Farmaceutska hemija - skripta

Tehnološki fakultet, Novi Sad

FARMACEUTSKA HEMIJA 2009/2010 Skripta za I i II kolokvijum

Marina Rajič

FARMACEUTSKA HEMIJA 2009/2010

Marina Rajič - PITANJA ZA PRVI KOLOKVIJUM 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32.

β-laktamski antibiotici (penicilini): struktura, nomenklatura Na primeru benzilpenicilina prikazati nastajanje penicilinske kiseline (degradacija u kiseloj sredini) Na primeru benzilpenicilina prikazati nastajanje penicilenske kiseline Prikazati šematski (mehanizam) uticaj OH- jona ili β-laktamaze na molekul benzil penicilina Navedite odnos struktura-delovanje penicilina Penicilin G (benzilpenicilin) Depo penicilini Penicilin V (fenoximetil penicilin) Ciljevi proizvodnje polusintetičkih penicilina (ampicilin) p-hodroxi derivat ampicilina Izoxazol penicilini Ureido derivati ampicilina (azlocilin, mezlocilin) Ihnibitori β-laktamaze (inhibitori klase 1) Prikažite šematski (mehanizam) inhibicije β-laktamaze klase A pomoću klavulanske kiseline Prikažite mehanizmom ireverzibilnu inhibiciju β-laktamaze pomoću tazobaktama i sulbaktama β-laktamski antibiotici (cefalosporini): struktura, nomenklatura Cefalosporin C Hemijska degradacija cefalosporina Polusintetički cefalosporini – ciljevi polusinteza (šematski prikazati u opštoj strukturi cefalosporina mesta gde se može vršiti derivatizacija) Cefalosporini za per os primenu Aminoglikozidni antibiotici – streptomicini Neomicini Kanamicin Polusintetički antibiotik amikacin Gentamicini (gentamicin C1, C1,2 C2) struktura i osobine Sisomicin i netilmicin (struktura, delovanje) Makrolidi (struktura, delovanje) Azitromicin (struktura, delovanje) Hinoloni – fluorohinoloni Sulfonamidi – mehanizam dejstva Podela sulfonamida prema rastvorljivosti, resorpciji, biološkom poluvremenu eliminacije. Iz svake grupe dati strukture dva sulfonamida Rezistencija na sulfonamide


Marina Rajič - PITANJA ZA DRUGI KOLOKVIJUM 33. Antivirotici: gruba podela, nukleozidni antimetaboliti – derivati pirimidina: jodoxiuridin (Idu®, Herpid®, Kerecid®), trifluridin (Viroptic®), zidovudin (AZT) 34. Različiti nukleozidni antimetaboliti; derivati 1,2,4-triazola 35. Derivati purina: vidarabin (Ara-A®), aciklovir – ACU (Zovirax®) 36. AntiHIV antivirotici: saquinovir, indinavir 37. Inhibitori virusne reversne transkriptaze: nukleozidni inhibitori – zidovudin, didanozid, stavudin, zalcitabin, lamivudin nenukleozidni inhibitori – ateviradin, delaviridin 38. Antivirotici; derivati adamantana: amantadin hidrohlorid (Symadin®) i njegovi derivati – tromantadin i rimantadin 39. Antineoplastici (citostatici): antimetaboliti  antagonisti glutamina: azaserin, DON  antagonisti folne kiseline: aminopterin, metotroxat  antagonisti pirimidinskih baza (uracila i citozina): 5-fluopouracil, 5-azauracil, citarabin (Cytosar®)  antagonisti purinskih baza: azatioprin 40. Antineoplastici: agensi za aliklovanje (mehanizam delovanja), alifatični agensi, aromatični agensi (hlorambucil), metilhidrazini (prokarbazin), prodroga ciklofosfamid 41. Jedinjenja tipa N-alkil-N-nitrozouree 42. Derivati purina kao antimetaboliti – merkaptopurin (Mercalukin®) 43. Antituberkulotici: polusintetički derivat rifamicina-SV (rifampicin) i derivati rifamicina-B (rifabutin) 44. Antituberkulotici: p-aminosalicilna kiselina, etambutol, izoniazid 45. Antihelmintici, cijaninske boje: pirvinijum-ditiazamin (nerastvoran emboat – pamoat) 46. Antimalarici: derivati 4-aminohinolina (hlorohin) i derivati 8-aminohinolina (pamahin, primakin) 47. Akridinski derivati: mepakrin, kinakrin hidrohlorid 48. Derivati 4-hinolin metanola kao lekovi izbora za profilaxu malarije: meflokin (racemska smeša, Lapiam®) 49. Neuroleptici: bazno alkilovani fenotiazini 50. Strukturni elementi kod bazno alkilovanih fenotiazina koji utiču na kvalitet i intenzitet delovanja 51. Na osnovu zaključaka o uticaju pojedinih strukturnih elemenata koji utiču na kvalitet i intenzite delovanja navedite strukturu optimalnog neuroleptika 52. Neuroleptici sa jakim delovanjem: derivati butirofenona – haloperidol (Haldol®) 53. Antipsihotici različitih struktura: derivati benzamida – sulpirid (Eglonyl®), remoxipirid 54. Trankvilizeri: derivat 1,4-benzodizepina – diazepam (Bensedin®) 55. Metabolizam diazepama (Valium®) i izlučivanje metabolita (oxazepam, oxazepam-glukuronid) navedite strukture 56. Triciklični antidepresivi: derivati dibenzoazepina – imipramin 57. Metabolizam imipramina i izlučivanje metabolita, napisati strukture 58. Narkoanalgetici (morfin), veza struktura-delovanje analgetika 59. Polusintetički derivati morfina – racemorfan, levorfanol, dextromorfan 60. Sintetički proizvodi: derivati N-metil-4-piperidin karbonske kiseline – meperidin 61. Sintetički proizvodi: derivati alkohola N-metil-4-piperidinola – trimeperidin-promedol 62. Metadon, metabolizam metadona 63. Levometadil-acetat HCl 64. Analgoantidiuretici: derivati pirazolin-5-ona – propifenazon, metamizol-Na (Novalegetol®) 65. Derivat pirazolidin-3,5-diona – fenilbutazon, butazolid (Azolid®) 66. Derivati salicilne kiseline – aspirin (acetilsalicilna kiselina) 67. Nesferoidni antiinflamatorni lekovi: derivat 2-aminofenilske kiseline – diklofenak (Diclofenac Duo - MBS®); derivat 1H-3-indosirćetne kiseline - indometacin


Marina Rajič 1. β-laktamski antibiotici (penicilini): struktura, nomenklatura Kondenzacija β-laktamskog i tiazolidinskog prstena je izvršena pod uglom acil ostatak

β-laktamski prsten

6-APK

tiazolidinski prsten

Ako se izvrši kontrolisana degradacije 6-APK u kiseloj sredini (tačno definisan pH) dobijaju se dve aminokiseline, cistein i valin.

IUPAC: 7-oxo-4-tia-3-dimetil 1-azabiciklo[3,2,0]-heptan

CA: 1-tia-3-dimetil-4-azabiciklo [3,2,0]-heptan-7-on

Nomenklatura: po IUPAC-u se polazi od zajedničkog heteroatoma u smeru suprotnom od kretanja kazaljke na satu, a po CA obeležavanje se počinje od atoma sumpora u smeru kretanja kazaljke na satu.

2. Na primeru benzilpenicilina prikazati nastajanje penicilinske kiseline (degradacija u kiseloj sredini) Osnovni razlog degradacije penicilina je reaktivnost β-laktamskog prstena naročito prema hidrolizi. Tok hidrolize i priroda degradacije zavisi od pH vrednosti rastvora. U jako kiselim rastvorima (pH<3) penicilini podležu komplexnim reakcijama pri čemu se stvara velik broj inaktivnih proizvoda. Ovaj proces je iniciran protonovanjem β-laktamskog azota. Pri ovome dolazi do nukleofilnog napada kiseonika iz acil ostatka (grupe) na karbonilni ugljenik β-laktama.

Otvaranje β-laktamskog prstena destabilizuje tiazolidinski prsten koji tada podleže kiselo katalizovanom otvaranju prstena tj. formiranju odgovarajućeg proizvoda. Rastvorljivi penicilini mogu da se čuvaju u obliku vodenih rastvora i po nekoliko nedelja ukoliko je pH vrednost rastvora između 6,0 i 6,8 i ukoliko se čuvaju na nižim temperaturama. Kiselo katalizovana degradacija u želucu doprinosi dobroj resorpciji oralno unetih penicilina.

3. Na primeru benzil penicilina prikažite nastajanje penicilenske kiseline


Marina Rajič 4. Prikazati šematski (mehanizam) uticaj OH- jona ili β-laktamaze na molekul benzil penicilina

5. Navedite odnos struktura-delovanje penicilina

amid (es.)

cis-stereohemija (esencijalna) S je važan, ali nije esencijalan

laktamski prsten (es.) biciklični sistem (es.)

Molekul penicilina sadrži 3 asimetrična centra (C3, C5 i C6). Svi prirodni penicilini i mikrobiološki aktivni sintetički i polusintetički penicilini imaju istu apsolutnu konfiguraciju ova tri centra. C6 atom koji nosi acil-amino grupu je L-konfiguracije. Acil-amino i karboxilna grupa su transorijentisane jedna u odnosu na drugu, α- i β- orijentisane u odnosu na „penam“ prsten. Apsolutna stereohemija penicilina se označava kao 3S, 5R, 6R.

slobodna karboxilna grupa (es.)

6. Penicilin G (benzil penicilin) Penicilin G (benzil penicilin) je godinama bio najviše korišćen penicilin, čak i danas je lek izbora za terapiju više različitih bakterijskih infekcija nego bilo koji drugi antibiotik, ako se izuzmu pacijenti alergični na njega. Prvo je bio korišćen u vidu soli Na, K i Ca rastvorenih u vodi koje bivaju inaktivisane želudačnim sokom i nisu efikasne pri per os primeni, osim ukoliko se ne kombinuju sa antacidima (CaCO3, Al(OH)3, Mg-trisilikat) ili jakim puferima (Na-citratni pufer). Zbog slabe apsorpcije nakon oralne aplikacije doze date na taj način moraju biti i do 5 puta veće nego pri parenteralnoj upotrebi. Rastvorne soli se danas koriste oralno i parenteralno da bi se brzo postigla visoka koncentracija penicilina G u plazmi. Ono o čemu bi trebalo povesti računa je to da se pacijentima sa insuficijencom rada bubrega moraju davati Na-soli, a onima u dijeti bez K-soli.

7. Depo penicilini Brza eliminacija penicilina iz krvotoka preko bubrega aktivnom tubularnom sekrecijom, i nasuprot tome potreba za održavanjem terapijskog nivoa preparata u krvi dovelo je do stvaranja novih formi penicilina koje su dobile naziv depo penicilini. Prvo su upotrebljeni ulje kikirikija i susamovo ulje sa belim pčelinjim voskom u cilju produženja trajanja penicilina aplikovanim injekcionim putem. Ovakav tip prolongiranog dejstva je zamenjen upotrebom suspenzija u biljnom ulju sa dodatkom Al-monostearata ili Al-distearata. Najveći broj danas korišćenih depo penicilina su suspenzije amino soli penicilina velike molekulske mase u sličnoj osnovi. Penicilin G prokain – prva široko korišćena so penicilina G i prokaina. Može se dobiti tretiranjem Na-soli benzil penicilina prokain hidrohloridom. Ova so je relativno nerastvorna u vodi naročito u poređenju sa solima alkalnih metala i potrebno je 250 ml vode da bi se rastvorio 1 g ovog jedinjenja. Slobodni penicilin se oslobađa tek nakon rastvaranja i disocijacije preparata, ima aktivnost od 1009 jedinica/mg.


Marina Rajič

PENICILIN G PROKAIN (KRSTICILIN) Danas je dostupan veliki broj različitih injekcionih preparata penicilin G prokaina u vidu suspenzija u vodi sa odgovarajućim dodacima – puferima, konzervansom ili u vidu suspenzija u ulju kikirikija i susama sa dodatkom 2% Al-stearata. Neki komercijalni preparati su mešavina Na ili K soli i prokain soli penicilina G, kako bi se obezbedilo brzo postizanje visoke koncentracije penicilina u plazmi disocijacijom rastvorne soli, a istovremeno i produženo dejstvo zbog prisustva teže rastvorne soli. Zaštićeni naziv preparata je Jugocilin® (Galenika). Benzil penicilin se iz ove soli oslobađa i sporo resorbuje na mestu primene. Nakon primene penicilin G prokaina resorpcija traje više sati te se terapijske koncentracije benzil penicilina u krvi održavaju i do 24 h. Prokain penicilin se daje kod lečenja umereno teških i teških infekcija izazvanih osetljivim bakterijama. Penicilin G benzatin – strukturno to je N,N'-dibeziletilendiamin dipenicilin G. Pošto je u pitanju so diamina, svaki molekul oslobađa 2 molekula penicilina. Veoma je slabo rastvoran u vodi (za rastvaranje 1 g potrebno je 3000 ml vode). Zbog toga je izuzetno stabilan, a njegov depo efekat je dodatno produžen. Na pH želuca je relativno stabilan, a uzimanje hrane ne ometa njegovu resorpciju. Proizvodi se u formi tableta i brojnih parenteralnih preparata. Aktivnost mu je 1211 jedinica/mg. Poznat je preparat pod zaštićenim nazivom Extencilin®. Terapijske koncentracije koje se postižu nakon primene su veoma niske i nedovoljne za lečenje većih bakterijskih infekcija. Primenjuje se samo i.m. Daje se u prevenciji reumatske groznice. Nekoliko drugih amina je korišćeno za proizvodnju soli sa penicilinom: 2-hlorprokain; L-N-metil-1,2-difenil-2-hidroxietilamin (Lefenamin); dibenzilamin i tripelenamin (piribenzamin). Ispitivanja na tom planu još uvek nisu završena.

8. Penicilin V (fenoximetil penicilin) Penicilin V je prvi put je registrovan kao biosintetski proizvod 1948. Od 1953. on se široko primenjuje zahvaljujući svojoj otpornosti na kiselinu u želucu i sposobnosti da održava nepromenljive koncentracije u krvi (kada se uzima per os). Slobodna kiselina zahteva oko 1200 ml vode za rastvaranje 1 g i ima aktivnost od 1695 jedinica/mg. Za parenteralne preparate se uglavnom koriste Na soli koje su dobro rastvorne u vodi. Rastvori se prave od liofilno osušene soli ex tempore (neposredno pre upotrebe). U prometu su i oralne forme Na-soli koje obezbeđuju brzo postizanje efektivne terapijske koncentracije penicilina u krvi. So fenoximetil penicilina sa N,N'-bis(dihidroabietil)-etilendiaminom se takođe koristi kao depo preparat. Veoma slaba rastvorljivost ove soli čini preparat pogodnim za per os primenu u obliku tečnih formi. Kao što je rečeno, stabilan je u kiseloj sredini zbog toga što fenoximetil radikal sa karbonilnom grupom privlači elektrone (-Ief) pri čemu se smanjuje relativna elektronska gustina na kiseoniku, tj. na azotu. Smanjuje se uticaj kiseline na prsten.

9. Ciljevi proizvodnje polusintetičkih penicilina (ampicilin) Ciljevi dobijanja polusintetičkih peniciina su:  povećanje stabilnosti u kiseloj sredini radi per os primene  otpornost na penicilinazu (radi primene kod penicilorezistentnih organizama)  dobijanje penicilina šireg spektra dejstva (na G+ i G- mikroorganizme)  smanjenje osetljivosti na penicilin  smanjenje toxičnosti Za dobijanje polusintetičkih penicilina potrebna je 6-APK, ona se može dobiti iz fermentacione mase kiselom hidrolizom penicilina pomoću imobilisanog enzima (penicilinamidaza).


Marina Rajič acilovanje

6-APK

acilhlorid

penicilin

Hemijskim promenama na α-C atomu u acil radikalu dobijaju se polusintetički penicilini za per os primenu.

