SUSPENSIONES Q.F. PAUL IVAN GUTIERREZ ELESCANO
Suspensiones - Definición
Una suspensión farmacéutica es una dispersión de sólidos en Fase interna que se dispersa uniformemente en una fase externa líquida.
La fase interna consiste en sólidos insolubles, partículas que tienen un intervalo específico de tamaño que se mantiene de manera uniforme en todo el vehículo de suspensión con la ayuda de un o una combinación de agente(s) de suspensión.
La fase externa (medio de suspensión) es generalmente Acuoso. En algunos casos, puede ser un líquido orgánico ú oleosos.
Suspensiones - Definición
Una suspensión farmacéutica es una dispersión de sólidos en Fase interna que se dispersa uniformemente en una fase externa líquida.
La fase interna consiste en sólidos insolubles, partículas que tienen un intervalo específico de tamaño que se mantiene de manera uniforme en todo el vehículo de suspensión con la ayuda de un o una combinación de agente(s) de suspensión.
La fase externa (medio de suspensión) es generalmente Acuoso. En algunos casos, puede ser un líquido orgánico ú oleosos.
Suspensiones – Clasificación Clasificación
Basados en su uso Suspensión oral Suspensión de aplicación externa Suspensión parenteral En base a la proporción de partículas sólidas Suspensión diluida (2 a 10% w / v sólido) Suspensión concentrada (50% w / v sólido)
Basada en la naturaleza de las partículas sólidas electrocinético Suspensión floculada Suspensión defloculado Basado en el tamaño de las partículas sólidas Suspensión coloidal (<1 micra) Suspensión gruesa (> 1 micra) Nano suspensión (10 ng)
Suspensiones - Ventajas
La suspensión puede mejorar la estabilidad química del fármaco determinado. Ejemplo, La penicilina G procaína
De drogas en suspensión presenta una mayor tasa de biodisponibilidad que otras formas de dosificación. La biodisponibilidad esta en el siguiente orden: Solución> Suspensión> Capsula> Comprimido/Tableta> Tableta recubierta
La duración y comienzo de la acción se puede controlar. Por ejemplo insulina protamina zinc en suspensión
La suspensión puede enmascarar el sabor desagradable / amargo del fármaco. Por ejemplo palmitato de cloranfenicol.
Suspensiones - Desventajas
La estabilidad física, la sedimentación y la compactación puede causar problemas.
Es voluminoso. Suficiente cuidado se debe tomar durante su manipulación y transporte.
Es complicado de formular. Sobre todo con los nuevos principios activos.
Dosis uniforme y precisa, no puede lograrse a menos que la suspensión se envasan en forma de dosis unitaria
Características deseadas en suspensiones farmacéuticas
Las partículas en suspensión no deben sedimentar rápidamente y el sedimento producido, debe ser fácilmente re-suspendido por el uso de una cantidad moderada de agitación.
Debe ser fácil de verter sin embargo no debe ser acuosa o arenosa.
Debería haber agradable olor, color y sabor.
Buena “Jeringabilidad”
Debe ser física, química y microbiológicamente estable.
Si es una Suspensión parenteral / oftálmica debe ser esterilizable.
Suspensiones - Aplicaciones
La suspensión es generalmente aplicable para el fármaco que es insoluble o escasamente soluble. Por ejemplo prednisolona suspensión.
Para evitar la degradación del fármaco o para mejorar la estabilidad del fármaco. Por ejemplo oxitetraciclina suspensión
Para enmascarar el sabor amargo de la droga desagradable. Por ejemplo: Suspensión de Palmitato de cloranfenicol.
La suspensión de fármaco se puede formular para aplicación tópica por ejemplo, Loción de calamina.
Suspensiones - Aplicaciones
La suspensión puede ser formulada para aplicación parenteral con el fin de controlar la velocidad de absorción del fármaco, Ej. penicilina G procaína.
