Farmacología para Apurados
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Raúl Pérez Flores Sofía Vásquez Hermosilla Carlos Sandaña Samur Fernando Quiroga Carrasco MEDICINA ORIENTE — UNIVERSIDAD DE CHILE
Índice Farmacoterapia antimicrobiana Introducción P. de la Fuente y B. Méndez Penicilinas y otros β-lactámicos S. Vásquez y C. Sandaña Cefalosporinas S. Vásquez Glicopéptidos S. Vásquez Inhibidores de la síntesis proteica C. Sandaña Aminoglicósidos S. Vásquez Quinolonas S. Vásquez Antivirales R. Pérez Antifúngicos C. Sandaña Terapia de la tuberculosis Dr. A. Fica
1 4 10 13 13 17 19 20 24 29
Farmacología del sistema endocrino Corticoides C. Sandaña Metabolismo óseo y osteoporosis S. Vásquez Terapia de las patologías tiroideas S. Vásquez Estrógenos y progestinas S. Vásquez Anticoncepción oral S. Vásquez Uterotónicos y tocolíticos F. Quiroga y S. Vásquez
Sistema inmunológico y cáncer Inmunomoduladores e inmunosupresores Quimioterapia antineoplásica
34 38 42 44 50 51
Índice Farmacoterapia antimicrobiana Introducción P. de la Fuente y B. Méndez Penicilinas y otros β-lactámicos S. Vásquez y C. Sandaña Cefalosporinas S. Vásquez Glicopéptidos S. Vásquez Inhibidores de la síntesis proteica C. Sandaña Aminoglicósidos S. Vásquez Quinolonas S. Vásquez Antivirales R. Pérez Antifúngicos C. Sandaña Terapia de la tuberculosis Dr. A. Fica
1 4 10 13 13 17 19 20 24 29
Farmacología del sistema endocrino Corticoides C. Sandaña Metabolismo óseo y osteoporosis S. Vásquez Terapia de las patologías tiroideas S. Vásquez Estrógenos y progestinas S. Vásquez Anticoncepción oral S. Vásquez Uterotónicos y tocolíticos F. Quiroga y S. Vásquez
Sistema inmunológico y cáncer Inmunomoduladores e inmunosupresores Quimioterapia antineoplásica
34 38 42 44 50 51
Farmacoterapia antimicrobiana Introducción Un antimicrobiano es un compuesto que puede actuar contra bacterias, parásitos, hongos o virus. Estrictamente, los antibióticos son sintetizados por organismos vivos para defenderse de otros organismos vivos. Un quimioterápico, a diferencia de un antibiótico, es sintetizado artificialmente. El principio fundamental que subyace a toda quimioterapéutica, ya sea infecciosa o neoplásica, es poder identificar elementos estructurales, químicos o bioquímicos distintos a los del hospedero que sean blancos selectivos, sin implicar perjuicios en el huésped. Cuando hablamos de farmacoterapia antimicrobiana, encontramos diferencias entre el hospedero y el huésped en relación con: —
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El metabolismo energético. Las bacterias, los hongos y los parásitos ocupan vías similares a las nuestras para obtener energía, con algunas diferencias. Debido a esto, es un blanco difícil de apuntar. La síntesis de biomoléculas pequeñas. Una inhibición de la síntesis de DNA sería muy poco selectiva, y debido a ello deletérea para el huésped. Se hizo un buen acercamiento con las sulfonamidas, que inhiben la síntesis de acido fólico en las bacterias. Este ácido es fundamenal para producir timidina, la cual a su vez sirve para la síntesis de DNA bacteriano.
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La síntesis de macromoléculas. Interferir con su síntesis es eficaz contra las bacterias y los parásitos, pero no contra los virus.
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Las estructuras celulares. Pueden usarse como blancos la síntesis de la pared celular o su integridad, la síntesis de membranas o su integridad y estructuras específicas como microtúbulos o flagelos.
PALOMA PALOMA DE LA FUENTE Y BENJAMÍN MÉNDEZ
!-lactámicos y afines
Macrólidos y lincosaminas
Penicilinas, Penicilinas, cefalosporinas, carbapenémicos, carbapenémicos, inhibidores de !-lactamasas.
Eritromicina, claritromicina, azitromicina, clindamicina
Glicopéptidos
Cloranfenicol
Vancomicina, teicoplanina. Aminoglicósidos
Gentamicina, amikacina. Quinolonas
Ciprofloxacino, levofloxacino, gatifloxacino. gatifloxacino. Sulfonamidas-trimetoprim Tetraciclinas Tetraciclinas y glicilciclinas
Oxitetraciclina, Oxitetraciclina, doxiciclina, doxiciclina, tigeciclina
La combinación trimetoprim-sulfametoxazol fue la primera estrategia antiinfecciosa utilizada, incluso antes que la penicilina. En un comienzo se usaron las sulfonamidas aisladamente, pero las bacterias se hicieron resistentes por lo que se desarrolló el trimetropim. Actúan inhibiendo la síntesis del acido fólico en pasos diferentes: hay sinergia y menos resistencia. Farmacoterapia Antimicrobiana
Nitroimidazoles
Metronidazol, tinidazol. Nitrofurantoína Polimixinas
Polimixina E Oxazolidinonas
Linezolid Rifampicina y otros antituberculosos
Tabla 1. Tipos de antibacterianos. antibacterianos.
Las tetraciclinas y glicilciclinas (oxitetraciclina, doxiciclina y tigeciclina) son buenos antibióticos, hoy día se reservan para casos particulares, pero tienen amplio espectro pues son activos contra Gram positivos y negativos, aerobios y anaerobios, Rickettsia y Chlamydia. Los nitroimidazoles como el metronidazol y el tinidazol, son excelentes actuando contra anaerobios y algunos protozoos intestinales. La nitrofurantoína se considera como un antiséptico urinario que también tiene efectos antiinfecciosos. El resto de las clases de antibacterianos de la tabla 1 se verán en los capítulos posteriores. Además, podemos clasificar los antibacterianos de acuerdo a su sitio de acción: —
Inhibición de la síntesis de ácido fólico, y con ello la de timidina: sulfonamidas y trimetoprim.
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Inhibición directa de la síntesis de ácidos nucleicos.
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Alteración de la síntesis de pared celular: β-lactámicos, glicopéptidos.
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Alteración de la permeabilidad de la membrana: aminoglicósidos y polimixinas.
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Inhibición de la síntesis proteica: casi todos los aminoglicósidos (que tienen acción dual), macrólidos,
Agentes antimicrobianos Antibacterianos
Anfenicoles
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tetraciclinas, cloranfenicol, lincosamidas, linezolid, rifampicina (el único que la inhibe mediante la intervención sobre la transcripción, pues todo el resto actúa a nivel del ribosoma). —
Inhibición de la síntesis de DNA: quinolonas.
Los β-lactámicos, glucopéptidos, quinolonas y los aminoglicósidos tienen acción preferentemente bactericida, pues son capaces de reducir en un 99,9% el número de individuos de la colonia en menos de 24 horas, mientras que el resto son bacteriostáticos, ya que no logran tal cifra de reducción en el mismo tiempo.
Antifúngicos
Dentro de los inhibidores de la transcriptasa reversa, tenemos de dos tipos: los análogos nucleósidos y los no nucleósidos. Sobre esto descansa la principal estrategia terapéutica con pacientes HIV, porque se combinan dos de análogos nucleósidos con uno no nucleósido o un inhibidor de la proteasa. Se usa la triterapia por la resistencia y biodisponibilidad. Otros antivirales que se han integrado recientemente al arsenal terapéutico son los inhibidores de la integrasa, inhibidores de la fusión y antagonistas de quemoquinas.
Actividad antimicrobiana antimicrobiana
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Polienos. La anfotericina B se usa en infecciones sistémicas y la nistatina en las superficiales. Modifican estructuralmente la membrana plasmática.
Existen ensayos in vitro que nos sirven para determinar el efecto de los antibióticos sobre una población bacteriana determinada.
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Análogos de la pirimidina. La 5-fluorocitosina inhibe la síntesis de ácidos nucléicos.
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Azoles. Fluconazol y voriconazol son fármacos de última generación para el tratamiento de infecciones micóticas sistémicas.
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Equinocandinas: La caspofungina es el máximo avance que ha tenido la terapia antimicótica. Actúan mediante un nuevo mecanismo de acción: inhibir la síntesis de la pared del hongo. Por eso, es útil contra levaduras como Candida, pero también contra hongos filamentosos como Aspergillus.
La Concentración Inhibitoria Mínima (CIM) es la dosis mínima necesaria de un antimicrobiano para inhibir el crecimiento de una colonia de patógenos a la vista. Es un para un parámetro de comparación para ver qué fármaco tiene mayor capacidad de tener un efecto sobre una población bacteriana determinada: a menor CIM, mayor es la actividad antimicrobiana.
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Antimicóticos tópicos. Imidazoles como el clotrimazol; alilaminas como la terbinafina y la griseofulvina.
Antiparasitarios Antiparasitarios Existen antiparasitarios relacionados con infecciones parasitarias sistémicas (nitroimidazoles, cloroquina y primaquina para la malaria, el nifurtimox y benznidazol para la enfermedad de Chagas, la sulfadiazina y pirimetamina para la toxoplasmosis), como también los antihelmínticos (imidazoles como el albendazol y mebendazol, y otros misceláneos como pamoato de pirantel, praziquantel e ivermectina).
Antivirales Se clasifican en antirretrovirales y no antirretrovirales. Dentro de estos últimos está el aciclovir para el virus herpes, el ganciclovir para las infecciones por citomegalovirus, la rimantadina y el oseltamivir para la influenza y la ribavirina para la hepatitis. Existen varias posibilidades de fármacos antirretrovirales que cubren todo el ciclo viral del VIH, desde la penetración hasta su salida o maduración. 2
Se puede obtener también la Concentración Bactericida Mínima (CBM), que es la dosis del fármaco capaz de eliminar a la población bacteriana, no de inhibirla. En los antibióticos bactericidas, la CBM es muy parecida a la CIM; para los bacteriostáticos, la CIM es menor que la CBM. Otro elemento del análisis in vitro es la tolerancia, que es la capacidad del microorganismo de dejarse inhibir, pero no eliminar, a concentraciones logradas en un fluido biológico. Cuando la CBM es 32 veces mayor que la CIM se dice que el microorganismo es tolerante. En este caso se usan combinaciones sinérgicas.
Resistencia a antimicrobianos Las bacterias tienen una velocidad de duplicación alta, lo que conlleva una relativamente alta tasa de mutaciones del DNA. La mayoría de las veces estas mutaciones hacen que las bacterias se tornen menos agresivas, pero de vez en cuando aparecen mutaciones con las que ocurre lo contrario. También pueden aparecer mutaciones que hacen a las bacterias resistentes al efecto del antibiótico: aparece una infección resistente. La resistencia puede verse desde un punto de vista clínico y otro biológico. Desde la clínica, la resistencia es la capacidad de un microorganismo para reproducirse en un fluido corporal a pesar de la existencia del antimicrobiano. Por ejemplo, un antimicrobiano puede Farmacología Farmacología para Apurados
alcanzar una buena concentración plasmática en el contexto de una infección por una bacteria susceptible, pero si esta bacteria está en un compartimento corporal que no es alcanzado por el antimicrobiano (por ejemplo, el LCR), entonces se dice que es resistente. En términos biológicos, la resistencia tiene que ver con la capacidad del microorganismo de reproducirse a pesar de la presencia del antibiótico. Ocurre porque: —
Las bacterias no son un blanco del antibiótico. Por ejemplo, la administración de penicilinas —que actúan inhibiendo la pared bacteriana— a un paciente con una infección por un patógeno sin pared, como Mycoplasma.
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Las bacterias adquieren del exterior genes, que codifican pérdida (mayoritariamente) o aumento de la patogenicidad, pero puede ocurrir que por selección natural aparezca una cepa resistente. En principio, cuando la resistencia se adquiere por mutación la CIM aumenta entre 3 a 5 veces, pero cuando la resistencia se adquiere por transferencia de genes aumenta entre 50 y 100 veces. En tal caso, se cambia el antibiótico.
Mecanismos bacterianos de resistencia —
Inactivación enzimática de un antimicrobiano, como las β-lactamasas. Se han ideado distintas estrategias para poder superar esta resistencia, como son los agentes β-lactámicos sintéticos resistentes a la acción de estas enzimas (cloxacilina contra el S. aureus), o los inhibidores de la β-lactamasa (ácido clavulánico, sulbactam), que las inhiben específicamente.
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Modificación de la permeabilidad de la membrana celular.
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Bombas de eflujo inducibles dependientes de energía. Son generalmente cromosomales, y aparecen en presencia del antibiótico, sacándolo del lugar en que actúa. Los parásitos también pueden generar este tipo de bombas similares a la glicoproteína P.
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Modificación del blanco. En tratamientos con quinolonas, se producen mutaciones puntuales en la topoisomerasa de tal manera que ya no admiten la unión del antibiótico. También puede haber modificación del ribosoma en cualquiera de los puntos donde el antibiótico se une, o modificaciones de sitios de unión específicos, como las mutaciones en las PBP que impiden la acción de los β-lactámicos. Aparición de vías metabólicas alternativas. Si se inhiben dos puntos de la síntesis de ácido fólico, la bacteria puede generar por mutación una vía enzimática nueva.
Farmacoterapia Antimicrobiana
Adquisición de resistencia resistencia La bacteria puede adquirir material genético desnudo desde el medio ambiente, como también por transducción —es decir a través de virus que infectan bacterias— o por conjugación —un plasmidio que contiene genes de resistencia se traspasa a una bacteria vecina—. Estos mecanismos ocurren en el medio ambiente hospitalario con altísima frecuencia. El mecanismo de conjugación es muy interesante porque es así como Enterococcus ha adquirido casi toda su resistencia, e incluso se ha descubierto que esta bacteria es capaz de transferir esta misma resistencia a Staphylococcus. Los Enterococcus y Staphylococcus resistentes están en su mayoría en el ambiente intrahospitalario, pero hay otros que han adquirido resistencia en su propio medio ambiente. El abuso de tratamientos antibióticos, por ejemplo las penicilinas en el caso de las infecciones por N. gonorrhoeae, ha provocado creciente resistencia que obliga a usar otros fármacos más potentes y caros (en este caso, quinolonas y ceftriaxona, por ejemplo). Algo similar ocurre con M. tuberculosis, que debido al SIDA, la inmunosupresión y la proliferación de micobacterias resistentes a varios medicamentos, ha hecho retroceder el gran avance logrado hacia su erradicación. También con S. pneumoniae, que es resistente a penicilinas, macrólidos y cefalosporinas. Dentro de los hospitales hay bacilos Gram negativos entéricos no fermentadores que son resistentes simultáneamente a β-lactámicos, aminoglicósidos, quinolonas, cotrimoxazol, vancomicina y otros. El linezolid es útil para ellos porque es un nuevo antibiótico.
Sinergismo antimicrobiano antimicrobiano Los objetivos y las indicaciones para el uso de combinaciones de antimicrobianos son: —
Lograr sinergia. Esto es especialmente importante en infecciones graves. Al combinar, en general, se deben incluir dos bactericidas; si se combina un bacteriostático con un bactericida probablemente tengan un efecto indiferente o incluso antagónico.
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Ampliar el espectro. Se da en infecciones polimicrobianas abdominales tras perforación de víscera hueca, o la terapia empírica inicial de una sepsis grave. Antes de iniciar el tratamiento se hace un hemocultivo, y luego de tener sus resultados se cambia la terapia según éstos. Lo mismo corre para el tratamiento inicial de pacientes con neutropenia febril.
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Fármacos que deben darse sin alimentos
Fármacos que deben darse con alimentos
Tetraciclina, ampicilina, cloxacilina y afines, cefaclor, ceftibuteno,rifampicina, eritromicina base o etilsuccinato, azitromicina
Nitrofurantoína, cefuroxima axetil, itraconazol, ketoconazol.
Tabla 2. Antimicrobianos según administración periprandial. —
Prevenir la aparición de resistencia. Por ejemplo, el M. tuberculosis, a pesar de tener una tasa de replicación lenta, tiene una asombrosamente alta tasa de mutaciones, generando rápida resistencia a la terapia. Por eso se trata inicialmente con cuatro medicamentos y luego se continúa con dos. Es lo mismo que ocurre en el tratamiento antirretroviral (dos nucleósidos más uno no nucleósido o inhibidor de proteasa), la endocarditis infecciosa de válvula protésica, las infecciones sistémicas crónicas, las infecciones por S. aureus cuando ha formado biopelículas y en bacteremias por P. aeruginosa.
Los riesgos principales de la combinación de antimicrobianos son la toxicidad, que se potencia; la selección de resistencia, pues podría darse origen a infecciones por gérmenes multirresistentes; y el aumento de los costos de la terapia.
Uso apropiado de antimicrobianos Al diseñar un esquema terapéutico, debe tenerse en cuenta el tiempo de acción, que debe ser el más largo posible con concentraciones mayores a la CIM; a veces también es importante la dosis alcanzada en el plasma u otros líquidos fisiológicos, como en el caso de las quinolonas y los aminoglicósidos. Asimismo, es importante racionalizar el uso de los antimicrobianos en el sentido de evitarlos en infecciones virales o bacterianas del tracto respiratorio en huéspedes inmunocompetentes; también es esencial usar antimicrobianos que tengan como blanco efectivamente el gérmen causante o sospechoso de causar la infección. Hay que tener cuidado con las interacciones, porque hay muchos antibióticos que no se pueden administrar con los alimentos, o que al contrario no se pueden administrar sin ellos. En tanto, los abscesos y colecciones deben ser drenados pues los antibióticos no pueden entrar a ellos. Los antibióticos no son inocuos, y por lo tanto están sujetos a los procesos que cualquier xenobiótico provoca. Pueden inhibir o incrementar su propio metabolismo o el de otro fármaco a través del metabolismo del citocromo P450 hepático, lo que debe tenerse en cuenta cuando se está ante una falla terapéutica o sospecha de toxicidad por medicamentos.
Penicilinas y otros !-lactámicos
SOFÍA VÁSQUEZ H. Y CARLOS SANDAÑA S.
En 1929, Sir Alexander Fleming, observó un halo de inhibición alrededor de una placa de Petri que contenía un cultivo de Staphylococcus, luego de que la muestra se contaminara accidentalmente por un hongo del género Penicilinum.
otros antibióticos, consecuencia de su selectivo mecanismo de acción.
Hasta antes de la introducción de las penicilinas en el uso clínico en la Segunda Guerra Mundial, luego de que Florey, Abraham y Chain pudieran cultivar el hongo, infecciones tan simples como una faringitis estreptocócica o infecciones por neumococos podían ser fatales.
Fundamentos bioquímicos
En ese entonces bastaban 5 a 10 mil unidades para obtener el efecto bactericida, pero hoy la dosis mínima es de un millón cada seis horas. Las penicilinas conforman una familia de antibióticos de amplio espectro, pues actúan contra cocáceas Gram positivas y negativas, bacilos Gram positivos y anaerobios. Son además convenientes por su costo razonable. Tienen una reducida toxicidad en comparación con
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Son bactericidas, por lo que se prefiere a otros bacteriostáticos especialmente en inmunodeprimidos.
La penicilinas son derivados del ácido 6-aminopenicilánico, elaborado por el hongo. Sintéticamente se agregan precursores que se van incorporando a su sexto carbono, de tal forma que se obtienen de forma semisintética.
Figura 1. Ácido 6-aminopenicilánico, compuesto por el anillo tiazolidínico (A) y el !-lactámico (B).
Farmacología para Apurados
Las penicilinas tienen dos partes: un anillo tiazolidínico y otro !-lactámico (figura 1). Este último está presente en las penicilinas y en las cefalosporinas, antibióticos que se tratarán más adelante. Si se agrega un benceno, se obtiene penicilina G. La adición de un grupo fenoximetilo forma la penicilina V, oral. Otros radicales forman fármacos diferentes. Las bacterias Gram positivas tienen una pared celular rígida, que las protegen. Esta pared está hecha de peptidoglicanos, que se conforman de unidades alternadas de ácido N-acetilmurámico con glucosamina, que forman cadenas y se unen entre sí mediante un pentapéptido. Estas bacterias tienen 12 capas de peptidoglicano. Las proteínas fijadoras de penicilinas, peptidasas o PBP (penicillin-binding protein) son las enzimas encargadas de unir las diversas capas de peptidoglicano por un enlace peptídico, y son el blanco de las penicilinas, que actúan inhibiendo la formación de la pared bacteriana en su última etapa. Por tanto, las penicilinas inhiben la formación de la pared de las bacterias, y no a las células. Las bacterias Gram negativas, en tanto, tienen dos a tres capas de peptidoglicano. Tienen lipopolisacáridos por fuera de la pared, presentan canales porínicos por donde ingresan los antimicrobianos, y tienen !-lactamasas en el espacio intermembrana. También tienen PBP, que son diferentes a las de los Gram positivos, por lo que son insensibles a penicilinas.
Mecanismos de resistencia Algunas bacterias Gram positivas y las enterobacterias (Gram negativas) presentan enzimas que destruyen el anillo !-lactámico de las penicilinas, llamadas !-lactamasas, en la porción externa de la pared celular, por lo que destruyen a la penicilina antes de actuar.
S. aureus era sensible a penicilina G hasta que en 1942
aparecieron las primeras cepas resistentes, por elaboración de β-lactamasas. En 1960 aparecieron las primeras penicilinas que resisten a las β-lactamasas del S. aureus, por lo que volvieron a tener efecto. También es activo contra N. meningitidis y N. gonorrhoeae. En estas bacterias ha aparecido resistencia en los últimos años, aunque aún quedan cepas de meningococo que se pueden tratar con penicilina G u otros tipos de penicilina. La penicilina tiene una notable acción frente a la flora anaerobia, tanto Gram positiva como negativa, como T. pallidum y bacterias de los géneros Fusobacterium, Actinomyces, Clostridium y Bacteroides, a excepción de B. fragillis, importante en infecciones abdominales y septicemia. Afortunadamente, esta bacteria es sensible a otros antimicrobianos como cloranfenicol, clindamicina y metronidazol. Listeria monocytogenes produce infecciones respiratorias, y
es sensible a penicilina G y a otros antibióticos como los macrólidos. Se administra de forma parenteral, pues es lábil a los ácidos. En los casos más graves, se da de forma intramuscular o endovenosa. Tiene vida media plasmática corta, pues se elimina rápidamente por un proceso de secreción tubular en un 90%. Su vida media es de 45 minutos, pero se administra cada 4 a 6 horas, pues sigue actuando tras desaparecer del plasma. En condiciones normales, no llega al LCR. Sin embargo, las alteraciones de la BHE en una meningitis pueden hacer que sí lo alcance.
También puede haber una mutación de la PBP, de forma tal que presente una menor afinidad por el antibiótico. Esta es la principal razón de que S. pneumoniae, que era sensible en 1950, hoy ya no lo sea.
No se vende en solución porque es inestable, por lo que su presentación es un frasco ampolla en estado sólido de 1 millón de unidades (la dosis mínima, cada 6 horas), que se activa al agregar agua destilada y agitar. Es posible, aunque poco práctico, refrigerar si queda un remanente para una segunda dosis.
Han aparecido también mutantes sin canales porínicos, como algunas enterobacterias, impidiendo que la penicilina llegue a su lugar de acción.
Se usa en infecciones producidas por las bacterias sensibles, como las cocáceas Gram positivas, Neisseria, anaerobios, etc.
Penicilina G
Después de 30 minutos de la administración intramuscular de penicilina G, se alcanza la concentración máxima plasmática, la que empieza a decrecer inmediatamente. A las seis horas ya casi no hay antibiótico en la sangre. Esta corta duración de la penicilina G incentivó el origen de las penicilinas de acción prolongada.
Se dice que la penicilina G o bencilpenicilina es un antimicrobiano de espectro reducido, aunque actúe contra muchas bacterias, pues este concepto se refiere a que carece de actividad frente a los bacilos Gram negativos aerobios (enterobacterias). Sí actúa frente a cocos Gram positivos, (Streptococcus β-hemolítico, S. viridans y S. neumoniae, pese a que desarolló resistencia). Farmacoterapia Antimicrobiana
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— Puede causar reacciones de hipersensibilidad, lo que no ha tenido solución hasta hoy. Las penicilinas son los fármacos que dan mayor número de alergias, después de los analgésicos y algunos relajantes musculares. Todas las penicilinas tienen la misma estructura química, por lo que causa reacciones cruzadas con otras penicilinas. En este caso deben usarse otros antimicrobianos.
Penicilina V Figura 2. Niveles plasmáticos tras la administración de dife-
rentes prepaciones de penicilina.
Penicilina G de acción prolongada La penicilina procaína es un complejo que une penicilina G con procaína, un anestésico local. Desde el músculo pasa lentamente hacia la sangre (figura 2), de tal forma que se da cada 12 o 24 horas. Los niveles sanguíneos que genera la penicilina procaína son muy bajos. La gravedad de la infección del paciente hace que no se use la penicilina procaína, sino la penicilina G, y si es más grave aún se da esta última por la vía endovenosa. La clemizol penicilina es un complejo que se inyecta en el músculo y pasa lentamente a la sangre, con niveles sanguíneos parecidos a la penicilina procaína, durando 12 horas. La penicilina benzatina es una molécula de penicilina G más una de benzatina, y dura entre 21 y 28 días. Esta unión es degradada más lentamente aún en el músculo, de manera que la administración de 1.200.000 o 2.400.000 U genera niveles sanguíneos bajos que duran un mes. Por sus bajos niveles plasmáticos, solo se usa con fines profilácticos e infecciones por bacterias muy sensibles a penicilina G, como S. pyogenes y S. viridans, como una faringitis estreptocócica.
Inconvenientes del uso de penicilina G
La penicilina V o fenoximetilpenicilina tiene el mismo espectro de acción que la penicilina G, es decir, es reducido. Su ventaja es que es administrada por vía oral, por lo que se usa para tratar infecciones discretas sin compromiso del estado general, como las odontológicas, las faringitis, etc. Su biodisponibilidad oral no supera el 50%, incluso en condiciones ideales. Por lo mismo hay que dar una dosis alta para lograr una concentración plasmática efectiva (3-5 µg/ml). Cuando se da la dosis mínima de 1.ooo.000 U se pierde la mitad, pero se absorben 500.000 U, que son efectivos en un paciente ambulatorio. La presencia de alimentos en el estómago dificulta la absorción; debe ingerirse una hora antes o dos horas después de cada comida. En general las penicilinas son antibióticos hidrosolubles polares, por lo que su transformación hepática es nula. Es excretada por secreción tubular, al igual que la penicilina G. Existen comprimidos de 1.000.000 y 1.500.000 U. Puede darse 1.500.000 U cada 6 horas, o bien 2.000.000 cada 8. Se usa en infecciones discretas por cocáceas Gram postivos, sin compromiso del estado general. Para infecciones severas, se prefiere la penicilina G.
Penicilinas antiestafilocócicas
No puede usarse por vía oral. Por esta razón se desarrolló la penicilina V.
Estos antimicrobianos son resistentes a la β-lactamasa de Staphylococcus aureus.
— Es sensible a la penicilinasa elaborada por S. aureus. En la década de 1960 aparecieron las primeras penicilinas antiestafilocócicas, resistentes a la β-lactamasa.
La meticilina, el primero de este grupo, ya no está disponible en el mercado. Fue desplazada por las isoxazolilpenicilinas, con una estructura química más comple ja, entre las cuales están la cloxacilina y la flucloxacilina (antiguamente, también la oxacilina y la dicloxacilina), que difieren en la presencia de átomos de hidrógeno, cloro o flúor.