R=-C2H5 PROPICILIN R=-CH3 FENETICILIN Ampicilin (D-α-aminobenzilpenicilin) Spada u grupu penicilina sa proširenim spektrom dejstva. Aktivan je protiv istih G+ m.o. koji su osetljivi i na druge peniciline, ali je aktivniji protiv G- bakterija i enterokoknih infekcija nego drugi penicilini. Očigledno je da α-amino grupa ima značajnu ulogu u proširenju spektra dejstva, ali je mehanizam koji to obezbeđuje još uvek nepoznat. Ampicilin nije otporan na penicilinaze i može izazvati alergije. Takve reakcije su retke pa se ampicilin koristi u terapiji infekcija izazvanih G- bacilima za koje primena drugih antibiotika šireg spektra dejstva, kao što su hloramfenikol i tetraciklini nije preporučljiva zbog slabijeg baktericidnog efekta tih preparata u odnosu na ampicilin. Ali ampicilin nema tako širok spektar dejstva kao tetraciklini. Posebno je značajan u terapiji akutnih infekcija urinarnog trakta izazvanih E.coli i Protens miribilisis. Takođe je lek izbora protiv Haemophilus influenzae. Poslednjih godina ampicilin zajedno sa probenicidom koji inhibira njegovu aktivnu tubularnu exkreciju, postao je lek izbora za gonoreju. Ipak broj β-laktamaze produkujućih sojeva G- bakterija visoko rezistentnih na ampicilin raste. Najveća pretnja je pojava takvih sojeva Haemophilus influenzae i Neisseria gonorrheae, jer postoji vrlo malo alternativnih terapija koje mogu biti korišćene za njihovo lečenje. Nepotpuna resorpcija zajedno sa značajnom exkrecijom žuči najverovatnije doprinose efikasnosti ampicilina u terapiji salmoneloze i šigeloze. Ampicilin je rastvoran u vodi i stabilan u kiselij sredini. Protonovana α-amino grupa ima pKa=7,3 zbog toga se u velikoj meri protonuje u kiselim medijumima što objašnjava otpornost ampicilina na kiselu i neotpornost na baznu hidrolizu. Aplikuje se oralno i resorbovan iz GIT daje max koncentraciju u plazmi za oko 2 sata. Oralno davane doze se moraju ponavljati na svakih 6 sati jer se brzo izlučuju u nepromenjenom obliku putem bubrega. Dostupan je kao beli, kristalni, anhidrovani prah, umereno rastvoran u vodi ili kao bezbojni ili bledo žućkasti kristalni trihidrat dobro rastvoran u vodi. Obe forme se mogu koristiti oralno u obliku kapsula ili suspenzija. Bela kristalna Na-so je dobro rastvorna u vodi. Rastvori za injekcije se moraju iskoristiti u roku od 1 sata od trenutka kada se pripreme.

10. p-hodroxi derivat ampicilina Amoxicilin 6-[D-(-)-α-amino-p-hidroxifenilacetamido] penicilanska kiselina Polusintetički penicilin uveden u upotrebu 1974. On je p-hidroxi analog ampicilina dobijen acilovanjem 6-APK p-hidrxifenilglicinom. Njegov spektar dejstva je vrlo sličan spektru dejstava ampicilina, kao i otpornost na kiseline, podložnost baznoj β-laktamskoj hidrolizi i slabo vezivanje za proteine plazme. Rana klinička ispitivanja ukazala su na mnoge prednosti oralno aplikovanog amoxicilina u odnosu na ampicilin, uključujući i potpuniju GIT resorpciju, smanjenjem učestalosti pojave dijareje i mali ili nikakav uticaj hrane na resorpciju. Zbog svega toga amoxicilin je u većini slučajeva zamena ampicilinu u terapiji određenih sistemskih infekcija i infekcija urinarnog trakta kod kojih se upotrebljavaju oralni preparati. Zapaženo je da amoxicilin pokazuje slabije rezultate u terapiji bacilarne dijauterije u odnosu na ampicilin, verovatno zbog većeg stepena resorpcije u GIT. Amoxicilin je beo kristalan prašak, umereno rastvoran u vodi. Dostupan je u više različitih farmaceutskih formi za oralnu aplikaciju. Vodeni rastvori su stabilni nedelju dana na sobnoj temperaturi. Zaštićeni nazivi preparata koji sadrže amoxicilin: Sinacilin® (Galenika), Amoxicilin® (Belupo), Amoxyl® (Pliva).

11. Izoxazol penicilini Izoxazol penicilini su polusintetički penicilini, izuzetno stabilni na dejstvo penicilinaza, a stabilni su i u kiseloj sredini. U acil ostatku se nalazi heterociklična kiselina sa supstituentima. Ova heterociklična kiselina može da bude derivatizovana i to u položaju C3 (fenil) i u položaju C5 (metil). Preparati koji se klinički koriste sadrže u fenil radikalu supstituente u o-položaju.

3-fenil-5-metil-izoxazol-4karbonska kiselina


Marina Rajič Supstituenti u o-položajima imaju -Ief usled čega smanjuju baznost na azotovom atomu tj. na β-laktamskom prstenu. X=H; Y=H OXACILIN 5-metil- 3-fenil-4-izoxazolil penicilin X=Cl; Y=H KLOXACILIN (Tegopen®) 5-metil-3-(2-hlorfenil)-4-izoxazolil penicilin X=Cl; Y=Cl DIKLOXACILIN 5-metil-3-(2,6-dihidrofenil)-4-izoxazolil penicilin X=F; Y=Cl FLOXACILIN Oxacilin – Sterna zaštita 3-fenil i 5-metil grupama izoxazolil ostatak očigledno otežava vezivanje za aktivno mesto β-laktamze i tako štiti laktamski prsten od degradacije. Ovaj preparat je dostupan u formi kapsula i relativno dobro se resorbuje iz GIT. Terapijski nivo oxacilina u krvi se postiže već za 1 sat nakon aplikacije, ali se uprkos visokom procentu vezivanja za proteine plazme brzo izlučuje preko bubrega. Pri prvom prolasku kroz jetru oxacilin se hidroximetiluje u položaju C 5 izoxazolil ostatka. Tako nastali metabolit ima antibakterijsku aktivnost sličnu oxacilinu, ali se u manjoj meri vezuje za proteine plazme i brže izlučuje urinom. Halogenovani anlozi se 5-hidroximetiluju u manjoj meri. Upotreba oxacilina i drugih izoxazol penicilina bi trebalo da bude ograničena na tretman infekcija izazvanih stafilokokama rezistentnim na penicilin G. Iako imaju slične spektre dejstva, kod pacijenata osetljivih na penicilin treba ih primenjivati oprezno jer izazivaju alergijske reakcije slične onima koje izazivaju i drugi penicilini. Kloxacilin – U o-položaju fenil ostatka sadrži Cl koji u odnosu na izoxazolil ostatak pojačava aktivnost ovog proizvoda u poređenju sa oxacilinom, ali isključivo zbog olakšane resorpcije koja vodi povećanju nivoa preparata u plazmi. U svim drugim aspektima skoro se podudara sa oxacilinom u farmakokinetici.

12. Ureido derivati ampicilina (azlocilin, mezlocilin) Ureido derivati ampicilina su antibiotici širokog spektra delovanja, nestabilni u kiseloj sredini pa se primenju samo parenteralno kao Naso. Promene se vrše na α-C atomu amino grupe ampicilina. Ima širi spektar delovanja od ampicilina, ali je neotporana na β-laktamaze (penicilinaze). Mezlocilin je nestabilan u kiseloj sredini, daje se parenteralno kao Na-so. Neotporan je na β-laktamazu. Ima širi spektar dejstva u odnosu na ampicilin.

R= -H AZLOCILIN R= -SO2CH3 MEZLOCILIN N-(2-oxo-1-imidazolidinil)karbonil-α-amino-benzil ostatak 2-oxoimidazolidin

13. Ihnibitori β-laktamaze (inhibitori klase 1) Inhibitori β-laktamaze su β-laktamski antibiotici sa slabim antibakterijskim delovanjem zbog čega se ne koriste samostalno. U kontaktu sa β-laktamazom vežu se za nju i inaktivišu je, pri čemu inaktivišu i sebe. U kombinaciji sa β-laktamskim antibioticima osetljivim na βlaktamaze omogućavaju delovanje antibiotika i na bakterije koje proizvode β-laktamazu . Opisane su dve klase inhibitora: 1. inhibitori klase I (klavulanska kiselina, sulbaktam, tazobaktam) 2. inhibitori klase II (karbapenemi) Klasa I je naročito korisna u kombinaciji sa penicilinima sa produženim spektrom delovanja za tretiranje infekcija izazvanih bakterijama koje proizvode β-laktamaze. Tri takva inhibitora: klavulanska kiselina, sulbaktam i tazobaktam su trenutno u prometu na tržištu SAD. Relativna podložnost različitih β-laktamaza inhibiciji od strane inhibitora prve klase izgleda da je povezana sa molekularnim svojstvima enzima β-laktamaze koje pripadaju velikoj i heterogenoj grupi A serumskih enzima. Neki od njih imaju uske specifičnosti (penicilinaze), a neki široke (osnovne β-laktamaze) ali su svi oni inaktivni od strane inhibitora klase I. Samo jedna manja grupa sa širokim supstratnim specifičnostima koja zahteva Zn2+ metalo β-laktamaze (iz grupe B) je rezistentna na inhibitore klase I. Klavulanska kiselina Antibiotik izolovan iz Streptomyces clavuligeris. Ispoljava veoma slabu antibakterijsku aktivnost, koja može da se poredi sa 6-APK i zato nije korisna kao antibiotik. Međutim, klavulanska kiselina je inhibitor Staphylococcus aureus β-laktamaza i plazmida medijalne laktamaze elaborirane sa G- bacilima. Kombinacija amoxicilina i K-soli klavulanske kiseline (Augmentin®) u raznim tačno određenim dozama, forme oralnog doziranja su namenjene za lečenje kože, respiratornih organa, uha i infekcije urinarnog trakta uzrokovane vrstama bakterija koje proizvode β-laktamazu: Staph. aureus, E. coli, Clostridium pneumoniae, Enterobacter, H. influenzae, Moraxella catarrhalis i H. ducreyi koje su rezistentne na sam amoxicilin. Klavulanska kiselina je stabilna, ne podleže stvaranju kiseline zato što joj nedostaje amidni bočni lanac.

K-KLAVULAT β-laktam

oxazolidinski prsten


Marina Rajič K-klavulat i tirkacilin sa proširenim penicilinskim spektrom kombinovani su u tačno određenoj dozi, injekcioni oblik za kontrolu ozbiljnih infekcija izazvanih bakterijama koje proizvode β-laktamaze. Ova kombinacija se preporučuje za septikemiju, infekciju donjeg respiratornog trakta, infekcije urinarnog trakta izazvanih bakterijama E. coli, Klebsiella, Pseudomonas aeruginossa i drugih Ps. vrstama, Citrobacter, Enterobacter, S. marcescens i Staph. aureus koje proizvode β-laktamaze. Takođe se koristi u infekcijama kostiju i zglobova izazvanih ovim m.o. Kombinacija sadrži 3 g Na-tirkacilina i 100 g K-klavulata u obliku sterilnog praška za injekcije (Timentin®) Sulbaktam Sulfan penicilanske kiseline ili 1,1-dioxopenicilanska kiselina. Ovaj sintetički penicilanski derivat je mogući inhibitor S. aureus β-laktamaza, kao i mnogih drugih β-laktamaza elaboriranih sa G- bacilima. Sulbaktam ima slabu antibakterijsku aktivnost, ali potencira aktivnost ampicilina i karbenicilina protiv β-laktamaze koje proizvode Staph. aureus i članovi Enterobacter porodice. Ali sulbaktam ne sinergira ni sa karbenicilinom niti sa tirkacilinom protiv Pseudomonas aeruginossa (vrstama otpornim na te agense). Nemogućnost sulbaktama da prođe do ćelija zida bakterije je jedan od mnogobrojnih razloga zbog kojih ta sinergija nije idealna. Određene kombinacije Na-ampicilina i Na-sulbaktama su u proizvodnji obeležene kao Unasys® i koristi se u obliku sterilnog praška protiv infekcija u SAD. Ove kombinacije se preporučuju za lečenje kože, tkiva, unutrašnjosti abdomena i ginekoloških infekcija izazvanih βlaktamaza Stph. aureus, E. coli, Klapsiella, Pr. fragilis, Enterobacter i Acinetobacter koje ih proizvode. Tazobaktam Sulfam penicilanske kiseline koji je sličan strukturi sulbaktama. Pošto je β-laktamaza inhibitor, ima veći potencijal nego sulbaktam i malo širi spektar delovanja od klavulanske kiseline. Antibakterijska aktivnost koju ima je veoma slaba. Tazobaktam se koristi u kombinaciji sa piperacilinom u tačno određenom odnosu kao injekcije. Širok spektar penicilinskog dejstva koji sadrže soli piperacilina u proporciji 8:1 (piperacilin : tazobaktam) poznat je kao Zosyn®. Farmakokinetika ova dva leka je veoma slična. Oba imaju kratke poluživote (t1/2), minimalnu sposobnost vezivanja za proteine, slabo se metaboliše i u visokim koncentracijama se izlučuje urinom u obliku aktivnih formi. Indikacije za kombinovanje piperacilin-tazobaktam uključuje lečenje upale slepog creva (apendictisa), zatim postoperacionog endometrisa, i inflamatorne zaraze creva uzrokovane β-laktamazama koje su proizvodi S. aureus i pneuminiae i H. influenze

14. Prikažite šematski (mehanizam) inhibicije β-laktamaze klase A pomoću klavulanske kiseline


Marina Rajič 15. Prikažite mehanizmom ireverzibilnu inhibiciju β-laktamaze pomoću tazobaktama i sulbaktama

16. β-laktamski antibiotici (cefalosporini): struktura, nomenklatura Cefalosporini su β-laktamski antibiotici kod kojih je β-laktam kondenzovan sa šestočlanim sistemom (dihidrotiazin). Prema IUPAC-u cefalosporini su derivati cefema-2, a prema CA cefema-3.

skelet cefalosporina dihidrotiazinski prsten

7-ACK aminocefalosporanska kis.

CEFAM

CEFEM-2

CEFEM-3

Svi cefalosporini su monokarbonske kiseline (u položaju C4 sadrže karboxilnu grupu). U položaju C3 sadrže acetil-oxi-metil ostatak. Cefalosporini su izolovani iz Cephalosporium vrste ili su dobijeni polusintetički (posle 1945.) Mnogo su rezistentniji na dejstvo β-laktamaze, naročito one koje produkuju G+ bakterije. Međutim ampicilin je uopšteno aktivniji protiv vrsta G+ i G- koje ne produkuju β-laktamaze a osetljive su i na cefalosporine. Cefalosporini pokazuju najjaču aktivnost od svih β-laktamskih antibiotika protiv većine vrsta.

17. Cefalosporin C Cefalosporin C je sličan cefalosporinu N jer sadrži dihidrotiazinski prsten umesto tiazolidinskog prstena kod penicilina. Uprkos činjenici da je cefalosporin C rezistentan na β-laktamazu Staphilococcus aureus, u početku interesovanje za njega nije bilo veliko CEFALOSPORIN C CEFALOSPORIN N (Penicilin N) jer je njegovo antibakterijsko dejstvo bilo slabije od dejstva penicilina N i drugih penicilina. Otkrićem da se α-amino adipinski bočni lanac može ukloniti i na taj način efikasno proizvesti 7-ACK, započela su istraživanja radi dobijanja polusintetičkih cefalosporina značajnih za medicinu. Wudvord i sar. su elegantnim sintetskim postupkom sintetisali i cefalosporin C, klinički koristan Cefalofin, ali se komercijalno dostupni lekovi dobijaju kao polusintetički proizvodi iz 7-ACK. Bočni lanac aminokiselinskog ostatka uslovljava povećanu aktivnost protiv Gbakterija naročito protiv Salmonella vrste, ali smanjuje aktivnost protiv G+ organizama u odnosu na penicillin G.

18. Hemijska degradacija cefalosporina Cefalosporini se metabolišu velikim brojem različitih hidrolitičkih reakcija koje su specifične za cefalosporine određene strukture. Među derivatima 7-acilaminocefalosporanske kiseline, 3-acetoxi grupa je najreaktivnija. Pored toga što je aktivna u reakcijama nukleofilne supstitucije, acetoxi grupa ove funkcije podleže solvolizi u jako kiselim rastvorima nakon čega nastaju derivati dezacetilcefalosporina. Od ovih derivata dalje veoma lako nastaju dezacetilcefalosporini laktoni koji su inaktivni. 7-acilamino grupa nekih cefalosporina takođe može da hidrolizuje pod dejstvom enzima (acilaza) kao i neenzimskim reakcijama čime nastaju derivati 7-ACK ili 7aminodeacetilcefalosporanske kiseline (7-ADCK). U kiselim uslovima isto tako, nakon hidrolize ili solvolize 3-acetoxi metil grupe, od nastale 7-ACK formira se laktonski derivat. Struktura odgovorna za dejstvo svih cefalosporina je β-laktamski prsten. Pretpostavlja se da hidrolizom β-laktamskog prstena cefalosporina primarno nastaju cefalosporinska kiselina (u kojoj je R’ grupa stabilna, na primer R’=H ili heterociklus koji sadrži sumpor) ili anhidrodezacetilcefalosporinska kiselina. Pokušaji da se bilo koji od ova dva proizvoda izoluje iz vodenih rastvora nisu bili uspešni. Izgleda da oba tipa cefalosporinske kiseline podležu reakcijama fragmentacije koje nisu još potpuno objašnjene.