Las vacunas como agente inmunizante se formulan a menudo en forma de suspensión. Por ejemplo: La vacuna para el cólera
Como agente de contraste en rayos X, también se formulan en forma de suspensión. Ej. Sulfato de bario para el examen de tracto alimentario
Teoría de suspensiones Comportamiento del proceso de Sedimentación
Sedimentación significa el asentamiento de partículas o grumos a producirse por la fuerza gravitatoria en una forma de dosificación líquida.
Teoría de Sedimentación
Velocidad de sedimentación expresada por la ecuación de Stokes V= 2r 2 (ρ s- ρ o ) g o tambien V= d2 (ρ s- ρ o ) g 9
18
Ecuación de Stokes V= 2r 2 (ρ s- ρ o ) g 9
V= d2 (ρ s- ρ o ) g 18
V = Velocidad de sedimentación en cm / s d = Diámetro de partículas r = radio de la partículas ρs = densidad de la fase dispersa ρo = densidad del medio g = aceleración debida a la gravedad
η = viscosidad del medio disperso en equilibrio
Factores que afectan la sedimentación
Diámetro de partículas tamaño (d) V α d2
Velocidad de sedimentación (v) es directamente proporcional al cuadrado del diámetro de partícula.
Factores que afectan la sedimentación
La diferencia de densidad entre la fase dispersa y el medio de dispersión (ρs - ρo)
V α (ρs - ρo) En general, la densidad de partículas es mayor que medio de dispersión pero, en ciertos casos, la densidad de partículas es menor que la fase dispersa, las partículas así suspendido flota y es difícil de distribuir uniformemente en el vehículo. Si la densidad de la fase dispersa y el medio de dispersión son iguales, la velocidad de sedimentación se hace cero.
Factores que afectan la sedimentación
Viscosidad del medio de dispersión (η)
V α 1 / ηo La Velocidad de sedimentación es inversamente proporcional a la Viscosidad del medio de dispersión. Así al aumentar la viscosidad del medio, disminuye la sedimentación, por lo que las partículas lograran una buena dispersión en el sistema, pero a mayor aumento de la viscosidad va da lugar a problemas el en el vertido, en la “jeringabilidad” y redispersabilidad de la suspensión.
Ventajas y desventajas debido a la viscosidad del medio Ventajas
La alta viscosidad inhibe el crecimiento de los cristales. La alta viscosidad impide la transformación de cristal metaestable a cristal estable. La alta viscosidad mejora la estabilidad física.
Desventajas
La alta viscosidad impide la re-dispersión de los sedimentos La alta viscosidad retarda la absorción del fármaco. La alta viscosidad crea problemas en la manipulación del material durante la fabricación.
Parámetros de sedimentación
Dos parámetros importantes se consideran:
Volumen de sedimentación (F) o altura (H) en caso de suspensión
floculadas F = Vu / V0 -------------- (A)
Donde,
Vu = volumen final o definitivo de los sedimentos
V0 = volumen inicial de la suspensión antes de asentarse.
Parámetros de sedimentación
Volumen de sedimentación es una relación entre el volumen final fundamental o de sedimento (Vu) en el volumen original de sedimento (V0) antes de establecerse.
Volumen de sedimentación pueden tener valores que van desde menos de 1 a mayor que 1; F es normalmente menor que 1
F = 1, tal producto se dice que están en equilibrio floculación, y no muestran sobrenadante transparente en pie
Suspensiones cuantificados por el volumen de sedimentación (F)
El grado de floculación (β )
Es un parámetro muy útil para determinar la floculación
Floculación
La floculación es un proceso químico mediante el cual, con la adición de sustancias denominadas floculantes, se aglutinan las sustancias coloidales presentes en el agua, facilitando de esta forma su decantación y posterior filtrado.
Osea
Floculación s. f. Proceso a través del cual las partículas de un coloide se aglomeran y forman partículas más gruesas, las cuales a menudo pueden redispersarse por agitación, pues las fuerzas de unión en su interior son débiles: la floculación puede provocarse añadiendo un coagulante al líquido. Diccionario Manual de la Lengua Española Vox. © 2007 Larousse Editorial, S.L.
