Ejemplo Plan Maestro de Validacion Liquidos--- Mayo 2012 (1)

LABORATORIO XXXXXXXXXX

PLAN MAESTRO DE VALIDACION LIQUIDOS Y SEMI-SOLIDOS

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PLAN MAESTRO DE VALIDACIÓN

LABORATORIO XXXX.



ELABORACIÓN

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HOJA DE FIRMAS

Nombre

Cargo

Fecha

Firma

Nombre

Cargo

Fecha

Firma

Cargo

Fecha

Firma

REVISIÓN

AUTORIZACIÓN Nombre

FECHA DE VIGENCIA DEL DOCUMENTO: …………………………………..

REVISIÓN DEL DOCUMENTO Versión

Descripción del cambio

Fecha



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I. INTRODUCCIÓN LABORATORIO XXXXXX fundada el año .....................se ubi cada el distri to de …………. . en la ciudad de LIMA.

enc uentr a

LABORATORIO XXXXXX se dedi ca a la elaborac ión de productos Farmacéut icos NO ES TERILES para uso humano y dentro de estas tenemos : 1.

2.

Formas Farmacéuticas li quidas: -

Jarabes

-

Gotas

-

Suspensiones

Formas Farmacéuticas Semisólidas : -

Cremas

-

Ungüentos

Esta constituido por : Gerencia General, Gerencia de Planta . Dirección Técnica Gerente de Garantía de Calidad Gerente de Producción Jefe de Control de Calidad Gerente de Logística Gerente Finanzas LABORATORIOS XXXXX cuenta con ....................trabajadores LABORATORIOS XXXXX . convencido de la importancia del cumplimiento de las B.P.M. , establece el presente plan maestro de validaciones para las formas Farmacéuticas no estériles LIQUIDAS y SEMISOLIDAS, en el cual se describen las directrices para la implementación y ejecución del presente plan .



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II. PROPÓSITO CORPORATIVO MISIÓN: ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. …………………………………………………………………………………………………………………………………………………….

VISION: ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. POLITICA : ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. CALIDAD ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. SEGURIDAD Y SALUD OCUPACIONAL ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. MEDIO AMBIENTE ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. …………………………………………………………………………………………………………………………………………………….



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III. POLITICA DE LABORATORIOS XXXXXXXX CON RESPECTO A LA VALIDACIÓN DE PRODUCTOS FARMACÉUTICOS LÍQUIDOS Y SEMISOLIDOS NO ESTÉRILES La Alta Dirección destinará recursos financieros y humanos para el desarrollo y cumplimiento del Plan de Validación para las formas farmacéuticas LIQUIDAS Y SEMISOLIDAS no estériles, cumpliendo los estándares de calidad nacional e internacionales.

IV. OBJETIVO 

Verificar que el proceso de fabricación de las formas farmacéuticas LIQUIDAS Y SEMISOLIDAS no estériles cumpla con los parámetros establecidos y sea consistente y reproducible de lote a lote.



Asegurar que el producto terminado cumpla con los atributos críticos de calidad y con los parámetros críticos de procesos.

V. ALCANCE Este proceso es de aplicación para las formas farmacéuticas LIQUIDAS Y SEMISOLIDAS no estériles: El plan maestro cubre todos los aspectos comprendidos en los procesos productivos como los relacionados al mismo:  Equipos  Instalaciones (Áreas)  Sistemas de Apoyo Críticos  Métodos analíticos  Limpieza y Sanitización  Materiales  Proveedores  Personal  Documentación  Sistemas de manejo automatizado

VI. FUNDAMENTO Siendo una Política de Calidad fabricar productos cumpliendo las normativas de Buenas Practicas de Manufactura y dentro de esta se indica que todos los procesos críticos deben ser validados es que se desarrolla el presente plan.



VII. ABREVIATURAS

Abreviatura

Significado

URS

Requerimiento del Usuario

CQA

Atributos Críticos de Calidad

CPP

Parámetros Críticos de Proceso

DQ

Calificación de Diseño

IQ

Calificación de Instalación

OQ

Calificación de Operación

PQ

Calificación de Desempeño

HVAC

Heating, Ventilation and Air Condicioner

PMV

Plan Maestro de Validación

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VIII. RESPONSABILIDADES       

Jefe del Área de Producción de Líquidos y Semisólidos No Estériles: Encargado de la elaboración de los flujos de producción Jefe de Producción: Encargado de la Supervisión de la producción Jefe de Mantenimiento: encargado del mantenimiento preventivo y/o correctivo de los equipos. Jefe de Validaciones : Encargado de la calificación, calibración de los instrumentos y equipos según aplique. Jefe de Control de Calidad: Es responsable de elaborar y validar las metodologías analíticas, de la toma de muestras y de la aprobación de los resultados obtenidos. Director Técnico: Responsable de la aprobación de los protocolos de validación de procesos y de verificar el cumplimiento del PMV. Gerente de Planta : Aprueba y facilita la consecución de los recursos necesarios para implementar el programa de validación.

