestibulocerebelo
FIGURA 189 Divisiones funcionales del cerebelo.
(Modificada con
autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
suavizar los movimientos activos y para coordinarlos. El cerebrocerebelo en el hemisferio lateral interactúa con la corteza motora en la planeación y la programación de movimientos. La porción medial del cerebelo se llama vermis y se proyecta al área del tallo encefálico que se relaciona con el control de los músculos axiales y proximales de las extremidades (vías del tallo encefálico medial). El área justo
La corteza cerebelosa contiene cinco tipos de neuronas: células de Purkinje, granulosas, en cesto, estrelladas y de Golgi (figura 18-10). Las células de Purkinje figuran entre las neuronas de mayor tamaño en el SNC, con arborización dendrítica extensa. Son las únicas neuronas eferentes de la corteza cerebelosa, y sus acciones sinápticas son inhibitorias mediante la liberación de GABA. Las células granulosas inervan las células de Purkinje; sus axones se bifurcan y forman una T. Las ramas de la T son rectas y recorren largas distancias; así, se llaman fibras paralelas. Las fibras paralelas hacen contacto sináptico con las dendritas de muchas células de Purkinje, y liberan glutamato (un neurotransmisor excitador). Los otros tres tipos de neuronas en la corteza cerebelosa son interneuronas inhibitorias que liberan GABA. Las células en cesto reciben aferencias que provienen de las fibras paralelas, y cada una se proyecta hacia muchas células de Purkinje (figura 18-10). Sus axones forman un cesto alrededor del cuerpo celular y el montículo del axón de cada célula de Purkinje que inervan. Las células estrelladas son similares a las células en cesto, pero tienen ubicación más superficial. Las dendritas de las células de Golgi reciben aferencias provenientes de las fibras paralelas. Su cuerpo celular recibe aferencias
5 Célula estrellada
Fibras paralelas: axones de células granulosas
Axón
1 Célula de Purkinje Capa molecular
1
Capa de Purkinje Axón
Capa granular 4 Célula granulosa
2
5 4 3
2 Célula de Golgi
3 Célula en cesto Axones
FIGURA 1810 Ubicación y estructura de cinco tipos neuronales en la corteza cerebelosa. Los dibujos se basan en preparaciones teñidas con Golgi. Las células de Purkinje (1) tienen prolongaciones alineadas en un plano; sus axones son la única eferencia desde el cerebelo. Los axones de células granulosas (4) atraviesan y hacen conexiones con prolongaciones de células de Purkinje en la capa molecular. Las células de Golgi (2), en cesto (3), y estrelladas (5) tienen posición, forma, patrón de ramificación y conexiones sinápticas, características. (Reproducida con autorización de Kuffler SW, Nicholls JG, Martin AR: From Neuron to Brain, 2nd ed. Sinauer, 1984.)
CAPÍTULO 18 Control de la postura y el movimiento
ENFERMEDAD DEL CEREBELO
Fibra paralela
Corteza cerebelosa
+
+
+ + BC
GC
PC
+
GR
– +
–
Fibra trepadora
– Núcleos profundos
NC +
+ +
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Fibra musgosa
Otras aferencias +
FIGURA 1811 Diagrama de conexiones neurales en el cerebelo. Los signos de más (+) y de menos (–) indican si las terminaciones son excitatorias o inhibitorias. BC, célula en cesto; GC, célula de Golgi; GR, célula granulosa; NC, célula en núcleo profundo; PC, célula de Purkinje. Nótese que las PC y las BC son inhibitorias. Las conexiones de las células estrelladas, que no se muestran, son similares a las de las células en cesto, excepto porque terminan en su mayor parte en dendritas de célula de Purkinje. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
desde las fibras musgosas, y sus axones se proyectan hacia las dendritas de las células granulosas. Las aferencias primarias al cerebelo son las fibras musgosas y trepadoras, ambas son excitatorias (figura 18-11). Las fibras trepadoras transmiten aferencias propioceptivas que provienen de una fuente única, los núcleos olivares inferiores. Las fibras musgosas proporcionan aferencias propioceptivas, así como aferencias desde la corteza cerebral por medio de los núcleos de la protuberancia anular. Los circuitos fundamentales de la corteza cerebelosa son sencillos (figura 18-11). Las aferencias de fibras trepadoras ejercen un fuerte efecto excitatorio sobre una célula de Purkinje única, y las aferencias de fibra musgosas ejercen un efecto excitatorio sobre muchas células de Purkinje por medio de las células granulosas. A las células en cesto y a las células estrelladas también las excitan células granulosas por medio de las fibras paralelas, y sus eferencias inhiben la descarga de células de Purkinje (inhibición por anteroacción). A las células de Golgi las excitan los colaterales de fibras musgosas, colaterales de células de Purkinje, y fibras paralelas, e inhiben la transmisión desde fibras musgosas hacia células granulosas. Las eferencias de las células de Purkinje son inhibitorias para los núcleos cerebelosos profundos. Estos núcleos también reciben aferencias excitatorias por medio de colaterales que provienen de las fibras musgosas y trepadoras. Así, casi todos los circuitos cerebelosos parecen relacionarse sólo con la modulación o la cronología de las eferencias excitatorias de los núcleos cerebrales profundos del tallo encefálico y el tálamo.
El daño del cerebelo lleva a varias anormalidades características, entre ellas hipotonía, ataxia y temblor de intención. Casi todas las anormalidades se manifiestan durante el movimiento. La ataxia notoria se caracteriza como descoordinación debida a errores del ritmo, el rango, la fuerza y la dirección del movimiento. La ataxia no sólo se manifiesta por la marcha “de embriaguez”, inestable, de base amplia de los pacientes, sino también por defectos de los movimientos hábiles que se involucran en la producción del lenguaje. El individuo hace pausas entre las palabras y sílabas, un fenómeno que se denomina lenguaje escandido. Los movimientos voluntarios también son anormales. Por ejemplo, si se intenta tocar un objeto con un dedo, el dedo pasa de largo a uno u otro lado. Esta dismetría inicia con prontitud una acción correctiva gruesa, pero la corrección pasa de largo al otro lado. En consecuencia, el dedo oscila hacia atrás y hacia adelante. Esta oscilación es el temblor de intención propio de la enfermedad cerebelosa. Otra característica de la enfermedad cerebelosa es la incapacidad para suspender el movimiento con prontitud. Por ejemplo, la flexión del antebrazo contra resistencia es contenida con rapidez cuando la fuerza de resistencia se suspende de manera repentina. El paciente con enfermedad cerebelosa no puede suspender el movimiento de la extremidad, y el antebrazo vuela hacia atrás en un arco amplio (fenómeno de rebote); esta es una de las razones por las cuales estos pacientes muestran disdiadococinesia, la incapacidad para efectuar movimientos opuestos que alternan con rapidez, como la pronación y supinación repetidas de las manos. Por último, los pacientes con enfermedad cerebelosa tienen dificultad para realizar acciones que comprenden el movimiento simultáneo en más de una articulación. Separan esos movimientos y los llevan a cabo en una articulación a la vez (descomposición del movimiento). Las anormalidades motoras que se asocian con daño cerebeloso varían, según la región afectada. Las principales disfunciones que se observan después de daño del vestíbulocerebelo son ataxia, desequilibrio y nistagmo. El daño de la vermis y del núcleo fastigial (parte del espinocerebelo) lleva a alteraciones del control de los músculos axiales y del tronco durante intentos de postura antigravedad, y lenguaje escandido. La degeneración de esta porción del cerebelo puede producirse por deficiencia de tiamina en individuos alcohólicos o desnutridos. Las principales disfunciones que se observan después de daño del cerebrocerebelo son retrasos del inicio de movimientos y descomposición del movimiento.
CORRELACIÓN CLÍNICA Hace alrededor de dos años, a los 34 años de edad, un varón presentó debilidad progresiva en la pierna derecha y, por último, todo su lado derecho se debilitó. Fue incapaz de continuar su trabajo como electricista. Experimentó calambres en el músculo de la pantorrilla derecha y contracciones musculares espasmódicas en el brazo y la pierna. Un examen neurológico reveló atrofia muscular, fasciculaciones (contracciones musculares espasmódicas que aparecen como movimientos bajo la piel), e hipotonía de músculos en el brazo y la pierna. También tuvo hiporreflexia notoria. Las pruebas de función sensorial y cognitiva resultaron
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural ■
normales. Todos los signos fueron indicativos de una enfermedad de neurona motora inferior que afectó múltiples niveles de la médula espinal. Se le diagnosticó esclerosis lateral amiotrófica (ALS). En el transcurso del año siguiente, la enfermedad progresó hasta el grado en que tuvo dificultad para deglutir (disfagia), de modo que tuvo que alimentarse por medio de una sonda gástrica. Hace unos seis meses presentó dificultad para respirar y fue colocado en un ventilador. Hace una semana murió por neumonía. La ALS es una degeneración progresiva selectiva de neuronas motoras α. “Amiotrófica” significa “falta de nutrición del músculo” y describe la atrofia que presentan los músculos debido al desuso. “Esclerosis” se refiere a la dureza que se siente cuando un patólogo examina la médula espinal en la autopsia; la dureza se debe a la proliferación de astrocitos y formación de tejido cicatrizal en las columnas laterales de la médula espinal. Esta enfermedad mortal también se conoce como enfermedad de Lou Gehrig en reconocimiento de un famoso jugador de béisbol estadounidense que murió por ella. Se estima que la incidencia anual de ALS en todo el mundo es de 0.5 a 3 casos por 100 000 habitantes. Casi todos los casos son esporádicos, pero 5 a 10% es familiar. En 40% de los casos familiares hay una mutación en el gen que codifica para Cu/Zn superóxido dismutasa (SOD-1) en el cromosoma 21. El SOD es un recolector de radicales libres que reduce el estrés oxidativo. Un gen SOD-1 defectuoso permite que se acumulen radicales libres y maten neuronas. La enfermedad no tiene fronteras raciales, socioeconómicas ni étnicas. La esperanza de vida de los pacientes con ALS, por lo general, es de 3 a 5 años después del diagnóstico. La ALS se diagnostica con frecuencia a mediana edad, y afecta más a varones que a mujeres. No están claras las causas de la ALS, pero tal vez incluyan virus, neurotoxinas, metales pesados, defectos del DNA (en especial en la ALS familiar), anormalidades del sistema inmunitario, y anormalidades enzimáticas. No hay curación para la ALS; los tratamientos (p. ej., terapias física y ocupacional) se enfocan en aliviar los síntomas y mantener la calidad de vida.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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El tracto corticoespinal ventral y las vías del tallo encefálico descendentes mediales (tractos tectoespinal, reticuloespinal y vestibuloespinal) regulan los músculos proximales y la postura. Los tractos corticoespinal y rubroespinal laterales controlan los músculos distales de las extremidades y los movimientos voluntarios hábiles. La rigidez de descerebración lleva a hiperactividad en músculos extensores en las cuatro extremidades; en realidad es espasticidad debida a la facilitación del reflejo de estiramiento miotático. La postura de descorticación o rigidez de descorticación es flexión de las extremidades superiores en el codo, e hiperactividad extensora en las extremidades inferiores. Los ganglios basales incluyen el núcleo caudado, el putamen, el globo pálido, núcleo subtalámico y sustancia negra. Las conexiones entre las partes de los ganglios basales incluyen una proyección nigroestriatal dopaminérgica desde la sustancia negra hacia el cuerpo estriado, y una proyección GABAérgica desde el cuerpo estriado hacia la sustancia negra.
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La enfermedad de Parkinson se debe a degeneración de las neuronas dopaminérgicas nigroestriatales, y se caracteriza por acinesia, bradicinesia, rigidez en rueda dentada y temblor en reposo. La corteza cerebelosa contiene cinco tipos de neuronas: células de Purkinje, granulosas, en cesto, estrelladas y de Golgi. Las dos principales aferencias hacia la corteza cerebral son fibras trepadoras y fibras musgosas. Las células de Purkinje son la única eferencia desde la corteza cerebelosa y, por lo general, se proyectan hacia los núcleos profundos. El daño del cerebelo lleva a varias anormalidades características, entre ellas hipotonía, ataxia y temblor de intención.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Una función primaria de los ganglios basales es: A) integración sensorial. B) memoria a corto plazo. C) planeación del movimiento voluntario. D) control neuroendocrino. E) sueño de ondas lentas. 2. El efecto terapéutico de la l-DOPA en pacientes con enfermedad de Parkinson por último desaparece porque: A) aparecen anticuerpos contra los receptores de dopamina. B) crecen vías inhibitorias hacia los ganglios basales desde el lóbulo frontal. C) las neuronas colinérgicas en el cuerpo estriado se degeneran. D) la acción normal del factor de crecimiento nervioso (NGF) es alterada. E) las neuronas dopaminérgicas en la sustancia negra se siguen degenerando. 3. La actividad neural aumentada antes de un movimiento voluntario hábil se observa primero en: A) neuronas motoras espinales. B) corteza motora precentral. C) mesencéfalo. D) cerebelo. E) áreas de asociación cortical. 4. Después de caer por un tramo de escaleras, se encuentra que una mujer joven tiene pérdida parcial del movimiento voluntario en el lado derecho del cuerpo, y pérdida de la sensación de dolor y temperatura en el lado izquierdo, por debajo de la región mediotorácica. Es probable que tenga una lesión con transección de: A) la mitad izquierda de la médula espinal en la región lumbar. B) la mitad izquierda de la médula espinal en la región torácica superior. C) vías sensoriales y motoras en el lado derecho de la protuberancia anular. D) la mitad derecha de la médula espinal en la región torácica superior. E) la mitad dorsal de la médula espinal en la región torácica superior. 5. ¿Cuáles de los que siguen no están pareados correctamente? A) vías del tallo encefálico mediales:control de músculos axiales y proximales B) vía del tallo encefálico lateral:tracto rubroespinal C) enfermedad de neurona motora superior:hipotonía D) enfermedad cerebelosa:temblor de intención E) rigidez de descerebración:hiperactividad de músculos extensores
Sistema nervioso autónomo
C A P Í T U L O
19
Susan M. Barman
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■
Describir la ubicación de los cuerpos celulares y las trayectorias axonales de neuronas simpáticas y parasimpáticas preganglionares. Determinar la ubicación y las trayectorias de neuronas simpáticas y parasimpáticas posganglionares. Nombrar los neurotransmisores que son liberados por neuronas preganglionares y posganglionares del sistema nervioso autónomo. Listar las principales funciones del sistema nervioso autónomo. Identificar algunas de las aferencias neurales hacia neuronas simpáticas y parasimpáticas.
INTRODUCCIÓN El sistema nervioso autónomo (SNA) es uno de los sistemas de control de los cuales depende la homeostasis, y es la fuente de inervación de órganos que no son el músculo esquelético. Las terminales nerviosas están ubicadas en el músculo liso (p. ej., vasos sanguíneos, pared del intestino, vejiga urinaria), el músculo cardiaco y glándulas (p. ej., glándulas sudoríparas, glándulas salivales). Si bien la supervivencia es posible sin un SNA, la capacidad para adaptarse a factores ambientales que generan estrés y otros desafíos está gravemente comprometida en enfermedades que afectan este componente del sistema nervioso. El SNA tiene dos divisiones principales: sistemas nerviosos simpático y parasimpático, que clásicamente, es definido por las neuronas preganglionares y posganglionares dentro de las divisiones simpática y parasimpática. Una definición más moderna del SNA toma en cuenta las vías descendentes desde varias regiones del prosencéfalo y el tallo encefálico, así como vías aferentes viscerales que establecen la magnitud de actividad en nervios simpáticos y parasimpáticos.
ORGANIZACIÓN ANATÓMICA DE LAS EFERENCIAS DEL SNA En la figura 19-1 se comparan algunas características fundamentales de la inervación del músculo esquelético y la inervación del músculo
liso, el músculo cardiaco y las glándulas. Las neuronas motoras α sirven como la vía común final que enlaza el sistema nervioso central (SNC) a músculos esqueléticos (capítulo 14). De modo similar, las neuronas simpáticas y parasimpáticas sirven como la vía común final desde el SNC hacia blancos viscerales, sin embargo, la porción periférica del SNA está compuesta de dos neuronas: neuronas preganglionares y posganglionares. Los cuerpos celulares de las neuronas preganglionares están situados en la columna intermediolateral (IML) de la médula espinal, y en núcleos motores de algunos nervios craneales. En contraste con las neuronas motoras α de diámetro grande y conducción rápida, los axones preganglionares son fibras de diámetro pequeño y conducción relativamente lenta. Un axón preganglionar diverge hacia un promedio de alrededor de nueve neuronas posganglionares, lo que hace difusas las eferencias del SNA. Los axones de las neuronas posganglionares son en su mayor parte fibras C no mielinizadas, y terminan en los efectores viscerales.
DIVISIÓN SIMPÁTICA En contraste con las neuronas motoras α que están ubicadas en todos los segmentos espinales, las neuronas preganglionares simpáticas están situadas en la IML de sólo el primer segmento torácico al tercer o cuarto segmentos lumbares. Esa es la razón por la cual el sistema nervioso simpático a veces se llama la división toracolumbar del SNA. Los axones de las neuronas preganglionares simpáticas
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural Sistema nervioso somático
CNS
Órgano efector ACh Sistema nervioso autónomo: división parasimpática
CNS
Órgano efector Ganglio
ACh
Sistema nervioso autónomo: división simpática
CNS
Órgano efector ACh
Ganglio
ACh
NE
(por medio del torrente sanguíneo) Médula suprarrenal
Órgano efector
Epi (también NE, DA, péptidos)
FIGURA 191 Comparación de la organización periférica y los transmisores liberados por los sistemas nerviosos (SN) somatomotor y autónomo. ACh, acetilcolina; DA, dopamina; NE, norepinefrina; Epi, epinefrina. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology. McGraw-Hill, 2008.)
abandonan la médula espinal al nivel al cual sus cuerpos celulares están ubicados, y salen a través de la raíz ventral junto con axones de neuronas motoras α y γ (figura 19-2), a continuación se separan de la raíz ventral mediante los ramos comunicantes blancos, y se proyectan hacia el ganglio paravertebral simpático adyacente, donde algunas de ellas terminan en el cuerpo celular de neuronas posganglionares. Los ganglios paravertebrales están situados adyacentes a cada segmento torácico y lumbar superior; además, hay algunos ganglios adyacentes a los segmentos espinales cervical y sacro. Los ganglios paravertebrales forman la cadena simpática (o el tronco simpático) a ambos lados. Los ganglios están conectados entre sí por medio de axones de neuronas preganglionares que viajan en dirección rostral o caudal para terminar en neuronas posganglionares situadas a cierta distancia. Esta disposición se muestra en las figuras 19-2 y 19-3. Algunas neuronas preganglionares pasan a través de la cadena simpática y terminan en neuronas posganglionares ubicadas en ganglios prevertebrales (o colaterales) cerca de las vísceras, incluso los ganglios celiaco, mesentérico superior y mesentérico inferior (figura 19-3). También hay neuronas preganglionares cuyos axones terminan directamente sobre un órgano efector, la médula de la glándula suprarrenal. Los axones de algunas neuronas posganglionares abandonan los ganglios de la cadena y vuelven a entrar en los nervios espinales por medio de los ramos comunicantes grises, y se distribuyen a efectores autónomos en las áreas inervadas por estos nervios espinales (figura 19-2). Estos nervios simpáticos posganglionares terminan sobre músculo liso de vasos sanguíneos y folículos pilosos, y en glándulas sudoríparas en las extremidades. Otras fibras posganglionares salen de los ganglios de la cadena, entran en la cavidad torácica y
terminan en órganos viscerales. Las fibras posganglionares de los ganglios prevertebrales también terminan en blancos viscerales.
DIVISIÓN PARASIMPÁTICA El sistema nervioso parasimpático a veces se llama la división craneosacra del SNA debido a la ubicación de sus neuronas preganglionares (figura 19-3). Los nervios parasimpáticos inervan las estructuras viscerales de la cabeza por medio de los nervios oculomotor, facial y glosofaríngeo, y las que están en el tórax y la parte alta del abdomen mediante los nervios vagos. Las eferencias sacras inervan las vísceras pélvicas por medio de ramas del segundo a cuarto nervios espinales sacros. Las fibras preganglionares parasimpáticas hacen sinapsis sobre células ganglionares agrupadas dentro de las paredes de órganos viscerales; así, estas fibras posganglionares parasimpáticas son muy cortas.
TRANSMISIÓN QUÍMICA EN UNIONES DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO ACETILCOLINA Y NOREPINEFRINA Los principales agentes transmisores liberados por nervios del SNA son acetilcolina y norepinefrina (figura 19-1). Las neuronas que son colinérgicas (esto es, que liberan acetilcolina) incluyen: 1) todas las neuronas preganglionares, 2) todas las neuronas posganglionares parasimpáticas, 3) neuronas posganglionares simpáticas que inervan glándulas sudoríparas y 4) neuronas posganglionares simpáticas que terminan en vasos sanguíneos en algunos músculos esqueléticos y
CAPÍTULO 19 Sistema nervioso autónomo
Médula espinal
Neurona preganglionar simpática
Raíz dorsal
Ganglio de la raíz dorsal
Tractos espinotalámico y espinorreticular
179
Nervio espinal
Raíz ventral
Ramo comunicante gris
Axón preganglionar
Ramo comunicante blanco
Neurona posganglionar simpática Ganglio prevertebral
Ganglio paravertebral simpático Tronco simpático
Hacia células blanco Desde receptores viscerales
FIGURA 192 Proyección de fibras preganglionares y posganglionares simpáticas. El dibujo muestra la parte torácica de la médula espinal, ganglios paravertebrales y prevertebrales. Las neuronas preganglionares se muestran en color rojo, las neuronas posganglionares en azul oscuro, las vías sensoriales aferentes en azul, y las interneuronas en negro. (Reproducida con autorización de Boron WF, Boulpaep EL: Medical Physiology. Elsevier, 2005.)
producen vasodilatación cuando son estimuladas (nervios vasodilatadores simpáticos). Las neuronas posganglionares simpáticas restantes son noradrenérgicas (esto es, liberan norepinefrina). La médula suprarrenal es en esencia un ganglio simpático en el cual las células posganglionares han perdido sus axones y secretan norepinefrina y epinefrina directamente hacia el torrente sanguíneo. La transmisión en ganglios del SNA está mediada principalmente por receptores colinérgicos nicotínicos N2 que son bloqueados por hexametonio, mientras que la transmisión en la unión neuromuscular es por medio de receptores colinérgicos nicotínicos N1, que son bloqueados por el D-tubocurare. La liberación de acetilcolina a partir de fibras posganglionares actúa sobre receptores muscarínicos, que son bloqueados por la atropina. La liberación de norepinefrina desde fibras posganglionares simpáticas actúa sobre adrenorreceptores α1, 𝛂2, 𝛃1 o 𝛃2, dependiendo del órgano blanco. En el cuadro 19-1 se muestran los tipos de receptores en diversas uniones dentro del SNA. Además de estos neurotransmisores “clásicos”, algunas fibras del SNA liberan neuropéptidos. Las vesículas granuladas pequeñas en neuronas noradrenérgicas posganglionares contienen ATP y norepinefrina, y las vesículas granuladas grandes contienen péptido Y. La estimulación de baja frecuencia puede promover la liberación de
ATP, mientras que la estimulación de alta frecuencia puede causar liberación de neuropéptido Y. Las vísceras contienen receptores purinérgicos, y el ATP puede ser un mediador en el SNA junto con la norepinefrina.
RESPUESTAS DE ÓRGANOS EFECTORES A IMPULSOS DE NERVIOS DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO En la figura 19-3 y el cuadro 19-1 se indican los efectos de la estimulación de las fibras nerviosas posganglionares noradrenérgicas y colinérgicas. La liberación de acetilcolina hacia músculo liso de algunos órganos lleva a la contracción (p. ej., las paredes del tracto gastrointestinal), y la liberación hacia otros órganos lleva a relajación (p. ej., esfínteres en el tracto gastrointestinal). Para algunos blancos inervados por el SNA, es posible cambiar desde contracción hacia relajación al cambiar desde activación del sistema nervioso parasimpático hacia activación del sistema nervioso simpático. Así sucede para los muchos órganos que reciben inervación doble con efectos antagonistas, entre ellos el tracto digestivo, las vías respiratorias y la
180
SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
División simpática
División parasimpática Dilata la pupila y eleva el párpado Cuerpo ciliar Estimula la salivación Modula el tono de vasos sanguíneos
Ganglio ciliar
Ganglio pterigopalatino
CNIX Ganglio submandibular
Relaja vías Causa respiratorias erección del pelo
Cervical
Estimula la secreción por glándulas Acelera sudoríparas los latidos del corazón Inhibe la digestión Torácica
Secreta lágrimas
CNVII
Ganglio cervical superior
Craneal
CNIII
Constriñe la pupila
CNX
Ganglio ótico Constriñe las vías respiratorias Desacelera los latidos del corazón
Cervical
Estimula la digestión Torácico
Ganglio celiaco Vesícula biliar
Estimula la producción de glucosa y su liberación
Lumbar
Craneal
Estimula la vesícula biliar para que libere bilis Lumbar
Ganglio aorticorrenal Estimula la secreción de epinefrina
Ganglio mesentérico superior
Sacra Cadena simpática
Ganglio mesentérico inferior Ganglios prevertebrales
Nervios esplácnicos pélvicos
Dilata vasos sanguíneos en los intestinos y el recto
Relaja la vejiga urinaria
Sacro
Contrae la vejiga urinaria Neuronas simpáticas
Relaja el esfínter urinario Plexo pélvico
Constriñe el esfínter urinario
Estimula la eyaculación Estimula la contracción de músculo liso
Preganglionares Estimula la erección del pene
Posganglionares Varón
Neuronas parasimpáticas Preganglionares
Estimula la congestión y las secreciones
Mujer
Posganglionares
FIGURA 193 Organización de los sistemas nerviosos simpático (izquierda) y parasimpático (derecha). Las neuronas simpáticas y parasimpáticas preganglionares se muestran en rojo y anaranjado, respectivamente; las neuronas simpáticas y parasimpáticas posganglionares en azul y verde, respectivamente. (Reproducida con autorización de Boron WF, Boulpaep EL: Medical Physiology. Elsevier, 2005.)
181
CAPÍTULO 19 Sistema nervioso autónomo
CUADRO 19-1 Respuestas de algunos órganos efectores a la actividad de nervios del sistema nervioso autónomo. Sistema nervioso simpático Órganos efectores
Sistema nervioso parasimpático
Tipo de receptor
Respuesta
Músculo radial del iris
—a
α1
Contracción (midriasis)
Músculo esfínter del iris
Contracción (miosis)
—
Músculo ciliar
Contracción para visión cercana
—
Ojos
Corazón Nodo SA
Disminuye la frecuencia cardiaca
β1
Aumenta la frecuencia cardíaca
Aurículas y ventrículos
Disminuye la contractilidad
β1, β2
Aumenta la contractilidad
Nodo AV y fibras de Purkinje
Disminuye la velocidad de conducción
β1, β2
Aumenta la velocidad de conducción
—
α1, α2
Constricción
β2
Dilatación
Arteriolas Coronarias
Piel
—
α1, α2
Constricción
Músculo esquelético
—
α1
Constricción
β2, Muscarínico
Dilatación
Vísceras abdominales
—
α1
Constricción
Glándulas salivales
Dilatación
α1, α2
Constricción
Renal
—
α1
Constricción
—
α1, α2
Constricción
β2
Dilatación
Venas sistémicas
Pulmones Músculo bronquial
Contracción
β2
Relajación
Glándulas bronquiales
Estimulación
α1
Inhibición
β2
Estimulación
Estómago Motilidad y tono
Aumentos
α1, α2, β2
Disminuye
Esfínteres
Relajación
α1
Contracción
Secreción
Estimulación
Desconocido
Inhibición
Motilidad y tono
Aumentos
α1, α2, β1, β2
Disminuye
Esfínteres
Relajación
α1
Contracción (por lo general)
Secreción
Estimulación
α2
Inhibición
Vesícula biliar
Contracción
β2
Relajación
Detrusr
Contracción
β2
Relajación
Esfínter
Relajación
α1
Contracción
Intestino
Vejiga urinaria
(Continúa)
182
SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
CUADRO 19-1 Respuestas de algunos órganos efectores a la actividad de nervios del sistema nervioso autónomo. (Continuación) Sistema nervioso simpático Órganos efectores
Sistema nervioso parasimpático
Tipo de receptor
Respuesta
Útero
Variable
α1
Contracción (en gestación)
β2
Relajación
α1
Eyaculación
α1
Contracción
α1
Secreción leve, localizadab
Muscarínico
Secreción abundante, diluida, generalizada
—
α1, β2
Glucogenólisis
Glándulas exocrinas
Aumenta la secreción
α
Disminuye la secreción
Glándulas endocrinas
—
α2
Inhibe la secreción
Secreción profusa, acuosa
α1
Secreción viscosa y espesa
β
Secreción de amilasa
Órganos sexuales masculinos
Erección
Piel Músculos pilomotores
—
Glándulas sudoríparas
Hígado Páncreas
Glándulas salivales
Glándulas lagrimales
Secreción
Tejido adiposo
—
a
Un guión significa que estas células no están inervadas por esta división del SNA.
b
En las palmas y en algunos otros sitios (“sudoración adrenérgica”).
— α2, β3
Lipólisis
Modificado con autorización de Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG [editors]: Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed. McGraw-Hill, 2001.
vejiga urinaria, el corazón es otro ejemplo de un órgano con control antagonista doble. La estimulación de nervios simpáticos aumenta la frecuencia cardiaca, y la de nervios parasimpáticos la disminuye. En otros casos, los efectos de la activación simpática y parasimpática son complementarios, un ejemplo es la inervación de las glándulas salivales, ya que, la activación parasimpática causa liberación de saliva acuosa, mientras que la activación simpática causa la producción de saliva espesa, viscosa. Las dos divisiones del SNA actúan de una manera sinérgica o cooperadora en el control de algunas funciones, un ejemplo es el control del diámetro de la pupila en el ojo, de manera que, las inervaciones tanto simpática como parasimpática son excitatorias, pero la primera contrae el músculo radial para dilatar la pupila (midriasis) y la segunda contrae el músculo esfínter para constreñirla (miosis). Otro ejemplo son las acciones sinérgicas de estos nervios sobre la función sexual, la activación de nervios parasimpáticos que inervan el pene aumenta el flujo de sangre y lleva a erección, mientras que la activación de nervios simpáticos que inervan los genitales masculinos causa eyaculación. También hay varios órganos inervados por sólo una división del SNA, como la médula suprarrenal, casi todos los vasos sanguíneos,
los músculos pilomotores en la piel (folículos pilosos) y las glándulas sudoríparas, que están inervados exclusivamente por nervios simpáticos, por otro lado, el músculo lagrimal (la glándula lagrimal), el músculo ciliar (para acomodación para visión cercana), y la glándula salival sublingual están inervados exclusivamente por nervios parasimpáticos. El sistema nervioso parasimpático se relaciona en su mayor parte con los aspectos vegetativos de la vida cotidiana, y a veces se llama el sistema nervioso anabólico, por ejemplo, la acción parasimpática favorece la digestión y absorción de alimentos al incrementar la actividad de la musculatura intestinal, aumentar la secreción gástrica y relajar el esfínter pilórico. El sistema nervioso simpático puede preparar a un individuo para que afronte una emergencia, y puede llamarse el sistema nervioso catabólico. La actividad simpática dilata las pupilas (lo que permite que entre más luz a los ojos), acelera los latidos del corazón y aumenta la presión arterial (lo que proporciona mejor riego de los órganos vitales y los músculos), y constriñe los vasos sanguíneos en la piel (lo que limita el sangrado desde heridas), así como también lleva a incremento de las concentraciones plasmáticas de glucosa y ácidos grasos libres (lo que proporciona más energía).
CAPÍTULO 19 Sistema nervioso autónomo
CONTROL REFLEJO Y CENTRAL DE LA ACTIVIDAD DEL SISTEMA NERVIOSO AUTÓNOMO Como sucede para las neuronas motoras α, la actividad de los nervios del SNA depende de los reflejos (p. ej., reflejos barorreceptor y quimiorreceptor) y de aferencias excitatorias e inhibitorias descendentes que provienen de varias regiones del cerebro, por ejemplo, las neuronas simpáticas preganglionares en la IML reciben aferencias excitatorias desde la parte ventrolateral rostral del bulbo raquídeo y el núcleo paraventricular del hipotálamo, y aferencias inhibitorias desde neuronas del rafe del bulbo raquídeo. Además de estas vías directas hacia la IML, muchas regiones del cerebro emiten impulsos hacia estas vías para regular la actividad de nervios del SNA, éstas comprenden la parte ventrolateral caudal del bulbo raquídeo, el núcleo del tracto solitario, y el locus cerúleo, esto es análogo al control de la función somatomotora por áreas como los ganglios basales y el cerebelo. En los capítulos 29 y 30 se describen los mecanismos reflejos y centrales que regulan los nervios del SNA en su relación con el control del sistema cardiovascular en salud y enfermedad. El hipotálamo a menudo se considera una importante área central de control del SNA, de hecho, muchos de los mecanismos complejos de dicho sistema que mantienen la homeostasis son integrados en el hipotálamo, que también funciona con el sistema límbico como una unidad que regula la conducta emocional e instintiva, se interconecta con núcleos en el mesencéfalo, la protuberancia anular (puente de Varolio) y el bulbo raquídeo para regular la actividad del SNA. Las respuestas de este último sistema desencadenadas por activación del hipotálamo forman parte de fenómenos complejos como el consumo de alimentos, las emociones como la ira, y respuestas al estrés.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un profesor de biología de 67 años de edad, jubilado, súbitamente se desplomó en su hogar cuando se levantó luego de estar en una posición reclinada, su esposa llamó una ambulancia y reportó que el paciente estaba pálido pero que nunca perdió el conocimiento. Fue llevado a un hospital local, donde la presión arterial fue normal en una posición reclinada, pero disminuyó hasta cifras hipotensivas cuando se puso de pie. Cuando se le interrogó, reportó que empezó a experimentar disfunción eréctil unos seis meses atrás, también había notado dificultad para adaptarse a temperaturas ambientales alteradas, asimismo, había estado experimentando episodios de incontinencia urinaria y el médico detectó un grado leve de ataxia (marcha inestable) y temblor. Después de una serie de exámenes neurológicos, se le diagnosticó síndrome de Shy-Drager que es un subtipo de atrofia de múltiples sistemas (MSA) en la cual domina la insuficiencia del SNA. La MSA es un trastorno neurodegenerativo asociado con insuficiencia del SNA debida a pérdida de neuronas del SNA preganglionares en la médula espinal y el tallo encefálico. En ausencia de un SNA, es difícil regular la temperatura corporal, el equilibrio de líquidos y electrólitos, y la presión arterial, la
183
MSA también puede presentarse con déficit del cerebelo, los ganglios basales, el locus cerúleo, el núcleo olivar inferior y el tracto piramidal. Se define como un trastorno esporádico, progresivo, de inicio en la adultez, que se caracteriza por disfunción del SNA, parkinsonismo y ataxia cerebelosa en cualquier combinación. El sello patológico característico de la MSA son inclusiones citoplasmáticas y nucleares en oligodendrocitos y neuronas en áreas motoras y del SNA centrales, también hay disminución de marcadores monoaminérgicos, colinérgicos y peptidérgicos en varias regiones del cerebro y en el líquido cefalorraquídeo. La actividad simpática y la concentración plasmática de norepinefrina basales son normales en pacientes con MSA, pero no aumentan en respuesta a ponerse de pie u otros estímulos, lo cual lleva a hipotensión ortostática (presión arterial baja al ponerse de pie) grave, que puede llevar a mareo, oscurecimiento de la visión y desmayo debido a riego insuficiente del cerebro, además, la MSA se acompaña de disfunción parasimpática, incluso disfunción urinaria y sexual. La MSA se diagnostica más a menudo en individuos de 50 a 70 años de edad, y afecta más a varones que a mujeres, la disfunción eréctil suele ser el primer síntoma de la enfermedad, aunque también hay anormalidades del reflejo barorreceptor y de los mecanismos de control respiratorio. Si bien con frecuencia los primeros síntomas son anormalidades del SNA, 75% de los pacientes con MSA también experimenta alteraciones motoras. No hay cura para la MSA, el tratamiento se dirige a asegurar comodidad al paciente y mantener las funciones corporales durante tanto tiempo como sea posible.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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Las neuronas simpáticas preganglionares están situadas en la IML de la parte toracolumbar de la médula espinal, y se proyectan hacia neuronas posganglionares en los ganglios paravertebrales y prevertebrales o la médula suprarrenal. Las neuronas parasimpáticas preganglionares están situadas en núcleos motores de los pares craneales III, VII, IX y X y la IML sacra. Las terminales nerviosas de neuronas posganglionares están ubicadas en el músculo liso (p. ej., vasos sanguíneos, pared del intestino, vejiga urinaria), músculo cardiaco y glándulas (p. ej., glándulas sudoríparas, glándulas salivales). La acetilcolina es liberada en terminales nerviosas de neuronas preganglionares, neuronas parasimpáticas posganglionares, y algunas neuronas simpáticas posganglionares (glándulas sudoríparas, fibras vasodilatadoras simpáticas). Las neuronas posganglionares simpáticas restantes liberan norepinefrina. La actividad simpática puede preparar al individuo para afrontar una emergencia al acelerar los latidos del corazón, aumentar la presión arterial (riego de los órganos vitales), y constreñir los vasos sanguíneos de la piel (limita el sangrado a partir de heridas). La actividad parasimpática está relacionada con los aspectos vegetativos de la vida cotidiana, y favorece la digestión y absorción de alimentos al aumentar la actividad de la musculatura intestinal, incrementar la secreción gástrica, y relajar el esfínter pilórico. La actividad de los nervios del SNA depende tanto de reflejos (p. ej., reflejos barorreceptor y quimiorreceptor) como de
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural aferencias excitatorias e inhibitorias descendentes que provienen de varias regiones del cerebro, incluso el hipotálamo y el tallo encefálico.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. La administración de un antagonista de los receptores β-adrenérgicos no se esperaría que: A) disminuyera la velocidad de conducción en las fibras de Purkinje del corazón. B) disminuyera la frecuencia cardiaca. C) disminuyera la fuerza de la contracción cardiaca. D) relajara el músculo detrusor de la vejiga. E) contrajera músculos lisos bronquiales. 2. La actividad nerviosa simpática: A) es esencial para la supervivencia. B) causa contracción de algunos músculos lisos y relajación de otros. C) causa relajación del músculo radial del ojo para dilatar la pupila. D) relaja el músculo liso de la pared gastrointestinal y el esfínter gastrointestinal. E) todas las anteriores.
3. La actividad nerviosa parasimpática: A) relaja casi todo el músculo liso vascular. B) sólo afecta músculos lisos y glándulas. C) causa contracción del músculo radial del ojo para permitir la acomodación para visión cercana. D) contrae el músculo liso de la pared gastrointestinal y relaja el esfínter gastrointestinal. E) todas las anteriores. 4. ¿Cuál de los que siguen están correctamente pareados? A) nodo sinoauricular (SA):receptores colinérgicos nicotínicos B) ganglios del SNA:receptores colinérgicos muscarínicos C) músculo liso pilomotor:receptores β2-adrenérgicos D) vasculatura de algunos músculos esqueléticos: receptores colinérgicos muscarínicos E) glándulas sudoríparas:receptores α2-adrenérgicos
Actividad eléctrica del cerebro, estados de sueño-vigilia y ritmos circadianos
C A P Í T U L O
20
Susan M. Barman O B J E T I V O S ■ ■ ■
■ ■ ■
Listar los principales usos clínicos del electroencefalograma. Describir los tipos primarios de ritmos del cerebro. Resumir las características conductuales y electrofisiológicas de cada una de las etapas del sueño sin movimiento rápido de los ojos y con movimiento rápido de los ojos. Describir el patrón de sueño nocturno normal en adultos, y las variaciones de este patrón desde el nacimiento hasta la vejez. Comentar el ritmo circadiano y el papel de los núcleos supraquiasmáticos en su regulación. Describir la regulación diurna de la síntesis de melatonina a partir de serotonina en la glándula pineal, y su secreción hacia el torrente sanguíneo.
INTRODUCCIÓN El espectro de estados conductuales varía desde sueño profundo, sueño ligero, sueño con movimiento ocular rápido (REM), y los dos estados de vigilia: vigilia relajada y vigilia con atención concentrada. Patrones específicos de actividad eléctrica del cerebro se correlacionan con cada uno de estos estados, algunos procesos morbosos llevan a cambios en estos patrones de actividad. El despertar puede producirse por estimulación sensorial y por impulsos que ascienden en el centro reticular del mesencéfalo. Muchas de estas actividades son fluctuaciones rítmicas que tienen aproximadamente 24 h de duración (ritmo circadiano).
ELECTROENCEFALOGRAMA EPILEPSIA El electroencefalograma (EEG) registrado a partir del cuero cabelludo es una medida de la suma de potenciales postsinápticos dendríticos en neuronas corticales subyacentes. El EEG es valioso en la localización de procesos patológicos en el cerebro. La epilepsia es un síndrome con múltiples causas y se caracteriza por cambios tanto conductuales como en el EEG. En algunas formas, ocurren patrones en el EEG característicos durante crisis convulsivas; entre los ataques
a menudo es difícil demostrar anormalidades. Las crisis pueden dividirse en parciales (focales) y generalizadas. Las crisis parciales se originan en un pequeño grupo de neuronas y pueden producirse por lesión encefálica, infección cerebral, apoplejía, o tumor y; los síntomas dependen del foco convulsivo, y se subdividen en crisis parciales simples (sin pérdida del conocimiento) y complejas (con alteración del conocimiento). Un ejemplo de una crisis parcial son los movimientos con sacudidas localizados en una mano, que progresan hacia movimientos clónicos de todo el brazo. Las auras típicamente preceden al inicio de una crisis parcial, e incluyen sensaciones anormales, y el tiempo después de la crisis hasta que regresa la función neurológica normal se llama el periodo posictal. Las crisis generalizadas se asocian con actividad eléctrica diseminada y comprenden ambos hemisferios de manera simultánea y; se subdividen en categorías convulsiva y no convulsiva dependiendo de si ocurren movimientos tónicos o clónicos. Las crisis de ausencia (antes llamadas crisis de pequeño mal) son una de las formas de crisis generalizadas no convulsivas caracterizadas por pérdida momentánea del conocimiento. La crisis generalizada convulsiva más común es la convulsión tónico-clónica (antes llamada crisis de gran mal), que se asocia con inicio repentino de contracción de los músculos de las extremidades (fase tónica) que dura alrededor de 30 segundos, seguida por una
185
186
SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
a)
Ritmo alfa (relajado, con los ojos cerrados)
b)
Ritmo beta (alerta)
ritmo beta (figura 20-1). Este fenómeno se llama bloqueo alfa (o despertamiento o respuesta alertadora) y puede ser producido por cualquier forma de estimulación sensorial o concentración mental (p. ej., resolución de problemas aritméticos). También se ha llamado desincronización, porque representa el rompimiento de la actividad neural altamente sincronizada, sin embargo, la actividad del EEG rápida que se observa en el estado de alerta también está sincronizada, pero a una tasa más alta, por ende, el término desincronización es desorientador. Las oscilaciones gamma de 30 a 80 Hz a menudo se observan cuando un individuo es despertado y enfoca la atención en algo, esto puede quedar reemplazado por actividad rápida y regular cuando el individuo inicia actividad motora en respuesta al estímulo.
Tiempo
FIGURA 201 Registros EEG que muestran los ritmos alfa y beta. a) y b) Cuando la atención se enfoca en algo, el ritmo alfa de 8 a 13 Hz es reemplazado por una actividad de bajo voltaje, de 13 a 30 Hz, irregular, el ritmo beta. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
fase con sacudidas simétricas de las extremidades como resultado de contracción y relajación alternantes (fase clónica) que dura 1 a 2 min, hay actividad en el ECG rápida durante la fase tónica, en tanto en el momento de cada sacudida clónica ocurren ondas lentas, cada una precedida por una espiga y durante cierto tiempo después de un ataque hay ondas lentas.
RITMOS CEREBRALES EN LA VIGILIA Y EL SUEÑO En seres humanos adultos que están despiertos pero en reposo con la mente divagando y los ojos cerrados, el componente más prominente del EEG es un patrón de ondas bastante regular a una frecuencia de 8 a 13 Hz y amplitud de 50 a 100 μV cuando se registra a partir del cuero cabelludo, este patrón es el ritmo alfa (figura 20-1), es más notorio en los lóbulos parietal y occipital, y se asocia con atención disminuida. Cuando la atención se enfoca en algo, el ritmo alfa queda reemplazado por una actividad de bajo voltaje, de 13 a 30 Hz, irregular; el
Despierto
Etapa del sueño 1
2
ETAPAS DEL SUEÑO Hay dos clases de sueño: sueño con REM y no-REM (NREM) o sueño de ondas lentas. El sueño REM se llama así debido a los movimientos oculares característicos que ocurren durante esta etapa del sueño. El NREM se divide en cuatro etapas (figura 20-2): una persona que queda dormida entra en sueño en etapa 1, y el EEG muestra un patrón de frecuencia mixta, de bajo voltaje, en esta etapa temprana de sueño de ondas lentas puede observarse un ritmo theta (4 a 7 Hz), durante todo el NREM, hay algo de actividad del músculo esquelético, pero no movimientos oculares. La etapa 2 se caracteriza por la aparición de husos de sueño (12 a 14 Hz) y complejos K bifásicos de alto voltaje ocasionales. En la etapa 3, un ritmo delta de alta amplitud (0.5 a 4 Hz) domina las ondas del ECG. La lentitud máxima se observa con ondas grandes en la etapa 4, de manera que, la característica del sueño profundo es un patrón de ondas lentas rítmicas, que indica sincronización notoria, y se denomina sueño de ondas lentas. Mientras que los ritmos theta y delta son normales durante el sueño, su aparición durante la vigilia es un signo de disfunción cerebral. Las ondas lentas de amplitud alta que se observan en el EEG durante el sueño quedan reemplazadas de manera periódica por actividad EEG de bajo voltaje, rápida, que semeja la que se observa en el estado despierto (figura 20-2), sin embargo, el sueño no se interrumpe; de hecho, en el umbral para el estado de alerta por estímulos sensoriales, está aumentado, y durante esta etapa del sueño
3
4
REM
EOG
EMG
EEG 50 μV 1s
FIGURA 202 Actividad EEG y muscular durante diversas etapas del ciclo de sueño-vigilia. El NREM tiene cuatro etapas. La etapa 1 se caracteriza por disminución leve del EEG. La etapa 2 tiene complejos K de amplitud alta y husos. Las etapas 3 y 4 son ondas delta lentas, de amplitud alta. El sueño de REM se caracteriza por movimientos de los ojos, pérdida del tono muscular, y un patrón de actividad de amplitud baja y frecuencia alta. La actividad de voltaje más alto en los trazos EOG durante las etapas 2 y 3 refleja actividad EEG de amplitud alta en las áreas prefrontales más que movimientos de los ojos. EOG, electrooculografía que registra los movimientos oculares; EMG, electromiografía que registra la actividad del músculo esquelético. (Reproducida con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
187
CAPÍTULO 20 Actividad eléctrica del cerebro, estados de sueño-vigilia y ritmos circadianos
Etapas del sueño
Despierto REM 1 2 3 4
Despierto
TRASTORNOS DEL SUEÑO La narcolepsia es un trastorno neurológico crónico causado por la incapacidad del cerebro para regular normalmente los ciclos de sueño-vigilia. Hay una pérdida repentina del tono de los músculos voluntarios (cataplexia), una necesidad irresistible final de dormir durante las horas diurnas, y a veces episodios breves de parálisis total al principio del sueño o al final del mismo. La narcolepsia se caracteriza por un inicio repentino de sueño de REM, a diferencia del sueño normal que empieza con sueño, de ondas lentas (NREM). El cerebro de seres humanos con narcolepsia a menudo contiene menos neuronas productoras de hipocretina (orexina) en el hipotálamo, un ataque inmunitario contra estas neuronas puede llevar a su degeneración. La apnea obstructiva del sueño (OSA) es un trastorno común del sueño que comprende cese periódico del flujo de aire durante el sueño, y causa estructura anormal del sueño e hipersomnolencia diurna. La apnea del sueño central es un raro trastorno del sueño que
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3 4 5 Horas de sueño
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Adultos jóvenes
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Etapas del sueño
En una noche de sueño típica, un adulto joven primero entra en NREM, pasa por las etapas 1 y 2, y pasa 70 a 100 min en las etapas 3 y 4, a continuación el sueño se hace más ligero, y le sigue un periodo de REM. Este ciclo se repite a intervalos de alrededor de 90 min durante toda la noche (figura 20-3), y los ciclos son similares, aunque hay menos sueño en etapas 3 y 4 y más sueño durante el REM hacia la mañana. Ocurren cuatro a seis periodos de REM por cada noche. Si los seres humanos son despertados cada vez que muestran sueño de REM y después se les permite que duerman sin interrupción, muestran una cantidad mucho mayor de sueño de REM que lo normal durante algunas noches. Varios estudios implican que el sueño se necesita para mantener el equilibrio metabólico-calórico, el equilibrio térmico y la competencia inmunitaria.
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REM 1
Despierto
DISTRIBUCIÓN DE LAS ETAPAS DEL SUEÑO
Niños
1
Etapas del sueño
ocurren movimientos errantes y rápidos de los ojos, lo que explica su nombre. Otra característica del sueño REM es la aparición de potenciales fásicos grandes que se originan en las neuronas colinérgicas en la protuberancia anular (puente de Varolio) y pasan rápidamente hacia el cuerpo geniculado lateral y desde ahí hacia la corteza occipital. Se llaman espigas pontogeniculooccipitales (PGO). El tono de los músculos esqueléticos en el cuello está notoriamente reducido durante el sueño de REM. Los seres humanos despertados durante el sueño REM a menudo reportan que estaban soñando, no así los despertados desde sueño de ondas lentas, de este modo, el sueño de REM y los sueños están estrechamente relacionados. La tomografía por emisión de positrones (PET) de seres humanos en sueño de REM muestra actividad aumentada en el área pontina, la amígdala y la circunvolución cingulada anterior, pero actividad disminuida en las cortezas prefrontal y parietal. La actividad en áreas de asociación visual está aumentada, pero hay una disminución en la corteza visual primaria, esto es congruente con emoción aumentada y operación de un sistema neural cerrado separado de las áreas que relacionan la actividad cerebral con el mundo externo.
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Ancianos
REM 1 2 3 4 1
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FIGURA 203 Ciclos de sueño normal a diversas edades. Las áreas de color más oscuro indican sueño de REM. (Reproducida con autorización de Kales AM, Kales JD. Sleep disorders. Recent findings in the diagnosis and treatment of disturbed sleep. N Engl J Med. 1974; 290:487.)
ocurre cuando el cerebro temporalmente deja de enviar señales a las neuronas motoras frénicas que controlan el diafragma. El sonambulismo, la enuresis nocturna y los terrores nocturnos se denominan parasomnias, que son trastornos del sueño asociados con despertamiento desde NREM y REM. Los episodios de sonambulismo son más comunes en niños que en adultos, predominan en varones, y pueden durar varios minutos, los sonámbulos caminan con los ojos abiertos y evitan obstáculos, pero cuando se les despierta no pueden recordar los episodios.
RITMOS CIRCADIANOS Y EL CICLO DEL SUEÑO-VIGILIA Casi todas las células vivas, si no es que todas, en vegetales y animales tienen fluctuaciones rítmicas de su función en un ciclo circadiano. En circunstancias normales, quedan sincronizadas con el ciclo de luz diurno-nocturno en el ambiente. Si no son sincronizadas, los ciclos se desfasan progresivamente del ciclo de luz-oscuridad porque duran más de 24 h o menos. El proceso de sincronización casi siempre depende de los núcleos supraquiasmáticos (SCN) que están
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
CH3O
Melatonina H H H O C C N C CH3 H H N H Glándula pineal
Día
Inhibición Neuronas simpáticas Noche
Estimulación
Tracto retinohipotalámico Núcleo supraquiasmático (el “reloj biológico”)
Ganglio cervical superior
FIGURA 204 Secreción de melatonina. Las fibras retinohipotalámicas hacen sinapsis en los núcleos supraquiasmáticos (SCN), y hay conexiones desde los SCN hacia neuronas preganglionares simpáticas en la médula espinal que se proyectan hacia el ganglio cervical superior. Neuronas posganglionares se proyectan desde este ganglio hacia la glándula pineal que secreta melatonina. La actividad cíclica del SCN establece un ritmo circadiano para la liberación de melatonina. Este ritmo es sincronizado con ciclos de luz/oscuridad por neuronas en la retina. (Reproducida con autorización de Fox SI: Human Physiology. McGraw-Hill, 2008.)
situados por arriba del quiasma óptico (figura 20-4). El SCN recibe información acerca del ciclo de luz-oscuridad mediante una vía neural especial, el tracto retinohipotalámico. Fibras eferentes que provienen del SCN inician señales neurales y humorales que sincronizan una amplia variedad de ritmos circadianos, incluso el ciclo del sueño-vigilia y la secreción de la hormona pineal melatonina. La exposición a luz brillante puede adelantar el ciclo del sueñovigilia, retrasarlo o tener efecto nulo sobre el mismo, dependiendo de la hora del día a la cual se experimenta. Durante las horas diurnas habituales carece de efecto, pero justo después de que cae la noche retrasa el inicio del periodo de sueño, y justo antes del amanecer acelera el inicio del siguiente periodo de sueño. Las inyecciones de melatonina tienen efectos similares.
MECANISMOS NEUROQUÍMICOS QUE PROMUEVEN EL SUEÑO Y EL DESPERTAMIENTO Las transiciones entre sueño y vigilia manifiestan un ritmo circadiano que consta de un promedio de 8 h de sueño y 16 h de vigilia. Núcleos tanto en el tallo encefálico como en el hipotálamo son cru-
ciales para las transiciones entre estos estados de conocimiento. El sistema activador reticular (RAS) del tallo encefálico está compuesto de varios grupos de neuronas que liberan norepinefrina, serotonina o acetilcolina. En el caso de las neuronas del prosencéfalo involucradas en el control de los ciclos de sueño-vigilia, las neuronas preópticas en el hipotálamo liberan GABA, y las neuronas hipotalámicas posteriores liberan histamina. Una teoría respecto a la base para las transiciones desde el sueño hacia la vigilia comprende actividad recíproca alternante de diferentes grupos de neuronas del RAS. En este modelo (figura 20-5), la vigilia y el sueño de REM se encuentran en extremos opuestos. Cuando la actividad de neuronas que contienen norepinefrina y que contienen serotonina (locus cerúleo y núcleos del rafe) es dominante, hay actividad reducida en neuronas que contienen acetilcolina en la formación reticular pontina. Este patrón de actividad contribuye a la aparición del estado de conciencia. El inverso de este patrón lleva al sueño de REM. Cuando hay un equilibrio más uniforme de la actividad de neuronas aminérgicas y colinérgicas, ocurre el NREM. Además, una liberación aumentada de GABA y reducida de histamina incrementa la probabilidad de NREM por medio de desactivación del tálamo y la corteza. La vigilia ocurre cuando la liberación de GABA es reducida y la liberación de histamina es aumentada.
CAPÍTULO 20 Actividad eléctrica del cerebro, estados de sueño-vigilia y ritmos circadianos
Núcleos del tallo encefálico que forman parte del sistema activador reticular
Norepinefrina y serotonina
Norepinefrina y serotonina
Acetilcolina
Acetilcolina
Estado de alerta
Sueño NREM
Activación del tálamo y la corteza
Activación del tálamo y la corteza
Histamina
Histamina
GABA
GABA
Sueño REM
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coordinar eventos con el ciclo de luz-oscuridad en el ambiente. La síntesis de melatonina y su secreción están aumentadas durante el periodo oscuro del día, y se mantienen a una cifra baja durante las horas diurnas, esta variación diurna de la secreción es desencadenada por norepinefrina secretada por los nervios simpáticos posganglionares que inervan la glándula pineal (figura 20-4). La norepinefrina actúa por medio de receptores beta-adrenérgicos para incrementar el cAMP intracelular, y el cAMP a su vez produce un notorio aumento de la actividad de N-acetiltransferasa. Esto da lugar a incremento de la síntesis de melatonina y la secreción de la misma. La melatonina circulante es metabolizada con rapidez en el hígado mediante 6-hidroxilación seguida por conjugación, y más de 90% de la melatonina que aparece en la orina está en la forma de conjugados 6-hidroxi, y de 6-sulfatoximelatonina. El mecanismo mediante el cual el cerebro metaboliza melatonina quizá comprende la división del núcleo indol. La descarga de los nervios simpáticos hacia la pineal es sincronizada con el ciclo de luz-oscuridad en el ambiente por medio de las fibras nerviosas retinohipotalámicas que van al SCN. Desde el hipotálamo, vías descendentes convergen en neuronas simpáticas preganglionares que a su vez inervan el ganglio cervical superior, el sitio de origen de las neuronas posganglionares que van hacia la glándula pineal.
CORRELACIÓN CLÍNICA Hipotálamo con centros circadianos y homeostáticos
FIGURA 205 Un modelo de cómo la actividad alternante de neuronas del tallo encefálico e hipotalámicas puede influir sobre los diferentes estados de conocimiento. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
MELATONINA Y EL ESTADO DE SUEÑOVIGILIA La liberación de melatonina a partir de la ricamente vascularizada glándula pineal también desempeña un papel en los mecanismos del sueño (figura 20-4). La pineal surge del techo del tercer ventrículo en el diencéfalo, y está encapsulada por las meninges. El estroma pineal contiene glía y pinealocitos con características que sugieren que tienen una función secretora, al igual que otras glándulas endocrinas, tiene capilares fenestrados altamente permeables. En lactantes, la glándula pineal es grande y las células tienden a estar dispuestas en alvéolos, empieza a involucionar antes de la pubertad, y aparecen pequeñas concreciones de fosfato y carbonato de calcio (arena pineal) en el tejido. Dado que las concreciones son radiopacas, la glándula pineal a menudo es visible en radiografías del cráneo en adultos. El desplazamiento de una pineal calcificada desde su posición normal indica la presencia de una lesión ocupadora de espacio, como un tumor en el cerebro. La melatonina es sintetizada por pinealocitos y secretada hacia la sangre y el líquido cefalorraquídeo. El cambio diurno de la secreción de melatonina tal vez funcione como una señal cronológica para
Un varón de 47 años de edad, científico investigador en un Instituto de biotecnología siempre ha sido querido por su actitud positiva y su alto nivel de energía. Recientemente, sus colegas han notado que se pone nervioso si las cosas no salen bien en el laboratorio, y parece estar cansado todo el tiempo, su esposa también ha estado preocupada respecto a que está más malhumorado que lo normal, lo acompaña al consultorio de un médico para su reconocimiento médico anual. Cuando el médico interroga al paciente respecto a su patrón de sueño, él insiste en que no ha habido cambio, pero su esposa menciona que se ha estado despertando repentinamente por la noche y haciendo ruidos muy fuertes, como respiración entrecortada. El paciente es remitido a una clínica del sueño, donde se le practica una polisomnografía (PSG) que registra la actividad del cerebro, los movimientos oculares, los movimientos del cuerpo, la respiración y la frecuencia cardiaca, así como la saturación de oxígeno en sangre en el transcurso de un ciclo de sueño. Los resultados de la PSG confirmaron la sospecha del médico, de que el científico tenía apnea obstructiva del sueño (OSA). La OSA es la causa más común de somnolencia diurna (hipersomnolencia) debida a sueño fragmentado por la noche, y afecta a alrededor de 24% de los varones y 9% de las mujeres de mediana edad en Estados Unidos. La respiración cesa durante más de 10 s durante episodios frecuentes de obstrucción de las vías respiratorias superiores (en especial la faringe) debido a reducción del tono muscular en dichas vías a pesar de actividad continua de los músculos de la inspiración. La apnea causa despertamientos breves para restablecer el tono de las vías respiratorias superiores. Los ronquidos son una queja común del paciente, y la OSA a menudo se asocia con obesidad. En reali-
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
dad no hay una disminución del tiempo de sueño total, pero los individuos con OSA experimentan un tiempo mucho mayor de NREM en etapa 1 (desde un promedio de 10% del sueño total hasta 30 a 50%) y una notoria reducción del sueño de ondas lentas (NREM en etapas 3 y 4). La fisiopatología de la OSA comprende tanto una reducción del tono neuromuscular al principio del sueño como un cambio del impulso respiratorio central. Un tratamiento común de la OSA es el uso de una mascarilla de presión positiva continua en las vías respiratorias (CPAP) durante el sueño a fin de prevenir oclusiones de las vías respiratorias.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■
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El EEG tiene cierta utilidad para localizar procesos patológicos, y es útil para caracterizar diferentes tipos de epilepsia. Los principales ritmos en el EEG son oscilaciones alfa (8 a 13 Hz), beta (13 a 30 Hz), theta (4 a 7 Hz), delta (0.5 a 4 Hz) y gamma (30 a 80 Hz). Durante todo el NREM, hay algo de actividad del músculo esquelético, un ritmo theta puede observarse durante la etapa 1 del sueño. La etapa 2 se caracteriza por la aparición de husos de sueño y complejos K ocasionales. En la etapa 3, un ritmo delta es dominante. En la etapa 4 se observa disminución máxima con ondas lentas grandes. El sueño de REM se caracteriza por actividad EEG de bajo voltaje y alta frecuencia, y movimientos errantes y rápidos de los ojos. Un adulto joven típicamente pasa por las etapas 1 y 2, y pasa 70 a 100 min en las etapas 3 y 4. El sueño después se hace ligero, y le sigue un periodo de REM. Este ciclo se repite a intervalos de 90 min durante toda la noche. Las transiciones desde sueño hacia vigilia pueden comprender actividad recíproca alternante de diferentes grupos de neuronas del RAS. Cuando la actividad de neuronas que contienen norepinefrina y serotonina es dominante, la actividad en neuronas que contienen acetilcolina está reducida, lo que lleva a la aparición de vigilia. El inverso de este patrón lleva a sueño de REM. Asimismo, la vigilia ocurre cuando se reduce la liberación de GABA y aumenta la de histamina. La sincronización de procesos biológicos al ciclo de luz-oscuridad está regulada por el SCN. El cambio diurno de la secreción de melatonina a partir de serotonina en la glándula pineal tal vez funcione como una señal de cronología para coordinar eventos con el ciclo de luz-oscuridad, incluso el ciclo de sueño-vigilia.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. En un adulto sano, alerta, sentado con los ojos cerrados, el ritmo EEG dominante que se observa con electrodos sobre los lóbulos occipitales es: A) delta (0.5 a 4 Hz). B) theta (4 a 7 Hz). C) alfa (8 a 13 Hz). D) beta (13 a 30 Hz). E) actividad rápida, irregular, de bajo voltaje.
2. ¿Cuál de los patrones que siguen, de cambios de neurotransmisores o neuromoduladores centrales, se asocia con la transición desde NREM hacia vigilia? A) disminución de norepinefrina, aumento de serotonina, aumento de acetilcolina, disminución de histamina, y disminución de GABA B) disminución de norepinefrina, aumento de serotonina, aumento de acetilcolina, disminución de histamina, y aumento de GABA C) disminución de norepinefrina, disminución de serotonina, aumento de acetilcolina, aumento de histamina y aumento de GABA D) aumento de norepinefrina, aumento de serotonina, disminución de acetilcolina, aumento de histamina y disminución de GABA E) aumento de norepinefrina, disminución de serotonina, disminución de acetilcolina, aumento de histamina, y disminución de GABA 3. Un ritmo gamma (30 a 80 Hz): A) es característico de la actividad convulsiva. B) se observa en un individuo que está despierto pero no enfocado. C) puede ser un mecanismo para conjuntar información sensorial hacia una percepción y acción únicos. D) también se llama una respuesta alertadora. E) es característico de la apnea obstructiva del sueño. 4. La secreción de melatonina probablemente no sería aumentada por: A) estimulación de los ganglios cervicales superiores. B) una reducción de la luz solar. C) administración de norepinefrina por vía intravenosa lenta. D) estimulación del nervio óptico. E) aumento de la actividad de N-acetiltransferasa. 5. Las crisis de ausencia son una forma de: A) crisis generalizadas no convulsivas acompañadas de pérdida momentánea del conocimiento. B) crisis parciales complejas acompañadas de pérdida momentánea del conocimiento. C) crisis generalizadas no convulsivas sin pérdida del conocimiento. D) crisis parciales simples sin pérdida del conocimiento. E) crisis generalizadas convulsivas acompañadas de pérdida momentánea del conocimiento. 6. La narcolepsia es desencadenada por anormalidades en: A) los músculos esqueléticos. B) la médula oblongada (bulbo raquídeo). C) el hipotálamo. D) el bulbo olfatorio. E) la neocorteza.
Aprendizaje, memoria, lenguaje y habla Susan M. Barman
C A P Í T U L O
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O B J E T I V O S ■ ■
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Describir los diversos tipos de memoria a largo plazo. Definir plasticidad sináptica, potenciación a largo plazo, depresión a largo plazo, habituación y sensibilización, y sus papeles en el aprendizaje y la memoria. Listar las partes del cerebro involucradas en la memoria, y su papel en el procesamiento de memoria y el almacenamiento de la misma. Describir las anormalidades de la estructura y función del cerebro que se encuentran en la enfermedad de Alzheimer. Definir los términos hemisferio categórico y hemisferio representacional. Explicar las diferencias entre afasia fluente y no fluente.
INTRODUCCIÓN La disponibilidad difundida de la tomografía por emisión de positrones (PET), imagen de resonancia magnética funcional (fMRI) y técnicas relacionadas ha desencadenado una revolución en el entendimiento de la función del cerebro. La PET a menudo se usa para medir el metabolismo de glucosa local, que es proporcional a la actividad neural, y la fMRI se usa para medir cantidades locales de sangre oxigenada. Estas técnicas hacen posible determinar la actividad en diversas partes del cerebro en sujetos sanos y en aquellos con diversas enfermedades. Se han usado para estudiar no sólo respuestas sencillas, sino también aspectos complejos del aprendizaje, la memoria y la percepción. En la figura 21-1 se muestra un ejemplo del uso de PET para estudiar las funciones de la corteza cerebral en el procesamiento de palabras. Diferentes porciones de la corteza son activadas cuando una persona está oyendo, viendo, hablando o generando palabras.
declarativa se asocia con la conciencia (o al menos apreciación, y su retención depende del hipocampo y otras partes de los lóbulos temporales mediales del cerebro. La memoria implícita o no declarativa no comprende apreciación, y su retención por lo general no involucra procesamiento en el hipocampo.
APRENDIZAJE Y MEMORIA Aprendizaje es la adquisición de información que hace posible alterar la conducta con base en la experiencia, y memoria es la retención de esa información y el almacenamiento de la misma. Las dos obviamente están estrechamente relacionadas, y deben considerarse juntas. Desde un punto de vista fisiológico, la memoria se divide en formas explícita e implícita (figura 21-2). La memoria explícita o
FIGURA 211 Imágenes de áreas activas del cerebro en un varón (izquierda) y en una mujer (derecha) durante una tarea de lenguaje. Note que los varones usan sólo un lado del cerebro, mientras que las mujeres usan ambos lados del cerebro cuando se está procesando lenguaje. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology. McGraw-Hill, 2008.)
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Dos formas de memoria a largo plazo
Implícita (no declarativa)
Explícita (declarativa)
Hechos (semántica)
Eventos (episódica)
Imprimación Procedural (habilidades y hábitos)
FIGURA 212 Formas de memoria a largo plazo. (Modificada con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
Aprendizaje asociativo: condicionamiento clásico y operante
Aprendizaje no asociativo: habituación y sensibilización
Respuestas Musculatura emocionales esquelética Lóbulo temporal medial Hipocampo
La memoria explícita se divide en memoria episódica para eventos y memoria semántica para hechos (p. ej., palabras, reglas y lenguaje). Los recuerdos explícitos inicialmente requeridos para actividades como andar en bicicleta pueden hacerse implícitos una vez que la tarea se aprende a fondo. La memoria implícita se subdivide en cuatro tipos. La memoria procedural incluye habilidades y hábitos, que, una vez adquiridos, se hacen inconscientes y automáticos. Imprimación es la facilitación del reconocimiento de palabras u objetos mediante exposición previa a ellos. Un ejemplo es el recuerdo mejorado de una palabra cuando se presentan las primeras letras de ella. En el aprendizaje no asociativo, se aprende acerca de un estímulo único. En el aprendizaje asociativo, se aprende acerca de la relación de un estímulo con otro. La memoria explícita y muchas formas de memoria implícita comprenden: 1) memoria a corto plazo, que dura segundos a horas, durante la cual el procesamiento en el hipocampo y en otros sitios lleva a cambios a largo plazo de la fuerza sináptica y 2) memoria a largo plazo, que almacena recuerdos durante años. Durante la memoria a corto plazo, los rastros de memoria están sujetos a alteración por traumatismos y diversos fármacos, mientras que los rastros de memoria a largo plazo son notoriamente resistentes a la alteración. La memoria de trabajo es una forma de memoria a corto plazo que mantiene disponible la información, por lo general durante periodos muy cortos, mientras que el individuo planea acción con base en ella.
ELASTICIDAD SINÁPTICA Y APRENDIZAJE La clave para la memoria es la alteración de la fuerza de conexiones sinápticas seleccionadas. En todos los casos, salvo en los más simples, la alteración comprende activación de genes y síntesis de proteína, esto ocurre durante el cambio desde memoria de trabajo a corto plazo hacia memoria a largo plazo, si una intervención ocurre demasiado pronto después de una sesión de entrenamiento, la adquisición de memoria a largo plazo queda alterada. Esto es ejemplificado por la pérdida de memoria para los eventos que preceden inmediatamente a una conmoción cerebral o a terapia electroconvulsiva (amnesia retrógrada).
Neocorteza
Cuerpo estriado
Amígdala
Cerebelo
Vías reflejas
Los cambios de la función sináptica a corto y largo plazos pueden ocurrir como resultado del antecedente de descarga en una sinapsis, es decir, la conducción sináptica se puede fortalecer o debilitar con base en la experiencia; estos cambios, que pueden ser presinápticos o postsinápticos, despiertan gran interés porque representan formas de aprendizaje y memoria. Una forma de cambio plástico es la potenciación postetánica, la producción de potenciales postsinápticos aumentados en respuesta a estimulación. Este aumento dura hasta 60 segundos, y ocurre tras una breve serie de estímulos (tetanizante) en una neurona presináptica. La estimulación hace que se acumule Ca2+ en la neurona presináptica a un grado tal que los sitios de unión intracelulares que mantienen bajo el Ca2+ citoplasmático quedan abrumados. La habituación es una forma de aprendizaje simple en la cual un estímulo neuronal es repetido muchas veces. La primera vez que se aplica es nuevo y desencadena una reacción (la respuesta de “¿qué es?”); sin embargo, conforme se repite, desencadena una respuesta eléctrica cada vez menor, y finalmente, el sujeto queda habituado al estímulo y hace caso omiso del mismo, esto se asocia con liberación disminuida de neurotransmisor desde la terminal presináptica debido a Ca2+ disminuido. El decremento del Ca2+ intracelular se debe a una desactivación gradual de canales de Ca2+, que puede ser a corto plazo, o puede ser prolongado si la exposición al estímulo benigno se repite muchas veces. La habituación es un ejemplo clásico de aprendizaje no asociativo. Sensibilización es la aparición prolongada de respuestas postsinápticas aumentadas después de que un estímulo al cual un individuo ha quedado habituado es pareado una o varias veces con un estímulo nocivo, se debe a facilitación presináptica y puede ocurrir como una respuesta transitoria, y si se refuerza mediante aparejamientos adicionales del estímulo nocivo y el estímulo inicial, puede mostrar características de memoria a corto o largo plazos. La prolongación a corto plazo de la sensibilización se debe a un cambio (mediado por Ca2+) de la adenilil ciclasa que aumenta la producción de cAMP. La potenciación a largo plazo (LTP) comprende síntesis de proteína y crecimiento de las neuronas presináptica, postsináptica y sus conexiones. La LTP es un aumento persistente, que aparece con rapidez, de la respuesta de potencial postsináptica a la estimulación presináptica tras un periodo breve de estimulación rápidamente repetida de la neurona
CAPÍTULO 21 Aprendizaje, memoria, lenguaje y habla presináptica, semeja la potenciación postetánica, pero es mucho más prolongada y puede durar días. A diferencia de la potenciación postetánica, es iniciada por un aumento del Ca2+ intracelular en la neurona postsináptica más que en la presináptica, ocurre en muchas partes del SNC, pero se ha estudiado con mayor detalle en el hipocampo, donde hay dos formas: LTP de fibra musgosa, que es presináptica e independiente de receptores N-metil-D-aspartato (NMDA), y LTP colateral de Schaffer, que es postsináptica y dependiente de receptores NMDA. La base hipotética para esta última forma se resume en la figura 21-3. La base de la LTP de fibra musgosa parece incluir cAMP e Ih, un canal catiónico activado por hiperpolarización. La depresión a largo plazo (LTD) se encuentra en todo el cerebro en las mismas fibras que la LTP. Se caracteriza por un decremento de la fuerza sináptica, que es producida por estimulación más lenta de neuronas presinápticas y se asocia con un aumento de menor magnitud del Ca2+ intracelular que el que ocurre en la LTP.
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Corteza prefrontal
Hipocampo Corteza parahipocampal
FIGURA 214 Áreas relacionadas con la codificación de recuerdos explícitos. La corteza prefrontal y la corteza parahipocampal del cerebro son activas durante el codificado de recuerdos. (Adaptada con autorización de Rugg Russ MD. Memories are made of this. Science.1998;281(5380):1151-1152.)
MEMORIA DE TRABAJO
Mg2+
Ca2+
Na+
Glu
PS NMDA
AMPA P
Ca2+ AMPA CaM
CaM kII
FIGURA 21-3 Producción de potenciación a largo plazo (LTP) en colaterales de Schaffer en el hipotálamo. El glutamato (Glu) liberado a partir de la neurona presináptica se une a receptores α-amino-3hidroxil-5-metil-4-isoxazol-propionato (AMPA) y N-metil-D-aspartato (NMDA) en la membrana de la neurona postsináptica. La despolarización desencadenada por activación de los receptores AMPA alivia el bloqueo de Mg2+ en el canal del receptor NMDA, y entra Ca2+ a la neurona con Na+. El incremento del Ca2+ citoplasmático activa la calmodulina (CaM), que a su vez activa la Ca2+/calmodulina cinasa II (CaM kII). La cinasa fosforila los receptores AMPA (P), lo que aumenta su conductancia, y mueve más receptores AMPA hacia la membrana de la célula sináptica desde sitios de almacenamiento citoplasmáticos. Además, una señal química (PS) puede pasar a la neurona presináptica, lo que produce un incremento a largo plazo de la liberación cuántica de glutamato. (Cortesía de R. Nicoll.)
Las áreas de memoria de trabajo están conectadas al hipocampo y las porciones parahipocampales adyacentes de la corteza temporal medial (figura 21-4). La destrucción bilateral del hipocampo ventral, o enfermedad de Alzheimer (véase más adelante) y procesos morbosos similares que destruyen sus neuronas CA1, causan defectos notorios en la memoria a corto plazo. Los individuos con esa destrucción tienen memorias de trabajo y remota intactas, sus procesos de memoria implícita por lo general están intactos. Tienen rendimiento adecuado respecto a memoria consciente en tanto se concentran en lo que están haciendo, empero, si son distraídos durante incluso un periodo breve, se pierde toda la memoria de lo que estaban haciendo, y de lo que se proponían hacer. Así, son capaces de aprendizaje nuevo y retienen recuerdos previos a la lesión, antiguos, pero no pueden formar nuevos recuerdos a largo plazo. El hipocampo está estrechamente asociado con la corteza parahipocampal suprayacente en el lóbulo frontal medial (figura 21-4). Cuando los sujetos recuerdan palabras, la actividad en su lóbulo frontal izquierdo y su corteza parahipocampal izquierda aumenta, pero cuando recuerdan imágenes o escenas, la actividad tiene lugar en su lóbulo frontal derecho y en la corteza parahipocampal en ambos lados. Las conexiones en el hipocampo que van hacia el diencéfalo también están involucradas en la memoria. Algunas personas con daño cerebral relacionado con alcoholismo presentan deterioro de la memoria reciente, y la pérdida de memoria se correlaciona bien con la presencia de cambios patológicos en los cuerpos mamilares, que tienen conexiones eferentes extensas con el hipocampo por medio del fórnix. Los cuerpos mamilares se proyectan hacia el tálamo anterior por medio del tracto mamilotalámico. Desde el tálamo, las fibras relacionadas con la memoria se proyectan hacia la corteza prefrontal y desde ahí hacia el prosencéfalo basal, desde este último, una
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proyección colinérgica difusa va a toda la neocorteza, la amígdala y el hipocampo desde el núcleo basal de Meynert. En la enfermedad de Alzheimer ocurre pérdida grave de estas fibras. La amígdala está estrechamente asociada con el hipocampo, y se relaciona con la codificación de recuerdos cargados emocionalmente, y con el recuerdo de los mismos. Durante la recuperación de recuerdos aterradores, los ritmos theta de la amígdala y el hipocampo se sincronizan. En sujetos sanos, eventos asociados con emociones fuertes son recordados mejor que los eventos sin una carga emocional, pero en pacientes con lesiones bilaterales de la amígdala, falta esta diferencia.
MEMORIA A LARGO PLAZO Mientras que el proceso de codificación para la memoria explícita a corto plazo involucra el hipocampo, los recuerdos a largo plazo son almacenados en diversas partes de la neocorteza. Diversas partes de los recuerdos —visuales, olfatorias, auditivas, etc.— están ubicadas en las regiones corticales relacionadas con estas funciones, y los fragmentos se enlazan mediante cambios a largo plazo de la fuerza de transmisión en uniones sinápticas importantes de modo que todos los componentes son llevados a la conciencia cuando se rememora el recuerdo. Una vez que se han establecido recuerdos a largo plazo, se pueden recordar o tener acceso a ellos por medio de muchas asociaciones diferentes, por ejemplo, el recuerdo de una escena vivida puede ser evocado no sólo por una escena similar, sino también por un sonido u olor asociado con la escena, así, cada recuerdo almacenado debe tener múltiples rutas, y muchos recuerdos tienen un componente emocional.
ENFERMEDAD DE ALZHEIMER Y DEMENCIA SENIL La enfermedad de Alzheimer es el trastorno neurodegenerativo relacionado más comúnmente con la edad. La declinación de la memoria inicialmente se manifiesta como una pérdida de la memoria episódica, que obstaculiza el recuerdo de eventos recientes, esta pérdida de la memoria a corto plazo va seguida por pérdida general de funciones cognitivas y otras funciones cerebrales, la necesidad de cuidado constante, y finalmente, la muerte. Los datos citopatológicos característicos de la enfermedad son marañas neurofibrilares intracelulares, compuestas en parte de formas hiperfosforiladas de la proteína tau que normalmente se une a microtúbulos, y placas seniles extracelulares, que tienen un centro de péptidos β-amiloides (Aβ) rodeados por fibras nerviosas alteradas y células gliales reactivas. En la figura 21-5 se compara una célula nerviosa normal con una que muestra anormalidades asociadas con enfermedad de Alzheimer. Los péptidos Aβ son productos de una proteína normal, la proteína precursora de amiloide (APP), una proteína transmembrana que se proyecta hacia el líquido extracelular (ECF) desde todas las células nerviosas, esta proteína es hidrolizada en tres sitios diferentes por las secretasas α, β y γ, respectivamente. Cuando la APP es hidrolizada por secretasa α, se producen productos peptídicos no tóxicos, con todo, cuando es hidrolizada por las secretasas β y γ, se producen polipéptidos con 40 a 42 aminoácidos; la longitud real varía debido a variación del sitio en el cual la secretasa γ, corta la cadena de proteína. Estos polipéptidos son tóxicos; el más tóxico es Aβσ1-42. Los polipéptidos forman agregados extracelulares, que pueden pegarse a receptores α-amino-3-hidroxilo-5-metil-4-isoxazol-propionato (AMPA) y canales de ion Ca2+, lo que aumenta el flujo de entrada de Ca2+,
Terminales nerviosas
A Normal
B Enfermedad de Alzheimer Hebras de neuropilo Marañas neurofibrilares
Aβ (fibrilar)
Filamentos helicoidales pareados
Orgánulos membranosos anormales
Neuritas
Placa senil
FIGURA 215 Comparación de una neurona normal A) con una que muestra anormalidades asociadas con enfermedad de Alzheimer B). (Reproducida con autorización de Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM [editors]: Principles of Neural Science, 4th ed. McGraw-Hill, 2000.)
CAPÍTULO 21 Aprendizaje, memoria, lenguaje y habla
195
también inician una respuesta inflamatoria, con producción de marañas intracelulares, y las células dañadas finalmente mueren. Un dato interesante que puede tener implicaciones fisiológicas amplias es que las actividades mentales laboriosas frecuentes, como hacer crucigramas difíciles y jugar juegos de mesa, retrasan el inicio de la demencia cognitiva debida a enfermedad de Alzheimer y enfermedad vascular. Aún se desconoce la explicación para este fenómeno de “úselo o piérdalo”, pero ciertamente sugiere que el hipocampo y sus conexiones tienen plasticidad como otras partes del cerebro.
En pacientes con esquizofrenia, un trastorno que se caracteriza por sentido de realidad deformado, los estudios de MRI muestran volúmenes reducidos de sustancia gris en el lado izquierdo del hipocampo anterior, la amígdala y la circunvolución parahipocampal, y en la circunvolución temporal posterosuperior. El grado de reducción en la circunvolución temporal superior izquierda se correlaciona con el grado de pensamiento trastornado en la enfermedad, y también hay anormalidades manifiestas de los sistemas dopaminérgicos y el flujo sanguíneo cerebral en esta enfermedad.
LENGUAJE Y HABLA
FISIOLOGÍA DEL LENGUAJE
La memoria y el aprendizaje son funciones de partes grandes del cerebro, pero los centros que controlan algunas de las otras “funciones superiores del sistema nervioso”, en particular los mecanismos relacionados con el lenguaje, están más o menos localizados en la neocorteza. Las funciones de lenguaje del ser humano dependen más de un hemisferio cerebral que del otro, esto se llama el hemisferio dominante, y está relacionado con categorización y simbolización. El otro hemisferio no está menos desarrollado o es “no dominante”; en lugar de eso, está especializado en el área de relaciones espaciotemporales, es este hemisferio el que está relacionado, por ejemplo, con la identificación de objetos por su forma, y desempeña un papel primario en el reconocimiento de caras. Esto contribuye al concepto de especialización complementaria de los hemisferios, una para procesos secuenciales-analíticos (el hemisferio categórico) y una para relaciones visuoespaciales (el hemisferio representacional). El hemisferio categórico está relacionado con funciones de lenguaje, las lesiones en dicho hemisferio producen trastornos del lenguaje. En contraste, las lesiones en el hemisferio representacional llevan a astereognosia, la incapacidad para identificar objetos al palparlos. La especialización hemisférica se relaciona con el uso preferente de una de las manos. En 96% de los individuos diestros, que constituyen 91% de la población humana, el hemisferio izquierdo es el hemisferio dominante o categórico, y en el otro 4% el hemisferio derecho es dominante. En 70% de los zurdos, el hemisferio izquierdo también es el hemisferio categórico; en 15%, el hemisferio derecho es el hemisferio categórico, y en 15% no hay una lateralización clara. Las discapacidades de aprendizaje, como la dislexia (una capacidad alterada para aprender a leer) son 12 veces más comunes en los zurdos que en los diestros, posiblemente porque alguna anormalidad fundamental en el hemisferio izquierdo llevó a un cambio del uso preferente de una de las manos en etapas tempranas del desarrollo. Los talentos espaciales de los zurdos están bastante por arriba del promedio puesto que un número desproporcionadamente grande de artistas, músicos y matemáticos es zurdo. Algunas diferencias anatómicas entre los dos hemisferios tal vez se correlacionan con las diferencias funcionales. El plano temporal, un área de la circunvolución temporal superior que está involucrada en el procesamiento auditivo relacionado con el lenguaje, regularmente es de mayor tamaño en el lado izquierdo que en el derecho. Estudios de imágenes muestran que otras porciones de la superficie superior del lóbulo temporal izquierdo son de mayor tamaño en individuos diestros, el lóbulo frontal normalmente es más grueso que el izquierdo, y el lóbulo occipital izquierdo es más amplio y sobresale a través de la línea media.
Las áreas del cerebro primarias relacionadas con el lenguaje están ubicadas a lo largo de la cisura de Silvio (surco cerebral lateral) del hemisferio categórico, y cerca de la misma. Una región en el extremo posterior de la circunvolución temporal superior llamada área de Wernicke (figura 21-6) se relaciona con la comprensión de información auditiva y visual. Se proyecta por medio del fascículo arqueado al área de Broca (área 44) del lóbulo frontal inmediatamente enfrente del extremo inferior de la corteza motora. El área de Broca procesa la información recibida desde el área de Wernicke hacia un patrón detallado y coordinado para vocalización, y después proyecta el patrón por medio de un área de articulación del lenguaje en la ínsula a la corteza motora, que inicia los movimientos apropiados de los labios, la lengua y la laringe para producir habla. En la figura 21-7 se muestra la secuencia probable de eventos que ocurre cuando un sujeto dice en voz alta el nombre de un objeto visual. La circunvolución angular detrás del área de Wernicke procesa información proveniente de palabras que son leídas, de tal manera que pueden convertirse en formas auditivas de las palabras en el área de Wernicke. En individuos que aprenden un segundo idioma durante la adultez, la fMRI revela que la porción del área de Broca relacionada con él está adyacente al área relacionada con el idioma materno, pero separada de la misma. No obstante, en niños que aprenden dos idiomas al principio de la vida, sólo un área única está involucrada con ambos, por supuesto, se sabe bien que los niños llegan a dominar un segundo idioma con mayor facilidad que los adultos.
Fascículo arqueado
Área de Broca
Circunvolución angular Área de Wernicke
FIGURA 216 Ubicación de algunas de las áreas en el hemisferio categórico que están relacionadas con funciones de lenguaje. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
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SECCIÓN IV Fisiología del sistema nervioso central/neural
Izquierdo
Derecho
Área de Broca
tida al área de Wernicke, el resultado es una enfermedad llamada afasia anómica.
RECONOCIMIENTO DE ROSTROS
Área facial de la corteza motora (área 4)
6
Área de Wernicke (área 22)
Fascículo arqueado
5 Desde el núcleo geniculado lateral 4
Circunvolución angular (área 39) Áreas corticales visuales de orden superior (área 18)
1 3
2
Una parte importante de las aferencias visuales va al lóbulo temporal inferior, donde se almacenan representaciones de objetos, en particular caras. Las caras tienen importancia particular para distinguir entre amigos y enemigos, y el estado emocional de quienes son vistos; el almacenamiento y el reconocimiento de caras están más fuertemente representados en el lóbulo temporal inferior derecho en individuos diestros, y las lesiones en esta área causan prosopagnosia, la incapacidad para reconocer caras. Los pacientes que tienen esta anormalidad pueden reconocer formas y reproducirlas, pueden reconocer a las personas por su voz, y muchos de ellos muestran respuestas del SNA cuando ven caras familiares en contraposición con no familiares, empero, no pueden identificar las caras que ven.
Corteza visual primaria (área 17)
FIGURA 217 Trayectoria tomada por impulsos cuando un sujeto nombra un objeto visual proyectado en una sección horizontal del cerebro humano. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
TRASTORNOS DEL LENGUAJE Las afasias son anormalidades de las funciones del lenguaje que no se deben a defectos de la visión o la audición, ni a parálisis motora, se originan por lesiones en el hemisferio categórico, y la causa más común es la embolia o trombosis de un vaso sanguíneo cerebral. Una clasificación conveniente las divide en afasias fluente, no fluente y anómica. En una forma de afasia fluente, la lesión está en el área de Wernike, el habla en sí es normal, y a veces el paciente habla excesivamente; sin embargo, lo que dice está lleno de jerga y neologismos que tienen poco sentido, el paciente tampoco logra comprender el significado de palabras habladas o escritas, de modo que otros aspectos del uso de lenguaje están alterados. Otra forma de afasia fluente es un padecimiento en el cual los pacientes pueden hablar relativamente bien y tienen buena comprensión auditiva, pero no pueden colocar partes de palabras juntas o evocar palabras, parece deberse a lesiones en la corteza auditiva (áreas 40, 41 y 42 de Brodmann) y alrededor de la misma. En la afasia no fluente, la lesión está en el área de Broca. El habla es lenta, y a los pacientes les resulta difícil encontrar palabras. Los pacientes con daño grave de esta área están limitados a dos o tres palabras con las cuales expresan toda la gama de significado y emoción, a veces las palabras retenidas son las que se estuvieron hablando en el momento de la lesión o de la enfermedad vascular aguda que causó la afasia. Cuando una lesión daña la circunvolución angular en el hemisferio categórico sin afectar el área de Wernicke o de Broca, no hay dificultad con el habla o con el entendimiento de información auditiva; en lugar de eso, hay problema para comprender lenguaje escrito o imágenes, porque la información visual no es procesada y transmi-
CORRELACIÓN CLÍNICA Un niño de nueve años de edad empezó a tener crisis convulsivas epilépticas después de un accidente en bicicleta. Un electroencefalograma (EEG) mostró que las crisis se originaron en ambos lóbulos temporales, tuvo muchas crisis parciales y varias crisis tónico-clónicas hacia los 16 años de edad, la aparición frecuente de crisis convulsivas y las lagunas de conocimiento hicieron muy difícil que completara la enseñanza secundaria, a pesar de sus habilidades intelectuales, también fue incapaz de conservar un empleo como un obrero de montaje. A los 27 años de edad, se le practicó una intervención quirúrgica experimental en el cerebro para extirpar la amígdala, porciones grandes de la formación hipocampal, y porciones del área de asociación de la corteza temporal. Las crisis convulsivas se controlaron mejor después de la operación, y se redujeron a sólo alrededor de una crisis convulsiva importante al año, con todo, la operación llevó a déficits de memoria devastadores. Ha mantenido memoria a largo plazo para eventos que ocurrieron antes de la operación, pero sufre amnesia anterógrada, y su memoria a corto plazo está intacta, pero es incapaz de llevar eventos nuevos a la memoria a largo plazo. Tiene memoria procedural normal, y puede aprender nuevos acertijos y habilidades motoras, este es un paciente real en quien se practicó la intervención quirúrgica experimental en 1953. Este caso ha sido estudiado por muchos científicos, y ha llevado a un mayor entendimiento del enlace entre el lóbulo temporal y la memoria declarativa; su caso es el primero que llamó la atención respecto al papel crucial de los lóbulos temporales en la formación de recuerdos a largo plazo, y que implicó esta región en la conversión de recuerdos a corto plazo en recuerdos a largo plazo. Investigación posterior mostró que el hipocampo es la estructura primaria dentro del lóbulo temporal involucrada en esta conversión, dado que retuvo recuerdos de antes de la intervención quirúrgica, este caso también muestra que el hipocampo no está involucrado en el almacenamiento de memoria declarativa. Una fascinante grabación de audio por la National Public Radio del decenio de 1990-1999
CAPÍTULO 21 Aprendizaje, memoria, lenguaje y habla
del paciente hablando a científicos fue publicada en 2007 y está disponible en el sitio http://www.npr.org/templates/story/story. php?storyId=7584970.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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La memoria a largo plazo se divide en explícita (declarativa) e implícita (no declarativa). La explícita se subdivide en semántica y episódica. La implícita se subdivide en imprimación, procedural, aprendizaje asociativo y aprendizaje no asociativo. La plasticidad sináptica es la capacidad del tejido neural para cambiar según se refleja por LTP (una efectividad aumentada de la actividad sináptica) o LTD (una efectividad reducida de la actividad sináptica) después de uso continuo. Las estructuras hipocampales y otras estructuras del lóbulo temporal y la corteza de asociación están involucradas en la memoria declarativa. La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por pérdida progresiva de la memoria a corto plazo, seguida por pérdida general de la función cognitiva. Los datos citopatológicos característicos de la enfermedad de Alzheimer son marañas neurofibrilares intracelulares y placas seniles extracelulares. Los hemisferios categórico y representacional son para procesos secuenciales-analíticos y relaciones visuoespaciales, respectivamente. Las lesiones en el hemisferio categórico producen trastornos del lenguaje, mientras que las lesiones en el hemisferio representacional producen astereognosia. Las afasias son anormalidades de las funciones del lenguaje, y se originan por lesiones en el hemisferio categórico. Se clasifican como fluente (área de Wernicke; corteza auditiva), no fluente (área de Broca), y anómica (circunvolución angular) con base en la ubicación de las lesiones cerebrales.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. El hemisferio representacional: A) es el hemisferio cerebral derecho en la mayoría de los individuos diestros. B) es el hemisferio cerebral izquierdo en la mayoría de los individuos zurdos. C) incluye parte del cerebro relacionada con funciones del lenguaje. D) es el sitio de lesiones en la mayoría de los pacientes con afasia. E) es morfológicamente idéntico al hemisferio no representacional opuesto.
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2. Los efectos de la pérdida bilateral de la función hipocampal son: A) desaparición de recuerdos remotos. B) pérdida de la memoria de trabajo. C) pérdida de la capacidad para codificar eventos del pasado reciente en la memoria a largo plazo. D) pérdida de la capacidad para recordar caras y formas, pero no de la capacidad para recordar palabras impresas o habladas. E) producción de respuestas emocionales inapropiadas cuando se recuerdan fenómenos del pasado reciente. 3. ¿Cuáles de las que siguen están pareadas de manera incorrecta? A) lesión del lóbulo parietal del hemisferio representacional:inatención y abandono unilateral B) pérdida de neuronas colinérgicas en el núcleo basal de Meynert y áreas relacionadas del prosencéfalo:pérdida de la memoria reciente C) lesiones de los cuerpos mamilares: pérdida de la memoria reciente D) lesión de la circunvolución angular en el hemisferio categórico:afasia no fluente E) lesión del área de Broca en el hemisferio categórico:habla lenta 4. El hemisferio representacional es mejor que el hemisferio categórico en: A) funciones de lenguaje. B) reconocimiento de objetos por su forma. C) entendimiento de palabras impresas. D) entendimiento de palabras habladas. E) cálculos matemáticos. 5. Una lesión del área de Wernicke (el extremo posterior de la circunvolución temporal superior) en el hemisferio categórico hace que los pacientes: A) pierdan la memoria a corto plazo. B) hablen con una voz lenta y con pausas. C) experimenten déjà vu. D) hablen rápidamente pero con poco sentido. E) pierdan la capacidad para reconocer caras. 6. ¿Cuál de los que siguen más probablemente no está involucrado en la producción de LTP? A) cAMP B) Ca2+ C) receptores NMDA D) hiperpolarización de membrana E) despolarización de membrana
SECCIÓN V FISIOLOGÍA CARDIOVASCULAR
Perspectiva general del sistema cardiovascular Lois Jane Heller y David E. Mohrman
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■
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Definir el papel del sistema cardiovascular en la homeostasis general del organismo. Identificar los principales compartimientos de líquido corporal y decir el volumen aproximado de cada uno. Hacer un diagrama de las vías de flujo de sangre entre el corazón y otros órganos corporales importantes. Declarar la relación entre el flujo sanguíneo, la presión arterial y la resistencia vascular. Predecir los cambios relativos de flujo a través de un tubo causados por cambios de la longitud del tubo, el radio del tubo, la viscosidad del líquido y la diferencia de presión. Identificar las cámaras y válvulas del corazón, y describir la vía de flujo a través del corazón. Definir el gasto cardiaco. Describir la vía de la propagación del potencial de acción en el corazón. Listar cinco factores esenciales para la acción de bombeo ventricular apropiada. Enunciar la relación entre el llenado ventricular y el gasto cardiaco (ley de Starling del corazón) y describir su importancia en el control del gasto cardiaco. Identificar la distribución de nervios simpáticos y parasimpáticos en el corazón, y listar los efectos básicos de estos nervios sobre la función cardiaca. Listar los principales tipos de vasos en un lecho vascular y describir las diferencias morfológicas entre ellos. Describir las características anatómicas y funciones básicas de los diferentes tipos de vasos. Identificar los principales mecanismos en el control vascular y la distribución del flujo sanguíneo. Describir la composición básica del líquido y las porciones celulares de la sangre, y listar los eventos asociados con la coagulación de la sangre.
199
C A P Í T U L O
22
200
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
FUNCIÓN HOMEOSTÁTICA DEL SISTEMA CARDIOVASCULAR Tres componentes de los fluidos acuosos, conocidos en conjunto como el agua corporal total, explican alrededor de 60% del peso corporal, esta agua está distribuida entre los compartimientos intracelular, intersticial y plasma (figura 22-1); note que alrededor de dos terceras partes del agua corporal está contenida dentro de células y se comunica con el líquido intersticial a través de las membranas plasmáticas de células. Del líquido que está afuera de las células (es decir, el líquido extracelular), sólo una pequeña cantidad, el volumen plasmático, circula dentro del sistema cardiovascular. La sangre está compuesta de plasma y aproximadamente un volumen igual de elementos formes (principalmente eritrocitos). El líquido plasmático circulante se comunica con el líquido intersticial a través de las paredes de vasos capilares de pequeño calibre dentro de los órganos. El líquido intersticial es el ambiente inmediato de células individuales, las cuales deben extraer sus nutrientes del líquido intersticial y liberan sus productos hacia este último, sin embargo, el líquido intersticial no puede considerarse un reservorio grande para nutrientes o un sumidero grande para productos metabólicos porque su volumen es de menos de la mitad que el de las células a las que sirve.
En consecuencia, el bienestar de células individuales depende mucho de los mecanismos homeostáticos que regulan la composición del líquido intersticial, esta tarea se logra mediante exposición continua del líquido intersticial a líquido plasmático circulante “fresco”. Conforme la sangre pasa a través de capilares, se intercambian solutos entre el plasma y el líquido intersticial mediante el proceso de difusión. El resultado neto de la difusión transcapilar siempre es que el líquido intersticial tiende a adoptar la composición de la sangre que llega, por ejemplo, si la concentración de ion potasio en el intersticio de un músculo esquelético particular fuera más alta que la que hay en el plasma que está entrando al músculo, el potasio se difundiría hacia la sangre conforme pasara por los capilares del músculo, mas dado que esto elimina potasio del líquido intersticial, la concentración de ion potasio intersticial disminuiría, y dejaría de disminuir cuando ya no ocurriera movimiento neto de potasio hacia capilares, es decir, cuando la concentración intersticial alcanzara la del plasma que está llegando. Tres condiciones son esenciales para que este mecanismo circulatorio controle con eficacia la composición del líquido intersticial: 1) debe haber control adecuado del flujo sanguíneo a través de los capilares tisulares, 2) la composición química de la sangre que está llegando (o arterial) debe controlarse para que sea la que es óptima en el líquido intersticial y 3) las distancias de difusión deben ser
PULMONES
HEMICARDIO DERECHO
HEMICARDIO IZQUIERDO
ÓRGANOS CORPORALES
CAPILARES
Células Compartimiento de plasma circulante ≈3 L
Compartimiento intersticial (ambiente interno) ≈12 L
Compartimiento intracelular ≈30 L
FIGURA 221 Principales compartimientos de líquido corporal, con volúmenes promedio indicados para un ser humano de 70 kg. El agua corporal total es de alrededor de 60% del peso corporal. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 22 Perspectiva general del sistema cardiovascular
100%
201
Pulmones
Bomba cardiaca derecha
Bomba cardiaca izquierda 100%
100%
Músculo cardiaco
Cerebro
Músculo esquelético
Hueso
3%
14%
15%
5%
VENAS
ARTERIAS Sistema gastrointestinal, bazo
Hígado
Riñón
Piel
Otro
21%
6%
22%
6%
8%
FIGURA 222 Circuitos cardiovasculares que indican la distribución porcentual del gasto cardiaco hacia diversos sistemas en un individuo en reposo. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
cortas. En la figura 22-1 se muestra cómo el sistema de transporte cardiovascular opera para lograr estas tareas. Como se comentó, las sustancias son transportadas entre las células en el plasma en vasos capilares dentro de órganos mediante el proceso de difusión. Este transporte ocurre en distancias en extremo pequeñas porque casi ninguna célula en el organismo está ubicada a más de alrededor de 10 μm de un capilar, en esas distancias microscópicas, la difusión es un proceso muy rápido; empero, es un mecanismo muy inadecuado mediante el cual mover sustancias desde los capilares de un órgano, como los pulmones, hacia los capilares de otro órgano que puede estar a 1 m o más de distancia. Por consiguiente, las sustancias son transportadas entre órganos mediante el proceso de convección, por medio del cual las sustancias se mueven junto con el flujo sanguíneo simplemente porque están disueltas o por lo demás contenidas dentro de la sangre. Las distancias relativas involucradas en el transporte cardiovascular no se ilustran bien en la figura 22-1; si la figura se dibujara a escala, de modo que 2.5 cm (1 pulgada) representara la distancia desde los capilares hasta las células dentro de un músculo de la pantorrilla, los capilares en los pulmones tendrían que estar ubicados ¡a alrededor de 2.4 kilómetros (1.5 millas) de distancia! En la figura 22-2 se ilustra la disposición funcional general del sistema cardiovascular, puesto que en esta figura se expresa un punto
de vista funcional más que anatómico, el corazón aparece en tres lugares: como la bomba cardiaca derecha, como la bomba cardiaca izquierda, y como el tejido de músculo cardiaco. Es una práctica común considerar al sistema cardiovascular como: 1) la circulación pulmonar, compuesta de la bomba cardiaca derecha y los pulmones y 2) la circulación sistémica, en la cual la bomba cardiaca izquierda proporciona sangre a los órganos sistémicos (todas las estructuras excepto la porción de intercambio de gases de los pulmones. Las circulaciones pulmonar y sistémica están dispuestas en serie, es decir, una después de la otra, en consecuencia, los hemicardios derecho e izquierdo deben bombear, cada uno, el mismo volumen de sangre cada minuto, esta cantidad se llama el gasto cardiaco; de manera que un gasto cardiaco de 5 a 6 l/min es normal para un individuo en reposo. Los órganos sistémicos en general están dispuestos en paralelo (esto es, lado a lado) dentro del sistema cardiovascular (figura 22-2), esta disposición paralela tiene dos consecuencias importantes; en primer lugar, casi todos los órganos sistémicos reciben sangre de composición idéntica —aquella que acaba de salir de los pulmones y se conoce como sangre arterial—; en segundo lugar, el flujo a través de cualesquiera de los órganos sistémicos puede controlarse de manera independiente del flujo a través de los otros órganos, así, por ejemplo, la respuesta cardiovascular al ejercicio de todo el cuerpo
202
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
puede comprender aumento del flujo sanguíneo a través de algunos órganos, pero flujo sanguíneo disminuido o sin cambios a través de otros. Muchos de los órganos en el cuerpo ayudan a desempeñar la tarea de reacondicionar de manera continua la sangre circulante en el sistema cardiovascular, los órganos que se comunican con el ambiente externo, como los pulmones, desempeñan papeles clave, como es evidente en la disposición que se muestra en la figura 22-2, la sangre que ha pasado a través de un órgano sistémico regresa al hemicardio derecho y es bombeada a través de los pulmones, donde se intercambian oxígeno y dióxido de carbono, así, la composición de gases de la sangre siempre se reacondiciona inmediatamente después de salir de un órgano sistémico. Al igual que los pulmones, muchos de los órganos sistémicos también sirven para reacondicionar la composición de la sangre, aunque los circuitos de flujo impiden que lo hagan cada vez que la sangre completa un circuito, por ejemplo, los riñones ajustan la composición de electrólitos de la sangre que está pasando por ellos. Dado que la sangre acondicionada por los riñones, se mezcla libremente con toda la sangre circulante, y puesto que los electrólitos y el agua pasan libremente a través de casi todas las paredes capilares, los riñones controlan el equilibrio de electrólitos de todo el ambiente interno; para lograr esto, es necesario que una unidad dada de sangre pase a menudo a través de los riñones, de hecho, los riñones (en condiciones de reposo) normalmente reciben alrededor de una quinta parte del gasto cardiaco. Esto excede mucho la cantidad de flujo que se necesita para satisfacer las necesidades de nutrientes del tejido renal, esta situación es común a órganos que tienen una función de acondicionamiento de la sangre. Los órganos que acondicionan la sangre también pueden soportar, al menos temporalmente, reducciones graves del flujo sanguíneo, por ejemplo, la piel puede tolerar fácilmente una reducción del flujo sanguíneo cuando es necesario para conservar el calor corporal (capítulo 70). Casi todos los órganos abdominales grandes también caen dentro de esta categoría, la razón es simplemente que debido a sus funciones de acondicionamiento de la sangre, su flujo sanguíneo normal es mucho mayor que el que se requiere para mantener sus necesidades metabólicas basales. El cerebro, el músculo cardiaco y los músculos esqueléticos tipifican órganos en los cuales la sangre fluye principalmente para satisfacer las necesidades metabólicas del tejido. No reacondicionan la sangre para el beneficio de cualquier otro órgano. El flujo hacia el cerebro y el músculo cardiaco normalmente sólo es un poco mayor
que el que se requiere para su metabolismo, y no toleran bien las interrupciones del flujo sanguíneo; puede ocurrir pérdida del conocimiento en el transcurso de algunos segundos después de suspensión del flujo cerebral, y puede sobrevenir daño cerebral permanente en apenas 4 min sin flujo. De modo similar, el músculo cardiaco (miocardio) normalmente consume aproximadamente 75% del oxígeno que se le aporta, y la capacidad de bombeo del corazón empieza a deteriorarse en cuestión de latidos de una interrupción del flujo coronario. La tarea de proporcionar flujo sanguíneo adecuado al cerebro y el músculo cardiaco recibe una prioridad alta en la operación general del sistema cardiovascular (véase más adelante).
LA FÍSICA BÁSICA DEL FLUJO SANGUÍNEO Como se esbozó, la tarea de mantener la homeostasis intersticial requiere que una cantidad suficiente de sangre fluya de manera continua a través de los millones de capilares en el organismo, en un individuo en reposo, esto asciende a un gasto cardiaco de alrededor de 5 l/min (aproximadamente 302.8 L [80 galones]/hora). Durante la vida cotidiana de las personas, los índices metabólicos y, por ende, los requerimientos de flujo sanguíneo en diferentes órganos y regiones en todo el cuerpo cambian de un momento a otro. Así, el sistema cardiovascular debe ajustar de manera continua tanto la magnitud del gasto cardiaco como la manera en que este último es distribuido hacia diferentes partes del cuerpo. Una clave de las más importantes para comprender cómo opera el sistema cardiovascular es por medio de entendimiento de la relación entre los factores físicos que determinan la tasa de flujo de líquido a través de un tubo. El tubo que se muestra en la figura 22-3 podría representar un segmento de cualquier vaso sanguíneo en el cuerpo, tiene una cierta longitud (L) y un cierto radio interno (r) a través del cual fluye sangre. El líquido fluye a través del tubo sólo cuando las presiones en el líquido en los extremos de entrada y de salida (Pi y Po) son desiguales, es decir, cuando hay una diferencia de presión (ΔP) entre los extremos, ya que, proporcionan la fuerza impulsora para el flujo, y puesto que aparece fricción entre el líquido en movimiento y las paredes estacionarias de un tubo, los vasos tienden a ofrecer resistencia al movimiento de líquido a través de ellos. Esta resistencia vascular es una medida de la dificultad para hacer fluir líquido a través del tubo, es decir, qué tanta diferencia de presión se requiere para causar un cierto flujo. La relación importante entre flujo, dife-
Longitud (L) Radio (r ) Pi
Po · Flujo (Q )
Presión a la entrada
ΔP = Pi < Po
FIGURA 223 Factores que influyen sobre el flujo de líquido a través de un tubo. Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
Presión a la salida (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular
CAPÍTULO 22 Perspectiva general del sistema cardiovascular rencia de presión y resistencia se describe mediante la ecuación de flujo básica como sigue: Diferencia de presión Flujo = _________________ Resistencia
(1)
ΔP Q· = ___ R
· donde Q es el flujo (volumen/tiempo), ΔP es la diferencia de presión (mmHg), y R la resistencia al flujo (mmHg × tiempo/volumen). La ecuación de flujo básica puede aplicarse no sólo a un tubo único, sino también a redes complejas de tubos, por ejemplo, al lecho vascular de un órgano o toda la circulación sistémica; de manera que el flujo sanguíneo a través del cerebro está determinado por la diferencia de presión entre las arterias y las venas cerebrales, dividida entre la resistencia general al flujo a través de los vasos en el lecho vascular cerebral. A partir de la ecuación de flujo básica debe ser evidente que sólo hay dos maneras en las cuales puede cambiarse el flujo de sangre a través de cualquier órgano: 1) al cambiar la diferencia de presión a través de su lecho vascular o 2) al cambiar su resistencia vascular. Más a menudo, es el cambio de la resistencia vascular de un órgano lo que hace que el flujo a través del órgano cambie. La resistencia al flujo a través de un tubo cilíndrico depende de varios factores, entre ellos el radio del tubo y su longitud, y la viscosidad del líquido que está fluyendo por él. Estos factores influyen sobre la resistencia al flujo como sigue: 8 Lη πr
R = ____ 4
(2)
donde r es el radio interno del tubo, L es la longitud del tubo, y η es la viscosidad del líquido. Note que la resistencia es inversamente proporcional al radio interno del tubo a la cuarta potencia. Así, incluso cambios pequeños del radio interno de un tubo tienen una influencia muy grande sobre su resistencia al flujo, por ejemplo, disminuir a la mitad, el radio interno de un tubo aumentará 16 veces su resistencia al flujo. Las ecuaciones (1) y (2) pueden combinarse hacia una expresión conocida como la ecuación de Poiseuille (ecuación [3]), que incluye todos los términos que influyen sobre el flujo a través de un vaso cilíndrico: · π r4 Q = ΔP ____ 8 Lη
(3)
De nuevo, advierta que sólo ocurre flujo cuando hay una diferencia de presión, entonces, no sorprende que la presión arterial sea una variable cardiovascular de importancia extrema y regulada con sumo cuidado, también nótese de nuevo que, para cualquier diferencia de presión dada, el radio del tubo tiene una influencia muy grande sobre el flujo a través de un tubo. Por consiguiente, es lógico que los flujos de sangre por órganos estén regulados principalmente mediante cambios del radio de vasos sanguíneos dentro de órganos. Mientras que la longitud del vaso y la viscosidad de la sangre son factores que influyen sobre la resistencia vascular, no son variables que se puedan manipular fácilmente para el propósito de control del flujo sanguíneo momento a momento. En lo que se refiere al sistema cardiovascular general (figuras 22-1 y 22-2), es posible concluir que la sangre fluye a través de los vasos dentro de un órgano sólo porque hay una diferencia de presión entre la sangre en las arterias que riegan el órgano y las venas que lo drenan. El trabajo primario de la bomba cardiaca es mantener la presión
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dentro de las arterias más alta que la que hay dentro de las venas. Normalmente, la presión promedio en arterias sistémicas es de alrededor de 100 mmHg, y en venas sistémicas se aproxima a 0 mmHg. Por tanto, puesto que la diferencia de presión (ΔP) es idéntica a través de todos los órganos sistémicos, el gasto cardiaco está distribuido entre los diversos órganos sistémicos únicamente con base en sus resistencias individuales al flujo, dado que la sangre fluye a lo largo de la vía de menos resistencia, los órganos con resistencia relativamente baja reciben flujo relativamente alto.
CORAZÓN ACCIÓN DE BOMBEO El corazón yace en el centro de la cavidad torácica suspendido por sus fijaciones a los grandes vasos dentro de un saco fibroso delgado llamado el pericardio. Una pequeña cantidad de líquido en el saco lubrica la superficie del corazón y permite que se mueva libremente durante la contracción y la relajación. El flujo sanguíneo a través de todos los órganos es pasivo y sólo ocurre porque la acción de bombeo del corazón mantiene más alta la presión arterial que la presión venosa. La bomba cardiaca derecha proporciona la energía necesaria para mover sangre a través de los vasos pulmonares, y la bomba cardiaca izquierda proporciona la energía para mover sangre a través de los órganos sistémicos. La cantidad de sangre bombeada por minuto desde cada ventrículo (el gasto cardiaco, CO) depende del volumen de sangre eyectada por cada latido (el volumen sistólico, SV) y el número de latidos cardiacos por minuto (la frecuencia cardiaca, HR) como sigue:
CO[volumen/min] = SV[volumen/latido] × HR[latidos/min] (4) A partir de la relación anterior debe ser evidente que todas las influencias sobre el gasto cardiaco deben actuar al cambiar la frecuencia cardiaca o el volumen sistólico. Estas influencias se describirán con detalle en capítulos subsiguientes. En la figura 22-4 se indica la vía de flujo sanguíneo a través de las cámaras del corazón. La sangre venosa regresa desde los órganos sistémicos hacia la aurícula derecha por medio de las venas cavas superior e inferior, pasa a través de la válvula tricúspide hacia el ventrículo derecho, y desde ahí es bombeada a través de la válvula pulmonar hacia la circulación pulmonar por medio de las arterias pulmonares. La sangre venosa pulmonar oxigenada fluye en las venas pulmonares hacia la aurícula izquierda, y pasa a través de la válvula mitral hacia el ventrículo izquierdo, desde ahí es bombeada a través de la válvula aórtica hacia la aorta para ser distribuida hacia los órganos sistémicos. Aunque las características de anatomía macroscópica de la bomba cardiaca derecha difieren un poco de las de la bomba cardiaca izquierda, los principios de bombeo son idénticos, cada bomba consta de un ventrículo, que es una cámara cerrada rodeada por una pared muscular (figura 22-5). Las válvulas están diseñadas estructuralmente para permitir el flujo en sólo una dirección, y se abren y cierran de manera pasiva en respuesta a la dirección de las diferencias de presión a través de ellas. La acción de bombeo ventricular ocurre porque el volumen de la cámara intraventricular cambia cíclicamente por contracción y relajación rítmicas y sincronizadas
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SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
Vena cava superior
hace que la presión dentro de la cámara aumente; tan pronto como la presión ventricular excede la presión en la arteria pulmonar (bomba derecha) o en la aorta (bomba izquierda), se fuerza la sangre hacia afuera de la cámara a través de la válvula de salida (pulmonar o aórtica) (figura 22-5). Esta fase del ciclo cardiaco durante la cual las células de músculo ventricular se están contrayendo se llama sístole. Dado que la presión es más alta en el ventrículo que en la aurícula durante la sístole, la válvula de entrada o auriculoventricular (AV) (tricúspide o mitral) se cierra, cuando las células de músculo ventricular se relajan, la presión en el ventrículo disminuye por debajo de la que hay en la aurícula, la válvula AV se abre, y el ventrículo se vuelve a llenar con sangre (figura 22-5, derecha), esta porción del ciclo cardiaco se llama diástole. La válvula de salida se cierra durante la diástole porque la presión arterial es mayor que la presión intraventricular. Después del periodo de llenado diastólico, se inicia la fase sistólica de un nuevo ciclo cardiaco.
Aorta
Arteria pulmonar Aurícula derecha
Venas pulmonares
Válvula pulmonar
Aurícula izquierda Válvula aórtica Válvula mitral
Válvula tricúspide
Ventrículo izquierdo
Vena cava inferior
EXCITACIÓN La acción de bombeo eficiente del corazón requiere una coordinación precisa de la contracción de millones de células de músculo cardiaco individuales y la contracción de cada célula es desencadenada, cuando un impulso excitatorio eléctrico (potencial de acción) avanza sobre su membrana. La coordinación apropiada de la actividad contráctil de las células de músculo cardiaco individuales se logra principalmente por medio de la conducción de potenciales de acción desde una célula hacia la siguiente por medio de uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes) que conectan todas las células del corazón en un sincitio funcional (es decir, que actúan como una unidad sincrónica), además, las células musculares en ciertas áreas del corazón están adaptadas de manera especí-
Ventrículo derecho
FIGURA 224 Trayectoria del flujo de sangre a través del corazón. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
de las células de músculo cardiaco individuales que yacen en una orientación circunferencial dentro de la pared ventricular. Cuando las células del músculo ventricular se están contrayendo, generan una tensión circunferencial en las paredes ventriculares que
SÍSTOLE VENTRICULAR
Aurícula
DIÁSTOLE VENTRICULAR
Válvula de salida
Válvula de entrada
Pared ventricular
FIGURA 225 Acción de bombeo ventricular. Books/McGraw-Hill, 2006.)
Cámara intraventricular
(Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical
CAPÍTULO 22 Perspectiva general del sistema cardiovascular
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4. Las contracciones musculares deben ser enérgicas (no insuficientes). 5. Los ventrículos deben llenarse de manera adecuada durante la diástole.
Nodo sinoauricular Nodo auriculoventricular Músculo auricular Cartílago
Haz de His Rama izquierda del fascículo Rama derecha del fascículo Músculo ventricular
FIGURA 226 Sistema de conducción eléctrica del corazón. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th
En los capítulos subsiguientes, se estudiará con detalle cómo los requerimientos antes mencionados se satisfacen en el corazón normal.
CONTROL DEL CORAZÓN Y DEL GASTO CARDIACO Llenado diastólico A medida que el llenado cardiaco aumenta durante la diástole, el volumen eyectado durante la sístole también se incrementa, como consecuencia (figura 22-7), con otros factores iguales, el volumen sistólico aumenta conforme se incrementa el volumen cardiaco al final de la diástole. Este fenómeno (ley de Starling del corazón) es una propiedad intrínseca del músculo cardiaco, y es uno de los reguladores primarios del gasto cardiaco. Los mecanismos que originan este fenómeno dependen en su mayor parte de la relación longitudtensión de las células de músculo cardiaco, y se describirán con detalle en capítulos subsiguientes.
Influencias nerviosas del sistema nervioso autónomo
fica para controlar la frecuencia de la excitación cardiaca, la vía de conducción, y la tasa de la propagación de impulso a través de diversas regiones del corazón. En la figura 22-6 se muestran los principales componentes de este sistema de excitación y conducción especializado. Incluyen el nodo sinoauricular (nodo SA), el nodo auriculoventricular (AV), el haz de His, y sus ramas derecha e izquierda constituidas por células especializadas llamadas fibras de Purkinje. El nodo SA contiene células especializadas que en circunstancias normales funcionan como el marcapaso del corazón e inician el potencial de acción que es conducido a través del corazón. El nodo AV contiene células de conducción lenta que normalmente funcionan para crear un pequeño retraso entre la contracción auricular y la contracción ventricular. Las fibras de Purkinje están especializadas para la conducción rápida, y aseguran que todas las células ventriculares se contraigan casi en el mismo instante.
Si bien el corazón puede latir de manera inherente por sí solo, la función cardiaca puede estar influida profundamente por aferencias nerviosas que provienen de las divisiones tanto simpática como parasimpática del sistema nervioso autónomo (SNA), estas aferencias permiten modificar el bombeo del corazón según sea apropiado para satisfacer las necesidades homeostáticas cambiantes del organismo. Todas las porciones del corazón están ricamente inervadas por fibras simpáticas adrenérgicas. Cuando están activos, estos nervios simpáticos liberan norepinefrina sobre células cardiacas, la cual inte-
REQUERIMIENTOS PARA LA OPERACIÓN EFICAZ Para que haya acción de bombeo ventricular efectiva y eficiente, el corazón debe estar funcionando de manera apropiada en cinco aspectos básicos: 1. Las contracciones de células de músculo cardiaco individuales deben ocurrir a intervalos regulares y estar sincronizadas (no ser arrítmicas). 2. Las válvulas deben abrirse por completo (no presentar estenosis). 3. Las válvulas no deben tener escape (no deben ser insuficientes ni presentar regurgitación).
Volumen sistólico
ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
Volumen ventricular al final de la diástole
FIGURA 227 Ley de Starling del corazón.
(Reproducida con
autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
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SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
ractúa con receptores β1-adrenérgicos sobre células de músculo cardiaco para aumentar la frecuencia cardiaca, la velocidad de conducción del potencial de acción, la fuerza de contracción y las frecuencias de contracción y relajación, es decir que, en general, la activación simpática actúa para aumentar el bombeo cardiaco. Fibras nerviosas parasimpáticas colinérgicas viajan al corazón por medio del nervio vago e inervan el nodo SA, el nodo AV y el músculo auricular. Cuando están activos, estos nervios parasimpáticos liberan acetilcolina sobre células de músculo cardiaco, la cual interactúa con receptores muscarínicos sobre células de músculo cardiaco para disminuir la frecuencia cardiaca (nodo SA) y la velocidad de conducción del potencial de acción (nodo AV). Los nervios parasimpáticos también pueden actuar para reducir la fuerza de la contracción de las células musculares auriculares (no ventriculares), de manera que, en general, la activación parasimpática actúa para disminuir el bombeo cardiaco. Por lo general un incremento de la actividad nerviosa parasimpática se acompaña de una reducción de la actividad nerviosa simpática, y viceversa.
VASCULATURA La sangre que es eyectada hacia la aorta por el hemicardio izquierdo pasa de manera consecutiva a través de muchos tipos diferentes de vasos antes de que regrese al hemicardio derecho. Las principales
ARTERIAS
ARTERIOLAS
clasificaciones de vasos son arterias, arteriolas, capilares, vénulas y venas (figura 22-8). Estos segmentos vasculares consecutivos se distinguen uno de otro por diferencias en dimensiones físicas, características morfológicas y función. Algo que los vasos sanguíneos tienen en común es que están revestidos con una capa continua de células endoteliales, de hecho, esto es cierto para todo el sistema circulatorio, incluso las cámaras cardiacas y aun las hojuelas valvulares. En la figura 22-8 se muestran algunas características físicas representativas para cada uno de los principales tipos de vasos, no obstante, es necesario percatarse de que el lecho vascular es un continuo, y que la transición desde un tipo de segmento vascular hacia otro no es súbita. El área de corte transversal total a través del cual fluye sangre a cualquier nivel particular en el sistema vascular es igual a la suma de las áreas de corte transversal de todos los vasos individuales dispuestos en paralelo a ese nivel. El número y los valores de área de corte transversal totales presentados en la figura 22-8 son estimados para toda la circulación sistémica. Las arterias son vasos de pared gruesa que contienen, además de algo de músculo liso, un componente grande de fibras de elastina y colágeno. Es principalmente debido a las fibras de elastina, que pueden estirarse hasta dos veces su longitud sin carga, las arterias se pueden expandir para aceptar y almacenar temporalmente algo de la sangre eyectada por el corazón durante la sístole y, después, mediante retroceso pasivo, proporcionar esta sangre a los órganos torrente
CAPILARES
VÉNULAS
VENAS
Válvulas unidireccionales
Aorta
Venas cava
Diámetro interno
2.5 cm
0.4 cm
30 μm
5 μm
70 μm
0.5 cm
3 cm
Grosor de la pared
2 mm
1 mm
20 μm
1 μm
7 μm
0.5 mm
1.5 mm
Número
1
160
5 × 107
1010
108
200
2
400 cm2
4500 cm2
4000 cm2
40 cm2
18 cm2
Área de corte 4.5 cm2 20 cm2 transversal total
FIGURA 228 Características estructurales del sistema vascular periférico. Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
(Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular
CAPÍTULO 22 Perspectiva general del sistema cardiovascular abajo durante la diástole. La aorta es la arteria más grande y tiene un diámetro interno (luminal) de alrededor de 25 mm. El diámetro arterial disminuye con cada ramificación consecutiva, y las arterias de menor calibre tienen diámetro de aproximadamente 0.1 mm. El patrón de ramificación arterial consecutivo causa un aumento exponencial del número de arterias, así, mientras el calibre de vasos individuales se hace progresivamente menor, el área de corte transversal disponible para el flujo sanguíneo dentro del sistema arterial aumenta a varias veces la que hay en la aorta. Las arterias a menudo se denominan vasos conducto porque tienen resistencia relativamente baja y no cambiante al flujo. Las arteriolas son de menor calibre y están estructuradas de modo diferente que las arterias; en proporción al tamaño de la luz, las arteriolas tienen paredes mucho más gruesas, con más músculo liso y menos material elástico que las arterias. Dado que las arteriolas son tan musculares, su diámetro puede cambiar de manera activa para regular el flujo sanguíneo a través de órganos periféricos, y a pesar de su tamaño diminuto, las arteriolas son tan numerosas que en paralelo su área de corte transversal colectiva es de tamaño mucho mayor que el que hay a cualquier nivel en las arterias. Las arteriolas a menudo se denominan vasos de resistencia debido a su resistencia alta y cambiable, que regula el flujo sanguíneo periférico a través de órganos individuales. Los capilares son los vasos de menor calibre en la vasculatura, de hecho, los eritrocitos con diámetro de alrededor de 7 μm deben deformarse para pasar a través de ellos. La pared capilar consta de una capa única de células endoteliales, que separan la sangre del líquido intersticial por sólo alrededor de 1 μm. Los capilares carecen de músculo liso y, así, de la capacidad para cambiar su diámetro de manera activa. Son tan numerosos que el área de corte transversal colectiva total de todos los capilares en los órganos sistémicos es más de 1000 veces la que hay en la raíz de la aorta. Dado que los capilares tienen alrededor de 0.5 mm de longitud, puede calcularse el área de superficie total disponible para intercambio de material entre la sangre y el líquido intersticial, por arriba de los 100 m2 y, por obvias razones, los capilares se consideran los vasos de intercambio del sistema cardiovascular. Además de la difusión transcapilar de solutos que ocurre a través de las paredes de estos vasos, a veces puede haber movimientos netos de líquido (volumen) hacia los capilares, o hacia afuera de los capilares, o en ambas direcciones, por ejemplo, la tumefacción de tejido (edema) es un resultado de movimiento neto de líquido desde el plasma hacia el espacio intersticial. Después de abandonar los capilares, la sangre es recolectada en vénulas y venas y devuelta al corazón. Los vasos venosos tienen paredes muy delgadas en proporción a su diámetro, sus paredes contienen músculo liso, y los diámetros de vasos venosos pueden cambiar de manera activa. Debido a sus paredes delgadas, los vasos venosos son bastante distensibles, por consiguiente, su diámetro cambia de manera pasiva en respuesta a cambios pequeños de la presión de distensión transmural (esto es, la diferencia entre las presiones interna y externa a través de la pared del vaso). Los vasos venosos, en especial los de mayor diámetro, también tienen válvulas unidireccionales que evitan el flujo en reversa, estas válvulas tienen especial importancia en la operación del sistema cardiovascular al permanecer de pie y durante el ejercicio (véase más adelante). Resulta ser que las vénulas y venas periféricas normalmente contienen más de 50% del volumen sanguíneo total, en consecuencia, comúnmente se consideran vasos de capacitancia. Lo que es más importante, los cambios del volumen
207
venoso influyen mucho sobre el llenado cardiaco y, por ende, sobre el bombeo del corazón, así, las venas periféricas en realidad desempeñan un papel de importancia extrema en el control del gasto cardiaco.
CONTROL DE VASOS SANGUÍNEOS El flujo sanguíneo a través de lechos vasculares individuales está profundamente influido por cambios de la actividad de los nervios simpáticos que inervan arteriolas, estos nervios liberan norepinefrina a partir de sus terminaciones, que interactúa con receptores α-adrenérgicos sobre las células de músculo liso para causar contracción y, así, constricción arteriolar. La reducción del diámetro arteriolar aumenta la resistencia vascular y disminuye el flujo sanguíneo, estas fibras neurales proporcionan el medio más importante de control reflejo de la resistencia vascular y el flujo sanguíneo en órganos. El músculo liso arteriolar también tiene gran capacidad de respuesta a cambios en las condiciones químicas locales dentro de un órgano que acompañan a cambios del índice metabólico del órgano. Por razones que se comentarán más adelante, el índice metabólico tisular aumentado lleva a dilatación arteriolar y flujo sanguíneo tisular aumentado. Las vénulas y venas también están ricamente inervadas por nervios simpáticos, y se constriñen cuando estos nervios son activados, el mecanismo es el mismo que el que está involucrado con las arteriolas. Así, la actividad nerviosa simpática aumentada se acompaña de volumen venoso disminuido, la importancia de este fenómeno es que la constricción venosa tiende a aumentar el llenado cardiaco y, por ende, el gasto cardiaco mediante la ley de Starling del corazón. No hay control neural o metabólico local importante de los vasos arteriales o capilares.
SANGRE La sangre es un líquido complejo que sirve como el medio para transportar sustancias entre los tejidos del organismo, y desempeña también muchas otras funciones. En circunstancias normales, alrededor de 40% del volumen de sangre entera es ocupado por células sanguíneas que están suspendidas en el plasma, que explica el resto del volumen. La fracción del volumen sanguíneo ocupada por células es un parámetro importante en clínica llamado el hematocrito: Hematocrito =
volumen celular volumen sanguíneo total
(5)
CÉLULAS SANGUÍNEAS La sangre contiene tres tipos generales de “elementos formes”: eritrocitos, leucocitos y plaquetas (cuadro 22-1). Todos se forman en la médula ósea a partir de una célula madre común. Los eritrocitos son con mucho los más abundantes, están especializados para transportar oxígeno desde los pulmones hacia otros tejidos al unir oxígeno a la hemoglobina, una proteína hem que contiene hierro concentrado dentro de los eritrocitos. Debido a la presencia de hemoglobina, la sangre puede transportar 50 a 60 veces la cantidad de oxígeno que el
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SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
CUADRO 22-1 Valores normales de eritrocitos, leucocitos y plaquetas en la sangre de un ser humano adulto.a Eritrocitos
4.0 a 5.5 millones/μl de sangre
Plaquetas
130 000 a 400 000/μl de sangre
Leucocitos
4000 a 10 000/μl de sangre
Tipo de leucocito
Por ciento de leucocitos totales
Función primaria
Neutrófilos
50 a 70
Fagocitosis
Eosinófilos
1a4
Reacciones de hipersensibilidad alérgicas
Basófilos
0 a 0.75
Reacción de hipersensibilidad alérgica
Monocitos
2a8
Fagocitosis y producción de anticuerpos
Linfocitos
15 a 40
Producción de anticuerpos e inmunidad mediada por células
Granulocitos polimorfonucleares
a Los rangos de referencia normales varían un poco con la edad, el género y la raza. También pueden variar de un laboratorio a otro. El tema se hace más confuso porque se usan diversas mediciones de unidad para reportar los valores en la sangre, de modo que es necesario ser cauto al interpretar datos.
plasma solo podría transportar. Además, la capacidad amortiguadora de ion hidrógeno de la hemoglobina tiene importancia vital para la capacidad de la sangre para transportar dióxido de carbono. Una fracción pequeña pero importante de las células en la sangre son leucocitos, que están involucrados en procesos inmunitarios y tienen papeles específicos (cuadro 22-1). Las plaquetas son fragmentos de célula pequeños que son importantes en el proceso de coagulación de la sangre.
PLASMA El plasma es el componente líquido de la sangre y, como se indica en el cuadro 22-2, es una solución compleja de electrólitos y proteínas. El suero es el líquido que se obtiene a partir de una muestra de sangre después de que se ha permitido que se coagule. Para todos los propósitos prácticos, la composición del suero es muy similar a la del plasma, excepto porque no contiene ninguna de las proteínas de la coagulación. Los electrólitos inorgánicos (iones como sodio, potasio, cloruro y bicarbonato) son los solutos más concentrados en el plasma, de éstos, el sodio y el cloruro son con mucho los más abundantes y, por ende, son la principal causa de la osmolaridad normal del plasma de alrededor de 300 mOsm/l. En una primera aproximación, el plasma es una solución 150 mM de cloruro de sodio, esa solución se llama solución salina isotónica, y tiene muchos usos clínicos como un líquido que es compatible con las células. El plasma por lo normal contiene muchas proteínas diferentes, y casi todas las proteínas plasmáticas pueden clasificarse como albúminas, globulinas o fibrinógeno con base en diferentes características físicas y químicas que se usan para separarlas. Se han identificado más de 100 proteínas plasmáticas distintas, y cada una probablemente desempeña alguna función específica. Muchas proteínas plasmáticas están involucradas en la coagulación de la sangre o en reacciones inmunitarias/de defensa, y muchas otras son proteínas transportadoras importantes para diversas sustancias, entre ellas ácidos grasos, hierro, cobre y ciertas hormonas.
Las proteínas no cruzan fácilmente las paredes capilares y, en general, sus concentraciones plasmáticas son mucho mayores que sus concentraciones en el líquido intersticial, como se comentará, las proteínas plasmáticas desempeñan un papel osmótico importante en el movimiento de líquido transcapilar y, así, la distribución del volumen extracelular entre los compartimientos de plasma e intersticial. La albúmina desempeña un papel de especial importancia a este respecto, simplemente porque es con mucho la más abundante de las proteínas plasmáticas. El plasma también sirve como el vehículo para transportar nutrientes y productos de desecho, así, una muestra de plasma contiene muchas moléculas orgánicas pequeñas, como glucosa, aminoácidos, urea, creatinina y ácido úrico, cuyos valores medidos son útiles en el diagnóstico clínico.
HEMOSTASIA Dondequiera que ocurra daño de un vaso sanguíneo, se inician diversos procesos dirigidos a prevenir la salida de sangre del espacio vascular o suspenderla. Los tres procesos primarios se resumen en los apuntes que siguen: 1. Agregación plaquetaria y formación de tapón: ocurren como resultado de los siguientes pasos: A) lesión de vaso con daño endotelial y exposición de colágeno; B) adherencia de plaquetas al colágeno (mediada por el factor de Von Willebrand); C) cambio de la forma de las plaquetas (desde discos hacia esferas espinosas); D) desgranulación plaquetaria con liberación de los siguientes: i) difosfato de adenosina, que hace que la agregación plaquetaria “tapone” la solución de continuidad, ii) tromboxano, que causa vasoconstricción, adhesión y agregación plaquetarias.
CAPÍTULO 22 Perspectiva general del sistema cardiovascular
209
CUADRO 22-2 Constituyentes normales del plasma de ser humano adulto. Clase Cationes
Constituyente Sodio
3.5 a 5.0 mEq/l
(Ca2+)
4.3 a 5.2 mEq/l
Magnesio Hierro
(Mg2+)
1.2 a 1.8 mEq/l 60 a 160 μg/dl
(Fe3+)
Hidrógeno Aniones
136 a 145 mEq/l
(K+)
Potasio Calcio
Rango de concentración normal
(Na+)
Cloruro
(H+)
35 a 45 nmol/l (pH 7.35 a 7.45)
(Cl–)
98 a 106 mEq/l –)
Bicarbonato (HCO3
23 a 28 mEq/l
Lactato
0.67 a 1.8 mEq/l 2–
Proteínas
Fosfato (HPO4 en su mayor parte)
3.0 a 4.5 mg/l
Total (7% del peso del plasma)
6 a 8 g/dl
Albúmina
3.4 a 5.0 g/dl
Globulinas
2.2 a 4.0 g/dl
Fibrinógeno
0.3 g/dl
(Nota: La aspirina y otros inhibidores de la ciclooxigenasa son anticoagulantes porque evitan la formación de tromboxano.) 2. Vasoconstricción local: mediada en su mayor parte por tromboxano, pero también puede ser inducida por liberación local de otras señales químicas que constriñen vasos locales y reducen el flujo sanguíneo. 3. Coagulación de la sangre: la formación de un gel sólido constituido de la proteína, fibrina, plaquetas, y células sanguíneas atrapadas. El paso crucial en la coagulación de la sangre es la formación de trombina a partir de protrombina, que a continuación cataliza la conversión de fibrinógeno en fibrina. El coágulo final es estabilizado mediante enlaces covalentes entre cadenas de fibrina catalizados por el factor XIIIa (cuya formación es catalizada por trombina). La cascada de reacciones que ocurre desde la lesión de un vaso hasta la formación de trombina es como sigue: 1. lesión de vaso o daño de tejido con exposición de la sangre a células subendoteliales que liberan tromboplastina (“factor tisular”). 2. la proteína plasmática factor VII se une al factor tisular, que la convierte en una forma activada, el factor VIIa. 3. el factor VIIa cataliza la conversión de los factores tanto IX como X en formas activadas, IXa y Xa, respectivamente. 4. IXa también ayuda a convertir el factor X en Xa (factor Stuart). 5. Xa convierte la protrombina en trombina. 6. La trombina: A) activa las plaquetas (las hace pegajosas, induce desgranulación, promueve la fijación de diversos factores que participan en la coagulación);
B) convierte el fibrinógeno en fibrina; C) recluta la “vía intrínseca”, que amplifica la formación adicional de factor Xa y facilita la conversión de protrombina en trombina al promover las reacciones que siguen: i) conversión de factor XI en su forma activada, XIa, que a continuación convierte el factor IX en IXa, que después se fija a plaquetas activadas y convierte el factor X en Xa, ii) conversión del factor VIII (que falta en personas con hemofilia) en su forma activada, VIIIa, que se fija a plaquetas activadas y acelera la conversión de factor X en Xa, iii) conversión del factor V en su forma activada, Va, que se fija a plaquetas activadas y acelera la conversión de protrombina en trombina. Varios agentes usados en clínica como anticoagulantes interfieren con diversos pasos en este proceso de coagulación. El dicumarol y la warfarina bloquean la actividad de la vitamina K, que es necesaria para la síntesis de muchos de los factores de la coagulación por el hígado. La heparina activa una proteína plasmática llamada antitrombina III que, a su vez, desactiva la trombina y varios de los otros factores de la coagulación. Dado que el calcio es un importante cofactor de la coagulación, los quelantes del calcio, como EDTA, oxalato y citrato se usan para evitar que la sangre almacenada se coagule. También se dispone de diversos agentes trombolíticos modelados con base en el activador del plasminógeno tisular (tPA) endógeno, que promueven la disolución del coágulo de fibrina después de que se forma. Estos agentes promueven la formación de plasmina a partir de plasminógeno que ataca enzimáticamente el coágulo, y lo convierte en péptidos solubles.
210
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular ■
CORRELACIÓN CLÍNICA Un banquero de inversiones de 45 años de edad se desmayó en el centro comercial, mas estuvo consciente para el momento en que los paramédicos llegaron algunos minutos más tarde, pero fue llevado a la sala de urgencias para evaluación. Reportó que a últimas fechas había estado muy ocupado y un poco estresado, pero que por lo demás estaba sano. Tenía aspecto pálido y sintió un poco de náuseas y mareo justo antes del episodio, pero no recordó haber caído ni cualquier otra cosa sino hasta que el paramédico estaba inclinado sobre él en el suelo. Los datos físicos incluyeron: peso = 90 kg, altura = 1.77 m (5’10”), presión arterial = 130/85 mmHg, frecuencia cardiaca = 85 latidos/min, ruidos cardiacos y respiratorios normales, reflejos normales y cognición normal. Se obtuvo un electrocardiograma y se encontró que estaba normal. Se obtuvieron muestras de sangre para medir marcadores de infarto de miocardio e insuficiencia cardiaca y se encontró también que estaban normales. Fue admitido al hospital y se vigiló el ECG durante toda la noche, sin datos importantes. Los episodios de síncope (desmayo) inexplicables pueden ser el resultado de un problema nervioso (crisis convulsivas) o un decremento importante del flujo sanguíneo hacia el cerebro. Esto último puede originarse por fracaso del corazón para mantener suficiente gasto cardiaco (debido a una arritmia, insuficiencia valvular, o infarto que afecta una cantidad importante de la masa miocárdica), o una falla dentro de la vasculatura sistémica sea para mantener suficiente actividad contráctil (debido a supresión de las influencias nerviosas simpáticas, como en el síncope vasovagal) o para proporcionar suficiente riego sanguíneo arterial al cerebro (debido a oclusiones graves, a menudo transitorias, de la arteria carótida, que desencadenan un ataque isquémico transitorio [TIA]). Se efectuaron pruebas diagnósticas para evaluar estas posibilidades. Se colocó en el paciente un monitor Holter que registró su ECG durante un periodo de 24 h, y se encontró que fue normal. Siguiendo el proceso de eliminación, se emitió el diagnóstico de síncope vasovagal que por lo general se debe a un incremento de las eferencias vagales (parasimpáticas) hacia el corazón (capítulos 23 y 29). En la mayor parte de los casos de síncope vasovagal no se requiere tratamiento.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■
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La función primaria del sistema cardiovascular es mantener la homeostasis del líquido intersticial. La ley física que rige la operación cardiovascular es que el flujo a través de cualquier segmento es igual a la diferencia de presión a través de ese segmento dividida por su resistencia al flujo, es decir, Q. = ΔP/R. El corazón bombea sangre mediante llenado con sangre y eyección de esta última, rítmicos, desde las cámaras ventriculares que tienen válvulas de entrada y salida unidireccionales pasivas. Los cambios de la frecuencia cardiaca y del volumen sistólico (y, por ende, el gasto cardiaco) pueden acompañarse de alteraciones del llenado ventricular y de la actividad nerviosa del sistema nervioso autónomo hacia el corazón.
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El flujo de sangre a través de órganos individuales está regulado por cambios en el diámetro de sus arteriolas. Los cambios del diámetro arteriolar pueden lograrse mediante alteraciones de la actividad nerviosa simpática y por variaciones en las condiciones locales. La sangre es una suspensión compleja de eritrocitos, leucocitos y plaquetas en plasma que es ideal para transportar gases, sales, nutrientes y moléculas de desecho por todo el sistema. La hemostasia comprende agregación plaquetaria, vasoconstricción local y coagulación de la sangre.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Usted necesita determinar la dosis correcta de un fármaco IV que sólo se distribuye dentro del espacio extracelular. ¿Cuál de los valores que siguen sería el estimado más cercano del volumen del líquido extracelular de un varón adulto joven y sano que pesa 100 kg (220 libras)? A) 3 L B) 5 L C) 8 L D) 10 L E) 20 L 2. Usted ha transfundido 1 L de sangre a su paciente deshidratado; en cualquier instante, ¿en cuál segmento del lecho vascular se encontrará casi toda esta sangre? A) arterias B) arteriolas C) capilares D) venas E) aurícula derecha 3. ¿Cuál de los que siguen producirá el mayor incremento del flujo sanguíneo a través de músculos que están haciendo ejercicio? A) disminución a la mitad de la longitud de los capilares B) disminución a la mitad de la viscosidad de la sangre C) duplicación del radio de las vénulas D) duplicación de la diferencia de presión arterial a través del lecho E) duplicación del radio de las arteriolas 4. Un individuo ha tenido “gripe” durante tres días, con vómitos y diarrea graves sin aumentar su ingestión de líquido. ¿Cómo es probable que esto influya sobre su hematocrito? A) efecto nulo B) más alto que lo normal C) más bajo que lo normal D) es imposible de predecir E) lo elimina 5. Calcule el gasto cardiaco a partir de los datos que siguen: presión en la arteria pulmonar = 20 mmHg; presión en la aurícula izquierda = 5 mmHg; resistencia vascular pulmonar = 3 mmHg por l/min. A) 3 l/min. B) 5 l/min. C) 4 l/min. D) 15 l/min. E) 60 mmHg.
Células de músculo cardiaco
C A P Í T U L O
23
Lois Jane Heller y David E. Mohrman
O B J E T I V O S ■ ■ ■
■ ■ ■ ■ ■
■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
■ ■
Describir las características de los potenciales de reposo cardiacos y potenciales de acción cardiacos de respuesta “rápida” y “lenta”. Identificar los periodos refractarios del ciclo eléctrico de la célula cardiaca. Definir el potencial umbral y describir la interacción entre el estado de los canales iónicos y el potencial de membrana durante la fase de despolarización del potencial de acción. Comprender el potencial marcapaso y describir la base para la actividad eléctrica rítmica de las células cardiacas. Listar las fases del ciclo eléctrico de la célula cardiaca y enunciar las alteraciones de la permeabilidad de membrana de las cuales depende cada fase. Describir las uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes) y su papel en la excitación cardiaca. Explicar la vía normal de la conducción del potencial de acción a través del corazón. Indicar la cronología de la excitación eléctrica de diversas áreas del corazón, e identificar las formas características del potencial de acción y las velocidades de conducción en cada una de las partes principales del sistema de conducción. Enunciar la relación entre eventos eléctricos de excitación cardiaca y las ondas P, QRS y T, el intervalo PR y el segmento ST del electrocardiograma. Señalar cómo los potenciales diastólicos de células marcapaso pueden ser alterados para producir cambios en la frecuencia cardiaca. Describir cómo los nervios simpáticos y parasimpáticos cardiacos alteran la frecuencia cardiaca y la conducción de potenciales de acción cardiacos. Definir los términos cronotrópico y dromotrópico. Determinar el proceso de excitación-contracción en el músculo cardiaco, y describirlo. Comprender las contracciones isométrica, isotónica y con poscarga del músculo cardiaco. Identificar la influencia de la precarga alterada sobre las capacidades productoras de tensión, y de acortamiento, del músculo cardiaco. Describir la influencia de la poscarga alterada sobre las capacidades de acortamiento del músculo cardiaco. Definir los términos contractilidad y estado inotrópico, y describir la influencia de la contractilidad alterada sobre las capacidades productoras de tensión, y de acortamiento del músculo cardiaco. Comprender el efecto de la actividad nerviosa simpática alterada sobre el estado inotrópico cardiaco. Señalar las relaciones entre el volumen ventricular y la longitud del músculo ventricular, y entre la presión intraventricular y la tensión muscular; explicar la ley de Laplace.
211
212
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
CARACTERÍSTICAS DE LAS CÉLULAS DE MÚSCULO CARDIACO La coordinación de la actividad de las células de músculo (miocitos) cardiaco depende de un estímulo eléctrico que es iniciado regularmente a una frecuencia apropiada, y conducido de manera fiable por todo el corazón. La acción de bombeo mecánica depende de una contracción robusta de las células musculares que da lugar a ciclos repetitivos de desarrollo de tensión, acortamiento y relajación; además, debe haber disponibles mecanismos para ajustar las características de excitación y contracción para satisfacer las demandas cambiantes sobre el sistema circulatorio.
PROPIEDADES ELÉCTRICAS La contracción de los miocitos cardiacos es desencadenada por potenciales de acción que ocurren en sobre la membrana celular. Los potenciales de acción cardiacos difieren mucho de los del músculo esquelético en tres aspectos importantes que promueven la excitación rítmica sincrónica del corazón: 1) pueden ser autogenerados; 2) pueden ser conducidos directamente de célula a célula, y 3) tienen una duración larga, lo que impide la fusión contracciones musculares de individuales. Para entender estas propiedades eléctricas especiales del músculo cardiaco, y cómo la función cardiaca depende de ellas, deben revisarse con sumo cuidado las propiedades eléctricas básicas de las membranas celulares excitables descritas en los capítulos 3 y 6.
RESUMEN DE POTENCIALES DE MEMBRANA DE CÉLULAS CARDIACAS En reposo, las membranas de las células cardiacas son más permeables al potasio que a cualquier otro ion, dado que la concentración de potasio dentro de las células es significativamente más alta que la del líquido intersticial (150 mM en contraposición con 4 mM, respectivamente), la difusión de potasio hacia afuera a favor de su gradiente de concentración es equilibrada por la generación de un potencial de membrana (esto es, el potencial de equilibrio de potasio). Los gradientes tanto eléctrico como de concentración favorecen la entrada de Na+ y Ca2+ a las células en reposo; sin embargo, la permeabilidad muy baja de la membrana en reposo al Na+ y Ca2+, en combinación con una bomba de sodio que requiere energía y que extruye Na+ desde la célula, evitan que el Na+ y el Ca2+ se acumulen gradualmente dentro de la célula en reposo. El fuerte gradiente de sodio promueve la eliminación de Ca2+ desde el citoplasma por medio del intercambiador de sodio/calcio. Los potenciales de acción de células de diferentes regiones del corazón no son idénticos, sino que tienen características variables que dependen de diferencias de los patrones de cambios en sus permeabilidades iónicas. Algunas células cardiacas tienen la capacidad para actuar como marcapaso y para iniciar de manera espontánea potenciales de acción, no así las células de músculo cardiaco ordinarias (excepto en condiciones poco comunes). En la figura 23-1 se muestran las características eléctricas de membrana básicas de una célula de músculo cardiaco ordinaria y de una célula tipo marcapaso cardiaco. Los potenciales de acción provenientes de estos tipos de
células se denominan potenciales de acción de “respuesta rápida” y de “respuesta lenta”, respectivamente. Como se muestra en el panel A de esta figura, los potenciales de acción de respuesta rápida se caracterizan por una rápida despolarización (fase 0) con un exceso sustancial (voltaje interno positivo), una rápida reversión de potencias en exceso (fase 1), una meseta larga (fase 2) y una repolarización (fase 3) a un estado alto (es decir, de alto potencial negativo) de membrana en reposo (fase 4). En comparación, los potenciales de acción de respuesta lenta se caracterizan por una fase de despolarización inicial más lenta (fase 0), una amplitud menor de sobreimpulso, una fase de meseta más corta y menos estable (fase 2), y una repolarización (fase 3) hacia un potencial de “reposo” inestable, lentamente despolarizante (fase 4) (figura 23-1B). El potencial de reposo inestable que se observa en células marcapaso con potenciales de acción de respuesta lenta se denomina de manera variada la despolarización fase 4, despolarización diastólica, o potencial marcapaso. Esas células por lo general se encuentran en los nodos sinoauricular (SA) y auriculoventricular (AV). Como se indica en la figura 23-1A, las células están en un estado refractario absoluto durante casi todo el potencial de acción (es decir, no pueden ser estimuladas para que activen otro potencial de acción). Cerca del final del potencial de acción, la membrana es relativamente refractaria, y sólo puede volver a ser excitada por un estímulo de magnitud mayor que lo normal, justo después del potencial de acción, la membrana es transitoriamente hiperexcitable, y se dice que está en un periodo “vulnerable” o “supranormal”. Durante potenciales de acción lentos ocurren alteraciones similares de la excitabilidad de membrana, pero en la actualidad no están bien caracterizadas. Recuerde que el potencial de membrana de cualquier célula en cualquier instante dado, depende de la permeabilidad relativa de la membrana celular a iones específicos al igual que en todas las células excitables, los potenciales de acción de células cardiacas son el resultado de cambios transitorios de la permeabilidad iónica de la membrana celular que son desencadenados por una despolarización inicial. Los paneles C y D de la figura 23-1 indican los cambios de las permeabilidades de membrana a K+, Na+ y Ca2+ que producen las diversas fases de los potenciales de acción de respuesta rápida y lenta. Note que durante la fase de reposo las membranas de ambos tipos de células están dominadas por una permeabilidad más alta al K+ que al Na+ o al Ca2+, por ende, los potenciales de membrana están más cerca al potencial de equilibrio de potasio durante este periodo que al potencial de equilibrio de cualquier otro ion. En las células tipo marcapaso, se cree que al menos tres mecanismos contribuyen a la despolarización lenta de la membrana que se observa durante el intervalo diastólico: 1) hay un decremento lento progresivo de la permeabilidad de la membrana al K+; 2) hay un aumento lento de la permeabilidad al Na+ y 3) hay un incremento leve de la permeabilidad de la membrana a iones calcio. Cuando el potencial de membrana se despolariza hasta el potencial umbral en cualquier tipo de célula, se desencadenan alteraciones rápidas e importantes de la permeabilidad de la membrana a iones específicos y, una vez iniciados, estos cambios de permeabilidad no se pueden suspender, y proceden hasta que se completan. La fase de aumento rápido característico del potencial de acción de respuesta rápida es resultado de un incremento repentino de la permeabilidad al Na+. Este periodo de permeabilidad muy alta al
CAPÍTULO 23 Células de músculo cardiaco
B
Potenciales de acción de respuesta rápida
Potenciales de acción de respuesta lenta
Fase 2
Fase 0
0
–50
3 Fase
Potencial transmembrana (mV)
A
213
e Fas
4
Fase 4
–100 Periodo refractario absoluto Periodo refractario relativo Periodo supranormal
Permeabilidad de membrana relativa
C
D 10.0
Na+
K
Ca2+
Ca2+
+
K
+
1.0
Na+ 0.1 0
0.15 Tiempo (s)
0.30
0
0.15 Tiempo (s)
0.30
FIGURA 231 Evolución temporal de los cambios de potencial de membrana y permeabilidad a iones que ocurren durante potenciales de acción de “respuesta rápida” (A y C) y de “respuesta lenta” (B y D). (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
sodio (fase 0) es breve (figura 23-1C) y va seguido por un incremento breve de la permeabilidad al potasio (que no se muestra en la figura 23-1C). Esta corriente breve explica la repolarización muy temprana que sigue de inmediato a la fase de aumento inicial del potencial de acción (fase 1). El desarrollo y el mantenimiento de un estado de meseta despolarizado (fase 2) depende de: 1) una reducción sostenida de la permeabilidad al K+; 2) un aumento lento y sostenido de la permeabilidad de membrana a Ca2+ y 3) acción electrogénica de un intercambiador de Na+/Ca2+ en el cual, tres iones Na+ entran a la célula en intercambio por un Ca2+ único, que sale de la célula. En células con el potencial de acción de respuesta lenta, la corriente de entrada rápida inicial es pequeña (o incluso no existe), por consiguiente, la fase de aumento lento de estos potenciales de acción es principalmente el resultado de un movimiento hacia adentro de iones Ca2+. En ambos tipos de células, la membrana es repolarizada (fase 3) a su potencial de reposo original a medida que la permeabilidad al K+ aumenta y las permeabilidades al Ca2+ y Na+ vuelven a sus valores en reposo bajos. Recuérdese que los cambios de permeabilidad suavemente graduados que producen potenciales de acción son el resultado neto de alteraciones en cada uno de los muchos canales iónicos individuales dentro de la membrana plasmática de una célula única (capítulo 6). En el cuadro 23-1 se resumen algunas de las principales corrientes y
tipos de canal (sensibles tanto a voltaje como a ligando) involucrados en la actividad eléctrica de las células cardiacas. Algunos de los canales sensibles a voltaje muestran respuesta a un cambio del potencial de membrana sostenido, de inicio repentino, con sólo un periodo breve de activación, empero, los cambios en el potencial de membrana de inicio más lento pero de la misma magnitud pueden no activar estos canales en absoluto, para explicar esa conducta, se postula que estos canales tienen dos “compuertas” que operan de manera independiente —una compuerta de activación y una compuerta de inactivación— ambas deben estar abiertas para que el canal como un todo se abra. Estas dos compuertas muestran respuesta a cambios del potencial de membrana, pero lo hacen con sensibilidades a voltaje y evoluciones temporales diferentes. Con una despolarización repentina hasta el umbral, las compuertas de activación de canal de sodio se abren y dentro de algunos milisegundos sus compuertas de inactivación se cierran. En células marcapaso con despolarización diastólica lenta, las compuertas de inactivación de los canales de sodio se cierran antes de que las compuertas de activación tengan una oportunidad de abrirse, cuando se alcanza el umbral, sólo el canal de calcio está disponible para abrirse, lo que explica la fase de aumento lento inicial de los potenciales de acción en células marcapaso. El cierre de la compuerta de inactivación de canal de calcio se retrasa más de 100 ms hasta cerca del final de la
214
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
CUADRO 23-1 Características de canales iónicos cardiacos importantes en orden de su participación en un potencial de acción. Corriente
Canal
Mecanismo de compuerta
iK1
Canal Kir+ (rectificador interno)
Voltaje
Mantiene la permeabilidad al K+ alta durante la fase 4. Su descomposición contribuye a la despolarización diastólica. Su supresión durante las fases 0 a 2 contribuye a la meseta.
iNa
Canal de Na+ (rápido)
Voltaje
Explica la fase 0 del potencial de acción. La desactivación puede contribuir a la fase 1 del potencial de acción.
Ito
Canal de K+ (hacia afuera transitorio)
Voltaje
Contribuye a la fase 1 del potencial de acción.
iCa
Canal de Ca2+ (canales hacia adentro lentos, L)
Ambos
Contribuye a la fase 2 del potencial de acción. La desactivación puede contribuir a la fase 3 del potencial de acción. Es aumentado por estimulación simpática y agentes β-adrenérgicos.
iK
Canal de K+ (rectificador tardío)
Voltaje
Causa la fase 3 del potencial de acción. Es aumentado por Ca2+ intracelular aumentado.
iKATP
Canal de K+ (sensible a ATP)
Ligando
Incrementa la permeabilidad al K+ cuando el [ATP] es bajo.
iKACh
Canal de K+ (activado por acetilcolina)
Ligando
Los efectos de la estimulación vagal dependen de él. Disminuye la despolarización diastólica (y la frecuencia cardiaca). Hiperpolariza el potencial de membrana en reposo. Acorta la fase 2 del potencial de acción.
(“curioso”, “funny”)
Na+ (corriente marcapaso)
Ambos
Es activado por hiperpolarización y contribuye a la despolarización diastólica. Es aumentado por la estimulación simpática y agentes β-adrenérgicos. Es suprimido por estimulación vagal.
Papel funcional
fase de meseta. Las compuertas de inactivación en los canales de sodio y de calcio permanecen cerradas hasta que la membrana se repolariza. Esto explica el periodo refractario prolongado de células de músculo cardiaco. Múltiples factores influyen sobre la operación de canales de K+, algunos de los cuales se resumen en el cuadro 23-1, por ejemplo, la concentración intracelular alta de Ca2+ contribuye a la activación de algunos canales de K+ durante la repolarización. Aunque las células en ciertas áreas del corazón típicamente tienen potenciales de acción de tipo rápido, y las células en otras áreas normalmente tienen potenciales de acción de tipo lento, es importante reconocer que todas las células cardiacas son en potencia capaces de tener uno u otro tipo de potencial de acción dependiendo de sus potenciales de membrana en reposo y de la rapidez con la cual se despolarizan hasta el potencial umbral. La despolarización rápida hasta el potencial umbral generalmente es un evento forzado en una célula por la aparición de un potencial de acción en una célula adyacente. La despolarización lenta hasta el umbral ocurre cuando una célula pierde de manera espontánea y gradual por sí mismas su polarización de reposo, lo que normalmente sólo sucede en el nodo SA. Una despolarización moderada crónica de la membrana en reposo (causada, p. ej., por concentración extracelular moderadamente alta de K+) puede desactivar los canales de sodio rápidos (esto es, evitar que se abran) sin inactivar los canales de calcio lentos. En estas condiciones, los potenciales de acción de todas las células cardiacas serán del tipo lento. Con todo, las despolarizaciones sostenidas grandes pueden inactivar los canales tanto rápido como lento y, así, hacer a las células de músculo cardiaco por completo inexcitables.
CONDUCCIÓN DE POTENCIALES DE ACCIÓN CARDIACOS Los potenciales de acción son conducidos sobre la superficie de células individuales porque la despolarización activa, en cualquier área de la membrana produce corrientes locales en los líquidos intracelular y extracelular que despolarizan de manera pasiva áreas de la membrana inmediatamente adyacentes hasta su umbral de voltaje para despolarización activa. En el corazón, las células de músculo cardiaco están conectadas una a otra en sus porciones terminales por estructuras llamadas discos intercalados. Estos discos contienen: 1) fijaciones mecánicas firmes entre membranas celulares adyacentes por medio de proteínas llamadas adherinas en estructuras denominadas desmosomas y 2) conexiones eléctricas de resistencia baja entre células adyacentes a través de canales formados por una proteína llamada conexina en estructuras denominadas uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes). En la figura 23-2 se muestra de manera esquemática cómo estas uniones intercelulares comunicantes permiten la propagación del potencial de acción de una célula a otra. Las células B, C y D se muestran en la fase de reposo con cargas más negativas en el interior que en el exterior. La célula A se muestra en la fase de meseta en un potencial de acción, y tiene más cargas positivas adentro que afuera. Debido a las uniones intercelulares comunicantes, la atracción electrostática puede causar un flujo de corriente (movimiento iónico) local entre la membrana despolarizada de una célula A activa y la membrana polarizada de la célula B en
CAPÍTULO 23 Células de músculo cardiaco
– +
+ + + + – – – –
– –+ ++ Célula B en reposo – – – – – + + + – – – – – – + + + + + +
–
– – – – – – – + + + + + + + Célula A con potencial de acción + + + + + + + – – – – – – –
+ + + + – – + + – – – –
+ –
+ + – –
+ –
215
+ + + – – –
Célula C en reposo – – – – – + + + + + + + + + + + + – – – – – – – – Célula D – –+ + en reposo – – – – – – + + + – – – – + + + +
– – + + + + – –
Unión intercelular comunicante (nexo)
FIGURA 232 Corrientes locales y conducción célula a célula de potenciales de acción de células de músculo cardiaco.
(Modificada con
autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
reposo, como lo indican las flechas en la figura. Este movimiento iónico despolariza la membrana de la célula B. Una vez que las corrientes locales provenientes de la célula A activa despolarizan la membrana de la célula B cerca de la unión intercelular comunicante hasta la magnitud umbral, se desencadenará un potencial de acción en ese sitio, y será conducido sobre la célula B. Dado que la célula B se ramifica (una característica morfológica común de las fibras de músculo cardiaco), su potencial de acción evocará potenciales de acción sobre células C y D. Este proceso se continúa en todo el miocardio. De este modo, un potencial de acción iniciado en cualquier sitio en el miocardio será conducido de célula a célula por todo el miocardio. La rapidez con la cual un potencial de acción se propaga a través de una región de tejido cardiaco se llama velocidad de conducción, que varía considerablemente en distintas áreas en el corazón, y está determinada por tres variables: 1. La velocidad de conducción depende de manera directa del diámetro de la fibra muscular involucrada. Así, la conducción por
células de diámetro pequeño en el nodo AV es significativamente más lenta que la conducción sobre células de diámetro grande en el sistema de Purkinje ventricular. 2. La velocidad de conducción también depende de manera directa de la intensidad de las corrientes despolarizantes locales, que a su vez está determinada de manera directa por la tasa de aumento del potencial de acción. La despolarización rápida favorece la conducción rápida. 3. La velocidad de conducción depende de las propiedades de capacidad o resistencia o ambas, de las membranas celulares, las uniones intercelulares comunicantes, y el citoplasma. Las características eléctricas de las uniones intercelulares comunicantes pueden estar influidas por condiciones externas que promueven la fosforilación/desfosforilación de las proteínas conexina. En la figura 23-3 se muestran detalles de las consecuencias generales del sistema de conducción cardiaco. Como se mencionó, las adaptaciones eléctricas específicas de diversas células en el corazón se reflejan en la forma característica de sus potenciales de acción que
–100 Músculo auricular
mV
Nodo SA
A B
Músculo auricular
C
Nodo AV
D
Fibra de Purkinje
E
Músculo ventricular Músculo ventricular
F G R Onda P
Onda T
ECG
Q S Intervalo PR Segmento ST Intervalo QT
1.0 s
FIGURA 233 Actividad eléctrica del corazón: registros de voltaje de célula única (trazos A a G) y electrocardiograma de la derivación II. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
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SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
se muestran en la mitad derecha de la figura 23-3. Note que los potenciales de acción que se muestran en la figura 23-3 han sido posicionados para indicar el momento en el cual el impulso eléctrico que se origina en el nodo SA llega a otras áreas del corazón. Las células del nodo SA actúan como el marcapaso normal del corazón, y determinan la frecuencia cardiaca, esto se debe a que la despolarización diastólica espontánea de la membrana en reposo es más rápida en las células del nodo SA, y alcanzan su potencial umbral antes que las células en otros lugares del corazón. El potencial de acción iniciado por una célula del nodo SA primero se disemina de manera progresiva a través de la pared auricular. En la figura 23-3 se muestran potenciales de acción de células en dos regiones diferentes de las aurículas: una cerca del nodo SA y una a mayor distancia de dicho nodo, ambas células tienen potenciales de acción de forma similar, pero su desplazamiento temporal refleja el hecho de que se requiere cierto tiempo para que el impulso se disemine sobre las aurículas. La conducción del potencial de acción se disminuye mucho conforme pasa por el nodo AV, esto se debe al tamaño pequeño de las células del nodo AV y la tasa lenta de aumento de sus potenciales de acción. Puesto que el nodo AV retrasa la transferencia de la excitación cardiaca desde las aurículas hacia los ventrículos, la contracción auricular puede contribuir al llenado ventricular justo antes de que los ventrículos se contraigan, advierta también que las células del nodo AV tienen una despolarización espontánea más rápida durante el periodo en reposo que otras células del corazón, excepto las del nodo SA. El nodo AV a veces se denomina un marcapaso latente, y en muchas situaciones patológicas controla el ritmo cardiaco (más que el nodo SA). Debido a los potenciales de acción que aumentan de manera rápida y otros factores, como células de diámetro grande la conducción eléctrica es en extremo rápida en las fibras de Purkinje, esto permite que el sistema de Purkinje transfiera casi al unísono el impulso cardiaco hacia células en muchas áreas del ventrículo. En la figura 23-3 se muestran potenciales de acción provenientes de células musculares en dos áreas del ventrículo. Debido a la velocidad de conducción alta en el tejido ventricular, sólo hay una discrepancia pequeña en su tiempo de inicio. Note que las células ventriculares que son las últimas en despolarizarse tienen potenciales de acción de duración más breve y, así, son las primeras en repolarizarse. La importancia fisiológica de esta conducta inesperada no está clara, pero influye sobre los electrocardiogramas que se comentarán en el capítulo 25.
ELECTROCARDIOGRAMAS Los campos de potencial eléctrico causados por la actividad eléctrica del corazón se extienden a través del líquido extracelular del cuerpo, y pueden medirse con electrodos colocados sobre la superficie del cuerpo. La electrocardiografía proporciona un registro de cómo la diferencia de voltaje entre dos puntos sobre la superficie del cuerpo cambia con el tiempo como resultado de los eventos eléctricos del ciclo cardiaco. En cualquier instante del ciclo cardiaco, el electrocardiograma indica el campo eléctrico neto que es la suma de muchos campos eléctricos débiles que están siendo producidos por los cambios de voltaje que están ocurriendo en células cardiacas individuales. Cuando un gran número de células se están despolarizando o repolarizando de manera simultánea, se observan voltajes grandes en el electrocardiograma, puesto que el impulso eléctrico se disemi-
na a través del tejido cardiaco en una vía constante, el patrón temporal de cambio de voltaje registrado entre dos puntos de la superficie del cuerpo también es constante y se repetirá por sí mismo con cada ciclo cardiaco. El trazo inferior de la figura 23-3 representa un registro típico de los cambios de voltaje normalmente medidos entre el brazo derecho y la pierna izquierda conforme el corazón pasa por dos ciclos de excitación eléctrica; este registro se llama un electrocardiograma de la derivación II. Las principales características de un electrocardiograma son la onda P, el complejo QRS y la onda T. La onda P corresponde a la despolarización auricular, el complejo QRS a la despolarización ventricular, y la onda T a la repolarización ventricular.
CONTROL DE LA FRECUENCIA CARDIACA Las contracciones rítmicas normales del corazón ocurren debido a la actividad de marcapaso eléctrico espontánea (automaticidad) de las células en el nodo SA. El intervalo entre latidos cardiacos (y, así, la frecuencia cardiaca) está determinado por el tiempo que requieren las membranas de estas células marcapaso en despolarizarse de manera espontánea hasta la cifra umbral. Las células del nodo SA se activan a una frecuencia espontánea o intrínseca (≈ 100 latidos/min) en ausencia de cualquier influencia externa. Las dos influencias externas más importantes sobre la automaticidad de las células del nodo SA provienen del sistema nervioso autónomo (SNA) (capítulo 19). Las fibras provenientes de las divisiones tanto simpática como parasimpática del SNA terminan sobre células en el nodo SA, y estas fibras pueden modificar la frecuencia cardiaca intrínseca. La activación de los nervios simpáticos cardiacos (que aumentan el tono simpático del corazón) incrementa la frecuencia cardiaca. El aumento del tono parasimpático del corazón disminuye la frecuencia cardiaca. Los nervios parasimpáticos y simpáticos influyen sobre la frecuencia cardiaca al alterar el curso de la despolarización espontánea del potencial de reposo en células marcapaso SA (figura 23-4). Las fibras parasimpáticas cardiacas, que viajan al corazón por los nervios vagos, liberan la sustancia transmisora acetilcolina sobre células del nodo SA. La acetilcolina aumenta la permeabilidad de la membrana en reposo al K+, y disminuye la permeabilidad diastólica al Na+. El proceso de emisión de señales involucra interacción de la acetilcolina con receptores muscarínicos en la membrana de células del nodo SA, que a su vez están enlazados con proteínas G inhibitorias, Gi. La activación de Gi tiene dos efectos: 1) un incremento de la permeabilidad al K+ que se produce por una abertura aumentada de los canales KAch y 2) una supresión de la adenilato ciclasa que lleva a un decremento de la concentración intracelular de monofosfato de adenosina cíclico (cAMP) que reduce la corriente marcapaso que va hacia adentro transportada por Na+ (if ). Estos cambios de permeabilidad tienen dos efectos sobre el potencial de reposo de células marcapaso cardiacas: 1) causan una hiperpolarización inicial del potencial de membrana en reposo al llevarlo más cerca al potencial de equilibrio de K+ y 2) hacen más lenta la frecuencia de despolarización espontánea de la membrana en reposo (figura 23-4). Estos dos efectos aumentan el tiempo entre latidos al prolongar el tiempo que se requiere para que la membrana en reposo se despolarice hasta la cifra umbral. Puesto que normalmente hay cierta actividad tónica
CAPÍTULO 23 Células de músculo cardiaco
217
–50
Tono pa rasimpá tico
–30
PROPIEDADES MECÁNICAS Intrínseco
–10
Tono simpático
Potencial de membrana (mV)
nodo AV y pueden influir sobre el tiempo entre las ondas P y R (el intervalo PR).
–70 Potencial umbral –90 Tiempo
FIGURA 234 Efecto de los tonos simpático y parasimpático sobre el potencial marcapaso. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
continua de nervios parasimpáticos cardiacos, la frecuencia cardiaca en reposo normal es de aproximadamente 70 latidos/min. Los nervios simpáticos liberan la sustancia transmisora norepinefrina sobre células cardiacas. Además de otros efectos que se comentan más adelante, la norepinefrina aumenta las corrientes hacia adentro llevadas por el Na+ (if ) y por el Ca2+ durante el intervalo diastólico. El proceso de emisión de señales involucra interacción de norepinefrina con receptores β1-adrenérgicos en la membrana de células del nodo SA, que a su vez están enlazados con proteínas G estimulantes Gs. La activación de Gs aumenta la actividad de la adenilato ciclasa, lo que lleva a un incremento del cAMP intracelular que aumenta la probabilidad de estado abierto del canal de corriente de Na+ marcapaso (if ). Estos cambios aumentan la frecuencia cardiaca al incrementar la tasa de despolarización diastólica (figura 23-4). Además de los nervios simpáticos y parasimpáticos, hay muchos factores (por lo general menos importantes) que pueden alterar la frecuencia cardiaca, éstos incluyen varios iones y varias hormonas circulantes, así como influencias físicas, como la temperatura y la distensión de la pared auricular. Todos actúan al alterar el tiempo requerido para que la membrana en reposo se despolarice hasta el potencial umbral, por ejemplo, una concentración anormalmente alta de Ca2+ en el líquido extracelular tiende a disminuir la frecuencia cardiaca al cambiar el potencial umbral. Se dice que los factores que aumentan la frecuencia cardiaca tienen un efecto cronotrópico positivo. Los que disminuyen la frecuencia cardiaca tienen un efecto cronotrópico negativo. Un aumento de la actividad simpática también incrementa la velocidad de conducción del potencial de acción (tiene un efecto dromotrópico positivo), mientras que un aumento de la actividad parasimpática disminuye la velocidad de conducción (tiene un efecto dromotrópico negativo). Estos efectos son más notables en el
La contracción de la célula de músculo cardiaco es iniciada por el potencial de acción que actúa sobre organelos intracelulares para evocar generación de tensión, o acortamiento, o ambos, de la célula. Se recomienda al lector que revise meticulosamente los materiales que se presentan en los capítulos 9 y 10 sobre detalles celulares específicos que describen la contracción de los músculos esquelético y cardiaco.
ACOPLAMIENTO EXCITACIÓN CONTRACCIÓN El evento importante en el acoplamiento excitación-contracción en el músculo cardiaco es un aumento notorio de la concentración de Ca2+ libre intracelular desde menos de 0.1 μM hasta una cifra tan alta como 100 μM. Cuando la onda de despolarización pasa sobre la membrana de la célula muscular, se libera Ca2+ desde el retículo sarcoplasmático (SR) hacia el líquido intracelular. El desencadenante específico es un pequeño incremento localizado, de la concentración de calcio que desencadena una liberación masiva de calcio desde el SR. Aunque la cantidad de Ca2+ que entra a la célula durante un potencial de acción único es bastante pequeña en comparación con la que se libera desde el SR, no sólo es esencial para desencadenar la liberación de calcio desde el SR, sino que también lo es para mantener concentración adecuada de Ca2+ en las reservas intracelulares a largo plazo. El proceso contráctil iniciado por el incremento de la concentración intracelular de calcio se describió en los capítulos 9 y 10, recuerde que el acoplamiento excitación-contracción en el músculo cardiaco difiere del que se observa en el músculo esquelético por cuanto puede ser modulado; un desencadenante de potencial de acción único en el músculo cardiaco puede producir diferentes intensidades de interacción actina-miosina (contracción) que puede resultar de un disparo del potencial de acción única en el músculo cardiaco. El mecanismo para esto depende en gran parte de variaciones de la cantidad de Ca2+ que llega a los miofilamentos y, por ende, el número de puentes activados durante la contracción. Esta capacidad del músculo cardiaco para variar su fuerza contráctil; es decir, cambiar su contractilidad, tiene importancia extrema para la función cardiaca (véase más adelante en este capítulo).
RELAJACIÓN Los procesos que participan en la reducción del Ca2+ intracelular que termina la contracción comprenden: 1) captación activa de ~80% del calcio de regreso hacia el SR por la acción de bombas Ca2+ATPasa, 2) extrusión activa de ~5% del calcio desde la célula por medio de bombas Ca2+-ATPasa sarcolémicas y 3) intercambio pasivo de ~15% del calcio con sodio extracelular por medio del intercambiador de Na+-Ca2+ ubicado en el sarcolema. El intercambiador de Na+-Ca2+ es activado por el gradiente de sodio a través del sarcolema, que a su vez es mantenido por la Na+/K+-ATPasa. Este inter-
218
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
cambiador es electrogénico por cuanto tres iones Na+ entran a la célula en intercambio por cada ion Ca2+ que sale. Este movimiento hacia adentro neto de carga positiva tal vez contribuya al mantenimiento de la fase de meseta del potencial de acción. El glucósido cardiaco digital, disminuye la bomba de Na+/K+ y, así, reduce el gradiente de sodio, lo que da por resultado un incremento del Ca2+ intracelular que queda secuestrado en el SR. Este mecanismo contribuye de manera importante al efecto positivo de los glucósidos cardiacos sobre la fuerza contráctil del corazón insuficiente. La duración de la contracción de la célula de músculo cardiaco es aproximadamente la misma que la de su potencial de acción, por consiguiente, el periodo refractario eléctrico de una célula de músculo cardiaco no termina sino hasta que se completa la respuesta mecánica. La relajación mecánica acompaña la repolarización eléctrica, como consecuencia, las células de músculo cardiaco no pueden ser activadas con suficiente rapidez para causar un estado fusionado (tetánico) de contracción prolongada, esto es afortunado porque la contracción y relajación intermitentes son esenciales para la acción de bombeo del corazón.
La interacción de puentes que ocurre después de que un músculo es activado para que se contraiga imparte al músculo el potencial para desarrollar fuerza, o acortarse, o ambas (capítulos 9 y 10). El hecho de si hace una, la otra o alguna combinación de ambas, depende principalmente de lo que es permitido que suceda por las restricciones externas impuestas sobre el músculo durante la contracción. Las células musculares en la pared ventricular operan bajo diferentes restricciones durante distintas fases de cada ciclo cardiaco, y pasan por contracciones tanto isométrica como isotónica.
CONTRACCIONES ISOMÉTRICAS: RELACIONES DE LONGITUDTENSIÓN Recuerde que la fuerza contráctil isométrica máxima del músculo cardiaco está fuertemente influida por la longitud inicial del músculo (figura 23-5).
Sarcómero
2
1
MECÁNICA DE LA CÉLULA DE MÚSCULO CARDIACO
3
4 5
En reposo En contracción En reposo
En reposo
Tensión muscular
En contracción 6
4
2
Tensión activa 5
5 1
6
En contracción
1
3
3 Tensión en reposo
Estímulo Tiempo
Tensión muscular
6
Tensión isométrica máxima
4
5 Tensión activa
2
Tensión en reposo 3 1
Lmáx
Longitud del músculo
FIGURA 235 Contracciones isométricas y el efecto de la longitud del músculo sobre la tensión en reposo y el desarrollo de tensión activa. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 23 Células de músculo cardiaco El panel superior muestra el arreglo experimental para medir la fuerza muscular en reposo y durante contracción, a tres longitudes diferentes. El panel de en medio muestra registros de tiempo de tensiones musculares registradas a cada una de las tres longitudes en respuesta a un estímulo externo, y el panel inferior muestra un gráfico de los resultados de tensión en reposo y máxima, graficados contra la longitud del músculo. La influencia dependiente de la longitud sobre la tensión en reposo del músculo cardiaco es representada por la curva inferior en el gráfico de la figura 23-5. Cuando un músculo es estimulado para que se contraiga mientras su longitud se mantiene constante (es decir, contracción isométrica) desarrolla tensión activa. La tensión total ejercida por un músculo durante la contracción es la suma de las tensiones activa y en reposo, y es representada por la curva superior en la figura 23-5. Se muestra que el desarrollo de tensión activa es máximo a alguna longitud intermedia denominada Lmáx. En circunstancias normales, el músculo cardiaco opera a longitudes bastante por debajo de la Lmáx, de modo que aumentar la longitud muscular incrementa la tensión desarrollada durante una contracción isométrica. Los mecanismos involucrados en la relación entre la longitud del músculo cardiaco y la tensión desarrollada se comentan en el capítulo 10. El punto importante es que la dependencia de desarrollo de tensión activa y acortamiento sobre la longitud del músculo es una propiedad fundamental del músculo cardiaco que tiene efectos en extremo poderosos sobre la función del corazón.
Contracción isotónica
CONTRACCIONES ISOTÓNICA Y CON POSCARGA Durante una contracción isotónica (“carga fija”), el músculo se acorta contra una carga constante (figura 23-6). Cuando se suspende un peso de 1 g desde un músculo en reposo, dará lugar a alguna longitud del músculo en reposo específica, determinada por la curva de longitud-tensión en reposo del músculo. Si el músculo fuera a contraerse de manera isométrica a esta longitud, sería capaz de generar una cierta cantidad de tensión, por ejemplo, 4.5 g según lo indica la línea discontinua en el gráfico de la figura 23-6, sin embargo, no se generará una tensión contráctil de 4.5 g cuando se levanta un peso de 1 g. Cuando un músculo tiene potencial contráctil en exceso de la tensión que está desarrollando en realidad, se acorta, así, en una contracción isotónica, la longitud del músculo disminuye a tensión constante, como lo ilustra la flecha horizontal desde el punto 1 hacia el punto 3 en la figura 23-6. No obstante, a medida que el músculo se acorta, su potencial contráctil disminuye de manera inherente, como lo indica la pendiente hacia abajo de la curva de tensión isométrica máxima en la figura 23-6. Existe alguna longitud corta a la cual el músculo es capaz de generar sólo 1 g de tensión, y cuando se alcanza esta longitud, el acortamiento debe cesar. De este modo, la curva en el diagrama de longitud-tensión del músculo cardiaco que indica cuánta tensión isométrica puede desarrollar un
Contracción con poscarga
Isométrica
Isotónica
3 2 1
5
1g
1
1g
1g
4 2g de poscarga
1g
En reposo
1g
1g
3g de carga total
2g 2g
2g
En contracción
En reposo
5 Tensión muscular (g)
219
En contracción
Tensión isométrica máxima
4 5
3
4
2
1
Tensión en reposo 3
2 1
Longitud del músculo
FIGURA 236 Relación de las contracciones isotónica y con poscarga con el diagrama de longitud-tensión del músculo cardiaco (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
CONTRACTILIDAD DEL MÚSCULO CARDIACO Varios factores además de la longitud inicial del músculo pueden afectar el potencial generador de tensión del músculo cardiaco. Se dice que cualquier intervención que aumente la tensión isométrica máxima que un músculo puede desarrollar a una longitud fija, aumenta la contractilidad del músculo cardiaco. Se dice que ese agente tiene un efecto inotrópico positivo sobre el corazón. El regulador fisiológico más importante de la contractilidad del músculo cardiaco es la norepinefrina. Cuando nervios simpáticos liberan norepinefrina sobre células de músculo cardiaco, no sólo tiene el efecto cronotrópico sobre la frecuencia cardiaca ya comentada, sino también un efecto inotrópico positivo pronunciado que hace que las células del músculo cardiaco se contraigan con mayor rapidez y energía. El efecto positivo de la norepinefrina sobre el potencial generador de tensión isométrica se ilustra en la figura 23-7A. En presencia de norepinefrina, el músculo cardiaco desarrollará, a cada longitud, más tensión isométrica, lo que aumenta la curva de tensión isométrica máxima en el gráfico de longitud-tensión del músculo cardiaco. La norepinefrina aumenta la contractilidad del músculo cardiaco porque mejora la fuerza de la contracción muscular aun cuando la
A
Contracción isométrica
n Co
5
NE
Tensión isométrica máxima
3
NE
4
Si n
Tensión muscular (g)
2 1
o Con
si n
NE
Tensión en reposo
Longitud del músculo
Contracción con poscarga
B
5 4 3
n Co
S
músculo a diversas longitudes también establece el límite sobre qué tan lejos puede proceder el acortamiento muscular con diferentes cargas. La figura 23-6 también muestra una contracción isotónica con poscarga, en la cual la carga sobre el músculo en reposo (la precarga) y la carga sobre el músculo durante la contracción (la carga total) son diferentes. En el ejemplo de la figura 23-6, la precarga es igual a 1 g, y puesto que durante la contracción se agrega un peso de 2 g adicional (la poscarga), la carga total es igual a 3 g. Puesto que la precarga determina la longitud del músculo en reposo, las dos contracciones isotónicas mostradas en la figura 23-6 empiezan desde la misma longitud, empero, debido al arreglo de carga diferente, el músculo con poscarga debe aumentar su tensión total a 3 g antes de que pueda acortarse. Esta tensión inicial se desarrollará de manera isométrica, y puede representarse como en dirección del punto 1 al punto 4 en el diagrama de longitud-tensión, una vez que el músculo genera suficiente tensión para igualar la carga total, su salida de tensión es fijada en 3 g, y ahora se acortará de manera isotónica porque su potencial contráctil aún excede su salida de tensión. Este acortamiento isotónico es representado como un movimiento horizontal en el diagrama de longitud-tensión a lo largo de la línea desde el punto 4 hacia el punto 5. Como en cualquier contracción isotónica, el acortamiento debe cesar cuando el potencial de producción de tensión del músculo es disminuido lo suficiente por el cambio de longitud para que sea igual a la carga sobre el músculo. Note que el músculo con poscarga se acorta menos que el músculo sin poscarga aun cuando ambos músculos empezaron a contraerse a la misma longitud inicial, los aumentos de la poscarga disminuirán más el acortamiento del músculo. Los factores que afectan la magnitud del acortamiento del músculo cardiaco durante una contracción con poscarga despiertan interés especial porque el volumen sistólico está determinado por qué tanto se acorta el músculo cardiaco en estas condiciones.
Tensión muscular (g)
220
Tensión isométrica máxima
NE
in
NE
Más acortamiento con NE
2 1
o Con
sin
Tensión en reposo
NE
Longitud del músculo
FIGURA 237 Efecto de la norepinefrina (NE) sobre el generador de tensión isométrica (A) y con poscarga (B) contracciones de músculo cardiaco. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
longitud es constante. Los cambios de la contractilidad y la longitud inicial pueden ocurrir de manera simultánea pero, por definición, un cambio de la contractilidad debe comprender un cambio desde una curva de longitud-tensión isométrica máxima hacia otra. En la figura 23-7B se muestra cómo la elevación de la curva de longitud-tensión isométrica máxima con norepinefrina incrementa la cantidad de acortamiento en contracciones de músculo cardiaco con poscarga. Con precarga y carga total constantes, ocurre más acortamiento en presencia de norepinefrina que en su ausencia, esto se debe a que cuando la contractilidad es aumentada, el potencial generador de tensión es igual a la carga total, a una longitud más corta del músculo. Advierta que la norepinefrina carece de efecto sobre la relación longitud-tensión en reposo del músculo cardiaco, es decir, causa acortamiento aumentado al cambiar la longitud final del músculo, pero no la inicial, asociada con contracciones con poscarga. El mecanismo celular del efecto de la norepinefrina sobre la contractilidad está mediado por su interacción con un receptor β1-adrenérgico. La vía de emisión de señales involucra una activación de la proteína Gs-cAMP-proteína cinasa A, que a continuación fosforila el canal de Ca2+, lo que incrementa la corriente de calcio hacia adentro durante la meseta del potencial de acción. Este aumento del flujo de entrada de calcio no sólo contribuye a la magnitud del
CAPÍTULO 23 Células de músculo cardiaco incremento del Ca2+ intracelular para un latido dado, sino que también carga las reservas de calcio internas, lo que permite que se libere más durante despolarizaciones subsiguientes; este incremento del Ca2+ libre durante la activación permite que se formen más puentes, aumenta la velocidad de recambio de puentes, y permite que se desarrolle más tensión a un ritmo más rápido. Dado que la norepinefrina también causa fosforilación de la proteína reguladora, fosfolambán, sobre la bomba Ca2+-ATPasa del retículo sarcoplasmático, la tasa de reatrapamiento de calcio hacia el SR es mejorada, y la tasa de relajación también es aumentada. Esto se llama un efecto lusitrópico positivo. Además de reatrapamiento más rápido de calcio por el SR, también hay un decremento (inducido por norepinefrina) de la duración del potencial de acción, este efecto se logra mediante una alteración del canal de potasio, que ocurre en respuesta al [Ca2+] intracelular elevado que aumenta la permeabilidad al potasio, termina la fase de meseta del potencial de acción, y contribuye a la relajación temprana. (Ese acortamiento del intervalo sistólico es útil en presencia de frecuencias cardiacas altas que por lo demás podrían comprometer de manera importante el tiempo de llenado diastólico.) Se ha mostrado que la actividad parasimpática aumentada tiene un efecto inotrópico negativo pequeño sobre el corazón. En las aurículas, donde este efecto es más pronunciado, se cree que el efecto inotrópico negativo se debe a un decremento de la duración del potencial de acción, y de la cantidad de Ca2+ que entra a la célula durante el potencial de acción. Los cambios de la frecuencia cardiaca también influyen sobre la contractilidad cardiaca. Recuérdese que una pequeña cantidad del Ca2+ extracelular entra a la célula durante la fase de meseta de cada potencial de acción. A medida que aumenta la frecuencia cardiaca, entra más Ca2+ a las células por cada minuto, hay una acumulación de Ca2+ intracelular, y se libera una mayor cantidad de Ca2+ hacia el sarcoplasma con cada potencial de acción. De este modo, un incremento repentino de la frecuencia de latidos va seguido por un aumento progresivo de la fuerza contráctil a una meseta más alta (la relación de fuerza-frecuencia).
RELACIÓN DE LA MECÁNICA DE LAS CÉLULAS DEL MÚSCULO CARDIACO CON LA FUNCIÓN VENTRICULAR Ciertos factores geométricos dictan cómo las relaciones de longitudtensión de las fibras de músculo cardiaco en la pared ventricular determinan las relaciones de volumen y presión de la cámara ventricular. Las relaciones reales son complejas porque la forma del ventrículo es compleja y a menudo se modela como un cilindro o una esfera, aunque su forma real yace en algún sitio entre ambos. Puesto que las células de músculo cardiaco están orientadas de manera circunferencial en la pared ventricular, uno u otro modelo puede usarse para ilustrar tres puntos funcionales importantes: 1. Un aumento del volumen ventricular causa un incremento de la circunferencia ventricular y, por ende, un aumento de la longitud de las células de músculo cardiaco individuales; así, la magnitud de llenado diastólico del ventrículo determina la “precarga”.
221
2. A cualquier volumen ventricular dado, un incremento de la tensión de células de músculo cardiaco individuales en la pared causa un aumento de la presión intraventricular. 3. Conforme el volumen ventricular disminuye (esto es, a medida que se reduce el radio ventricular), las células musculares en las paredes ventriculares requieren una menor fuerza total (colectiva) para producir cualquier presión intraventricular dada. El último punto es un reflejo de la ley de Laplace que establece la relación física que debe haber entre la tensión total de pared y la presión interna en cualquier vaso hueco con paredes contenedoras circulares. Independientemente de si el ventrículo se contempla como un cilindro hueco o una esfera hueca, la ley de Laplace dice que la tensión de pared total (T) depende tanto de la presión intraventricular (P) como de su radio interno (r) como sigue: T = P × r. Una implicación de la ley de Laplace es que las células musculares en la pared ventricular tienen un trabajo un poco más fácil de producir presión interna al final de la sístole (cuando el radio es pequeño) que al principio de la sístole (cuando el radio es grande). Lo que es más importante, la ley de Laplace tiene gran importancia clínica en algunas situaciones patológicas.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un anciano es llevado a la sala de urgencias por su hija, ella reporta que el paciente a últimas fechas se quejó de debilidad intensa, fatiga, algo de mareo, y que parece estar un poco desorientado, este estado apareció sólo unos días antes, y no parece estar mejorando ni empeorando; por lo demás el paciente ha estado sano y gusta del baile tradicional. El paciente está alerta y tiene capacidad de respuesta, pero está muy débil y pálido, la presión arterial en el momento de la admisión es de 100/60 mmHg, y la frecuencia cardiaca es de 41 latidos/min. Un electrocardiograma obtenido en el momento de la admisión verifica la bradicardia (frecuencia cardiaca lenta) con una frecuencia ventricular de 41 latidos/min y una frecuencia auricular de 95 latidos/min. No hay signos en el ECG de isquemia cardiaca ni de infarto de miocardio, pero la aparición de ondas P es muy rápida y no se correlaciona con aparición lenta de ondas QRS. Este paciente tiene un bloqueo cardiaco de tercer grado (total) del nodo AV en el cual los potenciales de acción que se originan en el nodo SA no se conducen a través del nodo AV hacia los ventrículos. Los ventrículos están siendo conducidos a un ritmo de “escape” establecido por un marcapaso ubicado por debajo del nodo AV que se activa a una tasa, que es significativamente más lenta que la de las células ganglionares SA marcapaso. Las aurículas están latiendo mucho más rápido debido a activación simpática (desencadenada por la presión arterial baja), pero las señales no son conducidas a través del bloqueo del nodo AV. Los síntomas de debilidad, fatiga, mareo y desorientación son un resultado de la presión arterial baja que, a su vez, depende de la frecuencia ventricular baja y gasto cardiaco reducido. Las causas son toxicidades farmacológicas (p. ej., bloqueadores β-adrenérgicos, bloqueadores de los canales de calcio), alteraciones metabólicas (p. ej., hiperpotasemia), infartos de pared anterior de miocardio (esto es, isquemia sep-
222
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
tal), y cardiomiopatía (p. ej., por una infección viral). Se efectuarán pruebas diagnósticas para determinar cuál podría ser la causa de su afección. El tratamiento de este paciente comprenderá implantación de un marcapaso cardiaco; éste es una pila implantada en el tejido subcutáneo que envía estímulos repetitivos a través de electrodos colocados tanto en la aurícula como en el ventrículo derechos a través de la vena cava. Este marcapaso de cámara doble, sincronizará la frecuencia de latidos auriculares y ventriculares a una frecuencia y ritmo más normales, y quizá restituirá el estado circulatorio y los niveles de actividad del paciente de regreso a lo normal.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
■ ■
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■
Los potenciales de membrana de miocitos cardiacos son un resultado de la permeabilidad relativa de la membrana a diversos iones y sus diferencias de concentración a través de la membrana. Los potenciales de acción de miocitos cardiacos son un resultado de cambios de la permeabilidad de membrana a diversos iones. Los potenciales de acción de miocitos cardiacos tienen fases de meseta largas que generan periodos refractarios largos e impiden contracciones sumadas o tetánicas. Los potenciales de acción son generados de manera espontánea por células marcapaso en el nodo SA, y son conducidos de una célula a otra por medio de uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes) en todo el corazón. La tasa de despolarización diastólica espontánea de las células del nodo SA (y por tanto el ritmo cardiaco) está modulada por el sistema nervioso autónomo. La excitación del miocito cardiaco inicia la contracción al aumentar la concentración de calcio citosólico que activa el aparato contráctil. La respuesta mecánica del miocito depende de la precarga (determinada por la longitud en reposo inicial), la poscarga (determinada por la tensión que debe desarrollarse), y la contractilidad (el grado de activación del aparato contráctil dependiente de la cantidad de calcio liberada en el momento de la activación). Las relaciones longitud-tensión del miocito cardiaco se correlacionan con cambios del volumen y la presión en el ventrículo intacto.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Un fármaco que promueve la activación temprana del canal de K+ “rectificador tardío” (Ik) en el músculo cardiaco hará cuál de los siguientes?
A) el potencial de reposo estará aumentado (hiperpolarizado) B) la duración del potencial de acción estará disminuida C) la amplitud máxima del potencial de acción estará disminuida D) la velocidad de conducción del potencial de acción estará aumentada E) el periodo refractario absoluto estará prolongado 2. La velocidad de conducción del potencial de acción en el tejido de músculo cardiaco está influida por todos los siguientes, excepto: A) el diámetro de la célula. B) el potencial de membrana en reposo. C) la concentración extracelular de potasio. D) la tasa de aumento (fase 0) del potencial de acción. E) la duración de la fase de meseta (fase 2) del potencial de acción. 3. La ruta primaria de eliminación del [Ca2+] del sarcoplasma durante la relajación de una célula de músculo cardiaco es mediante: A) transporte activo hacia afuera de la célula. B) intercambio pasivo con sodio extracelular. C) transporte activo hacia el retículo sarcoplasmático. D) atrapamiento de calcio por troponina en los miofilamentos. E) movimiento pasivo hacia afuera de la célula por medio de canales de calcio tipo L. 4. ¿Una estrategia terapéutica para mejorar la cantidad de acortamiento activo de músculo cardiaco podría incluir cuál de las que siguen? A) disminuir la precarga B) disminuir la poscarga C) disminuir la contractilidad D) administrar un agente cronotrópico negativo E) administrar un agente inotrópico negativo 5. Su paciente accidentalmente ha recibido una inyección en bolo grande de cloruro de potasio y muere, ¿por qué? A) el músculo cardiaco es despolarizado y el corazón se ha detenido en diástole B) el músculo cardiaco es despolarizado y el corazón se ha detenido en sístole C) el músculo cardiaco es hiperpolarizado y el corazón se ha detenido en diástole D) la conducción del potencial de acción está acelerada y el corazón está fibrilando E) las uniones intercelulares comunicantes entre las células de músculo cardiaco están alteradas
La bomba cardiaca
C A P Í T U L O
24
Lois Jane Heller y David E. Mohrman
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■
■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
■ ■
Correlacionar los eventos electrocardiográficos con los mecánicos durante el ciclo cardiaco. Listar las principales fases del ciclo cardiaco delineadas por la abertura y el cierre valvulares. Describir los cambios de presión y de volumen en aurículas, ventrículos y aorta durante cada fase del ciclo cardiaco. Definir y enunciar los valores normales para 1) los volúmenes ventricular al final de la diástole, al final de la sístole, sistólico, las presiones diastólica y sistólica máxima, y 2) las presiones diastólica aórtica, sistólica y del pulso. Mencionar similitudes y diferencias entre eventos mecánicos en las bombas cardiacas izquierda y derecha. Describir el origen de los ruidos cardiacos. Hacer un diagrama de la relación entre la presión y el volumen ventriculares izquierdos durante el ciclo cardiaco. Definir gasto e índice cardiacos. Mencionar la relación entre gasto cardiaco, frecuencia cardiaca y volumen sistólico. Identificar los principales determinantes del volumen sistólico. Enunciar la ley de Starling del corazón. Predecir el efecto de la precarga ventricular alterada sobre el volumen sistólico y la relación presión-volumen ventricular. Predecir el efecto de la poscarga ventricular alterada sobre el volumen sistólico y la relación presión-volumen ventricular. Predecir el efecto de la contractilidad (estado inotrópico) ventricular alterada sobre el volumen sistólico y la relación de presión-volumen ventricular. Dibujar una familia de curvas de función cardiaca describiendo la relación entre la presión de llenado y el gasto cardiaco en diversas magnitudes de tono simpático. Resumir el efecto de la estimulación neural simpática sobre la función cardiaca. Listar los determinantes del consumo miocárdico de oxígeno.
223
224
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
En este capítulo se describen: 1) las características mecánicas básicas de la bomba cardiaca, 2) los factores que influyen sobre el gasto cardiaco, o lo regulan, o ambos y 3) las fuentes de energía y los costos de energía requeridos para la actividad miocárdica.
CICLO CARDIACO BOMBA IZQUIERDA La función mecánica del corazón puede describirse por los cambios de presión, volumen y flujo que ocurren dentro de él durante un ciclo cardiaco; el cual se define como una secuencia completa de contracción y relajación. Los eventos mecánicos normales de un ciclo de la bomba cardiaca izquierda se correlacionan en la figura 24-1. Esta importante figura resume mucha información y debe estudiarse de forma cuidadosa.
DIÁSTOLE VENTRICULAR La fase diastólica del ciclo cardiaco empieza con la abertura de las válvulas auriculoventriculares (AV). (A menos que se indique lo contrario, sístole y diástole denotan las fases de operación ventricular.) La válvula mitral se abre cuando la presión ventricular izquierda disminuye por debajo de la presión auricular izquierda y empieza el periodo de llenado del ventrículo (figura 24-1). La sangre que se había acumulado previamente en la aurícula detrás de la válvula mitral cerrada se vacía con rapidez hacia el ventrículo, y esto causa un decremento inicial de la presión auricular. Más tarde, las presiones en ambas cámaras aumentan lentamente juntas conforme la aurícula y el ventrículo se siguen llenando de manera pasiva con sangre que regresa al corazón a través de las venas. La contracción auricular inicia cerca del final de la diástole ventricular por la despolarización de las células musculares auriculares, que causa la onda P del electrocardiograma. A medida que las células
A
B
Fase del ciclo cardiaco
C
D
E
R T
P
Derivación II del electrocardiograma Auricular
Contracción muscular
Ventricular
Incisura
Presión sistólica Presión aórtica
120
80
Presión del pulso Presión diastólica
Presión (mmHg) Presión en el ventrículo izquierdo
40
Presión en la aurícula izquierda
0 Cerrada
Válvula aórtica Válvula mitral
S3
Ruidos cardiacos
120
Abierta
S4
Volumen al final de la diástole
Volumen del ventrículo izquierdo (ml))
Cerrada
Abierta Cerrada S1
S2
Volumen sistólico
Volumen al final de la sístole
60
FIGURA 241 Ciclo cardiaco —hemicardio izquierdo. Fases del ciclo cardiaco: A) diástole; B) sístole que se divide en tres periodos; C) contracción isovolumétrica; D) eyección y E) relajación isovolumétrica. (Modificada con autorización de Mohrman DE,
Flujo de salida Flujo aórtico 0 0
0.2
0.4
Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
Tiempo (s)
Flujo de entrada 0.6
0.8
Abierta S3
CAPÍTULO 24 La bomba cardiaca musculares auriculares desarrollan tensión y se acortan, la presión auricular se eleva, y una cantidad adicional de sangre es forzada hacia el ventrículo. A frecuencias cardiacas normales, la contracción auricular no es esencial para el llenado ventricular adecuado. Esto es evidente en la figura 24-1, que muestra que el ventrículo casi ha alcanzado su máximo (volumen al final de la diástole) antes de que empiece la contracción auricular. La contracción auricular desempeña una función cada vez más importante en el llenado ventricular conforme la frecuencia cardiaca aumenta porque el intervalo entre latidos para el llenado pasivo se hace progresivamente más corto. Note que durante toda la diástole, las presiones auricular y ventricular son casi iguales; esto es debido a que una válvula mitral abierta normal ofrece muy poca resistencia al flujo y, así, sólo se necesita una diferencia de presión auricular-ventricular muy pequeña para producir llenado ventricular.
SÍSTOLE VENTRICULAR La sístole ventricular empieza cuando el potencial de acción pasa por el nodo AV y se propaga el músculo ventricular, lo que da lugar al complejo QRS del electrocardiograma. La contracción de las células musculares ventriculares hace que la presión intraventricular aumente por arriba de la que hay en la aurícula, lo que produce cierre repentino de la válvula AV. La presión en el ventrículo izquierdo se sigue incrementando mucho a medida que la contracción ventricular se intensifica. Cuando la presión en el ventrículo izquierdo excede la que hay en la aorta, la válvula aórtica se abre. El periodo entre el cierre de la válvula mitral y la abertura de la válvula aórtica se denomina la fase de contracción isovolumétrica porque, durante este intervalo, el ventrículo es una cámara cerrada con un volumen fijo. La eyección ventricular empieza con la abertura de la válvula aórtica. Al principio de la eyección entra sangre a la aorta con rapidez y hace que la presión aumente en ese sitio. La presión se eleva de manera simultánea tanto en el ventrículo como en la aorta conforme las células musculares ventriculares se siguen contrayendo al principio de la sístole; este intervalo a menudo se llama el periodo de eyección rápida. Las presiones en el ventrículo izquierdo y la aorta finalmente alcanzan un máximo llamado presión sistólica máxima. En este punto, la fuerza de la contracción del músculo ventricular empieza a bajar. El acortamiento del músculo y la eyección continúan, pero a un ritmo reducido. La presión aórtica empieza a disminuir porque la sangre está saliendo de la aorta y de las arterias de gran calibre con una rapidez mayor que la de la entrada de sangre desde el ventrículo izquierdo. Durante toda la eyección, hay diferencias de presión muy pequeñas entre el ventrículo izquierdo y la aorta porque el orificio de la válvula aórtica es tan grande que ofrece muy poca resistencia al flujo. Al final, la fuerza de la contracción ventricular se reduce hasta el grado en que la presión intraventricular disminuye por debajo de la presión aórtica. Esto causa cierre repentino de la válvula aórtica. Aparece un descenso, llamado la incisura o muesca dicrótica, en el trazo de presión aórtica porque un volumen pequeño de sangre aórtica debe fluir en dirección retrógrada para llenar las hojuelas de la válvula aórtica a medida que se cierran. Después del cierre de la válvula aórtica, la presión intraventricular disminuye con rapidez conforme el músculo ventricular se relaja. Durante un intervalo breve, llamado la fase de relajación isovolumétrica, la válvula
225
mitral también se cierra; por último, la presión intraventricular disminuye por debajo de la presión auricular, la válvula AV se abre, y empieza un nuevo ciclo cardiaco. Note que la presión auricular crece de manera progresiva durante la sístole ventricular porque la sangre sigue regresando al corazón y llena la aurícula. La presión auricular aumentada al final de la sístole promueve llenado ventricular rápido una vez que la válvula AV se abre para empezar el siguiente ciclo cardiaco. El ventrículo ha alcanzado su mínimo (volumen al final de la sístole) en el momento del cierre de la válvula aórtica. La cantidad de sangre eyectada desde el ventrículo durante un latido único, el volumen sistólico, es igual al volumen ventricular al final de la diástole menos el volumen ventricular al final de la sístole. Durante la fase temprana más rápida de eyección sistólica, la aorta se distiende porque el hemicardio izquierdo está introduciendo más sangre en ella que la que está saliendo hacia los órganos sistémicos; esa distensión es causada por la presión creciente dentro de la aorta. Durante la fase de debilitación más tardía de la eyección cardiaca, sucede lo contrario. El resultado general es que la presión aórtica alcanza un valor máximo (presión sistólica) cerca de la mitad de la sístole ventricular. Durante la diástole, la presión arterial es mantenida por el retroceso elástico de las paredes de la aorta y otras arterias de gran calibre. Sin embargo, la presión aórtica disminuye de manera gradual durante la diástole a medida que la aorta lleva sangre a los lechos vasculares sistémicos. La presión aórtica más baja, que se alcanza al final de la diástole, se llama presión diastólica. La diferencia entre la presión diastólica y la sistólica máxima en la aorta se llama presión de pulso arterial. Los valores típicos para las presiones sistólica y diastólica en la aorta son de 120 y 80 mmHg, respectivamente, con una presión de pulso de 40 mmHg. A una frecuencia cardiaca en reposo normal de alrededor de 70 latidos/min, el corazón pasa alrededor de dos terceras partes del ciclo cardiaco en diástole, y una tercera parte en sístole. Cuando aumenta la frecuencia cardiaca, los intervalos tanto diastólico como sistólico se hacen más breves. Las duraciones de potenciales de acción se acortan, y la velocidad de conducción se incrementa. Las tasas de contracción y relajación también se elevan. Este acortamiento del intervalo sistólico tiende a disminuir los efectos adversos potenciales de incrementos de la frecuencia cardiaca sobre el tiempo de llenado diastólico.
BOMBA DERECHA Dado que en todo el corazón sólo hay un sistema de excitación eléctrica, eventos mecánicos similares ocurren casi de manera simultánea tanto en el hemicardio izquierdo como en el derecho. Ambos ventrículos tienen periodos sistólico y diastólico sincrónicos, y las válvulas del hemicardio derecho, por lo normal se abren y se cierran casi al unísono. Puesto que los dos lados del corazón están dispuestos en serie en la circulación, deben bombear la misma cantidad de sangre y, por consiguiente, deben tener el mismo gasto cardiaco. La principal diferencia entre las bombas derecha e izquierda ocurre en la magnitud de la presión sistólica máxima. Las presiones desarrolladas por el hemicardio derecho (figura 24-2) son de forma considerable más bajas que las que hay en el hemicardio izquierdo (figura 24-1). Esto se debe a que los vasos pulmonares ofrecen resistencia considerablemente menor al flujo sanguíneo que la ofrecida
226
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
Derivación II del electrocardiograma Presión en la arteria pulmonar
Presión (mmHg)
25 20 15 10 5
Presión en la aurícula derecha
a
c
v
Presión en el ventrículo derecho
0 0.0
0.2
0.4 0.6 Tiempo (s)
0.8
FIGURA 242 Ciclo cardiaco —hemicardio derecho.
1.0
(Modificada con
autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
de manera colectiva por los órganos sistémicos. Por ende, se requiere menos presión arterial para impulsar el gasto cardiaco a través de los pulmones que a través de los órganos sistémicos. Las presiones sistólica y diastólica en la arteria pulmonar típicas son de 25 y 8 mmHg, respectivamente. Las pulsaciones de presión que ocurren en la aurícula derecha son transmitidas de modo retrógrado hacia las venas de gran calibre cerca del corazón. Estas pulsaciones, que se muestran en el trazo de presión auricular de la figura 24-2, pueden visualizarse en el cuello sobre las venas yugulares en un individuo en decúbito. Se denominan en conjunto el pulso venoso yugular, y pueden proporcionar información útil en clínica acerca del corazón. La contracción auricular produce el primer máximo de presión, llamado onda a. La onda c, que le sigue poco después, coincide con el inicio de la sístole ventricular, y es provocada por un abultamiento inicial de la válvula tricúspide hacia la aurícula derecha. La presión en la aurícula derecha disminuye después de la onda c debido a relajación auricular y un desplazamiento hacia abajo de la válvula tricúspide durante el vaciamiento ventricular. A continuación, la presión en la aurícula derecha empieza a aumentar hacia un tercer máximo, la onda v, conforme las venas centrales y la aurícula derecha se llenan detrás de una válvula tricúspide cerrada con sangre que regresa al corazón desde los órganos periféricos. Con la abertura de la válvula tricúspide en el momento de la conclusión de la sístole ventricular, la presión en la aurícula derecha vuelve a disminuir a medida que la sangre pasa hacia el ventrículo derecho relajado. Poco después, la presión en la aurícula derecha empieza a aumentar una vez más hacia la siguiente onda a conforme la sangre que está regresando llena las venas centrales, la aurícula derecha y el ventrículo derecho durante la diástole.
RUIDOS CARDIACOS En la figura 24-1 se incluye un registro de los ruidos del corazón, que ocurren en el ciclo cardiaco. Estos ruidos por lo normal se escuchan mediante auscultación con un estetoscopio colocado sobre el tórax. El primer ruido cardiaco, S1, ocurre al principio de la sístole debido
al cierre repentino de las válvulas AV, que produce vibraciones de las estructuras cardiacas y la sangre en las cámaras ventriculares. S1 puede auscultarse con mayor claridad al colocar el estetoscopio sobre el vértice del corazón. Note que este ruido ocurre de inmediato después del complejo QRS del electrocardiograma. El segundo ruido cardiaco, S2, surge por el cierre de las válvulas aórtica y pulmonar al principio del periodo de relajación isovolumétrica; este ruido se ausculta cerca del momento de la onda T en el electrocardiograma. La válvula pulmonar por lo general se cierra un poco después que la válvula aórtica. Dado que esta discrepancia es elevada durante la fase inspiratoria del ciclo respiratorio, la inspiración causa lo que se denomina desdoblamiento fisiológico del segundo ruido cardiaco. La discrepancia del cierre de la válvula durante la inspiración puede variar de 30 a 60 ms. Uno de los factores que lleva a eyección prolongada del ventrículo derecho durante la inspiración es que la presión intratorácica disminuida que acompaña a la inspiración aumenta de manera transitoria el retorno venoso y el llenado diastólico del hemicardio derecho. Por razones que se detallarán más adelante en este capítulo, este volumen de llenado extra será eyectado, pero se requiere un poco de tiempo extra. En circunstancias normales el tercer y cuarto ruidos cardiacos (figura 24-1), no están presentes; sin embargo, cuando lo están, junto con S1 y S2, producen lo que se llama ritmos de galope (que semejan el sonido de un caballo galopando). Cuando está presente, el tercer ruido cardiaco ocurre poco después de S2 durante el periodo de llenado ventricular pasivo rápido y, en combinación con los ruidos cardiacos S1 y S2, produce lo que se llama el ritmo de galope ventricular. Aunque S3 a veces puede detectarse en niños normales, se ausculta más comúnmente en pacientes con insuficiencia ventricular izquierda. El cuarto ruido cardiaco, que en ocasiones se ausculta poco antes de S1, se relaciona con la contracción auricular y llenado activo rápido del ventrículo. Así, la combinación de ruidos S1, S2 y S4 produce lo que se llama ritmo de galope auricular. La presencia de S4 a menudo indica rigidez diastólica ventricular aumentada, que puede ocurrir con varios estados morbosos cardiacos.
RELACIONES DE PRESIÓNVOLUMEN Y LONGITUDTENSIÓN DEL CICLO CARDIACO La presión y el volumen intraventriculares están íntimamente enlazados a la tensión y longitud de las células de músculo cardiaco en la pared ventricular. En la figura 24-3A y B. se observa la correspondencia entre un asa de presión-volumen ventricular y un asa de longitud-tensión del músculo cardiaco durante un ciclo cardiaco. Está claro que la conducta de longitud-tensión del músculo cardiaco es la base subyacente para la función ventricular. Cada fase importante del ciclo cardiaco ventricular tiene una fase correspondiente de cambio de longitud y tensión del músculo cardiaco. Por ejemplo, durante el llenado ventricular diastólico, el incremento progresivo de la presión ventricular distiende el músculo cardiaco en reposo a longitudes mayores a lo largo de su curva de longitud-tensión en reposo, y causa un aumento correspondiente de la tensión del músculo. La presión ventricular al final de la diástole se denomina precarga ventricular porque establece el volumen ventricular al final de la diástole y, por ende, la longitud en reposo de las fibras del músculo cardiaco al final de la diástole.
CAPÍTULO 24 La bomba cardiaca
227
A
Presión intraventricular (mmHg)
120
Eyección Alcanza el volumen al final de la sístole La válvula aórtica se abre
80 Sístole Relajación isovolumétrica
Contracción isovolumétrica
Se abre la válvula mitral
Llenado diastólico
Alcanza el volumen al final de la diástole
130 Volumen sistólico Volumen intraventricular (ml)
60
B
Tensión del músculo
Acortamiento
Alcanza la longitud al final de la sístole Activa
Desarrollo de tensión isométrica
Relajación isométrica Distensión pasiva
Alcanza la longitud al final de la diástole
FIGURA 243 Ciclo de presión-volumen ventricular A), y ciclo de longitud-tensión correspondiente del músculo cardiaco B). (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange
Longitud del músculo
Al inicio de la sístole, las células de músculo ventricular desarrollan tensión de manera isométrica (durante la fase de contracción isovolumétrica) y la presión intraventricular se incrementa en consecuencia. Después de que la presión intraventricular aumenta lo suficiente como para abrir la válvula de salida, la eyección ventricular empieza como una consecuencia del acortamiento del músculo ventricular. La presión arterial sistémica a menudo se denomina poscarga ventricular porque determina la tensión que las fibras de músculo cardiaco deben desarrollar antes de que puedan acortarse. Cabe hacer notar que otros factores que influyen sobre la tensión de pared real requerida para eyectar sangre desde el ventrículo (como el volumen al final de la diástole, la velocidad de contracción, la viscosidad de la sangre) contribuyen a la poscarga ventricular, pero los autores optan por hacer caso omiso de ellos en este punto. Durante la eyección cardiaca, el músculo cardiaco está generando de forma simultánea tensión y acortamiento activos (esto es, una contracción isotónica con poscarga). El volumen sistólico está determinado por qué tanto las células de músculo ventricular son capaces de acortarse durante la contracción. Esto, como se comentó, depende de la relación longitud-tensión de las células de músculo cardiaco y la carga contra la cual se están acortando. Una vez que el acortamiento cesa y la válvula de salida se cierra, las células de músculo cardiaco se relajan de manera isométrica. La tensión de pared ven-
Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
tricular y la presión intraventricular disminuyen al unísono durante la relajación isovolumétrica.
DETERMINANTES DEL GASTO CARDIACO El gasto cardiaco (litros de sangre bombeados por cada uno de los ventrículos por minuto) es una variable cardiovascular de importancia extrema que es ajustada continuamente de modo que el sistema cardiovascular opere para satisfacer las necesidades circulatorias del cuerpo momento a momento. Al pasar desde reposo hacia ejercicio extenuante, por ejemplo, el gasto cardiaco de una persona promedio aumentará desde casi 5.5 hasta quizá 15 l/min. El gasto cardiaco extra proporciona a los músculos esqueléticos que están haciendo ejercicio el aporte nutricional adicional necesario para sostener un índice metabólico aumentado. Para entender la respuesta del sistema cardiovascular no sólo al ejercicio, sino también a todas las otras demandas fisiológicas o patológicas impuestas sobre él, es necesario entender qué determina el gasto cardiaco y, por ende, qué lo controla. El gasto cardiaco es el producto de la frecuencia cardiaca y el volumen sistólico (CO = HR × SV) (capítulo 22). Por consiguiente, todos
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
los cambios del gasto cardiaco deben ser producidos por cambios de la frecuencia cardiaca, o del volumen sistólico o de ambos. Los factores que influyen sobre la frecuencia cardiaca lo hacen al alterar las características de despolarización diastólica de las células marcapasos (véase capítulo 23; figura 23-4). Recuérdese que las variaciones de la actividad de los nervios simpáticos y parasimpáticos que van a las células del nodo sinoauricular (SA) constituyen los reguladores más importantes de la frecuencia cardiaca. Los aumentos de la actividad simpática incrementan la frecuencia cardiaca, mientras que los de la actividad parasimpática la disminuyen. Estas aferencias neurales tienen efectos inmediatos (en cuestión de un latido) y, por ende, pueden causar ajustes muy rápidos del gasto cardiaco.
A Tensión del músculo (g)
228
5
Tensión isométrica máxima
4 3
Más acortamiento
2 Tensión en reposo 1
Precarga de mayor magnitud Longitud del músculo
INFLUENCIAS SOBRE EL VOLUMEN SISTÓLICO EFECTO DE CAMBIOS DE LA PRECARGA VENTRICULAR: LEY DE STARLING DEL CORAZÓN El volumen de sangre que el corazón eyecta con cada latido puede variar de modo significativo. Uno de los factores de mayor importancia de los cuales dependen estas variaciones del volumen sistólico es la magnitud del llenado cardiaco durante la diástole. Este concepto fue introducido en el capítulo 22 (véase figura 22-7), y se conoce como la ley de Starling del corazón. Para revisar (y para volver a recalcar su importancia), esta ley establece que, ante igualdad de otros factores, el volumen sistólico aumenta a medida que lo hace el llenado cardiaco. Como se muestra a continuación, este fenómeno se basa en las propiedades mecánicas intrínsecas del músculo miocárdico. En la figura 24-4A se ilustra cómo el aumento de la precarga del músculo incrementará la magnitud de acortamiento durante una contracción subsiguiente con una carga total fija. Recuérdese a partir de la naturaleza de la relación longitud-tensión en reposo, que la precarga aumentada necesariamente se acompaña de incremento de la longitud inicial de la fibra muscular. Cuando un músculo empieza desde una longitud mayor, tiene más distancia para acortarse antes de que llegue a la longitud a la cual su capacidad de generación de tensión ya no es mayor que la carga que está sobre éste (véase capítulo 23). Las células de músculo cardiaco muestran la misma conducta cuando están operando en la pared ventricular. Los incrementos de la precarga ventricular elevan casi por igual tanto el volumen al final de la diástole como el volumen sistólico (figura 24-4B). La relación precisa entre precarga cardiaca (presión de llenado cardiaco) y el volumen al final de la diástole tiene consecuencias fisiológicas y clínicas de importancia especial. Aunque la relación es un poco curvilínea, en especial a presiones de llenado muy altas, es casi lineal en el rango de operación normal del corazón. La pendiente baja de esta relación indica la increíble distensibilidad del ventrículo normal durante la diástole. (Por ejemplo, ¡un cambio de la presión de llenado de sólo 1 mmHg por lo normal cambiará el volumen al final de la diástole alrededor de 25 ml!) Una forma de insuficiencia cardiaca se llama insuficiencia diastólica, y se caracteriza por un ventrículo anormalmente rígido y una
Presión del LV (mmHg)
B 120
80 Más volumen sistólico 40
Precarga ventricular de mayor magnitud 120 60 Volumen del LV (ml)
FIGURA 244 Efecto de cambios de la precarga sobre el acortamiento del músculo cardiaco durante contracciones con poscarga (A) y sobre el volumen sistólico ventricular (B). (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
alteración de la relación entre la presión de llenado cardiaco y el volumen al final de la diástole. En esta situación, el llenado diastólico es limitado, el volumen sistólico está reducido, el gasto cardiaco es insuficiente, y la función del sistema cardiovascular está comprometida. Debe observarse en la figura 24-4A que el incremento de la precarga aumenta la longitud inicial del músculo sin cambiar de manera importante la longitud final a la cual el músculo se acorta contra una carga total constante. Así, el aumento de la presión de llenado ventricular eleva el volumen sistólico principalmente al disminuir el volumen al final de la diástole. Esto no se acompaña de una alteración importante del volumen al final de la sístole (figura 24-4B).
EFECTOS DE CAMBIOS DE LA POSCARGA VENTRICULAR En la figura 24-5A se muestra cómo la poscarga aumentada, a precarga constante, tiene un efecto negativo sobre el acortamiento del músculo cardiaco porque el músculo no puede acortarse más allá de la longitud a la cual su potencial generador de tensión isométrica máximo es igual a la carga total sobre él. Así, el acortamiento debe cesar a una longitud de músculo mayor cuando la poscarga es incrementada.
CAPÍTULO 24 La bomba cardiaca
abajo y está aplanada, de modo que el efecto de la poscarga sobre el volumen al final de la sístole está muy exagerado.
Tensión muscular (g)
A Tensión isométrica máxima
5 4
Menos acortamiento
3 2 1
Tensión en reposo Carga total de mayor magnitud
Longitud del músculo
B 120 Presión del LV (mmHg)
229
80
Volumen sistólico más bajo
40
Poscarga ventricular de mayor magnitud
EFECTO DE CAMBIOS DE LA CONTRACTILIDAD DEL MÚSCULO CARDIACO Recuérdese que la activación del sistema nervioso simpático da lugar a liberación de norepinefrina a partir de nervios simpáticos cardiacos, lo cual aumenta la contractilidad de las células de músculo cardiaco individuales. Esto da lugar a un cambio hacia arriba de la curva de longitud-tensión isométrica máxima. Ese cambio dará por resultado un incremento del acortamiento de un músculo que se está contrayendo con precarga y carga total constantes (figura 24-6A). De este modo, la norepinefrina liberada por estimulación de nervios simpáticos incrementará el volumen sistólico ventricular al disminuir el volumen al final de la sístole sin influir de manera directa sobre el volumen al final de la diástole (figura 24-6B). Además de estos cambios de la magnitud del acortamiento de miocitos, un incremento de la contractilidad también causará un aumento de las tasas de desarrollo de tensión, y de acortamiento, de miocitos. Esto dará lugar a un alza de la tasa de desarrollo de presión isovolumétrica (dP/dt) y la tasa de eyección durante la sístole.
60 120 Volumen del LV (ml)
Contracción con poscarga
A
de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
En circunstancias normales, la poscarga ventricular media es casi constante, porque los mecanismos de control cardiovascular descritos en el capítulo 29 mantienen la presión arterial media dentro de límites estrechos. En muchas situaciones patológicas, como hipertensión (presión arterial alta) y obstrucción de la válvula aórtica, la poscarga ventricular anormalmente alta ejerce una influencia adversa sobre la función ventricular. Cuando ocurre esto, el volumen sistólico puede estar disminuido como se muestra por los cambios en el asa de presión-volumen indicados mediante la línea discontinua en la figura 24-5B. En estas condiciones, nótese que el volumen sistólico está disminuido porque el volumen al final de la sístole está aumentado. La relación entre presión al final de la sístole y volumen al final de la sístole obtenida a una precarga constante, pero poscargas diferentes se indica mediante la línea discontinua en la figura 24-5B. En un corazón que funciona de forma normal, el efecto de cambios de la poscarga sobre el volumen al final de la sístole (y, por ende, el volumen sistólico) es bastante pequeño (alrededor de 0.5 ml/mmHg). Sin embargo, en la insuficiencia cardiaca sistólica, la línea de presión-volumen al final de la sístole está desviada hacia
in
Co
NE
Más acortamiento
Tensión en reposo
E
3
NE
N
4
n
S
5
Tensión isométrica máxima
2 n Co
1
in os
Longitud del músculo B Presión del LV (mmHg)
acortamiento del músculo cardiaco durante contracciones con poscarga A) y sobre el volumen sistólico ventricular B). La línea discontinua muestra cómo un incremento de la poscarga disminuye el volumen sistólico. La línea punteada muestra la relación entre la presión al final de la sístole y el volumen al final de la sístole obtenida a una precarga constante, pero a poscargas diferentes. (Modificada con autorización
Tensión del músculo (g)
FIGURA 245 Efectos de cambios de la poscarga sobre el
Co nN E Sin NE
120
80 Volumen sistólico aumentado 40
60
120
Volumen del LV (ml)
FIGURA 246 Efecto de la norepinefrina (NE) sobre las contracciones con poscarga sobre el músculo cardiaco (A) y sobre el volumen sistólico ventricular (B). (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGrawHill, 2006.)
230
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
– MAGNITUD DE ACTIVIDAD DE NERVIO PARASIMPÁTICO CARDIACO Cronotrópica FRECUENCIA negativa CARDIACA + Cronotrópica positiva MAGNITUD DE ACTIVIDAD DE NERVIO SIMPÁTICO CARDIACO + GASTO CARDIACO + Contractilidad (inotrópica positiva) PRESIÓN ARTERIAL +
FIGURA 247 Influencias sobre el gasto cardiaco. (Modificada con autorización de Mohrman DE,
Poscarga
–
PRESIÓN DE LLENADO Precarga
Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange
En la figura 24-7 se resumen las principales influencias sobre el gasto cardiaco. La frecuencia cardiaca es controlada por influencias cronotrópicas sobre la actividad eléctrica espontánea de células del nodo SA. Los nervios parasimpáticos cardiacos tienen un efecto cronotrópico negativo, y los nervios simpáticos tienen un efecto cronotrópico positivo sobre el nodo SA. El volumen sistólico es controlado por influencias sobre el rendimiento contráctil del músculo cardiaco ventricular —en particular su grado de acortamiento en la situación con poscarga—. Las tres influencias distintas sobre el volumen sistólico son contractilidad, precarga y poscarga. La actividad aumentada de nervios simpáticos cardiacos tiende a incrementar el volumen sistólico al elevar la contractilidad del músculo cardiaco (un efecto inotrópico positivo). La presión arterial aumentada tiende a disminuir el volumen sistólico al incrementar la poscarga sobre las fibras de músculo cardiaco. La presión de llenado ventricular aumentada incrementa el volumen al final de la diástole, lo cual tiende a aumentar el volumen sistólico por medio de la ley de Starling del corazón. En este punto tiene importancia reconocer que tanto la frecuencia cardiaca como el volumen sistólico están sujetos a más de una influencia. Así, el hecho de que la contractilidad aumentada tiende a incrementar el volumen sistólico no debe considerarse que signifique que en el sistema cardiovascular intacto, el volumen sistólico siempre es alto cuando la contractilidad es alta. Después de pérdida de sangre causada por hemorragia, por ejemplo, el volumen sistólico puede ser bajo a pesar de una magnitud alta de actividad de nervios simpáticos y contractilidad aumentada. Puesto que la presión arterial es normal o baja después de hemorragia, el volumen sistólico bajo relacionado con pérdida grave de sangre debe ser (y lo es) el resultado de presión de llenado cardiaco baja.
CURVAS DE FUNCIÓN CARDIACA Una manera muy útil de resumir las influencias sobre la función cardiaca y las interacciones entre ellas es mediante curvas de función cardiaca (figura 24-8). La presión de llenado cardiaco (“precarga cardiaca”) es graficada como la variable independiente en el eje horizontal en esta figura, y el gasto cardiaco como la variable dependiente en el eje vertical. Cada curva en esta figura muestra el efecto de cambios de la precarga cardiaca sobre el gasto cardiaco a una magnitud constante de actividad de nervios simpáticos cardiacos. Diferentes curvas se usan a diferentes niveles de actividad de nervios
Magnitudes de actividad de nervios simpáticos cardiacos Muy aumentada
10.0 Gasto cardiaco (l/min)
RESUMEN DE DETERMINANTES DEL GASTO CARDIACO
+
(ley de Starling)
Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
La insuficiencia sistólica se caracteriza por capacidad gravemente deprimida de las células de músculo cardiaco para producir tensión y acortarse. En estas circunstancias, la contracción sistólica es limitada, el volumen sistólico está reducido, el gasto cardiaco es insuficiente, y la función del sistema cardiovascular está comprometida.
VOLUMEN SISTÓLICO
Moderadamente aumentada
8.0
Normal C
B
6.0
Disminuida A
4.0
2.0
0
2.0
4.0
6.0
Presión de llenado cardiaco (mmHg)
FIGURA 248 Influencia de nervios simpáticos cardiacos sobre las curvas de función cardiaca. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 24 La bomba cardiaca simpáticos cardiacos. De este modo, en la figura 24-8 se muestra cómo la presión de llenado cardiaco y la magnitud de actividad de nervios simpáticos cardiacos interactúan para determinar el gasto cardiaco. Cuando la presión de llenado cardiaco es de 2 mmHg y la actividad de los nervios simpáticos cardiacos es normal, el corazón operará en el punto A y tendrá un gasto cardiaco de 5 l/min. Cada curva única en la figura 24-8 muestra cómo el gasto cardiaco sería modificado por cambios de la presión de llenado cardiaco si la actividad de nervios simpáticos cardiacos se mantuviera a una magnitud fija. Por ejemplo, si la actividad de nervios simpáticos cardiacos permaneciera normal, aumentar la presión de llenado cardiaco de 2 a 4 mmHg haría que el corazón cambie su operación desde el punto A hacia el punto B en el diagrama de función cardiaca. En este caso, el gasto cardiaco aumentaría desde 5 hasta 7 l/min sólo como resultado de la presión de llenado aumentada (ley de Starling) por otro lado, si la presión de llenado cardiaco se fijara en 2 mmHg mientras la actividad de los nervios simpáticos cardiacos estuviera moderadamente aumentada desde lo normal, el corazón cambiaría desde operar en el punto A hacia operar en el punto C. De nuevo, el gasto cardiaco aumentaría desde 5 hasta 7 l/min. Sin embargo, en este caso el gasto cardiaco no se incrementa por medio del mecanismo dependiente de longitud porque la presión de llenado cardiaco no cambió. El gasto cardiaco aumenta a presión de llenado constante con un incremento de la actividad simpática cardiaca por dos razones. En primer lugar, el aumento en la actividad de nervios simpáticos cardiacos incrementa la frecuencia cardiaca. En segundo lugar, pero igual de importante, el aumento en la actividad de nervios simpáticos incrementa el volumen sistólico al elevar la contractilidad cardiaca. De este modo, los gráficos de función cardiaca consolidan el conocimiento de muchos mecanismos de control cardiaco, y son más útiles para describir cómo el corazón interactúa con otros elementos en el sistema cardiovascular. Además, estos gráficos vuelven a hacer hincapié en el importante punto de que un cambio de la presión de llenado cardiaca, sólo tendrá un efecto muy potente sobre el gasto cardiaco a cualquier magnitud de actividad simpática.
RESUMEN DE INFLUENCIAS NEURALES SOBRE LA FUNCIÓN CARDIACA Los efectos del sistema nervioso simpático sobre las propiedades eléctricas y mecánicas del músculo cardiaco y, así, sobre la capacidad de bombeo cardiaca, son iniciados por la interacción de la norepinefrina con receptores β1-adrenérgicos en las células de músculo cardiaco. Esto da lugar a una cascada de eventos que comprenden la activación de Gs de la adenilato ciclasa, formación de cAMP y activación de la proteína cinasa A con fosforilación subsiguiente de muchas moléculas que desempeñan funciones reguladoras en procesos intracelulares. Estos eventos celulares se combinan para evocar las mejorías siguientes de las capacidades de bombeo del corazón: 1. un aumento de la frecuencia cardiaca (efecto cronotrópico positivo) por activación de la corriente de sodio hacia adentro if en células del nodo SA; 2. un decremento de la duración del potencial de acción cardiaco por activación temprana de la corriente iK tardía en miocitos
231
cardiacos, lo que minimiza el efecto perjudicial de frecuencias cardiacas altas sobre el tiempo de llenado diastólico; 3. Un incremento de la tasa de conducción del potencial de acción, en particular evidente en el nodo AV (efecto dromotrópico positivo), al alterar la conductividad de uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes); 4. un aumento de la contractilidad cardiaca (efecto inotrópico positivo) al activar la corriente iCa2+ e incrementar la liberación de Ca2+ desde el retículo sarcoplasmático, lo que aumenta la capacidad contráctil del músculo cardiaco a cualquier precarga dada. 5. Un aumento de la tasa de relajación cardiaca (efecto lusitrópico positivo) al incrementar la captación de Ca2+ por el retículo sarcoplasmático, lo que también ayuda a minimizar el efecto perjudicial de las frecuencias cardiacas altas sobre el tiempo de llenado diastólico. Casi todas las influencias de las catecolaminas sobre el corazón son un resultado de incrementos de la actividad neural simpática. Aunque las catecolaminas circulantes de origen suprarrenal en potencia pueden evocar efectos similares, sus concentraciones por lo normal son tan bajas que sus contribuciones son insignificantes. Fármacos específicos llamados bloqueadores (antagonistas) de receptores β1-adrenérgicos pueden bloquear todos los efectos de las catecolaminas que provienen de cualquier fuente sobre el músculo cardiaco. Estos fármacos suelen ser útiles en el tratamiento de enfermedad de arteria coronaria para contrarrestar demandas metabólicas aumentadas impuestas sobre el corazón por la actividad de nervios simpáticos. Los incrementos de la actividad simpática también pueden tener influencias indirectas sobre la función cardiaca, que son una consecuencia de alteraciones en el tono arteriolar y venoso inducidas por actividad simpática (esto es, alteraciones de la poscarga y la precarga, respectivamente (véanse los capítulos subsiguientes).
DETERMINANTES DEL CONSUMO MIOCÁRDICO DE OXÍGENO En muchas situaciones patológicas, como aterosclerosis coronaria grave, los requerimientos de oxígeno del tejido miocárdico pueden exceder la capacidad del flujo sanguíneo coronario para suministrar oxígeno al músculo cardiaco. Esta desproporción puede dar lugar a dolor o molestias retrosternales intensos llamados angina de pecho. Tiene importancia entender qué factores determinan los costos de energía y, por ende, el consumo miocárdico de oxígeno, porque la reducción de la demanda de oxígeno suele tener beneficio clínico importante para el enfermo. Dado que el corazón obtiene su energía casi por completo a partir del metabolismo aeróbico, el consumo miocárdico de oxígeno guarda relación directa con el uso miocárdico de ATP. El metabolismo basal del tejido cardiaco (la energía consumida en procesos celulares que no son contracción, como bombeo de iones dependiente de energía) por lo normal explica alrededor de 25% del uso miocárdico de ATP y, en consecuencia, del consumo miocárdico de oxígeno en un individuo en reposo. Los procesos relacionados con la contracción muscular explican casi 75% del uso miocárdico de energía. Principalmente, esto refleja división de ATP vinculada con paso de
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SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
puentes por ciclos durante Las fases de contracción isovolumétrica y eyección del ciclo cardiaco. También se usa algo de ATP para secuestro de Ca2+ al final de cada contracción. La energía que se gasta durante la fase de contracción isovolumétrica del ciclo cardiaco explica la porción más grande (~50%) del consumo miocárdico total de oxígeno pese al hecho de que el corazón no hace trabajo externo durante este periodo. La energía necesaria para contracción isovolumétrica depende principalmente de la presión intraventricular que debe desarrollarse durante este tiempo, es decir, de la poscarga cardiaca. La poscarga cardiaca, entonces, es un determinante importante del consumo miocárdico de oxígeno. Las reducciones de la poscarga cardiaca pueden producir reducciones importantes en clínica de los requerimientos miocárdicos de energía y, por ende, del consumo miocárdico de oxígeno. La utilización de energía durante la contracción isovolumétrica en realidad tiene relación más directa con el desarrollo de tensión de pared isométrica que con el desarrollo de presión intraventricular. Recuérdese que la tensión de pared se relaciona con la presión intraventricular y con el radio ventricular por medio de la ley de Laplace (T = P × r). En consecuencia, las reducciones de la precarga cardiaca (esto es, volumen al final de la diástole, radio) también tenderán a reducir la energía requerida para la contracción isovolumétrica. Es durante la fase de eyección del ciclo cardiaco que el corazón en realidad desempeña trabajo externo, y la energía que éste gasta durante la eyección depende de qué tanto trabajo externo está haciendo. En un sistema de fluido, el trabajo (fuerza × distancia) es igual a la presión (fuerza/distancia2) × volumen (distancia3). El trabajo físico externo efectuado por el ventrículo izquierdo en un latido, es decir, el trabajo sistólico, es igual al área encerrada por el asa de presión-volumen del ventrículo izquierdo (figura 24-3A). El trabajo sistólico es aumentado sea por un incremento del volumen sistólico (trabajo de “volumen” aumentado) o por un aumento de la poscarga (trabajo de “presión” aumentado). En términos de utilización de ATP y consumo de oxígeno, los incrementos del trabajo de presión del corazón son más costosos que los aumentos del trabajo de volumen. Así, las reducciones de la poscarga son en especial útiles en la reducción de los requerimientos miocárdicos de oxígeno para hacer trabajo externo. Los cambios de la contractilidad miocárdica pueden tener importantes consecuencias sobre el requerimiento de oxígeno para el metabolismo basal, la generación de tensión de pared isovolúmica, y el trabajo externo. Las células de músculo cardiaco usan más energía en el desarrollo rápido de una tensión dada y acortamiento por una cantidad dada, que en hacer lo mismo más lentamente. Con la contractilidad aumentada, también se gasta más energía en el transporte activo de Ca2+. El resultado neto de estas influencias a menudo se denomina efecto de “gasto de energía” de la contractilidad aumentada. La frecuencia cardiaca es uno de los determinantes de mayor importancia del consumo miocárdico de oxígeno porque los costos de energía por minuto deben ser iguales al costo de energía por cada latido, multiplicado por el número de latidos por minuto. En general, se ha encontrado que es más eficiente (esto es, se requiere menos oxígeno) lograr un gasto cardiaco dado con frecuencia cardiaca baja y volumen sistólico alto que con frecuencia cardiaca alta y volumen sistólico bajo. Esto de nuevo parece relacionarse con el costo de energía relativamente alto de la fase de desarrollo de presión isovolumétrica del ciclo cardiaco. Mientras menos presión (tensión de
pared) se desarrolla, y mientras menos a menudo ocurre desarrollo de presión, menos energía se usa.
CORRELACIÓN CLÍNICA Una mujer de 40 años de edad acude a la sala de urgencias debido al inicio repentino de debilidad y mareo alrededor de una hora antes. Además, reporta una sensación de aleteo en el tórax y la garganta. El examen revela frecuencia cardiaca rápida (165 latidos/min; taquicardia) y regular, y la presión arterial es baja, de 80/60 mmHg. El ECG muestra taquicardia relacionada con un complejo QRS estrecho. Después de intentos por restituir las frecuencias normales al dar masaje en el cuello en la ubicación de los senos carotídeos, y al colocar una compresa fría sobre su cara, se le administra una inyección de adenosina por vía intravenosa que convirtió la frecuencia cardiaca a 80 latidos/minuto, y la presión arterial a 130/85 mmHg. La molestia primaria de debilidad y mareo sugiere una disminución del flujo sanguíneo sistémico, incluso de la circulación cerebral, causado por la presión arterial baja. Esto podría depender de un decremento sea del gasto cardiaco o de la resistencia periférica total. En esta paciente, la frecuencia cardiaca muy rápida acortó gravemente la duración de la diástole y, como resultado, el llenado cardiaco estuvo significativamente alterado. Debido a la ley de Starling del corazón que relaciona el volumen al final de la diástole con el volumen sistólico, el decremento del llenado da lugar a una disminución del volumen sistólico. A pesar de la frecuencia cardiaca rápida, el volumen sistólico bajo produce un decremento importante del gasto cardiaco. La estrategia terapéutica comprende intentos por disminuir la frecuencia cardiaca. El ECG sugiere una taquicardia supraventricular con un foco ectópico auricular que se activa con rapidez o un circuito del nodo AV de reentrada que excita rápidamente el sistema de conducción ventricular normal (véanse más detalles en el capítulo 25.) Las maneras mecánicas de interrumpir estos procesos comprenden estrategias para aumentar la activación vagal hacia el tejido auricular al 1) dar masaje en el cuello en la región del seno carotídeo (masaje carotídeo), estirar los barorreceptores arteriales y hacer maniobras para que los centros cardiovasculares del bulbo raquídeo crean que la presión arterial está alta (capítulo 29) o 2) instituir el reflejo de buceo con una compresa fría en la cara, en el cual se induce bradicardia por activación de fibras aferentes del nervio trigémino al cerebro (capítulo 71). La estrategia farmacológica primaria empleada en la sala de urgencias comprendió inyección de un bolo de adenosina por vía intravenosa. Esto puede tener una influencia transitoria sobre la conducción supraventricular dentro del corazón, y a menudo puede interrumpir la vía de reentrada anormal. La adenosina fue eficaz en esta paciente. Si no lo hubiera sido, fármacos como los bloqueadores de receptores β-adrenérgicos o los bloqueadores de los canales de calcio pueden ser eficaces. Se remitió a la paciente con un cardiólogo quien realizará pruebas extensas de su función cardiaca para tratar de identificar la fuente anatómica del ritmo cardiaco anormal.
CAPÍTULO 24 La bomba cardiaca
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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El bombeo de sangre eficaz por el corazón requiere llenado de las cámaras, excitación y contracción de las células de músculo cardiaco, generación de presión dentro de las cámaras, abertura y cierre de las válvulas cardiacas, y movimiento unidireccional de sangre a través de las cámaras hacia la aorta o la arteria pulmonar, coordinados. Excepto por las presiones de eyección más bajas, los eventos del lado derecho del corazón son idénticos a los del lado izquierdo. Los ruidos cardiacos relacionados con movimientos valvulares y detectados en la auscultación pueden usarse para identificar los inicios de las fases diastólica y sistólica del ciclo cardiaco. Los eventos de un ciclo cardiaco ventricular único pueden desplegarse como registros de cambios eléctricos, mecánicos, de presión, de ruido o de flujo contra el tiempo, o como un registro del volumen contra la presión. El gasto cardiaco se define como la cantidad de sangre bombeada por uno u otro de los ventrículos por minuto, y está determinado por el producto de la frecuencia cardiaca y el volumen sistólico. El volumen sistólico puede ser alterado por cambios de la precarga (llenado) ventricular, la poscarga ventricular (presión arterial), o la contractilidad del músculo cardiaco, o todos o una combinación de los anteriores. Una curva de función cardiaca describe la relación entre llenado ventricular y gasto cardiaco, y puede ser cambiada hacia arriba (izquierda) o hacia abajo (derecha) por cambios de la actividad simpática al corazón, o por cambios de la contractilidad del músculo cardiaco. La energía para la contracción del músculo cardiaco se deriva principalmente de vías metabólicas aeróbicas de modo que el trabajo cardiaco está estrechamente relacionado con el consumo miocárdico de oxígeno.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Usted está auscultando los ruidos cardiacos de su paciente, y ha identificado los intervalos sistólico y diastólico. Cuatro de los estados que se listan a continuación existen durante la misma fase del ciclo cardiaco, y uno no. ¿Cuál es el que no? A) la válvula mitral está abierta B) está ocurriendo el segmento ST del ECG C) la onda “v” del pulso venoso yugular acaba de ocurrir
233
D) el volumen ventricular está aumentando con rapidez E) la presión aórtica está disminuyendo 2. Su paciente tiene arteriopatía coronaria con oclusión importante de la arteria coronaria descendente anterior izquierda. Aunque todos los que siguen aumentarán el trabajo cardiaco, ¿Cuál de los que siguen más probablemente dará lugar a un ataque de angina de pecho? A) recuencias cardiacas altas B) presiones arteriales altas C) volumen al final de la diástole aumentado D) presión arterial baja E) contractilidad cardiaca aumentada 3. Se está administrando un fármaco que bloquea los receptores β1-adrenérgicos cardiacos. ¿Cuáles serán las consecuencias directas de este fármaco sobre el corazón? A) la frecuencia cardiaca aumentará B) el intervalo PR del ECG se acortará C) las demandas metabólicas se reducirán D) la tasa de flujo coronario aumentará E) la contractilidad cardiaca aumentará 4. Se coloca una cánula en la arteria pulmonar (PA) de un individuo sano normal, y se reporta que la presión es de 25/8 mmHg. ¿Cuál de las que siguen se puede suponer a partir de estos valores? A) la presión sistólica del RV es de 25 mmHg; la presión diastólica de la PA es de 8 mmHg B) la presión sistólica del RV es de 25 mmHg; la presión en la aurícula izquierda es de 8 mmHg C) la presión sistólica en el RV debe ser de mucho más de 25 mmHg D) la presión diastólica en el RV debe ser de mucho más de 8 mmHg E) la presión capilar pulmonar es de 8 mmHg 5. Un individuo tiene una disfunción del sistema nervioso autónomo en la cual la actividad nerviosa parasimpática cardiaca aumenta de manera repentina, mientras que la actividad simpática cardiaca disminuye. ¿Cuál de las situaciones que siguen es más probable que ocurra? A) el volumen del LV al final de la diástole aumentará B) el gasto cardiaco aumentará C) la frecuencia cardiaca aumentará D) el volumen del LV al final de la sístole disminuirá E) el flujo sanguíneo coronario aumentará
Evaluaciones de la función cardiaca
C A P Í T U L O
25
Lois Jane Heller y David E. Mohrman
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Declarar la relación entre eventos eléctricos de excitación cardiaca y las ondas P, QRS y T, los intervalos PR y QT, y el segmento ST del electrocardiograma. Enunciar las convenciones electrocardiográficas básicas de Einthoven y, dados los datos, determinar el eje eléctrico medio del corazón. Describir el electrocardiograma de 12 derivaciones estándar. Detectar arritmias cardiacas comunes a partir del electrocardiograma, identificar sus bases fisiológicas y describir sus consecuencias fisiológicas. Calcular el gasto cardiaco usando el principio de Fick. Reconocer imágenes ecocardiográficas obtenidas durante el ciclo cardiaco. Definir la fracción de eyección e identificar los métodos de visualización que se usan para determinarla. Definir la relación presión-volumen al final de la sístole. Listar anormalidades valvulares estenóticas y regurgitantes para el hemicardio izquierdo, y describir sus consecuencias en términos de presiones intracardiaca y arterial, patrones de flujo, y ruidos cardiacos que las acompañan.
TÉCNICAS PARA EVALUAR LA FUNCIÓN CARDIACA Se dispone de diversos métodos para evaluar la función cardiaca. Algunos de éstos son no invasivos (p. ej., electrocardiografía para evaluar las características eléctricas, auscultación del tórax para evaluar la función de válvulas, y ecocardiografía para visualizar la acción de bombeo mecánica), y otros requieren diversos tipos de instrumentación invasiva. En este capítulo se proporcionarán una perspectiva general breve de algunos de estos instrumentos clínicos de uso común, y una introducción a algunas de las anormalidades funcionales cardiacas comunes.
MEDICIÓN DE LA EXCITACIÓN CARDIACA —EL ELECTROCARDIOGRAMA El electrocardiograma es un recurso clínico poderoso que se usa para evaluar la frecuencia de los latidos del corazón, el ritmo y las características de conducción del tejido cardiaco. El electrocardiograma es el resultado de corrientes propagadas a través del líquido extracelular, que son generadas por la diseminación de la onda de excitación por todo el corazón (véase capítulo 23). Electrodos que se colocan sobre la superficie del cuerpo registran las diferencias de potencial pequeñas entre diversos sitios de registro, que varían durante la evolución temporal del ciclo cardiaco.
235
236
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular R +1 mV
Voltaje
+0.5
T
P 0 Q –0.5
S
Segmento Segmento Intervalo ST PR QRS Intervalo PR
Intervalo QT
Tiempo
FIGURA 251 Electrocardiograma típico.
(Modificada con autorización
de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
En la figura 25-1 se muestra un registro electrocardiográfico típico de voltajes registrados en la superficie del cuerpo entre la pierna izquierda y el brazo derecho (llamado “derivación II”). Las principales características del electrocardiograma son las ondas P, QRS y T que se producen por la despolarización auricular, despolarización ventricular y repolarización ventricular, respectivamente. El periodo que transcurre desde el inicio de la onda P hasta el inicio del complejo QRS se llama intervalo PR e indica el tiempo que se requiere para que un potencial de acción se disemine por las aurículas y el nodo auriculoventricular (AV). Durante la última porción del intervalo PR (segmento PR), no se detectan voltajes sobre la superficie corporal. Esto se debe a que las células musculares auriculares están despolarizadas (en la fase de meseta de sus potenciales de acción), las células ventriculares aún están en reposo, y el campo eléctrico establecido por el potencial de acción que progresa a través del nodo AV pequeño no es suficientemente intenso como para que se detecte. La duración del intervalo PR normal varía de 120 a 200 ms. Poco después de que el impulso cardiaco sale del nodo AV y pasa hacia el sistema de Purkinje de conducción rápida, todas las células musculares ventriculares se despolarizan con rapidez y causan el complejo QRS. La onda R es el evento de mayor tamaño en el electrocardiograma porque las células musculares ventriculares son muy numerosas, y porque se despolarizan casi al unísono. El complejo QRS normal dura entre 60 y 100 ms. (La repolarización de células auriculares también está ocurriendo en el mismo periodo durante el cual la despolarización ventricular genera el complejo QRS en el electrocardiograma [véase figura 23-3]. La repolarización auricular no es evidente en el electrocardiograma porque es un evento poco sincronizado en una masa relativamente pequeña de tejido cardiaco, y está por completo ensombrecido por los eventos eléctricos importantes que ocurren en los ventrículos en este momento.) El complejo QRS va seguido por el segmento ST. En circunstancias normales, no se miden potenciales eléctricos sobre la superficie del cuerpo durante el segmento ST porque no están ocurriendo cambios rápidos en el potencial de membrana en cualquiera de las células del corazón; las células auriculares ya han vuelto a la fase de
reposo, mientras que las células musculares ventriculares están en la fase de meseta de sus potenciales de acción. (Sin embargo, la lesión miocárdica o el flujo sanguíneo inadecuado puede producir elevaciones o depresiones en el segmento ST.) Cuando las células ventriculares empiezan a repolarizarse, aparece de nuevo un voltaje sobre la superficie del cuerpo, y se mide como la onda T del electrocardiograma. La onda T es más amplia y no tan grande como la onda R porque la repolarización ventricular es menos sincrónica que la despolarización. Cuando concluye la onda T, todas las células del corazón se encuentran en el estado de reposo. El intervalo QT aproxima a grandes rasgos la duración de la despolarización de miocitos ventriculares y, así el periodo de sístole ventricular. A una frecuencia cardiaca normal de 60 latidos/min, el intervalo QT por lo normal es de menos de 380 ms. No se mide potencial en la superficie corporal sino hasta que el nodo sinoauricular (SA) genera el siguiente impulso. La operación del sistema de conducción especializado es un factor primario en la determinación del patrón electrocardiográfico normal; por ejemplo, el tiempo de transmisión del nodo AV determina el intervalo PR. Asimismo, la eficacia del sistema de Purkinje ventricular en la sincronización de la despolarización ventricular se refleja en la magnitud grande y la duración breve del complejo QRS. Recuerde que casi todas las células de músculo cardiaco son inherentemente capaces de tener ritmicidad, y que todas las células cardiacas están interconectadas eléctricamente por medio de uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes). Así, un ritmo cardiaco funcional puede ocurrir, y a menudo ocurre, sin la participación de parte del sistema de conducción especializado o de todo ese sistema. Empero, esa situación es anormal, y la existencia de vías de conducción anormales produce un electrocardiograma anormal.
CONVENCIONES ELECTROCARDIOGRÁFICAS BÁSICAS El registro de electrocardiogramas es un procedimiento diagnóstico sistemático estandarizado por la aplicación universal de ciertas convenciones. Las convenciones para registrar electrocardiogramas y analizarlos a partir de las tres derivaciones bipolares estándar de las extremidades, se describen de forma breve aquí, y se resumen en la figura 25-2. Los electrodos de registro se colocan en ambos brazos y en la pierna izquierda —por lo general en las muñecas y el tobillo—. Los brazos y las piernas actúan como extensiones conductivas desde el cuerpo, y las mediciones de voltaje en realidad están entre puntos que forman un triángulo equilátero sobre el tórax. Esto se llama triángulo de Einthoven, en honor del fisiólogo holandés que lo ideó a finales del siglo XIX. Cualquier trazo electrocardiográfico único es un registro de la diferencia de voltaje medida entre cualesquiera de los dos vértices del triángulo de Einthoven. Un ejemplo del electrocardiograma de la derivación II medido entre el brazo derecho y la pierna izquierda ya se ha mostrado en la figura 25-2. De modo similar, los electrocardiogramas de la derivación I y de la derivación III representan mediciones de voltaje obtenidas a lo largo de los otros dos lados del triángulo de Einthoven (figura 25-2). Los símbolos + y – en la figura 25-2 indican convenciones de polaridad que se han adoptado de manera universal. Por ejemplo, una deflexión hacia arriba en el electrocardiograma de la derivación II (como ocurre por
CAPÍTULO 25 Evaluaciones de la función cardiaca
II +
er i +D
i ón ac r iv
Selector y amplificador de derivación
va ció n
e –D
Registrador de gráfico
Brazo izquierdo
– Derivación I +
III –
Brazo derecho
237
Pierna izquierda
Escala de voltaje 10 mm hacia arriba = +1 mV
Velocidad del papel
FIGURA 252 Convenciones electrocardiográficas
25 mm = 1 s
de Einthoven. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
partir de dos derivaciones electrocardiográficas. Para entender estos análisis electrocardiográficos más complejos, es necesario examinar la manera en que los voltajes aparecen sobre la superficie del cuerpo como resultado de la actividad eléctrica cardiaca.
lo normal durante las ondas P, R y T) indica que hay una polaridad eléctrica en ese instante entre los electrodos de la pierna izquierda y del hombro derecho; el electrodo de la pierna izquierda es positivo. Por el contrario, una deflexión descendente en un registro de la derivación II indica que existe una polaridad eléctrica entre este par de electrodos, pero esta vez el electrodo en la pierna izquierda está registrando cargas negativas en lugar de positivas. Se han establecido convenciones de polaridad similares para los registros de la derivación I y de la derivación III, y se indican por los símbolos + y − en la figura 25-2. Además, el equipo de registro electrocardiográfico por lo general está estandarizado de modo que una deflexión de 1 cm en el eje vertical siempre representa una diferencia de potencial de 1 mV, y que un segmento de 25 mm del trazo horizontal de cualquier registro electrocardiográfico representa 1 s. Casi todos los registros electrocardiográficos contienen señales de calibración, de modo que pueden detectarse con facilidad frecuencias y amplitudes de onda anormales. Muchas anormalidades eléctricas cardiacas pueden detectarse en registros provenientes de una derivación electrocardiográfica única (véase la sección que sigue). Con todo, cierta información útil en clínica sólo se puede recabar al combinar la información obtenida a
Células despolarizadas Nodo SA
- + - + - - - + + +++ Aurículas
RA –
–
DIPOLOS CARDIACOS Y REGISTROS ELECTROCARDIOGRÁFICOS En la figura 25-3 se ilustra la conceptualización de Einthoven de cómo la actividad eléctrica cardiaca causa diferencias de potencial sobre la superficie del cuerpo. En este ejemplo, el corazón es mostrado en un instante en la fase de despolarización auricular. El impulso cardiaco, después de haber surgido en el nodo SA, se está diseminando como un frente de onda de despolarización por todo el tejido auricular. En cada punto a lo largo de este frente de onda de actividad eléctrica, existe una separación de carga pequeña en el líquido extracelular entre membranas polarizadas (exterior positivo) y membranas despolarizadas (exterior negativo). Así, el frente de onda puede considerarse una serie de dipolos eléctricos individuales (regiones de separación de carga). Cada dipolo individual está orien-
+
I
LA –
Frente de onda de actividad eléctrica Dipolo neto
III
II
Ventrículos +
+ LL
FIGURA 253 Dipolo cardiaco neto durante despolarización auricular y sus componentes en las derivaciones de las extremidades. RA, aurícula derecha; LA, aurícula izquierda; LL, pierna izquierda. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
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SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
tado en la dirección del movimiento de frente de onda local. La flecha negra grande en la figura 25-3 representa el dipolo neto creado por las contribuciones sumadas de todos los dipolos individuales distribuidos a lo largo del frente de onda de despolarización auricular. El líquido extracelular salado actúa como un excelente conductor, y permite que estos dipolos netos instantáneos generados sobre la superficie del músculo cardiaco se registren por medio de electrodos en la superficie del cuerpo. El dipolo neto que se presenta en cualquier instante está orientado (esto es, apunta) hacia la dirección general del movimiento de frente de onda en ese instante. La magnitud o fuerza del dipolo (representada aquí mediante la longitud de la flecha) está determinada por: 1) la extensión del frente de onda (esto es, cuántas células se están despolarizando de manera simultánea en el instante en cuestión) y 2) la constancia de la orientación entre dipolos individuales en puntos diferentes en el frente de onda (dipolos con la misma orientación se refuerzan entre sí; los dipolos con orientación opuesta se cancelan uno a otro). El dipolo neto en el ejemplo de la figura 25-3 hace que la porción inferior izquierda del cuerpo en general sea positiva respecto a la porción superior derecha. Este dipolo particular hará que existan voltajes positivos en las tres derivaciones de las extremidades del electrocardiograma. Esto puede deducirse a partir del triángulo de Einthoven al observar que el dipolo neto tiene algún componente que orienta en la dirección positiva de las derivaciones I, II y III (figura 25-3, mitad derecha). El componente que un dipolo cardiaco tiene en una derivación de electrocardiograma dada se encuentra al trazar líneas perpendiculares desde el lado apropiado del triángulo de Einthoven hacia la punta y la cola del dipolo (figura 25-3). (Puede ser útil pensar en el componente de cada derivación como la “sombra” emitida por el dipolo sobre esa derivación como resultado de un “sol” localizado bastante más allá del ángulo del triángulo de Einthoven que es opuesto a la derivación.) Note que el dipolo en este ejemplo es más paralelo a la derivación II y, por ende, tiene un componente grande en la dirección de dicha derivación. Así, creará un voltaje de mayor magnitud en la derivación II que en las derivaciones I o III. Este dipolo tiene un componente más bien pequeño en la derivación III porque está orientado casi perpendicular a dicha derivación. La configuración de la derivación de extremidad puede considerarse una manera de ver la actividad eléctrica del corazón desde tres perspectivas (o ejes) diferentes. El vector que representa la fuerza y reorientación del dipolo instantáneo del corazón es el objeto bajo observación, y su aspecto depende de la posición desde la cual se ve. El voltaje instantáneo medido en el eje de la derivación I, por ejemplo, indica cómo el dipolo que está siendo generado por la actividad eléctrica del corazón en ese instante aparece cuando se ve directamente desde arriba. Un dipolo cardiaco que está orientado de manera horizontal parece grande en la derivación I, mientras que un dipolo cardiaco orientado de forma vertical, independientemente de qué tan grande sea, no produce voltaje en la derivación I. Así, es necesario tener vistas desde dos direcciones para establecer la magnitud del dipolo del corazón y la orientación del mismo. Un dipolo orientado verticalmente sería invisible en la derivación I, pero sería evidente si se ve desde la perspectiva de la derivación II o III. Es importante reconocer que el ejemplo de la figura 25-3 sólo se refiere a un instante durante la despolarización auricular. La magnitud y orientación del dipolo cardiaco neto cambian continuamente en el transcurso de la despolarización auricular. La naturaleza de
estos cambios determinará la forma de la onda T en cada una de las derivaciones del electrocardiograma. La onda P termina cuando la onda de despolarización llega al borde no muscular entre las aurículas y los ventrículos, y el número de dipolos individuales se hace muy pequeño. En este momento, el impulso cardiaco aún se está transmitiendo de manera lenta hacia los ventrículos a través del nodo AV. Aun así, la actividad eléctrica en el nodo AV involucra tan pocas células que no genera dipolo cardiaco neto detectable. Así, no se miden voltajes en la superficie del cuerpo durante un breve periodo después de la onda P. Un dipolo cardiaco neto sólo reaparece cuando la despolarización completa su paso por el nodo AV, entra al sistema de Purkinje, y empieza su paso rápido sobre las células musculares ventriculares. Dado que las fibras de Purkinje terminan en el tabique intraventricular y en las capas endomiocárdicas en el vértice de los ventrículos, la despolarización ventricular ocurre primero en estas áreas y después procede hacia afuera y hacia arriba a través del miocardio ventricular.
DESPOLARIZACIÓN VENTRICULAR Y EL COMPLEJO QRS El complejo QRS del electrocardiograma depende de los cambios rápidos y grandes de la magnitud y la dirección de los dipolos cardiacos netos que existen durante la despolarización ventricular. El proceso normal se ilustra en la figura 25-4. La despolarización ventricular inicial por lo general ocurre en el lado izquierdo del tabique intraventricular según se muestra con un diagrama en el panel superior de la figura. El análisis del dipolo cardiaco formado por esta despolarización ventricular inicial con la ayuda del triángulo de Einthoven muestra que este dipolo tiene un componente negativo en la derivación I, un componente negativo pequeño en la derivación II y un componente positivo en la derivación III. El panel superior derecho muestra las deflexiones reales en cada una de las derivaciones electrocardiográficas de las extremidades que serán producidas por este dipolo. Note que es posible que un dipolo cardiaco dado produzca deflexiones opuestas en diferentes derivaciones. Por ejemplo, en la figura 25-4, las ondas Q aparecen en las derivaciones I y II, pero no en la derivación III. La segunda hilera de paneles en la figura 25-4 muestra los ventrículos durante el instante en la despolarización ventricular en que el número de dipolos individuales es mayor, o su orientación es más similar o ambos. Esta fase genera el dipolo cardiaco neto grande, del cual depende la onda R del electrocardiograma. En la figura 25-4, este dipolo cardiaco neto es casi paralelo a la derivación II. Como se indica, ese dipolo produce ondas R positivas grandes en las tres derivaciones de las extremidades. La tercera hilera de diagramas en la figura 25-4 muestra la situación cerca del final de la diseminación de la despolarización a través de los ventrículos e indica cómo el dipolo cardiaco neto pequeño presente en este momento produce la onda S. Nótese que la onda S no aparece de forma necesaria en todas las derivaciones del electrocardiograma (como en la derivación I de este ejemplo). La hilera inferior de diagramas en la figura 25-4 muestra que durante el segmento ST, todas las células musculares ventriculares están en un estado despolarizado. No hay ondas de actividad eléctrica moviéndose por el tejido del corazón. En consecuencia, no existe dipolo neto en este momento, y no presentan diferencias de voltaje
CAPÍTULO 25 Evaluaciones de la función cardiaca
–
+
I
239
I
–
– II III
II
Onda Q
–
III
+
+
+
I
–
–
II
Onda R
II
III +
–
I
+
III +
I
–
I –
II
Onda S
II
III +
+
III
I
–
+
I
–
–
II Segmento ST
II
III
FIGURA 254 Despolarización ventricular y la generación del complejo QRS. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular
+
+
III
Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)
entre puntos sobre la superficie del cuerpo. Todos los trazos electrocardiográficos serán planos al nivel isoeléctrico (voltaje cero).
EJE ELÉCTRICO MEDIO Y DESVIACIONES DEL EJE
REPOLARIZACIÓN VENTRICULAR Y LA ONDA T
La orientación del dipolo cardiaco durante la fase más intensa de despolarización ventricular (esto es, en el instante en que la onda R alcanza su máximo) se llama eje eléctrico medio del corazón. Se usa en clínica como un indicador de si la despolarización ventricular está procediendo en vías normales. El eje eléctrico medio se reporta en grados de acuerdo con la convención indicada en la figura 25-5. Nótese que la dirección hacia abajo es designada como más 90° en este sistema de coordenadas polares lo que describe la orientación del eje en el plano frontal (un plano vertical que divide el cuerpo en secciones anterior y posterior). Como se indicó, un eje eléctrico medio que yace en cualquier lugar en el cuadrante inferior izquierdo del paciente es considerado normal (entre 0° y 90°). Existe una desviación del eje hacia la izquierda cuando el eje eléctrico medio cae en el cuadrante superior izquierdo del paciente, y puede indicar cualesquiera de los varios estados, como un desplazamiento físico del corazón hacia la izquierda, hipertrofia del ventrículo izquierdo, o pérdida de la actividad eléctrica en parte del ventrículo derecho (p. ej., después de un infarto). Una desviación del eje hacia la derecha existe cuando el eje eléctrico medio cae en el cuadrante inferior derecho del paciente, y puede indicar, entre varios estados, un desplazamiento físico del corazón hacia la derecha, hipertrofia ven-
La onda T por lo normal es positiva en la derivación II al igual que la onda R (figura 25-1). Esto indica que el dipolo cardiaco neto generado durante la repolarización ventricular está orientado en la misma dirección general que la que se presenta durante la despolarización ventricular. Esto tal vez sea un poco sorprendente. De cualquier modo, recuérdese que las últimas células ventriculares en despolarizarse son las primeras en repolarizarse (véase figura 24-3). Las razones de esto no se entienden bien, pero el resultado es que el frente de onda de actividad eléctrica durante la repolarización ventricular tiende a volver a trazar, en dirección inversa, la trayectoria seguida durante la despolarización ventricular. Por ende, el dipolo que se forma durante la repolarización tiene la misma polaridad que el que se forma durante la despolarización. Esta vía de propagación del frente de onda revertida durante la repolarización ventricular da lugar a una onda T positiva registrada, por ejemplo, en la derivación II. La onda T es más amplia y de menor tamaño que la onda R porque la repolarización de las células musculares ventriculares no está tan bien sincronizada que su despolarización.
240
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
RA
LA <90 grados 180
0
grados Desviación del eje hacia la derecha > +90 grados
grados
Desviación del eje hacia la izquierda < 0 grados Rango de cero a +90 grados normal
+90 grados
LL
FIGURA 255 Eje eléctrico medio y desviaciones del eje. RA, aurícula derecha; LA, aurícula izquierda; LL, pierna izquierda. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
tricular derecha o pérdida de la actividad eléctrica en parte del ventrículo izquierdo. El eje eléctrico medio del corazón puede determinarse a partir del electrocardiograma. El proceso comprende determinar cuál orientación de dipolo neta única producirá las amplitudes de la onda R registradas en cualesquiera de las dos derivaciones. Por ejemplo, si las ondas R en las derivaciones II y III son positivas (hacia arriba) y de igual magnitud, el eje eléctrico medio debe ser de +90°. Como debe ser obvio, en este caso, la amplitud de la onda R en la derivación I será de cero. De manera alternativa, es posible explorar los registros electrocardiográficos para el trazo de derivación con las ondas R de mayor tamaño y después deducir que el eje eléctrico medio debe ser casi paralelo a esa derivación. En la figura 25-4, por ejemplo, la onda R más grande ocurre en la derivación II; la cual tiene una orientación de +60°, que está muy cerca del eje eléctrico medio real en este ejemplo.
EL ELECTROCARDIOGRAMA DE 12 DERIVACIONES ESTÁNDAR El electrocardiograma clínico estándar involucra mediciones de voltaje registradas a partir de 12 derivaciones diferentes. Tres de éstas son las derivaciones bipolares de las extremidades I, II y III, que ya se comentaron. Las otras nueve son derivaciones unipolares. Tres de estas derivaciones se generan al usar los electrodos de las extremidades, dos de los electrodos son conectados eléctricamente para formar un electrodo indiferente, mientras que en el tercer electrodo de extremidad se hace el polo positivo del par. Los registros realizados a partir de estos electrodos se llaman derivaciones unipolares aumentadas de las extremidades. El registro de voltaje obtenido entre el electrodo en el brazo derecho y el electrodo indiferente se llama un electrocardiograma de la derivación aVR. De modo similar, la derivación aVL se registra a partir del electrodo en el brazo izquierdo, y la derivación aVF se registra a partir del electrodo en la pierna izquierda. Las derivaciones estándar de las extremidades (I, II y III) y las unipolares aumentadas de las extremidades (aVR, aVL y aVF) registran la actividad eléctrica del corazón como aparece desde seis
“perspectivas” diferentes. Los ejes para las derivaciones I, II y III son los de los lados del triángulo de Einthoven, mientras que aquéllos para aVR, aVL y aVF son especificados por líneas trazadas desde el centro del triángulo de Einthoven hacia cada uno de los vértices (figura 25-6A). Estas seis derivaciones de las extremidades pueden considerarse el sistema de referencia hexaxial para observar los vectores cardiacos en el plano frontal (figura 25-6B). Las otras seis derivaciones del electrocardiograma de 12 derivaciones estándar también son derivaciones unipolares que “analizan” las proyecciones del vector eléctrico en el plano transverso (un plano horizontal que divide el cuerpo en segmentos superior e inferior). Estos potenciales se obtienen al colocar un electrodo adicional (explorador) en seis posiciones especificadas en la pared del tórax (figura 25-6C). El electrodo indiferente en este caso se forma al conectar eléctricamente los electrodos de las extremidades. Estas derivaciones se identifican como derivaciones precordiales o torácicas, y se designan V1 a V6. Como se muestra en la figura 25-6, la onda de excitación ventricular se aleja desde V1, lo que da por resultado una deflexión descendente. La onda de excitación ventricular se dirige hacia V6, lo que da lugar a una deflexión ascendente. En resumen, el electrocardiograma es un poderoso recurso para evaluar las características de excitación cardiaca. No obstante, debe reconocerse que el ECG no proporciona evidencia directa de la eficacia de bombeo mecánico. Por ejemplo, una válvula cardiaca con escape por lo general no tendrá consecuencias electrocardiográficas directas, pero puede influir de manera adversa sobre la capacidad de bombeo del corazón.
EXCITACIÓN Y RITMICIDAD CARDIACAS ANORMALES El material que se presenta aquí es una introducción a las anormalidades más comunes de la frecuencia y el ritmo cardiacos, con hincapié en las consecuencias fisiológicas primarias de estas situaciones anormales. Muchos problemas de excitación cardiacos pueden diagnosticarse a partir de la información en una derivación única de un electrocardiograma. El trazo electrocardiográfico de la derivación II en la parte superior de la figura 25-7 es identificado como un ritmo sinusal normal con base en las características que siguen: 1) la frecuencia de complejos QRS es ~1/s, lo que indica una frecuencia normal de 60 latidos/min; 2) la forma del complejo QRS es normal para la derivación II y su duración es de menos de 120 ms, lo que indica despolarización rápida de los ventrículos mediante vías de conducción normales; 3) cada complejo QRS va precedido por una onda P de configuración apropiada, lo que indica el origen de la excitación en el nodo SA; 4) el intervalo PR es de menos de 200 ms, lo que señala retraso apropiado de la conducción de la propagación del impulso a través del nodo AV; 5) el intervalo QT es de menos de la mitad del intervalo R a R, lo que indica repolarización ventricular normal, y 6) no hay ondas P extra, lo que muestra que no hay bloqueo de la conducción del nodo AV. Los trazos electrocardiográficos subsiguientes en las figuras 25-7 y 25-9 representan irregularidades que se encuentran por lo común en la práctica clínica. El examen de cada uno de estos trazos con las características anteriores en mente ayudará en el diagnóstico diferencial. Las consecuencias fisiológicas de la excitación y conducción anormales en el corazón dependen de si la anormalidad eléctrica evoca
CAPÍTULO 25 Evaluaciones de la función cardiaca A
B RA
– –
I +
aV
aV L +
R
+ LA –
– – –
aVF
II
aVR
–
241
C
–
–
+
aVL
+
–
+ I
III –
–
+ + + LL
+ III
+ aVF
V1
+ II
V6 V2 V3
V4
V5
D
FIGURA 256 El electrocardiograma de 12 derivaciones estándar. A y B) Derivaciones en el plano frontal. C) Posiciones de electrodos para las derivaciones precordiales en el plano transverso. D) Un ECG de 12 derivaciones. La línea inferior es una tira de ritmo obtenida a partir de la derivación V1. RA, aurícula derecha; LA, aurícula izquierda; LL, pierna izquierda. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006. La figura 25-6 D es cortesía del Dr. David Gutterman.
una taquicardia, que limitará el tiempo para el llenado cardiaco entre los latidos; evoca una bradicardia, que es inadecuada para apoyar gasto cardiaco suficiente, o disminuye la coordinación de la contracción de los miocitos, lo que reducirá el volumen sistólico (SV).
ANORMALIDADES SUPRAVENTRICULARES Los trazos 2 a 6 por debajo del trazo normal en la figura 25-7 representan arritmias supraventriculares típicas (esto es, que se originan en las aurículas o en el nodo AV). La taquicardia supraventricular (que se observa en el trazo 2 de la figura 25-7, y a veces se llama taquicardia auricular paroxística) ocurre cuando las aurículas son excitadas anormalmente e impulsan los ventrículos a una frecuencia muy rápida. Estos paroxismos pueden empezar de manera repentina, duran entre algunos minutos y horas, y después, de manera igual de repentina, desaparecen y la frecuencia cardiaca se revierte a lo normal. Los complejos QRS parecen normales (aunque frecuentes) en la taquicardia auricular paroxística simple porque las vías de conducción ventriculares operan normalmente. Las ondas P y T pueden estar superpuestas debido a la frecuencia cardiaca alta. Los brotes
de estas arritmias pueden acompañarse de presión arterial baja y mareo porque la frecuencia cardiaca en extremo alta no permite que haya suficiente tiempo diastólico para el llenado ventricular. Existen dos mecanismos que pueden explicar la taquicardia supraventricular. En primer lugar, una región auricular, por lo general fuera del nodo SA, puede hacerse irritable (quizá debido a la interrupción local del flujo sanguíneo) y empezar a activar con rapidez para asumir la función de marcapasos para todo el corazón. Esa región marcapasos anormal se llama foco ectópico. De manera alternativa, la conducción auricular puede quedar alterada de modo que una onda de excitación única no desaparece, sino que viaja de manera continua alrededor de algún asa de conducción auricular anormal. En este caso, la actividad continua en el asa de conducción puede impulsar las aurículas y el nodo AV a una frecuencia muy alta. Este proceso autosostenido se llama fenómeno de reentrada, y se representa en un diagrama en la figura 25-8. Esta situación puede aparecer como resultado de repolarización anormal y periodos refractarios alterados en áreas locales del miocardio. El aleteo auricular es una forma especial de taquicardia de origen auricular en la cual una vía de reentrada grande impulsa las aurículas a frecuencias muy rápidas (250 a 300 latidos/min) y los periodos refractarios normales del tejido del nodo AV son abrumados. Así, la frecuencia
242
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
1. Ritmo sinusal normal 2. Taquicardia supraventricular 3. Bloqueo de primer grado 2:1
4:1
4. Bloqueo de segundo grado 5. Bloqueo de tercer grado 6. Fibrilación auricular
1 mV
FIGURA 257 Arritmias
1s
supraventriculares. (Reproducida con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
ventricular a menudo es alguna proporción fija de la frecuencia auricular (2:1, 4:1), con frecuencias a menudo de 150 a 220 latidos/min. Los bloqueos de la conducción ocurren en el nodo AV y por lo general representan conducción alterada a través del tejido. En el bloqueo cardiaco de primer grado (trazo 3 de la figura 25-7), la única anormalidad eléctrica es conducción excepcionalmente lenta a través del nodo AV. Este estado se detecta por un intervalo PR anormalmente largo (> 0.2 s). Por lo demás, el electrocardiograma puede resultar normal. A frecuencias cardiacas normales, los efectos fisiológicos de un bloqueo de primer grado por lo regular son intrascendentes. Sin embargo, el peligro es que la conducción lenta puede deteriorarse hacia una interrupción real de la conducción. Se dice que hay un bloqueo cardiaco de segundo grado (trazo 4 de la figura 25-7) cuando algunos de los impulsos auriculares, pero no todos, son transmitidos a través del nodo AV hacia el ventrículo. Los impulsos son bloqueados en el nodo AV si las células de la región aún están en un periodo refractario desde una excitación previa. La situación se agrava por frecuencias auriculares altas y conducción más baja que lo normal a través de la región del nodo AV. En el bloqueo de segundo grado, algunas ondas P, pero no todas, se acompañan de complejos QRS y ondas T correspondientes. La frecuencia auricular a menudo es más rápida que la ventricular por una cierta proporción (p. ej., 2:1, 3:1, 4:1). Este estado puede no representar un problema clínico grave en tanto la frecuencia ventricular sea suficiente para satisfacer las necesidades de bombeo. En el bloqueo cardiaco de tercer grado (trazo 5 de la figura 25-7) no se transmiten impulsos a través del nodo AV. En este evento, algún área en los ventrículos —a menudo en el fascículo común o ramas del fascículo cerca de la salida del nodo AV— asume la función de marcapasos para el tejido ventricular. Las frecuencias auricular y ventricular son por completo independientes, y las ondas P y los complejos QRS están por completo disociados en el electrocardiograma. La frecuencia ventricular quizá es más lenta que lo normal (bradicardia), y a veces es suficientemente lenta como para alterar el gasto cardiaco. La fibrilación auricular (trazo 6 de la figura 25-7) se caracteriza por una pérdida completa de la sincronía por lo normal cercana de las fases de excitación y de reposo entre las células auriculares. Células en áreas diferentes de las aurículas se despolarizan, repolarizan y son
excitadas de nuevo al azar. En consecuencia, no aparecen ondas P en el electrocardiograma, aunque puede haber ondas pequeñas rápidas e irregulares manifiestas durante toda la diástole. La frecuencia ventricular a menudo es muy irregular en la fibrilación auricular porque los impulsos entran al nodo AV desde las aurículas en momentos impredecibles. La fibrilación es un proceso que se sostiene por sí solo. No se entienden bien los mecanismos que están por detrás de ella, pero se cree que los impulsos progresan repetidas veces alrededor de vías de conducción irregulares (a veces llamadas vías circulares, lo que implica un fenómeno de reentrada como se describió antes, y como se muestra en la figura 25-8). Empero, dado que la contracción auricular por lo general desempeña una función insignificante en el llenado ventricular, la mayoría de los pacientes puede tolerar bien la fibrilación auricular en tanto la frecuencia ventricular sea suficiente para mantener el gasto cardiaco. El peligro real con la fibrilación auricular yace en la tendencia de la sangre a formar coágulos en las aurículas en ausencia de la contracción auricular vigorosa y coordinada normal. Estos coágulos suelen fragmentarse, salir del corazón y alojarse en arterias de pequeño calibre en toda la circulación sistémica o pulmonar. Estos émbolos pueden tener efectos devastadores sobre la función de órganos cruciales. En consecuencia, se usa terapia anticoagulante como profilaxis para pacientes con fibrilación auricular.
Vía normal
Vía de reentrada
FIGURA 258 Vías de excitación cardiaca normal y de reentrada (circular). (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 25 Evaluaciones de la función cardiaca
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1. Ritmo sinusal normal
2. Bloqueo de rama del fascículo 3. Contracción ventricular prematura 4. Taquicardia ventricular
5. Síndrome de QT largo con torsades de pointes
FIGURA 259 Arritmias ventriculares. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ:
6. Fibrilación ventricular
1 mV 1s
ANORMALIDADES VENTRICULARES Los trazos 2 a 6 por debajo del trazo normal en la figura 25-9 muestran anormalidades eléctricas ventriculares típicas. Los bloqueos de conducción llamados bloqueos o hemibloqueos de rama del fascículo (trazo 2 de la figura 25-9) pueden ocurrir en una u otra de las ramas del sistema de Purkinje del tabique intraventricular a menudo como resultado de un infarto del miocardio. La despolarización ventricular es menos sincrónica que lo normal en la mitad del corazón con el sistema de Purkinje no funcional. Esto da por resultado una ampliación del complejo QRS (>0.12 s) porque se requiere más tiempo para que se complete la despolarización ventricular célula-célula del lado bloqueado. Los efectos fisiológicos directos de los bloqueos de rama del fascículo por lo general carecen de importancia. Las contracciones ventriculares prematuras (PVC; trazo 3 de la figura 25-9) se originan por potenciales de acción iniciados por un foco ectópico en el ventrículo, y propagados desde éste. Como resultado, el ventrículo se despolariza y se contrae antes de lo que normalmente lo haría. Una PVC a menudo va seguida por un latido omitido (lo que se llama una pausa compensadora) porque las células ventriculares aún son refractarias cuando surge el siguiente impulso normal desde el nodo SA. El patrón de despolarización ventricular muy anormal de una PVC produce las deflexiones de gran amplitud y de larga duración en el electrocardiograma. Las formas de los registros electrocardiográficos de estos latidos extra son muy variables, y dependen del sitio ectópico de su origen, y de las vías de despolarización involucradas. El volumen de sangre eyectado por el latido prematuro en sí es más pequeño que lo normal (si es que se eyecta un volumen), mientras que el volumen sistólico del latido que sigue a la pausa compensadora es mayor que el normal. Esto se debe en parte a las diferencias de los tiempos de llenado, y en parte a un fenómeno inherente del músculo cardiaco llamado potenciación posextrasistólica. Dado que las PVC ocurren en ocasiones en la mayoría de los individuos y, aunque a veces son alarmantes para quien las está experimentando, no son peligrosas. Con todo, la aparición frecuente de PVC, puede ser una señal de posible daño miocárdico o problemas de perfusión, y puede llevar a taquicardia ventricular o incluso fibrilación ventricular (véase más adelante).
Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
La taquicardia ventricular (trazo 4 de la figura 25-9) ocurre cuando los ventrículos son impulsados a frecuencias altas, por lo general por impulsos que se originan a partir de un foco ectópico ventricular. La taquicardia ventricular es una afección muy grave. No sólo hay limitación del tiempo de llenado diastólico por la frecuencia rápida, sino que las vías de excitación anormales también hacen que la contracción ventricular sea menos sincrónica y, por ende, menos eficaz que lo normal. Además, la taquicardia ventricular a menudo precede a la fibrilación ventricular. Los intervalos QT prolongados (lado izquierdo del trazo 5 en la figura 25-9) son un resultado de repolarización tardía de miocitos ventriculares, lo cual puede deberse a abertura inapropiada de canales de sodio o cierre prolongado de canales de potasio durante la fase de meseta del potencial de acción. Aunque el intervalo QT normal varía con la frecuencia cardiaca, por lo normal es de menos de 40% de la duración del ciclo cardiaco (excepto a frecuencias cardiacas muy altas). El síndrome de QT largo se identifica cuando el intervalo QT es de más de 50% de la duración del ciclo. Puede ser de origen genético (mutaciones que influyen sobre diversos canales iónicos involucrados en la excitabilidad cardiaca), puede ser adquirido por diversas alteraciones de electrólitos (concentraciones sanguíneas bajas de Ca2+, Mg2+ o K+), o puede ser inducido por varios fármacos (entre ellos algunos antiarrítmicos). La prolongación del periodo refractario del miocito, que acompaña al síndrome de QT largo, extiende el periodo vulnerable durante el cual estímulos extra pueden desencadenar taquicardia o fibrilación. Los pacientes con síndrome de QT largo están predispuestos a un tipo en particular peligroso de taquicardia ventricular llamada torsades de pointes (“torsión de puntos”, como se muestra en el lado derecho del trazo 5 en la figura 25-9). Esto difiere de la taquicardia ventricular ordinaria por cuanto los complejos eléctricos ventriculares varían de amplitud de manera cíclica alrededor de la basal, y pueden deteriorarse con rapidez hacia fibrilación ventricular. En la fibrilación ventricular (trazo 6 de la figura 25-9), diversas áreas del ventrículo son excitadas y se contraen de manera asincrónica. Los mecanismos son similares a los que se observan en la fibrilación auricular. El ventrículo es en especial susceptible a fibrilación siempre que ocurre una excitación prematura al final de la onda T de la excitación previa, es decir, cuando casi todas las células ventriculares
244
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
Presión del LV (mmHg)
A
Contractilidad aumentada
Contractilidad normal
120 Poscarga aumentada 80
120 60 Volumen del LV (ml)
Presión del LV (mmHg)
80
Co ntr a no ctilid rm al ad
Individuo normal 120
˙ tc X ˙ = ________ Q [X] _ [X]
Precarga aumentada
40
B
algunas suposiciones importantes basadas en técnicas no invasivas. En uno de los métodos más exactos para medir el gasto cardiaco mediante métodos invasivos se emplea el principio de Fick, que se comenta con mayor detalle en el capítulo 26. En resumen, éste establece que la cantidad de una sustancia consumida por los tejidos, Xtc, es igual a lo que ingresa menos lo que egresa (que es la diferencia de concentración arteriovenosa en la sustancia ([X]a – [X]v) tantas veces como la tasa de flujo sanguíneo, Q. ). Esta relación puede despejarse de manera algebraica para resolver el flujo sanguíneo, como sigue:
Paciente con insuficiencia cardiaca d da tili da c i a ntr inu Co ism d Sin tratamiento Tratado con reductor de la poscarga
40
60
120
180
Volumen del LV (ml)
FIGURA 2510 Relaciones de presión-volumen al final de la sístole del ventrículo izquierdo. A) El efecto de contractilidad aumentada desplaza la línea hacia arriba y hacia la izquierda. B) El efecto de la insuficiencia cardiaca sistólica desplaza la línea hacia abajo y hacia la derecha. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
se encuentran en el periodo “hiperexcitable” o “vulnerable” de su ciclo eléctrico. Además, dado que algunas células están repolarizadas y algunas aún son refractarias, pueden desencadenarse con facilidad vías circulares en este momento. Dado que en presencia de fibrilación ventricular no hay acción de bombeo, la situación es mortal a menos que se corrija con rapidez por medio de conversión cardiaca (por lo común llamada desfibrilación o cardioversión eléctrica externa). Durante este procedimiento, la aplicación artificial de corrientes grandes a todo el corazón (por medio de electrodos en forma de paleta aplicados a través del tórax) puede ser eficaz para despolarizar todas las células del corazón simultáneamente y, así, permitir que se restablezca una vía de excitación normal. Es necesario administrar reanimación cardiopulmonar (CPR) hasta que se logra una desfibrilación.
MEDICIÓN DEL GASTO CARDIACO Principio de Fick: la medición del gasto cardiaco no es una tarea simple, y por lo general comprende alguna maniobra invasiva o
a
(1)
v
Un método común para determinar el gasto cardiaco es usar el principio de Fick para calcular el flujo colectivo a través de los órganos sistémicos a partir de: 1) la tasa de consumo de oxígeno de todo el cuerpo (X. tc); 2) el contenido de oxígeno de la sangre arterial ([X]a) y 3) la concentración de oxígeno en sangre venosa mixta ([X]v). De los valores que se requieren para este cálculo, el contenido de oxígeno de la sangre venosa mixta es el más difícil de obtener. En general, la muestra para medición de oxígeno en sangre venosa debe obtenerse a partir de un catéter venoso colocado en la arteria pulmonar a fin de asegurarse de que es una muestra mezclada de sangre venosa que proviene de todos los órganos sistémicos. El cálculo del gasto cardiaco a partir del principio de Fick se observa mejor mediante un ejemplo. Supóngase que un paciente está consumiendo 250 ml de O2/min cuando la sangre arterial sistémica contiene 200 ml de O2/L y la sangre del ventrículo derecho contiene 150 ml de O2/L. Esto significa que, en promedio, cada litro de sangre pierde 50 ml de O2 conforme pasa por los órganos sistémicos. Para que se consuman 250 ml de O2 por minuto, deben pasar 5 L de sangre por la circulación sistémica cada minuto: Q. =
250 [ml de O2/min] 200 – 150 [ml de O2/L de sangre]
= 5 [L de sangre/min] (2)
Aunque el uso del principio de Fick como se describió proporciona el estándar para la determinación del gasto cardiaco, existen varias otras técnicas que proporcionan buenos estimados del gasto cardiaco. Las técnicas de dilución de indicador comprenden la inyección de una cantidad conocida de indicador (colorante o un bolo térmico) hacia la sangre que está entrando al hemicardio derecho, y se colocan detectores apropiados para registrar de manera continua la concentración de indicador en la sangre conforme sale del hemicardio derecho. La dilución del indicador es proporcional al gasto cardiaco. Otras técnicas para obtener imágenes del corazón (ecocardiografía, angiografía ventricular, ventriculografía con radionúclidos) pueden usarse para estimar el volumen sistólico, el gasto cardiaco y otros índices de la función ventricular, como se describe a continuación. El índice cardiaco es el gasto cardiaco corregido para el tamaño del individuo. Por ejemplo, el gasto cardiaco de una mujer de 50 kg será significativamente más bajo que el de un varón de 90 kg. Aun así, se ha encontrado que el gasto cardiaco se correlaciona mejor con el área de superficie corporal que con el peso corporal. Por ende, es común expresar el gasto cardiaco por metro cuadrado de área de superficie. En condiciones en reposo, el índice cardiaco por lo normal es de alrededor de 3 (l/min)/m2.
CAPÍTULO 25 Evaluaciones de la función cardiaca
ESTIMACIONES DE LA CONTRACTILIDAD CARDIACA A menudo es importante evaluar la función cardiaca de un individuo sin usar procedimientos invasivos mayores. Los avances en algunas técnicas han hecho posible obtener imágenes bidimensionales y tridimensionales del corazón durante todo el ciclo cardiaco. El análisis visual o auxiliado por computadora de esas imágenes proporciona información útil en la evaluación clínica de la función cardiaca. La ecocardiografía es la más usada de las diversas técnicas de obtención de imágenes disponibles en la actualidad. Esta técnica no invasiva se basa en el hecho de que las ondas de sonido se reflejan de regreso hacia la fuente cuando encuentran cambios repentinos de la densidad del medio a través del cual viajan. Un transductor, colocado en sitios específicos en el tórax, genera impulsos de ondas ultrasónicas y detecta ondas reflejadas desde las interfases de tejido cardiaco. Mientras más tiempo transcurre entre la transmisión de la onda y la llegada del reflejo, a mayor profundidad se encuentra la estructura en el tórax. Esa información puede reconstruirse de diversas maneras mediante computadora para producir una imagen continua del corazón y sus cámaras durante todo el ciclo cardiaco. La ecocardiografía es en especial idónea para detectar operación anormal de válvulas cardiacas o de la función contráctil en porciones de las paredes del corazón. También puede proporcionar estimados de los volúmenes de las cámaras cardiacas en diferentes momentos del ciclo cardiaco, que se usan de diversos modos para evaluar la función del corazón. La fracción de eyección (EF) es una medición clínica en extremo útil que puede calcularse a partir de un ecocardiograma. Se define como la proporción entre volumen sistólico (SV) y el volumen al final de la diástole (EDV): SV EF = ____ EDV
(3)
A partir de las imágenes pueden hacerse estimados de los volúmenes al final de la diástole y de la sístole, y calcular el SV. La EF por lo común se expresa como un porcentaje, y en circunstancias normales varía desde 55 hasta 80% (media 67%) en condiciones de reposo. Las EF de menos de 55% indican contractilidad miocárdica deprimida. La relación presión-volumen al final de la sístole es otra técnica útil en clínica para evaluar la contractilidad cardiaca. El volumen al final de la sístole para un ciclo cardiaco dado se estima mediante una de las técnicas de obtención de imágenes antes descritas, mientras que la presión al final de la sístole para ese ciclo cardiaco puede obtenerse a partir de la presión arterial registrada en el punto del cierre de la válvula aórtica (la incisura). Pueden obtenerse valores para varios ciclos cardiacos durante administración de un vasoconstrictor por vía intravenosa lenta (que aumenta la poscarga), y graficar los datos como en la figura 25-10 en el contexto de asas de presiónvolumen ventricular generales. Como se muestra, los aumentos de la contractilidad miocárdica se relacionan con rotación a la izquierda de la relación presión-volumen al final de la sístole. Este método para evaluar la función cardiaca tiene particular importancia porque proporciona un estimado de la contractilidad que es independiente del EDV (precarga). (Recuérdese que los incrementos de la precarga causan aumentos del SV sin cambiar el volumen al final de la sístole
245
[véase figura 24-4]. Así, sólo las alteraciones de la contractilidad causarán cambios de la relación presión-volumen al final de la sístole.) Las líneas de presión-volumen al final de la sístole tanto “normales” como “con contractilidad aumentada” casi se proyectan al origen a presión cero, volumen cero (figura 25-10A). Así, es posible obtener un estimado clínico razonable de la pendiente de la relación presiónvolumen al final de la sístole (léase “contractilidad miocárdica” a partir de una medición única de la presión y el volumen al final de la sístole. Esto evita la necesidad de efectuar múltiples pruebas caras con administraciones de vasodilatador o vasoconstrictor por vía intravenosa lenta. Un decremento de la contractilidad (como puede originarse por enfermedad cardiaca) se relaciona con un cambio hacia abajo de la relación presión-volumen al final de la sístole, y se conoce como insuficiencia cardiaca sistólica. En esta situación, los aumentos del impulso simpático tienen influencia limitada sobre el gasto cardiaco. Parte del proceso compensador comprende un aumento importante de la retención de líquido en el cuerpo que da lugar a un incremento del volumen sanguíneo circulante y del EDV ventricular (capítulo 29). Un asa de presión-volumen del ventrículo izquierdo que describe los eventos de un ciclo cardiaco de un corazón insuficiente (figura 25-10B) está muy desplazada a la derecha de la de un corazón normal. El paciente no tratado descrito en esta figura está en serios problemas con SV y EF reducidos, y presión de llenado alta con posible congestión vascular pulmonar. Además, la pendiente de la línea que describe la relación presión-volumen al final de la sístole muestra desplazamiento hacia abajo y está menos empinada, lo que indica la contractilidad reducida del músculo cardiaco. No obstante, debido a esta relación más plana, las reducciones pequeñas de la poscarga cardiaca (esto es, presión arterial) producirán incrementos considerables de la EF y el SV que ayudarán de manera significativa a este paciente.
FUNCIÓN ANORMAL DE VÁLVULAS CARDIACAS La acción de bombeo del corazón está alterada cuando las válvulas no funcionan de manera apropiada. Varias técnicas, que varían desde la auscultación simple (escuchar los ruidos cardiacos) hasta ecocardiografía o cateterismo cardiaco, se emplean para obtener información acerca de la naturaleza de estas funciones inadecuadas de válvulas y la magnitud de las mismas. A menudo, los defectos de válvula cardiaca se acompañan de ruidos cardiacos anormales llamados soplos. Estos ruidos se originan por gradientes de presión anormales y patrones de flujo sanguíneo turbulentos que se presentan durante el ciclo cardiaco. En general, cuando una válvula no se abre por completo (o sea, muestra estenosis), la cámara torrente arriba de la válvula tiene que desarrollar más presión durante su fase sistólica para obtener un flujo dado a través de la válvula. Este aumento del trabajo de “presión” inducirá hipertrofia de las células de músculo cardiaco y engrosamiento de las paredes de esa cámara. (Esto es análogo a los músculos esqueléticos hipertrofiados del levantador de pesas que hace trabajo isométrico o de tensión alta.) Cuando una válvula no se cierra por completo (es decir, muestra insuficiencia, regurgitación o incompetencia), el flujo sanguíneo regurgitante representa un volumen adicional que debe eyectarse para obtener suficiente flujo anterógrado
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SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
hacia afuera del ventrículo y hacia los tejidos. Este aumento del trabajo de “volumen” a menudo lleva a dilatación de la cámara, pero no a un incremento del grosor de la pared. (Esto es análogo a los músculos esqueléticos no hipertrofiados, pero con buen tono del corredor de larga distancia que hace trabajo isotónico o de acortamiento.) Una segunda generalidad acerca de las anormalidades valvulares es que cuando existe un aumento de la presión auricular como resultado de estenosis o regurgitación de válvula AV, esto dará por resultado presiones más altas en los lechos capilares torrente arriba. Si las presiones hidrostáticas capilares están aumentadas, surgirá edema de tejidos con consecuencias negativas considerables sobre la función de esos órganos torrente arriba. En la figura 25-11 se presenta una breve perspectiva general de cuatro de los defectos valvulares comunes que influyen sobre la fun-
ción del ventrículo izquierdo. El lector debe notar que pueden ocurrir anormalidades estenóticas y regurgitantes similares en las válvulas del ventrículo derecho, con consecuencias similares sobre la función de dicho ventrículo.
ESTENOSIS AÓRTICA En la figura 25-11A se muestran algunas características de la estenosis aórtica. En circunstancias normales, la válvula aórtica se abre de modo amplio y ofrece una vía de resistencia muy baja a través de la cual la sangre abandona el ventrículo izquierdo. Si esta abertura queda estrechada (estenótica), la resistencia al flujo a través de la válvula aumenta. Puede requerirse una diferencia de presión importante
A
B
150
Presión aórtica 100 Presión en el ventrículo izquierdo Presión en la aurícula izquierda
50
0 ECG Fonocardiograma
C
D Presión aórtica
100
Presión en el ventrículo izquierdo Presión en la aurícula izquierda
50
0 ECG
Fonocardiograma
FIGURA 2511 Anormalidades valvulares comunes. A) Estenosis aórtica. B) Estenosis mitral. C) Regurgitación (insuficiencia) aórtica. D) Insuficiencia mitral. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 25 Evaluaciones de la función cardiaca entre el ventrículo izquierdo y la aorta para eyectar sangre a través de una válvula aórtica estenótica. Las presiones intraventriculares pueden aumentar hasta cifras muy altas durante la sístole mientras la presión aórtica se incrementa de forma más lenta que lo normal hasta un valor sistólico que es subnormal (figura 25-11A). La presión del pulso por lo general es baja en la estenosis aórtica. El desarrollo de presión intraventricular alta es un estímulo fuerte para hipertrofia de células de músculo cardiaco, y la estenosis aórtica siempre se acompaña de un incremento de la masa muscular del ventrículo izquierdo. Esto tiende a producir una desviación del eje eléctrico hacia la izquierda. (El eje eléctrico medio caerá en el cuadrante superior derecho de la figura 25-5.) La sangre que se está eyectando a través del orificio estrechado suele alcanzar velocidades muy altas, y puede ocurrir flujo turbulento conforme la sangre entra a la aorta. Este flujo turbulento anormal puede auscultarse como un soplo sistólico (o de eyección) con un estetoscopio colocado de manera apropiada. La consecuencia fisiológica primaria de la estenosis aórtica es una poscarga ventricular alta que se origina por restricción del tracto de salida. Esto impone una carga de trabajo de presión aumentada sobre el ventrículo izquierdo.
ESTENOSIS MITRAL En la figura 25-11B se presentan algunas características de la estenosis mitral. Una diferencia de presión de más de algunos milímetros de mercurio a través de la válvula mitral durante la diástole es claramente anormal e indica que esta válvula es estenótica. La resistencia alta exige una diferencia de presión aumentada para lograr flujo normal a través de la válvula (Q. = ΔP/R). En consecuencia, en la estenosis mitral hay incremento de la presión en la aurícula izquierda (figura 25-11B). La carga de trabajo alta de la aurícula izquierda puede inducir hipertrofia del músculo de dicha aurícula. La presión elevada en la aurícula izquierda se refleja de regreso hacia el lecho pulmonar y, si es suficientemente alta, causa edema pulmonar y congestión vascular pulmonar. A menudo puede auscultarse un soplo diastólico relacionado con flujo turbulento a través de la válvula mitral estenótica. Las consecuencias fisiológicas primarias de la estenosis mitral son aumentos de la presión de la aurícula izquierda y de la presión capilar pulmonar. Esto último puede causar interferencia con el intercambio de gases normal en los pulmones, lo que lleva a disnea (falta de aliento).
INSUFICIENCIA AÓRTICA En la figura 25-11C se muestran las características típicas de la regurgitación (insuficiencia, incompetencia) aórtica. Cuando las hojuelas de la válvula aórtica no proporcionan un sello adecuado, la sangre regurgita desde la aorta de regreso hacia el ventrículo izquierdo durante el periodo diastólico. La presión aórtica disminuye más rápido y más que lo normal durante la diástole, lo que causa una presión diastólica baja y una presión de pulso grande. Además, el EDV y la presión ventriculares son más altos que lo normal debido a la sangre extra que vuelve a entrar a la cámara a través de la válvula aórtica incompetente durante la diástole. El flujo turbulento de la sangre que vuelve a entrar al ventrículo izquierdo durante el principio de la diástole produce un soplo diastólico característico. A menudo la válvula aórtica está tan alterada que indica tanto este-
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nosis como insuficiencia. En estas circunstancias, hay un soplo tanto sistólico como diastólico. Las consecuencias fisiológicas primarias de la insuficiencia aórtica son una reducción del flujo anterógrado hacia los tejidos (si la insuficiencia es grave) y un incremento de la carga de trabajo de volumen del ventrículo izquierdo.
REGURGITACIÓN MITRAL En la figura 25-11D se observan las características típicas de la regurgitación (insuficiencia, incompetencia) mitral. Cuando la válvula mitral es insuficiente, algo de sangre regurgita desde el ventrículo izquierdo hacia la aurícula izquierda durante la sístole. Este patrón de reflujo anormal puede acompañarse de un soplo sistólico. La presión en la aurícula izquierda está elevada hasta cifras anormalmente altas, y el EDV y la presión del ventrículo izquierdo aumentan. El prolapso de válvula mitral es una forma común de insuficiencia mitral en la cual las hojuelas de la válvula muestran eversión hacia la aurícula izquierda durante la sístole. Las consecuencias fisiológicas primarias de la regurgitación mitral son un poco similares a la insuficiencia aórtica por cuanto el flujo anterógrado hacia afuera del ventrículo izquierdo y hacia la aorta puede estar alterado (si la insuficiencia es grave) y hay un aumento de la carga de trabajo de volumen del ventrículo izquierdo. Además, la presión alta en la aurícula izquierda también puede llevar a efectos pulmonares con falta de aliento.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón de 72 años de edad acude al consultorio del médico con quejas de tolerancia disminuida al ejercicio. Ha tenido disnea (falta de aliento) de esfuerzo durante varios años, pero a últimas fechas ha empeorado. Ahora experimenta dolor retrosternal y algo de mareo con sólo esfuerzo leve y, el día anterior a su cita, se desmayó cuando estaba levantándose de la cama. La frecuencia cardiaca es de 75 latidos/min, y la presión arterial es de 113/90 mmHg. Se ausculta un soplo sistólico fuerte usando un estetoscopio colocado por encima de la aorta, y se detecta una presión de pulso con aumento lento en la arteria radial. Un ECG revela frecuencia y ritmo normales, pero hipertrofia del ventrículo izquierdo importante (onda R positiva en la derivación I, onda R negativa en la derivación aVF, y amplitudes de onda R grandes en las derivaciones aVL, V5 y V6). La ecocardiografía indicó engrosamiento importante de la pared del ventrículo izquierdo y estrechamiento importante de la abertura de la válvula aórtica durante la sístole. Los síntomas de este enfermo pueden ser el resultado de estenosis de válvula aórtica de gravedad creciente. Debido a la resistencia alta al flujo de salida (en esencia una poscarga aumentada), los músculos del ventrículo izquierdo deben desarrollar más fuerza para generar suficiente presión para eyectar sangre durante la sístole. Durante la sístole, la presión en el ventrículo izquierdo será mucho más alta que la presión aórtica, lo que produce un gradiente de presión importante. Con el tiempo, esta carga de trabajo elevada induce hipertrofia del músculo del ventrículo izquierdo que explica la desviación hacia la
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izquierda del eje eléctrico medio. La disnea de esfuerzo es un resultado de un desequilibrio del SV inducido por ejercicio desde el lado derecho normal y el lado izquierdo anormal del corazón, y regreso de sangre hacia la circulación pulmonar. El desmayo puede ser un síntoma común en pacientes con estenosis aórtica y, aunque ciertamente refleja un decremento del flujo sanguíneo cerebral, las causas específicas no están por completo claras. Una teoría popular es que debido a que el SV del ventrículo izquierdo (y por ende, el gasto cardiaco) está casi fijo y es incapaz de ajustarse a los muchos desafíos cardiovasculares relacionados con esfuerzo incluso leve, la presión arterial disminuye como resultado del decremento de la resistencia vascular periférica sin oposición. Otras posibilidades comprenden una predisposición inducida por hipertrofia a arritmias o un reflejo vasodilatador evocado por presiones altas en el ventrículo izquierdo. El dolor retrosternal (angina de pecho) es un resultado de flujo sanguíneo coronario insuficiente para satisfacer las demandas metabólicas del miocardio. La isquemia puede ser un resultado de un obstáculo para el flujo coronario (como podría ocurrir con la enfermedad o aterosclerosis de arteria coronaria) o un incremento de las demandas metabólicas. En este caso, el aumento del trabajo miocárdico debido a la estenosis aórtica más la hipertrofia acompañante sobrepasa la capacidad del lecho coronario para proporcionar flujo suficiente. (Por último, habrá isquemia incluso en reposo, y aparecerán signos ECG de distensión ventricular e isquemia subendocárdica. Estos signos comprenden depresión del segmento ST e inversión de la onda T.) El tratamiento para la estenosis aórtica es el reemplazo quirúrgico de la válvula aórtica.
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Las arritmias supraventriculares se producen por inicio anormal de potencial de acción en el nodo SA o características de propagación alteradas a través del tejido auricular y el nodo AV. Las taquicardias suelen originarse en las aurículas o los ventrículos, y son un resultado de automaticidad de marcapasos aumentada o de vías que hacen círculos continuamente y que establecen un circuito de reentrada. La conducción anormal a través del nodo AV da lugar a bloqueo de la conducción. Las vías de conducción anormales en el sistema de Purkinje o en el tejido ventricular dan por resultado alteraciones importantes de QRS. La taquicardia y fibrilación ventriculares representan anormalidades graves que son incompatibles con el bombeo cardiaco eficaz. Se dispone de diversos métodos para medir diversos aspectos de la función mecánica cardiaca. Estos métodos se basan en el principio de Fick y diversas técnicas de obtención de imágenes, incluso ecocardiografía. La fracción de eyección (que es el volumen sistólico dividido por el volumen al final de la diástole) y la relación presión-volumen al final de la sístole ventricular son índices de la contractilidad cardiaca muy útiles. El fracaso de las válvulas cardiacas para abrirse por completo (estenosis) puede dar lugar a presión alta en la cámara torrente arriba y gradientes de presión anormales, congestión en lechos vasculares torrente arriba, hipertrofia de la pared de cámara, flujo anterógrado turbulento a través de la válvula, y soplos durante la sístole o la diástole. El fracaso de las válvulas cardiacas para cerrarse por completo (insuficiencia, incompetencia, regurgitación) puede dar por resultado volúmenes sistólicos grandes, pulsos de presión anormales, congestión en lechos vasculares torrente arriba, flujo hacia atrás turbulento a través de la válvula, y soplos durante la sístole o la diástole.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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El electrocardiograma es un registro de los cambios de voltaje que ocurren sobre la superficie del cuerpo como resultado de la propagación del potencial de acción a través del corazón durante un ciclo cardiaco. Existen convenciones estandarizadas que se usan para registrar electrocardiogramas. La magnitud y la dirección del dipolo neto formado por el frente de onda del potencial de acción en cualquier instante pueden deducirse a partir de la magnitud y la orientación de las deflexiones electrocardiográficas. El eje eléctrico medio describe la orientación del dipolo neto en el instante de propagación máxima del frente de onda durante la despolarización ventricular, y por lo normal cae entre 0° y +90° en un sistema de coordenadas polar. El electrocardiograma de 12 derivaciones estándar se usa ampliamente para evaluar la actividad eléctrica cardiaca, y consta de una combinación de registros bipolares y unipolares desde electrodos en las extremidades y electrodos en el tórax. Las arritmias cardiacas a menudo se pueden detectar y diagnosticar a partir de una derivación electrocardiográfica única. Las consecuencias fisiológicas de la excitación y conducción anormales en el corazón dependen de si la anormalidad eléctrica limita el tiempo para llenado cardiaco adecuado o disminuye la coordinación de las contracciones de miocitos, lo que da lugar a desarrollo de presión y eyección insuficientes.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Su paciente varón de 75 años de edad está alerta y se queja de fatiga general. La frecuencia cardiaca = 90 latidos/min y la presión arterial = 140/50 mmHg. Hay un soplo diastólico. No se identifican anormalidades ECG, y el eje eléctrico medio = 10°. El cateterismo cardiaco indica que la presión del LV = 140/20 mmHg, y la presión en la aurícula izquierda = 10/3 mmHg (como sistólica/final de la diástole máxima). ¿Cuál de las que siguen es más congruente con estos datos? A) estenosis aórtica B) insuficiencia aórtica C) estenosis mitral D) insuficiencia mitral E) hipertrofia ventricular derecha 2. La evaluación del electrocardiograma de su paciente muestra que las ondas P ocurren a una frecuencia regular de 90/min, y los complejos QRS se presentan a una frecuencia regular de 37/min. ¿Cuál de los que siguen es el diagnóstico más probable? A) taquicardia supraventricular B) bloqueo cardiaco de primer grado C) bloqueo cardiaco de segundo grado D) bloqueo cardiaco de tercer grado E) bloqueo de rama del fascículo
CAPÍTULO 25 Evaluaciones de la función cardiaca 3. Dada la información que sigue, calcule el gasto cardiaco y determine si éste sería un valor normal para un adulto joven sano de 70 kg o más: concentración de oxígeno en sangre arterial sistémica, [O2]SA = 200 ml/l; concentración de oxígeno en sangre arterial pulmonar, [O2]PA = 140 ml/l; consumo corporal total de oxígeno, VO2 = 600 ml/min. A) 10 l/min es normal para el ejercicio leve. B) 10 l/min es anormalmente bajo en reposo. C) 6 l/min que está cerca a un valor en reposo normal. D) 0.6 l/min que es anormalmente bajo en reposo. E) 60 l/min que es imposible para individuos normales. 4. Su paciente toma un fármaco que disminuye la velocidad de conducción del potencial de acción del nodo AV. El efecto directo de este fármaco se observará en el ECG como: A) un decremento de la frecuencia de onda QRS. B) un aumento de la amplitud de la onda P. C) un aumento del intervalo ER. D) una ampliación del intervalo QRS. E) un incremento de la duración del segmento ST.
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5. El ECG de su paciente muestra que la amplitud de la onda R en las derivaciones I y aVF es ascendente e igual de grande. ¿Cuál de las afirmaciones que siguen es verdadera? A) esto indica una desviación importante del eje eléctrico hacia la izquierda B) el eje eléctrico medio es de +90° C) la amplitud de la onda R será más pequeña en la derivación aVL D) la amplitud de la onda R será positiva en la derivación aVR E) el ventrículo izquierdo está hipertrofiado
Sistema vascular periférico
C A P Í T U L O
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David E. Mohrman y Lois Jane Heller
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Definir el transporte por convección y la difusión, y listar los factores que determinan la tasa de cada uno. Con los datos proporcionados, usar el principio de Fick para calcular la tasa de eliminación de un soluto desde la sangre conforme pasa a través de un órgano. Describir cómo la permeabilidad de la pared capilar a un soluto se relaciona con el tamaño del soluto y su liposolubilidad. Listar los factores que influyen sobre el movimiento transcapilar de líquido y, con los datos, predecir la dirección de dicho movimiento. Describir el sistema de vasos linfáticos y su papel en la prevención de la acumulación de líquido en el espacio intersticial. Con los datos proporcionados, calcular las resistencias vasculares de redes de vasos dispuestas en paralelo y en serie. Describir diferencias de la velocidad del flujo sanguíneo en los diversos segmentos, y cómo estas desigualdades se relacionan con su área de corte transversal total. Describir los patrones de flujo laminar y turbulento y el origen de los ruidos de flujo en el sistema cardiovascular. Identificar el porcentaje aproximado del volumen sanguíneo total que está contenido en los diversos segmentos vasculares en la circulación sistémica. Definir los fondos comunes venosos periférico y central. Describir los cambios de presión que ocurren conforme fluye sangre a través de un lecho vascular, y relacionarlos con la resistencia vascular de los diversos segmentos vasculares. Declarar cómo la resistencia de cada segmento vascular consecutivo contribuye a la resistencia vascular general de un órgano y, con los datos, calcular la resistencia general. Definir la resistencia periférica total (resistencia vascular sistémica) y enunciar la relación entre ella y la resistencia vascular de cada órgano sistémico. Definir la adaptabilidad vascular y mencionar en qué difieren las curvas de volumen-presión para arterias y venas. Predecir qué sucederá al volumen venoso cuando el músculo liso venoso se contrae o cuando la presión transmural venosa aumenta. Describir el papel de la adaptabilidad arterial en el almacenamiento de energía para la circulación de la sangre (Continúa)
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SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
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(Continuación)
Describir la técnica de auscultación para determinar las presiones arteriales sistólica y diastólica. Identificar las bases físicas de los ruidos de Korotkoff. Indicar la relación entre presión arterial, gasto cardiaco y resistencia periférica total, y predecir cómo se alterará la presión arterial cuando el gasto cardiaco, o la resistencia periférica total, o ambos, cambian. Dadas las presiones arteriales sistólica y diastólica, estimar la presión arterial media. Indicar la relación entre la presión del pulso, el volumen sistólico y la adaptabilidad arterial, y predecir cómo la presión del pulso cambiará por modificaciones del volumen sistólico, o la adaptabilidad arterial. Describir cómo la adaptabilidad cambia con la edad, y cómo esto afecta la presión del pulso arterial.
PERSPECTIVA GENERAL DEL SISTEMA VASCULAR PERIFÉRICO La homeostasis implica que todas y cada una de las células del organismo están bañadas de manera continua en un ambiente local de composición constante que es óptimo para la función celular. En esencia, el sistema vascular periférico es un sistema de irrigación sofisticado. El flujo sanguíneo suministra con frecuencia nutrientes al ambiente intersticial local de todo el cuerpo, y elimina productos de desecho del mismo. El corazón proporciona el poder de bombeo que se requiere para crear flujo a través del sistema. Debido a la acción del corazón, la presión en la entrada (la aorta) de la red vascular es más alta que en sus salidas (las venas cavas). En todos los sitios dentro del sistema vascular, la sangre siempre fluye desde la presión más alta hacia la presión más baja de acuerdo con reglas físicas bien conocidas. Al igual que el agua que fluye torrente abajo, la sangre busca viajar a lo largo de la trayectoria de menos resistencia. Por consiguiente, el sistema vascular periférico cambia la resistencia de sus diversas vías para dirigir el flujo sanguíneo hacia los sitios donde se necesita. El presente capítulo empieza con una descripción de los mecanismos de los cuales depende el transporte de sustancias disueltas a través del sistema vascular, y el movimiento de estas sustancias y líquido desde capilares hacia el espacio intersticial, y desde este último. A continuación, la ecuación básica del flujo a través de un vaso único (Q = ΔP/R, que se presentó en el capítulo 22) se aplica a la red compleja de vasos en ramificación que en realidad existe en el sistema cardiovascular. Después, se consideran las consecuencias de las propiedades elásticas de las arterias y venas de diámetro grande sobre la operación general del sistema cardiovascular. Por último, se presentan los principios de la medición clínica sistemática de la presión arterial, junto con las conclusiones acerca de la función cardiovascular general a las que se puede llegar con base en la información.
TRANSPORTE CARDIOVASCULAR EL PRINCIPIO DE FICK Las sustancias se transportan entre órganos dentro del sistema cardiovascular con el proceso de transporte por convección, el proceso simple de ser llevado junto con el flujo de la sangre en la cual están contenidas. La tasa a la cual una sustancia (X) se transporta con este proceso depende sólo de la concentración de la sustancia en la sangre y el flujo sanguíneo: Tasa de transporte = flujo × concentración
o . . X = Q [X]
(1) . donde X es la tasa de transporte de X (masa/tiempo), Q. es el flujo sanguíneo (volumen/tiempo), y [X] es la concentración de X en la sangre (masa/volumen). A partir de la ecuación precedente es obvio que sólo se dispone de dos métodos para alterar la tasa a la cual una sustancia es transportada hacia un órgano: 1) un cambio del flujo sanguíneo a través del órgano, o 2) un cambio de la concentración de la sustancia en sangre arterial. La ecuación precedente podría usarse, por ejemplo, para calcular cuánto oxígeno se transporta hacia un cierto músculo esquelético cada minuto. Sin embargo, nótese que este cálculo no indicaría si el músculo en realidad usó el oxígeno transportado hacia él. Es posible extender el principio del transporte por convección para determinar la tasa de utilización (o producción) de una sustancia, de un tejido, al considerar de manera simultánea la tasa de transporte de la sustancia hacia el tejido y desde el mismo. La relación que se produce se denomina el principio de Fick, y puede enunciarse de manera formal como sigue: . . Xtc= Q ([X]a − [X]v) (2)
CAPÍTULO 26 Sistema vascular periférico . donde Xtc es la tasa de flujo de salida transcapilar de X (masa/tiempo), Q. el flujo de sangre (volumen/tiempo), y [X]a,v las concentraciones arterial y venosa de X. El principio de Fick demuestra que la cantidad de una sustancia que va hacia un órgano en un periodo dado (Q. [X]a) menos la cantidad que sale (Q. [X]v) debe ser igual a la tasa de utilización tisular de esa sustancia. (Si el tejido produce la sustancia X, la ecuación anterior dará una tasa de utilización negativa.) Recuerde que en un método para determinar el gasto cardiaco (CO) (capítulo 25) se usó el principio de Fick para calcular el flujo sanguíneo a través de la circulación sistémica. En ese caso, las variables conocidas incluyeron la tasa de consumo tisular sistémico de oxígeno y la concentración de oxígeno en la sangre arterial y la sangre venosa mixta, y la ecuación anterior se despejó a fin de resolver para flujo sanguíneo (Q. ).
DIFUSIÓN TRANSCAPILAR DE SOLUTOS Los capilares actúan como sitios de intercambio eficientes donde casi todas las sustancias cruzan las paredes capilares mediante difusión pasiva desde regiones de concentración alta, hacia regiones de concentración baja (capítulo 1). Hay cuatro factores que determinan la tasa de difusión de una sustancia entre la sangre y el líquido intersticial: 1) la diferencia de concentración, Δ[X], 2) el área de superficie para intercambio, A, 3) la distancia de difusión, ΔL y 4) la permeabilidad de la pared capilar a la sustancia que se difunde, que se representa como el coeficiente de difusión D. Estos factores se combinan en una ecuación (primera ley de difusión de Fick) que describe la . difusión (X d) de una sustancia X a través de una barrera: . Δ[X] (3) Xd= DA ____ ΔL
Los lechos capilares permiten que enormes cantidades de materiales entren a la sangre y salgan de ella porque maximizan el área a
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través de la cual puede ocurrir intercambio, mientras que minimizan la distancia a la cual deben viajar las sustancias que se difunden. Los capilares son vasos en extremo finos con un diámetro de luz (interno) de alrededor de 5 μm, un grosor de pared de 1 μm, y una longitud promedio de quizá 0.5 mm. (Para comparación, un pelo de ser humano tiene un diámetro de alrededor de 100 μm.) Los capilares están distribuidos en números increíbles en órganos, y se comunican de manera íntima con todas las regiones del espacio intersticial. Se estima que hay alrededor de 1010 capilares en los órganos sistémicos, con un área de superficie colectiva de alrededor de 100 m2. Eso es, a grandes rasgos, el área del lado de un jugador de una cancha de tenis de singles. Recuérdese que casi todas las células están a menos de 10 μm (menos de una décima parte del grosor del papel) desde un capilar (capítulo 22). La difusión es un mecanismo poderoso para el intercambio de material cuando opera a una distancia tan corta y a través de un área tan grande. El ser humano está lejos de ser capaz de duplicar —en un pulmón o riñón artificial, por ejemplo— las características geométricas favorables para el intercambio por difusión que existe en sus propios tejidos. La pared capilar en sí consta de sólo algunas células endoteliales de grosor, unidas para formar un tubo (figura 26-1). La facilidad con la cual un soluto particular cruza la pared capilar se expresa en un parámetro que recibe el nombre de permeabilidad capilar. La permeabilidad toma en cuenta todos los factores (coeficiente de difusión, distancia de difusión y área de superficie) —excepto la diferencia de concentración— que afectan la tasa a la cual un soluto cruza la pared capilar. Hay dos vías distintas para el intercambio transcapilar. Las sustancias liposolubles, como los gases oxígeno y dióxido de carbono, cruzan la pared capilar con facilidad. Dado que las membranas plasmáticas lipídicas de células endoteliales no son una barrera importante para la difusión de sustancias liposolubles, el movimiento transcapilar de esas sustancias puede ocurrir a través de toda el área de superficie capilar.
