PDF Completo Del Doc

USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS

EDITORIAL En 1935 Domagk había presentado su primera monografía sobre eficacia del Prontosyl la primera sulfamida, la misma que esta vez salvaría de una infección grave al hijo de otro presidente americano, Franklin Delano Roosvelt . En el año 1939 se produce un nuevo descubrimiento, René Dubos de la Fundación Rockefeller, investigando los gérmenes del suelo, descubre la Tirotricina. Era un producto del metabolismo del Bacillus brevis. Esta droga era extremadamente eficaz, pero muy tóxica. Solamente se la podía utilizar en tratamientos locales.

Calvin Coolidge, hijo del trigésimo presidente de los Estados Unidos, murió el 7 de julio de 1924. La causa de su muerte fue una septicemia. Una semana antes el joven se había hecho una herida en el dedo de un pie, al parecer poco significativa, sin embargo está fue la puerta de entrada de una infección que se diseminó fácilmente en pocos días aprovechando la ausencia de medicamentos que hubiesen contrarestado la virulencia de los gérmenes. Uno de los aportes más significativos en medicina es sin duda el descubrimiento de los antibióticos. En 1928 Fleming estudiando cultivos bacterianos de Staphylococcus aureus en el Hospital St. Mary de Londres , observó que cuando se contaminaban las placas de cultivo con un hongo microscópico del género Penicillium (Penicillium notatum) éste inhibía el crecimiento de las bacterias debido a la producción de una sustancia por parte del Penicillium, a la cual llamó penicilina. Nacía una nueva arma contra las infecciones. Las bajas cantidades de penicilina que se podían producir eran la gran limitante para el uso generalizado. Se debió pasar a una nueva etapa, la escala industrial en la elaboración del fármaco. Esto ocurría en los primeros años de la década de los 40. La revolución de los antibióticos había comenzado. Antes de este feliz y casual hallazgo, las infecciones daban rienda suelta a su propagación y ganaban terreno a los esfuerzos terapéuticos a base de fórmulas magistrales y substancias del más variado origen que los médicos prescribián.

En los años siguientes, comenzaron a descubrirse nuevas drogas. En la década del 40 estreptomicina, cloranfenicol y clortetraciclina. En la década del 50 eritromicina y vancomicina. En la del 60, gentamicina, ampicilina, cefalotina y amikacina. En la del 70, cefalexina, carbenicilina, cefoxitina y cefaclor. En la del 80, cefotaxima, moxalactam, combinación ácido clavulánico-amoxicilina, combinación imipenem-cilastatina, aztreonam. En los 90 aparecen las fluoroquinolonas, nuevos macrólidos, y nuevas cefalosporinas y agentes antivirales más efectivos. Luego del 2000 registramos la aparición de quinolonas de espectro ampliado. Para desconsuelo de los terapeutas, las resistencias bacterianas no tardaron en presentarse, así la Penicilina cuyo uso clínico data de 1943, para el año 1954 ya se presenta la resistencia clínica, la Estreptomicina

2


organismos mundiales que velan por la salud han demostrado su preocupación al generar programas y divulgar información científica relacionada al Uso racional de Antibióticos.

se usa desde 1947 , la resistencia clínica aparece en 1956, la Gentamicina se usa desde 1965 y ya tiene resistencia en 1968, la Vancomicina se aplica desde 1972 y en 1994 ya se reporta resistencias bacterianas. Solo para citar algunos ejemplos. (Ronald et al (1966), Kammer (1982), Davies (1997), O’Brien (1997), Soussy (1998), Weidermann & Heisig (1999).

Con el afán de contribuir en esta cruzada, este programa pretende divulgar e inculcar el “Uso Racional de Antibióticos” entre los médicos del país, para lo cual hemos diseñado una metodología de entrega de la información basada en evidencias clínicas y experiencias de los autores, de tal manera de presentar una herramienta de uso práctico y actualizado con tablas de manejo de fácil interpretación. Se ha dividido todo el contenido en 12 módulos que incluyen una evaluación al final de cada uno, dando la oportunidad para obtener al final un reconocimiento académico avalado por la Universidad San Francisco de Quito y con carácter curricular otorgado por la Federación Médica Ecuatoriana.

El manejo de las infecciones nosocomiales se ha complicado más debido a la aparición de agentes patógenos resistentes a los antibióticos. Actualmente, en algunos países, 50% o más de estas infecciones son causadas por agentes patógenos resistentes a los antibióticos comunes (2005 Pan American Health and Education Foundation) La lucha contra los gérmenes cada día es más intensa y los desafíos en este campo permiten que la investigación científica seria gracias al conocimiento de los mecanismos moleculares de resistencia a antibióticos se haya extendido inmensamente y se ponga a disposición antibióticos de la más variada índole molecular conforme su lugar, modo de acción y espectro de actividad antibacteriana, dando lugar a modificaciones que han permitido el aparecimiento de generaciones secuenciales de antibacterianos con el afán de contrarestar la presencia de gérmenes cada vez más patógenos y resistentes debido a mutaciones generacionales.

La participación de connotados especialistas médicos en este programa garantiza la idoneidad y rigurosidad científica de la obra que ponemos a la disposición del H. Cuerpo Médico con un carácter interactivo e innovador gracias a la presencia de la informática como nexo para ampliar la información, consulta directa con los autores y artículos afines, así como la autoevaluación del participante. Esperamos que este programa sea del mayor beneficio para todos los profesionales de la salud y sobre todo para el paciente.

Un factor contribuyente a la aparición de resistencias bacterianas es sin duda el uso indiscriminado de los antibióticos y abuso de los mismos. Siendo esta una práctica lastimosamente cada vez más generalizada, los

Fabián León Guarderas M.D. Director Médico Bristol Myers Squibb

3


AUTORES DR. BYRON NÚÑEZ FREILE Médico graduado en la Universidad Central del Ecuador. Postgrado de Medicina Interna, Hospital Carlos Andrade Marín. Master en Enfermedades Infecciosas, Universidad Autónoma de Barcelona. Master en Medicina Tropical, Universidad Autónoma de Barcelona. Jefe de Cátedra de Medicina Tropical, Escuela de Medicina, Universidad Central del Ecuador. Profesor del Postgrado de Patología Clínica-Universidad Central del Ecuador. Médico Infectólogo del Hospital Carlos Andrade Marín. DR. RAMIRO SALAZAR IRIGOYEN Médico graduado en la Universidad Central del Ecuador Postgrado en Microbiología, México D.F. Postgrado en Enfermedades Infecciosas, Brasilia D.F. Profesor principal de Microbiología y Medicina Tropical, Escuela de Medicina, Universidad Central del Ecuador. Profesor de Microbiología, Escuela de Medicina, Pontificia Universidad Católica del Ecuador. Director del Postgrado de Patología Clínica-Universidad Central del Ecuador. Jefe de Laboratorio Clínico, Hospital Carlos Andrade Marín – Quito.

COLABORADORES D R . R A FAEL CAPUTI OYA G U E Graduado en la Universidad Católica de Santiago de Guayaquil. Especialización en Medicina Interna e Infectología en la Universidad de Emory ( Atlanta, USA ). Certificado por el Board Americano de Medicina Interna e Infectología. Jefe del Servicio de Infectología de SOLCA, Guayaquil. Profesor de Postgrado en Medicina Interna de la Universidad de Guayaquil.

4


D R A . A N A PAULINA CELI DE LA TORRE Médico Cirujano graduado en la Universidad Central de Quito, Ecuador. Postgrado de Medicina Interna del Hospital Carlos Andrade Marín. Consultor de la Organización Panamericana de la Salud para VIH. Asesor Científico del Programa Nacional de SIDA Miembro del Comité de Expertos para Latinoamérica y El Caribe en terapia ARV. Médico Tratante de medicina interna del Hospital Militar de Quito. Coordinador de la Clínica del SIDA del Hospital Militar de Quito. Tutor de Médicos residentes de medicina interna del HG1.

DR. JHON CUENCA VEGA Médico Cirujano, Universidad Estatal de Guayaquil. Médico especialista en Medicina Interna. Médico especialista en Medicina Crítica y Terapia Intensiva. Director Técnico del Hospital de Infectología. Jefe de unidad de Terapia Intensiva del hospital de Infectología.

DR. LUIS ESCALANTE VANONI Doctor en Medicina, Especialidad: Patólogo Clínico. Director Técnico del Laboratorio DiSERLAB – PUCE. Profesor de Microbiología y Biología Molecular en el Postgrado de Patología Clínica de la Universidad Central del Ecuador. Médico tratante en el Departamento de Microbiología del Instituto Nacional de Higiene y Medicina Tropical “Leopoldo Izquieta Pérez”, Quito.

D R A . G R E TA MIÑO LEON Médico graduada en la Universidad de Guayaquil en 1980. Postgrado de Pediatría (1982 - 1985) e Infectología Pediátrica en México, DF. (1995-1997). Profesora de Infectología en Postgrado de Pediatría de la Universidad Católica Santiago de Guayaquil. Jefe de Servicio de Infectología del Hospital del Niño Dr. Francisco de Icaza Bustamante, Guayaquil.