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Tiene un espectro reducido, pues es ineficaz contra enterobacterias, como Shigella, Salmonella, P. mirabilis y E. coli. Es por esto que se crean las penicilinas de amplio espectro.
Farmacología para Apurados
Se indican principalmente en infecciones causadas por S. aureus, por sospecha clínica o confirmación con antibiograma, a pesar de que también actúan sobre cocos Gram positivos y sobre anaerobios. La prescripción de cloxacilina para estas últimas bacterias lleva a una exposición inadecuada que induce resistencia, por lo que se usa penicilina G.
Es inferior a penicilina G para los cocos Gram positivos, a pesar de que puede actuar sobre ellos. En general si una bacteria es sensible a penicilina G, se prefiere tratarla con ella dada su gran efectividad.
Actualmente hay muchas cepas de S. aureus que ya son resistentes a la cloxacilina, llamados MRSA (meticillin-resistant Staphylococcus aureus), y son más comunes en el medio intrahospitalario.
Penicilinas antipseudomonas
Tienen una vida media corta y se excretan, como todas las penicilinas, por secreción tubular. Se pueden administrar de forma oral y parenteral. La dosis en un adulto es dependiente del grado de infección, partiendo del mínimo de 500 mg cada 6 horas.
Penicilinas de amplio espectro Estos antimicrobianos actúan frente a cocos Gram positivos y a algunas enterobacterias, como P. mirabilis, Shigella, Salmonella y E. coli; bacilos Gram negativos aerobios como H. influenzae; y cocobacilos Gram negativos como M. catarrhalis.
Ampicilina La ampicilina fue la primera penicilina de amplio espectro. Algunas bacterias anteriormente sensibles, como S. pneumoniae, E. coli, Shigella y H. influenzae, han comenzado a presentar una resistencia creciente. Puede administrarse de forma oral y parenteral, pero su biodisponibilidad oral es incompleta, llegando al 50%. Se excreta mayoritariamente por secreción tubular.
Amoxicilina Tiempo después, apareció la amoxicilina, que se diferencia de la ampicilina en un grupo hidroxilo en posición para- con respecto al grupo amino. Su espectro de acción es el mismo, pero la amoxicilina se absorbe mejor (80-90%) que la ampicilina por vía oral. La presencia de alimentos en el estómago no afecta la absorción de la amoxicilina. La amoxicilina ha desplazado a la ampicilina para el tratamiento de infecciones por vía oral. En el caso de que se necesite administrar el antibiótico por vía endovenosa, aún se sigue usando la ampicilina, incluso más que la amoxicilina. Tiene un espectro de acción similar a ampicilina, por lo que el efecto es el mismo. Al igual que la ampicilina, ha crecido la resistencia de flora previamente sensible.
Farmacoterapia Antimicrobiana
La dosis mínima de amoxicilina es de 500 mg cada 8 horas, o 1000 mg cada 12 horas.
Ticarcilina La ticarcilina es una carboxipenicilina que tiene actividad sobre sobre enterobacterias, pero cuya principal característica es su actividad contra P. aeruginosa y Enterobacter, siendo la primera penicilina que las incluye en su espectro. Para evitar la resistencia, se asocia a ácido clavulánico. Se usa solo de forma endovenosa en pacientes hospitalizados que presentan graves infecciones con enterobacterias resistentes a otros antibióticos. La presencia de Enterobacter o Pseudomonas descarta el uso de penicilinas antiestafilocócicas, incluso asociadas a inhibidores de β-lactamasas. Se recomienda una dosis de 3 g (asociados a 100 mg de ácido clavulánico) cada 6 horas, por infusión endovenosa lenta (30 minutos).
Piperacilina La piperacilina es una ureidopenicilina que se asocia a tazobactam para inhibir a las β-lactamasas que pretenden destruir el anillo. La diferencia que tiene respecto a la ticarcilina es no solamente tiene un espectro dirigido contra las enterobacterias, sino que también incluye a bacterias Gram positivas y negativas, además de anaerobios, por lo que tiene el espectro más amplio de todas las penicilinas. Sin embargo, tiene una actividad marcada sobre las enterobacterias, actuando también sobre Enterobacter y Pseudomonas. Se usa solo de forma endovenosa en pacientes hospitalizados graves, con infecciones por bacterias Gram negativas o incluso polimicrobianas, dado que también actúa frente a flora Gram positiva, aerobios o anaerobios resistentes a otros antibióticos. Un frasco ampolla contiene 4 g de piperacilina y 500 mg de tazobactam, y se administra por infusión endovenosa lenta cada 8 horas.
Inhibidores de !-lactamasas El principal mecanismo de resistencia de las bacterias fue la elaboración de β-lactamasas. En la década de ‘80, 7
se crean los inhibidores de estas enzimas. Así se recuperó el espectro de acción perdido por la amoxicilina. Los inhibidores de β-lactamasas no tienen efecto antibacteriano de por sí, sino que se administran como compuestos, asociados con penicilinas de amplio espectro. Deben reservarse estas asociaciones para tratar casos específicos.
Ácido clavulánico La asociación de 125 mg de ácido clavulánico con 500 mg de amoxicilina tiene un efecto sinérgico sobre un amplio espectro de bacterias Gram negativas, incluyendo a S. aureus y enterobacterias, pero excluye a P. aeru ginosa y a Enterobacter, las que deben ser tratadas con otros antimicrobianos (aminoglicósidos o cefalosporinas). Como ya se ha dicho, no debe usarse en infecciones susceptibles a amoxicilina sola, porque existe un gran riesgo de desarrollar resistencia al utilizar antibióticos de gran espectro para tratar infecciones que pueden resolverse con otros más específicos. Puede administrarse de forma oral o parenteral cada 8 horas.
Todas las penicilinas son derivados del ácido 6-aminopenicilánico, que es el alergeno, por lo que la hipersensibilidad es cruzada a todos los miembros de la familia de las penicilinas. La alergia se produce porque durante la degradación en el organismo se forman los mismos antígenos, clasificados de la siguiente manera: —
Determinante antigénico mayor: Bencilpeniciloil y peniciloil.
—
Determinante antigénico menor: Ácido peniciloico y ácido penicilénico.
Estos cuatro determinantes antigénicos pueden dar reacciones alérgicas de diferente gravedad. La alergia a penicilinas puede probarse usando algunos preparados, como el Prepen® (peniciloil con polilisina) y el Allergophen® (ácidos peniciloico y penicilénico). También podría hacerse inyectando pequeñas cantidades de la molécula original, pero eso puede generar anafilaxis en la práctica. De acuerdo al comienzo de su aparición, se puede clasificar la hipersensibilidad a penicilinas en: —
Reacción inmediata: Aparece rápidamente en los primeros 60 minutos.
—
Reacción acelerada: Se desarrolla desde la primera hora hasta las 72 horas.
Sulbactam
—
Reacción tardía: Aparece después de las 72 horas.
La asociación de 1000 mg de ampicilina con 500 mg de sulbactam se usa para tratar las infecciones producidas por enterobacterias resistentes a ampicilina sola. Tiene las mismas indicaciones que los preparados de amoxicilina con ácido clavulánico.
Las reacciones inmediatas son las más graves. El tratamiento de las reacciones inmediatas y aceleradas es el mismo: la adrenalina es capaz de subir la presión arterial por acción "1-adrenérgica, estimular al miocardio actuando como agonista β1-adrenérgico, aumentando la frecuencia cardíaca y la fuerza del miocardio y además relaja el bronquio a través del receptor β2-adrenérgico.
En Chile existe además la asociación de ampicilina con ácido clavulánico, pero no existen los suficientes estudios que avalen su uso.
Existen preparaciones orales (en las que la asociación es llamada sultamicilina) y parenterales, que se administran cada 12 horas. Otro inhibidor de β-lactamasas más reciente, el tazobactam, se asocia siempre a piperacilina.
Reacciones adversas a penicilinas En general las penicilinas son antibióticos muy bien tolerados y eso es una consecuencia de su selectividad, pues actúan a nivel de la pared bacteriana, ausente en nuestro organismo. Aún así puede dar origen a problemas de hipersensibilidad, siendo ésta la reacción adversa más importante y frecuente. Para que haya una reacción de hipersensibilidad tiene que haber una exposición previa al antígeno, que sensibiliza los linfocitos o sintetizar los anticuerpos que la producen. 8
Las reacciones tardías son las menos graves, pero un paciente que ha presentado una podría tener otra reacción tardía o incluso una reacción inmediata frente a otra exposición. Por esto, deben quedar consignadas en la historia clínica del paciente.
Reacciones inmediatas de hipersensibilidad Corresponden al llamado shock anafiláctico. Son mediadas por IgE y ocurren en 1 a 5 pacientes por cada 10.000 tratados. Pueden aparecer incluso en personas sin antecedentes de hipersensibilidad a las penicilinas, debido a que pueden haberse expuesto al antígeno a través de la dieta, por carnes de animales tratados con β-lactámicos.
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Son más frecuentes en los preparados parenterales que en los orales, a pesar de que se han descrito reacciones a estos últimos. Se manifiestan por compromiso severo de la hemodinamia, broncoconstricción y edema laríngeo.
efectos centrales como letargia, confusión o convulsiones. —
La penicilina V puede causar molestias digestivas, como dolor epigástrico, naúseas, vómitos, etc.
—
Las penicilinas de amplio espectro pueden producir diarrea y colitis pseudomembranosa, por sobreinfección con Clostridium difficile. Se produce alteración en la flora intestinal, que posibilita el crecimiento de esta bacteria anaerobia que sintetiza una toxina que causa la colitis pseudomembranosa. En este caso, se suspende el antibiótico y se ataca al Clostridium, con metronidazol o vancomicina oral.
—
La piperacilina y la ticarcilina pueden afectar la agregación plaquetaria.
—
El ácido clavulánico puede causar hepatotoxicidad. La frecuencia es baja, generalmente en hombres en la quinta o sexta década de vida. Súbitamente el paciente presenta ictericia e hipertransaminemia. El paciente se recupera pero requiere un período de reposo.
Se tratan de forma parenteral (de preferencia endovenosa) con 1000 mg de adrenalina. Sin embargo, también puede usarse hidrocortisona o metilprednisolona, corticoides que producen broncodilatación y bloquean la síntesis de los leucotrienos, que son los mediadores más importantes en la reacción inmediata. La hidrocortisona ejerce un rol permisivo sobre las catecolaminas circulantes, que en presencia de corticoides adquieren su efecto vasoconstrictor de la pared vascular. Es así como un corticoide dado por vía parenteral sirve para subir la presión arterial en pacientes que están en shock anafiláctico. Los antihistamínicos solo son un complemento a lo anterior, ya que la histamina no es el mediador más importante en una reacción inmediata o acelerada.
Reacciones aceleradas de hipersensibilidad Se manifiesta por urticaria, edema laríngeo y broncoconstricción, pero la principal diferencia con las reacciones inmediatas es que no presenta compromiso cardiovascular. Se trata con adrenalina, de la cual se inyecta un tercio de la ampolla, luego otro después de unos minutos. El tercer tercio se inyecta solo si aún no hay respuesta.
Reacciones tardías de hipersensibilidad Son mediada por IgG y aparecen después de 72 horas de la reexposición. Su expresión es clínica variada, siendo el rash lo más frecuente. Menos habitualmente se expresa como nefritis intersticial, fiebre, neutropenia, dermatitis, síndrome de Stevens-Johnson, etc. El síndrome de Stevens-Johnson es más frecuente con otros fármacos, como las sulfonamidas y la vancomicina, y es uno de los denominados síndromes mucocutaneoculares, con aparición de úlceras en los ojos, erupciones en la piel y en las mucosas oral y genital. A diferencia del rash, presenta mucho mayor compromiso del estado general. Se trata con antihistamínicos y corticoides.
Otras reacciones adversas —
Monobactámicos y carbapenémicos Estos antibióticos se parecen estructuralmente y su mecanismo de acción es idéntico, son medicamentos bactericidas que inhiben la formación de la pared bacteriana. —
Monobactámicos: Mantienen el anillo β-lactámico, pero pierden el tiazolinídico.
—
Carbapenémicos: También tienen el anillo β-lactámico, pero una estructura química diferente. Son un complemento a la penicilina.
Monobactámicos El aztreonam es un monobactámico, con igual mecanismo de acción que penicilina. Presenta un anillo βlactámico en su molécula, pero como no tiene el tiazolidínico se puede administrar en pacientes alérgicos a la penicilina, es decir, no presenta reacción de hipersensibilidad cruzada en estos pacientes. Tiene un amplio espectro de acción sobre flora Gram negativa (enterobacterias), pero no incluye a flora cocácea Gram positiva ni a los anaerobios. Es una alternativa para el tratamiento de infecciones severas por enterobacterias resistentes a otros antimicrobianos. Se administra vía endovenosa cada 8 horas en pacientes hospitalizados.
Dosis altas de penicilina G potásica (más de 20.000.000 de unidades al día) causa un balance positivo de potasio que puede causar hiperkalemia y
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Carbapenémicos El imipenem fue el primero de los carbapenémicos. Tiene un extenso espectro de acción sobre la flora aerobia y anaerobia Gram positiva y negativa. Es altamente resistente a las β-lactamasas de S. aureus. Actúa también frente a P. aeruginosa y Acinetobacter . Es hidrolizada en el riñón por una dehidropeptidasa, por lo que se da asociado a un neutralizados esta enzima, la cilastatina. Se administran 500 mg de imipenem con 500 mg de cilastatina cada 8 horas por vía intramuscular o endovenosa. Tiene buena distribución en el organismo y alcanza el LCR. Sus RAM más comunes son las molestias digestivas tales como náuseas, vómitos, diarrea. Puede causar también rash. Está contraindicado en pacientes con alergia a penicilina por reacción cruzada, pues se parece más que el aztreonam al anillo 6-aminopenicilánico. Se usa en infecciones graves por bacterias resistentes a otros antimicrobianos. El meropenem es un carbapenémico de amplio espectro, y es análogo del imipenem en cuanto a sus propiedades, espectro y aplicación. Su ventaja es que no es
Cefalosporinas Las cefalosporinas se extrajeron inicialmente en 1948 de un hongo del género Cephalosporium. Años después, se logró sintetizar cefalosporinas de forma artificial, adicionando cadenas laterales.
hidrolizado por la dehidropeptidasa renal, por lo que no requiere asociaciarse a cilastatina. Su dosis mínima es de 500 mg, de forma endovenosa durante 15 a 30 minutos cada 8 horas. Se usan solo en pacientes hospitalizados con infecciones graves, causado probablemente por enterobacterias. El ertapenem es un carbapenémico de amplio espectro de acción. No solo actúa sobre Gram negativas, sino también sobre gram positivas, tanto aerobias como anaerobias. Es muy estable a β-lactamasas, aunque no cubre a Pseudomonas ni a Acinetobacter . Se presenta en forma de polvo liofilizado para solución inyectable, en vial de 1 gr, que usa como diluyente a lidocaína. Se administra vía intramuscular o endovenosa cada 24 horas, dada su larga vida media. Se usa en pacientes hospitalizados con infecciones severas resistentes a otros antibióticos. Puede ser utilizado en infecciones mixtas con cocos Gram positivos y negativos, toda vez que no tenga Pseudomonas ni Acinetobacter . No se ha comprobado su seguridad en niños, por lo que se contraindica en ellos. Tampoco debe darse en pacientes hipersensibles a lidocaína.
SOFÍA VÁSQUEZ H. Al igual que las penicilinas, la actividad antimicrobiana de las cefalosporinas depende de su indemnidad estructural, la cual puede ser afectada por cambios en el anillo o por acción enzimática. Actúan mediante la inhibición de la síntesis de pared celular bacteriana, al igual que el resto de los β-lactámicos, y por tanto se las considera bactericidas.
Figura 1. Anillo 7-aminocefalosporánico, indicando los sitios
de sustitución en los distintos tipos de cefalosporinas. Tienen en su estructura al anillo β-lactámico, al igual que las penicilinas, monobactámicos y carbapenémicos, pero a diferencia de ellos está integrado en el núcleo 7-aminocefalosporánico (figura 1). Las sustituciones en R 1 le confieren las diferentes actividades antibacterianas, y las de R 2 alteran la farmacocinética, pues modifican la capacidad del fármaco de formar sales.
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Se dividen en diferentes generaciones, de acuerdo a su espectro de acción. Sin embargo, presentan mayor actividad frente a Gram negativos, sobre todo en las últimas generaciones, debido a que presenta mayor afinidad por las PBP (peptidasas y carboxipeptidasas) de este tipo de bacterias. Dicho de otra forma, las cefalosporinas no actúan frente a bacterias que no poseen pared bacteriana. El efecto bactericida es dependiente de la cantidad de PBPs e indirecto, debido a que la bacteria es destruida por los cambios osmóticos y la formación de enzimas autolíticas, secundarias a la no formación de pared.
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Los β-lactámicos, y en especial las cefalosporinas, son más útiles en procesos agudos con proliferación bacteriana activa que en otros crónicos con una carga bacteriana relativamente estable, cuyas paredes ya han sido sintetizadas. Las cefalosporinas, como todos los β-lactámicos, no se inactivan por las secreciones y detritus orgánicos. La resistencia de las bacterias a las cefalosporinas se debe principalmente a que las bacterias desarrollan βlactamasas, pero también a alteraciones de las PBP por plásmidos y mutaciones. Se definen distintas generaciones de cefalosporinas por la adquisición de características antimicrobianas que son sumativas a las de la generación anterior. En Chile existen cuatro generaciones, a pesar de que ya se ha desarrollado un fármaco de la quinta. En general, si una bacteria es sensible a las cefalosporinas de una generación, no hay motivos para usar las de la generación siguiente. Las cefalosporinas de primera generación tienen acción mayoritariamente sobre Gram positivos, que es inferior a la de las penicilinas. Sin embargo, también actúan frente a Gram negativos, a diferencia de las penicilinas. Las cefalosporinas de segunda generación pierden un poco su actividad contra Gram positivos, pero la aumentan contra Gram negativos, siendo incluso resistentes a algunas β-lactamasas comunitarias. Las cefalosporinas de tercera generación son levemente menos activas frente a Gram positivos que las de primera generación, pero aumentan su acción considerablemente sobre los Gram negativos. Son también resistentes a β-lactamasas comunitarias. Actúan también frente a P. aeruginosa. Además pueden penetrar la BHE. Las cefalosporinas de cuarta generación conservan acciones sobre Gram positivos, pero aumenta en gran manera su espectro de acción sobre Gram negativos. Es resistente a β-lactamasas intrahospitalarias y comunitarias. Algunas son activas frente a P. aeruginosa. Pueden atravesar la BHE. La cefalosporina de quinta generación, ceftobiprol, además de conservar las acciones anteriores, es activa frente a cepas resistentes a las cefalosporinas de cuarta generación. Es administrada solo de forma intravenosa.
Primera generación Las cefalosporinas de primera generación pueden ser utilizadas en vez de una penicilina, teniendo en cuanta Farmacoterapia Antimicrobiana
que las penicilinas son siempre mejores frente a los Gram positivos. Es destacable que actúan frente a Staphylococcus productores de β-lactamasa y sobre Gram negativos, principalmente E. coli, P. mirabillis y Klebsiella, agentes comunes de infección del tracto urinario. Son inactivas frente a enterococo (al igual que penicilina G) y anaerobios (a diferencia de penicilina G). La cefazolina se administra de forma intramuscular y endovenosa pues es lábil a los ácidos. Se excreta, como la mayoría de los β-lactámicos, por secreción tubular. Otras cefalosporinas de primera generación pueden administrarse de forma oral. La cefalexina tiene una buena absorción oral (90%). El cefadroxilo es similar a la cefalexina, pero con una vida media más larga. La cefradina también puede darse parenteralmente. Se secretan por secreción tubular. Preferentemente se usan en ITU primarias en embarazadas, por las pocas reacciones adversas que tienen y que no son teratogénicas. Además se utilizan como profilácticas antes de cirugía cardiovascular u ortopédica, en las que se necesita un antibiótico de amplio espectro, de forma oral como alternativa a cloxacilina por su acción sobre S. aureus resistentes a meticilina.
Segunda generación Agregan al espectro de las de primera generación cepas Gram negativas importantes, como H. influenzae, N. meningitidis y N. gonorrhoeae. Tiene cierta efectividad sobre B. fragillis y anaerobios, en especial un subgrupo de ellas, las cefamicinas. Disminuyen su actividad sobre Gram positivos, pero su mayor importancia está dada por su actividad sobre cepas comunitarias productoras de β-lactamasa comunitarias. No tienen acción sobre P. aeruginosa. La cefuroxima se administra solo de forma parenteral (intramuscular o endovenosa), pues es lábil a ácidos. Generalmente no atraviesa las meninges, excepto en caso de meningitis. Sin embargo, lo haría con concentraciones insuficientes para tratarla, pese a que atraviesa pleura, pericardio y la membrana sinovial. Se elimina por secreción tubular. Al agregársele un grupo axetilo, se hace resistente a ácidos, por lo que la cefuroxima axetil puede darse de forma oral. La presencia de contenido en el estómago aumenta su biodisponibilidad. Tiene eliminación renal activa.
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Las cefamicinas (la cefoxitina, el cefmetazol y el cefotetán) no están disponibles en en Chile. Son las únicas cefalosporinas con acción sobre anaerobios. Como cubren a cepas Gram negativas, principalmente H. influenzae y M. catarrhalis β-lactamasa positivas, se usan para tratar infecciones respiratorias altas y profundas (sinusitis, otitis), tanto en adultos como en niños. Su acción sobre gram negativas que se mantiene de las de primera generación permite usarlas en ITU primarias.
Tercera generación La mayoría de ellas son lábiles a ácidos, por lo que se administran de forma intramuscular o endovenosa. Algunas de ellas actúan sobre enterobacterias (E. coli, Klebsiella, P. mirabillis, Enterobacter, Citrobacter y Morganella) y P. aeruginosa. Son también activas frente a S. pneumoniae resistente a penicilinas, N. meningitidis y N. gonorrhoeae. En general, actúan frente a cepas comunitarias productoras de β-lactamasas y atraviesan en mayor o menor grado la BHE. La ceftazidima es resistente a β-lactamasas y es una de las tres cefalosporinas de tercera generación que tienen mejor llegada al SNC. Alcanza buenas concentraciones en el tejido prostático. Se elimina de forma activa renal. Su principal ventaja es su actividad frente a P. aeru ginosa.
La cefoperazona se elimina en forma renal en tan solo un 30%, pues se excreta mayormente por la bilis, por lo que en insuficiencia hepática se alarga su vida media. La ceftriaxona es la cefalosporina de tercera generación con vida media más larga. Tiene una buena llegada sobre BHE y actúa sobre Pseudomonas. Se elimina en un 40% por vía biliar y un 50% por vía renal. La cefixima tiene la gran ventaja de poder administrarse de forma oral. Los alimentos no interfieren con su biodisponibilidad. Tiene vida media larga. Se excreta por vía renal en un 50%, a pesar de que una buena parte se elimina a través de la bilis. La cefpodoxima proxetil tiene las mismas propiedades que la cefixima, incluso su resistencia a ácidos. El alimento aumenta su disponibilidad. Se excreta en un gran porcentaje por vía renal. Debido a la buena penetración de la BHE de cefotaxima, ceftriaxona y ceftazidima, pueden usarse para las meningitis bacterianas.
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La ceftriaxona es también el tratamiento de segunda línea para la gonorrea (tras el ciprofloxacino). Su principal función está dada por el tratamiento de infecciones intrahospitalarias por microorganismos Gram negativos multirresistentes. En IIH grave con P. aeruginosa se usa la ceftazidima, que actúa frente a ella mejor que piperacilina. Generalmente se asocia a un aminoglicósido para tratarla de forma sinérgica.
Cuarta generación La cefepima solo se administra intramuscular o endovenosa, pues es lábil a ácidos. Su espectro en Gram negativos es amplio. Tiene una excelente penetración en LCR y se excreta por secreción tubular. Es muy útil en casos IIH grave por bacterias Gram negativas resistentes a cefalosporinas de tercera generación.
Reacciones adversas Existe hipersensibildad cruzada a cefalosporinas en 6% a 7% de los pacientes sensibles a penicilinas, por lo que el antecedente de alergia descarta su uso. Se debe tomar en cuenta que hay pacientes expuestos previamente a β-lactámicos por su uso en altas cantidades en la ganadería, consumiéndola tanto por la leche como por la carne. Cualquier antibiótico de administración parenteral dará paso a irritación local. Las RAM más comunes son las reacciones digestivas, como náuseas y vómitos. La ceftriaxona en particular, por su eliminación a nivel biliar, puede provocarlas en tratamientos prolongados. Su uso en grandes dosis se asocia a colecistitis. La cefoperazona puede originar fenómenos hemorrágicos, diarreas y disenterías. Puede potenciar el efecto del alcohol por inhibición del metabolismo hepático, al igual que el cloranfenicol y el metronidazol. En pacientes que consumen disulfiram, una droga para el tratamiento del alcoholismo, el efecto antabús se potencia. El aumento de la concentración de acetaldehído provoca una gran vasodilatación de cara y cuello e intensos vómitos. Otras reacciones adversas menos frecuentes son las reacciones hematológicas o sobreinfecciones, sobre todo cuando las cepas Gram negativas se hacen muy resistentes o por colonización con Candida albicans.
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Glicopéptidos Los glicopéptidos son fármacos altamente bactericidas, pues inhiben la síntesis de pared celular bacteriana, al igual que los β-lactámicos. Sin embargo, la intervención en el proceso es en una etapa previa a aquella en la que actúan las penicilinas y cefalosporinas, por lo que pueden darse de manera conjunta, logrando un efecto sinérgico. Además inhiben la síntesis de RNA, lo cual contribuye al efecto antibacteriano. La resistencia a glicopéptidos se produce debido a la modificación del sitio de enlace entre el antibiótico y la D-alanina del ácido N-acetilmurámico. Son antimicrobianos que tienen una buena acción sobre Gram positivos y se usan en casos de hipersensibilidad a penicilinas. También son útiles en la endocarditis bacteriana por enterococo o S. viridans. Pero destacan por actuar sobre S. aureus —incluso al resistente a meticilina— y S. epidermidis, ambos sintetizadores de β-lactamasas. Todos los bacilos Gram negativos y las micobacterias son resistentes a los glicopéptidos. La vancomicina es lábil a los ácidos, por lo tanto solo puede administrarse de forma endovenosa, pues causa necrosis muscular al ser dada de forma intramuscular. La teicoplanina tiene la ventaja poder ser usada por ambas vías. Tanto teicoplanina como la vancomicina tienen mal pasaje por la BHE. La teicoplanina alcanza mejores niveles plasmáticos que la vancomicina. La vida media
SOFÍA VÁSQUEZ H. plasmática de la vancomicina es de 6 horas, y la de la teicoplanina llega hasta las 100 horas en pacientes con función renal normal. Ambas se excretan como si fueran un β-lactámico, por secreción tubular. Los glicopéptidos se indican en infecciones por MRSA: osteomielitis, endocarditis, abscesos de tejidos blandos, entre otros. Puede ser usada como segunda elección en infecciones por C. difficile tras el uso de clindamicina, cuya primera indicación es metronidazol dado que se da por vía oral y es más barato. En los pacientes que presentan colitis pseudomembranosa puede usarse de forma local como solución no absorbible de hidrocloruro de vancomicina, por vía oral. Es también de segunda elección en endocarditis por S. epidermidis, detrás de la penicilina G, a menos que el paciente sea hipersensible. Se usan macrólidos frente a otras infecciones por esta bacteria.