IX. ESTRATEGIA DE VALIDACIÓN La estrategia de Laboratorios XXXXXX para cumplir con el Plan de Validación se iniciará con la :   

Calificación de las áreas de producción de formas farmacéuticas LÍQUIDAS y SEMISOLIDAS no estériles. Calificación de sistemas y servicios: agua, aire. Calificación de equipos, según el ANEXO I.

Paralelamente se realizará la validación de la metodología analítica y de la calificación de los proveedores. Luego de las calificaciones respectivas procederemos a : a)Listar los productos que se elaboran en las áreas de Líquidos y Semisólidos. b) Revisar las formulas para agruparlas de acuerdo a su proceso de fabricación. c) validar los procesos de fabricación productivos y de envasado empaque. d) Validación de Limpieza El método de validación a desarrollar es de tipo concurrente

IX. A. CALIFICACIÓN DE ÁREAS Se realiza con el propósito de verificar que las instalaciones cumplan con los requerimientos de diseño y del usuario en base a especificaciones arquitectónicas. Debiendo cumplir el área de FABRICACION Y ENVASADO con una clasificación ISO 8 (Clase D), y el área de empaque con clasificación ISO 9 . Se inicia con : 1) Verificación de las dimensiones del área, 2) Distribución de servicios e instalación de equipos, de acuerdo a los planos que se han diseñado Anexo Nº 2. 3) Características de los pisos, paredes y techos: 4) Servicio de agua y drenajes: 5) Puertas y Ventanas: 6) Iluminación:



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7) Flujo de aire : Las instalaciones involucradas en la manufactura, almacenamiento o control de productos, necesita ser calificada incluyendo las cuatro fases: a)

Diseño (DQ)

b)

Instalación,(IQ)

c)

Operacional (OQ)

d)

Desempeño,(PQ)

e)

Mantenimiento y Monitoreo

a) Diseño (DQ) El diseño de las instalaciones es extremadamente importante, por que afecta la ubicación de los equipos, capacidad, flujo de personal y materiales. Las consideraciones incluyen: 1. Área, distribución del espacio y tamaño, materiales de construcción 2. Acabados que minimizan la contaminación (paredes, pisos, cielo raso y líneas de suministro) 3. Personal, materiales, flujo del proceso y seguridad 4. Acuerdos y especificaciones claras y concisas con los proveedores y contratistas b) Calificación de Instalación (IQ) Los requisitos para la calificación de la instalación (planta) involucra el verificar que la construcción reúna el criterio del diseño o modificaciones acordadas. Incluye la siguiente información: 1. Un protocolo y resultados documentados 2. Verificación del grado, tipo de materiales usados y la calidad de la instalación 3. Verificación de la calidad de los acabados (pisos, paredes, cielos rasos, puertas, ventanas, entrada y salida del suministro de materiales, etc..) c) Calificación de Operación y Desempeño: Los requisitos de calificación operacional y desempeño incluyen el demostrar que los acabados, personal, material, flujo de proceso, son adecuados durante las peores o normales condiciones. Esto puede hacerse durante las operaciones de rutina e incluyen: Un protocolo y resultados ambientales documentados (viable, no viable) d) Mantenimiento y Monitoreo – Deben incluir: 1. Definición de procedimiento de mantenimiento preventivo y de rutina / horarios (programación) 2. Calibración periódica y monitoreo de equipos 3. Monitores de resultados ambientales (viables, no viables) 4. Incluyendo cambios de instalaciones en el sistema de control de cambios



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IX. B. CALIFICACIÓN DE SISTEMAS CRÍTICOS Y EQUIPOS Los sistemas de soporte que deben operar a cierto nivel, para poder mantener el nivel requerido de calidad del producto, deben ser calificados. Eso incluirá HVAC o suministro de aire ambiental, sistema de suministro de agua y vapor. La calificación de los sistemas críticos de planta incluye: diseño(DQ), instalación(IQ), operacional(OQ), desempeño(PQ), monitoreo y mantenimiento.