Comportamiento de sedimentación de suspensiones floculadas y defloculadas: Suspensiones floculadas
En una suspensión floculada, los flóculos formados (agregados sueltos) causará aumento de la velocidad de sedimentación debido al aumento de tamaño de las partículas que sedimentan. Por lo tanto, las suspensiones floculadas sedimentan más rápidamente. Aquí, la sedimentación no sólo depende del tamaño de los flóculos, también de la porosidad de los flóculos. En una suspensión floculada, la estructura suelta de los flóculos sedimentan rápidamente tiende a preservar en el sedimento, que contiene una cantidad apreciable de líquido atrapado. El volumen de sedimento final es por lo tanto relativamente grande y se volvió a dispersar fácilmente por agitación.
Comportamiento de Sedimentación en suspensiones floculadas y defloculada
Comportamiento de sedimentación de suspensiones floculadas y defloculadas: Suspensiones defloculadas
En una suspensión defloculada, las partículas individuales se están asentando, al tener una tasa de sedimentación lenta la cual hace un empaquetamiento compacto en el medio líquido, lo cual dificulta el volver a dispersarlo mediante agitación.
Este fenómeno también se denomina "caking" o "Claying '. En una suspensión defloculada existen partículas más grandes y más pequeñas que rápidamente permanecen en el líquido sobrenadante así parece nublada. OJO : En la suspensión floculada, incluso las partículas más pequeñas están involucrados en flóculos, por lo que el sobrenadante no aparece nublado.
Partículas floculadas vs defloculadas Defloculadas
Floculadas.
1. Las partículas existen en suspensión 1. Las partículas forman flóculos. como entidades separadas. 2. La velocidad de sedimentación es baja, 2. La velocidad de sedimentación es alta, dado que cada partícula sedimenta por por que las partículas sedimentan en separado y el tamaño de las partículas en flóculos, que son grupos de partículas. mínimo 3. Un sedimento en formación lenta.
3. Un sedimento se forma rápidamente.
Partículas floculadas vs defloculadas Defloculadas
4. El sedimento se hace finalmente muy compacto, debido al peso de las capas superiores de material sedimentado. Las fuerzas de repulsión entre partículas son superadas y se forma una pasta dura que es difícil o imposible de resuspender. 5. La suspensión tiene un aspecto agradable, dado que el material suspendido permanece así por un tiempo relativamente largo. El sobrenadante también permanece turbio, aun cuando hay un sedimento visible.
Floculadas.
4. El sedimento es poco compacto, y tiene una estructura enrejada. Las partículas no se unen fuertemente unas con otras y no se forma una pasta dura y densa. El sedimento es fácil de redispersar, con lo cual se vuelve a formar la suspensión original. 5. La suspensión es un poco desagradable, debido a la rápida sedimentación y a la presencia de una región de sobrenadante clara evidente. Esto puede atenuarse si se aumenta el volumen del sedimento. Idealmente, el volumen del sedimento debe incluir el de la suspensión.
Entonces….. Que hago para evitar la
desfloculacion?? Agentes floculantes:
Los agentes floculantes disminuye el potencial zeta de la partícula suspendida cargada y por lo tanto provocan el agregado de las partículas.
La adsorción de aniones a partículas defloculadas en suspensión, cargadas positivamente, lleva a la floculación.
Pero si se agrega mas aniones, se puede generar una carga negativa neta. Por lo tanto, puede haber defloculación.
Potencial Zeta
El potencial zeta describe la intensidad del campo eléctrico estático de la capa doble en el límite entre el grano y el fluido
(plano de corte). Es utilizado para evaluar nanoparticulas
Una expresión del mismo obtenida por ajuste de datos por Pride y Morgan para concentraciones de sales menores a 0.5 mol/litro es: ζ = 0.008 + 0.26log10 ( C )
Siendo C : concentración de sales del electrolito en mol/litro,
ζ : potencial zeta en volts.