Intersticio
Canales llenos de agua
Célula endotelial 1 μm de grosor Plasma
Citoplasma Membranas plasmáticas
40 Å
Na+, K+ Cl– , H2O, glucosa
O2, CO2, etanol Proteínas
Sustancias hidrosolubles pequeñas
Sustancias liposolubles
FIGURA 261 Vías para la difusión transcapilar de solutos. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
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SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
La permeabilidad capilar a partículas polares pequeñas, como los iones sodio y potasio, es de alrededor de 10 000 veces la que hay para el oxígeno. Empero, la permeabilidad capilar a iones pequeños es de varios órdenes de magnitud más alta que la permeabilidad que se esperaría si se forzara a los iones a moverse a través de las membranas plasmáticas lipídicas. Por ende, se postula que los capilares están de algún modo perforados a intervalos con canales o poros llenos de agua (que en realidad tal vez sean hendiduras entre las células endoteliales). Los cálculos que provienen de datos de difusión indican que el área de corte transversal colectiva de los poros respecto del área de superficie capilar total varía mucho entre capilares en diferentes órganos. Los capilares del cerebro parecen tener muy pocos poros, mientras que los capilares en los riñones y en glándulas que producen líquido tienen más poros. Con todo, en promedio, los poros sólo constituyen una fracción muy pequeña del área de superficie capilar total —quizá 0.01%—. Aun así, esta área es suficiente para permitir equilibrio muy rápido de sustancias hidrosolubles pequeñas entre el plasma y los líquidos intersticiales de casi todos los órganos. Así, puede considerarse que las concentraciones de iones inorgánicos medidas en una muestra de plasma indican sus concentraciones en todo el espacio extracelular. En general, la albúmina y otras proteínas plasmáticas grandes no pueden cruzar con facilidad las paredes capilares. Existen controversias respecto de cuál es el mecanismo preciso para la permeabilidad capilar baja a las proteínas. Una hipótesis es que los poros capilares son apenas más pequeños que el diámetro de las moléculas de proteínas plasmáticas. Cualquiera que sea el o los mecanismos, el resultado es que en circunstancias normales hay concentraciones de proteína mucho más altas en el plasma sanguíneo que en el líquido intersticial.
CÉLULAS ENDOTELIALES Además de formar capilares, una capa de células endoteliales reviste todo el sistema cardiovascular —incluso las cámaras y válvulas cardiacas. Debido a su contacto omnipresente e íntimo con la sangre, las células endoteliales evolucionaron para desempeñar muchas funciones, además de actuar como una barrera para el intercambio transcapilar de solutos y agua. Por ejemplo, las membranas de células endoteliales contienen enzimas específicas que convierten algunas hormonas circulantes desde formas inactivas hacia formas activas. Las células endoteliales también están involucradas de manera íntima en la producción de sustancias que llevan a la formación de coágulos de sangre y la detención del sangrado en caso de lesión tisular. Más aún, las células endoteliales que revisten vasos musculares como las arteriolas pueden producir sustancias vasoactivas que actúan sobre las células de músculo liso que las rodean para influir sobre el diámetro arteriolar (véase el capítulo siguiente).
MOVIMIENTO TRANSCAPILAR DE LÍQUIDO Además de proporcionar una vía para la difusión de moléculas polares, los canales llenos de agua que cruzan las paredes de capilares permiten que fluya líquido a través de la pared capilar. Los desplazamientos netos de líquido entre los compartimientos capilar e inters-
ticial son importantes para muchas funciones fisiológicas, entre ellas el mantenimiento del volumen sanguíneo circulante, la absorción de líquido intersticial, la formación de edema de tejido, y la producción de saliva, sudor y orina. El movimiento neto de líquido hacia afuera de los capilares se denomina filtración, y el movimiento de líquido hacia los capilares se llama reabsorción. El líquido fluye a través de canales transcapilares en respuesta a diferencias de presión entre los líquidos intersticial e intracapilar de acuerdo con la ecuación básica de flujo. No obstante, las presiones tanto hidrostática como osmótica influyen sobre el movimiento transcapilar de líquido. Ya se comentó el modo en que la presión hidrostática proporciona la fuerza impulsora para causar flujo de sangre a lo largo de los vasos. La presión hidrostática dentro de capilares, Pc, es de alrededor de 25 mmHg, y es la fuerza impulsora que hace que la sangre regrese al hemicardio derecho desde los capilares de órganos sistémicos. Sin embargo, la presión intracapilar hidrostática de 25 mmHg tiende además a hacer que el líquido fluya a través de los poros transcapilares hacia el intersticio donde la presión hidrostática (Pi) es de cerca de 0 mmHg. Así, en circunstancias normales hay una diferencia de presión hidrostática grande que favorece la filtración de líquido a través de la pared capilar. Todo el volumen plasmático de un ser humano pronto estaría en el intersticio si no hubiera alguna fuerza que contrarrestara esto y que tienda a llevar líquido hacia los capilares. La fuerza equilibrante es una presión osmótica que surge a partir del hecho de que el plasma tiene una concentración de proteína más alta que el líquido intersticial. Recuérdese que el agua siempre tiende a moverse desde regiones de concentración total de soluto baja hacia regiones de concentración total de soluto alta en el establecimiento de equilibrio osmótico. Asimismo, recuerde que la fuerza impulsora para el movimiento osmótico de agua entre una solución y otra puede expresarse como una diferencia de presión osmótica entre ambas. La diferencia de presión osmótica guarda relación directa con la de la concentración total de soluto en las dos soluciones en cuestión. Dado que el plasma y el líquido intersticial son en esencia idénticos, excepto por sus concentraciones de proteína, la diferencia de presión osmótica neta a través de paredes capilares depende sobre todo de las proteínas plasmáticas. El componente de presión osmótica total debido a proteínas recibe el nombre especial de presión oncótica (o presión coloidosmótica). Debido a las proteínas plasmáticas, la presión oncótica del plasma (πc) es de alrededor de 25 mmHg; por la falta de proteínas, la presión oncótica del líquido intersticial (πi) es de cerca de 0 mmHg. Así, en circunstancias normales hay una fuerza osmótica grande para la reabsorción de líquido hacia los capilares. Las fuerzas que influyen sobre el movimiento de líquido transcapilar se resumen en el lado izquierdo de la figura 26-2. La relación entre los factores que influyen sobre el movimiento transcapilar de líquido, conocidos como la hipótesis de Starling, puede expresarse con la ecuación que sigue: Tasa de filtración neta = k[(Pc − Pi) − (πc − πi)]
(4)
donde Pc es la presión hidrostática del líquido intracapilar, πc es la presión oncótica del líquido intracapilar, Pi y πi son las presiones hidrostática y oncótica para el líquido intersticial, y k es una constante que expresa la facilidad con la cual el líquido puede moverse a través de capilares (en esencia, el recíproco de la resistencia al flujo de líquido a través de la pared capilar).
CAPÍTULO 26 Sistema vascular periférico
Intersticio
Célula endotelial
Plasma Hidrostática Pi
Pc
Osmótica πi
Filtración neta de líquido Pc – Pi > πc – πi
πc
Movimiento neto nulo Pc – Pi = πc – πi
Reabsorción neta de líquido Pc – P i < π c – π i
FIGURA 262 Factores que influyen sobre el movimiento transcapilar de líquido. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
El equilibrio de líquido dentro de un tejido (la ausencia de movimiento transcapilar neto de agua) ocurre cuando el término encerrado en corchetes en esta ecuación es cero. El equilibrio puede romperse por alteraciones en cualquiera de las cuatro presiones. Los desequilibrios de presión que causan filtración y reabsorción capilares se indican en el lado derecho de la figura 26-2. En casi todos los tejidos, la filtración neta rápida de líquido es anormal y causa tumefacción de tejido como resultado de líquido excesivo en el espacio intersticial (edema). Por ejemplo, el tejido dañado suele liberar una sustancia que se conoce como histamina. Una de las acciones de la histamina es aumentar la permeabilidad capilar al grado que haya escape de proteínas hacia el intersticio. La liberación de histamina se acompaña de filtración neta y edema debido, en parte, a que la diferencia de presión oncótica (πc – πi) está reducida por debajo de lo normal. La filtración transcapilar de líquido no siempre es perjudicial. De hecho, los órganos que producen líquido, como las glándulas salivales y los riñones, utilizan la presión hidrostática intracapilar alta para producir filtración neta continua. Más aún, en ciertas situaciones anormales, como pérdida grave del volumen sanguíneo por hemorragia, la reabsorción neta de líquido que acompaña a la presión hidrostática intracapilar disminuida ayuda a restituir el volumen de líquido circulante.
SISTEMA LINFÁTICO A pesar de la permeabilidad capilar en extremo baja a las proteínas, estas moléculas, así como otras partículas grandes, como ácidos grasos de cadena larga y bacterias, llegan a pasar hacia el espacio intersticial. Si se permite que esas partículas se acumulen en el espacio intersticial, las fuerzas de filtración excederán las fuerzas de reabsorción, y se producirá edema. El sistema linfático representa una vía con la cual las moléculas grandes vuelven a entrar a la sangre circulante.
255
El sistema linfático empieza en los tejidos con capilares linfáticos que tienen extremo ciego, cuyo tamaño es equivalente al de los capilares regulares, pero son menos numerosos. Estos capilares son muy porosos y reúnen con facilidad partículas grandes acompañadas de líquido intersticial. Este líquido, que se llama linfa, se mueve por los vasos linfáticos que convergen, es filtrado a través de ganglios linfáticos donde se eliminan bacterias y partículas, y vuelve a entrar al sistema circulatorio a través del conducto torácico, cerca del punto donde la sangre entra al hemicardio derecho. El flujo de linfa desde los tejidos hacia el punto de entrada al sistema circulatorio lo promueven: 1) aumentos de la presión intersticial tisular (debido a acumulación de líquido o movimiento de tejido circundante), 2) contracciones de los vasos linfáticos y 3) válvulas que se sitúan en estos vasos para evitar el flujo retrógrado. Alrededor de 2.5 L de líquido linfático entran al sistema cardiovascular cada día. En el estado estable, esto indica una tasa de filtración de líquido transcapilar neta corporal total de 2.5 L por día. En comparación con la cantidad total de sangre que circula cada día (más o menos 7 000 L), esto quizá parezca una cantidad insignificante de escape de líquido transcapilar neto. Empero, el bloqueo linfático es un problema muy serio, y se acompaña de tumefacción intensa (linfedema). Así, los linfáticos desempeñan un papel crucial en mantener baja la concentración intersticial de proteína, y en la eliminación del filtrado capilar excesivo desde los tejidos.
FUNCIÓN VASCULAR BÁSICA RESISTENCIA Y FLUJO EN REDES VASCULARES En el capítulo 22 se afirmó que la ecuación básica de flujo (Q. = ΔP/R) puede aplicarse a redes de tubos, así como a tubos individuales. La razón es que cualquier red de resistencias, no obstante su complejidad, siempre puede reducirse a un resistor “equivalente” único que relaciona el flujo total a través de la red con la diferencia de presión a través de la red. Para hacerlo, es necesario usar las dos ecuaciones que aparecen a continuación para redes de vasos individuales en serie (una después de otra) y en paralelo (lado a lado). Cuando los vasos en resistencias individuales R1, R2, ... , Rn se conectan en serie, la resistencia general de la red es proporcionada por la fórmula que sigue: Rs = R1 + R2 + … + Rn
(5)
En la figura 26-3A se muestra un ejemplo de tres vasos conectados en serie entre alguna región donde la presión es Pi y otra región con presión más baja de agua P0, de modo que la diferencia de presión total a través de la red, ΔP, es igual a Pi – P0. Con la ecuación de resistencia en serie, la resistencia total a través de esta red (Rs) es igual a R1 + R2 + R3. Con la ecuación básica de flujo, el flujo a través de la red (Q. ) es igual a ΔP/Rs. Debe ser obvio que Q. también es el flujo (volumen/tiempo) a través de cada uno de los elementos en la serie (figura 26-3B). (Las partículas de líquido pueden moverse con diferentes velocidades [distancia/tiempo] en distintos elementos de una red en serie, pero el volumen que pasa por cada elemento en 1 min debe ser idéntico.) Una porción del decremento de presión total a través de la red ocurre dentro de cada elemento de la serie (figura 26-3C). El decremento
256
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
de presión a través de cualquier elemento de la serie puede calcularse al aplicar la ecuación básica de flujo a ese elemento, por ejemplo, ΔP1 = Q. R1. Note que la porción de mayor tamaño del decremento de presión general ocurrirá a través del elemento en la serie con la más grande resistencia al flujo (R2 en la figura 26-3). Cuando varios tubos con resistencias individuales R1, R2,..., Rn se llevan juntos para formar una red paralela de vasos, es posible calcular una resistencia general única para la red paralela RP de acuerdo con la fórmula que sigue (figura 26-4):
A
R1
R3
R2
Pi
P0
Q
a
b
c
d
Rs = R1 + R2 + R3 ΔPw = Pi – P0 Q = ΔP/Rs B
w
Q
1 1 1 1 __ = __ + __ + … + __ Rp R1 R2 Rn
Flujo
(6)
El flujo total a través de una red paralela lo determina ΔP/RP. Como la ecuación precedente lo indica, la resistencia general de cualquier red paralela siempre será menor que la de cualesquiera de los elementos en la red. (En el caso especial en el cual los elementos individuales que forman la red tienen resistencias idénticas Rx, la resistencia general de la red es igual a la resistencia de un elemento individual dividido por el número (n) de elementos paralelos en la red: Rp = Rx/n.) En general, mientras más elementos paralelos ocurren en la red, menor es la resistencia general de la red. Así, por ejemplo, un lecho capilar que consta de muchos vasos capilares individuales en paralelo puede tener una resistencia general muy baja al flujo, aun cuando la resistencia de un capilar único es alta. La ecuación básica de flujo puede aplicarse a cualquier elemento único en la red o a la red como un conjunto (figura 26-4). Por ejemplo, el flujo a través de sólo el primer elemento de la red (Q. 1) está dado por Q. 1 = ΔP/R1, mientras que el flujo a través de la red paralela entera está proporcionado por Q. p = ΔP/Rp.
a
b c Posición a lo largo de la red
d 70
C
Pi
w
ΔP1 = Q ·R1 w
ΔP
Presión
ΔP2 = Q ·R2 w
ΔP3 = Q ·R3 P0
a
b c Posición a lo largo de la red
FIGURA 263 A-C) Red de resistencia en serie.
d
(Modificada con
autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
VELOCIDADES DE FLUJO SANGUÍNEO PERIFÉRICO
igual al flujo dividido por el área de corte transversal. Considérese la analogía de un arroyo cuya agua se mueve con mayor velocidad a través de rápidos superficiales que a través de un estanque profundo adyacente. Con todo, el volumen de agua que pasa por la poza en un día (volumen/tiempo = flujo) debe ser igual al que pasa a través de
Es importante distinguir entre el flujo sanguíneo (volumen/tiempo) y la velocidad del flujo sanguíneo (distancia/tiempo) en el sistema vascular periférico. La velocidad lineal de flujo en cualquier punto es
w
Q1 = ΔP/R1
R1
Pi
w
Q2 = ΔP/R2
R2 R3
P0
w
Q3 = ΔP/R3 1 1 1 1 = + + Rp R1 R2 R3 ΔP = Pi – P0 w
w
w
w
Qtotal = Q1 + Q2 + Q3 w
Qtotal = ΔP/Rp
FIGURA 264 Red de resistencia paralela. McGraw-Hill, 2006.)
(Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/
CAPÍTULO 26 Sistema vascular periférico
mezcla entre capas de líquido, de modo que las partículas individuales se mueven en líneas rectas paralelas al eje del flujo. El flujo laminar es muy eficiente porque se pierde poca energía en cualquier cosa, salvo en producir movimiento anterógrado de líquido. Dado que la sangre es un líquido viscoso, su movimiento a través de un vaso ejerce una tensión de corte sobre las paredes del vaso. Esta es una fuerza que quiere arrastrar la superficie interna (la capa de células endoteliales) del vaso junto con el flujo. Las células endoteliales que revisten un vaso son capaces de detectar (y quizá de responder a) cambios de la tasa de flujo sanguíneo a través del vaso al detectar cambios de la tensión de corte sobre ellas. La tensión de corte también puede ser un factor importante en ciertas situaciones patológicas. Por ejemplo, las placas ateroscleróticas tienden a formarse, de preferencia, cerca de ramas de las arterias de gran calibre donde, por razones hemodinámicas complejas que están más allá del alcance de este libro, existen tensiones de corte altas. Cuando se fuerza el movimiento de la sangre con una velocidad alta a través de una abertura estrecha, el patrón de flujo laminar normal puede descomponerse hacia el patrón de flujo turbulento (figura 26-6, lado derecho). Con el flujo turbulento hay mucha mezcla y fricción internas. Cuando el flujo dentro de un vaso es turbulento, la resistencia al flujo es más alta que la predicha a partir de la ecuación de Poiseuille (capítulo 22). El flujo turbulento también genera ruido, que puede auscultarse con la ayuda de un estetoscopio. Por ejem-
los rápidos en el mismo día. En una disposición en serie de ese tipo, el flujo es el mismo en todos los puntos a lo largo del canal, pero la velocidad del flujo varía de manera inversa con el área de corte transversal local. La situación es la misma en la vasculatura periférica, en la cual la sangre fluye con mayor rapidez en la región con el área de corte transversal total de menor tamaño (la aorta), y con más lentitud en la región con el área de corte transversal total de mayor tamaño (los lechos capilares). No obstante las diferencias de velocidad, cuando el CO (flujo hacia la aorta) es de 5 l/min, el flujo a través de los capilares (o arteriolas, o vénulas) sistémicos también es de 5 l/ min. Los cambios de velocidad de flujo que ocurren conforme la sangre pasa por el sistema vascular periférico se muestran en el trazo superior de la figura 26-5. La consecuencia importante de este flujo lento a través de los capilares es que permite que haya suficiente tiempo para intercambio adecuado de soluto y líquido entre los compartimientos vascular e intersticial. En circunstancias normales la sangre fluye por todos los vasos en el sistema cardiovascular de una manera aerodinámica ordenada que se llama flujo laminar. Con el flujo laminar, hay un perfil de velocidad parabólico a través del tubo (figura 26-6, lado izquierdo). La velocidad es mayor a lo largo del eje central del tubo, y disminuye a cero en la pared. Las capas concéntricas de líquido con diferentes velocidades se deslizan con suavidad una sobre otra. Ocurre poca
Arterias
Arteriolas
257
Capilares
Vénulas y venas
500 mm/s
Velocidad del flujo 0.5 mm/s
Volumen sanguíneo 60% 12%
5%
2%
Sistólica Media 100 mmHg 25 mmHg Presión arterial diastólica
Resistencia vascular
FIGURA 265 Velocidades de flujo, volúmenes de sangre, presiones de la sangre y resistencias vasculares en la vasculatura periférica desde la aorta hasta la aurícula derecha. Alrededor de 20% del volumen total está contenido en el sistema pulmonar y las cámaras cardiacas, y no se toma en cuenta en esta figura. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
258
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
Líneas de corriente
Perfil de velocidad
FIGURA 26-6 Patrones de flujo laminar y turbulento. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Flujo turbulento
Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
Flujo laminar
plo, los soplos cardiacos son manifestaciones de patrones de flujo turbulento generados por anormalidades de válvulas cardiacas. La detección de ruidos provenientes de arterias periféricas (frotes) es anormal y generalmente indica una reducción patológica del área de corte transversal de un vaso de gran calibre, o un flujo sanguíneo anormalmente alto a través de un órgano.
La presión todavía disminuye en las vénulas y las venas a medida que la sangre regresa al hemicardio derecho. La presión venosa central (que es la presión de llenado para el hemicardio derecho) está muy cerca de 0 mmHg.
VOLÚMENES DE SANGRE PERIFÉRICA
El trazo inferior en la figura 26-5 indica la resistencia relativa al flujo que existe en cada una de las regiones vasculares consecutivas. Dado que las arteriolas tienen una resistencia vascular muy grande, en comparación con los otros segmentos vasculares, la resistencia vascular general de cualquier órgano la determina, en muy alto grado, la resistencia de sus arteriolas. La resistencia arteriolar está influida por el radio arteriolar (R es proporcional a 1/r4). Así, el flujo sanguíneo a través de un órgano lo regulan ajustes del diámetro interno de las arteriolas causados por contracción o relajación de sus paredes arteriolares musculares. Cuando las arteriolas de un órgano cambian de diámetro, no sólo cambia el flujo hacia el órgano, sino que también se modifica la manera en la cual las presiones disminuyen dentro del órgano. En la figura 26-7 se ilustran los efectos de la dilatación y constricción arteriolares sobre el perfil de presión dentro de un lecho vascular. La constricción arteriolar causa un mayor decremento de la presión a través de las arteriolas, y esto tiende a incrementar la presión arterial mientras que disminuye la presión en los capilares y las venas. Por el contrario, el flujo sanguíneo aumentado hacia el órgano, que provoca la dilatación arteriolar se acompaña de decremento de la presión arterial y aumento de la presión capilar. Debido a los cambios de la presión hidrostática capilar, la constricción arteriolar tiende a causar reabsorción transcapilar de líquido, mientras que la dilatación arteriolar tiende a promover la filtración transcapilar de líquido.
El segundo trazo en la figura 26-5 muestra el porcentaje aproximado del volumen sanguíneo circulante total que está contenido en las diferentes regiones vasculares de los órganos sistémicos en cualquier instante. Nótese que casi toda la sangre circulante está contenida dentro de las venas de los órganos sistémicos. Este reservorio de sangre difuso pero grande a menudo se denomina el fondo común venoso periférico. Un segundo reservorio de sangre venosa, pero de menor tamaño, llamado el fondo común venoso central, está contenido en las grandes venas del tórax y en la aurícula derecha. Cuando las venas periféricas se constriñen, la sangre es desplazada desde el fondo común venoso periférico y entra al fondo común central. Un aumento del volumen venoso central y, así, de la presión venosa central, aumenta el llenado cardiaco, que a su vez incrementa el volumen sistólico (SV) de acuerdo con la ley de Starling del corazón. Este es un mecanismo de importancia extrema de regulación cardiovascular (capítulo 28).
PRESIONES EN SANGRE PERIFÉRICA La presión arterial disminuye en los segmentos consecutivos con el patrón que se muestra en el tercer trazo de la figura 26-5. Recuerde que la presión aórtica fluctúa entre un valor sistólico y un diastólico con cada latido del corazón (figura 24-1), y sucede lo mismo en todo el sistema arterial. Aun así, la presión promedio en el cayado aórtico es de alrededor de 100 mmHg, y esta presión arterial media disminuye por sólo una pequeña cantidad dentro del sistema arterial. La presión del pulso arterial en realidad aumenta con la distancia desde el corazón, un fenómeno denominado alcance de un máximo periférico de la presión del pulso (figura 26-5). Las razones hemodinámicas de esto son muy complejas, pero comprenden la adición positiva de ondas de presión primarias producidas por el corazón (que viajan mucho más rápido que el flujo sanguíneo) y ondas de presión reflejadas (que viajan de regreso hacia el corazón) causadas por discontinuidades, como puntos de ramificación en el sistema arterial. Ocurre una disminución de presión grande en las arteriolas, donde la naturaleza pulsátil de la presión también desaparece casi por completo. La presión capilar promedio es de alrededor de 25 mmHg.
RESISTENCIAS VASCULARES PERIFÉRICAS
RESISTENCIA PERIFÉRICA TOTAL La resistencia general al flujo a través de toda la circulación sistémica se llama resistencia periférica total (TPR; a veces se conoce como resistencia vascular sistémica [SVR]). Puesto que los órganos sistémicos en general están dispuestos en paralelo (figura 22-2), la resistencia vascular de cada órgano contribuye a la TPR de acuerdo con la ecuación (6) de resistencia paralela.
PROPIEDADES ELÁSTICAS DE LAS ARTERIAS Y VENAS Las arterias y venas contribuyen con sólo una porción pequeña a la resistencia general al flujo por un lecho vascular. Por ende, los cambios en sus diámetros no tienen un efecto importante sobre el flujo
259
Presión de distensión (mmHg)
Presión arterial
CAPÍTULO 26 Sistema vascular periférico
Dilatación arteriolar Normal
Compartimiento arterial 100
ΔV
50
Constricción arteriolar Arterias
Arteriolas
Capilares
0
Venas
FIGURA 267 Efecto de cambios de la resistencia arteriolar sobre las presiones vasculares. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill,
sanguíneo a través de órganos sistémicos. De cualquier modo, la conducta elástica de las arterias y venas es muy importante para la función cardiovascular general porque pueden actuar como reservorios, y pueden almacenarse en ellas cantidades considerables de sangre. Las arterias o venas se comportan más como globos con una presión de principio a fin más que como tubos resistivos con una diferencia de presión de un extremo a otro que se relaciona con flujo. De este modo, considérese la existencia de un “compartimiento arterial” y un “compartimiento venoso”, cada uno con una presión interna que se relaciona con el volumen de sangre dentro de él en cualquier instante, y con la facilidad con la cual sus paredes se pueden distender. Esto se caracteriza por un parámetro que se llama adaptabilidad (complianza) (C; capítulo 1) dado como sigue, que describe qué tanto cambia su volumen (ΔV) en respuesta a un cambio proporcionado de la presión de distensión (ΔP), que es la diferencia entre las presiones interna y externa sobre las paredes vasculares: ΔP
D o d i ñ e r Const l Norma Volumen
Compartimiento venoso B C ΔP A
ΔV
FIGURA 268 Curvas de volumen-presión de los compartimientos arterial y venoso. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
2006.)
ΔV C = ___
ΔP
(7)
En la figura 26-8 se muestran las curvas de presión-volumen para los compartimientos arterial y venoso sistémicos. A partir de las pendientes dispares de las curvas en esta figura queda de manifiesto que las propiedades elásticas de las arterias y las venas son diferentes. Para el compartimiento arterial, la ΔV/ΔP medida cerca de una presión de operación normal de 100 mmHg indica una adaptabilidad de alrededor de 2 ml/mmHg. En contraste, el fondo común venoso tiene una adaptabilidad de más de 100 ml/mmHg cerca de su presión de operación normal de 5 a 10 mmHg. Dado que las venas son tan adaptables, incluso cambios pequeños de la presión venosa periférica pueden hacer que una cantidad importante del volumen sanguíneo circulante se desplace hacia adentro del fondo común venoso periférico o hacia afuera del mismo. Por ejemplo, la posición de pie aumenta la presión venosa en las extremidades inferiores y promueve la acumulación de sangre (encharcamiento) en estos vasos como podría representarse por un cambio desde el punto A hasta el punto B en la figura 26-8. Por for-
tuna, este proceso se puede contrarrestar por medio de constricción venosa activa. La línea discontinua en la figura 26-8 muestra la relación volumen-presión que existe cuando las venas son constreñidas por activación del músculo liso venoso. En venas constreñidas, el volumen puede ser normal (punto C) o incluso estar por debajo de lo normal (punto D) a pesar de presión venosa mayor que la normal. La constricción venosa periférica tiende a incrementar la presión venosa periférica y desplaza sangre hacia afuera del compartimiento venoso periférico. La elasticidad de las arterias les permite actuar como un reservorio latido a latido. Las arterias desempeñan un papel importante en convertir la salida de flujo pulsátil del corazón en un flujo constante a través de los lechos vasculares de órganos sistémicos. Durante la fase rápida temprana de la eyección cardiaca, el volumen arterial aumenta porque está entrando sangre a la aorta con rapidez mayor que aquella con la cual está pasando hacia arterias sistémicas. Así, parte del trabajo que el corazón hace en eyectar sangre va hacia distensión de las paredes elásticas de arterias. Hacia el final de la sístole y durante toda la diástole, el volumen arterial disminuye porque el flujo hacia afuera de las arterias excede el flujo hacia la aorta. Las paredes arteriales previamente distendidas muestran retroceso hacia longitudes más cortas, y en el proceso ceden su energía potencial almacenada. Esta energía reconvertida es lo que en realidad hace el trabajo de impulsar sangre por los lechos vasculares periféricos durante la diástole. Si las arterias fueran tubos rígidos que no pudieran almacenar energía al expandirse elásticamente, la presión arterial disminuiría inmediatamente a cero con la terminación de cada eyección cardiaca.
MEDICIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL Recuérdese que la presión arterial sistémica fluctúa con cada ciclo cardiaco entre un valor diastólico (PD) y un valor sistólico (PS) más alto. La obtención de estimados de las presiones sistólica y diastólica es una de las técnicas diagnósticas más sistemáticas disponibles para el médico. Los principios básicos de la técnica de auscultación que
260
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
se usa para medir la presión arterial se describen como sigue, con la ayuda de la figura 26-9: 1. Se envuelve un manguito inflable alrededor del brazo, con un dispositivo de registro fijo para vigilar la presión dentro del manguito. El manguito, al inicio, se infla con aire hasta una presión (por lo general 175 a 200 mmHg) que está por arriba de los valores sistólicos normales. Esta presión colapsa todos los vasos sanguíneos bajo el manguito. 2. Después de la inflación inicial, se deja salir poco a poco el aire del manguito, de modo que la presión dentro de él disminuye con lentitud y de manera uniforme a través del rango de fluctuaciones de la presión arterial. 3. El momento en que la presión del manguito disminuye por debajo de la presión arterial sistólica máxima, algo de sangre es capaz de pasar por debajo del manguito durante la fase sistólica del ciclo. Dado que el flujo a través de estos vasos algo comprimidos es intermitente y turbulento, pueden detectarse ruidos de golpeteo con un estetoscopio que se coloca sobre la arteria radial en el codo. Siempre que la presión del manguito está entre las presiones arteriales sistólica y diastólica se auscultan ruidos de características variables, los cuales se conocen en conjunto como ruidos de Korotkoff, (figura 26-9). La presión más alta en el manguito a la cual se auscultan ruidos de golpeteo se toma como la presión arterial sistólica. 4. Cuando la presión del manguito disminuye por debajo de la presión diastólica, la sangre fluye por los vasos por debajo del manguito sin interrupción periódica y, de nuevo, no se detecta ruido sobre la arteria radial. La presión del manguito a la cual los ruidos quedan apagados o desaparecen se toma como la presión arterial diastólica.
DETERMINANTES DE LA PRESIÓN ARTERIAL PRESIÓN ARTERIAL MEDIA La presión arterial media es una variable cardiovascular de importancia crucial porque es la presión efectiva promedio que impulsa la
sangre a través de los órganos sistémicos. Una de las ecuaciones más fundamentales de la fisiología cardiovascular es la que indica cómo – la presión arterial media (Pa) se relaciona con el CO y la TPR: – (8) Pa = CO × TPR La ecuación anterior sólo es un despeje de la ecuación básica de flujo Q. = ΔP/R que se aplica a toda la circulación sistémica con la suposición única de que la presión venosa central es de alrededor de – cero, de modo que ΔP = Pa. Note que la presión arterial media está influida tanto por el corazón (por medio del CO) como por la vasculatura periférica (por medio de la TPR). Todos los cambios de la presión arterial media se producen por cambios del CO o la TPR. El cálculo del valor de presión arterial media verdadero requiere promediar de manera matemática la forma de onda de presión arterial en uno o más ciclos cardiacos completos. No obstante, con más frecuencia, a partir de la auscultación sólo se conocen las presiones sistólica y diastólica, pero se desea hacer algún estimado de la presión arterial media. La presión arterial media cae entre las presiones sistólica y diastólica. Una regla empírica útil es que la presión arterial – media (Pa ) es igual a la presión diastólica (PD ) más una tercera parte de la diferencia entre las presiones sistólica y diastólica (PS − PD).
PRESIÓN DEL PULSO ARTERIAL La presión del pulso arterial (PP) se define sólo como la presión sistólica menos la presión diastólica (PS − PD). A fin de ser capaz de usar la presión del pulso para deducir algo acerca de cómo opera el sistema cardiovascular, es necesario hacer más que sólo definirla. Es importante entender qué determina la presión del pulso, qué es, qué hace que sea lo que es, y qué puede hacer que cambie. En una sección previa de este capítulo se presentó una breve exposición acerca de cómo, a consecuencia de la adaptabilidad de los vasos arteriales, la presión arterial aumenta conforme el volumen de sangre arterial es expandido durante la eyección cardiaca. La magnitud del incremento de presión (ΔP) que causa un aumento del volumen arterial depende de qué tan grande es el cambio del volumen (ΔV) y de qué tan adaptable (Ca) es el compartimiento arterial: ΔP = ΔV/Ca. Si por el momento, se hace caso omiso del hecho de que algo de sangre sale del compartimiento arterial durante cada eyección cardiaca, el
Manguito de presión
Presión arterial
A mmHg
120
80 B
FIGURA 269 Medición de la presión arterial mediante auscultación. El punto A indica la presión sistólica y el punto B indica la presión diastólica.
Má
s fu
(Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ:
er te
ajo
sb
Má
Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
No hay ruido
Ruidos de Korotkoff
No hay ruido
CAPÍTULO 26 Sistema vascular periférico aumento del volumen arterial durante cada latido cardiaco es igual al SV. Así, la presión del pulso es, hasta una primera aproximación, igual al SV dividido por la adaptabilidad arterial: SV ___ Pp ∼ − C a
(9)
La presión del pulso arterial es de alrededor de 40 mmHg en un adulto joven en reposo normal, porque el SV es de alrededor de 80 ml y la adaptabilidad arterial es de 2 ml/mmHg. La presión del pulso tiende a incrementarse con la edad en adultos debido a un decremento de la adaptabilidad arterial (y a aumento de la rigidez arterial, que también se denomina “endurecimiento de las arterias” o arteriosclerosis; esto difiere de la aterosclerosis que comprende depósito de grasa en la pared del vaso). En la figura 26-10 se muestran las curvas de volumen-presión para un individuo de 20 años de edad y uno de 70. El aumento de la rigidez arterial con la edad se indica con la curva más empinada del sujeto de 70 años de edad (más ΔP para un ΔV) que para el de 20 años. Así, una persona de 70 años de edad tendrá una presión del pulso más grande para un SV proporcionado, que una de 20 años. El incremento de la rigidez arterial es suficiente para causar aumento de la presión del pulso aun cuando el SV tiende a disminuir con la edad (figura 26-10; véase también la figura 73-1). La figura 26-10 también ilustra el hecho de que el volumen de sangre arterial y la presión arterial media tienden a aumentar con la edad. Sin embargo, el incremento de la presión arterial media no se origina por el decremento de la adaptabilidad arterial, porque los cambios de la adaptabilidad no influyen de manera directa sobre el – CO o la TPR, que son los únicos determinantes de la Pa. La presión arterial media tiende a aumentar con la edad debido a un incremento (dependiente de la edad) de la TPR que controlan las arteriolas, no las arterias. La adaptabilidad arterial también disminuye con la presión arterial media cada vez mayor, según se evidencia por la curvatura de las relaciones volumen-presión que se muestran en la figura 26-10. Por lo demás, la adaptabilidad arterial es un parámetro estable. Así, casi todos los cambios agudos de la presión del pulso arterial son el resultado de
261
cambios del SV. Empero, los cambios de la TPR tienen poco o ningún efecto sobre la presión del pulso, porque un cambio de la TPR causa cambios paralelos de las presiones tanto sistólica como diastólica. Un concepto erróneo común en fisiología cardiovascular es que la presión sistólica o la diastólica, sola, indica el estado de una variable cardiovascular específica. El lector no debe intentar interpretar los valores de presión sistólica y diastólica de manera independiente. La interpretación es mucho más sencilla cuando el enfoque es en la pre– sión arterial media (Pa = CO × TPR) y la presión del pulso arterial (Pp ≃ SV/Ca).
CORRELACIÓN CLÍNICA Una mujer de 27 años de edad acude a la clínica debido al inicio de dolor en la pierna izquierda e hinchazón en el tobillo y el pie izquierdos que inició por la noche. Describe el dolor como un tipo de dolor profundo tipo calambre. Había regresado a Estados Unidos un día antes en un vuelo de 12 h desde Brasil donde pasó varias semanas en una expedición a los bosques tropicales. No toma fármacos excepto anticonceptivos orales que contienen estrógeno (capítulo 68). Mide 1.73 m y pesa 93 kg. Los signos vitales están dentro de límites normales. En el examen se nota que la parte inferior de la pierna izquierda es sensible al tacto y que la temperatura del pie izquierdo es más alta que la del derecho. Además, hay edema en el tobillo izquierdo, y el pie está hinchado, en comparación con el derecho. Los síntomas sugieren que hay un desequilibrio entre las fuerzas de filtración y de absorción que funcionan en los capilares de la parte baja de la pierna izquierda. Dado que los síntomas se restringen a una pierna y no afectan ambas piernas, se pueden excluir anormalidades circulatorias generales que podrían causar edema del tobillo (por ejemplo, decremento de las proteínas plasmáticas que disminuiría la presión oncótica del plasma, o insuficiencia cardiaca del lado derecho, enfermedad
200
Presión arterial (mmHg)
20 años de edad
ΔP
ΔP
100 ΔV
0
70 años de edad
ΔV
Volumen arterial
FIGURA 2610 Efecto de la edad sobre los volúmenes y las presiones arteriales sistémicas y la rigidez arterial. Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
(Modificada con autorización de
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hepática o renal que aumentaría la retención de líquido y la presión venosa periférica). Los factores locales que podrían hacer que se acumule líquido en el espacio intersticial podrían incluir situaciones que evitan el drenaje linfático de este espacio (esto es, linfedema por filaria, un parásito patógeno tropical) o incremento de la presión hidrostática en las venas que drenan el tejido. Debido al inicio rápido y a los síntomas, es mucho más probable que se haya formado un coágulo de gran calibre en una de las venas que drenan la pierna izquierda (trombosis venosa profunda [DVT]) que aumenta la presión hidrostática capilar torrente arriba, y causa el dolor, la filtración de líquido hacia afuera del espacio vascular, y el edema del tejido. El sobrepeso y la ingestión de anticonceptivos orales que contienen estrógeno son factores de riesgo que predisponen a esta mujer a la formación de ese tipo de coágulo. Además, permanecer mucho tiempo sentada sin mover las piernas (como podría haber ocurrido en su largo viaje en avión) permite que la sangre se acumule en estas extremidades inferiores, y es un factor de riesgo adicional para DVT o inflamación de las venas más superficiales (tromboflebitis). Además de las molestias localizadas, existe el peligro real de que estos coágulos pueden desprenderse desde su sitio de fijación en la vena de la pierna, viajar al corazón como un émbolo, y alojarse en los pulmones (embolia pulmonar). Este puede ser un evento que pone en peligro la vida y que requiere tratamiento inmediato. El examen sonográfico Doppler de la pierna de la paciente reveló la presencia de DVT, y se dio tratamiento con un anticoagulante (heparina al principio y después warfarina), así como con fármacos que ayudan a disolver coágulos. También es posible que esta paciente tenga tendencia aumentada de formar coágulos (es decir, la mujer tiene hipercoagulabilidad) debido, en parte, al sobrepeso. Hay algunas formas hereditarias de hipercoagulabilidad respecto de las cuales pueden practicarse pruebas en la paciente y sus parientes biológicos. Es posible que la paciente requiera tratamiento de por vida con fármacos anticoagulantes. Por último, se estimulará a la paciente a cambiar a un método anticonceptivo diferente, porque los estrógenos pueden aumentar la tendencia a la formación de coágulos.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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Dentro del sistema cardiovascular, se usa convección para transportar sustancias entre lechos capilares, y difusión para transportar sustancias entre la sangre y el tejido. El agua puede moverse hacia afuera de los capilares (filtración) o hacia adentro de los capilares (reabsorción), dependiendo del equilibrio neto de fuerzas hidrostáticas y osmóticas a través de paredes capilares. La principal fuerza osmótica a través de las paredes capilares depende de las proteínas plasmáticas. Los vasos linfáticos sirven para eliminar el filtrado excesivo desde tejidos, y mantienen baja la concentración intersticial de proteína. La velocidad del flujo sanguíneo es indirectamente proporcional al área de corte transversal total del segmento vascular, y es más baja en los capilares. El flujo sanguíneo turbulento por lo general es anormal y produce ruido (soplos y frotes).
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Las venas contienen la mayor parte del volumen sanguíneo total. Las arteriolas contribuyen más a la resistencia al flujo a través de órganos. La constricción arteriolar tiende a reducir el flujo a través de un órgano, reducir la presión hidrostática capilar, y promover la reabsorción de líquido transcapilar dentro del órgano. La constricción venosa es importante para el llenado cardiaco y para la capacidad para afrontar pérdida de sangre. Puesto que las arterias y las arteriolas son elásticas, el flujo intermitente desde el corazón se convierte en un flujo continuo a través de los capilares. La presión arterial sistémica media la determina el producto del CO y la TPR. Los cambios de la presión del pulso arterial reflejan cambios del SV, o de la adaptabilidad del espacio arterial, o de ambos.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. A partir de los datos que siguen determine la tasa de captación de glucosa por un músculo esquelético que hace ejercicio: sangre arterial (glucosa) = 50 mg por 100 ml de sangre; sangre venosa muscular (glucosa) = 30 mg por 100 ml de sangre; flujo sanguíneo muscular = 60 ml/min. A) 3000 mg/min. B) 1200 mg/min. C) 30 mg/min. D) 20 ml/mg. E) 12 mg/min. 2. ¿Cuál de los siguientes estados favorece la absorción neta de líquido hacia afuera del espacio intersticial y hacia el lecho capilar dentro de un órgano? A) concentración intersticial aumentada de proteína B) coágulo venoso C) concentración plasmática disminuida de proteína D) tamaño aumentado del poro capilar E) constricción arteriolar 3. ¿Cuál es congruente con una presión arterial media normal, pero una presión del pulso arterial anormalmente alta? A) volumen sistólico bajo B) frecuencia cardiaca alta C) resistencia periférica total disminuida D) rigidez arterial aumentada E) estenosis de la válvula aórtica 4. ¿Cuál de las siguientes sustancias es probable que se mueva con mayor facilidad a través de una pared capilar de músculo esquelético? A) potasio B) glucosa C) oxígeno D) agua E) albúmina 5. ¿En cuál de los vasos los eritrocitos se mueven a mayor velocidad (distancia/tiempo)? A) arterias B) arteriolas C) capilares D) vénulas E) venas
Control vascular
C A P Í T U L O
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David E. Mohrman y Lois Jane Heller
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■
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Definir el tono basal. Listar varias sustancias en potencia involucradas en el control metabólico local del tono vascular. Enunciar la hipótesis del vasodilatador metabólico local. Describir cómo el tono vascular está influido por factores endoteliales producidos de manera local y sustancias químicas como prostaglandinas, histamina y bradicinina. Describir la respuesta miogénica de los vasos sanguíneos. Definir hiperemia activa y reactiva, e indicar un posible mecanismo para cada una. Comprender la autorregulación del flujo sanguíneo y describir con brevedad las teorías de autorregulación metabólica, miogénica y de presión tisular. Definir el tono neurogénico y describir cómo las influencias neurales simpáticas (y parasimpáticas) pueden alterarlo. Describir cómo el tono vascular está influido por catecolaminas, vasopresina y angiotensina II circulantes. Listar las principales influencias sobre el diámetro de venas. Describir en general cómo el control del flujo sanguíneo difiere entre órganos con control metabólico local fuerte del tono arteriolar y órganos con control neurogénico fuerte del tono arteriolar. Enunciar la importancia relativa de los controles metabólico y neural locales del flujo sanguíneo coronario. Definir la compresión sistólica e indicar su importancia relativa para el flujo de sangre en las regiones endocárdica y epicárdica de las paredes de los ventrículos derecho e izquierdo. Describir los principales mecanismos del control de flujo sanguíneo en el músculo esquelético y el cerebro.
MÚSCULO LISO VASCULAR El sistema cardiovascular debe ajustar el diámetro de sus vasos para distribuir con eficiencia el gasto cardiaco entre tejidos que tienen necesidades actuales diferentes (el trabajo de las arteriolas), y regular la distribución del volumen sanguíneo y el llenado cardiaco (el trabajo de venas). Los ajustes del diámetro vascular se hacen al regular la actividad contráctil de células de músculo liso vascular que están presentes en las
paredes de todos los vasos, excepto los capilares. El músculo liso vascular es singular porque debe mantener su diámetro del vaso de cara ante la continua presión de distención de la sangre dentro de él y, por ende, sostener tensión activa durante periodos prolongados. Los aspectos básicos de la operación del músculo liso se presentaron en el capítulo 11. La presente exposición se centra en las consecuencias funcionales de influencias sobre el músculo liso vascular que tienen particular importancia para la operación del sistema car-
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diovascular. En general, estas influencias sobre el músculo liso vascular pueden separarse en las que se originan localmente (y que, por ende, sólo tienen consecuencias locales), y las que tienen influencias globales sobre vasos en todo el cuerpo. Los ejemplos de esto último son cambios generales de la actividad del sistema nervioso autónomo, y cambios de la concentración sanguínea de hormonas que afectan el músculo liso vascular. Esas influencias tienen consecuencias funcionales sobre arteriolas muy diferentes de las que tienen sobre venas. En consecuencia, en este capítulo se describen por separado las operaciones de arteriolas y venas.
TONO VASCULAR Tono vascular es un término de uso común para caracterizar el estado contráctil general de un vaso o una región vascular. El “tono vascular” de una región puede tomarse como una indicación de la “magnitud de activación” de las células de músculo liso individuales en esa región. Un aumento del tono arteriolar automáticamente se considera que implica un decremento del diámetro del vaso arteriolar, cuyas consecuencias funcionales son un incremento de la resistencia arteriolar y una disminución del flujo. La consecuencia funcional primaria de un aumento del tono venoso es una reducción del volumen venoso y, así, un desplazamiento de volumen de sangre desde la circulación periférica hacia la central, que aumenta el llenado cardiaco.
CONTROL DEL TONO ARTERIOLAR El flujo sanguíneo a través de cualquier órgano está determinado, en su mayor parte, por su resistencia vascular, que depende del diámetro de sus arteriolas (véase el capítulo 26). En consecuencia, el flujo de un órgano está controlado por factores que influyen sobre el tono de músculo liso arteriolar.
TONO BASAL Las arteriolas en un individuo sano en reposo tienen un cierto tono basal que yace entre la relajación completa y la contracción máxima posible. Muchísimas influencias sobre el músculo liso arteriolar contribuyen en conjunto al establecimiento de este tono basal. Una consecuencia importante del tono basal es que sirve como una basal a partir de la cual puede regularse el tono arteriolar, sea aumentarlo o disminuirlo según sea necesario para satisfacer las necesidades de
situaciones cambiantes. Otra consecuencia importante es que el tono basal de arteriolas en todo el cuerpo contribuye, en conjunto, de manera directa a la resistencia periférica total (TPR) y, así, a la presión arterial en un individuo en reposo.
INFLUENCIAS LOCALES SOBRE LAS ARTERIOLAS Influencias metabólicas locales Las arteriolas que controlan el flujo a través de un órgano dado yacen dentro del tejido mismo del órgano. Así, las arteriolas y el músculo liso en sus paredes están expuestas a la composición química del líquido intersticial del órgano al cual sirven. Las concentraciones intersticiales de muchas sustancias reflejan el equilibrio entre la actividad metabólica del tejido y su riego sanguíneo. Por ejemplo, la concentración intersticial de oxígeno disminuye cuando las células usan oxígeno con mayor rapidez que la velocidad del aporte hacia el tejido mediante el flujo sanguíneo. Por el contrario, la concentración intersticial de oxígeno aumenta siempre que se suministra más oxígeno del que usa un tejido. En casi todos los lechos vasculares, la exposición a oxígeno bajo reduce el tono arteriolar y causa vasodilatación, mientras que la concentración alta de oxígeno provoca vasoconstricción arteriolar. Así, hay un mecanismo de retroacción local que opera de manera automática sobre las arteriolas para regular el flujo sanguíneo hacia un tejido, de acuerdo con sus necesidades metabólicas. Muchas sustancias, además del oxígeno, están presentes dentro de tejidos, y pueden afectar el tono del músculo liso vascular. Cuando el índice metabólico del músculo esquelético aumenta por ejercicio, por ejemplo, las concentraciones tisulares de dióxido de carbono, H+ y K+ aumentan; dichas alteraciones químicas causan dilatación arteriolar. Además, con la actividad metabólica incrementada o la privación de oxígeno, las células en muchos tejidos pueden liberar adenosina, que es un potente vasodilatador. Se desconoce cuáles de estas alteraciones químicas que se relacionan de manera metabólica dentro de los tejidos (o quizá otras) son más importantes en el control metabólico local del flujo sanguíneo. Es probable que el tono arteriolar dependa de la acción combinada de muchos factores. En la figura 27-1 se resume el entendimiento actual del control metabólico local. Factores vasodilatadores entran al espacio intersticial desde las células tisulares a una tasa proporcional al metabolismo del tejido. Estos factores vasodilatadores se eliminan del tejido a
Liberación proporcional al metabolismo tisular
Factores vasodilatadores
FIGURA 271 Hipótesis del vasodilatador metabólico local. (Modificada con autorización de
Células de tejidos
Tasa de eliminación proporcional al flujo sanguíneo
Flujo sanguíneo
Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
Arteriolas
Capilares
Venas
CAPÍTULO 27 Control vascular una tasa proporcional al flujo sanguíneo. Siempre que el metabolismo tisular está a una tasa a la cual el flujo sanguíneo es insuficiente, las concentraciones intersticiales de vasodilatador se incrementan y hacen que las arteriolas se dilaten y que el flujo sanguíneo aumente. El proceso continúa hasta que el flujo sanguíneo se ha incrementado lo suficiente como para coincidir de manera apropiada con el índice metabólico del tejido y evitar acumulación adicional de factores vasodilatadores. El mismo sistema también opera para reducir el flujo sanguíneo cuando es mayor que el que requiere la actividad metabólica tisular porque las concentraciones intersticiales de factores vasodilatadores metabólicos están disminuidas. Los mecanismos metabólicos locales, por lo general, son el medio de mayor importancia de control del flujo sanguíneo local en casi todos los tejidos. Por ende, órganos individuales son capaces de regular su propio flujo sanguíneo, de acuerdo con sus necesidades metabólicas. Como se indica a continuación, hay otros tipos de influencias locales sobre los vasos sanguíneos. Sin embargo, muchas de éstas representan mecanismos de afinación y es posible que sólo tenga importancia en ciertas situaciones, por lo general patológicas.
Influencias no metabólicas locales Se mostró que un número siempre creciente de factores locales no relacionados con el metabolismo del tejido influyen sobre las arteriolas dentro de un órgano. En el cuadro 27-1 se listan algunos de estos factores más importantes, y se resume algo de la información acerca de sus acciones. Muchos de estos factores ejercen sus efectos vasculares mediante acción sobre células endoteliales. Así, las células endoteliales pueden participar de manera activa en el control del diámetro arteriolar al producir sustancias químicas locales que afectan el tono de las células de músculo liso circundantes. La influencia vasodilatadora que producen células endoteliales está mediada por óxido nítrico (NO). El NO se elabora dentro de células endoteliales a partir del aminoácido l-arginina, mediante la acción de una enzima, la NO sintasa, que activa un incremento de la concentración intracelular de Ca2+. El NO es una pequeña molécula liposoluble que, una vez que se forma, se difunde con facilidad hacia células de músculo liso adyacentes, donde causa relajación al estimular la producción de cGMP (véase el capítulo 11). La acetilcolina y otros agentes (entre ellos bradicinina, péptido intestinal vasoactivo y sustancia P) estimulan la producción de NO por células endoteliales porque sus receptores sobre dichas células están enlazados a canales de Ca2+ operados por receptor. Las tensiones de corte sobre células endoteliales que se relacionan con el flujo sanguíneo estimulan la producción de NO por medio de canales para Ca2+ sensibles a la distensión. Este fenómeno tal vez explique por qué el ejercicio y el flujo sanguíneo aumentado a través de los músculos de la parte baja de la pierna pueden causar dilatación de la arteria femoral que proporciona sangre en puntos torrente arriba desde el músculo mismo que hace ejercicio.
Presión transmural En el capítulo 26 se comentaron las propiedades mecánicas elásticas pasivas de las arterias y venas, y la manera en que los cambios de la presión transmural afectan sus diámetros. El efecto de la presión transmural sobre el diámetro arteriolar en realidad es más complejo porque las arteriolas muestran respuesta de manera tanto pasiva como activa a cambios de la presión transmural. Por ejemplo, un
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incremento repentino de la presión interna dentro de una arteriola produce, en primer lugar, una distensión mecánica pasiva leve inicial (leve porque las arteriolas son de pared gruesa y musculares) y, en segundo lugar, una constricción activa que, en cuestión de segundos, puede revertir por completo la distensión inicial. Un decremento repentino de la presión transmural desencadena, en esencia, la respuesta opuesta, es decir, un decremento pasivo inmediato de diámetro seguido poco después por una disminución del tono activo que regresa el diámetro arteriolar a un diámetro cercano al que existió antes del cambio de presión. La fase activa de esa conducta se denomina respuesta miogénica, porque parece originarse dentro del músculo liso mismo. No se conoce con certeza el mecanismo de la respuesta miogénica, pero los canales iónicos sensibles a estiramiento sobre células de músculo liso vascular arteriolar son probables candidatos para participación. Todas las arteriolas tienen algo de presión de distensión normal, a la cual quizá muestran respuesta de manera activa. En consecuencia, el mecanismo miogénico tal vez es un factor de importancia fundamental en la determinación del tono basal de arteriolas en todas partes. La respuesta miogénica está en potencia involucrada en la reacción vascular a cualquier alteración cardiovascular que comprenda un cambio de la presión transmural arteriolar, como se comentará en la sección que sigue.
RESPUESTAS DEL FLUJO CAUSADAS POR MECANISMOS LOCALES En órganos con un índice metabólico muy variable, como los músculos esquelético y cardiaco, el flujo sanguíneo sigue de manera estrecha el índice metabólico del tejido. Por ejemplo, el flujo sanguíneo del músculo esquelético aumenta en cuestión de segundos luego del inicio de ejercicio muscular, y vuelve a valores control poco después de que cesa el ejercicio. Este fenómeno se conoce como hiperemia por ejercicio o activa (hiperemia significa “flujo alto”) (figura 27-2A). Debe quedar claro cómo la hiperemia activa podría ser el resultado de la retroacción vasodilatadora metabólica local sobre el músculo liso arteriolar. Como se mencionó, una vez que se iniciaron los mecanismos dependientes del flujo endotelial por influencias metabólicas locales sobre vasos de resistencia de pequeño calibre, pueden ayudar en la propagación de la vasodilatación hacia vasos de diámetro más grande torrente arriba, lo que ayuda a promover el aporte de sangre al músculo que hace ejercicio. La hiperemia reactiva o posoclusión es un flujo sanguíneo mayor que lo normal, que ocurre de manera transitoria después de que se elimina cualquier restricción que causó un periodo de flujo sanguíneo más bajo que el normal. El fenómeno se ilustra en la figura 27-2B. Por ejemplo, el flujo a través de una extremidad es mayor que el normal durante un periodo después de que se quita un torniquete de la extremidad. Mecanismos tanto metabólicos locales como miogénicos pueden estar involucrados en la producción de hiperemia reactiva. La magnitud de la hiperemia reactiva y la duración de la misma dependen de la duración y la magnitud de la oclusión, así como del índice metabólico del tejido. Estos datos se explican mejor por una acumulación intersticial de sustancias vasodilatadoras metabólicas durante el periodo de restricción de flujo. Empero, oclusiones arteriales que sólo duran 1 o 2 s pueden ir seguidas de incrementos inesperadamente grandes del flujo. Éstos pueden explicarse mejor por una respuesta de dilata-
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SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
CUADRO 27-1 Influencias locales sobre el músculo liso vascular. Sustancia
Descripción
Respuesta vascular
Otra información
Óxido nítrico (NO), factor relajante derivado del endotelio (EDRF)
Desde células endoteliales en respuesta a: acetilcolina, péptido intestinal vasoactivo, sustancia P, bradicinina, tensión de corte, otros.
Vasodilatación
La liberación basal puede reducir el tono en reposo neto normal del músculo liso vascular localmente en todo el cuerpo.
Acetilcolina
Neurotransmisor —dilatación normal mediada por NO.
Vasodilatación, o vasoconstricción, o ambas
Efectos locales importantes sobre la circulación GI (desde neuronas del plexo entérico).
La constricción ocurre cuando el endotelio falta/está dañado Péptido intestinal vasoactivo (VIP)
Neurotransmisor (también una hormona peptídica) —la acción está mediada por NO.
Vasodilatación
Neurotransmisor GI proveniente de neuronas del plexo entérico, causa relajación del músculo liso, promueve la secreción en el intestino.
Sustancia P
Neurotransmisor —la acción está mediada por NO.
Vasodilatación
Funciones locales importantes en la nocicepción del dolor, la función GI, el vómito, la circulación cutánea.
Bradicinina
Polipéptido formado a partir de proteínas plasmáticas por la acción de la enzima calicreína —la acción está mediada por NO.
Vasodilatación
Aumenta la permeabilidad vascular Involucrada en mecanismos del dolor.
Tensión de corte
La acción está mediada por NO.
Vasodilatación
Dependiente de la velocidad de flujo.
Factor hiperpolarizante derivado del endotelio (EDHF)
Factor desconocido proveniente de células endoteliales.
Vasodilatación
Puede ser K+, cANP, diseminación electrogénica de hiperpolarización, otros factores posibles.
Endotelina
Polipéptido proveniente de células endoteliales.
Vasoconstricción
La liberación basal puede reducir el tono en reposo neto normal del músculo liso vascular localmente en tejidos de todo el cuerpo.
Prostaciclina (PGI2)
Metabolito del ácido araquidónico (AA) de la vía de la ciclooxigenasa (CO).
Vasodilatación
Respuestas inflamatorias, bloqueada por inhibidores de la ciclooxigenasa, como la aspirina.
Tromboxano
Metabolito del AA de la vía de la CO (sintetizado por plaquetas).
Vasoconstricción
Importante para la agregación plaquetaria y la coagulación de la sangre, también bloqueado por la aspirina.
Otras prostaglandinas
Metabolitos del AA de la vía de la CO.
Vasoconstricción, o vasodilatación, o ambas
Las acciones varían con el órgano específico y las condiciones locales.
Leucotrienos
Metabolitos del AA de la vía de la lipooxigenasa.
Vasoconstricción, o vasodilatación, o ambas
Incremento de la permeabilidad vascular durante respuestas inflamatorias.
Histamina
Gránulos secretores de mastocitos tisulares y basófilos circulantes.
Vasodilatación
Lleva a incremento de la permeabilidad vascular, formación de edema Involucrada en reacciones inflamatorias e inmunitarias.
ción miogénica a la presión intravascular reducida y estiramiento disminuido de las paredes arteriolares durante el periodo de oclusión. Excepto cuando despliegan hiperemia activa y reactiva, casi todos los órganos tienden a mantener su flujo sanguíneo constante a pesar de variaciones de la presión arterial; es decir, muestran autorregulación del flujo sanguíneo. Un incremento repentino de la presión arterial en circunstancias normales se acompaña de un aumento súbito inicial del flujo sanguíneo hacia el órgano, que después vuelve poco a poco a lo normal a pesar del incremento sostenido de la presión arterial (figura 27-3A). El aumento inicial del flujo con presión incremen˙ = Δ P/R). El tada se espera a partir de la ecuación básica de flujo (Q regreso subsiguiente del flujo hacia la cifra normal es causado por un incremento gradual del tono arteriolar activo y la resistencia al flujo sanguíneo. Por último, se alcanza un nuevo estado estable con sólo
aumento leve del flujo sanguíneo porque la presión impulsora aumentada es contrarrestada por resistencia vascular mayor que la normal. Al igual que con el fenómeno de hiperemia reactiva, la autorregulación del flujo sanguíneo puede ser causada tanto por mecanismos de retroacción metabólicos locales como por mecanismos miogénicos. Por ejemplo, la vasoconstricción arteriolar de la cual depende la respuesta autorreguladora que se muestra en la figura 27-3A, tal vez se deba en parte a: 1) una “eliminación por lavado” de factores vasodilatadores metabólicos desde el intersticio por el flujo sanguíneo inicial excesivo y 2) un incremento miogénico del tono arteriolar estimulado por el aumento de las fuerzas de distensión que el incremento de presión impone sobre las paredes de los vasos. También hay una hipótesis de la presión tisular de la autorregulación del flujo sanguíneo para la cual se asume que un aumento repentino de la presión arterial causa
CAPÍTULO 27 Control vascular
A
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Periodo de índice metabólico aumentado B Flujo sanguíneo hacia órgano
Aumento sostenido de la presión
Flujo sanguíneo hacia órgano
Hiperemia activa
Presión arterial
Flujo sanguíneo hacia órgano
A
Autorregulación del flujo sanguíneo Estado estable
FIGURA 272 Respuestas del flujo sanguíneo hacia órganos causadas por mecanismos locales: A) hiperemia activa y B) hiperemia reactiva. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
filtración de líquido transcapilar y, así, lleva a un incremento gradual del volumen de líquido y la presión intersticiales. Quizá el aumento de la presión extravascular causaría un decremento del diámetro del vaso por compresión simple. Este mecanismo podría tener importancia especial en órganos como los riñones y el cerebro, cuyos volúmenes son constreñidos por estructuras externas. Aunque no se ilustra en la figura 27-3A, mecanismos autorreguladores operan en la dirección opuesta en respuesta a un decremento de la presión arterial por debajo del valor normal. Una consecuencia general importante de los mecanismos autorreguladores locales es que el flujo sanguíneo de estado estable en muchos órganos tiende a permanecer cerca del valor normal en un rango bastante amplio de presión arterial. Esto se ilustra en el gráfico de la figura 27-3B. La capacidad inherente de ciertos órganos para mantener flujo sanguíneo adecuado a pesar de presión arterial más baja que lo normal tiene considerable importancia en situaciones como la hipotensión (presión arterial baja) por pérdida de sangre (véase más adelante).
INFLUENCIAS NERVIOSAS SOBRE ARTERIOLAS Nervios vasoconstrictores simpáticos Estas fibras nerviosas inervan arteriolas en todos los órganos sistémicos, y proporcionan el medio de mayor importancia de control
Rango autorregulatorio
Normal
Normal
Periodo de flujo sanguíneo suspendido
Flujo sanguíneo hacia órgano de estado estable
B Hiperemia reactiva
100 200 Presión arterial media (mmHg)
FIGURA 273 A y B). Autorregulación del flujo sanguíneo de órgano (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
reflejo de la vasculatura. Los nervios vasoconstrictores simpáticos son el esqueleto del sistema para controlar la TPR y, así, son participantes esenciales en tareas cardiovasculares globales, como regular la presión arterial. Los nervios vasoconstrictores simpáticos liberan norepinefrina a partir de sus estructuras terminales en cantidades, por lo general, proporcionales a su actividad eléctrica. La norepinefrina causa un incremento del tono de arteriolas después de combinarse con un receptor α1-adrenérgico sobre células de músculo liso. Los nervios vasoconstrictores simpáticos tienen una actividad de activación continua o tónica. Así, las arteriolas tienen una cierta magnitud de tono neurogénico como un componente normal de su estado de contracción basal. Cuando la tasa de activación de nervios vasoconstrictores simpáticos está aumentada por arriba de lo normal, las arteriolas se constriñen y hacen que el flujo sanguíneo del órgano disminuya por debajo de lo normal. Por el contrario, la vasodilatación y el flujo sanguíneo aumentado hacia órgano ocurren cuando se reduce la actividad tónica normal de nervios vasoconstrictores simpáticos.
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Otras influencias nerviosas Casi ningún vaso sanguíneo recibe inervación desde la división parasimpática del sistema nervioso autónomo, y la actividad de nervios parasimpáticos no influye de manera significativa sobre la resistencia vascular sistémica. Con todo, nervios vasodilatadores parasimpáticos, que liberan acetilcolina, están presentes en vasos del cerebro y el corazón, pero su influencia sobre el tono arteriolar en estos órganos parece ser intrascendente. También hay nervios vasodilatadores parasimpáticos en los vasos de las glándulas salivales, el páncreas, la mucosa gástrica y los genitales externos (donde se encargan de la vasodilatación de los vasos de flujo de entrada de los cuales depende la erección).
INFLUENCIAS HORMONALES SOBRE ARTERIOLAS Catecolaminas circulantes Durante la activación del sistema nervioso simpático se liberan las catecolaminas epinefrina y norepinefrina desde la médula suprarrenal hacia el torrente sanguíneo (véase el capítulo 65). En circunstancias normales, las concentraciones de estos agentes en la sangre quizá no son lo suficientemente altas como para causar efectos cardiovasculares importantes. Aun así, las catecolaminas circulantes pueden tener efectos cardiovasculares en situaciones (como ejercicio vigoroso o choque hemorrágico) que involucran actividad aumentada del sistema nervioso simpático. En general, los efectos cardiovasculares de concentraciones muy aumentadas de catecolaminas circulantes corren parejas con los efectos directos de la activación simpática que ya se comentaron; tanto la epinefrina como la norepinefrina pueden activar receptores β1-adrenérgicos cardiacos para aumentar la frecuencia cardiaca y la contractilidad miocárdica, y activar α1-receptores para causar vasoconstricción. Recuérdese que además de los receptores α1 que median la vasoconstricción, las arteriolas en algunos órganos también poseen receptores β2-adrenérgicos que median vasodilatación. Dado que los β2-receptores vasculares son más sensibles a la epinefrina que los α1-receptores vasculares, las concentraciones moderadamente aumentadas de epinefrina circulante pueden causar vasodilatación —mientras que las concentraciones más altas provocan vasoconstricción mediada por α1 receptor—. Los β2-receptores vasculares no están inervados y, por ende, no son activados por norepinefrina liberada de manera directa desde nervios vasoconstrictores simpáticos. La importancia fisiológica de estos β2 receptores vasculares no está clara porque la liberación de epinefrina suprarrenal ocurre durante periodos de actividad simpática aumentada, cuando las arteriolas al mismo tiempo pasan por vasoconstricción neurogénica directa.
Vasopresina La hormona polipeptídica vasopresina (que también se conoce como hormona antidiurética [ADH]) desempeña un papel significativo en la homeostasis del líquido extracelular, y se libera hacia el torrente sanguíneo desde la parte posterior de la hipófisis, en respuesta a volumen sanguíneo bajo, u osmolaridad alta del líquido extracelular, o ambos (véase el capítulo 45). La vasopresina actúa sobre conductos colectores en los riñones para disminuir la excre-
ción renal de agua. Su papel en el equilibrio de líquidos corporales tiene algunas influencias indirectas muy importantes sobre la función cardiovascular (véase el capítulo 29). Debido a que es un vasoconstrictor muy potente, es probable que incluso la concentración normalmente baja de vasopresina circulante tenga algún efecto tónico normal sobre el tono basal de arteriolas de todo el cuerpo. Más aún, la concentración anormalmente alta de vasopresina tiene clara importancia en la constricción arteriolar intensa que acompaña a ciertas alteraciones, como pérdida grave de sangre por hemorragia.
Angiotensina II La angiotensina II es un polipéptido circulante que regula la liberación de aldosterona desde la corteza suprarrenal como parte del sistema para controlar el equilibrio corporal de sodio (véase el capítulo 29). Este sistema es muy importante en la regulación del volumen sanguíneo. La angiotensina II también es un vasoconstrictor muy potente. Al igual que la vasopresina, incluso la concentración circulante baja normal de angiotensina II quizá tiene un papel en la producción del tono basal normal de arteriolas en todo el organismo. Además, una concentración sanguínea anormalmente alta de angiotensina II parece ser un factor contribuidor significativo en ciertas formas de hipertensión.
CONTROL DEL TONO VENOSO Recuérdese que las vénulas y venas son vasos de diámetro grande, que ofrecen poca resistencia al flujo, pero que contienen cantidades grandes de sangre. Por ende, el tono o diámetro venoso ejerce poco efecto directo sobre el flujo a través de órganos. De cualquier modo, el diámetro venoso tiene un efecto grande sobre la fracción del volumen sanguíneo total que se ubica en la periferia, en contraste con el que está en el centro. En consecuencia, cuando se considera qué hacen las venas periféricas, se debe pensar, sobre todo, acerca de cuáles serán los efectos sobre la presión venosa central y el gasto cardiaco. Las venas contienen músculo liso vascular que está influido por muchas de las mismas cosas que influyen sobre el músculo liso vascular de arteriolas. La constricción de las venas (venoconstricción) está mediada, en su mayor parte, por actividad de los nervios simpáticos que las inervan. Al igual que en las arteriolas, estos nervios simpáticos liberan norepinefrina, la cual interactúa con receptores α1 y produce un incremento del tono venoso y una disminución del diámetro del vaso. Sin embargo, hay varias diferencias importantes desde el punto de vista funcional entre las venas y las arteriolas. Comparadas con las arteriolas, las venas tienen poco tono basal. Así, las venas se encuentran en un estado dilatado. Una consecuencia importante de la falta de tono venoso basal es que los metabolitos vasodilatadores que pueden acumularse en el tejido tienen poco efecto sobre las venas. Debido a sus paredes delgadas, las venas son mucho más susceptibles a influencias físicas que las arteriolas. El efecto grande de la presión venosa interna sobre el diámetro venoso se comentó en el capítulo 26, y es evidente en la acumulación de sangre en las venas de las extremidades inferiores que ocurre durante la permanencia prolongada de pie (véase el capítulo 30). La compresión externa es un determinante de importancia del volumen venoso. Esto es en especial cierto de las venas en el múscu-
CAPÍTULO 27 Control vascular lo esquelético. Se desarrollan presiones muy altas dentro del tejido del músculo esquelético durante la contracción, y hacen que los vasos venosos se colapsen. Dado que las venas y vénulas tienen válvulas unidireccionales, la sangre que se desplaza desde las venas durante la contracción del músculo esquelético es forzada en la dirección anterógrada hacia el hemicardio derecho. De hecho, las contracciones rítmicas del músculo esquelético pueden producir una acción de bombeo considerable, que con frecuencia se llama bombeo del músculo esquelético, la cual ayuda a regresar sangre al corazón durante el ejercicio.
RESUMEN DE LOS MECANISMOS DE CONTROL VASCULAR PRIMARIOS Ciertos factores generales dominan el control primario de la vasculatura periférica cuando se analizan desde el punto de vista de la función general del sistema cardiovascular; estas influencias se resumen en la figura 27-4. El tono basal, los factores vasodilatadores metabólicos locales y los nervios vasoconstrictores simpáticos que actúan por medio de α1 receptores son los principales factores que controlan el tono arteriolar y, por ende, el flujo sanguíneo a través de órganos periféricos. Los nervios vasoconstrictores simpáticos, la presión interna y la compresión externa son las influencias más importantes sobre el diámetro venoso y, por ende, sobre la distribución periférica-central del volumen sanguíneo. El flujo en órganos como el cerebro, el músculo cardiaco y el músculo esquelético está fuertemente regulado por el control metabólico local, mientras que el flujo en los riñones, la piel y los órganos esplácnicos está regulado por la actividad nerviosa simpática. En consecuencia,
Influencias reflejas
Nervios constrictores simpáticos
Influencias locales
Tono basal NE α Metabolitos vasodilatadores Arteriolas
Nervios constrictores simpáticos
α NE
Distensión pasiva
P
algunos órganos son forzados de manera automática a participar en respuestas reflejas cardiovasculares generales a un mayor grado que otros órganos. El plan general parece ser que en una emergencia cardiovascular, el flujo hacia el cerebro y el corazón estarán preservados a expensas de todo lo demás.
CONTROL VASCULAR EN ÓRGANOS ESPECÍFICOS Los detalles del control vascular en muchos órganos específicos se presentan en otras secciones de este libro. A continuación se incluyen descripciones del control vascular en algunos órganos importantes que no se cubren en otras secciones.
CONTROL VASCULAR DEL FLUJO SANGUÍNEO CORONARIO Las arterias coronarias derecha e izquierda principales que riegan el tejido cardiaco son los primeros vasos que se ramifican desde la aorta. Así, la fuerza impulsora para el flujo sanguíneo miocárdico es la presión arterial sistémica, del mismo modo que lo es para otros órganos sistémicos. Casi toda la sangre que fluye a través del tejido miocárdico vuelve a la aurícula derecha por medio de una vena cardiaca grande que se conoce como seno coronario.
Control metabólico local Como se mencionó, el flujo sanguíneo coronario está controlado por mecanismos metabólicos locales y, así, muestra respuesta rápida y exacta a cambios del consumo miocárdico de oxígeno. En un individuo en reposo, el miocardio extrae 70 a 75% del oxígeno que se encuentra en la sangre que pasa a través de él, lo cual es más de lo que hace cualquier otro órgano. La extracción miocárdica de oxígeno no puede aumentar de manera significativa desde su valor en reposo. En consecuencia, los incrementos del consumo miocárdico de oxígeno deben acompañarse de aumentos apropiados del flujo sanguíneo coronario. No se ha resuelto el tema de cuáles factores vasodilatadores metabólicos desempeñan el papel dominante en la modulación del tono de las arteriolas coronarias. Muchos creen que la adenosina, liberada a partir de células de músculo miocárdico en respuesta a índice metabólico aumentado, puede ser una importante influencia vasodilatadora metabólica coronaria local. Independientemente de los detalles específicos, el consumo miocárdico de oxígeno es la influencia más significativa sobre el flujo sanguíneo coronario.
Compresión sistólica P
Compresión externa
Venas
FIGURA 274 Influencias primarias sobre arteriolas y venas. NE, norepinefrina; α, receptor α-adrenérgico; P, presión. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
269
Durante la contracción del músculo cardiaco se generan fuerzas, o presiones, o ambas, grandes, dentro del tejido miocárdico. Esas fuerzas intramiocárdicas ejercen presión sobre el exterior de vasos coronarios, y hace que se colapsen durante la sístole. Debido a esta compresión sistólica y el colapso asociado de los vasos coronarios, la resistencia vascular coronaria está muy aumentada durante la sístole. El resultado, al menos para gran parte del miocardio del ventrículo izquierdo, es que el flujo coronario es más bajo durante la sístole que durante la diástole, aun cuando la presión arterial sistémica (o
270
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
Presión aórtica
Presión en el ventrículo izquierdo 0
Flujo coronario izquierdo
FIGURA 275 Flujos fásicos en las arterias coronarias izquierda y derecha en relación con las presiones aórtica y en el ventrículo izquierdo. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
0
Flujo coronario derecho 0
sea, la presión de perfusión coronaria) es más alta durante la sístole. Esto se ilustra en el trazo del flujo en la arteria coronaria izquierda que se muestra en la figura 27-5. La compresión sistólica tiene mucho menos efecto sobre el flujo a través del miocardio ventricular derecho. Esto se debe a que la presión intraventricular sistólica máxima es mucho más baja para el hemicardio derecho que para el izquierdo, y las fuerzas de compresión sistólicas en la pared del ventrículo derecho son correspondientemente menores que las que hay en la pared del ventrículo izquierdo. Puesto que la superficie endocárdica del ventrículo izquierdo está expuesta a la presión intraventricular (~120 mmHg durante la sístole), y la superficie epicárdica está expuesta sólo a la presión intratorácica (~0 mmHg), las fuerzas de compresión sistólica sobre los vasos coronarios son mayores en las capas endocárdicas de la pared del ventrículo izquierdo que en las capas epicárdicas. Así, la compresión sistólica obstaculiza más el flujo hacia las capas endocárdicas del ventrículo izquierdo que el flujo hacia las capas epicárdicas. En circunstancias normales, la región endocárdica del miocardio puede compensar la falta de flujo durante la sístole mediante un flujo alto en el intervalo diastólico. No obstante, cuando el flujo sanguíneo coronario es limitado —por ejemplo, por enfermedad o estenosis de arteria coronaria— las capas endocárdicas del ventrículo izquierdo por lo regular son las primeras regiones del corazón que tienen dificultad para mantener un flujo suficiente para sus necesidades metabólicas. Los infartos (áreas de tejido muerto por falta de flujo sanguíneo) de miocardio ocurren con mayor frecuencia en las capas endocárdicas del ventrículo izquierdo.
Influencias nerviosas sobre el flujo coronario Las arteriolas coronarias están densamente inervadas con fibras vasoconstrictoras simpáticas, pero cuando la actividad del sistema nervioso simpático aumenta, las arteriolas coronarias muestran vasodilatación más que vasoconstricción. Esto se debe a que un incremento del tono simpático aumenta el consumo miocárdico de
oxígeno al incrementar la frecuencia cardiaca y la contractilidad del corazón. La influencia vasodilatadora metabólica local aumentada supera el vasoconstrictor neurogénico concurrente. El hecho de si estas fibras vasoconstrictoras coronarias podrían tener importancia funcional en ciertas situaciones patológicas es una pregunta abierta.
CONTROL VASCULAR DEL FLUJO SANGUÍNEO DEL MÚSCULO ESQUELÉTICO Debido a la masa grande de músculo esquelético, el flujo sanguíneo a través de él es un factor importante en la hemodinámica cardiovascular general. En conjunto, los músculos esqueléticos constituyen 40 a 45% del peso corporal —más que cualquier otro órgano del cuerpo—. Incluso en reposo, alrededor de 15% del gasto cardiaco va al músculo esquelético, y durante ejercicio extenuante el músculo esquelético puede recibir más de 80% del gasto cardiaco. El músculo esquelético en reposo tiene una magnitud alta de tono vascular intrínseco. Debido a este tono alto del músculo liso en vasos de resistencia de músculos esqueléticos en reposo, el flujo sanguíneo por gramo de tejido es bajo, en comparación con el de otros órganos, como los riñones. Empero, el flujo sanguíneo hacia el músculo esquelético en reposo aún está de manera considerable por arriba del que se requiere para sostener sus necesidades metabólicas. Los músculos esqueléticos en reposo extraen sólo 25 a 30% del oxígeno que se les suministra en la sangre arterial. Así, los cambios de la actividad de fibras vasoconstrictoras simpáticas pueden reducir el flujo sanguíneo hacia músculos en reposo sin comprometer procesos metabólicos de tejidos en reposo. El control metabólico local del tono arteriolar es la influencia más importante sobre el flujo sanguíneo a través de músculo que hace ejercicio. Una característica de importancia particular del músculo esquelético es su rango muy amplio de índices metabólicos. Durante ejercicio extenuante, la tasa de consumo de oxígeno del tejido del músculo esquelético y la extracción de oxígeno por este último, pue-
CAPÍTULO 27 Control vascular den alcanzar los valores altos típicos del miocardio. En casi todos los aspectos, los factores que controlan el flujo sanguíneo hacia el músculo que hace ejercicio son similares a los que controlan el flujo sanguíneo coronario. El control metabólico local del tono arteriolar es muy fuerte en el músculo esquelético que hace ejercicio, y el consumo muscular de oxígeno es el determinante de mayor importancia de su flujo sanguíneo. El flujo sanguíneo en el músculo esquelético puede aumentar 20 veces durante un periodo de ejercicio extenuante. Las alteraciones de la actividad neural simpática pueden alterar el flujo sanguíneo del músculo esquelético que no hace ejercicio. Por ejemplo, las tasas de descarga simpática máxima pueden disminuir el flujo sanguíneo en un músculo en reposo a menos de una cuarta parte de su valor normal y, por el contrario, si se elimina todo el tono neurogénico, el flujo sanguíneo hacia el músculo esquelético en reposo puede duplicarse. Se trata de un incremento modesto del flujo en comparación con el que puede ocurrir en un músculo esquelético que hace ejercicio. Con todo, debido a la masa grande de tejido involucrada, los cambios de la resistencia vascular del músculo esquelético en reposo desencadenados por modificaciones de la actividad simpática son muy importantes en la regulación refleja general de la presión arterial. Las alteraciones de la actividad neural simpática pueden influir sobre el flujo sanguíneo del músculo esquelético que hace ejercicio. La respuesta cardiovascular al ejercicio del músculo comprende un aumento general de la actividad simpática (véase el capítulo 72). Esto reduce el flujo hacia órganos susceptibles, lo que incluye músculos que no hacen ejercicio. En músculos que se ejercitan, la actividad nerviosa vasoconstrictora simpática aumentada no es evidente como vasoconstricción clara, pero limita el grado de vasodilatación metabólica. Una función importante que este proceso, al parecer contraproducente, puede desempeñar es evitar una reducción excesiva de la TPR durante el ejercicio. De hecho, si se permitiera que las arteriolas en casi todos los músculos esqueléticos del cuerpo se dilataran hasta su capacidad máxima de manera simultánea, la TPR sería tan baja que el corazón quizá no podría proporcionar suficiente gasto cardiaco para mantener la presión arterial. Las contracciones rítmicas pueden aumentar el retorno venoso desde el músculo que hace ejercicio. Al igual que en el corazón, la contracción muscular produce fuerzas de compresión grandes dentro del tejido, lo que puede colapsar vasos y obstaculizar el flujo sanguíneo. Las contracciones fuertes y sostenidas (tetánicas) del músculo esquelético en realidad pueden suspender el flujo sanguíneo hacia el músculo. En circunstancias normales, alrededor de 10% del volumen sanguíneo total está contenido dentro de las venas del músculo esquelético, y durante ejercicio rítmico la bomba de músculo esquelético es muy eficaz para desplazar sangre desde las venas de este último. Las válvulas en las venas evitan el flujo inverso de regreso hacia los músculos. La sangre que se desplaza desde el músculo esquelético hacia el fondo común venoso central es un factor importante en la hemodinámica de ejercicio extenuante de todo el cuerpo. Las venas en el músculo esquelético se pueden constreñir en respuesta a actividad simpática aumentada. Aun así, tienen inervación escasa con fibras vasoconstrictoras simpáticas, y el volumen de sangre más bien pequeño que puede movilizarse desde el músculo esquelético por la activación de nervios simpáticos quizá no tiene mucha importancia para la hemodinámica corporal total. Esto muestra contraste agudo con el desplazamiento grande de sangre desde el músculo que hace ejercicio por el mecanismo de la bomba
271
muscular. (Esto se comentará con mayor detalle cuando se consideren los reflejos posturales en el capítulo 30.)
CONTROL VASCULAR DEL FLUJO SANGUÍNEO CEREBRAL La interrupción del flujo sanguíneo cerebral durante más de algunos segundos lleva a pérdida del conocimiento. Una regla de la función general del sistema cardiovascular es que, en todas las situaciones, se ponen en práctica medidas que son apropiadas para preservar flujo sanguíneo suficiente al cerebro. Al flujo sanguíneo cerebral lo regulan, casi en su totalidad, mecanismos locales. El cerebro en conjunto tiene un índice de metabolismo casi constante que, gramo por gramo, es casi tan alto como el del tejido miocárdico. El flujo a través del cerebro está autorregulado muy fuerte, y es poco afectado por cambios de la presión arterial a menos que disminuya por debajo de alrededor de 60 mmHg. Cuando la presión arterial disminuye por debajo de 60 mmHg se observa un decremento proporcional del flujo sanguíneo cerebral. No se ha resuelto si mecanismos metabólicos o mecanismos miogénicos, o ambos, están involucrados en el fenómeno de la autorregulación cerebral. Los cambios locales del flujo sanguíneo cerebral pueden estar influidos por condiciones metabólicas locales. Quizá porque el índice metabólico por medio del tejido cerebral muestra poca variación, el flujo sanguíneo cerebral total es constante en casi todas las situaciones. De cualquier modo, la actividad cerebral en ubicaciones separadas dentro del cerebro cambia de una situación a otra. Como resultado, el flujo sanguíneo hacia regiones separadas no es constante sino que sigue de manera estrecha la actividad neuronal local. Aún no se definen los mecanismos que se encargan de este control local fuerte del flujo sanguíneo cerebral, pero parece más probable que estén involucrados el H+, K+, oxígeno y adenosina. Al igual que en casi todos los órganos, el flujo sanguíneo cerebral aumenta siempre que la presión parcial de dióxido de carbono (PCO ) en 2 sangre arterial se incrementa y, por el contrario, el flujo sanguíneo cerebral disminuye cuando la PCO se reduce por debajo de lo normal; este 2 es el estado normal en casi todos los tejidos, pero tiene importantes consecuencias no vasculares cuando sucede en el cerebro. Por ejemplo, el mareo, la desorientación e incluso el desmayo que pueden ocurrir cuando una persona hiperventila (y “exhala” CO2) son resultados directos de vasoconstricción cerebral. Parece ser que las arteriolas cerebrales no responden a cambios de la PCO sino a cambios de la concentración 2 extracelular de H+ (es decir, el pH) causados por cambios de la PCO . Las 2 arteriolas cerebrales también se dilatan siempre que la presión parcial de oxígeno (PO ) en sangre arterial disminuye de manera significativa por 2 debajo de los valores normales. No obstante, la PO en sangre arterial 2 más alta que lo normal, como la que se origina por inhalación de oxígeno puro, produce poco decremento del flujo sanguíneo cerebral. Las influencias neurales simpáticas y parasimpáticas sobre el flujo sanguíneo cerebral son mínimas. Aunque los vasos cerebrales reciben inervación con fibras tanto vasoconstrictoras simpáticas como vasodilatadoras parasimpáticas, los cambios de la actividad de unas u otras en circunstancias normales influyen muy poco sobre el flujo sanguíneo cerebral. Sin embargo, las respuestas vasoconstrictoras simpáticas pueden tener importancia en la protección de los vasos cerebrales contra distensión pasiva excesiva después de incrementos grandes y repentinos de la presión arterial.
272
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
La barrera hematoencefálica se refiere a las células endoteliales vasculares muy conectadas que restringen de manera intensa el movimiento transcapilar de todas las sustancias polares y de muchas otras sustancias. Debido a esta barrera hematoencefálica, el espacio extracelular del cerebro representa un compartimiento de líquido especial en el cual la composición química está regulada por separado de la que hay en el plasma y en el compartimiento de líquido extracelular general del cuerpo. El compartimiento extracelular del cerebro abarca tanto el líquido intersticial como el líquido cefalorraquídeo (CSF) que rodea el cerebro y la médula espinal y llena los ventrículos cerebrales. El CSF se forma a partir del plasma mediante secreción selectiva (no por filtración simple) por tejidos especializados, entre ellos el plexo coroideo, que se ubica dentro de los ventrículos cerebrales. Estos procesos regulan la composición química del CSF. El líquido intersticial del cerebro adopta la composición química del CSF por medio de intercambio libre por difusión. La barrera hematoencefálica sirve para proteger las células cerebrales contra alteraciones iónicas en el plasma porque no es muy permeable a sustancias cargadas. Asimismo, por exclusión, o metabolismo en células endoteliales, o ambos, se evita que muchas hormonas (y fármacos) circulantes influyan sobre las células parenquimatosas del cerebro y las células de músculo liso vascular en vasos cerebrales. Los capilares del cerebro tienen un sistema de transporte especial para glucosa, y no presentan una barrera para la difusión de oxígeno y dióxido de carbono. Así, la barrera hematoencefálica no restringe el aporte de nutrientes al tejido cerebral.
INFLUENCIAS VASCULARES SOBRE EL FLUJO SANGUÍNEO PULMONAR Véase el capítulo 34.
CONTROL VASCULAR DEL FLUJO SANGUÍNEO RENAL Véase el capítulo 40.
CONTROL VASCULAR DEL FLUJO SANGUÍNEO ESPLÁCNICO Véase el capítulo 49.
CONTROL VASCULAR DEL FLUJO SANGUÍNEO CUTÁNEO Véase el capítulo 70.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón de 58 años de edad acude a la sala de urgencias quejándose de debilidad y dolor retroesternal intenso. Es un vendedor en una industria de alto estrés, ha fumado dos cajetillas de
cigarrillos al día durante más de 25 años, y consume una dieta alta en grasa y en sal. Tiene sobrepeso, está pálido y sudoroso, y se oprime el tórax con la mano. La frecuencia cardiaca es de 110 latidos/min, y la presión arterial es de 110/90 mmHg. Su expediente médico indica que ha recibido tratamiento con nitroglicerina por vía sublingual para angina de pecho leve durante varios años, y ha recibido instrucciones acerca de cambios del estilo de vida. La angina se ha hecho más intensa, y requerido cada vez más nitroglicerina para alcanzar alivio. Esta vez, la nitroglicerina no funcionó. Un ECG indica que el paciente tiene un infarto de miocardio en la pared anterior del ventrículo izquierdo. Es llevado de inmediato al laboratorio de cateterismo cardiaco, y una angiografía revela una oclusión casi completa de la arteria coronaria descendente anterior izquierda. Se coloca un stent en la arteria y se restituye el flujo sanguíneo hacia el tejido isquémico. La enfermedad que experimenta este paciente ocurre siempre que el flujo sanguíneo coronario disminuye por debajo del requerido para satisfacer las necesidades metabólicas del corazón. El miocardio se hace isquémico, y la capacidad de bombeo del corazón queda alterada. La causa más común de enfermedad de arteria coronaria es la aterosclerosis de las coronarias de gran calibre, y este varón tuvo varios de los factores de riesgo conocidos (tabaquismo, obesidad, estrés alto, dieta inadecuada, colesterol sanguíneo alto). Se forman depósitos de lípidos localizados, los cuales reciben el nombre de placas dentro de las paredes arteriales, y con la enfermedad grave pueden hacerse lo bastante grandes como para bloquear a permanencia la luz de las arterias. Si el estrechamiento (estenosis) de arteria coronaria no es demasiado grave, los mecanismos vasodilatadores metabólicos locales pueden reducir la resistencia arteriolar lo suficiente como para compensar la resistencia arterial coronaria anormalmente aumentada. La enfermedad de arteria coronaria puede poner en peligro la función cardiaca de varias maneras: 1) las células del músculo isquémico son irritables eléctricamente, y el peligro de fibrilación aumenta (véase el capítulo 25) porque pueden aparecer focos marcapasos ectópicos, 2) la agregación plaquetaria y la función de coagulación pueden ser anormales en arterias coronarias ateroscleróticas, y aumenta el peligro de que se formen trombos o émbolos (véase el capítulo 22) y 3) la isquemia miocárdica produce dolor retroesternal intenso y debilitante, que se conoce como angina de pecho. Los individuos con enfermedad de arteria coronaria con frecuencia no tienen dolor de tipo angina cuando están en reposo, pero es inducida durante esfuerzo físico o excitación emocional cuando la actividad simpática está aumentada y el consumo miocárdico de oxígeno es alto. El tratamiento primario de la enfermedad de arteria coronaria comprende alteraciones del estilo de vida e intentos por disminuir los lípidos en sangre mediante dieta y farmacoterapia. El tratamiento de la angina que se produce por enfermedad de arteria coronaria puede comprender primero fármacos vasodilatadores de acción rápida, como nitroglicerina, para proporcionar alivio durante un ataque de angina. Estos fármacos “nitrato” son donadores de NO, y producen vasodilatación directa de los vasos coronarios y aumentan de manera aguda el
CAPÍTULO 27 Control vascular ■
flujo sanguíneo coronario. Además de incrementar el aporte miocárdico de oxígeno, los nitratos reducen la demanda miocárdica de oxígeno al dilatar venas sistémicas (reducir la precarga) y al disminuir la resistencia arterial (reducir la poscarga). En segundo lugar, pueden usarse bloqueadores β-adrenérgicos, como propranolol, para bloquear los efectos de nervios simpáticos cardiacos sobre la frecuencia y la contractilidad cardiacas. Estos agentes limitan el consumo miocárdico de oxígeno y evitan que aumente por arriba de la cifra que el flujo sanguíneo coronario alterado puede sostener. En tercer lugar, pueden usarse bloqueadores de los canales de calcio, como verapamilo, para dilatar los vasos sanguíneos coronarios y sistémicos, y para disminuir la presión arterial y la frecuencia cardiaca. Estos fármacos, que bloquean la entrada de calcio hacia la célula de músculo liso vascular, interfieren con el acoplamiento excitación-contracción normal. Es factible usar intervenciones invasivas o quirúrgicas para tratar estenosis de arteria coronaria. Para visualizar las arterias coronarias pueden usarse técnicas fluoroscópicas combinadas con inyecciones de medio de contraste radiopaco. Puede introducirse un catéter con balón en la punta en la región ocluida de la arteria coronaria, e inflarlo con rapidez para apretar la placa contra la pared del vaso y mejorar la permeabilidad del mismo. Esta técnica, se llama angioplastia coronaria, y también puede ser eficaz para abrir oclusiones producidas por coágulos intravasculares que se asocian con infarto agudo de miocardio. Un pequeño dispositivo tubular conocido como stent, con frecuencia se implanta dentro del vaso en el sitio de la angioplastia. Se mostró que este implante rígido mejora la permeabilidad continua del vaso durante un periodo más prolongado que la angioplastia sola. Si la angioplastia y la colocación de stent son inapropiadas o fracasan, puede efectuarse intervención quirúrgica de derivación coronaria. Se evita el paso por segmentos estenóticos de arteria coronaria al implantar vías de resistencia baja paralelas formadas a partir de vasos naturales (p. ej., vena safena o arteria mamaria) o artificiales.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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Se requieren ajustes continuos del diámetro vascular para distribuir de manera apropiada el gasto cardiaco a los diversos tejidos sistémicos (el papel de las arteriolas) y mantener llenado cardiaco adecuado (el papel de las venas). Los ajustes vasculares se hacen con cambios del tono del músculo liso vascular. El músculo liso vascular tiene muchas propiedades que lo hacen sensible a una amplia gama de estímulos locales y reflejos, y capaz de mantener el tono durante periodos prolongados. El tono de las arteriolas, pero no de las venas, puede estar influido por factores vasodilatadores locales producidos por el metabolismo tisular local. En situaciones anormales (como lesión de tejido o disminución grave del volumen sanguíneo), ciertos factores locales, como histamina y bradicinina, y factores hormonales, como vasopresina y angiotensina, tienen influencias vasculares importantes. Los nervios vasoconstrictores simpáticos proporcionan los mecanismos reflejos primarios para regular el tono tanto arteriolar como venoso.
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273
Los nervios vasoconstrictores simpáticos liberan norepinefrina, que interactúa con receptores α1-adrenérgicos sobre el músculo liso vascular para inducir vasoconstricción. La importancia relativa del control metabólico local en contraposición con el control simpático reflejo del tono arteriolar (y, por ende, del flujo sanguíneo) varía de un órgano a otro. En muchos órganos (como el cerebro, el músculo cardiaco y el músculo esquelético que hace ejercicio), el flujo sanguíneo sigue de manera estrecha al índice metabólico debido a influencias metabólicas locales sobre arteriolas. En otros órganos (como la piel y los riñones), el flujo sanguíneo está regulado más por nervios simpáticos que por las condiciones metabólicas locales.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. El músculo liso vascular difiere del músculo cardiaco en que: A) no contiene moléculas de actina. B) puede ser activado de manera directa en ausencia de potenciales de acción. C) carece de capacidad de respuesta a cambios de la concentración intracelular de calcio. D) carece de capacidad de respuesta a cambios de los potenciales de membrana. E) carece de capacidad de respuesta a cambios de la longitud del músculo. 2. ¿La constricción arteriolar tiende a hacer cuál de las siguientes oraciones? A) disminuir la resistencia periférica total B) disminuir la presión arterial media C) disminuir la presión hidrostática capilar D) aumentar la filtración transcapilar de líquido E) aumentar el flujo sanguíneo a través del lecho capilar 3. Cuando un órgano responde a un incremento de la actividad metabólica con una disminución de la resistencia arteriolar, esto se conoce como: A) hiperemia activa. B) hiperemia reactiva. C) autorregulación del flujo sanguíneo. D) vasodilatación dependiente del flujo. E) vasoconstricción metabólica. 4. Un lecho vascular particular demuestra el fenómeno de autorregulación del flujo sanguíneo. Esto significa que: A) cuando el flujo aumenta, la presión capilar aumenta. B) cuando la actividad metabólica aumenta, el flujo aumenta. C) cuando la presión arterial aumenta, la resistencia arteriolar aumenta. D) cuando se interrumpe el flujo sanguíneo, la resistencia arteriolar disminuye. E) cuando la presión arterial disminuye, ocurre vasoconstricción simpática. 5. ¿Cuál de los que siguen tiene más probabilidades de aumentar el flujo sanguíneo coronario? A) presión arterial disminuida B) frecuencia cardiaca disminuida C) actividad neural simpática aumentada D) volumen del ventrículo izquierdo al final de la diástole reducido E) fracción de eyección del ventrículo izquierdo reducida
Retorno venoso y gasto cardiaco
C A P Í T U L O
28
David E. Mohrman y Lois Jane Heller
O B J E T I V O S ■
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Describir el arreglo general de la circulación sistémica e identificar las propiedades funcionales primarias de cada uno de sus componentes principales. Definir la presión de llenado circulatoria media y mencionar los factores primarios que la determinan. Definir el retorno venoso y explicar cómo se distingue del gasto cardiaco. Mencionar por qué el gasto cardiaco y el retorno venoso deben ser iguales en el estado estable. Listar los factores que controlan el retorno venoso. Describir la relación entre la presión venosa central y el retorno venoso, y dibujar la curva de retorno venoso normal. Definir la presión venosa periférica. Listar los factores que determinan la presión venosa periférica. Predecir las desviaciones de la curva de retorno venoso que ocurren con el volumen sanguíneo alterado y el tono venoso alterado. Describir cómo el gasto de la bomba del corazón izquierdo se hace coincidir con el de la bomba del corazón derecho. Dibujar las curvas de retorno venoso y gasto cardiaco normales en un gráfico y describir la importancia del punto de intersección de la curva. Predecir cómo el retorno venoso, el gasto cardiaco y la presión venosa central quedarán alterados con cualquier combinación dada de cambios del tono simpático cardiaco, el tono simpático venoso periférico, o el volumen sanguíneo circulante. Identificar los estados que pueden dar lugar a presión venosa central anormalmente alta o baja.
INTERACCIÓN DE LOS COMPONENTES DEL SISTEMA El sistema cardiovascular sistémico es un circuito hidráulico cerrado que incluye el corazón, las arterias, las arteriolas, capilares y venas (figura 28-1). (Nota: no se incluyen el circuito pulmonar ni los linfáticos porque no influyen sobre los puntos importantes que se van a abordar en este capítulo.) El lado venoso de este sistema con fre-
cuencia es separado conceptualmente en dos compartimientos: 1) una sección periférica grande y diversa (el compartimiento venoso periférico) y 2) una sección intratorácica de menor tamaño que incluye las venas cavas y la aurícula derecha (el compartimiento venoso central). Cada uno de los segmentos de este circuito tiene una función distinta en la operación general del sistema debido a diferencias inherentes del volumen anatómico, la resistencia al flujo sanguíneo y la adaptabilidad (complianza)(cuadro 28-1).
275
276
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
Tó ra
Arterias
x
Arteriolas Ventrículo
Aurícula
Capilares Compartimiento venoso central
FIGURA 281 Principales componentes distintos
Compartimiento venoso periférico
desde el punto de vista funcional del circuito cardiovascular sistémico. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
Note en especial la adaptabilidad diastólica ventricular alta de 24 ml/mmHg en el cuadro 28-1. Este valor indica qué tan sensible es el volumen ventricular al final de la diástole (y, por ende, el volumen sistólico y el gasto cardiaco) a cambios pequeños de la presión de llenado cardiaco (es decir, la presión venosa central). La presión de llenado cardiaco es un factor crucial que determina qué tan bien funciona el sistema cardiovascular.
PRESIÓN DE LLENADO CIRCULATORIA MEDIA Imagínese el corazón detenido en diástole sin flujo alrededor del circuito que se muestra en la figura 28-1. Requerirá una cierta cantidad de sangre sólo para llenar el espacio anatómico contenido por el sistema sistémico sin distender cualesquiera de sus paredes o desarro-
llar cualquier presión interna. En un adulto de 70 kg, esta cantidad es de 3.5 L, como lo indica el volumen del circuito sistémico total (V0) en el cuadro 28-1. Sin embargo, en circunstancias normales el circuito sistémico contiene alrededor de 4.5 L de sangre y, así, está un poco inflado. A partir de la adaptabilidad del circuito sistémico total (C) que se proporciona en el cuadro 28-1, es posible ver que 1000 ml extra de sangre darían por resultado una presión interna de alrededor de 7 mmHg (esto es, 1000 ml/140 ml/mmHg). Esta presión teórica se llama presión de llenado circulatoria media, y es la presión que existiría en todo el sistema en ausencia de flujo. Los dos factores principales que afectan la presión de llenado circulatoria media son el volumen sanguíneo circulante y el estado del tono de vasos venosos periféricos. En este último caso, el lector puede ver la figura 28-1 e imaginar cómo la constricción de los vasos del compartimiento venoso grande (tono venoso creciente) aumentará de manera significativa la presión en todo el sistema. En contraste,
CUADRO 28-1 Propiedades típicas de los componentes principales del circuito cardiovascular sistémico.a Compartimiento
V0 (ml)
C (ml/mmHg)
R (mmHg/(l/min))
Ventrículo en sístole
30
24
0
Arterias
600
2
1
Arteriolas
100
0
13
Capilares
250
0
5
Compartimiento venoso periférico
2500
110
1
80
4
0
3560
140
20
Compartimiento venoso central Circuito entero
a Los valores son para un adulto normal, joven, en reposo, de 70 kg. V , volumen anatómico del compartimiento a presión cero; C, adaptabilidad del compartimiento; 0 R, resistencia al flujo a través del compartimiento.
Reproducido con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.
CAPÍTULO 28 Retorno venoso y gasto cardiaco
Retorno venoso
Compartimiento venoso central
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Gasto cardiaco
FIGURA 282 Distinción entre gasto cardiaco y retorno venoso. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange
Grandes venas en el tórax, y aurícula derecha
apretar las arteriolas (aumentar el tono arteriolar) tendrá un efecto insignificante sobre la presión de llenado circulatoria media porque las arteriolas contienen muy poca sangre en cualquier estado. Los otros componentes importantes del sistema (arterias y capilares) no cambian de manera activa su volumen contenido.
DISTRIBUCIÓN DEL VOLUMEN Y LA PRESIÓN SANGUÍNEOS INDUCIDA POR FLUJO La presencia de flujo alrededor del circuito no cambia el volumen total de sangre en el sistema o la presión de llenado circulatoria media. Empero, el flujo causado por la acción de bombeo cardiaca tiende a desplazar algo del volumen de sangre desde el lado venoso del circuito hacia el lado arterial. Esto hace que las presiones en el lado arterial aumenten por arriba de la presión circulatoria media, mientras que las presiones en el lado venoso disminuyen por debajo de ella. Dado que las venas son alrededor de 50 veces más adaptables que las arterias (cuadro 28-1), el decremento de la presión venosa inducido por flujo sólo es de alrededor de 1/50 tan grande como el incremento acompañante de la presión arterial. Así, haya o no flujo, la presión en el compartimiento venoso periférico está bastante cerca de la presión de llenado circulatoria media.
PRESIÓN VENOSA CENTRAL: UN INDICADOR DEL ESTADO CIRCULATORIO El sistema cardiovascular debe ajustarse de manera continua para satisfacer demandas metabólicas cambiantes del cuerpo. Puesto que el sistema cardiovascular es un circuito hidráulico cerrado, los ajustes en cualquier parte del circuito tendrán efectos de presión, flujo y volumen en todo el circuito. Debido a la influencia crucial del llenado cardiaco sobre la función cardiovascular, el resto de este capítulo se enfocará en los factores que determinan la presión en el compartimiento venoso central. Además, se comentará el modo en el cual las medidas de la presión venosa central pueden proporcionar infor-
Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
mación útil en clínica acerca del estado del sistema circulatorio. El compartimiento venoso central corresponde al volumen encerrado por la aurícula derecha y las grandes venas en el tórax. La sangre sale del compartimiento venoso central al entrar al ventrículo derecho a una tasa que es igual al gasto cardiaco. En contraste, el retorno venoso es la tasa a la cual la sangre regresa al tórax desde los lechos vasculares periféricos y, así, es la tasa a la cual la sangre entra al compartimiento venoso central. En la figura 28-2 se ilustra la distinción importante entre el retorno venoso al compartimiento venoso central y el gasto cardiaco desde dicho compartimiento. En cualquier situación estable, el retorno venoso debe ser igual al gasto cardiaco, o la sangre se acumularía poco a poco en el compartimiento venoso central o en la vasculatura periférica. Con todo, con frecuencia hay diferencias temporales entre el gasto cardiaco y el retorno venoso. Siempre que existen esas diferencias, el volumen del compartimiento venoso central debe cambiar. Puesto que el compartimiento venoso central está encerrado por tejidos elásticos, cualquier cambio del volumen venoso central produce un cambio de la presión venosa central. La presión venosa central (esto es, la presión de llenado cardiaco) tiene una influencia positiva en extremo importante sobre el gasto cardiaco (ley de Starling del corazón) (capítulo 24). Como se explica más adelante, la presión venosa central tiene un efecto negativo igual de significativo sobre el retorno venoso. Así, la presión venosa central siempre es impulsada de manera automática a un valor que hace al gasto cardiaco igual al retorno venoso.
INFLUENCIA DE LA PRESIÓN VENOSA CENTRAL SOBRE EL RETORNO VENOSO Los factores importantes involucrados en el proceso del retorno venoso pueden resumirse como se muestra en la figura 28-3A. Desde el punto de vista anatómico, el compartimiento venoso periférico está disperso en todos los órganos sistémicos, pero de modo funcional puede considerarse un espacio vascular único que tiene una presión (PPV) particular en cualquier instante. La presión de operación
278
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
A Tórax Presión intratorácica ≅ 0 mmHg Desde capilares
P PV ≅ 7 mmHg
P CV
Retorno venoso
Gasto cardiaco
Compartimiento venoso periférico Compartimiento Resistencia venosa venoso central B
Retorno venoso (l/min)
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Presión venosa central (mmHg)
FIGURA 283 Retorno venoso. A) Factores que influyen sobre el retorno venoso. B) La curva de función venosa. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
normal en el compartimiento venoso periférico, por lo general está muy cerca de la presión de llenado circulatoria media. Más aún, los mismos factores que influyen sobre la presión de llenado circulatoria media tienen iguales influencias sobre la presión venosa periférica. Así, la “presión venosa periférica” puede considerarse en esencia equivalente a la “presión de llenado circulatoria media”. El flujo de sangre entre el compartimiento venoso periférico y el compartimiento venoso central está regido por la ecuación básica de flujo Q. = ΔP/R, donde ΔP es el decremento de presión entre los compartimientos venosos periférico y central, y R es la resistencia pequeña que se asocia con las venas periféricas. En el ejemplo de la figura 28-3 se supone que la presión venosa periférica es de 7 mmHg. Así, no habrá retorno venoso cuando la presión venosa central (PCV) también es de 7 mmHg (figura 28-3B). Si la presión venosa periférica permanece en 7 mmHg, el decremento de la presión venosa central aumentará la diferencia de presión a través de la vía venosa y, en consecuencia, causará un incremento del retorno venoso hacia el fondo común venoso central. Esta relación la resume la curva de función venosa, que muestra cómo el retorno venoso aumenta a medida que la presión venosa central disminuye. Hay dos puntos adicionales menores que señalar acerca de esta curva
de función venosa. En primer lugar, los cambios de la resistencia venosa pueden influir sobre la pendiente de la curva de función venosa pero, en el ejemplo dado, el retorno venoso será de 0 l/min cuando la PCV = 7 mmHg a cualquier magnitud de resistencia vascular venosa. En segundo lugar, si la presión venosa central alcanza valores muy bajos y disminuye por debajo de la presión intratorácica, las venas en el tórax se colapsan y tienden a limitar el retorno venoso. En el ejemplo de la figura 28-3 se considera que la presión intratorácica es de 0 mmHg, y la porción plana de la curva de función venosa indica que la disminución de la presión venosa central por debajo de 0 mmHg no produce incremento adicional del retorno venoso. Del mismo modo en que una curva de función cardiaca muestra cómo la presión venosa central influye sobre el gasto cardiaco, una curva de función venosa muestra cómo la presión venosa central influye sobre el retorno venoso. (Por convención, estas relaciones se grafican con la variable independiente en el eje horizontal y la variable dependiente en el eje vertical, y deben leerse en ese sentido. Por ejemplo, la figura 28-3B dice que el aumento de la presión venosa central tiende a causar retorno venoso disminuido. La figura 28-3B no implica que el aumento del retorno venoso tenderá a disminuir la presión venosa central.)
CAPÍTULO 28 Retorno venoso y gasto cardiaco
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Retorno venoso (l/min)
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2 4 6 8 Presión venosa central (mmHg)
10
FIGURA 284 Efecto de cambios del volumen sanguíneo y el tono venoso sobre las curvas de función venosa. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
LA PRESIÓN VENOSA CENTRAL DETERMINA TANTO EL GASTO CARDIACO COMO EL RETORNO VENOSO La importancia del hecho de que la presión venosa central afecta de manera simultánea tanto el gasto cardiaco como el retorno venoso puede observarse mejor al graficar la curva de función cardiaca (la curva de Starling) y la curva de función venosa en el mismo gráfico (figura 28-5).
Gasto cardiaco o retorno venoso (l/min)
Como puede deducirse a partir de la figura 28-3A, es la diferencia de presión entre los compartimientos venosos periférico y central lo que determina el retorno venoso. Por ende, un incremento de la presión venosa periférica puede ser tan eficaz para aumentar el retorno venoso como una disminución de la presión venosa central. Las dos maneras en las cuales la presión venosa periférica puede cambiar se comentaron en el capítulo 26. En primer lugar, dado que las venas son vasos elásticos, los cambios del volumen de sangre contenido dentro de las venas periféricas alteran la presión venosa periférica. Más aún, puesto que las venas son mucho más adaptables que cualquier otro segmento vascular, los cambios del volumen sanguíneo circulante producen modificaciones de mayor magnitud del volumen de sangre en las venas que en cualquier otro segmento vascular. Por ejemplo, la pérdida de sangre por hemorragia o la pérdida de líquidos corporales por sudoración, vómitos o diarrea graves disminuirá el volumen sanguíneo circulante y reducirá de manera significativa el volumen de sangre contenido en los vasos y, así, disminuirá la presión venosa periférica. Por el contrario, la transfusión, la retención de líquido por los riñones, o la resorción transcapilar de líquido aumentará el volumen sanguíneo circulante y el volumen sanguíneo venoso. Siempre que el volumen sanguíneo circulante se incrementa, también lo hace la presión venosa periférica. Recuerde que la segunda manera en que puede alterarse la presión venosa periférica es por cambios del tono venoso producidos por aumento o disminución de la actividad de nervios vasoconstrictores simpáticos que inervan el músculo liso venoso (capítulo 27). La presión venosa periférica aumenta siempre que la actividad de las fibras vasoconstrictoras simpáticas que inervan venas aumenta. Además, un incremento de cualquier fuerza que comprime venas desde el exterior tiene el mismo efecto sobre la presión dentro de las venas que un aumento del tono venoso. Así, cosas como el ejercicio muscular y el uso de medias elásticas tienden a incrementar la presión venosa periférica. Siempre que la presión venosa periférica se altere, la relación entre presión venosa central y retorno venoso también se altera. Por ejemplo, siempre que la presión venosa periférica es aumentada por incremento del volumen sanguíneo o por estimulación simpática, la curva de función venosa se desvía hacia arriba y hacia la derecha (figura 28-4). Este fenómeno puede entenderse con facilidad al enfocarse primero en la presión venosa central a la cual no habrá retorno venoso. Cuando la presión venosa periférica es de 7 mmHg, el retorno venoso es de 0 l/min cuando la presión venosa central es de 7 mmHg. Cuando la presión venosa periférica es aumentada a 10 mmHg, ocurre retorno venoso considerable con una presión venosa central de 7 mmHg, y el retorno venoso sólo cesa cuando la presión venosa central se incrementa a 10 mmHg. Así, el aumento de la presión venosa periférica desvía toda la curva de función venosa hacia la derecha. Por una lógica similar, la presión venosa periférica disminuida causada por pérdida de sangre o por decremento de la vasoconstricción simpática de venas periféricas desvía la curva de función venosa hacia la izquierda.
10 m lu Vo
INFLUENCIA DE LA PRESIÓN VENOSA PERIFÉRICA SOBRE EL RETORNO VENOSO
279
10
8 Curva de función cardiaca 6
4 Curva de función venosa 2
0
2 4 6 8 10 Presión venosa central (mmHg)
FIGURA 285 Interacción del gasto cardiaco y el retorno venoso por medio de la presión venosa central. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
La presión venosa central, según se definió antes, es la presión de llenado del hemicardio derecho. Esta presión afecta de manera directa sólo el volumen sistólico y el gasto de la bomba cardiaca derecha. Aun así, en casi todos los contextos, “gasto cardiaco” implica la salida de la bomba cardiaca izquierda. ¿Cómo es entonces, que la presión venosa central (la presión de llenado del hemicardio derecho) afecta el gasto cardiaco (el gasto del hemicardio izquierdo)? La respuesta breve es que en el estado estable, los hemicardios derecho e izquierdo tienen gastos iguales. (Puesto que los hemicardios derecho e izquierdo siempre laten con frecuencias idénticas, esto implica que sus volúmenes sistólicos deben ser iguales en el estado estable.) La respuesta detallada es que los cambios de la presión venosa central causan cambios en esencia paralelos de la presión de llenado del hemicardio izquierdo (esto es, de la presión de la aurícula izquierda). Considere, por ejemplo, la secuencia siguiente de resultados que un pequeño aumento por pasos de la presión venosa central tiene sobre un corazón que antes se encontraba en un estado estable: 1) Presión venosa central aumentada → 2) volumen sistólico aumentado del ventrículo derecho por medio de la ley de Starling → 3) gasto aumentado del hemicardio derecho → 4) el gasto del hemicardio derecho excede, de manera temporal, el del hemicardio izquierdo → 5) en tanto existe este desequilibrio, se acumula sangre en la vasculatura pulmonar y aumenta la presión venosa pulmonar y en la aurícula izquierda → 6) la presión incrementada en la aurícula izquierda aumenta el volumen sistólico ventricular izquierdo por medio de la ley de Starling → 7) con mucha rapidez, se llegará a un nuevo estado estable cuando la presión en la aurícula izquierda se incrementa lo suficiente como para hacer al volumen sistólico ventricular izquierdo igual al volumen sistólico ventricular derecho aumentado. La conclusión importante aquí es que la presión en la aurícula izquierda cambiará en la dirección correcta para igualar el volumen sistólico ventricular izquierdo al volumen sistólico ventricular derecho actual. En consecuencia, por lo general es una simplificación aceptable decir que la presión venosa central afecta el gasto cardiaco como si el corazón constara de una sola bomba como se muestra en la figura 28-1. Nótese que en la figura 28-5 el gasto cardiaco y el retorno venoso son iguales (a 5 l/min) sólo cuando la presión venosa central es de 2 mmHg. Si la presión venosa central disminuyera a 0 mmHg, el gasto cardiaco se reduciría (a 2 l/min) y el retorno venoso aumentaría (a 7 l/min). Con un retorno venoso de 7 l/min y un gasto cardiaco de 2 l/min, el volumen del compartimiento venoso central por fuerza aumentaría, y esto produciría una presión venosa central mayor. De esta manera, la presión venosa central regresaría a la cifra original (2 mmHg) en un tiempo muy corto. Más aún, si la presión venosa central aumentara desde 2 hasta 4 mmHg, el retorno venoso disminuiría (a 3 l/min) y el gasto cardiaco se incrementaría (a 7 l/ min). Esto reduciría con rapidez el volumen de sangre en el fondo común venoso central, y la presión venosa central pronto disminuiría de regreso a la cifra original. El sistema cardiovascular se ajusta de manera automática para operar en el punto donde las curvas de función cardiaca y venosa se intersecan. La presión venosa central siempre es impulsada hacia el valor que hace iguales el gasto cardiaco y el retorno venoso. El gasto cardiaco y el retorno venoso siempre se estabilizan en la magnitud en la cual se intersecan las curvas de función cardiaca y de función venosa. Recuérdese que el gasto cardiaco está afectado por más que sólo la presión de llenado cardiaca, y en cualquier momento el corazón
Gasto cardiaco o retorno venoso (l/min)
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FIGURA 286 Familias de curvas de función cardiaca y función venosa. Los puntos de intersección indican valores de equilibrio para gasto cardiaco, retorno venoso y presión venosa central. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
puede operar en cualesquiera de varias curvas de función cardiaca, dependiendo de la magnitud del tono simpático cardiaco existente (véase el capítulo 24; figura 24-8). La familia de curvas de función cardiaca posibles puede graficarse junto con la familia de posibles curvas de función venosa (figura 28-6). En un momento particular, las influencias existentes sobre el corazón dictan la curva de función cardiaca en la cual opera y, de modo similar, las influencias existentes sobre la presión venosa periférica dictan la curva de función venosa que se aplica. Así, las influencias sobre el corazón y sobre la vasculatura periférica determinan dónde se intersecan las curvas de función cardiaca y venosa y, así, cuáles son la presión venosa central y el gasto cardiaco (y el retorno venoso) en el estado estable. En el sistema cardiovascular intacto, el gasto cardiaco sólo puede aumentar cuando el punto de intersección de las curvas de función cardiaca y venosa es elevado. Todos los cambios del gasto cardiaco se originan por una desviación de la curva de función cardiaca, una desviación de la curva de función venosa, o ambas. Las curvas de función cardiaca y de función venosa son útiles para entender las interacciones complejas que ocurren en el sistema cardiovascular intacto. Con la ayuda de la figura 28-7, considere, por ejemplo, qué le sucede al sistema cardiovascular cuando hay una pérdida importante de sangre (hemorragia). Suponga que antes de la hemorragia, la actividad simpática hacia el corazón y los vasos periféricos es normal, al igual que el volumen sanguíneo; por ende, el gasto cardiaco se relaciona con la presión venosa central como lo indica la curva de función cardiaca “normal” en la figura 28-7. Además, el retorno venoso lo determina la presión venosa central, según lo indica la curva de función venosa “normal” mostrada. Las pruebas de función cardiaca y venosa normales se intersecan en el punto A, de modo que el gasto cardiaco es de 5 l/min y la presión venosa central es de 2 mmHg en el estado normal. Cuando el volumen de sangre disminuye debido a hemorragia, la presión venosa periférica
Gasto cardiaco o retorno venoso (l/min)
CAPÍTULO 28 Retorno venoso y gasto cardiaco
Actividad nerviosa simpática cardiaca aumentada
10
8 Curva de función cardiaca normal
6 A
D 4
Constricción venosa después de hemorragia
C B
Curva de función venosa normal
2 Hemorragia 0
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8
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Presión venosa central (mmHg)
FIGURA 287 Ajustes cardiovasculares a la hemorragia. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
se reduce, y la curva de función venosa se desvía hacia la izquierda. En ausencia de respuestas reflejas, el sistema cardiovascular debe cambiar su operación al punto B porque ahora éste es el punto en el cual se intersecan la curva de función cardiaca y la nueva curva de función venosa. Esto ocurre de manera automática porque en el momento de la pérdida de sangre la curva de función venosa es desviada hacia la izquierda y el retorno venoso disminuye por debajo del gasto cardiaco a la presión venosa central de 2 mmHg. Esto es lo que lleva a decremento del volumen y la presión del compartimiento venoso central que causa el cambio de operación desde el punto A hacia el punto B. Al comparar los puntos A y B en la figura 28-7, se nota que la pérdida de sangre en sí disminuye el gasto cardiaco y la presión venosa central al desviar la curva de función venosa. Al ir del punto A al punto B, el gasto cardiaco se reduce debido a la presión de llenado disminuida y a la ley de Starling del corazón. El gasto cardiaco subnormal evoca varios mecanismos compensadores para llevar el gasto cardiaco de regreso a cifras más normales. Uno de éstos es un incremento de la actividad de nervios simpáticos cardiacos, que causa una desviación hacia una curva de función cardiaca que es más alta que lo normal (capítulo 24). El efecto del aumento de la actividad simpática cardiaca se ilustra por un cambio en la operación cardiovascular desde el punto B hacia el punto C. Por sí misma, la actividad nerviosa simpática cardiaca aumentada incrementa el gasto cardiaco (desde 3 hasta 4 l/min), pero causa un decremento adicional de la presión venosa central. Esta disminución de la presión venosa central ocurre porque los puntos B y C yacen en la misma curva de función venosa. Las reservas simpáticas cardiacas no afectan la curva de función venosa. El retorno venoso es más alto en el punto C que en el punto B, pero la curva de función venosa no se ha desviado. Otro mecanismo compensatorio evocado por la pérdida de sangre es actividad aumentada de los nervios simpáticos que inervan venas. Recuerde que esto aumenta la presión venosa periférica y
281
causa una desviación de la curva de función venosa hacia la derecha. Por consiguiente, la actividad simpática aumentada hacia las venas tiende a desviar la curva de función venosa, originalmente disminuida por la pérdida de sangre, de regreso hacia lo normal. Como una consecuencia del tono venoso periférico incrementado y la desviación hacia una curva de función venosa más normal, la operación cardiovascular cambia desde el punto C hacia el punto D en la figura 28-7. Así, la constricción venosa periférica aumenta el gasto cardiaco al incrementar la presión venosa central y moverse hacia arriba a lo largo de una curva de función cardiaca fija. Es necesario señalar que separar la respuesta a la hemorragia en pasos bien definidos y progresivos (esto es, A a B a C a D) sólo es una conceptualización para apreciar los efectos individuales de los diferentes procesos involucrados. En realidad, las respuestas venosa y cardiaca reflejas ocurren de manera simultánea y tan rápido que seguirán el ritmo de la pérdida de sangre conforme ocurre. Así, la respuesta real a la hemorragia seguiría una línea casi recta desde el punto A hasta el punto D. En resumen, el punto D ilustra que el gasto cardiaco normal puede sostenerse en presencia de pérdida de sangre por el efecto combinado de ajustes periféricos y cardiacos. La hemorragia sólo es una de las muchas alteraciones potenciales del sistema cardiovascular. Los gráficos como los que se muestran en la figura 28-7 son muy útiles para entender las alteraciones del sistema cardiovascular y las maneras mediante las cuales pueden compensarse.
IMPLICACIONES CLÍNICAS DE LAS PRESIONES VENOSAS CENTRALES ANORMALES Aunque no hay manera de determinar en realidad la posición de las curvas de función cardiaca o de función venosa, puede obtenerse información importante acerca del estado circulatorio de un paciente a partir de medidas de la presión venosa central. Con base en lo que se ha presentado en este capítulo, es posible concluir que un paciente con presión venosa central anormalmente alta debe tener una curva de función cardiaca deprimida, una curva de función ventricular desviada hacia la derecha, o ambas. Las presiones venosas centrales muy altas son un dato característico de pacientes con insuficiencia cardiaca congestiva porque tienen la combinación de músculo cardiaco disfuncional (curva de función cardiaca deprimida) y volumen de líquido excesivo (curva de función venosa desviada hacia la derecha). Por otro lado, las presiones venosas centrales anormalmente bajas podrían, en teoría, originarse por una curva de función cardiaca aumentada o una curva de función venosa desviada hacia la izquierda. La realidad clínica es que las presiones venosas centrales anormalmente bajas siempre son el resultado de desviación hacia la izquierda de la curva de función venosa, causada por volumen sanguíneo bajo o falta de tono venoso. Pueden obtenerse estimados aproximados de la presión venosa central de un paciente al observar las venas yugulares externas. Dado que la fuerza de gravedad mantiene las venas de la cabeza y el cuello colapsadas cuando un individuo normal está erguido, no se observa distensión (ni pulsaciones retrógradas por contracciones auriculares) en estas venas del cuello. Por el contrario, cuando el paciente está en decúbito, las venas del cuello están llenas y se detectan pulsa-
282
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
ciones. Si un individuo normal se coloca semirrecostado, de modo que las venas yugulares externas estén colocadas a 7 cm por arriba de la aurícula derecha, con frecuencia puede visualizarse el punto entre el segmento venoso colapsado y el segmento lleno. La presión venosa central anormalmente alta se asocia con distensión de las venas del cuello en un nivel más alto (quizá incluso cuando el paciente está erguido). Debido a su valor diagnóstico en situaciones de cuidado intensivo, la presión venosa central por lo regular se vigila de manera continua por medio de un catéter que se inserta en una vena periférica y que se hace avanzar en dirección central hasta que su punta se encuentra en el compartimiento venoso central (esto es, cerca de la aurícula derecha o en esta última). En algunas situaciones, es deseable evaluar la presión de la aurícula izquierda, que es la presión de llenado para el lado izquierdo del corazón. Esto por lo general se hace con un catéter venoso especializado, dirigido por flujo, con un pequeño balón inflable en su punta para que sea arrastrado con el flujo sanguíneo a través del ventrículo derecho y la válvula pulmonar hacia la arteria pulmonar. A continuación se desinfla el balón y se hace avanzar más la cánula hasta que llega a la bifurcación hacia una rama terminal de la vasculatura pulmonar. La presión en cuña pulmonar que se registra en esta unión proporciona un estimado útil de la presión en la aurícula izquierda porque no hay válvulas entre la aurícula izquierda y la punta del catéter.
CORRELACIÓN CLÍNICA Una mujer de 75 años de edad visita a su médico quejándose de debilidad y fatiga crecientes, falta de aliento con esfuerzo mínimo, y un aumento reciente del peso corporal. A menudo tiene que levantarse por la noche para orinar, y ha notado que sus pies y tobillos parecen estar hinchados. Reporta varios episodios de levantarse por la noche y sentir dificultad para respirar hasta que se levanta y se para frente a su ventana abierta. La paciente había estado físicamente bien hasta que apareció esta afección durante los últimos meses. La mujer no fuma ni bebe, y no toma medicinas, excepto una aspirina o un antiácido ocasional. Mide 160 cm (5 pies 3 pulgadas), pesa 66 kg (146 libras) con una frecuencia cardiaca de 88 latidos/min y presión arterial de 165/95 mmHg (los valores normales son de 120 a 140/80 a 90 mmHg). La auscultación del tórax con un estetoscopio indica ruidos cardiacos normales, pero ruidos respiratorios anormales; se auscultó crepitación fina sobre ambas bases pulmonares al final de la espiración. Un ECG indica hipertrofia ventricular izquierda leve, y la radiografía de tórax muestra una silueta cardiaca agrandada y derrame pleural, una acumulación de líquido entre la pleura visceral y la pleura parietal. Un ecocardiograma reveló cámaras cardiacas dilatadas, pared ventricular izquierda engrosada, y una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de 0.35 (valor normal >0.55) (capítulo 25). Se emitió el diagnóstico de insuficiencia cardiaca congestiva crónica secundaria a hipertensión crónica. Se dio tratamiento con un diurético para aumentar el gasto urinario y aliviar los síntomas de congestión, y un inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina (ACE) para reducir su presión arterial
alta. Una vez que se estabilice la enfermedad, se dará tratamiento con bloqueadores de los receptores β-adrenérgicos a una dosis baja para disminuir la estimulación simpática del corazón. La insuficiencia cardiaca crónica (CHF) existe siempre que la función ventricular está deprimida por enfermedades que alteran de manera directa el rendimiento mecánico del músculo cardiaco, como 1) enfermedad de arteria coronaria progresiva, 2) aumento sostenido de la poscarga cardiaca, como el que acompaña a la hipertensión arterial o la estenosis de válvula aórtica, 3) masa muscular funcional reducida después de infarto de miocardio, o 4) cardiomiopatía primaria. Independientemente de la causa precipitante, casi todas las formas de insuficiencia cardiaca se asocian por último con una función de miocito reducida. La insuficiencia cardiaca sistólica se asocia con una fracción de eyección del ventrículo izquierdo de menos de 0.40. Esto también implica que el corazón opera en una curva de función cardiaca más baja que lo normal, es decir, un gasto cardiaco reducido a cualquier presión de llenado dada. Un ejemplo de la progresión de eventos que llevan a CHF es bien ilustrado por las curvas de gasto cardiaco y de función venosa que se muestran en la figura 28-8. Al principio, las curvas de gasto cardiaco y de función venosa normales se intersecarán en el punto A, con gasto cardiaco de 5 l/min a una presión venosa central de menos de 2 mmHg. Con una insuficiencia cardiaca repentina como la que podría acompañar a un infarto de miocardio y daño grave del músculo ventricular, la operación del corazón se desviará a una curva de gasto cardiaco mucho más baja que la normal, y el “equilibrio” se desviará desde el punto A normal hacia el punto B; es decir, el gasto cardiaco disminuye por debajo de lo normal, mientras que la presión venosa central aumenta por arriba de lo normal. El gasto cardiaco disminuido lleva a decremento de la presión arterial y activación refleja de los nervios simpáticos cardiovasculares. La actividad incrementada de nervios simpáticos tiende a: 1) aumentar la curva de función cardiaca hacia lo normal, y 2) incrementar la presión venosa periférica por medio de constricción venosa y, así, eleva la curva de función venosa por arriba de lo normal. La operación del corazón ahora se desviará desde el punto B al punto C. De este modo, el gasto cardiaco deprimido mejora por las consecuencias inmediatas de la actividad nerviosa simpática aumentada. No obstante, nótese que el gasto cardiaco en el punto C aún está por debajo de lo normal. Sin embargo, la presión arterial asociada con la operación cardiovascular en el punto C quizás esté cerca de lo normal porque una resistencia periférica total más alta que la normal también acompañará a la actividad nerviosa simpática más alta que la normal. A largo plazo, la operación cardiovascular no puede permanecer en el punto C en la figura 28-8. La operación en el punto C comprende actividad simpática más alta que lo normal y, así, de manera inevitable causará un incremento gradual del volumen sanguíneo mediante mecanismos que se describirán en el capítulo 29. Al cabo de varios días, hay un aumento progresivo de la curva de función venosa como resultado de incremento del volumen sanguíneo y, en consecuencia, aumento de la pre-
CAPÍTULO 28 Retorno venoso y gasto cardiaco
↑↑ Retención de líquido
283
Corazón normal
Gasto cardiaco o retorno venoso (l/min)
12 Actividad simpática normal ↑Retención de líquido 10 ↑Tono venoso
↑↑ Actividad simpática
8
Corazón ↑ Actividad insuficiente simpática
Normal 6 A
C
D
4
E
Actividad simpática normal
B
2
0
2
4
6
8
10
Presión venosa central (mmHg)
FIGURA 288 Alteraciones cardiovasculares con insuficiencia cardiaca sistólica crónica compensada. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
sión de llenado circulatoria media. Esto desviará poco a poco el punto de operación cardiovascular desde C hacia D y hacia E. Nótese que la retención aumentada de líquido (C → D → E en la figura 28-8) causa un incremento progresivo del gasto cardiaco hacia lo normal, y permite al mismo tiempo una reducción de la actividad nerviosa simpática hacia el valor normal. La actividad simpática reducida es benéfica por varias razones. En primer lugar, la constricción arteriolar disminuida permite que los flujos sanguíneos renal y esplácnico vuelvan a valores más normales. En segundo lugar, el consumo miocárdico de oxígeno puede disminuir conforme se reduce la actividad nerviosa simpática, aun cuando el gasto cardiaco tiende a incrementarse. Recuérdese que la frecuencia cardiaca y la contractilidad cardiaca aumentadas, incrementan mucho el consumo miocárdico de oxígeno. El consumo miocárdico de oxígeno reducido es en especial ventajoso en situaciones en las cuales el flujo sanguíneo coronario insuficiente es la causa de la insuficiencia cardiaca. En cualquier caso, una vez que se alcanza un gasto cardiaco normal, se dice que el individuo se encuentra en un estado “compensado”. El volumen de líquido extracelular permanece expandido después de que se alcanza el estado compensado, aun cuando la actividad simpática puede haber regresado a cifras casi normales. (La pérdida neta de líquido desde este nuevo estado estable con volumen de líquido corporal expandido requiere un periodo de actividad simpática menor que la normal.) Por desgracia, no todas las consecuencias de la retención de líquido en la insuficiencia cardiaca son benéficas. Note en la figura 28-8 que la retención de líquido (C → D → E) hará que las presiones venosas tanto periférica como central sean mucho más altas que sus valores normales. La presión venosa central
crónicamente alta causa incremento crónico del volumen al final de la diástole (dilatación cardiaca). Hasta cierto grado, el rendimiento cardiaco mejora por volumen de llenado cardiaco aumentado por medio de la ley de Starling. Empero, la dilatación cardiaca excesiva puede alterar la función cardiaca porque de acuerdo con la ley de Laplace, se requiere tensión de pared total aumentada para generar presión dentro de una cámara ventricular agrandada. La presión venosa alta asociada con retención de líquido también tiene efectos adversos sobre la función de órgano porque la presión venosa alta produce filtración transcapilar de líquido, formación de edema y congestión (de ahí el término de uso común insuficiencia cardiaca congestiva). La insuficiencia del hemicardio izquierdo puede llevar a edema pulmonar con disnea (falta de aliento) y crisis respiratoria. Los pacientes con frecuencia se quejan de dificultad para respirar, en especial por la noche (disnea paroxística nocturna). Estar en decúbito promueve un desplazamiento de líquido desde las extremidades hacia el fondo común venoso central y los pulmones, lo que hace que los problemas pulmonares del paciente en posición horizontal empeoren. Esos pacientes por lo regular duermen más cómodos con varias almohadas. La insuficiencia cardiaca derecha da lugar a la distensión de las venas del cuello, edema de tobillos y acumulación de líquido en el abdomen (ascitis) con congestión y disfunción hepáticas. La expansión del volumen plasmático se combina con función anormal del hígado para reducir la concentración de proteínas plasmáticas hasta 30%. Esta disminución de la presión oncótica plasmática contribuye más a la aparición del edema intersticial propio de la insuficiencia cardiaca congestiva.
284
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
En el ejemplo que se muestra en la figura 28-8, la depresión de la curva de gasto cardiaco debido a insuficiencia cardiaca sólo es moderadamente grave. Así, es posible, por medio de retención moderada de líquido, alcanzar un nuevo estado estable con un gasto cardiaco normal y actividad simpática en esencia normal (punto E). La situación en el punto E es estable porque los estímulos para la retención de líquido adicional se eliminaron. Con todo, si la insuficiencia cardiaca es más grave, la curva de gasto cardiaco puede estar tan deprimida que el gasto cardiaco normal no puede alcanzarse mediante cualquier cantidad de retención de líquido. En estos casos la retención de líquido es en extremo notoria, al igual que el aumento de la presión venosa, y las complicaciones de la congestión son problemas muy graves.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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La presión de llenado circulatoria media es una medida teórica de la presión en el circuito sistémico cuando se suspende el flujo, y está influida por el volumen sanguíneo y el tono venoso periférico. La presión venosa central tiene una influencia negativa sobre el retorno venoso, que puede ilustrarse gráficamente como una curva de función venosa. La presión venosa periférica tiene una influencia positiva sobre el retorno venoso, y puede estar alta por volumen sanguíneo aumentado, o tono venoso incrementado, o ambos. Debido a sus influencias que se oponen sobre el gasto cardiaco y el retorno venoso, la presión venosa central alcanza de manera automática un valor que hace iguales el gasto cardiaco y el retorno venoso. La presión venosa central da información importante en clínica acerca del estado de la circulación. La presión venosa central puede estimarse de manera no invasiva al notar la plenitud de las venas yugulares de un paciente.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. En un paciente gravemente deshidratado, usted esperaría encontrar: A) una curva de función cardiaca deprimida. B) una presión de llenado circulatorio media aumentada. C) una presión venosa central aumentada. D) venas yugulares distendidas. E) gasto cardiaco disminuido.
2. Si usted le administró una transfusión de sangre a un paciente que hace poco experimentó una hemorragia grave, usted esperaría: A) expandir el volumen arterial. B) expandir el volumen venoso. C) disminuir la presión venosa central. D) disminuir la presión de llenado circulatoria media. E) reducir el gasto cardiaco. 3. ¿Cuál de los siguientes puntos tendería, de manera directa (por sí mismo en ausencia de cualquier respuesta compensadora), a disminuir la presión venosa central (llenado cardiaco)? A) actividad nerviosa simpática aumentada sólo hacia el corazón B) actividad nerviosa parasimpática incrementada sólo hacia el corazón C) volumen sanguíneo aumentado D) resistencia periférica total disminuida E) inmersión en agua hasta la cintura 4. ¿Cuál de los siguientes puntos disminuirá la presión de llenado circulatoria media? A) volumen sanguíneo circulante aumentado B) gasto cardiaco incrementado C) tono arteriolar reducido D) tono venoso disminuido E) rigidez arterial aumentada 5. En un estado estable, el retorno venoso será mayor que el gasto cardiaco cuando: A) la presión venosa periférica es más alta que lo normal. B) el volumen sanguíneo es más alto que lo normal. C) la frecuencia cardiaca es más baja que lo normal. D) la contractilidad cardiaca es más baja que la normal E) nunca, porque en un estado estable el retorno venoso debe ser igual al gasto cardiaco.
Regulación de la presión arterial David E. Mohrman y Lois Jane Heller
C A P Í T U L O
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O B J E T I V O S ■
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Identificar los receptores sensoriales, las vías aferentes, los centros integradores centrales, las vías eferentes y los órganos efectores que participan en el reflejo barorreceptor arterial. Mencionar la ubicación de los barorreceptores arteriales y describir su operación. Describir cómo los cambios de las aferencias que provienen de barorreceptores arteriales influyen sobre la actividad de las fibras preganglionares simpáticas y parasimpáticas. Mostrar cómo las eferencias simpáticas y parasimpáticas desde los centros cardiovasculares en el bulbo raquídeo cambian en respuesta a cambios de la presión arterial. Hacer un diagrama de la cadena de eventos que son iniciados por el reflejo barorreceptor arterial para compensar un cambio de la presión arterial. Describir cómo las aferencias hacia los centros cardiovasculares del bulbo raquídeo desde barorreceptores cardiopulmonares y quimiorreceptores arteriales y centrales influyen sobre la actividad simpática, la actividad parasimpática y la presión arterial media. Comprender e indicar los mecanismos involucrados en la respuesta isquémica cerebral, el reflejo de Cushing, la reacción de alerta, el rubor, el síncope vasovagal, y las respuestas cardiovasculares a la emoción y el dolor. Describir la adaptación de barorreceptor. Describir la influencia de cambios del volumen de líquido corporal sobre la presión arterial y hacer un diagrama de los pasos involucrados en este proceso. Definir cómo la presión arterial media es ajustada a largo plazo a la que hace que la tasa de salida del líquido sea igual a la tasa de ingreso de líquido.
REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL La presión arterial sistémica apropiada es el requerimiento único de mayor importancia para la buena función del sistema cardiovascular. Sin suficiente presión arterial, el cerebro y el corazón no reciben suficiente flujo sanguíneo sin importar qué ajustes hacen los mecanismos de control locales en su resistencia vascular. En contraste, la presión arterial excesiva impone demandas innecesarias sobre el
corazón y los vasos. La presión arterial está vigilada de manera continua por sensores ubicados dentro del organismo. Siempre que la presión arterial varía desde lo normal, se inician múltiples respuestas reflejas que causan los ajustes del gasto cardiaco y la resistencia periférica total necesarios para regresar la presión arterial a su valor normal. A corto plazo (en segundos), estos ajustes son desencadenados por cambios de la actividad de los nervios del sistema nervioso autónomo que inervan el corazón y los vasos periféricos. A largo plazo (en minutos a días), otros mecanismos como cambios del gas-
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SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
to cardiaco desencadenados por cambios del volumen sanguíneo desempeñan una función de importancia creciente en el control de la presión arterial. En este capítulo se comentarán en orden las regulaciones de la presión arterial a corto y largo plazos.
Vías eferentes En capítulos previos se han comentado las muchas acciones de los nervios simpáticos y parasimpáticos que inervan el corazón y los vasos sanguíneos. Para ambos sistemas, las fibras posganglionares, cuyo cuerpo celular está en ganglios fuera del sistema nervioso central, forman el enlace terminal al corazón y los vasos. En la figura 29-1 se listan las influencias de estas fibras posganglionares sobre variables cardiovasculares clave. La actividad de las fibras posganglionares terminales del sistema nervioso autónomo está determinada por la actividad de fibras preganglionares cuyo cuerpo celular yace dentro del sistema nervioso central (capítulo 19). En las vías simpáticas, los cuerpos celulares de las fibras preganglionares están ubicados dentro de la médula espinal. Estas neuronas preganglionares tienen actividad espontánea que es modulada por aferencias excitatorias e inhibitorias, que surgen a partir de centros en el tallo encefálico y descienden en vías espinales excitatorias e inhibitorias separadas. En el sistema parasimpático, el cuerpo celular de las fibras preganglionares está localizado dentro del tallo encefálico. Su actividad espontá-
REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL A CORTO PLAZO REFLEJO BARORRECEPTOR ARTERIAL El reflejo barorreceptor arterial es el mecanismo único más importante que proporciona regulación a corto plazo de la presión arterial. Recuerde que los componentes habituales de una vía refleja comprenden receptores sensoriales, vías aferentes, centros integradores en el sistema nervioso central, vías eferentes y órganos efectores. Las vías eferentes del reflejo barorreceptor arterial son los nervios simpáticos cardiovasculares y parasimpáticos cardiacos (figura 29-1). Los órganos efectores son corazón y vasos sanguíneos periféricos.
Médula espinal Bulbo raquídeo
rvlm –
+
??
nts
+
–
+ na
rn
Fibras preganglionares simpáticas
Fibras preganglionares parasimpáticas
+ + Ganglios
+ Ganglios –
Pcv
+ + SV × HR = CO
+
Fondo común venoso central
Corazón
Barorreceptor arterial + Pa = CO × TPR
Órganos sistémicos Venas
Arteriolas
Ppv +
TPR +
FIGURA 291 Componentes de la vía refleja de barorreceptor arterial. nts, núcleo del tracto solitario; rvlm, grupo ventrolateral rostral del bulbo raquídeo; rn, núcleo del rafe; na, núcleo ambiguo; ??, vías de integración mapeadas de manera incompleta que también pueden comprender estructuras fuera del bulbo raquídeo. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 29 Regulación de la presión arterial nea es modulada por aferencias que provienen de centros adyacentes en el tallo encefálico.
Vías aferentes Los receptores sensoriales, llamados barorreceptores arteriales, se presentan en abundancia en las paredes de la aorta y las arterias carótidas. Se encuentran concentraciones importantes de estos receptores cerca del cayado aórtico (los barorreceptores aórticos) y en la bifurcación de la arteria carótida primitiva hacia las arterias carótidas interna y externa a ambos lados del cuello (los barorreceptores del seno carotídeo). Los receptores son mecanorreceptores que detectan la presión arterial de manera indirecta a partir del grado de distensión de las paredes arteriales elásticas. En general, el estiramiento elevado causa una tasa de generación de potencial de acción aumentada por los barorreceptores arteriales. Los barorreceptores en realidad detectan no sólo la distensión absoluta, sino además la tasa de cambio de distensión. Por tal motivo, tanto la presión arterial media como la presión del pulso arterial afectan la activación de los barorreceptores (figura 29-2). La curva discontinua muestra cómo la tasa de activación de barorreceptor es afectada por cifras diferentes de una presión arterial estable. La curva continua indica cómo la tasa de activación de barorreceptor es afectada por el valor medio de una presión arterial pulsátil. Note que la presencia de pulsaciones incrementa la tasa de activación de barorreceptor a cualquier magnitud dada de presión arterial media. Advierta también que los cambios de la presión arterial media cerca del valor normal de 100 mmHg producen los cambios de mayor magnitud de la tasa de descarga de barorreceptor, y hay muy pocas aferencias a presiones bajas. Si la presión arterial permanece por arriba de lo normal durante un periodo de varios días, la tasa de activación del barorreceptor arterial volverá de manera gradual a lo normal. Así, se dice que los barorreceptores arteriales se adaptan a cambios a largo plazo de la presión arterial. Por esta razón, el reflejo barorreceptor arterial no sirve como un mecanismo para la regulación de la presión arterial a largo plazo.
Actividad nerviosa de barorreceptor
Máx
0
Pulsátil Uniforme
50
100
150
Integración central Gran parte de la integración central involucrada en la regulación refleja del sistema cardiovascular ocurre en la médula oblongada (bulbo raquídeo) en lo que tradicionalmente se denominan los centros cardiovasculares del bulbo raquídeo. Las interconexiones neurales entre las estructuras difusas en esta área son complejas y no están mapeadas por completo. Más aún, estas estructuras parecen desempeñar múltiples funciones, incluso el control de la respiración. Lo que se sabe con bastante certidumbre es dónde las vías aferentes y eferentes cardiovasculares entran y salen del bulbo raquídeo. La información sensorial aferente que proviene de los barorreceptores arteriales entra al núcleo del tracto solitario del bulbo raquídeo, donde se transmite por medio de vías polisinápticas hacia otras estructuras del bulbo raquídeo (y centros cerebrales superiores, como el hipotálamo) (figura 29-1). Los cuerpos celulares de los nervios cardiacos parasimpáticos vagales eferentes están ubicados por lo regular en el núcleo ambiguo del bulbo raquídeo. La información eferente del sistema nervioso autónomo simpático sale del bulbo raquídeo de manera predominante desde el grupo de neuronas del bulbo raquídeo ventrolateral rostral (por medio de una vía espinal excitatoria) o el núcleo del rafe (por medio de una vía espinal inhibitoria). No se conocen bien los procesos intermedios involucrados en la integración real de la información sensorial hacia las respuestas simpáticas y parasimpáticas apropiadas. Gran parte de esta integración tiene lugar dentro del bulbo raquídeo, pero quizá también están involucrados centros superiores, como el hipotálamo. En este contexto, conocer los detalles del proceso de integración no es tan importante como apreciar los efectos generales que los cambios de la actividad barorreceptora arterial tienen sobre las actividades de nervios cardiovasculares parasimpáticos y simpáticos. La figura 29-1 muestra varios puntos importantes en el aspecto funcional acerca del control de los nervios cardiovasculares del sistema nervioso autónomo. La principal influencia externa sobre los centros cardiovasculares proviene de los barorreceptores arteriales. Puesto que estos últimos son activos a presiones arteriales normales, proporcionan una aferencia tónica a los centros de integración centrales. El proceso de integración es tal que las aferencias aumentadas provenientes de los barorreceptores arteriales tienden, de forma simultánea a: 1) inhibir la actividad de la vía excitatoria simpática espinal, 2) estimular la actividad del tracto inhibitorio simpático espinal y 3) estimular la actividad de nervios preganglionares parasimpáticos (figura 29-1). Así, un incremento de la tasa de descarga de barorreceptor arterial (causado por presión arterial elevada) origina un decremento de la actividad tónica de nervios simpáticos cardiovasculares, y un aumento simultáneo de la actividad tónica de nervios parasimpáticos cardiacos. Por el contrario, la presión arterial disminuida causa incremento de la actividad simpática y disminución de la parasimpática.
200
Presión arterial media (mmHg)
FIGURA 292 Efecto de la presión arterial media sobre la actividad nerviosa de barorreceptor. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
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OPERACIÓN DEL REFLEJO BARORRECEPTOR ARTERIAL El reflejo barorreceptor arterial es un sistema de control que opera de manera continua, que automáticamente hace ajustes para evitar que alteraciones en el corazón, los vasos, o ambos, causen grandes
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SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
↓ Presión arterial media (alteración primaria) 29 ↓ Descarga de barorreceptor 29 29
29 Centros cardiovasculares del bulbo raquídeo ↓ Actividad parasimpática
↑ Actividad simpática 27
24
27 ↑ Tono arteriolar
↑ Tono venoso 27 27
↑ Contractilidad cardiaca
↑ Volumen sanguíneo ↑ Presión venosa periférica 27
28
23
23
28
Resorción transcapilar de líquido
+ – Presión venosa central
26 ↓ Presión capilar ↑ Vasoconstricción
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26 ↑ Resistencia periférica total 26
24
24
↑ Volumen sistólico 24
↑ Frecuencia cardiaca
↑ Gasto cardiaco
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↑ Presión arterial media (respuesta contrarrestadora)
FIGURA 293 Ajustes cardiovasculares inmediatos causados por un decremento de la presión arterial. Los números en un círculo indican el capítulo en el cual se comenta cada interacción. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)
cambios de la presión arterial media. El mecanismo del reflejo barorreceptor arterial actúa para regular la presión arterial mediante retroacción negativa (capítulo 1). En la figura 29-3 se muestran muchos eventos en la vía del reflejo barorreceptor arterial que ocurren en respuesta a una alteración de presión arterial media disminuida. Todos los eventos que se observan en la figura 29-3 ya se han comentado, y en este punto cada uno se debe examinar de manera meticulosa (y estudiar si es necesario), porque muchas de las interacciones que son esenciales para entender la fisiología cardiovascular se resumen en esta figura. Note en la figura 29-3 que la respuesta general del reflejo barorreceptor arterial a la alteración de presión arterial media disminuida es aumentar la presión arterial media (esto es, la respuesta tiende a contrarrestar la alteración). Una alteración de presión arterial media elevada desencadenaría eventos opuestos a los que se muestran en la figura 29-3, y produciría un decremento de la presión arterial media; de nuevo, la respuesta tiende a contrarrestar la alteración. Recuerde que el control neural de los vasos es más importante en algunas áreas, como los riñones, la piel y los órganos esplácnicos, que en el
cerebro y en el músculo cardiaco. Así, la respuesta refleja a un decremento de la presión arterial puede, por ejemplo, incluir un aumento importante de la resistencia vascular renal, y una disminución del flujo sanguíneo renal sin cambiar la resistencia vascular, o el flujo sanguíneo, cerebral. Los ajustes vasculares periféricos relacionados con el reflejo barorreceptor arterial tienen lugar principalmente en órganos con control vascular simpático fuerte.
OTROS REFLEJOS Y RESPUESTAS CARDIOVASCULARES A pesar del mecanismo del reflejo barorreceptor arterial, en algunas situaciones fisiológicas y patológicas ocurren cambios grandes y rápidos de la presión arterial media. Estas reacciones son causadas por influencias sobre los centros cardiovasculares del bulbo raquídeo que no son las que provienen de los barorreceptores arteriales. Como se muestra en las siguientes secciones, estas aferencias hacia dichos centros surgen a partir de muchos tipos de receptores perifé-
CAPÍTULO 29 Regulación de la presión arterial ricos y centrales, así como a partir de “centros superiores” en el sistema nervioso central, como el hipotálamo y la corteza. Se realizó una analogía entre el reflejo barorreceptor arterial que opera para controlar la presión arterial con un sistema de calefacción doméstico que actúa para controlar la temperatura ambiente (capítulo 1). El ajuste de temperatura en el termostato determina el valor establecido para la regulación de la temperatura. Casi todas las influencias que van a comentarse a continuación influyen sobre la presión arterial como si cambiaran el valor establecido del reflejo barorreceptor arterial para regulación de la presión. En consecuencia, el reflejo barorreceptor arterial no ofrece resistencia a casi todas estas alteraciones de la presión, sino que en realidad ayuda a producirlas.
REFLEJOS PROVENIENTES DE RECEPTORES EN EL CORAZÓN Y LOS PULMONES Muchos mecanorreceptores y quimiorreceptores que desencadenan respuestas cardiovasculares reflejas se han identificado en aurículas, ventrículos, vasos coronarios y pulmones. La función de estos receptores cardiopulmonares en el control del sistema cardiovascular se entiende de manera incompleta en la mayor parte de los casos, pero tal vez están involucrados en muchos estados fisiológicos y patológicos. Los receptores cardiopulmonares (a veces denominados receptores de presión baja) detectan la presión (o el volumen) en las aurículas y en el fondo común venoso central. La presión (o el volumen) venosa central aumentada causa activación de estos receptores por estiramiento, y desencadena un decremento reflejo de la actividad simpática. La presión (o el volumen) venosa central disminuida produce la respuesta opuesta. Estos barorreflejos cardiopulmonares por lo normal ejercen una influencia inhibitoria tónica sobre la actividad simpática. Las alteraciones de la actividad simpática desencadenadas por incrementos o decrementos de la presión venosa central no sólo tienen influencias a corto plazo sobre la presión arterial, sino que también influyen sobre los mecanismos renales que influyen sobre el volumen sanguíneo y la regulación de la presión arterial a largo plazo.
REFLEJOS QUIMIORRECEPTORES La PO2 baja, el pH bajo o la PCO2 alta, o todos o una combinación de los anteriores, en la sangre arterial, causarán aumentos reflejos de la respiración y de la presión arterial media. Estas respuestas parecen ser un resultado de actividad elevada de quimiorreceptores arteriales, situados en las arterias carótidas y en el cayado aórtico, y los quimiorreceptores centrales, ubicados dentro del sistema nervioso central. Los quimiorreceptores quizá participan poco en la regulación normal de la presión arterial porque en circunstancias normales la PO2 y la PCO2 en sangre arterial se mantienen muy constantes mediante mecanismos de control respiratorios (capítulo 38). Una reacción en extremo fuerte llamada la respuesta de isquemia cerebral es desencadenada por flujo sanguíneo insuficiente (isquemia) al cerebro, y puede producir una vasoconstricción simpática y
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estimulación cardiaca más intensas que las que se desencadenan por cualquier otra influencia sobre los centros de control cardiovasculares. Tal vez la respuesta isquémica cerebral es iniciada por quimiorreceptores situados dentro del sistema nervioso central. Sin embargo, si el flujo sanguíneo cerebral es gravemente insuficiente durante varios minutos, la respuesta isquémica cerebral disminuye y queda reemplazada por pérdida notoria de la actividad simpática. Esto se produce cuando las condiciones químicas desfavorables en el líquido cefalorraquídeo deprimen de manera directa la función de las células nerviosas en los centros cardiovasculares. Siempre que la presión intracraneal está aumentada —por ejemplo, por presión aumentada del líquido cefalorraquídeo (CSF) o hemorragia dentro del cráneo rígido inducida por traumatismo— hay un incremento paralelo de la presión arterial. Esto se llama reflejo de Cushing. Puede causar presiones arteriales medias de más de 200 mmHg en casos graves de presión intracraneal elevada. El beneficio del reflejo de Cushing es que evita colapso de los vasos craneales y, así, preserva flujo sanguíneo cerebral suficiente ante incrementos grandes de la presión intracraneal. Se desconocen los mecanismos de los cuales depende el reflejo de Cushing, pero podrían involucrar los quimiorreceptores centrales. Un dato característico del reflejo de Cushing es aumento agudo de la presión arterial a pesar de bradicardia acompañante. Parece como si el reflejo barorreceptor arterial a corto plazo estuviera intentando contrarrestar esta alteración al activar nervios parasimpáticos que van al nodo SA del corazón.
RESPUESTAS CARDIOVASCULARES RELACIONADAS CON EMOCIÓN Las respuestas cardiovasculares a menudo se vinculan con ciertos estados de emoción. Estas respuestas se originan en la corteza cerebral y llegan a los centros cardiovasculares del bulbo raquídeo por medio de vías corticohipotalámicas. La menos complicada de éstas es el rubor que suele ser detectable durante estados de vergüenza en individuos con piel ligeramente pigmentada. La respuesta de rubor comprende una pérdida de la actividad vasoconstrictora simpática sólo hacia vasos cutáneos particulares, y esto produce el rubor al permitir ingurgitación de los senos venosos cutáneos. La excitación o una sensación de peligro a menudo desencadena un patrón conductual complejo llamado reacción de alerta (también conocida como respuesta de “defensa” o de “lucha o huida”). La reacción de alerta comprende muchas respuestas, como dilatación pupilar e incremento de la tensión del músculo esquelético, que por lo general son preparaciones apropiadas para alguna forma de actividad física intensa. El componente cardiovascular de la reacción de alerta es un incremento de la presión arterial causado por un aumento general de la actividad nerviosa simpática cardiovascular, y una disminución de la actividad parasimpática cardiaca. Algunos individuos muestran respuesta a situaciones de estrés extremo al desmayarse, una situación denominada en clínica síncope vasovagal. Ésta se debe a decremento del flujo sanguíneo cerebral que por sí misma es producida por una pérdida notoria repentina de la presión arterial que ocurre como resultado de una pérdida súbita del tono simpático y un incremento grande simultáneo del tono parasimpático y disminución de la frecuencia cardiaca.
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SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
ORDEN CENTRAL El término orden central es empleado para indicar una aferencia desde la corteza cerebral hacia centros cerebrales inferiores durante ejercicio muscular voluntario. El concepto es que los mismos impulsos corticales que inician actividad somatomotora (músculo esquelético) también inician de manera simultánea ajustes cardiovasculares (y respiratorios) apropiados para apoyar esa actividad. En ausencia de cualquier otra causa obvia, la orden central en la actualidad es la mejor explicación de por qué la presión arterial media y la respiración aumentan durante el ejercicio voluntario.
RESPUESTAS REFLEJAS AL DOLOR El dolor puede tener una influencia positiva o negativa sobre la presión arterial. Por lo general, el dolor superficial o cutáneo causa un incremento de la presión arterial de una manera similar a la relacionada con la respuesta de alerta, y quizá en muchas de las mismas vías. Empero, el dolor profundo proveniente de receptores en las vísceras o las articulaciones suele causar una respuesta cardiovascular similar a la que acompaña al síncope vasovagal, es decir, tono simpático disminuido, tono parasimpático aumentado, y un decremento importante de la presión arterial. Esta respuesta puede contribuir al estado de choque que a menudo acompaña a lesiones por aplastamiento, o con desplazamiento de articulación, o ambas.
RESUMEN Las influencias sobre los centros cardiovasculares del bulbo raquídeo que se comentaron en las secciones precedentes se resumen en
la figura 29-4, la cual tiene el propósito, en primer lugar, de volver a recalcar que los barorreceptores arteriales por lo normal y de manera continua proporcionan la principal aferencia hacia los centros del bulbo raquídeo. La aferencia de barorreceptor arterial se muestra como inhibitoria porque un incremento de la tasa de activación del barorreceptor arterial da lugar a un decremento de las eferencias simpáticas. (Debe considerarse que la eferencia simpática disminuida también implica un incremento simultáneo de las eferencias parasimpáticas que no se muestran en esta figura.) Las influencias que no provienen de barorreceptor arterial sobre los centros cardiovasculares del bulbo raquídeo caen dentro de dos categorías: 1) las que incrementan la presión arterial al elevar el valor establecido para el reflejo barorreceptor arterial y, así, causan un aumento de la actividad simpática y 2) las que bajan la presión arterial al disminuir el valor establecido para el reflejo barorreceptor arterial y, así, causan un decremento de la actividad simpática (figura 29-4).
REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL A LARGO PLAZO La regulación de la presión arterial a largo plazo es un tema importante en clínica debido a la prevalencia de hipertensión (presión arterial excesiva sostenida) en la sociedad. La teoría que ha permanecido vigente durante más tiempo, y en general aceptada, de la regulación de la presión a largo plazo es que involucra de manera crucial los riñones, su manejo del sodio, y por último la regulación del volumen sanguíneo. Esta teoría a veces se denomina modelo de “establecimiento renal de la MAP” o “equilibrio de líquido” de control de la presión arterial a largo plazo. En esencia, esta teoría afirma que a largo plazo, la presión arterial media es la que necesita ser para mantener un volumen sanguíneo apropiado por medio de efectos directos de la presión arterial sobre la función renal.
Respuesta al ejercicio (orden central) Sensación de peligro (reacción de alerta/defensa) Respuesta isquémica cerebral ↑ Presión intracraneal (reflejo de Cushing) ↓ PO2, ↑ PCO2 en sangre arterial ↓ Presión venosa central (barorreflejos cardiopulmonares) Dolor cutáneo Aumento del valor establecido
+ Eferencia simpática
Centros del bulbo raquídeo
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Aferencia del barorreceptor
–
FIGURA 294 Resumen de los factores que influyen sobre el valor establecido del reflejo barorreceptor arterial. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)
Valor establecido más bajo Síncope vasovagal Dolor profundo ↑ Presión venosa central (barorreflejos cardiopulmonares)
arterial
CAPÍTULO 29 Regulación de la presión arterial
BALANCE EQUILIBRIO DE LÍQUIDO Y PRESIÓN ARTERIAL Ya se han considerado varios factores clave en la regulación de la presión arterial a largo plazo. En primer lugar está el hecho de que el reflejo barorreceptor, independientemente de lo bien que contrarresta las alteraciones temporales de la presión arterial, no puede regular con eficacia la presión arterial a largo plazo por la simple razón de que la tasa de activación del barorreceptor se adapta a cambios prolongados de la presión arterial. El segundo hecho pertinente es que el volumen sanguíneo circulante puede influir sobre la presión arterial porque: ↑ volumen sanguíneo → ↑ presión venosa periférica → desviación de la curva de función venosa hacia la derecha → ↑ presión venosa central → ↑ gasto cardiaco → ↑ presión arterial. La presión arterial tiene una profunda influencia sobre la tasa de gasto urinario (producción de orina) y, así, afecta el volumen de líquido corporal total. Dado que el volumen sanguíneo es uno de los componentes del líquido corporal total, las alteraciones del volumen sanguíneo acompañan a cambios del volumen de líquido corporal total. Los mecanismos son tales que un decremento de la presión arterial causa una disminución de la tasa de gasto urinario y, de esa manera, un incremento del volumen sanguíneo. Con todo, como se esbozó en la secuencia precedente, el volumen sanguíneo elevado tiende a incrementar la presión arterial. Así, la secuencia de eventos completa que son iniciados por un decremento de la presión arterial puede listarse como sigue: ↓ Presión arterial (alteración) → ↓ tasa de gasto urinario → ↑ volumen de líquido → ↑ volumen sanguíneo → ↑ gasto cardiaco → ↑ hipertensión arterial (compensación). Tanto el reflejo barorreceptor arterial como el mecanismo de volumen de líquido son asas de retroacción negativas que regulan la presión arterial (figura 29-5). Mientras que el reflejo barorreceptor arterial contrarresta con mucha rapidez alteraciones de la presión
A CORTO PLAZO
A LARGO PLAZO
Reflejo barorreceptor
Balance de líquido
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arterial, suelen requerirse horas o incluso días antes de que un cambio de la tasa de gasto urinario produzca una acumulación o pérdida importante del volumen de líquido corporal total. Aun así, la lentitud del mecanismo de volumen de líquido se compensa con creces por su persistencia. En tanto haya cualquier desigualdad entre la tasa de ingreso de líquido y la tasa de gasto urinario, el volumen de líquido corporal está cambiando, y este mecanismo de volumen de líquido no ha completado su ajuste de la presión arterial. El mecanismo de volumen de líquido sólo está en equilibrio cuando la tasa de gasto urinario es igual a la tasa de ingreso de líquido. (En la siguiente exposición, suponga que la tasa de ingreso de líquido representa aquella en exceso de las pérdidas de líquido obligatorias que por lo normal ocurren en las heces y por transpiración desde la piel y estructuras de las vías respiratorias. Los procesos que regulan la sed no se entienden bien, pero parecen involucrar muchos de los mismos factores que influyen sobre el gasto urinario.) A largo plazo, la presión arterial debe ser aquella que hace la tasa de gasto urinario igual a la tasa de ingreso de líquido. Por supuesto, el reflejo barorreceptor arterial es esencial para contrarrestar cambios rápidos de la presión arterial. De cualquier modo, el mecanismo de volumen de líquido determina la cifra de presión arterial a largo plazo porque abruma de forma lenta todas las otras influencias. Por medio de adaptación, el mecanismo barorreceptor se ajusta a sí mismo de manera que opera para evitar cambios agudos de la presión arterial desde la cifra a largo plazo prevaleciente según se determina por medio del balance de líquido.
EFECTO DE LA PRESIÓN ARTERIAL SOBRE LA TASA DE GASTO URINARIO Como se comentó, un incremento de la presión arterial por lo normal lleva a un aumento de la tasa de gasto urinario. Muchos mecanismos están involucrados en este fenómeno, y se tratan con detalle
Tasa de ingreso de líquido
Volumen sanguíneo –
–
TPR +
+ CO +
+ Volumen de líquido
Presión arterial
– Riñón +
Tasa de gasto urinario
FIGURA 295 Mecanismos de regulaciones de la presión arterial a corto y largo plazos. TPR, resistencia periférica total; CO, gasto cardiaco. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, 2006.)
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
Persona sana
3
Persona hipertensa
Ter ap ia d iuré tica Sin tra tam ien to
Tasa de gasto urinario = normal
292
2
1
Ingreso normal de líquido
N
A C Ingreso restringido de líquido
B 50
100
150
200
Presión arterial media (mmHg)
FIGURA 296 Curvas de función renal en una persona normal y en una hipertensa con terapia antihipertensiva y sin ella. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
en la Sección VII. En este punto, no sólo es importante reconocer que, debido a muchas influencias sinérgicas, la presión arterial tiene un enorme efecto positivo sobre la tasa renal de gasto urinario según lo indica la pendiente muy empinada de la relación que se muestra en la figura 29-6. En un estado estable, el gasto urinario (más la pérdida de líquido desde el cuerpo por otros medios) es igual al ingreso de líquido (punto N en esta figura). A presiones arteriales por debajo del punto N, la ingestión de líquido excede el gasto urinario, y el volumen de líquido corporal necesariamente está aumentando. Sucede lo opuesto a presión arterial más alta que la que hay en el punto N. Así, una persona sana con un ingreso normal de líquido tendrá, como un promedio a largo plazo, la presión arterial relacionada con el punto N en la figura 29-6. Debido a lo empinado de la curva que se muestra en la figura 29-6, incluso los cambios notorios de la tasa de ingreso de líquido tienen influencias menores sobre la presión arterial de un individuo normal.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón afroamericano de 35 años de edad ha acudido al médico para un reconocimiento general. No acudió con un médico durante los últimos 10 años. Al tiempo de la consulta no tiene molestias específicas en cuanto a salud, pero admite que no está haciendo tanto ejercicio como hizo de los 20 a los 29 años de edad. Su padre tuvo un infarto leve de miocardio a los 50 años de edad, se le colocó un stent en una arteria coronaria y ha estado recibiendo tratamiento para hipertensión durante los 15 años transcurridos desde ese episodio. Su madre recién recibió el diagnóstico de diabetes mellitus tipo 2. El individuo mide 180 cm (5 pies 11 pulgadas), pesa 109 kg (240 libras), y tiene frecuencia cardiaca de 64 latidos/min y presión arterial de 150/92 mmHg. Los ruidos respiratorios y cardiacos son normales. Todos los otros aspectos del examen físico
están dentro de límites normales. Un ECG muestra desviación del eje eléctrico medio ventricular hacia la izquierda (–35°) (capítulo 25). Se hace un diagnóstico tentativo de hipertensión crónica. El sujeto tiene acceso a equipo de vigilancia de la presión arterial en el hogar, y se le dan instrucciones de que vigile su presión arterial a diario durante una semana, y reporte los resultados al médico. En ese momento se tomará una decisión acerca de estrategias terapéuticas. La hipertensión sistémica se define como un incremento crónico de la presión arterial sistémica media por arriba de 140/90 mmHg. Es un problema cardiovascular en extremo común, que afecta a más de 20% de la población adulta del mundo occidental. Se ha establecido que la hipertensión eleva el riesgo de arteriopatía coronaria, infarto de miocardio, insuficiencia cardiaca, apoplejía y muchos otros problemas cardiovasculares graves. Más aún, se ha demostrado con claridad que el tratamiento apropiado de la hipertensión disminuye el riesgo de incidentes cardiovasculares graves. En casi 90% de los casos se desconoce la anormalidad primaria que produce presión arterial alta. (Esta enfermedad a veces se denomina hipertensión primaria o esencial porque se creía que la cifra alta era “esencial” para impulsar la sangre por la circulación sistémica, en particular el cerebro.) Factores genéticos contribuyen de manera importante a la aparición de hipertensión (en general es más común en varones que en mujeres y en sujetos de raza negra que en los de raza blanca); además de factores ambientales como obesidad, dietas altas en sal, diabetes mellitus o ciertas formas de estrés psicológico, o todas o una combinación de las anteriores, pueden agravar hipertensión o precipitarla en individuos susceptibles. Ocurren cambios estructurales en el hemicardio izquierdo y en las arterias en respuesta a hipertensión. Las alteraciones tempranas son hipertrofia de células musculares y engrosamiento de las paredes del ventrículo y de vasos de resistencia. Los cambios tardíos relacionados con deterioro de la función comprenden incrementos del tejido conjuntivo y rigidez aumentada de tejido. La fase de hipertensión establecida se vincula con resistencia periférica total aumentada. El gasto cardiaco, o el volumen sistólico, o ambos, pueden estar elevados durante la fase de desarrollo temprano, pero por lo general son normales después de que se establece la hipertensión. La resistencia periférica total incrementada que se relaciona con hipertensión establecida tal vez se deba a la rarefacción (decremento de la densidad) de microvasos, adaptaciones estructurales pronunciadas del lecho vascular periférico, tono basal aumentado del músculo liso vascular, incremento de la sensibilidad y reactividad de las células de músculo liso vascular a estímulos vasoconstrictores externos y/o producción disminuida y/o efecto de sustancias vasodilatadoras endógenas (p. ej., óxido nítrico). La hipertensión crónica no se debe a un incremento sostenido de la descarga neural vasoconstrictora simpática ni a un aumento sostenido de cualquier factor vasoconstrictor transportado por la sangre. No obstante, influencias tanto neurales como hormonales pueden ayudar a iniciar hipertensión prima-
CAPÍTULO 29 Regulación de la presión arterial
ria. Los reflejos que regulan la presión arterial (tanto reflejos barorreceptores arteriales y cardiopulmonares a corto plazo como los reflejos reguladores de la presión dependientes del riñón a largo plazo) quedan adaptados o “reajustados” para regular la presión arterial a una cifra más alta que la normal. Las alteraciones de la función renal contribuyen de manera importante a la aparición de hipertensión primaria y el mantenimiento de la misma. Recuerde que, a largo plazo, la presión arterial sólo puede estabilizarse a la cifra que hace la tasa de gasto urinario igual a la tasa de ingreso de líquido. Como se muestra en el punto N en la figura 29-6, esta presión es de casi 100 mmHg en un individuo normal. Todas las formas de hipertensión involucran una alteración en algún sitio en la cadena de eventos mediante los cuales los cambios de la presión arterial producen cambios de la tasa de gasto urinario, de modo que la curva de función renal está desviada hacia la derecha como se indica en la figura 29-6. Se requiere presión arterial más alta que lo normal para producir una tasa de gasto urinario normal en un individuo hipertenso. El individuo hipertenso no tratado en la figura 29-6 tendría una tasa de gasto urinario muy baja a la presión arterial media normal de 100 mmHg. Con una tasa normal de ingestión de líquido, este paciente hipertenso no tratado retiene líquido para al final estabilizarse en el punto A (presión arterial media = 150 mmHg). Los barorreceptores se adaptan en cuestión de días, de modo que tendrán una tasa de descarga normal a la presión arterial promedio prevalente. Así, una vez que el individuo hipertenso ha estado en el punto A durante una semana o más, incluso el mecanismo barorreceptor empezará a resistir a cambios agudos desde la cifra de presión de 150 mmHg. En ciertos individuos hipertensos, la restricción de sal en la dieta produce una reducción considerable de la presión arterial debido al requerimiento disminuido de retención de agua para equilibrar osmóticamente la carga de sal; este efecto se muestra por una desviación desde el punto A hacia el punto B. La eficacia de la disminución de la ingestión de sal para reducir la presión arterial depende mucho de la pendiente de la curva de función renal en el sujeto hipertenso. Por ejemplo, la presión arterial de un individuo normal sólo es afectada un poco por cambios de la ingestión de sal porque la curva de función renal normal es muy empinada. Un segundo tratamiento común de la hipertensión es la terapia con diurético (capítulos 44 y 46). El efecto neto de la terapia con diurético es que la tasa de gasto urinario para una presión arterial dada está elevada, es decir, la terapia con diurético desvía hacia arriba la curva de función renal. El resultado combinado de la ingestión restringida de líquido y la terapia con diurético para el individuo hipertenso de la figura 29-6 es ilustrado por el punto C. Se dispone de diversos métodos farmacológicos antihipertensivos, que pueden incluir bloqueadores β-adrenérgicos, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, bloqueadores del receptor de angiotensina II y bloqueadores de los canales de calcio (sección VII). Las alteraciones del estilo de vida, incluso la reducción del estrés, los decrementos de la ingestión calórica, la limitación de la cantidad de grasas saturadas en la dieta y el establecimiento de un programa de ejercicio
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regular, además pueden ayudar a reducir la presión arterial en ciertos individuos.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■ ■
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La presión arterial está estrechamente regulada para asegurar el flujo sanguíneo adecuado a los tejidos. El reflejo barorreceptor arterial se encarga de regular la presión arterial a corto plazo, segundo a segundo y momento a momento. El reflejo barorreceptor involucra lo que sigue: detección de presión por terminaciones nerviosas barorreceptoras sensibles a la distensión en las paredes de arterias, centros integradores neurales en el tallo encefálico que ajustan la actividad de nervios del sistema nervioso autónomo en respuesta a la información sobre presión que reciben de los barorreceptores arteriales, y respuestas del corazón y los vasos a cambios de la actividad de nervios del sistema nervioso autónomo. En general, el barorreflejo arterial opera de modo que los aumentos de la presión arterial llevan a un decremento en esencia inmediato de la actividad nerviosa simpática, y un incremento simultáneo de la actividad nerviosa parasimpática (y viceversa). Los centros integradores del tallo encefálico también reciben aferencias barorreceptoras no arteriales que pueden elevar el valor establecido para la regulación de la presión arterial a corto plazo o disminuirlo. A largo plazo, la presión arterial está regulada por cambios del volumen sanguíneo que se desencadenan porque la presión arterial tiene una fuerte influencia sobre la tasa de gasto urinario por los riñones.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. En la operación normal del reflejo barorreceptor arterial, una alteración cardiovascular que disminuye la presión arterial media desencadenará un decremento en: A) la tasa de gasto urinario. B) la actividad de nervios simpáticos. C) la frecuencia cardiaca. D) la resistencia periférica total. E) la contractilidad miocárdica. 2. ¿Cuál de los que siguen, después de que todos los ajustes reflejos se completan, dará por resultado un incremento de la presión arterial media? A) concentración baja de dióxido de carbono en sangre arterial B) presión intracraneal aumentada C) presión de llenado cardiaco disminuido D) volumen sanguíneo bajo E) taquicardia supraventricular 3. Un individuo tiene presión arterial media más alta que la normal, y frecuencia de pulso más baja que la normal. ¿Cuál de las que siguen es la causa más probable de esa combinación? A) concentración baja de oxígeno en sangre arterial B) ansiedad C) ejercicio D) pérdida importante de sangre E) un fármaco que estimula de manera selectiva los receptores alfa-adrenérgicos
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SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
4. ¿Cuál de las que siguen describe mejor, en primer lugar, el efecto directo inmediato y, en segundo lugar, las consecuencias cardiovasculares reflejas, de dar a una persona normal un fármaco que bloquea receptores β1-adrenérgicos? A) frecuencia cardiaca disminuida, resistencia periférica total aumentada B) fracción de eyección disminuida, resistencia periférica total disminuida C) frecuencia cardiaca aumentada, producción de orina aumentada D) gasto cardiaco aumentado, resistencia periférica total disminuida
E) volumen al final de la diástole disminuido, frecuencia cardiaca aumentada 5. Un incremento de la tasa de activación de barorreceptor arterial originará de manera refleja: A) un aumento de la actividad vagal al corazón. B) un aumento de la actividad simpática de arteriolas en el cerebro. C) un aumento del flujo sanguíneo renal. D) un aumento de la presión arterial media. E) un aumento de la fracción de eyección cardiaca.
Respuestas cardiovasculares al estrés fisiológico Lois Jane Heller y David E. Mohrman O B J E T I V O S ■
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Identificar la o las alteraciones primarias que cualquier alteración homeostática normal dada (como cambios de la posición del cuerpo) impone sobre el sistema cardiovascular. Nombrar cómo cualquier alteración primaria dada de ese tipo cambia la influencia sobre los centros cardiovasculares del bulbo raquídeo desde 1) barorreceptores arteriales y 2) otras fuentes. Mencionar qué cambios compensadores reflejos inmediatos ocurrirán en las actividades de nervios simpáticos y parasimpáticos como resultado de las influencias alteradas sobre los centros cardiovasculares del bulbo raquídeo. Indicar qué cambios compensadores inmediatos ocurrirán para influir sobre la presión arterial media en respuesta a cualquier alteración primaria dada, incluso cambios de: frecuencia y contractilidad cardiacas, volumen sistólico, tonos arteriolar y venoso, presiones venosa periférica y venosa central, resistencias periférica total y en cualquier órgano importante, flujo sanguíneo a través de cualquier órgano importante y sanguíneo cutáneo, movimiento transcapilar de líquido, y ajustes renales a largo plazo del gasto urinario (producción de orina) y el equilibrio de líquido corporal total. Mencionar cómo la fuerza de gravedad influye sobre las presiones arterial, venosa y capilar a cualquier altura por encima del corazón o por debajo del mismo en un individuo de pie. Describir y explicar los cambios de la presión venosa central y los del equilibrio transcapilar de líquido y el volumen venoso en las extremidades inferiores causados por la posición de pie. Describir la operación de la “bomba del músculo esquelético” y explicar cómo promueve de manera simultánea el retorno venoso y disminuye la presión hidrostática capilar en los lechos vasculares del músculo. Identificar las alteraciones primarias y las respuestas compensadoras evocadas por cambios agudos de la posición del cuerpo. Describir los efectos crónicos del reposo en cama a largo plazo sobre variables cardiovasculares. Listar las consecuencias cardiovasculares de la actividad respiratoria. Identificar los principales ajustes cardiovasculares maternos que se presentan durante el embarazo. Seguir la vía del flujo de sangre a través del corazón fetal, y describir los cambios que ocurren en el momento del nacimiento. Indicar los cambios normales que suceden en variables cardiovasculares durante la niñez. Identificar cambios dependientes de la edad que ocurren en variables cardiovasculares. Describir diferencias dependientes del sexo en variables cardiovasculares.
295
C A P Í T U L O
30
296
SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
RESPUESTAS CARDIOVASCULARES AL ESTRÉS FISIOLÓGICO
EFECTO DE LA FUERZA DE GRAVEDAD
Una gran variedad de situaciones normales, cotidianas, puede alterar la homeostasis dentro del sistema cardiovascular, y evocar una variedad igualmente amplia de respuestas reflejas. La clave para entender los ajustes cardiovasculares en cada situación es recordar que el reflejo barorreceptor arterial y los mecanismos renales de equilibrio de líquido siempre actúan para disminuir cambios de la presión arterial. El resultado general es que el flujo sanguíneo adecuado al cerebro y el músculo cardiaco se mantiene en cualquier circunstancia. Las alteraciones cardiovasculares en el ejemplo que sigue se producen por los efectos combinados de: 1) las influencias directas primarias de la alteración sobre las variables cardiovasculares y 2) los ajustes compensatorios reflejos que son desencadenados por las alteraciones primarias. Como se verá en secciones más adelante, el patrón general de ajuste reflejo es similar en todas las situaciones. En lugar de tratar de memorizar las alteraciones cardiovasculares que acompañan a cada situación, el lector debe esforzarse por entender cada respuesta en términos de las alteraciones primarias y las reacciones compensatorias reflejas involucradas.
RESPUESTAS A CAMBIOS DE LA POSICIÓN DEL CUERPO Los cambios de la posición del cuerpo se acompañan de reajustes cardiovasculares importantes porque la fuerza de gravedad tiene un efecto sobre las presiones dentro del sistema cardiovascular. En los capítulos anteriores se hizo caso omiso de la influencia de la fuerza de gravedad, y las diferencias de presión entre diversos puntos en la circulación sistémica sólo se relacionaron con el flujo y la resistencia vascular (ΔP = Q. R); esto es aproximadamente cierto sólo para un individuo en decúbito (figura 30-1). En un individuo de pie, existen diferencias de presión cardiovascular adicionales entre el corazón y las regiones que no están al nivel del corazón; esto es más importante en la parte baja de las piernas y en los pies de un individuo que está de pie. Las presiones intravasculares en los pies pueden aumentar 90 mmHg simplemente por el peso de la sangre en las arterias y las venas que van hacia los pies y regresa desde estos últimos (figura 30-1B). Al comparar las figuras 30-1A y B, note que la posición de pie por sí misma no cambia el flujo a través de las extremidades inferiores, porque la fuerza de gravedad
Decúbito
A P = 100 mmHg
Arteriolas Capilares
Corazón Venas P = 0 mmHg
Superficie P = 0 mmHg
Pie P = 25 mmHg P = 5 mmHg
Válvulas
De pie
Nivel del corazón
P = 100 mmHg
P = 0 mmHg
P = 100 mmHg
P = 0 mmHg
Arterias
Linfáticos
Venas
1.5 m de profundidad
P = 95 mmHg
Arterias
P = 95 mmHg P = 95 mmHg
Nivel del pie P = 90 mmHg
Filtración
P = 185 mmHg
P = 185 mmHg P = 115 mmHg
P = 20 mmHg
P = 105 mmHg
P = 185 mmHg P = 40 mmHg
Sin compensación
Con estimulación simpática
Durante contracción de músculo esquelético
Poco después de la contracción
B
C
D
E
FIGURA 301 Efecto de la fuerza de gravedad sobre la presión vascular (A y B) con influencias compensatorias de la estimulación simpática (C) y la bomba del músculo esquelético (D y E). (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
CAPÍTULO 30 Respuestas cardiovasculares al estrés fisiológico tiene el mismo efecto sobre las presiones arterial y venosa y, así, no cambia la diferencia de presión arteriovenosa a cualquier nivel dado por arriba del corazón o por debajo del mismo. Sin embargo, la presión elevada en las extremidades inferiores tiene dos efectos principales (figura 30-1B): 1) el incremento de la presión transmural venosa distiende las venas periféricas adaptables y aumenta mucho el volumen venoso periférico por hasta 500 ml en un adulto normal y 2) el incremento de la presión hidrostática transmural capilar causa una tasa de filtración transcapilar tremendamente alta. Por razones que se explican más adelante, la activación refleja de los nervios simpáticos acompaña a la transición desde una posición en decúbito hacia una posición de pie. Empero, en la figura 30-1C se muestra cómo la constricción por activación simpática sólo es marginalmente eficaz para aminorar los efectos adversos de la fuerza de gravedad sobre las extremidades inferiores. La constricción arteriolar suele causar una mayor caída de la presión a través de arteriolas, pero esto sólo tiene un efecto limitado sobre la presión capilar, porque la presión venosa permanece en extremo alta. La filtración continuará a una tasa muy alta. De hecho, los mecanismos reflejos cardiovasculares normales solos son incapaces de afrontar la postura erguida sin la ayuda de la bomba del músculo esquelético. Una persona que permaneció erguida sin contracción intermitente de los músculos esqueléticos en las piernas perdería el conocimiento en 10 a 20 min debido al flujo sanguíneo cerebral disminuido que se derivaría del volumen sanguíneo central, volumen sistólico, gasto cardiaco y presión arterial disminuidos. La eficacia de la bomba del músculo esquelético para contrarrestar el encharcamiento de sangre venosa y la formación de edema en las extremidades inferiores durante la posición de pie se muestra en la figura 30-1D y E. La compresión de los vasos durante la contracción el músculo esquelético expulsa tanto sangre venosa como líquido linfático desde las extremidades inferiores (figura 30-1D). Justo después de una contracción del músculo esquelético, tanto las venas como los vasos linfáticos están relativamente vacíos porque sus válvulas unidireccionales evitan el flujo retrógrado de líquido antes expulsado (figura 30-1E). Más importante aún, el peso de las columnas de líquido venoso y linfático es temporalmente apoyado por las hojuelas de las válvulas unidireccionales cerradas. En consecuencia, la presión venosa es drásticamente disminuida de manera inmediata después de la contracción del músculo esquelético, y sólo se eleva de forma gradual a medida que las venas vuelven a llenarse con sangre que proviene de los capilares. De este modo, la presión capilar y la tasa de filtración transcapilar de líquido están notoriamente reducidas durante cierto periodo después de una contracción del músculo esquelético. Aún hay algo de filtración transcapilar de líquido, pero el flujo linfático aumentado originado por la bomba del músculo esquelético en circunstancias normales es suficiente para prevenir la formación de edema notorio en los pies. Las acciones de la bomba del músculo esquelético, con todo lo beneficiosas que son, no impiden por completo un incremento de la presión venosa promedio y la acumulación de sangre en las extremidades inferiores al ponerse de pie. Así, adoptar una posición erguida altera el sistema cardiovascular y desencadena ajustes cardiovasculares reflejos (figura 30-2). Al igual que con todas las respuestas cardiovasculares, la clave para entender las alteraciones relacionadas con la posición de pie es distinguir entre alteraciones primarias y las respuestas compensatorias. La consecuencia inmediata de la posición de pie es un incremento de las presiones tanto arterial como venosa en las extremidades inferiores (figura 30-2, arriba). El aumento de la presión venosa causa una
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redistribución importante del volumen de sangre hacia afuera del fondo común venoso central. Mediante la cadena de eventos mostrada, las alteraciones primarias influyen sobre los centros cardiovasculares al disminuir las aferencias normales que provienen de los barorreceptores tanto arteriales como cardiopulmonares. El resultado de una aferencia de barorreceptor disminuida hacia los centros cardiovasculares serán ajustes reflejos apropiados para disminuir la presión arterial, es decir, actividad disminuida de nervios parasimpáticos cardiacos, y actividad aumentada de los nervios simpáticos cardiovasculares (figura 30-2, abajo). La frecuencia y la contractilidad cardiacas aumentarán, al igual que las constricciones arteriolar y venosa en casi todos los órganos sistémicos (excepto el cerebro y el corazón). La frecuencia cardiaca y la resistencia periférica total son mayores cuando un individuo está de pie que cuando está en decúbito. Note que estas variables cardiovasculares particulares no están influidas de manera directa por la posición de pie, pero son cambiadas por las respuestas compensadoras. Por el contrario, el volumen sistólico y el gasto cardiaco por lo general están disminuidos por debajo de sus valores en posición de decúbito durante la posición de pie tranquila a pesar de los ajustes reflejos que tienden a elevarlos. Esto se debe a que los ajustes reflejos no superan bastante la alteración primaria de estas variables causada por la posición de pie, lo cual coincide con el aforismo general de que las compensaciones cardiovasculares a corto plazo nunca corrigen por completo la alteración inicial. Con frecuencia se encuentra que la presión arterial media está elevada cuando una persona cambia desde la posición en decúbito hacia la posición de pie. A primera vista, esta es una violación de muchas reglas de la operación del sistema cardiovascular. ¿Cómo puede una compensación ser más que completa? Más aún, en primer lugar, ¿cómo es que la actividad simpática aumentada es compatible con presión arterial media más alta que la normal? En el caso de la posición de pie, existen muchas respuestas a estos enigmas aparentes. En primer lugar, la tasa de descarga promedio de barorreceptor arterial en realidad puede disminuir a pesar de un incremento pequeño de la presión arterial media si al mismo tiempo hay un decremento lo bastante grande de la presión del pulso. En segundo lugar, la influencia sobre el centro cardiovascular del bulbo raquídeo, proveniente de receptores cardiopulmonares, es interpretada como un decremento del volumen sanguíneo, y puede aumentar la presión arterial por mecanismos que incrementan el valor establecido. En tercer lugar, la presión arterial media determinada mediante esfigmomanometría a partir del brazo de un individuo en posición de pie sobreestima la presión arterial media que en realidad está siendo detectada por los barorreceptores en la región del seno carotídeo del cuello debido a los efectos gravitacionales. El riñón es en especial susceptible a cambios de la actividad nerviosa simpática (Sección VII). En consecuencia, cada alteración refleja de la actividad simpática tiene influencias sobre el equilibrio de líquido que adquieren importancia a largo plazo (figura 30-2). La posición de pie, que se relaciona con un incremento del tono simpático, por último da lugar a un incremento del volumen de líquido. El beneficio final de esto es que un aumento del volumen sanguíneo por lo general reduce la magnitud de las alteraciones reflejas requeridas para tolerar la postura de pie.
RESPUESTAS AL REPOSO EN CAMA A LARGO PLAZO El sistema cardiovascular de un individuo que está sujeto a reposo en cama a largo plazo pasa por diversos cambios adaptativos. El cambio
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SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
De pie
Alteraciones primarias (no compensadas)
↑ Presión venosa (extremidades inferiores)
↑ Presión arterial (extremidades inferiores)
Desplazamiento de volumen de sangre central→ periférico ↓ Volumen de sangre
↓ Presión venosa central
↑ Presión capilar (extremidades inferiores) Filtración capilar (extremidades inferiores)
Edema (extremidades inferiores)
↓ Volumen sistólico
↓ Gasto cardiaco ↓ Presión del pulso
↓ Presión arterial media
↓ Tasa de activación de barorreceptores cardiopulmonares
↓ Tasa de activación de barorreceptores arteriales (aumenta el valor establecido)
FIGURA 302 Mecanismos cardiovasculares involucrados cuando se cambian desde una posición en decúbito hacia una posición de pie. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ:
Respuestas compensatorias
Centros cardiovasculares del bulbo raquídeo ↓ Actividad parasimpática
↑
↑ Actividad simpática
Frecuencia ↑ Constricción ↑ Constricción ↑Contractilidad cardiaca venosa arteriolar Corazón
Órganos sistémicos
↑ Retención de líquido Riñón
Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.)
inmediato más importante es un desplazamiento de líquido desde las extremidades inferiores hacia las porciones superiores del cuerpo. Las consecuencias de éste son distensión de las venas de la cabeza y el cuello, edema facial, congestión nasal y decrementos de la circunferencia de las pantorrillas y del volumen de las piernas. Además, el incremento del volumen sanguíneo central estimula los mecanorreceptores cardiopulmonares, que influyen sobre la función renal mediante vías neurales y hormonales para reducir el impulso simpático y promover la pérdida de líquido. El individuo empieza a perder peso y, en cuestión de sólo algunos días, se convierten hipovolémico. Cuando el paciente confinado al lecho de inicio trata de ponerse de pie, las respuestas normales a la fuerza de gravedad (figura 30-2) no son tan eficientes, principalmente debido a la disminución considerable del volumen sanguíneo circulante. Al ponerse de pie, hay desplazamiento de sangre hacia afuera del fondo común venoso central, hacia las venas periféricas, el volumen sistólico disminuye, y el individuo a menudo se marea y puede desmayarse debido al decremento notorio de la presión arterial. Este fenómeno se llama hipotensión ortostática o postural. Dado que existen otros cambios cardiovasculares que pue-
Inmediato
A largo plazo
den acompañar al reposo en cama, la reversión completa de esta intolerancia ortostática puede requerir varios días o incluso semanas. Los esfuerzos para disminuir los cambios cardiovasculares para el paciente confinado al lecho pueden incluir adopción intermitente de la posición de sentado o inclinar la cama para colocar las piernas más bajas y desencadenar mecanismos de retención de líquido.
ADAPTACIONES CARDIOVASCULARES NORMALES RESPUESTAS A LA ACTIVIDAD RESPIRATORIA Los procesos físicos relacionados con inspirar aire hacia los pulmones, y exhalarlo, tienen efectos importantes sobre el retorno venoso y el gasto cardiaco. El decremento de la presión intratorácica con la inspiración incrementa de manera transitoria el gradiente de presión
CAPÍTULO 30 Respuestas cardiovasculares al estrés fisiológico entre los fondos comunes venosos periférico y central, y contribuye al retorno venoso desde los lechos vasculares sistémicos hacia el hemicardio derecho. Dado que las válvulas unidireccionales en las venas periféricas evitan el flujo retrógrado durante la espiración, los cambios de presión torácica constituyen una bomba respiratoria (también llamada bomba toracoabdominal). En los capítulos 34 y 72 se presentan los detalles de los efectos de la bomba respiratoria sobre el retorno venoso en el ejercicio, y los efectos de la ventilación con presión positiva sobre el retorno venoso y el gasto cardiaco. Diversas señales complejas desde los receptores cardiopulmonares durante el ciclo respiratorio contribuyen a una arritmia cardiaca basada en la respiración, que está mediada principalmente por actividad cambiante de fibras eferentes vagales hacia el nodo SA. Se presentan otros casos en los cuales el efecto cardiovascular de los esfuerzos respiratorios tiene consecuencias fisiológicas (esto es, bostezos, tos, risa). Una de las situaciones más importantes ocurre durante la maniobra de Valsalva, que es una espiración forzada contra una glotis cerrada. Esta maniobra por lo normal es efectuada durante la defecación (“pujar para defecar”), o cuando se intenta levantar un objeto pesado. El incremento sostenido de la presión intratorácica lleva a disminuciones del retorno venoso y de la presión arterial, lo que evoca un aumento reflejo compensatorio de la frecuencia cardiaca, y de la vasoconstricción periférica. (Durante este periodo, el enrojecimiento de la cara y la distensión de las venas periféricas son indicativos de presiones venosas periféricas altas.) Cuando cesa la maniobra hay un decremento repentino de la presión durante algunos latidos cardiacos debido a la reducción de la presión intratorácica. La sangre venosa a continuación se mueve con rapidez hacia el fondo común venoso central; el volumen sistólico, el gasto cardiaco y la presión arterial aumentan con rapidez, y ocurre una bradicardia refleja. La combinación de un episodio de presión venosa periférica alta seguido por un episodio de presión arterial y presión del pulso altas, es en particular peligrosa para personas que están propensas a accidentes vasculares cerebrales (apoplejía) porque esta combinación puede romper un vaso sanguíneo debilitado.
CAMBIOS CARDIOVASCULARES DURANTE EL EMBARAZO El embarazo causa alteraciones de la estructura vascular y del flujo sanguíneo hacia muchos órganos maternos a fin de apoyar el crecimiento del feto en desarrollo. Estos órganos no sólo incluyen el útero A
B Agujero oval pv
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y la placenta en desarrollo sino, además, los riñones y los órganos gastrointestinales. Con todo, uno de los cambios cardiovasculares más visibles propios del embarazo es el incremento de casi 50% del volumen de sangre circulante. La placenta, al ser un órgano de baja resistencia sumado en paralelo con los otros órganos sistémicos, reduce alrededor de 40% la resistencia periférica total sistémica. Sin el aumento considerable del volumen sanguíneo circulante para apoyar el llenado cardiaco, el incremento necesario del gasto cardiaco para equilibrar la disminución de la resistencia periférica total sería imposible, y el embarazo daría lugar a un decremento considerable de la presión arterial media. En el momento del nacimiento, la pérdida de la placenta contribuye a un aumento repentino de la resistencia periférica total de la madre de regreso hacia cifras normales.
CIRCULACIÓN FETAL Y CAMBIOS EN EL MOMENTO DEL NACIMIENTO Durante el desarrollo fetal, el intercambio de nutrientes, gases y productos de desecho entre la sangre fetal y materna ocurre en la placenta. Este intercambio sucede por difusión entre capilares fetales y maternos separados, sin conexión directa alguna entre las circulaciones fetal y materna. Desde un punto de vista hemodinámico, la placenta es un órgano sistémico grande adicional temporal tanto para el feto como para la madre. El componente fetal de la placenta tiene una resistencia vascular baja y recibe una porción considerable del gasto cardiaco fetal. La circulación de sangre en el feto en desarrollo evita casi por completo el paso por los pulmones fetales colapsados, llenos de líquido. Muy poca sangre fluye hacia la arteria pulmonar porque la resistencia vascular en los pulmones fetales colapsados es muy alta. Por medio de los arreglos estructurales especiales que se observan en la figura 30-3, los hemicardios derecho e izquierdo del feto operan en paralelo para bombear sangre a través de los órganos sistémicos y la placenta. La sangre fetal que regresa desde los órganos sistémicos y la placenta llena los hemicardios tanto izquierdo como derecho juntos debido a una abertura en el tabique interauricular llamada agujero oval (figura 30-3A). Casi toda la sangre que es bombeada por el hemicardio derecho fetal no entra a la circulación pulmonar constreñida, sino más bien es desviada hacia la aorta a través de una conexión vascular entre la arteria pulmonar y la aorta llamada conducto arterioso (figura 30-3B).
Conducto arterioso a
pv pa la
vc
FIGURA 303 Circulación fetal A) durante el llenado
ra
rv
lv
rv
lv
cardiaco y B) durante la eyección cardiaca. pv, venas pulmonares; la, aurícula izquierda; lv, ventrículo izquierdo; rv, ventrículo derecho; ra, aurícula derecha; vc, venas cavas; a, aorta; pa, arteria pulmonar. (Modificada con autorización de Mohrman DE, Heller LJ: Cardiovascular Physiology, 6th ed. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, 2006.
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SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
En el momento del nacimiento ocurre una disminución repentina de la resistencia vascular pulmonar en el recién nacido, con el inicio de la ventilación pulmonar; esto depende en parte de la introducción de oxígeno en las vías respiratorias y el decremento de la vasoconstricción pulmonar hipóxica (capítulo 34). Lo anterior permite que fluya más sangre hacia los pulmones desde la arteria pulmonar, y tiende a disminuir la presión arterial pulmonar. Entre tanto, la resistencia vascular sistémica total del recién nacido aumenta mucho debido a la interrupción del flujo a través de la placenta. Esto causa un incremento de la presión aórtica. La combinación de presión pulmonar reducida y presión arterial sistémica alta retrasa el flujo a través del conducto arterioso o incluso lo revierte. Mediante mecanismos que no se saben por completo, pero que con claridad están enlazados con un aumento de la tensión de oxígeno en la sangre, el conducto arterioso se constriñe de manera gradual y se cierra por completo en un plazo que va de algunas horas a algunos días. Los cambios circulatorios que se presentan en el momento del nacimiento tienden a incrementar de manera simultánea la poscarga de presión sobre el ventrículo izquierdo y a disminuir la que hay en el ventrículo derecho. Esto hace de manera indirecta que la presión en la aurícula izquierda aumente por arriba de la que existe en la aurícula derecha, de modo que se revierte el gradiente de presión para el flujo a través del agujero oval. Aun así, una válvula parecida a un colgajo que cubre la abertura en la aurícula izquierda evita el flujo inverso a través del agujero oval. En circunstancias normales, el agujero oval finalmente queda cerrado a permanencia por crecimiento de tejido fibroso.
CARACTERÍSTICAS CARDIOVASCULARES PEDIÁTRICAS Las variables cardiovasculares cambian de manera significativa durante la niñez. El recién nacido normal tiene, con base en estándares de adulto, una frecuencia cardiaca en reposo alta (promedio de 140 latidos/minuto) y una presión arterial baja (promedio de 60/35 mmHg); estos valores cambian con rapidez durante el primer año (a 120 latidos/min y 100/65 mmHg, respectivamente). Para el momento en que el niño entra a la adolescencia, estos valores son cercanos a los del adulto. La resistencia vascular pulmonar disminuye de manera precipitada en el momento del nacimiento como se describió, y después sigue declinando durante el primer año, época en la cual las presiones vasculares pulmonares semejan las cifras de adultos. Estos cambios parecen deberse a un remodelado progresivo de las arteriolas microvasculares desde vasos de diámetro pequeño, de pared gruesa hacia microvasos de diámetro grande y pared delgada. Asimismo, conforme crecen los pulmones, el número de alvéolos y, por ende, el de vasos pulmonares, aumenta. (En el momento del nacimiento sólo hay alrededor de 20 millones de alvéolos, en comparación con 300 a 450 millones en adultos. Casi todo el crecimiento se presenta durante los primeros ocho años de vida.) Cabe hacer notar que sólo después del nacimiento se desarrollan diferencias claras entre la masa y el grosor de pared de los ventrículos derecho e izquierdo. Quizá estas diferencias surgen debido a una respuesta hipertrófica del ventrículo izquierdo a la poscarga aumentada que debe asumir en el momento del nacimiento. En consecuencia, el electrocardiograma de niños muestra una dominancia ventricular
derecha temprana (orientación del eje eléctrico) que se convierte a una dominancia ventricular izquierda normal durante la niñez. También los soplos cardiacos son bastante comunes en niños, y se han reportado en hasta 50% de los niños sanos. Casi todos estos soplos caen dentro de la categoría de soplos “inocentes”, que se producen por vibraciones normales del tejido cardiaco, flujo alto a través de válvulas y paredes del tórax delgadas, que hacen que los ruidos provenientes de la vasculatura sean fáciles de escuchar. Menos de 1% de éstos se produce por diversos defectos cardiacos congénitos. El crecimiento y desarrollo del sistema vascular corren parejos con el crecimiento y desarrollo del cuerpo; casi todos los mecanismos reguladores locales y reflejos se hacen operativos poco después del nacimiento.
CAMBIOS CARDIOVASCULARES CON EL ENVEJECIMIENTO NORMAL Durante la vida normal del humano ocurren cambios de la función cardiovascular. Éstos por lo general se relacionan con lentificación de algunos de los procesos básicos y reducción de la capacidad del sistema cardiovascular como un todo para mostrar respuesta a diversas formas de estrés. En el capítulo 73 se comentan los detalles del proceso de envejecimiento. Las alteraciones cardiacas dependientes de la edad son: 1) una disminución del índice cardiaco en reposo y máximo, 2) un decremento de la frecuencia cardiaca máxima, 3) un aumento de los tiempos de contracción y relajación del músculo cardiaco, 4) un incremento de la rigidez miocárdica durante la diástole, 5) una disminución del número de miocitos funcionantes y 6) una acumulación de pigmento en las células miocárdicas. Los cambios vasculares dependientes de la edad son: 1) una reducción de la densidad capilar en algunos tejidos, 2) un decremento de la adaptabilidad (complianza) arterial y venosa y 3) un aumento de la resistencia vascular periférica total. Estos cambios se combinan para producir los incrementos dependientes de la edad, de la presión del pulso y la presión arterial media que se comentaron en el capítulo 26 (véase figura 26-10). Los incrementos de la presión arterial imponen una mayor poscarga sobre el corazón, y esto suele ser en parte la causa de las reducciones del índice cardiaco dependientes de la edad. Las respuestas inducidas por barorreceptor arterial a cambios de la presión arterial disminuyen con la edad. En parte, esto se debe a un decremento de la actividad aferente proveniente de los barorreceptores arteriales debido al incremento (dependiente de la edad) de la rigidez arterial. Además, la cantidad total de norepinefrina contenida en las terminaciones nerviosas simpáticas del miocardio disminuye con la edad y la capacidad de respuesta miocárdica a las catecolaminas declina. Así, el componente eferente del reflejo también está alterado. Estos cambios pueden explicar en parte la lentitud manifiesta, dependiente de la edad, de las respuestas a cambios posturales, y de la recuperación luego de hacer ejercicio.
EFECTO DEL SEXO (GÉNERO) Existen pocas diferencias dependientes del sexo bien documentadas en el sistema cardiovascular. En comparación con varones apareados por edad, las mujeres premenopáusicas tienen una proporción
CAPÍTULO 30 Respuestas cardiovasculares al estrés fisiológico más baja entre la masa del ventrículo izquierdo y la masa corporal, lo cual tal vez refleje una poscarga cardiaca más baja en mujeres. Esto quizá dependa de su presión arterial más baja, mayor adaptabilidad aórtica y capacidad mejorada para inducir mecanismos vasodilatadores (como vasodilatación mediada por flujo, dependiente del endotelio). Se cree que estas diferencias se relacionan con los efectos protectores del estrógeno, y tal vez expliquen el riesgo disminuido de que las mujeres premenopáusicas presenten enfermedad cardiovascular. Después de la menopausia, las diferencias de sexo desaparecen. De hecho, las mujeres de edad avanzada con cardiopatía isquémica a menudo tienen peor pronóstico que los varones. También hay diferencias dependientes del género de las propiedades eléctricas cardiacas. Las mujeres a menudo tienen frecuencias cardiacas intrínsecas más bajas e intervalos QT más largos, que los varones. Tienen mayor riesgo de presentar síndrome de QT largo y torsades de pointes (taquicardia helicoidal). Además tienen dos veces más probabilidades que los varones de presentar taquicardias de reentrada del nodo auriculoventricular.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un anciano estaba cazando con algunos amigos cuando de forma inadvertida se disparó a sí mismo en el pie. Esto dio lugar a pérdida importante de sangre y, para el momento en que fue llevado al hospital, estaba muy débil y pálido, la piel estaba fría y pegajosa, y el paciente estaba un poco desorientado. La frecuencia cardiaca fue de 105 latidos/min, y la presión arterial de 85/65 mmHg. La respiración fue rápida y superficial, y fue imposible observar los pulsos venosos yugulares cuando estuvo en posición de decúbito. Un catéter intravenoso introducido desde una vena periférica hasta la aurícula derecha registró presión venosa central de 0 mmHg (la normal es de 2 a 6 mmHg).
301
Se obtuvo una muestra de sangre y el hematocrito fue de 34% (el normal es de 41 a 53%). Se determinó que el problema más inmediato era choque hipovolémico hemorrágico y se le administró 1 L de sangre. En el transcurso de 1 h, la frecuencia cardiaca fue de 90 latidos/min, y la presión arterial, de 115/85 mmHg. Aún estaba débil y pálido, pero más alerta. Todavía no había orinado y tenía mucha sed; se administró más sangre y los signos vitales volvieron a lo normal. Existe choque circulatorio siempre que hay una reducción grave del aporte sanguíneo hacia los tejidos corporales, y no se satisfacen las necesidades metabólicas de los tejidos. Incluso con todos los mecanismos cardiovasculares compensatorios activados, la presión arterial por lo general (aunque no siempre) es baja en el choque. El estado de choque es precipitado por uno de los dos estados que siguen: 1) función miocárdica gravemente deprimida o 2) llenado cardiaco muy insuficiente debido a presión de llenado circulatoria media baja. La primera situación se llama choque cardiogénico y la segunda suele depender de diversas causas no cardiacas. Estos estados de choque se describen en el cuadro 30-1, junto con una alteración primaria del sistema cardiovascular y las consecuencias sobre la presión de llenado cardiaco. Las alteraciones primarias comunes en todas las formas de choque llevan a disminución de la presión arterial media y de la tasa de descarga del barorreceptor arterial. En el caso de los choques hipovolémico, anafiláctico y séptico, la actividad disminuida de los barorreceptores cardiopulmonares debido a un decremento de la presión o del volumen, o ambos, venoso central, actúan sobre los centros cardiovasculares del bulbo raquídeo para estimular las eferencias simpáticas. En el caso del choque cardiogénico, la presión venosa central aumentará y en el caso del choque neurogénico, es imposible predecir dicha presión porque tanto el gasto cardiaco como el retorno
CUADRO 30-1 Choque circulatorio. Tipo de choque
Causas
Alteración primaria
Efecto sobre la presión venosa central (CVP)
Cardiogénico
- Infarto de miocardio
- Gasto cardiaco disminuido
- CVP aumentada
- Arritmia grave
- Desviación de la curva de función cardiaca hacia la derecha
- Función anormal repentina de válvula Hipovolémico
- Hemorragia - Quemaduras graves
- Volumen sanguíneo circulante disminuido
- CVP disminuida
- Vómitos o diarrea crónicos - Deshidratación Anafiláctico
- Reacción alérgica sistémica grave relacionada con liberación de histamina, prostaglandinas, leucotrienos, bradicinina
- Resistencia periférica total disminuida, tono venoso reducido
- CVP disminuida
Séptico
- Agentes infecciosos circulantes que liberan sustancias vasodilatadoras, como endotoxina (lipopolisacárido) que induce la síntesis de NO
- Resistencia periférica total disminuida, tono venoso reducido
- CVP disminuida
Neurogénico
- Actividad simpática reducida o parasimpática aumentada, o ambas (síncope vasovagal)
- Gasto cardiaco, resistencia periférica total y tono venoso disminuidos
- Efecto variable sobre la CVP porque tanto el gasto cardiaco como el retorno venoso disminuirán
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SECCIÓN V Fisiología cardiovascular
venoso tal vez estén deprimidos. Si la presión arterial disminuye por debajo del rango autorregulatorio para el flujo sanguíneo cerebral (por debajo de alrededor de 60 mmHg), la perfusión del cerebro empieza a disminuir, lo que desencadena la respuesta isquémica cerebral que causa la más intensa de todas las señales para activar nervios simpáticos. A menos que la alteración primaria impida estas respuestas compensatorias, el incremento de la actividad simpática (y el decremento de la parasimpática) llevará a un aumento del gasto cardiaco (al elevar la frecuencia y la contractilidad cardiacas), un aumento de la resistencia periférica total (por constricción arteriolar generalizada), y un incremento del tono venoso periférico (que desplazará sangre hacia el fondo común venoso central). Muchos de los síntomas comúnmente reconocidos del choque (p. ej., palidez, piel fría y pegajosa, frecuencia cardiaca rápida, debilidad muscular, constricción venosa) son un resultado de actividad muy aumentada de nervios simpáticos. Cuando los procesos compensatorios inmediatos son insuficientes, también puede haber signos de presión arterial anormalmente baja, como mareo, desorientación o pérdida del conocimiento. Otros procesos compensatorios durante un estado de choque suelen incluir: 1) respiración rápida y superficial, que promueve el retorno venoso hacia el corazón mediante la acción de la bomba respiratoria (capítulo 72); 2) liberación de diversas hormonas vasoconstrictoras potentes, como epinefrina (capítulo 19), angiotensina II y vasopresina (capítulo 45), que contribuyen al aumento de la resistencia periférica total; 3) un desplazamiento neto de líquido desde el espacio intersticial hacia el espacio vascular debido a la presión hidrostática capilar muy baja torrente abajo de las arteriolas que muestran vasoconstricción y 4) un incremento de la osmolaridad extracelular (como un resultado de glucogenólisis aumentada en el hígado inducida por epinefrina y norepinefrina) que inducirán un desplazamiento de líquido desde el espacio intracelular hacia el espacio extracelular (incluso intravascular). Estos últimos dos procesos dan lugar a algo parecido a una autotransfusión que puede mover hasta 1 L de líquido hacia el espacio vascular durante la primera hora después del inicio del episodio de choque (capítulo 26); dicho desplazamiento de líquido explica la reducción del hematocrito que por lo común se observa en el choque hemorrágico. Además de las respuestas compensatorias inmediatas ya descritas, se desencadenan mecanismos de retención de líquido que promueven la retención renal de líquido y un incremento del volumen sanguíneo circulante. Estos procesos se detallan en el capítulo 45, y contribuyen al reabastecimiento del volumen del líquido extracelular en el transcurso de algunos días luego del episodio de choque. Si las alteraciones primarias no se corrigen rápido, las respuestas compensatorias fuertes pueden reducir el riego de los tejidos (que no son el corazón y el cerebro) a pesar de presión arterial casi normal. La activación simpática intensa puede llevar a daño isquémico renal, esplácnico o hepático. Si la isquemia es prolongada, mecanismos descompensatorios que se refuerzan por sí mismos (retroacción positiva descrita en el capítulo 1) impulsarán de manera progresiva la presión arterial
en dirección descendente y, a menos que se pongan en práctica medidas correctivas con rapidez, el resultado será la muerte.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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Las respuestas cardiovasculares al estrés fisiológico deben evaluarse en términos de los efectos iniciales de la alteración primaria y los subsiguientes de las respuestas compensatorias reflejas. La fuerza de gravedad y, por ende, la posición del cuerpo, tienen un importante efecto sobre el sistema cardiovascular, y se requieren diversos mecanismos compensatorios reflejos para superar el encharcamiento venoso que acompaña a la posición de pie. El reposo en cama a largo plazo causa decrementos del volumen sanguíneo circulante que contribuyen a la hipotensión ortostática. Las características cardiovasculares están influidas por diversos factores o estados, entre ellos actividad respiratoria, sexo, embarazo, y crecimiento y desarrollo desde el periodo fetal, el nacimiento, las etapas pediátricas, la adultez y la edad avanzada.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Todas las que siguen tienden a ocurrir cuando una persona está en decúbito. ¿Cuál es la alteración primaria que hace que todas las otras sucedan? A) la frecuencia cardiaca disminuirá B) el volumen sistólico disminuirá C) la actividad simpática disminuirá D) la actividad parasimpática aumentará E) la presión venosa central aumentará 2. Un varón de 35 años de edad ha tenido un episodio grave de gripe con vómitos y diarrea durante varios días. Se esperaría la presencia de todos los estados que siguen, excepto: A) hipotensión ortostática. B) precarga cardiaca aumentada. C) fracción de eyección cardiaca aumentada. D) hematocrito aumentado. E) resistencia vascular periférica total aumentada. 3. La resistencia vascular periférica sistémica total de un recién nacido pasa por un incremento repentino y sostenido en el momento del nacimiento. Esto se debe a: A) el volumen sanguíneo circulante aumenta. B) los pulmones de resistencia alta se inflan. C) se elimina la circulación placentaria de resistencia baja. D) la estimulación neural simpática es aumentada. E) el gasto cardiaco aumenta. 4. La inmersión vertical del tórax en agua tibia produce una diuresis en muchos individuos. ¿Qué mecanismos podrían explicar este fenómeno? A) un aumento de la actividad simpática al riñón B) un incremento de la presión arterial media C) un desplazamiento de sangre desde el fondo común venoso central hacia el periférico D) activación disminuida de barorreceptores arteriales E) activación aumentada de los barorreceptores cardiopulmonares
CAPÍTULO 30 Respuestas cardiovasculares al estrés fisiológico 5. Todos los que siguen ayudan a mantener la circulación durante estados de choque hipovolémico, excepto: A) un incremento de la frecuencia cardiaca. B) esfuerzo respiratorio rápido para promover el retorno venoso de sangre al corazón.
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C) contribuciones vasoconstrictoras por incrementos de la epinefrina circulante. D) autotransfusión de líquido intersticial hacia lechos capilares. E) filtración transcapilar de plasma hacia el espacio intersticial.
SECCIÓN VI FISIOLOGÍA PULMONAR
Función y estructura del sistema respiratorio Michael Levitzky
C A P Í T U L O
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O B J E T I V O S ■
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Describir el intercambio de oxígeno y dióxido de carbono con la atmósfera, y relacionar el intercambio de gases con el metabolismo de los tejidos del cuerpo. Listar las funciones de los pulmones. Describir las funciones y estructuras de las vías aéreas de conducción, la unidad alvéolo-capilar, y la pared torácica. Describir el inicio de la respiración en el sistema nervioso central, y la inervación de los músculos respiratorios.
Las principales funciones del sistema respiratorio son obtener oxígeno a partir del ambiente externo, y proporcionarlo a las células, y eliminar del organismo el dióxido de carbono producido por el metabolismo celular. El sistema respiratorio está compuesto de los pulmones, las vías aéreas de conducción, las partes del sistema nervioso central relacionadas con el control de los músculos de la respiración, y la pared torácica. Esta última consta de los músculos de la respiración —el diafragma, los músculos intercostales, y los músculos abdominales— y la caja torácica.
FUNCIONES DEL SISTEMA RESPIRATORIO Las funciones del sistema respiratorio son intercambio de gases, equilibrio ácido-básico, fonación, defensa y metabolismo pulmonares, y el manejo de materiales bioactivos.
INTERCAMBIO DE GASES El intercambio de dióxido de carbono por oxígeno tiene lugar en los pulmones, el aire fresco, que contiene oxígeno, es inspirado hacia los pulmones a través de las vías aéreas de conducción (figura 31-1), y las fuerzas necesarias para hacer que el aire fluya son generadas por los músculos respiratorios, que actúan siguiendo órdenes iniciadas por el sistema nervioso central, al mismo tiempo, el ventrículo derecho del corazón bombea hacia los pulmones la sangre venosa que regresa desde los diversos tejidos del cuerpo. Esta sangre venosa mixta tiene contenido alto de dióxido de carbono, y bajo de oxígeno, en los capilares pulmonares, el dióxido de carbono es intercambiado por oxígeno, así, el lado izquierdo del corazón distribuye hacia los tejidos la sangre que sale de los pulmones, y que ahora tiene contenido alto de oxígeno y más bajo de dióxido de carbono, finalmente, durante la espiración, el gas con una concentración alta de dióxido de carbono es expulsado del cuerpo.
305
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SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
AMBIENTE EXTERNO O2 alto, CO2 bajo
Espiración
Inspiración
O2
VÍAS AÉREAS DE CONDUCCIÓN
CO2 ALVÉOLOS O2 CO2 ARTERIA PULMONAR
CAPILARES PULMONARES
VENAS PULMONARES
O2 bajo CO2 alto
O2 alto CO2 bajo AURÍCULA IZQUIERDA
VENTRÍCULO DERECHO
VENTRÍCULO IZQUIERDO
AURÍCULA DERECHA
VENAS
O2 bajo CO2 alto
O2 alto CO2 bajo CAPILARES SISTÉMICOS
AORTA
O2
CO2 TEJIDOS METABOLIZADORES
FIGURA 311 Representación esquemática del intercambio de gases entre los tejidos del cuerpo y el ambiente.
(Modificada con autorización de
Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
OTRAS FUNCIONES DEL SISTEMA RESPIRATORIO Equilibrio ácido-básico En el organismo, los aumentos de dióxido de carbono llevan a incrementos de la concentración de ion hidrógeno (y viceversa) debido a la reacción que sigue: CO2 + H2O
H2CO3
H+ + HCO3–
Por consiguiente, el sistema respiratorio puede participar en el equilibrio ácido-básico al eliminar CO2 del organismo. El sistema nervioso central tiene sensores para las concentraciones de CO2 y del ion hidrógeno en la sangre arterial y en el líquido cefalorraquídeo, que envían información hacia los controladores de la respiración. El equilibrio ácido-básico se comenta con mayor detalle en el capítulo 37, y el control de la respiración, en el capítulo 38.
Fonación La fonación es la producción de sonidos mediante el movimiento de aire a través de las cuerdas vocales, el habla, el canto y otros sonidos son producidos mediante las acciones de controladores del sistema nervioso central sobre los músculos de la respiración, lo que hace que fluya aire a través de las cuerdas vocales y la boca. Los aspectos fisiológicos del habla se comentan en el capítulo 21.
Mecanismos de defensa pulmonar Cada respiración lleva hacia los pulmones una pequeña muestra del ambiente atmosférico local, esto puede incluir microorganismos como bacterias, polvo, partículas de sílice o asbesto, gases tóxicos, humo (de cigarrillo y de otros tipos), y otros contaminantes, además, la temperatura y la humedad de la atmósfera local pueden variar tremendamente. Como se describirá más adelante, conforme el aire pasa por las vías respiratorias, es calentado hasta la temperatura corporal y filtrado para eliminar partículas del aire inspirado las cuales son desechadas antes
CAPÍTULO 31 Función y estructura del sistema respiratorio de que lleguen a los alvéolos. Los mecanismos mediante los cuales estas impurezas son eliminadas del tracto respiratorio se describen en la sección “Estructura del sistema respiratorio”.
Metabolismo pulmonar y manejo de materiales bioactivos por los pulmones Las células de los pulmones deben metabolizar sustancias para proporcionar energía y nutrientes para su propio mantenimiento; algunas células pulmonares especializadas producen sustancias necesarias para la función pulmonar normal. Estas sustancias comprenden surfactante pulmonar, que es sintetizado en las células epiteliales alveolares tipo II (véase más adelante), y liberado en la superficie alveolar, el cual desempeña un papel importante en la reducción del retroceso elástico alveolar debido a la tensión de superficie, y a la estabilización de los alvéolos (capítulo 32). La histamina, las enzimas lisosomales, las prostaglandinas, leucotrienos, factor activador de plaquetas, factores quimiotácticos de neutrófilos y eosinófilos, además de serotonina, pueden ser liberados a partir de mastocitos (células cebadas) en los pulmones en respuesta a enfermedades como embolia pulmonar (capítulo 34) y anafilaxia (una reacción alérgica sistémica aguda que pone en peligro la vida). Estas sustancias pueden causar broncoconstricción o respuestas inmunitarias o inflamatorias, o pueden iniciar reflejos cardiopulmonares. Muchas sustancias también son producidas por células de los pulmones y liberadas hacia los alvéolos y las vías respiratorias, incluso moco y otras secreciones traqueobronquiales; enzimas, proteínas y otros factores de superficie, y sustancias con actividad inmunitaria, estas sustancias son producidas por células caliciformes, células de glándulas submucosas, células de Clara, y macrófagos. Las sustancias producidas por las células pulmonares y liberadas hacia la sangre bajo diversas circunstancias son bradicinina, histamina, serotonina, heparina, prostaglandinas E2 y F2α, y los endoperóxidos (prostaglandinas G2 y H2). Además, el endotelio capilar pulmonar contiene gran número de enzimas que pueden producir, metabolizar o modificar sustancias vasoactivas naturales, por ejemplo, las prostaglandinas E1 E2 y F2α son eliminadas casi por completo en un solo paso por los pulmones; por otro lado, la circulación pulmonar no afecta las prostaglandinas A1, A2 e I2 (prostaciclina). De modo similar, los pulmones eliminan alrededor de 30% de la norepinefrina en sangre venosa mixta, pero
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no afectan la epinefrina. Parece ser que algunas sustancias liberadas hacia lechos vasculares específicos para que tengan efectos locales son desactivadas o eliminadas conforme pasan por los pulmones, lo que evita que entren a la circulación sistémica; otras sustancias que al parecer están proyectadas para que tengan efectos más generales, no son afectadas.
ESTRUCTURA DEL SISTEMA RESPIRATORIO LAS VÍAS RESPIRATORIAS El aire entra al sistema respiratorio por la nariz o la boca, y el que entra por la nariz es filtrado, calentado hasta la temperatura corporal, y humidificado conforme pasa por la nariz y los cornetes nasales. La figura 31-2 muestra las vías respiratorias superiores (vías respiratorias por arriba de la tráquea). La mucosa de la nariz, los cornetes nasales, la orofaringe y la nasofaringe tienen un rico riego sanguíneo, y constituye un área de superficie grande. Los cornetes nasales solos tienen un área de superficie que se dice que es de alrededor de 160 cm2. Conforme el aire inspirado pasa por estas áreas y continúa a través del árbol traqueobronquial, es calentado hasta la temperatura corporal y humidificado, esta función protectora es más eficaz si se está respirando por la nariz que por la boca. Puesto que los receptores olfatorios están situados en la parte posterior de la cavidad nasal más que en la tráquea o en los alvéolos, una persona puede husmear para intentar detectar gases en potencia peligrosos o material peligroso en el aire inspirado, y esta inspiración rápida y superficial pone gases en contacto con los sensores olfatorios sin llevarlos hacia los pulmones. En el capítulo 17 se comentan los aspectos fisiológicos de la olfacción (el sentido del olfato). A continuación el aire pasa por la glotis y la laringe, y entra al árbol traqueobronquial, después de pasar por las vías aéreas de conducción, el aire inspirado entra a los alvéolos, donde entra en contacto con la sangre venosa mixta en los capilares pulmonares. Empezando con la tráquea, el aire puede pasar a través de tan pocas como 10 y tantas como 23 generaciones, o ramificaciones, en su camino hacia los alvéolos. En la figura 31-3 se muestran las rami-
Seno esfenoidal Cornetes
Tejido adenoideo Orificio de la trompa auditiva Úvula Epiglotis
Antro
FIGURA 312 Dibujo esquemático de las vías Seno etmoidal Meato medio del tabique Cornetes Antro
respiratorias superiores. (Reproducida con autorización de Proctor DF. Physiology of the upper airway. En: Fenn WO, Rahn H, eds. Handbook of Physiology, sec 3: Respiration. Vol. 1. Washington, DC: American Physiological Society; 1964:309-345.)
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SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
Zona de conducción
Nombre de las ramas
Número de tubos en la rama
Tráquea
1
Bronquios
2
4 8 Bronquiolos
16 32
Bronquiolos terminales
6 x 104
Zona respiratoria
Bronquiolos respiratorios 5 x 105
Conductos alveolares
Sacos alveolares
8 x 106
FIGURA 313 Representación esquemática de las ramificaciones de las vías respiratorias en el pulmón del ser humano. (Reproducida con autorización de Weibel ER. Morphometry of the Human Lung. Berlin; Springer; 1963.)
ficaciones del árbol traqueobronquial y su nomenclatura. Las unidades de intercambio de gases alveolares se notan por los sacos en forma de U. Las primeras 16 ramificaciones de vías aéreas, la zona de conducción, no contienen alvéolos y, así, son anatómicamente incapaces de tener intercambio de gases con la sangre venosa, de manera que, constituyen el espacio muerto anatómico (capítulo 33). Los alvéolos empiezan a aparecer en las generaciones o ramificaciones decimoséptima a decimonovena, en los bronquiolos respiratorios, que constituyen la zona de transición. Las generaciones vigésima y vigésimosegunda están revestidas con alvéolos, estos conductos alveolares y los sacos alveolares, que terminan el árbol traqueobronquial, se denominan la zona respiratoria. La porción del pulmón dependiente de un bronquiolo respiratorio primario se llama acino, y todas las vías respiratorias de un acino participan en el intercambio de gases. Las muchas ramificaciones de las vías respiratorias dan lugar a una tremenda área de corte transversal total de las porciones distales del árbol traqueobronquial, aun cuando los diámetros de las vías respiratorias individuales son bastante pequeños.
Estructura de las vías respiratorias La estructura de las vías respiratorias varía considerablemente, dependiendo de su ubicación en el árbol traqueobronquial. La tráquea es un tubo fibromuscular apoyado en posición ventrolateral
por cartílago en forma de C, y completado dorsalmente por músculo liso. El cartílago de los bronquios de gran calibre es semicircular, como el de la tráquea, pero a medida que los bronquios entran a los pulmones, los anillos de cartílago desaparecen y quedan reemplazados por placas de cartílago de forma irregular. Dichos anillos rodean por completo los bronquios e imparten a los bronquios intrapulmonares su forma cilíndrica, estas placas, que ayudan a apoyar las vías respiratorias de mayor calibre, disminuyen progresivamente en las vías respiratorias distales, y desaparecen en vías respiratorias de alrededor de 1 mm de diámetro; estas vías respiratorias sin cartílago se denominan bronquiolos, y puesto que los bronquiolos y los conductos alveolares carecen de apoyo de cartílago, están sujetos a colapso cuando son comprimidos (véase más adelante). La fijación de los tabiques alveolares, que contienen tejido elástico, en sus paredes, como se ve en la figura 31-4, una micrografía electrónica de barrido de la superficie alvéolo-capilar; (también se muestra de manera esquemática en la figura 32-18). Conforme la distribución de las placas de cartílago se hace irregular alrededor de las vías respiratorias distales, la capa muscular rodea por completo estas vías respiratorias; dicha capa muscular está entremezclada con fibras elásticas. Conforme los bronquiolos proceden hacia los alvéolos, la capa de músculo se hace más delgada, aunque puede encontrarse músculo liso incluso en las paredes de los conductos alveolares. La capa más externa de la pared alveolar está rodeada por tejido conjuntivo denso con muchas fibras elásticas. Todas las vías respiratorias, salvo parte de la faringe, el tercio anterior de la nariz y las unidades respiratorias distales a los bronquiolos terminales, están revestidas con células ciliadas intercaladas con células caliciformes secretoras de moco y otras células secretoras. En los bronquiolos, las células caliciformes se hacen menos frecuentes y quedan reemplazadas por otro tipo de célula secretora, la célula de Clara. El epitelio ciliado, junto con moco secretado por glándulas a lo largo de las vías respiratorias, y las células caliciformes, además de los productos secretados por las células de Clara, constituyen un importante mecanismo para la protección de los pulmones, llamado el escalador o escalera mecánica mucociliar.
Filtración y eliminación de partículas inspiradas por las vías respiratorias Filtración del aire inspirado El aire que pasa por la nariz primero es filtrado al pasar por los pelos nasales, o vibrisas, esto elimina casi todas las partículas de más de 10 a 15 μm de diámetro, mas, casi todas las partículas de más de 10 μm de diámetro son eliminadas cuando entran en contacto con el área de superficie grande del tabique nasal y los cornetes (figura 31-2). El chorro de aire inspirado cambia de dirección repentinamente en la nasofaringe, de modo que muchas de estas partículas de mayor tamaño entran en contacto con la pared posterior de la faringe, por otro lado, las amígdalas y las adenoides están ubicadas cerca de este sitio de impacción, lo que proporciona defensa inmunitaria contra material biológicamente activo filtrado en este punto. El aire que entra a la tráquea contiene pocas partículas de más de 10 μm, y casi todas estas se impactarán principalmente en la carina o dentro de los bronquios. La sedimentación de casi todas las partículas en el rango de tamaño de 2 a 5 μm ocurre por la fuerza de gravedad en las vías respiratorias de menor tamaño, donde las tasas de flujo de aire son en extremo bajas, así, casi todas las partículas de 2 a 10 μm de diámetro
CAPÍTULO 31 Función y estructura del sistema respiratorio
FIGURA 31-4 Micrografía electrónica de barrido de parénquima pulmonar del ser humano. A, alvéolo; S, tabiques alveolares; D, conducto alveolar; PK, poro de Kohn; PA, rama pequeña de la arteria pulmonar. (Reproducida con autorización de Fishman AP, Elias JA: Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders, 3rd ed. New York: McGraw-Hill, Health Professions Division, 1998.)
son eliminadas por impacción o sedimentación, y quedan atrapadas en el moco que reviste las vías respiratorias superiores, la tráquea, los bronquios y los bronquiolos. Las partículas de menor tamaño y todos los gases del exterior llegan a los conductos alveolares y los alvéolos. Algunas partículas de menor tamaño (0.1 μm o menos) son depositadas como resultado del movimiento browniano debido a su bombardeo por moléculas de gas; las otras partículas, de 0.1 a 0.5 μm de diámetro, permanecen principalmente suspendidas como aerosoles, y alrededor de 80% de ellas es exhalado. Eliminación del material filtrado El material filtrado o aspirado, atrapado en el moco que reviste las vías respiratorias puede ser eliminado de varias maneras, ya sea por la estimulación mecánica o química de receptores en la nariz, la tráquea, la laringe u otros sitios en las vías respiratorias que puede producir broncoconstricción a fin de evitar la penetración más profunda del irritante hacia las vías respiratorias, y puede producir también una tos o un estornudo. Un estornudo se produce por estimulación de receptores en la nariz o la nasofaringe, y una tos, por estimulación de receptores en la tráquea. En uno u otro caso, una inspiración profunda va seguida por una espiración forzada contra la glotis cerrada, y la presión en el tórax,
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alrededor de los pulmones (la presión intrapleural) puede aumentar a más de 100 mmHg durante esta fase del reflejo, la glotis se abre repentinamente, y la presión en las vías respiratorias disminuye con rapidez, lo que da por resultado la compresión de las vías respiratorias y una espiración explosiva, con velocidades de flujo de aire lineales que se dice que se acercan a la velocidad del sonido. Esas tasas de flujo de aire altas a través de las vías respiratorias estrechadas probablemente transportan el irritante, junto con algo de moco, hacia afuera de las vías respiratorias, en un estornudo, la espiración es por la nariz, y en una tos, por la boca. El reflejo de la tos o del estornudo también es útil para ayudar a mover el revestimiento mucoso de las vías respiratorias hacia la nariz o la boca. El término “tos” no es específico para este reflejo respiratorio involuntario completo. Las tosiduras pueden iniciarse por muchas causas, entre ellas goteo posnasal por alergias o infecciones virales, asma, reflujo gastroesofágico, como un efecto adverso de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina que se prescriben muy comúnmente, producción de moco por bronquitis crónica, infecciones, y otros trastornos de las vías respiratorias. Las tosiduras involuntarias por lo general no son tan pronunciadas como el reflejo involuntario violento antes descrito. Las partículas que son atrapadas en el revestimiento mucoso de las vías respiratorias pueden ser eliminadas por el escalador mucociliar, que tiene un área de superficie total estimada de 0.5 m2. El moco es un polímero complejo de mucopolisacáridos, y las glándulas mucosas se encuentran principalmente en la submucosa cerca del cartílago de apoyo de las vías respiratorias de mayor calibre. En estados patológicos, como bronquitis crónica, el número de células caliciformes puede aumentar, y las glándulas de moco se pueden hipertrofiar, lo que da lugar a gran aumento de la secreción de glándulas mucosas, y viscosidad aumentada del moco. Los cilios que revisten las vías respiratorias se mueven de tal manera que el moco que los cubre siempre es desplazado en dirección ascendente por las vías respiratorias, en dirección contraria a los alvéolos, y hacia la faringe. La capa de moco parece estar involucrada en el enlace mecánico entre los cilios, que se mueven a frecuencias de 600 a 900 latidos/min, y el moco se mueve progresivamente más rápido conforme viaja desde la periferia. En varios estudios se ha mostrado que el humo de cigarrillo inhibe la función ciliar o la altera. El escalador mucociliar es un mecanismo en especial importante para la eliminación de partículas inhaladas que llegan a depositarse en las vías respiratorias. El material atrapado en el moco es movido continuamente hacia arriba, hacia la faringe. Este movimiento puede aumentar mucho durante una tosidura, como se describió. El moco que llega a la faringe por lo general se deglute, expectora o se elimina al sonarse la nariz. Quienes no pueden eliminar sus secreciones traqueobronquiales (p. ej., un paciente intubado o uno que no puede toser de manera adecuada) siguen produciendo secreciones, y si no se eliminan del paciente, mediante aspiración u otros medios, puede aparecer obstrucción de las vías respiratorias.
UNIDAD ALVÉOLOCAPILAR La unidad alvéolo-capilar es el sitio de intercambio de gases en los pulmones. Los alvéolos, cuyo número tradicionalmente se estima en alrededor de 300 millones en el adulto (en un estudio más reciente se
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SECCIÓN VI Fisiología pulmonar estas células recorren la superficie alveolar y fagocitan partículas inspiradas, como bacterias. La célula epitelial alveolar tipo II también desempeña un papel importante en la respuesta del pulmón a la lesión. Cuando las células epiteliales alveolares tipo I quedan lesionadas, las células tipo II proliferan para volver a establecer una superficie epitelial continua; estudios en animales han mostrado que estas células tipo II pueden desarrollarse hacia células tipo I después de lesión. En la figura 31-6 se muestra una micrografía electrónica de transmisión de un corte transversal de un capilar pulmonar, se observa un eritrocito en el corte transversal en la luz del capilar. Los capilares están formados por una capa única de células epiteliales escamosas que están alineadas para formar tubos. En la micrografía puede observarse el núcleo de una de las células endoteliales capilares. En la figura también puede observarse la barrera para el intercambio de gases entre los alvéolos y los capilares pulmonares. Consta del epitelio alveolar, el endotelio capilar y el espacio intersticial entre ellos. Los gases también deben pasar a través del líquido que reviste
FIGURA 315 Micrografía electrónica de barrido de la superficie y corte transversal de un tabique alveolar. Se observan capilares (C) seccionados en el primer plano, con eritrocitos (EC) dentro de ellos. A, alvéolo; D, conducto alveolar; PK, poro de Kohn; AR, entrada alveolar al conducto; *, fibras de tejido conjuntivo. El asterisco encerrado en un círculo está en una unión de tres tabiques. (Reproducida con autorización de Fishman AP, Elias JA: Fishman’s Pulmonary Diseases and Disorders, 3rd ed. New York: McGraw-Hill, Health Professions Division, 1998.)
calculó que el número medio de alvéolos es de 480 millones), están envueltos casi por completo en capilares pulmonares, de manera que, puede haber hasta 280 mil millones de capilares pulmonares, o aproximadamente 500 a 1000 capilares pulmonares por cada alvéolo. El resultado de estos números asombrosos de alvéolos y capilares pulmonares es una vasta área de contacto entre alvéolos y capilares pulmonares, probablemente 50 a 100 m2 de área de superficie disponibles para intercambio de gases mediante difusión. Los alvéolos miden alrededor de 200 a 250 μm de diámetro. En la figura 31-5 se muestra un aumento aún mayor del sitio de intercambio de gases que el que se muestra en la figura 31-4. El tabique alveolar parece estar compuesto casi en su totalidad de capilares pulmonares, y pueden observarse eritrocitos dentro de los capilares en el punto de corte. Las fibras elásticas y de tejido conjuntivo, no visibles en la figura, se encuentran entre los capilares en los tabiques alveolares. En estas figuras también se muestran los poros de Kohn que son comunicaciones interalveolares. La superficie alveolar está compuesta principalmente de una capa delgada única de células epiteliales escamosas, las células alveolares tipo I, e intercaladas entre éstas se encuentran las células alveolares tipo II cúbicas de mayor tamaño que producen la capa de líquido que reviste los alvéolos. Aunque hay alrededor de dos veces más células tipo II que células tipo I en el pulmón del ser humano, las células tipo I cubren 90 a 95% de la superficie alveolar, porque la célula tipo I promedio tiene un área de superficie mucho más grande que la célula tipo II promedio. Un tercer tipo de célula, el macrófago alveolar fagocítico que anda libremente, se encuentra en números variables en el revestimiento extracelular de la superficie alveolar,
FIGURA 316 Micrografía electrónica de transmisión de un corte transversal de un capilar pulmonar. Un eritrocito (EC) se observa dentro del capilar. C, capilar; EN, célula endotelial capilar (nótese su núcleo grande); EP, célula epitelial alveolar; IN, espacio intersticial; BM, membrana basal; FB, prolongaciones de fibroblasto; 2, 3 y 4, vía de difusión a través de la barrera alvéolo-capilar, el plasma y el eritrocito, respectivamente. (Reproducida con autorización de Weibel, E.R.: Morphometric estimation of pulmonary diffusion capacity, I. Model and method. Respir Physiol 1970;11:54-75.)
CAPÍTULO 31 Función y estructura del sistema respiratorio la superficie alveolar (no visible en la figura 32-6) y el plasma en el capilar. La barrera para la difusión normalmente tiene un grosor de 0.2 a 0.5 μm. El intercambio de gases mediante difusión se comenta en el capítulo 35.
Eliminación de material de la superficie alveolar El material inspirado que llega a las vías respiratorias terminales y los alvéolos puede ser eliminado de varias maneras, incluso ingestión por macrófagos alveolares, destrucción enzimática, entrada hacia los linfáticos, y reacciones inmunitarias. Las partículas inhaladas fagocitadas por macrófagos alveolares pueden ser destruidas por sus lisosomas (capítulo 1). Casi todas las bacterias son digeridas de esta manera, sin embargo, parte del material ingerido por los macrófagos, como sílice, no es degradable por los macrófagos, e incluso puede ser tóxico para ellos, y si los macrófagos que portan ese material, no son eliminados del pulmón, el material volverá a depositarse sobre la superficie alveolar, a la muerte de los macrófagos. Se cree que el lapso de vida medio de los macrófagos alveolares es de una a cinco semanas. La principal ruta de salida de los macrófagos que portan ese material no digerible es la migración hacia el escalador mucociliar mediante los poros de Kohn, y eliminación final por medio de las vías respiratorias. Los macrófagos que contienen partículas pueden migrar desde la superficie alveolar hacia el intersticio del tabique, desde el cual pueden entrar al sistema linfático o el escalador mucociliar. Se ha mostrado que el humo de cigarrillo inhibe la función de los macrófagos, los cuales también son importantes en las respuestas inmunitarias e inflamatorias del pulmón, ya que secretan muchas enzimas, metabolitos del ácido araquidónico, componentes de la respuesta inmunitaria, factores de crecimiento, citocinas, y otros mediadores que modulan la función de otras células, como los linfocitos. Algunas partículas llegan al escalador mucociliar porque el revestimiento de líquido alveolar en sí se mueve lentamente hacia arriba, hacia los bronquiolos respiratorios, otras penetran hacia el espacio intersticial o entran a la sangre, donde son fagocitadas por macrófagos intersticiales o fagocitos sanguíneos, o bien entran a los linfáticos, y las partículas pueden ser destruidas o destoxificadas por enzimas de superficie y factores en el suero y en las secreciones de las vías respiratorias.
LOS MÚSCULOS DE LA RESPIRACIÓN Y LA PARED TORÁCICA Los músculos de la respiración y la pared torácica son componentes esenciales del sistema respiratorio. Los pulmones no pueden inflarse por sí mismos, los músculos de la respiración deben proporcionar la fuerza para esta inflación, además, la pared torácica debe estar intacta y ser capaz de expandirse para que el aire entre normalmente a los alvéolos. Las interacciones entre los músculos de la respiración, la pared torácica y los pulmones se comentan con detalle más adelante (capítulo 32).
311
Los componentes primarios de la pared torácica son la caja torácica, los músculos intercostales externos e internos, y el diafragma, que son los principales músculos de la respiración, y el revestimiento de la pared torácica, las pleuras visceral y parietal. Otros músculos de la respiración comprenden los músculos abdominales, incluso el recto del abdomen; los músculos intercartilaginosos paraesternales, y los músculos esternocleidomastoideo y escaleno.
EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Y LAS VÍAS NEURALES Otro componente importante del sistema respiratorio es el sistema nervioso central, y a diferencia del músculo cardiaco, los músculos de la respiración no se contraen de manera espontánea, sino que, cada respiración es iniciada en el cerebro, y este mensaje es transportado a los músculos respiratorios por medio de la médula espinal y los nervios que inervan dichos músculos. La respiración automática espontánea es generada por grupos de neuronas situadas en el bulbo raquídeo. Este centro respiratorio del bulbo raquídeo también es el punto de integración final para influencias que provienen desde centros cerebrales superiores, para información proveniente de quimiorreceptores en la sangre y el líquido cefalorraquídeo, y para información aferente que proviene de receptores neurales en las vías respiratorias, articulaciones, músculos, piel y otros sitios del cuerpo. El control de la respiración se comenta en el capítulo 38.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
■
La principal función del sistema respiratorio es el intercambio de oxígeno desde la atmósfera por dióxido de carbono producido por las células del cuerpo. Otras funciones del sistema respiratorio comprenden participación en el equilibrio ácido-básico del cuerpo, fonación, defensa pulmonar y metabolismo.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Las funciones del sistema respiratorio son: A) intercambio de gases. B) equilibrio ácido-básico. C) fonación. D) defensa y metabolismo pulmonares. E) manejo de materiales bioactivos. F) todas las anteriores. 2. La materia particulada que se encuentra en el aire inspirado, y que entra a las vías respiratorias o los alvéolos, puede ser eliminada por medio de: A) el escalador mucociliar. B) macrófagos alveolares. C) enzimas de superficie. D) los linfáticos. E) todas las anteriores.
Mecánica del sistema respiratorio
C A P Í T U L O
32
Michael Levitzky
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■
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Describir la generación de un gradiente de presión entre la atmósfera y los alvéolos. Comprender la expansión y el retroceso pasivos de los alvéolos. Definir la interacción mecánica del pulmón y la pared torácica. Describir las características de presión-volumen del pulmón y la pared torácica, y predecir cambios de la adaptabilidad del pulmón y de la pared torácica en diferentes condiciones fisiológicas y patológicas. Mencionar los papeles del surfactante pulmonar y la interdependencia alveolar en el retroceso del pulmón y la expansión del mismo. Definir la capacidad residual funcional (FRC) y predecir cambios de la FRC en diferentes condiciones fisiológicas y patológicas. Explicar la resistencia de las vías respiratorias y listar los factores que contribuyen a la resistencia al flujo de aire o que la alteran. Describir la compresión dinámica de las vías respiratorias durante una espiración forzada. Listar los factores que contribuyen al trabajo de la respiración. Predecir alteraciones del trabajo de la respiración en diferentes estados fisiológicos y patológicos.
El aire, al igual que otros fluidos, se mueve desde una región de presión más alta hacia una de presión más baja, por ende, para que el aire se mueva hacia adentro o hacia afuera de los pulmones, debe establecerse una diferencia de presión entre la atmósfera y los alvéolos. En ausencia de gradiente de presión, no ocurrirá flujo de aire. En circunstancias normales, la inspiración se logra, al hacer que la presión alveolar disminuya por debajo de la presión atmosférica, cuando se está comentando la mecánica de la respiración, convencionalmente se hace referencia a la presión atmosférica como de 0 cm H2O, de modo que la disminución de la presión alveolar por debajo de la presión atmosférica se conoce como respiración con presión negativa. Cuando se establece un gradiente de presión entre la atmósfera y los alvéolos, suficiente para superar la resistencia al flujo de aire ofrecida por las vías aéreas de conducción, fluye aire hacia los pulmones, también es posible hacer que fluya aire hacia los pulmones al aumentar la presión en la nariz o la boca por arriba de la presión alveolar, esta ventilación con presión positiva por lo
general se usa en pacientes incapaces de generar un gradiente de presión entre la atmósfera y los alvéolos mediante respiración con presión negativa normal, de manera que, el aire fluye hacia afuera de los pulmones cuando la presión alveolar es suficientemente mayor que la presión atmosférica para vencer la resistencia al flujo de aire ofrecida por las vías aéreas de conducción.
GENERACIÓN DE UN GRADIENTE DE PRESIÓN ENTRE LA ATMÓSFERA Y LOS ALVÉOLOS Durante la respiración con presión negativa normal, la presión alveolar se hace más baja que la presión atmosférica, esto se logra al hacer que los músculos de la inspiración se contraigan, lo que aumenta el volumen de los alvéolos y, así, disminuye la presión alveolar de acuerdo con la ley de Boyle: a temperatura constante, el
313
314
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
Presión atmosférica: 0 cm H2O
Presión atmosférica: 0 cm H2O
No hay flujo de aire: presión atmosférica = presión alveolar
El aire fluye hacia adentro: presión atmosférica > presión alveolar Retroceso de la pared torácica hacia afuera
Presión alveolar: 0 cm H2O
Fuerza generada por los músculos inspiratorios
Presión alveolar: –1 cm H2O Retroceso de los alvéolos hacia adentro
Presión intrapleural: –5 cm H2O
Presión transmural = 0 cm H2O – (– 5 cm H2O) = +5 cm H2O
Presión intrapleural –8 cm H2O
Presión transmural = –1 cm H2O – (– 8 cm H2O) = +7 cm H2O
FINAL DE LA ESPIRACIÓN
DURANTE LA INSPIRACIÓN
FIGURA 321 Representación de la interacción del pulmón y la pared torácica. Izquierda: al final de la espiración, los músculos de la respiración están relajados. El retroceso elástico del pulmón hacia adentro es equilibrado por el retroceso elástico de la pared torácica hacia afuera. La presión intrapleural es –5 cm H2O; la presión alveolar es de 0. Por ende, el gradiente de presión transmural a través del alvéolo es de 0 − (−5) cm H2O, o 5 cm H2O. Puesto que la presión alveolar es igual a la presión atmosférica, no ocurre flujo de aire. Derecha: durante la inspiración, la contracción de los músculos de la inspiración hace que la presión intrapleural se torne más negativa. El gradiente de presión transmural aumenta, y los alvéolos son distendidos, lo que disminuye la presión alveolar por debajo de la presión atmosférica; ello hace que el aire fluya hacia los alvéolos. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
producto de la presión y el volumen de un gas es constante. Los alvéolos son incapaces de expandirse por sí mismos, se expanden de manera pasiva en respuesta a una presión de distensión aumentada a través de la pared alveolar, y este gradiente de presión transmural aumentado, por lo general por los músculos de la inspiración, abre más los alvéolos altamente distensibles y, así, disminuye la presión alveolar. El gradiente de presión transmural se calcula convencionalmente al restar la presión exterior (en este caso, la presión intrapleural) de la presión interior (en este caso, la presión alveolar). La presión en el espacio delgado, lleno de líquido, entre las pleuras visceral y parietal normalmente es un poco menor que la presión atmosférica, incluso cuando no se están contrayendo los músculos respiratorios. Esta presión intrapleural negativa (a veces también denominada presión intratorácica negativa) de −3 a −5 cm H2O es causada principalmente por la interacción mecánica entre el pulmón y la pared torácica. Al final de la espiración, cuando todos los músculos respiratorios están relajados, el pulmón y la pared torácica están actuando uno sobre otro en direcciones opuestas, el pulmón está tendiendo a disminuir su volumen debido al retroceso elástico hacia adentro de las paredes alveolares distendidas; la pared torácica está tendiendo a aumentar su volumen debido a su retroceso elástico hacia afuera, así, la pared torácica está actuando para mantener los alvéolos abiertos en oposición a su retroceso elástico. De modo similar, el pulmón está actuando mediante su retroceso elástico para mantener la pared torácica hacia adentro, debido a esta interacción, la presión es negativa en la superficie del muy delgado espacio pleural (alrededor de 10 a 30 μm de grosor a volúmenes pulmonares nor-
males) lleno de líquido, como se observa a la izquierda en la figura 32-1. En circunstancias normales no hay gas libre en el espacio intrapleural, y el pulmón es mantenido contra la pared torácica por la capa delgada de líquido intrapleural seroso, que se estima que tiene un volumen total de alrededor de 15 a 25 ml en el adulto promedio. Inicialmente, antes de que ocurra cualquier flujo de aire, la presión dentro de los alvéolos es la misma que la presión atmosférica —por convención 0 cm H2O—. La presión alveolar es mayor que la presión intrapleural porque representa la suma de la presión intrapleural más la presión de retroceso elástico alveolar: Presión alveolar = Presión intrapleural + Presión de retroceso elástico alveolar
(1)
Los músculos de la inspiración actúan para aumentar el volumen de la cavidad torácica, a medida que los músculos inspiratorios se contraen, lo cual expande el volumen torácico y aumenta la tensión hacia afuera sobre el pulmón, la presión intrapleural se hace más negativa, por ende, el gradiente de presión transmural que está tendiendo a distender la pared alveolar (también llamada la presión transpulmonar) aumenta como se muestra en la figura 32-1, y los alvéolos se agrandan de manera pasiva. El incremento del volumen alveolar disminuye la presión alveolar y establece el gradiente de presión para el flujo de aire hacia el pulmón, pero, en realidad, sólo un pequeño porcentaje del número total de alvéolos queda directamente expuesto a la presión de superficie intrapleural, y a primera vista es difícil ver cómo los alvéolos ubicados centralmente en el pulmón
CAPÍTULO 32 Mecánica del sistema respiratorio
Presión intrapleural
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Respiración con presión negativa A)
Interdependencia de unidades alveolares
Ventilación con presión positiva B)
FIGURA 322 Interdependencia estructural de las unidades alveolares. El gradiente de presión a través de los alvéolos más externos es transmitido mecánicamente a través del pulmón por medio de los tabiques alveolares. Los recuadros muestran la idea del autor de lo que podría suceder en la respiración con presión negativa y la ventilación con presión positiva. En la respiración con presión negativa (recuadro A), la tensión mecánica probablemente se transmitiría desde los alvéolos más exteriores (los que están más cerca de la pared torácica) hacia los más interiores, de modo que los alvéolos exteriores podrían estar más distendidos. En la ventilación con presión positiva (recuadro B), los pulmones deben empujar contra el diafragma y la caja torácica para moverlos. Los alvéolos más externos podrían estar más comprimidos que los ubicados en posición más interior. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
podrían ser expandidos por una presión intrapleural más negativa; sin embargo, el análisis cuidadoso ha mostrado que la presión en la superficie pleural se transmite a través de las paredes alveolares hacia alvéolos y vías respiratorias pequeñas que tienen localización más central. Esta interdependencia estructural de las unidades alveolares se describe en la figura 32-2.
MÚSCULOS DE LA RESPIRACIÓN Músculos inspiratorios Los músculos de la respiración son músculos esqueléticos, y su actividad normalmente es iniciada por el sistema nervioso. Los músculos de la inspiración comprenden el diafragma, los músculos intercostales externos, y los músculos accesorios de la inspiración. El diafragma es un músculo grande (de alrededor de 250 cm2 de área de superficie), en forma de domo, que separa el tórax de la cavidad abdominal, es el músculo primario de la inspiración. Cuando una persona se encuentra en posición supina, alrededor de dos terceras partes del aire que entra a los pulmones durante una respiración tranquila normal (que se llama eupnea) depende del diafragma; cuando una persona está de pie o sentada en una postura
erguida, sólo entre una tercera parte y la mitad del volumen de ventilación pulmonar quizá dependa del diafragma. Está inervado por los dos nervios frénicos, que son nervios motores que salen de la médula espinal en el tercer al quinto segmentos cervicales. Las fibras musculares del diafragma están insertadas en el esternón y las seis costillas inferiores, y en la columna vertebral mediante los dos pilares, los otros extremos de estas fibras musculares convergen para fijarse al tendón central fibroso, que también está fijo al pericardio en su superficie superior (figura 32-3). Durante la respiración tranquila normal, la contracción del diafragma hace que su domo descienda 1 a 2 cm hacia la cavidad abdominal, con poco cambio de su forma, esto alarga el tórax y aumenta su volumen, y son posibles estos movimientos pequeños del diafragma hacia abajo, porque las vísceras abdominales pueden empujar contra una pared abdominal relativamente adaptable. Durante una inspiración profunda, el diafragma puede descender hasta 10 cm, y con una inspiración tan profunda, se alcanza el límite de la pared abdominal para expandirse, la presión abdominal aumenta, y el tendón central no distensible queda fijo contra el contenido abdominal, después de este punto, la contracción del diafragma contra el tendón central fijo eleva las costillas inferiores como se muestra en la figura. La contracción de los músculos intercostales externos, intercostales paraesternales y escalenos eleva la caja torácica y la agranda.
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SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
Pleura Caja torácica Mediastino Pericardio Tendón central Diafragma Pilares
FINAL DE LA ESPIRACIÓN
INSPIRACIÓN PROFUNDA
FIGURA 323 Ilustración de las acciones de la contracción diafragmática en la expansión de la cavidad torácica.
(Modificada con autorización de
Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
En la figura 32-4 se demuestra cómo la contracción de estos músculos aumenta la dimensión anteroposterior del tórax conforme las costillas rotan hacia arriba alrededor de sus ejes, y aumenta también la dimensión transversa de la porción inferior del tórax. Estos músculos están inervados por nervios que salen de la médula espinal en el primer a undécimo segmentos torácicos. Durante la inspiración, el diafragma y los músculos respiratorios de la caja torácica se contraen de manera simultánea, mas, si el diafragma se contrajera solo, se tiraría de los músculos de la caja torácica hacia adentro (esto se llama
INSPIRACIÓN
retracción), y si los músculos inspiratorios de la caja torácica se contrajeran solos, se tiraría del diafragma hacia arriba, hacia el tórax. Los músculos accesorios de la inspiración no están involucrados durante la respiración tranquila normal, pero pueden ser activados durante el ejercicio, durante la fase inspiratoria de la tos o el estornudo, o en un estado patológico, como en el asma. La disnea, la sensación de dificultad para respirar, probablemente a menudo se relaciona con fatiga de los músculos inspiratorios. En el capítulo 38 se comentarán otras causas potenciales de disnea.
ESPIRACIÓN ACTIVA
Músculos accesorios
Intercostales externos Intercostales internos
Diafragma
Músculos del abdomen Posterior
Anterior
FIGURA 324 Ilustración de las acciones de la contracción de los músculos intercostales, los músculos abdominales y los músculos accesorios. (Modificada con autorización de la casa editora de Weibel ER: The Pathway for Oxygen. Cambridge, MA: Harvard University Press, p. 304. Copyright © 1984 by the President and Fellows of Harvard College.)
CAPÍTULO 32 Mecánica del sistema respiratorio
Músculos espiratorios La espiración es pasiva durante la respiración tranquila normal, y ningún músculo respiratorio se contrae. A medida que los músculos inspiratorios se relajan, el retroceso elástico aumentado de los alvéolos distendidos es suficiente para disminuir el volumen alveolar y aumentar la presión alveolar por arriba de la presión atmosférica, lo que establece el gradiente de presión para el flujo de aire desde el pulmón. Aunque por lo general se considera que el diafragma está por completo relajado durante la espiración, es probable que se mantenga algo de tono del músculo diafragmático, en especial cuando el individuo está en posición horizontal. La espiración activa ocurre durante el ejercicio, el habla, el canto, la fase espiratoria de la tos o el estornudo, y en estados patológicos, como la bronquitis crónica. Los principales músculos de la espiración son los músculos de la pared abdominal y los músculos intercostales internos, cuando los músculos abdominales se contraen, aumentan la presión abdominal y empujan el contenido del abdomen contra el diafragma relajado, y lo fuerzan hacia arriba, hacia la cavidad torácica, también ayudan a deprimir las costillas inferiores, y tiran de la porción anterior de la parte inferior del tórax hacia abajo. La contracción de los músculos intercostales internos deprime la caja torácica hacia abajo de una manera opuesta a las acciones de los intercostales externos. La espiración activa comprime el tórax y causa presión
317
intrapleural positiva, esto tiene efectos importantes sobre el sistema respiratorio, que se comentarán más adelante en este capítulo, y sobre el flujo sanguíneo pulmonar (capítulo 34).
RESUMEN DE LOS EVENTOS QUE OCURREN DURANTE UNA RESPIRACIÓN Los eventos que suceden durante una respiración tranquila, normal, idealizada (que se resumen en el cuadro 32-1) se muestran en la figura 32-5. Para el propósito de claridad, se considera que la inspiración y espiración son de igual duración, aunque durante la respiración tranquila normal la fase espiratoria es más prolongada que la inspiratoria. Al principio, la presión alveolar es igual a la presión atmosférica, de modo que no fluya aire hacia el pulmón, la presión intrapleural es de –5 cm H2O. La contracción de los músculos inspiratorios hace que la presión intrapleural se haga más negativa conforme se tira de los pulmones para que se expandan y los alvéolos son distendidos. A medida que los alvéolos se distienden, la presión dentro de ellos disminuye por debajo de la presión atmosférica, y fluye aire hacia los alvéolos, como se observa en el panel de volumen de ventilación pulmonar. Conforme fluye aire hacia los alvéolos, la presión alveolar vuelve a 0 cm H2O, y cesa el flujo de aire hacia el pulmón. En la línea vertical, el esfuerzo inspiratorio cesa y los músculos respiratorios se
CUADRO 32-1 Eventos involucrados en la respiración de volumen de ventilación pulmonar normal. Inspiración 1. El cerebro inicia el esfuerzo inspiratorio. 2. Los nervios transportan la orden inspiratoria a los músculos inspiratorios 3. El diafragma (o los músculos intercostales, o ambos) se contraen. 4. El volumen torácico aumenta a medida que la pared torácica se expande.a 5. La presión intrapleural se hace más negativa. 6. El gradiente de presión transmural alveolar aumenta. 7. Los alvéolos se expanden (de acuerdo con sus curvas de adaptabilidad individuales) en respuesta al gradiente de presión transmural aumentado. Esto incrementa el retroceso elástico alveolar. 8. La presión alveolar cae por debajo de la presión atmosférica conforme el volumen alveolar aumenta, lo que estabiliza un gradiente de presión para el flujo de aire. 9. Fluye aire hacia los alvéolos hasta que la presión alveolar se equilibra con la presión atmosférica. Espiración (pasiva) 1. El cerebro suspende la orden inspiratoria. 2. Los músculos inspiratorios se relajan. 3. El volumen torácico disminuye, lo que hace que la presión intrapleural se torne menos negativa, y disminuye el gradiente de presión transmural alveolar.b 4. El gradiente de presión transmural alveolar disminuido permite que el retroceso elástico alveolar aumentado regrese los alvéolos a sus volúmenes previos a la inspiración. 5. El volumen alveolar disminuido aumenta la presión alveolar por arriba de la presión atmosférica, lo que establece un gradiente de presión para el flujo de aire. 6. El aire fluye hacia afuera de los alvéolos hasta que la presión alveolar se equilibra con la presión atmosférica. a
Note que los números 4 a 8 ocurren simultáneamente.
b Advierta
que los números 3 a 5 ocurren simultáneamente.
Reproducido con autorización de Levitzky MG, Cairo JM, Hall SM: Introduction to Respiratory Care. Philadelphia: WB Saunders and Company, 1990.
318
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
100
Presión intrapleural
cm H2O –10 +1
cm H2O
Presión alveolar
0 –1
Volumen pulmonar total, %
–5
75
Espiración
Inspiración 50
25
+0.5 L/seg
Flujo de aire
0
0
–0.5
40
FIGURA 326 Curva de presión-volumen para pulmones
0.5 Cambio del volumen pulmonar
L
0 Inicio de la respiración
20 10 30 Presión transpulmonar cm H2O
Final de la inspiración
Final de la espiración
FIGURA 325 Cambios de volumen, presión y flujo de aire durante un ciclo respiratorio idealizado único. Véase la descripción en el texto. (Reproducida con autorización de Kibble J, Halsey CR: The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.)
relajan, la presión intrapleural se hace menos negativa, y se permite que el retroceso elástico de las paredes alveolares (que está aumentado al volumen pulmonar más alto) comprima el gas alveolar, esto aumenta la presión alveolar por arriba de la presión atmosférica, de modo que el aire fluye hacia afuera del pulmón hasta que se restituye una presión alveolar de 0 cm H2O. En este punto, el flujo de aire cesa hasta el siguiente esfuerzo inspiratorio.
RELACIONES PRESIÓN-VOLUMEN EN EL SISTEMA RESPIRATORIO Es importante entender la relación entre cambios de la presión que distiende los alvéolos y cambios del volumen pulmonar, porque dicta cómo se infla el pulmón con cada respiración. Como se mencionó, la presión de distensión alveolar a menudo se denomina presión transpulmonar.
ADAPTABILIDAD DEL PULMÓN Y DE LA PARED TORÁCICA Las características de presión-volumen del pulmón pueden inspeccionarse de varias maneras, una de las más simples es extirpar los pulmones de un animal o de un cadáver, y después graficar los cam-
aislados. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
bios del volumen que ocurren para cada cambio de presión transpulmonar, a la cual quedan sujetos los pulmones (figura 32-6). La figura 32-6 muestra que a medida que la presión transpulmonar aumenta, también lo hace el volumen pulmonar, por supuesto, esta relación no es una línea recta: el pulmón está compuesto de tejido vivo, y aunque el pulmón se distiende fácilmente a volúmenes pulmonares bajos, a volúmenes pulmonares altos los componentes distensibles de las paredes alveolares ya se han distendido, y los incrementos grandes de la presión transpulmonar sólo dan por resultado aumentos pequeños de volumen. El pulmón también es difícil de distender a volúmenes pulmonares muy bajos porque algunos alvéolos pueden estar colapsados, y se necesita energía extra para volver a abrirlos. La pendiente entre dos puntos en una curva de presión-volumen se conoce como la adaptabilidad. La adaptabilidad se define como el cambio del volumen dividido por el cambio de presión. Los pulmones con adaptabilidad alta tienen una pendiente empinada en sus curvas de presión-volumen, es decir, un cambio pequeño de la presión de distensión causará un cambio grande de volumen; es importante recordar que la adaptabilidad es el inverso de la elasticidad, o retroceso elástico. La adaptabilidad denota la facilidad con la cual algo se puede estirar o deformar; la elasticidad se refiere a la tendencia de algo a oponerse al estiramiento o la deformación, así como a su capacidad para volver a su configuración original después de que se elimina la fuerza que produce la deformación. Hay varios otros aspectos que es interesante notar acerca de un experimento como el que se ilustra en la figura 32-6. La curva obtenida es la misma si los pulmones se inflan con presión positiva (al forzar aire hacia la tráquea) o con presión negativa (al suspender el pulmón, excepto la tráquea, en una cámara cerrada y bombear hacia afuera el aire que rodea el pulmón). Así, cuando se considera el pulmón solo, únicamente la presión transpulmonar tiene importancia, no el modo en que se genera dicha presión. Una segunda característica de la curva de la figura 32-6 es que hay una diferencia entre la curva de presión-volumen para inflación y la curva para deflación,
CAPÍTULO 32 Mecánica del sistema respiratorio
Evaluación clínica de la adaptabilidad del pulmón y la pared torácica La adaptabilidad del pulmón y la pared torácica proporciona datos muy útiles para la evaluación clínica del sistema respiratorio de un paciente porque muchas enfermedades o estados patológicos afectan la adaptabilidad del pulmón, de la pared torácica, o de ambos. El pulmón y la pared torácica físicamente están en serie uno con otro y, por ende, sus adaptabilidades se suman como recíprocos: 1 = Adaptabilidad total 1 1 + Adaptabilidad del pulmón Adaptabilidad de la pared torácica
(2)
Las adaptabilidades en paralelo actúan de manera directa, por ende, ambos pulmones juntos son más adaptables que uno u otro solo. La curva de adaptabilidad para los pulmones puede generarse al hacer que el paciente inspire muy profundamente y exhale por etapas, deteniendo la exhalación periódicamente para cuantificaciones de presión y volumen, durante estas cuantificaciones, no está ocurriendo flujo de aire; por ende, la presión alveolar es igual a la presión atmosférica, de 0 cm H2O. Pueden hacerse mediciones similares conforme el paciente inhala en etapas desde un volumen pulmonar bajo hasta uno alto, esas curvas se llaman curvas de adaptabilidad estática porque todas las mediciones se hacen cuando no está ocurriendo flujo de aire. La adaptabilidad de la pared torácica normalmente se obtiene al cuantificar la adaptabilidad del sistema total y la adaptabilidad de los pulmones solos, y después calcular la adaptabilidad de la pared torácica de acuerdo con la fórmula anterior. La adaptabilidad dinámica evalúa las características de presión-volumen durante la respiración. En la figura 32-7 se muestran las curvas de adaptabilidad estática representativas para los pulmones, nótese que estas curvas corresponden a la curva espiratoria en la figura 32-6. Muchos estados patológicos desvían la curva hacia la derecha; es decir, para cualquier aumento de la presión transpulmonar, hay un incremento de menor magnitud del volumen pulmonar. Una proliferación de tejido conjuntivo llamada fibrosis puede ocurrir en la sarcoidosis o después de lesión química o térmica de los pulmones, esto hará que los pulmones sean menos adaptables, o “más rígidos” y aumentará el retroceso elástico alveolar, de modo similar, la ingurgitación vascular pulmonar de áreas de alvéolos colapsados (atelectasia) también hace al pulmón menos adaptable. Otros estados que interfieren con la capacidad de los pulmones para expandirse (como la presencia de
Adaptabilidad =
Δ Volumen pulmonar ΔV = Δ (P alv – P ip) Δ P tp
Adaptabilidad aumentada
Volumen pulmonar (ml)
como se muestra mediante las flechas, tal diferencia se llama histéresis. Una posible explicación para esta histéresis es el estiramiento en el momento de la inspiración y la compresión en el momento de la espiración del surfactante que reviste la interfaz aire-líquido en los alvéolos (que se comenta más adelante en este capítulo). Otra es que algunos alvéolos o vías respiratorias pequeñas se pueden abrir en el momento de la inspiración (“reclutamiento”) y cerrar en el momento de la espiración (“desreclutamiento”) como se mencionó. Algunos investigadores creen que el volumen pulmonar cambia principalmente por reclutamiento y desreclutamiento de alvéolos más que por cambios del volumen de alvéolos individuales. Por último, puede ser útil pensar en cada alvéolo como si tuviera su propia curva de presión-volumen como la que se muestra en la figura.
319
0
Adaptabilidad normal
Adaptabilidad disminuida
Presión transpulmonar (P tp) (P alv – P ip)
FIGURA 327 Curva de adaptabilidad pulmonar estática representativa para pulmones normales; pulmones con adaptabilidad baja, por ejemplo, pulmones con fibrosis, y pulmones con adaptabilidad alta, por ejemplo, pulmones con enfisema. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vanders Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
aire, exceso de líquido, o sangre en el espacio intrapleural) disminuirán la adaptabilidad medida de los pulmones. El enfisema aumenta la adaptabilidad de los pulmones porque destruye el tejido septal alveolar que normalmente se opone a la expansión del pulmón. La adaptabilidad de la pared torácica está disminuida en personas obesas, para quienes el movimiento del diafragma hacia abajo y de la caja torácica hacia arriba y hacia afuera es mucho más difícil. Los trastornos musculoesqueléticos que llevan a movilidad disminuida de la caja torácica, como la cifoescoliosis, también disminuyen la adaptabilidad de la pared torácica. Dado que deben generar mayores presiones transpulmonares para inspirar el mismo volumen de aire, las personas con adaptabilidad disminuida de los pulmones deben hacer más trabajo para inspirar que aquellas con adaptabilidad pulmonar normal, de modo similar, debe efectuarse más trabajo muscular cuando la adaptabilidad de la pared torácica está disminuida.
RETROCESO ELÁSTICO DEL PULMÓN Hasta ahora, el retroceso elástico de los pulmones se ha comentado como si sólo se debiera a las propiedades elásticas del parénquima pulmonar mismo, empero, el retroceso elástico del pulmón tiene otro componente: la tensión superficial en la interfaz aire-líquido en los alvéolos. Las fuerzas de tensión superficial ocurren en cualquier interfaz gas-líquido, y son generadas por las fuerzas cohesivas entre las moléculas del líquido, estas fuerzas cohesivas se equilibran entre sí dentro de la fase líquida, pero no tienen oposición en la superficie del
320
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
Aire
Solución salina
200
Volumen (ml)
150 T
P
T
T αPr
100
50
0
T Dirección de tensión resuelta 4
8 12 Presión (cm H2O)
16
FIGURA 329 Relación entre la presión dentro de una esfera
20
distensible, como un alvéolo, y su tensión de pared. (Modificada con
FIGURA 328 Curvas de presión-volumen para pulmones de gato
autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
extirpados, inflados con aire o con solución salina. (Modificada de Radford EP. Recent studies of mechanical properties of mammalian lungs. In: Remington JW. Tissue Elasticity. Washington: American Physiological Society; 1957.)
líquido. La tensión superficial hace que el agua adopte una forma esférica y forme gotitas, y que un líquido disminuya de volumen para formar el área de superficie más pequeña posible. El papel de las fuerzas de tensión superficial en el retroceso elástico del pulmón puede demostrarse en un experimento que se muestra en la figura 32-8. En este experimento primero se generó con inflación de aire una curva de presión-volumen para un pulmón extirpado, de modo que hubo una interfaz aire-líquido en el pulmón, y las fuerzas de tensión superficial contribuyeron al retroceso elástico alveolar, a continuación, se extrajo todo el gas del pulmón, y se volvió a inflar, esta vez con solución salina en lugar de aire. En esta situación, no hubo fuerzas de tensión superficial porque no hubo interfaz aire-líquido, y el retroceso elástico sólo se debió al tejido pulmonar mismo. Nótese que no hay histéresis con la inflación con solución salina, cualquier cosa que cause la histéresis parece relacionarse con la tensión de superficie en el pulmón, por tanto, la curva a la izquierda (la inflación con solución salina) representa el retroceso elástico debido a sólo el tejido pulmonar en sí; la curva a la derecha demuestra el retroceso debido, tanto al tejido pulmonar como a las fuerzas de tensión superficial. La diferencia entre las dos curvas es el retroceso debido a fuerzas de tensión superficial. La demostración de la gran proporción de las fuerzas de tensión superficial en la presión de retracción del pulmón llevó a la consideración de cómo la tensión superficial afecta los alvéolos. Una manera tradicional de pensar acerca de esto ha sido considerar que el alvéolo es una esfera que cuelga de la vía respiratoria (figura 32-9). La relación entre la presión dentro del alvéolo y la tensión de pared del alvéolo estaría dada entonces por la ley de Laplace (unidades entre corchetes): 2 × tensión [dina/cm] Presión [dina/cm2] = ________________ Radio [cm]
(3)
alvéolos de diferentes tamaños están conectados mediante una vía respiratoria común (figura 32-10) y la tensión superficial de los dos alvéolos es igual, entonces, de acuerdo con la ley de Laplace, la presión en el alvéolo pequeño es mayor que la que hay en el más grande, y el alvéolo de menor tamaño se vaciará hacia el más grande. Si la tensión superficial es independiente del área de superficie, mientras más pequeño se hace el alvéolo de la derecha, más alta es la presión en él. Así, si el pulmón estuviera compuesto de alvéolos interconectados de diferentes tamaños (que así sucede) con una tensión superficial constante en la interfaz aire-líquido, sería inherentemente inestable, con una tendencia a que los alvéolos de menor tamaño se colapsen hacia adentro de los más grandes, esto por lo general no es el caso, lo cual es afortunado porque los alvéolos colapsados requieren presiones de distensión muy grandes para volver a abrirse, debido en parte, a las fuerzas cohesivas en la interfaz líquido-líquido de alvéolos colapsados. Al menos dos factores hacen que los alvéolos sean más estables que esta predicción basada en tensión superficial constante, el primer factor es una sustancia llamada surfactante pulmonar,
T
P1 r
P1 α
P2 α
(4)
dónde T es la tensión de pared, P es la presión dentro del alvéolo, y r es el radio del alvéolo. La tensión superficial de casi todos los líquidos (como el agua) es constante y no depende del área de la interfaz aire-líquido. Si dos
2r
T r
Esto puede reordenarse como sigue: Pr T = __ 2
T
P2
T 2r
FIGURA 3210 Representación esquemática de dos alvéolos de diferentes tamaños conectados a una vía respiratoria común. Si la tensión superficial es la misma en ambos alvéolos, el alvéolo más pequeño tendrá una presión más alta y se vaciará hacia el alvéolo más grande. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
CAPÍTULO 32 Mecánica del sistema respiratorio que es producida por células alveolares especializadas, y el segundo factor es la interdependencia estructural de los alvéolos.
Surfactante pulmonar El surfactante pulmonar disminuye el retroceso elástico debido a tensión superficial, lo que aumenta la adaptabilidad de los pulmones por arriba de la predicha por una interfaz aire-agua, y disminuye el trabajo inspiratorio de la respiración. El surfactante pulmonar tiene un segundo efecto importante, disminuye la tensión superficial de alvéolos de menor tamaño, esto ayuda a igualar presiones alveolares en todo el pulmón (de modo que la presión al final de la espiración de todos los alvéolos es de 0 cm H2O, y la situación descrita en la figura 32-10, no ocurre) y a estabilizar los alvéolos. El surfactante pulmonar es un complejo que consta de alrededor de 85 a 90% de lípidos y 10 a 15% de proteínas, la porción lípida es de alrededor de 85% de fosfolípido, aproximadamente 75% del cual es dipalmitoil fosfatidilcolina, este complejo es producido por células epiteliales alveolares tipo II (antes descritas). El surfactante pulmonar parece producirse continuamente en el pulmón, pero también se depura continuamente desde este último; algo del surfactante pulmonar es llevado de regreso hacia las células tipo II (recaptación), donde es reciclado y se secreta de nuevo, o es degradado y se usa para sintetizar otros fosfolípidos. El surfactante también es depurado desde los alvéolos por macrófagos alveolares, absorción hacia los linfáticos, o migración en dirección ascendente hacia las vías respiratorias de pequeño calibre y el escalador mucociliar (capítulo 31). Las células epiteliales alveolares tipo II también ayudan a eliminar líquido de la superficie alveolar al bombear de manera activa sodio y agua desde la superficie alveolar hacia el intersticio. Las consecuencias clínicas de una falta de surfactante pulmonar funcional ocurren en varias enfermedades. El surfactante no es producido por el pulmón fetal sino hasta alrededor del cuarto mes de gestación, y puede no ser por completo funcional sino hasta el séptimo mes o más tarde. Los lactantes nacidos de manera prematura que carecen de surfactante pulmonar funcional experimentan gran dificultad para inflar sus pulmones, en especial en las primeras respiraciones. Incluso si se les suministra ventilación con presión positiva para inflar sus alvéolos, la tendencia hacia colapso espontáneo es grande porque los alvéolos de estos lactantes son mucho menos estables sin surfactante pulmonar, por ende, la falta de surfactante pulmonar funcional en un neonato nacido de manera prematura puede ser un factor importante en el síndrome de dificultad respiratoria del lactante. El surfactante pulmonar también puede tener importancia en el mantenimiento de la estabilidad de las vías respiratorias pequeñas. La hipoxia alveolar o hipoxemia (oxígeno bajo en la sangre arterial), o ambas, pueden llevar a un decremento de la producción de surfactante, o un incremento de la destrucción de este último, esta afección puede ser un factor contribuidor en el síndrome de dificultad respiratoria aguda (también conocido como síndrome de dificultad respiratoria del adulto o “síndrome del pulmón de choque”) que puede ocurrir después de traumatismo o intervención quirúrgica. Un método para mantener a los pacientes que presentan síndrome de dificultad respiratoria aguda o del lactante es ventilar sus pulmones con ventiladores con presión positiva, y mantener su presión alveolar por arriba de la presión atmosférica durante la espiración (esto se conoce como presión positiva al final de la espiración [PEEP]). Este proceso se opone al retroceso elástico aumentado de los alvéolos, y a la tendencia a que ocurra atelectasia espontánea debido a una falta de surfac-
321
tante pulmonar. El surfactante pulmonar exógeno ahora se administra de manera directa en las vías respiratorias de recién nacidos que tienen síndrome de dificultad respiratoria del lactante. En resumen, el surfactante pulmonar ayuda a disminuir el trabajo de la inspiración al aminorar la tensión superficial de los alvéolos, lo que reduce el retroceso elástico del pulmón y hace al pulmón más adaptable. El surfactante también ayuda a estabilizar los alvéolos al disminuir aún más la tensión superficial de alvéolos de menor tamaño, lo que iguala la presión dentro de alvéolos de diferentes tamaños.
Interdependencia alveolar Un segundo factor que tiende a estabilizar los alvéolos es su interdependencia mecánica, que se comentó al principio de este capítulo. Los alvéolos no cuelgan desde las vías respiratorias como un “racimo de uvas” (la traducción de la palabra latina “acino”), y no son esferas, son polígonos interdependientes desde el punto de vista mecánico con paredes planas, compartidas por alvéolos adyacentes. En situaciones normales, la tracción de la pared torácica sobre la superficie externa del pulmón mantiene abiertos los alvéolos (figura 32-2). Si un alvéolo empezara a colapsarse, aumentaría las tensiones sobre las paredes de los alvéolos adyacentes, lo que tendería a mantenerlo abierto, este proceso se opondría a una tendencia de alvéolos aislados con una falta relativa de surfactante pulmonar a colapsarse de manera espontánea, por el contrario, si toda una subdivisión del pulmón (como un lobulillo) se ha colapsado, tan pronto como el primer alvéolo se vuelve a inflar, ayuda a tirar de otros alvéolos para abrirlos mediante su interdependencia mecánica con ellos, así, tanto el surfactante pulmonar como la interdependencia mecánica de los alvéolos ayudan a estabilizar los alvéolos y se oponen al colapso alveolar (atelectasia).
INTERACCIÓN MECÁNICA DEL PULMÓN Y LA PARED TORÁCICA El retroceso elástico del pulmón hacia adentro normalmente se opone al retroceso elástico de la pared torácica hacia afuera, y viceversa. Si la integridad del sistema de pulmón-pared torácica es alterada por rotura del sello de la pared torácica (p. ej., por una herida penetrante por arma blanca), el retroceso elástico del pulmón hacia adentro ya no tiene oposición por el retroceso de la pared torácica hacia afuera, y su interdependencia cesa, el volumen pulmonar disminuye, y los alvéolos tienen mucha mayor tendencia a colapsarse, en especial si entra aire a través de la herida (lo que causa un neumotórax) hasta que la presión intrapleural se iguala con la presión atmosférica y suprime el gradiente de presión transpulmonar. En este punto, nada está tendiendo a mantener abiertos los alvéolos, y su retroceso elástico está haciendo que se colapsen, de modo similar, la pared torácica tiende a expandirse porque el retroceso del pulmón hacia adentro ya no se opone a su retroceso hacia afuera. Cuando el sistema del pulmón-pared torácica está intacto y los músculos respiratorios están relajados, el volumen de gas que queda en los pulmones está determinado por el equilibrio de estas dos fuerzas. El volumen de gas en los pulmones al final de una espiración de volumen de ventilación pulmonar normal, cuando los músculos respiratorios no se están contrayendo de manera activa, se conoce como la capacidad residual funcional (FRC). Para cualquier situación dada, la FRC será aquel volumen pulmonar al cual el retroceso de la pared torácica hacia afuera es igual y opuesto al retroceso de los pulmones hacia adentro.
322
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
Si el volumen pulmonar aumenta por arriba de la FRC, el aumento del retroceso elástico del pulmón hacia adentro supera la disminución del retroceso elástico de la pared torácica hacia afuera, y a volúmenes pulmonares altos (por arriba de alrededor de 70% de la capacidad pulmonar total [TLC]), la pared torácica también tiene retroceso elástico hacia adentro, por ende, a volúmenes pulmonares altos, el retroceso elástico tanto del pulmón como de la pared torácica son hacia adentro. A volúmenes pulmonares por debajo de la FRC, el retroceso de la pared torácica hacia afuera es mayor que el retroceso de los pulmones hacia adentro. Un cambio desde la posición de pie hacia la supina disminuye la FRC, y la razón de este decremento de alrededor de 30% es el efecto de la fuerza de gravedad sobre la mecánica de la pared torácica, en especial el diafragma, ya que, cuando se está de pie o sentado, la fuerza de gravedad está separando el contenido del abdomen del diafragma, en cambio, al estar en decúbito, el contenido del abdomen está empujando hacia adentro contra el diafragma relajado, esto disminuye el retroceso general de la pared torácica hacia el exterior, y reduce el volumen pulmonar al cual el retroceso de la pared torácica hacia afuera es igual y opuesto al retroceso de los pulmones hacia adentro.
RESISTENCIA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS Para que haya movimiento de aire hacia adentro o hacia afuera de los pulmones deben vencerse varios factores además del retroceso elástico de los pulmones y la pared torácica, estos factores son principalmente la resistencia friccional del pulmón y el tejido de la pared torácica, y la resistencia friccional de las vías respiratorias al flujo de aire. La resistencia del tejido pulmonar es causada por la fricción que se encuentra a medida que los tejidos pulmonares se mueven uno contra otro conforme el pulmón se expande. La resistencia de las vías respiratorias más la resistencia del tejido pulmonar a menudo se denomina la resistencia pulmonar. La resistencia del tejido pulmonar normalmente contribuye con alrededor de 20% de la resistencia pulmonar; el otro 80% depende de la resistencia de las vías respiratorias. La resistencia del tejido pulmonar puede estar aumentada en afecciones como la sarcoidosis y la fibrosis pulmonar. Puesto que la resistencia de las vías respiratorias es el principal componente de la resistencia total, y dado que puede aumentar tremendamente, tanto en personas sanas como en los que parecen diversas enfermedades, el resto de este capítulo se concentrará en la resistencia de las vías respiratorias.
FLUJOS LAMINAR, TURBULENTO Y DE TRANSICIÓN Como se mencionó en el capítulo 22, la relación entre la presión, el flujo y la resistencia es: Diferencia de presión = flujo × resistencia
(5)
Por ende, se tiene: Diferencia de presión [cm H O] Flujo [L/s]
2 Resistencia = _______________________
(6)
Esto significa que la resistencia sólo es un término significativo durante el flujo. Cuando se considera el flujo de aire, las subunidades de resistencia por lo general son cm H2O/[l/s].
La resistencia al flujo de aire es análoga a la resistencia eléctrica en que las resistencias en serie se suman de manera directa: Rtot = R1 + R2 + …
(7)
Las resistencias en paralelo se suman como recíprocos: 1 1 1 ___ = __ + __ +… Rtot R1 R2
(8)
El flujo de aire, al igual que el de otros fluidos, puede ocurrir como flujo laminar o turbulento (capítulo 26; figura 26-6). Cuando un fluido como el aire está en flujo laminar a través de tubos rígidos de calibre liso, su conducta está regida por la ley de Poiseuille (capítulo 22). El flujo turbulento tiende a ocurrir si el flujo de aire es alto, la densidad del gas es alta, el radio del tubo es grande, o existen las tres condiciones. El flujo laminar verdadero probablemente sólo ocurre en las vías respiratorias de menor tamaño, donde la velocidad lineal del flujo de aire es en extremo baja. La velocidad lineal (cm/s) es igual al flujo (cm3/s) dividida por el área de corte transversal. La suma de las áreas de corte transversal de las vías respiratorias más pequeñas es muy grande, de modo que la velocidad lineal del flujo de aire es muy baja, en tanto, el flujo de aire en la tráquea y en vías respiratorias más grandes, por lo general es turbulento o una mezcla de flujos laminar y turbulento.
DISTRIBUCIÓN DE LA RESISTENCIA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS Alrededor de 25 a 40% de la resistencia total al flujo de aire está localizado en las vías respiratorias superiores: la nariz, los cornetes nasales, la orofaringe, nasofaringe y laringe. La resistencia es más alta al respirar por la nariz que al respirar por la boca. Las cuerdas vocales se abren un poco durante inspiraciones normales, y se cierran un poco durante espiraciones. Durante inspiraciones profundas, se abren ampliamente. Los músculos de la orofaringe también se contraen durante la inspiración normal; esto dilata las vías respiratorias superiores y las estabiliza. Durante inspiraciones forzadas profundas, el desarrollo de presión negativa podría hacer que se tirara de las vías respiratorias superiores hacia adentro, y obstruyeran en parte o por completo el flujo de aire. La contracción refleja de estos músculos dilatadores faríngeos normalmente mantiene abiertas las vías respiratorias. El componente con la resistencia individual más alta del árbol traqueobronquial obviamente es la vía respiratoria más pequeña, y tiene el radio más pequeño, con todo, puesto que las vías respiratorias más pequeñas están dispuestas en paralelo, sus resistencias se suman como recíprocos, de modo que la resistencia total al flujo de aire ofrecida por las muchas vías respiratorias pequeñas es en extremo baja durante la respiración normal, tranquila, por ende, la mayor resistencia al flujo de aire por lo general reside en los bronquios de tamaño medio.
CONTROL DEL MÚSCULO LISO BRONQUIAL El músculo liso de las vías respiratorias desde la tráquea hasta los conductos alveolares está bajo el control de fibras eferentes del sistema nervioso autónomo (capítulo 19). La estimulación de los nervios
CAPÍTULO 32 Mecánica del sistema respiratorio
CUADRO 32-2
323
Control activo de las vías respiratorias.
2
Dilata Estimulación simpática (receptores β2) Agonistas β2 circulantes Óxido nítrico PCO aumentada en vías respiratorias pequeñas 2 PCO disminuida en vías respiratorias pequeñas
Resistencia de las vías respiratorias (% del máximo)
100 Constriñe Estimulación parasimpática Acetilcolina Histamina Leucotrienos Tromboxano A2 Serotonina Agonistas α-adrenérgicos PCO disminuida en vías respiratorias pequeñas
75
50
25 RV
TLC
0 0
2
4
6
8
Volumen pulmonar (L)
2
FIGURA 3211 Relación entre el volumen pulmonar y la posganglionares parasimpáticos colinérgicos causa constricción del músculo liso bronquial, así como aumento de la secreción de moco glandular. Las fibras preganglionares viajan en el nervio vago. La estimulación de los nervios simpáticos adrenérgicos causa dilatación del músculo liso bronquial y bronquiolar, así como inhibición de la secreción glandular. Esta dilatación del músculo liso de las vías respiratorias está mediada por receptores β2, que predominan en las vías respiratorias. La estimulación selectiva de receptores α con agentes farmacológicos causa broncoconstricción. Los transmisores adrenérgicos transportados en la sangre pueden tener tanta importancia como los liberados desde los nervios simpáticos en la producción de broncodilatación. El músculo liso bronquial normalmente está bajo mayor tono parasimpático que simpático. La inhalación de irritantes químicos, humo, o polvo; la estimulación de los quimiorreceptores arteriales, y sustancias como la histamina, causan constricción de las vías respiratorias. El decremento del CO2 en las ramas del sistema de conducción causa una constricción local del músculo liso de las vías respiratorias cercanas; el CO2 aumentado o el O2 disminuido causa una dilatación local, esto tal vez ayude a equilibrar la ventilación y la perfusión (capítulo 35). Muchas otras sustancias pueden tener efectos directos o indirectos sobre el músculo liso de las vías respiratorias (cuadro 32-2). Los leucotrienos por lo general causan broncoconstricción, al igual que algunas prostaglandinas.
VOLUMEN PULMONAR Y RESISTENCIA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS La resistencia de las vías respiratorias disminuye con el volumen pulmonar creciente (figura 32-11), hay dos razones para esta relación; ambas comprenden principalmente las vías respiratorias pequeñas que, como se describió en este capítulo, tienen poco apoyo cartilaginoso o ninguno, por ende, las vías respiratorias pequeñas son más bien distensibles y compresibles, así, el gradiente de presión transmural a través de la pared de las vías respiratorias pequeñas es un determinante de importancia del radio de las vías respiratorias: puesto que la resistencia es inversamente proporcional al radio a la cuarta potencia, los cambios en los radios de las vías respiratorias pequeñas pueden causar cambios notorios de la resistencia de las
resistencia de las vías respiratorias. La capacidad pulmonar total (TLC) está a la derecha; el volumen residual (RV) está a la izquierda. (Reproducida con autorización de Kibble J, Halsey CR: The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.)
vías respiratorias, incluso con tantas vías paralelas. Para aumentar el volumen pulmonar, una persona que está respirando normalmente “inspira a profundidad”, es decir, hace un esfuerzo inspiratorio fuerte. Este esfuerzo hace que la presión intrapleural se haga mucho más negativa que −7 o −10 cm H2O en una respiración tranquila normal, el gradiente de presión transmural a través de la pared se hace mucho más positivo, y las vías respiratorias pequeñas se distienden. Una segunda razón para la resistencia disminuida de las vías respiratorias a volúmenes pulmonares más altos es que la tracción sobre las vías respiratorias pequeñas aumenta. Las vías respiratorias pequeñas que viajan por el pulmón forman fijaciones a las paredes de los alvéolos (figura 32-12). A medida que los alvéolos se expanden durante una inspiración profunda, el retroceso elástico en sus paredes aumenta; este retroceso elástico es transmitido a las fijaciones en la vía respiratoria, y tira de ella para abrirla.
VÍA RESPIRATORIA
Tracción sobre la vía respiratoria por retroceso elástico de tabiques alveolares
FIGURA 3212 Representación de la “tracción” de los tabiques alveolares sobre una vía respiratoria distensible pequeña. Compárese esta figura con la imagen del conducto alveolar en la figura 31-4. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
324
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar incompresibles, el gradiente de presión espiratoria grande generaría tasas muy altas de flujo de aire, aun así, las vías respiratorias no son uniformemente rígidas, y las vías respiratorias de menor tamaño, que carecen de apoyo cartilaginoso y dependen de la tracción de los tabiques alveolares para ayudar a mantenerlas abiertas, pueden ser comprimidas o incluso se pueden colapsar. El hecho de si en realidad se colapsan o no, depende del gradiente de presión transmural a través de las paredes de las vías respiratorias más pequeñas. La situación durante una espiración pasiva normal al mismo volumen pulmonar (nótese la misma presión de retroceso elástico alveolar) se muestra en la parte izquierda de la figura 32-13. El gradiente de presión transmural a través de las vías respiratorias más pequeñas es +1 − (−8) cm H2O = +9 cm H2O, lo que tiende a mantener abierta la vía respiratoria. Durante la espiración forzada a la derecha, el gradiente de presión transmural es de 30 – 25 cm H2O, o sólo 5 cm H2O que mantienen abierta la vía respiratoria. Entonces, la vía respiratoria puede estar un poco comprimida, y su resistencia al flujo de aire será aún mayor que durante la espiración pasiva. Esta resistencia aumentada durante una espiración forzada se llama compresión dinámica de las vías respiratorias. Considérese qué ocurre durante una espiración forzada máxima; conforme el esfuerzo respiratorio es aumentado para alcanzar un volumen pulmonar más bajo, la presión intrapleural se está haciendo cada vez más positiva, y ocurrirá cada vez más compresión dinámica, además, a medida que el volumen pulmonar disminuye, habrá
COMPRESIÓN DINÁMICA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS La resistencia de las vías respiratorias es en extremo alta a volúmenes pulmonares bajos (figura 32-11). Para alcanzar volúmenes pulmonares bajos, una persona debe hacer un esfuerzo espiratorio forzado al contraer los músculos de la espiración, principalmente los músculos abdominales e intercostales internos, este esfuerzo genera una presión intrapleural positiva, que puede ser de hasta 120 cm H2O durante un esfuerzo espiratorio forzado máximo. (Las presiones intrapleurales inspiratorias máximas pueden ser tan bajas como de −80 cm H2O.) El efecto de esta presión intrapleural positiva alta sobre el gradiente de presión transmural durante una espiración forzada puede observarse a la derecha en la figura 32-13, un dibujo esquemático de un alvéolo y una vía respiratoria únicos. Los músculos de la espiración están generando una presión intrapleural positiva de +25 cm H2O. La presión en el alvéolo es más alta que la presión intrapleural debido a la presión de retroceso elástico alveolar de +10 cm H2O, que, junto con la presión intrapleural, da una presión alveolar de +35 cm H2O. La presión de retroceso elástico alveolar disminuye a volúmenes pulmonares más bajos, porque el alvéolo, no está tan distendido. En la figura, se ha establecido un gradiente desde la presión alveolar de +35 cm H2O hasta la presión atmosférica de 0 cm H2O. Si las vías respiratorias fueran rígidas e
0
0
+0.25
+3
-8
-8
+5
+25
+25
+10 +0.5 -8
-8
+25
+15
+25
+20 +25 -8
-8
+25
+25 +30
+1
+10
+10
+10
+10
+2 +10
Contracción de los músculos intercostales internos y de los músculos accesorios de la espiración
+35 +10
+10
-8
-8
+25
+10 +25
Diafragma relajado empujado hacia arriba por la contracción del músculo abdominal ESPIRACIÓN PASIVA
ESPIRACIÓN FORZADA
FIGURA 3213 Esquema que ilustra la compresión dinámica de las vías respiratorias y la hipótesis del punto de igual presión durante una espiración forzada. Izquierda: espiración pasiva (eupneica). La presión intrapleural es de –8 cm H2O, la presión de retroceso elástico alveolar es de +10 cm H2O, y la presión alveolar es de +2 cm H2O. Derecha: espiración forzada al mismo volumen pulmonar. La presión intrapleural es de +25 cm H2O, la presión de retroceso elástico alveolar es de +10 cm H2O, y la presión alveolar es de +35 cm H2O. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
menos presión de retroceso elástico alveolar, y la diferencia entre la presión alveolar y la presión intrapleural disminuirá. En cualquier instante durante una espiración forzada, hay un punto a lo largo de las vías respiratorias donde la presión dentro de la vía respiratoria es justo igual a la presión fuera de esta última. En ese punto (el “punto de igual presión”), el gradiente de presión transmural es de 0 (note las flechas en la figura 32-13), por arriba de ese punto, el gradiente de presión transmural es negativo: la presión fuera de la vía respiratoria es mayor que la presión dentro de ella, y la vía respiratoria se colapsará si el apoyo cartilaginoso o la tracción septal alveolar es insuficiente para mantenerla abierta. Conforme continúa el esfuerzo espiratorio forzado, el punto de igual presión probablemente descienda por la vía respiratoria desde vías respiratorias más grandes hacia más pequeñas, este movimiento sucede porque, a medida que aumenta el esfuerzo muscular, la presión intrapleural se incrementa porque, conforme el volumen pulmonar disminuye, la presión de retroceso elástico alveolar disminuye. A medida que el punto de igual presión se mueve en dirección descendente por la vía respiratoria, la compresión dinámica aumenta y las vías respiratorias empiezan a colapsarse. Este cierre de vía respiratoria sólo puede demostrarse a volúmenes pulmonares en especial bajos en sujetos sanos, pero el volumen de cierre puede ocurrir a volúmenes pulmonares más altos en pacientes con adaptabilidad pulmonar alta como en el enfisema. El volumen de cierre se comentará en el capítulo 33. Durante una espiración pasiva, el gradiente de presión para flujo . de aire (ΔP en ΔP = VR) es simplemente la presión alveolar menos la presión atmosférica, no obstante, si ocurre compresión dinámica, el gradiente de presión efectivo es la presión alveolar menos la presión intrapleural (que es igual a la presión de retroceso elástico alveolar) porque la presión intrapleural es mayor que la presión atmosférica, y porque la presión intrapleural puede ejercer sus efectos sobre la porción compresible de las vías respiratorias. Así, durante una espiración forzada, cuando la presión intrapleural se hace positiva y ocurre compresión dinámica, la presión impulsora efectiva para el flujo de aire desde el pulmón es la presión de retroceso elástico alveolar, el cual también es importante en la oposición a la compresión dinámica de las vías respiratorias debido a su papel en la tracción de los tabiques alveolares en vías respiratorias pequeñas (figura 32-12). En la figura 32-14 se ilustran los efectos del retroceso elástico alveolar sobre el flujo de aire durante una espiración forzada.
EVALUACIÓN DE LA RESISTENCIA DE LAS VÍAS RESPIRATORIAS La resistencia al flujo de aire no puede medirse directamente, sino que se debe calcular a partir del gradiente de presión y el flujo de aire durante una respiración: ΔP R = ___ ˙ V
(9)
La fórmula anterior es una aproximación porque supone que todo el flujo de aire es laminar, lo cual es falso, sin embargo, hay un segundo problema: ¿cómo puede determinarse el gradiente de presión? Para conocer el gradiente de presión, debe conocerse la presión alveolar (que tampoco puede medirse directamente). La presión alveolar se puede calcular usando un pletismógrafo corporal, un equipo caro que se describe en el siguiente capítulo, pero este procedimiento no se efectúa a menudo, en lugar de eso, la resistencia de las
PA - Ppl (= Pel)
CAPÍTULO 32 Mecánica del sistema respiratorio
Presión intrapleural
325
Compresión dinámica
Tracción
Retroceso elástico alveolar
Retroceso elástico alveolar
Pel
Pel PA Pel
Pel
FIGURA 3214 Representación de los efectos del retroceso elástico alveolar sobre el flujo de aire durante una espiración forzada. Cuando ocurre compresión dinámica, el retroceso elástico alveolar ayuda a oponerse a ella por tracción sobre las vías respiratorias pequeñas. La presión de retroceso elástico alveolar se convierte en la presión impulsora efectiva para el flujo de aire desde el pulmón. PA, presión alveolar; Ppl, presión intrapleural; Pel, la presión de retroceso elástico alveolar. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
vías respiratorias por lo general se evalúa de manera indirecta. Se hará hincapié en la evaluación de la resistencia de las vías respiratorias durante la espiración porque ese factor es de interés en pacientes con enfermedad pulmonar.
Capacidad vital forzada Una manera de evaluar la resistencia espiratoria de las vías respiratorias es analizar los resultados de una espiración forzada hacia un espirómetro (figura 32-15). Esta medición se llama capacidad vital forzada (FVC). La capacidad vital (VC) es el volumen de aire que un sujeto es capaz de espirar después de una inspiración máxima hasta la TLC. Una FVC significa que durante esta maniobra se hizo un esfuerzo espiratorio máximo. En una prueba de FVC, una persona hace una inspiración máxima hasta la TLC. Después de un momento, hace un esfuerzo espiratorio forzado máximo, y saca tanto aire como es posible de los pulmones, en este punto, sólo un volumen residual (RV) de aire queda en los pulmones. (Los volúmenes pulmonares se describirán en detalle en el siguiente capítulo.) Este procedimiento sólo requiere algunos segundos, como puede observarse en la escala de tiempo. La parte de la curva más sensible a cambios de la resistencia espiratoria de las vías respiratorias es el primer segundo de la espiración. El volumen de aire espirado durante el primer segundo de la espiración (el FEV1, o el volumen espiratorio forzado en un segundo), en
326
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
7
Volumen (L)
6 5
Normal
4
FEV1 / FVC = 80% FEV1 = 3.6 L
3
Obstrucción
RV
FEV1 / FVC = 50%
2
FVC = 4.5 L FVC = 3.0 L
FEV1 = 1.5 L
1 TLC 0
RV
1
2
3 4 Tiempo (s)
5
6
FIGURA 3215 Maniobra de capacidad vital forzada (FVC) usando un espirómetro de sello rodante. FVC de un sujeto normal y de un paciente con enfermedad obstructiva. FEV1, volumen espiratorio forzado en el primer segundo. Note que la capacidad pulmonar total (TLC) está en la parte inferior de las curvas, y los volúmenes residuales (RV) están en la parte superior; por ende, volumen se refiere al volumen exhalado hacia el espirómetro en el trazo inferior. La escala de tiempo es de izquierda a derecha. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
especial cuando se expresa como una proporción con la cantidad total de aire espirado durante la FVC, es un buen índice de la resistencia espiratoria de la vía respiratoria. En sujetos normales, el FEV1/FVC es de más de 0.80, es decir, al menos 80% de la FVC es espirada durante el primer segundo. Un paciente con una obstrucción de las vías respiratorias se esperaría que tuviera un FEV1/FVC muy por debajo de 0.80, como se muestra en la figura 32-16, en la que se presentan curvas de FVC obtenidas a partir de un espirómetro de sello rodante de uso común. Note que la TLC está en la parte inferior izquierda, y el RV, en la parte superior derecha. La escala de tiempo es de izquierda a derecha. Advierta los cálculos de las proporciones entre FEV1 y FVC para una persona sana y para una con obstrucción de las vías respiratorias. La figura 32-15 muestra claramente que se requiere tiempo para superar la resistencia alta de las vías respiratorias.
Curvas de flujo-volumen Las curvas de flujo-volumen también se usan para evaluar la resistencia de las vías respiratorias. Una familia de curvas de flujo-volumen (figura 32-16) se obtiene al solicitar a un sujeto que haga maniobras espiratorias repetidas con diferentes grados de esfuerzo. Las tasas de flujo se grafican contra el volumen pulmonar para esfuerzos espiratorios de diferentes intensidades, hay dos puntos interesantes acerca de esta familia de curvas. A volúmenes pulmonares altos, la tasa de flujo de aire es dependiente del esfuerzo, lo que puede observarse en la porción izquierda de las curvas. Conforme el sujeto exhala con mayor esfuerzo, la tasa de flujo aumenta, empero, a volúmenes pulmonares bajos, los esfuerzos espiratorios de intensidades iniciales diferentes se funden en la misma curva independiente del esfuerzo, como se observa en la porción derecha de la curva. Esta diferencia se debe a que se requieren presiones intrapleurales suficientemente altas como para causar compresión dinámica para lograr volúmenes pulmonares muy bajos, independientemente de cuál sea el esfuerzo espiratorio inicial. Asimismo, a volúmenes pulmonares bajos hay menos retroceso elástico alveolar, de modo que hay menos tracción sobre las mismas vías respiratorias, y un gradiente de presión de menor tamaño para el flujo de aire. La curva de flujo-volumen máxima se utiliza como un recurso diagnóstico (figura 32-17), porque ayuda a distinguir entre dos cla-
ses importantes de enfermedades pulmonares: enfermedades obstructivas y enfermedades restrictivas de las vías respiratorias, como fibrosis. Las enfermedades obstructivas interfieren con el flujo de aire; las restrictivas restringen la expansión del pulmón. En la figura 32-17 se muestra que tanto la obstrucción como la restricción pueden causar un decremento de la tasa de flujo máxima que el paciente puede alcanzar, el flujo espiratorio máximo (PEF; figura 32-16), pero que este decremento ocurre por diferentes razones. Las enfermedades pulmonares restrictivas, que por lo general conllevan retroceso elástico alveolar aumentado, pueden tener PEF disminuido porque la TLC (y, así, la VC) está disminuida. La parte de la curva independiente del esfuerzo es similar a la de pulmones normales. De hecho, el FEV1/FVC por lo general es normal o incluso está por arriba de lo normal porque tanto el FEV1 como la FVC están disminuidos porque el pulmón tiene un volumen bajo y porque la presión de retroceso elástico alveolar puede estar aumentada. Por otro lado, en presencia de enfermedades obstructivas, el PEF y el FEV1/FVC son bajos. Las enfermedades obstructivas como el asma, la bronquitis y el enfisema, a menudo se asocian con volúmenes pulmonares altos, lo que es útil porque los volúmenes altos aumentan la presión de retroceso elástico alveolar. El RV puede estar muy aumentado si ocurre cierre de las vías respiratorias a volúmenes pulmonares relativamente altos. Una segunda característica importante de la curva de flujovolumen de un paciente con enfermedad obstructiva es la porción de la curva independiente del esfuerzo, que está deprimida hacia adentro: las tasas de flujo son bajas para cualquier volumen relativo. Las curvas de flujo-volumen son muy útiles para evaluar obstrucción de las vías respiratorias superiores y la tráquea. Las asas de flujo-volumen pueden ayudar a distinguir entre obstrucciones fijas (las que no son afectadas por el esfuerzo inspiratorio o espiratorio) y obstrucciones variables (los cambios del gradiente de presión transmural causados por el esfuerzo inspiratorio o espiratorio, dan lugar a cambios del área de corte transversal de la obstrucción). Si la obstrucción es variable, las asas de flujo-volumen pueden demostrar si la obstrucción es extratorácica o intratorácica (figura 32-18). Una obstrucción fija afecta el flujo de aire tanto espiratorio como inspiratorio (figura 32-18A). Las curvas de flujo-volumen tanto espiratoria como inspiratoria están truncadas, con flujos espiratorio e inspiratorio máximos dis-
CAPÍTULO 32 Mecánica del sistema respiratorio
10
Flujo espiratorio máximo
327
Curva máxima
Flujo de aire (L/s)
Espiración
Independencia del esfuerzo Dependencia del esfuerzo 5
Inspiración
0
RV
TLC
5
Curva máxima
10 Volumen (L)
FIGURA 3216 Curvas de flujo-volumen de intensidades variables, que demuestran la dependencia del esfuerzo a volúmenes pulmonares altos, y la independencia del esfuerzo a volúmenes pulmonares bajos. Note que no hay independencia de esfuerzo en la inspiración. El flujo espiratorio máximo (PEF) está etiquetado para la curva espiratoria máxima. TLC, capacidad pulmonar total; RV, volumen residual. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
minuidos. El asa de flujo-volumen es incapaz de distinguir entre una obstrucción extratorácica, y una intratorácica, fija, lo cual generalmente se determinaría con un broncoscopio. Las obstrucciones fijas pueden originarse por cuerpos extraños o por formación de tejido cicatrizal que hace a una región de las vías respiratorias demasiado rígida como para ser afectada por el gradiente de presión transmural. Durante una espiración forzada, el área de corte transversal de una obstrucción extratorácica variable aumenta a medida que lo
hace la presión dentro de las vías respiratorias (figura 32-18B), por ende, la curva de flujo-volumen es casi normal o no está afectada, con todo, durante una inspiración forzada, la presión dentro de las vías respiratorias superiores disminuye por debajo de la presión atmosférica y, a menos que la estabilidad de dichas vías sea mantenida mediante contracción refleja de los músculos faríngeos o por otras estructuras, el área de corte transversal de la vía respiratoria superior disminuirá. Por ende, la curva de flujo-volumen inspiratoria está truncada con obstrucciones extratorácicas variables. Las
328
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
15 Normal
Flujo de aire (L/s)
12 9
Enfermedad restrictiva
Enfermedad obstructiva
6
3 0 9
8
7
6
3 5 4 Volumen pulmonar (L)
2
1
0
FIGURA 3217 Curvas de flujo-volumen espiratorio máximo, representativas de enfermedades obstructiva y restrictiva.
(Modificada con
autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
Espiración
Flujo
A
Inspiración
Espiración
TLC
RV
Inspiración
Fija (intratorácica o extratorácica) Espiración
Flujo
B
TLC Paw < Patm Inspiración
RV
Paw > Patm Espiración
Inspiración
Extratorácica variable inspiratoria y espiratoria que representan los patrones en: A) obstrucción intratorácica o extratorácica fija; B) obstrucción extratorácica variable y C) obstrucción intratorácica variable. TLC, capacidad pulmonar total; RV, volumen residual; Paw, presión de las vías respiratorias; Patm, presión atmosférica; Ppl, presión intrapleural. (Modificada con autorización de Burrows B, Knudson RJ, Quan SF, Kettel LJ: Respiratory Disorders: A
Espiración
C
TLC Flujo
FIGURA 3218 Curvas de flujo-volumen
Paw > Ppl
Paw < Ppl
Inspiración
Espiración
Inspiración
Pathophysiologic Approach, 2nd ed. Copyright © 1983 by Year Book Medical Publishers, Chicago.)
Intratorácica variable
RV
CAPÍTULO 32 Mecánica del sistema respiratorio obstrucciones extratorácicas variables pueden originarse por tumores, depósitos de grasa, músculos faríngeos debilitados o flojos (como en la apnea obstructiva del sueño), cuerdas vocales paralizadas, ganglios linfáticos agrandados o inflamación. Durante una espiración forzada, la presión intrapleural positiva disminuye el gradiente de presión transmural a través de una obstrucción traqueal intratorácica variable, lo que disminuye su área de corte transversal al disminuir el PEF (figura 32-18C). Durante una inspiración forzada, conforme se generan presiones intrapleurales negativas grandes, el gradiente de presión transmural a través de la obstrucción intratorácica variable aumenta, al igual que su área de corte transversal; así, la curva de flujo-volumen inspiratoria es casi normal o no está afectada. Las obstrucciones intratorácicas variables de la tráquea se originan más a menudo por tumores.
CONSECUENCIAS CLÍNICAS DE LA RESISTENCIA AUMENTADA EN LAS VÍAS RESPIRATORIAS Y ADAPTABILIDAD ALVEOLAR DISMINUIDA Como se comentó al principio de este capítulo, el pulmón tiene millones de vías respiratorias pequeñas, y cientos de millones de alvéolos. Si se piensa en un par de alvéolos hipotéticos dependientes de la misma vía respiratoria, es posible considerar las evoluciones temporales de sus cambios de volumen en respuesta a un incremento repentino de la presión de las vías respiratorias (un incremento “de paso”). Si las resistencias y las adaptabilidades de las dos unidades fueran iguales, los dos alvéolos se llenarían en un tiempo idéntico a volúmenes idénticos. Si las resistencias fueran iguales, pero la adaptabilidad de uno fuera de la mitad de la adaptabilidad del otro, los dos alvéolos se llenarían en un tiempo casi idéntico, pero el menos adaptable, recibiría sólo la mitad del volumen recibido por el otro. Si las adaptabilidades de las dos unidades fueran iguales, pero una dependiera de una vía respiratoria con dos veces la resistencia al flujo de aire de la que va hacia la otra unidad, las dos unidades finalmente se llenarían al mismo volumen. Aun así, la que dependiera de la vía respiratoria con resistencia aumentada se llenará más lentamente que la otra debido a su resistencia aumentada. Esta diferencia significa que a frecuencias respiratorias altas, la que se llena con mayor rapidez recibirá un volumen mayor de aire por cada respiración; la que se llena más lentamente recibirá menos ventilación por cada respiración. Ahora extrapólese esta situación de dos unidades a un pulmón con millones de vías respiratorias que van hacia cientos de millones de alvéolos. En un paciente con enfermedad de las vías respiratorias pequeñas, muchos alvéolos pueden depender de vías respiratorias con resistencia más alta al flujo de aire que lo normal, estos alvéolos a veces se denominan “alvéolos lentos” o alvéolos con “constantes de tiempo” prolongadas. A medida que el paciente aumenta la frecuencia respiratoria, los alvéolos más lentos no tendrán suficiente tiempo para llenarse, y conforme aumenta la frecuencia, cada vez más alvéolos lentos quedarán excluidos. Éste también puede ser un problema durante la ventilación con presión positiva, es posible que haya suficiente tiempo para que los alvéolos se llenen porque el ventilador fuerza el aire hacia adentro de ellos, de cualquier modo, dado que la espiración es pasiva, puede no haber suficiente tiempo para que los alvéolos se vacíen, lo que da por
329
resultado sobreinflación, en especial de alvéolos más adaptables, lo que causa lesión pulmonar.
EL TRABAJO DE LA RESPIRACIÓN Los principales puntos comentados en este capítulo pueden resumirse al considerar el trabajo de la respiración. El trabajo que se realiza al respirar es proporcional al cambio de presión multiplicado por el cambio de volumen. El cambio de volumen es el volumen de aire movido hacia el pulmón y hacia afuera de este último: el volumen de ventilación pulmonar. El cambio de presión es el cambio de la presión transpulmonar necesario para superar los trabajos elástico y resistivo de la respiración. El trabajo elástico de la respiración es el trabajo que se efectúa para superar el retroceso elástico de la pared torácica y el parénquima pulmonar, y el trabajo que se realiza para vencer la tensión superficial de los alvéolos. Las enfermedades restrictivas son aquellas en las cuales hay aumento del trabajo elástico de la respiración, por ejemplo, el trabajo de la respiración está aumentado en pacientes obesos (que tienen retroceso elástico de la pared torácica hacia afuera, disminuido), y en pacientes con fibrosis pulmonar o una falta relativa de surfactante pulmonar (que tienen retroceso elástico aumentado de los alvéolos). El trabajo resistivo de la respiración es el trabajo que se realiza para vencer las resistencias tisular y de las vías respiratorias. La resistencia tisular puede estar alta en enfermedades como sarcoidosis, asbestosis o silicosis. La resistencia aumentada de las vías respiratorias es mucho más común, y ocurre en: enfermedades obstructivas, como asma, bronquitis y enfisema; obstrucción de las vías respiratorias, y aspiración accidental de cuerpos extraños. En circunstancias normales, casi todo el trabajo resistivo es aquel que se hace para superar la resistencia de las vías respiratorias. El trabajo resistivo de la respiración puede ser muy grande durante una espiración forzada, cuando ocurre compresión dinámica, por ejemplo, en pacientes con enfisema, una enfermedad que ataca paredes alveolares y las oblitera, el trabajo de la respiración puede ser tremendo debido a la destrucción del apoyo de tejido elástico de sus vías respiratorias pequeñas, lo que permite que ocurra compresión dinámica sin oposición, asimismo, el retroceso elástico disminuido de los alvéolos lleva a un decremento del gradiente de presión para la espiración.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón de 26 años de edad acude a la sala de urgencias debido a disnea (una sensación de que la respiración es difícil, también llamada “falta de aliento”) y dolor repentino en la parte superior del lado izquierdo del tórax, no tiene antecedentes personales patológicos. Mide 183 cm (6 pies 2 pulgadas) y pesa alrededor de 63.5 kg (140 libras). La presión arterial es de 125/80 mmHg, la frecuencia cardiaca es de 90/min, y la frecuencia respiratoria es de 22/min (por lo general 12 a 15/min en un adulto sano). No hay ruidos respiratorios en el lado izquierdo del tórax, que es hiperresonante (que emite un sonido más fuerte y que suena más hueco) a la percusión (el médico da golpecitos en el tórax con los dedos).
330
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar ■
El paciente tiene un neumotórax, es decir, ha entrado aire al espacio pleural en el lado izquierdo del tórax, y el enfermo es incapaz de expandir el pulmón izquierdo, por ende, no hay ruidos respiratorios en el lado izquierdo del tórax, y éste es hiperresonante a la percusión. En este caso, el neumotórax es un neumotórax espontáneo primario porque ocurrió de manera repentina y no es atribuible a una enfermedad pulmonar subyacente (neumotórax espontáneo secundario) ni traumatismo (neumotórax traumático). La incapacidad para ventilar el pulmón izquierdo, combinada con dolor y ansiedad, explica la frecuencia respiratoria alta (capítulos 33 y 38). El neumotórax espontáneo primario es más común en varones altos y delgados de 10 a 30 años de edad, aunque se desconoce la razón de esto. Se cree que sucede cuando se rompen alvéolos sobreexpandidos (“ampollas”), quizá como resultado de una tos o un estornudo. Si el neumotórax es leve y no se observa demasiada zozobra en el paciente, puede resolverse sin tratamiento salvo observación. El neumotórax más grave se trata al insertar un catéter o un tubo en el tórax a través de la piel y los músculos intercostales hacia el espacio pleural y permitir la extracción del aire mediante aspiración externa. Un neumotórax a tensión es un trastorno que en potencia pone en peligro la vida, que por lo general ocurre como resultado de traumatismo o lesión pulmonar, en el que, entra aire al espacio pleural en el momento de la inspiración, pero no puede salir en el momento de la espiración, lo que aumenta de manera progresiva la presión intrapleural por arriba de la atmosférica. Esto puede comprimir las estructuras en el lado afectado del tórax (p. ej., vasos sanguíneos, corazón, etc.) y finalmente también las estructuras del otro lado del tórax.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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Debe establecerse un gradiente de presión entre la atmósfera y los alvéolos para que se mueva aire hacia adentro o hacia afuera de los alvéolos. Durante la inspiración, los alvéolos se expanden de manera pasiva en respuesta a un gradiente de presión transmural aumentado; durante la espiración tranquila normal, el retroceso elástico de los alvéolos los regresa a su volumen original. El volumen de gas en los pulmones al final de una espiración de volumen de ventilación pulmonar normal (la FRC), cuando ningún músculo respiratorio se está contrayendo de manera activa, está determinada por el punto de equilibrio del retroceso de los pulmones hacia adentro y el retroceso de la pared torácica hacia afuera. A la FRC, la presión intrapleural es negativa porque el líquido pleural está entre las fuerzas que se oponen del retroceso de los pulmones hacia adentro y el retroceso de la pared torácica hacia afuera. Los alvéolos son más adaptables (y tienen menos retroceso elástico) a volúmenes bajos; los alvéolos son menos adaptables (y tienen más retroceso elástico) a volúmenes altos. El surfactante pulmonar aumenta la adaptabilidad alveolar y ayuda a evitar atelectasia al reducir la tensión superficial en los alvéolos.
■
Durante la espiración forzada, cuando la presión intrapleural se hace positiva, las vías respiratorias pequeñas son comprimidas (compresión dinámica), e incluso pueden colapsarse. Los dos componentes principales del trabajo de la respiración son el retroceso elástico de los pulmones y la pared torácica, y la resistencia al flujo de aire.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. En un adulto sano normal en la capacidad residual funcional: A) la presión alveolar es mayor que la presión atmosférica. B) la presión alveolar es menor que la presión atmosférica. C) el retroceso de los pulmones hacia adentro es igual y opuesto al retroceso de la pared torácica hacia afuera. D) la presión intrapleural es positiva. E) el gradiente de presión transmural alveolar es negativo. 2. ¿Cuál de los que siguen se esperaría que cause adaptabilidad pulmonar estática aumentada (esto es, desviación de la curva de presión-volumen hacia arriba y hacia la izquierda)? A) una falta relativa de surfactante pulmonar funcional B) fibrosis alveolar intersticial difusa C) congestión vascular pulmonar D) enfisema E) colapso alveolar difuso 3. La adaptabilidad de los pulmones: A) es mayor a volúmenes pulmonares bajos que a volúmenes pulmonares altos. B) está en paralelo con la adaptabilidad de la pared torácica. C) está aumentada en una persona después de la extirpación quirúrgica de un lóbulo del pulmón. D) está aumentada en una persona con fibrosis intersticial pulmonar. E) es menor que la adaptabilidad de un lóbulo único del pulmón. 4. Durante una espiración forzada hasta el volumen residual: A) la presión intrapleural se hace más negativa. B) el retroceso elástico alveolar está aumentando. C) el retroceso de la pared torácica hacia afuera está aumentando. D) la presión intrapleural es mayor que la presión alveolar. E) el flujo de aire permanece dependiente del esfuerzo espiratorio. 5. ¿Cuál de los que siguen probablemente disminuirá el trabajo de la respiración? A) duplicación del volumen de ventilación pulmonar a la misma frecuencia respiratoria B) respiración por la boca en lugar de por la nariz C) duplicación de la frecuencia respiratoria al mismo volumen de ventilación pulmonar D) respiración a través de un tubo de 1 cm de diámetro, de 90 cm (3 pies) de largo E) aumentar 45.4 kg (100 libras) de peso corporal 6. La resistencia al flujo de aire, en una persona sana normal sería mayor: A) durante una inspiración eupneica. A) durante una espiración eupneica. B) durante una inspiración forzada. C) durante una espiración forzada. D) a la capacidad residual funcional.
Ventilación alveolar
C A P Í T U L O
33
Michael Levitzky
O B J E T I V O S ■ ■ ■
■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Definir la ventilación alveolar. Definir los volúmenes pulmonares estándar. Predecir los efectos de alteraciones de la mecánica pulmonar y de la pared torácica, debidas a procesos normales o patológicos, sobre los volúmenes pulmonares. Definir el espacio muerto anatómico, y relacionar el espacio muerto anatómico y el volumen de ventilación pulmonar con la ventilación alveolar. Calcular la ventilación alveolar. Definir y calcular los espacios muertos fisiológico y alveolar. Predecir los efectos de alteraciones de la ventilación alveolar sobre las concentraciones alveolares de dióxido de carbono y oxígeno. Describir y explicar las diferencias regionales de la ventilación alveolar que se encuentran en el pulmón normal. Definir el volumen de cierre. Predecir cómo afectan los cambios de la mecánica pulmonar el volumen de cierre.
La ventilación alveolar es el intercambio de gases entre los alvéolos y el ambiente externo, es el proceso mediante el cual se lleva oxígeno hacia los pulmones desde la atmósfera, y por medio del cual el dióxido de carbono transportado hacia los pulmones en la sangre venosa mixta es expulsado del organismo. Aunque la ventilación alveolar por lo general se define como el volumen de aire fresco que entra a los alvéolos por minuto, en esta definición está implícito un volumen similar de aire alveolar que sale del cuerpo por minuto.