Marina Rajič

In vivo metabolizmom dolazi do formiranja arilacetilglicina ili arilacetamidofenola za koje se smatra da nastaju od odgovarajućih arilacetilaminoacetaldehida metaboličkom oxidacijom odnosno redukcijom. Ovi aldehidi bez sumnje potiču od neenzimske hidrolize odgovarajućih cefalosporinskih kiselina. Kod cefalosporina se nije došlo do rezultata koji bi ukazali da dolazi do intramolekulskog otvaranja β-laktamskog prstena pod dejstvom 7-acilaminooxidaze i stvaranja oxazolona tipa penicilinske kiseline. Međutim u neutralnoj do slabo baznoj sredini kod derivata 7-ADCK: Cefaloglicina, Cefradina i Cefadroxila dolazi do intramolekulske aminolize β-laktamskog prstena pod uticajem α-amino grupe i stvaranja diketopiperazin derivata. Takođe može da dođe do formiranja dimera ili polimera 7-ADCK derivata koji sadrže α-amino grupu u aminokiselinskom bočnom lancu, naročito u koncentrovanim rastvorima i u baznoj sredini.

19. Polusintetički cefalosporini – ciljevi polusinteza (šematski prikazati u opštoj strukturi cefalosporina mesta gde se može vršiti derivatizacija) pozicije gde je moguće vršiti modifikacije Ciljevi polusinteze:  povećanje stabilnosti u kiseloj sredini  poboljšanje farmakokinetičkih osobina (oralna apsorpcija)  poboljšanje antimikrobnog spektra  povećanje aktivnosti protiv rezistentnih mokroorganizama  smanjenje osetljivosti na cefalosporine  poboljšanje podnošljivosti nakon parenteralne upotrebe

20. Cefalosporini za per os primenu Cefaloglicin – oralna aktivnost fenilglicinskog ostatka pripisuje se povećanju stabilnosti laktamskog prstena u kiseloj sredini, koja je posledica prisustva protonovane amino grupe u 7-acilamino radikalu. Takođe je važan faktor u njihovoj oralnoj aktivnosti i transport ovih dipeptidnih cviterjonskih cefalosporina pomoću nosača. Za stabilnost u kiseloj sredini je bitno i odsustvo odlazeće grupe u položaju C3. Zato se ovaj antibiotik veoma slabo oralno apsorbuje, najverovatnije zbog solvolize 3-acetoxi grupe u kiseloj sredini želuca. Tako nastali 3-hidroxi derivat podleže laktonizaciji pod kiselim uslovima. 3-hidroxi derivat, a posebno odgovarajući laktoni su značajno manje aktivni in vitro od cefalosporina od kojih su nastali. Cefalexin – Preparati su Palitrex® i Ceporex® (Pliva). Oralna aktivnost se može postići esterifikacijom. Možemo reći da promene na C7 dovode do veće stabilnosti na β-laktamatu i širi spektar dejstva a promene na C3 dovode do promene u resorpciji i distribuciji u tkivima, odnosno dolazi do promena u metabolizmu leka tj. promena u farmakokinetičkim osobinama. Cefalosporini za parenteralnu primenu Ova grupa antibiotika se mnogo više primenjuje, jer mogu da grade stabilne komplexe sa katjonima. Cefalotin (I generacija) – Preparat je Keflin® (Lek). Parenteralni cefalosporini koji u položaju C3 nemaju gurpu koja je podložna hidrolizi nisu supstrat za esteraze.

CEFALEXIN


Marina Rajič

CEFALOTIN

C7

C3

C3 i C7

Cefradin (II generacija) – jedini cefalosporin koji se koristi per os i parenteralno. Rastvorljiv je u kiselinama i skoro se u potpunosti apsorbuje nakon oralne primene. Minimalno se vezuje proteine a izlučuje se skoro isključivo preko bubrega. Preporučuje se u lečenju nekomplikovanih infekcija urinarnog i gornjeg respiratornog trakta.

21. Aminoglikozidni antibiotici – streptomicini Aminoglikozidni antibiotici imaju najmanje jedan aminošećer (aminohexozu) a neki imaju i pentozu kojoj nedostaje jedna NH2 grupa, npr: streptomicin, neomicin, paromomicin. Pored toga svaki od klinički korisnih aminoglikozida sadrži visoko supstituisanu 1,3diaminociklohexozu u osnovi: kanamicin, neomicin, gentamicin i tobramicin, a u streptomicinu to je streptidin. Svi aminoglikozidi su veoma rastvorni u vodi. Nalaze se u obliku sulfata. Rastvori aminoglikozidnih soli su stabilni. Visoka rastvorljivost u vodi bez sumnje doprinosi njihovim farmakokinetičkim osobinama. Dobro prodiru u većinu telesnih tečnosti ali ne i u CNS, kosti, masno i vezivno tkivo. Imaju tendenciju koncentrisanja u bubrezima. Izlučuju se glomenularnom filtracijom. Metabolizam aminoglikozida in vivo, očigledno se ne dešava. Iako se aminoglikozidi klasifikuju tako da imaju široki antibakterijski spektar, najveća korist je u tretmanu ozbiljnih sistemskih infekcija uzrokovanih aerobnim G- bacilima. Aerobne G+ i G- koke sa izuzetkom stafilokoka imaju tendenciju da su manje osetljive, tako da se βlaktami i drugi antibiotici upotrebljavaju pri infekcijama uzrokovanim ovim organizmima. Anaerobne bakterije su otporne na aminoglikozide. Streptomicin je najaktivniji u terapiji TBC-a Brucelose tuleremije. Pod određenim uslovima aminoglikozidi i β-laktamski antibiotici pokazuju sinergističko dejstvo in vivo protiv određenih bakterijskih rodova kad se propisuju zajedno, (karbenicilin, gentamicin) protiv gentamicin osetljivog roda Pseudomonas aeruginosa i nekoliko drugih rododva G- bacila. Penicilin i streptomicin (ili gentamicin ili kanamicin) imaju tendenciju da su efikasniji od drugih agenasa u tretmanu enterokoka i endokardija. Mehanizam dejstva Većina studija koje se odmose na mehanizam dejstva odnose se na streptomicin. Aminoglikozidi deluju direktno na bakterijski ribozom kako bi inhibirali inicijaciju sinteze proteina i da bi ometali doslednost translacije genetičke poruke. Vezuju se za 30S ribozomsku subjedinicu da bi ostvarili celinu koja ne može da inicira odgovarajuću polimerizaciju aminokiselina. Vezivanje streptomicina i drugih aminoglikozida za ribozome takođe prouzrokuje pogrešno očitavanje genetskog koda koji je posledica nesposobnosti specifične aminokiseline da prepozna odgovarajući kod na RNK i uvođenja neodgovarajuće aminokiseline u peptidni lanac. Dokazi govore da se deoxistreptamin, koga sadrže aminoglikozidi, kvantitativno razlikuje od streptomicina tako što uzrokuje pogrešno očitavanje pri nižim koncentracijama koje su potrebne za sprečavanje proteinske sinteze gde streptomicin inhibira inicijaciju sinteze proteina ali ne uzrokuje pogrešno očitavanje poruke. Svi aminiglikozidi koji su dostupni na tržištu su baktericidni osim streptomicina. Mehanička osnova baktericidnog dejstva aminoglikozida još uvek nije objašnjena. Streptomicin sulfat je beo prah bez mirisa koji je higroskopan ali je stabilan na svetlosti i vazduhu. Rastvoran je u vodi a njegovi rastvori su kiseli ili skoro neutralni. Veoma se slabo rastvara u alkoholu a skoro se uopšte ne rastvara u većini organskih rastvarača. Sa HCl daje streptidin i streptobiamin jedinjenje koje je kombinacija L-streptoze i N-metil-L-glukozamina. Streptomicin – deluje kao trokisela baza preko svoje 2 osnovne gradivne grupe i mnogo slabije preko metil-amino grupe. Vodeni rastvori se mogu čuvati na sobnoj temperaturi nedelju dana bez gubitaka dejstva, ali oni su stabilniji ako je pH rastvora od 4,5 – 7,0. Rastvori se inaktivišu ukoliko se sterilišu na toploti pa se tako sterilnom rastvoru doda destilovana voda u sterilni prah. Prve soli streptomicina sadrže nečistoće koje je teško otkloniti i prouzrokuju reakcije poput histamine. Rastvaranjem sa CaCl2 bilo je moguće izolovati streptomicin iz ovih nečistoća i dobiti dobar proizvod. Organizam koji proizvodi streptomicin Streptomyces griseus takođe stvara i nekoliko drugih antibiotika: hidroxistreptomicin i ciklohexamid.

streptidin

L-streptoza

N-metil-L-glukozamin

Klinički problem koji se ponekad javlja pri upotrebi streptomicina je brz razvoj rezistencije što uzrokuje promenu u terapiji. Drugi faktor koji ograničava njegovo terapijsko dejstvo je njegova toxičnost. Određene mikrotoxične reakcije su posmatrane posle upotrebe streptomicina. One su okarakterisane gubitkom ravnoteže, vrtoglavicom i oštećenjem sluha. Manje toxični nus-efekti uključujući i osip su malaxalost, bolovi u mišićima i groznica. Kao hemoterapeutski agens delije i na G+ i G- bakterije. Jedna od najvećih prednosti streptomicina je efikasnost protiv bacila tuberkuloze. On sam nije lek ali je značajan dodatak standardnom tretmanu TBC-a.


Marina Rajič Najznačajniji razlog ponovne upotrebe antibiotika je prilično brz razvoj rezistencije mikroorganizama. Prilikom infekcija koje mogu biti uzrokovane bakterijama koje su osetljive na streptomicin i penicilin prepisuju se oba antibiotika istovremeno. Moguće oštećenje pri dugotrajnoj upotrebi streptomicina dovelo je do prestanka njegove upotrebe. Postoji tendencija očuvanja proizvoda na bazi streptomicina pri lečenju TBC-a. Tako on ostaje jedan od agenasa izbora u tretmanu određene “profesionalne” bakterijske infekcije kao što su Brucelosa tularemija, kuga. Pošto se streptomicin ne apsorbuje pri per os primeni niti se značajno razgrađuje u GIT-u, za sistemsko dejstvo streptomicin se obično daje i.m.

22. Neomicini U potrazi za manje toksičnim antibioticima dobijen je neomicin, produkt Streptomyces fradiae. Od tada se proizvodnja neomicina stalno usavršava, tako da je on sada jedan od najkorisnijih antibiotika u terapiji gastrointestinalnih i dermatoloških infekcija, akni i bakterijske peritonije. On se takođe koristi i u abdominalnoj hirurgiji da smanji NEOMICIN C ili spreči komplikacije uzrokovane infekcijom bakterijske flore creva. Ima širok spektar dejstva na različite organizme. Pokazuje nisku toxičnost i hipersenzitivne reakcije. Veoma malo se apsorbuje iz digestivnog trakta tako da oralna primena ne dovodi do odgovarajućih efekata. Neomicin kao product S. fradiae je smeša sličnih supstanci. U komplex neomicina spada neomicin (prvobitno osmišljen kao neomicin A), neomicin B i neomicin C. Neomicin sulfat je bledožuti kristalni prah rastvoran u vodi. Higroskopan je i senzitivan (ali i stabilan u širokom rasponu pH vrednosti). S.fradiae takođe produkuje i druge antibiotike kao što je fradicin koji ima antifungicidne osobine ali nije antibiotik. Ova supstanca nije prisutna u čistom neomicinu. NEOMICIN B (FRAMICETIN) je epimer sa neomicinom C

23. Kanamicin Kanamicin je izolovan 1957. iz Streptomyces canamyceticus. U fermentacionoj masi nađene su tri slične strukture: kanamicin A,B,C. Finansijski pristupačan kanamicin je skoro čist kanamicin A, koji je najmanje toxičan u odnosu na ostale kanamicine. Nađeno je da se iz svakog kanamicina posle hidrolize dobijaju tri supstance. Dve od njih su 2-dezoxistreptamin i kanazamin. U slučaju trećeg proizvoda hidrolize situacija je sledeća: iz kanamicina A dobija se 6-amino-D-glukoza, iz kanamicina C 2-amino-D-glukoza a iz kanamicina B 2,6diamino-D glukoza. Kanamicin B ima jače izraženu fiziološku aktivnost u odnosu na niz G+ bakterija, na mikrobakterije tuberkuloze deluje 4–5 puta slabije od kanamicina A i znatno je toxičniji, zato se njegov sadržaj u preparatu obračunava na 5%. Kanamicin C je u preparatu u količini manjoj od 1%, tako da ne utiče na kvalitet preparata. Kanamicin monosulfat se primenjuje oralno u formi tableta za lečenje dizenterije, enterokolitisa i dr. Kanamicin disulfat se daje parenteralno (i.m.) za lečenje tuberkuloze i radi profilaxe gnojnih komplikacija posle hirurških zahvata. Prsten I je najznačajniji za karakteristično široko spektralno antibakterijsko dejstvo i predstavlja najvažniji cilj (metu) inaktivišućih enzima. Uklanjanje 3’-OH ili 4’-OH grupe ili obe u kanamicinu (npr: 3’,4’-dideoxi kanamicin B ili dibekacin) ne smanjuje antibakterijsko dejstvo. Nekoliko modifikacija II prstena (dezoxistreptamina) su moguće bez gubitka dejstva kod većine aminoglikozida. U položaju C1, NH2 grupa može biti acilovana (npr: amikacin). Funkcionalne grupe u prstenu III su se pokazale manje osetljive na strukturne promene u odnosu na I ili II prsten. Kanamcin je baza i gradi soli sa kiselinama preko svojih NH 2 grupa. Rastvara se u vodi kao slobodna baza ali se u terapiji koristi kao sulfatna so koja se dobro rastvara. Otporan je na povišene temperature i hemijska jedinjenja. Rastvori su otporni na kiseline i baze u okviru pH=2 -11. Zbog moguće inaktivacije kanamicin i penicilinske soli ne bi trebalo kombinovati u istom rastvoru. U SAD-u kanamicin se obično primenjuje kod infekcija intestinalnog trakta (kod dizenterije) i infekcija koje nastaju od G- bacila (npr: Klebsiella, Proteus, Enterobacter seratia) koje su razvile rezistenciju na druge antibiotike. Slabo se apsorbuju iz intestinalnog trakta pa se tako sistemske infekcije moraju lečiti i.m. ili kod ozbiljnih infekcija i.v. Infekcije su bolne tako da se preporučuje upotreba lokalnih anestetika. Upotreba kanamicina za lečenje TBC-a se ne preporučuje od kada se došlo do saznanja da mikrobakterije vrlo brzo razvijaju rezistenciju na kanamicin. Kanamicin razviija unakrsnu rezistenciju. Slično streptomicinu kanamicin može uzrokovati umanjenje ili potpuni gubitak sluha. Ukoliko se pojave takvi simptomi treba odmah prestati sa terapijom.


Marina Rajič 24. Polusintetički antibiotik amikacin Amiakcin je derivat kanamicina A i antibiotik specijalnog područja dejstva. Spada u rezervne antibiotike. Koristi se u obliku ampula (injekcija). Ototoxičan je.

acilovanje KANAMICIN A 2-hidroxi-4-aminobuterna kiselina (hlorid)

AMIKACIN

Prvi put je sintetisan u Japanu. Sinteza uključuje acilovanje C1 -NH2 grupe. Ovaj poseban acil-radikal zadržava oko 50% početnog dejstva kanamicina A protiv osetljivih vrsta G- bacila. L-oblik je aktivniji od D-oblika. Otporan je na inaktivišuće enzime, osim aminotransferaze koja acetiluje C6 -NH2 grupu i 4-nukleotidil transferaze koja adeniluje C6 -OH grupu aminoglikozida. Amikacin je manje ototoxičan od kanamicina ili gentamicina. Preporučuje se za lečenje običnih infekcija izazvanih bakterijskim rodovima otpornim na druge aminoglikozide.

