REFERAT GALECTIN-3 SEBAGAI BIOMARKER GAGAL JANTUNG
Disusun oleh: Dear Farah Sielma 112011101092
Pembimbing: dr. Suryono, Sp. JP (K), FIHA
Disusun untuk melaksanakan tugas Kepaniteraan Klinik Madya Lab/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK UNEJ - RSD dr.Soebandi Jember SMF ILMU PENYAKIT DALAM RSD dr. SOEBANDI JEMBER FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS JEMBER 2016
DAFTAR ISI BAB I. PENDAHULUAN................................................................................................1 BAB II. TINJAUAN PUSTAKA.....................................................................................2 2.1.
Galectin-3.................................................................................... 2
2.1.1.
Struktur Galectin-3....................................................................2
2.1.2.
Distribusi Galectin-3.................................................................3
2.1.3.
Mekanisme Kerja Galectin-3.......................................................4
2.2.
Gagal Jantung.............................................................................. 6
2.2.1.
Klasifikasi Gagal Jantung...........................................................7
2.2.2.
Algoritma Diagnosis Gagal Jantung...............................................8
2.2.3. Diagnosis Gagal Jantung Dengan Fraksi Ejeksi normal (HFPEF/ Heart Failure With Preserved Ejection Fraction).................................................10 2.3.
Peran Galectin-3 dalam Gagal Jantung............................................11
2.3.1.
Studi Eksperimental................................................................12
2.3.2.
Sampel dan Nilai Cut-Off.........................................................12
2.3.3.
Risk Stratification...................................................................13
2.3.4.
Faktor yang Berkaitan..............................................................14
2.3.5.
Studi Klinis...........................................................................14
1.
Gagal Jantung Akut.......................................................................15
2.
Gagal Jantung Kronik....................................................................15
BAB III. PENUTUP.......................................................................................................18 DAFTAR PUSTAKA......................................................................................................19
2
BAB I. PENDAHULUAN Gagal jantung merupakan masalah medis yang besar dan masalah epidemiologi yang luas. Penelitian-penelitian terakhir, baik pada gagal jantung akut maupun kronik, menunjukkan hal ini masih terkait dengan tingginya morbiditas dan mortalitas (Lok, 2010). Gagal jantung merupakan disfungsi mekanik yang melibatkan berbagai interaksi mekanisme patofisiologis yaitu inflamasi, tissue remodelling, sinyal neurohormonal dan endokrin serta interaksi sistem ginjal dan saraf (Yanavitski, 2011). Identifikasi dini pada pasien beresiko tinggi dapat menyebabkan outcome yang baik dan biomarker memiliki nilai klinis yang penting dalam hal ini (Lok, 2010). Beberapa
biomarker
telah
digunakan
untuk
mendiagnosis
dan
memprediksi prognosis pasien gagal jantung. Baru-baru ini, galectin-3 diusulkan sebagai biomarker baru. Pada penelitian microarray, galectin-3 adalah salah satu mediator yang paling kuat yang banyak diekspresikan pada gagal jantung (Lin, 2009). Galectin-3 adalah sejumlah kecil molekul yang umum ditemukan dalam sel, jaringan, dan darah yang beredar. Protein itu bekerjasama dengan sistem kekebalan tubuh untuk memperbaiki jaringan, namun jika terlalu banyak, protein itu dapat menyebabkan inflamasi berbahaya yang terkait dengan penyakit jantung, kanker, dan penyakit ginjal. Galectin-3 merupakan protein yang berhubungan dengan adhesi sel, aktivasi sel, pertumbuhan sel, diferensiasi sel, aktivasi fibroblast dan apoptosis. Galectin-3 telah diperkenalkan sebagai biomarker baru dalam gagal jantung dan dihubungkan dengan peningkatan insiden gagal jantung serta mortalitas (De Boer, 2011).
