PRINCIPIOS BASICOS DE FARMACOLOGIA ANESTESIA EN Realizado por: Dra. Marinela Riccobono Residente 2 año Anestesiologia HVC Junio 2007
Farmacocinetic a “ lo que el organismo le hace a la droga” “ Cambios que sufre la droga al entrar en contacto con el organismo”
Farmacocinetica Com prende: Comprende: • Absorción • •Distribución Eliminación
Efecto Farmaco lógico: Farmacológico: “Es necesario alcanzar una concentración adecuada en el sitio de acción” La concetración depende depende de: de: • • • • • •
Dosis Magnitud y tasa de absorción Distribución Union a los tejidos Biotransfromación Eliminación
Membranas Bioló gicas Biológicas Caracasteristicas de un Farmaco •
Tamaño o peso molecular
• • •
Forma Grado de ionización (carga eléctrica) eléctrica) Liposolubilidad (capacidad de disolverse en las grasas).
Una sustancia pequeña, poco ionizada y muy liposoluble atraviesa rápidamente las membranas celulares. celulares.
La Menbrana Celular: • •
•
Doble capa lipidica anfipatica Carbohidratos hacia el interior (fase hidrofoba) Cabezas al exterior (fase hidrofila)
“BARRERA COMUN PARA QUE UN MEDICAMENTO ENTRE A LA CELULA”
Li pidos: flexibilidad, movilidad, Lipidos impermeabilidad a moleculas muy polares. Proteinas: receptores, blancos y objetivos Carbohidratos: estructura
Paso a través de Menbranas Mecanismos: Pasivos y Activos
Pasivos: Difusión simple contra un gradiente de concentración. Depende de: • Coeficiente de partición lipido/agua: a mayor coeficiente > [ ] del medicamento en la membrana Difusión mas rapida • Tamaño: <200 Daltons , por arrastre de agua • Ionización: o No ionizadas: liposolubles difunden o Ionizadas: poco liposolubles, mas hidrosoluble, no difunden.
Activos: (neuronas, plexo coroides, tubulos tubulos renales, hepatocitos) • Selectividad • Necesita energia • • •
Inhibición competitva saturabilidad Desplazamiento contra un gradiente electroquimico
Vias de Administración
Enteral
Parenteral
Oral Sublingual Rectal
Endovenosa Intramuscular Subcutanea
Otras
Inhalatoria Intranasal Intratecal Topica Transdermica
Via Oral: • 1º fase de desintegración, 2º fase de absorción • Económica, mas inocua • Destrucción por enzimas o pH • No ionizados se absorben mas rápido • Velocidad de absorción en intestino es > estomago • Cubiertas entericas: evita disolución en el contenido acido gastrico
Su blingual: Sublingual: • Debe ser liposoluble liposoluble yy no no ionizado ionizado para para que se distribuya. • Venas de la boca drenan en cava superior: se omite el paso por higado. Rectal: • Paciente inconsciente, vomitos, niños • 50% del fármaco esquiva metabolismo de 1º paso. Absorción es incompleta. Requiere dosis mayores.
Endovenosa: • Via rápida • Se alcanza [ ] deseable del medicamento • Efectos muy rápidos • Llega directamente al torrente sanguineo y tejidos. • Precausión con Velocidad de infusion por efectos Colaterales inmediatos. Subcutanea: • Se reserva para productos no irritantes de tejidos • La absorción es lenta y constante, efecto
Intramuscular: • Acuosos vs. oleosos • Depende del sitio de inyeccion y del flujo sanguineo. Intraarterial: No tiene valor terapeutico aprobado. Se usa con fines diagnósticos.
Intratecal/Intrara quidea: Intratecal/Intraraquidea: Se usa cuando se desea obtener un efecto directo sobre las meninges.
Inhalatoria: • Para fármacos gaseoso o vapores • Se absorben por epitelio pulmonar y mucosa de vias Respiraotrias Sup. • Es una via rápida (gran area de superficie) • La dosificación no es exacta, irritantes. Tópica: • Efectos locales, es rápida, pueden presentarse efectos secundarios inmediatos.