Reacciones adversas La hipersensibilidad a glicopéptidos (en especial vancomicina) produce el síndrome de cuello rojo, característico tras la administración endovenosa rápida. Pueden causar nefrotoxicidad y ototoxicidad reversibles, tras un tratamiento prolongado con dosis altas. Por lo mismo se usan solo en infecciones graves. Puede haber sinergia si hay utilización concomitante de otros fármacos con esas mismas RAM, sobre todo con los aminoglicósidos.
Inhibidores de la síntesis proteica Macrólidos Los macrólidos se clasifican en dos tipos: —
Los macrólidos clásicos, que fueron los primeros que se introdujeron al uso clínico, entre los que están la eritromicina y la espiramicina, cuyo uso es hoy excepcional.
—
Los macrólidos nuevos, introducidos al uso clínico hace algunos años, que son la claritromicina, la azitromicina y la telitromicina.
Se utilizan principalmente como alternativa a penicilinas, en pacientes hipersensibles o de infección por microorganismos resistentes, o bien como primera elección en infecciones por bacterias muy sensibles a ma-
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CARLOS SANDAÑA S.
crólidos. Actúan mediante la inhibición de la síntesis proteica bacteriana, al unirse al sitio P de las subunidades ribosomales 50S de la bacteria, bloqueando el proceso de translocación del peptidil-tRNA en el ribosoma. Es, por tanto, un bacteriostático, como la mayoría de los medicamentos que actúan inhibiendo síntesis de proteínas a nivel de unidades ribosomales. No obstante, pueden ser bactericidas para las bacterias muy sensibles a su acción, sumado a concentraciones elevadas del fármaco en el sitio de infección, sin llegar a producir toxicidad. Esto es particularmente cierto en los nuevos macrólidos.
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La mayoría de las bacterias Gram positivas, muchos anaerobios y algunos bacilos Gram negativos son altamente sensibles a los macrólidos. —
Altamente sensibles: Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Legionella, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia, Campylobacter y Helicobacter.
—
Sensibles: Bordetella pertussis, Corynebacterium diphtheriae, Neisseria gonorrhoeae, Treponema pallidum y Ureaplasma.
Las cepas de S. pneumoniae resistentes a penicilina habitualmente son también resistentes a eritromicina, de tal manera que en ese caso en particular no representan una buena alternativa. Cerca de un 90% de las cepas de S. aureus son hoy en día resistentes a los macrólidos, a diferencia de lo que sucedía algunos años atrás. La telitromicina fue presentada hace pocos años como el mejor antibiótico contra S. pneumoniae, pero luego se descubrió que su efectividad contra esta bacteria era similar a la de la azitromicina.
Propiedades farmacocinéticas La eritromicina es inactivada por el pH ácido del estómago. Por esa razón se administra en forma de cápsulas con cubierta entérica. La presencia de alimentos en el estómago disminuye de manera significativa su absorción. No solo se administra por la vía oral, sino que también permite su administración parenteral, particularmente por vía endovenosa. La absorción de la claritromicina es mucho mejor que la de eritromicina. La presencia de alimentos no interfiere en su absorción e incluso podría aumentarla. La de la azitromicina se afecta hasta en un 50% por la presencia de alimentos en el estómago, pero aún así es mayor que la de eritromicina. La biodisponibilidad de la eritromicina es relativamente baja (30%), pero aumenta cuando se administra en forma de sales, como se hace frecuentemente (estolato, estearato, etilsuccinato o propionato de eritromicina) que la hacen más resistentes al ácido del estómago. La biodisponibilidad de claritromicina y de azitromicina doblan a la de la eritromicina. La vida media plasmática de la eritromicina fluctúa entre 2 a 4 horas. Dependiendo de la dosis, puede administrarse cada 6 a 8 horas. La semivida plasmática de la claritromicina va entre las 4 y 7 horas, por lo que puede darse cada 12. La de la azitromicina representa una de sus ventajas que hacen que sea el macrólido más usado: alcanza hasta 40 ho14
ras, lo que permite que sea administrada solo una vez al día. Los macrólidos se distribuyen de manera excelente en la gran mayoría de los tejidos, alcanzando concentraciones elevadas, prolongadas y mayores que en el plasma en la mayoría de los tejidos y líquidos orgánicos, incluyendo al bronquio, la próstata, el oído medio y el hueso, difíciles de alcanzar por su bajo riego. Alcanzan también buenas concentraciones intracelulares. Esta buena distribución es particularmente conveniente en el caso de la azitromicina, que alcanza niveles 50 veces superiores a los plasmáticos y que se prolongan por hasta cuatro días en próstata, el pulmón, los riñones y la cavidad sinusal. Los macrólidos atraviesan la barrera placentaria, por lo que debe evaluar cuidadosamente antes de administrar en el embarazo. Puede concentrarse en la leche materna. Su paso a través de la BHE es muy escaso. La eritromicina se une en buena parte a proteínas plasmáticas (70 a 90%), porcentaje que disminuye en la claritromicina (50 a 70%) y la azitromicina (40%). Los macrólidos son metabolizados por el sistema microsomal del citocromo P450, por lo que existen interacciones con otros fármacos. Se excreta en un 90% por la bilis y las heces; por la orina, en tan solo un 5%.
Reacciones adversas Cuando se utiliza en dosis apropiadas, son antibiótico s escasamente tóxicos y con amplios márgenes de seguridad. Sin embargo, pueden igualmente presentar reacciones adversas: —
La eritromicina presenta frecuentemente RAM digestivas, como dolor abdominal, dispepsia, nauseas, diarrea, entre otras. La eritromicina produce no tan rara vez íleo, lo que implica que hasta a un 25% de los pacientes debe cambiárseles el tratamiento. La claritromicina, y en especial la azitromicina, son mucho mejor toleradas en este sentido.
—
Reacciones alérgicas: reacciones cutáneas, fiebre, y eosinofilia.
—
La eritromicina puede producir ictericia colestásica por hipersensibilidad, que se revierte al suspender el tratamiento.
—
Existe riesgo de sobreinfección digestiva o vaginal por Candida albicans o bacilos Gram negativos.
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Interacciones con medicamentos La eritromicina encabeza la lista de los inhibidores del sistema microsomal del citocromo P450. Entre los fármacos que son particularmente afectados por esta interacción, y que por tanto puede aumentar sus niveles plasmáticos, se pueden mencionar la teofilina, carbamazepina, anticonceptivos orales, ergotamina, lovastatina, anticoagulantes orales como la warfarina, digitálicos como la digoxina, benzodiazepinas como el triazolam y midazolam, y la bromocriptina.
Lincosaminas La lincomicina se introdujo al uso clínico hace más de 25 años. Una de sus características más relevantes, era su efecto muy marcado contra S. aureus. Sin embargo, el mal uso del fármaco determinó que esta bacteria se hiciera resistente. Luego apareció la clindamicina, que mostró una actividad igual o superior que la de lincomicina contra el S. aureus . Se repitió la adquisición de resistencia, aunque en menor medida.
La administración concomitante de estos fármacos con eritromicina puede determinar la acumulación de ellos y la aparición de reacciones tóxicas. Si no es posible sustituir el antibiótico por otro (la azitromicina representa una muy buena opción) o suspender alguno de estos medicamentos, se debe ajustar las dosis de los fármacos de tal manera de reducir el efecto de la interacción. La claritromicina puede presentarlas, pero en mucha menor frecuencia.
Debido a que la lincomicina se dejó de usar por una década se ha recuperado en parte la sensibilidad, por lo que hoy se usa en cepas de S. aureus resistentes a clindamicina.
Uso clínico
Actúan frente a los mismos gérmenes que los macrólidos: muy activas frente a anaerobios y activas frente a Gram negativas.
Son alternativas a penicilina en pacientes hipersensibles a β-lactámicos, en: —
Infecciones por Streptococcus localizadas, como faringoamigdalitis e infecciones orales, o también en las por S. pneumoniae las sensibles a penicilina.
—
Profilaxis de endocarditis bacterianas.
—
Infecciones por C. tracomatis.
Además son usadas como primera elección para tratar: —
La neumonía por gérmenes atípicos (Legionella, Chlamydia y Mycoplasma pneumoniae).
—
Tos ferina o coqueluche, por B. pertussis.
—
Difteria por C. diphtheriae.
—
Gastroenteritis por Campylobacter .
—
Profilaxis antes de cirugía colorrectal. Se usa eritromicina o bien neomicina, un aminoglicósido.
Las lincosaminas inhiben la síntesis de proteínas actuando sobre las subunidades ribosomales 50S, en los mismos receptores que los macrólidos, por lo que no se deben asociar pues interfieren mutuamente. Son esencialmente bacteriostáticas.
—
Sensibles: S. pyogenes, S. viridans, S. pneumoniae, S. aureus, C. diphtheriae, Clostridium, M. pneumoniae y B. fragilis.
—
Resistentes: Enterobacterias, Pseudomonas, H. influenzae y N. meningitidis.
La clindamicina es 2 a 4 veces más potente que la lincomicina. Ambas son consideradas alternativas a penicilina para el tratamiento de Staphylococcus aureus. También ambas, pero principalmente clindamicina que además es la más usada hoy, son de los antibióticos más activos frente a bacterias anaerobias, incluyendo a Bacteroides fragilis. La clindamicina es uno de los tres pilares del tratamiento contra los anaerobios, junto a metronidazol y cloranfenicol.
Propiedades farmacocinéticas
—
Se usa claritromicina en infecciones por H. pylori.
—
Otitis media por S. pneumoniae o H. influenzae. Se prefiere azitromicina o claritromicina.
—
Neumonía por S. pneumoniae. Se usa azitromicina o telitromicina, debido a su resistencia a eritromicina y claritromicina.
La clindamicina se absorbe muy bien por vía oral (>90%), porcentaje mayor al de la lincomicina palmitato. La presencia de alimentos en el estómago no disminuye la absorción de la clindamicina, la cual permite además su administración por vía intramuscular o endovenosa, en caso de infecciones graves o que se necesite actuar en forma rápida.
La eritromicina no es efectiva ante enfermedades respiratorias por H. influenzae, pero sí lo son los nuevos macrólidos.
La vida media de la clindamicina va entre las 2 y 4 horas, de manera que la frecuencia con que se da es de cada 6 a 8 horas, dependiendo de la dosis unitaria.
Farmacoterapia Antimicrobiana
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La distribución de clindamicina y lincomicina es muy buena, alcanzando concentraciones elevadas particularmente en el hueso —al ser de los antimicrobianos que se concentran más en este tejido, son útiles para tratar osteomielitis, causadas por S. aureus— y en los líquidos sinovial, pleural y peritoneal. Su paso a LCR es muy escaso. Tiene la capacidad de pasar a través de la placenta y hacia la leche materna, de manera que se debe evaluar el riesgo-beneficio de administrarlo durante el embarazo y la lactancia. La clindamicina se fija a proteínas plasmáticas en 70 a 95%. Se concentran en el hígado, se metabolizan a ese nivel y se excretan en un 90% por la bilis y heces y en un 5% a través de la orina. Por esto, las lincosaminas —al igual que los macrólidos— deben ser postergados en casos de disfunción hepática.
Usos clínicos —
Infecciones por anaerobios. En infecciones mixtas (sepsis, aborto séptico) siempre se incluye clindamicina o metronidazol junto a penicilina o gentamicina.
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Alternativa a penicilinas en infecciones por S. aureus, tales como osteomielitis, sinusitis y artritis séptica.
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Infecciones abdominales y genitourinarias graves, siendo asociadas a otros antibióticos como aminoglicósidos o gentamicina más penicilina G.
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Profilaxis antes de cirugía digestiva, asociadas a aminoglicósidos.
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Sustituto a eritromicina en pacientes alérgicos a penicilinas puesto que algunos de los gérmenes resistentes a penicilinas también lo son a eritromicina y no es posible utilizar la eritromicina para estos pacientes en este caso.
Reacciones adversas Las RAM se presentan en 0,8 a 1,5% de los pacientes. —
Las más comunes son las molestias digestivas. Tienen un perfil muy parecido a lo que ocurre con la eritromicina, pero tienen una incidencia total baja.
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Erupción cutánea, urticaria, fiebre.
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Discrasias sanguíneas, neutropenia, trombocitopenia o agranulocitosis. Tienen una incidencia muy baja.
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Suele causar elevación reversible de transaminasas.
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Colitis pseudomembranosa: Es muy grave, pero tiene una incidencia muy baja. Es más frecuente en mujeres de edad avanzada. Se produce por prolifera-
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ción excesiva de Clostridium difficile a nivel digestivo. En la mayoría de los casos cede una vez que se deje de dar el antibiótico. Sin embargo, hay situaciones en las que se debe tratar, y en tal caso se usa vancomicina por vía oral, o metronidazol como segunda opción.
Cloranfenicol El cloranfenicol es un antimicrobiano sintético. Además de ser muy potente es muy tóxico, lo que limita su uso. Actúa alterando la síntesis proteica, al igual que los macrólidos y las lincosaminas. Es de los llamados antimicrobianos de amplio espectro, junto con las tetraciclinas, pues actúan sobre una amplia gama de microorganismos, espiroquetas, rickettsias, entre otros. No obstante, el cloranfenicol se usa solo sobre un grupo reducido de bacterias cuando fracasa el tratamiento con antibióticos menos tóxicos. —
Muy sensibles: H. infuenzae y anaerobios.
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Sensibles: Salmonella, E. coli y P. mirabilis.
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Resistentes: Klebsiella, Enterobacter y P. aeruginosa.
Propiedades farmacocinéticas. El cloranfenicol es el antimicrobiano con mejor absorción, pues alcanza un 99%. Puede ser dado por vía endovenosa, lo cual se hace frecuentemente dado su uso en infecciones graves que no han respondido a otros tratamientos. Además se distribuye excelentemente en el organismo, alcanzando concentraciones elevadas y activas en casi todos los tejidos, incluyendo el LCR —es uno de los pocos antimicrobianos que alcanza niveles altos en él—. Tiene una vida media de entre 4 y 5 horas. Se elimina a través del metabolismo hepático por medio de conjugación con ácido glucurónico, desapareciendo casi en un 100% por este mecanismo que es catalizado por la enzima glucuronil-transferasa. Su metabolito inactivo se excreta principalmente por la bilis, al igual que los macrólidos y las lincosaminas.
Usos clínicos Su uso está limitado por su toxicidad. Suele usarse en: —
Meningitis por H. influenzae.
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Meningitis por S. pneumoniae y N. meningitidis en alérgicos a β-lactámicos.
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Infecciones por anaerobios, como B. fragilis u otros.
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Infecciones graves por Salmonella, cuando no han dado resultado otros antibióticos.
Farmacología para Apurados
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Infecciones oculares, pues ingresa al humor acuoso.
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Náuseas, vómitos, diarrea, dolor abdominal.
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Abscesos cerebrales, por sus altos niveles en LCR.
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Alternativa a tetraciclinas en rickettsiosis, psitacosis, brucelosis y linfogranuloma venéreo.
Sindrome gris del recién nacido: Los recién nacidos tienen una inmadurez enzimática que dificulta la conjugación con ácido glucurónico. Se caracteriza por cianosis, hipotensión, vómitos, distensión abdominal y shock, con coloración gris azulada y una elevada mortalidad. Por esto, cloranfenicol está contraindicado en el último trimestre del embarazo, durante el parto y durante el primer mes de vida.
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Alteraciones neurológicas con dosis elevadas: Pérdida de audición, neuropatía óptica y periférica.
Reacciones adversas —
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La anemia aplástica es la más grave de las RAM. Es una respuesta idiosincrásica (no depende de la dosis) y que puede ocurrir durante la administración o hasta una semana después de su uso. Con mucha frecuencia produce depresión de la médula ósea dosis dependiente, por lo que es más fácil de manejar que la anemia aplástica. Se relaciona directamente con su efecto inhibidor de la síntesis mitocondrial de proteínas. Causa anemia, leucopenia, trombocitopenia y disminución de la síntesis de hemoglobina. Es muy frecuente cuando la dosis es superior a 4 gramos al día. Es reversible una vez que se suspende el medicamento. Debido a esta RAM, es necesario realizar hemogramas periódicos durante el tratamiento con cloranfenicol.
Interacciones El cloranfenicol, al igual que la eritromicina, también produce el mismo tipo de interacciones, pues inhibe al sistema microsomal del citocromo P450, con el consecuente aumento de niveles plasmáticos de los fármacos. Entre ellos se cuenta la tolbutamida, fenitoína, anticonceptivos orales y la ciclosporina. Asimismo, el paracetamol puede disminuir el metabolismo del cloranfenicol.
Aminoglicósidos Los aminoglicósidos son de los antibióticos más antiguos. Tienen un grupo de hexosa —que separa a dos familias, según sea éste una estreptidina o la deoxiestreptamina— unido a dos aminoazúcares (tabla 1). El primer compuesto fue la estreptomicina (del grupo de aminoglicósidos con estreptidina), que cambió radicalmente el pronóstico de la tuberculosis, reduciendo la mortalidad de un 80% a un 10%. Luego apareció resistencia, por lo que se comenzó a asociar antibióticos para tratarla, ya que la monoterapia no era suficiente. Posteriormente, aparecieron compuestos semisintéticos con el núcleo de deoxiestreptamina, como la gentamicina, la amikacina, la kanamicina y la neomicina. Son actualmente los más usados.
Mecanismo de acción Los aminoglicósidos atraviesan la pared y la membrana citoplasmática por medio de transporte activo dependiente del consumo de oxígeno. Esto implica que las bacterias anaerobias no son susceptibles a ellos. Luego se unen de forma irreversible a la proteína S12 de la subunidad ribosomal 30s. Impide la lectura normal de los codones del tRNA, alterando la traducción proteica, pero no altera el transporte del complejo de iniciación. Las proteínas defectuosas determinarán la acción bactericida. Farmacoterapia Antimicrobiana
SOFÍA VÁSQUEZ H. La acción bactericida depende de la concentración del antimicrobiano pero no del tiempo de exposición de la bacteria. Por esto, el objetivo del tratamiento con aminoglicósidos es aumentar al máximo la concentración plasmática que permite llegar al límite de la toxicidad.
Farmacocinética Su peso molecular ronda los 500 Da. Son compuestos muy polares e hidrosolubles a pH fisiológico, por lo cual tienen dificultad para atravesar membranas, incluyendo al tubo digestivo. Por esto, no se dan por vía oral. El volumen de distribución es bastante bajo (0,18–0,25 L/kg), o sea solo queda en el espacio extracelular que es un 20% del peso corporal. Su pequeño volumen de distribución implica un nivel plasmático mayor. Aminoglicósido con aminociclitol
—Aminociclitolestreptidina Estreptomicina —Aminociclitol deoxiestreptamina Kanamicina, amikacina, tobramicina, dibekacina, gentamicina, sisomicina, netilmicina, isepamicina, neomicina, paromomicina Aminociclitol sin aminoglicósido
Espectinomicina Tabla 1. Clasificación de los aminoglicósidos.
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La vida media de la gentamicina es de 1,5 horas, pero se da cada 24 horas.
Dentro de los factores de riesgo para nefrotoxicidad por aminoglicósidos encontramos:
Es de los pocos medicamentos en que se monitorean los niveles plasmáticos para evitar toxicidad, junto con la digoxina, la teofilina y los anticonvulsivantes.
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Dosis. Debe ajustarse la dosis según el peso del paciente.
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Duración del tratamiento. Los tratamientos de más de 10 días favorecen la toxicidad, porque el fármaco se acumula a nivel renal (se concentra mucho en la orina). Tras 15 días no es raro tener cuadros de nefropatía secundaria.
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Deshidratación, lo que no es raro en infecciones.
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Edad, representa más riesgo en mayores de 60 años.
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Asociación con otros fármacos nefrotóxicos, como la anfotericina, el cisplatino y la ciclosporina.
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Terapia reciente con aminoglicósidos (hasta 2 meses).
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Daño renal previo. Se ajusta la dosis según función renal.
El nivel peak es el máximo de concentración plasmática, que se alcanza una hora después de la administración intramuscular, o a media hora después de la administración endovenosa; y la concentración valle, es decir, el mínimo al que llega justo antes de la dosis siguiente, y que es la que tiene mayor relación con la toxicidad. La variación entre el peak y el valle es muy grande. Por ejemplo, la gentamicina, que es el que más se usa, tradicionalmente se administraba 80 mg cada 8 horas y actualmente se dan los 240 mg al día. Así alcanza grandes concentraciones plasmáticas con niveles altos por mucho tiempo. Los aminoglicósidos se concentran más en el riñón, oído interno (lugares donde se producen las reacciones tóxicas) y perilinfa, pero poco en pleura, peritoneo, cápsulas sinoviales y articulaciones. No difunden en los tejidos ni se acumula en las grasas. No pasan la BHE. Prácticamente no se metabolizan, pues se eliminan inalterados con la orina. Se excretan por filtración glomerular. Se reabsorbe rápidamente una proporción importante en el túbulo contorneado proximal. Los aminoglicósidos van a los lisosomas de las células tubulares, que se hinchan y se rompen liberando todas las enzimas, extinguiendo las células tubulares proximales por necrosis. Eso determina su toxicidad renal.
Mecanismos de resistencia La resistencia a aminoglicósidos se da principalmente por síntesis bacteriana de enzimas inactivadoras. La acidificación de grupo amino, la fosforilación del grupo hidroxilo y la adenilación de grupo hidroxilo son los procesos clásicos de inactivación del fármaco. Las bacterias también pueden disminuir la permeabilidad de la pared celular o mutaciones de la proteína S12 de la subunidad 30s ribosomal. El proceso de adquisición de resistencia ha sido lento en el tiempo.
Reacciones adversas Las RAM clásicas para los aminoglicósidos, la nefrotoxicidad y la ototoxicidad, son dependientes de la dosis. Existen otros de aparición más rara, como cuadros alérgicos, erupciones cutáneas y fiebre, de aparición idiosincrática por hipersensibilidad.
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La nefrotoxicidad es reversible al suspender el medicamento. Las células tubulares pueden regenerarse hasta cierto punto. Si no se detiene el tratamiento puede ser irreversible dejando secuelas, tales como nefropatías perdedoras de sodio. La ototoxicidad implica daño del oído interno, tanto vestibular como coclear. Tiene los mismos factores de riesgo que la nefrotoxicidad. La ototoxicidad se da en varias etapas. El fármaco ingresa al oído interno y se acumula en la perilinfa (la vida media perilinfática es de 15 a 20 veces mayor que la plasmática, por lo que luego de uno o 2 meses, aún queda fármaco). Se produce daño irreversible de las células ciliadas del órgano de Corti (relación directa con la audición) y también con el daño de las células de soporte del neuroepitelio y células secretoras del aparato vestibular (relación con el equilibrio). Al ser células derivadas del SNC no se pueden reemplazar, a diferencia de lo que ocurre con la nefrotoxicidad. Se produce más frecuentemente en el tratamiento de la tuberculosis con estreptomicina (hasta en un 20% de los casos). Se podría hacer exámenes para detectar la ototoxicidad antes de que sea clínicamente significativa.
Uso clínico Los aminoglicósidos logran concentraciones urinarias que van entre 50 a 300 μg/ml, mientras que las plasmáticas máximas para la gentamicina van entre 8 y 10 μg/ ml a dosis de 80 mg cada 8 horas. Por este motivo son muy buenos en infecciones de la vía urinaria.
Farmacología para Apurados
Se usa gentamicina y amikacina para ITU por bacilos Gram negativos, como las enterobacterias, en forma sistémica. Solo se utilizan en infecciones rebeldes, refractarias al tratamiento antibiótico con cefalosporinas.
Son útiles en infecciones mixtas intraabdominales o ginecológicas tras cirugía intraabdominal o por herida penetrante, con proliferación de bacilos Gram negativos y anaerobios, por lo que se debería asociar penicilina en altas dosis.
La estreptomicina y la kanamicina se usan como segunda línea en el tratamiento de la tuberculosis.
Se usa neomicina por vía oral como profilaxis antibacteriana en cirugía de colon, porque se busca que actúe en el tubo digestivo y que no se absorba. Hay que asociarlo a antimicrobianos que actúen contra anaerobios. No mata todas las bacterias, pero sí disminuye la carga bacteriana. Todo el resto de indicaciones de aminoglicósidos son parenterales.
En endocarditis bacteriana por S. viridans (el más común hasta hace un tiempo, hoy es S. aureus) se usa gentamicina junto a penicilina o ampicilina. Tienen un efecto sinérgico: los β-lactámicos inhiben la producción de la pared bacteriana, facilitando la entrada del aminoglicósido que inhibirá la síntesis proteica.
En piel y ojo, se usa gentamicina en crema o en colirio.
Quinolonas
SOFÍA VÁSQUEZ H.
Las quinolonas fueron usadas en un principio como antisépticos urinarios. El ácido nalidíxico (un subproducto de la cloroquina) y después el ácido pipemídico han sido utilizados casi exclusivamente en ITU, ya que actúan principalmente contra bacilos Gram negativos. El ácido nalidíxico al poco andar desarrolló resistencia, y se dejó de utilizar hace un par de décadas. El ácido pipemídico, en cambio, todavía se usa en ITU como fármaco de segunda línea. Luego se agregó flúor a las moléculas, apareciendo las quinolonas fluoradas, como el ciprofloxacino. El espectro aumentó hasta incluir bacilos Gram positivos y S. aureus . Son muy importantes debido a su buena penetración en tejidos blandos. Ha sido usado en ITU, infecciones respiratorias e incluso en tuberculosis. Luego aparecieron las quinolonas fluoradas respiratorias, como el levofloxacino, el moxifloxacino y el gatifloxacino, que actúan preponderantemente sobre bacterias que afectan la vía respiratoria, incluyendo el Streptococcus β hemolítico y el S. pneumoniae, además de las bacterias atípicas que causan neumonía (Legionella, Chlamydia y M. pneumoniae). Primera Generación
Tercera generación
O: Ácidos nalixídico, oxolónico, pipemídico y piromídico, cinoxacino, rosoxacino.
O y P: levofloxacino. O: esparfloxacino, tosufloxacino.
Segunda generación
P: clinafloxacino, sitafloxacino. O y P: gatifloxacino, moxifloxacino, pazufloxacino, trovafloxacino. O: balofloxacino, gemifloxacino.
O y P: ciprofloxacino, ofloxacino, fleroxacino,pefloxacino. O: enoxacino, lomefloxacino, norfloxacino.
Cuarta generación
Tabla 1. Quinolonas. Administración: O, oral; P, parenteral.
Farmacoterapia Antimicrobiana
Se usaban exclusivamente en pacientes con bronquitis crónica, pero lamentablemente se han usado para cualquier bronquitis. Deberían guardarse estos fármacos para los casos más refractarios.
Mecanismo de acción Las quinolonas atraviesan la pared bacteriana e inhiben la síntesis de los ácidos nucleicos. Inhiben a la DNA girasa (responsable del enrollamiento del DNA, blanco principal en Gram negativos) y la topoisomerasa IV (la que desenrolla el DNA, blanco primario en Gram positivos). Esas enzimas son necesarias para la replicación, transcripción, reparación y recombinación. La modificación de los radicales altera la farmacocinética y la toxicidad. Pueden producir fotosensibilidad, efecto que ha disminuido con las nuevas quinolonas. Propiedades farmacocinéticas Las quinolonas pueden darse por vía oral porque se absorben muy bien. Tienen una amplia distribución, a diferencia de los aminoglucósidos: se concentran bien en pulmón, próstata (por lo que son de elección para tratar prostatitis). En orina y bilis alcanzan niveles mayores que en plasma. En general la vida media va entre 3 y 5 horas, excepto la del levofloxacino que es de 8 horas. Debido a esto se administra cada 24 horas, toda vez que en antibióticos no siempre la vida media determina el intervalo de dosificación. El levofloxacino se da en ITU y también infección de la vía biliar. Hay que ajustar la dosis del ciprofloxacino, norfloxacino y ofloxacino, lo que más se usa en nuestro medio es el ciprofloxacino. 19
Espectro de acción
Indicaciones
Las quinolonas son eficaces contra enterobacterias: (E. coli, Salmonella, Shigella y Enterobacter ) y Campylobacter . Por eso, se usan en fiebre tifoidea, salmonelosis y diarreas del viajero.