SISTEMA DE TRATAMIENTO DE AGUA.ESQUEMA

Descripción del Sistema de Tratamiento de Agua – El sistema de tratamiento de agua purificada es por Osmosis Inversa que tiene las siguientes características : El proceso se inicia con la captación de agua potable que se toma de la red publica esta es sometida a filtración a través de un equipo multimedia conformado por un filtro de cuarzo donde son retenidas partículas groseras , luego el agua pasa por el ablandador para retirar sales de calcio y magnesio , luego se adiciona Bisulfito de sodio al agua de ingreso para eliminar el cloro presente en el agua , luego se hace ingresar el agua a través de un filtro de 1 um , luego se hace pasar a través de la lámpara UV , el siguiente paso es ingresar al equipo de Osmosis Inversa el agua de salida puede nuevamente pasar por un equipo de osmosis inversa (osmosis de doble paso) o pasar por una resina mixta de intercambio iónico con el fin de bajar aun mas la conductividad, por último el agua pasará por un filtro de 0.45u obteniendo agua purificada grado farmacéutico la cual se almacenará en un depósito a partir de este se alimentara a los diferentes puntos de uso formando un anillo de recirculación para mantener las condiciones de calidad del agua. Calificación del Sistema de Obtención de Agua  Calificación de Instalación  Calificación de operación  Calificación de desempeño Calificación de Instalación Se verificará si el equipo ha sido instalado de acuerdo alas especificaciones, elementos claves, diseño de ingeniería en base a los planos de instalación.

LABORATORIO XXXXXXXXXX         


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Lista de equipos o componentes del sistema Lista de materiales en contacto con el producto Lista de puntos de uso Lista de piezas de refacción Lista de filtros Mantenimiento preventivo Documentación de capacitación Lista de instrumentos del sistema Lista de Procedimientos Operativos Estándar

Calificación de Operación  Evaluación de la correcta operación del equipo (reproducibilidad)  Evaluación individual del sistema (bombas, filtros, etc..)  Se verifica el funcionamiento de los controles.  Verificación de instrumentos en funcionamiento.  Verificación de válvulas.  Verificación de alarmas.  Verificación de dispositivos de seguridad.  Verificación de la funcionalidad de instrumentos y componentes del sistema. Calificación del desempeño  Plan de monitoreo de parámetros operacionales.  Plan de muestreo ( tamaño, cantidad y lugar de muestreo)  Plan de análisis ( Pruebas Físicas, Químicas y Microbiológicas ) Validación del sistema. Fase 1  Duración de 2 a 4 semanas.  Bajo pruebas químicas y microbiológicas de acuerdo a un plan definido.  Muestrear diariamente la entrada para verificar la calidad.  Muestrear después de cada paso en el proceso de purificación diariamente.  Muestra en cada punto de uso y en otros puntos de muestreo definidos diariamente (pretratamiento, tratamiento, almacenamiento y distribución)  Desarrollar rangos de operación adecuados.  Desarrollar y finalizar los procedimientos de operación, limpieza y mantenimiento.  Demostrar la producción y entrega de agua en la cantidad y calidad requerida.  Verificación niveles de acción y alerta provisionales.  Desarrollar y pulir el procedimiento de fallas. Validación del sistema. Fase 2  Duración entre 2 a 4 semanas.  Involucra monitoreo de los procedimientos después de terminar la fase 1.  El esquema de muestreo generalmente es el mismo que la fase 1.  El agua puede usarse para objetivos de manufactura durante esta etapa.  Hay que demostrar consistencia en la operación con los rangos establecidos.  Demostrar una producción consistente y entrega de agua de calidad requerida cuando el sistema opera de acuerdo a los procedimientos. Validación del sistema. Fase 3  Duración de un año después de haber completado con éxito la fase 2. El agua puede ser usada para la manufactura.  El muestreo y pruebas periódicas se realizan para demostrar el estado operacional y de control del sistema.  Demostrar el desempeño confiable del equipo en el tiempo.  Frecuencia mínima una vez por semana a los puntos de uso.

LABORATORIO XXXXXXXXXX 


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Control de Cambios, evaluación del impacto sobre el sistema validado ( membranas, red de distribución, nuevos equipos).