Potencial Zeta
Agentes floculantes:
Electrolitos neutros tales como KCl, NaCl.
Sulfatos, citratos, fosfatos
Agentes Surfactantes/ Tensoactivos
Agentes poliméricos floculantes
Agentes floculantes :
Los Electrolitos neutros NaCl, KCl además de actuar como agentes floculantes, también disminuye la tensión interfacial de la solución de tensioactivo. Si las partículas tienen menos carga superficial entonces, los iones monovalentes son suficientes para provocar la floculación. Esto ocurre por ejemplo en drogas esteroideas.
Para partículas altamente cargadas como por ejemplo, polímeros insolubles y especies de poli electrólitos, se utilizan agentes floculantes di o trivalentes.
Métodos para formar Flóculos Electrolitos
Los electrolitos disminuyen la barrera eléctrica entre las partículas y los reune formando flóculos. Reducen potencial zeta cerca a cero, el valor que da lugar a la formación de puente entre partículas adyacentes, lo que les permite una estructura laxo.
Un break o seguimos de largo??
Ejemplo
Al dispersar partículas de subnitrato de bismuto en agua nos encontramos en base al potencial de movilidad electroforética debido a la gran fuerza de repulsión entre partículas adyacentes, el sistema se peptiza o deflocula.
Mediante la preparación de una serie de suspensiones que contienen subnitrato de bismuto y aumentando la concentración de fosfato monobásico de potasio apreciaremos la co-relación entre el potencial zeta y el volumen de sedimentación, se puede demostrar el apelmazamiento y la floculación.
KHPO4
La adición de fosfato de potasio monobásico a las partículas suspendidas subnitrato de bismuto hace que el potencial zeta positivo disminuya debido a la adsorción de aniones fosfato cargado negativamente. Con la adición continua del electrolito, el potencial zeta eventualmente cae a cero y luego aumenta en dirección negativa. Sólo cuando el potencial zeta se vuelve lo suficientemente negativa para afectar el potencial es el volumen de sedimentación empezar a caer. Por último, la ausencia de formación de grumos en las suspensiones se correlaciona con el máximo volumen de sedimentación, que, como se dijo anteriormente, refleja la cantidad de floculación.
Métodos para formar Flóculos Surfactantes
Tanto los surfactantes iónicos y no iónicos se pueden utilizar para llevar a cabo la floculación de las partículas suspendidas.
Una concentración óptima es necesario debido a que estos compuestos también actúan como agentes humectantes o para conseguir la dispersión.
Concentraciones óptimas de tensioactivos reducen la energía libre de superficie mediante la reducción de la tensión superficial entre líquidos y partículas del medio sólido. Esto tiende a formar aglomerados estrechamente empaquetadas.
Las partículas que poseen menos energía libre de superficie son atraídas hacia el uno al otro por Van der-Waals y forma aglomerados sueltos.
Métodos para formar Flóculos Polímeros
Los Polímeros poseen estructuras de cadena larga .
Algunos de ellos son por ejemplo: Almidón, alginatos, derivados de celulosa, carbómeros, tragacanto
La parte de la cadena larga es adsorbido sobre la superficie de las partículas y la parte restante se proyectan hacia fuera en el medio disperso.
Las uniones-puente entre estas porciones posteriores, también conduce a la formación de flóculos
Viscosidad de las Suspensiones
La viscosidad de las suspensiones es de gran importancia para la estabilidad y la capacidad de vertido de las suspensiones. Como sabemos suspensiones tienen una estabilidad física mínima entre todos formas de dosificación debido a la sedimentación y formación de la torta.
Así como la viscosidad de la dispersión aumenta medio, la velocidad de sedimentación terminal de este modo disminuye la fase dispersa ubicarse en un ritmo más lento y permanecen dispersas por más tiempo la obtención de una mayor estabilidad a la suspensión.
Viscosidad de las Suspensiones
Por otra parte como la viscosidad de la suspensión aumenta, es la disminución de vertido y molestias a los pacientes para la dosificación aumenta.