25. Gentamicini (gentamicin C1, C1,2 C2) struktura i osobine U ovoj grupi se nalaze sledeći antibiotici: gentamicin (Garamicin®) kao ampule, sisomicin (derivat netilmicina, kao sulfat) i tobramicin. Gentamicin – izolovan je 1958. Za široku upotrebu dobija se pomoću Micromonosporaceae purpurea. Ima širok spektar dejstva protiv mnogih običnih patogena, kako G+ tako i G- tipa. Efikasan je u lečenju više različitih infekcija kože pri čemu se mogu koristiti kreme i masti za lokalnu upotrebu. *uključuje i 26. pitanje 26. Sisomicin i netilmicin (struktura, delovanje) Sisomicin – pokazuje slična farmakološka i farmakokinetička svojstva sa gentamicinom. Poseduje širok spektar antimikrobnog dejstva, aktivan je u odnosu na većinu G+ i G- bakterija. Po spektru dejstva sličan je gentamicinu ali je aktivniji i primenjuje kao sisomocin sulfat kod gnojnoseptičkih procesa: sepsa, meningitis, peritonit, endokardit, pneumonija i dr. Potvrđeno je da neki enzimi mogu da ih deaktiviraju pa nastaju rezistentni sojevi bakterije. Takvi enzimi su npr. fosfotransferaza koja gradi fosfatne estre sa ekvatorijalnim -OH grupama aminošećera pri čemu se inaktivira i antibiotik i enzim, ili npr. acetil-transferaza koja aciluje ekvatorijalnu -NH2 grupu aminošećera. S obzirom da pojedini enzimi mogu da inaktiviraju antibiotik, sprovodi se selektivna polusintetska modifikacija. R= -C2H5 NETILMICIN Netilmicin je 1N-etil sisomicin. Zadržava antibakterijsko dejstvo sisomocina i R= -H SISOMICIN rezistentan je na nekoliko bakterijksih inaktivišućih enzima. Farmakološke i toxikološke osobine netilmicina i gentamicina su klinički slične. 2”-deoxigentamicini su znatno slabijeg dejstva od njihovog 2”-hidroxi derivata. C3” -NH2 grupa gentamicina može biti 1o ili 2o sa visokim antibakterijskim dejstvom. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa i Staphilococcus aureus se mogu porediti sa gentamicinom. Međutim netilmicin deluje protiv mnogih rodova otpornih na gentamicin kao što su E. coli, Enterobacter, Klebsiela i Citrobacter. Nekoliko rodova koji su otporni na gentamicin Ps. aeruginosa, S.marcescens i indol pozitivni proteus su takođe osetljivi na netilmicin. Međutim nekliko rezistentnih rodova na gentamicin je osetljivo i na sisomicin. Dejstvo netilmicina protiv određenih bakterija otpornih na gentamicin potiče od njegove nesposobnosti da se inaktiviše bakterijskim enzimima koji adeniluju i fosforiluju gentamicin i sisomicin. Zbog toga uvođenje 1-etil grupe u sisomicinu znatno smanjuje afinitet ovih enzima prema molekulu. Netilmicin se inaktiviše većinom bakterijskih enzima koji acetiluje aminoglikozide pri čemu je amikacin rezistentan na većinu tih enzima. Iako odobren za humanu upotrebu u SAD-u, sisomicin se ne prodaje. Njegovo antibakterijsko dejstvo protiv inaktivišućih enzima slično je gentamicinu. Sisomicin takođe pokazuje slična farmakološka i farmakokinetička svojstva sa gentamicinom.


Marina Rajič 27. Makrolidi (struktura, delovanje) Među mnogim antibioticima koji su izolovani iz aktinomiceta je i grupa hemijski povezanih jedinjenja koja nose naziv makrolidi – makrociklusi od 12-16 C-atoma u prstenu, koji predstavljaju makrociklični laktonski prsten povezan za bar jedan prisutni aminošećer (npr: D-dezozamin, D-furozamin, D-mikozamin) Laktonski prsten obično sadrži 12, 14 ili 16 C-atoma i često je nezasićen sa nezasićenom olefinskom grupom konjugovanom sa ketonskom funkcijom. Oni mogu imati osim aminošećera i neutralni šećer koji je glikozidno vezan za laktonski prsten. Makrolidi su baze koje formiraju soli sa pKa vrednošću između 6 i 9. Spektar antibakterijskog dejstva moćnih makrolida – eritomocina ekvivalentna je ili slična onoj kod penicilina.

R1= -OH; R2= -CH3 ERITROMICIN A R1= -H; R2= -CH3 ERITROMICIN B R1= -OH; R2= -H ERITROMICIN C

Oni su uglavnom efikasni protiv G+ bakterija koka i pokazuju korisno dejstvo prema G- kokama, pogotovo Neisseria vrste. Mnogi makrolidi deluju protiv Treponema palodium. Za razliku od penicilina makrolidi deluju na Mycoplasma chlamidia, Campylobacter i Legronella vrste. Njihova aktivnost uglavnom je niska i često nepredvidiva na većinu G- bacila. Tako, neki sojevi Haemophilus influenza i Brucella spp. su osetljivi na makrolide. Eritromicin A (iloticin), B i C su prirodni makrolidi kulture Saccharopolyspora erythreae. Komercijalni proizvod je mešavina koja najviše sadrži eritromicina A a u manjoj meri B i C. Kao što je rečeno eritromicin se prepisuje za pacijente alergične na penicilin (Staphylococcus lanei) u tretmanu infekcija respiratornog trakta. Inhibiraju sintezu proteina. Ireverzibilno se vežu za 50S subjedinicu bakterijskog ribozoma i blokiraju translokaciju. Relativno je bezbedan lek, ali se mogu javiti mučnina i povraćanje a u visokim dozama se javlja i gubitak sluha, hepatotoxičnost je takođe jedna od neželjenih efekata koja prati primenu visokih doza. Eritromicin je nestabilan u kiseloj sredini. Da bi se omogućila oralna primena koriste se filmovane tablete ili u obliku nerastvornih estara (npr: etilsukcinat) koji hidrolizuje u intestenumu. Estar (propionat estar) uključuje obično -OH grupu amino šećera dezozamina. Razvili su se semisintetski eritromicini. Hemijske modifikacije eritromicina su izvršene prvenstveno za postizanje različitih ciljeva:  da se poveća rastvorljivost kako u vodi tako i u mastima za oblike za parenteralnu primenu  da se poveća stabilnost na kiseline (i verovatno i rastvorljivost u mastima) za poboljšanu oralnu apsorpciju Modifikovani derivati antibiotika: Kisele soli dimetilamino grupe dezozamina (npr: glukoheptonat laktiolionat i stearat) i estri sa sekundarnom OH-grupom dezozamina (npr: etilsukcinat) i propionoli, upotrebljen kao laurilsulfatna so poznata kao estolat. Estolat je otporan na dejstvo kiselina i apsorbuje se kao propionat estar. Estar sporo hidrolizuje in vivo. Samo se oslobođeni eritromicin vezuje za bakterijske ribozome. Međutim postoje dokazi koji govore da bakterijske ćelije brže uzimaju estar nego slobodan eritromicin i podležu hidrolizi dejstvom lokalne esteraze u ćelijama. Estolat čine dugački kristali koji se slabo rastvaraju u vodi, ali se rastvaraju i u organskim rastvaračima. Estolat – eritromicin propionat laurilsulfat je laurilsulfatna so 2’-propionat estra eritromicina Eritromicin laktobionat – rastvorena so koja nastaje reakcijom eritromicina i laktobiona-δ-faktora

28. Azitromicin (struktura i delovanje) Azitromicin je prvi sintetički derivat eritromicina dobijen _________________ preraspodelom odgovarajućeg 6-oxima praćenog Nmetilovanjem i redukcijom prstenastog laktama. To je prototip niza 15’-očlanih prstena makrolida koji sadrži azot, poznatijih kao azolidi. Uklanjanjem 9-keto grupe i uvođenjem slabo bazne funkcije tercijarnog amino azota u makrolidni prsten povećava se otpornost azitromicina na razgradnju u kiseloj sredini. Ove promene takođe povećavaju lipidnu rastvorljivost molekula što mu daje jedinstvena farmakokinetička i makrobiološka svojstva.Preparati su Hemomicin®, Sumamed® (kapsule, film tablete, sirup). Polusintetički antibiotik širokog spektra nastao kao analog makrolida eritromicina i predvodnik nove grupe antibiotika – azolida. Inhibira sintezu proteina vezivanjem za 50S subjedinicu ribozoma i na najveći broj osetljivih bakterija deluje bakteriostatički. Antimikrobna aktivnost obuhvata veći broj mikroorganizama. G+ bakterije osetljive in vitro na azitromicin su: Strptococcus pneumonia, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridians, Streptococcus agalactiae, streptokoke grupe C, F i G, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis. G- bakterije osetljive in vitro na azitromicin su: Haemophilus influenza, H. parainfluenzae, H. ducreyi, Moraxella catarrhalis, Bordetella pertussis, Et. parapertussis, Neisseria gonorrehae, Neisseria meningitidis, Bricella melitensis, Helicobacter pylori i Gardnerella vaginitis. Intracelularni patogeni osetljivi na azitromicin in vitro su: Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis, Legionella pneumophila, Listoria monocytogenes, Mycophlasma pneumoniae, Uzeplasma arebyticum, Borrelia burgdozferi , Treponema pallidum. Anaerobne bakterije osetljive in vitro su: Clostridium spp., Peptostreptococcus spp., Peptococcus spp. Minimalne inhibitorne koncentracije ( MIC) za vrlo osetljive patogene su u rasponu od 0,0001 – 2 μg/ml a za umereno osetljive od 2-8 μg/ml. Bioraspoloživost azitromicina, uzetog oralno je 37%. Max koncentracija posle uzimanja doze od 500 mg je 0,4 μg/ml postiže se posle 2-3 h. Hrana smanjuje resorpciju za 50%. Azitromicin se malo vezuje za proteine plazme, 12-50% ali brzo prelazi u tkiva i ima veliki volumen distribucije od 31 l/kg. Srednja koncentracija u tkivima 12-24 h posle primanja doze od 500 mg je 1-9 μg/ml - nekoliko puta više od MIC za većinu patogena. Jedinstvena osobina azetromicina jeste nakupljanje u mikrofagima i polumorfonukleazima koji ga transportuju u žarišta zapaljenja, te su koncentracije u obolelim tkivima nekoliko puta više nego u zdravim. Poluvreme eliminacije iz tkiva j 68 h, te se terapijske koncentracije u njima održavaju 5-7 dana posle prestanka uzimanja leka. Azitromicin se delimično metaboliše u jetri iz čega nastaje 10-ak neaktivnih metabolita koji se izlučuju preko žuči i stolice, a samo oko 6% se izluči nepromenjeno urinom. Od novih makrolida pored azetromicina poznati su i drugi npr: roxitromicin (Runac®, Roximisan®), klaritromicin (Klacid®) (6-o-metil Eritromicin A), spiromicin (Rovamicine®).


Marina Rajič 29. Hinoloni – fluorohinoloni Hinoloni su sintetička jedinjenja, baktericidni antibiotici koji utiču na DNK tako što deluju na DNKpiraze (topoizomeraze I tipa A). Najznačajnija su grupa uranoseptika. Predstavljaju derivate 1,8dinaftirid-4-on-3-karbonske kiseline. Položajni izomeri naftirida, gde je heteroatom u položajima 1,6; 1,5 ili 1,2 takođe mogu biti uranoseptici.

Klasični hinoloni – I generacija Nalidixinska kiselina – u prometu je od 1962. Ima izrazito kisele osobine (pK a=1) ali poseduje i bazne osobine (u urinu je amfoterno jedinjenje). Fotosenzibilna je i kristališe sa 3H 2O. Koristi se protiv infekcija urinarnog trakta. Mehanizam antimikrobne aktivnosti: gradi helatne komplexe sa metalnim jonima. Deluje na velik broj G- klica, s tim što ne deluje na Pseudomonas. Efikasne koncentracije se postižu samo u mokraći, gde se klasični hinoloni koncentruju prilikom izlučivanja. Preparati su: Baktogram ®, Naligram®, Negram®, Renogram®, Negramon®, Urogram®... I/II generacija Dodavanjem piperazinskog radikala u položaj 7 u osnovni molekul nastaje pipemidna kis. koja ispoljava i umereno antipseudomonasno dejstvo. Zbog povećanja hidrofilnosti molekula izlučivanje pipemidne kiseline je usporeno u odnosu na nalidixinsku kiselinu. Koncentracije u krvi su takođe više nego nakon primene klasičnih hinolona, iako još uvek nedovoljne za standardno lečenje sistemskih infekcija. Zbog toga je ova kiselina samo uranoseptik. Preparati su: Palin®, Pipegal®, Uripal®, Pipem®. Fluorisani hinoloni Dobijeni su uvođenjem fluora u položaj 6 klasičnih hinolona. Proizvodi II generacije imaju poboljšane farmakokinetičke osobine, proširen antibakterijski spektar i sporiji razvoj rezistencije bakterija na njih. To su: norfloxacin, ciprofloxacin, ofloxacin, defloxacin, enoxacin. Dodavanjem još jednog do dva fluora dobijaju se proizvodi III generacije: temafloxacin, sparfloxacin, fleroxacin, lomefloxacin. Fluorisani hinoloni deluju na neke G+ i većinu G- bakterija. Ne deluju na anaerobe, ali deluju na teške infekcije urinarnog i respiratornog trakta. Norfloxacin je baktericidni uranoseptik sličan nalidixinskoj, oxolinskoj i piperidinskoj kiselini. NORFLOXACIN CIPROFLOXACIN OFLOXACIN Deluje na većinu G- i neke G+ bakterije kao Renosept® (Hemofarm) Ciprocinal® (Zdravlje) Viseren® (Jugoremedija) što su: E.coli, Klebsiela, Providentia, Enterobacter, Morgonella, Citobacter, Serratia, Pseudomonas, stafilokoke. Delovanje na Acinetobactes i enterokoke je slabije izraženo. Koristi se u terapiji akutnih i hroničnih komplikovanih i nekomplikkovanih infekcija donjih delova urinarnog trakta. Posle oralnog davanja ovaj norfluxadin se brzo ali nepotpuno resorbuje. Izlučuje se urinom do 80% pretežno u nepromenjenom obliku. Dobro prodire u tkiva.

30. Sulfonamidi – mehanizam dejstva Kada se unesu u organizam, sulfonamidi se uključuju u metabolizam. Biosintetišu se lažni metaboliti – lažni faktor rasta mikroorganizama koji se ugrađuje u pojedine strukture DNK i RNK pri čemu dolazi do zaustavljanja rasta i razvoja bakterija. Npr. folna kiselina je faktor rasta većine mikroorganizama. Sulfonamidi ulaze u sastav folne kiseline, pri čemu biosntetiše lažna folna kiselina, koja dovodi do zaustavljanja rasta bakterija. PAB je veoma slična sa sulfonamidom, pa se umesto nje u sintezi ugradi sulfonamid, koji nije faktor rasta mikroorganizama.

Po svojoj elektronskoj građi anjon p-aminobenzoeve kiseline je sličan sa sulfonamidom i prilikom sinteze folne kiseline dolazi do konkurentne inhibicije. Da bi došlo do ugrađivanja sulfonamida u lažnu folnu kiselinu potrebno je da koncentracija sulfonamida bude 1000 i više puta veća od koncentracije p-aminobenzoeve kiseline.


Marina Rajič Terapijski index sulfonamida je merilo hemioterapeutske aktivnosti i efikasnosti sulfonamida. Ako sa [A] obeležimo koncentraciju paminobenzoeve kiseline, a sa [C] koncentraciju sulfonamida u biosredini, terapijski index se dobija kao odnos: T = [C]/[A] Pod uticajem enzima folat reduktaze folna kiselina se prevodi u dihidrofolnu kiselinu (DFK), koja se redukuje do tetrahidrofolne kiseline (TFK) i ona je aktivni oblik folne kiseline zato što je u 5-formil obliku važna kao prenosilac ugljenika pri sintezi nukleotida i dalje RNK i DNK.

