ESTUDO DIRIGIDO – FARMACOLOGIA BÁSICA – UNIFOA. PROFESSOR: RODRIGO FREITAS FARMACODINÂMICA 1- Diga quais são os quatro tipos principais de proteínas reguladoras que normalmente atuam como alvos farmacológicos primários. Explique como esses alvos farmacológicos se encaixam na fisiologia da célula, utilize exemplos para ajudar na sua resposta. E finalize sua questão explicando como os fármacos podem interferir na função destas proteínas reguladoras. 1- Enzimas: geralmente a molécula do fármaco é um análogo do substrato que atua como inibidor competitivo da enzima, seja de modo reversível ou irreversível. E alguns fármacos podem exigir a degradação enzimática para sua conversão de uma forma inativa (pró-fármaco), numa forma ativa. Ex.: Aspirina inibindo a cicloxigenase. 2- Moléculas medicamentos ntos que int interfe erferem rem nas proteína proteínass Moléculas Transportadoras: Transportadoras: medicame transportadoras, responsáveis pelo carreamento de várias substâncias para o interior das células, como, glicose, aminoácidos, íons e neurotransmissores. Ex.: Ex.: Coca Cocaín ína, a, glic glicos osíd ídeo eoss card cardía íaco coss (ini (inibi bind ndoo a bomb bombaa Na+/K +ATPase do músculo cardíaco) 3- Receptores Celulares: os receptores constituem os elementos sensores no siste sistema ma de comun comunic icaçõ ações es quí quími micas cas que coorde coordena na a função função de tod todas as as diferentes células do corpo. Muitas substâncias terapeuticamente úteis atuam, seja seja como como agon agonis ista tas, s, seja seja como como anta antago goni nist stas as,, sobr sobree os rece recept ptor ores es de mediadores endógenos conhecidos. 4- Canais Iônicos: incorporam um receptor e só se abrem quando este estiver ocupado por um agonista. Outros são regulados por diferentes mecanismos, sendo sendo os canai canaiss iôn iônico icoss regul regulado adoss por vol volta tagem gem.. A int intera eração ção fármac fármacooreceptor-canal iônico pode ser indireta, envolvendo uma proteína G e outros intermediários, ou direta, quando o próprio fármaco liga-se à proteína do canal e altera sua função. 2- O que queremos dizer com o termo “receptor” no contexto da Farmacologia? Um receptor farmacológico é qualquer componente biológico que interage com uma molécula da droga, produzindo um efeito sobre o organismo.
3- Explique como se dá a interação droga-receptor dos fármacos agonistas e antagonistas. As drogas agonistas ligam-se de algum modo ao receptor e o ativam, produzindo direta ou indiretamente o efeito. Alguns receptores incorporam na mesma molécuka o mecanismo efetor, de modo que a ligação da droga produz diretamente o efeito, como, por exemplo, a abertura de um canal iônico ou ativação de uma atividade enzimática. Outros receptores estão ligados a uma molécula efetora separada através de uma ou mais moléculas de acoplamento intervenientes. As drogas antagonistas farmacológicas, através de sua ligação a um receptor, impedem a ligação de outras moléculas. Por exemplo, os bloqueadores dos receptores de acetilcolina, como a atropina, são antagonistas 4- Como funcionam os agonistas parciais? Produzem uma resposta menor com ocupação total dos receptores do que os agonistas integrais. Os agonistas parciais produzem curvas de concentração-efeito que se assemelham àquelas observadas com os integrais na presença de um antagonistas que bloqueia irreversívelmente alguns sítios receptores. Com efeito, a incapacidade dos agonistas parciais de produzir uma resposta farmacológica máxima, mesmo quando presentes em altas concentrações que saturam a ligação de todos os receptores, é indicada pelo fato de que esses agonistas inibem competitivamente as respostas produzidas pelos agonistas integrais. 5- Como funcionam os agonistas inversos? Um agonista inverso atua de modo a abolir essa atividade intrínseca (constitutiva) do receptor livre (não-ocupado). Os agonistas inversos podem atuar através de sua ligação ao receptor na forma DR (inativa) e de sua estabilização. Isso tem o efeito de desativar os receptores que se encontravam na forma R* na ausência do fármaco. Agonista inverso : Compete com outro agonista por um mesmo tipo de receptor para produzirem efeitos diferentes, sendo assim um antagonista para o efeito do outro agonista. Alguns antagonistas estão revelendo ter sim algum efeito no receptor que se ligam, sendo então classificados como agonistas inversos. 