LI 1. Fisiologi dan Biokimia sistem endokrin LO 1.1 Hormon Insulin Proses Pembentukan dan Sekresi Insulin Insulin merupakan hormon yang terdiri dari rangkaian asam amino, dihasilkan oleh sel beta kelenjar pankreas. Dalam keadaan normal, bila ada rangsangan pada sel beta, insulin disintesis dan kemudian disekresikan kedalam darah sesuai kebutuhan tubuh untuk keperluan regulasi glukosa darah. Secara fisiologis, regulasi glukosa darah yang baik diatur bersama dengan hormone glukagon yang disekresikan oleh sel alfa kelenjar pankreas. Sintesis insulin dimulai dalam bentuk preproinsulin ( precursor ( precursor hormon insulin) pada retikulum endoplasma sel beta. Dengan bantuan enzim peptidase, preproinsulin mengalami pemecahan sehingga terbentuk proinsulin, yang kemudian dihimpun dalam gelembunggelembung (secretory ( secretory vesicles) vesicles ) dalam sel tersebut. Di sini, sekali lagi dengan bantuan enzim peptidase, proinsulin diurai menjadi insulin dan peptida-C ( C-peptide) C-peptide) yang keduanya sudah siap untuk disekresikan secara bersamaan melalui membran sel.
ribosom (melekat ke RE)
Translasi RNA insulin
preprohormon insulin
praprohormon insulin terpecah di RE
insulin tebungkus dalam granula sekretorik
membentuk insulin dan fragmen peptida
Sebagian terbelah (di Apparatus Golgi)
PRO INSULIN
Bagan 1. Proses pembentukan insulin
Mekanism diatas diperlukan bagi berlangsungnya proses metabolisme secara normal, karena fungsi insulin memang sangat dibutuhkan dalam proses utilisasi glukosa yang ada dalam darah. Kadar glukosa darah yang meningkat, merupakan komponen utama yang memberi rangsangan terhadap sel beta dalam memproduksi insulin. Disamping glukosa, beberapa jenis asam amino dan obat-obatan, dapat pula memiliki efek yang sama dalam
rangsangan terhadap sel beta. Mengenai bagaimana mekanisme sesungguhnya dari sintesis dan sekresi insulin setelah adanya rangsangan tersebut, merupakan hal yang cukup rumit dan belum sepenuhnya dapat dipahami secara jelas. Diketahui ada beberapa tahapan dalam proses sekresi insulin, setelah adanya rangsangan oleh molekul glukosa. Tahap pertama adalah proses glukosa melewati membrane sel. Untuk dapat melewati membran sel beta dibutuhkan bantuan senyawa lain. Glucose transporter (GLUT) adalah senyawa asam amino yang terdapat di dalam berbagai sel yang berperan dalam proses metabolisme glukosa. Fungsinya sebagai “kendaraan” pengangkut glukosa masuk dari luar kedalam sel jaringan tubuh. Glucose transporter 2 (GLUT 2) yang terdapat dalam sel beta misalnya, diperlukan dalam proses masuknya glukosa dari dalam darah, melewati membran, ke dalam sel. Proses ini penting bagi tahapan selanjutnya yakni molekul glukosa akan mengalami proses glikolisis dan fosforilasi didalam sel dan kemudian membebaskan molekul ATP. Molekul ATP yang terbentuk, terbentuk, dibutuhkan untuk untuk tahap selanjutnya selanjutnya yakni proses mengaktifkan mengaktifkan penutupan penutupan K channel pada membran sel. Penutupan ini berakibat terhambatnya pengeluaran ion K dari dalam sel yang menyebabkan terjadinya tahap depolarisasi membran sel, yang diikuti kemudian oleh tahap pembukaan Ca channel . Keadaan inilah yang memungkinkan masuknya ion Ca sehingga menyebabkan peningkatan kadar ion Ca intrasel. Seperti disinggung di atas, terjadinya aktivasi penutupan
K channel
tidak hanya
disebabkan oleh rangsangan ATP hasil proses fosforilasi glukosa intrasel, tapi juga dapat oleh pengaruh beberapa faktor lain termasuk obat-obatan. Namun senyawa obat-obatan tersebut, misalnya obat anti diabetes sulfonil urea, bekerja pada reseptor tersendiri, tidak pada reseptor yang sama dengan glukosa, yang disebut sulphonylurea receptor (SUR) receptor (SUR)
Gambar 1. Mekanisme glukosa dalam menstimulasi sekresi insulin (Harrison’s endocrinology,2 nd ed.)