1
BAB II. TINJAUAN PUSTAKA 2.1. Galectin-3 2.1.1. Struktur Galectin-3 Galectin ditemukan pada vertebrata pada tahun 1976, dengan berat molekul 15kD, yang saat ini struktur tersebut dikenal sebagai galectin-1. Galectin3 pertama kali diperkenalkan pada tahun 1982 sebagai makrofag marker dengan nama Mac-2, yang diisolasi dari fibroblast tikus dengan berat molekul 35kD. Suatu protein yang sama, yang juga dipelajari oleh peneliti-peneliti lain dengan nama Ig-E binding protein, L-29 dan L-31, sejak nomenklatur tahun 1994 diganti menjadi galectin-3 (Cummings dan Liu, 2009). Galectin terdiri dari tiga subgroup, proto-type, tandem-repeat type dan chimera type. Proto-type galectin disebut juga dimeric mengandung satu CRD (Galectin-1,2,5,7,10,11,13,14,15), tandem-repeat typegalectin yang disebut juga biCRD memiliki dua CRD (Galectin-4,6,8,9,12) dan chimera type, dimana galectin ini memiliki satu CRD dengan N-terminal (Galectin-3) (Balan et al., 2010). Secara spesifik galectin-3 terdiri dari 3 struktur yaitu: terminal pendek NH2 tempat terjadinya fosforilasi serine; terdapat rangkaian protein berulang menyerupai kolagen alfa; dan satu terminal COOH yang memiliki affinitas dengan karbohidrat yang disebut juga carbohydrate-binding domains atau carbohydrate-recognition domain (CRD) (Cummings dan Liu, 2009).
2
2.1.2. Distribusi Galectin-3 Galectin-3 ditemukan dalam berbagai spesies dan jaringan. Sebagaimana galectins lainnya, galectin-3 tidak memiliki sekresi signal peptide untuk mediasi eksositosis, sehingga berlokasi terutama di sitoplasma dan, kadang-kadang, dalam nucleus dan mitokondria. Ketika disekresi ke dalam ruang ekstraseluler, galectin3 dapat berinteraksi dengan reseptor permukaan sel dan glikoprotein untuk menginisiasi jalur transmembran signaling untuk berbagai fungsi sel (De Boer, 2011). Sel Miokard Pada jantung normal, ekspresi galectin-3 rendah. Namun, seiring dengan progresi penyakit, galectin-3 mengalami up-regulation secara cepat dan signifikan. Pada suatu studi, dimana dilakukan biopsi miokardial pada hewan coba sebelum terjadinya HF; ditemukan bahwa bahwa kelompok tikus yang didesain mengalami fibrosis miokard dan HF memiliki tingkat galectin-3 tertinggi pada saat biopsi.
Uji imunohistokimia dan mikroskopis analisis hipertrofi miokardium pada hewan coba tikus mengungkapkan bahwa binding site galectin-3 situs terlokalisasi terutama pada matriks miokard, dalam fibroblas dan makrofag (De Boer, 2011).
3
Makrofag Galectin-3 diperlukan untuk aktivitas fagositosis normal dan terlokalisasi dalam phagocytic cups dan phagosomes dari makrofag. Pada hipertrofi jantung dan selama miokarditis aktif, terjadi infiltrasi oleh makrofag teraktifasi dan galectin-3 ditemukan menjadi co-localized dengan makrofag. Studi ini menunjukkan efek stimulasi dependen galectin-3 pada migrasi makrofag (De Boer, 2011). Fibroblas Pada hipertrofi jantung, binding site galectin-3 terlokalisasi di sekitar nucleus dari fibroblast yang berproliferasi. Hal tersebut menunjukkan bahwa galectin-3 menginduksi produksi dari fibroblast jantung melalui aktivasi cyclin D1, sehingga memungkinkan mediator untuk mempengaruhi fibroblasts (De Boer, 2011). 2.1.3. Mekanisme Kerja Galectin-3 Galectin dapat ditemukan pada banyak organisme, disintesis dalam ribosome cytoplasmic, menumpuk di bawah membran sel dan jika disekresi dapat ditemukan pada permukaan luar sel atau pada matriks ekstraselular (Lepur, 2012). Galectin dapat di ekspresi (gene expression) oleh sel-sel yang teraktivasi misalnya sel T, sel B, regulatory T-cell, sel dendrit, sel mast, eosinofil, monosit/makrofag dan netrofil (Cummings dan Liu, 2009). Gen yang bertanggung jawab mengkoding sintesa galectin-3 adalah gen LGALS3 pada kromosom 14 (Lepur, 2012). Pada lokasi injury, galectin-3 disekresi ke dalam ruang ekstraselular, berkontribusi untuk proses fibrotik dengan mengaktifkan resting fibroblast ke dalam matriks yang memproduksi fibroblas. Aktivasi fibroblast ditandai oleh peningkatan ekspresi protein sitoskeletal (a-SMA, fibrosis marker intraseluler) dan ekstraseluler 1 kolagen a-1 rantai (COL1A1, fibrosis marker ekstraseluler). Marker tersebut mengalami up regulation dalam jaringan fibrotik melalui aktivasi galectin-3 yang dimediasi cyclin-dependent kinase inhibitor 1A, inhibitin beta A dan
fibronektin
1,
serta
extracellular
signal-regulated
kinase
dan
phosphatidylinositol 3-kinase (De Boer, 2011).