VOLÚMENES PULMONARES El volumen de gas en los pulmones en cualquier instante depende de la mecánica de los pulmones y de la pared torácica, y de la actividad de los músculos de la inspiración y espiración. El tamaño de los pulmones depende de la estatura y del peso o del área de superficie corporal, así como de la edad y el sexo, por ende, los volúmenes pulmonares generalmente se comparan con volúmenes pulmonares “predichos” apareados para edad, sexo y tamaño corporal, y normal-
mente se expresan como la temperatura corporal y la presión barométrica ambiente y saturada con vapor de agua (BTPS).
VOLÚMENES Y CAPACIDADES PULMONARES ESTÁNDAR Hay cuatro volúmenes pulmonares estándar y cuatro capacidades pulmonares estándar, que constan de dos o más de los volúmenes pulmonares estándar (figura 33-1).
Volumen de ventilación pulmonar El volumen de ventilación pulmonar (volumen corriente) (VT) es el volumen de aire que entra o que sale de la nariz o la boca por cada respiración. Durante la respiración normal, tranquila (eupnea), el VT de un adulto de 70 kg es de alrededor de 500 ml por cada respiración, pero este volumen puede aumentar considerablemente, por ejemplo, durante el ejercicio.
331
332
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
inspiración máxima
CAPACIDAD INSPIRATORIA (IC) 3.0 L
VOLUMEN DE VENTILACIÓN PULMONAR (VT) 0.5 L
CAPACIDAD PULMONAR TOTAL (TLC) 6.0 L
FIGURA 331 Los volúmenes y capacidades pulmonares estándar. Se muestran los valores típicos para un adulto de 70 kg. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.
Volumen residual El volumen residual (RV) es el volumen de gas que permanece en los pulmones después de una espiración forzada máxima, está determinado por la fuerza generada por los músculos de la espiración, y el retroceso elástico de los pulmones hacia adentro según se oponen al retroceso elástico de la pared torácica hacia afuera. La compresión dinámica de las vías respiratorias durante el esfuerzo espiratorio forzado también puede ser un determinante de importancia del RV conforme ocurre colapso de las vías respiratorias y atrapa gas en los alvéolos. El RV de un adulto de 70 kg sano es de alrededor de 1.5 L, pero puede ser mucho mayor en presencia de enfisema, una enfermedad pulmonar con adaptabilidad aumentada, en la cual el retroceso elástico alveolar hacia adentro está disminuido y ocurre colapso de las vías respiratorias y atrapamiento de gas en las mismas. El RV es importante para una persona sana porque evita que los pulmones se colapsen a volúmenes pulmonares muy bajos; para que esos alvéolos colapsados volvieran a inflarse, se requerirían grandes esfuerzos respiratorios.
Volumen de reserva espiratorio El volumen de reserva espiratorio (ERV) es el volumen de gas que se expulsa de los pulmones durante una espiración forzada máxima que empieza al final de una espiración del volumen de ventilación pulmonar normal, por ende, está determinado por la diferencia entre la capacidad residual funcional (FRC, véase más adelante) y el RV. El ERV es de alrededor de 1.5 L en un adulto de 70 kg sano.
Volumen de reserva inspiratorio El volumen de reserva inspiratorio (IRV) es el volumen de gas que se inspira hacia los pulmones durante una inspiración forzada máxima que empieza al final de una inspiración de volumen de ventilación pulmonar normal. Está determinado por la fuerza de contracción de los músculos inspiratorios, el retroceso elástico del pulmón y la pared torácica hacia adentro, y el punto de inicio, que es la FRC más el VT. El IRV de un adulto de 70 kg sano es de alrededor de 2.5 L.
Capacidad residual funcional La capacidad residual funcional (FRC) es el volumen de gas que permanece en los pulmones al final de una espiración de volumen de
VOLUMEN DE RESERVA INSPIRATORIA (IRV) 2.5 L
CAPACIDAD RESIDUAL FUNCIONAL (FRC) 3.0 L
VOLUMEN DE RESERVA ESPIRATORIA (ERV) 1.5 L
volumen en reposo
CAPACIDAD VITAL (VC) 4.5 L
espiración máxima VOLUMEN RESIDUAL (RV) 1.5 L no hay aire en los pulmones
ventilación pulmonar normal. Representa el punto de equilibrio entre el retroceso elástico de los pulmones hacia adentro y el retroceso elástico de la pared torácica hacia afuera (capítulo 32). Durante el ejercicio, la FRC puede ser más baja que el volumen de relajación debido a la contracción activa de los músculos espiratorios. La FRC consta del RV más el ERV y, por ende, es de alrededor de 3 L en un adulto de 70 kg sano (figura 33-1).
Capacidad inspiratoria La capacidad inspiratoria (IC) es el volumen de aire que es inhalado hacia los pulmones durante un esfuerzo inspiratorio máximo que empieza al final de una espiración de volumen de ventilación pulmonar normal (la FRC). Por consiguiente, es igual al VT más el IRV (figura 33-1). La IC de un adulto de 70 kg sano es de alrededor de 3 L.
Capacidad pulmonar total La capacidad pulmonar total (TLC) es el volumen de aire en los pulmones después de un esfuerzo inspiratorio máximo. Está determinada por la fuerza de contracción de los músculos inspiratorios y el retroceso elástico de los pulmones hacia adentro, y de la pared torácica hacia afuera. La TLC es la suma de los cuatro volúmenes pulmonares: el RV, el VT, el IRV y el ERV. Es de alrededor de 6 L en un adulto de 70 kg sano.
Capacidad vital La capacidad vital (VC) (capítulo 32) es el volumen de aire expulsado de los pulmones durante una espiración forzada máxima que empieza después de una inspiración forzada máxima, por tanto, es igual a la TLC menos el RV, o bien, de alrededor de 4.5 L en un adulto de 70 kg sano. La VC también es igual a la suma del VT y el IRV y el ERV. Está determinada por los factores que determinan la TLC y el RV.
MEDICIÓN DE LOS VOLÚMENES PULMONARES La medición de los volúmenes pulmonares es importante en clínica porque muchos estados patológicos pueden alterar volúmenes pulmonares específicos o sus relaciones entre sí, sin embargo, los volú-
CAPÍTULO 33 Ventilación alveolar menes pulmonares también pueden cambiar por razones fisiológicas normales. El cambio desde postura de pie hacia supina disminuye la FRC, porque la fuerza de gravedad ya no está tirando del contenido del abdomen en dirección contraria al diafragma, esto disminuye el retroceso elástico de la pared torácica hacia afuera (capítulo 32). La cuantificación de los volúmenes pulmonares puede ser útil en el diagnóstico diferencial entre dos tipos principales de trastornos pulmonares —las enfermedades restrictivas y las enfermedades obstructivas—. Las enfermedades restrictivas, como la fibrosis alveolar, reducen la adaptabilidad de los pulmones, aumentan el retroceso elástico, y llevan a volúmenes pulmonares comprimidos (figura 33-2). El VT incluso puede estar disminuido, con un incremento correspondiente de la frecuencia respiratoria, para minimizar el trabajo de la respiración. Las enfermedades obstructivas, como el enfisema y la bronquitis crónica, causan aumento de la resistencia al flujo de aire, las vías respiratorias pueden quedar obstruidas por completo debido a tapones mucosos y debido a las presiones intrapleurales altas, generadas para superar la resistencia alta en las vías respiratorias durante una espiración forzada. Esto es en especial un problema en el enfisema, en el cual la destrucción de los tabiques alveolares lleva a decremento del retroceso elástico de los alvéolos y menos tracción radial, que normalmente ayudan a mantener abiertas las vías respiratorias pequeñas. Por estas razones, el RV, la FRC y la TLC pueden estar muy aumentados en las enfermedades obstructivas (figura 33-2). La VC y el ERV por lo general están disminuidos, y la frecuencia respiratoria puede estar disminuida para reducir el trabajo que se invierte en superar la resistencia de las vías respiratorias, con un incremento correspondiente del VT.
Espirometría El espirómetro es un dispositivo sencillo para medir los volúmenes de gas. A medida que la persona inspira y exhala a través de una boquilla (una pinza colocada en la nariz evita el flujo de aire por la nariz) y un tubo conectado al espirómetro, es posible cuantificar los
333
volúmenes de gas que entran al espirómetro y que salen del mismo, por tanto, el espirómetro sólo puede medir los volúmenes pulmonares que el sujeto puede intercambiar con él. Como sucede con muchas pruebas de función pulmonar, el sujeto debe estar consciente y ser cooperador, y entender las instrucciones para realizar la prueba. El VT, el IRV, el ERV, la IC y la VC pueden medirse con un espirómetro (al igual que el volumen espiratorio forzado en un segundo [FEV1], la capacidad vital forzada (FVC) y el FEV1/FVC; capítulo 32) (figura 33-3). Empero, el RV, la FRC y la TLC no pueden cuantificarse con un espirómetro porque el sujeto no puede exhalar todo el gas que hay en los pulmones hacia el espirómetro.
Medición de los volúmenes pulmonares no medibles con espirometría Los volúmenes pulmonares no medibles con espirometría pueden cuantificarse mediante la técnica de lavado de nitrógeno, la técnica de dilución de helio y la pletismografía corporal. Por lo general se cuantifica la FRC, y a continuación el ERV (que es igual a la FRC menos el ERV) y la TLC (que es igual a la VC más el RV) se calculan a partir de los volúmenes obtenidos mediante espirometría.
Técnica de lavado de nitrógeno En la técnica de lavado de nitrógeno, la persona inspira oxígeno al 100% a través de una válvula unidireccional para eliminar por lavado todo el nitrógeno hacia afuera de los alvéolos. Se recolecta el gas espirado, y se calcula el volumen de nitrógeno eliminado por lavado de los pulmones de la persona, así, es posible cuantificar el volumen total de nitrógeno en los pulmones de la persona al principio de la prueba. El nitrógeno constituye alrededor de 80% del volumen pulmonar inicial de la persona, de modo que multiplicar el volumen inicial de nitrógeno por 1.25 proporciona el volumen pulmonar inicial de la persona. Si la prueba empieza al final de una espiración de volumen de ventilación pulmonar normal, el volumen cuantificado es la FRC.
IRV IC
VC VT
TLC IC
IRV
ERV
FIGURA 332 Ilustración de las alteraciones VT TLC
VC IC
IRV FRC VC
ERV
RV
VT TLC
FRC
ERV RV
FRC RV
típicas de los volúmenes y capacidades pulmonares en enfermedades restrictivas y obstructivas. El patrón que se muestra para enfermedades obstructivas es más característico para el enfisema y el asma que para bronquitis crónica. IC, capacidad inspiratoria; TLC, capacidad pulmonar total; FRC, capacidad residual funcional; IRV, volumen de reserva inspiratorio; VT, volumen de ventilación pulmonar; ERV, volumen de reserva espiratorio; RV, volumen residual; VC, capacidad vital. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed.
normal
restrictiva
obstructiva
New York: McGraw-Hill Medical, 2007.
334
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
TRAZO DE ESPIRÓMETRO (ESPIROGRAMA)
Inspiración máxima
Volumen (L)
Volumen de reserva inspiratorio Capacidad inspiratoria
Capacidad vital
Volumen de ventilación pulmonar
FIGURA 333 Cuantificación del volumen de ventilación pulmonar, la capacidad vital, la capacidad inspiratoria, el volumen de reserva inspiratorio, y el volumen de reserva espiratorio a partir de un trazo de espirómetro. (Modificada con
Volumen de reserva espiratorio Espiración máxima
autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
Técnica de dilución de helio En la técnica de dilución de helio se usa la relación que sigue: si se conoce la cantidad total de una sustancia disuelta en un volumen, y puede medirse su concentración, es posible cuantificar el volumen en el cual está disuelta. Se usa helio para esta prueba porque no es captado por la sangre capilar pulmonar, de modo que la cantidad total de helio usada en la prueba no cambia durante esta última. La persona inspira y exhala a partir de un espirómetro lleno con una mezcla de helio y oxígeno. Cuando se llega a un equilibrio, la concentración de helio es la misma en los pulmones que en el espirómetro, y se suspende la prueba al final de una espiración de volumen de ventilación pulmonar normal, en otras palabras, a la FRC. Por tanto, el aumento calculado del volumen de distribución del helio representa el volumen pulmonar, y puesto que pueden requerirse varios minutos para que la concentración de helio se equilibre entre los pulmones y el espirómetro, se absorbe CO2 a partir del sistema, y se añade oxígeno al espirómetro a la tasa a la cual es usado por la persona. Los métodos tanto de lavado de nitrógeno como de dilución de helio pueden usarse en pacientes inconscientes.
Pletismografía corporal Un problema común a las técnicas tanto de lavado de nitrógeno como de dilución de helio es que ni una ni otra permite medir el gas atrapado porque el nitrógeno atrapado en alvéolos que dependen de vías aéreas cerradas no se puede eliminar por lavado, y porque el helio no puede entrar a alvéolos que dependen de vías respiratorias cerradas, además, si los pulmones tienen muchos alvéolos que dependen de vías respiratorias con resistencia alta al flujo de aire (los “alvéolos lentos” que se comentaron al final del capítulo 32), puede requerirse un tiempo prolongado para que todo el nitrógeno se elimine por lavado de los pulmones, o para que las concentraciones de helio inspirado y espirado se equilibren. En esos pacientes, las mediciones de los volúmenes pulmonares con un pletismógrafo corporal son mucho más exactas porque incluyen el gas atrapado.
Tiempo (s)
En el pletismógrafo corporal se hace uso de la ley de Boyle: para un recipiente cerrado a una temperatura constante, la presión multiplicada por el volumen de una mezcla de gas es constante. El pletismógrafo corporal es una cámara hermética suficientemente grande como para que el paciente pueda sentarse dentro de ella, y respirar a través de una boquilla y tubería. El paciente inspira durante un instante contra una vía respiratoria cerrada, y se vigilan las presiones en la boca y en el pletismógrafo. A medida que el paciente respira contra la vía respiratoria cerrada, el tórax se expande y la presión medida en el pletismógrafo aumenta porque el volumen de aire en el pletismógrafo disminuye por la cantidad del volumen torácico aumentado. La presión que se mide en la boca disminuye a medida que el paciente inspira contra una vía respiratoria cerrada. La ley de Boyle se usa para calcular los cambios de volúmenes del pletismógrafo corporal y los pulmones para determinar la FRC.
ESPACIO MUERTO ANATÓMICO Y VENTILACIÓN ALVEOLAR El volumen de aire que está entrando y saliendo por la nariz o la boca por minuto, el volumen por minuto, no es igual al volumen de aire que está entrando y saliendo de los alvéolos por minuto. La ventilación alveolar es menor que el volumen por minuto porque la última parte de cada inspiración permanece en las vías aéreas de conducción, y no llega a los alvéolos. De modo similar, la última parte de cada espiración permanece en las vías aéreas de conducción, y no es expulsada del cuerpo. El espacio muerto anatómico se ilustra en la figura 33-4. Cuando una persona inspira un volumen de ventilación pulmonar de 500 ml, no todo el aire llega a los alvéolos: los 150 ml finales del aire inspirado permanecen en las vías aéreas de conducción. El volumen de gas que llega a los alvéolos es igual al volumen inspirado menos el volumen del espacio muerto anatómico, en este caso 500 – 150 ml, o 350 ml. Durante la espiración, el primer gas exhalado es el aire inspirado que
CAPÍTULO 33 Ventilación alveolar
335
150 ml Volumen de ventilación pulmonar = 500 ml 350 ml
Volumen en vías aéreas de conducción que queda de la respiración precedente
150 ml
Espacio muerto anatómico = 150 ml
150 ml
Vías aéreas de conducción
FIGURA 334 Ilustración del espacio muerto
350 ml
anatómico. De un volumen de ventilación pulmonar de 500 ml, 150 ml permanecen en las vías aéreas de conducción y no participan en el intercambio de gases; sólo 350 ml entran a los alvéolos. (Reproducida con
Gas alveolar 150 ml
autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
permaneció en el espacio muerto anatómico; los últimos 150 ml son gas alveolar que permanece en el espacio muerto anatómico, por ende, para cualquier ciclo respiratorio, no todo el volumen de ventilación pulmonar llega a los alvéolos porque la última parte de cada inspiración y de cada espiración permanece en el espacio muerto. La relación para el VT inspirado y exhalado por la nariz, boca, el volumen de espacio muerto (VD), y el volumen de gas que está entrando y saliendo de los alvéolos por cada respiración (VA) es:
Estimación del espacio muerto anatómico Para un sujeto sano, el espacio muerto anatómico puede estimarse al consultar un cuadro de valores estándar apareados para sexo, edad, estatura y peso o área de superficie corporal. El espacio muerto anatómico no se mide en clínica; un estimado razonable de dicho espacio es 1 ml de espacio muerto por libra (2.2 kg) de peso corporal ideal.
VT = VD + VA
(1)
Espacio muerto fisiológico: la ecuación de Bohr
VA = VT – VD
(2)
El aire en el espacio muerto anatómico puede no ser el único aire inspirado que no participa en el intercambio de gases. El espacio muerto alveolar es el volumen de gas que entra a alvéolos no perfundidos por cada respiración, por consiguiente, el espacio muerto alveolar son alvéolos que están ventilados pero que no están perfundidos con sangre capilar pulmonar, es decir, no ocurre intercambio de gases en estos alvéolos por razones fisiológicas más que anatómicas. Una persona sana tiene poco espacio muerto alveolar o ninguno, pero una persona con gasto cardiaco bajo podría tener espacio muerto alveolar importante, por razones que se explican en el capítulo 34. La ecuación de Bohr permite cuantificar la suma de los espacios muertos anatómico y alveolar. El espacio muerto anatómico más el espacio muerto alveolar se conoce como el espacio muerto fisiológico:
o
La ventilación alveolar (por minuto) puede cuantificarse al multiplicar ambos lados de la ecuación anterior por la frecuencia respiratoria (f) en respiraciones por minuto: f (VA) = f (VT ) – f (VD )
(3)
Así, para f = 12 respiraciones/min en el ejemplo anterior, se tiene: 4 200 [ml/min] = 6 000 [ml/min] – 1 800 [ml/min] (4) . La ventilación . alveolar VA en litros por minuto es igual al volumen por minuto VE menos. el volumen que se gasta en ventilar el espacio muerto por minuto VD: . . . (5) VA = VT – VD . El punto sobre la letra V indica por minuto. El símbolo VE se usa porque por lo general se recolecta aire espirado. Hay una diferencia entre el volumen de gas inspirado y el volumen de gas espirado porque a medida que se inspira aire, es calentado hasta la temperatura corporal y humidificado, y porque normalmente la producción de dióxido de carbono es menor que el consumo de oxígeno.
MEDICIÓN DE LA VENTILACIÓN ALVEOLAR La ventilación alveolar no puede medirse de manera directa, sino que se debe cuantificar a partir del VT, la frecuencia respiratoria y la ventilación de espacio muerto (véase la sección previa).
Espacio muerto fisiológico = Espacio muerto anatómico + Espacio muerto alveolar
(6)
En la ecuación de Bohr se hace uso de un concepto simple: cualquier volumen medible de dióxido de carbono que se encuentra en el gas espirado mixto debe provenir de alvéolos que están tanto ventilados como perfundidos porque hay cantidades insignificantes de dióxido de carbono en el aire inspirado. El aire inspirado que permanece en el espacio muerto anatómico o que entra a alvéolos no perfundidos abandonará el cuerpo como entró (excepto por haber sido calentado a la temperatura corporal, y humidificado), y contribuye con poco o ningún dióxido de carbono al aire espirado mixto, como se muestra en la ecuación de Bohr que sigue:
336
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
50 Final del volumen de ventilación pulmonar
FIGURA 335 Presión parcial de dióxido de carbono en la boca durante una respiración. Durante la inspiración, la PCO disminuye con rapidez a cerca de cero (0.3 mmHg). El 2 primer gas espirado proviene del espacio muerto anatómico y, por ende, también tiene una PCO de cerca de cero. Después 2 de la exhalación de una mezcla de gas proveniente de los alvéolos y el espacio muerto anatómico, el gas espirado es una mezcla que proviene de todos los alvéolos ventilados. La pendiente de la meseta alveolar normalmente se incrementa un poco porque la PCO alveolar aumenta algunos milímetros 2 de mercurio entre las inspiraciones. El último gas alveolar espirado antes de la inspiración se llama final del volumen de ventilación pulmonar. (Modificada con autorización de Levitzky MG:
Pco2 (mmHg)
40
30
20
10
0 0
Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
1
2
3
4
5
Inicia la inspiración
Inicia la espiración Tiempos (s)
VDco Paco – PEco 2 2 2 ____ = ___________ Paco VT
(7)
2
donde VDCO es el espacio muerto para CO2 (el espacio muerto fisio2 lógico), VT es el volumen de ventilación pulmonar, PaCO la presión 2 arterial parcial de dióxido de carbono, y PECO2 la presión parcial de dióxido de carbono en aire espirado mixto. La PCO2 arterial debe determinarse a partir de una muestra de sangre arterial; la PCO2 del gas espirado mixto recolectado puede cuantificarse con un medidor de CO2. Después de que se calcula el espacio muerto fisiológico usando la ecuación de Bohr, el espacio muerto anatómico estimado puede restarse de él para calcular el espacio muerto alveolar. El medidor de CO2 también puede usarse para estimar la PCO2 alveolar media al analizar el gas expulsado al final de una espiración de volumen de ventilación pulmonar normal, el “CO2 al final del volumen de ventilación pulmonar” (figura 33-5). Con todo, en una persona con espacio muerto alveolar importante la PCO2 alveolar estimada obtenida de esta manera puede no reflejar la PCO2 de alvéolos que están ventilados y perfundidos porque algo de este gas al final del volumen de ventilación pulmonar mixto proviene de alvéolos no perfundidos. Este gas diluye el CO2 que proviene de alvéolos que están tanto ventilados como perfundidos. Aun así, hay un equilibrio entre la PCO2 de alvéolos perfundidos y su PCO2 al final del capilar (capítulo 35), de modo que en pacientes sin cortocircuitos importantes desde venas hacia arterias, la PCO2 arterial representa la PCO2 media de los alvéolos perfundidos. Si la PCO2 arterial es mayor que la PCO2 alveolar mixta cuantificada mediante muestreo del CO2 al final del volumen de ventilación pulmonar, el espacio muerto fisiológico probablemente es mayor que el espacio muerto anatómico, es decir, una diferencia de CO2 arterialalveolar importante significa que hay espacio muerto alveolar importante; una persona sin espacio muerto alveolar tiene una diferencia de CO2 arterial al final del volumen de ventilación pulmonar, de cero. Como se mencionó, esta diferencia se cuantifica a partir de la PCO2 en una muestra de gas de sangre arterial, y a partir de la PCO2 al final del volumen de ventilación pulmonar. Las personas jóvenes y
sanas no tienen espacio muerto alveolar, de modo que su espacio muerto fisiológico es igual a su espacio muerto anatómico. Las situaciones en las cuales los alvéolos están ventilados pero no perfundidos comprenden: aquellas en las cuales, partes de la vasculatura pulmonar han quedado ocluidas por coágulos de sangre u otro material en la sangre venosa (émbolos pulmonares), aquellas en las cuales hay retorno venoso bajo que lleva a gasto bajo del ventrículo derecho (hemorragia), y aquellas cuya presión alveolar es alta (ventilación con presión positiva, con presión positiva al final de la espiración) (capítulo 34). El espacio muerto anatómico puede quedar alterado por broncoconstricción, que disminuye el VD; broncodilatación, que aumenta el VD, o tracción o compresión de las vías respiratorias, que aumenta y disminuye el VD, respectivamente.
VENTILACIÓN ALVEOLAR Y CONCENTRACIONES ALVEOLARES DE OXÍGENO Y DIÓXIDO DE CARBONO Las concentraciones de oxígeno y dióxido de carbono. en el gas alveolar están determinadas por la ventilación alveolar (VA), el con. sumo de oxígeno (V ) del cuerpo, y la producción de dióxido de O . 2 carbono (VO2) del cuerpo.
PRESIONES PARCIALES DE GASES RESPIRATORIOS De acuerdo con la ley de Dalton, en una mezcla de gas, la presión ejercida por cada gas individual es independiente de las presiones de otros gases en la mezcla. La presión parcial de un gas particular es igual a su concentración fraccionaria multiplicada por la presión
337
CAPÍTULO 33 Ventilación alveolar total de todos los gases en la mezcla. Así, para cualquier gas en una mezcla (gas1), su presión parcial está dada como sigue: Pgas = Gas total (%) × Ptot 1
(8)
CUADRO 33-1 Presiones parciales en mmHg de oxígeno, dióxido de carbono, nitrógeno y vapor de agua en aire seco, aire inspirado, aire alveolar y aire espirado a una presión barométrica de 760 mmHg.
El oxígeno constituye 20.93% del aire atmosférico seco. A una presión barométrica estándar de 760 mmHg, se tiene: PO = 0.2093 × 760 mmHg = 159 mmHg 2
(9)
El dióxido de carbono constituye sólo alrededor de 0.04% del aire atmosférico seco, de modo que se tiene: PCO = 0.0004 × 760 mmHg = 0.3 mmHg 2
PN2
PH2O
Aire seco
159
0.3
601
0
Aire inspirado
149
0.3
564
47
Aire alveolar
104
40
569
47
Aire espirado
120
27
566
47
hasta la siguiente inspiración. El aire espirado es una mezcla de alrededor de 350 ml de aire alveolar y 150 ml de aire proveniente del espacio muerto. Por consiguiente, la PO2 del aire espirado mixto es más alta que la PO2 alveolar y más baja que la PO2 del aire inspirado, o aproximadamente 120 mmHg. De modo parecido, la PO2 del aire espirado mixto es mucho más alta que la PCO2 del aire inspirado, pero más baja que la PCO2 alveolar, o de alrededor de 27 mmHg. En el cuadro 33-1 se muestran las presiones parciales esperadas de oxígeno, dióxido de carbono, nitrógeno y vapor de agua en aire seco, aire inspirado, aire alveolar y aire espirado a una presión atmosférica de 760 mmHg.
(11)
donde PB es la presión barométrica y PH2O es la presión de vapor de agua. Entonces se tiene: 0.2093(760 – 47) mmHg = 149 mmHg
PCO2
(10)
A medida que se inspira aire a través de las vías respiratorias superiores, es calentado y humidificado (capítulo 31). La presión parcial del vapor de agua es una cifra relativamente constante de 47 mmHg a temperatura corporal, de modo que la humidificación de 1 L de gas seco en un recipiente cerrado a 760 mmHg aumentaría su presión total 760 + 47 mmHg = 807 mmHg. En el organismo, el gas se expandirá, de acuerdo con la ley de Boyle, de modo que 1 L de gas a 760 mmHg es diluido por el vapor de agua añadido. La PO2 del aire inspirado, o PIO2 (saturado con vapor de agua a una presión barométrica estándar), entonces es igual a la concentración fraccional de oxígeno inspirado (FIO2) multiplicada por la presión barométrica menos la presión de vapor de agua: PIo2 = FIo2 (PB – PH2O)
PO2
(12)
La PCO2 del aire inspirado (PIo2) es igual a la FIo2 (PB – PH2O) o 0.0004 (760 – 47) mmHg = 0.29 mmHg (redondeado hasta 0.3 mm Hg). El gas alveolar está compuesto de 2.5 a 3.0 L de gas ya en los pulmones a la FRC, y aproximadamente 350 ml por cada respiración que entra a los alvéolos y sale de los mismos. Alrededor de 300 ml de oxígeno se están difundiendo continuamente desde los alvéolos hacia la sangre capilar pulmonar por minuto en reposo, y están siendo reemplazados por la ventilación alveolar, de modo similar, aproximadamente 250 ml de dióxido de carbono se están difundiendo desde la sangre venosa mixta en los capilares pulmonares hacia los alvéolos por minuto, y después son eliminados mediante la ventilación alveolar. (La PO2 y PCO2 de la sangre venosa mixta son de alrededor de 40 y 45 a 46 mmHg, respectivamente.) Por consiguiente, las presiones parciales de oxígeno y dióxido de carbono en el aire alveolar están determinadas por la ventilación alveolar, la perfusión capilar pulmonar, el consumo de oxígeno y la producción de dióxido de carbono. En circunstancias normales, el centro de control respiratorio en el cerebro ajusta la ventilación alveolar para mantener las PCO2 arterial y alveolar medias a alrededor de 40 mmHg (capítulo 38). La PO2 alveolar media es de aproximadamente 104 mmHg (generalmente se considera que es de 100 mmHg por comodidad). La PO2 alveolar aumenta 2 a 4 mmHg con cada inspiración de volumen de ventilación pulmonar normal, y disminuye lentamente hasta la siguiente inspiración. De modo similar, la PCO2 alveolar disminuye 2 a 4 mmHg con cada inspiración, y aumenta lentamente
VENTILACIÓN ALVEOLAR Y DIÓXIDO DE CARBONO Como se mencionó, la concentración de dióxido de carbono en el gas alveolar depende de la ventilación alveolar y de la tasa de producción de dióxido de carbono por el organismo (y su transporte al pulmón en la sangre venosa mixta). El. volumen de dióxido de carbono espirado . por unidad de tiempo (VECO2 ) es igual a la ventilación alveolar (VA ) por la concentración fraccionaria alveolar de CO2 (FACO2). Ningún dióxido de carbono proviene del espacio muerto: . . (13) VECO2 = VA FACO2 De manera similar, la concentración fraccionaria de dióxido de a la produccarbono en los alvéolos es directamente proporcional . ción de dióxido de carbono por el cuerpo (VCO2), e inversamente proporcional a la ventilación alveolar: . Vco ____ FACO2 ∝ . 2 VA
(14)
Puesto que FACO2 (PB – PH2O) = PACO2, se tiene: . Vco
. 2 PACO2 ∝ ____ VA
(15)
En personas sanas, la PCO2 alveolar está en equilibrio con la PCO2 arterial ( PaCO2). De este modo, si se duplica la ventilación alveolar (y la producción de dióxido de carbono no cambia), las PCO2 alveolar y arterial se reducen a la mitad. Si la ventilación alveolar se reduce a la mitad, las PCO2 alveolar y arterial se duplicarán. Esto puede observarse en la parte superior de la figura 33-6.
338
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
DISTRIBUCIÓN REGIONAL DE LA VENTILACIÓN ALVEOLAR
150
PACO2 (mmHg)
100
50
0
2
4 6 Ventilación alveolar (L/min)
8
10
2
4 6 Ventilación alveolar (L/min)
8
10
150
100 PAO2 (mmHg) 50
0
FIGURA 336 Tensiones de gas alveolar predichas para diferentes niveles de ventilación alveolar. (Modificada con autorización de Nunn JF: Applied Respiratory Physiology, 4th ed. 1993. Reimpreso con autorización de Elsevier Science Limited.)
VENTILACIÓN ALVEOLAR Y OXÍGENO A medida que la ventilación alveolar aumenta, la PO2 alveolar también se incrementará. De cualquier modo, la duplicación de la ventilación alveolar no puede duplicar la PAo2 en una persona cuya PO2 alveolar ya es de 104 mmHg, porque la PAo2 más alta que sería posible alcanzar respirando aire al nivel del mar, es la PO2 inspirada de alrededor de 149 mm Hg. La PO2 alveolar puede calcularse al usar la ecuación del aire alveolar: PA
co2 PAo2 = PIo2 – ____ +F R
(16)
. Vco2 ___ donde R es la proporción de intercambio respiratorio ( . ) y F es un Vo2
factor de corrección pequeño. Como se notó, PIO2 = FIO2 (PB – PH O). Por lo general se hace caso 2 omiso de F. Por ende, se tiene: PAco
2 PAo2 = FIo2(PB – PH2O) – ____ R
(17)
A medida que aumenta la ventilación alveolar, la PCO2 alveolar disminuye, lo que lleva la PO2 alveolar más cerca a la PO2 inspirada (figura 33-6, parte inferior). Note que la PO2 alveolar obtenida usando la ecuación de aire alveolar es una PO2 alveolar promedio idealizada calculada. Representa lo que la PO2 alveolar debe ser, no necesariamente la que es.
Como se comentó, una persona de 70 kg tiene alrededor de 2.5 a 3.0 L de gas en los pulmones a la FRC. Cada respiración lleva alrededor de 350 ml de gas fresco a los alvéolos, y elimina aproximadamente 350 ml de aire alveolar desde el pulmón. Estudios efectuados en sujetos sanos en posición de pie o sentados erguidos han mostrado que los alvéolos en las regiones inferiores de los pulmones reciben más ventilación por unidad de volumen que los que están en las regiones superiores del pulmón. Las regiones inferiores del pulmón están relativamente mejor ventiladas que las superiores. Si se realiza un estudio similar en un sujeto acostado sobre su lado izquierdo, las diferencias regionales de la ventilación entre las regiones anatómicas superior, media e inferior del pulmón desaparecen, aunque hay mejor ventilación relativa del pulmón izquierdo que del pulmón derecho. Por tanto, las diferencias regionales de la ventilación dependen principalmente de los efectos de la fuerza de gravedad; las regiones del pulmón más bajas respecto a la fuerza de gravedad (las regiones “declives”) están relativamente mejor ventiladas que las regiones por arriba de ellas (las regiones “no declives”). La explicación para estas diferencias regionales de la ventilación son diferencias regionales de la presión intrapleural. En el capítulo 32 la presión de superficie intrapleural se comentó como si fuera uniforme en todo el tórax, lo cual no sucede así. La presión de superficie intrapleural es menos negativa en las regiones inferiores, declives, del tórax, que en las regiones superiores, no declives. Hay un gradiente de la presión de superficie intrapleural, de modo que por cada centímetro de desplazamiento vertical en dirección descendente por el pulmón (desde regiones no declives hacia regiones declives), la presión de superficie intrapleural aumenta alrededor de +0.2 a +0.5 cm H2O. Este gradiente se origina por la fuerza de gravedad y por interacciones mecánicas entre el pulmón y la pared torácica. La influencia de este gradiente de presión de superficie intrapleural sobre la ventilación alveolar regional puede explicarse al predecir su efecto sobre los gradientes de presión transpulmonares en regiones superiores e inferiores del pulmón. En el lado izquierdo de la figura 33-7, se supone que la presión alveolar es de cero en ambas regiones del pulmón a la FRC (capítulo 32). Puesto que la presión intrapleural es más negativa en las regiones superiores del pulmón que en las inferiores, la presión transpulmonar (alveolar menos intrapleural) es mayor en las regiones superiores del pulmón que en las inferiores. Puesto que los alvéolos en las regiones superiores del pulmón están sujetos a presiones que producen distensiones mayores que las que hay en regiones más declives del pulmón, tienen volúmenes más grandes que los alvéolos en regiones más declives. Es esta diferencia de volumen lo que lleva a la diferencia de ventilación entre alvéolos ubicados en regiones declives y no declives del pulmón, esto puede observarse en la curva de presión-volumen hipotética que se muestra en el lado derecho de la figura 33-7. Esta curva es similar a la curva de presión-volumen para un pulmón entero que se muestra en la figura 32-6, excepto porque esta curva está trazada con las características de presión-volumen de alvéolos individuales en la mente. La abscisa es la presión transpulmonar (presión alveolar menos presión intrapleural). La ordenada es el volumen del alvéolo expresado como un por ciento de su máximo.
CAPÍTULO 33 Ventilación alveolar Debido a la mayor presión transpulmonar, el alvéolo en la región superior del pulmón tiene un volumen mayor que el alvéolo en una región más declive del pulmón. A la FRC, el alvéolo en la parte superior del pulmón se encuentra en una porción menos empinada de la curva de presión-volumen alveolar (es decir, es menos adaptable) que se muestra en la figura 33-7 donde el alvéolo más adaptable se encuentra en la región inferior del pulmón. Por consecuencia, cualquier cambio de la presión transpulmonar durante un ciclo respiratorio normal causará un mayor cambio de volumen en el alvéolo en la región del pulmón más baja, declive, que en el alvéolo en la región no declive del pulmón, como se muestra mediante las flechas en la figura. Puesto que los alvéolos en las partes inferiores del pulmón tienen un mayor cambio de volumen por cada inspiración y por cada espiración, están mejor ventilados que los alvéolos en regiones no declives (durante respiración en clínica desde la FRC). Un segundo efecto del gradiente de presión intrapleural en una persona sentada erguida es sobre el volumen pulmonar estático regional, como es evidente a partir de la exposición anterior. A la FRC, casi todo el aire alveolar está en regiones superiores del pulmón porque esos alvéolos tienen volúmenes más grandes. Casi todo el ERV también se encuentra en las porciones superiores del pulmón, por otro lado, la mayor parte del IRV y la IC está en las regiones inferiores del pulmón, incluso a volúmenes pulmonares bajos, los alvéolos superiores tienen mayor volumen que los alvéolos inferiores declives. Por ende, constituyen la mayor parte del RV. Los pacientes con enfisema tienen retroceso elástico alveolar muy disminuido, lo que lleva a FRC altas, RV en extremo altos, y cierre de las vías respiratorias en partes declives del pulmón, incluso a volúmenes pulmonares altos, de modo que tienen relativamente más ventilación de alvéolos no declives.
339
VOLUMEN DE CIERRE Durante una espiración forzada, el volumen pulmonar al cual empieza a ocurrir cierre de vías respiratorias se conoce como capacidad de cierre; el volumen de aire exhalado desde el momento en que las primeras vías respiratorias se cierran hasta que el sujeto alcanza el RV y no puede exhalar más aire se llama volumen de cierre. (Los términos suelen usarse como sinónimos.) Debido a que las personas con enfisema tienen retroceso elástico alveolar disminuido para proporcionar tracción sobre las vías respiratorias y ayudar a sacar aire de los alvéolos durante una espiración forzada, tienen capacidades de cierre muy altas, es decir, sus vías respiratorias empiezan a cerrarse a volúmenes pulmonares altos, lo cual atrapa gas en los alvéolos afectados, aprenden a respirar a volúmenes pulmonares más altos para optimizar su retroceso elástico. Incluso las personas sanas pierden retroceso elástico alveolar con la edad (capítulo 73), lo que da lugar a capacidades de cierre más altas.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón de 38 años de edad con una curvatura obvia en la columna vertebral en los planos coronal y sagital es observado por un neumólogo debido a disnea que ha empeorado durante los últimos meses. Mide 163 cm (5 pies 4 pulgadas) de estatura y pesa 61.2 kg (135 libras). La presión arterial es de 135/95 mmHg, la frecuencia cardiaca es de 80/min, y la frecuencia respiratoria es taquipneica, a 25 respiraciones/min. La fuerza de los músculos respiratorios parece ser normal. El neumólogo solicita prue-
FRC 100 Presión pleural (cm H2O) – 8.5
80
35 cm
–1.5 40
Volumen (%)
60
20
–10
0
10
20
30
0 40
Presión transpulmonar (cm H2O)
FIGURA 337 Efecto del gradiente de presión de la superficie pleural sobre la distribución del gas inspirado a la capacidad residual funcional (FRC). (Modificada con autorización de Milic-Emili J: Pulmonary statics. In: Widdicombe JG, ed. MTP International Review of Sciences: Respiratory Physiology. London, England: Butterworth; 1974:105-137.)
340
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
bas de función pulmonar y cuantificación de gases arteriales, con los resultados que siguen (los rangos de referencia se presentan entre paréntesis): TLC: 45% de la predicha; VC: 40% de la predicha; RV: 75% del predicho; FRC: 50% de la predicha; FVE1: 40% del predicho; FVC: 40% de la predicha; FEV1/FVC: 80% del predicho; PO arterial: 75 mmHg (80 a 100 mmHg); 2 PCO2 arterial: 46 mmHg (35 a 45 mmHg); pH arterial: 7.38 (7.35 a 7.45). El paciente tiene cifoescoliosis que es una curvatura lateral (escoliosis), así como una curvatura sagital (cifosis), de la columna vertebral. Puede ser congénita; consecutiva a muchos trastornos, incluso distrofia muscular, poliomielitis, espina bífida y parálisis cerebral, o puede ser idiopática (de causa desconocida). La cifoescoliosis da por resultado adaptabilidad disminuida de la caja torácica, con mucho menos retroceso de la pared torácica hacia afuera a volúmenes torácicos bajos, y retroceso hacia adentro mucho mayor a volúmenes más altos. Por tanto, la cifoescoliosis es una enfermedad restrictiva. El paciente tiene dificultad para inspirar y, como resultado, su trabajo de la respiración inspiratorio está aumentado. Eso explica su frecuencia respiratoria en reposo aumentada (normalmente es de 12 a 15 respiraciones/min) porque inspirar volúmenes de ventilación pulmonar de menor tamaño a una frecuencia respiratoria aumentada disminuye su trabajo de la respiración. Los efectos de los cambios en la mecánica del tórax pueden observarse en los volúmenes y capacidades pulmonares determinados en este paciente (figura 33-2). La FRC es baja porque, con menos retroceso de su pared del tórax hacia afuera, el punto de equilibrio entre el retroceso de la pared torácica hacia afuera y el retroceso de los pulmones hacia adentro ocurre a un volumen pulmonar más bajo. La TLC es baja porque la capacidad para inhalar al máximo está muy alterada. El RV también es más bajo que el predicho, pero no tanto como la TLC, porque su capacidad para exhalar no está alterada. La VC, la FVC y el FEV1 son más bajos que lo predicho porque su TLC es muy baja; el paciente no puede exhalar mucho porque es incapaz de inhalar mucho, por otro lado, este paciente no tiene obstrucción de las vías respiratorias. Aunque tanto su FEV1 como su FVC son bajos, el FEV1/FVC está dentro del rango normal. Los gases arteriales demuestran que el trabajo de la respiración aumentado ha dado lugar a decremento de la ventilación alveolar. La PCO arterial es 2 alta, y la PO arterial es baja. 2 El tratamiento de pacientes con cifoescoliosis se dirige a mejorar la ventilación alveolar, por ejemplo, con ventilación mecánica no invasiva por la noche, y en algunos pacientes, puede ser eficaz la intervención quirúrgica ortopédica para ayudar a corregir el problema.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
■ ■ ■
■
La ventilación alveolar es menor que el volumen de aire que entra o sale por la nariz o la boca por minuto (el volumen por minuto) porque la última parte de cada inspiración permanece en las vías aéreas de conducción (el espacio muerto anatómico). Los alvéolos que están ventilados, pero que no están perfundidos constituyen el espacio muerto alveolar. El espacio muerto fisiológico es la suma del espacio muerto anatómico y el espacio muerto alveolar. La producción constante de dióxido de carbono, la PCO alveolar 2 es casi inversamente proporcional a la ventilación alveolar; la PO 2 alveolar se calcula usando la ecuación de aire alveolar. A la FRC o cerca de la misma, los alvéolos en las regiones inferiores del pulmón de un individuo en posición erguida están relativamente mejor ventilados que los de regiones superiores del pulmón.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de los estados o enfermedades que siguen son explicaciones razonables para una capacidad residual funcional que es significativamente menor que la predicha? A) tercer trimestre del embarazo B) estenosis pulmonar C) obesidad D) enfisema E) todas las anteriores F) A, B y C 2 a 5. La ventilación de una paciente inconsciente se mantiene con, ventilación con presión positiva con un volumen de ventilación pulmonar de 450 ml y una frecuencia de 10 respiraciones/min. La paciente pesa 45 kg (100 libras). La PCO arterial es de 42 mmHg, la 2 PCO al final del volumen de ventilación pulmonar es de 35 mmHg, y 2 la PCO en aire espirado mixto es de 28 mmHg. 2
2. ¿Cuál es el volumen por minuto? A) 350 ml/min B) 1 000 ml/min C) 3 500 ml/min D) 4 500 ml/min E) 5 500 ml/min 3. ¿Cuál es la ventilación alveolar? A) 350 ml/min B) 1 000 ml/min C) 3 500 ml/min D) 4 500 ml/min E) 5 500 ml/min 4. ¿Cuál es el espacio muerto fisiológico? A) 50 ml B) 100 ml C) 150 ml D) 200 ml E) 300 ml 5. ¿Cuál es el espacio muerto alveolar? A) 50 ml B) 100 ml C) 150 ml D) 200 ml E) 300 ml
Perfusión pulmonar
C A P Í T U L O
34
Michael Levitzky
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
■
■ ■
Comparar las circulaciones bronquial y pulmonar, y contrastarlas. Describir las características anatómicas de la circulación pulmonar, y explicar sus consecuencias fisiológicas. Comparar las circulaciones pulmonar y sistémica, y contrastarlas. Describir los efectos del volumen pulmonar sobre la resistencia vascular pulmonar, y explicarlos. Explicar los efectos de presiones intravasculares altas sobre la resistencia vascular pulmonar, y explicarlos. Listar los factores neurales y humorales que influyen sobre la resistencia vascular pulmonar. Describir el efecto de la fuerza de gravedad sobre el flujo sanguíneo pulmonar. Definir las interrelaciones de la presión alveolar, la presión arterial pulmonar y la presión venosa pulmonar, y sus efectos sobre la distribución regional del flujo sanguíneo pulmonar. Predecir los efectos de alteraciones de la presión alveolar, las presiones arterial y venosa pulmonares, y la composición del cuerpo sobre la distribución regional del flujo sanguíneo pulmonar. Describir la vasoconstricción pulmonar hipóxica, y comentar su papel en la hipoxia alveolar localizada y diseminada. Describir las causas y consecuencias del edema pulmonar.
El pulmón recibe flujo sanguíneo por medio de las circulaciones bronquial y pulmonar. El flujo sanguíneo bronquial constituye una porción muy pequeña del gasto del ventrículo izquierdo, y riega parte del árbol traqueobronquial con sangre arterial sistémica. El flujo sanguíneo pulmonar constituye todo el gasto del ventrículo derecho, y lleva al pulmón la sangre venosa mixta que drena de todos los tejidos del cuerpo. Es esta sangre la que pasa por el intercambio de gases con el aire alveolar en los capilares pulmonares, dado que los ventrículos derecho e izquierdo están dispuestos en serie después del nacimiento, el flujo sanguíneo pulmonar es aproximadamente igual a 100% del gasto del ventrículo izquierdo (el gasto cardiaco).
Alrededor de 280 mil millones de capilares pulmonares riegan los aproximadamente 300 a 480 millones de alvéolos, lo que da por resultado un área de superficie potencial para intercambio de gases que se estima que es de 50 a 100 m2. Los alvéolos están envueltos por completo en capilares pulmonares (figura 31-5).
CIRCULACIÓN BRONQUIAL Las arterias bronquiales llevan sangre arterial al árbol traqueobronquial y otras estructuras del pulmón hasta el nivel de los bronquiolos terminales, también proporcionan flujo sanguíneo a otras estructu-
341
342
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
VÍAS AÉREAS DE CONDUCCIÓN
ALVÉOLOS
ARTERIA PULMONAR (MEDIA = 15)
DERECHA
12
CAPILARES PULMONARES
8
VENAS PULMONARES
25/8 VENTRÍCULO 25/0
AURÍCULA 5
AURÍCULA 2
VENTRÍCULO 120/0 120/80
VENAS 15
CAPILARES SISTÉMICOS
IZQUIERDA
AORTA (Media = 100)
30
TEJIDOS
FIGURA 341 Presiones expresadas en milímetros de mercurio, en las circulaciones sistémica y pulmonar.
(Modificada con autorización de
Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
ras del tórax. Las estructuras del pulmón distales a los bronquiolos terminales, incluso los bronquiolos respiratorios, conductos alveolares, sacos alveolares, y alvéolos, reciben oxígeno directamente mediante difusión desde el aire alveolar, y nutrientes que se encuentran en la sangre venosa mixta en la circulación pulmonar. La circulación bronquial puede ser importante en el “acondicionamiento” del aire inspirado (capítulo 31). El flujo sanguíneo en la circulación bronquial constituye alrededor de 2% del gasto del ventrículo izquierdo. La presión arterial en las arterias bronquiales es la misma que en las otras arterias sistémicas, esto es mucho más alto que la presión arterial en las arterias pulmonares (figura 34-1). El drenaje venoso de la circulación bronquial es atípico, aunque parte de la sangre venosa bronquial entra a las venas ácigos y hemiácigos, una porción considerable de dicha sangre entra a las venas pulmonares. La sangre en las venas pulmonares ha pasado por el intercambio de gases con el aire alveolar; es decir, las venas pulmonares contienen sangre “arterial”, por ende, la sangre venosa bronquial que entra a la sangre venosa pulmonar forma parte del cortocircuito de derecha a izquierda anatómico el cual se discutirá en el capítulo 35.
CIRCULACIÓN PULMONAR Las paredes de los vasos de la circulación pulmonar son mucho más delgadas que las partes correspondientes de la circulación sistémica, esto es en particular cierto de la arteria pulmonar principal y sus
ramas. La arteria pulmonar rápidamente se subdivide en ramas terminales que tienen paredes más delgadas y diámetros internos mayores, que corresponden a las ramas del árbol arterial sistémico. Hay mucho menos músculo liso vascular en las paredes de los vasos del árbol arterial pulmonar, y no hay vasos muy musculares que correspondan a las arteriolas sistémicas. El árbol arterial pulmonar rápidamente se subdivide en una distancia corta, y finalmente se ramifica hacia los aproximadamente 280 mil millones de capilares pulmonares, donde ocurre el intercambio de gases.
RESISTENCIA VASCULAR PULMONAR Las paredes delgadas de las arterias pulmonares y la pequeña cantidad de músculo liso que se encuentra en ellas tienen consecuencias fisiológicas importantes. Los vasos pulmonares ofrecen mucho menos resistencia al flujo sanguíneo que los vasos arteriales sistémicos, y también, son mucho más distensibles y compresibles que los vasos arteriales sistémicos, de manera que estos factores llevan a presiones intravasculares mucho más bajas que las que se encuentran en las arterias sistémicas. Los vasos pulmonares están situados en el tórax y están sujetos a presiones alveolar e intrapleural que pueden cambiar mucho, y que varían desde una cifra tan baja como –80 cm H2O durante el esfuerzo respiratorio máximo hasta más de 100 cm H2O durante una espiración forzada máxima, por ende, factores que no son el tono del músculo liso vascular pulmonar pueden tener efectos profundos sobre la resistencia vascular pulmonar (PVR).
CAPÍTULO 34 Perfusión pulmonar La PVR no puede medirse de manera directa, pero es posible hacer un cálculo aproximado al usar la ecuación de Poiseuille (capítulo 22). Para la circulación pulmonar, la PVR es igual a la presión media de la arteria pulmonar (Pa, la presión torrente arriba) menos la presión media de la aurícula izquierda (la presión torrente abajo), dividida por el flujo sanguíneo pulmonar (el gasto cardiaco), sin embargo, la presión media de la aurícula izquierda puede no ser la presión torrente abajo efectiva para el cálculo de la PVR en todas las condiciones pulmonares (véase la sección sobre las zonas del pulmón más adelante en este capítulo). Dado que la circulación derecha e izquierda están en serie, los gastos de los ventrículos derecho e izquierdo deben ser aproximadamente iguales, (si no lo son, se acumularán sangre y líquido en los pulmones o en la periferia.) Si los dos gastos son iguales y las disminuciones de presión medidas a través de la circulación sistémica y la circulación pulmonar son de alrededor de 98 y 10 mmHg, respectivamente (figura 34-1), la PVR debe ser de alrededor de una 10ª parte de la resistencia periférica total (TPR). La TPR a veces se llama resistencia vascular sistémica (SVR).
DISTRIBUCIÓN DE LA RESISTENCIA VASCULAR PULMONAR La distribución de la PVR puede estimarse mediante el decremento de presión a través de cada uno de los tres componentes principales de la vasculatura pulmonar: las arterias pulmonares, los capilares pulmonares y las venas pulmonares. En la figura 34-1, la resistencia está distribuida de manera bastante uniforme entre los tres componentes, en reposo, alrededor de una tercera parte de la resistencia al flujo sanguíneo está en las arterias pulmonares, aproximadamente una tercera parte está en los capilares pulmonares, y alrededor de una tercera parte está en las venas pulmonares. Esto contrasta con la circulación sistémica, en la cual alrededor de 70% de la resistencia al flujo sanguíneo está en las arterias sistémicas, en su mayor parte en las arteriolas sistémicas altamente musculares.
Otra consecuencia de las diferencias de presión entre las circulaciones sistémica y pulmonar es que la carga de trabajo y la demanda metabólica del ventrículo izquierdo son mucho mayores que las del ventrículo derecho, y la diferencia del grosor de la pared de los ventrículos izquierdo y derecho del adulto es un recordatorio de la carga de trabajo mucho mayor del ventrículo izquierdo. Las cantidades relativamente pequeñas de músculo vascular liso, las presiones intravasculares bajas, y la distensibilidad alta de la circulación pulmonar llevan a una importancia mucho mayor de efectos extravasculares (factores pasivos) sobre la PVR. La fuerza de gravedad, la posición del cuerpo, el volumen pulmonar, las presiones alveolar e intrapleural, las presiones intravasculares y el gasto del ventrículo derecho pueden tener efectos profundos sobre la PVR sin alteración alguna del tono del músculo liso vascular pulmonar.
VOLUMEN PULMONAR Y RESISTENCIA VASCULAR PULMONAR Para vasos distensibles-compresibles, el gradiente de presión transmural es un determinante de importancia del diámetro del vaso (véase la exposición sobre resistencia de las vías respiratorias en el capítulo 32). A medida que aumenta el gradiente de presión transmural (que es igual a la presión de adentro, menos la presión de afuera), el diámetro del vaso se incrementa, y la resistencia disminuye; conforme la presión transmural disminuye, el diámetro del vaso disminuye y la resistencia aumenta. Los gradientes de presión transmural negativos llevan a compresión del vaso o incluso colapso del mismo. Dos grupos diferentes de vasos pulmonares deben considerarse cuando se analizan los efectos de cambios del volumen pulmonar sobre la PVR, a saber, los vasos alveolares y extraalveolares (figura 34-2).
CONSECUENCIAS DE DIFERENCIAS DE PRESIÓN ENTRE LAS CIRCULACIONES SISTÉMICA Y PULMONAR
ALVÉOLO
"Alveolar"
"Extraalveolar"
El ventrículo izquierdo debe mantener una presión arterial media relativamente alta porque esas presiones altas se necesitan para superar las fuerzas hidrostáticas y bombear sangre al cerebro, mas los vértices de los pulmones son una distancia mucho más corta por arriba del ventrículo derecho, de modo que esas presiones altas son innecesarias. La presión arterial alta en la circulación sistémica permite la redistribución del gasto ventricular izquierdo, y el control del flujo sanguíneo hacia diferentes tejidos. En la circulación pulmonar, la redistribución del gasto ventricular derecho, por lo general es innecesaria porque todas las unidades alvéolo-capilares que están participando en el intercambio de gases están realizando la misma función. La presión es baja y la pequeña cantidad de músculo liso en los vasos pulmonares (que es en gran parte responsable de la carga de presión baja) hace poco probables esas redistribuciones locales. Una excepción a esto se describirá en la sección “Vasoconstricción Pulmonar Hipóxica”.
343
ALVÉOLO
Durante la inspiración
FIGURA 342 Ilustración de vasos pulmonares alveolares y extraalveolares durante una inspiración. Los vasos alveolares (capilares pulmonares) están expuestos a los alvéolos en expansión y se alargan. Los vasos extraalveolares, que aquí se muestran expuestos a la presión intrapleural, se expanden conforme la presión intrapleural se hace más negativa, y a medida que la tracción radial aumenta durante la inspiración. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
Resistencia vascular pulmonar
A medida que el volumen pulmonar aumenta durante una inspiración normal con presión negativa, los alvéolos aumentan de volumen. Mientras los alvéolos se expanden, los vasos que están entre ellos, principalmente capilares pulmonares, están alargados, a medida que estos vasos se distienden, su diámetro disminuye, del mismo modo que estirar un tubo de caucho hace que su diámetro se estreche. La resistencia al flujo sanguíneo a través de los vasos alveolares aumenta conforme los alvéolos se expanden porque los vasos alveolares son más largos, y porque su radio es más pequeño, entonces, a volúmenes pulmonares altos, la resistencia al flujo sanguíneo ofrecida por los vasos alveolares aumenta; a volúmenes pulmonares bajos, dicha resistencia disminuye. Un grupo de los vasos extraalveolares, las arterias y venas de mayor calibre, está expuesto a la presión intrapleural, a medida que el volumen pulmonar es aumentado al hacer la presión intrapleural más negativa, el gradiente de presión transmural de las arterias y venas de mayor calibre aumenta, y se distienden. Otro factor que tiende a disminuir la resistencia al flujo sanguíneo ofrecida por los vasos extraalveolares a volúmenes pulmonares más altos es la tracción radial por el tejido conjuntivo y los tabiques alveolares que sostienen los vasos de mayor calibre en su sitio en el pulmón. (Véase la rama pequeña de la arteria pulmonar en la parte inferior de la figura 31-4.) Así, a volúmenes pulmonares altos (alcanzados por respiración con presión negativa normal), la resistencia al flujo sanguíneo ofrecida por los vasos extraalveolares disminuye, pero, durante una espiración forzada a volúmenes pulmonares bajos la presión intrapleural se hace muy positiva. Los vasos extraalveolares son comprimidos, y a medida que los alvéolos disminuyen de tamaño, ejercen menos tracción radial sobre los vasos extraalveolares. En consecuencia, la resistencia al flujo sanguíneo ofrecida por los vasos extraalveolares aumenta (figura 34-3, lado izquierdo). Puesto que los vasos alveolares y extraalveolares pueden considerarse dos grupos de resistencias en serie uno con otro, las resisten-
Distensión de capilares pulmonares
Compresión de vasos extraalveolares
FRC = PVR más baja
cias de los vasos alveolares y extraalveolares son aditivas a cualquier volumen pulmonar, de este modo, el efecto de cambios del volumen pulmonar sobre la PVR total da la curva en forma de U que se observa en la figura 34-3. La PVR es más baja cerca de la capacidad residual funcional, y aumenta a volúmenes pulmonares tanto altos como bajos. Asimismo, nótese que durante la ventilación mecánica con presión positiva, la presión alveolar (PA) y la presión intrapleural son positivas durante la inspiración. En este caso, los vasos tanto alveolares como extraalveolares están comprimidos a medida que aumenta el volumen pulmonar.
RECLUTAMIENTO Y DISTENSIÓN Durante el ejercicio, el gasto cardiaco puede aumentar varias veces sin un gran aumento correspondiente de la presión media de la arteria pulmonar. Aunque la presión media de la arteria pulmonar aumenta, el incremento sólo es de algunos milímetros de mercurio, incluso si el gasto cardiaco se ha duplicado o triplicado. Puesto que la caída de presión a través de la circulación pulmonar es proporcional al gasto cardiaco multiplicado por la PVR (esto es, ΔP = Q ˙ × R ), esto debe indicar un decremento de la PVR. Al igual que los efectos del volumen pulmonar sobre la PVR, esta disminución parece ser pasiva, es decir, no es un resultado de cambios del tono del músculo liso vascular pulmonar causado por mecanismos neurales o agentes humorales, de hecho, un decremento de la PVR en respuesta al flujo sanguíneo aumentado o incluso un incremento de la presión de perfusión, puede demostrarse en un pulmón perfundido, vascularmente aislado, como se usó para obtener los datos que se resumen en la figura 34-4. (Note que el gráfico tiene la presión arterial en el eje x; el flujo sanguíneo tiene un efecto similar.) El incremento de la presión en la aurícula izquierda también disminuye la PVR. Hay dos mecanismos que pueden explicar esta disminución de la PVR en respuesta al flujo sanguíneo y presión de perfusión aumenta-
Resistencia vascular pulmonar
344
Reclutamiento y distensión de capilares pulmonares
Volumen pulmonar Flujo sanguíneo pulmonar
FIGURA 343 Los efectos del volumen pulmonar sobre la resistencia vascular pulmonar (PVR). La PVR es más baja cerca de la capacidad residual funcional (FRC), y aumenta a volúmenes pulmonares tanto alto como bajo debido a los efectos combinados sobre los vasos alveolares y extraalveolares. (Reproducida con autorización de Kibble J, Halsey CR:
FIGURA 344 El efecto del flujo sanguíneo pulmonar (o de la
The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.)
Kibble J, Halsey CR: The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.)
presión arterial) sobre la resistencia vascular pulmonar. La presión de la arteria pulmonar o el flujo sanguíneo pulmonar aumentado disminuye la resistencia vascular pulmonar. (Reproducida con autorización de
CAPÍTULO 34 Perfusión pulmonar
Reclutamiento
345
Distensión
FIGURA 345 Ilustración de los mecanismos mediante los cuales la presión media aumentada en la arteria pulmonar puede disminuir la resistencia vascular pulmonar. La figura superior muestra un grupo de capilares pulmonares, algunos de los cuales están perfundidos. A la izquierda, la presión de perfusión aumentada recluta (abre) los capilares previamente no perfundidos. A la derecha, la presión de perfusión aumentada ha distendido los vasos que ya están abiertos. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
dos: reclutamiento y distensión (figura 34-5). Como se indica en el diagrama, a gastos cardiacos en reposo, no todos los capilares pulmonares están perfundidos. Un número considerable de capilares probablemente tiene perfusión insuficiente debido a efectos hidrostáticos que se comentarán más adelante en este capítulo. Otros pueden no estar perfundidos porque tienen una presión de apertura crítica relativamente alta, es decir, estos vasos, debido a su tono alto de músculo liso vascular u otros factores como presión alveolar positiva, requieren una presión de perfusión más alta que la que es necesaria solamente para superar fuerzas hidrostáticas. En circunstancias normales, no es probable que las presiones de apertura críticas para vasos sanguíneos pulmonares sean muy grandes porque tienen muy poco músculo liso. El incremento del flujo sanguíneo aumenta la presión media de la arteria pulmonar, lo cual se opone a fuerzas hidrostáticas y excede la presión de apertura crítica en vasos previamente no abiertos. Esta serie de eventos abre nuevas vías paralelas para el flujo sanguíneo, lo que disminuye la PVR. Esta apertura de vías nuevas se llama reclutamiento. Note que la disminución del gasto cardiaco o de la presión de la arteria pulmonar puede dar lugar a desreclutamiento de capilares pulmonares. A medida que aumenta la presión de perfusión, el gradiente de presión transmural de los vasos sanguíneos pulmonares aumenta, lo que causa distensión de los vasos, esto incrementa sus radios y disminuye su resistencia al flujo sanguíneo. Tanto el reclutamiento como la distensión causan la PVR disminuida con presión de perfusión o flujo sanguíneo alto. Advierta que el reclutamiento aumenta el área de superficie para el intercambio de
gases, y puede disminuir el espacio muerto alveolar. El desreclutamiento causado por gasto ventricular derecho bajo o presiones alveolares altas disminuye el área de superficie para intercambio de gases, y puede aumentar el espacio muerto alveolar.
CONTROL DEL MÚSCULO LISO VASCULAR PULMONAR El músculo liso vascular pulmonar tiene capacidad de respuesta a influencias tanto neurales como humorales, éstas producen alteraciones activas de la PVR, en contraposición con los factores pasivos que se comentaron en la sección previa. Un factor pasivo final, la fuerza de gravedad, se comentará más adelante en este capítulo. En los cuadros 34-1 y 34-2 se resumen los principales factores pasivos y activos que influyen sobre la PVR. La vasculatura pulmonar está inervada por fibras tanto simpáticas como parasimpáticas del sistema nervioso autónomo. La inervación de vasos pulmonares es relativamente escasa en comparación con la de vasos sistémicos, y el sistema nervioso autónomo tiene mucho menos influencia sobre los vasos pulmonares. Hay relativamente más inervación de los vasos de mayor calibre y menos de los vasos de menor calibre, más musculosos. No parece haber inervación de vasos de menos de 30 μm de diámetro, y hay poca inervación de venas y vénulas intrapulmonares. La estimulación simpática de la inervación de la vasculatura pulmonar puede incrementar la PVR o disminuir la distensibilidad de
346
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
CUADRO 34-1 Influencias pasivas sobre la resistencia vascular pulmonar. Causa
Efecto sobre la resistencia vascular pulmonar
Volumen pulmonar aumentado (por arriba de la FRC).
Aumenta
Alargamiento de vasos alveolares y compresión de los mismos.
Volumen pulmonar disminuido (por abajo de la FRC).
Aumenta
Compresión de vasos extraalveolares y menos tracción sobre los mismos.
Presión aumentada en la arteria pulmonar, presión aumentada en la aurícula izquierda, volumen sanguíneo pulmonar aumentado, gasto cardiaco aumentado.
Disminuye
Reclutamiento y distensión.
Fuerza de gravedad, posición del cuerpo.
Disminuye en regiones declive de los pulmones
Los efectos hidrostáticos llevan a reclutamiento y distensión.
Presión intersticial aumentada (más positiva).
Aumenta
Compresión de vasos.
Viscosidad sanguínea aumentada.
Aumenta
La viscosidad aumenta directamente la resistencia.
Presión alveolar aumentada.
Aumenta
Compresión y desreclutamiento de vasos alveolares.
Presión intrapleural positiva.
Aumenta
Compresión de vasos extraalveolares; la compresión de la vena cava disminuye el flujo sanguíneo pulmonar y lleva a desreclutamiento.
Mecanismo
Ventilación con presión positiva
los vasos de mayor calibre. La estimulación de la inervación parasimpática de los vasos pulmonares por lo general causa vasodilatación. Las catecolaminas, epinefrina y norepinefrina aumentan la PVR cuando se inyectan en la circulación pulmonar. La histamina, que se encuentra en el pulmón en mastocitos, también es un vasoconstrictor pulmonar. Ciertas prostaglandinas y sustancias relacionadas,
como PGF2α, PGE2 y tromboxano, también son vasoconstrictores pulmonares, como lo es la endotelina. Asimismo, la hipoxia y la hipercapnia alveolares causan vasoconstricción pulmonar, como se comentará más adelante en este capítulo. La acetilcolina, el agonista β-adrenérgico isoproterenol, el óxido nítrico (NO), y ciertas prostaglandinas, como la PGE1 y la PGI2 (prostaciclina), son vasodilatadores pulmonares.
CUADRO 34-2 Influencias activas sobre la resistencia vascular pulmonar.
DISTRIBUCIÓN REGIONAL DEL FLUJO SANGUÍNEO PULMONAR: LAS ZONAS DEL PULMÓN
Aumento
Disminución
Estimulación de la inervación simpática (puede tener mayor efecto al disminuir la distensibilidad de vasos de gran calibre).
Estimulación de la inervación parasimpática (si el tono vascular ya está alto).
Norepinefrina, epinefrina
Acetilcolina
Agonistas α-adrenérgicos
Agonistas β-adrenérgicos
PGF2α, PGE2
PGE1
Tromboxano
Prostaciclina (PGI2)
Endotelina
Óxido nítrico
Angiotensina
Bradicinina
Histamina (principalmente un vasoconstrictor pulmonar). Hipoxia alveolar Hipercapnia alveolar pH bajo de sangre venosa mixta. PG, prostaglandina.
La fuerza de gravedad es otro factor pasivo importante que afecta la PVR local y la perfusión relativa de diferentes regiones del pulmón. La interacción de los efectos de la fuerza de gravedad y presiones extravasculares puede tener una profunda influencia sobre la perfusión relativa de diferentes áreas del pulmón.
DISTRIBUCIÓN REGIONAL DEL FLUJO SANGUÍNEO PULMONAR Si una sustancia radiactiva, como el gas xenón (133Xe) se disuelve en solución salina y se administra en la sangre venosa, puede usarse para determinar el flujo sanguíneo pulmonar regional. Mientras más radiactividad se mide sobre una región específica, mayor es el flujo sanguíneo. En una persona sana sentada erguida o de pie se observa un patrón como el que se muestra en la figura 34-6. Hay mayor flujo sanguíneo por unidad de volumen (por cada alvéolo) hacia las regiones inferiores del pulmón que hacia las superiores. Nótese que la prueba se efectuó con el sujeto a la capacidad pulmonar total.
CAPÍTULO 34 Perfusión pulmonar
347
món. Estas variaciones se originan por factores locales y tensiones mecánicas.
150 Flujo sanguíneo/alvéolo (%)
TLC
INTERACCIÓN DE LA FUERZA DE GRAVEDAD Y LA PRESIÓN EXTRAVASCULAR: LAS ZONAS DEL PULMÓN
100
50
abajo
costilla 2
0 0 15 10 5 20 Distancia del pulmón (cm por debajo de la segunda costilla)
FIGURA 346 Flujo sanguíneo relativo por cada alvéolo (100% = perfusión de cada alvéolo si todos estuvieran perfundidos por igual) en contraposición con la distancia desde la parte inferior del pulmón en un ser humano sentado erguido. El flujo sanguíneo regional se midió usando una inyección de 133Xe por vía intravenosa. TLC, capacidad pulmonar total. (Modificada con autorización de Hughes JM, Glazier JB, Maloney JE, West JB. Effect of lung volume on the distribution of pulmonary blood flow in man. Respir Physiol. 1968;4(1):58-72.)
Si el sujeto se acuesta, este patrón de perfusión regional se altera, de modo que la perfusión hacia las porciones anatómicamente superiores e inferiores del pulmón está distribuida a grandes rasgos de manera uniforme, pero el flujo sanguíneo por unidad de volumen aún es mayor en las regiones más declives del pulmón; por ejemplo, si el sujeto se acostara sobre el lado izquierdo, el pulmón izquierdo recibiría más flujo sanguíneo por unidad de volumen que el que recibiría el pulmón derecho. El ejercicio, que aumenta el gasto cardiaco, incrementa el flujo sanguíneo por unidad de volumen a todas las regiones del pulmón, pero el gradiente de perfusión persiste de modo que aún hay relativamente más flujo sanguíneo por unidad de volumen en regiones más declives del pulmón. La razón de este gradiente de perfusión regional del pulmón es la fuerza de gravedad. La presión en la parte inferior de una columna de un líquido es proporcional a la altura de la columna multiplicada por la densidad del líquido, multiplicada por la fuerza de gravedad, de modo que las presiones intravasculares en porciones más declives del pulmón son mayores que las que hay en regiones superiores. Debido a que las presiones son mayores en las regiones más declives del pulmón, la resistencia al flujo de sangre es más baja en regiones inferiores del pulmón, debido a más reclutamiento o distensión de vasos en estas regiones. Por tanto, no sólo la fuerza de gravedad, sino también las características de la circulación pulmonar son la causa del flujo sanguíneo aumentado hacia regiones del pulmón más declives, después de todo, los mismos efectos hidrostáticos ocurren a un grado aún mayor en la circulación sistémica, pero las paredes gruesas de las arterias sistémicas no son afectadas. También hay considerable heterogeneidad en el flujo sanguíneo pulmonar a cualquier distancia vertical en dirección ascendente en el pulmón, es decir, puede haber variaciones importantes del flujo sanguíneo pulmonar dentro de un plano dado horizontal del pul-
Cuando la presión de la arteria pulmonar es baja, las regiones más superiores del pulmón no reciben flujo sanguíneo, la perfusión del pulmón cesa en el punto en el cual la presión alveolar (PA) es justo igual a la presión de la arteria pulmonar (Pa). Por arriba de este punto, no hay perfusión porque la presión alveolar excede la presión de la arteria pulmonar, y la presión transmural a través de las paredes capilares, es negativa. Por debajo de este punto, la perfusión por unidad de volumen, aumenta de manera constante con el aumento de la distancia hasta el pulmón. Así, en circunstancias en las cuales la presión alveolar es mayor que la presión de la arteria pulmonar en las partes superiores del pulmón, no ocurre flujo de sangre en esa región, y se dice que la región está en la zona 1 (figura 34-7). (Note que en esta figura el flujo sanguíneo está en el eje x, y que la distancia en dirección ascendente en el pulmón está en el eje y). Entonces, cualquier zona 1 consta de alvéolos que están ventilados pero no perfundidos, es el espacio muerto alveolar. Afortunadamente, durante respiración normal y tranquila en una persona con un gasto cardiaco normal, la presión de la arteria pulmonar, incluso en las regiones más superiores del pulmón, es mayor que la presión alveolar, de modo que no hay zona 1. Se dice que la porción inferior del pulmón en la figura 34-7 está en la zona 3. En esta región, la presión de la arteria pulmonar y la presión en la vena pulmonar (Pv) son mayores que la presión alveolar. La presión impulsora (ΔP) para el flujo de sangre a través del pulmón en esta región es la presión de la arteria pulmonar menos la presión en la vena pulmonar. Nótese que esta presión impulsora permanece constante conforme se avanza en dirección descendente por
Zona 1 PA > Pa > Pv
Pa
PA
Pv
Zona 2 Pa > PA > Pv Distancia
Zona 3 Pa > Pv > PA
Flujo sanguíneo
FIGURA 347 Las zonas del pulmón. Los efectos de la fuerza de gravedad y la presión alveolar sobre la perfusión del pulmón. Véase la descripción en el texto. (Modificada con autorización de West, JB Dollery, CT, Naimark, A: Distribution of blood flow in isolated lung: Relation to vascular and alveolar pressures. J Appl Physiol 1964;19:713-724.)
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SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
el pulmón en la zona 3 porque los efectos de la presión hidrostática son los mismos tanto para las arterias como para las venas. La porción media del pulmón en la figura 34-7 está en la zona 2, donde la presión de la arteria pulmonar es mayor que la presión alveolar, de modo que ocurre flujo sanguíneo, sin embargo, puesto que la presión alveolar es mayor que la presión en la vena pulmonar, la fuerza impulsora efectiva para el flujo de sangre es la presión de la arteria pulmonar menos la presión alveolar en la zona 2. (Esto es análogo a la situación descrita en el capítulo 32: durante una espiración forzada, la presión impulsora para el flujo de aire es igual a la presión alveolar menos la presión intrapleural.) Note que en la zona 2 (figura 34-7, derecha), el aumento del flujo sanguíneo por la distancia en dirección descendente hacia el pulmón es mayor que en la zona 3. Esto se debe a que la presión impulsora torrente arriba, la presión de la arteria pulmonar, aumenta de acuerdo con el incremento de la presión hidrostática, pero la presión efectiva torrente abajo, la presión alveolar, es constante en todo el pulmón en cualquier instante. En resumen: en la zona 1, PA > Pa > Pv, y no hay flujo de sangre; en la zona 2, Pa > PA > Pv, y la presión impulsora efectiva para el flujo sanguíneo es Pa − PA; en la zona 3, Pa > Pv > PA, y la presión impulsora para el flujo sanguíneo es Pa − Pv. Tiene importancia percatarse de que las fronteras entre las zonas son dependientes de las condiciones fisiológicas: no son puntos de referencia anatómicos fijos. La presión alveolar cambia en el transcurso de cada respiración; durante respiración eupneica, estos cambios sólo son de algunos centímetros de agua, pero pueden ser mucho mayores durante el habla, el ejercicio y otros estados. Un paciente conectado a un ventilador con presión positiva, con presión positiva al final de la espiración (PEEP) puede tener cantidades considerables de zona 1 porque la presión alveolar siempre es alta. Después de una hemorragia o durante anestesia general, el flujo sanguíneo pulmonar y la presión de la arteria pulmonar son bajos, y también son probables condiciones de zona 1. Durante el ejercicio, el gasto cardiaco y la presión de la arteria pulmonar aumentan y cualquier zona 1 existente será reclutada a zona 2. La frontera entre las zonas 2 y 3 también se moverá hacia arriba. Los cambios del volumen pulmonar también afectan la distribución regional del flujo sanguíneo pulmonar y, por ende, influirán sobre las fronteras entre las zonas. Por último, los cambios de la posición del cuerpo alteran la orientación de las zonas respecto a las localizaciones anatómicas en el pulmón, pero existen las mismas relaciones respecto a la fuerza de gravedad y la presión alveolar.
afuera, lo cual hace que las células del músculo liso vascular pulmonar se despolaricen, lo que permite que entre calcio a las células esto, a su vez, hace que se contraigan. La respuesta de vasoconstricción pulmonar hipóxica es graduada; la constricción empieza a ocurrir a PO2 alveolar de aproximadamente 100 mmHg, y aumenta hasta que la PA disminuye alrededor de O2 20 a 30 mmHg. Si un área del pulmón se hace hipóxica debido a obstrucción de las vías respiratorias, o si ocurre atelectasia localizada, cualquier sangre venosa mixta que esté fluyendo hacia esa área pasará por poco o ningún intercambio de gases (figura 34-8), y se mezclará con sangre que drena de áreas bien ventiladas del pulmón conforme entra a la aurícula izquierda, esta mezcla disminuirá la PO2 arterial general. La vasoconstricción pulmonar hipóxica desvía el flujo de sangre venosa mixta en dirección contraria a áreas del pulmón poco ventiladas al aumentar localmente la resistencia vascular (figura 34-8C), por consiguiente, la sangre venosa mixta se envía hacia áreas del pulmón mejor ventiladas (figura 34-8D). El problema con la vasoconstricción pulmonar hipóxica es que no es una respuesta muy fuerte porque la vasculatura pulmonar tiene muy poco músculo liso. Las presiones muy altas en la arteria pulmonar pueden interferir con la vasoconstricción pulmonar hipóxica, al igual que otras alteraciones fisiológicas, como la alcalosis. En la hipoxia de todo el pulmón, como podría encontrarse a altitud elevada o en presencia de hipoventilación, la vasoconstricción pulmonar hipóxica ocurre en todo el pulmón. Incluso esto puede ser útil para aumentar el intercambio de gases porque el gran aumento de la presión de la arteria pulmonar recluta capilares pulmonares previamente no perfundidos, esto aumenta el área de superficie disponible para la difusión de gas, y mejora la proporción entre ventilación y perfusión (capítulo 35). Por otro lado, esa vasoconstricción pulmonar hipóxica de todo el pulmón aumenta la carga de trabajo sobre el ventrículo derecho, y la presión alta en la arteria pulmonar puede abrumar la vasoconstricción pulmonar hipóxica en algunas partes del pulmón, incrementar la presión hidrostática capilar en esos vasos, y llevar a edema pulmonar (véase la sección siguiente de este capítulo). La hipercapnia (dióxido de carbono aumentado) alveolar también causa vasoconstricción pulmonar. Note que la vasoconstricción pulmonar tanto hipóxica como hipercápnica son opuestas a lo que ocurre en la circulación sistémica.
EDEMA PULMONAR VASOCONSTRICCIÓN PULMONAR HIPÓXICA La hipoxia alveolar (PO alveolar baja) o la atelectasia (alvéolos 2 colapsados) causa una vasoconstricción activa en la circulación pulmonar. El sitio de constricción del músculo liso vascular parece estar en los vasos arteriales (precapilares), muy cerca de los alvéolos. No se entiende por completo el mecanismo de vasoconstricción pulmonar hipóxica. La respuesta ocurre localmente, o sea, sólo en el área de la hipoxia alveolar. No se requieren conexiones al sistema nervioso central. La hipoxia puede actuar de manera directa sobre el músculo liso vascular pulmonar y producir vasoconstricción pulmonar hipóxica. La hipoxia inhibe una corriente de potasio hacia
El edema pulmonar es la acumulación extravascular de líquido en el pulmón, este estado patológico puede originarse por una o más anormalidades fisiológicas, pero el resultado inevitable es alteración de la transferencia de gas. Conforme el líquido de edema se acumula, primero en el intersticio y más tarde en alvéolos, la difusión de gases (en particular oxígeno) disminuye. El endotelio capilar es mucho más permeable al agua y solutos que el epitelio alveolar, en consecuencia, el líquido de edema se acumula en el intersticio antes de que se acumule en los alvéolos. La ecuación de Starling describe el movimiento de líquido a través del endotelio capilar (capítulo 26): ˙ f = Kf [(Pc – Pis) – σ(πpl – πis)] Q
(1)
CAPÍTULO 34 Perfusión pulmonar
O2 = 150 mmHg CO2 = 0 mmHg
O2 = 150 mmHg CO2 = 0 mmHg
O2 5 100 mmHg CO2 5 40 mmHg
O2 disminuido CO2 aumentado
O2 = 40 mmHg CO2 = 45 mmHg
O2 = 40 mmHg CO2 = 45 mmHg
O2 = 100 mmHg CO2 = 40 mmHg
A
349
O2 disminuido CO2 aumentado
C O2 = 150 mmHg CO2 = 0 mmHg
O2 = 100 mmHg CO2 = 40 mmHg
O2 disminuido CO2 aumentado
O2 disminuido CO2 aumentado O2 = 40 mmHg CO2 = 45 mmHg
O2 disminuido CO2 aumentado
B
D
FIGURA 348 Ilustración de la función fisiológica de la vasoconstricción pulmonar hipóxica (HPV). A) Unidad alvéolo-capilar normal. B) La perfusión de un alvéolo hipoventilado da lugar a sangre con PO disminuida y PCO2 aumentada que entra a la aurícula izquierda. C) La HPV aumenta la 2 resistencia al flujo sanguíneo hacia el alvéolo hipoventilado. D) Esto desvía el flujo sanguíneo desde el alvéolo hipoventilado hacia los alvéolos mejor ˙ . HPV, vasoconstricción pulmonar hipóxica; V˙/Q ˙ = proporción ventilación-perfusión. (Modificada ventilados, lo que ayuda a mantener la proporción V˙/Q con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
˙ f es el flujo neto de líquido, Kf es el coeficiente de filtración donde Q capilar (esto describe las características de permeabilidad de la membrana a líquidos), Pc es la presión hidrostática capilar, Pis es la presión hidrostática del líquido intersticial, σ es el coeficiente de reflexión (esto describe la capacidad de la membrana para evitar extravasación de partículas de soluto), πpl es la presión coloidosmótica (oncótica) del plasma, y πis es la presión coloidosmótica del líquido intersticial. Los componentes de la ecuación de Starling son muy útiles para entender las causas potenciales de edema pulmonar, aun cuando en clínica sólo es posible medir la presión coloidosmótica del plasma (πpl).
ESTADOS QUE PUEDEN LLEVAR A EDEMA PULMONAR Las infecciones, las toxinas circulantes o inhaladas, la toxicidad por oxígeno y otros factores que destruyen la integridad del endotelio capilar y aumentan su permeabilidad, llevan a edema pulmonar localizado o generalizado. Se estima que la presión hidrostática capilar pulmonar es de alrededor de 10 mmHg en condiciones normales, pero si la presión hidrostática capilar aumenta de modo notorio, la filtración de líquido a través del endotelio capilar aumentará mucho, y puede salir suficiente líquido de los capilares como para exceder el drenaje linfá-
tico. La presión hidrostática capilar pulmonar a menudo aumenta como resultado de problemas en el lado izquierdo de la circulación, como infarto de ventrículo izquierdo, insuficiencia ventricular izquierda, o estenosis mitral. A medida que la presión en la aurícula izquierda y la presión venosa pulmonar aumentan debido a la sangre que se está acumulando, la presión hidrostática capilar pulmonar también aumenta. Otras causas de incremento de la presión hidrostática capilar pulmonar son administración excesiva de líquidos por vía intravenosa, y enfermedades que ocluyen las venas pulmonares. La presión hidrostática intersticial del pulmón está dentro del rango de −5 a −7 mmHg cuando una persona sana está en la FRC. Los estados que disminuirían la presión intersticial (es decir, la harían más negativa) aumentarían la tendencia a formación de edema pulmonar. Éstas parecen limitarse principalmente a acciones potenciales del trabajador del cuidado de la salud, como evacuación rápida de líquidos del tórax, o tratamiento de un neumotórax, por ejemplo, las situaciones que aumentan la tensión de superficie alveolar cuando hay cantidades disminuidas de surfactante pulmonar, también podrían hacer más negativa la presión hidrostática intersticial y aumentar la tendencia a la formación de edema pulmonar. Nótese que a medida que se acumula líquido en el intersticio, la presión hidrostática intersticial aumenta, lo que ayuda a limitar la extravasación adicional de líquido. Cualquier situación que permita que más soluto abandone los capilares, como un coeficiente de reflexión disminuido, llevará a más movimiento de líquido hacia afuera del espacio vascular.
350
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
Las disminuciones de la presión osmótica coloidal del plasma, que ayuda a retener líquido en los capilares, pueden llevar a edema pulmonar. La presión osmótica coloidal del plasma, que normalmente es de 25 a 28 mmHg, disminuye con la concentración baja de proteínas plasmáticas o la sobreadministración de ciertas soluciones por vía intravenosa. Por otro lado, la presión osmótica coloidal aumentada en el intersticio atraerá líquido desde los capilares. Cualquier líquido que pase al intersticio pulmonar debe ser eliminado mediante el drenaje linfático del pulmón. El volumen de flujo de linfa desde el pulmón del ser humano es capaz de aumentar hasta 10 veces en condiciones patológicas. Sólo cuando este gran factor de seguridad queda abrumado es que ocurre edema pulmonar. Los estados o enfermedades que bloquean el drenaje linfático del pulmón, como tumores o cicatrices, pueden predisponer a los pacientes a edema pulmonar. El edema pulmonar puede asociarse con lesión encefálica, sobredosis de heroína y altitud elevada. Se desconocen las causas de la formación de edema en estos estados, aunque el edema pulmonar por altitud elevada tal vez se origine por presiones altas en la arteria pulmonar como consecuencia de la vasoconstricción pulmonar hipóxica.
FUNCIONES NO RESPIRATORIAS DE LA CIRCULACIÓN PULMONAR La circulación pulmonar, estratégicamente ubicada entre las venas y arterias sistémicas, es idónea para desempeñar varias funciones no relacionadas directamente con el intercambio de gases. Todo el gasto cardiaco pasa por la gran área de superficie del lecho capilar pulmonar, lo que permite a los pulmones actuar como un sitio de filtración de sangre y de almacenamiento de la misma, así como para el metabolismo de constituyentes vasoactivos de la sangre (capítulo 31). Un varón adulto típico tiene un volumen sanguíneo pulmonar de alrededor de 500 ml, lo que permite que la circulación pulmonar actúe como un reservorio para el ventrículo izquierdo. Si el gasto ventricular izquierdo es transitoriamente mayor que el retorno venoso sistémico, el gasto del ventrículo izquierdo puede mantenerse durante algunas sístoles al extraer sangre almacenada en la circulación pulmonar. Dado que casi toda la sangre venosa mixta debe pasar por los capilares pulmonares, la circulación pulmonar actúa como un filtro, y protege a la circulación sistémica contra materiales que entran a la sangre. Las partículas filtradas, que pueden entrar a la circulación como resultado de procesos naturales, traumatismo o medidas terapéuticas, pueden incluir coágulos de fibrina o sangre pequeños, células adiposas, médula ósea, células cancerosas desprendidas, burbujas de gas, eritrocitos aglutinados (especialmente en la enfermedad de células falciformes), masas de plaquetas o leucocitos, y restos provenientes de sangre almacenada o de soluciones administradas por vía intravenosa. Si estas partículas entraran al lado arterial de la circulación sistémica, podrían ocluir lechos vasculares que no tienen otra fuente de flujo sanguíneo. Esta oclusión sería en particular desastrosa si ocurriera en el riego sanguíneo al sistema nervioso central o el corazón. El pulmón puede efectuar este muy valioso servicio porque hay muchos más capilares pulmonares presentes en los pulmones, de los
que se requieren para el intercambio de gases en reposo: se reclutarán capilares previamente no abiertos. Obviamente, no puede ocurrir intercambio de gases en posición distal a una partícula incrustada en un capilar y que lo obstruye, de modo que este mecanismo es limitado por la capacidad del pulmón para eliminar este material filtrado. Si se suspenden experimentalmente partículas en sangre venosa, y después quedan atrapadas en la circulación pulmonar, la capacidad de difusión (capítulo 35) por lo general disminuye durante cuatro a cinco días y después vuelve a lo normal. Los mecanismos para la eliminación de material atrapado en el lecho capilar pulmonar comprenden enzimas líticas en el endotelio vascular, ingestión por macrófagos, y penetración al sistema linfático. Los pacientes que están en derivación cardiopulmonar no tienen el beneficio de esta filtración capilar pulmonar, y la sangre administrada a estos pacientes debe ser filtrada para ellos. La presión osmótica coloidal de las proteínas plasmáticas, normalmente excede la presión hidrostática capilar pulmonar, esto tiende a atraer líquido desde los alvéolos hacia los capilares pulmonares, y mantiene la superficie alveolar libre de líquidos que no son el surfactante pulmonar. El agua llevada hacia los pulmones es rápidamente absorbida hacia la sangre. Esto protege la función de intercambio de gases de los pulmones, y se opone a la trasudación de líquido desde los capilares hacia los alvéolos. Las células epiteliales alveolares tipo II también pueden bombear de manera activa sodio y agua desde la superficie alveolar hacia el intersticio (capítulo 31). Los fármacos o sustancias químicas que cruzan fácilmente la barrera alvéolo-capilar mediante difusión u otro medio entran con rapidez a la circulación sistémica. Los pulmones a menudo se usan como una vía de administración de fármacos y de gases anestésicos, como halotano y óxido nitroso. Los fármacos en aerosol proyectados únicamente para las vías respiratorias, como el broncodilatador isoproterenol, y corticosteroides antiinflamatorios, pueden pasar rápidamente a la circulación sistémica, donde pueden tener efectos importantes en clínica. Los efectos del isoproterenol, por ejemplo, podrían incluir estimulación cardiaca y vasodilatación.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón de 60 años de edad que tuvo un infarto de miocardio del ventrículo izquierdo tres meses antes vuelve con el cardiólogo debido a disnea de esfuerzo, pero no en reposo, tos productiva de líquido espumoso después de hacer ejercicio, y ortopnea (respiración más fácil en la posición erguida que en decúbito. En reposo, la frecuencia cardiaca es de 105/min, la presión arterial es de 120/90 mmHg, y la frecuencia respiratoria está aumentada a 20/min. La radiografía de tórax muestra evidencia de edema en regiones declive del pulmón. El paciente no tiene disnea (la sensación de dificultad para respirar o “falta de aliento”) en reposo, y la presión arterial está dentro del rango normal. La frecuencia cardiaca en reposo está un poco por arriba del rango normal (50 a 100/min; taquicardia), y la frecuencia respiratoria es alta (normalmente es de 12 a 15/min; taquipnea). El paciente tiene ortopnea. Tuvo un infarto de miocardio del ventrículo izquierdo tres meses antes, y el tejido cardiaco dañado ha quedado reemplazado con tejido cicatrizal que no puede contraerse. Aunque el
CAPÍTULO 34 Perfusión pulmonar
ventrículo izquierdo puede generar un volumen sistólico suficiente en reposo, no puede correr parejas con el gasto aumentado del ventrículo derecho durante el ejercicio, lo que lleva a incremento de la presión en la aurícula izquierda. Puesto que no hay válvulas entre la aurícula izquierda y las venas y capilares pulmonares, la presión hidrostática capilar pulmonar aumenta. La filtración de líquido desde los capilares hacia el intersticio pulmonar aumenta lo suficiente como para exceder la capacidad del drenaje linfático pulmonar para eliminarlo, lo que da por resultado edema intersticial y después edema alveolar. La disnea se produce por varios factores. La congestión vascular pulmonar (exceso de sangre en los vasos sanguíneos pulmonares) disminuye la adaptabilidad de los pulmones. Los edemas intersticial y alveolar aumentan la barrera alvéolo-capilar para la difusión de gas, esto es en particular un problema para la difusión de oxígeno (capítulo 35). Los receptores de distensión en la circulación pulmonar muestran respuesta a la congestión vascular pulmonar, y los quimiorreceptores arteriales muestran respuesta a la PO arterial baja; ambos contribuyen a la sensación de disnea 2 (capítulo 38). El paciente respira más fácilmente en la posición erguida porque el líquido de edema se acumula en las regiones inferiores de los pulmones, lo que permite mejor intercambio de gases en las partes superiores de dichos órganos.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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Comparadas con las arterias sistémicas, las arterias pulmonares tienen mucho menos músculo liso vascular y, por ende, ofrecen mucha menos resistencia al flujo de sangre. Las arterias pulmonares son más distensibles, y puesto que sus presiones intravasculares son más bajas, son más compresibles que las arterias sistémicas. Por ende, el gradiente de presión transmural vascular es un determinante de importancia de la PVR. Aunque el músculo liso vascular pulmonar se puede contraer o relajar de manera activa en respuesta a influencias neurales y humorales, los factores pasivos desempeñan un papel más importante en la determinación de la PVR que en la determinación de la SVR. La PVR por lo general es más baja a la capacidad residual funcional, y aumenta a volúmenes pulmonares más altos y más bajos. La PVR por lo general disminuye con incrementos del flujo sanguíneo pulmonar, la presión de la arteria pulmonar, la presión en la aurícula izquierda, o el volumen de sangre capilar pulmonar debido a distensión de vasos sanguíneos ya abiertos, reclutamiento de vasos previamente no abiertos, o ambos. Hay más flujo de sangre en las regiones inferiores del pulmón que en las superiores. Los efectos de la presión de la arteria pulmonar,
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351
la presión en la vena pulmonar y la presión alveolar sobre el flujo sanguíneo son descritas como las zonas del pulmón. La hipoxia alveolar puede causar constricción de vasos pulmonares precapilares, lo cual desvía el flujo sanguíneo desde alvéolos poco ventilados o no ventilados.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. En comparación con la circulación sistémica, la circulación pulmonar tiene: A) mayor presión arterial. B) vasos menos distensibles. C) una resistencia vascular al flujo de sangre, distribuida de manera más uniforme entre sus arterias, capilares y venas. D) mayor control de la resistencia vascular por el sistema nervioso autónomo. E) mayor resistencia vascular total. 2. ¿Cuál de los que siguen probablemente aumentaría la resistencia vascular pulmonar? A) inhalar desde la FRC hasta la TLC B) exhalar desde la FRC hasta el RV C) respirar O2 al 10% y N2 a –90% durante 10 min D) disminuir el gasto cardiaco desde 5 hasta 2.5 L/min E) todas las anteriores 3. En la zona 2 del pulmón: A) presión alveolar > presión arterial pulmonar > presión venosa pulmonar. B) presión arterial pulmonar > presión alveolar > presión venosa pulmonar. C) presión arterial pulmonar > presión venosa pulmonar > presión alveolar. D) el gradiente de presión efectivo para el flujo de sangre es la presión arterial pulmonar menos la presión venosa pulmonar. E) no hay flujo sanguíneo. 4. En comparación con la circulación pulmonar, la circulación bronquial tiene: A) más flujo sanguíneo total. B) presión arterial media más alta. C) arterias más distensibles. D) distribución más uniforme de la resistencia vascular entre las arterias, los capilares y las venas. E) PO arterial más baja. 2
5. ¿Cuál de las siguientes tiene menos probabilidades de causar edema pulmonar? A) estenosis mitral B) dos litros de solución salina por vía intravenosa administrada rápidamente C) presión aumentada de la aurícula izquierda D) administración rápida de presión intrapleural muy negativa para aliviar un neumotórax E) ventilación con presión positiva
Relaciones ventilaciónperfusión e intercambio de gases respiratorio Michael Levitzky
C A P Í T U L O
35
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Predecir las consecuencias de la desproporción entre ventilación y perfusión. Explicar las diferencias regionales en la proporción de ventilación y perfusión del pulmón normal en posición vertical. Predecir las consecuencias de las diferencias regionales en la ventilación y perfusión del pulmón normal en posición vertical. Definir la difusión y distinguirla del flujo masivo. Enunciar la ley de Fick para la difusión. Distinguir entre limitación de la perfusión y limitación de la difusión de la transferencia de gases en el pulmón. Describir la difusión de oxígeno desde los alvéolos hacia la sangre, y de dióxido de carbono desde la sangre hacia los alvéolos. Definir la capacidad de difusión y comentar su medición.
La ventilación alveolar y la perfusión pulmonar se comentaron en los capítulos previos de esta sección. Los gases respiratorios deben difundirse a través de la barrera alvéolo-capilar para que ocurra intercambio de gases. Para la difusión óptima, la ventilación alveolar debe ser proporcional a la perfusión pulmonar.
pulmón está dentro del rango de 0.8 a 1.2. Sin embargo, la ventilación y perfusión deben coincidir en el ámbito alvéolo-capilar para · · que ocurra intercambio de gases óptimo, y la V /Q para todo el pulmón en realidad sólo tiene interés como una aproximación de la situación en todas las unidades alvéolo-capilares del pulmón.
RELACIONES VENTILACIÓNPERFUSIÓN
CONSECUENCIAS DE LAS PROPORCIONES VENTILACIÓNPERFUSIÓN ALTA Y BAJA
La ventilación alveolar lleva oxígeno hacia el pulmón y elimina dióxido de carbono desde este último, de modo similar, la sangre venosa mixta lleva dióxido de carbono al pulmón y capta oxígeno alveolar. Así, la PO2 y PCO2 alveolares están determinadas por la relación entre ventilación y perfusión alveolar. Las alteraciones de · · la proporción entre ventilación y perfusión, llamada Va /Q c para · · ventilación alveolar/flujo sanguíneo capilar pulmonar (o sólo V /Q ), darán lugar a cambios de la PO2 y PCO2 alveolares, así como del aporte de gases a los pulmones o la eliminación de gases desde estos últimos. En circunstancias normales la ventilación alveolar es de alrededor de 4 a 6 L/min, y el flujo sanguíneo pulmonar (que es igual al gasto · · cardiaco) tiene un rango similar, de modo que la V /Q para todo el
El oxígeno es suministrado al alvéolo mediante ventilación alveolar, es extraído del alvéolo conforme se difunde hacia la sangre capilar pulmonar, y es transportado por el flujo sanguíneo; de modo similar, el dióxido de carbono es llevado al alvéolo en la sangre venosa mixta, y se difunde en los alvéolos en el capilar pulmonar, es decir, se elimina del alvéolo mediante ventilación alveolar. Como se comentará más adelante en este capítulo, a gastos cardiacos en reposo, la difusión tanto de oxígeno como de dióxido de carbono normalmente es limitada por la perfusión pulmonar, por ende, las presiones parciales alveolares tanto de oxígeno como de dióxido de carbono, están determinadas · · · · por la V /Q . Si la V /Q en una unidad alvéolo-capilar se incrementa, el aporte de oxígeno respecto a su eliminación aumentará, como lo hará la eliminación de dióxido de carbono en comparación con su aporte,
353
354
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
O2 = 150 mmHg CO2 = 0 mmHg B
O2 = 150 mmHg CO2 = 0 mmHg
A
O2 = 40 mmHg CO2 = 45 mmHg
C
O2 = 100 mmHg CO2 = 40 mmHg
O2 = 150 mmHg CO2 = 0 mmHg
O2 = 40 mmHg
O2 = 40 mmHg
O2 = 40 mmHg
O2 = 100 mmHg
CO2 = 45 mmHg
CO2 = 45 mmHg
CO2 = 45 mmHg
CO2 = 40 mmHg Aire inspirado
Sangre venosa mixta 0
VA/QC decreciente
VA/QC en aumento
Normal
∞
FIGURA 351 El efecto de cambios de la proporción ventilación-perfusión sobre la PO2 y la PCO2 alveolares. A) Normal V· a/Q· c. B) V· a/Q· c = 0.
· · C) V a/Qc es infinita. Las flechas curvas denotan la dirección del flujo sanguíneo. (Modificada con autorización de West JB. Ventilation/Blood Flow and Gas Exchange. 5th ed. Oxford: Blackwell; 1990.)
Las unidades B y C representan los dos extremos de un continuo de · · proporciones ventilación-perfusión. La proporción V /Q de una unidad alvéolo-capilar particular puede caer en cualquier sitio a lo largo de este continuo (figura 35-1, abajo), por ende, la PO2 y PCO2 alveolares de esas unidades caerán entre los dos extremos que se muestran en · · la figura: las unidades con proporciones V/Q bajas tendrán PO2 relati· · vamente baja y PCO2 alta; las unidades con proporciones V /Q altas tendrán PO2 relativamente alta y PCO2 baja. Esto se demuestra gráficamente en un diagrama de O2-CO2 (figura 35-2). El diagrama
r r
Cortocircuito [V/Q = 0] PO2 alveolar = PO2 venosa = 40 50
r r
V/Q decreciente
Valores normales PO2 = 100 PCO2 = 40
40 PCO2 alveolar (mmHg)
por tanto, la PO2 alveolar aumentará, y la PCO2 alveolar disminuirá. Si · · la V /Q en una unidad alvéolo-capilar disminuye, la eliminación de oxígeno respecto a su aporte aumentará, y el suministro de dióxido de carbono en comparación con su eliminación se incrementará. En consecuencia, la PO2 alveolar disminuirá, y la PCO2 alveolar aumentará. En la figura 35-1 se muestran las consecuencias de alteraciones en la relación de ventilación y perfusión sobre unidades alveolares hipo· · téticas. La unidad A tiene una V /Q normal. El aire inspirado entra al alvéolo con una PO2 de alrededor de 150 mmHg y una PCO2 de cerca de 0 mmHg. La sangre venosa mixta entra al capilar pulmonar con una PO2 de aproximadamente 40 mmHg y una PCO2 de alrededor de 45 mmHg. Esto da por resultado una PO2 alveolar de alrededor de| 60 mmHg y una PCO2 alveolar de 40 mmHg. Así, el gradiente de presión parcial para la difusión de oxígeno desde el alvéolo hacia el capilar pulmonar es de alrededor de 100 − 40 o 60 mmHg; el gradiente de presión parcial para la difusión de CO2 desde el capilar pulmonar hacia el alvéolo es de aproximadamente 45 − 40 o 5 mmHg. La vía respiratoria que va a la unidad B ha quedado por completo · · ocluida, su V/Q es de cero; conforme pasa el tiempo, el aire atrapado en el alvéolo se equilibra por difusión con el gas disuelto en la sangre venosa mixta que entra a la unidad alvéolo-capilar. No puede ocurrir intercambio de gases, y cualquier sangre que perfunde este alvéolo saldrá exactamente como entró, en consecuencia, la unidad B está actuando como un cortocircuito de derecha a izquierda. El flujo sanguíneo hacia la unidad C es bloqueado por un émbolo pulmonar y, por tanto, la unidad C carece por completo de perfu· · sión, es decir, tiene una V /Q infinita, dado que no puede difundirse oxígeno desde el alvéolo hacia la sangre capilar pulmonar, y que no puede entrar dióxido de carbono al alvéolo desde la sangre, la PO2 del alvéolo es de aproximadamente 150 mmHg, y su PCO2 es de alrededor de cero; es decir, la composición de gas de este alvéolo no perfundido es la misma que la del aire inspirado. La unidad C es espacio muerto alveolar, si la unidad C no estuviera perfundida porque su presión alveolar excedió su presión precapilar (más que debido a un émbolo), también correspondería a parte de la zona 1 (capítulo 34).
30 r r
V/Q en aumento
20
10
r r
Espacio muerto [V/Q = ∞] PO2 alveolar = PO2 inspirada = 150
0 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 120 130 140 150
PO2 alveolar (mmHg)
FIGURA 352 La línea de proporción ventilación-perfusión en un
· · diagrama de O2-CO2. La unidad con una V A/QC de cero tiene la PO y la 2 · · PCO de la sangre venosa mixta; una unidad con una V A/QC infinita tiene 2 la PO y la PCO del aire inspirado. (Reproducida con autorización de Kibble J, 2
2
Halsey CR: The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.)
CAPÍTULO 35 Relaciones ventilación-perfusión e intercambio de gases respiratorio muestra los resultados de cálculos matemáticos de la PO2 y PCO2 · · alveolares para proporciones V /Q entre cero (para sangre venosa mixta) y el infinito (para aire inspirado). La curva resultante se conoce como la línea de proporción ventilación-perfusión. Este diagrama de O2-CO2 sencillo puede modificarse para incluir líneas de corrección para otros factores, como las proporciones de intercambio respiratorio de los alvéolos y la sangre o el espacio muerto. La posi· · ción de la línea de proporción V /Q está alterada si las presiones parciales del gas inspirado o de la sangre venosa mixta están alteradas.
PRUEBAS PARA VENTILACIÓN Y PERFUSIÓN DESPROPORCIONADAS Varios métodos permiten demostrar la presencia o la ubicación de áreas del pulmón con ventilación y perfusión desproporcionadas, estos métodos comprenden cálculos del cortocircuito fisiológico, y el espacio muerto fisiológico, diferencias entre la PO2 y PCO2 alveolares y arteriales, y gammagrafías pulmonares después de la administración de 133Xe o 99mTc inhalado y por vía intravenosa.
Cortocircuitos fisiológicos y la ecuación de cortocircuito Un cortocircuito de derecha a izquierda es la mezcla de sangre venosa que no se ha oxigenado (o que no se ha oxigenado por completo) hacia la sangre arterial. El cortocircuito fisiológico, que corresponde al espacio muerto fisiológico, consta de los cortocircuitos anatómicos más los cortocircuitos intrapulmonares, estos últimos pueden ser cortocircuitos absolutos, o pueden ser “estados tipo cortocircuito”, es decir, áreas de proporciones ventilación-perfusión bajas en las cuales los alvéolos tienen ventilación insuficiente, o perfusión excesiva, o ambas. Los cortocircuitos anatómicos constan de sangre venosa sistémica que entra al ventrículo izquierdo sin haber entrado a la vasculatura pulmonar. En un adulto sano, alrededor de 2 a 5% del gasto cardiaco, incluso sangre venosa que proviene de las venas bronquiales, las venas de Tebesio y las venas pleurales, entra al lado izquierdo de la circulación directamente sin pasar por los capilares pulmonares, y también pueden ocurrir cortocircuitos anatómicos patológicos, como cortocircuitos intracardiacos de derecha a izquierda. La sangre venosa mixta que riega capilares pulmonares asociados con alvéolos por completo no ventilados o colapsados constituye un cortocircuito absoluto (al igual que los cortocircuitos anatómicos) porque no ocurre intercambio de gases a medida que la sangre pasa · · por el pulmón. Las unidades alvéolo-capilares con Va / Qc baja también actúan para disminuir el contenido arterial de oxígeno porque la sangre que drena estas unidades tiene PO2 más baja que la sangre que proviene de unidades con ventilación y perfusión bien proporcionadas. El aumento del porcentaje de oxígeno inspirado (FIO2) no aumenta de manera significativa la PO2 arterial de pacientes con cortocircuitos intrapulmonares absolutos o “áreas tipo cortocircuito” porque la sangre capilar pulmonar que fluye hacia alvéolos no ventilados o muy poco ventilados no queda expuesta al aire alveolar. La ecuación de cortocircuito divide conceptualmente todas las unidades alvéolo-capilares en dos grupos: aquellas con ventilación y perfusión bien proporcionadas, y aquellas con proporciones ventilación-perfusión de cero. De este modo, la ecuación de cortocircuito combina las áreas de cortocircuito absoluto (incluso los cortocircui-
355
tos anatómicos) y las áreas tipo cortocircuito en un grupo conceptual único. La proporción resultante de flujo de cortocircuito al gasto cardiaco, a menudo denominada como la mezcla venosa, es la parte del gasto cardiaco que tendría que estar perfundiendo alvéolos absolutamente no ventilados para causar el contenido arterial sistémico de oxígeno obtenido a partir de un paciente. Una proporción mucho mayor del gasto cardiaco podría estar sobreperfundiendo alvéolos poco ventilados, y da la misma proporción: Q· s Ccʹo2 – Cao2 __ = _________ · – C Qt cʹo2 – C Vo2
(1)
· donde Qt representa el flujo sanguíneo pulmonar total por minuto · (esto es, el gasto cardiaco), Q S representa la cantidad de flujo sanguíneo por minuto que entra a la sangre arterial sistémica sin recibir oxígeno alguno (el “flujo de cortocircuito”), CaO2 es igual al contenido de oxígeno de la sangre arterial (capítulo 36) en milímetros de oxígeno por 100 ml de sangre, y C–VO2 y CCʹO2 es igual al contenido de oxígeno de la sangre venosa mixta y el contenido de oxígeno al final del capilar (el contenido de oxígeno en la sangre al final de los capilares pulmonares ventilados y perfundidos), respectivamente. La fracción de cortocircuito por lo general se multiplica por 100% de modo que el flujo de cortocircuito se expresa como un porcentaje del gasto cardiaco. Los contenidos de oxígeno arterial, y venoso mixto, pueden cuantificarse si se obtienen muestras de sangre de una arteria sistémica, y de la arteria pulmonar (para obtener sangre venosa mixta), pero, por supuesto, es imposible medir directamente el contenido de oxígeno de la sangre al final de los capilares pulmonares con ventilación y perfusión bien proporcionadas. Éste debe calcularse a partir de la ecuación de aire alveolar y la concentración de hemoglobina del paciente.
Espacio muerto fisiológico El uso de la ecuación de Bohr para determinar el espacio muerto fisiológico se comentó en el capítulo 33. Si el espacio muerto anatómico se resta del espacio muerto fisiológico, el resultado (si hay una · · diferencia) es el espacio muerto alveolar, o áreas de V /Q. infinita. El espacio muerto alveolar también da lugar a una diferencia arterialalveolar de CO2 (o diferencia de CO2 arterial al final del volumen de ventilación pulmonar), es decir, la PCO2 al final del volumen de ventilación pulmonar normalmente es igual a la PCO2 arterial. Una PCO2 arterial mayor que la PCO2 al final del volumen de ventilación pulmonar generalmente indica la presencia de espacio muerto alveolar.
DIFERENCIA ALVÉOLOARTERIAL DE OXÍGENO Las PO2 alveolar y arterial a menudo se tratan como si fueran iguales, empero, la PO2 arterial por lo general es algunos mmHg menor que la DO2 alveolar. Esta diferencia alvéolo-arterial de oxígeno normal, la (A–a) DO2, es causada por el cortocircuito anatómico normal, cierto grado de desproporción ventilación-perfusión (véase más adelante en este capítulo), y limitación de la difusión en algunas partes del · · pulmón. De éstos, la desproporción V /Q. por lo general es la más importante; los cortocircuitos hacen una contribución pequeña, y la limitación de la difusión hace una contribución muy pequeña. Las
356
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar que representa lo que debe ser la PO2 alveolar, no necesariamente lo que es (capítulo 33).
CUADRO 35-1 Causas de diferencia alvéolo-arterial de oxígeno aumentada. Cortocircuito de derecha a izquierda aumentado Anatómico Intrapulmonar
DIFERENCIAS REGIONALES DE LAS PROPORCIONES VENTILACIÓN-PERFUSIÓN, Y SUS CONSECUENCIAS
Desproporción ventilación-perfusión aumentada Difusión alterada Presión parcial de oxígeno inspirado aumentada Decremento de la presión parcial de oxígeno venosa mixta Desviación de la curva de disociación de oxihemoglobina Adaptado con autorización de Marshall BE, Wyche MQ, Jr. Hypoxemia during and after anesthesia. Anesthesiology. 1972;37(2):178-209.
diferencias mayores que lo normal entre las PO2 alveolar y arterial pueden indicar desproporción ventilación-perfusión importante; con todo, las diferencias alvéolo-arteriales de oxígeno aumentadas (cuadro 35-1) también pueden originarse por cortocircuitos anatómicos o intrapulmonares, bloqueo de la difusión, PO2 venosa mixta baja, respiración de concentraciones de oxígeno más altas que las normales, o desviaciones de la curva de disociación de oxihemoglobina (cuadro 37-7). La diferencia alvéolo-arterial de PO2 normalmente es de alrededor de 5 a 15 mmHg en una persona joven y sana que está respirando aire ambiente al nivel del mar. Aumenta con la edad debido al decremento progresivo de la PO2 arterial que ocurre con el envejecimiento (capítulo 73). La diferencia alvéolo-arterial de PO2 normal aumenta alrededor de 20 mmHg entre los 20 y 70 años de edad. Note que la PO2 “alveolar” usada en la determinación de la diferencia alvéolo-arterial de oxígeno es la PAO2 que se calcula al usar la ecuación de aire alveolar. Es una PO2 alveolar promedio idealizada
Las variaciones regionales de la ventilación en el pulmón normal en posición vertical se comentaron en el capítulo 33; se resumen en el lado izquierdo de la figura 35-3. El lado derecho de la figura 35-3 muestra que las regiones más declives del pulmón también reciben más flujo sanguíneo por unidad de volumen que las regiones superiores de dicho órgano (capítulo 34).
DIFERENCIAS REGIONALES EN LAS PROPORCIONES VENTILACIÓNPERFUSIÓN EN EL PULMÓN EN POSICIÓN VERTICAL En la figura 35-4 se muestran gráficos simplificados de los gradientes de ventilación y perfusión desde la parte inferior hacia la superior de pulmones normales en posición vertical, graficados en los mismos ejes, y a continuación se calculó la proporción ventilación-perfusión para varias ubicaciones. En la figura 35-4 se muestra que aun cuando las regiones más bajas del pulmón reciben tanto mejor ventilación como mejor perfusión que las más altas, el gradiente de perfusión desde la parte baja hacia la parte alta del pulmón es mayor que el gradiente de ventilación. Debido a esto, la proporción ventilación-perfusión es relativamente
Ventilación Presión intrapleural más negativa Gradiente de presión transmural mayor Alvéolos más grandes, menos adaptables Menos ventilación
FIGURA 353 Resumen de diferencias regionales de la ventilación (izquierda) y de la perfusión (derecha) en el pulmón normal en posición vertical. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
Presión intrapleural menos negativa Gradiente de presión transmural más pequeño Alvéolos más pequeños, más adaptables Más ventilación
Perfusión Presiones intravasculares más bajas Menos reclutamiento, distensión Resistencia más alta Menos flujo sanguíneo
Mayores presiones vasculares Más reclutamiento, distensión Resistencia más baja Mayor flujo sanguíneo
CAPÍTULO 35 Relaciones ventilación-perfusión e intercambio de gases respiratorio
3.0 r r
V/Q Perfusión
r r
Proporción V/Q
Ventilación o perfusión
2.0
Ventilación
1.0 r r
V/Q Gradiente de baja en P(A–a)O2 fisiológico las bases pulmonares
0 Base
Distancia hacia arriba del pulmón (desde la base hacia el vértice)
Vértice
FIGURA 354 Distribución de la ventilación y perfusión; y de la proporción ventilación-perfusión por el pulmón en posición vertical. (Reproducida con autorización de Kibble J, Halsey CR: The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.)
baja en regiones más declives del pulmón, y más alta en las regiones · · superiores. Los efectos de las diferencias regionales de la V /Q sobre la PO2 y PCO2 alveolares pueden predecirse a partir de la figura 35-2: las regiones superiores deben tener una PO2 relativamente alta y una PCO2 baja; las regiones inferiores deben tener una PO2 relativamente baja y una PCO2 alta. Esto significa que la sangre que drena de las regiones superiores tiene un contenido más alto de oxígeno y más bajo de dióxido de carbono que la que drena de las regiones inferiores, aun así, estos contenidos se basan en mililitros de sangre (capítulo 36), y hay mucho menos flujo sanguíneo hacia las secciones más superiores que el que hay hacia las secciones inferiores, por ende, aun cuando · · las secciones más superiores tienen la V /Q y PO2 más altas, y la PCO2 más baja, hay más intercambio de gases en las secciones más basales.
DIFUSIÓN DE GASES La difusión de un gas ocurre cuando hay movimiento neto de moléculas desde un área en la cual ese gas particular ejerce una presión parcial alta hacia un área en la cual ejerce una presión parcial más baja, por tanto, el movimiento de un gas mediante difusión es diferente del movimiento de gases a través de las vías aéreas de conducción, que ocurre por “flujo masivo” (movimiento o convección masivo). En el flujo masivo, el movimiento de gas se produce por diferencias de la presión total, y moléculas de diferentes gases se mueven juntas a lo largo del gradiente de presión total. En la difusión, cada uno de los diferentes gases se mueve de acuerdo con su propio gradiente de presión parcial individual. La transferencia de gases durante la difusión ocurre por movimiento molecular al azar, por consiguiente, depende de la temperatura porque el movimiento
357
molecular aumenta a temperaturas más altas. Los gases se mueven en ambas direcciones durante la difusión, pero el área de presión parcial más alta, debido a su mayor número de moléculas por unidad de volumen, tiene proporcionalmente más “partidas” al azar, así, el movimiento neto de gas depende de la diferencia de presión parcial entre las dos áreas. En una situación estática, la difusión continúa hasta que no hay diferencias de presión parcial para gas alguno en las dos áreas; en los pulmones, el oxígeno y el dióxido de carbono entran y salen de manera continua de los alvéolos, de modo que tal equilibrio no tiene lugar.
LEY DE FICK PARA LA DIFUSIÓN El oxígeno es llevado a los alvéolos mediante flujo masivo por las vías de conducción, cuando fluye aire a través de dichas vías durante la inspiración, la velocidad lineal del flujo masivo disminuye conforme el aire se aproxima a los alvéolos, esto se debe a que el área de corte transversal aumenta de manera notoria en las porciones distales del árbol traqueobronquial. Para el momento en que el aire llega a los alvéolos, el flujo masivo probablemente cesa, y ocurre movimiento adicional de gases mediante difusión, el oxígeno a continuación se mueve por la fase gaseosa en los alvéolos de acuerdo con su propio gradiente de presión parcial. La distancia desde el conducto alveolar hasta la interfaz alvéolo-capilar por lo general es de menos de 1 mm, a continuación el oxígeno se difunde a través de la interfaz alvéolo-capilar, y en consecuencia, primero debe moverse desde la fase gaseosa hacia la líquida, de acuerdo con la ley de Henry, que establece que la cantidad de un gas absorbido por un líquido en el cual no se combina químicamente es directamente proporcional a la presión parcial del gas al cual el líquido está expuesto, y la solubilidad del gas en el líquido. El oxígeno se debe disolver en la capa delgada de surfactante pulmonar, el epitelio alveolar, el intersticio y el endotelio capilar, y difundirse a través de ellos (figura 31-6, paso 2, cerca de la flecha), a continuación debe difundirse a través del plasma (paso 3), donde una parte permanece disuelta y casi todo entra al eritrocito y se combina con hemoglobina (paso 4), la sangre a continuación transporta oxígeno hacia afuera del pulmón mediante flujo masivo, y lo distribuye a los otros tejidos del cuerpo (figura 31-1). En los tejidos, el oxígeno se difunde desde el eritrocito a través del plasma, el endotelio capilar, el intersticio, la membrana de células tisulares, y al interior de la célula, hacia la membrana mitocondrial. El proceso es casi por completo inverso para el dióxido de carbono. Los factores que determinan la tasa de difusión de gas a través de la barrera alvéolo-capilar se describen mediante la ley de Fick para difusión, que se muestra como sigue en una forma simplificada: AD(P1 – P2) · Vgas = _________ T
(2)
· donde Vgas es el volumen de gas que se difunde a través de la barrera de tejido por unidad de tiempo (ml/min), A es el área de superficie de la barrera disponible para difusión, D es el coeficiente de difusión, o difusividad, del gas particular en la barrera, T es el grosor de la barrera o la distancia de difusión, y P1 − P2 es la diferencia de presión parcial del gas a través de la barrera. Es decir, el volumen de gas por unidad de tiempo que se está moviendo a través de la barrera alvéolo-capilar es directamente pro-
358
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
porcional al área de la barrera, la difusividad, y la diferencia de concentración entre ambos lados, pero es inversamente proporcional al grosor de la barrera. Se cree que el área de superficie de la barrera sangre-gas es de al menos 70 m2 en un adulto de tamaño promedio sano en reposo, es decir, alrededor de 70 m2 del área de superficie potencial están tanto ventilados como perfundidos en reposo. Si se reclutan más capilares, como en el ejercicio, el área de superficie disponible para difusión aumenta; si el retorno venoso disminuye, por ejemplo, debido a hemorragia, o si la presión alveolar es aumentada mediante ventilación con presión positiva, pueden desreclutarse capilares, y el área de superficie disponible para difusión puede disminuir. El grosor de la barrera de difusión alvéolo-capilar sólo es de alrededor de 0.2 a 0.5 μm, aunque el grosor de esta barrera puede aumentar en la fibrosis intersticial o en el edema intersticial, lo que interfiere así con la difusión. La difusión probablemente aumenta a volúmenes pulmonares más altos porque a medida que los alvéolos son distendidos, la distancia de difusión disminuye un poco (y porque las vías respiratorias pequeñas sujetas a cierre pueden ser abiertas a volúmenes pulmonares más altos). La difusividad, o constante de difusión, para un gas es directamente proporcional a la solubilidad del gas en la barrera de difusión, e inversamente proporcional a la raíz cuadrada del peso molecular (MW) del gas: Solubilidad
____ D α _________
(3)
√MW
Puesto que el oxígeno es menos denso que el dióxido de carbono, debe difundirse 1.2 veces más rápido que el dióxido de carbono, pero la solubilidad del dióxido de carbono en la fase líquida es de unas 24 veces la del oxígeno, de modo que el dióxido de carbono se difunde con rapidez 20 veces mayor a través de la barrera alvéolo-capilar que
el oxígeno, por esta razón, los pacientes presentan problemas en la difusión de oxígeno a través de la barrera alvéolo-capilar antes de que ocurra retención de dióxido de carbono debido a deterioro de la difusión. Los factores que limitan el movimiento de un gas a través de la barrera alvéolo-capilar, como lo describe la ley de Fick para la difusión, pueden dividirse de manera arbitraria en tres componentes: el coeficiente de difusión; el área de superficie y el grosor de la membrana alvéolo-capilar y, por último, el gradiente de presión parcial a través de la barrera para cada gas particular. El coeficiente de difusión, como se comentó en la sección previa, depende de las propiedades físicas de los gases y de la membrana alvéolo-capilar. El área de superficie y el grosor de la membrana son propiedades físicas de la barrera, pero pueden ser alterados por cambios del volumen de sangre capilar pulmonar, el gasto cardiaco o la presión en la arteria pulmonar, o por cambios del volumen pulmonar. El gradiente de presión parcial de un gas (a través de la barrera) es el principal determinante final de su tasa de difusión. La presión parcial de un gas en la sangre venosa mixta y en los capilares pulmonares es un factor igual de importante que su presión parcial alveolar en la determinación de su tasa de difusión.
Limitación por difusión Un eritrocito y su plasma acompañante pasan un promedio de 0.75 a 1.2 s dentro de los capilares pulmonares en el gasto cardiaco en reposo. En la figura 35-5 se muestra el cambio calculado con el tiempo de las presiones parciales en la sangre, de tres gases: oxígeno, monóxido de carbono y óxido nitroso. Éstos se muestran en comparación con la presión parcial alveolar, indicada con una línea discontinua; esta presión parcial alveolar es diferente para cada uno de los tres gases, y depende de su concentración en la mezcla de gas inspirado y de la rapidez con la cual es eliminado por la sangre capilar
Presión parcial alveolar
FIGURA 355 Cambios calculados en las presiones parciales de monóxido de carbono, óxido nitroso y oxígeno en la sangre conforme pasa por un capilar pulmonar funcional. No hay unidades en la coordenada porque la escala es diferente para cada uno de los tres gases, dependiendo de la presión parcial alveolar de cada gas. La abscisa está en segundos, lo que indica el tiempo que la sangre ha pasado en el capilar. A gastos cardiacos en reposo, la sangre pasa un promedio de 0.75 s en un capilar pulmonar. La presión parcial alveolar se indica mediante la línea discontinua. Note que las presiones parciales de óxido nitroso y oxígeno se equilibran rápidamente con su presión parcial alveolar. (Modificada con autorización de Comroe JH: The Lung;
Presión parcial en el plasma
N2O
O2
CO 0
0
0.50
0.75
Tiempo en el capilar (s)
Clinical Physiology and Pulmonary Function Tests, 2nd ed. Chicago: Year Book Medical Publishers, 1962.)
0.25
Entra al capilar
Sale del capilar
CAPÍTULO 35 Relaciones ventilación-perfusión e intercambio de gases respiratorio pulmonar. El esquema está dibujado como si los tres gases se hubieran administrado de manera simultánea, pero éste no necesariamente es el caso, considérese cada gas como si estuviera actuando de manera independiente de los otros. La presión parcial de monóxido de carbono en la sangre capilar pulmonar aumenta muy lentamente en comparación con la de los otros dos gases en la figura si se usa una inspiración de baja concentración de monóxido de carbono, durante un tiempo muy breve. No obstante, si el contenido de monóxido de carbono (en mililitros de monóxido de carbono por mililitro de sangre) se midiera de manera simultánea, estaría aumentando con mucha rapidez, la razón de este aumento rápido es que el monóxido de carbono se combina químicamente con la hemoglobina en los eritrocitos; dicha afinidad del monóxido de carbono por la hemoglobina es alrededor de 210 veces más que la del oxígeno por la hemoglobina. El monóxido de carbono que está combinado químicamente con la hemoglobina no contribuye a la presión parcial de monóxido de carbono en la sangre porque ya no está físicamente disuelto en ella. Por ende, la presión parcial de monóxido de carbono en la sangre capilar pulmonar no se acerca a la presión parcial de monóxido de carbono en los alvéolos durante el tiempo en que la sangre está expuesta al monóxido de carbono alveolar. Así, el gradiente de presión parcial a través de la barrera alvéolo-capilar para monóxido de carbono está bien mantenido durante todo el tiempo que la sangre pasa en el capilar pulmonar, por consiguiente, la difusión de monóxido de carbono sólo es limitada por su difusividad en la barrera, y por el área de superficie y el grosor de la barrera. Se dice que la transferencia de monóxido de carbono desde el alvéolo hacia la sangre capilar pulmonar es limitada por difusión, más que limitada por perfusión.
Limitación por perfusión La presión parcial de óxido nitroso en la sangre capilar pulmonar se equilibra muy rápidamente con la presión parcial de óxido nitroso en el alvéolo porque el óxido nitroso se mueve con mucha facilidad a través de la barrera alvéolo-capilar, y porque no se combina químicamente con la hemoglobina en los eritrocitos. Después de alrededor de sólo 0.1 s de exposición de la sangre capilar pulmonar al óxido nitroso alveolar, el gradiente de presión parcial a través de la barrera alvéolo-capilar se ha abolido. Desde este punto en adelante, no ocurre transferencia adicional de óxido nitroso desde el alvéolo hacia la sangre en el capilar que ya se ha equilibrado con la presión parcial de óxido nitroso alveolar; durante el último 0.6 a 0.7 s, no ocurre difusión neta entre el alvéolo y la sangre conforme viaja a través del capilar pulmonar. La sangre que acaba de entrar al capilar en el extremo arterial no estará equilibrada con la presión parcial alveolar de óxido nitroso, de modo que el óxido nitroso puede difundirse hacia la sangre en el extremo arterial, por tanto, la transferencia de óxido nitroso está limitada por perfusión. La transferencia de óxido nitroso desde un alvéolo particular hacia uno de sus capilares pulmonares puede ser aumentada al incrementar el gasto cardiaco y, así, reducir la cantidad de tiempo que la sangre permanece en el capilar pulmonar después de que ha ocurrido equilibrio con la presión parcial alveolar de óxido nitroso. (Puesto que el incremento del gasto cardiaco puede reclutar capilares previamente no perfundidos, la difusión tanto de monóxido de carbono como de óxido nitroso puede aumentar a medida que lo hace el área de superficie para la difusión.)
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Difusión de oxígeno La evolución temporal para la transferencia de oxígeno cae entre las evoluciones temporales para el monóxido de carbono y el óxido nitroso (figura 35-5). La presión parcial de oxígeno aumenta con bastante rapidez (empieza a la PO2 de la sangre venosa mixta, alrededor de 40 mmHg, más que en cero), y el equilibrio con la PO2 alveolar de aproximadamente 100 mmHg ocurre en el transcurso de alrededor de 0.25 s, o aproximadamente una tercera parte del tiempo que la sangre está en el capilar pulmonar a gastos cardiacos en reposo típicos. El oxígeno pasa fácilmente a través de la barrera alvéolo-capilar y hacia los eritrocitos, donde se combina químicamente con la hemoglobina. La presión parcial de oxígeno aumenta con mayor rapidez que la de monóxido de carbono, sin embargo, el oxígeno químicamente unido a la hemoglobina (y, por ende, ya no físicamente disuelto) no ejerce presión parcial, de modo que el gradiente de presión parcial a través de la membrana alvéolo-capilar inicialmente es bien mantenido y ocurre transferencia de oxígeno, empero, la combinación química de oxígeno y hemoglobina sucede con rapidez (en el transcurso de centésimas de segundo), y a la presión parcial alveolar normal de oxígeno, la hemoglobina queda casi saturada con oxígeno muy rápidamente (capítulo 36). Conforme sucede esto, la presión parcial de oxígeno en la sangre aumenta con rapidez hasta la que hay en el alvéolo y, desde ese punto, no puede ocurrir transferencia adicional de oxígeno desde el alvéolo hacia la sangre equilibrada, en consecuencia, en las condiciones de PO2 alveolar normal y gasto cardiaco en reposo, la transferencia de oxígeno desde el alvéolo hacia el capilar pulmonar está limitada por perfusión. Durante el ejercicio, la sangre se mueve a través del capilar pulmonar con mucha mayor rapidez que a gastos cardiacos en reposo, de hecho, la sangre puede permanecer en el capilar pulmonar un promedio de sólo alrededor de 0.25 s durante el ejercicio extenuante. La transferencia de oxígeno hacia la sangre por unidad de tiempo estará muy aumentada porque hay poca o ninguna limitación de la transferencia de oxígeno por perfusión. (De hecho, la parte de la sangre que permanece en el capilar menos que el promedio puede estar sujeta a limitación de la transferencia de oxígeno por difusión.) Por supuesto, la transferencia total de oxígeno también está aumentada durante el ejercicio debido al reclutamiento de capilares previamente no perfundidos, lo que aumenta el área de superficie para la difusión, y debido a mejor proporción de ventilación y perfusión. Una persona con una barrera alvéolo-capilar anormal debido a engrosamiento fibrótico o edema intersticial puede aproximarse a la limitación de la transferencia de oxígeno por difusión en reposo, y tener una seria limitación de la transferencia de oxígeno por difusión durante el ejercicio extenuante. Una persona con una barrera alvéolo-capilar en extremo anormal podría tener limitación de la transferencia de oxígeno por difusión incluso en reposo.
Difusión de dióxido de carbono El equilibrio de la presión parcial de dióxido de carbono en la sangre capilar pulmonar con la del alvéolo en una persona sana con una presión parcial de dióxido de carbono en sangre venosa mixta de 45 mmHg y una presión parcial alveolar de dióxido de carbono de 40 mmHg, es de alrededor de 0.25 s, o casi el mismo que el equi-
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SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
librio para oxígeno. Esto tal vez parezca sorprendente, al considerar que la difusividad del dióxido de carbono es alrededor de 20 veces la del oxígeno, pero el gradiente de presión parcial en circunstancias normales es de sólo aproximadamente 5 mmHg para dióxido de carbono, mientras que es de alrededor de 60 mmHg para el oxígeno, por tanto, la transferencia de dióxido de carbono también normalmente está limitada por perfusión, aunque puede estar limitada por difusión en una persona con una barrera alvéolo-capilar anormal.
MEDICIÓN DE LA CAPACIDAD DE DIFUSIÓN A menudo es útil determinar las características de difusión de los pulmones de un paciente durante su evaluación en el laboratorio de función pulmonar, ya que puede tener particular importancia determinar si un desequilibrio aparente de la difusión depende de limitación de la perfusión o de limitación de la difusión. La capacidad de difusión es la tasa a la cual se absorbe oxígeno o monóxido de carbono a partir del gas alveolar hacia los capilares pulmonares (en mililitros por minuto) por unidad de gradiente de presión parcial (en milímetros de mercurio). Generalmente se mide con concentraciones muy bajas de monóxido de carbono porque la transferencia de monóxido de carbono desde el alvéolo hacia el capilar está limitada por difusión como se comentó en este capítulo. La presión parcial media de oxígeno o de monóxido de carbono está afectada, como se mencionó, por sus reacciones químicas con hemoglobina, así como por su transferencia a través de la barrera alvéolo-capilar, por esta razón, la capacidad de difusión del pulmón está influida tanto por la capacidad de difusión de la membrana como por la reacción con la hemoglobina. La cantidad de hemoglobina en el pulmón depende de la concentración de hemoglobina en la sangre y de la cantidad de sangre en los capilares pulmonares: el volumen de sangre capilar pulmonar. La difusión a través del alvéolo normalmente es muy rápida y por lo general puede hacerse caso omiso de ella, aunque podría ser un factor importante en una persona con edema pulmonar. Varios métodos diferentes se usan en clínica para medir la capacidad de difusión de monóxido de carbono (la DLCO) e involucran técnicas tanto de una sola respiración como de estado estable, a veces durante ejercicio. La DLCO está disminuida en enfermedades asociadas con fibrosis intersticial o alveolar, como sarcoidosis, esclerodermia y asbestosis, o con enfermedades que causan edema pulmonar intersticial o alveolar (cuadro 35-2). También está disminuida en enfermedades que causan un decremento del área de superficie disponible para la difusión, como enfisema, tumores y gasto cardiaco bajo, o un volumen de sangre capilar pulmonar bajo, así como en estados o enfermedades que llevan a desproporción ventilación-perfusión, que efectivamente disminuyen el área de superficie disponible para difusión. La capacidad de difusión de monóxido de carbono puede ser muy útil para evaluar a pacientes que padecen enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COPD). Una DLCO baja se distingue entre pacientes cuyo trastorno es principalmente enfisema y aquellos cuyo trastorno es principalmente bronquitis crónica. La DLCO también puede ser útil para evaluar a pacientes que tienen enfermedades restrictivas.
CUADRO 35-2 Estados o enfermedades que disminuyen la capacidad de difusión. Engrosamiento de la barrera Edema intersticial o alveolar Fibrosis intersticial o alveolar Sarcoidosis Esclerodermia Área de superficie disminuida Enfisema Tumores Gasto cardiaco bajo Volumen de sangre bajo en los capilares pulmonares Captación disminuida por eritrocitos Anemia Volumen de sangre bajo en los capilares pulmonares Desproporción ventilación-perfusión Reproducido con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón de 40 años de edad con una pierna enyesada debido a una fractura que sufrió al esquiar, y sin antecedente de problemas respiratorios, repentinamente tiene dificultad para respirar y se queja de dolor torácico. Es llevado al hospital. En la sala de urgencias se observa que su respiración es rápida y superficial. La frecuencia cardiaca es de 120/min y su presión arterial es de 80/60 mmHg. La frecuencia respiratoria es de 25/min. Se obtienen una radiografía de tórax y un electrocardiograma (ECG) para ayudar a determinar la causa del dolor torácico y la disnea. El ECG no muestra anormalidades indicativas de isquemia miocárdica (flujo sanguíneo insuficiente hacia el músculo cardiaco) o infarto de miocardio (lesión del músculo cardiaco), como anormalidades del segmento ST o de la onda T (capítulo 23). La radiografía de tórax no muestra anormalidades indicativas de neumonía, atelectasia (alvéolos colapsados), o neumotórax (aire entre el interior de la pared torácica y el exterior del pulmón). Se obtiene una muestra de sangre arterial mientras el paciente estaba respirando aire ambiente, a fin de cuantificar los gases arteriales (PO2, PCO2 y pH arteriales). La PO2 arterial fue de 70 mmHg (normal > 90); la PCO2 arterial fue de 30 mmHg (rango normal 35 a 45); el pH fue de 7.50 (el rango normal es de 7.35 a 7.45). El paciente tiene una embolia pulmonar, más probablemente como resultado de formación de coágulos de sangre en la pierna inmovilizada. El enyesado y la falta de contracción muscular para aumentar el retorno venoso desde la pierna hacia el corazón alteran el flujo de sangre venosa en la pierna fracturada. La estasis (flujo sanguíneo bajo o nulo) de sangre a menudo lleva a formación de coágulos (trombosis). Cuando ocurre trombosis en venas no superficiales, como las de la pierna, se llama trombosis venosa profunda (DVT). El trombo puede desprenderse y ser transportado hacia el lado derecho del corazón y entrar al árbol arterial pulmonar, donde puede bloquear el flujo sanguíneo hacia partes del pulmón. Esto se llama embolia pulmonar,
CAPÍTULO 35 Relaciones ventilación-perfusión e intercambio de gases respiratorio
en este caso un tromboémbolo. Los émbolos pulmonares pueden poner en peligro la vida si ocluyen una fracción importante del lecho vascular pulmonar. La región del pulmón con flujo sanguíneo ocluido crea espacio muerto alveolar (ventilado pero no perfundido) que no contribuye al intercambio de gases. La PCO2 al final del volumen de ventilación pulmonar del paciente disminuye porque contiene aire que proviene de alvéolos no perfundidos que no contribuyen con dióxido de carbono al aire exhalado. Por ende, la PCO2 arterial es mayor que la PCO2 al final del volumen de ventilación pulmonar (“alveolar”). La capacidad de difusión del paciente está reducida debido al área de superficie disminuida para el intercambio de gases. Es probable que la oclusión de vasos pulmonares aumente la resistencia vascular pulmonar, la presión en la arteria pulmonar y el trabajo del ventrículo derecho. El flujo de sangre hacia el lado izquierdo del corazón del paciente disminuye, lo cual explica la presión arterial sistémica baja. La taquicardia probablemente es un resultado de la respuesta del reflejo barorreceptor a la presión arterial baja, y el dolor y la ansiedad que el paciente está experimentando. La taquipnea se explica por la influencia de receptores en los pulmones (capítulo 38) y por el dolor y la ansiedad. La taquipnea dio por resultado hiperventilación que hizo que la PCO2 arterial disminuyera por debajo del rango normal y que el pH arterial excediera el rango normal (véase la exposición sobre alcalosis respiratoria no compensada en el capítulo 37). La PO2 arterial baja depende de la oclusión de vasos pulmonares que fuerzan el flujo de sangre hacia alvéolos poco ventilados. El tratamiento de pacientes con émbolos pulmonares (a veces llamados embolia pulmonar) depende de la gravedad del trastorno. Se usan anticoagulantes para prevenir la formación de más coágulos, se usan fármacos trombolíticos para desintegrar coágulos, pueden usarse catéteres intravenosos con filtros desplegables para extraer los émbolos, y los émbolos grandes que ponen en peligro la vida se pueden extraer quirúrgicamente (embolectomía).
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■
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La ventilación y la perfusión deben coincidir en el ámbito alvéolo-capilar para que haya intercambio de gases óptimo. Las proporciones ventilación-perfusión cerca de 1.0 dan lugar a PO alveolar de aproximadamente 100 mmHg, y PCO de cerca de 2 2 40 mmHg; las proporciones ventilación-perfusión de más de 1.0 aumentan la PO y disminuyen la PCO ; las proporciones de 2 2 ventilación-perfusión de menos de 1.0 disminuyen la PO y 2 aumentan la PCO . 2 El espacio muerto alveolar y el cortocircuito intrapulmonar representan los dos extremos de proporciones ventilación-perfusión, infinita y cero, respectivamente. Las proporciones ventilación-perfusión en regiones inferiores del pulmón normal en posición vertical son de menos de 1.0, lo que da lugar a PO más baja y PCO más alta; las proporciones ventila2 2 ción-perfusión en las partes superiores del pulmón son de más de 1.0, lo que da por resultado PO más alta y PCO más baja; con 2 2 todo, en circunstancias normales hay más intercambio de gases en
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las regiones inferiores del pulmón porque reciben más flujo sanguíneo. El volumen de gas por unidad de tiempo que se mueve a través de la barrera alvéolo-capilar es directamente proporcional al área de la barrera, la difusividad del gas en la barrera, y la diferencia de concentración del gas entre los dos lados de la barrera es inversamente proporcional al grosor de la barrera. Si la presión parcial de un gas en el plasma se equilibra con la presión parcial alveolar del gas dentro de la cantidad de tiempo, que la sangre está en el capilar pulmonar, su transferencia es limitada por perfusión; si no ocurre equilibrio dentro del tiempo que la sangre está en el capilar, su transferencia es limitada por difusión.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Una persona por lo demás normal es llevada a la sala de urgencias después de haber aspirado de manera accidental un cuerpo extraño hacia el bronquio principal derecho, que lo ocluyó parcialmente. ¿Cuál o cuáles de los que siguen, es probable que ocurra(n)? A) la PO alveolar del pulmón derecho será más baja, y su PCO 2 2 alveolar será más alta, que las del pulmón izquierdo B) la fracción de cortocircuito calculada aumentará C) el flujo sanguíneo hacia el pulmón derecho disminuirá D) la PO arterial disminuirá 2 E) todas las anteriores 2. Una persona sana se acuesta sobre su lado derecho y respira normalmente. Se espera que su pulmón derecho, en comparación con su pulmón izquierdo, tenga: A) PO alveolar más baja y PCO alveolar más alta. 2 2 B) flujo sanguíneo más bajo por unidad de volumen. C) menos ventilación por unidad de volumen. D) proporción ventilación-perfusión más alta. E) alvéolos más grandes. 3. ¿Cuál de los estados o circunstancias siguientes se espera que aumenten la capacidad de difusión (DL) de los pulmones? A) cambiar desde la posición supina hacia la de pie B) ejercicio C) enfisema D) anemia E) gasto cardiaco bajo debido a pérdida de sangre F) fibrosis intersticial difusa de los pulmones 4. Si la presión parcial capilar pulmonar de un gas se equilibra con la que hay en el alvéolo antes de que la sangre salga del capilar (suponga que el gas se está difundiendo desde el alvéolo hacia el capilar pulmonar): A) se dice que su transferencia es limitada por perfusión. B) se dice que su transferencia es limitada por difusión. C) el aumento del gasto cardiaco no incrementará la cantidad de gas que se está difundiendo a través de la barrera alvéolo-capilar. D) el aumento de la presión parcial alveolar del gas no incrementará la cantidad de gas que se está difundiendo a través de la barrera alvéolo-capilar. E) el reclutamiento de capilares pulmonares adicionales no aumentará la cantidad de difusión de gas que se está difundiendo a través de la barrera alvéolo-capilar.
Transporte de oxígeno y dióxido de carbono
C A P Í T U L O
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Michael Levitzky
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■
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Mencionar la relación entre la presión parcial de oxígeno en la sangre y la cantidad de oxígeno físicamente disuelto en la sangre. Describir la combinación química de oxígeno con hemoglobina y la curva de disociación de oxihemoglobina. Definir saturación de hemoglobina, capacidad de transporte de oxígeno y contenido de oxígeno. Mencionar las consecuencias fisiológicas de la forma de la curva de disociación de oxihemoglobina. Listar los factores fisiológicos que pueden influir sobre la curva de disociación de oxihemoglobina, y predecir sus efectos sobre el transporte de oxígeno por la sangre. Mencionar la relación entre la presión parcial de dióxido de carbono en la sangre y la cantidad de dióxido de carbono físicamente disuelto en la sangre. Describir el transporte de dióxido de carbono como compuestos carbamino con proteínas de la sangre. Explicar cómo la mayor parte del dióxido de carbono en la sangre es transportado como bicarbonato. Describir la curva de disociación de dióxido de carbono para la sangre entera.
TRANSPORTE DE OXÍGENO POR LA SANGRE El oxígeno es transportado tanto físicamente disuelto en la sangre como químicamente combinado con la hemoglobina en los eritrocitos; en circunstancias normales mucho más oxígeno es transportado combinado con hemoglobina que físicamente disuelto en la sangre, ya que, sin hemoglobina, el sistema cardiovascular no podría proporcionar suficiente oxígeno para satisfacer las demandas de los tejidos.
FÍSICAMENTE DISUELTO
gre arterial normal con una PO2 de aproximadamente 100 mmHg sólo contiene alrededor de 0.003 ml de O2/ml de sangre, o 0.3 ml de O2/100 ml de sangre. (El contenido de oxígeno en la sangre convencionalmente se expresa en mililitros de oxígeno por 100 ml de sangre, lo que también se llama volumen porcentual.) Por tanto, el oxígeno físicamente disuelto en la sangre no puede satisfacer la demanda metabólica para oxígeno, incluso en reposo.
QUÍMICAMENTE COMBINADO CON HEMOGLOBINA La estructura de la hemoglobina
A una temperatura de 37 °C, 1 ml de plasma contiene 0.00003 ml de O2/mmHg PO2). La sangre entera contiene una cantidad similar de oxígeno disuelto por mililitro porque el oxígeno se disuelve en el líquido de los eritrocitos casi en la misma cantidad, por ende, la san-
La hemoglobina es una molécula compleja con una estructura tetramérica que consta de cuatro cadenas polipeptídicas enlazadas (globina), cada una de las cuales está fija a un grupo de protoporfirina (hem); cada grupo hem tiene un átomo de hierro ferroso (Fe2+) en su
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SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
centro, y puede unirse a una molécula de oxígeno (o de monóxido de carbono), de modo que la molécula de hemoglobina tetramérica puede combinarse químicamente con cuatro moléculas de oxígeno (u ocho átomos de oxígeno). Las variaciones de las secuencias de aminoácidos de las cuatro subunidades globina pueden tener consecuencias fisiológicas importantes. La hemoglobina de adulto (HbA) normal consta de dos cadenas α, cada una de las cuales tiene 141 aminoácidos, y dos cadenas β, cada una de las cuales tiene 146 aminoácidos. La hemoglobina fetal (HbF), que consta de dos cadenas α y dos cadenas γ, tienen afinidad más alta por el oxígeno que la HbA. La síntesis de cadenas β normalmente empieza alrededor de seis semanas antes del nacimiento, y la HbA por lo general reemplaza casi toda la HbF para el momento en que el lactante tiene cuatro meses de edad. Otras moléculas de hemoglobina anormales pueden producirse por sustitución genética de un aminoácido único por el normal en una cadena α o β, o (rara vez) por alteraciones de la estructura de los grupos hem, estas alteraciones pueden producir cambios de la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, cambiar las propiedades físicas de la hemoglobina, o alterar la interacción de la hemoglobina y otras sustancias que afectan su combinación con el oxígeno, como el 2,3-bifosfoglicerato (2,3-BPG) (también llamado 2,3-difosfoglicerato, o 2,3-DPG) (véase más adelante en este capítulo). Se han demostrado más de 120 variantes anormales de la HbA en pacientes, la mejor conocida de éstas, la hemoglobina Sí, que está presente en la enfermedad de células falciformes; la hemoglobina S tiende a polimerizarse y cristalizar en el citosol del eritrocito cuando no está combinada con oxígeno. Esta polimerización y cristalización disminuye la solubilidad de la hemoglobina S dentro del eritrocito, y cambia la forma de la célula desde el disco bicóncavo normal hacia una forma en media luna o “falciforme”. Una célula falciforme es más frágil que una normal, y además, las células tienen una tendencia a pegarse una a otra, lo que aumenta la viscosidad de la sangre y favorece también la trombosis o el bloqueo de vasos sanguíneos.
Reacción química del oxígeno y la hemoglobina La hemoglobina se combina rápidamente de manera reversible con el oxígeno, es esta reversibilidad de la reacción lo que permite que se libere oxígeno hacia los tejidos; si la reacción no procediera fácilmente en ambas direcciones, la hemoglobina sería poco útil para suministrar oxígeno para satisfacer necesidades metabólicas. La reacción es muy rápida, con un tiempo medio de 0.01 s o menos. Cada gramo de hemoglobina es capaz de combinarse con alrededor de 1.39 ml de oxígeno en condiciones óptimas, pero en circunstancias normales, existe algo de hemoglobina en formas como metahemoglobina (en la cual el átomo de hierro se encuentra en el estado férrico) o está combinada con monóxido de carbono, en cuyo caso la hemoglobina no puede unirse al oxígeno. Por esta razón, convencionalmente se considera que la capacidad de transporte de oxígeno de la hemoglobina es de 1.34 ml de O2/(g de Hb), es decir, cada gramo de hemoglobina, cuando está por completo saturado con oxígeno, se une a 1.34 ml de oxígeno. Por ende, una persona con 15 g de Hb/100 ml de sangre tiene una capacidad de transporte de oxígeno de 20.1 ml de O2/100 ml de sangre: 1.34 ml de O 20.1 ml de O2 15 g de Hb _____________ × __________2 = _____________ 100 ml de sangre g de Hb 100 ml de sangre
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La reacción de la hemoglobina y el oxígeno convencionalmente se escribe como sigue: Hb + O2 Desoxihemoglobina
HbO2 Oxihemoglobina
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HEMOGLOBINA Y LAS IMPLICACIONES FISIOLÓGICAS DE LA CURVA DE DISOCIACIÓN DE OXIHEMOGLOBINA El punto de equilibrio de la reacción reversible de la hemoglobina y el oxígeno depende de la cantidad de oxígeno a la cual está expuesta la hemoglobina en la sangre, esto corresponde de manera directa a la presión parcial de oxígeno (PO2) en el plasma bajo las condiciones en el cuerpo, así, la PO2 del plasma determina la cantidad de oxígeno que se une a la hemoglobina en los eritrocitos.
LA CURVA DE DISOCIACIÓN DE OXIHEMOGLOBINA Una manera de expresar la proporción de oxígeno que está unida a la hemoglobina es como porcentaje de saturación; esto es igual al contenido de oxígeno en la sangre (menos la parte físicamente disuelto) dividido por la capacidad de transporte de oxígeno de la hemoglobina en la sangre multiplicada por 100%: O unido a Hb capacidad de O2 de la Hb
2 % de saturación de Hb = ____________________ × 100%
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Note que la capacidad de transporte de oxígeno de un individuo depende de la cantidad de hemoglobina en la sangre. El contenido de oxígeno en la sangre también depende de la cantidad de hemoglobina presente (así como de la PO2), y tanto el contenido como la capacidad se expresan como milímetros de oxígeno por 100 ml de sangre. Por otro lado, el porcentaje de saturación de hemoglobina sólo expresa un porcentaje, y no una cantidad o volumen de oxígeno; “porcentaje de saturación” no es sinónimo de “contenido de oxígeno”, por ejemplo, dos pacientes podrían tener el mismo porcentaje de saturación de hemoglobina, pero si uno tiene concentración más baja de hemoglobina en la sangre debido a anemia, tendrá contenido más bajo de oxígeno en la sangre. La relación entre la PO2 del plasma y el porcentaje de saturación de hemoglobina puede expresarse gráficamente como la curva de disociación de oxihemoglobina. En la figura 36-1 se muestra una curva de disociación de oxihemoglobina para sangre normal, la cual en realidad, es un gráfico de cómo la disponibilidad de uno de los reactantes, el oxígeno (expresada como la PO2 del plasma), afecta la reacción química reversible de oxígeno y hemoglobina. El producto, la oxihemoglobina, es expresado como porcentaje de saturación; en realidad un porcentaje del máximo para cualquier cantidad dada de hemoglobina. La relación entre la PO2 y HbO2 no es lineal (figura 36-1); es una curva sigmoidea (en forma de S), empinada a la PO2 más baja y casi plana cuando la PO2 es de más de 70 mmHg. Varias propiedades fisiológicas muy importantes de la reacción de oxígeno y hemoglobina dependen de esta forma de S, y la razón por la cual la curva tiene forma de S y no es lineal, es que en realidad es un gráfico de cuatro
CAPÍTULO 36 Transporte de oxígeno y dióxido de carbono
365
Saturación de hemoglobina (%)
100
80
60 50% 40
20 0 0
20
40
60
80
100
120
140
160
P50 Presión parcial de oxígeno (mmHg)
FIGURA 361 Una curva de disociación de oxihemoglobina de adulto “normal” típica para sangre a 37 °C con un pH de 7.40 y una PCO2 de 40 mmHg. La P50 es la presión parcial de oxígeno a la cual la hemoglobina está saturada 50% con oxígeno. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
reacciones más que de una, es decir, cada una de las cuatro subunidades de hemoglobina puede combinarse con una molécula de oxígeno. Las reacciones de las cuatro subunidades de hemoglobina con oxígeno no ocurren de manera simultánea, en lugar de eso, suceden de modo secuencial en cuatro pasos; ocurre una interacción entre las subunidades de tal manera que durante las combinaciones sucesivas de las subunidades con oxígeno, cada combinación facilita la siguiente, además de modo similar, la disociación de oxígeno de las subunidades de hemoglobina facilita disociaciones adicionales. La curva de disociación para un monómero de hemoglobina único es muy diferente de la curva de disociación para el tetrámero (figura 36-4C).
Carga de oxígeno en el pulmón La sangre venosa mixta que entra a los capilares pulmonares normalmente tiene una PO2 de alrededor de 40 mmHg, y para una PO2 de 40 mmHg, la hemoglobina está saturada alrededor de 75% con oxígeno (figura 36-1). Suponiendo una concentración de hemoglobina en la sangre de 15 g de Hb/100 ml de sangre, esto corresponde a 15.08 ml de O2/100 ml de sangre unida a hemoglobina, más otros 0.12 ml de O2/100 ml de sangre físicamente disueltos, es decir, un contenido total de oxígeno de aproximadamente 15.2 ml de O2/100 ml de sangre. La capacidad de transporte de oxígeno se da como sigue: 1.34 ml de O 20.1 ml de O2 15 g de Hb ____________ × __________2 = _____________ 100 ml de sangre g de Hb 100 ml de sangre
15.08 ml de O2 75% = ______________ 100 ml de sangre % de saturación Contenido
2
Unido a HB
Físicamente disuelto
(7)
Total
A medida que la sangre pasa por los capilares pulmonares, se equilibra con la PO2 alveolar de alrededor de 100 mmHg. A una PO2 de 100 mmHg, la hemoglobina está saturada aproximadamente 97.4% con oxígeno (figura 36-1), esto corresponde a 19.58 ml de O2/100 ml de sangre unidos a hemoglobina más 0.3 ml de O2/100 ml de sangre físicamente disueltos, o un contenido total de oxígeno de 19.88 ml de O2/100 ml de sangre. El oxígeno unido a la hemoglobina a una PO2 de 100 mmHg (37 °C, pH de 7.4) está dado como sigue: 20.1 ml de O2 _____________ × 100 ml de sangre Capacidad
97.4% % de saturación
19.58 ml de O2 = ______________ 100 ml de sangre Contenido
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El oxígeno físicamente disuelto a una PO2 de 100 mmHg está dado como sigue: 0.003 ml de O2 0.3 ml de O2 _________________________ × 100 mmHg = ____________ 100 ml de sangre Po (en mmHg) 100 ml de sangre
(9)
2
El contenido total de oxígeno en sangre a una PO2 de 100 mmHg (37 °C, pH de 7.4) está dado como sigue:
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El oxígeno físicamente disuelto a una PO2 de 40 mmHg está dado como sigue: 0.003 ml de O2 0.12 ml de O2 _________________________ × 40 mmHg = _____________ 100 ml de sangre Po (en mmHg) 100 ml de sangre
15.08 ml de O2 0.12 ml de O2 15.2 ml de O2 ____________ + _____________ = _____________ 100 ml de sangre 100 ml de sangre 100 ml de sangre
(4)
El oxígeno unido a la hemoglobina a una PO2 de 40 mmHg (37 °C, pH de 7.4) está dado como sigue: 20.1 ml de O2 _____________ × 100 ml de sangre Capacidad
El contenido total de oxígeno en la sangre a una PO2 de 40 mmHg (37 °C, pH de 7.4) está dado como sigue:
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19.58 ml de O2 0.3 ml de O2 19.88 ml de O2 ____________ + _____________ = _____________ 100 ml de sangre 100 ml de sangre 100 ml de sangre Unido a Hb
Físicamente disuelto
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Total
Así, al pasar por los pulmones, cada 100 ml de sangre tienen cargados (19.88 − 15.20) ml de O2, o 4.68 ml de O2. Suponiendo un gasto
366
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
cardiaco de 5 L/min, esto significa que aproximadamente se cargan 234 ml de O2 hacia la sangre por minuto: 46.8 ml de O2 234 ml de O2 5 L de sangre ____________ __________ × = __________ min min litros de sangre
(11)
Note que la curva de disociación de oxihemoglobina es relativamente plana cuando la PO2 es de más de aproximadamente 70 mmHg. Esto tiene gran importancia fisiológica porque significa que sólo hay un pequeño decremento del contenido de oxígeno de la sangre equilibrada con una PO2 de 70 mmHg en lugar de 100 mmHg, de hecho, la curva muestra que a una PO2 de 70 mmHg, la hemoglobina aún está saturada aproximadamente 94.1% con oxígeno. Esto constituye un importante factor de seguridad porque un paciente con una PO2 alveolar o arterial relativamente baja de 70 mmHg (debido a hipoventilación o cortocircuito intrapulmonar, por ejemplo) aún es capaz de cargar oxígeno suficiente hacia la sangre. Un cálculo rápido muestra que a 70 mmHg, el contenido total de oxígeno en la sangre es de aproximadamente 19.12 ml de O2/100 ml de sangre en comparación con los 19.88 ml de O2/100 ml de sangre a una PO2 de 100 mmHg. Estos cálculos muestran que la PO2 a menudo es un indicador diagnóstico más sensible del estado del sistema respiratorio de un paciente que el contenido arterial de oxígeno aunque, por supuesto, el contenido de oxígeno tiene más importancia fisiológica para el paciente. Dado que la hemoglobina está saturada alrededor de 97.4% a una PO2 de 100 mmHg, aumentar la PO2 alveolar por arriba de 100 mmHg puede añadir poco oxígeno adicional a la hemoglobina (sólo alrededor de 0.52 ml de O2/100 ml de sangre a una concentración de hemoglobina de 15 g/100 ml de sangre). La hemoglobina está por completo saturada con oxígeno a una PO2 de alrededor de 250 mmHg.
Descarga de oxígeno en los tejidos Conforme la sangre pasa desde las arterias hacia los capilares sistémicos, está expuesta a PO2 más baja, y el oxígeno es liberado por la hemoglobina. La PO2 en los capilares varía de un tejido a otro; es muy baja en algunos (p. ej., en el miocardio), y relativamente más alta en otros (p. ej., la corteza renal). La curva de disociación de oxihemoglobina es muy empinada en el rango de 40 a 10 mmHg (figura 36-1), esto significa que un decremento pequeño de la PO2, puede dar lugar a una disociación adicional considerable de oxígeno y hemoglobina, con descarga de más oxígeno para uso por los tejidos. A una PO2 de 40 mmHg, la hemoglobina está saturada con alrededor de 75% con oxígeno, con un contenido total de oxígeno en la sangre de 15.2 ml de O2/100 ml de sangre (a 15 g de Hb/100 ml de sangre). A una PO2 de 20 mmHg, la hemoglobina sólo está saturada 32% con oxígeno. El contenido total de oxígeno en la sangre es de sólo 6.49 ml de O2/100 ml de sangre, un decremento de 8.71 ml de O2/100 ml de sangre para sólo un decremento de 20 mmHg en la P O2. La descarga de oxígeno en los tejidos también es facilitada por otros factores fisiológicos que pueden alterar la forma y la posición de la curva de disociación de oxihemoglobina. Éstos incluyen el pH, la PCO2, la temperatura de la sangre, y la concentración de 2,3-BPG en los eritrocitos.
INFLUENCIAS SOBRE LA CURVA DE DISOCIACIÓN DE OXIHEMOGLOBINA En la figura 36-2 se muestra la influencia de las alteraciones de la temperatura, el pH, la PCO2 y el 2,3-BPG sobre la curva de disociación de oxihemoglobina. La temperatura alta, el pH bajo, la PCO2 alta, y la concentración alta de 2,3-BPG, desvían la curva de disociación de oxihemoglobina hacia la derecha; es decir, para cualquier PO2 particular, hay menos oxígeno químicamente combinado con hemoglobina a temperaturas más altas, pH más bajo, PCO2 más alta, y concentración alta de 2,3-BPG. Esta desviación hacia la derecha representa una afinidad disminuida de la hemoglobina por el oxígeno. Los efectos del pH y de la PCO2 de la sangre sobre la curva de disociación de oxihemoglobina se muestran en la figura 36-2A y B. El pH bajo y la PCO2 alta desvían la curva hacia la derecha, en cambio, el pH alto y la PCO2 baja desvían la curva hacia la izquierda, estos dos efectos a menudo ocurren juntos. La influencia del pH (y de la PCO2) sobre la curva de disociación de oxihemoglobina se denomina el efecto Bohr, el cual se comentará con mayor detalle al final de este capítulo. En la figura 36-2C se muestran los efectos de la temperatura de la sangre sobre la curva de disociación de oxihemoglobina. Las temperaturas altas desvían la curva hacia la derecha; las temperaturas bajas desvían la curva hacia la izquierda. A temperaturas de la sangre muy bajas, la hemoglobina tiene una afinidad tan alta por el oxígeno que no libera el oxígeno, incluso a PO2 muy baja. El 2,3-BPG es producido por los eritrocitos durante su glucólisis normal, y está presente en concentración bastante alta dentro de los eritrocitos (alrededor de 15 mmol/ [g de Hb]). El 2,3-BPG se une a la hemoglobina en los eritrocitos, lo que disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, en consecuencia, las concentraciones más altas de 2,3-BPG desvían la curva de disociación de oxihemoglobina hacia la derecha (figura 36-2D), y se ha demostrado que se produce más 2,3-BPG durante condiciones de hipoxia crónica lo que desvía la curva de disociación hacia la derecha y permite que se libere más oxígeno desde la hemoglobina a una PCO2 particular. La concentración muy baja de 2,3-BPG desvía la curva muy a la izquierda, como se muestra en la figura, esto significa que la sangre con deficiencia de 2,3-BPG no descarga mucho oxígeno, y se ha observado que la sangre almacenada en bancos de sangre durante apenas una semana tiene concentración muy baja de 2,3-BPG, es por eso que el uso de sangre almacenada en banco, en pacientes, puede dar lugar a decremento de la descarga de oxígeno hacia los tejidos, a menos que se tomen medidas para restituir la concentración normal de 2,3-BPG. A medida que la sangre entra a tejidos que tienen actividad metabólica, es expuesta a un ambiente diferente del que encuentra en el árbol arterial, la PCO2 es más alta, el pH es más bajo, y la temperatura también es más alta que la de la sangre arterial. La curva que se muestra en la figura 36-1 es para sangre a 37 °C, con un pH de 7.4 y una PCO2 de 40 mmHg. La sangre en tejidos metabólicamente activos y, por ende, la sangre venosa que los drena ya no está sujeta a estas condiciones porque ha estado expuesta a un ambiente diferente. Puesto que el pH bajo, la PCO2 alta, el 2,3-BPG aumentado y la temperatura más alta desvían la curva de disociación de hemoglobina hacia la derecha, pueden ayudar a descargar oxígeno desde la hemoglobina en los tejidos, por otro lado, a medida que la sangre venosa regresa al pulmón y sale CO2 de la sangre (lo cual aumenta el pH), la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno aumenta a medida que la curva se desvía de regreso hacia la izquierda (figura 36-3). Note que los efectos del
CAPÍTULO 36 Transporte de oxígeno y dióxido de carbono
367
100
100
20°
37°
Saturación de hemoglobina (%)
7.4 0 7.2 0 pH =
pH =
60
40
20
20
20
0 A
40
60 PO2 (mmHg)
80
0
100
100 80
80 60
PCO = 20 mm Hg 2 PCO2 = 40 mm Hg
40
PCO2 = 80 mm Hg 20 0
20
0 C
40
60 PO2 (mmHg)
80
100
80
100
100
0 B
20
40
60 80 PO2 (mmHg)
100
120
140
160
Saturación de hemoglobina (%)
Saturación de hemoglobina (%)
40
60
2,3 -BP Gn 2,3or m BP al G añ ad ido
0
60
N o ha y 2,3BPG
Saturación de hemoglobina (%)
80
pH =
7.6 0
43° 80
40
20
0
0 D
20
40
60 PO (mmHg) 2
FIGURA 362 Los efectos del pH A), la PCO2 B), la temperatura C) y el 2,3-BPG D) sobre la curva de disociación de oxihemoglobina. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
pH, la PCO2 y la temperatura que se muestran en la figura 36-2 tienen un efecto más profundo sobre el aumento de la descarga de oxígeno en los tejidos, que en la interferencia con su carga en los pulmones. Una manera conveniente de comentar las desviaciones de la curva de disociación de oxihemoglobina es la P50 (figuras 36-1 y 36-3). La P50 es la PO2 a la cual 50% de la hemoglobina presente en la sangre se encuentra en el estado de desoxihemoglobina, y 50%, en el de oxihemoglobina. A una temperatura de 37 °C, un pH de 7.4 y una PCO2 de 40 mmHg, la sangre normal de un ser humano tiene una P50 de 26 o 27 mmHg. Si la curva de disociación de oxihemoglobina está desviada hacia la derecha, la P50 aumenta. Si está desviada hacia la izquierda, la P50 disminuye.
Otros factores que afectan el transporte de oxígeno Casi ninguna forma de anemia (concentración baja de hemoglobina, o un número bajo de eritrocitos, en la sangre) afecta la curva de
disociación de la oxihemoglobina, si la asociación de oxígeno y hemoglobina se expresa como porcentaje de saturación, por ejemplo, la anemia secundaria a pérdida de eritrocitos no afecta la combinación de oxígeno y hemoglobina para los eritrocitos restantes, es la cantidad de hemoglobina la que disminuye, no el porcentaje de saturación o incluso la PO2 arterial, sin embargo, el contenido arterial de oxígeno, en mililitros de oxígeno por 100 ml de sangre está reducido (figura 36-4A), porque la cantidad disminuida de hemoglobina por 100 ml de sangre disminuye la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre. El monóxido de carbono tiene afinidad mucho mayor por la hemoglobina que el oxígeno (capítulo 35), por ende, puede bloquear de manera eficaz la combinación de oxígeno con hemoglobina porque el oxígeno no puede unirse a átomos de hierro ya combinados con monóxido de carbono. El monóxido de carbono tiene un segundo efecto perjudicial: desvía hacia la izquierda la curva de disociación de oxihemoglobina, así, el monóxido de carbono puede evitar la
368
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
a
100
Saturación de hemoglobina (%)
80
v-
60 50% 40
20
0
0
20
40 P50
60 PO2 (mmHg)
80
100
FIGURA 363 Curvas de disociación de oxihemoglobina para sangre arterial y venosa. La curva venosa está desviada hacia la derecha porque el pH es más bajo y la PCO (y posiblemente la 2 temperatura) es más alta. La desviación hacia la derecha da lugar a una P más alta para la sangre venosa. a, punto arterial (P = 100 mmHg); 2 –v,50punto venoso mixto (P = 40 mmHg). (Modificada conCOautorización de O 2
Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
carga de oxígeno hacia la sangre en los pulmones, e interfiere también con la descarga de oxígeno en los tejidos (figura 36-4A). El monóxido de carbono es en particular peligroso por varias razones. Una persona que está respirando concentraciones muy bajas de dicho gas puede alcanzar lentamente concentraciones de carboxihemoglobina (COHb) en la sangre que ponen en peligro la vida, porque el monóxido de carbono tiene afinidad muy alta por la hemoglobina, y el efecto es acumulativo. Lo peor es que una persona que está respirando monóxido de carbono no está consciente de que lo está haciendo; el gas es incoloro, inodoro e insípido, y no desencadena tos ni estornudos reflejos, aumento de la ventilación ni sensación de dificultad para respirar. El tabaquismo y la residencia en áreas urbanas causan la presencia de pequeñas cantidades de COHb en la sangre de adultos sanos. Un no fumador que vive en un área rural quizá tenga sólo alrededor de 1% de COHb; un fumador que vive en un área urbana puede tener 5 a 8% de COHb en la sangre. La hemoglobina dentro de los eritrocitos puede recolectar rápidamente óxido nítrico (NO), el cual, puede reaccionar con oxihemoglobina para formar metahemoglobina y nitrato, o reaccionar con la desoxihemoglobina para formar un complejo de hemoglobina-NO. Además, la hemoglobina puede actuar como un transportador para NO, en la forma de S-nitrosotiol, en los residuos cisteína en la cadena de globina β, esto se llama s-nitrosohemoglobina (SNO-Hb). Cuando la hemoglobina se une al oxígeno, la formación de este S-nitrosotiol, aumenta la formación de este S-nitrosotiol; cuando la hemoglobina libera oxígeno, podría liberarse NO, así, en regiones donde la PO2 es baja, podría liberarse NO; un potente vasodilatador. La metahemoglobina es hemoglobina con hierro en el estado férrico (Fe3+), el cual, puede originarse por envenenamiento por
nitrito o por reacciones tóxicas a fármacos oxidantes, o puede encontrarse de manera congénita en pacientes con hemoglobina M. Los átomos de hierro en el estado Fe3+ no se combinarán con el oxígeno. Como ya se comentó en este capítulo, variantes de la HbA normal pueden tener afinidades diferentes por el oxígeno. La HbF en los eritrocitos tiene una curva de disociación a la izquierda que la de la curva de disociación para la HbA como se muestra en la figura 36-4B. La PO2 fetal es mucho más baja que en el adulto; la curva está ubicada apropiadamente para este rango de operación, más aún, la mayor afinidad de la HbF por el oxígeno respecto a la hemoglobina materna promueve el transporte de oxígeno a través de la placenta al mantener el gradiente de difusión. La forma de la curva de la HbF en la sangre parece ser un resultado del hecho de que el 2,3-BPG tiene poco efecto sobre la afinidad de la HbF por el oxígeno. La mioglobina (Mb), una proteína hem que ocurre de manera natural en células musculares, consta de una cadena polipeptídica única fija a un grupo hem, por ende, puede combinarse químicamente con una molécula única de oxígeno, y es estructuralmente similar a una subunidad única de hemoglobina. La curva de disociación hiperbólica de la Mb (que es similar a la de una subunidad de hemoglobina única) está muy a la izquierda de la curva de disociación de la HbA normal (figura 36-4C); es decir, a PO2 más baja, mucho más oxígeno permanece unido a la Mb, por consiguiente, la Mb puede almacenar oxígeno en el músculo esquelético. Conforme pasa sangre a través del músculo, el oxígeno abandona la hemoglobina y se une a Mb, y puede liberarse de la Mb cuando las condiciones dentro del músculo causan PO2 tisular más baja. La cianosis en realidad no es una influencia sobre el transporte de oxígeno, sino más bien un signo de transporte inadecuado de oxígeno, ocurre cuando más de 5 g de Hb/100 ml de sangre arterial se encuentran en el estado desoxi. Es una coloración púrpura-azulosa anormal de la piel, los lechos ungueales y las mucosas, y su presencia es indicativa de una concentración anormalmente alta de desoxihemoglobina en la sangre arterial, aunque, su ausencia no excluye hipoxemia porque un paciente anémico con hipoxemia puede no tener suficiente hemoglobina para parecer cianótico.
TRANSPORTE DE DIÓXIDO DE CARBONO POR LA SANGRE El dióxido de carbono es transportado en la sangre en solución física, químicamente combinado con aminoácidos en proteínas de la sangre, y como iones bicarbonato. En una persona de 70 kg en reposo, el metabolismo tisular produce alrededor de 200 a 250 ml de dióxido de carbono cada minuto, y deben ser transportados por la sangre venosa hacia los pulmones para eliminación desde el organismo, por tanto, a un gasto cardiaco de 5 L/min, cada 100 ml de sangre que pasan por los pulmones deben descargar 4 a 5 ml de dióxido de carbono.
FÍSICAMENTE DISUELTO El dióxido de carbono es unas 20 veces más soluble en el plasma (y dentro de los eritrocitos) en comparación con el oxígeno, como resultado, aproximadamente 5 a 10% del dióxido de carbono total transportado por la sangre es transportado en solución física.
369
CAPÍTULO 36 Transporte de oxígeno y dióxido de carbono
100
20
60
b
12 50% de COHb 8
Anemia (6 g de Hb/100 ml de sangre)
Su bu nid ad Hb de A H
80
Mb
16
Saturación (%)
O2 unido a la hemoglobina, ml de O2/100 ml
Sangre normal
40
20
4
0
0 0 A
20
40
60 PO2 (mmHg)
80
100
0
20
40
C
60 PO (mmHg) 2
80
100
100
60
HbA
HbF
Saturación de hemoglobina (%)
80
FIGURA 364 Otros factores fisiológicos que influyen sobre el 40
20
0
0 B
20
40
60
80
100
PO2 (mmHg)
Alrededor de 0.0006 ml de CO2/(mmHg de PCO2) se disolverán en 1 ml de plasma a 37 °C, por consiguiente, 100 ml de plasma o de sangre entera a una PCO2 de 40 mmHg, contienen alrededor de 2.4 ml de CO2 en solución física. El contenido de CO2 total de la sangre entera es de alrededor de 48 ml de CO2/100 ml de sangre a 40 mmHg, de modo que aproximadamente 5% del dióxido de carbono transportado en la sangre arterial se encuentra en solución física (figura 36-5). De modo similar, multiplicar 0.06 ml de CO2/100 ml de sangre/ (mmHg de PCO2) por una PCO venosa de 45 mmHg muestra que 2 alrededor de 2.7 ml de CO2 están físicamente disueltos en la sangre venosa mixta. El contenido total de dióxido de carbono de la sangre venosa es de alrededor de 52.5 ml de CO2/100 ml de sangre; poco más de 5% del contenido de dióxido de carbono total de la sangre venosa se encuentra en solución física.
transporte de oxígeno y el almacenamiento del mismo. A) Los efectos del monóxido de carbono y la anemia sobre el transporte de oxígeno por la hemoglobina. Note que la coordenada se expresa como el volumen de oxígeno unido a la hemoglobina en mililitros de oxígeno por 100 ml de sangre. B) Una comparación de las curvas de disociación de oxihemoglobina para la hemoglobina de adulto (HbA) y la hemoglobina fetal (HbF) normales. C) Curvas de disociación para la HbA normal, una subunidad monomérica única de la hemoglobina (subunidad HB), y mioglobina (Mb). (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
COMPUESTOS CARBAMINO El dióxido de carbono puede combinarse químicamente con los grupos amino terminales en proteínas de la sangre, y formar compuestos carbamino, la reacción ocurre rápidamente; no se necesitan enzimas. Note que cuando se forma un compuesto carbamino se libera un ion hidrógeno:
H
H R
+ CO2
N H
Grupo amino terminal
R
N
+ H+ COO– compuesto carbamino
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
FIGURA 365 Curvas de disociación de dióxido de carbono para sangre entera (37 °C) a diferentes saturaciones de oxihemoglobina. Note que la coordenada es el contenido de CO2 en sangre entera, en mililitros de CO2 por 100 ml de sangre. a, punto arterial; –v, punto venoso mixto. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
Contenido de dióxido de carbono en sangre entera, ml de CO2 /100 ml de sangre
370
Dado que la proteína que se encuentra en mayor concentración en la sangre es la globina de la hemoglobina, casi todo el dióxido de carbono transportado de esta manera está unido a aminoácidos de la hemoglobina. La desoxihemoglobina puede unirse a más dióxido de carbono como grupos carbamino que la oxihemoglobina, por ende, a medida que la hemoglobina en la sangre venosa entra al pulmón y se combina con oxígeno, libera dióxido de carbono desde sus grupos amino terminal. Alrededor de 5 a 10% del contenido total de dióxido de carbono de la sangre está en la forma de compuestos carbamino.
BICARBONATO El 80 a 90% restante del dióxido de carbono transportado por la sangre, es transportado como iones bicarbonato. Esto se hace posible por la reacción que sigue: CO2 + H2O
Anhidrasa carbónica
H2CO3
H+ + HCO3–
(12)
El dióxido de carbono puede combinarse con agua para formar ácido carbónico, que a continuación se disocia hacia un ion hidrógeno y un ion bicarbonato. Muy poco ácido carbónico es formado por la asociación de agua y dióxido de carbono sin la presencia de la enzima anhidrasa carbónica, porque la reacción ocurre muy lentamente. La anhidrasa carbónica, que está presente en concentración alta en los eritrocitos (no así en el plasma), hace que la reacción proceda unas 13 000 veces más rápido. (Note que el producto de la reacción de la anhidrasa carbónica en realidad no es ácido carbónico, sino un ion bicarbonato y un protón; véase capítulo 47.) La hemoglobina también desempeña un papel integral en el transporte de dióxido de carbono porque
70
60 v50
bO 2 de H 0% bO 2 de H 70% O2 e Hb %d 97.5
a 40
30
20
10
0 0
10
20
30
40 50 PCO (mmHg) 2
60
70
80
puede aceptar el ion hidrógeno liberado por la disociación de ácido carbónico, lo que permite que la reacción continúe. Esto se comentará con detalle en la última sección de este capítulo.
CURVA DE DISOCIACIÓN DE DIÓXIDO DE CARBONO En la figura 36-5 se muestra la curva de disociación de dióxido de carbono para la sangre entera. Dentro del rango fisiológico normal de la PCO , la curva es casi una línea recta, sin porciones empinada ni 2 plana. La curva de disociación de dióxido de carbono para la sangre entera está desviada hacia la derecha a concentración más alta de oxihemoglobina, y desviada hacia la izquierda a concentración más alta de desoxihemoglobina, esto se conoce como el efecto Haldane. El efecto Haldane permite que la sangre cargue más dióxido de carbono en los tejidos, donde hay más desoxihemoglobina, y que descargue más dióxido de carbono en los pulmones, donde hay más oxihemoglobina. Los efectos Bohr y Haldane se explican por el hecho de que la desoxihemoglobina es un ácido más débil que la oxihemoglobina; es decir, la desoxihemoglobina acepta más fácilmente el ion hidrógeno liberado por la disociación de ácido carbónico, lo que permite que más dióxido de carbono sea transportado en la forma de ion bicarbonato, esto se denomina el transporte isohídrico. Por el contrario, la asociación de iones hidrógeno con los aminoácidos de la hemoglobina disminuye la afinidad de la hemoglobina por el oxígeno, lo que desvía la curva de disociación de la oxihemoglobina hacia la derecha a pH bajo o PCO alta, por consiguiente, la relación que sigue 2 puede escribirse: H+Hb + O2
H+ + HbO2
(13)
CAPÍTULO 36 Transporte de oxígeno y dióxido de carbono
371
A. EN LOS TEJIDOS TEJIDO
ERITROCITO
PLASMA Disuelto
PARED CAPILAR
CO2
CO2
CO2
H2O
H2O + CO2
Disuelto
Anhidrasa carbónica
CO2
H2CO3 HCO3– Cl
HCO3– 1 H+ Cl –
–
H+ + HbO2 O2
O2 + HHb
O2
HHb + CO2 Compuestos carbamino
B. EN EL PULMÓN ALVÉOLO
ERITROCITO
PLASMA Disuelto CO2
CO2
PARED CAPILAR
H2O
CO2
Disuelto
H2O + CO2 Anhidrasa carbónica
CO2
H2CO3 HCO3Cl
–
HCO3– + H+ Cl – H+ + HbO2
O2
O2
O2 + HHb
HHb + CO2 Compuestos carbamino
FIGURA 366 Representación esquemática de la captación y liberación de dióxido de carbono y oxígeno en los tejidos A) y en el pulmón B). Note que pequeñas cantidades de dióxido de carbono pueden formar compuestos carbamino con proteínas de la sangre que no son hemoglobina, y pueden también ser hidratadas en cantidades triviales en el plasma para formar ácido carbónico y después bicarbonato (que no se muestra en el diagrama). Los círculos representan la proteína transportadora de intercambio de bicarbonato-cloruro. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
Dichos efectos pueden observarse en los diagramas esquemáticos del transporte de oxígeno y dióxido de carbono que se muestran en la figura 36-6. En los tejidos, la PO está disminuida, y la PCO está aumentada, el 2 2 dióxido de carbono se disuelve en el plasma, y parte se difunde hacia el eritrocito, parte de este dióxido de carbono se disuelve en el citosol, parte forma compuestos carbamino con la hemoglobina, y parte es hidratado por la anhidrasa carbónica para formar ácido carbónico. En PO baja, hay cantidades considerables de desoxihemoglobina 2
en los eritrocitos, y la desoxihemoglobina es capaz de aceptar los iones hidrógeno liberados por la disociación de ácido carbónico y la formación de compuestos carbamino. Los iones hidrógeno liberados por la disociación de ácido carbónico y la formación de compuestos carbamino se unen a residuos aminoácidos específicos en las cadenas de globina, y facilitan la liberación de oxígeno desde la hemoglobina (el efecto Bohr). Los iones bicarbonato se difunden hacia afuera del eritrocito a través de la membrana celular, mucho más fácilmente que los iones hidrógeno. Puesto que más iones bicarbonato, que
372
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
iones hidrógeno salen del eritrocito, la neutralidad eléctrica es mantenida por el intercambio de iones cloruro por iones bicarbonato por la proteína transportadora de bicarbonato-cloruro, éste es el “transporte de cloruro”, y también, pequeñas cantidades de agua entran a la célula para mantener el equilibrio osmótico. En el pulmón, la PO está aumentada y la PCO está disminuida. A 2 2 medida que el oxígeno se combina con la hemoglobina, los iones hidrógeno que fueron captados cuando estaba en el estado de desoxihemoglobina son liberados, se combinan con iones bicarbonato, y forman ácido carbónico, éste se descompone hacia dióxido de carbono y agua; al mismo tiempo, el dióxido de carbono también es liberado desde los compuestos carbamino, y a continuación el dióxido de carbono se difunde hacia afuera de los eritrocitos y el plasma, y hacia los alvéolos. También ocurre un transporte de cloruro en dirección opuesta al que hay en los tejidos para mantener la neutralidad eléctrica.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón de 18 años de edad es llevado en ambulancia a la sala de urgencias unos 35 min después de haber sufrido una herida de bala en la pierna; está consciente, aunque desorientado y con dolor, y tiene aspecto pálido. La frecuencia cardiaca es de 150/ min, y la presión arterial es de 80/60 mmHg, está respirando de manera espontánea, con una frecuencia respiratoria alta, de 26/ min. Durante el traslado al hospital, la herida se estabilizó y se le han administrado 2 L de solución salina normal (NaCl al 0.9% en agua) por vía intravenosa. En la sala de urgencias, sigue perdiendo sangre mientras los médicos intentan suspender la hemorragia, y a medida que la presión arterial sigue disminuyendo hasta 60/45 mmHg, se le administran otros 2 L de solución salina. El hematocrito disminuye a 21% (el rango normal es de 40 a 50%), que corresponde a una concentración de hemoglobina de 7 g/100 ml de sangre (rango normal, 13 a 18 g/100 ml de sangre). La frecuencia respiratoria aumenta a 40/min. Los resultados del análisis de gases arteriales (capítulo 37) de una muestra de sangre arterial revelan una PO2 arterial de 95 mmHg, una PCO2 arterial de 28 mmHg (el rango normal es de 35 a 45 mmHg), y un pH arterial de 7.30 (el rango normal es de 7.35 a 7.45) a pesar de la hipocapnia. El paciente presenta agitación y pierde el conocimiento, por lo que, se procede a intubación (inserción de un tubo en la tráquea) y ventilación mecánica por medio del tubo endotraqueal. El volumen de sangre disminuido del paciente llevó a disminución del retorno venoso, del gasto cardiaco y de la presión arterial sistémica. La activación disminuida de los barorreceptores en los senos carotídeos y el arco aórtico disminuyó la estimulación parasimpática del corazón y aumentó la estimulación simpática del corazón, las arteriolas y las venas, esto dio lugar a una frecuencia cardiaca y contractilidad miocárdica aumentadas; incremento del tono arteriolar, y disminución de la adaptabilidad venosa para aumentar el retorno venoso, el gasto cardiaco y la presión arterial. Con todo, todas estas respuestas
fueron insuficientes para aumentar la presión arterial o el gasto cardiaco hasta cifras normales, a medida que el paciente siguió perdiendo sangre. El gasto cardiaco disminuido y la resistencia vascular aumentada hacia casi todos los lechos vasculares dieron por resultado decremento de la perfusión tisular (incluso la piel, lo que explica el aspecto pálido). Esta isquemia dio lugar a producción de ácido láctico que causó estimulación de los quimiorreceptores arteriales por ion hidrógeno (capítulos 37 y 38), lo que explica la taquipnea (frecuencia respiratoria alta). El paciente estuvo hiperventilando en compensación según fue demostrado por la hipocapnia. A medida que el paciente siguió perdiendo sangre, la presión arterial ya no fue suficiente para proporcionar flujo sanguíneo cerebral adecuado, y el paciente perdió el conocimiento y mostró signos de choque circulatorio. La administración de solución salina normal temporalmente aumentó el volumen sanguíneo, pero diluyó los eritrocitos, lo que disminuyó el hematocrito, la concentración de hemoglobina, la capacidad de transporte de oxígeno, y el contenido arterial de oxígeno, incluso si las presiones parciales de oxígeno alveolar y arterial fueron normales. La PO venosa mixta dismi2 nuiría conforme los tejidos extrajeron tanto oxígeno como fue posible a partir de la sangre arterial, también ocurrirían respuestas renal y endocrina a la hemorragia (Secciones VII y IX). En la sala de urgencias, el tratamiento se dirigiría a suspender la pérdida de sangre y restituir el gasto cardiaco y la presión arterial con eritrocitos aglomerados (eritrocitos después de que se han eliminado de la sangre entera casi todo el plasma y otras células) compatibles con los del paciente para restituir la capacidad de transporte de oxígeno.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
■
■
■
■
La sangre normalmente transporta una pequeña cantidad de oxígeno físicamente disuelto en el plasma, y una cantidad grande químicamente combinada con hemoglobina: sólo el oxígeno físicamente disuelto contribuye a la presión parcial, pero la presión parcial de oxígeno determina qué tanto se combina químicamente con la hemoglobina. La curva de disociación de oxihemoglobina describe la reacción reversible del oxígeno y la hemoglobina para formar oxihemoglobina; es relativamente plana a una PO2 por arriba de alrededor de 70 mmHg, y es muy empinada a una PO2 dentro del rango de 20 a 40 mmHg. El pH disminuido, así como el aumento de la PCO2, la temperatura, y la concentración de 2,3-BPG de la sangre, desvían la curva de disociación de oxihemoglobina hacia la derecha. En circunstancias normales la sangre transporta pequeñas cantidades de dióxido de carbono físicamente disuelto en el plasma, y químicamente combinado con proteínas sanguíneas como compuestos carbamino, y una gran cantidad en la forma de iones bicarbonato. La desoxihemoglobina favorece la formación de compuestos carbamino, y promueve el transporte de dióxido de carbono como iones bicarbonato al amortiguar iones hidrógeno formados por la disociación de ácido carbónico.
CAPÍTULO 36 Transporte de oxígeno y dióxido de carbono
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Una persona por lo demás sana ha perdido suficiente sangre como para disminuir la concentración de hemoglobina desde 15 hasta 12 g/100 ml de sangre. ¿Cuál de los que siguen se esperaría que disminuyera? A) PO2 arterial B) capacidad de transporte de oxígeno C) saturación de hemoglobina arterial D) contenido arterial de oxígeno E) B y D 2. La concentración de hemoglobina de una mujer es de 10 g de hemoglobina por 100 ml de sangre. Si la hemoglobina está 90% saturada con oxígeno a una PO2 arterial de 80 mmHg, ¿cuál es el contenido arterial total de oxígeno, incluso oxígeno físicamente disuelto? A) 10.72 ml de O2/100 ml de sangre B) 10.96 ml de O2/100 ml de sangre C) 12.06 ml de O2/100 ml de sangre D) 12.30 ml de O2/100 ml de sangre E) 13.40 ml de O2/100 ml de sangre
3. ¿Cuál de las que siguen aumentaría la P50 de la curva de disociación de oxihemoglobina? A) hipercapnia B) acidosis C) concentración aumentada de 2,3-BPG en la sangre D) temperatura corporal aumentada E) todas las anteriores 4. Casi todo el dióxido de carbono en la sangre es transportado: A) como bicarbonato. B) como compuestos carbamino. C) físicamente disuelto en el plasma. D) físicamente disuelto dentro de eritrocitos.
373
Regulación ácido-básica y causas de hipoxia Michael Levitzky
C A P Í T U L O
37
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Definir ácidos, bases y amortiguadores. Listar los sistemas amortiguadores disponibles en el organismo del humano. Mencionar los rangos normales de pH, PCO y concentración de bicarbonato 2 arteriales, y definir alcalosis y acidosis. Nombrar las causas potenciales de las acidosis y alcalosis respiratorias, y de las acidosis y alcalosis metabólicas. Comentar los mecanismos respiratorios que ayudan a compensar para acidosis y alcalosis. Evaluar datos de gases arteriales para determinar el estado ácido-básico. Clasificar y explicar las causas de hipoxia tisular.
Los sistemas respiratorio y renal mantienen el equilibrio de ácidos y bases en el cuerpo. En este capítulo se introducirán los principales conceptos de la contribución del sistema respiratorio al equilibrio acidobásico; en el capítulo 47 se aborda la contribución del sistema renal al equilibrio acidobásico, y se incluye una exposición más detallada de los aspectos químicos básicos de la fisiología acidobásica, amortiguadores y los aspectos químicos del sistema de CO2-bicarbonato.
INTRODUCCIÓN A LA QUÍMICA ÁCIDO-BÁSICA Un ácido puede definirse simplemente como una sustancia que suele donar un ion hidrógeno (un protón) a otra sustancia, y una base, como una sustancia que puede aceptar un ion hidrógeno proveniente de otra sustancia. Un ácido fuerte es una sustancia que se disocia por completo o casi por completo hacia un ion hidrógeno y su base correspondiente o conjugada en solución acuosa diluida; un ácido débil sólo está levemente ionizado en solución acuosa. En general, un ácido fuerte tiene una base conjugada débil, y un ácido débil tiene una base conjugada fuerte. La fuerza de un ácido o una base no debe confundirse con su concentración. Un amortiguador es una mezcla de sustancias en solución acuosa (por lo general una combinación de un ácido débil y su base conjugada) que puede resistir cambios de la concentración de ion hidró-
geno cuando se añaden ácidos o bases fuertes; es decir, los cambios de la concentración de ion hidrógeno que ocurren cuando se agrega un ácido o base fuerte a un sistema amortiguador son de mucho menor magnitud que los que ocurrirían si se añadiera la misma cantidad de ácido o base a agua pura u otra solución no amortiguadora. La actividad de ion hidrógeno del agua pura es de alrededor de 1.0 × 10–7 mol/L. Por convención, se considera que las soluciones con actividades de ion hidrógeno por encima de 10–7 mol/L son ácidas, y que aquellas con actividades de ion hidrógeno por debajo de 10–7, son alcalinas. El rango de concentraciones o actividades de ion hidrógeno en el organismo por lo normal es desde alrededor de 10–1 para el ácido gástrico hasta aproximadamente 10–8 para la secreción pancreática más alcalina. Este rango amplio de actividades de ion hidrógeno exige el uso de la más conveniente escala de pH. El pH de una solución es el logaritmo negativo de su actividad de ion hidrógeno. Con la excepción del ácido gástrico altamente concentrado, en casi todos los casos en el cuerpo, la actividad de ion hidrógeno es casi igual a la concentración de ion hidrógeno. El pH de la sangre arterial por lo normal está cerca de 7.40; se considera que un rango normal es de alrededor de 7.35 a 7.45. Un pH arterial (pHa) de menos de 7.35 se considera acidemia; un pHa de más de 7.45 se considera alcalemia. El estado subyacente caracterizado por retención de ion hidrógeno por pérdida de bicarbonato u otras bases se denomina acidosis; el estado subyacente caracterizado por pérdida de ion hidrógeno o retención de base se denomina alca-
375
376
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
CUADRO 37-1 La escala de pH. pH
Concentración (nmol/L)
6.90
126
7.00
100
7.10
79
7.20
63
7.30
50
7.40
40
7.50
32
7.60
25
7.70
20
7.80
16
Reproducido con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.
losis. En condiciones patológicas, se ha notado que los extremos de pH de sangre arterial varían desde una cifra tan alta como 7.8 hasta una tan baja como 6.9. Éstos corresponden a concentraciones de ion hidrógeno (cuadro 37-1) (las concentraciones de ion hidrógeno se expresan como nanomolar [10–9 mol/L] por conveniencia). Note que la escala de pH es “invertida” por el signo negativo, y que es también logarítmica según su definición. Un incremento del pH representa un decremento de la concentración de ion hidrógeno. De hecho, un incremento de sólo 0.3 unidades del pH muestra que la concentración de ion hidrógeno se disminuyó a la mitad. Los iones hidrógeno son los cationes más reactivos en los líquidos del cuerpo e interactúan con regiones con carga negativa de otras moléculas, como las de proteínas corporales. Las interacciones de iones hidrógeno con grupos funcionales con carga negativa de proteínas pueden llevar a cambios notorios de las conformaciones estructurales de proteína, con alteraciones resultantes de la conducta de las proteínas. Un ejemplo ya se observó en el capítulo 36, donde se notó que la hemoglobina se combina con menos oxígeno a un pH más bajo (efecto Bohr). Las alteraciones de las conformaciones estructurales y las cargas de enzimas proteínicas afectan sus actividades, con alteraciones resultantes de las funciones de los tejidos corporales. Los cambios extremos de la concentración de ion hidrógeno del organismo pueden dar lugar a pérdida de la función de sistemas y ser mortales. En circunstancias normales, el metabolismo celular es la principal fuente de ácidos en el organismo. Estos ácidos son los productos de desecho de sustancias ingeridas como alimentos. La principal fuente de iones hidrógeno es el dióxido de carbono producido como uno de los productos terminales de la oxidación de glucosa y ácidos grasos durante el metabolismo aeróbico. La hidratación de dióxido de carbono da lugar a la formación de ácido carbónico, que a continuación puede disociarse hacia un ion hidrógeno y un ion bicarbonato (capítulo 36). Este proceso es revertido en los capilares pulmonares, y a continuación el CO2 se difunde a través de la barrera alvéolo-capilar hacia los alvéolos, desde los cuales es eliminado mediante la ventilación alveolar. Por ende, se dice que el ácido carbónico es un ácido
volátil porque puede convertirse en un gas y después ser eliminado de un sistema abierto como el cuerpo. Cantidades muy grandes de dióxido de carbono se eliminan de los pulmones mediante la ventilación alveolar: en circunstancias normales, alrededor de 15 000 a 25 000 mmol de dióxido de carbono se eliminan mediante los pulmones cada día. En circunstancias normales, una cantidad mucho menor de ácidos fijos o no volátiles también se produce en el transcurso del metabolismo de alimentos. Los ácidos fijos producidos por el organismo comprenden ácido sulfúrico, que se origina a partir de la oxidación de aminoácidos que contienen azufre, como la cisteína; ácido fosfórico proveniente de la oxidación de fosfolípidos y fosfoproteínas; ácido clorhídrico, que se produce durante la conversión de cloruro de amonio ingerido en urea y por otras reacciones, y ácido láctico proveniente del metabolismo anaerobio de la glucosa. Otros ácidos fijos llegan a ser ingeridos de manera accidental, o se pueden formar en cantidades anormalmente grandes por procesos morbosos, como los ácidos acetoacético y butírico que se forman durante la cetoacidosis diabética (capítulo 66). En circunstancias normales, alrededor de 70 mEq de ácidos fijos son eliminados del organismo cada día (casi 1 mEq/kg de peso corporal/día); el rango es de 50 a 100 mEq. Una dieta vegetariana puede producir mucho menos ácido fijo, e incluso puede dar lugar a producción neta nula de ácidos fijos. La eliminación de ácidos fijos se logra principalmente por medio de los riñones (capítulo 47); también cierta cantidad puede ser eliminada por medio del tracto gastrointestinal. En circunstancias normales, los ácidos fijos sólo representan alrededor de 0.2% de la producción total de ácidos corporales. El cuerpo contiene diversas sustancias que pueden actuar como amortiguadores en el rango de pH fisiológico; éstas incluyen bicarbonato, fosfato y proteínas en la sangre, el líquido intersticial y dentro de células (capítulo 47). El principio isohídrico establece que todos los pares amortiguadores en una solución homogénea están en equilibrio con la misma concentración de ion hidrógeno. Por esta razón, todos los pares amortiguadores en el plasma se comportan de manera similar, de modo que el análisis detallado de un par amortiguador único, como el sistema amortiguador bicarbonato, puede revelar mucho acerca de las propiedades químicas de todos los amortiguadores del plasma. Los principales amortiguadores de la sangre son bicarbonato, fosfato y proteínas. El sistema amortiguador bicarbonato tiene un par amortiguador que consta del ácido débil, ácido carbónico, y su base conjugada, bicarbonato. La capacidad del sistema de bicarbonato para funcionar como un amortiguador de ácidos fijos en el cuerpo se debe en gran parte a la capacidad de los pulmones para eliminar dióxido de carbono del organismo. En un sistema cerrado, el bicarbonato no sería ni cercanamente tan eficaz. A una temperatura de 37 °C, alrededor de 0.03 mmol de dióxido de carbono por mmHg de PCO2 se disolverán en 1 L de plasma. (Note que en el capítulo 36 la solubilidad del CO2 se expresó como mililitros de CO2 por 100 ml de plasma.) Por ende, el dióxido de carbono disuelto en el plasma, expresado como milimoles por litro, es igual a 0.03 × PCO2. A temperatura corporal en el plasma, el equilibrio de la reacción es tal que existe alrededor de 1000 veces más dióxido de carbono físicamente disuelto en el plasma que el que se presenta en forma de ácido carbónico. Aun así, el dióxido de carbono disuelto está en equilibrio con el ácido carbónico, de modo que tanto el dióxido de carbono disuelto como el ácido carbónico se consideran
CAPÍTULO 37 Regulación ácido-básica y causas de hipoxia el HA no disociado en la ecuación de Henderson-Hasselbalch (capítulo 47) para el sistema de bicarbonato: –
[HCO3 ]p pH = pK + log ___________ [CO + H CO ] 2
2
(1)
3
donde [HCO3–]p significa la concentración de bicarbonato en el plasma. La concentración de ácido carbónico es insignificante, de modo que se tiene: –
[HCO3 ]p pH = pK′ + log _______ 0.03 P
(2)
co2
donde pK´ es la pK del sistema de HCO3–-CO2 en la sangre. La pK´ de este sistema a valores de pH fisiológico y a 37 °C es de 6.1. En consecuencia, a un pHa de 7.40 y una PCO arterial de 40 2 mmHg, se tiene: –
[HCO3 ]p 7.40 = 6.1 + log _________
(3)
1.2 mmol/L
Por ende, la concentración de bicarbonato en plasma arterial es de alrededor de 24 mmol/L (el rango normal es de 23 a 28 mmol/L) porque el logaritmo de 20 es igual a 1.3. Note que el término CO2 total se refiere al dióxido de carbono disuelto (incluso ácido carbónico) más el dióxido de carbono presente como bicarbonato. Una manera útil de desplegar las interrelaciones entre las variables de pH, PCO2 y concentración de bicarbonato del plasma, como se expresa mediante la ecuación de Henderson-Hasselbalch, es el diagrama de pH-bicarbonato que se ilustra en la figura 37-1. El pH está en la abscisa del diagrama de pH-bicarbonato, y la concentración de bicarbonato en el plasma en mmol/L está en la orde-
80
70
[H +] (nmol/L) 50 40
60
30
20
mH
mH
g
0m
g mH
B
ra d
e4
ba ra só
Hg
m 0m
C e2
CO 2
P
=
CO 2
isó ba
=i
CO 2
25
0m
de
ba =i só
30 P
ad ar
P
[HCO3-]p (mmol/L)
ra d
60 m
e8
35
20
10 7.0
b
D
=
7.1
7.2
isó
O2
E
15
16
A
g
100 40
PC
7.3
7.4 pH
7.5
Línea de amortiguación normal 7.6
7.7
PCO2. Note la concentración de ion hidrógeno en nanomoles por litro en la parte superior de la figura, que corresponde a los valores de pH en la abscisa. Los puntos A-E corresponden a diferentes valores de pH y concentraciones de bicarbonato; todos caen en la misma isóbara de PCO . (Modificada con autorización de la University of Chicago Press from Davenport 2
nada (figura 37-1). Para cada valor de pH y concentración de ion bicarbonato, hay una PCO2 correspondiente única en el gráfico. Por el contrario, para cualquier pH y PCO2 particulares, sólo una concentración de ion bicarbonato satisfará la ecuación de Henderson-Hasselbalch. Si la PCO2 se mantiene constante, por ejemplo, a 40 mmHg, puede construirse una línea isóbara, que conecta los puntos resultantes conforme se varía el pH. Las isóbaras representativas que se muestran en la figura 37-1 dan una indicación de las alteraciones potenciales del estado ácido-básico ante aumento o disminución de la ventilación alveolar. Si todo lo demás permanece constante, la hipoventilación lleva a acidosis; la hiperventilación da pie a alcalosis. El sistema amortiguador de bicarbonato es un inadecuado amortiguador para el ácido carbónico. La presencia de hemoglobina hace que la sangre sea un mucho mejor amortiguador. El valor amortiguador del plasma en presencia de hemoglobina es 4 a 5 veces el del plasma separado de eritrocitos. En consecuencia, la pendiente de la línea de amortiguación in vivo normal que se observa en la figura 37-1 está determinada principalmente por los amortiguadores no bicarbonato presentes en el cuerpo. El sistema amortiguador fosfato consta principalmente del par amortiguador de los aniones dihidrógeno fosfato (H2PO4–) y el monohidrógeno fosfato (HPO42–). Aunque varios grupos amortiguadores potenciales se encuentran en proteínas, sólo un grupo grande tiene pK dentro del rango de pH que se presenta en la sangre; éstos son los grupos imidazol en los residuos histidina de las cadenas peptídicas. La proteína presente en la mayor cantidad en la sangre es la hemoglobina. Como se mencionó, la desoxihemoglobina es un ácido más débil que la oxihemoglobina. Así, a medida que el oxígeno abandona la hemoglobina en los capilares tisulares, el grupo imidazol elimina iones hidrógeno del interior del eritrocito, lo que permite que más dióxido de carbono sea transportado como bicarbonato; este proceso se revierte en los pulmones. El sistema amortiguador bicarbonato es el principal amortiguador que se observa en el líquido intersticial, incluso la linfa; también el par amortiguador fosfato se halla en el líquido intersticial. El volumen del compartimiento intersticial es mucho más grande que el del plasma, de modo que el líquido intersticial puede desempeñar una importante función en la amortiguación. La porción extracelular de hueso contiene depósitos muy grandes de sales de calcio y fosfato, principalmente en la forma de hidroxiapatita. En un adulto por lo demás sano, donde el crecimiento y la resorción óseos se presentan en un estado estable, las sales óseas pueden amortiguar iones hidrógeno en la acidosis crónica. Por ende, la amortiguación crónica de iones hidrógeno mediante las sales óseas puede llevar a la desmineralización del hueso. Las proteínas intracelulares y los fosfatos orgánicos de casi todas las células pueden funcionar para amortiguar tanto ácidos fijos como ácido carbónico. Por supuesto, la amortiguación por la hemoglobina en los eritrocitos es intracelular.
7.8
FIGURA 371 El diagrama de pH-bicarbonato con isóbaras de
HW: The ABC of Acid–Base Chemistry, 6th ed. 1974.)
377
ACIDOSIS Y ALCALOSIS Los trastornos ácido-básicos se dividen en cuatro categorías principales: acidosis respiratoria, alcalosis respiratoria, acidosis metabólica y alcalosis metabólica. Estos trastornos ácido-básicos primarios ocurren de manera única (“simples”) o en combinación (“mixtos”), o pueden ser alterados por mecanismos compensatorios.
378
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
CUADRO 37-2 Causas comunes de acidosis respiratoria.
ACIDOSIS RESPIRATORIA La PCO2 arterial por lo normal es mantenida en 40 mmHg (el rango normal es de 35 a 45 mmHg), o cerca de la misma, por medio de los mecanismos que regulan la respiración. Los sensores expuestos a la sangre arterial y al líquido cefalorraquídeo proporcionan a los controladores centrales de la respiración la información necesaria para regular la PCO2 arterial a 40 mmHg o cerca de esta cifra (capítulo 38). Cualesquier alteraciones a corto plazo (esto es, las que ocurrirán sin compensación renal) de la ventilación alveolar que dan por resultado un aumento de la PCO2 alveolar y, por ende, también de la arterial, tienden a disminuir el pHa, lo que da por resultado acidosis respiratoria; esto puede apreciarse al examinar las isóbaras de PCO2 = 60 y 80 mmHg en la figura 37-1. El pHa a cualquier PaCO2 depende del bicarbonato y otros amortiguadores presentes en la sangre. Los cambios puros de la PCO2 arterial causados por cambios de la ventilación viajan a lo largo de lo normal en la Línea de amortiguación in vivo (figuras 37-1 y 37-2). La acidosis respiratoria no compensada pura correspondería con el punto C en la figura 37-2 (en la intersección de una isóbara de PCO2 alta y la línea de amortiguación normal). En la acidosis respiratoria, la proporción entre bicarbonato y CO2 disminuye. Aun así, en la acidosis respiratoria primaria (simple) no compensada, la concentración absoluta de bicarbonato en plasma incrementa un poco debido a la amortiguación de algunos de los iones hidrógeno liberados por la disociación de ácido carbónico por amortiguadores no bicarbonato (figura 37-2, punto C). Cualquier deterioro de la ventilación alveolar puede causar acidosis respiratoria. La depresión de los centros respiratorios en el bulbo raquídeo (capítulo 38) por agentes anestésicos, narcóticos, hipoxia, enfermedad o traumatismo del sistema nervioso central o incluso la PaCO2 muy aumentada da lugar a hipoventilación y acidosis respiratoria (cuadro 37-2). La interferencia con la transmisión neuronal a los músculos respiratorios por procesos morbosos, fármacos o toxinas, o disfunciones o deformidades de los músculos respiratorios o de la pared del tórax pueden dar por resultado acidosis respiratoria.
Depresión de los centros de control respiratorio Anestésicos Sedantes Opiáceos Lesión o enfermedad cerebral Hipercapnia, hipoxia graves Trastornos neuromusculares Lesión de la médula espinal Lesión del nervio frénico Poliomielitis, síndrome de Guillain-Barré, etcétera Botulismo, tétanos Miastenia grave Administración de fármacos tipo curare Enfermedades que afectan los músculos respiratorios Restricción de la pared torácica Cifoscoliosis Obesidad extrema Restricción pulmonar Fibrosis pulmonar Sarcoidosis Neumotórax, derrames pleurales, etcétera Enfermedades del parénquima pulmonar Neumonía, etcétera Edema pulmonar Obstrucción de las vías respiratorias Enfermedad pulmonar obstructiva crónica Obstrucción de las vías respiratorias superiores Reproducido con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.
Las enfermedades restrictivas, obstructivas y obliterantes de los pulmones también pueden dar lugar a acidosis respiratoria.
ALCALOSIS RESPIRATORIA 40 Alcalosis metabólica y acidosis respiratoria
F
35
[HCO3-]p (mmol/L)
D 30
25
20
15 10 7.0
Alcalosis metabólica no compensada
Alcalosis metabólica Acidosis respiratoria E no compensada Alcalosis metabólica C y alcalosis respiratoria Acidosis metabólica A y acidosis respiratoria Línea de amortiguación I Acidosis normal G metabólica B Acidosis metabólica Alcalosis respiratoria no compensada no compensada Acidosis metabólica H y alcalosis respiratoria 7.1
7.2
7.3
7.4 pH
FIGURA 372 Vías ácido-básicas in vivo.
7.5
7.6
7.7
7.8
(Modificada con autorización
de la University of Chicago Press from Davenport HW: The ABC of Acid–Base Chemistry, 6th ed. 1974.)
La ventilación alveolar que excede la necesaria para mantenerse a la par de la producción de dióxido de carbono del cuerpo da lugar a PCO2 alveolar y arterial de menos de 35 mmHg. Esa hiperventilación lleva a alcalosis respiratoria. La alcalosis respiratoria primaria no compensada da por resultado movimiento hacia una isóbara de PCO2 más baja a lo largo de la línea de amortiguación normal (figura 37-2, punto B). La PaCO2 disminuida desvía hacia la izquierda el equilibrio de la serie de reacciones que describen la hidratación de dióxido de carbono y disociación de ácido carbónico. Esto da lugar a decremento de la concentración de ion hidrógeno arterial, aumento del pH y decremento de la concentración de bicarbonato en el plasma. La proporción entre bicarbonato y dióxido de carbono se incrementa. Las causas de la alcalosis respiratoria son cualquier cosa que lleve a hiperventilación. El síndrome de hiperventilación, una disfunción psicológica de causa desconocida, da por resultado episodios crónicos o recurrentes de hiperventilación y alcalosis respiratoria (cuadro 37-3). Los fármacos, las hormonas (como la progesterona), las sustancias tóxicas, enfermedades o trastornos del sistema nervioso cen-
CAPÍTULO 37 Regulación ácido-básica y causas de hipoxia
CUADRO 37-3 Causas comunes de alcalosis respiratoria. Sistema nervioso central Ansiedad Síndrome de hiperventilación Inflamación (encefalitis, meningitis) Enfermedad cerebrovascular Tumores Fármacos u hormonas Salicilatos Progesterona Bacteriemias, fiebre Enfermedades pulmonares Asma aguda Enfermedades vasculares pulmonares (embolia pulmonar) Sobreventilación con ventiladores mecánicos Hipoxia; altitud elevada
379
CUADRO 37-4 Causas comunes de acidosis metabólica. Fármacos o sustancias tóxicas ingeridos Metanol Etanol Salicilatos Etilén glicol Cloruro de amonio Pérdida de iones bicarbonato Diarrea Fístulas pancreáticas Disfunción renal Acidosis láctica Hipoxemia Anemia, monóxido de carbono Choque (hipovolémico, cardiogénico, séptico, etc.) Ejercicio intenso Síndrome de dificultad respiratoria aguda (ARDS)
Reproducido con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.
Cetoacidosis Diabetes mellitus Alcoholismo Inanición
tral, bacteriemia, fiebre, ventilación excesiva por ventiladores mecánicos (o por el médico), o el ascenso a altitud elevada, pueden dar lugar a alcalosis respiratoria.
Incapacidad para excretar iones hidrógeno Disfunción renal Reproducido con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.
ACIDOSIS METABÓLICA La acidosis metabólica suele considerarse acidosis no respiratoria. Se puede producir por: ingestión, administración o producción de un ácido fijo; excreción renal disminuida de iones hidrógeno; el movimiento de iones hidrógeno desde el compartimiento intracelular hacia el extracelular o la pérdida de bicarbonato u otras bases desde el compartimiento extracelular. La acidosis metabólica no compensada primaria da por resultado un movimiento descendente a lo largo de la isóbara de PCO2 = 40 mmHg hasta el punto G, es decir, una pérdida neta de amortiguador establece una nueva línea de sangre-amortiguador más baja que, y paralela a la línea de sangreamortiguador normal (figura 37-2). La PCO2 no cambia, la concentración de ion hidrógeno está aumentada, y la proporción entre concentración de bicarbonato y CO2 está disminuida. La ingestión de alcohol metílico o de salicilatos puede causar acidosis metabólica al aumentar los ácidos fijos en la sangre (cuadro 37-4). (La intoxicación por salicilatos —por ejemplo, sobredosis de ácido acetilsalicílico— causa acidosis metabólica y más tarde alcalosis respiratoria.) La diarrea puede causar pérdidas importantes de bicarbonato, lo que da lugar a acidosis metabólica. La disfunción renal puede llevar a una incapacidad para excretar iones hidrógeno, así como incapacidad para resorber iones bicarbonato, como se comentará en la siguiente sección. La acidosis “metabólica” verdadera puede producirse por una acumulación de ácido láctico en la hipoxemia o el choque grave, y por cetoacidosis diabética.
ALCALOSIS METABÓLICA La alcalosis metabólica, o no respiratoria, se presenta cuando hay una pérdida excesiva de ácidos fijos del organismo, o puede suceder
como una consecuencia de ingestión, administración o resorción renal excesiva de bases, como bicarbonato. La alcalosis metabólica no compensada primaria da lugar a movimiento hacia arriba a lo largo de la isóbara de PCO2 = 40 mmHg hasta el punto D, es decir, una ganancia neta de amortiguador establece una nueva línea de sangre-amortiguador más alta que, y paralela a la línea de sangreamortiguador normal (figura 37-2). La PCO2 no cambia, la concentración de ion hidrógeno está disminuida, y la proporción entre concentración de bicarbonato y dióxido de carbono está elevada. La pérdida de jugo gástrico por vómitos da por resultado pérdida de iones hidrógeno y puede causar alcalosis metabólica (cuadro 37-5). La ingestión excesiva de bicarbonato u otras bases (p. ej., antiácidos gástricos) o la sobreadministración de bicarbonato por el médico puede causar alcalosis metabólica. La terapia con diuréticos,
CUADRO 37-5 Causas comunes de acidosis metabólica. Pérdida de iones hidrógeno Vómitos Fístulas gástricas Terapia con diurético Tratamiento con esteroides (aldosterona u otros mineralocorticoides) o sobreproducción de los mismos. Ingestión o administración de bicarbonato excesivo u otras bases. Bicarbonato por vía intravenosa. Ingestión de bicarbonato u otras bases (p. ej., antiácidos). Reproducido con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.
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SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
el tratamiento con esteroides (o la sobreproducción de esteroides endógenos), y los estados o enfermedades que llevan a disminución grave de potasio, también pueden causar alcalosis metabólica.
MECANISMOS COMPENSATORIOS Las alteraciones ácido-básicas primarias no compensadas (figura 37-2, puntos B-D y G) rara vez ocurren porque entran en juego mecanismos compensatorios respiratorios y renales. Los dos principales mecanismos son funciones de los sistemas respiratorio y renal.
MECANISMOS COMPENSATORIOS RESPIRATORIOS El sistema respiratorio puede compensar acidosis o alcalosis metabólica al alterar la ventilación alveolar. Si la producción de dióxido de carbono es constante, la PCO2 alveolar es inversamente proporcional a la ventilación alveolar (capítulo 33). En la acidosis metabólica, la concentración aumentada de ion hidrógeno en la sangre estimula quimiorreceptores, lo que, a su vez, incrementa la ventilación alveolar, lo que disminuye la PCO2 arterial. Esto causa un aumento del pHa, y lo regresa hacia lo normal. (Los mecanismos mediante los cuales se regula la ventilación se comentan con detalle en el capítulo 38.) Estos eventos suelen entenderse mejor al analizar la figura 37-2. El punto G representa acidosis metabólica no compensada. Conforme ocurre compensación respiratoria para la acidosis metabólica, en forma de un incremento de la ventilación, la PaCO2 arterial disminuye. El punto que representa el pHa, la PaCO2 y la concentración de bicarbonato de la sangre, se movería entonces una corta distancia a lo largo de la línea de amortiguación más baja que lo normal (desde el punto G hacia el punto H) hasta que se alcanza una nueva PaCO2 más baja. Esto regresa el pHa hacia lo normal; no hay compensación completa. La compensación respiratoria para acidosis metabólica ocurre de manera casi simultánea con la aparición de la acidosis. El punto de pH, PCO2 y concentración de bicarbonato de la sangre en realidad no se mueve primero desde lo normal (punto A) hacia el punto G, y después se mueve una corta distancia a lo largo de la línea GH; en lugar de eso, la compensación empieza a ocurrir conforme aparece la acidosis, de modo que el punto toma una vía intermedia entre las dos líneas. La compensación respiratoria para alcalosis metabólica es disminuir la ventilación alveolar, lo que eleva la PaCO2. Esto disminuye el pHa hacia lo normal (figura 37-2). El punto D representa alcalosis metabólica no compensada; la compensación respiratoria movería el punto de pHa, PaCO2 y concentración de bicarbonato de la sangre una distancia corta a lo largo de la nueva línea de sangre-amortiguador más alta que lo normal hacia el punto F. De nuevo, la compensación se presenta conforme aparece la alcalosis; el punto se mueve a lo largo de una trayectoria intermedia. En casi todas las circunstancias, la causa de la acidosis o alcalosis respiratoria es una disfunción del mecanismo de control ventilatorio o del aparato respiratorio en sí. Por ende, la compensación para acidosis o alcalosis en estas condiciones, debe provenir de fuera del sistema respiratorio. El mecanismo compensatorio respiratorio puede
operar muy rápidamente (en el transcurso de minutos) para corregir de forma parcial acidosis o alcalosis metabólica.
MECANISMOS COMPENSATORIOS RENALES Los riñones pueden compensar acidosis respiratoria y acidosis metabólica de origen no renal al excretar ácidos fijos y al retener bicarbonato filtrado. Además, pueden compensar alcalosis respiratoria o alcalosis metabólica de origen no renal al disminuir la excreción de ion hidrógeno y la retención de bicarbonato filtrado (capítulo 47). Los mecanismos compensatorios renales para alteraciones ácidobásicas operan mucho más lentamente que los mecanismos compensatorios respiratorios. Por ejemplo, las respuestas compensatorias renales a acidosis o alcalosis respiratoria sostenida pueden requerir de 3 a 6 días. Los riñones ayudan a regular el equilibrio acidobásico al alterar la excreción de ácidos fijos y la retención del bicarbonato filtrado; el sistema respiratorio ayuda a regular el equilibrio ácido-básico del cuerpo al ajustar la ventilación alveolar para alterar la PCO2 alveolar. Por estas razones, la ecuación de Henderson-Hasselbalch es en efecto: Riñones
pH = Constante + ________ Pulmones
(4)
INTERPRETACIÓN CLÍNICA DE LOS GASES EN SANGRE ARTERIAL Muestras de sangre arterial por lo general se analizan en clínica para cuantificar los “gases arteriales”: PO2, PCO2 y pH arteriales. A continuación es posible calcular el bicarbonato plasmático a partir del pH y la PCO2 al usar la ecuación de Henderson-Hasselbalch. Esto se puede hacer de manera directa o al usar un nomograma, o mediante análisis gráfico, como el diagrama de pH-bicarbonato (el “gráfico de Davenport” nombrado así en honor de quien lo popularizó), el diagrama de pH-PCO2 (el diagrama de “Siggaard-Andersen”), o el diagrama de ácido-base compuesto. Los analizadores de gases en sangre efectúan estos cálculos de modo automático. En el cuadro 37-6 se resumen los cambios del pHa, la PaCO2 y la concentración plasmática de bicarbonato que ocurren en alteraciones ácido-básicas simples, mixtas y parcialmente compensadas. Contiene la misma información que se muestra en la figura 37-2, presentada de manera diferente. Un entendimiento exhaustivo de los patrones que se observan en el cuadro 37-6, junto con el conocimiento de la PCO2 y otros datos clínicos de un paciente, pueden revelar mucho acerca de procesos fisiopatológicos subyacentes en progreso. Un método sencillo para interpretar un grupo de datos de gases en sangre es primero analizar el pH para determinar si el problema predominante es acidosis o alcalosis. (Nótese que una acidemia podría representar más de una causa de acidosis, una acidosis con algo de compensación o incluso una acidosis y una alcalosis subyacente separada. De modo similar, una alcalemia podría representar más de una causa de alcalosis, una alcalosis con algo de compensación o incluso una alcalosis y una acidosis subyacente separada.) Después
CAPÍTULO 37 Regulación ácido-básica y causas de hipoxia
CUADRO 37-6 Alteraciones ácido-básicas. pH
PCO2
HCO3−
Acidosis respiratoria no compensada
↓↓
↑↑
↑
Alcalosis respiratoria no compensada
↑↑
↓↓
↓
Acidosis metabólica no compensada
↓↓
↔
↓↓
Alcalosis metabólica no compensada
↑↑
↔
↑↑
Acidosis respiratoria parcialmente compensada
↓
↑↑
↑↑
Alcalosis respiratoria parcialmente compensada
↑
↓↓
↓↓
Acidosis metabólica parcialmente compensada
↓
↓↓
↓↓
Alcalosis metabólica parcialmente compensada
↑
↑↑
↑↑
Acidosis respiratoria y metabólica
↓↓
↑↑
↓
Alcalosis respiratoria y metabólica
↑↑
↓↓
↑
Reproducido con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.
tración de bicarbonato: la PCO2 arterial debe considerarse, aunque en casi todos los casos la desviación vertical de la concentración de bicarbonato por arriba de la línea de sangre-amortiguador o por debajo de la misma en el diagrama de Davenport al pH de la muestra es un estimado razonable. El exceso de base suele cuantificarse al valorar en realidad una muestra o al usar un nomograma, diagrama o programa calculador. Casi todos los analizadores de gases arteriales calculan el exceso de base de manera automática. El exceso de base se expresa en mEq/L por arriba del rango de amortiguador-base normal, o por debajo del mismo, por consiguiente, tiene un valor normal de 0 ± 2 mEq/L. Un déficit de base también se llama exceso de base negativo. El déficit de base puede usarse para estimar cuánto bicarbonato de sodio (en mEq) debe administrarse a un paciente al multiplicar el déficit de base (en mEq/L) por el espacio de líquido extracelular (ECF) estimado del paciente (en litros), que es el espacio de distribución para el bicarbonato. En general se estima que el ECF es 0.3 veces la masa corporal magra en kilogramos.
HIATO ANIÓNICO El cálculo del hiato aniónico puede ser útil para determinar la causa de la acidosis metabólica de un paciente. Se cuantifica al restar la suma de las concentraciones plasmáticas de cloruro y bicarbonato de un paciente (en mEq/L) de su concentración plasmática de sodio: Hiato aniónico = [Na+] – ([C1–] + [HCO3–])
de evaluar el pH, se presta atención a la PCO2 arterial para ver si explica el pH. Por ejemplo, si el pH es bajo y la PCO2 está aumentada, el problema primario es acidosis respiratoria. Si el pH es bajo y la PCO2 es de cerca de 40 mmHg, el problema primario es acidosis metabólica con poca compensación o ninguna. Si tanto el pH como la PCO2 están bajos, existe acidosis metabólica con compensación respiratoria. A continuación se presta atención a la concentración de bicarbonato para confirmar el diagnóstico. Debe estar un poco elevada en la acidosis respiratoria no compensada, alto en la acidosis respiratoria parcialmente compensada, y bajo en la acidosis metabólica. Si el pH es alto y la PCO2 es baja, el problema primario es alcalosis respiratoria. Si el pH es alto y la PCO2 está cerca de 40 mmHg, el problema es alcalosis metabólica no compensada. Si tanto el pH como la PCO2 están altos, hay alcalosis metabólica parcialmente compensada. El bicarbonato debe estar un poco disminuido en la alcalosis respiratoria, disminuido en la alcalosis respiratoria parcialmente compensada, y aumentado en la alcalosis metabólica.
EXCESO DE BASE El cálculo del exceso de base o del déficit de base puede ser muy útil para determinar las medidas terapéuticas por administrar a un paciente. El exceso de base es el número de mEq de ácido o base necesarios para titular 1 L de sangre a pH de 7.4 a 37 °C si la PaCO2 se mantuviera constante en 40 mmHg. Por ende, no es sólo la diferencia entre la concentración plasmática de bicarbonato de la muestra en cuestión y la concentración plasmática normal de bicarbonato, porque los ajustes respiratorios también causan un cambio de la concen-
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El hiato aniónico por lo normal es de 12 ± 4 mEq/L. La suma de todos los cationes plasmáticos debe ser igual a la suma de todos los aniones plasmáticos, de modo que el hiato aniónico sólo existe porque no todos los cationes y aniones plasmáticos se miden cuando se efectúa química sanguínea estándar. Casi siempre se reportan las concentraciones de sodio, cloruro y bicarbonato. El hiato aniónico normal es un resultado de la presencia de más aniones no medidos que de cationes no medidos en sangre normal:
[
[Na+] + [Cationes no medidos]] = + [HCO3–] + [Aniones no medidos]
C1–]
[Na+] – ([ C1–] + [HCO3–]) = [Aniones no medidos] – [Cationes no medidos]
(6)
(7)
Por ende, el hiato aniónico es la diferencia entre los aniones no medidos y los cationes no medidos. Las cargas negativas en las proteínas plasmáticas quizá constituyen la mayor parte del hiato aniónico normal, porque las cargas totales de los otros cationes plasmáticos (K+, Ca2+, Mg2+) son casi iguales a las cargas totales de los otros aniones (PO43–, SO42-, aniones orgánicos). Un hiato aniónico aumentado por lo general indica un incremento del número de aniones no medidos (los que no son Cl– y HCO3–) o un número disminuido de cationes no medidos (K+, Ca2+ o Mg2+) o ambos. Es más probable que esto suceda cuando los aniones no medidos [HCO3–] o [Cl–], se pierden y son reemplazados por aniones no medidos. Por ejemplo, la amortiguación por HCO3– de H+ proveniente de ácidos ingeridos o producidos metabólicamente produce un hiato aniónico elevado.
382
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
Así, la acidosis metabólica con un hiato aniónico anormalmente grande (esto es, de más de 16 mEq/L) tal vez se originaría por: acidosis láctica o cetoacidosis; ingestión de aniones orgánicos, como salicilato, metanol y etilén glicol o retención renal de aniones, como sulfato, fosfato y urato.
CAUSAS DE HIPOXIA Hasta ahora, sólo se han comentado dos de las tres variables a las que se denominan gases arteriales: la PCO2 arterial y el pH. Muchos estados anormales o enfermedades pueden causar una PO2 arterial baja. Se comentan en la sección que sigue acerca de las causas de la hipoxia de tejidos en la exposición de hipoxia hipóxica. Las causas de la hipoxia de tejidos pueden clasificarse (en algunos casos de manera más bien arbitraria) en 4 o 5 grupos principales (cuadro 37-7). Los aspectos fisiológicos subyacentes de casi todos estos tipos de hipoxia ya se han comentado en este capítulo o en capítulos previos.
HIPOXIA HIPÓXICA Hipoxia hipóxica se refiere a estados o enfermedades en los cuales la PO2 arterial es anormalmente baja. Dado que la cantidad de oxígeno que se combinará con hemoglobina está determinada principalmente por la PO2, esos estados o enfermedades suelen llevar a decremento del aporte de oxígeno a los tejidos si las respuestas reflejas u otras respuestas no pueden generar un aumento suficiente del gasto cardiaco o de la concentración de hemoglobina de la sangre.
PO2 alveolar baja Los estados o enfermedades que causan PO2 alveolar baja de forma inevitable llevan a PO2 arterial y contenido de oxígeno bajos, porque
la PO2 alveolar determina el límite superior de la PO2 arterial. La hipoventilación lleva tanto a hipoxia como hipercapnia (CO2 alto) alveolares (capítulo 33). La hipoventilación puede originarse por depresión de los centros respiratorios en el cerebro o lesión de los mismos (capítulo 38), interferencia con los nervios que inervan los músculos respiratorios, como en la lesión de la médula espinal, enfermedades de la unión neuromuscular, como en la miastenia grave, y mecánica alterada del pulmón o de la pared torácica, como en pulmones poco adaptables debido a sarcoidosis, movilidad reducida de la pared torácica debido a cifoscoliosis u obesidad, y obstrucción de las vías respiratorias. El ascenso a altitud elevada causa hipoxia alveolar debido a la presión barométrica total reducida que se encuentra por arriba del nivel del mar. La FIO2 (concentración fraccionaria de oxígeno inspirado) reducida tiene un efecto similar. El dióxido de carbono alveolar está disminuido debido al incremento reflejo de la ventilación causado por estimulación hipóxica (capítulo 71). La hipoventilación y el ascenso a altitud elevada llevan a PO2 venosa y contenido de oxígeno disminuidos a medida que se extrae oxígeno desde la sangre arterial ya hipóxica. La administración de concentraciones incrementadas de oxígeno en el gas inspirado puede aliviar las hipoxias alveolar y arterial en la hipoventilación y en el ascenso a altitud elevada, pero no puede revertir la hipercapnia propia de la hipoventilación. De hecho, la administración de FIO2 aumentada a pacientes que están respirando de manera espontánea, pero que están hipoventilando debido a una respuesta central deprimida al dióxido de carbono (capítulo 38) puede deprimir más la ventilación.
Deterioro de la difusión La difusión alvéolo-capilar se comentó con mayor detalle en el capítulo 35. Los estados o enfermedades como fibrosis intersticial y edema intersticial o alveolar pueden llevar a PO2 arterial y contenido arterial de oxígeno bajos con PO2 alveolar normal o alta. La FIO2 alta que aumenta la PO2 alveolar a cifras muy altas puede incrementar la PO2
CUADRO 37-7 Una clasificación de las causas de hipoxia.
PAO2
PaO2
CaO2
P –VO2
C–VO2
¿La FIO 2 aumentada es útil?
PO alveolar baja
Baja
Baja
Baja
Baja
Baja
Sí
Deterioro de la difusión
N
Bajo
Bajo
Bajo
Bajo
Sí
N
Bajos
Bajos
Bajos
Bajos
No
N
Baja
Baja
Baja
Baja
Sí
N
N
Baja
Baja
Baja
No
N
N
Baja
Baja
Baja
Tal vez
Hipoxia por hipoperfusión
N
N
N
Baja
Baja
No
Hipoxia histotóxica
N
N
N
Alta
Alta
No
Clasificación Hipoxia hipóxica 2
Cortocircuitos de derecha a izquierda ˙ Desproporción ˙V/ Q Hipoxia anémica Intoxicación por CO
N, normal. Reproducido con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.
CAPÍTULO 37 Regulación ácido-básica y causas de hipoxia arterial al elevar el gradiente de presión parcial para la difusión de oxígeno.
Cortocircuitos Los cortocircuitos de derecha a izquierda verdaderos, como cortocircuitos anatómicos y intrapulmonares absolutos, pueden causar decremento de la PO2 arterial con PO2 alveolar normal o incluso aumentada. Los pacientes con cortocircuitos intrapulmonares tienen PO2 arterial baja, pero pueden no tener aumento importante de la PCO2 si son capaces de incrementar su ventilación alveolar o si reciben ventilación mecánica; éste es un resultado de las diferentes formas de la curva de disociación de oxihemoglobina (figura 36-1) y de la curva de disociación de dióxido de carbono (figura 36-5). La curva de disociación de dióxido de carbono es casi lineal en el rango normal de PCO2 arterial, y la PCO2 arterial está regulada de manera muy estrecha por el sistema de control respiratorio (capítulo 38). El dióxido de carbono retenido en la sangre que pasa por cortocircuito estimula ventilación alveolar elevada, y puesto que la curva de disociación de dióxido de carbono es casi lineal, la ventilación aumentada permitirá que más dióxido de carbono se difunda desde la sangre que no pasa por cortocircuito hacia los alvéolos bien ventilados y se exhale. Por otro lado, el incremento de la ventilación alveolar no llevará más oxígeno hacia la sangre que pasa por cortocircuito y, debido a la forma de la curva de disociación de oxihemoglobina, llevará muy poco más hacia la sangre que no pasa por cortocircuito. Esto se debe a que la hemoglobina de alvéolos bien ventilados y perfundidos está casi saturada con oxígeno, y poco más se disolverá en el plasma. De modo similar, la hipoxemia arterial causada por cortocircuitos verdaderos no se alivia mediante FIO2 alta porque la sangre que pasa por cortocircuito no entra en contacto con la concentración alta de oxígeno. La hemoglobina de la sangre que no pasa por cortocircuito está saturada casi por completo con oxígeno a una FIO2 normal de 0.21, y el pequeño volumen adicional de oxígeno disuelto en la sangre a FIO2 alta no puede compensar la saturación de hemoglobina baja de la sangre que pasa por cortocircuito.
DESPROPORCIÓN VENTILACIÓNPERFUSIÓN Las unidades alvéolo-capilares con proporciones de ventilación-per˙ /Q ˙ ) bajas contribuyen a la hipoxia arterial (como se vio fusión (V ˙ /Q ˙ ) alta no llevan por sí misantes). Por supuesto, las unidades con (V mas a hipoxia arterial, pero las áreas grandes del pulmón que están perfundidas de manera insuficiente por lo general se relacionan con perfusión excesiva de otras unidades o con gasto cardiaco bajo (véase la sección “Hipoxia con hipoperfusión”). La vasoconstricción pulmonar hipóxica (capítulo 34) y las respuestas de vías respiratorias locales (capítulo 32) por lo normal ayudan a minimizar la despropor˙ /Q ˙) . ción (V Note que el deterioro de la difusión, los cortocircuitos y la despro˙ /Q ˙ ) aumentan la diferencia de PO alvéolo-arterial (véaporción (V 2 se cuadro 35-1; cuadro 37-7, primeras dos columnas).
383
hemoglobina o eritrocitos anormales, destrucción patológica de eritrocitos o interferencia con la combinación química de oxígeno y hemoglobina. Por ejemplo, la intoxicación por monóxido de carbono se produce por la mayor afinidad de la hemoglobina por el monóxido de carbono que por el oxígeno. La metahemoglobinemia es un estado en el cual el hierro de la hemoglobina ha sido alterado desde la forma Fe2+ hacia la forma Fe3+, que no se combina con el oxígeno. La hipoxia anémica da lugar a un contenido disminuido de oxígeno cuando las PO2 tanto alveolar como arterial son normales. Por consiguiente, el análisis estándar de los gases en sangre arterial daría valores normales a menos que el contenido de oxígeno se midiera de modo independiente. La PO2 y el contenido de oxígeno venosos están disminuidos. La administración de FIO2 alta es ineficaz para aumentar mucho el contenido arterial de oxígeno (excepto tal vez en la intoxicación por monóxido de carbono).
HIPOXIA POR HIPOPERFUSIÓN La hipoxia por hipoperfusión (a veces llamada hipoxia por estancamiento) se produce por flujo sanguíneo bajo. Esto puede ocurrir sea de manera local, en un lecho vascular particular, o de modo sistémico, como en el caso de un gasto cardiaco bajo. La PO2 alveolar y la PO2 y el contenido de oxígeno arteriales pueden ser normales, pero el aporte reducido de oxígeno a los tejidos puede dar por resultado hipoxia tisular. La PO2 y el contenido de oxígeno venosos son bajos. El aumento de la FIO2 tiene poco valor en la hipoxia por hipoperfusión (a menos que incremente de manera directa la perfusión) porque la sangre que está fluyendo hacia los tejidos ya está oxigenada normalmente.
HIPOXIA HISTOTÓXICA Hipoxia histotóxica se refiere a una intoxicación de la maquinaria celular que usa oxígeno para producir energía; por ejemplo, el cianuro se une a la citocromo oxidasa en la cadena respiratoria, y bloquea de forma eficaz la fosforilación oxidativa. La PO2 alveolar y la PO2 y el contenido de oxígeno arteriales pueden ser normales (o incluso estar elevados, porque las dosis bajas de cianuro aumentan la ventilación al estimular los quimiorreceptores arteriales). La PO2 y el contenido de oxígeno venosos están incrementados porque no se utiliza oxígeno en los tejidos.
EFECTOS DE LA HIPOXIA La hipoxia puede producirse por lesión tisular reversible o incluso por muerte de tejido. El resultado de un episodio de hipoxia depende de si la hipoxia tisular es generalizada o localizada, de qué tan grave es ésta, de la tasa de desarrollo de la hipoxia (capítulo 71), y de la duración de la misma. Diferentes tipos de células tienen diferentes susceptibilidades a la hipoxia; por desgracia, las células del cerebro y las del corazón son las más susceptibles.
HIPOXIA ANÉMICA
CORRELACIÓN CLÍNICA
La hipoxia anémica se origina por un decremento de la cantidad de hemoglobina funcionante, que puede ser un resultado de producción reducida de hemoglobina o de eritrocitos, la producción de
Un adolescente de 15 años de edad ingresó a la sala de urgencias con disnea (falta de aliento), una sensación de opresión en el
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SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
tórax, tos, sibilancias y ansiedad. Los lechos ungueales y los labios estaban azules (cianosis). Ha tenido episodios frecuentes de disnea y sibilancias por muchos años, en especial durante la primavera, y se le ha diagnosticado asma. Las pruebas de función pulmonar realizadas en el momento del diagnóstico mostraron volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), capacidad vital forzada (FVC), FEV1/FVC y flujo espiratorio máximo (PEF) menores que los predichos. La inhalación de un broncodilatador mejoró todos éstos. Se midieron los gases arteriales para ayudar a determinar la gravedad del episodio. La PO2 arterial fue de 55 mmHg, la PCO2 arterial fue de 32 mmHg, el pH arterial fue de 7.52 y el bicarbonato fue de 25 mEq/L, lo que indicó hipoxemia y alcalosis respiratoria no compensada. El asma es una enfermedad obstructiva episódica y es razonable suponer que podría causar retención de CO2 y, por tanto, acidosis respiratoria durante ataques. Esto es verdadero en ataques de asma muy graves, pero la mayor parte de los ataques de asma da lugar a hipocapnia y alcalosis respiratoria. Conforme ocurre el ataque de asma, el espasmo músculo liso bronquial y la secreción de moco obstruyen la ventilación de algunos alvéolos. Aunque puede haber algo de vasoconstricción pulmonar hipóxica, no es suficiente para desviar todo el flujo de sangre venosa mixta en dirección contraria a estos alvéolos poco ventilados. Esto da por resultado un cortocircuito o estado parecido a cortocircuito de derecha a izquierda (capítulo 35) lo cual, por ende, se esperaría que causara disminución de la PO2, y aumento de la PCO2, arteriales. Sin embargo, la PCO2 disminuye porque el paciente eleva su ventilación alveolar si es capaz de hacerlo. Los receptores irritantes en las vías respiratorias son estimulados por el moco y por mediadores químicos liberados durante el ataque. La hipoxia causada por el cortocircuito estimula los quimiorreceptores arteriales; también el paciente tiene sensación de disnea (muchos ataques de asma tienen un componente emocional). Todos estos factores causan aumento de la respiración y, por ende, de la ventilación alveolar. El incremento de la ventilación extraerá más CO2 de la sangre que perfunde alvéolos ventilados (y, por ende, fuera del cuerpo), pero debido a la forma de la curva de disociación de la oxihemoglobina, no introducirá mucho oxígeno a los alvéolos que dependen de vías respiratorias obstruidas ni llevará mucho oxígeno hacia la sangre de los alvéolos no obstruidos. Recuerde que la hemoglobina ya está saturada 97.4% con oxígeno y no se disolverá mucho más en el plasma. En consecuencia, durante el ataque el enfermo tiene hipoxemia, hipocapnia y alcalosis respiratoria. Es sólo cuando el ataque es tan grave que el paciente no puede hacer el trabajo adicional de respiración, que ocurren hipercapnia y acidosis respiratoria. El tratamiento agudo del asma se dirige a dilatar las vías respiratorias con un broncodilatador, como un agonista β2-adrenérgico y aliviar la hipoxemia con oxígeno. En casos más severos puede usarse ventilación mecánica. El tratamiento crónico incluye broncodilatadores como agonistas β2-adrenérgicos; anticolinérgicos para bloquear la constricción mediada por actividad parasimpáti-
ca y producción de moco; antileucotrieno y corticosteroides inhalados para prevenir inflamación, e inhibición de mastocitos para evitar que liberen citocinas.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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La hipoventilación causa acidosis respiratoria; la compensación de la acidosis respiratoria es la retención renal de base y la excreción de iones hidrógeno. La hiperventilación causa alcalosis respiratoria; la compensación para la alcalosis respiratoria es excreción renal de base y retención de iones hidrógeno. La ingestión, administración, sobreproducción o excreción renal disminuida de iones hidrógeno o la pérdida de iones bicarbonato, puede causar acidosis metabólica; la compensación para la acidosis metabólica es ventilación alveolar aumentada. La ingestión, administración o resorción renal excesiva de bases o la pérdida de iones hidrógeno, puede causar alcalosis metabólica; la compensación para la alcalosis metabólica es ventilación alveolar disminuida. La acidosis metabólica con un hiato aniónico anormalmente alto indica concentración plasmática elevada de aniones que no son cloruro y bicarbonato o concentración plasmática disminuida de iones potasio, calcio o magnesio. La hipoxia tisular suele ser un resultado de PO2 alveolar baja, deterioro de la difusión, cortocircuitos de derecha a izquierda o desproporción ventilación-perfusión (hipoxia hipóxica), hemoglobina funcional disminuida (hipoxia anémica), flujo sanguíneo bajo (hipoxia por hipoperfusión) o incapacidad de las mitocondrias para usar oxígeno (hipoxia histotóxica).
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1 a 4. Haga coincidir cada uno de los grupos siguientes de datos de gases arteriales con uno de los problemas subyacentes que se listan enseguida. Suponga que la temperatura del cuerpo es de 37 °C, y que la concentración de hemoglobina es de 15 g de Hb/100 ml de sangre. La FIO2 es de 0.21 (aire ambiente). A) ingestión aguda de metanol. B) diarrea. C) hipoventilación accidental de un paciente que está conectado a un ventilador mecánico durante 10 minutos. D) enfermedad pulmonar obstructiva crónica. 1. pHa = 7.25, PaCO2 = 50 mmHg, [HCO3–] = 26 mEq/L, PaO2 = 70 mmHg, hiato aniónico = 11 mEq/L. 2. pHa = 7.34, PaCO2 = 65 mmHg, [HCO3–] = 40 mEq/L, PaO2 = 65 mmHg, hiato aniónico = 11 mEq/L. 3. pHa = 7.25, PaCO2 = 30 mmHg, [HCO3–] = 15 mEq/L, PaO2 = 95 mmHg, hiato aniónico = 10 mEq/L. 4. pHa = 7.25, PaCO2 = 30 mmHg, [HCO3–] = 15 mEq/L, PaO2 = 95 mmHg, hiato aniónico = 25 mEq/L.
Control de la respiración Michael Levitzky
C A P Í T U L O
38
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
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Describir la organización general del sistema de control respiratorio. Localizar los centros que generan el ritmo espontáneo de la respiración. Definir los grupos de neuronas que hacen que ocurra la inspiración y la espiración. Describir los otros centros en el tallo encefálico que pueden influir sobre el ritmo de la respiración espontánea. Listar los reflejos cardiopulmonares y otros reflejos que influyen sobre el patrón de respiración. Mencionar la capacidad de la corteza cerebral para anular temporalmente el patrón normal de inspiración y espiración. Explicar los efectos de las alteraciones de las concentraciones corporales de oxígeno, dióxido de carbono y ion hidrógeno sobre el control de la respiración. Describir los sensores del sistema respiratorio para la concentración de oxígeno, dióxido de carbono y ion hidrógeno.
ORGANIZACIÓN DEL SISTEMA DE CONTROL RESPIRATORIO La respiración es iniciada de manera espontánea en el sistema nervioso central. Un ciclo de inspiración y espiración es generado en forma automática por neuronas situadas en el tallo encefálico y, por lo general, la respiración ocurre sin un inicio consciente de la inspiración y la espiración. Este ciclo de inspiración y espiración generado de manera espontánea puede ser modificado, alterado o incluso temporalmente suprimido por diversos mecanismos, los cuales comprenden reflejos que surgen en los pulmones, las vías respiratorias y el sistema cardiovascular; información proveniente de receptores que están en contacto con el líquido cefalorraquídeo (CSF), y órdenes que provienen de centros superiores del cerebro, como el hipotálamo, los centros del habla, y otras áreas en la corteza cerebral (figura 38-1), por ende, los centros que se encargan de la generación del ritmo espontáneo de la inspiración y la espiración son capaces de alterar su actividad para satisfacer la demanda metabólica aumentada sobre el sistema respiratorio
durante el ejercicio, o incluso pueden ser suplantados o suprimidos durante el habla o el sostenimiento de la respiración. Los centros de control respiratorio en el tallo encefálico afectan el control rítmico automático de la respiración por medio de una vía final común que consta de la médula espinal, la inervación de los músculos de la respiración, como los nervios frénicos, y los músculos de la respiración mismos. Por tanto, la ventilación alveolar está determinada por el intervalo entre grupos sucesivos de descargas de las neuronas respiratorias y la inervación de los músculos de la respiración, que determinan la frecuencia respiratoria, y por la frecuencia de descargas neurales transmitidas por fibras nerviosas individuales hacia sus unidades motoras, la duración de estas descargas, y el número de unidades motoras activadas durante cada inspiración o espiración, que determinan la profundidad de la respiración o el volumen de ventilación pulmonar. Nótese que algunas vías que van de la corteza cerebral hacia los músculos de la respiración, como las involucradas en la respiración voluntaria, no pasan por el centro respiratorio del bulbo raquídeo descrito más adelante, y viajan directamente a las neuronas motoras α espinales, las cuales son representadas por la línea discontinua en la figura 38-1.
385
386
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
Influencias provenientes de centros superiores
Reflejos desde: Pulmones Vías respiratorias Sistema cardiovascular Músculos y articulaciones Piel
Ciclo de inspiración y espiración
Reflejos desde: Quimiorreceptores arteriales Quimiorreceptores centrales
Músculos de la respiración
FIGURA 381 Representación esquemática de la organización del sistema de control respiratorio. Un ciclo de inspiración y espiración es automáticamente establecido en el centro respiratorio del bulbo raquídeo, sus eferencias representan una vía final común a los músculos respiratorios, excepto por algunas vías voluntarias que pueden ir directamente desde centros superiores hacia los músculos respiratorios (línea discontinua). Las respuestas reflejas provenientes de los quimiorreceptores y otros sensores pueden modificar el ciclo de inspiración y espiración establecido por el centro respiratorio del bulbo raquídeo. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
GENERACIÓN DE LA RITMICIDAD ESPONTÁNEA Los centros que inician la respiración están ubicados en la formación reticular del bulbo raquídeo, por debajo del piso del cuarto ventrículo, esta área, conocida como el centro respiratorio del bulbo raquídeo, consta de neuronas inspiratorias, que se activan durante la inspiración para estimular los músculos inspiratorios para que se contraigan, y neuronas espiratorias, que se activan durante la espiración para estimular los músculos respiratorios para que se contraigan. Dado que la espiración es pasiva en la respiración tranquila normal, las neuronas espiratorias pueden no descargar a menos que la espiración sea activa. Hay dos agregaciones bilaterales densas de neuronas respiratorias en el centro respiratorio del bulbo raquídeo, conocidas como los grupos respiratorios dorsales (DRG) y los grupos respiratorios ventrales (VRG) (figura 38-2). Las neuronas inspiratorias y espiratorias están entremezcladas anatómicamente a un mayor o menor grado dentro de estas áreas. Los grupos respiratorios dorsales están situados bilateralmente en el núcleo del tracto solitario (NTS), constan en su mayor parte de neuronas inspiratorias que se proyectan principalmente hacia la médula espinal contralateral, sirven como los principales iniciadores de la actividad de los nervios frénicos, y mantienen la actividad del diafragma. Las neuronas del grupo respiratorio dorsal envían muchas fibras colaterales a las que están en el grupo respiratorio ventral, pero este último envía sólo algunas fibras colaterales al grupo respiratorio dorsal. El NTS recibe fibras aferentes viscerales
de los pares craneales IX (el nervio glosofaríngeo) y X (el nervio vago), estos nervios transportan información acerca de la PO2, la PCO2 y el pH arteriales desde los quimiorreceptores arteriales carotídeo y aórtico (figura 38-3), e información respecto a la presión arterial sistémica proveniente de los barorreceptores carotídeo y aórtico (capítulo 29). Además, el nervio vago transporta información proveniente de receptores de distensión y otros sensores en los pulmones, y puede ejercer también profundas influencias sobre el control de la respiración. Los efectos de la información que proviene de estos sensores sobre el control de la respiración se comentarán más adelante en este capítulo. La ubicación de los DRG dentro del NTS sugiere que pueden ser el sitio de integración de diversas aferencias que pueden alterar de manera refleja el patrón espontáneo de inspiración y espiración. Los grupos respiratorios ventrales están situados bilateralmente en los núcleos retrofacial, ambiguo, paraambiguo y retroambiguo, y constan de neuronas tanto inspiratorias como espiratorias. Las neuronas en el núcleo ambiguo son principalmente neuronas motoras vagales que inervan los músculos laríngeos, faríngeos y de la lengua ipsilaterales involucrados en la respiración y en el mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias superiores, son neuronas tanto inspiratorias como espiratorias. Otras neuronas de los grupos respiratorios ventrales se proyectan principalmente en dirección contralateral para inervar músculos inspiratorios y espiratorios. El núcleo retrofacial, situado en posición más rostral en los grupos respiratorios ventrales, contiene principalmente neuronas espiratorias en un grupo de células llamado el complejo de Bötzinger, las cuales, se han identificado como los marcapasos del ritmo respiratorio —el generador del ritmo respiratorio.
CAPÍTULO 38 Control de la respiración
387
Protuberancia anular (puente de Varolio)
Centro neumotáxico Centro apneústico
Bulbo raquídeo
Grupo respiratorio dorsal (DRG) Neuronas inspiratorias
Grupo respiratorio ventral (VRG) Complejo pre-Bötzinger (neuronas generadoras de ritmo) Neuronas inspiratorias
Inspiratorias Espiratorias Neuronas motoras espinales
FIGURA 382 Centros de control respiratorio del tallo encefálico que se encargan de la generación del ritmo respiratorio, la activación de neuronas inspiratorias y espiratorias, y activación de músculo, y vigilancia de la inflación pulmonar mediante receptores de distensión pulmonar y ventilación alveolar por medio de cambios de las presiones parciales de gases arteriales. Las aferencias desde los quimiorreceptores centrales se omitieron en aras de la claridad. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
Neuronas espiratorias
Inspiratorias Espiratorias Músculos
Receptores de distensión pulmonar
Quimiorreceptores arteriales
Un área en la protuberancia anular (puente de Varolio) (la parte del tallo encefálico en posición justo rostral al bulbo raquídeo) llamada el centro apneústico parece ser un sitio de integración para la información aferente, que puede terminar la inspiración; no se ha identificado el grupo de neuronas específico que funciona como el centro apneústico. Un grupo de neuronas respiratorias en posición rostral al centro apneústico conocido como los grupos respiratorios pontinos (también llamado el centro neumotáxico; figura 38-2) funciona para modular la actividad del centro apneústico, estas células, situadas en la parte alta de la protuberancia anular en el núcleo parabraquial medial y el núcleo de Kölliker-Fuse, probablemente funcionan para “afinar” el patrón de la respiración y suavizar las transiciones entre inspiración y espiración; también los grupos respiratorios pontinos pueden modular la respuesta del sistema de control respiratorio a estímulos como la inflación del pulmón, hipercapnia e hipoxia. En los axones de la médula espinal que se proyectan desde los DRG, los GRV, la corteza y otros sitios supraespinales descienden en la sustancia espinal blanca para influir sobre el diafragma y sobre los músculos intercostales y abdominales de la respiración, como se comentó. Hay integración de influencias descendentes, así como la presencia de reflejos espinales locales que pueden afectar estas neuronas motoras. Axones descendentes con actividad inspiratoria excitan neuronas motoras frénicas e intercostales externas, e inhiben
Ventilación Pulmó n
Presiones parciales de gases en sangre
también neuronas motoras intercostales internas al excitar interneuronas inhibitorias espinales; son inhibidas de manera activa durante las fases espiratorias del ciclo respiratorio. Vías ascendentes en la médula espinal, que transportan información que proviene de receptores de dolor, tacto y temperatura, así como de propiorreceptores, también pueden influir sobre la respiración (véase la sección siguiente). Las fibras inspiratorias y espiratorias parecen estar separadas en la médula espinal. La ritmicidad espontánea generada en el centro respiratorio del bulbo raquídeo puede ser completamente superada (al menos temporalmente) por influencias de centros cerebrales superiores, de hecho, las mayores ventilaciones por minuto obtenibles por seres humanos conscientes y sanos pueden alcanzarse voluntariamente, y exceden las obtenidas con los estímulos de ejercicio, hipercapnia o hipoxia intenso, este es el concepto que fundamenta la prueba de ventilación voluntaria máxima (MVV) que suele usarse para evaluar la función respiratoria, por el contrario, el ritmo respiratorio se puede suprimir por completo durante varios minutos al sostener la respiración voluntariamente, hasta que el impulso químico para respirar (PCO2 alta, y PO2 y pH bajos) supera la supresión voluntaria de la respiración en el punto crítico. Durante el habla, el canto o al tocar un instrumento de viento, los centros cerebrales superiores modifican automáticamente el ciclo normal de inspiración y espiración, además, en ciertos estados emocionales, puede ocurrir hiperventila-
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SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
Nervios sensoriales
Nervios sensoriales Cuerpos carotídeos
Arteria carótida primitiva
Cuerpos aórticos
Aorta
Corazón
FIGURA 383 Ubicación de los cuerpos carotídeos y aórticos. Note que los cuerpos carotídeos están cerca de los senos carotídeos, la ubicación de los principales barorreceptores arteriales. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
ción crónica suficientemente intensa como para causar alcalosis respiratoria.
REFLEJOS RESPIRATORIOS Un gran número de sensores ubicados en los pulmones, el sistema cardiovascular, los músculos y los tendones, y la piel y las vísceras, pueden desencadenar reflejos en el control de la respiración, éstos se resumen en el cuadro 38-1, que lista el estímulo, el receptor, la vía aferente y los efectos de cada reflejo.
RECEPTORES DE DISTENSIÓN PULMONAR La actividad de receptores de distensión pulmonares puede desencadenar tres reflejos respiratorios: el reflejo de inflación de HeringBreuer, el reflejo de deflación de Hering-Breuer, y el reflejo “paradójico”.
La inflación de los pulmones de animales anestesiados que respiran de manera espontánea disminuye la frecuencia del esfuerzo inspiratorio o causa una apnea (cese de la respiración) transitoria, el estímulo para este reflejo es la inflación pulmonar, y los sensores son receptores de distensión situados dentro del músculo liso de vías respiratorias grandes y pequeñas, que a veces se denominan receptores de distensión pulmonar de adaptación lenta, porque su actividad es mantenida con distensiones sostenidas. La vía aferente consta de fibras mielinizadas grandes en el vago, que entran al tallo encefálico y se proyectan hacia los DRG, el centro apneústico, y los grupos respiratorios pontinos. Originalmente se creyó que el reflejo de inflación de Hering-Breuer es un determinante importante de la frecuencia y la profundidad de la ventilación, pero estudios recientes han puesto en duda esta conclusión porque el umbral del reflejo es mucho más alto que el volumen de ventilación pulmonar normal durante la respiración eupneica, y por lo general se requieren volúmenes de ventilación pulmonar de 800 a 1 500 ml para desencadenar este reflejo en adultos eupneicos conscientes, mas, el reflejo de inflación de Hering-Breuer puede ayudar a minimizar el trabajo de la respiración al inhibir volúmenes de ventilación pulmonar grandes, así como al evitar sobredistensión de los alvéolos, también puede tener importancia en el control de la respiración en recién nacidos, que tienen umbrales de reflejo de inflación de Hering-Breuer dentro de sus rangos de volumen de ventilación pulmonar normal, y el reflejo puede ser una influencia importante sobre sus volúmenes de ventilación pulmonar y frecuencias respiratorias. La deflación de los pulmones aumenta la frecuencia ventilatoria, esto podría ser un resultado de actividad disminuida de receptor de distensión, o de estimulación de otros receptores pulmonares, o de receptores de adaptación rápida, como los receptores irritantes y los receptores J (véase más adelante en este capítulo). La vía aferente es el vago, y el efecto es ventilación por minuto aumentada (hiperpnea), este reflejo tal vez sea la causa de la ventilación aumentada que se desencadena en presencia de desinflación anormal de los pulmones, como en el neumotórax, o tal vez participe en las respiraciones profundas espontáneas periódicas (suspiros) que ayudan a prevenir atelectasia, y estos suspiros ocurren ocasionalmente y de manera irregular en el transcurso de la respiración espontánea, tranquila, normal, constan de una inspiración lenta y profunda (mayor que un volumen de ventilación pulmonar normal) seguida por una espiración profunda lenta. Esta respuesta parece tener mucha importancia porque los pacientes mantenidos con ventiladores mecánicos deben recibir volúmenes de ventilación pulmonar grandes o respiraciones profundas periódicas, o presentan atelectasia difusa, que puede llevar a hipoxemia arterial. El reflejo de deflación de Hering-Breuer puede ser muy importante para ayudar a mantener de manera activa capacidades residuales funcionales (FRC) en lactantes, y es muy poco probable que estas FRC de lactantes estén determinadas de manera pasiva como las de adultos, porque el retroceso elástico de sus pulmones hacia adentro es considerablemente mayor que el retroceso de su muy adaptable pared torácica hacia afuera. Después de bloquear parcialmente los nervios vagos con temperaturas frías, la inflación pulmonar causa una inspiración adicional en lugar de la apnea que se espera cuando los nervios vagos son por completo funcionales; Los receptores para este reflejo paradójico están situados en los pulmones, pero se desconoce su ubicación precisa. La información aferente viaja en el vago; el efecto es inspiracio-
CAPÍTULO 38 Control de la respiración
389
CUADRO 38-1 Reflejos respiratorios. Estímulo
Nombre del reflejo
Receptor
Vía aferente
Efectos
Inflación del pulmón
Reflejo de inflación de Hering-Breuer
Receptores de estiramiento dentro del músculo liso de vías respiratorias grandes y pequeñas.
Vago
Respiratorios Cese del esfuerzo inspiratorio, apnea, o decremento de la frecuencia respiratoria; broncodilatación. Cardiovasculares Frecuencia cardiaca aumentada, vasoconstricción leve.
Deflación del pulmón
Reflejo de deflación de Hering-Breuer
Posiblemente receptores J, receptores irritantes en los pulmones, o receptores de distensión en las vías respiratorias.
Vago
Respiratorios Hiperpnea
Inflación del pulmón
Reflejo paradójico
Receptores de distensión en los pulmones.
Vago
Respiratorios Inspiración
Presión negativa en la vía respiratoria superior
Reflejo dilatador laríngeo
Receptores en la nariz, la boca, las vías respiratorias superiores.
Trigémino, laríngeo, glosofaríngeo
Respiratorios Contracción de músculos dilatadores faríngeos.
Irritación mecánica o química de las vías respiratorias
Tos
Receptores en las vías respiratorias superiores, árbol traqueobronquial.
Vago
Respiratorios Tos; broncoconstricción.
Estornudo
Receptores en la mucosa nasal.
Trigémino, olfatorio
Estornudo; broncoconstricción. Cardiovasculares Presión arterial aumentada.
Reflejo de inmersión
Receptores en la mucosa nasal y la cara.
Trigémino
Respiratorios Apnea Cardiovasculares Frecuencia cardiaca disminuida; vasoconstricción.
Embolia pulmonar
Receptores J en vasos pulmonares.
Vago
Respiratorios Apnea o taquipnea.
Congestión vascular pulmonar
Receptores J en vasos pulmonares.
Vago
Respiratorios Taquipnea, posiblemente sensación de disnea.
Inmersión de la caraa
Sustancias químicas específicas en la circulación pulmonar
Quimiorreflejo pulmonar
Receptores J en vasos pulmonares.
Vago
Respiratorios Apnea o taquipnea; broncoconstricción.
PaO , baja, PaCO , 2 2 alta, pHa bajo
Reflejo quimiorreceptor arterial
Cuerpos carotídeos, cuerpos aórticos.
Glosofaríngeo, vago
Respiratorios Hiperpnea; broncoconstricción, dilatación de las vías respiratorias superiores. Cardiovasculares Frecuencia cardiaca disminuida (efecto directo), vasoconstricción.
Presión arterial sistémica aumentada
Reflejo barorreceptor arterial
Receptores de distensión del seno carotídeo.
Glosofaríngeo, vago
Respiratorios Apnea, broncodilatación. Cardiovasculares Frecuencia cardiaca disminuida, vasodilatación, etcétera.
Receptores de distensión del cayado aórtico. Estiramiento de músculos, tendones, movimiento de articulaciones
Husos musculares, órganos tendinosos, propiorreceptores.
Diversas vías espinales
Respiratorios Proporciona controlador respiratorio con retroacción acerca del trabajo de la respiración, la estimulación de propiorreceptores en articulaciones causa hiperpnea.
Dolor somático
Receptores de dolor.
Diversas vías espinales
Respiratorios Hiperpnea. Cardiovasculares Frecuencia cardiaca aumentada, vasoconstricción, etcétera.
a
Discutido en el capítulo 71. Reproducido con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.
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SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
nes muy profundas, este reflejo también puede estar involucrado en la respuesta de suspiro, o en la generación de la primera respiración del recién nacido; deben generarse esfuerzos inspiratorios muy grandes para inflar los pulmones llenos de líquido.
RECEPTORES EN LAS VÍAS RESPIRATORIAS Y LOS PULMONES La presión negativa en las vías respiratorias superiores causa contracción refleja de los músculos dilatadores faríngeos; los receptores para el reflejo dilatador faríngeo parecen estar situados en la nariz, la boca y las vías respiratorias superiores; las vías aferentes parecen estar en los nervios trigémino, laríngeo y glosofaríngeo. Este reflejo puede ser muy importante en el mantenimiento de la permeabilidad de las vías respiratorias superiores durante esfuerzos inspiratorios fuertes, y durante el sueño. La irritación mecánica o química de las vías respiratorias (y posiblemente de los alvéolos) puede desencadenar una tos o estornudo reflejo, o puede causar hiperpnea, broncoconstricción y presión arterial aumentada, los receptores están ubicados en la mucosa nasal, las vías respiratorias superiores, el árbol traqueobronquial, y posiblemente los alvéolos mismos. Los que están en las vías respiratorias más grandes del árbol traqueobronquial, que también muestran respuesta a la distensión, a veces se denominan receptores de distensión pulmonar de adaptación rápida porque su actividad disminuye rápidamente durante un estímulo sostenido. Las vías aferentes son los nervios vagos para todos los receptores salvo los ubicados en la mucosa nasal, que envían información centralmente por medio de los tractos trigeminal y olfatorio. Los reflejos de la tos y del estornudo se comentaron en el capítulo 32.
RECEPTORES VASCULARES PULMONARES RECEPTORES J La embolia pulmonar causa respiración superficial rápida (taquipnea) o apnea; la congestión vascular pulmonar también causa taquipnea; los receptores de los cuales depende el inicio de estas respuestas están situados en las paredes de los capilares pulmonares o en el intersticio; por ende, se llaman receptores J (de capilares yuxtapulmonares [juxtapulmonary]). Estos receptores quizá también sean la causa de la disnea (una sensación de respiración difícil o trabajosa) que se encuentra durante congestión vascular y edema pulmonares secundarios a insuficiencia ventricular izquierda, o incluso la disnea que las personas sanas sienten al principio del ejercicio. La vía aferente de estos reflejos son fibras vagales no mielinizadas de conducción lenta, sin embargo, otros receptores que pueden contribuir a la sensación de disnea son los quimiorreceptores arteriales, los receptores de distensión en el corazón y los vasos sanguíneos, y receptores en los músculos respiratorios.
OTROS RECEPTORES CARDIOVASCULARES Los quimiorreceptores arteriales están ubicados de manera bilateral en los cuerpos carotídeos, que están cerca de las bifurcaciones de las arterias carótidas primitivas, y en los cuerpos aórticos, que están situados en el cayado aórtico (figura 38-3), muestran respuesta a PO2
baja, PCO2 alta, y pH bajo, arteriales (véase más adelante en este capítulo); los cuerpos carotídeos por lo general tienen capacidad de una respuesta mayor que los cuerpos aórticos. La vía aferente desde el cuerpo carotídeo es el nervio de Hering, una rama del nervio glosofaríngeo; la vía aferente desde el cuerpo aórtico es el vago. Los efectos reflejos de la estimulación de los quimiorreceptores arteriales son hiperpnea, broncoconstricción, dilatación de las vías respiratorias superiores, y presión arterial aumentada. El efecto directo de la estimulación de quimiorreceptor arterial es un decremento de la frecuencia cardiaca; sin embargo, esto por lo general es enmascarado por un incremento de la frecuencia cardiaca consecutivo al aumento de la inflación pulmonar. Los barorreceptores arteriales ejercen muy poca influencia sobre el control de la ventilación. La presión arterial baja puede estimular la respiración.
OTROS RECEPTORES EN MÚSCULO, TENDONES, PIEL Y VÍSCERAS La estimulación de receptores ubicados en los músculos, los tendones y las articulaciones puede aumentar la ventilación, esto incluye receptores en los músculos de la respiración (p. ej., husos musculares) y la caja torácica, así como en otros músculos esqueléticos, articulaciones y tendones. Tales receptores pueden desempeñar un papel importante en el ajuste del esfuerzo ventilatorio a cargas de trabajo altas, y puede ayudar a minimizar el trabajo de la respiración, también pueden participar en el inicio de ventilación alta y el mantenimiento de la misma que ocurren durante el ejercicio (capítulo 72). El dolor somático por lo general causa hiperpnea, el dolor visceral suele ocasionar apnea o ventilación disminuida.
RESPUESTA AL DIÓXIDO DE CARBONO El sistema de control respiratorio normalmente reacciona de manera muy eficaz a alteraciones del ambiente “químico” interno del cuerpo; los cambios de la PCO2, el pH y la PO2 dan lugar a alteraciones de la ventilación alveolar diseñadas para regresar estas variables a sus valores normales. Los quimiorreceptores alteran su actividad cuando su propio ambiente químico local cambia y, por ende, pueden proporcionar al controlador respiratorio central la información aferente necesaria para hacer los ajustes apropiados de la ventilación alveolar para cambiar la PCO2, el pH y la PO2 de todo el cuerpo, por tanto, el sistema de control respiratorio funciona como un sistema de retroacción negativa (capítulo 1). Las presiones parciales de dióxido de carbono arterial y del CSF probablemente son los insumos de mayor importancia en el sistema de control de la respiración y en el establecimiento de cifras de volumen de ventilación pulmonar y de la frecuencia ventilatoria. (Por supuesto, los cambios de la concentración de dióxido de carbono llevan a cambios de la concentración de ion hidrógeno, de modo que los efectos de estos dos estímulos son complementarios.) Un incremento del dióxido de carbono es un estímulo muy potente para la ventilación: sólo la hiperventilación voluntaria y la hiperpnea propia del ejercicio pueden superar las ventilaciones por minuto obtenidas con hipercapnia, empero, la PCO2 arterial está controlada con tanta precisión que cambia poco (< 1 mmHg) durante el ejercicio suficien-
CAPÍTULO 38 Control de la respiración
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directa depresión respiratoria. (La PCO2 arterial muy baja causada por hiperventilación puede originar temporalmente apnea debido al impulso ventilatorio disminuido, y a continuación, el dióxido de carbono producido metabólicamente se acumulará y restituirá la respiración.) En la figura 38-4 se muestra la respuesta ventilatoria de una persona consciente, normal, a concentraciones fisiológicas de dióxido de carbono. La PCO2 alveolar (y arterial) dentro del rango de 38 a 50 mmHg aumenta de manera lineal, la ventilación alveolar. La pendiente de la línea es bastante empinada, varía de una persona a otra, y disminuye con la edad. La figura también muestra que la hipoxia potencia la respuesta ventilatoria al dióxido de carbono, a PO2 arterial más baja (p. ej., 35 y 50 mmHg), la curva de respuesta está desviada hacia la izquierda, y la pendiente es más empinada; es decir, para cualquier PCO2 arterial particular, la respuesta ventilatoria es mayor a una PO2 arterial más baja, esto puede originarse por los efectos de la hipoxia en el quimiorreceptor mismo o en sitios integradores superiores; los cambios del estado acidobásico central consecutivos a hipoxia también pueden contribuir a la respuesta aumentada. En la figura 38-5 se ilustran otras influencias sobre la curva de respuesta al dióxido de carbono. El sueño desvía la curva un poco hacia la derecha, porque la PCO2 arterial normalmente aumenta durante el sueño de ondas lentas; aumenta hasta 5 a 6 mmHg durante el sueño profundo, debido a esta desviación hacia la derecha de la curva de respuesta al CO2 durante el sueño no REM, es posible que haya un componente de “vigilia” del impulso respiratorio. Una respuesta deprimida al dióxido de carbono durante el sueño puede estar involucrada en la apnea del sueño central, una afección caracterizada por periodos anormalmente largos (1 a 2 min) entre respiraciones durante el sueño, esta falta de impulso respiratorio central es una afección en potencia peligrosa tanto en lactantes como en adultos. (En la apnea obstructiva del sueño, el controlador respiratorio
PaO = 35 mmHg 2 PaO2 = 50 mmHg
Ventilación alveolar (L/min)
15
10
5 PaO2 = 100 mmHg 0
30
35
40
45
50
PaCO2 (mmHg)
FIGURA 384 Curvas de respuesta al dióxido de carbono ventilatorio a tres cifras diferentes de PO arterial. (Modificada con 2
autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
temente intenso como para aumentar 10 veces la producción metabólica de dióxido de carbono. El aumento agudo de la concentración de dióxido de carbono en el aire inspirado (la FiCO2) aumenta la ventilación por minuto. El efecto es más pronunciado en la FiCO2 en el rango de 0.05 a 0.10 (5 a 10% de CO2 en el gas inspirado), que produce PCO2 alveolar de alrededor de 40 a 70 mmHg. Por arriba de 10 a 15% de CO2 en el aire inspirado, hay poco aumento adicional de la ventilación alveolar: la PCO2 arterial muy alta (> 70 a 80 mmHg) puede producir de manera
15
391
Acidosis metabólica
Vigilia normal
Ventilación alveolar (L/min)
Sueño
10
Narcóticos, obstrucción crónica
5 Anestesia profunda
0 25
35
45
55
65
PaCO2 (mmHg)
FIGURA 385 Los efectos del sueño, narcóticos, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, anestesia profunda y acidosis metabólica sobre la respuesta ventilatoria al dióxido de carbono. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
392
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
central emite la orden para respirar, pero la vía respiratoria superior está obstruida porque los músculos faríngeos no se contraen de manera apropiada, hay demasiada grasa alrededor de la faringe, o la lengua bloquea las vías respiratorias.) Los narcóticos y los anestésicos pueden deprimir profundamente la respuesta ventilatoria al dióxido de carbono, de hecho, la depresión respiratoria es la causa más común de muerte en casos de sobredosis de alcaloides opiáceos y sus derivados, barbitúricos, y casi todos los anestésicos. Las enfermedades pulmonares obstructivas crónicas (COPD) deprimen la respuesta ventilatoria a la hipercapnia, debido en parte a impulso ventilatorio deprimido como consecuencia de cambios ácido-básicos centrales, y porque el trabajo de la respiración puede ser tan grande que la ventilación no puede aumentar de manera normal. La acidosis metabólica desplaza hacia la izquierda la curva de respuesta al dióxido de carbono, lo que indica que para cualquier PaCO2 particular, la ventilación está aumentada durante la acidosis metabólica debido a estimulación de los quimiorreceptores arteriales por ion hidrógeno. Como se comentó, el sistema de control respiratorio constituye un sistema de retroacción negativa, esto es ejemplificado por la respuesta al dióxido de carbono, ya que, la producción metabólica aumentada de dióxido de carbono incrementa el dióxido de carbono llevado al pulmón. Si la ventilación alveolar permaneciera constante, la PCO2 alveolar aumentaría, al igual que la PCO2 arterial y en el CSF, esto estimula la ventilación alveolar al estimular los quimiorreceptores arteriales y centrales (véase más adelante en este capítulo), y la ventilación alveolar aumentada disminuye la PCO2 alveolar y arterial (capítulo 33), lo que regresa la PCO2 al valor original. La PCO2, el pH y la PO2 son las principales variables controladas en el sistema de control respiratorio. Para que actúe como un sistema de retroacción negativa, el controlador respiratorio debe recibir información respecto a las cifras de las variables controladas a partir de los sensores en el sistema; que son los quimiorreceptores arteriales (quimiorreceptores periféricos) y los quimiorreceptores centrales situados bilateralmente cerca de la superficie ventrolateral del bulbo raquídeo en el tallo encefálico y otros sitios. Los quimiorreceptores arteriales están expuestos a sangre arterial; los quimiorreceptores centrales están expuestos a CSF, por ende, los quimiorreceptores centrales están en el lado cerebral de la barrera hematoencefálica. Los quimiorreceptores tanto periféricos como centrales muestran respuesta a incrementos de la presión parcial de dióxido de carbono, aunque la respuesta puede relacionarse con el incremento local de la concentración de ion hidrógeno que ocurre con la PCO2 aumentada; es decir, los sensores tal vez estén respondiendo a la concentración aumentada de dióxido de carbono, al incremento subsiguiente de la concentración de ion hidrógeno, o a ambos. Los quimiorreceptores arteriales aumentan su tasa de activación en respuesta a la PCO2 arterial aumentada, PO2 arterial disminuida, o pH arterial disminuido. La respuesta de los receptores es suficientemente rápida y sensible como para que puedan transmitir información al centro respiratorio del bulbo raquídeo respecto a alteraciones de la composición de la sangre arterial respiración a respiración. La respuesta de los quimiorreceptores arteriales cambia de manera casi lineal con la PCO2 arterial en el rango de 20 a 60 mmHg. Los quimiorreceptores centrales están expuestos al CSF, y no están en contacto directo con la sangre arterial. El CSF es separado de la sangre arterial por la barrera hematoencefálica (figura 38-6). El dióxido de carbono puede difundirse fácilmente a través de dicha
barrera, no así los iones hidrógeno y bicarbonato, debido a esto, las alteraciones de la PCO2 arterial son transmitidas rápidamente al CSF en alrededor de 60 segundos. Los cambios del pH arterial que no se originan por cambios de la PCO2 tardan mucho más en influir sobre el CSF; de hecho, el CSF puede tener cambios de la concentración de ion hidrógeno opuestos a los que se observan en la sangre en ciertas circunstancias (véase más adelante en este capítulo). La composición del CSF difiere considerablemente a la de la sangre pues el pH del CSF normalmente es de alrededor de 7.32, en comparación con el pH de 7.40 de la sangre arterial; la PCO2 del CSF es de alrededor de 50 mmHg —aproximadamente 10 mmHg más alta que la PCO2 arterial normal de 40 mmHg—; la concentración de proteínas en el CSF sólo es del rango de 0.02 a 0.05 g/100 ml, mientras que la concentración de proteínas en el plasma normalmente varía de 6.6 a 8.6 g/100 ml, esto ni siquiera incluye la hemoglobina en los eritrocitos. Como resultado, el bicarbonato es el principal amortiguador en el CSF, por consiguiente, la hipercapnia arterial llevará a cambios mayores de la concentración de ion hidrógeno en el CSF que en la sangre arterial. El cerebro produce dióxido de carbono como un producto terminal del metabolismo, de manera que la concentración de dióxido de carbono en el cerebro es más alta que en la sangre arterial, lo cual explica la PCO2 alta del CSF. Los quimiorreceptores centrales muestran respuesta a incrementos locales de la concentración de ion hidrógeno o de la PCO2, o de ambas; no muestran respuesta a la hipoxia. Alrededor de 80 a 90% de la respuesta de estado estable total normal a concentraciones aumentadas de dióxido de carbono inspirado proviene de los quimiorreceptores centrales; los quimiorreceptores arteriales contribuyen con sólo 10 a 20% de la respuesta de estado estable. No obstante, la respuesta proviene de los quimiorreceptores arteriales, es decir que, cuando ocurren cambios rápidos de la PCO2 arterial, los quimiorreceptores centrales pueden ser principalmente responsables de establecer la cifra ventilatoria en reposo, pero los quimiorreceptores arteriales son más importantes en las respuestas transitorias a corto plazo al dióxido de carbono. Los quimiorreceptores tanto arteriales como centrales probablemente responden a la concentración de ion hidrógeno, no a la PCO2, por supuesto, por lo general están relacionados de manera muy estrecha en el cuerpo, de modo que es difícil distinguir sus efectos. Puede haber otros sensores para dióxido de carbono en el cuerpo que pueden influir sobre el control de la ventilación, se han propuesto quimiorreceptores dentro de la circulación pulmonar o en las vías respiratorias, pero no se han corroborado o localizado.
RESPUESTA A IONES HIDRÓGENO La ventilación aumenta de manera casi lineal con cambios de la concentración de ion hidrógeno dentro del rango de 20 a 60 nEq/L (nmol/L) (figura 38-7). Una acidosis metabólica de origen no cerebral da lugar a hiperpnea que proviene por completo de los quimiorreceptores periféricos. Los iones hidrógeno cruzan la barrera hematoencefálica demasiado lento como para afectar los quimiorreceptores centrales al principio. La estimulación acidótica de los quimiorreceptores periféricos incrementa la ventilación alveolar, en tanto, la PCO2 arterial disminuye. Dado que la PCO2 en el CSF se
CAPÍTULO 38 Control de la respiración
TEJIDO CEREBRAL
TEJIDO CEREBRAL
393
CSF
Sangre venosa
H+
CO2
atoencefálic a
CO2
Barrera hem
Producción de CO2 metabólica
Barrera hem atoencefálic a
CO2
CO2
Dilata
CO2
Lento (h)
H+
CO2 HCO –3
Dilata
Sangre arterial: pH = 7.40 PCO = 40 mmHg 2 Proteínas amortiguadoras
Músculo liso
Músculo liso
HCO –3
CO2
Quimiorreceptor central
CO2
CSF: pH = 7.32 PCO = 50 mmHg 2 Poca proteína
FIGURA 386 Representación del quimiorreceptor central que muestra su relación con dióxido de carbono (CO2), y iones hidrógeno (H+) y iones bicarbonato (HCO3–) en la sangre arterial y el líquido cefalorraquídeo (CSF). El CO2 cruza fácilmente la barrera hematoencefálica, no así el H+ y el HCO3–. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
15
VE (L/min)
12
9
6
40
41
42
43
44
45
46
+
Plasma [H ], nEq/L
FIGURA 387 La respuesta ventilatoria a la concentración plasmática aumentada de ion hidrógeno. (Modificada con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
encuentra en algo así como un equilibrio dinámico con la PCO2 arterial, el dióxido de carbono se difunde hacia afuera del CSF, y el pH del CSF aumenta, lo que disminuye la estimulación del quimiorreceptor central, si la situación dura mucho tiempo (horas a días), la concentración de bicarbonato en el CSF disminuye lentamente, y regresa el pH del CSF hacia lo normal: 7.32. No hay acuerdo completo respecto al mecanismo mediante el cual ocurre esto, tal vez represente la difusión lenta de iones bicarbonato a través de la barrera hematoencefálica, transporte activo de iones bicarbonato hacia afuera del CSF, o formación disminuida de iones bicarbonato por la anhidrasa carbónica a medida que se forma el CSF. Mecanismos similares deben alterar la concentración de bicarbonato en el CSF en la acidosis respiratoria crónica propia de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica porque el pH del CSF es casi normal, y en este caso, la concentración de bicarbonato en el CSF se incrementa de manera casi proporcional a su concentración aumentada de dióxido de carbono.
394
SECCIÓN VI Fisiología pulmonar
70
Ventilación alveolar (L/mim)
60
50
40 PaCO2= 50 mmHg 30 PaCO2= 45 mmHg 20 PaCO = 38 mmHg 2
10 0 20
40
60
80 100 PaO (mmHg) 2
120
140
FIGURA 388 Las respuestas ventilatorias a la hipoxia en tres diferentes niveles de PCO arterial. (Modificada con autorización de Levitzky 2
MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
RESPUESTA A LA HIPOXIA La respuesta ventilatoria a la hipoxia surge únicamente a partir de los quimiorreceptores periféricos. Los cuerpos carotídeos son mucho más importantes en esta respuesta que los cuerpos aórticos. En ausencia de los quimiorreceptores periféricos, el efecto en el incremento de grados de hipoxia es una depresión directa progresiva del controlador respiratorio central, por ende, cuando los quimiorreceptores periféricos están intactos, su influencia excitadora sobre el controlador respiratorio central debe compensar el efecto depresor directo de la hipoxia. En la figura 38-8 se muestra la respuesta del sistema respiratorio a la hipoxia, la figura muestra que a una PCO2 arterial normal de alrededor de 38 a 40 mmHg, hay muy poco aumento de la ventilación hasta que la PO2 arterial disminuye por debajo de aproximadamente 50 a 60 mmHg, de modo que la respuesta a la hipoxia es potenciada a PCO2 arterial más alta. Se ha mostrado en experimentos que la respuesta respiratoria a la hipoxia se relaciona con el cambio de la PO2 más que con el cambio del contenido de oxígeno; la hipoxia sola, al estimular la ventilación alveolar, causa un decremento de la PCO2 arterial, que puede llevar a alcalosis respiratoria (capítulo 71).
Llega a la sala de urgencias letárgica, confundida y desorientada, ha vomitado dos veces y dice que tiene sed y que le duele el estómago, y los síntomas aparecieron de manera gradual por la noche. La frecuencia cardiaca es de 110/min, la presión arterial es de 95/75 mmHg, y la frecuencia respiratoria es de 22/min, con evidentes grandes volúmenes corrientes de ventilación pulmonar. La glucosa en sangre es muy alta, de 450 mg/dl, la PO2 arterial está un poco aumentada, en 105 mmHg, la PCO2 arterial es de 20 mmHg (el rango normal es de 35 a 45 mmHg), y el pH arterial es de 7.15 (el rango normal es de 7.35 a 7.45). La concentración de bicarbonato es de 15 mEq/L (el rango normal es de 22 a 26 mEq/L), y el hiato aniónico es de 22 mEq/L (el rango normal es de 8 a 16 mEq/L). La paciente tiene diabetes mellitus tipo 1; se encuentra en cetoacidosis diabética (capítulo 66). El fármaco que no llevó consigo es insulina; como resultado, la concentración de glucosa en sangre es muy alta, y la paciente está produciendo cuerpos cetónicos (capítulo 66). Las náuseas, los vómitos, el dolor abdominal y la confusión son síntomas y signos comunes de la diabetes mellitus (Secciones VII y IX). Los iones hidrógeno provenientes de los cuerpos cetónicos, que son ácidos, se han amortiguado mediante bicarbonato y se han exhalado como dióxido de carbono, lo que explica la concentración baja de bicarbonato y el hiato aniónico alto (capítulo 37). Los iones hidrógeno están estimulando los quimiorreceptores arteriales, lo que está haciendo que haya hiperventilación, como lo muestra la PCO2 arterial baja. Los quimiorreceptores centrales no están contribuyendo a la hiperventilación porque los iones hidrógeno no cruzan la barrera hematoencefálica y, por ende, no pueden estimularlos (figura 38-6); es probable que los quimiorreceptores centrales tengan actividad disminuida porque a medida que la paciente hiperventila la PO2 en el líquido cefalorraquídeo disminuye, y el pH en el líquido cefalorraquídeo aumenta. El trastorno ácido-básico de esta paciente puede describirse como acidosis metabólica primaria, con hiato aniónico aumentado, con una alcalosis respiratoria secundaria.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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CORRELACIÓN CLÍNICA ■
Una niña de 14 años de edad olvidó su fármaco de prescripción en una fiesta de pijamas de fin de semana en la casa de su amiga.
Un ciclo de inspiración y espiración es generado automáticamente por neuronas en el bulbo raquídeo; reflejos o influencias provenientes de centros cerebrales superiores pueden modificar este ciclo o suprimirlo de manera temporal. El sistema de control respiratorio funciona como un sistema de retroacción negativa; las variables reguladas son la PO2, PCO2 y pH arteriales, y la PCO2 y el pH del CSF. Los incrementos de la ventilación alveolar en respuesta a aumentos de la PCO2 y de la concentración de ion hidrógeno arteriales son casi lineales dentro de sus rangos normales; el incremento de la ventilación alveolar en respuesta a decremento de la PO2 arterial es pequeño, cerca del rango normal, y muy grande cuando la PO2 disminuye por debajo de 50 a 60 mmHg. Los quimiorreceptores arteriales muestran respuesta rápida a cambios de la PO2, la PCO2 y el pH arteriales; los quimiorreceptores centrales están en el lado cerebral de la barrera hematoencefálica, y muestran respuesta a cambios de la PCO2 y el pH del CSF.
CAPÍTULO 38 Control de la respiración
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Los grupos respiratorios ventrales: A) están situados en el núcleo del tracto solitario. B) incluyen el marcapasos para la respiración. C) constan únicamente de neuronas inspiratorias. D) constan únicamente de neuronas espiratorias. E) todas las anteriores. 2. ¿Cuál de los estados o enfermedades que siguen se esperaría que estimulara los quimiorreceptores centrales? A) anemia leve B) ejercicio intenso C) hipoxia debida a ascenso a altitud elevada D) obstrucción aguda de las vías respiratorias E) todas las anteriores
395
3. ¿La estimulación de cuál de los receptores que siguen daría lugar a ventilación disminuida? A) quimiorreceptores aórticos B) quimiorreceptores carotídeos C) quimiorreceptores centrales D) receptores de inflación (distensión) de Hering-Breuer E) todas las anteriores 4. ¿Cuál de las que siguen se esperaría que aumente la respuesta ventilatoria al dióxido de carbono, con desviación de la curva de respuesta al CO2 hacia la izquierda? A) barbitúricos B) hipoxia C) sueño de ondas lentas D) anestesia profunda E) todas las anteriores
SECCIÓN VII FISIOLOGÍA RENAL
Funciones, procesos básicos y anatomía renales Douglas C. Eaton y John P. Pooler
C A P Í T U L O
39
O B J E T I V O S ■ ■ ■
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Mencionar las siete funciones principales de los riñones. Definir el concepto de equilibrio. Determinar las estructuras macroscópicas y sus interrelaciones: pelvis renal, cálices, pirámides renales, médula renal (zonas interna y externa), corteza renal y papila. Comprender los componentes del nefrón-sistema de conductos colectores, y sus interrelaciones: corpúsculo renal, glomérulo, túbulo y sistema de conductos colectores. Dibujar la relación entre el glomérulo, la cápsula de Bowman y el túbulo proximal. Definir el aparato yuxtaglomerular y describir sus tres tipos de células; mencionar la función de las células granulares. Listar en orden los segmentos individuales de los túbulos; mencionar los segmentos que comprenden el túbulo proximal, el asa de Henle y el sistema de conductos colectores; definir las células principales y las células intercaladas. Entender los procesos renales básicos: filtración glomerular, reabsorción tubular y secreción tubular. Definir el metabolismo renal de una sustancia, y dar ejemplos.
FUNCIONES Los riñones desempeñan varias funciones esenciales que van más allá de su papel bien conocido de eliminar desechos, en este capítulo se describen estas funciones y se presenta una perspectiva general de cómo los riñones las desempeñan; en los próximos capítulos se detallan más los mecanismos involucrados.
FUNCIÓN 1: REGULACIÓN DEL EQUILIBRIO DE AGUA Y ELECTRÓLITOS El concepto de equilibrio declara que el cuerpo del ser humano está en equilibrio para cualquier sustancia cuando el ingreso y el egreso de esa sustancia son iguales (figura 1-4). Los riñones varían el egreso de agua, de diversos electrólitos y de otras sustancias de modo que
397
398
SECCIÓN VII Fisiología renal
coincidan de manera estrecha con su ingreso, lo que mantiene casi constante, es decir, en equilibrio, el contenido de esas sustancias en el cuerpo, por ejemplo, el ingreso de agua de un ser humano varía en gran manera, y sólo a veces es impulsado en respuesta a necesidades corporales. El ser humano bebe agua cuando tiene sed, pero también lo hace porque es un componente de bebidas que consume por razones que no son hidratación, además, el alimento sólido a menudo contiene grandes cantidades de agua. Los riñones muestran respuesta al variar el egreso de agua en la orina, lo que mantiene el equilibrio de agua (esto es, contenido de agua corporal total constante). De modo similar, los electrólitos como el sodio, potasio y magnesio son componentes de los alimentos y por lo general están presentes en cantidades que exceden mucho las necesidades del cuerpo, y al igual que con el agua, los riñones excretan electrólitos a una tasa muy variable que, en conjunto, coincide con el ingreso. Una de las proezas asombrosas de los riñones es su capacidad para regular cada uno de estos minerales de manera independiente (esto es, el ser humano puede consumir una dieta alta en sodio y baja en potasio, o baja en sodio y alta en potasio, y los riñones ajustan la excreción de cada una de estas sustancias de manera apropiada). El lector debe estar consciente de que estar en equilibrio no lleva implícito un estado normal o buena salud, ya que, una persona puede tener un exceso de una sustancia o un déficit de la misma, y aún estar en equilibrio en tanto el egreso sea igual que el ingreso; éste suele ser el caso en trastornos crónicos de la función o el metabolismo renal.
FUNCIÓN 2: REGULACIÓN DEL EQUILIBRIO ÁCIDOBÁSICO Los ácidos y las bases entran a los líquidos del cuerpo mediante ingestión, y por procesos metabólicos. El organismo tiene que excretar ácidos y bases para mantener el equilibrio; también tiene que regular la concentración de iones hidrógeno libres (el pH) dentro de un rango limitado. Los riñones logran ambas tareas mediante una combinación de eliminación y síntesis, estas tareas interrelacionadas figuran entre los aspectos más complicados de la función renal, y se explorarán a fondo en el capítulo 47.
FUNCIÓN 3: EXCRECIÓN DE SUSTANCIAS DE DESECHO METABÓLICAS Y DE SUSTANCIAS BIOACTIVAS El organismo continuamente forma los productos terminales de procesos metabólicos que en su mayor parte no desempeñan una función y son perjudiciales a concentraciones altas; así, deben excretarse a la misma tasa que se producen. Éstos incluyen urea (proveniente de proteína), ácido úrico (proveniente de ácidos nucleicos), creatinina (proveniente de la creatina muscular), y los productos terminales de la desintegración de hemoglobina (que imparten a la orina gran parte de su color). Además, los riñones participan con el hígado en la eliminación de fármacos, hormonas y sustancias extrañas. Los médicos deben estar conscientes de la rapidez con la cual se excretan los fármacos a fin de prescribir una dosis que alcance la concentración corporal apropiada.
FUNCIÓN 4: REGULACIÓN DE LA PRESIÓN ARTERIAL Si bien la mayoría de las personas aprecia que los riñones excretan sustancias de desecho, como la urea (de ahí el nombre orina) y sales, pocas se percatan del papel crucial de los riñones en el control de la presión arterial (BP). La BP finalmente depende del control del volumen sanguíneo, y el mantenimiento del equilibrio de sodio y agua por los riñones, así como también participan en la regulación directa de la BP mediante la generación de sustancias vasoactivas que regulan el músculo liso en la vasculatura periférica.
FUNCIÓN 5: REGULACIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE ERITROCITOS La eritropoyetina es una hormona peptídica involucrada en el control de la producción de eritrocitos por la médula ósea. Su principal fuente son los riñones, aunque el hígado también secreta pequeñas cantidades, las células renales que la secretan son un grupo particular de células en el intersticio. El estímulo para su secreción es una reducción de la presión parcial de oxígeno en los riñones, como ocurre, por ejemplo, en la anemia, la hipoxia arterial (capítulo 71) y el flujo sanguíneo renal insuficiente. La eritropoyetina estimula la médula ósea para que aumente su producción de eritrocitos, de manera que la enfermedad renal puede dar lugar a secreción disminuida de eritropoyetina, y el decremento subsiguiente de la actividad de la médula ósea es un factor causal importante de la anemia propia de la enfermedad renal crónica.
FUNCIÓN 6: REGULACIÓN DE LA PRODUCCIÓN DE VITAMINA D Cuando se piensa en la vitamina D, a menudo se piensa en la luz solar o en aditivos de la leche. In vivo, la síntesis de vitamina D comprende una serie de transformaciones bioquímicas, la última de las cuales ocurre en los riñones, es decir, la forma activa de la vitamina D (1,25-dihidroxivitamina D) en realidad se sintetiza en los riñones, y su tasa de síntesis está regulada por hormonas que controlan el equilibrio de calcio y fosfato (capítulo 64).
FUNCIÓN 7: GLUCONEOGÉNESIS El sistema nervioso central es un usuario obligatorio de glucosa sanguínea independientemente de si se acaba de comer rosquillas azucaradas o si no se ha comido durante una semana. Siempre que la ingestión de carbohidratos se suspende durante mucho más de medio día, el cuerpo empieza a sintetizar glucosa nueva (el proceso de gluconeogénesis) a partir de fuentes no carbohidrato (aminoácidos provenientes de proteína, y glicerol proveniente de triglicéridos). Casi toda la gluconeogénesis ocurre en el hígado (capítulos 66 y 69), pero una fracción considerable sucede en los riñones, en particular durante un ayuno prolongado.
PERSPECTIVA GENERAL DE PROCESOS RENALES La mayor parte de lo que los riñones hacen para desempeñar estas diversas funciones es, al menos desde el punto de vista conceptual,
CAPÍTULO 39 Funciones, procesos básicos y anatomía renales
399
Corteza Diafragma
Médula Papila
Riñón
Vena renal Cáliz
Arteria renal
Uréter Pelvis Uréter Cápsula Vejiga Uretra
FIGURA 392 Principales componentes estructurales del riñón. (Reproducida con autorización de Kibble J, Halsey CR: The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.)
FIGURA 391 El sistema urinario en una mujer; se indica la situación de los riñones por debajo del diafragma, y bastante por arriba de la vejiga urinaria, que está conectada a los riñones por medio de los uréteres. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
bastante sencillo. Del considerable volumen de plasma que entra a los riñones cada minuto, transfieren (mediante filtración) alrededor de una quinta parte, menos las proteínas de mayor tamaño, hacia los túbulos renales, y después de manera selectiva reabsorben fracciones variables de las sustancias filtradas de regreso hacia la sangre, lo que deja las porciones no reabsorbidas para ser excretadas. En algunos casos se añaden cantidades adicionales mediante secreción o síntesis, en esencia, los túbulos renales operan como líneas de montaje; aceptan el líquido que llega a ellos, realizan alguna modificación del líquido específica para el segmento, y lo envían hacia el siguiente segmento.
ANATOMÍA DE LOS RIÑONES Y EL SISTEMA URINARIO Los riñones yacen justo por debajo de la caja torácica a cada lado de la columna vertebral, detrás de la cavidad peritoneal y enfrente de los músculos importantes de la espalda (figura 39-1). Cada uno de los riñones es una estructura en forma de frijol de alrededor del tamaño de un puño; la superficie convexa externa redondeada de cada riñón mira hacia el lado del cuerpo, y la superficie indentada, llamada el hilio, mira hacia la columna vertebral. Cada hilio es penetrado por vasos sanguíneos, nervios y un uréter, que transporta orina fuera del riñón hacia la vejiga urinaria, cada uréter está formado de estructuras parecidas a un embudo llamadas los cálices mayores que, a su vez, están formados por cálices menores (figura 39-2) que se adaptan sobre el tejido renal en forma de cono subyacente llamado pirámide y la punta de cada pirámide se llama papila y se proyecta hacia un cáliz menor. Los cálices actúan como recipientes colectores para la orina formada por el tejido renal en las pirámides, las cuales, están dispuestas de manera radial alrededor del hilio; las papilas apuntan
hacia el hilio, y las bases amplias de las pirámides miran hacia el exterior, la parte superior y la parte inferior del riñón. Las pirámides constituyen la médula del riñón, sobre el tejido medular hay una corteza, y sobre el tejido cortical en la superficie externa misma del riñón hay una cápsula delgada de tejido conjuntivo. La masa de tejido que desempeña trabajo tanto de la corteza como de la médula está construida casi por completo de túbulos (nefronas y túbulos colectores) y vasos sanguíneos (en su mayor parte capilares y vasos parecidos a capilares). En la corteza, los túbulos y los vasos sanguíneos están entrelazados al azar, algo así como un plato de espagueti. En la médula están dispuestos en arreglos paralelos como haces de varas; en ambos casos, los vasos sanguíneos y los túbulos siempre están cerca uno de otro. Entre los túbulos y los vasos sanguíneos yace el intersticio, que comprende menos de 10% del volumen renal, el cual contiene una pequeña cantidad de líquido y células intersticiales dispersas (fibroblastos y otras) que sintetizan una matriz extracelular de colágeno, proteoglucanos y glucoproteínas. Es importante percatarse de que la corteza y la médula tienen propiedades muy diferentes desde los puntos de vista tanto estructural como funcional. En un examen minucioso, se observa que: 1) la corteza tiene un aspecto muy glandular, que no se observa en la médula, y 2) cada pirámide medular es divisible hacia una zona externa (adyacente a la corteza) y una zona interna, que incluye la papila. Todas estas distinciones reflejan la diferente disposición de los diversos túbulos y vasos sanguíneos en las diferentes regiones del riñón.
NEFRÓN Cada riñón contiene aproximadamente un millón de nefrones (figura 39-3), y cada nefrón empieza con un componente de filtración esférico, llamado corpúsculo renal, seguido por un tubo largo que va hacia afuera de ella, que continúa hasta que se fusiona con los túbulos de otros nefrones para formar conductos colectores, que por sí mismos son tubos largos, el que finalmente se fusionan con otros en la papila renal para formar un uréter que transporta orina a la vejiga (figura 39-3).
400
SECCIÓN VII Fisiología renal
CUADRO 39-1 Terminología para los segmentos tubulares.
Arteriola aferente
Mácula densa
Cápsula de Bowman
Túbulo distal Secuencia de segmentos
Túbulo proximal Conducto colector cortical Extremo ascendente grueso Extremo descendente delgado
Términos de combinación usados en el texto
Túbulo contorneado proximal Túbulo recto proximal
Túbulo proximal
Extremo delgado descendente del asa de Henle Extremo delgado ascendente del asa de Henle Extremo ascendente grueso del asa de Henle (contiene la mácula densa cerca del final)
Asa de Henle
Túbulo contorneado distal
Extremo ascendente delgado
FIGURA 393 Componentes del nefrón.
Conducto colector medular
(Reproducida con autorización
de Kibble J, Halsey CR: The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.)
CORPÚSCULO RENAL El corpúsculo renal es una esfera hueca (cápsula de Bowman) llena con un penacho compacto de asas capilares interconectadas, el glomérulo (figura 39-4). La sangre entra a los capilares dentro de la cápsula de Bowman a través de una arteriola aferente que penetra en la superficie de la cápsula en un lado, llamado el polo vascular, a continuación la sangre sale de los capilares a través de la arteriola eferente cercana en el mismo lado. El espacio dentro de la cápsula de Bowman ocupado por el glomérulo se llama espacio urinario o espacio de Bowman, y es hacia este espacio que el líquido se filtra desde los capilares glomerulares antes de fluir hacia la primera porción del túbulo, ubicada en posición opuesta al polo vascular. La estructura y las propiedades de la barrera de filtración que separa el plasma en los capilares glomerulares del líquido en el espacio urinario son cruciales para la función renal, y se describirán en forma detallada en el capítulo 40, por ahora sólo se menciona la importancia funcional de la barrera de filtración porque permite la filtración de grandes volúmenes de líquido desde los capilares hacia el espacio de Bowman, pero restringe la filtración de proteínas plasmáticas grandes, como albúmina. Otro tipo de célula, la célula mesangial, se encuentra en estrecha asociación con las asas capilares del glomérulo. Las células mesangiales glomerulares actúan como fagocitos y eliminan de la membrana basal material atrapado, también contienen grandes números de miofilamentos que pueden contraerse en respuesta a diversos estímulos, de una manera similar a las células de músculo liso vascular. La función de esa contracción en la influencia de la filtración por los corpúsculos renales se comenta en los capítulos 40 y 45.
TÚBULO En toda su trayectoria, el túbulo, que empieza en la cápsula de Bowman, y va hacia afuera de la misma, está constituido de una capa
Túbulo conector Conducto colector cortical Conducto colector medular externo Conducto colector medular interno (la última porción es el conducto papilar
Sistema de conductos colectores
Reproducido con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.
única de células epiteliales que reposan sobre una membrana basal y se conectan mediante uniones intercelulares herméticas (zonas de oclusión) que físicamente enlazan las células una a otra (como el dispositivo de plástico que mantiene junta media docena de refrescos). En el cuadro 39-1 se ilustran los nombres de los diversos segmentos tubulares, y su secuencia (figura 39-5). Los fisiólogos y los anatomistas tradicionalmente han agrupado dos o más segmentos tubulares contiguos para propósitos de referencia, pero las terminologías han variado considerablemente. En el cuadro 39-1 también se presentan los términos combinados que se usan en este texto. El túbulo proximal, que drena la cápsula de Bowman, consta de un segmento contorneado; el túbulo contorneado proximal, seguido por un segmento recto; el túbulo recto proximal, que desciende hacia la médula, en posición perpendicular a la superficie cortical del riñón. El siguiente segmento es el extremo delgado descendente del asa de Henle (o simplemente el extremo delgado descendente). Los extremos delgados descendentes de diferentes nefrones penetran hacia la médula a profundidades variables, y después hacen de manera repentina un giro en U y empiezan una porción ascendente del asa de Henle paralela a la porción descendente. En asas largas (figura 39-5, lado izquierdo) el epitelio de la primera porción del extremo ascendente permanece delgado, aunque diferente desde el punto de vista funcional del epitelio del extremo descendente, este segmento se llama el extremo delgado ascendente del asa de Henle, o simplemente el extremo delgado ascendente (figura 39-5). Más arriba la porción ascendente del epitelio se engruesa, y este segmento siguiente se llama extremo ascendente grueso del asa de Henle, o simplemente extremo ascendente grueso. En asas cortas (figura 39-5, lado derecho), no hay porción delgada ascendente, y la porción ascendente gruesa empieza justo en el asa en U. El extremo ascendente grueso sube de regreso hacia la corteza, hasta la misma cápsula de Bowman, a partir de la cual se originó el túbulo, aquí pasa de manera directa entre las arteriolas aferente y eferente en el punto donde entran al corpúsculo renal, y salen del mismo, en su polo vascular
CAPÍTULO 39 Funciones, procesos básicos y anatomía renales
Cápsula de Bowman Corpúsculo renal
Capa parietal Capa visceral (podocito)
Capilar glomerular (cubierto por la capa visceral)
Túbulo proximal
Arteriola aferente
Aparato yuxtaglomerular
401
Capilar
Células yuxtaglomerulares Mácula densa
a. La sangre fluye hacia el glomérulo a través de las arteriolas aferentes, y lo abandona a través de las arteriolas eferentes. El túbulo proximal sale de la cápsula de Bowman.
Túbulo distal Arteriola eferente a)
Prolongaciones celulares Podocito (capa visceral de la cápsula de Bowman)
Cuerpo celular
b. Los podocitos de la cápsula de Bowman rodean los capilares. Las hendiduras de filtración entre los podocitos permiten que pase líquido hacia la cápsula de Bowman. El glomérulo está compuesto de endotelio capilar que está fenestrado. Las células endoteliales están rodeadas por una membrana basal.
Hendiduras de filtración
Capilar glomerular (corte)
b)
Fenestraciones
Espacio capsular Procesos (prolongaciones) podálicos Hendiduras de filtración
c. Las sustancias en la sangre son filtradas a través de las fenestraciones capilares entre células endoteliales (capa única). El filtrado a continuación pasa a través de la membrana basal y a través de poros en hendidura entre los procesos podálicos (también llamados pedicelos) y entra al espacio capsular. Desde ahí, el filtrado es transportado hacia la luz del túbulo contorneado proximal.
Membrana basal
Fenestración
Luz capilar c)
Endotelio
Movimiento del filtrado
FIGURA 394 Corpúsculo renal. a) Vista de corte del corpúsculo renal. b) Acercamiento de podocitos que rodean capilares. c) EM de transmisión de la barrera de filtración. (Reproducida con autorización de Daniel Friend from William Bloom and Don Fawcett, Textbook of Histology, 10th ed. WB Saunders Co. 1975.)
402
SECCIÓN VII Fisiología renal
Capilares peritubulares Túbulo contorneado proximal
Túbulo contorneado distal
Arteriola eferente Arteriola aferente
Arteria Vena $ P S U F [ B
Corpúsculo renal Cápsula de Bowman Glomérulo
Conducto colector cortical
Mácula densa
Vena Arteria
Asa de Henle Extremo descendente
Unión corticomedular
Segmento grueso del extremo ascendente
. Ê E V M B
Conducto colector medular
Segmento delgado del extremo ascendente
Orina
Vasos rectos Nefrón yuxtaglomerular
Nefrón cortical
FIGURA 395 Estructura básica de nefrones y elementos vasculares como se describe en el texto. Note la diferencia entre un nefrón yuxtamedular con su corpúsculo renal situado justo por arriba del borde corticomedular (lado izquierdo de la figura), y un nefrón cortical con su corpúsculo renal en posición más alta en la corteza (lado derecho de la figura). Los nefrones corticales tienen arteriolas eferentes que dan lugar a capilares peritubulares, y tienen asas de Henle cortas. En contraste, los nefrones yuxtaglomerulares tienen arteriolas eferentes que descienden hacia la médula para formar vasos rectos, y tienen asas de Henle largas. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
(figura 39-4a). Las células en el extremo ascendente grueso más cerca de la cápsula de Bowman (entre las arteriolas aferente y eferente) son un grupo de células especializadas conocidas como la mácula densa (figura 39-6), la cual marca el final del extremo ascendente grueso y el principio del túbulo contorneado distal, esto va seguido por el túbulo conector, que lleva al túbulo colector cortical. Desde la cápsula de Bowman hacia el túbulo proximal, el asa de Henle, el túbulo distal y los túbulos colectores iniciales, cada uno del
millón de nefrones en cada riñón está completamente separada de los otros, sin embargo, los túbulos colectores de varios nefrones se fusionan para formar túbulos colectores corticales, y varios túbulos colectores iniciales a continuación se unen de extremo a extremo o lado a lado para formar conductos colectores corticales de mayor tamaño. Todos los conductos colectores corticales a continuación corren hacia abajo para entrar en la médula y convertirse en conductos colectores medulares externos, y después en conductos colecto-
CAPÍTULO 39 Funciones, procesos básicos y anatomía renales
403
medular no contiene células principales ni células intercaladas, sino que está compuesto en su totalidad de un tipo de células distinto llamadas; células del conducto colector medular interno.
APARATO YUXTAGLOMERULAR Podocitos Células mesangiales Arteriola eferente
Fibra nerviosa simpática
Células yuxtaglomerulares
Arteriola aferente Células de músculo liso Túbulo distal
Mácula densa
FIGURA 396 Componentes del aparato yuxtaglomerular (JG). Está constituido de: 1) células yuxtaglomerulares (células granulares), que son células de músculo liso especializadas que rodean la arteriola aferente, 2) células mesangiales extraglomerulares y 3) células de la mácula densa, que forman parte del túbulo. La estrecha proximidad de estos componentes uno a otro permite que se liberen mediadores químicos desde una célula para que se difundan con facilidad a otros componentes. Note que las fibras nerviosas simpáticas inervan las células granulares. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
res medulares internos, estos últimos se fusionan para formar varios cientos de conductos grandes, cuyas últimas porciones se llaman conductos colectores papilares, cada uno de los cuales se vacía hacia un cáliz de la pelvis renal. Cada cáliz renal es continuo con el uréter, que se vacía hacia la vejiga urinaria, donde se almacena temporalmente la orina, y desde la cual se elimina de manera intermitente. La orina no es alterada después de que entra a un cáliz, desde este punto en adelante, el resto del sistema urinario sirve sólo para mantener la composición del líquido tubular establecido por el riñón. Hasta el túbulo contorneado distal, las células epiteliales que forman la pared de un nefrón en cualquier segmento dado son homogéneas y distintas para cada segmento, por ejemplo, el extremo ascendente grueso contiene sólo células del extremo ascendente grueso, empero, a partir de la segunda mitad del túbulo contorneado distal, se encuentran dos tipos de células entremezcladas en casi todos los segmentos restantes. Un tipo constituye casi todas las células en el segmento particular, se considera específico para ese segmento, y se nombra en consecuencia: células del túbulo contorneado distal, células del túbulo conector, y células del conducto colector; estas últimas se conocen más comúnmente como células principales. Intercaladas entre las células específicas para segmento de estos tres segmentos hay células individuales del segundo tipo, llamadas células intercaladas. La última porción del conducto colector
Se hizo referencia antes a la mácula densa, una porción del final del extremo ascendente grueso en el punto donde este segmento queda entre las arteriolas aferente y eferente en el polo vascular del corpúsculo renal desde el cual surgió el túbulo. Toda esta área se conoce como aparato yuxtaglomerular (JG) (figura 39-6), que desempeña una muy importante función de emisión de señales (véase más adelante). (No debe confundirse el término JG con nefrón yuxtaglomerular, que significa un nefrón con un glomérulo situado cerca del borde cortical-medular.) Cada aparato JG está compuesto de tres tipos de células: 1) células granulares (llamadas células yuxtaglomerulares en la figura 39-6), que son células de músculo liso diferenciadas en las paredes de las arteriolas aferentes; 2) células mesangiales extraglomerulares, y 3) células de la mácula densa, que son células epiteliales especializadas del extremo ascendente grueso. Las células granulares se llaman así porque contienen vesículas secretoras que tienen aspecto granular en micrografías ópticas, estos gránulos contienen la hormona renina, que es una sustancia crucial para el control de la función renal y de la BP sistémica (capítulo 45). Las células mesangiales extraglomerulares son morfológicamente similares a las células mesangiales glomerulares, y son continuas con las mismas, pero yacen fuera de la cápsula de Bowman. Las células de la mácula densa son detectoras de la composición del líquido dentro del nefrón en el final mismo del extremo ascendente grueso, y contribuyen al control de la tasa de filtración glomerular (GFR, véase más adelante) y al control de la secreción de renina.
PROCESOS RENALES BÁSICOS Las estructuras de trabajo del riñón son los nefrones y los túbulos colectores hacia los cuales drenan los nefrones. En la figura 39-7 se ilustra el significado de varias palabras clave que se usan para describir cómo funcionan los riñones, y es esencial que cualquier estudiante del riñón domine su significado. Filtración es el proceso mediante el cual el agua y los solutos en la sangre salen del sistema vascular a través de la barrera de filtración y entran al espacio de Bowman (un espacio que está topológicamente fuera del cuerpo). Secreción es el proceso de movimiento de sustancias hacia la luz tubular desde el citosol de células epiteliales que forman las paredes del nefrón, las sustancias secretadas pueden originarse por síntesis dentro de las células epiteliales o, más a menudo, cruzan la capa epitelial desde el intersticio renal circundante. La resorción es el proceso de movimiento de sustancias desde la luz a través de la capa epitelial hacia el intersticio circundante; en la mayor parte de los casos, las sustancias resorbidas a continuación se mueven hacia vasos sanguíneos circundantes, de modo que el término resorción implica un proceso de dos pasos de eliminación desde la luz, seguida por movimiento hacia la sangre. Excreción significa salida de la sustancia desde el cuerpo (esto es, la sustancia está presente en la orina final producida por los riñones). Síntesis significa que una sustancia se construye a partir de precursores moleculares,
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SECCIÓN VII Fisiología renal
Arteria Arteriola aferente
Capilar glomerular
Arteriola eferente
1. Filtración glomerular 2. Secreción tubular 3. Resorción tubular
1 Espacio de Bowman
2 Capilar peritubular
Túbulo 3
asciende a una increíble cifra de 180 L/día (125 ml/min) en un varón adulto joven y sano! Este valor contrasta con la filtración neta de líquido a través de todos los otros capilares en el cuerpo: aproximadamente 4 L por día. Las implicaciones de esta enorme GFR tienen importancia extrema, cuando se recuerda que el volumen de plasma total promedio en seres humanos es de aproximadamente 3 L, se deduce que todo el volumen plasmático es filtrado por los riñones alrededor de 60 veces al día. La oportunidad de filtrar esos enormes volúmenes de plasma permite a los riñones excretar grandes cantidades de productos de desecho, y regular los constituyentes del ambiente interno con mucha precisión. Una de las consecuencias generales del envejecimiento saludable, así como de muchas enfermedades renales es una reducción de la GFR.
Vena Excreción urinaria
FIGURA 397 Elementos fundamentales de la función renal: filtración glomerular, secreción tubular y resorción tubular, y la asociación entre el túbulo y la vasculatura en la corteza. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
y catabolismo significa que la sustancia es desintegrada hacia moléculas componentes más pequeñas. El manejo renal de cualquier sustancia consta de alguna combinación de estos procesos.
FILTRACIÓN GLOMERULAR La formación de orina empieza con la filtración glomerular, el flujo masivo de líquido desde los capilares glomerulares hacia la cápsula de Bowman. El filtrado glomerular (esto es, el líquido dentro de la cápsula de Bowman) se parece mucho al plasma sanguíneo, pero contiene muy poca proteína total porque las proteínas plasmáticas grandes como la albúmina y las globulinas están virtualmente excluidas de moverse a través de la barrera de filtración. Proteínas de menor tamaño, como muchas de las hormonas peptídicas, están presentes en el filtrado, pero su masa en total es minúscula en comparación con la masa de proteínas plasmáticas grandes en la sangre. El filtrado contiene casi todos los iones inorgánicos y solutos orgánicos de bajo peso molecular en casi las mismas concentraciones que en el plasma. Se dice que las sustancias que están presentes en el filtrado a la misma concentración que la que se encuentra en el plasma, son libremente filtradas. (Note que libremente filtrado no significa todo filtrado, simplemente significa que la cantidad filtrada está en proporción exacta con la fracción de volumen plasmático que es filtrada.) Muchos componentes de bajo peso molecular de la sangre se filtran libremente, entre las sustancias más comunes incluidas en la categoría libremente filtrada figuran los iones sodio, potasio, cloruro y bicarbonato, las sustancias orgánicas no cargadas glucosa y urea; aminoácidos, y péptidos como la insulina y la hormona antidiurética (ADH). El volumen de filtrado que se forma por unidad de tiempo se conoce como la tasa de filtración glomerular (GFR). ¡La GFR
REABSORCIÓN Y SECRECIÓN TUBULARES El volumen de la orina final y la composición de la misma son bastante diferentes de los del filtrado glomerular; está claro que casi todo el volumen filtrado se debe resorber; de otro modo, con una tasa de filtración de 180 L por día, la producción de orina sería tal que causaría deshidratación con mucha rapidez, a medida que el filtrado fluye desde la cápsula de Bowman a través de las diversas porciones del túbulo, su composición se altera, en su mayor parte por eliminación de material (resorción tubular), pero también por adición de material (secreción tubular). Como se describió, el túbulo está, en todos los puntos, íntimamente asociado con la vasculatura, una relación que permite la transferencia rápida de materiales entre el plasma capilar y la luz del túbulo por medio del espacio intersticial, y casi todo el transporte tubular consta de reabsorción más que de secreción tubular. A partir del cuadro 39-2 es posible darse una idea de la magnitud de la resorción tubular y de la importancia de la misma; dicho cuadro resume datos para algunos componentes del plasma que pasan por resorción, los valores que se presentan son típicos para una persona sana que consume una dieta promedio; hay tres generalizaciones importantes que pueden extraerse de este cuadro: 1. Debido a la enorme GFR, las cantidades filtradas por día son enormes, por lo general mayores que las cantidades de las sustancias en el cuerpo, por ejemplo, el cuerpo contiene alrededor de 40 L de agua, pero el volumen de agua filtrado cada día puede ser de hasta 180 L. 2. La resorción de productos de desecho, como la urea, es parcial, de modo que fracciones grandes de sus cantidades filtradas se excretan en la orina. 3. La resorción de casi todos los componentes del plasma “útiles” (p. ej., agua, electrólitos y glucosa) es completa (p. ej., glucosa) o casi completa (p. ej., agua y casi todos los electrólitos), de modo que poco de las cantidades filtradas se excreta en la orina, si es que se excreta algo. Para cada sustancia del plasma, se aplica una combinación particular de filtración, resorción y secreción. Las proporciones relativas de estos procesos a continuación, determinan la cantidad excretada, y un punto crítico es que las tasas de estos procesos están sujetas a control fisiológico, de tal manera que al desencadenar cambios de las tasas de filtración, resorción o secreción cuando el contenido de una sustancia en el cuerpo aumenta por arriba de lo normal o disminuye por debajo de lo normal, es cuando estos mecanismos regulan la
CAPÍTULO 39 Funciones, procesos básicos y anatomía renales
405
CUADRO 39-2 Valores promedio para varias sustancias manejadas por filtración y resorción. Sustancia
Cantidad filtrada por día
Cantidad excretada
Resorbido (%)
Agua (L)
180
1.8
99.0
Sodio (g)
630
3.2
99.5
Glucosa (g)
180
0
100
Urea (g)
56
28
50
Reproducido con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.
excreción para mantener el cuerpo en equilibrio. Por ejemplo, considérese lo que sucede cuando una persona bebe una gran cantidad de agua: en el transcurso de 1 a 2 h, toda el agua excesiva se ha excretado en la orina, en parte como resultado de un incremento de la GFR, pero principalmente por decremento de la resorción tubular de agua. El equilibrio de agua en el cuerpo se mantiene al aumentar la excreción, y al mantener el cuerpo en equilibrio, los riñones sirven para mantener la concentración corporal de agua dentro de límites muy estrictos.
METABOLISMO POR LOS TÚBULOS Aunque los fisiólogos renales tradicionalmente listan la filtración glomerular, la resorción tubular y la secreción tubular como los tres procesos renales básicos, es imposible pasar por alto el metabolismo por células tubulares. Las células tubulares extraen nutrientes orgánicos del filtrado glomerular o de los capilares peritubulares, y los metabolizan según lo dictan los requerimientos de nutrientes propios de las células, al hacerlo, las células renales no se están comportando de manera diferente de cualquier otra célula del cuerpo. Además, el riñón efectúa otras transformaciones metabólicas que se dirigen a alterar la composición de la orina y el plasma. La más importante de éstas son la gluconeogénesis, la síntesis de amonio a partir de glutamina, y la producción de bicarbonato (capítulo 47).
REGULACIÓN DE LA FUNCIÓN RENAL Con mucho la característica más compleja de la fisiología renal es la regulación de procesos renales, cuyos detalles se presentarán en capítulos posteriores. Las señales neurales, las señales hormonales y los mensajeros químicos intrarrenales se combinan para regular los procesos antes descritos de una manera que ayuda a los riñones a satisfacer las necesidades del cuerpo. Las señales neurales se originan en el plexo celiaco simpático (capítulo 19), así que estas señales neurales simpáticas ejercen control importante sobre el flujo sanguíneo renal, la filtración glomerular y la liberación de sustancias vasoactivas que afectan tanto los riñones como la vasculatura periférica. Las señales hormonales se originan en la glándula suprarrenal, la hipófisis y el corazón, la corteza suprarrenal secreta las hormonas esteroides aldosterona y cortisol, y la médula suprarrenal secreta las catecolaminas epinefrina y norepinefrina; todas estas hormonas, pero principalmente la aldosterona, son reguladores de la excreción de sodio y potasio por los riñones, ahora bien, la parte posterior de la hipófisis secreta la hormona argininavasopresina (AVP, también
llamada hormona antidiurética [ADH]). La ADH es un importante regulador de la excreción de agua y, por medio de su influencia sobre la vasculatura renal y posiblemente las células principales del conducto colector, probablemente también de la excreción de sodio. El corazón secreta hormonas: péptidos natriuréticos, que aumentan la excreción de sodio por los riñones, y el aspecto menos entendido de la regulación yace en el campo de los mensajeros químicos intrarrenales (esto es, mensajeros que se originan en una parte del riñón y que actúan en otra parte). Está claro que una gama de sustancias (p. ej., óxido nítrico, agonistas purinérgicos, superóxido, eicosanoides) influyen sobre procesos renales básicos, pero, en su mayor parte, los papeles específicos de estas sustancias no se entienden bien.