Tabel 1. Factor dan kondisi yang meningkatkan atau mengurangi sekresi insulin (Guyton & Hall, 11th ed.) Meningkatkan sekresi insulin
Menurunkan sekresi insulin
Peningkatan kadar gula darah
Penurunan kadar glukosa darah
Peningkatan
Puasa
dalam darah
Somatostatin
Peningkatan kadar AA darah
Hormone
GI
kolesistokinin,
sekretin,
kadar
AL
bebas
(gastrin, gastric
inhibitory peptide)
Glucagon, hormon pertumbuhan, kortisol
Rangsangan
parasimpatis,
asetilkolin
Rangsangan β-adrenergik β -adrenergik
Aktivitas α-adrenergik α-adrenergik Leptin
Resistensi insulin, obesitas
Obat-obatan, sulfonylurea
Aksi insulin Insulin berikatan dengan subunit α di reseptornya, yang akan menimbulkan autofosforilasi subunit β reseptor, yang selanjutnya menginduksi aktivitas tirosin kinase. Aktivitas reseptor tirosin kinase memulai suatu rangkaian fosforilasi sel yang meningkatkan atau mengurangi aktivitas enzim, yang meliputi substrat reseptor insulin, yang memperantarai pengaruh glukosa terhadap metabolisme glukosa, lemak, dan protein. Sebagai contoh, aktivasi dari jalur phosphatidylinositol-32-kinase (PI-3-kinase) akan menstimulasi translokasi dari transporter glukosa ( GLUT 4) ke permukaan sel, yang akan membantu pemasukan glukosa ke dalam sel. Selain itu aktivasi dari reseptor insulin lainnya dapat menginduksi sintesis protein, sintesis glikogen, lipogenesis, dan regulasi dari berbagai gen pada sel yang resposif terhadap insulin.
Gambar 2. Skema reseptor insulin (Guyton and Hall, 11 th ed.)
EFEK INSULIN TERHADAP METABOLISME KARBOHIDRAT, LEMAK DAN PROTEIN A. Efek insulin terhadap metabolism karbohidrat 1. Insulin meningkatkan metabolism dan ambilan glukosa otot
Gambar 3 . pengaruh insulin dalam meningkatkan konsentrasi glukosa di dalam selsel otot (Guyton and Hall, 11 th ed.) 2. Insulin meningkatkan ambilan, ambilan, penyimpanan dan penggunaan glukosa oleh sel hati 3. Insulin memacu konversi kelebihan glukosa menjadi AL dan menghambat glukoneogenesis di hati
Mekanisme yang dipakai insulin untuk menyebabkan terjadinya ambilan glukosa dan penyimpanan hati meliputi beberapa langkah : 1. Menghambat fosforilase hati (enzim utama yang yang menyebabkan terpecahnya glikogen hati menjadi glukosa) 2. Meningkatkan ambilan glukosa dari darah oleh sel-sel hati. Keadaan ini terjadi dengan meningkatkan aktivitas enzim glukokinase yang menyebabkan timbulnya fosforilasi awal dari glukosa setelah glukosa berdifusi ke dalam sel-sel hati. Begitu difosforilasi, glukosa terperangkap sementara di dalam sel-sel hati, sebab glukosa yang sudah terfosforilasi tidak dapat berdifusi kembali melewati membrane sel. 3. Meningkatkan aktivitas enzim-enzim yang meningkatkan sintesis glikogen (glikogen sintetase, untuk polimerisasi unit-unit monosakarida untuk membentuk molekul glikogen)
Proses pelepasan glukosa dari hati ke dalam sirkulasi darah :
kurangnya glukosa darah
glukosa fosfat
lepas radikal fosfat dar glukosa
pankreas mengurangi sekresi insulin
pemecahan glikogen
menghentikan sintesis glikogen dalam hati dan mencegah ambilan glukosa dari darah
aktifkan enzim fosforilase
glukosa bebas berdifusi kembali ke darah
Bagan 2. Proses pelepasan glukosa hati ke sirkulasi darah