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ITU.
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Prostatitis, ya que el germen es sensible y hay buena penetración a los tejidos.
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En ITS pueden ser una alternativa, pese a que la resistencia a N. gonorrhoeae esté creciendo. También para el tratamiento de tracomas y chancros por Chlamydia.
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Las fluoroquinolonas pueden usarse en cuadros diarreicos por Shigella, infecciones gastrointestinales como E. coli enterotóxica y Salmonella.
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Infecciones respiratorias por S. pneumoniae y patógenos intracelulares.
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Infecciones de huesos, articulaciones y de tejidos blandos. Es de las mejores alternativas por su buena penetración a los tejidos.
También actúan contra S. aureus y Staphylococcus coagulasa negativo que causan en infecciones de la piel y de partes blandas. Las quinolonas respiratorias tiene actividad contra Streptococcus.
Las bacterias intracelulares que producen problemas pulmonares, como Mycobacterium, Mycoplasma, Chlamydia, Listeria y Brucella, son muy sensibles a fluoroquinolonas. La resistencia a quinolonas va en aumento para Pseudomonas, Staphylococcus y N. gonorrhoeae. Antiguamente se usaban para tratar esta última bacteria.
Antivirales Antivirales no antirretrovirales No todas las enfermedades virales requieren o tienen tratamiento antiviral, el que además puede ser muy caro. Por lo general, los antivirales se usan solo para tratar infecciones virales severas, especialmente aquellas que se dan el contexto de inmunosupresión por VIH o transplantes. El conocimiento del ciclo de vida de un virus es muy importante en el desarrollo de los fármacos antivirales, pues cualquiera de las etapas de éste es susceptible de ser intervenida. El virus se adhiere mediante receptores a la célula, y luego penetra en ella —ya sea el virus completo a través de una vacuola fagocítica o solo el material genético—. Se han desarrollado receptores solubles que se unen al virus y lo incapacitan para adherirse a la célula, y también anticuerpos anti receptores, que bloquean el receptor celular y por tanto competitivamente la unión del virus. La posibilidad de que ocurra el englobamiento del virus ocurre solo una vez que se han reclutado las proteínas de fusión necesarias. Al inhibirlas, se impedirá el ingreso del virión. La cubierta puede perderse durante la adhesión, o bien durante la penetración. Si el material genético no puede liberarse, la transcripción y el resto del ciclo viral no podrá ocurrir.
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RAÚL PÉREZ FLORES La transcripción es el punto central del ciclo de vida del virus. La mayoría de los antivirales actúa a este nivel. La traducción de las proteínas virales también es fundamental: IFN, ribozimas y nucleótidos antisentido. Las modificaciones postraduccionales permiten el ensamblaje viral debido a que modifican las megaproteínas que fueron traducidas. Los inhibidores de proteasa actúan a este nivel. Se puede también inhibir el ensamblaje del virión o su liberación (ya sea por gemación o por lisis celular), usando por ejemplo los inhibidores de la neuraminidasa en el tratamiento de la influenza. El herpesvirus (figura 1-A) entra a la célula completo y luego se desnuda. Pasa por dos procesos: la transcripción, sintetizando el mensajero viral que luego pasará a la síntesis proteica; y la síntesis de DNA viral, que será empaquetado y liberado. La síntesis del DNA viral se puede inhibir con aciclovir o ganciclovir. El virus influenza (figura 1-B) entra completo por endocitosis a una vacuola. En la fusión de la membrana viral y la vacuola participa la hemaglutitina y un canal iónico viral, la proteína M2. El RNA entra al núcleo donde es replicado. Las proteínas se ensamblan y salen por gemación. Existen dos puntos de acción interesantes: la proteína M2, a nivel de la denudación, y la neuraminidasa, a nivel de la liberación del virus.
Farmacología para Apurados
virograma”). En general, los antivirales no curan, pero sí acortan la enfermedad.
Antivirales anti-herpesvirus El aciclovir es el antiviral más utilizado y vendido. Es un análogo de guanina sin el extremo 3’-OH. El fármaco es fosforilado por una timidina quinasa específica del virus, por lo que se acumula selectivamente el las células infectadas, lo que lo constituye como uno de los pocos antivirales selectivos. La carencia de extremo 3’-OH inhibe competitivamente a la DNA polimerasa viral. Una vez que esta enzima lo incorpora a la cadena se bloquea, terminando la síntesis de DNA. Esta interacción “suicida” no es irreversible. La resistencia a aciclovir se produce primordialmente porque el virus no presenta su timidina quinasa específica, por lo que el virus comienza a usar la timidina quinasa del hospedero, que no es afectada por el fármaco. Otros mecanismos de resistencia incluyen cambios en la especificidad del sustrato, y rara vez pueden producirse modificaciones en la DNA polimerasa viral. Figura 1. Ciclo replicativo de virus DNA (A, herpesvirus) y
RNA (B, influenzavirus), y sitios de acción de antivirales.
Principios generales de la terapia antiviral Muchos antivirales implican una toxicidad excesiva en el hospedero, pues generalmente no discriminan entre las células normales y las infectadas. Los antivirales efectivos tienen espectro reducido, a pesar de que se han desarrollado algunos de espectro más amplio. Los virus tienen un material genético pequeño con alta tasa de replicación, lo que implica una alta tasa de errores, mutaciones puntuales que pueden dar origen a cepas resistentes. Todos los antivirales son virostáticos. Ningún antiviral existente hoy es viricida. La terapia antiviral además no elimina a los virus latentes. Solo el sistema inmune puede eliminar a los virus que no están replicando. Se requiere de un sistema de transporte celular competente para lograr concentraciones inhibitorias adecuadas en el sitio de acción, pues el ciclo de vida viral es esencialmente intracelular. Medir la actividad antiviral no es fácil. No hay disponibles en la actualidad pruebas de susceptibilidad (“anti-
Farmacoterapia Antimicrobiana
La vida media de aciclovir va entre las 2 y 3 horas, por lo que puede darse cada 4 horas por vía oral. El valaciclovir es una prodroga de aciclovir que puede ser hidrolizada en intestino e hígado, por lo que tiene una biodisponibilidad oral mucho más alta (70%). Debido a esto, puede darse cada 8 horas a dosis relativamente inferiores a las de aciclovir. Puede pasar a través de la placenta, pero no dañará al feto. Es de los antivirales mejor tolerados. Se ha observado neurotoxicidad a dosis altas, solo en casos de encefalitis herpética. Se usa en las infecciones por virus herpes, en las cuales la eficacia en la primoinfección es mucho mayor que en las recurrencias. En estas últimas la terapia debe ser sistémica, por vía oral. El tratamiento debe ser precoz, dentro de las primeras 24 horas de aparición de la primera vesícula, pues solo ahí acorta la enfermedad y disminuir la sintomatología. La terapia tópica no sirve.
Antivirales anti-influenza La amantadina y la rimantadina bloquean el canal M2 de la cubierta viral, por lo que impide la denudación del material genético, y también bloquea ensamblaje de la
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hemaglutinina, por lo que podría interferir en la liberación viral. Se usan por vía oral y presentan pocas RAM. Al igual que el aciclovir, debe darse en las etapas más tempranas de la enfermedad para que sea efectiva. El oseltamivir y el zanamivir son inhibidores de neuraminidasa de influenza A y B, por lo que actúan a nivel de la liberación del virión. Se dice que tienen un efecto profiláctico, pues al inhibir la gemación disminuye la cantidad de partículas en el aire espirado. De esta manera, el paciente será poco infectante. La resistencia es provocada por alteraciones en la neuraminidasa. En Estados Unidos, 30% de las cepas de influenza A(H1N1) son resistentes a oseltamivir. No se sabe la tasa de resistencia actual en Chile.
Antivirales de amplio espectro El interferón (IFN) es una señal de emergencia ante infección viral, RNA o citoquinas proinflamatorias, que es producido por cualquier célula del cuerpo. Tiene actividad citotóxica —pues media muchos procesos inflamatorios—, antiproliferativa —en células con características similares a aquellas que lo sintetizaron— y también antiviral.
afectar cualquiera de las otras etapas del ciclo viral en menor grado. Es de los pocos antivirales de amplio espectro. Tiene una vida media corta, pero puede prolongarse asociándolo en polietilenglicol, pudiendo así ser administrado cada una semana. Este complejo no llega al LCR ni a otros fluidos. Presenta muchas RAM: el síndrome tipo influenza — que puede ser manejado con antipiréticos—, mielosupresión, neurotoxicidad, tiroiditis y alopecia en niños. Además interfiere con el citocromo P450. Hoy se usa en el tratamiento de la hepatitis B crónica, la hepatitis C, el condiloma acuminado por virus papiloma refractario a otra terapia, el sarcoma de Kaposi en pacientes con HIV y la esclerosis múltiple, entre otras enfermedades. La ribavirina es un antiviral análogo de purina, y junto con el interferón es de amplio espectro. Modifica la síntesis de RNA viral, por lo que es capaz de inhibir todos los procesos replicativos asociados. También es un análogo de GTP, por lo que altera el metabolismo energético del hospedero.
El IFN- γ es sintetizado por el sistema inmune, y tiene actividad inmunoreguladora. El IFN-α se utiliza para tratar el virus hepatitis A.
En general se usa para tratar la infección por virus respiratorio sincicial en forma de aerosol. Tanto el paciente como el operador pueden presentar irritación con juntival, erupción cutánea y sibilancias transitorias como reacciones adversas.
El interferón principalmente disminuye la traducción del material genético viral RNA y DNA mediante la transcipción de proteínas que inhiben el proceso. Puede
Al ser dado por vía sistémica, puede causar alteraciones hematológicas como anemia y supresión de la médula ósea.
Figura 2. Ciclo replicativo del VIH. Se destacan los procesos que pueden ser inhibidos por la terapia antirretroviral.
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Farmacología para Apurados
La ribavirina es teratogénica, embriotóxica, oncogénica y gonadotóxica, por lo que no puede ser administrado por o en embarazadas o mujeres que planean estarlo dentro de los 6 siguientes meses. Se ha utilizado además para tratar el virus Hanta, pero no se ha comprobado su eficacia. El fomivirsen se usa en infecciones por CMV con complicaciones asociadas a inmunosupresión. Se da de forma parenteral.
Antirretrovirales El ciclo de vida del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH, figura 2) se conoce muy bien, y puede afectarse cualquier punto de éste. El VIH tiene una membrana con proteínas específicas (gp120 y gp41) que se unen a los receptores celulares CD4. De esta forma el virus se adhiere y denuda su RNA. La transcriptasa reversa genera un DNA de doble hebra a partir del material genético viral primitivo y la integrasa lo integra al DNA celular. Desde allí comanda la síntesis de proteínas estructurales y reguladoras del virus, que una vez ensambladas gemarán y formarán una nueva partícula viral. Se puede bloquear la fusión y adhesión mediante receptores CD4 solubles . También hay disponibles inhibidores de la transcriptasa reversa, de la integrasa, de la tat (una proteína reguladora responsable de la transcripción) y de la proteasa (tabla 1).
Inhibidores de la transcriptasa reversa
Inhibidor de la adhesión
—Nucleosídicos: Zidovudina, didanosina, estavudina, zalcitabina, lamivudina, abacavir, tenofovir, emtricitabina.
Inhibidor de correceptores
—No nucleosídicos: Nevirapina, delavirdina,efavirenz.
Receptores CD4 solubles. Maraviroc. Inhibidor de la fusión
Enfuvirtida. Inhibidor de la integrasa
Raltegravir.
Inhibidores de proteasa
Saquinavir, ritonavir, indinavir, nelfinavir, amprenavir, fosamprenavir, lopinavir, atazanavir. Tabla 1. Antirretrovirales. Los de uso más común en clínica
son los inhibidores nucleosídicos (INTR) y no nucleosídicos (INNTR) de la transcriptasa reversa y los de la proteasa (IP). La monoterapia con estos medicamentos puede seleccionar a virus resistentes, ya sea porque no son incorporados al DNA al ser reconocidos como extraños, o bien porque la enzima adquiere la capacidad de añadir un nuevo nucleótido a la cadena tras el fármaco al añadir un ATP adicional, induciendo de esta forma una mutación puntual. Los INTR son aptos para ser dados por vía oral. No son sustratos del sistema microsomal del citocromo P450, por lo que no provocan interacciones medicamentosas importantes.
El objetivo de la terapia de VIH es suprimir la presencia viral en el plasma de forma lo más completa y duradera posible, junto con evitar al máximo la toxicidad secundaria a los antirretrovirales.
La zidovudina (AZT) es el único INTR que se elimina por metabolismo hepático, no relacionado con el citocromo P450. El resto lo hace principalmente por vía renal.
La transcriptasa reversa tiene una altísima tasa de errores. A la vez que surgen nuevas terapias, se produce resistencia por selección. Por eso, el tratamiento debe ser combinado.
Los INTR pueden dañar el funcionamiento de la mitocondria al alteran la transcripción de su DNA, produciendo graves RAM: acidosis láctica, pancreatitis, neuropatía periférica, lipoatrofia y esteatosis hepática.
El principal problema de la terapia contra el HIV es la adherencia al tratamiento, debido al número de comprimidos que deben tomarse al día, las RAM asociadas y a la sensación de seguridad que da la baja viremia.
No todos los INTR las producen en la misma magnitud, siendo el tenofovir y el abacavir los más seguros en este sentido. Sin embargo, la mayoría de los fármacos en el mercado las producen en mayor o menor grado.
Inhibidores de la transcriptasa reversa
Los inhibidores no nucleosídicos de la transcriptasa reversa (INNTR) no requieren ser activados mediante fosforilación. Se unen en un sitio diferente de la RT, en la subunidad p66, y por tanto provocan una inhibición irreversible de la enzima. Actúan solo contra el HIV-1.
Los inhibidores nucleosídicos de la transcriptasa reversa (INTR) pueden prevenir la infección aguda, pero no pueden desinfectar una célula que ya porta al HIV. Son activos contra HIV-1 y HIV-2. Deben ser activados a nucleótidos mediante fosforilación. Al igual que el aciclovir, carecen del extremo 3’OH, por lo que bloquean la transcriptasa reversa.
Farmacoterapia Antimicrobiana
Inhibidores de la proteasa Los inhibidores de la proteasa (IP) distinguen entre las proteasas del HIV (diméricas) y las del hospedero (mo-
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noméricas, como las de los sitemas de la coagulación y del complemento). Estos fármacos se unen reversiblemente al sitio activo de la enzima: gran posibilidad de que aparezca resistencia. Actúan contra HIV-1 y HIV-2.
Para revertir la autoinducción del metabolismo, se usa la terapia reforzada o boosted therapy: se refuerza la dosis normal del IP con dosis bajas de ritonavir, un IP que inhibe al citocromo P450.
Se han visto mutaciones del virus en las que se genera resistencia a IP y simultáneamente la proteasa mejora su desempeño viral.
Entre sus RAM se encuentran: náuseas, vómitos, diarrea, parestesias, hepatotoxicidad, intolerancia a la glucosa, diabetes, hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia y gran acumulación centrípeta de grasa.
Son sustratos de la glicoproteína transportadora P, el cual es una bomba de eflujo presente en el intestino y la BHE, por lo que no tienen buena biodisponibilidad oral ni llegan al LCR. Su eficacia tiene una alta variabilidad interindividual, por lo que el tratamiento debe ser monitoreado. Se metabolizan principalmente por el citocromo P450, del cual son inductores, por lo que puede haber variabilidad intraindividual al inducir su propio metabolismo: sus niveles plasmáticos se ven reducidos tras 2 a 3 semanas de tratamiento. Puede además interaccionar con otros fármacos, lo que es especialmente crítico en los pacientes con VIH, pues tienen en general otras patologías infecciosas que requieren tratamiento.
Terapia antirretroviral En Chile, la terapia contra el VIH es garantizada por el GES: dos INTR más un INNTR o bien un IP. En un principio, el tratamiento consistía en hasta 20 comprimidos diarios. Hoy existen combinaciones en que el paciente solo debe tomar una. El HIV se ha transformado en una enfermedad crónica, en que el paciente tiene buenas condiciones vitales si se controla la viremia y el nivel de células CD4+, pero el tratamiento tiene RAM difíciles de sobrellevar para el paciente, por lo que la terapia es complicada.
Antifúngicos
CARLOS SANDAÑA S.
Se han descrito aproximadamente 100.000 especies de hongos, lo cual representa solo un 5 a 6% de los hongos existentes. De éstas, solo alrededor de 300 especies están involucradas en las micosis que afectan a los animales y al hombre. Chile es un país bastante bajo en frecuencia de micosis si lo comparamos con otros país es latinoamericanos en los que hay una mayor cantidad de gérmenes de este tipo por geografía y clima. Hay un aumento global en infecciones producidas por Candida, siendo C. albicans la especie más frecuentemente aislada. Sin embargo, hay otras especies que están aumentando en Europa y Sudamérica (C. parapsilosis), EEUU (C. glabrata). A pesar de todo, se observa que las infecciones fúngicas son menores en número que las infecciones bacterianas. Los factores de riesgo para desarrollar una infección fúngica graves son: —
El uso prolongado de antibióticos, por ejemplo las superinfecciones por antibióticos de amplio espectro.
—
La colonización múltiple por Candida.
—
Las cirugías, especialmente gastrointestinales.
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Figura 1. Blancos de acción de los antifúngicos. —
La estancia prolongada en unidades de cuidados intensivos.
—
Los esteroides y otros inmunosupresores.
—
La presencia de catéteres centrales, arteriales, drena jes, SNG y sondas urinarias.
—
La comorbilidad asociada: VIH, transplantes, cáncer, DM, EPOC, HTA, pancreatitis aguda grave, etc.
—
El número de granulocitos, inversamente relacionado con la gravedad. Con menos de 500/mL el aumen-
Farmacología para Apurados
to de infecciones fúngicas es notable. Incluso se ha evaluado como factor pronóstico de una micosis. Las micosis pueden dividirse en superficiales y profundas. Entre las micosis superficiales, se encuentran: —
Dermatofitosis: de piel (Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton), de cuero cabelludo ( Microsporum, Trichophyton) y de uñas ( Trichophyton, Epidermophyton).
—
Candidiasis por C. albicans: algorra, intértrigo, candidiasis del pañal, vulvovaginitis y candidiasis orofaríngea
Dentro de las micosis profundas o sistémicas se encuentra nuevamente la candidiasis, pero también otros hongos de frecuente aparición: —
Candidiasis (C. albicans y otras especies).
—
Aspergilosis ( Aspergillus fumigatus).
—
Histoplasmosis (Histoplasma capsulatum).
—
Blastomicosis (Blastomyces dermatitidis).
—
Criptococosis (Cryptococcus neoformans).
Lo óptimo sería realizar una profilaxis antifúngica en todos los pacientes de alto riesgo, que ya fueron caracterizados. Sin embargo, esto trae más problemas que ventajas, pues aumentan las cepas resistentes, aumentan las cepas no-albicans (debido a especificidad de los fármacos) y pueden producirse reacciones tóxicas o interacciones con otros medicamentos. Debe evaluarse además el costo-beneficio y el riesgo-beneficio de la profilaxis.
Antifúngicos para infecciones sistémicas
Antifúngicos para infecciones superficiales
Anfotericina B, azoles (ketoconazol, fluconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol), flucitosina, caspofungina.
Terbinafina, nistatina, griseofulvina, azoles (clotrimazol, miconazol, tioconazol).
Tabla 1. Antifúngicos clasificados según el tipo de micosis
que pueden tratar.
Polienos Los polienos tienen muchos anillos, son moléculas rígidas que solo pueden darse por vía endovenosa. La molécula está dispuesta de tal manera que al unirse al ergosterol (un esteroide de la membrana del hongo, sutilmente diferente a los esteroides humanos, por lo que puede haber toxicidad a dosis farmacológicas) forma un poro en la membrana del hongo, aumenta la permeabilidad con lo que comienzan a salir moléculas pequeñas como iones y azúcares, vitales para la vida del hongo, por lo que a la larga se mueren (estos tratamientos duran meses), por lo que son fungicidas.
Anfotericina B La anfotericina B es un fármaco de administración endovenosa de espectro de acción amplio, pues solo requiere que el hongo presente membrana. Se usa para tratar infecciones sistémicas. Tiene mayor afinidad por el ergosterol que por el colesterol.
El éxito de la terapia antifúngica depende del diagnóstico precoz, la inmunidad del huésped, la eficacia de los fármacos, el drenaje de los focos de infección (abcesos), y del retiro de cuerpos extraños, como catéteres, válvulas cardíacas o prótesis.
No se absorbe por vía oral. Se administra por vía endovenosa lenta (2 a 4 horas). La terapia se inicia con la infusión lenta de dosis bajas, controlando los signos vitales del paciente, pues antes de evaluar la eficacia hay que evaluar la seguridad. Se continúa aumentando la dosis gradualmente día a día.
En la medida que existan fármacos más potentes, el resultado de una terapia antifúngica va a depender principalmente del fármaco. Sin embargo, los fármacos antifúngicos disponibles en este momento no son tan eficaces ni tan seguros como los antimicrobianos.
La dosis diaria se puede fragmentar en dos o tres dosis o se puede dar en bomba de infusión continua. Lo importante en mantener niveles bajos y que no hayan peaks. La eficacia se mantiene, pero se vela por la seguridad.
El primer antifúngico que apareció en la historia fue la anfotericina B, que solamente permitía la administración endovenosa. Varios años después aparece la flucitosina, muy importante porque fue capaz de combatir infecciones fúngicas sistémicas, pero principalmente porque fue la primera droga antifúngica que se pudo dar vía oral. Posteriormente, durante la década de 1980, aparecen los azoles, donde está el ketoconazol y luego los triazólicos. La toxicidad de la anfotericina B motivó el surgimiento de los otros grupos de fármacos, que mantienen la eficacia pero aumentan la seguridad. Farmacoterapia Antimicrobiana
Su vida media es de 24 a 48 horas al inicio y hasta 15 días por redistribución, pues se almacena en algunos territorios, pero no en la BHE ni el humor vítreo. Hay algunos estudios que dicen que hay retorno a la sangre hasta 6 meses después. Logra buena concentración a nivel pleural, peritoneal y articular, y existe la posibilidad de darlo por vía intratecal (es decir, mediante punción lumbar para que pase directo al LCR). Las RAM pueden ser tan importantes que pueden limitar el uso, y por eso se comienza con dosis muy bajas.
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Existen RAM agudas (30 a 45 minutos tras infusión), que constituyen un índice de cuál será el comportamiento posterior de este paciente: escalofríos, fiebre, temblor, cefalea y vómitos. Estas reacciones pueden tratase sintomáticamente, pero el problema seguirá pues el paciente podría presentar RAM más tardías y graves: anemia, trombocitopenia, reacción a nafiláctica y nefrotoxicidad. La nefrotoxicidad reversible es la RAM más importante, y se presenta en más del 80% de los pacientes, necesitando evaluación de la función renal antes, durante y después del tratamiento, que usualmente es largo. Se observa: —
Disminución de la filtración glomerular proporcional a la dosis.
—
Disminución del flujo sanguíneo renal.
—
Hipokalemia en el 25% de los pacientes.
—
Efecto sobre la permeabilidad de la membrana con destrucción de las células tubulares renales, pues al reabsorberse agua en el riñón se concentra el medicamento, lo que ocurre en general con las sustancias excretadas. Por lo tanto, en lo posible se debe hidratar previamente al paciente, para lograr que esa concentración no sea tan alta.
Para disminuir los efectos adversos renales se han creado formulaciones liposomales o emulsiones lipídicas dentro de las cuales va la anfotericina B. Estos productos solo mejoran la tolerancia, porque la eficacia es muy similar a la de la anfotericina B deoxicolato. Hay tres tipos (anfotericina B complejo lipídico, liposómica y de dispersión coloidal). En todos los casos estamos constituyendo un depósito de fármaco que se va entregando lentamente. Todas causan menos nefrotoxicidad y reacciones febriles.
Nistatina Su mecanismo de acción es semejante al de la anfotericina B, pero debido a que es más nefrotóxica no se le utiliza por vía sistémica. No se absorbe a través de la piel, mucosas ni del tracto digestivo. Se excreta casi totalmente en las heces. Se usa en el tratamiento de la candidiasis mucocutánea y vulvovaginal por vía tópica, y en el de la candidiasis orofaríngea por vía oral (por eso existía en tabletas), por lo que es bueno que no se absorba. Se encuentra en suspensión oral, comprimidos, ungüentos y óvulos vaginales. Hay compuestos que la incluyen.
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Imidazoles (dos átomos de N)
Triazoles (tres átomos de N)
Miconazol, ketoconazol, cotrimazol.
Fluconazol,itraconazol, voriconazol, posaconazol.
Tabla 2. Antifúngicos azoles.
Los efectos adversos son infrecuentes, salvo su sabor amargo y algunos problemas ocasionales como náuseas. Si bien es más nefrotóxica que la anfotericina B, como no existe administración endovenosa, solo tópica y oral sin absorción, no suele verse esta RAM.
Flucitosina La flucitosina es una pirimidina cuya molécula tiene un átomo de fluor que altera la síntesis de los ácidos nucleicos del hongo. Es un profármaco que entra activamente a la célula fúngica y se activa con la enzima citosina deaminasa, pasando de 5-fluorocitosina a 5-fluorouracilo (antimetabolito), enzima que no está presente en la célula de los mamíferos, permitiendo selectividad. Debido a que requiere activación, hay un desarrollo muy rápido de resistencia, por lo que se usa muy esporádicamente. La selectividad es relativa a la dosis, no al tipo de acción. Actúa sobre levaduras, Candida y Cryptococcus. Es un agente sintético de administración oral, pero que suele indicarse asociado a anfotericina B para disminuir las dosis de ésta. Tiene excreción renal (60 a 80%) de forma inalterada. Al asociar esta molécula que necesita del riñón para excretarse a la anfotericina, que disminuye la función renal, habrá una acumulación del fármaco. Presenta RAM con poca frecuencia, y las que causa son de mucho mejor manejo que las de la anfotericina B: molestias gastrointestinales, además leucopenia y trombocitopenia dependientes de la dosis y reversibles.
Azoles Los azoles son la familia más numerosa de antifúngicos (tabla 2). Bloquean la síntesis de ergosterol a partir de lanosterol en la membrana celular al inhibir la enzima 14-"-desmetilasa, alterando la fluidez de la membrana, lo que aumenta la permeabilidad e inhibe el crecimiento celular y la replicación. Son fungistáticos. La enzima está acoplada al citocromo P450, siendo la inhibición de éste la responsable de los efectos adversos que los imidazoles pueden causar en humanos (inhiben al CYP3A4 y al CYP2C9, produciendo interacción con otros fármacos, sobre todo por la primera microenzima que Farmacología para Apurados
es la responsable de la metabolización de la mayoría de ellos). La afinidad por el P450 de los mamíferos es menor en el caso de los triazoles, siendo mejor tolerados.