PERSPECTIVA GENERAL DE LA FUNCIÓN REGIONAL Este capítulo concluye con una perspectiva general amplia de las tareas desempeñadas por los segmentos individuales del nefrón, más adelante, se examina la función renal sustancia por sustancia, y se ve cómo las tareas desempeñadas en las diversas regiones se combinan para producir un resultado general que es útil para el organismo. El glomérulo es el sitio de filtración, alrededor de 180 L/día de volumen, y cantidades proporcionales de solutos que son filtrados libremente, que es el caso para casi todos los solutos (las proteínas plasmáticas grandes son una excepción), de manera que el glomérulo es donde la mayor masa de sustancias excretadas entra al nefrón. El túbulo proximal (porciones contorneada y recta) resorbe alrededor de dos terceras partes del agua, el sodio y el cloruro filtrados. El túbulo contorneado proximal resorbe todas las moléculas orgánicas útiles que el cuerpo conserva (p. ej., glucosa, aminoácidos), resorbe fracciones importantes de muchos iones importantes, como potasio, fosfato, calcio y bicarbonato, pero de ningún modo los absorbe en su totalidad; además, es el sitio de secreción de varias sustancias orgánicas que son productos de desecho metabólico (p. ej., ácido úrico, creatinina) o fármacos (p. ej., penicilina) que los médicos deben administrar de manera apropiada para compensar la excreción renal. El asa de Henle tiene diferentes segmentos que realizan distintas funciones, pero las funciones clave ocurren en el extremo ascendente grueso. En conjunto, el asa de Henle resorbe alrededor de 20% del sodio y cloruro filtrados, y 10% del agua filtrada. Una consecuencia crucial de estas proporciones diferentes es que, al resorber relativamente más sal que agua, el líquido luminal queda diluido respecto al
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SECCIÓN VII Fisiología renal
plasma normal y el intersticio circundante, es decir que, durante periodos en los cuales los riñones excretan orina final diluida, el papel del asa de Henle en la dilución del líquido luminal es crucial. El extremo del asa de Henle contiene células de la mácula densa, que detectan el contenido de sodio y cloruro de la luz del asa, y generan señales que influyen sobre otros aspectos de la función renal, de manera específica el sistema de renina-angiotensina (capítulo 45). El túbulo distal y el túbulo conector juntos resorben algo de sal y agua adicionales, quizá 5% de cada una. El túbulo colector cortical es donde varios túbulos conectores (6 a 10) se unen para formar un túbulo único, tienen fuerte capacidad de respuesta a las hormonas aldosterona y ADH, y están reguladas por las mismas. La aldosterona aumenta la resorción de sodio y la secreción de potasio por este segmento, y la ADH incrementa la resorción de agua. Es el grado al cual estos procesos son estimulados o no estimulados el que desempeña un papel importante en la regulación de la cantidad de solutos y agua presentes en la orina final. Con presencia de grandes cantidades de ADH, casi toda el agua que permanece en la luz es resorbida, lo que lleva a orina concentrada, de volumen bajo, y cuando hay poca ADH presente, casi toda el agua pasa hacia la orina final, y produce orina de volumen alto, diluida. El túbulo colector medular continúa las funciones del túbulo colector cortical en la resorción de sal y agua, además, desempeña un papel importante en la regulación de la resorción de la urea y en el equilibrio ácido-básico (secreción de protones o bicarbonato).
CORRELACIÓN CLÍNICA Una mujer de 57 años de edad con diabetes mellitus tipo 2 ha manejado su enfermedad bastante bien mediante control de la dieta, y por lo demás ha tenido buena salud, sin embargo, a últimas fechas se ha estado sintiendo cada vez más fatigada y, así, programa un chequeo con su médico de atención primaria. No se notan signos notorios, excepto que la BP está aumentada, en 137/92 mmHg, el análisis de sangre muestra glucosa sanguínea en ayunas un poco aumentada, de 117 mg/dl, y hematocrito normal bajo, de 36%. El médico recuerda a la paciente que tenga cuidado extra en cuanto a la sal y el azúcar en la dieta, y le sugiere hierro complementario para mantener su hemoglobina, la paciente programa otra revisión en seis meses. La fatiga empeora en el transcurso de los seis meses siguientes, y la mujer sufre una fractura ósea tras una caída al parecer menor. En el chequeo a los seis meses la glucosa en sangre en ayunas es de 121 mg/dl, y el hematocrito está disminuido a 29%, la BP es de 135/95 mmHg. El médico solicita análisis de sangre adicionales, y un estudio de densidad ósea por preocupación respecto a posible pérdida de mineral óseo (osteoporosis). Los resultados de los nuevos análisis de sangre revelan concentración aumentada de varias sustancias de desecho, lo cual es indicativo de una GFR disminuida. La evidencia orienta fuertemente hacia insuficiencia renal crónica, y se envía a la paciente con un nefrólogo para evaluación y tratamiento. La insuficiencia renal crónica que ha llegado al grado de disfunción renal importante se llama enfermedad renal terminal (ESRD), es la consecuencia de pérdida impor-
tante de masa de tejido funcional (nefrones y tejido intersticial), y la diabetes mellitus es una de las causas comunes de ESRD. La hiperglucemia crónica causa la formación de proteínas glucosiladas que se depositan en el aparato de filtración glomerular, esto interfiere con la función de filtración y lleva a enfermedad de células glomerulares, la hipertensión puede ser tanto una causa de ESRD como un efecto de la misma. Los dos riñones normales tienen una considerable capacidad de reserva, los pacientes pueden vivir perfectamente bien con sólo un riñón, y la ESRD puede progresar hasta un grado considerable antes de que aparezcan síntomas. Cuando se pierden suficientes nefrones, la función declina, aunque algunas funciones se preservan mejor que otras; así, los síntomas no aparecen de manera uniforme. Otro problema en la ESRD es la producción disminuida de eritropoyetina, lo que da lugar a decremento de la producción de eritrocitos, y hematocrito bajo; la anemia y posibles acumulaciones de sustancias tóxicas debidas a la GFR baja pueden explicar la fatiga. Un problema más complejo en la ESRD comprende el fósforo, el calcio y el hueso, ya que, a medida que se pierde la función renal, la capacidad para excretar fosfato declina y el fosfato plasmático aumenta, lo que a su vez lleva a pérdida excesiva de calcio, así el cuerpo no reemplaza la pérdida, debido en parte a producción renal disminuida de 1,25-hidroxivitamina D. El tratamiento para ESRD comprende la posibilidad de diálisis para compensar la función excretora perdida, trasplante renal, y diversos controles de la dieta, incluso añadir a la dieta compuestos que se unen a fosfato, a fin de evitar la acumulación de este último en la sangre.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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La función de los riñones en el organismo incluye muchas funciones que van bastante más allá de la excreción simple de desechos. Una función importante de los riñones es regular la excreción de sustancias a un ritmo que, en promedio, equilibra exactamente su ingreso al organismo, y, así, mantiene contenido corporal apropiado de muchas sustancias. Otra función importante de los riñones es regular el volumen sanguíneo y la resistencia vascular, lo que ayuda al mantenimiento de la BP. La estructura de los riñones refleja la disposición de túbulos y vasos sanguíneos estrechamente asociados. Cada unidad renal funcional está compuesta de un componente de filtración (el glomérulo) y un componente tubular transportador (el nefrón y el conducto colector). Los túbulos están formados de múltiples segmentos con distintas funciones. Los mecanismos renales básicos constan de filtración de un volumen grande, reabsorción de la mayor parte del mismo, y adición de sustancias mediante secreción y, en algunos casos, por medio de síntesis.
CAPÍTULO 39 Funciones, procesos básicos y anatomía renales
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Los corpúsculos renales están situados: A) a lo largo del borde corticomedular. B) en toda la corteza. C) en toda la corteza y la médula externa. D) en todo el riñón completo. 2. Respecto al número de glomérulos, ¿cuántas asas de Henle y conductos colectores están presentes? A) mismo número de asas de Henle; mismo número de conductos colectores B) menos asas de Henle; menos conductos colectores C) mismo número de asas de Henle, menos conductos colectores D) mismo número de asas de Henle; más conductos colectores 3. ¿En cuál de las listas que siguen están todas las sustancias nombradas sintetizadas en los riñones y liberadas hacia la sangre? A) insulina, renina y glucosa B) eritrocitos, vitamina D activa y albúmina C) renina, 1,25-dihidroxivitamina D y eritropoyetina D) glucosa, urea y eritropoyetina
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4. La mácula densa es un grupo de células situadas en la pared de: A) la cápsula de Bowman. B) la arteriola aferente. C) el final del extremo ascendente grueso. D) los capilares glomerulares. 5. El volumen del ultrafiltrado del plasma que entra a los túbulos mediante filtración glomerular en un día típicamente es: A) de alrededor de tres veces el volumen renal. B) aproximadamente el mismo que el volumen filtrado por todos los capilares en el resto del cuerpo. C) casi igual al volumen plasmático circulante. D) mayor que el volumen de líquido corporal total. 6. Una sustancia que se sabe que se filtra libremente tiene una cierta concentración en la arteriola aferente. ¿Qué puede predecirse acerca de su concentración en la arteriola eferente? A) casi cero B) cerca del valor en la arteriola aferente C) alrededor de 20% más bajo que el valor en la arteriola aferente D) es imposible de predecir sin conocer qué sucede en los túbulos
Flujo sanguíneo renal y filtración glomerular Douglas C. Eaton y John P. Pooler
C A P Í T U L O
40
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
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■ ■ ■ ■
Definir flujo sanguíneo renal, flujo plasmático renal, tasa de filtración glomerular y fracción de filtración, y dar valores normales. Identificar la fórmula que relaciona el flujo, la presión y la resistencia en un órgano. Reconocer los vasos sucesivos a través de los cuales fluye la sangre después de salir de la arteria renal. Describir las resistencias relativas de las arteriolas aferente y eferente. Comprender los efectos de cambios de las resistencias arteriolares aferente y eferente sobre el flujo sanguíneo renal. Describir las tres capas de la barrera de filtración glomerular, y definir el podocito, el proceso (prolongación) podálico y el diafragma de hendidura. Explicar cómo el tamaño y la carga eléctrica moleculares determinan la filtrabilidad de solutos plasmáticos; mencionar cómo la unión a proteína de una sustancia de bajo peso molecular influye sobre su filtrabilidad. Identificar la fórmula para los determinantes de la tasa de filtración glomerular y explicar, en términos cualitativos, por qué la presión de filtración neta es positiva. Comprender la razón por la cual la tasa de filtración glomerular es tan grande, en comparación con la filtración a través de otros capilares en el cuerpo. Entender cómo la presión arterial, la resistencia arteriolar aferente y la resistencia arteriolar eferente influyen sobre la presión capilar glomerular. Describir cómo los cambios en el flujo plasmático renal influyen sobre la presión oncótica capilar glomerular promedio. Definir autorregulación del flujo sanguíneo renal y tasa de filtración glomerular.
FLUJO SANGUÍNEO RENAL El flujo sanguíneo renal (RBF) es enorme en comparación con la masa de los riñones —alrededor de 1 L/min, o 20% del gasto cardiaco en reposo—. Al considerar que el volumen de cada riñón es de menos de 150 cm3, esto significa que cada riñón está perfundido con más de tres veces su volumen total cada minuto. Toda esta sangre se suministra a la corteza. A continuación, una pequeña fracción del flujo sanguíneo cortical es dirigida hacia la médula. La sangre entra a cada riñón en el hilio por medio de una arteria renal. Después de varias divisiones hacia arterias más pequeñas, la sangre llega a las arterias arqueadas que tienen una trayectoria a través de las partes superiores
de las pirámides, entre la médula y la corteza. Desde éstas, las arterias radiales corticales se proyectan hacia arriba, hacia la superficie del riñón y emiten una serie de arteriolas aferentes, cada una de las cuales lleva a un glomérulo dentro de la cápsula de Bowman (véase figura 39-5). Estas arterias y glomérulos sólo se encuentran en la corteza, nunca en la médula. En casi todos los órganos, los capilares se recombinan para formar los inicios del sistema venoso, pero los capilares glomerulares en lugar de eso se recombinan para formar otro grupo de arteriolas, las arteriolas eferentes. Las arteriolas eferentes pronto se subdividen hacia un segundo grupo de capilares, los capilares peritubulares, que están profusamente distribuidos en toda la corteza. A continuación, los capilares peritubulares se vuelven a unir para
409
SECCIÓN VII Fisiología renal
CORTEZA
Arteria interlobulillar
Plexo interhaz
AVR
DVR
Tira interna
Haz vascular
Tira externa
Arteria arqueada
Arteriola eferente
MÉDULA EXTERNA
formar las venas mediante las cuales la sangre finalmente abandona el riñón. El flujo sanguíneo hacia la médula es mucho menor que el flujo sanguíneo cortical, quizá 0.1 L/min, y se deriva de las arteriolas eferentes de los glomérulos situadas justo por arriba del borde corticomedular (glomérulos yuxtamedulares). Estas arteriolas eferentes no se ramifican hacia capilares peritubulares, sino que más bien descienden hacia la parte externa de la médula, donde se dividen muchas veces para formar haces de vasos paralelos que se llaman vasos rectos. Estos haces de vasos rectos penetran profundamente en la médula (figura 40-1). Los vasos rectos en el exterior de los haces vasculares se “despegan” y dan lugar a plexos de capilares interhaz que rodean las asas de Henle y los conductos colectores en la parte externa de la médula. Sólo los vasos rectos más centrales llevan sangre a capilares en la médula interna; así, poca sangre fluye hacia la papila. Los capilares desde la médula interna se vuelven a formar hacia vasos rectos ascendentes que corren en estrecha asociación con los vasos rectos descendentes dentro de los haces vasculares. Las propiedades estructurales y funcionales de los vasos rectos son más bien complejas, y se aclararán más en el capítulo 44. La importancia de las diferencias cuantitativas entre flujo sanguíneo cortical y medular es la siguiente: el flujo sanguíneo alto en los capilares peritubulares corticales mantiene la composición del ambiente intersticial de los túbulos renales corticales muy cercana a la del plasma sanguíneo en todo el cuerpo. En contraste, el flujo sanguíneo bajo en la médula permite que haya un ambiente intersticial que difiere bastante del plasma sanguíneo. El ambiente intersticial en la médula desempeña un papel crucial en la regulación de la excreción de agua (véase el capítulo 44).
MÉDULA INTERNA
410
H2O NaCl Urea
FLUJO, RESISTENCIA Y PRESIÓN SANGUÍNEA EN LOS RIÑONES El flujo de sangre en los riñones obedece los principios hemodinámicos básicos descritos en el capítulo 22. La ecuación básica para el flujo sanguíneo por cualquier órgano es como sigue: ΔP Q = ___ R
(1)
donde Q es el flujo sanguíneo en el órgano, ΔP es la presión media en la arteria que riega el órgano menos la presión media en la vena que drena el órgano, y R es la resistencia vascular total en ese órgano. El RBF alto se explica por la resistencia vascular renal total baja. La resistencia es baja porque hay muchas vías en paralelo, es decir, muchos glomérulos y sus vasos asociados. Las resistencias de las arteriolas aferente y eferente son casi iguales en casi todas las circunstancias, y explican casi toda la resistencia vascular renal total. Las resistencias en arterias que preceden a las arteriolas aferentes (esto es, arterias radiales corticales) y en los capilares también desempeñan alguna función, pero esta exposición se concentra en las arteriolas porque las resistencias arteriolares son variables y son los sitios de regulación. Un cambio de la resistencia en la arteriola aferente o en la eferente produce el mismo efecto sobre el RBF porque estos vasos están en serie. Cuando las dos resistencias cambian en la misma dirección (el estado más común), sus efectos sobre el RBF son aditivos. Cuando cambian en direcciones diferentes —una resistencia aumenta y la otra disminuye— los cambios se compensan entre sí.
FIGURA 401 La microcirculación renal. Las arterias arqueadas corren justo por arriba del borde corticomedular, paralelas a la superficie, y dan lugar a las arterias radiales corticales (interlobulillares) que se radian hacia la superficie. Las arteriolas aferentes se originan desde las arterias radiales corticales a un ángulo que varía con la ubicación cortical. La sangre se proporciona a los capilares peritubulares de la corteza desde el flujo eferente hacia afuera de glomérulos superficiales. Se suministra a la médula desde el flujo eferente hacia afuera de glomérulos yuxtamedulares. Las arteriolas eferentes de glomérulos yuxtamedulares dan lugar a haces de vasos rectos descendentes en la tira externa de la médula externa. En la tira interna de la médula externa, vasos rectos descendentes y vasos rectos ascendentes que regresan desde la médula interna corren lado a lado en los haces vasculares, lo que permite el intercambio de solutos y agua (véase el capítulo 44). Los vasos rectos descendentes desde la periferia del haz riegan el plexo capilar interhaz de la tira interna, mientras que los que están en el centro proporcionan sangre a los capilares de la médula interna. Los pericitos contráctiles en las paredes de los vasos rectos descendentes regulan el flujo. DVR, vasos rectos descendentes; AVR, vasos rectos ascendentes. (Modificada con autorización de Pallone TL, Zhang Z, Rhinehart K: Physiology of the renal medullary microcirculation. Am J Physiol Renal Physiol 2003;284(2):F253-F266.)
Las presiones vasculares (esto es, las presiones hidrostática o hidráulica) son mucho más altas en los capilares glomerulares que en
CAPÍTULO 40 Flujo sanguíneo renal y filtración glomerular
411
Sitios de resistencia vascular más grande
Presión (mmHg)
100
75
50
25
Vena rena l
Vena intra rrena l
Capil ar pe ritub ular
Ar ter iola e feren te
C glom apilar erula r
Ar ter iola a feren te
Ar ter ia
rena l
0
FIGURA 402 La presión arterial disminuye conforme la sangre fluye por la red vascular renal. Las disminuciones mayores ocurren en los sitios de resistencia más grande —las arteriolas aferente y eferente—. La ubicación de los capilares glomerulares, entre los sitios de resistencia alta, hace que tengan una presión mucho más alta que los capilares peritubulares. (Reproducida con autorización de Kibble J, Halsey CR: The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.)
los peritubulares. A medida que fluye sangre a través de cualquier resistencia vascular, la presión disminuye de manera progresiva. La presión al principio de una arteriola aferente dada, está cerca de la presión arterial sistémica media (alrededor de 100 mmHg) y disminuye a alrededor de 60 mmHg en el punto donde alimenta un glomérulo. Dado que hay tantos capilares glomerulares en paralelo, la presión disminuye muy poco durante el flujo a través de esos capilares; así, la presión capilar glomerular permanece cerca de 60 mmHg. A continuación la presión se vuelve a reducir durante el flujo a través de una arteriola eferente, a alrededor de 20 mmHg en el punto donde alimenta un capilar peritubular (figura 40-2). La presión glomerular alta de alrededor de 60 mmHg es necesaria para impulsar la filtración glomerular, mientras que la presión capilar peritubular baja de 20 mmHg también es necesaria para permitir la resorción de líquido.
FILTRACIÓN GLOMERULAR FORMACIÓN DEL FILTRADO GLOMERULAR El filtrado glomerular contiene casi todos los iones orgánicos y solutos orgánicos de bajo peso molecular casi en las mismas concentraciones que en el plasma. También contiene péptidos plasmáticos pequeños y una cantidad muy limitada de albúmina (véase el capítulo 43). El líquido filtrado debe pasar por una barrera de filtración glomerular de tres capas. La primera capa, las células endoteliales de los capilares, está perforada por muchas fenestraciones (“ventanas”) grandes, como una rebanada de queso suizo, que ocupan alrededor de 10% del área de superficie endotelial; éstas son libremente permeables a todo lo que hay en la sangre, excepto células y plaquetas. La capa media, la membrana basal capilar, es una red celular parecida a gel de glucoproteínas y proteoglucanos, con una estructura como una esponja de cocina. La tercera capa consta de células epiteliales (podocitos) que rodean capilares y reposan sobre la membrana basal. Los podocitos tienen una estructura poco común parecida
a un pulpo. “Dedos” pequeños llamados pedicelos (o procesos [prolongaciones] podálicos), se extienden desde cada brazo del podocito y están embebidos en la membrana basal (véase figura 39-4c). Los pedicelos de un podocito dado se interdigitan con los pedicelos de podocitos adyacentes. Los espacios entre pedicelos adyacentes constituyen la vía a través de la cual el filtrado, una vez que ha pasado por las células endoteliales y la membrana basal, viaja para entrar al espacio de Bowman. Los procesos podálicos están cubiertos por una capa gruesa de material extracelular, que ocluye de manera parcial las hendiduras. Prolongaciones en extremo delgadas llamadas diafragmas de hendidura forman puentes entre las hendiduras entre los pedicelos. Los diafragmas de hendidura son versiones ampliadas de las uniones intercelulares herméticas (zonas de oclusión) y uniones adherentes que enlazan todas las células epiteliales contiguas entre sí y son como escaleras en miniatura. Los pedicelos forman los lados de la escalera, y los diafragmas de hendidura son los peldaños. Tanto los diafragmas de hendidura como la membrana basal están compuestos de una disposición de proteínas, y si bien la membrana basal puede contribuir a la selectividad de la barrera de filtración, la integridad de los diafragmas de hendidura es esencial para prevenir escape excesivo de proteína plasmática (sobre todo albúmina). Algunas enfermedades con pérdida de proteína se asocian con estructura anormal del diafragma de hendidura. La selectividad de la barrera al soluto filtrado se basa tanto en el tamaño molecular como en la carga eléctrica. Primero se analizará el tamaño. La barrera de filtración del corpúsculo renal no obstaculiza el movimiento de moléculas con peso molecular de menos de 7 000 d (esto es, todos los solutos tan pequeños como éstos se filtran con libertad); esto incluye todos los iones pequeños, glucosa, urea, aminoácidos y muchas hormonas. La barrera de filtración excluye casi por completo la albúmina plasmática (peso molecular de alrededor de 66 000 d). (En aras de la sencillez, se usa el peso molecular como la referencia para tamaño; en realidad son el radio de la molécula y su forma los que son cruciales.) Sin embargo, el obstáculo para la albúmina plasmática no es de 100%, de modo que el filtrado glo-
412
SECCIÓN VII Fisiología renal
merular contiene cantidades en extremo pequeñas de albúmina, del orden de 10 mg/L o menos. Esto sólo es de alrededor de 0.02% de la concentración de albúmina en el plasma, y es la razón para el uso de la frase “casi libre de proteína” antes mencionada. Algunas moléculas pequeñas están unidas de manera parcial, o en su mayor parte a proteínas plasmáticas grandes y, así, no están libres para ser filtradas, aun cuando las fracciones no unidas pueden moverse con facilidad a través de la barrera de filtración; esto incluye hormonas hidrofóbicas de las clases esteroide y de la tiroides, y alrededor de 40% del calcio en la sangre. Para moléculas con un peso molecular que varía de 7 000 a 70 000 d, la cantidad filtrada se hace progresivamente más pequeña para moléculas de tamaño cada vez mayor (figura 40-3). Así, muchos péptidos plasmáticos de tamaño pequeño y medio que se encuentran normalmente en realidad son filtrados en un grado importante.
Proporción de filtrado/concentración plasmática
A 1.0
Inulina (~ 5 000)
Más aún, cuando ciertas proteínas pequeñas que en circunstancias normales no están presentes en el plasma aparecen debido a enfermedad (p. ej., hemoglobina liberada a partir de eritrocitos dañados, o mioglobina liberada a partir de músculos dañados), también puede ocurrir filtración considerable de éstas. La carga eléctrica es la segunda variable que determina la filtrabilidad de macromoléculas; para cualquier tamaño dado, las macromoléculas con carga negativa son filtradas en menor grado, y aquellas con carga positiva, en mayor grado, que las moléculas neutras. Esto se debe a que las superficies de todos los componentes de la barrera de filtración (las cubiertas celulares del endotelio, la membrana basal, y las cubiertas celulares de los podocitos) contienen polianiones fijos, que repelen macromoléculas con carga negativa durante la filtración. Dado que casi todas las proteínas plasmáticas portan cargas negativas netas, esta repulsión eléctrica desempeña un papel restrictivo muy importante, que aumenta el del obstáculo dependiente sólo del tamaño. En otras palabras, si la albúmina o la barrera de filtración no tuviera carga, incluso la albúmina se filtraría en un grado considerable (figura 40-3). Ciertas enfermedades que hacen que los capilares glomerulares permitan el paso de proteína, lo hacen al eliminar cargas negativas en las membranas. Es necesario recalcar que las cargas negativas en las membranas de filtración sólo actúan como un obstáculo para macromoléculas, no para aniones minerales ni aniones orgánicos de bajo peso molecular. Así, los iones cloruro y bicarbonato, pese a su carga negativa, se filtran con libertad.
0.5
DETERMINANTES DIRECTOS DE LA TASA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR
Hemoglobina (68 000) Albúmina (~ 69 000) 0 0
35 Peso molecular (miles)
70
B Con carga positiva = más filtrada Neutra
La variación de la tasa de filtración glomerular (GFR) es un determinante crucial de la función renal porque, si todo lo demás es igual, una GFR más alta significa mayor excreción de sal y agua. La regulación de la GFR es sencilla en términos de principios físicos, pero muy compleja desde el punto de vista funcional porque hay muchas variables reguladas. La tasa de filtración en todos los capilares, incluso los glomérulos, está determinada por la permeabilidad hidráulica de los capilares, su área de superficie, y la presión de filtración neta (NFP) que actúa a través de ellos, está dada como sigue:
Filtración
Tasa de filtración = Permeabilidad hidráulica × Área de superficie × NFP
Tamaño molecular Con carga negativa = menos filtrada
FIGURA 403 A) A medida que el peso (y, por ende, el tamaño) molecular aumenta, la filtrabilidad declina, de modo que las proteínas que tienen un peso molecular de más de 70 000 d apenas son filtradas en absoluto. B) Para cualquier tamaño molecular dado, las moléculas con carga negativa son mucho más restringidas que las neutras, mientras que las moléculas con carga positiva son menos restringidas. (Reproducida con autorización de Kibble J, Halsey CR: The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.)
(2)
Dado que es difícil estimar el área de un lecho capilar, un parámetro que se conoce como coeficiente de filtración (Kf ) se usa para denotar el producto de la permeabilidad hidráulica y el área. La NFP es la suma algebraica de las presiones hidrostáticas y las presiones osmóticas dependientes de proteína —las presiones oncótica y coloidosmótica— en los dos lados de la pared capilar. Hay cuatro presiones por considerar: dos presiones hidrostáticas y dos presiones oncóticas; éstas son las fuerzas de Starling que se describieron en el capítulo 26. Al aplicar este mismo principio a los capilares glomerulares, se tiene: NFP = (PGC – PBC) – (πGC – πBC)
(3)
donde PGC es la presión hidráulica capilar glomerular, πBC la presión oncótica del líquido en la cápsula de Bowman, PBC es la presión hidráulica en la cápsula de Bowman, y πGC es la presión
413
CAPÍTULO 40 Flujo sanguíneo renal y filtración glomerular
60
PGC
Espacio de Bowman
NFP
50 PGC
PBS Presión (mmHg)
Capilar glomerular
πGC
Fuerzas
mmHg
40
30 πGC 20
10
Que favorecen la filtración: Presión en sangre capilar glomerular (PGC)
PBC 60 0
Que se oponen a la filtración: Presión de líquido en el espacio de Bowman (PBS)
15
Fuerza osmótica debida a proteína en el plasma (π GC)
29
50% Longitud capilar
100%
FIGURA 405 Fuerzas que afectan la filtración glomerular a lo
FIGURA 404 Fuerzas involucradas en la filtración glomerular
largo de la longitud de los capilares glomerulares. Note que la presión oncótica dentro de los capilares (πGC) aumenta debido a pérdida de agua, y que la presión de filtración neta (región sombreada) disminuye como resultado. (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP:
Presión de filtración glomerular neta = PGC – PBS – πGC 16
como se describe en el texto. (Reproducida con autorización de Widmaier EP,
Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill,
Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
Medical Pub. Division, 2009.)
oncótica en el plasma capilar glomerular, que se muestra de manera esquemática en la figura 40-4, junto con valores promedio típicos. Dado que en circunstancias normales hay poca proteína total en la cápsula de Bowman, πBC puede tomarse como cero, y no considerarse en el análisis. En consecuencia, la ecuación general para la GFR se convierte en:
der cómo las enfermedades o los mensajeros químicos y fármacos vasoactivos cambian la GFR. Cabe hacer notar que la principal causa de GFR disminuida en la enfermedad renal no es un cambio en estos parámetros dentro de nefrones individuales, sino más bien sólo una disminución del número de nefronas funcionantes, que reduce el Kf .
GFR = Kf (PGC – PBC – πGC)
(4)
La presión hidráulica sólo cambia un poco a lo largo de los glomérulos (figura 40-5). Esto se debe a que hay muchos glomérulos en paralelo, y en conjunto sólo proporcionan una resistencia pequeña al flujo, pero la presión oncótica en los capilares glomerulares cambia a lo largo de la longitud de los glomérulos. El agua sale del espacio vascular y deja atrás proteína, lo que aumenta la concentración de proteína y, por ende, la presión oncótica del plasma no filtrado que permanece en los capilares glomerulares. Debido a este incremento grande de la presión oncótica, la NFP disminuye desde el principio de los capilares glomerulares hasta el final. La NFP, cuando se promedia en toda la longitud del glomérulo, es de alrededor de 16 mmHg. Esta NFP promedio es más alta que la que se encuentra en casi todos los lechos capilares no renales. Tomada junto con un valor muy alto para Kf , explica la filtración enorme de 180 L de líquido por día (en comparación con alrededor de 3 L al día en todos los otros lechos capilares combinados). La GFR no es fija, sino que muestra fluctuaciones notorias en estados fisiológicos que difieren, y en presencia de enfermedad. Para entender esta situación, es esencial ver cómo un cambio en cualquier factor afecta la GFR bajo la suposición de que todos los otros factores se mantienen constantes. En el cuadro 40-1 se resumen estos factores. Proporciona, en esencia, una lista de control que hay que revisar cuando se trata de enten-
Kf Los cambios del Kf se originan con más frecuencia por enfermedad glomerular, pero también por control fisiológico normal. Los detalles aún no se entienden por completo, pero mensajeros químicos liberados dentro de los riñones causan contracción de células mesangiales glomerulares. Esa contracción puede restringir el flujo a través de algunas de las asas capilares, lo que reduce con eficacia el área disponible para filtración, el Kf y, por ende, la GFR.
PGC La presión hidráulica en los capilares glomerulares (PGC) está influida por muchos factores. Es posible ayudar a describir la situación al usar la analogía de una manguera de jardín que presenta escape. Si la presión en los tubos que alimentan la manguera cambia, la presión en la manguera y, por ende, la tasa de escape, se alterarán. Las resistencias en la manguera también afectan el escape. Si se acoda la manguera torrente arriba desde el escape, la presión en la región del escape disminuye, y escapa menos agua. Empero, si se acoda la manguera más allá del escape, esto aumenta la presión en la región del escape, y se incrementa la tasa de escape. Estos mismos principios se aplican a la PGC y la GFR. En primer lugar, un cambio de la presión arterial renal causa una modificación de
414
SECCIÓN VII Fisiología renal
CUADRO 40-1 Resumen de los determinantes directos de la GFR y de los factores que influyen sobre ellos. Determinantes directos de la GFR: GFR = Kf (PGC − PBC − πGC) Kf
Principales factores que tienden a aumentar la magnitud del determinante directo 1. ↑ Área de superficie glomerular (debido a relajación de células mesangiales glomerulares) Resultado: ↑ GFR
PGC
3. ↑ Resistencia arteriolar eferente (constricción eferente) Resultado: ↑ GFR 1. ↑ Presión intratubular debido a obstrucción de túbulos o del sistema urinario extrarrenal Resultado: ↓ GFR πGC
PBC Los cambios en esta variable, por lo general, tienen muy poca importancia. No obstante, la obstrucción en cualquier lugar a lo largo del túbulo o en las porciones externas del sistema urinario (p. ej., el uréter) aumenta la presión tubular en todas las partes proximales a la oclusión, en todo el camino de regreso hasta la cápsula de Bowman. El resultado es disminución de la GFR.
1. ↑ Presión de la arteria renal 2. ↓ Resistencia arteriolar aferente (dilatación aferente)
PBC
La importancia real de esto es que el riñón puede regular la PGC y, por consiguiente, la GFR de manera independiente del RBF. En la figura 40-6 se resumen los efectos de cambios de las resistencias arteriolares.
1. ↑ Presión oncótica plasmática sistémica (se establece la πGC al principio de los capilares glomerulares) 2. ↓ Flujo plasmático renal (causa mayor aumento de la πGC a lo largo de los capilares glomerulares) Resultado: ↓ GFR
GFR, tasa de filtración glomerular; Kf, coeficiente de filtración; PGC, presión hidráulica capilar glomerular; PBC, presión hidráulica en la cápsula de Bowman; πGC, presión oncótica capilar glomerular. Una reversión de todas las flechas en el cuadro causará un decremento de las magnitudes de Kf, PGC, PBC y πGC. Reproducido con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.
la PGC en la misma dirección. Si las resistencias permanecen constantes, la PGC aumenta y disminuye a medida que la presión de la arteria renal se incrementa y se reduce; esto es un punto crucial porque la presión arterial es una influencia importante sobre la función de los riñones. En segundo lugar, los cambios de la resistencia de las arteriolas aferente y eferente tienen efectos opuestos sobre la PGC. Un aumento de la resistencia arteriolar aferente, que está torrente arriba desde el glomérulo, es como el acodamiento de la manguera por arriba del escape (disminuye la PGC), mientras que un incremento de la resistencia arteriolar eferente está torrente abajo desde el glomérulo, y es como acodar la manguera más allá del escape (aumenta la PGC). Por supuesto, la dilatación de la arteriola aferente incrementa la PGC y, por ende, la GFR, mientras que la dilatación de la arteriola eferente disminuye la PGC y la GFR. También debe quedar claro que cuando las resistencias arteriolares aferente y eferente cambian en la misma dirección (esto es, ambas aumentan o se reducen), ejercen efectos opuestos sobre la PGC.
πGC La presión oncótica en el plasma al principio mismo de los capilares glomerulares es, por supuesto, sólo la presión oncótica del plasma arterial sistémico. En consecuencia, un decremento de la concentración de proteína en plasma arterial, como ocurre, en la enfermedad del hígado, disminuye la presión oncótica arterial y tiende a incrementar la GFR, mientras que la presión oncótica arterial aumentada tiende a reducir la GFR. Sin embargo, recuerde que la πGC es la misma presión oncótica arterial sólo al inicio mismo de los capilares glomerulares; entonces, la πGC se incrementa de manera progresiva a lo largo de los capilares glomerulares conforme líquido libre de proteína se filtra hacia afuera del capilar, lo que concentra la proteína que queda atrás. Esto significa que la NFP y, por ende, la filtración, disminuyen de manera progresiva a lo largo de la longitud del capilar. En consecuencia, cualquier cosa que causa un incremento más empinado de la πGC tiende a reducir la NFP y, por consiguiente, la GFR, promedio. Un aumento tan empinado de la presión oncótica ocurre cuando el RBF es muy bajo. Puesto que la sangre está compuesta de células y plasma, el RBF bajo significa que el flujo plasmático renal (RPF) también es bajo. Cuando el RPF es bajo, cualquier tasa de filtración dada elimina una fracción más grande del plasma, y deja atrás un volumen de plasma más pequeño en los glomérulos para que contenga toda la proteína plasmática. Esto hace que la πGC alcance un valor final en el extremo de los capilares glomerulares que es más alto que el normal. Esto aumenta la πGC promedio a lo largo de los capilares, y disminuye la NFP y, por ende, la GFR, promedio. Por el contrario, un RPF alto, si todos los otros factores permanecen constantes, hace que la πGC aumente de manera menos empinada y alcance un valor final en el extremo de los capilares que es menor que el normal, lo que incrementará la GFR. Estos conceptos pueden expresarse como una fracción de filtración: la proporción GFR/RPF, que es de alrededor de 20%. El incremento de πGC a lo largo de los capilares glomerulares es directamente proporcional a la fracción de filtración (es decir, cuanto mayor es el porcentaje de volumen filtrado desde el plasma, mayor es el aumento de la πGC). Por tanto, si se sabe que la fracción de filtración cambió, es posible estar seguro de que también ha habido una modificación proporcional de la πGC, y que esto desempeña un papel en la alteración de la GFR.
CARGA FILTRADA Un término que se usa en otros capítulos es carga filtrada. Es la cantidad de sustancia que es filtrada por unidad de tiempo. Para sustancias libremente filtradas, la carga filtrada es sólo el producto de la GFR y la concentración plasmática. Considérese el sodio, cuya con-
415
CAPÍTULO 40 Flujo sanguíneo renal y filtración glomerular
GFR disminuida
GFR aumentada
La AA se constriñe
Flujo sanguíneo
La EA se constriñe
Flujo sanguíneo
PGC
PGC
GFR
GFR b)
a)
Flujo sanguíneo
La EA se dilata PGC
Flujo sanguíneo
La AA se dilata PGC
GFR c)
GFR d)
FIGURA 406 Efecto de cambios de la resistencia sobre la GFR. a-d) la constricción de la arteriola aferente (AA) o la dilatación de la arteriola eferente (EA) lleva a GFR disminuida, mientras que la dilatación de la AA o la constricción de la EA conduce a GFR aumentada. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
Tiene importancia extrema que los riñones mantengan la GFR a una magnitud apropiada para el organismo, porque la excreción de sal y agua está fuertemente influida por la GFR. La presión arterial renal ejerce una fuerte influencia sobre la GFR. El efecto es tan fuerte que la excreción urinaria tendería a variar ampliamente con las variaciones diarias ordinarias de la presión arterial. Asimismo, la presión vascular en los capilares glomerulares de pared delgada es más alta que en capilares en otros sitios del cuerpo, y sobreviene daño hipertensivo si esta presión es demasiado alta. Para proteger los capilares glomerulares contra daño hipertensivo y preservar una GFR sana a diferentes valores de presión arterial, los cambios de la GFR y el RBF se minimizan mediante varios mecanismos que se denominan en conjunto autorregulación. Un incremento de la presión de la arteria renal es contrarrestado por un aumento
1.5
150 “Rango autorregulatorio”
Flujo sanguíneo renal (L/min)
AUTORREGULACIÓN
de la resistencia vascular que casi compensa el incremento de presión. La palabra “casi” es crucial aquí. Presiones impulsoras más altas de hecho llevan a flujo sanguíneo y GFR más altos, pero no proporcionalmente. Considere la figura 40-7. Dentro del rango habitual de
0
0 0
80
180
Tasa de filtración glomerular (ml/min)
centración plasmática normal es de 140 mEq/L, o 0.14 mEq/ml. Una GFR normal en varones adultos jóvenes sanos es de 125 ml/min, de modo que la carga filtrada de sodio es de 0.14 mEq/ml × 125 ml/min = 17.5 mEq/min. Es posible hacer el mismo cálculo para cualquier otra sustancia, teniendo cuidado en cada caso, de estar consciente de la unidad de medida en la cual se expresa la concentración. La carga filtrada es lo que se presenta al resto de la nefrona para que lo maneje. La carga filtrada varía con la concentración plasmática y la GFR. Un aumento de la GFR, a concentración plasmática constante, incrementa la carga filtrada, como lo hace un aumento de la concentración plasmática a GFR constante.
Presión de perfusión renal (mmHg)
FIGURA 407 Autorregulación del flujo sanguíneo renal (RBF) y de la tasa de filtración glomerular (GFR). En toda la gama de la presión de perfusión renal (presión en la arteria renal menos presión en la vena renal), desde 80 hasta alrededor de 170 mmHg, el RBF y la GFR aumentan sólo conforme se incrementa la presión de perfusión renal. Empero, fuera de este rango, los cambios son mucho mayores. (Reproducida con autorización de Kibble J, Halsey CR: The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.)
416
SECCIÓN VII Fisiología renal
presión arterial media (presión de perfusión renal), el RBF sólo varía de manera modesta cuando la presión arterial media cambia. Esto es en parte un resultado de la respuesta miogénica, que es la contracción del músculo liso arteriolar o la relajación del mismo en respuesta a cambios de las presiones vasculares. La autorregulación también es en parte el resultado de señales intrarrenales más bien complejas que afectan la resistencia vascular y la contracción de células mesangiales (véase el capítulo 45). La respuesta miogénica es de acción muy rápida, y protege los glomérulos contra fluctuaciones de la presión arterial a corto plazo. Además de mantener los cambios del RBF bastante pequeños, los procesos autorregulatorios también mantienen los cambios de la GFR pequeños. De nuevo, la GFR aumenta un poco con un incremento de la presión arterial.
dad no se limita a la cápsula de Bowman. En el caso de la glomerulonefritis posestreptocócica, por lo general no se necesita tratamiento específico y, con el tiempo, se reanuda la función renal normal.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
■ ■ ■
CORRELACIÓN CLÍNICA Un niño de 10 años de edad presentó faringoamigdalitis grave y fiebre leve. El pediatra de la familia obtuvo un exudado faríngeo, y concluyó que el niño tuvo faringoamigdalitis estreptocócica, de modo que prescribió antibioticoterapia durante 10 días. El niño se recuperó y reanudó sus actividades normales. Una semana más tarde el niño dijo a su madre que su orina estaba “pardusca”. La madre revisó el retrete después de la siguiente micción y, de hecho, tenía un color pardo-herrumbroso. A medida que fluyó agua en el retrete, la madre notó que el agua formó espuma. Muy preocupada ahora, volvió a llevar a su hijo con el pediatra, quien realizó una prueba de orina con tira reactiva; esto reveló proteína aumentada en la orina (lo que explica la formación de espuma). Además, la presión arterial estaba un poco alta, y el pediatra notó que la cara del niño estaba un poco abotagada. Análisis adicionales confirmaron que éste fue un caso de glomerulonefritis (inflamación de los glomérulos) posestreptocócica. En la glomerulonefritis, las células mesangiales y endoteliales proliferan dentro de la cápsula de Bowman, con depósito de complejos de antígeno-anticuerpo entre las diversas células en los glomérulos. Se manifiesta de varias maneras; en este caso, fue el resultado de una respuesta inmunitaria a los estreptococos. Estos eventos alteran la función de barrera de los podocitos, lo que permite que pasen hacia el filtrado cantidades mayores que lo normal de albúmina, que entonces se excreta en la orina. El color pardo-herrumbroso de la orina se debe a la presencia de eritrocitos intactos (hematuria) y de hemoglobina liberada a partir de eritrocitos hemolizados. Una característica paradójica de algunas formas de glomerulonefritis es excreción disminuida de sodio, a pesar del aumento anormal aparente de la permeabilidad de la barrera de filtración. La acumulación de sodio y de agua acompañante puede llevar a edema (lo que explica la cara abotagada del niño) y presión arterial alta. Cuando sucede en adultos de edad avanzada, la glomerulonefritis puede acompañarse de gran reducción del RBF y de la GFR, pero esto es menos probable en niños. Cierta evidencia sugiere que la resorción aumentada de sodio en la parte distal del nefrón es la causa de la retención de sodio en casos en los cuales no hay reducción de la GFR, lo que demuestra que la enferme-
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Los riñones tienen un flujo sanguíneo muy grande en comparación con su masa porque está regulado por razones funcionales más que por la demanda metabólica. La corteza tiene un flujo sanguíneo mucho más alto y una disposición diferente de los vasos sanguíneos en la médula. La filtración glomerular procede a través de una barrera de tres capas que restringe la filtración de macromoléculas grandes. Tanto el tamaño de una molécula como su carga afectan la filtrabilidad de solutos plasmáticos. La GFR está determinada por las mismas fuerzas de Starling que rigen la filtración en vasos sanguíneos en otros sitios. El control de las resistencias de las arteriolas aferente y eferente permite el control independiente de la tasa de filtración glomerular y del RBF. La autorregulación del RBF limita la variación del RBF en presencia de cambios grandes de la presión arterial.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿La sangre entra en la médula renal inmediatamente después de pasar por cuáles vasos? A) arterias arqueadas B) capilares peritubulares C) arteriolas aferentes D) arteriolas eferentes 2. ¿Qué tipo de célula es el principal determinante de la filtrabilidad de solutos plasmáticos? A) células mesangiales B) podocitos C) células endoteliales D) músculo liso vascular 3. ¿Cuál de los siguientes no está sujeto a control fisiológico momento a momento? A) presión hidráulica en los capilares glomerulares B) selectividad de la barrera de filtración C) coeficiente de filtración D) resistencia de arteriolas eferentes 4. Si la autorregulación es eficaz, ¿se espera ver cuál de los que siguen se mantiene casi constante? A) presión en la arteria renal B) resistencia vascular renal C) la carga filtrada de agua e iones pequeños D) el estado contráctil del músculo liso en la arteriola aferente 5. En presencia de un decremento de 20% de la presión arterial, la GFR disminuye sólo 2%. ¿Qué podría explicar este dato? A) las resistencias de las arteriolas aferente y eferente disminuyen por igual B) contacto de células mesangiales glomerulares C) la resistencia arteriolar eferente aumenta D) la resistencia arteriolar aferente aumenta
Depuración
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Douglas C. Eaton y John P. Pooler
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Definir los términos depuración y tasa de depuración metabólica, y diferenciar entre depuración general y depuración renal específica. Listar la información requerida para calcular la depuración. Mencionar los criterios que deben satisfacerse para una sustancia, de modo que su depuración pueda usarse como una medida de la tasa de filtración glomerular; mencionar cuáles sustancias se usan para medir la tasa de filtración glomerular y el flujo plasmático renal efectivo. Dados los datos, calcular la depuración de cualquier sustancia excretada. Predecir si una sustancia pasa por resorción neta o secreción neta al comparar su depuración con la de la inulina, o al comparar su tasa de filtración con su tasa de excreción. Dados los datos, calcular la tasa neta de resorción o secreción para cualquier sustancia. Dados los datos, calcular la excreción fraccionaria de cualquier sustancia. Describir cómo estimar la tasa de filtración glomerular a partir de la depuración de creatinina, y describir las limitaciones de este estimado. Explicar cómo usar las concentraciones plasmáticas de urea y creatinina como indicadores de cambios de la tasa de filtración glomerular.
Las sustancias ingeridas y los productos de desecho metabólicos se eliminan de manera constante del organismo (depurar) con diversos medios, entre ellos eliminación en la orina y las heces, transformación bioquímica en el hígado y, para sustancias volátiles, exhalación. La tasa de eliminación puede expresarse de varias maneras, por ejemplo, la vida media plasmática. Otra manera de expresar la tasa de eliminación es la depuración, que es el volumen de plasma por unidad de tiempo desde el cual se elimina la totalidad de una sustancia específica. La depuración en un contexto biomédico tiene un significado tanto general como uno renal específico. El significado general es sólo que una sustancia se elimina de la sangre por medio de cualquiera de los mecanismos antes mencionados (figura 1-4). Su medida cuantitativa se llama tasa de depuración metabólica. Por otro lado, depuración renal significa que la sustancia se elimina de la sangre y se excreta en la orina. La evaluación de la depuración renal por lo regular se usa en clínica como una evaluación general de la salud renal. Las evaluaciones repetidas durante un periodo pueden indicar si la función renal es estable o se deteriora.
UNIDADES DE DEPURACIÓN Las unidades de depuración renal con frecuencia son desorientadoras para quien lee por vez primera acerca de ellas, de modo que es necesario asegurarse del significado. En primer lugar, las unidades son volumen por tiempo (no cantidad de una sustancia por tiempo). La manera más fácil de pensar en esto es preguntar cuál volumen de plasma proporciona la cantidad excretada en un tiempo dado. Por ejemplo, si cada litro de plasma contiene 1 mg de la sustancia X, y se excretan 0.5 mg de X en una hora, medio litro de plasma proporciona la cantidad excretada, es decir, la depuración es de 0.5 L/h. El lector debe apreciar que eliminar la totalidad de una sustancia de un volumen de plasma pequeño equivale a eliminar parte de ella de un volumen más grande, que en realidad es la manera en que los riñones lo hacen. Por ejemplo, si toda la sustancia X es eliminada de 0.5 L, esto equivale a eliminar la mitad de ella de 1 L, o un cuarto de ella de 2 L, etc. La depuración aún es de 0.5 L/h en todos estos casos.
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SECCIÓN VII Fisiología renal
El significado general y el significado renal específico de depuración pueden ilustrarse al comparar cómo el organismo maneja dos sustancias que tienen nombres que suenan parecidos, pero propiedades muy diferentes: inulina e insulina. La insulina es la hormona pancreática familiar involucrada en la regulación de la glucosa en sangre. Es una proteína con un peso molecular de 5.8 kd, y es muy pequeña como para ser filtrada libremente por el glomérulo. Una vez en el espacio de Bowman, se mueve junto con las otras sustancias filtradas hacia el túbulo contorneado proximal, donde es captada en su mayor parte por medio de endocitosis, y degradada hacia los aminoácidos que la constituyen. Muy poca insulina escapa a esta captación, y una cantidad muy pequeña de la insulina filtrada recorre todo el camino hacia la orina. Así, el riñón participa en la depuración de insulina desde la sangre, pero puesto que aparece tan poca en la orina, la depuración renal específica es muy baja (< 1 ml/min). Sin embargo, el cuerpo tiene mecanismos adicionales para depurar insulina, y su tasa de depuración metabólica es bastante alta (vida media de menos de 10 min). Contrástese esto con la inulina. La inulina es un almidón polisacárido con peso molecular de alrededor de 5 kd, que por lo general no se encuentra en el cuerpo. Al igual que la insulina, es filtrada libremente por el glomérulo, pero el nefrón no la resorbe ni la secreta. Toda la inulina que es filtrada fluye por el nefrón y aparece en la orina. Así, la depuración renal de inulina es grande. La inulina en la sangre no es captada por otros tejidos, y los riñones son la única ruta de excreción. Como se verá, esto hace de la inulina una sustancia muy especial respecto de la evaluación de la función renal.
CUANTIFICACIÓN DE LA DEPURACIÓN Considérese de nuevo una sustancia X que se excreta en la orina. ¿De qué modo se calcula en realidad su depuración en las unidades apropiadas? La cantidad de X eliminada de un volumen dado de plasma es igual a la cantidad que se excreta en la orina. La cantidad depurada desde el plasma en un tiempo dado es el producto del volumen de
plasma depurado por unidad de tiempo (Cx) y la concentración plasmática (Px), esto es, cantidad depurada/tiempo = Cx × Px. Esa misma cantidad que ahora aparece en la orina durante este tiempo es el producto de la tasa de flujo de orina (V) y la concentración de X en la orina (Ux), es decir, cantidad en la orina/tiempo = V × Ux. Esta igualdad se muestra en las ecuaciones (1) y (2) en la figura 41-1. Por último, al despejar la fórmula, se resuelve para depuración (Cx) como se muestra en la ecuación (3). Así, se igualó la cantidad eliminada desde el plasma con la que aparece en la orina, y al despejar la fórmula se finaliza con la depuración en sus unidades apropiadas —volumen por tiempo—. Si bien se aborda la cuantificación de la depuración, nótese que el producto de la tasa de flujo de orina y la concentración de X en la orina (numerador en el lado derecho de la ecuación [3]) es la tasa de excreción. En consecuencia, también puede señalarse que la depuración de la sustancia X es la tasa de excreción dividida por la concentración plasmática. En la figura 41-1 se describe el proceso de despeje y deducción de la fórmula de depuración. Ahora examínese la depuración de varias sustancias importantes para la cuantificación de la función renal, empezando con la inulina. La inulina, como se describió, es un polisacárido que es libremente filtrado y no es resorbido ni secretado. Así, una vez filtrada, debe fluir por el nefrón hacia la orina (figura 41-2). El volumen de plasma depurado de inulina es el volumen filtrado, es decir, la depuración de inulina es igual a la tasa de filtración glomerular (GFR). La depuración de inulina, de hecho, es el método experimental característico de la medición de la GFR. ¿Algo puede tener una depuración mayor que la GFR? De hecho, sí. Una sustancia de ese tipo es el paraaminohipurato (PAH). Éste es un anión orgánico hidrosoluble pequeño (peso molecular de 194 d) que en circunstancias normales se encuentra en el organismo, pero que se usa de manera experimental. Es filtrado libremente y secretado por el epitelio del túbulo proximal (mediante la vía transcelular). La tasa de secreción es saturable. Es decir, hay una tasa máxima de secreción de PAH hacia el túbulo. Ese máximo tubular (Tm) es común en sistemas de transporte (véase el capítulo 42). Empero, a concentraciones plasmáticas bajas, casi todo el PAH que entra al
Cantidad en el plasma = Cx × Px
Plasma antes de depuración
Orina antes de depuración
Orina durante depuración Plasma durante depuración Cantidad en la orina = V × Px
FIGURA 411 Deducción de la fórmula básica de depuración. Con el tiempo, la sustancia X (puntos) se elimina del plasma (cuadros grandes), y se coloca en la orina (cuadros pequeños) y se excreta. La cantidad de X eliminada del plasma durante ese tiempo (Cx × Px) debe ser igual a la cantidad excretada (V × Ux) en ese mismo tiempo, como se muestra en las ecuaciones (1) y (2). Mediante reordenamiento (ecuación [3]), se resuelve para la depuración de X.
Orina después de depuración Plasma después de depuración Cantidad en el plasma = cantidad en la orina (1) Cx × Px = V × Ux
(2)
= V × Ux Px
(3)
Cx
CAPÍTULO 41 Depuración
Concentración de inulina en el plasma = 4 mg/L Capilar glomerular
Espacio de Bowman
Tasa de filtración de líquido (GFR) = 7.5 L/h Concentración de inulina = 4 mg/L en el filtrado Inulina total filtrada = 30 mg/h Resorción nula de inulina Secreción nula de inulina Inulina total excretada = 30 mg/h
FIGURA 412 Manejo renal de la inulina. Toda la inulina filtrada es excretada. Puesto que el volumen de plasma depurado de inulina es el volumen filtrado, la depuración de inulina es igual a la GFR. (Modificada con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
riñón se elimina del plasma y se excreta en la orina. Alrededor de 20% del PAH excretado aparece mediante filtración, y el resto por secreción. Por tanto, su depuración es casi tan grande como el flujo plasmático renal. De hecho, la depuración de PAH puede usarse experimentalmente como una medida del flujo plasmático renal, por lo general llamado flujo plasmático renal efectivo para indicar que su valor es un poco menor que el flujo plasmático renal verdadero. ¿Qué puede decir la depuración de cualquier sustancia libremente filtrada? Si se conoce la GFR (según se evalúa mediante la depuración de inulina) y la depuración de la sustancia, cualquier diferencia entre la depuración y la GFR representa secreción o resorción neta (o, en raros casos, síntesis renal). Si la depuración de una sustancia es igual a la GFR, no ha habido resorción ni secreción neta. Si la depuración es mayor que la GFR, debe haber habido secreción neta. Por último, si la depuración es menor que la GFR, debe haber habido resorción neta. La palabra neta en esta descripción es importante. Como se verá en capítulos posteriores, varias sustancias son resorbidas en ciertas regiones del nefrón y secretadas en otras regiones. El resultado neto de estos procesos es la suma de todo lo que sucede a lo largo del nefrón. Por supuesto, si una sustancia no es filtrada libremente, la depuración baja tal vez sólo indica que la sustancia entró en poca cantidad al túbulo.
UN MÉTODO PRÁCTICO PARA MEDIR LA GFR: DEPURACIÓN DE CREATININA El estándar para medir la GFR es la depuración de inulina, y este método se usa en estudios de investigación. Con todo, el método es engorroso porque la inulina debe administrarse a una tasa suficiente para mantener su concentración plasmática constante durante el periodo de formación y recolección de orina, o deben realizarse múltiples muestreos y un análisis de regresión complejo. Para la eva-
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luación sistemática de la GFR en pacientes, hay un método mucho más fácil: la depuración de creatinina. La creatinina es un producto terminal del metabolismo de la creatina, y el músculo esquelético la exporta de manera continua hacia la sangre. La tasa es proporcional a la masa de músculo esquelético, y al grado de que la masa de músculo es constante en un individuo dado, la producción de creatinina es constante. La creatinina es filtrada libremente y no se resorbe. Aun así, el túbulo proximal secreta una pequeña cantidad. Por ende, la creatinina que aparece en la orina representa un componente filtrado (la mayor parte), y un componente secretado mucho más pequeño. Debido a la secreción, la depuración de creatinina es un poco más alta que la GFR, normalmente alrededor de 10 a 20%. Para la evaluación sistemática de la GFR, este grado de error es aceptable. ¿Cómo se mide la depuración de creatinina? Por lo general se recolecta orina de 24 h, y se obtiene una muestra de sangre en algún momento durante el periodo de recolección. Se analiza la concentración de creatinina en la sangre y la orina, y se aplica la fórmula de depuración (figura 41-1, ecuación [3]) para dar la depuración de creatinina. Para un paciente con GFR muy baja, el componente secretado es una fracción relativamente más grande de la cantidad total excretada; por ende, la depuración de creatinina sobreestima más la GFR en pacientes con GFR muy baja que en aquellos con valores de GFR más altos. De cualquier modo, debido al bajo costo y la comodidad, la depuración de creatinina todavía es el método de uso más común para la evaluación sistemática de la GFR y la integridad de la filtración renal de pacientes.
CONCENTRACIONES DE CREATININA Y UREA EN EL PLASMA COMO INDICADORES DE CAMBIOS DE LA GFR Aunque la depuración de creatinina es un determinante clínico valioso de la GFR, en la práctica sistemática es mucho más común medir la creatinina plasmática sola, y usar ésta como un indicador de la GFR. Si se hace caso omiso de la pequeña cantidad secretada, debe haber una excelente correlación inversa entre la concentración plasmática de creatinina y la GFR (figura 41-3). La concentración plasmática de creatinina de una persona sana es de alrededor de 1 mg/dl. Permanece estable porque cada día la cantidad de creatinina que se excreta es igual a la cantidad de creatinina que se produce. Suponga que un día la GFR disminuye de manera repentina 50% debido a una obstrucción en la arteria renal. En ese día, la persona sólo filtra 50% de la cantidad de creatinina normal. Por ende, la excreción de creatinina también está reducida 50%. (Se hace caso omiso de la pequeña contribución de creatinina secretada.) Si se supone que no hay cambio de la producción de creatinina, la persona entra de manera transitoria en balance positivo de creatinina, y la creatinina plasmática aumenta. Sin embargo, a pesar de la reducción persistente de 50% de la GFR, la creatinina plasmática no se sigue incrementando de manera indefinida; más bien, se estabiliza en 2 mg/dl (es decir, después de que se duplicó). En este punto, la persona de nuevo es capaz de excretar creatinina a la tasa normal y, así, regresa al equilibrio con una concentración plasmática estable. La reducción de 50% de la GFR justo se ha compensado por la duplicación de la con-
420
SECCIÓN VII Fisiología renal creatinina plasmática única es un indicador razonable de la GFR. Empero, no es por completo exacta, por varias razones: 1) igual que antes, se secreta algo de creatinina, 2) puede no estar disponible una medición de creatinina original cuando la GFR era normal; 3) la producción de creatinina puede no permanecer por completo sin cambios. No obstante, una creatinina plasmática creciente es un signo de aviso de que puede haber un problema renal. Dado que la urea también se maneja mediante filtración, el mismo tipo de análisis sugiere que la medición de la concentración plasmática de urea también podría servir como un indicador de la GFR. Con todo, es un indicador mucho menos exacto de la creatinina plasmática porque el rango de concentración plasmática de urea normal varía ampliamente, dependiendo de la ingestión de proteína y de cambios del catabolismo tisular, y porque la excreción de urea está bajo regulación hormonal parcial.
PCr, mg/100 ml
8
5 4 3 2 1 45
90
135
180 225 GFR, L/día
360
CORRELACIÓN CLÍNICA
FIGURA 413 Relación de estado estable entre la creatinina plasmática y la GFR para una persona con producción normal de creatinina. Cuando la GFR es baja, la creatinina plasmática aumenta hasta cifras altas, lo que hace de la creatinina plasmática un indicador conveniente de la GFR. (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
centración plasmática de creatinina, lo que restituye la carga filtrada de creatinina a lo normal. Para entender este punto, supóngase un volumen de filtración diario original de 180 L (1800 dl). El estado normal original está dado por: Creatinina filtrada = 1 mg/dl × 1 800 dl por día = 1 800 mg por día
(4)
El nuevo estado estable está dado por: Creatinina filtrada = 2 mg/dl × 900 dl por día =1 800 mg por día
(5)
En el nuevo estado estable, la excreción de creatinina es normal, aun cuando la concentración plasmática se duplicó (la persona está en equilibrio). En otras palabras, la excreción de creatinina está por debajo de lo normal sólo de manera transitoria hasta que la creatinina plasmática aumentó de manera proporcional, tanto como la GFR disminuyó. ¿Qué sucede si la GFR después se redujera a 300 dl por día? De nuevo, ocurriría retención de creatinina hasta que se hubiera establecido un nuevo estado estable (esto es, hasta que la persona de nuevo estuviera filtrando 1 800 mg por día). ¿Cuál sería la nueva creatinina plasmática? 1 800 mg por día = Pcr × 300 dl por día
(6)
Pcr = 6 mg/dl
(7)
El aumento de la creatinina plasmática depende de manera directa del decremento de la GFR. En consecuencia, una medición de
Una mujer de 72 años de edad, más bien delgada y frágil, experimenta periodos de fibrilación auricular. Todos los electrólitos séricos están dentro de límites normales, la creatinina es de 1.1 mg/dl (normal alta), y no hay indicación de un trastorno renal importante. El peso corporal es de 47 kg. El médico de atención primaria (PCP) prescribe digoxina por su eficacia antiarrítmica, pero está preocupado respecto de sobredosificación y producción de toxicidad por digitálicos. La elección de un régimen de dosificación apropiado (cantidad y horario) es difícil, en particular para fármacos como la digoxina que genera efectos secundarios importantes. El objetivo es encontrar una “ventana terapéutica” en la cual la concentración del fármaco en el organismo sea suficientemente alta como para que sea eficaz, pero baja como para no desencadenar efectos secundarios. Para fármacos cuya principal ruta de excreción son los riñones, lo cual incluye la digoxina, con frecuencia es necesario hacer ajustes con base en la GFR del paciente. Esto es en particular apropiado en pacientes cuya función renal está alterada debido a enfermedad o a la declinación natural con la edad. En situaciones médicas comunes, no es factible medir la GFR por medio de depuración de inulina, o incluso medir la depuración de creatinina con orina de 24 h en pacientes no hospitalizados. La pregunta es: ¿cómo se obtiene un estimado de la GFR? Un método de uso común es estimar la depuración de creatinina con la fórmula, conocida como la fórmula de CockcroftGault (que se muestra a continuación), que incluye creatinina plasmática, edad, peso corporal y género. El uso de esta fórmula, o el de cualquiera de las otras que se dedujeron con los años, está sujeto a error. De cualquier modo, aún es útil como una guía para propósitos de dosificación de fármacos, donde en realidad no se necesita un valor de depuración preciso: Depuración de creatinina [ml/min] = (140–edad) × peso corporal [kg] × 0.85 [si es mujer] _____________________________________ 72 × creatinina sérica [mg/dl]
(8)
Esto resulta ser 34.3 ml/min en la paciente mencionada. (Para efectos de comparación, la depuración de creatinina estimada con la fórmula de Cockcroft-Gault para un varón de 21
CAPÍTULO 41 Depuración
años de edad, de 70 kg de peso, con una creatinina sérica de 1.0 mg/dl es 116 ml/min.) La GFR de la paciente aquí presentada, estimada mediante la depuración de creatinina, es baja respecto de la de adultos jóvenes, pero es suficiente para permitir función excretoria adecuada. Aun así, puesto que la depuración de digoxina será un poco lenta, es probable que su prescripción sea de dosis más bajas, o con intervalos mayores entre las dosis, que la que se extendería a un paciente mucho más joven.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
■ ■
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La depuración tiene tanto un significado general, que describe la pérdida de material desde el organismo, como un significado renal específico que involucra la capacidad de los riñones para eliminar sustancias de la sangre. La depuración siempre se expresa en unidades de volumen por tiempo. La depuración renal de cualquier sustancia se cuantifica mediante una fórmula de depuración general que relaciona el flujo de orina con las concentraciones urinaria y plasmática. La depuración de inulina puede usarse para medir la GFR porque la inulina es filtrada libremente y no se secreta ni se resorbe. La depuración de PAH puede utilizarse como un estimado del flujo plasmático renal. La depuración de creatinina se emplea como un estimado práctico de la GFR. La concentración plasmática de creatinina se utiliza en clínica como un indicador de la GFR.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Es posible calcular la depuración renal de cualquier sustancia si se conoce cuál par de valores? A) la tasa de flujo de orina y la concentración urinaria B) la concentración plasmática y la concentración urinaria C) la GFR y la tasa de excreción urinaria D) la concentración plasmática y la tasa de excreción urinaria
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2. Un fármaco X tiene una vida media plasmática breve, y debe administrarse con frecuencia para mantener concentración terapéutica. La concentración urinaria de X es mucho más alta que la concentración plasmática. Una cantidad considerable de X también aparece en las heces. ¿Qué puede decirse acerca de la depuración renal de X, en comparación con la tasa de depuración metabólica de X? A) la tasa de depuración metabólica es más alta que la depuración renal B) la depuración renal es más alta que la tasa de depuración metabólica C) las dos depuraciones son iguales D) la información es insuficiente para responder la pregunta 3. La depuración de inulina se mide dos veces: la primera vez a una tasa de administración baja de inulina, y la segunda vez a una tasa de administración más alta que da por resultado una concentración plasmática más alta de inulina durante la prueba. Si se supone que los riñones se comportan igual en ambos casos, ¿cuál medición dará una depuración de inulina más alta? A) la primera B) la segunda C) ambas mediciones son las mismas D) la información es insuficiente para responder la pregunta 4. ¿Cuál de los incisos que siguen indica depuraciones renales relativas correctas? A) la depuración de glucosa es mayor que la depuración de urea B) la depuración de PAH es mayor que la depuración de inulina C) la depuración de urea es mayor que la depuración de PAH D) la depuración de creatinina es más alta que la depuración de PAH 5. Un episodio de intoxicación agudo destruye 80% de los nefrones de un paciente. Si la concentración plasmática de urea antes del episodio era de 5 mmol/L, y suponiendo que la proteína en la dieta permanece igual, ¿cuál es el valor esperado de la urea plasmática ahora? A) 5 mmol/L B) 6.25 mmol/L C) 25 mmol/L D) aumenta continuamente
Mecanismos de transporte tubular
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Douglas C. Eaton y John P. Pooler
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Identificar los principales componentes morfológicos de un tejido epitelial, entre ellos la luz, el intersticio, las membranas apical y basolateral y las uniones intercelulares herméticas (zonas de oclusión). Mencionar cómo los mecanismos de transporte se combinan para alcanzar resorción transcelular activa en tejidos epiteliales. Definir el transporte isosmótico. Definir el transporte paracelular, y diferenciar entre transporte transcelular y paracelular. Describir cualitativamente las fuerzas que determinan el movimiento de líquido resorbido desde el intersticio hacia capilares peritubulares. Explicar por qué la resorción de volumen en el túbulo proximal depende de la actividad de la Na,K-ATPasa. Comparar las fuerzas de Starling que rigen la filtración glomerular con las que rigen la absorción capilar peritubular. Comparar y contrastar los conceptos de Tm y de transporte limitado por gradiente. Contrastar epitelios “que no permiten el paso de sustancias” y “que permiten el paso de sustancias”.
RESORCIÓN EN EL TÚBULO PROXIMAL Casi todos los 180 L de agua y varios kilogramos de sal y otros solutos filtrados cada día hacia el espacio de Bowman son resorbidos, junto con grandes cantidades de otras sustancias. Desde el punto de vista cuantitativo, casi toda esta resorción ocurre en el túbulo proximal, un proceso que es muy cercanamente isosmótico, lo que significa que el agua y los solutos son resorbidos en proporciones iguales. Recuérdese que la filtración en el glomérulo también es isosmótica. Casi todos los solutos (excepto las proteínas plasmáticas grandes) se filtran desde el plasma hacia el espacio de Bowman en la misma proporción que el agua; así, sus concentraciones en el filtrado glomerular son las mismas que en el plasma. Hacia el final del túbulo proximal, alrededor de dos terceras partes del agua y dos terceras partes de los solutos se resorbieron. En las últimas porciones del
nefrón, la resorción por lo general no es isosmótica, lo cual es crucial para la capacidad para regular de manera independiente el equilibrio de soluto y agua. Casi todo el soluto resorbido en el túbulo proximal consta de sodio y los aniones (en su mayor parte cloruro y bicarbonato) que deben acompañar al sodio para mantener electroneutralidad. Estos solutos se eliminan de la luz del túbulo y se mueven hacia el intersticio mediante una combinación de procesos (véase más adelante). La gran cantidad de solutos transferidos desde la luz hacia el intersticio establece un gradiente osmótico que favorece el movimiento paralelo de agua. El epitelio del túbulo proximal es muy permeable al agua, que sigue al soluto a su través en proporciones iguales. Así, tanto el líquido que se elimina de la luz como el que queda en esta última son, en esencia, isosmóticos con el filtrado original. Se dice “en esencia” porque debe haber cierta diferencia de la osmolalidad para inducir el movimiento de agua, mas para una barrera epitelial como el túbulo proximal que es muy permeable al agua, una diferencia de
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SECCIÓN VII Fisiología renal
LUZ
INTERSTICIO
Membrana apical
Espacio intersticial
Canal o transportador
Capilar peritubular
Resorción transcelular
FIGURA 421 Resorción transcelular y paracelular. La
Membrana basolateral
resorción transcelular es un proceso de dos pasos de flujo de entrada y flujo de salida separados en los que se utilizan transportadores o canales. La resorción paracelular siempre es un proceso pasivo a través de las uniones intercelulares herméticas. (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s
Resorción paracelular
Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
Unión intercelular hermética (zona de oclusión)
menos de 1 mOsm/kg es suficiente para impulsar la resorción de agua. Una diferencia de osmolalidad de 1 mOsm/kg es igual en fuerza impulsora a 19 mmHg de presión hidrostática. Una vez en el intersticio, los solutos y el agua se mueven desde el intersticio hacia los capilares peritubulares, y son devueltos a la circulación sistémica. La resorción a través del epitelio tubular puede ser a través de las células (la ruta transcelular) o alrededor de las células (la ruta paracelular), es decir, a través de la matriz de las uniones intercelulares herméticas que enlazan cada célula epitelial a su vecina. La ruta transcelular es un proceso de dos pasos: hacia las células a través de la membrana apical que mira hacia la luz tubular, y hacia afuera de las células a través de la membrana basolateral que mira hacia el intersticio. Estas estructuras y vías se describen en la figura 42-1.
Las sustancias cruzan las membranas de células epiteliales mediante una gama de mecanismos; estos mecanismos no difieren de los que se utilizan en otros sitios del organismo para transportar sustancias a través de membranas celulares (véase el capítulo 3). Es posible considerar estos mecanismos una caja de herramientas fisiológica. Las células renales utilizan el juego de herramientas que es más idóneo para la tarea; estos mecanismos comprenden difusión simple a través de la bicapa, movimiento a través de canales y movimiento a través de transportadores de diversos tipos; esta variedad se describe en la figura 42-2. Excepto por difusión simple, todos estos procesos son regulados mediante vías de emisión de señales. Es por medio de regulación de transportadores y canales que los riñones controlan la excreción de diversas sustancias. En la figura 42-3 se describen
Sustancia A
Membrana basal
Difusión
1
ran
mb
Me
2
Sustancia B
Uniportador
a
Simportador Sustancia C Sustancia D
3
Antiportador Sustancia E
Sustancia G
FIGURA 422 Mecanismos de transporte de solutos transmembrana. Con la excepción de la difusión simple a través de la bicapa lipídica, todo el transporte involucra canales y transportadores que son regulados por vías de emisión de señales. (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
4
5
Sustancia H
Sustancia F
Canal iónico
6
ADP + Pi ATP
Transporte activo primario
CAPÍTULO 42 Mecanismos de transporte tubular
LUZ
INTERSTICIO
1. Se inserta o recupera a partir de sitios de almacenamiento 2. Se transcribe y se sintetiza o degrada 3. Fija ligando
L
FIGURA 423 Mecanismos comunes para la regulación de la actividad de canal y transportador. 1) Las proteínas de transporte son transportadas hacia atrás y hacia adelante entre la membrana de superficie, donde tienen función normal, y sitios de secuestro en la base de microvellosidades o en vesículas intracelulares. 2) La proteína de transporte es sintetizada e insertada en la membrana, o eliminada y degradada. 3) Las proteínas de transporte son activadas o inhibidas por ligandos de fijación, sea de manera covalente (p. ej., fosforilación) o reversible (p. ej., ATP).
algunas de las maneras en que se regula el flujo. Esto incluye tráfico de canales y transportadores entre la membrana de superficie y sitios inactivos dentro de la célula, expresión genética de proteína nueva, degradación de proteína existente, y la fijación de ligandos que alteran de manera directa la función de la proteína o que dirigen la proteína para tráfico. Las proteínas transportadoras y de canal no son partes integrantes permanentes en la membrana; más bien, con frecuencia son transportadas entre la membrana y sitios de inactividad
o degradación; los lapsos de vida en la membrana, por lo regular, son de sólo algunas horas. Si bien algunas sustancias cruzan la barrera epitelial mediante la vía paracelular, es su transporte transcelular lo que controla el proceso general, es decir, procesos transcelulares establecen las condiciones que favorecen el transporte paracelular. Todo esto requiere polarización de las células epiteliales, lo que significa que las proteínas de transporte presentes en la membrana apical difieren de las que están en la membrana basolateral. En el túbulo proximal, el proceso clave logrado por esta distribución polarizada de proteínas de transporte es el movimiento de sodio a través de las células desde la luz hacia el intersticio. El transporte de casi todas las otras sustancias depende del movimiento de sodio. En la figura 42-4 se muestran las características morfológicas de un epitelio de túbulo proximal generalizado, en el cual el transporte de sal y agua puede observarse como un proceso de múltiples pasos. El paso 1 es la extrusión activa de sodio desde la célula epitelial hacia el intersticio a través de la membrana basolateral. El paso 2 es la entrada pasiva de sodio desde la luz del túbulo a través de la membrana apical hacia la célula para reemplazar al sodio que se eliminó en el paso 1. El paso 3 es el movimiento paralelo de aniones que deben acompañar al sodio para preservar la electroneutralidad. El paso 4 es el flujo osmótico de agua desde la luz tubular hacia el intersticio. Por último, el paso 5 es el flujo masivo de agua y solutos desde el intersticio hacia el capilar peritubular. A continuación se examinan más de cerca estos pasos. La extrusión activa de sodio en el paso 1 es por medio de la Na,KATPasa, que es el principal consumidor de energía en la célula. La acción de la Na,K-ATPasa tiene varias consecuencias; el efecto clave es que mantiene la concentración de sodio dentro de la célula durante un tiempo suficiente para favorecer la entrada pasiva de sodio desde la luz hacia la célula en todos los procesos del paso 2. En el paso 2, el sodio entra a la célula por medio de múltiples vías. Desde el punto de vista cuantitativo casi todo el sodio entra por
1. El sodio es extrudido de manera activa hacia el intersticio 2. El sodio entra de manera pasiva desde la luz del túbulo 3. Los aniones siguen al sodio 4. El agua sigue al soluto 5. El agua y los solutos se mueven mediante flujo masivo hacia el capilar peritubular LUZ
INTERSTICIO
ATP 2
Na+
3
Aniones
1
Na+ K+
Capilar peritubular
5 4
425
Agua Agua, aniones
FIGURA 424 Resorción epitelial de sal y agua. Véase en el texto la explicación de cada paso individual.
426
SECCIÓN VII Fisiología renal
medio del antiportador de sodio-protón (isoforma NHE3). La regulación de este transportador es un participante clave en la regulación de la excreción de sodio (véase más adelante). El paso 3, el movimiento de aniones, es el más complejo, porque comprende dos iones (cloruro y bicarbonato) y diversos procesos transcelulares y paracelulares. Se examinarán los detalles en los capítulos 44 y 47, pero por ahora conviene hacer hincapié en que el movimiento de sodio, que es un catión, debe ser igualado cuantitativamente por el movimiento igual de aniones. El paso 4 es el movimiento osmótico de agua. Las células del túbulo poseen un conjunto de acuaporinas (canales de agua) en las membranas tanto apical como basolateral, y las uniones intercelulares herméticas también son permeables al agua. Por ende, a medida que los pasos 1 a 3 disminuyen la concentración osmótica luminal local, por incluso algunos miliosmoles por litro, el agua fluye osmóticamente desde la luz hacia el intersticio. El movimiento de agua hacia el intersticio en el paso 4 promueve el paso 5; éste es el flujo masivo de líquido desde el intersticio hacia el capilar peritubular, impulsado por las fuerzas de Starling (gradientes de presión hidrostática y oncótica). La presión hidráulica capilar se opone a la captación de líquidos intersticiales, pero su valor de 15 a 20 mmHg es mucho más bajo que los 60 mmHg en los capilares glomerulares, donde hay filtración neta. Entre tanto, la presión oncótica del plasma aumentó a más de 30 mmHg porque la pérdida de agua por filtración en los capilares glomerulares concentra las proteínas plasmáticas grandes. También hay una presión intersticial pequeña, pero importante (cuadro 42-1). La suma de estas fuerzas de Starling es una presión de absorción neta, e impulsa movimiento de líquido hacia los capilares peritubulares. El lector puede apreciar el hecho de que si las fuerzas de Starling corticales son anormales (p. ej., presión oncótica plasmática baja, como cuando la enfermedad del hígado evita la producción normal de albúmina sérica), la absorción de líquido desde el intersticio cortical puede estar lentificada, lo que causa un retroceso de líquido que inhibe el movimiento de este
CUADRO 42-1 Fuerzas estimadas involucradas en el movimiento de líquido desde el intersticio hacia capilares peritubulares.a Fuerzas
mmHg
1. Que favorecen la captación a) Presión hidráulica intersticial, Pint
3
b) Presión oncótica en capilares peritubulares, πPC
33
2. Que se oponen a la captación a) Presión hidráulica en capilares peritubulares, PPC
20
b) Presión oncótica intersticial, πint
6
3. Presión neta para la captación (1 a 2)
10
a Los valores para las presiones hidráulica y oncótica capilares peritubulares son para
las primeras porciones del capilar. La presión oncótica, por supuesto, disminuye a medida que entra a ellos líquido libre de proteína (esto es, conforme ocurre absorción), pero no iría por debajo de 25 mmHg (el valor del plasma arterial) incluso si todo el líquido originalmente filtrado en el glomérulo se absorbiera. Reproducido con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.
último desde la luz tubular hacia el intersticio. Por último, esto puede llevar a excreción aumentada de agua y electrólitos desde el cuerpo. Los eventos que acaban de describirse tienen consecuencias para cualquier soluto filtrado que no se elimine de manera específica de la luz en el paso 2 o 3. Puesto que el agua sigue al sodio y sus aniones a través del epitelio, el volumen luminal disminuye, lo que concentra los solutos restantes. Si se eliminan dos terceras partes del agua, la concentración de cualquier soluto no suprimido antes aumentará por un factor de 3. Conforme se incrementa su concentración luminal, se genera un gradiente de concentración a través de las uniones intercelulares herméticas entre la luz y el intersticio. (La concentración intersticial de sustancias transportadas está, en esencia, sujeta al valor plasmático debido al flujo sanguíneo peritubular alto y la permeabilidad alta de los capilares fenestrados.) Si las uniones intercelulares herméticas son permeables a la sustancia en cuestión (“permiten el paso de sustancias”), la sustancia se difunde desde la luz hacia el intersticio, y después hacia los capilares peritubulares junto con sodio y agua. Esto es justo lo que le sucede a muchos solutos (p. ej., urea, potasio, cloruro, calcio y magnesio) en el túbulo proximal. Las fracciones exactas que son resorbidas dependen de la permeabilidad de las uniones intercelulares herméticas, pero por lo general están dentro del rango de la mitad a dos terceras partes. (Una sustancia que no se mueve por la ruta paracelular es la glucosa, que es impermeable en las uniones intercelulares herméticas. En el capítulo 43 se describirá el destino de la glucosa filtrada.) En resumen, el transporte activo de sodio por la Na,K-ATPasa es el proceso crucial, necesario no sólo para la resorción de sodio, sino también para crear las condiciones que impulsan la resorción de agua y de todos los otros solutos.
LÍMITES SOBRE LA TASA DE TRANSPORTE: SISTEMAS LIMITADOS POR Tm Y POR GRADIENTE Aunque la capacidad de transporte de la corteza renal es enorme, no es infinita. Hay límites superiores para la tasa a la cual el sodio o cualquier otro soluto se puede resorber o secretar. En muchas situaciones se alcanzan estos límites, con la consecuencia de que, en el caso de la resorción, cantidades más grandes que lo normal de la carga filtrada no son resorbidas. En general, los mecanismos de transporte pueden clasificarse por las propiedades de estos límites superiores como: 1) sistemas limitados por gradiente o 2) sistemas limitados por el máximo tubular (Tm); estas propiedades son importantes para la función normal y, como se explica en capítulos subsiguientes, en situaciones patológicas. La clasificación se basa en la permeabilidad de las uniones intercelulares herméticas. Considere primero los sistemas limitados por gradiente. Cuando las uniones intercelulares herméticas son muy permeables a una sustancia dada, por ejemplo, sodio, es imposible que la eliminación de la sustancia de la luz reduzca su concentración luminal por debajo de la que hay en el intersticio cortical, porque a medida que la concentración luminal disminuye, el gradiente entre estos dos medios aumenta, lo que hace que la sustancia regrese tan rápido como se eliminó. Así, para el sodio y todas las otras sustancias cuya resorción se caracteriza
CAPÍTULO 42 Mecanismos de transporte tubular por un sistema limitado por gradiente, la concentración luminal permanece cerca de la concentración intersticial. Sin embargo, en circunstancias normales la existencia de un límite no suspende la resorción porque se resorbe agua al mismo tiempo, de modo que la concentración luminal no disminuye mucho, lo que permite la eliminación de grandes cantidades de la sustancia. En contraste, si las condiciones osmóticas poco comunes retrasan la resorción de agua, la eliminación de la sustancia ocurre sin una cantidad correspondiente de agua. En consecuencia, su concentración se reduce, y de hecho se alcanza el gradiente limitante, lo que da lugar a permanencia de cantidades muy altas de la sustancia en el volumen grande de agua no resorbida. Ahora considere los sistemas limitados por Tm en los cuales las uniones intercelulares herméticas son impermeables a los solutos en cuestión. No hay escape de regreso ni límite sobre la magnitud de la diferencia de concentración entre la luz y el intersticio. En lugar de eso, el límite sobre la tasa de transporte es impuesto sobre la capacidad de los transportadores para eliminar la sustancia (las propiedades cinéticas inherentes de las proteínas de transporte y su densidad en la membrana). A medida que la carga filtrada aumenta, se resorben cantidades cada vez mayores de la sustancia filtrada, hasta el punto de saturación de los transportadores. Cualquier aumento adicional de la carga filtrada por arriba del punto de saturación no incrementa la tasa a la cual la sustancia es transportada hacia afuera de la luz; así, se deja atrás una cantidad cada vez mayor. Casi siempre, la cantidad que escapa a la resorción es excretada. Para muchas sustancias regidas por un sistema Tm, sus cargas filtradas, por lo general, están muy por debajo de su Tm, y el túbulo no tiene problemas para resorber casi todo lo que se filtra. Sucede así para la glucosa y muchas otras sustancias orgánicas, que, en circunstancias normales, son resorbidas por completo en el extremo del túbulo proximal. Empero, los solutos manejados por los sistemas limitados por gradiente nunca son resorbidos por completo, porque una concentración intersticial finita asegura que habrá una concentración tubular finita y, por ende, pasó de una cantidad considerable al siguiente segmento del nefrón esto se mantiene cierto para el sodio. Las consecuencias de estas diferencias se comentarán en los capítulos 43 y 45.
clínico para un análisis completo. Los resultados revelan varias anormalidades. La orina contiene más que cantidades traza de glucosa y aminoácidos, cantidades altas de fosfato y potasio, y tiene pH bajo (5.5). El análisis de sangre indica bicarbonato bajo (17 mEq/L), potasio bajo (3.1 mEq/L) y fosfato bajo (1.7 mg/dl). El diagnóstico es daño de las células del túbulo proximal inducido por metal pesado, que produce un conjunto de defectos renales que se conocen como síndrome de Fanconi, cuyo dato patológico clave es el daño mitocondrial que reduce la actividad de la Na,K-ATPasa en el túbulo proximal. Esto disminuye la resorción de sodio y de muchas sustancias que se enlazan de manera directa o indirecta con la resorción de sodio; entre éstas destacan el bicarbonato, fosfato, potasio y, por supuesto, agua. La glucosa y los aminoácidos en la orina proporcionan indicios diagnósticos, pero las pérdidas no son graves. El bicarbonato bajo del paciente es congruente con acidosis tubular renal, que es un componente primario del síndrome de Fanconi. El sistema respiratorio intenta compensar la acidez del plasma al aumentar la frecuencia de la ventilación. (Las molestias para respirar también podrían relacionarse con el resultado del tabaquismo, así como con toxicidad por metal pesado.) El potasio plasmático bajo depende de secreción excesiva de potasio en la parte distal del nefrón, estimulada por la cantidad grande de sodio tubular no resorbido, y explica la sensación de debilidad muscular. La excreción alta de fosfato y la acidosis llevan a efectos complicados en el hueso, incluso pérdida de mineral óseo que puede llevar a fracturas espontáneas. El tratamiento de este caso consta de electrólitos complementarios, vitamina D para promover la salud ósea, y cualquier medida que dé por resultado disminución de la exposición a cadmio o eliminación de la misma.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón de 42 años de edad ha trabajado en una planta de reciclado de metal durante los últimos cinco años, donde quedó expuesto a metales tóxicos pesados, incluso cadmio. Tiene antecedente de tabaquismo, pero en general ha tenido buena salud. Con todo, durante el último año ha notado tos e irritación pulmonar que aumentaron en forma gradual, y cierta sensación de dificultad para respirar. También reporta debilidad muscular vaga y dolor en las piernas. Además, experimenta aumento de sed y polaquiuria, y presenta un apetito por alimentos salados, como encurtidos y papas fritas. El examen físico no revela datos notorios, excepto por frecuencia respiratoria un poco alta (taquipnea) de 21 respiraciones/min. Un análisis de orina con tira reactiva revela proteinuria (proteína aumentada en la orina) leve, y se envían muestras de sangre y orina al laboratorio
427
■ ■
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La resorción en el túbulo proximal es isosmótica. El flujo desde la luz hacia el intersticio puede ser transcelular, usando sistemas de transporte separados en las membranas apical y basolateral, o paracelular, alrededor de las células a través de uniones intercelulares herméticas. Los riñones regulan la excreción al regular canales y transportadores en membranas de células epiteliales. La resorción de agua y casi todos los solutos está enlazada, de manera directa o indirecta, a la actividad de las Na,K-ATPasas en las membranas basolaterales. La permeabilidad alta al agua en el epitelio del túbulo proximal asegura que la resorción de agua esté acoplada de manera estrecha a la resorción de soluto. La resorción de volumen es un proceso de múltiples pasos que comprenden transporte a través de membranas epiteliales desde la luz hacia el intersticio, y flujo masivo desde el intersticio hacia capilares peritubulares impulsado por las fuerzas de Starling. Todos los procesos de resorción tienen un límite sobre la rapidez con la cual pueden ocurrir, sea porque los transportadores se saturan (sistemas Tm) o porque la sustancia escapa de regreso hacia la luz (sistemas limitados por gradiente).
428
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PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Un paciente sano tiene una osmolalidad plasmática normal (cerca de 300 mOsm/kg). Si se resorben 100 mmol de solutos de manera isosmótica desde el túbulo proximal, ¿alrededor de cuánta agua es resorbida con el soluto? (Recuerde: 1 mmol de soluto ≅ 1 mOsm, y 1 g H2O ≅ 1 ml.) A) 100 ml B) 300 ml C) 333 ml D) 1 000 ml 2. Desde el punto de vista cuantitativo, casi todo el sodio entra a las células del túbulo proximal mediante: A) difusión paracelular. B) difusión transcelular. C) la Na,K-ATPasa. D) antiporte con iones hidrógeno. 3. Las uniones intercelulares herméticas que enlazan células del túbulo proximal permiten la difusión pasiva de: A) glucosa. B) sodio. C) todos los solutos filtrados. D) ningún soluto filtrado.
4. En el túbulo proximal, el agua puede moverse a través de: A) las membranas apicales de células del túbulo proximal. B) membranas basolaterales de células del túbulo proximal. C) uniones intercelulares herméticas. D) todas las anteriores. 5. Un fármaco X es secretado hacia el túbulo proximal por un sistema limitado por Tm. Esto implica que: A) X no puede difundirse con facilidad mediante la ruta paracelular. B) todo el X que entra a la vasculatura renal será secretado. C) la tasa de secreción de X es independiente de la concentración plasmática. D) X no es filtrado en el glomérulo.
Manejo renal de sustancias orgánicas Douglas C. Eaton y John P. Pooler
C A P Í T U L O
43
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Explicar la utilidad fisiológica de excretar solutos orgánicos o resorberlos. Mencionar las características generales de los sistemas de túbulos proximales para la resorción o secreción activa de nutrientes orgánicos. Describir el manejo renal de glucosa, y mencionar los estados o enfermedades en los cuales es probable que ocurra glucosuria. Explicar el manejo renal de proteínas y péptidos pequeños. Describir la secreción de para-aminohipurato. Esbozar el manejo del urato. Describir la secreción de cationes orgánicos. Comprender cómo el pH tubular afecta la excreción de ácidos y bases débiles, y la resorción de los mismos. Describir el manejo renal de la urea, incluso el reciclado medular de urea desde el conducto colector hacia el asa de Henle.
vemente más adelante en este capítulo, y de nuevo en el capítulo 44 en la exposición sobre manejo renal del agua.
PERSPECTIVA GENERAL Una función importante de los riñones es la excreción de productos de desecho orgánicos, y de sustancias químicas extrañas y sus metabolitos (capítulo 39). Además, los riñones filtran grandes cantidades de sustancias orgánicas que no excretan; por ende, deben existir procesos de resorción para evitar la pérdida inapropiada de nutrientes orgánicos útiles. Dado que la sangre contiene muchas especies moleculares filtrables pequeñas, el riñón tiene que manejar todas ellas.Un análisis del manejo renal de cada una de estas sustancias orgánicas sería prohibitivo, de modo que se comentarán algunos solutos clave y se establecerán generalidades acerca de los otros, en esencia, los riñones desempeñan un tipo de evaluación y clasificación: 1) resorben metabolitos orgánicos que no deben perderse, 2) eliminan productos de desecho y sustancias orgánicas extrañas no deseadas al no resorberlas, o al, en realidad secretarlas y 3) resorben parcialmente otros. Una sustancia orgánica, la urea, es singular a este respecto. Es un producto de desecho que se debe excretar para evitar acumulación, sin embargo, también desempeña un papel clave en la regulación renal del equilibrio de agua. El manejo renal de urea se comenta bre-
RESORCIÓN PROXIMAL DE NUTRIENTES ORGÁNICOS: GLUCOSA Y AMINOÁCIDOS Casi todos los nutrientes celulares importantes en el plasma, que los riñones no deben perder en la orina son libremente filtrables y deben resorberse casi en su totalidad. Estos comprenden glucosa, aminoácidos, acetato, intermediarios del ciclo de Krebs, algunas vitaminas hidrosolubles, lactato, acetoacetato, β-hidroxibutirato, y muchos otros. El túbulo proximal es el principal sitio para resorción de grandes cantidades de estos nutrientes orgánicos filtrados cada día por los corpúsculos renales. Es posible hacer las generalidades que siguen:
429
1. Son transportados de manera activa (es decir, son resorbidos en contra de sus gradientes electroquímicos respectivos) mediante proteínas de transporte que son específicas para una especie de
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soluto o sólo algunas especies de solutos, no hay un transportador separado para cada soluto en el cuerpo, dos o más sustancias estrechamente relacionadas pueden usar el mismo transportador, por ejemplo, los transportadores de aminoácidos son distintos de los transportadores de glucosa, pero no hay 20 transportadores de aminoácidos separados, más bien, hay uno para la arginina, lisina y ornitina; otro para glutamato y aspartato, y así sucesivamente. En la mayor parte de los casos, la resorción está muy cerca de ser completa. 2. El paso “cuesta arriba” es a través de la membrana apical, generalmente por medio de un simportador con sodio. 3. Casi todos son caracterizados como sistemas Tm (tienen un límite superior para la tasa a la cual pueden transportar). Estos límites por lo general están bastante por arriba de las cantidades normalmente filtradas, en consecuencia, los riñones no tienen problema para regresar hacia el plasma todo lo que se filtra pero, puesto que ninguno es excretado, los riñones no ayudan a regular sus concentraciones en el cuerpo; los riñones meramente los están recuperando desde el líquido tubular, con todo, también es cierto que en condiciones anormales la concentración plasmática de estas sustancias puede aumentar tanto que la carga filtrada excede el Tm por resorción, en este caso, se excretan grandes cantidades en la orina, y los ejemplos son glucosa, acetoacetato y β-hidroxibutirato en pacientes con diabetes mellitus no controlada grave. 4. Los transportadores pueden ser inhibidos por diversos fármacos, y varias enfermedades genéticas se asocian con pérdida de la función en uno o más de estos sistemas de resorción proximales, en algunos casos, el déficit puede ser muy específico (p. ej., sólo afecta un aminoácido), mientras que en otros puede haber afección de múltiples sistemas (p. ej., glucosa y muchos aminoácidos), estos defectos también ocurren cuando el déficit se debe a una toxina ingerida (p. ej., toxicidad por metal pesado) más que a una anormalidad genética.
GLUCOSA En casi todas las circunstancias, sería perjudicial perder glucosa en la orina, particularmente en estados de ayuno prolongado, así, los riñones normalmente resorben toda la glucosa que es filtrada. Una concentración plasmática típica de glucosa es de alrededor de 90 mg/ dl (5 mmol/l). Aumenta de manera transitoria a más de 100 mg/dl durante las comidas y disminuye un poco durante el ayuno; por lo general toda la glucosa filtrada es resorbida en el túbulo proximal. Esto comprende captación de glucosa desde la luz tubular junto con sodio por medio de un simportador de glucosa dependiente de sodio (SGLUT) a través de la membrana apical de células epiteliales del túbulo contorneado proximal, seguida por su salida a través de la membrana basolateral hacia el intersticio por medio de un transportador de glucosa (GLUT), un uniportador. A diferencia de lo que sucede con el sodio y muchos otros solutos, las uniones intercelulares herméticas (zonas de oclusión) no son significativamente permeables a la glucosa, por tanto, a medida que se elimina glucosa desde la luz, y la concentración luminal disminuye, no hay escape retrógrado, lo que da lugar a resorción casi completa. Dado que la resorción de glucosa es un sistema Tm, las cargas filtradas anormalmente altas abruman la capacidad de resorción
900
Carga filtrada de glucosa, resorción o excreción (mg/min)
430
800
Carga filtrada
700 600 500
Excreción
Transporte máximo
400 300
Normal
Resorción
200 100 0
Umbral 100
200
300
400
500
600
700
800
Concentración plasmática de glucosa (mg/100 ml)
FIGURA 431 Manejo de glucosa por el riñón. La carga filtrada, la cantidad resorbida y la cantidad excretada están graficadas como una función de la concentración plasmática de glucosa. A una GFR dada, la carga filtrada siempre es exactamente proporcional a la concentración plasmática. A concentraciones normales de glucosa plasmática la carga filtrada está bastante por debajo del Tm y, por ende, toda la glucosa filtrada es resorbida y ninguna es excretada. De cualquier modo, a medida que la glucosa plasmática aumenta hacia el rango hiperglucémico, se alcanza el Tm, y cualquier glucosa filtrada en exceso del Tm es excretada. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
(exceden el Tm; figura 43-1), esto sucede cuando la glucosa plasmática aumenta por arriba de alrededor de 300 mg/dl, una situación que a veces se encuentra en la diabetes mellitus no tratada. En casos muy graves, la glucosa en sangre puede exceder 1000 mg/dl, o más de 55 mmol/l, lo que lleva a pérdida importante de glucosa. Supóngase que el Tm de glucosa es de 375 mg/min (un valor típico), con una tasa de filtración glomerular (GFR) de 125 ml/min (1.25 dl/min) y una glucosa plasmática normal de 90 mg/dl, la carga filtrada es de 1.25 dl/min × 90 mg/dl = 112.5 mg/min, mucho menos del Tm de 375 mg/ min, así, los riñones resorben fácilmente toda la carga filtrada; cuando la glucosa plasmática alcanza 300 mg/dl, la carga filtrada ahora es de 1.25 dl/min × 300 mg/dl = 375 mg/min, en este punto, el túbulo contorneado proximal ha alcanzado el límite superior de lo que puede resorber, y un poco de glucosa empieza a derramarse hacia la orina. Los incrementos adicionales de la glucosa plasmática por arriba de 300 mg/dl llevan a pérdidas renales progresivamente mayores. Esto conduce a una diuresis (volumen alto de orina) no deseada que se comentará más adelante, pero es posible apreciar que cualquier glucosa no resorbida es un osmol en el túbulo que tiene consecuencias sobre la resorción de agua.
PROTEÍNAS Y PÉPTIDOS Aunque a veces se dice que el filtrado glomerular está libre de proteína, no está en verdad libre de toda la proteína; simplemente tiene un contenido total de proteína mucho más bajo que el del plasma, en primer lugar, los péptidos y las proteínas más pequeñas (p. ej., angio-
CAPÍTULO 43 Manejo renal de sustancias orgánicas tensina, insulina), aunque están presentes a concentraciones bajas en la sangre, son filtrados en cantidades considerables, en segundo lugar, si bien el movimiento de proteínas plasmáticas grandes a través de la barrera de filtración glomerular es en extremo limitado, una pequeña cantidad pasa a través de ella hacia el espacio de Bowman. Para la albúmina, la proteína plasmática de concentración más alta en la sangre, la concentración en el filtrado en circunstancias normales es de alrededor de 1 mg/dl, o aproximadamente 0.02% de la concentración plasmática de albúmina (5 g/dl). Debido al enorme volumen de líquido filtrado por día, la cantidad de proteína filtrada total no es insignificante, normalmente todas estas proteínas y péptidos son resorbidos por completo, aunque no de la manera convencional, son degradados enzimáticamente hacia los aminoácidos que los constituyen, los cuales a continuación son devueltos a la sangre. Para las proteínas de mayor tamaño, el paso inicial en la recuperación es endocitosis en la membrana apical, este proceso que requiere energía es desencadenado por la unión de moléculas de proteína filtradas a receptores específicos sobre la membrana apical, la tasa de endocitosis es aumentada en proporción a la concentración de proteína en el filtrado glomerular, hasta que se alcanza una tasa máxima de formación de vesícula y, así, el Tm para la captación de proteína. Las vesículas intracelulares que se desprenden de la membrana por endocitosis se fusionan con lisosomas, cuyas enzimas degradan la proteína hacia fragmentos de bajo peso molecular, principalmente aminoácidos individuales, estos productos terminales a continuación salen de las células a través de la membrana basolateral hacia el líquido intersticial, desde el cual entran a los capilares peritubulares. Para entender el problema potencial asociado con el fracaso para captar proteína filtrada, recuerde que para un adulto joven y sano: Proteína filtrada total = GFR × concentración de proteína en el filtrado = 180 L por día × 10 mg/l = 1.8 g por día
(1)
Si esta proteína no se eliminara de la luz, los 1.8 g se perderían en su totalidad en la orina, de hecho, casi toda la proteína filtrada es objeto de endocitosis y degradación, de modo que la excreción de proteína en la orina en circunstancias normales es de sólo 100 mg por día. El mecanismo endocítico mediante el cual la proteína es captada queda saturado con facilidad, de modo que un aumento grande de la proteína filtrada originado por permeabilidad glomerular aumentada causa la excreción de grandes cantidades de proteína. Las exposiciones sobre el manejo renal de proteína lógicamente tienden a enfocarse en la albúmina porque es con mucho la proteína plasmática más abundante, por supuesto, hay muchas otras proteínas plasmáticas, aunque están presentes en concentraciones más bajas que la albúmina, son más pequeñas y, así, son filtradas con mayor facilidad, por ejemplo, la hormona de crecimiento (peso molecular, 22 000 d) es alrededor de 60% filtrable, y la insulina es 100% filtrable, de manera que la masa total de estas hormonas filtradas es insignificante; aun así, concentraciones pequeñas en el plasma tienen importantes funciones de emisión de señales en el organismo, la filtración renal se convierte en una influencia importante sobre las concentraciones en la sangre. Fracciones relativamente grandes de estas proteínas plasmáticas más pequeñas son filtradas y después degradadas en las células tubulares, así, los riñones son sitios importantes de catabolismo de muchas proteínas plasmáticas, incluso hormonas polipeptídicas, es decir, las tasas disminuidas de degradación
431
que ocurren en presencia de enfermedad renal pueden dar lugar a concentraciones plasmáticas altas de hormona. Los péptidos muy pequeños, como la angiotensina II, son metabolizados hacia aminoácidos o dipéptidos y tripéptidos dentro de la luz del túbulo proximal por peptidasas ubicadas en la superficie apical de la membrana plasmática, estos productos a continuación son resorbidos por los mismos transportadores que normalmente resorben aminoácidos filtrados. Finalmente, en ciertos tipos de daño renal, proteínas liberadas desde células tubulares dañadas más que filtradas en los corpúsculos renales pueden aparecer en la orina, y proporcionan información diagnóstica importante.
SECRECIÓN PROXIMAL DE ANIONES ORGÁNICOS Hasta ahora se ha descrito la resorción de sustancias orgánicas útiles que el cuerpo en circunstancias normales no excreta, por supuesto, hay muchos aniones orgánicos que se excretan, tanto producidos de manera endógena como extraños (en el cuadro 43-1 se presenta una lista parcial), muchos de estos aniones orgánicos son filtrables en los corpúsculos renales; con adición de secreción proximal a la cantidad filtrada, de cualquier modo, otros están extensamente unidos a proteínas plasmáticas y pasan por filtración glomerular sólo a un grado limitado; en consecuencia, la secreción tubular proximal constituye el único mecanismo importante para su excreción. La vía secretoria activa, para aniones orgánicos en el túbulo proximal es en cierto sentido el inverso de la resorción de solutos orgánicos: hay transportadores activos para los aniones en la membrana basolateral de células epiteliales tubulares que son el paso limitante en el transporte general. En el transporte hacia afuera de la célula a través de la membrana apical hacia la luz se utilizan diversos uniportadores, o antiportadores dependientes de sodio más específicos y, dado que la membrana basolateral de células epiteliales del túbulo contorneado proximal contiene todos estos transportadores diferentes, el túbulo proximal tiene la capacidad para secretar todos los
CUADRO 43-1 Algunos aniones orgánicos secretados de manera activa por el túbulo proximal. Sustancias endógenas
Fármacos
Sales biliares
Acetazolamida
Ácidos grasos
Clorotiazida
Hipuratos
Etretinato
Hidroxibenzoatos
Furosemida
Oxalato
Penicilina
Prostaglandinas
Probenecid
Urato
Sacarina Salicilatos Sulfonamidas
Reproducido con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.
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aniones orgánicos listados en el cuadro 43-1, y muchos más. Al igual que la glucosa, los aniones orgánicos no son significativamente permeables a través de uniones intercelulares herméticas o membranas lipídicas, de modo que su transporte también se caracteriza por un Tm. Si la concentración sanguínea de un anión orgánico es demasiado alta, los riñones no lo eliminarán con eficacia de la sangre, la naturaleza relativamente no discriminatoria de este conjunto de transportadores explica su capacidad para eliminar del organismo tantos fármacos y otras sustancias químicas ambientales extrañas, a este respecto, las transformaciones metabólicas en el hígado son muy importantes. En el hígado, muchas sustancias extrañas (y endógenas) son conjugadas con glucuronato o sulfato, la adición de estos grupos hace a la molécula original mucho más hidrosoluble. Estos dos tipos de conjugados son transportados de manera activa por la vía secretoria de anión orgánico. El anión orgánico estudiado de manera más intensiva, secretado por esta vía, es el paraaminohipurato (PAH), la sustancia que se utiliza para medir el flujo plasmático renal efectivo (capítulo 41). La secreción de PAH comprende un par de antiportadores, uno en cada membrana; en la membrana basolateral, el PAH es captado en intercambio por la forma anión (base) de un ácido dicarboxílico, y es extrudido hacia la luz a través de la membrana apical por medio de otro antiportador. A medida que la concentración plasmática de un anión secretado mediante este sistema aumenta, también lo hace la tasa de secreción (hasta que se alcanza el Tm para esa sustancia), esto proporciona un mecanismo para regular los aniones orgánicos endógenos manejados por el sistema, y para acelerar la excreción de aniones orgánicos extraños. El PAH es típico, de otra manera, de muchos de los aniones orgánicos secretados en posición proximal, no pasa por transporte importante en cualquier otro sitio a lo largo de la nefrona, en contraste, algunos de los otros aniones orgánicos secretados por el túbulo proximal también pueden pasar por otras formas de transporte tanto en el túbulo proximal como en segmentos más distales. El más importante de éstos es la resorción o secreción tubular pasiva (véase más adelante).
URATO El urato (la forma base del ácido úrico) proporciona un ejemplo fascinante del manejo renal de aniones orgánicos, que tiene particular importancia para la medicina clínica, y es ilustrativo de la enfermedad renal. Un incremento de la concentración plasmática de urato puede causar gota; por ende, su eliminación de la sangre es importante, sin embargo, pareciera que el riñón no puede llegar a una determinación respecto a qué hacer con el urato. El urato no está unido a proteína y, así, es libremente filtrable. Casi todo el urato filtrado es resorbido al principio del túbulo proximal; pero, más adelante en dicho túbulo, el urato pasa por secreción tubular activa, a continuación, en la porción recta, algo del urato es resorbido de nuevo. La tasa total de resorción tubular normalmente es mucho mayor que la tasa de secreción tubular, de modo que la masa de urato excretada por unidad de tiempo es de sólo una pequeña fracción de la masa filtrada, casi todo este transporte comprende antiportadores que intercambian urato por otro anión orgánico. Aunque la resorción de urato es mayor que la secreción del mis-
mo, el proceso secretor está controlado para mantener constancia relativa del urato plasmático, en otras palabras, si el urato plasmático empieza a aumentar debido a producción aumentada de dicho compuesto, se estimula la secreción proximal activa de urato, lo que incrementa la excreción del mismo. Dados estos mecanismos de manejo renal del urato, el lector debe ser capaz de deducir las tres maneras en las cuales la función renal alterada puede llevar a decremento de la excreción de urato y, por ende, a urato plasmático aumentado, como en la gota: 1) filtración disminuida de urato como consecuencia de GFR disminuida, 2) resorción excesiva de urato y 3) secreción disminuida de urato.
SECRECIÓN PROXIMAL DE CATIONES ORGÁNICOS Los túbulos proximales poseen varios sistemas de transporte estrechamente relacionados para cationes orgánicos, que son análogos a los que se utilizan para aniones orgánicos. Debido al gran número de transportadores diferentes, se transporta una cantidad considerable de cationes orgánicos extraños y endógenos (cuadro 43-2), los cationes compiten entre sí por el transporte, y los transportadores manifiestan limitación de Tm. Los cationes orgánicos entran a través de la membrana basolateral por medio de uno de los varios uniportadores, miembros de la familia OCT (transportador de catión orgánico), y salen hacia la luz por medio de un antiportador, que intercambia un protón por el catión orgánico. La secreción proximal de cationes orgánicos, al igual que para aniones orgánicos, es en particular crucial para la excreción de cationes extensamente unidos a proteínas plasmáticas y no filtrables en el corpúsculo renal, no obstante, de nuevo similar a los aniones orgánicos, muchos de los cationes orgánicos secretados por los túbulos proximales no están unidos a proteína y, por ende, también pasan por filtración glomerular y secreción tubular; la creatinina es un buen ejemplo.
CUADRO 43-2 Algunos cationes orgánicos secretados de manera activa por el túbulo proximal. Sustancias endógenas
Fármacos
Acetilcolina
Atropina
Colina
Isoproterenol
Creatinina
Cimetidina
Dopamina
Meperidina
Epinefrina
Morfina
Guanidina
Procaína
Histamina
Quinina
Serotonina
Tetraetilamonio
Norepinefrina Tiamina Reproducido con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009
CAPÍTULO 43 Manejo renal de sustancias orgánicas Por último, y de nuevo análogo a los aniones orgánicos, algunos cationes orgánicos no sólo son secretados de manera activa por los túbulos proximales, sino que también pasan por otras formas de manejo tubular, principalmente resorción o secreción pasiva.
DEPENDENCIA DEL pH DE LA REABSORCIÓN O SECRECIÓN PASIVA Muchas sustancias manejadas por el riñón son ácidos o bases débiles, a un pH dado, algunas están en la forma neutra, y otras, en forma ionizada. El estado de ionización afecta tanto la solubilidad acuosa como la permeabilidad de membrana de la sustancia, en la mayor parte de los casos, las formas neutras de ácidos y bases orgánicos son más permeables en membranas lipídicas que las formas ionizadas y, al ser permeables, pueden equilibrarse con las concentraciones intersticiales, mientras que las formas ionizadas, una vez en la luz, son atrapadas efectivamente ahí. Muchos ácidos débiles son predominantemente neutros a pH bajo (forma ácida) y son disociados hacia un anión y un protón de pH más alto. Mientras más bajo es el pH, mayor es la cantidad en la forma ácida neutra, imagine el caso en el cual el líquido tubular queda acidificado en comparación con el plasma, como sucede cuando se consume una dieta occidental típica, para un ácido débil en el líquido tubular, una cantidad relativamente mayor será convertida en la forma neutra y, por consecuencia, se hará más permeable, esto favorece la difusión hacia afuera de la luz (resorción), por tanto, la orina muy ácida (pH bajo) tiende a aumentar la resorción pasiva de ácidos débiles (y promover menos excreción). Para muchas bases débiles, la dependencia de pH es
LUZ TUBULAR
CÉLULAS TUBULARES RENALES
433
exactamente lo opuesto, a pH bajo son cationes protonados (atrapados en la luz), y a medida que la orina queda acidificada, una mayor cantidad es convertida en la forma con carga, impermeable, y es atrapada en la luz, así, una cantidad menor es resorbida de manera pasiva, y una mayor es excretada. Una vez dicho esto, ¿qué diferencia genera esto?, dado que muchos fármacos útiles desde el punto de vista médico son ácidos y bases orgánicos débiles, todos estos factores tienen implicaciones clínicas importantes, por ejemplo, si se desea aumentar la excreción de un fármaco que es un ácido débil, se intenta alcalinizar la orina (porque atrapa la forma iónica en la luz), en contraste, la acidificación de la orina es deseable si se desea evitar la excreción del fármaco; por supuesto, se aplica exactamente lo opuesto a bases orgánicas débiles. A cualquier pH del líquido luminal, el aumento del flujo de orina incrementa la excreción tanto de ácidos como de bases débiles (figura 43-2). Por último, es posible reducir la excreción al administrar otro fármaco que interfiera con cualquier vía secretoria proximal activa para el fármaco.
UREA La urea es una sustancia muy especial para el riñón. Es un producto terminal del metabolismo de proteína, un desecho por excretar, y un recurso útil para la regulación de la excreción de agua. La proteína excesiva en la dieta que no se necesita para la síntesis de tejido es oxidada o convertida en grasa y almacenada para oxidación posterior. Durante el ayuno el organismo desintegra la grasa y la proteína para obtener energía, y en esencia se consume a sí mismo, cuando es oxidada para obtener energía, la proteína primero es dividida en los aminoácidos que la constituyen, y a continuación estos
PLASMA PERTUBULAR
(Filtrado) A– HA H+
H+
HA
HA
A–
(Filtrado) BH+ B
FIGURA 432 Dependencia del pH de la resorción o secreción H+
BH+ + B
H+
(Impermeable)
B
BH+
pasiva. La acidificación de la orina favorece la resorción y, por ende, la retención, de ácidos débiles porque las formas neutras, protonadas, pueden difundirse de manera pasiva hacia afuera del túbulo (línea discontinua superior). Al mismo tiempo, la acidificación favorece la secreción (y, por ende, la pérdida) de bases débiles porque las formas protonadas están cargadas y quedan atrapadas en la luz, y las formas neutras, no protonadas, pueden difundirse de manera pasiva hacia el túbulo (línea discontinua inferior). Los procesos que acidifican la orina se describen en el capítulo 47. (Reproducida con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
434
SECCIÓN VII Fisiología renal
son separados hacia una porción nitrógeno (amonio) y una porción carbohidrato, el carbohidrato va hacia procesamiento metabólico adicional, pero el amonio no puede oxidarse más y es un producto de desecho. El problema es que el amonio es más bien tóxico para casi todos los tejidos (excepto el intersticio medular), y el hígado inmediatamente convierte casi todo el amonio en urea, y una cantidad menor, pero crucial, en glutamina. (El capítulo 47 aborda el destino de esta glutamina.) Independientemente de si una persona está bien alimentada o en ayuno, la producción de urea procede continuamente, de hecho, constituye alrededor de la mitad del contenido de soluto normal de la orina; así, es un participante crucial en consideraciones osmóticas. La concentración normal de urea en la sangre es bastante variable (3 a 9 mmol/l), lo cual refleja variaciones tanto del ingreso de proteína como del manejo renal de la urea. (Para que sea fácil la conversión en osmolalidad, aquí se expresa la concentración de urea en unidades de mmol/l más que en la unidad clínica de nitrógeno ureico sanguíneo [BUN].) Al cabo de días a semanas, la excreción renal de urea debe igualar la producción hepática; de otro modo, la concentración plasmática aumentaría hasta el rango patológico, lo cual produce un estado llamado uremia. A un plazo más corto (horas a días), la tasa de excreción de urea puede no igualar exactamente la tasa de producción porque la excreción de urea también es regulada para otros propósitos que no son mantener una concentración plasmática estable, de modo que, la urea es un soluto clave involucrado en la regulación de la excreción de agua (capítulo 44). El punto esencial del manejo renal de urea es el que sigue: es filtrada libremente, alrededor de la mitad es reabsorbida en el túbulo proximal, a continuación una cantidad igual a la reabsorbida es secretada de regreso hacia el asa de Henle y, por último, alrededor de la mitad es reabsorbida una segunda vez en el conducto colector medular, el resultado neto es que alrededor de la mitad de la carga filtrada se excreta (figura 43-3). Como una molécula, la urea es pequeña (peso molecular de 60 d), hidrosoluble, y se filtra libremente, debido a su naturaleza altamente polar, no permea bicapas lipídicas, pero un conjunto de uniportadores (familia UT) transportan urea en diversos lugares en el riñón y en otros sitios dentro del cuerpo (particularmente en eritrocitos), puesto que la urea se filtra libremente, el filtrado contiene urea a una concentración idéntica a la que hay en el plasma, supóngase una concentración plasmática normal (5 mmol/l), aproximadamente la mitad de la carga filtrada es resorbida en el túbulo proximal, esto ocurre principalmente mediante la vía paracelular. A medida que se resorbe agua, la concentración de urea aumenta, lo que impulsa la difusión a través de las uniones intercelulares herméticas que permiten el paso de sustancias. Para el momento en que el líquido tubular entra al asa de Henle, alrededor de la mitad de la urea filtrada se ha resorbido, y la concentración de urea ha aumentado un poco por arriba de su concentración en el filtrado porque se resorbió proporcionalmente más agua que urea, en este punto, el proceso se hace bastante complicado. En primer lugar, las condiciones en la médula dependen mucho del estado de hidratación del individuo; en segundo lugar, hay una diferencia entre nefronas superficiales, con asas de Henle cortas que sólo penetran en la parte externa de la médula, y nefronas yuxtamedulares, con asas de Henle largas que llegan hasta la papila. En aras de la sencillez, se consideran todas las nefronas juntas. El intersticio de la médula tiene concentración de urea considerablemente más alta que el plasma, la concentración aumenta desde el
110% 5.5
100% 1
50% 1.2
50% 25
FIGURA 433 Manejo de la urea por el riñón. Las flechas indican que la urea es resorbida en el túbulo proximal, secretada en las porciones delgadas del asa de Henle, y resorbida de nuevo en los conductos colectores medulares. Las mitades superiores de los recuadros indican el porcentaje de la carga filtrada que permanece en el túbulo en una ubicación dada, y las mitades inferiores indican la concentración tubular respecto al plasma. Note que si bien la cantidad que permanece en el conducto colector (y, así, que es excretada) es de la mitad de la cantidad filtrada, la concentración es mucho más alta que la que hay en el plasma porque casi toda el agua se ha resorbido. Estos números son muy variables, dependiendo de varios factores, en particular el estado de hidratación. (Reproducida con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
exterior de la médula hacia el interior de la misma (parte del llamado gradiente osmótico medular que se describe en el capítulo 44). Puesto que la concentración de urea intersticial medular es mayor que la que hay en el líquido tubular que entra al asa de Henle, hay un gradiente de concentración que favorece la secreción hacia la luz. Las uniones intercelulares herméticas en el asa de Henle ya no son permeables (como lo fueron en la corteza), pero las membranas epiteliales de las regiones delgadas de las asas de Henle expresan uniportadores de urea, miembros de la familia UT, esto permite la secreción de urea hacia el túbulo, de hecho, la urea secretada desde el intersticio medular hacia las regiones delgadas del asa de Henle reemplaza la urea
CAPÍTULO 43 Manejo renal de sustancias orgánicas previamente resorbida en el túbulo proximal. Así, cuando el líquido tubular entra al extremo ascendente grueso, la cantidad de urea en la luz es al menos tan grande como la carga filtrada (el asa de Henle en esencia ha revertido lo que se logró en el túbulo proximal). Aun así, puesto que alrededor de 80% del agua filtrada ahora se ha resorbido, la concentración luminal de urea ahora es varias veces más alta que la que hay en el plasma. Empezando con el extremo ascendente grueso y continuando en toda la trayectoria hacia los conductos colectores medulares (a través del túbulo distal y de los conductos colectores corticales), la permeabilidad de la membrana apical (y de la unión intercelular hermética) a la urea es en esencia de cero, por ende, una cantidad de urea aproximadamente igual a la carga filtrada permanece dentro de la luz tubular y fluye desde los conductos colectores corticales hacia los medulares. Durante el tránsito a través de los conductos colectores corticales, se resorben cantidades variables de agua, lo que concentra más la urea. La cantidad exacta depende de factores que se comentan en el capítulo 44, pero la concentración luminal de urea fácilmente puede alcanzar 50 veces la del plasma. Ya se indicó que la concentración de urea en el intersticio medular es mayor que en el plasma, pero la concentración luminal en los conductos colectores medulares es aún más alta, de modo que en la parte interna de la médula el gradiente ahora favorece la resorción, y la urea es resorbida una segunda vez. Es esta urea resorbida, lo que lleva a la concentración intersticial medular alta que impulsa la secreción de urea hacia las regiones delgadas del asa de Henle. De hecho, parte de la urea se recicla, es decir, es resorbida desde los conductos colectores medulares y secretada hacia extremos delgados del asa de Henle, desde donde viaja dentro del túbulo a los conductos colectores de nuevo para repetir el proceso. El resultado general de estos eventos es que la mitad de la cantidad original de urea filtrada pasa hacia la orina final, una cantidad que, a largo plazo, debe ser igual a la producción hepática de urea para que el cuerpo permanezca en equilibrio respecto a urea. La concentración de urea en la orina final puede ser de más de 50× que en el plasma, dependiendo de qué tanta agua se reabsorbe. Estos procesos se resumen en la figura 43-3.
CORRELACIÓN CLÍNICA Una madre de cinco hijos, de 41 años de edad, acudió a la sala de urgencias de un hospital con dolor de gran intensidad en el flanco derecho, el dolor era constante, y se acentuaba en oleadas. Una muestra de orina fue de color rosado, con pH de 5.1. El personal de la sala de urgencias sospechó que tenía un cálculo renal situado en el uréter derecho. En consecuencia le administraron grandes cantidades de líquido y antiinflamatorios no esteroideos (NSAID) para ayudar a aliviar el dolor. Después de varias horas, el dolor disminuyó, y fue enviada a su domicilio con instrucciones de pasar toda su orina por un colador, como era de esperarse, en efecto expulsó un cálculo y lo llevó a su médico de atención primaria para análisis de laboratorio. Nunca antes había tenido un cálculo, la paciente tiene obesidad moderada e hipertensión leve. Análisis de laboratorio previos
435
mostraron que tenía triglicéridos plasmáticos aumentados, tal vez se esté haciendo diabética, y para evitar carbohidratos come una gran cantidad de pescados y mariscos, y pollo, pero pocas verduras. El cálculo resultó ser de ácido úrico, los cuales constituyen sólo cerca de 7% de los cálculos renales. ¿Qué pudo haber predispuesto a esta paciente a la formación de cálculos de ácido úrico? El ácido úrico tiene un pH de 5.75; en el plasma y en la orina salvo en la muy ácida, casi todo el ácido úrico existe como el anión urato, que es la forma reconocida por los transportadores renales. El ácido neutro tiene una solubilidad más baja que el urato aniónico, por tanto, el contenido urinario aumentado de urato, y particularmente el pH urinario bajo, que convierte gran parte del urato en ácido úrico, lleva a mucho más ácido úrico urinario y a la probabilidad aumentada de formación de cálculos. La dieta de pescado y pollo tiene un alto contenido de purinas, los precursores del ácido úrico, en consecuencia, debido a la producción metabólica alta y al pH urinario bajo, su orina contiene grandes cantidades de ácido úrico más bien insoluble, para complicar las cosas, el perfil de la paciente cae en el de una persona con síndrome metabólico, un grupo de enfermedades que incluye obesidad troncal, hipertensión, hiperlipidemia, y resistencia a la insulina (capítulo 69). Por razones aún desconocidas, los pacientes con síndrome metabólico a menudo tienen amonio urinario disminuido, dado que el amonio es un amortiguador importante en el cual se excretan iones hidrógeno (capítulo 47), la producción baja de amonio en presencia de cargas normales de ácido lleva a pH urinario disminuido; en efecto, el pH urinario era muy bajo. La formación de cálculos está basada principalmente en el pH urinario bajo de la paciente, el cual, a todos los valores de pH de menos de 5.75, convierte la mayor parte del urato en ácido úrico que es menos soluble. Se aconsejó a la paciente incluir más verduras en su dieta y consumir más agua, estas medidas deben aumentar el pH urinario y disminuir la concentración de urato y, por ende, aminorar la concentración de ácido úrico.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
■
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■
Metabolitos orgánicos importantes se reabsorben casi por completo (se salvan), mientras que los productos de desecho en su mayor parte se excretan. Casi todos los solutos orgánicos son transportados por vía transcelular mediante un gran número de multiportadores saturables diferentes (sistemas Tm). Las cargas filtradas normales de glucosa son resorbidas por completo, pero en condiciones de hiperglucemia patológica el transporte se satura, lo que lleva a la aparición de glucosa en la orina. La urea es resorbida en posición proximal y reciclada entre los conductos colectores y el asa de Henle en la médula, lo que da por resultado una excreción neta de alrededor de la mitad de la carga filtrada.
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SECCIÓN VII Fisiología renal
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Cuando la glucosa plasmática alcanza concentraciones tan altas que aparecen cantidades considerables de glucosa en la orina (glucosuria): A) la glucosa está escapando de regreso hacia el túbulo a través de uniones intercelulares herméticas. B) no hay suficiente sodio luminal para mover en simporte con glucosa. C) todos los transportadores de glucosa están trabajando a su tasa máxima. D) las concentraciones altas de glucosa están inhibiendo los transportadores de glucosa. 2. Los metabolitos orgánicos pequeños, útiles, que no deben excretarse son: A) en general no filtrados. B) resorbidos por vía paracelular. C) captados mediante endocitosis y degradados. D) resorbidos por vía transcelular. 3. La secreción de anión orgánico: A) involucra un paso de flujo hacia adentro, activo a través de la membrana basolateral. B) es pasivo y paracelular. C) se efectúa mediante difusión simple a través de las membranas tubulares. D) utiliza los mismos transportadores de membrana que la secreción de catión orgánico.
4. Un pH urinario alto favorece: A) la excreción baja de fármacos que son ácidos débiles. B) la resorción activa de fármacos que son bases débiles. C) la excreción baja de fármacos que son bases débiles. D) permeabilidad pasiva alta de fármacos que son ácidos débiles. 5. La concentración tubular de urea: A) excede la concentración plasmática en el giro en U del asa de Henle. B) disminuye a cifras por debajo de la concentración plasmática hacia el final del asa de Henle. C) disminuye a cifras por debajo de la concentración plasmática hacia el final del túbulo proximal. D) alcanza su valor más alto en el conducto colector cortical. 6. La urea es secretada hacia los túbulos: A) en túbulos proximales. B) en el asa de Henle. C) en los conductos colectores medulares. D) en cualesquiera de los sitios anteriores, dependiendo del estado de hidratación.
Procesos renales básicos para sodio, cloruro y agua Douglas C. Eaton y John P. Pooler
C A P Í T U L O
44
O B J E T I V O S ■ ■ ■
■
■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Listar los porcentajes aproximados de sodio resorbido en segmentos tubulares importantes. Mencionar los porcentajes aproximados de agua resorbida en segmentos tubulares importantes. Describir la resorción de sodio en el túbulo proximal, incluso las funciones de los mecanismos de entrada de sodio a la membrana apical, y la Na,K-ATPasa basolateral. Explicar por qué la resorción de cloruro está acoplada con la resorción de sodio, y listar las principales vías de la resorción de cloruro en el túbulo proximal. Mencionar los valores máximo y mínimo de osmolalidad urinaria. Definir la diuresis osmótica y la diuresis acuosa. Explicar por qué siempre hay una pérdida obligatoria de agua. Definir el manejo de sodio por los extremos descendente y ascendente, el túbulo distal y el sistema de conductos colectores. Comprender el papel de simportadores de sodio-potasio-2 cloruro en el extremo ascendente grueso. Describir el manejo de agua por los extremos descendente y ascendente, el túbulo distal y el sistema de conductos colectores. Describir el proceso de “separar la sal del agua”, y comentar por qué esto se requiere para excretar orina concentrada o diluida. Explicar cómo la hormona antidiurética afecta la resorción de agua. Describir las características del gradiente osmótico medular. Explicar el papel del extremo ascendente grueso, el reciclado de la urea y el flujo sanguíneo medular en la generación del gradiente osmótico medular. Mencionar por qué el gradiente osmótico medular es parcialmente “eliminado por lavado” durante una diuresis acuosa.
PERSPECTIVA GENERAL COMPARTIMIENTOS DE LÍQUIDO CORPORAL El agua corporal (alrededor de 60% del peso del cuerpo) está distribuida en diversos espacios acuosos en proporción con su contenido osmótico. El volumen colectivo de todas las células en el cuerpo se
llama el líquido intracelular (ICF). Contiene aproximadamente dos terceras partes del contenido osmótico del cuerpo y, por ende, dos terceras partes del agua. El tercio restante del contenido osmótico y agua se llama líquido extracelular (ECF), y consta en su mayor parte del líquido intersticial y el plasma sanguíneo. Debido a la facilidad con la cual el agua cruza membranas celulares (capítulo 3), el ECF y el ICF están en equilibrio osmótico. Los cambios del agua corporal afectan el volumen de uno o ambos compartimientos, dependiendo
437
SECCIÓN VII Fisiología renal
Intersticial Normal
Plasma
438
Intersticial
Se añade agua
ICF Plasma
ECF
Se añade solución salina isotónica
Intersticial
ICF Plasma
ECF
ECF
ICF
los compartimientos intracelular (ICF) y extracelular (ECF). Como se explica en el texto, la adición de agua, sal, o ambas, altera los volúmenes de los compartimientos. Las líneas discontinuas indican volúmenes expandidos.
Intersticial Se añade sal
de qué tanto soluto, y de qué clase, acompaña al agua. En contraste, las adiciones o pérdidas de sodio desde el cuerpo son casi exclusivamente hacia el ECF o desde el ECF, sólo porque las acciones de Na,K-ATPasas celulares mantienen el sodio intracelular casi constante. Los efectos de la adición de sodio y agua se describen en la figura 44-1. La adición de agua sola expande tanto el ICF como el ECF (indicado por las líneas discontinuas). La adición de cloruro de sodio isotónico expande sólo el ECF porque los osmoles añadidos permanecen en el ECF. La adición de cloruro de sodio sin agua no cambia el volumen total, pero causa una desviación de agua desde el ICF hacia el ECF para restituir la igualdad de osmolalidad entre los dos compartimientos. El transporte de agua por los túbulos renales es sencillo —“el agua sigue los osmoles”— de modo que gran parte de la descripción del transporte de agua en realidad equivale a describir el transporte de solutos, reconociendo que en algunas regiones del riñón, la baja permeabilidad al agua, limita la cantidad de agua que sigue los osmoles. El transporte de cloruro es más complejo, pero debido a las restricciones de la electroneutralidad, está atado al transporte de sodio. Está claro que el transporte de sodio es el quid de la cuestión porque el transporte de cloruro, agua y muchas otras sustancias está enlazado al transporte de sodio. Las tasas de excreción de sodio, cloruro y agua varían en un rango en extremo amplio dependiendo de la dieta, por ejemplo, algunas personas pueden ingerir 20 a 25 g de cloruro de sodio al día, mientras que una persona que consume una dieta baja en sal puede ingerir sólo 0.05 g, de manera que, el riñón sano puede alterar fácilmente su excreción de sal en este rango, y de modo similar, la excreción urinaria de agua puede variarse fisiológicamente desde aproximadamente 0.4 hasta 25 L por día, dependiendo de si el individuo está perdido en el desierto o maximizando la ingestión de agua.
RESORCIÓN DE SODIO El cuadro 44-1 es una hoja de balance para el cloruro de sodio, la principal ruta de excreción de sal desde el cuerpo en circunstancias
ECF
Plasma
FIGURA 441 Distribución del agua corporal total hacia
ICF
CUADRO 44-1 Rutas normales de ingestión y pérdida de sodio. Ruta
Cantidad (g por día)
Ingestión Alimentos
10.5
Egreso Sudor
0.25
Heces
0.25
Orina
10.00
Egreso total
10.50
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normales es por medio de los riñones. La gran cantidad excretada no debe oscurecer el hecho de que casi todas las cargas filtradas de sodio y cloruro son resorbidas. En el cuadro 44-2 se resume la contribución cuantitativa aproximada de cada segmento tubular a la resorción de sodio, en un individuo con una ingestión de sal promedio, el túbulo proximal resorbe 65% del sodio filtrado; los extremos ascendentes delgado y grueso del asa de Henle, 25%, y el túbulo contorneado distal y el sistema de conductos colectores, la mayor parte del 10% restante, de modo que la orina final contiene menos de 1% del sodio filtrado total. La resorción en varios de estos sitios tubulares está bajo control fisiológico por señales neurales, hormonales y paracrinas (capítulo 45), de modo que la cantidad exacta de sodio excretado es regulada. Dado que se filtra tanto sodio, incluso un cambio porcentual pequeño de la resorción da lugar a un cambio relativamente grande de la excreción. En todos los segmentos de la nefrona, el evento esencial es el transporte activo primario de sodio desde la célula hacia el líquido intersticial por las bombas de Na,K-ATPasa en la membrana basolateral, estas bombas mantienen la concentración intracelular de
CAPÍTULO 44 Procesos renales básicos para sodio, cloruro y agua
CUADRO 44-2 Comparación de la resorción de sodio y agua a lo largo del túbulo. Segmento tubular
CUADRO 44-3 Rutas normales de ingreso y egreso de agua en adultos.
Carga filtrada resorbida (%)
Ruta
Sodio
Agua
Ingreso
Túbulo proximal
65
65
Extremo delgado descendente del asa de Henle
—
10
Extremo delgado ascendente y extremo ascendente grueso del asa de Henle
25
Túbulo contorneado distal
5
—
Sistema de conductos colectores
4a5
5 (durante carga de agua) >24 (durante deshidratación)
—
439
Cantidad (ml por día)
Bebidas
1 200
Alimentos
1 000
Producida metabólicamente
350
Total
2550
Egreso
Reproducido con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.
sodio más baja que la que hay en los medios circundantes, y puesto que el interior de la célula tiene carga negativa respecto a la luz, iones sodio luminales entran a la célula de manera pasiva, a favor de su gradiente electroquímico; las vías de entrada son mucho más numerosas que las de salida. Estas vías de entrada se examinarán de manera más estrecha conforme la exposición sobre el túbulo avance segmento a segmento.
RESORCIÓN DE CLORURO Dado que la resorción de cloruro depende de la resorción de sodio, los sitios del túbulo que reabsorben cloruro, y los porcentajes del cloruro filtrado reabsorbido por estos segmentos son similares a los del sodio (cuadro 44-1). Cuando se examina la resorción de cloruro, es útil tener en mente la restricción absoluta de la electroneutralidad: cualquier volumen finito de líquido resorbido debe contener cantidades iguales de equivalentes de anión y de catión. A continuación se presenta un cálculo “entre conjetura y estimado”: un litro de filtrado normal contiene 140 mEq de sodio y, así, debe contener alrededor de 140 mEq de aniones, principalmente cloruro (110 mEq) y bicarbonato (24 mEq). (Se dice “alrededor de” porque hay otros cationes [p. ej., potasio y calcio] y aniones [p. ej., sulfato y fosfato] que deben tomarse en cuenta en el cálculo para alcanzar un equilibrio exacto, pero sus contribuciones son mucho menores que las del sodio, cloruro y bicarbonato), si 65% del sodio filtrado es resorbido en el túbulo proximal, 0.65 × 140 = 91 mEq de sodio en cada litro de filtrado son resorbidos; por ende, 91 mEq de alguna combinación de cloruro y bicarbonato también debe resorberse para acompañar este sodio. Alrededor de 90% del bicarbonato filtrado es resorbido en el túbulo proximal (0.9 × 24 ≈ 22). Esto deja 91 − 22 = 69 mEq de cloruro que deben resorberse en el túbulo proximal. Esto es más de 60% de los 110 mEq de cloruro, filtrados, y casi tanto como la resorción fraccionaria de sodio y agua. Los últimos segmentos resorben casi todo el 40% restante.
Pérdida insensible (piel y pulmones)
900
Sudor
50
En las heces
100
Orina
1500
Total
2550
Reproducido con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.
RESORCIÓN DE AGUA En el cuadro 44-3 se presenta una hoja de balance para el agua corporal total, éstos son valores promedio, que están sujetos a considerable variación. Las dos fuentes de agua corporal son agua producida metabólicamente, originada en su mayor parte por la oxidación de carbohidratos, y agua ingerida, que se obtiene en su mayor parte a partir de líquidos, pero también del denominado alimento sólido (p. ej., un bistec poco cocido es aproximadamente 70% agua). Hay varios sitios a partir de los cuales siempre se pierde agua hacia el ambiente externo: piel, pulmones, tracto gastrointestinal y riñones, el flujo menstrual y, en mujeres que amamantan, la leche materna, constituyen otras dos fuentes potenciales de pérdida de agua en mujeres. La pérdida de agua por evaporación desde las células de la piel y el revestimiento de las vías respiratorias es un proceso continuo, que a menudo se denomina pérdida insensible porque las personas no se percatan de qué sucede; se evapora agua adicional a partir de la piel durante la producción de sudor; la pérdida fecal de agua normalmente es bastante pequeña, pero puede ser grave en la diarrea. La pérdida gastrointestinal también puede ser grande durante vómitos graves; en condiciones de hidratación normal, los riñones son, por supuesto, la principal ruta de pérdida de agua. La respuesta renal a una carga grande de agua es producir un volumen grande de orina muy diluida (osmolalidad mucho más baja que en el plasma sanguíneo), en contraste, durante un estado de deshidratación, el volumen de orina es bajo, y la orina está muy concentrada (es decir, la osmolalidad de la orina es mucho mayor que la del plasma sanguíneo), es decir, el hecho de que la osmolalidad urinaria sea tan variable lleva a un aspecto crucial de la función de los riñones. Los animales terrestres deben ser capaces de controlar de manera independiente la excreción de sal y agua, porque su ingestión y pérdida no siempre están enlazadas (cuadros 44-1 y 44-3). Para excretar más agua que sal, y viceversa (es decir, producir un rango de osmolalidades urinarias), los riñones deben ser capaces de separar la resorción
440
SECCIÓN VII Fisiología renal
de soluto de la resorción de agua, es decir, cseparar la sal del agua”. ¿Cómo hacen esto? Al margen del estado de hidratación, el túbulo proximal resorbe agua y solutos en proporciones iguales (resorción isoosmótica), pero el asa de Henle resorbe proporcionalmente más soluto que agua; este es un paso clave en el proceso de separación —resorción de soluto, dejando agua en el túbulo—. Para el momento en que el líquido tubular abandona el asa de Henle y entra al túbulo distal, la pérdida de soluto típicamente ha disminuido la osmolalidad a alrededor de 110 mOsm/kg H2O. Si un individuo está sobrehidratado y, por ende, requiere excreción máxima de agua, casi todo este líquido diluido simplemente pasa por el sistema de conductos colectores para aparecer en la orina, con sólo resorción limitada adicional de agua, en contraste, cuando un individuo está deshidratado, casi toda esta agua diluida es resorbida en los conductos colectores, lo cual deja un volumen bajo de orina final concentrada. La capacidad de los riñones para producir orina hiperosmótica en volumen bajo es un importante determinante de la capacidad del ser humano para sobrevivir sin agua, que para la mayoría de las personas es de al menos varios días, y más prolongada si las condiciones son las correctas. El riñón del ser humano puede producir una concentración urinaria máxima de 1400 mOsm/kg en deshidratación extrema, esto es casi cinco veces la osmolalidad del plasma. La suma de la urea, el sulfato, el fosfato, otros productos de desecho, y un pequeño número de iones no de desecho excretados cada día normalmente promedia alrededor de 600 mOsm/día, estos solutos se siguen excretando incluso en presencia de deshidratación grave; por ende, el volumen mínimo de agua en el cual esta masa de solutos puede disolverse es de aproximadamente 600 mOsm/1400 mOsm/L = 0.43 L por día. Este volumen de orina se conoce como la pérdida obligatoria de agua; no es un volumen estrictamente fijo, sino que cambia con diferentes estados fisiológicos, por ejemplo, el catabolismo tisular aumentado, como durante el ayuno o el traumatismo, libera soluto excesivo y, así, aumenta la pérdida obligatoria de agua. La pérdida obligatoria de agua contribuye a la deshidratación cuando una persona está privada de ingestión de agua. La pérdida obligatoria de soluto explica por qué un marino sediento no puede beber agua de mar para hidratarse, pues para excretar toda la sal que hay en el agua de mar, más el soluto obligatorio, requeriría más agua urinaria que la contenida en el agua de mar consumida.
SEGMENTOS TUBULARES INDIVIDUALES Los principios importantes respecto a segmentos tubulares individuales son cómo se relacionan entre sí las resorciones de sodio, cloruro y agua, y cómo la cantidad de resorción varía cuantitativamente de un segmento a otro.
TÚBULO PROXIMAL Varias vías de entrada a la membrana apical están involucradas en la resorción transcelular activa de sodio en el túbulo proximal (figura 44-2). En la primera porción, una fracción grande del sodio filtrado entra a la célula a través de la membrana apical por medio de antiporte con protones, estos protones, que son liberados cuando el dióxido de carbono se combina con agua, causan la resorción activa
LUZ
–
HCO3
CO2 + H2O
INTERSTICIO
Na+ H+
H+
ATP
K+
H base base–
Na+
base–
HCO3–
Cl–
Na+
H2O
H2O
Glucosa, fosfato, Na+ aminoácidos, sustancias orgánicas, etc. H2O, Cl–
Cl–
H2O, Cl–
FIGURA 442 Principales vías para la resorción de sodio, cloruro y agua en el túbulo proximal. Todo el túbulo proximal es el principal sitio para resorción de sal y agua. La entrada de sodio está acoplada a la secreción o captación de diversas sustancias; la principal son iones hidrógeno, que son secretados en intercambio por sodio por medio del antiportador NHE3. Estos iones hidrógeno, una vez en la luz, se combinan con bicarbonato filtrado y base orgánica secretada (véase el texto y el capítulo 47 para una explicación adicional). Entra sodio adicional en simporte con glucosa, aminoácidos y fosfato. El sodio es transportado hacia el intersticio en su mayor parte por medio de la Na,K-ATPasa basolateral, pero también en simporte con bicarbonato. (El acoplamiento entre sodio y bicarbonato se describe a fondo en el capítulo 47.) El cloruro que entra en antiporte con base orgánica sale en su mayor parte por medio de canales. Además, una cantidad considerable de cloruro es resorbida de manera paracelular. El agua se mueve de modo tanto paracelular como intracelular por medio de acuaporinas. (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
secundaria de bicarbonato filtrado (capítulo 47), por ende, en la primera parte del túbulo proximal, el bicarbonato es un anión importante resorbido con sodio, y la concentración luminal de bicarbonato disminuye de manera notoria (figura 44-3). Los nutrientes orgánicos y el fosfato se absorben con el sodio, y sus concentraciones luminales también disminuyen con rapidez. Un porcentaje importante de la resorción de cloruro en el túbulo proximal ocurre por medio de difusión paracelular. La concentración de cloruro en la cápsula de Bowman es, por supuesto, en esencia la misma que en el plasma (de alrededor de 110 mEq/l). A lo largo de la primera parte del túbulo proximal, la resorción de agua hace que la concentración de cloruro en la luz del túbulo aumente un poco por arriba de la que hay en los capilares peritubulares (figura 44-3). A medida que el líquido fluye a través de las partes media y final de los túbulos proximales, este gradiente de concentración, mantenido por resorción continua de agua, proporciona la fuerza impulsora para la resorción paracelular de cloruro mediante difusión. También hay un componente importante de transporte activo de cloruro desde la luz hacia la célula en la porción final del túbulo proximal. Usa antiportadores Na-H y Cl-base paralelos (figura 44-2). El cloruro es transportado de manera activa hacia la célula en intercambio por el antiporte cuesta abajo (secreción) de pequeños anio-
CAPÍTULO 44 Procesos renales básicos para sodio, cloruro y agua
1.2
Cl−
1.0
Na+ osmolaridad
TF/P
0.8 Pi
0.6
0.4
0.2
Aminoácidos, glucosa, lactato
− HCO3
2 4 6 Distancia desde el espacio de Bowman (mm)
nes base orgánicos, éstos incluyen formato y oxalato, que son generados continuamente en la célula por disociación de sus ácidos no cargados respectivos hacia un protón y la base, al mismo tiempo, los protones liberados dentro de la célula por la disociación de esos ácidos son transportados de manera activa hacia la luz mediante los antiportadores Na-H. En la luz, los protones y las bases orgánicas se recombinan para formar los ácidos neutros, que a continuación se difunden a través de la membrana apical de regreso hacia la célula, donde todo el proceso se repite. Note que tanto los protones como las bases orgánicas se reciclan de manera interminable; entran a las células mientras forman pares como una molécula neutra, y después salen por medio de transportadores separados después de que el protón se disocia. El logro general de los antiportadores Na-H y Clbase paralelos, es el mismo que si el Cl y el Na fueran cotransportados simplemente hacia la célula juntos, es importante que el reciclado de protones y bases significa que casi ningún protón está acidificando la luz, sino que simplemente se están combinando con bases y entrando otra vez a las células. También debe reconocerse que finalmente todo depende de las Na,K-ATPasas de la membrana basolateral para establecer el gradiente de sodio que da energía al antiportador de Na-H apical. Respecto a la resorción de agua, el túbulo proximal, como se mencionó, tiene permeabilidad muy alta al agua, lo que permite que diferencias muy pequeñas de osmolalidad (menos de 1 mOsm/l) impulsen la resorción de cantidades muy grandes de agua, normalmente alrededor de 65% del agua filtrada. Esta diferencia de osmolalidad es creada por la resorción de sodio y los diversos solutos enlazados de manera directa o indirecta con sodio (cuadro 44-4). Si el estrecho acoplamiento entre la resorción de sodio y agua proximal se altera, se tiene un fenómeno conocido como diuresis osmótica. El término “diuresis” simplemente significa flujo de orina aumentado, y diuresis osmótica denota la situación en la cual el flujo de orina aumentado se debe a una cantidad anormalmente alta de cualquier sustancia en el filtrado glomerular que es resorbida de manera incompleta o no es resorbida por el túbulo proximal (p. ej.,
441
FIGURA 443 Cambios de la composición del líquido tubular a lo largo del túbulo contorneado proximal, expresados como la proporción de concentración en el túbulo respecto al valor en el plasma. Los valores por arriba de 1.0 indican que se ha reabsorbido una cantidad relativamente menor de la sustancia que de agua y, por ende, su concentración aumenta. Los valores por debajo de 1.0 indican que se ha resorbido una cantidad relativamente mayor de la sustancia que de agua. El fosfato inorgánico, el bicarbonato, la glucosa y el lactato se resorben de manera preferente con sodio al principio del túbulo proximal, y sus concentraciones disminuyen con rapidez. En contraste, la concentración de cloruro aumenta un poco porque la resorción de cloruro se retrasa respecto a la de sodio y, por ende, la resorción de agua al principio del túbulo proximal. La concentración de sodio y la concentración total de todos los solutos (osmolaridad) permanecen casi igual que en el plasma. (Modificada con autorización de Rector FC. Sodium, bicarbonate, and chloride absorption by the proximal tubule. Am J Physiol. 1983;244(5):F461-F471.)
manitol administrado, un monosacárido que no es transportado). A medida que se resorbe agua en el túbulo proximal, la concentración de cualquier soluto no resorbido poco común aumenta, y su presencia osmótica retarda la resorción adicional de agua (aquí y torrente abajo). El fracaso del agua para seguir al sodio que se está eliminando de la luz, significa que la concentración de sodio en la luz del túbulo proximal disminuye un poco por debajo de la que hay en el líquido intersticial, esta diferencia de concentración, aun cuando es pequeña, impulsa una difusión pasiva de sodio a través del epitelio (en su mayor parte las uniones intercelulares herméticas [zonas de oclusión]) de regreso hacia la luz, es decir, el transporte de sodio alcanza el límite de gradiente que se describió en el capítulo 42. El resultado es que una cantidad mayor que la habitual de sodio no es resorbida,
CUADRO 44-4 Resumen de los mecanismos mediante los cuales la resorción de sodio impulsa la resorción de otras sustancias en el túbulo proximal. Resorción de sodio 1. Crea diferencia de osmolalidad transcelular, que favorece la resorción de agua mediante ósmosis; a su vez, la resorción de agua concentra muchos solutos luminales (p. ej., cloruro y urea), lo que favorece su resorción mediante difusión. 2. Logra resorción de muchos nutrientes orgánicos, fosfato y sulfato mediante cotransporte a través de la membrana luminal. 3. Logra secreción de ion hidrógeno mediante contratransporte a través de la membrana luminal. Estos iones hidrógeno se requieren para resorción de bicarbonato (capítulo 47). 4. Logra resorción de cloruro mediante cotransporte indirecto a través de la membrana luminal (los contratransportadores de Na/H y de Cl/base paralelos). Reproducido con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.
442
SECCIÓN VII Fisiología renal
LUZ
FIGURA 444 Principales vías de transporte para sodio y cloruro en el extremo ascendente grueso. El principal transportador en el extremo ascendente grueso es el simportador de Na-K-2Cl (NKCC), que es el blanco para inhibición por diuréticos de asa, como furosemida y bumetanida. Además del NKCC, las células contienen canales de potasio que reciclan potasio desde el interior de la célula hacia la luz y hacia el intersticio (capítulo 46). Además de rutas transcelulares, algo de sodio también se mueve de manera paracelular en respuesta al potencial positivo de la luz. Las membranas apicales y las uniones intercelulares herméticas tienen una permeabilidad muy baja al agua, y no se resorbe agua en este segmento. Dado que las células resorben sal pero no agua, el extremo ascendente grueso es el punto en la nefrona en el cual la sal es separada del agua. Esto finalmente permite que la excreción de agua y la de sal se controlen de manera independiente. (Modificada con
INTERSTICIO + Na+ Na
Na+
2CI– K+
ATP
Na+ K+
K+ K+
Cl– K+ H2O
Cl–
autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
así como el soluto poco común, y ambos avanzan hasta el asa de Henle, de este modo, los diuréticos osmóticos inhiben la resorción tanto de agua como de sodio (así como de otros iones). La diuresis osmótica puede ocurrir en personas con diabetes mellitus no controlada; la carga filtrada de glucosa excede el máximo tubular (Tm) para esta sustancia, y la glucosa no resorbida a continuación actúa como un diurético osmótico.
ASA DE HENLE El asa de Henle resorbe tanto sal como agua, pero, tomada como un conjunto, más sal (alrededor de 25% de las cargas filtradas) que agua (10% del agua filtrada) (cuadro 44-2). Ésa es una diferencia clave respecto al túbulo proximal, que resorbe agua y sodio en proporciones en esencia iguales. La sal y el agua se resorben en diferentes partes del asa (cuadro 44-2), el extremo descendente resorbe agua pero no sodio o cloruro, en contraste, los extremos ascendentes (tanto delgado como grueso) resorben sodio y cloruro, pero poca agua; en conjunto, el asa resorbe más agua y más sal, y deja un líquido diluido en la luz. Las diferencias entre los dos extremos revelan que las células que revisten las regiones descendente y ascendente tienen propiedades de permeabilidad distintas. Las membranas basolaterales de todas las células renales son bastante permeables al agua debido a la presencia de acuaporinas, como resultado, la osmolalidad citosólica siempre está cerca de la del intersticio circundante, sin embargo, las membranas apicales no siempre contienen acuaporinas. Los extremos descendentes contienen acuaporinas, de modo que se resorbe agua ahí, impulsada por la osmolalidad creciente del intersticio medular. Los extremos ascendentes no expresan acuaporinas en las membranas apicales, y las uniones intercelulares herméticas no son permeables al agua, por ende, aun cuando existe un gradiente osmótico entre la luz (diluido) y el intersticio (concentrado), el agua no se mueve a favor del gradiente, y el agua que fluye hacia el extremo ascendente permanece ahí y avanza hacia el túbulo distal. ¿Cuáles son los mecanismos de resorción de sodio y cloruro por los extremos ascendentes? Éstos son principalmente pasivos en el extre-
mo ascendente delgado, y activos en el extremo ascendente grueso. La resorción de agua en el extremo descendente concentra poco el sodio luminal, a continuación, cuando el líquido tubular, que ahora contiene una concentración aumentada de sodio, llega al epitelio del extremo ascendente delgado, este gradiente impulsa la resorción, probablemente por medio de la ruta paracelular. A medida que a continuación el líquido tubular entra al extremo ascendente grueso, las propiedades de transporte del epitelio cambian de nuevo, y el proceso activo se hace dominante. El principal paso de entrada apical para el sodio y el cloruro en este segmento es por medio del simportador de Na-K-2Cl (isoforma NKCC2) (figura 44-4). El simportador de NaK-2Cl requiere que se transporten cantidades iguales de potasio y sodio, un tema que se abordará en el capítulo 46.) El simportador de Na-K-2Cl es el blanco para una clase importante de diuréticos conocidos en conjunto como los diuréticos de asa, que incluyen los fármacos furosemida y bumetanida. La membrana apical de este segmento también tiene una isoforma de antiportador de Na-H, que, al igual que la isoforma en el túbulo proximal, proporciona otro mecanismo para el movimiento de sodio hacia la célula. Además de la resorción transcelular activa de sodio, un porcentaje grande (que se aproxima a 50%) de la resorción total de sodio en este segmento ocurre mediante difusión paracelular. Hay una conductancia paracelular alta para el sodio en el extremo ascendente grueso, y el potencial luminal en este segmento es positivo, lo cual es una fuerza impulsora importante para cationes. (En capítulos subsiguientes se verá que esta vía paracelular también permite resorción considerable de potasio y calcio), empero, ninguno de estos funcionaría sin la operación continua de la Na,K-ATPasa en la membrana basolateral. Para resumir las características más importantes del asa de Henle, el extremo descendente resorbe agua pero no cloruro de sodio, mientras que el extremo ascendente resorbe cloruro de sodio pero no agua. Los eventos cruciales ocurren en el extremo ascendente grueso, que al resorber sal pero no agua, asegura que el neto para el asa en conjunto es resorción de más sal que agua. El extremo ascendente se llama un segmento diluyente (diluye el líquido tubular) y el líquido que sale del asa para entrar al túbulo contorneado distal es hipoosmótico (más diluido) en comparación con el plasma.
CAPÍTULO 44 Procesos renales básicos para sodio, cloruro y agua
LUZ
INTERSTICIO
ATP
Na+ K+
LUZ
INTERSTICIO
ATP Na+
K+ Cl–
Na+ K+
Na+ Na+ Cl–
443
K+ H2O
H 2O
La ADH estimula H2O Cl–
Cl–
FIGURA 445 Principales vías de transporte para sodio y cloruro
FIGURA 446 Principales vías de transporte para sodio, cloruro y
en el túbulo contorneado distal. La membrana apical contiene el simportador de Na-Cl (NCC), que es el blanco para inhibición por diuréticos tiazida. También hay algo de resorción de sodio por medio de canales de sodio apicales. Las membranas apicales y las uniones intercelulares herméticas tienen permeabilidad muy baja al agua. (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed.
agua en células principales del conducto colector cortical. El sodio se resorbe por medio de canales de sodio apicales. La actividad de estos canales es controlada por la hormona aldosterona (capítulo 45). La resorción de cloruro es pasiva por medio de la vía paracelular. La resorción de agua se efectúa mediante acuaporinas, cuya actividad es controlada por la hormona antidiurética (ADH). (Modificada con autorización
New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
TÚBULO CONTORNEADO DISTAL El túbulo distal sigue resorbiendo sodio y cloruro, el principal paso de entrada a la luz es por medio del simportador de Na-Cl (figura 44-5); este transportador difiere significativamente del simportador de Na-K-2Cl en el extremo ascendente grueso, y es sensible a diferentes fármacos. En particular, el simportador de Na-Cl es bloqueado por los diuréticos tiazida. Los canales de sodio también permiten la entrada de sodio en el túbulo contorneado distal. Al igual que el extremo ascendente del asa de Henle, el túbulo distal no es permeable al agua, de modo que diluye más el líquido que ya está un poco diluido y que entra a él desde el extremo ascendente grueso.
SISTEMA DE CONDUCTOS COLECTORES En los conductos colectores hay una división del trabajo entre varios tipos de células. La resorción de sodio y agua se asocia con las células principales (así llamadas porque constituyen alrededor de 70% de las células; figura 44-6), la resorción de cloruro ocurre parcialmente por medio de vías paracelulares, pero la resorción activa también se asocia con otra clase de células del conducto colector, las células intercaladas (figura 47-3). Las células principales resorben sodio; el paso de entrada a la luz es por medio de canales de sodio epiteliales, la regulación de este paso de entrada tiene enorme importancia en el control de la excreción de sodio; la exposición sobre este tema se expandirá en el capítulo 45.
Algo de resorción de cloruro de sodio continúa en los sistemas colectores medulares, probablemente por medio de alguna forma de canales de sodio epiteliales. Aunque con dietas modernas que contienen sodio excesivo por lo general hay una cantidad considerable de sodio en la orina final, es posible resorber casi todo el sodio restante si el acceso al sodio en la dieta es limitado. Las células principales en los conductos colectores también son los participantes cruciales en la resorción de agua, como se mencionó, siempre hay una cantidad considerable de líquido diluido que entra al sistema de conductos colectores, que resorbe cantidades variables del agua. La permeabilidad al agua de las células principales en el sistema de conductos colectores (las porciones tanto cortical como medular) está sujeta a control fisiológico por la hormona antidiurética (ADH; figura 44-6) circulante. El conducto colector medular interno tiene una permeabilidad finita al agua incluso en ausencia de ADH, pero las regiones medular externa y cortical tienen una permeabilidad baja decreciente sin ADH. Por tanto, dependiendo de la concentración de ADH, la permeabilidad al agua para la mayor parte del sistema de conductos colectores puede variar desde muy baja hasta muy alta. Cuando la permeabilidad al agua es muy baja (en ausencia de ADH), el líquido hipoosmótico que entra al sistema de conductos colectores desde el túbulo contorneado distal permanece hipoosmótico conforme fluye a lo largo de los conductos. Cuando este líquido llega a la porción medular de los conductos colectores, ahora hay un enorme gradiente osmótico que favorece la resorción, que ocurre hasta cierto grado, es decir, aunque hay poca resorción de agua cortical sin ADH, aún hay una absorción medular finita debido al enorme gradiente osmótico. Con todo, puesto que tanta agua no se resorbe en la corteza, casi
444
SECCIÓN VII Fisiología renal
toda el agua que entra al conducto colector medular fluye en dirección anterógrada hacia el uréter. El resultado es la excreción de un gran volumen de orina hiposmótica (diluida), o diuresis acuosa. ¿Qué sucede cuando la permeabilidad al agua del sistema de conductos colectores es muy alta (suficiente ADH)? A medida que el líquido hiposmótico que entra al sistema de conductos colectores desde el túbulo contorneado distal fluye por los conductos colectores corticales, casi toda el agua es resorbida rápidamente; esto se debe a la gran diferencia de osmolalidad entre el líquido luminal hiposmótico y el líquido intersticial isosmótico (285 mOsm/kg) de la corteza. En esencia, el conducto colector cortical está resorbiendo el gran volumen de agua que no acompaña a la resorción de soluto en los extremos ascendentes del asa de Henle y el túbulo contorneado distal, en otras palabras, el conducto colector cortical revierte la dilución llevada a cabo por los segmentos diluyentes. Una vez que la osmolalidad del líquido luminal se aproxima a la del líquido intersticial y cortical, el conducto colector cortical se comporta de manera análoga al túbulo proximal; resorbe proporciones aproximadamente iguales de soluto (principalmente cloruro de sodio) y agua. El resultado es que el líquido tubular, que sale del conducto colector cortical para entrar en el conducto colector medular, es isosmótico con el plasma cortical, pero su volumen está muy reducido en comparación con la cantidad que está entrando desde el túbulo distal. En el sistema colector medular, la resorción de soluto continúa, pero en presencia de ADH la resorción de agua es proporcionalmente aún mayor, esto se debe a que la ADH ha emitido señales a gran parte del epitelio del conducto colector medular para que tenga permeabilidad alta al agua, y el intersticio medular es hiperosmótico en comparación con el plasma normal (por razones que se comentan más adelante). Por consecuencia, el líquido tubular se hace cada vez más hiperosmótico, y se reduce su volumen. ¿De qué modo la ADH convierte la permeabilidad al agua epitelial desde muy baja hacia muy alta? Un nombre alternativo para la ADH es arginina-vasopresina (porque la hormona puede constreñir arteriolas y, así, aumentar la presión arterial), pero el principal efecto renal de la ADH es la antidiuresis, es decir, “contra un volumen alto de orina” (capítulo 61). La ADH actúa en los conductos colectores sobre las células principales, las mismas células que resorben sodio, para reclutar vesículas que contienen acuaporinas hacia la membrana luminal; en ausencia de ADH, las acuaporinas son eliminadas de la membrana apical mediante endocitosis. (Como se mencionó, la permeabilidad al agua de las membranas basolaterales de células epiteliales renales siempre es alta debido a la presencia constitutiva de otras isoformas de acuaporina; así, la permeabilidad de la membrana luminal es limitante.)
CONCENTRACIÓN URINARIA: EL GRADIENTE OSMÓTICO MEDULAR La producción de orina hiposmótica es, se espera por ahora, un proceso entendible: los túbulos (en particular el extremo ascendente grueso del asa de Henle) resorben relativamente más soluto que agua, y el líquido diluido que permanece en la luz es excretado. La producción de orina hiperosmótica también es sencilla por cuanto la resorción de agua desde la luz hacia el intersticio hiperosmótico concentra ese líquido luminal, y deja orina concentrada para ser excre-
CUADRO 44-5 Composición del líquido intersticial medular y de la orina durante la formación de una orina concentrada o una orina diluida. Líquido intersticial en el extremo de la médula (mOsm/l)
Orina (mOsm/l)
Orina concentrada Urea = 650
Urea = 700
Na+ + Cl− = 750a
No solutos en urea = 700 (Na+, Cl−, K+, urato, creatinina, etc.)
Orina diluida Urea = 300 Na+
+
Cl−
=
Urea = 30 a 60 350a
No solutos en urea = 10 a 40 (Na+, Cl−, K+, urato, creatinina, etc.)b
a
Algunos otros iones (p. ej., K+) contribuyen a un pequeño grado de esta osmolaridad.
b
Dependiendo del estado de equilibrio de sodio, el sodio en la orina puede variar entre indetectable y casi todos los osmolitos. Reproducido con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.
tada. La pregunta es: ¿de qué modo los riñones generan un intersticio medular hiperosmótico? No sólo el intersticio medular es hiperosmótico, sino que también hay un gradiente de osmolalidad, que aumenta desde un valor casi isosmótico en el borde corticomedular hasta un máximo de más de 1200 mOsm/kg en la papila. Este valor máximo no es constante y cambia dependiendo de las condiciones, es más alto durante periodos de privación de agua y deshidratación, cuando la excreción urinaria es más baja, y es “eliminado por lavado” hasta sólo alrededor de la mitad del que hay durante hidratación excesiva y cuando la excreción urinaria es alta (cuadro 44-5). Los principales componentes del sistema que desarrollan el gradiente osmótico medular son: 1) la adición de sodio al intersticio medular por el extremo ascendente grueso; 2) una vasculatura que minimiza la eliminación de ese sodio, debido tanto a la disposición poco común de componentes descendentes en estrecha aposición a componentes ascendentes, como a una tasa baja de flujo sanguíneo, y 3) el reciclado de urea entre los conductos colectores medulares y las porciones profundas de las asas de Henle (figura 43-3). Algunos aspectos del proceso aún son inciertos, aun así, los puntos esenciales están claros, y la presente exposición ahora se enfocará en estos puntos. Se empezará por un estado en el cual no hay gradiente, y sigue su restablecimiento; suponga que tanto el plasma que está entrando a la médula como el intersticio medular tienen una concentración normal de sodio (140 mEq/l), y que el intersticio medular es isosmótico con plasma normal. La resorción de sodio y cloruro por el extremo ascendente grueso en la parte externa de la médula es el primer paso, conforme se deposita sodio en el intersticio, la concentración intersticial de sodio empieza a aumentar por arriba de 140 mEq/l, esto impulsa la difusión de sodio hacia los vasos sanguíneos vecinos. Para las porciones del extremo ascendente grueso en la corteza, el sodio resorbido simplemente se mezcla con el material resorbido por los túbulos contorneados proximales cercanos, dado que la corteza con-
CAPÍTULO 44 Procesos renales básicos para sodio, cloruro y agua tiene abundantes capilares peritubulares y un flujo alto de sangre, el material resorbido se mueve inmediatamente hacia la vasculatura y regresa a la circulación general. De cualquier modo, en la médula, las características anatómicas y el flujo sanguíneo vasculares son bastante diferentes, y el sodio resorbido que es depositado en el intersticio medular externo no es eliminado inmediatamente, es decir, se acumula; el grado de acumulación está en función de la disposición de los vasos rectos, sus propiedades de permeabilidad, y el volumen de sangre que fluye dentro de ellos.
VASOS RECTOS La sangre entra y sale de la parte externa de la médula a través de haces paralelos de vasos rectos descendentes y ascendentes (capítulo 40); estos vasos son permeables al sodio, e inicialmente captan casi todo el sodio que está siendo transportado por los extremos ascendentes gruesos hacia el intersticio de la parte externa de la médula. Los vasos ascendentes devuelven ese sodio a la circulación general, pero los vasos descendentes lo transportan hacia la parte interna de la médula, donde se difunde hacia afuera a través del endotelio de los vasos rectos y los capilares interhaz que alimentan, lo que aumenta la concentración de sodio (y la osmolalidad) en toda la médula. Es aquí que las características anatómicas de la vasculatura adquieren particular importancia, si la sangre medular interna, con su concentración un poco alta de sodio, simplemente fluyera hacia un sistema de drenaje venoso, ocurriría muy poco aumento adicional de la concentración intersticial de sodio, no obstante, los capilares interhaz drenan hacia vasos rectos ascendentes que yacen junto a vasos rectos descendentes. Las paredes de los vasos rectos ascendentes están fenestradas, lo que permite equilibrio rápido y completo de agua y solutos pequeños entre el plasma y el intersticio; a medida que aumenta el contenido total de sodio de la médula, la sangre en los vasos ascendentes adquiere una concentración de sodio cada vez más alta, entretanto, la sangre que entra a la médula tiene una concentración normal de sodio de alrededor de 140 mEq/l, así, hay un gradiente de concentración entre vasos ascendentes y vasos descendentes cercanos. En consecuencia, algo del sodio medular empieza a recircular, y se difunde hacia afuera de los vasos ascendentes (que contienen una concentración alta de sodio) y vuelve a entrar en vasos descendentes cercanos (que contienen una concentración normal de sodio). El proceso de cruce entre vasos ascendentes y descendentes se llama intercambio de contracorriente. Con el tiempo, el contenido de sodio en los vasos ascendentes y el intersticio medular aumenta hasta que se alcanza un estado estable en el cual la cantidad de sodio nuevo bombeado hacia la parte externa de la médula desde extremos ascendentes gruesos coincide con la cantidad de sodio extra que sale de los vasos rectos ascendentes y regresa a la circulación general. A su máximo, la concentración de sodio en la parte interna de la médula puede alcanzar 300 mEq/l, que es más del doble de su valor en la circulación general; puesto que el sodio es acompañado por un anión, en su mayor parte cloruro, la contribución de la sal a la osmolalidad medular es de alrededor de 600 mOsm/kg. ¿Qué sucede al agua en la médula durante este tiempo? Aunque puede acumularse soluto sin un efecto importante sobre el volumen renal, la cantidad de agua en el intersticio medular debe permanecer relativamente constante; de otro modo, la médula sufriría tumefacción o disminución de volumen importante. Las células endoteliales
445
de vasos rectos descendentes, aunque no permiten tanto el paso de sustancias como el endotelio fenestrado de vasos rectos ascendentes, contienen acuaporinas, lo que permite que se extraiga agua desde el plasma hacia el intersticio medular cada vez más hiperosmótico de una manera similar al agua, que se está extrayendo de elementos tubulares. Esta pérdida de agua desde vasos rectos descendentes disminuye el volumen de plasma de la sangre que penetra más profundamente hacia la médula, y aumenta su osmolalidad, lo que reduce la tendencia a diluir el intersticio medular interno. El agua que sale de vasos descendentes se mueve mediante flujo masivo hacia vasos rectos ascendentes cercanos, y es eliminada desde la médula; así, no hay acumulación de agua, del mismo modo en que hay intercambio de contracorriente de solutos entre los vasos descendentes y ascendentes, hay intercambio de contracorriente de agua. En vasos descendentes el agua sale y el soluto entra, mientras que en vasos ascendentes el agua entra y el soluto sale (figuras 44-7 y 40-1). La resorción de agua y sal en las regiones delgadas de asas de Henle también influye sobre el gradiente osmótico, mientras que su contribución cuantitativa se desconoce, pero seguramente es menor que la de los extremos ascendentes gruesos y los vasos rectos. La magnitud del flujo sanguíneo en los vasos rectos es una variable crucial, si el flujo de sangre es relativamente alto, el agua proveniente del plasma isosmótico que entra a la médula en vasos rectos descendentes, diluye el intersticio hiperosmótico (“lo elimina por lavado”), lo cual ocurre hasta cierto grado durante una diuresis acuosa; sin embargo, el flujo sanguíneo medular es más bajo en condiciones en las cuales la osmolalidad medular es más alta, por ende, el efecto diluyente de agua que se está difundiendo hacia afuera de vasos rectos descendentes durante periodos de flujo sanguíneo mínimo es pequeño.
UREA Hay un participante importante adicional involucrado en el desarrollo del gradiente osmótico medular: la urea. Como se señaló, la osmolalidad máxima en la papila renal alcanza más de 1200 mOsm/ kg, alrededor de la mitad de esto es explicado por sodio y cloruro, y la mayor parte del resto (500 a 600 mOsm/kg) es explicado por la urea. Para desarrollar una concentración tan alta de urea (recuérdese que la concentración plasmática normal es de sólo alrededor de 5 mmol/l), debe haber un proceso de reciclado, esto involucra los túbulos, así como los vasos rectos. Este proceso de reciclado se describió en el capítulo 43, y aquí se revisan los puntos clave. La urea se filtra libremente, y alrededor de la mitad es resorbida en el túbulo proximal. La urea es secretada en el asa de Henle (regiones delgadas), impulsada por la concentración alta de urea en el intersticio medular, lo que restituye la cantidad de urea tubular de regreso a la carga filtrada. Desde el final de los extremos delgados hasta los conductos colectores medulares internos, ocurre poco transporte de urea, y puesto que casi toda el agua es resorbida antes de los conductos colectores medulares internos (por los conductos colectores corticales y por los medulares externos, la concentración luminal de urea aumenta hasta 50 veces su valor en el plasma (esto es, 500 mmol/l o más). En los conductos colectores medulares internos, esto impulsa la resorción de urea por medio de uniportadores de urea sensibles a la ADH especializados, lo que incrementa la concentración intersticial medular cerca del mismo
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SECCIÓN VII Fisiología renal
FIGURA 447 Manejo de agua renal en estados de antidiuresis máxima y diuresis máxima. Los números a la derecha indican la osmolalidad intersticial; los números en los túbulos indican la osmolalidad luminal. La línea discontinua indica el borde corticomedular. Las flechas indican sitios de movimiento de agua. Tanto en la antidiuresis como en la diuresis, la mayor parte (65%) del agua filtrada es resorbida en el túbulo proximal, y otro 10% en el asa de Henle descendente. La mayor resorción relativa de soluto en contraposición con agua por el asa en conjunto y el túbulo distal da lugar a líquido luminal que está bastante diluido (110 mOsm) conforme entra a los conductos colectores. Durante la antidiuresis A) casi toda el agua restante es resorbida en los conductos colectores corticales, lo cual es estimulado por las acciones de la ADH, con algo de resorción adicional en los conductos colectores medulares. El equilibrio de líquido tubular con la osmolalidad medular alta da por resultado un líquido final que es muy hiperosmótico (1200 mOsm). Durante la diuresis B), no se resorbe agua en el conducto colector cortical, pero se resorbe algo en el conducto colector medular interno. A pesar de la resorción de agua medular, la resorción de soluto medular continua reduce el contenido de soluto relativamente más que el contenido de agua, y la orina final está muy diluida (70 mOsm). En los vasos rectos paralelos, hay considerable intercambio tanto de soluto como de agua, de modo que la osmolalidad plasmática y las concentraciones de soluto se equilibran con el intersticio circundante. Los vasos rectos ascendentes finalmente eliminan todo el soluto y el agua resorbidos en la médula. Puesto que siempre hay algo de resorción de volumen neta en la médula, el flujo de plasma en los vasos rectos hacia afuera de la médula siempre excede el flujo de plasma hacia adentro. (Modificada con autorización de Eaton DC,
A 110
CORTEZA
300
300
MÉDULA 500
Vasos rectos
900 1200
1200
110
300
Antidiuresis máxima
B 110
CORTEZA MÉDULA
350
Vasos rectos
400 70
600
Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
valor alto que en la luz tubular. La urea concentrada que queda en los conductos colectores, típicamente alrededor de la mitad de la carga filtrada, es excretada; la combinación de concentración alta de urea, junto con el sodio y cloruro altos, lleva a la osmolalidad medular a un valor que excede 1200 mOsm/kg H2O. La importancia de la urea en la contribución al gradiente osmótico medular es recalcada por el caso de ingestión baja de proteína, que da por resultado una producción metabólica de urea muy reducida, en este estado, la capacidad de los riñones para producir orina altamente concentrada está reducida. Para resumir la generación del gradiente osmótico renal: los extremos ascendentes gruesos depositan sal (sin agua) en el intersticio de la parte externa de la médula, la sal entra a vasos rectos descendentes y es distribuida a la parte interna de la médula, se acumula en el intersticio medular porque una combinación de flujo sanguíneo bajo e intercambio de contracorriente entre vasos rectos ascendentes y descendentes minimiza la eliminación. La urea contribuye a la osmolalidad de la médula; la urea se recicla desde los conductos
Diuresis máxima
colectores medulares internos hacia los extremos delgados del asa de Henle, también participa en el intercambio de contracorriente entre vasos rectos ascendentes y descendentes por las mismas razones que lo hace la sal. La magnitud del gradiente osmótico es variable; es mayor durante estados de deshidratación y más bajo durante una diuresis acuosa (figura 44-8). Los factores controladores clave son la concentración de ADH y la magnitud del flujo sanguíneo medular. Para concluir esta exposición, se abordará una pregunta común de los estudiantes: en condiciones de ADH alta, ¿por qué el agua que se está resorbiendo desde los conductos colectores medulares no diluye el intersticio medular y destruye el gradiente osmótico? Esta pregunta tiene dos respuestas: en primer lugar, cuando hay concentración alta de ADH la mayor parte del agua total resorbida desde el túbulo ocurre en la corteza, y simplemente no queda mucha agua para ser resorbida en la médula; en segundo lugar, el extremo ascendente grueso sigue añadiendo soluto a la médula; se añade proporcionalmente más sodio desde el extremo ascendente grueso, que agua desde los conductos colectores medulares internos.
CAPÍTULO 44 Procesos renales básicos para sodio, cloruro y agua
447
A Volumen de filtrado restante
100%
75%
50%
ADH nula
25% ADH máxima Túbulo proximal
Asa de Henle
Conducto Conducto colector medular colector cortical
B Osmolalidad (mOsmol/kg)
1200
ADH máxima
900
600
300 ADH nula Túbulo proximal
Asa de Henle
Conducto Conducto colector colector cortical medular
FIGURA 448 Volumen del filtrado restante A) y osmolalidad tubular B) en diferentes sitios a lo largo del túbulo en estados de ADH máxima y ADH nula. En todos los estados la mayor parte del volumen filtrado es resorbido en el túbulo proximal. Ocurre resorción adicional en los extremos delgados del asa de Henle; la cantidad exacta depende de la ADH porque la osmolalidad intersticial varía con la ADH. En ausencia de ADH no ocurre resorción adicional hasta la parte interna de la médula, mientras que con ADH máxima casi todo el volumen restante es resorbido en los conductos colectores corticales. La osmolalidad de la orina final depende fuertemente de la ADH, al igual que la osmolalidad máxima en el asa de Henle porque la osmolalidad intersticial medular máxima también varía con la ADH.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón de 19 años de edad que acaba de ingresar a primer año de universidad es convencido por sus compañeros de habitación de que busque evaluación después de notar las asombrosas cantidades de agua que bebe, y de orina que produce. Dijo que siempre había consumido mucha agua, y que creía que nada malo había en ello salvo la incomodidad de orinar mucho. Sólo orina una vez por la noche, y no siente necesidad apremiante especial de orinar, aunque orina muchas veces durante el día y busca agua fría para beber, a veces de preferencia al alimento. En la clínica universitaria, un examen físico no revela datos anormales. No reporta antecedente familiar de diabetes
mellitus. Mientras estuvo en la escuela secundaria, tuvo un episodio grave de vómitos y diarrea, diagnosticado como gastroenteritis viral, durante el cual perdió más de 4.5 kg (10 libras) de peso corporal y mostró signos de deshidratación grave, pero se recuperó sin efectos perjudiciales. En los análisis de sangre se encuentran cifras normales de glucosa, urea (BUN), creatinina, calcio y osmolalidad. Una muestra de orina, en la cual fue capaz de orinar un volumen de más de 1 L, no revela glucosa, pero tiene una osmolalidad extraordinariamente baja, de 62 mOsm/ kg. En este punto, se le envió al hospital de la universidad para una pielografía, que consta de administración de medio de contraste por vía intravenosa y obtención de radiografías digitales seriadas de los riñones y las vías urinarias. El medio de
448
SECCIÓN VII Fisiología renal ■
contraste aparece en la corteza renal casi de inmediato y es libremente filtrado. En otros 10 min, llega a la papila renal. El examen de las radiografías del estudiante reveló riñones normales, pero uréteres y vejiga urinaria más bien agrandados. Fue mantenido en el hospital y se le colocó en privación nocturna de agua, periodo durante el cual orinó un volumen considerable y perdió 2.2 kg (5 libras) de peso corporal. La privación de agua se mantuvo durante la mañana, y el paciente siguió produciendo orina. La presión arterial fue normal mientras estuvo sentado, pero disminuyó considerablemente cuando estuvo de pie (hipotensión ortostática). Una muestra de orina obtenida en este momento reveló una osmolalidad de 279 mOsm/kg, y la osmolalidad plasmática fue de 301 mOsm/kg. Los médicos sospecharon fuertemente que éste era un caso de diabetes insípida. El hecho de que la pérdida de agua continuó hasta que hubo un estado avanzado de deshidratación excluyó causas no osmóticas (p. ej., polidipsia psicogénica) como una causa de la micción excesiva. En consecuencia, se le administró una inyección de arginina vasopresina (ADH) acuosa por vía intravenosa. Las mediciones seriadas de orina mostraron que la osmolalidad urinaria aumentó hasta un valor máximo de más de 500 mOsm/kg, lo que demostró que los riñones fueron capaces de responder bien a la ADH. Este es un caso de diabetes insípida debido a falta de secreción adecuada de ADH por la parte posterior de la hipófisis. En este paciente fue imposible averiguar la causa del decremento de la función de la parte posterior de la hipófisis a partir del historial médico. En el capítulo 61 se presenta más información sobre la diabetes insípida.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■
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La resorción de casi toda el agua filtrada, los aniones, y el contenido osmótico está enlazada con la resorción activa de sodio. En todos los estados, casi todo el volumen filtrado es resorbido de manera isosmótica en el túbulo proximal de un modo que depende por completo de la resorción activa de sodio. La capacidad para generar orina con una osmolalidad variable depende de “separar la sal del agua” en los segmentos diluyentes. La resorción de agua que permanece en la luz más allá del asa de Henle depende del estado de hidratación, lo que permite a los riñones excretar un volumen alto de orina diluida, un volumen bajo de orina concentrada, u orina con características entre estos dos extremos. La concentración de ADH determina si el líquido hiposmótico que sale de los segmentos diluyentes se excreta en su mayor parte como está, o si casi todo este líquido es resorbido después.
La existencia del gradiente osmótico medular depende de: 1) el transporte de sal sin agua hacia el intersticio medular por el extremo ascendente grueso, 2) el reciclado de la urea y 3) flujo sanguíneo de contracorriente de bajo volumen en los vasos rectos.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. La resorción de cloruro corre paralela con la resorción de sodio principalmente porque: A) el cloruro casi siempre es transportado por medio de un simportador con sodio. B) El cloruro es la especie con carga negativa más abundante disponible para equilibrar la resorción de la carga positiva sobre el sodio. C) el cloruro tiene una permeabilidad pasiva muy alta. D) tanto el cloruro como el sodio forman parte de la molécula de cloruro de sodio, y no pueden separarse. 2. La pérdida obligatoria de agua en el riñón: A) es sinónimo de la pérdida insensible de agua. B) ocurre porque siempre hay al menos algo de excreción de solutos de desecho. C) ocurre porque hay un límite superior para la rapidez con la cual las acuaporinas pueden resorber agua. D) es la cantidad de agua que acompaña la excreción de sal. 3. ¿Cuál región del túbulo secreta agua? A) el extremo delgado descendente B) el conducto colector cortical C) el conducto colector medular (en ausencia de ADH) D) ninguna región secreta agua 4. Si el extremo ascendente grueso deja de resorber sodio, la orina final: A) sería isosmótica con el plasma en todos los estados. B) estaría diluida, dependiendo de la ADH. C) estaría concentrada, dependiendo de la ADH. D) estaría diluida o concentrada, dependiendo de la ADH. 5. Si una persona joven y sana bebe una gran cantidad de agua, ¿cuál de las que siguen es poco probable que suceda? A) un aumento del flujo sanguíneo medular B) un aumento de la permeabilidad al agua en los conductos colectores medulares C) una disminución de la osmolalidad intersticial en el extremo de la papila renal D) un decremento de la concentración de urea en la orina final 6. Una persona joven y sana bebe una gran cantidad de agua. Durante las horas siguientes, casi toda el agua que entra al filtrado glomerular es: A) excretada. B) resorbida en el conducto colector cortical. C) resorbida en el túbulo proximal. D) resorbida en el asa de Henle.
Regulación de la excreción de sodio y agua Douglas C. Eaton y John P. Pooler
C A P Í T U L O
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O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
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Describir la relación entre renina y angiotensina II. Describir los detectores que regulan la secreción de renina. Definir natriuresis y diuresis por presión. Definir retroalimentación tubuloglomerular, y describir el mecanismo para la misma y la autorregulación de la tasa de filtración glomerular. Listar los principales factores que regulan la excreción de sodio. Mencionar el origen tisular de la aldosterona, sus sitios de acción renales, y su efecto sobre la resorción de sodio. Comprender el origen de los péptidos natriuréticos auriculares, el estímulo para su secreción, y su efecto sobre la resorción de sodio y la tasa de filtración glomerular. Describir el origen de la hormona antidiurética y los dos principales controles reflejos de su secreción. Distinguir entre los cambios reflejos que ocurren cuando un individuo ha sufrido pérdida de líquido isosmótica debido a diarrea, en contraposición con una pérdida de agua pura (esto es, pérdida de agua con soluto en contraposición con pérdida de agua pura). Hacer un diagrama en forma de hoja de flujo de las vías mediante las cuales las excreciones de sodio y agua son alteradas en respuesta a sudoración, diarrea, hemorragia, dieta alta en sal y dieta baja en sal. Describir el control de la sed.
OBJETIVOS La excreción de sodio y agua está regulada mediante una gama de señales, algunas de las cuales se originan dentro de los riñones mismos (señales intrarrenales) y algunas a partir de otras regiones del cuerpo. Los procesos de regulación son complejos, y es indispensable dominar los objetivos de la regulación de modo que mecanismos individuales caigan dentro de un marco lógico. Un concepto clave es que los riñones trabajan en asociación con el sistema cardiovascular. Juntos aseguran que: 1) haya suficiente volumen sanguíneo para llenar el árbol vascular, 2) haya suficiente presión para impulsar el flujo de sangre a través de los tejidos periféricos y 3) la sangre y, por ende, las células de todo el cuerpo, tengan la osmolalidad apropiada. De una u otra manera, todos los mecanismos reguladores que controlan la excreción de sodio y agua existen para el propósito de satisfacer estos objetivos, también hay un
objetivo indirecto pero relacionado: las variaciones del flujo sanguíneo renal (RBF) y de la tasa de filtración glomerular (GFR) son medios importantes para regular la excreción de sodio, Sin embargo, los riñones no pueden permitir que el flujo sanguíneo y la filtración alcancen cifras tan extremas que comprometan la salud metabólica de los riñones o interfieran con la excreción de sustancias que no son sodio, así, otro objetivo es limitar los cambios del RBF y de la GFR relacionados con el sodio, que de otro modo podrían alcanzar cifras perjudiciales.
EXCRECIÓN DE SODIO: LA CONEXIÓN CARDIOVASCULAR Los riñones desempeñan una función directa en el mantenimiento del gasto cardiaco, en primer lugar al asegurar que haya suficiente volu-
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SECCIÓN VII Fisiología renal
Influencias renales directas
Volumen del ECF
Producción de células sanguíneas
Resistencia periférica total
y el espacio intersticial tisular, así, el mantenimiento del volumen sanguíneo es en gran parte una cuestión de mantenimiento del volumen del ECF. Es obvio por qué el agua es crucial para el volumen del ECF, pero ¿por qué es tan importante el sodio? La respuesta se deriva de dos hechos: en primer lugar, la osmolalidad del ECF se encuentra estrechamente regulada, y en segundo lugar el contenido osmótico del ECF depende de manera crítica de su contenido de sodio. Es posible hacer un cálculo aproximado de la osmolalidad del ECF como sigue: Osmolalidad del ECF =
Volumen de sangre
Volumen del ECF =
cardiovascular. Los riñones afectan el volumen sanguíneo por medio de su producción de eritropoyetina, que estimula la producción de eritrocitos, y mediante su control de la excreción de sal y agua. También influyen sobre la resistencia periférica total mediante las acciones sobre la angiotensina II (véanse los detalles en el texto).
men sanguíneo para permitir que el corazón se llene entre los latidos y, en segundo lugar, al contribuir al control de la resistencia periférica total (figura 45-1). A continuación se examina la participación renal en estos temas cardiovasculares, en primer lugar el volumen sanguíneo. La sangre está compuesta principalmente de eritrocitos (alrededor de 45%) y plasma sanguíneo (aproximadamente 55%). Los riñones son cruciales para ambas partes, secretan la hormona eritropoyetina, que estimula la producción de eritrocitos, y regulan el volumen de líquido extracelular (ECF), del cual el plasma es una parte importante. Aunque no es exacto, hay proporcionalidad aproximada entre el volumen sanguíneo y el volumen total del ECF. El volumen sanguíneo tiende a aumentar y a disminuir conforme el volumen del ECF aumenta y disminuye debido a desviaciones de líquido entre el plasma
Barorreceptores cardiopulmonares
Centro vasomotor del tallo encefálico Centro vasomotor del tallo encefálico
Hipotálamo
Barorreceptores intrarrenales
(1)
Al despejar la expresión anterior se hace:
FIGURA 451 Influencia de los riñones sobre el sistema
Barorreceptores arteriales
Contenido de soluto del ECF Volumen del ECF
Contenido de soluto del ECF Osmolalidad del ECF
(2)
Además, puesto que casi todo el soluto del ECF es explicado por el sodio y un número equivalente de aniones (en su mayor parte cloruro y bicarbonato), la cantidad de soluto del ECF es aproximadamente el doble del contenido de sodio. La expresión previa puede escribirse como sigue: Volumen del ECF =
2 × contenido de sodio en el ECF Osmolalidad del ECF
(3)
Por ende, en presencia de osmolalidad del ECF estrechamente controlada, el volumen del ECF varía de manera directa con el contenido de sodio. Esto suscita la pregunta: ¿de qué modo los riñones saben cuánto sodio hay en el ECF? No hay un mecanismo para que el cuerpo analice el contenido de sodio en sí, en lugar de eso, la detección del contenido de sodio es indirecta, basada principalmente en presiones vasculares, es decir, el cuerpo interpreta las variaciones de las presiones vasculares como variaciones del contenido de sodio. Las presiones vasculares son evaluadas por barorreceptores; células que se deforman en respuesta a cambios de la presión intravascuResistencia periférica total Rendimiento cardiaco Impulso simpático para el riñón Adaptabilidad venosa Adaptabilidad venosa Impulso simpático para el riñón Resistencia periférica total Rendimiento cardiaco ADH
Sistema de renina-angiotensina GFR, resorción de sal y agua
FIGURA 452 Barorreceptores y los principales procesos sobre los que influyen. Los barorreceptores arteriales detectan presiones en la aorta y las arterias carótidas, y envían información aferente al centro vasomotor del tallo encefálico, que a continuación regula procesos cardiovasculares y renales por medio de fibras eferentes del sistema nervioso autónomo. Los barorreceptores cardiopulmonares detectan la presión en las aurículas cardiacas y las arterias pulmonares, con lo cual tienen capacidad de respuesta al llenado del árbol vascular. Envían información aferente en paralelo con los barorreceptores arteriales. Mientras que hay superposición entre las influencias de los dos grupos de barorreceptores, los barorreceptores cardiopulmonares tienen una influencia en particular importante sobre el hipotálamo, que regula la secreción de ADH. Los barorreceptores intrarrenales tienen un papel importante en el sistema de renina-angiotensina (véanse los detalles en el texto). (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
CAPÍTULO 45 Regulación de la excreción de sodio y agua lar local. Tres grupos de barorreceptores son importantes para controlar la excreción de sodio (figura 45-2). Dos ya se han descrito en el capítulo 29. Éstos son: 1) los barorreceptores arteriales, células nerviosas que median el reflejo barorreceptor clásico y 2) los barorreceptores cardiopulmonares que también son células nerviosas y funcionan en paralelo con los barorreceptores arteriales. El tercer juego de barorreceptores consta de barorreceptores intrarrenales, que no son células nerviosas. Se describirá su operación en breve, pero primero se resume de manera sucinta los barorreceptores neurales como una revisión. Los centros cardiovasculares del bulbo raquídeo estimulan el tono vascular (vasoconstricción) en todo el cuerpo por medio del sistema nervioso simpático. En las arteriolas de la vasculatura periférica este tono simpático mantiene la resistencia periférica total, y en el sistema venoso periférico mantiene la presión venosa central por medio de su influencia sobre la adaptabilidad de venas de gran calibre. Los barorreceptores arteriales ejercen una inhibición tónica de los centros cardiovasculares del bulbo raquídeo, lo que da por resultado un freno sobre el impulso simpático. Un incremento de la presión arterial causa mayor activación de los barorreceptores, más inhibición y, por ende, menos impulso simpático hacia la periferia, mientras que un decremento de la presión arterial reduce la activación en los barorreceptores y hace que haya menos inhibición, lo que permite que haya más impulso simpático, los cambios resultantes del tono vascular alteran la resistencia periférica total y ayudan a estabilizar la presión arterial. Los barorreceptores cardiopulmonares actúan de la misma manera, pero no muestran respuesta a la presión arterial, sino más bien a presiones en las aurículas cardiacas y los vasos pulmonares. Los centros cardiovasculares del bulbo raquídeo también envían señales tanto estimulatorias simpáticas como inhibitorias parasimpáticas al corazón en respuesta a variaciones de las aferencias de barorreceptor. Los riñones, al formar parte de la vasculatura periférica, muestran respuesta a cambios del impulso simpático, y contribuyen a cambios de la resistencia periférica total; pero como se describirá más adelante, los cambios de la excreción de sodio en respuesta al impulso simpático son aún más importantes que la contribución renal a la resistencia periférica total.
CONTROL RENAL DE LA RESISTENCIA VASCULAR Si las desviaciones de la presión arterial son sostenidas, los riñones son capaces de reforzar fuertemente los efectos de los centros vasomotores sobre la resistencia vascular. ¿Cómo funciona esto? Los principales detectores involucrados en la capacidad del riñón para regular la resistencia vascular son los previamente descritos barorreceptores neurales, y los barorreceptores intrarrenales; estos últimos detectan la presión arteriolar aferente renal. Desde el punto de vista anatómico, estas estructuras no son células nerviosas, y no envían señales al centro vasomotor del tallo encefálico, sino más bien son especializaciones de las células de la arteriola aferente: células granulares (también llamadas células yuxtaglomerulares) que forman parte del aparato yuxtaglomerular descrito en el capítulo 40; actúan por completo dentro del riñón. Aunque las células granulares que actúan como barorreceptores intrarrenales no envían señales centralmente, señales neurales que se originan en los centros vaso-
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motores (generadas en respuesta a barorreceptores neurales) llegan a las células granulares por medio del nervio simpático renal; así, la actividad de las células granulares es afectada tanto por detección directa de la presión en las arteriolas renales, como por presiones detectadas mediante barorreceptores neurales en otro sitio del organismo. En respuesta a cambios de las presiones detectadas por barorreceptores, se ponen en marcha varios eventos renales que tienen efectos potentes sobre la resistencia periférica total y sobre la excreción de sodio (véase más adelante). Los eventos cruciales son vías de emisión de señales conocidas como sistemas de renina-angiotensina (RAS).
SISTEMA DE RENINA-ANGIOTENSINA Una hormona importante en el control de la excreción de sodio y de la presión arterial es la angiotensina II, es un potente vasoconstrictor, y un mediador de múltiples acciones en los riñones que afectan la excreción de sodio, así, afecta la presión arterial de manera directa como un vasoconstrictor, y de modo indirecto por medio de regulación de la excreción renal de sodio y, por ende, del volumen sanguíneo. Hay muchos RAS locales en tejidos individuales, incluso los riñones, el cerebro y el corazón, y también hay un RAS global o sistémico. Todos los RAS, sean globales o locales, constan de un sustrato proteínico grande llamado angiotensinógeno, varias enzimas, y varios productos siendo el producto clave, la angiotensina II. Cuando la angiotensina II se une a receptores de superficie celular, inicia acciones que afectan la presión arterial y la excreción de sodio. La primera enzima clave en todos los RAS es la renina, que actúa sobre el angiotensinógeno para producir un producto pequeño (de 10 aminoácidos) llamado angiotensina I. Otra enzima, la enzima convertidora de angiotensina (ACE) actúa sobre la angiotensina I para producir el péptido de ocho aminoácidos altamente activo, angiotensina II. En el RAS global, la fuente de angiotensinógeno circulante en la sangre, es el hígado y, por otro lado, la fuente de renina circulante son las células granulares en el riñón. La renina es secretada tanto hacia el intersticio del riñón como hacia la luz de las arteriolas aferentes, donde actúa sobre el angiotensinógeno circulante para producir angiotensina I circulante. La ACE, que es expresada sobre la superficie luminal de células endoteliales en muchas partes de la vasculatura, a continuación convierte la angiotensina I en angiotensina II (figura 45-3). La principal fuente de angiotensina II que afecta los riñones es producida por un RAS local dentro de los riñones mismos, así, los riñones están regulados tanto por el RAS global como por un RAS local. La concentración circulante de angiotensinógeno en el RAS global normalmente es alta y no es limitante, además, la actividad de la ACE por lo general convierte casi toda la angiotensina I en angiotensina II, por consiguiente, el principal controlador de la producción de angiotensina II es la cantidad de angiotensina I producida por la acción de la renina, en consecuencia, para comprender la producción de angiotensina II se requiere un entendimiento de la regulación de la secreción de renina. Se han descrito dos reguladores primarios de la secreción de renina: el primero son los barorreceptores neurales, que influyen sobre la actividad de nervios simpáticos renales que estimu-
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SECCIÓN VII Fisiología renal
Estímulo para renina Hígado
Riñón Angiotensinógeno (453 aa) Renina (enzima) Angiotensina I (10 aa)
Enzima convertidora de angiotensina (endotelio)
Angiotensina I
Enzima convertidora de angiotensina (endotelio)
Angiotensina II
Angiotensina II (8 aa)
Sistema cardiovascular
Aldosterona
Corteza suprarrenal
Riñón
FIGURA 453 Principales componentes del RAS global. La angiotensina II actúa sobre el sistema vascular como un vasoconstrictor, y estimula la producción suprarrenal de aldosterona. También actúa dentro de los riñones para promover la resorción de sodio (aunque la principal fuente de angiotensina II renal es el sistema de RAS intrarrenal (Reproducida,
Retención de sal y H2O
Vasoconstricción
con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology
Presión arterial
11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
lan la producción de renina por células granulares, y vasoconstricción al mismo tiempo. Esto ocurre por medio de un proceso dependiente de receptor β1-adrenérgico-proteína cinasa A. Los segundos reguladores de la secreción de renina son los barorreceptores intrarrenales, es decir, las mismas células granulares que muestran respuesta a la estimulación adrenérgica también se deforman en respuesta a cambios de la presión arteriolar aferente; cuando la presión disminuye, la producción de renina aumenta, así, las células granulares actúan como detectores (de la presión arteriolar renal) y como generadoras RAS de señal (lo cual libera renina) en respuesta a cambios de presión y de la actividad simpática. Las señales provenientes del sistema vasomotor hacia las células granulares productoras RAS de renina aseguran que haya coordinación estrecha entre la actividad rápida del reflejo barorreceptor sistémico y el RAS de acción más lenta, con todo, el detector de presión intrarrenal puede funcionar en ausencia de inervación renal (p. ej., después de un trasplante renal).
También hay un tercer mecanismo detector que regula la liberación de renina, es componente del aparato yuxtaglomerular (figura 45-4) que vigila la cantidad de cloruro de sodio tubular que baña de manera directa las células de la mácula densa. Esta cantidad de cloruro de sodio depende tanto de la tasa de filtración (GFR) como de la tasa de resorción de sodio en todos los elementos de la nefrona que preceden a la mácula densa. Cuando aumenta el aporte de cloruro de sodio a la superficie apical de las células de la mácula densa, la producción de renina disminuye, es decir, las cargas de sodio tubulares altas inhiben la producción de renina, este control de la secreción de renina por detector de carga es útil porque en situaciones en las cuales el cuerpo contiene sodio excesivo y está excretando sodio con rapidez, es ventajoso no producir cantidades muy altas de angiotensina II. En resumen, tres mecanismos separados regulan la secreción de renina (señales neurales, presión arteriolar aferente y NaCl en la mácula densa). Los múltiples controles reflejan la importancia del
CAPÍTULO 45 Regulación de la excreción de sodio y agua
453
Células mesangiales
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2. Cambios de la presión arterial sistémica deforman las membranas de células granulares, lo cual estimula la liberación de renina. Células granulares
FIGURA 454 Control de la secreción de renina.
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1. La actividad de nervios simpáticos renales estimula la secreción de renina a partir de células granulares.
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Transmisores químicos
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Mác ula de ns 3. La distensión osmótica en respuesta a cambios del suministro de NaCl deforma las membranas, lo cual estimula la liberación de mensajeros químicos que reducen la secreción de renina
Tres mecanismos primarios regulan la secreción de renina. En primer lugar, la actividad nerviosa simpática renal activa receptores β1-adrenérgicos en células granulares de la arteriola aferente para estimular la secreción de renina. En segundo lugar, las células granulares también actúan como barorreceptores intrarrenales, y muestran respuesta a cambios de presión dentro de la arteriola aferente, que, excepto en casos de estenosis de la arteria renal, es un reflejo de cambios de la presión arterial. La deformación de las células granulares altera la secreción de renina: cuando la presión disminuye, la producción de renina aumenta. En tercer lugar, las células de la mácula densa en el extremo ascendente grueso detectan el suministro de cloruro de sodio tubular, lo que lleva a la liberación de transmisores químicos que alteran la secreción de renina a partir de las células granulares: cuando aumenta el suministro de cloruro de sodio, la producción de renina disminuye. (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
RAS y de la angiotensina II, en particular, en el control cardiovascular. Una acción importante de la angiotensina II circulante producida por el RAS global es la vasoconstricción arteriolar general, esta vasoconstricción actúa en paralelo con señales neurales mediadas por actividad simpática para aumentar la resistencia periférica total, lo que incrementa la presión arterial. La importancia de este sistema hace del RAS un blanco natural para intervención farmacológica para reducir la presión arterial alta, así, varios fármacos que disminuyen la presión arterial se dirigen a componentes de los RAS, entre ellos inhibidores de la ACE, y bloqueadores del receptor de angiotensina II (ARB).
CONTROL DE LA EXCRECIÓN DE SODIO TASA DE FILTRACIÓN GLOMERULAR Muchos factores influyen sobre la excreción de sodio, un principio sencillo por recordar entre las complejidades es que la cantidad de sodio excretado es la diferencia entre la carga filtrada y la cantidad reabsorbida, por ende, un control importante sobre la excreción de sodio es la regulación de la carga filtrada por medio de regulación de la GFR. La GFR está en función de la presión arteriolar aferente (que refleja la presión arterial sistémica) y las resistencias de las arteriolas aferente y eferente (capítulo 40). Los cambios de la resistencia se producen por cambios de la actividad de nervios simpáticos renales y la concentración de angiotensina II. En presencia de un decremento de la presión arterial hay una disminución de la GFR de manera directa, y una reducción adicional debido a incremento de la activi-
dad de nervios simpáticos renales que forma parte del reflejo barorreceptor neural. Todas estas acciones disminuyen la excreción de sodio. Si persiste la presión baja, se liberan grandes cantidades de renina, y las secciones subsiguientes de la angiotensina II refuerzan estas acciones. Todo esto tiene sentido lógico: cuando hay presión arterial baja, los riñones conservan sodio, por otro lado, en presencia de incremento significativo del contenido de sodio del organismo, y de aumento del volumen plasmático, o si hay un incremento inapropiado de la presión arterial, la actividad vasoconstrictora simpática se reduce, el RBF y la GFR aumentan, y se incrementa la excreción de sodio. La carga filtrada de sodio siempre es enorme, y es indispensable que los riñones resorban casi por completo en todas las circunstancias. Dado que incluso un pequeño cambio fraccional de la resorción da lugar a un cambio grande de la cantidad absoluta excretada, el control preciso sobre la resorción es un aspecto esencial del mantenimiento del equilibrio de sodio. Si bien la GFR es una variable importante, casi todos los controles se enfocan en la resorción, y al igual que con muchos otros aspectos de la función renal, ciertos detalles de este sistema de control aún no se entienden, así, se vuelve a hacer hincapié en que el objetivo más importante de regular el equilibrio de sodio, incluso si se desconocen todos los detalles mecánicos, es regular el volumen del ECF.
VOLUMEN DEL ECF Las cargas de sodio en la dieta siempre expanden el volumen del ECF. En casi todas las circunstancias, las cargas de sodio se acompañan de cargas de agua, como cuando se come pizza y una bebida, lo que explica el incremento del volumen, pero incluso si la carga es el caso poco común de sal sin agua, el ECF aún se expande porque los
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SECCIÓN VII Fisiología renal
osmoles añadidos en el ECF aumentan su osmolalidad y extraen agua desde el espacio intracelular (figura 44-1). Los riñones responden a cargas de sodio al disminuir la resorción de sodio, lo que permite que se excrete más sodio. Gran parte del decremento de la resorción ocurre como resultado de concentración disminuida de angiotensina II, por medio de un mecanismo que se describe en la sección siguiente, al menos parte de la emisión de señales se efectúa por medio de barorreceptores cardiopulmonares que inhiben los centros vasomotores del bulbo raquídeo y llevan a menos impulso simpático, lo que a su vez da pie a menos producción de angiotensina II, en respuesta, los riñones permiten que se excrete una gran cantidad de sodio. Una carga de agua pura, que también expande el volumen del ECF, no lleva a incremento de la excreción de sodio, esto se debe en parte a que las cargas de agua pura se excretan con mucha mayor rapidez que las cargas de sal, y en parte a que las cargas de agua pura reducen de manera simultánea la osmolalidad plasmática. Un decremento importante del volumen del ECF, como sucede con los vómitos y la diarrea prolongados, o con una hemorragia importante, siempre comprende pérdida de sodio. El volumen bajo detectado por los barorreceptores cardiopulmonares lleva a fuerte estimulación simpática de los riñones, RBF más bajo, GFR más baja, activación del RAS, y estimulación de la resorción tubular de sodio, estas acciones disminuyen la excreción de sodio a cifras bajas, lo que ayuda a preservar el volumen del ECF. En la figura 45-5 se resumen las múltiples respuestas al volumen de ECF bajo, de las cuales la reducción de la excreción de sodio es una parte importante.
–
APARATO YUXTAGLOMERULAR
ANGIOTENSINA II Con todo lo importante que es la angiotensina II para la resistencia vascular, desempeña un papel de importancia aún mayor en la regulación de la resorción de sodio en los riñones, tiene acciones tubulares directas, y estimula la secreción de la hormona aldosterona a partir de la corteza suprarrenal, otro participante principal en la conexión entre la excreción de sodio y el sistema cardiovascular (figura 45-3 y capítulo 65), por último, la angiotensina II actúa por retroacción negativa para inhibir la producción de renina al actuar de modo directo sobre las células granulares. La angiotensina II afecta la presión arterial al alterar la resistencia vascular periférica, pero dentro de los riñones ejerce importantes acciones de retención de sodio que empiezan por unión a receptores acoplados a proteína G y activación de cascadas de emisión de señales intracelulares: 1) constriñe arteriolas renales (como constriñe arteriolas en otros sitios), lo que reduce el RBF y la GFR; 2) constriñe células mesangiales glomerulares, lo que también reduce la GFR, y 3) estimula la resorción de sodio en el túbulo proximal, y todas estas acciones reducen la excreción de sodio. La angiotensina II influye fuertemente sobre el número de intercambiadores de Na-H funcionando en la membrana apical de células del túbulo proximal, estas proteínas pueden transportar de un lado a otro entre ubicaciones donde están funcionando y donde son inactivas, en presencia de angiotensina II, los intercambiadores de Na-H se mueven a ubicaciones en la membrana apical donde transportan iones, lo que aumenta la resorción de sodio, por el contrario, cuando la concen-
VOLUMEN CIRCULANTE EFECTIVO BAJO
Variable controlada
BARORRECEPTORES DE PRESIÓN BAJA
BARORRECEPTORES DE PRESIÓN ALTA
ADH
SISTEMA NERVIOSO SIMPÁTICO
Sensores
+ Renina
EJE DE RENINA-ANGIOTENSINAALDOSTERONA +
+
+
+
Mediadores
+ Efectores
+ FUERZAS DE STARLING
+
RETENCIÓN RENAL DE SODIO Y AGUA
VASOCONSTRICCIÓN
EXCITACIÓN CARDIACA
+ +
+ PRESIÓN ARTERIAL MEDIA
FIGURA 455 Respuestas a volumen vascular bajo. Dado que el volumen vascular suficiente es esencial para el mantenimiento a largo plazo de la presión arterial, la pérdida de volumen, como ocurre en la diarrea prolongada, los vómitos, o hemorragia, desencadenan múltiples respuestas correctivas. Después de una estimulación de acción rápida del corazón y la resistencia periférica, los riñones son estimulados para que reduzcan la excreción de sodio y agua, lo que preserva el volumen existente. (Reproducida con autorización de Kibble J, Halsey CR: The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.)
CAPÍTULO 45 Regulación de la excreción de sodio y agua tración de angiotensina II disminuye, los intercambiadores de Na-H son retirados a sitios donde son inactivos, junto con una reducción concomitante de la actividad de la Na,K-ATPasa basolateral, lo que da por resultado mucho menos resorción de sodio, así, la variación de la concentración de angiotensina II es un sistema de respuesta bidireccional muy poderoso; cuando la concentración de angiotensina II es alta, los riñones filtran menos sodio y resorben más, lo que reduce mucho la cantidad excretada, en contraste, cuando hay poca angiotensina II, grandes cantidades de sodio permanecen en el túbulo y son excretadas.
NATRIURESIS Y DIURESIS POR PRESIÓN Del mismo modo que el volumen del ECF ejerce control sobre la excreción de sodio, la presión arterial también lo hace, la presión aumentada en la arteria renal hace que los riñones aumenten su excreción de sodio, este fenómeno se ha denominado natriuresis por presión (y dado que la natriuresis tiende a aumentar la excreción de agua, puede llamarse de manera apropiada natriuresis y diuresis por presión). Es un fenómeno por completo intrarrenal, es decir, no es activado por señales externas (aunque puede ser muy atenuado, o incluso evitado, por señales externas; véase más adelante). La natriuresis y diuresis por presión sirven como un sistema de respaldo, que se activan si los sistemas reflejos neurales de acción rápida de regulación de la presión arterial, no corrigen por completo aumentos grandes. El mecanismo de natriuresis por presión es una interacción fascinante entre hemodinámica renal y cascadas de emisión de señales intrincadas, empieza cuando la presión más alta en la arteria renal impulsa flujo sanguíneo más alto en la médula, la médula tiene relativamente poca autorregulación (en comparación con la autorregulación muy eficaz en la corteza); en consecuencia, el flujo sanguíneo medular tiende a variar en relación más estrecha con la presión de la arteria renal. El flujo sanguíneo medular más alto cuando la presión es alta lleva a incremento de la presión intersticial que se transmite en todo el riñón, a su vez, la presión intersticial más alta activa señales intrarrenales (metabolitos del ácido araquidónico), que ordenan a las células del túbulo proximal reducir su capacidad de transporte, hacen esto al extraer antiportadores de Na-H (de modo similar a lo que sucede cuando la angiotensina II disminuye) y al reducir la actividad de la Na,K-ATPasa. Juntos, estos eventos reducen la resorción de sodio y aumentan la excreción del mismo. La presión intersticial más alta también puede aumentar el escape retrógrado desde el intersticio hacia porciones más adelante del túbulo, lo que reduce más la resorción y, si se mantiene la presión aumentada, el RAS es suprimido, y la producción de angiotensina II es disminuida, lo que aumenta el retiro de antiportadores de Na-H y lo sostiene. Aunque la natriuresis por presión es un proceso intrarrenal, puede ser anulado por señales externas; cuando el volumen del ECF es normal o alto, y la presión en la arteria renal aumenta, la natriuresis y diuresis por presión son muy eficaces para incrementar la excreción de sodio y agua, y reducir el volumen sanguíneo, por otro lado, si el volumen de ECF es bajo y la presión en la arteria renal aumenta, hay mucha menos pérdida de sal y agua. En efecto, es más importante evitar pérdida adicional de volumen que corregir la presión arterial
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alta. Otro ejemplo de anteposición ocurre durante el ejercicio, la presión arterial aumenta, pero la excreción de sodio disminuye. Una suposición implícita acerca de todos los procesos que controlan la excreción de sodio es que hay movimientos paralelos de agua y, por ende, de volumen, de hecho, esto es cierto, y el mantenimiento del volumen del ECF es, como se mencionó, la razón más importante para regular la excreción de sodio. Si bien casi todo el tiempo es apropiado que el agua acompañe al movimiento de sodio, eso no siempre es cierto (porque hay ocasiones en las cuales los ingresos de sal y agua no son en paralelo), por ende, los riñones poseen control de manera independiente en la excreción de agua y sodio. Esos controles independientes son ejercidos en regiones de la nefrona más allá tanto del túbulo proximal como del asa de Henle, a saber, en los túbulos y conductos colectores. El principal participante respecto al control independiente de la excreción de sodio es la hormona aldosterona (véase la sección siguiente).
CONTROL A LARGO PLAZO: REGULACIÓN DEL EQUILIBRIO DE SODIO POR LA ALDOSTERONA La aldosterona es un importante estimulador de la resorción de sodio en la parte distal de la nefrona; es decir, regiones del túbulo más allá del túbulo proximal y el asa de Henle. La retención de sodio estimulada por aldosterona es un sistema efector que es vital para corregir reducciones prolongadas del sodio corporal, la presión arterial y el volumen. El factor fisiológico más importante que controla la secreción de aldosterona es la concentración circulante de angiotensina II, que estimula la corteza suprarrenal para que produzca aldosterona. Esto establece como objetivo la parte distal de la nefrona para que aumente la resorción de sodio y, así, incremente el sodio corporal total y el volumen sanguíneo para producir una corrección a largo plazo del contenido corporal total de sodio y la presión arterial media. La aldosterona estimula la resorción de sodio principalmente en el túbulo conector cortical y el conducto colector cortical, de manera específica por las células principales. Una acción de esta porción final de la nefrona es la que se esperaría para ajustar la salida de sodio, porque más de 90% del sodio filtrado ya se ha resorbido para el momento en que el filtrado alcanza el sistema de conductos colectores. El porcentaje de resorción de sodio dependiente de la influencia de la aldosterona es de aproximadamente 2% de la carga filtrada; así, si todos los otros factores permanecen constantes, en ausencia completa de aldosterona, una persona excretaría 2% del sodio filtrado, mientras que en presencia de concentración plasmática alta de aldosterona, casi no se excretaría sodio. Un 2% del sodio filtrado puede parecer trivial, pero en realidad es una cantidad importante porque se filtra una gran cantidad de sodio: Na filtrado total por día = GFR × PNa = 180 L por día × 145 mmol/l = 26100 mmol por día
(4)
Así, la aldosterona controla la resorción de 0.02 × 26 100 mmol por día = 522 mmol por día. En términos de cloruro de sodio, la forma en la cual se ingiere casi todo el sodio, esto asciende al control de aproximadamente 30 g de NaCl por día, una cantidad considera-
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SECCIÓN VII Fisiología renal
blemente mayor que la que la persona promedio consume; en consecuencia, mediante el control de la concentración plasmática de aldosterona entre mínima y máxima, la excreción de sodio puede ajustarse finamente a la ingestión de modo que el sodio corporal total permanece constante. Es necesario hacer hincapié en que la aldosterona ejerce control sobre el sodio, pero no sobre el agua; si bien los cambios de la excreción de agua pueden acompañar a los cambios de la excreción de sodio mediados por aldosterona, no siempre sucede así. La aldosterona también estimula el transporte de sodio por otros epitelios en el cuerpo, a saber, conductos sudoríparos y salivales, y el intestino. El efecto neto es el mismo que el ejercido sobre el riñón: movimiento de sodio desde la luz hacia la sangre. Así, la aldosterona es un estimulador multiuso de la retención de sodio. En el riñón, la aldosterona actúa como muchas otras hormonas esteroides para aumentar la expresión genética de proteínas clave (capítulo 65). El efecto de estas proteínas es aumentar la actividad o el número de canales de sodio de la membrana apical y bombas Na,K-ATPasa de la membrana basolateral para promover resorción aumentada de sodio (figura 45-6). La angiotensina II producida por el RAS global es el principal estimulador de la secreción de aldosterona, aunque hay otros, entre ellos la concentración plasmática alta de potasio, como se describe en el capítulo 46 en el contexto del manejo renal de potasio. Los factores natriuréticos auriculares (véase más adelante) inhiben la secreción de aldosterona, dado que la concentración de angiotensina II es controlada por la renina, esto recalca de nuevo la importancia del RAS
LUZ
INTERSTICIO
Productos 11β-HSD inactivos receptor
Glucocorticoides Aldosterona
transcripción síntesis de proteína ATP Na+
Na+ K+
FIGURA 456 Mecanismo de acción de la aldosterona. La aldosterona entra a las células principales e interactúa con receptores de aldosterona citosólicos. Los receptores unidos a aldosterona interactúan con el DNA nuclear para promover la expresión de gen. Los productos del gen inducido por aldosterona activan canales de sodio en la membrana apical y bombas de sodio en la membrana basolateral, lo que causa aumento de la resorción de sodio. Los glucocorticoides como el cortisol también tienen capacidad de unión al receptor de aldosterona. De cualquier modo, son desactivados por la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (11β-HSD). (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
global. Tanto la renina como la aldosterona tienen vida media plasmática relativamente breve (~15 min), mientras que la vida media de la angiotensina II es muy breve (< 1 min), por tanto, la estimulación prolongada por aldosterona requiere la estimulación continua de la secreción de renina. El volumen plasmático disminuido, por medio del RAS-aldosterona, lleva a decremento de la excreción de volumen (figura 45-7).
REVISIÓN DE LA AUTORREGULACIÓN El control de la excreción de sodio está mediado en parte por cambios del RBF y la GFR, de cualquier modo, si los cambios en estos procesos son demasiado grandes, hay consecuencias negativas, en esencia, el cuerpo no puede permitir que los controles de la excreción de sodio “asuman el control” de los riñones en detrimento de la salud metabólica de los riñones o la excreción de otras sustancias. Las reducciones considerables del RBF alteran gravemente regiones del riñón que ya tienen poco oxígeno, como la médula, los incrementos considerables de las presiones capilares glomerulares tienen probabilidades de dañar los glomérulos, además, la capacidad de los riñones para regular la excreción de agua y muchas sustancias que no son sodio, depende de mantener el flujo tubular (esto es, la GFR) dentro de un cierto rango limitado. Estos objetivos se satisfacen mediante varios procesos que en conjunto dan por resultado autorregulación tanto del RBF como de la GFR (figura 40-7) mientras que, estrictamente hablando, estos procesos no existen para el propósito de regular la excreción de sodio, sin embargo, la afectan. La autorregulación comprende la respuesta miogénica (capítulo 40) y un sistema de emisión de señales intrarrenales más bien complejo, llamado retroacción tubuloglomerular. Esta retroacción (desde el túbulo hasta el glomérulo) se asocia con el detector de carga de cloruro de sodio de la mácula densa (figura 45-4); al principio de este capítulo se describieron las acciones de la mácula densa en el contexto del control de la secreción de renina, donde se dijo que cuando la GFR es muy alta y, por ende, se está filtrando una cantidad grande de sodio, inhibe la liberación de renina, además, la mácula densa también reduce la GFR y el RBF (véase más adelante). Las células de la mácula densa al final del extremo ascendente grueso tienen simportadores de Na-K-2Cl que captan con avidez Na, Cl y K cuando la GFR y, por consecuencia, el aporte de NaCl, son altos. El sodio también entra a las células de la mácula densa por medio de un antiportador de Na-H. Puesto que la acción de este antiportador hace que las células pierdan un ion hidrógeno por cada ion sodio que entra, esto aumenta el pH intracelular. Una combinación de cambio del volumen celular, cloruro intracelular aumentado, y pH intracelular más alto, inicia procesos de emisión de señales intracelulares que llevan a la liberación de ATP a partir de la superficie basolateral de las células en estrecha proximidad a las células mesangiales glomerulares (figura 39-6); este ATP estimula receptores P2 purinérgicos en las células mesangiales y las células de músculo liso arteriolar aferente. La estimulación de receptor P2 aumenta el calcio en estas células y promueve la contracción. La contracción de células mesangiales disminuye el área de filtración efectiva, lo que aminora la GFR. La contracción de las células de músculo liso arteriolares aferentes aumenta la resistencia aferente y disminuye el RBF y la GFR, además, es el calcio aumentado en las
CAPÍTULO 45 Regulación de la excreción de sodio y agua
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Volumen plasmático
Actividad de nervios simpáticos renales
Presión arterial
GFR, que causa del flujo hacia la mácula densa
Efecto directo de menos distensión
del aporte de NaCl a la mácula densa
Células yuxtaglomerulares renales Secreción de renina
Renina plasmática
Angiotensina II plasmática
Corteza suprarrenal Secreción de aldosterona
Aldosterona plasmática
FIGURA 457 Vías mediante las cuales el volumen plasmático
Conductos colectores corticales Resorción de sodio y H2O
bajo lleva a secreción aumentada de aldosterona y reducción subsiguiente de la excreción de sal y agua. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
células arteriolares aferentes lo que reduce la secreción de renina. El ATP también puede metabolizarse a adenosina, lo que puede estimular receptores de adenosina que producen el mismo resultado que los receptores P2 (en contraste con las acciones vasodilatadoras de la adenosina en casi todos los otros tejidos). Además de agonistas purinérgicos que median retroacción tubuloglomerular, hay otros sistemas de emisión de señales intrarrenales, que incluyen de manera específica óxido nítrico y metabolitos del ácido araquidónico, que participan en la modulación de la fuerza de las acciones de vasoconstricción. Puesto que las acciones del detector de carga de cloruro de sodio y retroacción tubuloglomerular son complejas, se resumen aquí. El contenido alto de sal en el extremo ascendente grueso de una nefrona dada, genera señales que reducen el flujo sanguíneo glomerular y aminoran la filtración en esa nefrona, lo que disminuye (pero no elimina) el incremento de la excreción de sodio iniciado por otros procesos en estados (p. ej., expansión de volumen) en los cuales la respuesta general apropiada es excreción aumentada de sodio. Las mismas señales que reducen la filtración también reducen la secreción de renina.
Excreción de sodio y H2O
OTROS MECANISMOS PARA CONTROLAR EL EQUILIBRIO DE SODIO: PÉPTIDOS NATRIURÉTICOS Aunque hay varios mecanismos renales para controlar el equilibrio de sodio independiente del equilibrio de agua, en circunstancias fisiológicas normales, ninguno es tan importante como la aldosterona, sólo en ciertas condiciones fisiopatológicas estos otros mecanismos contribuyen de manera significativa a la regulación del equilibrio de sodio, entre éstos tiene importancia una familia de hormonas llamadas péptidos natriuréticos, denominados así porque promueven la excreción de sodio en la orina. Los péptidos natriuréticos clave son el péptido natriurético auricular (ANP) y el péptido natriurético cerebral (BNP, llamado así porque fue el primero descubierto en el cerebro). La principal fuente de ambos péptidos natriuréticos es el corazón. Los péptidos natriuréticos tienen acciones tanto vasculares como tubulares, relajan la arteriola aferente, lo que promueve filtración aumentada, y actúan en varios sitios en el túbulo, inhiben la liberación de renina, inhiben las acciones de la angiotensina II que en
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SECCIÓN VII Fisiología renal
circunstancias normales promueven la resorción de sodio, y actúan en el conducto colector medular para inhibir la absorción de sodio. El principal estímulo para la secreción aumentada de los péptidos natriuréticos es distensión de las aurículas, que ocurre durante expansión del volumen plasmático, esto probablemente es el estímulo para el aumento de péptidos natriuréticos que ocurre en personas que consumen una dieta alta en sal. Aunque la mayoría de los expertos supone que estos péptidos desempeñan algún papel fisiológico en la regulación de la excreción de sodio en esta situación y en otras situaciones en las cuales el volumen plasmático está expandido, en la actualidad es imposible cuantificar su contribución con precisión, aunque seguramente es menor que la de la aldosterona, estos péptidos están muy aumentados en pacientes con insuficiencia cardiaca, y pueden servir como indicadores diagnósticos.
RESUMEN DEL CONTROL DE LA EXCRECIÓN DE SODIO Una gama de señales, algunas de las cuales se originan en barorreceptores fuera de los riñones, y algunas originadas dentro de los riñones, alteran resistencias vasculares y proteínas de transporte para controlar la excreción de sodio, con los objetivos principales de mantener el volumen del ECF en etapa aguda y la presión arterial a largo plazo (figura 45-8). En respuesta a cargas de sodio y pérdidas del mismo, cambios consiguientes de la presión son detectados por barorreceptores neurales e intrarrenales que emiten señales de manera directa o indirecta a los riñones para que modifiquen la excreción de sodio, con lo cual excretan cargas o preservan el sodio existente. La GFR, que determina la carga filtrada de sodio, está en función de la presión arterial y la cantidad de contracción del músculo liso en las arteriolas renales. La resorción de sodio es controlada por una combinación de señales que afectan proteínas de transporte en los túbulos renales. Las principales señales controladoras provie-
nen de nervios simpáticos renales y del sistema hormonal de RASaldosterona, este último es activado tanto por nervios simpáticos como por presión baja en los barorreceptores intrarrenales. La presión arterial alta también ejerce efectos directos sobre los riñones (natriuresis por presión) por medio de un sistema de emisión de señales intrarrenal separado. Cuando se consideran mecanismos de excreción de sodio, es útil considerar dos categorías de mecanismos diferentes desde el punto de vista conceptual: 1) GFR y mecanismos de túbulo proximal que llevan a cambios acoplados de la excreción de sodio y agua y 2) efectos sobre la parte distal de la nefrona en la cual el sodio se puede reabsorber de manera independiente de agua. Los mecanismos proximales están involucrados principalmente en la excreción del volumen de ECF excesivo, mientras que los mecanismos distales alteran la excreción de sodio cuando la ingestión de este último no es equilibrada por ingestión de agua, ambos tipos de mecanismos pueden alterar la presión arterial debido a la relación íntima entre el sodio y el agua corporales totales, el volumen sanguíneo y la presión arterial.
CONTROL DE LA EXCRECIÓN DE AGUA Al igual que con la excreción de sodio, la excreción de agua está regulada en asociación con el sistema cardiovascular. Un objetivo fundamental en la regulación de la excreción tanto de sal como de agua es preservar el volumen vascular, también es crucial mantener la osmolalidad del plasma a una cifra que es sana para las células tisulares, no sorprende entonces que las señales relacionadas con la osmolalidad y el volumen sean los principales reguladores de la excreción de agua. La relación entre excreción urinaria de agua, excreción urinaria de soluto y osmolalidad urinaria se muestra en la expresión que sigue (donde, como antes, se calcula la osmolalidad simplemente como moles totales divididos por el volumen): Excreción urinaria de agua =
Sodio en la dieta
Presión arterial
Angiotensina II
+ Volumen del ECF
+ + ±
Mensajeros intrarrenales
Sistema RAS
GFR
+
Excreción de sodio
–
+ –
Aldosterona
+ Péptidos natriuréticos
FIGURA 458 Variables importantes que afectan la excreción de sodio. Los aumentos del sodio en la dieta, en particular por medio del aumento resultante del volumen del ECF, llevan a excreción aumentada de sodio, presión arterial aumentada, GFR aumentada, y las acciones de péptidos natriuréticos también incrementan la excreción de sodio. La activación del sistema de renina-angiotensina (RAS) disminuye la excreción de sodio por medio de las acciones tanto de la angiotensina II como de la aldosterona. Mensajeros intrarrenales, dependiendo del mensajero específico, pueden aumentar la excreción de sodio o disminuirla.
Excreción urinaria de soluto Osmolalidad urinaria
(5)
A una osmolalidad urinaria dada, la excreción de agua varía de manera directa con la excreción urinaria de soluto. Más soluto excretado (debido, p. ej., a GFR más alta o resorción de sodio reducida) significa más agua excretada (porque “el agua sigue a los osmoles”). Esta es la base para casi todos los diuréticos, que promueven la excreción de sodio y, por ende, la excreción de agua, empero, los riñones también pueden variar la cantidad de agua que acompaña el soluto excretado, hacen esto al regular la cantidad de agua que se resorbe en los conductos colectores. Como ya se sabe, los riñones primero generan líquido tubular hiposmótico en el asa de Henle, después, conforme el líquido fluye a través del sistema de conductos colectores, cantidades variables de agua son resorbidas al permitir que el líquido tubular se equilibre en grados variables con el intersticio circundante. La osmolalidad final y, por ende, el volumen final, depende de la osmolalidad medular máxima y de qué tan cercanamente la osmolalidad tubular se aproxima a ese valor. También se sabe que el equilibrio con el intersticio está en función de la permeabilidad al agua en los conductos colectores por medio de acuaporinas bajo el control de la hormona ADH, por tanto, la regulación de la excreción de agua que es independiente de la excreción de soluto se enfoca en controles sobre la secreción de ADH.
CAPÍTULO 45 Regulación de la excreción de sodio y agua La hormona antidiurética (ADH; arginina vasopresina [AVP] en seres humanos) es un péptido pequeño (nueve aminoácidos) producido por neuronas en el hipotálamo. Los cuerpos celulares están situados en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo, y sus axones se extienden hacia abajo, hacia la parte posterior de la hipófisis, desde la cual se libera ADH hacia la sangre (capítulo 61). En circunstancias normales hay una tasa moderada de secreción de ADH, lo que permite considerable resorción de agua en los conductos colectores renales, y da por resultado orina que está más concentrada que el plasma. La secreción de ADH puede aumentar desde esta cifra o disminuir, lo que da al sistema de control una capacidad de respuesta bidireccional, además, puesto que los conductos colectores son muy sensibles a la ADH, esto permite que el organismo controle la tasa de excreción de agua en un rango muy amplio. Hay muchas fuentes de aferencia sináptica hacia las neuronas que secretan ADH, y las señales más importantes se originan en osmorreceptores y en barorreceptores cardiovasculares.
Exceso de H2O ingerida
Osmolalidad del líquido corporal ( concentración de H2O)
Activación por osmorreceptores hipotalámicos
Parte posterior de la hipófisis Secreción de vasopresina
Vasopresina plasmática
Conductos colectores Permeabilidad tubular al H2O
CONTROL DE LA SECRECIÓN DE ADH POR OSMORRECEPTORES La osmolalidad del plasma es una de las variables más estrechamente reguladas en el cuerpo, es establecida principalmente por la proporción entre sodio (más sus aniones asociados) y agua en el ECF, otros solutos (p. ej., glucosa y potasio) hacen cierta contribución, pero esos otros solutos están regulados por razones que no son su osmolalidad; así, salvo en circunstancias poco comunes, las variaciones de la osmolalidad plasmática reflejan variaciones de la concentración de sodio. Si el organismo mantiene estrictamente iguales los ingresos y egresos de sodio y agua, la osmolalidad permanece constante, con todo, los ingresos a menudo no son iguales. El principal efecto de ganar o perder agua o sal sin cambios correspondientes en uno u otro es un cambio de la osmolalidad de los líquidos corporales. Cuando la osmolalidad se desvía desde lo normal, reflejos fuertes entran en juego para cambiar la secreción de ADH y, así, cambiar la excreción de agua. Los receptores clave que inician reflejos que controlan la secreción de ADH son los osmorreceptores: neuronas con capacidad de respuesta a cambios de la osmolalidad. Casi todos los osmorreceptores están situados en tejidos que rodean el tercer ventrículo cerebral; estos tejidos contienen capilares fenestrados, que permiten ajuste rápido de la composición intersticial cuando cambia la composición del plasma. Las células hipotalámicas que secretan ADH reciben aferencias sinápticas desde los osmorreceptores. Por medio de estas conexiones, un incremento de la osmolalidad aumenta su tasa de secreción de ADH, a su vez, esto hace que la permeabilidad de los conductos colectores al agua aumente, que la resorción de agua sea máxima, y que se excrete un volumen muy pequeño de orina muy concentrada (hiperosmótica). Por este medio se excreta relativamente menos agua que soluto filtrados, lo que disminuye la osmolalidad del líquido corporal hacia lo normal, por el contrario, la osmolalidad disminuida inhibe la secreción de ADH, por ejemplo, cuando una persona bebe agua pura, el exceso de agua disminuye la osmolalidad del líquido corporal, lo que inhibe la secreción de ADH por medio de los osmorreceptores hipotalámicos y, como resultado, la permeabilidad de los conductos colectores al agua se hace muy baja, se resorbe poca agua desde estos segmentos, y se excreta un gran volumen de orina en extremo diluida (hiposmótica), de esta
459
Resorción de H2O
Excreción de H2O
FIGURA 459 Mecanismo para la excreción aumentada de agua en respuesta a una carga de agua pura. La osmolalidad plasmática disminuida lleva, por medio de osmorreceptores, a secreción disminuida de ADH (vasopresina) lo que, a su vez, causa decremento de la resorción de agua en el conducto colector, y más excreción de agua. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
manera, el agua excesiva es eliminada con rapidez, y se aumenta la osmolalidad plasmática (figura 45-9). El sistema de osmorreceptor-ADH es muy sensible; muestra respuesta a un cambio de la osmolalidad de sólo 1 o 2 mOsm/kg, aun así, las perturbaciones comunes a menudo son bastante mayores que esto, por ejemplo, si una persona de 70 kg consume 1 L de agua pura, la osmolalidad del ECF se reduce alrededor de 7 mOsm/kg. Además, hacer ejercicio durante varias horas en un día caluroso puede incrementar la osmolalidad del ECF 10 mOsm/kg o más, estas perturbaciones sistemáticas dan por resultado fuertes respuestas de ADH que permanecen activas hasta que la osmolalidad vuelve a su valor previo. La ADH tiene una vida media plasmática de sólo algunos minutos, de modo que la estimulación prolongada de la permeabilidad al agua en los riñones requiere estimulación continua de las neuronas que secretan ADH.
CONTROL DE LA SECRECIÓN DE ADH POR BARORRECEPTORES Hay una segunda influencia importante sobre la secreción de ADH, esto se origina en barorreceptores sistémicos (los mismos que influyen sobre el impulso simpático a los riñones). Un volumen extracelular disminuido o un decremento importante de la presión arterial,
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SECCIÓN VII Fisiología renal
Volumen plasmático
Presiones venosa, auricular y arterial Reflejos mediados por barorreceptores cardiovasculares
Parte posterior de la hipófisis Secreción de vasopresina
Vasopresina plasmática
Conductos colectores Permeabilidad tubular al H2O Resorción de H2O
Excreción de H2O
FIGURA 4510 Excreción disminuida de agua en respuesta a volumen plasmático disminuido. La presión baja detectada por barorreceptores neurales reduce la inhibición de las células hipotalámicas cuyos axones liberan ADH (vasopresina) desde la parte posterior de la hipófisis. El incremento subsiguiente de ADH aumenta la resorción de agua en los conductos colectores, y ayuda a preservar el volumen existente. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
activa de manera refleja la secreción aumentada de ADH. La respuesta está mediada por vías neurales que se originan en barorreceptores cardiopulmonares, y si la presión arterial disminuye, a partir de barorreceptores arteriales (figura 45-10). Las presiones cardiovasculares disminuidas causan menos activación por los barorreceptores, lo cual alivia la inhibición de vías estimuladoras y da por resultado más secreción de ADH, en efecto, las presiones cardiovasculares bajas son interpretadas como volumen bajo, y la respuesta de ADH aumentada, sirve apropiadamente para minimizar la pérdida de agua (esto es, de volumen); por el contrario, los barorreceptores son estimulados por presiones cardiovasculares aumentadas, interpretadas como volumen excesivo, y esto causa inhibición de la secreción de ADH. El decremento de la ADH da por resultado resorción disminuida de agua en los conductos colectores, y más excreción. El valor adaptativo de estos reflejos barorreceptores es ayudar a estabilizar el volumen del ECF y, por ende, la presión arterial. Este reflejo tiene un segundo valor adaptativo: los decrementos grandes del volumen plasmático, como podría ocurrir después de una hemorragia importante, desencadenan concentraciones de ADH tan altas, mucho más altas que las necesarias para producir antidiuresis máxima, que la hormona es capaz de ejercer efectos vasoconstrictores directos sobre el músculo liso arteriolar. El resultado es resistencia periférica total aumentada, que ayuda a restituir la presión
arterial de manera independiente de la restitución más lenta de los volúmenes de líquido corporal. Las arteriolas renales y las células mesangiales también participan en esta respuesta constrictora, de modo que una concentración plasmática alta de ADH, muy aparte de su efecto sobre la permeabilidad tubular al agua, puede promover retención tanto de sodio como de agua al disminuir la GFR. En esta exposición se han descrito dos vías aferentes principales que controlan las células hipotalámicas secretoras de ADH: una proveniente de barorreceptores, y una proveniente de osmorreceptores, por tanto, estas células hipotalámicas, son integradores verdaderos, cuya actividad está determinada por la aferencia sináptica total a ellos, así, un incremento del volumen plasmático y disminución de la osmolalidad del líquido corporal simultáneos causan fuerte inhibición de la secreción de ADH; por el contrario, un decremento del volumen plasmático y aumento de la osmolalidad simultáneos producen estimulación muy notoria de la secreción de ADH. De cualquier modo, ¿qué sucede cuando aferencias de barorreceptor y de osmorreceptor se oponen entre sí (p. ej., si tanto el volumen como la osmolalidad plasmáticos están disminuidos)? En general, debido a la sensibilidad alta de los osmorreceptores, la influencia sobre el osmorreceptor predomina sobre la de los barorreceptores cuando los cambios de la osmolalidad y del volumen plasmático son pequeños a moderados; no obstante, una reducción peligrosa del volumen plasmático tendrá prioridad sobre la osmolalidad del líquido corporal disminuida en la influencia sobre la secreción de ADH; en esas circunstancias, se retiene más agua que soluto aun cuando los líquidos corporales se hacen hiposmóticos (por la misma razón, la concentración plasmática de sodio disminuye). En esencia, cuando el volumen sanguíneo alcanza una cifra baja que pone en peligro la vida, es más importante para el cuerpo preservar el volumen vascular y, así, asegurar un gasto cardiaco adecuado, que preservar la osmolalidad normal. Las células que secretan ADH también reciben aferencias sinápticas provenientes de muchas otras áreas del cerebro, así, la secreción de ADH y, por ende, el flujo de orina, pueden ser alterados por el dolor, el temor, y varios otros factores, incluso fármacos como alcohol, que inhibe la liberación de ADH. Sin embargo, esta complejidad no debe oscurecer la generalización de que la secreción de ADH está determinada a largo plazo, principalmente por los estados de osmolalidad del líquido corporal y el volumen plasmático. En la figura 45-11 se resumen los principales factores que se sabe que controlan la excreción renal de sodio y agua en respuesta a sudoración intensa. El sudor es una solución hiposmótica que contiene principalmente agua, sodio y cloruro, por tanto, la sudoración causa tanto decremento del ECF como aumento de la osmolalidad del líquido corporal; así que la retención renal de agua y sodio ayuda a preservar el agua y la sal existentes que están disminuyendo por sudoración.
SED Y APETITO DE SAL Los déficits grandes de sal y agua sólo pueden ser compensados parcialmente mediante conservación renal de estas sustancias, y la ingestión es el mecanismo compensatorio final. Los centros que median la sed están situados en el hipotálamo (muy cerca de las áreas que producen ADH), la sensación subjetiva de sed, que impulsa a un individuo a obtener agua e ingerirla, es estimulado por volu-
CAPÍTULO 45 Regulación de la excreción de sodio y agua
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Inicio Sudoración intensa
Pérdida de solución de sal hiposmótica
Volumen plasmático
Reflejos
GFR
Aldosterona plasmática
Excreción de sodio
Osmolalidad del plasma (concentración de H2O)
Vasopresina plasmática
Reflejos
Excreción de H2O
FIGURA 4511 Respuesta coordinada a la sudoración intensa. Una combinación de volumen del ECF disminuido y osmolalidad plasmática aumentada, activa reflejos que preservan tanto sal como agua. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
men plasmático reducido y por osmolalidad aumentada del líquido corporal, y la importancia adaptativa de ambos es obvia. Note que estos son precisamente los mismos cambios que estimulan la producción de ADH, y los receptores, osmorreceptores y las células nerviosas que muestran respuesta a los barorreceptores cardiovasculares, que iniciaron los reflejos de control de ADH están cerca de los que inician la sed, pero, la respuesta de sed es significativamente menos sensible que la respuesta de ADH. También hay otras vías que controlan la sed, por ejemplo, la resequedad de la boca y la garganta causa sed profunda, que se alivia al meramente humedecerlas, asimismo, cuando los animales como el camello (y en menor grado los seres humanos) quedan notoriamente deshidratados, beberán con rapidez justo el agua suficiente para reemplazar sus pérdidas previas, y después dejan de beber. Lo que es sorprendente es que cuando dejan de beber, el agua todavía no ha tenido tiempo de ser absorbida desde el tracto gastrointestinal hacia la sangre, ha ocurrido algún tipo de medida de la ingestión de agua por el sistema gastrointestinal, pero su naturaleza aún es un misterio; probablemente están involucradas vías aferentes neurales que provienen de la faringe y la parte alta del tubo digestivo. La angiotensina II es aún otro factor que estimula la sed: por medio de su efecto directo sobre el cerebro, esta hormona constituye una de las vías mediante las cuales la sed es estimulada cuando hay disminución del volumen del ECF. El apetito de sal, que es el análogo de la sed, también es un componente de importancia extrema de la homeostasis del sodio en casi todos los mamíferos. Está claro que el apetito de sal en estas especies es innato y consta de dos componentes: 1) apetito hedonista y 2) apetito regulador. En otras palabras, 1) a los animales les gusta la sal, y la comen siempre que pueden independientemente de si tienen
deficiencia de sal y 2) su impulso por obtener sal es notoriamente aumentado por la presencia de deficiencia. Con todo, no está clara la importancia de estos estudios en animales para los seres humanos, ya que el apetito por sal parece ocurrir en seres humanos que tienen disminución grave de sal, pero la contribución de ese apetito de sal regulador a la homeostasis cotidiana del sodio en personas sanas, probablemente es leve, por otro lado, los seres humanos parecen tener un fuerte apetito hedonista por la sal, como se manifiesta por las ingestiones casi universalmente grandes de sodio siempre que es económico y está fácilmente disponible. Así, la ingestión de sal del estadounidense promedio es de 10 a 15 g al día aun cuando los seres humanos pueden sobrevivir bastante normalmente con menos de 0.5 g al día. Como se comentó, una ingestión grande de sal puede ser un contribuidor a la patogenia de hipertensión en individuos susceptibles.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón de 57 años de edad tiene un antecedente prolongado de tabaquismo e hipertensión, pero en años anteriores se ha negado a recibir tratamiento farmacológico. Hace seis meses, sufrió una caída desde un tractor, con lesión del lado derecho de la espalda; se recuperó bien, pero hace dos semanas tenía presión arterial de 147/102, y su médico finalmente lo convenció de empezar tratamiento con un inhibidor de la ACE. En esta visita de seguimiento, sólo tenía aumento leve de la presión arterial, pero se estaba sintiendo muy cansado y agitado, sin síntomas específicos. Los análisis de laboratorio de la sangre
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SECCIÓN VII Fisiología renal ■
revelaron azotemia (concentraciones altas de creatinina y urea), y fue remitido con un nefrólogo. Más pruebas, después de suspender todos los medicamentos, mostraron activación del RAS. Cuando se reanudó la administración del inhibidor de la ACE, hubo aumento notorio de las cifras de renina, no así de las de aldosterona. En este punto, una angiografía renal indicó bloqueo moderado de la arteria renal izquierda y bloqueo importante de la arteria renal derecha. El diagnóstico es hipertensión renovascular, causada por activación del RAS. El paciente tiene aterosclerosis generalizada, pero el problema principal es estenosis (estrechamiento) de la arteria renal derecha, quizá exacerbada por traumatismo durante el accidente seis meses antes. La presión de perfusión renal disminuida activa la secreción de renina a partir del riñón derecho, lo que a su vez lleva a incremento de angiotensina II y aldosterona, esto está causando un aumento significativo de la presión arterial. La presión arterial y las cifras de angiotensina II, altas, suprimen la secreción de renina a partir del riñón izquierdo, pero esto no genera una diferencia ante la secreción alta a partir del riñón derecho. La presión aumentada en la arteria renal izquierda mantiene la GFR total suficientemente alta como para proporcionar excreción adecuada de desechos nitrogenados, aun así, después de que se le administra un inhibidor de la ACE, las concentraciones de angiotensina y aldosterona disminuyen. En consecuencia, la presión arterial sistémica y la presión en la arteria renal izquierda disminuyen, lo que da lugar a reducción de la GFR y de la excreción de desechos nitrogenados, lo cual lleva a la azotemia. Además, cuando se le administra un inhibidor de la ACE y hay decremento de las cifras de angiotensina II, y se elimina el efecto supresor que la generalmente alta angiotensina II tiene en el riñón izquierdo, y la secreción de renina a partir del riñón izquierdo aumenta notoriamente. La estenosis de la arteria renal a veces se trata con angioplastia de dicha arteria, con colocación de una endoprótesis para mantener la permeabilidad de la arteria renal.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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La excreción de sodio y agua está regulada principalmente para satisfacer las necesidades del sistema cardiovascular por medio de la preservación del volumen vascular, la presión arterial y la osmolalidad plasmática. Barorreceptores en diversos sitios informan a los riñones de las presiones y el estado de volumen vasculares. La angiotensina II, producida por RAS local y sistémico, es un regulador crucial de la excreción de sodio y de la presión arterial por medio de sus acciones en los riñones, la vasculatura periférica y las glándulas suprarrenales. La excreción de sodio está regulada tanto por la tasa de filtración (GFR) como por la tasa de resorción. El estado en cuanto a volumen del ECF es un determinante importante de la excreción de sodio.
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Una acción importante de la angiotensina II es estimular la resorción de sodio por medio de la actividad del antiportador de Na-H en el túbulo proximal. La presión alta en la arteria renal lleva a incremento de la excreción de sodio (natriuresis por presión) sin señales externas. La regulación a largo plazo de la excreción de sodio y, por ende, de la presión arterial, se centra en las acciones de la aldosterona en la parte distal de la nefrona. La excreción de agua tiende a correr parejas con la excreción de solutos, pero también es regulada de manera independiente al controlar la resorción de agua en los conductos colectores. La secreción de ADH está regulada por la osmolalidad plasmática por medio de osmorreceptores hipotalámicos, y la presión arterial, mediante el sistema barorreceptor-centro vasomotor.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de los tipos de célula que siguen no son células nerviosas? A) células hipofisarias que secretan ADH B) barorreceptores situados en vasos pulmonares C) barorreceptores ubicados en el cayado aórtico D) barorreceptores intrarrenales 2. En el RAS normal que lleva a la producción de aldosterona, el paso limitante es: A) la producción de angiotensina I. B) la producción de angiotensinógeno. C) la actividad de ACE. D) la capacidad de respuesta de la glándula suprarrenal a la angiotensina II. 3. Una persona come una bolsa grande de papas fritas muy saladas sin bebida. ¿Cuál respuesta es más probable? A) movimiento de acuaporinas hacia la membrana de células principales del conducto colector cortical B) actividad aumentada de antiportadores de Na-H en el túbulo proximal C) actividad aumentada de bombas de NA,K-ATPasa en células principales del conducto colector D) niveles disminuidos de péptidos natriuréticos en la sangre 4. En respuesta a una hemorragia importante: A) la GFR aumenta. B) la secreción de ADH está reducida. C) las células granulares (yuxtaglomerulares) son estimuladas por la aferencia neural. D) la tasa de activación de barorreceptor neural aumenta. 5. La retroacción tubuloglomerular contribuye a la regulación de: A) la GFR. B) actividad neural simpática. C) secreción de ADH. D) actividad de ACE.
Regulación del equilibrio de potasio Douglas C. Eaton y John P. Pooler
C A P Í T U L O
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O B J E T I V O S ■ ■
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Mencionar el equilibrio y la distribución normales de potasio entre células y líquido extracelular. Describir cómo el potasio se mueve entre células y el líquido extracelular y cómo, a corto plazo, el movimiento protege el líquido extracelular contra cambios grandes de la concentración de potasio. Describir cómo la concentración plasmática de potasio no siempre refleja el estado del potasio corporal total. Mencionar cómo la insulina y la epinefrina influyen sobre la captación celular de potasio, e identificar las situaciones en las cuales estas influencias hormonales son más importantes. Mencionar las cantidades relativas de potasio resorbido por el túbulo proximal y el extremo ascendente grueso del asa de Henle independientemente del estado de ingestión de potasio. Describir cómo los segmentos de la nefrona más allá del extremo ascendente grueso pueden manifestar secreción o resorción neta; describir el papel de las células principales y de las células intercaladas en estos procesos. Listar los factores que controlan la tasa de secreción de potasio por la parte distal de la nefrona. Describir las acciones de los canales de potasio de la parte externa de la médula renal (ROMK) y BK en condiciones de excreciones de potasio baja, normal y alta. Describir cómo los cambios del potasio plasmático influyen sobre la secreción de aldosterona. Mencionar los efectos de casi todos los diuréticos y de los diuréticos osmóticos sobre la excreción de potasio. Describir la asociación entre perturbaciones del estado acidobásico y la concentración plasmática de potasio.
REGULACIÓN DE POTASIO ENTRE LOS COMPARTIMIENTOS INTRACELULAR Y EXTRACELULAR El potasio, al igual que todos los otros iones importantes, está distribuido entre el líquido intracelular y el líquido extracelular (ECF) del cuerpo, casi todo el potasio es intracelular, y sólo alrededor de 2% del potasio corporal total está en el ECF; sin embargo, esta fracción pequeña es absolutamente crucial para la función del cuerpo, y la
concentración de potasio en el ECF es una cantidad estrechamente regulada. Los incrementos y decrementos importantes (llamados hiperpotasemia e hipopotasemia) desde los valores plasmáticos normales de 3.5 a 5 mEq/l son una causa de intervención médica. La importancia de mantener esta concentración relativamente constante se deriva principalmente del papel del potasio en la excitabilidad de nervio y músculo, en especial el cardiaco (capítulos 4 y 23). Dado que casi todo el potasio corporal está dentro de las células, la concentración extracelular de potasio depende de modo crucial de: 1) la cantidad total de potasio en el organismo y 2) la distribución
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SECCIÓN VII Fisiología renal
de este potasio entre los compartimientos de líquido extracelular e intracelular. El potasio corporal total está determinado por el equilibrio entre la ingestión de potasio y la excreción del mismo, los individuos sanos permanecen en equilibrio de potasio, como permanecen en equilibrio de sodio, al excretar una cantidad de potasio urinario igual a la cantidad de potasio ingerido menos las pequeñas cantidades eliminadas en las heces y el sudor. En circunstancias normales, las pérdidas de potasio en el sudor y por el tracto gastrointestinal son pequeñas, pero pueden perderse cantidades muy grandes a partir del tubo digestivo durante vómitos o diarrea. El control del manejo renal de potasio es el principal mecanismo mediante el cual el potasio corporal total es mantenido en equilibrio. El hecho de que casi todo el potasio corporal es intracelular depende estrictamente del tamaño y las propiedades de los compartimientos intracelular y extracelular. Alrededor de dos terceras partes de los líquidos corporales son intracelulares (el volumen citosólico colectivo de todas las células en el organismo), y la concentración citosólica típica de potasio es de alrededor de 140 a 150 mEq/l. Una tercera parte de los líquidos corporales es extracelular, con una concentración de potasio de alrededor de 4 mEq/l. En una situación clínica, sólo puede medirse la concentración extracelular (en cierto sentido, el potasio intracelular está oculto detrás de la pared de la membrana celular); además, el valor extracelular no necesariamente refleja el potasio corporal total, por ejemplo, un paciente puede presentar hiperpotasemia, y aún así al mismo tiempo tener disminución del potasio corporal total. La concentración alta de potasio dentro de las células es mantenida por la operación colectiva de las bombas de la membrana plasmática Na,K-ATPasa, que transportan de manera activa potasio hacia las células, y dado que la cantidad de potasio en el compartimiento extracelular es muy pequeña (40 a 60 mEq en total), incluso los desplazamientos muy leves de potasio hacia adentro de las células o hacia afuera de las mismas producen cambios grandes de la concentración extracelular de potasio. De modo similar, una comida rica en potasio (p. ej., bistec, papas y espinacas) podría fácilmente duplicar la concentración extracelular de potasio si la mayor parte de ese potasio no fuera transferida desde la sangre hacia el compartimiento intracelular; por ende, es crucial que las cargas provenientes de la dieta sean captadas con rapidez hacia el compartimiento intracelular a fin de evitar cambios importantes de la concentración plasmática de potasio. El tejido que contribuye más al secuestro de potasio es el músculo esquelético, simplemente porque contiene el mayor volumen intracelular colectivo. El músculo amortigua con eficacia el potasio extracelular al captarlo o liberarlo y mantener la concentración plasmática de potasio cerca de lo normal. Momento a momento, esto es lo que protege el ECF contra oscilaciones grandes de la concentración de potasio. Los factores importantes involucrados en estos procesos homeostáticos comprenden insulina y epinefrina, ambas de las cuales causan incremento de la captación de potasio por el músculo (y por algunas otras células) por medio de estimulación de Na,K-ATPasas de la membrana plasmática. Otra influencia es el tracto gastrointestinal, que contiene una red neural compleja (el “cerebro intestinal”) que envía señales al sistema nervioso central, también contiene todo un conjunto de células enteroendocrinas que liberan una gama de hormonas peptídicas, juntas, estas señales neurales y hormonales afectan muchos órganos blanco, incluso los riñones (véase más adelante) en respuesta al ingreso en la dieta. El incremento de la concentración plasmática de insulina después de una comida es un factor crucial en el movimiento del pota-
sio ingerido y absorbido hacia células en lugar de permitir que se acumule en el ECF. Este potasio nuevo a continuación sale lentamente de las células entre las comidas para ser excretado, más aún, un incremento grande de la concentración plasmática de potasio facilita la secreción de insulina en cualquier momento, y la insulina adicional induce mayor captación de potasio por las células, un sistema de retroacción negativa para oponerse a los aumentos agudos de la concentración plasmática de potasio. Asimismo, la insulina estimula la captación de glucosa y el metabolismo de la misma por las células: una fuente necesaria de energía para impulsar la Na,KATPasa activada por insulina que se encarga de mover potasio hacia las células. El efecto de la epinefrina sobre la captación celular de potasio probablemente tiene mayor importancia fisiológica durante el ejercicio, cuando el potasio sale de las células musculares que están activando rápidamente potenciales de acción, de hecho, el ejercicio intermitente muy intenso, como un sprint, puede duplicar de manera transitoria el potasio plasmático, pero, al mismo tiempo, el ejercicio aumenta la secreción de epinefrina por la médula suprarrenal, lo que estimula la captación de potasio por el músculo y otras células. De modo similar, el traumatismo causa pérdida de potasio desde las células dañadas, y la epinefrina liberada debido a estrés, la cual, estimula otras células para que capten potasio plasmático. Aun otra influencia sobre la distribución de potasio entre el líquido intracelular y el ECF es la concentración de ion hidrógeno en el ECF: un incremento de dicha concentración (acidemia; capítulo 47) suele asociarse con movimiento neto de potasio hacia afuera de las células, mientras que un decremento de la concentración de ion hidrógeno en el ECF (alcalemia) causa movimiento neto de potasio hacia ellas. Es como si los iones potasio e hidrógeno se estuvieran intercambiando a través de las membranas plasmáticas (es decir, movimiento de iones hidrógeno hacia la célula durante acidemia y hacia afuera de la célula durante alcalemia, y el potasio haciendo exactamente lo opuesto), pero todavía no se esclarece el mecanismo preciso que fundamenta estos “intercambios”; sin embargo, al igual que el efecto de la insulina, probablemente comprende una inhibición (acidemia) de la Na,K-ATPasa, o activación (alcalemia) de la misma.
MANEJO RENAL DE POTASIO PERSPECTIVA GENERAL Aunque otros tejidos desempeñan un papel importante en el control momento a momento de la concentración plasmática de potasio, en el análisis final, el riñón determina el contenido corporal total de potasio, por ende, el entendimiento del manejo de potasio por los riñones es la clave para entender el equilibrio de potasio. El potasio es filtrado libremente hacia el espacio de Bowman, en todos los estados, casi toda la carga filtrada (~90%) es resorbida por el túbulo proximal y el extremo ascendente grueso del asa de Henle, a continuación, si el organismo está tratando de conservar potasio, la mayor parte del resto es resorbida en la parte distal de la nefrona y en los conductos colectores medulares lo que deja casi nada en la orina; en contraste, si el cuerpo se está deshaciendo de potasio, se secreta una gran cantidad en la parte distal de la nefrona, lo que da por resultado una excreción grande; cuando ocurre secreción a tasas altas, la can-
CAPÍTULO 46 Regulación del equilibrio de potasio
CUADRO 46-1 Resumen del transporte tubular de potasio.
Transporte
Dieta normal o alta en potasio
Dieta baja en potasio, o disminución de potasio
Túbulo proximal
Resorción (60 a 80%)
Resorción (55%)
Extremo ascendente grueso
Resorción (5 a 25%)
Resorción (30%)
Túbulo contorneado distal
Secreción
Resorción
Células principales, túbulo conector y conducto colector cortical
Secreción considerable (>15%)
Poca secreción
Células intercaladas que contienen H,K-ATPasa, conducto colector cortical
Resorción (10%)
Resorción (10%)
Células que contienen H,K-ATPasa, conducto colector medular
Resorción (5%)
Resorción (5%)
Los porcentajes son en referencia a la carga filtrada de potasio. H, hidrógeno; K, potasio; ATPasa, adenosina trifosfatasa. Reproducido con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.
tidad excretada puede exceder la carga filtrada, por tanto, el principal medio de regulación yace en el control de la secreción en partes de la nefrona más allá del asa de Henle. A continuación se describe el manejo de potasio por diversos segmentos de la nefrona, y después se abordará el tema del control. Puesto que el potasio es filtrado libremente, una concentración plasmática normal de 4 mEq/l y GFR de 150 L por día o más, da por resultado una carga filtrada de alrededor de 600 mEq por día. Los eventos subsiguientes en diversos segmentos del túbulo se resumen en el cuadro 46-1. En el túbulo proximal, alrededor de 65% de la carga filtrada es resorbida, en su mayor parte mediante la ruta paracelular; gran parte del flujo es impulsado por el gradiente de concentración que se establece cuando se resorbe agua (lo que, así, concentra todos los solutos que permanecen en la luz tubular). Una parte también puede moverse por arrastre con el agua que se resorbe con rapidez (arrastre de solvente), y de uno u otro modo, esto explica absorción importante de potasio de una manera en esencia no regulada; hay resorción adicional en el asa de Henle. Los eventos importantes tienen lugar en el extremo ascendente grueso, donde el multiportador de Na-K-2Cl en la membrana apical resorbe potasio (figura 44-3). Parte de este potasio es devuelto a la luz a través de la membrana apical por medio de canales de potasio, y el resto sale de la célula a través de la membrana basolateral mediante una combinación de flujo pasivo a través de canales, y por medio de simportadores con cloruro, lo que da por resultado resorción transcelular neta, además, algo de potasio también es resorbido mediante la ruta paracelular en este segmento, impulsado por un voltaje positivo en la luz, por lo general alrededor de 25% de la carga filtrada es resorbido en el extremo ascendente grueso, de modo que sólo aproximadamente 10% avanza hacia la parte distal de la nefrona.
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En la parte distal de la nefrona, hay resorción continua si las cargas provenientes de la dieta son muy pequeñas, pero una secreción superpuesta importante, excede por mucho la cantidad resorbida, cuando las cargas en la dieta son altas, en consecuencia, es en estos segmentos distales donde se ejerce casi toda la regulación de la excreción de potasio. La parte distal de la nefrona está compuesta de varios segmentos, entre ellos el túbulo contorneado distal, el túbulo conector, el túbulo colector inicial y el conducto colector cortical; es decir, todos los segmentos del tubo entre el final del extremo ascendente grueso y el conducto colector medular. Es imposible una diferenciación fina entre estos segmentos en términos de función, aunque el túbulo conector se destaca, como en particular importante en el manejo del potasio debido a su rico conjunto de elementos de transporte. Parece ser que casi toda la secreción de potasio ocurre antes de segmentos donde se absorbe casi toda el agua (conducto colector cortical), por último, los conductos colectores medulares resorben pequeñas cantidades de potasio en todas las circunstancias. Cuando la suma de procesos torrente arriba ha resorbido casi todo el potasio, los conductos colectores medulares llevan la excreción urinaria final hasta un bajo por ciento de la carga filtrada, para una excreción de alrededor de 10 a 15 mEq por día. Por otro lado, si segmentos torrente arriba están secretando ávidamente, la resorción modesta en los conductos colectores medulares, hace poco para evitar una excreción que puede alcanzar 1000 mEq por día. En la figura 46-1A y B se describe el manejo renal general del potasio en diferentes regiones del túbulo en condiciones de excreción alta y baja de potasio. Una complicación del manejo renal de potasio en todas las regiones, que incluye de manera específica el túbulo proximal y el extremo ascendente grueso, es que su transporte activo siempre está acoplado al transporte activo de otro soluto. El flujo de entrada activo de potasio a través de la membrana basolateral por medio de la Na,K-ATPasa omnipresente está acoplado al flujo de salida de sodio, mientras que el flujo de entrada de potasio a través de membranas apicales por medio de antiportadores de H-K es acompañado por flujo de salida de protones, así, al describir el manejo renal de potasio en diversos segmentos, siempre es necesario tener en mente el destino de estos otros solutos. En el túbulo proximal, la Na,K-ATPasa en la membrana basolateral es muy activa en el movimiento de sodio desde la célula hacia el intersticio, lo que exige que el potasio sea captado de manera simultánea desde el intersticio, puesto que se sabe que el potasio está siendo colocado en el intersticio que rodea el túbulo proximal, este potasio bombeado debe, por ende, reciclarse justo de regreso al intersticio por medio de flujo pasivo a través de canales en la membrana basolateral. En el extremo ascendente grueso, la interacción con sodio es aún más compleja. Como se mencionó, el potasio es transportado de manera activa hacia las células, y sale de las células de modo pasivo, a través de ambas membranas. Es bombeado hacia las células epiteliales desde la luz tubular con sodio por medio de antiportadores de Na-K-2Cl, y desde el intersticio mediante la Na,K-ATPasa. Puesto que hay mucho menos potasio que sodio en la luz, el potasio debe reciclarse de regreso hacia la luz mediante flujo pasivo por canal para mantener un aporte de potasio disponible para correr el multiportador con sodio, de otro modo, la resorción de sodio se limitaría sólo a la cantidad de potasio presente en el líquido tubular. Desde el punto de vista cuantitativo, la suma de todos estos procesos transcelulares y paracelulares es la resorción neta de alrededor de 25% de la carga filtrada.
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SECCIÓN VII Fisiología renal
1
1 3
2
3
2 6
5
5
4
A
4
B
FIGURA 461 Transporte de potasio en diferentes sitios del túbulo en condiciones de excreción baja o alta. En presencia de excreción baja A) casi todo el potasio filtrado es resorbido en el túbulo proximal, principalmente por la ruta paracelular (1). En el extremo ascendente grueso (2) casi todo el resto es resorbido, en su mayor parte por la vía transcelular. En el conducto colector cortical (3) y medular (4) hay algo de resorción adicional por medio de células intercaladas. Parte del potasio resorbido hacia el intersticio medular se recicla de regreso hacia los extremos delgados del asa de Henle (5). En presencia de excreción alta B) los eventos en casi todas las regiones del túbulo son los mismos que cuando hay poca excreción de potasio, pero en la parte distal de la nefrona, particularmente en el túbulo conector, hay secreción importante (6) que en algunos casos es mayor que la suma de los procesos de resorción. (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
SECRECIÓN EN LA PARTE DISTAL DE LA NEFRONA Y SU REGULACIÓN Hay dos tipos de células en el epitelio de la parte distal de la nefrona: células principales (alrededor de 70% de las células) y células intercaladas. Las células intercaladas se subdividen en tipo A (más numerosas) y tipo B (escasas). Las células principales secretan potasio a tasas muy variables, mientras que las células intercaladas tipo A resorben potasio. Los principios que rigen tanto la secreción como la resorción son sencillos: la secreción de potasio por células principales comprende la captación de potasio desde el intersticio por medio de la Na,K-ATPasa, y secreción hacia la luz tubular a través de canales (figura 46-2). Las células intercaladas tipo A resorben potasio por medio de la H,K-ATPasa en la membrana apical, que capta potasio de manera activa desde la luz; a continuación permiten que el potasio entre al intersticio a través de la membrana basolateral por medio de canales de potasio. La regulación de la excreción de potasio comprende múltiples controles sobre los procesos secretorios en la parte distal de la nefrona, algo como una camioneta de pasajeros en la cual todos los que van en ella tienen un pedal de acelerador y un pedal de freno, como sucede con la regulación de la excreción de sodio, es imposible predecir cómo operan estos controles en cada situación. Afortunadamente, con el potasio, así como con el sodio, los riñones sanos realizan un notorio trabajo de aumentar la excreción de potasio en respuesta a cargas altas en la dieta, y reducir la excreción ante dietas restringidas, gran parte de la regulación comprende el control de la actividad de canales de potasio. Los riñones y otros órganos del cuerpo tienen muchas especies de canales de potasio; en aras de la sencillez por lo general no se hace diferencia entre tipos, aun así, en las células principales de la parte distal de la nefrona, dos tipos de canales destacan como ser los que secretan potasio de una manera regulada: ROMK (que significa parte externa de la médula renal
[renal outer medulla ROMK], porque es ahí donde se identificaron por vez primera) y BK (porque cada canal tiene una capacidad “grande” [“big”] para secretar potasio, también llamados maxi-K). Si bien los canales ROMK y BK conducen potasio, desempeñan papeles diferentes y están regulados por mecanismos bastante distintos. A cargas de potasio en la dieta muy bajas, casi no hay secreción mediante una u otra clase de canal; los canales ROMK son secuestrados en vesículas intracelulares, y los canales BK están cerrados. A cargas de potasio normales, los canales ROMK son movidos hacia la membrana apical y secretan potasio; los canales BK aún están
LUZ
INTERSTICIO
amilorida aldosterona Na+
Na+
ATP Na+ K+
K+
K+
K+
Na+ K+
K+
FIGURA 462 Vía generalizada para la secreción de potasio por células principales. La secreción de potasio está enlazada a la resorción de sodio por medio de la Na,K-ATPasa. El fármaco amilorida inhibe la entrada de sodio y, por ende, inhibe la secreción de potasio. La aldosterona estimula tanto la resorción de sodio, como la secreción de potasio en múltiples puntos. (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
CAPÍTULO 46 Regulación del equilibrio de potasio
Excreción baja de K
ROMK BK (secuestrado) (cerrado)
Excreción normal de K
ROMK (abierto)
BK (cerrado)
K
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Excreción alta de K
ROMK (abierto)
BK (abierto)
K
K
FIGURA 463 Actividad de canales de potasio ROMK y BK en células principales en condiciones diferentes. Cuando el cuerpo está conservando potasio y se está excretando poco, los canales ROMK están en su mayor parte secuestrados en vesículas intracelulares, y los canales BK están cerrados; así, casi no hay secreción. Bajo cargas modestas de potasio (condiciones normales), los canales ROMK secretan potasio, mientras que los canales BK permanecen cerrados. Cuando la excreción de potasio es muy alta, como en una dieta alta en potasio, la actividad de canal ROMK es maximizada, y los canales BK están abiertos, lo que permite secreción considerable. (Reproducida con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
cerrados, se mantienen en reserva y están listos para responder a señales apropiadas cuando es necesario. A tasas de excreción altas, ambos tipos de canales están presentes en la membrana luminal, y secretan potasio ávidamente (figura 46-3). En la figura 46-4 se muestran factores que se sabe que influyen sobre la secreción y, así, sobre la excreción final de potasio. Lo que sigue proporciona una breve descripción de cómo factores específicos afectan la excreción de potasio: 1. Potasio plasmático. El papel del potasio plasmático es la influencia más entendible; en primer lugar, la carga filtrada es directamente proporcional a la concentración plasmática, en segundo lugar, el ambiente de las células principales, es decir, el intersticio cortical, tiene una concentración de potasio que es casi igual que en el plasma. La Na,K-ATPasa que capta potasio es muy sensible a la concentración de potasio en este espacio, y varía su tasa de bombeo en dirección ascendente y descendente cuando la concentración de potasio en el plasma varía hacia arriba y hacia abajo, así, la concentración plasmática de potasio ejerce una influencia sobre la excreción de este último, pero no es el factor dominante en condiciones normales.
Dieta alta en potasio
Tasa de flujo alta en la parte distal de la nefrona
2. Aldosterona. El capítulo 45 comenta el papel de la aldosterona en la regulación de la excreción de sodio, aquí se describe su papel en la excreción de potasio. Un estimulador de la secreción de aldosterona es un incremento de la concentración plasmática de potasio, esta es una acción directa del potasio sobre la corteza renal, y no involucra el sistema de renina-angiotensina. La aldosterona, así como la expresión creciente de la Na,KATPasa, también estimula la expresión de canales ROMK en la parte distal de la nefrona, ambas acciones tienen el efecto de incrementar la secreción de potasio. El mayor bombeo por la Na,K-ATPasa proporciona más potasio desde el intersticio hacia el citosol de las células principales, y más canales ROMK proporcionan más vías para secreción. 3. Aporte de sodio a la parte distal de la nefrona. Cualquier cambio del manejo de sodio antes de ir a la parte distal de la nefrona determina qué tanto se envía desde el extremo ascendente grueso, es decir, se suministra a la parte distal de la nefrona. Los cambios del manejo de sodio torrente arriba comprenden cambios de la carga filtrada y de la resorción en segmentos previos. El aporte de sodio influye sobre la secreción de potasio porque a más sodio suministrado significa más sodio captado
Aporte alto de Na a la parte distal de la nefrona Aldosterona
Aniones no cloruro en la parte distal de la nefrona
Secreción de potasio en la parte distal de la nefrona
Potasio plasmático alto
FIGURA 464 Factores que aumentan la secreción de potasio por las células principales, como se describe en el texto. (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
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por las células principales y, por ende, más sodio bombeado hacia afuera por la Na,K-ATPasa lo que, a su vez, hace que más potasio sea bombeado hacia adentro. El potasio intracelular aumentado puede simplemente reciclarse de regreso al intersticio, pero el resultado habitual es más secreción de potasio. 4. Tasa de flujo en la parte distal de la nefrona. El papel de la tasa de flujo en la regulación de la secreción de potasio es una historia por sí misma. El flujo aumentado es detectado por elementos mecanosensitivos de las células principales. Esto incluye flexión del cilio central que sobresale desde la superficie apical hacia la luz del túbulo. La flexión del cilio central inicia liberación intracelular de calcio y activación de canales BK. En casi todas las condiciones, el aporte aumentado de sodio es la principal causa de flujo aumentado, porque el sodio es acompañado por agua, así, el aporte aumentado de sodio implica flujo aumentado, y el flujo aumentado tiene otro efecto. Al barrer potasio que llega al túbulo mediante secreción, la concentración luminal de potasio es mantenida suficientemente baja como para preservar un gradiente de concentración favorable para secreción. 5. Concentración de aniones que no son cloruro. Para que las células principales secreten potasio debe haber una ruta (canales abiertos, o transportadores funcionando, o ambos) y fuerzas impulsoras (gradientes electroquímicos), además de la mayor parte de la secreción por medio de canales de potasio, un componente más pequeño comprende secreción por medio de simporte de potasio-cloruro. En condiciones en las cuales la concentración luminal de cloruro es baja debido a reemplazo de cloruro luminal con aniones que por lo general no están en concentración alta, el efecto es aumentar el gradiente electroquímico para la secreción de cloruro. A su vez, esto incrementa la secreción normalmente modesta de potasio por medio de simporte de potasio-cloruro. 6. Potasio en la dieta. La influencia del potasio en la dieta sobre la función renal es el regulador de la excreción de potasio tanto más obvio como menos entendido. Una tarea de los riñones es mantener el equilibrio de potasio al aumentar y disminuir la excreción de potasio en paralelo con la carga en la dieta. Los riñones sanos hacen esto muy bien, el problema yace en entender la emisión de señales; ¿de qué modo los riñones saben cuánto potasio ha consumido una persona? Mientras que las cargas muy grandes de potasio pueden aumentar un poco el potasio plasmático, los cambios de la excreción asociados con la dieta no parecen ser explicados con base en cambios del potasio plasmático o los otros factores identificados. De cualquier modo, las señales gastrointestinales previamente mencionadas influyen no sólo sobre la captación celular de potasio absorbido desde el tracto gastrointestinal, sino también sobre el manejo renal de potasio, y parecen ser uno de los enlaces entre la carga en la dieta y la excreción. Una de las manifestaciones del cambio de las cargas en la dieta es regular la distribución de canales ROMK entre la membrana apical y el almacenamiento intracelular, es decir, las dietas altas en potasio llevan a la inserción de canales apicales y, por ende, secreción más alta de potasio. En contraste, durante periodos de ingestión prolongada baja de potasio, hay pocos canales ROMK en la membrana apical. Otra adaptación a periodos prolongados de ingestión baja de potasio es un incremento de la actividad de H,K-ATPasa en células intercaladas, lo que da lugar a la resorción aún más eficiente del potasio filtrado.
PERTURBACIONES DEL MANEJO RENAL DE POTASIO Un problema potencial en el manejo renal de potasio, que no es un problema en riñones sanos, es el equilibrio simultáneo de sodio y potasio. Dado que una parte tan grande del transporte de estos iones se efectúa mediante mecanismos acoplados, es notorio que los riñones puedan afrontar cada combinación de carga en la dieta: ambos altos, ambos bajos, uno alto, etc. Esto es más notorio cuando se considera que la aldosterona es un regulador de ambos, si una persona está consumiendo muy poco sodio o potasio, se espera que, a fin de preservar las reservas corporales de sodio, la concentración de aldosterona sea suficientemente alta como para estimular la resorción ávida de sodio. No obstante, esto también debe llevar a secreción ávida de potasio, que es una acción no deseada porque el cuerpo también está tratando de conservar potasio. La respuesta es simplemente que el potasio no puede secretarse a menos que haya canales apicales abiertos, si las reacciones de cascadas de emisión de señales intracelulares han hecho que la mayor parte de los canales ROMK estén secuestrados en vesículas intracelulares, el potasio que es captado desde el intersticio por medio de la Na,K-ATPasa se recicla de regreso por medio de canales basolaterales hacia el intersticio, y no es secretado.
Efectos de diuréticos Los diuréticos son agentes que aumentan el flujo de orina y reducen el volumen del ECF, por lo general al aumentar la excreción renal de sodio, casi todos los diuréticos tienen el efecto secundario no deseado de aumentar de manera simultánea la excreción renal de potasio. La excreción de potasio casi siempre está aumentada en individuos en quienes se está produciendo diuresis osmótica (filtración alta de soluto que no es resorbido) o que están recibiendo tratamiento con diuréticos que bloquean la resorción de sodio en el túbulo proximal, el asa de Henle o el túbulo contorneado distal (es decir, los sitios que están torrente arriba desde las células principales). Todos estos eventos aumentan la tasa de flujo más allá de las células principales secretoras de potasio, lo cual es un estimulador importante de la secreción de este último. La pérdida de potasio puede causar disminución grave del mismo (figura 46-5). A continuación se integrará esta información acerca de los diuréticos con el entendimiento de la acción de la aldosterona. La concentración alta de aldosterona en individuos con insuficiencia cardiaca u otras enfermedades de hiperaldosteronismo secundario por lo general no causa hipersecreción de potasio porque estos pacientes simultáneamente tienen aporte bajo de líquido a la parte distal de la nefrona, sin embargo, considérese qué sucede cuando esas personas reciben tratamiento con diuréticos para eliminar su sodio y agua retenidos. Los diuréticos aumentan el aporte de líquido a la parte distal de la nefrona, y ahora los pacientes tienen tanto aldosterona aumentada como flujo aumentado. Esta combinación causa incrementos notorios de la secreción de potasio y la excreción del mismo. Para evitar la pérdida de potasio, pueden administrarse fármacos que bloquean las acciones renales de la aldosterona; esos fármacos son diuréticos débiles porque sólo bloquean la fracción de la resorción de sodio estimulada por aldosterona con su pequeña cantidad de resorción de agua asociada, empero, a diferencia de casi todos los diuréti-
CAPÍTULO 46 Regulación del equilibrio de potasio
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Diuréticos que afectan el túbulo proximal, el asa de Henle, o el túbulo contorneado distal
Inhibición de la resorción de NaCl Inhibición de la resorción de potasio Inhibición de la resorción de agua
Tasa de aporte de líquido al conducto colector cortical
Secreción de potasio
Excreción de potasio
Disminución de potasio
FIGURA 465 Vía mediante la cual diuréticos que afectan el túbulo proximal, el asa de Henle o el túbulo contorneado distal causan disminución de potasio. El decremento de la resorción de potasio es un factor menos importante en la causa de excreción aumentada de potasio que la secreción aumentada por las células principales de los conductos colectores corticales. (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
cos comunes, son “ahorradores de potasio”, pues simultáneamente bloquean la estimulación de la secreción de potasio por la aldosterona. Otra clase de diuréticos “ahorradores de potasio” bloquean los canales de sodio en las células principales del conducto colector cortical, lo que evita la entrada de sodio desde la luz hacia la célula, por ende, las bombas de Na,K-ATPasa de la membrana basolateral lentifican su captación de potasio en intercambio por sodio, y la secreción de potasio a través de la membrana apical también se lentifica. Para recapitular los efectos de los diuréticos: el aporte aumentado de sodio originado por la filtración de diuréticos osmóticos o por bloqueo de la absorción de sodio torrente arriba desde la parte distal de la nefrona aumenta la secreción de potasio; con todo, el bloqueo de la resorción de sodio en la parte distal de la nefrona no lo hace.
Efectos de cambios acidobásicos Las alteraciones acidobásicas primarias son una causa importante de desequilibrios de potasio secundarios (y los desequilibrios del potasio corporal pueden perturbar el estado acidobásico [capítulo 47]). La existencia de un pH plasmático alto (alcalemia) suele asociarse (esto es, con frecuencia, pero no siempre) con hipopotasemia, de modo similar, el pH plasmático bajo (acidemia) por lo general está asociado con hiperpotasemia. El hecho de si estas relaciones entre el estado acidobásico y el potasio en realidad ocurren en un paciente particular depende de muchos factores, incluso la causa de la alteración acidobásica.
Hay dos razones conocidas para los efectos del estado acidobásico sobre el potasio: en primer lugar, los cambios de la concentración extracelular de iones hidrógeno llevan a intercambio de facto de estos iones con cationes celulares, de los cuales el más importante es el potasio. Durante una alcalemia, por ejemplo, la concentración extracelular baja de ión hidrógeno induce el flujo de salida de iones hidrógeno que normalmente están unidos a amortiguadores intracelulares. La pérdida de los iones hidrógeno con carga positiva es equilibrada por la captación de otros cationes, en este caso potasio, así, una alcalemia (con salida de iones hidrógeno de las células tisulares para reabastecer la pérdida desde el ECF) induce la captación de potasio por las células, lo que causa una hipopotasemia; por el contrario, un pH bajo con una captación celular concomitante de iones hidrógeno (“amortiguación celular”) a menudo lleva a las células a descargar potasio, lo que causa una hiperpotasemia. Además de estos intercambios de potasio por iones hidrógeno, hay un efecto del pH intracelular sobre la Na,K-ATPasa celular y la actividad del canal de potasio. El pH intracelular bajo, inhibe bombas en todas partes, lo que permite que el potasio escape desde células (en particular células musculares) y aumenta el potasio plasmático. En circunstancias ordinarias, el incremento del potasio plasmático estimularía la captación de potasio por la Na,K-ATPasa en las células principales, pero el pH intracelular bajo, también inhibe las bombas ahí, así como los canales de potasio en la membrana luminal, por consecuencia, las células principales muestran respuesta inapropia-
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SECCIÓN VII Fisiología renal
da y no secretan con eficacia el potasio plasmático excesivo (retención paradójica de potasio). Un pH intracelular alto revierte estos efectos y alivia esta inhibición (lo que estimula con eficacia la bomba y los canales de potasio). La alcalemia promueve la pérdida de potasio y contribuye a la producción de una hipopotasemia, así, un paciente que está sufriendo alcalemia (inducida, por ejemplo, por ingreso de base excesivo) manifestará aumento de la excreción urinaria de potasio únicamente como resultado de la alcalemia y, por ende, presentará deficiencia de potasio. Por último, cabe recalcar que si bien la alcalemia a menudo se asocia con hipopotasemia, y la acidemia suele asociarse con hiperpotasemia, hay excepciones en las cuales esto no es así.
CORRELACIÓN CLÍNICA Una mujer afroamericana de 60 años de edad tiene un antecedente de hipertensión que se remonta a varias décadas, pero los medicamentos para normalizar la presión arterial la han mantenido controlada, y la paciente en general ha tenido buena salud, aun así, a últimas fechas se ha estado sintiendo fatigada, y tiene problemas ocasionales de estreñimiento. Además, los medicamentos que toma para la presión arterial ya no parecen ser eficaces. En fecha más reciente, ha experimentado falta de aliento (disnea) en varias ocasiones. En una visita al médico, la presión arterial es de 142/101. Los análisis de laboratorio muestran sodio plasmático normal, de 144 mEq/l, y potasio bajo, de 2.9 mEq/l (hipopotasemia manifiesta). Se sospecha un trastorno de la secreción de aldosterona, y se solicitan análisis para aldosterona y renina plasmáticas, entretanto, se prescribe a la paciente un bloqueador de receptor de angiotensina y el diurético amilorida, que es un diurético ahorrador de potasio. Los resultados de laboratorio revelan aldosterona plasmática aumentada y renina baja. Se desconocen las razones de la hipertensión de larga evolución, y los nuevos síntomas aún fueron demasiado vagos como para permitir un diagnóstico definitivo. De cualquier modo, dada la hipopotasemia claramente identificada, estos síntomas son congruentes con problemas musculares creados por el potasio plasmático bajo. Esta información, combinada con la hipertensión resistente a tratamiento, orienta hacia una superabundancia de aldosterona. La aldosterona impulsa secreción excesiva de potasio en la parte distal de la nefrona, lo que explica la hipopotasemia, y la resorción excesiva de sodio lleva a presión arterial cada vez más alta. La combinación de aldosterona alta y renina baja identifica a éste como un caso de hiperaldosteronismo primario (concentración alta de aldosterona a pesar de renina plasmática baja; capítulo 65). El tratamiento precautorio inicial con el bloqueador del receptor de angiotensina no corrigió la aldosterona alta, lo que indica que la secreción alta está siendo impulsada por algo que no es la angiotensina II. La amilorida es útil porque promueve la excreción de sodio al bloquear canales de sodio en la parte distal de la nefrona sin aumentar de manera simultánea la excreción de potasio. En el estudio de seguimiento se encuentra hipersecreción de aldosterona por la glándula suprarrenal izquierda debido a un tumor benigno (adenoma), y se extirpa quirúrgicamente dicha glándula.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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Sólo una pequeña fracción del potasio corporal es extracelular, y la concentración extracelular puede no ser un buen indicador del estado corporal total en cuanto a potasio. A corto plazo, la captación de potasio y la liberación del mismo por las células tisulares evitan oscilaciones grandes de la concentración extracelular de potasio. En general, el manejo renal se logra mediante resorción de casi todo el potasio filtrado, y después secreción de una cantidad de potasio que mantiene el equilibrio entre la ingestión y la excreción. Son principalmente las células principales del túbulo conector y el conducto colector cortical los que alteran las tasas de secreción de potasio. La secreción de potasio (y, así, la excreción del mismo) es aumentada por aporte alto de sodio a la parte distal de la nefrona, en particular cuando esto se origina por diuréticos que actúan torrente arriba.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. La excreción de potasio es controlada principalmente al controlar la tasa de: A) resorción de potasio en el túbulo proximal. B) resorción de potasio en la parte distal de la nefrona. C) secreción de potasio en el túbulo proximal. D) secreción de potasio en la parte distal de la nefrona. 2. En el extremo ascendente grueso: A) las cantidades netas de potasio y sodio que son resorbidas son iguales. B) la principal vía para mover potasio desde la luz hacia la célula es por medio de la Na,K-ATPasa. C) casi todo el potasio que es absorbido hacia las células escapa de regreso hacia la luz por medio de canales de potasio. D) la principal vía para el movimiento de potasio desde la célula hacia el intersticio es por medio del multiportador de Na-K2Cl. 3. ¿Para cuál sustancia es posible excretar más de lo que se filtra? A) sodio B) potasio C) cloruro D) es imposible excretar cualquiera de los iones arriba mencionados en cantidades mayores que las cargas filtradas 4. Después de una comida rica en potasio, la acción clave de la insulina que evita un aumento grande del potasio plasmático es: A) disminuir la absorción de potasio desde el tracto gastrointestinal. B) aumentar la captación de potasio por células tisulares. C) aumentar la carga filtrada de potasio. D) aumentar la secreción tubular de potasio. 5. Un papel clave de los canales de potasio “BK” en el riñón es: A) resorber potasio cuando hay disminución de potasio en el organismo. B) reciclar potasio en el extremo ascendente grueso. C) secretar potasio cuando la tasa de flujo en la parte distal de la nefrona es muy baja. D) ayudar al organismo a excretar potasio en respuesta a cargas muy grandes.
Regulación del equilibrio acidobásico Douglas C. Eaton y John P. Pooler
C A P Í T U L O
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O B J E T I V O S ■ ■
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Identificar la ecuación de Henderson-Hasselbalch para el sistema amortiguador dióxido de carbono-bicarbonato. Mencionar las principales fuentes para el ingreso de ácidos y bases fijos al cuerpo, incluso procesos metabólicos y actividades del tracto gastrointestinal. Describir cómo el ingreso de ácidos y bases fijos afecta la concentración corporal de bicarbonato. Explicar por qué el ingreso de ácidos y bases fijos por lo general no altera la concentración corporal de dióxido de carbono. Entender por qué algunos líquidos de pH bajo alcalinizan la sangre después de que son metabolizados. Describir la resorción de bicarbonato filtrado por el túbulo proximal. Definir cómo el bicarbonato es excretado en respuesta a una carga alcalina. Describir cómo la excreción de ácido y la generación de bicarbonato nuevo están enlazadas. Explicar cómo la titulación de amortiguadores filtrados es un medio de excretar ácido. Identificar cómo la conversión de glutamina en amonio y la excreción subsiguiente de amonio alcanza el objetivo de excreción de ácido. Explicar cómo los riñones manejan el amonio que se ha secretado en el túbulo proximal. Mencionar cómo la excreción total de ácido se relaciona con la acidez titulable y la excreción de amonio. Definir las cuatro categorías de la alteración ácidobásica primaria, y el significado de compensación. Describir la respuesta renal a trastornos acidobásicos respiratorios. Identificar problemas no renales que pueden hacer que los riñones generen una alcalosis metabólica.
PERSPECTIVA GENERAL La regulación del equilibrio acidobásico es una tarea clave del organismo, y las perturbaciones de dicho equilibrio figuran entre los problemas de mayor importancia que confrontan los médicos en un hospital. La concentración en sangre de ácidos y bases es regulada por una asociación entre los riñones y el sistema respiratorio (véase el capítulo 37).
Es esencial que el cuerpo regule la concentración de protones libres (iones hidrógeno) en el ECF. Si bien casi todas las sustancias reguladas mediante procesos renales existen a concentraciones plasmáticas dentro del rango milimolar o mayor, la concentración normal de ion hidrógeno es al parecer diminuto 40 nmol/l (1 nmol es una millonésima parte de 1 mmol). Aun cuando es muy pequeña, esta concentración es crucial para la función del organismo. A medida que grupos funcionales en proteínas de membrana son protona-
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dos y desprotonados, el cambio de carga resultante afecta la forma y, por ende, la conducta, de esas proteínas. La concentración plasmática de iones hidrógeno es alterada con frecuencia por diversos procesos, entre ellos: 1) metabolismo de alimento ingerido, 2) secreciones del tracto gastrointestinal (GI), 3) generación de novo de ácidos y bases a partir del metabolismo de grasa y glucógeno almacenados, y 4) cambios de la producción de dióxido de carbono. La esencia de la respuesta fisiológica a estos cambios es cuestión de dos procesos: 1) coincidencia de la excreción de equivalentes de ácido/base con su ingreso, es decir, mantenimiento del equilibrio, y 2) regulación de la proporción entre ácidos débiles y sus bases conjugadas en sistemas amortiguadores. Los sistemas amortiguadores limitan cambios del pH a un rango pequeño. Los dos procesos de excreción de ácidos y bases, y de la regulación de la concentración de amortiguador fisiológico están relacionados de manera íntima, pero no son idénticos. Es posible que estén en equilibrio aun cuando las proporciones de amortiguador son inapropiadas.
FUNDAMENTOS DEL ESTADO ACIDOBÁSICO Un ácido, cuando está disuelto en solución, se disocia hacia un ion hidrógeno y la base conjugada del ácido, lo que aumenta la concentración de iones hidrógeno libres (disminuye el pH). Una base, cuando está disuelta en solución, se asocia con iones hidrógeno libres existentes, y reduce su concentración (aumenta el pH). Estos procesos se muestran en la ecuación (1). La adición de ácidos impulsa la reacción hacia la derecha; la adición de bases la impulsa hacia la izquierda. Los ácidos fuertes, como el ácido clorhídrico, liberan todos sus iones hidrógeno, mientras que los ácidos débiles, como el ácido acético, mantienen casi todos los iones hidrógeno unidos, y sólo liberan una pequeña fracción; sin embargo, los ácidos débiles afectan la concentración plasmática de iones hidrógeno libres. Un ácido débil presente a una concentración milimolar, incluso si liberó tan sólo un pequeño porcentaje de sus iones hidrógeno, abrumaría por completo la concentración nanomolar existente de iones hidrógeno libres si no intervinieran sistemas amortiguadores: → base conjugada + H+ Ácido ← (1) Un sistema amortiguador consta de una mezcla de un ácido débil y su base conjugada limita el cambio de pH en el momento de la adición de otros ácidos o bases. Cuando se añade otro ácido, casi todos los iones hidrógeno liberados por ese ácido se combinan con la base del sistema amortiguador, lo que restringe mucho el incremento de iones hidrógeno libres. De modo similar, cuando se añade otra base, casi todos los iones hidrógeno libres eliminados por la base se reemplazan por iones hidrógeno que se disocian desde el ácido del sistema amortiguador. En cualquier sistema amortiguador, la proporción entre el ácido y su base conjugada fija la concentración acuosa de ion hidrógeno (que sólo es una fracción trivial de la concentración del ácido y la base), como se muestra en la ecuación (2), o en la forma pH más familiar (la ecuación de Henderson–Hasselbalch), como se muestra en la ecuación (3): [Ácido] [Base] [ ] pH = pK + log Base [Ácido] [H+] = K
(2) (3)
Debe recalcarse que los amortiguadores no eliminan equivalentes de ácido o base añadidos, sino que sólo limitan el efecto de los equivalentes sobre el pH de la sangre. En presencia de desequilibrio persistente entre el ingreso y el egreso, la concentración del componente ácido o base del amortiguador se reduce de manera gradual conforme se convierte en el otro componente. Por último, los equivalentes ácido o base añadidos al organismo, aun cuando se asocian de manera transitoria con amortiguadores de la sangre, deben ser excretados por los riñones para mantener el equilibrio. Hay amortiguadores en el líquido extracelular, el líquido intracelular (el citosol de las diversas células en el organismo), y la matriz del hueso. Aunque estos amortiguadores se encuentran en compartimientos diferentes, se comunican entre sí. El fosfato y la albúmina son amortiguadores importantes en el ECF. La hemoglobina en los eritrocitos es un importante amortiguador intracelular, puesto que los cambios del pH plasmático llevan a captación o liberación de protones desde los eritrocitos. Por varias razones, el sistema amortiguador más importante en el organismo resulta ser el sistema amortiguador CO2-bicarbonato. Por fortuna, es posible entender el equilibrio acidobásico al analizar sólo este sistema amortiguador, y hacer caso omiso de los otros, porque todos los sistemas amortiguadores deben tener proporciones entre ácido débil y base conjugada que dan por resultado el mismo pH. Una propiedad que separa el sistema amortiguador CO2-bicarbonato de otros sistemas amortiguadores es que las concentraciones de CO2 y bicarbonato son reguladas de manera independiente una de otra. Dado que las concentraciones de ambos componentes están reguladas, la proporción de sus concentraciones está regulada; por consiguiente, esto regula el pH. En el sistema amortiguador CO2-bicarbonato, el CO2 no es un ácido débil en sí, pero actúa como un ácido débil porque se combina fácilmente con el agua para formar ácido carbónico. (El CO2 es referido con frecuencia como un ácido volátil porque puede evaporarse. Todos los otros ácidos, por ejemplo, los ácidos sulfúrico y láctico, se llaman ácidos fijos.) El ácido carbónico se disocia como cualquier otro ácido débil hacia un protón y su base conjugada, que es bicarbonato (ecuación [4a]). Considerado de esta manera, y dada la presencia omnipresente de agua en el organismo del ser humano, está claro que el dióxido de carbono es un ácido. La concentración de ácido carbónico en la sangre es trivial (alrededor de 3 μmol/l), y a primera vista parece ser que este sistema tiene poca capacidad amortiguadora efectiva. Empero, el aporte de CO2 es en efecto infinito porque es producido con constancia (más de 10 mol por día). Cualquier ácido carbónico consumido en una reacción se reemplaza de inmediato por generación nueva a partir del CO2 existente: → H CO ← → HCO – + H+ CO2 + H2O ← 2 3 3
(4a)
(anhidrasa carbónica)
→ HCO – + H+ CO2 + H2O ← 3
(4b)
La reacción en el lado izquierdo de la ecuación (4a) para formar ácido carbónico es lenta, pero casi todos los tejidos expresan una o varias isoformas de la enzima, anhidrasa carbónica, dentro de la célula, fuera de la célula, o en ambos sitios. Esta enzima acelera mucho la reacción entre CO2 y agua para formar bicarbonato y un ion hidrógeno. Al hacerlo, en realidad omite el paso de formación de ácido carbónico (ecuación [4b]). Con todo, al igual que con todas las
CAPÍTULO 47 Regulación del equilibrio acidobásico reacciones catalizadas por enzima, la enzima aumenta la velocidad de la reacción, pero no las concentraciones de equilibrio de reactivos y productos. A diferencia de los otros sistemas amortiguadores en el organismo, en los cuales la adición de iones hidrógeno o la pérdida de los mismos cambia la concentración del ácido débil, en el sistema CO2bicarbonato, la concentración del ácido débil (CO2) se mantiene en esencia constante. Esto se debe a que la presión parcial de CO2 arterial (PaCO2) la regula el sistema respiratorio para que sea de alrededor de 40 mmHg (véanse los capítulos 37 y 38). Esta presión parcial corresponde a una concentración de CO2 en la sangre de 1.2 mmol/l. Cualquier cambio de la PCO originado por la adición de iones hidró2 geno o la pérdida de los mismos, o cambio del metabolismo, lo detectan los quimiorreceptores arteriales y los quimiorreceptores en el tallo encefálico (véase el capítulo 38), que alteran la tasa de ventilación para restituir la concentración. Hay ocasiones en las cuales la PCO de hecho difiere de 40 mmHg, pero esto refleja cambios de 2 la actividad del sistema respiratorio, no una modificación de la PCO 2 en respuesta a la adición de iones hidrógeno o la pérdida de los mismos. Aunque la adición de iones hidrógeno o la eliminación de los mismos desde una fuente que no es CO2 no cambia la PCO , esas varia2 ciones alteran la concentración de bicarbonato. La adición de iones hidrógeno impulsa hacia la izquierda la reacción en las ecuaciones (4a) y (4b), y reduce el bicarbonato de una manera casi mol por mol. Se dice “casi” porque los otros amortiguadores de la sangre también captan algo de la carga. La eliminación de iones hidrógeno impulsa la reacción hacia la derecha, y aumenta el bicarbonato de la misma manera. Hay muchas maneras de añadir iones hidrógeno o eliminarlos, pero, independientemente del proceso, el resultado es cambiar la concentración de bicarbonato. Es necesario estar consciente de que, desde la perspectiva ácidobásica, cualquier proceso o reacción metabólico que produce iones hidrógeno es idéntico a uno que elimina bicarbonato, porque en ambos casos el resultado final es pérdida de bicarbonato. La misma lógica se aplica a procesos que eliminen iones hidrógeno. Una reacción en la cual un ion hidrógeno es un reactivo equivale a una en la cual el bicarbonato es un producto, es decir, en ambos casos el resultado final es un incremento del bicarbonato. Con base en lo anterior, se concluye que la tarea de mantener el equilibrio de ion hidrógeno, en realidad se convierte en una tarea de mantener el equilibrio de bicarbonato (de nuevo se asume que el sistema respiratorio mantiene constante la PCO ). Cuando se añaden 2 iones hidrógeno (o se elimina bicarbonato), el cuerpo tiene que generar nuevo bicarbonato para reemplazar el que se perdió. De manera análoga, la eliminación de iones hidrógeno (o la adición de base) incrementa el bicarbonato, y tiene que excretarse bicarbonato extra. La excreción de bicarbonato y la generación de nuevo bicarbonato son responsabilidad de los riñones. Antes de seguir adelante conviene aclarar un concepto erróneo común. Los estudiantes a veces tienen la impresión de que de algún modo los equivalentes ácidos fijos pueden ser convertidos en CO2 y excretados mediante exhalación, o que el CO2 puede ser convertido en ácidos que son excretados en la orina. Ambos son falsos: los equivalentes ácidos fijos sólo pueden ser excretados por los riñones, y el CO2 sólo puede eliminarse del organismo mediante los pulmones. Los ácidos fijos consumen bicarbonato y generan CO2, pero la sola exhalación del CO2 no restituye el bicarbonato que desapareció
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cuando se añadió el ácido. Sin excreción renal real de esos equivalentes ácidos, el ingreso continuo de ácido pronto reduciría el bicarbonato plasmático a cero. De modo similar, no más de algunos milimoles de CO2 están disueltos en la orina, y hay mucho menos ácido carbónico. Si de algún modo los riñones pudieran convertir los equivalentes ácidos del CO2 en ácido fijo y excretar esos equivalentes ácidos, sería necesario excretar más de 10 000 mmol de ácidos fijos por día —lo cual es imposible.
FUENTES DE ÁCIDOS Y BASES METABOLISMO DE PROTEÍNA EN LA DIETA Aunque el metabolismo oxidativo de casi todos los alimentos es neutro en el aspecto acidobásico, la proteína contiene algunos aminoácidos que contribuyen con ácido o base. Cuando los aminoácidos que contienen azufre, y aquellos con cadenas laterales catiónicas, son metabolizados hacia CO2, agua y urea, el resultado final es la adición de ácido fijo. Las proteínas fosforiladas también contribuyen a una carga de ácido. De modo similar, el metabolismo oxidativo de aminoácidos con cadenas laterales iónicas añade base (consume iones hidrógeno). Dependiendo de si la dieta de una persona es alta en carne o en frutas y verduras, el ingreso neto puede ser ácido o base. Para dietas estadounidenses típicas, el ingreso por lo general es ácido.
METABOLISMO DE ÁCIDOS DÉBILES EN LA DIETA Las frutas y verduras, en particular los cítricos, contienen muchos ácidos débiles y las sales de esos ácidos (es decir, la base conjugada más un catión, por lo general potasio). Todos saben que el jugo de frutas cítricas es ácido; algunos jugos de fruta tienen un pH de menos de 4.0. Despierta interés que el metabolismo de estas sustancias ácidas alcaliniza la sangre, lo cual a veces se llama la paradoja del jugo de fruta. La oxidación completa de la forma protonada de un ácido orgánico (p. ej., ácido cítrico) hacia CO2 y agua es neutral desde el punto de vista acidobásico, en principio no diferente de la oxidación de glucosa. Aun así, la oxidación completa de la forma base añade bicarbonato al organismo, es decir, los aniones orgánicos son precursores de bicarbonato. Puede pensarse en el proceso metabólico como tomar un ion hidrógeno de los líquidos corporales para protonar la base, convertirla en el ácido, y después oxidar el ácido. La pérdida del ion hidrógeno, como se recalcó, añade bicarbonato. Las frutas y verduras ácidas contienen una mezcla de ácidos orgánicos en la forma protonada y forma base. Aunque el pH es bajo, hay mucho más base que iones hidrógeno libres. Antes de la oxidación, la mezcla es ácida, pero en el momento de la oxidación completa a CO2 y agua, el resultado es la adición de base.
SECRECIONES GASTROINTESTINALES El tracto GI, desde las glándulas salivales hasta el colon, está revestido con un epitelio y glándulas que pueden secretar iones hidrógeno, bicarbonato, o una combinación. Además, las principales secreciones exocrinas del páncreas y el hígado que fluyen hacia el duodeno contienen grandes cantidades de bicarbonato. Para lograr estas
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SECCIÓN VII Fisiología renal
tareas, el tracto GI (y los riñones, véase más adelante) utilizan el sistema CO2-bicarbonato de una manera ingeniosa. Cuando se generan bicarbonato y protones a partir de CO2 y agua en un medio dado, por ejemplo, en la sangre o en una célula, el resultado siempre es acidificación, porque la concentración de protones aumenta. De cualquier modo, las células en el tracto GI separan los protones del bicarbonato. Transportan protones hacia afuera de la célula, hacia un medio (p. ej., la luz del tracto GI), y el bicarbonato hacia otro (el intersticio que baña la superficie basolateral). Por consiguiente, la luz queda acidificada, y los alrededores (y, por ende, la sangre que sale del tejido) quedan alcalinizados (figura 47-1). En otras regiones del tracto GI, las células revierten la dirección de estos procesos; es decir, transportan bicarbonato hacia la luz (la alcalinizan) y protones hacia los alrededores. Así, diferentes regiones del tracto GI acidifican la sangre y la alcalinizan. En circunstancias normales, la suma de secreciones del tracto GI es casi neutra desde el punto de vista acidobásico (esto es, la secreción de ácido en un sitio, por ejemplo, el estómago, es equilibrada por la secreción de bicarbonato en otro sitio, como el páncreas). Hay una secreción neta pequeña de bicarbonato hacia la luz del tracto GI, lo que da por resultado la adición de protones a la sangre. No obstante, en condiciones de vómito o diarrea, una clase de secreción puede exceder mucho la otra, lo que da lugar a una pérdida importante de ácido o base hacia el mundo exterior que se compensa con una retención importante de base o ácido en la sangre.
METABOLISMO ANAERÓBICO DE CARBOHIDRATO Y GRASA El metabolismo oxidativo normal de carbohidrato y grasa es neutro desde el punto de vista acidobásico. Tanto el carbohidrato (glucosa) como los triglicéridos son oxidados hacia CO2 y agua. Aunque hay intermediarios en el metabolismo (p. ej., piruvato) que son ácidos o bases, la suma de todas las reacciones es neutra; sin embargo, algu-
nos estados llevan a producción de ácidos fijos. El metabolismo anaeróbico de carbohidrato produce un ácido fijo (ácido láctico). En condiciones de perfusión tisular inadecuada, éste puede ser un factor importante acidificante, y el metabolismo de triglicérido hacia β-hidroxibutirato y acetoacetato también añade ácido fijo (cuerpos cetónicos). En circunstancias normales estos procesos no añaden mucha carga ácida, pero pueden agregar una enorme carga ácida en condiciones metabólicas poco comunes (p. ej., diabetes mellitus grave no controlada).
SOLUCIONES POR VÍA INTRAVENOSA: SOLUCIÓN DE LACTATO DE RINGER Otra manera en la cual cargas acidobásicas pueden entrar al organismo es por medio de soluciones por vía intravenosa. Los pacientes hospitalizados reciben diversas soluciones por vía intravenosa; una común es la solución de lactato de Ringer, una mezcla de sales que contiene lactato a una concentración de 28 mEq/l. El pH es de alrededor de 6.5. Empero, esta es una solución alcalinizante por la misma razón descrita como la paradoja del jugo de fruta antes mencionada. El lactato es la base conjugada del ácido láctico, y cuando se oxida hacia CO2 y agua, toma un ion hidrógeno desde los líquidos corporales, lo que produce bicarbonato. La solución de lactato de Ringer no debe confundirse con acidosis láctica asociada con ejercicio extenuante o con ciertas formas de choque. En estas situaciones, el cuerpo produce números iguales de iones hidrógeno y lactato, y el resultado es acidificación de los líquidos corporales.
MANEJO RENAL DE ÁCIDOS Y BASES Una perspectiva general simplificada del procesamiento renal de ácidos y bases es como sigue: los riñones resorben la mayor parte del bicarbonato filtrado en el túbulo proximal, lo que, así, conserva el
LUZ
H2O
INTERSTICIO
CO2
Anhidrasa carbónica H+
–
H+
HCO3
–
HCO3
Célula secretora de H
H2O
FIGURA 471 Modelo genérico de secreción de ion hidrógeno (célula superior) y de secreción de bicarbonato (célula inferior). La fuente de iones secretados es CO2 y agua. Cada ion hidrógeno movido hacia afuera de una célula a través de una membrana debe ir acompañado por el transporte de un ion bicarbonato hacia afuera de la célula a través de la otra membrana. (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
CO2
Anhidrasa carbónica –
HCO3
–
HCO3
+
H
Célula secretora de HCO3-
+
H
CAPÍTULO 47 Regulación del equilibrio acidobásico
CUADRO 47-1 Contribuciones normales de segmentos tubulares al equilibrio de ion hidrógeno. Túbulo proximal Resorbe casi todo el bicarbonato filtrado (normalmente alrededor de 80%).a Produce amonio y lo secreta. Extremo ascendente grueso del asa de Henle Resorbe la segunda fracción más grande de bicarbonato filtrado (normalmente alrededor de 10 a 15%).a Túbulo contorneado distal y sistema de conductos colectores Resorben casi todo el bicarbonato filtrado, así como cualquier bicarbonato secretado (células intercaladas tipo A).a Producen ácido titulable (células intercaladas tipo A).a Secretan bicarbonato (células intercaladas tipo B). a
Procesos que se alcanzan mediante secreción de ion hidrógeno.
Reproducido con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.
bicarbonato plasmático. El túbulo proximal también secreta cantidades limitadas de bases orgánicas o ácidos orgánicos débiles y equivalentes ácidos. Entonces, en la parte distal de la nefrona (en su mayor parte en los túbulos colectores), los riñones secretan protones o bicarbonato para equilibrar el ingreso neto hacia el organismo (cuadro 47-1). La primera tarea es resorber casi todo el bicarbonato filtrado. El bicarbonato es filtrado libremente en los corpúsculos renales. La resorción es un proceso activo, pero no se logra de la manera convencional de importar bicarbonato a través de la membrana apical y exportarlo a través de la membrana basolateral. Más bien, el mecanismo comprende la secreción tubular de iones hidrógeno. Una enorme cantidad de secreción de ion hidrógeno ocurre en el túbulo proximal, con secreción adicional en el extremo ascendente grueso del asa de Henle y el sistema de conductos colectores. El patrón básico se ilustra en la parte superior de la figura 47-1, sin indicar algún transportador específico. Dentro de las células, los iones hidrógeno y bicarbonato se generan a partir de CO2 y agua, lo cual cataliza la anhidrasa carbónica. Los iones hidrógeno son secretados de manera
LUZ
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activa hacia la luz tubular, donde se combinan con bicarbonato filtrado para formar agua y dióxido de carbono; así, el bicarbonato filtrado “desaparece”. Al mismo tiempo, el bicarbonato celular es transportado a través de la membrana basolateral hacia el líquido intersticial, y después hacia la sangre capilar peritubular. El resultado general es que el bicarbonato filtrado desde la sangre en el corpúsculo renal es convertido en CO2 y agua, reemplazado por bicarbonato que se genera dentro de la célula. Así, no ocurre cambio neto de la concentración plasmática de bicarbonato. También es importante notar que el ion hidrógeno que fue secretado hacia la luz no se excreta en la orina. Se incorporó en agua. Cualquier ion hidrógeno secretado que se combina con bicarbonato en la luz no contribuye a la excreción urinaria de iones hidrógeno, sino sólo a la conservación de bicarbonato. Se requieren transportadores específicos para estos movimientos transmembrana de iones hidrógeno y bicarbonato. En primer lugar, en particular prominente en la membrana apical del túbulo proximal es el antiportador de Na-H (NHE3) (véase el capítulo 44 y la figura 47-2). Este transportador es el principal medio no sólo de secreción de ion hidrógeno, sino también de captación de sodio desde la luz del túbulo proximal. El mismo antiportador NHE3 también media la secreción de ion hidrógeno en el extremo ascendente grueso. En segundo lugar, hay una H-ATPasa activa primaria en todos los segmentos del túbulo distal secretores de ion hidrógeno. Las células intercaladas tipo A del sistema de conductos colectores poseen su H-ATPasa activa primaria, así como su H,K-ATPasa activa primaria, que al mismo tiempo mueve iones hidrógeno hacia la luz, y potasio hacia la célula, ambos de manera activa (figura 47-3). El paso de salida de la membrana basolateral para bicarbonato generado cuando se secretan iones H es por medio de antiportadores de Cl-HCO3 o simportadores de Na-HCO3 (figuras 47-2 y 47-3), dependiendo del segmento tubular. En ambos casos, el movimiento de bicarbonato es en favor de su gradiente electroquímico (o sea, el paso de salida es pasivo). El simporte con sodio es el medio dominante de extrudir bicarbonato en el túbulo proximal, y despierta particular interés porque el flujo de salida de sodio es en contra de su gradiente electroquímico. Se trata de un raro caso de transporte activo de sodio que no usa ATP como la fuente de energía, sino que
INTERSTICIO
HCO3– filtrado
H2O
CO2
Anhidrasa carbónica H+ Anhidrasa carbónica
+
Na
H+
3HCO3–
3HCO3–
+
Na ATP
Na+ K+
H2O
CO2
FIGURA 472 Mecanismo predominante para la resorción de bicarbonato en el túbulo proximal. Los iones hidrógeno y bicarbonato se producen dentro de la célula. Los iones hidrógeno son secretados por medio de un antiportador de Na-H (miembro de la familia NHE), mientras que el bicarbonato es transportado hacia el intersticio por medio de un simportador de Na-3HCO3 (miembro de la familia NBC). Dado que entra más sodio por medio del antiportador de Na-H que el que sale mediante el simportador de Na-3HCO3, el sodio adicional es eliminado por medio de la Na,K-ATPasa. (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
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SECCIÓN VII Fisiología renal
LUZ
INTERSTICIO
H2O
CO2
Anhidrasa carbónica ATP +
H
H ATP + H +` K
+
H
–
HCO3
+
–
HCO3 – Cl
–
Cl A
LUZ INTERSTICIO
H2O
FIGURA 473 Células intercaladas tipo A y tipo B. A) Mecanismos predominantes en el túbulo colector en células intercaladas tipo A para la secreción de iones hidrógeno que da por resultado la formación de acidez titulable. La membrana apical contiene H-ATPasas y H,K-ATPasas, que transportan iones hidrógeno solos o en intercambio por potasio. B) La célula intercalada tipo B secreta bicarbonato y transporta al mismo tiempo iones hidrógeno hacia el intersticio. La diferencia entre este tipo de célula y la célula tipo A, y las que están en el túbulo proximal es que la ubicación de los transportadores para iones hidrógeno y bicarbonato está cambiada entre las membranas apical y basolateral. (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler
CO2
Anhidrasa carbónica
ATP +
–
HCO3
–
HCO3 Cl–
H
H+
ATP K+ Cl–
B
JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
usa el gradiente de otro ion. (Con todo, este proceso sólo puede ocurrir si la Na,K-ATPasa establece el gradiente de Na que da energía a la eliminación de iones hidrógeno por medio de intercambio de Na-H en la membrana apical.) Por medio de su secreción de iones hidrógeno, el túbulo proximal resorbe 80 a 90% del bicarbonato filtrado. El extremo ascendente grueso del asa de Henle resorbe otro 10%, y casi todo el bicarbonato restante lo resorbe el túbulo contorneado distal y el sistema de conductos colectores (aunque esto depende de la dieta y otras condiciones; véase más adelante). En todo el túbulo, la anhidrasa carbónica intracelular, está involucrada en las reacciones que generan ion hidrógeno y bicarbonato. En el túbulo proximal, la anhidrasa carbónica también está situada en la superficie que mira hacia la luz de las membranas celulares apicales, y esta anhidrasa carbónica cataliza la generación intraluminal de CO2 y agua a partir de las grandes cantidades de iones hidrógeno secretados que se combinan con bicarbonato filtrado.
EXCRECIÓN RENAL DE ÁCIDO Y BASE Las cargas de ácido o base que se generan a partir de los procesos antes descritos dan lugar a cambios del bicarbonato plasmático. En esencia, una carga de ácido o base, independientemente de la fuente original, se convierte en un exceso de bicarbonato o un déficit de este último. En respuesta a cargas de base, el proceso es sencillo; el ser humano resorbe casi todo el bicarbonato filtrado, pero excreta justo suficiente bicarbonato en la orina para que coincida con el ingreso. Los riñones hacen esto de dos maneras: 1) permiten que algo de bicarbonato filtrado pase hacia la orina y 2) secretan bicarbonato por medio de las células intercaladas tipo B. Estas últimas células, que sólo se encuentran en el conducto colector cortical, de hecho secretan bicarbonato. En esencia, una célula intercalada tipo B es una célula intercalada tipo A “volteada” (figura 47-3B). Dentro del citosol, se generan iones hidrógeno, y bicarbonato, por medio de la anhidrasa carbónica. Aun así, la bomba H-ATPasa se sitúa en la
CAPÍTULO 47 Regulación del equilibrio acidobásico membrana basolateral, y el antiportador de Cl-HCO3 se encuentra en la membrana apical. En consecuencia, el bicarbonato se mueve hacia la luz del túbulo, y el ion hidrógeno es transportado de manera activa hacia afuera de la célula a través de la membrana basolateral, y entra a la sangre, donde se combina con un ion bicarbonato y reduce el bicarbonato plasmático. Así, el proceso general logra la desaparición del bicarbonato plasmático excesivo, y la excreción de bicarbonato en la orina. ¿De qué modo los riñones excretan una carga de ácido, que siempre genera un déficit de bicarbonato? En primer lugar, resorben todo el bicarbonato filtrado. A continuación secretan iones hidrógeno adicionales que fijan amortiguadores en el líquido tubular que no son bicarbonato. El amortiguador ahora protonado es excretado. Entre tanto, el bicarbonato que se genera en la célula es transportado a la sangre, y reemplaza el bicarbonato que se perdió cuando la carga de ácido entró al cuerpo. Es importante percatarse de que ambas partes de este proceso deben ocurrir, es decir, nuevo bicarbonato y excreción de iones hidrógeno en amortiguadores. Si no hubiera nuevo bicarbonato, la concentración plasmática no se restituiría, y si no se excretan iones hidrógeno, reaccionarían con el bicarbonato que se acaba de generar y lo eliminarían.
EXCRECIÓN DE ION HIDRÓGENO EN AMORTIGUADORES URINARIOS Se observa que el proceso de transporte idéntico de secreción de ion hidrógeno logra tanto resorción de bicarbonato (sin bicarbonato nuevo) como excreción de ácido, con la adición de nuevo bicarbonato a la sangre. A primera vista, esto parece contradictorio: “¿cómo puede el mismo proceso producir dos resultados finales diferentes?”. La respuesta yace en el destino del ion hidrógeno una vez que está en la luz. Para iones hidrógeno secretados que se combinan con bicarbonato, sólo se reemplaza bicarbonato que habría salido del cuerpo. En contraste, cuando iones hidrógeno secretados se combinan con un amortiguador no bicarbonato en la luz, el ion hidrógeno es excretado, y el bicarbonato que se produce en la célula se transporta a través de la membrana basolateral es bicarbonato nuevo, no un reemplazo para el bicarbonato filtrado.
LUZ
477
Hay dos fuentes de amortiguadores no bicarbonatos tubulares: filtración y síntesis. En circunstancias normales, el amortiguador filtrado más importante es el fosfato, mientras que el amoniaco es el amortiguador sintetizado más importante. La amoniagénesis es crucial para la excreción de ácido renal porque su tasa puede aumentarse mucho ante cargas grandes de ácido, mientras que la disponibilidad de amortiguadores filtrados, si bien es un poco variable, no es regulada para propósitos de excreción de ácido. En la figura 47-4 se ilustra la secuencia de eventos que alcanza excreción de ion hidrógeno sobre fosfato filtrado y la adición de nuevo bicarbonato a la sangre. Es necesario hacer hincapié en que ni la filtración en sí ni la excreción de iones hidrógeno libres hace una contribución importante a la excreción de ion hidrógeno. En primer lugar, la carga filtrada de iones hidrógeno libres, cuando el pH del plasma es de 7.4 (40 nmol/l/H+) es de menos de 0.1 mmol por día. En segundo lugar, hay un pH urinario mínimo —alrededor de 4.4— que puede alcanzarse. Esto corresponde a una concentración de ion hidrógeno libre de 0.04 mmol/l. Con un gasto urinario diario típico de 1.5 L, la excreción de iones hidrógeno libres es de sólo 0.06 mmol por día, una pequeña fracción de los 50 a 100 mmol normales de ion hidrógeno ingeridos, producidos a diario. Para excretar estas cantidades adicionales de protones, deben asociarse con amortiguadores tubulares.
FOSFATO Y ÁCIDOS ORGÁNICOS COMO AMORTIGUADORES URINARIOS El fosfato plasmático libre existe en una mezcla de formas monovalente (ácido) y divalente (base). En la ecuación que sigue, el fosfato dihidrógeno monovalente (a la izquierda) es un ácido débil, y el fosfato monohidrógeno divalente (a la derecha) es su base conjugada: → HPO 2– + H+ H2PO4– ← 4
(5)
La ecuación anterior puede escribirse en la forma de la ecuación de Henderson-Hasselbalch:
INTERSTICIO
HPO42– filtrado
H2O
CO2
Anhidrasa carbónica H+ H2PO4–
H2PO4– excretado
+
Na
H+
3HCO3– Na+
3HCO3–
FIGURA 474 La excreción de iones hidrógeno sobre fosfato filtrado. El fosfato divalente (forma base) que ha sido filtrado y no resorbido llega al túbulo colector, donde se combina con iones hidrógeno secretados para formar fosfato monovalente (forma ácida), que a continuación es excretado en la orina. El bicarbonato que entra a la sangre es bicarbonato nuevo, no sólo un reemplazo para el bicarbonato filtrado. (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
478
SECCIÓN VII Fisiología renal
pH = 6.8 + log
[HPO42−] [H2PO4−]
(6)
Al pH plasmático normal de 7.4, se encuentra que alrededor de 80% del fosfato plasmático (y filtrado) está en la forma base (divalente), y 20%, en la forma ácida (monovalente). A medida que el líquido tubular es acidificado en los conductos colectores, casi toda la forma base capta iones hidrógeno secretados. Dependiendo del pH final de la orina, casi toda la base (HPO42−) fue protonada a ácido (H2PO4−). Los iones hidrógeno secretados que se combinaron con la forma base son excretados, y el bicarbonato que se generó dentro de la célula entra a la sangre. ¿Cuánto fosfato está disponible para este proceso? La cantidad es un poco variable, dependiendo de diversos factores (véase el capítulo 48), pero una concentración plasmática típica es de alrededor de 1 mmol/l, del cual cerca de 90% está libre (el resto está unido laxamente a proteínas plasmáticas). A una GFR de 180 L por día, la carga filtrada total de fosfato es de alrededor de 160 mmol por día. La fracción resorbida también es variable: desde 75 hasta 90%. Así, el fosfato divalente no resorbido disponible para captar iones hidrógeno secretados asciende a alrededor de 40 mmol por día. En otras palabras, los riñones pueden excretar cargas de ácido con el sistema amortiguador fosfato a una tasa de cerca de 40 mmol por día. De cualquier modo, la disponibilidad de fosfato no se puede aumentar con facilidad para incrementar la excreción de ácido.