•
Piel (barrera): los fármacos o sustancias liposolubles penetran penetran con con facilidad. facilidad. Ej: Ej: insecticidas.
Trasnsdermica: • • •
Innovación , parches. Son de liberación controlada a la circulación Sus efectos variaran segun el Estado e la piel, la irrigación.
Absorción “Rapidez y grado con con que que un un Farmaco Farmaco sale sale de su sitio de administración” Factores que la modifican: • Solubilidad: acuosos vs. oleosos, solidos o suspensiones. • Concentración del medicamento • Flujo sanguineo en el sitio de absorción: masaje, calor local, flujo sanguineo alto ( ); uso de vasoconstrictores ( ) • Area de superficie absorbente: grandes mas rápido.
Distribución Farmaco Absorbido o por VE
Torrente Sanquineo
Lqiuidos intersticial y celular
Factores que modifican la Distribución de un Farmaco: 1. Flujo sanguineo y GC. Reciben 1º: Higado, riñón, Cerebro y corazón . Musculo, piel, visceras y Grasa es mas lento. 2. Permeabilidad ccapilar apilar: • Epitelio capilar muy permeable, la Difusión es muy rápida. rápida. • Proteinas plasmaticas: MB con poros (higado, bazo) se Atraviesa con mas facilidad que MB sin poros (cerebro)
• •
Moleculas liposolubles no Ionizadas: penetran por difusión. Drogas hidrofobicas se distribuyen a través de las menbranas con gran facilidad a diferencia de las hidrofilicas.
3. Union de Proteinas a Membranas: • Agentes unidos extensamente tendran acceso limitado a los sitios de acción, se metabolizan y elimina con lentitud.
• • • •
Los acidos se unen a la Albumina Los alcalinos se unen a la α α1 glucoproteinacida Son procesos reversibles. Solo la fracción libre es activa. activa.
Acumulación de Farmacos en los Tejidos
Constituyen un Depósito que prolonga su acción. Caracteristico de fármacos muy liposolubles. Un fármaco de acción rápida (muy liposoluble) Puede convertirse en un fármaco de acción prolongada cuando se llenan los sitios de deposito, la culminación del efecto dependera de la Biotransfromación y
Pueden acumularse en: Tejido graso, hueso, Musculo, espacios transcelulares (GI). La Grasa es un deposito estable. (flujo sanguineo lento).
Biotransformación (BT)
Es la transformación del fármaco o droga en metabolitos mas hidrofilos. (polares, inactivos) (Metabolismo) Escencial para el cese de la actividad biológica y Eliminación. Se pueden obtener metabolitos Activos o con propiedades toxicas. Metabolismo de 1º paso
Fases de BT Fase I: • Biosintesis • Se introduce un grupo funcional del fármaco srcinal. • Culmina en la perdida de la actividad Farmacológica
Fase II • Reacciones de Conjugación • Culminan en la formación de un enlace covalente entre un grupo
•
funcional en el compuesto srcinal y por otro lado acido glucoronico, sulfato, glutation, aa o acetato. Los conjugados son inactivos y se excretan por orina y heces.
•
Sitios de BT: Higado >>, riñón, GI, piel y pulmones.
• •
Sistemas enzimáticos de la fase I estan en el reticulo endoplasmico Fase II son citosólico.
Sistema del Citocromo P 450 • • • •
Principal catalizador de las reacciones de BT de medicamentos. Reacciones de Oxidación y reduccion. reduccion. Enzimas: proteinas de Menbrana con hem, NADPH citocromo P 450. Existen muchas familias. La C4P3A4 interviene en la BT de casi todos los fármacos.
Reacciones de Conjugación Conjugación
Glucoronidación: La mas importante, UDP glucoronositransferasa. Metabolitos mas hidrosolubles, Eliminación mas rápida. Sulfación: sulfotransferasas citosólicas. Acetilación: N-acetil- trasnferasa. Metabolitos menos hidrosolubles, prolonga Eliminación.
Factores que modifican la BT •
Inducción del Sistema citocromo P450: disminuye la actividad del fármaco
•
Inhibición del Sistema citocromo P450 P450: aumenta los efectos, niveles del fármaco fármacoincidencia srcinal, srcinal, prolonga los incidencia promueve de intoxicación.