Fluco
Itraco
Vorico
Posaco
C. albicans
+++
++
+++
+++
C. glabrata
+
+
++
++
C. krusei
–
+
+++
++
C. tropicalis
+++
++
+++
+++
C. parapsilosis
+++
++
+++
+++
C. lusitanae
+++
++
+++
+++
Aspergillus
–
++
+++
+++
Cryptococcus
+++
+++
+++
+++
Coccidioides
+++
+++
+++
+++
Blastomyces
++
+++
++
+++
Histoplasma
+
+++
++
+++
Fusarium
–
–
++
+++
Scedosporium
–
±
+
±
Ketoconazol
Zygomycetes
–
–
–
+++
El ketoconazol fue el primer azol que se pudo administrar por vía oral para tratar infecciones sistémicas.
Tabla 3. Espectro de acción de los triazoles. Se destacan al-
Su espectro de acción es amplio y comprende hongos que pueden producir infecciones profundas, Candida y dermatofitos, como los que causan la tiña.
Fluconazol
Son agentes sintéticos caracterizados por la presencia en su estructura de un anillo azólico de 5 átomos, unido a otros anillos aromáticos por enlaces C–N. Estos fármacos constituyeron un importante avance en el tratamiento de micosis sistémicas oportunistas. La aparición del ketoconazol después de la anfotericina B, permitió disminuir la toxicidad de los tratamientos antimicóticos. Los imidazoles son muy tóxicos, pero los triazoles son útiles para tratar algunas micosis sistémicas que antes no tenían tratamiento y tienen muy buena tolerancia por parte de los pacientes. Todos los azoles son iguales en eficacia, pero hay diferencias en la seguridad.
Su absorción por vía oral es buena y facilitada por el ambiente ácido, por lo que puede haber interacción con antiácidos u otros fármacos que alteren el pH ácido. Puede administrarse con alimentos para disminuir las náuseas y vómitos, a pesar de que se absorbe un poco menos por alteración del pH. Se puede encontrar en comprimidos (oral), cremas y champús (tópica). No alcanza el LCR. Se metaboliza en el hígado por el sistema microsomal del citocromo P450 y se elimina principalmente por vía biliar. Por esto, puede haber interacción con otros fármacos que tengan acción a nivel hepático y en pacientes que ya tengan una disfunción hepática previa. También se excreta por leche materna. Se usa para tratar tiñas, candidiasis mucocutáneas crónicas (vulvovaginitis, algorra y candidiasis esofágica) y micosis profundas. Entre sus reacciones adversas se encuentran alteraciones gastrointestinales (náuseas, vómitos, diarrea), mareos, somnolencia, inhibición de la esteroidogénesis (síntesis de testosterona) y hepatotoxicidad. La hepatotoxicidad causada por ketoconazol es idiosincrática (no tiene relación con las dosis). Se caracteriza por la aparición de coluria, acolia, ictericia y debilidad. Generalmente es reversible al suspender el tratamiento, aunque puede llegar a ser letal. Por esto, al tratar debe evaluarse la relación riesgo-beneficio. Farmacoterapia Antimicrobiana
gunos resultados particulares.
El fluconazol posee mejor solubilidad que el ketoconazol, por lo que tiene una buena absorción por vía oral, con una biodisponiblidad mayor al 90%. Puede administrarse con alimentos para evitar problemas gastrointestinales. También puede darse por vía endovenosa, a diferencia del ketoconazol. Su vida media es de aproximadamente 30 horas. Se distribuye con facilidad por todo el organismo. Alcanza concentraciones elevadas en el LCR, a diferencia del ketoconazol y de la anfotericina B. Por esto puede utilizarse en el tratamiento de la mayor parte de las meningitis fúngicas. Un 80% de la dosis se excreta inalterada por el riñón, por lo que puede requerir ajuste según función renal. Al ser un antimicótico de amplio espectro, puede usarse en infecciones superficiales, sistémicas y en prevención. —
Candidiasis de mucosas superficiales (orofaringeas, esofágicas o vaginales), infecciones urinarias y sistémicas.
—
Dermatofitosis.
—
Meningitis criptocócica.
—
Prevención de infecciones micóticas, como la histoplasmosis y la blastomicosis en pacientes con cáncer
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que reciben tratamiento de quimioterapia o radioterapia y en pacientes inmunodepremidos.
Su absorción oral es casi nula. Se utiliza únicamente para aplicación local.
Entre sus RAM encontramos náuseas, cefaleas y dolor abdominal. Debe tenerse precaución a la presentación de signos de enfermedad hepática. Ante un aumento de transaminasas (1,5% de los pacientes), debe suspenderse el tratamiento.
Existe solo para darse por vía tópica, con diferentes formas de presentación: crema, solución, polvo, óvulos vaginales, crema vaginal y tabletas vaginales.
Voriconazol Es un antifúngico triazólico de amplio espectro. Además de actuar sobre la 14-"-desmetilasa, inhibe también a la 24-metileno-dihidrolanosterol desmetilasa, logrando una mayor eficacia que el ketoconazol porque ambas enzimas inhiben la síntesis del ergosterol. Tiene una alta biodisponibilidad oral (95%). Se administra por vía oral y endovenosa. Se usa en aspergilosis invasiva como primera indicación en pacientes que no pueden recibir anfotericina B e infecciones invasivas graves por Candida resistentes a fluconazol. Debe reservarse para estos casos particulares para evitar la aparición de resistencia. Se administra principalmente a pacientes con infecciones fúngicas progresivas y con posible amenaza para la vida. Entre sus RAM se encuentran alteraciones visuales (percepción alterada, visión borrosa), fiebre, vómitos, náuseas, exantema cutáneo, nefrotoxicidad (puede causar insuficiencia renal), alteraciones hematológicas (anemia, trombocitopenia, leucopenia) y alteraciones hepáticas (ictericia, hepatitis e incluso falla hepática fulminante; debe vigilarse el perfil hepático durante todo el tratamiento). A pesar de estas RAMs, no hay que olvidar que se usa en casos que hay riesgo de la vida del paciente, por lo que muchas veces va a ser la opción a pesar de los posibles efectos adversos que hay que ir controlando. No se ha establecido su seguridad y eficacia en pacientes menores de 2 años. Todos pertenecen a la misma familia, pero ha habido avances en su espectro de acción. Hay ciertos tipos de candida que son sensibles y otras resistentes según el triazol (resistencia natural, no inducida). Por ejemplo, el voriconazol, sirve prácticamente para todo. En cambio el fluconazol, hay varios en que no me sirve.
Cotrimazol El cotrimazol es un imidazol tópico que actúa sobre Candida y dermatofitos. Es fungistático igual que el resto de los azoles.
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Sus RAM son ardor leve, eritema, prurito y urticaria. Puede usarse el econazol o el tioconazol como alternativas terapéuticas.
Griseofulvina La griseofulvina paraliza la metafase de los hongos, alterando la estabilidad de los microtúbulos al unirse a la tubulina y así inhibir la formación del huso mitótico. A través de eso podría inhibir la síntesis de ácidos nucleicos. Este fármaco se utiliza para tratar micosis superficiales causadas exclusivamente por dermatofitos. Es el inverso a la nistatina, se da por vía oral y se distribuye, pero para tratar infecciones superficiales. Tiene una absorción oral variable que aumenta en presencia de grasas. Se da por vía oral, y tiene presentación como cristales micronizados y ultramicronizados para mejorar la absorción que normalmente es irregular. Cuando se disuelve la tableta quedan a disposición en su forma más pequeña que no tiene problemas para absorberse. La griseofulvina se deposita en células precursoras de queratina, como las uñas, la piel y el pelo. Tiene una alta excreción renal. Se usa en dermatofitosis de piel (1 mes de tratamiento), cabello y uñas (4 a 6 meses de tratamiento) cuando han fracasado tratamientos tópicos con antimicóticos. Se usa más tiempo en cabello y uñas para esperar el crecimiento, que es más lento que el de la piel. En general es bien tolerada. Induce las enzimas microsonales hepáticas que metabolizan los anticonceptivos orales, por lo que disminuyen su eficacia.
Alilaminas La terbinafina es un fármaco reciente, por lo que mantiene su eficacia pero tiene alta toxicidad. Tiene amplio espectro. En la práctica es muy activo frente a Candida y Epidermophytum. Bloquean la formación ergosterol en la membrana celular en una etapa más temprana por la inhibición de la escualeno epoxidasa, a diferencia de los azoles en que
Farmacología para Apurados
estos inhiben la formación de lanosterol. Tiene escasa afinidad por citocromo P450.
do a Candida y Aspergillus.
Tiene una buena absorción. Se puede administrar en forma oral y tópica. Al ser lipofílica tiene una muy buena distribución. Se metaboliza en el hígado y los metabolitos inactivos se eliminan por riñón.
Se emplea solo por vía intravenosa. Debido a su estructura no puede emplearse por vía oral. Se debe administrar una dosis de carga para obtener buenos niveles en las primeras 24 horas. Tiene una amplia distribución a tejidos. Se elimina por vía renal sin metabolizarse.
Tiene una escasa toxicidad. Las RAM más frecuentes son molestias digestivas.
Resistencia a antifúngicos
Interacciona con el CYP2D6, es decir con el metabolismo de codeína, metoprolol y antidepresivos. Se usa clínicamente en las dermatofitosis: tiñas, principalmente la ungueal, pero también la corporal y de pies.
La resistencia a antifúngicos es multifactorial, pues depende del huésped, del hongo y del fármaco. —
Factores del huésped: inmunidad (si se usa un fungistático, de ella depende el resultado final), sitio de la infección (una micosis restringida a la piel es distinta a una micosis pulmonar o del SNC), gravedad de la infección, presencia de cuerpos extraños (catéteres, válvulas cardíacas, prótesis) y adhesión del paciente a tratamiento.
—
Factores del hongo: CIM inicial, tipo celular (algunos tipos de levadura son más sensibles)y la estabilidad genómica (la resistencia de un hongo puede ir cambiando con la exposición a distintos antifúngicos).
—
Factores del fármaco: Función principal (los fungicidas le dan menos tiempo al hongo para defenderse que los fungistáticos), dosis administrada, la farmacocinética y la interacción con otros fármacos.
Equinocandinas Las equinocandinas inhiben irreversiblemente la 1,3- βglucano-sintasa, complejo enzimático que forma los polímeros de β(1,3) D-glucano en la pared del hongo. Estos polímeros proporcionan rigidez a la pared. Su rotura reduce la integridad de la pared, provocando la muerte celular. Debe afectar al hongo cuando se está multiplicando. Si ya está formado, no lo afecta. La caspofungina fue la primera equinocandina que se introdujo al mercado. Tiene amplio espectro, abarcan-
Anfotericina B
Itraconazol
Fluconazol
Voriconazol
Caspofungina
Candida
+++
+++
+++
+++
+++
Candida glabrata
+++
+
–
++
+++
Candida krusei
+++
+
–
++
+++
Aspergillus
+++
+++
–
+++
+++
Mucor
+++
–
–
–
–
Cryptococcus
+++
++
+++
+++
–
HFE
+/++
±
–
++
–
Tabla 4. Resumen de los espectros antifúngicos. HFE, hongos filamentosos emergentes (hongos filamentosos distintos de Asper-
gillus: Fusarium, Scedosporium, Penicillium, etc); –, sin actividad; +, actividad frente a algunas cepas; ++, actividad frente a gran parte de las cepas; +++, actividad frente a todas las cepas.
Terapia de la tuberculosis En esta sección se incluyen drogas de diferentes grupos químicos que comparten como hecho común su actividad contra Mycobacterium tuberculosis u otras micobacterias (en el caso de la rifampicina y la estreptomicina).
Farmacoterapia Antimicrobiana
DR. ALBERTO FICA C.
Rifampicina La rifampicina inhibe la RNA polimerasa, aunque ésta no es la única enzima humana susceptible a este antimicrobiano.
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Insuf. hepática
Insuf. renal
Rifampicina
Reducir dosis
No
Isoniazida
Reducir dosis
No
Pirazinamida
Reducir dosis
Reducir dosis
Etambutol
No
Reducir dosis
Estreptomicina
No
Reducir dosis
Tabla 1. Necesidad de ajuste de dosis de drogas antitubercu-
losas en insuficiencia renal y hepática. Su efecto primario, por tanto, es bloquear la transcripción del mensaje genético. Es un compuesto bactericida sobre M. tuberculosis en replicación activa. Las concentraciones inhibitorias están en el rango de 0,005 a 0,2 µg/ mL. Es activa contra bacterias intracelulares lentamente replicantes y también sobre micobacterias en estado latente. La rifampicina también es activa sobre una diversidad de agentes como cocos o bacilos Gram negativos: Brucella, Legionella pneumophila, N. meningitidis y H. influenzae; agentes Gram positivos tales como S. pneumoniae, S. viridans, S. aureus y Staphylococcus coagulasa negativos resistentes a meticilina (MRSA) y sobre algunos bacilos Gram positivos como Listeria monocytogenes. También es activa sobre M. leprae. No toda esta actividad se utiliza clínicamente debido a la rápida aparición de resistencia cuando es utilizada en forma aislada. La resistencia emerge rápidamente si se administra en forma aislada y por lo tanto siempre debe formar parte de un esquema combinado para prevenir la emergencia de resistencia. La resistencia ocurre por mutaciones puntuales o una deleción en el gen que codifica la RNA polimerasa (rpoB).
Farmacocinética La rifampicina se absorbe bien por vía oral, logrando una concentración plasmática peak de 7 µg/mL con una dosis de 600 mg. La penetración al LCR alcanza el 50% del valor plasmático con meninges inflamadas. Su liposolubilidad facilita una alta penetración tisular y en los fagosomas. Parte de la droga se desacetila, se elimina por la vía biliar y está sujeta a una circulación enterohepática. La droga actúa como un inductor de su propio metabolismo y de otras drogas metabolizadas bajo el sistema del citocromo P450. El efecto es la disminución de la vida media de esas drogas y el riesgo de un subtratamiento con ellas. La inducción de su propio metabolismo se estabiliza al cabo de 6 dosis.
30
Debido a que la excreción es principalmente biliar y sólo una fracción se elimina por la orina (30%), no requiere ajuste de dosis en pacientes con falla renal. Sin embargo, es necesario reducir sus dosis en falla hepática o bien utilizar un esquema alternativo ( tabla 1).
Reacciones adversas En general, la rifampicina es una droga bien tolerada que infrecuentemente debe ser suspendida. Sin embargo, puede presentarse: —
Hepatitis. Es infrecuente. Puede progresar a cuadros graves con una letalidad de 16/500000 tratamientos. Se expresa como un cuadro colestásico con aumento de la bilirrubina y fosfatasas alcalinas y leve aumento transitorio de las transaminasas. Hay mayor riesgo en pacientes con hepatopatía alcohólica.
—
Reacciones alérgicas. Rara vez se presenta fiebre, prurito, urticaria, eosinofilia, trombocitopenia, hemólisis o falla renal por nefritis intersticial. La rifampicina se asocia a cuadros gripales con mialgias y artralgias, especialmente a dosis altas en fase bisemanal
Interacciones medicamentosas Como se mencionó, rifampicina es un potente inductor del sistema del citocromo P450 y tiene interacciones con numerosas drogas metabolizadas en este sistema. El efecto es la reducción de las concentraciones de esas drogas y la pérdida del efecto terapéutico. —
Antimicrobianos: Cloranfenicol, macrólidos, triazoles, ketoconazol, inhibidores de proteasa viral.
—
Fármacos cardiovasculares: Digitálicos, bloqueadores de canales de calcio, bloqueadores β-adrenérgicos, anticoagulantes.
—
Hormonas:Estrógenos, anticonceptivos, corticoides.
—
Otros: Ciclosporina, haloperidol, fenitoína, hipoglicemiantes, benzodiazepinas.
Indicaciones Por su espectro, rifampicina se utiliza en varias condiciones clínicas. Debe destacarse que como tratamiento nunca debe ser utilizado en forma aislada por la rápida emergencia de resistencia. En profilaxis puede ser indicada por cortos períodos como monodroga. —
Tratamiento de la tuberculosis, en fase diaria o bisemanal, acompañada de otras drogas.
—
Endocarditis de válvula nativa por MRSA, con vancomicina y gentamicina.
Farmacología para Apurados
—
Osteomielitis por MRSA, asociado a tetraciclina o trimetoprim-sulfametoxazol.
—
Infecciones por bacilos Gram negativos no fermentadores multirresistentes, asociada a polimixina E (colistina), amikacina o carbapenémicos.
—
Infecciones por Legionella, junto a macrólidos o quinolonas.
—
Brucelosis, junto a cotrimoxazol, en especial en niños menores de 8 años pues ellos tienen contraindicadas las tetraciclinas.
—
Lepra, junto a otras drogas.
—
Profilaxis en meningitis meningocócica, 600 mg cada 12 horas por vía oral por 48 horas.
—
Profilaxis de meningitis por H. influenzae, igual esquema que el anterior pero por cuatro días.
Isoniazida Este compuesto es también conocido como hidrazida del ácido nicotínico (HIN). Es un agente sintético cuyo mecanismo de acción es la inhibición de la síntesis del acido micólico, un componente fundamental de la pared de M. tuberculosis y también probablemente inhibe la enzima catalasa peroxidasa. Tiene un efecto bactericida sobre organismos en replicación o bacteriostát ico, sobre microorganismos latentes.
mo es amplia y logra concentraciones en el LCR en casos de meningitis, equivalentes al 20% de su valor plasmático. Se metaboliza en el hígado mediante acetilación, existiendo una fracción de la población que efectúa este proceso en forma más lenta (acetiladores lentos). Las concentraciones plasmáticas en este grupo decaen en forma más lenta, aunque en general esta característica no altera el resultado del tratamiento. Una fracción de la droga también se elimina por vía renal pero no se requieren ajustes de dosis en pacientes con falla renal. En contraste, en casos con insuficiencia hepática debe reducirse la dosis a la mitad (100-200 mg/ día, tabla 1).
Reacciones adversas Cerca del 95% de los pacientes tratados no manifestará efectos adversos con las drogas antituberculosas. En el caso de la isoniazida, los efectos adversos más frecuentes incluyen: —
Hepatitis. Elevación de transaminasas menor a cinco veces que no requiere descontinuar el tratamiento. Se dan casos graves en el 0,8%, de los cuales 10% resultan en fallecimiento. Suele ocurrir tras 4 a 8 semanas de tratamiento. El riesgo aumenta con la edad, desnutrición, alcoholismo, daño hepático previo, embarazo y administración conjunta de paracetamol. Se manifiesta con dolor en el hipocondrio derecho, náuseas y vómitos. La ictericia es infrecuente. La mayor parte de las veces es reversible.
—
Polineuropatía periférica. Es proporcional a la dosis, pero infrecuente a la dosis habitual de 300 mg/día. El riesgo aumenta con la edad, alcoholismo, desnutrición, diabetes mellitus, insuficiencia renal y en acetiladores lentos. Se produce por deficiencia de vitamina B6 por el aumento de su excreción renal. Se previene dando viamina B6, 10 a 50 mg/día.
—
Reacciones autoinmunes. Se manifiestan como fiebre, rash o la presencia de anticuerpos antinucleares (ANA). Rara vez cursa como un síndrome similar a lupus.
—
Otros efectos. Raros casos de toxicidad del SNC que cursan con amnesia, psicosis, convulsiones o neuritis óptica. En otros casos, artralgias o anemia.
El efecto inhibitorio se obtiene con concentraciones de 0,025 a 0,05 µg/mL y el efecto bactericida con dosis mayores siempre y cuando exista replicación activa. La resistencia a ésta molécula es explicada por dos mecanismos: por mutaciones en el gen que codifica la enzima catalasa-peroxidasa (katG), en cuyo caso la resistencia es de bajo nivel cuando aún existe una síntesis residual de la enzima, y definitiva cuando la síntesis cesa por completo; y por mutaciones en la zona regulatoria de un segundo gen también involucrado en la síntesis de ácido micólico (inhA). La aparición de mutantes espontáneos resistentes a isoniazida ocurre cada un millón de organismos (10⁻⁶). En pacientes con una alta población bacilar (1o⁹) y que se tratan solo con este compuesto, existe la oportunidad para que estas mutantes sean seleccionadas con el tratamiento. Esto conduce al principio de que la tuberculosis activa siempre debe ser tratada con varias drogas para prevenir la emergencia de resistencia.
Farmacocinética Esta droga se absorbe bien por vía oral pero debe administrada sin alimentos y sin vitamina C porque se reduce su biodisponibilidad. La distribución en el organisFarmacoterapia Antimicrobiana
Interacciones medicamentosas La isoniazida inhibe el sistema del citocromo P450 y por lo tanto puede aumentar la concentración de drogas metabolizadas bajo éste sistema, como por ejemplo fenitoína o teofilina.
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Indicaciones HIN es parte integral del tratamiento de primera línea de la tuberculosis y es la única droga que se indica en los esquemas profilácticos contra esta enfermedad. La dosis habitual es 300 mg al día para pacientes adultos en profilaxis o en la fase diaria del tratamiento para la tuberculosis. En la fase bisemanal se utilizan dosis más altas (Ver tablas sobre tratamiento al final del documento)
Etambutol Este compuesto inhibe arabinosil transferasas, enzimas involucradas en la biosíntesis de arabinolactano y lipoarabinomanano, constituyentes de la pared celular de M. tuberculosis. En una droga bacteriostática extra o intracelular con una CIM de 1 µg/mL. La resistencia es explicada por mutaciones puntuales en una de éstas enzimas (EmbB), codificada por embB que disminuye el efecto de la droga.
La dosis habitual es 15 a 25 mg/kg/día y generalmente se utiliza sólo en la fase diaria.
Pirazinamida La pirazinamida tiene un mecanismo de acción desconocido y actúa como droga bactericida a concentraciones de 12,5 µg/mL. Es especialmente activa sobre bacterias intracelulares latentes. La resistencia aparece rápidamente si se utiliza en forma aislada y es explicada porque la enzima pirazinamidasa muta (gen pncA) y no permite la transformación de la pirazinamida a su forma activa, el ácido pirazinoico.
Farmacocinética Este compuesto se distribuye ampliamente en el organismo. Las concentraciones peak logradas llegan a los 50 µg/mL. También atraviesa la barrera hematoencefálica con meninges inflamadas.
Por su efecto bacteriostático, se usa como una droga acompañante para prevenir la resistencia.
Se metaboliza en el hígado y los metabolitos son eliminados por vía renal. Se requiere ajuste de dosis tanto en casos de insuficiencia hepática o renal.
Farmacocinética
Reacciones adversas
Es una droga que se absorbe bien, con >75% de biodisponibilidad. Logra concentraciones peak de 5 µg/mL y los alimentos no interfieren en su absorción. Se distribuye ampliamente por el organismo, incluyendo el SNC y con inflamación meníngea se obtiene una concentración cercana al 50% de la respectiva concentración plasmática. La principal vía de eliminación es renal (80%) y una fracción de la droga (25%) es metabolizada y también eliminada en la orina. En pacientes con falla renal es necesario ajustar las dosis.
Reacciones adversas Es una droga bien tolerada que ocasionalmente presenta problemas. El afecto adverso más importante es la neuropatía óptica, debido a una neuritis retrobulbar. Se manifiesta por visión borrosa bilateral y disminución de la agudeza visual. Aparece asociada a altas dosis (50 mg/kg/día) o con dosis estándar en pacientes con falla renal en quienes no se han efectuado correcciones en la dosificación. Es raro que ocurra con dosis de 15 mg/kg/día. La neuropatía generalmente es reversible pero de lenta recuperación. Los pacientes deben ser advertidos de señalar oportunamente este problema. Otros efectos incluyen la intolerancia digestiva, hiperuricemia por interferencia con la excreción de ácido úrico y reacciones alérgicas.
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La intolerancia digestiva es el problema más frecuente. Con dosis altas no utilizadas actualmente se presentaba una alta frecuencia de hepatotoxicidad (15%), un fenómeno ocasional con las dosis moderadas utilizadas hoy en día (20 a 35 mg/kg/día). Otras manifestaciones infrecuentes incluyen nefritis intersticial, rabdomiolisis con falla renal por mioglobinuria, polimialgia, rash e hiperuricemia. Está contraindicada en casos de crisis de gota. La dosis habitual es 20 a 35 mg/kg/día.
Estreptomicina La estreptomicina es un aminoglucósido que como tal inhibe la síntesis proteica y altera la permeabilidad celular con un efecto bactericida, fundamentalmente extracelular en ambientes con pH neutro o alcalino. Se utiliza como inyecciones intramusculares y no penetra al SNC. Ejerce un efecto antibacteriano en el rango de 4-10 µg/ mL. La resistencia emerge especialmente en casos de monoterapia y por mutaciones en el sitio de unión a los ribosomas, disminuyendo la afinidad de esta droga y su efecto. Este mecanismo no genera resistencia cruzada a amikacina o kanamicina.
Farmacocinética La distribución después de la inyección intramuscular es completa y la distribución amplia. Como todos los Farmacología para Apurados
aminoglucósidos, no atraviesa hacia el LCR y se elimina por vía renal sin metabolización.
Tratamiento de la TBC con patologías concomitantes —
Reacciones adversas El efecto adverso más importante es el daño coclear caracterizado por hipoacusia, tema revisado en el capítulo de aminoglucósidos. Con las dosis utilizadas, la nefrotoxicidad es ocasional. Los pacientes deben ser advertidos de señalar oportunamente cambios auditivos, en el equilibrio o la presencia de tinnitus.
Esquemas de tratamiento El tratamiento de la tuberculosis debe ser efectuado en forma combinada, controlada y por períodos prolongados. Este triple enfoque permite controlar la emergencia de resistencia, asegurar la curación individual, la disminución de una población bacilífera y evitar la recaída. El esquema primario para el tratamiento de la tuberculosis pulmonar o extrapulmonar con bacteriología positiva para pacientes vírgenes al tratamiento es: —
—
Fase diaria: 50 dosis en 10 semanas: isoniazida 300 mg, rifampicina 600 mg, pirazinamida 1500 mg y etambutol 1200 mg; es decir, cuatro drogas.
En pacientes sin TAR previa, se trata la TBC por dos semanas si CD4 < 100. Si CD4 > 100, se trata la TBC en fase diaria sin iniciar TAR. —
Pacientes transplantados: Esquema normado con o sin rifampicina. No puede suspenderse la terapia inmunosupresora.
—
Meningitis tuberculosa: Esquema normado más corticoides.
—
Embarazo: Esquema normado.
—
Pesos extremos: Ajuste de dosis según peso ( tabla 2).
—
Silicotuberculosis: Esquema primario con una segunda fase prolongada a 10 meses, con una duración total de 12 meses.
—
Insuficiencia hepática descompensada: Esquema especial sin rifampicina ni pirazinamida de 18 meses de duración total: dos meses de estreptomicina, isoniazida y etambutol (50 dosis), más 16 meses de estreptomicina e isoniazida bisemanales (128 dosis).
—
Insuficiencia renal: Esquema primario o secundario según corresponda, con ajuste de dosis según VFG, especialmente al usar estreptomicina y etambutol. Consultar al especialista.
Fase bisemanal: 32 dosis en 16 semanas: isoniazida 800 mg, rifampicina 600 mg.
En el caso de pacientes vírgenes al tratamiento con bacteriología negativa, el esquema es: —
Fase diaria: isoniazida 300 mg, rifampicina 600 mg, pirazinamida 1500 mg; es decir, tres drogas.
—
Fase bisemanal: isoniazida 800 mg, rifampicina 600 mg.