Mantenimiento del Sistema de Tratamiento de Agua – Procedimientos:  Operación del sistema.  Limpieza del sistema .  Sanitización del sistema  Acciones correctivas para resultado fuera de especificaciones  Análisis Físico Químico y Microbiológico del agua  Entrenamiento.  Programas de calibración  Programa de muestreo  Programa de mantenimiento del sistema.  Control de cambios  No conformidades

SISTEMA DE TRATAMIENTO DE AIRE.ESQUEMA

PLAN DE VALIDACION DE AREAS DE LIQUIDOS Y SEMISOLIDOS NO ESTERILES El propósito del sistema HVAC es :  Proveer consistentemente condiciones ambientales requeridas para el proceso de manufactura  Demostrar que tanto su generación así como su manejo es confiable, efectivo, reproducible y no representa una fuente de contaminación. Parámetros que influyen en los Niveles de Protección:  Número de partículas en el aire  Número de microorganismos en el aire  Número de cambios de aire  Velocidad del aire  Filtros (tipo, posición)

LABORATORIO XXXXXXXXXX  


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Diferenciales de presión de aire entre áreas Temperatura y humedad

Calificación de Instalación – Se verifica lo que se ha instalado de acuerdo a sus especificaciones: BANCO DE PREFILTROS  Filtros de polvo de 30% de eficiencia ASHRAE  Filtros de polvo de 85% de eficiencia ASRHAE  Bancos de filtros terminales  Ventiladores para inyectar aire, retorno y recirculación  Conductos de aire  Serpentín de calor  Serpentín de enfriamiento  Instrumentos indicadores. UNIDAD MANEJADORA DE AIRE: UMA  Construido en material que no enmohecen y que no desprendan partículas  Ventilador: impulsa la cantidad de aire dentro del sistema  Agua de condensado o del deshumedecedor no debería acumularse dentro de la unidad  Verificar el sellado de los filtros en su montaje para garantizar la hermeticidad  Porcentaje de aire reemplazado  Colocar los instrumentos necesarios  Sistema de alarmas DUCTOS DE DISTRIBUCIÓN  Asegurar que las uniones de los conductos estén bien sellados.  Debe ser de una estructura sólida para mantener la presión.  Los retornos deben estar ubicados a 30 cm del piso. FILTROS Conformado por Pre-filtros, Filtros Bolsa y Filtros Terminales  Cada clase de filtro tiene un diseño y construcción diferente.  Los filtros deben ser seleccionados por su capacidad para retener partículas de tamaños apropiados 1. Monitoreo de control ambiental partículas no viables partículas viables 2.Numero de renovaciones de aire 3.Control temperatura y humedad relativa ambiental 4.Presiones diferenciales 5.Nivel de iluminación 6.Calificación de Desempeño del área 7.Calificación del área ( pisos, paredes, etc.) 8.Documentación  Procedimiento control partículas viables  Procedimiento control partículas no viables  Procedimiento cambio de filtros  Procedimiento renovaciones de aire  Procedimiento control temperatura y humedad ambiental  Procedimiento presiones diferenciales  Procedimiento iluminación  Procedimiento calificación de áreas



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FILTROS FILTROS TERMINALES (AMBIENTE) VELOCIDAD DE FLUJO DE AIRE PROPOSITO : Verificar la velocidad de flujo de aire de salida. Demostrar que el sistema de aire es balanceado y capaz de entregar suficiente volumen de aire. EQUIPO : Velómetro , Anemómetro (analógico , digital) PROCEDIMIENTO : las lecturas con el velómetro deben ser realizadas a 6 pulgadas de la superficie del filtro y el intervalo de lectura debe ser como mínimo cada 15 segundos. PRUEBA DE RENOVACIÓN DE AIRE PROPÓSITO: Demostrar que el caudal de aire que circula a través de un área limpia es el adecuado para asegurar la calidad de aire de cada área. EQUIPO: Velómetro , Anemómetro (analógico , digital) PROCEDIMIENTO : 1. Determinar el caudal de aire suministrado por cada filtro. Caudal = Velocidad promedio aire x área del filtro = pie /min x pie 2 = pie 3 / min (CFM) = (pie 3 / min) x (60 min / 1 hora) = pie 3 / hora 2.-El caudal total será la sumatoria de los caudales individuales del área. Calcular las renovaciones por hora de la siguiente manera: Cambios Hora =

Caudal total Volumen de la sala

Cambios Hora = pie 3 / hora pie 3 (LxAxH) Cambios Hora = N/ hora CRITERIO DE ACEPTACIÓN : ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. DIFERENCIALES DE PRESIÓN PROPÓSITO : Demostrar que entre dos áreas adyacentes existe una diferencia de presiones que asegura el cumplimiento del sentido de flujo de aire establecido para evitar las contaminaciones cruzadas. EQUIPOS: Multímetro o Magnaghelic o manómetros diferencial. MÉTODO :Registrar la comparación entre las presiones de dos ambientes adyacentes utilizando dos canales de salida del equipo empleado. CRITERIO DE ACEPTACIÓN: ……………………………………………………………………………………………………………………………………………………. …………………………………………………………………………………………………………………………………………………….