5


D R . J AVIER OCHOA MUÑOZ Doctor en medicina y cirugía, Universidad de Cuenca, Ecuador. Especialista en enfermedades infecciosas, Facultad de Postgrado en Ciencias de la Salud, Pontificia Universidad Católica Argentina. Diplomado en Docencia Universitaria en Ciencias de la Salud, Departamento de Postgrado, Universidad de Cuenca.

D R . P L I N I O PA D I L L A G O M E Z Graduado en Medicina y Cirugía en la Universidad de Cuenca Especialista en Infectología Universidad de Buenos Aires Argentina. Profesor Principal de Infectología Facultad de Ciencias Medicas Universidad de Cuenca.

D R A . J E A N N E T E Z U R I TA S A L I N A S Doctora graduada de Médico Cirujano en la Universidad Central del Ecuador. Masterado en Microbiología Clínica en la Universidad de Londres en London School of Hygiene and Tropical Medicine. Actualmente es delegada del Ecuador a la Asociación Panamericana de Infectología (API) y es miembro de la Comisión de Antimicrobianos. Jefe de laboratorio del Hospital Vozandes - Quito.

6


CONTENIDO TEMARIO GENERAL PROGRAMA “USO RACIONAL DE ANTIBIOTICOS” MODULO 1

2

3

TEMAS

MODULO

•Editorial •Currículum de los Autores •Metodología del Programa •Contenido •Generalidades de Tratamiento Antimicrobiano •Tabla de clasificación de Antibióticos •Microbiología Clínica Básica •Mecanismo de Acción de los Antibióticos •Resistencia Bacteriana •Epidemiología de la Resistencia Bacteriana en Ecuador •Toma de Muestras Microbiológicas •Interpretación del Antibiograma •Farmacología Clínica de los Antibióticos •Farmacología Clínica de los Antibióticos en Pediatría •Tabla de Microbiología (resistencia y sensibilidad)

4

•Penicilinas •Macrólidos •Microbiología respiratoria •Infección de vías respiratorias altas •Neumonía comunitaria

5

•Cefalosporinas •Infección de piel y tejidos blandos •Neutropenia Febril •Tabla de Profilaxis Quirúrgica

6

•Aminoglucósidos •Quinolonas •Pielonefritis/ITU •Prostatitis

7

•Estudio de LCR •Infecciones SNC

8

•Inhibidores de Betalactamasas •Penicilinas Isoxazólicas •Infecciones Nosocomiales •Endocartidis

9

•Bacteriología Aparato genital Femenino •Antibacterianos en Ginecoobstetricia •Antibióticos en embarazo •Vaginitis Vaginosis EPI

10

•Microbiología intestinal •Nitroimidazoles •Gastroenteritis •Enterocolitis •Tifoidea

11

•Uso de antibacterianos en enfermedades tropicales •Dengue, Malaria, Leptospirosis, Chagas •Antimaláricos •Micosis superficiales y profundas Antimicóticos

12

•Terapia antimicrobiana secuencial •VHI/Sida Adultos •VHI/Sida Niños •Internet y Enfermedades Infecciosas

Nota: El orden de las temáticas podrá estar sujeto a variación.

7

TEMAS


G EN ER A L I DA DES DEL TRATAMIENTO ANTIMICROBIANO Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile

la evidencia cierta de que el enfermo es portador de un proceso infeccioso clínica y bacteriológicamente demostrado; cuyos agentes etiológicos sean sensibles al efecto de los antimicrobianos y que no pueda curar de manera espontánea. La presencia de un síndrome febril no es sinónimo de la coexistencia de un evento infeccioso, y es debido a este error de apreciación clínica el gran uso y abuso de la terapia antimicrobiana. La fiebre por lo tanto, es necesaria abordarla con un juicioso criterio clínico, ya que puede ser causada por enfermedades neoplásicas, vasculitis, estados de hipersensibilidad, enfermedades autoinmunes, intoxicaciones, trauma y hasta como efecto secundario de los mismos antibióticos. Ante la sospecha de un proceso febril en el que consideremos la posibilidad del uso de antibióticos debemos preguntarnos: ¿ Nos hallamos frente a un evento infeccioso verdadero? ¿ Dónde se halla ubicado? ¿ Cuál microorganismo la produce? Si el médico, no es capaz de hallar una respuesta adecuada a estas preguntas, se desaconseja el uso de antimicrobianos.

A pesar del reciente descubrimiento de los antibióticos en el siglo XX, el uso de sustancias naturales con efectos antimicrobianos, se remonta a la antigua China hace 2.500 años, donde ya se usaba el lodo de los campos de soya para el tratamiento de forúnculos y carbúnculos, sin olvidar la aplicaciones de vino, mirra y sales minerales, para la curación de heridas de guerra en la antigua Grecia. No debemos olvidar que la Quina (Cinchona) obtenida en Malacatos (Loja) fue la primera sustancia antimicrobiana -con efecto antiparasitario- que fue usada desde antes de la llegada de los españoles para el tratamiento de los síndromes febriles, y que curó las crisis palúdicas de la esposa del Conde de Chinchón Virrey del Perú en 1.638. Debió pasar mucho tiempo, hasta los inicios del siglo XX cuando Ehrlich en 1913 descubre el Salvarsán (dioxidiamino arsenobenzol) para el tratamiento de la sífilis. En 1936 se descubren las sulfamidas, hasta 1.940 en el que Fleming descubre la Penicilina. Los antimicrobianos se hallan dentro de dos grupos farmacológicos diferentes: las drogas sintéticas o quimioterápicos y los antibióticos propiamente dichos. Los primeros son obtenidos en el laboratorio, y los segundos son elaborados por seres vivos ( plantas, hongos, bacterias) a partir de su propio metabolismo. En estos días la separación entre quimioterápicos y antibióticos es puramente académica, ya que en la actualidad la mayor parte de las sustancias se sintetizan totalmente en el laboratorio y otros son derivados semisintéticos de sustancias primitivas y exclusivamente naturales. Desde esta perspectiva el uso racional de estas valiosas sustancias, debe ser parte inherente al ejercicio de la terapéutica de las enfermedades infecciosas, por lo que nos permitimos realizar las siguientes recomendaciones para su uso adecuado:.

En el entorno de la consulta ambulatoria el manejo de las infecciones agudas, es una de las circunstancias en donde hay un uso indiscriminado de antibióticos por parte del facultativo e inducido en muchas ocasiones por parte de los pacientes o sus familiares. Estas son : a. Infecciones R e s p i r a t o r i a s. Las infecciones agudas de vías respiratorias altas como resfriado común, rinofaringitis y traquoebronquitis son en nuestro medio la primera causa de uso de antimicrobianos, sin considerar que la gran mayoría de ellas son causadas por virus que no justifican el uso de los mismos. Todas estas infecciones curan espontáneamente y solo justifican tratamiento sintomático. Debido al mal uso de los antimicrobianos, se atribuye el aparecimiento de cepas patógenas respiratorias resistentes a antibióticos como el neumococo, hemófilos, estreptococos y moraxellas. b . I n f e c c i o n e s I n t e s t i n a l e s. Las infecciones agudas de origen intestinal, en su mayor parte

1. INDICACIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO Se debe indicar el tratamiento antibiótico ante

8


se hallan causadas por virus en la infancia, y por bacterias en adultos. En la mayor parte de sus presentaciones clínicas son autolimitadas y no justifican el uso de antibióticos a excepción de las colitis infecciosas. c. I n f e c c i o n e s U r i n a r i a s. Por último, las infecciones agudas del tracto urinario en las que se conoce la presencia común de ciertos patógenos, justifican tratamiento cortos o dosis únicas de antibióticos.

c. E l e g i r a n t i b i ó t i c o s con un perfil farmacocinético y farmacodinámico que permita una mejor biodisponibilidad tisular en el foco de infección. d . Utilización de la vía intravenosa. e. Uso de las dosificaciones más altas. 4. LOCALIZACIÓN DEL PROCESO INFECCIOSO Es importante a la hora de elegir un determinado antibiótico, definir las características particulares que un tejido determinado presenta ante la presencia de un evento infeccioso. Son tejidos de difícil acceso para los antimicrobianos : la próstata, el líquido cefaloraquídeo, el sistema nervioso central, las secreciones respiratorias, el tejido óseo, las colecciones o abscesos.

En el ambiente hospitalario de la medicina crítica y de urgencias, en donde si la respuesta adecuada a las tres interrogantes no puede ser definida de manera adecuada, se justifica el uso inmediato y empírico de los antibióticos. Esto sucede en los procesos infecciosos graves en los que se halla en peligro la vida del enfermo como: sepsis, neumonía grave, meningitis, infecciones graves de piel y tejidos blandos, etc.