Si el paciente pesa menos de 40 kg o más de 60 kg, las dosis deben ajustarse según la tabla 2. Diario
Bisemanal
Presentación
Rifampicina
10
10
Cápsulas rojas, 150 mg
Isoniazida
5
15*
Comprimidos blancos ranurados, 100 mg
Pirazinamida
25 †
50
Comp. blancos, 500 mg
Etambutol
20 ‡
50 §
Grageas naranja, 200 mg
Estreptomicina
15 #
15 #
Frascos de 1000 mg
Pacientes con VIH/SIDA: Se decide según terapia antirretroviral previa y nivel de CD4 del paciente. Preferir dos análogos nucleósidos más un análogo no nucleósido (efavirenz, 800 mg); o bien dos INTR más saquinavir/ritonavir (400 mg/400 mg cada 12 horas con las comidas); o bien tres INTR (Trizivir®) si la carga viral es menor de 100.000 copias, no puede administrarse sin alimentos ni tampoco a personas de menos de 40 kg, además puede causar reacciones fatales de hipersensibilidad.
Se justifica el uso de corticoides (prednisona, 1 mg/kg/ día en adultos durante dos semanas, y luego bajar 10 mg semanalmente) en pacientes con meningitis, peritonitis o pericarditis tuberculosas, o bien con tuberculosis pulmonar diseminada, endobronquial o con atelectasias.
Tabla 2. Dosis (mg/kg) y presentación de las drogas antitu-
berculosas. * Dosis máxima de 900 mg. † Dosis máxima de 2000 mg. ‡ 15 mg/kg/día después de los primeros dos meses si aún se está en fase diaria. § Dosis máxima bisemanal de 3500 mg. # Dosis máxima de 1000 mg.
Farmacoterapia Antimicrobiana
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Farmacología del sistema endocrino Glucocorticoides La corteza suprarrenal secreta importantes hormonas: Los mineralocorticoides los glucocorticoides y los andrógenos suprarrenales. Los glucocorticoides, representados por el cortisol, se forman en la en la zona fasciculada de la corteza suprarrenal. Los mineralocorticoides, representados por la corticoesterona y la aldosterona, se forman en la zona glomerulosa. El andrógeno suprarrenal, la dehidroepiandrosterona (DHEA), se forma en la zona reticular. El punto de partida de todos estas hormonas es el colesterol, siendo esta una de sus funciones además de formar las membranas celulares, formar parte de lipoproteínas, entre otras.
CARLOS SANDAÑA S. Esto es importante desde el punto de vista clínico, pues al ser sometido un paciente a terapia con corticoides durante largo tiempo, se puede producir una insuficiencia adrenal aguda si no se toman medidas. Una medida que puede tomarse es nunca suspender bruscamente el tratamiento con corticoides, ya sea ésta con cortisol o con sus análogos sintéticos. Otra opción es dar altas dosis por la mañana, coincidiendo con los niveles máximos fisiológicos de cortisol. Si durante la noche van a bajar los niveles tanto del fármaco como del cortisol fisiológico, este último estímulo persistirá y así no se pierde el funcionamiento del eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal. El cortisol se secreta en una cantidad de 20 mg al día, teniendo un ritmo circadiano: los más altos niveles ocurren a las primeras horas de la mañana y los niveles más bajos durante la noche. Fisiológicamente, los glucocorticoides:
Figura 1. Eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal y su relación
con el sistema inmune. Existe un mecanismo de control que está dado por el eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal porque es estimulada por la adrenocorticotropina (ACTH) que proviene de la hipófisis anterior, que a su ves es estimulada por el hipotálamo mediante la liberación de la hormona liberadora de corticotrofina (CRH). Esto funciona mediante un mecanismo de feedback para controlar el funcionamiento de este eje. Es así como bajos niveles de cortisol durante la noche son el estímulo para el hipotálamo secrete CRH, el cual incita la liberación de ACTH, que a su vez estimula la síntesis de cortisol. Por el contrario, los altos niveles de cortisol en la sangre ejercen un efecto inhibitorio (figura 1).
34
—
Incrementan la gluconeogénesis hepática.
—
Aumentan la degradación de aminoácidos, por lo que su uso prolongado provoca una pérdida de masa muscular.
—
Estimulan la lipolisis, lo que libera ácidos grasos y glicerol.
—
Regulan el crecimiento y el desarrollo fetal: inducen síntesis del surfactante pulmonar antes del nacimiento, entre otros efectos. En los niños prematuros, se podría administrar corticoides para tratar la falta de surfactante a su nacimiento.
Acciones farmacológicas Los glucocorticoides tienen un efecto antiinflamatorio, el que es mucho mayor que el de los AINES. Los mecanismos de acción de estos últimos son mucho más comple jos. Los AINES solo inhiben la síntesis de prostaglandinas, mientras que los corticoides actúan sobre este proceso y también sobre la producción de leucotrienos, entre otros muchos efectos. Además inhiben todas las manifestaciones clínicas de la inflamación, tanto las manifestaciones precoces (los signos clásicos del inflamación: rubor, tumor, calor, dolor y disfunción) como las tardías (la cicatrización). Farmacología para Apurados
Esta inhibición ocurre por: —
Efecto permisivo sobre las catecolaminas. Las catecolaminas producen una acción vaso constrictora en respuesta a estímulos. Este efecto depende de los niveles de cortisol en la sangre. La administración exógena de un corticoide natural o sintético potencia ese efecto permisivo. De esta forma habrá más vasoconstricción, y con ello se actúa en la primera etapa de la respuesta inflamatoria: la vasodilatación y el aumento de la permeabilidad.
—
Estabilización de la membrana de los lisosomas. Esto reduce la liberación de histamina en los basófilos, además de otros mediadores inflamatorios.
—
Bloqueo en la síntesis del factor de activación plaquetaria (PAF), un poderoso agente inflamatorio que no sólo actúa la fase vascular sino también en la fase celular de la inflamación. Los únicos medicamentos disponibles que pueden bloquear los efectos de este agente son los corticoides.
—
Inducción de la síntesis de lipocortina. Ésta a su vez inhibe a la fosfolipasa A2, enzima que actúa sobre los fosfolípidos de las membranas celulares para liberar el ácido araquidónico, precursor en la síntesis de las prostaglandinas y de los leucotrienos. De esta forma, inhibiendo su síntesis. De esta forma, superan a los AINES en su función bloqueadora de COX, pues además detienen la síntesis de leucotrienos. Los leucotrienos son agentes inflamatorios más completos pues participan tanto la fase vascular como celular de la inflamación, mientras que las prostaglandinas sólo participan en la fase vascular. Esta última tiene que ver con la permeabilidad pero también en el dolor, al sensibilizar los receptores.
—
Inhibición de la síntesis de citoquinas IL-1, IL-2, IL-6 y TNF-α, afectando la migración celular leucocitaria. Éstas son poderosos agentes inflamatorios.
—
Inhibición de la generación de óxido nítrico.
—
Reducción de la expresión de las moléculas de adhesión celular (ICAM, VCAM), que permiten la fijación de los leucocitos al endotelio. Así inhibe esta etapa temprana de la migración de los polimorfonucleares desde el interior de los vasos hacia el compartimento extravascular.
Los glucocorticoides tienen además un efecto inmunosupresor, el cual ocurre gracias a: —
Interrupción del procesamiento de antígenos al inhibir la producción y acción del IFN- γ.
Farmacología del sistema endocrino
—
Reducción de la síntesis y liberación de las citoquinas IL-1 e IL-6.
—
Inhibición de la síntesis de IL-2, lo que a su vez bloquea la activación de linfocitos citotóxicos.
—
Inducción de la apoptosis de los linfocitos B en proceso de maduración, como también de los linfocitos T inmaduros y maduros que están activados.
Este efecto inmunosupresor de las respuestas humoral y celular es tan completo que explica que estos fármacos que se empleen para frenar la respuesta inmune en las enfermedades autoinmunitarias o en los pacientes sometidos a transplante de órganos o tejidos, asociados a otros agentes.
Mecanismos de acción molecular En los últimos años sea dilucidado cómo es posible obtener los efectos de los corticoides, y se han encontrado efectos genómicos (comienzan en algunas horas, pues requieren de síntesis de nuevas proteínas) y no genómicos (de acción en minutos).
Efectos genómicos Se sabe que los receptores de glucocorticoides son citoplasmáticos y no superficiales. Están unidos a una proteína inhibitoria o chaperona, la heat shock protein (HSP)90, la HSP-70 y la inmunofilina, que mantienen al receptor inactivo. Los glucocorticoides pueden unirse al receptor ya que pueden atravesar la membrana dada su naturaleza liposoluble. Al juntarse se liberan las proteínas inhibitorias y se forma un complejo GR (glucocorticoide–receptor). Este complejo es capaz de ingresar al núcleo, ya sea formando dímeros o en forma aislada. Se fijan allí a segmentos específicos del DNA, conocidos como elementos de respuesta a los glucocorticoides ( glucocorticoid response elements, GRE), lo que produce un aumento o una reducción en la síntesis de proteínas (tabla 1). Transactivación
Lipocortina, anexina-1, I "-B (inhibidor del NF "-B), IL-10. Cisrepresión
Proopiomelanocortina (POMC), CRH, osteocalcina, IL-1, IL-2. Transrepresión
Colagenasas (importantes en enfermedades asociadas al colágeno), citoquinas, quimioquinas. Tabla 1. Genes transactivados, cisreprimidos (por unión a
GRE negativos) y transreprimidos (unión a factores de transcripción negativos como NF"-B, STAT5 y la proteína activa 1, AP-1),
35
Efectos no genómicos A diferencia de los anteriores, no aparecen en horas sino que en algunos minutos. —
Acción sobre las reacciones de hipersensibilidad inmediata. Se usan como alternativa a adrenalina, porque disminuyen la dificultad respiratoria, alivian el edema laríngeo y bloquean la síntesis de los leutrienos, que son los mediadores más importantes en una reacción inmediata.
—
Inhiben la actividad fagocitaria de los macrófagos.
No se conoce con precisión cómo ocurren estos mecanismos, pero lo más probable es que se deban a acciones en receptores ubicados en la membrana celular, ya sea en canales ionicos (muy rápidos, en milisegundos), receptores asociados a proteína G (en algunos segundos) o receptores asociados a proteína quinasa (en algunos minutos).
Glucocorticoides de uso clínico De acuerdo con su vida media, los glucocorticoides se diferencian según su acción corta, intermedia o larga. El patrón de referencia es el cortisol o hidrocortisona, que se secreta endógenamente en cantidades de 20 mg al día. Si se busca efecto antiinflamatorio, deben adicionarse exógenamente más de 20 mg. Se comparan: —
La acción antiinflamatoria. El cortisol tiene arbitrariamente un valor 1. Este valor va aumentando con las moléculas sintéticas, y por lo tanto la dosis requerida es menor.
—
Retención de sodio. A pesar de que el cortisol es un glucocorticoide, tiene algo de acción mineralocorticoide pues los receptores donde actúan estos dos grupos son muy parecidos. Así, el cortisol puede retener sodio y agua, igual que la aldosterona.
—
Acción tópica y dosis diaria. Ac. Antiinf.
Ret. Na+
Ac. Tópica
Dosis
1
1
0
20
Cortisona
0,8
0,8
0
25
Prednisona
5
0,3
0
5
Prednisolona
5
0,3
4
5
Metilprednisolona
5
0
5
4
Triamcinolona
5
0
5
4
Dexametasona
30
0
10
0,75
Betametasona
25-40
0
10
0,6
Cortisol
Tabla 2. Comparación de glucocorticoides naturales y exó-
genos. Las dosis son equivalentes y están en mg/día. 36
Cortisona. Fue el primer corticoide sintetizado. Para poder actuar después de su biotransformación hepática, la cortisona debe transformarse en cortisol. Tiene una acción anti inflamatoria inferior, así como también una menor capacidad de retener sodio. La dosis de cortisona equivalente a 20 mg de cortisol son 25 mg, un poco mayor. En verdad no es un corticoide muy utilizada, salvo en algunos preparados oftalmológicos, pues hay corticoides que son más activos que esta molécula endógena. Prednisona. Es uno de los más utilizados, porque es activo y bastante económico. Es cinco veces más potente y solo retiene un tercio de sodio en comparación con el cortisol. No tiene acción tópica. La dosis equivalente a 20 mg de cortisol son 5 mg, que es lo que viene en cada comprimido. Prednisolona. La prednisona actúa en el organismo mediante su metabolito, la prednisolona. Por este motivo, sus efectos son equivalentes a los de su precursora pero a dosis más bajas (5 mg). Además tiene acción tópica. Metilprednisolona. Es un muy buen antiinflamatorio, cinco veces más potente que el cortisol, y fue el primer glucocorticoide sin acción mineralocorticoide. La acción tópica es algo superior a la de la prednisolona. La dosis equivalente son 4 mg. Triamcinolona. Es el primero de estos fármacos que tiene una vida media más larga, lo cual es lo único que la diferencia de la metilprednisolona. Tiene una acción antiinflamatoria bastante potente y no retiene sodio al igual que la metilprednisolona. Tiene acción tópica y una dosis equivalente de 4 mg. Dexametasona. Es 30 veces más potente que el cortisol. No retiene sodio y agua en el riñón. Tiene una muy buena acción tópica de manera que existen muchas presentaciones para usar en procesos inflamatorios a nivel de piel y mucosas. La dosis equivalente es de 0,75 miligramos. Betametasona. Es uno de los compuestos más activos. Nadie se atreve a decir con precisión cuántas veces más potente que el cortisol es, aunque en los textos dice que es entre 25 y 40. Es tan o más potente como la dexametasona. No retiene sodio ni agua en el riñón. Tiene una muy buena acción tópica. Las tabletas y los preparados inyectables son de 0,6 o incluso 0,5 mg, con un efecto antiinflamatorio muy potente.
Vías de administración Estos fármacos pueden administrarse por cualquier vía (tabla 3).
Farmacología para Apurados
Vía oral, en comprimidos Vía parenteral de acción rápida
Vía respiratoria
—
Enfermedades respiratorias: Asma bronquial, enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
—
Síndrome de distrés respiratorio del recién nacido prematuro, causado por la falta de surfactante que es suplida por corticoides. Se puede administrar a la madre antes del parto.
—
Enfermedades neurológicas: Edema cerebral en pacientes con TEC severo, uso precoz en traumatismo medular (no se ha demostrado su eficacia) y mieloesclerosis.
—
Neoplasias: Tienen un efecto linfolítico y por eso se asocia a fármacos antineoplásicos. Brindan una respuesta positiva en leucemia linfocitica y linfomas.
—
Enfermedades oculares: Uveítis, coroiditis, neuritis óptica (uso tópico o sistémico).
—
Enfermedades renales: Síndrome nefrótico, algunas glomerulonefritis, esclerosis focal.
—
Enfermedades hepáticas: Hepatitis crónica autoinmune.
Beclometasona dipropionato. Vía tópica
Hidrocortisona, prednisolona, metilprednisolona y dexametasona.
Triamcinolona, dexametasona y betametasona.
Vía parenteral de absorción lenta y acción sostenida
Triamcinolona y dexametasona.
Vía intraarticular
Prednisolona, metilprednisolona y dexametasona. Tabla 3. Vías de administración de los glucocorticoides.
A los preparados parenterales se les agregan sales de fosfato sódico o succinato sódico, que permiten una absorción rápida. Existen también preparados parenterales de absorción lenta ya acción sostenida, que se usan cuando o que importa es tener mayor duración y administrar menos dosis en el paciente. Se agregan sales de acetato o acetónido. Pueden darse por vía respiratoria en aerosoles, para tratar el asma bronquial o la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en conjunto con agonistas β2-adrenérgicos y anticolinérgicos. Como ya se dijo, existen muchas cremas o ungüentos tópicos en forma de éster lipofílico disponible como acetónido, para mantenerlos durante largo tiempo en el sitio donde se aplica. Existen además suspensiones microcristalinas de hexacetónido inyectables por vía intraarticular. Estas preparaciones permiten que el fármaco se mantenga ahí por un tiempo prolongado.
Indicaciones clínicas —
Terapia de sustitución en enfermedad de Addison (el paciente no puede vivir si no recibe dosis diarias de cortisol y de aldosterona) e insuficiencia adrenal aguda o crónica.
—
Alergias.
—
Enfermedades dermatológicas, tópicamente primero o secundariamente en forma sistémica.
—
Enfermedades autoinmunitarias, como el lupus eritematoso sistémico, la artritis reumatoidea y síndromes vasculíticos como la poliarteritis nodosa, síndrome de Sjögren, enfermedad de Hashimoto, tiroiditis autoinmune.
—
Enfermedades gastrointestinales autoinmunitarias, como la colitis ulcerativa crónica y la enfermedad de Crohn.
Consideraciones clínicas Los corticoides deben usarse tópicamente mientras sea posible para evitar reacciones adversas. Si se usa por vía sistémica, las dosis deben ser las más bajas posible durante no más que el tiempo necesario. Debe administrarse por la mañana, para coincidir con los altos niveles de cortisol fisiológicos. Se espera que en el transcurso del día los niveles del fármaco decaigan, lo que es necesario para el correcto funcionamiento del eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal. En pacientes con terapias prolongadas con glucocorticoides, se observó que no disminuía la eficacia terapéutica si se dan cada 48 horas, y se afecta menos el funcionamiento del eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal. El tratamiento debe suspenderse de forma gradual. En un paciente tratado por más de dos a tres semanas, no conviene hacer una suspensión brusca del tratamiento, a pesar de haber tomado todas estas medidas anteriores, pues siempre existe el riesgo de que exista algún deterioro del eje. No existe consenso acerca de cómo realizar el retiro, pero se recomienda que las dosis diarias del fármaco se reduzcan gradualmente semana a semana. El tratamiento de hasta dos semanas no afecta el funcionamiento del eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal, mientras se tomen las medidas mencionadas.
Reacciones adversas —
Farmacología del sistema endocrino
Supresión de la respuesta a las infecciones. 37
—
Insuficiencia suprarrenal aguda, por bloqueo del eje hipotálamo–hipófisis–suprarrenal. Se caracteriza por náuseas, vómitos, dolor abdominal, deshidratación, hiponatremia, hipokalemia, debilidad, somnolencia e hipotensión. Es importante prevenirla con las medidas nombradas anteriormente, pues pone en riesgo la vida del paciente.
Contraindicaciones —
Diabetes. Los corticoides tienen efectos opuestos a los de la insulina, agravando la diabetes.
—
Úlcera gástrica y duodenal.
—
Hipertensión arterial. Más marcada de aquellos que retienen sodio en el riñón.
—
Síndrome de Cushing iatrogénico.
—
Embarazo, pues son teratogénicos.
—
Hipertensión arterial, por retención de sodio y agua.
—
Estados psicóticos, pues agravan la sintomatología.
—
Estimulante del sistema nervioso central, por estimulación directa de receptores.
—
—
Teratogénesis. Los corticoides están contraindicados durante el embarazo. Pueden causar fisura palatina y labial, entre otras alteraciones. Este efecto es principalmente durante el primer trimestre gestacional.
Infecciones, sobre todo en los pacientes que cursan una infección activa. Si aún así es necesario usarlos, se debe asociar al mejor antibiótico disponible.
—
—
Osteoporosis. Los pacientes con mayor riesgo son los niños y las mujeres postmenopáusicas. Ocurre debido a que inhiben la absorción intestinal de calcio mediada por la vitamina D, bloquean la actividad osteoblástica y estimulan la osteoclástica. Efecto irritante gástrico. Inhiben la síntesis de la capa protectora que reviste la mucosa gástrica y la secreción ácida. Ambos efectos son mediado por las prostaglandinas y por lo tanto cualquier fármaco que inhiba su acción producirá estos efectos.
Antagonistas de los glucocorticoides Metopirona. Inhibe la 11- β-hidroxilasa, interfiriendo la síntesis de cortisol. Aminoglutetimida. Inhibe la hidroxilación del colesterol en el C 20, por lo que reduce la síntesis de todos los corticosteroides. Ketoconazol. Inhibe la síntesis de enzimas del citocromo P450 que participan en la síntesis del colesterol y de diversas hormonas, entre ellas glucocorticoides. Mifepristona. estabiliza el complejo receptor glucocorticoides-proteínas inhibitorias en el citoplasma de la célula. Por lo tanto impide que el complejo fármaco-receptor entre el núcleo. Provoca abortos.
Metabolismo óseo y osteoporosis La osteoporosis es una reducción de la masa ósea y de su resistencia, lo que incrementa la susceptibilidad a fracturas, que presentan alta morbimortalidad. Por lo tanto, todo su tratamiento está encaminado a mejorar la resistencia del hueso. La fractura de cadera es una de las complicaciones más graves que ocurren después de los 70 años y tiene una mortalidad altísima. En el primer mes el 15% de las mu jeres se muere, y en los hombres muere el 30%. Si bien la osteoporosis en ellos es menos frecuente, es más grave cuando se ha instalado. Tienen mayor riesgo de desarrollar osteoporosis las personas de mayor edad, de raza blanca, las mujeres, quienes consumen poco calcio, mucho café y tienen hábito tabáquico o una vida sedentaria. Además existen factores genéticos importantes, pues hijos e hijas de mujeres con osteoporosis, no alcanzan la masa ósea máxima.
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SOFÍA VÁSQUEZ H.
En condiciones normales, ésta se alcanza a los 25 años, y esa es la cantidad de hueso con que se enfrentan las pérdidas que le van a ocurrir durante el resto de la vida. Se ha visto una asociación entre la osteoporosis y algunas condiciones, como la cirugía bariátrica, el síndrome malabsorción y otras enfermedades digestivas, la insuficiencia hepática, las enfermedades reumatológicas, el uso de medicamentos, principalmente los corticoides. Se puede realizar un screening con ultrasonido en el calcáneo. El diagnóstico de osteoporosis se hace con densitometría ósea. No es una medición directa, sino que una estimación por cálculo. Las zonas que se miden habitualmente son columna lumbar y cadera, pues no hay partes blandas. No se usa la radiografía. Para el cálculo de la densidad se usa el T-score, es decir cuántas desviaciones estándar tiene el paciente respecto a la población normal de 25 años de edad. Fue definiFarmacología para Apurados
do para mujeres menopáusicas mayores de 50 años, pero se ha extrapolado para hombres y personas mayores. Lo normal es una densidad entre +1 y –1 desviaciones estándares. Entre –1 y –2,5 desviaciones estándares se diagnostica osteopenia, y bajo –2,5 desviaciones estándares se habla de osteoporosis. El tratamiento se plantea en pacientes con osteopenias menores a –1,5 desviaciones estándares, o bien con factores de riesgo. Es importante iniciar la terapia en este punto, pues la fractura de cadera tiene, además de una elevada morbimortalidad, un tratamiento muy caro. En edades extremas, menores de 20 años o mayores de 75 años, el T-score es menos aplicable y se usan otros sistemas o el Z-score, que compara al paciente contra los de la misma edad.
Ciclo de remodelación ósea Una vez que el adulto joven se detiene el crecimiento longitudinal óseo, comienza el ciclo de la remodelación, en que el hueso está en un continuo recambio en el que median factores hormonales y locales, tales como factores de crecimiento e interleuquinas. Los osteoclastos son células multinucleadas que reabsorben tejido óseo viejo. Vienen de células precursoras, los preosteoclastos, que maduran por mecanismos de interacción entre el receptor activador del NF- κB (RANK) y su ligando (RANKL). Los osteoblastos rellenan el espacio que los osteoclastos reabsorbieron. Cuando estas células quedan encerradas por nuevo tejido óseo, pasan a llamarse osteocitos. Estas células son importantes pues detectan las microfracturas que se producen todos los días. Los osteocitos emiten señales hacia la superficie que a su vez estimula la señalización osteoblástica para la diferenciación de osteoclastos, su migración y reabsorción de tejido óseo. En la osteoporosis, el proceso de síntesis de hueso puede estar enlentecido, acelerada la resorción o ambas. De cualquier forma, se produce un desequilibrio que lleva a la pérdida de la densidad.
Metabolismo del calcio El calcio es absorbido en el intestino en un proceso modulado por la vitamina D (calcitriol). La baja en los niveles de calcio son detectados por la glándula paratiroides, que libera la hormona paratiroidea (PTH) que reabsorbe calcio de los huesos para que normalizar la calcemia (figura 1), entre otros efectos. Esto se denomina hiperparatiroidismo secundario, el que es muy frecuente en la menopausia.
Farmacología del sistema endocrino
Figura 1. Metabolismo del calcio regulado por la hormona
paratiroidea. Las líneas discontínuas representan retroalimentación negativa, mientras que las contínuas una positiva. En líneas celestes están las acciones del calcitriol. En la mujer mayor 45 años, comienza a declinar la producción de vitamina D (esteroidal), que ocurre de forma normal en la piel estimulada por la luz del sol. En el hígado, la vitamina es deshidroxilada a 25-OH-colecalciferol y en el riñón luego a 1,25-(OH) ₂-colecalciferol o calcitriol, que es la forma activa que eleva la absorción intestinal del calcio (figura 1). La calcemia de estas pacientes suele ser normal, pero la PTH está elevada de forma suficiente para indicar que hay un déficit de este ión. La vitamina D tiene además efectos extraóseos: mejora el tono muscular y efectos inmunitarios en cáncer de colon o próstata.
Dinámica del calcio La absorción del calcio disminuye cuando la relación entre el fosfato y el calcio es de 3:1, lo que se presenta en pacientes con enfermedad renal crónica, pues estos pacientes no pueden activar la vitamina D y así aumentar su absorción. Estos pacientes, por tanto, son refractarios a la administración oral de calcio. Los oxalatos, el fierro, los fitatos, la cafeína y la deficiencia de vitamina D también disminuyen la absorción de calcio. En cambio, la absorción de calcio aumenta si éste se administra junto con lactosa —por ejemplo, en las leches reforzadas— y también con la vitamina D.
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La excreción urinaria de calcio aumenta con la menopausia y el exceso de ingesta proteica y de sodio. En el metabolismo de la vitamina D influyen otros factores, como los cuadros de malabsorción, las enfermedades hepáticas que impiden la hidroxilación y algunos medicamentos anticonvulsivantes como la hidantoína o el fenobarbital. También se afecta con la insuficiencia renal y la edad, pues se sintetiza menos.
Tratamiento de la osteoporosis Se recomiendan medidas de prevención primaria en niños hasta adultos jóvenes para alcanzar una masa ósea adecuada que evite el desarrollo de osteoporosis: —
Ingesta de leche, tres vasos diarios. No existen alimentos no lácteos que sean gran fuente de calcio.
—
Ejercicio, pues estimula la formación de hueso.
—
Aporte de calcio y vitamina D. Existen en el comercio comprimidos de 500 mg de calcio elemental con 400 unidades de vitamina D, que se toman una vez cada noche, debido a que el proceso de remodelación es más activo a esta hora (si son dos dosis, se recomienda que sean después de almuerzo y la cena). Esa es una dosis básica que permite un buen aporte, pero las recomendaciones actuales indican 800 unidades de vitamina D. Se recomiendan en caso de intolerancia a lactosa. Existe otro preparado de colecalciferol (un análogo de vitamina D) en ampolla bebible de 600.000 unidades, que se da cada 3 meses y así solo queda por aportar 500 mg de calcio al día.
Antirreabsortivos Se usan fármacos antirreabsortivos de distintos grupos: proestrógenos, bifosfonatos, calcitonina y los moduladores selectivos de los receptores de estrógenos. Los estrógenos modulan la acción de los osteoclastos a través de los osteoblastos, que tienen receptores para ellos. Así bloquean o disminuyen los niveles de algunas interleuquinas o bien actúa a través de RANK-ligandos. En la menopausia, los osteoclastos son desreprimidos. Así el proceso de resorción ósea es más acelerado y se predispone a la osteoporosis. Los moduladores selectivos de receptores estrogénicos (SERM) tienen un efecto muy similar en los huesos que los estrógenos. El raloxifeno mejora la densidad del hueso tanto en la columna como a nivel femoral, en igual proporción que lo hacen los estrógenos que es un 3% al año. Es por tanto protector de la producción de fracturas de cadera.