4
Galectin-3 tidak hanya mempengaruhi sintesis komponen matriks baru seperti tipe I kolagen, namun juga mempengaruhi degradasi komponen matriks ekstraseluler melalui serangkaian inhibitor jaringan metaloproteinase (TIMPs) dan matriks metaloproteinase (MMP). Misalnya, galectin-3 memediasi down regulation MMP14 melalui fosfatase dan tensin homolog (PTEN), yang mempromosikan perkembangan fibrosis (De Boer, 2011).
5
2.2. Gagal Jantung Gagal jantung adalah kumpulan gejala yang kompleks dimana seorang pasien harus memiliki tampilan berupa: Gejala gagal jantung (nafas pendek yang tipikal saat istrahat atau saat melakukan aktifitas disertai / tidak kelelahan); tanda retensi cairan (kongesti paru atau edema pergelangan kaki); adanya bukti objektif dari gangguan struktur atau fungsi jantung saat istrahat (Siswanto et al, 2009).
6
2.2.1. Klasifikasi Gagal Jantung Klasifikasi gagal jantung berdasarkan kelainan struktural jantung atau berdasarkan gejala yang berkaitan dengan kapasitas fungsional NYHA.
Gagal jantung sering juga diklasifikasikan sebagai gagal jantung dengan penurunan fungsi sistolik (fraksi ejeksi) atau dengan gangguan fungsi diastolik (fungsi sistolik atau fraksi ejeksi normal), yang selanjutnya akan disebut sebagai Heart Failure with Preserved Ejection Fraction (HFPEF). Selain itu, myocardial remodeling juga akan berlanjut dan menimbulkan sindroma klinis gagal jantung (Siswanto et al, 2009).
7
2.2.2. Algoritma Diagnosis Gagal Jantung Uji diagnostik biasanya paling sensitif pada pasien gagal jantung dengan fraksi ejeksi rendah.Uji diagnostik sering kurang sensitf pada pasien gagal jantung dengan fraksi ejeksi normal. Ekokardiografi merupakan metode yang paling berguna dalam melakukan evaluasi disfungsi sistolik dan diastolik (Siswanto et al, 2009).