DFK

N5,N10-metilentetrahidrofolat

THF

Folna kiselina se rastvara u vodi (ima dve karboxilne funkcije koje u vodenom rastvoru mogu da jonizuju). Možemo tačnije da kažemo da TFK prenosi formil grupu sa supstrata na supstrat pri sintezi DNK mikroorganizama. Retistencija mikroorganizama na sulfonamide razvija se tako što se biohemijskim transformacijama bakterije prilagođavaju da ne sintetišu folnu kiselinu, već da koriste folnu kiselinu iz ćelije domaćina. U terapiji su uvedeni inhibitori enzima folat reduktaze koji ne dozvoljavaju prevođenje folne kiseline u TFK (aktivni oblik), a u isto vreme i deluju sinergistički sa sulfonamidima (povečavaju efekat, deluju aditivno). Jedna takva supstanca je trimetoprim. Veza između strukture i dejstva sulfonamida:  Za dejstvo sulfonamida je neophodno i primarno da aromatična amino grupa (u položaju 4) bude u p-položaju u odnosu na sulfonamidnu grupu. Položajni izomeri (o- i m-položaj) dovode do gubitka aktivnosti.  Supstitucija u položaju 2, 3 i 5, 6 kod sulfonamida u smislu uvođenja drugih radikala ili grupa (-Cl, -OH, -CH3...) dovodi do gubitka hemoterapijske aktivnosti.  Proširenje niza u delu gde je NH2 grupa, pri čemu se NH2 grupa prevodi u alifatičnu, dovodi do gubitka aktivnosti. Ovde je izuzetak marfalin koji deluje na anaerobe (verovatno je mehanizam različit)

31. Podela sulfonamida prema rastvorljivosti, resorpciji, biološkom poluvremenu eliminacije. Iz svake grupe dati strukture dva sulfonamida Podela sulfonamida prema  rastvorljivosti  resorpciji  biološkom poluvremenu eliminacije (t1/2) – vremenski interval tokom kojeg se koncentracija leka u krvi smanji na polovinu svoje vrednosti tokom eliminacionog procesa prvog reda. To je vreme u časovima potrebno da se koncentracija leka u krvi, plazmi ili serumu promeni (smanji) na polovinu posle postizanja dinamičke ravnoteže. Klasični sulfonamidi Relativno se dobro rastvaraju i brzo resorbuju, biološko poluvreme eliminacije t1/2 je relativno kratko, 3-8h. Pri njihovoj primeni postoji velika opasnost od kristalurije zbog čega su napušteni, samo neki se primenjuju. Jeftini su, koriste se lokalno i SULFACETAMID-Na SULFOTIAZOL u veterinarskoj praxi. Sulfacetamid-Na se koristi u obliku kapi za oči kao deramtoantiseptik, dobro se rastvara u vodi, pH je oko 8 što je blizu fiziološkom pH=7,4. Može da se steriliše (termostabilan). Primenjuje se u obliku kapi za oči pri infekcijama oka i nekih oblika konjuktivitisa. Sulfotiazol se brzo eliminiše iz organizma, slabo je rastvorljiv, može dovesti do kristalurije. Danas se koristi samo u veterini (velike količine sulfonamida se zadržavaju u mesu) Sulfonamidi srednje dužine dejstva Dobro se resorbuju sa biološkim poluvremenom t1/2 približno 6-18 h. Svi su N1-supstitisani sa heterocikličnim petočlanim ili šestočlanim radikalom u R1. Dobro su rastvorni u vodi, manje su toxični, sa manjom močućnošću pojave kristalurije. SULFAMOXOL SULFOMETOXAZOL (pKa=5-7) Sulfometoxazol je jedan od najčešće primenjivanih sulfonamida, daje se sa trimetoprimom, npr. preparat Baktrim® (sulfometoxazol + trimetoprim 4:1) deluje sinergistički na dva nivoa u sintezi folne kiseline. Sulfometoxazol je slabo rastvoran pod uticajem svetlosti, dolazi do delimične degradacije (fotosenzibilan je). Sulfonamidi sa vremenom eliminacije 35 h i više (do 40 h) Depo sulfonamidi, relativno brzo se resorbuju imaju produženo delovanje. U velikom procentu (90%) se vezuje za proteine plazme. Ova grupa sulfonamida strukturno se razlikuje i na R1 sadrži metoxi grupe (na heterociklu koji je najčešće diazinski

SULFADOXIN

SULFOMETOXIDIAZIN


Marina Rajič prsten). Sulfadoxin se kombinuje sa inhibitorom folat reduktaze – pirimitaminom. Biološko poluvreme eliminacije 65 h. Sulfonamidi za lokalnu upotrebu

FTALILSULFOTIAZOL N4 i N1 disupstituisani

SULFOGVANIDIN

Slabo se resorbuju, teško su restvorni i sa lokalnim dejstvom za neke infekcije kože i GIT. Derivati sulfogvanidina – sulfogvanidin se koristi za lečenje crevnih infekcija, naročito u veterini. Bazno jedinjenje, izrazito visoka vrednost pKa. Ne apsorbuje se iz digestivnog trakta, praktično je nerastvoran u vodi

Sulfosalazin – značajan je za humanu medicinu, koristi se u lečenju ulceroznog kolitisa (Kronova bolest) – degenerativne promene na sluzokoži debelog creva usled dejstva m.o. Pod uticajem enzima jedan deo molekula se biotransformiše reakcijom redukcije azo preko intermedijera hidrazo-derivata do 5-aminosalicilne kiseline (5 ASA). Drugi deo molekula je sulfapirin koji ima hemoterapijsko dejstvo. Fotosenzitivan je i obojen narandžasto (zbog prisustva azo grupe).

32. Rezistencija na sulfonamide Može se razvijati na više načina: 1. Najznačajnija je sposobost bakterija da proizvede i do 80 puta više PAB-a nego što je potrebno. Pošto se sulfonamidi vezuju umesto PAB-a kao konkurentni antagonisti, to se povećanjem koncentracije PAB-a sulfonamid istiskuje iz veze i onemogućuje se njegovo delovanje 2. Promena strukture enzima za koji se sulfonamidi ili trimetoprim vezuju 3. Rezistencija može biti i posledica mutacije gena odgovornih za dihidropteroat sintezu; npr. duplikacija pojedinih aminokiselina u enzimu…

33. Antivirotici: gruba podela, nukleozidni antimetaboliti – derivati pirimidina: jodoxiuridin (Idu®, Herpid®, Kerecid®), trifluridin (Viroptic®), zidovudin (AZT) Vursi su infektivni afensi koji se razlikuju od ostalih infektivnih izazivača prvenstveno u metabolizmu i građi. Najčešće su to DNK i RNK strukture (nisu biološki organizovane jedinke) koje ulaze u citoplazmu ćelija i priključuju se metabolizmu domaćina, pri čemu dolazi do patoloških promena. Virusi su jezgra NK okružena proteinskom opnom. Najgrublja podela je na DNK i RNK viruse. Retrovirusi su posebna klasa RNK virusa koji imaju RNK-zavisne DNK polimeraze (reversne transkriptaze) koje su potrebne za reprodukciju. Antivirotici (virustatici) deluju tako što sprečavaju razmnožavanje virusa u organizmu, a da pri tome ne dođe do značajnijeg poremećaja funkcija u organizmu. Oni su toxični i neselektivni za ćelije domaćina, naročito na one u fazi deobe, tako što ih uništavaju ili oštećuju. Najveći broj antivirotika je dobijen hemijskom modifikacijom metabolita ćelija koji se onda u biosredini ponašaju kao antimetaboliti – antivirotici, tj. ulaze u metaboličke procese i inaktiviraju viruse. Nukleinske kiseline su polinukleotidi, tj. sastavljene su od monomernih jedinica nukleotida. Nukleotid je sastavljen od tri komponente: prostog šećera (riboza, 2-dezoxiriboza), fosforne kiseline i purinske (A, G) ili pirimidinske baze (C, U, T). Šećerna komponenta i baza čine nukleozid (adenozin, guanozin, timidin, citidin, uridin), a ako se na šećernu komponentu veže i fosforna grupa dobija se nukleotid.

ADENIN 6-aminopurin

GUANIN 2-amino-6-oxipurin

URACIL 2,4-dioxipirimidin

CITOZIN 2-oxi-4-aminopirimidin

U toku razvoja virusa postoji nekoliko faza u kojima se može delovati na njih antiviroticima:  adsorpcija – vezivanje virusa za posebne receptore na površini ćelije domaćina  penetracija – prodiranje virusa u ćeliju  odmotavanje – oslobađanje virusne NK iz proteinske ovojnice  transkripcija – proizvodnja virusng prenosioca RNK iz virusnog genoma  translacija – sinteza virusnih proteina (ovojnice i enzima za replikaciju virusne NK)  sastavljanje virusne čestice  oslobađanje zrelog virusa iz ćelije razvijanjem pupoljka iz ćelijske membrane

TIMIN 5-metil-2,4-dioxipirimidin


Marina Rajič Derivati pirimidina – nukleozidni antimetaboliti Izvestan efekat pokazuju derivati uracila. Inhibitor DNK-polimeraze aktivan je samo protiv DNK virusa (herpes). Modifikacije se vrše na položaju 5, a na položaj 1 je vezana dexokiriboza. Jodoxiuridin je slaba kiselina (pKa=8,5) vodeni rastvori su slabo kiseli (pH=6), osetljivi na svetlost i toplotu zbog organski vezanog joda u položaju 5. Javlja se u obliku oftamoloških rastvora i masti, primenjuje se u tretmanu virusnih infekcija oka. Preparati su Idu ®, Herpid®, Kerecid®.

JODOXIURIDIN

TRIFLURIDIN

Trifluridin u položaju 5 ima vezanu –CF3 grupu pa je fotosenzitivan i termolabilan. Dobro se rastvara u vodi i koristi se lokalno u obliku sterilnih oftamoloških rastvora kod lečenja konjuktivitisa prouzrokovanih virusom herpes simplexa tipa 1 i 2. Efikasan je kada postoji rezistencija na jodoxiuridin. Preparat je Viroptic®. Ako se čuva na temperaturi 25oC u toku mesec dana gubi oko 10% svoje aktivnosti, a na temperaturi frižidera (od -4 do 8oC) gubi manje od 10% aktivnosti. Antivirotici koji imaju radikale vezane u položaju 5 inhibiraju metaboličke biohemijske reakcije transformacije uridina u timidin (timidin u položaju 5 sadrži metil grupu). Pored promena u položaju 5 modifikacije se mogu vršiti i na šećernom delu. Zidovudin (AZT) je izuzetno nestabilno jedinjenje, mora se čuvati pod kontrolisanim uslovima. Spada u inhibitore reversne transkriptaze. On je antagonist timidina. ZIDOVUDIN

34. Različiti nukleozidni antimetaboliti; derivati 1,2,4-triazola Ribavirin (Virazol) je derivat 1,2,4-triazola. Relativno dobro je rastvoran u vodi i koristi se za tretiranje infekcija izazvanih DNK virusima. U ovom slučaju pirimidinska baza je transformisana do triazola. RIBAVIRIN 35. Derivati purina: vidarabin (Ara-A®), aciklovir – ACU (Zovirax®) Vidarabin (adenin-9β-arabinozid) se koristi u obliku 3% masti za lečenje keratitisa koji je prouzrokovan HSV. Delovanje je ograničeno na DNK-viruse, enzimski se pretvara u trifosfat koji je moćan inhibitor ribonukleinske reduktaze i DNK polimeaze. U položaju 9 je umesto riboze vezana arabinoza od koje potiče aktivnost. Daje se i.v. i lokalno, najčešće kod virusnih infekcija oka. Prvobitno je sintetisan kao citostatik, a kasnije je otkriveno da ima širok spektar dejstva protiv DNK virusa. Predstavlja alternativu za jodoxiuridin kod lečenja herpes simplexa i keratitisa; odobren je od FDA. Aciklovir – aciklični nukleozid (modifikovan šećer). Moćno deluje protiv DNK virusa, uključujući HSV tipa 1 i 2, viračela zoster virusa (VZV). Postao je lek izbora za lečenje genitalnog herpesa, amfoteran je (pH=2,27 i pH=9,25). Koristi se kao liofilizirani prah Na-soli za injekcije, ima mala neželjena dejstva. Preparat nosi naziv Zovirax®. Primenjuje se lokalno za vreme virusnih infekcija kože, oka ili sluzokože genitalnih organa.

VIDARABIN

ACIKLOVIR

36. AntiHIV antivirotici: saquinovir, indinavir Poslednjih godina se razvija posebno područje antivirotika. To su antiHIV antivirotici. Poseban napredak je učinjen kod biotehnološke proizvodnje ovih lekova. Izolovan je enzim HIV-proteaza iz Eschesichia coli, određena mu je 1o, 2o, 3o struktura, utvrđen nativni centar. Ustanovljene su i razlike u specifičnosti supstrata koji je potreban za virusni enzim u odnosu na enzime toplokrvnih životinja, što je dalo mogućnost da se izvrši sinteza većeg broja jedinjenja za kliničku primenu.

SAQUINOVIR INDINAVIR Inhibitori enzima HIV-proteaza na osnovnom peptidnom lancu imaju bočno vezane hidrofobne delove peptida u čiji sastav ulaze voluminozne (račvaste) alkil grupe, biciklusi, aromatični heterociklusi, ciklohexani... Pri tome je geometrija ovih peptida omogućila interakciju sa aktivnim centrima HIV-proteaze građenjem kovalentnih ili vodoničnih veza. Ovim interakcijama blokira se enzim HIVproteaza u inficiranoj ćeliji pri čemu dolazi do zaustavljanja procesa sinteze i razmnožavanja virusa (sinteze DNK).


Marina Rajič 37. Inhibitori virusne reversne transkriptaze: nukleozidni inhibitori – zidovudin, didanozid, stavudin, zalcitabin, lamivudin; nenukleozidni inhibitori – ateviradin, delaviridin Zidovudin (AZT) je izuzetno nestabilno jedinjenje, mora se čuvati pod kontrolisanim uslovima. On je antagonist timidina. Spada u inhibitore reversne transkriptaze. Pored njega u ovu grupu spadaju i didanozid, stavudin, zalcitabin, lamivudin. U savremenoj borbi protiv AIDS-a vrše se pokušaji razvoja vakcina, ali se i pri tome javljaju problemi vezani za mutabilnost virusa HIV. Nenukleozidni inhibitori Pored inhibitora HIV-proteaze, sintetisana su i jedinjenja nenukleozidne strukture sa istim dejstvom. Poznati su kao nenukleozidni inhibitori virusne reversne transkriptaze.

ATEVIRADIN

DELAVIRIDIN

38. Antivirotici; derivati adamantana: amantadin hidrohlorid (Symadin®) i njegovi derivati – tromantadin i rimantadin Amantadin – koristi se u obliku soli (hlorida) za profilaxu kod infekcija virusom gripa. Spektar delovanja mu je relativno uzak, napada viruse tipa A2 u stadijumu prodiranja kroz ćelijsku membranu. Nije efikasan protiv B virusa i drugih. Dobro se rastvara u vodi ali ne i u alkoholu. To je beo, gorak, kristalni prah. Može se koristiti u obliku kapsula ili sirupa za oralnu primenu. Koristi se i kao pomoćno sredstvo za lečenje parkinsonove bolesti koji ne podnose jaku dozu levodopa. Amantadin se dobro resorbuje nakon unošenja oralnim putem, uglavnom se izlučuje u nepromenjenom obliku preko urina. Neželjena dejstva:  pomaže oslobađanje dopamina iz dopaminergičnih neurona  depresija  vrtoglavica  urinarna retencija  halucinacije  malaxalost  gastrointestinalni poremećaji Derivati tromantadin i rimantadin koriste se u profilaktičke svrhe i kod lečenja infekcija izazvanih podtipovima influence A u početnoj fazi. Nakon oralnog unošenja se dobro metabolišu a manje od 15% se izlučuje u nepromenjenom obliku. Pokazuju značajno umanjen stepen sporednog dejstva na CNS (extenzivna biotransformacija) tako da imaju ogromnu prednost u odnosu na amantadin kod nekih pacijenata. Ovi derivati pokazuju takođe i antiparkinsonični efekat. Rimantadin-hidrohlorid je poznat i kao flumadinil.

ADAMANTAN

AMANTADIN (1-aminoadamantan)

TROMANTADIN

RIMANTADIN

39. Antineoplastici (citostatici): antimetaboliti  antagonisti glutamina: azaserin, DON  antagonisti folne kiseline: aminopterin, metotroxat  antagonisti pirimidinskih baza (uracila i citozina): 5-fluopouracil, 5-azauracil, citarabin (Cytosar®)  antagonisti purinskih baza: azatioprin Antineoplastici su lekovi koji se koriste u terapiji zloćudnih tumora (karcinoma) odn. neoplazmi. Hemoterapija je dopuna hirurškoj i radioterapiji. Antineoplastici se razlikuju od ostalih hemoterapeutika jer deluju neselektivno, tj. i na ćelije domaćina. Izuzetno su toxični prema zdravim tkivima, naročito prema onim koja su u fazi proliferacije: reproduktivni organi, sluzokoža GIT-a, koštana srž. Danas se primenjuje velik broj lekova za lečenje kancera, ali u mnogim slučajevima nisu dobijeni odgovarajući rezultati, ako se ne deluje na vreme može biti kobno za pacijenta. Osnovni problem u terpiji kancera je u tome što se zloćudne ćelije kvalitativno ne mogu razlikovati po metabolizmu od zdravih, ali mogu biti dokazane neke kvantitativne razlike: prisustvom enzima mogu se razlikovati tumorska od zdravih tkiva. Neoplazme za lečenje  izlečenje kao stanje za boljim životom: akutna leukemija kod dece, Hočkinsonova bolest, tumor testisa, liposarkum... Značajan napredak je ostvaren sa kombinovanim lekovima protiv raka dojke, dok tumori pankreasa, creva, jetre i pluća spadaju u bolesti kod kojih su izgledi za ozdravljenje veoma slabi.