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La calcitonina tiene como acción fundamental es que produce una parálisis del osteoclasto. Al retirar su efecto, el osteoclasto recupera su capacidad de reabsorber hueso. Tiene un efecto analgésico extra que calma el dolor, pues actúa en receptores dopaminérgicos centrales, y por eso se usa cuando hay fracturas de columna. En general las fracturas de columna o aplastamientos de cuerpos vertebrales son asintomáticos (70%). En el 30% restantes, presentan dolor. Se obtiene del salmón y se administra por vía nasal, principalmente por la noche. Actualmente hay muchos mejores tratamientos de la osteoporosis y del dolor. Además la calcitonina no reduce el riesgo de fracturas. Se dejó de usar con la introducción de los bifosfonatos.
Bifosfonatos Los bifosfonatos son los medicamentos más importantes actualmente en el tratamiento de la osteoporosis. Derivan del pirofosfato, esencial en la síntesis ósea. Mejoran la densidad del hueso porque producen una barrera entre el osteoclasto y la superficie del hueso o bien puede llevarlo a apoptosis, favoreciendo la acción del osteoblasto. El medicamento queda adherido al hueso de por vida, y está permanentemente desprendiéndose y volviendo al hueso, y así tiene un efecto más prolongado. El grado de adherencia al tejido es variable entre los fármacos de este grupo. Existen distintas generaciones de bifosfonatos. El primero de ellos es el etidronato, pero su uso se abandonó pues se vio que luego de dos años de tratamiento se corría el riesgo de desarrollar osteomalacia. Hoy se usa alendronato principalmente, pero también risedronato, ibandronato, pamidronato y zoledronato. Todos están disponibles en nuestro país. Los bifosfonatos tienen una biodisponibilidad oral muy baja, de entre el 1 y 2%. Existen recomendaciones para su uso con el fin de maximizar este porcentaje. —
El alendronato y el risedronato se usan una vez a la semana. Se toman sólo con agua. Si se da con leche o con té o jugo baja la biodisponibilidad. Se indican 30 minutos a 1 hora antes del desayuno para evitar interferencias. Aumenta la densidad del hueso a todos los niveles y disminuye importantemente el riesgo de fracturas de cadera, columna y de otros huesos.
—
El ibandronato se administra 1 vez al mes, 1 hora antes del desayuno u otro medicamento. Aumenta la densidad ósea a nivel de la columna, pero no de la cadera. Farmacología para Apurados
—
El zoledronato y el pamidronato se administran por vía endovenosa, aunque se está probando con éxito también dar el ibandronato por esta vía. Incluso hay preparados endovenosos de zoledronato (5 mg) que se dan una vez al año, lo cual mejora la adherencia a la terapia que es en general mala. El zoledronato de 4 mg se usa más en oncología, cuando hay hipercalcemia, mieloma, metástasis ósea o cáncer de mama. Se da mensual (4 mg) o cuatro veces al año, pero es un tratamiento caro. Actúa aumentando la masa ósea a todo nivel.
El tratamiento promedio con bifosfonatos dura entre 3 y 5 años. En un paciente al que se le dan bifosfonatos por vía oral que tiene reflujo, pueden producirse úlceras esofágicas. Se contraindican en pacientes con RGE, gastritis o úlcera péptica. El zoledronato además tiene dos RAM características: —
—
Síndrome flu-like, que se presenta hasta en 30% de los pacientes tras la priemra inyección. Se caracteriza por un cuadro similar a la gripe, con mialgias, artralgias y fiebre de hasta 38°. Se piensa que ocurre por mediación inflamatoria. Cede con paracetamol. Es muy común pero no tiene mayor trascendencia. Osteonecrosis de mandíbula. Se ve en pacientes oncológicos sometidos a una dosis alta mensual (4 mg), que además están inmunodeprimidos y usando corticoides. Es causado por cuadros infecciosos gingivales o cirugía odontológica. No se ve en el tratamiento de la osteoporosis.
Los bifosfonatos no deben ser administrados a pacientes con una VFG menor a 30 ml/min. Hay pacientes que tienen osteoporosis de bajo recambio; es decir, que el proceso de aumento de la resorción no es preponderante. Si se les dan bifosfonatos, se bloqueará todo el proceso de remodelación y se producirá un hueso osteomalácico que predispone a fracturas.
Otros fármacos contra la osteoporosis El teriparatide, un análogo recombinante de PTH, en dosis pequeñas y secuenciales contribuye a aumentar la formación y disminuir la resorción de hueso. Tiene efecto fundamentalmente en la formación del hueso a nivel de columna, pero no ocurre así a nivel de
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cadera ni del brazo distal. Se reserva en paciente con severo año en columna con aplastamientos vertebrales, que pueden ocasionar una cifosis severa y graves problemas respiratorios. Es muy caro. Se usa de forma subcutánea diariamente por 6 a 8 meses. El ralenato de estroncio tiene un mecanismo de acción bivalente similar al del teriparatide. Se incorpora al hueso de forma similar al calcio y queda adherido al hueso, aumentando su densidad a todo nivel. Estimula la proliferación y actividad de los osteoblastos. Se administran 2 g por la noche, y no debe juntarse con otros medicamentos, en especial con el calcio porque disminuye la absorción. Tiene efectos adversos hematológicos, produce cefalea (es su RAM más frecuente) y otros efectos neurológicos que pueden llevar a grave compromiso. Se ha preconizado su uso especialmente en pacientes mayores, en los que disminuye el riesgo de fractura especialmente a nivel de columna. Como se adhiere al hueso, da un falso aumento de la densidad a la densitometría. Existen estimaciones matemáticas para conocer la real calidad del hueso. La hormona de crecimiento se usa más en los niños con enfermedades articulares, como artritis. Se les da tanto para mejorar el crecimiento y la calidad del hueso e impedir que siga la desmineralización. El factor de crecimiento similar a insulina tipo 1 (IGF-1) es un factor de crecimiento que se ha usado para tratar la osteoporosis. Sin embargo, no hay estudios que respalden su indicación. El denosumab es un anticuerpo monoclonal que actúa a nivel de los RANK-ligandos, es decir, en los precursores de los osteoclastos modulando su acción. Debería llegar a Chile durante 2011. Los bifosfonatos, la PTH, el ralenato de estroncio no deben usarse en mujeres premenopáusicas. No se sabe si el medicamento cruza la barrera placentaria, por lo que se usa solo en postmenopausia y en hombres. En mujeres premenopáusicas debe buscarse la causa de una osteoporosis. Puede haber un hiperparatirodismo primario en una mujer joven, o bien una anorexia nervios. En este último caso no se usan bifosfonatos, sino que tratamiento con calcio, vitamina D y ejercicio.
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Terapia de las patologías tiroideas Las hormonas tiroideas son importantísimos para el desarrollo normal de los seres humanos, en especial del SNC. Además están encargadas de conservar la hemostasia metabólica, pues afectan las funciones de casi todos los sistemas. Son los únicos compuestos yodados con actividad biológica conocidos hasta ahora. Del hipotálamo sale la hormona liberadora de tirotropina (TRH) que estimula la liberación de tirotropina (TSH) por la adenohipófisis. Esto a su vez estimula a la glándula tiroides a sintetizar las hormonas tiroideas. Existen mecanismos de feedback que regulan el proceso (figura 1).
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La enfermedad de Basedow-Graves es una enfermedad trasmitida genéticamente. La expresión del gen se gatilla en situaciones de estrés, tal como muchas otras enfermedades autoinmunes. El paciente típico con enfermedad de Basedow-Graves tiene una glándula tiroides grande, exoftalmo y retracción palpebral, piel brillante y sudorosa, con todo el sistema metabólico acelerado por el exceso de hormona tiroidea, además de taquicardia y aumento de la sensación de calor. Las tiroiditis producen captación de yodo-131 disminuida. La tiroiditis subaguda se caracteriza por ocurrir después de infecciones respiratorias virales. Se produce una liberación de todas las hormonas que tiene el stock de la tiroides, produciéndose un hipertiroidismo transitorio, seguido de una fase eutiroidea en la medida que la hormona tiroidea va disminuyendo sus niveles plasmáticos; y termina con una fase de hipotiroidismo en que el stock se depletó y no hay síntesis suficiente.
Figura 1. Regulación de la secreción de hormonas tiroideas.
El yoduro es incorporado a tiroides para fabricar hormonas tiroideas, en un proceso medidado por enzimas como la peroxidasa (TPO). Las hormonas tiroideas se guardan como un stock dentro de la tiroides, y se liberan a la circulación en la medida que se requieren. Hay conversión periférica de T4 a T3, que es la hormona activa. Hay fármacos que actúan a nivel de la incorporación del yodo, otros en la conversión periférica y otros en la acción local.
Hipertiroidismo El hipertiroidismo con captación de yodo-131 aumentada puede corresponder a la enfermedad de Basedow-Graves (hipertiroidismo autoinmune), al bocio multinodular tóxico (varios nódulos en el tiroides, en que uno de ellos comienza a producir un exceso de hormonas tiroideas) y al adenoma tóxico (nódulo único que produce un exceso de hormonas tiroideas).
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La característica clínica de la tiroiditis subaguda es dolor en el cuello, astenia, cefalea y disfagia; incluso puede haber dolor referido a los oídos, por el que pueden ser tratados con antibióticos por error. La mayoría de los casos recuperan la actividad de la tiroides, pero hay un pequeño porcentaje que queda aneutiroideo y hay que tratar. La tiroiditis aguda es un absceso de la tiroides de origen bacteriano. No modifica los niveles circulantes de hormona, pero es muy grave. La piel sobre la tiroides se ve eritematosa. Necesitan drenaje del absceso. La tiroiditis silente habitualmente ocurre después del embarazo. Es muy parecida a la subaguda, pero no hay dolor. Las pacientes se sienten muy decaídas, pudiendo confundirse con una depresión postparto. La tirotoxicosis facticia ocurre cuando los pacientes, intencional o accidentalmente, consumen grandes cantidades de hormona tiroidea. Presentan características clínicas similares a las del hipertiroidismo, pero tienen una baja captación de yodo-131.
Tratamiento del hipertiroidismo con captación elevada de yodo-131 Se usan las tionamidas. Inhiben la formación de las hormonas tiroideas pues intervienen con la oxidación e incorporación de yodo a los residuos aminoacídicos de la tiroglobulina al unirse a la TPO. Estos son: Farmacología para Apurados
(PTU). Su dosis inicial es de 150 mg cada 8 horas. Las tabletas son de 50 mg, así que no es raro que el paciente esté tomando entre hasta 9 comprimidos al día. Algunos no lo toleran bien desde el punto de vista digestivo, pues puede producir náuseas.Es lo más frecuente para el tratamiento de estas enfermedades.
— Propiltiouracilo
Hipotiroidismo El hipotiroidismo es más frecuente que el hipertirodismo. Las causas más comunes son: —
enfemedad genética autoinmune (anticuerpos antiperoxidasa) y es una de las causas más frecuente de hipotiroidismo. Es más común en mujeres.
Actúa también a nivel extratiroideo, pues inhibe la conversión periférica de T4 a T3 y podría tener un posible efecto inmunosupresor aún no muy claro.
La patología tiroidea autoinmune tiene cierta agregación familiar. Se caracteriza por una tiroides heterogénea, llena de microgránulos que pueden predisponer a la formación de nódulos.
— Metinazol. Se usa una a dos veces diarias, comen-
zando con 10 a 15 mg. Es más potente y mejor tolerado que el PTU. Las tionamidas pueden provocar rash cutáneo, fiebre y leucopenia transitoria (por eso es necesario mantener el control con hemograma al paciente en tratamiento). Menos comúnmente, agranulocitosis, hepatitis aguda, colestasia y vasculitis. Se presentan en mayor medida con el PTU que con el metinazol. Debe darse una dosis alta en un inicio para bajar la producción de hormonas tiroideas. Una vez que ya se ha estabilizado al paciente, se hace el tratamiento definitivo: yodo radioactivo (a dosis pequeñas, pues las grandes se reservan para el cáncer de tiroides) o bien quirúrgico. En hipertiroidismo con nódulos tiroideos, el tratamiento de elección es quirúrgico porque se ha visto que la probabilidad de que alguno de esos nódulos sea un cáncer es alta. Pueden usarse también bloqueadores β-adrenérgicos para disminuir la sintomatología y la taquicardia; también tienen algún efecto reductor de la conversión periférica de T4 a T3. La amiodarona, los glucocorticoides y el yoduro (medio de contraste yodado) se usan excepcionalmente en la tirotoxicosis para que bloquee de forma aguda la tiroides.
Tratamiento del hipertiroidismo sin elevación de la captación de yodo-131 En la tiroiditis subaguda el tratamiento consiste en antiinflamatorios y corticoides para tratar el dolor, bloqueadores β-adrenérgicos durante la fase hipertiroidea y luego se observa el curso natural de la enfermedad. El PTU no se usa en tiroiditis, porque no está aumentada la producción de la hormona y el efecto de la inhibición de la conversión periférica de T3 a T4 es muy bajo.
Tiroditis crónica autoinmune o tiroditis de Hashimoto. Es una
Termina habitualmente el tiroides destruido y fibroso. Es asintomática. —
Tratamiento con radioyodo a dosis altas. La idea es no darle
una dosis para que quede eutiroídeo, sino hipotiroídeo. Es más fácil tratar un hipotiroidismo que una recurrencia de hipertiroidismo, que tiene más complicaciones. —
Tiroidectomías totales o parciales.
—
Tiroiditis subagudas, que rara vez podrían provocar hipo-
tiroidismo. —
Fármacos, como el litio y la amiodarona.
—
Tumores del hipotálamo o la hipófisis pueden causar un
panhipopituitarismo. —
Lesiones infiltrativas de tiroides, como los linfomas.
Los pacientes tienen retención de líquidos, están bradicárdicos, su piel se pone seca y amarillenta, el pelo quebradizo, la cara edematosa o untuosa, pierden la cola de las cejas (cejas ralas) y están bradipsiquícos. Con tratamiento hormonal se le pasan todos los síntomas. El coma mixedematoso es gravísimo. Un paciente hipotiroideo grave no controla la temperatura, por lo que desarrollan hipotermia grave y mueren por eso. Se dispone de T4 endovenosa para poder recuperar a esos pacientes, porque tienen una mortalidad muy alta.
Tratamiento sustitutivo en el hipotiroidismo Se usa la levotiroxina, que es una sal sódica de un isómero de T4. También existían en el mercado la liotironina (T3 sódica) y la combinación de T4 y T3, liotrix. Se absorbe en un 80% por el duodeno. Tiene una unión elevada a proteínas plasmáticas. Su vida media es de 7 días. Debe ser ingerida 30 minutos antes de los alimetos. El calcio, los antiácidos o el fierro pueden inhibir su absorción. Su dosis es acumulativa, por lo que si un paciente olvida tomarse su dosis, sus niveles plasmáticos se man-
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tendrán relativamente estables. La declinación de los niveles plasmáticos de hormonas tiroideas ocurre luego de una suspensión de más de 15 días. El comprimido de levotiroxina es de 100 μg, siendo ésta la dosis habitual promedio. Sin embargo, la dosis adecuada es absolutamente personal y se va titulando con los niveles de TSH. La dosis se aumenta progresiva y semanalmente. Algunos pacientes pueden quejarse por taquicardia. En pacientes con insuficiencia cardíaca, se debe partir con dosis de 12,5 μg. Se puede dar levotiroxina a embarazadas. De hecho, sería grave que el tiroides del feto respondiera con un hipertirodismo o un gran bocio en respuesta a una TSH materna elevada. Este nivel se mantiene monitoreado mensualmente, el que debe ser menor a 2 μUI/mL (en personas no embarazadas, se aceptan hasta 4 μUI/mL), pues existe riesgo de aborto en mujeres con hipotirodismo en que su TSH está en 10 a 12 μUI/mL. Habitualmente, en el último trimestre del embarazo aumentan los requerimientos de levotiroxina, por lo que se debe aumentar la dosis, la que debe arreglarse nuevamente postparto.
Estrógenos y progestinas
Otra condición que aumenta los requerimientos de levotiroxina es el síndrome de malabsorción, pues el fármaco se absorbe en el duodeno. Algunos adultos mayores también pueden requerir dosis menores, pero esto es muy variable.
Tratamiento supresivo en el cáncer de tiroides En pacientes con cáncer de tiroides se trata de mantener un TSH inferior a lo normal pero con una T4 libre normal; es decir, es una forma de hipertirodismo subclínico. Se intenta este tratamiento supresivo para que la TSH no ejerza estímulo sobre ninguna célula de tiroides que pueda proliferar más de la cuenta. Por eso se usan dosis más altas que en la terapia sustitutiva del hipotirodismo. En los pacientes que están usando altas dosis de hormona tiroidea aumenta el proceso de remodelación del hueso, pudiendo favorecer la desmineralización y la osteoporosis. Por esta razón, hay que protegerlos dándoles calcio y vitamina D.
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Las hormonas femeninas se producen en las gónadas, con una regulación muy fina (figura 1). El hipotálamo libera la hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) que estimula a la adenohipófisis para que libere en pulsos horarios las hormonas foliculoestimulante (FSH) y luteinizante (LH), que regularán la síntesis ovárica de hormonas sexuales femeninas. Las hormonas femeninas provienen, como todas las otras hormonas esteroidales, de la corteza suprarrenal. A partir de la DHEA se producen andrógenos en las células de la teca interna y transformadas en el folículo ovárico. Entonces, todas las hormonas ováricas tienen como origen un precursor androgénico. Los esteroides se dividen en tres grupos principales, dados por la diferencia en el número de carbonos, pero todos están basados en el colesterol, que tiene 27 carbonos y 4 anillos fenólicos: —
Los corticoides y progestágenos (con su núcleo pregnano) tienen 21 carbonos. Una antiprogestina es la mifepristona, que se usa en otros países para efectuar abortos.
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Figura 1 (a la derecha). Control neuroendocrino de la secre-
ción de gonadotropinas en mujeres. FSH y LH regulan la síntesis de hormonas ováricas que a su vez reprimen el eje.
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—
Los andrógenos (con su núcleo androstano) tienen 19 carbonos. Los principales andrógenos son el danazol, la nandrolona y el cipionato de testosterona —que se utiliza como anabólico—, pero también existen la fluoximesterona y el estanozolol. Los antiandrógenos son el acetato de ciproterona que es sintético y se usa en anticoncepción. Otros menos utilizados son el finasteride, que se usa en la caída del cabello, flutamida, nilutamina y bicalutamida.
—
Los estrógenos (con su núcleo estrano) tienen 18 carbonos.
Estrógenos Son compuestos que tienen actividad biológica común, manifestada por la estimulación, desarrollo y mantenimiento de los caracteres sexuales secundarios.
nidad a receptores nucleares tejido específicos. Interactúan con secuencias de nucleótidos específicas denominadas elementos de reacción a estrógenos (ERE), presentes en genes precondicionados. Existen dos subtipos de receptores estrogénicos. —
α, que promueve la acción transcriptora de los estró-
genos. Están en útero, vagina, ovario, glándula mamaria, hipotálamo, células endoteliales y músculo liso vascular. —
β, que contiene el dominio represor, inhibe la expre-
sión de genes. Están principalmente en próstata y ovario, y en menor medida en pulmón, cerebro y vasculatura. Para la unión del receptor existe una afinidad variable de acuerdo al estrógeno particular. Por eso es que en base a los efectos clínicos deseados es que se elige el estrógeno a usar.
Los principales estrógenos naturales en una mujer son el estradiol (es el más potente y más activo, producido en el ovario), la estrona (que es producido en el tejido adiposo periférico) y el estriol (que es la forma de excreción urinaria). Los estrógenos naturales tienen interconversión entre sí mediante carboxilación e hidroxilación. Los estrógenos esteroidales se forman a partir de la aromatización de precursores androgénicos, la androstenediona y testosterona. El ovario produce estos precursores, los que son biotransformados en las células de la granulosa que rodean al folículo. Estas células contienen la aromatasa, que permite la biotrasformación de androstenediona a estrona, de testosterona a estradiol y de androstenediona a estriol. Los hombres tienen aromatasa en tejido adiposo, cerebro, en las células de Sertoli y de Leydig y en el hueso. El tejido adiposo es el principal fuente de estrógeno en mujeres postmenopáusicas, pero la forma predominante en ellas es la estrona gracias a la aromatasa, que tiene menos de un 10% de la potencia biológica del estradiol. Por eso, muchas veces terminan recibiendo productos sintéticos. La aromatasa es estimulada por FSH. La LH estimula a la teca del ovario para que produzcan primariamente andrógenos. Una mujer con el eje hipotálamo-hipófisis-gonada cortado estará amenorreica y sin producción de hormonas sexuales.
Mecanismo de acción de los estrógenos El efecto de los estrógenos es mediado por la regulación de expresión de genes. Involucra la unión con alta afiFarmacología del sistema endocrino
Figura 2. Ciclo menstrual: sus fases, niveles plasmáticos de
FSH, LH, estradiol (E2), progesterona y estado endometrial.
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Otros mecanismos secundarios de acción de los estrógenos son: —
—
La unión a receptores de membrana acoplado a proteína G y ahí se activa el segundo mensajero. Esto ocurre en el endometro y el hipotálamo. Son vasodilatadores arteriales directos por antagonismo del flujo intracelular de calcio en las células endoteliales; además incrementa la formación de NO y prostaglandinas. Eso es lo que le daría a los estrógenos la capacidad de ser hormonas protectoras del riesgo cardiovascular.
El estrógeno más potente es el estradiol; tiene un 90% más de acción que la estrona. El estriol es por lejos el más débil. Circulan ligados a la globulina transportadora de esteroides sexuales (SHBG, la más importante, pues lleva el 80-82% del transporte de estrógenos, mientras que el resto es transportado por albúmina. Una disminución de los niveles de SHBG puede verse traducida en patología. En general, la potencia de un estrógeno va a depender de la afinidad del receptor por la hormona o fármaco y de la eficiencia del complejo hormona/fármaco-receptor activado para regular la transcripción. En cuanto a las propiedades del estradiol: —
Tiene una vida media corta, de 60 a 90 minutos.
—
Durante la fase folicular precoz (los primeros 7 días del ciclo, figura 2) se alcanzan concentraciones de 35 a 70 pg/mL. En la fase folicular tardía (preovulatoria), en tanto, alcanza los 200 – 600 pg/mL, pues la FSH ha reclutado a muchas células de la granulosa que, como hemos dicho, tienen aromatasa.
—
En el hígado sufre un proceso de oxidación muy precoz a estrona y estriol.
—
Tiene una vida media muy larga de 20 a 26 horas. Es la molécula más importante en anticoncepción. Tiene elevada actividad en la síntesis hepática de proteínas y provoca la proliferación de algunos tejidos. A nivel hepático activa la expresión de muchos genes relacionados con factores de coagulación de la sangre, enzimas o proteínas que tienen relación con la presión arterial, y por lo mismo pueden tener efectos adversos importantes ante falla hepática. Tan solo 5 μg al día de etinilestradiol tienen impacto metabólico hepático. Los anticonceptivos orales combinados tienen entre 15 y 35 μg, muy por debajo de los 50 o 100 μg que se daban en la década de 1960, cuando comenzó a usarse. Esas dosis suprimen la secreción ovárica, lo cual es útil cuando hay quistes ováricos funcionales. Los efectos adversos son dosis dependientes, y hay mu jeres en las que éstos son tan molestos que no pueden administrárseles estrógenos. El etinilestradiol se excreta por vía renal y hepática.
Propiedades farmacocinéticas —
Por vía oral, tienen una rápida absorción. Su desventaja es que el metabolismo hepático es extenso, lo cual aumenta la trigliceridemia. Deben darse con precaución con pacientes con estados de hipercoagulabilidad, hipertensos severos o cualquier patología hepática. Se han preparado compuestos sintéticos que evitan el efecto primer paso hepático.
—
Por vía transdérmica, la liberación del fármaco es lenta y sostenida. Tienen distribución sistémica con concentraciones plasmáticas constantes. Además, el efecto primer paso hepático es bajo, por lo que casi no hay impacto en el perfil lipídico.
—
Para dar un estrógeno por vía intramuscular se necesita un vehículo oleoso. La absorción es variable según el compuesto, pero en general es una muy buena vía de administración.
—
Se pueden usar por vía tópica, la cual se refiere básicamente al uso vaginal. Hay cremas y óvulos con algún derivado estrofénico como el succinato de estriol, que es importante en mujeres postmenopáusicas con atrofia genital (sequedad vaginal, prurito, dispareunia e incluso hemorragia genital). El uso de estrógenos mejora su trofismo genital y su vida sexual.
No tiene utilidad clínica pues, al igual que los otros estrógenos naturales, tiene una vida media corta por su biodegradación rápida.
Existen también análogos sintéticos de estrógenos, que han sido modificados para permitir el aumento de su vida media. Por vía oral, a través de micronización, esterificación con ácidos grasos y etinilización permiten mejorar sus propiedades farmacocinéticas y la potencia. También tienen buena absorción por mucosa vaginal y piel (parches transdérmicos, gel cutáneo, cremas vaginales, anillos vaginales). Estos fármacos son almacenados y liberados lentamente del tejido adiposo. Por todas estas razones se favorece su utilidad clínica, especialmente en anticoncepción. 46
El etinilestradiol es un derivado con un grupo etinilo en el carbono 17 del estradiol. Su potencia biológica es muy alta al ser dado por vía oral, pues esa modificación inhibe el metabolismo hepático del primer paso.
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Efectos biológicos de los estrógenos
Efectos adversos
Son esenciales para el desarrollo normal del tracto genital femenino y los caracteres sexuales secundarios.
Los efectos adversos de los estrógenos son dosis dependientes. Entre ellos se cuentan:
Participan también en el control neuroendocrino del ciclo menstrual.
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Aumento leve de la trigliceridemia y aumento de la concentración de colesterol en la bilis, con mayor riesgo de litiasis biliar.
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Cierre prematuro de las epífisis óseas, lo que es importante en niñas con hipogonadismo primario. Por esta misma razón, cuando las niñas tienen menarquia generalmente dejan de crecer.
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Aumento del riesgo de cáncer de mamas y endometrio. Si a una mujer que tiene útero se le administra un derivado estrogénico solo muy probablemente desarrollará un cáncer de endometrio a largo plazo. Por este motivo, la terapia se combina con progestágenos, porque éstos bloquean el efecto mitótico de los estrógenos sobre el endometrio. Además podrían tener un rol en la génesis del cáncer de testículos, huesos, riñones y otros tejidos.
Reducen la resorción ósea, por lo que los huesos son más firmes en la premenopausia que en la postmenopausia. Las mujeres menopáusicas tienen terapias de reemplazo hormonal para evitar la resorción ósea, los bochornos y los malestares generales. El metabolismo óseo de los hombres es independiente de estrógenos. Los estrógenos además incrementan discretamente los triglicéridos plasmáticos, especialmente si son dados por vía oral. Una paciente con hipertrigliceridemia u otra dislipidemia ya tiene un riesgo cardiovascular basal que debe tenerse en cuenta al indicarlos. Además aumentan los factores de la coagulación. Como efecto positivo, aumentan el HDL y disminuyen el LDL. Aumentan la secreción del colesterol en la bilis y disminuyen la secreción de ácidos biliares; por lo tanto, favorecen el desarrollo de colelitiasis. Aumentan los niveles plasmáticos de las proteínas transportadoras de corticoides (CBG), de hormonas tiroídeas (TBG) y de hormonas sexuales (SHBG), todas las cuales se producen a nivel hepático. Producen un feedback negativo sobre FSH y LH, lo cual tiene que ver con la anticoncepción, ya que se bloquea la producción de gonadotrofinas.