8
Elektrokardiogram (EKG) Pemeriksaan elektrokardiogram harus dikerjakan pada semua pasien diduga gagal jantung. Abnormalitas EKG memiliki nilai prediktif yang kecil dalam mendiagnosis gagal jantung, jika EKG normal, diagnosis gagal jantung khususnya dengan disfungsi sistolik sangat kecil (< 10%). Foto Toraks Merupakan komponen penting dalam diagnosis gagal jantung. Rontgen toraks dapat mendeteksi kardiomegali, kongesti paru, efusi pleura dan dapat mendeteksi 9
penyakit atau infeksi paru yang menyebabkan atau memperberat sesak nafas. Kardiomegali dapat tidak ditemukan pada gagal jantung akut dan kronik. Peptida Natriuretik Terdapat
bukti
peptidanatriuretik
-bukti
yang
mendukung
untuk
diagnosis,
membuat
penggunaan keputusan
kadar
plasma
merawat
atau
memulangkan pasien, dan mengidentifikasi pasien pasien yang berisiko mengalami dekompensasi. Konsentrasi peptida natriuretik yang normal sebelum pasien diobati mempunyai nilai prediktif negatif yang tinggi dan membuat kemungkinan gagal jantung sebagai penyebab gejala-gejala yang dikeluhkan pasien menjadi sangat kecil. Kadar peptida natriuretik yang tetap tinggi walaupun terapi optimal mengindikasikan prognosis buruk. Kadar peptide natriuretik meningkat sebagai respon peningkatan tekanan dinding ventrikel. Peptida natriuretik mempunyai waktu paruh yang panjang, penurunan tiba-tiba tekanan dinding ventrikel tidak langsung menurunkan kadar peptida natriuretik. Troponin I atau T Pemeriksaan troponin dilakukan pada penderita gagal jantung jika gambaran klinisnya disertai dugaan sindroma koroner akut. Peningkatan ringan kadar troponin kardiak sering pada gagal jantung berat atau selama episode ekompensasi gagal jantung pada penderita tanpa iskemia miokard. Ekokardiografi Istilah ekokardiografi digunakan untuk semua teknik pencitraan ultrasound jantung termasuk pulsed and continuous wave Doppler, colour Doppler dan tissue Doppler Imaging (TDI). Konfirmasi diagnosis gagal jantung dan/atau disfungsi jantung dengan pemeriksaan ekokardiografi adalah keharusan dan dilakukan secepatnya pada pasien dengan dugaan gagal jantung. Pengukuran fungsi ventrikel untuk membedakan antara pasien disfungsi sistolik dengan pasien dengan fungsi sistolik normal adalah fraksi ejeksi ventrikel kiri (normal > 45 50%).
10
2.2.3.
Diagnosis Gagal Jantung Dengan Fraksi Ejeksi normal (HFPEF/ Heart
Failure With Preserved Ejection Fraction) Ekokardiografi mempunyai peran penting dalam mendiagnosis gagal jantung dengan fraksi ejeksi normal. Diagnosis harus memenuhi tiga kriteria: 1. Terdapat tanda dan/atau gejala gagal jantung 2. Fungsi sistolik ventrikel kiri normal atau hanya sedikit terganggu (fraksi ejeksi > 45 - 50%) 3. Terdapat bukti disfungsi diastolik (relaksasi ventrikel kiri abnormal / kekakuan diastolik). (Siswanto et al, 2009)
11
2.3. Peran Galectin-3 dalam Gagal Jantung Galactin-3 adalah
beta-galactoside-binding
lectin,
diekspresikan
oleh
makrofag teraktivasi dan terlibat dalam berbagai proses patologis, misalnya inflamasi, pertumbuhan tumor, dan nekrosis. Pada penelitian decompensated HF (heart failure) menggunakan hewan coba, marker galectin-3 mengalami upregulation. Peningkatan ekspresi tersebut menginduksi sel-sel fibroblas kardiak untuk berproliferasi dan deposit kolagen tipe I, yang berkontribusi pada fibrosis myocardial dan remodelling process. Penemuan ini menunjukkan adanya keterlibatan galactine-3 dalam gagal jantung (Jourdain et al, 2015). Diduga galectin-3 merupakan petanda ‘aktifasi makrofag’, hal ini disebabkan peningkatan kadarnya dalam makrofag fagositik dapat meningkatkan risiko serangan jantung, kanker, dan penyakit lainnya. Falcone (2011) meneliti untuk pertama kali tentang hubungan antara kadar galectin-3 dengan kejadian koroner akut. Studi tersebut melibatkan 125 pasien yang menderita PJK, yang dibuktikan menggunakan angiografi. Kadar galectin-3 lebih tinggi pada kelompok pasien dengan stenosis yang melibatkan 3 pembuluh darah koroner [17,39 ng/mL (10,75-29,82)] dibanding dengan kelompok stenosis satu atau dua pembuluh darah koroner [9,18 ng/mL (5,56-23,22)], walaupun data ini tidak mencapai signifikan secara statistik (p=0,058). Kadar galectin-3 juga terbukti lebih tinggi pada kelompok stabled angina [27,75 ng/mL (19,27-39,09)] dibandingkan kelompok unstabled angina [6,48 ng/mL (4,88-8,83)]. Dari studi ini, dapat disimpulkan ada kemungkinan galectin-3 mempengaruhi setiap fase dari perkembangan plak dan mempunyai peranan dalam perkembangan yang progresif dari PJK.