EXCRECIÓN DE ION HIDRÓGENO EN AMONIO En circunstancias ordinarias, la excreción de ion hidrógeno asociada con fosfato y otros amortiguadores filtrados es insuficiente para equilibrar la producción normal de ion hidrógeno de 50 a 100 mmol por día, ni puede ocuparse de cualquier producción extraordinariamente alta (por lo general patológica) de cargas de ácido. Para excretar el resto de los iones hidrógeno y alcanzar equilibrio, hay un segundo medio de excretar iones hidrógeno que comprende amoniagénesis y excreción de iones hidrógeno como amonio. Desde el punto de vista cuantitativo, muchos más iones hidrógeno pueden excretarse por medio de amonio que mediante amortiguadores filtrados. Hay muchos matices para la excreción de ion hidrógeno por medio de amonio, pero los conceptos básicos son sencillos. El catabolismo de proteína y la oxidación de los aminoácidos constituyentes por el hígado genera CO2, agua, urea y algo de glutamina (véase el capítulo 43). Si bien el metabolismo de las cadenas laterales de aminoácidos puede llevar a la adición de ácido o base, el procesamiento del centro de un aminoácido —el grupo carboxilo y el grupo amino— es neutro desde el punto de vista acidobásico. Después de muchos pasos intermedios, el procesamiento del grupo carboxilo del aminoácido produce bicarbonato, y el del grupo amino amonio. Sin embargo, el procesamiento no se detiene ahí, porque el amonio en cifras más que minúsculas es bastante tóxico. El hígado procesa más el amonio hacia urea o glutamina. En ambos casos, cada amonio consumido también consume un bicarbonato. Así, el bicarbonato producido a partir del grupo carboxilo es sólo un intermediario, que se consume tan pronto como se sintetiza, y el proceso en conjunto es neutral desde el punto de vista acidobásico. Es posible escribir este proceso como sigue:
2 aminoácidos (+ oxígeno) → 2NH4+ + 2HCO3− → urea o glutamina (+ CO2 y agua)
(7)
Cuando se excreta la urea (o la glutamina), el cuerpo completó el catabolismo de proteína de una manera que promueve el equilibrio total de nitrógeno en el cuerpo, y es neutro desde el punto de vista acidobásico. El manejo renal de la urea es un poco complejo desde el punto de vista osmótico, como se describió en capítulos anteriores, pero es neutro desde el punto de vista acidobásico. Empero, la glutamina es diferente. Aunque la producción de glutamina por el hígado es neutra desde el punto de vista acidobásico, es importante reconocer que puede considerarse que la glutamina contiene los dos componentes a partir de los cuales se sintetizó: un componente base (bicarbonato) y un componente ácido (amonio). El amonio es la forma protonada del amoniaco. Es un ácido porque contiene un protón disociable como se muestra en la ecuación (8). El pK del amonio está cerca de 9.2, lo que hace de él un ácido en extremo débil (es decir, sólo a pH alto liberará su protón); no obstante, es un ácido. A pH fisiológico, más de 98% del total existe como amonio, y menos de 2% como amoniaco. Para propósitos acidobásicos renales, esto es algo bueno porque casi todo el amoniaco excretado se encuentra en la forma protonada y toma un ion hidrógeno con él: → H+ + NH NH4+ ← 3
(8)
La glutamina liberada a partir del hígado es captada por células del túbulo proximal, tanto desde la luz (glutamina filtrada) como desde el intersticio renal. A continuación, las células del túbulo proximal convierten la glutamina de regreso a bicarbonato y NH4+, lo que en esencia revierte lo que el hígado hizo. El NH4+ es secretado hacia la luz del túbulo proximal, y el bicarbonato sale hacia el intersticio y después hacia la sangre (figura 47-5A). Este es bicarbonato nuevo, del mismo modo que el bicarbonato nuevo generado al titular de amortiguadores no bicarbonato. El procesamiento adicional del NH4+ es complejo, pero por último el amonio es excretado (figura 47-5C). El ion amonio tiene propiedades químicas interesantes por cuanto puede enmascararse como otros iones, en algunos casos como un ion hidrógeno, y en otros casos como un ion potasio; esto se debe a que algunos transportadores y algunos canales no son por completo selectivos para las especies que por lo general mueven, en comparación con el amonio. A medida que aumenta la concentración de amonio, hay una tendencia cada vez mayor a que el amonio sustituya estos otros iones y pase “a hurtadillas” a través de membranas. Asimismo, siempre que hay amonio en los líquidos corporales, una pequeña fracción (2% a pH fisiológico) siempre existe como amoniaco porque la disociación, aunque de magnitud limitada, es casi instantánea. El amonio, al ser un ion hidratado pequeño, es en esencia impermeable en bicapas lipídicas, y para que cruce membranas debe ser manejado por canales o transportadores, pero el amoniaco neutro tiene una permeabilidad finita. En términos de manejo celular, las células a veces transportan amonio como tal, y en otras ocasiones amoniaco y un protón en paralelo; el resultado final es el mismo en ambos casos. “Tendría sentido” si el amonio secretado hacia el túbulo proximal sólo permaneciera en la luz y se excretara, pero los riñones tienen una manera más compleja de hacer las cosas. Una gama de canales y transportadores participa en el movimiento de amonio o amoniaco
479
CAPÍTULO 47 Regulación del equilibrio acidobásico
LUZ
LUZ
INTERSTICIO
INTERSTICIO
NH4+ Glutamina filtrada
2CI–
glutamina
+
NH4
NH4+ +
Na
–
HCO3 Na+
H+ Na+
Na+
–
HCO3
NH4+ K+
NH4+ Na+
NH4+ A
(hacia el extremo ascendente grueso)
NH4+
NH3
NH4+
B
LUZ
INTERSTICIO
ATP K+ H+ NH4+
ATP H+ NH3 NH3
C
Na+ NH4+
NH3 H+
NH3 NH3
(excreción)
FIGURA 475 Amoniagénesis y excreción. A) Producción de amonio a partir de glutamina. La glutamina se sintetiza en el hígado a partir de NH4+ y bicarbonato. Cuando la glutamina llega a las células del túbulo proximal, es convertida por medio de varios pasos intermedios (que no se muestran) de regreso a NH4+ y bicarbonato. B) Resorción de amonio en el extremo ascendente grueso. El amonio llega al extremo ascendente grueso a partir de dos fuentes. Casi todo llega como resultado de secreción en el túbulo proximal. Parte también entra a los extremos delgados desde el intersticio medular en la forma de amonio neutro y después es reprotonado en la luz (reciclado de amonio). El amonio es resorbido en el extremo ascendente grueso mediante varios mecanismos; el predominante es la entrada por medio del multiportador NKCC (donde el amonio sustituye al potasio). C) Secreción de amonio en la médula interna. Varios mecanismos están involucrados. Uno prominente comprende captación y secreción de amonio neutro por medio de transportadores específicos en paralelo con la secreción de ion hidrógeno, lo que hace que se vuelva a formar amonio en la luz. En la parte más interna de la médula, la concentración intersticial alta de amonio permite que el amonio sustituya al potasio en la Na,KATPasa. (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
hacia adentro o hacia afuera del túbulo en varios segmentos. En tanto todo el amonio producido a partir de glutamina y secretado en el túbulo proximal termina por ser excretado, el proceso logra el objetivo de excretar ácido, incluso si el amonio es transportado como tal en algunos sitios y movido como H+ y NH3 por separado en otros lugares. Con todo, si el amonio se regresa a la circulación, lo metaboliza el hígado de regreso a urea, con consumo de bicarbonato en el proceso, lo que nulifica la generación renal de bicarbonato. Casi todo el amonio sintetizado a partir de glutamina en el túbulo proximal es secretado por medio del antiportador NHE3 en intercambio por sodio (el amonio sustituye un ion hidrógeno); de cualquier modo, una parte también puede difundirse hacia la luz como amoniaco y después combinarse con un ion hidrógeno secretado. El siguiente evento de transporte importante ocurre en el asa ascen-
dente gruesa (figura 47-5B). En este segmento alrededor de 80% del amonio tubular lo resorbe, en su mayor parte, el multiportador NaK-2Cl (el amonio ahora sustituye potasio). En las porciones medulares del extremo ascendente grueso, esta resorción da por resultado acumulación de amonio (y, por ende, de algo de amoniaco) en el intersticio; la concentración aumenta de manera progresiva hacia la papila, análoga al gradiente osmótico. La concentración intersticial alta alrededor de las asas de Henle lleva algo de secreción de amoniaco hacia los extremos descendentes delgados, donde el amoniaco queda protonado en la luz. Por ende, hay una cierta cantidad de reciclado, con la consecuencia de que una cantidad considerable de amonio es atrapada en el intersticio medular (similar a la situación con la urea). Por último, en los conductos colectores medulares hay secreción, sobre todo por transporte paralelo de iones hidrógeno y
480
SECCIÓN VII Fisiología renal
amoniaco. Así, el amonio que se resorbió en el extremo ascendente grueso y que se acumuló en el intersticio medular, ahora se regresa hacia el túbulo, y es excretado.
CUADRO 47-2 Aporte renal de nuevo bicarbonato a la sangre en diferentes estados. Alcalosis
Estado normal
Acidosis
CUANTIFICACIÓN DE LA EXCRECIÓN ÁCIDOBÁSICA RENAL
Ácido titulable (mmol por día)
0
20
40
Más NH4+ excretado (mmol por día)
0
40
160
Ahora es posible cuantificar la excreción de equivalentes de ácido/ base al analizar tres cantidades en la orina: 1) la cantidad de acidez titulable, 2) la cantidad de amonio y 3) la cantidad de bicarbonato, si es que hay algo. La acidez titulable puede medirse al titular la orina con base fuerte (NaOH) a un pH de 7.4. (La cantidad de NaOH que se requiere para aumentar el pH de regreso a 7.4 debe ser igual a la cantidad de ion hidrógeno que se secretó y se combinó con fosfato y amortiguadores orgánicos.) El amonio urinario es igual al volumen urinario multiplicado por la concentración urinaria de amonio. (El amonio no contribuye a la acidez titulable porque con un pK de 9.2, pocos iones hidrógeno se eliminan mediante titulación a pH de 7.4.) De modo similar, el bicarbonato urinario es igual al volumen urinario multiplicado por la concentración urinaria de bicarbonato. Así, la excreción neta de ácido puede escribirse como:
Menos HCO3− excretado (mmol por día)
80
1
0
Total (mmol por día)
–80 (perdido desde el cuerpo)
59 (añadido al cuerpo)
200 (añadido al cuerpo)
pH de la orina
8.0
6.0
4.6
Excreción neta de ácido = ácido titulable excretado + NH4+ excretado − HCO3− excretado
(9)
Note que no hay un término para ion hidrógeno libre en la orina porque, incluso a un pH urinario mínimo de 4.4, el número de iones hidrógeno libres es trivial. En el cuadro 47-2 se presentan los datos típicos en la orina para las cantidades de bicarbonato aportadas a la sangre por los riñones en tres estados acidobásicos potenciales. Advierta que en respuesta a la acidosis, como se recalcó, la producción y excreción aumentadas de NH4+ son cuantitativamente más importantes que la formación aumentada de ácido titulable.
REGULACIÓN DEL MANEJO RENAL DE ÁCIDOS Y BASES El procesamiento acidobásico renal es regulado en respuesta a diferentes condiciones del cuerpo. Las señales reguladoras clave son las concentraciones de iones hidrógeno libres y CO2 en los líquidos a los cuales están expuestos los diversos elementos de transporte, es decir, el pH y la PCO2 del intersticio y el citosol dentro de las células renales. No hay señales neurales u hormonales conocidas que proporcionen información acidobásica a los riñones. En efecto, los riñones actúan como “medidores de pH” y como detectores de PCO2, y ajustan, en consecuencia, su transporte de ion hidrógeno y excreción de amonio. El transporte de ion hidrógeno también lo estimula de manera independiente la aldosterona. Un incremento de la PCO2, como ocurre durante la acidosis respiratoria debida a hipoventilación, produce un decremento del pH del plasma y, así, emite señales para aumento de la secreción tubular de
Reproducido con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.
ion hidrógeno. Un decremento de la PCO2, como sucede durante la alcalosis respiratoria de vida hiperventilación, causa un decremento de la secreción. Dado que las membranas tubulares son bastante permeables al CO2, una PCO2 arterial alterada provoca un cambio equivalente de la PCO2 dentro de las células tubulares. A su vez, esto causa concentración intracelular alterada de ion hidrógeno al impulsar hacia la derecha o hacia la izquierda las reacciones que se muestran en las ecuaciones (4a) y (4b). Este cambio del pH intracelular, junto con señales generadas en respuesta a PCO2 alterada en la superficie basolateral, ajusta la tasa de secreción de ion hidrógeno. Es posible ver que estas respuestas renales son apropiadas. Si la PCO2 es alta (lo que causa un decremento del pH plasmático), la secreción aumentada de ion hidrógeno incrementa el bicarbonato plasmático, lo que aumenta el pH del plasma y lo acerca a lo normal (a pesar de la PCO2 alta continua). De modo similar, si el pH es bajo debido a bicarbonato bajo, el bicarbonato nuevo restituye el bicarbonato (y, por ende, el pH) hacia lo normal.
CONTROL DEL METABOLISMO DE GLUTAMINA Y LA EXCRECIÓN DE AMONIO RENAL Además de regular la secreción de ion hidrógeno en sí, hay varios controles homeostáticos sobre la producción y el manejo tubular de NH4+. En primer lugar, el pH plasmático bajo aumenta la generación de glutamina por el hígado. En este caso, el hígado desvía algo de la eliminación de ion amonio desde urea hacia glutamina. En segundo lugar, el metabolismo renal de glutamina también está sujeto a control por el pH extracelular. Un decremento del pH extracelular estimula la oxidación renal de glutamina por el túbulo proximal, mientras que un incremento hace exactamente lo opuesto. Así, una acidosis que disminuye el pH plasmático, al estimular la oxidación renal de glutamina, hace que los riñones contribuyan con más bicar-
CAPÍTULO 47 Regulación del equilibrio acidobásico
CUADRO 47-3 Resumen de procesos que acidifican la sangre o que la alcalinizan. Mecanismos no renales de acidificación de la sangre Consumo y metabolismo de proteína (carne) que contiene aminoácidos ácidos o que contiene azufre Consumo de fármacos ácidos Metabolismo de sustrato sin oxidación completa (grasa hacia cetonas y carbohidrato hacia ácido láctico) Secreción de bicarbonato en el tracto GI (coloca ácido en la sangre) Mecanismos no renales de alcalinización de la sangre Consumo y metabolismo de frutas y verduras que contienen aminoácidos básicos o las sales de ácidos débiles Consumo de antiácidos Administración de solución de lactato de Ringer Secreción de ácido en el tracto GI (coloca bicarbonato en la sangre) Mecanismos renales de acidificación de la sangre Permiten que algo de bicarbonato filtrado pase hacia la orina Secreción de bicarbonato (células intercaladas tipo B) Medios renales de alcalinización de la sangre Secreción de protones que forman acidez titulable de la orina (células intercaladas tipo A) Excreción de NH4+ sintetizado a partir de glutamina GI, gastrointestinal. Reproducido con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.
bonato nuevo a la sangre, lo que contrarresta la acidosis. Esta capacidad de respuesta al pH aumenta durante los primeros días de una acidosis, y permite que el mecanismo de glutamina-NH4+ para la generación de nuevo bicarbonato se convierta en el proceso renal predominante para oponerse a la acidosis. Por el contrario, una alcalosis inhibe el metabolismo de glutamina, lo que da por resultado poca o ninguna contribución de los riñones al bicarbonato nuevo mediante esta ruta. En el cuadro 47-3 se resumen los procesos de añadir ácidos y bases a los líquidos corporales. El principio unificador y, por ende, simplificador es que todos los procesos de adición de ácido o base se reducen a la adición de bicarbonato o la pérdida del mismo. Todos los procesos que acidifican la sangre terminan por eliminar bicarbonato, y todos los procesos que alcalinizan la sangre terminan por añadir bicarbonato.
TRASTORNOS ACIDOBÁSICOS Y SU COMPENSACIÓN En esta sección se abordan brevemente los trastornos ácidobásicos en el estudio del riñón. Este tema se cubre más a fondo cuando se analice el sistema respiratorio, en el capítulo 37. Los trastornos acidobásicos aparecen cuando la PCO2, el bicarbonato, o ambos, arteriales, se desvían desde su rango normal. Los médicos asignan los trastornos acidobásicos a las cuatro categorías que siguen: 1) la PCO2 alta es una acidosis respiratoria, 2) la PCO2 baja es
481
una alcalosis respiratoria, 3) el bicarbonato bajo es una acidosis metabólica y 4) el bicarbonato alto es una alcalosis metabólica. pH = 6.1 + log
[Bicarbonato] 0.03 PCO2
(10)
A partir de la ecuación de Henderson-Hasselbalch (ecuación [10]) para el sistema amortiguador CO2-bicarbonato debe quedar claro que el cambio de la PCO2 o de la concentración de bicarbonato aumenta el pH o lo disminuye. Si sólo uno de éstos se cambia, se llama un trastorno no compensado primario. En la mayor parte de los casos la situación es más compleja porque hay al menos algo de compensación, y por lo general compensación considerable. La compensación existe cuando la PCO2 o la concentración de bicarbonato permanece alterada durante un periodo, y el cuerpo cambia la otra variable en la misma dirección. Por ejemplo, si la PCO2 es anormalmente baja, la compensación renal consta de reducir el bicarbonato plasmático. De modo similar, si el bicarbonato es anormalmente bajo, la compensación respiratoria consta de reducir la PCO2 arterial. Los cambios compensatorios acercan a un valor normal la proporción entre bicarbonato y PCO2 y, por ende, minimizan el cambio del pH. Aun así, la compensación para un trastorno acidobásico no es corrección, porque incluso si la compensación regresó el pH al rango normal, los valores tanto de PCO2 como de bicarbonato aún son anormales. Considérese un caso en el cual la PCO2 es demasiado alta (acidosis respiratoria) debido a hipoventilación (véase el capítulo 37). El cuerpo compensa al aumentar el bicarbonato. Si el bicarbonato es aumentado lo suficiente, restituye el pH al rango normal; de cualquier modo, no corrige el problema respiratorio original que dio lugar a un incremento de la PCO2. La misma lógica se aplica a cualquier otro trastorno acidobásico. El lector astuto puede reconocer un problema potencial en la interpretación de los trastornos acidobásicos. Cuando cualquier trastorno acidobásico está bien compensado, es decir, el grado de compensación es tal que el pH está dentro del rango normal, tanto la PCO2 como el bicarbonato son aumentados o disminuidos en la misma dirección. Supóngase que tanto la PCO2 como el bicarbonato están altos. ¿Esto es una acidosis respiratoria con compensación renal, o es una alcalosis metabólica con compensación respiratoria? Por fortuna, en una situación clínica sería raro carecer de información adicional; así, lo más probable es que la PCO2 alta de un paciente con bronquitis crónica sea una acidosis respiratoria originada por ventilación alterada, no una compensación para una alcalosis metabólica. No obstante, en la vida real con frecuencia hay trastornos ácidobásicos mixtos que de hecho plantean un desafío en clínica.
RESPUESTA RENAL A LA ACIDOSIS O ALCALOSIS RESPIRATORIA En la acidosis respiratoria, la ventilación alveolar baja causa un incremento de la PCO2, lo que a su vez origina una disminución del pH. Éste se restituiría a lo normal si el bicarbonato aumentara al mismo grado que la PaCO2. Los riñones normales muestran respuesta a la PCO2 incrementada al aportar nuevo bicarbonato a la sangre de la manera antes descrita. La compensación renal en respuesta a la alcalosis respiratoria es lo opuesto. La alcalosis respiratoria se produce por hiperventilación,
482
SECCIÓN VII Fisiología renal
como ocurre a altitud elevada (véase el capítulo 71), en la cual la persona elimina de manera transitoria dióxido de carbono con rapidez mayor que aquella con la cual se produce, lo que disminuye la PCO2 y aumenta el pH. La PCO2 disminuida y el aumento del pH extracelular constituyen una señal para reducción de la secreción de ion hidrógeno e incremento de la secreción de bicarbonato, tubulares. El bicarbonato se pierde en el organismo, y la pérdida da lugar a bicarbonato plasmático disminuido y un regreso del pH del plasma hacia lo normal. No hay ácido titulable en la orina (la orina es alcalina en estas condiciones), y hay poco NH4+ o ninguno en la orina porque la alcalosis inhibe la producción de NH4+ y la excreción del mismo.
RESPUESTA RENAL A LA ACIDOSIS METABÓLICA Hay muchas causas posibles de acidosis metabólica, entre ellas los riñones mismos. Éstas comprenden: 1) ingreso aumentado de ácido por ingestión, administración o producción; 2) producción renal disminuida de bicarbonato, como en la insuficiencia renal, o 3) pérdida directa de bicarbonato del cuerpo, como en la diarrea. El resultado es el mismo, independientemente de si hay pérdida de bicarbonato o adición de iones hidrógeno: es decir, una concentración más baja de bicarbonato y un pH plasmático más bajo. La respuesta renal (si los riñones no son la causa) es producir más bicarbonato, lo que regresa el pH hacia lo normal. (Note que esta es una respuesta, no una compensación, porque el problema primario no es un cambio respiratorio de la PCO2.) Para hacer esto, los riñones deben resorber todo el bicarbonato filtrado y aportar más bicarbonato nuevo por medio de formación y excreción aumentadas de NH4+ y ácido titulable. Eso es justo lo que los riñones sanos hacen en el caso de cualquier carga de ácido, pero si dicha carga es demasiado grande, o el problema yace en los riñones mismos, la concentración de bicarbonato permanecerá baja.
FACTORES QUE HACEN QUE LOS RIÑONES GENEREN UNA ALCALOSIS METABÓLICA O LA MANTENGAN Los riñones normales son incapaces de excretar grandes cantidades de bicarbonato. Sin embargo, en algunas situaciones, los riñones no logran hacer esto y, así, generan una alcalosis metabólica o mantienen una alcalosis metabólica que se origina por otra causa. Recuerde que la secreción de iones hidrógeno, después de que se resorbe todo el bicarbonato filtrado, genera nuevo bicarbonato. Asimismo, tenga en mente que la secreción de iones hidrógeno está acoplada a la resorción de sodio en el túbulo proximal y el extremo ascendente grueso, y que parte está acoplada a la resorción de potasio en la parte distal de la nefrona. Algunos estados que constituyen una señal para resorción fuerte de iones sodio o potasio generan el efecto indeseable de causar la secreción de demasiados iones hidrógeno. Las situaciones más importantes en las cuales ocurre esto son: 1) contracción de volumen, 2) disminución de cloruro y 3) la combinación de exceso de aldosterona y disminución de potasio. En cualquier alcalosis metabólica, por definición la concentración plasmática de bicarbonato está alta. Este problema no es un defecto de la capacidad
de los riñones para excretar bicarbonato; si una persona es alimentada con una carga grande de bicarbonato, los riñones pueden excretar la carga sin un aumento importante de la concentración de bicarbonato. El problema parece estar en la regulación de la excreción de bicarbonato. El evento clave en todas estas situaciones es la secreción excesiva de ion hidrógeno (y a veces también de NH4+), lo que produce una alcalosis metabólica o no muestra respuesta como es habitual a una alcalosis metabólica existente.
INFLUENCIA DE LA CONTRACCIÓN DEL VOLUMEN EXTRACELULAR La presencia de contracción del volumen corporal total debido a pérdida de sal estimula la resorción de sodio, y la secreción de ion hidrógeno porque el transporte de estos iones está enlazado por medio de antiportadores de Na/H en el túbulo proximal. Además, el sistema de renina-angiotensina (RAS) por lo general está activado, lo que da lugar a estimulación de la secreción de aldosterona. Además de estimular la resorción de sodio, la aldosterona estimula la secreción de ion hidrógeno por las células intercaladas tipo A. El resultado neto es que todo el bicarbonato filtrado es resorbido, de modo que el bicarbonato plasmático ya alto asociado con la alcalosis metabólica preexistente está encerrado, y el pH plasmático permanece alto. La orina, en lugar de ser alcalina, como debe ser cuando los riñones muestran respuesta normal a una alcalosis metabólica, es un poco ácida. La generación o el mantenimiento de una alcalosis metabólica en contracción de volumen también puede ocurrir cuando el volumen es normal o alto, pero el cuerpo “cree” que el volumen es bajo, de manera específica en la insuficiencia cardiaca congestiva y la cirrosis hepática avanzada.
INFLUENCIA DE LA DISMINUCIÓN DE CLORURO Se hizo referencia a la contracción del volumen extracelular sin distinguir entre pérdidas de sodio y cloruro como la causa, porque la pérdida de uno u otro de estos iones lleva a contracción del volumen extracelular. Empero, se hace hincapié en que la disminución de cloruro específica, de una manera independiente de la contracción del volumen extracelular, y además de esta última, ayuda a mantener alcalosis metabólica al estimular la secreción de ion hidrógeno. Las razones más comunes para la disminución de cloruro son vómitos crónicos y uso intenso de diuréticos. El resultado es que la excreción de bicarbonato permanece en esencia en cero, y la alcalosis metabólica no se corrige.
INFLUENCIA DEL EXCESO DE ALDOSTERONA Y DISMINUCIÓN SIMULTÁNEA DE POTASIO Como se mencionó, la aldosterona estimula la secreción de ion hidrógeno. La disminución de potasio, por sí misma, también estimula débilmente la secreción de ion hidrógeno y la producción de NH4+, tubular. Con todo, la combinación de disminución de potasio incluso moderada y la concentración alta de aldosterona estimula de manera
CAPÍTULO 47 Regulación del equilibrio acidobásico
483
Uso excesivo de diuréticos
Contracción del volumen extracelular
Disminución de potasio
Secreción de renina
(Ayuda a mantener la alcalosis)
Renina plasmática
Angiotensina II plasmática
Secreción de aldosterona
Aldosterona plasmática
FIGURA 476 Vía mediante la cual el uso
Secreción tubular de ion hidrógeno
Resorción de todo el bicarbonato filtrado y aporte de nuevo bicarbonato a la sangre
excesivo de diuréticos lleva a alcalosis metabólica. La presencia de aldosterona alta y disminución de potasio aumenta la producción de NH4+ y la excreción del mismo. La contracción del volumen extracelular, por medio de aldosterona y de mecanismos no aldosterona aún no identificados, ayuda a mantener la alcalosis una vez que se genera. Si los diuréticos también causan disminución de cloruro, esto también contribuirá al mantenimiento de la alcalosis metabólica (que no se muestra). (Modificada con autorización de Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal
Generación de alcalosis metabólica
Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2009.)
notoria la secreción tubular de iones hidrógeno (la producción de NH4+ también aumenta de manera significativa). Como resultado, los túbulos renales no sólo resorben todo el bicarbonato filtrado, sino que también contribuyen con cantidades inapropiadamente grandes de bicarbonato nuevo al organismo, lo que causa alcalosis metabólica. Note que para empezar puede haber nada malo con el equilibrio acidobásico: la alcalosis en realidad es generada por los riñones mismos. Por supuesto, si ya hubiera alcalosis, esta combinación de aldosterona alta y disminución de potasio no sólo evitaría que los riñones tuvieran respuesta apropiada, sino también empeoraría la alcalosis. Este fenómeno es importante porque la combinación de aldosterona alta y disminución de potasio acentuados ocurre en diversas situaciones clínicas, la más común de las cuales es el uso extenso de diuréticos (p. ej., por uso extenso e inapropiado de diuréticos para pérdida de peso) que puede generar una alcalosis metabólica (figura 47-6).
CORRELACIÓN CLÍNICA Un niño de siete años de edad es llevado por su madre a su pediatra. El niño ha vomitado de manera intermitente durante un día, y ha sido incapaz de comer o beber en absoluto. Parece nervioso y se queja de hormigueo alrededor de la boca. La presión arterial es de 107/77, y la frecuencia cardiaca es de 89. Después de que el pediatra nota signos de deshidratación, da instrucciones a la madre para que lleve al niño a la sala de urgencias de un hospital local. En el hospital, el análisis de gases arteriales muestra pH arterial de 7.52 y PCO2 de 45 mmHg, para un bicarbonato calculado de 36 mlq/l, que es alto. El análisis de la orina, que es escasa, revela un cloruro de 17 mlq/l, que es bajo. Se administran solución salina normal (NaCl
484
SECCIÓN VII Fisiología renal
al 0.9%) por vía intravenosa, y un antiemético para disminuir los vómitos. El niño perdió muchos iones hidrógeno, cloruro y agua, lo que da por resultado hipovolemia y una alcalosis metabólica. La aparición rápida de la alcalosis lleva a una hipocalcemia transitoria (véase el capítulo 48), que a su vez conduce a hiperexcitabilidad de neuronas periféricas, lo que tiende a producir espasmos musculares y hormigueo perioral. La PCO2 un poco alta representa una compensación parcial para la alcalemia. El cuerpo muestra respuesta a la disminución de volumen al reducir la excreción de sal y agua por medio de GFR disminuida y activación del RAS, que estimula la resorción de sodio. Dado el bicarbonato plasmático alto, los riñones deben empezar a excretar bicarbonato, pero les resulta difícil hacerlo ante la disminución de volumen. En primer lugar, la aldosterona estimula las células intercaladas tipo A para que secreten iones hidrógeno, justo lo contrario de lo que se necesita. En segundo lugar, es difícil que las células intercaladas tipo B aumenten su secreción de bicarbonato, un proceso que se logra al intercambiar bicarbonato celular por cloruro luminal por medio de un antiportador. Está disponible menos cloruro luminal para intercambio con bicarbonato debido a resorción torrente arriba. Puesto que no hay enfermedad renal en sí, y que los vómitos son transitorios, este caso puede tratarse al reemplazar la pérdida de líquido y restituir cloruro.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■ ■
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El pH plasmático es regulado al controlar las concentraciones de CO2 (PCO2) y bicarbonato. Las cargas de ácido o base fijo son convertidas en excesos o déficits de bicarbonato en el organismo. Los ácidos y bases fijos pueden entrar al cuerpo por medio de procesos gastrointestinales, metabolismo, administraciones por vía intravenosa y procesos renales. En todas las circunstancias, los riñones deben recuperar casi todo el bicarbonato filtrado. Los riñones excretan ácido por medio de amortiguadores urinarios filtrados o sintetizados. El fosfato es el amortiguador urinario filtrado más importante. Los riñones excretan ácido al convertir la glutamina en bicarbonato y amonio, excretar el amonio y devolver el bicarbonato a la sangre. Los trastornos acidobásicos primarios que modifican la PCO2 o el bicarbonato pueden compensarse al cambiar la otra variable en la misma dirección, lo que preserva la proporción entre bicarbonato y PCO2. Algunas situaciones, entre ellas la contracción de volumen y el exceso de aldosterona, pueden hacer que los riñones excreten demasiado ácido, lo cual genera alcalosis metabólica.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Un paciente excreta 2 L de orina alcalina (pH de 7.6) que tiene una concentración de bicarbonato de 28 mmol/l. ¿Qué se sabe acerca de la excreción de ácido titulable? A) es de 56 mmol B) hay acidez titulable negativa C) el ácido titulable más amonio suma 56 mmol D) es imposible determinar sin datos sobre amonio y fosfato 2. ¿Cuál de las que siguen es una carga de ácido en sí o se convierte en una carga de ácido después de metabolismo? A) comer un bistec grande B) tomar jugo de uvas no edulcorado C) tomar jugo de uvas edulcorado D) administración de lactato de sodio por vía intravenosa 3. ¿Cómo maneja el túbulo proximal el bicarbonato filtrado? A) el bicarbonato es captado por las células tubulares en un simportador con sodio B) el bicarbonato es captado por las células tubulares por medio de antiporte con aniones base pequeños (por ejemplo, formato) C) el bicarbonato es captado por las células tubulares por medio de antiporte con cloruro D) el bicarbonato se combina con un protón en la luz y es convertido en dióxido de carbono y agua 4. ¿En cuál(es) situación(es) esperaría usted ver excreción renal disminuida o nula de equivalentes ácidos? A) durante una acidosis metabólica importante, como en la cetoacidosis diabética B) durante un periodo en el que el páncreas secrete una cantidad alta de líquido rico en bicarbonato hacia el tracto GI C) en respuesta al consumo de un gran número de tabletas de antiácido D) en todas las situaciones anteriores 5. ¿Cuál es el destino del amonio secretado en el túbulo proximal? A) fluye a la orina B) es resorbido en su mayor parte en los conductos colectores C) es resorbido en su mayor parte en el extremo ascendente grueso y secretado de nuevo en los conductos colectores D) es resorbido en su mayor parte en el extremo ascendente grueso, y combinado con bicarbonato para formar urea 6. Una persona presenta una PCO arterial disminuida debido a 2 hiperventilación. Si este estado persiste, ¿qué clase de respuesta se esperaría por los riñones? A) más acidez titulable urinaria B) más bicarbonato urinario C) más amonio urinario D) un pH urinario disminuido
Regulación del equilibrio de calcio y fosfato Douglas C. Eaton y John P. Pooler
C A P Í T U L O
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O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Mencionar la concentración plasmática total normal de calcio y la fracción que está libre. Explicar la distribución del calcio entre el hueso y el líquido extracelular, y la función del hueso en la regulación del calcio extracelular. Describir y comparar los roles del tracto gastrointestinal y los riñones en el equilibrio del calcio. Describir y comparar el remodelado óseo y la amortiguación de calcio por el hueso. Comprender la función de la vitamina D en el equilibrio del calcio. Identificar cómo está regulada la síntesis de la forma activa de vitamina D (calcitriol). Explicar la regulación de la secreción de la hormona paratiroidea y mencionar sus principales acciones. Entender el manejo renal del fosfato. Describir cómo la hormona paratiroidea cambia la excreción renal de fosfato.
PERSPECTIVA GENERAL El calcio desempeña una función clave en múltiples procesos fisiológicos. Por ende, es esencial regular tanto la cantidad total de calcio en el organismo como su concentración plasmática. La regulación se logra mediante el esfuerzo cooperativo de varios sistemas, entre ellos el tracto gastrointestinal (GI) (véase capítulo 52), el sistema endocrino (véase capítulo 64) y los riñones. La importancia del calcio se centra en que es: 1) un componente estructural del hueso, 2) un intermediario en cascadas de emisión de señales intracelulares y 3) un regulador de la conformación de proteínas de membrana. Estas funciones se derivan en gran parte de las propiedades químicas del catión calcio. A diferencia del sodio, potasio y magnesio, el calcio es “pegajoso”, lo que significa que se une de manera ávida a sitios aniónicos en proteínas, y forma con facilidad complejos con aniones pequeños, como el fosfato y el citrato. Estas asociaciones tienen consecuencias para la función fisiológica. Cuando el calcio se une a proteínas de membrana y se separa de las mismas, esto altera la carga neta y, por ende, la conformación de esas proteínas. En el caso de los canales sensibles a voltaje, esto afecta la excitabilidad de membrana
(véase capítulo 2). La propensión a formar complejos con fosfato es un aspecto clave de la formación y el mantenimiento normales de la estructura ósea. Cuando existe aumento de las concentraciones de calcio o de aniones pequeños como el fosfato, o de ambos, se aproximan al límite de solubilidad de los complejos, lo que lleva a enfermedades como la formación de cálculos en las vías urinarias, y depósito de complejos de calcio en tejidos blandos. Por estas razones, el cuerpo posee medios complejos para regular el calcio plasmático. Si bien el calcio obedece los principios de equilibrio de ingresoegreso como las otras sustancias que se han comentado, su regulación es muy distinta. En primer lugar, el equilibrio de calcio de todo el cuerpo está regulado de manera predominante por el ingreso, más que por el egreso. El control del ingreso desde el tracto GI es una determinante crucial del calcio de todo el organismo. La salida por los riñones desempeña un rol importante, pero secundario. En segundo lugar, la regulación momento a momento del calcio plasmático se logra al desplazar calcio hacia adentro y hacia afuera del hueso. Las reservas óseas de calcio son un enorme sistema amortiguador que mantiene el calcio plasmático casi constante de forma independiente del equilibrio corporal total. Así, las variaciones ordi-
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SECCIÓN VII Fisiología renal
narias de la ingestión y la excreción tienen poco efecto sobre la concentración plasmática debido a esta amortiguación estrecha. La regulación a largo plazo del calcio total en el hueso es, por supuesto, importante para el crecimiento óseo durante la niñez y la integridad ósea durante la vida adulta. Aquí los riñones desempeñan una función importante, pero indirecta porque: 1) excretan calcio en la orina y 2) están involucrados en la síntesis de la forma activa de vitamina D, que es un importante controlador del ingreso GI. La concentración plasmática normal de calcio es de casi 10 mg/dl (2.5 mmol/l o 5 mEq/l); ese calcio existe en tres formas generales. En primer lugar, alrededor de la mitad se encuentra en la forma ionizada (Ca2+) libre; esta es la única forma que tiene actividad biológica en órganos blanco. En segundo lugar, alrededor de 15% forma complejos con aniones con pesos moleculares relativamente bajos, como citrato y fosfato. En tercer lugar, 40% restante está unido de manera reversible a proteínas plasmáticas.
SITIOS EFECTORES PARA EL EQUILIBRIO DE CALCIO TRACTO GI Casi todo el calcio de la dieta por lo regular pasa por el tracto GI hacia las heces. La cantidad absorbida depende de muchos factores, entre ellos la cantidad de calcio en la dieta. Parte del calcio que es absorbido se mueve mediante un proceso transcelular activo regulado, en el duodeno, mientras que la mayor parte es absorbido por difusión paracelular no regulada en el resto del intestino delgado. En el sistema de transporte activo el calcio entra a células duodenales de manera pasiva a través de canales selectivos para calcio, se une de modo reversible a proteínas de unión a calcio citosólicas móviles (llamadas calbindinas), y después es transportado de forma activa hacia afuera del lado basolateral por medio de una Ca-ATPasa, y hasta cierto grado por un antiportador de Na-Ca. Las calbindinas contienen múltiples sitios de unión para calcio y están libres para difundirse en todo el citosol. Actúan como botes transbordadores para calcio y permiten que grandes cantidades de calcio se muevan de un lugar a otro dentro de la célula, en este caso desde la membrana apical hacia la membrana basolateral, y mantienen todo el tiempo la concentración de calcio libre a una cifra baja (véase figura 48-1).
RIÑONES Los riñones manejan calcio mediante filtración y resorción. El componente libre de calcio plasmático es libremente filtrable. Casi todo el calcio filtrado es resorbido en el túbulo proximal (alrededor de 60% de la carga filtrada), y el resto en el extremo ascendente grueso del asa de Henle, el túbulo contorneado distal y el sistema de conductos colectores. La resorción general por lo normal es de 97 a 99%, y sólo deja un pequeño porcentaje de la carga filtrada para ser excretada. La resorción de calcio en el túbulo proximal y el extremo ascendente grueso del asa de Henle es en su mayor parte pasiva y paracelular, y las fuerzas electroquímicas que la impulsan dependen de manera directa o indirecta de la resorción de sodio, como dependen para tantas muchas otras sustancias. En contraste, la resorción de calcio en los segmentos más distales es activa y transcelular. Usa el
Luz
Intersticio
ATP Ca
Calbindina Ca
Ca
Ca
Ca
Ca Na Ca
FIGURA 481 Método genérico para el transporte transcelular de calcio en el tracto GI y en el riñón. En todas las células corporales la concentración de calcio intracelular libre debe mantenerse a cifras minúsculas para evitar la formación de complejos insolubles y la activación de vías de emisión de señales perjudiciales, aun cuando las concentraciones de calcio en las dos superficies externas de las células son miles de veces más altas. Las células epiteliales logran esto al usar calbindinas difusibles. A medida que entra calcio a las células a través de canales en la superficie luminal, la concentración de calcio en el microambiente cerca de los canales está un poco aumentada, lo que promueve la unión de calcio a calbindinas. En la superficie basolateral la extrusión activa de calcio por medio de ATPasas y antiportadores de sodio-calcio disminuye la concentración de calcio en el microambiente local, lo que promueve la disociación de calcio desde las calbindinas. Los símbolos de carga de ion (Ca2+ y Na+) se omitieron en aras de la claridad.
mismo mecanismo general que en el tracto GI; es decir, entrada por medio de canales específicos para calcio, difusión unida a calbindinas, y salida activa a través de la membrana basolateral mediante una combinación de Ca-ATPasa y actividad de antiportador de Na-Ca (véase figura 48-2). El control endocrino de la manipulación renal de calcio es ejercido en el túbulo distal. La cantidad de calcio excretada en la orina, cuando se promedia en el tiempo, es igual a la adición neta de calcio nuevo al organismo por medio del tracto GI; así, los riñones ayudan a mantener un equilibrio estable del calcio corporal total. Sin embargo, el cambio de la excreción renal en respuesta a cambios del ingreso en la dieta es mucho menor que las respuestas equivalentes al sodio, el agua o el potasio en la dieta. Por ejemplo, sólo alrededor de 5% de un incremento del calcio en la dieta aparece en la orina, mientras que casi toda una ingestión aumentada de agua o sodio pronto aparece en la orina. La razón es que casi todo el incremento en la dieta nunca entra a la sangre porque no se absorbe a partir del tracto GI. En contraste, cuando la ingestión de calcio en la dieta se reduce a cifras en extremo bajas, hay una reducción lenta del calcio urinario, pero sigue apareciendo un poco en la orina durante semanas. ¿Qué determina la excreción renal de calcio? En primer lugar, el calcio no es secretado. En segundo lugar, mientras que la carga filtrada es muy variable, al ser el producto del calcio plasmático libre y la GFR, la GFR está regulada principalmente para satisfacer las necesidades de equilibrio de sodio, no del calcio. De hecho, es posible inducir un incremento de la excreción urinaria de calcio simplemente al administrar sal. Esta característica se emplea en clínica como un
CAPÍTULO 48 Regulación del equilibrio de calcio y fosfato
Luz
Intersticio
Na Cl
ATP
Las tiazidas bloquean
Na K
La PTH estimula Ca
Ca
Ca
Ca Ca
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hormonales. Empero, el valor establecido para la concentración plasmática de calcio mantenido por el movimiento rápido de calcio hacia adentro y hacia afuera del hueso está regulado de forma crucial mediante control hormonal (véase más adelante). El proceso de remodelado lento en el hueso (véase capítulo 64) es importante para la integridad ósea y las reservas de calcio en una escala de tiempo mucho más lenta, pero esta acción tiene poco efecto sobre la concentración plasmática de calcio.
Na Ca
FIGURA 482 Mecanismo de resorción de calcio en el túbulo contorneado distal, que es el principal sitio para la resorción regulada. El Ca entra por medio de canales de Ca apicales, bajo el control de la PTH, y es transportado de manera activa a través de la membrana basolateral por medio de antiportador (ver págs. 486 y 488) de Na-Ca y mediante una Ca-ATPasa. La membrana apical también contiene el simportador de Na-Cl (NCC), que es el blanco para la inhibición por diuréticos tiazida. Despierta interés que la inhibición de NCC con diuréticos tiazida promueve la resorción de calcio (quizá al aumentar el gradiente de sodio basolateral e incrementar el intercambio de Na-Ca). Así, las tiazidas pueden reducir la pérdida de calcio relacionada con osteoporosis. Los símbolos de carga de ion (Ca2+, Cl–, K+ y Na+) se omitieron en aras de la claridad. (Modificada con autorización de
CONTROL HORMONAL DE SITIOS EFECTORES La regulación del calcio se logra en su mayor parte por medio de las acciones de dos hormonas: la forma activa de la vitamina D (1,25-[OH]2D; calcitriol) y la hormona paratiroidea (PTH). Las propiedades químicas y la producción de estas hormonas se describen en el capítulo 64 junto con las acciones de la calcitonina, que desempeña una función en extremo menor, si es que desempeña alguno. En resumen, el calcitriol es sintetizado por medio de una serie de pasos que empiezan con colesterol y culminan en el riñón, donde un paso de hidroxilación crucial crea la forma activa. La PTH es un péptido pequeño que es sintetizado por las glándulas paratiroides que yacen detrás de la glándula tiroides. Dicho en términos sencillos, la forma activa de la vitamina D regula lo que entra al organismo, y la PTH regula lo que está en el ECF.
Eaton DC, Pooler JP: Vander’s Renal Physiology, 7th ed. New York, NY: Lange Medical Books/McGraw Hill, Medical Pub.Division, 2009.)
procedimiento urgente cuando la concentración de calcio en la sangre se eleva de manera alarmante; el tratamiento consta de administración de grandes cantidades de solución salina, con la consecuencia de que grandes cantidades de líquido que contienen calcio pasan por los riñones hacia la orina. Así, al humano sólo le quedan cambios de la resorción activa en la parte distal de la nefrona como el medio de ejercer control independiente de la excreción de calcio. Más adelante se describirá este control.
HUESO El hueso sirve como el sistema amortiguador de calcio a corto plazo poderoso que evita oscilaciones grandes del calcio plasmático. Alrededor de 0.5 g de calcio van y vienen entre el hueso y el plasma sanguíneo cada día. También el hueso es el depósito de calcio que mantiene la sangre abastecida de calcio durante épocas de balance negativo de calcio en todo el cuerpo. El calcio en el hueso existe en la forma de hidroxiapatita cristalina (véase capítulo 64). El calcio suele moverse hacia atrás y hacia adelante entre la sangre y la hidroxiapatita en los planos internos más profundos del hueso por medio de una red celular interconectada de osteocitos. El equilibrio entre la hidroxiapatita cristalina y sus componentes disueltos es muy lábil; depende de las concentraciones de calcio, fosfato, iones hidrógeno y proteínas no colagenosas específicas en el ambiente inmediato. La formación de hidroxiapatita y la disolución de la misma protege el plasma sanguíneo contra oscilaciones a corto plazo de la concentración de calcio. Este proceso no requiere señales
VITAMINA D La principal acción del calcitriol es aumentar la absorción activa de calcio y fosfato por el duodeno. Un mecanismo clave es estimular la síntesis de las proteínas involucradas en los pasos antes descritos. Además, la vitamina D tiene algunas acciones independientes sobre el hueso que no están por completo definidas. La vitamina D también estimula la resorción de calcio y fosfato por los túbulos renales, de nuevo al aumentar la síntesis de los componentes proteínicos en la vía de transporte. Las influencias de la vitamina D sobre el hueso y el riñón son mucho menos importantes que sus acciones sobre el tracto GI para estimular la absorción de calcio y fosfato.
PTH La secreción de la PTH es regulada de manera aguda por las concentraciones de calcio plasmático libre de una manera recíproca, un decremento del calcio plasmático estimula la secreción, y un incremento inhibe la secreción. El fosfato afecta la secreción de la PTH: el fosfato plasmático aumentado estimula la secreción de la PTH al estimular la capacidad de la glándula paratiroides para sintetizar la PTH, de modo que la concentración crónicamente alta de fosfato lleva a PTH elevada. La PTH ejerce al −4 efectos sobre la homeostasis del calcio (que se resumen en la figura 48-3 que muestra la respuesta a la hipocalcemia y se comentan con detalle en el capítulo 64): 1. Las acciones de la PTH sobre el hueso por lo normal aumentan el movimiento de calcio desde el hueso hacia el ECF. Hacen esto al favorecer la disolución de hidroxiapatita hacia sus componentes.
488
SECCIÓN VII Fisiología renal
Calcio plasmático
PTH
Síntesis de 1,25 (OH)2-vit D
Rápida
FIGURA 483 Respuestas fisiológicas a
Resorción renal de Ca
concentración plasmática reducida de calcio. El calcio plasmático reducido estimula la secreción de PTH. En respuesta, la matriz ósea libera de inmediato calcio desde la hidroxiapatita hacia el ECF. También la PTH estimula la resorción renal de calcio. En una escala de tiempo más lenta, la PTH estimula la resorción de hueso osteoclástica y la síntesis aumentada de calcitriol (vitamina D) en el riñón, lo que lleva a absorción elevada de calcio en la dieta desde el tracto GI.
2. La PTH estimula la activación de una forma intermedia de vitamina D hacia calcitriol. El principal punto de control es el segundo paso de hidroxilación que ocurre en los riñones; el cual es estimulado por la PTH. Si el calcio plasmático disminuye de manera aguda, el incremento subsiguiente de la PTH estimula de inmediato la liberación de calcio desde el hueso, lo que, así, restituye la concentración plasmática de calcio y estimula también la captación de calcio (por medio de calcitriol desde el tracto GI, en una escala de tiempo más lenta). Esto asegura que entrará suficiente calcio nuevo al organismo para reemplazar el que “se tomó prestado” del hueso. 3. La PTH aumenta la resorción renal-tubular de calcio, principalmente mediante una acción sobre el túbulo contorneado distal y el túbulo conector. En estos sitios, actúa con rapidez por medio de la activación de cinasas que fosforilan proteínas regulatorias a corto plazo. También actúa, a una escala de tiempo más lenta, para aumentar la síntesis de todos los componentes de la vía de transporte. La captación incrementada de calcio desde la luz tubular estimula la extrusión basolateral (mediante una combinación de actividad de Ca-ATPasa y antiportador de Na-Ca) y, así, disminuye la excreción urinaria de calcio. 4. La PTH reduce la resorción de fosfato en el túbulo proximal, lo que eleva la excreción urinaria de fosfato y disminuye la concentración extracelular de fosfato. Los valores adaptativos de los primeros tres efectos dan lugar a concentración extracelular más alta de calcio y, así compensan la concentración más baja de calcio que originalmente estimuló la
Rápida
Lenta
Disolución de hidroxiapatita
Resorción osteoclástica de hueso
Lenta
Absorción intestinal de Ca
Restitución del calcio plasmático
secreción de PTH. En lo que se refiere al cuarto efecto, cuando la PTH actúa sobre el hueso, se liberan tanto calcio como fosfato hacia la sangre. De modo similar, el calcitriol aumenta la absorción intestinal tanto de calcio como de fosfato, de modo que los procesos que están restituyendo el calcio a su concentración normal están actuando de manera simultánea para incrementar el fosfato plasmático por arriba de lo normal. Con todo, esta es una acción no deseada debido a la tendencia a formar precipitados insolubles de fosfato de calcio. Bajo la influencia de la PTH, el fosfato plasmático en realidad no aumenta, debido a la inhibición de la resorción tubular de fosfato por la PTH. De hecho, este efecto es tan potente que el fosfato plasmático en realidad puede disminuir cuando la concentración de PTH es alta. Todo lo anterior describe los efectos de un incremento de la PTH inducido por un decremento del calcio plasmático. Un aumento de la concentración extracelular de calcio reduce la secreción de PTH, lo que produce aumento de las pérdidas urinaria y fecal de calcio, y movimiento neto de calcio desde el ECF hacia el hueso. Existen matices para las acciones de la PTH sobre el hueso, que tienen implicaciones clínicas importantes. La respuesta del hueso a la PTH depende del patrón de su concentración plasmática con el tiempo. La PTH puede promover la resorción de hidroxiapatita (su acción habitual) o, si se administra de manera intermitente, promover el depósito. El hiperparatiroidismo primario, originado por un defecto primario en las glándulas paratiroides (por lo general un tumor secretor de hormona), genera una concentración excesiva continua de hormona, y causa incremento de la resorción ósea. Esto lleva a adelgazamiento y la formación de áreas o quistes por comple-
CAPÍTULO 48 Regulación del equilibrio de calcio y fosfato to libres de calcio. En esta enfermedad, el calcio plasmático a menudo aumenta, y el fosfato plasmático disminuye; esto último depende de la excreción urinaria elevada de fosfato. Algo que parece paradójico es que la excreción urinaria de calcio está aumentada pese al hecho de que la PTH incrementa la resorción tubular de calcio. La razón es que la concentración plasmática aumentada de calcio inducida por los efectos de la PTH hace que la carga filtrada de calcio se eleve aún más que el incremento que genera de la tasa de resorción. Dado que la carga filtrada es tan grande, también hay una cantidad aumentada que no se resorbe (es decir, que se excreta). Este resultado ilustra muy bien la necesidad de tomar en cuenta tanto la filtración como la resorción (y la secreción, si es importante) cuando se analizan cambios excretorios de cualquier sustancia. Por último, como se mencionó, el contenido alto de calcio en la orina promueve la formación de cálculos. En contraste con lo que sucede con la presencia continua de PTH alta que acelera la resorción ósea y la liberación de calcio, los incrementos intermitentes (producidos por inyecciones una vez al día) en realidad aumentan el depósito de calcio en el hueso. La inyección intermitente de PTH se utiliza con fines terapéuticos para elevar la densidad ósea en pacientes con osteoporosis.
PERSPECTIVA GENERAL DEL MANEJO RENAL DE FOSFATO En circunstancias normales, alrededor de 75% del fosfato filtrado es resorbido de manera activa, casi en su totalidad en el túbulo proximal, en simporte con sodio. La resorción es un sistema limitado por máximo tubular (Tm), y la carga filtrada normal es sólo un poco más alta que el Tm. Así, mientras que la mayor parte del fosfato filtrado es resorbido, una parte siempre pasa hacia la orina. (Recuerde que este fosfato es el encargado de aceptar iones hidrógeno en el conducto colector, y es el ion primario del cual depende la acidez titulable.) Puesto que la capacidad de resorción está saturada a cargas filtradas normales, cualquier aumento de la carga filtrada simplemente se suma a la cantidad excretada. Esto ocurre cuando la concentración plasmática de fosfato aumenta por cualquier razón, como incremento de la ingestión de fosfato en la dieta o liberación de fosfato desde el hueso. La acidosis sistémica promueve la liberación de calcio y fosfato desde el hueso. El incremento del fosfato plasmático y el aumento consiguiente de la carga filtrada de fosfato proporcionan amortiguador más titulable en el túbulo colector para ayudar a eliminar el exceso de ion hidrógeno que promovió la liberación de fosfato. Gran parte de los aspectos fisiológicos que se han descrito es ilustrada por el caso de la insuficiencia renal crónica, en la cual una tasa de filtración glomerular baja limita la capacidad de los riñones para excretar diversas sustancias, que incluyen de manera específica el fosfato. Una complicación casi universal de la insuficiencia renal crónica es el fosfato plasmático aumentado (hiperfosfatemia). Otro dato común es el incremento de la concentración de PTH, debido en parte al fosfato plasmático alto. La PTH estimula la resorción excesiva de hueso, lo que lleva a osteoporosis. Se trata de un ejemplo de hiperparatiroidismo secundario (porque la enfermedad no está en la glándula en sí, sino en las señales que la impulsan). Un objetivo
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en el tratamiento de la hiperfosfatemia relacionada con insuficiencia renal crónica es la reducción de la absorción de fosfato desde el tracto GI. Esto se logra al estimular la ingestión de dosis altas de calcio. El calcio forma complejos con el fosfato en el tracto GI, lo que reduce la disponibilidad de fosfato absorbible. La concentración alta de PTH en un paciente sano debe emitir señales a los riñones para que formen más calcitriol, pero en la insuficiencia renal crónica una complicación adicional es la capacidad reducida para sintetizar calcitriol en el riñón. Otra intervención clínica en este caso es proporcionar calcitriol exógeno. Esta hormona suprime la expresión del gen que codifica para la PTH en la glándula paratiroides. El calcitriol eleva la absorción GI de fosfato, la cosa misma que se está tratando de inhibir, pero su capacidad para disminuir la síntesis de PTH es la acción más importante porque esto reduce la resorción excesiva de hueso estimulada por la PTH. Así, la administración de vitamina D o su metabolito activo, calcitriol, es un recurso útil en clínica.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón afroamericano de 53 años de edad es hospitalizado con vómito, diarrea, deshidratación y confusión importantes, y los médicos son incapaces de obtener un interrogatorio. La frecuencia cardiaca es de 84, y la presión arterial es de 122/63. La temperatura es de 36.7 °C. Los análisis de sangre resultan normales, excepto por el calcio y el fosfato. El calcio está alto, en 15 mg/dl, y el fosfato está bajo, en 1.6 mg/dl. Se administra solución salina por vía intravenosa para reemplazar la pérdida de líquido y, más tarde, solución salina adicional y un diurético de asa para inducir la excreción de calcio. Después de un día, este procedimiento ha disminuido el calcio sérico a 11.5 mg/dl (que aún es un poco alto). Los médicos sospechan hiperparatiroidismo primario, que por lo general se origina por un adenoma paratiroideo que está produciendo demasiada PTH y causando el calcio alto y fosfato bajo. Aun así, la medición de la PTH plasmática muestra una concentración suprimida de PTH intacta. Si las glándulas paratiroides son normales y la hipercalcemia se debe a otra causa, la producción de PTH intacta debe ser muy baja, porque el calcio sanguíneo alto debe suprimir la secreción. Por otro lado, si el paciente tiene hiperparatiroidismo primario, la concentración de PTH debe ser mucho más alta que la que se midió. Los médicos no están seguros de un diagnóstico, de modo que buscan otras causas que no son hiperparatiroidismo primario. Se percatan de que el paciente está mostrando la presencia de algo que está actuando como la PTH intacta y que se está uniendo al receptor de PTH en todo el cuerpo, pero que tiene una secuencia de aminoácidos suficientemente distinta como para que no sea detectado en el análisis clínico para PTH intacta auténtica producida por las glándulas paratiroides. El estudio adicional al final revela un carcinoma del riñón derecho que es la fuente de este agonista del receptor de PTH, se llama péptido relacionado con PTH (PTHrP), y es una causa común de hipercalcemia humoral de enfermedad maligna, que es lo que tiene el paciente. El riñón derecho es extirpado de modo quirúrgico. Al tercer día del posoperatorio, el calcio y fosfato séricos han vuelto al rango normal.
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SECCIÓN VII Fisiología renal
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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La regulación del calcio plasmático momento a momento comprende principalmente el flujo de calcio entre el hueso y el plasma. El calcio tiene una fuerte tendencia a relacionarse con aniones pequeños y sitios aniónicos en proteínas. La acción más importante de la vitamina D es asegurar suficiente absorción de calcio desde el tracto GI. La PTH es esencial tanto para mantener el flujo apropiado de calcio entre hueso y plasma, como para mantener concentración suficiente de vitamina D. El mantenimiento de la concentración de fosfato dentro del rango normal permite la recuperación normal de calcio desde el hueso.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. La acción más importante del calcitriol es estimular: A) el depósito de calcio en el hueso. B) la resorción de calcio desde el hueso. C) la absorción de calcio desde el tracto GI. D) la resorción de calcio desde los túbulos renales. 2. ¿Por qué la PTH excesiva prolongada lleva a concentración urinaria alta de calcio? A) la PTH inhibe la resorción renal de calcio en el túbulo proximal, lo que permite que se excrete más B) la PTH estimula la resorción de calcio desde el hueso, lo que aumenta el calcio plasmático y la carga filtrada C) la PTH inhibe la resorción renal de calcio en la parte distal de la nefrona, lo que permite que se excrete más D) la PTH estimula la secreción renal de calcio en la parte distal de la nefrona
3. En respuesta a un decremento repentino del calcio plasmático, ¿cuál es la fuente de casi todo el calcio que restituye la concentración plasmática? A) hueso B) el tracto GI C) los túbulos renales D) los orgánulos de células tisulares 4. En comparación con otros cationes plasmáticos comunes, como el magnesio y el potasio, el calcio es poco común porque tiende a: A) formar complejos con aniones pequeños y grupos negativos en proteínas. B) formar precipitados de metal elemental. C) sustituir otros iones en transportadores. D) difundirse de manera pasiva a través de bicapas lipídicas. 5. En un caso de hipercalcemia aguda, es posible disminuir con rapidez el calcio plasmático y aumentar la excreción urinaria de calcio al: A) suministrar grandes cantidades de fosfato en la alimentación. B) suspender el fosfato de la dieta. C) inyectar PTH. D) administrar grandes cantidades de solución salina. 6. ¿Cuál o cuáles estados aumentarían de manera directa o indirecta la excreción urinaria de fosfato? A) las acciones de la PTH sobre el hueso B) las acciones de los osteoclastos en el hueso C) las acciones de la PTH sobre los riñones D) todas las anteriores aumentarían la excreción urinaria de fosfato
SECCIÓN VIII FISIOLOGÍA GASTROINTESTINAL
Perspectiva general del sistema gastrointestinal: anatomía funcional y regulación
C A P Í T U L O
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Kim E. Barrett O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Entender las funciones básicas del sistema gastrointestinal y las características de diseño que ayudan a éstas. Describir las capas funcionales del tracto gastrointestinal y las especializaciones que contribuyen a la función. Identificar los segmentos del tracto gastrointestinal y las funciones especializadas atribuidas a cada uno. Entender las características circulatorias del intestino y las variaciones que ocurren después de las comidas. Entender la respuesta integrada a una comida, y la necesidad de mecanismos que regulan la función del tracto gastrointestinal como un todo. Describir los modos de comunicación en el tracto gastrointestinal. Entender los principios de la regulación endocrina. Comprender el diseño del sistema nervioso entérico y la regulación neurocrina. Describir las vías regulatorias inmunitarias y paracrinas.
PERSPECTIVA GENERAL DEL SISTEMA GASTROINTESTINAL Y SUS FUNCIONES DIGESTIÓN Y ABSORCIÓN El sistema gastrointestinal existe principalmente para llevar nutrientes y agua hacia organismos multicelulares. Casi todos los nutrientes en la dieta normal del ser humano son macromoléculas y, así, no son fácilmente permeables a través de las membranas celulares, de igual modo, los nutrientes por lo general no se toman de manera predominante en
forma de soluciones, sino más bien como alimento sólido. Además de la captación de alimento, el intestino sirve para reducir físicamente la comida hacia una suspensión de partículas pequeñas mezcladas con nutrientes en solución. A continuación éstas son alteradas químicamente, lo que da por resultado moléculas que pueden cruzar el revestimiento intestinal, estos procesos se denominan digestión, y comprenden la motilidad gastrointestinal, así como las influencias de los cambios del pH, detergentes biológicos y enzimas. La etapa final en la asimilación de una comida comprende movimiento de los nutrientes digeridos hacia afuera del contenido intestinal, a través del revestimiento intestinal, y hacia el riego sanguíneo del intestino o el sistema linfático, para transferencia hacia sitios más
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
distantes en el organismo, y en conjunto, este movimiento dirigido de nutrientes se denomina absorción. La eficiencia de la absorción puede variar ampliamente para distintas moléculas en la dieta, así como para las que se suministran por medio de la vía oral con fines terapéuticos, como fármacos, sin embargo, las barreras para la absorción encontradas por un nutriente dado dependerán mucho de sus características fisicoquímicas, y en particular de si es hidrofílico (como los productos de la digestión de proteína y carbohidratos) o hidrofóbico (como los lípidos de la dieta). En general, el tracto gastrointestinal no depende únicamente de la difusión para proporcionar captación, sino más bien ha adquirido por evolución mecanismos de transporte activos que captan solutos específicos con alta eficiencia. También hay importante exceso de capacidad de los sistemas tanto para digestión como para absorción de una comida, incluso un exceso de enzimas y otros productos secretados, así como un exceso del área de superficie disponible para la absorción en individuos sanos, de este modo, la asimilación de nutrientes es muy eficiente, suponiendo que se presentan cantidades adecuadas a la luz del tracto.
Cuchilla
Licuadora Esterilizador con ácido Reservorio Vaso de reacción Suministrador de enzimas Neutralizador
Suministrador de detergentes
Superficie catalítica y de absorción
Incinerador de residuos Desecador y formador de bolitas Dispositivo de control de emisión
EXCRECIÓN El sistema gastrointestinal también sirve como un órgano importante para la excreción de sustancias hacia afuera del cuerpo, esta función excretora se extiende no sólo a los residuos no absorbibles de la comida, sino también a clases específicas de sustancias que no pueden salir del cuerpo mediante otras rutas. Así, en contraste con el sistema renal, que maneja de manera predominante productos de desecho hidrosolubles, el intestino funciona junto con el sistema biliar para excretar moléculas hidrofóbicas, como colesterol, esteroides y metabolitos de fármacos.
DEFENSA DEL HUÉSPED La superficie interna del tracto intestinal existe en continuidad con el exterior del organismo, esto, por supuesto, es esencial para su función de llevar nutrientes desde el ambiente hacia el cuerpo; sin embargo, esto también implica que el intestino, al igual que la piel y el sistema respiratorio, es una puerta potencial de entrada al cuerpo para sustancias menos deseables. De hecho, el ser humano explota esta propiedad para suministrar fármacos por vía oral, además, el intestino es en potencia vulnerable a microorganismos infecciosos que pueden entrar al mismo, con la ingestión de alimentos y agua. Para protegerse a sí mismo y proteger al cuerpo, el intestino ha adquirido por evolución un sistema complejo de defensas inmunitarias. El sistema inmunitario gastrointestinal se caracteriza por capacidades funcionales específicas, entre las que destacan ser capaz de distinguir entre “amigos” y “enemigos”: montar defensas inmunitarias contra agentes patógenos, mientras es tolerante a antígenos de la dieta y bacterias comensales beneficiosas.
CONSIDERACIONES DE INGENIERÍA Dadas las funciones del sistema gastrointestinal antes comentadas, ahora se considerarán las características anatómicas necesarias para apoyar estas funciones, en la presente exposición, puede pensarse en el sistema gastrointestinal como en una máquina (figura 49-1) en la cual distintas porciones llevan a cabo los diversos procesos necesa-
FIGURA 491 El sistema gastrointestinal como una máquina que realiza funciones de digestión, absorción, inmunitarias y excretoras. (Modificada con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
rios para la asimilación de una comida sin captación de cantidades importantes de sustancias o microorganismos perjudiciales.
DISEÑO DE LOS ÓRGANOS HUECOS El tracto gastrointestinal es un tubo muscular largo que se extiende desde la boca hasta el ano, y dentro del revestimiento de este tubo, estructuras glandulares con extremo ciego se invaginan hacia la pared del intestino y vacían sus secreciones hacia la luz, definida como la cavidad dentro del intestino. En diversos puntos a lo largo del tracto gastrointestinal, órganos glandulares más complejos también están fijos al intestino, y están conectados a la luz intestinal por medio de conductos, lo que permite que las secreciones drenen hacia el intestino, donde pueden mezclarse con el contenido de este último, los ejemplos de esos órganos comprenden el páncreas y las glándulas salivales. Las glándulas en general pueden considerarse estructuras que convierten materias primas provenientes del torrente sanguíneo en secreciones útiles desde el punto de vista fisiológico, como soluciones de ácido y enzimas. En general, las glándulas tienen una estructura común; células secretoras especializadas forman estructuras con extremo ciego conocidas como acinos donde se produce una secreción primaria. Las agrupaciones de esos acinos, que tienen el aspecto de un racimo de uvas, a continuación se vacían hacia estructuras de conductillos parecidas a tubo; conductos más grandes reúnen las secreciones provenientes de un grupo de conductos más pequeños hasta que se llega a un conducto colector principal que se conecta de manera directa a la luz del intestino. El hígado, que en esta sección se considerará un participante crucial en la función gastrointestinal general, tiene una estructura altamente especializada (capítulo 55). Por ahora, baste decir que el hígado está diseñado no sólo para secretar sustancias hacia la luz gastrointestinal por medio del sistema biliar, sino también para recibir sustancias absorbi-
CAPÍTULO 49 Perspectiva general del sistema gastrointestinal: anatomía funcional y regulación
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Luz Epitelio Membrana basal
Mucosa
Lámina propia Muscularis mucosae Submucosa
Músculo circular Plexo mientérico
Muscularis propria
FIGURA 492 Organización de la pared del
Músculo longitudinal
intestino hacia capas funcionales. (Adaptada con autorización de Madara J. and Anderson J.: Textbook of Gastroenterology, 4th ed., pp. 151-165. Copyright Lippincott
Mesotelio (serosa)
das desde el intestino que viajan primero al hígado mediante la circulación portal antes de ser distribuidas al cuerpo como un todo.
ESPECIALIZACIÓN CELULAR El tubo que compone el tracto gastrointestinal está constituido de capas funcionales formadas de tipos de células especializados (figura 49-2). La primera capa encontrada por un nutriente ingerido es el epitelio, que forma un revestimiento continuo de todo el tracto gastrointestinal, así como revestimiento de las glándulas y los órganos que drenan hacia el tubo, el epitelio debe captar de manera selectiva nutrientes, electrólitos y agua, mientras que rechaza solutos perjudiciales, el área de superficie del epitelio intestinal es amplificada al estar dispuesta en criptas y estructuras vellosas (figura 49-3). Las primeras son análogas a las glándulas antes comentadas, mientras que las vellosidades son proyecciones digitiformes que sobresalen hacia la luz intestinal, que está cubierta por células epiteliales. En el intestino grueso, sólo se observan criptas, intercaladas con epitelio de superficie entre las aberturas de las criptas. Casi todo el epitelio gastrointestinal es de naturaleza cilíndrica, en el cual una capa única de células cilíndricas altas separa la luz del intestino de las capas más profundas de la pared del intestino. La estructura del epitelio cilíndrico puede compararse a un paquete de seis latas de refresco; las latas representan las células, y el dispositivo de plástico que las enlaza representa una serie de uniones intercelulares que proporcionan una barrera para el movimiento pasivo de solutos alrededor de las células, empero, en la primera parte del tubo intestinal, conocida como el esófago, el revestimiento epitelial es un epitelio escamoso estratificado. En este sitio, el epitelio forma una multicapa que recuerda la estructura de la piel, con células que migran hacia la luz desde una capa germinal basal. El epitelio del intestino en conjunto está sujeto a renovación constante, a diferencia de casi todos los tejidos en el organismo adulto.
Williams and Wilkins, Philadelphia, 2003.)
Las células epiteliales gastrointestinales se recambian aproximadamente cada tres días en el ser humano; pasan por un ciclo de división y diferenciación antes de sucumbir a muerte celular programada (o apoptosis) y ser desprendidas hacia la luz o fagocitadas por sus vecinas. Las células epiteliales surgen a partir de células madre que están fijas permanentemente en posiciones específicas en el revestimiento intestinal, ubicadas en la base de criptas en el intestino y en la parte
Intestino delgado LUZ
Vellosidad
Cripta
Colon LUZ
Superficie
Cripta
FIGURA 493 Comparación de las características morfológicas de las capas epiteliales del intestino delgado y el colon. (Modificada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
media de glándulas gástricas en la región del fondo del estómago. Después de varios ciclos de división, las células epiteliales también se diferencian hacia tipos de células especializados con funciones específicas en el proceso digestivo. En el estómago, algunas células epiteliales migran en dirección descendente hacia planos más profundos de la glándula, y se convierten en células principales o parietales que contribuyen con productos específicos al jugo gástrico, o en células endocrinas que regulan la función de estos últimos tipos de células secretoras. Las células epiteliales gástricas restantes migran hacia arriba y se convierten en células capaces de secretar moco y iones bicarbonato. En el intestino, algunas células madre dan lugar a células de Paneth, que permanecen en la base de la cripta y secretan péptidos antimicrobianos. Casi todas las células hijas que surgen a partir de divisiones de células madre, migran en dirección ascendente hacia las vellosidades (o el epitelio de superficie en el colon), y casi todas éstas, están destinadas a diferenciarse hacia células epiteliales de absorción, con la capacidad para los pasos finales de digestión de nutrientes y captación de los mismos. Con todo, algunas células se diferencian hacia células caliciformes, que producen moco, o células enteroendocrinas que muestran respuesta a las condiciones luminales, y regulan las funciones de otros tipos de células epiteliales, así como las de órganos más distantes. Por debajo del epitelio hay una membrana basal, que está sobre una capa de tejido conjuntivo laxo conocido como la lámina propia, ésta contiene terminaciones nerviosas y vasos sanguíneos, así como una rica variedad de células inmunitarias e inflamatorias. En conjunto, el epitelio y la lámina propia se denominan la mucosa. La mucosa también contiene una capa delgada de músculo liso conocida como la muscularis mucosae. Por debajo de esta capa hay un plexo de cuerpos de células nerviosas conocido como el plexo submucoso, diseñado para transmitir información hacia la mucosa y desde esta última, incluso las células epiteliales, a continuación, más allá de la mucosa están las capas de músculo liso de las cuales depende la motilidad general del intestino, éstas se encuentran dispuestas de manera circunferencial alrededor del lado externo del tubo intestinal. Más cerca de la mucosa hay una capa de músculo circular que reduce el diámetro de la luz intestinal cuando se contrae. En el lado externo del intestino, una capa de músculo liso en la cual las fibras están dispuestas de manera longitudinal a lo largo del eje del tubo proporciona acortamiento intestinal. Al trabajar juntas, estas dos capas de músculo externas pueden proporcionar patrones de motilidad complejos que ayudan a funciones intestinales específicas (véase más adelante). Entre las capas de músculo circular y longitudinal, el plexo mientérico de nervios regula su función.
DIVISIÓN DEL INTESTINO HACIA SEGMENTOS FUNCIONALES El movimiento de los alimentos a lo largo del intestino es un proceso regulado, y comprende retención selectiva en sitios específicos para promover la digestión y absorción óptimas, esto se logra mediante estructuras de músculo liso especializadas conocidas como esfínteres, cuya función también está coordinada con la del sistema en conjunto (figura 49-4). Por ejemplo, el píloro, que controla el flujo de salida desde el estómago, retiene los alimentos en la luz gástrica, y los
Esófago
Esfínteres esofágicos superior e inferior
Estómago Píloro Esfínter de Oddi Páncreas
Hígado
Vesícula biliar
Colon
Intestino delgado
Válvula ileocecal
Esfínteres anales interno y externo
FIGURA 494 Anatomía general del sistema gastrointestinal, y división del tracto gastrointestinal hacia segmentos funcionales mediante esfínteres y válvulas. (Modificada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
libera lentamente para hacer coincidir la disponibilidad de nutrientes con la capacidad de las enzimas requeridas para la digestión y el área de superficie de absorción. De modo similar, la válvula ileocecal retiene casi toda la flora gastrointestinal dentro del colon, y sólo se abre de manera intermitente para permitir que los residuos de los alimentos digeridos, junto con agua y restos celulares, entren al intestino grueso. Por último, el esfínter de Oddi se relaja conjuntamente con una comida para permitir el flujo de salida de las secreciones tanto biliar como pancreática hacia la luz. Casi todos los esfínteres gastrointestinales están bajo control voluntario, y desempeñan sus ciclos normales de relajación y contracción sin aferencias conscientes. Muchos también funcionan de una manera que es en su mayor parte autónoma e independiente del sistema nervioso central (SNC); en lugar de eso está controlada por el sistema nervioso entérico. Por otro lado, el esfínter anal externo puede controlarse voluntariamente, una habilidad que se aprende durante el entrenamiento para el uso del retrete durante la niñez, y los esfínteres esofágicos están regulados por el SNC.
ÓRGANOS Y SISTEMAS INVOLUCRADOS EN LA RESPUESTA A UNA COMIDA Varios tejidos intestinales y extraintestinales cooperan para mostrar respuesta apropiada a la ingestión de una comida, en conjunto, estos tejidos pueden detectar la ingestión de comida, emitir señales respecto a la misma, y responder a ella con función alterada, más aún, los tejidos y sus funciones son interactivos y muy eficientes, y existe
CAPÍTULO 49 Perspectiva general del sistema gastrointestinal: anatomía funcional y regulación
Esfínter esofágico inferior: prevención de reflujo
La cavidad oral está relacionada con la ingestión inicial de alimento, y con la conformación y lubricación del bolo de materiales ingeridos de modo que puedan deglutirse. Los dientes reducen porciones grandes de alimentos hacia tamaños idóneos para paso por el esófago, en tanto, las glándulas salivales, que drenan hacia la cavidad oral, proporcionan un ambiente acuoso y moco que cubre la superficie del bolo y, así, ayuda a la deglución. El ambiente acuoso también permite la difusión de moléculas de sabor hacia receptores específicos en la lengua que transmiten información en dirección central respecto a si la comida tiene buen sabor. Asimismo, las secreciones salivales reducen la contaminación microbiana de la cavidad oral y, por último, las estructuras de la cavidad oral también están íntimamente involucradas en la deglución. El esófago transfiere el bolo desde la boca hacia el estómago, su tercio superior está rodeado por músculo estriado cubierto por una red submucosa gruesa, elástica y colagenosa. A continuación el músculo muestra una transición hacia músculo liso que funciona conjuntamente con el reflejo de la deglución para impulsar el bolo hacia el estómago. Hacia la porción más baja del esófago, el músculo liso se engruesa de manera gradual e interactúa con factores neurogénicos y hormonales, así como con el diafragma, para servir funcionalmente como un esfínter esofágico inferior, y es la presión más alta en este segmento la que evita el flujo retrógrado, o reflujo, excesivo del contenido gástrico hacia la luz del esófago. El fracaso de este proceso lleva a enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD), donde el contenido del estómago que muestra reflujo puede causar daño del epitelio esofágico. La GERD es uno de los trastornos gastrointestinales más comunes.
ESTÓMAGO El estómago es una bolsa muscular que funciona principalmente como un reservorio, y que controla la tasa de suministro del alimento hacia segmentos más distales del tracto gastrointestinal. Desde el punto de vista anatómico, se divide en tres regiones: el cardias (que se superpone con el esfínter esofágico inferior), el fondo y el antro, cada uno con estructuras peculiares que ayudan a funciones específicas (figura 49-5). El cardias empieza donde el epitelio escamoso del esófago, cede el lugar al epitelio cilíndrico del resto del tracto gastrointestinal; funciona en su mayor parte para secretar moco y bicarbonato a fin de proteger la superficie luminal contra el contenido gástrico corrosivo. En el ámbito microscópico, el área de superficie del estómago es amplificada por hoyuelos, que representan las entradas de las glándulas gástricas profundas, mas la estructura específica de estas glándulas
m ayor
rv Cu
Secreción Reservorio
Fondo y cuerpo
at
Mezcla Trituración
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CAVIDAD ORAL Y ESÓFAGO
ra atu
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e n or
Cardias
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redundancia entre casi todos los mecanismos reguladores gastrointestinales. En esta sección se presentarán las funciones de cada segmento del tracto gastrointestinal, y las características estructurales que están por debajo de las mismas. En capítulos subsiguientes se proporcionarán exposiciones más detalladas, y también se considerarán las características específicas de los sistemas circulatorios diseñados para transportar los nutrientes absorbidos desde el intestino, y el sistema neuromuscular que proporciona motilidad y regulación.
495
Cu
Antro Píloro: control del vaciamiento
FIGURA 495 Regiones funcionales del estómago. (Modificada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
difiere en las tres regiones del estómago; son más superficiales en el cardias, intermedias (aunque con hoyuelos profundos) en el antro, y más profundas en el fondo. Las glándulas del fondo (o gástricas) contienen células secretoras específicas que producen los componentes característicos del jugo gástrico, ácido y pepsina, que son productos de las células parietales y principales, respectivamente, así, el fondo es una región secretora, y por otro lado, el antro (también denominado la zona pilórica) tiene patrones de motilidad extensos, que mezclan el contenido gástrico y muelen las partículas ingeridas y las tamizan. Por último, el estómago vacía el alimento gradualmente hacia el intestino delgado por medio del píloro. El estómago también pasa por relajación receptiva, es decir, la musculatura gástrica se relaja conforme es distendida durante el llenado, lo que asegura que la presión en el estómago no aumente de manera significativa conforme se expande su volumen, esta respuesta asegura que la comida no se fuerce de regreso hacia el esófago, y es esencial para la función de reservorio del estómago. Un individuo que carece de una porción importante del estómago no puede tolerar comidas grandes debido a la pérdida de esta función de reservorio, lo que hace de la restricción gástrica un tratamiento para la obesidad.
UNIDAD DE AGRUPACIÓN DUODENAL El primer segmento del intestino delgado inmediatamente distal al píloro, de alrededor de 30.5 cm (12 pulgadas) de longitud, se denomina el duodeno, y junto con el páncreas y el sistema biliar, el duodeno constituye la unidad de agrupación duodenal. Este segmento del sistema gastrointestinal actúa como un regulador crucial de la digestión y la absorción, las células endocrinas dentro de la pared del duodeno, así como terminaciones nerviosas quimiosensitivas y mecanosensitivas, vigilan las características del contenido luminal y emiten señales que coordinan la función de las regiones más distantes del tracto gastrointestinal a fin de prepararlas para la llegada
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
de la comida, o para retrasar el flujo del contenido desde el estómago. El páncreas exocrino y la vesícula biliar también drenan hacia el duodeno; la abertura del esfínter de Oddi controla el egreso de las secreciones.
Ángulo esplénico Colon transverso Ángulo hepático
INTESTINO DELGADO El resto del intestino delgado consta del yeyuno y el íleon. El yeyuno sirve como el sitio de casi toda la absorción de nutrientes en el individuo sano, y tiene un área de superficie notoriamente amplificada debido a la presencia de pliegues de superficie y vellosidades largas y delgadas, el área de superficie del yeyuno también es considerablemente amplificada por la abundancia de microvellosidades en la superficie apical de células epiteliales vellosas. En posición más distal, el íleon tiene menos pliegues, y vellosidades más cortas y más escasas, y participa de manera menos activa en la absorción de nutrientes, salvo por solutos específicos como ácidos biliares conjugados, que son salvados exclusivamente por transportadores que se expresan en el íleon terminal, aun así, si la absorción intestinal está alterada, el íleon representa una reserva anatómica a la que puede recurrirse para absorción, como resultado, el intestino delgado tiene exceso de capacidad tanto para digestión como para absorción y, así, la malabsorción es un evento relativamente raro.
COLON El colon, o intestino grueso, sirve como un reservorio para el almacenamiento de desechos y materiales no digeribles antes de su eliminación mediante defecación. En general, las células epiteliales del colon (o colonocitos) no expresan transportadores de absorción para nutrientes convencionales como monosacáridos, péptidos, aminoácidos y vitaminas, pero pueden participar de manera activa en la captación de otros constituyentes de la luz. Como su nombre lo indica, el intestino grueso es de diámetro considerablemente mayor que el intestino delgado, con una pared más gruesa y pliegues conocidos como haustras. El colon se divide en varias regiones: el colon ascendente, transverso, descendente y sigmoideo, que están definidas desde el punto de vista anatómico pero que también pueden ayudar a diferentes funciones (figura 49-6), por ejemplo, en el colon ascendente y el colon transverso, hay un hincapié en la absorción de líquido, así como en el salvamento de otros subproductos de la dieta, como la absorción de ácidos grasos de cadena corta producidos por la fermentación bacteriana de la fibra de la dieta. El músculo liso del colon, bajo la influencia del sistema nervioso entérico, produce patrones de motilidad que mezclan el contenido intestinal y que maximizan el tiempo para la resorción de líquido y otros solutos útiles. Otros solutos luminales, como los ácidos biliares y la bilirrubina, también son modificados en el colon por el metabolismo bacteriano, de hecho, el colon sano contiene un abundante ecosistema compuesto principalmente de bacterias anaerobias, y estos simbiontes son contribuidores de importancia al estado nutricional de todo el organismo. El colon descendente sirve principalmente como el reservorio de almacenamiento para desechos fecales, cuando éstos son impulsados a través del colon sigmoideo hacia el recto, los receptores de distensión inician una relajación refleja del esfínter anal interno, y envían también impulsos aferentes hacia el SNC e indican la necesi-
Colon descendente Tenia coli
Colon ascendente Íleon
Haustras Ciego Apéndice Recto
Colon sigmoideo Interno Externo
Esfínter anal
FIGURA 496 Características anatómicas del intestino grueso compuesto del ciego, el colon, el recto y el ano. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
dad de defecar. De cualquier modo, la defecación puede posponerse hasta un tiempo conveniente por medio de contracción del esfínter anal externo y de los músculos elevadores del ano, que están bajo control voluntario. En comparación con otros segmentos del tracto gastrointestinal, la motilidad propulsora en el colon es relativamente lenta hasta que ocurre un reflejo suficiente para desencadenar peristaltismo masivo y defecación, y el contenido puede permanecer en el colon durante días.
CIRCULACIÓN ESPLÁCNICA Y LINFÁTICOS El aporte sanguíneo hacia los intestinos tiene importancia vital para transportar nutrientes absorbidos, en particular los que son hidrosolubles, hacia sitios de uso en otros lugares en el organismo, de igual modo, inicialmente casi todos los lípidos entran al drenaje linfático del intestino, porque están empacados en partículas (quilomicrones) demasiado grandes como para pasar a través de los poros entre células endoteliales capilares. El líquido linfático que contiene lípidos absorbidos es vaciado hacia el torrente sanguíneo por medio del conducto torácico. La circulación del tracto gastrointestinal es poco común debido a sus características anatómicas (figura 49-7); a diferencia de la sangre venosa que drena desde otros órganos del cuerpo, que regresa directamente hacia el corazón, el flujo sanguíneo desde el intestino fluye primero hacia el hígado por medio de la vena porta, por el contrario, el hígado es poco común porque recibe una porción considerable de su riego sanguíneo no como sangre arterial, sino como sangre que primero ha perfundido el intestino. Esta disposición anatómica asegura que las sustancias absorbidas desde el intestino fluyan primero hacia los hepatocitos, donde pueden ser destoxificadas si es necesario. El flujo sanguíneo gastrointestinal también es notable por el rango de su regulación dinámica, incluso en el estado de ayuno, la
CAPÍTULO 49 Perspectiva general del sistema gastrointestinal: anatomía funcional y regulación
Vena cava Vena hepática
Sinusoides hepáticos
Arteria hepática Arteria intestinal (desde el mesenterio)
Vena porta Hígado
Capilares intestinales
Intestino
FIGURA 497 Esquema de las características anatómicas de la
497
de fibras nerviosas preganglionares que hacen sinapsis con cuerpos celulares en el plexo mientérico. Muchas de estas fibras están contenidas en el nervio vago, que sigue a los vasos sanguíneos para inervar el estómago, el intestino delgado, el ciego, así como el colon ascendente y el colon transverso, y el resto del colon recibe inervación parasimpática por medio del nervio pélvico. El aspecto más notorio de la neurofisiología intestinal es el sistema nervioso entérico contenido en su totalidad dentro de la pared del intestino, este sistema consta de neuronas con sus cuerpos celulares en los plexos mientérico o submucoso. Las características anatómicas del sistema nervioso entérico y su relación con otras estructuras del intestino se muestran en la figura 49-8. El sistema nervioso entérico sirve como una estación de transmisión para conducir e interpretar información proporcionada por fibras aferentes del sistema nervioso autónomo extrínsecas que transportan impulsos que se originan centralmente, y para pasar información desde fibras eferentes sensoriales que tienen sus terminaciones en el epitelio o el músculo liso. Así, el sistema nervioso entérico finalmente puede causar cambios de la motilidad, o de la conducta secretora, o de ambas, en respuesta a señales mediadas centralmente. El sistema nervioso entérico también puede funcionar de manera autónoma, y media reflejos que no involucran el SNC en absoluto.
circulación esplácnica. (Modificada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
Plexo mientérico
circulación esplácnica recibe flujo sanguíneo (25% del gasto cardiaco) que es desproporcionado a la masa de los órganos perfundidos (5%), en estas circunstancias, el hígado recibe aproximadamente 65% de su flujo sanguíneo por medio del sistema portal. Durante el periodo posprandial, la sangre es desviada desde los músculos esqueléticos y otros sistemas del cuerpo, y el flujo a través de vasos que perfunden el intestino puede aumentar más de cinco veces, en estas circunstancias, el hígado recibe más de 85% de su riego sanguíneo por medio del sistema portal. Estos cambios notorios de la distribución de la sangre son producidos por estímulos hormonales y neurogénicos que suceden como consecuencia de la ingestión de una comida.
Músculo circular Plexo muscular profundo Plexo submucoso Músculo longitudinal
Mucosa A Nervio paravascular
SISTEMA NEUROMUSCULAR Las funciones de motilidad del tracto gastrointestinal son esenciales para impulsar los nutrientes ingeridos a lo largo del canal alimentario, y para controlar el tiempo disponible para digestión y absorción. Los patrones de motilidad del intestino son desencadenados por el control integrado de la contracción y relajación de las capas de músculo circular y longitudinal. La inervación extrínseca del intestino ocurre por medio de vías tanto simpáticas como parasimpáticas (estas últimas son más notorias). La inervación simpática comprende principalmente nervios adrenérgicos posganglionares que se originan en ganglios prevertebrales, estos nervios hacen sinapsis principalmente con otros en el sistema nervioso entérico (véase más adelante), pero algunos pueden inervar de manera directa células secretoras en diversas glándulas (en especial las glándulas salivales) o las células de músculo liso de los vasos sanguíneos, lo que lleva a vasoconstricción, por otro lado, la inervación parasimpática se efectúa por medio
Nervio subseroso
Plexo submucoso
Muscularis mucosae
Arteria submucosa
Nervios perivasculares
Mesenterio Plexo mientérico
Plexo muscular profundo Plexo mucoso
B
FIGURA 498 Plexos del sistema nervioso entérico, y su relación con las otras capas funcionales de la pared del intestino. En el panel A se muestra tejido intacto, mientras que el panel B es un corte transversal. (Adaptada con autorización de Furness J. and Costa M. Neuroscience 1980;5:1-20. Copyright Pergamon Press.)
498
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
REGULACIÓN DE LA FUNCIÓN GASTROINTESTINAL
COMUNICACIÓN EN EL TRACTO GASTROINTESTINAL
Para que ocurra asimilación de nutrientes, tejidos y regiones específicos del sistema gastrointestinal deben detectar la ingestión de una comida, así como emitir señales respecto a dicha comida, y responder a la misma (figura 49-9). Para conducir el negocio del sistema gastrointestinal de manera más eficiente, los diversos segmentos también deben comunicarse, así, las actividades del tracto gastrointestinal y los órganos que drenan hacia el mismo están coordinados de manera temporal por medio de la acción de una serie de mediadores químicos; el sistema se denomina en conjunto regulación neurohumoral, lo que implica la acción combinada de vías solubles y neuronales. La regulación integrada de la función gastrointestinal subraya la eficiencia del sistema y su capacidad para proporcionar la captación efectiva de nutrientes aun cuando haya carencia de los mismos.
CARACTERÍSTICAS GENERALES DE LA REGULACIÓN NEUROHUMORAL
Nutrientes
Sentidos especiales
La comunicación que depende simplemente de la difusión de señales liberadas localmente no sería suficiente para la transferencia oportuna de información desde un segmento intestinal hacia otro, de igual modo, el tracto gastrointestinal también necesita comunicar su estado a órganos que drenan hacia el mismo, como el páncreas y la vesícula biliar, así, el sistema ha adquirido por evolución mecanismos para comunicación en distancias importantes, aunque los mensajeros locales también desempeñan un papel en la afinación del suministro de información o, en algunos casos, la amplificación o el antagonismo de la misma, en general, la información es transportada entre los diversos sitios por entidades químicas que poseen propiedades fisicoquímicas específicas. Otro principio general que fundamenta la comunicación es el de redundancia funcional; varios mediadores diferentes a menudo pueden producir la misma respuesta fisiológica, y mediadores únicos pueden alterar la función de más de un sistema.
Terminaciones nerviosas quimiosensitivas/mecanosensitivas
CARACTERÍSTICAS DE LAS SEÑALES QUÍMICAS Centros superiores
Complejo vagal dorsal
Nervio vago
La regulación neurohumoral es efectuada por varias clases de mensajeros químicos, entre ellos péptidos, derivados de aminoácidos, pequeñas moléculas neurotransmisoras, y mediadores lípidos. En el cuadro 49-1 se listan los mensajeros gastrointestinales a los cuales se han asignado papeles fisiológicos definidos. SNE
Estómago Intestino Páncreas Vesícula biliar Esfínteres
Cambios de la secreción y motilidad
MODOS DE COMUNICACIÓN ESPECÍFICOS Se reconocen cuatro modos de comunicación dentro del sistema gastrointestinal: regulación endocrina, neurocrina, paracrina (de la cual la autocrina es un caso especial) y yuxtacrina, más a menudo atribuidas a células del sistema inmunitario. En la figura 49-10 se proporciona una representación diagramática de cada una de éstas.
COMUNICACIÓN ENDOCRINA FIGURA 499 Perspectiva general del control neural del sistema gastrointestinal. Los nutrientes activan tanto los sentidos especiales (olfato, gusto) como terminaciones nerviosas sensoriales específicas que existen dentro de la pared del intestino. Estas respuestas son transmitidas por medio del sistema nervioso autónomo y el sistema nervioso entérico (SNE) para alterar la función del tracto gastrointestinal y de órganos que drenan hacia este último, lo que da lugar a cambios de la secreción y motilidad. Esos cambios funcionales pueden ejercer retroacción adicional sobre el control neural para permitir que haya homeostasis apropiada del sistema. (Modificada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
Debido a su capacidad para regular múltiples sitios de una manera en esencia simultánea, la regulación endocrina es crucial para la función integrada del sistema gastrointestinal en respuesta a una comida. El intestino está en extremo bien provisto de tipos de células que contienen mediadores endocrinos (hormonas); de hecho, si todas las células endocrinas dentro del intestino se montaran como una estructura única, conformarían el órgano endocrino más grande del cuerpo. Las hormonas endocrinas son empacadas dentro de gránulos secretorios y liberadas en respuesta a actividad nerviosa, así como a
CAPÍTULO 49 Perspectiva general del sistema gastrointestinal: anatomía funcional y regulación
499
CUADRO 49-1 Principales reguladores neurohumorales fisiológicos de la función gastrointestinal. Endocrinos
Neurocrinos
Paracrinos
Inmunitarios/yuxtacrinos
Gastrina
Acetilcolina
Histamina
Histamina
Colecistocinina
Polipéptido intestinal vasoactivo
Prostaglandinas
Citocinas
Motilina
Sustancia P
Somatostatina
Especies de oxígeno reactivas
Secretina
Óxido nítrico
5-hidroxitriptamina
Adenosina
Péptido insulinotrópico dependiente de glucosa
Colecistocinina 5-hidroxitriptamina Somatostatina Péptido relacionado con el gen de la calcitonina
señales químicas y mecánicas que coinciden con la ingestión de alimentos. Las células endocrinas del intestino se han identificado con letras para describir su contenido hormonal; la gastrina, la secretina, la colecistocinina (CCK), y el péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (también denominado péptido inhibidor gástrico o GIP) están almacenados en células G, S, I y K, respectivamente. Las células que contienen motilina no han recibido un nom-
Endocrina
Paracrina (autocrina)
Neurocrina
Inmunitaria/yuxtacrina
FIGURA 4910 Modos de comunicación en el sistema gastrointestinal. La información es transmitida por rutas endocrina, neurocrina, paracrina e inmunitaria/yuxtacrina. La regulación autocrina es una clase especial de regulación paracrina. (Modificada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
bre y, de hecho, hay cierto debate respecto a si este péptido está almacenado en células endocrinas o en terminaciones nerviosas. Algunas células endocrinas pueden tener prolongaciones que tienen contacto con el contenido luminal y son activadas para liberar sus mediadores en respuesta a características específicas de la composición luminal, como acidez, osmolaridad, o nutrientes como aminoácidos y ácidos grasos libres. En otros casos, la liberación de hormona en respuesta a cambios de la composición luminal también puede ser activada por un arco reflejo que primero comprende activación de una terminación nerviosa entérica sensorial, con liberación subsiguiente de neurotransmisores específicos cerca de la superficie de la célula endocrina para estimular la exocitosis. Aun otras células endocrinas están diseñadas para mostrar respuesta a condiciones que existen en el intersticio. Las hormonas que son liberadas a partir de células endocrinas se difunden hacia la lámina propia y, por ende, hacia la circulación portal, desde ahí, viajan hacia órganos blanco y modifican la secreción, la motilidad y el crecimiento celular. Todas las hormonas gastrointestinales conocidas en la actualidad son péptidos, pero no todos los péptidos aislados a partir del tracto gastrointestinal son hormonas. Las hormonas gastrointestinales son sintetizadas en diversos segmentos del tracto gastrointestinal (figura 49-11), pero sólo la gastrina parece estar presente en el estómago en individuos sanos. Las hormonas restantes están presentes en mayores cantidades en el duodeno y el yeyuno, con disminución progresiva de la expresión de CCK y secretina hacia el íleon, no obstante, en condiciones normales, casi toda la liberación de gastrina ocurre en el estómago, y la de las otras hormonas, en el duodeno y hasta cierto grado en el yeyuno. Por ende, la expresión ileal de algunas hormonas representa otro ejemplo de la “capacidad de reserva” del intestino a la que puede recurrirse para regular la función gastrointestinal si se requiere, además, en presencia de salud, parece haber poca expresión de hormonas gastrointestinales en el colon, si es que hay alguna.
REGULACIÓN NEUROCRINA La regulación neurocrina está mediada por terminaciones nerviosas específicas de los sistemas nerviosos tanto entérico como central. Los neurotransmisores almacenados en estas terminaciones nervio-
500
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
Gastrina
CCK
Secretina
GIP
Motilina
Fondo Antro
Duodeno
Yeyuno
Íleon
FIGURA 4911 Sitios de producción de las cinco hormonas gastrointestinales a lo largo del tracto gastrointestinal. La anchura de las barras refleja la abundancia relativa en cada ubicación. (Modificada con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano
Colon
S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
sas son liberados en el momento en que se recibe una señal eléctrica, y se difunden a través de hendiduras sinápticas para alterar la función secretomotora del sistema gastrointestinal, así, estos neurotransmisores proporcionan intercambio de información que es en extremo específica desde el punto de vista espacial, y debido a su inestabilidad relativa, hay muy poco desbordamiento de información transmitida por neurotransmisores incluso hacia sitios inmediatamente adyacentes. Algunos mediadores endocrinos también pueden transmitir información entre las diversas partes del sistema gastrointestinal al activar terminaciones nerviosas, además de su capacidad para circular hacia sitios distantes; el ejemplo más clásico de este modo de comunicación está mediado por la CCK, para la cual hay receptores en terminaciones nerviosas sensoriales en la mucosa del intestino delgado.
COMUNICACIÓN PARACRINA Algunas sustancias están diseñadas para actuar sólo en el área inmediata de su liberación, y aún así, son liberadas desde tipos de células que no son nervios. Esta comunicación paracrina proporciona un importante estrato de control adicional para la función secretomotora gastrointestinal, particularmente en respuesta a cambios de las condiciones locales. Los reguladores paracrinos, al igual que los neurotransmisores, son fácilmente metabolizados o recapturados para limitar la duración de su actividad. Un caso especial de regulación paracrina se denomina autocrina, que comprende la liberación de una sustancia que entonces actúa sobre su célula de origen. Las células epiteliales intestinales pueden efectuar regulación autocrina porque son capaces de liberar factores de crecimiento que influyen sobre su proliferación, o migración, o ambas, a lo largo del eje de la cripta de vellosidades.
COMUNICACIÓN INMUNITARIA Una clase final de comunicación en el sistema gastrointestinal está mediada por la liberación de sustancias por células del sistema inmunitario de la mucosa, estas células son activadas por sustancias antigénicas o productos de microorganismos patógenos, y liberan diversos mediadores químicos, entre ellos aminas (como histamina), prostaglandinas y citocinas. La regulación inmunitaria tiene importancia en el cambio de la función de los sistemas secretomotores del tracto gastrointestinal durante épocas de amenaza, por ejemplo, invasión de la mucosa por agentes patógenos. Los mediadores inmunitarios también pueden causar disfunción intestinal en presencia de inflamación o padecimientos como alergias alimentarias, en los cuales respuestas inmunitarias inapropiadas a sustancias que en circunstancias normales serían inocuas pueden ser perjudiciales para el huésped; por último, los tipos de células inmunitarias pueden ser activados por sustancias endógenas, como los ácidos biliares en la luz, o por neurotransmisores peptídicos específicos, de este modo, la regulación inmunitaria contribuye a la regulación gastrointestinal no sólo en circunstancias patológicas, sino también en respuesta a eventos fisiológicos normales.
PRINCIPIOS DE LA REGULACIÓN ENDOCRINA HORMONAS GASTROINTESTINALES ESTABLECIDAS Como se mencionó, cinco péptidos gastrointestinales han satisfecho los criterios para ser denominados hormonas (cuadro 49-2). Éstas caen en tres grupos con base en similitudes estructurales y de emisión de señales.
CAPÍTULO 49 Perspectiva general del sistema gastrointestinal: anatomía funcional y regulación
501
CUADRO 49-2 Factores que influyen sobre la liberación de hormonas gastrointestinales. Gastrina
CCK
Secretina
GIP
Motilina
Proteínas/aminoácidos
↑
↑
↔
↔
↓a
Ácidos grasos
↔
↑
↑
↑
↓a
Glucosa
↔
↔
↔
↑
↓a
Ácido
↓
↔
↑
↔
↔
Estimulación neural
↑
↑
↔
↔
↑
Distensión
↑
↔
↔
↔
↔
Factores liberadores de péptido
↔
↑
↔
↔
↔
aLa
alimentación reduce la liberación de motilina, pero no está claro el mecanismo preciso.
FAMILIA DE GASTRINA/CCK La gastrina y la CCK se encuentran en el sistema gastrointestinal en diversas formas, y son péptidos estructuralmente enlazados que también se unen a receptores estrechamente enlazados conocidos como CCK-A y CCK-B. La CCK y la gastrina comparten un pentapéptido C terminal común, que es amidado como un paso final en el procesamiento en células I y G, respectivamente. Se cree que la amidación aumenta la estabilidad de estas hormonas al bloquear la actividad de carboxipeptidasa. Las principales formas biológicamente activas de la gastrina son péptidos de 17 y 34 aminoácidos, que pueden o no ser sulfatados; se desconoce la función de esta modificación postraduccional. La CCK también se encuentra como una familia de péptidos de longitud decreciente (CCK-58, CCK-39, CCK-33 y CCK-8), pero a diferencia de la gastrina, todos los péptidos liberados están sulfatados. La sulfatación de péptidos CCK parece crucial para su interacción de alta afinidad con su receptor (CCK-A). La CCK se nombró así, por su capacidad para contraer (cinina) la vesícula biliar (colecisto), pero también afecta la función de muchos otros tipos de tejidos y células, y puede considerarse el regulador maestro de la unidad de agrupación duodenal. También se ha mostrado que emite señales hacia el SNC para indicar saciedad, o plenitud, asimismo, la CCK parece cooperar con un importante regulador sistémico de la ingestión de alimento (la leptina) que es liberado por adipocitos para emitir señales respecto al estado de las reservas de grasa en todo el organismo. Los receptores CCK-A y CCK-B son receptores acoplados a proteína G que emiten señales por medio de incrementos del calcio citoplasmático. La especificidad de la CCK y la gastrina para estos receptores es definida por sus estructuras, ya que la gastrina es altamente específica para CCK-B, mientras que la CCK se une tanto a CCK-A como a CCK-B (con afinidad más baja), lo que le da una actividad más amplia que puede superponerse hasta cierto grado con la de la gastrina.
FAMILIA DE LA SECRETINA La familia secretina de péptidos gastrointestinales comprende no sólo las hormonas secretina y GIP, sino también una hormona sistémica, el glucagón, así como un neuropéptido, el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP). Aunque hay cierta homología entre las secuencias de aminoácidos de estos péptidos, se cree que cada uno, se une a recep-
tores distintos sobre células blanco, sin embargo, todos los receptores para estos miembros de la familia comparten la propiedad de emitir señales de manera predominante por medio de proteínas G asociadas de la clase Gs y, así, aumentar la concentración intracelular de cAMP. La secretina en sí es un péptido de 27 aminoácidos que es sintetizado por células S situadas de modo predominante en la mucosa duodenal, y es liberada en respuesta a un pH intraluminal bajo. Esto concuerda muy bien con la principal acción biológica conocida de la secretina, que es estimular la secreción de bicarbonato por las células que revisten los conductos pancreáticos y biliares, así como las células del epitelio duodenal mismas. Hasta 80% de la respuesta secretora de bicarbonato que ocurre en el transcurso de la digestión de una comida y la absorción de la misma probablemente se debe a la influencia directa de la secretina. El GIP, o péptido insulinotrópico dependiente de glucosa (antes conocido como péptido inhibidor gástrico, que de manera fortuita tienen las mismas iniciales en el idioma inglés), es liberado a partir de células K intestinales en respuesta a todos los componentes principales de una comida: carbohidratos, proteína y grasa. Sus acciones fisiológicas primarias son inhibir la secreción de ácido gástrico y amplificar la liberación de insulina (estimulada por glucosa) a partir del páncreas endocrino, lo que hace de él una incretina. La primera acción representa un ejemplo de un evento regulatorio de retroacción, que contribuye a la terminación de la función secretora gástrica, una vez que la mayor parte del alimento ha pasado hacia el intestino delgado; esta última acción representa una señal de anteroacción desde el intestino hacia las células secretoras de insulina del páncreas endocrino, de modo que la respuesta de insulina a la absorción de glucosa es amplificada (capítulo 66).
MOTILINA La motilina del ser humano es un péptido lineal de 22 aminoácidos que es liberado de manera cíclica a partir del intestino en el estado de ayuno, y se encarga de estimular un patrón específico de motilidad gastrointestinal conocido como el complejo motor migratorio (capítulo 54). Un péptido estrechamente relacionado, la grelina, es producido de manera predominante en el estómago, y su concentración plasmática es aumentada por el ayuno y reducida por la alimentación. La grelina puede ser un mediador importante de emisión de señales entre el intestino y el hipotálamo para aumentar la eficiencia metabólica en momentos en que el aporte de nutrientes es limitado.
502
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
HORMONAS GI CANDIDATAS Como se mencionó, el tracto gastrointestinal es una rica fuente de péptidos almacenados, y varios péptidos han recibido atención por sus funciones fisiológicas potenciales. La evidencia más convincente existe para tres de esos péptidos —el enteroglucagón, el polipéptido pancreático y el péptido YY (tirosina-tirosina)—. El enteroglucagón es un miembro de la familia de secretina, mientras que los otros dos péptidos están relacionados entre sí, pero no con cualesquiera de las otras familias de hormonas hasta ahora comentadas, si bien hasta ahora ninguno de estos péptidos ha satisfecho todos los criterios necesarios para clasificarlos como una hormona, es posible que lo hagan en el futuro. Las células L intestinales sintetizan péptidos que están estrechamente relacionados con el glucagón pancreático, y surgen a partir del procesamiento diferencial del mismo gen. Uno de estos péptidos, el péptido tipo glucagón-1, es un péptido de 30 aminoácidos que inhibe la secreción y el vaciamiento gástricos, y en potencia también aumenta la secreción de insulina en respuesta a glucosa (lo que hace de él otra incretina). Los enteroglucagones son liberados en respuesta a azúcares luminales y, así, tal vez contribuyan al eje mediante el cual la concentración circulante de glucosa es regulada durante el periodo de absorción de glucosa después de una comida, al coordinar las actividades del intestino y el páncreas endocrino; como tales, estos probables enteroglucagones actúan conjuntamente con el GIP. Las células de los islotes pancreáticos sintetizan polipéptido pancreático como un péptido lineal de 36 aminoácidos, y lo liberan en respuesta a la ingestión de una comida, aunque no se han definido las señales entre el intestino y el páncreas. De igual modo, si bien puede demostrarse que el péptido inhibe la secreción pancreática de enzimas y bicarbonato, no está clara la importancia fisiológica de esto porque la administración de un anticuerpo para neutralizar las acciones del polipéptido pancreático durante la digestión de alimento y la absorción del mismo no tuvo efecto sobre la magnitud de secreción pancreática, así, aún no ha sido posible identificar el papel preciso de este péptido. Por último, el péptido YY es sintetizado y liberado por células enteroendocrinas en la parte distal del intestino delgado y en el colon en respuesta a la presencia de grasa en la luz ileal, sus acciones son en su mayor parte inhibitorias; reducen la motilidad gastrointestinal, así como la secreción de ácido gástrico y la secreción de cloru-
ro por el epitelio intestinal. Algunos han propuesto que el péptido YY puede considerarse un freno ileal, es decir, una sustancia que actúa para lentificar la motilidad propulsiva y reducir la fluidez luminal si los nutrientes permanecen sin absorber para el momento en que el alimento llega al íleon, lo que maximiza el tiempo de contacto y la capacidad para absorber nutrientes.
PRINCIPIOS DE REGULACIÓN NEUROCRINA MODELO DEL “CEREBRO PEQUEÑO” DEL SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO El sistema nervioso entérico a menudo se denomina el “cerebro pequeño” (en contraposición con el “cerebro grande” del SNC) porque muchas de sus respuestas son autónomas de aferencias centrales. El sistema gastrointestinal es singular porque es el único sistema fuera del SNC con un sistema tan extenso de circuitos neurales intrínsecos, es importante porque las diversas neuronas del sistema nervioso entérico desempeñan funciones en dos áreas primarias (figura 49-12). En primer lugar, los circuitos del programa reciben aferencias respecto al estado fisiológico del intestino, y las traducen en cambios apropiados de la función; en segundo lugar, los circuitos de integración transmiten esta información al SNC, y a su vez integran información derivada del SNC con la proporcionada por circuitos intrínsecos para modificar los resultados funcionales. Como se mencionó, los nervios intrínsecos del sistema gastrointestinal están dispuestos en dos plexos: mientérico y submucoso, y dentro de estos plexos, las neuronas pueden subdividirse con base en sus funciones (cuadro 49-3). En el plexo mientérico, nervios inhibitorios y excitatorios controlan la función de las capas de músculo circular y longitudinal, también hay interneuronas ascendentes y descendentes que transmiten información a través del plexo mientérico a lo largo del tracto gastrointestinal. En el plexo submucoso, neuronas secretomotoras, algunas de las cuales también inervan vasos sanguíneos para promover la vasodilatación, regulan la secreción de líquido y electrólitos, y las contracciones de la muscularis mucosae. Los plexos también contienen cuerpos celulares de nervios aferentes primarios con proyecciones hacia la mucosa diseñadas para detectar el ambiente fisiológico.
Epitelio
Neurona secretomotora Neurona sensorial
Músculo liso
FIGURA 4912 Esquema del sistema nervioso entérico (SNE) y sus interacciones con el sistema nervioso central (SNC). PC, circuito de programa; IC, circuito de integración.
PC
IC SNC
(Reproducida con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
SNE
CAPÍTULO 49 Perspectiva general del sistema gastrointestinal: anatomía funcional y regulación
CUADRO 49-3 Clasificación de nervios entéricos. Tipo
Neurotransmisores primarios
Neuronas mientéricas Neuronas motoras estimulatorias
Acetilcolina
Neuronas motoras inhibitorias
Óxido nítrico
Interneuronas ascendentes y descendentes
Acetilcolina, 5-hidroxitriptamina
Neuronas sensoriales
Sustancia P
Neuronas submucosas Neuronas secretomotoras no colinérgicas
Polipéptido intestinal vasoactivo
Neuronas secretomotoras colinérgicas
Acetilcolina
Neuronas sensoriales
Sustancia P
NEUROTRANSMISORES ENTÉRICOS Casi todas las neuronas entéricas, sino es que todas, almacenan múltiples neurotransmisores, pero no todos los transmisores en un nervio dado pueden ser igual de importantes en términos de transferencia de información. También quedan de manifiesto algunos patrones generales, así, los nervios excitatorios dependen en su mayor parte de neurotransmisión colinérgica. Las acciones de la acetilcolina en vías estimulatorias muscarínicas para funciones de contracción muscular o secretoras, pueden ser amplificadas por taquicininas coliberadas, como la sustancia P y la neurocinina A. La acetilcolina también sirve para suministrar información desde la rama parasimpática del sistema nervioso autónomo, en su mayor parte por medio del nervio vago, a las neuronas entéricas, aunque en este caso actúa por medio de receptores nicotínicos. Por otro lado, los nervios inhibitorios en el plexo mientérico ejercen sus efectos de manera predominante por medio de la liberación de óxido nítrico, aunque varios otros neurotransmisores también desempeñan papeles que varían dependiendo de la especie y el segmento del intestino que se esté considerando. Estos neurotransmisores inhibitorios adicionales comprenden VIP, ATP y péptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria (PACAP). El VIP también es un neurotransmisor crucial para neuronas no colinérgicas en el plexo submucoso, y funciona para estimular la función secretomotora, así como la vasodilatación. Las interneuronas en el plexo mientérico utilizan diversos neurotransmisores para llevar información a lo largo del eje vertical, pero un transmisor común en esos nervios es la serotonina (5-hidroxitriptamina [5-HT). Otras interneuronas que contienen acetilcolina y somatostatina han quedado implicadas en la generación de un patrón de motilidad conocido como el complejo motor migratorio (capítulo 54). Por último, las fibras aferentes primarias intrínsecas que transmiten información hacia el programa entérico, y los circuitos de integración utilizan taquicininas para transmisión sensorial; estas neuronas finalmente controlan los movimientos, el flujo sanguíneo y la secreción intestinales en respuesta a distensión, características químicas luminales, y deformación mecánica de la superficie mucosa. Por otro lado, las sensaciones de dolor son transmitidas por
503
medio de fibras aferentes espinales que pasan por los ganglios de la raíz dorsal. La comunicación vagal está mediada en su mayor parte por el sistema nervioso entérico, y comprende transmisión colinérgica. Las aferencias vagales parasimpáticas y los reflejos vasovagales desempeñan un papel crucial en la regulación de muchas funciones del intestino, en particular durante las fases tempranas de la respuesta a una comida. El nervio pélvico desempeña un papel análogo en el colon distal y el recto, por otro lado, la inervación simpática del intestino, mediada por norepinefrina, está relativamente limitada en su extensión e implicaciones en circunstancias fisiológicas, en lugar de eso, parece probable que se recurre a regulación simpática para superar el control normal de la función del intestino, al lentificar la motilidad e inhibir la secreción, como un mecanismo de defensa durante periodos de amenaza a la homeostasis de todo el cuerpo.
REGULACIONES PARACRINA E INMUNITARIA MEDIADORES IMPORTANTES Las regulaciones paracrina e inmunitaria de la función gastrointestinal comprenden la liberación de sustancias a partir de tipos de células no excitables, incluso células enteroendocrinas, células enterocromafines y células tipo enterocromafín (ECL), y elementos inmunitarios en la lámina propia, que a continuación actúan sobre tipos de células vecinos en el ambiente inmediato. En el cuadro 49-4 se resumen mediadores paracrinos/inmunitarios importantes, junto con sus principales fuentes de origen. Note que algunas sustancias paracrinas también están almacenadas en nervios y, así, desempeñan un papel doble en la emisión de señales en el intestino, por ejemplo, la somatostatina, un importante péptido inhibitorio en el intestino, es sintetizada por células D enteroendocrinas, y es almacenada en interneuronas del sistema nervioso entérico. Otras sustancias paracrinas también se derivan a partir de múltiples fuentes celulares, así, la histamina es liberada a partir de células ECL en las glándulas gástricas como una sustancia paracri-
CUADRO 49-4 Mediadores paracrinos e inmunitarios importantes en el tracto gastrointestinal. Mediador
Principales fuentes
Histamina
1. Células ECL 2. Mastocitos
Funciones seleccionadas 1. Secreción de ácido gástrico 2. Secreción de cloruro intestinal
5-hidroxitriptamina
Células enterocromafines
Respuesta a nutrientes luminales
Somatostatina
Células D
Diversos efectos inhibitorios en todo el tracto GI
Prostaglandinas
Miofibroblastos subepiteliales
Secreción intestinal; regulación vascular
Adenosina
Diversos tipos de células
Secreción intestinal; regulación vascular
504
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
na clásica, pero también a partir de mastocitos de la mucosa en respuesta a estimulación antigénica, donde actúa como un mediador inmunitario.
MECANISMO DE ACTIVACIÓN Los reguladores paracrinos e inmunitarios se encargan principalmente de respuestas fisiológicas de afinación que son puestas en marcha por regulación hormonal y neural y, como tales, por lo general son liberados en respuesta a desencadenantes que también actúan en el ambiente inmediato, así, las células tanto endocrinas como inmunitarias que liberan estas sustancias pueden considerarse el equivalente intestinal de las papilas gustativas de la lengua que muestrean diversos componentes de los alimentos ingeridos y envían información acerca de qué tan buen sabor tienen, por ende, en posición más distal, las células enteroendocrinas son desencadenadas en respuesta a componentes específicos de alimentos, o por solutos en potencia perjudiciales en la luz, en el caso de las células inmunitarias. En algunas circunstancias, las células que se encargan de liberar efectores paracrinos, o inmunitarios, o ambos, también reciben aferencias neurales, y/o son sensibles a las acciones de hormonas gastrointestinales circulantes. La célula ECL gástrica en la región del fondo es un excelente ejemplo de esto; libera histamina en respuesta tanto a acetilcolina liberada a partir de terminaciones nerviosas entéricas como a gastrina que viaja por el torrente sanguíneo desde el antro gástrico.
INTEGRACIÓN DE SISTEMAS REGULADORES Hay considerable intercomunicación entre los sistemas regulatorios que se comentan en este capítulo, así como redundancia funcional, más aún, la comunicación mediada por un modo, por ejemplo, endocrino, puede activar de manera secundaria otros modos de comunicación para amplificar las respuestas fisiológicas finales en órganos blanco. Un ejemplo de esto se observa con la hormona gastrointestinal CCK: en el momento de la liberación desde la mucosa gastrointestinal, la CCK no sólo viaja por el torrente sanguíneo para activar respuestas secretorias y motoras en otros sitios, sino que también se une a receptores en terminaciones nerviosas aferentes primarias dentro de la pared intestinal que pueden transmitir reflejos vagovagales para propagar emisión de señales adicionales, por el contrario, un mensajero neurocrino, el péptido liberador de gastrina, actúa sobre las células G para liberar una hormona que a continuación puede distribuir la señal más ampliamente. Por último, la existencia de múltiples aferencias a muchos de los tipos de células involucrados en la respuesta integrada a una comida no sólo proporciona redundancia funcional, lo que subraya la importancia de la función gastrointestinal para la homeostasis de todo el organismo, sino que también permite sinergia, o respuestas potenciadas, en el ámbito del tipo de célula blanco. Puede predecirse que ocurre sinergia, o una respuesta fisiológica mayor que aditiva, si los dos (o más) mensajeros en cuestión activan su célula blanco mediante diferentes cascadas de emisión de señales intracelulares. La integración de respuestas intestinales también involucra la transmisión de señales negativas, o inhibitorias, esa inhibición por
retroacción controla la tasa de suministro de nutrientes, de modo que esto se hace coincidir con la capacidad digestiva y secretora, además, los mecanismos de retroacción también terminan las respuestas secretoras del intestino cuando ya no se necesitan para asimilar una comida, a fin de conservar recursos y, en algunos casos, minimizar posibles consecuencias adversas de la exposición demasiado prolongada a secreciones gastrointestinales.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■ ■ ■ ■ ■
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El sistema GI satisface las funciones de digestión y absorción, excreción y defensa del huésped. El sistema GI refleja una red compleja y cooperativa de varios órganos. La especialización celular fundamenta las diversas respuestas funcionales requeridas del sistema GI. El sistema GI es muy eficiente, interactivo y redundante. Las características circulatorias del tracto gastrointestinal y el hígado los colocan aparte de otros órganos. La comunicación entre los diversos segmentos del tracto GI, así como los órganos que drenan hacia el mismo, es vital para la respuesta integrada a una comida. La comunicación se logra por medio de los mediadores endocrinos, neurocrinos, paracrinos e inmunitarios que actúan en sitios distantes del lugar de estimulación y localmente. El sistema nervioso entérico sirve para regular la motilidad y las respuestas secretoras del intestino, y para integrar esta regulación con la información proveniente del SNC. Los nervios y neurotransmisores estimulatorios e inhibitorios están involucrados en la comunicación y la regulación de la información. Los mensajeros paracrinos e inmunitarios actúan localmente para modular la emisión de señales endocrinas y neurocrinas.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Un paciente que está recibiendo quimioterapia para un tumor de la próstata presenta dolor abdominal y diarrea intensos. Después del tratamiento, los síntomas gastrointestinales disminuyen. Lo más probable es que la resolución de los síntomas refleje reparación de ¿cuál de los tipos de célula que siguen? A) células epiteliales B) células de músculo liso C) linfocitos D) nervios entéricos E) células de Paneth 2. Un científico farmacéutico que está tratando de crear un nuevo fármaco para tratar hipertensión administra un compuesto candidato por vía oral a ratas. Determina que el fármaco se absorbe de manera adecuada a partir del intestino, pero la concentración en la circulación sistémica permanece por debajo del rango terapéutico. ¿El fármaco es metabolizado muy probablemente por cuál órgano? A) intestino delgado B) riñón C) pulmón D) hígado E) bazo
CAPÍTULO 49 Perspectiva general del sistema gastrointestinal: anatomía funcional y regulación 3. Un ratón es sometido a procedimientos de ingeniería genética para que carezca de receptores CCK-B. Se esperaría que este animal mostrara concentración circulante aumentada ¿de cuál de las hormonas que siguen? A) gastrina B) motilina C) secretina D) CCK E) insulina 4. Se realizó un experimento en el cual se infló un balón dentro del estómago de un voluntario humano, y se midieron las presiones gástricas. Pese al aumento del volumen del estómago, las presiones gástricas permanecieron relativamente constantes. ¿Esta notoria relación presión-volumen podría suprimirse mediante cuál de los fármacos que siguen? A) agonista adrenérgico B) inhibidor de la enzima de la cual depende la síntesis del óxido nítrico C) agonista colinérgico D) CCK E) un anticuerpo contra gastrina
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5. En un estudio de la secreción de hormonas gastrointestinales, sus concentraciones en la vena porta se midieron durante perfusión luminal del intestino delgado con soluciones de diversas magnitudes de pH. ¿Qué hormona aumentará en el plasma de la vena porta durante perfusión con una solución amortiguada de pH 3? A) CCK
B) gastrina C) GIP D) motilina E) secretina
Secreción gástrica
C A P Í T U L O
50
Kim E. Barrett
O B J E T I V O S ■ ■ ■
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Entender el papel fisiológico de la secreción de ácido gástrico, así como el de otros productos de secreción gástricos. Identificar las regiones del estómago y los tipos de células a partir de las cuales se originan las diversas secreciones gástricas. Entender cómo se inicia la secreción gástrica en respuesta a la anticipación de una comida, y cómo se amplifica la secreción una vez que se ha ingerido la comida. Definir las fases cefálica, gástrica e intestinal de la respuesta secretora. Describir cómo se termina la secreción una vez que la comida sale del estómago. Definir la base celular para la secreción de ácido, y los cambios morfológicos que tienen lugar en las células parietales para lograr esto.
PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA SECRECIÓN GÁSTRICA FUNCIÓN E IMPORTANCIA El estómago es un reservorio muscular hacia el cual entra el alimento después de que se deglutió. Si bien puede empezar la digestión limitada en la cavidad oral como resultado de enzimas contenidas en la saliva, los jugos gástricos representan la primera fuente importante de capacidad digestiva. Sin embargo, las funciones digestivas del estómago no se necesitan para la asimilación de una comida mixta y, de hecho, la extirpación quirúrgica de casi todo el estómago, por lo general, permite nutrición adecuada. Empero, se requiere cierto grado de función secretoria gástrica para la absorción de una vitamina esencial, la B12, y el ácido gástrico también puede ser importante en la absorción de hierro, no en de la dieta. Asimismo, las secreciones gástricas sirven para esterilizar el alimento.
PRODUCTOS DE SECRECIÓN GÁSTRICOS Diversos productos secretados por el estómago ayudan a las funciones esbozadas en la sección previa (cuadro 50-1). El producto secretado más característico del estómago es el ácido clorhídrico. La acidez de las secreciones gástricas empieza el proceso digestivo por
medio de hidrólisis simple, y es también antimicrobiana. La digestión enzimática de la comida también ocurre como resultado de secreciones gástricas. Una enzima proteolítica, la pepsina, es secretada como un precursor inactivo, el pepsinógeno, y dividida de manera autocatalítica al pH bajo que existe en la luz del estómago. La pepsina se especializa para su papel en la mediación de digestión de proteína en el estómago porque muestra actividad óptima a pH bajo. El jugo gástrico también contiene factor intrínseco, sintetizado por las células parietales y lipasa, lo que contribuye a la digestión inicial de triglicéridos. El factor intrínseco se une a la vitamina B12, que también se conoce como cobalamina, y se requiere para la absorción final de esta vitamina en partes más distales del intestino. El estómago también secreta productos importantes para proteger la mucosa contra los efectos inclementes de la mezcla luminal de ácido y enzimas. En todo el estómago, las células de superficie están cubiertas con una capa de moco. El moco consta de una mezcla de glucoproteínas mucina, fosfolípidos de superficie que dotan de propiedades hidrofóbicas a la superficie de la capa mucosa y agua. La estabilidad de esta capa se incrementa de manera adicional por la actividad de péptidos pequeños, conocidos como factores trébol, que interactúan con las cadenas laterales de carbohidrato de las moléculas de mucina. También se secretan iones bicarbonato hacia la base de esta capa de moco, y protegen la superficie gástrica contra el pH muy bajo y en potencia perjudicial por medio de neutralización simple. Por último, el estómago secreta varios productos hacia la mucosa
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508
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
CUADRO 50-1 Productos secretorios gástricos importantes. Producto
Fuente
Funciones
Ácido clorhídrico
Célula parietal
Hidrólisis; esterilización de alimento
Factor intrínseco
Célula parietal
Absorción de vitamina B12
Pepsinógeno
Célula principal
Digestión de proteína
Moco, bicarbonato
Células mucosas de superficie
Protección del estómago
Factores trébol
Células mucosas de superficie
Protección del estómago
Histamina
Células ECL
Regulación de la secreción gástrica
Gastrina
Células G
Regulación de la secreción gástrica
Péptido liberador de gastrina
Nervios
Regulación de la secreción gástrica
Acetilcolina (ACh)
Nervios
Regulación de la secreción gástrica
Somatostatina
Células D
Regulación de la secreción gástrica
que desempeñan papeles cruciales en la regulación de las funciones de secreción y de motilidad del estómago, incluso gastrina, histamina y prostaglandinas. Los papeles de estos factores se comentarán con mayor detalle más adelante.
Ácido, factor intrínseco, pepsinógeno
Capa mucosa
CONSIDERACIONES ANATÓMICAS Células mucosas de superficie (moco, péptido trébol, secreción de bicarbonato)
REGIONES FUNCIONALES DEL ESTÓMAGO El estómago yace entre el esófago y el duodeno, y está delimitado por el esfínter esofágico inferior y el píloro, respectivamente (véase la figura 49-5). La pared del estómago contiene pliegues vasculares gruesos conocidos como arrugas (rugae), y el epitelio de superficie está invaginado con una serie de hoyuelos gástricos. Cada hoyuelo se abre de 4 a 5 glándulas gástricas que tienen extremo ciego. El estómago también puede dividirse en tres regiones importantes con base tanto en la estructura como en la función. El cardias se encuentra en posición más proximal; representa alrededor de 5% del área de superficie gástrica, y es una zona de transición donde el epitelio escamoso estratificado del esófago cede el paso al epitelio cilíndrico que reviste el resto del estómago y el tracto intestinal. El fondo o cuerpo del estómago contiene 75% de las glándulas gástricas, y en esta región las glándulas oxínticas constan de tipos de células especializados a partir de los cuales surgen las secreciones características del estómago (figura 50-1); por último, el antro del estómago, en posición inmediatamente proximal al píloro, se encarga de la secreción de gastrina, el regulador primario de la secreción gástrica posprandial. El antro también desempeña importantes funciones de motilidad (véase el capítulo 54).
Migración celular
Células mucosas del cuello (compartimiento de células madre)
Células parietales (secreción de ácido, factor intrínseco)
Célula ECL (secreción de histamina)
Células principales (secreción de pepsinógeno)
FIGURA 501 Estructura de una glándula gástrica del fondo y el
TIPOS DE CÉLULAS GÁSTRICAS Las glándulas oxínticas, o parietales, que se encuentran en el fondo gástrico contienen diversos tipos de células específicas (figura 50-1). Éstas comprenden células parietales, que se especializan para secre-
cuerpo del estómago. Estas glándulas productoras de ácido y de pepsinógeno se denominan glándulas “oxínticas” en algunas fuentes. Note las figuras mitóticas en varias células mucosas del cuello que indican recambio celular rápido. (Adaptada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
CAPÍTULO 50 Secreción gástrica
509
B
A Complejo de Golgi
Complejo de Golgi Canalículo intracelular Membrana tubulovesicular Canalículo intracelular
Pliegues basales
Mitocondrias Membrana tubulovesicular
Mitocondrias
Lámina basal
Pliegues basales Lámina basal
Canalículo intracelular
Célula parietal (que no secreta)
Célula parietal (secretando)
FIGURA 502 A) Aspecto ultraestructural de una célula parietal en reposo. Note el complejo sistema de membranas intracelulares y un gran número de mitocondrias. B) Aspecto ultraestructural de una célula parietal durante secreción activa. La membrana apical es masivamente amplificada por fusión de tubulovesículas y los canalículos secretorios. (Modificada con autorización de Ito S: Functional gastric morphology. En: Physiology of the Gastrointestinal Tract, 2nd ed. Johnson LR (editor). New York: Raven Press, 1987.)
tar ácido y factor intrínseco, y células principales, que almacenan pepsinógeno en gránulos apicales que pueden liberar su contenido por medio de exocitosis. Las glándulas también contienen células endocrinas, los cuales se encargan de liberar productos que regulan la función gástrica, en particular las células tipo enterocromafín (ECL), que sintetizan histamina. Hacia la parte superior de la glándula, donde se une con el hoyuelo gástrico, y avanza hacia afuera sobre la superficie gástrica, la glándula contiene células mucosas superficiales que secretan moco. En el istmo y la región del cuello de la glándula yacen las células del cuello mucosas, que son los precursores para todos los otros tipos de células diferenciadas en la glándula. Estas células madre ancladas dan lugar a células hija que migran hacia abajo para hacerse células parietales, principales o endocrinas, o hacia arriba para hacerse células mucosas de superficie. Las células mucosas de superficie se recambian cada uno a tres días en seres humanos adultos. Las células parietales destacan por su capacidad secretoria y sus requerimientos energéticos. Estas células secretan ácido contra un gradiente de concentración de más de 2.5 millones de veces, desde el pH citoplasmático de 7.2 hasta un pH luminal de menos de 1 cuando la secreción se activa al máximo. Para sostener esas tasas de secreción masivas, la célula parietal tiene muchas mitocondrias, que constituyen alrededor de 30 a 40% del volumen de la célula. La célula parietal en reposo también contiene muchos compartimientos membranosos que se conocen como tubulovesículas, así como un canalículo central que invagina la membrana apical (figura 50-2A). Estas características morfológicas cambian de manera notoria con la estimulación de la célula (figura 50-2B). En la mucosa antral, las glándulas no contienen células parietales o principales; en lugar de eso están compuestas de células secretorias de moco y de células enteroendocrinas que regulan la función gástrica. En particular, las glándulas contienen células G, que sintetizan gastrina y la liberan a través de sus polos basolaterales, y tienen comunicación importante desde el punto de vista funcional con la luz gástrica. También hay células D, que secretan somatostatina.
INERVACIÓN Fibras nerviosas contenidas en el nervio vago parasimpático, con vías tanto eferentes como aferentes, inervan el estómago. Las fibras aferentes vagales transmiten información desde el complejo vagal dorsal, que es integrada con la que proviene de centros superiores, como el hipotálamo, para establecer el nivel general de función secretoria en cualquier momento dado. Las aferencias viscerales también contribuyen a la regulación gástrica. De manera notoria, las eferencias de receptores gustativos viajan hacia una región del cerebro llamada núcleo del tracto solitario, donde esta información se traduce de nuevo hacia señales que regulan la secreción y otras funciones gástricas. Los plexos nerviosos entéricos en todo el tracto gastrointestinal también rodean las paredes del estómago. Éstos permiten que haya cierto grado de función autónoma, además de transmitir efectos de aferencias centrales. El complejo vagal dorsal representa un sitio importante donde las diversas influencias que pueden alterar la secreción gástrica son integradas. Así, el complejo vagal dorsal recibe aferencias centrales desde el hipotálamo, así como aferencias viscerales desde el núcleo del tracto solitario.
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN GÁSTRICA El control de la secreción de los productos característicos de los tipos de células que revisten el estómago representa un paradigma para el control de la función gastrointestinal como un todo. Así, la capacidad secretoria del estómago está integrada con señales que coinciden con la ingestión de una comida, y modulada conforme la comida avanza por el tracto gastrointestinal, para proporcionar digestión óptima. En consecuencia, hay muchos mecanismos mediante los cuales la función del estómago es controlada.
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
Control humoral
ESTRATOS REGULATORIOS Reflejos cortos y largos Las aferencias neurales proporcionan un importante mecanismo para la regulación de la secreción gástrica (figura 50-3). Los reflejos contribuyen tanto a la estimulación de la secreción como a la inhibición de la misma. Por ejemplo, la distensión de la pared del estómago activa reflejos que estimulan la secreción de ácido en el ámbito de la célula parietal. Estos pueden ser reflejos cortos, que comprenden transmisión neural contenida por completo dentro del sistema nervioso entérico. Además, los reflejos largos comprenden la activación de fibras aferentes primarias que viajan a través del nervio vago, que a su vez son interpretadas en el complejo vagal dorsal y desencadenan el flujo de salida vagal por medio de nervios eferentes que viajan de regreso hacia el estómago y activan células parietales u otros componentes de la maquinaria secretoria. Estos reflejos largos también se llaman reflejos vagovagales. La acetilcolina (ACh) es un importante mediador de reflejos tanto cortos como largos en el estómago. Participa en la estimulación de células parietales, principales y ECL, así como las sinapsis entre nervios dentro del sistema nervioso entérico. Además, un segundo neurotransmisor gástrico importante es el péptido liberador de gastrina (GRP). El GRP es liberado por nervios entéricos en la vecindad de células G que contienen gastrina en el antro gástrico.
Complejo vagal dorsal
Reflejo vasovagal
Ácido Pepsina
Célula G
Receptor de distensión
Glándula oxíntica
Reflejo del SNE
La respuesta secretoria gástrica también es regulada por factores solubles que se originan a partir de células endocrinas y otros tipos de células reguladoras, como las células ECL (figura 50-4). El regulador endocrino primario de la secreción gástrica es la gastrina, que viaja por el torrente sanguíneo para estimular las células parietales y ECL por medio de sus receptores de colecistocinina (CCK)-B. La secreción gástrica también es modificada por mediadores paracrinos. La histamina es liberada a partir de células ECL bajo la influencia combinada de la gastrina y acetilcolina, y se difunde hacia las células parietales vecinas para activar la secreción de ácido por medio de receptores de histamina H2. En una época se creyó que la histamina era el mediador común final de la secreción de ácido, con base en la observación clínica de que los antagonistas de los receptores de histamina H2 pueden inhibir profundamente la secreción de ácido. Con todo, ahora se sabe que las células parietales expresan receptores no sólo para histamina, sino también para acetilcolina (muscarínicos m3) y gastrina (CCK-B) (figura 50-5). Dado que los receptores de histamina H2 están enlazados de manera predominante a vías emisoras de señales que comprenden cAMP, mientras que la ACh y la gastrina emiten señales por medio de calcio, cuando los tres estímulos actúan de manera simultánea sobre la célula parietal, el resultado es un efecto potenciado, o sinérgico, sobre la secreción de ácido. La implicación fisiológica de esta potenciación, o sinergia, es que puede producirse mayor secreción de ácido con incrementos pequeños de cada uno de los tres estímulos. La importancia farmacológica es que con sólo interferir con la acción de cualesquiera de ellos puede inhibir de manera significativa la secreción de ácido. De hecho, la sinergia es un tema común en el control de varias funciones diferentes en todo el sistema gastrointestinal. La secreción de ácido también está sujeta a regulación negativa por mediadores específicos. De manera específica, la somatostatina es liberada a partir de células D en la mucosa antral cuando el pH luminal disminuye por debajo de 3, e inhibe la liberación de gastrina a partir de células G. En otros lugares del estómago, la somatostatina también puede ejercer influencias inhibitorias sobre células ECL, parietales y principales.
Reguladores luminales Constituyentes luminales específicos también modulan la secreción gástrica de manera indirecta. Ya se describió el ejemplo del pH, pero la producción de ácido, al menos, también la aumentan componentes de la comida. Los péptidos cortos y los aminoácidos, derivados de la proteína de la dieta, son capaces de activar la liberación de gastrina a partir de células G.
GRP Gastrina Torrente sanguíneo
FIGURA 503 Regulación neural de la secreción gástrica en respuesta a distensión del estómago. La distensión de la pared del estómago aumenta la secreción de ácido mediante reflejos intrínsecos y reflejos vasovagales. (Modificada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN EN LA FASE INTERDIGESTIVA Entre las comidas, el estómago secreta ácido y otros productos a bajo grado, quizá para ayudar a mantener la esterilidad del estómago. Aun así, dado que no hay alimento y, así no hay capacidad amortiguadora del contenido gástrico, el volumen bajo de secreciones producidas tiene, sin embargo, un pH bajo —por lo general de alrededor de 3.0—. La producción de ácido basal en el ser humano sano está
CAPÍTULO 50 Secreción gástrica
511
FONDO
ANTRO Péptidos/aminoácidos
GRP
FIGURA 504 Regulación de la secreción de
H+
Célula G
ACh
H+ –
Célula parietal
Célula D
P SST
Gastrina ACh
Célula principal
?
?
Histamina ACh Circulación
ácido gástrico y pepsina (P) por mediadores solubles y aferencias neurales. La gastrina es liberada a partir de células G en el antro, y viaja por la circulación para influir sobre la actividad de células ECL y células parietales. Los agonistas específicos de las células principales no se entienden bien. La liberación de gastrina está regulada de manera negativa por la acidez luminal por medio de la liberación de somatostatina a partir de células D antrales. SST, somatostatina. (Adaptada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal
Célula ECL
Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill,
Terminación nerviosa
Medical Pub. Division, 2006.)
dentro del rango de 0 a 11 mEq/h, y se cree que refleja las influencias combinadas de la histamina y la ACh, liberadas a partir de células ECL y terminaciones nerviosas, respectivamente. Por otro lado, la secreción de gastrina durante el periodo interdigestivo es mínima. Esto se debe a que un pH luminal de tres o menos suprime la liberación de gastrina.
Fase cefálica Aun antes de que se ingiera el alimento, el estómago se prepara para recibirlo por la fase cefálica (es decir, que se relaciona con la cabeza) de la secreción. De hecho, durante la fase cefálica, varios sistemas gastrointestinales, además del estómago, quedan activados, incluso el páncreas y la vesícula biliar. Centros cerebrales superiores muestran respuesta a ver, oler, degustar e, incluso, pensar en, alimento, y transmiten información hacia el complejo vagal dorsal. A su vez, el flujo de salida vagal inicia la conducta tanto secretoria como motora en el estómago y segmentos más distales. La secreción gástrica que ocurre durante la fase cefálica prepara el estómago para recibir el alimento. El flujo de salida vagal activa nervios entéricos que a su vez liberan GRP y ACh. La liberación de GRP en la vecindad de las células G antrales libera gastrina, que viaja por el torrente sanguíneo para activar células parietales y principales de una manera endocrina.
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN POSPRANDIAL Junto con una comida, la secreción de ácido gástrico ocurre en tres fases —cefálica, gástrica e intestinal— y aumenta a 10 a 63 mEq/h. La principal porción de la secreción ocurre durante la fase gástrica, cuando la comida en realidad está presente en el estómago. La secreción de otros productos gástricos, por lo general, corre pareja con la de ácido.
En reposo
Secretando Canalículo
FIGURA 505 Receptores de célula parietal
H+,K+-ATPasa
Tubulovesícula
Ca++ M3 CCK-B
M3 H2
Ca++ cAMP
ACh
CCK-B Gastrina
H2 Histamina
y representación esquemática de los cambios morfológicos descritos en la figura 50-2. La amplificación del área de superficie apical se acompaña de densidad aumentada de moléculas de H+,K+-ATPasa en este sitio. Nótese que la acetilcolina (ACh) y la gastrina emiten señales por medio de calcio, mientras que la histamina emite señales por medio de cAMP. (Adaptada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
Fase gástrica La fase gástrica de la secreción es cuantitativamente la de mayor importancia. Además de influencias vagales que continúan desde la fase cefálica, la secreción ahora es más amplificada por estímulos mecánicos y químicos que surgen a partir de la presencia del alimento en la luz. Éstos comprenden las señales luminales ya comentadas, y señales que surgen a partir de receptores de estiramiento embebidos en la pared del estómago. Así, conforme el estómago se distiende para dar cabida al volumen de la comida, estos receptores inician reflejos tanto cortos como largos para aumentar más las respuestas secretorias, sea de manera directa, por medio de la liberación de acetilcolina en la vecindad de células parietales, o indirecta, mediante la activación de células ECL o G. La fase gástrica también comprende cambios de la motilidad, y se acompaña por un aumento notorio del flujo sanguíneo gástrico, que satisface los requerimientos metabólicos de los tipos de células que secretan de manera activa. Debido a la influencia combinada de señales neurocrinas y endocrinas, amplificadas más por la liberación de histamina a partir de células ECL, las células secretorias del estómago son muy activas durante la fase gástrica. Más aún, el pepsinógeno liberado por células principales es dividido con rapidez hacia pepsina en una reacción autocatalítica que ocurre de manera óptima a pH de 2, y esta pepsina, a continuación, actúa sobre proteína ingerida para liberar péptidos cortos y aminoácidos que aumentan más la liberación de gastrina. Todavía más, muchas sustancias de la dieta, entre ellas proteínas, son amortiguadores muy eficaces. Así, mientras que las tasas de secreción de ácido permanecen altas, el pH efectivo de la mayor parte del contenido de la luz puede aumentar a pH de 5. Esto asegura que la tasa de secreción de ácido durante la fase gástrica no sea atenuada por una inhibición de la liberación de gastrina debido a somatostatina.
Fase intestinal A medida que el contenido sale del estómago hacia el duodeno, la capacidad amortiguadora de la luz es reducida, y el pH empieza a disminuir. A pH de alrededor de 3, se desencadena la liberación de somatostatina a partir de células D, y actúa para suprimir la liberación de gastrina. Las células D mismas pueden ser capaces de mostrar respuesta a la acidez luminal. Asimismo, hay evidencia de una vía neural, que comprende la activación de quimiorreceptores sensibles al pH, que a su vez lleva a liberación del neuropéptido péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP). El CGRP puede actuar después sobre las células D para inducir la liberación de somatostatina. Otras señales también limitan la magnitud de la secreción gástrica cuando la comida ha pasado al intestino delgado. Por ejemplo, la presencia de grasa en el intestino delgado se relaciona con una disminución de la secreción gástrica. Se cree que esta respuesta de retroacción comprende varios factores endocrinos y paracrinos, incluso GIP. De cualquier modo, una porción de la secreción gástrica ocurre una vez que la comida está en el intestino. Los mediadores de esta respuesta se desconocen en su mayor parte, aunque la CCK puede tener una participación puesto que los receptores CCK-B en las células parietales no distinguen de manera notoria entre gastrina y CCK. La fase intestinal de la secreción tal vez sirva para preparar el estómago para su siguiente comida. Por supuesto, también hay superpo-
sición entre las fases gástrica e intestinal de secreción, ya que el alimento sólo se mueve de manera gradual hacia el duodeno.
BASE CELULAR DE LA SECRECIÓN SECRECIÓN DE ÁCIDO La membrana basolateral de la célula parietal contiene receptores para histamina, gastrina y ACh (figura 50-5). Se cree que los blancos torrente abajo de las vías de emisión de señales enlazadas con ocupación de receptor comprenden elementos del citoesqueleto, canales iónicos, y los receptores mismos; estos últimos representan un mecanismo de retroacción negativa. Reordenamientos del citoesqueleto son implicados por los cambios morfológicos notorios que ocurren conforme las células parietales pasan por una transición desde reposo hacia secreción. En reposo, el citoplasma está lleno con las tubulovesículas y canalículos intracelulares. Cuando la célula parietal es estimulada, los canalículos se fusionan con la membrana plasmática apical (figura 50-5). A su vez, las tubulovesículas intracelulares se fusionan a los canalículos, lo que amplifica de manera masiva el área de superficie de la membrana apical que está en contacto con la luz de la glándula, por un factor de alrededor de 5 a 10 veces. En reposo, las tubulovesículas son el sitio para almacenamiento de la mayor parte de un transportador unido a membrana, la H+,K+-ATPasa, o bomba de protones, donde, por ende, es secuestrada desde la luz. Después de fusión de las tubulovesículas y los canalículos, la densidad de las bombas de protones en el polo apical de la célula aumenta de manera masiva (figura 50-5). Estas bombas son los sitios de bombeo activo de protones hacia la luz gástrica. Los protones son generados adyacentes a la membrana apical como resultado de la actividad de la enzima anhidrasa carbónica II (figura 50-6). Esta enzima genera protones e iones bicarbonato a partir de la reacción de agua y dióxido de carbono. A continuación, hay bombeo de protones hacia afuera de la célula a través de la membrana apical en intercambio por iones potasio, con el consumo de energía celular. Los iones potasio también se originan desde el citosol de la célula, donde son mantenidos a cifras por arriba de su equilibrio químico mediante la actividad de la Na+,K+-ATPasa; por ende, pueden cruzar con facilidad la membrana apical a través de canales de potasio, que también se localizan en las tubulovesículas, y que son abiertos cuando la célula parietal es estimulada. En este sitio también hay canales de cloruro especializados, y sirven para permitir que la salida apical de iones cloruro coincida con los protones bombeados desde la célula. Así, el producto secretorio final en realidad es ácido clorhídrico. El mecanismo general también debe recordar al lector la absorción de bicarbonato por el túbulo renal (véase el capítulo 47). Un ion bicarbonato lo genera cada protón que es secretado, y si se permitiera que éstos se acumularan en el citosol, el incremento resultante del pH daría lugar a efectos perjudiciales sobre el metabolismo celular. Así, conforme los protones son secretados por vía apical, las células parietales también descargan iones bicarbonato a través de la membrana basolateral para mantener el pH citosólico dentro de límites estrechos. Al menos una parte de este transporte de bicarbonato ocurre en intercambio por los iones cloruro que se necesitan para secreción apical, por medio de un intercambiador de cloruro-bicarbonato. Algo de bicarbonato quizá también se pier-
CAPÍTULO 50 Secreción gástrica
Luz
513
Torrente sanguíneo
Na+,K+-ATPasa 2K+
Canal de potasio
3Na+ H2O + CO2 +
C.A.II
H
HCO3–
K+ H+,K+-ATPasa
H+ + HCO3–
H+ Cl–
Na+ NHE-1
HCO3– Cl–
ClC
Intercambiador de Cl/HCO3
Canal de cloruro
FIGURA 506 Proteínas de transporte iónico de células parietales. Los protones son generados en el citosol por medio de la acción de la anhidrasa carbónica II (C.A.II). Los iones bicarbonato son exportados desde el polo basolateral de la célula sea mediante fusión vesicular o por medio de un intercambiador de cloruro/bicarbonato. NHE-1, intercambiador de sodio-hidrógeno (Adaptada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical
Apical
de como consecuencia de bombeo hacia vesículas intracelulares (distintas de las tubulovesículas) que a continuación se mueven hacia la membrana basolateral, se fusionan con ella y descargan sus contenidos. El bicarbonato que sale de la célula a continuación lo recoge el torrente sanguíneo. La disposición de la microvasculatura en la mucosa gástrica transporta parte de este bicarbonato en dirección ascendente hacia el polo basolateral de células epiteliales de superficie, que secretan bicarbonato para defenderse a sí mismas contra los efectos en potencia perjudiciales del ácido y la pepsina. Este movimiento de bicarbonato hacia el torrente sanguíneo durante la secreción gástrica se denomina marea alcalina. Los mecanismos de transporte que existen en células parietales se describen en la figura 50-6. Además de los antes mencionados, la membrana basolateral contiene un intercambiador de sodio-hidrógeno, NHE-1, que expele protones desde la célula en intercambio por iones sodio, un proceso impulsado de manera secundaria por la concentración intracelular baja de sodio establecida por la Na+,K+-ATPasa. A primera vista, esto puede parecer contrario a lo que el sentido común sugeriría, porque se predeciría que los flujos basolaterales de protones se opusieran a la secreción normal de ácido a través de la membrana apical. No obstante, el papel del NHE-1 no es participar en la secreción de ácido, sino satisfacer funciones de “tareas domésticas”, a saber, permitir el flujo de salida de protones generados en células en reposo por actividades metabólicas continuas. Un canal de potasio basolateral que también se identificó en células parietales, quizá también desempeña un papel homeostático similar.
OTROS PRODUCTOS El estómago también secreta algunos otros productos que son importantes en la fisiología gastrointestinal. Aquí, se revisará de manera breve cómo la secreción de estos productos es controlada en el ámbito celular, aunque cabe hacer notar que existe menos información sobre este tema que sobre el ácido gástrico.
Basolateral
Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
El factor intrínseco lo sintetizan y liberan las células parietales, quizá por medio de un proceso de exocitosis, y lo activan los mismos secretagogos que inician la secreción de ácido. Empero, si bien el factor intrínseco por lo general es secretado en paralelo con ácido, estos procesos no son dependientes uno de otro. Así, los inhibidores de la bomba de protones no tienen efecto inhibitorio sobre la secreción de factor intrínseco. El pepsinógeno es secretado por células principales mediante un proceso clásico de exocitosis de compuesto, y después es activado hacia su forma catalítica en presencia de un pH bajo. La enzima activa se desactiva si el pH aumenta por arriba de 5 (esto es, poco después de que la comida pasa hacia el duodeno en individuos sanos). Al igual que para otros tipos de células que liberan sus productos por medio de exocitosis, el calcio es un mediador intracelular clave que efectúa la respuesta secretora, y se sabe que la ACh y el GRP, ambos agentes que aumentan el calcio intracelular, son importantes secretagogos de células principales. Por otro lado, los papeles precisos de la gastrina y la histamina aún son controvertidos. Con todo, otro secretagogo que puede ser importante es la secretina, en especial durante la fase intestinal de la secreción gástrica. Células epiteliales de superficie de todo el estómago secretan moco y bicarbonato. La viscosidad del moco puede limitar la difusión de ácido a través del plano del gel por medio de un mecanismo que se conoce como canalización viscosa (viscous fingering). Así, el ácido secretado bajo presión hidrostática desde las glándulas gástricas puede surgir como un chorro separado a través del gel, lo que restringe el acceso del ácido a la superficie gástrica. Las células secretorias de moco también empacan fosfolípidos que son secretados de modo concurrente con mucinas, de una manera análoga a la secreción de surfactante en el pulmón. Estos fosfolípidos tal vez limiten la difusión retrógrada de solutos apicales, como protones, hacia el epitelio. La secreción de los componentes de la capa mucosa es aumentada por diversos secretagogos, y se cree que está bajo el control de vías de emisión de señales tanto colinérgicas como dependientes de gastrina, así como de reflejos locales que pueden comprender CGRP y taquicininas. De igual modo, las prostaglandinas son importantes
514
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
secretagogos de moco, lo que explica de manera parcial por qué los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), que evitan la síntesis de prostaglandina, predisponen a la mucosa gástrica a lesión y ulceración.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón de 55 años de edad es remitido con un gastroenterólogo para evaluación de una sensación ardorosa persistente en la parte alta del abdomen, que ocurre de manera intermitente durante varios meses. El dolor empieza 2 a 3 h después de comer, con frecuencia despierta al paciente por la noche, y disminuye con la comida. El historial revela que el sujeto fuma una cajetilla de cigarrillos al día e ingiere media botella de vino tinto cada noche al comer. Al principio, los antiácidos de venta sin receta reducían hasta cierto grado los síntomas, pero a últimas fechas proporcionan poco alivio, si es que lo han hecho. El médico remite al paciente para un procedimiento de endoscopia de la parte alta del tubo digestivo, que muestra varias áreas erosionadas de la mucosa duodenal. Una prueba para infección por Helicobacter pylori también resulta positiva. Se diagnostica enfermedad ulcerosa péptica, y se inicia un régimen de tratamiento triple que consta de dos antibióticos y un inhibidor de la bomba de protones. El médico también recomienda al paciente dejar de fumar y reducir la ingestión de alcohol, y en el transcurso de los dos meses siguientes, los síntomas se resuelven y no recurren. La enfermedad ulcerosa péptica, que así se conoce porque su patogenia se relaciona con los efectos perjudiciales del ácido gástrico y la pepsina, comprende erosiones en todo el revestimiento epitelial del estómago o el duodeno, que por último pueden llevar a sangrado a partir de vasos sanguíneos de la mucosa. Al menos para la enfermedad ulcerosa duodenal, el defecto patogénico subyacente que parece más probable es un fracaso de los mecanismos de defensa de la mucosa. Hay dos causas exógenas principales de úlceras tanto gástricas como duodenales: colonización gástrica por una bacteria gram negativa en forma de espiral conocida como H. pylori, y la ingestión de AINE. En ausencia de uso de AINE, puede mostrarse que la mayoría de los pacientes con úlcera tiene infección por H. pylori, que se especializa en colonizar el nicho gástrico porque secreta grandes cantidades de la enzima ureasa. Este producto convierte la urea en iones amonio en la vecindad de la bacteria, lo que la protege contra los efectos perjudiciales de la acidez gástrica. En individuos con susceptibilidad genética, la infección por H. pylori puede tener profundos efectos sobre las propiedades fisiológicas tanto del estómago como del duodeno. Por otro lado, las úlceras inducidas por AINE quizá surgen porque estos fármacos suprimen la síntesis de prostaglandinas que normalmente protegen la mucosa por medio de sus efectos sobre la secreción de moco y bicarbonato, así como sobre el flujo sanguíneo. El ácido también contribuye a la patogenia de úlcera, incluso si es secretado en cantidades normales, debido a su papel en el sostenimiento de la activación de pepsina y, en el caso de las úlceras duodenales, los efectos perjudiciales directos
de los protones sobre las células epiteliales en este sitio. De hecho, un adagio clínico: “en ausencia de ácido no hay úlcera” también proporciona indicios respecto de posibles tratamientos. Los pacientes con enfermedad ulcerosa se tratan con fármacos que suprimen la secreción de ácido, lo que da a la mucosa la oportunidad de sanar por sí misma. En el pasado, esto se lograba sobre todo con antihistamínicos H2. Aun así, en fecha más reciente se logró supresión profunda de ácido —en esencia de naturaleza total— con inhibidores de la bomba de protones. Además de supresión de ácido, los pacientes con úlcera que puede demostrarse que tienen infección por H. pylori por lo general reciben antibióticos para erradicar el microorganismo, un tratamiento que reduce de modo notorio el riesgo de cualquier recaída.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
■ ■ ■ ■
La secreción gástrica desempeña papeles importantes en la digestión, absorción de nutrientes específicos, y defensa del huésped. La secreción de ácido ocurre en fases que corresponden de manera temporal a la ingestión de una comida. La regulación de la secreción de ácido comprende componentes neurocrinos, paracrinos y endocrinos. El estómago secreta otros productos importantes, como pepsinógeno, factor intrínseco, moco y bicarbonato, y péptidos trébol. Diversos estados morbosos pueden producirse por punción secretora gástrica anormal o asociarse con esta última.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Un varón de 40 años de edad acude con su médico quejándose de dolor epigástrico. Una endoscopia de la parte alta del tubo digestivo revela erosiones del duodeno, y una prueba de la función secretora gástrica revela secreción basal de ácido notoriamente alta que sólo se aumenta de manera modesta por la administración de un análogo de gastrina por vía intravenosa. ¿Cuál es el diagnóstico más probable? A) síndrome de Zollinger-Ellison (un tumor secretorio de gastrina) B) infección por H. pylori C) enfermedad por reflujo gastroesofágico D) gastroparesia (motilidad gástrica alterada) E) acalasia (fracaso del esfínter esofágico inferior para relajarse) 2. En un experimento, se administra a conejos un agonista colinérgico, pentagastrina, o histamina por vía intravenosa, y se mide la secreción de ácido gástrico. ¿Cuál tratamiento, cuando se coadministra con cada uno de estos agentes, se esperaría que bloqueara la secreción de ácido gástrico producida por cualesquiera de los estímulos? A) antagonistas de histamina H2 B) anticuerpos contra gastrina C) fármaco anticolinérgico D) antagonista de histamina H1 E) inhibidor de la bomba de protones
CAPÍTULO 50 Secreción gástrica 3. Un paciente que sufre anemia acude con su médico quejándose de episodios frecuentes de gastroenteritis. Un análisis de sangre revela anticuerpos circulantes dirigidos contra células parietales gástricas. Su anemia es atribuible a la hiposecreción de ¿cuál de los productos secretorios gástricos que siguen? A) histamina B) gastrina C) pepsinógeno D) ácido clorhídrico E) factor intrínseco 4. Dos estudiantes de medicina que se preparan para su examen final de fisiología deciden tomar un receso para comer una hamburguesa a la hora del almuerzo. Antes de llegar a la cafetería, impulsos nerviosos provenientes del complejo vagal dorsal iniciarán la secreción de ácido gástrico al desencadenar la liberación de ¿cuál neurotransmisor a partir del sistema nervioso entérico? A) norepinefrina B) polipéptido intestinal vasoactivo C) sustancia P D) GRP E) óxido nítrico 5. En comparación con la fase cefálica, ¿la fase gástrica de la secreción de ácido gástrico se caracteriza por cuál de los patrones que siguen? Secreción de ácido
Secreción de gastrina
Secreción de somatostatina
A) Aumentada
Aumentada
Aumentada
B) Aumentada
Aumentada
Disminuida
C) Cambio nulo
Aumentada
Cambio nulo
D) Disminuida
Disminuida
Aumentada
E) Disminuida
Disminuida
Disminuida
F) Cambio nulo
Disminuida
Cambio nulo
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6. Una paciente que recibe tratamiento para osteoartritis de larga evolución con AINE, también toma un fármaco que inhibe la secreción de ácido para reducir la toxicidad de su tratamiento con AINE. Acude con su médico quejándose de episodios recurrentes de diarrea durante una serie de viajes de negocios a Guatemala. El aumento manifiesto de la sensibilidad a infecciones adquiridas por la ruta oral es más probable que se deba a función secretoria reducida de ¿cuál de los que siguen? A) estómago B) páncreas C) vesícula biliar D) glándulas salivales E) linfocitos
Secreciones pancreática y salival
C A P Í T U L O
51
Kim E. Barrett
O B J E T I V O S
■
Entender la función del páncreas en la digestión y la absorción de una comida mixta. Entender la estructura del páncreas exocrino y los tipos de células que dan lugar a componentes proteináceos y líquidos del jugo pancreático. Identificar los constituyentes clave del jugo pancreático y las enzimas que son secretadas en formas inactivas. Describir los factores que regulan la liberación de secretina, y el papel de esta hormona en la estimulación de la secreción de conductillos pancreáticos. Entender el papel de la CCK y otros factores en la regulación de células acinares pancreáticas. Identificar los eventos de emisión de señales activados en células acinares pancreáticas por secretagogos. Comparar y contrastar la estructura de las glándulas salivales con la del páncreas exocrino. Identificar las funciones de la saliva y los constituyentes que se encargan de éstas. Definir las vías de transporte iónico que modifican la composición salival.
■
Definir las vías regulatorias para la producción de saliva.
■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
PRODUCTOS SECRETORIOS PANCREÁTICOS
PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA SECRECIÓN PANCREÁTICA FUNCIÓN E IMPORTANCIA El páncreas exocrino es la fuente de casi todas las enzimas que se requieren para la digestión de una comida mixta (esto es, carbohidrato, proteína y grasa). Las enzimas pancreáticas son producidas en gran exceso, lo que subraya su importancia en el proceso digestivo, sin embargo, a diferencia de las enzimas digestivas producidas por el estómago y en la saliva, se requiere cierta magnitud de la función pancreática para la digestión y absorción apropiadas. En general, la nutrición queda alterada si la producción de enzimas pancreáticas disminuye por debajo de 10% de las cifras normales, o en presencia de obstrucción física del flujo del jugo pancreático hacia el intestino.
El páncreas exocrino es en su mayor parte el sitio de síntesis y secreción de enzimas, las cuales entran en cuatro grupos principales: proteasas, enzimas amilolíticas, lipasas y nucleasas (cuadro 51-1); además, se producen otras proteínas que modulan la función de productos secretorios pancreáticos, como la colipasa y los inhibidores de tripsina y, por último, el páncreas secreta péptido monitor, que representa un mecanismo de retroacción importante que enlaza la capacidad secretoria pancreática con los requerimientos del intestino para la digestión. Casi 80% (peso/peso) de las proteínas secretadas por el páncreas exocrino son proteasas y, de éstas, el tripsinógeno, el precursor inactivo de la tripsina, es el más abundante, lo que probablemente refleja un papel fundamental para la tripsina en el inicio de la digestión de proteínas (capítulo 58).
517
518
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
CUADRO 51-1 Productos secretorios de células acinares pancreáticas. Proteasas
Enzima amilolítica
Lipasas
Nucleasas
Otras
Tripsinógenoa
Amilasa
Lipasa
Desoxirribonucleasa
Procolipasaa
Quimotripsinógenoa
Esterasa inespecífica
Ribonucleasa
Inhibidores de tripsina
Proelastasaa
Profosfolipasa A2a
Péptido monitor
Procarboxipeptidasa Aa Procarboxipeptidasa Ba a
Almacenada o secretada en formas inactivas.
Al igual que el pepsinógeno en el estómago, las proteasas pancreáticas son empacadas y almacenadas como precursores inactivos, esto también es cierto para al menos una enzima lipolítica, la profosfolipasa A2. La necesidad de almacenar estas enzimas en sus formas inactivas se relaciona con la toxicidad de los productos activos para el páncreas, por ende, en circunstancias normales el páncreas no se digiere a sí mismo.
CONSIDERACIONES ANATÓMICAS EN EL PÁNCREAS Las funciones endocrinas del páncreas están restringidas a células ubicadas en los islotes de Langerhans, que están dispersos en todo el parénquima pancreático (capítulo 66), por otro lado, las funciones exocrinas son efectuadas por una serie de conductos con extremo ciego que terminan en estructuras conocidas como acinos (figura 51-1), muchos de esos acinos, dispuestos como racimos de uvas, descargan sus productos hacia un sistema de conductillos ramificado que se vacían hacia conductos colectores cada vez más grandes, que finalmente llegan al conducto pancreático principal o conducto de Wirsung, y una parte menor del páncreas es drenada por un conducto colector accesorio, conocido como el conducto de Santorini. El jugo pancreático mezclado con bilis proveniente del hígado (capítulo 56) entra al duodeno a una corta distancia en posición distal al píloro, bajo el control del esfínter de Oddi. Las células tanto acinares como de los conductillos contribuyen con distintos productos al jugo pancreático, y ambas son reguladas en el transcurso de la respuesta a una comida.
CÉLULAS DE CONDUCTILLOS Las células que revisten los conductos intercalados del páncreas también desempeñan un papel importante en la modificación de la composición del jugo pancreático, son células epiteliales cilíndricas clásicas, comparables a las que revisten el intestino mismo, que, cuando son estimuladas, estas células transportan iones bicarbonato hacia el jugo pancreático, que van seguidos por agua de manera paracelular, así, el efecto de las células del conducto es diluir el jugo pancreático y hacerlo alcalino.
Células endocrinas del páncreas Células exocrinas (secretan enzimas)
Células de conducto (secretan bicarbonato) Vesícula biliar
Páncreas
CÉLULAS ACINARES Las células acinares pancreáticas son la fuente de casi todos los componentes proteináceos del jugo pancreático, su membrana basolateral mira hacia el torrente sanguíneo, y contiene receptores para diversos agentes neurohumorales que se encargan de regular la secreción pancreática, por otro lado, el polo apical de la célula en reposo está atestado con grandes números de gránulos de zimógeno que contienen enzimas digestivas y otros factores regulatorios. Cuando la célula es estimulada por secretagogos, los gránulos pasan por un proceso de exocitosis compuesta, y se fusionan uno con otro y con la membrana apical, lo que descarga su contenido hacia la luz.
Conducto pancreático
Duodeno
Colédoco proveniente de la vesícula biliar
FIGURA 511 Estructura del páncreas.
(Reproducida con autorización de
Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
CAPÍTULO 51 Secreciones pancreática y salival
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN PANCREÁTICA FASES DE LA SECRECIÓN La actividad secretoria pancreática relacionada con la ingestión de una comida ocurre en fases. Casi toda la respuesta secretoria (aproximadamente 60 a 70%) ocurre durante la fase intestinal, pero también hay contribuciones importantes de las fases cefálica (20 a 25%) y gástrica (10%). Durante las fases cefálica y gástrica, las secreciones son de bajo volumen, con concentraciones altas de enzimas digestivas, lo que refleja estimulación principalmente de células acinares, esta estimulación surge principalmente por aferencias vagales colinérgicas durante la fase cefálica, y reflejos vagovagales activados por distensión gástrica durante la fase gástrica. Por otro lado, durante la fase intestinal la secreción de conductillos es fuertemente activada, lo que da lugar a la producción de volúmenes altos de jugo pancreático con concentraciones disminuidas de proteína, aunque la cantidad total de enzimas secretadas durante esta fase en realidad también está notoriamente aumentada. La secreción de conductillos durante esta fase es impulsada principalmente por la acción endocrina de la secretina sobre receptores localizados al polo basolateral de células epiteliales de conductos. Las aferencias hacia las células acinares durante la fase intestinal constan de colecistocinina (CCK), así como neurotransmisores, entre ellos acetilcolina (ACh) y péptido liberador de gastrina (GRP). La gran magnitud de la fase intestinal también es atribuible a amplificación por los llamados reflejos enteropancreáticos transmitidos por medio del sistema nervioso entérico.
FUNCIÓN DE LA CCK La CCK puede considerarse un regulador maestro de la unidad de agrupación duodenal, y en especial del páncreas (figura 51-2). Es un potente estímulo para la secreción acinar; actúa tanto directamente sobre receptores CCK-A localizados a las membranas basola-
CCK
Vesícula biliar
Páncreas
Estómago
Esfínter de Oddi
Contracción
Secreción acinar
Vaciamiento reducido
Relajación
r"CTPSDJÓOZEJHFTUJÓOEFQSPUFÎOB DBSCPIJESBUPZMÎQJEP r4FIBDFDPJODJEJSFMBQPSUFEFOVUSJFOUFTDPOMBDBQBDJEBE EJHFTUJWBZEFBCTPSDJÓO
FIGURA 512 Múltiples efectos de la colecistocinina (CCK) en la unidad de agrupación duodenal. La CCK sirve para coordinar el aporte de nutrientes para hacerlo coincidir con la capacidad intestinal. (Reproducida con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
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terales de células acinares, y por medio de estimulación de fibras aferentes vagales que desencadenan reflejos vagovagales que estimulan la secreción de células acinares por medio de neurotransmisores colinérgicos y no colinérgicos. La CCK también puede modular la actividad de otros reguladores neurohumorales sobre el páncreas de una manera sinérgica. Es notable que mientras que la CCK es por sí misma un agonista débil de la secreción de bicarbonato por conductillos pancreáticos, potencia de modo notorio el efecto de la secretina sobre este mecanismo de transporte, por lo tanto, durante la respuesta integrada a una comida, es probable que la capacidad de la secretina para desencadenar secreción pancreática de bicarbonato sea amplificada por ocurrir contra el trasfondo de un “tono” de CCK. Empero, la CCK afecta de manera predominante la secreción de células acinares, así, durante la respuesta inicial a una comida (esto es, las fases cefálica y gástrica), las secreciones pancreáticas son de bajo volumen, con concentración alta de enzimas y precursores de estas últimas. La secreción de enzimas pancreáticas, no así la de bicarbonato, que ocurre en respuesta a una comida puede en esencia reproducirse mediante la administración por vía intravenosa de concentraciones posprandiales de CCK. Esta situación debe contrastarse con los flujos secretorios que ocurren en la fase intestinal, donde la secretina también desempeña un papel (véase más adelante).
Factores que causan la liberación de CCK La CCK es sintetizada y almacenada por células “I”, células endocrinas ubicadas de modo predominante en el duodeno (figura 51-3). El control de la liberación de CCK es regulado cuidadosamente para que coincida con las necesidades de bioactividad de CCK. Esto se logra en parte mediante la actividad de dos factores liberadores de CCK activos en la luz, que son péptidos pequeños. Uno se deriva del duodeno, y se llama péptido liberador de CCK (CCK-RP), el cual, es liberado en respuesta a ácidos grasos, y a aminoácidos aromáticos. El otro péptido luminal que controla la secreción de CCK es el péptido monitor, que es un producto de células acinares pancreáticas. La liberación de péptido monitor puede estar mediada por mecanismos neurales, incluso por la liberación de ACh y GRP durante la fase cefálica, y mediada por reflejos vagovagales subsiguientes durante las fases gástrica e intestinal de la respuesta a una comida. De igual modo, una vez que el CCK-RP ha estimulado la liberación de CCK, también puede causar liberación de péptido monitor. La importancia de factores que regulan la liberación de CCK yace en su capacidad para hacer coincidir la secreción pancreática de enzimas proteolíticas con la necesidad de estas enzimas. Cuando hay grandes cantidades de proteínas y péptidos de una comida en la luz, compiten por la acción de la tripsina y otras enzimas proteolíticas, lo que significa que el CCK-RP y el péptido monitor sólo son degradados lentamente. Así, la liberación de CCK es sostenida, lo que causa más secreción de jugo pancreático, por otro lado, una vez que la comida se ha digerido y absorbido por completo, el CCK-RP y el péptido monitor serán degradados por las proteasas pancreáticas, lo que lleva a la terminación de la liberación de CCK y, así, a una notoria reducción de la secreción de enzimas pancreáticas.
FUNCIÓN DE LA SECRETINA El otro regulador importante de la secreción pancreática es la secretina, liberada a partir de las células S duodenales. Cuando la comida
520
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
Proteína
ACh GRP as cre Pán
– Tripsina
LUZ Aminoácidos – Ácidos grasos
FIGURA 513 Mecanismos de los cuales depende el control de la liberación de colecistocinina (CCK) a partir de células I duodenales. CCK-RP, péptido liberador de CCK; ACh, acetilcolina; GRP, péptido liberador de gastrina. Las flechas continuas representan efectos estimulatorios, mientras que las flechas discontinuas indican inhibición. (Reproducida con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
entra al intestino delgado, el volumen de secreciones pancreáticas aumenta rápidamente, y cambia desde un líquido rico en proteína, de bajo volumen, hacia una secreción de alto volumen; a medida que aumenta la tasa de secreción, el pH y la concentración de bicarbonato en el jugo pancreático aumentan, se presenta un decremento recíproco de la concentración de cloruro (figura 51-4). Estos últimos efectos sobre la composición del jugo pancreático están mediados de manera predominante por el mediador endocrino, secretina.
Factores que causan liberación de secretina Es factible considerar que las células S actúan funcionalmente como medidores de pH, que detectan la acidez del contenido luminal (figura 51-5). A medida que el pH disminuye, debido a la entrada de ácido gástrico, la secretina es liberada hacia la sangre, y se une a receptores en células de conductos pancreáticos, estas células, a su vez, secretan bicarbonato, lo que origina un incremento del pH que finalmente suspenderá la liberación de secretina. El umbral para la liberación de secretina parece ser un pH luminal de menos de 4.5; no
Péptido monitor
CCK-RP Célula I
EPITELIO
CCK TORRENTE SANGUÍNEO
está claro el mecanismo mediante el cual las células S detectan el cambio de la acidez luminal, con todo, los sujetos que son incapaces de secretar ácido gástrico tampoco liberan secretina durante el periodo posprandial independientemente del tipo de comida que se suministra.
BASE CELULAR DE LA SECRECIÓN PANCREÁTICA CELULAS ACINARES Las células acinares pancreáticas sintetizan los componentes proteináceos del jugo pancreático, y los introducen en gránulos de zimógeno que son almacenados en el polo apical de la célula, el contenido de estos gránulos se descarga hacia la luz del acino por medio de un proceso de exocitosis compuesta. A continuación se vuelven a sintetizar rápidamente enzimas pancreáticas y se vuelven a introducir en gránulos; el proceso toma menos de una hora, y deja a la célula lista para mostrar respuesta a la siguiente comida. Hay evidencia de que el
pH 8.0
pH 7.2 160 Concentración (mEq/l)
–
Estómago
Na+ HCO3–
140 120
Ácido
100
−
HCO3−
80 Duodeno
60 40
Cl–
20 0
Secretina
K+ 0.2
0.4 0.6 0.8 1.0 Tasa de flujo (ml/min)
1.2
1.4
Conductos pancreáticos
FIGURA 515 Función de la secretina. La secretina es liberada a
función de su tasa de flujo. Note que el jugo pancreático se hace alcalino a tasas altas de secreción. (Reproducida con autorización de Barrett KE:
partir del duodeno en respuesta a pH reducido, y viaja por el torrente sanguíneo para desencadenar secreción de bicarbonato desde los conductos pancreáticos (así como desde los conductos biliares y la mucosa duodenal, que no se muestran), lo que neutraliza el ácido gástrico en la luz duodenal. (Modificada con autorización de Barrett KE:
Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub.
Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub.
Division, 2006.)
Division, 2006.)
FIGURA 514 Composición iónica del jugo pancreático en
CAPÍTULO 51 Secreciones pancreática y salival
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Enzimas lavadas hacia el duodeno por secreción de conductillos VIP cAMP Secretina Fosforilación de proteínas estructurales y regulatorias
FIGURA 516 Receptores de la célula acinar
GRP Ca++ ACh m3 CCK
Fusión de gránulos con la membrana apical y descarga del contenido
CCK-A BASOLATERAL
APICAL
pancreática, y la regulación de la secreción. La flecha gruesa indica que las vías de emisión de señales dependientes de calcio desempeñan la función más prominente en la secreción de enzimas. VIP, polipéptido intestinal vasoactivo; GRP, péptido liberador de gastrina; ACh, acetilcolina; CCK, colecistocinina. (Reproducida con autorización, de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
proceso sintético está regulado por la CCK y por otras hormonas, como la insulina; a largo plazo, la tasa de síntesis de clases de enzimas específicas puede ser regulada en respuesta a cambios de la dieta, por ejemplo, un aumento de los carbohidratos finalmente dará por resultado la expresión aumentada de amilasa como una proporción de las enzimas pancreáticas totales. Ocurren cambios correspondientes en las enzimas hidrolíticas de las cuales depende la digestión de cada una de las clases importantes de nutrientes (carbohidratos, grasas y proteínas) en respuesta a ingestión aumentada o disminuida. En sus membranas basolaterales, las células expresan receptores para CCK, así como para reguladores neurales de la secreción, entre ellos ACh, GRP y polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) (figura 51-6). Todos los receptores son receptores acoplados a proteína G, y se enlazan a varios efectores torrente abajo, como fosfolipasa C y adenilil ciclasa. En general, la vía dependiente de fosfolipasa C, que es utilizada por los receptores para CCK, ACh y GRP, y da por resultado aumentos del calcio citoplasmático, es la más importante desde el punto de vista cuantitativo para la secreción acinar; con la emisión de señales dependiente de cAMP desempeña un papel subsidiario.
CÉLULAS DE CONDUCTILLOS En contraste con las células acinares que secretan sus productos característicos por medio de exocitosis, las células de conductillos son células epiteliales polarizadas clásicas que llevan a cabo transporte iónico vectorial. Como se observa en otros sitios del tracto gastrointestinal, mientras que la secreción exocítica predominantemente comprende emisión de señales dependientes de calcio en las cuales el cAMP desempeña un papel modulador, los eventos de transporte de membrana que están por detrás de la secreción de conductillos son impulsados de modo predominante por cAMP, y el calcio desempeña el papel subsidiario. El estímulo primario de la secreción de células de conducto, es la secretina, que se une a un receptor basolateral que se enlaza a la adenilil ciclasa, el blanco primario es la proteína cinasa A, que fosforila el canal
de cloruro regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) localizado a la membrana apical de la célula. Dicho canal permite el flujo de salida de iones cloruro, que pueden intercambiarse por bicarbonato a través de un intercambiador de cloruro/bicarbonato apical para proporcionar movimiento de iones bicarbonato hacia la luz del conducto (figura 51-7). El agua y los iones sodio fluyen de manera paracelular; así, el CFTR mismo, también puede ser permeable a iones bicarbonato en ciertas circunstancias. El bicarbonato que se requiere para el mecanismo de transporte se deriva de dos fuentes, una parte es generada dentro de la célula por medio de la actividad de la anhidrasa carbónica, otros iones bicarbonato son captados desde el torrente sanguíneo por medio de un cotransportador de sodio-bicarbonato (NBC) basolateral. El bicarbonato circulante se deriva de la “marea alcalina” que es un subproducto de la secreción de ácido gástrico. El bicarbonato transportado por las células de conducto, junto con la secreción de líquido que este mecanismo de transporte impulsa, es importante para lavar los componentes proteináceos del jugo gástrico hacia la luz intestinal. Más aún, la naturaleza alcalina de esta secreción tiene importancia crucial en la neutralización del ácido gástrico, puesto que las enzimas digestivas pancreáticas tienen actividad óptima a pH neutro, en contraposición con el pH ácido óptimo de la pepsina gástrica.
FISIOPATOLOGÍA PANCREÁTICA Las enzimas hidrolíticas secretadas por el páncreas son producidas en cantidades que exceden mucho las necesarias para digerir una ingestión normal de nutrientes, se ha calculado que la producción de enzimas pancreáticas necesita disminuir por debajo de 10% de las cifras normales antes de que se observen efectos sobre la absorción de nutrientes, de este modo, la insuficiencia pancreática es poco común; aun así, en condiciones específicas, puede ocurrir, y se manifiesta como mala digestión y malabsorción. La absorción de grasa por lo general es la primera afectada por alteraciones de la producción pancreática de enzimas y bicarbonato, quizá debido a aporte relativamen-
522
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
Luz del conducto
Basolateral CO2 + H2O H+
C.A –
NHE-1
–
HCO3
HCO3 + H+
Na+ – 2HCO3
Intercambiador de – – Cl /HCO3
NBC
Na+
FIGURA 517 Vías de transporte iónico presentes en células de conductos pancreáticos. C.A, anhidrasa carbónica; NHE-1, intercambiador de sodio/hidrógeno-1; NBC, cotransportador de sodio-bicarbonato. (Adaptada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub.
3Na+ 2K+
Cl– +
Na+, K+ ATPasa
Canal de K+ cAMP
CFTR
Division, 2006.)
te limitado de lipasa, y porque la lipasa pancreática es más sensible a la desactivación por pH bajo, de este modo, la esteatorrea, o grasa en las heces, puede ser un signo temprano de disfunción pancreática.
Se considera aquí la secreción salival debido a analogías entre este proceso y el de la secreción pancreática (figura 51-8), así, una secreción salival primaria surge en acinos, y es modificada conforme fluye por conductos. De este modo, es instructivo comparar estos dos procesos y contrastarlos, y el entendimiento de uno permite el entendimiento del otro.
y, así, permitir la formación de una porción suave y redondeada (conocida como bolo) que es idónea para deglutir; de cualquier modo, también desempeña otras funciones, por ejemplo, la capacidad de la saliva para solubilizar moléculas en los alimentos permite que éstas se difundan hacia las papilas gustativas en la lengua, lo que afecta el apetito y la ingestión de alimentos. La secreción salival también puede empezar el proceso digestivo, y desempeña funciones importantes en la defensa del huésped, ya que contiene diversas sustancias antibacterianas que sirven para proteger la cavidad oral contra la colonización microbiana. La saliva también es un poco alcalina, esta propiedad es importante para eliminar cualquier ácido gástrico que haya refluido desde el esófago, lo que actúa para prevenir erosiones y lesiones esofágicas; por último, la saliva ayuda al lenguaje.
FUNCIÓN E IMPORTANCIA
PRODUCTOS SECRETORIOS SALIVALES
La saliva desempeña diversos papeles en la fisiología gastrointestinal (cuadro 51-2). Su función primaria es lubricar el alimento ingerido
Los componentes proteínicos de la saliva comprenden enzimas digestivas; la saliva empieza la digestión de carbohidratos por medio de la
PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA SECRECIÓN SALIVAL
Olfato Gusto Oído Vista
Glándula parótida
ACh
Ganglio ótico
Presión en la boca Parasimpáticas
Glándula submandibular
FIGURA 518 Regulación de la secreción salival por el sistema nervioso parasimpático. ACh, acetilcolina. (Adaptada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. División, 2006.)
Secreción salival aumentada por medio de efectos sobre rSecreción acinar rVasodilatación
ACh
Ganglio submandibular
Centros superiores
Núcleo salivatorio del bulbo raquídeo – Sueño Fatiga Temor
CAPÍTULO 51 Secreciones pancreática y salival
CUADRO 51-2 Constituyentes de la saliva y sus funciones. Constituyente
Funciones
Agua
Facilita el gusto y la disolución de nutrientes; ayuda a deglutir y al lenguaje.
Bicarbonato
Neutraliza el ácido gástrico refluido.
Mucinas
Lubricación.
Amilasa
Digestión de almidón.
Lisozima, lactoferrina, IgA
Protección inmunitaria innata y adquirida.
Factores de crecimiento epidérmico y nervioso
Se supone que contribuyen al crecimiento de la mucosa y la protección de la misma.
acción de la amilasa salival, que no se requiere para la digestión adecuada de almidón en adultos sanos, pero puede adquirir mayor importancia en recién nacidos, en los cuales hay un retraso del desarrollo de la expresión de amilasa pancreática. Las enzimas salivales son “apoyos” que sólo se requieren para la digestión si otras fuentes están reducidas, por ejemplo, en pacientes con insuficiencia pancreática la síntesis de enzima salival puede estar modestamente aumentada. La lisozima salival y otros péptidos antibacterianos limitan la colonización de la cavidad oral por microbios. La lactoferrina secuestra hierro, lo que inhibe el crecimiento de bacterias que requieren esta sustancia, la saliva también contiene cantidades importantes de IgA secretoria, que contribuye a la defensa inmunitaria. En términos de las funciones de lubricación y solubilización de la saliva, los constituyentes de mayor importancia son mucinas y agua; las moléculas de mucina son glucoproteínas grandes con propiedades viscoelásticas. El agua es el principal componente de la saliva, y es secretada a tasas muy altas; a tasas máximas de secreción, los volúmenes producidos por las glándulas salivales pueden exceder 1 ml/min/g de tejido glandular, lo que requiere tasas altas de flujo sanguíneo para proporcionar este líquido, en un adulto se producen alrededor de 500 ml de saliva al día. La saliva también contiene diversos solutos inorgánicos, incluso calcio y fosfato, que son importantes para la formación de los dientes y el mantenimiento de los mismos. La secreción primaria desde los acinos salivales tiene una composición iónica que es comparable a la del plasma, no obstante, a medida que la secreción avanza por los conductos, la composición es modificada por procesos de transporte activo (véase más adelante).
ANATOMÍA DE LAS GLÁNDULAS SALIVALES Al igual que el páncreas, las glándulas salivales están formadas por agrupaciones de acinos parecidos a uvas que drenan hacia un sistema de conductos intercalados e intralobulillares (estriados), y finalmente hacia conductos interlobulillares que drenan hacia la cavidad oral. Los acinos individuales y los conductos asociados también están rodeados por una vaina de miofibroblastos, que son células contráctiles que pueden ser importantes para proporcionar una fuerza hidrostática que expele saliva desde la glándula, lo que contribuye a tasas altas de
523
secreción. Las glándulas salivales también reciben inervación simpática y parasimpática extensa, las fibras eferentes simpáticas se originan en el centro salivatorio adyacente al complejo vagal dorsal, mientras que las parasimpáticas provienen de los núcleos salivatorios.
CÉLULAS ACINARES Las glándulas salivales son heterogéneas en su estructura y función específicas. Los acinos de las glándulas parótidas, que drenan hacia la parte superior de la boca por medio del conducto parotídeo, constan en su totalidad de células serosas y, así, se encargan de proporcionar los constituyentes proteínicos de la saliva. La glándula sublingual, bajo la lengua, tiene predominantemente acinos mucosos de los cuales depende la secreción de moco y agua, pero también acinos serosos dispersos. La glándula submandibular, por debajo de la mandíbula, tiene una mezcla de acinos serosos y mucosos.
CÉLULAS DE LOS CONDUCTILLOS A medida que la saliva sale de los acinos, pasa por un sistema de conductillos, así, los conductos intercalados, enlazados de manera directa a los acinos, sirven de modo predominante para transportar la saliva hacia afuera de los acinos y para evitar flujo retrógrado, por otro lado, las células de los conductos interlobulillares estriados son células epiteliales polarizadas con funciones de transporte especializadas, más aún, las células epiteliales de los conductos interlobulillares tienen uniones intercelulares herméticas (zonas de oclusión) bien desarrolladas que limitan de manera significativa la permeabilidad de este segmento de la glándula respecto a los acinos que permiten más fácilmente el paso de sustancias.
REGULACIÓN DE LA SECRECIÓN SALIVAL REGULACIÓN NEURAL Las glándulas salivales son poco comunes en el sistema gastrointestinal por cuanto su regulación parece estar mediada exclusivamente por vías neurocrinas y no por hormonas gastrointestinales, al menos a corto plazo. Las glándulas salivales también son poco comunes por cuanto están reguladas de manera positiva por las ramas tanto parasimpática como simpática del sistema nervioso autónomo; sin embargo, desde el punto de vista cuantitativo, la regulación predominante de la tasa de secreción y de la composición de esta última es por medio de vías parasimpáticas; las fibras eferentes simpáticas sólo desempeñan un papel modificador.
Regulación parasimpática y simpática El sistema nervioso parasimpático inicia la secreción salival y sostiene la secreción a tasas altas. Los nervios se originan en el núcleo salivatorio del bulbo raquídeo, y reciben aferencias que provienen de centros superiores que interpretan la necesidad de cambios de la secreción salival en circunstancias fisiológicas o fisiopatológicas. Los reflejos condicionados, como el olfato y el gusto, así como los reflejos
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
de presión transmitidos desde la cavidad oral estimulan de manera notoria el flujo de salida parasimpático, mientras que la fatiga, el sueño, el temor y la deshidratación suprimen la neurotransmisión. Las náuseas también estimulan fuertemente la salivación, probablemente para proteger la cavidad oral y el esófago contra los efectos perjudiciales de ácido gástrico y otros contenidos intestinales vomitados. Las aferencias parasimpáticas hacia las glándulas salivales están mediadas por ACh que actúa en receptores muscarínicos. Además de los efectos sobre las células acinares y conductos de las glándulas, la inervación parasimpática causa dilatación de los vasos sanguíneos que riegan la glándula, lo que proporciona el líquido y satisface los requerimientos metabólicos necesarios para sostener tasas altas de secreción. Las fibras eferentes del sistema nervioso simpático que pasan por el ganglio cervical superior también terminan en las glándulas salivales, no se cree que estos nervios sean capaces de iniciar la secreción o de sostenerla de manera independiente, pero pueden potenciar los efectos de la regulación parasimpática por medio de la liberación de norepinefrina y de receptores beta-adrenérgicos.
160 140 Concentración (mEq/l)
524
120 100
Na+
80 HCO3–
60
Cl–
40
K+
20 0
1
2
3
4
Flujo de saliva (ml/min)
FIGURA 519 Composición iónica de la saliva en función de su tasa de flujo. Note que la saliva se hace menos hipotónica a medida que aumentan las tasas de flujo. (Reproducida con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
BASE CELULAR DE LA SECRECIÓN SALIVAL CÉLULAS ACINARES Las células acinares liberan su contenido de proteína y moco por medio de un proceso de exocitosis, análogo a la liberación de enzimas desde los acinos pancreáticos. Estas respuestas comprenden movilización de calcio intracelular torrente abajo del receptor muscarínico para ACh. Las células acinares también secretan de manera activa iones cloruro, bicarbonato y potasio hacia la secreción salival primaria, puesto que los acinos son estructuras que permiten el paso de sustancias con relativa facilidad, el sodio y el agua siguen por vía paracelular mediante las uniones intercelulares herméticas, y la secreción inicial tiene una composición iónica comparable a la del plasma.
rapidez a tasas moderadas de secreción salival como para mantener el ritmo con la resorción activa de sodio y cloruro y, así, la saliva se hace hipotónica, más aún, debido a secreción de bicarbonato hacia la luz sin un protón acompañante, el pH de la saliva aumenta de manera progresiva hasta alrededor de 8, a medida que la saliva entra a la boca. A tasas muy altas de secreción salival, las concentraciones de sodio y potasio semejan de manera más estrecha las que hay en el plasma, la concentración de cloruro también se incrementa conforme aumenta la tasa de flujo de saliva, estos cambios de composición se deben al hecho de que el tiempo de residencia de la saliva en los conductos es demasiado breve como para que las células puedan modificar significativamente la composición salival.
CORRELACIÓN CLÍNICA CÉLULAS DE CONDUCTILLOS Como se señaló respecto al páncreas, las células de conductos en las glándulas salivales modifican la composición de la saliva a medida que pasa por ellas; la composición iónica de la saliva cambia conforme aumenta su tasa de flujo (figura 51-9), a tasas de secreción bajas, la saliva es hipotónica respecto al plasma, y tiene concentración más alta de potasio que de sodio, es decir, lo opuesto de la situación en el plasma; la concentración de cloruro también es mucho más baja que la que se encuentra en el plasma. Estos cambios del contenido iónico son desencadenados por eventos de transporte activo que tienen lugar en las células de conductos (figura 51-10). El sodio y el cloruro son resorbidos a través de la membrana apical, en intercambio por protones y bicarbonato, respectivamente, los protones son reciclados para transferir potasio hacia la luz del conducto. En la membrana basolateral, la fuerza impulsora para la captación de sodio es proporcionada por una sodio-potasio ATPasa, y un canal de potasio proporciona potasio para secreción hacia la saliva. Dado que el epitelio de conductillos tiene una permeabilidad pasiva baja, el agua no puede fluir a través de las uniones intercelulares herméticas con suficiente
Una pareja caucásica lleva a su lactante de dos meses de edad con un pediatra para un chequeo de bebé sano. Se nota que el bebé tiene peso por debajo del ideal, y la madre nota tos frecuente, algunos episodios de vómito después de la alimentación, y un sabor salado de la piel del niño. Después de administrar el agonista muscarínico, pilocarpina, para estimular la secreción de las glándulas sudoríparas, se encuentra que la concentración de cloruro en el sudor está notoriamente aumentada. Más tarde, pruebas genéticas revelan que ambos padres son heterocigóticos para una mutación que da lugar a deleción del residuo fenilalanina en la posición 508 del canal de cloruro CFTR, que lleva a función anormal del mismo, y se diagnostica el trastorno genético de fibrosis quística. El estado del niño mejora con los complementos de la dieta con una preparación de enzimas pancreáticas por vía oral, así como con terapia física diseñada para desprender secreciones respiratorias espesas, pero infecciones pulmonares recurrentes a menudo requieren antibioticoterapia. Las complicaciones respiratorias debidas al fracaso para expulsar el moco espeso desde las vías respiratorias por lo gene-
CAPÍTULO 51 Secreciones pancreática y salival
LUZ DEL CONDUCTO
525
BASOLATERAL
Canal de Cl–
Intercambiador de Cl–/HCO3–
HCO3–
Cl–
Cl– 3Na+ Na+ NHE H+
2K+
Na+, K+ ATPasa
H+ K+
Intercambiador de H+/K+
K+
Canal de K+
FIGURA 5110 Vías de transporte iónico en células epiteliales de conducto salival. NHE, intercambiador de sodio/hidrógeno. (Reproducida con
H2O
autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division,
Las uniones intercelulares herméticas restringen la resorción osmótica de agua. ■
ral son la causa más importante de morbilidad y mortalidad en la fibrosis quística. La función pancreática también puede estar alterada; de hecho, la enfermedad se nombró así por anormalidades histológicas quísticas, características, observadas en el páncreas en pacientes afectados. Aunque la síntesis de enzimas pancreáticas y la secreción de las mismas son anormales en pacientes con fibrosis quística, la incapacidad relativa de los conductos para secretar bicarbonato y agua significa que las enzimas no pueden fluir de manera apropiada desde el órgano, y cantidades limitadas llegan a la luz intestinal; más aún, las enzimas que llegan a la luz son inactivas debido al fracaso para neutralizar el ácido gástrico. Estos datos subrayan el papel de las células de conducto en la función pancreática normal, de hecho, en pacientes con mutaciones graves de CFTR que causan una reducción notoria de la función del canal, el páncreas endocrino puede quedar destruido en su mayor parte durante la vida fetal, debido a la acción de enzimas proteolíticas retenidas que quedan activadas de manera inapropiada y dañan el tejido. Se dice que esos pacientes tienen insuficiencia pancreática, y se tratan con complementos de enzimas pancreáticas por vía oral, junto con antiácidos, para permitir nutrición adecuada. Los pacientes con mutaciones más leves pueden retener cierto grado de función pancreática, al menos en etapas tempranas de la vida, pero después tienen mayor riesgo de aparición de inflamación del páncreas (pancreatitis) con la edad.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■
La secreción pancreática permite la digestión de comidas. Los acinos pancreáticos proporcionan enzimas, mientras que los conductos proporcionan líquido; los reguladores importantes de cada tipo de célula son la CCK y la secretina, respectivamente.
■
■ ■
2006.)
La secreción pancreática es iniciada durante la fase cefálica, pero es más prominente cuando la comida está en el duodeno. El páncreas tiene varias líneas de defensa para proteger contra autodigestión. Cuando estas líneas fracasan, el resultado es pancreatitis. La secreción salival comparte varias analogías con la secreción pancreática. La secreción salival está mediada de manera predominante por aferencias parasimpáticas que surgen a partir de centros cerebrales superiores. La regulación hormonal es mucho menos importante.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Un niño de cuatro años de edad es llevado al pediatra para una evaluación debido a falta de crecimiento y desarrollo, y diarrea frecuente caracterizada por eses pálidas, voluminosas y fétidas. Se mide la concentración de cloruro en el sudor y se encuentra que está alta. ¿La secreción disminuida de cuál producto pancreático es más probable que sea la causa primaria de la mala absorción de grasa manifiesta del paciente? A) lipasa B) procolipasa C) péptido monitor D) colecistocinina E) bicarbonato 2. En un experimento, se hacen registros de la actividad eléctrica en fibras aferentes que se originan en la mucosa del intestino delgado durante perfusión luminal secuencial con solución salina, una solución de proteína hidrolizada, y una solución de proteína intacta. Se mostró aumento notorio de las tasas de activación neuronal durante el periodo en el cual se administró proteína intacta en comparación con los otros dos. La activación en estos nervios fue más probablemente estimulada por un incremento de la concentración en la mucosa, ¿de cuál de los que siguen?
526
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal A) gastrina B) secretina C) somatostatina D) ACh E) Colecistocinina
3. Un varón de 50 años de edad con un antecedente de abuso del consumo de alcohol se presenta a la sala de urgencias con dolor abdominal de tipo cólico de gran intensidad, y fiebre. Un análisis de sangre revela concentración aumentada de amilasa sérica, y un procedimiento de imágenes endoscópico revela un conducto pancreático estrecho. Es probable que el dolor en este paciente sea atribuible de manera predominante a activación prematura de enzimas pancreáticas capaces de digerir, ¿cuál de los nutrientes que siguen? A) triglicéridos B) fosfolípidos C) proteína D) almidón E) ácidos nucleicos 4. Un investigador realiza un estudio de la regulación de la secreción salival en un grupo de voluntarios normales en diversas
condiciones. ¿Cuál de las condiciones que siguen se asoció con las tasas más bajas de secreción? A) mascar chicle B) ser objeto de un examen dental simulado C) sueño D) exposición a un olor que genera náuseas E) condiciones de control en reposo 5. Una mujer de 50 años de edad que sufrió durante varios años resequedad de los ojos debida a producción inadecuada de lágrimas es enviada con un gastroenterólogo para evaluación de pirosis crónica. El examen endoscópico revela erosiones y tejido cicatrizal en la parte distal del esófago justo por arriba del esfínter esofágico inferior. ¿La producción reducida de cuál de los componentes salivales que siguen más probablemente contribuyó a la lesión de tejido? A) lactoferrina B) moco C) IgA D) bicarbonato E) amilasa
Absorción y secreción de agua y electrólitos
C A P Í T U L O
52
Kim E. Barrett
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
Entender la importancia fisiológica de la regulación del contenido luminal de agua y del equilibrio diario de líquidos. Describir la anatomía funcional del epitelio intestinal que le permite funcionar como un regulador del movimiento de líquido. Definir las vías mediante las cuales los electrólitos pueden transferirse a través de barreras epiteliales. Explicar cómo un conjunto limitado de vías de transporte de membrana está dispuesto para montar mecanismos de transporte transepitelial. Identificar las principales vías de transporte de electrólitos de los intestinos delgado y grueso, y sus mecanismos de regulación intracelulares. Comprender cómo los elementos subepiteliales y otros sistemas regulatorios repercuten sobre la función de transporte epitelial. Entender cómo la función de transporte es integrada por la motilidad intestinal. Definir alteraciones patogénicas importantes del transporte intestinal de electrólitos, y sus consecuencias.
PRINCIPIOS BÁSICOS DEL TRANSPORTE INTESTINAL DE LÍQUIDO
pérdida excesiva de agua hacia las heces, que se observa en clínica como diarrea.
FUNCIÓN E IMPORTANCIA
Las células epiteliales expresan varias propiedades especializadas que les permiten controlar el movimiento de líquido, y son más importantes las uniones intercelulares herméticas (zonas de oclusión) que restringen el flujo pasivo de solutos y el flujo retrógrado de éstos una vez secretados o absorbidos. El agua es transportada de manera pasiva a través del epitelio intestinal en respuesta a gradientes osmóticos establecidos por el transporte activo de electrólitos y otros solutos. En común con las que hay en otros epitelios transportadores, como en la nefrona, las vías de transporte activo de electrólitos comparten varias características que las definen (cuadro 52-1), estas vías de transporte mueven un soluto a través de una membrana única en una célula epitelial polarizada. A su vez, los mecanismos de transporte transepitelial mueven solutos a través de todo el epitelio, además, en cualquier segmento dado del tracto intestinal pueden ocurrir simultáneamente absorción y secreción; esto se debe principalmente a que casi todas las células de las vellosidades (o las células
ELECTRÓLITOS INVOLUCRADOS
El control de la cantidad de líquido en la luz intestinal es crucial para la función intestinal normal, este ambiente líquido permite el contacto entre enzimas digestivas y partículas de alimento y, a su vez, la difusión de los nutrientes digeridos hacia su sitio de absorción final. La fluidez del contenido intestinal, hace posible su tránsito a lo largo del tracto gastrointestinal sin daño del epitelio de revestimiento. El intestino maneja volúmenes grandes de líquido durante la digestión de comidas y la absorción de las mismas, casi todo este líquido es proporcionado por el intestino y los órganos que drenan hacia él, así, la carga de líquido diario se aproxima a 9 L en adultos normales (figura 52-1). En estado de salud, este gran volumen, más tarde es recuperado por el intestino a fin de evitar deshidratación; los intestinos tanto delgado como grueso tienen una gran capacidad de reserva para absorción, y sólo es cuando ésta es excedida que ocurre
527
528
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
CUADRO 52-2 Mecanismos de transporte iónico en el intestino delgado.
Ingestión oral 2 000 ml
Secreción de bicarbonato. Absorción de nutrientes acoplada a sodio.
Saliva 1 500 ml
Absorción de nutrientes acoplada a protón.
Jugo gástrico 2 500 ml
Absorción electroneutral de NaCl. Secreción de cloruro. Jugo pancreático 1 500 ml
Bilis 500 ml
Absorción de ácido biliar acoplada a sodio. Absorción de calcio y hierroa a
Secreción intestinal 1 000 ml
No son determinantes importantes del transporte de líquido.
CONSIDERACIONES ANATÓMICAS AMPLIFICACIÓN DEL ÁREA DE SUPERFICIE INTESTINAL
Absorción en el intestino delgado 7 000 ml (78%)
Absorción en el colon 1 900 ml (21%) Heces 100 ml (1%)
FIGURA 521 Equilibrio diario de agua en el tracto gastrointestinal del ser humano adulto sano. La cantidad de ingestión por vía oral varía entre los individuos dependiendo de los tipos de comidas consumidas. Note que incluso en presencia de salud hay un importante flujo secretorio de líquido desde el intestino. (Modificada con autorización de Barrett KE y Dharmsathaphorn K: Transport of water and electrolytes in the gastrointestinal tract: physiological mechanisms, regulation and methods for study. En: Maxwell and Kleeman’s Clinical Disorders of Fluid and Electrolyte Metabolism, 5th ed. Narins RG (editor). McGraw-Hill, New York, 1994.)
de superficie en el colon) efectúan absorción, mientras que las células epiteliales de las criptas son secretorias. En general, los mecanismos de absorción para líquido se centran en el movimiento activo de sodio, mientras que los flujos secretorios de líquido en el intestino son impulsados en su mayor parte por el movimiento electrogénico de iones cloruro, aunque la secreción de bicarbonato puede adquirir importancia en segmentos particulares; más aún, los mecanismos de transporte que se expresan en el intestino delgado y el colon difieren, debido a la escasez relativa de nutrientes en este último segmento (cuadros 52-2 y 52-3).
CUADRO 52-1 Características de las vías de transporte activo de membrana.
La capacidad del intestino para transporte de grandes volúmenes de agua se relaciona con su área de superficie amplificada de manera masiva, de hecho, sólo el área de superficie del intestino delgado del adulto excede la de una cancha de tenis para dobles. El intestino no es un cilindro simple, sino que es amplificado primero por pliegues en la mucosa, después por la presencia de criptas y vellosidades, y finalmente por la presencia de microvellosidades en los polos apicales de células epiteliales individuales, en general, estas estructuras físicas aumentan 600 veces el área de superficie. Esta amplificación del área de superficie no sólo permite el manejo de grandes volúmenes de líquidos requeridos para el funcionamiento normal del intestino, sino que también proporciona la capacidad de reserva para absorción de líquido en presencia de enfermedad, sin embargo, la amplificación de superficie, particularmente en las criptas, también conlleva una desventaja por cuanto hay una capacidad de reserva correspondiente para la secreción intestinal de líquido, mas, si esa secreción es extensa y prolongada, y se deja sin tratamiento, puede llevar con rapidez a deshidratación grave.
INERVACIÓN Y CÉLULAS REGULADORAS Como se señaló en capítulos previos, el epitelio intestinal descansa sobre una lámina propia que es una rica fuente de factores regulatorios potenciales, además de reguladores endocrinos, el transporte epitelial de electrólitos está controlado por mediadores paracrinos proporcionados por células enteroendocrinas locales, mediadores
CUADRO 52-3 Mecanismos de transporte iónico en el colon. Absorción electrogénica de sodio.
Median el transporte cuesta arriba contra un gradiente electroquímico. Absorción electroneutral de NaCl. Efectivas a concentraciones bajas en la luz. Absorción de ácidos grasos de cadena corta. Muestran cinética saturable. Secreción de cloruro. Requieren energía celular. Muestran especificidad iónica alta.
Absorción/secreción de potasioa. a
No es un determinante importante del transporte de líquido.
CAPÍTULO 52 Absorción y secreción de agua y electrólitos inmunitarios y sustancias neuroendocrinas liberadas a partir de nervios eferentes secretomotores que se originan de modo predominante en el plexo submucoso del sistema nervioso entérico, y las células epiteliales también pueden producir factores autocrinos que regulan su función de transporte. Los sistemas reguladores que median cambios del transporte epitelial no actúan de manera aislada, más bien, hay comunicación recíproca importante entre los diversos modos de comunicación; por ejemplo, algunos mediadores inmunitarios pueden tener efectos tanto directos sobre células epiteliales, como otros que están mediados de manera secundaria por medio de la activación de nervios entéricos. La comunicación recíproca entre diversos sistemas reguladores también proporciona regulación coordinada de funciones de transporte y motilidad.
REGULACIÓN DEL TRANSPORTE DE AGUA Y ELECTRÓLITOS ESTRATOS REGULADORES Gran parte del conocimiento del control del movimiento intestinal de líquido proviene de estudios de los factores que regulan la secreción de líquido, que es impulsada principalmente por la secreción de iones cloruro. La absorción de líquido, en particular durante el periodo posprandial, es más de una respuesta pasiva que es impulsada por la presencia de nutrientes, y no está muy sujeta a regulación por mecanismos intracelulares e intercelulares. Por otro lado, en ausencia de nutrientes, el intestino absorbe líquido para equilibrar las vías secretorias por medio de la absorción de iones sodio y cloruro; estas vías independientes de nutrientes para la absorción de líquido están sujetas a regulación tanto intracelular como intercelular. En general, las vías reguladoras que estimulan la secreción de cloruro inhiben la absorción de cloruro de sodio, y viceversa, empero, esto no se aplica a la absorción acoplada a nutriente, que puede continuar sin oposición incluso en circunstancias que llevan a la estimulación de la secreción de cloruro; este último punto subyace la eficacia de las llamadas soluciones de rehidratación oral, que se usan para tratar la deshidratación que acompaña a enfermedades diarreicas graves, como el cólera, cuando no se dispone de líquidos por vía intravenosa.
Reflejos corto y largo El transporte epitelial intestinal está regulado por neurotransmisores que se originan a partir de terminaciones nerviosas del sistema nervioso entérico, los efectores más potentes a este respecto comprenden acetilcolina (ACh) y polipéptido intestinal vasoactivo (VIP), los cuales pueden estimular de manera directa las células epiteliales para que secreten cloruro. Algunas aferencias neurales para el control del transporte intestinal casi sin duda se originan en el sistema nervioso central, y estas aferencias a continuación son interpretadas e integradas con información local para repercutir finalmente sobre la actividad de neuronas secretomotoras, de una manera similar, los reflejos vagovagales probablemente hacen coincidir la función de transporte intestinal con condiciones que son el resultado del estado físico del contenido luminal, como por medio de la activación de receptores de distensión, con todo, además de
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estos reflejos “largos”, pueden iniciarse reflejos “cortos” o locales al estimular la mucosa, lo que modela el paso local de un bolo alimenticio. A su vez, esto libera 5-hidroxitriptamina desde células enterocromafines locales, lo cual va seguido por la activación de fibras eferentes colinérgicas que estimulan un aumento repentino correspondiente de la secreción de cloruro y, así, de líquido, este reflejo puede tener importancia en la protección del epitelio contra daño físico por los componentes de los alimentos que están pasando.
Control humoral Aunque las hormonas endocrinas clásicas parecen tener un papel relativamente limitado en la mediación de cambios de la función de transporte intestinal, al menos a corto plazo, otros efectores solubles tienen claros efectos, y se derivan en su mayor parte de fuentes paracrinas o inmunitarias; por ejemplo, la producción local de prostaglandinas, probablemente de manera predominante por miofibroblastos subepiteliales, desempeña un papel importante en la estimulación de la secreción tanto de cloruro como de bicarbonato. De modo similar, se ha mostrado que la histamina, liberada por mastocitos que residen en la lámina propia, es un eficaz secretagogo de cloruro, aunque su efecto es transitorio, de hecho, las células efectoras inmunitarias que liberan sustancias capaces de regular el epitelio pueden considerarse células “sensoriales” especializadas que alteran la función de transporte en respuesta a condiciones específicas relacionadas con la luz, como la presencia de sustancias alimentarias a las cuales un individuo es alérgico. En el cuadro 52-4 se listan estos y otros reguladores humorales putativos intestinales de la secreción, o de la absorción, o de ambas. Los reguladores humorales del transporte intestinal típicamente se unen a receptores localizados al polo basolateral de células epiteliales intestinales, aun así, cabe recalcar que esos efectores pueden alterar la función epitelial no sólo por medio de esa unión directa, sino también mediante la activación secundaria de otros elementos subepiteliales. De esta manera, la función intestinal secretoria, o de absorción, o ambas, se pueden integrar mejor con otras funciones fisiológicas del intestino, como la motilidad y el flujo sanguíneo, a su vez, los agonistas que alteran estas últimas funciones pueden tener efectos indirectos sobre la secreción y absorción intestinales. La tasa neta de movimiento de cualquier sustancia a través del epitelio intestinal reflejará no sólo el vector “este-oeste” de absorción/secreción, sino también el vector “norte-sur” de movimiento a lo largo del tracto gastrointestinal (figura 52-2), de este modo, si la motilidad es aumentada, lo cual acelera el tránsito de sustancias a lo largo del intestino, habrá menos tiempo para que tenga lugar absorción (o, por el contrario, para que la secreción activa se sume a las cargas de líquido luminales). Si se lentifica el tránsito, la absorción puede
CUADRO 52-4 Reguladores endógenos importantes del transporte iónico intestinal. Dependientes de nucleótido cíclico
Dependientes de calcio
Polipéptido intestinal vasoactivo (VIP)
Acetilcolina (ACh)
Prostaglandinas
Histamina
Guanilina (cGMP)
5-hidroxitriptamina
5’AMP/adenosina
Ácidos biliares
530
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
Oral
VECTOR OESTE-ESTE Influido por el área de superficie
Anal
estimulación por aferencias desde el sistema nervioso central en momentos de amenaza o estrés, en uno u otro caso, mientras que tanto la secreción como la absorción ocurren de manera simultánea, en presencia de salud, el vector de absorción predomina en general, y casi todo el líquido que se utiliza para digestión y absorción es reciclado (figura 52-3). Los neurotransmisores liberados a partir de neuronas secretomotoras entéricas, así como los efectores paracrinos provenientes de células enteroendocrinas locales u otros elementos subepiteliales, alteran la capacidad funcional de células epiteliales transportadoras para llevar a cabo transporte a través de sus membranas apical y basolateral. En etapa aguda, las vías de segundo mensajero evocadas por reguladores neurohumorales alteran el estado de activación de los transportadores, o redistribuyen transportadores dentro de las células epiteliales mismas, o realizan ambas acciones. El suministro de transportadores adicionales, preformados a la membrana, aumentará la capacidad de transporte, mientras que la recuperación endocítica la reducirá. NaCl, nutrientes
VECTOR NORTE-SUR Influido por la motilidad →tiempo de tránsito
FIGURA 522 Integración de influencias sobre el movimiento de líquido en el intestino. Los flujos de líquido generales dependen del área de superficie disponible para el transporte iónico, y el tiempo de residencia en la luz. (Modificada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal
Vellosidad
Salud
Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
emparejarse con el volumen de líquido presentado. Este último principio subyace la eficacia de varios medicamentos antidiarreicos, y en particular fármacos opiáceos, como la loperamida.
Cripta
NaCl
Reguladores luminales El epitelio también está posicionado para mostrar respuesta a sustancias presentes en la luz intestinal, y expresa varios receptores apicales para esos agentes. La guanilina es un péptido regulador de la secreción epitelial de cloruro que es sintetizado por células enteroendocrinas y liberado hacia la luz, el papel fisiológico de esta sustancia puede ser coordinar el manejo de la sal por los intestinos delgado y grueso, con el de los riñones. Los ácidos biliares, que son sintetizados por el hígado para ayudar a la digestión y absorción de grasa, también son estímulos apicales para la secreción de cloruro en el colon, de cualquier modo, en circunstancias normales, los ácidos biliares son resorbidos en el íleon terminal cuando ya no se necesitan para solubilizar los productos de la digestión de grasa y, así, la diarrea inducida por ácido biliar sólo se observa en presencia de enfermedad.
Cl–
Vellosidad
Enfermedad diarreica
Absorción de nutrientes en su mayor parte normal
Cripta
Cl–
REGULACIÓN AGUDA La regulación aguda del transporte intestinal de líquidos y electrólitos ocurre para satisfacer las necesidades de fluidez luminal minuto a minuto. El transporte intestinal alterado también puede ocurrir de manera independiente de la presencia de una comida; destaca la
FIGURA 523 Equilibrio entre absorción y secreción en salud y en enfermedad diarreica secretoria. Note que la absorción de nutrientes en el intestino delgado por lo general es en su mayor parte normal en presencia de diarrea secretoria. (Modificada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
CAPÍTULO 52 Absorción y secreción de agua y electrólitos
ADAPTACIÓN CRÓNICA El intestino también es capaz de alterar de una manera crónica (en el transcurso de días a semanas) su capacidad para transportar agua y electrólitos, para adaptarse a cambios del estado de electrólitos de todo el organismo. La hormona aldosterona es un importante regulador del transporte de sodio en el intestino, además de desempeñar papeles similares en el sistema renal (capítulos 45 y 65). Cuando la dieta es baja en sal, se libera aldosterona y aumenta la expresión de transportadores requeridos para la absorción de sodio en el colon; el efecto neto es retención activa de sodio por el colon. Procesos análogos permiten retención intestinal aumentada o disminuida de otros electrólitos importantes, por ejemplo, una disminución del calcio plasmático aumenta la concentración de 1,25-dihidroxivitamina D, que estimula la expresión de proteínas necesarias para la absorción de calcio en el intestino delgado, por el contrario, las concentraciones de transportadores involucrados en la absorción intestinal de hierro están disminuidas en pacientes que sufren la enfermedad hemocromatosis, que se asocia con sobrecarga de las reservas de hierro en el cuerpo.
BASE CELULAR DEL TRANSPORTE MECANISMOS DE ABSORCIÓN En los cuadros 52-2 y 52-3 se resumen los mecanismos de absorción expresados en el intestino delgado y el colon. En toda la longitud del intestino delgado, el sodio es captado conjuntamente con diversos nutrientes, como se ejemplifica por la absorción de sodio acoplada a glucosa (figura 52-4); este mecanismo de transporte y otros mecanismos de transporte relacionados, como los impulsados por aminoácidos específicos, se fundamentan en la concentración intracelular baja de sodio establecida por la Na,K-ATPasa basolateral activa. La captación apical de sodio y glucosa (o galactosa) es un proceso aco-
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plado que ocurre por medio de un cotransportador, SGLT-1, al enlazar el movimiento de glucosa al de sodio, la glucosa puede moverse contra su gradiente de concentración, incluso cuando la concentración luminal de este nutriente es baja. La glucosa así absorbida a continuación es utilizada por el enterocito, o es transportada hacia el torrente sanguíneo por medio de una vía de difusión facilitada (GLUT-2), los aniones (en su mayor parte cloruro) y el agua la siguen de manera pasiva por medio de las uniones intercelulares herméticas (zonas de oclusión). El transporte acoplado a sodio también permite la captación activa de ácidos biliares conjugados, aunque en este caso el mecanismo de transporte está restringido al íleon terminal. En el colon, donde en su mayor parte no hay glucosa luminal, un mecanismo similar permite la captación electrogénica de sodio al reemplazar SGLT-1 con el canal de sodio epitelial (ENaC) (figura 52-5). Los péptidos cortos que son producto de la digestión de proteínas de la dieta son absorbidos por medio de un transportador apical conocido como PepT1, acoplado a la captación de protón. El PepT1 es un notorio transportador por cuanto puede dar cabida a una amplia gama de sustratos, entre ellos dipéptidos, tripéptidos, y quizá incluso tetrapéptidos constituidos de diversas combinaciones de los 20 aminoácidos naturales, y algunos aminoácidos, incluso los esenciales que no pueden sintetizarse en el organismo, sólo se absorben de manera eficiente en forma de péptido, debido a una falta relativa de transportadores de aminoácido importantes (capítulo 58). Entre las comidas, cuando no hay nutrientes disponibles en la luz, la absorción de líquido aún puede continuar por medio de un mecanismo que involucra la absorción acoplada tanto de sodio como de cloruro (figura 52-6). Los intercambiadores iónicos acoplados en la membrana apical transportan sodio y cloruro hacia la célula en intercambio por protones y iones bicarbonato, respectivamente, y cada uno de estos procesos de intercambio requiere la actividad del otro. Notablemente, la isoforma de intercambiador de sodio ion hidrógeno NHE3 que participa en este mecanismo de transporte es inhibida por el cAMP; por ende, el proceso de transporte general puede ser inhibido de igual modo por este segundo mensajero.
Glucosa GLUT-2
SGLT-1 2Na+
EN
Glucosa
2K+
3Na+ Na+,K+– ATPasa
Cl–
aC
Na+
K+
2K+
3Na+ Na+,K+ ATPasa
Cl–
FIGURA 524 Absorción de nutrientes acoplada con sodio, ejemplificada por la captación de glucosa a partir de la luz del intestino. (Usada con autorización de Montrose M.H. et al.: Secretion and absorption:
FIGURA 525 Absorción electrogénica de sodio en el colon.
small intestine and colon. En: Textbook of Gastroenterology, 4th ed. Yamada T, Alpers DH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang C, Powell DW (editors). Philadelphia, PA: Lippincott
El sodio entra en las células epiteliales por medio de canales de sodio epiteliales (ENaC). (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano
Williams and Wilkins; 2003.)
S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
2K+ H+
NHE-3? NHE-2?
Na+
3Na+
Na+
_
2CI CF
Na+,K+ ATPasa
Cl–
TR
K+
NKCC1
Na+ 2K+
3Na+ +
HCO3–
CLD
Cl–
KCC1 ?
K+ Cl–
FIGURA 526 Absorción electroneutra de NaCl en el intestino delgado y el colon. El NaCl entra a través de la membrana apical por medio de la actividad acoplada de un intercambiador de sodio/ hidrógeno (NHE) y un intercambiador de cloruro/bicarbonato (CLD). La ruta de salida basolateral de cloruro aún es especulativa. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
+
Na , K ATPasa
K+
FIGURA 527 Secreción de cloruro en el intestino delgado y el colon. La captación de cloruro ocurre por medio del cotransportador de sodio/potasio/2 cloruro, NKCC1. El cloruro sale por medio del canal de cloruro regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), y tal vez por medio de canales de cloruro adicionales (que no se muestran). (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
El intestino delgado también absorbe hierro y calcio en sus formas iónicas, aunque las pequeñas cantidades de estos iones que son manejadas, no contribuyen de una manera importante al manejo de líquido. La absorción de calcio es posible a lo largo del intestino delgado dependiendo de las demandas de todo el organismo, mientras que casi toda la absorción de hierro ocurre en la parte proximal del intestino delgado debido a expresión específica de los transportadores de membrana requeridos para facilitar el movimiento de hierro. El hierro en la dieta también es manejado de manera diferente dependiendo de si está en la forma de hem (derivada de la carne), desde la cual es liberado mediante enzimas lisosomales después de captación de la molécula de hem intacta, o en su forma ionizada. El colon también realiza un proceso de transporte con absorción adicional que recupera un importante subproducto del metabolismo de desecho. La fibra en la dieta y otros carbohidratos complejos que no pueden ser digeridos por enzimas de mamífero son degradados en el colon por la flora bacteriana residente, y generan ácidos grasos de cadena corta, como acetato, propionato y butirato que son captados por células epiteliales del colon.
MECANISMOS SECRETORIOS Los mecanismos secretorios en el tracto gastrointestinal se centran alrededor del transporte activo de iones cloruro. En la figura 52-7 se describe el mecanismo para la secreción de cloruro en sí. El cloruro es captado a través de la membrana basolateral de células epiteliales de criptas por medio de un cotransportador de sodio/potasio/2 cloruro llamado NKCC1. Este transportador realiza captación activa secundaria de cloruro hacia el citosol de la célula al aprovechar el gradiente favorable para el movimiento de sodio establecido por la Na,K-ATPasa basolateral. El potasio que es cotransportado es reciclado a través de la membrana basolateral por medio de canales que pueden ser activados por cAMP o calcio; así, el cloruro se acumula en el citosol, listo para salir de la célula a través de la membrana apical cuando los canales de cloruro están abiertos en respuesta a las vías de segundo mensajero. La vía más importante desde el punto de
vista cuantitativo para la salida de cloruro es el canal CFTR; también hay cierta evidencia para sugerir un papel accesorio desempeñado por canales de cloruro adicionales. El efecto neto es el movimiento electrogénico de cloruro desde el torrente sanguíneo hacia la luz; el agua y el sodio lo siguen de manera pasiva por medio de las uniones intercelulares herméticas para mantener la neutralidad. En respuesta a agonistas como VIP o prostaglandinas, la concentración de cAMP es aumentada en el citosol de la célula de la cripta, que a su vez da lugar a activación de PKA, esta enzima puede fosforilar el canal de cloruro CFTR y, así, abrirlo, lo que da lugar a un aumento repentino inicial de la secreción de cloruro (figura 52-8). Los agonistas dependientes de cAMP de este proceso son notables, además, por el hecho de que desencadenan respuestas secretorias sostenidas, por otro lado, los agonistas como la ACh, histamina, y probablemente los ácidos biliares desencadenan secreción de cloruro al aumentar la concentración citosólica de calcio, en este caso, el sitio primario para regulación es un canal de potasio basolateral. A medida que el potasio abandona la célula, la fuerza impulsora para la salida de cloruro aumenta, lo que permite que fluya cloruro a través de la membrana apical por medio de la proporción pequeña de canales CFTR que pueden ser abiertos en cualquier momento dado. La respuesta secretoria de cloruro dependiente de calcio es de menor magnitud y más transitoria que la desencadenada por el aumento de cAMP, esto tal vez implique una necesidad fisiológica de ser capaz de recurrir a respuestas secretorias tanto breves como sostenidas en circunstancias específicas durante la digestión de una comida y la absorción de la misma. Más aún, cuando las células epiteliales de las criptas son expuestas de manera simultánea a una combinación de agonistas que actúan por medio de nucleótidos cíclicos y calcio, el resultado es un aumento sinérgico de la secreción. El intestino también es capaz de activar la secreción de bicarbonato (figura 52-9), y este mecanismo es en particular prominente en la parte proximal del duodeno, que debe defenderse a sí misma contra los efectos en potencia perjudiciales del jugo gástrico ácido, y es análogo a la secreción pancreática de este ion (capítulo 51). Al igual que la secreción de cloruro, los aumentos intracelulares de cAMP, cGMP o calcio pueden estimular el proceso general de secreción de bicar-
533
CAPÍTULO 52 Absorción y secreción de agua y electrólitos
Cl– APICAL CFTR
Na+,K+– ATPasa
R
CFT
Abertura del canal por fosforilación R C
P
Cl–
Cl– AE1? CLD?
C
Na+ NHE-1
HCO3– + H+ CA CO2 + H2O
HCO3–
Proteína cinasa A
3Na+
2K+
H+
cAMP
3Na+
2K+ Citoesqueleto
Na+,K+– ATPasa
?
Tráfico de vesículas
R CFT
HCO3– Na+
Gs A.C. NKCC1 K+ Na+ 2Cl
BASOLATERAL
HCO3– + H+ CA CO2 + H2O
NHE-1 H+
VIP PGE2
FIGURA 528 Regulación de la secreción de cloruro por agonistas dependientes de cAMP, como el polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y prostaglandinas. Estos agonistas activan la adenilil ciclasa (A.C.) Por medio de una proteína G estimulatoria (GS), lo cual lleva a un incremento del cAMP intracelular. Esto, a su vez, activa la proteína cinasa dependiente de cAMP (proteína cinasa A), lo que causa disociación de sus subunidades catalíticas (C) desde las subunidades regulatorias (R). Las subunidades catalíticas son liberadas de este modo para que fosforilen el CFTR lo que lleva a abertura del canal, y para que estimulen la inserción de moléculas de cotransportador NKCC1 adicionales en la membrana basolateral. (Reproducida con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology.
FIGURA 529 Secreción de bicarbonato en el duodeno. Los dos modelos descritos difieren en la vía para la salida de bicarbonato a través de la membrana apical. Probablemente ambos modelos tienen importancia, aunque el intercambiador aniónico involucrado en el mecanismo superior no se ha identificado de manera concluyente. CA, anhidrasa carbónica; AE1/CLD, intercambiadores de anión; NHE-1, intercambiador de sodio/hidrógeno-1. (Usada con autorización de Montrose et al. Secretion and absorption: small intestine and colon. En: Textbook of Gastroenterology, 4th ed. Yamada T, Alpers DH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang C, Powell DW (editors). Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins; 2003.)
New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
bonato; las prostaglandinas, la guanilina y la ACh representan secretagogos importantes desde el punto de vista fisiológico que utilizan cada segundo mensajero respectivo. El estímulo fisiológico primario para la secreción duodenal de bicarbonato parece ser la presencia de un pH ácido en la luz.
CORRELACIÓN CLÍNICA Después de un desastre por tsunami en el cual se altera el abasto de agua potable, cientos de adultos y niños son llevados con personal médico de urgencias por diarrea acuosa profusa. Los niños, en particular, muestran signos de deshidratación grave. Debido a las condiciones prevalecientes y a una falta de personal capacitado, es imposible reanimar a los pacientes con líquidos por vía intravenosa. En lugar de eso, se coloca a los pacientes en camillas que permiten medir las pérdidas de líquido fecal con el tiempo, muchos pacientes que reciben soluciones de glucosa y cloruro de sodio por vía oral en volúmenes equivalentes
a sus pérdidas fecales se recuperan de la enfermedad diarreica aguda y sobreviven. Análisis microbianos realizados posteriormente revelan que las muestras de heces contienen grandes números de una bacteria patógena. La diarrea puede sobrevenir cuando hay estimulación excesiva de la secreción intestinal de cloruro, y la carga de líquido luminal resultante excede la capacidad de absorción de los intestinos delgado y grueso (figura 52-3). El estado morboso prototípico en el que ocurre esto es el cólera, en la cual la bacteria Vibrio cholerae en la luz intestinal secreta una toxina. La subunidad activa de esta toxina se transloca hacia la membrana basolateral de células epiteliales intestinales, donde activa de manera irreversible la Gs estimulatoria proteína G, lo que da por resultado acumulación masiva de cAMP, y estimulación de vías de emisión de señales torrente abajo. Esto produce secreción de cloruro descontrolada y sostenida, inhibición de la absorción electroneutra de NaCl, y flujo de líquido hacia la luz. En este trastorno se observan con cierta frecuencia volúmenes de heces de hasta 20 L por día, lo cual puede llevar rápidamente a la muerte debido a las complicaciones de deshidratación si se deja sin tratamiento.
534
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
La secreción intestinal activa también puede subyacer la diarrea causada por otros agentes patógenos entéricos, entre ellos rotavirus y Salmonella. Clostridium difficile es un agente patógeno que suele adquirirse en hospitales, particularmente en pacientes cuya flora entérica normal ha quedado alterada por la administración de antibióticos. Secreta toxinas que desencadenan la secreción de cloruro por medio de vías dependientes de calcio, además de dañar la función de barrera del epitelio, finalmente, el péptido endógeno regulador de la secreción de cloruro, guanilina, muestra homología con una toxina termoestable producida por ciertas cepas de E. coli patógenas, que es la principal causa de la diarrea del viajero. La diarrea secretoria también puede ocurrir en situaciones no infecciosas, en particular, cuando el epitelio queda expuesto a muchos mediadores inmunitarios e inflamatorios, como en las enfermedades inflamatorias intestinales: enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa, hay tanto estimulación de la secreción de cloruro como inhibición de la absorción de sodio y cloruro, que se observan en clínica, como diarrea, que es el síntoma más frecuente de estas enfermedades. Las enfermedades diarreicas aún representan un importante problema de salud pública, particularmente en países en desarrollo donde el saneamiento es inadecuado, en los cuales representan una causa importante de mortalidad de lactantes; ocupan el segundo lugar sólo después de las infecciones respiratorias. Las enfermedades diarreicas también tienen importantes repercusiones en países desarrollados, aunque con mayor frecuencia en términos de molestias, incomodidad y productividad perdida, más que de mortalidad; no obstante, aun en Estados Unidos cada año ocurren miles de muertes por enfermedades diarreicas, y muchas de éstas tienen lugar incluso después de que el paciente ha llegado a una instalación médica, debido a apreciación insuficiente de la rapidez con la cual la diarrea puede causar deshidratación y alteraciones metabólicas.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■ ■ ■ ■ ■ ■
El intestino maneja volúmenes grandes de líquido para satisfacer sus funciones fisiológicas. La disfunción puede repercutir rápidamente sobre la homeostasis de electrólitos de todo el cuerpo. El agua es movida de manera pasiva en respuesta a transporte activo de electrólitos. Los mecanismos de transporte son heterogéneos a lo largo del intestino y entre células de criptas y de vellosidades. Los mecanismos de transporte constan de la disposición asimétrica de un número limitado de vías de transporte de electrólitos. Ciertos agentes patógenos pueden causar enfermedad diarreica al secuestrar vías de emisión de señales celulares normales. La enfermedad diarreica persiste como un importante problema de salud en países tanto desarrollados como en desarrollo.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Individuos alojados en un campamento en el sudeste de Asia después de un desastre natural presentan diarrea acuosa difundida. La actividad aumentada de, ¿cuál de las proteínas de transporte
que siguen podría explotarse con fines terapéuticos para reducir las pérdidas de líquido? A) SGLT-1 B) CFTR C) NHE3 D) Na,K-ATPasa E) NKCC1 2. Un varón de 50 años de edad en un viaje de negocios hacia un país en desarrollo presenta diarrea grave y empieza a tomar el fármaco opiáceo loperamida en un intento por disminuir los síntomas. Cualquier alivio que obtenga puede atribuirse más probablemente a un incremento, ¿de cuál de los que siguen? A) tiempo de tránsito intestinal B) flujo sanguíneo de la mucosa C) secreción de cloruro D) peristaltismo E) proliferación epitelial 3. En una mujer de 30 años de edad con enfermedad de Crohn se efectúa resección quirúrgica del íleon terminal. Después de recuperarse de la operación, la paciente presenta diarrea crónica, con una producción diaria de heces 10 veces mayor que lo normal. ¿Cuál o cuáles de las sustancias que siguen tiene(n) más probabilidades de ser la causa primaria de los síntomas? A) prostaglandinas B) citocinas inflamatorias C) VIP D) ácidos biliares E) ácidos grasos de cadena corta 4. Un lactante presenta diarrea crónica y falta de crecimiento y desarrollo. Los análisis revelan glucosuria (glucosa aumentada en la orina). Estudios adicionales muestran que la excreción urinaria de un disacárido no digerible administrado por vía oral, así como la captación de alanina administrada por vía oral, son comparables a las que se observan en un niño normal, mientras que la absorción de galactosa administrada por vía oral está notoriamente alterada. Lo más probable es que la diarrea en este niño se deba a una mutación en, ¿cuál de las proteínas que siguen? A) CFTR B) ENaC C) NHE3 D) PepT1 E) SGLT-1 5. En un adulto sano, el volumen de líquido presentado al intestino a diario es de alrededor de 8 L. Suponiendo que el sujeto consume una dieta normal, la resorción de la mayor parte de este líquido en el intestino delgado es impulsada principalmente por, ¿cuál de las que siguen?
A) absorción de sodio electrogénica acoplada con nutriente B) absorción electroneutra de NaCl C) absorción de protón acoplada a nutriente D) absorción de potasio E) absorción electrogénica de sodio por medio de canales ENaC
Aspectos inmunitarios y ecológicos de la mucosa intestinal Kim E. Barrett
C A P Í T U L O
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O B J E T I V O S ■
■ ■ ■ ■
Entender la función que desempeña el sistema inmunitario de la mucosa en la protección del huésped contra infecciones adquiridas por la ruta oral, mientras que no muestra respuesta a antígenos inocuos. Identificar las poblaciones de células que contribuyen a la inmunidad en el intestino, y dónde están ubicadas. Describir las respuestas inmunitarias que ocurren a antígenos que se encuentran en el intestino. Entender los orígenes, la conformación y la importancia fisiológica de poblaciones microbianas que existen en el intestino normal. Definir las consecuencias de las respuestas inmunitarias anormales en el intestino.
PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA INMUNOLOGÍA DE LA MUCOSA CONCEPTO DE UN SISTEMA INMUNITARIO DE LA MUCOSA La superficie del tracto gastrointestinal representa una vasta frontera que en potencia puede servir como una puerta de entrada hacia el organismo. De hecho, el intestino enfrenta el desafío de distinguir entre microorganismos en potencia perjudiciales, contra los cuales debe defenderse, y antígenos inocuos que se encuentran en los alimentos; esta exposición constante ha impulsado el desarrollo de una rama altamente especializada del sistema inmunitario, denominada el sistema inmunitario de la mucosa, que abarca los tejidos linfoides asociados con la mucosa, o MALT; de hecho, el intestino representa el compartimento inmunitario más grande del cuerpo, y ha adquirido también por evolución barreras no inmunitarias a la invasión por agentes patógenos.
especializadas conocidas como células M. Las células M están por encima de agregados linfoides organizados conocidos como placas de Peyer. Los linfocitos en estas estructuras nunca han quedado expuestos a antígenos, y representan el extremo aferente del sistema inmunitario de la mucosa; después de que han sido estimulados por su antígeno cognado, trafican de regreso hacia la lámina propia. Durante esta migración los linfocitos maduran y se diferencian, y entonces representan un extremo eferente del sistema, con capacidad de desempeñar funciones efectoras en la mucosa; además de células T, los aspectos humorales de la inmunidad de la mucosa son desempeñados de modo predominante por moléculas de inmunoglobulina (IgA) secretoria, y puede considerarse también que la mucosa intestinal se encuentra constantemente en un estado de inflamación “fisiológica”, incluso en presencia de salud. Probablemente esto refleja la estimulación constante que el sistema recibe, y hace que el intestino esté armado y listo para responder con rapidez en momentos de amenaza por agentes patógenos.
ANATOMÍA FUNCIONAL DEL SISTEMA INMUNITARIO DE LA MUCOSA
CARACTERÍSTICAS ESPECIALES DEL SISTEMA INMUNITARIO DEL INTESTINO Los linfocitos que trafican hacia sitios mucosos encuentran antígenos de una manera controlada, esto se logra al limitar la captación de antígenos particulados de manera predominante a sitios específicos dentro de la monocapa epitelial, por medio de células epiteliales
MEDIADORES CELULARES DE LA INMUNIDAD INNATA El extremo innato del sistema inmunitario de la mucosa está diseñado para montar respuestas rápidas a agentes patógenos, por medio
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
de la expresión de receptores de reconocimiento de patrón que reconocen moléculas que son importantes para clases amplias de microbios patógenos; estos receptores se expresan de manera notoria en macrófagos, así como en células que clásicamente no son consideradas células efectoras inmunitarias, como las que están en el epitelio. Los receptores de reconocimiento de patrón comprenden los receptores tipo Toll, y proteínas que pueden mostrar respuesta a moléculas de agentes patógenos presentadas dentro de la célula, como Nod2. En general, la activación de la respuesta inmunitaria innata genera moléculas quimiotácticas que estimulan el flujo hacia adentro, y la activación, de más células inflamatorias, entre ellas monocitos y neutrófilos, en conjunto, estas células pueden matar microbios.
Epitelio asociado con folículo Célula M
Área de células T
Área de células B
MEDIADORES CELULARES DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA La inmunidad adaptativa comprende el reconocimiento en extremo específico de literalmente millones de secuencias antigénicas separadas, por medio de receptores específicos expresados sobre células B y T. Las células T reconocen péptidos derivados de secuencias antigénicas por medio de un receptor de células T de superficie celular variable heterodimérico. Los péptidos son presentados unidos a moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC) sobre células presentadoras de antígeno. La unión de antígeno a un receptor de célula T específico a continuación impulsa la expansión de una clona de células que expresan ese receptor; algunas de éstas se diferencian hacia células T efectoras; otras permanecen como células de memoria para iniciar con rapidez una respuesta inmunitaria adaptativa si se encuentra el mismo antígeno de nuevo. Las células T en el sistema inmunitario de la mucosa pueden subdividirse en las que expresan el marcador de diferenciación CD4 y las que expresan CD8. La primera población celular reconoce antígenos extracelulares desplegados sobre la superficie de células presentadoras de antígeno, lo que probablemente incluye componentes de microorganismos patógenos. Por otro lado, las células T CD8-positivas reconocen proteínas intracelulares anormales y proporcionan protección importante contra eventos intracelulares en potencia perjudiciales, como infección viral o transformación maligna. La inmunidad adaptativa también está mediada por células B, que secretan anticuerpos específicos para un antígeno dado bajo la influencia de citocinas derivadas de células T.
ORGANIZACIÓN DE TEJIDOS LINFOIDES También es importante apreciar la manera en que los tejidos linfoides están organizados en el intestino, como se mencionó, en el intestino delgado el extremo aferente del sistema (es decir, el extremo que muestra respuesta inicialmente a una amenaza) ocurre en las placas de Peyer (figura 53-1). En el colon, estos agregados de linfocitos están organizados más laxamente, pero tienen función análoga. Las células T y B del torrente sanguíneo que nunca han quedado expuestas a antígeno son direccionadas para que migren hacia placas de Peyer porque reconocen un tipo específico de célula endotelial que se encuentra en estas estructuras linfoides. Los otros componentes importantes de la placa de Peyer comprenden la célula M, y células dendríticas y macrófagos, que procesan antígenos y los presentan a las células T y B. Una vez estimuladas, las células T y B activadas, migran hacia afuera del folículo linfoide y finalmente de regreso a la lámina propia.
FIGURA 531 Estructura de una placa de Peyer en la mucosa del intestino delgado. El epitelio asociado con folículo contiene células M, o de micropliegue, que tienen una bolsa subapical en la cual pueden presentarse antígenos a células inmunitarias. Los linfocitos están agregados por debajo del epitelio; los linfocitos T y B están restringidos a áreas separadas. Las placas de Peyer también contienen células dendríticas (que no se muestran) que pueden presentar antígenos a linfocitos. (Reproducida con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
Una clase final de células linfoides organizadas en el intestino consta de linfocitos anclados a la capa epitelial por medio de moléculas de adhesión específicas; éstas se llaman linfocitos intraepiteliales, y parecen constar de manera predominante, de células T de memoria capaces de mostrar respuesta, a sólo un subgrupo de antígenos luminales. Es probable que funcionen principalmente para secretar citocinas involucradas en la regulación del epitelio, y tal vez también participen en la vigilancia inmunitaria para enfermedades malignas que están surgiendo.
SISTEMA DE IgA SECRETORIA De las células B que se encuentran en la lámina propia intestinal, 70 a 90% secreta IgA; el resto sintetiza en su mayor parte IgM, y algunas células sintetizan IgE. Muy pocas células en la lámina propia sintetizan IgG, de hecho, dados los grandes números de linfocitos que normalmente residen en el intestino, la síntesis diaria de IgA excede la de todas las otras inmunoglobulinas.
ASPECTOS ESTRUCTURALES DE LA IgA Las células plasmáticas IgA en la lámina propia secretan dos moléculas de IgA que están unidas por una secuencia polipeptídica corta conocida como la cadena J (o de unión [joining]); la cadena J también es un componente de otras inmunoglobulinas poliméricas, como IgM; el otro componente crucial de la IgA secretoria que se encuentra en la luz del intestino se deriva de células epiteliales intestinales (figura 53-2). Así, dímeros de IgA más cadena J son captados en la superficie basolateral del epitelio mediante unión a una estructura conocida como el receptor de inmunoglobulina polimérico (pIgR). El complejo de IgA más pIgR es internalizado y translocado a través de la célula epitelial, en la membrana apical, el dímero de IgA es liberado hacia la luz unido a una porción dividida de pIgR,
CAPÍTULO 53 Aspectos inmunitarios y ecológicos de la mucosa intestinal
LUZ
Componente secretorio
IgA secretoria
Degradación lisosomal
Célula epitelial
537
estas células, encuentran vesículas que portan IgA unida a pIgR que están destinadas a la membrana apical. La IgA en estas vesículas puede unirse al antígeno extraño y traficarlo de regreso a la membrana apical, lo que da lugar a su eliminación y, por último, algunas moléculas de IgA pueden funcionar para secuestrar antígenos que son capaces de penetrar en la lámina propia. La IgA tiene una especialización adicional en comparación con otras clases de anticuerpos, que la hace en particular idónea para que funcione en el intestino. Así, el anticuerpo es incapaz de fijar complemento por medio de la vía clásica, lo que lo hace relativamente no inflamatorio en el momento de la unión a antígeno, lo que probablemente es una consideración de importancia dada la vasta carga antigénica que es presentada al intestino, representando las influencias combinadas de proteínas potencialmente antigénicas de alimentos junto con productos microbianos.
FUNCIONES FISIOLÓGICAS
plgR Cadena J
IgA dimérica Célula plasmática IgA
La respuesta de IgA secretoria protege al organismo contra sustancias en potencia perjudiciales que de otro modo podrían estimular una reacción inmunitaria/inflamatoria más generalizada en la periferia; note que el sistema IgA no está bien desarrollado en recién nacidos, pues en el lactante alimentado al seno materno, puede obtenerse protección por medio de anticuerpos IgA que se encuentran en la leche materna. Se trata de un beneficio del sistema inmunitario común de la mucosa (véase antes), en el cual linfocitos activados por antígenos que se encuentran en el intestino también trafican hacia otros sitios de la mucosa, incluso las glándulas mamarias. El sistema de IgA se hace maduro en el niño hacia los cinco a seis meses de edad.
FIGURA 532 Secreción de IgA a través del epitelio intestinal. La IgA es secretada por células plasmáticas en la lámina propia como un dímero, con dos moléculas de IgA enlazadas por una cadena J, o de unión. La cadena J es reconocida por el receptor de microglobulina polimérico (pIgR) expresado en la membrana basolateral de células epiteliales, y una vez unido, el complejo es internalizado y traficado a través del citosol hacia la membrana apical. Proteasas apicales dividen la porción extracelular del pIgR, que permanece asociado con el dímero de IgA como componente secretorio. El remanente del pIgR es internalizado y degradado. (Reproducida con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
conocida como el componente secretorio; dicho componente secretorio estabiliza más el dímero de IgA contra división proteolítica por los jugos digestivos o proteasas bacterianas.
MECANISMOS DE EFECTOS PROTECTORES La IgA secretoria ejerce protección en el intestino por medio de varios mecanismos: en la luz, puede unirse a antígenos microbianos, antígenos alimentarios y virus a fin de prevenir su captación por células epiteliales intestinales; también hay evidencia de una segunda línea de defensa que tiene lugar dentro de las células epiteliales mismas, de este modo, si cualquier antígeno es internalizado por
RESPUESTA INMUNITARIA A ANTÍGENOS ENTÉRICOS Hay tres resultados potenciales cuando el sistema inmunitario adaptativo encuentra un antígeno en el intestino. El resultado específico que ocurre depende, en parte, del tipo de antígeno que es encontrado, y de su cantidad; puede haber una respuesta localizada, como la estimulación de la producción de IgA específica para antígeno, el antígeno también puede, al menos en teoría, impulsar una respuesta inmunitaria sistémica con la producción de anticuerpos circulantes más expansión de células T específicas para antígeno. Sin embargo, está claro que esto sería un resultado indeseable en circunstancias normales, dado el número de antígenos que el intestino encuentra a diario, y las consecuencias perjudiciales de las reacciones sistémicas a éstos. Así, el sistema inmunitario de la mucosa también ha adquirido por evolución una respuesta adicional a antígenos suministrados vía oral, que limita estas consecuencias adversas en el sistema inmunitario sistémico. Esta respuesta especializada se denomina tolerancia oral.
TOLERANCIA ORAL La tolerancia oral se refiere a una respuesta inmunitaria de la mucosa, en la cual se produce IgA local, pero no hay respuesta inmunita-
538
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
ria detectable en la periferia. La tolerancia oral es el resultado más frecuente para antígenos, que probablemente son inocuos, como los antígenos de los alimentos. La determinación de si ocurrirá tolerancia oral depende del tipo de antígeno, la cantidad suministrada, la frecuencia de exposición, y factores del huésped, incluso la edad del receptor. La falta de respuesta en la periferia al parecer requiere mecanismos supresores activos, y es altamente específica; sólo se extiende a la sustancia que sirve como alimento, y no a otros antígenos. El fenómeno de la tolerancia oral se está explotando para el tratamiento experimental de algunas enfermedades autoinmunitarias sistémicas.
CAPACIDAD DE RESPUESTA INMUNITARIA En diferentes circunstancias, puede ser apropiado que el intestino muestre respuesta a un antígeno y, además, que esta respuesta se disemine hacia la periferia; esto sucede así en particular para respuestas inmunitarias a agentes patógenos. Las respuestas inmunitarias generalizadas a antígenos por lo demás inocuos también pueden ser impulsadas al administrar éstos en presencia de un adyuvante, este último método podría finalmente resultar útil para explotar la vía oral para vacunar a personas contra antígenos relacionados con enfermedad. Las respuestas inmunitarias generalizadas también pueden ser perjudiciales para el huésped en circunstancias específicas, por ejemplo, si la función de barrera del epitelio está alterada, es posible que se generen respuestas inmunitarias tanto local como sistémica a la flora comensal normal del intestino, lo que a su vez puede llevar a lesión tisular.
AUTOINMUNIDAD Durante el desarrollo de la inmunidad, clonas de células T y B capaces de reaccionar a antígenos propios son eliminadas de manera activa, empero, se cree que incluso en individuos sanos algunos de esos linfocitos permanecen en el sistema inmunitario de la mucosa, y tal vez se necesiten para mostrar respuesta a microbios que expresan antígenos que se parecen a proteínas del huésped, en un intento por evadir la inmunidad. En circunstancias normales, estas clonas autorreactivas probablemente se mantienen a raya mediante mecanismos supresores activos, incluso los mediados por células T reguladoras y citocinas inhibitorias; de igual modo, pueden presentarse antígenos propios en ausencia de moléculas coestimuladoras apropiadas, lo que da por resultado anergia (la falta de una reacción inmunitaria) más que una respuesta inmunitaria. Por otro lado, en condiciones patológicas puede perderse esta regulación, con el surgimiento resultante de autorreactividad e inflamación y lesión de tejido; estos mecanismos pueden ser importantes en la contribución a la enfermedad en condiciones como enfermedades inflamatorias intestinales (enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa), enfermedad celíaca, y gastritis atrófica.
MICROECOLOGÍA INTESTINAL El tracto gastrointestinal también representa un compartimento corporal único en lo que se refiere a la relación recíprocamente benefi-
ciosa, que dura toda la vida, que establece con una comunidad microbiana residente, conocida como la flora entérica o microbiota. Las especies que constituyen esta flora se denominan microorganismos comensales.
DESARROLLO DE LA MICROBIOTA INTESTINAL En el momento del nacimiento, el tracto intestinal es estéril, con todo, hacia el mes de edad, el lactante adquiere una rica flora, derivada del ambiente en una dirección oral a anal.
Poblaciones naturales Puede mostrarse que todo el tracto gastrointestinal está colonizado por bacterias, pero los tipos de bacterias y sus números varían a lo largo del tracto gastrointestinal. El estómago y casi todo el intestino delgado contienen relativamente pocas bacterias, y carecen de anaerobios, por otro lado, a partir de la parte distal del intestino delgado el número de bacterias aumenta de manera aguda, y aparecen también anaerobios. Los números más grandes de bacterias, con mucho, se encuentran en el colon, donde los anaerobios superan enormemente en número a las bacterias aerobias (cuadro 53-1). La flora en el colon es compleja; probablemente contiene al menos 400 especies bacterianas diferentes, aun así, las proporciones precisas de cada especie tienden a diferir entre los individuos, mientras que permanecen relativamente constantes en un individuo dado con el tiempo en ausencia de eventos que alteren la flora (véase más adelante). Esto ha llevado al concepto de que la flora bacteriana de un sujeto dado, es en esencia equivalente a una “huella digital”, al representar la interacción entre factores del huésped y bacterianos. Las principales especies anaerobias comprenden Bacteroides, bifidobacterias, clostridios, Eubacteria, y estreptococos aeróbicos; de igual modo, los aerobios importantes comprenden enterobacterias como E. coli, estreptococos y estafilococos.
Factores que controlan la microbiota La colonización bacteriana del tracto gastrointestinal superior es mantenida a raya por diversos factores físicos y humorales. Muchas secreciones gastrointestinales contienen sustancias que son tóxicas para bacterias, entre ellas ácido gástrico, ácidos biliares, péptidos antimicrobianos pequeños conocidos como defensinas, y lisozima, Más aún, en el intestino delgado, la carga bacteriana general es mantenida a raya por las influencias combinadas de motilidad (en especial peristaltis-
CUADRO 53-1 Poblaciones bacterianas entéricas. Estómago
Yeyuno
Íleon
Ciego/ colon
Bacterias totales/g
0 a 103
0 a 104
104 a 108
1010 a 1012
Aerobios y anaerobios facultativos/g
0 a 103
0 a 104
104 a 105
102 a 109
Anaerobios/g
0
0
103 a 108
1010 a 1012
pH
3
6a7
7.5
6.8 a 7.3
CAPÍTULO 53 Aspectos inmunitarios y ecológicos de la mucosa intestinal mo) y la secreción de líquido y electrólitos que pueden eliminar bacterias de la luz por lavado. La secreción de IgA también puede limitar el crecimiento de algunos comensales. Por otro lado, en el colon, la motilidad relativamente lenta permite el crecimiento de grandes números de bacterias, éstas son retenidas en su mayor parte en el intestino grueso mediante la acción de la válvula ileocecal. Pueden encontrarse más de 1012 bacterias por gramo de contenido luminal del colon, y casi toda la masa formada de las heces, después de agua, consta de bacterias muertas; de hecho, el número de bacterias del colon en la persona promedio es mayor que el número total de células en el organismo humano. La conformación de la flora del colon es relativamente insensible a la dieta, aunque una dieta rica en fibra, que constituye un combustible para bacterias anaerobias, puede dar lugar a un incremento del número general de bacterias, por el contrario, la colonización intestinal puede estar notoriamente reducida en pacientes que toman antibióticos de amplio espectro, en estas circunstancias, a veces también hay sobrecrecimiento de bacterias perjudiciales que pueden causar enfermedad, como Clostridium difficile, comúnmente adquiridas en hospitales, donde hay menos comensales para competir por nutrientes con las bacterias perjudiciales.
FUNCIONES FISIOLÓGICAS DE LA MICROBIOTA Experimentos en animales revelan que la microflora intestinal no es esencial para la vida, así, los animales que son criados en un ambiente por completo estéril desde que nacen al parecer están sanos y se reproducen normalmente; de cualquier modo, está claro que la flora tiene efectos medibles sobre el huésped. En primer lugar, en animales libres de gérmenes, el sistema inmunitario de la mucosa está poco desarrollado, lo que ilustra el papel crucial de estímulos luminales en el impulso del desarrollo de las poblaciones linfoides intestinales y la maduración de las mismas, en segundo lugar, la proliferación y diferenciación epiteliales están lentificadas.
539
Las bacterias del colon, en particular, también desempeñan funciones metabólicas singulares, que se dividen en efectos sobre sustancias endógenas y aquellos sobre sustancias que se originan fuera del organismo. Las bacterias del colon convierten la bilirrubina, un producto del metabolismo del hem que es secretado hacia la bilis, en urobilinógeno, este compuesto pasa por algo de absorción pasiva a través de la pared del colon, y aparece en la orina. Las deshidroxilasas bacterianas también actúan principalmente sobre ácidos biliares para generar ácidos biliares secundarios que entran a la circulación enterohepática, y las enzimas bacterianas también se encargan de desconjugar cualesquiera ácidos biliares conjugados que escapan a la resorción activa en el íleon terminal, de modo que permitan entonces su recaptación pasiva a través de la mucosa del colon (cuadro 53-2). Las enzimas bacterianas también salvan nutrientes que no pueden ser degradados por enzimas pancreáticas u otras enzimas digestivas (cuadro 53-2), esto tiene particular importancia para la fibra de la dieta, una forma de carbohidrato que es resistente a la desintegración por amilasa. La desintegración de fibra ocurre por medio de un proceso metabólico conocido como fermentación, y requiere un ambiente anaeróbico estricto, la fermentación también puede desintegrar cualesquiera carbohidratos que escapan a la digestión y absorción en el intestino delgado. Los productos de la fermentación son los ácidos grasos de cadena corta, que pueden ser absorbidos por células epiteliales del colon y ser usados como combustible. La fermentación también produce energía para las bacterias, y los gases hidrógeno, dióxido de carbono y metano. Las bacterias también pueden actuar sobre otros componentes de la dieta para producir subproductos, aunque éstos por lo general son cuantitativamente menos importantes que los productos de la fermentación de carbohidrato. Una función final, y probablemente crucial, de la microflora es el aumento de la resistencia de la mucosa intestinal a la colonización por microorganismos patógenos (cuadro 53-3). Los animales libres de gérmenes son en extremo sensibles a agentes patógenos entéricos; sucumben a la infección por sólo algunas bacterias patógenas presentadas por vía oral, en comparación con los millones necesarios para causar enfer-
CUADRO 53-2 Efectos metabólicos de bacterias entéricas. Sustrato
Enzimas
Productos
Eliminación
Urea
Ureasa
Amoniaco
Absorción o excreción pasiva como NH4+
Bilirrubina
Reductasas
Urobilinógeno, estercobilinas
Resorción pasiva Excretado
Ácidos biliares primarios
Deshidroxilasas
Ácidos biliares secundarios
Resorción pasiva
Ácidos biliares conjugados
Desconjugasas
Ácidos biliares no conjugados
Resorción pasiva
Carbohidratos (fibra)
Glucosidasas
SCFAsa H2, CO2, CH4
Absorción activa Espirado en el aire o excretado en flatos
Aminoácidos
Descarboxilasas y desaminasas
Amoniaco, HCO3−
Resorbido o excretado (para amoníaco) como NH4+
Cisteína, metionina
Sulfatasas
Sulfuro de hidrógeno
Excretado en flatos
Sustratos endógenos
Sustratos exógenos
aSCFA,
ácido graso de cadena corta.
540
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
CUADRO 53-3 Agentes patógenos intestinales importantes seleccionados, y sus mecanismos fisiopatológicos. Agentes patógenos luminales (toxigénicos)
Agentes patógenos adherentes
Agentes patógenos invasivos
Virus patógenos
V. cholerae
Giardia
Salmonella spp.
Rotavirus
E. coli enterotoxigénica
E. coli enteropatógena
Shigella
Virus Norwalk
H. pylori
Campylobacter Listeria
medad en un animal normal. De igual modo, la flora entérica protege al huésped contra crecimiento excesivo de bacterias que son inocuas cuando están presentes en números bajos, pero que pueden causar enfermedad si se permite que dominen la flora.
GENERACIÓN DE GAS EN EL INTESTINO La flora intestinal también es la fuente de casi todo el gas que se origina en el tracto gastrointestinal. Si bien pueden deglutirse volúmenes grandes de aire con las comidas, casi todo este aire es expelido del estómago mediante eructos. El que queda es complementado por dióxido de carbono que se genera cuando el ácido gástrico es neutralizado por bicarbonato; casi todo el dióxido de carbono se puede difundir a través de la pared del intestino y se excreta por los pulmones. El gas que permanece en el intestino es movido hacia atrás y hacia adelante por los patrones de motilidad, lo que da lugar a ruidos intestinales (borborigmos) que pueden auscultarse por medio de un estetoscopio, y a veces incluso se pueden escuchar sin un auxiliar auditivo como “gruñidos de estómago”. La falta de esos ruidos intestinales es un indicador fiable de que la motilidad intestinal se ha inhibido, lo que sucede comúnmente (y por lo general de manera reversible) después de intervención quirúrgica del abdomen. En posición más distal, la fermentación y otras vías metabólicas promovidas por enzimas bacterianas en el colon dan por resultado la formación de grandes volúmenes de gas a diario, incluso en individuos normales. El volumen de gas producido por un individuo sano probablemente promedia un litro por día, no obstante, hay considerable variación entre los sujetos, y la cantidad de gas también depende de la cantidad de residuos fermentables que, a su vez, depende de la dieta. Casi todos los gases presentes en flatos son inodoros, casi todos constan de nitrógeno e hidrógeno (figura 53-3), y la cantidad de metano producido varía considerablemente entre los individuos, por otro lado, los gases de los cuales depende el olor del flato están presentes en cantidades muy pequeñas, o traza, estos incluyen sulfuro de hidrógeno, indol y escatol.
cana; a su llegada, se encuentra que tiene hipotensión, con un exantema de color rojo con picazón y edema laríngeo grave que está empezando a afectar la respiración. El médico administra de inmediato epinefrina, así como un antihistamínico, y los síntomas comienzan a disminuir, mientras se empieza a recuperar, la paciente dice al médico que de niña no podía comer cacahuates (maní) pero que creía que había dejado atrás el problema al crecer; uno de sus amigos señala entonces que la salsa de uno de los platillos que la paciente había probado contenía cacahuate molido. El médico la da de alta con una prescripción de un dispositivo para que se inyecte a sí misma epinefrina, y le aconseja hacer una cita con un alergólogo para que le practique pruebas adicionales, y que en el futuro evite de manera cuidadosa la ingestión de cacahuates. En ciertos individuos, probablemente como resultado de predisposición genética, el sistema inmunitario intestinal genera
Gases importantes
H2 20%
CO2 10% N2 CH4 3% O2 2%
65%
CORRELACIÓN CLÍNICA Una mujer de 30 años de edad está cenando en un restaurante con unos amigos cuando nota una sensación de hormigueo en la boca y alrededor de los labios. Al principio hace caso omiso de los síntomas, pero cuando empieza a presentar hinchazón de la cara, y a sentirse mareada, sus amigos la llevan a una sala de urgencias cer-
Gases traza: Sulfuro de hidrógeno Indol Escatol (3-metil indol)
Olorosos
FIGURA 533 Composición de flatos intestinales normales. (Reproducida con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
CAPÍTULO 53 Aspectos inmunitarios y ecológicos de la mucosa intestinal ■
de manera inapropiada anticuerpos IgE contra proteínas de los alimentos u otros componentes de la dieta, como ácidos nucleicos; estos anticuerpos se unen a mastocitos que residen en la lámina propia, los cuales entonces se dice que están “sensibilizados”. El proceso de sensibilización también da lugar a regulación ascendente de vías que permiten la transferencia de la proteína perjudicial a través de las células epiteliales intestinales. El resultado neto es que la siguiente vez que la persona come la proteína en cuestión, es transferida rápidamente a través del epitelio y forma enlaces covalentes con anticuerpos IgE en la superficie de mastocitos, lo que causa activación celular y la liberación de muchos mediadores químicos potentes; tales mediadores pueden incrementar la secreción intestinal de cloruro y alterar la motilidad, lo cual puede observarse en clínica como diarrea. La estimulación de terminaciones nerviosas entéricas por mediadores de mastocitos puede amplificar más estas respuestas. En un sujeto que presenta reacciones alérgicas graves, también es posible que el antígeno tenga acceso a la circulación, desde la cual puede desencadenar reacciones en sitios extraintestinales, como la piel y las vías respiratorias, o causar la reacción alérgica generalizada en todo el cuerpo conocida como anafilaxia sistémica. Las alergias alimentarias pueden poner en peligro la vida. Ciertos alimentos se observan más comúnmente como desencadenantes de respuestas alérgicas, lo que tal vez refleje la estabilidad relativa de las proteínas que los componen durante el proceso digestivo. Esos alimentos incluyen cacahuates, huevos, ciertas frutas, y mariscos. A menos que un individuo sea alérgico a múltiples alimentos, el mejor tratamiento para la alergia alimentaria es evitar el alimento en cuestión, en especial si ocurren reacciones alérgicas muy graves, sin embargo, eso puede no siempre ser una cuestión simple de evitar un alimento dado, en particular fuera del hogar; por esta razón, por lo general se recomienda a quienes presentan alergias alimentarias graves que lleven consigo un dispositivo para autoinyección que contenga epinefrina, la cual puede contrarrestar síntomas graves.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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El sistema inmunitario de la mucosa está especializado de manera singular para proteger la vasta interfaz entre el huésped y el ambiente representada por el tracto gastrointestinal. Las respuestas inmunitarias de la mucosa son compartidas entre varios sitios de mucosas más allá del intestino. Puede considerarse que el intestino está “fisiológicamente inflamado”, incluso en estado de salud, lo cual lo prepara para responder con prontitud a invasores. La IgA secretoria proporciona importante protección humoral contra infecciones en el intestino. La presentación de antígenos por medio de la ruta oral a menudo lleva a una respuesta conocida como tolerancia oral, en la cual existe una respuesta inmunitaria local en presencia de falta de capacidad de respuesta sistémica. La tolerancia oral puede proteger al ser humano contra reacciones inapropiadas a antígenos alimentarios. Esta respuesta también puede explotarse para beneficio terapéutico en enfermedades autoinmunitarias.
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541
El intestino mantiene una relación de por vida, recíprocamente beneficiosa, con una microflora compleja que está contenida de manera predominante en el colon. Las bacterias del colon proporcionan funciones metabólicas, en especial fermentación, y contribuyen a la producción de gas intestinal. Las bacterias comensales pueden proporcionar protección importante contra la colonización por agentes patógenos. Ocurren alteraciones de la fisiología intestinal cuando respuestas inmunitarias son estimuladas de manera inapropiada en el intestino, o cuando las defensas no logran proteger al ser humano contra infección por agentes patógenos.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Un científico interesado en las propiedades ecológicas del intestino estudia las respuestas intestinales en ratones libres de gérmenes. En comparación con animales alojados normalmente, ¿qué combinación de datos se esperaría en la luz del colon?
sIgA
Ácidos biliares secundarios
Ácidos grasos de cadena corta
A)
Aumentada
Aumentados
Disminuidos
B)
Disminuida
Disminuidos
Disminuidos
C)
Aumentada
Disminuidos
Aumentados
D)
Disminuida
Aumentados
Aumentados
E)
Aumentada
Aumentados
Aumentados
2. Una compañía de biotecnología intenta crear una vacuna por vía oral para uso en países en desarrollo al expresar una proteína viral en plátanos (bananas) transgénicos. Empero, los estudios clínicos revelan que el consumo de los plátanos no confiere inmunidad protectora contra la infección viral. ¿Qué respuesta inmunitaria probablemente explica este fracaso? A) secreción de IgA B) captación fagocítica C) tolerancia oral D) sensibilización de células T E) activación de receptor tipo Toll 3. En una prueba diagnóstica efectuada en un paciente con sospecha de infección por Giardia, se investigan muestras fecales respecto a la presencia de anticuerpos reactivos con antígenos de Giardia. Suponiendo que se encuentren estos anticuerpos, ¿cuál es su clase probable? A) IgG monomérica B) IgA monomérica C) IgA dimérica D) IgM monomérica E) IgM pentamérica 4. Una paciente con una infección pulmonar grave recibe tratamiento con un antibiótico de amplio espectro. Poco después de empezar este tratamiento, presenta diarrea grave. Las muestras de heces tienen más probabilidades de revelar evidencia de sobrecrecimiento de ¿cuál de los organismos que siguen? A) Shigella dysenteriae B) Vibrio cholerae C) Lactobacillus acidophilus
542
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal D) Campylobacter jejuni E) C. difficile
5. Una científica que está trabajando para crear una nueva prueba diagnóstica administra una solución de lactulosa (un disacárido que no es digerido por enzimas del huésped, pero que puede ser desintegrado por enzimas bacterianas) por vía oral a un grupo de voluntarios, así como a un paciente con síntomas de malabsorción. A continuación mide la concentración de hidrógeno en el aire espirado en cada grupo. El hidrógeno está presente en cantidades insignificantes en ambos grupos antes de la administración de
lactulosa, y aumenta en el grupo testigo sólo después de un periodo de retraso de 1 a 2 h. Con todo, en el paciente, la concentración de hidrógeno en el aire espirado empieza a aumentar casi de inmediato. ¿Cuál es la causa más probable de esta aparición más rápida? F) enfermedad celíaca G) fibrosis quística H) enfermedad de Crohn I) sobre crecimiento bacteriano en el intestino delgado J) infección por H. pylori
Motilidad intestinal
C A P Í T U L O
54
Kim E. Barrett
O B J E T I V O S ■ ■ ■
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■ ■ ■
Entender cómo las funciones de motilidad del esófago, el estómago y los intestinos contribuyen a la respuesta integrada a una comida. Describir la anatomía funcional del esófago, el estómago, los intestinos y estructuras relacionadas, y su inervación. Comprender las funciones de la cavidad oral, las estructuras faríngeas, el esófago y los esfínteres esofágicos en la transferencia del alimento de la boca al estómago durante la deglución. Describir la relajación receptiva y los patrones de motilidad de mezcla/ trituración, y su regulación. Entender cómo se vacía el estómago, y cómo esto es coordinado con la función de segmentos torrente abajo. Definir los patrones de motilidad que caracterizan los movimientos de los intestinos delgado y grueso en los estados posprandial y en ayuno, y sus mecanismos de control. Distinguir entre patrones de mezcla y los que impulsan el contenido a lo largo del intestino. Describir los reflejos que coordinan las funciones de motilidad del intestino delgado y el colon con la función del estómago. Entender el proceso por el cual los residuos no digeribles de la comida se eliminan del cuerpo.
En este capítulo se revisan los procesos que mueven el alimento a lo largo del tracto gastrointestinal y hacen posible su dispersión, así como mezcla con secreciones digestivas. Puesto que hay diferencias segmentarias en los tipos y funciones de los procesos de motilidad del tracto alimentario, se considerará por separado la motilidad del esófago, el estómago, el intestino delgado y el colon. Cada segmento tiene un papel específico en el manejo de la comida, pero todos dependen de las propiedades de las capas de músculo liso que rodean la mucosa; por ende, puede ser útil revisar las propiedades básicas del músculo liso (véase el capítulo 11).
PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA MOTILIDAD ESOFÁGICA FUNCIÓN E IMPORTANCIA El esófago es un tubo muscular que transfiere alimento de la boca al estómago. En circunstancias normales, el alimento reside en el esófago durante sólo algunos segundos. Los movimientos del esófago y las estructuras orales y faríngeas relacionadas también deben estar regulados de manera cuidadosa para evitar dirección errónea del ali-
543
544
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
Centro de la deglución
Nervio glosofaríngeo + fibras aferentes vagales Faringe
(S) Esfínter esofágico superior
(S)
Músculo estriado
(A)
Flujo de salida: r Nervios somáticos (S) regulan directamente el músculo estriado. r Nervios del sistema nervioso autónomo (A) regulan el músculo liso por medio del sistema nervioso entérico o de manera directa.
Músculo liso
(A)
FIGURA 541 Anatomía funcional e inervación del esófago. Note que el modo de inervación difiere entre las porciones del esófago constituidas de músculo liso en contraposición con estriado. (Reproducida con autorización de
Esfínter esofágico inferior
Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
Estómago
mento hacia las vías respiratorias, o inspiración de aire hacia el sistema digestivo. En reposo, el esófago es una estructura relajada que está cerrada en ambos extremos por esfínteres —el esfínter esofágico superior y el esfínter esofágico inferior (LES)—. Los esfínteres no sólo cooperan en el acto de la deglución, sino que también evitan el flujo retrógrado del contenido gástrico hacia la luz del esófago o la cavidad oral; sin embargo, en circunstancias específicas, el esófago permite el movimiento retrógrado. Esto ocurre para aire deglutido con la comida, en el proceso de eructo, o de manera anormal en vómitos. Durante el movimiento retrógrado en seres humanos y la mayoría de los mamíferos, el esófago en sí es un conducto pasivo, es decir, no hay funciones de motilidad específicas que impulsen el vómito o el aire a lo largo del tubo. La deglución puede iniciarse de manera voluntaria, pero a partir de entonces depende de un reflejo automático que comprende, de modo secuencial, impulsos provenientes del tallo encefálico, el procesamiento de esta información por medio de centros vagales en el sistema nervioso central, efectos directos de fibras eferentes vagales parasimpáticas en las capas de músculo esofágico, y transmisión de información por medio del sistema nervioso entérico (figura 54-1). El movimiento de materiales a lo largo del esófago es ayudado por la fuerza de gravedad, pero depende de modo predominante de una serie coordinada de contracciones y relajaciones musculares que constituyen el patrón de motilidad propulsivo conocido como peristaltismo.
capas de músculo: la más interna (esto es, la más cercana a la luz) orientada de una manera circular, y la externa orientada longitudinalmente. Empero, a diferencia de la presencia exclusiva de músculo liso en todos los segmentos más distales del tracto gastrointestinal, el esófago contiene músculo estriado (o esquelético) en su tercio superior, músculo tanto estriado como liso en su tercio medio, y sólo músculo liso en su tercio más distal. La distinción entre los tipos de músculo también corresponde a diferentes tipos de control neural (véase más adelante). Otras estructuras asociadas con el esófago son importantes en la deglución y en la función esofágica normal. Ya se mencionaron el esfínter esofágico superior y el LES, que ocluyen ambos extremos del esófago en reposo. El esófago se sitúa dentro del tórax de baja presión y, así, la presencia de estos esfínteres tiene importancia para prevenir la entrada de aire y contenido gástrico. La faringe, que conecta la nariz y la boca tanto al esófago como a la tráquea, también tiene participación crucial en la deglución. Separa el alimento y el aire conforme pasan por esta región.
ANATOMÍA FUNCIONAL DE LA MUSCULATURA ESOFÁGICA CAPAS DE MÚSCULO El esófago mide de 18 a 25 cm de largo en seres humanos adultos. Al igual que el resto del tracto gastrointestinal, está rodeado por dos
INERVACIÓN La función de la faringe la controla el sistema nervioso central, por medio del flujo de salida desde una región que se conoce como el centro de la deglución central (figura 54-1). De este modo, la faringe permite coordinación compleja de la deglución voluntaria con funciones como la respiración y el lenguaje. Las aferencias centrales también controlan la función contráctil del tercio superior del esófago. Los nervios somáticos que inervan estas estructuras tienen placas terminales motoras que finalizan de manera directa en las fibras del músculo estriado. Se originan en regiones del bulbo raquídeo en el cerebro conocidas como el núcleo retrofacial y el núcleo ambiguo, y liberan acetilcolina (ACh), que actúa por medio de receptores nicotínicos.
CAPÍTULO 54 Motilidad intestinal El músculo liso del esófago está inervado de modo predominante por el nervio vago. Las fibras eferentes vagales hacen sinapsis con neuronas mientéricas por medio de ACh, y con el músculo liso directamente por medio de ACh y sustancia P. De igual modo, las fibras aferentes sensoriales que se ubican en el esófago se proyectan por medio del vago hacia la región del bulbo raquídeo del cerebro conocida como el núcleo del tracto solitario en el complejo vagal dorsal. Cuerpos celulares en esta región también se proyectan hacia las neuronas motoras en el núcleo ambiguo, que controla un generador de patrón para los componentes oral y faríngeo de la deglución. Estos circuitos neurales aseguran que el control de los grupos musculares involucrados en la deglución esté enlazado a la función de regiones más distales del esófago, así como a la regulación de la abertura del LES. Asimismo, el esófago también está ricamente inervado con neuronas entéricas. Está claro que contribuyen tanto a la detección de la presencia de contenido esofágico y de la naturaleza del mismo, como a la coordinación de reflejos locales que complementan el control central de la deglución y el peristaltismo esofágico. Esta red de neuronas entéricas puede producir peristaltismo secundario de la porción de músculo liso del esófago, incluso en ausencia de aferencias vagales.
CARACTERÍSTICAS DE LA MOTILIDAD ESOFÁGICA Las funciones de motilidad constan de movimiento secuencial de alimento de la boca al esófago mismo, propulsión a lo largo del esófago por medio de peristaltismo, y relajación del LES para permitir la entrada del bolo alimenticio hacia el estómago. En estado de salud, estos componentes de la deglución están integrados, pero en aras de la sencillez aquí se considerarán cada uno a su vez.
DEGLUCIÓN Aunque el término deglución puede referirse a todo el proceso que se requiere para mover el alimento de la boca al estómago, aquí se considerará que incluye sólo los eventos de motilidad que mueven el bolo más allá del esfínter esofágico superior, así como sus controles regulatorios. Como se mencionó, la deglución inicia cuando se detecta que el tamaño de las partículas de alimento en la boca se redujeron lo suficiente como para permitir su paso hacia el esófago. Mientras que se considera que ésta es una respuesta voluntaria, durante la misma, en realidad se convierte en un reflejo involuntario que comprende aferencia importante que proviene de un centro de reconocimiento de patrón en el tallo encefálico. Esto reconoce un bolo alimenticio como idóneo para deglución, y genera la respuesta neuromuscular requerida. Con todo, es posible anular de manera voluntaria este sistema de reconocimiento, como sucede al deglutir una píldora o cápsula. Aun así, en uno u otro caso, los eventos subsiguientes que contribuyen a la deglución son por completo involuntarios. En primer lugar, la lengua conforma el bolo y lo lubrica, y lo mueve hacia atrás en la boca. Después, ocurre una serie rápida de efectos faríngeos, iniciados por mecanorreceptores de la mucosa en la faringe que activan nervios aferentes, los cuales viajan mediante el nervio glosofaríngeo hacia el centro de la deglución. A su vez, nervios
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motores eferentes corren por los nervios vagos para controlar el estado contráctil de los músculos faríngeos. Estos eventos ocurren casi de manera simultánea, lo cual contrasta con los cambios de motilidad más lentos que ocurren en posición más distal en el esófago (véase más adelante). En primer lugar, la laringe y el paladar blando se mueven hacia arriba, y cierran las vías respiratorias y la nasofaringe, respectivamente. A continuación, la contracción de varios músculos en la porción anterior de la faringe causa desplazamiento de la laringe y la faringe hacia adelante, y ayuda a abrir el esfínter esofágico superior. La abertura del esfínter también depende de relajación del músculo cricofaríngeo que rodea esa estructura. Esto se logra por una supresión de impulsos que normalmente ocurren hacia esta región, coordinados por el centro de la deglución por medio del núcleo ambiguo. Las contracciones longitudinales de la faringe también acercan el esfínter esofágico superior a la base de la lengua, con lo cual un gradiente de presión creado por la lengua y los músculos faríngeos sirve para forzar el paso del bolo por el esfínter. Por último, la pared posterior de la faringe se contrae de una manera transversa para despejar el área de cualquier residuo de alimento restante. Estas contracciones transversas son propagadas en dirección aboral (esto es, en dirección contraria a la boca), y pueden considerarse el precursor de la onda peristáltica que más tarde llevará el bolo por el esófago y en dirección descendente hacia el estómago. En la figura 54-2 se muestra la secuencia de eventos involucrados en la deglución normal.
PERISTALTISMO Una vez que el bolo se mueve por el esfínter esofágico superior hacia la luz esofágica, se mueve a lo largo del tubo por medio de peristaltismo (figura 54-3). La secuenciación y, así, la dirección de este proceso de propulsión parecen estar bien definidas; la contracción de segmentos más distales ocurre a latencias más prolongadas después de la deglución que en los segmentos cerca de la faringe. La región de músculo estriado se contrae en el transcurso de 1 a 2 s después de la deglución, el tercio medio del esófago en el transcurso de 3 a 5 s, y el tercio inferior en el transcurso de 5 a 8 s. Esto significa que la capacidad del cuerpo para transferir alimento de la boca al estómago es, en su mayor parte, independiente de la orientación del cuerpo —es posible deglutir alimento al estar colgado cabeza abajo—. De cualquier modo, la fuerza de gravedad influye sobre la tasa de tránsito, en particular para líquidos. La onda peristáltica requiere hasta 10 s, en promedio, para barrer el contenido esofágico sólido a lo largo de su longitud. Esta transferencia relativamente lenta debe contrastarse con los eventos rápidos de la deglución en sí. El peristaltismo en el esófago se estimula por su distensión. Mecanorreceptores en fibras aferentes sensoriales transmiten impulsos hacia el complejo vagal dorsal, que a su vez activa fibras eferentes somáticas y vagales que terminan, sea de manera directa en el músculo estriado en el tercio superior del esófago, o sobre nervios del sistema nervioso entérico, respectivamente. Esto último activa nervios entéricos que tienen la capacidad de liberar ACh (para inducir contracción) por arriba del sitio de la distensión inducida por el bolo, u óxido nítrico (para inducir relajación) por debajo del bolo (figura 54-4). El efecto neto de las contracciones y relajaciones secuenciales es mover el bolo en dirección aboral. La onda de peristaltismo primario a lo largo del esófago también puede ir seguida de una onda
546
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
Paladar duro
Paladar blando
Faringe
Alimento
Lengua
Epiglotis
Glotis Tráquea
Esófago
a)
Esfínter esofágico superior b)
c)
d)
FIGURA 542 Movimiento de alimento a través de la faringe y la parte superior del esófago durante la deglución. a) La lengua empuja el bolo alimenticio hacia la parte posterior de la boca. b) El paladar blando se eleva para evitar que el alimento entre a las vías nasales. c) La epiglotis cubre la glotis a fin de evitar que el alimento entre a la tráquea, y el esfínter esofágico superior se relaja. d) El alimento desciende hacia el esófago. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
secundaria restringida a la porción de músculo liso (figura 54-5). El peristaltismo secundario puede hacer pasar un bolo que no se expelió en su totalidad del esófago durante la onda primaria, o eliminar cualquier contenido gástrico que refluye hacia la parte inferior
Deglución Faringe
50 mmHg 0
Esfínter esofágico superior
50 mmHg 0
Músculo estriado del esófago
del esófago. La respuesta se desencadena por distensión, y comprende tanto reflejos locales dentro del sistema nervioso entérico como reflejos vasovagales (figura 54-6). Estudios sugieren que la presencia de ácido solo dentro del esófago distal, en ausencia de distensión importante, también puede ser suficiente para generar una respuesta peristáltica secundaria. El esófago también transmite información acerca de su contenido de regreso a los segmentos más proximales. Así, puede demostrarse que la presencia de agua o, de manera más potente, ácido en el esófago incrementa la presión del esfínter esofágico superior. Esta respues-
50 mmHg 0
Complejo vagal dorsal
50 mmHg 0 Músculo liso del esófago
Esfínter esofágico inferior
Fibras eferentes vagales Fibras aferentes vagales
50 mmHg 0
50 mmHg 0
Nervios mientéricos NO ACh
5s
Bolo Contracción en dirección oral
FIGURA 543 Peristaltismo primario desencadenado por
Distensión en dirección caudal
deglución en el esófago. Note que la onda de presión que desciende por el esófago está coordinada por la abertura del esfínter esofágico inferior. (Adaptada con autorización de Biancani P. et al: Esophageal motor function. In:
FIGURA 544 Control del peristaltismo por reflejos vagovagales
Textbook of Gastroenterology, 4th ed. Yamada T, Alpers DH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang
(Reproducida con autorización de Barrett KE Gastrointestinal Physiology. New York:
C, Powell DW (editors). Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2003.)
Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
en la parte baja del esófago. ACh, acetilcolina; NO, óxido nítrico.
CAPÍTULO 54 Motilidad intestinal
Balón inflado Faringe
50 mmHg 0
Esfínter esofágico superior
50 mmHg 0
Músculo estriado del esófago
50 mmHg 0 50 mmHg 0
Músculo liso del esófago
50 mmHg 0 50 mmHg 0
Esfínter esofágico inferior
50 mmHg 0
5s
FIGURA 545 Peristaltismo secundario desencadenado por distensión en la porción de músculo liso del esófago. La contracción en dirección oral al bolo va seguida por una onda de presión descendente que es coordinada con la abertura del esfínter esofágico inferior. (Adaptada con autorización de Biancani P. et al: Esophageal motor function. In: Textbook of Gastroenterology, 4th ed. Yamada T, Alpers DH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang C, Powell DW (editors). Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2003.)
ta depende, al menos en parte, de emisión de señales vagovagales; por otro lado, si hay aire en el esófago, induce la abertura del esfínter esofágico superior, que es crucial para el eructo, o el movimiento retrógrado de aire que se deglute junto con el alimento.
547
RELAJACIÓN DEL LES El componente final de la motilidad esofágica es la relajación del LES, lo que permite que el bolo pase hacia el estómago. En condiciones de reposo, el LES muestra contracción tónica. Hay evidencia para sugerir que esta contracción tónica es explicada por un mecanismo denominado miogénico —es decir, el estado contráctil del músculo es independiente de aferencia neural, y aumenta de manera intrínseca conforme se distiende—. Más aún, agentes neurohumorales liberados junto con la ingestión de una comida, incluso ACh y gastrina, también pueden aumentar el tono del esfínter. El tono basal del esfínter es crucial para proteger la porción inferior del esófago contra el efecto corrosivo del contenido gástrico. Cuando se deglute un bolo alimenticio, la relajación del LES está coordinada con los eventos de motilidad precedentes, de modo que ocurre justo a medida que la onda peristáltica llega al final del esófago (figuras 54-3 y 54-5). La integración cuidadosa de peristaltismo y relajación de esfínter la desencadena la actividad combinada del nervio vago y el sistema nervioso entérico, y está mediada por la liberación de óxido nítrico a partir de nervios inhibitorios, cuyo cuerpo celular yace en el plexo mientérico. El polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) dentro de estos nervios también puede contribuir a la relajación del LES. En general, puede considerarse que el estado contráctil del LES en cualquier momento dado refleja una suma de aferencias tanto positivas como negativas. Incluso en individuos sanos, el LES se relaja transitoriamente de vez en cuando de manera independiente de deglución o peristaltismo secundario. Esas relajaciones tal vez se requieran para facilitar el eructo de aire deglutido. No obstante, en individuos con enfermedad por reflujo, estas relajaciones transitorias ocurren con mayor frecuencia y permiten el reflujo del contenido gástrico hacia la parte distal del esófago.
PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA MOTILIDAD GÁSTRICA
Interneuronas
FUNCIÓN E IMPORTANCIA Neurona sensorial Plexo mientérico Neurona motora excitatoria
ACh
NO/VIP
Contracción de músculo circular
Relajación de músculo circular
EN DIRECCIÓN ORAL
Distensión PH bajo
EN DIRECCIÓN CAUDAL
FIGURA 546 Control del peristaltismo por el sistema nervioso entérico. El peristaltismo puede desencadenarse cuando un nervio sensorial detecta distensión o acidez luminal. Las interneuronas transmiten la señal hacia nervios excitatorios inhibitorios por arriba del sitio de estimulación y por debajo del mismo, respectivamente. ACh, acetilcolina; NO, óxido nítrico; VIP, polipéptido intestinal vasoactivo. (Reproducida con autorización de Barrett P. KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
Como se mencionó en capítulos previos, el estómago es un segmento del tracto gastrointestinal en el cual se inician aspectos importantes de la digestión y de la función secretoria. Sin embargo, además de estas funciones, que dependen en gran parte de la secreción gástrica, el estómago también desempeña papeles cruciales que dependen de sus propiedades de motilidad. En primer lugar, el estómago puede considerarse un homogeneizador, que desintegra mecánicamente el alimento que se ingiere hacia una emulsión de partículas pequeñas con una superficie total vastamente aumentada, lo que amplifica los efectos de la digestión. En segundo lugar, el estómago hace coincidir el suministro de alimento con la capacidad de digestión y absorción de segmentos más distales del intestino. En circunstancias normales, el estómago permite el aporte de alrededor de 200 kcal/hora hacia el intestino delgado. Para desempeñar su función de reservorio, el estómago muestra notables características de presión/volumen, que dan cabida al volumen de la comida sin permitir reflujo importante del contenido gástrico hacia el esófago, ni forzarlo prematuramente hacia el duodeno. La distensión del estómago también suministra información impor-
548
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
tante a segmentos torrente abajo del tracto gastrointestinal, y contribuye a la emisión de señales de saciedad. Por último, el estómago posee funciones de motilidad claras durante el estado de ayuno. El complejo motor migratorio (MMC), un patrón de motilidad “que desempeña limpieza doméstica”, barre materiales no digeridos u objetos extraños ingeridos a lo largo de todo el tracto gastrointestinal, empezando en el estómago.
ANATOMÍA FUNCIONAL DE LA MUSCULATURA GÁSTRICA El estómago es un saco muscular altamente distensible con calibre más grande que cualquier segmento intestinal. Puede dividirse en dos regiones funcionales para consideraciones de motilidad (figura 54-7). La parte proximal del estómago, que consta del cardias, el fondo y la porción proximal del cuerpo del estómago, sirve sobre todo como un reservorio, y para mover el contenido gástrico hacia la parte distal del estómago. Las contracciones tónicas de la parte proximal del estómago tienen importancia adicional en el vaciamiento gástrico. Por otro lado, la parte distal del estómago, que consta de la porción distal del cuerpo y el antro, sirve para triturar y pulverizar la comida. Por último, el píloro actúa como un esfínter que controla la cantidad y el tamaño de partículas de alimento que pueden salir del estómago en el estado posprandial. Por el contrario, la relajación completa del píloro es crucial durante el MMC que desempeña limpieza doméstica.
CAPAS MUSCULARES Como en otros sitios del tracto gastrointestinal, las capas de músculo del estómago constan de una capa circular de músculo liso dispuesta
de manera circunferencial, y más cerca de la luz, y una capa longitudinal que está orientada a lo largo del órgano. Empero, puesto que el estómago tiene forma de saco más que de un tubo simple, estas diferentes capas de músculo pueden adquirir mayor o menor importancia en las diferentes regiones funcionales del estómago, y quizá también son importantes para patrones de motilidad específicos. Así, el músculo circular es prominente en todo el estómago, aunque es notable que en su mayor parte está aislado eléctricamente del músculo circular en el intestino delgado debido a la presencia de un tabique de tejido conjuntivo en el nivel del píloro. Por otro lado, el músculo longitudinal es más prominente en la parte distal del estómago, y estas fibras musculares son en su mayor parte continuas con las del duodeno. También hay una pequeña región de fibras musculares que muestran orientación oblicua en la curvatura menor del estómago que es continua con la unión gastroesofágica, y se restringe al cardias. Por último, el píloro representa una región especializada de músculo circular en el punto donde el calibre de la luz gástrica se reduce de manera aguda antes de entrar al duodeno; sirve como una barrera mecánica para la salida de alimento, que también es aumentada por una mucosa redundante, plegada. Las células de músculo liso de las diferentes regiones funcionales del estómago también muestran propiedades contráctiles peculiares. Para esta exposición es más importante distinguir entre las contracciones fásicas y tónicas. Algunos músculos lisos se contraen y después se relajan en cuestión de segundos, lo que se conoce como contracciones fásicas, que son prominentes en la parte distal del estómago. Por otro lado, las contracciones tónicas son contracciones sostenidas que son prominentes en la parte proximal del estómago y pueden persistir muchos minutos. Cada tipo de contracción es importante para mediar las propiedades de motilidad específicas que se necesitan para la función de cada región del estómago.
INERVACIÓN Esfínter esofágico inferior
Fondo Reservorio (contracciones tónicas) Cuerpo
Región marcapasos
Antro
Píloro
Bomba antral (contracciones fásicas)
FIGURA 547 Regiones del estómago involucradas en las respuestas de motilidad, y ubicación del marcapasos gástrico. (Reproducida con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
El estómago está ricamente dotado de aferencias neurales tanto intrínsecas como extrínsecas. Las principales vías extrínsecas son parasimpáticas y están contenidas dentro del nervio vago. Casi todas las fibras eferentes vagales que terminan en el estómago son nervios estimulatorios, colinérgicos, aunque algunos nervios con umbral alto para activación son inhibitorios; liberan VIP y óxido nítrico como sus principales neurotransmisores. Las fibras aferentes vagales mecanosensitivas y quimiosensitivas también son cruciales para el control de funciones de motilidad. Éstas activan sitios en el núcleo del tracto solitario del núcleo motor dorsal en el cerebro. De una manera más limitada, la inervación simpática llega al estómago por medio del nervio esplácnico, y estos nervios liberan norepinefrina Como un neurotransmisor inhibitorio posganglionar al nivel de los ganglios entéricos. El papel fisiológico de la inervación simpática al estómago es relativamente oscuro, pero se cree que es menor en comparación con las influencias vagales. Por otro lado, las influencias simpáticas pueden contribuir a un decremento de la motilidad gástrica durante periodos de amenaza. La inervación intrínseca por medio del sistema nervioso entérico también tiene importancia crucial para la expresión completa de respuestas de motilidad gástrica. De hecho, muchas de las respuestas de motilidad estereotípicas del estómago son, en su mayor parte, si no es que por completo, independientes de aferencias centrales. Las
CAPÍTULO 54 Motilidad intestinal neuronas mientéricas del estómago también proporcionan coordinación de las funciones de motilidad gástrica con las de segmentos más distales del intestino, en particular durante periodos de ayuno. Estos nervios también se comunican con las células marcapasos del intestino, conocidas como células intersticiales de Cajal, situadas dentro de las capas de músculo circular del estómago y de la parte proximal del intestino. Esta comunicación establece la tasa máxima a la cual pueden ocurrir contracciones del tejido si también se recibe una señal excitatoria adicional, lo cual se conoce como el ritmo eléctrico basal (BER).
CARACTERÍSTICAS DE LA MOTILIDAD GÁSTRICA RITMO ELÉCTRICO BASAL El BER se refiere a ondas de despolarización rítmicas de células de músculo liso intestinal, que se originan en un punto específico y después se propagan a lo largo del tracto gastrointestinal. Los potenciales marcapasos que se originan en esta región determinan los parámetros contráctiles del estómago como un todo —a saber, la frecuencia máxima de contracciones, su velocidad de propagación, y la dirección en la cual se propagan—. Para el estómago, las ondas parecen empezar en un punto en el cuerpo a lo largo de la curvatura mayor, y después barren el estómago hacia el píloro (figura 54-7). También cabe recalcar que el BER sólo representa la tasa de contracción máxima del estómago o, de hecho, de cualquier otro segmento del tracto gastrointestinal. Las ondas de despolarización que ocurren en respuesta a la actividad de marcapasos de la red de células intersticiales de Cajal no son de magnitud suficiente para iniciar potenciales de acción en el músculo liso. Más bien, sólo es cuando la liberación de neurotransmisores estimuladores desde terminaciones nerviosas entéricas se superpone sobre estas ondas de despolarización que puede ocurrir un potencial de acción, lo que a su vez lleva a contracción del músculo liso (figura 54-8). Así, pueden lograrse diversos patrones de motilidad, dependiendo de si el estómago está lleno con una comida, o se encuentra en el estado de ayuno. El BER difiere en los diversos segmentos del intestino. Por ejemplo, en el estómago el BER es de alrededor de tres ciclos/minuto (cpm), mientras que el duodeno tiene un BER de 12 cpm. Esto quizá refleja la presencia de marcapasos dominantes y separados en cada
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segmento distinto, que a continuación transmiten información eléctrica por todo el segmento que controlan mediante la red restante de células intersticiales de Cajal.
RELAJACIÓN RECEPTIVA La capacidad del estómago para relajarse conforme aumenta su volumen es esencial para su función de reservorio. El proceso —relajación receptiva— da lugar a una disminución de la presión arterial inmediatamente después de comer, que persiste hasta que todos los sólidos se vaciaron del estómago. El proceso comprende aferencias vagales que coinciden con la ingestión de alimento, reflejos vagovagales, y reflejos intrínsecos mediados, en su totalidad, dentro de la pared del estómago (figura 54-9). Los reflejos vagovagales e intrínsecos son desencadenados por la activación de terminaciones nerviosas mecanosensitivas dentro de la pared del estómago. A su vez, la ACh liberada por vías vagales actúa de manera presináptica para liberar neurotransmisores adicionales que relajan de manera activa las capas de músculo liso gástricas, en particular en la parte proximal del estómago. Tanto el VIP como el óxido nítrico quedan implicados en esta respuesta. El tono gástrico también puede estar afectado por señales de retroacción que provienen de segmentos más distales del tracto gastrointestinal. Por ejemplo, la distensión del duodeno o del colon, o un incremento de la grasa o la proteína en el duodeno o en el íleon, da lugar a un decremento del tono del fondo gástrico. De esta manera, el vaciamiento gástrico se retrasa hasta que el duodeno es capaz de procesar nutrientes adicionales. La respuesta involucra reflejos del sistema nervioso entérico, así como CCK mediante unión a receptores CCK-A expresados sobre fibras aferentes sensoriales vagales. Por el contrario, la distensión gástrica emite señales hacia adelante, hacia segmentos más distales, para prepararlos a la llegada de la comida. Quizá el reflejo que mejor se conoce es el reflejo gastrocólico, que puede inducir la necesidad de defecar poco después de ingerir una comida.
MEZCLA Y TRITURACIÓN El patrón de motilidad primario de la porción distal del estómago durante el estado posprandial consta de contracciones fásicas rápidas que ocurren de manera circunferencial, y que incluso pueden
Estimulado 0
BER en reposo
Potencial de membrana (mV))
FIGURA 548 Ritmo eléctrico basal establecido
–70
5 Tensión (g)
20 s
por el marcapasos gástrico. Note que las ondas de despolarización iniciadas por el marcapasos son insuficientes para desencadenar contracciones, a menos que éstas estén superpuestas con un estímulo contráctil. (Modificada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/
0
McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
550
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal ocluir la luz (figura 54-10). Las contracciones proceden desde la región marcapasos gástrica, y avanzan hacia el píloro en un patrón peristáltico. A medida que empiezan estas ondas de contracción, fuerzan el contenido gástrico hacia la salida del estómago. Con todo, conforme aumenta la velocidad de la onda peristáltica, rebasa todas las partículas en la luz gástrica, salvo las de menor tamaño y, así, casi toda la comida es forzada hacia atrás (retropulsión), lo cual mezcla el contenido gástrico con el jugo gástrico y reduce de manera mecánica el tamaño de las partículas de alimento.
DVC
Reflejo vagovagal VIP NO
NO VIP
VACIAMIENTO GÁSTRICO Y FUNCIÓN DEL PÍLORO
Relajación
Cuando el estómago está lleno con una comida, el píloro permanece cerrado durante periodos prolongados, con sólo aberturas intermitentes que permiten que partículas de alimento pequeñas (menos de 1 a 2 mm) entren al duodeno. El píloro es regulado por vías vagales tanto inhibitorias como excitatorias, así como por reflejos intrínsecos ascendentes y descendentes, y está claro que su función es regulada de manera independiente de contracciones de los segmentos del intestino en uno u otro lado. El óxido nítrico se identifica como un mediador clave de la relajación pilórica; surge a partir de vías tanto vagales como intrínsecas, mientras que los opioides liberados a partir de eferentes vagales y CCK quedan implicados en contracciones. La presencia de nutrientes, hipertonicidad o ácido en el duodeno también hace que el píloro se cierre; la ACh y la 5-hidroxitriptamina se reconocen como mediadores. El vaciamiento del estómago comprende tanto contracciones tónicas de la región proximal como contracciones distales fásicas. La inervación extrínseca, al trabajar junto con el sistema nervioso entérico, es vital para el vaciamiento normal; la 5-hidroxitriptamina se identificó como un mediador clave. Los receptores 5HT1 quedaron implicados en el retraso del vaciamiento gástrico, mientras que los
Di
st en
sió
n
ACh
Distensión Grasa Proteína
CCK
FIGURA 549 Reflejos intrínseco y vagovagal involucrados en la relajación receptiva del estómago. La figura indica que las señales desencadenadas por nutrientes en la luz duodenal, o la distensión del duodeno, también dan lugar a relajación del fondo gástrico. ACh, acetilcolina; NO, óxido nítrico; VIP, polipéptido intestinal vasoactivo; CCK, colecistocinina; DVC, complejo vagal dorsal. (Reproducida con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
1
FIGURA 5410 Patrones de motilidad gástrica que contribuyen a la mezcla, trituración y tamizado del contenido gástrico. 1) Una contracción circunferencial, A, barre hacia el píloro, lo que da por resultado propulsión anterógrada y retrógrada de material. 2) A medida que la contracción desaparece, una segunda contracción, B, mezcla más el contenido. 3) La contracción B es suficiente para causar abertura transitoria y parcial del píloro, lo que permite que partículas de menos de 1 mm salgan del estómago. Las partículas de mayor tamaño son propulsadas de regreso hacia el estómago para ser más dispersadas mediante contracción C. 4) Ciclos adicionales de contracción contra un píloro cerrado continúan mezclando y triturando hasta que toda la comida es vaciada desde el estómago. (Reproducida con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
2
Contenido gástrico
Píloro
Píloro Contenido gástrico
Contracción B Contracción A
Píloro
Contracción A
3
4 Píloro Contracción C
Contracción D
Contracción B Contracción C
CAPÍTULO 54 Motilidad intestinal receptores 5HT3 lo aumentan. La CCK también retrasa el vaciamiento gástrico. Asimismo, la tasa de vaciamiento gástrico depende tanto del estado físico del contenido como de sus características químicas. Los líquidos inertes se vacían con mayor rapidez. Si el líquido contiene nutrientes, una fase inicial rápida va seguida por salida lentificada, lo que al parecer refleja retroacción desde el intestino delgado. La tasa de vaciamiento también depende de la densidad calórica y la osmolaridad del contenido. El vaciamiento de sólidos desde el estómago es aún más lento, con un tiempo medio de alrededor de 1 a 2 h. Más aún, el vaciamiento de sólidos desde el estómago no empieza de inmediato, sino que sólo ocurre después de una fase de retraso de hasta 1 h durante la cual tienen lugar retropulsión y mezcla.
MOTILIDAD GÁSTRICA DURANTE EL AYUNO
Concentración plasmática de motilina, pg/ml
Entre las comidas, el estómago, en común con segmentos más distales del tracto gastrointestinal, muestra el patrón de motilidad estereotípico que se conoce como el MMC. En ausencia de alimentación, ciclos de motilidad que duran alrededor de 100 min, y que constan de tres fases, empiezan en el estómago y se propagan en dirección aboral (figura 54-11). La fase I se caracteriza por inactividad. Durante la fase II aumenta la actividad contráctil, pero con contracciones irregulares que no logran impulsar el contenido luminal. Por último, la fase III comprende un periodo de 5 a 10 min de contracciones intensas, que ocluyen la luz y que barren desde el cuerpo del estómago hasta el píloro, y desde ahí avanzan hacia el duodeno. Durante este tiempo, el píloro se abre por completo en sujetos normales, lo que permite la eliminación de cualesquiera residuos no digeribles. Esta función de limpieza doméstica es importante para la salud intestinal, porque en su ausencia, pueden acumularse grandes cantidades de materiales no digeribles llamados bezoares, e incluso pueden obstruir la luz, en particular en el estómago.
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Algunos aspectos del control neurohumoral del MMC se entienden. Por ejemplo, el inicio de la actividad fase III es independiente de aferencias parasimpáticas o simpáticas, y más bien se correlaciona con la concentración plasmática de motilina (figura 54-11). Aun así, se desconoce el desencadenante para la liberación cíclica de esta hormona desde la mucosa duodenal, salvo el hecho de que la alimentación suprime la liberación. De cualquier modo, aumenta la motilidad propulsiva por medio de acciones tanto directas como indirectas; estas últimas comprenden la liberación de ACh, 5-hidroxitriptamina y óxido nítrico. Más aún, mientras que la fase III puede ocurrir en ausencia de aferencia vagal, impulsos provenientes del vago pueden amplificar la respuesta. De modo similar, la vagotomía suprime la fase II del MMC género. El MMC también se reduce durante el sueño, y el estrés lo lentifica.
VÓMITOS Los vómitos dan lugar a evacuación del contenido gástrico, y reflejan la interacción coordinada de fenómenos neurales, humorales y musculares. Los vómitos pueden producirse por desencadenantes tanto centrales como periféricos (figura 54-12), pero, en esencia, requieren la participación de regiones cerebrales centrales para coordinar las respuestas requeridas. Una zona desencadenante quimiorreceptora, que se ubica en el área postrema del bulbo raquídeo, recibe aferencias provenientes de fibras aferentes corticales, orales, vestibulares y periféricas. Además, la barrera hematoencefálica en esta región permite el paso de sustancias con relativa facilidad. Esto significa que la zona desencadenante quimiorreceptora puede muestrear constituyentes químicos tanto de la sangre como del líquido cefalorraquídeo. Diversos estímulos pueden llevar tanto a náuseas (la sensación de que el vómito es inminente) como a vómitos reales, como cambios endocrinos durante el embarazo, olores nocivos, estímulos visuales, dolor somático o sabores desagradables. Las
800 Alimentación 600 400 200
0
Patrón motor intestinal
Antro gástrico Parte alta del yeyuno Parte media del intestino
FIGURA 5411 El complejo motor migratorio según se evalúa en un perro, seguido por el patrón de motilidad en el estado posprandial. Cada complejo fase III antral se acompaña por un incremento de la motilina plasmática, mientras que la liberación de motilina queda suprimida después de la alimentación. (Adaptada de Itoh Z, et al. Changes in plasma motilin concentration and gastrointestinal contractile activity in
Intervalos de tiempo, 1 h
conscious dogs. Am J Dig Dis. 1978;23(10):929-935.)
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
Respuesta de vómito programada
Estimulación faríngea
Dolor Suspiros Anticipación
Nervio glosofaríngeo
Centros superiores
Centro del vómito en el tallo encefálico
Núcleo del tracto solitario
Nervio vago
Zona desencadenante quimiorreceptora en el área postrema
Mucosa gástrica
FIGURA 5412 Vías neurales que llevan al inicio de vómitos en respuesta a diversos estímulos. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
Cerebelo
Laberinto Fármacos, por ejemplo, opiáceos, quimioterapia Hormonas, por ejemplo, embarazo
Movimiento Vértigo
Ipecacuana Fármacos citotóxicos Irritantes
fibras aferentes periféricas también pueden desencadenar una respuesta de vómito, como cuando hay irritantes en la luz gástrica, o en presencia de obstrucción del intestino. Algunas fibras aferentes vagales que se originan en el estómago, y que quizá están enlazadas a quimiorreceptores, se proyectan hacia el área postrema. Una segunda región del cerebro, el núcleo del tracto solitario, también contribuye a la cascada emética, en particular después de activación vagal (figura 54-12). Esta región recibe aferencias provenientes del área postrema, el vago abdominal y los laberintos y, a su vez, coordina las respuestas motoras requeridas, que son un programa estereotípico de acciones de músculos somáticos. En primer lugar, los músculos torácicos, diafragmático y abdominales se contraen de manera concurrente contra una glotis cerrada, lo que da por resultado el fenómeno de arcadas. La presión intraabdominal positiva alta también fuerza el contenido gástrico hacia el esófago. A continuación el cerebro coordina la contracción sincrónica de músculos inspiratorios y espiratorios, lo que da lugar a una reversión del gradiente de presión torácica. Esta presión torácica positiva alta actúa a su vez para impulsar la expulsión del vómito. Al mismo tiempo, la respiración queda suprimida, y el movimiento de estructuras laríngeas y faríngeas evita aspiración pulmonar y, por lo general, el paso del vómito hacia la cavidad nasal. La motilidad intestinal también está regulada durante el vómito. El BER queda suspendido y se reemplaza por periodos repentinos de actividad eléctrica que se propagan en dirección oral. Éstos dan lugar a un patrón de motilidad que se denomina contracción gigante retrógrada, o el complejo contráctil retroperistáltico, que mueve el contenido gástrico hacia arriba y hacia afuera del esófago. Pese a la
autonomía del sistema nervioso entérico en la producción de patrones normales de motilidad gástrica y esofágica, la propulsión retrógrada que se observa durante vómitos depende por completo de la aferencia proveniente de nervios extrínsecos, coordinada por los centros cerebrales que también regulan las funciones de músculos somáticos que apoyan el vómito (véase antes).
PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA MOTILIDAD INTESTINAL FUNCIÓN E IMPORTANCIA DEL INTESTINO DELGADO El papel primario del intestino delgado es digerir los diversos componentes de la comida, y absorber los nutrientes resultantes hacia el torrente sanguíneo o el sistema linfático. Los patrones de motilidad que se observan en el intestino delgado quedan alterados por el consumo de alimentos; la duración de esos cambios depende de la carga calórica. Durante el estado posprandial, los patrones de motilidad en el intestino delgado no están diseñados para propulsar el contenido intestinal en dirección aboral, sino más bien para mezclarlos con secreciones digestivas y prolongar su exposición al epitelio de absorción. La rapidez con la cual el contenido es propulsado también varía a lo largo del intestino delgado. El movimiento es más rápido en el duodeno y el yeyuno, lo que proporciona mezcla y propulsión rápidas del contenido en direcciones tanto oral como aboral. A conti-
CAPÍTULO 54 Motilidad intestinal nuación la motilidad se lentifica en el íleon, lo que otorga tiempo adicional para la absorción de nutrientes lentamente permeables, y en particular de lípidos. Entonces, una vez que el alimento se digiere y se absorbe, el intestino delgado muestra conversión hacia el MMC para expeler residuos no digeridos a través del intestino delgado y hacia el colon.
FUNCIÓN E IMPORTANCIA EN EL COLON Las funciones del colon son bastante distintas de las del intestino delgado; sirven, sobre todo, para extraer y recuperar agua desde el contenido intestinal, y procesar las heces para eliminación. Como resultado, incluso en el estado posprandial, las funciones de motilidad del colon están considerablemente más sesgadas hacia la mezcla del contenido y la retención del mismo durante periodos prolongados, y el colon no participa en el MMC. Por otro lado, periódicamente, contracciones propulsivas grandes barren el colon, y transfieren su contenido hacia el recto y, por último, promueven la necesidad imperiosa de defecar.
ANATOMÍA FUNCIONAL CAPAS DEL MÚSCULO La capa de músculo circular que se encuentra más cerca de la mucosa, cubierta por una capa de músculo longitudinal, produce los patrones de motilidad estereotípicos del intestino delgado. Una capa delgada de músculo que se encuentra entre la mucosa y la submucosa, la muscularis mucosae, también confiere funciones de motilidad específicas a estructuras de la mucosa, como las vellosidades.
Las funciones de las capas de músculo circular y longitudinal están estrechamente integradas por acoplamiento eléctrico por medio de uniones intercelulares comunicantes (conexiones comunicantes), y por la actividad de células intersticiales de Cajal. Estas últimas células marcapasos pasan por ciclos rítmicos de despolarización, y dictan el BER, u ondas lentas, que al final controlan la tasa y las ubicaciones de contracciones fásicas del músculo liso. El intestino grueso también contiene capas de músculo tanto circular como longitudinal que regulan su motilidad, pero la disposición anatómica de éstas difiere un poco de la que se observa en el intestino delgado. En el colon ascendente, el colon transverso y el colon descendente, la capa muscular circular está cubierta por tres bandas largas que no se superponen de músculo longitudinal orientado a 120° entre sí, conocidas como las taenia coli. El acoplamiento eléctrico entre el músculo circular y las taenia coli es menos eficaz que el que hay entre las capas de músculo correspondientes en el intestino delgado, lo cual quizá contribuye a motilidad propulsiva menos eficaz en el colon. La capa muscular circular también se contrae de manera intermitente para dividir el colon en segmentos funcionales conocidos como haustras. Sin embargo, nótese que dichos segmentos no son estructuras permanentes y, así, pueden alisarse para permitir la propulsión del contenido del colon. En el colon sigmoideo y el recto, el intestino está por completo envuelto por músculo longitudinal que es importante para las funciones especializadas de esta región, que incluyen servir como un reservorio y participar en la defecación. La luz del recto también está parcialmente ocluida por pliegues transversos, de nuevo formados por la contracción muscular, que actúan como repisas para retrasar el paso del material fecal (figura 54-13). Por último, la porción más distal del tracto gastrointestinal, el canal anal, es una región especializada, cuyas paredes contienen músculos tanto lisos como estriados.
Colon sigmoideo
Unión rectosigmoidea
Recto
Válvulas rectales
Capas de músculo que constituyen los esfínteres anales interno y externo
Esfínter anal interno Esfínter anal externo
FIGURA 5413 Características anatómicas del recto y el canal anal. (Reproducida con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical
Canal anal
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Books/ McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
SISTEMA NERVIOSO ENTÉRICO
CARACTERÍSTICAS DE LA MOTILIDAD INTESTINAL
El determinante primario de la función de motilidad en los intestinos tanto delgado como grueso se deriva de la actividad de circuitos neurales intrínsecos. El número de nervios intrínsecos excede con mucho el de aferencias extrínsecas, y en circunstancias normales se considera que el papel de estas últimas está restringido, en su mayor parte, a modular patrones de motilidad establecidos por el “cerebro pequeño” del sistema nervioso entérico. Los nervios entéricos se encargan tanto de la contracción como de la relajación. Los principales neurotransmisores estimulatorios son ACh, neurocinina A y sustancia P, mientras que los nervios inhibitorios expresan VIP, y producen también óxido nítrico en el momento de su activación. Asimismo, hay inervación abundante por fibras aferentes sensoriales que muestran respuesta a las características fisicoquímicas del contenido luminal. Las influencias moduladoras de los nervios extrínsecos se derivan de diversas fuentes, dependiendo del segmento intestinal en cuestión. Los nervios vago (parasimpático) y esplácnico (simpático) inervan el intestino delgado, la válvula ileocecal y la parte proximal del colon. Por otro lado, los nervios pélvicos conducen aferencias extrínsecas hacia el resto del colon y el esfínter anal interno. Por último, los nervios pudendos proporcionan aferencias provenientes de la región sacra de la médula espinal hacia el esfínter anal externo y las capas de músculo del piso de la pelvis. De hecho, a diferencia de las otras regiones gastrointestinales antes comentadas, las aferencias voluntarias hacia estas últimas estructuras son vitales para su función. La capacidad para contraer el esfínter anal externo y los músculos del piso pélvico, una conducta que se aprende durante el entrenamiento para el uso del retrete, permite diferir la defecación hasta un momento en el cual sea conveniente desde el punto de vista social.
PATRONES DE MOTILIDAD DURANTE EL PERIODO POSPRANDIAL EN CONTRAPOSICIÓN CON EL AYUNO
ESFÍNTERES El paso de contenido a lo largo del intestino delgado y el colon también está regulado por esfínteres. La válvula, o unión, ileocecal, refleja actividad de la capa del músculo circular. La función primaria de la válvula ileocecal es limitar el reflujo del contenido del colon hacia el íleon. La eliminación de material de desecho desde el colon está bajo el control de los esfínteres anales interno y externo. El esfínter anal interno consta de una banda engrosada de músculo circular gastrointestinal (figura 54-13). Este esfínter proporciona alrededor de 70 a 80% del tono del canal anal en reposo, y su regulación es por completo autónoma. Si el recto es distendido de manera repentina, el esfínter se relaja y entonces contribuye a sólo 40% del tono anal; el resto lo proporciona el esfínter anal externo (que está compuesto de músculo estriado). Al mismo tiempo, la presión del esfínter anal externo es aumentada. Así, este reflejo inhibitorio rectoanal, que se inicia por la distensión del recto, permite defecación eficiente, mientras que evita escape accidental de heces. No obstante, después de un periodo breve el esfínter anal interno se adapta al nuevo volumen rectal y recupera su tono, a menos que pueda completarse de manera conveniente la defecación.
Para el intestino delgado hay una notoria distinción entre la motilidad que se observa durante el periodo posprandial en contraposición con un periodo de ayuno; empero, la motilidad del colon tiene mucho menos asociación temporal con la ingestión de una comida. Estas diferencias se reflejan por los tiempos que se requieren para que el contenido luminal pase por estos dos segmentos intestinales. En el intestino delgado, las sustancias se mueven de la boca a la válvula ileocecal en poco menos de 2 h en adultos sanos, en promedio; el tránsito ocurre con mayor rapidez en posición proximal. El tránsito es lentificado en proporción al número de calorías presentadas al intestino. Por otro lado, en el colon el tránsito del ciego al recto puede durar uno a dos días en promedio, con considerable variabilidad interindividual. Durante el ayuno, el intestino delgado muestra el MMC. Cuando el alimento se vació del intestino delgado, se reanuda el MMC con sus tres fases características (figura 54-14). Al igual que en el estómago, el propósito del MMC, y de la fase III, en particular, parece ser limpiar del intestino por barrido cualesquiera residuos restantes de los alimentos. Además, el MMC puede desempeñar un papel en limitar el reflujo del contenido del colon hacia el íleon, porque en seres humanos no se propaga hacia el colon. Después de que se ingiere una comida, los eventos de motilidad en el intestino delgado se hacen más frecuentes. El patrón de motilidad posprandial se fundamenta en el BER, generado por el marcapasos
D1
D2
J1 J2 J3 30 min
FIGURA 5414 Complejos motores migratorios en el duodeno y el yeyuno, según se registra mediante manometría en un ser humano en ayuno. D1, D2, J1, J2 y J3 indican puntos de registro a lo largo del duodeno y el yeyuno (jejunum). Note que las contracciones intensas que ocurren de manera rítmica durante la fase III se propagan en dirección aboral. (Reproducida con autorización de Soffer EE et al. Prolonged ambulatory duodeno-jejunal manometry in humans: normal values and gender effect. Am J Gastroenterol 1998;93:1318-1323. Copyright American College of Gastroenterology.)
CAPÍTULO 54 Motilidad intestinal intestinal y propagado hacia células de músculo liso circundantes. Con todo, al igual que en el estómago, el ritmo basal sólo alimenta los nodos en los cuales pueden ocurrir contracciones en cualquier momento dado, porque los cambios rítmicos del potencial de membrana que se inducen en las células musculares son insuficientes para causar contracción. Más bien, sólo es cuando los efectos de los neurotransmisores están superpuestos sobre este ritmo que pueden tener lugar potenciales de acción. El resultado es una serie de contracciones fásicas intermitentes que ocurren a lo largo del intestino delgado, y que alcanzan un máximo 10 a 20 min después de comer. La ACh proveniente del sistema nervioso entérico es un mediador crucial de esos efectos; cualquier papel para mediadores hormonales es mucho menos claro.
MEZCLA Y SEGMENTACIÓN Durante el estado posprandial, los eventos de motilidad sirven para mezclar el contenido y para propulsarlo lentamente, si es que lo propulsan. Una contracción aislada en ausencia de otras en posición proximal o distal a ella tendrá el efecto de mezclar el contenido de la luz en la vecindad inmediata de la contracción (figura 54-15). Otro patrón común se denomina segmentación. Las contracciones segmentadoras sirven para mover el contenido intestinal hacia atrás y hacia adelante dentro de un segmento corto de intestino. Los patrones de motilidad complejos en el intestino delgado después de una comida son el resultado de los efectos casi autónomos de los circuitos neurales, y quizá reflejan una respuesta “programada” estereotípica a un conjunto dado de condiciones fisiológicas.
Contracción aislada
Segmentación
Peristaltismo
Contracción Relajación
FIGURA 5415 Patrones de mezcla y propulsión intestinales. Una contracción aislada mueve el contenido en direcciones tanto oral como aboral. La segmentación mezcla el contenido en un tramo corto del intestino, como lo indica la secuencia de tiempo de izquierda a derecha. En el diagrama de la izquierda, las flechas verticales indican los puntos en los cuales se inicia el siguiente grupo de contracciones. Por último, el peristaltismo, que comprende tanto una contracción como una relajación, propulsa el contenido luminal en dirección aboral. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
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PERISTALTISMO El peristaltismo produce propulsión aboral tanto en el intestino delgado como en el colon. Es una respuesta de motilidad que ocurre en respuesta a la deformación de la mucosa, sea por los efectos mecánicos del paso del bolo alimenticio a lo largo de la pared del intestino, o como consecuencia de distensión intestinal. La distensión rápida del intestino es más eficaz para desencadenar peristaltismo. Al igual que en el esófago, donde el peristaltismo es importante para mover el bolo de la boca al estómago, el peristaltismo intestinal comprende las influencias tanto de una contracción ascendente como de una relajación descendente (figura 54-15). La activación de mecanorreceptores de distensión, y tal vez de otros mecanorreceptores, en la mucosa induce de manera secundaria la liberación de 5-HT y del péptido relacionado con el gen de la calcitonina. En el lado proximal del bolo, el músculo circular se acorta y el músculo longitudinal se relaja, lo que empuja el bolo hacia adelante. Estas respuestas se atribuyen a la acción de la ACh y de la sustancia P provenientes de terminaciones nerviosas entéricas. En el lado distal, el bolo lo recibe un segmento de intestino de calibre aumentado, desencadenado por acortamiento del músculo longitudinal y relajación del músculo circular. Estas respuestas se relacionan con la actividad del VIP y el óxido nítrico.
MOTILIDAD DEL COLON Los patrones de motilidad del colon se relacionan con mezcla del contenido y retención del mismo durante un periodo suficiente como para permitir el salvamento óptimo del líquido utilizado durante el proceso digestivo. El colon tiene la capacidad de resorber, incluso, cantidades muy grandes de líquido, siempre y cuando haya tiempo de contacto suficiente con la mucosa. Aun así, el colon periódicamente también adopta un patrón de motilidad propulsivo que en esencia mueve casi todo el contenido del colon hacia el recto. A su vez, esto induce la necesidad de defecar (véase más adelante). Durante la mezcla, el colon mueve el contenido hacia atrás y hacia adelante entre sus haustras, y propulsa de manera progresiva el contenido desde un haustra hacia el siguiente en un patrón de motilidad que se denomina propulsión segmentaria. Estos patrones se logran mediante dos tipos de contracción que se caracterizan en el colon: contracciones breves y contracciones prolongadas. Las contracciones breves surgen en el músculo circular, y son ondas de presión estacionarias que duran alrededor de 8 s en promedio, que efectúan mezcla local. Por otro lado, las contracciones prolongadas duran 20 a 60 s y pueden ser estacionarias o propagarse en una distancia corta, y se atribuyen a la contracción de los músculos longitudinales de las taenia coli. Las contracciones en propagación explican la propulsión segmentaria. Las contracciones en propagación de amplitud alta son distintas de los patrones de motilidad que acaban de describirse. Se propagan de manera exclusiva en dirección aboral, y proporcionan movimiento masivo de las heces en distancias largas. Si bien preceden a la necesidad imperiosa de defecar, en realidad ocurren alrededor de 10 veces al día, y se asocian con el levantamiento por la mañana y con el consumo de alimentos. Estas contracciones se originan en el ciego y barren el colon hasta el recto, y dan lugar también a relajación del esfínter anal interno. La propagación de estas contracciones quizá está mediada por vías tanto colinérgicas como dependientes de neurocinina.
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
DEFECACIÓN La defecación es el proceso de eliminación de desechos sólidos desde el tracto gastrointestinal, y comprende varias estructuras en el recto y el ano y alrededor de los mismos. El llenado del recto causa relajación del esfínter anal interno por medio de la liberación de VIP y óxido nítrico a partir de nervios intrínsecos en el reflejo inhibitorio rectoanal, pero esta respuesta es compensada por una acción simultánea para aumentar el tono del esfínter anal externo. En general, este reflejo puede permitir defecación eficiente, mientras que evita el escape de heces. La porción del contenido rectal que entra al canal anal también se identifica como gaseosa, sólida o líquida, lo que inicia actividad apropiada del esfínter anal externo para retener cada una de éstas, o para permitir la expulsión voluntaria. Por otro lado, cuando se desea defecar, la adopción de una posición sentada o en cuclillas cambia la orientación relativa del intestino y de las estructuras musculares circundantes para hacer más recta la vía para la salida de las heces. La relajación del músculo rectal, que da por resultado un ángulo rectoanal menos agudo, también ayuda a esto. La contracción rectal a continuación produce la fuerza propulsiva para mover las heces hacia fuera del cuerpo. La evacuación es aumentada por la contracción simultánea de los músculos rectos del abdomen, diafragma y otros músculos elevadores del ano, lo que aumenta la presión intraabdominal. Todos estos eventos ocurren sea que se expelan heces sólidas (en estado de salud) o líquidas (en presencia de enfermedad, aunque obviamente se necesita menos fuerza para evacuar heces líquidas). Por otro lado, la expulsión voluntaria de flatos comprende las funciones contráctiles listadas, pero el músculo puborrectal no se relaja, y no hay cambio del ángulo rectoanal. Esto permite que el gas del flato sea forzado más allá del anorrecto que muestra ángulo agudo sin la pérdida simultánea de heces.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón de 90 años de edad, confinado al lecho, residente de un hospicio, recibe sus medicamentos diarios (píldoras) por vía oral. Más tarde regurgita un refrigerio que comió a la hora de acostarse, y se queja de una sensación de que la píldora “no bajó hasta el estómago”, de modo que es llevado a la sala de urgencias. En el examen físico, se encuentra que tiene peso un poco menor que el normal, y que está agitado y en clara zozobra. También tose y presenta arcadas. El auxiliar que lo acompañó reporta que esta situación ocurrió previamente. Se llama a un gastroenterólogo, quien practica una endoscopia de la parte alta del tubo digestivo, en la cual puede observarse la píldora alojada a la mitad del esófago. Se extrae la píldora del esófago, y los síntomas del paciente disminuyen poco a poco. El gastroenterólogo recomienda al auxiliar del hospicio que en el futuro sólo se den al paciente alimentos semisólidos, y que cualesquiera píldoras necesarias se muelan y mezclen con compota de manzana para administrarlas al paciente. A pesar de estas medidas, los problemas del paciente empeoran y, por último, es admitido en el hospital por neumonía. La dificultad para deglutir se denomina disfagia, y puede producirse por anormalidades en cualesquiera de los compo-
nentes del reflejo de la deglución o las estructuras anatómicas involucradas. Por ejemplo, las anormalidades de la lengua pueden dar lugar a disfagia porque es imposible propulsar el bolo hacia atrás, hacia la faringe, con suficiente fuerza. En general, puede considerarse que la disfagia surge a partir de la orofaringe o de la región de músculo estriado del esófago, o la porción de músculo liso del esófago, que corresponde a inervación y los diferentes mecanismos de sensación y control en estas dos áreas. De igual modo, la disfagia puede producirse por causas estructurales o funcionales. La disfagia es un problema médico común que es en especial frecuente en ancianos, y se asocia con mucha zozobra, así como con el riesgo de aspiración pulmonar, sofocación y malnutrición. Se estima que hasta 13% de los pacientes hospitalizados y hasta 60% de los residentes de hospicios tienen problemas de alimentación, la mayor parte de los cuales son el resultado de disfagia orofaríngea. Todos los pacientes con disfagia experimentarán problemas con los alimentos sólidos, y pueden presentar también grados variables de dificultad para deglutir líquidos, dependiendo de la gravedad de la causa subyacente. Las causas estructurales de disfagia se extienden a divertículos, o eventraciones de la pared faríngea o esofágica en las cuales puede quedar atrapado alimento, o a diversas formas de obstrucción. Esta última comprende anillos mucosos o musculares que ocluyen de manera circunferencial una porción de la luz esofágica. Estos pueden formarse en respuesta a la lesión de tejido de larga evolución consecutiva a enfermedad por reflujo gastroesofágico (GERD); a la postre, la inflamación lleva a la formación de tejido cicatrizal y fibrosis que pueden ocluir la luz. Los tumores esofágicos también pueden obstaculizar el paso del contenido esofágico. Las causas funcionales de disfagia se relacionan con el control neurológico de la fase orofaríngea de la deglución, el peristaltismo, y la relajación del esfínter esofágico, o defectos de las capas musculares mismas. El tratamiento de la disfagia depende de la causa subyacente. Cuando hay anormalidades estructurales, la intervención quirúrgica para reparar divertículos, cortar músculos demasiado tensos o extirpar un tumor que produce obstrucción, con frecuencia puede proporcionar cierto alivio. En presencia de una estrechez (estrechamiento anormal) también se intenta dilatación mecánica, con grados variables de éxito. Por otro lado, en el caso de trastornos funcionales, la terapia eficaz por lo general depende de si se dispone de tratamiento para el trastorno subyacente, y la operación es mucho menos útil.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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La regulación de la deglución comprende neurotransmisión somática en el tercio superior del esófago, compuesto de músculo estriado, y regulación por el sistema nervioso autónomo mediante el vago y el sistema nervioso entérico en los dos tercios inferiores, compuestos de músculo liso. La deglución se inicia de manera voluntaria, pero a partir de entonces refleja una integración compleja de influencias regulatorias coordinadas por el centro de la deglución en el cerebro. Dos esfínteres, que en circunstancias normales están cerrados, regulan el movimiento del bolo hacia adentro y hacia afuera
CAPÍTULO 54 Motilidad intestinal
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del esófago. El esfínter esofágico superior se abre junto con la motilidad faríngea. El LES se abre para permitir que el bolo entre al estómago, coordinado con la motilidad esofágica. El estómago sirve para recibir el alimento desde el esófago, y muestra funciones de motilidad que inician el proceso de la digestión y controlan el suministro de los nutrientes hacia segmentos más distales. La relajación receptiva de la parte proximal del estómago permite al estómago funcionar como un reservorio, y asegura que la presión dentro del estómago cambie poco conforme su volumen se expande para recibir el alimento. En la parte distal del estómago, contracciones fásicas trituran el alimento, y sólo mueven las partículas más pequeñas hacia el píloro. El vaciamiento del estómago comprende contracciones tónicas de las porciones proximales, y depende de las características tanto físicas como químicas del alimento. Los líquidos se vacían con mayor rapidez; los sólidos sólo se desocupan después de una fase de retraso. Los nutrientes y la osmolaridad de la comida producen retroacción para retrasar el vaciamiento gástrico una vez que llegan al intestino delgado, por medio de mecanismos tanto neurales como humorales. La fase III del MMC da lugar a contracciones grandes que se propagan en dirección aboral, mientras que el píloro se relaja al máximo, lo que permite la salida, incluso de partículas grandes. Esta fase del MMC se relaciona con la liberación de la hormona gastrointestinal motilina. Los patrones de motilidad en los intestinos delgado y grueso no sólo sirven para propulsar el contenido intestinal, sino también para mezclarlo con enzimas y otros jugos digestivos, y para retenerlo en un segmento dando suficiente tiempo para que ocurra absorción óptima. El colon desempeña funciones predominantemente de salvamento y de reservorio, con tránsito lento del contenido a lo largo de su longitud, y deshidratación notoria del contenido luminal. El movimiento del contenido del colon hacia afuera del cuerpo lo controlan los esfínteres anales interno y externo, bajo control involuntario y voluntario, respectivamente. Periódicamente, contracciones propulsivas grandes barren el colon y preceden la necesidad imperiosa de defecar.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. En un estudio del control de la motilidad esofágica, un científico instila una pequeña cantidad de ácido clorhídrico diluido hacia el tercio superior del esófago de un voluntario humano, usando un
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endoscopio. Lo más probable es que este tratamiento produzca, ¿cuál de las respuestas siguientes? A) peristaltismo B) retroperistaltismo C) espasmo esofágico D) relajación del esfínter esofágico superior E) respuesta nula 2. Un varón de 50 años de edad con sobrepeso acentuado acude con su médico de atención primaria quejándose de una sensación nocturna de ardor en el pecho después de irse a dormir, que empeora si comió un refrigerio cerca de la hora de acostarse. ¿Cuál de los que siguen sería el tratamiento más apropiado para este paciente si los síntomas no se resolvieran mediante pérdida de peso y eliminación de las comidas nocturnas? A) agonista colinérgico B) relajante del músculo liso C) donador de óxido nítrico D) agonista nicotínico E) inhibidor de la bomba de protones 3. En un experimento se inserta un balón en el estómago de un voluntario humano, y se infla poco a poco mientras que se vigilan las presiones intraluminales. Aunque el volumen del balón aumenta considerablemente, las presiones permanecen constantes. Se cree que esta notoria relación presión-volumen comprende la liberación de, ¿cuál de los patrones de neurotransmisores que siguen?