B. Efek insulin terhadap metabolism lemak Insulin akan memacu sintesis dan penyimpanan lemak . Peran insulin dalam penyimpanan lemak di sel-sel adipose : 1. Menghambat kerja lipase peka-hormon. Hal ini akan menghambat hidrolisis trigliserida trigliser ida yang sudah disimpan dalam sel-sel lemak, sehingga pelepasan AL dari jaringan adipose ke dalam sirkulasi darah akan terhambat. 2. Meningkatkan pengangkutan glukosa melalui membran sel ke dalam sel-sel lemak. Glukosa dipakai untuk membentuk α -gliserol fosfat, yang akan menyediakan gliserol yang akan berikatan dengan asam lemak untuk membentuk trigliserida trigliseri da (bentuk lemak yang disimpan dalam sel-sel adipose)
Defisiensi insulin dapat menyebabkan : 1. Terjadi lipolisis simpanan lemak dan pelepasan AL bebas
Terjadi peningkatan aktivitas enzim lipase peka-hormon( di sel lemak) yang menyebabkan terhidrolisisnya trigliserida, yang akan melepaskan AL dan gliserol ke sirkulasi darah
Gambar 4 . efek pengangkatan pancreas terhadap perkiraan konsentrasi glukosa darah, AL bebas bebas dalam plasma plasma dan asam asetoasetat. asetoasetat. (guyton and and hall. 11 th ed.) 2. Meningkatkan konsentrasi fosfolipid dan kolesterol plasma C. Efek insulin terhadap metabolism protein dan pertumbuhan 1. Insulin merangsang pengangkutan sejumlah besar AA ke dalam sel 2. Insulin meningkatkan translasi RNA messenger, sehingga terbentuk protein baru 3. Insulin meningkatkan kecepatan transkripsi rangkaian genetic DNA yang terpilih di dalam inti sel, sehingga menyebabkan peningkatan jumlah RNA dan beberapa sintesis protein 4. Insulin menghambat proses katabolisme protein, sehingga mengurangi kecepatan pelepasa AA dari sel (terutama sel otot) 5. Di dalam hati, insulin menekan kecepatan glukoneogenesis. Hal ini terjadi dengan cara mengurangi aktivitas enzim pemacu glukoneogenesis karena zat terbanyak yang dipergunakan proses glukoneogenesis adalah AA plasma. 6. Insulin bersama dengan hormone pertumbuhan secara sinergis memacu petumbuhan
Gambar 5. Efek hormone pertumbuhan, insulin, dan hormone pertumbuhan bebrsama insulin terhadap pertumbuhan pada seekor tikus yang telah depankreatisasi dan hipofisektomi ( Guyton and hall, 11 th ed.)
Tidak adanya insulin, dapat menyebabkan : 1. Proses penyimpanan protein terhenti 2. Katabolisme protein meningkat 3. Sistesis protein berhenti 4. Konsentrasi AA dalam plasma meningkat, dan kelebihan AA akan dipergunakan dalam proses glukoneogenesis. 5. Pemecahan AA akan meningkatkan ekskresi ureum dalam urin
LO 1.2 Hormon Glukagon Glukagon, yaitu suatu hormone yang disekresikan oleh sel-sel alfa pulau langerhans sewaktu kadar glukosa darah turun, mempunyai fungsi yang bertentangan dengan insulin. Fungsi utama glucagon adalah meningkatkan konsentrasi glukosa darag. Efek utama glucagon terhadap metabolism glukosa adalah : 1. Pemecahan glikogen hati (glikogenolisis)
glukagon
adenil siklase (di membran hepatosit)
siklik adenosin monofosfat
protein pengatur protein kinase
fosforilase a
mengubah fosforilase b
fosforilase b kinase
protein kinase
defosforilasi
glukosa dilepaskan dari sel-sel hati
meningkatkan pemecahan glikogen
glukosa-1-fosfat
Bagan 3. Glikogenolisis
2.