Por lo tanto, la viscosidad de la suspensión se debe mantener dentro del rango óptimo para producir suspensiones estables y fácilmente vertible.
Enfoques para aumentar la Viscosidad
Potenciadores de Viscosidad Cosolventes
Potenciadores de Viscosidad
Algunas gomas naturales (goma arábiga, tragacanto), derivados de celulosa (CMC sódica, metil celulosa), arcillas (bentonita, veegum), carbómeros, dióxido de silicio coloidal (Aerosil) y azúcares (glucosa, fructosa) se utilizan para mejorar la viscosidad de la dispersión medio. Se conocen como agentes de suspensión.
Algunos de ellos son: Alginatos, Metilcelulosa, Hidroxietilcelulosa, Carboximetilcelulosa , Carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, Goma arábiga, tragacanto, goma xantan, Bentonita, Carbomer, Celulosa en polvo, Gelatina, etc.
Cosolventes
Algunos disolventes que tienen también una alta viscosidad se utilizan como co-disolventes para aumentar la viscosidad del medio de dispersión:
Algunos de ellos son: Glicerol, propilenglicol, sorbitol.
Enfoques para aumentar la Viscosidad
La mayoría de los agentes de suspensión realizan dos funciones, además de actuar como un agente de suspensión que también imparte viscosidad de la solución. Los agentes de suspensión forman una película alrededor de las partículas y reducen la atracción entre partículas.
Una buena suspensión debe tener bien desarrollado la Tixotropía.
En reposo, la solución viscosa es suficiente para evitar la sedimentación y por lo tanto la agregación o aglutinación de las partículas. Cuando la agitación se aplica la viscosidad se reduce y proporcionar una buena característica de flujo de la boca de la botella.
Tixotropía
La tixotropía se define como la conversión reversible isotérmica Lento de gel a sol. Materiales tixotrópicos sobre la aplicación de esfuerzo cortante convertir a sol (líquido) y al ponerse de pie lentamente girar a gel? (Semisólido).
Tixotropía es la propiedad de algunos fluidos no
newtonianos y pseudoplásticos que muestran un cambio dependiente del tiempo en su viscosidad; cuanto más se someta el fluido a esfuerzos de cizalla, más disminuye su viscosidad.
Aspectos a considerar en la Formulación de Suspensiones
Una suspensión perfecta es una, que proporciona una uniformidad de contenido.
El formulador debe encontrar la forma de solucionar problemas importantes con respecto a la distribución de tamaño de partícula, área superficial específica, la inhibición del crecimiento de cristales y cambios en la forma polimórfica.
El formulador debe asegurarse de que estas y otras propiedades no debería cambiar después de un almacenamiento a largo plazo y no afectan adversamente el rendimiento de la suspensión.
La elección de pH, tamaño de partícula, la viscosidad, floculación, sabor, color y olor son algunos de los factores más importantes que deben ser controladas en el momento de la formulación.
Componentes
Funcion
Principio Activo
Sustancia que ejerce la accion farmacologica
Humectantes
Se añaden para dispersar los solidos en una fase liquida
Floculantes
Para provocar los flóculos en las particulas de drogas
Viscosantes
Añadidos para modificar la viscosidad del medio
Buffers
Estabilizan la suspension en un pH de rango deseado
Agentes Osmoticos Colorantes
Ajustan la presion Osmotica comparable a fluidos biologicos Proporcionar color deseado
Preservantes
Previenen el crecimiento microbiano.
Agentes Humectantes
Materiales hidrófilos son fácilmente mojado por el agua mientras que los materiales hidrófobos no son. Sin embargo los materiales hidrófobos se humedece fácilmente por líquidos no polares. p olares. El grado de humectación por agua es dependiente de la hidrofilicidad de los materiales. Si el material mater ial es más hidrofílico encuentra menos dificultad en ser mojado por el agua.
La Incapacidad de humectación refleja la tensión interfacial entre el material superior y el líquido. La tensión interfacial se debe reducir de modo que el aire se desplaza desde la superficie sólida por el líquido.