En las infecciones del sistema nervioso central, tienen buena penetración el cloranfenicol, metronidazol, rifampicina y las sulfas; en tanto que los betalactámicos como penicilina, aminopenicilinas y cefalosporinas tienen una escasa penetración, por lo que se aconseja su administración en dosis muy altas. En las prostatitis, solo los antibióticos con un elevado volumen de distribución son los recomendados, estos son: las fluoroquinolonas, cotrimoxazol, doxiciclina, azitromicina. En las secreciones respiratorias no debe olvidarse la escasa penetración de los aminoglucósidos. Ante la presencia de abscesos o colecciones no debemos olvidar ciertas condiciones que alteran la eficacia de los antibióticos: a . M e n o r c o n c e n t r a c i ó n del antibiótico en el absceso. b. Inactivación del antibiótico. ( Betalactamasas, pH. ) c. L a a n o x i a d i s m i n u y e l a p e n e t r a c i ó n a través de la pared bacteriana. (quinolonas, macrólidos, aminoglucósidos) d . L a f a s e d e c re c i m i e n t o b a c t e r i a n o, que al hallarse en fase de crecimiento lento, no permite la acción de los betalactámicos. e . L o s a n t i b i ó t i c o s que presentan alto volumen de distribución no logran concentraciones terapéuticas en el espacio extracelular. f . L a p re s e n c i a d e b i o f i l m s en coágulos, vegetaciones endocárdicas, osteomielitis o prótesis precisan el uso de antibióticos a

2. ELECCIÓN DEL ANTIBIÓTICO Luego de haber realizado el diagnóstico adecuado de un proceso infeccioso, la elección del antibiótico, por obvias razones, debe estar orientada hacia la identificación del agente etiológico específico. Así, ante la presencia de una meningitis aguda en donde se identifica N. meningitidis en el L.C.R. cuyo antibiograma demuestra sensibilidad a la penicilina, será éste el antibiótico de elección. Mas en la mayoría de los eventos infecciosos no es ésta la realidad, y nos vemos obligados a instaurar un tratamiento antimicrobiano de manera empírica guiados por argumentos clínicos, sindrómicos, serológicos, de biología molecular o probabilísticos en relación al germen causal. Favor ver Ta b l a 1. 3. URGENCIA DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO En algunos pacientes, el tratamiento antimicrobiano se elegirá de manera empírica, urgente y su administración debe ser inmediata. En estas circunstancias se deben prescribir antimicrobianos con las siguientes características: a . Antibióticos bactericidas. b . Elección del antibiótico o combinación de los mismos, que nos permitan realizar una cobertura lo más amplia posible.

9


concentraciones muy altas.

jamás olvidar que la combinación de antimicrobianos debe sustentarse en la administración de antibióticos con mecanismos de acción diferentes para cada uno de ellos, a fin de evitar antagonismos que a la postre redundan en un disminución de la eficacia de la terapéutica administrada. Se recomienda la terapia antimicrobiana empírica combinada ante la presencia de determinadas infecciones y frente a determinados microorganismos : a . S e p s i s. En estados sépticos de foco desconocido es aconsejable la combinación de antibióticos que nos permita una cobertura amplia de los probables gérmenes causales.

5. TERAPIA ANTIMICROBIANA COMBINADA En principio, un tratamiento antimicrobiano adecuado, justifica el uso de un antibiótico específico para un germen determinado. Mas la dificultad de un diagnóstico microbiológico rápido y oportuno, añadido a la urgencia de un tratamiento empírico, nos obliga al uso de combinaciones de antibióticos que cubran los probables gérmenes causales del proceso infeccioso. En estas circunstancias, no debemos

TABLA 1: Elección de antibióticos ante un diagnóstico clínico pro b a b l e .

10


b . I n f e c c i o n e s p o l i m i c ro b i a n a s. Ante la presencia de procesos infecciosos en los que sospechamos la coexistencia de gérmenes aerobios y anaerobios como en las infecciones intrabdominales, infecciones postraumáticas de piel y tejidos blandos. c. I n f e c c i o n e s causadas por m i c ro o rg a n i s m o s re s i s t e n t e s. En infecciones graves causadas por bacterias multiresistentes como enterococos, estafilococos, seudomonas, acinetobacter o klebsiellas se justifica la combinación de antimicrobianos. Se recomiendan combinaciones de antibióticos con actividad sinérgica. d . I n f e c c i o n e s c r ó n i c a s p o r g é rm e n e s d e c re c i m i e n t o l e n t o. Como en la tuberculosis, en la que las mutaciones cromosómicas pueden causar recidivas de la enfermedad. Por lo tanto, en esta enfermedad se justifica la combinación de tres o cuatro antibióticos, en donde puede existir una mutante resistente a isoniazida entre 105 micobacterias, de 106 para rifampicina, o de 105 para etambutol. Dentro de una caverna tuberculosa donde pueden existir 107 micobacterias, la posibilidad de desarrollo de micobacterias resistentes a monoterapia es muy alta. e. Para potenciar la acción a n t i b a c t e r i a n a. Esta condición se justifica en el manejo de las endocarditis infecciosa, en donde la combinación de dos antibióticos para el tratamiento de las infecciones por estreptococos, estafilococos o enterococos tienen un efecto sinérgico demostrado tanto in vivo como in vitro. f . E f e c t o i n m u n o m o d u l a d o r. Demostrado en el tratamiento combinado con penicilina más clindamicina para infecciones graves provocadas por Streptococcus Beta hemolítico del Grupo A, en donde se ha visto, que a parte del efecto sobre la pared bacteriana por la penicilina, el añadir la clindamicina disminuye la producción de toxinas bacterianas con la subsecuente disminución de la respuesta inflamatoria y la subsecuente disminución de la mortalidad.

para el manejo de las infecciones graves o severas en donde se necesitan niveles séricos altos del antimicrobiano, ya que el aporte del mismo es rápido, en forma activa y en dosis precisas. Tiene el inconveniente de que para su uso se necesita por lo común: el ingreso del paciente al hospital, la existencia de un acceso venoso, la presencia de una enfermera para su administración, lo que conlleva a un aumento importante en el gasto, determinado por los factores que anteceden, añadidos al alto costo de las presentaciones parenterales. b . V í a I n t r a m u s c u l a r ( I M ). Es una opción, de mal menor, en relación a la administración IV, ya que se mantiene la necesidad de un personal para su administración y de los altos costos de la presentación parenteral. Una propuesta en este contexto, es el uso de antibióticos en dosis únicas diarias como la ceftriaxona, teicoplanina, ertapenem y los aminoglucósidos en el manejo ambulatorio de infecciones sistémicas. También es común en nuestro medio el uso de penicilina procaina, clemizol y benzatínica. c. V í a O r a l ( P O ). Es la mejor vía de administración de los antimicrobianos en la consulta ambulatoria, por la consecuente facilidad que ello significa, añadida a la posibilidad de que ciertos antibióticos como levofloxacino, moxifloxacino, azitromicina se pueden administrar cada 24 horas; y los que a la vez, presentan un altísimo porcentaje de biodisponibilidad. Son desventajas de este tipo de administración los efectos secundario de tipo gastrointestinal, el número de dosis diarias y en muchos antibióticos su bajo porcentaje de biodisponibilidad. Ver Ta b l a 2 . d . V í a R e c t a l. En nuestro medio, debido a los altos costos de las presentaciones parenterales, en escasas ocasiones se suele administrar el metronidazol por vía rectal con un alto porcentaje de biodisponibilidad del mismo. 7. DOSIFICACIÓN La dosis a administrar, está determinada por la gravedad y el tipo del proceso infeccioso a tratar. Así, en las septicemias, bacteriemias, endocarditis o meningococcemias se justifican dosis altas de antimicrobianos con los que se puedan lograr concentraciones séricas superiores a las CIM (Concentraciones Inhibitorias Mínimas) del

6. VIAS DE ADMINISTRACIÓN Ante la presencia de un evento infeccioso es importante definir la vía de administración del antimicrobiano. a . V í a I n t r a v e n o s a ( I V ). Es la mejor opción

11


norma posológica al tiempo máximo durante el cual persiste el antibiótico en la sangre por encima de las concentraciones mínimas inhibitorias de un determinado microorganismo. En condiciones normales estos intervalos pueden ser desde cada 4 horas hasta cada 24 horas. Este amplio rango de tiempo para la administración de los antibióticos está determinado por: a . V i d a m e d i a d e l a n t i b i ó t i c o. Definida por el tiempo que necesita el antimicrobiano para disminuir a la mitad de su concentración máxima. En este contexto, antibióticos como las quinolonas fluoradas, la ceftriaxona o el ertapenem que tienen una vida media larga puedan ser administrados cada 24 horas. b . E f e c t o P o s t - a n t i b i ó t i c o. Que es la propiedad que tienen algunos antibióticos para seguir impidiendo el crecimiento bacteriano, incluso luego de descender las concentraciones séricas a niveles subinhibitorios. Este principio ha permitido justificar el uso de aminoglucósidos cada 24 horas con la consecuente disminución de los riesgos de oto y nefrotoxicidad. c. C o n c e n t r a c i o n e s e n e l s i t i o d e i n f e c c i ó n. Este mecanismo se ha evidenciado en infecciones del tracto respiratorio en donde las concentraciones de los betalactámicos están directamente relacionadas con el tamaño de la dosis administrada. De esta manera las presentaciones DUO (q12h) de aminopenicilinas en altas dosis, solas o combinada con inhibidores de betalactamasas han demostrado su buena eficacia en patología bronquial.