12
2.3.1. Studi Eksperimental Sharma et al. (2004) menunjukkan bahwa intrapericardial infusion galectin-3 pada tikus normal menyebabkan cardiac remodelling. Ekspresi tertinggi dari protein galectin-3 diamati pada kelompok hewan coba dengan fibrosis jantung derajat tertinggi dan heart failure (HF) yang dikembangkan selama 12-14 minggu (unit densitometri: HF 94,66-9,5; kompensasi 35-5,6; kontrol, 27,2-6,2; P <0,05). Liu et al. (2009) juga menegaskan efek patogen dari galectin-3 pada tikus jantan dewasa melalui intrapericardial infusion. Makrofag (sel ED1-positif) di miokardium meningkat secara signifikan kelompok perlakuan galectin-3 dibandingkan dengan kelompok normal (P <0,01). Terdapat pula peningkatan yang signifikan pada densitas sel mast kelompok perlakuan galectin3 dibandingkan dengan kelompok normal (P <0,01). Studi eksperimental oleh de Boer et al. (2011) menunjukkan peningkatan dini ekspresi galectin-3 pada hipertrofi jantung. Galectin-3 menginduksi proliferasi fibroblast jantung, deposisi kolagen dan disfungsi ventrikel. Hal ini dapat diaplikasikan pada terapi HF, yakni ditujukan pada respon inflamasi yang ditandai dengan meningkatnya mediator inflamasi, termasuk galectin-3, sebagai tahap awal dari HF. 2.3.2. Sampel dan Nilai Cut-Off Berdasarkan studi yang dilakukan oleh Lok (2010), sampel yang digunakan berasal 10 mL darah vena, diambil dari vena antecubiti, kemudian ditransfer dalam disposable tube dingin yang mengandung aprotinin. Sampel darah kemudian disentrifugasi pada 3.500 rpm selama 15 menit pada 4°C, plasma dipindahkan ke 1 mL cryotubes, dan disimpan pada suhu -70°C untuk analisis. Analisis galactine-3 menggunakan enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA) kit dan dibaca menggunakan ELISA reader. Nilai cut off dari galactine-3 yaitu 17,7 ng/mL.
13
2.3.3. Risk Stratification Konsentrasi galectin-3 diteliti oleh Whellan et al. (2007) dari 895 sampel dengan HF kronik yang berpartisipasi pada studi Heart Failure: a Controlled Trial Investigating Outcomes of Exercise Training (HF-ACTION). Poin-poin penelitian tersebut: a. 895 pasien mengalami disfungsi ventrikel kiri dan gejala dengan kelas NYHA II, III, atau IV. b. Rata-rata usia pasien 58 tahun; 29% dari subjek yaitu wanita, dan 36% nonkulit putih. c. Median follow up berkisar 30 bulan. End points pada follow up pasien tersebut disebabkan oleh mortalitas dan hospitalisasi. d. Pasien dibagi menjadi 3 group berdasarkan konsentrasi galectin-3: o ≤17.8 ng/mL: low risk o >17.8 ng/mL - ≤ 25 ng/mL: intermediate risk o > 25.9 ng/mL: high risk e. Pasien dengan konsentrasi galectin-3 >17.8 ng/mL ditemukan memiliki resiko mortalitas dan atau hospitalisasi yang lebih tinggi dibandingkan dengan < 17.8 ng/mL.
Banyak studi melaporkan bahwa nilai NP (Natriuretic Peptides) sebagai biomarker HF; nilai pada ”mid-range” tidak terlalu membantu dalam diagnosis HF, dibandingkan dengan nilai pada low dan high ranges. Spesifitas yang rendah untuk pasien-pasien ini dapat dikombinasikan dengan galectin-3 untuk melakukan risk stratification pada pasien dengan HF kronik.