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RECUENTO DE PARTÍCULAS NO VIABLES PROPÓSITO : Demostrar que el recuento de partículas es el adecuado de acuerdo con la clasificación establecida para cada ambiente. Pueden ser tomadas en reposo/ At rest o en operación Se determinan los niveles de alerta y acción. EQUIPOS : Contador de partículas con certificado de calibración vigente MÉTODO 1. Realizar el conteo en condiciones At Rest y en operación. Determinar el número de puntos de muestreo dentro de una sala ( N= raiz cuadraro del área) 2. Programar el equipo para el recuento de partículas de : 0,5 micras y 5,0 micras, 3.Tomar cada muestra con un periodo de duración de 60 segundos ( 2L/min) a la altura de trabajo. Criterio de aceptación: Informe 36 OMS

EN REPOSO

EN OPERACIÓN

N° máximo de partículas permitidas/m3

N° máximo de partículas permitidas/m3

GRADO

0,5 – 5,0 um

> 5,0 um

0,5 – 5,0 um

> 5,0 um

A

3500

0

3500

0

B

3500

0

350000

2000

C

350000

2000

3500000

20000

D

3500000

20000

No definido

No definido

HUMEDAD Y TEMPERATURA PROPÓSITO : Demostrar que en la diferentes salas de producción se mantienen condiciones de humedad y temperatura requeridas para minimizar el desarrollo microbiano y asegurar la adecuada conservación de los productos fabricados. EQUIPOS :Termohigrómetro digital PARAMETRO Temperatura Humedad

LÍQUIDOS, CREMAS Menor de 22+ 2 °C Menor de 60 %



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CALIFICACIÓN DE EQUIPOS DE PRODUCCIÓN Todo el equipo involucrado en cualquier fase de manufactura (desde dispensación a empaque) debe ser calificado. La calificación incluye 5 fases; diseño, instalación (IQ),operación (OQ) , desempeño (PQ) y mantenimiento/monitoreo. Entre los equipos a considerar :  Tanque de fabricacion  Tanque de almacenamiento.  Reactor con chaqueta  Tanques con agitadores incorporados  Envasadora CALIFICACION DE DISEÑO.Las consideraciones del diseño se enfocan en el desempeño consistente y confiable. Esto incluye:  Llenar las necesidades actuales y futuras (capacidad)  Facilidad de mantenimiento, limpieza y servicio disponible  Materiales de construcción/contacto no son aditivos o reactivos al producto  Presencia de reguladores para atributos claves (sensores, switches, circuitos lógicos, calibradores, registradores)  Deben existir acuerdos especificaciones, dibujos claros y concisos con proveedores y contratistas. CALIFICACIÓN DE LA INSTALACIÓN.Los requisitos de calificación de la instalación incluyen verificar que lo que fue comprado e instalado sea lo que se diseñó o especificó. Esto incluye:  Un protocolo y resultados documentados  Verificación del modelo, capacidad ,etc.  Verificación de los materiales de construcción (grados/tipos) y calidad del acabado (soldadura, suavidad etc.)  Verificación de la presencia de sensores, alarmas, switches, reguladores, mecanismos de seguridad, etc.  Dibujos de instalación esquemáticos e isométricos donde sea necesario. CALIFICACIÓN DE OPERACIÓN.Los requisitos de calificación operacional (OQ) incluyen demostrar que el equipo y su rendimiento son consistentes con el criterio del diseño durante la operación. Esto generalmente se hace durante el funcionamiento inicial del equipo, el cual puede ser en seco (sin producto) y/o en funcionamiento placebo (ingredientes inactivos). Esto incluye:  Un protocolo y resultados documentados  Verificar los parámetros de los equipos tales como velocidad o RPM, tiempo de ciclo, etc. y su variabilidad.  Desafiando y verificando que todos los sensores, reguladores circuitos lógicos medidores gráficas de mecanismos de seguridad y monitores estén funcionando adecuadamente y estén calibrados.  Verificar el rendimiento del equipo o atributos del producto tales como peso, dimensiones, uniformidad, mezcla y su variabilidad reúnen las especificaciones del producto / capacidad del proceso. CALIFICACIÓN DE DESEMPEÑO (PQ).Los requisitos de la calificación del desempeño incluyen demostrar que el equipo reúna el criterio de diseño aceptable durante condiciones de situaciones normales o peores. Esto generalmente se realiza durante el proceso de validación . Esto incluye:

LABORATORIO XXXXXXXXXX  


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Verificar el equipo y atributos del producto listado en OQ bajo condiciones de casos normales o peores (capacidad, carga, velocidad, presión, etc..) Determinar los rangos operativos de los parámetros del equipo que controla las variables del producto.