germen causal; en estas circunstancias, últimos estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos ponen en evidencia que la administración de betalactámicos es mejor en perfusión continua venosa que en bolos a intervalos determinados. De igual manera, en el tratamiento de las infecciones del Sistema Nervioso Central, debido a la dificultad que presentan los antibióticos en atravesar la barrera hematoencefálica, se justifica el aumento de las dosis parenterales para lograr niveles del antibiótico en el LCR diez veces superior a la CIM. Las infecciones ósteoarticulares como la osteomielitis, ejemplifica una entidad en la que el uso de dosis mayores de antimicrobianos se vuelve mandatorio, ya que los niveles tisulares del antibiótico son muy bajos en relación a la CIM de los gérmenes causales. 8. INTERV ALO DE ADMINISTRACIÓN Uno de los aspectos más importantes en la administración de antibióticos es el intervalo de tiempo entre las dosis. Se ha utilizado como

9. EFECTOS ADVERSOS

Ta b l a 2 . B i o d i s p o n i b i l i d a d algunos antibióticos orales.

Los antibióticos, de manera similar a otros fármacos, pueden tener efectos contraproducentes para el huésped. a . F e n ó m e n o s a l é rg i c o s. La administración de antibióticos puede desencadenar shock anafiláctico, edema angioneurótico, exantemas, urticaria, fiebre, Stevens Jhonson. Las reacciones alérgicas a la penicilina se resumen en la Ta b l a 3 . b . A p a r a t o d i g e s t i v o. Se presenta náusea, vómito, pirosis, sabor metálico, dolor epigástrico, diarrea y colitis seudomembranosa. c. H e p a t o t ó x i c o s. Se han descrito hepatitis severa por isoniacida, hepatitis colestásica por

de

12


macrólidos. d . N e f ro t ó x i c o s. Es muy conocido el efecto nefrotóxico de los aminoglucósidos. No se debe olvidar el efecto nefrotóxico de la anfotericina, vancomicina, aciclovir y las sulfas. e . H e m a t o l ó g i c o s. Se pueden afectar todas las series produciendo anemia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia, hemólisis, y alteración de la coagulación. Es muy famosa, aunque raro en nuestro medio, la anemia aplásica secundaria al uso de cloranfenicol ya por mecanismo idiosincrático o dosis dependiente. f . P u l m o n a re s. Neumonitis farmacológica secundaria al uso crónico de los nitrofuranos. g . E n d o c r i n o l ó g i c o s. Como la ginecomastia secundario al uso de ketoconazol o al efecto bociógeno por sulfamidas. e . E f e c t o A n t a b u s. Evidenciado por la intolerancia al alcohol con la ingesta de metronidazol o cefalosporinas.

huésped que pueden modificar la eficacia del mismo, estos son: a . L a e d a d. Este factor es determinante de la absorción de los antibióticos administrados por vía oral, ya que en los extremos de la vida, infancia y senectud hay una disminución del pH gástrico favoreciendo la absorción de ciertos antibióticos inestables ante la acidez gástrica, como la fenoximetilpenicilina ( Penicilina V) que alcanza mayores niveles de biodisponibilidad en estas circunstancias. A la inversa algunos antifúngicos como ketoconazol e itraconazol disminuyen su absorción, por lo que se recomienda su ingesta junto a alimentos que aumenten la acidez gástrica. b. Insuficiencia re n a l. Los niveles adecuados de funcionalidad renal se hallan disminuidos en prematuros y neonatos, por lo que se recomienda modificar la dosis de los antibióticos que tienen excreción renal. De la misma manera, el deterioro de la función renal es evidente en personas añosas a pesar de presentar niveles de urea y creatinina normales. Bajo estas circunstancias, se aconseja disminuir la dosis de antibióticos que se excretan por vía renal, así como aumentar la vigilancia ante el uso de antibióticos con efecto nefrotóxico. c. I n s u f i c i e n c i a h e p á t i c a. Existe un pequeño número de antibióticos que son metabolizados o excretados por vía hepática como: cloranfenicol, eritromicina, azitromicina, lincomicina, clindamicina, metronidazol, ketoconazol, itraconazol, fluconazol, los cuales deben ser evitados ante la presencia de insuficiencia hépatocelular. Ante un trastorno de colestasis se aconseja vigilar la dosificación de ampicilina y ceftriaxona.

10. USO DE ANTIBIÓTICOS EN SITUACIONES ESPECIALES DEL HUÉSPED Dentro del tratamiento antimicrobiano es útil considerar ciertos factores dependientes del

11. DURACIÓN DEL TRATAMIENTO La duración del tratamiento de las enfermedades infecciosas, ha sido el producto de planteamientos empíricos desde su inicio y que a la luz de la medicina moderna se hallan constantemente replanteándose en sus tiempos. En la Ta b l a 4, modificada de la Guía Sanford tomamos algunas patologías infecciosas. 12. COSTOS DEL TRATAMIENTO

Tabla 3. Reacciones penicilina.

Cuando la eficacia clínica de un determinado tratamiento antimicrobiano se halla garantizada, la posibilidad de un ahorro económico en el consumo farmacológico es fundamental y

alérgicas a la

13


necesaria de tomar en cuenta en un país en desarrollo como el nuestro. El conocimiento adecuado de los antibióticos y de su eficacia clínica, nos puede permitir el uso de prescripciones con un costo diferencial de 10 a 1 como el caso de una farigoamigdalitis estreptocócica, donde el uso de penicilina benzatínica genérica, tiene un costo mucho menor al uso de tres dosis de azitromicina de marca con una eficacia clínica similar. Cabe recordar que en el uso de antibióticos genéricos, de menor costo, no se debe eximir la exigencia de tener una similar calidad en comparación a los productos de marca o los innovadores, determinadas en similares rangos de biodisponibilidad y bioequivalencia. De igual manera, el ahorro económico debe estar sujeto aun menor uso de las presentaciones parenterales por las de tipo oral, de los antibióticos usados para un determinado tratamiento. La secuenciación de la vía IV a la oral de ciprofloxacino, metronidazol, clindamicina, claritromicina, aminopenicilinas + IBL deben ser obligadas cuando las condiciones clínicas lo permitan. En síntesis, la terapéutica antimicrobiana puede ser tan eficaz usando de la manera apropiada uno u otro esquema terapéutico de comprobada seguridad, buena adherencia, pocos efectos adversos y si es posible de menor costo. BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA British Medical Association. British National Formulary. 2005. March. Norfolk UK. Ed. Page Brous. 2005. Dámaso D. Historia de los antibióticos y Quimioterápicos. En Antibacterianos. D Dámaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 1-12 Drobnic L. Principios generales de la terapéutica antibiótica. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 639-650 Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2004. 34ta Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2004. Jáuregui L. Principios de terapia antimicrobiana. En Antimicrobianos: Uso terapéutico en infectología clínica. L Jáuregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 25-32 Mensa J., Gatell J.M., Jiménez de Anta M., Prats G. Guía Antimicrobiana 2004. 14ta Edición. Barcelona.MASSON.2004 Moellering R. Principles of antinfective therapy. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 223-233 Núñez B. Terapia Antimicrobiana Secuencial: ¿Intravenoso u Oral?. Boletín Informativo Comité de Infectología. HCAM. 2004. Septiembre Octubre. Pag 13

Ta b l a 4 . D u r a c i ó n d e t r a t a m i e n t o a n t i m i c ro b i a n o e n u n g ru p o d e e n f e rm e d a d e s i n f e c c i o s a s .

Saballs P. Grau S. Efectos adversos e interacciones de los antibióticos. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 661-680.

14


TABLA DE CLASIFICACION DE ANTIBIOTICOS

15


MICROBIOLOGIA CLINICA BASICA Dr. Ramiro Salazar Irigoyen

ESTRUCTRURA CELULAR

A pesar de que es conocido que las bacterias existen desde hace miles de años poblando el universo, no es sino cuando Anthony Van Leewenhoek en el siglo XVII, inventa el microscopio y observa y describe algunos microorganismos a los que llamo animaluela viva, en que podríamos hablar del inicio de la microbiología, ciencia amplia y diversa que incluye el estudio de bacterias, virus, hongos, parásitos, inmunología y biología molecular.

En términos generales, podemos establecer que las célula eucariota del huésped humano consta de las siguientes estructuras: núcleo, citoplasma, membrana citoplasmática, mientras que la célula bacteriana además de las citadas tiene pared celular, cápsula, flagelos, fimbrias y esporas. EL NUCLEO El núcleo eucariota es la estructura mas importante y constante de todas, encargada de almacenar y transferir información genética; al ser un “núcleo verdadero” es muy complejo y contiene una serie de micro estructuras como son la envoltura nuclear, cromatina, jugo nuclear, cromosomas entre las más importantes. Mientras que las células bacterianas carecen de todos estos elementos por lo que se les denomina con el término de nucleoide o cuerpo nuclear.