14
15
2.3.4. Faktor yang Berkaitan Dalam suatu studi yang mengukur konsentrasi galectin-3 pada 7968 individu, galectin-3 lebih tinggi pada wanita dan meningkat dari usia 30 hingga 75 tahun, ± 1,5 ng / mL. Faktor usia, jenis kelamin, diabetes, hipertensi, hiperkolesterolemia, indeks massa tubuh, fungsi ginjal (P <0.001) dan merokok (P <0,002) mempunyai keterkaitan secara signifikan. Dalam studi DEAL-HF oleh Lok et al (2010), konsentrasi galectin-3 konsentrasi berkaitan dengan usia (r = 0,318; P = 0,001); pasien yang lebih muda memiliki konsentrasi yang lebih rendah. Galectin-3 juga dikaitkan dengan disfungsi renal (r = -0,619; P = 0,001); konsentrasi yang lebih tinggi ditemukan pada pasien dengan disfungsi ginjal berat (GFR <30 mL / menit).
2.3.5. Studi Klinis Cardiac remodelling adalah salah satu mekanisme utama daari proses terjadinya gagal jantung. Adaptasi dari kardiomiosit sangat penting dalam proses remodelling. Adanya kerusakan akut dan kronik akan merecruit sel-sel imun ke myocardium, dimana terjadi produksi dari cell-signalling proteins dan aktivasi dari fibroblas serta myofibroblas. Mekanisme tersebut memicu deposisi prokolagen ke dalam matriks ekstraselular dan fibrosis kardiak. Perjalanan patofisiologi ini sulit dianalisis menggunakan biomarker, bahkan MRI sekalipun. Up-regulation dari myocardial galectin-3 pernah diteliti pada hewan coba tikus dengan model HF, myocarditis dan cardiomyopathy; hewan coba tikus model diabetic cardiomyopathy yang diinduksi streptozotocin; dan hewan coba tikus hipertensi yang diinduksi angiotensin II. Pada beberapa studi, up regulation berkaitan dengan aktivasi makrofag. Galectin-3 juga ditemukan meningkat secara signifikan pada pasien dengan hipertrofi kardiak oleh karena stenosis aorta dan dalam plasma pasien dengan gagal jantung akut dan kronis. 1. Gagal Jantung Akut Shah et al. (2010), dalam evaluasi HF akut, menyatakan bahwa gabungan pengukuran konsentrasi plasma galectin-3 dan BNP lebih baik dibandingkan 16
dengan pengukuran salah satu biomarker saja. Dalam studi DEAL-HF oleh Lok et al. (2010) konsentrasi galectin-3 juga meningkat pada pasien dengan konsentrasi NT-pro BNP yang lebih tinggi (r = 0,265; P <0,001). Studi untuk penilaian HF akut adalah studi multisenter yang melibatkan 599 pasien dengan akut atau decompensated HF, dibuktikan dengan nilai (NT-proBNP) untuk membantu dokter dalam mendiagnosis HF . Populasi penelitian diambil dari pasien berusia > 21 tahun pada departemen emergency. Kriteria eksklusi untuk penelitian ini adalah insufisiensi ginjal berat (kreatinin serum > 2,5 mg / dL, dyspneu setelah trauma dada, dyspneu sekunder akibat iskemia koroner berat yang identifikasi dengan > 0,1 mV ST elevasi atau ST-depresi pada elektrokardiogram 12-lead), > 2 jam setelah pemberian iv loop diuretik dan konsentrasi natriuretik peptida unblinded. Median galectin-3 pada pasien HF yakni 9,2 (7,4-12,1) dan 6,9 (5,28,7) pada pasien non-HF. 2. Gagal Jantung Kronik Dalam studi DEAL-HF oleh Lok et al. (2010), penelitian secara acak yang melibatkan 232 pasien dengan gagal jantung kronis, 114 pasien (49%) memiliki konsentrasi galectin-3 plasma di atas batas normal dengan cut-off 17,7 ng / mL. Pada studi tersebut, konsentrasi rata-rata galectin-3 berkisar 18,6 ± 7,8 ng / mL.