Acetilcolina
Polipéptido intestinal vasoactivo
Óxido nítrico
A)
Sí
Sí
Sí
B)
Sí
Sí
No
C)
No
Sí
Sí
D)
No
Sí
No
E)
Sí
No
Sí
4. Una madre lleva a su hijo de dos años de edad a la sala de urgencias, estresada porque el niño deglutió una moneda de 25 centavos de dólar mientras la familia cenaba en un restaurante. El médico asegura a la mujer que la moneda, que puede observarse en el estómago mediante fluoroscopia, al final pasará hacia las heces. ¿Qué estado o respuesta fisiológica se requerirá para permitir la salida de la moneda desde el estómago?
A) relajación receptiva B) ayuno C) volver a comer D) mezcla y trituración por el estómago E) relajación del LES
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
5. Cuatro estudiantes de medicina que estaban estudiando para su examen final de fisiología comenzaron a sentir dolor de cabeza y tomaron ácido acetilsalicílico o ácido acetilsalicílico con recubrimiento entérico, con leche o agua (el recubrimiento entérico no se disolverá hasta que el pH sea neutral). Asumiendo que el alivio de la jaqueca es proporcional a la concentración de ácido acetilsalicílico en sangre, liste las siguientes condiciones en orden del más rápido al más lento alivio: 1. ácido acetilsalicílico con agua; 2. ácido acetilsalicílico con recubrimiento entérico con agua; 3. ácido acetilsalicílico con leche; 4. ácido acetilsalicílico con recubrimiento entérico con leche. A) 1 > 2 > 3 > 4 B) 4 > 3 > 2 > 1 C) 1 > 3 > 2 > 4
D) 2 > 4 > 1 > 3 E) 2 > 4 > 3 > 1 6. ¿Cuál de las siguientes sustancias no está involucrada en mediar el patrón de motilidad posprandial intestinal? A) ACh B) VIP C) 5-hidroxitriptamina (serotonina) D) Óxido nítrico E) Motilina
Anatomía funcional del hígado y el sistema biliar Kim E. Barrett
C A P Í T U L O
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Entender la función del hígado en la homeostasis de todo el cuerpo, y las características estructurales que ayudan a sus funciones. Entender las funciones de la secreción de bilis, y las características anatómicas del sistema biliar. Describir las características circulatorias poco comunes del hígado, y la relación del flujo sanguíneo con el flujo biliar. Identificar los tipos de células parenquimatosos y no parenquimatosos del hígado, sus relaciones anatómicas, y sus funciones respectivas.
PERSPECTIVA GENERAL DEL HÍGADO Y EL SISTEMA BILIAR, Y SUS FUNCIONES El hígado es el órgano más grande del cuerpo, y realiza muchísimas funciones metabólicas y excretorias vitales. Además, en virtud de su relación circulatoria con la superficie de absorción del tracto gastrointestinal, el hígado es el sitio inicial donde casi todos los nutrientes ingeridos, y otras sustancias que entran por medio del tracto gastrointestinal, son procesados por el organismo. Así, el hígado es un guardabarrera que puede procesar sustancias útiles, mientras que destoxifica sustancias absorbidas por vía oral que son en potencia perjudiciales.
METABOLISMO Y DESTOXIFICACIÓN El hígado contribuye de una manera esencial al estado bioquímico del cuerpo en conjunto. Un análisis integral de todas las funciones metabólicas del hígado está más allá del alcance de este libro. En lugar de eso, la presente exposición se enfocará en categorías amplias de funciones metabólicas del hígado que son importantes para la función del sistema gastrointestinal, o que tienen particular importancia para la homeostasis de todo el cuerpo. En primer lugar, el hígado desempeña cuatro funciones específicas en el metabolismo de carbohidratos: almacenamiento de glucógeno, conversión de galactosa y fructosa en glucosa, gluconeogénesis, y la
formación de muchos compuestos bioquímicos importantes a partir de los productos intermediarios del metabolismo de carbohidratos. Muchos de los sustratos para estas reacciones se derivan de los productos de la digestión y absorción de carbohidratos que viajan directamente al hígado desde el intestino (capítulo 58). Como consecuencia, el hígado desempeña un papel importante en el mantenimiento de la concentración de glucosa en sangre dentro de límites normales, en particular durante el periodo posprandial (capítulo 69). El hígado elimina de la sangre la glucosa excesiva, y la regresa a la sangre según se requiere, en un proceso denominado la función de amortiguación de glucosa del hígado. El hígado también contribuye de una manera importante al metabolismo de grasa. Si bien muchos aspectos de las propiedades bioquímicas de lípidos son comunes a todas las células del organismo, otros están concentrados en el hígado. De manera específica, el hígado apoya una tasa en especial alta de oxidación de ácidos grasos a fin de proporcionar energía para otras funciones corporales. De igual modo, el hígado convierte aminoácidos y fragmentos de dos carbonos derivados de carbohidratos en grasas que entonces pueden transportarse hacia tejido adiposo para almacenamiento. Por último, el hígado sintetiza casi todas las lipoproteínas que requiere el cuerpo, así como grandes cantidades de colesterol y fosfolípidos. El hígado también sirve para destoxificar la sangre de sustancias que se originan a partir del intestino o en otros sitios del cuerpo. Es muy activo en la eliminación de material particulado desde la sangre portal, como números pequeños de bacterias del colon que cruzan la pared del intestino en circunstancias normales. Casi toda esta “limpieza de la sangre” es realizada por células especializadas relacio-
559
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
METABOLISMO Y SÍNTESIS DE PROTEÍNA El hígado también es crucial para el metabolismo de proteína, y el organismo no puede prescindir de la capacidad del hígado para contribuir al procesamiento de proteína durante algunos días. El hígado contribuye a los aspectos importantes del metabolismo de proteína que siguen: desaminación de aminoácidos, formación de urea como un medio para eliminar el amoniaco de la sangre, formación de proteínas plasmáticas e interconversión de diversos aminoácidos, así como conversión de aminoácidos en otros intermediarios importantes en el cuerpo. De igual modo, el hígado puede sintetizar todos los aminoácidos no esenciales que no es necesario que se proporcionen en la dieta en su forma natural (capítulo 58). Asimismo, el hígado sintetiza proteínas que son cruciales para el sistema circulatorio. Con la excepción de las inmunoglobulinas producidas por células del sistema inmunitario, el hígado proporciona casi todas las proteínas plasmáticas. De igual modo, el hígado también es el principal sitio de síntesis de proteínas que contribuyen a la coagulación de la sangre.
hígado mediante la vena porta puede aumentar a casi 90% durante el periodo posprandial inmediato. En la figura 55-1 se presenta un diagrama de la circulación esplácnica. En el ámbito microscópico, la sangre perfunde el hígado por medio de una serie de sinusoides, que son cavidades de baja resistencia que reciben riego sanguíneo tanto desde ramas de la vena porta como desde la arteria hepática. En reposo, muchos de estos sinusoides están colapsados, mientras que a medida que el flujo sanguíneo portal hacia el hígado aumenta de modo coincidente con la ingestión de una comida y la absorción de la misma, los sinusoides son reclutados gradualmente para permitir la perfusión del hígado con un volumen mucho mayor por unidad de tiempo pero con sólo un aumento mínimo de presión. El hígado también tiene una organización morfológica característica que apuntala sus funciones; esta organización se basa en la llamada tríada hepática que consta de ramas de la vena porta, la arteria hepática y los conductos biliares. La sangre fluye hacia una rama de la vena porta en el centro de áreas portales, que están enlazadas mediante cordones anastomóticos de hepatocitos cúbicos a una vena central que, a su vez, drena hacia la vena hepática. De igual modo, las ramas de la arteria hepática corren cerca de los conductos biliares, y
Corazón Vena cava
700 ml/min
tica*
Hígado
Arteria celíaca Bazo Estómago
EXCRECIÓN DE PRODUCTOS DE DESECHO LIPOSOLUBLES
Páncreas Aorta
El hígado maneja la excreción de moléculas lipofílicas que no entran al filtrado renal, y las excreta en la bilis. A su vez, el sistema biliar está diseñado para transportar estas sustancias hacia afuera del hígado, y hacia la luz del intestino, donde pasan por poca reabsorción, si es que se resorben y, así, pueden ser eliminadas del organismo en las heces.
1 300 ml/min
500 ml/min pá he
Venas hepáticas
700 ml/min Arteria mesentérica superior
Vena porta
nadas con macrófagos de la sangre, conocidos como células de Kupffer. Estos son fagocitos muy eficaces que están estratégicamente ubicados para quedar expuestos a casi todo el flujo sanguíneo que se origina desde el intestino. Otras funciones de destoxificación del hígado son de naturaleza bioquímica. Los hepatocitos expresan grandes números de citocromo P450 y otras enzimas que pueden convertir xenobióticos (sustancias químicas extrañas) en metabolitos inactivos, menos lipofílicos, que después se pueden excretar hacia la bilis y, así, eliminar del cuerpo. Además del metabolismo de xenobióticos, el hígado se encarga del metabolismo y la excreción de una amplia variedad de hormonas y otros reguladores endógenos que circulan en el torrente sanguíneo. En particular, el hígado se encarga del metabolismo de las hormonas esteroides.
Ar t er ia
560
Intestino delgado Colon
400 ml/min
CONSIDERACIONES DE INGENIERÍA RIEGO SANGUÍNEO Macrocirculación y microcirculación hepáticas El hígado es poco común por cuanto recibe casi todo su riego sanguíneo en forma de sangre venosa, en especial durante el periodo posprandial. Incluso en reposo, el flujo sanguíneo hacia el hígado por medio de la vena porta es a una tasa de 1 300 ml/min, en comparación con sólo 500 ml/min proporcionados por la arteria hepática. Más aún, la dimensión del flujo sanguíneo suministrada al
Arteria mesentérica inferior Resto del organismo *Las ramas de la arteria hepática también riegan el estómago, el páncreas y el intestino delgado.
FIGURA 551 Esquema de la circulación esplácnica en condiciones de ayuno. Note que incluso durante el ayuno, el hígado recibe casi todo su riego sanguíneo por medio de la vena porta. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
CAPÍTULO 55 Anatomía funcional del hígado y el sistema biliar
Vena central
Arteria hepática
561
Hígado
Vena porta Conductos biliares
Sinusoids Vesícula biliar Duodeno Conducto biliar
Vena porta Íleon terminal
Vena porta
Conducto biliar
Arteria hepática
FIGURA 553 Esquema de la circulación enterohepática de ácidos biliares conjugados. Los ácidos biliares secretados por hepatocitos entran a la bilis y fluyen a través del sistema biliar hacia el duodeno. Los ácidos biliares conjugados son resorbidos de manera selectiva en el íleon terminal, y fluyen por la vena porta de regreso hacia el hígado para ser resorbidos por hepatocitos y vueltos a secretar. (Reproducida con
FIGURA 552 Disposición de vasos sanguíneos, conductos
autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/
biliares y hepatocitos para formar el lobulillo hepático. Las ramas de la vena porta y de la arteria hepática corren paralelas a los conductos biliares en las llamadas tríadas portales. La sangre se filtra a través de sinusoides dispuestos entre los hepatocitos, para ser recolectada finalmente en la vena central. (Reproducida con autorización, de Ross MH, Reith
McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
EJ: Histology. A Text and Atlas. New York: Harper and Row, 1985.)
probablemente desempeñan un papel importante en el suministro de energía y nutrientes a las células epiteliales del conducto biliar para apoyar sus funciones de transporte. En la figura 55-2 se presenta un diagrama que muestra las interrelaciones de los diversos tipos de células que constituyen el hígado.
Hepatocitos Los hepatocitos son las “fábricas” metabólicas del hígado, y se encargan de casi todas sus funciones características. Son células epiteliales polarizadas altamente especializadas. Sus membranas apicales tienen la forma de surcos entre células adyacentes, conocidos como canalículos (figura 55-4). Los canalículos forman una red continua
LUZ SINUSOIDAL Célula estrellada Unión intercelular hermética
Circulación enterohepática Las características circulatorias del hígado también son notables por el hecho de que algunas sustancias circulan de manera continua entre el hígado y el intestino, en la circulación enterohepática. Esto comprende el paso de solutos por tres ambientes —la vena porta y los sinusoides hacia los cuales se vacía, el sistema biliar, y la luz del intestino (figura 55-3)—. Más notablemente, esto ocurre para los ácidos biliares que son utilizados durante la digestión y absorción intestinales de lípidos. La importancia fisiológica de este circuito yace en que permite que la tasa de secreción exceda mucho la tasa de síntesis o de ingreso.
PARÉNQUIMA Y SINUSOIDES HEPÁTICOS El tipo de célula más prevaleciente en el hígado es el hepatocito (80% del total de células, aproximadamente 100 mil millones en un hígado de ser humano adulto), mientras que los tipos de células no parenquimatosos comprenden las células estrelladas, las células endoteliales sinusoidales, y las previamente mencionadas células de Kupffer. En esta sección se revisará cómo sus propiedades contribuyen a las funciones fisiológicas del hígado.
Canalículo biliar
Hepatocito
Endotelio Célula de Kupffer LUZ SINUSOIDAL Espacio de Disse
FIGURA 554 Interrelaciones de los principales tipos de células que constituyen el hígado. Los hepatocitos están dispuestos en placas unidas por uniones intercelulares herméticas (zonas de oclusión), y sus membranas apicales constituyen los canalículos biliares. Son segregados de los sinusoides llenos de sangre por células endoteliales fenestradas sin una membrana basal, y por una capa de tejido conjuntivo laxo conocida como el espacio de Disse. Las células de Kupffer residen en la luz sinusoidal, mientras que las células estrelladas se encuentran en el espacio de Disse. (Reproducida con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
562
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
que finalmente drena hacia los conductillos biliares. En el polo opuesto del hepatocito, la membrana basolateral mira hacia el torrente sanguíneo en la forma de los sinusoides hepáticos. Las membranas apical y basolateral de hepatocitos están separadas por uniones intercelulares herméticas (zonas de oclusión) que definen los canalículos. Sin embargo, estas uniones son relativamente permeables, y permiten el paso de glucosa y otros solutos pequeños.
Desde el hígado
Conducto cístico
Conducto hepático común Colédoco Vesícula biliar
Células de Kupffer Las células de Kupffer surgen a partir de la línea de macrófagos, y revisten el epitelio sinusoidal en el lado del torrente sanguíneo (figura 55-4). Se cree que desempeñan un papel importante en la defensa del huésped. Su ubicación es tal que están expuestas a casi todo el flujo de sangre portal. Las células de Kupffer también expresan receptores de superficie celular para proteínas alteradas, como receptores de inmunoglobulina Fc que pueden usarse para internalizar proteínas extrañas o microorganismos que han quedado cubiertos con anticuerpos del huésped.
Endotelio sinusoidal Las células endoteliales que revisten los sinusoides hepáticos tienen dos propiedades características que las distinguen de las células endoteliales de otros órganos del cuerpo. En primer lugar, están perforadas por poros intracelulares grandes conocidos como fenestras, que tienen 100 a 200 nm de diámetro. Éstas están diseñadas para permitir el paso de incluso macromoléculas bastante grandes hacia afuera de la sangre, entre ellas albúmina con ligandos unidos. En segundo lugar, las células epiteliales sinusoidales en el hígado sano carecen de una membrana basal. Por ende, en total el endotelio sinusoidal prácticamente no presenta una barrera para el flujo de salida de albúmina y otras moléculas de tamaño similar desde el espacio vascular.
Espacio de Disse El espacio de Disse es una capa de tejido conjuntivo laxo que yace entre el endotelio sinusoidal y la membrana basolateral de los hepatocitos. Muestra permeabilidad notablemente alta al intercambio bidireccional de solutos entre el flujo sanguíneo sinusoidal y los hepatocitos.
Células estrelladas hepáticas Las células estrelladas hepáticas, previamente también denominadas células de Ito, son células en forma de estrella que residen en el espacio de Disse. Desempeñan una función importante en el hígado normal al almacenar diversos lípidos. Además, estas células son contráctiles, y quizá estén involucradas en la regulación del diámetro sinusoidal. Las células estrelladas también desempeñan un papel crucial en la lesión del hígado al producir materiales de la matriz extracelular, como colágeno. Este colágeno es depositado en el espacio de Disse, y altera la función hepática.
Conductos hepáticos derecho e izquierdo desde el hígado
Conducto pancreático
Esfínter de Oddi Duodeno
FIGURA 555 Anatomía funcional del sistema biliar.
(Modificada con
autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
de los conductos hepáticos derecho e izquierdo que se unen para formar el conducto hepático común. Un conducto cístico desvía la bilis para almacenamiento hacia la vesícula biliar. La anastomosis del conducto hepático común y el conducto cístico forma el colédoco, que transfiere bilis hacia el esfínter de Oddi. En un ámbito funcional, el sistema biliar puede dividirse en cuatro componentes. En primer lugar, los canalículos, que están compuestos de las membranas apicales adyacentes de pares de hepatocitos, forman la secreción biliar inicial. Esta secreción a continuación es modificada conforme fluye a lo largo de los conductillos biliares, que son análogos a los conductos pancreáticos. Los conductillos están formados de células epiteliales cilíndricas (colangiocitos), y absorben y secretan diversas sustancias hacia la bilis y hacia afuera de esta última. Los conductillos están perfundidos por una red capilar que surge a partir de la arteria hepática, más que a partir de los sinusoides. Casi todo este plexo capilar alrededor de conductillos drena hacia los sinusoides. El flujo en dicho plexo es en la dirección opuesta al flujo de bilis. Los conductillos biliares de mayor tamaño diluyen la bilis y la alcalinizan, lo cual de nuevo es análogo a la función de los conductos pancreáticos. Los conductos biliares sirven simplemente como conductos para la bilis sin modificar de manera importante su composición, salvo añadir moco. La secreción de moco probablemente sirve para proteger el epitelio de los conductillos contra los efectos de surfactante en potencia perjudiciales de la bilis misma. Por último, entre las comidas la bilis es almacenada en la vesícula biliar, que es un saco ciego revestido por células epiteliales que realizan absorción intensa enlazadas por uniones intercelulares herméticas bien desarrolladas. La vesícula biliar no sólo sirve para almacenar bilis, sino que también la concentra. Empero, la vesícula biliar no es esencial para la vida, y puede extirparse sin poner en peligro la nutrición.
VÍAS BILIARES Y VESÍCULA BILIAR
CORRELACIÓN CLÍNICA
La tercera división funcional del hígado se relaciona con la producción de bilis y el transporte de la misma hacia afuera del hígado y hacia la luz gastrointestinal. En la figura 55-5 se describe la anatomía funcional del sistema biliar. La bilis drena desde el hígado por medio
Un veterano de guerra de 70 años de edad acude a la clínica de atención primaria del hospital VA. Se queja de que su circunferencia de la cintura ha aumentado de manera progresiva duran-
CAPÍTULO 55 Anatomía funcional del hígado y el sistema biliar
te un periodo de varios meses, a pesar de intentos por perder peso. También se nota que tiene edema de los tobillos. En su historial destaca el hecho de que prestó servicio en Corea, donde reporta que se le diagnosticó “enfermedad del hígado” aguda que después se resolvió. Se inserta una aguja en la cavidad peritoneal, y drenan varios litros de líquido de color canela. Una prueba de sangre revela exposición pasada a virus de la hepatitis C. Se instituye terapia con interferón, y se indica al paciente que vuelva a la clínica gastrointestinal en seis semanas para seguimiento, pero cuatro semanas más tarde se presenta a la sala de urgencias con vómitos de sangre de color rojo brillante. Un examen endoscópico urgente revela sangrado hacia el esófago a partir de un vaso sanguíneo roto. Se obtiene hemostasia al colocar una banda alrededor del vaso sangrante. Hipertensión portal se refiere a enfermedades en las cuales hay aumento de la resistencia al flujo sanguíneo por el hígado, lo cual puede tener varias causas y dar lugar a diversos problemas. Como se comentó, el hígado tiene una vasculatura de resistencia muy baja en estado de salud, y las presiones aumentan poco conforme se incrementa el flujo porque pueden reclutarse sinusoides adicionales. Con todo, en varias enfermedades del hígado, respuestas inflamatorias desencadenan el incremento de la producción de colágeno por las células estrelladas hepáticas, lo que reduce la permeabilidad a través del endotelio sinusoidal y el espacio de Disse, y altera la función hepática debido a la fibrosis asociada. El endurecimiento del hígado obstaculiza el flujo por los sinusoides. Parte de los sinusoides y del parénquima hepático también pueden quedar destruidos y reemplazados por tejido fibroso, lo que altera más la función hepática. La consecuencia clínica más obvia de la hipertensión portal es un estado que se conoce como ascitis; puesto que los sinusoides hepáticos y el espacio de Disse son muy permeables y permiten el paso de albúmina, el hígado produce grandes cantidades de linfa incluso en estado de salud, y es recolectada mediante una serie de conductos linfáticos que finalmente devuelven el líquido a la sangre por medio del conducto torácico. Aun así, cuando aparece hipertensión portal, la trasudación de plasma aumenta y excede la capacidad de los linfáticos hepáticos, que por sí mismos pueden quedar afectados por fibrosis hepática. El líquido resultante, que contiene casi tanta albúmina como el plasma, rezuma desde la superficie del hígado y se acumula en la cavidad peritoneal. En la enfermedad hepática avanzada, pueden encontrarse muchos litros de líquido. Otra consecuencia de la hipertensión portal es el desarrollo de vasos sanguíneos colaterales hacia estructuras circundantes. Éstos se forman en un intento de evitar el paso por el bloqueo al flujo portal por el hígado endurecido, y se reconectan a la circulación sistémica. Si los vasos colaterales se enlazan al esófago, se denominan várices esofágicas y son vulnerables a erosión y rotura, en particular si su presión interna es alta. La rotura de esas várices representa una urgencia médica mayor debido a los desafíos involucrados en el restablecimiento de la hemostasia. Las várices rotas también tienen riesgo alto de volver a sangrar. Las presiones en las várices pueden reducirse al construir una derivación quirúrgica entre la vena porta y la circulación sistémica, aunque hacerlo desvía sangre portal desde cualquier
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parénquima hepático funcional restante y, así, aumenta las complicaciones asociadas con la pérdida de las funciones destoxificantes de los hepatocitos.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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Las funciones del hígado y el sistema biliar comprenden almacenamiento de glucosa y liberación de la misma, síntesis de proteína, destoxificación de xenobióticos y amoniaco, metabolismo de hormonas endógenas, manejo inicial de sustancias absorbidas a partir del intestino, y excreción de moléculas lipofílicas y metales pesados en la bilis. Las funciones del hígado son facilitadas por sus características circulatorias singulares. La sangre llega al hígado por medio de dos rutas: la vena porta, que drena sangre desde el intestino, y la arteria hepática. La sangre se filtra a través del hígado por medio de un sistema de sinusoides de baja resistencia que maximiza la exposición de hepatocitos al contenido de la sangre. Las funciones del hígado también son ayudadas por tipos de células específicos que adoptan relaciones geométricas específicas. Los hepatocitos desempeñan casi todas las funciones metabólicas del hígado y producen la secreción biliar inicial. Las células de Kupffer revisten los sinusoides y limpian la sangre de material particulado, como bacterias. Las células endoteliales del hígado tienen fenestras grandes que permiten que proteínas y otras moléculas pequeñas abandonen la circulación, pero retienen células sanguíneas y quilomicrones intactos. Las células estrelladas hepáticas son contráctiles, y probablemente regulan el calibre sinusoidal. En presencia de enfermedad, desempeñan un papel importante en la generación de fibrosis. La insuficiencia hepática debida a daño de las células del hígado o del sistema biliar, o bloqueo del drenaje de bilis, da lugar a muchos problemas sistémicos.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. En un paciente con enfermedad hepática terminal, ¿cuál de las combinaciones de datos que siguen se esperaría en el plasma? Albúmina
Glucosa
Amoniaco
A)
Aumentada
Aumentada
Aumentado
B)
Disminuida
Disminuida
Disminuido
C)
Aumentada
Disminuida
Aumentado
D)
Disminuida
Aumentada
Disminuido
E)
Disminuida
Disminuida
Aumentado
2. Un varón de 60 años de edad acude con su médico quejándose de un incremento progresivo de la circunferencia de la cintura en el transcurso de varios meses, a pesar de intentos por consumir una dieta reductiva. Está sufriendo ictericia (pigmentación amarilla de la piel y las escleróticas) y se queja también de náuseas y malestar general. Cuando se le inserta una aguja larga en el abdomen, drenan varios litros de líquido de color canela. ¿Un incremento de cuál de los que siguen no explica esta acumulación de líquidos? A) presión portal B) colágeno hepático
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal C) albúmina plasmática D) actividad de células estrelladas E) trasudación de plasma
3. El hígado se encarga de eliminar los pequeños números de bacterias que entran a la circulación portal desde los intestinos. ¿Qué tipo de célula satisface esta función? A) células epiteliales sinusoidales B) colangiocitos C) hepatocitos D) células de Kupffer E) células estrelladas 4. ¿Un cálculo biliar alojado en cuál de los sitios siguientes dará por resultado flujo aumentado de ácidos biliares a través de los hepatocitos que constituyen sólo el lado izquierdo del hígado? A) conducto cístico B) conducto hepático común C) conducto hepático derecho D) conducto hepático izquierdo E) colédoco
5. ¿Qué estructura en el hígado permite que los productos metabólicos unidos a proteína tengan acceso a las membranas basolaterales de hepatocitos? A) canalículos B) fenestras sinusoidales C) células de Kupffer D) conductos biliares E) uniones intercelulares herméticas
Formación, secreción y almacenamiento de bilis Kim E. Barrett
C A P Í T U L O
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Entender las funciones fisiológicas de la bilis como una ruta para la excreción y para ayudar a la digestión y absorción de lípidos de la dieta. Comprender cómo se forman ácidos biliares a partir de colesterol, cómo son modificados durante el paso por el intestino, y su papel en el impulso de la secreción de bilis. Describir los principales lípidos biliares y cómo son transportados hacia el canalículo. Describir cómo la composición de la bilis es modificada conforme la bilis pasa por los conductillos biliares. Entender el papel de la vesícula biliar en la concentración de la bilis y la coordinación de su secreción con la ingestión de una comida, y cómo está regulada la contracción de la vesícula biliar. Explicar por qué la vesícula biliar es vulnerable a la formación de cálculos de colesterol.
PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA EXCRECIÓN Y SECRECIÓN BILIARES
METABOLISMO DE ÁCIDOS BILIARES
FUNCIÓN E IMPORTANCIA El hígado desempeña su función excretoria al producir bilis, una solución rica en lípidos diseñada para promover la eliminación de solutos hidrofóbicos. La bilis consta de una solución micelar en la cual ácidos biliares, metabolitos del colesterol producidos por los hepatocitos, forman micelas mixtas con fosfatidilcolina. Estas micelas mixtas solubilizan moléculas que de otro modo tendrían solubilidad acuosa mínima, como el colesterol mismo y diversos xenobióticos. La bilis también desempeña un papel importante en la digestión de lípidos de la dieta y la absorción de los mismos. Si bien los ácidos biliares no son esenciales para la captación de casi todos los ácidos grasos, que tienen solubilidad acuosa apreciable, aumentan de modo notorio la eficiencia de este proceso. Por otro lado, la absorción de lípidos de la dieta insolubles, como ácidos grasos de cadena larga saturados y vitaminas liposolubles, depende casi por completo de la solubilización micelar.
La secreción de bilis en el hígado es impulsada por el flujo de salida activo, dependiente de ATP, de ácidos biliares conjugados hacia afuera del hepatocito, hacia el canalículo. En esta sección se considerará cómo se sintetizan los ácidos biliares, y modificaciones subsiguientes de su estructura que promueven su papel como detergentes biológicos.
FORMACIÓN DE ÁCIDOS BILIARES A PARTIR DE COLESTEROL Los ácidos biliares son productos terminales anfipáticos del metabolismo del colesterol. El término anfipático se refiere al hecho de que los ácidos biliares tienen una cara hidrofóbica y una hidrofílica, y forman micelas. La síntesis de ácidos biliares a partir de colesterol ocurre en el hepatocito. Se requieren cambios tanto del núcleo esteroide del colesterol como de su cadena lateral alquilo para convertir el colesterol altamente insoluble en el producto ácido biliar hidroso-
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
luble. El paso inicial, y limitante, en la formación de ácido biliar es la hidroxilación del colesterol en la posición 7 del núcleo esteroide por medio de la enzima colesterol 7α-hidroxilasa (figura 56-1). Note que el colesterol ya contiene un grupo hidroxilo en la posición 3, y éste es retenido en todos los ácidos biliares. Sin embargo, el grupo 3-hidroxilo en el colesterol se encuentra en la orientación β, y esto es convertido a la posición α mediante un proceso que se conoce como epimerización. Después de estas reacciones iniciales, vías torrente abajo divergen para dar los dos ácidos biliares primarios del ser humano, el ácido quenodesoxicólico y el ácido cólico. Note que todos los grupos hidroxilo en los ácidos biliares maduros están en la forma de epímeros α y, así, están orientados hacia la misma cara de la molécula. El colesterol es una molécula plana, insoluble, y un importante constituyente de la membrana. En contraste, los ácidos biliares son moléculas acodadas que son altamente hidrosolubles cuando están ionizadas. La síntesis de ácidos biliares en seres humanos sanos sucede a una tasa de aproximadamente 200 a 400 mg por día. La síntesis está sujeta a inhibición por retroacción en el ámbito de la enzima 7α-hidroxilasa.
ÁCIDOS BILIARES PRIMARIOS Y SECUNDARIOS Cuando los ácidos biliares primarios entran a la parte distal del intestino delgado o al colon, enzimas bacterianas pueden actuar sobre ellos para dar ácidos biliares secundarios. La conversión más
importante es la dehidroxilación en la posición 7 del núcleo esteroide, para dar ácido litocólico a partir del ácido quenodesoxicólico, y ácido desoxicólico a partir del ácido cólico. Cantidades traza de un tercer ácido biliar secundario, el ácido ursodesoxicólico (así llamado porque es un ácido biliar prominente en osos), en seres humanos también se generan por epimerización del grupo 7α-hidroxilo. Aunque sólo se forma muy poco ácido ursodesoxicólico en seres humanos, es importante saber acerca de este compuesto porque se usa con fines terapéuticos. Los ácidos biliares secundarios son menos hidrosolubles que los ácidos biliares primarios. El ácido litocólico, en particular, es citotóxico si está presente en concentraciones altas, y se han creado mecanismos fisiológicos para limitar su toxicidad.
CONJUGACIÓN DE ÁCIDOS BILIARES Los ácidos biliares tanto primarios como secundarios sufren modificaciones adicionales en el hepatocito al conjugarlos al grupo amino de glicina o taurina en un enlace amida estable (figura 56-2). Son estos ácidos biliares conjugados los sustratos para el transporte activo a través de la membrana canalicular. La conjugación también hace a los ácidos biliares más hidrosolubles, y altera otras propiedades fisicoquímicas. Además de la conversión bacteriana de ácidos biliares primarios en ácidos biliares secundarios, las bacterias pueden desconjugar ácidos biliares tanto primarios como secundarios, lo que los hace más lipofílicos. Los ácidos biliares no conjugados pueden absorberse de
Colesterol OH 7α−hidroxilasa OH 12α−hidroxilasa
FIGURA 561 Estructuras de ácidos biliares primarios y secundarios, y de sus precursores. Los ácidos biliares primarios son sintetizados en el hígado, mientras que los ácidos biliares secundarios son producidos en el colon por enzimas bacterianas. (Modificada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
Ácidos biliares secundarios
Ácidos biliares primarios
HO
OH
OH
HO
C27 deshidroxilasa
C27 deshidroxilasa OH
COOH
COOH
Ácido OH quenodesoxicólico
HO
Bacterias
Ácido cólico HO
OH
Bacterias
Bacterias
OH COOH
COOH
HO
HO Ácido litocólico
COOH
OH
Ácido ursodesoxicólico
HO Ácido desoxicólico
CAPÍTULO 56 Formación, secreción y almacenamiento de bilis
567
Cadena lateral cargada C
OH
Ácido biliar no conjugado pKa = 5.0
O
C O
O
N
CH2
H
C
Grupo OH
O–
O
Micela simple
Monómeros de ácido biliar
Glicina conjugada pKa = 3.9
O C O
O
N
(CH2)2
H
S
O–
O
Micela mixta
Taurina conjugada pKa < 1
FIGURA 562 La conjugación de ácidos biliares con glicina o taurina reduce su pKa. (Modificada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
Fosfatidilcolina Colesterol
manera pasiva a través de la pared del intestino. A continuación viajan por la vena porta de regreso hacia el hígado, donde son reconjugados en el hepatocito. Así, todos los ácidos biliares secretados por el hepatocito están en sus formas conjugadas. Se aplica manejo especial al ácido biliar en potencia tóxico, ácido litocólico. Además de conjugación con glicina o taurina, el ácido litocólico puede ser sulfatado, en particular si está presente en concentraciones anormalmente altas; esto aumenta la hidrofilicidad de la molécula y reduce sus efectos citotóxicos. Los conjugados sulfatados de ácido litocólico tampoco pueden absorberse en el intestino, lo que da por resultado su eliminación desde el fondo común de ácidos biliares que circulan de manera enterohepática.
PROPIEDADES FISICOQUÍMICAS DE LOS ÁCIDOS BILIARES Las características anfipáticas de los ácidos biliares son vitales para la función fisiológica de estas moléculas. Por arriba de una cierta concentración llamada la concentración micelar crítica (CMC), las moléculas de ácido biliar son espontáneamente autoasociadas hacia estructuras que se conocen como micelas, en las cuales las caras hidrofóbicas están enmascaradas desde el ambiente acuoso circundante (figura 56-3). Empero, en el contenido biliar o intestinal no existen micelas simples compuestas de ácidos biliares solos. En la bilis, los ácidos biliares forman micelas mixtas con fosfatidilcolina. A su vez, estas micelas mixtas pueden servir como el “solvente” para productos de desecho hidrofóbicos. Los ácidos biliares conjugados están presentes tanto en la bilis, como en el contenido intestinal como aniones, porque tienen una pKa más baja que las formas no conjugadas. Debido a esta carga, los
FIGURA 563 Formas físicas adoptadas por los ácidos biliares en solución. Se muestran micelas en corte transversal, y se cree que en realidad tienen forma cilíndrica. Las micelas mixtas de ácidos biliares presentes en la bilis hepática también incorporan colesterol y fosfatidilcolina. (Adaptada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
ácidos biliares conjugados son incapaces de cruzar membranas celulares mediante medios pasivos; en lugar de eso necesitan un mecanismo de transporte activo para su secreción o captación (figura 56-4). Esto permite que la circulación enterohepática de ácidos biliares esté coordinada con el periodo en el que se necesitan para ayudar a digerir la comida.
COMPOSICIÓN DE LA BILIS BILIS CANALICULAR La secreción de bilis empieza cuando los ácidos biliares son secretados de manera activa a través de la membrana canalicular; puesto que los ácidos biliares son osmóticamente activos, la bilis canalicular es transitoriamente hiperosmótica. Con todo, las uniones intercelulares herméticas (zonas de oclusión) canaliculares son relativamente permeables y, así, se lleva agua hacia el canalículo para equilibrar esto, junto con cationes plasmáticos para mantener la neutralidad eléctrica. Otros solutos secundarios también entran a la bilis de manera pasiva desde el plasma, entre ellos glutatión, glucosa, aminoácidos y urea.
568
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
Hepatocito
Unión intercelular hermética
Canalículo Secreción activa r Ácidos biliares r Fosfatidilcolina r Bilirrubina conjugada r Xenobióticos
a múltiples fármacos 3 (MDR3), que “voltea” moléculas de fosfatidilcolina desde su posición normal en la capa interna de la membrana canalicular, y las eyecta de manera específica hacia la luz canalicular como vesículas, las cuales a continuación se fusionan con ácidos biliares secretados para formar micelas mixtas. También se secreta colesterol hacia la bilis, particularmente en seres humanos, a una proporción de aproximadamente 0.3 a la cantidad de fosfatidilcolina (o una 10ª parte de la cantidad de ácidos biliares). Esa secreción parece estar mediada por un heterodímero de los transportadores ABC5 y ABC8. En personas sanas, la bilis canalicular también contiene bilirrubina conjugada, que imparte a la bilis su color pardo característico, y varios otros aniones y cationes orgánicos que surgen a partir de la biotransformación de xenobióticos y hormonas endógenas. En el cuadro 56-1 se listan los transportadores de membrana que permiten que estas diversas moléculas entren a la bilis.
BILIS DE CONDUCTILLOS Permeación pasiva r Agua r Glucosa r Calcio r Glutatión r Aminoácidos r Urea
FIGURA 564 Vías para la entrada de soluto hacia la bilis por medio de secreción activa o permeación pasiva a través de las uniones intercelulares herméticas que enlazan hepatocitos adyacentes. (Reproducida con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
La composición de la bilis canalicular también es modificada por la secreción activa de factores adicionales desde los hepatocitos. La fosfatidilcolina, un componente de la membrana del hepatocito, entra a la bilis y forma micelas mixtas con los ácidos biliares. La proporción entre fosfatidilcolina y ácidos biliares es de aproximadamente 0.3. Aunque la fosfatidilcolina sólo es uno de los fosfolípidos presentes en la membrana plasmática del hepatocito, es secretada de manera selectiva hacia la bilis. Esto se halla mediado por la proteína de resistencia
A medida que la bilis sale de los canalículos, es transferida hacia los conductillos biliares de menor tamaño por medio de estructuras conocidas como los canales de Hering. Los conductillos biliares están revestidos por colangiocitos, que son células epiteliales cilíndricas especializadas para modificar la composición de la bilis. Las uniones intercelulares herméticas que enlazan los colangiocitos son mucho menos permeables que las que enlazan hepatocitos. Son libremente permeables al agua, pero sólo son selectivamente permeables a electrólitos, e impermeables a solutos de mayor tamaño. Debido a su permeabilidad al agua, la bilis se hace isotónica con rapidez. Los conductillos también sirven para recolectar solutos que se filtraron hacia la bilis en los canalículos que permiten el paso fácil de sustancias. En particular, la glucosa es resorbida de manera activa. De igual modo, el glutatión es hidrolizado hacia los aminoácidos que lo constituyen por la enzima fija en posición apical, γ-glutamil transpeptidasa (GGT). La función de los conductillos biliares también está coordinada con la ingestión de una comida. En particular, los colangiocitos secretan bicarbonato en respuesta a secretina, por medio de un proceso que involucra la actividad acoplada del canal de cloruro CFTR, y el intercambio de cloruro/bicarbonato en la membrana apical. Iones sodio siguen de manera paracelular para mantener la neutralidad eléctrica, lo que a su vez lleva agua adicional a la bilis y aumenta su volumen y flujo. Así, la bilis se hace un poco alcalina.
CUADRO 56-1 Transportadores del hepatocito. Nombre
Ubicación
Sustrato/función
Polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio (NTCP)
Membrana basolateral
Captación de ácidos biliares conjugados a partir de la sangre.
Proteína transportadora de anión orgánico (OATP)
Membrana basolateral
Captación de ácidos biliares y xenobióticos a partir de la sangre.
Bomba exportadora de sal biliar (BSEP)
Membrana canalicular
Secreción de ácidos biliares conjugados hacia la bilis.
Proteína de resistencia a múltiples fármacos 3 (MDR3)
Membrana canalicular
“Flipasa” que añade fosfatidilcolina a la bilis.
Proteína de resistencia a múltiples fármacos 1 (MDR1)
Membrana canalicular
Secreción de fármacos catiónicos hidrofóbicos hacia la bilis.
ABC5/ABC8
Membrana canalicular
Secreción de colesterol hacia la bilis.
Proteína de transporte de múltiples aniones orgánicos (cMOAT, MRP2)
Membrana canalicular
Secreción de ácido litocólico sulfatado y bilirrubina conjugada hacia la bilis.
CAPÍTULO 56 Formación, secreción y almacenamiento de bilis Finalmente, los conductillos secretan moléculas de IgA hacia la bilis, que contribuyen a la defensa del huésped.
BILIS HEPÁTICA La bilis hepática surge a partir del hígado en el conducto hepático común, antes de modificación adicional por almacenamiento en la vesícula biliar. Se cree que los conductos biliares grandes tienen poca capacidad para modificar la composición de la bilis, salvo al añadir moco. La bilis hepática es isosmótica con el plasma, un poco alcalina, y contiene cantidades apreciables de IgA, pero en esencia no contiene glucosa ni aminoácidos.
CIRCULACIÓN ENTEROHEPÁTICA DE ÁCIDOS BILIARES A diferencia de las enzimas digestivas que surgen a partir del páncreas, que contribuyen a la digestión de nutrientes de manera catalítica, los ácidos biliares contribuyen a la digestión de lípidos y la absorción de los mismos mediante acción de masa. Esto significa que se necesitan cantidades considerables de ácidos biliares para solubilizar las cantidades de productos de la digestión de grasa que se derivan de una dieta típica a diario. El hígado sintetiza 200 a 400 mg de ácidos biliares al día. Aun así, la concentración de dichos ácidos en la luz del intestino delgado durante la digestión es mucho más alta de lo que se predeciría, porque la secreción de ácido biliar con una comida es de alrededor de 2 000 a 3 000 mg/h. Esto se logra al reciclar la mayor parte de los ácidos biliares secretados durante una comida, de modo que un fondo común grande (alrededor de 2 000 mg) de estas mo-léculas está pasando constantemente por ciclos entre el intestino y el hígado (figura 56-5).
Síntesis hepática Esfínter de Oddi Paso desde el hígado hacia la circulación sistémica
Vesícula biliar Captación ileal activa Regreso al hígado
Intestino delgado
Intestino grueso Paso hacia el colon
Captación pasiva de ácidos biliares desconjugados desde el colon Pérdida fecal (= síntesis hepática)
FIGURA 565 Aspectos cuantitativos de la circulación de ácidos biliares. Casi todo el fondo común de ácidos biliares circula entre el intestino delgado y el hígado. Una minoría del fondo común de ácidos biliares está en la circulación sistémica (debido a captación incompleta por hepatocitos desde la sangre portal), o pasa hacia el colon y se pierde en las heces. La pérdida fecal es equivalente a la síntesis hepática de ácidos biliares a estado estable. (Adaptada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
569
MECANISMOS DE CAPTACIÓN INTESTINAL Los ácidos biliares secretados hacia la luz del intestino inicialmente están en la forma conjugada. Puesto que estos ácidos están ionizados, no pueden cruzar la pared del intestino de manera pasiva. Más bien, hay un transportador acoplado a sodio, específico, conocido como el transportador de sal biliar dependiente de sodio apical (asbt) que reconoce conjugados de ácido biliar y los resorbe. La expresión de asbt en el intestino se limita a células epiteliales en el íleon terminal. Así, los ácidos biliares conjugados permanecen con la comida en la luz hasta que se absorben los nutrientes, con lo cual son recuperados desde la luz y entran a la circulación portal por medio de un segundo transportador de ácidos biliares, OST, para ser regresados al hígado. En personas sanas sólo una porción menor del fondo común de ácidos biliares pasa al colon; más aún, los ácidos biliares conjugados que entran al colon son desconjugados por las bacterias residentes. Los ácidos biliares desconjugados están en su mayor parte no ionizados, y pueden ser absorbidos de manera pasiva. La cantidad de ácidos biliares que se encuentran en las heces equilibra la síntesis diaria a estado estable (figura 56-5).
MECANISMOS DE TRANSPORTE DEL HEPATOCITO Los ácidos biliares regresan al hígado unidos a la albúmina, abandonan la circulación portal en los sinusoides, y a continuación son captados de manera específica y con eficiencia a través de la membrana basolateral de los hepatocitos por medio de diversos transportadores específicos (cuadro 56-1). Probablemente el mejor caracterizado es el polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio (NTCP), un transportador acoplado a sodio para el conjugado taurina del ácido cólico que comparte homología con el asbt. Otros ácidos biliares al parecer son transportados por miembros de la familia del polipéptido transportador de anión orgánico (OATP), que son independientes de sodio. Los ácidos biliares no conjugados son reconjugados con taurina o glicina, y en general los ácidos biliares reciclados son manejados de manera casi igual que los ácidos biliares recién sintetizados; son transportados de manera activa hacia el canalículo biliar por medio de la bomba de exportación de sal biliar (BSEP). La única excepción se aplica a la secreción de las formas sulfatadas de ácido litocólico conjugado, que entran a la bilis por medio del transportador de múltiples aniones orgánicos (MOAT), también denominado MRP2.
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS Y EL TRANSPORTE DE ÁCIDO BILIAR El paso por ciclos enterohepático de ácidos biliares también controla la tasa a la cual son sintetizados y transportados. Los ácidos biliares ejercen inhibición por retroacción sobre la colesterol 7α-hidroxilasa, de modo que cuando el regreso de ácidos biliares desde el intestino es alto, la síntesis de ácidos biliares primarios nuevos es reducida. Por el contrario, la interrupción de la circulación enterohepática de ácidos biliares por cualquier razón eliminará esta inhibición por retroacción, lo cual aumenta la tasa a la cual el colesterol es convertido en ácidos biliares. Las tasas normales de síntesis de ácido biliar pueden aumen-
570
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
ANATOMÍA FUNCIONAL DE LA VESÍCULA BILIAR
Colesterol de la dieta, 0.2 g/día
Síntesis hepática y extrahepática, 0.8 a 1 g/día
Fondos comunes de colesterol
Colesterol intacto, 0.8 g/día
Fondos comunes de ácidos biliares
Colesterol excretado como ácidos biliares, 0.2 a 0.4 g/día
Excreción fecal = ingreso
FIGURA 566 Relación de fondos comunes de ácidos biliares con la homeostasis de colesterol en todo el cuerpo en seres humanos sanos. La excreción fecal combinada de colesterol y ácidos biliares es equivalente al ingreso de colesterol a partir de la dieta más la síntesis endógena de colesterol. (Modificada con autorización de Undergraduate Teaching
La vesícula biliar es un saco muscular con una capacidad de alrededor de 50 ml en seres humanos adultos; está enlazada al sistema biliar por medio del conducto cístico, un conducto bidireccional para el flujo de bilis. Durante periodos de ayuno, la bilis secretada por el hígado es desviada hacia la vesícula biliar. Por otro lado, cuando la vesícula biliar recibe indicios neurohumorales que le indican la presencia de grasas en el intestino delgado, se contrae y fluye bilis hacia afuera de la vesícula biliar, y hacia el intestino.
EPITELIO La vesícula biliar tiene dos capas funcionales. La capa interna, que mira hacia la bilis, es un epitelio cilíndrico que participa de manera activa en la concentración de la bilis. Las uniones intercelulares herméticas que enlazan células epiteliales adyacentes están entre las mejor desarrolladas de cualquier lugar del organismo, lo que hace que el epitelio sea muy resistente al flujo pasivo de solutos. Este epitelio “apretado” evita la pérdida masiva de moléculas de ácido biliar y, así, es esencial para la capacidad de la vesícula biliar para concentrar la bilis.
Project of the American Gastroenterological Association, Unit 11. Copyright 2002.)
MUSCULATURA
La vesícula biliar sirve para almacenar y concentrar la bilis que proviene del hígado durante el periodo entre las comidas; por ende, la función de la vesícula biliar permite la coordinación de la secreción de un bolo de bilis concentrada con la entrada de lípidos de la dieta al intestino delgado. La vesícula biliar no es esencial para la digestión y absorción normales de una comida. En ausencia de una vesícula biliar funcionante, el fondo común de ácidos biliares sigue pasando por ciclos por la circulación enterohepática, y casi todo el fondo común de ácidos biliares se almacena en el intestino delgado.
ACh La ACh y la CSK causan contracción Vesícula del músculo liso biliar
CCK
Fibra aferente vagal
NO VIP
Esfínter de Oddi
Duodeno Nutrientes
to r
l
FUNCIÓN E IMPORTANCIA
tes Complejo ren e f vagal e es ras agal dorsal b i v F
de
PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA FUNCIÓN DE LA VESÍCULA BILIAR
Debajo de las capas epiteliales hay músculo liso que puede alterar el calibre de la luz de la vesícula biliar. Las células musculares reciben
Por m e di o
tar 10 a 20 veces en estas circunstancias. Esta tasa sintética aumentada puede ser o no suficiente para mantener el tamaño del fondo común de ácido biliar circulante, dependiendo de las pérdidas fecales. La síntesis de ácido biliar también debe considerarse en el contexto del metabolismo del colesterol de todo el organismo (figura 56-6). Los fondos comunes de colesterol reflejan síntesis hepática y extrahepática (así como un pequeño componente derivado de la absorción de colesterol de la dieta). A estado estable, el ingreso de colesterol debe ser equilibrado mediante eliminación. El colesterol se pierde del cuerpo en dos formas: al ser secretado intacto hacia la bilis, o después de conversión en ácidos biliares. En uno u otro caso, la única vía excretoria es por medio de la bilis puesto que en individuos sanos no hay excreción de colesterol ni de ácidos biliares en la orina. Dado que es posible que la síntesis de ácido biliar aumente al interrumpir la recirculación enterohepática, esto representa un método farmacéutico para aumentar la eliminación de colesterol.
CCK
re n te sanguíneo
CCK
FIGURA 567 Control neurohumoral de la contracción de la vesícula biliar y de la secreción biliar. Los nutrientes en el duodeno llevan a liberación de colecistocinina (CSK), que actúa por las rutas tanto endocrina como neurocrina para activar la contracción de la vesícula biliar y relajar el esfínter de Oddi, lo que da lugar a la secreción de un bolo de bilis concentrada hacia la luz del duodeno. Neurotransmisores secundarios liberados por el sistema nervioso entérico en respuesta a un reflejo vagovagal comprenden el neurotransmisor excitatorio acetilcolina (ACh) y los transmisores inhibitorios polipéptido intestinal vasoactivo (VIP) y óxido nítrico (NO). (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
CAPÍTULO 56 Formación, secreción y almacenamiento de bilis aferencias colinérgicas que provienen del nervio vago. También expresan receptores para CCK. La CCK activa además nervios que inervan la vesícula biliar (figura 56-7).
ALMACENAMIENTO DE BILIS EN LA VESÍCULA BILIAR EFECTOS SOBRE LA COMPOSICIÓN La bilis hepática es isotónica con el plasma; el sodio es su principal catión, y el cloruro es su principal anión. Después de almacenamiento en la vesícula biliar, el agua es eliminada de la luz, y la concentración de ácidos biliares aumenta aproximadamente 10 veces, mientras que las concentraciones de cloruro y bicarbonato disminuyen. Por otro lado, las concentraciones de todos los cationes en la bilis aumentan, aunque en menor grado que las de los ácidos biliares, lo que indica que los cationes también están sujetos a absorción neta por el epitelio de la vesícula biliar. En la figura 56-8 se muestra una comparación de las composiciones de la bilis hepática y de la vesícula biliar. A pesar del incremento notorio de la suma de aniones y cationes durante el almacenamiento de bilis en la vesícula biliar, la bilis permanece isotónica. ¿Cómo es esto posible? La respuesta yace en el hecho de que casi todas las moléculas de ácido biliar están físicamente en la forma de micelas mixtas que también contienen colesterol y fosfatidilcolina. Una vez que se alcanza la CMC, la concentración monomérica de ácidos biliares no cambia. Cualesquiera moléculas de ácido biliar adicionales son incorporadas de inmediato hacia micelas existentes. Cada partícula en una solución contribuye con la misma cantidad de fuerza osmótica, sea una molécula, un ion, o una micela; esto permite que la osmolalidad de la bilis permanezca constante a pesar de su concentración. La bilis también cambia desde ser un poco alcalina (un resultado de la secreción de bicarbonato en los conductillos) hacia ser un poco ácida.
Bilis hepática
300
Bilis de la vesícula biliar
Concentración (mM)
200 Aniones de ácidos biliares Cl–
100 HCO3– 50
0
1
2 3 4 5 Tiempo de almacenamiento (h)
6
FIGURA 568 Cambios de la composición de la bilis durante almacenamiento en la vesícula biliar. (Reproducida con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
La solubilidad del colesterol en la bilis depende de su concentración respecto a la de ácidos biliares y fosfatidilcolina. A medida que la bilis es concentrada, los ácidos biliares no pueden salir de la vesícula biliar porque son demasiado grandes como para pasar a través de las uniones intercelulares herméticas que enlazan células epiteliales adyacentes, y tampoco son transportados de manera activa por el epitelio de la vesícula biliar. En consecuencia, la proporción entre ácidos biliares y colesterol más fosfatidilcolina no cambia, o incluso aumenta un poco, porque la vesícula biliar puede absorber colesterol. Como resultado, la bilis se hace un poco menos saturada en colesterol conforme es almacenada. De cualquier modo, la enfermedad por cálculos biliares es bastante prevaleciente en el ser humano porque este último secreta concentraciones relativamente altas de colesterol en la bilis hepática.
MECANISMO PARA LA CONCENTRACIÓN DE BILIS La bilis es concentrada en la vesícula biliar por medio del transporte activo de iones a través del epitelio apretado de la vesícula biliar (figura 56-9). El sodio en la bilis es intercambiado por protones por medio de miembros de la familia NHE de intercambiadores que se encuentran en el tracto gastrointestinal. Los protones que son secretados hacia la bilis almacenada reaccionan con iones bicarbonato, lo que da CO2 y agua. El CO2 se difunde de manera pasiva hacia afuera de la luz de la vesícula biliar, y puede resorberse agua. Más aún, además de absorción de sodio, el epitelio de la vesícula biliar también absorbe de manera activa cloruro. Por último, sale agua a través del epitelio de la vesícula biliar para seguir el efecto osmótico del cloruro de sodio absorbido.
FUNCIONES MOTORAS DE LA VESÍCULA BILIAR Y DEL SISTEMA BILIAR CONTRACCIÓN DE LA VESÍCULA BILIAR La contracción posprandial de la vesícula biliar coincide con el vaciamiento gástrico. La entrada del alimento hacia el duodeno desencadena la liberación de una serie de mensajeros neurohumorales que aumentan el tono de la vesícula biliar (figura 56-7). La colecistocinina (CCK) liberada a partir de células que revisten la luz duodenal viaja por el torrente sanguíneo, y se une de manera directa a receptores CCK-A sobre células de músculo liso de la vesícula biliar. Además, la CCK activa fibras aferentes vagales en la pared del duodeno y éstas, a su vez, inician un reflejo vagovagal que libera ACh en sinapsis de la vesícula biliar, lo que aumenta más la actividad contráctil.
Na+
250
150
571
FUNCIÓN DEL ESFÍNTER DE ODDI Incluso si la vesícula biliar se contrae por completo, esto no permite la secreción de bilis hacia el duodeno si la presión en el esfínter de Oddi permanece alta; por ende, la relajación del esfínter en circunstancias normales está coordinada con la contracción de la vesícula
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
LUZ
TORRENTE SANGUÍNEO CO2 + H2O
Na+
FIGURA 569 Mecanismo de concentración de la bilis por células epiteliales de la vesícula biliar. El sodio es resorbido por medio de un intercambiador de sodio/ hidrógeno en la membrana apical (NHE), en intercambio por protones generados dentro de la célula por la anhidrasa carbónica (CA). La vía para la absorción de cloruro se encuentra menos caracterizada, pero puede comprender el canal de cloruro regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), o un intercambiador de cloruro/bicarbonato (que no se muestra), o ambos. Las uniones intercelulares herméticas epiteliales de la vesícula biliar tienen permeabilidad en extremo baja, y resisten al paso de aniones de ácidos biliares (BA−) hacia afuera de la luz. (Reproducida con autorización de Barrett KE:
CA
3Na+
NHE H+
H+ + HCO3–
2K+
H+ + HCO3–
H2O + CO2
Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill,
CFTR?
? Cl–
Cl–
?
ResorbIdo BA–
Medical Pub. Division, 2006.)
biliar. La reducción del tono del esfínter de Oddi es desencadenada principalmente por CCK. La CCK activa de manera predominante un mecanismo neural para iniciar esta respuesta fisiológica, que se transmite a través del sistema nervioso entérico. Los mediadores finales que actúan en el ámbito del músculo liso del esfínter son VIP y óxido nítrico, liberados a partir de ganglios nerviosos del esfínter de Oddi.
CORRELACIÓN CLÍNICA Una mujer de 43 años de edad que tiene tres hijos acude con su médico de atención primaria con un dolor abdominal agudo, tipo cólico, que por lo general ocurre cuando come pizza de pepperoni o grandes cantidades de otras comidas grasosas. A últimas fechas ha presentado dolor al ingerir cualquier alimento. El examen físico no revela datos notorios excepto sobrepeso. No obstante, luego de excluir enfermedad cardiaca, su médico la remite a un estudio de imágenes de la vesícula biliar, que revela varios cálculos. Se procede a extirpación laparoscópica de la vesícula biliar (colecistectomía) y los síntomas disminuyen, salvo el hecho de que aún no puede tolerar la pizza de pepperoni u otros alimentos grasos sin molestia y meteorismo. La formación de cálculos en la vesícula biliar es una enfermedad común que ha aquejado a los seres humanos por milenios. Más de 20 millones de estadounidenses tienen cálculos biliares. Los síntomas y complicaciones relacionados con cálculos biliares figuran entre los trastornos gastroenterológicos más comunes que requieren hospitalización, a un gran costo para el sistema de atención médica. Los cálculos biliares son de dos tipos, relacionados con el depósito de colesterol (cálculos de colesterol) o bilirrubina (cálculos de pigmento). Los cálculos de colesterol representan la mayor parte de los cálculos biliares en casi todos los países occidentales.
La bilis del ser humano tiene un contenido extraordinariamente alto de colesterol. En la enfermedad por cálculo biliar de colesterol, el equilibrio entre las proporciones de colesterol y los otros lípidos biliares está alterado, sea debido a hipersecreción de colesterol, hiposecreción relativa de ácidos biliares o fosfolípidos, o alguna combinación de ambas. La obesidad, el uso de anticonceptivos orales, el estrógeno, la edad avanzada, la pérdida repentina de peso, y factores genéticos pueden llevar a hipersecreción de colesterol. Por el contrario, si se interrumpe la circulación enterohepática puede ocurrir disminución del fondo común de ácidos biliares. En cualquier caso, los pacientes tienen riesgo de supersaturación de colesterol y, así, de la formación de cálculos biliares. Sin embargo, la supersaturación no necesariamente es suficiente para la formación de cálculos, dado que también debe haber nucleación. Algunos pacientes pueden tener predisposición genética a secretar proteínas que pueden actuar como agentes que producen nucleación, mientras que esta última puede ser retrasada por otras proteínas en la bilis. Dos tercios de los pacientes con cálculos biliares no tendrán síntomas relacionados. Otros se presentan con dolor episódico en la región epigástrica. En la mayoría de los pacientes, el dolor es un cólico biliar, que se cree que refleja un espasmo tónico originado por obstrucción transitoria del conducto cístico por un cálculo, y a veces precipitado por comer mucho. El cólico biliar, si bien es intenso, por lo general desaparece dentro de unas pocas horas, lo cual sirve para distinguirlo de la colecistitis aguda, en la cual la obstrucción del conducto cístico lleva a inflamación de la vesícula biliar. En algunos pacientes, la inflamación aguda puede progresar a colecistitis crónica, que da por resultado vesícula biliar engrosada y fibrótica. El tratamiento definitivo para la enfermedad sintomática por cálculos biliares es la colecistectomía, la cual por lo general es sencilla, segura, y curativa, en particular con el advenimiento de vías de acceso laparoscópicas.
CAPÍTULO 56 Formación, secreción y almacenamiento de bilis
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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La bilis es secretada por el hígado como un vehículo para excretar productos de desecho liposolubles del metabolismo, así como xenobióticos, y ayuda también en la digestión de grasa y la absorción de la misma. Los principales solutos que impulsan la secreción primaria de bilis son los ácidos biliares, que son moléculas anfipáticas sintetizadas a partir de colesterol en el hepatocito. Los ácidos biliares son secretados de manera activa hacia el canalículo biliar en formas conjugadas mediante un transportador dependiente de energía. La bilis también contiene colesterol y fosfatidilcolina, que son transportados de manera activa hacia la secreción primaria, así como solutos filtrados desde el plasma, como calcio y glucosa. Los ácidos biliares se reciclan varias veces al día desde el intestino hacia el hígado en la circulación enterohepática; en sus formas conjugadas, son resorbidos de manera activa en el íleon terminal, lo que genera un fondo común de ácidos biliares que se está reciclando. La vesícula biliar sirve para almacenar bilis entre las comidas, y para coordinar la liberación de un bolo de bilis concentrado, con la presencia del alimento en el duodeno. El almacenamiento de bilis en la vesícula biliar da lugar a cambios de su composición, de modo que los ácidos biliares se convierten en los aniones dominantes. La bilis permanece isotónica durante este proceso conforme monómeros de ácidos biliares son incorporados con rapidez hacia micelas mixtas. La concentración de bilis se produce por procesos de transporte activo que tienen lugar en las células epiteliales de revestimiento.
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2. La composición de la bilis es modificada conforme fluye por los conductillos biliares. ¿La concentración de cuál de los que siguen se espera que aumente durante este tránsito? A) glucosa B) monómeros de ácido biliar C) alanina D) glutatión E) IgA 3. Un científico que está estudiando la circulación enterohepática mide la concentración portal de ácidos biliares conjugados en ratas tratadas con diversos fármacos. ¿Un inhibidor de cuál de las proteínas de transporte iónico siguientes se esperaría que redujera la captación de taurocolato de sodio a partir de la luz del intestino delgado? A) Na+,K+-ATPasa B) CFTR C) ENaC D) NKCC1 E) intercambiador de cloruro/bicarbonato 4. En comparación con la bilis hepática, la bilis que ha estado almacenada varias horas en la vesícula biliar se esperaría que mostrara ¿cuál de los cambios de concentración que siguen? Colesterol
Equivalentes de base
Calcio
A)
Aumentado
Aumentados
Aumentado
B)
Disminuido
Disminuidos
Disminuido
C)
Aumentado
Disminuidos
Aumentado
D)
Disminuido
Aumentados
Disminuido
E)
Disminuido
Disminuidos
Aumentado
F)
Aumentado
Aumentados
Disminuido
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. En una paciente con enfermedad de Crohn se practica resección quirúrgica del íleon terminal enfermo. Después de recuperarse de la operación, se nota que la paciente tiene esteatorrea moderada. ¿Qué magnitud de síntesis de ácidos biliares por los hepatocitos de la paciente se esperaría en comparación con un individuo normal? A) 10 veces más alta B) 10% más alta C) sin cambios D) 10% menor E) 10 veces menor
5. En circunstancias normales la relajación del esfínter de Oddi está coordinada con la contracción de la vesícula biliar para permitir el flujo de salida de bilis hacia el duodeno. ¿Cuál de los mediadores que siguen circula en el torrente sanguíneo para mediar esta coordinación cuando la comida está en el duodeno? A) gastrina B) motilina C) acetilcolina D) colecistocinina E) óxido nítrico
Manejo de la bilirrubina y el amoniaco por el hígado Kim E. Barrett
C A P Í T U L O
57
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■
Entender los orígenes de la bilirrubina en el plasma, la necesidad de excretar esta sustancia, y cómo es transportada en todo el cuerpo. Describir la vía del manejo de la bilirrubina, y las modificaciones metabólicas adicionales que ocurren. Definir los contribuidores a la concentración de amoniaco en la circulación, y explicar por qué se necesita un mecanismo para eliminar este metabolito. Describir los pasos metabólicos involucrados en la conversión de amoniaco en urea en el hepatocito. Comprender las rutas para la eliminación final de urea.
PRINCIPIOS BÁSICOS DEL METABOLISMO DE LA BILIRRUBINA
VÍAS DE LA SÍNTESIS Y EL METABOLISMO DE BILIRRUBINA
La bilirrubina es un metabolito del hem, un compuesto que sirve para coordinar el hierro en diversas proteínas. En fecha muy reciente, se ha mostrado que la bilirrubina posee importantes funciones como un antioxidante, pero también sirve simplemente como un medio para excretar hem no deseado, derivado de diversas proteínas que contienen hem, como la hemoglobina, mioglobina y diversas enzimas P450. La bilirrubina y sus metabolitos también son notables por el hecho de que proporcionan color a la bilis y las heces, así como, en menor grado, a la orina.
La bilirrubina se deriva de dos fuentes principales. Casi toda (80%) la bilirrubina que se forma en el organismo proviene del hem liberado a partir de eritrocitos senescentes. El resto se origina a partir de diversas proteínas que contienen hem, que se encuentran en otros tejidos, entre los que destacan el hígado y los músculos.
FUNCIÓN E IMPORTANCIA Es importante que el cuerpo sea capaz de excretar bilirrubina porque es en potencia tóxica. La concentración excesiva de bilirrubina en el torrente sanguíneo puede llevar a acumulación de bilirrubina en el cerebro debido a su capacidad para cruzar la barrera hematoencefálica, un estado conocido como kernicterus (que significa “núcleo teñido”). La aparición de esta afección altera la función del cerebro, y puede ser mortal sin tratamiento. La bilirrubina también es notable por su coloración amarilla. La acumulación de esta sustancia en la sangre es la base para la ictericia, o una pigmentación amarilla de la piel y los ojos, que es un síntoma común de enfermedades del hígado. Así, la medición de la bilirrubina en el plasma puede ser un marcador útil para esas enfermedades.
METABOLISMO CELULAR DEL HEM La bilirrubina se produce mediante una reacción de dos etapas que ocurre en las células en el sistema reticuloendotelial, entre ellas fagocitos, las células de Kupffer del hígado, y las células del bazo y la médula ósea. El hem es captado hacia estas células, y la hem oxigenasa actúa sobre el mismo, lo que libera el hierro quelado de la estructura del hem, y libera también una cantidad equimolar de monóxido de carbono, que es eliminado por medio de los pulmones. La reacción da un pigmento de color verde conocido como biliverdina (figura 57-1). A continuación, la enzima biliverdina reductasa actúa sobre la biliverdina, lo que produce la bilirrubina de color amarillo. La bilirrubina es casi insoluble en soluciones acuosas a pH neutro. Así, después de su liberación hacia el plasma, es captada por la albúmina y transportada en todo el organismo. La afinidad de unión de la bilirrubina no conjugada para la albúmina es en extremo alta; por lo general hay muy poca bilirrubina no conjugada libre en el plasma.
575
576
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
COO–
COO–
CH3
H3C N
N
Hem
Fe N
N
H2C
CH3 CH2
CH3
NADPH + O2 Hem oxigenasa CO + Fe3+ + NADP+
M
V
M
P
P
M
M
V Biliverdina
N H
O
N H
N
V
M
P
O
NADPH
Biliverdina reductasa
M
N H
NADP+
P
M
M
CONJUGACIÓN EN EL HEPATOCITO
V Bilirrubina
O
N H
N H
H
transportador de anión orgánico (OATP) (figura 57-2). Una vez dentro del hepatocito, la bilirrubina requiere manejo especial para mantener su solubilidad y graficar por él de manera apropiada. Así, se cree que se une a diversas proteínas intracelulares, entre ellas proteínas de unión a ácido graso que dirigen la molécula hacia el compartimento microsomal para conjugación. Tales proteínas probablemente también se encargan del transporte vectorial de la bilirrubina conjugada hacia la membrana canalicular para transporte hacia la bilis. Después de su conjugación, la bilirrubina sale del hepatocito hacia la bilis por medio de una proteína de transporte de membrana conocida como MRP2. Si bien este transportador tiene especificidad relativamente amplia, al transportar otros productos metabólicos, así como algunos conjugados de fármacos, también parece ser que su principal sustrato fisiológico es la bilirrubina conjugada. La información acerca del papel de este transportador y su importancia se ha obtenido a partir de un trastorno genético conocido como síndrome de Dubin-Johnson, en el cual mutaciones del gen MRP2 llevan a la falta del transportador. Empero, incluso en estado de salud, el transporte de bilirrubina no conjugada o conjugada a través del citosol del hepatocito no es por completo eficiente, y una parte escapa de regreso hacia el plasma donde se une una vez más a albúmina y puede ser transportado por todo el cuerpo. Por otro lado, sólo la bilirrubina conjugada es capaz de entrar a la bilis por medio de MRP2; está presente principalmente en la fracción acuosa de la bilis, y no se cree que se asocie a cualquier grado importante con las micelas mixtas formadas por los lípidos biliares. La bilirrubina conjugada tampoco es metabolizada ni absorbida durante su paso por el árbol biliar.
H
N H
N H
O
FIGURA 571 La conversión de hem en bilirrubina es una reacción de dos pasos catalizada por la hem oxigenasa y la biliverdina reductasa. M, metilo; P, propionato; V, vinilo. (Modificada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
Cuando la albúmina cargada con bilirrubina llega al hígado, la permeabilidad alta de la microcirculación hepática (capítulo 55) permite que el complejo entre al espacio de Disse, de modo que encuentra la cara basolateral de los hepatocitos. En este sitio, la bilirrubina es captada mediante un mecanismo de transporte específico para que entre al hepatocito. Sin embargo, este proceso es relativamente ineficiente; la depuración del primer paso de bilirrubina es de sólo 20%.
MECANISMOS DE TRANSPORTE HEPÁTICO Se cree que el transportador del cual depende la captación de bilirrubina hacia el hepatocito es un miembro de la familia del polipéptido
El hepatocito desempeña un papel importante en el manejo de la bilirrubina mediante conjugación de la molécula a ácido glucurónico. Esta reacción es catalizada por la UDP glucuronil transferasa (UGT), y da por resultado la esterificación secuencial de dos porciones de glucurónido a las cadenas laterales de ácido propiónico de la bilirrubina (figura 57-2). En condiciones normales, casi todas las moléculas de bilirrubina son modificadas con dos grupos glucurónido, lo que forma diglucurónido de bilirrubina. La conjugación tiene varios efectos importantes sobre las propiedades fisicoquímicas de la bilirrubina. En primer lugar, aumenta de manera notoria su hidrosolubilidad, lo que permite que sea transportada en la bilis sin una proteína transportadora. En segundo lugar, como resultado de este aumento de la hidrofilicidad, y tamaño molecular aumentado, la bilirrubina conjugada no puede resorberse de manera pasiva desde la luz intestinal. Tampoco hay transportadores específicos para la captación de bilirrubina conjugada en el intestino. Así, la conjugación sirve para promover la eliminación de este producto de desecho metabólico. Por último, la conjugación disminuye de manera modesta la afinidad de la bilirrubina por la albúmina. La concentración normal de bilirrubina sérica total es de alrededor de 1 a 1.5 mg/dl en adultos humanos, y consta de aproximadamente 90% de bilirrubina no conjugada y 10% de bilirrubina conjugada. Las proporciones relativas de bilirrubina conjugada y no conjugada en estados de enfermedad proporcionan indicios importantes acerca del nivel de cualquier disfunción en la vía de exportación de bilirrubina.
CAPÍTULO 57 Manejo de la bilirrubina y el amoniaco por el hígado
Alb
HOMEOSTASIS DE LA BILIRRUBINA
B Reflujo hacia el plasma
METABOLISMO BACTERIANO
Alb + B sse
Espacio de Di
OATP
En el intestino delgado sano, parece haber poca desconjugación o metabolismo adicional de bilirrubina. Con todo, cuando la bilirrubina conjugada entra al colon, puede ser rápidamente desconjugada por la flora entérica, lo que la libera para metabolismo adicional por bacterias anaeróbicas (figura 57-3). La bilirrubina es extensamente metabolizada en este sitio, lo que produce moléculas conocidas como urobilinógenos y estercobilinógenos. Estos son metabolizados, hacia urobilinas y estercobilinas, que dan color a las heces. El urobilinógeno, que es capaz de cruzar el epitelio del colon de manera pasiva, también entra en la circulación enterohepática. A su vez, puede ser conjugado por el hepatocito y secretado hacia la bilis.
B UDP glucuronil transferasa
UDP-G UDP
BG BG2
MRP2
BG BG2
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Canalículo
Hepatocito
FIGURA 572 Manejo de la bilirrubina por los hepatocitos.
ELIMINACIÓN EN LA ORINA
La bilirrubina (B) unida a albúmina (Alb) entra al espacio de Disse, y la bilirrubina es transportada de manera selectiva hacia el hepatocito, donde es monoconjugada o diconjugada con ácido glucurónico (G). Los conjugados son secretados hacia la bilis por medio de la proteína de resistencia a múltiples fármacos 2 (MRP2). Parte de la bilirrubina no conjugada y conjugada también puede refluir hacia el plasma. OATP, polipéptido transportador de anión orgánico. (Reproducida con autorización
Incluso en condiciones de hiperbilirrubinemia, poca bilirrubina no conjugada es capaz de entrar a la orina, si es que alguna es capaz de hacerlo, debido a su unión estrecha a albúmina. Por otro lado, el urobilinógeno tiene solubilidad acuosa apreciable, y una pequeña fracción (típicamente menos de 5% del fondo común de urobilinógeno) se pierde hacia la orina a diario, y se cree que contribuye al color de la orina.
de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
Bilirrubina UroB Hígado Circulación sistémica
BG2
UroBG2
do
elga tino d
UroB
Orina (1 a 3%)
Circulación enterohepática
intes
B
Bacterias
UroB Colon Urobilinas y estercobilinas fecales (97 a 99%)
FIGURA 573 Paso de la bilirrubina y sus productos por ciclos a través del hígado, los intestinos, las circulaciones portal y sistémica, y los riñones. B, bilirrubina; UroB, urobilinógeno; G, glucurónido. Casi todo el UroB resorbido desde el colon es captado por el hígado, pero una pequeña porción (indicada por la flecha discontinua) pasa hacia la circulación sistémica, desde donde puede ser excretada por los riñones. (Adaptada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
Ictericia
Bilirrubina en la orina
FIGURA 574 Diagnóstico diferencial de ictericia dependiendo de si hay o no bilirrubina en la orina. (Reproducida con autorización de Barrett KE:
Defectos genéticos de la excreción
Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
No hay bilirrubina en la orina
Enfermedad hepatobiliar
Colestasis extrahepática
HIPERBILIRRUBINEMIA Hiperbilirrubinemia simplemente se refiere a concentración excesiva de bilirrubina en la sangre. Esto puede detectarse durante el examen clínico por la pigmentación amarillenta que imparte a la piel (ictericia), y es un marcador importante de varios estados morbosos, algunos de los cuales se centran en el hígado. Tiene importancia distinguir si el plasma contiene concentración aumentada de bilirrubina conjugada, bilirrubina no conjugada, o ambas, a fin de definir el mecanismo de enfermedad. Esto puede evaluarse de manera directa, pero la presencia de bilirrubina en la orina, que imparte una coloración parda, también puede proporcionar indicios. Debido a su unión menos ávida a la albúmina, un aumento de la bilirrubina urinaria refleja de manera casi exclusiva la molécula conjugada. En general, dado que la bilirrubina conjugada puede excretarse en la orina, el aumento de su concentración plasmática representa un estado menos grave que los asociados con hiperbilirrubinemia no conjugada grave. En la figura 57-4 se presenta un algoritmo para el diagnóstico diferencial de hiperbilirrubinemia que toma en cuenta estos factores.
Sobreproducción
Colestasis intrahepática
Conjugación alterada
Captación hepática alterada
FORMACIÓN Y ELIMINACIÓN DE AMONIACO El amoniaco en la circulación se origina en varios sitios. En la figura 57-5 se presenta un diagrama que muestra los contribuidores principales a las cifras de amoniaco. Note que el hígado es eficiente para captar amoniaco desde la sangre portal en estado de salud, y sólo deja aproximadamente 15% que pasa a la circulación sistémica.
PRODUCCIÓN INTESTINAL El principal contribuidor al amoniaco plasmático es el intestino; proporciona alrededor de 50% de la carga plasmática. El amoniaco intestinal se deriva de dos mecanismos principales. En primer lugar, el amoniaco es liberado a partir de urea en la luz intestinal por enzi-
PRINCIPIOS BÁSICOS DEL METABOLISMO DE AMONIACO El amoniaco (NH3) es un metabolito pequeño que se produce de manera predominante por la degradación de proteína. Es muy permeable en membranas, y cruza con facilidad barreras epiteliales en su forma no ionizada.
1. Producción intestinal (en su mayor parte en el colon) 50%
Producción renal 40%
FUNCIÓN E IMPORTANCIA El amoniaco es importante en clínica porque es altamente tóxico para el sistema nervioso. Dado que el amoniaco se está formando constantemente a partir de la desaminación de aminoácidos, es importante que haya mecanismos que hagan posible su eliminación oportuna y eficiente. El hígado es crucial para el catabolismo del amoniaco porque es el único tejido en el cual se expresan todos los elementos del ciclo de la urea, también conocido como ciclo de Krebs-Henseleit, lo que hace posible la conversión de amoniaco en urea. El amoniaco también se consume en la síntesis de aminoácidos no esenciales, y en diversas facetas del metabolismo intermediario.
Eritrocitos Músculo 5% 5%
FIGURA 575 Fuentes de producción de amoniaco.
(Reproducida con
autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/ McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
CAPÍTULO 57 Manejo de la bilirrubina y el amoniaco por el hígado
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Reacción neta 2NH3 + CO2 = Urea + H2O
Hepatocito NH3
NH3+
O ATP HCO3– ADP
H2N C NH (CH2)3 Citrulina
P O
O 1 H2N C O P O– 1 Carbamoil O– Mitocondria fosfato
NH4+
H3N
CH
+
(CH2)2
Aspartato AMP NH2+
OOC CH2 CH NH Arginina succinato NH3+
COO–
2
COO–
Ornitina
CH
C
NH
NH3+ (CH2)3
CH
COO–
3 Fumarato COO–
NH2+ H2N
NH3+
C NH (CH2)3 CH Arginina
COO–
Ciclo de la urea 4
H2O
O Citosol
H2N C Urea
NH2
Hacia la circulación 1
Carbamoil sintetasa
2
Argininosuccinato sintetasa
3 Arginina succinato liasa
4
Arginasa
FIGURA 576 Homeostasis del amoniaco en todo el organismo en estado de salud. Casi todo el amoniaco producido por el cuerpo es excretado por los riñones en la forma de urea. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
mas conocidas como ureasas. Las ureasas no son expresadas por células de mamífero, sino que son productos de muchas bacterias, y convierten urea en amoniaco y dióxido de carbono. En segundo lugar, después de que las proteínas son digeridas por proteasas del huésped o bacterianas, la desintegración adicional de aminoácidos genera amoniaco libre. El amoniaco en su forma no ionizada cruza libremente el epitelio intestinal, entra a la circulación portal y viaja hacia el hígado; aun así, dependiendo del pH del contenido del colon, una porción del amoniaco será protonada a ion amonio. Dado que el pH del colon por lo general es un poco ácido, el amonio es atrapado de este modo en la luz, y puede eliminarse en las heces.
PRODUCCIÓN EXTRAINTESTINAL El segundo contribuidor de mayor tamaño a la concentración plasmática de amoniaco es el riñón. El lector puede recordar a partir de la sección sobre fisiología renal que el transporte de amoniaco por las células epiteliales de los túbulos es una parte importante de la respuesta a desequilibrios acidobásicos de todo el organismo (capítulo 47). El amoniaco también se produce en el hígado durante la desaminación de aminoácidos. Otros componentes menores de amoniaco plasmático se derivan del metabolismo de ácido adenílico en las células musculares, así como de glutamina liberada a partir de eritrocitos senescentes.
CICLO DE LA UREA El sitio de mayor importancia para el catabolismo del amoniaco es el hígado, donde los elementos del ciclo de la urea se expresan en los hepatocitos. En la figura 57-6 se describe el ciclo de la urea. El amoniaco es convertido en las mitocondrias en carbamoil fosfato, que a su vez reacciona con ornitina para generar citrulina. La citrulina, a su vez, reacciona en el citosol con aspartato, producido por la desaminación de glutarato, para dar de manera secuencial arginina succinato, y después arginina en sí. La enzima arginasa a continuación deshidrata la arginina para dar urea y ornitina; esta última regresa a las mitocondrias y puede volver a entrar al ciclo para generar más urea. La reacción neta es la combinación de dos moléculas de amoniaco con una de dióxido de carbono, lo que da urea y agua.
ELIMINACIÓN DE UREA En la figura 57-7 se presenta un “balance de masa” para la eliminación de amoniaco y urea. Como una molécula pequeña, la urea puede cruzar fácilmente las membranas celulares. De igual modo, es filtrada en el glomérulo y entra a la orina. Si bien la urea puede resorberse de manera pasiva a través del túbulo renal a medida que la orina es concentrada, su permeabilidad es menor que la del agua, de modo que sólo alrededor de la mitad de la carga filtrada puede resor-
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
Circulación sistémica lación por Circu tal 15% 85%
NH3 Urea
Circula ció ns i
a mic sté
25%
Urea
+ NH3 H
75% Proteínas + Aminoácidos
NH4+
Excreción urinaria como urea Excreción fecal como ion amonio
FIGURA 577 El ciclo de la urea, que convierte amoniaco en urea, tiene lugar en las mitocondrias y en el citosol de hepatocitos. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
berse. Debido a esto, el riñón sirve como el sitio donde se excreta casi toda la urea producida por el hígado. De cualquier modo, algo de la urea circulante también puede difundirse de regreso de manera pasiva hacia el intestino, donde ureasas bacterianas actúan sobre dicha urea para dar de nuevo amoniaco y agua. Parte del amoniaco generado se excreta en forma de ion amonio; el resto se resorbe de nuevo para ser manejado por el hígado una vez más.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón de 55 años de edad que carece de hogar es llevado a la sala de urgencias por la policía porque se le encontró sin capacidad de respuesta en la calle. Sus amigos declaran que ha estado bebiendo alcohol de manera inveterada. En el examen físico se encuentran signos de malnutrición, y la piel y las escleróticas tienen una pigmentación amarillenta; el abdomen está notoriamente distendido y la palpación muestra agrandamiento del hígado. En el transcurso de la siguiente hora el paciente recupera el conocimiento, pero aún muestra signos de confusión importante, y no puede decir su nombre, el día de la semana ni quién es el Presidente actual. Un consejero acude a verlo para comentar los probables resultados adversos de la ingestión continua de alcohol, y se remite al paciente a un refugio y a un programa de tratamiento. La ingestión crónica y excesiva de alcohol puede tener efectos insidiosos sobre la función hepática, porque el endurecimiento
fibrótico del hígado altera varios aspectos de la estructura y función. De hecho, el abuso del alcohol es una de las causas más importantes de enfermedad crónica del hígado, y la cirrosis (depósito excesivo irreversible de colágeno en el hígado) explica casi todas las muertes de origen médico entre alcohólicos. Casi todo el etanol ingerido es metabolizado con rapidez en el hígado. Los productos del metabolismo del etanol, entre los que destacan el acetaldehído, alteran varios aspectos de la función metabólica del hepatocito, producen estrés oxidativo y forman aductos de proteína que pueden desencadenar reacciones inmunitarias adversas que llevan a muerte celular. En sus etapas iniciales, la hepatopatía alcohólica comprende la acumulación de grasa en el hígado. Finalmente, las células estrelladas hepáticas son activadas para producir colágeno, y esto ocurre de manera crónica si continúa la ingestión de cantidades excesivas de alcohol. En un subgrupo de pacientes, la hepatitis y fibrosis progresarán a cirrosis, que se caracteriza por bandas fibrosas que conectan las tríadas portales con venas centrales, y nódulos degenerativos pequeños. Los pacientes con hepatopatía alcohólica que ha progresado al menos a hepatitis y fibrosis se presentan con una gama de síntomas de insuficiencia hepática crónica, entre ellos ictericia, náuseas y malestar general. Los varones pueden tener hipogonadismo y feminización, atribuibles tanto a los efectos tóxicos directos del etanol sobre las células de Leydig testiculares como a efectos sobre la producción de estrógeno y desintegración reducida de este último. En casos graves puede haber: una acumulación de líquido en la cavidad abdominal que se conoce como ascitis, y que puede quedar infectada (capítulo 55), encefalopatía hepática, insuficiencia renal y finalmente la muerte. El tratamiento primario es asegurar la abstinencia del alcohol, aunque algunos cambios hepáticos pueden ser irreversibles incluso después de que se ha suspendido el consumo de alcohol. Cuando se reduce la degradación de amoniaco, puede acumularse en el plasma hasta cifras que se hacen tóxicas para el sistema nervioso central. Recuerde que el amoniaco, como una molécula neutra pequeña, es relativamente permeable a través de membranas celulares y puede cruzar fácilmente la barrera hematoencefálica. Los pacientes experimentarán una declinación gradual del estado mental, con confusión y demencia, seguida finalmente por coma en ausencia de tratamiento de la enfermedad. El incremento del amoniaco plasmático en la enfermedad hepática ocurre por dos mecanismos. En primer lugar, si la función del hepatocito está alterada, hay menos capacidad para degradar amoniaco que proviene del intestino y de sitios extraintestinales. En segundo lugar, si la cirrosis altera el flujo de sangre a través del hígado y se ha establecido hipertensión portal (capítulo 55), pueden formarse vasos colaterales que evitan que la sangre pase por el hígado y, así, inutilizan la capacidad residual de este último para degradar amoniaco. Es probable que ambos mecanismos contribuyan al aumento del amoniaco plasmático en presencia de enfermedad hepática de larga evolución. Dado que el intestino proporciona la carga de mayor tamaño de amoniaco a la circulación, los tratamientos para encefalopatía hepática se enfocan principalmente en reducir el aporte de amoniaco hacia la circulación portal. Una técnica común es administrar un azúcar, lactulosa, que no puede ser degradada
CAPÍTULO 57 Manejo de la bilirrubina y el amoniaco por el hígado
por las enzimas digestivas de mamífero, pero que es desintegrada por bacterias en el colon para formar ácidos grasos de cadena corta. A su vez, el pH de la luz del colon está disminuido, y una cantidad mayor del amoniaco que se está formando en ese sitio es protonada y “atrapada” como ion amonio que se pierde en las heces. De modo similar, puede administrarse a los pacientes un antibiótico no absorbible, como neomicina, que disminuye la magnitud de la colonización bacteriana en el intestino, y de este modo reduce la producción de amoniaco. Por último, a menudo se recomienda a los pacientes que presentan enfermedad del hígado que sigan una dieta baja en proteína, de nuevo en un esfuerzo por reducir la producción de amoniaco en el intestino. Sin embargo, finalmente el único tratamiento duradero para la encefalopatía hepática es un trasplante de hígado, y los síntomas mentales a menudo son reversibles si no han estado presentes demasiado tiempo. No obstante, persisten las controversias respecto al trasplante en pacientes alcohólicos.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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La bilirrubina es un antioxidante altamente insoluble producido por el metabolismo del hem. Se deriva en su mayor parte de eritrocitos senescentes, y circula con albúmina. La bilirrubina es captada hacia los hepatocitos, conjugada con glucurónido, y transportada a través del canalículo biliar mediante MRP2. La conjugación aumenta la solubilidad de la bilirrubina y evita su recaptación a partir de la luz intestinal. Sólo la bilirrubina conjugada es transportada hacia la bilis, pero la bilirrubina tanto conjugada como no conjugada puede regurgitar desde el hepatocito hacia el plasma. La bilirrubina es desconjugada y más metabolizada por bacterias del colon; algunos de los productos pueden pasar a la circulación enterohepática —destaca el urobilinógeno, que también entra a la orina. La hiperbilirrubinemia puede surgir por un incremento de la concentración plasmática de bilirrubina conjugada, bilirrubina no conjugada, o ambas, y a menudo refleja enfermedad del hígado. El amoniaco en el plasma se deriva de la degradación de proteína y la desaminación de aminoácidos, así como del metabolismo de urea por ureasas bacterianas. Casi todo el amoniaco plasmático proviene del intestino. La cantidad excesiva de amoniaco en la circulación es tóxica para el sistema nervioso central, de modo que la concentración circulante se encuentra cuidadosamente regulada en estado de salud. El hígado es el sitio de catabolismo de amoniaco por medio del ciclo de Krebs-Henseleit, o de la urea. La urea producida es en su mayor parte excretada por los riñones.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Se nota que un recién nacido está sufriendo ictericia leve, pero no se encuentra bilirrubina en la orina. Lo más probable es que los síntomas del niño sean atribuibles a un retraso (vinculado con el desarrollo) de la expresión o el establecimiento de ¿cuál de los que siguen?
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A) colonización bacteriana del colon B) MDR2 C) UGT D) hem oxidasa E) biliverdina reductasa 2. Un niño de dos años de edad es llevado con el pediatra porque su madre ha notado una pigmentación de color pardo oscuro, persistente, de la orina. El niño por lo demás está sano, y la madre manifiesta que un primo mostró síntomas similares. Los análisis de laboratorio revelan hiperbilirrubinemia conjugada. Se esperaría que la bilis producida por este niño mostrara, ¿cuál de los cambios de composición que siguen, en comparación con la de un niño normal? Bilirrubina
Urobilinógeno
Ácidos biliares
A)
Disminuida
Disminuido
Disminuidos
B)
Aumentada
Aumentado
Aumentados
C)
Disminuida
Aumentado
Disminuidos
D)
Aumentada
Disminuido
Aumentados
E)
Disminuida
Disminuido
Sin cambios
F)
Aumentada
Aumentado
Sin cambios
3. En el estado de salud, el amoniaco que se forma en el colon es parcialmente excretado en las heces. ¿Cuál de los que siguen permite esta excreción? A) difusión limitada de amoniaco a través de colonocitos B) producción de ácidos grasos de cadena corta C) secreción activa de amoniaco por colonocitos D) absorción de iones amonio E) captación por bacterias 4. Se nota que un varón de 70 años de edad que padece hepatopatía alcohólica de larga evolución tiene confusión y desorientación progresivas. Este estado mental alterado se explica por la pérdida de la función de ¿cuál tipo de célula? A) células de Kupffer B) hepatocitos C) colonocitos D) células endoteliales vasculares E) células estrelladas 5. El examen endoscópico de un paciente con hipertensión portal grave revela venas abultadas que sobresalen hacia el esófago (várices esofágicas). El paciente recibe tratamiento quirúrgico mediante la colocación de una derivación que conecta la vena porta a la vena cava. ¿Cuál de los que siguen se observará después de la operación en comparación con antes de la misma? Riesgo de encefalopatía
Riesgo de sangrado de várices
A)
Aumentado
Disminuido
B)
Disminuido
Disminuido
C)
Sin cambios
Disminuido
D)
Aumentado
Aumentado
E)
Disminuido
Aumentado
F)
Sin cambios
Aumentado
Digestión y absorción de carbohidratos, proteínas y vitaminas hidrosolubles Kim E. Barrett
C A P Í T U L O
58
O B J E T I V O S ■ ■
■ ■ ■ ■ ■
Entender las barreras para la asimilación de macromoléculas hidrosolubles hacia el organismo. Describir las fuentes de carbohidratos en la dieta, y las vías involucradas en la digestión y absorción de polímeros de carbohidrato, disacáridos de la dieta, y monosacáridos. Comparar y contrastar la asimilación de proteína con la de carbohidratos. Identificar aminoácidos esenciales, y entender por qué deben proporcionarse en la dieta. Describir vías involucradas en la digestión y absorción de proteínas, péptidos y aminoácidos. Entender cómo está regulada la asimilación de proteína. Definir cómo las vitaminas hidrosolubles clave son captadas hacia el cuerpo.
PRINCIPIOS BÁSICOS DE LA ASIMILACIÓN DE CARBOHIDRATO Y PROTEÍNA
CUADRO 58-1 Carbohidratos importantes desde el punto de vista nutricional. Almidón Amilosa Amilopectina Disacáridos Sacarosa Lactosa
FUNCIÓN E IMPORTANCIA Los carbohidratos y las proteínas son macromoléculas hidrosolubles de importancia nutricional. Junto con los lípidos (capítulo 59), representan las principales fuentes de calorías en la dieta, y cada uno proporciona bloques de construcción específicos para moléculas necesarias para la función fisiológica del organismo en conjunto. Los carbohidratos de la dieta son la principal fuente exógena de glucosa, que es utilizada por las células como una fuente de energía. Los carbohidratos importantes desde el punto de vista nutricional comprenden tanto polímeros grandes como disacáridos (cuadro 58-1). Las proteínas proporcionan aminoácidos, que son resintetizados hacia
Monosacáridos Glucosa Galactosa Fructosa Fibra de la dieta
nuevas proteínas que necesita el cuerpo. Si bien el organismo puede sintetizar glucosa de novo a partir de diversos sustratos, no puede sintetizar algunos aminoácidos (aminoácidos esenciales).
583
584
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
BARRERAS PARA LA ASIMILACIÓN DE MACROMOLÉCULAS HIDROSOLUBLES
del colon. Estas reacciones generan ácidos grasos de cadena corta, que son fuentes de energía importantes para los colonocitos.
Debido a su hidrofilicidad, las proteínas y los carbohidratos están “como en su casa” en el ambiente acuoso de la luz intestinal. Sin embargo, ni las proteínas y carbohidratos ni los productos terminales hidrosolubles de su digestión pueden cruzar con facilidad las membranas de las células epiteliales que revisten el intestino delgado. Más aún, los polímeros de la dieta son demasiado grandes como para ser transportados hacia las células. Así, una serie ordenada de reacciones químicas desintegra tanto proteínas como polímeros de carbohidrato hacia los monómeros u oligómeros cortos que los componen. La digestión tanto de carbohidratos como de proteínas tiene lugar en dos sitios. En primer lugar, enzimas secretadas hacia la luz intestinal empiezan el proceso digestivo. En segundo lugar, hidrolasas unidas a membrana localizadas a la membrana microvellosa (“borde en cepillo”) de las células epiteliales que revisten los extremos vellosos en el intestino delgado median la siguiente etapa de la digestión. El epitelio sólo es capaz de transportar monosacáridos, de modo que incluso los disacáridos de la dieta deben ser digeridos en el borde en cepillo antes de que puedan absorberse. Por otro lado, para las proteínas, el epitelio expresa transportadores que pueden captar péptidos cortos, así como los específicos para aminoácidos monoméricos. Así, los péptidos captados hacia los enterocitos pasan por una tercera etapa de digestión en el citosol, mediada por hidrolasas intracelulares.
DIGESTIÓN LUMINAL DE CARBOHIDRATO
ASIMILACIÓN DE CARBOHIDRATO FUENTES DE CARBOHIDRATO EN LA DIETA Los carbohidratos representan un componente importante de casi todas las dietas del ser humano, y adquieren particular importancia en poblaciones específicas (cuadro 58-1). Hay tres formas principales de carbohidratos que tienen importancia nutricional: almidón, sacarosa y lactosa. Almidón es el nombre que se da a una mezcla compleja de polímeros de glucosa de la dieta derivados de fuentes vegetales, como cereales y vegetales feculentos. Hay dos tipos diferentes de polímeros de glucosa en el almidón, lo cual es importante porque requieren diferentes enzimas para digerirlos por completo. Alrededor de 25% del almidón consta de amilosa, que está compuesta de polímeros simples de glucosa de cadena recta (figura 58-1A). El resto de la porción nutricional del almidón consta de amilopectina, que está compuesta de polímeros de glucosa ramificados complejos (figura 58-1A). Las fuentes de almidón también proporcionan otros polímeros de carbohidrato, así como polímeros no carbohidrato, que en conjunto se conocen como la fibra de la dieta. La fibra se caracteriza por el hecho de que las enzimas digestivas de mamífero no pueden degradar los polímeros que la constituyen. Es crucial para la salud del intestino porque, al ser indigerible en el intestino delgado, permanece en la luz y da volumen a las heces, lo que retiene líquido y ayuda al paso del material fecal por el colon. La fibra tiene importancia nutricional adicional por cuanto, aunque no está sujeta a digestión por enzimas de mamífero, puede ser desintegrada por hidrolasas expresadas por ciertas bacterias
Digestión salival La digestión de carbohidratos empieza en la boca. La saliva contiene una enzima amilasa de 56 kd que está estrechamente relacionada con la amilasa de 55 kd que es secretada hacia el jugo pancreático. Como su nombre lo indica, la amilasa salival es capaz de digerir amilosa, el componente de cadena recta del almidón. La amilasa salival no es esencial para la digestión normal de carbohidratos, porque todas las enzimas en el jugo pancreático están presentes en cantidades que exceden considerablemente los requerimientos. Empero, la enzima salival probablemente adopta un papel importante en lactantes, en los cuales hay retraso (vinculado con el desarrollo) de la producción de enzimas pancreáticas, y como un apoyo para pacientes con insuficiencia pancreática, como en aquellos con fibrosis quística. La amilasa salival es bastante sensible al pH ácido. Con todo, su actividad puede protegerse si el sitio activo de la enzima está ocupado por su sustrato. Así, mientras hay almidón en la luz gástrica, es probable que su digestión mediada por amilasa salival pueda continuar, hasta que la amilasa pancreática adopta esa tarea. Esta última también es sensible al ácido, pero actúa en un ambiente donde los jugos gástricos han quedado neutralizados por la secreción de bicarbonato duodenal, pancreática y biliar. La síntesis y secreción de amilasa salival en las células serosas de las glándulas salivales están reguladas por señales neurohumorales que coinciden con la ingestión de una comida. Despierta interés que, en común con la isoforma pancreática, la ingestión de carbohidratos regula en dirección ascendente la síntesis de amilasa salival. Así, el sustrato controla la disponibilidad del medio de su digestión.
Digestión intestinal En el estado de salud, la mayor parte de la digestión de almidón probablemente comprende la amilasa de 55 kd que es secretada como una enzima activa hacia el jugo pancreático por células acinares pancreáticas (capítulo 51). Las enzimas tanto pancreáticas como salivales actúan rápidamente para dividir el almidón hacia una mezcla de productos, dependiendo de si el sustrato es amilosa o amilopectina. Las enzimas amilasa se dirigen hacia enlaces α-1,4 internos de ambas moléculas, pero los enlaces terminales, así como los enlaces α-1,6 que hacen posible la estructura de cadena ramificada de la amilopectina, son resistentes (figura 58-1A); esto significa que si bien la acción de la amilasa es rápida, ninguno de los productos que genera puede ser absorbido inmediatamente por los enterocitos, puesto que el epitelio sólo puede transportar monosacáridos. Por ende, para el momento en que la comida llega a la parte proximal del intestino delgado, la digestión del almidón generará una mezcla de maltosa (un dímero de glucosa), maltotriosa (un trímero de glucosa), y dextrinas α-límite, que son las estructuras más simples que pueden derivarse de los puntos ramificados en la amilopectina. Tanto la maltosa como la maltotriosa son resistentes a la amilasa porque sólo contienen enlaces α-1,4 terminales, y no internos.
CAPÍTULO 58 Digestión y absorción de carbohidratos, proteínas y vitaminas hidrosolubles
A
Glucosa
585
B Enlace α1,4
1
Maltosa Maltotriosa
Amilosa Glucoamilasa Sacarasa Isomaltasa Amilasa Enlace α1,6
Amilopectina
2 Dextrina α-límite
Glucoamilasa
Maltosa Maltotriosa
+
Oligómeros de glucosa Isomaltasa
Dextrina α-límite
+ Glucoamilasa Sacarasa Isomaltasa
FIGURA 581 A) Estructura de la amilosa y la amilopectina, que son polímeros de la glucosa (indicados por círculos). Estas moléculas son parcialmente digeridas por la enzima amilasa, lo que da los productos que se muestran en la parte inferior de la figura. B) Hidrolasas del borde en cepillo que se encargan de la digestión secuencial de los productos de la digestión de almidón luminal. Los monómeros de glucosa están indicados por círculos. En el panel 1 se describe la digestión de oligómeros lineales de glucosa; en el panel 2 se muestran los pasos finales de la digestión de las dextrinas α-límite. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
DIGESTIÓN DE OLIGOSACÁRIDOS Y DISACÁRIDOS EN EL BORDE EN CEPILLO Los productos de la digestión de almidón luminal, así como de disacáridos de la dieta, a continuación son objeto de la acción de hidrolasas específicas presentes en el borde en cepillo del enterocito. La digestión en el borde en cepillo es un componente esencial de las vías que llevan a la asimilación de todos los carbohidratos de la dieta, con la excepción de la glucosa. La hidrólisis de carbohidratos, así como de otros componentes de la dieta, en el borde en cepillo, probablemente aumenta la eficiencia de la absorción de carbohidratos porque los monosacáridos que se generan son producidos en estrecha proximidad a los transportadores que se requieren entonces para su captación. De igual modo, esto también puede secuestrar monosacáridos digeridos desde los números limitados de bacterias del intestino delgado. La hidrólisis en el borde en cepillo es catalizada por una serie de enzimas que son sintetizadas en los enterocitos conforme se diferencian a lo largo del eje de cripta-vellosidad; la expresión es más alta en
los extremos de las vellosidades, así como en la parte proximal del intestino delgado. El tráfico de enzimas ocurre de manera específica hacia la membrana apical de las células en estos sitios, y las enzimas son ancladas en la membrana por un segmento transmembrana único. Las hidrolasas del borde en cepillo también están densamente glicosiladas; esto puede protegerlas, hasta cierto grado, contra proteólisis. Las actividades enzimáticas involucradas en la hidrólisis en el borde en cepillo comprenden sacarasa, isomaltasa, glucoamilasa y lactasa. Las actividades de sacarasa e isomaltasa en realidad están codificadas en una cadena polipeptídica única con dos sitios activos separados y, así, la proteína completa se denomina sacarasa-isomaltasa. En general, las hidrolasas del borde en cepillo cooperan para facilitar la digestión completa de carbohidratos de la dieta y los productos derivados de su digestión luminal.
Oligómeros de glucosa y dextrinas α-límite La digestión final de estos productos de la digestión de la amilosa y amilopectina comprende la acción concertada de varias enzimas del borde en cepillo (figura 58-1B). Las actividades de glucoamilasa, sacarasa e isomaltasa son capaces de digerir los enlaces contenidos
586
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
1
Sacarosa
Sacarasa
Isomaltasa
Na+
Membrana del borde en cepillo
SGLT-1
GLUT5
Citosol Glucosa Fructosa
Lactosa
2 Lactasa
Na+ SGLT-1
FIGURA 582 Digestión y asimilación de los disacáridos sacarosa (panel 1) y lactosa (panel 2) en el borde en cepillo. SGLT-1, cotransportador de sodio-glucosa-1. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
en oligómeros lineales, de cadena corta (2 a 9 unidades de azúcar) de glucosa, que incluyen maltosa y maltotriosa. Aun así, la isomaltasa es crucial para la digestión completa del almidón, porque es singular entre las actividades listadas por ser capaz de dividir no sólo los enlaces α-1,4 de oligómeros de glucosa lineales, sino también los enlaces α-1,6 de las dextrinas α-límite. La captación de glucosa entonces está mediada por SGLT-1, el cotransportador de sodio/glucosa; este cotransportador aprovecha la concentración intracelular baja de sodio establecida por la Na,K-ATPasa basolateral para acumular glucosa en el citosol contra un gradiente de concentración (esto es, transporte cuesta arriba).
Sacarosa La sacarosa (azúcar de mesa) es un carbohidrato prominente en muchas dietas occidentales, y no requiere digestión luminal porque es un disacárido simple que consta de glucosa y fructosa. Más bien, es digerida de manera específica en el ámbito del borde en cepillo por la enzima sacarasa, lo que da los monosacáridos respectivos (figura 58-2). La expresión de sacarasa-isomaltasa por lo general es mayor que los requerimientos de esta enzima, al menos en las poblaciones occidentales cuya dieta hace hincapié en la sacarosa. Lo anterior significa que el paso limitante para la asimilación de sacarosa no es la hidrólisis, sino más bien la captación de los productos liberados a través de la membrana apical del enterocito. Este es en particular el
Citosol Glucosa Galactosa
caso para la fructosa, que no entra al citosol por medio del transportador SGLT-1, sino más bien mediante una vía de difusión facilitada, independiente de sodio (GLUT5).
Lactosa La lactosa es un nutriente importante en quienes consumen grandes cantidades de leche, como los lactantes; se trata de un disacárido que consta de glucosa y galactosa, y es desintegrado en el borde en cepillo por la lactasa, una enzima que contiene dos sitios activos idénticos dentro de una cadena polipeptídica única. Ambos productos de esta reacción de hidrólisis, a su vez, son sustratos para el SGLT-1 y, así, pueden acumularse contra un gradiente de concentración (figura 58-2). La asimilación de lactosa es limitada de dos maneras importantes. En primer lugar, hay una declinación, vinculada con el desarrollo, de la expresión de lactasa, lo que significa que las cifras de esta enzima durante la adultez pueden ser insuficientes para hidrolizar todo el sustrato que se les presenta. De este modo, la hidrólisis de la lactosa, más que el transporte de los productos de esta reacción, por lo general es limitante para la asimilación. En segundo lugar, la glucosa inhibe la actividad de la lactasa, en un proceso conocido como “inhibición por producto terminal”. Si la concentración de glucosa aumenta en la vecindad de la enzima, la desintegración de lactosa se inhibirá más.
CAPÍTULO 58 Digestión y absorción de carbohidratos, proteínas y vitaminas hidrosolubles
VÍAS DE CAPTACIÓN DE MONOSACÁRIDO Los pasos finales en la asimilación de carbohidrato comprenden vías de transporte de membrana específicas que permiten la captación de estas moléculas hidrofílicas a través de la membrana apical del enterocito, y que median su transferencia hacia afuera del enterocito a través de la membrana basolateral y, por ende, hacia la circulación portal. Ya se comentaron dos de estos transportadores, el SGLT-1 y el GLUT5. El SGLT-1 es sintetizado por los enterocitos de las vellosidades, pero no por los que están en las criptas, probablemente como resultado de mecanismos reguladores de la transcripción que muestran paralelismo con los involucrados en el establecimiento de la expresión de hidrolasa del borde en cepillo. Existe en la membrana como un homotetrámero, lo que parece ser importante para su función. La proteína media la transferencia ordenada tanto de sodio como de glucosa a través de la membrana. El sodio se une primero a un sitio extracelular en el transportador, seguido por glucosa, lo que desencadena un cambio conformacional en la proteína. Esto transfiere estos sustratos hacia la cara citoplasmática de la membrana, donde primero la glucosa y después el sodio pueden disociarse hacia el citosol. Los transportadores de la familia GLUT también desempeñan papeles importantes en la asimilación de carbohidrato. La porción de glucosa absorbida que no se necesita para satisfacer las necesidades inmediatas de energía del enterocito sale de la célula por la membrana basolateral por medio de una vía de difusión facilitada (GLUT2). El GLUT2 es independiente de sodio y, así, el movimiento de glucosa por medio de este transportador sólo dependerá de las concentraciones relativas del azúcar dentro de la célula y fuera de la misma. También se expresa en muchos otros tipos de células de todo el organismo, donde participa en la captación de glucosa. Una molécula relacionada, el GLUT5, hace posible la captación en el borde en cepillo de la fructosa que se genera a partir de la hidrólisis de sacarosa (figura 58-2). El GLUT5 también está presente en la membrana basolateral y, así, puede mediar la transferencia de fructosa hacia el torrente sanguíneo, aunque hay evidencia de que la fructosa es además un sustrato para el GLUT2.
REGULACIÓN DE LA ASIMILACIÓN DE CARBOHIDRATO Vinculada con el desarrollo En seres humanos, la maquinaria para la digestión y absorción de carbohidratos en el borde en cepillo está completa antes del nacimiento. De cualquier modo, la capacidad de digestión luminal de carbohidratos es regulada durante el periodo posnatal. La expresión de amilasa pancreática es baja en lactantes de menos de un año de edad, y es inducida de manera gradual conforme se añade almidón a la dieta; por el contrario, la concentración de lactasa en el borde en cepillo declina después del destete. No obstante, estas dos respuestas probablemente no reflejan regulación estricta vinculada con el desarrollo, sino más bien son respuestas adaptativas apropiadas a la aparición o desaparición de los sustratos importantes en la dieta normal.
587
como largo. En etapa aguda, las hidrolasas del borde en cepillo en la superficie de los enterocitos son degradadas al final de la comida, cuando ya no se dispone de proteína en la dieta para competir por la actividad de proteasas pancreáticas. A continuación el enterocito vuelve a sintetizar estas enzimas a fin de preparar el epitelio para manejar carbohidratos en la siguiente comida. Este ciclo de degradación y repetición de la síntesis no es específico para las enzimas involucradas en la digestión de carbohidrato, sino que ocurre para todo el conjunto de proteínas del borde en cepillo necesarias para la asimilación de nutrientes. Por otro lado, y a una escala de tiempo más prolongada, si se suspenden de manera específica los carbohidratos de la dieta, hay una declinación gradual de la expresión de las hidrolasas y los transportadores que están involucrados en la asimilación de esta clase de nutrientes, y probablemente también en la expresión de amilasa. A su vez, todos estos componentes son regulados en dirección ascendente si después se restituyen los carbohidratos en la dieta; estos cambios a largo plazo son específicos para el nutriente omitido de la dieta. También hay influencias hormonales sobre la expresión de hidrolasas y transportadores del borde en cepillo que hacen coincidir la capacidad de asimilación de carbohidrato con las necesidades del organismo. La insulina, en particular, parece suprimir las cifras de estas moléculas, lo que significa que la asimilación de glucosa puede estar aumentada en presencia de diabetes mellitus tipo 1.
ASIMILACIÓN DE PROTEÍNA COMPARACIÓN CON LA ASIMILACIÓN DE CARBOHIDRATO La digestión y absorción de proteínas y carbohidratos comparten muchas características similares, porque ambas son macromoléculas hidrosolubles, lo cual incluye un papel para la digestión tanto luminal como en el borde en cepillo, y la presencia de transportadores específicos en las membranas apicales de enterocitos que captan los productos de estas reacciones de digestión; sin embargo, también hay diferencias importantes. En primer lugar, los 20 aminoácidos que ocurren de manera natural, en comparación con los tres monosacáridos importantes desde el punto de vista nutricional, denotan que las proteínas representan un grupo de sustratos significativamente más diversos y requieren un espectro más amplio de peptidasas y transportadores para mediar su digestión y captación. En segundo lugar, el intestino tiene la capacidad de transportar no sólo aminoácidos únicos, sino también oligómeros cortos, lo que abarca dipéptidos, tripéptidos y quizá incluso tetrapéptidos. De hecho, algunos aminoácidos son absorbidos de manera mucho más eficiente en forma de péptidos que como las moléculas únicas. Por último, la existencia de transporte de péptidos en el intestino implica que estas moléculas finalmente deben ser digeridas hacia los aminoácidos que las componen a fin de que sean útiles para otros tejidos del cuerpo; esta etapa final de la digestión de la proteína tiene lugar en el citosol del enterocito.
Aminoácidos esenciales Vinculada con la dieta Diversos componentes de los sistemas involucrados en la asimilación de carbohidrato están regulados por la dieta a plazos tanto corto
Otro concepto importante cuando se considera la asimilación de proteína es el de los aminoácidos esenciales. Si bien el organismo (principalmente el hígado) es capaz de convertir un aminoácido en
588
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
Aminoácidos
Básicos Arg Lis , His
Neutros
FIGURA 583 Aminoácidos que ocurren de manera natural organizados con base en sus propiedades fisicoquímicas. Los residuos que están en cuadros son aminoácidos esenciales que los seres humanos deben obtener a partir de fuentes de la dieta. (Reproducida con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
Ácidos Glu, Gln Asp, Asn
Alifáticos Gli, Ala
Aromáticos Tir
Hidroxilo Ser
Sulfuro Cis
Val , Leu , Ile
Fen , Trp
Tre
Met
otro, nueve de los aminoácidos que ocurren de manera natural no pueden ser sintetizados de novo y, por ende, se deben obtener a partir de la dieta y absorber como el aminoácido mismo o en forma de péptido (figura 58-3). Las proteínas derivadas de fuentes animales contienen todos los aminoácidos esenciales. Empero, las proteínas que provienen de fuentes vegetales son “incompletas”, lo que significa que carecen de uno o más de los aminoácidos esenciales.
PROTEÓLISIS LUMINAL Gástrica La digestión de proteínas de la dieta empieza en el estómago —en la saliva no hay enzimas proteolíticas importantes desde el punto de vista nutricional—. Por otro lado, las células principales de las glándulas gástricas sintetizan y almacenan pepsinógenos, precursores inactivos de pepsinas, que son un grupo de enzimas proteolíticas especialmente idóneas para tener actividad en el estómago (capítulo 50). A pH bajo, hay división autocatalítica de un péptido N terminal desde el pepsinógeno, que da la forma activa. Las pepsinas dividen preferentemente proteínas de la dieta hacia aminoácidos neutros, con una preferencia por cadenas laterales alifáticas o aromáticas. También son sensibles al pH de su ambiente, y son desactivadas a un pH de más de 4.5; esto significa que las pepsinas gástricas son desactivadas con rapidez una vez que entran al intestino delgado, lo cual puede ser importante para prevenir digestión del epitelio. Debido a la especificidad relativamente limitada de las pepsinas, la proteólisis en el estómago da por resultado digestión incompleta, con sólo algunos aminoácidos libres; los productos son en su mayor parte péptidos grandes, no absorbibles. Además, en común con otros aspectos del sistema gastrointestinal que son redundantes o que están presentes en exceso, la proteólisis gástrica no parece ser esencial para las cifras normales de asimilación de proteína.
Intestinal La mayor parte de la proteólisis ocurre en la luz del intestino delgado. Este es un proceso altamente ordenado mediado por dos familias de proteasas pancreáticas, cuya secreción se comenta en el capítulo 51). Las endopeptidasas dividen proteínas y péptidos en enlaces amida internos. Las ectopeptidasas dividen en el aminoácido terminal. Todas las ectopeptidasas secretadas por el páncreas son carboxi-
Imino Pro Hidroxipro
peptidasas —es decir, dividen el aminoácido localizado en el C terminal—. Con todo, pese a sus diversas especificidades, todas las peptidasas pancreáticas tienen una característica importante en común. Todas son almacenadas en las células acinares pancreáticas como precursores inactivos, lo cual al parecer es importante para prevenir autodigestión del páncreas. Entonces, ¿de qué modo estas enzimas inactivas son convertidas en sus formas activas sólo cuando están en la luz del intestino delgado? La respuesta yace aún en otra enzima proteolítica (la enterocinasa) expresada en la membrana apical de células epiteliales del intestino delgado. Cuando el jugo pancreático es secretado hacia el intestino, entra en contacto con la enterocinasa, que divide un hexapéptido N terminal desde el tripsinógeno, lo que da tripsina activa. A su vez, la tripsina puede activar entonces moléculas de tripsina adicionales, así como todas las otras peptidasas pancreáticas inactivas, sólo una vez que se encuentran en la luz intestinal (figura 58-4). En la figura 58-5 se muestran las vías de la proteólisis luminal. Las endopeptidasas (tripsina, quimotripsina y elastasa) dividen de manera secuencial péptidos grandes derivados de la proteólisis en el estómago. Estas reacciones dan péptidos más cortos con aminoácidos neutros o básicos en su C terminal, sobre los cuales a su vez puede actuar la carboxipeptidasa A o la carboxipeptidasa B, respectivamente. Así, los productos de la proteólisis en la luz intestinal constan de aminoácidos básicos y neutros libres, así como péptidos cortos que no pueden dividirse más, debido a la falta de un aminoácido apropiado en su C terminal. Alrededor de 60 a 70% de la proteína en la dieta está en la forma de oligopéptidos pequeños después de hidrólisis luminal; el resto está en la forma de aminoácidos.
HIDRÓLISIS EN EL BORDE EN CEPILLO Al igual que la asimilación de carbohidrato, la degradación de proteínas en la luz es incompleta, y pasan también por un proceso de hidrólisis en el borde en cepillo. Aun así, debido a la diversidad de posibles sustratos, existe el requerimiento de un número mucho mayor de hidrolasas del borde en cepillo. Estas enzimas unidas a membrana comprenden tanto endopeptidasas como ectopeptidasas, y son expresadas por enterocitos de las vellosidades, pero no de criptas. La actividad de estas enzimas da aminoácidos libres en la vecindad de la membrana apical del enterocito, aunque algunos péptidos permanecen relativamente resistentes a la hidrólisis y son captados en su forma no hidrolizada.
CAPÍTULO 58 Digestión y absorción de carbohidratos, proteínas y vitaminas hidrosolubles
589
Jugo pancreático
Enterocinasa
Tripsinógeno Tripsina Tripsinógeno
Tripsina
Quimotripsinógeno
Quimotripsina
Proelastasa
Elastasa
Procarboxipeptidasa A
Carboxipeptidasa A
Procarboxipeptidasa B
Carboxipeptidasa B
FIGURA 584 Mecanismo para evitar la activación de proteasas pancreáticas hasta que se encuentran en la luz del duodeno. El tripsinógeno es dividido por la enzima enterocinasa, que se expresa en la membrana apical de células epiteliales del duodeno (representado como el par de tijeras). La tripsina liberada de este modo puede activar todas las otras proteasas pancreáticas. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of
Luz
Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
Epitelio
MECANISMOS DE CAPTACIÓN PARA OLIGOPÉPTIDOS Y AMINOÁCIDOS Transportadores de péptidos Quizá el aspecto más fascinante de la asimilación de proteína es su dependencia, en parte, de un notorio transportador de péptidos designado transportador de péptido 1 (PEPT1) (figura 58-6). Esta proteína es expresada en la membrana apical de enterocitos, y media la captación acoplada a protón de una amplia variedad de péptidos cortos. Lo que hace tan interesante al PEPT1 es su especificidad de sustrato en extremo
amplia; se adapta a péptidos de diversos tamaños y cargas. Más aún, la estequiometría del acoplamiento de protón puede cambiar, dependiendo de la carga neta del péptido que se está transportando. Por otro lado, el transporte es estrictamente estereoespecífico —el transporte de péptidos que constan de aminoácidos D es insignificante—. La actividad de este transportador es importante desde el punto de vista nutricional por que media la captación de péptidos resistentes a la hidrólisis en el borde en cepillo y, así, aumenta la eficiencia de la asimilación de proteína a partir del intestino. De hecho, ciertos aminoácidos son absorbidos de manera mucho más eficaz en forma de péptido que cuando son presentados como moléculas individuales, en especial glicina y prolina.
Ser Quimotripsina Elastasa
Carboxipeptidasa A
Péptido con AA neutro C terminal
Péptidos grandes
Arg Ser Péptidos cortos AA neutros y básicos libres
Tripsina Carboxipeptidasa B Arg Péptido con AA básico C terminal
FIGURA 585 Digestión luminal de péptidos producidos por proteólisis parcial en el estómago. Los residuos de aminoácidos individuales se muestran como cuadros. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
590
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
3Na+
Na+ NHE
2K+
H+ H+
Digestión citosólica
PEPT1
Dipéptidos, tripéptidos
Transportadores de aminoácidos basolaterales
FIGURA 586 Eliminación de péptidos cortos en células epiteliales intestinales. Los péptidos son absorbidos junto con un protón proporcionado por un intercambiador de sodio/hidrógeno apical (NHE) por el transportador de péptido 1 (PEPT1). Los péptidos absorbidos son digeridos por proteasas citosólicas, y cualesquiera aminoácidos que exceden las necesidades de la célula epitelial son transportados hacia el torrente sanguíneo por una serie de proteínas de transporte basolaterales. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM,
para dividir aminoácidos N-terminal a partir de estas moléculas, como amino dipeptidasas y amino tripeptidasas. También se ha identificado una propeptidasa citosólica, que hidroliza proteínas absorbidas que contienen prolina. Recuérdese que los péptidos que contienen prolina (y glicina) muestran resistencia relativa a la hidrólisis luminal o en el borde en cepillo.
REGULACIÓN DE LA ASIMILACIÓN DE PROTEÍNA Muchos de los factores que regulan la asimilación de carbohidratos tienen efectos análogos sobre la asimilación de proteína. Por ejemplo, las hidrolasas del borde en cepillo, los transportadores de péptido y los transportadores de aminoácido pueden ser degradados por enzimas proteolíticas; a continuación, el enterocito vuelve a sintetizar estas moléculas para que participen en la digestión y absorción de la siguiente comida. De modo similar, las proteínas de membrana involucradas en la asimilación de proteína son expresadas en gradientes a lo largo de los ejes proximal a distal y de criptas a vellosidades.
Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
Transportadores de aminoácido A pesar de la importancia de la captación de péptidos en el intestino, muchos aminoácidos son absorbidos de manera predominante en forma molecular. Hace tiempo, los aspectos fisiológicos del transporte de aminoácidos en el intestino eran un tema complejo, dada la diversidad de transportadores que se habían definido sólo desde el punto de vista funcional, así como algunas especificidades que se superponían. Más aún, algunos transportadores de aminoácidos (mas no todos) son dependientes de sodio, de modo análogo al SGLT-1 que se consideró antes para la captación de glucosa, así como el transportador de ácido biliar dependiente de sodio que recupera estas moléculas en la parte distal del íleon. Otros, de modo análogo al PEPT1, pueden transportar aminoácidos específicos conjuntamente con uno o más protones. Por último, algunos transportadores de aminoácido claramente tienen propiedades que los clasifican como vías de difusión facilitada o incluso como canales. En fecha más reciente, este campo se ha aclarado un poco gracias a la clonación molecular de un gran número de proteínas de transporte de aminoácidos provenientes del intestino, y su organización hacia familias. Ahora se sabe que hay múltiples sistemas de transporte para aminoácidos neutros, catiónicos y aniónicos; cada sistema es distinto, pero muestra especificidad que se superpone. De cualquier modo, abordar todos estos transportadores en detalle está más allá del alcance de un curso de fisiología introductorio.
PROTEÓLISIS CITOSÓLICA Los péptidos absorbidos hacia el citosol del enterocito son degradados más allá, antes de pasar hacia la circulación portal. Una porción de los aminoácidos liberados, así como los captados en forma molecular, también pueden utilizarse localmente para las necesidades de síntesis de proteína propios del enterocito. La desintegración de péptido está mediada por una serie de peptidasas citosólicas que actúan
ASIMILACIÓN DE VITAMINAS HIDROSOLUBLES Las vitaminas son moléculas que no pueden sintetizarse en el organismo, pero que son esenciales para el metabolismo normal. Muchas actúan como cofactores para reacciones bioquímicas específicas, o desempeñan otros papeles críticos en el cuerpo. Al igual que los aminoácidos esenciales, casi todas las vitaminas deben obtenerse a partir de fuentes en la dieta. Aquí se considera la captación de dos vitaminas hidrosolubles clave, porque este proceso es análogo a la asimilación de los productos terminales de la digestión de carbohidrato y proteína. Las vitaminas liposolubles se comentarán en el capítulo 59.
VITAMINA C La vitamina C (ácido ascórbico) actúa como un antioxidante en el organismo, y participa en varias reacciones de hidroxilación. Se obtiene a partir de diversas fuentes en la dieta, incluso frutas cítricas y varias verduras. Al tener un pKa de 4.2, está ionizada Al pH de la luz del intestino delgado y, así, su difusión pasiva a través del epitelio es insignificante. De este modo, hay mecanismos de transporte específicos para asegurar su asimilación. La captación de vitamina C está localizada de manera predominante al íleon. El ácido ascórbico es transportado a través de las membranas apicales del enterocito por medio de una familia de cotransportadores acoplados a sodio (SVCT1 y SVCT2), y la captación es controlada por señales intracelulares. La captación de vitamina C también está regulada por su propia concentración en el organismo. Así, los complementos de esta vitamina, sea por vía oral o inyectados, llevan a un decremento de la capacidad intestinal para su transporte. Este dato implica que, a diferencia de la captación de nutrientes, el intestino muestra una capacidad para permitir la “homeostasis de vitamina”, al mantener la concentración de vitaminas en todo el organismo a una cifra relativamente estable.
CAPÍTULO 58 Digestión y absorción de carbohidratos, proteínas y vitaminas hidrosolubles
VITAMINA B12 COBALAMINA Otra vitamina hidrosoluble digna de mención es la vitamina B12, que es utilizada por las células en su forma de coenzima en diversas reacciones metabólicas. A diferencia de la vitamina C, cuya captación ocurre por medio de un mecanismo sencillo, acoplado a sodio, la captación de cobalamina es más compleja, y requiere la participación de un factor de unión específico secretado por las células parietales, que se conoce como el factor intrínseco. La secreción del factor intrínseco es desencadenada en el estómago por los mismos indicios neurohumorales que dan lugar a secreción de ácido gástrico. A continuación el factor intrínseco se une a la cobalamina de la dieta, y más tarde hace posible la captación de esta vitamina. De una manera análoga, la cobalamina en la circulación está unida a una proteína separada, la transcobalamina plasmática II (TC II). Hay receptores específicos para mediar la endocitosis de cobalamina unida a cada una de estas proteínas transportadoras. Por supuesto, en esta exposición el interés principal está en los procesos que median la captación de cobalamina a partir de la luz intestinal (figura 58-7). En la luz gástrica, la cobalamina es liberada
Cbl unida a alimento
Cbl unida pH ácido
Cbl biliar
Cbl libre R R-Cbl + IF
Las células parietales secretan IF
∗
Degradación R Proteasas pancreáticas proteolítica de proteína R Cbl Cbl liberada después IF-Cbl +IF de degradación de proteína R Se forma complejo IF-Cbl IF-Cbl Enterocito ileal con receptor para complejo IF-Cbl
Enterocito
FIGURA 587 Pasos secuenciales en la absorción gastrointestinal de vitamina B12 (cobalamina, Cbl). En el estómago, la Cbl se une a una proteína R salival y factor intrínseco (IF) secretado por células parietales. La degradación proteolítica de la proteína R en la luz intestinal da un complejo de sólo Cbl e IF, que a continuación se une a un receptor específico situado en la membrana apical de células epiteliales que revisten el íleon terminal. (Reproducida con autorización de Halsted CH, Lonnerdal BL: Vitamin and mineral absorption. In: Textbook of Gastroenterology, 4th ed. Yamada T, Alpers DH, Kaplowitz N, Laine L, Owyang C, Powell DW (editors). Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2003.)
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a partir de proteínas de la dieta, y se une inicialmente a la proteína de unión R (también conocida como haptocorrina), lo que forma un complejo que es estable al pH ácido en este sitio. La proteína de unión R se deriva de modo predominante de las glándulas salivales. El factor intrínseco no puede unirse a la cobalamina a pH bajo. Más bien, sigue al complejo de cobalamina-proteína de unión R hacia el duodeno, donde la proteína de unión R es degradada por proteasas pancreáticas y la cobalamina es transferida hacia el factor intrínseco al pH aumentado que se desencadena conforme se neutralizan las secreciones gástricas. El N terminal del factor intrínseco también contiene una secuencia de unión reconocida por un receptor apical para esta molécula, que es expresado por los enterocitos, y que se conoce como el receptor de factor intrínseco-cobalamina (IFCR). El IFCR se expresa altamente en el íleon terminal. Cuando el complejo de factor intrínseco y cobalamina se une al IFCR, el receptor más el ligando unido es internalizado, y éstos a continuación son dirigidos hacia una vía vesicular para distribución y tráfico. El factor intrínseco es degradado, y la cobalamina liberada a continuación se une a TC II, sintetizada por el enterocito. A su vez, este nuevo complejo se trafica hacia la membrana basolateral, y se libera hacia la circulación en esta forma. La cobalamina unida a TC II puede ser captada a su vez por medio del receptor específico para este complejo que se expresa de manera omnipresente en todo el organismo.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un joven asiático-americano de 18 años de edad, estudiante de primer año de universidad, está viviendo fuera de casa por vez primera. Fue criado en un ambiente doméstico en el que se recalcó una dieta china tradicional, y sus padres le prohibieron consumir refrigerios y comida chatarra, de modo que ahora está en particular entusiasmado por la amplia variedad de platos para escoger en la cafetería. Queda encantado en particular por la pizza de queso y el helado de chocolate. No obstante, dos semanas después del inicio del trimestre, acude al centro de salud de estudiantes quejándose de diarrea, gases y meteorismo frecuentes. El examen físico revela que el estudiante por lo demás está sano y bien nutrido, además de que niega fiebre o heces sanguinolentas. Con base en su historial y los síntomas se diagnostica intolerancia a la lactosa. Una deficiencia de la capacidad para asimilar lactosa de la dieta es un trastorno común, particularmente en grupos étnicos específicos, como afroamericanos y asiáticos que tradicionalmente no han hecho hincapié en la leche como un componente de la dieta del adulto. La intolerancia a la lactosa surge como consecuencia de la declinación normal, vinculada con el desarrollo, de la concentración de lactasa-florizina hidrolasa que ocurre después del destete, lo cual en algunas personas sucede en mayor grado que en otras. En individuos susceptibles, la ingestión de lactosa en productos lácteos abruma la capacidad de la lactasa-florizina hidrolasa del borde en cepillo para digerir este disacárido, y deja el material no digerido en la luz del intestino delgado desde donde pasa hacia el colon. En el colon, las bacterias comensales son altamente activas en la degradación de lactosa como una fuente de energía, lo que lleva a síntomas de dolor abdominal y meteorismo por los gases hidrógeno y CO2
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
que se producen. En consecuencia, la aparición tardía de hidrógeno (o de CO2 marcado) en el aire espirado después de la ingestión de lactosa puede usarse como un análisis para la presencia de intolerancia a la lactosa. Los pacientes con intolerancia a la lactosa que desean consumir productos lácteos pueden hacerlo sin mayores molestias si también toman complementos por vía oral de una enzima lactasa derivada de bacterias. Esta lactasa complementaria es resistente a la degradación por el ácido gástrico y, así, está disponible en la luz del intestino delgado para dividir la lactosa de la dieta hacia los monosacáridos que la componen, que entonces pueden absorberse en el intestino delgado.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■
■
■ ■ ■ ■ ■
Los carbohidratos y las proteínas son polímeros hidrosolubles que son fuentes importantes de nutrición. Los productos terminales de la digestión son hidrofílicos y, así, se necesitan transportadores específicos para translocarlos a través de la membrana plasmática de los enterocitos. Tanto los carbohidratos como las proteínas, con la excepción de los monómeros de glucosa, deben ser digeridos para permitir su captación a través del epitelio intestinal. El intestino sólo puede absorber monosacáridos, mientras que puede asimilar péptidos cortos además de aminoácidos libres. La digestión tanto de carbohidratos como de proteínas ocurre en una serie ordenada de etapas bien definidas. La hidrólisis tanto luminal como en el borde en cepillo son importantes; esta última puede aumentar la eficiencia. Los péptidos absorbidos también pasan por digestión citosólica en el enterocito. Las vitaminas hidrosolubles también pasan por transporte selectivo a través del epitelio intestinal.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. El páncreas puede secretar enzimas digestivas en formas activa o inactiva. ¿Las enzimas capaces de digerir cuál de los nutrientes que siguen sólo se secretan como precursores inactivos? A) almidón B) ácidos nucleicos C) proteínas D) triglicérido E) ésteres de colesterol
2. Se administra una solución de glucosa y electrólitos por vía oral a un lactante que presenta diarrea. ¿Qué proteína de membrana explica la capacidad de esta solución para proporcionar hidratación rápida? A) sacarasa-isomaltasa B) SGLT-1 C) CFTR D) intercambiador de cloruro-bicarbonato E) lactasa-florizina hidrolasa 3. La malabsorción de glucosa-galactosa es un raro trastorno causado por mutaciones. En ese GLUT-1. Los lactantes con este trastorno presentan diarrea osmótica grave si consumen ciertos carbohidratos. ¿Cuál de los que siguen no se esperaría que cause síntomas en estos pacientes? A) sacarosa B) glucosa C) amilopectina D) lactosa E) fructosa 4. Un niño es llevado con el pediatra debido a falta acentuada de crecimiento y desarrollo, así como diarrea y edema de las extremidades, graves. Los análisis de sangre revelan que tiene concentración plasmática baja de proteína (hipoproteinemia). Se obtienen aspirados duodenales en el momento de endoscopia, después de la administración de colecistocinina por vía intravenosa, y se encuentra incapacidad para hidrolizar proteína a un pH neutro, a menos que se añada una pequeña cantidad de tripsina. El paciente probablemente esté sufriendo falta congénita de cual de los que siguen? A) pepsinógeno B) PEPT1 C) pepsinógeno D) carboxipeptidasas E) enterocinasa 5. Una mujer de 75 años de edad acude con su médico quejándose de fatiga y entumecimiento de los dedos que han empeorado de manera progresiva. Un análisis de sangre revela anemia, a pesar de ingestión adecuada de hierro. Los síntomas se resuelven después de una serie de inyecciones de vitamina. Los síntomas son congruentes con una declinación vinculada con la edad de la síntesis de ¿cuál de las proteínas que siguen? A) haptocorrina B) actor intrínseco C) transcobalamina D) SVCT1 E) PEPT1
Asimilación de lípidos
C A P Í T U L O
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Kim E. Barrett
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■
Entender las barreras especiales para la absorción de lípidos proporcionados en la dieta. Describir las fases de la digestión de lípido. Comprender los eventos en el ámbito del epitelio intestinal que rigen la captación de diferentes clases de lípidos. Entender cómo los productos de la lipólisis cruzan el borde en cepillo. Delinear vías para el procesamiento de lípido en el enterocito. Describir cómo se forman los quilomicrones, y su eliminación final.
suficientemente dispersada como para permitir lipólisis en la interfaz aceite/agua. Otras transiciones de fase permiten el tráfico eficiente de lípidos hacia la superficie del enterocito, donde pueden absorberse.
PRINCIPIOS GENERALES DE LA ASIMILACIÓN DE LÍPIDO FUNCIÓN E IMPORTANCIA Los lípidos son sustancias orgánicas que son hidrofóbicas y, así, son más solubles en solventes orgánicos (o membranas celulares) que en soluciones acuosas. Forman una parte importante de casi todas las dietas del ser humano. En primer lugar, son más densos en calorías que las proteínas o los carbohidratos, lo que aumenta el contenido nutricional de una comida dada. En segundo lugar, las vitaminas liposolubles son lípidos. En tercer lugar, muchos de los compuestos de los cuales dependen el sabor y el aroma de los alimentos son moléculas hidrofóbicas volátiles, lo que significa que los lípidos sirven como un importante vehículo para hacer que los alimentos tengan buen sabor.
BARRERAS PARA LA ASIMILACIÓN DE MOLÉCULAS HIDROFÓBICAS Los productos de la digestión de lípido (lipólisis) son, en gran parte, capaces de cruzar fácilmente membranas celulares para permitir absorción hacia el organismo; sin embargo, los lípidos no están “como en su casa” en el medio acuoso del contenido intestinal. De igual modo, deben interactuar con enzimas lipolíticas que son ellas mismas proteínas solubles. Por último, los productos de la lipólisis deben llegar al borde en cepillo a una tasa suficiente para permitir la captación antes de ser propulsados a lo largo del intestino y hacia afuera del mismo. Por ende, hay sistemas para mantener los lípidos en suspensión en el contenido intestinal con un área de superficie
FUENTES DE LÍPIDOS EN LA DIETA Y ENDÓGENAS EN EL CONTENIDO INTESTINAL Los lípidos representan una fuente importante de calorías que en casi todas las dietas occidentales, con un consumo diario promedio de 120 a 150 g por un adulto típico. Asimismo, 40 a 50 g de lípidos endógenos que surgen a partir del sistema biliar son presentados a diario al intestino. A pesar de su hidrofobicidad, el proceso de la asimilación de lípidos ha evolucionado para ser muy eficiente; también hay capacidad de reserva importante. La fácil disponibilidad de alimentos ricos en lípidos en países desarrollados es un contribuidor importante al problema creciente de la obesidad. Los lípidos en la dieta, así como en fondos comunes endógenos están compuestos de varias clases de moléculas. Casi todo el lípido en la dieta está en la forma de triglicéridos de cadena larga (esto es, ácidos grasos con al menos 12 átomos de carbono cada uno, esterificados hacia glicerol). Los fosfolípidos, que son componentes de las membranas celulares, también son contribuidores importantes. Otras fuentes menos abundantes de lípidos en la dieta comprenden esteroles vegetales (cuya absorción puede ser ineficiente) y colesterol, otro constituyente de la membrana que está presente en la dieta de todos, excepto de los vegetarianos estrictos. Empero, incluso los vegetarianos estrictos encontrarán colesterol en el contenido intestinal porque es secretado hacia la bilis, junto con el otro lípido biliar,
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
la fosfatidilcolina. De hecho, la secreción endógena de colesterol de 1 a 2 g por día por lo general excede la ingestión en la dieta de 200 a 500 mg que es típica de la mayoría de los individuos. Si bien las vitaminas liposolubles sólo están presentes en cantidades traza, su absorción es crucial para diversos procesos corporales. Las vitaminas liposolubles son A, D, E y K. La vitamina A (ácido retinoico) es un importante regulador de la transcripción de gen. El metabolito activo de la vitamina D (calciferol) regula la absorción de calcio y fosfato por el intestino, y la homeostasis de estos iones en todo el organismo (capítulos 48 y 64). La vitamina E (tocoferol) es un antioxidante vital. Por último, la vitamina K es utilizada por el hígado para catalizar la modificación postraduccional de varios factores de la coagulación de la sangre. Las vitaminas liposolubles, como grupo, tienen solubilidad acuosa insignificante.
1
Lipasa gástrica H2O O CH2
O
C O
CH
O
C O
CH2
2
O
C Ácido graso más diglicérido
Lipasa pancreática H2O
DIGESTIÓN INTRALUMINAL Al igual que en la asimilación de proteína y carbohidrato, las etapas iniciales de la asimilación de lípido tienen lugar en la luz intestinal. Los eventos luminales comprenden dispersión del lípido, que es líquido a la temperatura corporal, hacia una emulsión, lo que maximiza el área de interfaz aceite/agua en la cual ocurre lipólisis. Los eventos luminales también comprenden lipólisis, mediada por una serie de enzimas pancreáticas y otras enzimas, y captación de los productos de la lipólisis hacia micelas que entonces pueden transferir estas moléculas hacia la superficie epitelial. De hecho, hay una serie ordenada de transiciones de fase que facilitan la asimilación de lípido. Gotitas de aceite son convertidas en fases de producto laminar, vesicular y líquido cristalino, y finalmente en micelas que contienen los productos de la lipólisis junto con ácidos biliares.
O CH2
O
C O
CH
O
C O
CH2
O
C
H2O
Ácidos grasos más monoglicérido
Lipasa pancreática
FIGURA 591 Especificidad posicional de las lipasas gástrica 1) y pancreática 2). Ambas enzimas pueden digerir triglicéridos, pero los productos difieren. (Modificada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
DIGESTIÓN EN EL ESTÓMAGO La digestión de los componentes lípidos de la dieta empieza en el estómago. El peristaltismo y los patrones de mezcla gástricos proporcionan una acción de corte que dispersa triglicérido y fosfolípidos hacia una emulsión fina. A continuación, la lipasa gástrica puede actuar sobre las gotitas de aceite; dicha lipasa se une a la superficie de las gotitas de aceite, donde puede actuar sobre moléculas de triglicérido para generar ácidos grasos libres y diglicéridos. Con todo, al pH bajo de la luz gástrica, los ácidos grasos quedan protonados y se mueven hacia el centro de gotitas de aceite. De este modo, en general, la lipólisis gástrica es incompleta, y no genera productos que están libres para difundirse hacia la superficie de la mucosa. En general, en un adulto sano 10 a 30% de la lipólisis general tiene lugar en el estómago, y la digestión de lípidos en el estómago no es esencial para su captación normal. La lipasa gástrica, la enzima que inicia la digestión en la luz del estómago, está especializada para tener actividad en las condiciones singulares de este segmento del tracto gastrointestinal. Más notablemente, la enzima despliega un pH óptimo congruente con el del contenido gástrico (4.0 a 5.5). La enzima también muestra resistencia relativa a la acción de la pepsina. Además, la lipasa gástrica es independiente de la presencia de cualesquiera factores específicos, pero es inhibida por ácidos biliares en el duodeno. Por último, la lipasa gástrica actúa de preferencia para hidrolizar el ácido graso enlazado a la primera posi-
ción de triglicérido (figura 59-1), y está sujeta a inhibición por producto terminal, de modo que la lipólisis en el estómago es en su mayor parte incompleta porque la molécula de triglicérido no está desintegrada por completo hacia las partes que la componen.
DIGESTIÓN EN EL INTESTINO A medida que el pH aumenta en el intestino delgado, los ácidos grasos que fueron liberados por la lipasa gástrica quedan ionizados y se orientan a sí mismos hacia el exterior de las gotitas de aceite. Esto rodea la gotita con una capa de ácidos grasos ionizados que estabiliza la emulsión de grasa. Puesto que incluso los ácidos grasos de cadena larga tienen cierta estabilidad en el agua, algunos se disociarán desde la gotita y cruzarán la luz hacia el epitelio intestinal. Los ácidos grasos son potentes estímulos de la liberación de colecistocinina (CCK). La CCK tiene varias acciones que son pertinentes para la digestión de lípido y la absorción del mismo. En primer lugar, causa un aumento de la secreción de enzimas pancreáticas. En segundo lugar, relaja el esfínter de Oddi, lo que permite el flujo de salida del jugo pancreático hacia la luz intestinal; por último, contrae la vesícula biliar, lo que proporciona un bolo de bilis concentrada que contiene los ácidos biliares necesarios finalmente para disolver los productos de la lipólisis en micelas mixtas.
595
CAPÍTULO 59 Asimilación de lípidos
Enzimas y otros factores involucrados en la digestión
3
CUADRO 59-1 Mediadores de la lipólisis intestinal. Proteína
Fuente
Actividad
Comentarios
Lipasa pancreática
Células acinares pancreáticas
Hidroliza las posiciones 1 y 3 de triglicérido
Inhibida por ácidos biliares
Colipasa
Proforma secretada por células acinares pancreáticas
Cofactor para la lipasa
Se une a la lipasa y ácidos biliares
Fosfolipasa A2 Proforma secretoria secretada por células acinares pancreáticas
Hidroliza ácido graso en la posición 2 de fosfolípidos
Requiere calcio para tener actividad
Colesterol esterasa
Requiere ácidos Especificidad de biliares para tener sustrato amplia actividad —ésteres de colesterol y vitamina; posiciones 1, 2 y 3 de triglicérido
Lipasa de la leche materna
Células acinares pancreáticas
Glándula mamaria
Relacionada con la colesterol esterasa
Importante en recién nacidos
C Ácidos grasos liberados
Las células acinares pancreáticas secretan varias proteínas que son importantes en la digestión de grasa (cuadro 59-1). La primera de éstas es la lipasa pancreática. Esta enzima se relaciona desde el punto de vista funcional con la lipasa gástrica, pero muestra varias diferencias importantes. En primer lugar, tiene una especificidad posicional diferente; actúa sobre las posiciones tanto uno como tres de la molécula de glicerol para liberar ácidos grasos esterificados (figura 59-1). Así, los productos de la lipasa pancreática son ácidos grasos y monoglicéridos. En segundo lugar, muestra un pH óptimo en el rango neutro. Aun así, las lipasas tanto gástrica como pancreática comparten la propiedad de ser inhibidas por ácidos biliares. Este no es un problema importante en el estómago, que se encuentra en posición proximal a la entrada de bilis. Por otro lado, ¿cómo resolver este enigma para la lipasa pancreática? La respuesta yace en la presencia de un segundo producto de las células acinares pancreáticas, la colipasa. La colipasa es sintetizada como un precursor inactivo (procolipasa) que es secretada en cantidades aproximadamente equimolares con lipasa, y es activada por división proteolítica en la luz intestinal. La colipasa es capaz de unirse tanto a ácidos biliares como a lipasa, lo cual estabiliza la presencia de lipasa sobre la superficie de gotitas de aceite. En la figura 59-2 se muestra la importancia de esta interacción. Si la lipasa está presente sola, se adsorbe a la superficie de las gotitas de aceite y genera ácidos grasos libres. De cualquier modo, con la adición de ácidos biliares, éstos se ordenan por sí mismos sobre la superficie de las gotitas de aceite y desplazan a la lipasa, lo que suspende su actividad enzimática. Empero, si también está presente la colipasa, puede anclar la lipasa a la gotita de aceite y, así, se restituye la acción lipolítica. Otros productos exocrinos pancreáticos también contribuyen a la digestión de lípido. La fosfolipasa A2 también es almacenada en células acinares pancreáticas como una proforma inactiva que es activada
L
3 2 Ácidos biliares añadidos
Ácidos biliares L
2
1
Colipasa añadida
1 Gotita de grasa
L
Tiempo
FIGURA 592 Función de la colipasa en la promoción de la actividad de lipasa en la luz intestinal. La lipasa (L) puede adsorberse a la superficie de gotitas de grasa 1) pero es desplazada por la unión de ácidos biliares anfipáticos que se ordenan por sí mismos alrededor del exterior de la gotita de aceite 2) La colipasa (C) puede unirse tanto a ácidos biliares como a lipasa, lo que de nuevo acerca la lipasa a sus sustratos en la gotita de aceite 3) (Modificada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
por división proteolítica una vez que llega a la luz del intestino. Puesto que los fosfolípidos son el principal constituyente de las membranas celulares, incluso las de células del conducto pancreático, esta activación retrasada de la enzima es importante en la prevención de autodigestión del páncreas. La fosfolipasa A2 desintegra fosfolípidos de la dieta al dividir el ácido graso ubicado en la posición dos del glicerol, así como degradar (y, así, recuperar) la fosfatidilcolina que está presente en las secreciones biliares. La actividad de esta enzima depende del calcio luminal. Una enzima lipolítica final en el jugo pancreático es la colesterol esterasa, también denominada esterasa inespecífica. Esta enzima es capaz de degradar no sólo ésteres de colesterol derivados de fuentes de la dieta, sino también los ésteres de las vitaminas A, D y E. De igual modo, la especificidad amplia de esta enzima la hace capaz de digestión completa de triglicéridos, porque es capaz de hidrolizar el ácido graso en posición dos que es dejado intacto por las lipasas tanto gástrica como pancreática. La colesterol esterasa actúa en la luz como un tetrámero y, lo cual resulta interesante, la formación de este complejo depende de la presencia de ácidos biliares, lo que distingue esta enzima de las lipasas tanto ácida (esto es, gástrica) como pancreática. También es importante notar que una enzima estrechamente relacionada con la colesterol esterasa, conocida como la lipasa de la leche materna, se produce en la glándula mamaria de mujeres que están lactando. Esta enzima tal vez “predigiere” los componentes lípidos de la leche materna, lo que aumenta la eficiencia de su captación durante el periodo neonatal. La lipasa de la leche materna comparte la especificidad amplia de la colesterol esterasa.
Transiciones de fase involucradas en la solubilización de producto Los lípidos de la dieta y endógenos no sólo deben ser digeridos por enzimas para permitir su asimilación hacia el organismo, sino que
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SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
también deben ser traficados a través de la luz intestinal. Esto se logra en primera instancia por medio de “transiciones de fase” que mueven los productos de la lipólisis desde las gotitas de aceite donde se generan hacia la superficie epitelial. Las fases involucradas en la absorción de lípido en realidad pueden visualizarse al mezclar una emulsión de una grasa con lipasa, colipasa y ácidos biliares en una laminilla de microscopio. Los productos de la lipólisis que se liberan a partir de la superficie de la gotita de aceite forman una fase laminar similar a la bicapa lipídica que rodea las células. Brotan vesículas desde esta fase laminar, que pueden observarse al microscopio como una fase cristalina líquida que está separada con claridad de las gotitas de aceite. Finalmente, se forman micelas, o una solución verdadera de lípidos en agua. Las transiciones de fase en el intestino delgado se dirigen a un solo fin —transferir los productos de la lipólisis finalmente hacia el epitelio de absorción.
FUNCIÓN DE LOS ÁCIDOS BILIARES/MICELAS A medida que la vesícula biliar se contrae, la comida encuentra un bolo de bilis concentrada. Los ácidos biliares tienen una función importante en la solubilización de los productos terminales de la lipólisis, y en la promoción de su transferencia hacia el epitelio de absorción. A medida que aumenta la proporción entre ácidos biliares y productos lipolíticos, los lípidos relativamente insolubles son incorporados hacia micelas mixtas. La formación de estas estructuras depende de las propiedades fisicoquímicas de los ácidos biliares. De igual modo, la formación de micelas depende de la concentración de ácidos biliares en la luz, porque estas estructuras no pueden formarse a menos que las concentraciones de ácidos biliares excedan la “concentración micelar crítica” (CMC). Los productos lipolíticos que son capturados en micelas están verdaderamente en solución, en comparación con la emulsión de gotitas de aceite que ha sido su forma física hasta ahora. Las micelas que se forman en el contenido del intestino delgado son esencialmente dependientes de la naturaleza anfipática de los ácidos biliares, tanto con una fase hidrofílica como con una fase hidrofóbica. La estructura de las micelas mixtas en el intestino es análoga a la de las micelas mixtas biliares que se comentaron en el capítulo 56 (figura 56-3). Los ácidos biliares se montan de modo que sus caras hidrofílicas están opuestas al ambiente acuoso. Al mismo tiempo, las caras hidrofóbicas de las moléculas de ácido biliar pueden secuestrar los productos de la lipólisis de modo que hay aumento medible de su solubilidad. Las micelas mixtas resultantes portan ácidos grasos y otros productos lipolíticos a través de la luz acuosa, lo que aumenta de modo notorio su tasa de difusión. De hecho, el paso limitante para la asimilación de lípido es la capacidad para presentar moléculas de lípido a una concentración suficiente en el borde en cepillo para hacer posible la captación. Si bien los ácidos biliares aumentan la eficiencia de la captación de los productos de la lipólisis, la asimilación de casi todos esos productos hacia el organismo no depende de solubilización micelar. Los ácidos grasos y monoglicéridos tienen solubilidad acuosa medible y pueden difundirse en forma molecular hacia el borde en cepillo, donde entonces pueden ser absorbidos. Esto suscita el concepto de la “reserva anatómica” del intestino delgado. El área de superficie normal del intestino delgado, y su longitud, son suficientes para hacer posible la captación molecular de ácidos grasos y monoglicéridos incluso en ausencia de mice-
las, aunque las tasas de transporte son más lentas. Por otro lado, algunos lípidos de la dieta tienen solubilidad acuosa tan limitada que son en esencia incapaces de absorción a menos que estén disueltos en micelas. Sucede así para el colesterol, las vitaminas liposolubles y los esteroles vegetales.
EVENTOS EPITELIALES EN LA ASIMILACIÓN DE LÍPIDO EVENTOS EN EL BORDE EN CEPILLO Mecanismos de absorción de productos lipolíticos En teoría, los productos de la lipólisis tienen suficiente hidrofobicidad de modo que deben ser capaces de “dar una voltereta” de manera pasiva a través de la membrana apical del enterocito al simplemente particionarse hacia la bicapa lipídica. Tal mecanismo de hecho puede contribuir a la captación intestinal de los diversos productos de las micelas mixtas, con la excepción de los ácidos biliares conjugados, que se absorben de manera exclusiva por medio de un mecanismo de transporte activo localizado en el íleon terminal. No obstante, también es probable que haya mecanismos mediados por transportador que ayudan en el transporte de productos de la digestión de lípido a través de la membrana microvellosa. La captación de esteroles vegetales a partir de la dieta es ineficiente. Al menos parte de la razón de esto se reveló al estudiar la enfermedad conocida como sitosterolemia, en la cual los pacientes acumulan concentraciones anormalmente altas de esteroles vegetales en el plasma. Esta enfermedad se origina por mutaciones en dos transportadores, ABCG5 y ABCG8. Juntas, estas proteínas normalmente se unen para formar una bomba de flujo de salida que transporta cualesquiera esteroles vegetales que son captados hacia el enterocito de regreso hacia afuera, hacia la luz intestinal (figura 59-3). El transportador así formado también puede exportar colesterol, aunque con menos eficiencia, lo que explica por qué la absorción de colesterol de la dieta o biliar es incompleta. Los enterocitos también expresan al menos una vía específica para la captación de colesterol, conocida como el producto del gen tipo Niemann–Pick C1-like 1 (NPC1L1) (figura 59-3). En resumen, la captación de los productos de la lipólisis parece comprender una combinación de transferencia pasiva a través de la membrana del borde en cepillo, así como difusión facilitada para algunos lípidos que está mediada por transportadores de proteína específicos. La absorción intestinal de al menos algunos lípidos queda más alterada por bombas que pueden producir flujo de salida de sustratos lípidos desde el citosol del enterocito, lo que limita su capacidad para entrar al organismo.
Consideraciones especiales para ácidos grasos de cadena media La longitud de la cadena del ácido graso, probablemente por medio de efectos sobre la solubilidad acuosa, también parece tener una influencia importante sobre los mecanismos moleculares que rigen la captación de estas moléculas. Es importante que los ácidos grasos de cadena media, con 6 a 12 átomos de carbono, tienen hidrosolubilidad aumentada, y esto significa que tienen absorción medible
CAPÍTULO 59 Asimilación de lípidos
Formación de quilomicrón
Colesterol
NPC1L1
ABC G8
ABC G5
LUZ
ATP
ADP
Utilizado por el enterocito
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Montaje de quilomicrón
Exocitosis
FIGURA 593 Manejo intestinal del colesterol. El colesterol en la luz intestinal es captado por medio del transportador NPC1L1. El colesterol absorbido puede ser objeto de flujo de salida de regreso hacia afuera de la célula por medio de la bomba de flujo de salida ABCG5/ ABCG8 a expensas de hidrólisis de ATP, puede ser detenido para uso en el enterocito, o puede ser empacado con otros lípidos absorbidos hacia quilomicrones, que abandonan la célula epitelial por medio de exocitosis. (Modificada con autorización de Barrett KE: Gastrointestinal Physiology. New York: Lange Medical Books/McGraw-Hill, Medical Pub. Division, 2006.)
por medio de la ruta paracelular. Por ende, los ácidos grasos de cadena media parecen evitar el paso por los eventos de procesamiento intracelulares que son encontrados por los ácidos grasos de cadena larga que entran de manera predominante al citosol del enterocito (véase más adelante). Como resultado, esos ácidos grasos también siguen una ruta diferente hacia afuera del intestino; son exportados principalmente por medio de la circulación portal más que mediante la ruta linfática usada por otros lípidos.
PROCESAMIENTO INTRACELULAR
A diferencia de los productos de la digestión de proteína y carbohidrato, que son exportados hacia el organismo en sus formas digeridas, los productos de la digestión de lípido se vuelven a montar en el enterocito antes de exportación hacia la circulación sistémica. Los ácidos grasos de cadena larga y los monoglicéridos son reesterificados hacia triglicérido en el retículo endoplasmático liso; los fosfolípidos, el colesterol y las vitaminas liposolubles también son objeto de tráfico selectivo y de reesterificación. Alrededor de 75% de los ácidos grasos absorbidos se vuelve a montar hacia triglicérido; el resto es retenido dentro del enterocito para satisfacer necesidades locales. Los diversos lípidos que se vuelven a montar a continuación quedan cubiertos con proteínas conocidas como apoproteínas para exportación desde el enterocito (figura 59-4). Las apoproteínas se sintetizan en el retículo endoplasmático rugoso, y pasan por glicosilación en el aparato de Golgi, donde también encuentran los lípidos reesterificados captados desde la luz intestinal. Las partículas que se forman por medio de este proceso se denominan quilomicrones, y tienen un centro de triglicérido rodeado por fosfolípidos, ésteres de colesterol, y las apoproteínas. El quilomicrón es la estructura que se utiliza para el transporte de lípidos de la dieta hacia otros sitios en el cuerpo. Alrededor de 80 a 90% (peso por peso) del quilomicrón está compuesto de triglicérido con 8 a 9% de fosfolípidos y cantidades traza de colesterol, vitaminas liposolubles y proteína. La estructura resultante es exportada a través de la membrana basolateral por medio de exocitosis.
CAPTACIÓN LINFÁTICA DE LÍPIDO ABSORBIDO La forma física de lípido exportada desde el enterocito determina la ruta subsiguiente que este nutriente puede seguir para salir del intestino. El tamaño de los quilomicrones varía de 750 a 5 000 Å de diámetro; por ende, son demasiado grandes como para cruzar las
ER liso
FA/MG
Síntesis de TG y fosfolípidos Síntesis de apolipoproteínas
ER rugoso
Glucosilación de apolipoproteínas Exocitosis
Aparato de Golgi Quilomicrones
Función de las proteínas de unión a ácido graso El epitelio del intestino delgado expresa una familia de proteínas de unión de bajo peso molecular que tienen la capacidad de unirse a ácidos grasos y otros lípidos de la dieta. Las mejor estudiadas de éstas son la proteína de unión a ácido graso ileal (I-FABP) y la FABP tipo hígado (hepática). Estas proteínas y proteínas relacionadas participan en el tráfico dirigido de lípidos absorbidos hacia el retículo endoplasmático liso, que es el sitio de procesamiento intracelular de lípido.
TG
FIGURA 594 Secreción de quilomicrones por células epiteliales intestinales. Los ácidos grasos (FA) y monoglicéridos (MG) absorbidos son reesterificados para formar triglicérido (TG) en el retículo endoplasmático liso. Las apolipoproteínas son sintetizadas en el retículo endoplasmático rugoso y glucosiladas, y después cubiertas alrededor de centros de lípido y secretadas desde el polo basolateral del enterocito por medio de un mecanismo de exocitosis. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
598
SECCIÓN VIII Fisiología gastrointestinal
uniones intercelulares que enlazan células endoteliales capilares; esto significa que la única manera en que pueden salir del intestino es por medio de los linfáticos, que tienen uniones más permeables. Sin embargo, finalmente estos quilomicrones entrarán a la circulación sistémica por medio del conducto torácico. Los quilomicrones que portan lípido sirven para transportar lípidos hacia diversos tejidos del cuerpo. Son demasiado grandes como para salir del torrente sanguíneo a través de las fenestras de células endoteliales hepáticas y, así, son retenidos en el plasma, aunque sus componentes pueden abandonar el quilomicrón según se requiera en este sitio y en otras partes del cuerpo. Finalmente, los quilomicrones son reducidos hacia remanentes que son suficientemente pequeños como para pasar hacia el espacio de Disse, y sus componentes restantes finalmente pueden ser reciclados por medio del metabolismo hepático.
ABSORCIÓN DE LAS VITAMINAS LIPOSOLUBLES A pesar de su importancia, se entiende relativamente poco acerca de la base molecular específica de la absorción y el manejo de vitaminas liposolubles por células epiteliales intestinales. Se sabe que esas vitaminas son reesterificadas en el enterocito, e incorporadas hacia el quilomicrón en desarrollo. Probablemente esa es la forma en la cual son objeto de tráfico hacia los sitios donde se necesitan. El tráfico de vitaminas liposolubles hacia la membrana del borde en cepillo es en esencia por completo dependiente de micelas. La falta de formación de micelas en la luz intestinal casi inevitablemente irá seguida por deficiencias de vitaminas liposolubles en el organismo en conjunto, lo cual puede manifestarse en clínica como raquitismo y osteomalacia (capítulo 64), ceguera nocturna (capítulo 15), o incapacidad para que haya coagulación eficaz de la sangre, entre otras. Muchas vitaminas liposolubles ahora están disponibles en formas más hidrosolubles que pueden usarse para tratar esos problemas, como antes de una intervención quirúrgica electiva.
del fondo común de ácido biliar, en ausencia de una reserva anatómica que de otra manera podría compensar esto. El síndrome de intestino corto por lo general es una consecuencia de intervención quirúrgica —para extirpar segmentos de intestino necrótico en una enfermedad pediátrica llamada enterocolitis necrosante, la cual puede tener una patogenia infecciosa en algunos pacientes, o en aquellos en los que se han efectuado resecciones por enfermedad de Crohn extensa—. Con el tiempo, el trasplante del intestino delgado tal vez ofrezca esperanza de que esos pacientes sean capaces de prescindir de la nutrición parenteral, aunque los problemas para conservar el intestino en un estado viable antes del trasplante, así como los problemas habituales de rechazo, todavía no se han resuelto por completo. Asimismo, algunos tratamientos experimentales interesantes en los que se utilizan factores de crecimiento para incrementar la masa de mucosa pueden ser promisorios, pero deben resolverse las preocupaciones de que estas terapias podrían predisponer a enfermedades malignas intestinales. Sucede así, particularmente, en la enfermedad inflamatoria intestinal, en la cual el riesgo de enfermedad maligna intestinal ya está aumentado.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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CORRELACIÓN CLÍNICA En una mujer de 30 años de edad que sufre inflamación del íleon (enfermedad de Crohn) se practica resección quirúrgica de un segmento largo del intestino delgado, incluso el íleon terminal. Se realiza conexión directa entre el segmento proximal restante del intestino delgado y la válvula ileocecal. Después de recuperarse de la operación, y de reanudar la alimentación por vía oral, nota que los síntomas diarreicos han regresado, y teme una recurrencia de la inflamación intestinal. Con todo, en contraste con la diarrea sanguinolenta con cólicos que experimentó previamente, ahora las heces son abundantes y fétidas, pero sin sangre. También experimenta algo de meteorismo abdominal. El examen de un frotis de heces al microscopio revela gotitas de lípido notorias. El síndrome de intestino corto se define como la falta de área de mucosa suficiente para la captación adecuada de nutrientes por vía entérica; así, esos pacientes pueden requerir apoyo nutricional parenteral (esto es, por vía intravenosa). Incluso si queda suficiente intestino para la absorción de la mayoría de los nutrientes, si el segmento de intestino faltante incluye el íleon terminal, la situación será más complicada por un decremento
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Los lípidos son constituyentes importantes de casi todas las dietas, hacen que los alimentos tengan mejor sabor, y contienen gran cantidad de energía. La digestión y absorción de lípido comprende una serie compleja de eventos diseñados para emulsificar, digerir y solubilizar estos constituyentes hidrofóbicos de la dieta. La secreción biliar de colesterol puede exceder de manera considerable la ingestión en la dieta. Las micelas aumentan la eficiencia de absorción de los productos de la digestión de triglicérido, pero no se requieren para este proceso en individuos sanos. La absorción de vitaminas liposolubles y colesterol depende por completo de la solubilización micelar. Los lípidos absorbidos son esterificados y vueltos a introducir en el enterocito, hacia una estructura conocida como un quilomicrón, que entonces trafica lípidos absorbidos en todo el cuerpo, con evitación inicial del paso por la circulación portal. Los quilomicrones constan predominantemente de triglicérido resintetizado, pero las apoproteínas son componentes esenciales. La digestión de lípido es un proceso muy eficiente, y hay capacidad excesiva importante en el sistema.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Se encuentra que un paciente con ictericia obstructiva que está programado para intervención quirúrgica de la vesícula biliar tiene tiempo de protrombina aumentado, lo cual indica un aumento del tiempo de coagulación de la sangre. Lo más probable es que este dato de laboratorio se deba a malabsorción de... ¿cuál de las vitaminas que siguen? A) A B) B12 C) D D) E E) K
CAPÍTULO 59 Asimilación de lípidos 2. Un paciente recibe tratamiento para hipercolesterolemia con colestiramina, una resina que se une a moléculas de ácido biliar. ¿La absorción de cuál de los que siguen es probable que sea anormal en este paciente? A) triglicérido de cadena larga B) triglicérido de cadena media C) almidón D) vitamina D E) vitamina C 3. Se construyó un ratón en el cual se produjo de lesión (knockout) de NPC1L1 por medio de direccionamiento genético. ¿La asimilación de cuál de las sustancias que siguen a partir de la dieta se esperaría que fuera anormal en este animal? A) triglicérido B) vitamina D C) vitamina E D) colesterol E) fosfolípidos 4. Un paciente con un antecedente de larga evolución de fibrosis quística leve nota que sus heces se están haciendo voluminosas y
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aceitosas. Los análisis de laboratorio confirman esteatorrea. ¿Cuál de las que siguen no está involucrada en la asimilación de grasa al parecer disminuida en este paciente? A) desactivación de lipasa B) producción disminuida de lipasa pancreática C) secreción reducida de bicarbonato pancreático D) pérdida de la reserva anatómica E) síntesis disminuida de colipasa 5. Se encuentra que un niño por lo demás sano tiene esteatorrea leve e intermitente, pero no muestra datos de malabsorción de vitaminas liposolubles. Tampoco hay defectos de la asimilación de proteína o carbohidrato. Su hermano tuvo una afección similar. ¿La falta de cuál de las que siguen es más congruente con el cuadro clínico? A) micelas de ácido biliar B) colesterol esterasa C) L-FABP D) lipasa gástrica E) lipasa pancreática
SECCIÓN IX ENDOCRINOLOGÍA Y FISIOLOGÍA METABÓLICA
Principios generales de fisiología endocrina Patricia E. Molina
C A P Í T U L O
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O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■ ■ ■
Comparar los términos endocrino, paracrino y autocrino. Definir los términos hormona, célula efectora y receptor. Comprender las principales diferencias en los mecanismos celulares secreción de péptidos, esteroides y hormonas tiroideas. Comprender la función de las proteínas transportadoras de hormonas. Comprender los mecanismos de retroalimentación en la secreción hormonal. Explicar los efectos de la secreción, degradación y excreción sobre las concentraciones plasmáticas hormonales.
SISTEMA ENDOCRINO: FUNCIONES Y COMPONENTES Algunas de las funciones clave del sistema endocrino incluyen: • regulación del equilibrio de sodio y agua y el control de la presión arterial y volumen sanguíneo; • regulación del equilibrio de calcio y fosfato para conservar las concentraciones extracelulares necesarias para mantener la integridad de la membrana celular y la señalización intracelular; • regular el equilibrio de energía y controlar la movilización, utilización y almacenamiento de energéticos para asegurar que se satisfacen las demandas metabólicas celulares; • coordinar las respuestas ante situaciones de tensión fisiológica; • regular la reproducción, desarrollo, crecimiento y envejecimiento. El sistema endocrino es una red integrada de múltiples órganos derivados de diversos orígenes embriológicos que liberan hormonas, que varían desde péptidos pequeños a glucoproteínas, las cuales ejercen sus efectos en células efectoras cercanas o distantes. Esta red endo-
crina de órganos y mediadores no trabaja de manera aislada y tiene integración estrecha con el sistema nervioso central y periférico y con el sistema inmunitario, lo que ha llevado al uso de la terminología como “sistema neuroendocrino” o “sistema neuroendocrino-inmunitario” para describir sus interacciones. Tres componentes básicos constituyen el centro del sistema endocrino: • Glándulas endocrinas: las glándulas endocrinas clásicas carecen de conductos y secretan sus productos químicos (hormonas) al espacio intersticial desde donde alcanza la circulación. A diferencia de los aparatos cardiovascular, renal y digestivo, las glándulas endocrinas no tienen conexión anatómica y se encuentran dispersas a lo largo de todo el cuerpo (fig. 60-1). Las comunicaciones entre los diferentes órganos se aseguran a través de la liberación de hormonas o neurotransmisores. • Hormonas. Las hormonas son compuestos químicos, liberados en cantidades muy pequeñas de las células y ejercen su acción biológica en células efectoras. Las hormonas pueden liberarse desde las glándulas endocrinas (p. ej., insulina, cortisol); el encéfalo (p. ej., hormona liberadora de corticotropina, oxitocina y
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Hipotálamo Hormonas liberadoras: GHRH, CRH, TRH, GnRH Hormonas inhibidoras: Somatostatina, dopamina Con acción en la neurohipófisis: Hormona antidiurética Oxitocina
FIGURA 601 Sistema endocrino clásico. Los órganos endocrinos se ubican en todo el cuerpo y su función es controlada por hormonas que alcanzan la circulación general o que producen estimulación local o neuroendocrina directa. La integración de producción de hormonas en los órganos endocrinas se encuentra bajo regulación del hipotálamo. Se sabe que muchos otros tejidos producen hormonas y, por tanto, pueden considerarse parte del sistema endocrino. Los ejemplos incluyen el tejido adiposo (p. ej., leptina), tubo digestivo (p. ej., grelina), músculo estriado (miocinas), riñones (eritropoyetina) y corazón (p. ej., péptido auricular natriurético). GHRH, hormona liberadora de hormona del crecimiento; CRH, hormona liberadora de corticotropina; CRH, hormona liberadora de tirotropina; GnRH, hormona liberadora de gonadotropinas; ACTH, hormona adrenocorticotrópica; MSH, hormona estimulante de los melanocitos; TSH , hormona estimulante del tiroides; FSH, hormona foliculoestimulante; LH, hormona luteinizante; T3, triyodotironina; T4, tiroxina,
Hipófisis Hormona del crecimiento, prolactina, ACTH, NSH, TSH, FSH y LH
Glándula tiroides T3, T4 y calcitonina
Glándulas suprarrenales Cortisol Aldosterona Andrógenos suprarrenales Epinefrina Noraepinefrina
Glándulas paratiroides Hormona paratiroidea
Páncreas Insulina Glucagón Somatostatina
Ovarios Estrógenos Progesterona
Testículos Testosterona
(Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010).
hormona antidiurética) y de otros órganos como el corazón (péptido auricular natriurético), hígado (factor de crecimiento I parecido a la insulina) y tejido adiposo (leptina). • Órgano efector. Órgano que contiene las células que expresan los receptores específicos para la hormona y que responden a la fijación hormonal mediante una respuesta biológica demostrable.
QUÍMICA HORMONAL Y MECANISMOS DE ACCIÓN Con base en su estructura química, las hormonas pueden clasificarse en proteínas (péptido), esteroides y derivados de aminoácidos (aminas). En gran medida, la estructura hormonal dicta la ubicación del receptor hormonal, con fijación de aminas y hormonas peptídicas a receptores en la superficie celular, mientras que las hormonas esteroides cruzan la membrana plasmática para unirse a receptores intracelulares. Una excepción a esta generalización es hormona tiroidea, una hormona derivada de aminoácidos que se transporta hacia el interior de la célula para unirse con su receptor nuclear. La estructura hormonal influye en la vida media de las hormonas; por ejemplo, los péptidos tienen vida media más cortas que las hormonas esteroides.
HORMONAS PROTEÍNICAS O PEPTÍDICAS Las hormonas proteínicas o peptídicas constituyen la mayor parte de las hormonas. En su mayor parte se sintetizan como preprohormonas y sufren un proceso postraduccional. Se almacenan en gránulos secretores antes de ser liberados por exocitosis (figura 60-2). Ejemplos de hormonas peptídicas incluyen insulina, glucagón y hormona adrenocorticotrópica (ACTH). Algunas hormonas en esta categoría, como la hormona somatotrópica, hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) y hormona foliculoestimulante (FSH, follicle-stimuling hormone), junto con la hormona estimulante del tiroides (TSH) y la gonadotropina coriónica humana (hCG), contienen radicales constituidos por carbohidrato, por lo que se les denomina glucoproteínas.
HORMONAS ESTEROIDES Las hormonas esteroides se derivan del colesterol y son sintetizadas en la corteza suprarrenal, gónadas y placenta. Son liposolubles, requieren la unión a proteínas para circular en el plasma y cruzan la membrana plasmática para unirse con receptores nucleares o citosólicos. La vitamina D y sus metabolitos también son hormonas esteroides.
CAPÍTULO 60 Principios generales de fisiología endocrina
603
Célula endocrina
Retículo endoplásmico rugoso
Síntesis Preprohormona Prohormona
Núcleo
Empaquetamiento Prohormona
Aparato de Golgi
Hormona
Almacenamiento Vesículas secretoras
Hormona
Membrana plasmática
Secreción Hormona (y cualquier fragmento precursor)
Citosol
Ca2+
Intersticio
FIGURA 602 Síntesis de hormonas peptídicas. Las hormonas peptídicas se sintetizan en forma de preprohormonas en los ribosomas y son procesados a prohormonas en el retículo endoplásmico (ER). En el aparato de Golgi, la hormona o prohormona se empaqueta en vesículas secretoras, cuyo contenido se libera de la célula en respuesta a la entrada de calcio al espacio intracelular. Para el acoplamiento de las vesículas secretoras en la membrana plasmática y para la exocitosis del contenido vesicular es necesario el incremento de Ca2+ citoplásmico. La hormona y los productos del procesamiento postraduccional que ocurren en el interior de las vesículas secretoras se liberan en el espacio extracelular. Ejemplos de hormonas peptídicas incluyen ACTH, insulina, hormona del crecimiento y glucagón. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
HORMONAS DERIVADAS DE AMINOÁCIDOS
produce un efecto biológico sobre la misma célula que la libera y se denomina intracrino cuando la hormona tiene un efecto intracelular sin que primero exista paso al espacio extracelular.
Las hormonas derivadas de aminoácidos se sintetizan a partir del aminoácido tirosina e incluyen las catecolaminas como noradrenalina, adrenalina y dopamina así como hormonas tiroideas, derivadas de la combinación de dos residuos yodados del aminoácido tirosina.
TRANSPORTE DE HORMONAS
EFECTOS HORMONALES El efecto biológico de la hormona puede clasificarse en muchas formas (figura 60-3). El efecto es endocrino cuando una hormona se libera hacia la circulación y viaja a través del torrente sanguíneo para producir su efecto biológico en un órgano distante. El efecto es paracrino cuando la hormona liberada de una célula produce un efecto biológico en una célula vecina, que con frecuencia se encuentra en el mismo órgano o tejido. El efecto es autocrino cuando una hormona
Las hormonas liberadas hacia la circulación pueden circular en forma libre o unida a proteínas transportadoras. Estas proteínas transportadoras actúan como reservorio para la hormona y prolongan la vida media hormonal, es decir, el tiempo necesario para que disminuya la concentración de una hormona a 50% de su concentración inicial. Las hormonas libres o no unidas a proteínas son la forma activa de la hormona, la cual se une a un receptor hormonal específico. La unión hormonal a su proteína transportadora sirve para regular la actividad de la hormona al determinar qué tanta hormona se encuentra libre y puede ejercer su acción biológica. La mayor parte de las proteínas transportadoras son globulinas que se sintetizan
604
SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Espacio intersticial Célula endocrina
Hormona Aparato circulatorio
Señalización paracrina
Receptor específico para la hormona Señalización endocrina
Señalización autocrina
Señalización intracrina
FIGURA 603 Mecanismos de acción hormonal. Dependiendo del sitio donde la hormona ejerce sus efectos, pueden clasificarse como mediadores endocrinos, paracrinos, autocrinos o intracrinos. Las hormonas que alcanzan el torrente sanguíneo y se unen a sus receptores hormonales en las células efectoras en órganos distantes median los efectos endocrinos. Las hormonas que se unen a las células cerca de las células que lo liberan median los efectos paracrinos. Las hormonas que producen sus efectos fisiológicos al unirse a receptores en la misma célula que los producen median los efectos autocrinos o intracrinos. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
en el hígado. Como consecuencia, una alteración en la función hepática puede ocasionar anomalías en las concentraciones de proteínas transportadoras y puede afectar de manera indirecta la concentración hormonal total. La mayor parte de las hormonas peptídicas, derivadas de aminas y proteínicas (hidrofílicas) circulan en su forma libre. Las hormonas esteroides y tiroideas (lipofílicas) circulan unidas a proteínas transportadoras específicas. La interacción entre una hormona dada y su proteína transportadora se conoce como equilibrio dinámico y permite el ajuste para evitar manifestaciones clínicas de deficiencia o exceso hormonal. La secreción de la hormona se ajusta con rapidez siguiendo los cambios en las concentraciones de las proteínas transportadoras. Por ejemplo, las concentraciones plasmáticas de proteína transportadora de cortisol se incrementan durante el embarazo. El incremento en las concentraciones circulantes de proteína transportadora de cortisol ocasiona una mayor capacidad para el transporte de cortisol (hormona esteroide producida en las glándulas suprarrenales), lo que ocasiona una disminución en las concentraciones de cortisol libre. Esta disminución en el cortisol libre estimula la liberación hipotalá-
mica de CRH, que estimula la liberación de ACTH de la adenohipófisis y, en consecuencia, se incrementa la síntesis y liberación de cortisol de las glándulas suprarrenales. Este mecanismo de retroalimentación restablece las concentraciones plasmáticas de cortisol libre y evita las manifestaciones de deficiencia de cortisol. La vida media de la hormona tiene relación inversamente proporcional con la velocidad con la que se retira de la circulación. Una vez que la hormona se libera hacia la circulación, puede unirse a receptores específicos en el órgano efector, puede sufrir transformación metabólica en el hígado o puede sufrir excreción urinaria. En el hígado, las hormonas pueden inactivarse a través de reacciones de fase I (hidroxilación u oxidación), de fase II (glucuronidación, sulfatación o reducción con glutatión) o de ambos tipos y más tarde se excretan a través del hígado por medio de la bilis o el riñón. En algunos casos, el hígado puede modificar el precursor hormonal, como en el caso de la síntesis de vitamina D. Las hormonas pueden degradarse en su célula efectora a través de la internalización de complejos hormona-receptor seguidos de degradación lisosómica de la hormona. Sólo una fracción muy pequeña de la hormona total producida se excreta intacta en heces y orina.
CAPÍTULO 60 Principios generales de fisiología endocrina
605
hormona-receptor se utilizan ampliamente en la clínica para restablecer la función endocrina en pacientes con deficiencias o excesos hormonales.
EFECTOS CELULARES DE LA HORMONA La respuesta biológica a las hormonas se desencadena a través de la unión a receptores hormonales específicos en el órgano efector. Las hormonas circulan en concentraciones muy bajas (10–7 a 10–12 M), de forma que el receptor debe tener una gran afinidad y especificidad para la hormona a fin de producir una respuesta biológica. La afinidad depende de las tasas de asociación y disociación del complejo hormona-receptor bajo condiciones de equilibrio. Es un reflejo de lo estrecha que es la interacción entre hormona y receptor. La especificidad es la capacidad del receptor hormonal para diferenciar entre hormonas con estructuras relacionadas. La unión de hormonas a sus receptores es un proceso saturable, con un número finito de receptores hormonales a los cuales puede unirse la hormona. La función endocrina normal es consecuencia del exceso o deficiencia de acción hormonal. Esto puede ocasionar una producción anormal de una hormona dada (ya sea en cantidades excesivas o insuficientes) o por disminución en el número o función de receptores. Los agonistas y antagonistas de la interacción
Hormona derivada de aminoácidos: epinefrina, norepinefrina
RECEPTORES HORMONALES Y TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES Las hormonas producen sus efectos biológicos al unirse a receptores hormonales específicos en las células efectoras; el tipo de receptor al cual se unen depende en gran medida de la estructura química de la hormona. Los receptores hormonales se clasifican dependiendo de su ubicación celular como receptores de membrana celular (figuras 60-4 y 60-5) o receptores intracelulares (figura 60-6).
RECEPTORES DE MEMBRANA CELULAR Las proteínas receptoras se ubican en la bicapa fosfolipídica de la membrana celular en las células efectoras (figuras 60-4 y 60-5). Desde el punto de vista funcional, los receptores de membrana celular
Péptidos y proteínas: Glucagón, angiotensina, GnRH, SS, GHRH, FSH, LH, TSH, ACTH
N E1
E2
E3
α I1
I2
I3
GDP
β
γ
β
γ
Conductos iónicos, PI3Kγ, PLC-β, adenilato ciclasas
C
Respuesta biológica Proliferación, diferenciación, desarrollo, supervivencia celular, angiogénesis, hipertrofia, cáncer
Moléculas efectoras independientes de proteína G αi
αq
αs
GTP Adenilato ciclasa cAMP
GTP PLC-β DAG Ca++ PKC
GTP Adenilato ciclasa cAMP
α12
GTP RhoGEF Rho
P
Regulación de la expresión génica
P
Factores de transcripción
Núcleo
FIGURA 604 Receptores acoplados a proteína G. Las hormonas peptídicas y proteínicas se unen a receptores de superficie celular acoplados a proteína G. La unión de la hormona con el receptor produce un cambio conformacional que permite que el receptor interactúe con la proteína G. Esto ocasiona intercambio de difosfato de guanosina (GDP) por trifosfato de guanosina (GTP) y la activación de proteína G. El sistema de segundo mensajero que activa, varía dependiendo del receptor específico; la subunidad α de la proteína G se asocia con el receptor y se une al ligando. Se muestran ejemplos de hormonas que se unen a receptores acoplados a proteína G. DAG, diacilglicerol; PLC, fosfolipasa C; cAMP, monofosfato cíclico de adenosina; RhoGEF, factores de intercambio de nucleótidos de guanina Rho; PI3K, fosfatidil-3-cinasa; PKC, proteincinasa C; GnRH, hormona liberadora de gonadotropinas; SS, somatostatina; GHRH, hormona liberadora de hormona del crecimiento; FSH, hormona foliculoestimulante; LH, hormona luteinizante; TSH, hormona estimulante del tiroides; ACTH, hormona adrenocorticotrópica. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
N N
N
N
Factor de crecimiento Membrana plasmática
Membrana plasmática
Dominio de tirosina cinasa C
C
Receptor que no pertenece a tirosina cinasa
Citosol
Cinasa
ATP
PO4 ADP Proteína de acoplamiento
Cinasa JAK
Proteína de acoplamiento
Proteína
+ATP
Proteína-PO4 + ADP
Activación proteínica
Reclutamiento y activación de proteínas
FIGURA 605 Receptores de cinasa y receptores de cinasa unidos al receptor. Los receptores de cinasa son aquellos que tienen actividad intrínseca de tirosina o de serina cinasa que se activan por la unión de la hormona con el extremo amino terminal del receptor de membrana celular. La cinasa activada recluta y fosforila proteínas, con lo que se produce una respuesta celular. Un ejemplo de hormonas que utilizan esta vía de receptores es la insulina. Los receptores de tirosina cinasa unida al receptor no tienen actividad intrínseca en su dominio intracelular. Tienen relación estrecha con cinasas que son activadas al momento en que se fija la hormona. Ejemplos de hormonas que utilizan este mecanismo incluyen la hormona del crecimiento y prolactina. ATP, trifosfato de adenosina; ADP, difosfato de adenosina; JAK, cinasa Janus. (Modificada con autorización de Cooper GM: The Cell: A Molecular Approach, 4th ed. Sinauer, 2007.)
Líquido extracelular Esteroide
Citoplasma
El esteroide penetra en la célula efectora por medio de difusión
Receptor de esteroides
Membrana plasmática
Núcleo
Receptor dimérico activado Transcripción génica
DNA Elementos de respuesta a esteroides Envoltura nuclear
FIGURA 606 Receptores intracelulares. Esquema general para el mecanismo de acción de los receptores de esteroides. El ligando (esteroides) difunde hacia el interior de la célula y se une con un receptor citosólico. Una vez que ocurre la unión, el receptor se dimeriza (forma estructuras pares) y sufre translocación al núcleo donde se une a elementos de respuesta a esteroides en el DNA. Esto activa la transcripción génica a mRNA y por último, a través del incremento de la traducción de mRNA para la formación de proteínas específicas, ocurre la respuesta celular. Algunos receptores intracelulares, más que encontrarse en el citosol en estado no unido, se ubican en el núcleo (p. ej., receptores de hormona tiroidea), pero su mecanismo de activación final de transcripción génica y traducción son similares. (Reproducida con autorización de Kibble J, Halsey CR: The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.)
CAPÍTULO 60 Principios generales de fisiología endocrina pueden dividirse en conductos iónicos controlados por ligando y receptores que regulan la actividad de proteínas intracelulares.
Conductos iónicos controlados por ligando Estos receptores tienen acoplamiento funcional con conductos iónicos. La unión de la hormona a este receptor produce un cambio conformacional que abre el conducto iónico sobre la membrana celular, produciendo flujo de iones al interior de la célula efectora. Los efectos celulares ocurren en unos cuantos segundos después de la unión de la hormona.
Receptores que regulan la actividad de proteínas intracelulares Estos receptores son proteínas transmembrana que transmiten señales a objetivos intracelulares cuando son activados. La unión de ligandos con el receptor en la superficie celular y la activación de proteínas asociadas inician una cascada de eventos de señalización que activan proteínas y enzimas intracelulares y que pueden incluir efectos en la transcripción y expresión de genes. Los principales tipos de receptores hormonales de membrana celular en esta categoría son los receptores acoplados a proteína G (figura 60-4) y los receptores proteínicos de tirosina cinasa. Un tipo adicional de receptor, el receptor de cinasa unido al receptor favorece la actividad de la cinasa intracelular al unirse la hormona al receptor de membrana plasmática. Se utiliza este tipo de receptor para producir los efectos fisiológicos de la hormona del crecimiento (figura 60-5).
Receptores acoplados a proteína G Los receptores acoplados a proteína G son proteínas transmembrana acopladas a proteínas heterotriméricas con guanina (proteínas G) que están formadas por tres subunidades: α, β y γ. La unión de la hormona a los receptores acoplados a proteína G produce un cambio conformacional que induce la interacción del receptor con la proteína G reguladora, lo que estimula la liberación de difosfato de guanosina (GDP) en intercambio por trifosfato de guanosina (GTP), lo que ocasiona activación de la proteína G (figura 60-4). La proteína G activada (unida a GTP) se disocia del receptor seguido de la disociación de la subunidad α de las subunidades β y γ. Las subunidades activan los sitios efectores intracelulares, que pueden ser conductos iónicos o enzimas. Las hormonas que utilizan este tipo de receptor incluyen TSH, hormona antidiurética o arginina vasopresina y catecolaminas. Con base en la subunidad Gα, las proteínas pueden clasificarse en cuatro familias asociadas con diferentes proteínas efectoras. Las vías de señalización de estas tres se han estudiado ampliamente. La subunidad Gαs activa la adenilato ciclasa, la subunidad Gα1 inhibe la adenilato ciclasa y la subunidad Gαq activa la fosfolipasa C; no se ha dilucidado por completo la vía de segundo mensajero utilizado por la subunidad Gα12. La interacción de Gαs con adenilato ciclasa y su activación ocasiona incremento la conversión de trifosfato de adenosina a 3’,5’-monofosfato de adenosina (cAMP) con la respuesta opuesta desencadenada por la unión a receptores acoplados a Gα1. El incremento en el cAMP intracelular activa la proteincinasa A, que a su vez causan la fosforilación de las proteínas efectoras, que son las que producen la respuesta celular. La acción de cAMP se termina por el desdoblamiento de
607
cAMP por la enzima fosfodiesterasa. Además, la cascada de activación de proteínas también puede ser controlada por acción de las fosfatasas, las cuales desfosforilan las proteínas. La fosforilación de las proteínas no necesariamente ocasiona la activación de la enzima. En algunos casos, la fosforilación de una proteína dada ocasiona la inhibición de su actividad. La activación de la subunidad Gαq por la fosfolipasa C produce la hidrólisis del difosfato de fosfatidilinositol y la producción de diacilglicerol (DAG) y de trifosfato de inositol (IP3). El DAG activa la proteincinasa C, la cual produce fosforilación de las proteínas efectoras. El IP3 se une a los conductos del calcio en el retículo endoplásmico, produciendo un incremento en la entrada de Ca2+ hacia el citosol. El Ca2+ también actúa como segundo mensajero al unirse a proteínas citosólicas como la calmodulina. La unión de Ca2+ a la calmodulina ocasiona la activación de cinasas, lo que produce una cascada de fosforilación de proteínas efectoras y de respuestas celulares.
Receptor de proteínas de tirosina cinasa Este receptor es una proteína individual transmembrana que tiene actividad enzimática intrínseca y que se activa por la unión con la hormona. Esto ocasiona la fosforilación de residuos de tirosina en el dominio catalítico del receptor mismo, con lo que se incrementa su actividad de cinasa. La fosforilación fuera del dominio catalítico crea sitios específicos de unión o de acoplamiento para que se recluten y activen proteínas adicionales, iniciando una cascada de señalización. La unión hormonal a receptores de superficie celular ocasiona la activación rápida de proteínas citosólicas y de respuesta celulares. A través de la fosforilación de proteínas, las hormonas que se unen a receptores de la superficie celular pueden alterar la transcripción de genes específicos a través de la fosforilación de factores de transcripción. Un ejemplo de este mecanismo de acción es la fosforilación del factor de transcripción conocido como proteína que se une a elementos de respuesta de cAMP (CREB) por acción de la proteincinasa A en respuesta a la unión al receptor y la activación de la adenilato ciclasa. Este mismo factor de transcripción (CREB) puede ser fosforilado por calcio-calmodulina después de la unión de la hormona al receptor de tirosina cinasa y la activación de fosfolipasa C. Por tanto, la unión hormonal a los receptores de superficie celular puede desencadenar respuestas inmediatas cuando el receptor se acopla a conductos iónicos o a través de la fosforilación rápida de proteínas citosólicas preformadas y también puede activar la transcripción génica a través de la fosforilación de factores de transcripción.
RECEPTORES INTRACELULARES Los receptores en esta categoría pertenecen a la superfamilia de receptores esteroides (figura 60-6). Estos receptores son factores de transcripción que tienen sitios de unión para la hormona (ligandos) y para el DNA y que actúan como factores de transcripción regulados por ligando (hormonas). La formación de complejos hormona-receptor y la unión al DNA ocasiona la activación o represión de la transcripción génica. La unión a un receptor hormonal intracelular requiere que la hormona sea hidrófoba y que cruce la membrana plasmática. Las hormonas esteroides y los derivados esteroides activos de la vitamina D satisfacen estos requisitos (figura 60-6). Las hormonas tiroideas deben transportarse de manera activa hacia el interior de la célula.
608
SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
La distribución de receptores hormonales intracelulares libres puede ser citosólica o nuclear. La formación de complejos hormonareceptor con receptores citosólicos produce un cambio conformacional que permite que el complejo hormona-receptor penetre al núcleo y se una a secuencias específicas de DNA para regular la transcripción génica. Una vez en el interior del núcleo, los receptores regulan la transcripción al unirse, generalmente en forma de dímeros, a los elementos de respuesta hormonal, que en condiciones normales se ubican en las regiones reguladoras de los genes sobre los cuales ejerce su efecto. En todos los casos, la unión de la hormona ocasiona una localización nuclear casi completa del complejo hormona-receptor. Los receptores intracelulares libres pueden ubicarse en el núcleo, como en el caso de receptores de hormonas tiroideas. Los receptores desocupados de hormona tiroidea suprimen la transcripción de los genes. La unión de hormona tiroidea a su receptor activa la transcripción génica.
REGULACIÓN HORMONALRECEPTOR Las hormonas pueden influir en la respuesta de la célula efectora al modular la función del receptor. Las células efectoras son capaces de detectar cambios en la señal hormonal sobre una amplia gama de intensidades de estímulos. Esto requiere de la capacidad de presentar un proceso reversible de adaptación o desensibilización, a través del cual la exposición prolongada a la hormona disminuye la respuesta a dicha concentración hormonal. Esto permite que las células respondan a los cambios en la concentración de la hormona (más que a la concentración absoluta de la hormona) sobre una amplia gama de concentraciones hormonales. Varios mecanismos pueden participar en la desensibilización a la hormona. La unión de la hormona a los receptores de superficie celular, por ejemplo, puede inducir la endocitosis y secuestro temporal en endosomas. Dicha endocitosis de los receptores inducida por hormonas puede ocasionar la destrucción de los receptores en los lisosomas, un proceso que ocasiona regulación descendente de los receptores. En otros casos, la desensibilización es consecuencia de la desactivación rápida de los receptores, por ejemplo, como consecuencia de la fosforilación del receptor. La desensibilización también puede ser causada por un cambio en las proteínas que participan en la transducción de señales después de la unión de la hormona al receptor o mediante la producción de un inhibidor que antagoniza el proceso de transducción. Además, una hormona puede ocasionar regulación descendente o disminución de la expresión de receptores por otra hormona y reducir la eficacia de la hormona. Los receptores hormonales también pueden sufrir regulación ascendente. La regulación ascendente de los receptores incluye un incremento en el número de receptores para una hormona en particular y ocurre con frecuencia cuando las concentraciones prevalentes de la hormona han permanecido bajas por cierto tiempo. El resultado es un incremento en la respuesta a los efectos fisiológicos de la hormona en el tejido efector cuando las concentraciones de la hormona se restablecen o cuando se administra un agonista de los receptores. Una hormona también puede producir regulación descendente de los receptores para otra hormona, incrementando la eficacia de la hormona en los tejidos efectores. Un ejemplo de este tipo de interacción es la regulación ascendente de los receptores adrenérgicos en los miocitos cardiacos después de elevaciones sostenidas en las concentraciones de hormona tiroidea.
CONTROL DE LA LIBERACIÓN HORMONAL La secreción de hormonas incluye la síntesis de producción de hormonas que se liberan de la célula. En términos generales, la revisión de la regulación de la liberación hormonal en esta sección se refiere tanto a la síntesis como a la secreción; cuando se considera relevante, se revisarán en los capítulos respectivos los aspectos específicos relacionados con el control diferencial de la síntesis y liberación de hormonas específicas. Las concentraciones plasmáticas de hormona oscilan a lo largo del día, mostrando picos y valles que son específicos para la hormona (figura 60-7). Este patrón variable de liberación de hormona depende de la interacción e integración de múltiples mecanismos de control, que incluyen factores hormonales, neurales, nutricionales y ambientales que regulan la secreción constitutiva (basal) y estimulada (concentraciones máximas) de las hormonas. La liberación periódica y pulsátil de hormonas es decisiva para conservar una función endocrina normal y para ejercer los efectos fisiológicos en el órgano efector. El hipotálamo desempeña una función importante en el control de la pulsatilidad hormonal. Aunque los mecanismos que determinan la pulsatilidad y periodicidad de la liberación hormonal no se comprenden por completo para las diferentes hormonas, pueden identificarse tres mecanismos generales como reguladores comunes de la liberación hormonal.
CONTROL NEURAL El control y la integración por el sistema nervioso central es un componente fundamental de la regulación hormonal y depende del control directo por neurotransmisores de la liberación de hormonas endocrinas (figura 60-8). El control neural desempeña una función importante en la regulación de la liberación de hormonas endocrinas periféricas. Los órganos endógenos como el páncreas, reciben estimulación simpática y parasimpática, las cuales contribuyen a la regulación de la liberación de insulina y glucagón.
CONTROL HORMONAL La liberación de hormonas de un órgano endocrino con frecuencia es controlada por otra hormona. Cuando el resultado es la estimulación de la liberación de la hormona, la hormona que ejerce el efecto se conoce como hormona trófica, como el caso de la mayor parte de hormonas producidas y liberadas de la adenohipófisis. Un ejemplo de este tipo de control de liberación hormonal es la regulación de la liberación de glucocorticoides por acción de la ACTH. Las hormonas también pueden producir supresión de otra hormona liberadora. Un ejemplo de esto es la inhibición de la liberación de hormona del crecimiento por la somatostatina producida en el hipotálamo. La inhibición hormonal de la liberación de hormonas desempeña una función importante en el proceso de regulación por retroalimentación negativa de la liberación de hormonas, que se describe más adelante y en la figura 60-9. Además, las hormonas pueden estimular la liberación de una segunda hormona en lo que se conoce como mecanismo de anticipación.
CAPÍTULO 60 Principios generales de fisiología endocrina
609
Cortisol 600
Cortisol (nmoI/L)
500 400 300 200 100 0 09
11
13
15
17
19
21
23
01
03
05
07
09
05
07
09
Reloj del tiempo
Hormona del crecimiento Concentración plasmática de hormona del crecimiento (mUI/L)
30
Sueño
25 20 15 10 5 0 09
11
13
15
17
19
21
23
01
03
Reloj del tiempo
FIGURA 607 Patrones de liberación hormonal. Las concentraciones plasmáticas de hormonas fluctúan a lo largo del día. Por tanto, las mediciones de hormonas plasmáticas no siempre reflejan la función de un sistema endocrino dado. El cortisol y la hormona del crecimiento muestran variaciones considerables en sus concentraciones a lo largo del día. Estas concentraciones pueden verse afectadas por privación de sueño, luz, tensión emocional y enfermedades, y dependen de su tasa de secreción, tasas de metabolismo y excreción, tasa de eliminación metabólica, patrones circadianos, estímulos ambientales fluctuantes y variaciones endógenas internas. Las influencias biológicas incluyen enfermedad, trabajo nocturno, patrones de sueño, cambios en la longitud y reposo prolongado en cama (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 2nd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
REGULACIÓN DE IONES O NUTRIENTES Las concentraciones plasmáticas de nutrientes o iones también pueden regular la liberación de hormonas (figura 60-9). En todos los casos, la hormona en particular regula la concentración de nutrientes o iones en plasma de manera directa o indirecta. Ejemplos de nutrientes y regulación de iones de liberación hormonal incluyen el control de la liberación de insulina mediante las concentraciones plasmáticas de glucosa y el control de la hormona paratiroidea con base en las concentraciones de calcio y fosfato. La liberación de una hormona puede verse afectada por más de uno de estos mecanismos. Por ejemplo, la liberación de insulina es
regulada por nutrientes (concentraciones plasmáticas de glucosa y aminoácidos), estimulación neural (simpática y parasimpática) y por mecanismos hormonales (somatostatina). La función final de estos mecanismos de control es permitir que el sistema neuroendocrino se adapte al entorno cambiante, que integra las señales y conserva la homeostasis. La respuesta de las células efectoras a la acción hormonal produce una regulación de la liberación de hormona a través de un mecanismo de control de retroalimentación. El amortiguamiento o inhibición del estímulo inicial se conoce como retroalimentación negativa. La estimulación o incremento del estímulo original se conoce como retroalimentación positiva (figura 60-9). La retroalimentación negativa es el mecanismo de control más
610
SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Preganglionares
Neurona
Neurona
ACh
Neurona posganglionar en el SNS o PSNS
Neurona
FIGURA 608 Control neural de la liberación hormonal. La función endocrina se encuentra bajo regulación estrecha por el sistema nervioso, de donde surge el término “neuroendocrino”. La liberación hormonal por células endocrinas puede ser modulada por las neuronas posganglionares del sistema nervioso simpático (SNS) o sistema nervioso parasimpático (PSNS), utilizando acetilcolina (ACh) o norepinefrina (NE) como neurotransmisor o por neuronas preganglionares utilizando acetilcolina como neurotransmisor. Por tanto, los agentes farmacológicos que interactúan con la producción o liberación de neurotransmisores afectan la función endocrina.
ACh o NE
Célula endocrina
ACh
Célula suprarrenomedular
(Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
común para regular la liberación de hormonas. La integridad del sistema asegura que los cambios adaptativos en las concentraciones de hormonas no produzcan estados patológicos. Además, los mecanismos de control desempeñan funciones importantes en las adaptaciones a corto y largo plazos a los cambios en el medio ambiente. Pueden identificarse tres niveles de retroalimentación: asa larga, asa corta y asa ultracorta.
VALORACIÓN DE LA FUNCIÓN ENDOCRINA En términos generales, los trastornos del sistema endocrino producen alteraciones en la secreción hormonal o en la respuesta de las células efectoras a la acción hormonal. Las alteraciones en la respuesta de las células efectoras pueden ser consecuencia de incremento o decremento de la respuesta biológica a una hormona en particular (figura 60-10). El método inicial para la valoración de la función endocrina es la medición de las concentraciones plasmáticas de hormona.
Liberación hormonal
Liberación hormonal
INTERPRETACIÓN DE LAS MEDICIONES HORMONALES Por la variabilidad en las concentraciones de hormona circulante como consecuencia de la liberación pulsátil, del ritmo circadiano, ciclo vigilia-sueño y estado nutricional, la interpretación de una medición aislada de hormonas en plasma siempre debe llevarse a cabo con precaución y comprendiendo los componentes integrales del eje hormonal en cuestión. Deben considerarse algunos aspectos generales cuando se interpretan las mediciones hormonales, que a continuación se mencionan: • Las concentraciones de hormonas deben valorarse con los factores reguladores apropiados (p. ej., insulina con glucosa, calcio con hormona paratiroidea, hormona tiroidea con TSH, etcétera). • El incremento simultáneo de “compuestos pares” (incremento en la hormona y en el sustrato que regula, por ejemplo incremento de la glucosa plasmática y de las concentraciones de insulina) puede indicar un estado de resistencia a la hormona. • La excreción urinaria de hormona o de metabolitos hormonales en periodos de 24 horas puede ser un mejor método para valorar
CAPÍTULO 60 Principios generales de fisiología endocrina
a. Retroalimentación negativa
A. Disminución de la respuesta a la hormona 150 Efecto hormonal (%)
TSH
Glándula tiroides
Adenohipófisis
611
Respuesta máxima Efecto producido por la dosis de saturación 100 de la hormona
50
0 Hormona tiroidea b. Retroalimentación positiva
Log [hormona] B. Disminución de la sensibilidad a la hormona 150
Hipotálamo Hipófisis
Efecto hormonal (%)
LH
Ovario
Estradiol
100 Sensibilidad Concentración necesaria de la hormona para desencadenar la mitad de la respuesta máxima
50
0
Log [hormona] c. Regulación del producto
FIGURA 6010 Función de los receptores. A. Respuesta a la
PTH
Glándula paratiroides
Hueso
Ca++
FIGURA 609 Mecanismos que regulan la liberación hormonal. a. Regulación por retroalimentación negativa. En algunos casos las glándulas endocrinas son el órgano efector mismo de otra hormona. En este caso, las células endocrinas producidas en el órgano 1 producen una hormona que estimula el órgano efector para producir otra hormona (hormona 2). La hormona 2 disminuye la producción y liberación de la hormona que estimula su liberación, también conocida como hormona trófica. Un ejemplo es la regulación de la liberación de hormona estimulante de la tiroides (TSH) en la adenohipófisis por hormonas tiroideas producidas en la glándula tiroides. b. La regulación por retroalimentación positiva ocurre cuando la liberación de una hormona estimula una segunda hormona que estimula a la primera hormona, produciéndose un círculo vicioso. Un ejemplo es la estimulación de la liberación de LH por el estradiol a la mitad del ciclo menstrual. c. Control de la liberación hormonal por el producto. La producción y liberación de una hormona puede regularse por las concentraciones circulantes del sustrato que controla. Un ejemplo es la regulación de la liberación de hormona paratiroidea desde las glándulas paratiroides dependiendo de las concentraciones séricas de Ca2+. (Modificada con autorización de Molina PE:
hormona. La disminución de la respuesta a los efectos de la hormona pueden deberse a disminución en el número de receptores hormonales, disminución de la concentración de enzima activada por la hormona, incremento en la concentración de inhibidores no competitivos o disminución en el número de células efectoras. Cuando disminuye la respuesta, no importa qué tan elevada sea la concentración hormonal, no se logra la respuesta máxima. B. Sensibilidad a la hormona. Una disminución en la sensibilidad a la hormona requiere altas concentraciones hormonales para producir 50% de la respuesta máxima. La disminución de la sensibilidad puede ser consecuencia de disminución de la afinidad entre hormona y receptor, disminución en el número de interacción entre hormona y receptor, aumento en la tasa de degradación hormonal o aumento en las concentraciones de hormonas antagonistas o competitivas. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
CUADRO 60-1 Interpretación de las concentraciones hormonales. Concentración de hormona hipofisaria Alta
Concentración de la hormona estudiada Baja
Normal
Secreción autónoma de hormona hipofisaria o resistencia a la acción de la hormona estudiada
Insuficiencia primaria del órgano endocrino estudiado
Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
Normal
la secreción hormonal que la medición de la concentración plasmática de hormona. Sin embargo, estas mediciones dependen de una función renal adecuada. • El exceso de la hormona valorada debe ser analizado con la concentración de la hormona trófica apropiada. • En el cuadro 60-1 se resumen las posibles interpretaciones de la alteración hormonal y de los factores reguladores pareados.
Baja
Alta
Intervalo normal Insuficiencia hipofisaria
Secreción autónoma por el órgano endocrino estudiado
Reproducido con autorización de Kibble J and Halsey CR: The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■ ■ ■
■ ■
Las hormonas se clasifican en proteínas, derivados de aminoácidos y esteroides, con base en su estructura química. Las proteínas transportadoras regulan la disponibilidad de hormonas y su función fisiológica. Los efectos fisiológicos de las hormonas requieren la unión a receptores específicos en los órganos efectores. La liberación hormonal se encuentra bajo regulación neural, hormonal y por los productos secundarios de la actividad hormonal. Las hormonas pueden controlar su propia liberación a través de mecanismos de retroalimentación. La interpretación de las concentraciones de hormonas requiere tomar en consideración la concentración misma de la hormona, las mediciones que reflejan su efecto y los factores o nutrientes que controlan la concentración hormonal.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones con respecto a una hormona en particular es correcta? A) se une a los receptores de membrana celular en todos los tipos celulares B) es liposoluble y tiene un receptor intracelular C) circula unida a proteínas y tiene una vida media corta D) puede ser un péptido pequeño; por tanto, la ubicación de su receptor se encontrará en el núcleo
2. ¿Qué de lo siguiente cabría esperar que alterara las concentraciones hormonales? A) cambios en las concentraciones plasmáticas de los minerales o nutrientes B) tumor hipofisario C) vuelo trasatlántico D) entrenamiento para las olimpiadas E) todos los anteriores 3. ¿Cuál de las siguientes afirmaciones con respecto a la regulación hormonal es correcta? A) una hormona no inhibe su propia liberación B) el sustrato que regula una hormona no se ve afectado por la liberación hormonal C) la regulación por retroalimentación negativa ocurre sólo al nivel de la adenohipófisis D) la inhibición por retroalimentación puede ejercerse a través de nutrientes y hormonas 4. El análisis estructural de una hormona recién descubierta muestra que es un péptido grande con una subunidad glucosilada. Es probable que la hormona: A) se una al DNA y afecte la transcripción génica. B) se una a la adenilato ciclasa y estimule la proteincinasa C. C) se una a un receptor de membrana celular. D) se elimine intacta a través de la orina.
Hipotálamo y adenohipófisis
C A P Í T U L O
61
Patricia E. Molina
O B J E T I V O S ■ ■
■ ■ ■ ■
Describir la fisiología y relaciones anatómicas entre el hipotálamo, la adenohipófisis y neurohipófisis. Comprender la integración de la función hipotalámica e hipofisaria, e identificar dos vías diferentes utilizadas para las interacciones hipotalámicohipofisarias. Identificar la liberación hipotalámica apropiada y los factores inhibidores que controlan la secreción de cada una de las hormonas de la adenohipófisis. Diferenciar entre las vías de transporte de los neuropéptidos hipotalámicos de la adenohipófisis y neurohipófisis. Identificar los mecanismos que controlan la liberación de oxitocina y de hormona antidiurética (ADH; arginina vasopresina [AVP]). Entender las respuestas fisiológicas de los órganos efectores y los mecanismos celulares de la oxitocina y la acción de la ADH.
El hipotálamo es la región del encéfalo encargada de la coordinación de las respuestas fisiológicas de diferentes órganos, que en su conjunto mantienen la homeostasis. Cumple esta función al integrar las señales del medio ambiente, de otras regiones encefálicas, de estímulos aferentes viscerales y después estimula las respuestas neuroendocrinas apropiadas. Al realizarlo de esta forma, el hipotálamo influye en muchos aspectos de la función cotidiana, lo que incluye el consumo de alimentos, de energía, peso corporal, consumo y equilibrio de agua, presión arterial, sed, temperatura corporal y ciclos de sueño. La mayor parte de estas respuestas hipotalámicas son mediadas a través de control hipotalámicos de la función hipofisaria (figura 61-1). Este control se logra por medio de los mecanismos: 1) liberación de neuropéptidos hipotalámicos sintetizados en neuronas hipotalámicas y transportados a través del haz hipotálamo-hipofisario a la neurohipófisis, y 2) control neuroendocrino de la adenohipófisis a través de la liberación de péptidos que median la liberación de hormonas de la adenohipófisis (hormonas hipofisotróficas) (figura 61-2).
ANATOMÍA FUNCIONAL El hipotálamo es la parte del diencéfalo ubicada por debajo del tálamo y entre la lámina terminal y los cuerpos mamilares, y forma las paredes y el piso del tercer ventrículo. En el piso del tercer ventrícu-
lo, las dos mitades del hipotálamo se vuelven a unir para formar una región en forma de puente que se conoce como eminencia media (figura 61-1). La eminencia media es importante porque es en este sitio en donde las terminales axónicas de las neuronas hipotalámicas liberan a los neuropéptidos relacionados en el control de la función adenohipofisaria. Además, la eminencia media la atraviesan axones de las terminales neuronales hipotalámicas en la neurohipófisis. La eminencia media se adelgaza para formar la porción infundibular de la neurohipófisis o posterior de la hipófisis.
NÚCLEOS HIPOTALÁMICOS En el hipotálamo, los cuerpos neuronales se agrupan en núcleos con proyecciones que alcanzan otras regiones encefálicas y que también terminan en otros núcleos hipotalámicos. Este intrincado sistema de conexiones neuronales permite la comunicación continua entre las neuronas hipotalámicas y otras regiones encefálicas. Algunas de las neuronas que constituyen los núcleos hipotalámicos son neurohormonales. El término neurohormonal se refiere a la capacidad de estas neuronas de sintetizar neuropéptidos que actúan como hormonas y que liberan neuropéptidos desde las terminales axónicas, en respuesta a la despolarización neuronal. Dos tipos de neuronas son importantes en la mediación de las funciones endocri-
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica Neuronas de diáme tro p equ GnRH TRH eñ o CRH GHRH Somatostatina
Hipotálamo
Dopamina
Hipotálamo PVN
Quiasma óptico
Cuerpo mamilar
Arteria hipofisaria superior
SON
Preprooxifisina Prepropresofisina
Quiasma óptico
Cuerpos mamilares
Neurohipófisis Adenohipófisis
Oxitocina ADH Adenohipófisis ACTH TSH GH FSH LH Prolactina
Neurohipófisis Arteria hipofisaria inferior
FIGURA 611 Relaciones anatómicas y funcionales entre el hipotálamo y la hipófisis. El hipotálamo se encuentra vinculado desde el punto de vista anatómico y funcional a la adenohipófisis y neurohipófisis. Tiene relación estrecha por el sistema de irrigación portal. Las arterias hipofisarias superior, media e inferior proporcionan irrigación arterial a la eminencia media y la hipófisis. Las neuronas magnocelulares de los núcleos supraóptico y paraventricular tienen axones largos que terminan en la neurohipófisis. La hormona antidiurética (ADH, también conocida como arginina vasopresina) y la oxitocina se sintetizan en las neuronas magnocelulares en forma de precursores (preprohormonas), sufren un procesamiento postraduccional y se liberan de la neurohipófisis hacia el torrente sanguíneo. Los axones de las neuronas parvocelulares terminan en la eminencia media, donde liberan neuropéptidos. Las venas portales largas drenan la eminencia media, transportan los péptidos del plexo capilar primario al plexo capilar secundario que proporciona irrigación a la adenohipófisis. TRH, hormona liberadora de tirotropina; CRH, hormona liberadora de corticotropina; GnRH, hormona liberadora de gonadotrofinas; GHRH, hormona liberadora de hormona del crecimiento; PVN, núcleo paraventricular; SON, núcleo supraóptico; ADH, hormona antidiurética; ACTH, hormona adrenocorticotrópica; TSH, hormona estimulante de la tiroides; GH, hormona del crecimiento; FSH, hormona foliculoestimulante; LH, hormona luteinizante. (Reproducida con autorización de Kibble J, Halsey CR: The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.)
FIGURA 612 Las neuronas magnocelulares son grandes en tamaño y producen enormes cantidades de neurohormonas. Se ubican en forma predominante en los núcleos supraóptico y paraventricular del hipotálamo; sus axones no mielinizados forman el haz hipotalámico-hipofisario que atraviesa la eminencia media para concluir en la neurohipófisis. Sintetizan las neurohormonas oxitocina (OT) y antidiurética (ADH), así como neurofisinas (NP) que se transportan en vesículas neurosecretoras hacia el haz hipotalámico-hipofisario y se almacenan en varicosidades en las terminales nerviosas en la neurohipófisis. Las neuronas parvocelulares son pequeñas en tamaño y tienen proyecciones que terminan en la eminencia media, tronco del encéfalo y médula espinal. Liberan pocas cantidades de neurohormonas inhibidoras o liberadoras (hormonas hipofisotróficas: CRH, TRH, GnRH, GHRH, somatostatina, dopamina) que controlan la función de la adenohipófisis (se revisan en el siguiente capítulo). Se transportan en venas portales grandes a la adenohipófisis donde estimulan la liberación de hormonas hipofisarias (ACTH, TSH, LH/FSH, GH, prolactina) hacia la circulación sistémica. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
Neurona magnocelular
Neuronas parvocelulares
Transporte axonal
Transporte axonal
Eminencia media CRH, TRH, GnRH, GHRH, SST, Dopamina Venas portales largas Adenohipófisis
Neurohipófisis OT, ADH, NP ACTH, TSH, LH/FSH, GH, Prolactina
Circulación sistémica
Circulación sistémica
CAPÍTULO 61 Hipotálamo y adenohipófisis nas del hipotálamo: las neuronas magnocelulares y las neuronas parvocelulares (figura 61-2). Las neuronas magnocelulares se ubican de manera predominante en los núcleos paraventricular y supraóptico y producen grandes cantidades de neurohormonas como oxitocina y hormona antidiurética (ADH), que también se conoce como arginina vasopresina (AVP). Los axones no mielinizados de estas neuronas forman el haz hipotalámico-hipofisario, una estructura en forma de puente que atraviesa la eminencia media y termina en la neurohipófisis. La oxitocina y ADH se liberan de la neurohipófisis en respuesta a un potencial de acción. Las neuronas parvocelulares tienen proyecciones que terminan en la eminencia media, tronco del encéfalo y médula espinal. Estas neuronas liberan pequeñas cantidades de neurohormonas liberadoras o inhibidoras (hormonas hipofisotróficas) que controlan la función de la adenohipófisis.
NEUROPÉPTIDOS HIPOTALÁMICOS Dos tipos generales de neuronas constituyen el hipotálamo endocrino: las neuronas magnocelulares, con axones que terminan en la neurohipófisis y las neuronas parvocelulares, cuyos axones finalizan en la eminencia media. Los péptidos hipofisotróficos que se liberan cerca de la eminencia media son transportados a lo largo del tallo infundibular a la adenohipófisis, donde se unen a receptores específicos de membrana celular en las células de la adenohipófisis, con lo que activan cascadas de segundo mensajero intracelular que producen la liberación de hormonas adenohipofisarias hacia la circulación sistémica (cuadro 61-1). Las hormonas peptídicas liberadas de la adenohipófisis (hormona adrenocorticotrópica [ACTH], prolactina, hormona del crecimiento [GH], hormona luteinizante [LH], hormona foliculoestimulante [FSH] y hormona estimulante de la tiroides [TSH]) y de los axones de las neuronas magnocelulares que terminan en la neurohipófisis (oxitocina y ADH) se transportan en la sangre venosa que drena la hipófisis y penetran en los senos intracavernosos y hacia las venas yugulares para alcanzar la circulación sistémica.
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REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN HORMONAL El hipotálamo recibe e integra señales aferentes de múltiples regiones encefálicas y no funciona en forma aislada del resto del sistema nervioso central. Algunas de estas señales aferentes transportan información sensitiva sobre el medio ambiente en que se encuentra el individuo, como luz, calor, frío y ruido. Entre los factores ambientales, la luz desempeña una función importante en la generación de ritmos circadianos de secreción hormonal. Este ritmo endógeno se genera a través de la interacción entre la retina, el núcleo supraquiasmático hipotalámico y la glándula pineal a través de la liberación de melatonina. La melatonina es una hormona que sintetiza y secreta la glándula pineal por las noches y provee información a los mecanismos fisiológicos corporales respecto del ciclo diario de luz y oscuridad, además de participar en la organización de los ritmos circadianos. Su ritmo de secreción depende del ciclo luz/oscuridad. Otras señales percibidas por el hipotálamo son estímulos aferentes viscerales que proporcionan información al sistema nervioso central proveniente de órganos periféricos como intestino, corazón, hígado y estómago. Las señales neuronales se transmiten por la acción de varios neurotransmisores liberados de las fibras aferentes, entre las que se encuentran glutamato, norepinefrina, epinefrina, serotonina, acetilcolina, histamina, ácido aminobutírico γ-dopamina. Además, las hormonas circulantes producidas por órganos endógenos y los sustratos como la glucosa pueden regular las funciones neuronales hipotalámicas. En conjunto, estos neurotransmisores, sustratos y hormonas influyen en la liberación de hormonas hipotalámicas. Por tanto, la liberación de hormonas hipotalámicas se encuentra bajo regulación ambiental, neural y hormonal. La capacidad del hipotálamo para integrar estas señales la constituye un centro de comando para la regulación de la función endocrina y para conservar la homeostasis. Las hormonas pueden enviar señales el hipotálamo que inhiben o estimulan la liberación de hormonas hipofisotróficas. Este mecanismo de control de retroalimentación negativa (o positiva) consiste en
CUADRO 61-1 Aspectos fundamentales de las hormonas hipofisotróficas. Hormona hipofisotrófica
Núcleo hipotalámico predominante
Hormona controlada en la adenohipófisis
Célula efectora
Hormona liberadora de tirotropina
Núcleo paraventricular
Hormona estimulante de tiroides y prolactina
Células tirotrofas
Hormona liberadora de gonadotropinas
Hipotálamo anterior y medial; áreas preópticas septales
Hormona luteinizante y hormona foliculoestimulante
Células gonadotrofas
Hormona liberadora de corticotropina
Porción parvocelular mediante el núcleo paraventricular
Hormona adrenocorticotrópica
Células corticotrofas
Hormona liberadora de hormona del crecimiento
Núcleo arqueado, cerca de la eminencia media
Hormona del crecimiento
Células somatotrofas
Somatostatina u hormona inhibidora de la hormona del crecimiento
Área paraventricular anterior
Hormona del crecimiento
Células somatotrofas
Dopamina
Núcleo arqueado
Prolactina
Células lactotropas
En la columna de la izquierda se enumeran los seis factores hipofisotróficos identificados y las ubicaciones predominantes de sus células de origen. Las columnas de la derecha enumeran la hormona adenohipofisaria que regula cada factor hipofisotrófico y las células que liberen las hormonas específicas.
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
la capacidad de una hormona para regular su propia cascada de liberación (figura 60-9); por ejemplo, el cortisol producido en la glándula suprarrenal puede inhibir la liberación de CRH, con lo que se inhibe la producción de proopiomelanocortina y ACTH y, en consecuencia, se disminuye la síntesis suprarrenal de cortisol. Este mecanismo de control y regulación hormonales sobre su propia síntesis es fundamental para conservar la homeostasis y prevenir enfermedades. También existe un mecanismo de retroalimentación negativa más corta, que depende de la inhibición del neuropéptido hipofisotrófico liberado por la hormona hipofisaria que estimula. En este caso, un ejemplo podría ser la capacidad de la ACTH para inhibir la liberación de CRH en el hipotálamo. Algunos neuropéptidos también poseen un asa de retroalimentación ultracorta, en cuyo caso el neuropéptido hipofisotrófico por sí mismo es capaz de modular su propia liberación. Un ejemplo es la oxitocina, que estimula su propia liberación, al crear una regulación de retroalimentación positiva de la liberación del neuropéptido. Esta regulación continua de la liberación hormonal es dinámica y presenta adaptación para cambiar con base en el medio ambiente y en el medio interno del individuo. A lo largo de un cierto día, el hipotálamo integra múltiples señales para asegurar que se mantienen los ritmos de liberación hormonal de acuerdo con las necesida-
des del organismo. La alteración de estos factores puede modificar los patrones de liberación hormonal.
HORMONAS DE LA NEUROHIPÓFISIS Los neuropéptidos producidos por las neuronas magnocelulares y que en consecuencia se liberan en la neurohipófisis, son la oxitocina y ADH. Ambas hormonas son péptidos con relación estrecha, que consisten de nueve aminoácidos con estructuras anulares. Se sintetizan como moléculas precursoras grandes en las neuronas magnocelulares y son empacadas en vesículas neurosecretoras (figura 61-3). En las vesículas neurosecretoras, la hormona precursora sufre un procesamiento postraduccional adicional durante el transporte axónico, y produce péptidos con actividad biológica, como ADH y oxitocina, además de péptidos pequeños que son productos secundarios del procesamiento hormonal y que reciben el nombre de neurofisinas. Después de la despolarización neuronal, los neuropéptidos liberados entran en la circulación sistémica a través del drenaje venoso de la neurohipófisis hacia el seno cavernoso y a la vena yugular interna. En la circulación sistémica, la oxitocina y ADH circulan en su forma libre. Son eliminadas con rapidez de la circulación a través de
Núcleo
Cuerpo celular
Síntesis de preprohormona en el ER seguido de empaquetamiento en gránulos secretores en el aparato de Golgi, lo cual tiene lugar en el cuerpo celular de las neuronas magnocelulares..
Axón
FIGURA 613 Síntesis y procesamiento de oxitocina y hormona antidiurética. La oxitocina y la hormona antidiurética se sintetizan en el retículo endoplásmico (ER) de las neuronas magnocelulares hipotalámicas en forma de preprohormonas. En el aparato de Golgi se empaquetan en gránulos secretores que se transportan hacia el haz hipotalámico-hipofisario. Durante el transporte las hormonas precursoras sufren procesamiento, dando origen a la hormona final con sus neurofisinas respectivas. El contenido de las vesículas neurosecretoras se libera por exocitosis de las terminales axónicas hacia la neurohipófisis. La exocitosis se desencadena por entrada de Ca2+ a través de conductos controlados por voltaje que se abren durante la despolarización neuronal. El incremento en Ca2+ produce el acoplamiento de vesículas secretoras en la membrana plasmática axonal y la liberación de los neuropéptidos hacia el espacio intersticial. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
Las vesículas neurosecretoras se transportan a través del haz hipotálamo-hipofisario. Durante esta etapa ocurre el procesamiento hormonal que da origen a las hormonas más neurofisinas
El contenido de las vesículas neurosecretoras se libera de las terminales nerviosas en la neurohipófisis. La exocitosis se desencadena por la entrada de Ca2+ a través de los conductos controlados por voltaje que se abren durante la despolarización neuronal.
Mitocondria Vesícula sináptica
CAPÍTULO 61 Hipotálamo y adenohipófisis los riñones y, en menor grado, en el hígado y encéfalo. Su vida media es corta, con intervalos estimados de 1 y 5 minutos.
OXITOCINA La oxitocina es un neuropéptido que se libera en respuesta a estimulación sensitiva durante la alimentación al seno materno (lactancia) y en el trabajo de parto (figura 61-4).
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Los efectos fisiológicos de la oxitocina en el útero gestante se aumentan por el incremento espectacular en la sensibilidad a la hormona durante el inicio del trabajo de parto, por aumento en la densidad de los receptores de oxitocina (regulación ascendente) en el músculo uterino, incremento en la formación de uniones estrechas entre las células de músculo liso y por aumento en la síntesis de prostaglandinas.
Control de la liberación de oxitocina Efectos fisiológicos de la oxitocina Los dos principales órganos efectores para las consecuencias fisiológicas de la oxitocina son la mama de la mujer lactante y el útero durante el embarazo (figura 61-4). Los efectos fisiológicos de la oxitocina se logran al unirse con receptores de oxitocina acoplados a proteína Gq/11 que se expresan en tejido uterino, glándulas mamarias y encéfalo. En la mama lactante, la oxitocina estimula la expulsión de leche al producir contracción de las células mioepiteliales que recubren los alveolos y conductos en la glándula mamaria. En el útero gestante, la oxitocina produce contracciones rítmicas para ayudar a inducir el trabajo de parto y favorecer la regresión del útero después del parto. Los análogos de la oxitocina se utilizan en la clínica durante el trabajo de parto para favorecer las contracciones uterinas y en el puerperio para disminuir la hemorragia y restablecer el tamaño normal del útero (involución uterina) (cuadro 61-2).
El principal estímulo para la liberación de oxitocina es la estimulación mecánica del cuello uterino por el feto cerca del final del periodo gestacional y por las contracciones forzadas del útero durante el reflejo de expulsión fetal. Además, la liberación de oxitocina también puede desencadenarse por la estimulación de receptores táctiles en los pezones de la mujer que amamanta al seno materno durante la lactancia (figura 61-4). La función de la oxitocina en varones no es clara, aunque estudios recientes sugieren que puede participar en la eyaculación.
HORMONA ANTIDIURÉTICA La ADH, también conocida como arginina vasopresina (AVP), es otro neuropéptido producido por las neuronas magnocelulares del hipotálamo y liberado de la neurohipófisis. El principal efecto de la ADH es incrementar la reabsorción de agua al incrementar la permeabilidad al agua en los túbulos contorneados distales de los conductos colectores de la médula renal (capítulo 45). El resultado es la producción de volúmenes pequeños de orina concentrada. Además, la ADH incrementa la resistencia vascular. Esta función de la ADH puede ser importante durante periodos de falta de respuesta impor-
PVN y SON Temor, dolor, ruido, fiebre
Neurohipófisis
Distensión del cuello uterino al término del embarazo Liberación de oxitocina Succión de la mama lactante Contracción de las células mioepiteliales
Contracción uterina
FIGURA 614 Efectos fisiológicos y regulación de la liberación de oxitocina. La liberación de oxitocina se estimula por la distensión del cuello uterino al término del embarazo y por la contracción del útero durante el trabajo de parto. Las señales se transmiten al núcleo paraventricular (PVN) y núcleo supraóptico (SON), ambos en el hipotálamo, donde proporcionan regulación con retroalimentación positiva para la liberación de oxitocina. El incremento en el número de receptores de oxitocina, el incremento en el número de uniones estrechas entre las células de músculo liso y el incremento en la síntesis de prostaglandinas aumenta la respuesta del músculo uterino. La liberación de oxitocina causa incremento en la contractilidad uterina, lo que favorece el nacimiento del producto y la involución del útero después del trabajo de parto. La succión del pezón de la mama lactante también estimula la liberación de oxitocina. Los estímulos sensitivos aferentes estimulan un incremento en la liberación de oxitocina hacia la circulación. La oxitocina produce contracción de las células mioepiteliales que recubren los conductos mamarios, lo que ocasiona la expulsión de leche. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
CUADRO 61-2 Aspectos fundamentales de las hormonas neurohipofisarias. Oxitocina Receptor Segundo mensajero
Hormona antidiurética Acoplado a proteína G (V1R, Gq/11, V2R, Gs)
Acoplado a proteína Gq/11 Fosfolipasa C↑
[Ca2+],
(V1R) fosfolipasa C↑ [Ca2+], (V2R) adenilato ciclasa cAMP
Células u órganos efectores
Efectos fisiológicos
Útero
V2R; conductos colectores renales
Células mioepiteliales mamarias
V1R: células de músculo liso
Contracción uterina
Incremento de la permeabilidad al agua
Expulsión de leche
Vasoconstricción
cAMP, monofosfato cíclico de adenosina.
tante a otros vasoconstrictores, como puede ocurrir durante la hemorragia intensa (choque hemorrágico) o la infección sistémica (septicemia).
Efectos fisiológicos de ADH Los efectos celulares de la ADH son mediados por la unión a receptores de membrana acoplados a proteína G. Se identificaron tres receptores de ADH desde hace mucho, con diferencia en cuanto al sitio donde se expresan y las proteínas G específicas con las que se acoplan y, por tanto, en el sistema de segundo mensajero que activan.
Los principales efectos de ADH son mediados a través de los receptores V2R. El principal sitio efector de la ADH es el conducto colector en el riñón. La permeabilidad al agua de los conductos colectores puede incrementarse de manera espectacular (en unos cuantos minutos) a través de la producción de monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) después de la unión de ADH a los receptores V2 en la membrana basolateral de las células principales en los conductos colectores (figura 61-5). El incremento en cAMP activa la proteína cinasa A y más tarde la fosforilación de una acuaporina (AQP2), lo que conduce a su desplazamiento de las acumulaciones citoplásmicas y su inserción en la Espacio intersticial
ADH H2O
H2O Adenilato ciclasa
V2R
AQP3
AQP4 Membrana basolateral
α
βγ
α
α ATP
cAMP
FIGURA 615 Mecanismos celulares de ADH que participan en la conservación de agua. La principal función de la hormona antidiurética (ADH) es incrementar la reabsorción de agua y conservar el agua. El ADH se une a los receptores acoplados a proteína G V2 (V2R) en las células principales del túbulo distal; esto desencadena la activación de la adenilato ciclasa y la formación de cAMP, lo que conduce la activación de proteínas cinasa A (PKA). La PKA fosforila el conducto de agua, acuaporina 2 (AQP2), que lleva a la inserción de AQP2 en la membrana de las células luminales. La inserción de conductos de agua en la membrana incrementa la permeabilidad al agua, la cual se reabsorbe a través de conductos de agua y que abandonó la célula por medio de las acuaporinas 3 (AQP3) y 4 (AQP4), las cuales se expresan en forma constitutiva en la membrana basolateral de las células principales. (Modificada con
PKA
Célula principal del túbulo distal AQP2 AQP2
Membrana apical
AQP2 AQP2
H2O
autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
Acumulación citosólica de AQP2
H2O
Luz del conducto colector
CAPÍTULO 61 Hipotálamo y adenohipófisis
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CUADRO 61-3 Características fundamentales de las acuaporinas. Acuaporina
Características
AQP1
Se expresa de manera constitutiva en las membranas apical y basolateral de las células epiteliales de los túbulos proximales y rama descendente del asa de Henle. Participa en 90% de la reabsorción del agua
AQP2
Se expresa de manera exclusiva en los conductos colectores. La acuaporina sólo es regulada de manera directa por la ADH. Se une al receptor V2 ADH (AVP) y estimula la inserción en la membrana luminal
AQP3, AQP4
Se expresa en forma constitutiva en las membranas basolaterales de las células epiteliales en los conductos colectores. Incrementa la reabsorción de agua después de la inserción de AQP2 en la membrana luminal
AQP, acuaporina; ADH, hormona antidiurética; AVP, arginina vasopresina.
membrana de las células epiteliales luminales (apicales) de las células del conducto colector. El resultado es un incremento en el número de conductos de agua funcionales en la membrana luminal, haciéndola más permeable al agua. AQP2 es uno de diversos miembros de la familia de acuaporinas que se expresa de manera exclusiva en los conductos colectores renales (cuadro 61-3). Es la única acuaporina que regula de manera directa la ADH a través de los receptores V2 de ADH. AQP3 y AQP4 se expresan en la membrana basolateral de los conductos colectores y contribuye al incremento de la reabsorción de agua a través de la inserción de AQP2 en la membrana luminal. El agua que penetra en las células epiteliales a través de AQP2 en las membranas apicales abandona la célula a través de AQP3 y AQP4, ubicadas en las membranas basolaterales de las células, para, por último, penetrar en la vasculatura. La ADH también se une al receptor V1, que se encuentra en el músculo liso vascular, y produce contracción e incrementa la resistencia vascular periférica. La hormona se conoce como vasopresina, por sus efectos vasoconstrictores.
Control de la liberación de ADH La ADH se libera a la circulación después de incrementos en la osmolalidad plasmática con disminución en el volumen sanguíneo circulante (figura 61-6). Bajo condiciones fisiológicas, el estímulo más importante para la liberación de ADH es la osmolalidad plasmática “efectiva” detectada por neuronas especiales osmorreceptoras que se ubican en el hipotálamo y en las tres estructuras asociadas con la lámina terminal: el órgano subfornical, el núcleo preóptico mediano y el órgano vasculoso sobre la lámina terminal. La sensibilidad de este sistema es bastante elevada. Cambios muy pequeños en la osmolalidad plasmática (desde 1%) por arriba del umbral osmótico de 280 a 284 mOsm/kg de agua producen un incremento significativo en la liberación de ADH. La secreción de ADH también se estimula por disminución en la presión arterial de menos de 10%. Los factores que reducen el gasto
Pérdida de líquido Hemorragia, vómito, diarrea
ADH plasmática (pg/ml)
10 Presión arterial media
8 Hemorragia de más de 10% 6
Estiramiento y activación de barorreceptores
4 2 Sed
Ramas a aferentes del IX y X pares craneales
0 270
280 290 300 310 Osmolaridad plasmática (mOsm/kg)
Osmolaridad plasmática
Reducción de tamaño de los osmorreceptores
Tono simpático
Liberación de ADH
Inhibición de las neuronas magnocelulares
Reabsorción de H2O
Restablecimiento del equilibrio de líquidos
FIGURA 616 Integración de las señales que desencadena la liberación de ADH La liberación de ADH se estimula por incremento en la osmolalidad plasmática y disminución en el volumen sanguíneo. Los cambios pequeños en la osmolalidad plasmática por arriba del umbral de 280 a 284 mOsm/kg producen incremento en la liberación de ADH antes de la estimulación de la sed. Una reducción en el volumen sanguíneo sensibiliza el sistema al incrementar la respuesta a los cambios pequeños en la osmolalidad plasmática. La hemorragia y la disminución de la presión arterial media superior a 10% envían señales al hipotálamo para que incremente la liberación de ADH. La señal aferente se transmite a través de los pares craneales IX y X. Estas señales incrementan el tono simpático, con lo que se disminuye la inhibición de las neuronas magnocelulares y se estimula la liberación de ADH. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
cardiaco, como la disminución en el volumen circulante mayor a 8%, la hipotensión ortostática y la respiración con presión positiva son estímulos para la liberación de ADH. La secreción de ADH es mucho más sensible a los cambios pequeños en la osmolalidad plasmática que a las modificaciones en el volumen circulante. La sensibilización de la liberación de ADH inducida por volumen ocasiona una respuesta más acentuada de ADH a los cambios en la osmolalidad plasmática. La ADH es apenas detectable por debajo de ciertas osmolalidades plasmáticas (287 mOsm/kg) por arriba de este umbral, las concentraciones plasmáticas de AVP se incrementan en proporción directa con la osmolalidad plasmática.
ducción tumoral de ADH. El tumor puede ubicarse en el encéfalo, pero cáncer en otros órganos, por ejemplo, en el pulmón, también pueden producir elevadas concentraciones de ADH. La producción excesiva de ADH ocasiona la producción de escasos volúmenes de orina muy concentrada. La retención de agua puede ocasionar disminución del sodio plasmático (hiponatremia). El tratamiento de este trastorno incluye la restricción de líquidos y, en algunos casos, el uso de solución salina isotónica para restablecer concentraciones plasmáticas adecuadas de sodio.
CORRELACIÓN CLÍNICA Trastornos en la producción de ADH La deficiencia o exceso de ADH puede ocasionar enfermedad clínica. Las concentraciones de ADH pueden alterarse en varios estados fisiopatológicos crónicos, lo que incluye insuficiencia cardiaca congestiva, cirrosis hepática y síndrome nefrótico. La reducción en la liberación o en la acción de ADH ocasiona diabetes insípida, un síndrome clínico en el cual se reduce la capacidad para formar orina concentrada. Diabetes insípida. Este trastorno se caracteriza por la excreción de volúmenes anormalmente grandes (hasta 30 ml/kg de peso corporal por día para individuos adultos) de orina diluida (< 250 mOsm/kg) y sed excesiva. Se identificaron tres defectos básicos como causa (sólo los dos primeros pertenecen a alteraciones relacionadas con componentes del sistema de ADH): • Disminución de la liberación. La diabetes insípida neurógena (central o hipotalámica) es ocasionada por disminución en la liberación de ADH de la neurohipófisis y es consecuencia de enfermedades que afectan el eje hipotálamo-neurohipófisis. Pueden identificarse tres causas: traumáticas, inflamatorias o infecciosas, y aquéllas que se relacionan con el cáncer. • Reducción de la respuesta renal a ADH. La diabetes insípida nefrógena es consecuencia de la disminución en la sensibilidad renal al efecto antidiabético de ADH. No se afectan la producción y liberación de ADH, pero sí la respuesta en el túbulo distal. La diabetes insípida nefrógena puede ser hereditaria o adquirida y se caracteriza por la incapacidad para concentrar orina pese a concentraciones plasmáticas normales o elevadas de ADH. Casi 90% de los casos heredados son varones con una forma recesiva de la enfermedad vinculada con el cromosoma X que tienen mutaciones en el gen del receptor tipo 2 de ADH. Un pequeño número de casos de diabetes insípida nefrógena hereditaria se debe a mutaciones en el gen del conducto de agua AQP2. La diabetes insípida nefrógena adquirida puede ser consecuencia del tratamiento con litio, de la hipopotasemia y de la poliuria posobstructiva. • Exceso en el consumo de agua. Por último, la tercera causa posible de diabetes insípida es el consumo excesivo de agua. Esta causa no incluye disfunción del sistema de ADH. Síndrome de secreción inapropiada de ADH. El incremento o exceso en la liberación de ADH, también conocido como síndrome de secreción inapropiada de ADH puede ser consecuencia de la pro-
Se reporta que un paciente con traumatismo cefálico en su tercer día en la unidad de cuidados intensivos posoperatorios tiene una diuresis excesiva de 20 L en las últimas 24 horas. Los exámenes de laboratorio muestran hipernatremia (incremento en las concentraciones de sodio) y orina hipotónica. Interrumpir el consumo de agua por vía oral no disminuyó la producción de orina ni incrementó la osmolaridad urinaria. La osmolaridad urinaria aumentó en respuesta a la administración de hormona antidiurética exógena (vasopresina). Se estableció el diagnóstico de diabetes insípida postraumática. La diabetes insípida neurógena es consecuencia de disminución en la liberación de ADH y se caracteriza por poliuria (incremento de la producción de orina) e hipernatremia. Esto puede ser consecuencia de la destrucción de neuronas que producen y liberan ADH por trastornos inflamatorios, neoplásicos, anomalías vasculares o lesiones traumáticas. Los pacientes reciben tratamiento con desmopresina, un análogo sintético de ADH, que al unirse a los receptores V2 incrementa la reabsorción de agua en el riñón, disminuye la producción de orina y restablece la osmolaridad sérica.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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Las neuronas parvocelulares del hipotálamo producen neuropéptidos que se liberan en la eminencia media y se transportan a la adenohipófisis, donde regulan la liberación de hormonas adenohipofisarias. El hipotálamo integra la formación de varias regiones encefálicas, del medio ambiente y de órganos periféricos y media las respuestas que ayudan a conservar la homeostasis. Las neuronas magnocelulares del hipotálamo producen oxitocina y ADH, hormonas que se liberan de la neurohipófisis hacia la circulación sistémica. La modificación postraduccional de las prohormonas y el procesamiento de la oxitocina y ADH ocurren en el interior de gránulos secretores durante el transporte axonal. La ADH se une a los receptores V2 e incrementa la reabsorción de agua al estimular la inserción de acuaporina 2 en la membrana apical (luminal) de las células epiteliales del conducto colector. La liberación de ADH es más sensible a cambios pequeños en la osmolalidad plasmática que a cambios pequeños en el volumen sanguíneo. La deficiencia de ACTH ocasiona la producción de grandes cantidades de orina diluida.
CAPÍTULO 61 Hipotálamo y adenohipófisis
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Los efectos renales de ADH (AVP) son mediados por: A) la unión de los receptores acoplados a proteína G V2, fosforilación de proteínas e inserción de acuaporina 2 en la membrana de las células luminales en el conducto colector. B) la unión a receptores nucleares, fosforilación de proteínas e inserción de acuaporina 2 en la membrana basolateral del conducto colector. C) unión a receptores acoplados a proteína G V1, fosforilación de proteínas e inserción de acuaporina 1 en la membrana celular luminal del conducto colector. D) unión a receptores nucleares, fosforilación de proteínas e inserción de acuaporina 2 en la membrana de las células germinales del conducto colector. 2. En un verano cálido después de sudar en forma profusa, ocurre liberación de ADH: A) cuando la osmolalidad plasmática es de 270 mOsm/kg. B) inmediatamente después de la estimulación de la sed. C) después de una disminución de más de 10% del volumen circulante. D) antes de la estimulación de la sed.
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3. ¿Cuál de las siguientes puede ser una manifestación de síndrome de secreción inapropiada de ADH? A) hipernatremia con osmolalidad urinaria elevada B) hiponatremia con elevada osmolalidad urinaria C) hipofosfatemia con baja osmolalidad urinaria D) hiponatremia con baja osmolalidad urinaria 4. La oxitocina: A) se libera de la adenohipófisis durante el trabajo de parto. B) se sintetiza en la neurohipófisis y se libera durante el trabajo de parto. C) es producida en las neuronas magnocelulares del hipotálamo y se libera de la neurohipófisis durante el trabajo de parto. D) se produce en las neuronas magnocelulares del hipotálamo y se libera de la adenohipófisis durante el trabajo de parto. 5. La respuesta del músculo uterino a la oxitocina: A) no se altera a lo largo del embarazo. B) se previene con elevadas concentraciones de prostaglandina administrada durante el embarazo. C) disminuye por reducción de la formación de uniones estrechas durante el tercer trimestre de gestación. D) se aumenta por incremento en la densidad de receptores de oxitocina.
Adenohipófisis
C A P Í T U L O
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Patricia E. Molina
O B J E T I V O S ■ ■
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Identificar las tres familias de hormonas de la adenohipófisis y sus principales diferencias estructurales. Comprender los mecanismos que regulan la producción hormonal en la adenohipófisis y describir las acciones de las hormonas tróficas sobre los órganos efectores. Elaborar un diagrama de las asas de retroalimentación corta y larga de la secreción de las hormonas adenohipofisarias. Predecir los cambios en las tasas de secreción de las hormonas hipotalámicas dirigidas a la adenohipófisis y de las hormonas finales, causada por secreción excesiva o disminuida de cualquiera de las hormonas o déficit en los receptores para cualquiera de estas hormonas. Explicar la importancia de la secreción pulsátil y diurna de las hormonas.
La adenohipófisis desempeña una función central en la regulación de la función endocrina a través de la producción y liberación de hormonas tróficas (figura 62-1). La función de la adenohipófisis y, por tanto, la producción de las hormonas tróficas, se encuentra bajo regulación hipotalámica por los neuropéptidos hipofisotróficos liberados en la eminencia media, como se resume en el cuadro 62-1. Las hormonas tróficas producidas por la adenohipófisis se unen a sus receptores específicos en los órganos efectores para producir una respuesta fisiológica, que con mayor frecuencia incluye la liberación de una hormona (figura 62-2). Las hormonas producidas por los órganos efectores afecta la función adenohipofisaria así como la liberación de neuropéptidos hipofisotróficos, conservando un sistema de control integrado de retroalimentación negativa de la función endocrina.
ANATOMÍA FUNCIONAL La hipófisis está formada por un lóbulo anterior y un lóbulo posterior, que difieren en cuanto a su origen embriológico, modo de desarrollo y estructura. El lóbulo anterior, también conocido como adenohipófisis es una estructura residual de la bolsa de Rathke; es una estructura muy vascularizada formada por células epiteliales derivadas del recubrimiento ectodérmico del piso de la boca. Las células hipofisarias que recubren los capilares producen hormonas tróficas: hormona adrenocorticotrópica (ACTH), hormona esti-
mulante de la tiroides (TSH), hormona del crecimiento (GH), prolactina y las gonadotropinas (hormona luteinizante [LH], y hormona foliculoestimulante [FSH]) (figura 62-1). Todas estas hormonas se liberan hacia la circulación sistémica.
CONTROL HIPOTALÁMICO DE LA LIBERACIÓN DE HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS La producción de hormonas tróficas hipofisarias se encuentra bajo regulación directa por las neurohormonas hipotalámicas liberadas en las terminales neuronales en la eminencia media. La respuesta de la adenohipófisis a los efectos inhibidores estimuladores de las neurohormonas hipofisotróficas puede modificarse por varios factores, lo que incluye concentraciones hormonales, inhibición por retroalimentación negativa y ritmos circadianos. La liberación de hormonas adenohipofisarias es cíclica y este patrón cíclico de liberación hormonal es controlado por el sistema nervioso. La mayor parte de los ritmos diarios (circadianos) son estimulados por un reloj biológico interno ubicado en el núcleo supraquiasmático hipotalámico; este reloj se sincroniza por la acción de señales externas como periodos de luz y oscuridad. Los ritmos circadianos y el patrón de sueño tienen efecto para producir un patrón rítmico general de la liberación de hormonas adenohipofisarias y las res-
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Arteria Arteria Adenohipófisis
Neurohipófisis
GH TSH
ACTH
Hormona tiroidea
Cortisol, aldosterona y andrógenos
FIGURA 621 Hormonas adenohipofisarias, órganos efectores y efectos fisiológicos. La hormona estimulante de la tiroides (TSH) estimula a la glándula tiroides para producir y liberar hormonas tiroideas que regulan el crecimiento, diferenciación y equilibrio de energía. La hormona luteinizante (LH) y la hormona foliculoestimulante (FSH) estimulan la producción gonadal de esteroides sexuales, que median la función y conductas reproductoras. La hormona adrenocorticotrópica (ACTH) estimula a las glándulas suprarrenales para producir hormonas esteroides, que regulan el equilibrio de agua y sodio, la inflamación y el metabolismo. La prolactina (Prl) estimula el desarrollo mamario y la producción de leche. La hormona del crecimiento (GH) ejerce efectos directos sobre el crecimiento y diferenciación de los tejidos y ejerce sus efectos de manera indirecta sobre la estimulación de la producción de factor de crecimiento 1 parecido a la insulina, que media algunos de los efectos de crecimiento y diferenciación de la hormona del crecimiento (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine
Crecimiento y diferenciación Equilibrio energético
Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
puestas relacionadas. Algunos de los ritmos hormonales de 24 horas dependen de un reloj circadiano (p. ej., ACTH, cortisol y melatonina) y algunos están relacionados con el sueño (p. ej., prolactina, GH y TSH), de manera que, la secreción de GH es influida por el primer episodio de sueño de ondas lentas al inicio de la noche, en tanto los pulsos de prolactina y GH tienen relación directa con el incremento en la actividad de las ondas delta, que se presentó durante las fases más profundas de sueño y que ocurre principalmente durante el primer tercio de la noche; en tanto los pulsos de cortisol y TSH están relacionados con las fases superficiales del sueño. Aunque la regulación de los patrones de liberación hormonal no se comprenden por completo, es claro que los patrones respectivos de liberación de hormonas adenohipofisarias desempeñan una función importante para lograr sus efectos fisiológicos y, por tanto, para conservar la homeostasis, la importancia de esta regulación se ha
Equilibrio de sodio y agua Inflamación y metabolismo
Factor de crecimiento parecido a la insulina
LH & FSH
Crecimiento y diferenciación Prl
Estrógenos, progesterona y testosterona
Función y conducta reproductivas
Desarrollo mamario Producción de leche
vuelto evidente porque la administración constante o continua de hormonas exógenas produce efectos que difieren de los efectos fisiológicos de las hormonas naturales. Estas observaciones han resaltado la importancia de intentar la estimulación tanto como sea posible remedando los patrones de los ciclos endógenos de liberación hormonal cuando se administra tratamiento de sustitución hormonal a un paciente.
HORMONAS ADENOHIPOFISARIAS Las hormonas de la adenohipófisis pueden clasificarse en tres familias: glucoproteínas, las derivadas de la proopiomelanocortina (POMC) y las que pertenecen a la familia de GH y prolactina.
CAPÍTULO 62 Adenohipófisis
CUADRO 62-1 Tipo celular de la adenohipófisis, factor hipotalámico regulador y producto hormonal.
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GLUCOPROTEÍNAS Las hormonas glucoproteínicas se encuentran entre las hormonas más grandes conocidas hasta la fecha. Incluyen TSH, FSH, LH y gonadotropina coriónica humana, la cual es producida por la placenta. Estas hormonas son glucoproteínas heterodiméricas que consisten de una subunidad α común y una subunidad singular β, que le confiere especificidad biológica a cada hormona.
Celulas de la adenohipófisis
Factor hipotalámico
Hormona hipofisaria producida
Lactotrofas
Dopamina (–)
Prolactina
Corticotrofas
CRH (+)
POMC: ACTH, LPH-β, MSH-α, endorfina β
Tirotrofas
TRH (+)
Hormona estimulante de la tiroides
Gonadotrofas
GnRH (+)
LH y FSH
Somatotrofas
GHRH (+) y SST (–)
Hormona del crecimiento
(+), factor de estimulación; (–), factor de inhibición; CRH, hormona liberadora de corticotropina; POMC, proopiomelanocortina; ACTH, hormona adrenocorticotrópica; LPH, lipotropina; MSH, hormona estimulante de los melanocitos; TRH, hormona liberadora de tirotropina; GnRH, hormona liberadora de gonadotropina; LH, hormona luteinizante; FSH, hormona foliculoestimulante; GHRH, factor liberador de hormona del crecimiento; SST, somatostatina.
Hormona estimulante de la tiroides La TSH es una glucoproteína sintetizada y secretada por las células tirotrofas de la adenohipófisis, las cuales constituyen casi 5% de la totalidad de las células adenohipofisarias. Sintetizan y liberan TSH en respuesta a la estimulación por la hormona liberadora de tirotropina (TRH) que es sintetizada en el hipotálamo y se libera de las terminales nerviosas en la eminencia media. La TSH se une a receptores acoplados a proteína Gs en la glándula tiroides y estimula todo los eventos que participan en la síntesis y liberación de hormo-
Péptidos Hipotalámicos TRH
GnRH
CRH
GHRH
Somatostatina
Dopamina
Eminencia media
Receptores acoplados a proteína G en la adenohipófisis Células tirotrofas Células gonadotrofas Células corticotrofas PLC
PLC
AC
TSH
LH & FSH
ACTH
Receptores acoplados a proteína G
AC
AC
AC
Células somatotrofas AC
AC
GH
Células lactotrofas AC,
K+ ,
Ca2+
Prl
Receptores de citocinas de clase 1 Actividad de cinasa
Actividad de cinasat
Respuesta fisiológica del órgano efector
FIGURA 622 Vías de señalización celular que participan en los efectos mediados por las hormonas hipotálamo-hipofisarias. Todos los factores hipotalámicos liberadores e inhibidores median sus efectos de manera predominante a través de receptores acoplados a proteína G. Las hormonas adenohipofisarias se unen a los receptores acoplados a proteína G (hormona estimulante de la tiroides [TSH], hormona luteinizante [LH], hormona foliculoestimulante [FSH], hormona adrenocorticotrópica [ACTH]) o a receptores de citocinas de clase 1 (hormona del crecimiento [GH] y prolactina [Prl]). La mayor parte de las respuestas celulares se desencadenan por hormonas adenohipofisarias que se unen a receptores acoplados a proteína G y son mediadas por la modulación de la actividad de adenilato ciclasa. La respuesta celular desencadenada por unión a los receptores de citocinas de clase 1 en la adenohipófisis son mediados por la activación de proteínas cinasa. Rh, hormona liberadora de tirotropina; GnRH, hormona liberadora de gonadotropinas; CRH, hormona liberadora de corticotropina; GHRH, hormona liberadora de hormona del crecimiento; PLC, actividad de fosfolipasa C, (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
nas tiroideas; además, actúa como factor de crecimiento para la glándula tiroides. La liberación de TSH de la adenohipófisis se encuentra bajo un sistema de inhibición por retroalimentación negativa en la que participan las hormonas tiroideas.
Gonadotropinas (FSH y LH) Las hormonas gonadotróficas LH y FSH son sintetizadas y secretadas por las células gonadotrofas de la adenohipófisis en respuesta a la estimulación por la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). Las células gonadotrofas constituyen casi 5 a 10% de las células hipofisarias. La mayor parte de las células gonadotrofas (casi 60%) producen LH y FSH y el resto de la población de células gonadotrofas produce exclusivamente LH (18%) o FSH (22%). GnRH se sintetiza y secreta en el hipotálamo con un patrón pulsátil. La FSH y LH ejerce sus efectos fisiológicos sobre múltiples células del aparato reproductor al unirse a receptores acoplados a proteína Gαs y por la activación de adenilato ciclasa. Entre las células efectoras para las gonadotropinas se encuentran las células de la granulosa ovárica, las células de la teca interna, células de Sertoli y células de Leydig testiculares. Las respuestas fisiológicas producidas por las gonadotropinas incluyen la estimulación de la síntesis de hormonas sexuales (esteroidogénesis), espermatogénesis, foliculogénesis y ovulación, por tanto, su función central es el control de la función reproductora en varones y mujeres. La GnRH controla la síntesis y secreción de FSH y LH por las células gonadotrofas hipofisarias. La síntesis y liberación de gonadotropinas, así como la expresión diferencial, se encuentran bajo control de retroalimentación positiva y negativa por los esteroides gonadales y los péptidos gonadales. Las hormonas gonadales pueden disminuir la liberación de gonadotropinas al disminuir la frecuencia y amplitud de los pulsos de liberación de GnRH del hipotálamo y al afectar la capacidad de GnRH para estimular la secreción de gonadotropinas en la hipófisis misma.
HORMONAS DERIVADAS DE LA PROOPIOMELANOCORTINA La proopiomelanocortina (POMC) es una prohormona precursora producida por las células corticotrofas de la adenohipófisis, las cuales constituyen casi 10% de las células secretoras de la adenohipófisis. La producción y secreción de hormonas derivadas de POMC de la adenohipófisis es regulada de manera predominante por la hormona liberadora de corticotropina (CRH) producida en el núcleo paraventricular del hipotálamo y liberado en la eminencia media. Las CRH se une a receptores de CRH acoplados a proteína Gs. La POMC sufre un desdoblamiento postraduccional a ACTH; a endorfina β, un péptido opioide endógeno y a hormona estimulante de los melanocitos (MSH) α, β y γ (figura 62-3). Los efectos de los péptidos derivados de POMC son mediados en gran medida por receptores de melanocortina (MCR), de los cuales se han descrito cinco. MC1R, MC2R y MC5R tienen funciones definidas en la piel, en la producción de hormonas esteroides suprarrenales y en la termorregulación, respectivamente. MC4R se expresa en el encéfalo y se ha implicado en la conducta de alimentación y en la regulación del apetito. Aún no se ha definido la función de MC3R.
Hormona adrenocorticotrópica La principal hormona de interés producida por el desdoblamiento de POMC es ACTH, cuya liberación es estimulada por factores de estrés psicológico y físico como infecciones, hipoglucemia, cirugía y traumatismos y se considera decisiva en la mediación de las respuestas de adaptación del individuo ante el estrés. La ACTH se libera en forma de pulsos, con las concentraciones más elevadas en la mañana y las concentraciones más bajas a alrededor de la medianoche. La ACTH se libera hacia la circulación sistémica y se une con receptores acoplados a proteína Gαs en la corteza suprarrenal y estimula la producción y liberación de glucocorticoides (cortisol) y en menor grado, de mineralocorticoides (aldosterona); la liberación de cortisol sigue el mismo ritmo diurno que la ACTH. La inhibición por retroalimentación de ACTH y de CRH por la liberación de cortisol es mediada por la unión con receptores de glucocorticoides en el hipotálamo y en la adenohipófisis.
Hormona estimulante de melanocitos La MSH α es producida por desdoblamiento proteolítico de POMC, principalmente en la porción intermedia de la hipófisis (figura 62-3). Bajo condiciones normales se producen sólo pequeñas cantidades de MSH α en la hipófisis del ser humano. Los péptidos de la melanocortina ejercen sus efectos a través de MC1R que se encuentra en los melanocitos, los cuales son componentes fundamentales en el sistema de pigmentación de la piel, células endoteliales, y queratinocitos.
Endorfina β La endorfina β, el péptido opioide endógeno más abundante, es otro producto del procesamiento de POMC en la hipófisis (figura 62-3). Los efectos fisiológicos de este péptido opioide son mediados por la unión con receptores de opioides, que se expresan en múltiples tipos celulares en encéfalo y en tejidos periféricos. Las reacciones fisiológicas de las endorfinas no se comprenden bien, pero pueden incluir analgesia, efectos conductuales y funciones neuromoduladoras.
HORMONA DEL CRECIMIENTO Y FAMILIA DE LA PROLACTINA Hormona del crecimiento La hormona del crecimiento es una hormona peptídica de 191 aminoácidos, con un peso molecular de aproximadamente 22 kd y que presenta similitud estructural con la prolactina y con la somatomamotropina coriónica (lactógeno placentario), una hormona derivada de la placenta. La GH se libera en las células somatotrofas, un tipo celular abundante en la adenohipófisis. Se libera en forma pulsátil, con la mayor parte de la secreción durante la noche en asociación con el sueño de ondas lentas (figura 60-7). El patrón de liberación pulsátil de GH y la función de este patrón no se comprenden por completo; sin embargo, aspectos nutricionales, metabólicos, mecanismos de esteroides sexuales relacionados con la edad, glucocorticoides suprarrenales, hormonas tiroideas y la función hepática
CAPÍTULO 62 Adenohipófisis
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Proopiomelanocortina Péptido señalizador COOH
NH2 β-LPH
Extremo amino terminal
ACTH
γ-LPH
Receptor de ACTH γ-MSH
Extremo β terminal
β-MSH α-MSH
CLIP
Receptor de melanocortina
Receptor de opioides
FIGURA 623 Procesamiento de la proopiomelanocortina (POMC). La hormona liberadora de corticotropina estimula la producción, liberación y procesamiento de POMC, una preprohormona sintetizada en la adenohipófisis. POMC sufre un desdoblamiento postraduccional a hormona adrenocorticotrópica (ACTH); endorfina β, un péptido opioide endógeno y a hormona estimulante de los melanocitos α, β y γ. Los efectos celulares de estos péptidos son mediados a través de la melanocortina (ACTH y MSH) o de receptores de opioides (extremo β terminal). El LPH, lipotropina β; CLIP, péptido del lóbulo intermedio similar a corticotropina. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
y renal son todos factores que contribuyen a la liberación pulsátil de GH, la cual parece ser esencial para lograr una potencia biológica óptima de la hormona.
Regulación de la liberación de GH Los dos principales reguladores hipotalámicos de la liberación de GH (somatotropina) de la adenohipófisis son la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) y la somatostatina (SST), que ejerce sus efectos estimuladores y sus influencias inhibidoras, respectivamente, sobre las células somatotrofas (figura 62-4). La liberación de GH también se inhibe por acción del factor de crecimiento I semejante a la insulina (IGF-1), la hormona producida en la periferia, en particular en el hígado, en respuesta a la estimulación de los receptores de GH en un mecanismo de control clásico por retroalimentación negativa. En fechas más recientes se ha identificado a la grelina como un secretagogo adicional de GH, la cual es un péptido que se libera de manera predominante en el estómago. La contribución general de la grelina a la regulación de la liberación de GH en seres humanos no se comprende por completo.
Otros reguladores Además de la regulación por GHRH y SST, la GH es regulada por otros péptidos y neurotransmisores hipotalámicos, que actúan al regular la liberación de GHRH y SST, como se resume en el cuadro 62-2. Las catecolaminas, dopamina y aminoácidos excitadores incrementan la liberación de GHRH y disminuyen la liberación de SST, lo que produce un incremento en la liberación de GH. Hormonas como el cortisol, estrógenos, andrógenos y hormonas tiroideas también pueden afectar la respuesta de las células somatotrofas a GHRH y SST y, en consecuencia, favorecer la liberación de GH. Las señales metabólicas como la glucosa y aminoácidos pueden afectar la liberación de GH. La disminución de las concentraciones de glucosa en sangre (hipoglucemia) estimula la secreción de GH en seres humanos. La glucosa y los ácidos grasos no esterificados disminuyen la liberación de GH, en tanto que los aminoácidos, en particular la arginina, incrementa la liberación de GH. En consecuencia, la administración de arginina es también un factor estimulador eficaz para desencadenar un incremento en la liberación de GH en situaciones clínicas.
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Sueño Hipoglucemia (+) Estrés
(–)
Envejecimiento (–) Enfermedad Glucosa GHRH (+) SST (–)
(–)
Tejido adiposo Captación de glucosa Lipólisis
(–) (–) GH
Músculo Captación de glucosa y aminoácidos Síntesis de proteínas
Condrocitos Captación de aminoácidos Síntesis de proteínas Síntesis de DNA y RNA IGF-I Condroitin sulfato Colágena Número y tamaño celulares y número
FIGURA 624 Liberación y efectos de la hormona del crecimiento. La liberación de hormona del crecimiento de la adenohipófisis es modulada por varios factores, lo que incluye estrés, ejercicio, nutrición, sueño y la GH misma. Los principales factores de control de la liberación de GH son la hormona liberadora de hormona del crecimiento (GHRH) que estimula la síntesis y secreción de hormona del crecimiento, además de la somatostatina (SST) e inhibe la liberación de hormona del crecimiento en respuesta a GHRH y otros factores de estimulación como la baja concentración de glucosa. La secreción de hormona del crecimiento también es parte del mecanismo de retroalimentación negativa que incluye la actividad de IGF-1. Las elevadas concentraciones sanguíneas de IGF-1 ocasionan disminución de la secreción de hormona del crecimiento, no sólo al suprimir de manera directa las células somatotrofas, sino también al estimular la liberación de somatostatina en el hipotálamo. La GH también inhibe la secreción de GHRH y tal vez tiene un efecto inhibidor directo (autocrino) sobre la secreción de las células somatotrofas. La integración de todos los factores que afectan la síntesis de hormona del crecimiento y su secreción llevan al patrón pulsátil de liberación. Los efectos de GH en los tejidos periféricos son mediados por la unión de GH a sus receptores y a través de la síntesis de factor de crecimiento 1 semejante a la insulina (IGF-1) en el hígado y al nivel de los tejidos. Los efectos generales de GH IGF-1 son anabólicos. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
La GH se libera de la adenohipófisis hacia la circulación sistémica; su vida media es en promedio de 6 a 20 minutos, y se degrada en los lisosomas después de su unión a los receptores y de la internalización del complejo hormona-receptor.
CUADRO 62-2 Factores que regulan la liberación de hormona del crecimiento. Estimulación de la liberación de GH
Inhibición de la liberación de GH
GHRH
Somatostatina
Dopamina
IGF-1
Catecolaminas
Glucosa
Aminoácidos excitadores
FFA
Hormona tiroidea GHRH, hormona liberadora de hormona del crecimiento; IGF-1, factor de crecimiento I parecido a la insulina; FFA, ácidos grasos libres.
Efectos fisiológicos de GH La GH puede tener efectos directos sobre la respuesta celular al unirse a receptores de GH en tejidos efectores y, de manera indirecta, al estimular la producción y liberación de IGF-1, un mediador de varios efectos de la hormona del crecimiento en los tejidos efectores. IGF-1 es un péptido pequeño (casi 7.5 kd) que tiene relación estructural con la proinsulina y que media varios de los efectos anabólicos y mitógenos de GH en los tejidos periféricos. El efecto fisiológico más importante de la GH es la estimulación del crecimiento longitudinal posnatal, y también participa en la regulación del metabolismo de los sustratos, diferenciación de los adipocitos, así como en la conservación y desarrollo del sistema inmunitario.
Receptor de GH En los tejidos periféricos, la GH se une a receptores específicos de superficie celular que pertenecen a la superfamilia de receptores de citocinas de clase 1 (figura 60-5) que incluye los receptores de
CAPÍTULO 62 Adenohipófisis prolactina, eritropoyetina, leptina, interferones, factor estimulante de las colonias de granulocitos e interleucinas. Los receptores de GH están presentes en muchos tejidos biológicos y tipos celulares, lo que incluye hígado, hueso, riñón, tejido adiposo, músculo, ojo, encéfalo, corazón y células del sistema inmunitario. La molécula de GH cuenta con dos sitios para la unión con el receptor de GH, ocasionando la dimerización del receptor, un paso necesario para lograr la actividad biológica de la hormona.
Efectos de GH en los órganos efectores • Hueso: la GH, por mecanismos directos e indirectos a través de la circulación y producción localizada de IGF-1, estimula el crecimiento longitudinal al incrementar la formación de hueso nuevo y cartílago, los efectos de crecimiento de GH no son decisivos durante el periodo gestacional, pero inician de manera gradual durante el primero y segundo años de vida y alcanzan su máximo al momento de la pubertad, antes de que se fusionen las epífisis de los huesos largos, la GH e IGF-1 estimulan la condrogénesis y ensanchan los discos de crecimiento cartilaginosos en las epífisis, seguido por el depósito de matriz ósea. Además de sus efectos sobre la estimulación del crecimiento lineal, la GH participa en la regulación de la fisiología normal de la formación del hueso en adultos al incrementar el recambio óseo, con incrementos en la formación de hueso y, en menor grado, en la reabsorción ósea. • Tejido adiposo: la GH estimula la liberación y oxidación de ácidos grasos libres, en particular durante el ayuno, estos efectos son mediados por reducción en la actividad de la lipoproteína lipasa, la enzima que participa en la eliminación de los quilomicrones ricos en triglicéridos y de las partículas de lipoproteínas de muy baja densidad del torrente sanguíneo; así, la GH favorece la disponibilidad de ácidos grasos libres para almacenamiento en el tejido adiposo y para su oxidación en el músculo estriado. • Músculo estriado: GH e IGF-1 tienen acciones anabólicas en el músculo estriado, mediadas a través de la estimulación de la captación de aminoácidos y la incorporación en proteínas, la proliferación celular y supresión de la degradación proteínica. • Hígado: la GH estimula la producción hepática de IGF-1 y su liberación, también estimula la producción de glucosa hepática. En términos generales, la hormona del crecimiento contrarresta la acción de la insulina sobre el metabolismo de lípidos y glucosa, al disminuir la utilización de glucosa por el músculo estriado, incrementar la lipólisis y estimular la producción de glucosa hepática. Los aspectos fundamentales de la fisiología de GH pueden resumirse de la siguiente manera: • La GH se produce y almacena en las células somatotrofas en la adenohipófisis. • La producción de GH ocurre en forma pulsátil, sobre todo por las noches y es controlada principalmente por la acción de GHRH y SST. • Las concentraciones circulantes de GH se incrementan durante la infancia, alcanzan su máximo durante la pubertad y disminuyen con el envejecimiento. • La GH estimula la lipólisis, el transporte de aminoácidos al interior de las células y la síntesis de proteínas. • La GH estimula la producción de IGF-1, que es la causante de muchas de las actividades atribuidas a la GH.
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Factores de crecimiento semejante a la insulina Muchos de los efectos metabólicos y de crecimiento de la GH son mediados por IGF o somatomedinas. La importancia de esta hormona en el crecimiento lineal se muestra con claridad por la insuficiencia grave en el crecimiento en niños con deficiencia congénita de IGF-1. Estas pequeñas hormonas peptídicas son miembros de la familia de péptidos relacionados con insulina que incluyen relaxina, insulina, IGF-1 e IGF-II. Las IGF son sintetizados principalmente en el hígado y actúan como mitógeno, al estimular la síntesis de DNA, RNA y de proteínas. IGF-1 circula en la sangre en su forma libre (vida media de 15 a 20 minutos) o unida a varias proteínas transportadoras específicas que prolonga la vida media del péptido. Receptor de IGF IGF-1 e IGF-2 se unen específicamente a los receptores asociados a la membrana de gran afinidad que pertenecen al grupo de tirosina cinasa y pertenecen a la misma familia de receptores que la insulina. Los receptores de insulina e IGF-1, aunque similares en cuanto a estructura y función, desempeñan diferentes funciones fisiológicas in vivo. El receptor de insulina participa principalmente en funciones metabólicas, mientras que los receptores de IGF-1 median el crecimiento y la diferenciación, la separación de estas funciones se controla por varios factores, lo que incluye la distribución en los tejidos de los receptores respectivos, la unión con gran afinidad de cada ligando a su receptor correspondiente y la unión de IGF a proteínas plasmáticas transportadoras de factor de crecimiento semejante a la insulina (IGFBP).
Prolactina La prolactina es una hormona polipeptídica sintetizada y secretada en las células lactotrofas en la adenohipófisis. Las células lactotrofas constituyen casi 15 a 20% de la población celular en la adenohipófisis y se incrementan en número, en forma espectacular en respuesta a elevadas concentraciones de estrógenos, en particular durante el embarazo. Las concentraciones de prolactina son más elevadas en mujeres que en varones y no se comprende por completo la función de la prolactina en la fisiología del varón. Las concentraciones plasmáticas de prolactina son más elevadas durante el sueño y más bajas durante las horas de alerta en seres humanos.
Regulación de la liberación de prolactina La liberación de prolactina se encuentra de manera predominante bajo inhibición tónica por la dopamina derivada de las neuronas dopaminérgicas (D2) del hipotálamo. La inhibición de la liberación de prolactina por D2 es mediada por receptores acoplados a proteína Gα1 D2. La liberación de prolactina se afecta por diversos estímulos proporcionados por el medio ambiente, por el medio interno y de mayor importancia, por la succión y el incremento de las concentraciones de hormonas esteroides ováricas, sobre todo de los estrógenos. La liberación de prolactina en respuesta a la succión es un reflejo neuroendocrino clásico, también conocido como reflejo de estímulosecreción (figura 62-5); este último incrementa la liberación de prolactina en respuesta al estímulo de succión y es mediado por la disminución en la cantidad de dopamina liberada en la eminencia media, antagonizando la inhibición tónica de las células lactotrofas. Los estrógenos estimulan el crecimiento de las células lactotrofas durante el embarazo así como la expresión y liberación del gen de
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Hipotálamo Dopamina Liberación de dopamina
Hipófisis
hipertrofia de las células útiles durante el embarazo. La prolactina también modula la conducta reproductiva y de paternidad.
ENFERMEDADES DE LA ADENOHIPÓFISIS Las alteraciones en la función de la adenohipófisis pueden deberse a producción excesiva o deficiente de hormonas hipofisarias, o bien, alteración en la respuesta de los efectos hormonales en los órganos efectores.
Prolactina Diferenciación mamaria Proliferación y ramificación de los conductillos Desarrollo de tejido glandular Síntesis de proteínas de la leche Síntesis de enzimas lactógenas
r Desarrollo de la glándula mamaria r Producción de leche
FIGURA 625 Efectos fisiológicos de la prolactina. La prolactina desempeña una función importante en el desarrollo normal del tejido mamario y en la producción de leche. La liberación de prolactina se encuentra de manera predominante bajo un control negativo por la dopamina hipotalámica. La succión estimula la liberación de prolactina. La prolactina inhibe su propia liberación al estimular la liberación de dopamina en el hipotálamo, (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
prolactina. Se han identificado varios neuropéptidos como posibles factores liberadores de prolactina, estos incluyen TRH, oxitocina (OT), péptido intestinal vasoactivo (VIP) y neurotensina (NT). La prolactina regula su propia secreción a través de mecanismos de retroalimentación de asa corta al unirse a los receptores de prolactina ubicados en las neuronas neuroendocrinas D2; esta unión ocasiona incremento en la síntesis de dopamina hipotalámica (figura 62-5). Cuando se incrementa la concentración de dopamina en el sistema porta hipotálamo-hipofisario, se suprime la liberación de prolactina de las células lactotrofas.
Efectos fisiológicos de la prolactina Los efectos fisiológicos de la prolactina son mediados por receptores de prolactina que se encuentran en la glándula mamaria y en el ovario. Los principales efectos fisiológicos de la prolactina son la estimulación del crecimiento y el desarrollo de las glándulas mamarias, síntesis de leche y conservación de la secreción láctea (figura 62-5). La prolactina estimula la captación de glucosa y aminoácidos y la síntesis de proteínas lácteas como caseína β y lactoalbúmina α; de la lactosa del carbohidrato de la leche, y de grasas lácteas producidas por las células epiteliales mamarias. Durante el embarazo, la prolactina prepara la mama para la lactancia; la producción de leche se evita durante el embarazo por las altas concentraciones de progesterona. Efectos adicionales de la prolactina incluyen la inhibición de la liberación de GnRH, biosíntesis de progesterona e
ADENOMAS HIPOFISARIOS PRODUCTORES DE HORMONAS La causa más común de producción excesiva de hormonas hipofisarias es un adenoma hipofisario productor de hormonas, que suele ser una neoplasia benigna. Los prolactinomas son los tumores hipofisarios más comunes (40 a 45%), seguido de los tumores de células somatotrofas (20%), corticotrofas (10 a 12%), gonadotrofas (15%) y muy rara vez adenomas las células tirotrofas. Los adenomas hipofisarios pequeños pueden causar manifestaciones de producción excesiva de hormonas tróficas, mientras que los tumores grandes pueden producir síntomas neurológicos por efecto de masa en la región de la silla turca. Los pacientes con prolactinomas se presentan con incremento en las concentraciones de prolactina (hiperprolactinemia), secreción de leche (galactorrea) y disfunción reproductora. En varones, los prolactinomas pueden causar infertilidad al producir hipogonadismo. En la mayor parte de los casos, los agonistas de la dopamina son extremadamente eficaces para reducir las concentraciones séricas de prolactina, restablecer la función gonadal, disminuir el tamaño de los tumores y mejorar la disminución del campo visual ocasionado por la compresión del quiasma óptico por un tumor. Los adenomas secretores de GH pueden asociarse con acromegalia o crecimiento excesivo de huesos y tejidos blandos en adultos y con la aparición de gigantismo en niños. Los adenomas productores de ACTH se asocian con producción excesiva de cortisol o síndrome de Cushing; los pacientes acuden con obesidad central, miopatía proximal, hipertensión, cambios del estado de ánimo, cojinetes adiposos dorsocervicales e hiperglucemia, entre otros síntomas y signos clínicos. Los adenomas hipofisarios que se originan en las células gonadotrofas con frecuencia llevan a una producción insuficiente de hormonas. Los tumores secretores de tirotropina son extremadamente raros y suelen ser de gran tamaño cuando se hace el diagnóstico.
HIPOPITUITARISMO El hipopituitarismo o la deficiencia de hormonas adenohipofisarias, puede ser congénita o adquirida. La insuficiencia hipofisaria puede ser consecuencia de traumatismos, como los relacionados con intervenciones quirúrgicas, lesiones penetrantes o accidentes en vehículos motorizados, en particular cuando se acompañan de traumatismo cefálico. La hemorragia intensa y la disminución del flujo sanguíneo (isquemia) de la hipófisis pueden ocasionar insuficiencia hipofisaria. El daño isquémico de la glándula hipófisis o del tallo hipotalámico-hipofisario durante el periodo cercano al parto conducen a síndrome de Sheehan, un trastorno que se manifiesta por hipotiroidismo, insuficiencia suprarrenal, hipogonadismo (incapacidad para restablecer la menstruación normal) y la deficiencia de GH.
CAPÍTULO 62 Adenohipófisis Puede aparecer deficiencia de GH y retraso del crecimiento por alteración de la liberación de GH de la hipófisis por enfermedades hipotalámicas o hipofisarias, o bien, por predisposición genética, así como también, las mutaciones en el gen para el receptor de GH pueden causar insensibilidad a la GH y retraso del crecimiento, con bajas concentraciones séricas de IGF-1. El síndrome de insensibilidad a GH también se conoce como síndrome de Laron y se caracteriza por incapacidad para producir IGF-1 e IGFBP-3; la manifestación típica es la talla baja o enanismo, los cuales pueden prevenirse con el tratamiento con IGF-1.
VALORACIÓN DE LA FUNCIÓN DE LA ADENOHIPÓFISIS La medición de las concentraciones de hormonas adenohipofisarias y las concentraciones de las hormonas específicas respectivas se utilizan para valorar el estado funcional del sistema. Por ejemplo, las mediciones simultáneas de TSH y hormona tiroidea, FSH y estradiol y ACTH y cortisol se utilizan para valorar la integridad de los sistemas respectivos. Además, las pruebas de estimulación e inhibición pueden utilizarse para valorar el estado funcional de la hipófisis. Estas pruebas se basan en mecanismos de retroalimentación fisiológica normal que controla la liberación de hormonas tróficas, por ejemplo, la administración del aminoácido arginina puede utilizarse para favorecer el incremento en la liberación de GH en pacientes en quienes se sospecha deficiencia de dicha hormona. Por el contrario, pueden utilizarse las pruebas de supresión para diagnosticar síndrome de Cushing, un estado clínico que es consecuencia de la exposición prolongada e inapropiada a secreción endógena excesiva de cortisol.
CORRELACIÓN CLÍNICA CASO A Una mujer que tiene un hijo de dos años de edad y que aún se encuentra en edad fértil consultó a su médico porque no ha tenido periodo menstrual en los últimos seis meses, la prueba de embarazo es negativa y no está recibiendo fármacos, también refiere problemas con su visión periférica (temporal) y ha notado secreción láctea a través del pezón. La resonancia magnética nuclear (MRI) del encéfalo revela una tumoración hipofisaria, a la exploración física, la paciente se encuentra afebril y tiene presión arterial normal, en tanto que las cifras de los exámenes de laboratorio se encuentran en intervalos normales para las concentraciones séricas de glucosa, sodio y potasio; sin embargo, en la medición de hormonas hipofisarias, se encontró incremento en la concentración de prolactina, mientras el resto de las hormonas hipofisarias restantes se encontraban en cifras normales. Se establece el diagnóstico de prolactinomas. Los prolactinomas constituyen 50% de los tumores hipofisarios funcionales y son más frecuentes en mujeres que en varones, el tamaño del tumor se correlaciona con las concentraciones de prolactina. Las mujeres acuden con amenorrea (ausencia de menstruación), galactorrea (secreción de leche a través del pezón) e infertilidad, los tumores grandes que se extienden hacia la porción caudal de la hipófisis se asocian con defectos visuales por compresión del quiasma óptico. En varones, la presentación
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es con impotencia, pérdida de la libido e infertilidad así como cefaleas y alteraciones en el campo visual. El tratamiento inicial consiste en la administración de agonistas dopaminérgicos para reducir la producción de prolactina, sin embargo los tumores que no reducen su tamaño con el tratamiento médico podrían necesitar tratamiento con radioterapia dirigida o ablación quirúrgica.
CASO B Un varón en edad madura acude con su médico familiar porque ha notado que su anillo de matrimonio le queda justo y se ha incrementado la talla del calzado durante los últimos dos años, refiere dolor articular, también comentó que su voz se ha vuelto más grave y sus rasgos faciales se han vuelto más gruesos y toscos en comparación con fotografías tomadas 10 años antes. Los exámenes de laboratorio mostraron incremento en las concentraciones de hormona del crecimiento e IGF-1 y aumento de las concentraciones de glucosa plasmática en ayuno. La administración de glucosa intravenosa no disminuyó las concentraciones de hormona del crecimiento y una MRI encefálica mostró un tumor localizado en la hipófisis, de manera que se estableció el diagnóstico de acromegalia por un tumor productor de hormona del crecimiento. La acromegalia ocurre como consecuencia de la producción de hormona del crecimiento en adultos de edad madura. Los síntomas de acromegalia se desarrollan con lentitud a lo largo de varios años, lo que con frecuencia ocasiona retraso en el diagnóstico después del inicio estimado de los síntomas, y las manifestaciones clínicas son consecuencia del crecimiento de los tejidos en respuesta a la estimulación por la hormona del crecimiento, existe un engrosamiento evidente en los rasgos faciales, manos y pies, pero también se asocia con organomegalia (aumento de tamaño de los órganos internos). Por las acciones antiinsulínicas de la hormona del crecimiento en el tejido adiposo, los pacientes se presentan con incremento de las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayuno o intolerancia a la glucosa. El diagnóstico se establece con la medición de la liberación de hormona del crecimiento durante un periodo de 2 horas seguido de la administración de una carga de glucosa oral de 75 g (similar a la utilizada para la prueba de tolerancia a la glucosa) así como por la medición de las concentraciones de IGF-1 periférica. El tratamiento consiste en la administración de análogos de somatostatina de acción prolongada como octreótido y la eliminación quirúrgica del tumor en los casos que no responden al tratamiento médico. A la fecha también existen agonistas de los receptores de GH, que pueden utilizarse para el tratamiento de los síntomas de exceso de hormona del crecimiento.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■
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La función de la adenohipófisis se encuentra bajo regulación del hipotálamo. La liberación de hormonas adenohipofisarias se encuentra bajo retroalimentación por las concentraciones de hormonas en la periferia. La liberación pulsátil de hormonas en el hipotálamo, hipófisis y órganos efectores desempeñan una función importante en la fisiología endocrina.
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
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La hormona del crecimiento ejerce sus efectos de manera directa e indirecta (IGF-1) sobre el crecimiento lineal y el metabolismo. Con la excepción de la inhibición de la prolactina con dopamina y la inhibición de GH con SST, las hormonas adenohipofisarias se encuentran bajo control de la estimulación hipotalámica.
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PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Una mujer acude con secreción de leche a través de ambos pezones irregularidad menstrual; la paciente no tiene antecedente de cefalea o anomalías visuales, la prueba de embarazo es negativa y la exploración mamaria y mamografía son normales. Presenta una lista de medicamentos que en fechas recientes prescribió el psiquiatra. ¿Cuál de los siguientes fármacos podría ser la causa de la secreción de leche? A) levodopa B) antagonistas dopaminérgicos C) agonistas D2 D) agonistas serotoninérgicos 2. El daño a los axones que pasan a través del tallo hipofisario durante un accidente automovilístico podría ocasionar los siguientes trastornos con excepción de: A) disminución en la liberación de prolactina. B) disminución en la liberación de TSH. C) disminución en la liberación de LH y FSH. D) disminución de la liberación de GH.
3 Una paciente recibía dosis farmacológicas de esteroides por episodios de asma. ¿Cuál de las siguientes situaciones es probable que ocurra en el caso de la liberación hipotalámica de CRH y de cortisol plasmático? A) bajas concentraciones de CRH y concentraciones elevadas de cortisol B) altas concentraciones de CRH y altas concentraciones de cortisol C) bajas concentraciones de CRH y bajas concentraciones de cortisol D) altas concentraciones de CRH y bajas concentraciones de cortisol 4. El exceso de hormona del crecimiento en varones adultos pueden manifestarse con A) crecimiento longitudinal de las extremidades. B) engrosamiento del tejido cartilaginoso. C) hipoglucemia. D) bajas concentraciones de IGFBP-3.
Glándula tiroides
C A P Í T U L O
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Patricia E. Molina
O B J E T I V O S ■ ■ ■
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Identificar los pasos y factores de control de la biosíntesis de hormonas tiroideas, su almacenamiento y liberación. Describir la distribución del yodo y las vías metabólicas que participan en la síntesis de hormonas tiroideas. Explicar la importancia de las proteínas transportadoras de hormona tiroidea en las concentraciones sanguíneas de hormonas tiroideas en sangre y en forma libre. Comprender la importancia de la conversión de tetrayodotironina (T4) a triyodotironina (T3) y T3 inversa (rT3) en los tejidos extratiroideos. Entender la forma en que las hormonas tiroideas producen sus efectos celulares. Describir los efectos de la hormona sobre el desarrollo y metabolismo. Comprender las causas y consecuencias del exceso y deficiencia de hormonas tiroideas.
Las hormonas tiroideas desempeñan una función importante en la conservación de la homeostasis de energía y en la regulación de su consumo. Sus efectos fisiológicos, mediados en múltiples órganos efectores, consisten principalmente en estimular el metabolismo y actividad celulares. La función vital de estas hormonas, en particular en el desarrollo, diferenciación y maduración son resaltados por los retrasos graves en el desarrollo intelectual y el crecimiento corporal que se observa en lactantes con deficiencia de la hormona tiroidea durante la gestación. Las hormonas tiroideas se derivan del aminoácido tirosina y son producidos en la glándula tiroides en respuesta a la estimulación por la hormona estimulante de la tiroides (TSH) producida en la adenohipófisis. La TSH, a su vez, es regulada por un mecanismo de retroalimentación negativa por hormona tiroidea y por el péptido hipofisotrófico hormona liberadora de tirotropina (TRH).
ANATOMÍA FUNCIONAL La glándula tiroides es una glándula muy vascularizada, sin conductos, que se ubica en la cara anterior del cuello frente a la tráquea. La composición celular de la glándula tiroides es diversa, incluyendo lo siguiente:
• Células foliculares (epiteliales) que participan en la síntesis de hormona tiroidea. • Células endoteliales que recubren los capilares y que proporcionan la irrigación a los folículos. • Células parafoliculares o C, que participan en la producción de calcitonina, una hormona con una función menor en la homeostasis del calcio (que se revisa en el capítulo 64). • Fibroblastos, linfocitos y adipocitos.
FOLÍCULO TIROIDEO La principal función de la glándula tiroides es la síntesis de almacenamiento de hormona tiroidea. La unidad funcional de la glándula tiroides es el folículo tiroideo, una estructura esférica formada por una capa de células epiteliales tiroideas dispuestas alrededor de una cavidad central grande llena de coloide. El coloide constituye hasta 30% del volumen de la glándula tiroides y contiene una proteína denominada tiroglobulina, la cual desempeña una función central en la síntesis y almacenamiento de hormona tiroidea. Las células parafoliculares se encuentran en los espacios entre los folículos; la mayor parte de dichas células sintetizan y secretan la hormona calcitonina y, por tanto, a menudo se les conoce como células C.
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
REGULACIÓN DE LA BIOSÍNTESIS, ALMACENAMIENTO Y SECRECIÓN DE HORMONAS TIROIDEAS REGULACIÓN HIPOTALÁMICA DE LA LIBERACIÓN DE TSH La síntesis y liberación de hormonas tiroideas se encuentra bajo regulación por retroalimentación negativa a través del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides (figura 63-1). La TRH es un tripéptido sintetizado en el hipotálamo, que se libera de las terminales nerviosas en la eminencia media y que se transporta a la adenohipófisis donde estimula la liberación de TSH hacia la circulación sistémica. La liberación de TSH se inhibe por acción de las hormonas tiroideas triyodotironina (T3) y tetrayodotironina (T4, tiroxina). La TSH se transporta en el torrente sanguíneo a la glándula tiroides, donde se une a los receptores de TSH ubicados en las células epiteliales de los folículos tiroideos. El receptor de TSH es un sitio antigénico importante que participa en la enfermedad tiroidea autoinmunitaria. En la enfermedad de Graves, los anticuerpos contra el receptor pueden actuar como agonistas simulando la acción de la TSH.
La activación del receptor de TSH ocasiona la estimulación de todos los pasos relacionados en la síntesis de hormona tiroidea, lo que incluye la captación y organificación de yodo, la producción y liberación de hormonas tiroideas de la glándula y el fomento del crecimiento tiroideo. Los efectos biológicos de TSH incluyen la estimulación de la actividad y la producción de un transportador paralelo de Na+/I−, de la tiroglobulina, de la peroxidasa tiroidea y de T3 y T4. El crecimiento y la función de la glándula tiroidea son estimulados por la TSH, por tanto, la estimulación continua de los receptores de TSH causa hipertiroidismo e hiperplasia tiroidea.
SÍNTESIS DE HORMONAS TIROIDEAS La tiroglobulina es una glucoproteína que se sintetiza en las células epiteliales del folículo tiroideo y se secreta hacia la luz folicular donde se almacena en el coloide. Sufre una modificación postraduccional importante durante la producción de hormonas tiroideas, que consiste en la yodación de varios residuos de tirosina, seguida por el acoplamiento de algunos residuos diyodotirosina para formar T3 y T4. También se secreta una pequeña cantidad de tiroglobulina no yodada hacia la circulación, que puede incrementarse en caso de enfermedades como tiroiditis y enfermedad de Graves.
Hipotálamo
TRH
(-)
Dopamina Somatostatina Glucocorticoides
(-) Hipófisis
(-) FIGURA 631 Eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. La hormona liberadora de tirotropina (TRH) se sintetiza en las neuronas parvocelulares del núcleo paraventricular del hipotálamo y se libera de las terminales nerviosas en la eminencia media, de donde se transporta a través del plexo capilar portal hacia la adenohipófisis. La TRH se une a receptores acoplados a proteína G en la adenohipófisis, ocasionando aumento de las concentraciones intracelulares de Ca2+, lo que a su vez ocasiona la estimulación de la exocitosis y liberación de hormona estimulante del tiroides (TSH) hacia la circulación sistémica. La TSH estimula la glándula tiroides para incrementar la síntesis y secreción de tetrayodotironina (T4) y triyodotironina (T3) hacia la circulación. T4 y T3 inhibe la secreción de tirotropina (TSH) de manera directa e indirecta al inhibir la secreción de TRH. Factores adicionales que inhiben la liberación de TSH incluyen glucocorticoides, somatostatina y dopamina. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
TSH
T4 T3
Tiroides
CAPÍTULO 63 Glándula tiroides El yodo necesario para la síntesis de hormonas tiroideas se absorbe con facilidad de fuentes dietéticas, principalmente en forma de sal yodada, pero también en forma de mariscos y plantas que crecen en tierra rica en yodo. El yodo se elimina de la sangre principalmente a través del riñón y de la glándula tiroides.
REGULACIÓN DEL METABOLISMO DE YODO EN LAS CÉLULAS FOLICULARES TIROIDEAS El yodo se concentra en las células epiteliales tiroideas por la acción de un transportador paralelo de sodio-yodo (Na+/I−) (figura 63-2). Esta capacidad de la glándula tiroides para acumular yodo permite la administración terapéutica de yodo radiactivo para el tratamiento
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de la enfermedad de Graves y de los nódulos tóxicos y para suprimir el tejido tiroideo en el tratamiento de cáncer tiroideo. La yodación de los residuos de tiroglobulina es un proceso que ocurre en la membrana apical de la célula folicular tiroidea; así, una vez en el interior de la célula, el yodo debe salir de la célula folicular a través de una vía de salida apical conocida como proteína transportadora de cloruro-yodo (conducto de yodo). La captación, concentración y salida de yodo son funciones del transporte transepitelial de yodo estimulado por TSH. El trasporte de yodo a través del transportador paralelo de Na+/I− puede sustituirse por otras sustancias lo que incluye perclorato y pertecnetato. El pertecnetato radiomarcado (Tc99m-pertecnetato) puede utilizarse para realizar estudios de imagen de la glándula tiroides que reflejan la capacidad de regiones específicas de la glándula para captar el isótopo y, por tanto, para mejorar la función tiroidea.
Luz del folículo (coloide) Membrana apical
Célula folicular
Glándula tiroides
Yodo
Transportador paralelo 2Na+/I – I– Na+
P AD
K + ATP Na +
K+ Na +
3Na+/2K+ ATPasa
Bajas concentraciones de Na intracelular
Conducto de yodo Coloide
Membrana apical
Membrana basolateral
FIGURA 632 Mecanismo de concentración de yodo en la glándula tiroides. El yodo se transporta hacia el citosol de la célula folicular por transporte activo contra un gradiente químico y eléctrico. La energía se deriva del gradiente electroquímico de sodio. Se transportan dos iones de sodio al interior de la célula folicular con cada molécula de yodo. El sodio se desplaza siguiendo su gradiente de concentración, que se mantiene por la acción de la Na+/K+-ATPasa que bombea de manera constante sodio fuera del citoplasma de la célula epitelial folicular tiroidea, conservando una baja concentración intracitoplásmica de sodio. El yodo debe alcanzar el espacio coloide, donde se utiliza para la organificación de la tiroglobulina. Este proceso se logra por la salida a través de conductos de yodo. Uno de los efectos tempranos de la unión de TSH a su receptor es la abertura de sus conductos, donde facilita la salida de yodo hacia el espacio extracelular. Este transporte transcelular de yodo depende de la polarización morfológica y funcional de las células epiteliales foliculares tiroideas. ATP, trifosfato de adenosina. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
SANGRE
1 Atrapamiento de yodo
Na+
90% T4 10% T3
I–
5 Secreción de hormona T3 T4
2 Síntesis y secreción de Tg
Acumulación de I–
Acumulación de I–
Tg
MIT DIT MIT DIT T3 T4
REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE HORMONAS TIROIDEAS
Tg I–
Tg 4
Yodo Peroxidasa Itiroidea
Yodo I°
Tg
bulina da origen a la tirosina monoyodada (MIT) y a la tirosina diyodada (DIT) que más tarde tienen acoplamiento enzimático para formar T3 o T4 por acción de la enzima peroxidasa tiroidea. No todos los residuos yodados de tirosina son sometidos a acoplamiento, pero la tiroglobulina almacenada en la luz folicular contiene residuos de MIT y DIT así como T3 y T4 formadas. El metabolismo de yodo en la tiroides también puede ser regulado de manera independiente de la TSH, en particular cuando se incrementan las concentraciones de yodo a través de un fenómeno de autorregulación conocido como efecto de Wolff-Chaikoff. Este efecto dura unos cuantos días y se continúa con un fenómeno conocido como “escape”, en el cual se reanuda la organificación del yodo intratiroideo y se restablece la síntesis normal de T4 y T3.
Captación del coloide por endocitosis
3 MIT Yodación + conjugación Tg DIT T3 T4
COLOIDE TIROIDEO
FIGURA 633 Generalidades de la síntesis de hormonas tiroideas en la célula epitelial folicular tiroidea. La síntesis de hormonas tiroideas incluyen la concentración de yodo por la acción de un transportador paralelo de Na+/I− (1) y el trasporte de yodo a través de la célula epitelial y hacia el compartimiento extracelular de la célula folicular, donde se oxida a yodo por acción de la peroxidasa tiroidea (3) y más tarde se usa en la yodación de la tiroglobulina (Tg) sintetizada en la célula y liberada hacia el coloide (2). La organificación del yodo es un proceso extracelular que toma lugar en el interior del folículo tiroideo en la superficie de la membrana apical que está en contacto con los folículos. El yodo se une al carbono 3 o 5 de los residuos de tirosilo de la tiroglobulina para formar tirosina monoyodada (MIT) y tirosina diyodada (DIT). Se conjugan una molécula de MIT y una molécula de DIT o dos moléculas de DIT para formar triyodotironina (T3) y tetrayodotironina (T4), respectivamente. La secreción de la hormona implica la endocitosis del coloide que contiene tiroglobulina (4), seguida de la degradación de la tiroglobulina y liberación de T4 y T3 (5). Parte de la T4 producida sufre desyodación en el folículo tiroideo a T3, que más tarde se libera al torrente sanguíneo. Además, la desyodación intracelular proporciona un mecanismo para reciclar yodo que se utiliza en la síntesis de nueva hormona tiroidea en la superficie de la célula apical. Una pequeña fracción de tiroglobulina se libera de la célula folicular epitelial hacia la circulación. (Reproducida con autorización de Kibble J, Halsey CR: The Big Picture,
La TSH estimula la liberación de hormonas tiroideas de la glándula tiroides. Este proceso incluye la endocitosis de vesículas que contienen tiroglobulina de la superficie apical de las células foliculares, fusión lisosómica de las vesículas y desdoblamiento proteolítico de la tiroglobulina. Como consecuencia, el producto del desdoblamiento proteolítico incluye las hormonas tiroideas T4 y T3, que se liberan hacia la circulación y los residuos yodados de tirosina (MIT y DIT) que sufren desyodación intracelular. Con un consumo normal de yodo, se libera mayor cantidad de T4 en comparación con T3 (concentraciones plasmáticas de T4 40 veces más elevadas que las de T3). La mayor parte de la T4 liberada se convierte a T3 (la forma más activa de la hormona) en los tejidos periféricos por el retiro de una molécula de yodo del carbón 5 en el anillo externo de T4. En el cuadro 63-1 se enumera las características fundamentales de la regulación y función tiroideas.
CUADRO 63-1 Características fundamentales de la regulación y la función tiroideas. Características fundamentales TSH
Se une a receptores acoplados a proteína Gαs en las células foliculares tiroideas. El principal sistema de segundo mensajero es cAMP. Estimula todos los pasos relacionados en la síntesis de hormonas tiroideas: captación y organificación de yodo, producción y liberación de hormona tiroidea y favorece el crecimiento tiroideo.
Glándula tiroides
Puede almacenar el suministro de dos a tres meses de hormonas tiroideas en la tiroglobulina acumulada (coloides). Produce más T4 que T3.
Hormona tiroidea
Síntesis y liberación que se encuentran bajo regulación por retroalimentación negativa a través del eje hipotálamo-hipófisis-tiroides. La T4 se convierte a T3 en los tejidos periféricos. La actividad biológica de T3 es mayor que la de T4. Se une a los receptores nucleares y modula la transcripción génica.
Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.)
En la luz folicular, los residuos de tirosina de la tiroglobulina son yodados (I°; formado por oxidación de I- por acción de la peroxidasa tiroidea) (figura 63-3). Esta reacción requiere peróxido de hidrógeno, el yodo se une a los carbones 3 o 5 de los residuos de tirosina sobre la tiroglobulina, en un proceso conocido como organificación de yodo. La yodación de tirosinas específicas ubicadas en la tiroglo-
TSH, hormona estimulante del tiroides; cAMP, monofosfato cíclico de adenosina; T4, tetrayodotironina; T3, triyodotironina.
CAPÍTULO 63 Glándula tiroides
TRANSPORTE Y SUMINISTRO A LOS TEJIDOS DE HORMONAS TIROIDEAS Una vez que las hormonas tiroideas se liberan hacia la circulación, la mayor parte de ellas circulan unidas a proteínas plasmáticas (globulina transportadora de hormonas tiroideas [TBG], transtiretina y albúmina). El porcentaje elevado de hormona unida a proteínas prolonga de manera significativa la semivida de las hormonas tiroideas. Una fracción de cada hormona, circula en forma libre que se encuentra biodisponible y que pueden entrar a la célula para unirse al receptor tiroideo. De las dos hormonas tiroideas, T4 se une con mayor afinidad a la proteína transportadora que T3, y, por tanto, tiene una tasa de eliminación metabólica más baja y una semivida más prolongada (siete días) en comparación con T3 (un día).
METABOLISMO DE LA HORMONA TIROIDEA El metabolismo periférico de las hormonas tiroideas es un proceso de desyodación secuencial catalizado por desyodasas hísticas, que conducen primero a una forma más activa de hormona tiroidea (T3) y, por último, a la desactivación completa de la hormona (figura 63-4). Casi 40% de la T4 es desyodada en el carbón 5 en el anillo Glucuronidación (T4G)
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externo dando origen a la T3, una forma más activa. En casi 33% de la T4, el yodo se retira del carbón 5 en el anillo interno dando origen a T3 inversa (rT3), la cual tiene poca o ninguna actividad biológica. Después de la conversión de T4 a T3 o a rT3, ésta se convierte a T2, una hormona sin actividad biológica. Esta desyodación progresiva extratiroidea de la hormona tiroidea catalizada por las desyodasas desempeñan una función importante en el metabolismo de las hormonas tiroideas e incluye tres desyodasas (tipo I, II y III) que difieren en cuanto a su distribución hística, perfiles catalíticos, especificidades de sustrato, funciones fisiológicas y regulación, las cuales se describen en la figura 63-4.
EFECTOS BIOLÓGICOS DE LAS HORMONAS TIROIDEAS Las hormonas tiroideas son esenciales para el crecimiento y desarrollo normales; controlan la tasa metabólica y, por tanto, actúan en prácticamente todo órgano en el cuerpo. Los receptores de hormona tiroidea se expresan en la mayor parte de los tejidos y afectan múltiples eventos celulares. Los siguientes son algunos ejemplos de efectos específicos de las hormonas tiroideas. Sus efectos son mediados principalmente por regulación transcripcional en los genes donde ejerce sus efectos y, por tanto, se cono-
Tetrayodotironina (T4, tiroxina). NH2
Sulfatación (T4S)
CH2
O
HO
Desyodasa I y II
COOH
CH
FIGURA 634 Metabolismo de las hormonas
Desyodasa I y III Desyodación del anillo interno (rT3)
Desyodación del anillo externo (T3)
O HO
O
CH2 CH C OH
O =
3 5
=
3'
HO
CH2 CH C OH
O
NH2
NH2 3, 5, 3'-triyodotironina (T3)
T3 inversa (rT3)
Desyodasa I y III
Desyodasa I y II
=
O HO
O
CH2
CH NH2
C
OH
tiroideas. El metabolismo periférico de las hormonas tiroideas incluye la eliminación secuencial de las moléculas de yodo, convirtiendo T4 en T3, una forma más activa, y ocasionando la desactivación de las hormonas tiroideas antes de su eliminación. Además, las hormonas tiroideas pueden sufrir conjugación en el hígado, lo que incrementa su solubilidad y facilita su excreción biliar. La desyodasa tipo I de yodotironina se expresa predominantemente en el hígado, riñón y tiroides. Cataliza la desyodación de los anillos interno y externo de las hormonas tiroideas. Es el sitio principal para la eliminación de rT3 plasmática y es la principal fuente de T3 circulante. La desyodasa tipo II se expresa principalmente en el encéfalo humano, adenohipófisis y tiroides. Sólo participa en la desyodación del anillo externo y desempeñan una función importante en la producción local de T3 en los tejidos que expresan esta enzima. La desyodasa tipo III se ubica de manera predominante en tejido encefálico humano, placenta y tejidos fetales. Sólo tiene actividad sobre el anillo interno y cataliza la desactivación de T3 de manera más eficaz que la de T4, con lo que regula las concentraciones de T3. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine
Diyodotironina (T 2)
Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
cen como efectos genómicos. Las hormonas tiroideas penetran a la célula a través de un proceso mediado por energía, temperatura, Na+ y un transportador. Las acciones celulares de las hormonas tiroideas son mediadas por receptores nucleares; los cuales se unen a las hormonas tiroideas con gran afinidad y especificidad, en particular para T3. Los receptores de hormona tiroidea son factores de transcripción unidos a DNA que funcionan como activadores en respuesta a la unión de la hormona. El receptor de la hormona puede activar o reprimir la transcripción génica, dependiendo del contexto del promotor y del estado de unión de ligandos. Los eventos celulares mediados por hormonas tiroideas son: • transcripción de la Na+/K+-ATPasa en la membrana celular que conduce a incremento en el consumo de oxígeno; • transcripción de proteínas desacopladoras, que incrementan la oxidación de ácidos grasos y la producción de calor sin producción de ATP; • síntesis y degradación de proteínas, lo que contribuye al crecimiento y diferenciación; • glucogenolisis y gluconeogénesis inducidas por epinefrina, que afectan la síntesis de glucógeno inducida por insulina y la utilización de glucosa; • síntesis de colesterol y regulación del receptor de lipoproteínas de baja densidad.
EFECTOS ESPECÍFICOS DE LA HORMONA TIROIDEA EN ÓRGANOS Hueso La hormona tiroidea es importante para el crecimiento y desarrollo óseos a través de la activación de los osteoclastos y osteoblastos, de manera que, la deficiencia durante la infancia afecta el crecimiento, en tanto en adultos, las concentraciones excesivas de hormona tiroidea se asocian con incremento en el riesgo de osteoporosis.
Aparato cardiovascular Las hormonas tiroideas tienen efectos inotrópico y cronotrópico, que incrementan el gasto cardiaco y el volumen sanguíneo y disminuyen la resistencia vascular sistémica. Estas respuestas son mediadas a través de cambios inducidos por las hormonas tiroideas en la transcripción génica de varias proteínas lo que incluye Ca2+-ATPasa, fosfolambano, miosina, receptores adrenérgicos β, adenilato ciclasa, proteína transportadora de nucleótidos de guanina, intercambiador de Na+/Ca2+, Na+/K+-ATPasa y conductos de potasio controlados por voltaje. El efecto de la expresión en los receptores adrenérgicos β explica los efectos simpaticomiméticos con altas concentraciones de hormona tiroidea.
mento en las concentraciones de cAMP y de la actividad de lipasa sensible a la hormona (HSL).
Hígado La hormona tiroidea regula el metabolismo de triglicéridos y colesterol así como la homeostasis de las lipoproteínas. También modula la proliferación celular y la respiración mitocondrial.
Hipófisis La hormona tiroidea regula la síntesis de hormonas hipofisarias, facilita la producción de hormona de crecimiento e inhibe la TSH.
Encéfalo La hormona tiroidea controla la expresión de los genes que participan en la mielinización, diferenciación, migración y señalización celulares. También es necesaria para el crecimiento y desarrollo axonal.
ENFERMEDADES TIROIDEAS POR PRODUCCIÓN EXCESIVA O INSUFICIENTE DE HORMONA La distribución amplia de los receptores de hormona tiroidea y los múltiples efectos fisiológicos que ejercen se hacen más evidentes en casos de función tiroidea anormal (cuadro 63-2). La disfunción puede ser consecuencia de tres factores: 1) alteraciones en las concentraciones circulantes de hormonas tiroideas, 2) alteración del metabolismo de hormonas tiroideas en la periferia y 3) resistencia a las acciones de las hormonas tiroideas al nivel de los tejidos. Se dice que un individuo se encuentra en estado de eutiroidismo si la función tiroidea es normal. El estado clínico resultante de alteración en la función tiroidea se clasifica como hipotiroidismo (disminución de la función tiroidea) o hipertiroidismo (función tiroidea excesiva). La autoinmunidad desempeña una función importante en la enfermedad tiroidea, la respuesta inmunitaria anormal dirigida a las proteínas relacionadas con la tiroides ocasionan dos procesos patológicos opuestos: aumento de tamaño de la glándula tiroides (hiperplasia) en la enfermedad de Graves e inflamación o destrucción tiroidea en la tiroiditis de Hashimoto. A continuación se resumen las dos presentaciones más comunes de anomalías de la hormona tiroidea.
HIPOTIROIDISMO El hipotiroidismo es el trastorno resultante de la acción insuficiente de la hormona tiroidea; tiene una incidencia de 2% en mujeres adultas y es menos común en varones. Se distinguen dos tipos principales de hipotiroidismo: primario y secundario, aunque es más común el primero.
Tejido adiposo
Hipotiroidismo primario
Las hormonas tiroideas inducen la diferenciación del tejido adiposo blanco, inducen las enzimas lipógenas y la acumulación intracelular de lípidos; estimula la proliferación de adipocitos; estimula el desacoplamiento de las proteínas y produce desacoplamiento de la fosforilación oxidativa. La inducción de la lipólisis mediada por catecolaminas por acción de las hormonas tiroideas ocasiona un incremento en el número de adrenorreceptores β (AR) y disminución de la actividad de fosfodiesterasa (PDE) lo que ocasiona incre-
Cuando ocurre disminución de la función tiroidea in utero, el resultado es un retraso grave en el desarrollo corporal e intelectual, también conocido como cretinismo, lo que resalta la función vital de la hormona tiroidea en el crecimiento y desarrollo. El hipotiroidismo puede relacionarse con aumento de tamaño de la tiroides, como consecuencia de la inflamación como se observa en la tiroiditis de Hashimoto y existe incremento en las concentraciones de TSH en casos de deficiencia de yodo en la dieta.
CAPÍTULO 63 Glándula tiroides
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CUADRO 63-2 Manifestaciones clínicas y de laboratorio de función excesiva o deficiente de la hormona tiroidea. Hipotiroidismo
Manifestaciones clínicas In utero: Cretinismo, retraso mental y del crecimiento, extremidades cortas Inicio en la edad adulta: Cansancio, letargo, estreñimiento, disminución del apetito, intolerancia al frío, flujo menstrual anormal, pérdida de cabello, uñas frágiles, piel gruesa, voz grave. Crónica: Mixedema, engrosamiento de las facciones, edema periorbitario, hinchazón de manos y pies sin formación de godete, retraso en la contracción y relajación musculares, retraso en los reflejos osteotendinosos, disminución del volumen sistólico y de la frecuencia cardiaca, disminución del gasto cardiaco, cardiomegalia, derrame pericárdico, acumulación de líquido pleural y peritoneal, alentamiento de las funciones mentales, alteración de la memoria, lenguaje lento, disminución de la iniciativa, somnolencia, hipotermia.
Hipertiroidismo Exámenes de laboratorio Primaria: Bajas concentraciones de T4 libre; en ocasiones T3 normal; altas concentraciones de TSH Secundaria: Bajas concentraciones de T4 y T3, TSH normal o inapropiadamente baja.
Manifestaciones clínicas
Exámenes de laboratorio
Palpitaciones, intolerancia al esfuerzo, ensanchamiento de la presión del pulso, taquicardia en reposo y durante el ejercicio, incremento en el volumen sanguíneo circulante, aumento palpable en el tamaño de la glándula tiroides, oftalmopatía infiltrativa, nerviosismo, irritabilidad, hiperactividad, inestabilidad emocional, estado de tensión, palpitación del corazón, intolerancia al calor, pérdida de peso, pese a un incremento del consumo de alimentos, disminución o ausencia del flujo menstrual, incremento en el número de evacuaciones intestina les, piel húmeda o caliente, con textura aterciopelada, debilidad muscular proximal, cabello fino, temblor fino, sudoración excesiva
Primaria: Bajas concentraciones de TSH; altas concentraciones de T4 (2 veces) y de T3 (3 a 4 veces). En la enfermedad de Graves, aumento de los títulos de anticuerpos contra receptor de TSH. Secundaria: Altas concentraciones de TSH, T4 y T3.
T4, tetrayodotironina; T3, triyodotironina; TSH, hormona estimulante de la tiroides
Hipotiroidismo secundario El hipotiroidismo secundario se caracteriza por disminución de la secreción de TSH con disminución subsiguiente en la liberación de hormona tiroidea, lo que suele ser consecuencia de hipopituitarismo (disminución de la función adenohipofisaria).
HIPERTIROIDISMO El hipertiroidismo es la actividad funcional excesiva de la glándula tiroides, que se caracteriza por incremento del metabolismo basal y alteraciones en la actividad del sistema nervioso autónomo como consecuencia de la producción excesiva de hormona tiroidea, la incidencia es más elevada en mujeres que en varones. Varios trastornos pueden ocasionar hipertiroidismo, pero la causa más común en adultos es la enfermedad de Graves.
Enfermedad de Graves La enfermedad de Graves es un trastorno autoinmunitario que ocasiona la secreción autónoma de hormona tiroidea por la estimulación del receptor de TSH con anticuerpos similares a dicha hormona, que se conocen como inmunoglobulinas estimulantes del tiroides (TSI). Desde el punto de vista clínico, casi 40 a 50% de los pacientes con hipertiroidismo acuden con protrusión de los globos oculares (exoftalmos o proptosis) como consecuencia de la infiltración linfocítica y fibroblástica en los tejidos y músculos extraoculares, acumulación de hialuronato (un glucosaminoglucano producido por fibroblastos en los tejidos y músculos). La mayor parte de los pacientes (90%) con oftalmopatía tiroidea tienen hipertiroidismo de Graves.
fracción muy pequeña (<1%) de todos los adenomas hipofisarios y producen un síndrome de secreción excesiva de TSH. El perfil hormonal se caracteriza por la incapacidad para suprimir TSH, pese al incremento de las concentraciones de hormona tiroidea libre (T3 y T4).
ANOMALÍAS EN EL METABOLISMO DEL YODO El yodo es un componente esencial de la hormona tiroidea, pero la ingesta muy baja o muy elevada de yodo puede producir enfermedad; sin embargo, varios fármacos pueden interferir con la capacidad de la hormona tiroidea para concentrar yodo. El perclorato es un contaminante que puede encontrarse en bebidas, agua de pozo y en ocasiones en la leche de vaca. La ingestión de altas concentraciones, por ejemplo con el consumo de aguas de pozo, puede ocasionar la inhibición del transporte de yodo hacia las células foliculares. El metimazol, la forma activa del carbimazol, inhibe la captación de yodo y su organificación. El tiouracilo y el propiltiouracilo inhiben la organificación de yodo. Las anomalías en el metabolismo o suministro de yodo tienen particular importancia en el desarrollo fetal. La deficiencia grave de yodo en la madre puede ocasionar síntesis insuficiente de hormonas tiroideas tanto para la madre como para el feto, ocasionando lesión en el desarrollo cerebral. La deficiencia de yodo es la principal causa de retraso mental susceptible de prevención en todo el mundo, aunque es poco común en EUA donde la sal de mesa se complementa con yodo. Por otra parte, el exceso de yodo administrado a la madre (p. ej., el uso de fármacos antiarrítmicos que contienen yodo, como son la amiodarona o la administración excesiva de complementos de yodo) puede inhibir la función tiroidea fetal, produciendo hipotiroidismo y bocio, o bien, puede precipitar hipertiroidismo (intoxicación por yodo).
Adenomas secretores de TSH El hipertiroidismo secundario se debe al incremento en la liberación de hormonas tiroideas por la glándula tiroides en respuesta al incremento de las concentraciones de TSH por adenomas hipofisarios secretores de TSH. Los adenomas secretores de TSH representan una
Bocio El bocio se define como el aumento de tamaño de la glándula tiroides, puede asociarse con disminución (deficiencia de yodo o enfermedad de Hashimoto) o incremento (enfermedad de Graves) de la
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
función tiroidea. El aumento de tamaño de la glándula puede ser consecuencia del incremento en la estimulación del receptor de TSH que ocasiona hiperplasia tiroidea o un proceso inflamatorio y/o autoinmunitario localizados.
Tiroiditis La tiroiditis o inflamación de la glándula tiroides, puede producir anomalías en el estado de la hormona tiroidea. Este trastorno puede ser agudo, subagudo o crónico. La tiroiditis crónica (tiroiditis de Hashimoto, tiroiditis linfocítica crónica, tiroiditis autoinmunitaria) es una enfermedad autoinmune de la glándula tiroides que se caracteriza por infiltración linfocítica y autoanticuerpos circulantes. Estos anticuerpos inhiben al transportador paralelo de Na+/I–, con lo que evita la captación de yodo y en consecuencia, la síntesis de hormonas tiroideas. La tiroiditis de Hashimoto es la causa más común de hipotiroidismo en adultos; es más frecuente en mujeres que en varones con incidencias máximas entre los 30 y 50 años de edad.
a hipertrofia folicular e hiperplasia, causando aumento de tamaño de la tiroides e incremento en la producción de hormona tiroidea, y como consecuencia de la producción excesiva de hormona tiroidea, existe supresión notable en la liberación de TSH a través de retroalimentación negativa. Las manifestaciones clínicas son consecuencia de la actividad excesiva de la hormona tiroidea. El tratamiento de la enfermedad de Graves incluye fármacos antitiroideos (inhibidores de la síntesis de hormona tiroidea), ablación del tejido tiroideo con yodo radiactivo y la eliminación quirúrgica de la glándula tiroidea.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■ ■
VALORACIÓN DEL EJE HIPOTÁLAMOHIPÓFISIS-TIROIDES CONCENTRACIONES DE HORMONAS TIROIDEAS Y TSH Las concentraciones de TSH son útiles en la valoración de pacientes porque cambios pequeños en las concentraciones de hormona tiroidea libre producen grandes cambios en las concentraciones de TSH. Las concentraciones séricas de TSH se consideran la prueba aislada más fiable para valorar todas las formas de hipotiroidismo e hipertiroidismo, en particular en pacientes ambulatorios. El hipertiroidismo primario evidente se acompaña de bajas concentraciones séricas de TSH. La interpretación de las concentraciones anormales de TSH se realiza mejor con la medición simultánea de las concentraciones de hormonas tiroideas.
CORRELACIÓN CLÍNICA Una mujer premenopáusica acude con palpitaciones y antecedente de pérdida de peso en los últimos seis meses, además, refiere mayor irritabilidad y ansiedad, incapacidad para dormir e intolerancia al calor. La exploración física muestra taquicardia (pulso de 120 latidos por minuto), hipertensión (presión arterial de 139/80 mmHg) y glándula tiroides con aumento de tamaño difuso, no dolorosa. También, la paciente parpadea con poca frecuencia y tiene un aspecto característico con la mirada fija, manos sudorosas y temblor. Las concentraciones séricas de TSH son bajas y la concentración de tiroxina libre está aumentada. Se estableció el diagnóstico de enfermedad de Graves. La enfermedad de Graves constituye 50 a 80% de los casos de hipertiroidismo y afecta a casi 0.5% de la población; es más frecuente en mujeres que en varones. La producción excesiva de hormona tiroidea en la enfermedad de Graves es consecuencia de anticuerpos IgG circulantes que se unen al receptor de TSH en la glándula tiroides, activando los receptores acoplados a proteínas G, esta estimulación excesiva del receptor conduce
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La glándula tiroides es regulada por el eje hipotálamo-hipófisistiroides. Es necesario el yodo dietético para la síntesis de hormonas tiroideas. La glándula tiroides produce hormonas tiroideas por un proceso de concentración de yodo en la glándula, yodación de los residuos de tirosina de la tiroglobulina en el coloide de los folículos tiroideos y endocitosis del coloide seguido de liberación proteolítica de las hormonas tiroideas (T4 y T3). Las hormonas tiroideas sufren metabolismo en los tejidos periféricos, llevando a la producción de T3, que es más activa, con desactivación subsiguiente de las hormonas tiroideas. La presencia de desyodasas y la especificidad de su sustrato desempeñan una función importante en la fisiología de las hormonas tiroideas en los tejidos efectores. Los receptores de hormona tiroidea se ubican en el interior de la célula, unidos al DNA y alteran la transcripción génica al unirse a la hormona tiroidea. Las acciones de la hormona tiroidea son sistémicas y son vitales para el desarrollo, crecimiento y metabolismo.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. De los siguientes resultados de estudios de laboratorio, ¿cuáles serían compatibles con hipertiroidismo por enfermedad de Graves? A) bajas concentraciones de TSH y T4 B) altas concentraciones de TSH pero bajas concentraciones de T4 C) bajas concentraciones de TSH y altas concentraciones de T4 D) altas concentraciones de T4 y bajas concentraciones de T3 2. Los siguientes resultados de laboratorio se encuentran disponibles antes de la exploración física de un nuevo paciente: concentraciones muy bajas de TSH y aumento de T4 y T3. ¿Cuál de los siguientes signos y síntomas serían de esperarse en la exploración? A) frecuencia cardiaca de 45 latidos por minuto, diarrea y aumento de peso B) manos sudorosas, bocio de 40 g y estreñimiento C) intolerancia al calor, irritabilidad y pérdida de peso D) insomnio, retraso en la relajación muscular y diarrea 3. ¿Cuáles de los siguientes exámenes de laboratorio serían compatibles con bocio endémico por deficiencia de yodo? A) incremento en las concentraciones de TSH, y disminución de T4 y T3 B) incremento de las concentraciones de T4 libre y resultado positivo en la búsqueda de inmunoglobulinas estimulantes del tiroides
CAPÍTULO 63 Glándula tiroides C) bajas concentraciones de TSH y de T3 D) concentraciones normales de T4 libre y bajas concentraciones de TSH 4. Una gammagrafía con yodo radiactivo reveló gran concentración del radiomarcador cuando se compara con otros individuos asintomáticos. Los estudios de laboratorio subsiguientes informaron títulos positivos de autoanticuerpos contra receptores de TSH. La fisiopatología de la enfermedad en estos pacientes incluye:
A) incremento de la desyodación de T4 a T3 en el hígado. B) disminución de las concentraciones de proteína transportadora de hormonas tiroideas. C) aumento de la formación de cAMP en la célula folicular tiroidea. D) regulación descendente del transportador paralelo de Na+/I−.