MANTENIMIENTO Y MONITOREO. Definición y desempeño de manteniendo preventivo, predictivo y de rutina.  Calibración periódica de mecanismos de monitoreo/control.  Verificación periódica de la capacidad del proceso.  Incluir el equipo en el proceso de control de cambio  Definir horarios (programas) de revalidación.

IX. C. VALIDACIÓN DE PROCESOS DE FABRICACIÓN Y EMPAQUE La razón primordial para el proceso de validación es el identificar los parámetros críticos del proceso, establecer un rango aceptable para esos parámetros y suministrar un medio de control para ellos Descripción del proceso:  Diagrama de flujo  Determinación de los puntos críticos  Establecimiento de parámetros para validación de puntos críticos  Criterios de aceptación En LABORATORIOS XXXXXXX el plan de validaciones contempla las siguientes etapas: a) Listado de las formas farmacéuticas liquidas y semi-sólidas b) Listado de las formas farmacéuticas liquidas y semisolidas a fabricarse durante el año . c) Agrupar a las formas farmacéuticas liquidas de acuerdo a su proceso de fabricación : JARABES Jarabes con Azúcar. Jarabes con Lycasin Jarabes con Sorbitol Otros. Para estos procesos se considero agruparlos de acuerdo al vehiculo que emplean en la formulación sabiendo que su proceso de elaboración es similar. JARABES CON SACAROSA



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JARABES CON LYCASIN

JARABES CON SORBITOL

SUSPENSIONES Suspensiones Sacarosa + Sorbitol Suspensiones Sorbitol SUSPENSIONES SACAROSA + SORBITOL

SUSPENSIONES SORBITOL

GOTAS Gotas Gotas Gotas Gotas Gotas

vehiculo vehiculo vehiculo vehiculo vehiculo

agua + glicerina agua + propilen glicol agua + propilenglicol + sacarosa agua + Alcohol etilico agua + sorbitol + alcohol

GOTAS AGUA +GLICERINA GOTAS AGUA +PROPILEN GLICOL GOTAS AGUA +PROPILEN GLICOL + SACAROSA GOTAS AGUA +ALCOHOL ETILICO GOTAS AGUA +SORBITOL + ALCOHOL Para el caso de jarabes como se han determinado 3 grupos se ha considerado evaluar un producto de cada grupo siendo los productos : a) Nnnn b) Nnnnn c) Nnnnn



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Para el caso de Suspensiones como se han determinado 2 grupos se ha considerado evaluar un producto de cada grupo siendo los productos : a) Nnnn b) Nnnnn Para el caso de gotas como se han determinado 5 grupos se ha considerado evaluar un producto de cada grupo siendo los productos : a) Nnnn b) Nnnnn c) Nnnnn d) Nnnnn e) Nnnnn Antes de diseñar el procedimiento de validación, será necesaria una revisión de los pasos críticos en el proceso de fabricación de líquidos no estériles. Para redactar el protocolo de validación del proceso, es importante tener en cuenta los siguientes puntos:  Cuales son las fases criticas (establecer puntos para la monitorización de estas fases.  Equipos a usar en cada fase (Que cumplan los requerimientos de calificación.  Posibles problemas(estudiarlos basándose en el peor caso posible)  Controles a cumplir (conocer el estado de control, parámetros de control, y márgenes de error).  Planes de muestreo (representativos del lote)  Planes de análisis (sobre la base de tamaños, riesgos, etc.)  Criterios d aceptación  Información pertinente del proceso  Controles o especificaciones de referencia(dada por monografías oficiales)  Resumen y/o conclusión para la validación  La validación de procesos cubre la validación inicial del proceso, la validación posterior de procesos modificados y la revalidación  La validación de procesos, normalmente se realizara durante la producción sistemática (validación concurrente).  Se muestran a continuación los diagramas de flujo correspondientes a los procesos de fabricación de las formas farmacéuticas liquidas no estériles



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FORMAS LIQUIDAS DIAGRAMA DE FLUJO Y FASES OPERATIVAS

I. I.

Recolección de Agua Purificada.

Fase de fabricación ( Preparación jarabe de azúcar ) – Adición de los conservadores. Calentar 85ºC Adición del activo y demás excipientes Agitar Coloreado del Jarabe Adición del Saborizante Agitar Control de pH Filtración Clarificante Muestra a Control de Calidad

Material Envase y Empaque Lavado – Secado Frascos Preparación de Tapas Aprobación del Granel

Codificado de etiquetas Codificado de Cajas

Codificado de Cajas de Embalaje

Envasar

Encajar

Embalar

1. 2.