17
Secara global, peningkatan konsentrasi galectin-3 adalah berkaitan dengan peningkatan risiko kematian. Konsentrasi galectin-3 yang lebih tinggi berkaitan dengan tingkat keparahan, termasuk kelas New York Heart Association (NYHA) yang lebih tinggi, tekanan darah sistolik lebih rendah, kreatinin lebih tinggi, NTproBNP lebih tinggi dan konsumsi oksigen maksimal yang lebih rendah (de Boer, 2011). Dalam studi klinis oleh Lin et al. (2009), total 106 pasien yang terdaftar (83 laki-laki) dengan usia rata-rata 61 ± 16 tahun, rata-rata LVEF 35 ± 9% dan ratarata kelas fungsional NYHA yaitu 2. Konsentrasi galectin-3 secara signifikan berkorelasi dengan propeptide N-terminal tipe III prokolagen (PII-Polri) (P = 0,006), inhibitor jaringan metaloproteinase-1 (TIMP-1) (P = 0,025), matrix metalloproteinase-2 (MMP-2) (P = 0,016) dan kelas fungsional NYHA (P = 0,034). Setelah disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, merokok and LVEF, hubungan antara galectin-3 dan biomarker matriks extracellular (termasuk PIIINP, TIMP andMMP-2) tetap signifikan. Setelah disesuaikan untuk usia, jenis kelamin, status merokok dan kelas fungsional NYHA, korelasi antara galectin-3 dan PIIINP atau MMP-2 tetap signifikan. Sebuah studi menarik yang dilakukan Milting et al. pada 55 pasien dengan end-stage HF dengan kebutuhan mechanical circulatory support. Studi ini menetapkan bahwa biomarker terkait fibrosis, termasuk galectin-3, meningkat dibandingkan dengan kontrol, di mana tidak ada pengurangan galectin-3 oleh mechanical circulatory support, hanya biomarker terkait seperti BNP byang erkurang; pada pasien yang tidak mampu bertahan hidup dengan mechanical circulatory support, konsentrasi galectin-3 lebih tinggi (Jourdain et al, 2015).
18
BAB III. PENUTUP
Biomarker seperti troponin, protein C-reaktif, dan BNP dilepaskan dalam sirkulasi sebagai akibat dari harmful cellular process. Biomarker tersebut mewakili hasil, bukan proses, sehingga dapat dikatakan sebagai biomarker 'pengamat'. Sedangkan, galectin-3 memainkan peran kausal dalam remodelling process dan inhibisi biomarker ini dapat memblok atau membalikkan harmful cellular proses tersebut, sehingga galectin-3 dapat dianggap sebagai biomarker 'pelaku'. Galectin 3 merupakan beta-galactoside-binding lectin, diekspresikan oleh makrofag teraktivasi dan terlibat dalam berbagai proses patologis. Protein ini berhubungan dengan adesi sel, aktivasi sel, pertumbuhan sel, diferensiasi sel, aktivasi fibroblast dan apoptosis. Peningkatan ekspresi galectine-3 menginduksi sel-sel fibroblas kardiak untuk berproliferasi dan deposit kolagen tipe I, yang berkontribusi pada fibrosis miokard dan remodelling process. Hal ini menunjukkan adanya keterlibatan galactine-3 dalam gagal jantung. Galectin-3, sebagai biomarker fibrosis miokard, dapat dipertimbangkan untuk risk stratification pada pasien gagal jantung, baik rawat jalan maupun rawat inap. Konsentrasi plasma galectin-3 memiliki nilai cut-off 17,7 ng/mL. Stratifikasi resiko mortalitas dan hospitalisasi berdasarkan nilai galectin-3 dibagi menjadi: ≤17.8 ng/mL: low risk; >17.8 ng/mL - ≤ 25 ng/mL: intermediate risk; dan > 25.9 ng/mL: high risk.