6- O que é antagonismo farmacológico? Explique e dê exemplos de antagonismo competitivo ou por bloqueio de receptores, antagonismo químico, antagonismo farmacocinético, antagonismo por bloqueio da relação receptor-efetuador (não-competitivo) e antagonismo fisiológico. O antagonismo é um fenômeno onde a exposição a um químico resulta na redução do efeito de outro químico. a interferência em uma ação fisiológica de uma substância química por outra que tenha uma estrutura similar que tem afinidade forte com o receptor sem causar a ativação ou resposta do mesmo. Um receptor antagonista é um agente que reduz a resposta que um ligante produz quando se une a um receptor em uma célula. Ou seja, o efeito de um químico atenua ou anula o efeito de outro . Este é o fenómeno oposto do efeito sinergístico.um antagonista é uma molécula que inibe a ação de um agonista, mas que não exerce nenhum efeito na ausência do agonista. A Fig. 2.4 fornece uma abordagem para a classificação dos vários tipos de antagonistas. Os antagonistas podem ser divididos em antagonistas de receptores e antagonistas sem receptores. O antagonista de receptor liga-se ao sítio ativo (sítio de ligação do agonista) ou a um sítio alostérico de um receptor. A ligação do antagonista ao sítio ativo impede a ligação do agonista ao receptor, enquanto a ligação do antagonista a um sítio alostérico
altera a Kd para a ligação do agonista ou impede a mudança de conformação necessária para a ativação do receptor. Os antagonistas de receptores também podem ser divididos em antagonistas reversíveis e irreversíveis, isto é, antagonistas que se ligam a seus receptores de modo reversível e antagonistas que se ligam irreversivelmente. A Fig. 2.5 ilustra os efeitos gerais desses tipos de antagonistas sobre a ligação dos agonistas; as seções que se seguem apresentam uma descrição mais detalhada desse tópico. O antagonista sem receptores não se liga ao receptor do agonista; entretanto, inibe a capacidade do agonista de iniciar uma resposta. Em nível molecular, essa inibição pode ocorrer através da inibição direta do agonista (por exemplo, utilizando anticorpos), através da inibição de uma molécula localizada distalmente na via de ativação, ou através da ativação de uma via que se opõe à ação do agonista. Os antagonistas sem receptores podem ser classificados em antagonistas químicos e antagonistas fisiológicos. Os antagonistas químicos inativam o agonista antes de ele ter a oportunidade de atuar (por exemplo, através de neutralização química); os antagonistas fisiológicos produzem um efeito fisiológico oposto àquele induzido pelo agonista. Antagonista parcial/total : Um antagonista parcial atua apenas em receptores bastante específicos e limitados, deixando outras opções para os agonistas. Independente da quantidade o parcial não vai anular completamente os efeitos de um agonista. O total por outro lado atua em vários subtipos de um receptores tendo efeitos mais amplos. Em farmacologia quanto mais específico menos efeitos colaterais, pois ele é selecionado para atuar apenas na fonte do problema sem interferir com as partes funcionando corretamente por isso os parciais são mais usados. Porém, no caso de uma intoxinação que atue em um grande número de receptores um antagonista total protegeria o organismo melhor. Antagonista reversível/irreversível : No antagonismo reversível é possível ao agonista em grandes quantidades reveter os efeitos do antagonista enquanto no irreversível inibem os efeitos dos agonistas independente da quantidade enquanto se mantiverem bloqueandos os receptores. Antagonista competitivo/alostérico : O antagonista competitivo atua no mesmo receptor que o agonista impedindo ele de se encaixar, enquanto o antagonista alostérico atua em outro receptor mas que tem efeitos atenuantes dos efeitos desencadeados pelo agonista.
Agonista inverso : Compete com outro agonista por um mesmo tipo de receptor para produzirem efeitos diferentes, sendo assim um antagonista para o efeito do outro agonista. Alguns antagonistas estão revelendo ter sim algum efeito no receptor que se ligam, sendo então classificados como agonistas inversos. Com efeito, os antagonistas químicos não neessitam absolutamente da presença de um receptor. Assim, uma droga pode antagonizar as ações de uma segunda droga ao se ligar a ela, inativando-a. Por exemplo, a protamina, uma proteína, pode ser usada clinicamente para neutralizar os efeitos da heparina, um anticoagulante de carga eletrica negativa, neste caso uma droga antagoniza a outra simplismenteao ligar-se a ela tornando-a indisponível para interagir com proteínas envolvidas na formação do coágulo sanguineo. Com frequncia, o medico utiliza farmacos que recorrem ao antagonismo fisiologico entre vias reguladoras endógenas. Por exemplo, varias ações catabólicas dos hormônios glicocorticóides resultam em aumento da glicemia, um efeito que é fisiologicamente neutralizado pela insulina. Apesar de os glicocorticóides e a insulina