Meningkatkan proses glukoneogenesis di hati
Efek lain glucagon :
1. Mengaktifkan lipase sel lemak meningkatkan persediaan asam lemak (sumber energy tubuh ) 2. Menghambat penyimpanan trigliserida di hati mencegah hati membuang asam lemak dari darah dan membantu menambah jumlah persediaan asam lemak 3. Dengan konsentrasi yang sangat tinggi, glucagon dapat : a. Meningkatkan kekuatan jantung b. Meningkatkan aliran darah di beberapa jaringan (terutama ginjal) c. Meningkatkan sekresi empedu d. Menghambat sekresi asam lambung Pengaturan Sekresi Glukagon 1. peningkatan glukosa darah menghambat sekresi glukagon.
Gambar 6 . Perkiraan konsentrasi glucagon dalam plasma pada berbagai kadar glukosa th darah (Guyton and Hall, 11 ed.)
Pada kadar hipoglikemik, konsentrasi glucagon plasma akan meningkat beberapa kali lipat, sedangkan pada keadaan hiperglikemik akan mengurangi kadar glukosa dalam plasma.
2. efek perangsangan asam amino Tingginya kadar asam amino, seperti yang terdapat di dalam darah sesudah makan protein (khususnya asam amino alanin dan arginin) akan merangsang timbulnya sekresi glukagon. Manfaat perangsangan asam amino terhadap sekresi glukagon adalah bahwa glukagon kemudian memacu konversi cepat dari asam amino menjadi glukosa, akan membuat lebih banyak glukosa yang tersedia untuk jaringan.
3. efek perangsangan dari kerja fisik Pada waktu melakukan kerja fisik yang melelahkan, konsentrasi glukagon dalam darah seringkali meningkat 4-5 kali lipat. Efek yang meguntungkan dari glukagon adalah mencegah menurunnya kadar glukosa darah. Faktor yang mungkin dapat meningkatkan sekresi glukagon sewaktu kerja fisik adalah meningkatnya kadar asam amino dalam darah. Faktor lainnya seperti rangsangan saraf autonomik pada pulau Langerhans dapat juga berperan.
PENGATURAN KADAR GLUKOSA DARAH Dibawah ini berbagai mekanisme yang terjadi untuk mengatur kadar glukosa darah :
sesudah makan
glukosa darah meningkat tinggi
kecepatan sekresi insulin meningkat
beberapa jam kemudian
diubah menjadi glikogen
2/3 glukosa yang diabsorbsi dari usus
sekresi glukagon
meningkatkan kadar glukosa darah normal
M glukosa darah dan kecepatan sekresi insulin berkurang
Bagan 5. Pengaturan glukosa darah oleh insulin dan glukagon
Hipoglikemia berat
hipotalamus
rangsang saraf simpatis
pelepasan glukosa dari hati
sekresi epinefrin (oleh kelenjar adrenal)
Bagan 5. Efek langsung pada hipoglikemia berat
sekresi GH dan kortisol
mengurangi kecepatan pemakaian glukosa
kadar glukosa darah normal
menambah jumlah pemakaian lemak
hipoglikemia yang lama
Bagan 6. Respon pada keadaan hipoglikemia yang lama
DAFTAR PUSTAKA
1.
th
Textbook of medical physiology 11 ed..
Penulis :Arthur C. Guyton & John E. Hall Penerbit : Elsevier inc., Philadelphia, Pennsylvania Tahun 2006
nd
2. Harrison’s endocrinology 2 Penulis : J. Larry Jameson Penerbit : McGraw-Hill Tahun 2010
ed.
3. INSULIN : MEKANISME SEKRESI DAN ASPEK METABOLISME
Penulis : Asman Manaf Manaf Diunduh dari repository.unand.ac.id