19
DAFTAR PUSTAKA
1. Lok, D.J., Van Der Meer, P., Lipsic, E., Van Wijngaarden, J., Hillege, H.L. and van Veldhuisen, D.J., 2010. Prognostic value of galectin-3, a novel marker of fibrosis, in patients with chronic heart failure: data from the DEAL-HF study. Clinical research in cardiology, 99(5), pp.323-328. 2. Yanavitski, M. and Givertz, M.M., 2011. Novel biomarkers in acute heart failure. Current heart failure reports, 8(3), pp.206-211. 3. Lin, Y.H., Lin, L.Y., Wu, Y.W., Chien, K.L., Lee, C.M., Hsu, R.B., Chao, C.L., Wang, S.S., Hsein, Y.C., Liao, L.C. and Ho, Y.L., 2009. The relationship between serum galectin-3 and serum markers of cardiac extracellular matrix turnover in heart failure patients. Clinica Chimica Acta,409(1), pp.96-99. 4. de Boer, R.A., Lok, D.J., Jaarsma, T., van der Meer, P., Voors, A.A., Hillege, H.L. and van Veldhuisen, D.J., 2011. Predictive value of plasma galectin-3 levels in heart failure with reduced and preserved ejection fraction.Annals of medicine, 43(1), pp.60-68. 5. Liu, F.T., Cummings, R.Y. and Hsu, D.K., 2009. Galectins in acute and chronic inflammation. Annals of the New York Academy of Sciences, 1253(1), pp.80-91. 6. Balan, V., Nangia-Makker, P. and Raz, A., 2010. Galectins as cancer biomarkers. Cancers, 2(2), pp.592-610. 7. Tuğçe, Ç.A.Y., 2012. Immunhistochemical expression of galectin-3 in cancer: a review of the literature. Türk Patoloji Dergisi, 28(1), pp.1-10. 8. Lepur, A., Salomonsson, E., Nilsson, U.J. and Leffler, H., 2012. Ligand induced
galectin-3
protein
self-association. Journal
of
Biological
Chemistry,287(26), pp.21751-21756. 9. Siswanto, B.B., Dharma, S., Juzan, D.A., Sukmawan, R. 2009. Pedoman Tatalaksana Penyakit Kardiovaskular di Indonesia. Jakarta: Perhimpunan Dokter Spesialis Kardiovaskuler Indonesia 10. Jourdain, P., Hrynchyshyn, N., Desnos, M., Diebold, B. and Funck, F., 2013. Galectin-3: a new biomarker for the diagnosis, analysis and prognosis of acute and chronic heart failure. Archives of cardiovascular diseases,106(10), pp.541-546.
20
11. Falcone, C., Lucibello, S., Mazzucchelli, I., Bozzini, S., D'Angelo, A., Schirinzi, S., Totaro, R., Falcone, R., Bondesan, M. and Pelissero, G., 2011. Galectin-3 plasma levels and coronary artery disease: a new possible biomarker
of
acute
coronary
syndrome. International
journal
of
immunopathology and pharmacology, 24(4), pp.905-913. 12. Sharma, U.C., Pokharel, S., van Brakel, T.J., van Berlo, J.H., Cleutjens, J.P., Schroen, B., André, S., Crijns, H.J., Gabius, H.J., Maessen, J. and Pinto, Y.M., 2004. Galectin-3 marks activated macrophages in failure-prone hypertrophied hearts and contributes to cardiac dysfunction. Circulation, 110(19), pp.3121-3128. 13. Whellan, D.J., O'Connor, C.M., Lee, K.L., Keteyian, S.J., Cooper, L.S., Ellis, S.J., Leifer, E.S., Kraus, W.E., Kitzman, D.W., Blumenthal, J.A. and Rendall, D.S., 2007. Heart failure and a controlled trial investigating outcomes of exercise training (HF-ACTION): design and rationale. American heart journal, 153(2), pp.201-211. 14. Shah, R.V., Chen‐Tournoux, A.A., Picard, M.H., Kimmenade, R.R. and Januzzi, J.L., 2010. Galectin‐3, cardiac structure and function, and long‐term mortality in patients with acutely decompensated heart failure. European journal of heart failure, 12(8), pp.826-832.
21