La bacteria se la describe como un microorganismo unicelular sencillo carente de organelos intracelulares recubiertos de membrana y cuya diferencia fundamental con las células de otros animales que constan de núcleos organizados y recubiertos de membrana, denominados eucariotas (eu, que significa “verdadero” y karion, “núcleo”), las bacterias se clasifican como procariotas (pro significa “antes” ). Siendo esta la diferencia principal entre las células humanas y las células bacterianas existen otras como la envoltura celular, los mecanismos de síntesis proteica, organelos citoplasmáticos, estructura de apéndices celulares, actividades metabólicas y otras.

El nucleoide bacteriano está conformado por una molécula cíclica de DNA de doble cadena fuertemente enrollado en un centro de RNA, gracias a la presencia de la enzima girasa. Las funciones de este núcleo son la autorreplicación y la síntesis proteica.

El reconocimiento de estas diferencias entre células humanas y bacterianas es de fundamental importancia para ubicar blancos específicos por parte de los antibióticos que respeten las estructuras celulares del huésped y encuentren organelos propios de las bacterias, base fundamental de la toxicidad selectiva.

EL CITOPLASMA En las células eucariotas el citoplasma constituye un sistema coloidal acuoso, en donde se encuentran una serie de organelos cada uno con funciones específicas: retículo endoplasmático, complejo de Golgi, mitocondrias, ribosomas, lisosomas, plásticos, etc.

Este es el justificativo fundamental para estudiar la estructura celular bacteriana en comparación con las células del huésped.

A diferencia de las células eucariotas, el

16


La célula bacteriana Gram + y Gram -. Tomado de Diagnóstico Microbiológico; Koneman E., Qinta Edición de DNA estracromosómico que funciona independientemente del cromosoma nuclear en la capacidad de autorreplicación y síntesis de proteínas. Su importancia radica en la síntesis de enzimas específicas que interviene en la resistencia a los antimicrobianos, citando solo a manera de ejemplo la síntesis de p e n i c i l i n a s a o b e t a l a c t a m a s a que degrada a la molécula de penicilina inactivándola sin permitir su acción.

citoplasma procariota no tiene la mayoría de estas estructuras, cuyas funciones son encomendadas a la membrana citoplasmática a través de enzimas especializadas. Es importante destacar dos estructuras citoplasmáticas bacterianas imprescindibles para conocer la antibióticoterapia: los ribosomas que siendo organelos muy similares a los eucariotas difieren en su tamaño y la constante de sedimentación, es así que mientras los ribosomas eucariotas están constituidos por dos subunidades superpuestas de 60S y 40S, los ribosomas procariotas tienen subunidades de 50S y 30S; posteriormente se establecerá como uno de los mecanismos de acción de los aminoglicósidos la selectividad sobre las subunidades procariotas, respetando los ribosomas eucariotas.

MEMBRANA CITOPLASMÁTICA Al revisar las estructuras de la membrana citoplasmática o celular de las células eucariotas y procariotas, encontramos que existe una gran similitud: doble capa de lípidos, intercalada por proteínas y carbohidratos, con apenas la diferencia de que éstas últimas carecen de esteroles. En cambio es notable la diferencia funcional de las dos, mientras la eucariota cumple apenas funciones de aislamiento del medio externo y

El otro organelo citoplasmático procariota de importancia es el p l á s m i d o, molécula

17


Célula Bacteriana Gram + y Gram -; Tomado de Diagnóstico Microbiológico, Bailey & Scott11 Edición. permeabilidad a través de la membrana, la membrana procariota es un complejo funcional que va desde la permeabilidad selectiva, el transporte de electrones, la hidrólisis y anabolismo, el inicio de flagelos y cilios hasta el no permitir ingreso de moléculas grandes (algunos antibióticos) a partir del cerramiento de su estructura proteica conocida como p o r i n a s.

que no interesan a la medicina humana carecen de pared celular; en cambio esta estructura es fundamental para la vida bacteriana, y con la sola excepción de los micoplasmas todas las demás lo contienen.

Podríamos resumir entonces que las membranas citoplasmáticas eucariota y procariota, son morfológicamente similares pero funcionalmente diferentes, y esta cualidad no ha permitido el utilizar a esta estructura como blanco específico de los antimicrobianos ya que atenta contra el principio de la toxicidad selectiva.

P a re d c e l u l a r g r a m p o s i t i v a : su componente principal es el peptidoglicano cuya función principal es proporcionarle a la célula una enorme resistencia, en especial hacia la presión osmótica interna. Otros componentes son los ácidos teicoicos considerados los antígenos de pared y los polisacáridos.

PARED

Además, es necesario notar que una gran parte de las bacterias grampositivas, en mucha mayor proporción que las gramnegativas contienen unas enzimas

La pared celular es la responsable que las bacterias se dividan en grampositivas y gramnegativas.

CELULAR

Habíamos indicado anteriormente que las células eucariotas con algunas excepciones

18


peptidasas encargadas de conectar entre sí las unidades formadoras de capa de petidoglicano (transpeptidasas), o evitar su unión (carboxipeptidasas), que funcionan además como receptores proteicos, a los cuales se liga selectivamente la molécula de penicilina permitiéndole su ingreso a la célula inhibiendo la transpeptidación, por esta razón se les ha denominado p ro t e í n a s l i g a d o r a s d e l a p e n i c i l i n a ( P L P ). Esto explica en parte porque la resistencia natural de la mayoría de las bacterias gramnegativas a las penicilinas.

mucopolisacáridos, su formación está a cargo de la membrana celular, y cuyas funciones principales constituye el facilitar la adherencia a células del huésped y dificultar la fagocitosis retardando su identificación por parte de las células inmunitarias.

P a re d celular gramnegativa: además de peptidoglicano, aunque en mucha menor proporción las bacterias gramnegativas contiene una serie de estructuras íntimamente ligadas entre sí: lipoproteínas, membrana exterior y lipopolisacárido, este último al disociarse constituye la fracción tóxica denominada endotoxina. La estructuración de esta pared constituye un importante impedimento al paso de moléculas grandes desde el exterior.

FLAGELOS

Este elemento no es indispensable para la bacteria a tal punto que muchas especies carecen de él, y consecuentemente pueden vivir sin cápsula y por ende no constituye un blanco apetecido dentro del mecanismo de acción de los antibacterianos.

Apéndices filiformes proteicos que nacen de la membrana citoplasmática y que tienen

Entre la membrana citoplasmática y la pared celular queda el espacio periplásmico que además de intervenir en la osmoregualción es capaz de retener partículas extrañas como son las moléculas de antibacterianos. Es fácil entender que la pared celular constituye un elemento indispensable en la vida bacteriana y al ser una estructura exclusiva de célula procariota se ha convertido en un blanco ideal a ser atacado por los antibacterianos; excepcionalmente una bacteria puede vivir sin pared celular (naturalmente los micoplasmas) y las formas denominadas protoplastos. CÁPSULA Es la estructura más externa de la bacteria constituida generalmente por

Estructura del Flagelo Bacteriano

19


temprana y con elevadas probabilidades de éxito. Es por esto que consideramos que se debe recordar algunas formas y agrupaciones características de las bacterias:

como única función reconocida dotarle de movilidad a la bacteria. Su ausencia no implica riesgo vital para la célula y su carencia solo implica la inmovilidad celular; por supuesto, tampoco constituye un blanco antibacteriano.

• Las formas bacterianas esféricas se denomina cocos. • Las cilíndricas alargadas constituyen los bacilos. • Si comparten las dos formas anteriores se les denomina cocobacilos. • Las formas curvas, onduladas o helicoidales constituyen los v i b r i o n e s y espirilos.

CILIOS Estructuras filiformes más cortas y más numerosas que los flagelos, proteicos, se subdividen en dos tipos: los ordinarios que participan en la adherencia a las células del huesped, y los pelos sexuales que intervienen en el traslado del material genético en le c o n j u g a c i ó n, proceso denominado mediada por plásmidos. Algunas especies bacterianas tanto grampositivas como gramnegativas carecen de este elemento.

De acuerdo a la disposición los cocos tienen a agruparse de una manera más o menos característica lo que hace presumir su identificación de esta manera: • Diplococos: cuando se acumulan en grupos de dos • E s t re p t ococos: si se hallan en cadenas largas • Estafilocococos: acúmulos irregulares. • G a f k y a : grupos de cuatros cocos.

ESPORAS Es una célula en reposo con una alta resistencia a factores físicos y químicos, incluyendo agentes antibacterianos, desinfectantes y antisépticos. No es considerada patógena, sino cuando germina, es decir cuando regresa a su estado vegetativo mediante un complejo proceso.