Uso clínico
Los moduladores selectivos del receptor de estrógenos, como el tamoxifeno, el raloxifeno y el clomifeno, actúan como proestrogénicos en el endometrio y como antiestrogénicos en la mama. —
Más frecuentemente se presentan náuseas, vómitos, hipersensibilidad y tensión mamaria (estas dos últimas por retención de líquido en dosis muy altas), tromboembolismo venoso, accidente cerebrovascular, migraña intensa, endometriosis (que puede producir infertilidad), ginecomastia, feminización en hombres y anovulación.
Los estrógenos se usan en el hipogonadismo primario femenino (niñas con retraso puberal), en anticoncepción femenina y para prevenir la pérdida de masa ósea y osteoporosis, pero su principal indicación es como terapia de reemplazo hormonal (TRH). Se indica en:
El riesgo más importante es el neurológico. Una mujer que usa terapia estrogénica aumenta hasta 3 veces el riesgo de sufrir un accidente cerebrovascular. Una mu jer embarazada, en la que aumenta la progesterona y los estrógenos, el riesgo aumenta 12 veces.
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Falla ovárica prematura, antes de los 30 años, lo que conlleva aumento en el riesgo de osteoporosis.
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Mujeres que han sido sometidas a ooferectomía bilateral por tumores malignos bilaterales o benignos que destruyen sus ovarios, las que pueden ser muy jóvenes.
Si la paciente es migrañosa, debe ponerse en duda el tratamiento, a pesar de que la migraña se logra corregir disminuyendo dosis de estrógeno. Una contraindicación absoluta es la migraña acompañada de focalidad.
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Mujeres perimenopáusicas y postmenopáusicas sintomáticas. Toda mujer que llega a la menopausia es candidata a TRH si no tiene contraindicaciones. Se deben evaluar bien los riesgos, entre los que está el cáncer de mamas, el que puede acelerarse si hay predisposición. Es más importante el control anual con mamografía en mujeres en TRH.
Farmacología del sistema endocrino
En la endometriosis, la mujer tiene tejido endometrial ectópico. Los estrógenos actúan sobre éste de igual forma que en aquél que está en el útero, por lo que puede reactivarla o exacerbarla. Los hombres que presentan ginecomastia tienen en el tejido mamario mayor cantidad de aromatasa. Lo mismo sucede en los alcohólicos. Si una mujer sigue bien su terapia estrogénica, tendrá anovulación. Hay mujeres cuyo perfil hormona es pre-
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dominantemente estrogénico, otras más balanceadas y otras que son más progestagénicas o androgénicas. Si a una mujer que es más estrogénica se le administra una dosis muy baja de estrógenos, tendrá los efectos físicos de una disminución de los estrógenos a los que su cuerpo está acostumbrada. Si además contiene progestágenos, le puede aparecer vello y más espinillas.
Interacciones medicamentosas El uso simultáneo de estrógenos y glucocorticoides puede alterar el metabolismo y la unión a proteínas de estos últimos, dando lugar a una disminución de su depuración y a un aumento de la vida media, y con ello, de sus efectos terapéuticos y tóxicos. Los anticonvulsivantes podrían aumentar sus niveles plasmáticos y los estrógenos perder efectividad si son administrados concomitantemente. Así, una terapia anticonceptiva podría no ser útil en este contexto. Los estrógenos disminuyen la acción de los anticoagulantes orales debido a su efecto inductor hepático. No se recomienda fumar durante la terapia con estrógenos, ya que aumenta el riesgo de efectos secundarios cardiovasculares graves, en especial en mujeres obesas, mayores de 35 años, que han tenido antecedentes de trombosis venosa profunda, TEP o AVE.
Progestinas Son esteroides sexuales que junto a los estrógenos preparan al organismo para el embarazo, para la anidación del huevo fecundado y para el mantenimiento del embarazo hasta el parto. Tienen el efecto contrario a los estrógenos en general. En el ciclo menstrual la mujer tiene una fase folicular, mediada por FSH y LH, en que se producen los estrógenos, y después de la ovulación se forma el cuerpo lúteo, que es quien produce la progesterona (figura 2). Ésta hace que el endometrio proliferado por los estrógenos madure y se haga receptivo al huevo fecundado.
Mecanismo de acción Su efecto es mediado por la regulación de expresión de genes, en un proceso dependiente de estrógenos. La unión de la progestina a su receptor es inducida por ellos. El receptor tiene dos formas, llamadas A y B. Ellas son activas como factores de transcripción y están asociadas con una respuesta distinta a los estrógenos. Hay mujeres amenorreicas o con ciclos irregulares pues no hay niveles suficientes de progesterona. Pueden presentar metrorragia de carácter disfuncional. 48
Efectos biológicos —
El efecto más importante de las progestinas es la maduración del endometrio.
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Desarrollo de los acinos glandulares de la mama.
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Incremento del glucógeno hepático, probablemente mediante un mecanismo mediado por la insulina.
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Disminución de la reabsorción tubular de sodio, pues compite con aldosterona en la unión a receptor.
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Incremento de la temperatura corporal, mediante un mecanismo desconocido. Se presume que hay un efecto directo en el hipotálamo.
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Altas dosis suprimen la liberación de FSH. En general en ACO podría usarse progestágenos puros, no así estrógenos puros pues no alcanzan. Generalmente todos los ACO que se usan son una combinación.
Uso clínico —
Anticoncepción.
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Terapia de reemplazo hormonal.
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Terapia alternativa en patología ginecológica específica, como endometriosis, dismenorrea, metrorragia disfuncional, hiperplasia endometrial, cáncer de endometrio estrógeno dependiente.
Tipos de progestinas La progesterona natural tiene buena absorción y una corta vida media, que es lo que no permite que sea usada en la práctica. Se metaboliza en hígado extensamente con hidroxilación y conjugación, y se elimina por la orina. Se puede administrar por vía parenteral en altas dosis. En cambio, la progesterona natural micronizada sí se puede administrar por vía oral o tópica vaginal. Tiene una gran absorción oral y su vida media es más larga. Se usa en mujeres embarazadas con insuficiencia del cuerpo lúteo (debe estar funcional a los tres meses de gestación), que son abortadoras recurrentes. También es útil en fertilización in vitro y en climaterio. También existen progestinas sintéticas relacionadas con la testosterona (19-norderivados). Tienen 19 carbonos, igual que los andrógenos. En ellos, se suprimió el radical metilo C19 del carbono 10. Maduran el endometrio potentemente y tienen alta actividad progestacional. Existen cuatro generaciones; a mayor generación, más antiandrogénico es el fármaco. La primera progestina de este grupo fue la noretindrona (noretisterona), creada a fines de los años ’50. Este
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fármaco deriva de la etisterona, que a su vez viene de la testosterona.
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Tener actividad muy similar a la progesterona endógena.
Hoy existen otros fármacos, que son los más usados en anticoncepción combinada con estrógenos, en especial el levonorgestrel (que sí tiene actividad androgénica) y el gestodeno (que no tiene actividad androgénica, al igual que el desogestrel, el norgestimato y la drospirenona).
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No tener actividad androgénica.
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Ser menos potentes en su capacidad supresora de gonadotrofinas. Por lo tanto, no se pueden usar solos para anticoncepción, sino que requieren combinarse con estrógenos.
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Tener utilidad clínica en el climaterio y ciclaje de pacientes anovulatorias (que tienen reglas abundantes, con coágulos). Especialmente en la segundo parte del ciclo se les da progestinas, porque se les da lo que el cuerpo lúteo no produce en esa fase.
En mujeres embarazadas, no puede usarse anticoncepción con estrógenos, por lo que se usan progestinas solas. En este caso, se usa el levonorgestrel solo. En relación con este fármaco: —
Es el más potente de su grupo.
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Tiene acción androgénica. Todos los anticonceptivos orales que dan en los consultorios (Anulette®, etinilestradiol con levonorgestrel) lo tienen. En mujeres sin un perfil hormonal adecuado, puede provocar mayor grasitud de la piel o aumento del vello.
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Tiene un importante efecto de primer paso hepático en la síntesis de lipoproteínas. Por eso no se utiliza en mujeres perimenopáusicas o postmenopáusicas.
De este grupo de progestinas, se destaca el acetato de medroxiprogesterona pues es la más utilizada. —
Tiene una potente actividad progestagénica en el endometrio, tanto por vía oral como parenteral.
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Tiene actividad androgénica mínima.
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Es la más usada en TRH del climaterio.
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Tiene gran utilidad en pacientes anovulatorias.
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En altas dosis intramusculares, es un eficaz anticonceptivo; hay preparados que permiten administrarla cada tres meses. Ahora existe un producto que se implanta en el brazo y que puede durar hasta 3 años (Implanon®). No todas las pacientes son buenas candidatas a este tratamiento.
Es un potente inhibidor de las gonadotrofinas, por lo que es un eficaz anticonceptivo.
La drospirenona es una progestina de última generación, análoga de la espironolactona (antagonista de la aldosterona). Tiene un perfil farmacológico similar a la progesterona, especialmente en cuanto a las actividades antimineralocorticoidea y antiandrogénica. Tiene interacción con receptores hormonales de progesterona, andrógenos, glucocorticoides, mineralocorticoides y estrógenos. Actúa en todos esos receptores de manera equilibrada. Puede causar menos edema que otros fármacos con efectos mineralocorticoideos, y eso podría ser que explique la baja de peso que se ven en pacientes que usan drospirenona. Otras progestinas sintéticas son relacionadas con la progesterona: lo que más se usa son los 17- α-hidroxiésteres de progesterona y el acetato de hidroxiprogesterona. El megestrol ya no se utiliza por su efecto adverso del perfil de lo hidratos de carbono. Estos fármacos se caracterizan por: —
Tener 21 carbonos.
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Ser altamente selectivos a receptores de progesterona en el endometrio.
Farmacología del sistema endocrino
En cuanto a otro fármaco de este grupo, el acetato de ciproterona: —
Tiene una alta potencia como progestina.
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Es mil veces más activa que la progesterona oral, y 250 veces más activa que la intramuscular.
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Es un potente antiandrogénco, por lo que es útil en mujeres con acné o hirsutismo.
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Tiene utilidad clínica en anticoncepción y en el tratamiento del hirsutismo.
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Es de segunda línea en el climaterio, por tener efectos negativos discretos en el perfil lipídico. Por eso en general no se utiliza, aunque hay en dosis bajas.
Efectos adversos —
Edema y síntomas depresivos. Esto es similar al síndrome premenstrual, en que los niveles de progesterona son altos debido a la ovulación. Típicamente tienen tensión mamaria, edema y ánimo irritable. Si la paciente tiene el síndrome premenstrual muy marcado, habitualmente en ellas no se usan progestinas.
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Disminución de la líbido. Puede ocurrir con cualquier anticonceptivo oral en hasta 10% de las usuarias, aunque es más marcado con progestinas puras.
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Las progestinas sintéticas provocan un aumento de HDL.
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Ganancia de peso. Es típico, entre 4 a 6 kilos. La mayoría es porque les dan más ganas de comer. Pueden ser por los síntomas depresivos que dan más ansiedad y terminan comiendo más. Hay que recomendar más actividad física. También se debe al edema. Al bajar la escalera les molestan incluso las mamas por el dolor y el edema.
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Incremento de la presión arterial. Puede haber retención hidrosalina. Disminución de la densidad mineral ósea, al usar progestinas solas. Esto se debe a que no está el estrógeno.
Moduladores selectivos de receptores estrogénicos Los moduladores selectivos de receptores de estrógenos (SERM) pueden ser agonistas completos, parciales o antagonistas dependiendo del tejido en el que actúan. El tamoxifeno es antagonista en mama (por lo que es útil en cánceres de mama), pero es agonista en endometrio y hueso. Hay que controlar a las pacientes que lo toman una vez al año con ecografía transvaginal, por su riesgo de desarrollar cáncer de endometrio, así como también biopsiar a las pacientes con metrorragia. En el hueso impide la resorción ósea.
Se usa en clínica para tratar el cáncer de mama dependiente de estrógenos y para inducir la ovulación. Sus RAM incluyen bochornos, náuseas, vómitos, metrorragia y trombosis venosa, siendo este último el más importante. El raloxifeno es un agonista parcial en hueso, disminuyendo la resorción ósea e incrementando la densidad mineral ósea y antagonista en mama y endometrio, por lo que las pacientes no tiene reglas, sino un flujo rojo. Se usa en clínica para prevenir la osteoporosis en la mu jer postmenopáusica. Sus RAM son los bochornos, trombosis venosa. El clomifeno se une y ocupa prolongadamente el receptor de estrógeno durante varias semanas. Actúa en el hipotálamo como agonista del estrógeno, produciendo un aumento de la liberación del GnRH y por consiguiente, de las gonadotropinas. Por otra parte, bloquea el receptor de estrógenos, y por tanto en el hipotálamo se produce un feedback negativo pues el hipotálamo sensa que no hay estrógeno circulante y aumenta la secreción de FSH. En el ovario, sensibiliza a las células de la granulosa a la FSH, por lo tanto, libera más estrógenos. Tiene un pequeño efecto antagonista estrogénico en el endometrio y moco cervical, por lo que hace que el endometrio no se desarrolle bien en el ciclo, se vuelve menos receptivo o muy delgado. Se usa en mujeres con infertilidad con anovulación crónica, como las pacientes con ovario poliquístico. Sus RAM son los bochornos y la hiperestimulación ovárica.
Anticoncepción hormonal En la anticoncepción hormonal, usualmente se usa la terapia combinada de estrógenos y progestinas, pero también pueden usarse de forma aislada. Entre los métodos combinados, se encuentran: —
Píldoras monofásicas (todas las píldoras contienen la misma cantidad de estrógenos y progesterona), bifásicas (aumenta la dosis de progestinas durante la segunda mitad del ciclo, figura 2 del capítulo anterior ) y trifásicas (tienen más estrógeno en la mitad y después en el tercio final un poco menos).
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Inyectables.
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Parches transdérmicos.
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SOFÍA VÁSQUEZ H. —
Anillos vaginales.
En la terapia aislada se usan progestinas puras, debido a su mayor potencia sobre la inhibición de la secreción de gonadotrofina. Se pueden presentar en: —
Píldoras.
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Inyectables, progestinas parenterales.
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Implantes subdérmicos, como el Implanon®.
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Anillos vaginales de progesterona. No se usa para anticoncepción, sino que para suplementar la fase lútea o pacientes con insuficiencia de fase lútea.
Farmacología para Apurados
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DIU medicados con progestinas (levonorgestrel). Pueden atrofiar el endometrio porque tienen un efecto opositor al estrógeno. Dura 5 años, en los cuales la paciente está amenorreica.
Existen también métodos anticonceptivos de emergencia, como la “píldora del día después” (Postinor-2®, levonorgestrel) y píldoras combinadas (método de Yuzpe), simulando el perfil hormonal de lo que ocurriría en la menstruación.
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Metrorragia de causa no precisada, pues la terapia podría enmascarar un cáncer.
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Antecedente de enfermedad tromboembólica o enfermedad coronaria, porque favorecen factores procoagulantes e hipertensores.
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Migraña con síntomas neurológicos focales.
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Fumadoras mayores de 35 años. Deberían usar otros métodos, porque la anticoncepción hormonal aumenta su riesgo cardiovascular. Con mayor razón se contraindica si es obesa. Si se suspende el tabaco, en 2 a 3 meses ya habría recuperado el riesgo cardiovascular promedio.
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Disfunción hepática.
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Diabetes mellitus con compromiso vascular (especialmente las microangiopatías), debido al alto riesgo cardiovascular que ya tienen.
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Presencia o antecedente de tumores hepáticos, pues hay algunos que son dependientes de estrógenos.
Mecanismos de acción Provocan supresión de las gonadotrofinas y con ello también de la secreción ovárica. También provoca impermeabilidad del moco cervical. En la mitad del ciclo (días 11 a 12), las mujeres secretan un moco filante, transparente, que es un marcador de días fértiles. Con las progestinas se forma un mucus seco, un tapón mucoso que dificulta el ascenso de los espermios. Este efecto se potencia por la alteración de la peristalsis y de la secreción tubaria que producen los anticonceptivos hormonales. Por último, hacen del endometrio poco selectivo, porque la progesterona le da firmeza o sostén al endometrio y con los anticonceptivos hormonales tienen estrógenos y progesterona desde un principio. Por eso, las mujeres pierden la regla. Los anticonceptivos dan una regularidad tal que al suspenderlos la mujer continúa con su ciclo normal. Un desbalance hormonal puede hacer que el ciclo menstrual dure desde la mitad hasta el doble de lo normal (24 a 34 días), y ocurre por disfunción del eje. Las mujeres que tienen ciclos menores de 21 días o mayores de 35 días no están ovulando. El 15% de las parejas puede llegar a tener infertilidad conyugal (cuando se tienen tres relaciones sexuales semanales durante un año sin métodos anticonceptivos y no existe embarazo).
Contraindicaciones absolutas —
Embarazo.
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Cáncer de mama o de endometrio, por ser en su mayoría dependiente de estrógenos.
Uterotónicos y tocolíticos Al intervenir en la fisiología uterina, pueden existir dos objetivos: inducir una contracción o una relajación. Es así como existen fármacos ocitósicos y fármacos tocoliticos dependiendo de lo que se busque. Farmacología del sistema endocrino
Contraindicaciones relativas Entre las contraindicaciones relativas se encuentran la HTA, DM. También la colelitiasis, epilepsia y migraña, por los motivos explicados en el capítulo anterior. También se contraindican en los miomas uterinos, pues crecen por estimulación con progestinas y estrógenos. Las cirugías electivas se deben suspender por el riesgo trombótico que implica, sobre todo en pacientes mayores.
Interacciones farmacológicas —
Los fármacos inductores del sistema del citocromo P450 (carbamazepina, fenitoina, rifampicina) aumentan la depuración de las hormonas sexuales.
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Las penicilinas, tetraciclinas y macrólidos disminuyen la circulación enterohepática, y por lo tanto pueden disminuir las concentraciones del etinilestradiol. Los antibióticos además pueden eliminar bacterias que impidan la conjugación de los anticonceptivos, reduciendo el efecto de los estrógenos.
FERNANDO QUIROGA C. Y SOFÍA VÁSQUEZ H.
Uterotónicos Este grupo de fármacos, también llamados oxitócicos (aunque no todos tengan que ver con la oxitocina), produce la contracción de la fibra muscular uterina. 51
Oxitocina
se expresa como una taquicardia refleja.
La oxitocina tiene en su estructura un enlace peptídico impide la administración por vía oral. El paso del cráneo fetal por el canal vaginal provoca la liberación central de oxitocina y así colabora en un parto adecuado. Esta liberación así como también es producida por la estimulación sensitiva del cuello uterino, la vagina o el pezón.
La contracción intensa de la musculatura uterina puede ser abortiva por hipertonía y ruptura uterina. Además puede causar intoxicación hídrica ya que tiene similitud estructural con la ADH, por lo que puede ocupar sus receptores y causar hipertensión arterial.
Su vida media es de 10 a 15 minutos. Se puede administrar de forma endovenosa o intramuscular (en la cual presenta una latencia de 2 minutos). Existen ampollas de 5 y 10 UI/mL. Clínicamente se usa en: —
Inducción o aceleración del trabajo de parto en pacientes seleccionadas, como en embarazos post-término, ruptura prematura de membranas, hipertensión por embarazo e inercia uterina. En administración endovenosa, la infusión continua permite una dosificación controlada. No hay dosis preestablecida, aunque se inicia con dosis de 0,5–2 mUI/minuto y se llega como máximo a los 20–40 mUI/minuto. El estándar son 5 mUI/minuto. La indicación del fármaco en este contexto es un mero suplemento de la oxitocina endógena. El aumento de la velocidad de infusión debe ser gradual hasta establecer un patrón fisiológico de contracciones intensas, de fondo a cuello, seguidas de relajación completa sin evidencias de sufrimiento fetal. Una vez alcanzado el máximo, no se debe continuar la infusión. No existen uterotónicos que puedan reemplazar a la oxitocina en este caso.
Se contraindica en casos de sufrimiento fetal, desproporción fetopelviana, mala posición fetal, placenta previa, desprendimiento previo de placenta e hipersensibilidad del fármaco.
Alcaloides del cornezuelo del centeno La ergometrina o ergonovina es un uterotónico que no reemplaza a la oxitocina. Pertenece a un grupo de fármacos derivados del hongo del género Claviceps, llamados también alcaloides del cornezuelo del centeno o ergots. Los fármacos de este grupo son agonistas parciales de los receptores α₁₋adrenérgicos que median la contracción. Al ser agonistas de este receptor, actúa en todos los territorios donde exista, principalmente en vasos sanguíneos. Esto aumenta la resistencia vascular periférica y a su vez la presión arterial. A nivel uterino provoca contracciones tónicas, intensas e irregulares por aumento del tono basal. Por esto produce abortos. Su vida media va entre los 60 y los 90 minutos. Su administración endovenosa debe ser lenta. La formulación oral no se encuentra en Chile por el mal uso que se le ha dado. También hay preparados intramusculares. Se indica para tratar la atonía uterina y la hemorragia del útero post-parto o post-aborto. Siempre debe usarse en pacientes con el útero vacío.
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Atonía y hemorragia post-parto (10 UI: 20–40 mUI/ minuto e.v.; o bien 3–10 UI i.m.). El control hemorrágico es por contracción uterina, no por acción vascular directa.
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Hemorragia post-aborto. La dosis a usar puede ser mayor (10 UI: 20–100 mUI/minuto), ya que la reactividad uterina aumenta medida que aumenta la edad gestacional. Por lo tanto, si el aborto ocurre precozmente la respuesta del útero no será adecuada aún, y por ello se requerirá mayor cantidad de oxitocina que en etapas de término.
Si la mujer está recibiendo un goteo de oxitocina, es poco probable que llegue a requerir ergometrina.
Aborto retenido, incompleto e inevitable (20 UI: 20– 40 mUI/minuto).
Se han descrito además accidentes vasculares cerebrales, infartos del miocardio y edema pulmonar.
A dosis terapéuticas no provoca RAM, más allá de nauseas y vómitos. Sin embargo, si se administra una mayor dosis, o bien la terapéutica pero más rápidamente provoca hipotensión ya que genera vasodilatación. Esto
Se contraindica en pacientes hipertensas y que estén dando lactancia, pues puede producir ergotismo en el
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Dosis elevadas de ergometrina antes del parto pueden producir tetania uterina, lo que conlleva hipoxia y hemorragia intracraneana en el feto.
A dosis terapéuticas, puede provocar dolor uterino debido a la contracción intensa, náuseas, vómitos, diarrea, mareo, tinnitus, sudoración, confusión, hipertensión severa por vasoespasmo (puede llevar a la muerte en dosis altas) y cefalea súbita y severa.
Farmacología para Apurados
bebé: vómitos, diarrea, pulso débil, inestabilidad de la PA y crisis convulsivas. Emparentada con la ergometrina está la ergotamina. Está descrita como una molécula de acción preferentemente vascular que también afecta la musculatura uterina. Produce vasoconstricción intensa, lo que la contraindica en mujeres embarazadas por sus propiedades uterotónicas. A mayor edad gestacional hay mayor reactividad uterina, por lo que las dosis necesarias para inducir contracciones son menores. En una gestación de término, las dosis habituales pueden desencadenar trabajo de parto. Esta molécula se encuentra en medicamentos antijaquecosos, asociadas con cafeína, AINE y otros. La ergotamina se excreta en la leche materna, aumentando el riesgo de ergotismo en el lactante. Se debe aconsejar la suspensión del medicamento y reemplazarlo por un AINE.
Análogos de prostaglandinas El misoprostol o Misotrol® es un análogo de la PGE ₁. Se comercializa para usarlo antiulceroso gástrico durante la indicación de AINEs por tiempo prolongado. Actualmente se vende con receta retenida porque se ha usado con fines abortivos. En los servicios gineco-obstétricos se usan dosis mínimas (hasta 1/4 de tableta) para inducir maduración del cuello uterino y la contracción de su musculatura en trabajos de parto prolongados. La dinoprostona es un análogo de la PGE₂ que o está a la venta en Chile.
Tocolíticos Son útiles cuando se quiere evitar la contracción uterina. Se usan frente a una amenaza de parto prematuro. Sin embargo, existe dificultad para diagnosticar un real inicio de parto. Se ha descrito en la literatura que un parto prematuro ya instalado no es posible de detener. Se deben evaluar el riesgo/beneficio que implica prolongar el desarrollo intrauterino, tanto para la madre como para el feto. En la actualidad niños de corta edad gestacional con muy bajo peso pueden sobrevivir si están en centros aptos para recibirlos. Por otra parte, se deben evaluar también los riesgos que implica un tratamiento farmacológico. Durante el embarazo se debe evitar usar cualquier tipo de fármaco, pues podría influir en el desarrollo del feto. El tratamiento del parto prematuro es inespecífico, porque se desconoce la fisiopatología subyacente. Farmacología del sistema endocrino
Una falla en la secreción o acción de la progesterona (estabilizadora de la motilidad uterina, evita las contracciones fuera de tiempo), podría predominar la actividad de los estrógenos, produciendo una contracción. Esto asociado con el estiramiento de la fibra a lo largo de la gestación, actumula energía para contraerse. Ante una supuesta amenaza de parto prematuro el 50% de las pacientes responde al reposo en cama y al uso de antiespasmódicos. El resto son candidatas al uso de un tocolítico. Se parte con una tocolisis en fase de ataque para inhibir la dinámica uterina establecida. Para que la terapia tenga éxito hay que cumplir una serie de requisitos, como por ejemplo que la dilatación cervical sea menos de 3 cm. Luego viene la tocolisis de mantención, para preventir que reaparezca la dinámica uterina luego de que ha cedido, con la finalidad de conseguir un retraso mínimo de 48 horas. Puede ser que después de usar el tocolítico el embarazo continue, pero eso ya no se debe a su acción, sino a que se aplicó el fármaco en un momento adecuado. Si el trabajo de parto comenzó, las contracciones continuarán. De no ser así, podría ser debido a la acción del tocolítico o bien porque nunca se inició realmente el trabajo de parto. También podría servir para deprimir las contracciones uterinas en caso de sufrimiento fetal de forma previa a la cesárea. Por ejemplo, si se está dando oxitocina para forzar el trabajo de parto y de pronto se decide que hay que hacer cesárea por sufrimiento fetal, entonces se administra un tocolítico. Se usa también cuando debe trasladarse a la paciente a un centro especializado en caso de parto prematuro. Se ha visto que lo mejor en caso de parto prematuro inminente es administrar, 48 horas previas al parto, un tocolítico junto con un corticoide (betametasona, dos dosis de 12 mg cada 24 horas por vía intramuscular; o dexametasona, más rara vez, cuatro dosis de 6 mg cada 12 horas por vía intramuscular). Tratar con corticoides a la madre en vez de al bebé mejora su sobrevida, sea cual sea la vía de administración. Los tocolíticos se contraindican en caso de sufrimiento fetal (debido a que en este caso se practica cesárea inmediatamente), muerte fetal in útero, hemorragia uterina, desprendimiento prematuro de placenta o enfermedad grave de la madre (eclampsia, preeclampsia o infección grave).
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