Fibrodysplasia Ossificans Progressiva (F.O.P.) J. Andoni URTIZBEREA
Unidad de Mi Miolo logi giaa Hôpi Hô pita tall Mar Marin – Hen enda daye ye
Epidemiologia • • • • • •
ejemplo tipico de enfermedad huerfana Incidencia : 1 caso nuevo x 2. 10-6 nacidos Prevalence : 1 – 2 casos x 10-6 individuos en todos razas y ci cielos 700 ca casos descritos en la la liliterat atuura 200 20 0 pa paci cien ente tess ma matr tric icul ulad ados os co conn la IF IFOP OPA A
Definiciones • Fibrodysplasia Ossificans Progressiv • OMIM # 135100 • enfermedad de Patin • enfermedad de Munchmeyer • Myositis Ossificans • enfermedad del hombre de piedra
Definicion « FOP es una enfermedad del tejido conectivo con herencia autosomica dominante y caracterizada por una malformacion del grande dedo del pie y por una osteogenesis progresiva, heterotopica, debilitante y occuriendo con un patron anatomi micco predictible » F.S. Kaplan, 1998
Criterios diagnosticos • Malformacion del grande dedo del pie • formacion osea heterotopica :
-
2 esqueletos el paciente FOP tiene 2 2 esqueletos
• progresion caracterisca y stereotipica
Malformacion del grande dedo
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una malformacion y no una deformacion acortamiento de los grandes dedos del pie a ve veces asociados a ot otras malformaciones
Otras malformaciones • • • • •
pulgad adaas cortad adaas hipoplasia de los los cuerpos espinales cabeza femoral acortada osteochondromas de lo los tibias otras…
Formacion osea heterotopica
occu cure renn tu tumo morres do dollor oros osas as co conn as aspe pect ctoo va vasc scul ular ar y fib ibro ropr prol ol.. • oc • se seggui uid dos por osi sifi fica caci cion on no norm all pero pe hete terrot otop opiica norrmal rma mal pero erroo he implic tendon implic tendon
ligamient ligami amient
lo
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pseudo-tu pseudo -tumor mores es dol doloro orosas sas,, vascul vas culare aress y fib fibrop roprol rolife iferat rativa ivass
seguiida segu dass por os osiifi fica caci cion on heterotopica
el hombre de piedra…
FOP presente en todas poblaciones
Fibrodysplasia Ossificans Progressiva
Evolucion de la osificacion heterotopica
La historia de « Harry » o la teoria de los 2 esqueletos : normotopic : : normotopic vs. heterotopic
Patologia •
la osificacion no se produce en ciertos musculos corazon, diafragmo, extra-ocular y liso +++
•
el nu nuevo hueso es hu hueso NORMAL (c (consistencia capaz de mo modelaje y re remodelaje en los daños de FOP, se observen :
• •
- infiltracion perivascular y linfocitico - invasion linfocitico dentro del musculo - desarollo de un tejido fibroproliferativo nueva vascularidad
Progresion caracteristica de la enfermedad •
la formacion osea heterotopico sigue patrones gradients ) parecidos a los especificos especificos ( gradients os occuriendo en la formacio ionn del esqueleto embrionario : dorsal
ventral
cranial
caudal
axial
appendicular
proximal
distal
Pronostico • • • • • • • •
FOP eess una enfermedad muy debilitante debilitante inicio : en torno a los 4-5 años Sill Si llaa de de rue rueda dass : 2020-25 25 añ años os Ankilosis – immobilizacion – « petrificacion » comp co mpro romi miso so re resspi pira rat ttori orio or io– scol olio iossis rato rio– o–– esc ankilosis de mandibulas – compromiso nutriciona nunca compromiso cardiaco primitivo poco va varria iab bil ilid idaad clinica entre enfermos
Compromiso musculos masticatorios •
cas asii con onst stan ante te a un un ed edad av avan anza zad do ((>> 20 20 año aañ ños) os)
- debido a : - inyeccion local de farmacos anestesicos - hiperextension de la mandibula (soins dentaires) •
rie iessgo mortal si occure un edem ema ema submandibular
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consec cons ecue uennci cias as so sobr bree el es esttad adoo nut utri rici cion onal al del pa paccie iennte
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necesita medid idaas pr preeventivas ++++
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son form son formas as de FOP FOP con con com compr prom omis isoo ma mand ndib ibul ular ar ex excl clus usiv iv
Diagnostico • • • • • • • •
basado sobre pruebas clinicas y radiologicas +++ NO BIOPS BIOPSIA IA MUSCU MUSCULAR LAR (inu (inutil til y peligr peligrosa osa)) errores de di diagnostico muy frecuentes a ve vece cess, du durante mas de de 20 20 añ años ! algunos pacientes FOP fueron amputados ! enci en cima mass mu musc scul ular ares es (C (CK) K) so sonn no norm rmal ales es mejor mirar los dedos grandes ++ +++ pensar en sacar sangre (DNA y lineas celulares)