•
Polimorfis mo genético: diferencias Polimorfismo geneticas entre individuos para para metabilizar un fármaco. Clasifica a las personas en metabolizadores rápidos o
•
Enfermedades: Función hepatica, la Disminución genera intensificación de la Respuesta Farmacológica.
•
Eda d y sexo: neonatos es mas lento, Edad envejecimeinto Metabólica global es menor.capacidad Mujeres menor Oxidación.
•
Interacciones medicamentosas: Competencia aminora BT del menos afin; Inducción Metabólica: aumenta la Eliminación y el efecto, Inhibición.
Eliminación Capacidad del organismo para depurar o elimninar un fármaco o sustancia . El equilibrio dinamico se logra cuando la tasa de depuración es igual a la de administración.
Formas de Eliminacion de un fármaco fármaco:: 5.Inalterado 6.Metabolitos
Vias de Eliminación: • Renal • Hepatica • •
Pulmonar Sudor, lagrimas, leche materna, saliva.
Eliminación Renal: • •
• • • •
Es las mas importante. Requiere procesos de: filtración glomerular (20%), secreción tubular activa y resorción tubular pasiva. Al filtrado glomerular se le agrega por secreción aniones y cationes. Las formas no Ionizadas de acidos y bases debiles sufren resorción pasiva. pasiva. La acidificación u alcalinización de la orina modifica la Eliminación de los fármacos. Farmacos muy liposolubles no tienen de uración renal.
Elim inación Hepatica Eliminación • •
•
No es su función principal. Depende de el flujo sanguineo, de la capacidad intrínseca del órgano, del grado de union a proteinas y del indice de extracción hepatica. Los fármacos se Clasifican segun su indice de extracción: alta, media o baja.
Cinetica de Eliminación 1º Orden: Fracción constante por Unidad de Tiempo. Dependiente de la Cp. Orden Cero: Cantidad constante por unidad de Tiempo. Cuando se saturan los Mecanismos de Eliminacion. Independiente de la Cp. Velocidad Ctte.
Cinetica de 1er Orden Cinetica de Orden Cero
Volumen de Distribución
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Relaciona la cantidad de fármaco en en el el organismo con la [ ] que se presenta en sangre o plasma. Varia segun el grado de union a proteinas,
•
edad, sexo, composición corporal. Se puede considerar como una dilucion
•
Vd = cantidad de fármaco en cuerpo/Cp Si Cp es baja el Vd sera alto Si la Cp es baja el Vd sera bajo.
Modelos Farmacocineticos de Compartimientos “Los compartimeinto son Modelos imaginarios carecen de realidad fisiológica” Unico mpartamental Unicompartamental • Todo el fármaco que Llega pasa al compartimeinto central central • Se distribuye instataneamente en Todo el volumen. E Compartimiento Droga • Eliminacion de 1er Orden. Central (Vd)
Bi compartamental: Bicompartamental: • 2 volumenes (central y periférico) donde donde se distribuye la droga • Cuando alcanza el equilibrio la velocidad de Distribución disminuye. • El V2 tarda mas Tiempo en lograr el equilibrio.
Dosis E
Central V1
Periferico V2
Trico mpartamental Tricompartamental Periferico Superficial V2
Central V1
Periferico Profundo V3
E
Dosis Superficial: equilibrio rápido; Profundo: equilibrio lento. Hay Distribución entre los Compartimientos.
Vida Media (T ½) •
• • • •
Es el tiempo que necesita la Cp o la cantidad del fármaco para disminuir a la mitad (50%). Periodo de semivida del fármaco. Cambia en función de la depuración y el Vd. Una Disminución de el Vd aumenta el T½ Permite calcular el intervalo adecuado entre dosis.
Biodisponibilidad
• •
“Proporción de droga que llega a sangre sin modificaciones” En el caso de drogas EV la Bd es 100% La Bd cambia cuando el fármaco se administra por via oral, es Absorbido, si es metabolizado por higado o se excreta por bilis.