CONTROL EN PROCESO Control de Volumen Control de Hermeticidad

CONTROL EN PROCESO 1. Control de apariencia



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Control de calidad 1. Revision de Registro de Fabricacion 2. Revision de Registro de Envasado – Empaque 3. Revision de Protocolo de Analisis Fisico Quimico y Microbiologico

Liberación del Producto

Almacén Producto Terminado

IX. D. VALIDACIÓN DE PROCESOS DE LIMPIEZA En cumplimiento con la política corporativa, se valida el proceso de limpieza de la totalidad de equipos involucrados en la fabricación. El estudio de validación de limpieza será desarrollado bajo el concepto de “Matriz de Producto”, en donde serán seleccionados aquellos productos considerados como muy críticos, tanto por ser más difíciles de limpiar, menos solubles y/o más tóxico. La validación de limpieza tiene el propósito de demostrar y documentar que el procedimiento de limpieza y parámetros críticos del proceso de limpieza; son capaces de disminuir los residuos de productos tanto activos como excipientes, agentes de limpieza y microorganismos a niveles pre-establecidos, de manera efectiva y reproducible.

IX. E. VALIDACIÓN DE SISTEMAS COMPUTARIZADOS El sistema computarizado se valida de acuerdo al nivel apropiado para su uso y aplicación. Esto es importante en producción como en control de calidad. El propósito del sistema de validación computarizada es asegurar un grado de evidencia documentada y nuevos datos confidenciales (un archivo riguroso de especificaciones pre-determinadas). Los aspectos a ser validados incluyen especificaciones del sistema y especificaciones funcionales. Deben ser descritos los procedimientos para realizar el monitoreo, control de cambios, seguridad de datos y del programa, calibración y mantenimiento, capacitación del personal, y re-evaluación periódica.



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IX. F. VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS El propósito principal de la validación analítica es garantizar que el procedimiento analítico proporcione resultados reproducibles y confiables, los cuales deben ser adecuados para el propósito que se quiere alcanzar (intentado). Por lo tanto, es necesario definir en forma apropiada las condiciones en las cuales el procedimiento va a ser usado, con el propósito para el cual es intentado. Estos principios se aplican a todos los procedimientos descritos en una farmacopea o no, cuando es el caso de los que son de técnica propia. En lo referente a las farmacopeas de la USP, los métodos codificados son válidos y el único requerimiento es el cumplimiento del Test de Adecuación, indicado en cada monografía. Se halla el tiempo de retención relativo, asimetría, platos teóricos y reproducibilidad; también es importante la linealidad. Para realizar la validación de teorías analíticas se trabajara en base a l protocolo de validación de técnicas analíticas. De acuerdo a los parámetros establecidos por la OMS y farmacopeas: exactitud, precisión, reproducibilidad, robustez, linealidad, intervalo, selectividad, limite de detección , limite de cuantificación. Objetivo:  Demostrar que los estudios de laboratorio que las características funcionales de una prueba la hacen adecuadas para la aplicación analítica prevista.  Todo el equipo deberá ser validado antes de realizar la validación de una valoración analítica  El informe de validación de una valoración analítica deberá ser presentado a la GC para su evaluación y aprobación.

IX. G. CALIFICACION DE PROVEEDORES En la CALIFICACION DE PROVEEDORES se reglamenta la calificación y evaluación del desempeño de proveedores de bienes y servicios de laboratorios XXXXXXXX. Para ello, se realizara la medición de la gestión del proveedor en el desarrollo de un contrato específico; ésta calificación la asigna el responsable de la contratación con base en los registros apropiados y criterios establecidos. En la mencionada calificación se somete a los proveedores a programas de evaluación no solo por ser requisito regulatorio, sino también y sobre todo por la confiabilidad que esto significa y por las ventajas en la adquisición de insumos, flujos de análisis e impacto en procesos que esto representa; por lo que se toma en cuenta la generación de sistemas de evaluación, ya que dependiendo de la naturaleza del proveedor, es el nivel de exigencia. Los fabricantes proveedores de fármacos, además de cumplir con las disposiciones legales aplicables, deben emitir el certificado de análisis correspondiente, firmado por el responsable sanitario para comprobar que la calidad de los fármacos que fabrican cumplen con las especificaciones establecidas en la edición vigente de las farmacopeas oficiales, podrá recurrirse a farmacopeas de otros países cuyos procedimientos de análisis se realicen conforme a especificaciones de organismos especializados u otra bibliografía científica reconocida internacionalmente. 

Deben cumplir con las Buenas Prácticas de manufactura.