Marina Rajič Danas se primenjuju različite klase jedinjenja za hemoterapiju tumora: antibiotici, steroidni hormoni, sintetski derivati, antihormoni, prirodni alkaloidi, agensi za alkilovanje, antimetaboliti (potiskuju metabolite iz metabolizma i tako utiču na enzimski sistem)... Većina ranije otkrivenih antimetaboličkih agenasa deluje po principu inhibicije sinteze i funkcionisanja DNK. Današnja istraživanja idu u pravcu izučavanja jedinjenja sa novim mehanizmom delovanja:  inhibitori transdukcije signala – protein tirozin kinaza je značajan za transdukciju signala  inhibicija proteaza koje su u vezi sa metastazama – ćelija tumora uđe u krvotok, tu opstane, a potom napada susedno tkivo  inhibicija angigeneze – angiogeneza je nekontrolisano stvaranje novih krvnih sudova  antisens tehnologija – jednolančana mRNK može se vezati vodoničnim vezamaza komplementarnu sekvencu oligonukleotida. Ovakav oligomerni agens naziva se „antisense“ oligomer. Vezivanjem za mRNK blokira translaciju  monoklonalna antitela i njihovi konjugati – antitela sa 2o destrukcijom kancera; „antitela željene specifičnosti“ Antagonisti glutamina Azaserin je estar aminokiseline serina i diazosirćetne kiseline. DON je toxičniji od azaserina. Oba deluju tako što blokiraju biosintezu nekih enzima. AZASERIN DON Antagonisti folne kiseline 6-diazo-5-oxo-L-norleucin Takođe igraju ulogu u tretmanu nekih leukoza. Folna kiselina učestvuje u sintezi vitamina Bc, hemoglobina, DNK i RNK. Zamenom 4fenolne grupe amino grupom u folnoj kiselini nastaje antimetabolit 4-deoxi-4-aminofolna kiselina (antimetabolit). Aminopterin se primenjuje u lečenju nekih oblika leukemije. Strukturnim promenama u smislu uvođenja –CH3 grupe na N10 aminopterina dobija se metotrexat.

FOLNA KISELINA

AMINOPTERIN

METOTREXAT

Antagonisti pirimidinskih baza U i C

URACIL 5-FLUORURACIL 5-AZAURACIL CITOZIN CITARABIN Promene na citozinu i uracilu se mogu vršiti na položajima 5 i 1. Preparati citarabina su Cytosar-U® i Alexan®. Derivat purina Azatioprin je imunosupresiv tj. smanjuje imunološki odgovor organizma pri izvođenju različitih hirurških transplatacija, da organizam ne bi odbacio strano tkivo. Koristi se u terapiji reutoidnog artritisa. Biotransformacijom u organizmu kida se C-S veza i oslobađa se aktivan metabolit 6-markaptopurin.

40. Antineoplastici: agensi za aliklovanje (mehanizam delovanja), alifatični agensi, aromatični agensi (hlorambucil), metilhidrazini (prokarbazin), prodroga ciklofosfamid Agensi za alkilovanje u uslovima in vivo vrše alkilovanje biološki značajnih funkcionalnih grupa sa N, O ili S kod aminokiselina, NK, enzima... Pri tome koče značajne metaboličke reakcije u procesima deobe neoplazmatskih ćelija. U fiziološkim uslovima oni elektrofilno napadaju nukleofilne centre bioloških sistema, pri čemu dolazi do alkilovanja sastojaka važnih za život. Posebno su delotvorni di- i trifunkcionalni alkilanti koji izazivaju umrežavanje niti DNK. Monofunkcionalni alkilanti po pravilu deluju samo mutageno. Između dva svetska rata sintetisana su različita azotna jedinjenja, tzv. nitrogen mustard jedinjenja, po ugledu na mustard-jedinjenja sa sumporom (bojni otrov iperit je pokazao izvesna povoljna dejstva pri tretiranju tumora na experimentalnim životinjama). Sumpor iz iperita je zamenjen azotom i dobijena su N-lost jedinjenja koja su pokazala izvesnu aktivnost pri korišćenju u terapiji. U odnosu na jedinjenja sa sumporom manje su toxični, manje su korozivni i imaju veći terapijski značaj. Da bi ova jedinjenja bila aktivna moraju u svojoj strukturi da imaju bar 2 terapogene grupe. Alifatični alkilanti Hlormetin je N,N-di(2-hloretil)-metilamin-hidrohlorid. Ima selektivnu toxičnost, posebno na limfno tkivo. Koristan je kod Hočkinsonove bolesti i određenih limfoma.


Marina Rajič HLORMETIN Utvrđeno je da je mesto delovanja tj. interakcije sa ćelijama kancera, jedro. X: može biti npr. nukleotid koji učestvuje u sintezi DNK i RNK. U drugoj fazi reakcije aziridinijum jon (elektrofil) napada nukleofilne centre, pri čemu efikasnost zavisi od koncentracije aziridinijum jona. intramolekulska ciklizacija SN1 (nukleofilna supstitucija I reda)

ciklični aziridinijum jon

lažni metabolit

Sva ova jedinjenja su izuzetno nestabilna, naročito u vodenim sredinama gde brzo hidrolizuju. Moraju se davati ex tempore (kad zatreba) ratvoreni u aqua injectione i.v. Izrađuju se kao liofilno osušene supstance. Alkilujući agensi deluju korozivno na sluzokožu disajnih puteva pa se ne daju per os. Oficinalni su u obliku hlorida. Po prestanku uzimanja ovih lekova može doći do reemisije bolesti.

ne može da gradi aziridinijum jon

NOVEMBAHIN

Aromatični alkilanti Aril-supstituisani mustardi su relativno stabilni u odnosu na aziridinijum jon jer aromatični prsten koji je direktno vezan za N svojim –Ief smanjuje elektronsku gustinu što direktno utiče na stabilnost βhloretilradikala u smislu povećanja stabilnosti prema hidrolitičkoj reakciji pa se aromatični agensi mogu uzimati oralno u vidu tableta.

NITROMIN

HLORAMBUCIL

Kao alkilanti se koriste i fosfamidi, npr. ciklofosfamid, prodroga koja je aktivna samo u biosredini (maximalna brzina ciklizacije je na pH=7,4 što omogućava sporije formiranje aziridinijum jona):

Pod uticajem enzima jetre (oxidaza P450) prvo se vrši hidroxilovanje u položaju 4 pri čemu nastaje 4-hidroxifosfamid, zatim se raskida N-C veza i nastaje odgovarajući aldofosfamid iz kog se izdvaja akrolein. Ciklofosfamid je ciklični diamid organofosforne kiseline koji se koristi kao monohidrat. Stereoselektivan je, negativni izomer je aktivniji od racemske smeše, ipak u terapiji se koristi racemat. U metabolizmu učestvuju enzimi fosforamidaze koje su nešto više zastupljene u zloćudnim ćelijama, znači da ovaj lek ima veću selektivnost. Metilhidrazini Alkilovanje se može vršiti i slobodnoradikalskim reakcijama, njima su podložni metilhidrazini. Višestrukom oxidacijom u biosredini nastju slobodni radikali. Radikal *CH3 ugrađuje se u citoplazmatsku RNK, ipak nije tačno dokazano da je *CH 3 metilirajući agens. Mesto najčešćeg alkilovanja je guanin u DNK.


Marina Rajič 41. Jedinjenja tipa N-alkil-N-nitrozouree Karmustin je derivat nitrozouree (nitrozokarbamida). Daje se intravenski jer je relativno nestabilan i lako hidrolizuje. Lomustin je Nciklohexil-N'-(2-hloretil)-N'-nitrozourea, sa mogućom per os primenom.

KARMUSTIN

LOMUSTIN

42. Derivati purina kao antimetaboliti – merkaptopurin (Mercalukin®)

tiolna tautomerija oxotiolni oblik

tiolni merkapto oblik

6-merkaptopurin se koristi za tretiranje akutne leukemije. Preparat je Mercaleukin®. Derivat merkaptopurina je azatioprin (pit. 33.)

43. Antituberkulotici: polusintetički derivat rifamicina-SV (rifampicin) i derivati rifamicina-B (rifabutin) Tuberkulozu izaziva Mycobacterium tuberculosis (TBC). Za lečenje se koriste velike doze i terapija je dugotrajna pa iz tih razloga značajni antituberkulotici moraju biti dobto podnošljivi. U terapiji se najčašće koristi kombinacija 2 ili više antituberkulotika. Oni se dele na prirodne i polusintetičke. Poslednjih godina se broj obolelih od tuberkuloze povećava, smatra se da je to zbog AIDS-a, smanjenja zdravstvene zaštite u mnogim zemljama, povećanja broja stanovnika, povećanja rezistencije... Rifamicin (rifampin) je polusintetički derivat rifamicina SV. Dobija se tako što se u položaju 25 uvede aldehid (kondenzacijom sa formaldehidom) oxidacijom, pri čemu se dobija rifaldehid. Nakon toga vrši se kondenzacija sa derivatom amonijaka (1-metil-4-amino-piperazin).

R: -CH=N-N N-CH3 RIFAMPICIN R: -H RIFAMICIN SV

Ovaj antituberkulotik je stabilan u kiseloj sredini, deluje i na druge mikroorganizme a izlučuje se putem žuči i ponovo se resorbuje iz duodenuma. Nestabilan je i fotosenzitivan. Izolovan je i njegov metabolit (degradacioni proizvod) dezacetil-rifamicin koji je inaktivan. Preparati su Arficin® i Rifadin®. Deluje tako što inhibira sintezu DNK odn. veže se za β-subjedinicu bakterijske DNK-zavisne RNK-polimeraze sprečavajući inicijaciju. Vrlo često se razvija patogena rezistencija pa se zbog toga daje u kombinaciji sa drugim antituberkuloticima (streptomicin, kapreomicin, viomicin). Kombinacija lekova zavisi od lokacije bolesti, fizičke kondicije i starosti pacijenta, toxičnosti pojedinih lekova... Kombinacijom se skraćuje vreme lačenja. Toxični efekti rifampina su retki, ipak postoji potencijalna hepatotoxičnost. Ova toxičnost je umanjena kada se rifampin koristi sa etambutolom nego sa izoniazidom. Rifabutin – polusintetički derivat rifamicina B, smatra se manje važnim u odnosu na rifamicin (rifampin). Jako je obojen pa može dovesti do bojenja kože, urina, fecesa i suza.

RIFAMICIN B 44. Antituberkulotici: p-aminosalicilna kiselina, etambutol, izoniazid p-aminobenzoeva kiselina (PAS) je 2-hiroxi-4-aminobenzoeva kiselina. Bledo žućkasta kristalna supstanca koja potamni nakon izlaganja svetlosti i vazduhu. Lako podleže oxidaciji, a u kiseloj sredini podleže dekarboxilaciji pri čemu nastaje maminofenol kao toxična nečistoća. Amfoteran je molekul sa jače izraženim kiselim osobinama; prisutan je orto-efekat –OH grupe na –COOH grupu. Daje se u izuzetno velikim dozama (do 20 g dnevno u kratkim vremenskim intervalima jer se brzo metaboliše (Nacetilovanjem) i izlučuje se kao deriivat hipurne kiseline. Može dovesti do oštećenja sluzokože želuca pa se kombinuje sa antacidima, Al(OH)3, anjonskim smolama ili se specijalnim tehnološkim postupcima dobijaju dozirani oblici koji prolaze želudac bez degradacije (acidorezistentne tablete, granule, dražeje) a rastvaranje i resorpcija se vrše u tankom crevu.


Marina Rajič PAS remeti sintezu proteina tako što se uključuje u metaboličke reakcije M. tuberculosis. Ima bakteriostatski efekat a može da deluje i kao antimetabolit folne kiseline (p-aminobenzoeva kiselina). Oficinalne su i Na, K, Ca soli koje takođe poseduju bakteriostatsku aktivnost na Mycobacterium tuberculosis. Etambutol – ima izraženo tuberkulostatičko dejstvo, ne deluje na druge mikroorganizme. To je beo, kristalan prah, dobro rastvorljiv u vodi, slabo u alkoholu. Primenjuje se u lečenju raznih formi tuberkuloze, u kombinaciji sa drugim protivtuberkuloznim preparatima (rifampicinom). Nikda se ne primenjuje sam, veoma brzo se razvija rezistencija na njega. Deluje na bakterije u fazi deobe, brzo se apsorbuje nakon aplikacije i brzo izlučuje preko urina. Ima stereoizomere (2 2 = 4), aktivan je samo D(+)-oblik. Levogiri je 10-16 puta manje aktivan od desnogirog. Mezo-oblik je inaktivan jer ima ravan simetrije i različitu konfiguraciju na asimetričnim centrima pa dolazi do intramolekularne kompenzacije. Sa povećanjem antituberkulostatičke aktivnosti ne menja se toxičnost. Metabolizam: dolazi do oxidacije 1o alkoholne grupe do aldehidne i karboxilne. Metaboliti su inaktivni i zbog toxičnosti i nestabilnosti nije lek izbora već rezervni antituberkulotik za rezistentne sojeve. Izoniazid – hidrazid izonikotinske kiseline, kristalna supstanca gorkog ukusa, lako rastvorna u vodi, a teško u etanolu, termostabilan je i može se sterilisati. Antituberkulotik je prvog reda, deluje na aktivne bacile, ali ne i na mirujuće. Lek je izbora. Deluje bolje na M. tuberculosis od streptomicina tako što najverovatnije ometa respiraciju bakterija pa zavisno od koncentracije deluje bakteriostatski ili baktericidno. Pri tome bacil gubi lipidne komponente, ali mehanizam nije do kraja razjašnjen. Smatra se da je mikobakterijski enzim katalaza – peroxidaza neophodan za inaktivaciju izoniazida. Nakon oralne primene u potpunosti se resorbuje i distribuira u svim tkivima i telesnim tečnostima, a toxični efekti su niski. Može da se pojavi periferni neuritis, gubitak apetita, hepatotoxičnost, gastrointestinalne promene. Metabolizam: glavni metabolit N1-acetilizoniazid koji je inaktivan a nastaje pod dejstvom acetilaze. Brzina metaboličkih reakcija je različita pošto je doziranje individualno. Kod pacijenata sa sporim metabolizmom daju se manje doze u dužem vremenskom periodu, i obrnuto. Pacijenti koji uzimaju izoniazid izlučuju više vitamina B6 preko urina pa može doći do hipovitaminoze.

45. Antihelmintici, cijaninske boje: pirvinijum-ditiazamin (nerastvoran emboat – pamoat) Helminti su višećelijski parazitski crvi. Obično parazitiraju u telesnim šupljinama, najčešće se nalaze u digestivnom i urogenitalnom traktu, i u plućima. Manji broj vrsta helminata parazitira u krvi i tkivima. Medicina proučava dva roda helminata: 1. pljosnate crve (pantljičare i metilji) 2. valjkaste crve (nematode) Ovi crvi ostvaruju mehaničko dejstvo nagrizanjem, iritiranjem, lučenjem toxina i začepljuju creva; čovek se najčešće inficira unošenjem larvi u nedovoljno obrađenoj hrani ili preko kože putem insekata. Za razliku od pljosnatih crva, koji su izraziti paraziti, većina nematoda je sposobna da živi i u spoljašnjoj sredini. Od 500.000 vrsta samo nekoliko desetina može da parazitira kod ljudi. Trihinela spiralis je nematoda rasprostranjena na celoj planeti (čak i na polovima) i izaziva trihinelozu kod ljudi i životinja. Protiv parazita se koriste različite grupe jedinjenja: fenoli i derivati fenola, piperazin, heterociklična jedinjenja, različiti prirodni proizvodi. Zahvaljujući širem spektru dejstva protiv nematoda veći značaj imaju cijaninske boje. Rastvorljivi pirivinijum hlorid je relativno toxičan pa se najčešće koristi nerastvorni emboat (pamoat) u obliku suspenzije.

PIRIVINIJUM PAMOAT

DITIAZININ JODID

46. Antimalarici: derivati 4-aminohinolina (hlorohin) i derivati 8-aminohinolina (pamahin, primakin) Protozoe vrste Plasmodium izazivaju malariju. Antimalarici mogu biti prirodni i sintetički. Najstarija supstanca prirodnog porekla je kinin, osnovni alkaloid drveta Cinchoa. U kori se nalaze i sporedne supstance srodne strukture: hinidin, cinhonin, cinhonidin. Sinteza kinina je moguća, ali se on ipak i danas dobija iz droge. Derivati 4- i 8- aminohinolina spadaju u sintetičke derivate protiv malarije.