Diagnostico diferencial • • • • •
sar arco coma mas, s, lymp lympho homa mass ++ ++++ fibromatosis agresiva juvenil Progre gressiv ssivee Osseo Osseous us Het Hetero eropla plasia sia POH : Pro sind si ndro rome me de Mc McCu Cune ne-A -Alb lbri righ ghtt siempre pensar en la FOP +++ aunque se pued pu edee pa para ra la vi vid da la labo bora sinn ve verr a es este te borral rall si tipo de pa paci cieentes
Consejo Genetico • • • • • •
los casos estan esporadicos en el 95 % muy poca reproduccion herencia au auttosomi mica ca domin inaante (A (AD) D) pene pe netr trac acio ionn co comp mple leta ta muy pocos casos de mosaica desde 2006, pru prueba genetica disponible
Investigaciones la busqueda del gen (por genetica inversa) +++ - muy dificil il… la au ausencia familias il…debido a la ia de fa - y co con mu mucha co controv ove 2006 oversia hasta abrilil de 20 busqqueda de pro prote tein inas as ca canndi did dat ataas • la bus - las BMP (bone morphoge gennetic protein inss) • Mod odeelo loss an anim imaale less : - modelo natural : gato con FOP ? - modelo raton tra tr transgenico : •
superexp super expri rimi mien endo do BM BMP4 P4
Busqueda del gen FOP • • • •
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Internati Intern ationa onall Conso Consorti rtium um / ENM ENMC C – 199 1997 7 2000 : liga gam mie iennto al cromosoma 4q (Ka Kapplan) 2000 : ligamiento al cromosoma 17q (L (Lucotte) 2003 : mutaciones del gen NOGGIN !! (Lucotte) - pero datos unreproductibles - errores tecnicas (pb de PCR) - debate caliente con Lu Luc Lucotte por ultimo : abril 2006 : clonaje del gen FOP
Ligamiento al cromosoma 4q
Linkage analysis
la unica familia frances
una estructara famil iliiar bastante com compleja
Formacion osea hetrotopica en la la ma madre
el primer FOP locus : intervalo of 31 cM
Heterogeneidad genetica ?
Heterogeneidad genetica ?
Epilogo de la busqueda del gen •
ninguno gen mutado en el intervalo 4q !!
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ESTRATEGIA ALTERNATIVA (2004-2006) - colectar mas familias en todo el mundo - con criterio ioss dia iagn gnos ost gno osticos mas estrictos - segundo « genome-wide scan » - y por ultimo, ligamiento al cromosoma 2 !!! - screening genes candidatos en este intervalo
en
cac on e gen
a .
ACVR1 = Acti Ac tivi vine ne A typ typee I re rece cept ptor or gene
Epilogo (act ctiv ivin inee A type type I rec recept eptor or)) gen candidato : ACVR1 (a • codificando un receptor de BMP tipo I cioon UNICA en TODOS los pacientes FOP • mutaci • R206H •
datos de Lucotte han sido datos falsos • sus propios pacientes tienen la mutacion R206H •
•
otro ra otro rato tonn tra trans nsge geni nico co (A (ACV CVR1 R1)) es pe pend ndie ient ntee
The BMP saga (bone morphogenic proteins)
B.M.P. familia Bone Morphogenetic Protein (> 10 tipos) - provocan formacion osea ectopica • for forma ma parte parte de la la super superfam familia iliaa de las las TGFTGF-β famili - transforming growth factor • altame mennte conservada durante la ev evoluci cioon • BM BMP2 P2 y BMP BMP4 4 son son ho homol mologa ogass de dpp in moscas : •
- decapentaplegic (in Drosophila Melanogaster)
Manejo •
PREVENCION +++ - evitar episodios de « flare-up » (brotes) - NO biop opsi a,, NO inye incl dent NO bi bio biop psia, sia ia, NO in inyecc yeccio ccione iones nes IM IM in inclus clu cluso uso de dental ntal al - NO cir cirurg urgia ia de column umna, corsé séé ciru cirurg rgia de la la col colum umnna, NO cor cors corsé - PREVENIR caidas y riegos os de daño corporal - guidelines’ ‘ disponibles (cf. www.ifopa.org )
Tratamiento •
muchos farmacos probados sin exito - ACTH, corticoesteroids, IV EDTA - oral etidronato, warfarina, and otros
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otros pe otr pend ndie iennte tess - IV etidronate, retinoid acid, interferon,…
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se espera mucho de la identificacion del gen
Recursos utiles •
International FOP Association (IFOPA) website www.ifopa.org
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www3.ncbi.nlm.nih.gov
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y Pr Pr.. Fre Frede deri rick ck KA KAPL PLAN AN (U. Penn, Philadelphia, USA)
El Gentle Healer (Newsweek)