Documentar la evidencia de los análisis, pruebas y evaluaciones que se hayan realizado para cada lote en las diferentes etapas del proceso.



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

Conservar la documentación de identificación de las operaciones que realice.



Etiquetar los envases del producto que comercializa, con el nombre y domicilio del fabricante, el número del lote y el nombre del producto.



Deberá expedir el certificado de análisis correspondiente, cuando se le solicite.



Si fuera el caso de un importador, este deberá demostrar que el fabricante que comercializa cumple con las disposiciones sanitarias del país de origen y demostrar que cuenta con el certificado de análisis original del fabricante.



Deberá demostrar que el fabricante cumple con las Buenas Prácticas de Fabricación para el insumo que comercializa.



Deberá contar con la documentación técnica de liberación de cada lote, para los productos que comercialice.



Deberá contar con la evidencia documentada de los estudios que realice de acuerdo con su propio proceso de control de calidad.



En caso de ser requerido por el comprador, deberá expedir copia fiel de los certificados originales y, en su caso, el certificado del análisis que realice.



Deberá conservar la documentación de identificación de las operaciones que realice.

XI. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES

XII. RECALIFICACIÓN-REVALIDACIÓN Las instalaciones, sistemas y equipos y procesos incluida la limpieza deben ser evaluados periódicamente para confirmar que siguen siendo validos. Asimismo, de presentarse algún cambio se realizará la revalidación. Cuando no se hayan producido cambios significativos respecto del estado validado, esta necesidad de revalidación se cubrirá con una revisión que demuestra que las instalaciones, sistemas equipos y procesos cumplen con las exigencias obligatorias.



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XIII. PROGRAMAS DE SOPORTE Y MANTENIMIENTO DEL ESTADO VALIDADO

XIV. GLOSARIO Análisis de riesgos Método destinado a evaluar y clasificar los parámetros fundamentales de la funcionalidad de un equipo o proceso. Calificación de la instalación Verificación documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal como se han instalado o modificado, se ajustan al diseño aprobado y a las recomendaciones del fabricante. Calificación del diseño Verificación documentada de que el diseño propuesto para los locales, sistemas y equipos es adecuado al propósito para el que están destinados. Calificación de resultados Verificación documentada de que los locales, sistemas y equipos, de la manera en que están conectados entre ellos, pueden ofrecer resultados eficaces y reproducibles basados en el método de elaboración aprobado y en las especificaciones del producto. Calificación de operación Verificación documentada de que los locales, sistemas y equipos, tal como se han instalado o modificado, funcionan de la manera esperada en todas las circunstancias de funcionamiento previstas. Caso más desfavorable Condición o conjunto de condiciones que abarquen los límites máximos y mínimos de elaboración, así como las circunstancias, dentro de los procedimientos de elaboración normalizados, que plantean mayores posibilidades de fallos para el producto o proceso en comparación con las condiciones ideales. Estas condiciones no provocan necesariamente fallos en el producto o proceso. Control de cambios Un sistema formal por el cual representantes calificados de las disciplinas apropiadas revisan los cambios propuestos o efectuados que puedan influir en el estado validado de los locales, sistemas, equipos o procesos. Su objetivo es determinar las acciones necesarias para garantizar y documentar que el sistema se mantiene en un estado validado. Revalidación Repetición de la validación del proceso para garantizar que los cambios en el proceso o equipo introducidos de conformidad con los procedimientos de control de cambios no afectan negativamente a las características del proceso ni a la calidad del producto.



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Simulación de producto Material cuyas características físicas y, cuando corresponda, químicas (p. ej., viscosidad, tamaño de partículas, pH, etc.) son muy parecidas a las del producto que se desea validar. En muchos casos, estas características las cumple un lote de producto placebo. Sistema Conjunto de equipos con una finalidad común. Validación concurrente Validación efectuada durante la producción sistemática de productos destinados a la venta. Validación de la limpieza La validación de la limpieza es la prueba documentada de que un procedimiento de limpieza aprobado proporcionará equipos adecuados para la elaboración de medicamentos. Validación del proceso Verificación documentada de que el proceso, realizado en los parámetros establecidos, puede ofrecer resultados eficaces y reproducibles para elaborar un medicamento que cumpla sus especificaciones y atributos de calidad predeterminados. Validación prospectiva Validación llevada a cabo antes de la elaboración sistemática de productos destinados a la venta. Validación retrospectiva Validación de un proceso para un producto que ya se ha comercializado, basada en datos acumulados de fabricación, ensayos y lotes de control.

XV. ANEXOS

Ejemplo Plan Maestro de Validacion Liquidos--- Mayo 2012 (1)

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