Marina Rajič Razvoj sintetičkih sredtava protiv malarije ima za cilj:  nezavisnost od snabdevanja prirodnim hininom  dobijanje supstanci mnje toxičnosti  dobijanje supstanci povoljnijih terapijskih osobina  dobijanje sredstava aktivnih i protiv gameta i protiv šizonta (polnih i bespolnih oblika malarij) Derivat 4-aminohinolina Hlorohin sadrži 3 bazna centra, koristi se u obliku sulfata ili fosfata. Gradi stabilne soli u obliku hidrata koje imaju oštru tačku topljenja. Lako se apsorbuje iz GIT-a, najveća koncentracija u krvnoj plazmi se postiže nakon 2-3h. Kada se prestane sa davanjem koncentracija u krvi brzo opada. Skoro 50% se veže za proteine plazme, a teži da se koncentriše u jetri, slezini, bubrezima, mozgu... Poluživot t1/2 hlorohina je oko 3 dana kada je u pitanju pojedinačna doza, a nedelju dana kada se daje svakodnevno u periodu od 2 nedelje. Brzo se izlučuje iz organizma. Stalno se istražuje u cilju dobijanja novih prozvoda, tako se došlo do derivata hinolin-metanola. Derivati 8-aminohinolina Pamahin se koristi u obliku dihlorida, ali može i obliku sulfata. Dealkilovani proizvod koji je strukturno sličan pamahinu je primakin, on zadržava aktivnost.

HLOROHIN

R= -C2H5 PAMAHIN (Plasmochin®) R= -H PRIMAKIN

47. Akridinski derivati: mepakrin, kinakrin hidrohlorid Mepakrin (akrihin) se može posmatrati i kao 4-aminohinolinski derivat. Sintetisan je pre hlorohina koji ga je potisnuo.Preparat nosi nazinv Atebrin®. Kinakrin hidrohlorid je sintetisan 1932. godine.

AKRIDIN

MEPAKRIN

KINAKRIN HIDROHLORID

48. Derivati 4-hinolin metanola kao lekovi izbora za profilaxu malarije: meflokin (racemska smeša, Lapiam®) Meflokin se koristi kao lek izbora za profilaxu od malarije (Laipam®). 250 mg se uzima jednom nedeljno počevši nedelju dana pre odlaska u područje gde ima malarije i nastavlja se sa uzimanjem još 4 nedelje po povratku. Ta područja su poznata po hlorohin rezistentnim vrstama. Efikasan je i protiv soja falciparin, malarije rezistentne na više droga očigledno u eritrocitnoj fazi u životnom ciklusu Plasmodium-a. 1985. je odobren od FDA. Pojedinačne doze od 1250 mg se izlučuju 90-100%. Međutim, otkrivena je rezistentnost na meflokin. Droga ima veliki afinitet da se veže za ___________ eritrocite, t1/2=10-24 dana. Ne umeće se u DNK, ali slično kininu interferira sa _____________________________ .

MEFLOKIN (racemska smeša)

49. Neuroleptici: bazno alkilovani fenotiazini Psihofarmaci su lekovi koji se primenjuju kod duševnih poremećaja. Deluju inhibitorno ili stimulativno na povećanje nervne aktivnosti, tj. na fizičke i intelektualne procese kod ljudi. Prvi simptom svih psihičkih poremećaja je neprirodni strah. Dele se u nekoliko grupa prema različitim kriterijumima. S obzirom na delovanje na CNS dele se na 1. depresive CNS (neuroleptici i trankvilizeri) 2. stimulanse CNS (antidepresivi) Neuroleptici blokiraju dopaminske receptore. Dopamin je biogeni amn. U manjoj ili većoj meri blokiraju i druge muskarinske, histaminske, α-adrenergičke i serotoninske receptore. Neuroleptici smanjuju aktivnost CNS-a ali pri tome ne utiču na stanje svesti, niti se javlja hipnotičko delovanje. Na taj način oni mogu da ublaže ili smanje agresivnost, osećaj straha, stanje uzbuđenosti... Njima se mogu lečiti psihoze (za razliku od trankvilizera) pa se nazivaju još i plegici. Derivati fenotiazina Fenotiazin nije aktivan, jako je toxičan i ne koristi se u terapiji. Može se koristiti kao antihelmintik kod crevnih infekcija. Koriste se njegovi derivati, i to ne samo u ovoj grupi već i kod antihistaminika, antiseptika... Dominantno mesto među njegovim derivatima imaju oni

DIBENZO[b,e]-TIAZIN


Marina Rajič koji su bazno alkilovani na azotu. Azot u tricikličnom sistemu sadrži slobodan elektronski par koji može da veže proton iz kiseline i da nagradi soli. Ima slabo bazne osobine jer na elektrone utiču benzoeva jezgra svojim –Ief i smanjuju elektronsku gustinu. Mezomerni efekat je pozitivan i utiče jače nego infuktivni. Soli fenotiazina sa jakim kiselinama podležu hidrolizi, vodeni rastvori im reaguju kiselo. Karakteristične su reakcije elektrofilne supstitucije, pri čemu azot pokazuje orto- i para- dirigujući efekat, i to u položajima 3, 7, 1, 9 (3, 7 > 1, 9) odn. 2, 7, 4, 5 (2, 7 > 4, 5). Radi povećanja baznosti, rastvorljivosti u vodi i građenje soli koje ne hidrolizuju uvodi se novi bazni centar: Hemijske promene se vrše i u položaj 2 (IUPAC), odn. 3 (CA)tako što se uvodi atom sa –Ief. Baznost ovih derivta potiče od alifatičnog amina, tj. od slobodnog elektronskog para na azotu u alifatičnom delu, pri čemu on može biti i u nekom heterociklusu (piperidin), ili heteroatom u zasićenom diazinu (piperazin). Taj aromatični heterociklus uslovljava kiselost, tj. smanjuje baznost usled rezonance. Grupa X sa jače izraženim –Ief (F > Cl > Br) stabilizuje strukturu prema oxidaciji. Mehanizam dejstva fenotiazina je komplikovan, ali je suština vrlo jednostavna: najvećim delom dovodi do hidroxilacije tricikličnog sistema. p-hidroxilacija, odn. na N10 atomu se odvija pre nego na prstenu sa elektrofilnim supstituentom u položaju 2.

50. Strukturni elementi kod bazno alkilovanih fenotiazina koji utiču na kvalitet i intenzitet delovanja Veza između strukture i delovanja (kvalitet i kvantitet):  Ako je međulanac između dva azota sastavljen od 3 linearno vezana C-atoma (α, β i γ) dominira čisto neuroleptičko delovanje  Ako je međulanac sastavljen od 2 C-atoma dominira antihistaminsko delovanje  Ako je međulanac od 3 C-atoma razgranat intenzitet neuroleptičkog delovanja se smanjuje (R 1)  Na intenzitet neuroleptičkog delovanja utiče i supstituent u položaju 2 tricikličnog sistema prstenova (X). Supstituent je u mpoložaju u odnosu na N-atom i ima osobine akceptora elektrona sa azota, pri čemu dolazi do pojačanja delovanja. H < Cl < CO-R < CF3  Ako je N-atom iz bočnog lanca zajedno sa daljim N-atomom u piperazinskom prstenu, N-metilovan ili N-hidroxilovan, dobijaju se jedinjenja sa jakim neuroleptičkim delovanjem  Kvarternizacijom N-atoma bočnog lanca (npr. metilprometazinijummetilsulfat) može se potpuno ukloniti delovanje na CNS, ali se ova jedinjenja mogu koristiti kao jaki spazmolitici. Kvarternizacijom se povećava stabilnost ovakve supstance.

51. Na osnovu zaključaka o uticaju pojedinih strukturnih elemenata koji utiču na kvalitet i intenzite delovanja navedite strukturu optimalnog neuroleptika Za optimalan lek trebalo bi da budu ispunjeni sledeći uslovi:  Međulanac između dva azota treba da je sastavljen od 3 linearno vezana C-atoma (α, β, γ)  Supstituent u položaju 2 tricikličnog sistema prstenova treba da ima što veći –Ief, a to je –CF3.  N-atom iz bočnog lanca zajedno sa daljim N-atomom u piperazinskom prstenu treba da je N-metilovan ili N-hidroxilovan.

TRIFLUPERAZIN

52. Neuroleptici sa jakim delovanjem: derivati butirofenona – haloperidol (Haldol®) Derivati butirofenona spadaju u klasu jakih neuroleptika. Kod svih jedinjenja azot ulazi u sastav zasićenog sistema, najčešće piperidina. Zajedničko za ovu grupu neuroleptika jeste da svi sadrže u aromatičnom prstenu vezan F na γ-C atomu, i sadrže amin koji uslovljava baznost. Promene na γ-C atomu dovode do nastanka različitih preparata. Haloperidol se koristi u terapiji šizofrenije i psihoza povezanih sa oštećenjem mozga. Metabolizam uključuje sledeće reakcije:  dealkilovanje azota  redukcija C=O grupe iz aromatičnog jezgra do C-OH (2o alc.) ili krajnje do CH2 Pri davanju naziva mogu se posmatrati kao derivati butirofenola (IUPAC) ili kao derivati piperidinola. Položaj 4' u piperidinu je oxidovan i arilovan, a aril ostatak je najčešće supstituisan u p-položaju. Daljim istraživanjem otkriveno je da karbonilna grupa nije značajna za dejstvo.

HALOPERIDOL (Haldol®)


Marina Rajič 53. Antipsihotici različitih struktura: derivati benzamida – sulpirid (Eglonyl®), remoxipirid Smatra se da postoji vodonična veza između amidnog H-atoma i nedeljenog elektronskog para metoxi-grupe, pri čemu se obrazuje pseudoprsten koji je veoma značajan za antipsihotičko delovanje ovih jedinjenja. Sulpirid (Eglonyl®) se može gledati i kao derivat 5sulfamoilbenzoeve kiseline zbog prisustva sulfamoil grupe.

BENZAMID

REMOXIPIRID

SULPIRID

54. Trankvilizeri: derivat 1,4-benzodizepina – diazepam (Bensedin®) Za razliku od neuroleptika ovi lekovi pokazuju slabije delovanje na psihičke procese. Ne koriste se za lečenje psihoza, ali se uspešno mogu koristiti za lečenje nepsihotičkih stanja: strah, nesanica, fobije, napetost, uzbuđenost... Nazivaju se i antifobicima. Prema hemijksoj podeli mogu se posmatrati kao derivati 1,4-benzodiazepina sa i bez karbonilne grupe na C2. Alkilovanjem azota u položaju 1 ostvaruje se jače fiziološko dejstvo, a alkilovanjem u položaju 3 dejstvo se smanjuje. U položaju 5 svi sadrže fenil radikal, a neki u položaju 7 imaju halogeni supstituent sa –Ief. Ako je u položaju C7 –NO2 grupa, ona se u organizmu redukuje i dobija se aromatični amin kao inaktivni metabolit. Najbolje delovanje imaju oni kod kojih je u fenilnom ostatku u o-položaju vezan halogen. Ako su halogeni vezani u m- i p- položaju supstanca ima slabo delovanje. Dvostruka veza između N4 i C5 je uslov za dejstvo. U slučaju njene redukcije ili pomeranja u položaj C3-N4 dolazi do slabljanja aktivnosti proizvoda. Hidroxilna grupa u položaju 3 ne smanjuje dejstvo, ali ubrzava metabolizam molekula. Oxidacija C-H veze u položaju 3 do C-OH (2o alc.) koja se odvija u humanom organizmu dovodi do nastanka aktivnog metabolita. U položaju N 1 od metaboličkih reakcija moguće je N-dealkilovanje, pri čemu se može dobiti aktivni metabolit ako se dovedo do R=H.

DIAZEPAM

OXAZEPAM

Preparati koji sadrže diazepam su Bensedin®, Apaurin®, Valium® i Normabel®, a aktivni metabolit oxazepam se nalazi u preparatu pod nazivom Adumbran®. Ovi lekovi imaju mnogo manju mogućnost zloupotrebe i mnogo veći nivo bezbednosti u odnosu na barbiturate (hipnotike), a isto tako pokazuju i manju interakciju sa drugim lekovima, npr. ne ubrzavaju metabolizam drugih lekova.

55. Metabolizam diazepama (Valium®) i izlučivanje metabolita (oxazepam, oxazepam-glukuronid) navedite strukture U metabolizmu diazepama razlikujemo glavni i sporedni metabolički put. U glavnom putu prvo nastupa N-demetilovanje pri čemu nastaje N-demetildiazepam; dalje se vrši oxidacija u C3 položaju i nastaje 2o alkohol sa hiralnim C-atomom. Apsolutna konfiguracija mu je 3S. Ovaj (3S)-oxazepam reaguje sa glukuronskom kiselinom i gradi O-glukuronid. U sporednom putu prvo se oxiduje C-H veza u fenilnom ostatku u p-položaju. Takav proizvod može da reaguje sa glukuronskom kiselinom i da se preko urina izluči kao O-glukuronid. Oxidacije u p-položaju fenilnog ostatka se takođe vrše sporednim putem i na 3oxazepamu i N-demetildiazepamu. Metabolizam diazepama obuhvata C3-oxidaciju i N1-demetilovanje. Supstrat na N1 mora biti mali (CH3). Prisustvo i odsustvo –OH grupe u položaju C3 utiče na dužinu poluvremena aktiviranja i oxidacije u jetri, svojom polarnošću, odn. nepolarnošću značajan je za farmakologiju. Metaboliti sa –OH grupom se izlučuju iz organizma putem urina u vidu O-glukuronida jer mogu da reaguju sa glukuronskom kiselinom pri čemu postaju rastvorljivi u vodi. Benzodiazepini se dobro resorbuju iz GIT-a (pri čemu polarni slabije od nepolarnih) i dobro se distribuiraju u mozgu. Pacijentima koji imaju pogoršanu funkciju jetre preporučuju se 3-hidroxi jedinjenja koja ne zahtevaju oxidaciju u jetri i manje su opasna od nepolarnih jedinjenja. Oxazepam je prototip svih 3-hidroxijedinjenja, mnogo je polarniji od diazepama, mehanizam delovanja je vrlo jednostavan, a vreme delovanja je kratko. OXAZEPAM GLUKURONID


Marina Rajič Biotransformacija diazepama (in vivo):

56. Triciklični antidepresivi: derivati dibenzoazepina – imipramin Antidepresivi poboljšavaju raspoloženje i motoričku aktivnost, otklanjaju strah i depresivne misli. Dele se u dve grupe: timoleptike i timeretike. Timoleptici otklanjaju ili slabe depresivna stanja, ali kod normalnog raspoloženja ne pkazuju nikakvo psihičko delovanje. Nasuprot njima, timeretici izazivaju psihičku stimulaciju i kod depresivnog i kod normalnog psihičkog stanja. Ovi lekovi deluju na biogene amine serotonin i noradrenalin u mozgu na taj način što inhibiraju njihovu razgradnju. Kateholaminska hipoteza o nastajanju psihoza: pri depresiji postoji deficit noradrenalina na funkcionalno značajnim mestima adrenergičkih receptora. Inhibicija prekida preuzimanje i omogućuje da se kateholamin i 5-hidroxitreptamin (serotonin) duže zadržavaju na receptorima. Postoje različita mišljenja o tome koji amin je najodgovorniji za antidepredivnu aktivnost, sugeriše se da je 5HT, drugi tvrde da je NE (norepimerfin=noradrenalin), dok je umešanost DA (dopamina) manje verovatna. Antidepresivi se najčešće koriste pri ozbiljnim poremećajima depresije. Prema hemijskoj strukturi dele se na: 1. tri- i tetra- ciklične antidepresive 2. inhibitore MAO (monoaminooxidaze) 3. ostale strukture


Marina Rajič Triciklični antidepresivi Deluju inhibitorno na preuzimanje amina kateholamina i 5HT (serotonina) u nervne završetke u velikom mozgu. Tako se aktivni amini duže zadržavaju na receptorima čime se produžava njihovo delovanje i time neutrališe njihov deficit. Delovanje nastupa tek posle nekoliko dana terapije, a prestanak mora biti postepen. Imipramin je 3o amin. Od metaboličkih reakcija može da podleže N-demetilovanju, metaboliše se do nastanka aktivnog metabolita desipramina. Izvorno je jedinjenje svih tricikličnih antidepresiva i veoma je srodan antipsihotičkim fenotiazinima. Antidepresivi sa 3o aminom imaju antiholinergički efekat kao sporedni, a oni sa 2o aminom imaju i antiholinergički i sedativni sporedni efekat.