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Glándula paratiroides y regulación del calcio y fosfato Patricia E. Molina
C A P Í T U L O
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O B J E T I V O S ■ ■ ■
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Identificar el origen, órganos y tipos celulares efectores y efectos fisiológicos de la parathormona. Comprender las funciones de los osteoblastos y osteoclastos en la remodelación ósea y los factores que regulan sus actividades. Describir la regulación de la secreción de parathormona, la función del receptor sensor de calcio y las relaciones de retroalimentación negativa entre la parathormona y la forma con actividad biológica de la vitamina D. Identificar las fuentes, vías biosintéticas y efectos fisiológicos de la vitamina D y de sus metabolitos activos. Explicar las causas y consecuencias del exceso o deficiencia de parathormona y vitamina D. Describir la regulación de la liberación de calcitonina en las células productoras y en los órganos efectores para la acción de la calcitonina. Explicar la regulación hormonal de la concentración plasmática de calcio a través de resorción ósea, excreción renal y absorción intestinal. Definir la regulación hormonal de la concentración plasmática de fosfato a través del intercambio con hueso, la excreción renal, la absorción y el consumo dietético.
La regulación de las concentraciones plasmáticas de calcio es decisiva para la función celular normal, para la transmisión neural, estabilidad de la membrana, estructura ósea, coagulación de la sangre y señalización intracelular. Esta regulación depende de las interacciones entre la parathormona (PTH) producida en las glándulas paratiroides y del consumo dietético de vitamina D endógena (figura 64-1). La PTH estimula la resorción ósea y la liberación de calcio (y de fosfato) hacia la circulación, en el riñón, la PTH favorece la reabsorción de calcio y la excreción de fosfato inorgánico en la orina; además, la PTH estimula la hidroxilación de 25-hidroxivitamina D [25(OH)D) en la posición 1, lo que da origen a la formación de 1,25-dihidroxi vitamina D (1,25(OH)2D), la forma activa de la vitamina D. La 1,25(OH)2D ejerce sus principales efectos a través del incremento de la absorción intestinal de calcio en la dieta, además, en un grado menor, contribuye a la reabsorción renal de calcio filtrado y a la resorción ósea. El resultado general de las interacciones entre PTH y vitamina D es la conservación de las concentraciones normales de calcio plasmático.
ANATOMÍA FUNCIONAL Las glándulas paratiroides son glándulas del tamaño de un guisante ubicadas en los bordes superior e inferior de la porción externa de los lóbulos tiroideos. Las células principales sintetizan y secretan el polipéptido PTH, que desempeña una función importante en la remodelación ósea, en la homeostasis del calcio, la excreción renal del fosfato y en la activación de la vitamina D.
REGULACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE PTH La PTH se sintetiza en forma de prepropéptido que se modifica después de la traducción para dar origen a la PTH, un polipéptido de 84 aminoácidos. La liberación de PTH se controla a través de sistemas de retroalimentación estrictos a través de pequeños cambios en las
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
FIGURA 641 Regulación de la liberación de parathormona (PTH). La disminución en las concentraciones de calcio (Ca2+) estimula la liberación de PTH por la glándula paratiroides. La PTH incrementa la actividad de la hidroxilasa 1α en el riñón, lo que conduce a incremento en la producción de 1,25(OH)2D. Además, la PTH incrementa la reabsorción de calcio y disminuye la reabsorción de fosfato inorgánico (Pi). En hueso, la PTH estimula la resorción ósea e incrementa las concentraciones plasmáticas de calcio. Este incremento en la 1,25(OH)2D y en el calcio plasmático ejerce una inhibición por retroalimentación negativa en la liberación de PTH. El incremento del fosfato plasmático (Pi) estimula la liberación de PTH. (Modificada con autorización de Molina
1,25(OH)2D RIÑÓN: ↑Activación de la vitamina D ↑Reabsorción de Ca2+ ↓Reabsorción de Pi
Ca2+ ↑Ca2+
↓Liberación de PTH
↑Liberación de PTH ↑Pi ↓ Ca2+
PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill
HUESO: ↑Resorción ósea
Ca2+
Medical, 2010.)
concentraciones plasmáticas de calcio detectadas en el receptor sensible a calcio, un receptor acoplado a la proteína G que se ubica en la membrana plasmática de las células principales paratiroideas; también se encuentra en las células tubulares renales y en las células tiroideas C (figura 64-2). Una disminución aguda en las concentraciones de calcio circulante (hipocalcemia) desencadenan la liberación de PTH en unos cuantos segundos, además, los incrementos en las concentraciones plasmáticas de fosfato incrementa la secreción de PTH. La liberación de PTH puede estimularse por disminución en la concentración plasmática de Mg2+. El equilibrio de magnesio está estrechamente relacionado con el del calcio; la pérdida o deficiencia de magnesio con frecuencia se asocia con hipocalcemia. Una disminución combinada en el Mg2+ y el calcio ocasiona alteración en la capacidad del individuo para secretar PTH, además, la hipomagne-
siemia grave afecta no sólo la liberación de PTH de la glándula paratiroides en respuesta a la hipocalcemia, sino que disminuye la respuesta del hueso a la resorción ósea mediada por PTH. En el cuadro 64-1 se enumeran los factores que regulan la liberación de PTH.
ÓRGANOS EFECTORES DE PTH Y SUS EFECTOS FISIOLÓGICOS Los principales órganos efectores para los efectos fisiológicos de la PTH son los riñones y el hueso. La principal respuesta fisiológica desencadenada por la PTH es el incremento en las concentraciones plasmáticas de calcio al incrementar la reabsorción renal de calcio, la resorción ósea y la absorción intestinal de calcio de manera indirecta (a través de la 1,25(OH)2D., la forma activa de la vitamina
↓ [Ca++]
Activa el sensor de Ca++
↑ [Ca++]
Relajación del sensor de Ca++
1,25(OH)2D
FIGURA 642 Receptor sensor de Ca2+ paratiroideo y regulación de la liberación de PTH. La liberación de PTH disminuye por incremento de las concentraciones séricas de calcio (Ca2+) y por incremento en la 1,25(OH)2D. La PTH se incrementa por disminución del calcio, disminución del magnesio e incremento de las concentraciones de fosfato. Los cambios en las concentraciones de calcio son percibidos por los receptores acoplados a proteína G en las células principales paratiroideas. (Modificada
↓ Liberación de PTH
↑ Liberación de PTH Núcleo
↓ Síntesis de PTH
con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
↓ Magnesio
↑ Fosfato
CAPÍTULO 64 Glándula paratiroides y regulación del calcio y fosfato
(PTHrP). La PTHrp es un producto peptídico de un gen diferente del que codifica a la PTH y se expresa en múltiples tejidos. Se une a PTHR1 en el hueso y en riñón ocasionando aumento de las concentraciones plasmáticas de calcio. Al parecer la hipercalcemia por malignidad es causada por la liberación de PTHrP del tejido canceroso, por tanto, la PTHR1 media los efectos fisiológicos de PTH y también desempeña una función importante en los efectos fisiopatológicos de PTHrP.
CUADRO 64-1 Regulación de la liberación de hormona paratiroidea. La liberación de PTH se incrementa por:
La liberación de PTH disminuye por:
Hipocalcemia
Hipercalcemia
Hiperfosfatemia
1,25(OH)2D
Catecolaminas
Hipomagnesiemia grave
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EFECTOS CELULARES DE PTH
PTH, parathormona.
D, también incrementa la actividad de la hidroxilasa 1α y la excreción renal de fosfato. Los efectos de PTH son mediados a través de la unión a receptores de PTH acoplados a proteína G; se han identificado al menos tres receptores, pero el efecto fisiológico importante de la PTH es mediada por PTHR1. La PTHR1 se expresa en los osteoblastos del hueso y en los riñones, donde se une a la PTH y a la proteína relacionada con PTH
En el riñón, la PTH estimula directamente la reabsorción de calcio, disminuye la reabsorción de fosfato, lo que causa un incremento en la excreción de fosfato y estimula la actividad de la hidroxilasa 1α, la enzima que participa en la formación de 1,25(OH)2D. La regulación de la reabsorción del calcio por la PTH es mediada en los túbulos distales (figura 64-3). PTH estimula la inserción y abertura de los conductos apicales de calcio, lo que facilita la reabsorción de calcio como se menciona en el capítulo 48, disminuye la reabsorción renal (e intestinal) de fosfato al disminuir la expresión del cotransportador tipo II
Ca2+
Túbulo distal PTH
+ Conducto de Ca2+
Membrana luminal
Calbindina-D 28K
+ 1,25(OH)2D
+ ATP ADP
3 Na+
Membrana basolateral
Intercambiador de Ca2+/Na+
Ca2+ ATPase Ca2+
Ca2+
Espacio intersticial
FIGURA 643 La parathormona (PTH) incrementa la reabsorción renal de calcio. La reabsorción intracelular de calcio (Ca2+) en el túbulo distal es regulado por acción de PTH y 1,25(OH)2D. La PTH incrementa la inserción de conductos de calcio en la membrana apical y facilita la entrada de calcio. En el interior de la célula, el calcio se une a la calbindina-D28K, una proteína transportadora de calcio dependiente de vitamina D que facilita la difusión citosólica del calcio desde la porción apical hacia la porción basolateral. El calcio se transporta fuera de la célula a través de la membrana basolateral hacia el espacio intersticial lo que es mediado por un intercambiador de Na+/Ca2+ y por Ca2+-ATPasa. La 1,25(OH)2D contribuye al incremento de la reabsorción de calcio al estimular la síntesis de calbindina y la actividad de Ca2+-ATPasa. ATP, trifosfato de adenosina. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
5ÙCVMPQSPYJNBM 3Na+
Pi
PTH .FNCSBOB MVNJOBM
Tipo IIa
Tipo I
Tipo IIa
Tipo IIa
+
PTH r*OUFSOBMJ[BDJÓO rDFTUSVDDJÓO
Lisosomas
A– .FNCSBOB CBTPMBUFSBM
TJQP*** Pi
Na+
Pi
Pi
&TQBDJPJOUFSTUJDJBM
FIGURA 644 La parathormona (PTH) disminuye la reabsorción renal de fosfato inorgánico (Pi). La reabsorción renal de fosfato ocurre a través del cotransportador apical de sodio (Na+)/Pi. Se han identificado tres cotransportadores Na/Pi: tipos I, II y III. Los tipos I y II se ubican en la membrana apical. Los cotransportadores de tipo II se expresan en el túbulo proximal renal (tipo IIa) y en el intestino delgado (tipo IIb). Los cotransportadores de tipo IIa son los principales objetivos para la regulación por PTH y contribuyen a la mayor parte de reabsorción de Pi en el túbulo contorneado proximal (hasta 70%). La PTH estimula de manera aguda la internalización de los cotransportadores de tipo IIa, dirigiéndolos a los lisosomas para su destrucción, lo que ocasiona una disminución en la reabsorción de Pi, como se indica por la línea punteada. Los cotransportadores de tipo III con mayor probabilidad se ubican en la membrana basolateral y desempeñan una función general de “mantenimiento doméstico” para asegurar la entrada de suficiente Pi basolateral, si la entrada de Pi apical es insuficiente para satisfacer las necesidades de la célula. La salida basocelular, que es necesaria para completar la reabsorción transcelular de Pi, no está bien definida. Se han sugerido varias vías de transporte de Pi lo que incluye el cotransporte de Pi, el intercambio de aniones (A−) e incluso un conducto de Pi “inespecífico”. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
de Na+/fosfato al estimular la internalización mediante el recubrimiento de vesículas y la degradación lisosómica subsiguiente (figura 64-4). En el hueso, la PTH se une a los receptores que se encuentran en los osteoblastos, lo que estimula la actividad de varias proteínas entre las que se encuentran el factor de diferenciación de los osteoclastos (ODF), también conocido como receptor activador del ligando del factor nuclear κβ (RANKL) o ligando de osteoprotegerina (figura 64-5). Además, la PTH estimula la expresión en los osteoblastos de los genes que participan en la degradación de la matriz extracelular y en la remodelación ósea (colagenasa-3), la producción de factores de crecimiento (factor I de crecimiento semejante a la insulina) y la estimulación y reclutamiento de osteoclastos (RANKL e interleucina 6).
MOVILIZACIÓN DEL CALCIO ÓSEO POR ACCIÓN DE LA PTH La fase inorgánica de la matriz ósea está compuesta principalmente por hidroxiapatita, que actúa como reservorio del calcio y de iones fosfato y desempeñan una función importante en la homeostasis de
estos minerales. La remodelación ósea implica la eliminación continua de hueso (resorción ósea) seguida de la síntesis de nueva matriz ósea y la mineralización subsiguiente (formación de hueso). La actividad osteoblástica inducida por PTH es mediada de manera indirecta a través de la activación de los osteoblastos. La reabsorción ósea por los osteoclastos incluye varias etapas, entre las que se encuentran el reclutamiento y diferenciación de los precursores de osteoclastos en osteoclastos mononucleares (preosteoclastos) y la fusión de preosteoclastos para formar osteoclastos multinucleados funcionales (figura 64-6). La estimulación de la PTH para que los osteoblastos sinteticen ODF (RANKL o ligando de osteoprotegerina) facilita el reclutamiento y la unión de precursores osteoclásticos que expresan receptores de ODF (RANK). Esta interacción inicia la diferenciación y activación de osteoclastos (figura 64-5 y 64-6). Otra proteína que participa en esta secuencia de eventos es la osteoprotegerina, un miembro de la superfamilia de receptores de TNF secretada por los osteoblastos. La osteoprotegerina actúa como agonista natural de RANKL, disminuyendo la interacción RANK-RANKL y como consecuencia, la resorción ósea. La resorción osteoclástica del hueso implica la unión de los osteoclastos a la superficie ósea, generando un microambiente extra-
CAPÍTULO 64 Glándula paratiroides y regulación del calcio y fosfato
Osteoprotegerina
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Precursor de osteoblastos
RANKL RANK
+ PTH Osteoblasto
Osteoclastos maduro Osteoblasto Ca2+, Pi, fosfatasa alcalina –
HCO3 Cl– Osteoclastos Osteoblasto
Cl– H+ Cl– H+
Hidroxiapatita
Hueso
FIGURA 645 Diferenciación de los osteoclastos mediada por PTH. Panel superior: la PTH se une a PTHR1 en los osteoblastos y estimula la expresión del activador de receptores del ligando del factor nuclear κβ (RANKL) en la superficie celular. RANKL se une a RANK, una proteína de superficie celular en los precursores de osteoclastos. La unión de RANKL a RANK activa la transcripción génica de osteoclastos y la diferenciación en osteoclastos maduros, que se caracteriza por una membrana plegada bajo la cual ocurre la resorción ósea. Panel inferior: los osteoclastos se unen a la superficie ósea a través de integrinas β generando un microambiente extracelular aislado. Los iones hidrógeno generados atraviesan la membrana plasmática por acción de las H+-ATPasas en la membrana plegada. La significación de este microambiente a un pH cercano a 4 favorece la disolución de la hidroxiapatita y proporciona condiciones óptimas para la acción de las proteasas lisosómicas, entre las que se encuentran las colagenasas y catepsinas. Los productos de la degradación ósea (Ca2+ ionizado, fosfato inorgánico [H2PO4−] y fosfatasas alcalinas) sufren endocitosis por los osteoclastos y se transportan y liberan en la superficie de la célula en la que no ocurre la resorción. La osteoprotegerina es una proteína soluble secretada por los osteoblastos que actúa como ligando señuelo para RANKL, evitando la unión de RANKL a RANK, inhibiendo de esta forma el proceso de resorción ósea por los osteoclastos. Como consecuencia, hay disminución en la diferenciación de células precursoras en osteoclastos y disminución de la resorción ósea. La producción de osteoprotegerina se incrementa por acción de los estrógenos y disminuye por glucocorticoides y PTH. Cl−, cloruro; HCO3−, bicarbonato; H+, ion hidrógeno. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
celular aislado entre los osteoclastos y la superficie ósea que actúa como lisosoma, en la cual ocurre la resorción ósea. Se liberan hacia la circulación el producto de la degradación ósea (lo que incluye calcio y fosfato) y las enzimas intracelulares como la fosfatasa alcalina.
HOMEOSTASIS DEL CALCIO El cuerpo humano contiene casi 1100 g de calcio, de los cuales casi 99% se deposita en los huesos y dientes. La pequeña cantidad que se encuentra en plasma se divide en tres fracciones: calcio ionizado (50%), calcio unido a proteínas (40%) y el calcio que forma complejos con citrato y fosfato, dando origen a complejos solubles (10%); las fracciones ionizada y en complejos de calcio (casi 60% del calcio plasmático total) pueden cruzar la membrana plasmática. La mayor parte del calcio unido a proteínas (80 a 90%) se une a la albúmina y esta interacción es sensible a los cambios en el pH sanguíneo. La acidosis disminuye la unión del calcio a proteínas e incrementa el calcio “libre” o ionizado en el plasma. La alcalosis incrementa la unión de calcio a las proteínas y disminuye el calcio ionizado en el
plasma. Una fracción pequeña de calcio unido a proteínas (10 a 20%) se une a las globulinas. El calcio es un mensajero intracelular clave, un cofactor para varias enzimas y tiene diversas funciones extracelulares (p. ej., en la coagulación de la sangre, conservación de la integridad esquelética y modulación de la excitabilidad neuromuscular), por tanto, las concentraciones estables de calcio son fundamentales para una fisiología normal. Por ejemplo, los conductos de calcio controlados por voltaje dependen de la concentración de calcio extracelular. La disminución de las concentraciones plasmáticas de calcio (hipocalcemia) reduce el umbral de voltaje para el desencadenamiento del potencial de acción, dando origen a hiperexcitabilidad neuromuscular. Esto puede ocasionar calambres musculares o parestesias y adormecimiento de la punta de los dedos de las manos, de los pies y de la región peribucal. Desde el punto de vista clínico, puede demostrarse irritabilidad neuromuscular mediante la estimulación mecánica de los nervios hiperexcitables, lo que conduce a contracciones musculares de tipo tetánico que se hacen evidentes al buscar el signo de Chvostek (contracción ipsolateral de los músculos faciales desencadenada por el golpeteo de la piel sobre el nervio facial) o el signo de
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Remodelación ósea
Hormona del crecimiento
Vaso sanguíneo del estroma Estroma
Osteoblasto
Incremento del factor de crecimiento I semejante a la insulina
Trabécula Osteoblastos circulantes
Células osteógenas en médula ósea
Condrocitos Formación de hueso endocondral
Circulación sistémica Periostio Osteoblasto Osteoclastos Formación de hueso por aposición perióstica
Vaso sanguíneo PTH
Factores locales Células de recubrimiento
Nuevas células de recubrimiento
Osteoblastos Osteoclastos
Microfractura
Osteoide Nuevo osteocito
Apoptosis del osteocito
Hueso nuevo Línea de cemento Hueso viejo
FIGURA 646 La remodelación ósea involucra la formación de hueso por los osteoblastos y la resorción ósea por los osteoclastos. La PTH estimula ambos aspectos del proceso. La hormona del crecimiento, actúa a través del factor de crecimiento semejante a la insulina, también estimula la formación de hueso en particular durante la fase de crecimiento lineal en niños. La remodelación ósea asegura la reparación del hueso y es necesaria para conservar la homeostasis del calcio. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
Trousseau (espasmo del carpo inducido al elevar la presión en el interior de un manguito de presión arterial 20 mmHg por arriba de la presión sistólica del paciente por tres a cinco minutos).
INTERACCIÓN DEL HUESO, RIÑÓN E INTESTINO EN LA CONSERVACIÓN DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO Las concentraciones plasmáticas de calcio se regulan principalmente por las acciones de PTH y la 1,25(OH)2D en tres tejidos: hueso, riñón e intestino.
Hueso El calcio en el hueso se distribuye en una porción rápidamente intercambiable y un almacenamiento estable. El calcio rápidamente intercambiable participa en la conservación de las concentraciones plasmáticas de calcio por el intercambio diario de casi 550 mg de calcio entre el hueso y el líquido extracelular, en tanto, la reserva de calcio estable participa en la remodelación ósea.
Riñón En el riñón se reabsorbe prácticamente todo el calcio filtrado, del cual casi 40% se encuentra bajo regulación hormonal por PTH.
CAPÍTULO 64 Glándula paratiroides y regulación del calcio y fosfato
Intestino La disponibilidad de calcio dietético es un determinante decisivo de la homeostasis del calcio. El consumo dietético en promedio de calcio es de 1 000 mg por día, de los cuales sólo 30% se absorbe en el tubo digestivo. Este porcentaje de calcio dietético que se absorbe, se incrementa de manera significativa por acción de la 1,25(OH)2D.
REGULACIÓN HORMONAL DE LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO Una ligera disminución en la concentración de calcio ocasiona incremento en la liberación de PTH. En el hueso, la PTH incrementa la reabsorción y la liberación de calcio y fosfato hacia la circulación. En el riñón, la PTH favorece la reabsorción de calcio y la excreción de fosfato en la orina. Además, la PTH estimula la formación de 1,25(OH)2D, la cual incrementa la absorción intestinal de calcio dietético y en menor grado, la reabsorción renal de calcio filtrado. En el hueso, la 1,25(OH)2D incrementa el recambio óseo con el incremento resultante en la liberación de calcio hacia la circu-
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lación. El incremento de las concentraciones de calcio disminuye la liberación de PTH de la glándula paratiroides, disminuye la activación de 25(OH)D en el riñón y estimula la liberación de calcitonina de las células parafoliculares de la glándula tiroides. Con concentraciones farmacológicas elevadas, la calcitonina puede inhibir la actividad de los osteoclastos e incrementar la excreción renal de calcio. En términos generales, la PTH y 1,25(OH)2D son hormonas decisivas que actúan en conjunto para conservar las concentraciones plasmáticas de calcio en el intervalo normal.
FUNCIÓN DE LA VITAMINA D EN LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO Síntesis y activación de vitamina D La vitamina D es una vitamina liposoluble sintetizada ya sea a partir de precursores dietéticos vegetales o animales o a través de la acción directa de la luz del sol sobre los precursores derivados del colesterol que se encuentran en la piel (figura 64-7). La vitamina D activa (calcitriol; 1,25(OH)2D) es el producto de dos hidroxilaciones consecutiHígado
Luz UV Colecalciferol
25(OH)vitamina D
Provitamina D 7-dehidrocolesterol Ergocalciferol en piel (vitamina D2) en la dieta
Riñón Hidroxilasa 24α
PTH
Hidroxilasa 1α
Ca
24, 25 (OH)2 vitamina D (forma inactiva)
1, 25 (OH)2 vitamina D (forma activa)
Resorción ósea
Absorción de Calcio
Resorción de calcio
Síntesis de PTH
Concentraciones plasmáticas de Ca2+
FIGURA 647 Metabolismo de la vitamina D y efectos fisiológicos en órganos efectores La provitamina D (7-dehidrocolesterol) en la piel se convierte a colecalciferol por acción de la luz ultravioleta (UV). El colecalciferol y ergocalciferol (de origen vegetal) son transportados al hígado, donde sufren un primer paso de bioactivación, la hidroxilación en el carbono 25, para obtener 25-hidroxivitamina D (25(OH)D), la principal forma circulante de vitamina D. El segundo paso de hidroxilación ocurre en el carbono 1 en el riñón y da origen a la 1,25(OH)2D, que es activa desde el punto de vista hormonal. Este paso de activación, mediado por la hidroxilasa 1α se encuentra bajo regulación estrecha por la parathormona (PTH), las concentraciones de calcio y 1,25(OH)2D. La actividad de la hidroxilasa 1α es estimulada por PTH y se inhibe por las concentraciones de calcio y de 1,25(OH)2D. La disminución en la actividad de la hidroxilasa 1α favorece la hidroxilación en el carbono 24 y la formación de una forma menos activa, la 24,25(OH)2D. La 1,25(OH)2D incrementa la resorción ósea, incrementa la absorción de calcio del intestino (su principal efecto) incrementa la absorción renal de calcio y disminuye la producción de PTH por las glándulas paratiroides. El efecto general de 1,25(OH)2D es incrementar las concentraciones plasmáticas de calcio. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
vas. La primera hidroxilación de los precursores colecalciferol (D3, derivado de la piel o de la dieta) y el ergocalciferol (D2, derivado de la dieta) tiene lugar en el hígado. El colecalciferol es producido en la piel por la acción de la radiación ultravioleta sobre el 7-dehidrocolesterol, un precursor inerte. La vitamina D circula hacia el hígado unido a la proteína transportadora de vitamina D. Los precursores sufren hidrólisis en el carbono 25 de la prehormona 25(OH)D, ésta es la principal forma circulante y de almacenamiento de vitamina D y circula unida a la proteína transportadora de vitamina D. En el riñón, sufre hidrólisis por acción de la hidroxilasa 1α dando origen a 1,25(OH)2D. Esta segunda hidroxilación es un proceso muy regulado que se incrementa por acción de la PTH y se encuentra bajo retroalimentación negativa por las concentraciones plasmáticas de calcio. Un incremento en las concentraciones plasmáticas de calcio inhibe la hidroxilación en el carbono 1 y favorece la hidroxilación en el carbono 24, lo que lleva a la síntesis de metabolitos inactivos de vitamina D (24,25(OH)2D).
Efectos celulares de la vitamina D La 1,25(OH)2D media sus efectos a través de la unión a receptores de esteroides ubicados en el intestino, hueso, riñón y glándula paratiroides, donde estimula la absorción intestinal de calcio, regula el intercambio óseo, incrementa la reabsorción renal de calcio y suprime la síntesis de PTH (figura 64-7).
Concentraciones anormales de vitamina D La vitamina D pertenece a la clase de vitaminas que son liposolubles (p. ej., A, D, E, K) y pueden almacenarse en los tejidos. Concentraciones extremadamente altas de vitamina D (intoxicación por vitamina D) puede llevar a problemas como calcinosis (calcificación de los tejidos blandos), depósito de calcio y fosfato en el riñón e incremento de las concentraciones plasmáticas de calcio, dando origen a arritmias cardiacas. La deficiencia de vitamina D es extremadamente común y puede ser consecuencia del consumo dietético inadecuado, de mala absorción o de falta de luz solar, lo que ocasiona disminución en la conversión de los precursores inactivos a los sustratos utilizados en la
síntesis de 25(OH)D. La deficiencia de vitamina D puede ocasionar deformidades óseas (raquitismo) cuando ocurre en niños y disminución de la masa ósea (osteomalacia) en adultos. La deficiencia de vitamina D se asocia con debilidad, arqueamiento de los huesos que soportan peso, defectos dentales e hipocalcemia.
PARTICIPACIÓN DE LA CALCITONINA EN LA HOMEOSTASIS DEL CALCIO La calcitonina es una hormona peptídica de 32 aminoácidos producida en las células C o parafoliculares en la glándula tiroides en respuesta a concentraciones plasmáticas superiores a 9 mg/dl. Los dos órganos efectores para los efectos fisiológicos de la calcitonina son el hueso y el riñón. La calcitonina inhibe la resorción ósea e incrementa la excreción urinaria de calcio. Los efectos celulares de la calcitonina son mediados a través de receptores acoplados a la proteína G que pertenecen a la misma familia de receptores que PTH, la superfamilia de receptores PTHrP. La calcitonina no parece ser decisiva para la regulación de la homeostasis del calcio en seres humanos; de hecho, la eliminación total de la tiroides no produce alteraciones importantes en la homeostasis del calcio, sin embargo, la calcitonina se ha utilizado con fines terapéuticos para la prevención de la pérdida ósea y para el tratamiento a corto plazo de la hipercalcemia por cáncer.
REGULADORES ADICIONALES DEL CALCIO Y DEL METABOLISMO ÓSEO La PTH y la vitamina D desempeñan funciones importantes en la regulación del metabolismo óseo, sin embargo, hormonas adicionales participan en este proceso (cuadro 64-2). Los esteroides sexuales (andrógenos y estrógenos) disminuyen la resorción ósea a través de incremento en la síntesis de osteoprotegerina, proliferación de osteoblastos, expresión de colágena tipo I y fosfatasa alcalina, así como por la modulación de los efectos de la hormona del crecimiento, vitamina D, progesterona y PTH. La hormona del crecimiento y el factor I de crecimiento semejante a la insulina, estimulan la prolife-
CUADRO 64-2 Factores que participan en la regulación del calcio y en el metabolismo óseo. Regulador
Acción
PTH
Incrementa la resorción ósea y el calcio plasmático
1,25(OH)2D
Incrementa la absorción intestinal de calcio, la resorción ósea y facilita la reabsorción renal de calcio
Calcitonina
Disminuye la resorción ósea y el calcio plasmático
Esteroides sexuales (andrógenos y estrógenos)
Incrementa la actividad de hidroxilasa 1α Incrementa la síntesis de osteoprotegerina Disminución neta en la pérdida de hueso
Hormona de crecimiento y factor de crecimiento semejante a la insulina
Estimula la síntesis ósea y el crecimiento
Hormona tiroidea
Incrementa la resorción ósea
Prolactina
Incrementa la reabsorción renal de calcio y la actividad de la hidroxilasa 1α
Glucocorticoides
Incrementa la resorción ósea y disminuye la síntesis de hueso
Citocinas inflamatorias
Incremento de la resorción ósea
PTH, hormona paratirodea.
CAPÍTULO 64 Glándula paratiroides y regulación del calcio y fosfato ración y diferenciación de los osteoblastos, la síntesis de proteínas óseas, el crecimiento óseo y favorecen la síntesis de colágena tipo I. Es necesaria una función tiroidea normal para la remodelación ósea fisiológica; sin embargo, el exceso de hormona tiroidea ocasiona aumento de la resorción ósea. Los glucocorticoides incrementan la resorción ósea, disminuyen la síntesis ósea e inhiben la síntesis de osteoprotegerina, junto con la disminución en la masa ósea. Las citocinas proinflamatorias son estimulantes más potentes de la resorción ósea in vitro que in vivo. La interacción general de estos diversos factores durante la salud y enfermedad desempeñan una función importante en la conservación de la masa ósea.
REGULACIÓN DEL EQUILIBRIO DE FOSFATO El fósforo en la forma de fosfato constituye más de 50% de la masa mineral ósea en forma de fosfato de calcio y desempeña numerosas funciones vitales en la célula. La mayor parte de alimentos, ya sean vegetales o animales, contienen cantidades relativamente abundantes de fósforo. El esqueleto contiene 85% del fósforo corporal; el resto se distribuye en el líquido extracelular e intracelular, el fósforo extracelular total se encuentra en forma ionizada y en forma no ionizada (formas orgánica e inorgánica). La variante inorgánica puede encontrarse en forma ionizada o libre como fosfato (50%); en complejos con calcio, Mg2+ y Na+ (35%) o unida a proteínas (15%). La homeostasis del fosfato se conserva por la absorción intestinal, la excreción renal y por el equilibrio del intercambio de fosfato en el interior y el exterior de las células, además de la regulación hormonal. La mayor parte de fosfato absorbido de la dieta sufre excreción urinaria. La concentración extracelular de fosfato es objeto de regulación estrecha principalmente a través de excreción urinaria; las alteraciones en la concentración de fosfato extracelular conducen a ajustes rápidos en la excreción renal de fosfato y en ajustes más lentos y menos regulados en la absorción intestinal. La excreción de fosfato a través de los riñones se estimula por acción de PTH (figura 64-4), y la 1,25(OH)2D estimula la absorción intestinal de fosfato al estimular el cotransporte de Na+-HPO42− en el borde en cepillo de la membrana en la porción proximal del intestino. Así que, en resumen, la PTH favorece la excreción de fosfato, mientras que la 1,25(OH)2D y la insulina favorecen la reabsorción renal de fosfato y su absorción intestinal, la deficiencia de vitamina D ocasiona incremento de la excreción renal de fosfato y disminución del fosfato intestinal y absorción de calcio, lo que ocasiona una pérdida grave de calcio y fosfato del hueso, (el principal sitio en que se almacenan ambos minerales) por el incremento de la actividad de PTH, lo que produce pérdida mineral ósea y osteomalacia. En contraste con la osteoporosis inducida por deficiencia de calcio.
REGULACIÓN HORMONAL DEL METABOLISMO ÓSEO La remodelación ósea es consecuencia de interacciones de múltiples elementos, que incluyen osteoblastos, osteoclastos, hormonas, factores de crecimiento y citocinas, dando origen a una conservación dinámica de la estructura ósea y a la conservación sistémica de la
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homeostasis del calcio. En etapas tempranas de la vida, existe un delicado equilibrio entre la formación ósea por los osteoblastos y la resorción ósea por acción de los osteoclastos. Con el envejecimiento, el proceso de formación ósea acoplada con la resorción ósea (recambio) se ve afectado por la reducción en la diferenciación de osteoblastos, actividad, y la vida, que se incrementa aún más en los años perimenopáusicos por la privación hormonal (estrógenos y dehidroepiandrosterona) y por el incremento en la actividad de los osteoclastos. La disminución en el consumo de calcio por debajo de la pérdida obligada de dicho mineral (a través de orina, heces y piel) moviliza el calcio del esqueleto para conservar las concentraciones de calcio ionizado en el líquido extracelular, dando origen a destrucción ósea. La deficiencia de vitamina D disminuye la concentración de calcio ionizado en el líquido extracelular (por la pérdida de la acción calcémica de la 1,25(OH)2D en el hueso), lo que da origen a la estimulación de la liberación de PTH (hiperparatiroidismo secundario) con incremento en la excreción de fosfato (hipofosfatemia) e incapacidad para mineralizar hueso nuevo conforme se forma. La deficiencia simple de calcio se asocia con incrementos compensadores en PTH y calcitriol, que en conjunto causan pérdida neta de hueso, mientras que la deficiencia verdadera de vitamina D reduce el contenido de mineral en los tejidos óseos, produciendo una composición ósea anormal, sin embargo, estas dos deficiencias nutricionales no pueden separarse por completo porque la mala absorción de calcio es la primera manifestación de deficiencia de vitamina D.
INFANCIAEDAD ADULTA La masa ósea se incrementa a lo largo de la infancia y adolescencia. En las niñas, la tasa de incremento en la masa ósea disminuye después de la menarquia, mientras que en niños, el incremento de la masa ósea persiste hasta los 17 años de edad y tiene relación estrecha con la etapa puberal y el estado de los andrógenos. Para los 17 a 23 años de edad, la mayor parte de los individuos (de ambos sexos) casi han alcanzado la masa ósea máxima. Se logra el crecimiento óseo a través de la interacción entre los osteoblastos y osteoclastos, que trabajan en conjunto bajo la influencia de la tensión mecánica sobre el hueso por la fuerza que ejercen los músculos estriados durante el ejercicio. La disminución del esfuerzo mecánico (como el que se asocia con reposo prolongado en cama o inmovilización) conduce a pérdida ósea, mientras que el incremento de la fuerza mecánica (ejercicio con carga de peso) estimula la actividad osteoblástica en la formación ósea. La masa ósea máxima se logra en la tercera década de la vida y se conserva hasta la quinta década, cuando en varones y en mujeres inicia la pérdida ósea relacionada con la edad.
EMBARAZO Y LACTANCIA Las necesidades generales de calcio se incrementan de manera significativa durante el embarazo y la lactancia. La captación y liberación de calcio del esqueleto se incrementa durante el embarazo y la tasa de movilización de calcio continúa incrementándose durante los primeros meses de la lactancia, retornando a las tasas presentes antes del embarazo durante o después del destete. La absorción de calcio, la excreción urinaria de calcio y la reabsorción ósea son más elevadas durante el embarazo que antes del embarazo o después del parto.
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
CUADRO 64-3 Mediciones utilizadas a menudo para la valoración clínica de anomalías en la función de la hormona paratirodea o de la homeostasis del calcio. Intervalo normal
Anomalía
Calcio plasmático
8.5–10.5 mg/dl
Incrementadas con el aumento de PTH, intoxicación por vitamina D y aumento de la resorción ósea.
Fosfato plasmático
3–4.5 mg/dl
Disminuido en casos de hiperparatiroidismo, deficiencia de vitamina D; incrementado en casos de insuficiencia renal, hipoparatiroidismo e intoxicación por vitamina D.
Concentraciones plasmáticas de PTH intacta
10–65 pg/ml
Incrementadas en hiperparatiroidismo; disminuidas en hipoparatiroidismo.
Fosfatasa alcalina
30–120 U/l
Concentraciones elevadas indican aumento de la actividad osteoblástica (incremento del recambio óseo).
Fosfatasa alcalina específica para hueso
17–48 U/l
Elevada en caso de recambio óseo; es un marcador útil de la formación activa de hueso.
Osteocalcina (intacta)
<1–23 ng/ml
Marcador del recambio óseo.
PTH, hormona paratirodea.
MENOPAUSIA La pérdida aguda de hueso que acompaña a la menopausia afecta la mayor parte del esqueleto, pero en particular afecta el componente trabecular. Los cambios bioquímicos asociados incluyen incremento de la fracción de calcio plasmático en forma de complejos (bicarbonato), incremento en la fosfatasa alcalina plasmática y en la hidroxiprolina urinaria (que indican incremento de la resorción ósea después de un incremento compensador en la formación de hueso), incremento en la pérdida obligada de calcio en la orina y una disminución pequeña pero significativa en la absorción de calcio (cuadro 64-3). Estos cambios se aminoran por el tratamiento hormonal con estrógenos o con moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), complementación con calcio, administración de diuréticos tiazídicos (que reduce la excreción de calcio) y restricción del consumo de sal, lo que reduce la pérdida obligada de calcio. En algunos casos de osteoporosis, la absorción de calcio es baja y puede suprimirse la elevada resorción ósea con el tratamiento con vitamina D que, a su vez, conduce a mejoría en la absorción de calcio. Este proceso de pérdida ósea es progresivo, iniciando alrededor de los 50 años de edad en varones y en la menopausia en mujeres. La pérdida ósea es más rápida en mujeres que en varones y afecta algunos huesos más que a otros; las consecuencias incluyen disminución de la densidad mineral ósea (BMT) e incremento en el riesgo de fracturas. La deficiencia de estrógenos es el principal factor patógeno en la pérdida de hueso relacionada con la menopausia y con el subsiguiente desarrollo de osteoporosis posmenopáusica. En varones, la pérdida de hueso no se relaciona con incremento en los marcadores de resorción ósea, en su lugar, la pérdida de hueso está relacionada con disminución de la función gonadal relacionada con la edad así como, a la disminución en la formación de hueso, y no tanto por un incremento en la resorción ósea.
Densidad ósea La densidad ósea determina el grado de osteoporosis y el riesgo de fracturas. Los principales determinantes de la densidad ósea máxima son factores genéticos, el consumo de calcio y el ejercicio. La prueba más común para medir la densidad ósea es la absorciometría con rayos X de energía dual (DEXA). Métodos adicionales incluyen la tomografía computada, técnicas radiológicas (morfometría o densitometría) o la biopsia ósea. La DEXA utiliza rayos X para medir la
densidad ósea y proporciona dos mediciones de la densidad de hueso: la calificación T y la calificación Z. La primera compara la densidad ósea de la persona con la densidad ósea promedio de adultos jóvenes sanos del mismo sexo al momento que se alcanza la densidad ósea máxima. La calificación Z compara la densidad ósea de la persona con la de personas de la misma edad, género y peso y es de menos utilidad para hacer pronósticos sobre el riesgo de fractura o para la toma de decisiones con respecto al tratamiento.
Prevención de la osteoporosis Los principales métodos actuales incluyen: • Tratamiento de sustitución con estrógenos: los estrógenos disminuyen la pérdida ósea en mujeres posmenopáusicas al inhibir la resorción ósea, produciendo un incremento de 5 a 10% en la BMD a lo largo de uno a tres años. Los complementos de calcio incrementan los efectos de los estrógenos en la BMD. • Bifosfonatos: los bifosfonatos tienen una fuerte afinidad por la apatita ósea y son inhibidores potentes de la resorción ósea. Estos fármacos reducen el reclutamiento y la actividad de los osteoclastos e incrementan su apoptosis. • Calcitonina: la calcitonina reduce la resorción ósea por inhibición directa de la actividad de los osteoclastos. La calcitonina intranasal produce efectos significativos en la BMD. Esta hormona es menos eficaz en la prevención de pérdida de hueso cortical que en la pérdida de hueso esponjoso en mujeres posmenopáusicas. • PTH: la administración intermitente de PTH recombinante humana restablece la fuerza ósea al estimular la nueva formación de hueso en las superficies óseas periósticas (externas) y endósticas (internas), produciendo engrosamiento de la corteza y del esqueleto trabecular existente y tal vez al incrementar el número de trabéculas y su conectividad. • SERM: los SERM son compuestos que ejercen sus efectos estrogénicos en tejidos específicos y tienen efectos antiestrogénicos en otros. El raloxifeno es un inhibidor competitivo de la acción de los estrógenos en la mama y en el endometrio y actúa como agonista de estrógenos en el hueso y en el metabolismo de lípidos. En las mujeres en etapas iniciales de la posmenopausia el raloxifeno evita la pérdida ósea posmenopáusica en todos los sitios del esqueleto, reduce los marcadores de recambio óseo a concentraciones premenopáusicas y reduce la concentración sérica de
CAPÍTULO 64 Glándula paratiroides y regulación del calcio y fosfato colesterol y reduce la fracción de lipoproteínas de baja densidad sin estimular el endometrio. • Análogos de la vitamina D: los análogos de la vitamina D inducen un incremento pequeño en la BMD que parece limitarse a la columna vertebral. • Ejercicio: la actividad física en etapas tempranas de la vida contribuye a una elevada masa ósea máxima. Caminar, el entrenamiento con pesas y los ejercicios de alto impacto inducen un incremento pequeño (1 a 2%) en la BMD en algunos sitios del esqueleto. Estos efectos desaparecen si se interrumpe el programa de ejercicios. Los ejercicios con carga de peso son más eficaces para incrementar la masa ósea que otros tipos de ejercicio.
ENFERMEDADES DE PRODUCCIÓN DE PTH
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crinos y con neoplasias, o bien, puede ser consecuencia de la ablación quirúrgica de las glándulas paratiroides. Por su importante función en la regulación aguda de las concentraciones plasmáticas de calcio, la manifestación temprana de la ablación quirúrgica de las glándulas paratiroides es la tetania hipocalcémica. El signo clásico se conoce como signo de Chvostek que consiste en espasmo o contracción de los músculos faciales en respuesta a la percusión del nervio facial en un punto anterior al pabellón auricular y por arriba del hueso cigomático.
SEUDOHIPOPARATIROIDISMO El seudohipoparatiroidismo (resistencia a PTH) es consecuencia de disminución de la respuesta a la PTH por defectos congénitos en la proteína G relacionada con PTHR1.
HIPERPARATIROIDISMO PRIMARIO La producción excesiva de PTH a menudo es consecuencia de hiperplasia, adenoma o carcinoma de la glándula paratiroides. Las manifestaciones incluyen incremento de las concentraciones de PTH, aumento de las concentraciones plasmáticas de calcio (hipercalcemia), aumento de la excreción de calcio en orina (hipercalciuria) con aumento en la frecuencia de la formación de cálculos renales (urolitiasis) así como disminución de las concentraciones plasmáticas de fosfato por un gran incremento en su excreción urinaria. El incremento de PTH ocasiona aumento de la resorción ósea e incrementa aún más las concentraciones de calcio extracelular, lo que conduce a aumento en la carga de calcio filtrado en el riñón, que excede la capacidad de transporte de reabsorción, como se revisa en el capítulo 48.
HIPERPARATIROIDISMO SECUNDARIO El hiperparatiroidismo secundario y la hiperplasia de las glándulas paratiroides son complicaciones que ocurren en pacientes con insuficiencia renal crónica. En etapas tempranas de la insuficiencia renal, la reducción en las concentraciones plasmáticas de 1,25(OH)2D y la disminución moderada en el calcio ionizado contribuyen a incrementar la síntesis y secreción de PTH. Conforme progresa la enfermedad renal, se reduce la expresión de receptores paratiroideos para vitamina D y calcio, lo que hace a la glándula paratiroides más resistente a los efectos de la 1,25(OH)2D y a la retroalimentación negativa de la liberación de PTH. Así, para cualquier incremento en las concentraciones plasmáticas de calcio, la inhibición de la secreción de PTH es menos eficiente. Como consecuencia, para cualquier concentración plasmática particular de calcio, se incrementa la secreción de PTH, lo que ocasiona una modificación en el punto de ajuste de PTH con base en las concentraciones de calcio, lo que da origen a un hiperparatiroidismo secundario. La hiperfosfatemia independiente de las concentraciones de calcio y de 1,25(OH)2D incrementan aún más la hiperplasia de las glándulas paratiroides inducida por uremia y la síntesis y secreción de PTH, esta última por mecanismos postranscripcionales.
CORRELACIÓN CLÍNICA Una paciente postmenopáusica es enviada por hipercalcemia asintomática y antecedente de episodios repetidos de urolitiasis (cálculos renales). Los exámenes de laboratorio revelan incremento de PTH en sangre, de 1,25(OH)2D y de los marcadores de resorción ósea, la ecografía del cuello reveló una tumoración por debajo del lóbulo derecho de la glándula tiroides. Se realizó intervención quirúrgica; y el estudio histopatológico de la glándula extirpada confirmó el diagnóstico de adenoma paratiroideo. Los adenomas paratiroideos causan la mayor parte de los casos de hiperparatiroidismo primario (90%). La liberación excesiva de PTH ocasiona incremento de la resorción ósea, incremento de la hidroxilación de 25(OH)D e incremento de la absorción intestinal de calcio. La urolitiasis es consecuencia del incremento en las concentraciones de calcio en el filtrado glomerular. El incremento de la resorción ósea lleva a incremento en la liberación de proteínas óseas que son marcadores de la resorción ósea, como osteocalcina y fosfatasa alcalina ósea. Con la medición de las concentraciones plasmáticas de calcio total durante las pruebas de laboratorio habituales, la hipercalcemia, en ausencia de manifestaciones clínicas, es una presentación más frecuente hoy en día en estos adenomas.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■ ■ ■
HIPOPARATIROIDISMO El hipoparatiroidismo es consecuencia de la alteración en la producción de PTH que puede relacionarse con otros trastornos endo-
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La PTH se encuentra bajo retroalimentación negativa por el calcio y la vitamina D. Los principales efectos fisiológicos de la PTH son mediadas por la PTHR1 expresada en el hueso y en los riñones. La PTHR1 se une a PTH y PTHrP, el péptido que causa la elevación fisiopatológica del calcio plasmático en algunos cánceres. En el riñón, la PTH incrementa la reabsorción renal de calcio, incrementa la actividad de la hidroxilasa 1α (que media el paso de activación final en la síntesis de vitamina D) y disminuye la reabsorción de fosfato. En el hueso, la PTH incrementa la resorción ósea mediada por osteoclastos de manera indirecta a través de la estimulación de la actividad osteoblástica.
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
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La calcitonina disminuye la resorción ósea y reduce las concentraciones plasmáticas de calcio. La síntesis de la forma activa de vitamina D (1,25(OH)2D; calcitriol) implica la hidroxilación en el hígado (carbono en posición 25) y en el riñón (carbono en posición 1). La 1,25(OH)2D incrementa la resorción ósea, la reabsorción renal de calcio y la absorción intestinal de calcio. Las concentraciones plasmáticas de calcio son sometidas a regulación estrecha a través de los efectos en el hueso mediados por la hormona. La densidad mineral ósea y la masa ósea se encuentran bajo control hormonal y nutricional. El fosfato es regulado principalmente a través de sus efectos sobre la excreción renal.
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PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Un varón de 43 años es hospitalizado en la sala de urgencias por dolor intenso en el flanco izquierdo que se irradia hacia la región inguinal. El dolor es intermitente e inició después de correr un maratón en un día cálido de verano. Se obtuvo una muestra de orina y se detectó sangre en la orina. El paciente recibió hidratación y se realizaron estudios diagnósticos adicionales. Las cifras de laboratorio mostraron un incremento de las concentraciones plasmáticas de calcio de 12 mg/100 ml e incremento de las cifras de PTH plasmática intacta de 130 pg /ml. ¿Cuál de los siguientes datos sería de esperarse en este paciente? A) incremento del fosfato plasmático B) incremento de las concentraciones séricas de fosfatasa alcalina C) incremento de la pérdida intestinal de calcio D) disminución de la excreción de calcio urinario 2. En el paciente antes descrito, el mecanismo subyacente de la anomalía observada es: A) incremento en la liberación de calcitonina. B) disminución en la actividad de la 25-hidroxilasa hepática. C) incremento de la apoptosis de osteoclastos. D) incremento de la resorción ósea.
3. Una mujer de 73 años de edad fue hospitalizada después de un episodio de vómito intenso y debilidad generalizada. Los exámenes iniciales de laboratorio revelaron incremento en las concentraciones plasmáticas de calcio. El médico tratante comentó que la paciente tenía cáncer mamario y que la gammagrafía ósea mostraba metástasis a hueso. ¿Cuál de los siguientes exámenes de laboratorio en sangre serían compatibles con estas manifestaciones clínicas? A) bajas concentraciones de PTH y fosfato, y concentraciones elevadas de fosfatasa alcalina B) altas concentraciones de PTH y fosfato, y bajas concentraciones de fosfatasa alcalina C) bajas concentraciones de PTH y fosfato, y bajas concentraciones de fosfatasa alcalina D) bajas concentraciones de PTH y fosfato, con fosfatasa alcalina normal 4. ¿Cuál es la causa más probable de hipercalcemia en la paciente descrita en la pregunta 3? A) incremento en la producción de PTH B) incrementa la capacidad de respuesta al receptor 1 de PTH C) incremento en la producción de PTHrP D) incremento en la liberación de calcitonina 5. La hiperventilación por lo general ocasiona calambres musculares (contracciones tetánicas). ¿Cuál es el concepto fisiológico que explica lo que ocurre en esta situación? A) hipercalcemia secundaria a resorción ósea mediada por PTH B) incremento en la disociación de calcio unido a proteínas C) disminución de las concentraciones plasmáticas de calcio ionizado D) incremento en la excreción renal de calcio
Glándula suprarrenal
C A P Í T U L O
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Patricia E. Molina
O B J E T I V O S ■ ■
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Identificar la anatomía funcional y las zonas de la glándula suprarrenal y principales hormonas secretadas por cada zona. Describir y comparar la regulación de la síntesis y liberación de hormonas esteroides suprarrenales (glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos) y las consecuencias de las anomalías en sus vías biosintéticas. Comprender los mecanismos celulares de acción de las hormonas corticosuprarrenales e identificar sus principales acciones fisiológicas, en particular durante lesiones y estados de tensión fisiológica. Identificar los principales mineralocorticoides, sus acciones biológicas y sus órganos o tejidos efectores. Describir la regulación de la secreción de mineralocorticoides y su relación con la regulación de sodio y excreción de potasio. Identificar las causas y consecuencias de la producción excesiva o insuficiente de glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos suprarrenales. Identificar la naturaleza química de las catecolaminas, su biosíntesis y su destino metabólico. Describir las consecuencias biológicas de la activación de la médula simpático-suprarrenal e identificar los órganos o tejidos efectores para las catecolaminas junto con los tipos de receptores que median sus acciones. Describir e integrar las interacciones de las hormonas producidas en la médula y corteza suprarrenales en respuesta a estados de tensión fisiológica. Identificar las enfermedades causadas por secreción excesiva de catecolaminas suprarrenales.
Las glándulas suprarrenales contribuyen de manera significativa a conservar la homeostasis a través de su participación en la regulación de la respuesta adaptativa al estrés, para conservar el equilibrio de agua, sodio y potasio corporales y para el control de la presión arterial. Las principales hormonas producidas por las glándulas suprarrenales humanas pertenecen a dos grupos diferentes con base en su estructura; éstas son las hormonas esteroides, que incluyen glucocorticoides, mineralocorticoides y andrógenos; y por parte de las catecolaminas se incluyen la norepinefrina y epinefrina.
ANATOMÍA FUNCIONAL Y ZONAS DE LA GLÁNDULA SUPRARRENAL Las glándulas suprarrenales se ubican por arriba de los riñones y constan de dos componentes diferentes: la corteza externa, derivada de tejido mesodérmico y la médula interna, que se deriva de un subgrupo de células de la cresta neural (figura 65-1). La corteza constituye la mayor parte de la glándula y sintetiza hormonas este-
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Corteza
Zona glomerular
Aldosterona
Zona fascicular
Cortisol y andrógenos
Zona reticular
Médula
Epinefrina y norepinefrina
Corteza Médula
FIGURA 651 Glándulas suprarrenales. Las glándulas suprarrenales están compuestas de una corteza y una médula, cada una derivada de diferentes orígenes embriológicos. La corteza se divide en tres zonas: reticular, fascicular y glomerular. Las células que constituyen las tres zonas tienen capacidades enzimáticas diferentes, lo que ocasiona relativa especificidad en los productos de cada una de las zonas de la corteza suprarrenal. La médula suprarrenal está constituida por células derivadas de la cresta neural; la corteza suprarrenal consiste en células derivadas de tejido mesodérmico. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT [editors]: Vander’s Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, 11th ed. McGraw-Hill, 2007.)
roides suprarrenales. La médula suprarrenal sintetiza catecolaminas como epinefrina y norepinefrina.
HORMONAS DE LA CORTEZA SUPRARRENAL La corteza suprarrenal consiste de tres zonas que varían en cuanto a sus características morfológicas y funcionales y, por tanto, de las hormonas esteroides que producen (figura 65-1): • La zona glomerular es la única fuente de aldosterona, un mineralocorticoide. • La zona fascicular produce glucocorticoides como cortisol y corticosterona y los andrógenos DHEA y sulfato de DHEA (DHEAS). • La zona reticular (que se desarrolla en el periodo posnatal) produce glucocorticoides y andrógenos. Las hormonas esteroides producidas por la glándula suprarrenal se clasifican en tres categorías generales: glucocorticoides, mineralocor-
ticoides y andrógenos. Comparten un paso inicial en la biosíntesis (esteroidogénesis), que es la conversión de colesterol a prednisolona (figura 65-2). Este paso involucra la liberación de colesterol por la enzima colesterol esterasa, la transferencia del colesterol de la membrana mitocondrial externa a la membrana mitocondrial interna por la proteína reguladora aguda esteroidógena (StAR) (un paso limitante de la velocidad de la reacción) y la conversión de colesterol a pregnenolona por acción de la enzima desdobladora de la cadena lateral de citocromo P450 (P450scc o colesterol SCC desmolasa). Los defectos en la actividad de enzimas específicas que participan en la vía ocasiona la producción de hormonas esteroides que pueden producir enfermedad de diversos grados, dependiendo del paso enzimático que se vea afectado. Las enzimas fundamentales que participan en la síntesis de hormonas esteroides y las consecuencias de sus deficiencias se describen en el cuadro 65-1. La gravedad de las manifestaciones varía desde la muerte in utero, como en el caso de las deficiencias congénitas de la enzima desdobladora de la cadena lateral de colesterol (P450scc) hasta anomalías que se tornan evidentes en la edad adulta y que no ponen en riesgo la vida. Los defectos enzimáticos de la 21-hidroxilasa constituyen el 95% de las anomalías genéticas de la
CAPÍTULO 65 Glándula suprarrenal
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StAR
Colesterol Desdoblamiento de cadena lateral de colesterol Pregnenolona 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa Progesterona 21-hidroxilasa
17α-hidroxilasa/ 17,20 liasa
17-OH-pregnenolona
17α-hidroxilasa/ 17,20 liasa
DHEA
3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa 17-OH-progesterona
Androstenediona
21-hidroxilasa Andrógenos
DOC Aldosterona sintasa
11-desoxicortisol 11β-hidroxilasa
Corticosterona Aldosterona sintasa
Cortisol
Glucocorticoide
Aldosterona
Mineralocorticoides
FIGURA 652 Generalidades de la vía sintética de hormonas esteroides suprarrenales específicas para cada zona. La proteína reguladora esteroidógena aguda (StAR) media la transferencia de colesterol al interior de la mitocondria donde el colesterol se convierte a pregnenolona por acción de la enzima desdobladora de la cadena lateral de colesterol. La pregnenolona se convierte en progesterona por acción de la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Los dos pasos iniciales son compartidos por la vía sintética de mineralocorticoides, glucocorticoides y andrógenos. La actividad de las 17α-hidroxilasa/17,20 liasa se expresa en la zona fascicular y reticular y produce 17-OH-pregnenolona y 17-OHprogesterona, que son necesarias para la producción de andrógenos y para producir precursores para la vía de glucocorticoides. El cortisol se produce por la actividad de la 11β-hidroxilasa en la zona fascicular y en la zona reticular. La aldosterona se produce por el procesamiento de la desoxicorticosterona (DOC) a corticosterona y después a aldosterona por una aldosterona sintasa única de la zona glomerular. (Modificada con autorización de Kronenberg HM, Melmed S, Polonsky KS, Larsen PR. Williams Textbook of Endocrinology. Philadelphia, Saunders Elsevier, 2008.)
síntesis de hormonas esteroides suprarrenales (figura 65-3). La segunda anomalía más frecuente en la síntesis de glucocorticoides es la deficiencia de la enzima 11β-hidroxilasa, las deficiencias en esta enzima ocasionan alteración de la síntesis de cortisol, con falta de la inhibición de la retroalimentación negativa de la liberación de hormona adrenocorticotrópica (ACTH), altas concentraciones de ACTH y mayor estimulación de la conversión de colesterol a pregnenolona. Por la falta de inhibición por retroalimentación negativa en la liberación de ACTH (por producción insuficiente de cortisol) y las resultantes altas concentraciones de ACTH y mayor estimulación de la esteroidogénesis (que ocasiona una mayor estimulación mediada por ACTH de los pasos iniciales en la síntesis de hormonas esteroides), los metabolitos intermedios (antes del paso en el cual hay deficiencia de la enzima) se continúa con la síntesis y esta acumulación da origen a la desviación a vías enzimáticas alternas. Así, mientras más pregnenolona se derive a la vía de DHEA-androstenediona y más metabolitos intermedios se conviertan en andrógenos, habrá como consecuencia una virilización (presencia de rasgos masculinos). Una consecuencia de la deficiencia
de 21-hidroxilasa es la pérdida de sodio por la deficiencia de mineralocorticoides. Por el contrario, en pacientes con deficiencia de 11β-hidroxilasa se producen cantidades excesivas de 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona, las cuales poseen actividad mineralocorticoide. Por el exceso resultante en actividad mineralocorticoide, los pacientes con esta deficiencia retienen sal y agua y pueden presentar elevación de la presión arterial (hipertensión).
Síntesis y liberación de glucocorticoides La liberación de cortisol se encuentra bajo estimulación directa de la ACTH liberadas de la adenohipófisis. La liberación de cortisol sigue un ritmo circadiano que es extremadamente sensible a la luz, sueño, estrés y enfermedad (figura 60-7). La liberación de cortisol es más elevada durante las primeras horas de la mañana, disminuyen conforme progresa la tarde y son más bajas alrededor de la medianoche. El cortisol inhibe la biosíntesis y secreción del factor liberador de corticotropina (CRH) y de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH)
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Cuadro 65-1 Enzimas fundamentales que participan en la síntesis y metabolismo de hormonas esteroides. Enzima y relevancia
Función
Consecuencia de la deficiencia
Convierte progesterona a 11-desoxicorticosterona y 17α-hidroxiprogesterona a 11-desoxicortisol.
Disminución en las concentraciones de cortisol y aldosterona. Pérdida de sodio por deficiencia de mineralocorticoides. Virilización por producción excesiva de andrógenos.
Convierte la 11-desoxicorticosterona a corticosterona; 11-desoxicortisol a cortisol.
Cantidades excesivas de 11-desoxicortisol y 11-desoxicorticosterona. Exceso en la actividad mineralocorticoide. Retención de sal y agua.
Convierte el cortisol a cortisona que tiene menos afinidad por el receptor de mineralocorticoides.
Disminuye la desactivación de glucocorticoides en las células sensibles a mineralocorticoides, lo que produce un exceso de actividad mineralocorticoide.
21-hidroxilasa Constituye casi 95% de las anomalías genéticas en la síntesis de hormonas esteroides suprarrenales. 11β-hidroxilasa La segunda anomalía más frecuente en la síntesis de hormonas esteroides suprarrenales. 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II Su acción es inhibida por acción del ácido glicirretínico, un compuesto que se encuentra en el regaliz auténtico.
hipofisaria en un ejemplo clásico de regulación por retroalimentación negativa. Este circuito tiene estrecha regulación y se conoce como eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales (HPA) (figura 65-4).
hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II disminuye por acción de los glucocorticoides.
Metabolismo de glucocorticoides
Síntesis y liberación de mineralocorticoides
El cortisol libre constituye 5 a 8% del cortisol total presente en la circulación, y la mayor parte del cortisol (> 90%) circula en forma conjugada (p. ej., como derivados conjugados con sulfato o glucurónido) o unido a proteínas (en forma no covalente, reversible). La mayor parte del cortisol que se libera hacia el torrente sanguíneo se une a la globulina α2 transportadora de glucocorticoides (transcortina o globulina transportadora de cortisol [CBG]), un transportador específico del cortisol. La síntesis hepática de transcortina es estimulada por los estrógenos y disminuye por enfermedades hepáticas (cirrosis). El hígado y el riñón son los dos principales sitios de desactivación y eliminación hormonal o catabolismo. Las hormonas inactivas son eliminadas principalmente a través de la orina en forma de metabolitos (sobre todo en forma conjugada). La desactivación del cortisol a cortisona y de tetrahidrocortisol a tetrahidrocortisona se continúa con la conjugación y excreción renal. El metabolismo hístico localizado por las isoformas de la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa contribuye a la modulación de los efectos fisiológicos de los glucocorticoides. La 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I de los corticoesteroides es una reductasa dependiente de NADPH de baja afinidad que convierte la cortisona de nuevo a la forma activa de cortisol, esta enzima se expresa en el hígado, tejido adiposo, pulmón, músculo estriado, músculo liso vascular, gónadas y sistema nervioso central. La conversión de cortisol a cortisona, su metabolito menos activo, es mediada por la enzima 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II. Esta deshidrogenasa dependiente de NAD de alta afinidad se expresa principalmente en el riñón, donde se convierte de cortisol a cortisona, su metabolito inactivo. Esta conversión es fundamental para evitar el exceso de actividad mineralocorticoide que es consecuencia de la unión de cortisol a los receptores de mineralocorticoides. El incremento en la expresión y actividad de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I amplifica la acción de los glucocorticoides en las células, en tanto que el incremento de la actividad de la 11β-
La síntesis y liberación de aldosterona ocurre en la zona glomerular suprarrenal y está regulada principalmente por la angiotensina II y por las concentraciones extracelulares de K+ y en menor grado, por la ACTH (figura 65-5). La aldosterona es parte del sistema reninaangiotensina-aldosterona, que es el sistema encargado de conservar la homeostasis circulatoria en respuesta a la pérdida de sal y agua (cap. 45). Una disminución en el volumen sanguíneo intravascular eficaz lleva a disminución de la presión de perfusión renal, lo que es percibido por el aparato yuxtaglomerular (barorreceptor) y se desencadena la liberación de renina. La liberación de renina también es regulada por la concentración de NaCl en la mácula densa, las concentraciones plasmáticas de electrólitos, concentraciones de angiotensina II y el tono simpático. La renina es una enzima sintetizada en las células yuxtaglomerulares del riñón que desdobla angiotensinógeno (una proteína producida en el hígado) para dar origen a la angiotensina I, que más tarde sufre una conversión por acción de la enzima convertidora de angiotensina a angiotensina II. El sistema renina-angiotensina es parte de un sistema de retroalimentación poderoso por el cual se controla la presión arterial a largo plazo y la homeostasis del volumen circulante. En conjunto, la angiotensina II, la aldosterona y la hormona antidiurética (ADH; arginina vasopresina) producen vasoconstricción y retención renal de Na+ y agua. El incremento en la angiotensina II circulante favorece la unión de ésta a sus receptores en las células suprarrenocorticales de la zona glomerular, estimulando a la fosfolipasa C, esto da origen a un incremento en la concentración intracelular de Ca2+, con estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona (figura 65-5). El potasio es un estímulo fisiológico importante para la producción de aldosterona, lo que ilustra un ejemplo clásico de regulación hormonal por control iónico (cap. 46). La aldosterona incrementa la excreción de potasio en orina, heces, sudor y saliva, previniendo la hiperpotasemia durante periodos de consumo elevado de potasio o después de la liberación de este ion del músculo estriado durante el ejercicio exte-
CAPÍTULO 65 Glándula suprarrenal
A. 21 Deficiencia de hidroxilasa
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Colesterol Pregnenolona
Progesterona
Cortisol
17-hidroxipregnenolona
17-hidroxiprogesterona
Aldosterona
Dehidroepiandrosterona
Desoxicortisol
B. Deficiencia de 11β-hidroxilasa
Colesterol
Pregnenolona
17-hidroxipregnenolona
Progesterona
Desoxicorticosterona
17-hidroxiprogesterona
17-hidroxiprogesterona
11-desoxicortisol Corticosterona
11-desoxicortisol
Androstenediona
Cortisol Cortisol
Dehidroepiandrosterona
FIGURA 653 Alteraciones en la síntesis de hormonas esteroides en casos de deficiencia enzimática de 21-hidroxilasa y 11β-hidroxilasa. A) La deficiencia de 21-hidroxilasa constituye casi el 95% de las anomalías genéticas en la síntesis de hormonas esteroides suprarrenales. La 21-hidroxilasa convierte la progesterona a desoxicorticosterona y la 17-hidroxiprogesterona, a 11-desoxicortisol, los metabolitos precursores para la síntesis de cortisol y aldosterona. Así, mientras más pregnenolona se desvía a la vía de DHEA-androstenediona (más síntesis de andrógenos), se ocasiona virilización (presencia de rasgos masculinos). Además, la deficiencia de aldosterona ocasiona pérdida de sodio. B) La segunda anomalía más frecuente en la síntesis de glucocorticoides es la deficiencia de 11β-hidroxilasa, la enzima que convierte el 11-desoxicorticosterona a corticosterona y el desoxicortisol a cortisol. La deficiencia de 11β-hidroxilasa ocasiona un exceso de desoxicorticosterona y la producción de 11-desoxicortisol. Ambos metabolitos tienen actividad mineralocorticoide. El exceso resultante en la actividad mineralocorticoide ocasiona retención de sal y agua, y puede producir hipertensión. Por la pérdida de la inhibición por retroalimentación negativa en la liberación de ACTH por el cortisol, la estimulación suprarrenal excesiva incrementa la síntesis de andrógenos suprarrenales (androstenediona y dehidroepiandrosterona). (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
nuante, a su vez, el incremento en las concentraciones de potasio circulante estimula la liberación de aldosterona de la corteza suprarrenal. La cantidad total de aldosterona liberada y de las concentraciones plasmáticas prevalentes son notablemente inferiores a las de los glucocorticoides, además, la unión de la aldosterona a las proteínas plasmáticas es mínima, por lo que tiene una vida media plasmática corta.
Síntesis y liberación de andrógenos suprarrenales La tercera clase de hormonas esteroides producida en la zona fascicular y reticular de la glándula suprarrenal son los andrógenos
suprarrenales, que incluyen DHEA y DHEAS (figura 65-2). La DHEA es la hormona circulante más abundante en el cuerpo y se conjuga con facilidad a su éster sulfato, DHEAS. La regulación en la producción de DHEA no se comprende por completo, pero en parte es controlada por la ACTH. Los andrógenos suprarrenales se convierten a androstenediona y después hacia andrógenos o estrógenos potentes en los tejidos periféricos. La dihidrotestosterona y el 17β-estradiol, los andrógenos y estrógenos más potentes, se sintetizan a partir de DHEA. La importancia de los andrógenos suprarrenales a la producción general de hormonas esteroides sexuales se resalta en gran medida por el hecho de que casi 50% de los andrógenos totales en la próstata de varones adultos se derivan de precurso-
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Estrés
Hipotálamo
CRH
Adenohipófisis ACTH Retroalimentación negativa Glándula suprarrenal
Cortisol
Torrente sanguíneo
FIGURA 654 Eje hipotálamo hipófisis-suprarrenales. La hormona liberadora de corticotropina (CRH) se produce en el hipotálamo y se libera en la eminencia media; estimula la síntesis y el procesamiento de la proopiomelanocortina, que da origen a la liberación de péptidos de proopiomelanocortina que incluyen hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de la adenohipófisis. La ACTH se une al receptor de melanocortina-2 en la glándula suprarrenal y estimula la síntesis de hormonas esteroides suprarrenales derivadas del colesterol. Los glucocorticoides liberados hacia la circulación sistémica ejercen inhibición por retroalimentación negativa de la liberación de CRH y ACTH del hipotálamo e hipófisis, respectivamente, en un ejemplo clásico de regulación hormonal por retroalimentación negativa. Este circuito, de regulación estrecha, se conoce como eje HPA. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
res de esteroides suprarrenales. La secreción suprarrenal de DHEA y DHEAS se incrementa en niños de los 6 a 8 años de edad y las cifras de DHEAS circulante alcanzan su máximo entre los 20 y 30 años de edad y, en lo sucesivo, las concentraciones séricas de DHEA y DHEAS disminuyen.
EFECTOS CELULARES DE LAS HORMONAS ESTEROIDES EN LOS ÓRGANOS EFECTORES La mayor parte de los efectos fisiológicos de los glucocorticoides y mineralocorticoides son mediados a través de la unión a receptores intracelulares que pertenecen a la superfamilia de receptores de esteroides, hormonas tiroideas, retinoides y receptores huérfanos que actúan como factores de transcripción activados por ligando para regular la expresión génica. Los receptores de mineralocorticoides y de glucocorticoides tienen relación estrecha y comparten similitudes en cuanto a su dominio de unión a DNA y su ligando y se clasifican
en tipos I y II. Los receptores de tipo I son específicos para mineralocorticoides pero tienen gran afinidad por glucocorticoides. Los receptores de tipo II son específicos para los glucocorticoides y se expresan en prácticamente todas las células. Las concentraciones más elevadas de glucocorticoides y la mayor afinidad de los receptores de mineralocorticoides por los glucocorticoides, resaltan aspectos de la especificidad de ligando-receptor con las acciones fisiológicas resultantes. Varios factores participan para incrementar la especificidad del receptor de mineralocorticoides por aldosterona. En primer lugar, los glucocorticoides plasmáticos se unen a CBG y a la albúmina, esta unión a proteínas plasmáticas permite que sólo pequeñas cantidades (< 10%) de la hormona libre cruce la membrana celular; en segundo lugar, las células efectoras de la aldosterona poseen actividad enzimática de 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II, la enzima que desactiva el cortisol a cortisona (figura 65-6). En tercer lugar, el receptor de mineralocorticoides discrimina entre aldosterona y glucocorticoides, de manera que, la aldosterona se disocia del receptor de mineralocorticoides con una lentitud cinco veces superior en comparación con los glucocorticoides, pese a constantes
CAPÍTULO 65 Glándula suprarrenal
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Estímulo para la liberación de renina Hígado
Riñón Angiotensinógeno (453 aa) Renina (enzima) Angiotensina I (10 aa)
Enzima convertidora de angiotensina (endotelio)
Angiotensina I
Enzima convertidora de angiotensina (endotelio)
Angiotensina II
Angiotensina II (8 aa) Corteza suprarrenal Aparato cardiovascular
Aldosterona Riñón Retención de sal y agua
Vasoconstricción
Presión arterial
FIGURA 655 Regulación de la liberación de aldosterona por el sistema renina-angiotensina-aldosterona. Una disminución en el volumen circulante eficaz desencadena la liberación de renina del aparato yuxtaglomerular en el riñón. La renina desdobla el angiotensinógeno, el precursor hepático de los péptidos de angiotensina para dar origen a la angiotensina I. Ésta se convierte a angiotensina II por acción de la enzima convertidora de angiotensina (ACE), la cual se une a la membrana de las células endoteliales. La angiotensina II es un vasoconstrictor potente que estimula la producción de aldosterona en la zona glomerular de la corteza suprarrenal. La producción de aldosterona también se ve estimulada por acción de la ACTH y las concentraciones de potasio; aa, aminoácidos. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT [editors]: Vander’s Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, 11th ed. McGraw-Hill, 2007.)
de afinidad similares. En otras palabras, la aldosterona se desplaza con menor facilidad del receptor de mineralocorticoides en comparación con el cortisol. En conjunto, estos mecanismos aseguran que bajo condiciones normales, la acción de los mineralocorticoides se restringe a la aldosterona, sin embargo, cuando la producción y liberación de glucocorticoides es excesiva, o cuando se altera la conversión de cortisol a su metabolito inactivo, cortisona, las concentraciones de cortisol hístico y circulante elevadas pueden ocasionar unión y estimulación de los receptores de mineralocorticoides.
EFECTOS ESPECÍFICOS DE HORMONAS DE LA CORTEZA SUPRARRENAL Glucocorticoides El cortisol se une a los receptores de glucocorticoides (receptor de glucocorticoides tipo II) (figura 65-6), el complejo hormona-receptor sufre translocación hacia el núcleo, donde se une a secuencias específicas de DNA (elementos de respuesta a los glucocorticoides) y ejerce
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
GC
MC
Superficie celular 11β-HSD 2
GC
GC
GR
MR
GRE
MRE
CS
MR
MC MR
MRE
FIGURA 656 Receptores de hormonas esteroides y especificidad de mineralocorticoides. Los mineralocorticoides (MC; aldosterona) y los glucocorticoides (GC; cortisol) se unen a los receptores intracelulares que comparten una homología de 57% en el dominio de unión a ligando y 94% de homología en el dominio de unión a DNA. El cortisol se une a los receptores de mineralocorticoides (MR) con gran afinidad. Como el cortisol se produce más que la aldosterona, esto complica la regulación de los efectos específicos de la aldosterona. La falta de especificidad se previene por la presencia de una enzima: 11-hidroxiesteroide deshidrogenasa de tipo 2 (11β-HSD2) en las células efectoras de los mineralocorticoides. Esta enzima convierte el cortisol a cortisona (CS) una forma menos activa que tiene menor afinidad por el receptor de mineralocorticoides (MR). Otro factor que contribuye para asegurar que el efecto mineralocorticoide se mantiene bajo regulación es el hecho de que la aldosterona se disocia del receptor de mineralocorticoides con mayor lentitud que el cortisol pese a constantes de afinidad similares. En otras palabras, la aldosterona se desplaza con menos facilidad del receptor de mineralocorticoides que el cortisol. Así, los glucocorticoides y mineralocorticoides se unen a receptores intracelulares (GR y MR, respectivamente), los cuales se dimerizan antes de unirse a los elementos de respuesta a glucocorticoides o mineralocorticoides (GRE y MRE, respectivamente) en el núcleo, con lo que se modula (con incremento o disminución) la transcripción de genes específicos. El cortisol, por su gran afinidad de unión a MR puede producir un efecto similar a los mineralocorticoides (retención de sodio). La conversión a cortisona (CS) disminuye la afinidad por el receptor, lo que se muestra por el mal ajuste de CS con MR. La disminución de la actividad de 11β-HSD2 ocasiona menor conversión de cortisol a cortisona e incremento de la actividad mineralocorticoide. (Modificada con autorización de Molina, PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
sus efectos fisiológicos al alterar la transcripción génica. Como prácticamente todas las células expresan receptores de glucocorticoides, los efectos fisiológicos son multisistémicos, ya que, los glucocorticoides afectan el metabolismo intermedio, estimulan la proteólisis y la gluconeogénesis, inhiben la síntesis de proteínas musculares e incrementan la movilización de ácidos grasos. El efecto distintivo es el incremento de las concentraciones de glucosa en sangre, de donde surge su nombre de “glucocorticoides” En el hígado, los glucocorticoides incrementan la expresión de enzimas gluconeogénicas, en el músculo, los glucocorticoides interfieren con la translocación de GLUT4 a la membrana plasmática, ocasionando resistencia a la insulina, en el hueso y en el cartílago, los glucocorticoides disminuyen el factor de crecimiento I semejante a la insulina, la proteína 1 transportadora del factor de crecimiento semejante a la insulina y la expresión y acción de la hormona de crecimiento, además de afectar las interacciones con las hormonas tiroideas. Con concentraciones circulantes elevadas, los glucocorticoides producen un efecto catabólico y ocasionan pérdida de la masa corporal magra, incluyendo hueso y músculo estriado. Los glucocorticoides modulan la respuesta inmunitaria al incrementar la síntesis de citocinas antiinflamatorias y disminuir la síntesis de citocinas proinflamatorias, ejerciendo en conjunto un efecto antiinflamatorio, dichos efectos antiinflamatorios han sido utilizados para el uso de análogos sintéticos de glucocorticoides como la prednisona, que se utiliza para el tratamiento de enfermedades inflamatorias crónicas, el desarrollo de esteroides inhalados potentes ha sido el principal avance en el tratamiento del asma. En el sistema vascular, los glucocorticoides
afectan la reactividad a sustancias vasoactivas como angiotensina II y norepinefrina, esta interacción se hace más evidente en pacientes con deficiencia de glucocorticoides y se manifiesta como hipotensión y disminución de la sensibilidad a la administración de vasoconstrictores. En el sistema nervioso central, los glucocorticoides modulan la percepción y la emoción, y pueden producir cambios en la conducta. Algunos de los principales efectos fisiológicos de los glucocorticoides se enumeran en el cuadro 65-2 y es importante notar, que algunos de éstos, se hacen más evidentes sólo con concentraciones muy elevadas de cortisol.
Mineralocorticoides La principal función de la aldosterona es la regulación de la reabsorción renal de sodio y excreción de potasio, de donde surge el nombre “mineralocorticoides”. La aldosterona se une al receptor de mineralocorticoides en las células principales de las células del túbulo contorneado distal y en el conducto colector de las nefronas, produciendo incremento en la reabsorción de sodio y excreción de potasio (figura 65-7). La aldosterona incrementa la entrada de sodio al nivel de la membrana apical de las células de la porción distal de la nefrona a través de los conductos de Na+ epiteliales sensibles a amilorida (ENaC). La Na+/K+-trifosfatasa de adenosina (ATPasa) que se ubican en la membrana basolateral de las células, conserva las concentraciones intracelulares de sodio al expulsar el sodio reabsorbido hacia los compartimientos extracelular y vascular.
CAPÍTULO 65 Glándula suprarrenal
663
Cuadro 65-2 Efectos fisiológicos del cortisol.* Sistema
Efectos
Metabolismo
Desdobla proteínas musculares e incrementa la excreción de nitrógeno Incrementa la gluconeogénesis y las concentraciones plasmáticas de glucosa Incrementa la síntesis de glucógeno hepático Disminuye la utilización de glucosa (acción antiinsulínica) Disminuye la utilización de aminoácidos Incrementa la movilización de grasas Redistribuye la grasa Efecto permisivo sobre el glucagón y efecto en las catecolaminas
Hemodinámico
Conserva la integridad y reactividad vasculares Conserva la respuesta a los efectos presores de las catecolaminas Conserva el volumen circulante
Función inmunitaria
Incrementa la producción de citocinas antiinflamatorias Disminuye la producción de citocinas proinflamatorias Disminuye la inflamación al inhibir la producción de prostaglandinas y leucotrienos Inhibe la bradicinina y los efectos inflamatorios de la serotonina Disminuye los eosinófilos circulantes, los basófilos del recuento de linfocitos (efecto de redistribución) Afecta la inmunidad celular Incrementa el recuento de neutrófilos, plaquetas y eritrocitos
Sistema nervioso central
Modula la percepción y emoción Disminuye la liberación de CRH y ACTH
CRH, hormona liberadora de corticotropina; ACTH, hormona adrenocorticotrópica.*Algunos de los efectos mencionados (en particular los relacionados con la función inmunitaria) ocurren sólo con concentraciones muy elevadas de cortisol.
Los efectos específicos de la aldosterona consisten en incrementar la síntesis de canales de Na+ en la membrana apical, al aumentar la síntesis y actividad de la Na+/K+-ATPasa en la membrana basolateral (lo que desplaza el Na+ citosólico hacia el intersticio en intercambio
por K+ hacia el interior de la célula) e incrementa la segregación de H+-ATPasa en la membrana apical y del intercambiador de Cl–/ HCO3– en la membrana basolateral de las células intercaladas, como se describe en los capítulos 44 y 45. Estas células expiden anhidrasa
Angiotensina II
Líquido extracelular Aldosterona [K+]
Células principales
Células del conducto colector corticales
K+ Intersticio
Espacio intersticial
Luz
Na+ Núcleo
Na+/K+ -ATPasa
Membrana apical
3Na+
Na+ K+
Na+
2K+ ENaC
Na+
K+
Membrana basolateral
Na+ Na+ Luz
FIGURA 657 Efectos fisiológicos renales de la aldosterona. La aldosterona se difunde a través de la membrana plasmática y se une a su receptor citosólico. El complejo receptor-hormona sufre translocación hacia el núcleo, donde interactúa con la región promotora de los genes donde ejerce sus efectos, activando o reprimiendo su actividad de transcripción y, por tanto, incrementando el transporte transepitelial de Na+. La aldosterona incrementa la entrada de Na+ en la membrana apical de las células de la porción distal de la nefrona, a través de los conductos de Na+ epiteliales sensibles a amilorida (ENaC). La aldosterona favorece la excreción de potasio a través de sus efectos sobre la Na+/K+-ATPasa y de los conductos epiteliales de Na+ y K+ en los conductos colectores. El incremento en la concentración extracelular de K+ estimula la secreción de aldosterona y su disminución inhibe la secreción de la hormona. La angiotensina II tiene un efecto sinérgico sobre la estimulación de la producción de aldosterona inducida por la hiperpotasemia. ATP, trifosfato de adenosina. (Reproducida con autorización de Gennari JF. Current concepts: Hypokalemia. NEJM. 1998;339:451. Copyright Massachusetts Medical Society. Todos los derechos reservados.)
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
carbónica y contribuyen a la acidificación de la orina y la alcalinización del plasma. Los mineralocorticoides actúan sobre unos cuantos tipos de células a diferencia de los glucocorticoides, sus receptores no tienen expresión amplia como ocurre con los glucocorticoides. Los tejidos con sensibilidad clásica a la aldosterona incluyen los epitelios de las porciones distales de la nefronas, la superficie de las células epiteliales de la porción distal del colon y los conductos de las glándulas salivales y sudoríparas. Los efectos adicionales de la aldosterona incluyen incremento de la reabsorción de sodio en las glándulas salivales y sudoríparas e incremento en la excreción de K+ en el colon.
Andrógenos Los efectos fisiológicos de DHEA y de DHEAS no se comprenden por completo. El conocimiento actual indica que bajas concentraciones de DHEA se asocian con enfermedad cardiovascular en varones y con incremento en el riesgo de cáncer ovárico y mamario premenopáusico en mujeres. Por el contrario, concentraciones muy elevadas del DHEA pueden incrementar el riesgo de cáncer mamario en mujeres posmenopáusicas. La administración de DHEA exógena a personas de edad avanzada incrementa varias concentraciones de hormonas, lo que incluye el factor 1 de crecimiento semejante a la insulina, testosterona, dihidrotestosterona y estradiol. No se comprenden por completo los mecanismos específicos a través de los cuales la DHEA ejerce sus acciones.
Deficiencia de glucocorticoides La deficiencia de glucocorticoides puede ser consecuencia de la falta de estimulación por ACTH para la producción de glucocorticoides suprarrenales (deficiencia secundaria) o por disfunción suprarrenal (deficiencia primaria). La administración exógena de análogos sintéticos de glucocorticoides en el tratamiento crónico de algunas enfermedades también causa supresión de CRH y ACTH, lo que puede dar origen a atrofia suprarrenal. Por tanto, la interrupción súbita del tratamiento puede manifestarse como insuficiencia suprarrenal aguda, que constituye una urgencia médica. La mayor parte de los casos de deficiencia de ACTH implican deficiencias en otras hormonas hipofisarias. La aldosterona se mantiene bajo control sobre todo por la angiotensina II y K+ y los individuos podrían no necesariamente presentar manifestaciones de deficiencia de mineralocorticoides cuando el factor causal es la alteración en la liberación de ACTH. La deficiencia de glucocorticoides por insuficiencia suprarrenal primaria también se conoce como enfermedad de Addison que puede ser ocasionada por destrucción autoinmunitaria o infecciosa de la glándula suprarrenal.
ENFERMEDADES POR PRODUCCIÓN EXCESIVA O INSUFICIENTE DE MINERALOCORTICOIDES Exceso de aldosterona
ENFERMEDADES POR PRODUCCIÓN EXCESIVA E INSUFICIENTE DE GLUCOCORTICOIDES Exceso de glucocorticoides El exceso de glucocorticoides puede ser consecuencia de producción excesiva por un tumor suprarrenal, estimulación excesiva de la síntesis de glucocorticoides suprarrenales por la ACTH producida por un tumor hipofisario, o bien, por producción ectópica por un tumor o por administración iatrógena de glucocorticoides sintéticos en exceso. Las manifestaciones clínicas de exceso de glucocorticoides se conocen como síndrome de Cushing, que puede separarse en dos categorías dependiendo de sus causas. El síndrome de Cushing independiente de ACTH suele ser ocasionado por neoplasias suprarrenales que libera cortisol de manera autónoma pese a que haya supresión de ACTH (por un mecanismo de retroalimentación negativa mediado por el cortisol). El tratamiento excesivo con glucocorticoides exógenos también es una forma de síndrome de Cushing independiente de ACTH. El síndrome de Cushing dependiente de ACTH tiene dos causas: enfermedad de Cushing, término que se reserva para el síndrome de Cushing causado por secreción excesiva de ACTH por tumores corticotrofos hipofisarios y es la forma más común del síndrome en su variante endógena. La producción de ACTH también puede ser ectópica (originada en tejidos extrahipofisarios), más a menudo por carcinoma pulmonar microcítico. El síndrome de Cushing dependiente de ACTH se caracteriza por incremento en las concentraciones de glucocorticoides por estimulación excesiva por ACTH, que ocasiona hiperplasia bilateral de la corteza suprarrenal.
El hiperaldosteronismo primario, también conocido como síndrome de Conn es una enfermedad en la cual un tumor benigno autónomo de la glándula suprarrenal secreta cantidades excesivas de aldosterona. El exceso de aldosterona produce hipertensión por la retención de Na+ y agua e hipopotasemia por secreción excesiva de K+. Se suprime la liberación de renina. El hiperaldosteronismo secundario es un fenómeno dependiente de la renina. Una disminución en el volumen sanguíneo arterial eficaz asociado con ascitis o insuficiencia cardiaca ocasionan estimulación continua del sistema renina-angiotensina II-aldosterona.
Deficiencia de aldosterona El hipoaldosteronismo primario más a menudo es ocasionado por insuficiencia suprarrenal primaria, como se mencionó antes. Se elevan las concentraciones plasmáticas de renina, de forma que este trastorno también se conoce como hipoaldosteronismo hiperreninémico. El hipoaldosteronismo secundario puede ser consecuencia de estimulación inadecuada de la secreción de aldosterona (hipoaldosteronismo hiporreninémico) pese a que exista una función suprarrenal normal. Este trastorno suele asociarse con insuficiencia renal.
ENFERMEDADES POR PRODUCCIÓN EXCESIVA E INSUFICIENTE DE ANDRÓGENOS SUPRARRENALES Exceso de andrógenos suprarrenales La hiperplasia suprarrenal congénita es un trastorno autosómico recesivo ocasionado en casi 90% de los casos por deficiencia de
CAPÍTULO 65 Glándula suprarrenal 21-hidroxilasa. En este trastorno, la alteración en la producción de cortisol ocasiona una falta de mecanismo de retroalimentación negativa para los glucocorticoides con el incremento resultante en la liberación de ACTH. La mayor estimulación de ACTH para la síntesis de hormonas suprarrenales lleva a la producción de precursores de cortisol por la falta de actividad de 29-hidroxilasa que se desvía a la vía sintética de andrógenos produciendo un exceso de andrógenos. La 21-hidroxilasa de esteroides (una enzima del citocromo P450) convierte la 17-hidroxiprogesterona a 11-desoxicortisol, y la progesterona a 11-desoxicorticosterona. Ambos compuestos son precursores de cortisol y aldosterona, respectivamente. La pérdida total de la actividad de la 21-hidroxilasa ocasiona deficiencia de cortisol y aldosterona. Si no se detecta y se trata de manera oportuna, puede causar la muerte en la lactancia temprana por estado de choque, hiponatremia e hiperpotasemia. La deficiencia de 21-hidroxilasa ocasiona la acumulación de precursores de hormonas esteroides y éstas pueden dirigirse a la vía sintética de andrógenos. El incremento en la producción de andrógenos puede ocasionar virilización en las niñas afectadas y signos posnatales de exceso de andrógenos en ambos sexos, lo que incluye rápido crecimiento lineal y aceleración de la madurez esquelética.
HORMONAS DE LA MÉDULA SUPRARRENAL La médula suprarrenal está formada por células que sintetizan y secretan las catecolaminas epinefrina (en grandes cantidades) y norepinefrina.
QUÍMICA Y BIOSÍNTESIS Las catecolaminas son hormonas derivadas de la tirosina (figura 65-8). Los transportadores que participan en el empaquetamiento de epinefrina en las vesículas secretoras son los transportadores vesiculares de monoaminas, que se expresan de manera casi exclusiva en las células neuroendocrinas, y como estos transportadores se expresan en los tejidos simpáticos medulares, su función suele utilizarse con fines diagnósticos para estudios de radioimagen y ubicación de los tumores productores de catecolaminas (feocromocitomas). La síntesis de catecolaminas puede ser regulada por cambios en la actividad de la tirosina hidroxilasa, modificando su liberación a partir de la inhibición de productos terminales o por incremento en la síntesis enzimática.
LIBERACIÓN, TRANSPORTE Y METABOLISMO DE CATECOLAMINAS La liberación de catecolaminas es una respuesta directa a la estimulación de nervios simpáticos de la médula suprarrenal (cap. 19). La acetilcolina liberada de las terminales nerviosas simpáticas preganglionares se une con los receptores colinérgicos nicotínicos en la membrana plasmática de las células cromafines, ocasionando la exocitosis de gránulos secretores, que liberan catecolaminas al espacio intersticial desde donde son transportados a la circulación hasta sus órganos efectores. Las catecolaminas tienen una vida media corta y en su mayor parte circulan unidas a la albúmina.
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Las catecolaminas sufren recaptación por sitios extraneuronales, son desdoblados en las células efectoras por acción de la catecol-Ometiltransferasa (COMT) o la monoamino oxidasa (MAO) o bien, son sometidas a filtración directa a través de la orina. La acción conjunta de MAO y COMT sobre la norepinefrina y epinefrina, en especial en el hígado, produce el metabolito ácido vanilmandélico (VMA) que más tarde se elimina a través de la orina; la dopamina se metaboliza a través de estas vías para dar origen al ácido homovanílico. Como estos metabolitos son hidrosolubles y se excretan en gran medida a través de la orina, desempeñan una función importante en la detección clínica de tumores que producen catecolaminas en exceso. En seres humanos, el VMA es el principal producto terminal del metabolismo de norepinefrina y epinefrina.
EFECTOS CELULARES EN LOS ÓRGANOS EFECTORES Los efectos fisiológicos de las catecolaminas son mediados por la unión de receptores adrenérgicos acoplados a proteína G que presentan distribución amplia en todo el cuerpo (cuadro 65-3). Las catecolaminas liberadas de la médula suprarrenal ejercen sus efectos casi de manera exclusiva en tejidos periféricos y no en el encéfalo, porque las catecolaminas no atraviesan con facilidad la barrera hematoencefálica.
Receptores adrenérgicos α Los receptores adrenérgicos α tienen mayor afinidad por la epinefrina que por la norepinefrina o por el isoproterenol, un agonista sintético. Se subdividen en receptores α1 y α2. Los receptores adrenérgicos α1 se subdividen en receptores α1A, α1B y α1D. Los receptores adrenérgicos α1 desempeñan una función importante en la regulación de varios procesos fisiológicos, lo que incluye la contractilidad miocárdica y el cronotropismo, así como el metabolismo hepático de glucosa (cuadro 65-4). Los receptores adrenérgicos α2 también se subdividen en tres grupos, lo que incluye los α2A, α2B y α2C (cuadro 65-3). Algunos de los efectos fisiológicos mediados por este subtipo de receptor implican acciones en dos subtipos de receptor α2 con acción contraria. Por ejemplo, la estimulación de los receptores α2A disminuyen la estimulación simpática y la presión arterial, mientras que la estimulación de los receptores α2B incrementa la presión arterial por vasoconstricción directa, los receptores adrenérgicos α2 incrementan la presión arterial por vasoconstricción directa. Los receptores adrenérgicos α2 participan en diversas funciones, en particular en el aparato cardiovascular y en el sistema nervioso central.
Receptores adrenérgicos β Los receptores adrenérgicos β se subclasifican como β1, β2 y β3. Tienen mayor afinidad por el isoproterenol que por la epinefrina o norepinefrina (cuadro 65-3). Los receptores adrenérgicos β1 desempeñan una función importante en la regulación de la contracción y relajación de los miocitos cardiacos (cuadro 65-4). Los receptores adrenérgicos β2 median varias respuestas fisiológicas entre las que se encuentran la vasodilatación, relajación del músculo liso bronquial y lipólisis en diversos tejidos. Las anomalías en la función de este receptor adrenérgico pueden ocasionar hipertensión. Los receptores adre-
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
HO Tirosina
COOH NH2 –
Tirosina hidroxilasa HO
HO Dihidroxifenilalanina (DOPA)
COOH NH2 DOPA descarboxilasa HO HO Dopamina Dopamina-β hidroxilasa
NH2 HO HO Norepinefrina OH NH2
Feniletanolamina N-metiltransferasa HO HO Epinefrina OH N CH3 H
FIGURA 658 Vía sintética de las catecolaminas. La síntesis de catecolaminas a partir de su precursor L-tirosina involucra cuatro reacciones enzimáticas que tienen lugar en el citosol de las células cromafines. Éstas son las siguientes: 1) hidroxilación de la tirosina a L-dihidrofenilalanina (L-dopa) por acción de la enzima hidroxilasa de tirosina. Esta enzima se encuentra en el citosol de células productoras de catecolaminas y es el principal punto de control para la síntesis de catecolaminas. La actividad de esta enzima es inhibida por la norepinefrina, proporcionando control por retroalimentación de la síntesis de catecolaminas. 2) Descarboxilación de L-dopa a dopamina por acción del enzima dopa descarboxilasa en una reacción que requiere fosfato de piridoxal como cofactor. Este producto terminal es empaquetado en vesículas secretoras. 3) Hidroxilación de la dopamina a norepinefrina por acción de la enzima dopamina β-hidroxilasa, una enzima unida a la membrana que se encuentra en las vesículas sinápticas que utilizan vitamina C como cofactor. Esta reacción ocurre en el interior de vesículas secretoras. 4) Metilación de norepinefrina a epinefrina por acción de la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa. La actividad de la enzima de la médula suprarrenal, que se encuentra en el citosol de células cromafines, es modulada por la producción de esteroides suprarrenales adyacentes, lo que resalta la importancia del flujo de la arteria radial desde la corteza hasta la médula. Esta última reacción enzimática ocurre en el citoplasma y, por tanto, requiere que la norepinefrina abandone los gránulos secretores por mecanismos de transporte pasivo. La epinefrina producida en el citoplasma debe entrar nuevamente a las vesículas secretoras a través de transporte activo estimulado por ATP. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill, Medical, 2010.)
CAPÍTULO 65 Glándula suprarrenal
667
Cuadro 65-3 Receptores adrenérgicos y vías de señalización. Receptor adrenérgico
Proteína G
Segundo mensajero
Receptores adrenérgicos-β, β1 β2 β3
Proteína G Gαs
Adenilato ciclasa activa
Receptores adrenérgicos-α1, α1A, α1B, α1D
Sobre todo proteínas G de la familia Gαq/11
Por lo general activan PLCα (a través de la activación de PKC mediante DAG e incremento del Ca2+ intracelular a través de IP3) o PLA2
Receptores adrenérgicos-α2, α2A, α2B, α2C
Sobre todo proteínas Gαi y Gα0
Puede disminuir la actividad de la adenilato ciclasa A (oponiéndose a los efectos de los receptores adrenérgicos-β). Activa los conductos de potasio. Inhibe los conductos de Ca2+ y activa PLCβ o PLA2 (un efecto similar al de los receptores adrenérgicos-α1)
PL, fosfolipasa; PKC, proteínas cinasa C; DAG, diacilglicerol; IP3, inositol 1,4,5-trifosfato.
nérgicos β3 desempeñan una función importante en la mediación de la termogénesis estimulada por catecolaminas y la lipólisis.
EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LAS CATECOLAMINAS Las catecolaminas se liberan de la médula suprarrenal en respuesta a la estimulación simpática y son fundamentales en la respuesta al estrés o a lesiones físicas o psicológicas como hemorragia grave, disminución de las concentraciones de glucosa en sangre, traumatismos, intervenciones quirúrgicas o una experiencia atemorizante. Las catecolaminas son parte de la respuesta de “luchar o huir” y entre sus efectos fisiológicos se encuentra la estimulación, estado de alerta, dilatación pupilar, piloerección, sudoración, dilatación bronquial, taquicardia, inhibición de la actividad del músculo liso en el tubo digestivo, constricción de esfínteres y relajación del músculo uterino (cuadro 65-4). Las catecolaminas aseguran un sustrato para la movilización a partir del hígado, músculo y tejido adiposo al estimular el desdoblamiento de glucógeno (glucogenólisis) y de grasa (lipólisis), así, el incremento en las catecolaminas circulantes se asocia con elevaciones de la glucosa plasmática y de los ácidos grasos libres. Algunos de los efectos más importantes
Cuadro 65-4 Efectos fisiológicos de las catecolaminas. Mediado por receptores adrenérgicos-α
Mediado por receptores adrenérgicos-β
Vasoconstricción
Vasodilatación
Dilatación pupilar
Aumento de la frecuencia cardiaca
Relajación intestinal
Incremento de la fuerza del miocardio
Contracción de esfínteres intestinales
Relajación intestinal y de la pared vesical
Contracción de los músculos piloerectores
Relajación del útero
Contracción del esfínter vesical
Broncodilatación
Broncoconstricción
Producción de calor
Contracción del músculo liso uterino
Glucogenólisis
Contractilidad cardiaca
Lipólisis
Producción hepática de glucosa
de las catecolaminas se ejercen en el aparato cardiovascular, donde incrementan la frecuencia cardiaca (taquicardia), producen vasoconstricción periférica e incrementan la resistencia vascular.
REGULACIÓN DE LOS RECEPTORES ADRENÉRGICOS La elevación crónica de las concentraciones de catecolaminas ocasiona estimulación sostenida de los receptores adrenérgicos, lo que altera las respuestas de los tejidos. Por ejemplo, la exposición crónica a agonistas β en pacientes tratados con isoproterenol favorece la desensibilización de los receptores, por el contrario, el tratamiento con agonistas α, como cuando se utilizan en algunos descongestivos nasales, produce taquifilaxis. La exposición persistente a un agonista de receptores adrenérgicos puede ser consecuencia de la pérdida real de receptores por la degradación o desensibilización de los receptores. Los receptores adrenérgicos también pueden sufrir regulación ascendente por incremento de la transcripción de los genes para el receptor. Se conocen dos hormonas que producen este efecto: glucocorticoides y hormona tiroidea. Además, pueden regular la expresión de varios tipos de receptores adrenérgicos a través de eventos postranscripcionales.
ENFERMEDADES POR PRODUCCIÓN EXCESIVA DE CATECOLAMINAS SUPRARRENALES Las células endocrinas del sistema simpático-suprarrenal se denominan células cromafines y los tumores que se originan de estas células se denominan feocromocitomas. Los feocromocitomas producen catecolaminas y los pacientes se presentan con signos de exceso de catecolaminas, como hipertensión paroxística o sostenida asociada con cefaleas, diaforesis o palpitaciones.
CORRELACIÓN CLÍNICA CASO A Un recién nacido es llevado al médico con genitales ambiguos con aspecto más masculino que femenino, incluyendo aumento de tamaño del clítoris. Las pruebas de sangre revelan hiponatre-
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica ■
mia, concentraciones elevadas de 17-hidroxiprogesterona y bajas concentraciones de cortisol, la CT muestra aumento de tamaño de las glándulas suprarrenales. Se le asignó un sexo cromosómico y gonadal como mujer, y se estableció el diagnóstico de hiperplasia suprarrenal congénita. La hiperplasia suprarrenal congénita es el resultado más frecuente de la deficiencia de 21-hidroxilasa (> 90% de los casos) por mutación. Se asocia con genitales externos ambiguos en mujeres o virilización durante los primeros dos o tres años de vida tanto en mujeres como en varones. La insuficiencia suprarrenal (deficiencia de cortisol) puede presentarse con o sin pérdida de sal (por disminución en la síntesis de aldosterona). La falta de inhibición por retroalimentación negativa de la liberación de ACTH ocasiona una producción excesiva de ACTH y la estimulación de los eventos iniciales en la síntesis de hormonas esteroides suprarrenales y aumento de tamaño de la suprarrenal (hiperplasia). El bloqueo parcial de la vía sintética del cortisol y aldosterona conduce a desviación de la pregnenolona a la vía sintética de andrógenos, lo que ocasiona exceso en la progesterona causando aumento en la síntesis de andrógenos. El tratamiento consiste en la sustitución de glucocorticoides y, si se desea o es posible, corrección quirúrgica de los genitales externos tan pronto como sea factible.
CASO B Un varón adulto joven fue hospitalizado por cefalea intensa e hipertensión (tensión arterial 220/100 mmHg). Los antecedentes del paciente incluyen cefaleas leves que se resolvían de manera espontánea durante los últimos tres años, éstas fueron progresivas en cuanto a intensidad y frecuencia, y se acompañaron de diaforesis, mareo, palpitaciones y palidez. Hubo incremento en las mediciones de catecolaminas y de sus metabolitos en muestras de orina de 24 horas, por lo que se estableció el diagnóstico de feocromocitoma. La MRI de abdomen mostró una tumoración suprarrenal unilateral grande. Se realizó resección quirúrgica de la glándula suprarrenal, revelando un feocromocitoma grande. Los feocromocitomas son tumores poco comunes que producen catecolaminas. Por lo general se originan de la médula suprarrenal, pero casi 10% de los casos se originan de tejido cromafín extrasuprarrenal. La presentación clínica clásica es la tríada de cefalea episódica, diaforesis y palpitaciones, como consecuencia de la liberación de catecolaminas almacenadas por el tumor. Un feocromocitoma no identificado puede ocasionar la muerte por crisis hipertensiva, arritmia o infarto miocárdico.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■
La producción de cortisol (glucocorticoides suprarrenal) y su liberación se encuentra bajo regulación de la ACTH. La aldosterona (mineralocorticoide suprarrenal) se libera por acción de la angiotensina II y regulación de K+.
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Los receptores de hormonas esteroides sufren cambios conformacionales al unirse a la hormona, lo que permite que se unan al DNA y estimulen la transcripción génica. La especificidad del receptor de mineralocorticoides se confiere por la conversión de cortisol a cortisona por acción de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa. Los glucocorticoides facilitan la movilización de sustancias energéticas, disminuye la utilización de glucosa y producen inmunodepresión. La aldosterona regula el equilibrio de sodio corporal y estimula la secreción de potasio. Las catecolaminas se liberan bajo control neural simpático. La respuesta al estrés por el huésped depende de la interacción estrecha entre las hormonas esteroides y las catecolaminas para asegurar la movilización adecuada de sustancias energéticas y para el control hemodinámico.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de los siguientes pasos implica la regulación de la producción de hormonas esteroides en las glándulas suprarrenales? A) unión de ACTH receptor acoplado proteína G, estimulación de la transferencia de colesterol a la membrana mitocondrial interna y formación de pregnenolona B) unión de ACTH al receptor nuclear, estimulación de la transferencia de pregnenolona a la membrana mitocondrial interna y formación de DHEA C) hidrólisis de éster de colesterol, estimulación de la transferencia de pregnenolona a la membrana mitocondrial interna y formación de androstenediona D) unión de ACTH a receptor acoplado proteína G, incrementa la hidrólisis de ésteres de colesterol y transferencia de pregnenolona a la membrana mitocondrial interna 2. ¿Con cuáles de las siguientes manifestaciones se asocia la deficiencia en la actividad de 21-hidroxilasa? A) obesidad central, incremento en las concentraciones de cortisol y disminución de la androstenediona B) virilización, incremento de las concentraciones de ACTH y disminución de las concentraciones de cortisol C) disminución de las concentraciones de ACTH y disminución de las concentraciones de cortisol D) hipertensión, disminución de ACTH y aumento de las concentraciones de cortisol E) virilización, hipertensión, incremento de ACTH e incremento en las concentraciones de cortisol 3. Con respecto a la producción y transporte de cortisol ¿cuál de las siguientes aseveraciones es verdadera? A) la mayor parte del cortisol circula sin unirse a proteínas B) las concentraciones plasmáticas máximas ocurren al mediodía C) la mayor parte del cortisol plasmático está unido a la transcortina D) más de 90% de la hormona se excreta intacta en orina 4. Los efectos fisiológicos del cortisol incluyen: A) hipoglucemia, incremento en la movilización de ácidos grasos y disminución del depósito de grasa en el centro del cuerpo. B) incremento en la gluconeogénesis derivada de aminoácidos, incremento en la utilización de glucosa e hipoglucemia.
CAPÍTULO 65 Glándula suprarrenal C) hiperglucemia, disminución en la movilización de ácidos grasos y disminución del depósito de grasa en el centro del cuerpo. D) disminución de la utilización de glucosa, hiperglucemia y lipólisis. 5. Con respecto a la producción y liberación de aldosterona de las suprarrenales, ¿cuál de las siguientes aseveraciones es correcta? A) la producción de aldosterona en la zona glomerular se encuentra principalmente bajo control de ACTH B) la producción de aldosterona en la zona glomerular se encuentra principalmente bajo control de angiotensina II C) la producción de aldosterona en la médula suprarrenal se encuentra principalmente bajo control de la angiotensina II
669
D) la producción de aldosterona en la zona glomerular se encuentra principalmente bajo control de K+ 6. ¿Cuál de las siguientes aseveraciones es verdadera con respecto a la síntesis y liberación de catecolaminas en las glándulas suprarrenales? A) la epinefrina constituye 20% de la liberación total de catecolaminas suprarrenales B) la norepinefrina se deriva de la epinefrina a través de la acción de la enzima feniletanolamina N-metiltransferasa C) la síntesis de catecolaminas es regulada por la tirosina hidroxilasa D) casi 35% de las catecolaminas liberadas se excretan intactas en la orina
Páncreas endocrino
C A P Í T U L O
66
Patricia E. Molina
O B J E T I V O S ■ ■ ■ ■
Identificar las principales hormonas que secreta el páncreas endocrino, sus células de origen y su naturaleza química. Comprender los mecanismos hormonales, neurales y relacionados con los nutrientes que regulan la liberación de hormonas pancreáticas. Enumerar los principales órganos efectores para la insulina y glucagón y sus principales efectos fisiológicos. Identificar los estados patológicos causados por producción excesiva o insuficiente o por disminución de la sensibilidad a la insulina y describir las principales manifestaciones de cada una.
El páncreas es una glándula mixta, endocrina y exocrina que desempeña una función central en la digestión y en el metabolismo, utilización y almacenamiento de sustratos energéticos. La función normal del páncreas es esencial para la homeostasis de la glucosa, que a su vez incluye varias interacciones entre tejidos y hormonas en el equilibrio regulado entre la liberación de glucosa hepática (por el desdoblamiento del glucógeno y la gluconeogénesis), la absorción de glucosa en la dieta y la captación y eliminación de glucosa en el músculo estriado y tejido adiposo. Las hormonas pancreáticas que incluyen a la insulina y glucagón, desempeñan funciones importantes en la regulación de cada uno de estos procesos; sus efectos generales son, en parte, modificados por otras hormonas como hormona del crecimiento, cortisol y epinefrina.
ANATOMÍA FUNCIONAL El páncreas es una glándula retroperitoneal ubicada cerca del duodeno, compuesta por células exocrinas que se agrupan en acinos (cap. 51), y embebidos en los acinos se encuentran grupos pequeños que células endocrinas muy vascularizadas, denominadas islotes de Langerhans, en las cuales predominan dos tipos de células endocrinas (β y α). Las células β constituyen casi 73 a 75% de la masa total
de células endocrinas y su principal producto de secreción es la insulina. Las células α constituyen casi 18 a 20% de las células endocrinas y secretan glucagón. Una pequeña cantidad de células δ (4 a 6%) secretan somatostatina e incluso un número más pequeño de células (1%) secretan polipéptido pancreático. La rica vascularización a través de capilares fenestrados permite que hormonas secretadas por las células de los islotes tengan acceso fácil a la circulación. La sangre venosa del páncreas vierte su contenido hacia la vena porta hepática, por tanto, el hígado, el principal órgano diana para los efectos fisiológicos de las hormonas pancreáticas, tiene exposición a elevadas concentraciones de hormonas pancreáticas. Después del primer paso en el metabolismo hepático, las hormonas endocrinas pancreáticas se distribuyen hacia la circulación general. Los islotes pancreáticos cuentan con una rica inervación parasimpática, simpática y sensitiva y se liberan los respectivos neurotransmisores y neuropéptidos desde las terminales nerviosas y ejercen importantes efectos reguladores en la liberación de hormonas pancreáticas. La acetilcolina, que se libera de las terminales nerviosas parasimpáticas, estimula la secreción de insulina, glucagón, somatostatina y polipéptido pancreático. En tanto, la norepinefrina liberada de las terminales nerviosas simpáticas inhibe la secreción basal de insulina estimulada por la glucosa y estimula la secreción de glucagón y polipéptido pancreático.
671
672
SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
HORMONAS PANCREÁTICAS INSULINA Síntesis de insulina La insulina es una hormona polipeptídica con una secuencia de aminoácidos muy conservada, se produce por desdoblamiento de la proinsulina al eliminar el péptido C de la porción amino terminal de la cadena α y del extremo carboxilo terminal de la cadena β (figura 66-1 A). El péptido C une a las cadenas α y β, permitiendo el plegado apropiado de la molécula y la formación de puentes de disulfuro entre las dos cadenas; la eliminación del péptido C expone el extremo de la cadena de insulina, el cual interactúa con el receptor de insulina. Finalmente, la insulina y el péptido C libre son empaquetados en gránulos secretores, de los cuales casi 5% se encuentran en un reservorio fácilmente liberable y el restante 95% se encuentra en una fracción de reserva (figura 66-1B). La liberación de insulina a partir de gránulos en diferentes sitios de almacenamiento produce un patrón de respuesta bifásico ante la estimulación de las células β por la glucosa, sólo una pequeña proporción de las reservas celulares de insulina se liberan bajo condiciones de estimulación máxima. La estimulación de las células β del páncreas produce la liberación de cantidades similares de insulina y péptido C hacia la circulación portal, la insulina circula en su forma libre y tiene una vida media de 3 a 8 min, se degrada de manera predominante en el hígado durante el primer paso, en el cual se elimina casi 40 a 80% de la insulina libe-
Extremo amino terminal
S
Cadena α
S
Cadena β
S
S
La liberación de insulina a lo largo del día tiene una naturaleza pulsátil y rítmica (figura 66-1 C). La liberación pulsátil de insulina parece ser decisiva en la supresión de la producción de glucosa hepática y en la captación de glucosa mediada por la insulina en el tejido adiposo. La liberación de insulina se incrementa después de una comida en respuesta al aumento de las concentraciones plasmáticas de glucosa y aminoácidos; un incremento en las concentraciones plasmáticas de glucosa se continúa con una estimulación transitoria de la secreción de insulina, lo que se conoce como secreción de primera fase, la cual consiste en un incremento rápido en la liberación hasta cifras máximas y después una reducción gradual hasta una tasa de secreción baja (figura 66-1B), esto se continúa con la secreción de segunda fase, que consiste en el incremento gradual de la secreción hasta un nivel de meseta. Esta respuesta bifásica a la glucosa es una de las características importantes de la secreción de insulina estimulada por glucosa. La primera fase ocurre a lo largo de periodos de minutos, la segunda a lo largo de una hora o más. La secreción es la
Insulina
Péptido C
S S S
Regulación de la liberación de insulina
C
S S
S S
S
Extremo carboxilo terminal
B
Liberación pulsátil de insulina
Concentraciones de insulina en la vena porta (pM)
Proinsulina
900 750 450 300 150 0
Liberación bifásica de insulina Gránulos inmaduros
Gránulos que se liberan con facilidad
Liberación de insulina por las células β(gránulos/min)
A
rada; ocurre degradación adicional de insulina en los riñones y también en los órganos efectores por acción de proteasas de insulina después de la endocitosis del receptor unido a la hormona. El péptido C no se degrada con facilidad en el hígado, por tanto, tiene una vida media relativamente larga (35 min) lo que permite que su liberación se utilice como índice de la capacidad secretora del páncreas endocrino.
0
20
40
60
80
100
120
Tiempo (minutos)
Glucosa Primera fase 15 10
Segunda fase 5 0
0
5
10
15
20
t (min)
FIGURA 661 Principales características de la síntesis y liberación de insulina. A) la síntesis de insulina inicia con la traducción del mRNA de insulina en una proteína inactiva conocida como preproinsulina; ésta sufre una modificación postraduccional en el retículo endoplásmico (ER) para formar proinsulina. La formación de la insulina se produce por modificación de la proinsulina por desdoblamiento del péptido C que une las cadenas α y β.* La insulina y el péptido C desdoblado se empacan en gránulos secretores que se acumulan en el citosol de la célula β y se liberan de manera simultánea en respuesta a la estimulación por glucosa. B) La liberación de insulina ocurre en forma bifásica desde los gránulos secretores que se encuentran disponibles de inmediato para su liberación (< 5%) y de gránulos que deben ser sometidos a una serie de reacciones de preparación, lo que incluye la movilización a la membrana plasmática (> 95%). Este proceso de maduración o preparación es modulado por las concentraciones intracelulares de ATP, ADP y Ca2+. C) La liberación de insulina en respuesta a los alimentos se caracteriza por incremento en la frecuencia y amplitud de la liberación pulsátil. Se muestran las concentraciones de insulina en sangre portal en el estado basal (a la izquierda) y después del consumo de una dieta mixta (a la derecha) en pacientes sanos. (Modificada con autorización de Porksen N et al: Human insulin release processes measured by intraportal sampling. Am J Physiol Endocrinol Metab 2002; 282(3):E695–E702.)
CAPÍTULO 66 Páncreas endocrino
673
Glucosa
1 Transportador GLUT-2
ATP
Mitocondria
–
2 Conducto de K+ sensible a ATP K+
Retículo endoplásmico Almacenamiento de Ca2+
4
Ca2+
Despolarización
Ca2+
3
Gránulos secretores
Conducto de Ca2+ controlado por voltaje Ca2+ Exocitosis
Célula β
Insulinomas
FIGURA 662 Regulación de la liberación de insulina. La glucosa es el principal estímulo para la liberación de insulina de las células β del
páncreas. 1) Penetra a la célula β a través de una proteína transportadora específica para glucosa (GLUT-2) y es fosforilada de inmediato por acción de la glucocinasa (no se muestra). El incremento en las concentraciones de ATP y el incremento resultante de la razón ATP/ADP ocasiona inhibición y 2) cierre de los conductos de K+ sensibles a ATP (el sitio de acción de la sulfonilureas), produciendo despolarización de la membrana plasmática y 3) abertura de los conductos de Ca2+ dependientes de voltaje. Como consecuencia, hay un incremento en la entrada de Ca2+ extracelular al interior de la célula y también 4) movilización del Ca2+ desde las reservas intracelulares, lo que ocasiona fusión de los gránulos secretores que contienen insulina con la membrana plasmática y la liberación de insulina (y del péptido C) hacia la circulación. PLC, fosfolipasa C; AC, adenilato ciclasa; CCK, colecistocinina; GLP-1, péptido 1 similar a glucagón. (Reproducida con autorización de Kibble J, Halsey CR: The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGraw-Hill, 2009.)
consecuencia de una combinación del incremento de la cantidad total de insulina liberada en cada pico de secreción y del aumento en la frecuencia de los pulsos con una magnitud similar (figura 66-1 C). Las células β del páncreas actúan como sensor de las fuentes energéticas que responden a los cambios en las concentraciones plasmáticas de sustratos energéticos (glucosa y aminoácidos), hormonas (péptido 1 similar a glucagón [GLP-1] y epinefrina) y neurotransmisores (norepinefrina y acetilcolina) (figura 66-2), por tanto, la glucosa es el principal estímulo para la liberación de insulina a partir de las células β del páncreas. La estimulación de la liberación de insulina inducida por glucosa es el resultado del metabolismo de glucosa por las células β y del incremento de la razón de trifosfato de adenosina (ATP)/ADP en el citosol. La glucosa penetra a las células β a través de un transportador de glucosa unido a la membrana (GLUT-2) (figura 66-2). La producción de ATP por la oxidación de glucosa ocasiona incremento en la razón ATP/ADP intracelular, lo que produce inhibición (cierre) de los conductos de K+ sensibles a ATP (KATP) en las células β, lo que reduce la entrada de K+, este proceso ocasiona la despolarización de la membrana, la activación (abertura) de los conductos de Ca2+ dependientes de voltaje, con incremento de la entrada de Ca2+ al interior de la célula. El incremento de las concentraciones intracelulares de Ca2+ desencadena la exocitosis de los gránulos secretores de insulina y la liberación de insulina al espacio extracelular y hacia la circulación. La regulación
de los conductos de K+ por ATP es mediado por el receptor de sulfonilurea y es la base para el uso terapéutico de los fármacos del grupo de la sulfonilurea en el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2. Las concentraciones de Ca2+ en las células β también pueden incrementarse por aminoácidos a través de su metabolismo y generación de ATP, o bien, por despolarización directa de la membrana plasmática. Otros factores que amplifican la liberación de insulina, inducida por glucosa de las células β, que incluyen acetilcolina, colecistocinina, péptido gastrointestinal y GLP-1. Las catecolaminas y la somatostatina inhiben la insulina.
Efectos fisiológicos de la insulina La insulina produce una amplia variedad de efectos que varían desde efectos inmediatos (en términos de segundos), como la modulación del transporte de iones (K+) y glucosa al interior de la célula; efectos tempranos (en términos de minutos), como la regulación de la actividad de enzimas metabólicas; efectos moderados (en término de minutos a horas), como la modulación de la síntesis de enzimas y efectos tardíos (horas o días), como los efectos sobre el crecimiento y la diferenciación celular. En términos generales, las acciones de la insulina en los órganos efectores son catabólicas y favorecen la síntesis de carbohidratos, grasas y proteínas y estos efectos son mediados a través de la unión al receptor de insulina (cuadro 66-1).
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
CUADRO 66-1 Efectos de la insulina en el metabolismo de carbohidratos, grasas y proteínas. Efectos metabólicos Metabolismo de carbohidratos
La insulina estimula...
La insulina inhibe...
Transporte de glucosa en tejido adiposo y el músculo
Desdoblamiento del glucógeno en músculo e hígado
Tasa de glucólisis del músculo y tejido adiposo
Gluconeogénesis en el hígado
Síntesis de glucógeno en tejido adiposo, músculo e hígado Metabolismo de lípidos
Metabolismo de proteínas
Lipólisis en el tejido adiposo, reducción de las concentraciones plasmáticas de ácidos grasos
Síntesis de ácidos grasos y triacilgliceroles en los tejidos Captación de los triglicéridos de la sangre hacia el tejido adiposo y músculo
Oxidación de ácidos grasos en músculo de hígado
Velocidad de la síntesis de colesterol en el hígado
Cetogénesis
Transporte de aminoácidos en los tejidos
Degradación de proteínas musculares
Síntesis de proteínas en músculo, tejido adiposo, hígado y otros tejidos
Formación de urea
Receptor de insulina El receptor de insulina pertenece a la misma familia de receptores del factor de crecimiento semejante a la insulina y receptores relacionados con la insulina, todos los cuales participan en la división, metabolismo y desarrollo celulares (figura 66-3). La unión de la insulina a los receptores desencadena la autofosforilación del receptor en el residuo de tirosina en el dominio citoplásmico (cadena β). El receptor activado produce la fosforilación de residuos de tirosina de varias proteínas conocidas como sustratos del receptor de insulina (IRS-1, -2, -3, -4), estas proteínas IRS facilitan la interacción del receptor de insulina con los sustratos intracelulares al actuar como andamio para el reclutamiento de proteínas que participan en la transmisión de señales para otras vías, el resultado es la activación Insulina
Receptor de insulina
ATP
del receptor de insulina para la señalización, principalmente a través de las vías de fosfatidilinositol 3-cinasa (PI 3-cinasa) y de la proteína cinasa activada por mitógeno (MAPK) (figura 66-3). La activación de la vía de PI 3-cinasa ocasiona la activación de las enzimas que catalizan los efectos celulares de la insulina, en particular los efectos metabólicos de la hormona, incluido el transporte de la glucosa, glucólisis y síntesis del glucógeno, así como la regulación de la síntesis de proteínas. Además, esta vía participa en el crecimiento celular y transmite fuertes señales antiapoptóticas, lo que favorece la supervivencia de la célula. Las otras vías importantes de señalización que son activadas por la unión de la insulina a su receptor es la vía de MAPK, que participa en los efectos proliferativos y de diferenciación desencadenados por la insulina. El número de receptores disponibles de insulina es modulado por el ejercicio, régimen alimentario, insulina y por otras hormonas, la exposición crónica a elevadas concentraciones de insulina, la obesidad y el exceso de hormona de crecimiento son todos factores que producen regulación descendente de los receptores de insulina, por el contrario, el ejercicio y el hambre producen regulación ascendente del número de receptores. La afinidad de los receptores para la insulina se incrementa después de un periodo de disminución en las concentraciones de insulina.
Efectos de la insulina en los órganos efectores Efectos tempranos
P
P
IRS-1 P
Otros sistemas efectores y mediadores secundarios
P
Varios efectos
FIGURA 663 Respuestas intracelulares desencadenadas por la unión de insulina a su receptor. Las esferas rojas y las esferas etiquetadas con la letra P representan grupos fosfato. IRS-1, sustrato-1 del receptor de insulina. (Reproducida con autorización de Barrett KE, Barman SM, Boitano S, Brooks H: Ganong’s Review of Medical Physiology, 23rd ed. McGraw-Hill Medical, 2009.)
El efecto predominante en la acción de la insulina es la utilización de glucosa por el músculo estriado. La insulina media casi 40% de la eliminación de glucosa del cuerpo, que en su mayor parte ocurre en el músculo estriado, el desplazamiento de la glucosa hacia el interior de la célula es mediado por un grupo de proteínas transportadoras o transportadores de glucosa (GLUT), con una distribución singular en los tejidos. En el cuadro 66-2 se resumen los principales transportadores y sus distribuciones predominantes en los tejidos. El transporte de glucosa estimulado por insulina es mediado a través de GLUT-4. Casi 90% de GLUT-4 es secuestrado en el interior de las células, en ausencia de insulina o de otros estímulos como el ejercicio. La unión de la glucosa a su receptor ocasiona el reclutamiento de GLUT-4 de los compartimientos vesiculares citosólicos hacia la membrana plasmática.
CAPÍTULO 66 Páncreas endocrino
675
CUADRO 66-2 Características principales de los transportadores de glucosa. Transportador
Expresión
Función
GLUT-1
Ubicua, en particular con elevadas concentraciones en eritrocitos humanos y en células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos del encéfalo. Se expresa en el músculo estriado y tejido adiposo.
Captación de glucosa por músculo estriado y grasa en condiciones basales.
GLUT-2
Baja afinidad del transportador de glucosa presente en las células β del páncreas, intestino, hígado y riñones.
Funciones en el sistema sensor de glucosa; asegura que la glucosa captada por las células β del páncreas y los hepatocitos ocurre sólo cuando las concentraciones circulantes de glucosa se encuentran elevadas.
GLUT-3
Principalmente en neuronas.
En combinación GLUT-1 y GLUT-3, son cruciales para permitir que la glucosa cruce de la barrera hematoencefálica y penetre en las neuronas.
GLUT-4
De manera predominante en músculo estriado y tejido adiposo. A diferencia de otras isoformas de GLUT, que se ubican principalmente en la membrana celular, las proteínas transportadoras GLUT-4 son secuestradas en vesículas de almacenamiento especializadas que permanecen en el interior de la célula bajo condiciones basales.
El principal transportador que responde a la insulina.
GLUT-5
Espermatozoides e intestino delgado.
Predominantemente un transportador de gructosa.
Efectos intermedios Los efectos intermedios de la insulina son mediados por la modulación de la fosforilación proteínica de enzimas que participan en procesos metabólicos en tejido muscular, adiposo y hepático (cuadro 66-1). En el hígado, la insulina inhibe la lipólisis y la cetogénesis al desencadenar la desfosforilación de la lipasa sensible a hormonas y al estimular la lipogénesis por activación de la acetil-CoA carboxilasa. En los adipocitos, la desfosforilación de la lipasa sensible a hormonas inhibe el desdoblamiento de triglicéridos a ácidos grasos y glicerol, la etapa limitante de la velocidad de reacción en la liberación de ácidos grasos libres, mediado por la lipólisis, es este proceso el que reduce la cantidad de sustrato disponible para cetogénesis. La insulina antagoniza la lipólisis inducida por catecolaminas a través de la fosforilación y activación de la fosfodiesterasa, lo que ocasiona disminución en las concentraciones intracelulares de cAMP y disminución simultánea en la actividad de proteincinasa A. En el hígado, la insulina estimula la expresión génica de enzimas que participan en la utilización de la glucosa (p. ej., glucocinasa, piruvato cinasa y enzimas lipógenas) e inhibe la expresión génica de enzimas que participan en la producción de glucosa (p. ej., fosfoenolpiruvato carboxicinasa y glucosa-6-fosfatasa) (figura 66-4). La insulina estimula la síntesis de glucógeno al incrementar la actividad trifosfatasa, ocasionando la desfosforilación de la glucógeno fosforilasa y glucógeno sintasa, además, la desfosforilación mediada por insulina de los sitios inhibidores de la acetil-CoA carboxilasa hepática incrementa la producción de malonil-CoA y en forma simultánea reduce la tasa a la cual los ácidos grasos pueden entrar a las mitocondrias hepáticas para su oxidación y producción de cuerpos cetónicos. En el músculo, la insulina estimula la captación de glucosa y favorece la síntesis de proteínas a través de la fosforilación de la proteína cinasa de serina/treonina conocida como sitio efector de la rapamicina de mamíferos (mTOR). Además, la insulina favorece el almacenamiento de lípidos en el músculo y en el tejido adiposo, la deficiencia de insulina ocasiona acumulación de glucosa en la san-
gre, la disminución en las reservas de lípidos y pérdida de proteínas, ocasionando un equilibrio nitrogenado negativo y atrofia muscular.
Efectos a largo plazo La estimulación sostenida de insulina incrementa la síntesis de enzimas lipógenas y la represión de las enzimas gluconeogénicas. Los efectos de la insulina de promover el crecimiento y efectos mitógenos son respuestas a largo plazo mediadas por la vía de MAPK.
GLUCAGÓN Síntesis de glucagón El glucagón es una hormona polipeptídica de 29 aminoácidos secretada por las células α de los islotes del Langerhans, que antagoniza la acción de la insulina. La secuencia primaria del glucagón está muy conservada en los vertebrados; el glucagón se sintetiza en forma de proglucagón y después sufre un procesamiento proteolítico para dar origen al glucagón. La prohormona proglucagón se expresa en el páncreas y también en otros tejidos, como en las células enteroendocrinas en el tubo digestivo y en el encéfalo, sin embargo, el procesamiento de la prohormona difiere en los tejidos. Los dos principales productos del procesamiento del proglucagón son el glucagón en las células α del páncreas y GLP-1 en las células intestinales. GLP-1 se producen en el intestino en respuesta a las elevadas concentraciones de glucosa en la luz intestinal, también se le conoce como incretina, un mediador que amplifica la liberación de insulina de las células β en respuesta a una carga de glucosa. El glucagón tiene una semivida corta (5 a 10 min) y se degrada principalmente en el hígado.
Regulación de la liberación de glucagón La hiperglucemia (concentraciones elevadas de glucosa en sangre) inhibe la liberación de glucagón, mientras que la hipoglucemia (bajas concentraciones de glucosa en sangre) estimula la liberación
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Glucogenólisis
Glucólisis Glucosa
Glucógeno
G Glucógeno I sintasa
Glucógeno fosforilasa
I G
Glucocinasa
G
Glucosa-6-fosfato
Glucosa-1-P Fructosa 6-fosfato ATP
Fosfofructocinasa
ADP
G
Gluconeogénesis Fructosa 1,6-difosfato (2) Piruvato Dihidroxiacetona fosfato
(2) Oxaloacetato
I
PEP carboxicinasa
G
(2) PEP
Gliceraldehído-3-fosfato
(2) 3-Fosfoglicerato 1, 3-Bifosfoglicerato (2) 1, 3-Difosfoglicerato 3-Fosfoglicerato
Fructosa-1,6-difosfato
G
Fructosa-1,6-difosfato
2-Fosfoglicerato
Fructosa-6-fosfato
Fosfoenolpiruvato
Glucosa-6-fosfato
I
Glucosa-6-fosfatasa
G
Glucosa
I
Piruvato cinasa
G
Piruvato
FIGURA 664 Efectos del glucagón y la insulina en el metabolismo hepático de glucosa. La unión del glucagón y de la insulina a sus respectivos receptores estimula una serie de fosforilaciones proteínicas que activan (o inhiben) enzimas especiales que participan en la regulación de la glucogenólisis, gluconeogénesis y glucólisis. Se muestran las principales enzimas cuyos efectos son mediados por insulina y glucagón. El resultado global es el incremento en la producción de glucosa hepática. G, glucagón; I, insulina; PEP, fosfoenolpiruvato; ATP, trifosfato de adenosina; ADP, difosfato de adenosina. (Reproducida con autorización de Jiang G, Zhang BB: Glucagon and regulation of glucose metabolism. Am J Physiol Endocrinol Metab 2003; 284(4):E671–E678.)
de dicha hormona. El consumo de un régimen alimentario rico en carbohidratos suprime la liberación de glucagón y estimula la liberación de insulina de las células β a través de la liberación de GLP-1 intestinal. La somatostatina también inhibe la liberación de glucagón. Concentraciones elevadas de aminoácidos después que una alimentación rica en aminoácidos estimula la liberación de glucagón. La epinefrina estimula la liberación de glucagón a través de un mecanismo mediado por receptores adrenérgicos β2 (mientras produce supresión de la liberación de insulina de las células β a través del mecanismo adrenérgico α2), también, la estimulación vagal (parasimpática) incrementa la liberación de glucagón.
Efectos fisiológicos del glucagón El glucagón media sus efectos al unirse al receptor acoplado a proteína Gαs para glucagón (figura 66-5). El principal tejido efector para el glucagón es el hígado, y el principal efecto fisiológico del glucagón es incrementar las concentraciones plasmáticas de glucosa al estimular la producción de glucosa hepática de novo a través de gluconeogénesis y desdoblamiento de glucógeno, y por la disminución de la
glucólisis (figura 66-4 y 66-5). El glucagón es la principal hormona que participa en la prevención y control de la regulación de la hipoglucemia. En el cuadro 66-3 se resumen los pasos enzimáticos clave regulados por el glucagón que median la estimulación de la producción de glucosa hepática. El glucagón también puede ejercer efectos directos sobre el tejido adiposo, sin embargo, éstos son de importancia principalmente durante periodos de estrés o privación de alimentos por periodos prolongados, en particular cuando se suprime la liberación de insulina. En el adipocito, el glucagón activa la lipasa sensible a hormonas, la enzima que desdobla los triglicéridos (grasas almacenadas) en diacilglicerol y ácidos grasos libres, liberándolos hacia la circulación. El glicerol liberado en la circulación puede utilizarse en el hígado para gluconeogénesis o reesterificación, los ácidos grasos libres se utilizan como combustible por la mayor parte de los tejidos, sobre todo en el músculo estriado e hígado. En el hígado, los ácidos grasos libres se utilizan para reesterificación o pueden ser sometidos a β-oxidación y conversión a cuerpos cetónicos, así, la cetogénesis es regulada por el equilibrio entre los efectos del glucagón y la insulina en los órganos efectores.
CAPÍTULO 66 Páncreas endocrino
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Glucagón
Fosfolipasa C
Adenilato ciclasa
Gq Receptor
(PiP2)
Gαs
Inositol 1, 4, 5 trifosfato (IP3)
GDP
β
γ Citoplasma
GTP
cAMP
Ca2+ PKA
PGC-1 PEPCK G-6-Pasa
Glucólisis
Glucogénesis
Fosforilasa cinasa a
Gluconeogénesis
Fosforilasa
b
Glucogenolisis
Glucosa
FIGURA 665 Efectos celulares mediados por el receptor del glucagón. El glucagón se une a GPCR en las células efectoras. Los principales efectos del glucagón son mediados en los hepatocitos donde el glucagón, a través de la activación de la adenilato ciclasa y la elevación de cAMP, ocasiona incremento en la actividad de proteincinasa A (PKA) lo que ocasiona la fosforilación de enzimas que participan en el control del metabolismo de la glucosa. La fosforilasa b es una forma inactiva del enzima; la fosforilasa a es la forma activa. Además, hay cambios en la actividad de la fosfolipasa C lo que produce cambios en la liberación intracelular de Ca2+. El resultado final es un incremento en la producción de glucosa hepática a través del incremento de la gluconeogénesis y la glucogenólisis. Abreviaturas adicionales: PGC-1, coactivador 1 del receptor activado del proliferador del peroxisoma; PEPCK, fosfoenolpiruvato carboxicinasa; G-6-Pasa, glucosa-6-fosfatasa; PIP2, fosfatidilinositol 4,5-difosfato. (Modificada con autorización de Cooper GM: The Cell: A Molecular Approach, 2nd ed. Sinauer, 2000.)
SOMATOSTATINA
POLIPÉPTIDO PANCREÁTICO
La somatostatina es una hormona peptídica de 14 aminoácidos producida en las células δ del páncreas, su liberación es estimulada por alimentos ricos en grasas, en carbohidratos y en particular en proteínas, y es inhibida por acción de la insulina. La somatostatina tiene efectos inhibidores generalizados sobre prácticamente todas las funciones gastrointestinal y pancreática, endocrina y exocrina.
El polipéptido pancreático es una hormona peptídica de 36 aminoácidos que pertenece a la familia de los péptidos incluyendo el neuropéptido Y y péptido YY, se produce en las células endocrinas F que se ubican en la periferia de los islotes pancreáticos y que se liberan hacia la circulación después de la ingestión de alimentos, ejercicio y estimulación vagal. Los efectos del polipéptido pancreático
CUADRO 66-3 Efectos del glucagón en el metabolismo hepático de la glucosa. Efecto de la enzima
Respuesta metabólica
Incremento en la expresión de glucosa-6-fosfatasa.
La glucosa alcanza la circulación sin obstrucciones
Supresión de la glucocinasa.
Disminuye la entrada de glucosa a la cascada glucolítica
Fosforilación (activación) de la glucógeno fosforilasa.
Estimula la glucogenólisis
Inhibición de la glucógeno sintasa.
Inhibe la síntesis de glucógeno
Estimulación de la expresión de fosfoenolpiruvato carboxicinasa.
Estimula la gluconeogénesis
Desactivación de la fosfofructocinasa-2 y activación de la fructosa-6-fosfatasa. La PFK-2 representa la actividad de cinasa y la fructosa-2,6-bifosfatasa representan la actividad de fosfatasa de la regulación enzimática disfuncional, Fosfofructocinasa-2/fructosa-2,6-bifosfatasa.
Inhibe la glucólisis Estimula la gluconeogénesis
Supresión de la actividad de la piruvato cinasa.
Disminuye la glucólisis
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
incluyen inhibición de la secreción exócrina pancreática, contracción de la vesícula biliar, modulación de la secreción de ácido gástrico y la motilidad gastrointestinal, además, el polipéptido pancreático atraviesa la barrera hematoencefálica y al parecer participa en la regulación de la conducta de consumo de alimentos.
miento con insulina. La T2DM es consecuencia de alteración de la sensibilidad a la insulina (resistencia a la insulina) y a la pérdida relativa subsiguiente de la regulación normal de la secreción de insulina, lo que explica más de 90% de los casos de diabetes, por lo general se asocia con obesidad en adultos y se caracteriza por hiperglucemia leve, aunque, rara vez produce cetoacidosis.
Amilina La amilina o péptido amiloide de los islotes es una hormona peptídica de 37 aminoácidos que pertenece a la familia de la calcitonina, lo que incluye a la calcitonina misma, el péptido relacionado con el gen de calcitonina y la adrenomedulina. La amilina se sintetiza como un precursor pequeño, sufre una modificación postraduccional (amidación) y se almacena en gránulos en las células β, y se libera junto con la insulina y el péptido C. Las concentraciones plasmáticas de amilina se incrementan después de una comida o de la administración intravenosa de glucosa; parece trabajar en combinación con la insulina para regular las concentraciones plasmáticas de glucosa en el torrente sanguíneo, suprimiendo la secreción posprandial de glucagón y haciendo más lento el vaciamiento gástrico, además, es el principal componente del amiloide de los islotes pancreáticos, que se encuentra en la mayor parte de pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y que al parecer contribuye a la destrucción de las células β del páncreas.
ENFERMEDADES RELACIONADAS CON HORMONAS PANCREÁTICAS TUMORES PRODUCTORES DE HORMONAS La producción y liberación de cantidades excesivas de hormona pancreática suelen ser consecuencia de tumores productores de hormonas, de los cuales el más frecuente es el insulinoma. Los insulinomas producen cantidades excesivas de insulina y los pacientes presentan episodios de hipoglucemia, confusión, agresividad, palpitaciones, diaforesis, convulsiones e incluso pérdida de la conciencia, estos síntomas se observan más a menudo antes del desayuno y después del ejercicio físico. La respuesta compensadora contrarreguladora del cuerpo incluye la liberación de catecolaminas, glucagón, cortisol y hormona del crecimiento. Los glucagonomas son tumores poco comunes que pueden producir síntomas de diabetes, ya que, la producción excesiva de glucagón por un tumor puede ocasionar un efecto catabólico general en la grasa y músculo, ocasionando pérdida grave de peso y anorexia.
DIABETES MELLITUS La enfermedad más común por afectación de la liberación de hormonas pancreáticas o por alteración de la sensibilidad a dicha hormona es la diabetes mellitus. Las dos formas de diabetes mellitus, las variantes de tipo 1 (T1DM) y tipo 2 (T2DM) se caracteriza por alteración de la liberación de insulina, pero por diferentes razones. La T1DM es consecuencia de la destrucción de las células β, constituye casi 2 a 5% de los casos y ocurre más a menudo en personas jóvenes, de aquí su antiguo nombre, diabetes mellitus juvenil, y se caracteriza por el desarrollo de cetoacidosis, en ausencia de trata-
Diabetes mellitus tipo 1 La fisiopatología de la T1DM implica la falta completa de secreción de insulina por destrucción autoinmunitaria de las células de los islotes, esto ocasiona alteración de la entrada de glucosa a las células y acumulación de glucosa en el torrente sanguíneo, lo anterior produce aumento de la osmolaridad plasmática y pérdida de glucosa en orina, acompañado de pérdida excesiva de agua y sodio (poliuria), y la deshidratación resultante desencadena mecanismos compensadores como la sed (polidipsia). La incapacidad de las células para utilizar la glucosa simula un estado de inanición celular, lo que estimula el apetito (polifagia) y desencadena la activación de una respuesta compensadora para incrementar la liberación y disponibilidad de sustratos energéticos a través de la activación de la lipólisis y la proteólisis. La cetoacidosis diabética es un evento patológico agudo que se caracteriza por aumento de las concentraciones de glucosa y cuerpos cetónicos en sangre, que es consecuencia directa de la disminución de la disponibilidad de insulina y elevaciones simultáneas de las hormonas contrarreguladoras como glucagón, catecolaminas, cortisol y hormona del crecimiento. La cetoacidosis diabética es precipitada por infecciones, interrupción o uso inadecuado de insulina, diabetes de aparición reciente (no tratada) y otros eventos como la tensión fisiológica inducida por una intervención quirúrgica. En la cetoacidosis diabética, ocurre gluconeogénesis hepática sin oposición por la presencia fisiológica de insulina, el exceso de glucosa en sangre incrementa la osmolaridad, la cual, si es grave, puede ocasionar coma diabético. Las bajas concentraciones de insulina y las elevadas concentraciones de hormonas contrarreguladoras como glucagón, epinefrina y cortisol, en combinación, incrementa la actividad de la lipasa sensible a hormonas, incrementan la liberación de ácidos grasos libres y disminuyen la actividad de la acetil-CoA carboxilasa con lo que se afecta la reesterificación de ácidos grasos libres y se favorece la conversión de ácidos grasos libres a cuerpos cetónicos (figura 66-6). Los pasos relacionados en la cetogénesis son la β-oxidación de los ácidos grasos a acetil-CoA, formación de acetoacetil-CoA y conversión de acetoacetil-CoA a 3-hidroxi-3-metilglutaril-CoA y después a acetoacetato, que más tarde se reduce a 3-hidroxibutirato. Las enzimas que participan en la cetogénesis se resumen en el cuadro 66-4. El acetoacetato puede sufrir descarboxilación espontánea a acetona, un compuesto muy liposoluble que se excreta con lentitud a través de los pulmones y que explica el olor afrutado del aliento en individuos con cetoacidosis diabética. Los cuerpos cetónicos liberados hacia el torrente sanguíneo pueden difundirse libremente a través de las membranas celulares y actúan como fuente energética para los tejidos extrahepáticos, lo que incluye el tejido encefálico, músculo estriado y riñones. Los cuerpos cetónicos se filtran y se reabsorben en el riñón, con un pH fisiológico, los cuerpos cetónicos se disocian por completo, con la excepción de la acetona. La liberación resultante de H+ del metabolismo de los cuerpos cetónicos excede la capacidad de amortiguamiento de la
CAPÍTULO 66 Páncreas endocrino
Acetil-CoA carboxilasa Acetil-CoA Malonil-CoA (síntesis de FA)
Adipocitos Triglicéridos +
679
β -Oxidación
Acetil-CoA
HSL Acetoacetil-CoA
Ácidos grasos libres
HMG-CoA
Mitocondria
Acetoacetato +
Hepatocito
H HO C CH2 CH2 COO-
O=C–CH3 CH2 COO – Acetoacetato
3-β -hidroxibutirato CH3 O=C CH3 Acetona
FIGURA 666 Proceso de cetogénesis en la deficiencia de insulina. La deficiencia de insulina y las altas concentraciones de hormonas contrarreguladoras como glucagón, epinefrina y cortisol en combinación, incrementa la actividad de la lipasa sensible a hormonas, incrementa la liberación de ácidos grasos libres y disminuye la actividad de acetil-coenzima A (CoA) carboxilasa, con lo que se afecta la electrificación de ácidos grasos libres y se favorece la conversión de ácidos grasos en cuerpos cetónicos. El suministro excesivo de acetil-CoA proveniente de ácidos grasos y la deficiencia en oxaloacetato incrementa la oxidación hacia cuerpos cetónicos, lo que ocasiona la liberación de cuerpos cetónicos hacia el torrente sanguíneo. El signo (+) denota los pasos que son favorecidos por la deficiencia de insulina. HSL, lipasa sensible a hormona; FA, ácidos grasos; HMG, 3-hidroxi-3-metilglutaril. (Reproducida con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed.New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
sangre, ocasionando acidosis metabólica con incremento en el desequilibrio aniónico que, si es grave, esta situación puede ocasionar estado de coma.
Diabetes mellitus tipo 2 La T2DM es consecuencia de la disminución de la respuesta de los tejidos periféricos a la acción de la insulina (resistencia a la insulina) y a la respuesta inadecuada de las células β a la glucosa, lo que más tarde se continúa con una reducción neta en la masa de células β. Los pacientes con diabetes tipo 2 secretan cantidades normales de insulina durante el ayuno, pero en respuesta a los alimentos o una carga de glucosa, secretan menos insulina en comparación con individuos no diabéticos. Además de la reducción relativa en la liberación de insulina, también se altera el patrón de liberación de insulina después de un alimento, con pulsos significativamente más pequeños, lentos y erráticos, en particular después de la cena, esta anomalía ocasiona concentraciones significativamente más elevadas de glucosa en ayuno en estos pacientes. Sin importar la causa (p. ej., anomalías en el transporte de glucosa, anomalías en la síntesis, procesamiento, almacenamiento o secreción de insulina), la indicación fisiológica más temprana de disfunción de las células β es el retraso en la respuesta aguda de insulina ante la estimulación con glucosa, el defecto en la respuesta inicial a la carga de glucosa ocasiona una elevación excesiva en la glucosa plasmática,
que a su vez produce una respuesta de hiperinsulinismo compensador y exagerado en la segunda fase. Este periodo inicial de hiperinsulinemia sostenida produce regulación descendente de los receptores de insulina, disminuye la sensibilidad de los tejidos a la acción de la insulina y produce un estado de resistencia a la hormona. El principal defecto patológico en la T2DM es la producción excesiva de glucosa hepática, función defectuosa de la secreción de las células β y resistencia periférica a la insulina.
RESISTENCIA A LA INSULINA La resistencia a la insulina es la incapacidad de los tejidos periféricos efectores para responder apropiadamente a concentraciones circulantes normales de insulina, y para mantener la euglucemia, el páncreas compensa al incrementar la secreción de insulina. En pacientes con T2DM, la resistencia a la insulina antecede al inicio de la enfermedad por varios años, la compensación de la resistencia a la insulina con un incremento en la liberación de la hormona es eficaz sólo en forma transitoria. Conforme se incrementa la resistencia a la insulina, se desarrolla intolerancia a la glucosa y, por último, la incapacidad o agotamiento de las células β del páncreas ocasiona una disminución relativa en la secreción de insulina. La combinación de resistencia a la insulina y alteración de la función de las células β es la característica clínica de la diabetes mellitus tipo 2.
680
SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
CUADRO 66-4 Las tres principales enzimas que participan en la cetogénesis. Enzima
Tejido
Función
Lipasa sensible a hormonas
Adipocitos
Desdobla triglicéridos, libera ácidos grasos hacia la circulación
Acetil-CoA carboxilasa
Hígado
Cataliza la conversión de acetil-CoA a malonil-CoA, el principal sustrato para la biosíntesis de ácidos grasos
HMG-CoA sintasa
Hígado
Participa en la conversión de acetil-CoA a acetoacetato
CoA, coenzima A; HMG, 3-hidroxi-3-metilglutaril.
lo que incluye retinopatía, nefropatía y neuropatía. El tratamiento se dirige al control de la glucosa en sangre y se vigila con la medición de las concentraciones de glucohemoglobina, también puede incluir sulfonilureas que incrementa la secreción pancreática de insulina, biguanidas que disminuye la producción hepática de glucosa, sensibilizadores para la insulina (glitazonas) con el fin de restablecer la sensibilidad a la insulina y fármacos que disminuyen la absorción gastrointestinal de glucosa, por último, a menudo se utilizan inyecciones de insulina, porque dosis farmacológicas de insulina pueden incrementar la captación de glucosa pese a la resistencia relativa a la insulina. Los nuevos análogos de GLP-1 disponibles también pueden utilizarse para amplificar la respuesta de la insulina a la glucosa.
RESUMEN DEL CAPÍTULO Se ha demostrado que el ejercicio incrementa el transporte de glucosa en el músculo estriado y disminuye la resistencia a la insulina en pacientes con T2DM, y el incremento del transporte de glucosa ocasionado por el ejercicio es independiente de la insulina que involucra a la enzima proteincinasa activada por AMP, la cual también ha sido denominada como activador metabólico maestro porque fosforila proteínas clave que controlan el flujo a través de las vías metabólicas. La actividad física repetida mejora la sensibilidad a la insulina al incrementar la expresión del músculo esquelético, y/o la actividad de proteínas de señalización clave implicadas en la regulación de la captación y metabolismo de la glucosa, oxidación y recambio de lípidos, así como en la capacidad oxidativa.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón latinoamericano de edad madura, con sobrepeso, fue enviado por su médico familiar para valoración después de detectar incremento de las concentraciones plasmáticas de glucosa en ayuno con 150 mg/100 ml. Los intentos de modificación del estilo de vida incluyeron ejercicios, régimen alimentario para reducir el sobrepeso que en los últimos siete meses, no han tenido éxito, además, las concentraciones de glucohemoglobina, un método para calcular la concentración de glucosa en sangre en los últimos meses, permanece elevada con cifras de 7%, finalmente, se estableció el diagnóstico de T2DM y se inició tratamiento con hipoglucemiantes orales. La T2DM es consecuencia de la acción deficiente de la insulina (resistencia a la insulina) lo que conduce a hiperglucemia en ayuno e incapacidad para incrementar la captación de glucosa inducido por insulina después de la administración de una carga de glucosa. La incidencia de T2DM se ha incrementado durante los últimos decenios por el envejecimiento de la población, incremento en la prevalencia de obesidad y disminución de la actividad física, entre otros factores, los cuales incluyen grupo étnico, factores ambientales y factores de riesgo genético. La diabetes mellitus se asocia con incremento en el riesgo para enfermedades cardiovasculares y complicaciones a largo plazo
■
La liberación de la insulina se encuentra bajo regulación hormonal, neural y de los nutrientes.
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Las células β-pancreáticas actúan como sensor de glucosa en el proceso de liberación de insulina.
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La vía de PI 3-cinasa media la mayor parte de los efectos metabólicos de la insulina; la vía de MAPK participa principalmente al mediar las respuestas proliferativas.
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El principal defecto metabólico de la insulina es incrementar la utilización de glucosa en el músculo estriado, suprimir la producción hepática de glucosa e inhibir la lipólisis.
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El glucagón antagoniza los efectos de la insulina al estimular la liberación hepática de glucosa.
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La T1DM produce hiperglucemia por destrucción de las células β y ausencia de la producción de insulina.
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La T2DM produce hiperglucemia por resistencia de los tejidos a la acción de la insulina y por una respuesta inadecuada de las células β a la hiperglucemia.
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La alteración en el equilibrio de insulina y glucagón puede ocasionar cetogénesis y coma hiperosmolar.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. En un paciente con hipoglucemia grave (38 mg/100 ml), puede establecerse el diagnóstico diferencial entre sobredosis de insulina administrada por el propio paciente y tumor productor de insulina al cuantificar las concentraciones plasmáticas de: A) insulina. B) somatostatina. C) péptido C. D) gastrina. 2. Las respuestas fisiológicas a la insulina incluyen A) estimulación del transporte de glucosa en el músculo estriado, eritrocitos y encéfalo. B) inhibición de la síntesis de triglicéridos en el tejido adiposo. C) estimulación de la captación de aminoácidos por el músculo estriado. D) estimulación de la reabsorción de glucosa en el riñón.
CAPÍTULO 66 Páncreas endocrino 3. Una mujer de 57 años de edad es llevada a la sala de urgencias con antecedente de micciones frecuentes, pérdida de peso y disminución del consumo de alimentos. Al momento de la valoración la paciente se encuentra letárgica, deshidratada, hipotensa, taquicárdica. El familiar reporta que se encuentra en recuperación de una neumonía reciente. Se le diagnosticó T2DM hace cinco años. ¿Cuáles son los resultados más probables de los estudios de laboratorio? A) glucosa plasmática de 40 mg/100 ml B) osmolaridad plasmática >350 mOsm/l C) bajo pH en sangre D) aumento de las concentraciones plasmáticas de cetonas 4. Un varón de 21 años de edad con antecedentes de T1DM es llevado a la sala de urgencias por dolor abdominal, náusea y vómito de 16 horas de evolución. A la exploración se observa que se interrumpió la función de la bomba de insulina. ¿Cuál de los siguientes datos probablemente se relacione con este cuadro clínico? A) concentraciones plasmáticas de insulina elevadas B) aumento de las concentraciones plasmáticas de péptido C C) incremento de los cuerpos cetónicos en sangre D) incremento del pH en sangre E) disminución del desdoblamiento del glucógeno hepático
5. ¿Cuándo serían de esperarse concentraciones plasmáticas más elevadas de insulina? A) después del consumo de alimentos ricos en carbohidratos B) después de la administración intravenosa de somatostatina C) durante un procedimiento quirúrgico D) después de ejercicio vigoroso
681
Aparato reproductor masculino
C A P Í T U L O
67
Patricia E. Molina
O B J E T I V O S ■ ■
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Describir las funciones de los principales componentes del aparato reproductor masculino. Explicar la regulación endocrina de la función testicular por la hormona liberadora de gonadotropinas, hormona foliculoestimulante, hormona luteinizante, testosterona e inhibina. Identificar la célula de origen para la testosterona, su biosíntesis y transporte a través de la sangre, su metabolismo y eliminación. Enumerar otros andrógenos producidos en forma fisiológica. Reconocer los órganos o los tipos celulares, el mecanismo de acción y efectos fisiológicos de la testosterona. Describir la espermatogénesis y la función de diferentes tipos celulares en este proceso. Comprender las funciones neurales, vasculares y endógenas que participan en la erección y eyaculación. Comparar las acciones de la testosterona, dihidrotestosterona, estradiol y factor inhibidor de los conductos de Müller en el proceso de diferenciación sexual. Identificar las causas y consecuencias de producción excesiva de andrógenos y producción insuficiente en varones prepúberes y adultos pospuberales.
La diferenciación sexual in utero, maduración, espermatogénesis y la reproducción son funciones del aparato reproductor masculino. Las dos principales funciones de los testículos, los órganos sexuales masculinos, son la producción de semen y la síntesis de testosterona, este proceso asegura la fertilidad y conserva las características sexuales masculinas. La función testicular es regulada por las gonadotropinas, hormona foliculoestimulante (FSH) y hormona luteinizante (LH) así como de otros factores paracrinos, neurales y endocrinos.
ANATOMÍA FUNCIONAL Los órganos reproductores masculinos incluyen los testículos (los principales órganos sexuales masculinos), el conducto deferente, los conductos eyaculadores y el pene, así como las glándulas accesorias que incluyen a la próstata y las glándulas bulbouretrales (figu-
ra 67-1). Los testículos están constituidos por numerosos lóbulos formados por túbulos contorneados (túbulos seminíferos) apoyados por tejido conjuntivo laxo, los túbulos seminíferos representan casi 80 a 85% de la masa testicular. Las células del Leydig embebidas en el tejido conjuntivo, son las células endógenas que participan en la producción del andrógeno circulante más importante, la testosterona, una hormona esteroide. Los túbulos están formados por una capa basal recubierta con células epiteliales que forman las paredes de los túbulos seminíferos; estas paredes están recubiertas con células germinativas (espermatogonias) y células de Sertoli. Las células de Sertoli forman uniones estrechas que dividen funcionalmente los túbulos seminíferos en dos compartimientos para el desarrollo de los espermatozoides. Los compartimientos basales por debajo de las uniones estrechas establecen contacto con el sistema circulatorio y es el espacio en el cual las espermatogonias desarrollan los espermatocitos primarios. Las uniones estrechas se abren
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684
SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Conducto deferente
Conducto Vesícula eyaculador seminal
Vejiga
Uréter
Pubis
Conductillos eferentes Epidídimo Túbulos seminíferos Próstata
Pene
Uretra
Epidídimo Testículo
Glándula bulbouretral Red testicular
Conducto deferente
FIGURA 671 Anatomía funcional del aparato reproductor masculino. Los órganos del aparato reproductor masculino incluyen los testículos, conductos deferentes, conductos eyaculadores, pene y glándulas accesorias entre las que se encuentran la próstata y glándulas bulbouretrales. Los testículos consisten en numerosos lóbulos formados por los túbulos seminíferos que reciben sostén del tejido conjuntivo. Los túbulos seminíferos permanecen unidos para formar grandes conductos denominados túbulos rectos. Estos túbulos grandes forman redes anastomóticas estrechas de los tubos que se conoce como red testicular y que termina en los conductillos eferentes. La red tubular transporta el líquido seminal desde los testículos hasta el epidídimo, donde los espermatozoides penetran en el conducto deferente y más tarde a la uretra a través de los conductos eyaculadores. El pene está compuesto por dos compartimientos funcionales: los cuerpos cavernosos (estructura par) y el cuerpo esponjoso. Los cuerpos cavernosos constituyen la mayor parte del pene y consisten en haces de fibras de músculo liso entrelazadas para formar trabéculas y que contiene numerosas arterias y nervios. (Modificada con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT [editors]: Vander’s Human Physiology: The Mechanisms of Body Function, 11th ed. McGraw-Hill, 2007.)
en momentos específicos que permitan la progresión de los espermatocitos al compartimiento adluminal, donde se completa la meiosis. En el compartimiento adluminal los espermatocitos están protegidos por una barrera hematotesticular formada por uniones estrechas entre las células de Sertoli; las principales funciones de las células de Sertoli son: • • •
Proporcionar sostén para las células germinativas, formando un medio ambiente en el cual puedan desarrollarse y madurar. Proporcionar señales que inician la espermatogénesis y sostener el desarrollo de los espermátides. Modular la función hipofisaria y, a su vez, controlar la espermatogénesis.
Los túbulos seminíferos están unidos para formar grandes conductos que integran una red anastomótica cerrada de tubos (figura 67-1), esta red tubular transporta el líquido seminal que contiene espermatozoides provenientes de los testículos hasta el epidídimo; de ahí, los espermatozoides entran al conducto deferente y más tarde a los conductos eyaculadores, los cuales desplazan el semen (líquido que contiene espermatozoides) hacia la uretra. Además de servir como ruta para el transporte, la red tubular o sistema excretor y los órganos accesorios desempeñan funciones importantes en la producción de semen que contiene espermatozoides a través de procesos de absorción y secreción. El cuadro 67-1 muestra un resumen de los procesos de absorción y secreción que contribuyen a la composición final del semen que contiene espermatozoides. Los espermatozoides constituyen casi 10% del volumen del semen eyaculado, el cual está compuesto de líquido testicular y del epidídimo, aunado a los productos de las glándulas accesorias masculinas, de hecho, la mayor parte del volumen eyaculado está formado por vesículas
CUADRO 67-1 Contribución del aparato genitourinario y órganos accesorios a la producción de espermatozoides. Órgano
Función
Aparato genitourinario Conductos eferentes, conductos deferentes, conductos eyaculadores, uretra
Desplazamiento de espermatozoides. Reabsorción de líquido.
Epidídimo
Secreción de H+ y acidificación del líquido seminal. Capacitación de los espermatozoides; glucoconjugación. Reservorio para espermatozoides maduros. Fagocitosis de los espermatozoides envejecidos.
Glándulas accesorias Vesícula seminales
Secreción y almacenamiento de un líquido rico en fructosa (sustrato energético preferido por los espermatozoides), prostaglandinas, ácido ascórbico, fibrinógeno y proteínas similares a la trombina.
Próstata
Secreción y almacenamiento de líquido rico en fosfatasa ácida y proteasa (antígeno prostático específico).
Glándulas de Cowper
Secreción de moco hacia la uretra durante la excitación sexual.
CAPÍTULO 67 Aparato reproductor masculino seminales, con el resto consistente de fluidos del epidídimo y de secreciones de la próstata y de las glándulas bulbouretrales. El pene está compuesto por dos compartimientos funcionales: los cuerpos cavernosos (órganos pares) y el cuerpo esponjoso. Los cuerpos cavernosos forman la mayor parte de la sustancia del pene y consiste de haces de fibras de músculo liso entrelazadas con una matriz extracelular colagenosa; interpuesta con el parénquima se encuentra una red compleja de senos recubiertos de células endoteliales, arterias y terminales nerviosas. El pene recibe inervación de fibras nerviosas somáticas y del sistema nervioso autónomo (tanto simpáticas como parasimpáticas). Los nervios somáticos proporcionan inervación al pene con fibras sensitivas e inervan a los músculos estriados del periné con fibras motoras; los nervios del sistema nervioso autónomo median la vasodilatación que produce la erección del pene, estimula las secreciones prostáticas y controla la contracción del músculo liso del conducto deferente durante la eyaculación.
REGULACIÓN DE LA FUNCIÓN GONADAL POR LAS GONADOTROPINAS La función principal de las células del Leydig y Sertoli es la producción de hormonas que participan en la regulación de la función reproductiva y la virilización así como la producción de espermatozoides; estas funciones son reguladas por las gonadotropinas hipofisarias FSH y LH. Las gonadotropinas producen su respuesta fisiológica a través de la unión a receptores acoplados a proteína G en la membrana celular, que se ubican en las células de Leydig y de Sertoli (figura 67-2). La LH es la principal hormona reguladora de la producción de testosterona por las células del Leydig, en tanto, la FSH desempeña una función importante en el desarrollo del testículo inmaduro, en particular al controlar la proliferación de las células de Sertoli y el crecimiento de los túbulos seminíferos, estos túbulos corresponden a casi 80% del volumen testicular, por lo que la FSH es de la mayor importancia para determinar el tamaño de los testículos. La FSH es importante en el inicio de la espermatogénesis durante la pubertad y es necesaria para la producción de proteína transportadora de andrógenos (ABP) por las células de Sertoli y para el desarrollo de la barrera hematotesticular.
CONTROL DE LA SÍNTESIS Y LIBERACIÓN DE GONADOTROPINAS
685
N LH & FSH α GDP
β γ
β γ
C αi GTP
Adenilatociclasa
cAMP
Incremento en la traducción de mRNA para las proteínas que participan en el crecimiento y diferenciación celulares, síntesis de proteínas transportadoras de andrógenos (células de Sertoli) y síntesis de testosterona (células de Leydig)
PKA
Fosforilación de proteínas
P
Regulación de la expresión génica
P
Factores de transcripción
Núcleo
Células de Leydig y de Sertoli
FIGURA 672 Efectos de las gonadotropinas mediados por receptores en los tejidos efectores. Modelo de vías de producción de señales del receptor de gonadotropinas. Cuando se une la FSH con su receptor, se disocia la subunidad Gαs. Junto con GTP, este complejo activa directamente la adenililciclasa, lo que incrementa la síntesis de cAMP. cAMP activa la proteincinasa A (PKA), ocasionando la disociación de la subunidad catalítica de la subunidad reguladora. El sitio con actividad catalítica de PKA puede activar proteínas por fosforilación y en el núcleo puede producir la fosforilación de factores de transcripción y afectar la transcripción génica. Como consecuencia, LH y FSH median varias respuestas biológicas en sus células efectoras. LH es la principal reguladora de la producción de testosterona por las células de Leydig. La FSH desempeña una función importante en el desarrollo de los testículos inmaduros, en particular al controlar la proliferación de células de Sertoli y el crecimiento de los túbulos seminíferos. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
La FSH y LH son glucoproteínas formadas por una subunidad α común, que es necesaria para la unión al receptor y de una subunidad β singular, que le confiere su especificidad biológica. La síntesis y liberación de gonadotropinas está regulada por la liberación pulsátil de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) del hipotálamo, así como hormonas circulantes con sus metabolitos, como se ilustra en la figura 67-3. La LH estimula la producción de testosterona por las células de Leydig, que liberada en la circulación inhibe la liberación de la LH por un mecanismo de retroalimentación negativa, esta inhibición por retroalimentación negativa de la liberación de FSH es mediada principalmente por la inhibina, un péptido derivado de las células de Sertoli.
Además de la inhibición por retroalimentación negativa producida por los andrógenos gonadales, la inhibina y la activina contribuyen a la regulación de la liberación de gonadotropinas. Las inhibinas son glucoproteínas heterodiméricas que consisten en una subunidad α y una subunidad β (βA o βB). La inhibina B es la forma importante desde el punto de vista fisiológico en varones; la inhibina se produce y libera de las células de Sertoli en respuesta a la estimulación por FSH y su principal función es suprimir la liberación de FSH por un mecanismo clásico de retroalimentación negativa. La secreción de inhibina parece ser dependiente de la proliferación de células de
686
SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Hipotálamo GnRH Hipófisis LH FSH
LH
FSH Retroalimentación negativa Retroalimentación negativa
Célula de Sertoli
Inhibina
FIGURA 673 Regulación por retroalimentación negativa de la síntesis y liberación de gonadotropinas. La liberación de gonadotropinas de la adenohipófisis se encuentra bajo control a través de la liberación de GnRH hipotalámica. La LH estimula la producción de las células de Leydig y la liberación de testosterona. La FSH estimula la producción de inhibina y su liberación de las células de Sertoli. Estos dos mediadores regulan la liberación de LH y FSH. La inhibición por retroalimentación negativa de la liberación de LH ejercida por la testosterona es mediada de manera directa (a través de receptores de andrógenos) e indirecta (por conversión de la testosterona a 17β-estradiol por acción de la aromatasa local). La inhibina produce inhibición de la retroalimentación negativa de la liberación de FSH. (Modificada
Células de Leydig Testosterona
Vasos sanguíneos Testículo
con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
Sertoli, su mantenimiento y espermatogénesis; todas estas funciones son reguladas por la FSH. Las concentraciones de inhibina B se correlaciona con el recuento espermático total del volumen testicular que pueden utilizarse como un índice de la espermatogénesis. La activina pertenece a la misma familia de péptidos que las inhibinas y son homodímeros o heterodímeros de las subunidades β de la inhibina, estos péptidos y sus receptores se expresan en una amplia variedad de tejidos, así, la activina facilita la liberación de FSH mediada por GnRH en la adenohipófisis.
FUNCIÓN GONADAL Las tres principales hormonas producidas por los testículos son la testosterona, estradiol e inhibina. La testosterona es una hormona esteroide producida por las células del Leydig y es el andrógeno principal y más importante en el testículo y en la circulación, la mayor parte de la testosterona liberada hacia la circulación se une a proteínas plasmáticas, principalmente a la globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) y albúmina. En los testículos, la testosterona se une a la proteína transportadora de andrógenos, una
proteína con gran similitud a SHBG y que es producto del mismo gen. En sus células efectoras, la testosterona puede tener un efecto mediado en forma directa por receptores de andrógenos o puede metabolizarse a 17β-estradiol a través de la acción de la aromatasa o hacia 5α-dihidrotestosterona (DHT) a través de la acción de la 5α-reductasa (figura 67-4). La aromatasa se expresa en las células de Sertoli y también en tejidos extragonadales. El 17β-estradiol que se produce en los testículos constituye casi 20% de los estrógenos circulantes totales en varones, y la mayor parte del estradiol en varones se produce en el tejido adiposo a través de la aromatización de la testosterona y en menor grado, de la androstenediona producida en las glándulas suprarrenales. Aunque parte del 17β-estradiol que se produce en los tejidos periféricos se libera hacia la circulación, no todos los estrógenos producidos a partir de la testosterona participarán en la mediación de respuestas endocrinas, una parte participa en la regulación intracrina de las respuestas fisiológicas a través de la estimulación de receptores de estrógenos (figura 67-4). Un ejemplo es la regulación por retroalimentación negativa inducida por testosterona de la liberación de FSH en la adenohipófisis, que está mediada en su mayor parte por la aromatización de la testosterona a estrógenos, otro ejemplo
CAPÍTULO 67 Aparato reproductor masculino
Estradiol
Testosterona
DHEAS Aromatasa
5αReductasa DHT
Sulfatasa DHEA
Estradiol AR
3β-OHD
AR
ER
4A
17β-OHD Testosterona AR
Erβ/ERα
AR AR
Transcripción
Células efectoras para la testosterona
FIGURA 674 Efectos de la testosterona mediados por receptor en los tejidos efectores. La testosterona (una hormona esteroide) penetra a la célula por difusión pasiva; puede convertirse a dihidrotestosterona (DHT) por acción de la reductasa 5α y unirse al receptor de andrógenos (AR) o puede convertirse a 17β-estradiol por acción de la aromatasa. El 17β-estradiol puede liberarse para que actúe en los receptores de estrógenos (ER) proveniente de las células cercanas (mecanismo paracrino); puede alcanzar la circulación (efectos endocrinos) o puede unirse a los receptores de estrógenos α o β y más tarde unirse al núcleo y afectar la transcripción. La testosterona intracelular puede originarse a partir de androstenediona (Δ4A), DHEA o DHEAS. La DHEA desulfatada se convierte a androstenediona por acción de la enzima 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-OHD) y la androstenediona transformado en testosterona por la acción de las 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (17β-OHD). La testosterona, DHT y estradiol se unen a receptores citosólicos de esteroides. Los receptores citosólicos de andrógenos (y estrógenos) forman complejos con proteínas reguladoras (proteínas de golpe de calor). La unión de las hormonas ocasiona la disociación del complejo de proteínas de golpe de calor, la dimerización del receptor, translocación nuclear y unión del DNA a los elementos de regulación. El resultado final es la activación de la transcripción génica. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
importante es el efecto de la testosterona sobre los huesos, donde el cierre epifisario es mediado a través de la conversión de testosterona a estradiol por los osteoblastos y condroblastos. La conversión de testosterona a DHT por acción de la 5α-reductasa produce el andrógeno natural más potente (figura 67-4). Como los andrógenos estimulan el crecimiento de las células cancerosas proféticas y también participan en la hiperplasia prostática benigna, la inhibición de la conversión enzimática de testosterona a DHT se ha utilizado de manera eficaz como objetivo para intervenciones farmacológicas. La finasterida y dutasterida son inhibidores de la 5α-reductasa que a la fecha se utilizan para el tratamiento de la hiperplasia prostática benigna y del cáncer prostático. La testosterona, dehidroepiandrosterona (DHEA) y la androstenediona son degradadas principalmente en el hígado. La biotransformación implica la reducción a 17-cetoesteroides conjugados (glucuronidación) antes de la excreción (figura 67-5).
687
EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LOS ANDRÓGENOS EN LOS ÓRGANOS EFECTORES La DHT y la testosterona afectan el desarrollo, maduración y función sexuales y contribuyen a la conservación de la fertilidad y de las características sexuales secundarias en los varones adultos, además, ejerce efectos anabólicos en el músculo y hueso. La testosterona y DHT se unen al mismo receptor de andrógenos (nuclear) en las células efectoras (figura 67-4), pero la DHT es el activador más potente del receptor de andrógenos; sin embargo, diferentes respuestas fisiológicas pueden atribuirse a cada hormona (cuadro 67-2) en parte, determinado por la conversión local de testosterona a DHT por acción de la 5α-reductasa.
DESARROLLO Y DIFERENCIACIÓN SEXUAL La diferenciación sexual en seres humanos está controlada por aspectos genéticos y hormonales (figura 67-6), los genes en el cromosoma Y envían señales a las células primordiales en la cresta gonadal embrionaria para que se diferencien en células de Sertoli y estimulen a las nuevas células germinativas migradas, a diferenciarse en espermatogonias, dando origen a los testículos. Las células de los testículos embrionarios secretan hormonas que llevan al desarrollo de las características sexuales secundarias masculinas. Las células de Sertoli secretan factor inhibidor de los conductos de Müller (MIF) lo que causa la regresión de los conductos de Müller; por otro lado, las células del Leydig secretan testosterona, lo que causa diferencias en el crecimiento de las estructuras de los conductos de Wolff. La DHT causa crecimiento de la próstata y del pene y fusión de los pliegues labioescrotales (figura 67-6). Los eventos fundamentales que participan en el desarrollo fetal y diferenciación sexual pueden resumirse de la siguiente manera.
Determinación del sexo La determinación del sexo de los mamíferos que lleva el desarrollo del fenotipo masculino o femenino involucra tres procesos secuenciales: • determinación del sexo genético del embrión cuando un espermatozoide con cromosoma X o Y fertiliza el ovocito. • determinación del destino de las gónadas bipotenciales o no diferenciadas y, por tanto, del sexo gonadal. • diferenciación de los genitales externos e internos masculinos y femeninos, o la determinación del sexo fenotípico. La determinación del sexo genético es mediado a través del grupo cromosómico, que en un varón sano es 46,XY; la diferenciación sexual subsiguiente depende de factores genéticos. Uno de los primeros genes involucrados en la diferenciación sexual es el cromosoma Y y recibe el nombre de SRY (región del cromosoma Y regulador del sexo). El producto del gen SRY es una proteína que estimula los tejidos gonadales neutros para que se diferencien en testículos, con lo que se determina el sexo gonadal. SRY es necesario y suficiente para iniciar la cascada del desarrollo del varón. Si hay mutación del gen SRY o ésta se encuentra ausente del cromosoma Y, el embrión se desarrolla como mujer.
688
SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
LH Mitocondria
Colesterol StAR Pregnenolona 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa
P450 scc
Progesterona 17α-hidroxilasa r&TUSPOB r&QJBOESPTUFSPOB "MEPTUFSPOB &UJPDPMBOPMPOB
Androstenediona 17β-HSD Testosterona
FIGURA 675 Pasos clave en la biosíntesis y metabolismo de testosterona. Representación esquemática de la vía bioquímica típica y las enzimas clave que participan en la esteroidogénesis en las células de Leydig y que facilita la biosíntesis de la testosterona a partir del colesterol precursor. La testosterona finalmente se difunde fuera de las células de Leydig y alcanza el espacio intersticial y la circulación periférica. En las células efectoras, la testosterona puede convertirse a un andrógeno más potente, la dihidrotestosterona (DHT), por acción de la 5α-reductasa o a 17β-estradiol por acción de la aromatasa. La testosterona, dehidroepiandrosterona (DHEA), androstenediona y 17β-estradiol se degradan en el hígado a 17-cetoesteroides o metabolitos polares que se excretan en la orina. StAR, proteína reguladora aguda que la esteroidogénesis; scc, desdoblamiento de la cadena lateral; HSD, hidroxiesteroide deshidrogenasa; COMT, catecol-Ometiltransferasa. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
OH
5α-Reductasa
O
OH
Testosterona 3α-hidroxiesteroide deshidrogenasa O
3α-androstenediol (andrógeno débil)
H
Dihidrotestosterona (DHT)
Aromatasa
OH
&TUSPOB OH
16-OH-estrona
Catecolestrógenos 17β-estradiol
Diferenciación sexual La diferenciación de la gónada masculina humana inicia en la sexta semana de gestación con el desarrollo de células de Sertoli precursoras; estas células se agregan para formar cordones seminíferos, los cuales más tarde sufren infiltración por las células germinativas primordiales, para el final de la novena semana, el mesénquima que separa los cordones seminíferos permite el surgimiento de células intersticiales, que se diferencian como células del Leydig secretoras de esteroides. El control gonadotrópico de la esteroidogénesis testicular fetal es mediado al inicio por la gonadotropina coriónica humana (hCG) derivada de la placenta y más tarde por la LH fetal. El incremento resultante en la producción de testosterona estimula la proliferación de células de Leydig, incrementa la expresión de enzimas esteroidógenas e incrementa la expresión de receptores de andrógenos en los tejidos efectores. La fase posgonadal de diferenciación sexual o de diferenciación de los genitales externos depende de hormonas, así, una vez que las
COMT
&TUSJPM
2-Metoxiestrona
gónadas se han diferenciado en testículos, la secreción de hormonas testiculares es suficiente para favorecer la masculinización del embrión. La producción de testosterona y MIF durante un tiempo crítico en etapas iniciales de la gestación asegura el desarrollo del varón. Al inicio, se encuentran los conductos genitales internos masculinos (mesonéfricos o de Wolff) y femeninos (paramesonéfricos o de Müller). En las mujeres, los conductos mesonéfricos sufren regresión y los conductos paramesonéfricos dan origen a las trompas de Falopio, útero y porción superior de la vagina, sin embargo, en varones, a partir de la octava semana de gestación el MIF media la regresión de los conductos paramesonéfricos o de Müller, el sistema de conductos mesonéfricos (conductos de Wolff ) se conservan y dan origen al conducto deferente, epidídimo y vesículas seminales, este proceso depende principalmente de la testosterona. En las mujeres, en ausencia de andrógenos, los conductos de Wolff sufren regresión y se conservan los conductos de Müller, dando origen al útero, trompas de Falopio y vagina. Los estrógenos no parecen ser esenciales para la diferenciación sexual normal de cualquiera de ambos
CAPÍTULO 67 Aparato reproductor masculino
689
CUADRO 67-2 Acciones específicas de la testosterona, dihidrotestosterona y estradiol. Testosterona
DHT (actividad 5α-reductasa)
17β-estradiol (actividad de aromatasa)
Desarrollo embrionario de las estructuras derivadas de los conductos de Wolff
Desarrollo embrionario de la próstata
Cierre epifisario
Actividad secretora pospuberal
Descenso de los testículos
Prevención de la osteoporosis
Crecimiento puberal de la laringe y tono de voz grave
Crecimiento del pene
Regulación de la secreción de GnRH por retroalimentación negativa
Efectos anabólicos sobre el músculo y eritropoyesis
Distribución del cabello con patrón propio de los varones
Inhibición del crecimiento mamario
Desarrollo de vello púbico y axilar
Estimulación de la espermatogénesis; libido
Actividad de las glándulas sebáceas
Inhibición por retroalimentación de la liberación de GnRH, LH y FSH DHT, dihidrotestosterona; GnRH, hormona liberadora de gonadotropinas. En paréntesis se muestra la actividad enzimática que metaboliza la testosterona a DHT o estradiol.
sexos, como se observa con el desarrollo genital normal en varones con mutaciones en el gen del receptor de estrógenos o con las deficiencias de aromatasa. La diferenciación de los genitales masculinos externos se regula en particular a través de acciones de DHT. Después de la regresión de los conductos de Müller y la virilización del aparato urogenital dependiente de andrógenos, los testículos migran desde su sitio original cerca de los riñones hacia el interior del escroto, este es un evento final y decisivo en la diferen-
ciación sexual y que se completa durante etapas avanzadas del periodo gestacional y es mediado por la testosterona y por el péptido 3 semejante a la insulina. En seres humanos, una de las anomalías congénitas más comunes es la falta de descenso testicular completo hacia el escroto (criptorquidia), que ocurre en casi 3% de los nacimientos, mas el descenso testicular hacia el escroto es importante porque la espermatogénesis requiere temperaturas corporales más bajas (como las que se encuentran en el escroto) en comparación a Epidídimo, vesículas seminales, conductos deferentes Crecimiento de próstata y pene Fusión de los pliegues labioescrotales
Conductos de Wolff Determinación del sexo Borde urogenital
SRY
Gónada bipotencial
Testosterona Células Insl3 Testículo de Leydig Células de Sertoli
Descenso testicular
MIF
Útero, trompas de Falopio, cuello uterino, vagina
Conductos de Müller Actividad de Actividad de células de células de Sertoli Leydig
MIF
Testosterona Descenso testicular Insl3 Diferenciación de genitales Crecimiento de externos masculinos
genitales externos
Diferenciación de los conductos de Wolff Migración de células germinales
4
5
6
Regresión de los conductos de Müller
7 8 9 10 11 12 Periodo gestacional (semanas)
13
14
15
40
FIGURA 676 Diferenciación sexual masculina. La gónada bipotencial se diferencia en testículos por el gen de la región que determina el sexo en el cromosoma Y (SRY). Este periodo de determinación del sexo se continúa con la diferenciación gonadal de los diferentes tipos celulares del testículo. Las células de Sertoli de los testículos secretan factor inhibidor de los conductos de Müller (MIF). Las células de Leydig producen testosterona y factor de crecimiento 3 semejante a la insulina. El MIF produce regresión en los conductos de Müller. La testosterona estimula el crecimiento y diferenciación de los conductos de Wolff y el crecimiento del pene y la próstata. Insl3 participa en el descenso testicular, el paso final en el desarrollo sexual masculino. La DHT producida a partir de testosterona también participa en el descenso testicular y en el desarrollo de la próstata. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
690
SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
las que se alcanzan en el interior de la cavidad abdominal y, de no tratarse, la criptorquidia puede ocasionar infertilidad y se ha asociado con incremento en el riesgo de tumores testiculares.
Maduración y función sexual Pubertad La pubertad es la transición fisiológica entre la infancia y la edad adulta e implica el desarrollo de la fertilidad, de las características sexuales secundarias y del brote de crecimiento puberal, el proceso tiene lugar a lo largo de un periodo de casi cuatro años; la pubertad se desencadena por incremento de la secreción pulsátil de GnRH por el hipotálamo, lo que conduce a incremento en las gonadotropinas séricas y a su vez a incremento en la secreción gonadal de esteroides sexuales. El sistema hipotálamo-hipófisis-gónadas se encuentra activo durante el periodo neonatal, pero entra en un estado de latencia en el periodo prepuberal. Durante la fase inicial de la pubertad, las concentraciones plasmáticas de LH se incrementan principalmente durante el sueño, estas elevaciones relacionadas con el sueño se presentan más tarde a lo largo del día y median el incremento en las concentraciones circulantes de testosterona. La pubertad es antecedida por la adrenarquia, un periodo caracterizado por incremento de la producción suprarrenal de DHEA y androstenediona alrededor de los 6 a 8 años de edad, por tanto, la concentración máxima de DHEA y de androstenediona se alcanza al final de la pubertad y del inicio de la edad adulta. Durante esta etapa, hay cierta conversión de andrógenos derivados de suprarrenales a testosterona, produciendo incrementos pequeños en las concentraciones circulantes de testosterona. Se desconoce cuál sea la señal que desencadena el incremento en la síntesis de DHEA y de androstenediona. El incremento de la liberación pulsátil de GnRH del hipotálamo hacia la sangre del sistema portal hipofisario es esencial para el inicio de la pubertad y parece ser facilitada por acción de la leptina, una hormona secretada por el tejido adiposo, también el incremento en la amplitud de los pulsos de GnRH desencadena una serie de eventos, lo que incluye incremento en la amplitud de los pulsos de FSH y LH, seguido por un incremento notable en la producción de hormonas sexuales por las gónadas, como resultado del incremento en la producción de testosterona durante la pubertad, se incrementa la liberación de hormona de crecimiento, y en conjunto, la hormona de crecimiento y los esteroides gonadales explican el brote de crecimiento puberal normal durante el cual la velocidad de crecimiento se incrementa de 4 a 6 cm por año hasta 10 a 15 cm por año. Los cambios fisiológicos relacionados con la pubertad se resumen de la siguiente forma: • maduración de las células del Leydig e inicio de la espermatogénesis; • aumento de tamaño de los testículos, enrojecimiento y formación de pliegues de la piel escrotal; • crecimiento del vello púbico en la base del pene; • aumento de tamaño del pene; • crecimiento de la próstata, vesículas seminales y epidídimo; • crecimiento del vello facial (bigote y barba) y extremidades, regresión de la línea de implantación del cabello; • aumento de tamaño de la laringe, engrosamiento de las cuerdas vocales y la voz adquiere un tono más grave; • aumento del crecimiento lineal; • incremento de la masa muscular y del hematócrito; • incremento de la libido y de la potencia sexual.
Madurez y senectud La madurez sexual en varones se logra casi de los 10 a 18 años de edad, durante esta etapa, la producción de espermatozoides es óptima, las concentraciones plasmáticas de gonadotropina son normales y se han completado la mayor parte de los cambios sexuales anatómicos. A partir de los 40 años de edad hay una reducción gradual en las concentraciones circulantes de testosterona, seguido por una reducción hacia los 50 años en la producción de espermatozoides; este periodo de disminución gradual en la producción de andrógenos se conoce como andropausia y se caracteriza por disminución del deseo sexual y de la capacidad de erección, disminución de la actividad intelectual, fatiga, depresión, disminución de la masa corporal magra, alteraciones cutáneas, disminución del vello corporal, disminución de la densidad mineral ósea, lo que da origen a osteoporosis, incremento de la grasa visceral y obesidad.
FERTILIDAD Y CARACTERÍSTICAS SEXUALES SECUNDARIAS Espermatogénesis La espermatogénesis es el proceso de diferenciación continua de las células germinativas para producir espermatozoides (figura 67-7), se inicia al momento de la pubertad y se asocia con la transición desde un estado relativamente hipogonadotrópico en la fase prepuberal del desarrollo hasta un estado eugonadotrópico en la edad adulta. Existe una compartamentalización en la barrera hematotesticular, se encuentra bajo regulación de FSH de las células de Sertoli y requiere la producción de testosterona por las células del Leydig. La espermatogénesis involucra cuatro procesos básicos: • Proliferación de las espermatogonias (células progenitoras) que dan origen a los espermatocitos (células diploides). Las espermatogonias se derivan de las células germinales primordiales que recubren los túbulos seminíferos cerca de la membrana basal. Ocurren una o dos divisiones de espermatogonias para conservar su población en la reserva de células progenitoras, donde algunas células permanecen en “estado de reposo”, mientras que otras proliferan varias veces y sufren de una a cinco etapas de división y diferenciación para convertirse en espermatocitos (figura 67-7). Las espermatogonias o células progenitoras “en reposo” permanecen inactivas por un tiempo y después se unen a un nuevo ciclo de proliferación de las espermatogonias; estos ciclos de división de espermatogonias ocurren antes de que la generación previa de células haya completado la espermatogénesis, de forma que ocurre en múltiples etapas del proceso de manera simultánea en los túbulos seminíferos, esta superposición asegura una población residual de espermatogonias que conserva la capacidad de los testículos para producir espermatozoides en forma continua. • Meiosis de los espermatocitos para producir espermátides (células haploides; 23 cromosomas): los espermatocitos primarios sufren dos divisiones; la primera división meiótica produce dos espermatocitos secundarios; la división de los espermatocitos secundarios completan la meiosis y producen los espermátides. • Espermogénesis o maduración y desarrollo de espermátides en espermatozoides: esta fase se caracteriza por cambios nucleares y citoplásmicos que proporcionan a los espermatozoides elementos fundamentales para su funcionamiento, lo que incluye la formación del acrosoma, como se resume en el cuadro 67-3.
CAPÍTULO 67 Aparato reproductor masculino
691
Cabeza Núcleo Centriolos Mitocondria
Vaina de la cola
Mitosis
Espermatogonia
Acrosoma
70 días
Espermatocito primario Primera división meiótica Segunda división meiótica
Flagelo
Porción media
Cola
Espermatocito secundario
Espermatozoide Luz del túbulo
Espermátide Espermatozoide Cuerpo residual
Espermátide Espermatocito secundario Espermatocito primario
Espermatogonia
FIGURA 677 Representación esquemática de los eventos clave en la espermatogénesis. El proceso de espermatogénesis implica la proliferación (mitosis) de las espermatogonias, la producción de espermatocitos primarios (células diploides con 46 cromosomas). Los espermatocitos sufren dos divisiones meióticas para producir espermátides o células haploides (23 cromosomas). Los espermátides sufren un proceso de maduración (espermiogénesis) y el desarrollo hacia espermatozoides. Durante esta fase, los espermatozoides adquieren elementos clave para su función (cuadro 67-3); este proceso continuo tarda casi 70 días. En cualquier momento dado, las células de todas las etapas que la espermatogénesis pueden identificarse en los testículos. (Modificada con autorización de Junqueira LC, Carneiro J: Basic Histology: Text & Atlas, 11th ed. McGraw-Hill, 2005.) • Espermiación: este es el proceso final de la liberación de espermatozoides maduros desde las células de Sertoli hacia la luz tubular que implica el movimiento de células germinativas desde la base a la región adluminal de los túbulos seminíferos hacia un compartimiento protegido por la barrera hematotesticular. La fase mitótica ocurre en el compartimiento basal, mientras que las fases meiótica y posmeiótica ocurren en el compartimiento luminal. El resultado general de la espermatogénesis es el siguiente: proliferación celular y conservación de la población de células germinativas de reserva, reducción en el número de cromosomas y variación genética a través de la meiosis y producción de espermatozoides.
Regulación de la espermatogénesis La espermatogénesis depende de la estimulación de gonadotropinas y de la producción de testosterona. La FSH estimula la proliferación y la actividad secretora de las células de Sertoli, mientras que la LH estimula la producción de testosterona. La testosterona, a su vez, es un estimulador paracrino de la espermatogénesis a través de eventos mediados por los receptores en las células de Sertoli; el incremento en la testosterona intratesticular inducido por LH desempeña una función esencial en el inicio y conservación de la espermatogénesis por las células de Sertoli. Los andrógenos producidos por las células de Leydig se unen a la globulina transportadora de andrógenos (ABG) una proteína producida por las células de Sertoli en respuesta a la estimulación por FSH y que se secreta hacia la luz de los túbulos seminíferos. La testosterona es producida por las células del Leydig, que son células intersticiales que residen
adyacentes a los túbulos seminíferos. Las células de Sertoli requieren la presencia de testosterona para la espermatogénesis, lo que resalta la importancia de los mecanismos paracrinos de acción hormonal. La maduración completa del espermatozoide y el desarrollo de su capacidad para fertilizar al óvulo son una función del procesamiento adicional que ocurre después de que el espermatozoide se libera de
CUADRO 67-3 Eventos fundamentales en la producción de espermatozoides y su importancia en la función de los espermatozoides. Evento fundamental
Importancia funcional
Condensación de la cromatina nuclear.
La cromatina haploide porta un cromosoma X o Y.
Desarrollo del acrosoma
El acrosoma es una vesícula secretora grande que se encuentra cerca del núcleo en la región apical de la cabeza del espermatozoide y que contiene las enzimas necesarias para la penetración a través del moco y para la fertilización.
Reubicación de las espermátides; desarrollo y crecimiento del flagelo.
La estructura microtubular proporciona motilidad, lo que permite el movimiento del espermatozoide (3 mm/min) a través del tracto genital.
Formación de vaina mitocondrial alrededor del flagelo.
Proporciona energía (ATP obtenido de fructosa) para el movimiento flagelar.
ATP, trifosfato de adenosina.
692
SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
las células de Sertoli, estos procesos son una función de las glándulas accesorias y del sistema excretor, que se resume en el cuadro 67-1. El desarrollo y función de estos órganos depende de los andrógenos.
EFECTOS ANABÓLICOS Y METABÓLICOS DE LOS ANDRÓGENOS En el hueso, el principal efecto fisiológico de la testosterona es la reducción de la absorción ósea, esta acción es mediada por ambos; por efectos directos de la testosterona sobre los receptores de andrógenos y por la aromatización localizada de la testosterona para formar estrógenos. La testosterona incrementa la vida y proliferación del osteoblasto. Los estrógenos derivados de testosterona son hormonas sexuales decisivas en el brote de crecimiento puberal, en la maduración esquelética, la obtención de masa ósea máxima y en la conservación de masa ósea en la edad adulta, estimula la condrogénesis en el disco de crecimiento epifisario, con lo que incrementa el crecimiento lineal puberal. En la pubertad, los estrógenos favorecen un cierre gradual y progresivo de la placa de crecimiento epifisaria y la terminación de la condrogénesis, en el adulto, los estrógenos son importantes para conservar la constancia de la masa ósea a través de sus efectos sobre la remodelación y recambio óseos. La testosterona disminuye la apoptosis de osteoblastos y osteoclastos; estimula la proliferación de osteoblastos, aumenta la formación de hueso e incrementa la aposición perióstica de hueso. También incrementa la síntesis de proteínas y disminuye el desdoblamiento proteínico, con un efecto anabólico general en el músculo. La testosterona inhibe la captación de lípidos y la actividad de la lipoproteína lipasa en los adipocitos, estimula la lipólisis al incrementar el número de receptores adrenérgicos β e inhibe la diferenciación de las células precursoras de adipocitos, por otro lado, la DHEA estimula la tasa metabólica en reposo y la oxidación de lípidos y favorece la eliminación de glucosa al incrementar la presencia de transportadores de glucosa en la membrana plasmática de los adipocitos.
CONTROL NEUROENDOCRINO Y VASCULAR DE LA ERECCIÓN Y EYACULACIÓN El proceso fisiológico de reproducción humana involucró la fertilización de óvulos maduros a través del depósito de semen con espermatozoides en la vagina de la mujer, este evento implica la erección del pene y la eyaculación de semen con espermatozoides al momento del coito. La erección del pene es ocasionada por la relajación del músculo liso mediado por un reflejo espinal que incluye procesamiento del sistema nervioso central e integración de estímulos táctiles, olfatorios, auditivos y mentales. La vasodilatación corporal y la relajación del músculo liso corporal permite el incremento del flujo sanguíneo hacia los cuerpos cavernosos, la vasodilatación en los cuerpos cavernosos es mediada por el sistema nervioso parasimpático. La contracción simultánea de los músculos estriados del pene produce un incremento transitorio en la presión sanguínea del cuerpo cavernoso por arriba de la presión arterial sistólica media, lo que ayuda a incrementar la firmeza del pene. Las fibras parasimpáticas inervan directamente el músculo liso de los cuerpos cavernosos y las células del endotelio sinusoidal liberando acetilcolina, estimulando la producción constitutiva de óxido nítrico endotelial, el cual es producido localmente en las células del músculo
liso o alcanzado por difusión a partir de las células endoteliales adyacentes, y es el principal mediador de la relajación del músculo liso a través de la activación de la guanilato ciclasa e incremento en la producción de monofosfato cíclico de guanosina (cGMP). La inhibición de cGMP por acción de la fosfodiesterasa 5 (PDE5), la enzima que desdobla cGMP, con fármacos como el sildenafil conserva la relajación del músculo liso y prolonga el periodo de erección. Estos fármacos se utilizan comercialmente para el tratamiento de la disfunción eréctil. La fase de la eyaculación debida a la respuesta sexual consiste en dos procesos secuenciales: emisión y eyaculación. La emisión es el depósito del líquido seminal en la uretra posterior y es mediado por las contracciones simultáneas de la ampolla del conducto deferente, las vesículas seminales y el músculo liso de la próstata; El segundo proceso es la eyaculación, que produce la expulsión del líquido seminal de la uretra posterior a través del meato del pene, este proceso es controlado por inervación simpática de los órganos genitales y ocurre como consecuencia de un arco reflejo que se integra en la médula espinal. La detumescencia del pene después de la eyaculación y la conservación de las presiones del pene en ausencia de excitación sexual se produce por vasoconstricción simpática de los cuerpos cavernosos, contracción del músculo liso de dichos cuerpos por acción noradrenérgica, del neuropéptido Y y por fibras de endotelina-1.
ENFERMEDADES POR DEFICIENCIA O EXCESO DE TESTOSTERONA La actividad excesiva de los andrógenos en la infancia produce pubertad precoz, que se define en los varones con la aparición de características sexuales masculinas secundarias antes de los nueve años de edad (cuadro 67-2). Los tumores hipotalámicos, las mutaciones activadoras del receptor de LH, la hiperplasia suprarrenal congénita y los tumores productores de andrógenos son causas de virilización prematura. La disminución de la producción de testosterona o hipogonadismo, puede ser causada por trastornos a nivel hipotalámico/hipofisario (hipogonadotrópico o hipogonadismo secundario) o por disfunción testicular (hipergonadotrópico o hipogonadismo primario). El hipogonadismo hipogonadotrópico puede ser consecuencia de anomalías en la secreción hipotalámica de GnRH o alteración de la secreción de gonadotropinas en la adenohipófisis, este trastorno puede ser consecuencia de defectos genéticos lo que incluye el síndrome de Kallmann; anomalías en el receptor de GnRH, LH o subunidades β de FSH; tumores hipofisarios (lo que incluye prolactinomas); traumatismos o cirugía. La función testicular anormal en presencia de concentraciones elevadas de gonadotropinas (hipergonadotrópico o hipogonadismo primario) es causado por daño testicular o alteración del desarrollo testicular, que puede ser congénito o adquirido después de quimioterapia o radiación. Las causas incluyen criptorquidia, disgenesia gonadal, varicocele, defectos enzimáticos en la biosíntesis de testosterona o defectos en el receptor de LH. El síndrome de Klinefelter es un trastorno cromosómico sexual en el cual, los varones afectados portan un cromosoma X adicional, esta anomalía genética ocasiona hipogonadismo masculino, deficiencia de andrógenos y alteración de la espermatogénesis, de manera que, el síndrome de Klinefelter es la causa genética más común de infertilidad en varones humanos. La hiperprolactinemia, cualquiera que sea la causa ocasiona disfunción reproductiva y sexual por inhibición de la liberación de GnRH, FSH
CAPÍTULO 67 Aparato reproductor masculino y LH por la prolactina, lo que produce hipogonadismo hipogonadotrópico.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS El exceso de testosterona en varones prepúberes se asocia con la aparición de todos los cambios de la pubertad a edades muy tempranas, estos cambios incluyen aumento de tamaño del pene y testículos, aparición de vello púbico, axilar y facial, erecciones espontáneas, producción de espermatozoides, aparición de acné y voz grave. Las bajas concentraciones de testosterona producen síntomas que difieren de acuerdo al momento de inicio. La deficiencia de andrógenos durante la pubertad, ocasiona falta en el desarrollo puberal, ausencia de voz grave, distribución ginecoide del vello secundario, anemia, desarrollo muscular insuficiente y genitales con retraso o ausencia del inicio de la espermatogénesis y de la función sexual. El hipogonadismo, la deficiencia de aromatasa y la incapacidad para sintetizar estradiol ocasionan la falta de cierre epifisario y continuación del crecimiento. La deficiencia de andrógenos en adultos después que ha ocurrido la virilización normal produce disminución de la densidad mineral ósea, disminución de la actividad de la médula ósea con anemia resultante, alteraciones en la composición corporal relacionadas con debilidad muscular y atrofia, cambios en el estado de ánimo y la función cognitiva y regresión de la función sexual y espermatogénesis, en el varón adulto, la deficiencia de andrógenos disminuye las erecciones nocturnas y la libido.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón de 33 años de edad (padre de dos niños sanos) y su esposa fueron enviados para valoración porque desde hace poco más de un año no pueden concebir pese a tener vida sexual activa y no recibir medidas anticonceptivas. A la exploración física, los genitales externos del varón son normales, pero los testículos son más pequeños y más blandos de lo normal para su edad, está muy musculoso y admite que asiste a un gimnasio. Los exámenes de laboratorio muestran cifras bajas de testosterona en sangre, LH y FSH bajas y concentraciones normales de prolactina. El análisis de semen muestra un bajo recuento de espermatozoides (oligospermia). Se estableció el diagnóstico de hipogonadismo hipogonadotrópico inducido por esteroides anabólicos. Los esteroides anabólicos son análogos de los andrógenos que producen inhibición por retroalimentación negativa de la liberación de LH y FSH. Esto a su vez disminuye la producción de testosterona testicular y de la espermatogénesis. Algunos esteroides anabólicos de los que abusan los deportistas no sufren un proceso de aromatización de forma que no pueden convertirse a estrógenos y son diferentes de la testosterona original, de forma que no pueden detectarse en los análisis estándar para testosterona. La interrupción de la utilización de sustancias anabólicas restablece la función hipotalámico-gonadal en la mayor parte de los casos.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
Las células de Sertoli soportan la espermatogénesis y forman la barrera hematotesticular.
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La función testicular se encuentra bajo regulación de LH y FSH. La producción y liberación de LH y FSH se encuentran bajo estimulación por GnRH hipotalámica e inhibición por retroalimentación por las hormonas gonadales. La principal función de los testículos es la producción de testosterona y la espermatogénesis. Las principales hormonas producidas por los testículos son la testosterona, estradiol e inhibina. La testosterona puede metabolizarse a DHT, un andrógeno más potente, o a 17β-estradiol, un estrógeno. Los andrógenos ejercen sus efectos fisiológicos a través de la modulación de la transcripción génica. Tres hormonas esenciales derivadas de los testículos regulan el desarrollo sexual masculino: andrógenos, MIF y péptido 3 semejante a la insulina.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Un varón de 20 años de edad acude al consultorio de un médico refiriendo crecimiento continuo, ausencia de vello facial, pene y testículos más pequeños que sus compañeros del colegio. Los exámenes de laboratorio reportaron bajas concentraciones de testosterona y LH, las concentraciones de prolactina y hormona estimulante de la tiroides fueron normales, no tenía antecedente de haber recibido fármacos, drogas o antecedentes patológicos de importancia. En este caso el crecimiento continuo es ocasionado por A) incremento en la producción de estrógenos. B) disminución de la liberación de inhibina. C) disminución de la producción de testosterona. D) disminución de la sensibilidad a la estimulación por LH. 2. En el paciente antes descrito se observó que además de ser mucho más alto que un adulto joven para su edad, sus brazos eran demasiado largos. La talla excesiva y la brazada son consecuencia del cierre tardío del disco de crecimiento epifisario por A) incremento en la formación de DHT. B) disminución de la producción suprarrenal de DHEA. C) disminución de la producción de estradiol. D) incremento en la producción de estriol. 3. Un jugador universitario de fútbol americano compró análogos de hormonas naturales en la Internet para incrementar su masa muscular. Después de un año de inyección de análogos de hormonas se incrementó su masa muscular de manera significativa y desarrollo acné. La valoración por un equipo de médicos realizó un examen físico completo que reveló testículos de tamaño pequeño. Estando cerca la fecha de su matrimonio, desea conocer su estado de fertilidad y los resultados mostraron un bajo recuento de espermatozoides. ¿Cuál de los siguientes es la causa de esta manifestación? A) incremento de la conversión de DHT a testosterona B) supresión de la liberación de LH de la hipófisis C) incremento en las concentraciones de testosterona de origen testicular D) incremento en la actividad de aromatasa 4. Un varón de 15 años de edad con sobrepeso, estudiante de nivel medio superior fue llevado a su médico familiar por lo que parece ser un retraso en el inicio de la pubertad. ¿Cuál es el mecanismo que con mayor probabilidad es la causa de este defecto? A) disminución de la actividad de aromatasa B) incremento en la producción de DHT C) disminución de la producción de leptina D) incremento en la producción de testosterona
Aparato reproductor femenino
C A P Í T U L O
68
Patricia E. Molina
O B J E T I V O S ■ ■
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Describir la ovogénesis, sus relaciones con la maduración folicular y la función de la hipófisis y de los factores ováricos en su regulación. Comprender las funciones de las hormonas hipofisarias en la regulación de la función ovárica lo que incluye la ovulación y en la formación y desaparición del cuerpo lúteo, biosíntesis y secreción de estrógenos y progesterona. Enumerar los órganos efectores y las principales acciones fisiológicas de los estrógenos y progesterona y la forma en que interactúan. Identificar los mecanismos de transporte y las vías de eliminación para los estrógenos y progesterona. Describir los mecanismos celulares de acción para los estrógenos y progesterona. Entender los cambios endometriales (fases proliferativa y secretora) que ocurren a lo largo del ciclo menstrual y correlacionarlas con los cambios en las concentraciones sanguíneas de hormonas hipofisarias y ováricas. Identificar las vías de transporte para el espermatozoide y el óvulo necesarias para la fertilización y el desplazamiento del embrión hasta el útero. Describir las funciones endocrinas de la placenta, en particular la función de las hormonas placentarias en el rescate del cuerpo lúteo y conservación del embarazo, así como en las interacciones entre la glándula suprarrenal fetal y la placenta que participan en la producción de estrógenos. Comprender las funciones de la oxitocina, relaxina y prostaglandinas en el inicio y mantenimiento del trabajo de parto. Explicar la regulación hormonal del desarrollo de las glándulas mamarias durante la pubertad, embarazo y lactancia y explicar los mecanismos que controlan la producción y secreción de leche. Explicar las bases fisiológicas para los efectos de los métodos anticonceptivos con hormonas esteroides. Describir los cambios relacionados con la edad en el aparato reproductor femenino, lo que incluye los mecanismos que participan en estos cambios a lo largo de la vida, desde el desarrollo fetal hasta la senectud.
Las principales funciones del aparato reproductor femenino son la producción de óvulos para la fertilización por el espermatozoide y proporcionar condiciones apropiadas para la implantación del embrión, el crecimiento y desarrollo fetales, y el nacimiento. La regulación endocrina del aparato reproductor es controlada por el eje hipotálamo-hipófisis-ovario. El ciclo básico, que implica cambios en los patrones de producción y secreción de hormonas, regula
el eje hipotálamo-hipófisis-gónada con un mecanismo de retroalimentación clásica, además, el ciclo ovárico media la maduración y desarrollo del aparato reproductor a lo largo de la vida. Durante el ciclo menstrual, los folículos ováricos son rescatados de su destino apoptótico para sufrir crecimiento y desarrollo, lo que culmina en la ovulación. Los folículos residuales sufren transformación en el cuerpo lúteo, una estructura endocrina transitoria que desempeña una
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica bajo regulación hormonal. Los ovarios son los principales órganos reproductores femeninos y su función consiste en almacenar y liberar los óvulos y la producción de dos hormonas esteroides sexuales femeninas principales, estrógenos y progesterona. Los ovarios consisten de una corteza externa que contiene folículos de diferentes tamaños y sus residuos apoptóticos embebidos en tejido conjuntivo y una médula interna que contiene tejido conjuntivo vascular. El folículo primordial contiene un ovocito primario rodeado por células epiteliales pregranulosas separadas del estroma ovárico por una membrana basal. Durante el desarrollo folicular, las células epiteliales se diferencian en células granulosas y en una capa de células del estroma ovárico que se transforma en células de la teca. Los folículos maduros son más grandes y están llenos de un líquido transpa-
función importante en la preparación para el embarazo y en la conservación del mismo durante sus etapas iniciales. Los cambios paralelos en la morfología y función endometriales (ciclo menstrual) ocurren a lo largo del ciclo ovárico en preparación para la implantación del óvulo fertilizado, las hormonas ováricas y placentarias conservan el embarazo y preparan a las mamas para la lactancia.
ANATOMÍA FUNCIONAL Los órganos reproductores femeninos incluyen los ovarios, útero y trompas de Falopio o salpinges, así como las glándulas mamarias (figura 68-1), su crecimiento, desarrollo y función se encuentran
A Infundíbulo
FIGURA 681 Anatomía funcional del aparato reproductor femenino. A) los órganos reproductores femeninos incluyen ovarios, útero, trompas de Falopio y glándulas mamarias. Los ovarios consisten de una corteza externa que contiene folículos de diferentes tamaños y sus residuos que sufren apoptosis, insertos en tejido conjuntivo. Las trompas de Falopio se extienden desde cada uno de los ángulos superiores del útero y consisten en istmo, ampolla e infundíbulo, los cuales se abren hacia la cavidad abdominal y son rodeados por fimbrias ováricas y se unen al ovario. Los cilios de la cubierta epitelial de las trompas de Falopio contribuyen a la orientación de los movimientos de los espermatozoides, colaborando en la fertilización y facilitando el movimiento del cigoto (óvulo fertilizado) hasta el útero para la implantación y desarrollo fetal. B) El ovario contiene ovocitos en diferentes etapas de desarrollo. Después de la ovulación, el folículo se convierte en cuerpo lúteo el cual contribuye a la producción de hormonas durante las etapas iniciales del embarazo. C) La mama está organizada en lóbulos constituida por lobulillos, unidos por tejido conjuntivo, vasos sanguíneos y conductos. Los lóbulos consisten de grupos de alvéolos redondeados que vierten su contenido en conductos lactíferos excretores y se unen para formar conductos de mayor tamaño, que consisten en fibras elásticas longitudinales y transversales, estos conductos convergen hacia la areola, por debajo de la cual se forman dilataciones ampollosas, que actúan como reservorios para la leche. (A Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010. B. Modificada con autorización de Curtis O Byer, Louis W Shainberg, Grace Galliano, Louis Shainberg. Dimensions in Human Sexuality. 6th ed. McGraw-Hill; 2001. C. Modificada con autorización de Gray H. Anatomy of the Human Body. 20th ed; 1918.)
Ampolla Trompa de Falopio Istmo Fondo uterino
Fimbrias Oviducto
Fimbrias
Ovario Ligamento ovárico Ligamento ancho
Útero
Perimetrio Miometrio Endometrio
Capas del útero
Ovario
Conducto cervicouterino Vagina
B Mesoovario Folículo primordial
Folículo primario
Formación temprana Estroma del antro Folículo atrésico Folículo de DeGraaf
Vasos sanguíneos Cuerpo blanco
Ovulación Epitelio germinal
Ovario
Cuerpo lúteo maduro
C
Cuerpo lúteo temprano
Mama
Terminal de la unidad conducto laminar
Conductos o acinos Conducto terminal Lóbulo
Tejido adiposo Conducto segmentario Conducto lactífero Seno lactífero Pezón
Tejido adiposo Lóbulo disecado Lóbulos
Alvéolo Ampolla
Túbulo lactífero
Grasa Conducto
CAPÍTULO 68 Aparato reproductor femenino rente que consiste de una cubierta fibrovascular externa conectada con el estroma circundante del ovario por una red vascular; también constan de una cubierta interna formada por varias capas de células nucleadas (células granulosas) ancladas en la zona pelúcida, un material eosinófilo rico en glucoproteínas que rodean al ovocito. La zona pelúcida forma la corona radiada, que cerca del momento de la ovulación, se separa de las células de la granulosa y es expulsado junto con el ovocito. La formación de los folículos inicia antes del nacimiento y su desarrollo y maduración continúa sin interrupción desde la pubertad hasta el final de la vida reproductiva de la mujer, como se revisa más adelante. El aparato genital femenino se deriva de los conductos de Müller y consiste en útero, trompas de Falopio y vagina. Las trompas de Falopio se extienden desde cada uno de los ángulos superiores del útero y están formados por un istmo, por una ampolla y un infundíbulo, que se comunica con la cavidad abdominal, el infundíbulo está rodeado por fimbrias ováricas y está unido al ovario (figura 68-1). La cubierta epitelial de las trompas de Falopio tiene células secretoras y ciliadas que contribuyen al desplazamiento de los espermatozoides, ayudan en la fertilización y facilitan el desplazamiento del cigoto (huevo fertilizado) al útero para su implantación y desarrollo fetal; estas funciones también son ayudadas por contracciones rítmicas de las paredes del músculo liso. El útero está compuesto por una cubierta muscular gruesa y una mucosa o endometrio, que está recubierto por un epitelio columnar ciliado secretor, el cual sufre ciclos de regeneración (fase proliferativa), diferenciación (fase secretora) y desprendimiento (fase menstrual) aproximadamente cada 28 días en preparación para la implantación de un embrión. Las mamas consisten en tejido glandular organizado en lóbulos unidos por tejido fibroso, con depósitos adiposos interpuestos entre los lóbulos (figura 68-1). Los lóbulos se abren hacia conductos lactíferos excretores que se unen para formar conductos más grandes que convergen hacia la areola, por debajo de la cual forman dilataciones ampollosas que sirven como reservorio para la leche.
REGULACIÓN DE LA FUNCIÓN OVÁRICA POR LAS GONADOTROPINAS La liberación pulsátil de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) del hipotálamo estimula la liberación pulsátil hipofisaria de hormona luteinizante (LH) y de hormona foliculoestimulante (FSH). La FSH y LH estimulan la producción ovárica de estradiol y progesterona a través de la unión transmembrana del receptor acoplado a proteína G. El estradiol y la progesterona son las dos principales hormonas ováricas esteroides que participan en la regulación de la función ovárica y controlan el ciclo de la reproducción. Las variaciones en la liberación pulsátil de gonadotropinas ocasionan una respuesta cíclica de la función ovárica, cada ciclo dura aproximadamente 28 días y puede dividirse en dos fases (folicular y lútea) de casi 14 días cada una: • Fase folicular: la FSH causa el reclutamiento folicular y crecimiento, así como la síntesis de estrógenos durante la fase folicular del ciclo ovárico.
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• Fase lútea: la elevación súbita de LH precede a la ovulación y formación del cuerpo lúteo. El incremento en las concentraciones de LH ocasiona la producción de estrógenos y progesterona por el cuerpo lúteo al inicio y en la porción media de la fase lútea del ciclo menstrual. La activación de los receptores de LH en las células de la teca estimula la producción de androstenediona, proporcionando el sustrato para la conversión enzimática a 17β-estradiol, que es mediada por la enzima aromatasa en las células de la granulosa.
SÍNTESIS DE HORMONAS OVÁRICAS ESTRÓGENOS La producción de estrógenos implica actividades enzimáticas coordinadas entre las células de la teca y las células de la granulosa del folículo ovárico (figura 68-2). Durante el crecimiento folicular, las células de la teca manifiestan las enzimas necesarias para convertir el colesterol a andrógenos (sobre todo a androstenediona, un andrógeno débil) pero carece de las enzimas necesarias para convertir los andrógenos a estradiol. Las células de la granulosa pueden convertir los andrógenos a estradiol y pueden producir progesterona, pero son incapaces de convertir la pregnenolona o progesterona a andrógenos; así, los andrógenos producidos por las células de la teca se difunden en las células granulosas y sufren aromatización a estradiol (figura 68-2). Más de 95% del estradiol circulante se secreta de manera directa, con una pequeña contribución de la conversión periférica de estrona a estradiol en mujeres premenopáusicas.
ANDRÓGENOS Los andrógenos femeninos se derivan de las glándulas suprarrenales (dehidroepiandrosterona y androstenediona), los ovarios (androstenediona y testosterona) y la conversión periférica de androstenediona y dehidroepiandrosterona a testosterona. La secreción de andrógenos ováricos es paralela con la de los estrógenos a lo largo del ciclo menstrual, la mayor parte de la testosterona circulante en mujeres se deriva de la conversión periférica de androstenediona; 30 a 40% de la testosterona es secretada de manera directa. La conversión de testosterona a dihidrotestosterona en tejidos periféricos es limitada en mujeres por sus elevadas concentraciones de globulina transportadora de hormonas sexuales (SHBG) en comparación con los varones, así como por la conversión periférica a estrógenos por acción de la aromatasa, lo que protege a las mujeres de la virilización por la dihidrotestosterona.
PROGESTERONA La elevación preovulatoria de LH ocasiona la luteinización de las células de la teca y de la granulosa, lo que altera la vía esteroidógena de forma que la progesterona es la principal hormona esteroide producida por cada uno de estos tipos celulares después de la luteinización. Los cambios favorecen la capacidad de producir progesterona, lo que incluye el incremento en la manifestación de las enzimas que participan en la conversión de colesterol a progesterona (desdobla-
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Células de la teca
Receptor LH/CG
AC
ATP
Gs
Gq
βγ
PI-4, 5P2
PLCβ
βγ
cAMP
DAG
PKA
PKC
IP3
Ca2+
Proteína
P
FIGURA 682 Las células de la teca y de la granulosa coordinan la producción de estrógenos. La secreción de estradiol por el folículo dominante requiere la cooperación entre las células de la teca, que sintetizan androstenediona y testosterona; y las células de la granulosa de los folículos maduros, que convierte los andrógenos a estradiol y estrona. La síntesis de andrógenos en las células de la teca ocasiona la actividad de tres enzimas: enzima desdoblada de la cadena lateral de colesterol (P450scc), 17β-hidroxilasa-liasa (P450C17) y 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (3β-HSD). La hormona luteinizante (LH) estimula la vía esteroidógena dando origen a la formación de androstenediona en las células de la teca. En las células de la granulosa, la enzima 17β-hidroxiesteroide deshidrogenasa transforma la androstenediona a testosterona en los folículos en etapa primaria. En folículos maduros, la hormona foliculoestimulante (FSH) estimula la actividad de aromatasa, con lo que transforma la testosterona en 17β-estradiol. AC, adenilatociclasa; PLCβ, fosfolipasa Cβ; PI-4,5P2, fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato; ATP, trifosfato de adenosina; cAMP, monofosfato cíclico de adenosina; DAG, diacilglicerol; IP3,inositol 1,4,5-trifosfato; PKA, proteincinasa A; PKC, proteincinasa C. (Modificada con
P
Proteína
Vía cAMP/PKA
Proteína
Vía DAG/PKA
Colesterol Progesterona Androstenediona P450scc P450C17α
Circulación sistémica
Androstenediona Lámina basal
Androstenediona
17β-Estradiol
Aromatasa
P
Proteína
Proteína
PKA
cAMP
βγ Gαs
ATP AC
Líquido folicular Células de la granulosa
Receptor de FSH
autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York:McGraw-Hill Medical, 2010.)
miento de la cadena lateral de colesterol por el complejo del citocromo P450 y la 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa) y disminución de la manifestación de enzimas que convierten la progesterona a estrógenos (17β-hidroxilasa del citocromo P450 y aromatasa del citocromo P450).
INHIBINAS, ACTIVINAS Y FOLISTATINA La producción de inhibina por células de la granulosa de folículos maduros es regulada por FSH y LH y por factores locales como factores de crecimiento (epidérmico, transformador y semejante a la insulina) y por hormonas (androstenediona, activina y folistatina) en una forma autocrina y paracrina. Los folículos preantrales secretan inhibina B en forma exclusiva, mientras que los folículos antra-
les pequeños secretan inhibina B e inhibina A. La inhibina B es un buen marcador de la función de las células de la granulosa bajo control de FSH, mientras que la inhibina A es un marcador de la función del cuerpo lúteo bajo control de LH, también las inhibinas contribuyen a la regulación de la liberación de LH y FSH a través de regulación endocrina por retroalimentación en la adenohipófisis. La producción de activina por las células de la granulosa cambia durante la foliculogénesis, de manera que, la activina favorece la proliferación de las células de la granulosa, produce regulación ascendente de la expresión de los receptores de FSH en las células de la granulosa y modula la esteroidogénesis tanto en las células de la granulosa como de la teca. La activina es un antagonista fisiológico de la inhibina y estimula de manera específica la síntesis y secreción hipofisaria de FSH.
CAPÍTULO 68 Aparato reproductor femenino
CICLO OVÁRICO Durante el ciclo ovárico, a lo largo de toda la vida reproductiva, se produce un ovocito maduro cada mes. La mayor parte de los ovocitos humanos (células germinativas) están presentes durante el desarrollo prenatal y están destinados a sufrir atresia a través de apoptosis, también conocida esta última como muerte celular programada. Sólo los folículos que responden a la estimulación por FSH (alrededor de 350) entrarán en la etapa final del desarrollo y progresarán hasta la ovulación. El ciclo ovárico se divide en fase folicular y lútea. La fase folicular inicia en el día 1 del ciclo, el primer día de la menstruación y corresponde al crecimiento y desarrollo del folículo dominante, en la mitad del ciclo (día 14), el incremento en las concentraciones de estrógenos estimula la elevación súbita de LH (retroalimentación positiva) que ocasiona la ovulación 36 horas más tarde. Después de la ovulación, durante la fase lútea los folículos ováricos residuales forman el cuerpo lúteo, una estructura endocrina transitoria que produce estradiol, progesterona e inhibina A y que se encuentra bajo regulación de LH. El final de la fase lútea se caracteriza por la regresión del cuerpo lúteo y la disminución asociada en la producción de estradiol, inhibina A y progesterona. Los cambios hormonales que ocurren durante el ciclo ovárico producen regulación diferencial de la liberación de gonadotropinas.
REGULACIÓN OVÁRICA DE LA LIBERACIÓN DE GONADOTROPINAS La liberación de gonadotropinas se encuentra bajo regulación por retroalimentación positiva y negativa por el estradiol, progesterona e inhibina A y B; la contribución de estas hormonas ováricas varía de acuerdo con la etapa del ciclo ovárico.
Fase folicular Durante esta fase, el folículo dominante produce altas concentraciones de 17β-estradiol e inhibina B, conforme se incrementan las concentraciones de estradiol y de inhibina, actúan sobre el hipotálamo y la hipófisis para disminuir la secreción de FSH. El incremento en el estradiol a través de retroalimentación positiva estimula la liberación de LH durante la mitad del ciclo (figura 68-3 y 68-4). La elevación de LH a mitad del ciclo es consecuencia de retroalimentación positiva por el estradiol y se debe a un incremento en la respuesta de las células gonadotrofas a GnRH (después de la exposición a concentraciones elevadas de estradiol), un incremento en el número de receptores para GnRH, y por la elevación de GnRH, desencadenada por el efecto en el hipotálamo del incremento del estradiol. La progesterona también ejerce retroalimentación positiva al incrementar la sensibilidad hipofisaria a GnRH e incrementar la liberación de GnRH del hipotálamo. También hay una pequeña elevación regulatoria de FSH (figura 68-4), esto es porque la liberación de FSH estimulada por GnRH se ve restringida por los efectos inhibidores de la inhibina.
Fase lútea La elevación súbita en las concentraciones de LH induce la ovulación y favorece la supervivencia del cuerpo lúteo durante la fase lútea. Después de la ovulación, conforme se desarrolle el cuerpo
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lúteo y se incremente la síntesis y concentraciones circulantes de progesterona, se produce la inhibición de la liberación de LH por un mecanismo de retroalimentación negativa. Con la reducción en las concentraciones de LH sobreviene la desaparición del cuerpo lúteo, a menos que el cuerpo lúteo sea estimulado por acción de la gonadotropina coriónica humana (hCG), una hormona placentaria.
OVOGÉNESIS Y FORMACIÓN DEL FOLÍCULO DOMINANTE El ovario fetal inicia el desarrollo de células germinativas (ovogénesis) en etapas tempranas de la vida fetal. Durante el desarrollo intrauterino temprano (15 semanas), las células germinativas primordiales (oogonias) proliferan y migran hacia la cresta genital. A su llegada al ovario fetal, algunas oogonias continúan la proliferación mitótica mientras que otras sufren apoptosis (figura 68-5). Algunas de estas oogonias inician la primera división meiótica pero se detienen en la etapa de diploteno (fin de la profase) al momento del nacimiento o cerca de éste; el ovocito primario resultante permanece detenido en la primera profase meiótica hasta la pubertad, cuando es reclutado para crecer y madurar, y sufre meiosis para dar origen a un óvulo. Los ovocitos primarios que están rodeados por folículos primordiales, que consisten en una capa de células granulosas epiteliales y una capa menos organizada de células mesenquimatosas de la teca. La acumulación de folículos primordiales en el ovario femenino alcanza su cifra máxima alrededor de la semana 20 de gestación y después disminuye en forma logarítmica a lo largo de la vida hasta el agotamiento completo durante la menopausia, de manera que, cuando se inicia la vida reproductiva, permanecen menos de 10% de los folículos primordiales. La foliculogénesis o formación de folículos dominantes consiste en dos etapas: un periodo independiente de gonadotropinas (preantral y un periodo dependiente de gonadotropinas (antral o de DeGraaf). El crecimiento de los folículos primordiales hasta la etapa antral (alrededor de 0.2 mm) ocurre durante la vida fetal y lactancia y es independiente de las gonadotropinas (figura 68-5). Los folículos primarios se forman cuando las células epiteliales aplanadas se tornan cuboidales y sufren mitosis, durante la fase de crecimiento antral del folículo hay proliferación adicional de células de la granulosa, expresión de receptores de FSH y de hormonas esteroides y asociación de células de la teca con el folículo en crecimiento y con las células de la granulosa, lo que origina la formación de folículos secundarios. Los folículos terciarios se forman después de la hipertrofia y desarrollo de las células de la teca, el antro se llena con líquido rico en estrógenos y las células intersticiales de la teca empiezan a expresar receptores para FSH y LH. Los mecanismos que desencadenan el inicio del crecimiento folicular parecen implicar una comunicación bidireccional entre las células germinativas y las células somáticas a través de uniones estrechas y factores paracrinos, lo que incluye citocinas y factores de crecimiento (factor I de crecimiento semejante a la insulina [IGF-I], factores de crecimiento epidérmico y de los fibroblastos e interleucina 1β). Cuando los folículos alcanzan un tamaño de 2 a 5 mm, casi 50% son rescatados de la apoptosis y entran a la fase de selección del crecimiento; esta fase final del desarrollo del crecimiento folicular, en el cual los folículos antrales quedan protegidos de la apoptosis,
700
SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
NE NPY Leptina
Endorfina-β IL-1 GABA DA
+
– GnRH
LH FSH FSH
FSH
LH
LH
FSH
200
60
150
40
100
20
50
Células de la granulosa
0
0
Progesterona (nmol/l)
50
Inhibina A (pg/ml)
80
Células de la teca
1500
20
1000 500
10 0
Estradiol (pg/ml)
40 30
Inhibina B (pg/ml)
Estimulación del desarrollo folicular y la ovulación
0
Ovario
FIGURA 683 Eje hipotálamo-hipófisis-ovario. La síntesis y liberación de gonadotropinas y la expresión diferencial se encuentran bajo control por retroalimentación positiva y negativa por las hormonas esteroides ováricas y hormonas peptídicas. Las hormonas ováricas pueden disminuir la liberación de gonadotropinas al modular la frecuencia de los pulsos de hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH) del hipotálamo y al afectar la capacidad de GnRH para estimular la secreción de gonadotropinas de la hipófisis misma. El estradiol incrementa la hormona luteinizante (LH) e inhibe la liberación de la hormona foliculoestimulante (FSH), mientras las inhibinas A y B (hormonas glucoproteínicas gonadales) reducen la secreción de FSH. Después de la ovulación, predomina la producción ovárica de progesterona. La progesterona incrementa la actividad opioide hipotalámica y reduce la secreción de pulsos de GnRH, lo que favorece la producción de FSH y disminuye la liberación de LH. La inhibina B alcanzó su máximo en etapas tempranas de la fase folicular, mientras que la inhibina A alcanza su máximo a mitad de la fase lútea. El incremento en las concentraciones de inhibina B en la fase folicular media actúa en las células gonadotrofas hipofisarias para desactivar la señalización por activina y suprimir la biosíntesis de FSH desde las concentraciones foliculares tempranas. También evita la aparición de grandes elevaciones de FSH en respuesta a la retroalimentación positiva inducida por los estrógenos sobre los pulsos de GnRH. La disminución en la activina A al final de la fase lútea crea un ambiente en el cual se incrementan de nuevo las concentraciones de FSH. Varios factores periféricos y del sistema nervioso central pueden alterar la liberación de GnRH. NE, norepinefrina; NPY, neuropéptido Y; IL-1, interleucina-1; GABA, ácido γ-aminobutírico; DA, dopamina. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
inicia casi 85 días antes de la ovulación en la fase lútea o durante el ciclo que precede a la ovulación (figura 68-5). Durante la fase de crecimiento regulado por las gonadotropinas, los folículos crecen de manera exponencial y la FSH estimula la producción de estrógenos desde las células de la granulosa a través de la inducción de la enzima aromatasa, que cataliza la conversión de andrógenos a estrógenos, con estimulación de la formación del líquido folicular, proliferación celular y expresión de receptores de LH en el folículo dominante; el tiempo promedio entre el desarrollo del folículo primario y la ovulación es de 10 a 14 días (figura 68-5). Los folículos bajo reclutamiento y selección cíclica dan origen al surgimiento del folículo regulatorio. El incremento en la FSH circu-
lante estimula el crecimiento del folículo antral, uno de los folículos crece con mayor rapidez que el resto y produce concentraciones más elevadas de estrógenos e inhibinas. Es poco clara la razón por la cual uno de los folículos se torna dominante, pero es probable que este folículo sea más sensible a FSH, a su vez, los estrógenos e inhibinas producidas por los folículos más grandes suprimen la liberación de FSH hipofisaria durante la mitad de la fase folicular. La disminución en la FSH ocasiona la apoptosis de los folículos antrales residuales. Una vez que el folículo se ha reclutado para el crecimiento, el ovocito alcanza la fase de crecimiento en la que se completa la primera división meiótica; se cree que la meiosis es mediada por la elevación súbita en LH, que actúa sobre los folículos maduros para terminar el programa de expresión génica relacionada con la foliculogénesis. La
CAPÍTULO 68 Aparato reproductor femenino
701
DÍA DEL CICLO MENSTRUAL 0
2
OVARIO
4
6
8
10
12
14
16
18
FASE FOLICULAR
20
22
24
26
28–0
FASE LÚTEA
Concentraciones séricas de hormonas
Progesterona
Estradiol LH FSH
Inhibina
ÚTERO
FASE PROLIFERATIVA
FASE SECRETORA
Arteria espiral
FASE MENSTRUAL Glándula
Hemorragia
Hemorragia
4
Vena
14 Tiempo (días)
Arteria basal
28
FIGURA 684 Eventos hormonales durante el ciclo ovárico y endometrial. Concentraciones plasmáticas de FSH, estrógenos, LH y progesterona durante el ciclo menstrual humano y los cambios proliferativos y secretores correspondientes en el endometrio en el desarrollo de los folículos ováricos, ovulación y formación del cuerpo lúteo. (Reproducida con autorización de Kibble J, Halsey CR: The Big Picture, Medical Physiology. New York: McGrawHill, 2009).
transcripción de genes que controlan la proliferación de las células de la granulosa y los que codifican las enzimas esteroidógenas cambian con rapidez por acción de LH, además, la LH induce a los genes que participan en la ovulación y luteinización. En esta etapa, la transcripción de mRNA prácticamente se interrumpe y no se reanudará hasta uno a tres días después que ha sido fertilizado el óvulo, cuando se ha completado la fase final de la meiosis. En cada ciclo se
selecciona un folículo preovulatorio, durante casi 350 meses de la vida reproductiva de la mujer.
Ovulación La ovulación implica la rotura de la pared del folículo en la superficie del ovario, la liberación del ovocito y de la corona radiada hacia la
702
SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Lámina basal Precursores de la granulosa Ovocito
Folículo primordial de 25 µm Del nacimiento a los seis meses de edad Folículo primario de 60 µm
Células de la granulosa Lámina basal Células de la teca
Pubertad a la menopausia
Células de la granulosa Líquido antral
Folículo primario de 150 µm
Ovocito Zona pelúcida Teca externa Teca interna Folículo antral (de Graaf) de 5 000 µm Dos a cuatro semanas antes de la ovulación
Antro Cumulus oophorus Zona pelúcida Ovocito 18 16 Medida del folículo (mm)
foliculares. La foliculogénesis o la formación de folículo dominante, consta de dos etapas: el periodo independiente de gonadotropinas (preantral) y el periodo dependiente de gonadotropinas (antral o de DeGraaf ). El crecimiento folicular primordial hasta la etapa antral ocurre durante la vida fetal y lactancia y es independiente de las gonadotropinas. El desarrollo final del crecimiento folicular, en el cual los folículos antrales se protegen de la apoptosis, inicia casi 85 días antes de la ovulación. Se reclutó un folículo dominante en la fase lútea del ciclo que precede a la ovulación. Mientras más grandes, los folículos más maduros se llenan con un líquido transparente rico en albúmina, que consiste en una cubierta fibrovascular externa, conectada con estroma circundante del ovario por una red de vasos sanguíneos y por una cubierta interna, que consiste en varias capas de células nucleares (células de la granulosa) fijas en la zona pelúcida, una glucoproteína rica en material de eosinófilos que rodea al ovocito. La zona pelúcida forma la corona radiada, que cerca del momento de la ovulación se separa de las células de la granulosa y es expulsada junto con el ovocito durante la ovulación. La ovulación consiste en la rotura de la pared folicular en la superficie del ovario, la liberación del ovocito y de la corona radiada hacia la cavidad peritoneal. ATR, folículos atréticos; LH, hormona luteinizante; FSH, hormona foliculoestimulante; Óvulo, ovulación; M, fase menstrual. (Modificada con autorización de Molina PE:
Células de la granulosa
PREOVULATORIO
14 12
DOMINANTE
10 8 FOLICULOS SELECTOS
6
ATR
–
4 ATR
ATR
2
RECLUTAMIENTO Fase lútea
Diámetro folicular (mm)
FIGURA 685 Crecimiento y desarrollo
SELECCIÓN Fase folicular temprana
ATR
DOMINANCIA TEMPRANA Fase folicular media
ATR ATR
–
ATR ATR ATR
DOMINANCIA TARDÍA MADURACIÓN FINAL Fase folicular tardía
2-5
Independiente de gonadotropinas
1-2
0.5-0.9 0.2-0.4
25 días
Antral temprana 20 días
10 días Dependiente de gonadotropinas
15 días
0.15 Óvulo preantral
Óvulo
Óvulo
FSH
LH Óvulo
Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, M
2010.)
Primer ciclo
cavidad peritoneal y el cierre de la abertura de las trompas de Falopio. El óvulo queda rodeado por una capa externa de células del cúmulo y por una cubierta interna, gruesa, constituida por glucoproteínas extracelulares que se conoce como la zona pelúcida. Los movimientos ciliares en la mucosa de la fimbria favorecen el movimiento del óvulo hacia las trompas de Falopio. A través de la etapa preovulatoria, el ovocito, las células de la granulosa y las células de la teca adquieren características funcionales específicas. El ovocito se torna competente para iniciar la meiosis y las células de la granulosa adquieren la capacidad de producir estrógenos y responder a LH a través del receptor de LH, mientras las células de la teca inician el incremento de la síntesis de andróge-
M
Segundo ciclo
M
Tercer ciclo
nos que actúan como sustratos para la enzima aromatasa en las células de la granulosa. La secuencia de eventos temporales que ocurren durante la ovulación se inicia en el folículo preovulatorio que respondió al incremento súbito de LH, lo que inicia 34 a 36 horas antes y alcanza su máximo 12 a 24 horas después de la ovulación; esto produce rotura folicular y favorece la remodelación del folículo para formar un cuerpo lúteo, además, el incremento de LH estimula la reanudación de la meiosis hasta la segunda metafase meiótica durante la expulsión del primer cuerpo polar (los residuos de un cromosoma X) antes de la ovulación. La meiosis nuevamente se detiene y más tarde se completa con la liberación del segundo cuerpo polar después de la fertilización.
CAPÍTULO 68 Aparato reproductor femenino
Formación del cuerpo lúteo El incremento en la liberación de LH produce la reorganización del folículo y la formación del cuerpo lúteo, compuesto por células pequeñas (tecaluteínicas) y grandes (granuloso-luteínicas), fibroblastos, células endoteliales y células inmunitarias. Con la rotura del folículo (después de la ovulación), las pequeñas cantidades de hemorragia en la cavidad antral produce la formación del cuerpo hemorrágico y la invasión por macrófagos y células mesenquimatosas, lo que da origen a la revascularización del cuerpo lúteo. Las células granuloso-luteínicas se transforman en el cuerpo lúteo, una glándula endocrina transitoria. El cuerpo lúteo continúa produciendo de manera autónoma y secretando progesterona y estradiol, por lo que desempeña una función clave en la regulación de la duración del ciclo ovárico, al conservar la gestación en sus etapas iniciales y suprimir la liberación de LH y FSH a través de la inhibición de GnRH. Durante el periodo gestacional inicial, la producción placentaria de hCG evita la regresión del cuerpo lúteo, transformando el cuerpo lúteo del ciclo ovárico en el cuerpo lúteo del embarazo. La hCG estimula las células granuloso-luteínicas para producir progesterona, 17-hidroxiprogesterona, estrógenos, inhibina A y relaxina, una hormona polipeptídica de la familia de hormonas de insulina/IGF. La relaxina regula la síntesis y liberación de metaloproteinasas, mediadora del crecimiento y de la remodelación hística (útero, glándula mamaria, membranas fetales, conducto del parto) en preparación para el parto y la lactancia.
Luteólisis La luteólisis es un proceso bifásico de lisis o regresión del cuerpo lúteo y señala el final del ciclo reproductor femenino. El proceso involucra una reducción inicial en la secreción de progesterona (luteólisis funcional), seguida de apoptosis de las células lúteas lo que origina la involución del cuerpo lúteo (luteólisis morfológica o estructural) para formar una cicatriz pequeña de tejido conjuntivo que se conoce como cuerpo blanco. Esta secuencia de eventos tiene lugar si no ocurre la fertilización uno o dos días después de la ovulación, mas, si ocurre la fertilización, el cuerpo lúteo continúa creciendo y funciona durante los primeros dos o tres meses del embarazo. En lo sucesivo, sufre regresión con lentitud conforme la placenta asume la función de biosíntesis hormonal para la conservación del embarazo.
CICLO ENDOMETRIAL El ciclo ovárico se acompaña de crecimiento cíclico y desprendimiento del endometrio, proceso que es controlado por estrógenos y progesterona (figura 68-4). Es posible identificar tres fases en el endometrio durante el ciclo menstrual.
FASE PROLIFERATIVA Esta fase corresponde a la fase ovárica folicular (figura 68-4). Se caracteriza por proliferación de las células epiteliales endometriales inducida por estrógenos y regulación ascendente de la manifestación de receptores de estradiol y progesterona para alcanzar su máximo al momento de la ovulación. Esta es la fase inicial de la maduración endometrial en preparación para la implantación del embrión. La
703
proliferación endometrial regulatoria conduce a una hipertrofia relativa de la mucosa uterina.
FASE SECRETORA Esta fase corresponde a la fase lútea ovárica y se caracteriza por la diferenciación inducida por progesterona de las células epiteliales endometriales en células secretoras, durante la fase secretora hay un periodo corto, bien definido de receptividad uterina para la implantación del embrión y, al final de la fase secretora hay una disminución notable en la expresión glandular de receptores de estrógenos, lo que refleja el efecto supresor del incremento de las concentraciones de progesterona.
FASE MENSTRUAL El periodo menstrual se caracteriza por desprendimiento del endometrio, lo que ocasiona proteólisis e isquemia de la capa superficial, se acumulan enzimas proteolíticas en los lisosomas que rodea la membrana durante la primera mitad del periodo posovulatorio. La integridad de las membranas lisosómicas se pierde con la reducción en la concentración de estrógenos y progesterona en el día 25, lo que origina la lisis de las células glandulares y del estroma así como del endotelio vascular. La isquemia por vasoconstricción de los vasos endometriales durante la parte inicial del periodo menstrual ocasiona la rotura de capilares, que se acompaña de hemorragia. Además, un incremento significativo en la prostaglandina F2α en el endometrio, al final de la etapa secretora, contribuye a la liberación de hidrolasas ácidas de los lisosomas que incrementa las contracciones del miometrio, lo que favorece la expulsión del endometrio degenerado.
FERTILIZACIÓN La fertilización es la unión de dos células germinativas, el óvulo y el espermatozoide, restableciendo el número de cromosomas a 46 e iniciando el desarrollo de un nuevo individuo. Los pasos finales en la ovogénesis de mamíferos (y de la espermatogénesis) prepara a los óvulos (y espermatozoides) para la fertilización. En preparación para la ovulación, los ovocitos con crecimiento pleno sufren “maduración meiótica”, lo que los prepara para interactuar con los espermatozoides. Una proporción muy baja de espermatozoides depositados en la vagina migra hacia el aparato reproductor femenino hasta el sitio de fertilización en la unión de la ampolla con el istmo de las trompas de Falopio (figura 68-6). Durante esta jornada, los espermatozoides sufren activación (capacitación), que consiste en una serie de cambios en la membrana plasmática del espermatozoide que incrementa su afinidad por la zona pelúcida, lo que permite que el espermatozoide se una al óvulo y ocurra la reacción del acrosoma. En las trompas de Falopio el espermatozoide se une a la zona pelúcida, ocasionando la fusión de las membranas plasmáticas del óvulo y del espermatozoide para formar una célula única “activada”, conocida como cigoto (figura 68-6). Este proceso simple requiere de varios eventos: • La reacción del acrosoma del espermatozoide y la penetración a la zona pelúcida del óvulo: la unión del espermatozoide a la zona pelúcida prepara al espermatozoide para iniciar la reacción del acrosoma. La reacción del acrosoma involucra la fusión del
704
SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
1
2 Espermatozoide
Espacio perivitelino
3
Zona pelúcida
Gránulos corticales
Óvulo
Zona pelúcida Óvulo 4
FIGURA 686 Fertilización y migración del embrión. El espermatozoide se une a la zona pelúcida e inicia la reacción del acrosoma, liberando su contenido enzimático, que es necesario para la penetración de la zona pelúcida. Además, los gránulos corticales en el óvulo liberan su contenido, evitando que múltiples espermatozoides fertilicen un solo óvulo. Una vez que el espermatozoide penetra la zona pelúcida e inicia la entrada al espacio perivitelino, el espermatozoide se reposiciona desde su orientación original con unión en la punta de la cabeza, para unirse en una posición ecuatorial o lateral, que conduce a la fusión con la membrana plasmática del huevo y formación del cigoto. Esto lleva a completar la división meiótica y el inicio de las divisiones mitóticas, mientras que el cigoto es impulsado a través de las trompas de Falopio por medio de movimientos similares mediante contracciones rítmicas de las paredes del músculo liso y del epitelio. El embrión penetra a la cavidad uterina (donde ocurre la implantación) en forma de blastocisto, para el cuarto día después de la fertilización.
5
Grupo de células internas del blastocisto Día 3
Día 2 Día 1
Día 4
Blastocisto
Mórula
Día 7
Cuatro Dos células células Cigoto Día 0
Fertilización Embrión
Reacción del acrosoma
(Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
acrosoma con la membrana plasmática del espermatozoide y la exocitosis de su contenido enzimático (proteasas y glucosidasa) que es necesaria para la penetración del espermatozoide. Durante o después de la reacción del acrosoma, el espermatozoide que realiza la fertilización se desprende de la zona pelúcida. Penetra a través de la zona pelúcida y se fusiona con la membrana plasmática del óvulo. • Reacción cortical y zonal: la función del espermatozoide y del óvulo desencadena la segunda división meiótica del óvulo, lo que ocasiona la formación del ovocito maduro y del cuerpo polar secundario. Además, esta fusión desencadena mecanismos que evitan la fertilización del óvulo por múltiples espermatozoides, como la exocitosis de gránulos corticales (reacción cortical) del ovocito, dando origen a la proteólisis de las proteínas de la zona pelúcida, así como la formación de enlaces cruzados de proteínas que forman la barrera perivitelina. La fusión del pronúcleo del
Implantación del blastocisto
Capa muscular Endometrio
Huevo ovulado
Pared uterina
óvulo y del espermatozoide constituye una célula diploide, que se conoce como cigoto. Durante la migración del cigoto a través de las trompas de Falopio hacia el sitio de implantación en la cavidad uterina, las mitosis dan origen a una mórula y más tarde a un blastocisto. Las células externas del blastocisto son las células del trofoblasto, que participan en el proceso de implantación y forman componentes centrales de la placenta. Si no tiene lugar la fertilización, tanto el óvulo como el espermatozoide sufren degeneración con relativa rapidez en el aparato reproductor femenino.
IMPLANTACIÓN El embrión humano (blastocisto) penetra al útero tres días antes de la implantación. El periodo de implantación corresponde al breve
CAPÍTULO 68 Aparato reproductor femenino
centraciones séricas de estradiol son bajas en niñas preadolescentes y se incrementan al momento de la menarquia, que se define como la primera vez que ocurre sangrado menstrual. La producción de estradiol varía cíclicamente a lo largo del ciclo menstrual, en la fase preovulatoria se encuentran las tasas más elevadas de producción y las concentraciones séricas más altas, mientras que las más bajas se encuentran en la fase premenstrual (figura 68-4). Sin embargo, las concentraciones séricas de estradiol se incrementan durante el embarazo. Después de la menopausia, las concentraciones séricas de estradiol disminuyen a cifras similares o más bajas en comparación con las que se encuentran en varones de edad similar. La mayor parte del estradiol liberado hacia la sangre circula unido a SHBG y a albúmina y sólo 2 a 3% del estradiol circulante se encuentra en forma libre, es decir, el estradiol (y la androstenediona) se convierten a estrona (un estrógeno débil) en los tejidos periféricos (figura 68-7).
periodo de receptividad endometrial para el embrión, entre los días 20 y 24 del ciclo menstrual, fuera de este periodo no ocurre la implantación. Además, muchos de los eventos fisiológicos cruciales para la implantación exitosa se deben a cambios cíclicos de las concentraciones de hormonas ováricas, lo que produce maduración morfológica y funcional del endometrio.
EFECTOS FISIOLÓGICOS DE LAS HORMONAS OVÁRICAS ESTRÓGENOS Síntesis, transporte y metabolismo de estrógenos La fuente primaria de estradiol en mujeres son las células granulosas ováricas. Las células de la granulosa y las células de la teca y ambas gonadotropinas (FSH y LH) son necesarias para la producción de estrógenos. Las células de la teca secretan andrógenos que se difunden hacia las células de la granulosa donde son aromatizadas a estrógenos (figura 68-2). En mujeres premenopáusicas, el 17β-estradiol producido por el ovario es el principal estrógeno circulante; las con-
C
Efectos (genómicos) mediados por el receptor de estrógenos Los receptores de estrógenos pertenecen a la superfamilia de receptores de hormonas esteroides (figura 61-6). Se han identificado otros subtipos de receptores de estrógenos que difieren en estructura y
CH3
CH3 O
C
HO
O Progesterona
CH3 O
H
HO
H
705
C
OH
H
Pregnenolona
Pregnandiol
H O
HO Estradiol
O
FIGURA 687 Destino metabólico HO Estrona H O
O
OH
HO HO
HO 2-hidroxiestrona
Estriol O CH2O HO
de la progesterona y estrógenos. La progesterona y estrógenos se derivan principalmente en el hígado. El estradiol y la androstenediona se convierten a estrona (un estrógeno débil) en los tejidos periféricos. La estrona se convierte en estriol, principalmente en el hígado. Los estrógenos se metabolizan por sulfatación o glucuronidación y los conjugados se eliminan en la orina. Los estrógenos también pueden metabolizarse a través de hidroxilación y metilación subsiguiente para formar catecolestrógenos y metoxiestrógenos (no se muestran). (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill
2-metoxiestrona
Medical, 2010.)
706
SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
distribución hística y son codificados por diferentes genes. Los receptores alfa (α) de estrógenos se consideran el receptor clásico de estrógenos, se encuentran de manera predominante en el endometrio, células mamarias cancerosas y estroma ovárico. Los receptores beta (β) de estrógenos se encuentran de manera predominante en las células de la granulosa y en los espermátides en desarrollo, así como en varios tejidos no reproductores, lo que incluye riñón, mucosa intestinal, parénquima pulmonar, médula ósea, hueso, encéfalo, células endoteliales y próstata. Los receptores de estrógenos son en su mayor parte nucleares, pero también se encuentran en el citoplasma, similar a otros esteroides, los estrógenos libres se difunden al interior de las células y se unen con el dominio de unión a ligandos del receptor, el cual se disocia de su proteína citoplásmica chaperona. El complejo receptor de estrógenos sufre translocación hacia el núcleo celular, donde se une a homodímeros o heterodímeros para secuencias específicas de DNA que se conocen como elementos de respuesta a estrógenos, que regulan la transcripción génica. Los efectos fisiológicos de los estrógenos que son mediados a través de activación transcripcional tardan minutos u horas.
Efectos no genómicos de los estrógenos Algunos efectos rápidos de los estrógenos no pueden explicarse por mecanismos de transcripción (no genómicos) y son consecuencia de la acción estrogénica directa sobre las membranas celulares mediada
por receptores de estrógenos de membrana celular; aunque estos receptores no se han identificado por completo, al parecer se comportan como sus contrapartes intracelulares.
Acciones fisiológicas de los estrógenos en los órganos efectores Aparato reproductor Los estrógenos ejercen múltiples efectos en los órganos reproductores (figura 68-8): • Útero: los estrógenos favorecen la proliferación del endometrio al estimular la mitosis y angiogénesis, sensibilizan el músculo liso uterino hacia los efectos de la citosina al incrementar la expresión de receptores de oxitocina y de proteínas contráctiles. También incrementan la producción de moco cervical acuoso. • Ovario: los estrógenos ejercen potentes efectos mitóticos en células granulosas y aumentan el proceso de diferenciación mediado por FSH (acción autocrina). • Mama: los estrógenos estimulan el crecimiento y diferenciación del epitelio de los conductos, inducen actividad mitótica de las células cilíndricas de los conductos y estimulan el crecimiento del tejido conjuntivo (figura 68-9). La densidad de los receptores de estrógenos en el tejido mamario es más elevada en la fase folicular del ciclo menstrual y disminuye después de la ovulación. Los estrógenos también pueden afectar de manera indirecta el desa-
Neuroprotección Influencia en el estado de ánimo
Hace más lento el envejecimiento de la piel
FIGURA 688 Efectos sistémicos de los estrógenos. Además de sus efectos sobre los órganos reproductores, los estrógenos tienen efectos neuroprotectores y reducen las fluctuaciones del estado de ánimo en mujeres perimenopáusicas. Los estrógenos son cardioprotectores y pueden proteger contra el cáncer de colon además de poseer efectos vasodilatadores. En el hígado, los estrógenos estimulan la captación de lipoproteínas séricas y la producción de factores de coagulación. Los estrógenos protegen contra la pérdida ósea. En la piel incrementa la turgencia cutánea y la producción de colágeno y reducen la profundidad de las arrugas cutáneas. (Reproducida con autorización de Gruber CJ et al. Mechanisms of Disease: production and actions of estrogens. NEJM. 2002;346:340. Copyright Massachusetts Medical Society. Todos los derechos reservados.)
Reducción de la presión intraocular
Vasodilatación arterial Conservación de la densidad ósea Cardioprotección
Incrementa la producción de proteínas hepáticas como factores de coagulación y receptores de lipoproteínas hepáticas
Crecimiento y proliferación del tejido mamario: factores de riesgo para el cáncer mamario
Posible reducción en el riesgo de cáncer de colon
Crecimiento y diferenciación de los órganos sexuales primarios y retención de agua en los mismos: factor de riesgo para el cáncer endometrial
CAPÍTULO 68 Aparato reproductor femenino
707
Conductos atróficos Estrógenos GH, IGF-I EGF
Pubertad
FIGURA 689 Regulación hormonal del
Crecimiento de los conductillos
Lactogénesis
Embarazo y lactancia después del parto
Prolactina, IGF-1, hPL, cortisol, insulina, oxitocina
Progesterona, estrógenos, cortisol, prolactina, hormonas tiroideas
Maduración sexual y embarazo
desarrollo mamario y lactogénesis. El desarrollo de la glándula mamaria se inicia en la pubertad a través de acciones del estradiol y factores de crecimiento y es regulado durante el embarazo a través de los efectos de la prolactina y del lactógeno placentario humano (hPL). A lo largo del embarazo, la progesterona inhibe la lactogénesis. Este efecto inhibidor es eliminado después del parto, cuando la prolactina actúa sin oposición para estimular la lactogénesis. A través de reflejos neuroendocrinos, la succión estimula la liberación de oxitocina de la neurohipófisis, produciendo el reflejo de descenso de la leche. GH, hormona del crecimiento; IGF-1, factor de crecimiento 1 semejante a la insulina; EGF, factor de crecimiento epidérmico. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill
Crecimiento de los lóbulos alveolares
rrollo de la glándula mamaria al incrementar las concentraciones de prolactina y progesterona e inducir a los receptores de progesterona en el epitelio mamario. Los efectos de los estrógenos que favorecen el crecimiento se han implicado en el cáncer mamario y endometrial. • Otros sistemas corporales: a) Hígado: los estrógenos afectan la expresión de genes de apoproteínas e incrementan la expresión de receptores de lipoproteínas, lo que ocasiona disminución en las concentraciones séricas de colesterol total y de lipoproteínas de baja densidad (LDL), incrementan las concentraciones de lipoproteínas de alta densidad y de triglicéridos y disminuyen las concentraciones séricas de lipoproteína A. Regulan la expresión hepática de los genes que participan en la coagulación y fibrinólisis. Los estrógenos disminuyen las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno, antitrombina III y proteína S y del inhibidor del activador de plasminógeno de tipo 1. El incremento de las concentraciones plasmáticas de estrógenos se asocia con incremento general en el potencial de fibrinólisis. Los estrógenos estimulan la síntesis de proteínas transportadoras (globulina transportadora de tiroxina y transcortina). b) Sistema nervioso central: los estrógenos tienen acciones neuroprotectoras y la declinación relacionada con la edad se asocia con una declinación en la función cognitiva. c) Hueso: en términos generales, los estrógenos inhiben la resorción ósea; favorecen la maduración ósea y el cierre de las placas epifisarias de los huesos largos al final de la pubertad. Conservan la masa ósea al suprimir el intercambio óseo y al conservar tasas equilibradas de formación y resorción de hueso. Los estrógenos afectan la generación, duración y actividad funcional de los osteoclastos y osteoblastos. Disminuye la formación y actividad de los osteoclastos que incrementa la apoptosis de osteoclastos.
Medical, 2010.)
PROGESTERONA La progesterona es producida por células de la teca y de la granulosa y es la hormona ovárica predominante producida en la fase lútea, periodo durante el cual las concentraciones plasmáticas se incrementan en 10 veces. La producción de progesterona por el cuerpo lúteo se encuentra principalmente bajo estimulación de LH; la mayor parte de la progesterona secretada (80%) circula unida a la albúmina. El objetivo principal de la progesterona es el aparato reproductor y el eje hipotálamo-hipófisis. La degradación de la progesterona es similar a la de los andrógenos y estrógenos y ocurre sobre todo en el hígado.
Efectos mediados por receptores de progesterona La progesterona parece ejercer la mayor parte de sus efectos por transcripción directa de los genes reguladores a través de dos específicas proteínas receptoras de progesterona, denominadas A y B. Estos receptores de progesterona se originan de un solo gen y actúan como factores de transcripción inducibles por ligando, regulando la expresión de los genes al unirse a elementos de respuesta específicos para progesterona en el DNA. La expresión de los receptores de progesterona sufre regulación ascendente por los estrógenos y regulación descendente por la progesterona en la mayor parte de tejidos efectores. La exposición previa a estrógenos induce la producción de receptores para progesterona y es necesaria para que la progesterona actúe en el aparato reproductor. La expresión de receptores de progesterona en el útero se incrementa durante la primera mitad del ciclo menstrual; durante la segunda mitad, conforme se incrementa en las concentraciones de progesterona en suero, disminuyen los receptores totales de progesterona en el útero. A la mitad y al final de la fase lútea, la densidad de
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
los receptores de progesterona en el epitelio glandular y en la luz disminuye de manera notable hasta cifras indetectables; por otra parte, las células del estroma y del miometrio continúan expresando altas concentraciones de receptor de progesterona pese a las elevadas concentraciones de progesterona circulante y la ausencia de receptores de estrógenos. En términos generales, la progesterona actúa sobre el aparato reproductor para prepararlo para el inicio y conservación del embarazo. Las principales funciones de la progesterona son mediadas en el útero y ovario, donde estimula la liberación de los ovocitos maduros, facilita la implantación y conservan el embarazo a través de la estimulación del crecimiento y diferenciación uterinos y la supresión de la contractilidad del miometrio. En el encéfalo, la progesterona modula la conducta sexual, el incremento de las concentraciones de progesterona durante la fase lútea incrementa la temperatura central y cutánea, esto ocasiona un patrón bifásico de la temperatura corporal central a lo largo del ciclo menstrual, con elevación de la temperatura en la fase lútea del ciclo.
Acciones fisiológicas de la progesterona en órganos efectores • Efectos sobre el útero durante etapas iniciales del embarazo: la progesterona induce a la diferenciación del estroma; estimula las secreciones glandulares, al modificar el patrón de proteínas secretadas por las células endometriales y modula la proliferación cíclica durante el ciclo menstrual. La progesterona induce a la proliferación y diferenciación de las células uterinas en etapas iniciales del embarazo a través de la regulación de la síntesis de factores de crecimiento localizados y de la expresión de sus receptores sobre células específicas, con lo que regula la sensibilidad a los efectos autocrinos o paracrinos de los factores de crecimiento y al producir un medio ambiente que apoye el desarrollo temprano de los embriones. • Favorecimiento y conservación de la implantación: la progesterona desempeña una función importante en la preparación del endometrio para la implantación de un huevo fertilizado; facilita la implantación al estimular la síntesis de enzimas que participan en la lisis de la zona pelúcida y, por último, favorece y conserva la implantación a través de sus efectos en el útero materno y en el blastocisto en desarrollo. • Efectos sobre la contractilidad uterina: la progesterona induce la inactividad del miometrio al incrementar el potencial de membrana de reposo y prevenir el acoplamiento eléctrico entre las células miometriales. También previene las contracciones uterinas al bloquear la capacidad del estradiol para inducir la expresión de receptores adrenérgicos α en la membrana (la activación adrenérgica α causa contracciones). La progesterona disminuye la síntesis de prostaglandinas que incrementa la velocidad de inactivación de prostaglandinas a través de la estimulación de la 15-deshidrogenasa de prostaglandinas y se opone a los efectos estimuladores de los estrógenos sobre la expresión de prostaglandinas F2α en el endometrio durante la fase lútea del ciclo menstrual. La progesterona conserva las concentraciones de relaxina, inhibe la contracción del miometrio, ya sea espontánea o inducida por prostaglandinas y contribuye a la conservación de la implantación y del embarazo temprano al incrementar el marco de colágeno y la distensibilidad del útero.
Al final del embarazo, la disminución en las concentraciones de progesterona se asocia con incremento en la actividad de la prostaglandina sintasa y de la producción de prostaglandina F2α, incrementando la contractilidad uterina. La mifepristona es un antiprogestágeno que antagoniza las acciones de la progesterona sobre la síntesis y catabolismo de prostaglandinas y estimula la producción de prostaglandinas, con lo que produce sus efectos abortivos. • Efectos en la lactancia: en la glándula mamaria, la progesterona estimula el desarrollo lobular-alveolar en preparación para la secreción de leche, pero suprime la síntesis de proteínas lácteas antes del parto, la progesterona antagoniza los efectos de la prolactina a la mitad y en etapas avanzadas del embarazo, evitando la síntesis de proteínas de la leche. La disminución súbita en la progesterona circulante que ocurre con el parto se asocia con el incremento simultáneo en la secreción de prolactina y el inicio de la lactancia. • Acciones antiestrogénicas: la progesterona antagoniza la inducción estrogénica de muchos de los genes conocidos de respuesta a hormonas; este efecto es mediado por la regulación descendente de las concentraciones de proteínas receptoras de estrógenos, disminuyendo la concentración de estrógenos activos (y antagonizando la acción del receptor de estrógenos al nivel molecular), en particular en el útero.
PLACENTA Estructura y función La placenta se deriva de los tipos celulares principales, los cuales son la fuente de las principales hormonas placentarias. La masa celular externa del blastocisto, el precursor del trofoblasto, se encuentra en contacto con el endometrio y sufre proliferación y penetración a los tejidos durante la implantación. El trofoblasto tiene dos poblaciones celulares: la interna o citotrofoblasto y la externa, invasora o sincitiotrofoblasto. El lado materno de la placenta contiene vellosidades coriónicas fetales que proporcionan una superficie amplia para el intercambio de nutrientes y gases entre la circulación materna y fetal. Las vellosidades están cubiertas por sincitiotrofoblasto multinucleado y células progenitoras del trofoblasto, células del estroma y vasos sanguíneos; las células del citotrofoblasto velloso están completamente aisladas de los elementos maternos, con la excepción de las moléculas que pueden transportarse a través de la placenta por el sincitiotrofoblasto, por el contrario, las células extravellosas del trofoblasto tienen exposición continua a los tejidos maternos. La capa media de la placenta consiste en columnas celulares de citotrofoblasto empacadas densamente y actúa como soporte estructural para las vellosidades subyacentes. Las funciones de la placenta pueden clasificarse de la siguiente manera: • de sostén, de transporte de nutrientes y de oxígeno necesarios para el crecimiento fetal y en la eliminación de los productos de desecho; • inmunitaria, suprimiendo al sistema inmunitario local para prevenir el rechazo inmunitario del feto por la madre; • endocrina, lo que incluye la síntesis, transporte y metabolismo de hormonas para favorecer el crecimiento y supervivencia fetales.
CAPÍTULO 68 Aparato reproductor femenino La incapacidad de la unidad placentaria para realizar estas funciones, ocasiona múltiples complicaciones del embarazo humano, lo que incluye aborto, alteración del crecimiento fetal y preeclampsia.
Función endocrina de la placenta La placenta produce citocinas, hormonas y factores de crecimiento que son esenciales para la regulación de la unidad fetomaterna; además, la placenta produce enzimas que participan en el metabolismo hormonal, desempeñando una función importante en la protección del feto, de los andrógenos derivados de la suprarrenal materna a través de la actividad de la aromatasa y de glucocorticoides a través de la actividad de la 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo II. Las hormonas placentarias principales son las siguientes: • Hormona gonadotropina corinóica humana (hCG). Es una glucoproteína heterodimérica de la misma familia hormonal que LH, FSH y TSH. Se produce en el sincitiotrofoblasto y se libera hacia la circulación fetal y materna. Se conoce como hormona del embarazo y es la base para la prueba del embarazo. La hCG se detecta en suero seis a ocho días después de la implantación y alcanza sus concentraciones máximas entre los días 60 y 90 de la gestación, disminuyendo gradualmente en lo sucesivo. La hCG tiene una similitud estructural y funcional con la LH, tiene una vida media mucho más larga y ejerce sus efectos fisiológicos principalmente a través de la unión a receptores de LH. La principal función de hCG es conservar el cuerpo lúteo para asegurar la producción de progesterona hasta que ocurra la producción placentaria de esta última. Las concentraciones maternas de hCG son un índice útil del estado funcional del trofoblasto (salud placentaria). • Lactógeno placentario humano y hormona del crecimiento. El lactógeno placentario humano (hPL) se produce en el sincitiotrofoblasto y se secreta hacia la circulación materna y fetal después de la sexta semana de embarazo; en el feto, la hPL modula el desarrollo embrionario, contribuye a la regulación del metabolismo intermedio y estimula la producción de IGF, insulina, hormonas adrenocorticales y surfactante pulmonar. Durante el embarazo, hGH-V, una variante de la hormona del crecimiento producida por la placenta, se torna la GH predominante en la madre. Esta hormona tiene similitud estructural y funcional con la GH hipofisaria y no se libera hacia el feto. A partir de la semana 15 a 20 de gestación hasta el término del embarazo, la GH placentaria sustituye gradualmente la GH hipofisaria materna, con lo que se torna indetectable, hGH-V estimula la producción de IGF-1 y modula el metabolismo intermedio materno al incrementar la disponibilidad de glucosa y aminoácidos para el feto. La GH placentaria no es detectable en la circulación fetal y, por tanto, no parece tener efecto directo sobre el crecimiento fetal. • Progesterona. La principal fuente de progesterona durante la fase inicial del embarazo es el cuerpo lúteo bajo regulación de hCG. A partir de la octava semana de gestación, la placenta (sincitiotrofoblasto) se convierte en la principal fuente de progesterona, lo que ocasiona incremento en las concentraciones de progesterona materna a lo largo del embarazo. La placenta es incapaz de producir colesterol a partir de acetato, por lo que el colesterol para la síntesis de progesterona placentaria, se deriva de las LDL circulantes. Como ya se mencionó, la progesterona desempeña una función importante en la conservación de la inactividad uterina
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durante el embarazo, al inhibir la síntesis de prostaglandinas y modular la respuesta inmunitaria para preservar el embarazo. • Estrógenos. La principal fuente de estrógenos durante la fase inicial del embarazo es el cuerpo lúteo, que más tarde será sustituida por la producción placentaria. La producción de estrógenos por la placenta requiere la interacción coordinada entre la producción de hormonas esteroides de las glándulas suprarrenales fetal y materna (unidad fetoplacentaria de biosíntesis de esteroides). La placenta carece de actividad de 17α-hidroxilasa y, por tanto, es incapaz de convertir la progesterona a estrógenos o de producir andrógenos. Esta falta de producción de andrógenos placentarios protege al feto femenino de la masculinización; la protección también se favorece por la fuerte actividad de aromatasa que convierte los andrógenos derivados de la suprarrenal fetal a estrógenos, por tanto, los andrógenos derivados de la suprarrenal materna y fetal (sulfato de dehidroepiandrosterona [DHEAS]) son necesarios para la producción de 17β-estradiol y estriol placentario. El estriol se sintetiza a través de la aromatización del sulfato de 16α-hidroxiepiandrosterona producido por el hígado fetal y desulfatado en la placenta (figura 68-10); el sulfato de 16α-hidroxiepiandrosterona se deriva del DHEAS que se produce en las glándulas suprarrenales fetales. Las enzimas que participan son la sulfatasa placentaria (desconjugación de DHEAS), 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa (conversión de pregnenolona a progesterona) y aromatasa. Los principales efectos fisiológicos de los estrógenos durante el embarazo incluyen la estimulación del crecimiento uterino, síntesis de prostaglandinas, engrosamiento del epitelio vaginal, sensibilización a los efectos de la oxitocina, crecimiento y desarrollo del epitelio mamario e inhibición de la producción de leche. • Hormona liberadora de corticotropina (CRH). La CRH es producida por células del sincitiotrofoblasto y del trofoblasto de la placenta, su estructura y función es similar a la de CRH derivada del hipotálamo. Las concentraciones de CRH se incrementan a lo largo del embarazo y alcanza su máximo durante el trabajo de parto; la producción placentaria de CRH se ha vinculado con la duración de la gestación en seres humanos. La CRH se secreta hacia la circulación materna en grandes cantidades durante el tercer trimestre del embarazo y desempeñan una función importante en el inicio del trabajo de parto.
EMBARAZO Y LACTANCIA Control hormonal del parto • Fase 0. Durante el embarazo, el útero se mantiene en un estado de inactividad relativa, principalmente a través de los efectos de la progesterona. Factores adicionales que participan en la modulación de la actividad uterina durante este periodo incluyen la prostaciclina, relaxina, péptido relacionado con hormona paratiroidea y CRH. El inicio del trabajo de parto es consecuencia de la transición del estado de inactividad (fase 0) a la fase de activación (fase 1). • Fase 1. Esta fase del trabajo de parto se asocia con activación de la función uterina y se caracteriza por la liberación de los mecanismos inhibidores que mantienen la inactividad uterina a lo largo del embarazo y la activación de factores que favorecen la actividad uterina. Estos factores incluyen distensión uterina y tensión causada por el feto completamente crecido, activación del eje hipotá-
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Placenta
Madre
Acetato
Colesterol
Glucosiduronato de estriol
Colesterol LDL
Feto
Sulfato de pregnenolona
Pregnenolona DHEA
Progesterona
16α -OHDEA Excreción urinaria 16α -OHDEAS Estriol
FIGURA 6810 Síntesis de hormonas por la unidad fetoplacentaria. La producción de estrógenos por la placenta requiere la interacción coordinada entre la producción de hormonas esteroides en las glándulas suprarrenales fetales y maternas. La placenta carece de 17α-hidroxilasa y, por tanto, es incapaz de convertir la progesterona a estrógenos, o producir andrógenos. Los andrógenos derivados de las suprarrenales maternas y fetales (sulfato de dehidroepiandrosterona, [DHEAS]) son necesarios para la producción de estrona y de 17β-estradiol. El estriol se sintetiza a través de la aromatización de la 16α-hidroxiandrostenediona derivada del sulfato de 16α-hidroxiandrostenediona (16α-OHDEAS) producido por el hígado fetal y desulfatado en la placenta; el sulfato de 16α-hidroxiepiandrosterona, que a su vez se deriva de DHEAS producido por la glándula suprarrenal fetal. LDL, lipoproteínas de baja densidad; 16α-OHDEAS, 16α-hidroxiepiandrosterona. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
lamo-hipófisis-suprarrenales fetales e incremento en la síntesis de prostaglandinas. La distensión mecánica o el cebamiento (preparación) por acción hormonal produce regulación ascendente de la expresión génica de proteínas que facilitan la contracción del músculo liso, lo que incluye los receptores de conexinas (componentes clave de las uniones estrechas), de prostaglandinas y oxitocina así como proteínas de conductos iónicos. • Fase 2. Esta fase del trabajo de parto es un periodo de contracción uterina activa y es estimulada por prostaglandinas, oxitocina y CRH. Las prostaglandinas, en particular las producidas en tejidos intrauterinos, desempeñan una función importante en el inicio y progresión del trabajo de parto. Inducen la contractilidad miometrial y ayudan a producir los cambios relacionados con el reblandecimiento cervicouterino al momento de iniciar el trabajo de parto. • Fase 3. Esta fase puerperal involucra la involución uterina después de la expulsión del feto y de la placenta y se debe principalmente a los efectos de la oxitocina.
Desarrollo de las glándulas mamarias El desarrollo de las glándulas mamarias involucra la proliferación y diferenciación celulares y la morfogénesis. La mayor parte del desarrollo de las glándulas mamarias ocurre en la etapa posnatal que involucra la ramificación y extensión de los puntos de crecimiento total y de los lóbulos secretores al interior del estroma adiposo. Este proceso es regulado por las alteraciones asociadas en las hormonas y por los factores de crecimiento durante varios estados reproductivos (pubertad y embarazo) (figura 68-9). La elongación ductal es mediada por los estrógenos, GH, IGF-1 y factor de crecimiento epidérmico. La ramificación ductal y gemación alveolar son procesos regulados por la progesterona, prolactina y hormona tiroidea; la progesterona estimula el crecimiento de conductos laterales y el desarrollo alveolar. La prolactina actúa directamente sobre el epitelio mamario para inducir el desarrollo alveolar; la progesterona y la prolactina tienen acciones sinérgicas para estimular la proliferación del epitelio ductal.
CAPÍTULO 68 Aparato reproductor femenino Durante el embarazo, la prolactina, progesterona y hPL actúan sobre las unidades lobulillares para favorecer la expansión y diferenciación de su función secretora. Esta etapa de diferenciación mamaria hacia la función secretora se denomina lactogénesis de etapa I. Las concentraciones elevadas de progesterona evitan la producción de leche durante este periodo. La segunda etapa (lactogénesis de etapa II) inicia después de la conclusión del embarazo, de manera que la disminución súbita en la progesterona circulante que acompaña el trabajo de parto, en asociación con el incremento simultáneo en la secreción de prolactina marca el inicio de la lactancia. La disminución en las concentraciones de progesterona ocasiona que se suprima la inhibición de la síntesis de la lactoalbúmina α y caseína β, y en presencia de prolactina, insulina y glucocorticoides, se establece la síntesis de proteínas de la leche. La producción continua de leche se mantiene a través de la secreción de prolactina en la adenohipófisis a lo largo del periodo de lactancia. Las concentraciones elevadas de prolactina son en parte consecuencia del incremento de la síntesis de células lactotrofas por las elevadas concentraciones de estrógenos durante el embarazo. La prolactina es el principal regulador de la síntesis de proteínas de la leche a través de sus efectos en los receptores de prolactina ubicados en las células epiteliales mamarias. La liberación de prolactina se encuentra bajo control negativo por la dopamina; así, los análogos farmacológicos de la dopamina como la bromocriptina, inhiben la lactogénesis. La interrupción del periodo de lactancia se continúa con la involución de las unidades lobulillares terminales mediada por apoptosis de las células alveolares y remodelación de la glándula, restableciendo la mama a su estado maduro de inactividad.
Control hormonal de la secreción y expulsión de leche El inicio de la producción adecuada de leche durante el puerperio requiere el desarrollo del epitelio mamario, elevación persistente de la prolactina plasmática y disminución en las concentraciones circulantes de progesterona. La secreción de leche de las glándulas mamarias es desencadenada por la estimulación de receptores táctiles en los pezones por la succión. Los impulsos sensitivos se transmiten a las neuronas secretoras oxitocinérgicas en el hipotálamo, las cuales en respuesta liberan oxitocina hacia la circulación sistémica. La oxitocina produce la contracción de las células epiteliales de los conductos lactíferos, senos lactíferos y alvéolos mamarios.
CAMBIOS RELACIONADOS EN EL APARATO REPRODUCTOR FEMENINO PUBERTAD La pubertad femenina se inicia por pulsos nocturnos de alta amplitud de liberación de gonadotropinas. El incremento en la síntesis y secreción de estrógenos por los ovarios causa maduración esquelética progresiva que finalmente lleva a la fusión epifisaria y la terminación del crecimiento lineal; el inicio de la pubertad causa incremento rápido en la masa ósea que se correlaciona con la edad ósea. La etapa
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inicial de la pubertad (de los 8 a 13 años) en niñas incluye el desarrollo mamario acompañado del crecimiento ovárico y folicular. Esto se continúa con crecimiento del vello púbico y axilar inducido por andrógenos y estrógenos y por el inicio de la menstruación (aproximadamente a los 13 años de edad), lo que indica que la producción de estrógenos es suficiente para estimular la proliferación endometrial, los primeros ciclos suelen ser anovulatorios, tornándose ovulatorios después de dos a tres años. En niñas, las concentraciones séricas de leptina se incrementan conforme progresa el desarrollo puberal y este incremento en las concentraciones de leptina es paralelo con el incremento en la masa adiposa corporal.
MENOPAUSIA La menopausia es la interrupción permanente de la menstruación por pérdida de la actividad folicular ovárica, es precedida por un periodo perimenopáusico que inicia cuando aparecen las primeras manifestaciones de menopausia inminente (hemorragia menstrual irregular y frecuencia de los ciclos) y que dura alrededor de un año después del último periodo menstrual. Durante la transición menopáusica, las gonadotropinas, estradiol y la inhibina muestran un grado notable de variabilidad en sus concentraciones circulantes. En uno o dos años después del último periodo menstrual o del inicio de la menopausia, hay un incremento notable en las concentraciones de FSH, las concentraciones de LH se encuentran moderadamente elevadas y hay cifras bajas e indetectables de estradiol e inhibina. En el periodo posmenopáusico, la androstenediona suprarrenal es la principal fuente de estrógenos y las concentraciones séricas de testosterona se reducen en forma moderada. Alrededor de la cuarta década de la vida, se acelera la apoptosis de los folículos ováricos, lo que conduce a una disminución estable en la producción de estradiol ovárico (figura 68-11). Esta pérdida de la función ovárica ocasiona una pérdida de 90% del estradiol circulante, sin embargo, se incrementa la síntesis extragonadal de estrógenos en función de la edad y del peso corporal; la mayor parte del estradiol se forma por conversión extragonadal de la testosterona. El estrógeno predominante en las mujeres menopáusicas es la estrona, un estrógeno débil producido por la conversión de androstenediona mediada por aromatasa. La disminución en la función ovárica que se asocia con el periodo premenopáusico es también causante de que la disminución inicial en la liberación de inhibina B lo que conduce a incremento en la fase folicular de FSH. La disminución en las concentraciones séricas de inhibina B parece reflejar la disminución relacionada con la edad en la reserva folicular ovárica, la cual es la principal fuente de inhibina B sérica. El incremento tardío en la LH sérica durante la transición menopáusica se debe a la interrupción del desarrollo del folículo ovárico. A pesar de una disminución de 30% en la frecuencia de los pulsos de GnRH con el envejecimiento, hay un incremento en la cantidad general de GnRH secretada. Las concentraciones de FSH se incrementan gradualmente con la edad en mujeres que continúan con un ciclo regular. Pueden ser graves las consecuencias de la pérdida de la función ovárica durante la vida reproductiva, los síntomas incluyen bochornos, diaforesis nocturna, resequedad vaginal y dispareunia (dolor durante el coito), pérdida de la libido, pérdida de masa ósea con osteoporosis subsiguiente y anomalías de la función cardiovascular, lo que incluyen incremento sustancial en el riesgo de cardiopatía isquémica. Como se mencionó
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Cambios una vez en la menopausia Estradiol ovárico Estrona suprarrenal Razón de andrógenos:estrógenos Concentraciones de progesterona
FIGURA 6811 Cambios en la producción de gonadotropinas y de hormonas ováricas relacionadas con el envejecimiento. Las bajas concentraciones de inhibina B y estradiol afectan la regulación por retroalimentación negativa de la liberación de gonadotropinas, con lo que se incrementa la producción de FSH y LH. La producción de androstenediona y testosterona durante etapas iniciales de la menopausia continúa, con cierta conversión a estradiol a través de la actividad del aromatasa en el tejido adiposo. La androstenediona derivada de las glándulas suprarrenales se convierte a estrona, principalmente en el tejido adiposo. (Reproducida con
Retroalimentación negativa retabulación
GnRH
LH y FSH
Aromatasa
Testosterona Androstenediona Ovario
Inhibina B Estradiol
Estradiol Estrona Tejido adiposo
Androstenediona DHEA Progesterona
autorización de Gruber CJ et al. Production and
Glándulas suprarrenales
actions of estrogens. NEJM. 2002;346:340.)
antes, los estrógenos (al igual que los andrógenos) tienen funciones metabólicas generales que no participan directamente en el proceso reproductivo; éstas incluyen acciones sobre las funciones vasculares, el metabolismo de lípidos y carbohidratos, mineralización ósea y cierre de las epífisis y en sitios como mama, hueso, vasculatura y encéfalo. En estos sitios, la acción de la aromatasa puede generar elevadas concentraciones locales de estradiol sin afectar de manera significativa las concentraciones circulantes. Los precursores esteroides circulantes C19 son sustratos esenciales para la síntesis extragonadal de estrógenos, las concentraciones de estos precursores androgénicos disminuyen de manera notable conforme avanza la edad en mujeres, tal vez en la etapa media y final de los años reproductivos. Esto parece contribuir al mayor riesgo de pérdida mineral
ósea y de fractura y posiblemente de reducción en la función cognitiva en mujeres en comparación con los varones.
ANTICONCEPCIÓN Y APARATO REPRODUCTOR FEMENINO Los múltiples pasos que participan en la regulación de la producción de hormonas ováricas, las modificaciones subsiguientes del endometrio y la regulación de la motilidad uterina se encuentran bajo control estrecho, asegurando la ovulación, fertilización, implantación y conservación del embarazo. Se han implementado varios métodos para la anticoncepción; en el cuadro 68-1 se resumen algunas de las principales intervenciones.
CUADRO 68-1 Principales métodos anticonceptivos. Método
Mecanismo involucrado
Esteroides anticonceptivos
Supresión de la elevación de LH para prevenir la ovulación.
Dispositivos intrauterinos
Prevención de la implantación del blastocisto al alterar el recubrimiento endometrial. Algunos dispositivos liberan progesterona, modificando el recubrimiento endometrial.
Métodos de barrera: condones, espumas, diafragmas
Previene la fertilización al interferir con el acceso del espermatozoide a la cavidad uterina o al destruirlo en la cavidad vaginal.
Esterilización
Alteración quirúrgica de la continuidad de las trompas de Falopio, lo que altera el acceso del óvulo fertilizado a la cavidad uterina y su implantación.
Abortivos
La mifepristona es un antiprogestágeno que produce incremento en la síntesis de prostaglandina F2α, lo que ocasiona la expulsión del embrión.
Ritmo
Se basa en la viscosidad del moco y la temperatura corporal a lo largo del ciclo menstrual, lo que indica períodos “seguros” para el coito.
CAPÍTULO 68 Aparato reproductor femenino
ENFERMEDADES POR PRODUCCIÓN EXCESIVA E INSUFICIENTE DE HORMONAS OVÁRICAS Las alteraciones en las funciones endocrinas reproductivas femeninas son de múltiples causas, que producen manifestaciones que varían desde la pubertad precoz hasta la infertilidad, dependiendo de la edad al momento de presentación. Las anomalías más frecuentes en el ciclo menstrual consisten en la ausencia de menstruación (amenorrea) o hemorragia excesiva (metrorragia) e infertilidad. Las anomalías en el desarrollo y función ováricas suelen ser causadas por desarrollo defectuoso de las gónadas y rara vez por defectos en la síntesis de esteroides ováricos. En términos generales, el incremento en la producción de hormonas ováricas puede ser consecuencia de aumento en la liberación de gonadotropinas (hipergonadismo hipergonadotrópico) relacionado con tumores, enfermedades inflamatorias encefálicas y traumatismos cefálicos, entre otras causas, o bien, puede ser consecuencia de producción excesiva de hormonas por tumores ováricos. La disminución de la producción de hormonas ováricas puede ser genética (p. ej., mutaciones genéticas en el receptor de FSH y LH, mutación de la subunidad β de FSH, deficiencias enzimáticas) o adquirida (por ej., radiación), pese a liberación adecuada de gonadotropinas (hipogonadismo hipergonadotrópico). La disminución en la producción de hormonas ováricas por alteración de la liberación de gonadotropinas (hipogonadismo hipogonadotrópico) es poco común y puede ser consecuencia de mutación en el gen de los receptores de GnRH, lesiones en la región hipotalámica y por otras causas.
CORRELACIÓN CLÍNICA CASO A Una mujer posmenopáusica acude con antecedente de dolor lumbar, tuvo su menopausia 20 años antes de la valoración y nunca ha recibido tratamientos de sustitución hormonal; reporta antecedente de fractura de muñeca cuatro años antes de la valoración actual. Las radiografías de la columna lumbar muestran una fractura vertebral reciente. La absorciometría con rayos X de energía dual de la cadera mostró una baja densidad mineral ósea. Se estableció el diagnóstico de osteoporosis. La osteoporosis posmenopáusica es una enfermedad común con una amplia variedad que va desde pérdida ósea asintomática hasta fractura de cadera incapacitante. La osteoporosis es una enfermedad, de incremento de la fragilidad del esqueleto, acompañado de baja densidad mineral ósea medida por absorciometría con rayos X de energía dual. Las fracturas ocurren por deterioro de la microarquitectura del esqueleto trabecular y cortical. Los factores de riesgo para osteoporosis incluyen bajo consumo de calcio y de vitamina D, vida sedentaria, tabaquismo, alcoholismo y bajas concentraciones de estrógenos.
CASO B Una bailarina de 19 años de edad fue llevada a valoración porque nunca había iniciado la menstruación, su talla es normal
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para la edad y corresponde con la talla de sus padres. Tiene un índice de masa corporal de 19% y en la exploración física no se muestran anomalías en el clítoris o la vagina. No se identifican problemas físicos y los exámenes de laboratorio no reportan elevaciones en la prolactina. Se estableció el diagnóstico de amenorrea inducida por ejercicio. Una causa frecuente de amenorrea en adolescentes es la amenorrea hipotalámica. El déficit de energía ocasiona supresión de la secreción hipotalámica de GnRH en la amenorrea inducida por ejercicio o por anorexia nerviosa y la amenorrea relacionada con enfermedad crónica, esto es mediado en parte por deficiencia de leptina por disminución del tejido adiposo. La leptina es una hormona secretada por el tejido adiposo, que indica disponibilidad de energía; los deportistas jóvenes, en particular las bailarinas, quienes empiezan a entrenar desde muy pequeñas, pueden presentar amenorrea primaria lo que con frecuencia se asocia con un índice de masa corporal bajo y con bajo peso corporal. Los factores adicionales que pueden contribuir a la falta de menstruación son la disminución de la aromatización de andrógenos a estrógenos por la baja masa adiposa.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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La liberación de gonadotropinas se encuentra bajo retroalimentación negativa y positiva por esteroides ováricos y hormonas peptídicas. La síntesis de estrógenos requiere la regulación de LH y FSH del metabolismo por células de la granulosa y de la teca del folículo ovárico. La LH y FSH rescatan folículos ováricos selectos de la apoptosis y estimulan el crecimiento y maduración. El cuerpo lúteo es un órgano endocrino transitorio que desempeña una función importante durante etapas iniciales del embarazo. El ciclo ovárico produce cambios cíclicos en la producción de hormonas esteroides, que en paralelo producen cambios morfológicos y funcionales notables en el endometrio y lo preparan para la implantación del embrión. Los estrógenos tienen efectos sistémicos importantes que presentan riesgo de enfermedad cardiovascular, osteoporosis, y cáncer mamario y endometrial. La progesterona asegura la inactividad uterina y previene la lactogénesis durante el embarazo. El desarrollo morfológico de la glándula mamaria ocurre durante la pubertad y se modifica funcionalmente durante el embarazo por acción de la prolactina y hPL, asegurando la lactogénesis.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Una mujer de 30 años de edad acude a consulta por ausencia de menstruación durante dos meses. Sus antecedentes indican periodos menstruales regulares en el pasado. Durante la exploración física se sospecha embarazo. ¿Cuál de los siguientes exámenes de laboratorio sería compatible con el diagnóstico? A) bajas concentraciones plasmáticas de progesterona y concentraciones elevadas de LH B) altas concentraciones de prolactina con bajas concentraciones de LH y progesterona
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica C) concentraciones elevadas de estradiol en orina y bajas de progesterona D) altas concentraciones urinarias de hCG y aumento en las concentraciones plasmáticas de progesterona
2. Una mujer embarazada de cinco meses es enviada a consulta con hipertensión de reciente diagnóstico; existe la preocupación de que el feto y la placenta puedan verse comprometidos. Para valorar la salud fetal y placentaria, ¿cuál de las siguientes mediciones hormonales sería de mayor utilidad? A) estradiol urinario y hCG sérica B) concentraciones séricas de progesterona y prolactina C) concentración sérica de LH y hPL D) estriol urinario y concentraciones séricas de progesterona 3. El aumento de los niveles plasmáticos de glucosa en ayuno en una mujer embarazada sin antecedentes de diabetes pueden estar relacionadas con A) incremento en la producción de estrógenos. B) Disminución en la eliminación de progesterona.
C) incremento en la producción de hPL/GH-V. D) incremento en la degradación de insulina. 4. Los efectos de la progesterona en el miometrio durante el embarazo incluyen A) prevención del acoplamiento eléctrico entre las células miometriales. B) incremento en la expresión de receptores adrenérgicos α, inducida por estradiol. C) disminución en la desactivación de prostaglandinas. D) incremento en la actividad de prostaglandina sintasa. 5. Los efectos sistémicos y hepáticos de los estrógenos incluyen A) incremento de las concentraciones séricas del colesterol total y LDL. B) incremento en la expresión de receptores de lipoproteínas. C) incremento de las concentraciones plasmáticas de fibrinógeno y antitrombina III. D) disminución de la síntesis de globulina fijadora de tiroxina y transcortina.
Integración endocrina del equilibrio energético y electrolítico Patricia E. Molina
C A P Í T U L O
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O B J E T I V O S ■ ■
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Identificar el intervalo normal de concentraciones plasmáticas de glucosa y la regulación hormonal de su metabolismo, almacenamiento y movilización. Comprender las funciones específicas de la insulina, glucagón, glucocorticoides, catecolaminas, hormona de crecimiento y hormona tiroidea en la regulación de la utilización, almacenamiento y movilización de los sustratos energéticos. Describir la regulación hormonal del metabolismo de sustratos energéticos durante estados de ayuno y posprandial y comprender las consecuencias de los trastornos de su regulación. Identificar los mecanismos que participan en la conservación a largo plazo del equilibrio energético. Reconocer el intervalo normal del consumo dietético de sodio, su distribución corporal y vías de eliminación. Explicar las funciones de la hormona antidiurética, aldosterona, angiotensina y hormona natriurética auricular en la regulación del equilibrio de sodio. Identificar el intervalo normal de consumo dietético de potasio, su distribución corporal y vías de excreción. Explicar la regulación hormonal de las concentraciones plasmáticas de potasio como su distribución y equilibrio en situaciones agudas y crónicas.
REGULACIÓN NEUROENDOCRINA DEL ALMACENAMIENTO, MOVILIZACIÓN Y UTILIZACIÓN DE LAS FUENTES ENERGÉTICAS En la regulación del metabolismo energético existen dos fases distintas relacionadas directamente con el consumo de alimentos a lo largo del día. El estado posprandial refleja el metabolismo anabólico general, durante el cual se almacena energía en la forma de compuestos ricos en energía (trifosfato de adenosina [ATP], fosfocreatinina), glucógeno, grasa y proteínas. El estado de ayuno o fase catabólica es el periodo durante el cual se utilizan las fuentes energéticas endógenas. Las fases anabólica y catabólica se alternan para conservar un suministro adecuado de glucosa al encéfalo así como para proporcionar suficiente energía para conservar las funciones corporales, como la termorregulación (conservación de una temperatura central cons-
tante), digestión de alimentos y actividad física. Las dos hormonas que conservan este equilibrio son la insulina y glucagón; en particular sus proporciones desempeñan una función decisiva en la regulación dinámica del metabolismo de los sustratos (que se resume en el cuadro 69-1); sin embargo, muchas otras hormonas descubiertas en fechas recientes participan en la regulación del metabolismo energético en diferentes grados, de acuerdo con la edad, género, estado nutricional y demandas metabólicas del individuo. Como el sistema nervioso autónomo también interactúa con el sistema endocrino en la modulación del metabolismo de grasas y glucosa, este sistema también participa en la regulación neuroendocrina. El sistema nervioso autónomo ejerce sus efectos de manera directa e indirecta, por ejemplo, la activación del sistema nervioso simpático a través de la liberación de norepinefrina de las terminales nerviosas y epinefrina liberada de la médula suprarrenal estimula la glucogenólisis en el músculo estriado, la liberación de glucagón y liberación de glucosa hepática, mientras que inhibe la liberación de insulina (figura 69-1).
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
CUADRO 69-1 Regulación de los procesos metabólicos con base en la proporción de insulina/glucagón. Anabólico (↑ I:G)
Proceso metabólico
Catabólico (↓ I:G)
↑
Síntesis del glucógeno (hígado y músculo).
↓
↓
Desdoblamiento del glucógeno.
↑
↓
Gluconeogénesis.
↑
↑
Síntesis de ácidos grasos y triglicéridos (hepatocitos y tejido adiposo).
↓
↑
Síntesis de proteínas musculares.
↓
↑
Lipogénesis y formación de triglicéridos.
↓
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Lipólisis.
↑
↓
Oxidación de ácidos grasos libres.
↑
↓
Formación de cuerpos cetónicos.
↑
↓
Proteólisis muscular.
↑
I, insulina; G, glucagón.
REGULACIÓN NEUROENDOCRINA DEL METABOLISMO ENERGÉTICO DURANTE EL ESTADO POSPRANDIAL Glucosa La regulación de la glucemia ocurre a través de interacciones entre mecanismos hormonales, neurales y a través de autorregulación hepática, después del consumo de alimentos (estado posprandial) en respuesta al incremento en la liberación de insulina pancreática, se incrementa la captación de glucosa en músculo, grasa e hígado; se suprime la producción de glucosa hepática y se incrementa la síntesis de glucógeno. La captación de glucosa por tejidos sensibles a la insulina es regulada al inicio, por el incremento del transporte de glucosa y por la fosforilación enzimática que conduce a la activación de la glucógeno sintasa, fosfofructocinasa y piruvato deshidrogenasa (figura 66-5). La mayor parte de la glucosa captada por estimulación de la insulina se almacena en forma de glucógeno.
Grasas La mayor parte de la reserva energética corporal se almacena en el tejido adiposo en la forma de triacilglicerol en los adipocitos, la principal hormona que participa en la lipogénesis es la insulina, a través de la activación de enzimas lipógenas; en oposición a los efectos de la insulina se encuentran la hormona del crecimiento y la leptina (que se describen más adelante), las cuales inhiben la lipogénesis. El equilibrio entre la lipogénesis y la lipólisis seguida por la oxidación de los ácidos grasos, determina la acumulación general de grasa en el cuerpo; ambos procesos se encuentran bajo regulación hormonal y por citocinas.
Proteínas El equilibrio entre la síntesis y degradación de proteínas es regulada por la interacción entre mediadores hormonales, nutricionales, neurales e inflamatorios. Desde el punto de vista hormonal, la regulación del metabolismo de proteínas se encuentra de manera predominante bajo la influencia de la insulina, hGH y factor de crecimiento I semejante a la insulina (IGF-I). Durante el periodo posprandial, la insulina actúa
principalmente al inhibir la proteólisis mientras que la hormona del crecimiento estimula la síntesis de proteínas. IGF-I tiene efectos antiproteolíticos durante el estado que le sigue a la absorción, el cual progresa a la estimulación de la síntesis de proteínas en estado posprandial o cuando se proporcionan aminoácidos. La hormona de crecimiento (GH) y la testosterona son de particular importancia durante el crecimiento y desarrollo, al igual que durante la edad adulta y la senectud.
REGULACIÓN NEUROENDOCRINA DEL METABOLISMO ENERGÉTICO DURANTE EL AYUNO Durante el estado de ayuno, después de la absorción, el catabolismo de las fuentes energéticas almacenadas proporciona la energía necesaria para las funciones corporales. La cantidad de energía consumida en estado de alerta, en el individuo en reposo, cuantificada en las 12 a 14 horas siguientes después del último alimento y a una temperatura corporal normal (o neutra desde el punto de vista térmico) se denomina tasa metabólica basal (BMR). La BMR es la cantidad de energía necesaria para conservar la respiración, actividad encefálica, actividad enzimática y otras funciones sin que el individuo realice movimiento físico. Cualquier desviación desde la situación inicial, como cambios en la temperatura corporal (fiebre o hipotermia), el nivel de actividad del individuo (ejercicio o sueño) o tiempo desde el último alimento consumido (periodo posprandial o estado de ayuno), afectará la tasa metabólica. Además, la BMR puede afectarse directamente por acción hormonal, en particular por hormonas tiroideas, las cuales incrementan la actividad de la Na+/K+-ATPasa y la temperatura corporal, ocasionando incremento en la BMR.
Glucosa En el estado posprandial, la liberación de glucosa del hígado a través de glucogenólisis y gluconeogénesis son procesos sometidos a regulación estrecha. Durante el periodo de ayuno, se incrementa la producción de glucosa hepática y se inhibe la utilización de glucosa periférica. Al inicio, la glucosa se obtiene del desdoblamiento de las reservas hepáticas de glucógeno a través de glucogenólisis, después de un periodo de ayuno nocturno, la glucogenólisis proporciona casi 50% de la producción de glucosa hepática general. Conforme se agotan las reservas hepáticas de glucógeno durante un periodo de ayuno prolongado (casi 60 horas), la contribución de la glucogenólisis a la producción hepática de glucosa se torna insignificante con predominio de la gluconeogénesis. La glucogenólisis depende de la actividad relativa de la glucógeno sintasa y de la fosforilasa (figura 66-4), en cambio, la gluconeogénesis es regulada por la actividad de las enzimas fructosa 1,6-difosfatasa, fosfoenolpiruvato carboxicinasa, piruvato cinasa y piruvato deshidrogenasa y por la disponibilidad de los principales precursores gluconeogénicos como lactato, glicerol, glutamina y alanina. Una cantidad pequeña pero significativa (casi 25%) de la producción de glucosa sistémica en el estado de ayuno se deriva de la gluconeogénesis renal, por lo general, el riñón no es un productor neto de glucosa. Las células de los túbulos proximales producen glucosa a una velocidad similar a la utilización de esta en la médula renal.
Grasas Después de un periodo de ayuno nocturno, la mayor parte de los requerimientos energéticos en reposo se obtienen de la oxidación de
CAPÍTULO 69 Integración endocrina del equilibrio energético y electrolítico
717
A Páncreas
Glucagón Insulina Núcleo paraventricular
Glucosa
CRH, ADH Hipófisis Cortisol Glucogenólisis Gluconeogénesis
Sustrato gluconeogénico
GH
ACTH
Locus cerúleo (sistema noradrenérgico) Norepinefrina
Cortisol FFA
Lipólisis
Epinefrina Norepinefrina
FFA
Glucogenólisis Oxidación de ácidos grasos Síntesis de proteínas B Proteínas
Ganglio simpático
Norepinefrina Neuropéptidos Frecuencia cardiaca Neuropéptidos Presión arterial Vasoconstricción periférica Glucógeno Glucosa
Aminoácidos ATP
Ganglios de la raíz dorsal
Grasas Glicerol
Ácidos grasos
Glucólisis
NH2 Piruvato CO2
Urea
Acetil coenzima A Ciclo de Krebs
CO2 ATP
O2
Fosforilación oxidativa
H2O
FIGURA 691 Respuesta neuroendocrina al ejercicio. A. Las vías principales que se activan por el estrés son el eje hipotálamo-hipófisissuprarrenales y el sistema nervioso simpático, lo que ocasiona la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH), hormona antidiurética (ADH), catecolaminas y hormona del crecimiento (GH). En la periferia, el incremento en la producción y liberación de cortisol, glucagón y catecolaminas y la supresión de la liberación de insulina favorecen una respuesta catabólica general. La estimulación de la glucogenólisis y gluconeogénesis hepáticas, glucogenólisis muscular y lipólisis de tejido adiposo asegura la producción y movilización de reservas energéticas para satisfacer el incremento de las demandas metabólicas del individuo. Las funciones reproductora y de crecimiento se inhiben, conservando la energía para mantener los procesos fundamentales que asegure la supervivencia. B. La estimulación de la glucogenólisis y gluconeogénesis, glucogenólisis muscular y lipólisis del tejido adiposo asegura la producción e inmovilización de reservas energéticas para conservar el incremento de las demandas metabólicas de los individuos, como se muestra en la vía metabólica. ATP, trifosfatos de adenosina; FFA, ácidos grasos libres; FA, ácidos grasos. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical,
ATP
ácidos grasos provenientes del tejido adiposo. La lipólisis del tejido adiposo depende principalmente de las concentraciones de hormonas (la epinefrina estimula la lipólisis y la insulina la inhibe). Durante un periodo de privación aguda de energía o ayuno prolongado, a través de la lipólisis se movilizan triglicéridos, proporcionando ácidos grasos no esterificados como sustratos energéticos para tejidos como músculo, corazón e hígado y sustratos para glucosa (glicerol) y para la síntesis de lipoproteínas (ácidos grasos libres) en el hígado. A diferencia de la mayor parte de los tejidos, el encéfalo no puede utilizar ácidos grasos para obtener energía cuando se comprometen las concentraciones de glucosa en sangre; en este caso, los cuerpos cetónicos proporcionan al encéfalo una fuente energética alternativa, proporcionando casi dos terceras partes de las necesidades energéticas encefálicas durante periodos de ayuno prolongado e inanición. La liberación de glicerol y ácidos grasos libres del tejido adiposo se inhibe por acción de la insulina; y es estimulada principalmente por
2010.)
las catecolaminas. Durante periodos de ayuno, o con mayor frecuencia durante periodos de deficiencia aguda de glucosa (hipoglucemia inducida por insulina) o incremento de las demandas energéticas (p. ej., ejercicio extenuante), las catecolaminas desempeñan una función importante en la estimulación de la lipólisis (figura 69-1). La cantidad de energía almacenada en forma de triglicéridos en el tejido adiposo es sustancial, por ejemplo, un adulto con 15 kg de grasa corporal tiene energía suficiente para aportar los requerimientos corporales energéticos totales por casi dos meses (8.37 MJ; 2 000 kcal).
Proteínas A diferencia del exceso de grasa y glucosa, que se almacenan como grasa en el tejido adiposo y como glucógeno en hígado y músculo, no existe almacenamiento para las proteínas corporales, por tanto, bajo condiciones de catabolismo, se desdoblan proteínas esenciales.
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
El cortisol, epinefrina y glucagón en conjunto favorecen el desdoblamiento de proteínas musculares y la captación hepática de aminoácidos, algunos de los cuales pueden utilizarse para la gluconeogénesis.
CONSERVACIÓN DEL EQUILIBRIO ENERGÉTICO Y ALMACENAMIENTO DE GRASAS A LARGO PLAZO
CONTRARREGULACIÓN EN SITUACIONES DE TENSIÓN FISIOLÓGICA AGUDA
La transición equilibrada del estado posprandial al estado de ayuno y del consumo de cantidades adecuadas de energía es proporcional con el nivel de actividad física, lo que asegura que se dispone de reservas adecuadas de energía para incrementos a corto plazo de las demandas metabólicas, como la que ocurre en casos de ejercicio. El desequilibrio en el consumo o desdoblamiento de fuentes energéticas ocasiona una de las dos situaciones extremas: pérdida de masa corporal o síndrome de desgaste y obesidad. En ausencia de enfermedad psiquiátrica o física crónicas, es poco frecuente el desarrollo del síndrome de desgaste. La obesidad es un problema de salud importante que incrementa el riesgo de varias enfermedades, y por el incremento de la incidencia de obesidad en la sociedad, se presenta una revisión breve sobre la respuesta fisiológica endocrina que participa en el desarrollo de la obesidad.
Durante reducciones agudas en las concentraciones plasmáticas de glucosa (hipoglucemia) o en respuesta a situaciones de tensión fisiológica aguda, se hace evidente la función de las hormonas contrarreguladoras como glucagón, epinefrina, hormona del crecimiento y cortisol. La función principal del glucagón es estimular la gluconeogénesis y glucogenólisis hepática, ocasionando un incremento general en la producción de glucosa hepática, la hormona del crecimiento y el cortisol facilitan la producción de glucosa y limitan su utilización. Sus efectos no son inmediatos y, por tanto, participan principalmente en la defensa contra la hipoglucemia prolongada, el cortisol ejerce un efecto permisivo sobre la acción lipolítica de las catecolaminas y GH en el tejido adiposo y sobre la acción glucogenolítica de las catecolaminas en el músculo estriado; además, el cortisol induce la expresión génica de enzimas hepáticas necesarias para incrementar la tasa gluconeogénica y ejerce efectos permisivos en la estimulación de la gluconeogénesis en el hígado por acción del glucagón y epinefrina. La epinefrina estimula la glucogenólisis hepática y la gluconeogénesis hepática y renal, principalmente al movilizar precursores gluconeogénicos incluidos el lactato, alanina, glutamina y glicerol; también limita la utilización de glucosa por tejidos sensibles a la insulina. La función de la epinefrina es crítica cuando hay deficiencia en la liberación del glucagón; en conjunto, el glucagón y la epinefrina actúan en término de minutos para incrementar las concentraciones plasmáticas de glucosa. La contribución de la activación del sistema nervioso autónomo se comprende con mayor facilidad cuando se describen el contexto de hipoglucemia aguda y grave. La disminución en las concentraciones plasmáticas de glucosa (hipoglucemia) en el intervalo de las concentraciones fisiológicas o por debajo de ellas en ayuno de casi 70 a 110 mg/100 ml (3.9 a 6.1 mmol/L) desencadena la activación de la respuesta neuroendocrina contrarreguladora. La liberación de hormonas contrarreguladoras como glucagón, epinefrina, GH y cortisol contribuyen al incremento en la producción de glucosa hepática y la supresión de la captación de glucosa por los tejidos, en parte a través del incremento en la oxidación de ácidos grasos en los tejidos. Conforme se restablecen las concentraciones plasmáticas de glucosa, los sensores de glucosa periférica en la vena porta, el intestino delgado y el hígado disminuyen la estimulación. Las señales aferentes se transmiten al hipotálamo y al núcleo solitario en el bulbo raquídeo a través del nervio vago y proporcionan información sobre las concentraciones prevalentes de glucosa en sangre periférica. En el hipotálamo, los sensores de glucosa contribuyen a la integración de estas señales en el sistema nervioso central; esto inicia una respuesta apropiada a través de la inhibición de la actividad hepática y suprarrenal, con disminución subsiguiente en la liberación de catecolaminas por la médula suprarrenal. La disminución de la actividad simpática permite que la hiperglucemia induzca la secreción pancreática de insulina; así, la glucosa actúa como señal de retroalimentación lo que contribuye a la integración de los mecanismos neuroendocrinos que regulan su homeostasis.
Obesidad La obesidad se define como un incremento significativo del peso corporal por arriba del peso ideal. El incremento en el índice de masa corporal (BMI), es un indicador de la acumulación de tejido adiposo que acompaña a la obesidad, y se ha vuelto un problema de salud importante en todo el mundo. La esperanza de vida se reduce cuando hay un incremento significativo en el BMI. La obesidad se asocia con incremento en el riesgo de diabetes mellitus tipo 2, dislipidemia, hipertensión, cardiopatías y cáncer. Casi 30% de la población estadounidense se considera obesa, de acuerdo a la definición de la Organización Mundial de la Salud. El peso corporal y el incremento excesivo del peso que ocasiona obesidad dependen de interacciones genéticas, ambientales y de factores psicosociales que afectan los mediadores fisiológicos del consumo y gasto de energía, varios de los cuales pertenecen al sistema endocrino. La energía consumida por un individuo puede encontrarse en forma de trabajo (actividad física) o producción de calor (termogénesis), la cual puede verse afectada por la temperatura ambiental, régimen alimentario y por el sistema neuroendocrino (catecolaminas y hormonas tiroideas). El desacoplamiento de la producción de ATP a través de respiración mitocondrial disipa el calor y afecta la eficiencia con la cual el cuerpo utiliza los sustratos energéticos. La manifestación de proteínas que participan en este proceso (proteína 1 de desacoplamiento que se expresa en el tejido adiposo marrón y la proteína 3 de desacoplamiento que se expresa en el músculo estriado) es modulada por la acción de las catecolaminas, hormonas tiroideas y leptina. La participación de la genética en la predisposición a la obesidad se ha demostrado de manera convincente, ya que se han identificado genes de susceptibilidad que incrementan el riesgo de desarrollar obesidad y su relevancia se ha demostrado en estudios en los cuales, pares de gemelos se han expuesto a periodos de equilibrio energético positivo y negativo. Las diferencias en la tasa de incremento de peso, la proporción del peso ganado y los sitios de depósito de grasa muestran mayor similitud entre una pareja que entre diferentes parejas de gemelos, lo que indica una relación genética estrecha. Aunque no se ha demostrado con claridad una correlación evidente entre el consumo energético y el aumento de peso, el incremento de la actividad física, que representa 20 a 50% del consumo energético total, se ha
CAPÍTULO 69 Integración endocrina del equilibrio energético y electrolítico promovido activamente como un método para evitar la obesidad y para mejorar la respuesta a la acción de la insulina. También se cree que los factores ambientales desenmascaran tendencias genéticas hacia la obesidad. La respuesta a las hormonas que regulan la lipólisis varían de acuerdo con la distribución de los depósitos adiposos. La respuesta lipolítica a la norepinefrina es mayor en el tejido adiposo abdominal que en el tejido adiposo glúteo o femoral, tanto en varones como en mujeres. La liberación exagerada de ácidos grasos libres de los adipocitos abdominales directamente hacia el sistema portal, el incremento en la gluconeogénesis hepática y la liberación de glucosa hepática así como el hiperinsulinismo son características distintivas de pacientes con obesidad de la porción superior del cuerpo. Las propiedades endocrinas de los diferentes depósitos adiposos son más importantes que la ubicación anatómica. La gravedad de las complicaciones médicas tiene relación más estrecha con la distribución de grasa corporal, siendo más elevada en individuos con obesidad abdominal (visceral) que en aquellos con exceso de grasa corporal total. El depósito diferencial de grasa conduce a obesidad abdominal o de la porción superior del abdomen que se refleja en una razón elevada de cintura/ cadera, un índice que se utiliza para predecir los factores de riesgo relacionados con la acumulación de grasa. La presencia de obesidad visceral, resistencia a la insulina, dislipidemia e hipertensión se denominan en conjunto como síndrome metabólico. La ingestión excesiva de energía en relación con la energía consumida por el organismo ocasiona la acumulación de grasa. La masa adiposa misma depende del equilibrio entre el desdoblamiento (lipólisis) y la síntesis (lipogénesis). El sistema nervioso simpático es el principal estimulador de la lipólisis, en particular cuando las demandas energéticas del individuo se incrementan. Cuando el consumo de energía excede su utilización, ocurre lipogénesis en el hígado y tejido adiposo. La lipogénesis se ve influida por el régimen alimentario (se incrementa con el consumo de alimentos ricos en carbohidratos) y por acción hormonal (principalmente GH, insulina y leptina) a través de la modificación de los factores de transcripción (p. ej., receptor γ activado por el proliferador del peroxisoma [PPAR-γ]). La transcripción del factor PPAR, el objetivo farmacológico para las tiazolidinedionas, fármacos sensibilizadores a la insulina, afecta la transcripción génica de varias enzimas que participan en el metabolismo de lípidos y de la glucosa y participa en la diferenciación de preadipocitos en adipocitos maduros. Las principales hormonas que participan en el almacenamiento de grasa son la insulina (que estimula la lipogénesis) GH y leptina (que reducen la lipogénesis). Otras hormonas que participan en la regulación de las reservas adiposas corporales incluyen testosterona, dehidroepiandrosterona y hormonas tiroideas.
Regulación del consumo de energía La regulación del consumo de energía es mediada por varios factores. La integración central de las señales periféricas, lo que incluye aquellas mediadas por mecanorreceptores y quimiorreceptores, señala la presencia y la densidad energética de los alimentos en el tubo digestivo. Los sensores hipotalámicos de glucosa vigilan las fluctuaciones en las concentraciones circulantes de glucosa; las hormonas envían señales para la liberación central de péptidos que regulan el apetito y la saciedad. Se han identificado dos hormonas como cruciales en la regulación a largo plazo del equilibrio energéti-
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co, que son la insulina y la leptina, el producto del gen ob (que se revisa más adelante), ambas hormonas se liberan en proporción con el tejido adiposo (figura 69-2). En el encéfalo, modulan la expresión de neuropéptidos hipotalámicos que se sabe regulan la conducta de alimentación y el peso corporal, ocasionando la inhibición del consumo de alimentos y el incremento en el consumo de energía. La liberación de insulina tiene relación directa con el consumo de alimentos, pero la leptina no tiene correlación con el consumo de alimentos sino que refleja la masa adiposa corporal (figura 69-2).
Integración hipotalámica El hipotálamo recibe inervación de varias áreas, sobre todo del núcleo del haz solitario y del área postrema en el tronco del encéfalo, estas áreas relevan muchas señales neurales y hormonales provenientes del tubo digestivo. La distensión mecánica de los receptores favorece la percepción de la distensión gástrica y de otras áreas del intestino. Las hormonas gastrointestinales como la colecistocinina (CCK), liberada después del consumo de alimentos en respuesta a la presencia de lípidos y proteínas en la luz intestinal, participan en la producción de señales aferentes hacia el encéfalo con respecto al contenido nutricional intestinal. El núcleo del haz solitario también releva información sobre el gusto, hacia el hipotálamo y hacia otros centros. Otras señales referentes al olfato, visión, memoria alimentaria y contexto social bajo el cual se consumen los alimentos también se integran y pueden tener influencia en el consumo energético al modular la producción de estímulos provenientes del hipotálamo. La integración de estas señales ocasiona la activación de expresión génica de mediadores implicados en la regulación de la saciedad y en el desarrollo de la obesidad; estos genes controlan la termogénesis (proteínas desacopladoras), la síntesis de hormonas (grelina, leptina, CCK y adiponectina) y la disponibilidad de neurotransmisores (neuropéptido Y), como se resume en el cuadro 69-2. No se comprende por completo la contribución relativa de estos mediadores a la regulación del consumo calórico, al consumo de energía, peso corporal y masa adiposa, sin embargo, importantes descubrimientos nuevos, como la función secretora del tejido adiposo, han proporcionado nuevos indicios sobre factores que podrían contribuir a la obesidad. El tejido adiposo es un tejido endocrino que participa en una red compleja de regulación de la homeostasis energética, metabolismo de lípidos y glucosa, homeostasis vascular, respuesta inmunitaria e incluso la reproducción. Entre las hormonas que se han identificado como productoras de tejido adiposo se encuentran la leptina, citocinas (TNF-α, interleucina 6), adipsina y proteína estimuladora de la acilación, angiotensinógeno, inhibidor 1 del activador del plasminógeno, adiponectina, resistina y hormonas esteroides (cuadro 69-2). Hay afectación en la secreción de casi todas estas hormonas y citocinas como consecuencia del exceso y de la deficiencia en la masa de tejido adiposo, lo que sugiere que participan en la fisiopatología de la obesidad y la caquexia. De particular interés son las contribuciones de la citocinas proinflamatorias (como TNF-α) en el desarrollo de la resistencia a la insulina en individuos obesos y la participación potencial de la leptina como regulador de la masa adiposa.
Leptina Es una hormona peptídica (146 aminoácidos) que actúa como indicador de las reservas energéticas y como modulador del equilibrio
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Núcleo arqueado
Núcleo del haz solitario
Hipotálamo Nervio vago Nervios espinales
Neuronas en otras áreas hipotalámicas
PVN
Orexígenos
Grelina Leptina
Anorexígenos
NPY/ AgRP
ARC
POMC/ CART
Insulina CCK
PYY
NPY Y1R NPY Y2R NPY Y4R
MC3 R MC4 R GLP-1R
Grelina R Leptina R Insulina R
Apetito Tamaño de la comida Duración de la comida Consumo
Respuesta termógenica Reservas energéticas Sustrato metabólico Gasto
Distensión Quimiorreceptores Nutrientes
– – PYY3-36
Grelina +
Estómago (o duodeno)
+
Leptina
Tejido adiposo
– + Insulina
Páncreas
FIGURA 692 El encéfalo integra múltiples señales neurales y periféricas para controlar la regulación de la homeostasis energética y conservar el equilibrio entre el consumo de alimentos y el gasto de energía. El hipotálamo recibe inervación de varias áreas, sobre todo del haz del núcleo solitario y del área postrema en el tronco del encéfalo, donde se relevan muchas señales neurales y hormonales provenientes del tubo digestivo como las señales mecánicas que indican distensión gástrica y de otras áreas del intestino así como señales hormonales que indican la presencia de alimento en el intestino, como la colecistocinina (CCK). Señales adicionales con respecto a la olfación, vista, memoria de los alimentos y contexto social bajo los cuales se consumen los alimentos, también se integran a nivel encefálico y pueden influir en el consumo energético al modular el estímulo proveniente del hipotálamo. En conjunto, estas señales actúan sobre dos subgrupos de neuronas que controlan el consumo de alimentos en el núcleo arqueado del hipotálamo (ARC), el cual estimula el nivel de consumo de energía. Los neurotransmisores orexígenos (estimulantes del apetito) son el péptido relacionado con el agutí (AgRP) y el neuropéptido Y (NPY). Los neurotransmisores anorexígenos (que suprimen el apetito) son la transcripción regulada por cocaína y anfetaminas (CART) y la proopiomelanocortina (POMC). Ambas poblaciones neuronales inervan el núcleo paraventricular (PVN) que a su vez envíe señales a otras regiones encefálicas; éstas incluyen áreas hipotalámicas como el núcleo ventromedial, el núcleo dorsomedial y el área hipotalámica lateral, las cuales modulan este sistema de control. Los circuitos encefálicos integran la información proveniente del núcleo del haz solitario y de múltiples núcleos hipotalámicos para regular la homeostasis corporal general. La leptina y la insulina disminuyen el apetito al inhibir la producción de neuropéptido Y (NPY) y AgRP, mientras estimulan a las neuronas que producen melanocortina en el núcleo arqueado del hipotálamo. El NPY y AgRP estimula la alimentación mientras que la melanocortina la inhibe. La grelina estimula el apetito al activar las neuronas que expresan NPY/AgRP. PYY3-36 se libera en el colon e inhibe estas neuronas y disminuye el apetito de manera transitoria. La integración de estas señales ocasiona la regulación del consumo energético, la saciedad, el control de la termogénesis y el consumo de energía.
energético. Los efectos específicos de la leptina en el metabolismo adiposo son los siguientes: • disminución en el almacenamiento de grasa; • incremento en el consumo de energía mediado por el sistema nervioso simpático; • incremento en la expresión de proteínas desacopladoras;
• disminución en el contenido de triglicéridos al incrementar la oxidación de ácidos grasos; • disminución en la actividad y expresión de esterificación y enzimas lipógenas; • disminución en la actividad lipógena de la insulina, favoreciendo la lipólisis.
CAPÍTULO 69 Integración endocrina del equilibrio energético y electrolítico
721
CUADRO 69-2 Mediadores implicados en la regulación de la captación de energía. Mediador
Sitio efector
Tubo digestivo Colecistocinina
Se libera en el duodeno después del consumo de alimentos. La estimulación del nervio vago se proyecta hacia el NTS y envía señales al hipotálamo para inducir la saciedad.
Grelina
Se libera en el tracto GI antes de las comidas. Sus concentraciones plasmáticas son bajas en pacientes obesos. Estimula la liberación de hormona del crecimiento, disminuye la oxidación de grasas, incrementa el consumo de alimentos y la adiposidad. En términos generales tiene una acción antagonista a la leptina.
PYY3-36
Miembro de la familia del neuropéptido Y, que se libera en la porción distal del intestino delgado y colon en respuesta a los alimentos. Sus concentraciones permanecen elevadas entre los alimentos. Disminuye el consumo de alimentos al nivel del núcleo arqueado en el hipotálamo.
Tejido adiposo Adiponectina (proteína relacionada con el complemento del adipocito de 30 kDA, AdipoQ)
Producido por el tejido adiposo (disminuida en pacientes obesos; las concentraciones plasmáticas se correlacionan de manera negativa con los triglicéridos). El incremento en la sensibilidad a la insulina y la oxidación de tejido adiposo ocasiona la reducción de las concentraciones de ácidos grasos circulantes y reducción del contenido de triglicéridos en el interior de las células musculares y hepatocitos.
Proteína estimuladora de la acilación
Producida por el tejido adiposo. La señal paracrina incrementa la eficacia de la síntesis de triacilgliceroles en los adipocitos, ocasionando una eliminación más rápida de los lípidos posprandiales.
Leptina
Producida en el tejido adiposo. Actúa sobre el neuropéptido Y, neuronas que contienen AgRP y neuronas en MSH-α en el núcleo arqueado del hipotálamo para disminuir el consumo de alimentos.
Resistina
Hormona peptídica inducida durante la adipogénesis. Antagoniza la acción de la insulina.
Hipotálamo Neuropéptido Y (NPY)
Producido por las neuronas hipotalámicas que expresan AgRP. Se libera bajo la regulación de la leptina, insulina y cortisol. Estimula el consumo de alimentos a través del receptor NPY5.
MSH-α
Producto de POMC en un subgrupo de neuronas hipotalámicas bajo regulación de la leptina. Disminuye el consumo de alimentos a través de receptores de melanocortina-4 en el hipotálamo.
Transcripción regulada por cocaína y anfetaminas (CART)
La leptina y anfetaminas estimulan la producción de este péptido por las neuronas hipotalámicas que expresan POMC. Reduce el consumo de alimentos.
Péptido relacionado con el agutí (AgRP)
Se libera de neuronas hipotalámicas que expresan NPY. Inhibe los receptores neuronales de melanocortina-4 e incrementa el consumo de alimentos.
Orexinas (A y B)
Producida por neuronas en el área perifornical hipotalámica lateral. Regulada por acción de la glucosa, leptina, neuropéptido Y y neuronas que liberan POMC. Estimula el consumo de alimentos.
Abreviaturas: NTS, haz del núcleo solitario; GI, gastrointestinal; PYY, polipéptido YY; AgRP, péptido relacionado con agutí; MSH, hormona estimulante de los melanocitos; POMC, proopiomelanocortina.
La leptina, producida por tejido adiposo blanco, funciona como señal que proporciona información sobre el nivel de reservas energéticas (masa de tejido adiposo). La señal se integra en las neuronas hipotalámicas y una respuesta efectora, que quizá afecte principalmente la modulación de los centros del apetito y la actividad del sistema nervioso simpático, regula los dos principales determinantes del equilibrio energético: consumo y gasto. La secreción de leptina muestra un ritmo circadiano, con una elevación nocturna sobre la secreción diurna; estos cambios en las concentraciones plasmáticas de leptina no se ven influidos por el consumo de alimentos y por el incremento en las concentraciones de insulina circulante inducida por el consumo de alimentos. Los efectos de la leptina parecen ser mediados a través del receptor de leptina, un miembro de la familia de receptores de citocinas gp130, que activa el factor de transcripción génica en dos poblaciones de neuronas hipotalámicas. Este proceso ocasiona reducción en la expresión de dos péptidos orexígenos (que inducen el consumo de alimentos), neuropéptido Y y péptido relacionado con el agutí (AgRP) e incremento de la expresión de dos péptidos anorexígenos, la hormona estimulante de los melanocitos α (α-MSH) y la transcripción regulada por cocaína y anfetaminas (CART), así, la inhi-
bición del consumo de alimentos inducida por leptina, es el resultado de dos factores, la supresión de los orexígenos y la inducción de neuropéptidos anorexígenos (figura 69-2). El asa de regulación de retroalimentación para los efectos de la leptina se ha establecido bien en roedores; sin embargo, aún existen muchas preguntas sin resolver sobre su aplicabilidad a la regulación del peso corporal en seres humanos. La función de la leptina en seres humanos parece ser sobre todo una adaptación al bajo consumo de energía más que un freno al consumo excesivo de alimentos y la obesidad. Las concentraciones de leptina disminuyen durante el ayuno y con regímenes alimenticios con restricción de energía, independientemente de los cambios en la grasa corporal, estimulando el incremento del consumo de alimentos antes que se agoten las reservas energéticas. Las concentraciones de leptina no se incrementan en respuesta a comidas individuales y no parecen funcionar como señales de saciedad relacionadas con el consumo de alimentos. Por último, es notable que los individuos obesos tengan concentraciones plasmáticas elevadas de leptina que no ocasionan la reducción esperada en el consumo de alimentos y el incremento en el consumo de energía, lo que sugiere que la obesidad está relacionada con resistencia a la leptina.