Farmacodinamia Estudio de los efectos bioquimicos y fisiológicos de los fármacos y sus Mecanismos de acción.
Mecanismos de Acción •
Todos los efectos de los medicamentos son consecuencia de su interacción con un receptor.
Re Receptor: ceptor: Proteina excitable diferenciada a la cual se liga una molecula (fármaco) para iniciar una cascada de eventos que culminan en los efectos del compuesto. Son moleculas dinamicas que se adaptan a su ambiente. El sitio de localización mas comun de los rec rece eptes tes es en la la membrana membrana
Interacción Droga Receptor Se da por establecimiento de uniones químicas, eléctricas o nucleares entre las partes activas de ambos. Mientras más fuerte sea la unión más tiempo persiste el efecto farmacológico.
Fuerzas de unión: • Unión no Covalente: fuerzas débiles. Puede producirse por : uniones iónicas, puentes de Hidrógeno, Uniones de van der Waals y gracias al efecto hidrofóbico. • Unión Covalente: uniones mediadas por compartición de electrones entre átomos. Es una unión fuerte, no reversible. Poco común en farmacología.
•
La interacción DR es reversible por disociación de ambas partes, de acuerdo con la ley de acción de masas
•
La union D-R la Función Celular o alterando los modifica canales ionicos (ionoforos) modifica las proteinas de union (proteina G)
Cada fármaco tiene 2 propiedades propiedades independientes relacionadas con su combinación con el rece ptor: receptor 1. Afinidad (tendencia de un fármaco a establecer un complejo o unión estable con el receptor) 2. Eficacia o actividad intrínseca. (describe la eficacia biológica del complejo D-R) Un agonista y un antagonista pueden tener la misma afinidad por un receptor. Un a onista tiene ran eficacia un
Agonista: Farmaco que se une a los receptores y produce un efecto. Las diferencias de potencia reflejan diversas afinidades con respecto al receptor.
Agonista Parcial: Farmaco que no causa un efecto maximo aun con concentraciones altas.
Ant agonista: Antagonista: Farmaco que se une al receptor pero que no provoca efectos. • Co mpetitivos: se unen a receptores Competitivos
•
en forma reversible, su efecto bloqueador se Interrumpe con altas [ ] de agonista. No co mpetitivos: se unen a R de competitivos manera irreversible.
El efecto farmac ológico farmacológico • Resulta de la puesta en marcha de una cascada de reacciones intracelulares iniciadas desde la superficie celular. • los efectos intracelulares resultan de la activación de: - Complejo D-R - Segundos mensajeros - Las modificaciones de los niveles de calcio desempeñan un papel crítico en calcio desempeñan un papel crítico en
Acciones farmac ológicas no farmacológicas no mediadas mediadas por receptores • Diuréticos osmóticos: manitol o o el el glicerol, glicerol, que aumentan la eliminación urinaria porque arrastran moléculas de agua agua • Antiácidos: que actúan contrarrestando
• •
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directamente exceso decon ácido en en el el estómago, con receptores sinelinteractuar receptores de membrana Perturbaciones generales de la membrana celular (los anestésicos volátiles) Interacciones del fármaco con iones oo moléculas pequeñas (como los agentes con afinidad por los metales) Incorporación del fármaco a una macromolécula (los antimetabolitos).
Curva Dosis Respuesta •
• •
• •
la ordenada o eje de Y (vertical) : intensidad del efecto farmacológico hasta su máxima expresión la dosis o el logaritmo de la dosis en el eje de X o abscisade o eje horizontal. El incremento la dosis produce un aumento en la intensidad de la respuesta, hasta un determinado límite que es el efecto máximo. El efecto máximo (es la meseta de la curva) Al aumentar la dosis después de la meseta pueden aparecer efectos tóxicos o la muerte sin aumentar la intensidad de los
En la curva se pueden estudiar: 1. Inclinación: • Una inclinación muy vertical: los efectos iniciales y los efectos máximos se pueden obtener con pequeñas variaciones de las •
dosis, llegar a niveles tóxicosrefleja con lafacilidad droga endeestudio. una inclinación cercana a la línea horizontal: solo se obtendrán variaciones importantes en el efecto con incrementos muy marcados de las dosis, la droga es poco peligrosa, pudiendo dosificarse fácilmente.