Los bacilos no tienen una disposición característica que haga presumir su identificación, por lo que no es habitual describirlos de esa manera; sin embargo en algunos casos excepcionales su definición de agrupación podría de alguna manera ayudar en el diagnóstico microbiológico, si tenemos bacilos grampositivos unidos por sus extremos formando ángulos rectos (“letras chinas”) podría corresponder a Corynebacterium diphteriae, o bacilos alcohol ácido resistentes agrupados en paralelas (“cajetilla de cigarrillo”) identificados en moco nasal sugeriría Mycobacterium leprae

Apenas unos pocos géneros bacterianos tienen la capacidad de esporulación, como son: Bacillus, Clostridium, Esporosarcinas y algunas Ricketsias. MORFOLOGIA

DE LAS BACTERIAS

La coloración gram constituye un método rápido, sencillo y de bajo costo en el diagnóstico microbiológico y mediante este método se reporta los aspectos básicos observados como son la morfología, coloración, forma de agruparse, lo que en la gran mayoría de casos nos permite presumir la identidad bacteriana y consecuentemente iniciar una terapéutica antibacteriana

FLORA NORMAL DEL CUERPO HUMANO Es necesario recordar que en la mayoría

20


Morfología Bacteriana humano, por su probabilidad de diseminación hacia zonas estériles, crecimiento excesivo o en personas inmunodeprimidas incapaces de mantener la ecología bacteriana.

de los tejidos del ser humano existen bacterias que constituyen la forma normal, y lejos de ser causa de patogenicidad, más bien constituyen un mecanismo defensivo para el huésped ya que compiten con bacterias del exterior y habitualmente impiden su adherencia, repletan sus nutrientes y terminan por prevalecer en su hábitat natural.

A continuación estableceremos los organismos que más comúnmente son encontrados en especímenes clínicos sin que constituyan causa de enfermedad, recordando que cualquiera de ellos bajo ciertas condiciones específicas de la persona y/o su entorno ambiental podría tener un potencial patógeno.

Esta flora normal se la adquiere inmediatamente luego del nacimiento y cambia continuamente a lo largo de la vida, en razón de la edad, la nutrición, el ambiente y otros factores. Ocasionalmente, esta flora normal constituye un potencial peligro para el ser

21


BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA.

6.- Symposium. Function and Structure in Microorganisms. Society for General Microbiology. 15th. Symposium. Cambrifge University Press, London. 1965. 7.- Boquet, E. Curso Teórico-Práctico sobre Microbiología Clínica. Acta Bioquímica Clínica Latinoamericana. Suplemento No. 3, 1992 8.- Costerton, J, et al.: Structure and funtion of the cell envelope of gram-negative bacteria. Bacteriol. Rev. 38:87-110, 1974. 9.- Alvarez, J.: Microbiología Médica. 2da ed. Mosky/Dogma. España. 1997. 10.- Koneman, E.: Diagnóstico Microbiológico. 3 era ed Buenos Aires-Argentina. Panamericana. 1994 11.- Wolfgangk, J. : Microbiología de Zinsser. 2da ed. Ed. Panamericana, Buenos Aires-Argentina. 1997.

1.- Sánchez C., Salazar, R.: Tratado de Microbiología Médica. 1era ed. Quito. Editorial Noción. 1997 2.- Jawetz, Melnick y Adelberg. Microbiología Médica. 17ava ed. Santa Fe de Bogotá, Colombia.1999. 3.- Freeman, B.A.: Tratado de Microbiología de Burrows. 21ava ed. México,D.F. Interamericana, 1983. 4.- Piatkin, K. y Krivoshein, Yu. Microbiología, 2da ed. Barcelona. Salvat editores, 1983. 5.- Fuerst, R.: Microbiología de Frobisher y Fuerst. 14ava ed. México, D.F. Interamericana, 1981.

22


6. Al tratar un evento infeccioso respiratorio con un cetólido, cual de los siguientes macrólidos escogería? a. eritromicina. b. azitromicina. c. espiramicina d. télitromicina e. claritomicina.

E VALUACIÓN No 1 1. El intervalo de administración de un antibiótico está determinado por lo siguiente, excepto: a. Vida media de antibiótico. b. Dosis administrada. c. Concentración del antibiótico en el sitio de infección d. Efecto post-antibiótico. e. El volumen de distribución del antibiótico

7. ¿Son las infecciones de agudas de vías respiratoria superiores un indicación necesaria de tratamiento antimicrobiano?. a. Si b. No

2. De las siguientes cefalosporinas, cual de ellas pertenece a la cuarta generación? a. Ceftazidima. b. Ceftriaxona. c. Cefotaxima. d. Cefepima. e. Cefuroxima.

8. Un paciente, quien recibe terapia antifímica, presenta un aumento importante de sus aminotransferasas. ¿Cuál fármaco aduce ser causal de este efecto adverso? a. Isoniacida b. Rifampicina c. Pirazinamida d. Etambutol

3. Actualmente, el intervalo de administración de los aminoglucósidos con menor efecto nefro y ototóxico es: a. Cada 12 horas b. Cada 8 horas c. Cada 24 horas d. Cada 6 horas e. Cada 4 horas

9. En un paciente que se halla con tratamiento a base de itraconazol para una micosis sistémica; el uso de ranitidina añadido a antiácidos determina en el antifúngico: a. Aumento de su biodisponibilidad. b. Disminución de su biodisponibilidad c. No determina ningún cambio en su biodisponibilidad

4. De los siguientes antimicrobianos, cuál cree usted es el menos recomendado para una terapia secuencial oral? a. Metronidazol b. Ampicilina c. Moxifloxacino d. Fluconazol e. Cotrimoxazol

10. En un adolescente en quien presume un diagnóstico presuntivo de faringitis estreptocócica, luego de considerar los principios generales de la terapia antimicrobiana. ¿Cuál antibiótico administraría? a. Azitromicina oral. b. Amoxicilina oral c. Penicilina Benzatínica IM. d. Claritromicina e. Cefalexina oral.

5. Si trato un evento infeccioso en un paciente con un cáncer de vías biliares, puedo recomendar la administración de ceftriaxona. a. Verdadero b. Falso.

La evaluación estará activa en la Web hasta el 1 de septiembre, fecha en la que se bloqueará el acceso.

Web: www.usfq.edu.ec/ura/index.html

23


2


2

RESISTENCIA BACTERIANA Dra. Jeannete Zurita-Salinas I n t ro d u c c i ó n La resistencia bacteriana a los agentes antimicrobianos es un problema serio de salud pública que involucra a todos los países alrededor del mundo. Inicialmente se consideró que afectaba principalmente a los patógenos hospitalarios, lamentablemente la resistencia afecta no sólo a estas instituciones sino también a otras como guarderías y asilo de ancianos, por lo que la resistencia se ha incrementado en los patógenos de la comunidad. Conocido el problema la industria farmacéutica ha realizado muchos esfuerzos para descubrir nuevos agentes pero no han sido tan halagadores los hallazgos, la mayoría son derivados de drogas ya conocidas y en realidad en los últimos veinte años apenas una nueva familia ha sido descubierta, las oxazolidinonas, unos inhibidores ribosomales, el resto de compuestos son apenas modificaciones de los clásicamente conocidos. Además que el descubrir nuevos antimicrobianos puede demandar por lo menos unos veinte años y cada vez, los que logran salir al mercado son más y más costosos. Lo más grave es que una vez puesto el producto en circulación para uso clínico, la resistencia no tarda en aparecer como lo podemos observar en algunos ejemplos de la Tabla 1.

a Oxacilina o meticilina. Esta última no se comercializa en América Latina. b Vancomicina se descubrió en 1956, pero debido a su toxicidad y a la presencia de otros antibacterianos menos tóxicos y costosos su uso fue relegado hasta los años 80, en que es utilizada como último recurso en las infecciones causadas por Staphylococcus resistentes a oxacilina. Para el año 1992 el 15% o más de los S. aureus eran resistentes a oxacilina. Lamentablemente en el 2002 se describieron las primeras cepas resistentes a vancomicina.

particularmente los antibacterianos que son usados hoy en día en las diferentes industrias. Se estima que entre 35 millones a 50 millones de libras de antibacterianos son producidas anualmente en los USA solamente para uso en medicina humana pero el uso en veterinaria así como en agricultura en una variedad de animales y plantas, alcanza los 4,9 billones de dólares de acuerdo a datos de la OMS.

Uno de los mayores impactos que ha tenido la resistencia bacteriana es el económico. Se estima, por ejemplo que las infecciones con microorganismos resistentes a la penicilina y a la meticilina en los Estados Unidos han determinado que tengan un costo anual de 530 billones de dólares. Estos costos elevados condicionan a que en los países en vías de desarrollo los antibacterianos sean prácticamente inalcanzables.