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Grelina La grelina es una hormona producida por células enteroendocrinas del estómago y, en menor grado, por el hipotálamo e hipófisis. Las concentraciones circulantes de grelina disminuyen durante los alimentos y son más elevadas en ayuno. Las concentraciones de grelina disminuyen en individuos obesos y se incrementan en individuos que consumen dietas con bajo contenido calórico, que realizan ejercicio extenuante de manera crónica y en personas con anorexia por cáncer y anorexia nerviosa. En seres humanos, la grelina ha mostrado ser un secretagogo hormonal potente del crecimiento y estimulante del apetito.
EQUILIBRIO ELECTROLÍTICO REGULACIÓN DEL EQUILIBRIO DE SODIO El sodio es un electrólito importante que regula el nivel de líquido extracelular (ECF) y la osmolaridad corporal. La regulación de la concentración extracelular de Na+ controla la distribución de agua entre el líquido extracelular y el líquido intracelular (ICF) y conserva el volumen celular, lo que asegura una función normal. El sodio se conserva en el ECF por acción de la Na+/K+-ATPasa, mientras que el agua cruza todas las membranas a través de acuaporinas que se expresan ampliamente (y que conservan la isotonicidad entre los líquidos intracelular y extracelular). La cantidad total de Na+ se encuentra bajo regulación de la aldosterona, mientras que las concentraciones plasmáticas de Na+ se encuentran bajo regulación de la hormona antidiurética (ADH), así, bajas concentraciones de Na+ no necesariamente significan que la cantidad total de Na+ se encuentre baja. En la insuficiencia cardiaca crónica, la osmolaridad puede ser baja, aunque el Na+ total se encuentra elevado por el exceso de agua y Na+ en el ECF, con un incremento en el agua corporal total en comparación con el Na+ total.
Regulación hormonal del equilibrio de sodio y agua El sistema que controla el agua corporal total es un mecanismo homeostático por retroalimentación negativa, de la cual sus principales efectores son la ADH y el mecanismo de la sed. Dos estímulos regulan el sistema: tonicidad del ECF a través de osmorreceptores y volumen intravascular a través de receptores de estiramiento o barorreceptores. El sistema trabaja principalmente para conservar el volumen intravascular y en menor grado, para conservar la tonicidad. La sed es estimulada por el incremento en la tonicidad (cambios de 1 a 2% son suficientes para desencadenar el mecanismo de la sed) y por reducciones en el volumen del ECF. Se inhibe el consumo de agua por hipotonicidad y por expansión del volumen del ECF. Los mecanorreceptores perciben la disminución súbita en el volumen sanguíneo en el ventrículo izquierdo, seno carotídeo, arco aórtico y arteriolas renales aferentes (figura 69-3); estos mecanorreceptores responden a la disminución del estiramiento por reducción en la presión arterial sistémica, volumen sistólico, perfusión renal o resistencia vascular periférica al desencadenar un incremento en la estimulación simpática proveniente del sistema nervioso central, la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona y la libera-
ción no osmótica de hormona antidiurética, así como la estimulación del mecanismo de la sed. La reducción de la presión arterial ocasiona disminución en la presión de perfusión renal y tasas más bajas de filtración glomerular, lo que estimula la liberación de renina de las células yuxtaglomerulares en las arteriolas aferentes y eferentes. Hormona antidiurética. La ADH controla directamente la excreción de agua por los riñones. La secreción de ADH y la sed compensadora son estimuladas por osmorreceptores hipotalámicos y por disminución de la estimulación de los receptores de distensión aórticos y carotídeos, se inhibe la liberación de ADH por incremento en la distensión de los mecanorreceptores (receptores de estiramiento) en las aurículas cardiacas. La ADH estimula la inserción de acuaporinas en las membranas celulares, incrementa la reabsorción de agua en los conductos colectores y favorece la concentración de la orina excretada. Angiotensina II. La angiotensina II incrementa la presión arterial por varios mecanismos, lo que incluye vasoconstricción directa, potenciación de la actividad del sistema nervioso simpático a los niveles central y periférico, estimulación de la síntesis y liberación de aldosterona con la consecuente reabsorción de sodio por el riñón, estimulación de la liberación de ADH e incremento en la retención de agua así como constricción de las arteriolas intrarrenales eferentes. Aldosterona. La aldosterona incrementa la reabsorción de sodio y la excreción de potasio en el túbulo distal del conducto colector de las nefronas, desempeñando una participación central para determinar la cantidad de Na+ corporal total y, por tanto, para la regulación de la presión arterial a largo plazo. La angiotensina II estimula la liberación de aldosterona por las glándulas suprarrenales. Factor auricular natriurético. El factor auricular natriurético es una hormona peptídica producida por las células miocárdicas auriculares y liberada en respuesta al incremento de la distensión, por lo general por aumento del volumen intravascular. Incrementa la excreción renal de Na+ y agua a través del aumento en la tasa de filtración glomerular y de la disminución de la reabsorción de Na+ en el conducto colector al nivel de la médula renal.
Anomalías en el equilibrio de sodio y agua Las anormalidades en el equilibrio de sodio y agua pueden clasificarse en cuatro categorías. El exceso de Na+ se caracteriza por expansión del volumen extracelular y con frecuencia por un bajo volumen circulante eficaz (p. ej., insuficiencia cardiaca, hipoalbuminemia, insuficiencia renal). El déficit de Na+ se caracteriza por reducción del volumen del líquido extracelular. El exceso de agua se debe a consumo excesivo o incremento en la liberación de ADH y se manifiesta con hiponatremia e hipoosmolaridad. La deficiencia de agua se debe a falta de consumo o pérdidas excesivas (renales y no renales) y se manifiesta con hipernatremia e hiperosmolaridad.
REGULACIÓN DEL EQUILIBRIO DE POTASIO El potasio es el catión más abundante en el cuerpo y es el principal electrólito intracelular; la mayor parte del potasio en el cuerpo (98%) permanece en el interior de las células. Se conserva la proporción de potasio extracelular/intracelular (1:10) por acción de la bomba de
CAPÍTULO 69 Integración endocrina del equilibrio energético y electrolítico
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Centro cardiorregulador
Aferentes vagales y nasofaríngeas provenientes de barorreceptores
Tronco simpático
Ganglios simpáticos AVP
FIGURA 693 Control neuroendocrino del
Nervios simpáticos Aldosterona
Renina Producción de angiotensina II
Vasoconstricción periférica
Reabsorción de agua Reabsorción de Na+ Excreción de K+
potasio; que es el principal determinante del potencial de membrana en reposo. Pérdidas pequeñas del potasio corporal total (1% o 35 mmol) pueden afectar gravemente el delicado equilibrio entre el potasio intracelular y extracelular y pueden ocasionar profundos cambios fisiológicos. Los tejidos más afectados por el desequilibrio de potasio son las células musculares y células tubulares renales. Las manifestaciones de hipopotasemia incluyen debilidad muscular generalizada, íleo paralítico y arritmias cardiacas.
Consumo, distribución y excreción de potasio El consumo diario de potasio con la dieta occidental es de casi 80 a 120 mmol, lo que excede las necesidades mínimas diarias. Se excreta sólo una pequeña fracción del potasio (10%) a través del tubo digestivo y en su mayor parte se excreta a través de riñón, el cual, regula la homeostasis del potasio a largo plazo y también regula la concentración sérica de potasio. A corto plazo, el potasio sérico también es
volumen sanguíneo. La reducción súbita en el volumen sanguíneo se percibe por los mecanorreceptores en el ventrículo izquierdo, seno carotídeo, arco aórtico y arteriolas aferentes renales, desencadenando el incremento en la estimulación simpática proveniente del sistema nervioso central, la activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona, la liberación osmótica de arginina vasopresina (AVP) y la estimulación del mecanismo de la sed. La reducción en la presión de perfusión renal y en la tasa de filtración glomerular estimula la liberación de renina, la enzima que convierte el angiotensinógeno a angiotensina I (que más tarde se convierte a angiotensina II por acción de la enzima convertidora de angiotensina). La angiotensina II, aldosterona y ADH producen vasoconstricción, constricción venosa y retención renal de Na+ y agua. (Modificada con autorización de Molina PE: Endocrine Physiology, 3rd ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2010.)
regulado por el desplazamiento de potasio entre los compartimientos intracelular y extracelular, esta regulación a corto plazo del potasio sérico depende principalmente de la acción de la insulina y catecolaminas mediante la regulación de la distribución transcelular de potasio. El potasio dietético, que se absorbe con rapidez en el intestino, incrementa de manera transitoria las concentraciones séricas de potasio. La liberación de insulina y catecolaminas durante una comida desplazan con rapidez el potasio al interior de las células. El principal sitio para la regulación de la excreción de K+ es el túbulo distal, donde la secreción está acoplada de manera indirecta pero estrecha con la reabsorción de sodio a través de conductos de sodio sensibles a amilorida y se encuentra bajo regulación de la aldosterona. El riñón es el principal regulador de la homeostasis de potasio, por lo que la falla renal ocasiona concentraciones anormales de potasio sérico. El potasio contribuye a la regulación de su equilibrio al estimular la secreción de aldosterona por las células glomerulares de la corteza
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
suprarrenal, la aldosterona incrementa la secreción de K+ en el riñón y colon, favoreciendo la pérdida de K+ en heces y orina (figura 69-4). La hiperpotasemia sostenida no ocurre en individuos con función renal normal, pese a incrementos notables en el consumo de potasio, por cambios adaptativos en la secreción tubular distal de K+, de forma tal, que el consumo se equilibra con rapidez y en forma equivalente con incrementos en la excreción de K+. Los mecanismos que participan en la adaptación crónica al aumento de las concentraciones de K+ incluyen cambios en la conductancia apical de K+ y Na+ y por la actividad de la bomba de Na+/K+-ATPasa basolateral, por el incremento en el suministro y reabsorción de Na+ apical y por incremento en la excreción de K+ por nefrón para equipararla con el consumo.
Regulación hormonal del equilibrio de potasio Las reservas corporales totales de potasio y su distribución celular en el cuerpo tienen regulación estrecha por hormonas clave. Aldosterona. La aldosterona incrementa la síntesis y actividad de la Na+/K+-ATPasa en la membrana basolateral del túbulo distal, favoreciendo el intercambio citosólico de Na+ por K+. El resultado global es un incremento en la reabsorción de Na+ e incremento en la excreción de K+.
Insulina. La insulina estimula la entrada de K+ a la célula a través de la activación del antitransportador electroneutro Na+/H+, lo que favorece la entrada de sodio. El incremento de Na+ intracelular producido por la insulina desencadena la activación de Na+/K+-ATPasa electrogénica, lo que expulsa Na+ de la célula en intercambio por K+. El cargamento de pacientes con cetoacidosis diabética con dosis elevadas de insulina produce una entrada significativa de K+ al interior de la célula que puede ocasionar hipopotasemia y que se manifiesta por cambios en el electrocardiograma. Catecolaminas. Las catecolaminas (la estimulación de los receptores adrenérgicos-β) incrementan la captación de potasio celular al estimular la Na+/K+-ATPasa de la membrana celular, de manera indirecta, las catecolaminas estimulan la glucogenólisis, ocasionando un incremento en las concentraciones plasmáticas de glucosa, liberación de insulina del páncreas y redistribución de K+ en un efecto mediado por la insulina. La estimulación de los receptores adrenérgicos-α expulsa K+ de la célula y puede afectar la distribución de K+ a través de la inhibición de la liberación de insulina pancreática. Tanto las catecolaminas como la insulina son estimuladas por la ingestión de alimentos ricos en glucosa y potasio, con lo que se conserva la homeostasis del K+, pese al consumo de grandes cantidades del ion en los alimentos; estas hormonas son esenciales para desplazar el potasio principalmente al compartimiento intracelular del hígado y a las células del músculo estriado.
Catecolaminas adrenérgicas-β
Concentración de potasio en el líquido extracelular Células del conducto colector al nivel cortical
Insulina Na+ K+
Aldosterona K+
Na+
H+ Na+
Na+/K+ -ATPasa
Na+
K+
Na+ Na+/K+ -ATPasa
K+
Na+ Na+ Célula muscular
A
Na+
K+
Luz vascular B
FIGURA 694 Hormonas clave que participan en la homeostasis normal del potasio. A) La insulina estimula la entrada de K+ al interior de la célula a través de la activación de transportadores antiparalelos electroneurales de Na+/H+. El incremento en el Na+ intracelular producido por la insulina desencadena la activación de la Na+/K+-ATPasa electrógena, la cual expulsa Na+ de la célula en intercambio por K+. Las catecolaminas (estimulación de receptores adrenérgicos-β incrementa la captación celular de potasio al estimular la Na+/K+-ATPasa de membrana celular. La estimulación de los receptores adrenérgicos-α desplaza K+ fuera de la célula. B) La aldosterona favorece la excreción de potasio a través de sus efectos sobre la Na+/K+-trifosfatasa de adenosina (ATPasa) y los conductos epiteliales de sodio y potasio en las células del conducto colector. La angiotensina II tiene un efecto sinérgico en la estimulación de la producción de aldosterona inducida por la hiperpotasemia. (Reproducida con autorización de Gennari F. Current concepts: Hypokalemia. NEJM. 1998;339:451. Copyright Massachusetts Medical Society. Todos los derechos reservados.)
CAPÍTULO 69 Integración endocrina del equilibrio energético y electrolítico
Regulación acidobásica y osmolar de la distribución de potasio La homeostasis intracelular de potasio también se ve afectada por cambios en el equilibrio ácidobásico y por la osmolaridad. Los cambios súbitos en la osmolaridad plasmática redistribuyen agua entre los compartimientos intracelular y extracelular. Este desplazamiento de agua fuera de las células crea un fenómeno de arrastre por solvente, desplazando K+ fuera de la célula y, por tanto, incrementando la concentración sérica de potasio. De la misma forma, la acidosis metabólica causada por pérdida de bicarbonato o por incremento en la concentración de iones hidrógeno [H+] ocasiona desplazamiento de K+ a través de las membranas celulares e hiperpotasemia; sin embargo, la integridad de la función renal y la estimulación de la liberación de aldosterona corrigen con rapidez este desequilibrio. En la cetoacidosis diabética hay una pérdida neta de K+ del cuerpo por diuresis osmótica, pese a elevaciones en las concentraciones de K+ en el líquido extracelular (hiperpotasemia), por deficiencia de insulina. Después de un tratamiento intensivo con insulina, se hace aparente la hipopotasemia, se observa el efecto opuesto durante la alcalosis. En la alcalosis metabólica el exceso de bicarbonato causa que disminuyan las concentraciones de H+ en el líquido extracelular, ocasionando la entrada de Na+ a las células en intercambio por el H+. El Na+ expulsado de la célula por acción de la Na+/K+-ATPasa se intercambia por K+ hacia el interior de la célula. La hipopotasemia es una anomalía electrolítica común en la práctica clínica, casi siempre es consecuencia de pérdida de potasio inducida por pérdida anormal de líquidos (p. ej., vómito, diarrea colónica, diaforesis profusa, uso de diuréticos o aspiración nasogástrica). Los pacientes acuden con debilidad muscular y cambios electrocardiográficos. Con menos frecuencia, ocurre hipopotasemia por desplazamiento súbito de potasio del líquido extracelular al interior de la célula, con frecuencia como efecto de los fármacos de prescripción. La hiperpotasemia también es un trastorno electrolítico común que es causado por disfunción renal, disminución de la producción de aldosterona por la glándula suprarrenal, desplazamiento de potasio del espacio intracelular al compartimiento extracelular y por algunos fármacos. Los pacientes pueden acudir asintomáticos o tener alteraciones electrocardiográficas.
REGULACIÓN NEUROENDOCRINA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉS Las alteraciones en el medio ambiente o en el huésped que requieren adaptación, involucran una interacción sincronizada de prácticamente todos los aspectos de la función neuroendocrina que ya se han descrito (figura 69-5). La adaptación a agresiones biológicas, psicosociales o ambientales del huésped, se conoce como respuesta al estrés; en situaciones agudas también se conoce como respuesta de luchar o huir. Ahora es claro que la respuesta al estrés puede ser crónica, con un costo significativo para la salud de los individuos (figura 69-5). La activación crónica de los mecanismos que restablece la homeostasis resulta excesiva y, en algunos casos, produce respuestas inadecuadas que finalmente alteran la función de prácticamente todos los aparatos y sistemas (p. ej., hipertensión, trastornos autoinmunitarios, síndrome metabólico) (figura 69-5). Muchos de los efec-
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tos de este estado de regulación alterada son mediados por la activación crónica del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal (HPA) y del sistema nervioso simpático, produciendo alteraciones notables en la función endocrina como las que se mencionan a continuación: • Inhibición de la función reproductora: el incremento en la liberación de hormona liberadora de corticotropina (CRH) y de endorfina β suprime directamente la liberación de GnRH e indirectamente a través de la liberación de glucocorticoides. Los glucocorticoides disminuyen la liberación de hormona luteinizante y producen resistencia a las gonadotropinas en las gónadas; esta supresión en la función gonadal es evidente en pacientes con anorexia nerviosa, deportistas y bailarinas. • Inhibición del eje GH-IGF-I: la activación crónica del eje HPA suprime la liberación de GH e inhiben los efectos de IGF-I en los tejidos efectores. • Supresión de la función tiroidea: la CRH y el cortisol suprimen la producción de hormona estimulante de la tiroides e inhiben la actividad de la desyodinasa 5′ periférica, lo que conduce a síndrome de eutiroidismo enfermo. • Trastornos de la regulación del metabolismo de sustratos energéticos: el incremento en la liberación de catecolaminas estimula la lipólisis y disminuye la síntesis de triglicéridos en tejido adiposo blanco. En el hígado, el incremento en las concentraciones de epinefrina estimula la glucogenolisis hepática y, aunado con el incremento en las concentraciones de cortisol, se incrementa la producción de glucosa por el hígado. Las concentraciones elevadas de cortisol como consecuencia de la activación por el eje HPA incrementa la gluconeogénesis, produce resistencia a la insulina en los tejidos periféricos, inhibe la acción lipolítica de la GH e inhibe la activación osteoblástica al nivel de hueso (remodelación) por acción de los esteroides sexuales. Esto conduce a incremento de la adiposidad visceral y pérdida de densidad mineral ósea y de masa corporal magra. Ese aspecto de la respuesta al estrés puede ser de particular importancia en el tratamiento de pacientes diabéticos durante periodos de estrés como durante cirugía o infección. • Alteración de la respuesta inmunitaria: el incremento significativo en las concentraciones de cortisol circulante afecta prácticamente a todos los aspectos de la respuesta inmunitaria, lo que incluye la producción de citocinas, tráfico y reclutamiento de leucocitos y producción de quimiocinas. En términos generales, los glucocorticoides ejercen una respuesta antiinflamatoria. La activación del sistema nervioso autónomo también afecta la respuesta inmunitaria a través de sus efectos sobre la desmarginación de neutrófilos y la producción de citocinas. La activación a corto plazo de los mecanismos de la respuesta al estrés aseguran que se cuente con sustratos energéticos para satisfacer el incremento de las demandas metabólicas; incrementar la magnitud de estas actividades ocasiona agotamiento de la masa corporal magra y lesión hística, sin embargo, la alteración de la activación o la falta de respuesta al eje HPA y el sistema nervioso autónomo pueden ser nocivas, como ocurre en el caso de individuos con enfermedades críticas. La regulación general de las respuestas neuroendocrinas que median los mecanismos fisiológicos que participan en el mantenimiento y restablecimiento de la homeostasis es de importancia crítica en situaciones como enfermedades, traumatismos, cirugía o ayuno.
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SECCIÓN IX Endocrinología y fisiología metabólica
Estrés Antecedentes del desarrollo Nutrición Variación genética Envejecimiento
Sistema de estrés
CRH ADH
LC NE Sistemas suprarrenomedulares simpáticos sistémicos
Eje HPA Cortisol
NE, E Tejidos efectores
GH, IGF-I o ambas LH, T, E2 TSH, T3
Síndrome metabólico (resistencia a la insulina, obesidad visceral, sarcopenia)
Síndrome de ovarios poliquísticos
TG LDL HDL
APR Citocinas
ABP Coagulopatía
Apnea del sueño
Osteopenia u osteoporosis
Disfunción e inflamación endotelial
Aterosclerosis Enfermedades cardiovasculares y neurovasculares
FIGURA 695 Respuestas neuroendocrinas al estrés grave o crónico. La activación crónica de la respuesta neuroendocrina para restablecer la homeostasis influye prácticamente en todos los aparatos y sistemas. La activación a corto plazo de estos mecanismos de respuesta al estrés asegura que se cuenta con sustratos energéticos para satisfacer el incremento de las demandas metabólicas del individuo. Sin embargo, la duración prolongada y el incremento en la magnitud de estas actividades ocasionan erosión de la masa corporal magra y lesión hística. ABP, presión arterial; ACTH, hormona adrenocorticotrópica; APR, reactivos de fase aguda; ADH, hormona antidiurética; CRH, hormona liberadora de corticotropina; iCRH, CRH inmunitario; E, epinefrina; E2, estradiol; GH, hormona del crecimiento; HPA, eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenales; IGF-1, factor de crecimiento I semejante a la insulina; IL-6, interleucina 6; LC, locus cerúleo; LH, hormona luteinizante; NE, norepinefrina; T, testosterona; TG, triglicéridos. (Adaptada con autorización de Chrousos G. Stress and disorders of the stress system. Nat Rev Endocrinol. 2009;5(7):347-381, 2009.)
CORRELACIÓN CLÍNICA En una mujer con diabetes mellitus tipo 1 con una bomba de insulina es llevada a los servicios de urgencias después de haber presentado un desvanecimiento durante su clase diaria de ejercicio. El médico que la valoró por primera vez administró soluciones de glucosa intravenosa después de obtener una muestra de sangre para análisis. A la exploración se le encontró taquicárdica y agitada, con sudor en las palmas de las manos, las cifras de laboratorio mostraron concentraciones elevadas de insulina y bajas concentraciones de glucosa plasmática. Se estableció el diagnóstico de hipoglucemia inducida por insulina. Los pacientes diabéticos tratados con insulina se encuentran en riesgo de desarrollar hipoglucemia inducida por insulina;
estos episodios en ocasiones son asintomáticos y ocurren durante la noche, tiempo durante el cual disminuyen las respuestas autonómicas a los episodios de hipoglucemia. La hipoglucemia priva al encéfalo de su sustrato preferido, la glucosa, ocasionando la activación rápida de la respuesta neuroendocrina dirigida al restablecimiento de la glucemia, lo que incluye el incremento en la liberación de glucagón, epinefrina y hormona del crecimiento. En conjunto, estas hormonas contrarreguladoras incrementan la producción hepática de glucosa (a partir de gluconeogénesis y glucogenólisis) y de glucogenólisis y lipólisis periféricas. La activación del sistema nervioso simpático ocasiona incremento de la frecuencia cardiaca. Los episodios de hipoglucemia inducidos por insulina son más frecuentes en pacientes tratados con insulina que en aquellos tratados con hipoglucemiantes orales.
CAPÍTULO 69 Integración endocrina del equilibrio energético y electrolítico
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■ ■ ■ ■ ■
La movilización, utilización de almacenamiento de sustratos energéticos se encuentran bajo regulación neuroendocrina. El glucógeno hepático y los triglicéridos del tejido adiposo son los principales sitios para almacenamiento de energía. El sistema nervioso central integra la respuesta contrarreguladora para disminuir la disponibilidad de sustratos energéticos. La regulación del equilibrio de sodio determina el volumen sanguíneo y el control de la presión arterial. Los riñones mantienen la homeostasis del potasio a largo plazo y las concentraciones séricas de potasio. La insulina y las catecolaminas regulan la distribución celular de potasio.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de las siguientes respuestas neuroendocrinas contribuye a satisfacer el incremento de las demandas energéticas durante el ejercicio? A) estimulación de la síntesis del glucógeno hepático por acción del glucagón B) estimulación de la glucogenólisis hepática por epinefrina C) estimulación de la liberación de insulina inducida por norepinefrina D) inhibición de la gluconeogénesis por el cortisol
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2. ¿Cuál de los siguientes procesos tiene lugar inmediatamente después del consumo de una dieta equilibrada? A) supresión de la liberación pancreática de insulina B) incremento en la captación de glucosa por músculo y tejido adiposo C) incremento de la glucogenólisis hepática D) supresión de la lipogénesis 3. La activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona durante la pérdida de volumen intravascular eficaz ocasiona todos los datos siguientes, excepto: A) incremento de la retención renal de sodio y agua. B) potenciación de la actividad del sistema nervioso simpático. C) venodilatación periférica. D) incremento en la liberación de ADH. 4. La regulación del contenido corporal de potasio y su distribución pueden verse afectados por todos los factores siguientes, excepto: A) incremento en la excreción de K+ inducida por aldosterona. B) estimulación de insulina de la salida de potasio intracelular. C) estimulación adrenérgica-β de la Na+/K+-ATPasa de la membrana celular. D) cambios súbitos en la osmolaridad plasmática.
SECCIÓN X FISIOLOGÍA INTEGRATIVA
Control de la temperatura corporal Hershel Raff y Michael Levitzky
C A P Í T U L O
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Comprender las características del equilibrio de masa, el control de la temperatura corporal interna. Enunciar y definir los cuatro mecanismos de transferencia del calor desde la piel hasta el medio ambiente. Explicar el control de retroalimentación de la temperatura corporal interna. Comprender la respuesta a corto plazo al frío (para incrementar la producción de calor y reducir la pérdida del mismo). Describir las adaptaciones a entornos fríos y cálidos. Entender los mecanismos de la fiebre.
Al igual que todos los mamíferos, los humanos son endotermos, lo que significa que producen su propio calor interno. También los humanos son homeotermos porque mantienen su temperatura corporal en un intervalo estrecho pese a las grandes variaciones en la temperatura ambiental. La conservación de la temperatura corporal interna en un intervalo estrecho es una de las variables reguladas más importantes en los humanos. Esto es porque las acciones enzimáticas y la función óptima de células y órganos ocurren en un intervalo de temperaturas relativamente pequeño. Pese a las altas variaciones en la temperatura ambiental, la temperatura corporal central (la temperatura interna en los órganos como en el hígado, que con frecuencia se mide por medio de la temperatura rectal o timpánica) suele conservarse en intervalos de ±0.6 °C. La temperatura central promedia casi 37 °C para los humanos, aunque varía de una persona a otra. La conservación de una temperatura corporal implica sistemas de control por retroalimentación negativa con una gran ganancia, porque la perturbación del
sistema (cambios en la temperatura ambiental) puede compararse en gran medida con la conservación de la temperatura corporal interna estable. De hecho, el incremento del sistema de control de la temperatura corporal es de 25 a 30 veces en comparación con la ganancia de sólo cuatro para el restablecimiento de la presión arterial en respuesta a una hemorragia moderada, como se muestra en la figura 1-5; por tanto, suele haber un ritmo circadiano en la temperatura corporal con un punto bajo temprano por la mañana y con un punto elevado al inicio de la tarde. También la temperatura corporal varía dependiendo del nivel de actividad muscular y con el ciclo menstrual en las mujeres. La temperatura corporal central es el compartimiento de sistema de equilibrio de masa (véase figura 1-4) compuesto por el calor ganado del entorno y producido por el metabolismo celular corporal y por la pérdida de calor hacia el medio ambiente. Como la temperatura corporal es muy estable en el estado de equilibrio, la producción de calor es casi igual a su pérdida.
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SECCIÓN X Fisiología integrativa
MECANISMOS DE INCREMENTO O PÉRDIDA DE CALOR La mayor parte de la ganancia o pérdida de calor entre el cuerpo y el medio ambiente ocurre a través de la piel. El calor se transfiere de manera principal a la piel desde el medio interno a través del aparato circulatorio. Existen cuatro mecanismos generales para la transferencia de calor entre el cuerpo y el medio ambiente. La radiación es la emisión de calor desde la piel a través de ondas electromagnéticas; la tasa de transferencia de temperatura por radiación es proporcional a la diferencia de temperaturas entre la superficie corporal y el medio ambiente. La conducción es la transferencia térmica intermolecular y suele llevarse a cabo entre la piel y el aire. Un individuo pierde calor con mayor rapidez cuando se sumerge en agua porque la conducción entre la piel y el agua es más rápida que entre la piel y el aire. La convección es el incremento de la pérdida de calor por el desplazamiento del aire o agua sobre el cuerpo. Conforme se eleva la temperatura, el aire elimina calor del cuerpo por medio de convección; ésta es una de las razones por las cuales hacer circular el aire con un ventilador en una habitación mantiene al individuo fresco en un día cálido. Por último, la evaporación del agua sobre la piel y aparato respiratorio puede transportar grandes cantidades de calor generado por el cuerpo por la cantidad de calor necesario para transformar el agua desde su forma líquida a una fase gaseosa. La circulación del aire también mejora la tasa de evaporación del sudor de la piel.
MECANISMOS DE RETROALIMENTACIÓN PARA LA REGULACIÓN DE LA TEMPERATURA CORPORAL Como ya se mencionó, el control de la temperatura corporal interna es un ejemplo clásico de control por retroalimentación negativa. Como se observó en el capítulo 1, los sistemas de control por retroalimentación incluyen la participación de sensores que detectan la variable regulada (en este caso, la temperatura corporal) con estímulos aferentes a un controlador, un controlador (en este caso el encéfalo) y con estímulos eferentes hacia órganos efectores que pueden alterar la velocidad del incremento o pérdida de calor. En la figura 70-1 se resume la regulación de la temperatura corporal. Los sensores se encuentran en la piel (termorreceptores periféricos) y el encéfalo (termorreceptores centrales), principalmente en el hipotálamo. Los termorreceptores centrales perciben la temperatura central y proporcionan los estímulos para el control de la temperatura corporal, mientras que los termorreceptores periféricos dan información al encéfalo sobre los cambios en la temperatura ambiental. El primer centro de control de la temperatura se ubica en el hipotálamo. Los efectores más importantes son los nervios simpáticos hacia las glándulas sudoríparas, las arteriolas de la piel y la médula suprarrenal, así como neuronas motoras hacia el músculo estriado. La producción de calor en humanos suele ocurrir a través del metabolismo. La tasa metabólica basal puede alterarse por las hormonas tiroideas circulantes (véase capítulo 63) y por la termogénesis inducida por escalofrío, controlada por la inervación del músculo estriado. Los escalofríos consisten en la contracción rítmi-
ca, involuntaria y la relajación subsiguiente del músculo estriado, lo que genera calor por incremento de la tasa metabólica. Un individuo puede elevar de manera intencional la producción de calor proveniente de músculo estriado con el movimiento.
MECANISMOS EFECTORES QUE REGULAN LA TEMPERATURA La temperatura corporal puede aumentarse cuando el cuerpo se encuentra frío al disminuir la pérdida de calor o al incrementar la producción del mismo. La disminución de la pérdida de calor se logra principalmente por vasoconstricción de las arteriolas cutáneas, reduciendo la transferencia de calor hacia el medio ambiente. Otro mecanismo de conservación de calor es la reducción del área de superficie corporal, por ejemplo, al adquirir la posición fetal así como con respuestas conductuales, por ejemplo, al usar ropas calientes o desplazarse a un ambiente más cálido. Como se observó antes, el incremento a corto plazo de la producción de calor a menudo se logra por el aumento del movimiento voluntario y por medio de los escalofríos. La temperatura corporal también puede disminuirse cuando el cuerpo se encuentra muy caliente al elevar la pérdida de calor o al reducir la producción del mismo. El incremento de la pérdida de calor se logra principalmente por vasodilatación de las arteriolas cutáneas, con lo que se aumenta la transferencia térmica de la sangre a la piel y más tarde hacia el medio ambiente. La producción de sudor aumenta al incrementar la actividad de las glándulas sudoríparas cutáneas por una mayor actividad de los nervios del sistema nervioso autónomo. El principal mecanismo para disminuir la producción de calor es la disminución del movimiento voluntario. En la figura 70-1 se resume el control de la temperatura corporal. Cuando un individuo se expone de inicio a un entorno frío, los sensores térmicos en la piel indican al encéfalo que disminuyó el flujo sanguíneo y la producción de sudor en la piel, con lo que se reduce la pérdida de calor. Si disminuye la temperatura central, los escalofríos y el incremento en la epinefrina de la médula suprarrenal pueden incrementar la producción de calor, aunque este último mecanismo es una vía de menor importancia en humanos. Cuando un individuo se expone a un ambiente cálido, los sensores térmicos de la piel pueden incrementar el flujo sanguíneo a la piel y la producción de sudor, con lo que se eleva la pérdida de calor. Si se aumenta la temperatura central, la producción de sudor puede incrementarse de manera profusa para incrementar en gran medida la pérdida de calor por evaporación. Sin embargo, si no puede ocurrir la evaporación o ésta es difícil porque el aire se encuentra saturado o casi saturado con vapor de agua, el sudor no es un método muy eficaz para perder calor.
ADAPTACIÓN A ENTORNOS CÁLIDOS O FRÍOS Los humanos pueden adaptarse a diversos ambientes. En el siguiente capítulo se explica la forma en que los humanos pueden adaptarse a la exposición crónica a bajas concentraciones de oxígeno (hipoxia) con grandes altitudes. También los humanos tienen la capacidad de adaptarse a los cambios en la temperatura ambiental. La adaptación a un ambiente cálido se comprende mucho mejor que la adaptación a entornos fríos.
CAPÍTULO 70 Control de la temperatura corporal
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Respuestas motoras voluntarias Inicio Corteza cerebral
Inicio
Temperatura cutánea
Temperatura central
Termorreceptores perifé ricos
Termorreceptores centrales
Hipotá lamo Respuestas motoras involuntarias
A través de nervios simpáticos
Mé dula suprarrenal
A través de nervios motores
Glándulas sudoríparas
Arteriolas cutáneas
Mú sculo estriado
Epinefrina
FIGURA 701 Resumen de los mecanismos reguladores de la temperatura iniciando con los termorreceptores centrales y periféricos. La flecha punteada a partir de la médula suprarrenal indica que esta vía es de importancia menor en humanos. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
La mayoría de las personas tienen dificultades cuando se exponen por primera vez a un medio ambiente muy cálido y tienen dificultad para ejercitarse. Las temperaturas centrales pueden incrementarse y suele sobrevenir una sensación de malestar general y debilidad. Ocurre golpe de calor si la temperatura central se eleva por arriba de 41 °C y empieza a haber falla de las funciones corporales. Después de varios días a semanas de exposición a ambientes cálidos, las personas lo toleran mejor, proceso que se conoce como aclimatación, lo que le permite mejorar su desempeño en un clima cálido. Cuando el medio ambiente es más cálido que la temperatura corporal, la única forma eficiente de perder calor es a través del incremento en la evaporación por sudoración. A lo largo de unos cuantos meses en un entorno cálido, la capacidad de producir sudor se aumenta de manera espectacular (un incremento de hasta cuatro veces). Como el sudor contiene electrólitos, específicamente sodio, ocurre un alza en las concentraciones sanguíneas de aldosterona, la cual incrementa la resorción de sodio en el riñón (véase capítulo 44) además de incrementar la resorción de cloruro en el sudor producido por las glándulas sudoríparas. El incremento de las concentraciones de aldosterona ocasiona hipopotasemia por aumento en la excreción renal de potasio y pérdida de potasio a través de sudor, de forma que es importante un consumo dietético apropiado de potasio durante la aclimatación a un medio ambiente cálido. Esto es en particular cierto cuando se trabaja o se practica ejercicio. Se ha observado que los corredores de maratón pierden su capacidad para funcionar cuando realizan actividades deportivas extremas en un entorno cálido, en particular cuando no tienen tiempo para aclimatarse al clima cálido. La adaptación a un ambiente frío no se comprende tan bien, en particular porque los humanos modernos tienen la capacidad de emplear ropa caliente eficiente y de calentar su entorno. Se sabe que
la vasoconstricción en la piel y la inhibición de la producción del sudor reducen la pérdida de calor hacia el medio ambiente frío. También puede existir la capacidad de incrementar la tasa metabólica basal, aunque la participación de hormonas como catecolaminas y hormonas tiroideas en esta respuesta es motivo de controversia. Tal vez la causa más común de hipotermia letal sea la inmersión en agua fría por un periodo prolongado. Una forma de evitar esto es el uso de ropa impermeable.
FIEBRE La fiebre es el aumento de la temperatura corporal que suele ocurrir por procesos fisiopatológicos como infecciones. Se debe a incremento en el punto de ajuste hipotalámico para la temperatura, de forma que la temperatura corporal se eleva hasta un nuevo nivel en el cual se regula la temperatura corporal. Aunque la infección es la causa más común de fiebre, existen otras causas, lo que incluye una forma grave de hipotiroidismo conocida como tormenta tiroidea (véase capítulo 63). En la figura 70-2 se resume el desarrollo de la fiebre por infecciones. Los pirógenos son factores circulantes que causan fiebre. Algunas bacterias liberan pirógenos exógenos como los lipopolisacáridos (endotoxinas), pero la causa unificadora de fiebre durante infecciones es la liberación de pequeñas proteínas conocidas como pirógenos endógenos provenientes de macrófagos y otras células inmunitarias. Los macrófagos que se activan durante una infección son una parte integral de la respuesta inmunitaria. Ejemplos de pirógenos endógenos incluyen citocinas como las interleucinas y el factor de necrosis tumoral; éstos pueden activar aferentes vagales hacia el hipotálamo y suelen circular hacia el encéfalo para alterar de manera directa el
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SECCIÓN X Fisiología integrativa
Infección
Hígado Macrófagos
Múltiples órganos Macrófagos
Secreción de pirógenos endógenos (IL- 1, IL-6, ¿otros?)
Secreción de pirógenos endógenos (IL- 1, IL-6, ¿otros?)
Descarga de receptores neuronales
IL- 1, IL-6, en plasma ¿otros?
Nervio vago
Circulación sistémica
Hipotálamo Punto de ajuste de la temperatura
Músculo estriado Posición fetal, uso de ropas y mantas Escalofríos calentadoras
Producción de calor
Arteriolas cutáneas Vasoconstricción
Pérdida de calor
Producción de calor > pérdida de calor
tálamo “piensa” que el cuerpo se encuentra demasiado frío. El encéfalo activa todos los mecanismos antes descritos para incrementar la temperatura corporal central cuando hay frío. Esto explica por qué un individuo suele sentir frío justo antes o durante el inicio de la fiebre pese al hecho de que la temperatura corporal sea normal o incluso se haya aumentado. El incremento en la producción de calor por escalofríos y la disminución de la pérdida de calor al adquirir la posición fetal eleva la temperatura corporal en la misma forma que la exposición al frío. Aunque no se conoce con exactitud por qué el incremento de la temperatura corporal es benéfico durante las infecciones, parece que algunas células del sistema inmunitario operan con mayor eficacia con temperaturas corporales elevadas. Cuando ocurre “lisis de la fiebre” y el punto de ajuste hipotalámico regresa a lo normal, el cuerpo debe disipar el calor para restablecer la temperatura corporal normal; por tanto, puede ocurrir diaforesis profusa conforme un individuo se recupera de una fase aguda de la infección. Existen diversos fármacos que pueden usarse para reducir la temperatura corporal durante la fiebre. El ácido acetilsalicílico inhibe la síntesis de prostaglandinas en todo el cuerpo. Además de la acción de las prostaglandinas en el reajuste del punto de ajuste hipotalámico, al parecer la producción local de prostaglandinas participa en los dolores musculares y articulares que se presentan con la fiebre, lo que explica por qué el ácido acetilsalicílico es tan eficaz en el tratamiento de estos síntomas. El paracetamol es un potente inhibidor de la síntesis de prostaglandinas en el encéfalo, de forma que es eficaz en el tratamiento de la fiebre. El tratamiento con glucocorticoides, por ejemplo con prednisona, también puede inhibir la fiebre por la inhibición de la respuesta inmunitaria (véase cuadro 65-2), así como por la inhibición de la síntesis de prostaglandinas. Si la fiebre es duradera y excesiva (> 40 °C), puede sobrevenir daño hístico e insuficiencia de órganos, de forma que deben iniciarse medidas intensivas para restablecer una temperatura corporal menor. Un ejemplo de esto es la inmersión en agua fría para disminuir la temperatura corporal. Por último, la fiebre elevada puede ser mucho más peligrosa en personas de edad avanzada.
Retención de calor
CORRELACIÓN CLÍNICA Temperatura corporal
FIGURA 702 Vías a través de las cuales la infección causa fiebre. IL-1, interleucina 1; IL-6, interleucina 6. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
punto de ajuste hipotalámico para la temperatura. Muchos de estos pirógenos son péptidos, por lo que pueden enviar señales al hipotálamo pese a la existencia de la barrera hematoencefálica. Una teoría para explicar este fenómeno es que en las áreas del encéfalo que perciben la citocinas, como los órganos circunventriculares cerca del hipotálamo existe “una fuga” en la barrera hematoencefálica (véase capítulo 27). Los pirógenos endógenos pueden percibirse y ocurren los cambios apropiados en el punto de ajuste hipotalámico, quizá por la liberación de prostaglandinas en el controlador hipotalámico o cerca del mismo, lo que ocasiona una alteración en el punto de ajuste para la temperatura corporal. Una vez que se ha elevado el punto de ajuste hipotalámico, la temperatura corporal es inferior al punto de ajuste, de forma que el hipo-
Una mujer de 32 años de edad es llevada al servicio de urgencias por su marido. Presenta confusión y refiere palpitaciones (latidos cardiacos fuertes y rápidos), disnea y diaforesis excesiva. Su presión arterial y frecuencia cardiaca están notablemente incrementadas y su temperatura corporal se encuentra por encima de 40.3 °C. La paciente se colocó en un lecho enfriador para intentar reducir su temperatura corporal. El médico del servicio de urgencias sospecha una infección y ordena las pruebas en sangre apropiadas; sin embargo, un estudiante de medicina nota que los ojos de la paciente presentan protrusión y sospecha de inmediato tirotoxicosis grave (un incremento patológico en la secreción de hormona tiroidea). Cuando el estudiante se entrevista con la paciente y con su marido, descubre que ésta siempre siente calor en la habitación y a menudo tiene palpitaciones. Se solicitaron de inmediato pruebas en sangre que demostraron supresión de las concentraciones de hormona estimulante de la tiroides (TSH) y aumento en las concentraciones de tiroxina sérica, lo que sugirió hipertiroidismo primario.
CAPÍTULO 70 Control de la temperatura corporal
El hipertiroidismo es una enfermedad muy común, en particular en mujeres. Es la causa más frecuente de hipertiroidismo primario, definido como el incremento en la función de la glándula tiroides que es independiente de TSH, una hormona adenohipofisaria que controla la mayor parte de los aspectos de la síntesis de hormona tiroidea y de la función glandular. La causa más común de hipertiroidismo primario es la enfermedad de Graves (véase capítulo 63). Es causada por un fenómeno autoinmunitario en el cual existen anticuerpos que activan el receptor de TSH en las células foliculares tiroideas y estimula la síntesis y secreción de hormonas tiroideas, justo como lo haría la TSH en condiciones normales. El aumento de las concentraciones de hormona tiroidea en sangre suprime la liberación de TSH por un mecanismo de retroalimentación negativa; puede sobrevenir disfunción inmunitaria con infiltración linfocítica de los músculos y tejido adiposo retrooculares. El alza de volumen resultante desplaza los ojos hacia adelante (fuera de las órbitas) lo que ocasiona la protrusión de los ojos, lo que se conoce como proptosis o exoftalmos. Para confirmar que la causa de la tirotoxicosis es la enfermedad de Graves, se realiza una prueba de captación de yodo radiactivo, al pedir al paciente que ingiera una pequeña cantidad de yodo radiactivo para medir la cantidad y distribución de yodo que se acumula en la glándula tiroides. El yodo es necesario para la síntesis de hormonas tiroideas y su captación es estimulada por activación del receptor de TSH (véanse cuadro 63-1 y figura 63-3). La captación de yodo presenta elevación uniforme en la enfermedad de Graves en el caso de esta paciente. La combinación de pruebas en sangre y el incremento homogéneo en la captación de yodo radiactivo por la tiroides, además de otras pruebas y datos de la exploración física, como la proptosis, sugieren que el paciente tiene enfermedad de Graves. De hecho, su aumento en la temperatura corporal, confusión mental y otros síntomas definen la forma más grave de tirotoxicosis, conocida como tormenta tiroidea. El objetivo a corto plazo en el tratamiento de esta paciente es disminuir su temperatura corporal y frecuencia cardiaca. Esto se logra al dar fármacos que reducen la síntesis de hormonas tiroideas, bloqueadores β-adrenérgicos para reducir la frecuencia cardiaca, el volumen sistólico y la presión arterial y glucocorticoides, por sus efectos inmunodepresores y porque disminuyen la conversión de tiroxina a triyodotironina, la hormona tiroidea endógena más potente. El objetivo a largo plazo es normalizar la función tiroidea. Esto suele lograrse al suministrar yodo radiactivo para destruir la glándula tiroides. Un tratamiento alternativo consiste en la administración de fármacos que inhiben la síntesis de hormonas tiroideas o, en casos extremos, la tiroidectomía quirúrgica. ¿Por qué la temperatura corporal de esta mujer se encontraba tan elevada? Las hormonas tiroideas causan incremento en la tasa metabólica en casi todos los órganos del cuerpo; esto ocasionó aumento en la producción de calor. Cuando es lo bastante intensa, no puede conservarse la capacidad para perder calor hacia el medio ambiente; dicho calor es producido por incre-
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mento en el metabolismo, con elevación de la temperatura corporal. Esto es extremadamente peligroso y suele ser necesario el tratamiento urgente.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
■ ■
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La temperatura corporal interna es un sistema de equilibrio de masa del compartimiento central: la pérdida de calor es igual al incremento de calor. La transferencia de calor entre la piel y el medio ambiente se presenta por radiación, conducción, convección y evaporación. El control de la temperatura corporal por retroalimentación implica sensores (termorreceptores) en la piel e hipotálamo, un controlador central en el hipotálamo y los efectores, que consisten en efectores simpáticos (del sistema nervioso autónomo) que controlan el flujo sanguíneo a la piel y la producción de calor. La adaptación a un clima cálido involucra el aumento de la capacidad para sudar y para perder calor por evaporación. La fiebre por infección es consecuencia de la liberación de pirógenos por bacterias y macrófagos; estos pirógenos elevan el punto de ajuste hipotalámico de forma que se incrementa la producción de calor y la temperatura corporal.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de los siguientes factores eleva la temperatura corporal? A) un incremento en la pérdida de calor a través de la piel hacia el medio ambiente B) disminución en la tasa metabólica basal C) disminución en las concentraciones circulantes de hormona tiroidea D) escalofríos 2. Todos los mecanismos que se mencionan a continuación aumentan la transferencia de calor de la piel hacia el medio ambiente, excepto: A) vasoconstricción. B) radiación. C) conducción. D) convección. 3. ¿Cuál de las siguientes aseveraciones es falsa? A) la producción de sudor se incrementa por aumento en la estimulación simpática B) la vasoconstricción de las arterias cutáneas se presenta sobre todo por estimulación de nervios motores C) el controlador central de la temperatura corporal se ubica en el hipotálamo D) En el hipotálamo se encuentran los termorreceptores centrales 4. Todos los siguientes reducirán la fiebre excepto: A) disminución en la síntesis de prostaglandinas hipotalámicas inducida por ácido acetilsalicílico. B) disminución en la síntesis de prostaglandinas hipotalámicas inducida por paracetamol. C) incremento en las concentraciones de endotoxinas en sangre. D) supresión de la función inmunitaria inducida por cortisol.
Hipoxia e hiperbaria
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Michael Levitzky y Hershel Raff
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Analizar las respuestas fisiológicas a la hipoxia e hiperbaria. Identificar los factores fisiológicos relacionados con el ascenso a grandes altitudes. Indicar la respuesta inicial del sistema nervioso central, aparatos cardiovascular y respiratorio al ascender a grandes altitudes. Describir la aclimatación de los aparatos cardiovascular, respiratorio y renal en personas que viven en grandes altitudes. Identificar los factores fisiológicos relacionados con el buceo. Predecir la respuesta de los aparatos respiratorio, cardiovascular y renal ante los diversos tipos de buceo.
HIPOXIA El término hipoxia significa reducción de oxígeno. Como se revisó en el capítulo 37, la hipoxia hística tiene muchas causas que pueden clasificarse en cuatro tipos principales (véase cuadro 37-7). Uno de ellos es la baja presión parcial de oxígeno en sangre arterial (“hipoxia hipóxica”) que suele ser consecuencia de una baja presión parcial de oxígeno en los alvéolos. En el capítulo 37 se describen otras causas de hipoxia hipóxica. La razón más común para la disminución del oxígeno inspirado en individuos sanos es ubicarse a mayores altitudes.
pirado pasa por las vías respiratorias, se calienta a la temperatura corporal y se humidifica por completo; por tanto, la presión parcial ejercida por el vapor de agua en el aire que penetra a los alvéolos es de 47 mmHg. La PO alveolar puede calcularse al usar la ecuación de aire alveo2 lar que se revisó en el capítulo 33: P
co
A 2 Pao2 = Pio2 – ____ + [F] R
La PO inspirada es igual a 0.21 veces la presión barométrica total 2 (si se inhala aire ambiental) después de restar la presión del vapor de agua de 47 mmHg:
Pio2 = 0.21 × (PB – 47mmHg)
ALTITUD Y ACLIMATACIÓN La presión barométrica disminuye a grandes altitudes porque la presión total a cualquier altitud es proporcional con el peso del aire que se localiza por encima del individuo. Existe un gran cambio en la presión barométrica por el cambio de altitud si se compara la presión al nivel de la superficie terrestre con la que se encuentra en grandes altitudes, porque el aire, que es atraído hacia la superficie de la tierra por la gravedad, es susceptible de compresión. La concentración fraccional de oxígeno en la atmósfera no cambia de manera apreciable con la altitud; por tanto, la presión parcial es de 21% del aire ambiental seco a cualquier altitud. Conforme el aire ins-
(1)
(2)
La PCO alveolar disminuye a grandes altitudes porque la estimu2 lación hipóxica de los quimiorreceptores arteriales aumenta la ventilación alveolar (hiperventilación). Como se muestra en la figura 71-1, la disminución en la PCO alveolar lleva la PO alveolar más 2 2 cerca de la PO inspirada, según se calcula con la ecuación (1). Por 2 ejemplo, a una altitud de 4 500 m, la presión barométrica total es de casi 429 mmHg. La PO inspirada es de 0.21 × (429 − 47) mmHg 2 o de 80.2 mmHg. Quizá se reduzca la PCO alveolar a casi 32 mmHg, 2 lo que ocasiona una PAO de casi 45 mmHg. A 5 400 m, la presión 2 barométrica total es de alrededor de 380 mmHg y a 6 000 m es de 349 mmHg.
735
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SECCIÓN X Fisiología integrativa
Altitud (~300 m) 10 15 20
Presión parcial (kPa)
14 PO2 del gas alveolar
12 10
140 120 100
8 6
80 60
PCO2 del gas alveolar
40
Presión parcial (mmHg)
PO2 del gas inspirado
16
APARATO CARDIOVASCULAR
30
Monte Everest
18
25
Mt. Blanc Habitación permanente Silver hut más elevada
5 Denver
20
0
4 20
2 0
0
1
2
3
4 5 6 Altitud (km)
7
8
9
0
FIGURA 711 Cálculos de las presiones parciales inspirada y alveolar de oxígeno y dióxido de carbono en reposo, graficados contra el incremento de la altitud. Observe que el aumento en la estimulación de los quimiorreceptores arteriales disminuye la PCO 2 alveolar, mientras la PO alveolar permanece cerca de la PO inspirada. 2 2 (Adaptada con autorización de Lumb AB: Nunn’s Applied Respiratory Physiology, 5th ed. Oxford: Butterworth-Heinemann, 2000 [Figura 16.1, p. 359].)
EFECTOS AGUDOS DE LA ALTITUD El ascenso con respecto al nivel del mar causa alteraciones significativas en el sistema nervioso central, aparatos cardiovascular, respiratorio y en la regulación de líquidos corporales por el aparato renal. A grandes altitudes por lo general se encuentran bajas temperaturas, pero los mecanismos que regulan la temperatura se analizaron en el capítulo 70. Si una persona sana asciende con rapidez a grandes altitudes por encima de 3 000 a 4 500 m por arriba del nivel del mar, la persona sufrirá deterioro de la función del sistema nervioso. Problemas similares podrían presentarse si se pierde la presión en una cabina de un avión. Los síntomas se deben por lo regular a hipoxia; pueden incluir somnolencia, fatiga, falsa sensación de bienestar, alteración del juicio, reducción de la percepción del dolor, incremento en los errores en actividades simples, disminución de la agudeza visual, piel húmeda y pegajosa y temblores. La hipoxia grave suele ocasionar pérdida de la conciencia o incluso la muerte. Si una persona no aclimatada (un individuo que no se ha adaptado a dicha altitud) asciende a grandes altitudes por arriba de 3 000 a 4 500 m por encima del nivel del mar, sufrirá un grupo de síntomas que en conjunto se conocen como mal de montaña. Los síntomas incluyen cefalea, mareo, disnea en reposo, debilidad, malestar general, náuseas, anorexia, diaforesis, palpitaciones, alteración de la visión, sordera parcial, somnolencia, retención de líquidos y disnea de esfuerzo. Estos síntomas son consecuencia de hipoxia e hipocapnia y de alcalosis o edema cerebrales, o de ambos.
Existe un incremento en el gasto cardiaco, frecuencia cardiaca y presión arterial sistémica con la altitud; estos efectos tal vez sean consecuencia de aumento de la estimulación simpática del aparato cardiovascular como consecuencia de la estimulación de los quimiorreceptores arteriales. También puede haber un efecto estimulador directo de la hipoxia sobre el miocardio. La hipoxia alveolar ocasiona vasoconstricción pulmonar hipóxica (véase capítulo 34). El alza del gasto cardiaco junto con la vasoconstricción pulmonar hipóxica y la estimulación simpática de los vasos pulmonares de grueso calibre ocasiona un incremento en la presión media en la arteria pulmonar con lo que se tiende a suprimir cualquier zona 1 preexistente (véase figura 34-7) al reclutar capilares previamente no perfundidos. Las consecuencias indeseables de estos efectos incluyen distensión vascular e ingurgitación de los pulmones como consecuencia de la hipertensión pulmonar, lo que puede provocar edema pulmonar por grandes altitudes y un notable aumento en la carga al ventrículo derecho. Las personas que son más susceptibles al edema pulmonar por grandes altitudes también parecen tener mayor vasoconstricción pulmonar hipóxica que los individuos menos susceptibles. El análisis del edema pulmonar de grandes altitudes muestra que contiene proteínas de alto peso molecular, lo que indica que el edema es causado por incremento en la permeabilidad capilar y por aumento de la presión hidrostática capilar. El aumento en la permeabilidad capilar puede ocasionar falla por sobrecarga causada por las elevadas presiones en la arteria pulmonar por el flujo sanguíneo, así como por alteración de la liberación de citocinas o de otros mediadores. Los efectos de las grandes altitudes crecientes sobre la circulación cerebral son complejos. La estimulación hipóxica de los quimiorreceptores arteriales causa hipocapnia y alcalosis respiratoria, como ya se mostró. La hipocapnia arterial cerebral puede causar vasoconstricción de los vasos sanguíneos cerebrales, además de causar alcalosis del líquido cefalorraquídeo. La mayor parte de los síntomas del sistema nervioso central de enfermedad de montaña aguda deben atribuirse a hipoperfusión cerebral, alcalosis o ambas; sin embargo, parece que en la mayor parte de los casos los síntomas de mal de montaña agudo son consecuencia de hiperperfusión cerebral y edema. Esta hiperperfusión es consecuencia principalmente de vasodilatación, que es un efecto directo de la hipoxia sobre los vasos sanguíneos cerebrales. Conforme existe dilatación de las arterias cerebrales, se incrementa la presión hidrostática en los capilares cerebrales, lo que incrementa la tendencia de los líquidos a salir de los capilares cerebrales y causar edema cerebral. La hiperperfusión y edema cerebral aumentan la presión intracraneana, produciendo compresión y distorsión de las estructuras intracraneales. Esto puede llevar a una elevación general en la actividad simpática corporal, incrementando la posibilidad de edema pulmonar y favoreciendo la retención renal de sodio y agua.
APARATO RESPIRATORIO La disminución de la presión parcial arterial de oxígeno que ocurre a grandes altitudes estimula a los quimiorreceptores arteriales, con
CAPÍTULO 71 Hipoxia e hiperbaria incremento en la ventilación alveolar; los quimiorreceptores centrales no responden a la hipoxia, como se mostró en el capítulo 38. Aunque los quimiorreceptores arteriales no son muy sensibles a los cambios en la PO arterial en cifras de casi 60 mmHg (véase figura 2 38-8), a una PO arterial recurrente de 45 mmHg, la ventilación por 2 minuto casi se duplica. Como la producción de dióxido de carbono al inicio es normal (se incrementa con el aumento del trabajo respiratorio causado por el alza de la ventilación alveolar), la PCO alveo2 lar y arterial disminuye a alrededor de 20 mmHg, lo que puede causar alcalosis respiratoria. La hipocapnia arterial también ocasiona “difusión” del dióxido de carbono del líquido cefalorraquídeo hacia la sangre (véase figura 38-6), lo que causa un aumento en el pH de líquido cefalorraquídeo. Por tanto, hay falta de respuesta de los quimiorreceptores a la hipoxia por la altitud, además de que su actividad también se ve disminuida por la hipocapnia secundaria y la alcalosis de líquido cefalorraquídeo. El incremento en el volumen circulante y la frecuencia respiratoria elevan el trabajo elástico de la respiración. Frecuencias respiratorias elevadas pueden acompañarse de espiración activa, lo que ocasiona compresión dinámica de las vías respiratorias. La compresión de las vías respiratorias acompañada de broncoconstricción parasimpática refleja mediada por quimiorreceptores en respuesta a la hipoxemia arterial ocasiona incremento del trabajo de resistencia de la respiración. A mayor turbulencia del flujo de aire, lo que quizá se encuentre con frecuencias respiratorias elevadas, puede haber un incremento en la resistencia del aire. Las tasas de flujo máximo de aire pueden aumentarse por disminución de la densidad de gas por la altitud. Las inspiraciones y espiraciones más profundas podrían ocasionar una distribución regional más uniforme de la ventilación alveolar; alvéolos previamente colapsados o mal ventilados podrían ventilarse mejor. Sería de esperarse que el incremento del flujo sanguíneo pulmonar, que se observa en forma aguda a grandes altitudes, se relacione con una ventilación alveolar más uniforme, lo que mejorará la relación de ventilación/perfusión. De manera sorprendente, los estudios han mostrado diferencias notables en la relación VA/QC a grandes altitudes, aunque pareciera que debería mejorar. A grandes altitudes, el gradiente de presión parcial para la difusión de oxígeno aminora porque disminuye la PO alveolar más que 2 la PO en sangre venosa mixta. Esta disminución en el gradiente de 2 presión parcial se corrige de forma parcial por los efectos del aumento en el gasto cardiaco e incremento de la presión en la arteria pulmonar, lo que eleva el área de superficie disponible para la difusión al reclutar capilares no perfundidos y disminuir el tiempo que consumen los eritrocitos en los capilares pulmonares. La carga de oxígeno en los pulmones suele verse comprometida con presiones parciales de oxígeno lo suficientemente bajas para producir una curva de disociación de la hemoglobina plana en parte (véase figura 36-1), lo que causa un bajo contenido de oxígeno en sangre arterial. La hipocapnia puede ayudar en cierto grado a la carga de oxígeno en los pulmones, pero interferirá con la descarga de oxígeno al nivel de los tejidos (véase figura 36-2). El principal mecanismo compensador a corto plazo para la conservación del suministro de oxígeno es el incremento del gasto cardiaco. La concentración de hemoglobina también puede elevarse de forma ligera en los primeros dos días; esto ocasiona hemoconcentración secundaria a desplazamiento de líquidos extravasculares, no por incremento en la producción de eritrocitos.
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Prevención y tratamiento del mal de montaña agudo La acetazolamida es un inhibidor del anhidrasa carbónica que debe tomarse por varios días antes de ascender a grandes altitudes para prevenir los síntomas del mal de montaña agudo en muchas personas. Los mecanismos por los cuales se logra esto no son claros porque la acetazolamida tiene algunas acciones que pueden ayudar a prevenir el mal de montaña agudo. Disminuye la resorción de bicarbonato en el túbulo proximal renal. Esto ocasiona acidosis metabólica moderada que puede ser corregida en parte por la alcalosis respiratoria y, por tanto, ayudar a estimular la ventilación. También la acetazolamida es un diurético, de forma que puede ayudar a prevenir la retención de líquidos y edema. Es probable que participen ambos mecanismos mencionados. Además, la acetazolamida puede inhibir la vasoconstricción pulmonar hipóxica. Con mucho, el tratamiento más importante del mal de montaña agudo es el incremento de la PO alveolar; esto puede llevarse a cabo 2 a grandes altitudes al inhalar concentraciones crecientes de oxígeno obtenido de un cilindro de gas. El tratamiento más eficaz del mal de montaña agudo es descender de grandes altitudes.
Aclimatación a la altitud La compensación a largo plazo a las grandes altitudes inicia varias horas después del ascenso y continúa a lo largo de días o incluso semanas. La respuesta inmediata al ascenso y las respuestas adaptativas tempranas y tardías se resumen en el cuadro 71-1. La compensación renal para la alcalosis respiratoria inicia en término de un día: se incrementa la excreción de bases a través del riñón y se conservan los iones hidrógeno. Un segundo mecanismo compensador es la eritropoyesis; en 3 a 5 días se producen nuevos eritrocitos, lo que incrementa el hematocrito y la capacidad de transporte de oxígeno. Gran parte de esta respuesta se debe al aumento en la secreción de eritropoyetina, una hormona renal producida por hipoxia renal local; la eritropoyetina estimula la producción de eritrocitos en la médula ósea (véase la función 5 en el capítulo 39). A menudo conocida como “Epo”, esta proteína se encuentra disponible para inyección y se ha utilizado para dopaje en deportistas. Así, aunque no mejore la PO arterial, se eleva el conteni2 do de oxígeno arterial por incremento en las concentraciones de hemoglobina en sangre; esto conlleva el costo de aumentar la viscosidad de la sangre y el trabajo ventricular. El incremento de las concentraciones de 2,3-difosfoglicerato (DPG) puede ayudar a la liberación de oxígeno en los tejidos (véase figura 36-2). La estimulación hipóxica de los quimiorreceptores arteriales persiste y puede incrementarse durante la aclimatación. Un resultado más inmediato es el desplazamiento de la curva del dióxido de carbono hacia la izquierda (véase figura 38-4); esto significa que para una PCO arterial o alveolar dada, la respuesta ventilatoria es mayor des2 pués de varios días a grandes altitudes. La teoría actual para el aumento de la ventilación que ocurre durante la aclimatación es que la sensibilidad de los quimiorreceptores del cuerpo carotídeo a la hipoxia se incrementa a través de mecanismos celulares que no son bien conocidos. El aumento en la ventilación alveolar ocasiona incremento en la PO alveolar y arterial; esta respuesta adaptativa permite 2 que las personas vivan a grandes altitudes por periodos prolongados. Los síntomas del sistema nervioso central por lo general ceden al
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SECCIÓN X Fisiología integrativa
CUADRO 71-1 Respuestas fisiológicas a las grandes altitudes con respecto a las cifras de control al nivel del mar.a Inmediata
Adaptativa temprana (72 horas)
Adaptativa tardía (2 a 6 semanas)
↑
↑
↑
Variable
Variable
Variable
Volumen circulante
↑
↑
↑
PO arterial
↓
↓
↓
PCO arterial
↓
↓
↓
pH arterial
↑
↑↔
↑↔
↔
↓
↓
Capacidad vital
↔
↔
↔
Velocidad máxima del flujo de aire
↑
↑
↑
Capacidad residual funcional
↔
↔
↔
Respuesta ventilatoria al CO2 inhalado
↔
↑
↑
Respuesta ventilatoria a la hipoxia
↔
↔
↔
Resistencia vascular pulmonar
↑
↑
↑
Hemoglobina
↔
↑
↑
Eritropoyetina
↑
↔
↔
P50
↓
↑
↑
2,3-difosfoglicerato
↔
↑
↑
↑
↔
↔↓
Cefalea, náusea, insomnio
↑
↔
↔
Percepción, juicio
↓
↔
↔
Edema cerebral
↑
↔
↔
Ventilación por minuto Frecuencia respiratoria
2
2
−
HCO3 arterial Valoración de la función pulmonar
Transporte de oxígeno
Gasto cardiaco Sistema nervioso central
a Estas
cifras aplican a personas que habitan al nivel del mar. ↑, Incrementado; ↓, disminuido; ↔, sin cambios.
Adaptado con autorización de Guenter CA. Pulmonary Medicine, 2nd ed. Philadelphia, PA: Lippincott; 1982.
mismo tiempo que la resolución del edema cerebral y del incremento de la presión intracraneana. Esto tal vez se debe al aumento de la resorción de líquido cefalorraquídeo, autorregulación del flujo sanguíneo cerebral y vasoconstricción simpática que por algunos motivos toman varios días en desarrollarse. También es posible que los vasos cerebrales produzcan menos óxido nítrico, el cual media la vasodilatación cerebral en respuesta a la hipoxia (véase capítulo 27). El incremento del gasto cardiaco, frecuencia cardiaca y presión arterial sistémica regresa a cifras normales después de unos cuantos días a grandes altitudes. Esto quizá refleje una reducción en la actividad simpática o una regulación descendente de los receptores adrenérgicos; sin embargo, la vasoconstricción pulmonar hipóxica y la hipertensión pulmonar persisten (junto con el incremento de la viscosidad de la sangre por el aumento del hematocrito) lo que ocasiona hipertrofia ventricular derecha y con frecuencia corazón pulmonar (insuficiencia ventricular derecha por hipertensión pulmonar).
HIPERBARIA El término hiperbaria significa elevación de la presión ambiental. Las personas sanas pueden experimentar condiciones hiperbáricas durante el buceo. Las cámaras hiperbáricas se utilizan en la clínica para incrementar las presiones de gases ambientales como tratamiento para la enfermedad por descompresión (que se muestra más adelante) o para mejorar la cicatrización de las heridas (tratamiento con oxígeno hiperbárico o HBOT).
BUCEO El principal factor de estrés fisiológico que participa en el buceo incluye el incremento de la presión ambiental, disminución de los efectos de la gravedad por la flotación, alteración de la respiración,
CAPÍTULO 71 Hipoxia e hiperbaria hipotermia y alteración sensorial. La gravedad del estrés depende de la profundidad alcanzada, la duración del buceo y si se retiene la respiración o se usan aparatos de buceo. En esta revisión se analizarán los efectos fisiológicos del aumento de la presión ambiental, disminución de los efectos de la gravedad y alteración de la respiración.
PRINCIPIOS FÍSICOS La presión en el fondo de una columna de líquido es proporcional a la altura de la columna (h), la densidad del líquido (p-) y la aceleración debido a la gravedad (g): Presión = h ×p- × g
(3)
Por ejemplo, por cada 10 m de profundidad en el océano, la presión ambiental se eleva en una atmósfera (atm). Así, a 10 m de profundidad en agua de mar la presión ambiental equivale a 1 520 mmHg o el doble de la presión barométrica al nivel del mar. Los tejidos del cuerpo están compuestos de modo principal por agua y, por tanto, no son susceptibles de compresión, pero los gases son compresibles y siguen la ley de Boyle. Así, al bucear reteniendo la respiración, el volumen de gas en los pulmones es inversamente proporcional a la profundidad alcanzada. A 10 m de profundidad (2 atm), el volumen pulmonar disminuye a la mitad; a 20 m (3 atm) alcanza una tercera parte del volumen pulmonar original. Conforme el gas se comprime, se incrementa la densidad. Conforme aumenta la presión total, las presiones parciales de los gases también se incrementan, de acuerdo con la ley de Dalton (véase capítulo 33). Los efectos biológicos de los gases en términos generales dependen de las presiones parciales más que de las concentraciones fraccionadas. Así, conforme se eleva la presión parcial de un gas, la cantidad disuelta en los tejidos también se incrementa, de acuerdo con la ley de Henry (véase capítulo 35).
EFECTOS DE LA INMERSIÓN HASTA EL CUELLO La simple inmersión de un individuo en agua, hasta el cuello, produce alteraciones profundas en los aparatos cardiovascular y pulmonar. Estos efectos por lo regular son consecuencia del aumento de la presión fuera del tórax, abdomen y extremidades.
Efectos cardiovasculares y renales Durante la inmersión hasta el cuello se incrementa la presión fuera de las extremidades y abdomen lo que ocasiona menos acumulación de sangre venosa sistémica en las regiones en declive del cuerpo (véase capítulo 30). Si la temperatura del agua está por debajo de la temperatura corporal, ocurre venoconstricción mediada por el sistema nervioso simpático, lo que también incrementa el retorno venoso (véase capítulo 70). El aumento en el retorno venoso eleva el volumen sanguíneo central en casi 500 ml. La presión auricular derecha se incrementa de −2 a +16 mmHg. Como consecuencia del aumento en la precarga, se incrementan el gasto cardiaco y el volumen sistólico en casi 30%. El aumento en el flujo sanguíneo pulmonar y en el volumen sanguíneo pulmonar ocasiona un incremento en la presión media en la arteria pulmonar, reclutamiento de capilares y
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alza de la capacidad de difusión, así como una ligera mejoría en la relación de ventilación/perfusión. Un efecto adicional de la inmersión hasta el cuello es la diuresis por inmersión. En unos cuantos minutos después de la inmersión, se incrementa el flujo de orina en 4 a 5 veces. Estos datos son compatibles con la estimulación de los receptores de estiramiento en las aurículas cardiacas y en los vasos torácicos por aumento del volumen sanguíneo torácico. A su vez, se cree que esto disminuye la secreción de hormona antidiurética (ADH) en la neurohipófisis, o bien, que cause la liberación de hormonas natriuréticas de las aurículas cardiacas (véase capítulo 45).
Efectos respiratorios La presión fuera de la pared torácica en una persona sentada o de pie con agua hasta el cuello es mayor que la atmosférica, promediando casi 20 cm de H2O (14.7 mmHg). Esta presión positiva fuera del tórax se opone al rebote elástico normal de la pared torácica y disminuye la capacidad funcional residual en casi 50%; esto ocurre a expensas del volumen de reserva espiratoria, que suele disminuir hasta en 70%. La presión intrapleural es menos negativa al nivel de la capacidad residual funcional por disminución del rebote elástico de la pared torácica. El trabajo que debe llevarse a cabo al introducir aire a los pulmones se incrementa en gran medida porque se necesita trabajo inspiratorio adicional para superar la presión positiva fuera del tórax. La inmersión hasta el cuello en agua ocasiona aumento del trabajo respiratorio en casi 60%. Los efectos de la presión hidrostática del agua fuera del tórax evitan que una persona sumergida, que intenta introducir aire a través de un tubo que se comunica con el exterior sobre la superficie del agua, pueda respirar cuando desciende más de 1 m. Esto es cierto incluso si la resistencia al aire ofrecida por el tubo fuera insignificante y si la persona evitara el incremento del espacio muerto efectivo al ocluir el extremo bucal del tubo e intentar espirar de manera directa hacia el agua (o al utilizar una válvula unidireccional). La razón es que la presión respiratoria máxima que puede generar un individuo sano es de alrededor de 80 a 100 cm de H2O (presiones intrapleurales de –80 a –100 cm de H2O). La profundidad máxima a la que una persona puede respirar a través de un tubo de esta forma es de poco más de 1 m.
BUCEO RETENIENDO LA RESPIRACIÓN Durante el buceo reteniendo la respiración, la presión total de los gases en los pulmones es casi igual al incremento de la presión ambiental; por tanto, el volumen en el tórax debe disminuir de manera proporcional y debe elevarse la presión parcial de los gases.
Reflejo de buceo Muchos sujetos muestran una bradicardia grave mediada por el vago (disminución de la frecuencia cardiaca) e incremento de la resistencia vascular sistémica con la inmersión de la cara (en especial en agua fría) así como apnea. Este “reflejo de buceo” se inicia por sensores en la cara o nariz con aferentes al encéfalo a través del nervio trigémino. Se observa una respuesta similar en mamíferos acuá-
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SECCIÓN X Fisiología integrativa
Inmersión de la cara
FIGURA 712 Respuesta electrocardiográfica del autor (MGL) a la inmersión de la cara en agua helada (reflejo de buceo). El experimento se realizó en decúbito dorsal y la inmersión de la cara se llevó a cabo sin cambiar la posición de la cabeza para evitar los efectos de los cambios en la actividad de los barorreceptores. La frecuencia cardiaca disminuyó desde 75 a casi 43 latidos por minuto (tiempo entre las marcas verticales gruesas que se encuentran arriba y abajo del tres electrocardiográfico representan tres segundos). (Reproducida con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.)
ticos como ballenas y focas. El reflejo disminuye la carga al corazón y limita de manera notable la perfusión a todos los lechos vasculares sistémicos, con excepción de aquellos con autorregulación fuerte (corazón y encéfalo). Los efectos cardiovasculares del reflejo de buceo son similares a los producidos por la estimulación de quimiorreceptores arteriales cuando no puede incrementarse la ventilación, con excepción del reflejo de buceo que parece causar la contracción lenta del bazo, lo que libera eritrocitos almacenados en el bazo hacia la circulación venosa. Esto aumenta la capacidad de transporte de oxígeno de la sangre, y por tanto, el contenido de oxígeno en la sangre con la misma PO arterial. El componente pericárdico del reflejo 2 de buceo se muestra en la figura 71-2.
Durante el ascenso, la presión ambiental disminuye con rapidez, se incrementa el volumen pulmonar y la presión parcial de los gases alveolares disminuye en consecuencia. La PCO alveolar disminuye, 2 lo que permite que el CO2 difunda de los capilares pulmonares hacia los alvéolos. Sin embargo, una reducción rápida en la PO alveolar 2 durante el ascenso podría ocasionar una disminución en la PO arte2 rial suficiente para causar que el buzo que retiene la respiración pierda la conciencia; esta pérdida puede ocurrir con rapidez y sin datos anticipatorios y por lo general ocurre cuando los buzos ascienden a profundidades de casi 5 m o menos; por tanto, se conoce como “desvanecimiento en aguas poco profundas”.
Intercambio gaseoso
USO DE APARATOS PARA RESPIRAR ABAJO DEL AGUA
Antes de bucear reteniendo la respiración, por lo general los individuos hiperventilan, de forma que la PO y PCO alveolar típica 2 2 podrían encontrarse en 120 y 30 mmHg, respectivamente. Además, los buzos que retienen la respiración deben tener cuidado de no hiperventilar demasiado porque el PCO podría reducirse tanto que 2 no alcance “el punto límite” hasta después de que hayan perdido el estado de alerta por hipoxemia arterial. El punto límite es aquel en el cual el individuo ya no puede sostener de manera voluntaria la respiración, lo que depende principalmente de la PaCO . Durante el 2 buceo reteniendo la respiración a una profundidad de 10 m, disminuye el volumen pulmonar y los gases se comprimen. La presión total del gas casi se duplica y, por tanto, después de 20 segundos a 10 m, la PO alveolar puede ser de 160 a 180 mmHg; incluso después 2 de un minuto a 10 m, la PO alveolar se encuentra por arriba de 100 2 mmHg. La PCO alveolar (que debería ser inferior a 40 mmHg en la 2 superficie por la hiperventilación antes de iniciar el buceo) también se incrementa por encima de 40 mmHg durante el descenso, con lo que se corrige el gradiente de transferencia de CO2; por tanto, el dióxido de carbono difunde desde los alvéolos hacia los capilares pulmonares. La PCO alveolar no se eleva tanto como sería de espe2 rarse por la compresión de los gases causada por el incremento de la presión, porque la PCO difunde hacia la sangre. Se cree que esto es 2 consecuencia de una mayor solubilidad del CO a la sangre en com2 paración con el O2. Así, la transferencia de oxígeno del alvéolo a la sangre no se ve alterada hasta que el individuo asciende; sin embargo, la transferencia normal de dióxido de carbono de la sangre a los alvéolos se invierte durante el descenso y ocasiona una retención significativa del dióxido de carbono en la sangre.
Los aparatos contenedores para respirar abajo del agua consisten principalmente en un tanque de gas comprimido que puede suministrarse a través de un regulador hacia el buzo cuando la boca de éste disminuye la presión durante la inspiración, hacia un ambiente de presión un poco más bajo. El gas espirado simplemente se libera hacia el agua en forma de burbujas; por tanto, durante el buceo con tanques, la presión en los pulmones permanece cercana a la presión ambiental a cualquier profundidad en particular. Como consecuencia, la carga fisiológica al aparato respiratorio durante el buceo con tanque es por lo común consecuencia del incremento en la densidad del gas y aumento de las presiones parciales. Durante el buceo con tanque, el trabajo inspiratorio de la respiración no es un problema mayor porque a profundidades moderadas el gas se suministra a presiones ambientales. Sin embargo, a grandes profundidades se incrementa la densidad del gas, lo que se torna un problema porque se eleva la resistencia del aire y el trabajo respiratorio durante el flujo turbulento. Por ejemplo, en experimentos a largo plazo realizados con sujetos en los que se simuló el buceo a más de 600 m en el interior de cámaras hiperbáricas, todos los sujetos reportaron que podían respirar sólo a través de sus bocas; el trabajo respiratorio a través de la nariz era demasiado intenso; ésta es una razón para sustituir nitrógeno con helio para los individuos que bucean a grandes profundidades. El helio tiene una densidad de casi una séptima parte en comparación con el nitrógeno. La sensibilidad de los sistemas de control respiratorio al dióxido de carbono disminuyen a grandes profundidades por el incremento
CAPÍTULO 71 Hipoxia e hiperbaria en la densidad del gas y por la elevada PO arterial y porque los buzos 2 aprenden a suprimir la estimulación del dióxido de carbono para conservar el gas comprimido.
PROBLEMAS CLÍNICOS RELACIONADOS CON EL BUCEO Los problemas clínicos que pueden encontrarse durante el buceo, en particular a grandes profundidades, incluyen barotrauma, enfermedad por descompresión, narcosis por nitrógeno, toxicidad por oxígeno y síndrome de hipertensión nerviosa (HPNS). El barotrauma se presenta cuando se incrementan o disminuyen las presiones ambientales, pero la presión en un área cerrada, no ventilada del cuerpo no puede equilibrarse con la presión ambiental. El barotrauma del descenso se denomina “compresión”; puede afectar al oído medio, si la trompa de Eustaquio se encuentra obstruida o con edema, de forma que la persona no puede equilibrar las presiones en el oído medio. También puede afectar los senos paranasales, pulmones (congestión y edema pulmonares o hemorragia), e incluso en las caries dentales. El barotrauma del ascenso puede ocurrir si los gases se retienen en áreas del cuerpo que empiezan a expandirse conforme el buzo asciende. Si éste no espira mientras asciende, la expansión pulmonar suele producir distensión excesiva y rotura de los pulmones (“estallamiento pulmonar”); esto puede ocasionar hemorragia o neumotórax con embolia gaseosa. Los gases atrapados en el tubo digestivo pueden causar molestias abdominales y eructos o flatos conforme se expanden. El barotrauma de oídos, senos paranasales y dientes puede ocurrir con el ascenso rápido desde grandes profundidades. La enfermedad por descompresión ocurre cuando se forman burbujas en la sangre y en los tejidos conforme disminuye la presión ambiental. El término “enfermedad por descompresión” abarca dos problemas diferentes, ambos con participación de burbujas de gas. La embolia gaseosa arterial consiste en la formación de burbujas en la sangre arterial. Como las burbujas no parecen formarse en la sangre arterial misma, la embolia gaseosa por lo regular ocurre cuando la obstrucción de las vías respiratorias impide la expansión del gas que se ha espirado. Conforme se rompen los alvéolos en expansión, las burbujas de gas pueden penetrar en los capilares pulmonares y ser transportados hacia la sangre arterial. La embolia gaseosa tal vez sea consecuencia de la falta de espiración del buzo durante el ascenso rápido. Las burbujas formadas por embolia gaseosa arterial pueden transportarse a los vasos sanguíneos cerebrales donde pueden causar apoplejía. El segundo componente de la enfermedad por descompresión, el trastorno por descompresión se presenta cuando se forman burbujas en los tejidos corporales. La elevada presión parcial de nitrógeno causa que este gas que en condiciones normales es poco soluble, se disuelva en los tejidos y líquidos corporales de acuerdo con la ley de Henry (revisada en el capítulo 35). Ése es el caso en particular en la grasa corporal, en la cual el nitrógeno tiene una solubilidad relativamente elevada. A grandes profundidades, los tejidos corporales se sobresaturan con nitrógeno. Durante un ascenso rápido, la presión ambiental disminuye con rapidez y el nitrógeno forma burbujas en los tejidos y líquidos corporales. El efecto es el mismo que al abrir una bebida embotellada carbonatada. Durante la producción de la bebida carbonatada, se expone a presiones superiores a la atmosférica de gases, sobre todo dióxido de carbono y después se cierra el envase. La presión total en
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la capa de gas por encima de líquido permanece relativamente por arriba de la presión atmosférica. La presión parcial de los gases disueltos en la fase líquida se encuentra en equilibrio con la presión parcial en el gas de la porción superior. Los gases disueltos en la fase líquida siguen la ley de Henry. Cuando la botella se destapa, la presión en el gas disminuye de modo súbito y el gas disuelto en la fase líquida forma burbujas. Las burbujas formadas en el trastorno por descompresión suelen alcanzar la sangre venosa o afectar las articulaciones de las extremidades. Las burbujas que alcanzan la sangre venosa por lo general permanecen atrapadas en la circulación pulmonar y rara vez causan síntomas. Los síntomas que ocurren de manera ocasional, conocidas como “ahogamiento del buzo” incluyen dolor substernal, disnea y tos y puede acompañarse de hipertensión pulmonar, edema pulmonar e hipoxemia; ésta es una forma evidentemente peligrosa de la enfermedad por descompresión. Son mucho más peligrosas las burbujas en la circulación del sistema nervioso central, las cuales pueden ocasionar daño encefálico y parálisis. Son consecuencia de la rotura alveolar y de la embolia gaseosa, como se mencionó antes o pueden transportarse de la sangre venosa a la sangre arterial a través de un agujero oval permeable (véase capítulo 30) o de un cortocircuito intrapulmonar. Las burbujas que se forman en las articulaciones de las extremidades causan dolor. También pueden provocar osteonecrosis por descompresión inadecuada. El tratamiento de la enfermedad por descompresión es la recompresión inmediata en una cámara hiperbárica que lleve el gas de las burbujas de nuevo hacia un estado de solución, seguido de descompresión lenta. La enfermedad por descompresión puede prevenirse con el ascenso lento de grandes profundidades (usando mesas de descompresión) y al sustituir helio por nitrógeno en las mezclas de gas inspirado. El helio tiene sólo la mitad de solubilidad que el nitrógeno en los tejidos corporales. Las burbujas de gas, aunque estériles, son percibidas por el organismo como cuerpos extraños. Desencadenan respuestas inflamatorias y de otros tipos, lo que incluye activación plaquetaria, coagulación de la sangre, liberación de citocinas y otros mediadores, agregación leucocítica, producción de radicales libres y daño endotelial. Estas respuestas no se corrigen con la recompresión y pueden continuar a menos que se inicie tratamiento adicional. Los buzos que ascienden desde estados de inmersión sin efectos inmediatos de la descompresión suelen más tarde sufrir enfermedad por descompresión si vuelan en aeroplanos unas cuantas horas después del buceo. Los aeroplanos comerciales mantienen presiones de cabina por debajo de 760 mmHg, con presiones de cabina similares a las que se encuentran en altitudes de 1 500 a 2 400 pies por encima del nivel del mar. Esto explica por qué las personas con trastornos pulmonares pueden necesitar oxígeno complementario durante el vuelo en aeroplano. Las presiones parciales de nitrógeno muy elevadas afectan de forma directa al sistema nervioso central, produciendo euforia, pérdida de la memoria, piel húmeda y fría, y conducta irracional. Esta narcosis por nitrógeno ocurre a profundidades de 30 m o más y a profundidades más elevadas produciendo parestesias de las extremidades, desorientación, trastornos motores y por último, inconciencia. Se desconoce el mecanismo de la narcosis por nitrógeno. La intoxicación por oxígeno puede ser causada por la inhalación de oxígeno a 100% a 760 mmHg o con concentraciones más bajas de oxígeno con presiones ambientales más elevadas. Suele causar daño
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SECCIÓN X Fisiología integrativa
a los sistemas nervioso central, visual y a los alvéolos, aunque las manifestaciones pulmonares son poco comunes en buzos. El mecanismo de la intoxicación por oxígeno es motivo de controversia, pero tal vez incluye la formación de aniones superóxido y de otros radicales libres. La exposición a presiones ambientales muy elevadas, como las que se encuentran en grandes profundidades (más de 75 m), se relaciona con temblores, disminución de la capacidad mental, náuseas, vómito, mareo y disminución de la destreza manual. Este síndrome de hipertensión del sistema nervioso (HPNS) suele ocurrir cuando el nitrógeno se sustituye por helio para disminuir la densidad del gas, para evitar la narcosis por nitrógeno y evitar el trastorno por descompresión. Cantidades pequeñas de nitrógeno añadido a la mezcla de gas inspirado ayudan a contrarrestar el problema. Una hipótesis que explica el HPNS es que dicho síndrome es consecuencia de alteraciones en la neurotransmisión cerebral. Una persona en el interior de un submarino no se encuentra en riesgo de ningún problema clínico relacionado con el buceo, de los mencionados antes. Las paredes rígidas del submarino permiten que los tripulantes se encuentren en una presión ambiental similar a la que se encuentra en la superficie.
cha, se disminuye el retorno venoso, lo que aumenta la presión venosa y que, a su vez, explica la distensión de las venas yugulares y el aumento de la presión capilar hidrostática, en particular en las partes inferiores del cuerpo. Esto causa el edema periférico. La cefalea, los trastornos del sueño y los problemas con la memoria son resultado del suministro insuficiente de oxígeno al encéfalo. El tratamiento más eficaz para el mal de montaña crónico es desplazar al paciente a una menor altitud, pero esto no es siempre posible por razones psicosociales. Otros tratamientos pueden incluir la extracción repetida de eritrocitos (sangría roja) y tal vez la administración de acetazolamida.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
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CORRELACIÓN CLÍNICA Un médico que participa en actividades médicas en las montañas de Sudamérica da tratamiento a un varón de 65 años de edad que ha vivido en altitudes por arriba de 3 600 m desde su nacimiento. Tiene cefalea crónica, mareos y cansancio; además problemas para recordar las cosas y no duerme bien. El paciente presenta cianosis (coloración violácea de piel y mucosas; véase capítulo 36) y edema periférico. Tiene distensión de las venas yugulares aunque se encuentra sentado. El electrocardiograma muestra desviación del eje a la derecha (eje eléctrico principal en el plano frontal +105°). El paciente padece mal de montaña crónico (también conocido como enfermedad de Monge) con corazón pulmonar crónico; el cual es la insuficiencia ventricular derecha secundaria a hipertensión pulmonar, que en este caso se ha exacerbado por la policitemia (incremento en el hematocrito por aumento en la producción de eritrocitos). Su hipertensión pulmonar es consecuencia por lo normal de los efectos de la vasoconstricción pulmonar crónica por hipoxia, la cual causa constricción de las arterias pulmonares y cambios estructurales en los vasos sanguíneos afectados con el paso del tiempo. El paciente padece policitemia porque tiene hipoxia crónica que estimuló la eritropoyesis. El incremento en el hematocrito aumentó la viscosidad de la sangre. Una PO arterial baja combinada con alza del 2 hematocrito (véase capítulo 36) explica la cianosis. La carga al ventrículo derecho es mucho más elevada que en individuos sanos que siempre han vivido al nivel del mar por el incremento en la presión de las arterias pulmonares y aumento de la viscosidad, lo que eleva en gran medida la sobrecarga al ventrículo derecho. Esto ha ocasionado hipertrofia ventricular derecha, lo que explica la desviación del eje eléctrico del corazón a la derecha. En conjunto, esto ha causado insuficiencia ventricular derecha. Conforme se presenta la insuficiencia ventricular dere-
Las principales sobrecargas fisiológicas por la altitud son hipoxia e hipocapnia secundaria y la alcalosis respiratoria; se presenta aclimatación por compensación renal con alcalosis respiratoria, eritropoyesis, aumento de las concentraciones de 2,3-difosfoglicerato y resolución del edema cerebral. Las principales sobrecargas fisiológicas por el buceo son causadas por incremento de la presión ambiental que produce compresión de gas, lo que conduce a una elevación de las presiones parciales, densidad y viscosidad de los gases.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. Casi después de tres horas de escalar desde el nivel del mar a una altitud de 3 500 m, una persona sana que respire aire ambiental podría tener cifras inferiores a las normales de: A) presión en la arteria pulmonar. B) ventilación alveolar. C) pH arterial. D) PCO2 arterial. E) trabajo respiratorio. 2. ¿Cuáles de los siguientes factores se encontrarían por debajo de lo normal al nivel del mar en una persona sana que respira aire ambiental después de cinco días a una altitud de 5 000 m sobre el nivel del mar? A) concentración plasmática de bicarbonato B) hematocrito C) resistencia vascular pulmonar D) 2,3-DPG E) ventilación alveolar 3. La inmersión en agua fría hasta el cuello disminuye: A) el trabajo respiratorio durante la inspiración. B) retorno venoso. C) capacidad funcional residual. D) volumen de reserva espiratoria. E) presión en la aurícula derecha. 4. Durante la fase de descenso de un buzo que se sumerge a una profundidad de 10 m mientras sostiene la respiración: A) se incrementa el volumen pulmonar. B) se incrementa la presión alveolar. C) disminuye el gradiente de presión parcial para la difusión de oxígeno del alvéolo a la sangre capilar pulmonar.
CAPÍTULO 71 Hipoxia e hiperbaria D) se incrementa el gradiente de presión parcial para la difusión de dióxido de carbono desde el lecho capilar pulmonar hacia el alvéolo. 5. Cuando una persona sana sumerge la cara en agua fría: A) disminuye el tono vagal del marcapasos cardiaco.
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B) ocurre estimulación simpática de la mayor parte de los lechos vasculares sistémicos, con excepción de los lechos coronarios cerebrales. C) se incrementa la frecuencia cardiaca. D) disminuye la resistencia vascular sistémica.
Ejercicio
C A P Í T U L O
72
Michael Levitzky y Kathleen H. McDonough
O B J E T I V O S ■ ■ ■
Identificar las demandas fisiológicas del ejercicio. Predecir las respuestas fisiológicas al ejercicio agudo. Describir los efectos de los programas de ejercicio a largo plazo (entrenamiento) en la respuesta fisiológica al ejercicio.
El ejercicio incrementa el metabolismo de los músculos que trabajan. La actividad física aumenta las necesidades de oxígeno y la producción de dióxido de carbono. Niveles moderados a intensos de ejercicio causan aumento en la producción de ácido láctico. Los aparatos respiratorio y cardiovascular deben elevar la cantidad de oxígeno suministrado a los tejidos en ejercicio e incrementar la eliminación de dióxido de carbono y de iones hidrógeno del cuerpo. Aunque el aparato cardiopulmonar y el tejido muscular son los que responden principalmente al ejercicio, existen ajustes en el metabolismo intermedio y en el equilibrio de líquidos y electrólitos que permite que el individuo mantenga un incremento en la actividad física.
METABOLISMO MUSCULAR Durante el ejercicio, el incremento en el gasto cardiaco (CO) y en el suministro de sustratos para la producción de energía es coordinado por lo común por el sistema nervioso simpático. La epinefrina eleva la producción de glucosa a partir del hígado y la movilización de ácidos grasos del tejido adiposo, proporcionando más sustrato para el metabolismo oxidativo para los músculos que se ejercitan. También el músculo tiene un suministro de glucógeno que proporciona la energía a partir de glucosa-6-fosfato. La fosforilación oxidativa de glucosa sostiene los minutos iniciales de ejercicio; durante la fase intermedia los ácidos grasos y glucosa se usan en proporciones casi iguales. El ejercicio más prolongado es sostenido de manera principal por la oxidación de ácidos grasos. Con el ejercicio extenuante y prolongado, puede haber limitación en el suministro de oxígeno con lo que la glucólisis y formación de ácido láctico se vuelven las fuentes más importantes de producción de energía. El metabolismo anaerobio proporciona sólo 2 a 3 moléculas de ATP por molécula de gluco-
sa (dos moléculas cuando la glucosa es el sustrato y tres moléculas cuando el sustrato es la glucosa-6-fosfato producida por hidrólisis de glucógeno), a diferencia de las 32 moléculas de ATP producidas por molécula de glucosa a través de la fosforilación oxidativa; por tanto, el metabolismo anaerobio no suele mantenerse por periodos prolongados. Durante el ejercicio extenuante, la glucólisis puede mantener la producción de ATP para la actividad muscular por al menos un periodo breve y al terminar la sesión de ejercicio, se corrige el débito de oxígeno por el incremento en el consumo de oxígeno, que continúa pese a la interrupción de la contracción del músculo estriado en tasas elevadas. El lactato producido durante la fase anaerobia puede convertirse en glucosa en el hígado y más tarde existe almacenamiento de glucógeno y de triacilglicerol.
EFECTOS AGUDOS DEL INCREMENTO EN LA ACTIVIDAD FÍSICA La respuesta al ejercicio en una persona no entrenada depende por lo regular del incremento del gasto cardiaco y de la ventilación alveolar para satisfacer la demanda elevada de oxígeno y para la eliminación de dióxido de carbono e hidrógeno.
APARATO CARDIOVASCULAR El incremento del gasto cardiaco durante el ejercicio proporciona mayor flujo sanguíneo a los músculos que se ejercitan. En la mayor parte de las situaciones, se aumenta el flujo sanguíneo a la piel a fin de disipar el calor generado por el metabolismo muscular. El gasto cardiaco se incrementa de manera casi lineal con la tasa de ejercicio
745
Gasto cardiaco (L/min)
746
SECCIÓN X Fisiología integrativa
25
Entrenado
20
No entrenado
5
Frecuencia cardiaca (latidos por minuto)
Intensidad del trabajo 200
No entrenado
Entrenado
70
Volumen sistólico (ml)
Intensidad del trabajo
Entrenado
125
No entrenado 70
Consumo de O2
FIGURA 721 Cambios en el gasto cardiaco, frecuencia cardiaca y volumen sistólico con el incremento en el trabajo en individuos entrenados y no entrenados. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
hasta en 4 a 5 veces en personas no entrenadas durante el ejercicio máximo (figura 72-1); puede elevarse incluso más en un deportista entrenado. El gasto cardiaco se incrementa de inmediato con el inicio del ejercicio o incluso en anticipación del ejercicio. La corteza cerebral inicia la coordinación para el ejercicio, con aumento en la actividad y metabolismo del músculo estriado (figura 72-2). Al mismo tiempo, la corteza cerebral ejerce un “control central” en los centros cardiovasculares del bulbo raquídeo a partir de las vías corticohipotalámicas con lo que se disminuye la actividad parasimpática al corazón y se eleva la actividad simpática al corazón y vasos sanguíneos. Se incrementa el punto de ajuste del reflejo barorreceptor arterial, lo que permite que se regule la presión arterial a un nivel más elevado que en reposo. También es posible que los quimiorreceptores y mecanorreceptores del músculo estriado influyan en los centros cardiovasculares raquídeos. Tales estímulos podrían contribuir al incremento de la actividad simpática y a la presión arterial media que acompañan al ejercicio y, además, pueden contribuir al incremento en el punto de ajuste del reflejo barorreceptor. La frecuencia cardiaca y el volumen sistólico se incrementan para apoyar el aumento del gasto cardiaco. La frecuencia cardiaca se eleva de manera lineal con el alza de la tasa de trabajo hasta cifras tres veces superiores en comparación con el reposo; el volumen sistólico no se incrementa de manera lineal con la carga de trabajo, sino que alcanza una etapa de meseta con un aumento cercano a 50%. El incremento en la frecuencia cardiaca es mediado por la reducción de la actividad parasimpática y el incremento de la actividad simpática mediada por incremento en la contractilidad miocárdica y la fracción de expulsión; el mecanismo de Frank-Starling desempeña una función menor (véase figura 24-4). La distribución del gasto cardiaco del ventrículo izquierdo durante el ejercicio cambia para apoyar el incremento en el consumo local de oxígeno (figura 72-3). El flujo sanguíneo al músculo estriado
Inicio
FIGURA 722 Control del aparato cardiovascular durante el ejercicio. Los “centros del ejercicio” en el encéfalo (por lo regular en la corteza cerebral y el hipotálamo) ajustan el control del sistema nervioso autónomo al corazón y vasos sanguíneos, lo que incrementa el punto de ajuste del reflejo barorreceptor a través del centro cardiovascular en el bulbo raquídeo. Los estímulos aferentes provenientes de los mecanorreceptores y quimiorreceptores en los músculos en ejercicio también influyen el centro cardiovascular en el bulbo raquídeo. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
Encéfalo "Centros de ejercicio"
Barorreceptores arteriales Ajuste al alza
Músculos estriados durante el ejercicio Contracciones
Centro cardiovascular en el bulbo raquí deo
Estimulación parasimpática al corazón Gasto simpático al corazón, venas y arteriolas en órganos abdominales y riñones
Gasto cardiaco Vasoconstricción en órganos abdominales y riñones
Estímulos aferentes
Estimulación de los mecanorreceptores en el músculo
Cambios químicos locales
Estímulos aferentes Estimulación de los Dilatación de quimiorreceptores arteriolas en en el músculo el músculo Flujo sanguíneo muscular
Flujo durante el ejercicio extenuante (ml/min) Flujo en reposo (ml/min) Encéfalo
650 (13%)
Corazón
215 (4%)
Músculo estriado
1030 (20%)
Piel
430 (9%)
Riñones
950 (20%)
Órganos abdominales
1200 (24%)
Otros
525 (10%)
Total
5 000
750 (4%) 750 (4%)
12500 (73%)
Ventilación por minuto (L/min)
CAPÍTULO 72 Ejercicio
Reposo
Ejercicio
747
Recuperación
(2)
(1)
Tiempo
FIGURA 724 Cambios en la ventilación durante el ejercicio. Observe el incremento instantáneo al inicio del ejercicio (1) y la reducción instantánea al terminar el mismo (2) (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
1900 (11%)
600 (3%) 600 (3%) 400 (2%) 17500
FIGURA 723 Distribución del gasto del ventrículo izquierdo en reposo y durante el ejercicio extenuante. Flujo en reposo para un individuo típico de 70 kg. Los números entre paréntesis representan el porcentaje del total para cada órgano. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
durante el ejercicio (lo que incluye los músculos respiratorios), corazón y piel se eleva de manera significativa, mientras que el flujo sanguíneo a los riñones, tubo digestivo y otros órganos abdominales disminuye de manera significativa. El flujo sanguíneo al encéfalo no se altera de manera notable. El aumento del flujo sanguíneo a los músculos en ejercicio ocurre principalmente por regulación metabólica local; el alza del flujo sanguíneo a la piel ocurre por lo regular con la desaparición del tono simpático. La disminución del flujo sanguíneo a los riñones y otros órganos abdominales ocurre por vasoconstricción mediada por el sistema nervioso simpático. Debe incrementarse el retorno venoso a fin de que se eleve el gasto cardiaco. Tres mecanismos se combinan para aumentar el retorno venoso: incremento de la actividad de los músculos estriados durante el ejercicio, que comprimen las venas y desplaza la sangre a través de válvulas unidireccionales hacia el corazón (bomba de músculo estriado), alza del volumen circulante y de la frecuencia respiratoria, lo que eleva la diferencia de presiones abdominal-torácica de forma que la presión intrapleural es más negativa y la presión intraabdominal es más positiva durante la inspiración (bomba toracoabdominal) y el aumento en el tono venoso mediado por estimulación simpática, lo cual disminuye la capacitancia venosa. La dilatación de las arteriolas de músculo estriado también reduce la resistencia al flujo sanguíneo de las arterias a los vasos venosos. La presión arterial media (MABP) se incrementa en forma moderada conforme se incrementa el ejercicio, lo que indica que el aumento en el gasto cardiaco debe ser ligeramente mayor que la disminución en la resistencia vascular sistémica (SVR) causada por la
dilatación de los vasos sanguíneos que dan irrigación al músculo en ejercicio:
MABP – RAP = CO × SVR
(1)
La presión en la aurícula derecha no cambia de manera significativa durante el ejercicio; puede incrementarse de modo ligero durante el ejercicio extenuante por un gran incremento en el retorno venoso (precarga). El aumento en la MABP se caracteriza por incremento en la presión del pulso sin cambios significativos en la presión diastólica. La presión del pulso se eleva por el mayor volumen sistólico, antes mencionado y por el desarrollo de una presión aórtica más rápida (alza de dP/dt) causada por incremento de la contractilidad ventricular. Además, el punto de ajuste para el reflejo barorreceptor se aumenta a fin de permitir el aumento de la presión arterial sistémica (figura 72-2).
APARATO RESPIRATORIO Se incrementa la ventilación por minuto (hiperpnea) en forma lineal con el consumo de oxígeno y con la producción de dióxido de carbono hasta un nivel de casi 60% de la capacidad de trabajo máximo. Por arriba de dicha cifra, la ventilación por minuto se eleva con mayor rapidez que el consumo de oxígeno, pero continúa incrementándose de manera proporcional con el aumento en la producción de dióxido de carbono. Este incremento en la ventilación por arriba del consumo de oxígeno a niveles de trabajo más elevados es causado, en parte, por el alza de la producción de ácido láctico que ocurre como consecuencia del metabolismo anaerobio. Los iones hidrógeno liberados en este proceso estimulan directamente los quimiorreceptores arteriales. Además, el amortiguamiento de los iones hidrógeno con iones bicarbonato ocasiona la producción de dióxido de carbono adicional derivado del metabolismo aerobio. La respuesta ventilatoria al ejercicio constante consta de tres fases (figura 72-4). Al inicio del ejercicio, existe un incremento inmediato en la ventilación, lo que puede ocurrir incluso en anticipación de la actividad física. Esto se continúa por una fase de ventilación gradualmente más lenta y al final alcanza una fase de equilibrio si el ejercicio no es demasiado extenuante. El aumento inmediato inicial en la ventilación
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SECCIÓN X Fisiología integrativa
puede constituir hasta 50% de la respuesta total en estado de equilibrio. El incremento en la ventilación por minuto suele ser consecuencia del aumento en el volumen circulante y en la frecuencia respiratoria. En el cuadro 72-1 se resume el mecanismo por el cual el ejercicio eleva la ventilación por minuto. Ningún factor aislado puede explicar por completo la respuesta ventilatoria al ejercicio y gran parte de la respuesta permanece sin explicación. El incremento inmediato en la ventilación se presenta con gran rapidez, tal vez por cambios en el metabolismo de los gases sanguíneos. Este “componente neural” consiste en parte de fibras colaterales de los músculos respiratorios provenientes de las neuronas de la corteza motora que inervan principalmente los músculos estriados que se ejercitan. También se explican en parte por los reflejos condicionados; esto es, son una respuesta aprendida al ejercicio. Además, pueden tener cierta participación los estímulos a los centros respiratorios provenientes de propioceptores ubicados en las articulaciones y músculos de las extremidades que se ejercitan. Las respuestas ventilatoria y cardiovascular al ejercicio pueden ser coordinadas (y en parte iniciadas) en un “centro del ejercicio” en el hipotálamo. Los quimiorreceptores arteriales no parecen participar en la respuesta ventilatoria inicial al ejercicio. En el ejercicio leve o moderado, la PCO2 y PO2 arteriales en promedio no se alteran de manera significativa (figura 72-5), incluso durante el incremento de la fase ventilatoria (“componente humoral”). Es posible que los quimiorreceptores arteriales respondan a oscilaciones más grandes en los gases sanguíneos durante el ejercicio. En el cuadro 72-1 se resumen otros probables estímulos aferentes para la ventilación durante el ejercicio moderado. El trabajo respiratorio se eleva durante el ejercicio. Volúmenes circulantes más grandes ocasionan aumento del trabajo necesario para superar el rebote elástico de los pulmones y pared torácica durante la inspiración, porque los pulmones son menos distensibles con mayores volúmenes pulmonares y por el rebote elástico de la pared torácica hacia el interior con volúmenes torácicos elevados. Las elevadas tasas de flujo de aire durante el ejercicio ocasionan mayor resistencia al flujo de aire por el incremento en la turbulencia y por la compresión dinámica de las vías respiratorias por la espiración . activa. En adultos sanos, la ventilación por minuto en reposo (VE ) de 5 a 6 L/min puede incrementarse hasta en 150 L/min durante periodos breves de ejercicio máximo. El aumento máximo del gasto cardiaco durante el ejercicio es de sólo 4 a 5 veces en comparación con la cifra en reposo en individuos sanos en comparación con un incremento potencial de 25 veces en la ventilación por minuto; por tanto, es más el aparato cardiovascular que el aparato respiratorio el factor limitante en el ejercicio en personas sanas. Sin embargo, la disminución significativa en la función respiratoria suele ocurrir en diversas enfermedades pulmonares, lo que a menudo limita la capacidad para realizar ejercicio. La frecuencia respiratoria puede elevarse hasta 40 a 50 respiraciones por minuto en adultos sanos (y hasta 70 respiraciones por minuto en niños) durante el ejercicio extenuante. La PCO2 arterial permanece estable hasta que el metabolismo anaerobio ocasiona una producción apreciable de ácido láctico (figura 72-5). Los iones hidrógeno liberados en forma directa, estimulan la ventilación alveolar a través de quimiorreceptores arteriales y pueden ocasionar que disminuya la PCO2 arterial por debajo de las cifras de PCO2 arterial en reposo. Conforme se eleva el gasto cardiaco, se incrementa la presión media en la arteria pulmonar y la presión media en la aurícula
CUADRO 72-1 Respuesta ventilatoria al ejercicio. Respuesta inmediata: “componente neural” Control central Reflejo aprendido condicionado Conexiones directas de la corteza motora; colaterales de neuronas motoras a los músculos Coordinación en el hipotálamo Propioceptores o mecanorreceptores en las extremidades; tal vez la participación de los usos musculares u órganos tendinosos de Golgi. Incremento subsiguiente Durante el ejercicio moderado Quimiorreceptores arteriales PO2: por lo general sin cambio en los valores promedio PCO2: por lo general sin cambio en los valores promedio [H+]: por lo general sin cambios a menos que se rebase el umbral anaeróbico [K+]: liberados de las células musculares durante el ejercicio lo que podría estimular los quimiorreceptores arteriales; participación menor Oscilaciones en la PO2 y PCO2 arteriales Receptores metabólicos Receptores: sustancias como H+, K+, bradicinina, ácido araquidónico liberado durante el ejercicio podrían estimular los receptores del dolor Receptores cardiacos Quimiorreceptores venosos Receptores de temperatura Durante el ejercicio suficientemente intenso que excede el umbral anaeróbico El amortiguamiento del ácido láctico con HCO3− produce CO2 Quimiorreceptores arteriales ↑ PCO2 ↑ [H+] Quimiorreceptores centrales ↑ PCO2 → ↑ H+ Potenciación de respuestas de quimiorreceptores durante el ejercicio Reproducido con autorización de Levitzky MG: Pulmonary Physiology, 7th ed. New York: McGraw-Hill Medical, 2007.
izquierda, pero este aumento no es tan grande como el incremento en el flujo sanguíneo pulmonar. Lo anterior indica una disminución en la resistencia vascular pulmonar que ocurre en forma pasiva por reclutamiento y distensión de vasos pulmonares. Esto ocasiona una distribución más uniforme del flujo sanguíneo pulmonar y una relación de ventilación/perfusión más uniforme a lo largo de todo el pulmón. Como la ventilación se eleva más que la perfusión en el ejercicio moderado. a extenuante, se incrementa la razón de ventila. ción/perfusión (VA /QC ) en todo el pulmón en 2 a 4 veces. Así, la ubicación de la perfusión es más compatible con la ubicación de la ventilación durante el ejercicio, pero la razón de ventilación/perfusión se aumenta en la mayor parte de las unidades alveolocapilares. La capacidad de difusión para el oxígeno y dióxido de carbono se incrementa en condiciones normales en forma sustancial durante el ejercicio. El incremento en la capacidad de difusión durante el ejercicio es resultado en gran medida del aumento del flujo sanguíneo pulmonar. El reclutamiento de los capilares, en especial en las regiones superiores de los pulmones, eleva el área de superficie disponible para
CAPÍTULO 72 Ejercicio
El ejercicio extenuante causa un grado significativo de metabolismo anaerobio que ocasiona acidosis metabólica como consecuencia del aumento en la producción de ácido láctico. Como se comentó antes, los iones hidrógeno generados en este proceso estimulan los quimiorreceptores arteriales (en especial los cuerpos carotídeos) y causan un incremento compensador adicional en la ventilación alveolar, conservando el pH arterial cerca de cifras normales.
Ventilación por minuto (L/min)
100 80 60 40 20
PCO2 arterial (mmHg)
PO2 arterial (mmHg)
0
[H+] arterial (nmol/L)
749
EQUILIBRIO DE LÍQUIDOS Y ELECTRÓLITOS
110 100 90 40
30 60 48 36
Consumo de O2 (ml/min) Reposo
Ejercicio máximo
FIGURA 725 En efecto el ejercicio sobre la ventilación por minuto, presiones parciales de oxígeno y dióxido de carbono en sangre arterial y concentración arterial de iones hidrógeno con el incremento de la carga del ejercicio. Observe que las concentraciones promedio de dióxido de carbono arterial no se alteran de manera significativa hasta que el ejercicio es lo bastante extenuante como para producir un incremento en las concentraciones de ácido láctico. Conforme los iones hidrógeno adicionales estimulan los quimiorreceptores arteriales, las concentraciones de dióxido de carbono arterial disminuyen; por tanto, el individuo se encuentra en hiperventilación. (Reproducida con autorización de Widmaier EP, Raff H, Strang KT: Vander’s Human Physiology, 11th ed. McGraw-Hill, 2008.)
difusión. El incremento en la velocidad lineal del flujo sanguíneo a través de los capilares pulmonares reduce el tiempo que los eritrocitos permanecen en contacto con el aire alveolar, lo que disminuye la transferencia de gases durante la perfusión. Durante el ejercicio suele disminuir la diferencia de oxígeno entre alvéolos y arterias. Esto tal vez . se. debe a diversos factores lo que incluye pérdida de la relación VA /QC, limitación de la transferencia de gases por difusión, disminución en la PO2 en sangre venosa mixta, aumento de la PO2 alveolar y alteraciones en la curva de disociación de la oxihemoglobina. La carga de dióxido de carbono hacia la sangre y la descarga de oxígeno desde la sangre son favorecidas en los músculos en ejercicio. Se mejora la descarga de oxígeno porque la PO2 hística en el músculo en ejercicio se encuentra reducida, lo que ocasiona aumento en el gradiente de difusión para el oxígeno. Además, la descarga del oxígeno se incrementa por el desplazamiento a la derecha de la curva de disociación de oxihemoglobina causada por aumento de la PCO2 local (efecto Bohr), por las concentraciones de iones hidrógeno y las temperaturas que se encuentran en los músculos en ejercicio. También una baja PO2 capilar mejora la carga de dióxido de carbono porque concentraciones más bajas de oxihemoglobina desplazan la curva de disociación de dióxido de carbono a la izquierda (efecto Haldane).
El ejercicio causa una reducción del volumen plasmático, en particular si éste se realiza en un entorno cálido. El incremento de metabolismo genera calor. Como se revisó en el capítulo 70, la evaporación del agua del sudor producido por las glándulas sudoríparas es el principal mecanismo de pérdida de calor corporal. Una persona de 70 kg de peso puede perder más de 2 L por hora a través de la sudación. Una segunda causa de disminución del volumen plasmático durante el ejercicio es el aumento en la filtración de plasma de los capilares hacia el espacio intersticial. La presión hidrostática capilar se eleva en los músculos en ejercicio por vasodilatación arteriolar y en menor grado, por el incremento en la presión arterial media. El volumen sanguíneo circulante también disminuye por el alza de la temperatura corporal y por la distensión de las venas cutáneas para favorecer la disipación del calor, lo que ocasiona una mayor cantidad de sangre en la piel. El sudor es hipotónico con respecto al plasma, de forma que se pierde más agua que iones. La composición del sudor es variable de una persona a otra y, además, depende de la tasa de producción de sudor. Con flujos elevados, el contenido de sodio y cloro en el sudor se eleva, con bajas concentraciones de potasio, aunque permanece hipotónico con respecto al plasma. El entrenamiento (véase la siguiente sección) y la aclimatación al calor ocasiona la producción de sudor más diluido, lo que ayuda a conservar sodio y cloro, con incremento de la tolerancia al ejercicio; este efecto quizá sea mediado por la liberación de aldosterona en respuesta a la pérdida de iones sodio. El consumo de cloruro de sodio con agua mejora la recuperación del ejercicio y la deshidratación por el incremento de la temperatura. Beber agua sin sales baja la osmolalidad de líquido extracelular y disminuye la sed, retrasando la rehidratación. Ésta es la base para las bebidas deportivas que contienen cloruro de sodio y potasio; también algunas contienen carbohidratos para proporcionar energía. Sin embargo, la hidratación excesiva causa hiponatremia peligrosa durante el ejercicio, el cual es un problema significativo en particular en individuos que realizan nuevas actividades deportivas sostenidas y extenuantes.
EFECTOS DEL ENTRENAMIENTO La capacidad de realizar ejercicio físico se eleva con el entrenamiento. La mayor parte de los cambios que ocurren como consecuencia del entrenamiento físico están en función de modificaciones en el aparato cardiovascular en el metabolismo muscular (figura 72-1). Se incrementa la captación máxima de oxígeno con el entrenamiento físico, principalmente como consecuencia de un aumento máximo en el gasto cardiaco. Como ya se comentó, el gasto cardiaco máximo tal vez sea el factor limitante en el ejercicio. El entrenamiento físico aminora la frecuencia cardiaca en reposo y se incrementa el volumen sistólico en reposo; los esquiadores a campo traviesa de alto rendimiento pueden tener frecuencias cardiacas en reposo de hasta 40 latidos por minuto. La frecuencia cardiaca máxima no parece ver-
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SECCIÓN X Fisiología integrativa
se afectada por el entrenamiento físico, pero la frecuencia cardiaca de una persona entrenada es menor que la de una persona no entrenada en la mayor parte de niveles de actividad física. Se incrementa el volumen sistólico. La concentración de hemoglobina arterial y el hematocrito no parecen cambiar con el entrenamiento físico al nivel del mar, pero puede elevarse la diferencia de contenido de oxígeno arterial-venoso con el entrenamiento físico. Esto quizá esté en función de un mayor efecto del pH local, PCO2 y la temperatura en los músculos en ejercicio, así como el incremento en la capacidad de los músculos para utilizar el oxígeno. El volumen sanguíneo suele ser más elevado después de un programa de ejercicios. El entrenamiento físico aumenta la capacidad de oxidación del músculo estriado al inducir la proliferación mitocondrial, incrementar la concentración de enzimas oxidativa y la síntesis de glucógeno y triglicéridos. Tales alteraciones ocasionan menores concentraciones de lactato en sangre en sujetos entrenados que las que se presentan en personas sin entrenamiento, lo que refleja el incremento en la producción de energía aerobia. Sin embargo, las concentraciones de lactato durante el ejercicio máximo suelen ser más elevadas en deportistas entrenados que en personas sin entrenamiento. Las ventilaciones máxima y en reposo no parecen verse afectadas por el entrenamiento físico, pero disminuye la carga de la ventilación submáxima, tal vez por menores niveles de ácido láctico en personas entrenadas durante el ejercicio submáximo. La fuerza y resistencia de los músculos respiratorios parecen mejorar con el entrenamiento. No se afecta la capacidad pulmonar total con el entrenamiento; la capacidad vital puede ser normal o elevada. La capacidad de difusión pulmonar a menudo se incrementa en deportistas, tal vez como consecuencia del aumento en el volumen sanguíneo y en el gasto cardiaco máximo. Existen otros cambios en sistemas fisiológicos que pueden ocurrir con el entrenamiento. Uno de los más importantes es la tríada de la mujer deportista; la cual consiste en amenorrea (ausencia de ciclos menstruales), osteoporosis (disminución significativa en la densidad mineral ósea) y trastornos de la alimentación. Esta tríada se encuentra por lo regular en deportistas de alto rendimiento con bajas reservas de energía corporal. La amenorrea (u oligomenorrea, menstruación irregular) es causada principalmente por disminución en la liberación de hormona luteinizante (LH) de la adenohipófisis. Aunque se desconocen las señales precisas, se ha propuesto que hay reducción en la hormona leptina, que es liberada por el tejido adiposo, lo que ocasiona reducción en la actividad pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH). El ejercicio por sí mismo no causa amenorrea; contribuye al equilibrio calórico negativo por disminución en el consumo calórico. La pérdida de masa ósea se debe por lo común a las bajas concentraciones de estrógenos por reducción en la LH (véase capítulo 68). Esto incrementa en gran medida el riesgo de fracturas por sobrecarga en mujeres deportistas. Por desgracia, parte de esta pérdida de masa ósea no es reversible incluso si se restablece una menstruación normal y ocurre secreción de estrógenos con el tratamiento. En términos generales se ha observado que los trastornos de alimentación son más comunes en deportistas; en mujeres prevalece la anorexia nerviosa (rechazo a consumir calorías para conservar el peso corporal) y bulimia nerviosa (que se caracteriza por la inducción de vómito y el abuso de laxantes y diuréticos). Aunque estos trastornos extremos de la alimentación no son un requisito para la aparición de la tríada, el consumo calórico suele ser significativamente inferior que el aumento en el consumo de energía en deportistas. El tratamiento de la tríada de mujeres deportistas por lo general incluye
modificación en el tipo e intensidad del entrenamiento, incremento del consumo de calorías e incluso la administración de píldoras anticonceptivas o estrógenos en un intento por restablecer la masa ósea.
CORRELACIÓN CLÍNICA Un varón de 58 años de edad que refirió dolor torácico durante el ejercicio fue enviado a valoración con el cardiólogo para una prueba de esfuerzo. Durante ésta se vigilaron el trazo electrocardiográfico del paciente, su presión arterial, frecuencia cardiaca, volumen circulante, frecuencia respiratoria y saturación arterial de oxígeno por oximetría de pulso, para lo cual se usó una banda sinfín con el objeto de proporcionar una carga de trabajo con incrementos graduales. En la etapa de la prueba cuando se duplicó la carga de trabajo, el paciente refirió dolor torácico y se detuvo ésta. Durante la prueba, se incrementó su frecuencia cardiaca de 75 a 135 latidos por minuto y su presión arterial se aumentó de 150/90 a 180/95 mmHg. El electrocardiograma era normal en reposo, pero mostró depresión significativa del segmento ST con un nivel de ejercicio más alto (véase capítulo 25). Su consumo de oxígeno se incrementó de 300 ml/ min a 1.5 L/min durante la prueba. La oximetría de pulso no mostró desaturación significativa de oxígeno. La prueba de esfuerzo se utiliza para el diagnóstico cardiovascular y de enfermedades pulmonares, y para determinar la gravedad de la enfermedad y la eficacia del tratamiento. Los pacientes pueden encontrarse asintomáticos en reposo por la reserva fisiológica de los aparatos cardiovascular y respiratorio; esta reserva con frecuencia disminuye en enfermedades cardiopulmonares. Los datos obtenidos durante el incremento del trabajo de una prueba de esfuerzo suelen ser útiles para diferenciar si el problema es cardiovascular, respiratorio o ambos. En este caso, el problema fue cardiovascular por una arteriopatía coronaria como el diagnóstico más probable. El aparato respiratorio pudo satisfacer el aumento en las demandas para la ventilación alveolar a fin de proporcionar más oxígeno y eliminar dióxido de carbono. Sin embargo, el incremento en el trabajo cardiaco ocasionó depresión del segmento ST, lo que indica la incapacidad de las arterias coronarias para dilatarse lo suficiente para proporcionar el flujo sanguíneo adicional necesario para satisfacer las elevadas demandas de oxígeno miocárdico. La carga cardiaca, en particular el trabajo del ventrículo izquierdo, se eleva durante el ejercicio por el incremento de la contractilidad y frecuencia cardiaca y por aumento del volumen sistólico para elevar el gasto cardiaco además del alza en la presión arterial que incrementa la poscarga. Además, la perfusión coronaria del ventrículo izquierdo ocurre principalmente durante la diástole, que es más corta con frecuencias cardiacas elevadas. El tratamiento de la arteriopatía coronaria depende de la gravedad de la enfermedad y suele incluir dosis bajas de ácido acetilsalicílico para prevenir la formación de émbolos, fármacos para reducir la presión arterial y la concentración de colesterol en sangre o intervenciones como la angioplastia (para corregir la obstrucción arterial) con o sin endoprótesis (para mantener los vasos permeables) o con cirugía de derivación arterial coronaria.
CAPÍTULO 72 Ejercicio
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■
■ ■ ■ ■ ■
La principal sobrecarga fisiológica del ejercicio es el incremento en la demanda de oxígeno y la eliminación de iones de hidrógeno y dióxido de carbono, así como la disipación de calor producido por el metabolismo muscular. La respuesta al ejercicio consiste por lo regular en el aumento del gasto cardiaco y de la ventilación alveolar. En personas sanas, el ejercicio se ve limitado por el aparato cardiovascular, no por el aparato respiratorio. El ejercicio prolongado disminuye el volumen plasmático, en particular en ambientes cálidos. El entrenamiento mejora el desempeño durante el ejercicio, principalmente al mejorar la respuesta cardiovascular. La tríada de mujeres deportistas consiste en la combinación de trastornos menstruales, bajas concentraciones de estrógenos, disminuciones en la masa corporal y en el consumo de calorías pese al incremento en el consumo de energía, lo que ocasiona un bajo contenido de masa adiposa corporal.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de las siguientes variables sería de esperarse que mostrarán disminución en una persona no entrenada en la transición desde el estado de reposo hasta el ejercicio moderado? A) resistencia vascular pulmonar B) flujo sanguíneo pulmonar C) ventilación alveolar D) volumen circulante E) capacidad de difusión
751
2. ¿Cuál de las siguientes variables se modificaría para tener un aumento más grande (en porcentaje), desde el estado de reposo hasta el ejercicio moderado? A) frecuencia cardiaca B) volumen sistólico C) gasto cardiaco D) presión arterial media E) presión arterial diastólica 3. ¿Cuál de las siguientes variables disminuiría en una persona no entrenada que lleva a cabo un programa de ejercicios? A) volumen sistólico en reposo B) gasto cardiaco en reposo C) frecuencia cardiaca en reposo D) captación máxima de oxígeno E) ventilación alveolar máxima
Envejecimiento
C A P Í T U L O
73
Hershel Raff
O B J E T I V O S ■
■
Comprender los cambios en los aparatos y sistemas: nervioso, musculares, cardiovasculares, respiratorios, renales, gastrointestinales y de la función endocrina que se presentan con el envejecimiento. Conocer la fisiopatología de la enfermedad de Alzheimer.
La esperanza de vida en la mayor parte del mundo se ha incrementado en los últimos siglos. Mucho de esto se debe al desarrollo de vacunas contra enfermedades infecciosas, de antibióticos y al tratamiento con antivirales, lo que en conjunto ha reducido la mortalidad infantil. Además, las mejorías en el tratamiento de otras enfermedades crónicas como el cáncer y los trastornos cardiovasculares así como las mejoras sanitarias han elevado la esperanza de vida. Junto con este aumento en el tiempo de vida, existen muchas enfermedades crónicas relacionadas con el envejecimiento como la diabetes mellitus tipo 2 y la osteoporosis, que se han incrementado en frecuencia. El envejecimiento exitoso o saludable favorece el concepto de que el envejecimiento no es una enfermedad, sino un fenómeno natural que puede verse influido por el estilo de vida, factores genéticos y ambientales. En términos generales, las reservas funcionales, como la capacidad para el ejercicio disminuyen con el envejecimiento y, por último, la función misma se ve afectada y se eleva la susceptibilidad a enfermedades. También es importante notar que los efectos del envejecimiento son bastante variables entre varones y mujeres, grupos étnicos y poblaciones. En el cuadro 73-1 se resumen algunos cambios relacionados con el envejecimiento en los aparatos y sistemas que se han revisado a lo largo de esta obra.
Una de las causas patológicas más relevantes del decremento neurológico relacionado con el envejecimiento es la demencia que se define como la pérdida significativa de la memoria y de otras funciones cognitivas. Existen muchos tipos de demencia, pero la más común es la enfermedad de Alzheimer, un deterioro patológico de la función conductual y cognitiva relacionada con el envejecimiento. Este trastorno se relaciona con el desarrollo de placas de amiloide y haces neurofibrilares en el sistema nervioso central que ocasionan inflamación y neurotoxicidad.
SISTEMA NERVIOSO
APARATO CARDIOVASCULAR
En términos generales se acepta que los individuos sanos pierden ciertas capacidades cognitivas con la edad; sin embargo, esto es diferente del desarrollo de enfermedades y síndromes neurológicos relacionados con el envejecimiento. Los reflejos se pueden hacer más lentos, lo que ocasiona mayor tiempo de respuesta. El envejecimiento normal puede a menudo incluir una reducción en la agudeza visual, auditiva, gustativa y olfatoria, así como el deterioro de la marcha y del equilibrio. Esto explica por qué es tan importante la prevención de caídas en personas de edad avanzada.
Una de las características distintivas del envejecimiento en individuos sanos es el incremento en la presión arterial sistólica con reducción en la presión arterial diastólica o sin cambios en esta última (figura 73-1). Este aumento en la presión del pulso indica una pérdida de distensibilidad vascular. La calcificación de los vasos sanguíneos se eleva con la edad. Cuando es extremo, esta rigidez del lecho vascular se define como arteriosclerosis. En el cuadro 73-2 se enumeran otros cambios cardiovasculares comunes con el envejecimiento.
SISTEMA MUSCULAR Ocurre una pérdida general de masa muscular (sarcopenia) con el envejecimiento normal, lo que ocasiona reducción en la masa corporal magra. Además, existe pérdida de mitocondrias, de la fuerza de los tendones y de la elasticidad. También hay pérdida de la densidad de los vasos sanguíneos y de la actividad de las enzimas de respiración celular lo que ocasiona una reducción en la capacidad para extraer oxígeno durante el ejercicio y disminuye la producción de fuerza.
753
754
SECCIÓN X Fisiología integrativa
CUADRO 73-1 Cambios relacionados con el envejecimiento.
CUADRO 73-2 Cambios cardiovasculares con el envejecimiento.
Aparato o sistema
Cambios relacionados con el envejecimiento
Nervioso
Cambios degenerativos en las neuronas Pérdida de las dendritas y de las conexiones sinápticas Disminución de la sensibilidad, memoria y comunicación Disminución de los sentidos visual, gustativo, auditivo y olfatorios
Muscular
Disminución en el número de fibras musculares estriadas y disminución de la fuerza
Cardiovascular
Cuadro 73-2
Respiratorio
Pérdida de la elasticidad pulmonar (aumento en la distensibilidad) Disminución en el número de alvéolos y en el área de superficie para intercambio gaseoso Disminución de la capacidad vital e incremento del espacio muerto Disminución de la capacidad para eliminar las secreciones de las vías respiratorias mediante la tos
Renal/urinario
Disminución en el número de nefrones funcionales Disminución en la tasa de filtración glomerular Disminución de la secreción y resorción tubulares Incremento en el riesgo de deshidratación Aumento en la frecuencia de incontinencia
Gastrointestinal
Disminución de la capacidad para secretar enzimas pancreáticas Disminución de la absorción de vitamina D y calcio (contribuye a la pérdida de densidad mineral ósea) Disminución en la motilidad (contribuye al estreñimiento)
Endocrino
Disminución en algunas hormonas en sangre (por ejemplo, GH, andrógenos, DHEA) Menopausia y fenómenos relacionados (por ejemplo, pérdida de densidad mineral ósea)
Datos obtenidos de Shier D, Butler J, Lewis R. Hole’s Human Anatomy & Physiology 11th ed. McGraw-Hill Higher Education. Boston, 2007 and Kane RL, Ouslander JG, Abrass IB, Resnick B. Essentials of Clinical Geriatrics 6th ed. McGraw-Hill Medical, New York, 2009.
200
Presión (mmHg)
150
Presión sistólica Presión arterial media
100
Presión diastólica
Corazón
Disminución en la frecuencia cardiaca máxima durante el ejercicio Disminución en el gasto cardiaco máximo durante el ejercicio Disminución en las distensibilidad del ventrículo izquierdo Incremento en las calcificaciones valvulares Aumento en la calcificación de las arterias coronarias
Vascular
Incremento en la resistencia periférica total Aumento en la rigidez de los vasos sanguíneos, disminución de la distensibilidad aórtica y de la densidad capilar (rarefacción)
Control cardiovascular
Afectación del reflejo barorreceptor Disminución en la respuesta a la estimulación adrenérgica beta
Sangre
Disminución en el agua corporal total y volumen sanguíneo circulante
Hormonas cardiovasculares
Disminución en la actividad de renina plasmática, angiotensina y aldosterona
APARATO RESPIRATORIO Importantes cambios en la estructura y función de los pulmones incluyen la pérdida del rebote elástico alveolar lo que aumenta la distensibilidad pulmonar, con disminución de la fuerza de los músculos respiratorios, cambios en la caja torácica y en la columna vertebral que ocasionan disminución de la distensibilidad de la pared torácica pérdida de la superficie alveolar y del volumen capilar pulmonar. La disminución en el rebote elástico pulmonar puede ocasionar incremento en la capacidad residual funcional y la capacidad pulmonar de cierre. Una de las características distintivas del envejecimiento es el incremento en la diferencia entre la presión parcial de oxígeno alveolar (PAO2), que se calcula usando una ecuación de aire alveolar y no cambia de manera significativa con el envejecimiento y el oxígeno arterial (PaO2). Esto eleva el gradiente de oxígeno alvéoloarterial, lo que refleja una disminución casi lineal en la PaO2 con la edad. Esto se debe principalmente al incremento en la pérdida de la relación entre ventilación y perfusión lo que es consecuencia de cambios en el flujo sanguíneo pulmonar en los volúmenes pulmonares, con aumento de la distensibilidad pulmonar que conduce a colapso alveolar y de las vías respiratorias con disminución de la capacidad de difusión por disminución del área de superficie para intercambio gaseoso. Cuando se valoran los gases en sangre de pacientes en edad avanzada, es importante notar que puede existir una PaO2 más baja por el envejecimiento normal, más que por una enfermedad específica que requiera tratamiento.
50
APARATOS RENAL Y URINARIO 0
0
20
40
60
80
Edad (años)
FIGURA 731 Cambios en la presión arterial con el envejecimiento en población estadounidense. (Adaptada con autorización de National Institutes of Health Publication #04-5230, August 2004.)
Después de los 30 años de edad, se reduce el número de glomérulos funcionales y hacia los 80 años de edad pudieron haber presentado una disminución desde casi 2.2 a casi 1.2 millones. Además, existe una reducción en el flujo plasmático renal por cambios en las arterias renales de pequeño calibre y las arteriolas aferentes. Como conse-
CAPÍTULO 73 Envejecimiento cuencia, se disminuye en casi 30% la depuración de creatinina, un índice de la tasa de filtración glomerular. Hay una reducción en la capacidad de concentración y dilución de la orina; pese a todo esto, no se observa una alteración significativa en el equilibrio basal de agua y electrólitos durante el envejecimiento saludable. La reducción del agua corporal total suele ser consecuencia de la pérdida de masa corporal magra más que de alteraciones en la función renal. El riesgo de deshidratación se incrementa durante el envejecimiento saludable. Esto es por disminución en la capacidad para la concentración máxima de la orina por reducción de la función tubular. También la sed se ve comprometida con el envejecimiento. Además, hay una elevación en la respuesta a la hormona antidiurética (arginina vasopresina) ante un aumento en la osmolalidad plasmática y la capacidad se compromete la capacidad de retener agua corporal total y volumen sanguíneo durante la deshidratación. La incontinencia es la micción involuntaria, misma que tiene muchas causas y que representa un problema de salud e higiene significativo en personas de edad avanzada. En varones, el desarrollo de hiperplasia prostática benigna suele ocasionar dificultad para la micción. En mujeres después de la menopausia, se sabe que la deficiencia de estrógenos se relaciona con cambios estructurales en la vagina, uretra y vejiga, todo lo cual incrementa el riesgo de incontinencia.
APARATO GASTROINTESTINAL Los cambios en el tubo digestivo con el envejecimiento son más sutiles que los observados en otros aparatos y sistemas descritos en el capítulo. La pérdida de la coordinación de la deglución, en combinación con un mayor reflujo gastroesofágico puede incrementar el riesgo de neumonía por broncoaspiración. El colon tiende a engrosarse, ocasionando aumento de la fuerza de contracción, lo que puede incrementar el riesgo de enfermedad diverticular, en el cual se forman pequeños sacos a partir de la pared del colon que más tarde se infectan e incluso suelen perforarse, liberando el contenido colónico hacia la cavidad peritoneal. La disminución en la absorción de vitamina D y la tendencia a recibir menos luz solar puede ocasionar insuficiencia de vitamina D con disminución subsiguiente en la absorción de calcio; esto puede exacerbar la reducción en la densidad mineral ósea que se presenta con el envejecimiento. La disminución sutil en la función hepática puede alterar lo suficiente el metabolismo farmacológico para incrementar el riesgo de toxicidad por fármacos. La disminución en la motilidad del intestino no es tan espectacular, pero existe un incremento en el riesgo de estreñimiento. Por último, la función máxima del páncreas exocrino puede provocar una reducción en la secreción enzimática hacia el intestino delgado, lo que no suele ser suficiente para alterar la digestión y absorción de proteínas y grasas.
SISTEMA ENDOCRINO Ocurren muchos cambios hormonales con el envejecimiento. El más espectacular es la interrupción de la función ovárica en mujeres lo que ocasiona la menopausia descrita en el capítulo 68. De manera resumida, la pérdida de la capacidad para la síntesis de estrógenos por los ovarios ocasiona aumento en la secreción de gonadotropinas en la adenohipófisis por pérdida del mecanismo de retroalimentación negativa. Las bajas concentraciones de estrógenos suelen ocasionar varios cambios fisiológicos, de los cuales tal vez el más
755
notable sea la pérdida de densidad mineral ósea (osteopenia). Las bajas concentraciones de estrógenos producen cambios fisiológicos en la función del sistema nervioso autónomo y en la conducta, y produce consecuencias sistémicas; parece haber una mayor frecuencia de disfunción cardiovascular después de la menopausia. La reducción en la función reproductora masculina (andropausia) es mucho menos evidente. Aunque puede haber una reducción en las concentraciones plasmáticas total y libre de testosterona y en la producción de espermatozoides, es bien sabido que muchos varones pueden conservar la fertilidad hasta la novena década de la vida. Existe una reducción sustancial en la sensibilidad a la insulina, de forma que la glucemia en ayuno tiende a incrementarse, así como el riesgo de desarrollar diabetes mellitus tipo 2; por último, con el envejecimiento bajan las concentraciones de hormona del crecimiento y de factor I parecido a la insulina (IGF-I). Se ha propuesto que esto último contribuye a la reducción de la masa muscular antes descrita y algunos autores han recomendado el tratamiento de sustitución con hormona del crecimiento en personas de edad avanzada con deficiencia establecida de hormona de crecimiento.
CORRELACIÓN CLÍNICA (Adaptado de Toy E. et al: CASE FILES; Pathology. McGrawHill, 2006.) Un varón de edad avanzada fue encontrado vagando en el vecindario buscando su domicilio. Se observa una pulsera donde se ve anotado que el paciente tiene 88 años de edad y que habita en un asilo local. No presenta hemorragias, no hay equimosis evidentes y tampoco está cojeando. Además de encontrarse perdido y desorientado, sus oraciones no tienen sentido y su conversación no es coherente. Se encuentra alerta y cooperador, pero confuso. Se estableció comunicación con el asilo donde de inmediato enviaron una ambulancia la cual llegó 10 minutos más tarde y trasladó al paciente a la sala de urgencias del hospital local. El médico de urgencias estableció el diagnóstico provisional de demencia y exploró al paciente. No presentaba lesiones obvias y no tenía datos neurológicos que sugirieran un tumor cerebral o apoplejía. Acudió un representante del asilo al servicio de urgencias con el expediente médico del anciano que indicó que padecía enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de Alzheimer es la causa más común de demencia en personas de edad avanzada. Por lo general inicia con pérdida lenta de las funciones mentales avanzadas, como la capacidad de resolver problemas matemáticos (por ejemplo, pagar cuentas, administrar su chequera o aspectos financieros domésticos) y la capacidad para recordar palabras. A menudo existen cambios en el estado de ánimo y en la conducta. Conforme progresa la enfermedad, se pierden las funciones cerebrales altas lo que incluye la función de la corteza cerebral, esto produce desorientación (la cual se observa en el paciente de este caso) y pérdida de la memoria. En etapas tardías, los pacientes a menudo no pueden hablar o moverse. Aunque se presenta una forma familiar de enfermedad de Alzheimer, la mayor parte de los casos en personas de edad avanzada ocurren sin fuertes antecedentes heredofamiliares. Cuando se examina el encéfalo en la necropsia, el dato más
756
SECCIÓN X Fisiología integrativa ■
común es la atrofia de la corteza cerebral. La anomalía más frecuente encontrada durante el estudio histopatológico del encéfalo es la presencia de haces neurofibrilares y el depósito de placas de amiloide. Los haces neurofibrilares están compuestos principalmente de proteína tau fosforilada que se localiza en el citoplasma neuronal alrededor del núcleo. Los depósitos de placa de amiloide son extracelulares y contienen varias proteínas anormales. Todas estas proteínas anómalas interfieren con la función neurológica normal. La enfermedad de Alzheimer progresa con lentitud por 10 a 20 años. Como en el caso del paciente del caso clínico, los signos comunes incluyen olvidos y afasia (dificultad para la formación de oraciones). Conforme progresa la enfermedad, sobreviene la pérdida de las funciones motoras. Los sujetos desarrollan dificultad con el equilibrio y con la marcha y están propensos a caídas. La causa de la muerte suele ser otra enfermedad primaria, como neumonía; la susceptibilidad a tales enfermedades se eleva de manera espectacular por la pérdida de la función motora lo que incluye la capacidad de masticar y deglutir de manera apropiada.
RESUMEN DEL CAPÍTULO ■ ■ ■ ■
■
Es normal que con el envejecimiento se observe cierta reducción en la función sensitiva y de memoria. Por lo común existe una pérdida de masa muscular con el envejecimiento. Con el envejecimiento se observa un aumento en la presión arterial sistólica y en la presión del pulso. La disminución de la elasticidad pulmonar incrementa la capacidad residual funcional y la disminución de la PaO2 elevan el gradiente alvéolo-arterial de oxígeno, que suele ocurrir con el envejecimiento. Con el envejecimiento tiene lugar un descenso en el número de glomérulos renales y depuración de creatinina.
En mujeres, la función ovárica cesa de manera invariable, causando la menopausia que se caracteriza por reducción en las concentraciones sanguíneas de estrógenos y la pérdida de masa ósea. La disminución en la vitamina D y la absorción de calcio contribuyen aún más a la pérdida de masa ósea.
PREGUNTAS DE ESTUDIO 1. ¿Cuál de las siguientes aseveraciones es verdadera? A) las distensibilidad arterial y pulmonar se incrementan con el envejecimiento B) con el envejecimiento se disminuye la distensibilidad arterial y se aumenta la distensibilidad pulmonar C) con el envejecimiento se eleva la distensibilidad arterial y disminuye la distensibilidad pulmonar D) con el envejecimiento disminuyen la distensibilidad pulmonar y la arterial 2. Todos los siguientes disminuyen con el envejecimiento, con excepción de: A) el número de glomérulos en el riñón. B) depuración de creatinina. C) flujo plasmático renal. D) riesgo de deshidratación. 3. La disminución de la densidad mineral ósea en mujeres de edad avanzada se debe al menos en parte a: A) disminución en la absorción de vitamina D. B) incremento en la absorción de calcio. C) incremento en la secreción de estrógenos. D) disminución del cortisol. 4. ¿Cuál de las siguientes hormonas se incrementa en plasma con el envejecimiento? A) renina B) gonadotropinas hipofisarias en mujeres C) hormona de crecimiento D) testosterona libre en varones
Respuestas a las Preguntas de Estudio
Capítulo 1 1. B
2. D
3. C
Capítulo 12 4. B
1. B
2. E
3. B
Capítulo 2
Capítulo 13
1. C
1. C
2. E
Capítulo 3 1. C
2. E
2. D
3. D 4. E
3. C
3. A 4. D
5. C 6. D
1. C
2. E
3. C
1. D
2. D 3. B
Capítulo 16
1. A
1. E
3. A
Capítulo 6 1. C
2. B
2. D
3. E 4. C
3. B
2. B
3. A
2. B
3. C
5. A
1. D
6. D
2. C
4. B
5. C
6. C
7. D
1. C
2. E
3. E
4. C
1. D
2. B
1. C
3. B
Capítulo 10 3. A
2. C 3. B
5. D
7. E
6. D
4. D
5. C
4. D
5. C
2. D
3. C
4. D 5. A
6. C
Capítulo 21 4. A
Capítulo 11 1. A
4. E
3. D 4. D
1. B
2. D
7. D
Capítulo 19
Capítulo 20
1. D
5. D 6. B
3. D
Capítulo 9 2. C
4. E
Capítulo 18
Capítulo 8 1. D
4. E
Capítulo 17
Capítulo 7 1. A
5. D
Capítulo 15 4. B
Capítulo 5 2. D
5. E
Capítulo 14
Capítulo 4 1. A
2. D
4. D
1. A 2. C
3. D 4. B
5. D
Capítulo 22 4. C
1. E
757
2. D 3. E
4. B
5. B
6. D
6. D
758
Respuestas a las Preguntas de Estudio
Capítulo 23 1. B
2. E
Capítulo 37
3. C 4. B
5. A
1. C
Capítulo 24 1. B
2. A
2. D
5. A
1. B
3. A 4. C
3. D
5. C
1. B.
2. C 3. A
4. C
5. A
3. A
2. B
4. C
5. C
1. D 2. A
3. C
3. B
3. C
4. D 5. E
1. C
2. D
3. B
3. E 4. A
5. A
1. C
2. D
3. C 4. E
5. E
1. B
2. B
Capítulo 32 5. B
5. A
Capítulo 34 4. B
5. A 6. B
3. A
5. B
6. C
4. C
5. A
6. D
1. D 2. C
3. B
4. B
5. D
1. B
2. A 3. D
4. C
5. C
6. B
5. E
1. C
2. B
3. A
4. A 5. D
6. D
Capítulo 49 4. A
Capítulo 36 3. E
5. A
Capítulo 48
Capítulo 35
1. E 2. D
4. D
Capítulo 47
3. C 4. C
3. B
5. C
Capítulo 46
3. A 4. C
Capítulo 33
1. E 2. A
4. B
3. D 4. A
1. D 2. A
3. B
5. C
6. B
Capítulo 44
Capítulo 45
1. C 2. E
4. C
3. A 4. C
1. F 2. E
1. F 2. D
5. D
Capítulo 43
Capítulo 31
1. C 2. D
4. C
Capítulo 42
Capítulo 30 1. E 2. B
3. D 4. B
Capítulo 41
Capítulo 29 1. A
2. C
1. D 2. B
Capítulo 28 1. E 2. B
2. D
Capítulo 40
Capítulo 27 1. B
4. A
Capítulo 39
Capítulo 26 1. E 2. E
3. B
Capítulo 38
3. C 4. A
Capítulo 25 1. B
2. D
1. A
2. D 3. A
4. B 5. E
Capítulo 50 4. A
1. A
2. E 3. E
4. D
5. B
6. A
Respuestas a las Preguntas de Estudio
Capítulo 51 1. A
2. E
Capítulo 63
3. C 4. C
5. D
1. C
Capítulo 52 1. A
2. A
3. D
2. C
1. B
2. E
3. C 4. E
5. D
3. A 4. B
5. C
2. E
3. D 4. C
5. B
1. A 2. B
2. E
3. A 4. E
3. B
5. D
2. B
4. B
5. A
3. E 4. E
3. D
5. B
2. E
3. D
5. E
2. D
3. B
2. A
2. C
3. B
4. C
5. A
1. C
2. C
3. B
4. C
1. D
2. A 3. C
4. A
1. B
2. B
3. C
5. B
4. B
1. D
2. A 3. B
4. C
1. D
2. A 3. C
4. B
1. A 2. C
3. C
Capítulo 73 4. C
Capítulo 62 1. B
1. C
Capítulo 72 4. C
Capítulo 61 1. A
6. E
Capítulo 71 4. D
Capítulo 60 1. B
5. B 6. C
Capítulo 70
Capítulo 59 1. E 2. D
4. D
Capítulo 69
Capítulo 58 1. C
3. C
Capítulo 68
Capítulo 57 1. C
5. C
Capítulo 67
Capítulo 56 1. A
3. A 4. C
Capítulo 66
Capítulo 55 1. E 2. C
2. D
Capítulo 65
Capítulo 54 1. A
3. A 4. C
Capítulo 64 4. E 5. A
Capítulo 53 1. B
2. C
3. C 4. B
5. D
1. B
2. D
3. A 4. B
5. B
759
Índice Nota: los números de página en negritas indican cuadro, los números de página en cursivas indica figura. A ABC5 y ABC8, transportadores, 567 ABCG5, 596 ABCG8, 596 Abdomen músculos rectos del, 555 recto del, 311 Aborto, 708 Absorciometría con rayos X de energía dual (DEXA), 652 Absorción, 492 digestión y, 492 y secreción de agua y electrólitos, 527 Accidentes vasculares cerebrales, 300 ACE (inhibidor de la enzima convertidora de angiotensina), 282 inhibidores de la, 452, 461 Aceleración Acetazolamida, 736 Acetil-CoA carboxilasa, 674 Acetilcolina (ACh), 56, 60, 84, 178, 188, 205, 216, 265, 267, 345, 510, 528 contractilidad auricular reducida por, 56 desensibilización de receptores de, 78 receptores de, 61 sinapsis de, esquemática generalizada, 78 Acetilcolinesterasa (AChE), 61 Acidemia, 375, 463 Acidez titulable, 474 Ácido(s), 414 acetilsalicílico, 116, 732 γ-aminobutírico (GABA), 61 araquidónico, metabolitos del, 455 ascórbico, 590 biliares, 529, 561 anfipáticos, 565 aspectos cuantitativos de la circulación de, 573 circulación enterohepática de, 569 conjugación con glicina o taurina reduce su pKa, 573 conjugación de, 565 formación a partir de colesterol, 567 formas físicas adoptadas en solución, 573 función de los, 595 metabolismo de, 565 primarios, 565 primarios y secundarios y sus precursores, estructura de, 572 propiedades fisicoquímicas de, 567 regulación de la síntesis y transporte de, 569 secundarios, 565 carbónico, 472 cólico, 565 débil, 375 débiles de la dieta, metabolismo de, 473 definición de, 375 desoxicólico, 566 fijos, 376 fuerte, 375 gama-aminobutírico, 21 grasos, 717 grasos de cadena media, 596 consideraciones especiales para, 596 grasos, oxidación de, 93, 745
homovanílico, 664 láctico,89, 474 producción de, 745 lisérgico, dietilamida del, 64 litocólito, 565 no volátiles, 376 orgánicos como amortiguador urinario, 477 quenodesoxicólico, 565 retinoico, 594 secreción de, 512 úrico, 209, 432 ursodesoxicólico, 565 vanilmandélico (VMA), 662 volátil, 376 y bases, excreción renal de, 475 fuentes de, 473 manejo renal de, 475 regulación del manejo renal de, 480 Acidosis, 375 láctica, 380, 474 metabólica, 377, 481, 679, 725, 736, 748 causas comunes de, 384, 422 primaria, 392 respuesta renal a la, 482 no respiratoria, 377 respiratoria, 377, 377, 481 causas comunes de, 384 respuesta renal a la, 481 tubular renal, 426 Acilación, proteína estimuladora de la, 719 Acinesia, 171 Acinos, 308, 492, 519 Aclimatación, 731 Acomodación, 136, 136 Acoplamiento excitación-contracción, 85, 85, 93 Acromegalia, 632, 632 Acrosoma, reacción del, 703 ACTH (hormona adrenocorticotrópica), 657, 658 Actina,79, 212 Activación repetitiva de células nerviosas, 75 Activación repetitiva de una motoneurona, 78 Activador del plasminógeno tisular (tPA), 209 Actividad de activación tónica, 267 eléctrica del cerebro, 185 física, 719 aparato cardiovascular, 745 aparato respiratorio, 747 efectos agudos del incremento en la, 745 Activina, 685, 697, 698 Acuaporinas (AQP), 21, 425, 441, 458, 617, 722 características fundamentales de, 620 ACh, receptores de (AChR), 61 AChR, desensibilización de receptores de acetilcolina, 78 Adaptabilidad, 5, 258 alveolar disminuida, 325 del pulmón y la pared torácica, evaluación clínica de la, 319 dinámica, 319 estática, 319 resistencia y, 4 Adaptación, 117 lente (tónicos), receptores de, 117 rápida (físicos), receptores de, 117
761
sensorial, 44 rápida y lenta, 44 Adenilato ciclasa, 230, 606 hipofisaria, péptido activador de la, 499 Adenilil ciclasa (AC), 20 Adenohipófisis, 623 anatomía funcional, 623 enfermedades de la, 632 otros reguladores, 632 tipo celular, factor hipotalámico regulador y producto hormonal, 632 valoración de la función de la, 632 Adenoides, 308 Adenoma(s), 468 hipofisarios, 143 productores de hormonas, 468 paratiroideo, 653 secretores de TSH, 640 Adenosina, 102, 264, 457 cíclico, monofosfato de, 11 difosfato de, 208 3’,5’-monofosfato de (cAMP), 606 trifosfato de (ATP), 11,79, 606 ADH (hormona antidiurética), 157 control de la liberación de, 618 control de la secreción de, por barorreceptores, 459 control de la secreción de, por osmorreceptores, 458 ADH, síndrome de secreción inapropiada de, 619 Adhesión celular, moléculas de, 26 Adiponectina, 719 Adipsina, 719 Adrenarquia, 690 Adrenorreceptores α1, α2, β1 o β2, 179 Afasia, 195, 755 anómica, 195 fluente, 196 no fluente, 196 Afinidad, 605 Agentes trombolíticos, 209 Ageusia, 162 Agnosia auditiva, 120 de color, 120 de posición, 120 táctil, 120 visual, 120 Agonistas, 20, 605 α, 665 β, 665 β 2-adrenérgico, 383 dopaminérgicos, 632 Agregación plaquetaria, 209 Agua canales de, 21 concentración más alta de, 4 concentración más baja de, 4 corporal, 437 corporal total, 199, 289 en adultos, rutas normales de ingreso y egreso de, 448 excreción de, control de la, 457 pérdida insensible de, 439 pérdida obligatoria de, 440 procesos renales para, 437 regulación del equilibrio de, 397
762
ÍNDICE
Agua (cont.) absorción de, 439 y electrólitos, absorción y secreción de, 527 y electrólitos, regulación del transporte de, 528 estratos reguladores, 528 Agudeza táctil, 117 visual, 134 Agujero oval, 300 permeable, 739 Ahogamiento del buzo, 719 AINES (antiinflamatorios no esteroideos), 116, 116, 513 Aire alveolar, ecuación del, 337 atmosférico seco, 337 espirado, 337 inspirado, 337 filtración de, 308 Alambre de tierra, 34 Albúmina, 208, 472, 635 Alcalemia, 375, 462 Alcalosis, 375, 377, 646 metabólica, 378, 481 mecanismos compensatorios, 379 mecanismos compensatorios renales, 379 mecanismos compensatorios respiratorios, 379 no respiratoria, 378 respiratoria, 377, 377, 481 causas comunes de, 421 no compensada, 360 respuesta renal a la, 481 secundaria, 392 Alcohol metílico, ingestión de, 378 Aldosterona, 268, 402, 454, 466, 480, 529, 630, 656, 722, 724 deficiencia de, 663 efectos fisiológicos renales de la, 669 exceso de, 663 influencia del exceso de, 483 mecanismo de acción de, 462 regulación del equilibrio de sodio por, 455 Aleteo auricular, 241 Aliento, falta de, 247, 247, 283 Alimentación, trastornos de la, 750 Almidón, 584 Alodinia, 117 Alteraciones acidobásicas, 384 Altitud aclimatación y, 735 efectos agudos de la, 734 elevada, 381 Alvéolos colapsados, 347 interdependencia estructural de los, 320 no perfundidos, 335 perfundidos, 336 Amanita muscaria, 63 Amargo, 163 Amenorrea, 632, 713 Amígdala, 159, 193 Amilasa pancreática, 587 salival, 523, 584 Amilina, 676 Amiloide, placas de, 251 depósito de, 756 Amilopectina, 584 estructura de la, 592 Amilorida, 468 canal de sodio epitelial sensible a, 162 Amilosa, 584 estructura de la, 591 Aminas biogénicas, 153 Aminoácidos,61, 209 esenciales, 583 excitador (EAAT), transportador de, 62
hormonas derivadas de, 602 mecanismos de captación para, 589 no esenciales, 559 transportadores de, 588 γ-aminobutirato, 105 γ-aminobutírico (GABA), 159 Amiodarona, 639 Amnesia anterógrada, 196 retrógrada, 192 Amoníaco (NH3), 477 ciclo de la urea, 579 eliminación de la urea, 579 formación y eliminación de, 578 fuentes de producción de, 593 función e importancia, 578 homeostasis del, en todo el organismo en estado de salud, 593 manejo por el hígado, 575 principios básicos del metabolismo de, 578 producción extraintestinal, 578 producción intestinal, 578 Amoniagénesis y excreción, 484 Amonio excreción de ion hidrógeno en, 477 renal, control del metabolismo de la excreción de, 481 Amortiguación y pH, 4 Amortiguador(es), 4, 375 urinarios, excreción de ion hidrógeno en, 476 AMPA canales de, 74 receptores, 76 AMPA (α-amino-3-hidroxilo-5-metil-4-isoxazolpropionato), 194 Ampolla, 149 Anafilaxia, 307 sistémica, 539 Anandamida, 75 Andrógenos, 656, 663 efectos anabólicos y metabólicos de, 691 efectos fisiológicos en órganos efectores, 687 receptor de, 687 suprarrenales, enfermedades por producción excesiva e insuficiente de, 663 síntesis y liberación de, 659 Andropausia, 690 Androstenediona, 686 Anemia, 366, 403 perniciosa, 120 Anergia, 538 Anestésicos generales, 75 locales, 53 Angina de pecho, 231, 247 nitroglicerina para, 272 Angiografía renal, 461 Angioplastia, 750 coronaria, 273 Angiotensina I, 451 II, 268, 301, 451, 454, 658 bloqueadores del receptor de, 452 bloqueador de receptor de, 468 enzima convertidora de (ACE), 451 inhibidores de la enzima convertidora de, 282 Angiotensinógeno, 451, 659 Ángulo de la cámara anterior, 133 Anhidrasa carbónica, 368 II, 512 inhibidor del, 736 Aniones concentración de, que nos son cloruro, 467 orgánicos, secreción proximal de, 431
secretados de manera activa por el túbulo proximal, 436 Ano, músculos elevados del, 555 Anorexia nerviosa, 722 por cáncer, 722 Anormalidades valvulares comunes, 250 Anosmia, 159 Antagonistas, 20 de receptores de histamina H2, 510 Anteroacción, inhibición por, 175 Antiácidos gástricos, 378 Antibióticos aminoglucósidos, 152 Anticoagulantes, 209 Anticolinérgicos, 383 Anticolinesterasas,61 Anticoncepción y aparato reproductor femenino, 711 Anticonceptivos orales,261 principales métodos, 714 Antígenos anticuerpo, complejos de, 415 entéricos, respuesta inmunitaria a, 536 Antiinflamatorios no esteroideos (AINE), 30, 116, 434 Antileucotrieno, 383 Antiportador de Cl-HCO3, 475 de H-K, 464 de Na-Ca, 486 de Na-H, 440 de Na-H (NHE3), 475 de sodio-protón, 425 H/glutamato, 24 Antitrombina III, 209 Antro, 548 Aparato de Golgi, 2 gastrointestinal, envejecimiento y, 289 vestibular, 153 Aparato cardiovascular, 734 actividad física y, 746 efectos específicos de hormona tiroidea en órganos, 638 envejecimiento y, 251 Aparato reproductor femenino, 695 acciones fisiológicas de estrógenos en órganos efectores, 705 acciones fisiológicas de la progesterona en órganos efectores, 708 anatomía funcional, 696 anticoncepción y, 711 cambios relacionados en el, 711 efectos fisiológicos de hormonas ováricas, 705 efectos mediados por receptores de progesterona, 707 formación del cuerpo lúteo, 703 ovogénesis y formación del folículo dominante, 699 regulación de la función ovárica por gonadotropinas, 697 regulación ovárica de la liberación de gonadotropinas, 699 síntesis de hormonas ováricas, 697 Aparato reproductor masculino, 683 anatomía funcional, 684 desarrollo y diferenciación sexual, 687 determinación sexual, 687 efectos fisiológicos de andrógenos en órganos efectores, 687 función gonadal, 685 maduración y función sexual, 689 manifestaciones clínicas, 692 regulación de la función gonadal por gonadotropinas, 685 Aparato respiratorio, 736 actividad física y, 748 Aparato yuxtaglomerular (JG), 400 componentes del, 407
ÍNDICE Apnea, 387 del sueño central, 187 obstructiva del sueño (OSA), 187, 189 Apoplejía, 130, 300 isquémica, 61 Apoproteínas, 597 Apoptosis, 493 Apoyo trófico de neuronas, 111 Aprendizaje,75 asociativo,76 elasticidad sináptica y, 192 memoria y, 191 no asociativo, 191 AQP3, 618 AQP4, 618 Araña viuda negra (o parda) (BWSV), veneno de, 61 Árbol traqueobronquial, 300 Arco reflejo, 125 Área(s) 3, 1, 2 de Brodmann, 169 3, 2 y 1 de Brodmann, 118 4 de Brodmann, 168 5, 7 de Brodmann, 168 6 de Brodmann, 168 de Broca, 195 de Brodmann 8 de Brodmann 18 de Wernicke, 195 motora complementaria, 169 postrema, 550, 719 sensorial somática I (SI), 118 sensorial somática II (SII), 118 somatosensorial primaria, 168 Arena pineal, 188 Arginasa, 578 Arginina, 578 succinato, 578 vasopresina (AVP), 402, 444, 458, 613 L-arginina, 265 Aromatasa, 686, 697 Arreflexia, 168 Arritmias cardiacas, 52, 649, 722 supraventriculares, 250 ventriculares, 250 Arrugas, 508 Arteria(s), 527 arqueadas, 409 coronarias, 269 enfermedad de, 272 endurecimiento de las, 261 propiedades elásticas de las, 358 radiales corticales, 409 renal, 409 estenosis de la, 461 Arteriola(s), 206, 258 aferente, 398, 409 eferente, 398, 409 influencias locales sobre las, 264 influencias metabólicas locales, 264 influencias nerviosos sobre, 267 influencias no metabólicas locales, 265 influencias primarias sobre, 274 otras influencias nerviosas, 267 Arteriopatía coronaria, 750 Arteriosclerosis, 261, 289 Asa γ, 171 Asa de Henle, 402, 433, 438, 441 extremo ascendente grueso, 399 extremo delgado ascendente, 399 extremo delgado descendente del, 399 Asa P, 17 Asbestosis, 325 Ascitis, 283, 562 Asma, 309 Aspartato, 578 Aspiración accidental, 325
Ataxia, 175 Atelectasia, 319, 347, 359 Aterosclerosis, 261, 272 Atmósfera y alveólos, gradiente de presión entre, 313 ATP (trifosfato de adenosina), 11 canales sensibles a, 20 secuencia de unión a (ABC), 24 Atresia, 698 Atrofia muscular, 168 Auscultación, 226, 259 Autoinmunidad, 537 Autorregulación, 266, 414 del flujo sanguíneo de órgano, 274 revisión de la, 456 Axón, 9, 273 montículo del,72 Ayuno, estado de, 715 Azotemia, 462 Azúcar de mesa, 585 B Bacterias comensales, 492 entéricas, efectos metabólicos de, 541 Bacteriemia, 377 Balance de líquido, 290 y presión arterial, 291 Barbitúricos,63 Barorreceptores, 6, 297, 371, 450, 659 aórticos, 287 arteriales, 287 control de la secreción de ADH por, 459 intrarrenales, 451 y los principales procesos sobre los que influyen, 462 Barotrauma, 739 Barrera hematoencefálica, 105, 271, 391, 732 Barrera hematotesticular, 684 Base conjugada, 375 déficit de, 380 definición de, 375 exceso de, 380 negativo, exceso de, 380 Bazo, 575 Beles, 149 Benzocaína, 53 Benzodiazepinas, 74 Bezoares, 550 Bicapa de fosfolípido, organización de la, 8 lipídica,, 1 Bicarbonato, 368 en el túbulo renal, absorción de, 485 sistema de, 376 2,3-bifosfoglicerato (2,3-BPG), 364 Bifosfonatos, 652 Biguanidas, 680 Bilirrubina, 539 conjugación en el hepatocito, 576 conversión de hem en, 581 diglucurónido de, 576 eliminación en la orina, 577 función e importancia, 575 homeostasis de la, 576 manejo de la, por el hígado, 575 manejo por los hepatocitos, 582 mecanismos de transporte hepático, 575 metabolismo bacteriano, 576 principios básicos del metabolismo de la, 575 vías de la síntesis y metabolismo de, 575 Bilis canalicular, 567 composición de la, 566 de conductillos, 567 formación, secreción y almacenamiento de, 565 función e importancia, 565
763
hepática, 569 mecanismo para la concentración de, 571 mecanismos de captación intestinal, 569 mecanismos de transporte del hepatocito, 569 principios básicos de la excreción y secreción de, 565 Biliverdina, 575 reductasa, 575 Blastocisto, 704 Bloqueadores β-adrenérgicos, 221 de los canales de calcio, 221, 232 de receptores β-adrenérgicos, 232, 735 de receptores β1-adrenérgicos, 230 del receptor de angiotensina II (BRA), 451 Bochornos, 711 Bocio, 639 Bolo, 523 Bomba(s), 16 cardiaca, 223 de Ca, 23 de exportación de sal biliar (BSEP), 569 de H tipo F, 23 de H tipo V, 23 de H+ tipo V, 60 de H/K, 23 de membrana, ubicación de, 32 de músculo estriado, 747 de Na electrogénicas, 23 de Na/K, 22 de Na/K, ciclo de la, 32 de Na,K-ATPasa, 439 E1-E2, 23 respiratoria, 298 SERCA, 23 tipo P, 22 toracoabdominal, 298, 747 Bombeo ventricular, acción de, 210 Borborigmos, 539 Borde en cepillo, 29, 584 digestión de oligosacáridos y disacáridos en, 584 hidrólisis en el, 588 Botones terminales, 106 Botox, 60 Botulismo, 70 Bradicardia, 221, 240, 289 Bradicinesia, 171 Bradicinina, 116, 265 Brevetoxina, 53 Broncoconstricción, 736 Bronquitis, 324 crónica, 309, 332, 359 Brote axonal, 111 Buceo, 737 aparatos contenedores para respirar abajo del agua, 738 efectos cardiovasculares y renales, 737 efectos de la inmersión hasta el cuello, 737 efectos respiratorios, 737 problemas clínicos relacionados con el, 739 reflejo de, 738 reteniendo la respiración, 738 uso de aparatos para respirar abajo del agua, 738 Bulbo raquídeo, 287 centro respiratorio del, 311 centros cardiovasculares del, 287 neuronas del rafe del, 180 parte ventrolateral rostral del, 180 pirámides del, 169 ventrolateral rostral, 287 Bulbos olfatorios, 159 circuitos nerviosas básicos en, 166 Bulimia nerviosa, 750 Bumetanida, 442 α-bungarotoxina, 70
764
ÍNDICE
C Ca-ATPasa, 485 Ca2+ dependientes de voltaje, 672 Cadena J, 536 ligera de miosina, cinasa (MLCK), 104 fosfatasa, 99 simpática, 177 Cadherinas, 26 Cafeína, 20 Calbindinas, 485 Calcinosis, 649 Calcio,80, 643 absorción intestinal de, 644 bloqueadores de los canales de, 221, 231, 711 equilibrio de, 485 sitios efectores para el, 485 factores que participan en la regulación del, 654 homeostasis del, 647 función de la vitamina D en la, 648 interacción del hueso, riñón e intestino en la conservación de la, 648 participación de la calcitonina en la, 650 regulación hormonal de la, 648 ionizado, 647 quelante del, 209 reabsorción renal de, 644 receptores sensibles a, 649 reguladores adicionales del, y del metabolismo óseo, 650 requerimiento de, 79 sensibles a voltaje, canales de, 11 y fosfato, regulación del, 643 y fosfato, regulación del equilibrio de, 485 control hormonal de sitios efectores, 486 perspectiva general, 485 Calcitonina, 486, 633, 652 péptido relacionado con el gen de la,64, 116, 512 Calcitriol, 486 Cálculos biliares, 571 enfermedad por, 571 de colesterol, 571 de pigmento, 571 renales, 434 Cálices, 399 Calificación T y calificación Z, 652 Calmodulina,80, 99 Calor golpe de, 731 mecanismos de incremento o pérdida de, 730 receptores de, 116 Calsecuestrina, 85 Cámaras hiperbáricas, 737 cAMP (monofosfato de adenosina cíclico),11 Campo(s) constante, 38 receptivo, 43 visuales, examen de, 143 lados opuestos de los, 141 mismo lado de ambos, 141 Canal(es), 11 bombas y transportadores, 16 catiónico, activado por hiperpolarización, 193 inespecífico sensible a nucleótido, cíclico (CNG), 43 sensible a nucleótidos cíclicos, 162 Cav tipo L activados por voltaje, 54 CFTR, 531 de agua, 21 de Ca2+ sensibles a voltaje (Cav), 19 de calcio, 85 sensibles a voltaje, 11 sensibles a voltaje SL, 80
sensibles a voltaje tipo L, 102 tipo L, 93 tipo T, 55 de célula-célula, 21 de cloruro CFTR, 569 de Hering, 569 de K, 102 de K activados por ACh (KACh), 56 de K activados por Ca, 19 de K dependientes de voltaje (KV), 48 características topológicas de los, 32 características topológicas de un monómero de, 32 de K sensibles a voltaje (Kv), 19 de Na dependientes de voltaje (Nav), 46 de Na sensibles a voltaje (Nav), 19 de potasio (KACh), 56 de potasio sensibles a voltaje, 11 de receptor de glutamato (gluR), características topológicas de un monómero de, 32 de Schlemm, 133 de sodio epitelial (ENaC), 21, 43, 442 sensible a amilorida, 162 de sodio sensibles a voltaje, 11 función de los, 47 GIRK rectificador interno activado por proteína G, 56 hacia dentro (Kir), 17 involucrados en la liberación sináptica, 79 iónicos enlazados a proteína G, 73 iónicos que detectan ácido (ASIC), 44 iónicos quimiosensitivos, 72 KAch, 216 Kir, 38 que apoyan el potencial de reposo, 38 mecanosensitivos, 11, 17 operados por almacenamiento (SOC), 102 purinérgicos, 102 quimiosensitivos, 11, 11, 17 receptores de acetilcolina nicotínicos (nAChR), características topológicas de un monómero de, 32 receptores de ACh (AChR), 20 receptores P2X3, 44 rectificador interno, 17 rectificador interno (hacia adentro) (Kir), 55 semicirculares, 147 sensibles a ATP, 20 sensibles a ligando, 20 sensibles a nucleótido cíclico, 11 sensibles a voltaje, 11, 17, 18, 213, 485 VR1, 44 y transportadores, 423 Canalículos, 508, 512 Canalización viscosa, 513 Cáncer, 718 anorexia por, 722 prostático, 686 Cannabinoide endógeno, 75 Capacidad de cierre, 339 de respuesta inmunitaria, 537 inspiratoria (IC), 332 residual funcional (FRC), 321, 332, 737, 289 Capacidad de difusión, 351, 359, 748, 289 estados o enfermedades que disminuyen la, 755 medición de la, 359 pulmonar, 750 Capacidad pulmonar de cierre, 289 estándar, 331 total (TLC), 321, 332, 750 Capacidad vital (VC), 323 forzada (FVC), 327 uso de espirómetro de sello rodante para maniobra de, 329
Capacitancia, 34 venosa, 747 Capilares, 206 peritubulares, 409 Capsaicina, receptor de, 43 Cápsula de Bowman, 398 Captación linfática de lípido absorbido, 597 Carbamoil fosfato, 578 Carbohidratos asimilación de, 584 asimilación de proteína, 587 comparación con la asimilación de, 587 digestión luminal de, 584 digestión salival, 584 digestión y absorción de, 583 efectos de la insulina en el metabolismo de, 681 en la dieta, fuentes de, 584 importantes desde el punto de vista nutricional, 592 metabolismo anaeróbico de, 474 regulación de la asimilación de, 587 regulación vinculada con el desarrollo, 587 regulación vinculada con la dieta, 587 y proteínas, función e importancia, 583 principios básicos de la asimilación de, 583 Carbono, monóxido de, 363 Carboxihemoglobina (COHb), 367 Carboxipeptidasa A, 588 Carboxipeptidasa B, 588 Carboxipeptidasas, 588 Cardias, 495, 507 Cardiomiopatía, 221 Cardiopatía, 718 Cardioversión, 244 Carga filtrada, 414 isotónica con poscarga, 219 separación de, 42 total, 220 Caseína β, 710 Catabolismo, 401 Cataplexia, 187 Catecol-O-metiltransferasa (COMT), 664 Catecolamina-O-metiltransferasa (COMT), 63 Catecolaminas,63, 345, 656, 724 circulantes, 267 efectos celulares en órganos efectores, 664 efectos fisiológicos de, 664, 668 liberación, transporte y metabolismo de, 663 regulación de receptores adrenérgicos, 665 suprarrenales, enfermedades por producción excesiva de, 665 vía sintética de, 668 Cationes orgánicos secreción proximal de, 432 secretados de manera activa por el túbulo proximal, 436 Cavidad oral y esófago, 495 peritoneal, 562 CD4, 25 CD8, 25 Ceguera al color, 142 nocturna, 598 Célula(s), 1 α, 672 β, 672 δ, 672 acinar, 518, 520, 524 acinar pancreática, 518 productos secretorios de, 527 receptores de, 527 alveolares tipo I, 310 amacrinas, 133 B, 535
ÍNDICE basales, 412 bipolares, 347 C, 634 caliciformes, 307, 308 cebadas,64 ciliadas, 147 en el sáculo, estructura de, 157 externas, 148 internas, 148 con centro encendido, 354 cromafines, 664, 665 D, 508, 510 de Clara, 307 de conductillos, 518, 521 de conductos pancreáticos, vías de transporte iónico presentes en, 527 de glándulas submucosas, 307 de Golgi, 174 de Ito, 562 de Kupffer, 559, 561, 575 de la granulosa, 697 de la teca, 696, 697 de Leydig, 684 de los conductillos, 524 de Merkel, 115 de músculo cardíaco, 211 acoplamiento excitación-contracción, 217 de Paneth, 493 de Purkinje, 173 de Renshaw, 129 de Schwann, 105 de Sertoli, 684 de sostén (sustentaculares), 148 del conducto colector medular interno, 400 del cúmulo, 701 dendríticas, 536 en candelabro, 108 en cesta, 108 en cesto, 173 en penacho, 159 endocrinas F, 676 endoteliales, 206, 254, 562 sinusoidales, 561 enterocromafines, 500 enteroendocrinas, 493 epiteliales alveolares tipo II, 306 epiteliales intestinales, eliminación de péptidos cortos en, 592 secreción de quilomicrones por, 595 epiteliales, transporte a través de, 29 estrelladas, 174, 561 espinosas, 109 hepáticas, 562 falciformes, enfermedad de, 351 G, 509 gástricas, tipos de, 508 germinativas, 698 gliales, 105 granulares, 159, 400 granulosas, 173, 174 haploides (23 cromosomas), 690 I, 520 intercaladas, 399 tipo A, 475 tipo A y tipo B, 485 tipo B, 476 intersticiales de Cajal, 549 M, 535 mesangiales, 399 extraglomerulares, 400 mioepiteliales, 616 mucosas superficiales, 509 parafoliculares, 634 parietales, 508 proteínas de transporte iónico de, 516 parvo o P, 140 parvocelulares, 140
pilares, 148 principales, 399, 507 de glándulas gástricas, 588 o parietales, 465, 493 progenitoras, 690 S, 520 T, 535, 535 tipo enterocromafin (ECL), 500, 508 y procesos celulares, 9 yuxtaglomerulares, 400 Centro apneústico, 386 neumotáxico, 387 salivatorio, 523 Centrosomas, 2 Cerebelo, 167 Cetoacidosis, 380 diabética, 376, 378, 392, 678 Cetogénesis, 674 tres principales enzimas que participan en la, 682 CFTR (regulador transmembrana de fibrosis quística), 24 canal de cloruro, 521, 569 cGMP (monofosfato de guanosina cíclico), 11 CGRP (péptido relacionado con el gen de la calcitonina),64 Choque, 80 cardiogénico, 301 circulatorio, 301, 303 espinal, 131 estado de, 663 grave, 378 hemorrágico, 616 hipovolémico anafiláctico y séptico, 301 hipovolémico hemorrágico, 301 neurogénico,80, 301 Cianosis, 367, 384, 740 Cianuro, 382 Cibernética, especialistas en, 10 Ciclo de Krebs-Henseleit, 578 menstrual, 696, 697 Ciclo cardiaco, 223 bomba derecha, 225 bomba izquierda, 223 fase diastólica, 223 hemicardio derecho, 233 hemicardio izquierdo, 232 relaciones de presión-volumen y longitud-tensión del, 227 Ciclo del sueño-vigilia, 187 actividad EEG y muscular durante diversas etapas del, 190 Ciclo endometrial, 703 eventos hormonales durante el, 715 fase menstrual, 703 fase proliferativa, 703 fase secretora, 703 Ciclo ovárico, 698 eventos hormonales durante el, 715 fase folicular, 697, 698, 699 fase lútea, 697, 698, 699 Ciclooxigenasa, inhibidores de la, 116 Cifoescoliosis, 319 Cigoto, 697 Cilios, 134, 159 Cinesinas, 66 Cinocilio, 149 Circuitos de derecha a izquierda, 354 nerviosas básicos en el bulbo olfatorio, 165 Circulación bronquial, 342 cerebral, 736 enterohepática, 561 de ácidos biliares, 569
765
esplácnica, en condiciones de ayuno, esquema de la, 563 y linfáticos, 495 fetal, 303 y cambios en el momento del nacimiento, 300 portal, 493 pulmonar, 200 funciones no respiratorias de la, 351 sistémica, 201 Cirrosis, 579 hepática, 618 11-cis retinal, 43 Cisternas,85 Cisura calcarina, 140 de Silvio, 195 Citocinas, 383, 719 Citocromo P450, desdobladora de la cadena lateral, 657 Citoplasma, 2 Citosol, 2 Citotrofoblasto, 708 Citrato, 209 Citrulina, 578 Clatrina, hoyuelo cubierto con, 64 Clono, 129 Cloroformo, 74 Cloruro influencia de la disminución de, 482 procesos renales básicos para, 437 absorción de, 438 secreción de, en el intestino delgado y el colon, 534 transporte de, 371 Clostridium botulinum, 70 CO2 al final del volumen de ventilación pulmonar, 336 arteriolar-alveolar, diferencia de, 336 total, 376 Coactivación α-γ, 129 Coagulación, 272 y fibrinólisis, 706 Cobalamina, 507 Cocaína, 64 Cóclea, 147 corte transversal de la, 157 Codificación sensorial, 117 Coeficiente de filtración (Kf ), 412 de filtración capilar (Kf ), 348 de reflexión, 28, 348 Coito, 692 Colágeno, 206 Colangiocitos, 562, 569 Colas acilo hidrofóbicas, 15 Colateral de sostenimiento, 112 Colecalciferol, 649 Colecistectomía, 571 Colecistitis aguda, 571 crónica, 571 Colecistocinina (CCK),64, 498, 518, 549, 571, 594, 719 B, receptores de, 510 en la unidad de agrupación duodenal, 526 factores que causan la liberación de, 520 función de la, 519 péptido liberador de, 520 Colédoco, 562 Cólera, 25 Colesterol, 15, 565, 705 cálculos de, 571 desdoblamiento de la cadena lateral de, 697 esterasa, 595, 657 formación de ácidos biliares a partir de, 565 manejo intestinal del, 595 Colesterol 7a-hidroxilasa, 565 Cólico biliar, 571
766
ÍNDICE
Colículos inferiores, 151 superior e inferior, 170 Colina acetiltransferasa (CAT), 60 Colinesterasa, inhibidores de la, 89 Colipasa, 517 Colitis ulcerosa, 532 Coloide, 634 Colon, 497 motilidad del, 554 Colonocitos, 497 Color(es) ceguera al, 141 complementario, 141 intensidad, 141 primarios, 141 saturación, 141 tono, 141 Columna(s) de dominancia ocular, 141 de orientación, 141 dorsal, 118 lemnisco medial, vía de la, 115 vía de la, 118 intermediolateral (IML), 180 Coma diabético, 679 estado de, 679 Comparador, 12 Compartimentos intracelular, intersticial y plasma, 199 Compensación, 481 Complejo de Bötzinger, 386 K, 186 mayor de histocompatibilidad (MHC), 535 motor migratorio (MMC), 548 QRS, 216 generación del, 250 vagal dorsal, 509, 544 Compuerta de activación, 213 de inactivación, 213 hipótesis del control de, 119 Compuestos carbamino, 368 fotosensitivos, 138 COMT (catecolamina-O-metiltransferasa), 63 Comunicación, 9 Concentración hormonal, interpretación de, 610 micelar crítica (CMC), 567 Condrogénesis, 692 Conducción, 730 aérea, 150 axonal, velocidad de, 107 bloqueos de la, 242 lentificada, 112 ósea, 150 osicular, 150 saltatoria, 52 Conductancia de membrana, 35 Conductillos biliares, 562 Conducto(s) alveolares, 308 arterioso, 299 biliares, 562 cístico, 570 colectores, 433 papilares, 400 sistema de, 438 de K+ sensibles a ATP (KATP), 672 de Müller, 687, 688 de Na+ epiteliales sensibles a amilorida (ENaC), 663 de Santorini, 518 de Wirsung, 518 de Wolff, 687
deferente, 684 electores, 398 eyaculadores, 684 hepático, 562 cístico, 562 común, 562 intercalados, 524 interlobulillares, 524 iónicos controlados por ligando, 606 lactíferos, 697 lagrimal, 134 mesonéfricos, 688 pancreático principal, 518 paramesofrénicos, 688 salival, vías de transporte iónico en células epiteliales de, 526 torácico, 255, 597 velocidad de, 215 Conexinas, 22, 214 características topológicas de, 32 Conexiones centrales de fibras aferentes, 127 comunicantes, 6, 21, 39,72, 93, 100, 134, 204, 214, 230 eléctricas de resistencia baja, 214 Conexones, 21 Congestión vascular pulmonar, 245 Conos, 133 densidad de, 145 diagrama esquemático de, 145 fototransducción en, 146 Conotoxina μ, 69 Constante de espacio, 39 de Faraday, 34 de longitud, 39 de tiempo, 39 Contenido cuántico medio, 69 Contracción(es) con poscarga, 218 en propagación de amplitud alta, 554 fásicas y tónicas, 548 fuerza-velocidad, 95 gigante retrógrada, 551 isométricas,84,86, 94, 218 isotónicas,84,86, 95 longitud-tensión, 94 muscular incontrolable, 52 regulación de la, 87 tetánicas, 88 tipos de, 85 ventriculares prematuras (PVC), 242 Contracorriente, intercambio de, 445 Contractilidad, 93, 94, 217 aumentada por norepinefrina, 56 auricular reducida por acetilcolina, 56 cardiaca, estimaciones de la, 244 del músculo cardíaco, 220 miocárdica, 231 Contrarregulación en situaciones de tensión fisiológica aguda, 718 Control, 11 eferente, 42 vascular, 263 del flujo sanguíneo coronario, 269 en órganos específicos, 269 resumen de los mecanismos primarios, 269 Convección, 730 proceso de, 200 Convenciones electrocardiográficas de Einthoven, 249 Convergencia, 72 de sinapsis en el SNC, 79 Convulsión tónico-clónica, 185 fase clónica, 186 fase tónica, 185 Corazón, 203 acción de bombeo, 203
actividad eléctrica del, 222 control del, y del gasto cardiaco, 205 excitación, 205 influencias nerviosas del sistema nervioso autónomo, 206 pulmonar, 737 pulmonar crónico, 740 requerimientos para la operación eficaz, 205 sistema de conducción eléctrica del, 210 trayectoria del flujo de sangre a través del, 210 Corea, 171 Córnea, 154 Cornetes nasales, 300 Coroides, 133 Corona radiada, 697 Corpúsculo(s) de Meissner, 115 de Pacini, 43, 44, 115 de Ruffini, 115 renal, 398 Corrección, 6 Corriente activada por hiperpolarización, 55 de compuerta, 49 de sodio hacia adentro (if ), 230 iCa2+, 230 iK, 230 marcapaso que va hacia adentro, 216 sináptica, integración de, 72 Corteza auditiva, 151 cerebelosa, ubicación y estructura de cinco tipos neuronales en la, 177 cerebral, 108, 159 estructura de la, 114 organización de la, 107 entorrinal, 159 motora, complementaria, 169 primaria (M1), 168 y movimiento voluntario, 168 olfatoria, 159 orbitofrontal, 160 piriforme, 159 premotora, 168 suprarrenal, 268 efectos específicos de hormonas de la, 660 temporal medial, 193 visual, grumos en la, 140 primaria, 140 Corticosteroides, 387 Corticosterona, 656 Corticotropina factor liberador de (CRH), 657 hormona liberadora de (CRH), 630 Cortisol, 402, 630, 656 deficiencia de, 665 efectos fisiológicos del, 667 globulina transportadora de (CBG), 657 producción y liberación bajo regulación de ACTH, 665 Cortocircuito, 382 absoluto, 355 anatómico, 355 de derecha a izquierda, 342 patológico, 355 de derecha a izquierda, 355 estados tipo, 355 fisiológico, 355 intrapulmonar, 355 Cotransportador(es), 27 de Na-glucosa, 24 de Na/glutamato, 24 de sodio-bicarbonato (NBC), 521 de sodio/glucosa (SGLT-1), 585 de sodio/potasio/2 cloruro (NKCC1), 531
ÍNDICE Coulomb (C), 34 Creatina, 209 fosfato de (CP), 79 Creatinina concentraciones en el plasma de, 419 depuración de, 419 plasmática, 419 Crecimiento fetal, alteración del, 708 folicular, 715 Crepitación, 282 Cresta ampollar (estructura receptora), 149 Cretinismo, 639 Criptas y estructuras vellosas, 493 Criptorquidia, 688, 692 Crisis convulsivas, 210 de ausencia, 185 de gran mal, 185 de pequeño mal, 185 generalizadas, 185 convulsivas, 185 no convulsivas, 185 parciales, 185 complejas, 185 simples, 185 Cristalino, 133 ligamento suspensorio del, 133 Cromatina, 2 Cromatolisis,66 Cu/Zn superóxido dismutasa (SOD-1), 176 Cuadriplejía, 131 Cuantos, 69 Cuarto ruido cardiaco (S4), 226 Cuerpo(s) aórtico, ubicación del, 394 blanco, 703 carotídeo, 749 ubicación del, 394 celular,72 postsináptico, 75 cetónicos, 392, 474 ciliar, 133 estriado, 171 estructura general del, 3 geniculado lateral, 139 geniculado medial, 151 geniculado medial y lateral, 107 hemorrágico, 703 lúteo, 695 del embarazo, 703 formación del, 703 mamilares, 193 organización general de los principales órganos del, 8 Cúpula, 148 Curare,60 Curva de disociación de dióxido de carbono, 370 de disociación de hemoglobina, 736 de disociación de oxihemoglobina, 364, 364, 365 de flujo-volumen, 324 de función cardiaca, 230 de función venosa, 277 de presión-volumen, 318 de presión-volumen para pulmones aislados, 328 de Starling, 279 D Debilidad muscular generalizada, 722 Decibel, escala de, 150 Defecación, 298, 495 Defensa pulmonar, mecanismos de, 306 Defensinas, 538 Deflexión positiva, 55 Degeneración axonal, 110
ortógrada, 111 walleriana,66 Deglución, 543 central, centro de la, 544 Dehidroepiandrosterona (DHEA), 686, 697 Demencia envejecimiento y, 251 senil, 194 Dendritas, 9 Densidad ósea, 651 Depresión, 70 a largo plazo (LTD),76 significativa del segmento ST, 750 Depuración, 417 cuantificación de la, 417 de creatinina, 419, 755 deducción de la fórmula básica de, 422 metabólica, tasa de, 417 renal, 417 unidades de, 417 Derivaciones arteriales coronarias, 750 aVF, 240 aVL, 240 aVR, 240 bipolares de las extremidades, 240 precordiales o torácicas, 240 unipolares aumentadas de extremidades, 240 V1 a V6, 240 Derrame pleural, 282 Desactivación, 48 Desarrollo fetal, 300 folicular, 715 sexual, 687 Descerebelación, rigidez de, 171 Descerebración mediocolicular, 170 rigidez de, 171 y descodificación, 170 Descomposición del movimiento, 175 Descorticación, 171 Desensibilización,69, 117, 607 de receptores de acetilcolina, 78 Desequilibrio aniónico, 679 Desfibrilación, 244 Desfosforilación, 99 15-deshidrogenasa de prostaglandinas, 708, Desincronización, 186 Desmayo, 210, 289 Desmopresina, 619 Desmosomas, 214 Desnervación, supersensibilidad por, 110 Desoxihemoglobina, 370 Despertamiento, mecanismos neuroquímicos que promueven el sueño y el, 483 Despertar, 185 Despolarización, 47 auricular, 235 diastólica, 212 fase 4, 212 ventricular, 235, 238 Desproporción ventilación-perfusión, 355 Desvanecimiento en aguas poco profundas, 738 Desviación del eje a la derecha, 239 Desyodasas, 637 Detectores de característica, 141 Dextrinas α-límite, 584, 585 DHEA, 656 sulfato de (DHEAS), 656 Diabetes insípida, 446, 618 disminución de la liberación de ADH, 618 nefrógena, 619 neurógena, 618 por exceso del consumo de agua, 619 postraumática, 619 reducción de la respuesta renal a ADH, 619
Diabetes mellitus, 120 tipo 1, 392, 678 tipo 2, 402, 679, 718 Diacilglicerol (DAG), 101 Diadas, 94 Diafragma, 305, 315 de hendidura, 411 Diaminopiridina, 70 Diapasón, pruebas comunes con un, 158 Diarrea, 378 del viajero, 532 Diástole, 54, 56, 94, 204 ventricular, 224 volumen al final de la, 224 Diazepam,63 Dicumarol, 209 Diencéfalo, 107 Dieta metabolismo de ácidos débiles de la, 473 metabolismo de proteína en la, 473 Dietilamida del ácido lisérgico (LSD), 64 Diferencia alvéolo-arterial de CO2, 355 de oxígeno, 355 de oxígeno aumentada, causas de, 362 Diferenciación sexual masculina, 687, 688 Difusión, 4 alvéolo-capilar, 382 capacidad de, 359 de dióxido de carbono, 359 de oxígeno, 359 deterioro de la, 382 facilitada, 4 dependencia de concentración de la, 32 ley de Fick para la, 357 limitación de la, 358 medición de la capacidad de, 359 pasiva, 253 proceso de, 200 pulmonar, capacidad de, 750 simple, 26 dependencia de concentración de la, 32 transcapilar de solutos, 253 vías para la, 262 Digestión, 491, 715 enzimas y otros factores involucrados en la, 595 intestinal, 584 intraluminal, 594 salival, 584 y absorción, 491 Digital, 37 Digitálicos, 22 Digoxina, 420 Dihidropiridina (DHP), 55 receptores de,80,85 Dihidrotestosterona, 660 acciones específicas de la, 693 5α-dihidrotestosterona (DHT), 686 Dihidroxifenilalanina (DOPA), 63 1,25-dihidroxivitamina D, 397 Dineínas, 66 Dinorfina, 64 Dióxido de carbono, 363 aumentado, 347 curva de disociación de, 370 difusión de, 359 por la sangre, transporte de, 367 producción de, 336, 748 respuesta al, 389 Dipalmitoil fosfatidilcolina, 321 Diplopía, 142 Dipolos cardiacos, 237 eléctricos, 237 netos, 237 Disacáridos, digestión en el borde en cepillo, 584
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ÍNDICE
Disco(s) intercalados, 215 óptico, 134 Discriminación de dos puntos, umbral de, 118 olfatoria, 160 Disdiadococinesia, 175 Disfagia, 176 orofaríngea, 555 Disfunción eréctil, 686 Disgenesia gonadal, 692 Disgeusia, 162 Dislexia, 195 Dislipidemia, 718 Dismetría, 175 Disnea, 247, 247, 283, 316, 325, 351, 384 paroxística nocturna, 284 Dispareunia, 711 Distensibilidad, 5 de la pared torácica, 289 pulmonar, 289 Distensión pulmonar, receptores de, 388 Distonía, 61 Distrofia muscular,84, 339 de Duchenne, 83 Distrofina, 83 Diuresis, 430 acuosa, 443 osmótica, 440 por presión, 455 Diuréticos, 282 de asa, 442 efectos de, 467 terapia con, 291 tiazida, 443 Divergencia, 72 de sinapsis en el SNC, 78 Divertículos, 555 DLCO (difusión de monóxido de carbono), 359 DNA, factores de transcripción unidos a, 637 Dolor agudo, 115 crónico, 115 definición del, 115 fisiológico, 115 inflamatorio, 115 modulación de la transmisión del, 119 neuropático, 115 patológico, 115 profundo, 286 referido, 119 respuestas reflejas al, 286 retrosternal, 247 sensación de, 115 superficial o cutáneo, 286 tacto y temperatura, 115 DOPA (dihidroxifenilalanina), 63 Dopa descarboxilasa, 64 L-DOPA, 174 Dopamina,63 Dopamina β-hidroxilasa (DBH), 63 Dulce, 162 Duodeno, 495 Dutasterida, 686 E ECF, volumen del, 453 Ecocardiografía, 245 Ecocardiograma, 282 Ectopeptidasas, 588 Ecuación de aire alveolar, 355 de Bohr, 335, 335, 355 de cortocircuito, 355 de flujo básica, 203 de Goldman-Hodgkin-Katz (GHK), 38 de Henderson-Hasselbalch, 376
de Hodgkin-Huxley, 51 de Michaelis-Menten, 27 de Poiseuille, 203, 257 de Starling, 348 del aire alveolar, 337 Edema, 29, 246, 255, 261, 297, 736 cerebral, 30 intersticial o alveolar, 382 periférico, 740 pulmonar, 247, 283, 347, 359 estados que pueden llevar a, 348 por grandes altitudes, 736 Edrofonio, cloruro de, 70 EDTA, 209 Efecto autocrino, 603 Bohr, 365, 370, 375 cronotrópico, 220 negativo, 217 positivo, 217 de Wolff Chaikoff, 635 dromotrópico, negativo, 217 positivo, 217 endocrino, 603 Haldane, 369 inotrópico positivo, 220 intracrino, 603 lusitrópico positivo, 220 paracrino, 603 Efector, 11 Eje desviación hacia la derecha, 239 desviación hacia la izquierda, 239 desviaciones del, 239 eléctrico, 239 medio, 239 GH-IGF-I, inhibición del, 725 hipotálamo-hipófisis, ovario, 696 suprarrenales, 669 tiroides, 634 tiroides, valoración del, 640 Ejercicio, 652 cambios en la ventilación durante el, 251 con carga de peso, 651 control del aparato cardiovascular durante el, 251 efectos del entrenamiento, 750 metabolismo muscular, 744 respuesta neuroendocrina al, 729 respuesta ventilatoria al, 751 Elastancia, 5 Elastasa, 588 Elasticidad, 318 sináptica y aprendizaje, 192 Elastina, 206 Electrocardiograma, 210, 216 de 12 derivaciones estándar, 240 de la derivación I, 236 de la derivación II, 236 de la derivación III, 236 típico, 249 Electrodo indiferente, 240 Electroencefalograma (EEG), 185 Electrólitos,, 2, 208 regulación del equilibrio de, 397 Elemento contráctil (CE), 86 no contráctil, 79 Elongación ductal, 710 Embarazo, 696 cambios cardiovasculares durante el, 300 cuerpo lúteo del, 703 prueba del, 709 y lactancia, 651 Embolectomía, 360 Embolia
gaseosa arterial, 739 pulmonar, 261, 307, 359, 360 Émbolo(s), 242, 261 pulmonar, 336, 354 Embrión, fertilización y migración del, 715 Eminencia media, 613, 625 Emisión y eyaculación, 686 Emoción, respuestas cardiovasculares relacionadas con, 289 ENaC, 162 Enanismo, 632 Encefalina,64 Encéfalo, efectos específicos de hormona tiroidea en el, 638 Encefalopatía hepática, 130 hiponatrémica, 30 hipotónica, 30 Endocitosis, 30 mediada por receptor, 30 Endolinfa, 147 Endometrio, 697 fase menstrual, 697 fase proliferativa, 697 fase secretora, 697 Endopeptidasas, 588 Endoperóxidos, 307 Endorfina, 64 en el cerebro, 119 Endorfina β, 630 Endoscopia de la parte alta del tubo digestivo, 555 Endotelina, 346 receptores de, 102 Endotelina-1, 102 Endotelio sinusoidal, 562 Endotermos, 729 Endotoxinas, 731 Energía codificada, 43 mediadores implicados en la regulación de la captación de, 728 para la contracción y relajación, 100 regulación del consumo de, 719 Enfermedad(es), 52 autoinmunitarias, 85 celíaca, 538 de Addison, 663 de Alzheimer,62, 194, 251 de arteria coronaria, 247, 272 de células falciformes, 351, 364 de cerebelo, 175 de Crohn, 532, 538, 598 de Cushing, 663 de Graves, 634, 638, 639 de Huntington, 63 de Lou Gehrig,85 de Ménière, 154 de Monge, 740 de Parkinson,64 desmielinizantes, 52 diverticular, 755 inflamatorias intestinales, 532, 538 inmunitaria, 112 por descompresión, 737, 739 por reflujo, 547 gastroesofágico (GERD), 495, 555 pulmonar obstructiva crónica (COPD), 359 renal terminal (ESRD), 403 restrictiva, 332 tiroidea autoinmunitaria, 635 ulcerosa péptica, 513 Enfisema, 319, 324, 332, 332 Enterocinasa, 588 Enterocolitis necrosante, 598 Enteroendocrinas, 463 Enteroglucagón, 499
ÍNDICE Enuresis nocturna, 187 Envejecimiento, 251 aparato cardiovascular y, 251 aparato gastrointestinal, 289 aparatos renal y urinario, 289 cambios cardiovasculares con el, 289 cambios relacionados con el, 520 demencia y, 251 efecto del sexo, 300 exitoso o saludable, 251 normal, cambios cardiovasculares con el, 300 pulmones y, 289 sistema muscular, 251 sistema nervioso, 251 Envenenamiento por toxina botulínica, 60 Envoltura nuclear, 2 Enzima(s) amilolíticas, 517 convertidora de angiotensina (ACE), 451 hidrolíticas, 522 lisosomales, 307 receptores ligados a, 25 y otros factores involucrados en la digestión, 595 Eosinófilos, factores quimiotácticos de, 307 Epermatogénesis, 690 Epidídimo, 684 Epilepsia, 52,62 Epimerización, 565 Epinefrina, 56,63, 267, 301, 345, 402, 463, 656, 664, 715 Epitelio, 493 escamoso estratificado, 493 olfatorio, 159 estructura del, 165 pigmentario, 134 Equilibrio ácido-básico, 306 ácido-básico, regulación del, 397 perspectiva general, 471 audición y, 147 concepto de, 397 de Gibbs-Donnan, 29 de masas, concepto de, 8 y metabolismo, 5 dinámico, 603 electrolítico, 722 electroquímico, potencial de, 36 energético, conservación del, 718 energético y electrolítico, integración endocrina del, 715 Erección control neuroendocrino y vascular de la, 692 del pene, 692 Ergocalciferol, 649 Eritrocitos, 207 aglomerados, 371 regulación de la producción de, 397 Eritropoyesis, 513 Eritropoyetina, 397 Error, 6 Eructos, 739 Escala de decibel, 150 media, 148 timpánica, 148 vestibular, 148 Escalador mucociliar, 308 Escalera mecánica mucociliar, 308 Escalofrío, termogénesis inducida por, 730 Esclerodermia, 359 Esclerosis lateral amiotrófica (ALS),62,85, 130 múltiple (MS), 52, 106 Esclerótica, 133 Escotoma de supresión, 140 Escotopsina, 139
Escroto, 688 Esfigmomanometría, 298 Esfingolípidos, 15 Esfingomielina, 15 Esfínter, 494 anal externo, 494 anal interno, 553 de Oddi, 494, 562 función del, 571 esofágico, inferior (LES), 495, 507 superior, 543 inhibitorio rectoanal, 553 Esfuerzo dependiente del, 324 independiente del, 324 Esófago, 493 anatomía funcional e inervación del, 556 cavidad oral y, 495 función e importancia, 543 Espacio de Bowman, 398 de Disse, 562, 575 Espacio muerto, 737 alveolar, 335, 346, 354 anatómico, 308 estimación del, 335 y ventilación alveolar, 334 fisiológico, 335, 335, 355 Espasticidad, 110, 169 Especialización celular, 492 Especificidad, 606 Espermátides maduración y desarrollo de, 690 meiosis de espermatocitos para producir, 690 Espermatocitos, 684 meiosis de, para producir espermátides, 690 origen de, 690 Espermatogénesis regulación de la, 691 representación esquemática de los eventos en la, 694 Espermatogonias, 684 proliferación de, 690 Espermatozoides, 684, 690 capacitación de, 703 reacción del acrosoma de, 704 Espermiación, 691 Espermogénesis, 690 Espigas pontogeniculooccipitales (PGO), 186 Espina(s), 73 bífida, 339 dendríticas, 106 Espinocerebelo, 173 Espiración activa, 317 forzada, 325 pasiva normal, 323 Espirometría, 333 Espirómetro, 333 Esquizofrenia,64 Establecimiento renal de la MAP renal, 290 Estado ácido-básico, fundamentos del, 472 con pestillo, 100 estable, 37 posprandial, 716 regulación neuroendocrina del metabolismo energético durante el, 715 refractario absoluto, 212 tetánico, 218 Estallamiento pulmonar, 739 Estapedio, 148 Estasis, 359 Esteatorrea, 522 Estenosis, 245, 461 aórtica, 245
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de la arteria renal, 461 de válvula aórtica, 247 mitral, 246 Estercobilinas, 577 Estercobilinógenos, 577 Estereocilios, 149 Estereognosia, 119 Esteroidegénesis, 656 Estimulación repetitiva, 70 Estímulo adecuado, 43 duración, 118 intensidad, 118 modalidad, 117 nociceptivo, 130 ubicación, 117 Estiramiento, reflejo de, 12, 125 inverso, 129 Estómago, 495, 548 antro del, 508 fondo o cuerpo del, 507, 548 regiones funcionales del, 503, 508 Estornudo, 309 Estrabismo, 136 Estradiol, 685, 697 acciones específicas del, 693 17β-estradiol, 659, 686, 697 Estrechez, 555 Estreptomicina, 152 Estrés fisiológico, adaptaciones cardiovasculares normales, 298 cambios cardiovasculares durante el embarazo, 300 características cardiovasculares pediátricas, 300 efecto de la fuerza de gravedad, 296 respuestas a cambios de la posición del cuerpo, 296 respuestas a la actividad respiratoria, 298 respuestas cardiovasculares al, 295 grave o crónico, respuestas neuroendocrinas al, 729 regulación neuroendocrina de la respuesta al, 725 Estría olfatoria lateral, 159 Estribo, 148 base del, 148 Estricnina, 63 Estriol, 499 Estrógenos, 261, 651, 696, 697, 704, 709 acciones fisiológicas en órganos efectores, 705, efectos (genómicos) mediados por receptor de, 705 efectos no genómicos de, 705 efectos sistémicos de, 715 receptores alfa (α) de, 705 receptores beta (β) de, 705 receptores de, 686 síntesis, transporte y metabolismo de, 705 tratamiento de sustitución con, 652 Estrona, 711 Éter, 75 Eucarionte, 2 Eupnea, 315 Eutiroidismo, 639 Evaporación, 730 Examen neurológico, 119 Excitabilidad, 5 Excitación cardiaca, 235 anormal, 240 Excreción, 491 ácido-básica renal, cuantificación de la, 479 proceso de, 403, 405 Exocitosis, 29 Exoftalmos, 639, 732 Eyaculación del pene, 692 Eyección, control neuroendocrino y vascular de la, 692 F FABP tipo hígado (hepática), 596
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ÍNDICE
Facilitación, 71 espacial, 130 temporal, 130 y depresión de la transmisión sináptica, 78 Factor V, 209 Va, 209 VII, 209 VIIa, 209 VIIIa, 209 IX, 209 IXa, 209 X, 534 Xa, 209 XI, 209 XIa, 209 XIIIa, 209 activador de plaquetas, 307 auricular natriurético, 722 de crecimiento, I semejante a la insulina (IGF-1), 630 nervioso (NGF), 109 semejante a la insulina, 632 de diferenciación de osteoclastos (ODF), 646 de necrosis tumoral, 731 de seguridad, 53 de transcripción unido a DNA, 637 de von Willebrand, 208 inhibidor de los conductos de Müller (MIF), 687 intrínseco, 507, 591 liberador de corticotropina (CRH), 657 quimiotácticos de neutrófilos y eosinófilos, 307 Stewart, 209 tisular, 209 trébol, 507 Familia T1R3, 164 Familia T2R, 164 Familia UT, 433 Farad (F), 34 Faringe, 544 Fármacos que actúan en la unión neuromuscular, 69 y toxinas, 53 Fasciculaciones, 168 Fascículo olivo-coclear, 151 talámico, 171 Fase de contracción isovolumétrica, 225 de meseta, 54 de relajación isovolumétrica, 225 Feminización, 580 Fenestraciones, 411 Fenestras, 562 Fenobarbital, 63 Fenómeno de la escalera, 94 de la navaja de muelle, 130 de rebote, 175 de reentrada, 241 Feocromocitomas, 664, 665, 665 Fermentación, 539 Fertilidad, 683 y características sexuales secundarias, 690 Fertilización, 696, 703 FEV1/FVC, 324 Fibra(s), 584 Aα, Aβ y Aδ mielinizadas, 118 aferentes, conexiones centrales de, 125 blancas, 89 C no mielinizadas, 118 de bolsa nuclear, 126 dinámica, 126 estática, 126 de cadena nuclear, 126 de la dieta, 539 de músculo esquelético, 84 de Purkinje, 54, 204
eferentes del sistema nervioso autónomo, 78 extrafusales, 126 geniculocalcarinas, 141 intrafusales, 126 musgosas, 174 paralelas, 174 Fibrilación auricular, 242, 420 ventricular, 243 Fibrina, 209 Fibrinógeno, 208 Fibrinólisis, coagulación y, 706 Fibrosis, 319, 324, 580 intersticial, 382 pulmonar, 322 quística, 24, 526, 584 Fiebre, 716 vías a través de las cuales la infección causa, 734 Fijaciones mecánicas firmes, 215 Filtración, 255 capilar, coeficiente de (Kf ), 348 glomerular, 400, 409, 411 glomerular, tasa de, 418, 430, 449 proceso de, 401 Filtrado glomerular, formación del, 411 Fimbrias ováricas, 697 Finasterida, 686 FIO2 (concentración fraccionaria de oxígeno inspirado), 382 Fisiología concepto de, 1 endocrina, principios generales de, 601 factores y conceptos físicos generales, 4 Fisiopatología, definición de, 2 Fisostigmina,69 Flatos intestinales normales, composición de, 540 Flip-flop, 15 Flipasa, 15 Flora entérica o microbiota, 538 Flujo, 5 de cortocircuito, 355 de entrada unidireccional (PC0), 26 de salida unidireccional (PCi), 26 de transición, 322 espiratorio máximo (PEF), 324 laminar, 257, 322 patrones de, 262 masivo (movimiento o convección masivo), 357 neto, 26 osmótico, 27 Flujo plasmático renal (RPF), 414, 289 efectivo, 418 Flujo sanguíneo bronquial, 342 cerebral, control vascular del, 706 magnitud del, 445 periférico, velocidades de, 256 pulmonar, 341, 355 distribución regional de, 346 influencias vasculares sobre el, 272 renal (RBF), 409, 409 control vascular del, 272 Flujo turbulento, 257, 322 patrones de, 263 Fluoxetina, clorhidrato de, 64 Folículo ovárico, 697 tiroideo, 634 Foliculogénesis, 698 fase antral o de DeGraaf, 699 fase preantral, 699 Folículos ováricos, 696, 697 pilosos, 180 primordiales, 699 Folistatina, 697 Fonación, 306
Fondo común venoso central, 257 periférico, 257 Formación de tapón, 209 reticular, 278 organización de la, 110 Fórmula de Cockcroft-Gault, 421 Fosfatasa alcalina, 647 Fosfatidilcolina, 15 Fosfatidiletanolamina (PE), 15 Fosfatidilinositol, 15, 261 difosfato de, 606 Fosfatidilserina (PS), 35 Fosfato, 472 como amortiguador urinario, 477 perspectiva general del manejo renal de, 488 regulación del equilibrio de, 651 Fosfodiesterasa, 606 Fosfodiesterasa 5 (PDE5), 686 Fosfoesfingolípido, 15 Fosfofructocinasa, 716 Fosfolambán, 56, 94 Fosfolipasa A2, 595 C (PLC), 21, 101, 606 Fosfolipasa (PLCβ), 25 Fosfolípidos, 593 translocador de, 16 Fosforilación oxidativa, 744 Fósforo, 651 Fotorreceptores, 115 base iónica de los potenciales de, 137 Fototransducción en bastones y conos, 146 Fóvea central, 134 Fracción de cortocircuito, 355 de eyección (EF), 245 de filtración, 415 Frecuencia cardiaca, 203 control de la, 216 intrínseca, 216 respiratoria, 385 Freno ileal, 499 Frío, receptores de, 115 Frotes, 257 Fructosa, 585 Fuentes de luz puntiformes, enfoque de, 145 Fuentes energéticas, regulación neuroendocrina de las, 715 Fuerza, 85 de contracción, cambios de la, 80 en el músculo esquelético, regulación de la, 87 de Starling, 412 Función reproductora, inhibición de la, 725 Función tiroidea, supresión de la, 725 Función vascular básica, 255 Furosemida, 442 G GABA,62, 74, 106 sinapsis de, esquemática generalizada, 78 GABAA, 74 GABAAR, 20 GABAB, 74 Galactorrea, 632 Galactosa, 584 Ganancia, 6 Ganglios basales, 167, 171 Gas(es) alveolar, 337 arteriales, 379 análisis de, 483 atrapado, 334
ÍNDICE difusión de, 357 en sangre arterial, interpretación clínica de, 379 intercambio de, 306 nerviosos, 85 xenón (133Xe), 346 Gasto cardiaco, 201, 203, 252, 275, 341, 744 Gastrina,64, 498, 507, 547 CCK, familia de, 498 péptido liberador de, 501, 519 Gastritis atrófica, 538 Gemación alveolar, 710 Gen del receptor tipo 2 de ADH, 619 ob, 719 tipo Niemann-Pick C1 1 (NPC1L1), 596 Genitales ambiguos, 665 Gentamicina, 152 Gigantismo, 632 Glándula(s) bulbouretrales, 684 de Bowman, 159 de Ebner, 162 gástricas, 495, 508 células principales de, 588 lagrimal, 133 mamarias, 697 desarrollo de, 710 oxínticas, 508 paratiroides, 643 anatomía funcional, 649 parietales, 508 parótidas, 523 pineal, 188 salivales, 492, 495 anatomía de las, 523 sublingual, 523 submandibular, 523 submucosas, células de, 307 sudoríparas cutáneas, 730 suprarrenal, 178, 656 anatomía funcional y zonas de la, 656 tiroides, 633 anatomía funcional, 634 Glaucoma de ángulo abierto, 133 de ángulo cerrado, 133 Glía, 105 Glicerofosfolípidos, 15 Glicina, 20,62 receptores de, 63 Glitazonas, 680 Globo pálido, 171 Globulina, 208, 603 transportadora, de cortisol (CBG), 657 de hormonas sexuales (SHBG), 685, 697 de hormonas tiroideas (TBG), 635 de tiroxina, 706 Glomerulonefritis, 415 Glomérulos, 398, 402, 289 olfatorios, 159 yuxtamedulares, 409 Glucagón, 672 insulina y, 715 regulación de la liberación de, 675 síntesis de, 675 Glucagonomas, 678 Glucoamilasa, 584 Glucocorticoides, 630, 656, 660 deficiencia de, 663 enfermedades de producción excesiva e insuficiente de, 663 exceso de, 663 metabolismo de, 657 síntesis y liberación de, 657 suprarrenal, 665
Glucógeno fosforilasa, 674 sintasa, 674, 716 Glucogenolisis, 715 Glucolípidos, 1 Gluconeogénesis, 397, 397, 402, 559 Glucoproteínas, 1 Glucosa, 209, 429, 429, 716 función de amortiguación de, 559 intolerancia a la, 632 manejo por el riñón, 397 oligómeros de, 585 péptido insulinotrópico dependiente de, 498 prueba de tolerancia a la, 632 transportador de, 23 Glucósido cardíaco, 22 digital, 217 GluR (receptores de glutamato), 20 metabotrópicos (mgluR), 62 NMDA, 62 GLUT (transportador de glucosa), 23 GLUT1, 27 GLUT2, 530, 587 GLUT3, 27 GLUT4, 27 GLUT5, 585 Glutamato,61,74, 106 γ-glutamil-transpeptidasa (GGT), 569 Glutamina, 478 control del metabolismo de, 480 Glutarato, 578 GlyR (receptores de glicina), 20 Gonadotropina(s), 623, 629, 684, 755 control y liberación de, 685 coriónica humana (hCG), 627, 688, 699 efectos mediados por receptores en tejidos efectores, 494 hormona liberadora de (GnRH), 685 regulación de la función gonadal por, 685 regulación de la función ovárica por, 697 regulación ovárica de la liberación de, 699 Gotitas de lípido, 2 Gradiente de osmolalidad, 444 de oxígeno alveolo-arterial, 289 de presión transmural, 314 electroquímico, 16 osmótico medular, 444 sistemas limitados por, 426 Gránulos de zimógeno, 518 secretores, 2 Grasas, 716 almacenadas, 676 almacenamiento de a largo plazo, 718 efectos de la insulina en el metabolismo de, 681 metabolismo anaeróbico de, 474 Grelina, 499, 630, 719 Grupos respiratorios dorsales (DRG), 386 pontinos, 387 ventrales (VRG), 386 Gs, activación de, 230 Guanilato cliclasa, 686 Guanilina, 528 Guanina, proteínas heterotriméricas con, 606 Guanosina difosfato de (GDP), 606 monofosfato cíclico de (cGMP), 11 trifosfato de (GTP), 606 Gustación, 162 Gustducina, 163 Gusto, 161 H H+,K+-ATPasa, 512
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H-ATPasa, 475 H/glutamato, antiportador de, 24 Habituación, 191 Habla, 191 lenguaje y, 195 Haces neurofibrilares, 753, 756 Halotano,74 Haptocorrina, 591 Haustras, 495 Haz de His, 204 hipotalámico-hipofisario, 614 Hélice α, 17 Helicotrema, 148 Helio, técnica de dilución de, 333 Hem,89, 363 metabolismo celular del, 575 oxigenasa, 575 Hematocrito, 207, 371, 513 Hematuria, 415 Hemianopsia bitemporal, 143 heterónima, 141 homónima, 141 Hemibloqueos de rama del fascículo, 243 Hemicanales, 21 Hemicardio izquierdo, insuficiencia del, 283 Hemisferio categórico, 195 dominante, 195 representacional, 195 Hemofilia, 209 Hemoglobina, 207, 376 e implicaciones fisiológicas de la curva de disociación de oxihemoglobina, 364 estructura de la, 363 fetal (HbF), 364 M, 367 reacción química del oxígeno y la, 364 S, 364 Hemorragia, 230 ajustes cardiovasculares a la, 285 moderada, 8 Hemostasia, 209, 562 Hendidura sináptica, 10, 59 Heparina, 209, 261, 307 Hepatitis, 580 C, virus de la, 562 Hepatocito, 495, 561, 565 mecanismos de transporte del, 569 transportadores del, 574 Hernia uncal, 171 Herpes simple, 67 Hexametonio,71 hGH, 716 Hiato aniónico, 380 Hidrólisis en el borde en cepillo, 588 Hidroxiapatita, 377, 486, 646 absorción de, 487 3β-hidroxiesteroide deshidrogenasa, 697 11β-hidroxiesteroide deshidrogenasa tipo I, 685 tipo II, 658, 709 11β-hidroxilasa, 657 17α-hidroxilasa, 697 21-hidroxilasa, 656 5-hidroxitriptamina (5-HT),64, 500, 528 Hígado acciones fisiológicas de estrógenos en el, 705 efectos de GH en el, 632 efectos específicos de hormona tiroidea en el, 638 funciones metabólicas del, 559 Hígado y sistema biliar anatomía funcional del, 559 arteria hepática, 560 circulación enterohepática, 561 consideraciones de ingeniería, 560
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ÍNDICE
Hígado y sistema biliar (cont.) excreción de productos de desecho liposolubles, 560 funciones del, 559 macrocirculación y microcirculación hepáticas, 560 metabolismo y destoxificación, 559 metabolismo y síntesis de proteína, 560 perspectiva general del, 559 riego sanguíneo, 560 Hilio, 399 Hiperaldosteronismo primario, 468, 663 Hiperalgesia, 116 Hiperbaria, 735, 737 principios físicos, 737 Hiperbilirrubinemia, 577 Hipercalcemia, 653 humoral de enfermedad maligna, 488 por malignidad, 644 Hipercalciuria, 653 Hipercapnia, 346 alveolar, 347 Hiperfosfatemia, 488 Hiperglucemia, 403, 675 Hipergonadismo hipergonadotrópico, 713 Hipermetropía, 136 Hipernatremia, 619, 722 Hiperopía, 136 Hiperosmolaridad, 722 Hiperparatiroidismo primario, 487, 488, 653 secundario, 488, 651 Hiperperfusión cerebral, 736 Hiperplasia de glándulas paratiroides inducida por uremia, 653 prostática benigna, 686, 289 suprarrenal congénita, 663, 665, 692 tiroidea, 635 Hiperpnea, 388, 748 Hiperpolarización, 38 canal catiónico activado por, 193 corriente activada por, 55 Hiperpotasemia, 38, 221, 463, 659, 663, 722, 725 Hiperprolactinemia, 632, 693 Hipersensibilidad, 110 Hipersomnolencia, 187 Hipertensión, 229, 290, 468, 640, 657, 663, 718 crónica, 255 paroxística, 665 portal, 562 primaria o esencial, 255 renovascular, 461 sistémica, 279 Hipertermia maligna, 56 Hipertiroidismo, 634, 638, 639, 733 de Graves, 639 primario, 733 tiroideo, 635 Hipertrofia, 291 ventricular derecha, 737 ventricular izquierda, 247 Hiperventilación, 360, 371, 377, 392 Hipestesia, 160 Hipoalbuminemia, 722 Hipoaldosteronismo hiperreninémico, 663 hiporreninémico, 663 secundario, 663 Hipocalcemia, 52, 483, 648 Hipocampo,75 y memoria, 191 Hipocapnia, 371, 383, 736 Hipocretina, 187 Hipófisis anatomía de la, 626 efectos específicos de hormona tiroidea en la, 638 parte posterior de la, 268, 446 tumor de la, 363
Hipofosfatemia, 651 Hipogeusia, 162 Hipoglucemia, 631, 675, 718 inducida por insulina, 718 Hipogonadismo, 580, 632 hipergonadotrópico, 713 hipogonadotrópico, 692, 692, 713 Hipomagnesemia, 644 Hiponatremia, 30, 619, 663, 722 Hipoosmolaridad, 722 Hipoparatiroidismo, 653 Hipoperfusión, hipoxia por, 382 Hipopituitarismo, 632, 639 Hipopotasemia, 463, 663, 724, 725 Hiporreflexia, 168 Hiposmia, 159 Hipotálamo, 287, 385 Hipotálamo y adenohipófisis, 613 anatomía funcional, 613 control de la liberación de ADH, 618 regulación de la liberación hormonal, 614 Hipotensión ortostática, 180, 446, 618 o postural, 298 Hipotermia, 716 Hipotiroidismo, 639 primario, 639 secundario, 639 Hipotonía, 168, 175 Hipoventilación, 365, 377, 381 Hipovolemia, 483 Hipoxemia, 321, 378 Hipoxia, 321, 345, 390 altitud y aclimatación, 735 alveolar, 347 anémica, 382 aparato cardiovascular, 736 aparato respiratorio, 736 causas de, 375 clasificación de las causas de, 384 efectos de la, 382 hipóxica, 381, 735 histotóxica, 382 por estancamiento, 382 por hipoperfusión, 382 respuestas a la, 391 vasoconstricción pulmonar crónica por, 740 Histamina,63,64, 116, 188, 255, 306, 307, 322, 345, 510 Histamina H2, receptores de, 510 Histéresis, 318 H,K-ATPasa, 475 Homeostasis, 11 concepto de, 1 y control por retroacción, 13 Homeotermos, 729 Homúnculo, 118 motor, 158 sensorial, 124 Hormona(s) adenohipofisarias, 628 control hipotalámico de la liberación de, 626 adrenocorticotrópica (ACTH), 613, 623, 630, 657, 657 antidiurética (ADH), 28,64, 268, 402, 443, 459, 613, 616, 722, 737, 289 efectos fisiológicos de, 616 síntesis y procesamiento de, 622 trastornos en la producción de, 618 de la corteza suprarrenal, 656 de la médula suprarrenal, 663 de la neurohipófisis, 615 del crecimiento (GH), 613, 623, 627, 630, 709 de factor I parecido a la insulina (IGF-I), 755 deficiencia establecida de, 755 efectos en los órganos efectores, 632 efectos fisiológicos de, 632 factores que regulan la liberación de, 632 liberación y efectos de la, 632
órganos efectores y efectos fisiológicos, 632 receptor de, 632 regulación de la liberación de, 631 derivadas de aminoácidos, 602 derivadas de la proopiomelanocortina, 631 endocrinas, 497 esteroides, 601, 656 efectos de, en órganos efectores, 660 receptor de, 24 estimulante, de melanocitos (MSH), 630 de melanocitos α (α-MSH), 721 del folículo (FSH), 64 estimulante de la tiroides (TSH), 613, 623, 627, 633 regulación hipotalámica de la liberación de, 634 supresión de concentraciones de, 732 foliculoestimulante (FSH), 613, 623, 629, 684, 697 gastrointestinales establecidas, 498 GI candidatas, 499 gonadotropina coriónica humana (hCG), 709 hipofisotróficas, 614 aspectos fundamentales, 619 liberadora, 631 de corticotropina (CRH), 710 de gonadotropinas (GnRH), 629, 685, 697, 750 de hormona del crecimiento (GHRH), 631 de tirotropina (TRH), 629, 634 libres o no unidas a proteínas, 603 luteinizante (LH),64, 613, 623, 629, 684, 697, 750 natriuréticas, 737 neurohipofisarias, aspectos fundamentales, 620 ováricas, enfermedades por producción excesiva e insuficiente de, 711 síntesis de, 697 pancreáticas, 672 enfermedades relacionadas con, 678 paratiroidea (PTH), 486 regulación de la liberación de, 654 peptídicas, síntesis de, 611 proteínicas o peptídicas, 602 tiroideas, 730, 732 características fundamentales de la regulación y función tiroideas, 640 concentración de, y TSH, 640 efectos biológicos de, 637 efectos específicos en órganos, 637 efectos genómicos, 638 efectos inotrópico y cronotrópico, 637 efectos simpaticomiméticos, 638 enfermedades tiroideas por producción excesiva o insuficiente de, 638 metabolismo de, 637 regulación de la biosíntesis, almacenamiento y secreción de, 634 regulación de la liberación de, 635 síntesis de, 635 transporte y suministro a los tejidos de, 635 transporte de, 603 tróficas, 625 tumores productores de, 678 Hoyuelo cubierto con clatrina, 64 gástrico, 508 5HT3R, 20 Huesecillos del oído, 147 Hueso, 486 acciones fisiológicas de estrógenos en el, 706 efectos de GH en el, 632 efectos específicos de hormona tiroidea en, 637 etmoides, 164 formación de, 646 homeostasis del calcio en la interacción de, 648 temporal, 147 Huésped, defensa del, 492 Huso muscular, 116, 126
ÍNDICE I Ictericia, 575, 577 IgA, 569 aspectos estructurales de la, 536 secreción de, a través del epitelio intestinal, 539 secretoria, sistema de, 536 IgE, 536 IgG, 536 Íleo paralítico, 722 Íleon, 495 Imagen, mecanismo de formación de, 135 defectos comunes del, 136 Imágenes de resonancia magnética funcionales (fMRI), 118 Implantación, 696, 705 Impotencia, 632 Incontinencia, 289 Incretina, 499, 675 Índice cardiaco, 244 de masa corporal (BMI), 718 Inervación(es) recíproca, 128 simpática y parasimpática, efectos de las, 56 Infarto de miocardio, 210, 269, 282, 351 de pared anterior, 221 Información visual en la retina, procesamiento de, 139 Inhbina B, 685 Inhibición lateral, 117, 140 por anteroacción, 175 por producto terminal, 586 Inhibidor 1 del activador del plasminógeno, 719 Inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina, 309 selectivos de la recaptación de serotonina, 64 Inhibina(s), 685, 697 A, 697 B, 697 Inmunidad adaptativa, mediadores celulares de la, 535 innata, mediadores celulares de la, 535 Inmunoglobulina estimulante de la tiroides (TSI), 639 secretoria (IgA), 535 Inositol, trifosfato de (IP3), 21, 606 receptor de, 21 Inotrópicos, 20 Inspiración, músculos accesorios de la, 315 Insuficiencia aórtica, 247 del hemicardio izquierdo, 284 diastólica, 228 hipofisaria, 632 ventricular, derecha, 740 izquierda, 227 Insuficiencia cardiaca, 228, 663, 722 congestiva, 281, 283, 618 sistólica, 230, 245 Insuficiencia pancreática, 526, 584 Insuficiencia renal, 580, 663, 722 crónica, 488, 653 Insuficiencia suprarrenal, 663 primaria, 663 Insulina, 392, 463, 588, 672, 716 efectos fisiológicos de la, 674 factor de crecimiento semejante a la, 632 hipoglucemia inducida por, 718 principales características de la síntesis y liberación de, 670 receptores de, 25 regulación de la liberación de, 670 resistencia a la, 661, 678 secreción de primera fase, 672 secreción de segunda fase, 672
sensibilidad a la, 755 síntesis de, 672 sustratos del receptor de, 674 y glucagón, 715 Insulinoma, 678 Integración espinal, 130 hipotalámica, 719 Integrinas, 26 Interacción transmisor receptor, 69 Intercambiador(es), 27 aniónico (AE), 24 de Na/Ca (NCX), 24 Intercambio gaseoso, 738 Interdependencia alveolar, 321 Interferón, terapia con, 562 Interleucina(s), 731 Interleucina(s) 6, 719 Interneuronas, 108 Intersticio, 399 Intestino características especiales del sistema inmunitario del, 535 delgado, 495 función e importancia del, 551 mecanismos de transporte iónico en el, 534 división hacia segmentos funcionales, 494 generación de gas en el, 539 homeostasis del calcio en la interacción del, 648 Inulina, 417 manejo renal de, 422 Ion hidrógeno en amonio, excreción de, 478 en amortiguadores urinarios, excreción de, 476 modelo genérico de secreción de, 484 respuesta a, 391 Iones factores que controlan los movimientos de, 35 tetraetil amonio (TEA), 53 Iris, 133 Irritabilidad neuromuscular, 648 Islotes de Langerhans, 517, 672 Isoforma NHE3, 425 Isomaltasa, 584 Isopotencial, 98 Isoproterenol, 345, 351 Isquemia, 117, 247, 371 miocárdica, 359 septal, 221 J Jugo pancreático, composición iónica del, 526 K K, canales de, 102 dependientes de voltaje (Kv), 48 KACh, 20 Kainato, 74 KATP, 18 Kernicterus, 575 Kir 2, 18 L Laberinto, 147 membranoso, 147 óseo, 147 Lactancia, 696, y trabajo de parto, 616 Lactasa, 585, 586 Lactato de Ringer, solución de, 474 Lactoalbúmina α, 710 Lactoferrina, 523 Lactogénesis de etapa I, 710 de etapa II, 710 Lactógeno placentario, 632 humano (hPL), 709
773
Lactosa, 586 intolerancia a la, 591 Lactotrofas, células, 632 Lámina propia, 493 reticular, 148 Lateral posterior ventral (VPL), 107 Leche, control hormonal de la secreción y expulsión de, 710 Lemnisco medial, 117 sistema de, 118 Leptina, 499, 690, 711, 719, 719 receptor de, 720 Lesión cerebral, 80 de la médula espinal, 131 de neurona motora superior, 130 Leucocitos, 208 Leucotrienos, 307 Levodopa, 173 Ley de Boyle, 313, 334 de Dalton, 336, 737 de Fick para la difusión, 357 de Henry, 357, 737 de Hooke, 5 de Laplace, 221 de Poiseuille, 322 de Starling del corazón, 205, 210, 227 Liberación hormonal, control de la, 607 control neural de la, 612 mecanismos que regulan la, 612 patrones de, 612 sináptica, 64 canales involucrados en la, 193 Libido, 692 Lidocaína, 53 Ligamento suspensorio del cristalino, 133 Ligando, 16 conductos iónicos controlados por, 606 Líneas marcadas, 43 Z, 83 Linfa, 3 Linfáticos, circulación esplácnica y, 495 Linfedema, 255 Linfocitos intraepiteliales, 536 Lipasa, 507, 517, 594 de la leche materna, 595 gástrica y pancreática, especificidad posicional de, 599 sensible a hormonas, 674 Lípidos, 15 anfipáticos, 16 balsas de, 16 en la dieta y endógenas en el contenido intestinal, 593 hidrofílicos, 16 Lípidos, asimilación de digestión en el estómago, 594 digestión en el intestino, 594 digestión intraluminal, 594 eventos en el borde en cepillo, 596 eventos epiteliales en la, 596 fase laminar, 596 formación de quilomicrón, 596 función de las proteínas de unión a ácido graso, 596 función e importancia, 593 mecanismos de absorción de productos lipolíticos, 596 principios generales de la, 593 procesamiento intracelular, 596 transiciones de fase involucradas en la solubilización de producto, 595
774
ÍNDICE
Lipólisis, 594, 692 intestinal, mediadores de la, 600 Lipopolisacáridos, 731 Lipoproteína de baja densidad (LDL), 705 lipasa, 692 Líquido cefalorraquídeo (CSF), 3, 105, 180, 289, 736 corporal, compartimentos de, 398 extracelular (ECF), 3, 398 composición del, 8 volumen de, 450 intersticial, 3 intracelular (ICF), 398 composición del, 8 seminal, 684 sinovial, 4 y electrólitos, equilibrio de, 749 Lisis, 27 Lisosomas, 2 Luteólisis, 703 funcional, 703 morfológica o estructural, 703 Luz, 253 M Macrocirculación y microcirculación hepáticas, 560 Macrófagos, 307, 536 alveolares, 310 Macroglía, 105 Macromoléculas hidrosolubles, barreras para la asimilación, 584 Mácula, 148 densa, 399, 400, 402, 452 lútea, 134 sacular, 153 utricular, 153 Maduración meiótica, 703 y función sexual, 689 Madurez y senectud, 690 Mal de montaña, 736 agudo, prevención y tratamiento del, 736 crónico, 740 Malabsorción, 522 Maltosa, 584 Maltotriosa, 584 Mama, acciones fisiológicas de estrógenos en la, 705 Mancha amarilla, 134 Maniobra de Valsalva, 300 Manubrio, 150 Marañas neurofibrilares, 194 Marcapasos, 93 cardíaco, 220 gástrico, ritmo eléctrico basal establecido por el, 558 latente, 215 potencial de, 55 Marcha inestable, 180 Marea alcalina, 513 Martillo, 147 Masa corporal magra, pérdida de, 289 Mastocitos,64, 307 Material filtrado, eliminación del, 308 Máximo tubular (Tm), 418 sistemas limitados por el, 426 MDR (resistencia a múltiples fármacos), 24 Meato auditivo externo, 148 Mecanismo fotorreceptor, 137 miogénico, 547 Mecanorreceptores, 115, 289 cutáneos, 115 Media ceguera, 141 Médula espinal, 105, 385 lesión de la, 131
oblongada, 287 ósea, 575 suprarrenal, 178 hormonas de la, 663 química y biosíntesis, 663 Meiosis, 684 de espermatocitos para producir espermátides, 690 Melanocitos α, hormona estimulante de (α-MSH), 721 hormona estimulante de (MSH), 630, 632 Melanocortina, receptores de (MCR), 631 Melatonina, 188 secreción de, 190 y estado de sueño-vigilia, 188 Membrana(s) apical, 29, 423 basal, 493 basilar, 148 basolateral, 29, 423 celular, 1, 15 receptores de, 606 transporte a través de, 26 de Reissner, 14 luminal, 29 peritubular, 29 relativamente refractaria, 212 serosa, 29 tectorial, 381 timpánica, 147 secundaria, 147 transporte de, 4 Memoria,75 a corto plazo,75, 192 a largo plazo,75, 192, 193 formas de, 197 aprendizaje y, 191 de trabajo, 192 declarativa, 195 episódica, 192 explícita o declarativa,75 implícita o no declarativa, 191 implícita o procedural, 76 procedural, 191 semántica, 191 y emoción, 109 Menarquia, 705 Meningiomas, 160 Menopausia, 301, 651, 711 período perimenopáusico, 711 Mensaje carotídeo, 231 Mensajeros químicos intrarrenales, 402 Meseta, estado de, 212 Metabolismo anabólico, 715 anaerobio, 745 basal, 231 energético, durante el ayuno, regulación neuroendocrina del, 716 durante el estado posprandial, regulación neuroendocrina del, 715 equilibrio de masas y, 6 muscular, 744 óseo, embarazo y lactancia, 651 factores que participan en el, 654 infancia-edad adulta, 651 menopausia, 651 prevención de la osteoporosis, 652 regulación hormonal del, 651 Metabotrópicos, 20, 60 Metahemoglobina, 364 Metahemoglobinemia, 382 Metimazol, 639 Metrorragia, 713 Mezcla venosa, 355 MGluR4, 163
Miastenia grave,67,70,76,85 Micelas, 594 función de las, 596 mixtas, 565, 566 Microbiota factores que controlan la, 538 funciones fisiológicas de la, 539 intestinal, desarrollo de la, 538 Microcirculación renal, 416 Microelectrodo, 34 Microglía, 105 activación de, 112 Microorganismos comensales, 538 Microtúbulos, 66 Midriasis, 180 Mielina, 105 Mielinización, 52 Mifepristona, 708 Miliosmoles (mOsm), 28 Mineralocorticoides, 656, 663 enfermedades por producción excesiva o insuficiente de, 663 síntesis y liberación de, 685 Miocardio, 202 Miocitos, 93 Miofibroblastos, 524 Mioglobina (Mb), 367 Miometro, 708 Miopía, 136 Miosina,79 ATPasa, actividad de, 99 cinasa, cadena ligera de (MLCK), 99 fosfatasa, cadena ligera de, 99 Miosis, 180 Miotonía, 56 Mirada, seis posiciones cardinales de la, 146 Mitocondrias, 2 Mitógeno, proteína cinasa activada por (MAPK), 674 Moco, 159, 307 Modalidades, receptores y transducción gustativos, 162 Modelo del cerebro pequeño del sistema nervioso entérico, 499 Modiolo, 148 Moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (SERM), 651 Moléculas de adhesión celular, 26 de adhesión intercelular (ICAM), 26 hidrofóbicas, barreras para la asimilación de, 593 Monitor Holter, 210 Monoaminas, transportadores vesiculares de, 663 Monoaminooxidasa (MAO),64, 664 Monosacárido, vías de captación de, 586 Monóxido de carbono, intoxicación por, 382 Morfina,64 Mórula, 704 Motilidad esofágica características de la, 544 función e importancia, 543 principios básicos de la, 543 Motilidad gástrica, 547 anatomía funcional, 552 capas del músculo, 552 capas musculares, 548 características de la, 549 colon, función e importancia en el, 551 durante el ayuno, 550 función e importancia, 547 inervación, 548 mezcla y trituración, 549 náuseas, 550 principios básicos de la, 547 vómitos, 550, 551 Motilidad gastrointestinal, 491 Motilidad intestinal, 543 características de la, 553
ÍNDICE función e importancia, 551 mezcla y segmentación, 554 patrones de la, durante el periodo posprandial en contraposición con el ayuno, 553 peristaltismo, 554 principios básicos de la, 551 Motilina, 498, 499, 550 Motoneurona, 78 activación repetitiva de una, 199 Movimiento(s) control del, 167 coordinado, 167 de búsqueda suaves, 142 de convergencia, 142 descomposición del, 175 iónico, 215 oculares, 141 pasivo, aumento de la resistencia al, 168 transcapilar de líquido, 254 vestibulares, 142 voluntario, 167 control del, 176 corteza motora y, 19 postura y, 170 MRP2, 575 Mucinas, 523 Mucosa, 29, 493 Mucosa intestinal anatomía funcional del sistema inmunitario de la, 535 aspectos inmunitarios y ecológicos de la, 535 concepto de un sistema inmunitario de la, 535 estructura de una placa de Peyer en la, 539 funciones fisiológicas, 537 mecanismos de efectos protectores, 536 microecología intestinal, 538 principios básicos de la inmunología de la, 535 Muerte celular, 61 programada, 493 Multiportador de Na-K-2Cl, 464 Muñón distal, 111 proximal, 111 Muscarina, 60 Muscarínicos, 20 Muscarínicos m3, 510 Muscimol, 63 Muscularis mucosae, 493, 552 Musculatura esofágica, anatomía funcional de la, 544 capas de músculo, 544 inervación, 544 Musculatura gástrica, anatomía funcional de la, 548 Músculo(s) accesorios, 316 de la inspiración, 315 axial, control del, 167 ciliar, 136 circular, 493 cricofaríngeo, 545 de la lengua, 386 de la respiración, 305 y la pared torácica, 311 dilatadores faríngeos, 322 distal, control del, 167 elevados del ano, 555 escalenos, 311, 315 espiratorios, 316 esternocleidomastoideo, 311 estriado, efectos de GH en el, 632 extraoculares, 146 faríngeos, 386 flácido, 129 hipertónico (espástico), 129 hipotónicos, 129 inspiratorios, 314 intercartilaginosos paraesternales, 311
intercostales, 305 externos, 315 paresternales, 315 involuntario, 80 laríngeos, 386 liso bronquial, control del, 322 liso vascular pulmonar, control del, 340 receptores en, 389 rectal, 555 rojo y blanco, 89 voluntario,79 N N-CAM, 59 Na, canales de, dependientes de voltaje (Nav), 48 Na, K-ATPasa, 530 Na+/K+-ATPasa, 722 Na+/K+-trifosfatasa de adenosina (ATPasa), 663 Na-Cl, simportador de, 443 Na-glucosa, cotransportador de, 23 Na-GLUT, 27 Na-H, antiportadores de, 455 Na-K-2Cl multiportador de, 464 simportador de, 442 Na/Ca (NCX), intercambiador de, 24 Na/colina, cotransportador de, 61 Na/glutamato, contransportador de, 24 Na/K, ciclo de la bomba de, 31 nAChR, 20 Na,K-ATPasa, 425, 455, 463 bombas de, 439 Nanomolar, 375 Narcolepsia, 187 Narcosis por nitrógeno, 740 Nariz, 300 Nasofaringe, 300 Natriuresis por presión, 455 Necrosis, 61 Nefrona, 398 aporte de sodio a la parte distal de la, 466 componentes de la, 405 secreción en la parte distal y su regulación, 465 tasa de flujo en la parte distal de la, 467 yuxtaglomerular, 400 Neocorteza, 108 Neomicina, 580 Neosinefrina, 64 Neostigmina, 70 Nervio(s) abducens, 142 craneales, 107 funciones de los, 114 entéricos clasificación de, 506 espinales, 106 esplácnico, 548 facial, 178 frénicos, 315, 385 glosofaríngeo, 162, 178, 386 mediano, 120 motores γ, 44 oculomotor, 142 olfatorio, 164 óptico, 134 pélvicos, 552 posganglionares, 71 parasimpáticos colinérgicos, 322 preganglionares, 71 pudendos, 552 simpáticos, adrenérgicos, 322 y parasimpáticos, 286 troclear, 142 vago, 162, 178, 205, 216, 385, 508, 544 vasoconstrictores simpáticos, 267 vasodilatadores parasimpáticos, 267 Neumonía, 176, 359, 555
775
Neumotórax, 321, 325, 330, 349, 359 a tensión, 326 espontáneo primario, 326 espontáneo secundario, 326 traumático, 326 Neuritis óptica, 112 Neuroblastomas, 160 Neurocinina A, 500, 552 Neurohipófisis, hormonas de la, 615 Neuronas, 51, 105 apoyo trófico de, 110 colinérgicas, 179 del rafe del bulbo raquídeo, 180 en el sistema nervioso de mamíferos, diferentes tipos de, 114 espiratorias, 386 hipotalámicas posteriores, 188 inspiratorias, 386 magnocelulares, 613 noradrenérgicas, 178 osmorreceptoras, 618 parvocelulares, 613 piramidales, 109 preganglionares y posganglionares, 177 preópticas, 188 presinápticas, 59 sensoriales, 9 olfatorias, 159 Neuronas motoras, 9 α, 171 con un axón mielinizado, 114 espinales, 167 inferiores, 168 superiores, 168 lesión de, 130 Neuronas motoras γ, 126 dinámicas, 127 efectos de la descarga de, 128 estáticas, 127 Neuropatía diabética, 115 periférica, 126 Neuropéptido(s), 64 hipotalámicos, 614 Y, 676, 719, 720 Neurotransmisores,60 entéricos, 500 moduladores, sistema nervioso central, 75 Neutrófilos, factores quimiotácticos de, 307 Neutrofinas, 110 Nicotínicos, 20 Nistagmo, 173 Nitrógeno narcosis por, 740 técnica de lavado de, 333 ureico sanguíneo (BUN), 433 Nitroglicerina para angina de pecho, 272 s-nitrosohemoglobina (SNO-Hb), 367 NMDA (N-metil-D-aspartato),61 receptores,76 No NMDA,74 Nocicepción, 116 Nociceptores, 116 mecánicos, 116 polimodales, 116 térmicos, 116 Nod2, 535 Nodo(s) auriculoventricular (AV), 54, 204, 212, 225 de Ranvier, 52 sinoauricular (SA), 54, 93, 204, 212, 227, 616 Nódulos tóxicos, 635 Norepinefrina (NE), 56,63, 178, 188, 205, 216, 267, 300, 345, 402, 656, 664 concentración plasmática de, 180 contractilidad aumentada por, 56 Nucleación, 571
776
ÍNDICE
Nucleasas, 517 Núcleo(s), 2 ambiguo, 287, 386, 544 basal de Meynert, 193 caudado, 171 cerebelosos profundos, 175 cocleares dorsal y ventral, 151 cuneatus, 118 de Deiters, 152 de Edinger-Westphal, 141 de Kölliker-Fuse, 387 de la línea media e intralaminar, 107 de transmisión sensorial específicos, 107 del haz solitario, 719 del rafe, 188 magno, 119 del tracto solitario (NTS), 162, 287, 385, 509, 544 facial, 168 gracilis, 118 hipogloso, 168 hipotalámicos, 613 lateral posterior ventral (VPL), 118 lenticular, 171 olfatorio anterior, 160 olivares inferiores, 174 paraambiguo, 386 parabraquial medial, 387 paraventricular, 461, 458, 613, 631 preóptico mediano, 618 reticular talámico, 109 retroambiguo, 386 retrofacial, 386, 544 salivatorios, 523 subtalámico, 171 supraóptico, 458, 613 supraquiasmático, 187, 614, 626 trigeminal, 168 ventral, anterior, 109 lateral, 109 posteromedial, 162 vestibulares, 153 Nucléolo, 3 Nucleótidos cíclicos canal catiónico sensible a, 162 canales sensibles a, 11 Nutrientes orgánicos, absorción proximal de, 429 O Obesidad, 718 Oído(s) características anatómicas del, 147 del nadador, 152 externo y medio, 147 humano, estructuras de las porciones externa, media e interna del, 154 interno, 147 medio, vista medial del, 155 Ojo características anatómicas del, 133 características anatómicas internas del, 145 defectos comunes del sistema óptico del, 146 emetrópico, 136 estructuras del, 133 Olfacción, 300 Olfato, 159 y gusto, 159 Oligodendrocitos, 105 Oligomenorrea, 750 Oligómeros de glucosa, 585 Oligopéptidos, mecanismos de captación para, 588 Oligosacáridos, digestión en el borde en cepillo, 584 Oligospermia, 692 Onda(s) a, 226 c, 226
de sonido, 150 amplitud, 150 frecuencia, 150 tono, 150 volumen, 150 P, 216, 224 QRS, 235 T, 216, 235 v, 226 viajeras, 150 Oogonias, 699 Opérculo frontal, 162 Opsina, 139 Orexígenos, 720 Orexina, 187 Organización somatotópica, 169 Órgano(s) circunventriculares, 732 de Corti, 148 de sentido, 115 del huso muscular, 44 otolítico, 148 subfornical, 618 tendinoso de Golgi, 116, 128 vasculoso sobre la lámina terminal, 618 Organomegalia, 632 Orgánulos, 2 Orientación espacial, 153 Orina concentración de, 444 volumen alto de, 430 Ornitina, 578 Orofaringe, 300 Ortopnea, 352 Oscilaciones, 748 gamma, 185 Osmolalidad, 28 Osmolaridad, 28 plasmática, 289 Osmorreceptores, 459, 722 control de la secreción de ADH por, 459 Ósmosis, 4 Osteocitos, 486 Osteoclastos, factor de diferenciación de, 646 Osteomalacia, 598, 650 Osteonecrosis, 739 Osteopenia, 755 Osteoporosis, 651, 711, 713, 750, 251 posmenopáusica, 651 prevención de la, 652 Osteoprotegerina, 645, 647 Otitis externa, 152 media, 152 Otoconias, 149 Otolitos, 149 Otosclerosis, 153 Ouabaína, 22 Ovarios, 697 acciones fisiológicas de estrógenos en, 705 Ovocitos, 697 primarios, 699 Ovogénesis y formación del folículo dominante, 699 Ovulación, 701 Óvulo, 696 Oxalato, 209 Oxidación de ácidos grasos, 93, 745 Óxido nítrico (NO),75, 100, 265, 291, 345, 367, 546, 692 sintasa, 265 Óxido nitroso, 352 Oxígeno arterial (PaO2), 289 contenido de, 736 capacidad de transporte de, 513 consumo de, 336 local, 746 miocárdico, 269
contenido de, 363 al final del capilar, 355 de la sangre arterial (CaO2), 355 de la sangre venosa mixta, 355 en la sangre, 364 débito de, 745 determinantes del consumo miocárdico de, 230 diferencia alvéolo-arterial de, 355 difusión de, 359 en el pulmón, carga de, 364 en los tejidos, descarga de, 365 extracción miocárdica de, 269 hiperbárico, tratamiento con (HBOT), 737 intoxicación por, 741 reacción química del, y la hemoglobina, 364 suministro de, 736 transporte de, 363 Oxihemoglobina, curva de disociación de la, 364, 364, 365 Oximetría de pulso, 750 Oxitocina,64, 613, 615, 711 control de la liberación de, 616 efectos fisiológicos de la, 616 efectos fisiológicos y regulación de la liberación de, 621 síntesis y procesamiento de, 622 P P450scc o colesterol SCC desmolasa, 657 Palpitaciones, 732 Páncreas, 492, 526 consideraciones anatómicas en el, 517 estructura del, 526 fisiopatología del, 522 Páncreas endocrino, 621 anatomía funcional, 671 efectos a largo plazo de la insulina, 675 efectos de la insulina en órganos efectores, 674 efectos fisiológicos de la insulina, 674 efectos fisiológicos del glucagón, 676 efectos intermedios de la insulina, 674 efectos tempranos de la insulina, 674 regulación de la liberación de glucagón, 675 regulación de la liberación de insulina, 672 Panexones, 21 Papilas, 399 circunvaladas, 161 foliadas, 161 fungiformes, 161 gustativas, 161 Paraaminohipurato (PAH), 418 Paracetamol, 732 Paradoja del jugo de fruta, 473 Parageusia, 162 Parálisis cerebral, 339 del domingo por la mañana, 107 del sábado por la noche, 107 flácida, 168 periódica hiperpotasémica (hiperKPP) familiar, 52 Paraplejía, 131 Parasomnias, 187 Parathormona (PTH), 643 regulación de la liberación de, 655 Pared torácica, 305 adaptabilidad de la, 318 evaluación clínica de la, 319 interacción mecánica de la, 321 músculos de la, 311 representación de la interacción del, 326 Parénquima pulmonar, micrografía electrónica de barrido de, 312 sinusoides hepáticos y, 561 Parestesias, 121 Parkinsonismo, 180 Párpado, caída del, 89
ÍNDICE Pars compacta, 171 Pars reticulata, 171 Parto, control hormonal del, 710 Paso por ciclos de puente, 83 Pausa compensadora, 242 PCO2 alveolar, 336 arterial, 377 Pedicelos, 411 Pedúnculos superior, medio e inferior, 173 Pelos nasales, 308 Pene, 684 cuerpo esponjoso, 684 cuerpos cavernosos, 684 erección del, 692 eyaculación del, 692 meato del, 686 Pepsinas, 507, 588 Pepsinógenos, 507, 588 PepT1, 531 Péptido(s),64, 430 β-amiloides (Aβ), 194 1 similar a glucagón (GLP-1), 672 3 semejante a la insulina, 688 activador de la adenilato ciclasa hipofisaria (PACAP), 500 C, 672 inhibidor gástrico (GIP), 498 insulinotrópico dependiente de glucosa, 498 intestinal vasoactivo (VIP),64 liberador de CCK (CCK-RP), 520 liberador de gastrina (GRP), 501, 510, 519 monitor, 517, 520 natriurético, 402 auricular (ANP), 457 cerebral (BNP), 457 opioide, 119 endógeno, 632 relacionado con, el agouti (AgRP), 720 el gen de la calcitonina,64, 116, 512, 554 PTH (PTHrP), 488 tipo glucagón-1, 499 transportadores de, 588 YY, 499, 676 Perfusión, limitación por, 359, 359, 359 Perfusión pulmonar, 341 circulación bronquial, 342 circulación pulmonar, 342 consecuencias de diferencias de presión entre las circulaciones sistémica y pulmonar, 343 control del músculo liso vascular pulmonar, 340 distribución de la resistencia vascular pulmonar, 342 interacción de la fuerza de gravedad y la presión extravascular, 346 reclutamiento y distensión, 344, 344 resistencia vascular pulmonar, 342 sistema nervioso autónomo, 340 vasoconstricción pulmonar hipóxica, 347 volumen pulmonar y resistencia vascular pulmonar, 344 Pericardio, 203 Periferia, iluminación de la, 139 Perilinfa, 147 Perineurio, 112 Periodo de contracción, 80 de eyección rápida, 225 posictal, 185 refractario, 48 absoluto, 51 relativo, 51 Peristaltismo, 544, 545, 554 secundario, 545 Permeabilidad, 4, 26, 26 Peroxidasa tiroidea, 635
Persona no aclimatada, 736 Perturbación, 6 PGE1, 346 PGE2, 346 PGF2a, 346 PGI2, 346 pH amortiguación y, 4 escala de, 384 Piel, receptores en la, 389 Pielografía, 446 Pilares, 315 Pilocarpina, 526 Píloro, 494, 507, 548 función del, 549 Pinealocitos, 189 Pinza de voltaje, 49 Pirámide, 399 bulbar, 168 Pirógenos, 731 endógenos, 731 exógenos, 731 Piruvato deshidrogenasa, 716 Placa(s) cribiforme, 159 de Peyer, 535 epifisarias, 706 terminal, 11 motora,67 potencial de, 84 registro del potencial de, 68 Placenta, 300, 627, 703, 708 estructura y función, 708 función endocrina de la, 708 Plano frontal, 240 temporal, 195 Plaquetas, 208 factor activador de, 307 Plasma, 208 constituyentes normales del, 211 sanguíneo, 3 Plasticidad sináptica, 76 Plegado TM, 17 Pletismografía corporal, 333 Pletismógrafo corporal, 323, 334 Plexo celíaco simpático, 402 coroideo, 272 mientérico, 494 submucoso, 493 PO2 (presión parcial de oxígeno), 364 alveolar, 736 baja, 347 alvéolo-arterial, diferencia de, 382 en sangre venosa mixta, 736 Poblaciones bacterianas entéricas, 540 Podocitos, 411 Polaridad, convenciones de, 236 Polarización, 424 Policitemia, 740 Polidipsia, 678 psicogénica, 446 Polifagia, 678 Poliomielitis,66, 339 Polipéptido, 64 cotransportador de taurocolato de sodio (NTCP), 569 intestinal vasoactivo (VIP), 499, 520, 528, 547 pancreático, 499, 672, 676 transportador de anión orgánico (OATP), 569, 575 Polisomnografía (PSG), 189 Poliuria, 619, 678 Polvo auditivo, 148 Porcentaje de oxígeno inspirado (FIO2), 355 de saturación, 364
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Poros, 254 de Kohn, 310 Poscarga,86 cardiaca, 231 ventricular, 227 efectos de cambios de la, 229 Posteromedial ventral, 107 Postura control de la, 167 y movimiento voluntario, 169 Potasio consumo, distribución y excreción de, 722 de la dieta, 467 disminución simultánea de, 487 efectos de cambios acidobásicos, 468 excreción renal de, 731 manejo renal de, 463 perspectiva general, 463 perturbaciones del manejo renal de, 467 plasmático, 466 potencial de equilibrio de, 212 regulación acidobásica y osmolar de la distribución de, 725 regulación del equilibrio de, 463, 722 regulación entre los compartimentos intracelular y extracelular, 463 regulación hormonal del equilibrio de, 724 resumen del transporte tubular de, 470 retención paradójica de, 468 sensibles a voltaje, canales de, 11 Potenciación, 7 a largo plazo (LTP),75,78 colateral de Schaffer, 193 posextrasistólica, 242 postetánica (PTP),70 de la transmisión sináptica, 78 Potencial de acción, 10, 47, 204 bifásico, 54 cardíaco, 54 cardíaco, conducción de, 213 ciclo de retroacción positiva del, 57 compuesto, 54 compuesto, registros extracelulares, 53 de los nodos SA y AV, 55 de respuesta lenta, 212 de respuesta rápida, 212 del músculo cardiaco, 54 en fibras nerviosas auditivas, 151 en la unión neuromuscular, 78 lento, 94 monofásico, 53 rápido, 54 regenerado, 39 de equilibrio, 36 de Nernst, 28 electroquímico, 36 de marcapasos, 55 de membrana, 10 cambios del, 38 canales y control del, 33 medición de, 33 de Nernst, 36 generación del, 36 de placa terminal (EPP), 11,68,78 miniatura (MEPP), 69 registro del, 68 de receptor, 43 transitorio (TRP), 44 de reposo, 10, 34 generación del, 35 de reversión,67 evocado visual, prueba de, 112 generador, 125 generador sensorial, 10 graduado, 9 propagado, 9
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ÍNDICE
Potencial (cont.) marcapasos, 212 efecto de los tonos simpático y parasimpático sobre el, 222 nombrado, 10 postsináptico (PSP), 10 metabotrópico, 59 postsináptico excitador (EPSP), 10, 20,67,85 postsináptico inhibidor (IPSP), 10, 20,67 Precarga,86, 87 cardiaca, 230 ventricular, 227 Prednisona, 52,77, 661, 732 Preeclampsia, 708 Presbiacusia, 152 Presbiopía, 137 Preservación macular, 141 Presión, 4 alveolar, 314 menos la presión intrapleural, 323 aórtica, 95 arteriovenosa, diferencia de, 297 coloidosmótica, 254, 348 de apertura crítica, 344 de distensión transmural, 207 de filtración neta (NFP), 412 de llenado, cardíaco, 228 circulatoria media, 277 ventricular, 229 del pulso, 225 alcance de un máximo periférico de la, 358 arterial, 261 diastólica, 225 en cuña pulmonar, 282 en la aurícula derecha, 747 en sangre periférica, 358 hidrostática, 4 intrapleural, 309, 314, 737 natriuresis y diuresis por, 455 oncótica, 412 osmótica, 28 parcial de dióxido de carbono (PCO2), 271 parcial de oxígeno (PO2), 271 positiva al final de la espiración (PEEP), 321 positiva continua en las vías respiratorias (CPAP), 189 sistólica, 225 máxima, 225 tisular, hipótesis de la, 266 transmural, 5 gradiente de, 314 transpulmonar, 314, 317 venosa central, 258 volumen al final de la sístole, 245 Presión arterial alta, 229 auscultación, 260 balance de líquido y, 291 determinantes de la, 260 efecto sobre la tasa de gasto urinario, 291 media, 258, 260, 297, 747 medición de la, 259 regulación de la, 285 a corto plazo, 285 a largo plazo, 290 integración central, 287 orden central, 286 otros reflejos y respuestas cardiovasculares, 251 vías aferentes, 287 vías eferentes, 286 sistémica, 286 valor diastólico, 260 valor sistólico, 260 Presión hidráulica capilar glomerular (PGC), 412 en la cápsula de Bowman (PBC), 412
Presión hidrostática, 254 capilar, 348 capilar pulmonar, 348 del líquido intersticial, 254, 348 del líquido intracapilar, 255 intersticial, 349 Presión oncótica, 255 del líquido en la cápsula de Bowman (TTBC), 413 del líquido intersticial (πi), 255 del líquido intracapilar, 255 del plasma (Pc), 255 en el plasma capilar glomerular (TTGC), 412 Presión parcial, 737 de CO2 arterial, 472 de oxígeno, 364 de oxígeno alveolar (PAO2), 289 Presión venosa central, 277, 289 anormal, implicaciones clínicas de, 281 gasto cardiaco y retorno venoso determinados por, 279 indicador del estado circulatorio, 277 Primer ruido cardiaco (S1), 226 Primera ley de difusión de Fick, 253 de Fick, 26 Principio de Fick, 243, 252 Principio isohídrico, 376 Procesamiento de información, 60 Procesividad, 66 Procesos celulares, 9 de un organismo de tres células hipotético, 12 de cetogénesis en la deficiencia de, 683 isosmóticos, 423 postsinápticos, 67 presinápticos, 60 Procolipasa, 595 Productos secretorios de células acinares pancreáticas, 527 gástricos, 507 pancreáticos, 517 salivales, 523 Profosfolipasa A2, 517 Progesterona, 377, 696, 697, 697, 706, 499 acciones antiestrogénicas, 708 efectos en la lactancia, 708 efectos mediados por receptores de, 707 efectos sobre el útero durante etapas iniciales del embarazo, 708 efectos sobre la contractilidad uterina, 708 favorecimiento y conservación de la implantación, 708 Proglucagón, 675 Prolactina, 613, 623, 627, 632, 710 efectos fisiológicos de la, 632 familia de la, 632 regulación de la liberación de, 632 Prolactinomas, 632, 632, 692 Prolapso de válvula mitral, 247 Proliferación astrocítica, 112 Proopiomelanocortina (POMC), 627, 631 Propagación activa y pasiva, 39 Propéptidos, 64 Propiedades de cable, 39 pasivas de una célula cilíndrica larga, 39 pasivas de una célula redonda pequeña, 39 Propiltiouracilo, 639 Propiocepción, 116 Propioceptores, 9, 387, 748 Proporción ventilación-perfusión diferencias regionales de la, en el pulmón en posición vertical, 357 y sus consecuencias, línea de, 356 Propranolol, 272 Proptosis, 639, 732
Prosopagnosia, 196 Prostaglandinas, 116, 307, 528, 615, 731 E2, 116, 307 F2α, 307, 708 G2, 307 H2, 307 Próstata, 684 Proteasas, 517 Proteína(s), 16, 430, 716, 718 1 de desacoplamiento, 719 3 de desacoplamiento, 719 anfipáticas, 17 asociadas en una membrana celular biológicas, 8 cero (P0), 106 cinasa A, 25, 56, 94, 100 cinasa activada por mitógeno (MAPK), 674 cinasa C, 102 cinasa G, 100 de fijación a factor sensible a N-etilmaleimida, 64 de membrana, 1 de resistencia a múltiples fármacos 3 (MDR3), 567 de transporte iónico de células parietal, 516 de unión a ácido graso ileal (I-FABP), 596 de unión R, 591 digestión y absorción de, 583 efectos de la insulina en el metabolismo de, 681 en la dieta, metabolismo de, 473 estimuladora de la acilación, 719 G, 532, 606 canal GIRK rectificador interno activado por, 56 canales iónicos enlazados a, 73 heterotriméricas, 161 inhibitorias (Gi), 216 receptores acoplados a, 24, 43, 520, 606 612, 685, 697 G, receptores adrenérgicos acoplados a, 664 G, receptores de membrana acoplados a, 616 Gs-cAMP-proteína cinasa A, 220 heterotriméricas con guanina, 606 intracelulares, receptores que regulan la actividad de, 606 intrínsecas, 16 plasmáticas, 208 transportadoras de factor de crecimiento semejante a la insulina (IGFBP), 632 precursora de amiloide (APP), 194 que se une a elemento de respuesta de cAMP (CREB), 606 receptoras, 64 receptoras de progesterona, 707 regulación de la asimilación de, 590 reguladora aguda esteroidógena (StAR), 657 relacionada con PTH (PTHrP), 644 tau, 194, 756 transportadora, 603 de andrógenos (ABP), 685 de cloruro-yodo, 635 de vitamina D, 649 Proteincinasa A, 606 activada por AMP, 680 C, 606 Proteinuria, 427 Proteólisis citosólica, 590 Proteólisis luminal, 587 gástrica, 587 intestinal, 588 Protones, bomba de, 512 inhibidor de la, 513 Protrombina, 209 Protuberancia anular, 386 sináptica, 106 Prueba de discriminación de dos puntos, 117 de esfuerzo, 750
ÍNDICE de función pulmonar, 333 de potenciales evocados visuales, 112 de tolerancia a la glucosa, 632 de ventilación voluntaria máxima, 388 Psilocibina, 64 Psilocina, 64 PTH (hormona paratiroidea), 487, 652 efectos celulares de, 644 enfermedades de producción de, 653 movilización del calcio óseo por acción de la, 646 órganos efectores y sus efectos fisiológicos, 644 regulación de la liberación de, 649 PTHR1, 644 Ptosis, 89 Pubertad, 689, 711 precoz, 692, 711 Puente de Varolio, 180, 386 Pulmón, 305 adaptabilidad del, 318 carga de oxígeno en el, 364 evaluación clínica de la adaptabilidad del, 319 interacción mecánica del, 321 receptores en el, 388 representación de la interacción del, 326 retroceso elástico del, 319 zonas del, 345, 346 Pulso arterial, presión del, 261 venoso yugular, 226 Punto ciego, 134 de ajuste, 731 de igual presión, 323 Pupila, 133 Purinas, 64 Putamen, 171 Q Quelantes del calcio, 209 Quiasma óptico, 139 Quilomicrones, 597 formación de, 596 Química acidobásica, introducción a la, 375 Quimiorreceptores, 115, 159, 289, 311, 378, 389 arteriales, 289, 322, 352, 371, 389, 391, 392, 474, 736 carotídeo y aórtico, 386 centrales, 289, 391, 392, 736 periféricos, 391 Quimotripsina, 588 Quisqualato, 74 R Rabia, 66 Radiación, 730 Rafe magno, núcleo del, 119 Raíz dorsal, ganglios de la, 125 ventral espinal, 125 Ramas derecha e izquierda del fascículo, 205 Ramificación ductal, 710 Ramos comunicantes blancos, 178 grises, 178 RANK, 647 Raquitismo, 598, 650 Rarefacción, 291 Razón de ventilación/perfusión, 516 Reabsorción epitelial de sal y agua, 428 isoosmótica, 440 ósea, 644, 646 paracelular, 424, 427 pasiva, dependencia del pH de la, 432 proceso de, 401 transcelular, 424, 427 tubular, 401
Reacción cortical y zonal, 704 de alerta, 289 Reanimación cardiopulmonar (CPR), 244 Rebote elástico, 748 Receptividad endometrial, 705 Receptores, 1 α2, 322 α y β-adrenérgicos, 71 α-adrenérgicos,64, 101 α1-adrenérgicos, 268 α1-receptores, 268 β-adrenérgicos,64 β1-adrenérgicos, 204 β 1-adrenérgicos-proteína cinasa A, dependiente de, 452 β 2, 322 β 2-adrenérgicos, 268 γ activados por el proliferador del peroxisoma (PPAR-γ), 719 5HT1, 550 5HT3,64, 550 A, 21 acoplados a proteína G, 18, 24, 43, 520, 606 612, 685, 697 acoplados a proteína Gs, 629 activadores del ligando del factor nuclear κβ (RANKL), 646 adrenérgicos, 63 adrenérgicos α, 664, 708 adrenérgicos α1, 664 adrenérgicos α2, 664 adrenérgicos β, 638, 664, 692 adrenérgicos β1, 665 adrenérgicos β2, 665 adrenérgicos acoplados a proteína G, 664 adrenérgicos y vías de señalización, 668 AMPA, 76 auditivos, 149 cardiopulmonares, 289, 298 cardiovasculares, 389 CCK-A, 549, 549 colinérgicos nicotínicos,85, 663 colinérgicos nicotínicos N1, 179 colinérgicos nicotínicos N2, 179 de ACh (AChR), 60 muscarínicos, 60 nicotínicos, 60 de adaptación, lente (tónicos), 117 rápida (físicos), 117 de andrógenos, 687 de ATP P2X, 64 de calor, 115 de cannabinoide (CB1), 75 de capsaicina, 44 de células T, 535 de cinasa unido al receptor, 606 de citocinas de clase 1, superfamilia de, 632 de colecistocinina B, 510 de dihidropiridina,80, 85 de distensión, 386 de distensión pulmonar, 388 de adaptación lenta, 387 de adaptación rápida, 389 de endotelina, 101 de estrógenos, 686 de factor intrínseco-cobalamina (IFCR), 591 de frío, 116 de glicina, 63 de glutamato, 20 metabotrópico, 164 de histamina H2, 510 antagonistas de, 510 de hormona esteroide, 24 de IGF, 632 de inmunoglobulina polimérico (plgR), 536
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de inositol trifosfato (IP3R), 21 de insulina, 25 de IP3, 102 de ligando, inotrópicos, 20 metabotrópicos, 20 de melanocortina (MCR), 631 de membrana, 25 acoplados a proteína G, 616 celular, 606 de oxitocina acoplados a proteína Gq/11, 616 de proteínas de tirosina cinasa, 606 de rianodina, 21,85 de tipo I, 660 de tipo II, 660 de vanilloide, 111 desensibilización de los, 665 en célula postsináptica, 59 en la piel, 389 en músculo, 389 en tendones, 389 en vías respiratorias y pulmones, 388 en vísceras, 389 esteroides, superfamilia de, 606 GABAA, 63 GABAB, 63 gustativos, transducción de señal en, 166 hormonales, 606 intracelulares, 605, 606 ionotrópicos, 72 J, 389 ligados a enzima, 25 metabotrópicos, 72 muscarínicos, 101, 179, 205 N-metil-D-aspartato (NMDA), 193 nicotínicos,84, 544 NMDA, 76 odorantes, 159 olfatorios, 25 P1, 20 P2 purinérgicos, 456 P2X (P2XR), 20 P2X4, 44 postsinápticos ionotrópicos, 59 proteínicos de tirosina cinasa, 606 purinérgicos, 21 que regulan la actividad de proteínas intracelulares, 606 regulación descendente de los, 607 sensibles a calcio, 644 sensoriales, 115 en articulaciones, 116 en músculos esqueléticos, 116 tipo Toll, 535 tirosina cinasas (RTK), 25 vasculares pulmonares, 389 visuales, efecto de la luz sobre el flujo de corriente en, 146 en la retina, 134 Reclutamiento espacial,87 suma y tétanos, 87 temporal,87 Recompresión, 739 Reconocimiento de rostros, 196 Recto y canal anal, características anatómicas del, 558 Recuerdos explícitos, áreas relacionadas con la codificación de, 197 Red de resistencia en serie, 263 de resistencia paralela, 263 paralela de vasos, 256 5α-reductasa, 686 inhibidores de la, 686 Reflejo(s) barorreceptor arterial, 285, 746 operación del, 288
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ÍNDICE
Reflejo (cont.) condicionados, 748 cortos y largos, 509 de Cushing, 289 de deflación de Hering-Breuer, 388 de enderezamiento laberíntico, 154 de estímulo-secreción, 632 de estiramiento, 12, 125 hiperactivos, 168 inverso, 129 de inflación de Hering-Breuer, 388 de retirada, 116 dilatador faríngeo, 388 espinales, 125 gastrocólico, 549 luminoso pupilar, 142 monosinápticos, 125 paradójico, 387, 388 polisinápticos, 125 provenientes de receptores en el corazón y pulmones, 289 quimiorreceptores, 289 respiratorios, 387 rotuliano, 125 sistémicos, 1 tendinoso profundo, 125 timpánico, 150 vagovagales, 510 vestíbulo-ocular, 153 Reflujo gastroesofágico, 309 Refracción, 136 Regeneración axonal, 110 Regiones declives, 338 no declives, 338 Registro electrocardiográfico, 235 Regulación acidobásica, 375 endocrina, principios de la, 498 hormonal-receptor, 607 neurocrina, principios de la, 499 neurohumoral, 496 características generales de la, 496 paracrina e inmunitaria, 500 mecanismo de activación, 501 mediadores importantes, 500 Reguladores de conductancia de K (RCK), 17 luminales, 510, 528 transmembrana de fibrosis quística, 24 Regurgitación aórtica, 247 mitral, 247 Relación longitud-tensión, 81 presión-volumen, 318 ventilación perfusión, 353 Relajación, 217 del LES, 547 receptiva, 495 Relaxina, 703 Renina, 400 angiotensina, sistema de, 402, 451, 482 angiotensina-aldosterona, 685 control de la secreción de, 462 liberación de, 659 Repolarización, 48 ventricular, 235, 622 Reserpina, 64 Reserva,81 fisiológica, 750 Resistencia, 5 a la insulina, 661 adaptabilidad y, 4 periférica total (TPR), 258, 264, 342 pulmonar, 322 vascular, 202
control renal de la, 451 periférica, 358 vascular pulmonar (PVR), 300, 342, 342, 516 distribución de la, 342 influencias activas sobre la, 352 influencias pasivas sobre la, 352 vascular sistémica (SVR), 258, 637, 738 y flujo en redes de vasculares, 255 Resistina, 719 Resonador, 150 Resonancia magnética (MRI), 112 funcional (fMRI), 191 nuclear, 632 Respiración cese de la, 388 con presión negativa, 313 con presión positiva, 618 control de la, 385 generación de la ritmicidad espontánea, 386 organización del sistema de, 385 otros receptores cardiovasculares, 389 representación esquemática de la organización del sistema de control de la, 392 músculos de la, 311, 314 punto crítico de la, 388 resumen de los eventos que ocurren durante una, 317 trabajo de la, 325 de resistencia, 736 elástico, 736 elástico y resistivo, 325 Respuesta(s) a iones hidrógeno, 391 al reposo en cama a largo plazo, 298 cardiovasculares al estrés fisiológico, 295 cardiovasculares relacionadas con emoción, 289 de alerta, 286 de defensa, 289 de isquemia cerebral, 289 de luchar o huir, 289, 725, 665 dinámica, 126 eléctricas, 150 estática, 127 extensora cruzada, 130 flexoras, 130 inmunitaria, a antígenos entéricos, 537 alteración de la, 725 capacidad de, 537 miogénica,81, 265, 416 neuroendocrina contrarreguladora, 718 reflejas al dolor, 286 Retículo endoplasmático, 2 rugoso (RER), 2 Retículo sarcoplasmático (SR),79,85, 94, 101, 217 Retina, 133 componentes nerviosos de la porción extrafoveal de, 145 procesamiento de la información visual en la, 140 receptores visuales en la, 134 Retinal, 138 Retorno venoso, 275, 277 influencia de la presión venosa central sobre el, 277 influencia de la presión venosa periférica sobre el, 278 y gasto cardiaco, distinción entre, 285 Retracción, 316 Retraso central, 127 Retroacción, 127 negativa, 6 positiva, 7 tubuloglomerular, 456 Retroalimentación, 608 mecanismo de, 604 negativa, 608 regulación por, 608 positiva, 608 Retroceso elástico, 314, 332
Retropulsión, 549 Reversión, potencial de,67 Rianodina, receptores de (RyR), 21,80,85 Ribosomas, 2 Rigidez de descerebelación, 171 de descerebración, 171 de descorticación, 171 en rueda dentada, 171 en tubo de plomo, 171 Riñones, 485 alcalosis metabólica generada por, 482 anatomía de los, y sistema urinario, 397 excreción de sustancias de desecho metabólicas y de sustancias bioactivas, 397 flujo, resistencia y presión sanguínea en los, 409 funciones de los, 397 funciones, procesos básicos y anatomía, 397 gluconeogénesis, 397 homeostasis del calcio en la interacción de los, 648 médula y corteza, 399 metabolismo por los túbulos, 401 perspectiva general de la función regional, 402 perspectiva general de procesos renales, 397 presión arterial, 397 principales componentes estructurales, 405 procesos renales básicos, 400 reabsorción y secreción tubulares, 401 regulación de la función renal, 402 regulación de la presión arterial, 397 regulación de la producción, de eritrocitos, 397 de vitamina D, 397 regulación del equilibrio acidobásico, 397 regulación del equilibrio de agua y electrólitos, 397 Ritmicidad cardíaca anormal, 240 espontánea, generación de la, 386 Ritmo(s) alfa, 185 registros EEG que muestran el, 190 beta, 185 registros EEG que muestran el, 190 cerebrales en la vigilia y el sueño, 175 circadianos, 185, 187, 608, 614, 626 de galope, 222 auricular, 226 ventricular, 226 delta, 186 eléctrico basal, 549 establecido por el marcapaso gástrico, 558 respiratorio, generador del, 386 theta, 187 RNA mensajero (mRNA), 2 Rodopsina, 138 ROMK, canales de potasio, 465 Rosorción proximal de nutrientes orgánicos, 429 RSA global, principales componentes del, 462 Ruidos cardíacos, 226 de Korotkoff, 260 S Sabor umami, 43 Sacadas, 142 Sacarasa, 584 isomaltasa, 585 Sacarosa, 583, 585 Sacos alveolares, 308 laterales, 85 Sáculo, 134, 147 estructura de una célula ciliada en el, 156 Sal apetito de, 460
ÍNDICE restricción de, 291 y agua, absorción epitelial de, 428 Salado, 162 Salicilatos, ingestión de, 378 Saliva composición iónica en función de su tasa de flujo, 526 constituyentes de la, y sus funciones, 526 Salpinges, 697 Salud placentaria, 709 Sangre, 207 arterial, 201 coagulación de la, 28 elementos formes de la, 28 venosa mixta, 306 Sarcoidosis, 319, 322, 325, 359 Sarcolema (SL),79,84 retículo sarcoplasmático (SR), 94 Sarcómeros, 83 Sarcopenia, 251 Secreción gastrointestinal, 473 pasiva, dependencia del pH de la, 432 proceso de, 401 tubular, 401 Secreción gástrica, 507 base celular de la, 512 consideraciones anatómicas, 508 control humoral, 510 estratos regulatorios, 509 factor intrínseco, 513 fase cefálica, 510 fase gástrica, 510 fase intestinal, 512, 512 función e importancia, 507 inervación, 509 otros productos, 513 principios básicos de la, 507 reflejos cortos y largos, 509 regiones funcionales del estómago, 508 regulación de la, 509 regulación de la secreción posprandial, 510 regulación en la fase interdigestiva, 510 reguladores luminales, 510 Secreción pancreática, 517 base celular de la, 521 fases de la, 519 cefálica, 519 gástrica, 519 intestinal, 519 función e importancia, 517 principios básicos de la, 517 regulación de la, 519 Secreción proximal de aniones orgánicos, 431 de cationes orgánicos, 432 Secreción salival, 522 base celular de la, 525 función e importancia, 522 principios básicos de la, 522 regulación de la, 524 neural, 524 parasimpática, 524 simpática, 524 regulación por el sistema nervioso parasimpático, 527 Secretina, 498, 518, 569 factores que causan liberación de, 520 familia de la, 499 función de la, 520, 527 y GIP, 499 Segmento diluyente, 442 PR, 236 ST, 236 tubular, individual, 440 terminología para, 403
Segundo ruido cardiaco (S2), 226 desdoblamiento fisiológico del, 226 Segundo transportador de ácidos biliares (OST), 569 Selectinas, 26 Semen, 683, 684 Semivida hormonal, 603 Seno carotídeo, barorreceptores del, 287 Sensación de blanco, 141 de zumbido, 119 Sensibilidad del huso, 328 vibratoria, 309 Sensibilización, 192 Sensor, 6, 12, 730 Sentidos de posición, 118 especiales I: visión, 133 especiales II: audición y equilibrio, 147 especiales III: olfato y gusto, 159 viscerales, 159 Señales Gαs, vía de emisión de, 32 intrarrenales, 449 paracrinas, 6 químicas, características de las, 497 Separación de la carga, 34 Septicemia, 616 SERCA, 85 SERM, 653 Serotonina (5-HT), 20,63,64, 116, 188, 307, 500 inhibidores selectivos de la recaptación de, 64 Serpiente Bungarus, 70 Seudohipoparatiroidismo, 653 Sexo dependientes del, 300 fenotípico, 687 genético, 687 gonadal, 687 SGLT (cotransportador de Na-glucosa), 23 SGLT-1, 530 Signo de Babinski, 168 de Chvostek, 647, 653 de Phalen, 120 de Tinel, 120 de Trousseau, 648 Sildenafil, 686 Silicosis, 325 Simportador de glucosa dependiente de sodio (SGLUT), 430 de Na-HCO3, 476 Sinapsis, 9 de acetilcolina esquemática generalizada, 78 de GABA esquemática generalizada, 78 de glutamato esquemática generalizada, 78 de paso, 71 del sistema nervioso autónomo, 71 del sistema nervioso central, 72 eléctrica,72 excitadoras, 72 ganglionar, 71 inhibidoras, 72 químicas excitadoras, 60 químicas inhibidoras, 60 Sinaptobrevina v-SNARE, 66 Sinaptotagmina, 66 Sincitio, 93 funcional, 204 Sincitiotrofoblasto, 708, 499 Síncope, 209 vagal, 289 vasovagal, 210 Sincronización, 186 Síndrome de Brown-Séquard, 131 de Conn, 663
781
de Cushing, 632, 663 dependiente de ACTH, 663 independiente de ACTH, 663 de desgaste y obesidad, 718 de dificultad respiratoria, aguda, 321 del adulto, 321 del lactante, 321 de Dubin-Johnson, 575 de Fanconi, 427 de hipertensión del sistema nervioso, 740 de hiperventilación, 377 de insensibilidad a GH, 632 de intestino corto, 598 de Kallmann, 692 de Klinefelter, 692 de Lambert-Eaton, 70 de Laron, 632 de QT largo, 52 de secreción inapropiada de ADH, 619 de Sheehan, 632 de Shy-Drager, 180 de túnel carpiano, 120 metabólico, 434, 719 nefrótico, 618 Sintaxina t-SNARE, 64 Síntesis, proceso de, 401, 404 Sinusoides, 560, 561 Sistema activador reticular (RAS), 109 amortiguador CO2-bicarbonato, 472 corporal, acciones fisiológicas de estrógenos en el, 705 de conductos colectores, 438, 443 de control, 6 de control motor periférico, diagrama de bloques del, 132 de lemnisco medial, 118 de purkinje, 236 de retroacción negativa, 389 dopaminérgico nigroestrial, 171 inespecífico, 109 límbico, 108 linfático, 255 neuromuscular, 496 regulador, integración de, 501 reticuloendotelial, 575 sensorial general, 115 urinario, anatomía de los riñones y, 397 vestibular, 152 Sistema biliar, 561 anatomía funcional del, 564 funciones motoras del, 571 Sistema cardiovascular compartimiento venoso central, 276 compartimiento venoso periférico, 276 distribución del volumen y presión sanguíneos inducida por flujo, 276 función homeostática del, 200 influencia de los riñones sobre el, 461 interacción de los componentes del, 276 perspectiva general del, 199 presión de llenado circulatoria media, 276 Sistema de renina-angiotensina, 402, 451, 482 aldosterona, 722 Sistema endocrino clásico, 611 control hormonal, 607 control neural, 607 efectos celulares de la hormona, 604 efectos hormonales, 603 envejecimiento y, 755 funciones y componentes, 601 glándulas endocrinas, 601 hormonas, 601 interpretación de las mediciones hormonales, 609 órgano efector, 601
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ÍNDICE
Sistema endocrino (cont.) química hormonal y mecanismos de acción, 601 regulación de iones o nutrientes, 607 valoración de la función endocrina, 609 Sistema gastrointestinal, 491 anatomía funcional y regulación, 491 comunicación endocrina, 497 comunicación inmunitaria, 498 comunicación paracrina, 498 consideraciones de ingeniería, 492 diseño de los órganos huecos, 492 modos de comunicación específicos, 497 órganos y sistemas involucrados en la respuesta de una comida, 494 perspectiva general del, 491 regulación de la función gastrointestinal, 496 regulación neuroendocrina, 498 Sistema inmunitario de la mucosa, 535 gastrointestinal, 492 Sistema nervioso de mamíferos, diferentes tipos de neuronas en el, 114 introducción al, 105 parasimpático, 100 principales tipos de células gliales en el, 113 simpático, 101 Sistema nervioso autónomo (SNA),71,80, 94, 177, 216, 286, 524, 715 control reflejo y central de la actividad del, 180 división craneosacra, 178 división parasimpática, 178 división simpática, 177 influencias nerviosas del, 205 organización anatómica de las eferencias del, 177 parasimpático, 177 respuestas de algunos órganos efectores a la actividad de nervios del, 182 respuestas de órganos efectores a impulsos de nervios del, 179 simpático, 177 transmisión química en uniones del, 178 Sistema nervioso central (SNC), 9, 105 acciones fisiológicas de estrógenos en, 706 elementos celulares en el, 105 neurotransmisores modulares, 75 reflejos espinales y, 125 y vías nerviosas, 311 Sistema nervioso entérico, 494, 496, 510, 527, 528, 552 control del peristaltismo por el, 557 modelo del cerebro pequeño del, 499 Sistema nervioso parasimpático (SNP),80, 692 organización del, 467 Sistema nervioso periférico, 105 Sistema nervioso simpático (SNS),80, 94, 267, 524, 715, 744 organización del, 182 Sistema respiratorio diafragma, 305 estructura del, 307 función y estructura del, 305 funciones del, 305 intercambio de gases, 306 manejo de materiales bioactivos por los pulmones, 306 mecánica del, 313 metabolismo pulmonar, 306 músculos de la respiración, 305 músculos intercostales, 305 otras funciones del, 306 pared torácica, 305 pulmones, 305 relaciones presión-volumen en el, 318 vías aéreas de conducción, 305 vías respiratorias, 300
Sistema vascular periférico, 251 características estructurales del, 211 perspectiva general del, 252 Sístole, 56, 204 ventricular, 224 volumen al final de la, 225 Sitio efector de la rapamicina de mamíferos (mTOR), 675 Sitosterolemia, 596 SNAP, 65 SNAP-25, 65 SNARE, 65 Sodio absorción de, 438, 731 absorción de nutrientes acoplada con, 533 bicarbonato, cotransportador de, 521 canales epiteliales de, 21, 43, 443 control a largo plazo, 455 control de la excreción del, 451 en el colon, absorción electrogénica de, 533 equilibrio de, otros mecanismos para controlar el, 457 excreción de, conexión cardiovascular, 449 resumen del control de la, 457 variables importantes que afectan la, 462 hidrógeno, intercambiador de (NHE-1), 513 ion hidrógeno, intercambiador de (NHE3), 531 procesos renales básicos para, 437 regulación del equilibrio de, 722 por aldosterona, 455 rutas normales de ingestión y pérdida de, 447 sensibles a voltaje, canales de, 11 función de los, 47 simportador de glucosa dependiente de, 430 y agua, anomalías en el equilibrio de, 722 y agua, excreción de, 449 y agua, regulación de la excreción de, 449 y agua, regulación hormonal del equilibrio de, 722 yodo, transportador paralelo de (Na+/I-), 635 Solución física, 368 hipotónica, 28 isoosmótica, 28 isotónica, 28 por vía intravenosa, 474 salina isotónica, 208 salina normal, 371 Solutos, difusión transcapilar de, 253 vías para la, 263 Solutos transmembrana, mecanismos de transporte de, 428 Soma,72 Somatomamotropina coriónica, 632 Somatomedinas, 632 Somatostatina, 500, 508, 630, 672, 675, 676 Somatotropina, 631 Sonambulismo, 187 Sonido localización del, 151 ondas de, 150 transmisión de, 150 Soplo, 245 cardiaco, 257 diastólico, 247 inocente, 300 sistólico (o de eyección), 246 Sordera, 152 de conducción, 152 neurosensorial, 152 Sprint, 89 SRY (región del cromosoma Y regulador del sexo), 687 Stent, 272, 750 Sudor, 460 Sudoración intensa, respuesta coordinada a la, 462 Sueño apnea obstructiva del, 187, 189, 324 central, apnea del, 187
con movimientos oculares rápidos (REM), 185 con movimientos rápidos (REM), 186 de ondas lentas, 186, 626 distribución de las etapas del, 186 etapas del, 180 mecanismos neuroquímicos que promueven el, 187 no-REM (NREM), 186 normal a diversas edades, ciclos de, 190 ritmos cerebrales en el, 185 trastornos del, 187 vigilia, ciclo del, 187 estados de, 185 melatonina y el estado de, 188 Suero, 208 Sulfonilurea, receptor de, 672 Suma, 88 especial, 73 reclutamiento y tétanos, 87 temporal, 39 Superficie alveolar, eliminación de material de la, 310 endocárdica (interna), 55 epicárdica (externa), 55 Supersensibilidad por desnervación, 110 Surco cerebral lateral, 195 Surfactante pulmonar, 306, 320 Suspiros, 388 Sustancia bioactiva, excreción de, 397 de desecho metabólica, excreción de, 397 de Nissl, 66 gelatinosa, 118 gris periacueductal (PAG), 119 negra, 171 orgánica, manejo renal de, 429 perspectiva general, 429 P, 116, 265, 500, 544 química extraña, 560 transmisora, 59 Y, 64 Sustratos energéticos, trastornos de la regulación del metabolismo de, 725 SVCT1, 590 SVCT2, 590 T Tabiques alveolares, 308 Tacto, dolor y temperatura, 115 Tálamo, 108 anterior, 193 organización del, 107 Talla baja, 632 Tallo encefálico, vías medial y lateral del, 170 Taquicardia, 240, 352, 359, 640, 665 auricular paroxística, 241 supraventricular, 231, 241 ventricular, 243 Taquicininas, 500 Taquifilaxis, 665 Taquipnea, 352, 359, 371, 389, 427 Tasa de depuración metabólica, 417 de flujo en la parte distal de la nefrona, 467 metabólica basal (BMR), 716 Tasa de filtración glomerular (GFR), 400, 401 412, 418, 430, 449, 453, 289, 755 determinantes directos de la, 412 indicadores de cambios de la, 419 método práctico para medir la, 419 Técnica de dilución de helio, 333 de lavado de nitrógeno, 333 Tejido(s) adiposo, efectos de GH en el, 632 adiposo, efectos específicos de hormona tiroidea en el, 638
ÍNDICE cicatrizal, formación de, 112 descarga de oxígeno en los, 365 linfoides asociados con la mucosa (MALT), 535 linfoides, organización de, 535 pulmonar, resistencia del, 322 Temblor, 171 de intención, 175 en reposo, 174 Temperatura corporal adaptación a entornos cálidos o fríos, 730 central, 729 control de la, 729 mecanismos de retroalimentación para la regulación de la, 730 mecanismos efectores que regulan la, 730 Temperatura, dolor y tacto, 115 Tendón(es) central, 315 receptores en, 389 Tenia coli, 552 Tensión, 85 activa, 218 de corte, 257 de pared, 231 desarrollada, 87 pasiva, 87 superficial, 319 constante, 320 total, 87 Tercer ruido cardiaco (S3), 226 Terminación presináptica, 75 primaria (grupo Ia), 126 secundaria (grupo II), 126 Terminales presinápticas, 10, 60 Termogénesis, 719 inducida por escalofrío, 730 Termorreceptores, 115 centrales, 730 periféricos, 730 Termorregulación, 715 Terrores nocturnos, 187 Testículos, 683 Testosterona, 684, 685 acciones específicas de la, 693 enfermedades por deficiencia o exceso de, 686 pasos clave en la biosíntesis y metabolismo de, 694 Tetania, 52 hipocalcémica, 653 Tétanos,66 reclutamiento y suma, 87 Tetrayodotironina (T4), 635 Tetrodoxina (TTX), 53 Tiazolidinedionas, 719 Tiempo de reacción, 127 Timectomía, 77 Tímpano, 147 del nervio facial, rama cuerda del, 162 tensor del, 147 Tinnitus, 153 Tiroglobulina, 633, 635 Tiroidectomía, 732 Tiroides, hormona estimulante de la (TSH), 633 Tiroiditis, 634, 640 crónica, 640 de Hashimoto, 639 Tirón, 87 lento, 89 Tirosina diyodada (DIT), 635 hidroxilasa,64, 663 monoyodada (MIT), 635 tirosina, 499 Tirosina cinasa, 632 receptores (RTK), 25 receptores de proteína de, 606 Tirotoxicosis, 732
Tirotropina, hormona liberadora de (TRH), 629 Tiroxina (T4), 634, 732 globulina transportadora de, 706 Titina, 83 TLC, 324 TnC, 83 Tnl, 83 TnT, 83 Tocoferol, 594 Todo o nada, 10 Tolerancia oral, 536, 537 Tomografía por emisión de positrones (PET), 118, 186 Tonicidad, 28 Tono arteriolar, 264 control del, 264 respuestas del flujo causadas por mecanismos local, 265 tono basal, 264 basal, 264 muscular, 129 disminuido, 168 neurogénico, 267 parasimpático, 216 simpático, 216 vascular, 263 venoso, 263 control del, 268 creciente, 270 Tormenta tiroidea, 730, 732 Torsades de pointes, 244 Tos, 309, 389 Tosferina, 25 Toxina botulínica, 60 fármacos y, 53 tetánica,63 Trabajo externo, 231 respiratorio, 748 sistólico, 231 Tracción radial, 344 Tracto corticobulbar, 167 corticoespinal, 167 rubroespinal, 167 espinotalámico, 115 lateral, 118 ventrolateral, 118 gastrointestinal, 485 comunicación en el, 496 geniculocalcarino, 140 mamilotalámico, 193 neoespinotalámico, 118 óptico, 139 paleoespinotalámico, 119 reticuloespinal, 167 retinohipotalámico, 188 rubroespinal, 167 solitario, núcleo del, 509 tectoespinal, 167 vestibuloespinal, 167 Transcitosis, 29 Transcobalamina plasmática II (TC II), 591 Transcortina, 657, 706 Transcripción regulada por cocaína y anfetaminas (CART), 721 Transducción de señal, 159, 606 en receptores gustativos, 166 en un receptor odorante, 165 mecanosensorial, 43 sensorial, 43 Transducina, 43 Transductores, 43 Transición menopáusica, 711 Translocador de fosfolípidos, 16
783
α-transmembrana (TM), 17 Transmisión de sonido, 150 neuromuscular, 68 sensorial específicos, núcleos de, 108 sináptica, facilitación y depresión de la, 78 potenciación postetánica (PTP) de la, 78 Transmisores, 10 químicos libremente difusibles retrógrados, 75 Transportadores,, 1, 16 ABC, 24 de aminoácidos, 588 excitadores (EAAT), 62 de catión orgánico (OCT), 432 de glucosa (GLUT), 23, 430, 674 de múltiples aniones orgánicos (MOAT), 569 de péptido 1 (PEPT1), 588 de resistencia a múltiples fármacos, 24 de sal biliar dependientes de sodio apical (asbt), 569 secundarios, 23 tipos de, 32 y canales, 423 Transporte a través de células epiteliales, 29 a través de membranas celulares, 26 activo, 4 de membrana, características de las vías de, 534 primario, 27 anterógrado, 111 axoplásmico,60, 65, 66 cardiovascular, 252 isohídrico, 370 límites sobre la tasa de, 426 ortógrado, 66 pasivo, 26 por convección, 252 procesos de, 15 retrógrado,66 Transporte de oxígeno, 363 capacidad de, 364, 364 físicamente disuelto, 363, 368 influencias sobre la curva de disociación de oxihemoglobina, 365 otros factores que afectan el, 366 por la sangre, 363 químicamente combinado con hemoglobina, 363 Transporte intestinal de líquido, 527 adaptación crónica, 529 amplificación del área de superficie intestinal, 527 base celular del, 530 consideraciones anatómicas, 527 control humoral, 528 cotransportador de sodio/potasio/2 cloruro (NKCC1), 531 electrólitos involucrados, 527 función e importancia, 527 inervación y células reguladoras, 527 mecanismos de absorción, 530 mecanismos secretorios, 531 principios básicos del, 527 reflejos corto y largo, 528 regulación aguda, 529 reguladores luminales, 528 Transporte iónico en el colon, mecanismos de, 534 Transporte iónico intestinal, reguladores endógenos del, 534 Transporte tubular, mecanismos de, 423 sistemas limitados por Tm y por gradiente, 426 Transtiretina, 635 Trastornos ácido-básicos, 377 ácido-básicos bien compensados, 481 ácido-básicos y su compensación, 481 hipercinéticos, 435 hipocinéticos, 171
784
ÍNDICE
Trastornos (cont.) no compensado primario, 481 por descompresión, 739 Trazo electrocardiográfico, 750 Treppe, 94 Tríada de la mujer deportista, 750 hepática, 560 Triángulo de Einthoven, 236 Triglicéridos de cadena larga, 593 Tripsina, 517, 588 inhibidores de, 517 Tripsinógeno, 517, 588 Triptófano hidroxilasa, 64 Triyodotironina (T3), 634, 732 inversa (rT3), 637 Trofoblasto, 704 Trombina, 209 Tromboémbolo, 359 Tromboflebitis, 262 Trombolíticos, 360 Tromboplastina, 209 Trombos, 272 Trombosis, 359 venosa profunda (DVT), 261, 359 Tromboxano, 209, 346 Trompas de Eustaquio, 147 de Falopio, 697 Tropomiosina, 83 Troponina,80 TSH, receptor de, 732 Tuba auditiva, 147 Tubérculo olfatorio, 160 Tubo digestivo, endoscopia de la parte alta del, 555 D-tubocurare,69 Túbulo colector cortical, 403 colector medular, 403 conector, 399, 403 contorneado distal, 399, 438, 443 contorneado proximal, 399, 402 distal, 403 proximal, 399, 402, 423, 429, 438, 440, 463, 513 absorción en el, 423 recto proximal, 399 renal, 399 seminífero, 684 T,85 transverso, 11 Tubulovesículas, 508, 512 Tumores de la hipófisis, 141 productores de hormonas, 678 Túnel carpiano, síndrome del, 120 U UDP glucuronil transferasa (UGT), 576 Umami, 43, 162 Umbral, 48, 51 de discriminación de dos puntos, 117 Unidad alveolar capilar, 309 interdependencia estructural de, 327 Unidad de agrupación duodenal, 495, 519 Unidad fetoplacentaria, síntesis de hormonas por la, 504 Unidad motora,67 Unidad sensorial, 117 Unión intercelular comunicante, 21 hermética, 29 Unión neuromuscular,78, 84 fármacos que actúan en la, 70 potencial de acción en la, 78 una sinapsis especializada, 67 Uniones de punta, 149
Uniones intercelulares comunicantes, 6, 93, 100, 134, 214 herméticas, 6 Urato, 432 Urea, 209, 420, 429, 433, 445 ciclo de la, 578, 578 concentración luminal de, 434 concentraciones en el plasma de, 419 eliminación de la, 578 manejo por el riñón, 397 Ureasas, 578 Uremia, hiperplasia de glándulas paratiroides inducida por, 653 Uréter, 399 Uretra, 684 Urobilinas, 577 Urobilinógeno, 539, 577 Urolitiasis, 653, 653 Útero, 697 acciones fisiológicas de estrógenos en el, 705 Utrículo, 147 V Vaciamiento gástrico, 549 Vagina, 697 Valor establecido, 6, 289 Válvula auriculoventricular (AV), 225 ileocecal, 494, 553 mitral, 204, 224 pulmonar, 204 tricúspide, 204 Válvula aórtica, 204 estenosis de, 247 obstrucción de la, 229 Vanilloide, receptor de, 44 Várices esofágicas, 562 Varicocele, 692 Vasculatura, 206 Vasoconstricción local, 209 pulmonar crónica por hipoxia, 740 pulmonar hipóxica, 347, 383, 736 Vasodilatador metabólico local, hipótesis del, 273 Vasopresina,64, 268 Vasos alveolares y extraalveolares, 344 conducto, 207 de capacitancia, 207 de intercambio, 207 de resistencia, 207 rectos, 409 sanguíneos, control de, 207 Vávulas cardiacas, función anormal de, 246 Vejiga urinaria, 399 Velocidad de conducción, 215 de conducción axonal, 107 de flujo sanguíneo periférico, 259 Velocidad de acortamiento cero, 86 máxima (Vmax), 86 Venas, 206 influencias primarias sobre, 274 periféricas, 269 porta, 560 propiedades elásticas de las, 259 Veneno de araña viuda negra (o parda) (BWSV),.61 Venoconstricción, 268 Ventana oval, 147 redonda, 148 Ventilación con presión positiva, 313
por minuto, 748 voluntaria máxima (MVV), 388 Ventilación alveolar, 331, 334, 377, 481 distribución regional de la, 338 espacio muerto anatómico y, 334 medición de la, 335 y concentraciones alveolares de oxígeno y dióxido de carbono, 336 y dióxido de carbono, 337 y oxígeno, 337 Ventilación pulmonar diferencia de CO2 arterial al final del volumen de, 355 volumen de, 325, 385 Ventilación-perfusión, 736 alta y baja, consecuencias de las proporciones, 353 pérdida de la relación entre, 289 pruebas desproporcionada para, 356 Ventiladores con presión positiva, 321 Vénulas, 206 Verapamilo, 273 Veratridina, 53 Vermis, 173 Vértigo, 154 Vesícula, 11 posible mecanismo de fusión de, 78 sináptica, 64 sináptica, acoplamiento de, 78 Vesícula biliar, 562 almacenamiento de bilis en la, 570 anatomía funcional de la, 570 contracción de la, 571 efectos sobre la composición, 570 epitelio, 570 función e importancia, 570 funciones motoras de la, 571 musculatura, 570 principios básicos de la función de la, 570 Vestibulocerebelo, 173 Vía(s) acidobásicas in vivo, 384 aéreas de conducción, 305 biliares, 562 circulares, 242 común final, 130 corticoestriada, 171 corticohipotalámicas, 289 de excitación cardiaca normal y de reentrada, 250 de la columna dorsal,.118 de la columna dorsal-lemnisco medial, 115 de la Rocinasa, 100 espinales excitatorias e inhibitorias, 286 espinorreticular, 118 gustativas, 162 diagrama de las, 166 intrínseca, 209 medial y lateral del tallo encefálico, 170 nerviosas, sistema nervioso central y, 311 olfatoria, diagrama de la, 166 ópticas, efecto de lesiones en las, 141 sensoriales específicas, 110 somatosensoriales, 118 talamoestriada, 171 visuales, 140 Vía(s) respiratorias, 300 adaptabilidad alveolar disminuida, 325 compresión dinámica de, 322, 323 consecuencias clínicas de la resistencia aumentada en, 325 control activo de330 distribución de la resistencia de, 322 estructura de las, 308 evaluación de la resistencia de, 327 filtración y eliminación de partículas inspiradas por, 308 obstrucciones fijas, 324 obstrucciones variables, 324
ÍNDICE receptores en, 388 resistencia de, 321, 322 superiores, dibujo esquemático de, 312 Vibrio cholerae, 531 Vibrisas, 308 Vigilia, ritmos cerebrales en la, 185 Virilización, 657 Virus de la hepatitis C, 562 Vísceras, receptores en, 389 Visión, 133 a color, 134 cercana, punto de,137 doble, 142 nocturna, 134 Vitamina A, 139, 594 B12, 507, 591 deficiencia de, 119 C, 590 E, 594 hidrosoluble, asimilación de, 590 digestión y absorción de, 583 K, 594 liposoluble, 593 absorción de, 597 Vitamina D, 397, 486, 486, 594, 643 análogos de la, 653 concentraciones anormales de, 649 efectos celulares de la, 649 función en la homeostasis del calcio, 648 insuficiencia de, 755 intoxicación por, 649 proteína transportadora de, 649 síntesis y activación de, 648 Voltaje canales Cav tipo L activados por, 54 canales de calcio sensibles a, 11 canales de potasio sensibles a, 11
canales de sodio sensibles a, 11 función de los, 45 canales sensibles a, 11 cero, 239 interno positivo,212 pinza de, 49 Volumen al final de la diástole (EDV), 224, 229 al final de la sístole, 225 corriente (VT), 331 de cierre, 323, 339 de gas, 737 de reserva espiratorio (ERV), 332, 737 de reserva inspiratorio (IRV), 332 de sangre capilar pulmonar, 359 de sangre periférica, 252 de ventilación pulmonar, 325, 331, 385 del circuito sistémico total (V0), 276 espiratorio forzado en un segundo (FEV1), 324 extracelular, influencia de la contracción del, 482 plasmático, 199, 749 por minuto, 334 por tiempo, 417 porcentual, 363 residual, 324, 331 sanguíneo, control neuroendocrino del, 729 sistólico (SV), 95, 203, 225, 240 influencias sobre el, 228 vascular bajo, respuestas a, 462 venoso central, 358 Volumen pulmonar, 322, 331 estándar, 331 medición de, 332 no medible con espirometría, medición de, 333 y resistencia vascular pulmonar, 344 W Warfarina, 209
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X Xenobióticos, 560 Y Yeyuno, 495 Yodo captación y organificación de, 635 conducto de, 635 metabolismo del, anomalías en el, 639 en células foliculares tiroideas, regulación del, 635 radiactivo, prueba de captación de, 732 Yunque, 147 Z Zimógeno, gránulos de, 518 Zona de conducción, 308 de oclusión, 6, 29, 105, 149, 411 de transición, 308 desencadenante quimiorreceptora, 550 fascicular, 656 glomerular, 656 pelúcida, 696, 701 pelúcida del óvulo, penetración a la, 704 respiratoria, 308 reticular, 656 Zona 1, 347 Zona 2, 347 Zona 3, 347 Zónula, 133 Zumbido de oídos, 394
Siglario ABC (ATP-binding cassette) secuencia de unión a ATP ABP (androgen-binding protein) proteína transportadora de andrógenos AC (adenylyl cyclase) adenilil ciclasa ACE (angiotensin-converting enzime) enzima convertidora de angiotensina ACh (acetylcholine) acetilcolina AChE (acetylcholinesterase) acetilcolinesterasa AChR (ACh receptor) channels canales receptores de ACh AChR (ACh receptors) receptores de ACh ACTH (adrenocorticotropic hormone) hormona adrenocorticotrópica ADH (antidiuretic hormone) hormona antidiurética AE (anion exchanger) intercambiador aniónico AgRP (agouti-related peptide) péptido relacionado con el agouti ALS (amyotrophic lateral sclerosis) esclerosis lateral amiotrófica AMPA (α-amino-3-hydroxyl-5-methyl-4-isoxazole-propionate) α-amino-3-hidroxilo-5-metil-4-isoxazol-propionato ANP (atrial natriuretic peptide) péptido natriurético auricular APP (amyloid precursor protein) proteína precursora de amiloide AQP (aquaporins) acuaporinas asbt (apical sodium-dependent bile salt transporter) transportador de sal biliar dependiente de sodio apical ASIC (acid-sensing ion channels) canales iónicos que detectan ácido ATP (adenosine triphosphate) trifosfato de adenosina AV (atrioventricular node) nodo auriculoventricular AVP (arginine vasopressin) arginina-vasopresina BER (basal electrical rhythm) ritmo eléctrico basal BMI (body mass index) índice de masa corporal BMR (basal metabolic rate) tasa metabólica basal BP (blood pressure) presión arterial 2,3-BPG (2,3-bisphosphoglycerate) 2,3-bifosfoglicerato BPN (brain natriuretic peptide) péptido natriurético cerebral BSEP (bile salt export pump) bomba de exportación de sal biliar BUN (blood urea nitrogen) nitrógeno ureico sanguíneo BWSV (black or brown widow spider venom) veneno de araña viuda negra (o parda) C (coulomb) coulomb cAMP (cyclic adenosine monophosphate) monofosfato de adenosina cíclico CART (amphetamine-regulated transcript) transcripción regulada por cocaína y anfetaminas CAT (choline acetyl transferase) colina acetiltransferasa
Cav (voltage-sensitive Ca2+ channels) canales de Ca2+ sensibles a voltaje CB1 (cannabinoid receptors) receptores de cannabinoide CBG (cortisol-binding globulin) globulina transportadora de cortisol CCK (cholecystokinin) colecistocinina CCK-RP (CCK-releasing peptide) péptido liberador de CCK CE (contractile element) elemento contráctil CFTR (cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator) regulador transmembrana de la fibrosis quística cGMP (cyclic guanosine monophosphate) monofosfato cíclico de guanosina cGMP (cyclic guanosine monophosphate) monofosfato de guanosina cíclico CGRP (calcitonin gene-related peptide) péptido relacionado con el gen de la calcitonina CHF (chronic heart failure) insuficiencia cardiaca crónica CMC (critical micellar concentration) concentración micelar crítica CNG (cyclic nucleotide-gated) nonespecific cation channel canal catiónico inespecífico sensible a nucleótico, cíclico CO (cardiac output) gasto cardiaco COHb (carboxyhemoglobin) carboxihemoglobina COMT (catecholamine-O-methyl transferase) catecolamina-Ometiltransferasa COMT (catechol-O-methyltransferase) catecol-O-metiltransferasa COPD (chronic obstructive pulmonary disease) enfermedad pulmonar obstructiva cónica CP (creatine phosphate) fosfato de cratina CPAP (continuous positive airway pressure) presión positiva continua en las vías respiratorias CPR (cardiopulmonary resuscitation) reanimación cardiopulmonar CREB (cAMP response element-binding protein) proteína que se une a elementos de respuesta de cAMP CRH (corticotropin-releasing factor) factor liberador de corticotropina CRH (corticotropin-releasing hormone) hormona liberadora de corticotropina CSF (cerebrospinal fluid) líquido cefalorraquídeo DAG (diacylglycerol) diacilglicerol DBH (dopamine beta-hydroxylase) dopamina β-hidroxilasa DEXA (dual-energy x-ray absorptiometry) absorciometría con rayos X de energía dual DHEA (dhydroepiandrosterone) dehidroepiandrosterona
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SIGLARIO
DHP (dihydropyridine) dihidropiridina DHT (5α-dihydrotestosterone) 5α-dihidrotestosterona DIT (diiodinated tyrosine) tirosina diyodada DLCO (carbon monoxide diffusing capacity) difusión de monóxido de carbono DOPA (dihydroxyphenylalanine) dihidroxifenilalanina DRG (dorsal respiratory groups) grupos respiratorios dorsales DVT (deep vein thrombosis) trombosis venosa profunda EAAT (excitatory amino acid transporter) transportador de aminoácido excitador ECF (extracellular fluid) líquido extracelular ECL (enterochromaffinlike) células tipo enterocromafín EDV (end-diastolic volume) volumen al final de la diástole EEG (electroencephalogram) electroencefalograma EF (ejection fraction) fracción de eyección ENaC (epithelial sodium channel) canal de sodio epitelial EPI (epinephrine) epinefrina EPP (endplate potential) potencial de placa terminal EPSP (excitatory postsynaptic potentials) potencial postsináptico excitatorio ER (endoplasmic reticulum) retículo endoplasmático ERV (expiratory reserve volume) volumen de reserva espiratorio ESRD (end-stage renal disease) enfermedad renal terminal F (farad) farad FEV1 (forced expiratory volume in 1 second) volumen expiratorio forzado en un segundo FIO2 (fractional concentration of inspired oxygen) concentración fraccionaria de oxígeno inspirado FIO2 (percentage of inspired oxygen) porcentaje de oxígeno inspirado fMRI (functional magnetic resonance imaging) imágenes de resonancia magnética funcionales FRC (functional residual capacity) capacidad residual funcional FSH (follicle-stimulating hormone) hormona estimulante del folículo FVC (forced vital capacity) capacidad vital forzada GABA (gamma-aminobutyric acid) ácido γ-aminobutírico GABAAR (gamma-aminobutyric acid receptors) receptores de ácido gama-aminobutírico GAD (glutamate descarboxylase) glutamato descarboxilasa GDP (guanosine diphosphate) difosfato de guanosina GERD (gastroesophageal reflux disease) enfermedad por reflujo gastroesofágico GFR (glomerular filtration rate) tasa de filtración glomerular GGT (gamma-glutamyl transpeptidase) γ-glutamil transpeptidasa GH (growth hormone) hormona del crecimiento GHK (Goldman-Hodgkin-Katz) ecuación de Goldman-HodgkinKatz GHRH (growth hormone-releasing hormone) hormona liberadora de hormona del crecimiento GI (gastrointestinal tract) tracto gastrointestinal
GIP (gastric inhibitory peptide) péptido inhibidor gástrico GLP-1 (glucagon-like peptide 1) péptido 1 similar a glucagón gluR (glutamate receptors) receptores de glutamato GLUT (glucose transporter) transportador de glucosa glyR (glycine receptors) receptores para glicina GnRH (gonadotropin-releasing hormone) hormona liberadora de gonadotropina GnRH (gonadotropin-releasing hormone) hormona liberadora de gonadotropinas GPCR (G protein-coupled receptors) receptores acoplados a proteína G GRP (gastrin-releasing peptide) péptido liberador de gastrina GTP (guanosine triphosphate) trifosfato de guanosina HbA (adult hemoglobin) hemoglobina de adulto HbF (fetal hemoglobin) hemoglobina fetal HBOT (hyperbaric oxygen therapy) tratamiento con oxígeno hiperbárico hCG (human chorionic gonadotropin) gonadotropina coriónica humana HPA (hypothalamic-pituitary-adrenal) eje hipotálamo-hipófisissuprarrenales hPL (human placental lactogen) lactógeno placentario humano HPNS (high-pressure nervous syndrome) síndrome de hipertensión del sistema nervioso HR (heart rate) frecuencia cardíaca HSL (hormone-sensitive lipase) lipasa sensible a la hormona 5HT (5-hydroxytryptamine) 5-hidroxitriptamina 5HT3R (serotonin receptors) receptores de serotonina hyperKPP (hyperkalemic periodic paralysis) parálisis periódica hiperpotasémica IC (inspiratory capacity) capacidad inspiratoria ICAM (intercellular adhesión molecules) moléculas de adhesión intercelular ICF (intracellular fluid) líquido intracelular I-FABP (ileal-fatty acid binding protein) proteína de unión a ácido graso ileal IFCR (intrinsic factor-cobalamin receptor) receptor de factor intrínseco-cobalamina IgA (secretory immunoglobulin) inmunoglobulina secretoria IGFBP (insulin-like growth binding proteins) proteínas plasmáticas transportadoras de factor de crecimiento semejante a la insulina IGF-I (insuline-like growth factor-I) factor de crecimiento I semejante a la insulina IML (intermediolateral column) columna intermediolateral IP3 IP3R (inositol triphosphate) receptor de inositol trifosfato IPSP (inhibitory postsynaptic potentials) potencial postsináptico inhibidor IRS (insulin receptor substrates) sustratos del receptor de insulina IRV (inspiratory reserve volume) volumen de reserva inspiratorio JG (juxtaglomerular apparatus) aparato yuxtaglomerular KACh (ACh-activated K channel) canal de K activado por ACh
SIGLARIO KATP (ATP-sensitive K+ channels) conductos de K+ sensibles a ATP Kf (filtration coefficient) coeficiente de filtración Kv (voltage-dependent K channels) canales de K dependientes de voltaje Kv (voltage-sensitive K channels) canales de K sensibles a voltaje LDL (low-density lipoprotein) lipoproteínas de baja densidad LES (lower esophageal sphincter) esfínter esofágico inferior LH (luteinizing hormone) hormona luteinizante LQT (long-QT syndrome) síndrome de QT largo LSD (lysergic acid diethylamide) dietilamida del ácido lisérgico LTD (long-term depression) depresión a largo plazo LTP (long-term potentiation) potenciales a largo plazo MABP (mean arterial blood pressure) presión arterial media MALT (mucosa-associated lymphoid tissues) tejidos linfoides asociados con la mucosa MAO (monoamine oxidase) monoaminooxidasa MAPK (mitogen-activated protein kinase) proteína cinasa activada por mitógeno Mb (myoglobin) mioglobina MCR (melanocortin receptors) receptores de melanocortina MDR transporter (multidrug resistance) transportador de resistencia a múltiples fármacos MDR3 (multidrug resistance proteín 3) proteína de resistencia a múltiples fármacos 3 MEPP (miniature endplate potentials) potenciales de placa terminal miniatura mgluR (metabotropic gluR) gluR metabotrópicos MHC (major histocompatibility complex) complejo mayor de histocompatibilidad MIF (müllerian inhibitory factor) factor inhibidor de los conductos de Müller MIT (monoiodinated tyrosine) tirosina monoyodada MLCK (myosin light chain kinase) cadena ligera de miosina cinasa MMC (migratin motor complex) complejo motor migratorio MOAT (multiple organic anion transporter) transportador de múltiples aniones orgánicos mOsm (milliosmoles) miliosmoles MRI (magnetic resonance imaging) imagen por resonancia magnética mRNA (messenger RNA) RNA mensajero MS (multiple sclerosis) esclerosis múltiple MSA (multiple system atrophy) atrofia de múltiples sistemas MSG (monosodium glutamate) glutamato monosódico MSH (melanocyte-stimulating hormone) hormona estimulante de los melanocitos α-MSH (α-melanocyte-stimulating hormone) hormona estimulante de los melanocitos α mTOR (mammalian target of rapamycin) sitio efector de la rapamicina de mamíferos MVV test (maximum voluntary ventilation) prueba de ventilación voluntaria máxima
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Na+/I– (sodium-iodide symporter) transportador de sodio-yodo nAChR (nAChR nicotinic) nAChR nicotínicos Nav (voltage-dependent Na channels) canales de Na dependientes de voltaje Nav (voltage-sensitive Na channels) canales de Na sensibles a voltaje NBC (sodium-bicarbonate cotransporter) cotransportador de sodio-bicarbonato NCX (Na/Ca exchanger) intercambiador de Na/Ca NE (norepinephrine) norepinefrina NFP (net filtration pressure) presión de filtración neta NGF (nerve growth factor) factor de crecimiento nervioso NHE3 (sodium-proton antiporter) antiportador de sodio-protón NKCC1 (sodium/potassium/2 chloride cotransporter) cotransportador de sodio/potasio/2 cloruro NMDA (N-methyl-d-aspartate) N-metil-D-aspartato NO (nitric oxide) óxido nítrico NPC1L1 (Niemann-Pick C1-like 1) gen tipo Niemann-Pick C1 1 NTCP (sodium taurocholate cotransporting polypeptide) polipéptido cotransportador de taurocolato de sodio NTS (nuceus of the tractus solitarius) núcleo del tracto solitario OATP (organic anion transporting polypeptide) polipéptido transportador de anión orgánico OCT (organic cation transporter) transportador de catión orgánico ODF (osteoclast-differentiating factor) factor de diferenciación de los osteoclastos OSA (obstructive sleep apnea) apnea obstructiva del sueño OST (bile acid transporter) transportador de ácidos biliares P0 (protein zero) proteína cero P2XR (P2X receptors) receptores P2X PACAP (pituitary adelylate cyclase activating peptide) péptido activador de la adenilato ciclasa hipofisaria PACO2 (partial pressure of arterial CO2) presión parcial de CO2 arterial PAG (periaqueductal gray matter) sustancia gris periacueductal PAH (para-aminohippurate) paraaminohipurato PAM (pyridine aldoxime methyl iodide) piridina aldoxima metil yoduro PAO2 (partial pressure of alveolar oxygen) presión parcial de oxígeno alveolar PC (phosphatidylcholine) fosfatidilcolina PCO2 (partial pressure of carbon dioxide) presión parcial de dióxido de carbono PDE5 (phosphodiesterase) fosfodiesterasa PE (phosphatidylethanolamine) fosfatidiletanolamina PEEP (positive end-expiratory pressure) presión positiva al final de la expiración PEF (peak expiratory flow) flujo espiratorio máximo PEPT1 (peptide transporter 1) transportador de péptido PET (positron emission tomographic) tomografía por emisión de positrones
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SIGLARIO
PGC (pressure in the glomerular capillaries) presión hidrostática en capilares glomerulares PGO (pontogeniculooccipital sipkes) espigas pontogeniculooccipitales PI (phosphatidylinositol) fosfatidilinositol pIgR (polymeric immunoglobulin receptor) receptor de inmunoglobulina polimérico PIP2 (phosphatidylinositol) fosfatidilinositol PKA (protein kinase A) proteína cinasa A PLC (phospholipase C) fosfolipasa C PO2 (partial pressure of oxygen) presión parcial de oxígeno POMC (proopiomelanocortin) proopiomelanocortina PP (arterial pulse pressure) presión del pulso arterial PPAR-γ (peroxisome proliferator-actived receptor-γ) receptor γ activado por el proliferador del peroxisoma PS (phosphatidylserine) fosfaridilserina PSG (polysomnogram) polisomnografía PSP (postsynaptic potential) potencial postsináptico PTH (parathyroid hormone) hormona paratiroidea PTHrP (PTH-related peptide) péptido relacionado con PTH PTHrP (PTH-related protein) proteína relacionada con PTH PTP (posttetanic potentiation) potenciación postetánica PVC (premature ventricular contractions) contracciones ventriculares prematuras PVR (pulmonary vascular resistance) resistencia vascular pulmonar RANKL (receptor activator of nuclear factor-κβ ligand) receptor activador del ligando del factor nuclear κβ RAP (right arterial pressure) presión en la aurícula derecha RAS (reticular activating system) sistema activador reticular RBF (renal blood flow) flujo sanguíneo renal RCK (regulator of K conductance) regulador de conductancia de K REM (rapid eye movement sleep) sueño con movimiento ocular rápido RER (rough endoplasmatic reticulum) retículo endoplasmático rugoso ROMK (renal outer medulla) parte externa de la médula renal RPF (renal plasma flow) flujo plasmático renal rT3 (reverse T3) T3 inversa RTK (receptor tirosyne kinases) receptor tirosina cinasas RV (residual volume) volumen residual RyR (ryanodine receptors) receptores de rianodina SA (sinoatrial node) nodo sinoauricular SCI (spinal cord injury) lesión de la médula espinal SCN (suprachiasmatic nuclei) núcleos supraquiasmáticos SERM (selective estrogen receptor modulators) moduladores selectivos de los receptores de estrógenos SGLT (Na-glucose cotransporter) cotransportador de Na-glucosa SGLUT (sodium-dependent glucose symporter) simportador de glucosa dependiente de sodio SHBG (sex hormone-binding globulin) globulina transportadora de hormonas sexuales
SL (sarcolemma) sarcolema SNARE (soluble N-ethylmaleimide-sensitive factor attachment protein SNAP-receptors proteins) proteína de fijación a factor sensible a N-etilmaleimida (SNAP) proteína receptora SNO-Hb (s-nitrosohemoglobin) s-nitrosohemoglobina SNS (sympathetic nervous system) sistema nervioso simpático SOC (storage-operated channels) canales operados por almacenamiento SOD-1 (Cu/Zn superoxide dismutase) Cu/Zn superóxido dismutasa SR (sarcoplasmic reticulum) retículo sarcoplasmático SRY (sex-regulating region of the Y) región del cromosoma Y regulador del sexo SST (somatostatin) somatostatina StAR (steroidogenic acute regulatory protein) proteína reguladora aguda esteroidógena SV (stroke volume) volumen sistólico SVR (systemic vascular resistance) resistencia vascular sistémica T3 (triiodothyronine) triyodotironina T4, thyroxine (tetraiodothyronine) tetrayodotironina, tiroxina TBG (thyroid-binding globulin) globulina transportadora de hormonas tiroideas TC II (plasma transcobalamin II) transcobalamina plasmática II TEA (tetraethyl ammonium) tetraetil amonio TH (tyrosine hydroxilase) tirosina hidroxilasa TIA (transient ischemic attack) ataque isquémico transitorio TLC (total lung capacity) capacidad pulmonar total TM (transmembrane) transmembrana Tm (tubular maximum) máximo tubular tPA (tissue plasminogen activator) activador del plasminógeno tisular TPR (total peripheral resistance) resistencia periférica total TRH (thyrotropin releasing hormone) hormona liberadora de tirotropina TRP (transiet receptor potential) potencial de receptor transitorio TSH (thyroid-stimulating hormone) hormona estimulante del tiroides TSI (thyroid-stimulating immunoglobulins) inmunoglobulinas estimulantes del tiroides TTX (tetrodotoxin) tetrodoxina UGT (UDP glucuronyl transferase) UDP glucuronil transferasa VC (vital capacity) capacidad vital VIP (vasoactive intestinal peptide) péptido intestinal vasoactivo VIP (vasoactive intestinal polypeptide) polipéptido intestinal vasoactivo VMA (vanillylmandelic acid) ácido vanilmandélico VPL (ventral posterior lateral) lateral posterior ventral VRG (ventral respiratory groups) grupos respiratorios ventrales VT (tidal volume) volumen corriente