2. Variabilidad: Es muy difícil obtener efectos idénticos, con las mismas dosis aún en un mismo paciente. Una gran variabilidad en la respuesta refleja dificultady para obtener de la efectoslaregulares peligrosidad droga. 3. Potencia: está determinada por la cantidad de la droga expresada en gr, mg o µg, para la obtención del efecto deseado.
4. Efectos máximos: de utilidad para conocer la dosis que no debe sobrepasarse ya que no irá acompañada de un incremento de los efectos farmacológicos pero si de efectos tóxicos.
DOSIS LETAL MEDIA DOSIS EFECTIVA MEDIA ÍNDICE TERAPEUTICO
Dosis letal 50 (LD50): es la dosis capaz de provocar la muerte del 50% de los animales de laboratorio. Permite saber a toxicidad de una droga Dosis efectiva 50 (ED50) es la dosis que produce los efectos deseados o terapéuticos en el 50% de los pacientes.
Índice terapéutico: Es la relación o el cociente entre la LD50 y la ED50. Es una medida de seguridad en el manejo del fármaco en terapéutica clínica. Un índice terapéutico amplio indica seguridad y manejo sencillo, lo contrario indica peligrosidad.
Mar gen de seguridad: Es Margen proporcional al número de dosis necesarias para que el 50% de la población que las tome muera, es una forma de ajustar los experimentos realizados en animales a humanos.
Resistencia: estado de insensibilidad o sensibilidad disminuida a fármacos que en general producen inhibición del crecimiento o muerte celular (frecuentemente con antibióticos)
Tolerancia: disminución gradual del efecto de un fármaco luego de su administración repetida o crónica, obliga a aumentar la dosis para obtener el efecto inicial. Los mecanismos no son del todo conocidos. Se puede producir: • Tolerancia farmacocinética: por aumento de la síntesis de enzimas microsomales hepáticas, se ve con administración crónica de fenobarbital, fenitoína. • Tolerancia farmacodinámica: o
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Tolerancia cruzada : Es el desarrollo de tolerancia para la droga que se está administrando y también para otras. Puede ocurrir en los alcohólicos cuando deben recibir anestésicos generales, en muchos casos hay necesidad de aumentar la dosis para obtener los efectos anestésicos.
Taquifilaxis: Es la disminución de la respuesta a una droga luego de la administración repetida en cortos períodos de tiempo (forma de tolerancia aguda). Efedrina : Cuando se administra repetidamente en cortos intervalos produce sus efectos con una eficacia decreciente. Hay agotamiento del pool de NA que es desplazado por efedrina
Factores que modifican la acción de las drogas DOSIS PRESCRITA
Cooperación del paciente , Errores de medicación DOSIS Ritmo y magnitud de la ADMINISTRADA absorción , Tamaño y composición corporal , Distribución en fluídos biológicos , Unión en plasma tejidos , fisiológicas Ritmo de , CONCENTRACIÓN EN y Variables . EL SITIO DE ACCIÓN eliminación Factores patológicos , Factores genéticos , Interacción con otros fármacos, de INTENSIDAD DE InteracciónDesarrollo fármaco-receptor tolerancia EFECTO , Estado funcional , Efectos placebo
Referencias:
Harman, J.G. et al. Goodman and Gilman’s: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th Ed. Pergamon Press, 1996. New York, U.S.A. Katzung, Bertram G. Farmacología Básica y Clínica. 4ta ed. Editorial El Manual Moderno, 1991. México, D.F. Smith, Cedric M. y Alan M. Reynard. Et al. Farmacología 1era ed. Editorial Médica Panamericana, 1993. Buenos Aires, Argentina. Richard A. Harvey y col. Pharmacology 2nd edition. Lippincotts. 1997. New Jersey. USA. Ronald D. Miller. Miller Anestesia 6ta edicion. Vol 1. Elsevier. 2005. Madrid España.
Gracias por su paciencia!!!!