IMIPRAMIN

57. Metabolizam imipramina i izlučivanje metabolita, napisati strukture N5 svojim –Ief utiče na oxidaciju C-H veze u položaju C2. 2-hidroxidesipramin se vezuje u organizmu za glukuronsku kiselinu i izlučuje urinom kao O-glukuronid. N-demetilovanje O-glukuronid IMIPRAMIN

DESIPRAMIN 2-hidroxidesipramin

58. Narkoanalgetici (morfin), veza struktura-delovanje analgetika Analgetici suzbijaju ili ublažavaju osećaj bola tako što blokiraju receptore za bol. Bol je patofiziološka pojava u organizmu koja se javlja kao odgovor nervnog sistema (koji inerviše određeno područje), a posledica je zahvatanja tkiva određenim patološkim uzročnicima. Bol je neprijatna percepcija, dobronamerni signal koji upozorava na neki patološki proces koji se odvija u organizmu. Može se tumačiti u pozitivnom i negativnom smislu, ali kaka je neprijatan imamo negativan stav prema bolu, pa se koriste lekovi za njegovo ublažavanje i suzbijanje. U organizmu postoje prirodni agensi koji regulišu nivo neprijatne percepcije bola. To su polipeptidi sastavljeni od 80-100 aminokiselina, poznati pod nazivom endorfini, prirodni analgetici zastupljeni u CNS-u. Izolovan je veći broj peptida tipa endorfina koji mogu da deluju na različite receptore za bol. Analgetici se dele u dve grupe:  narkoanalgetici – suzbijaju bol porekla iz CNS-a, deluju na CNS  analgoantipiretici – ublažavaju bol uzrokovan perifernog nervnog sistema (PNS), istovremeno snižavajući povišenu telesnu temperaturu usled infekcije Povišena temperatura, kao posledica infektivnih stanja objašnjava se time da najčešće degradacioni proizvodi infektivnih agenasa deluju na centar za termoregulaciju u produženoj moždini i remete humoralne i druge mehanizme za termoregulaciju. Narkoanalgetici Prema načinu dobijanja dele se na prirodne, polusintetičke i sintetske. Spadaju u grupu jakih analgetika pod čijim uticajem dolazi do ublažavanja ili nestajanja bola CNS-a. Morfin je jedan od prirodnih proizvoda, derivat je morfilena-7. Ima 5 hiralnih centara ali kao analgetik deluje samo levogiri (-) izomer. Apsolutna konfiguracija mu je 5R, 6S, 9R,13S, 14R. Amfoternog je karaktera (pKa= 6,13 i pKb= 9,85) jer ima 3o N-atom koji daje bazne osobine i fenolnu –OH grupu vezanu na položaju 3 od koje potiču kisele osobine, ona je ujedno i uslov za delovanje. Esterifikacijom se povećava baznost morfina jer se time blokira fenolna –OH grupa, ali takva jedinjenja su otrovnija. Morfin je nestabilan na vazduhu, u prisustvu kiseonika se oxiduje i postepeno menja boju u žutu, pri čemu spontano nastaju hinonski proizvodi. Fotosenzitivan je pa se čuva zaštićen od svetlosti. Morfn je najstabilniji u obliku soli. Hloridi i sulfidi su rastvorni u vodi, dok je sam morfin nerastvoran zbog izrazite liposolubilnosti molekula. Vodeni rastvori ovih soli reaguju kiselo usled hidrolize. Morfin hlorid je relativno stabilna so. Pod određenim uslovima nastaju nestabilni kristali koji se vremenom transformišu iz jednog u drugi oblik (polimorfizam). Kristališe kao trihidrat, a može i kao monohidrat. Morfin sulfat kristališe sa 5 molekula vode. Morfin se dobija extrakcijom iz opijuma ili čaura opijumskog maka. U opijumu se morfin nalazi u obliku soli sa mekonskom kiselinom.

MORFIN


Marina Rajič Faktori bitni za dejstvo analgetika:  Stereohemija molekula – aktivniji su oni enantiomeri čija konfiguracija odgovara D-Ala bez obzira da li ravan skreće levo ili desno.  Tercijerni azot koji se protonuje u biosredini igra ulogu katjona i vezuje se za receptorsko mesto anjonske prirode sa udaljenošću od 4o C13 4,5-5 Å tj. za jednu etilensku vezu (-CH2-CH2-). Kvarterni C13 je sp3 hibridnom vezom vezan za aromatični sistem  Elektronska građa na biološki aktivnom centru, tj. centru koji predstavlja mesto najmanje elektronske gustine, pojačava analgetičko delovanje  Fleksibilnost molekula je neophodna jer samo tako molekul može da zauzme onu konfiguraciju i konformaciju koja mu omogućava vezivanje za receptor Primena i neželjena dejstva: Depresija centra za respiraciju, smanjuje motoriku glatke muskulature digestivnog trakta (može da dovede do opstipacije), pokazuje dejstvo na CNS. Zloupotrebom stvara naviku – morfomanija, morfinizam. Mofin uzet per os u velikoj dozi dovodi do gušenja, deluje depresivno na centar bola u hipotalamusu i na puteve bola do kore velikog mozga pri potpuno očuvanoj svesti. Povećava prag osetljivosti na svaki bol pa se koristi kod postoperativnih i traumatskih bolova, teških opekotina (naročito digestivnog trakta kaustičnim sredstvima), kod bolesnika sa malignim tumorom... Može se davati parenteralno i oralno. Da bi se izbegla neželjena dejstva vrši se polusinteza.

59. Polusintetički derivati morfina – racemorfan, levorfanol, dextromorfan Sintetišu se analgetici dobrih osobina koji neće izazvati navikavanje. Za dejstvo morfina nije neophodno prisustvo epoxidnog mosta (etra), kao ni dvostruke veze. Racemorfan je 3-hidroxi-N-metilmorfinan, nalazi se u oblku bromida kao racemska smeša. Pri tome je (-)-izomer levorfanol, a (+)-izomer dextromorfinan.

RACEMORFAN

60. Sintetički proizvodi: derivati N-metil-4-piperidin karbonske kiseline – meperidin Sintetski proizvodi (analgetici) se dele na: 1. derivate N-metil-4-piperidin karbonske kiseline 2. derivate alkohola N-metil-4-piperidinola N-metil-4-fenilpiperidinkarbonska kiselina nije analgetik, ali estar sa C2H5OH jeste. Meperidin je optički inaktivan, felxibilan molekul. Koristi se kao spazmolitik i analgetik u vidu hloridne soli. Ako se H-atom u mpoložaju zameni sa –OH grupom pojačava se analgetsko delovanje jer se smanjuje elektronska gustina na asimetričnom centru – bemidon.

MEPERIDIN

61. Sintetički proizvodi: derivati alkohola N-metil-4-piperidinola – trimeperidin-promedol Obrnuti estar kao derivat alkohola piperidinola i propionske kiseline je trimeperidin (1,2,5-trimetil-4-fenil-piperidinilpropinoat). Poseduje 3 hiralna centra (C2, C4, C5), što znači da ima 8 stereoizomera. Moguća je inverzija stolice.

62. Metadon, metabolizam metadona Metadon se koristi kao (±)-racemat u vidu hloridne ili bromidne soli. Preparat nosi nziv L-Polamidon®. Levanon je (-)-izomer koji je aktivniji od (+)-izomera i racemata. Soli su stabilne, a vodeni rastvori su slabo kiseli i mogu se sterilisati. Metadon se javlja u oobliku kristalnog praha, gorkog ukusa, rastvoran je u vodi, delimično u alkoholu i nerastvoran u etru. Aplikuje se parenteralno, intravenski, oralno, ali ne subakutno jer dovodi do iritacije. Izometadon je slabijeg analgetičkog dejstva od metadona, a normetadon ima najslabije dejstvo i optički je inaktivan. Svi strukturni derivati metadona pokazuju veću aktivnost od strukturnih derivata izometadona, i metadonska serija jedinjenja je uvek toxičnija od izometadonske. Zamena propionskih grupa -H, -OH ili –OAc grupom dovodi do smanjenja aktivnosti. Ne kombinijue se sa alkalijama i solima teških metala. Analgetska aktivnost mu je duplo veća od morfinske, a 10 puta veća od meperidinske. Trostruko je toxičniji, ipak koristi se kao najefikasniji analgetik za olakšavanje bolova različite etiologije. Poseban značaj ima u suzbijanju reflexa za kašalj i kod spazma mokraćne bešike. Levanon se daje protiv euforije i morfinu sličnih senzacija, preporučuje se za tretman lečenja zavisnosti. Često se uzima u velikim dozama umesto heroina za vreme lečenja.


Marina Rajič Metabolizam metadona: Svi metaboliti (osim pirolidinskog proizvoda) su aktivni, zato je dejstvo metadona dugotrajno.

63. Levometadil-acetat HCl Levoaktivni acetilmetadon (LAAM) je analgetik koji se koristi u dijagnostici i terapiji morinomanije. To je beo kristalni prah koji se uz poteškoće rastvara u vodi. Dobija se hidridnom redukcijom (+)metadona koja je praćena acetilovanjem. Od 4 izomera koji se javljaju, izomer 3S, 6S je LAAM. Slabiji je analgetik od metadona. U organizmu se metadil acetat hidrolizuje (hidrolitičko cepanje) a zatim se vrši intramolekulska ciklizacija do aktivnog oblika.

METADILACETAT * HCl


Marina Rajič 64. Analgoantipiretici: derivati pirazolin-5-ona – propifenazon, metamizol-Na (Novalegetol®) Analgoantipiretici su lekovi koji deluju na centar za termoregulaciju snižavajući temperaturu (antipiretička aktivnost). Takođe deluju i na bol perifernog porekla, snižavajući njegov intenzitet (analgetska aktivnost). Usled bakterijske ili virusne intoxikacije, egzo- ili endo- toxini, kao produkti metabolizma, deluju na centar za termoregulaciju u produženoj moždini i na taj način povisuju telesnu temperaturu. Analgoantipiretici pospešuju perifernu cirkulaciju krvi (vazodilatacija), pri čemu se otklanja suvišna toplota i na taj način snižava povišena telesna temperatura. Sprečavaju prenošenje impulsa do hipotalamusa i kore velikog mozga. Analgoantipiretici tzv. „mali analgetici“ deluju na bol perifernog porekla različite neuralgije, zubobolja, bolovi nastali usled promena na koštano-mišićnom sistemu (reumatske promene), glavobolja (otklanjanje ili suzbijanje slabih bolova). Neki pokazuju i antireumatsko dejstvo. Prema hemijskom sastavu dele se na:  derivate pirazolin-5-ona  derivate pirazolidin-3,5-diona  derivate anilina, p-aminofenola, acetanilida  derivate salicilne kiseline Derivati pirazolin-5-ona Propifenazon u položaju 4 ima izopropil radikal. Teško je rastvoran u vodi pa se ne može davati parenteralno. Koristi se najčešće u kombinaciji sa kofeinom, kodeinom, aspirinom, paracetamolom, fenacetinom. Na rastvorljivost derivata u vodi dominantan uticaj ima supstituent u položaju 4. Derivati metansulfonske kiseline su dobro rastvorni i pogodni za parenteralnu aplikaciju. Metamizol-Na se primenjuje parenteralno (i.m., i.v.). Poseduje 1/10 dejstva aminofenazona ali je manje toxičan. Preparati su Analgin®, Novalgetol ®, Dipiron®.

PROPIFENAZON

METAMIZOL-Na

65. Derivat pirazolidin-3,5-diona – fenilbutazon, butazolidin (Azolid®)

FENILBUTAZON

Fenilbutazon ili butazolidin je 4-butil-1,2-difenilpirazolidin-3,5-dion. To je beo kristalni prah, dobro rastvoran u etru, etilacetonu i alkoholu, slabo rastvoran u vodi. Daje se kod bolnih simptoma udruženih sa gušavošću, kod reumatičnog artritisa, spondiloze, akutnog artritisa... Toxičan je. Preparat nosi naziv Azolid®. Aktivan metabolit ovog leka je oxifenilbutazon. (+uvod iz prethodnog pitanja)

tautomerija

R1, R2=aromatični radikali; R4=alifatični alkil radikal

66. Derivati salicilne kiseline – aspirin (acetilsalicilna kiselina) Salicilna kiselina (p-aminobenzoeva kiselina) je sintetski derivat, industrijski se dobija Kolbeovom sintezom, uvođenjem CO2 pri određenom pritisku u alkalni rastvor fenola (fenolata) u prisustvu katalizatora. Zbog fenomena orto efekta i intramolekulske vodonične veze značajno se povećavaju kisele osobine –COOH grupe. Teško je rastvorna u vodi a lako se rastvara u alkoholu i etru. Može da stupa u reakcije građenja helata sa metalnim jonima pri čemu nastaju prstenate strukture. Koristi se u dermatologiji kao dezinficijens, antiseptik, antimikotik, antireumatik, keratolitik i keratoplastik. Ne daje se per os jer korozivno deluje na sluzokožu GIT-a, posebno kod ulkusnih slučajeva (krvarenje). Aplakuje se lokalno. Salicilna kiselina se biotransformiše do aktivnih metabolita. koji se izlučuju iz organizma u vidu glukuronida. Acetilsalicilna kiselina (2-acetoxibenzoeva kiselina) je derivat dobijen modifikacijom na aromatičnoj –OH grupi. Analgoantipiretik široke upotrebe, aplikuje se najčešće oralno a može i parenteralno. Ima izražene kisele osobine, slabo je rastvorna u vodi i relativno nestabilna (hidrolitičke reakcije). Degradiran aspirin nije za upotrebu. Aspirin se daje u velikim dozama pa može da dovede do iritacije sluzokože želuca. Zato se on puferuje, pre svega antacidima neorganskog porekla (oxidi, karbonati, Al(OH)3, silikati). Preparati su Andol®, Midol®, Anbol®. Aspirin je nastabilan u rastvorima, zato se izrađuju derivati aspirina koji su rastvorljiviji ali stabilni (tečni preparati). Na-soli aspirina su jako nestabilne a bazne Al-soli su relativno stabilne. Preparati aspirina u obliku sirupa (aspirin solubile). Aspirin se daje u obliku enterosolventnih tableta (pH=8) koje se razlažu u alkalnom crevnom soku ako se daje per os (kod ulkusa) Acetisal®. Lizin-acetilsalicilna kiselina se daje i parenteralno (intratekalno, najčešće i.v., i.a.) za suzbijanje jakih bolova npr. kod malignih oboljenja. Parenteralno se daje u obliku lio-ampula, ex tempore (suvi prašak liofizol+). Metaboliše se do salicilne kiseline, konjuguje se sa Gly, a u manjoj meri i sa glukuronskom kiselinom. Hidrolitičko cepanje se vrši 20% u krvi a 80% u jetri i bubrezima pod uticajem 3 različite esteraze. Aspirin je analgoantipiretik, antireumatik i antiagregatik (inhibira sintezu


Marina Rajič tromboxana koji stimuliše agregaciju trombocita). Sprečava slepljivanje trombocita, tj. stvaranje tromba koji može dovesti do začepljenja malih krvnih sudova. Zato se aspirin daje u prevenciji infarkta miokarda. Posebnu pažnju treba obratiti ukoliko se acetisal primenjuje zajedno sa antikoagulantnim sredstvima, kao ipri lečenju bolesnika sa poremećajem funkcije bubrega, lezijama na sluznici želuca i dvanaestopalačnog creva, bronhijalnom astmom i u slučajevima dehidratacije.

67. Nesferoidni antiinflamatorni lekovi: derivat 2-aminofenilske kiseline – diklofenak (Diclofenac Duo MBS®); derivat 1H-3-indosirćetne kiseline – indometacin Diklofenak je predstavnik nesteroidnih intiinflamatornih lekova (NSAIL) sa snažnim antiinflamatornim, antialergijskim i antipiretskim delovanjem. Dejstvo ovog leka nastaje kao posledica blokiranja sinteze prostaglandina. Gradi K i Na-soli, s tim što K-soli deluju brže. Koristi se u terapiji akutnog i hroničnog reumatskog artritisa, osteoartritisa, anxioznog spondiolitisa. Nalazi se u vidu belog, kristalnog praha koji se dobro rastvara u etru, acetonu, etanolu i etilacetatu, a slabo u vodi. Toxičan je. Preparat je Diklofen® (Galenika), uzima se za ublažavanje inflamacija, menstrualnih bolova, dismenoreje, bolova kod akutnih povreda i artritisa. Ime mu potiče od hemijskog naziva: 2-(2,6dikloranilo)fenilaketična kiselina. Dostupan je kao generički lek u brojnim formulacijama. U nekim zemljama može da se prodaje i bez recepta za blaže bolove.

DIKLOFENAK

Preparat Diclofenac Duo MBS® (75 mg) sadrži __________. Diklofenak-Na (75 mg), od čega se 25 mg nalazi u formi acidorezistentnih, enterosolventnih mikrogranula, a 50 mg u formi mikrogranula sa produženim otpuštanjem aktivnih supstanci.

Farmaceutska hemija - skripta

Recommend Documents