atuarem sobre sistemas de receptor-efetor muito distintos, o medico deve, algumas vezes, administras a insulina para anular os efeitos hiperglicemicos dos hormonios glicocorticoides, estejam eles elevados em consequencia de síntese endogena. Em geral, o uso da droga como antagonista fisiologico produz efeitos que são menos específicos e mais dificeis de controlar do que aqueles antagonosts específico do receptor. Assim por exemplo para tratar uma bradicardia causada pela lieração aumentada de acetilcolina das terminações nervosas do vago, usa-se isoproterenol, um agonista de receprtores beta adrenergicos, que aumenta a frequencia cardiaca ao imitar a estimulação simpatica do coração. Entretanto o uso desse antagonista fisiologico seria menos racional e potencialmente mais perigoso, do que o uso de um antagonista receptor especifico, como a atropina um antagonista competitivo dos receptores em que a acetilcolina reduz a frequencia cardiaca. 7- Com freqüência, o efeito de um fármaco diminui gradualmente quando ele é administrado de maneira contínua ou repetida. Baseado em seus conhecimentos de farmacodinâmica, explique quais podem ser as alterações dos receptores que podem levar á perda da eficácia terapêutica. O efeito de um farmaco pode diminuir devido a uma indução hepática, onde o fígado está sendo muito exigido, as enzimas são recrutadas para trabalhar mais , com isso metaboliza-se mais rapido alterando a farmacodinâmica, podendo levar a lesões os hepatócitos, e assim para se alcançar o efeito desejado, teria que aumentar a dose, podendo ocorrer uma intoxicação. 8- Descreva a sinalização de receptores ionotrópicos. Caracterize a estrutura e função destes receptores, diga quais segundos mensageiros podem ser ativados e quais modificações eles podem causar na voltagem da membrana plasmática. Dê exemplo de quais proteínas efetoras eles podem ativar e termine exemplificando quais efeitos esta sinalização pode gerar na célula alvo. 9- Faça o mesmo para os receptores acoplados a proteínas G. 10- Faça o mesmo para os receptores catalíticos. 11- Descreva detalhadamente os diversos aspectos relacionados à síntese, liberação, receptores ativados, remoção ou recaptação dos seguintes neurotransmissores: a) Acetilcolina b) Dopamina c) Nora-adrenalina. d) Serotonina.
FARMACOCINÉTICA 12- Quais são as vantagens e desvantagens das seguintes vias de administração: ORAL RETAL INTRAMUSCULAR
INALATÓRIA INTRAVENOSA 13- Defina o termo “Biodisponibilidade”. 14- O que vc entende sobre partição pelo pH e aprisionamento Iônico dos fármacos? 15- A aspirina é um dos Antinflamatórios não esteroidais mais utilizados do mundo. Por ser um ácido fraco (pKa = 3), este fármaco sofre pouca ionização no suco gastrico (pH = 3). Este fenomeno fisico-quimico gera muitas moléculas não-ionizadas de aspirina, que são mais lipossolúveis e, assim tem sua passagem através das membranas mais facilitada. Entretanto, a aspirina praticamente não é absorvida no Estomago. A absorção deste farmaco é predominante na mucosa do duoeno e jejuno-íleo (pH= 9), onde a forma ionizada e mais hidrossolúvel da aspirina é abundante. Agora, baseado em seus conhecimentos de farmacocinética explique o porquê destas diferenças na a absorção da aspirina na mucosa gástrica quando comparada com a mucosa intestinal? 16- Por que se faz a associação entre vasoconstrictores (ex: adrenalina) e anestésicos locais (ex: lidocaína) em procedimentos clinicos? 17- O que é o efeito de primeira passagem dos fármacos? Esquematize a circulação entero-hepática e diga sua relevância na farmacocinética dos fármacos. 18- Cite os principais sítios de metabolização dos fármacos e as principais enzimas que realizam esse processo. Descreva as duas fases de biotransformação dos fármacos e explique como esse processo pode ser relevante na toxicidade, eliminação e ativação dos mesmos no organismo (use exemplos). 19- Descreva como ocorre a eliminação renal de fármacos hidrossolúveis. 20- Como os fármacos lipossolúveis são eliminados pelos organismo?
ESTUDO DIRIGIDO – FARMACOLOGIA BÁSICA - UNIFOA. PROFESSOR: RODRIGO FREITAS FÁRMACOS ADRENÉRGICOS E NORADRENERGICOS 1- Descreva a via de sintese das catecolaminas.
2- Descreva a localização e os principais efeitos da ativação dos receptores alfa ( α ) e beta ( β ) adrenérgicos no organismo. 3- Como se dá a regulação da liberação de noraadrenalina? 4 -Descreve os sistemas de captura e degradação das catecolaminas. 5- Quais são os principais alvos farmacologicos dentro da transmissão noradrenérgica? E liste os principais farmacos que agem sobre esse sistema de neurotransmissão. 6- Descreva a Ação de agonistas e antagonistas adrenégicos: a) b) c) d)
Musculatura lisa Terminações nervosas Coração Metabolismo
7- Quais são as principais indicações clinicas dos agonistas adrenérgicos? 8- Quais são as princiapais indicações clinicas dos antagonistas adrenérgicos? 9- Quais são os principais efeitos adversos dos antagonismas beta-adrenérgicos?