En los años recientes, también se ha considerado como contribuyente a este fenómeno al uso de antimicrobianos en los hogares; varios estudios indican que las bacterias con resistencia a los químicos utilizados en los productos de limpieza del

Uno de los factores que ha contribuido a la emergencia de la resistencia es el incremento del volumen de los agentes antimicrobianos

1


hogar muestran una disminución en la sensibilidad a los antibacterianos. Por lo que se enfatiza cada vez más que el lavado con agua y jabón es suficiente para mantener la higiene y limpieza de los individuos en los hogares.

de la bacteria de tal manera que si un antibacteriano alguna vez tuvo actividad sobre esa bacteria, al adquirir resistencia éste ya no es más efectivo. Hoy en día, este tipo de resistencia es muy frecuente debido a abuso y uso masivo de los antibacterianos La tolerancia debe ser considerada como un tipo de resistencia adquirida a pesar que el organismo permanece sensible a la droga. Los antibacterianos actúan interfiriendo con algún mecanismo del metabolismo del microorganismo, para inhibir su crecimiento (bacteriostático) o destruirlo (bactericida).

El problema de la resistencia ha sido reconocido como tal desde hace tiempo con una número de organizaciones públicas y privadas que han reclamado por acciones de parte de los organismos de salud como de la comunidad. Así la Organización Mundial de la Salud (OMS) por ejemplo ha declarado que el fenómeno de la resistencia es uno de las prioridades en la salud pública. Pero los esfuerzos por manejar la resistencia antimicrobiana en general son insuficientes frente a la magnitud del problema.

En esta continua lucha por la supervivencia, las bacterias han desarrollado mecanismos muy diversos para evitar la acción de estos antibacterianos, los más frecuentes son cuatro, mediante los cuales las bacterias: 1. Logran limitar la concentración intracelular del antibacteriano a través del sistema de eflujo 2. Pueden neutralizar al antibacteriano mediante enzimas "inactivantes", ésta neutralización puede ser reversible o irreversible 3. Impiden la penetración del antibacteriano al alterar los sitios blanco o crear nuevas vías metabólicas 4. Alteran la permeabilidad de la membrana celular bacteriana limitando el ingreso del antibacteriano. La bacteria puede utilizar uno de los mecanismos mencionados o puede hacer uso de varios de ellos para ser resistente a un antibacteriano o a varias familias de antibacterianos, en ocasiones es impresionante como con un sólo mecanismo que cambie, éste puede conferir resistencia a varios antibacterianos. Ejemplos: - La producción de una enzima en Pseudomonas aeruginosa puede conferir resistencia a un aminoglucósido en particular, pero la presencia del mecanismo de impermeabilidad confiere resistencia a toda la familia de aminoglucósidos. - La producción de la enzima ß-lactamasa de espectro extendido en Klebsiella pneumoniae confiere resistencia a todas las cefalosporinas de primera a cuarta

Es importante distinguir las diversas formas o mecanismos que un microorganismo tiene para demostrar su resistencia a los antibacterianos. La resistencia bacteriana puede ser intrínseca o adquirida y puede ser analizada desde el punto de vista poblacional, farmacocinético, molecular, farmacodinámico y naturalmente el clínico. L a re s i s t e n c i a i n t r í n s e c a de una bacteria a un antibacteriano se caracteriza por el hecho que es inherente a una especie en particular, estos microorganismos pueden perder los sitios blancos o poseer barreras naturales evitando que el agente antibacteriano actúe al no poder alcanzar su objetivo. Es una propiedad innata de la bacteria y pueden estar involucrados uno o varios mecanismos de resistencia. Ejemplos de este tipo de resistencia intrínseca, "natural" o "salvaje" se encuentran en la Ta b l a 2. El conocer la resistencia intrínseca es útil para la identificación bacteriana y el laboratorio de microbiología no debe reportar esta resistencia dentro del informe de prueba de susceptibilidad antibacteriana (conocido comúnmente como antibiograma). Resistencia a d q u i r i d a es un verdadero cambio en la composición genética

2


a Esta resistencia puede ser superada al asociar con un ß-lactámico que actúe sobre la pared como ampicilina o vancomicina. b Prácticamente todas las Klebsiella pneumoniae (Kpn) producen cromosómica y constitutivamente bajos niveles de esta enzima, es la SHV-1 (clase A de Ambler, grupo 2b de Karen Bush). La presencia de esta enzima confiere resistencia a todo el grupo amino y carboxipenicilinas. Excepcionalmente puede encontrarse un aislamiento de Kpn con sensibilidad intermedia e incluso un muy pequeño número de sensibles, pero esto puede deberse a que el bajo nivel de enzima producido no es suficiente para inactivar completamente al antibacteriano. A pesar de esto, un aislamiento de Kph sensible a ampicilina debe ser confirmado en cuanto a su identificación bioquímica y su sensibilidad debido a que puede tratarse de un error en la identificación o en la prueba de susceptibilidad. Ponga atención entonces, en los aislados de Kpn sensibles a ampicilina, amoxicilina, carbenicilina y ticarcilina pues son excepcionales. Esta enzima puede ser inhibida por los inhibidores de ß-lactamasas como sulbactam y ácido clavulánico. c La enzima tipo AMP-C pertenece a la clase C de Ambler, grupo 1 de Karen Bush. En las cepas salvajes o silvestres, esta se expresa en forma inducible. Es reversible y son resistentes a la inhibición por los inhibidores de ß-lactamasas como sulbactam, tazobactam y ácido clavulánico. Puede haber excepciones con las sulfonas como sulbactam y tazobactam.

-

-

generación. La presencia de la porina OprD en la Pseudomonas aeruginosa, confiere resistencia a imipenem pero no a meropenem ni ceftazidima. Los mecanismos de impermeabilidad pueden conferir resistencia a aminoglucósidos y a

-

3

quinolonas en Pseudomonas. La mutación que causa un cambio en la diana de la pared celular del Staphylococcus aureus debido a la presencia del gen mecA, confiere resistencia no sólo a oxacilina sino también a todos los ß-lactámicos incluídas cefalosporinas e


-

imipenem. La mayoría de las ß-lactamasas de espectro extendido (BLEE) tienen una actividad incrementada en contra de ceftazidima y aztreonam y disminuida en contra de cefotaxima. Si en las ß-lactamasas SHV y TEM se produce la sustitución de una serina por glicina en el aminoácido 238 causa una disminución de la actividad hidrolítica en contra de la ceftazidima pero incrementa la actividad en contra de cefotaxima.

material genético, conocido como r e s i s t e n c i a t r a n s m i s i b l e, pueden ser capaces de transmitir la resistencia a la misma especie o a una distinta. Esto se realiza debido a la presencia de plásmidos y transposones. Actualmente se admite que los mecanismos de transferencia de material genético tienen un papel importantísimo en la diseminación de resistencia bacteriana a diversos antibacterianos. La transferencia de material genético se hace a través de un plásmido al cromosoma y puede ocurrir por un evento simple de recombinación, proceso facilitado por los transposones o puede hacerse de un plásmido a otro, es lo que se denomina "recombinación". La cadena de ADN del plásmido se abre y se suelda a la cadena del cromosoma o de otro plásmido que evidentemente aumenta de tamaño al incorporar más material genético. Los plásmidos integrados en el cromosoma pueden separarse de éste convirtiéndose de nuevo en plásmidos libres. Cuando un plásmido integrado en el cromosoma de una bacteria abandona éste para convertirse de nuevo en plásmido libre puede arrastrar pegado a él otros genes contiguos del cromosoma o dejar alguno de sus genes en el cromosoma de tal manera que puede producirse un intercambio de genes dentro de la bacteria entre el cromosoma y los plásmidos. El gen que codifica la ß-lactamasa que media la resistencia a penicilina/ampicilina en Staphylococcus aures está localizado en un plásmido, mientras que el gen que codifica la ß-lactamasa que media la resistencia a ampicilina y ticarcilina en Klebsiella pneumoniae está localizado en el cromosoma.

MECANISMOS DE DISEMINACION DE LOS GENES DE RESISTENCIA La bacteria, que es una célula procariota, tiene una sola molécula de ADN enrollada, compacta, está unido a la membrana citoplásmica pues carece de membrana nuclear. En este único cromosoma bacteriano se encuentran todos los genes que pueden ser de dos tipos: genes estructurales y genes reguladores. Los primeros tienen secuencias de bases que codifican cadenas polipeptídicas o moléculas de ADN y los segundos únicamente tienen una función reguladora sobre los primeros. De tal manera que los genes reguladores actúan activando o deteniendo el trabajo de los genes estructurales de acuerdo con las necesidades de las bacterias. La aparición de resistencia en un microorganismo suele ser consecuencia de una mutación, que es un cambio o alteración en la secuencia de los nucleótidos del ADN de la bacteria, no relacionados con la transferencia de material genético. Una mutación es irreversible, poco frecuente y afectan a un carácter, es decir el daño que produce es muy específico. Cuando una bacteria se hace resistente a un antibacteriano, sus descendientes suelen heredar esta característica y con el tiempo esta resistencia se difunde ampliamente entre todas las bacterias de la misma especie. Los antibacterianos no son mutagénicos sólo crean presión de selección. En otras ocasiones, los microorganismos sin necesidad de que éstos sean sus descendientes utilizando m e c a n i s m o s d e t r a n s f e re n c i a d e