Agentes Humectantes
Los tensioactivos no iónicos son los más comúnmente utilizados ut ilizados como agentes humectantes, agentes de suspensión farmacéutica. Los tensioactivos no iónicos que tienen un valor HLB entre 7-10 son los mejores como agentes de humectación. hu mectación. Tensioactivos de EHL alto actuar como agentes espumantes. La concentración utilizada es inferior al 0,5%. Una cantidad elevada de tensioactivo ten sioactivo provoca la solubilización de las partículas de fármaco y el problema de la estabilidad de causas.
Los tensioactivos iónicos generalmente no se utilizan debido a que no son compatibles con adyuvante muchas causas y el cambio en el pH.
Tensioactivos - Surfactantes
Los tensioactivos reducen la tensión interfacial entre las partículas de fármaco y líquido líquido y por lo tanto se penetra en los poros de aire de desplazamiento de partículas de fármaco a partir de ellos y por lo tanto asegura la humectación. Los tensioactivos de concentración óptima facilitar la dispersión de las partículas. En general, utilizamos los tensioactivos no iónicos, pero también agentes tensioactivos iónicos se pueden utilizar dependiendo de ciertas condiciones. La principal desventajas de los tensioactivos son las tendencias espumantes. Además son de sabor amargo. Algunos tensioactivos tales como polisorbato 80 interactuar con conservantes tales como metil parabeno y reducir la actividad antimicrobiana.
Tensioactivos - Surfactantes
Todos los tensioactivos son amargos excepto los Pluronicos y Poloxámeros.
El Polisorbato 80 es el más ampliamente utilizado tensioactivo tanto de la formulación de suspensión parenteral y oral.
El Polisorbato 80 también está adsorbido sobre las partículas de fármaco y disminuye su potencial zeta. Este efecto estabiliza la suspensión.
Las suspensiones estabilizadas con Polisorbato 80 se realizan a través del mecanismo estérico. A baja concentración de polisorbato 80, sólo ocurre una estabilización parcial de la suspensión .
Tensioactivos - Surfactantes
Es no iónico así que no hay cambio en el pH del medio
No toxicidad.
Seguro para uso interno.
Debe ser utilizado a una concentración inferior a 0,5%.
Compatible con la mayoría del adyuvante.
Coloides Hidrofilicos
Los Coloides hidrófilos proporcionan una capa o mas de partículas en las drogas hidrófobas. Esto proporcionará hidrofilicidad de las partículas de fármaco y facilitar la humectación.
Causan defloculación de la suspensión porque la fuerza de atracción es rechazada. por ejemplo acacia, tragacanto, alginatos,? goma guar, pectina, gelatina, grasa de lana, la yema de huevo, bentonita, Veegum, metilcelulosa, etc
Solventes
Los solventes más comúnmente usados son utilizados alcohol, Glicerina, polietilenglicol y polipropilenglicol.
El mecanismo por el cual se proporcionan humectación es que son miscibles con el agua y reducir la tensión interfacial del aire líquido. Líquido penetra en partícula individual y facilita la humectación.
Control de Calidad de las Suspensiones
Aspecto del color, olor y sabor Características físicas tales como la determinación del tamaño de partícula y la fotografía microscópica para el crecimiento de cristales Tasa de sedimentación . Medición del Potencial Zeta. Volumen de sedimentación. Redispersabilidad y pruebas de centrifugación. Medición reológica Prueba de Stress y pH Congelación-descongelación (ciclos de temperatura) Compatibilidad con recipiente y tapa de revestimiento
Ejemplos de formulación de suspensiones (y yo que pensaba que ya había acabado)
Suspensión Oral de Albendazol
Suspensión Antiácida de Hidróxido de Aluminio y Magnesio
Suspensión Oleosa de Ampicilina y Cloxacilina
Suspensión Ótica de Ciprofloxacina HCl e Hidrocortisona
Suspensión de Betametasona Inyectable