Los plásmidos son moléculas circulares de ADN extracromosómico, son portadores de genes no esenciales para la bacteria y se replican independientemente del cromosoma bacteriano. Su tamaño es menor al del cromosoma y en una misma bacteria pueden coexistir varios de estos pedazos de ADN extracromosomal. La información que codifican los plásmidos no es esencial para la bacteria, aunque su presencia puede suponer ventajas

4


frente a condiciones hostiles. Los plásmidos pueden ser determinantes de patogenicidad si codifican toxinas, o factores de virulencia; hay plásmidos sexuales que codifican los pili que permiten la transferencia de genes cromosómicos y los clásicos plásmidos R (determinantes de resistencia) que codifican enzimas responsables de la resistencia en bacterias Gram negativas a los antibacterianos. Los plásmidos crípticos son denominado así debido a que su función aún no ha sido establecida. Los plásmidos pueden transferir resistencia entre bacterias Gram negativas y positivas, este evento se consideró que era improbable, sin embargo puede ocurrir tanto en el laboratorio como en el intestino de ratones gnotobiótico, lo que sugiere que esta transferencia entre bacterias no relacionadas puede ser importante en la naturaleza.

puede insertarse por sí mismo tanto en el cromosoma bacteriano, como en el ADN plasmídico. Una vez dentro de la bacteria receptora el ADN ha de integrarse en el cromosoma receptor, replicándose y expresándose con éste. Muchos genes de resistencia que son mediados por plásmidos como la producción de enzimas que bloquean a los antibacterianos ß-lactámicos, tetraciclinas y aminoglucósidos son organizadas en transposones los cuales pueden tener un rango de huéspedes bacterianos mucho mayor que la de los plásmidos Los transposones conjugativos de las bacterias Gram positivas son capaces de transferirse directamente sin la presencia de plásmidos. La transformación que es la incorporación directa de ADN libre en las células bacterianas, también puede ser importante para la evolución de la resistencia en Neisseria y especies de Streptococcus.

Los mecanismos por los que las bacterias pueden adquirir material genético de otras bacterias o fagos (virus que utilizan bacterias para su desarrollo y reproducción) son: Transformación Transducción Conjugación

TRANSDUCCION: transferencia de ADN cromosómico o plasmídico de una bacteria a otra utilizando como vehículo un bacteriofago. Estos se replican dentro de las células bacterianas hasta lisar la célula o pueden integrarse en el genoma sin producir la muerte.

Estos mecanismos de diseminación de los genes de resistencia ocurren fundamentalmente dentro de las mismas especies bacterianas, pero son posibles incluso entre especies bacterianas distintas. Así al parecer la resistencia a la ampicilina de las especies Haemophilus influenzae fue adquirida de una Escherichia coli, ¿En qué lugar? En el intestino grueso, donde el número de bacterias alcanza la concentración de 1012-13 y esta superpoblación bacteriana favorece estos intercambios genéticos entre las bacterias.

CONJUGACIÓN: consiste en el intercambio de material genético entre dos bacterias (donante y receptora) mediante contacto físico entre ambas. En bacterias Gram negativas la unión del donante y receptor se efectúa mediante los pili conjugativos que posee el donante. Los pili conjugativos son estructuras en forma de tubo hueco que unen al donante con el receptor y a través de las cuales pasa el material genético (plásmidos) entre las bacterias. La formación de estos pili esta codificada por plásmidos. El ejemplo típico de plásmido que codifica un pili conjugativo es el plásmido F o factor F. Las bacterias donantes tienen este plásmido y se llaman F+; las bacterias receptoras carecen de este plásmido y se llaman F-. Durante la conjugación el plásmido F se replica en la bacteria donante y una copia pasa de la bacteria donante (F+) a

TRANSFORMACIÓN: consiste en la incorporación por una bacteria de ADN libre presente en el medio procedente de la lisis de otras bacterias. Este material móvil, muy pequeño de ADN capaz de "saltar" de una bacteria a otra se denomina transposon y

5


la receptora, que al terminar el proceso habrá pasado de ser F- a ser F+. A veces el plásmido F se integra en el cromosoma bacteriano, lo que puede tener como consecuencia que en las siguientes transferencias de plásmido F éste se transfiera acompañado de diversos genes del cromosoma que se pegan al plásmido cuando sale del cromosoma. Cuando esto ocurre, se transfieren conjuntamente con el plásmido F los caracteres codificados por estos genes del cromosoma que se adhirieron al plásmido y se pasaron junto con el de una bacteria a otra.

extracelularmente y destruyen al ß-lactámico antes que ellos tengan la oportunidad de entrar a la célula bacteriana. Cuando la destrucción de la penicilina hace que disminuya la concentración por debajo de la concentración inhibitoria mínima (CIM) la bacteria se reproduce nuevamente. Las bacterias Gram negativas producen una variedad mucho mayor de ß-lactamasas que las Gram positivas. Así, las enterobacterias son capaces de producir las denominadas ßlactamasas de espectro ampliado transferibles por plásmidos, que producen resistencia a penicilinas y cefalosporinas de primera generación. Estas enzimas son también producidas en forma común por Haemophilus influenzae, N. gonorrhoeae, Vibrio cholerae y Pseudomonas aeruginosa. Existen además otras ß-lactamasas, las de espectro extendido que confieren resistencia a penicilinas cefalosporinas de primera a cuarta generación y monobactámicos (aztreonam) y se encuentran en Klebsiella pneumoniae, E. coli, P. aeruginosa; y ßlactamasas de producción inducida como consecuencia de la acción de imipenem, meropenem, ácido clavulánico entre otros, como ocurre en cepas de Enterobacter sp, Morganella, P. aeruginosa Serratia spp y algunas especies de Clostridium. 3) Disminución de la permeabilidad de la membrana externa, mecanismo que ocurre en Gram negativas en las que la penetración del antibacteriano ß-lactámico es a través de canales proteicos porinas; de esta manera la bacteria llega a ser resistente debido a que los ß-lactámicos deben alcanzar las PFP situados en la membrana interna para poder ejercer su acción. 4) Fenómeno de tolerancia, que ocurre en cepas de cocos Gram positivos (Staphylococcus, Enterococcus, Streptococcus) en que la acción del antibacteriano es sólo bacteriostática, ya que no disminuye después de un tiempo dado el número previsible de organismos viables.

MECANISMOS DE RESISTENCIA DE ACUERDO A LA CLASE DE ANTIBACTERIANO. B E TA - L A C TAMICOS La resistencia a este grupo de antibacterianos es debida a los siguientes mecanismos: 1) Modificaciones en cantidad y/o calidad de los componentes de la pared celular por ejemplo las PFP (proteínas fijadoras de penicilina). Estas proteínas se encuentran tanto en bacterias Gram negativas como positivas y son alteradas por mutación de tal manera que el ß-lactámico no pueda ligarse a ellas o haya una disminución en la afinidad por el antibacteriano. Este mecanismo está presente en Streptococcus pneumoniae, Streptococcus beta hemolítico o grupo viridans. Puede ocurrir también que estas proteínas sean reemplazadas por otras con características diferentes como en el caso de Staphylococcus resistente a oxacilina o como en el caso de Neisseria gonorrhoeae estas proteínas sean producidas en cantidad diferente. 2) Producción de ß-lactamasas que hidroliza a las penicilinas. En las bacterias Gram negativas los ß-lactámicos entran a la célula bacteriana a través de los canales proteicos porinas, una vez que alcanzan el espacio periplásmico son inactivados por las ßlactamasas que destruyen las moléculas del ß-lactámico, antes que tenga la oportunidad de alcanzar su objetivo: las PFP. En cambio en el caso de las bacterias Gram positivas las enzimas ß-lactamasas son excretadas

CEFA L O S P O R I N A S La resistencia a este grupo de antibacterianos es

6


debida a: 1) la penetración del antibacteriano es dificultada por los lipopolisacáridos y proteínas de la pared celular, como se observa en las bacterias Gram negativas, 2) menor afinidad por el antibacteriano de las PFP como en S. aureus, 3) a la producción de ßlactamasas y 4) Otro posible mecanismo de resistencia es la unión en el medio de la cefalosporina con la ß-lactamasa excretada lo que previene la unión del antibacteriano con la PFP

estos inhibidores puede ser 1) intrínseca porque la bacteria produce ß-lactamasas cromosomales que no son inhibidas como es el caso en Serratia spp, Citrobacter freundii, Enterobacter spp y P. aeruginosa), 2) por hiperproducción de ß-lactamasa que no es compensada por la acción del sulbactam, clavulánico o tazobactam, o 3) que la actividad de la ßlactamasa sobre el antibacteriano asociado haga que la actividad del mismo sea tan disminuída que no se compensa por la adición de un inhibidor. Estas dos últimas se observan en cepas de E.coli y Klebsiella sp.

Este grupo, no tiene actividad sobre Listeria monocytogenes, Legionella, Clostridium difficile, Pseudomonas putida, y Enterococccus). La mayor parte de las cefalosporinas son bastante resistentes a la acción enzimática de ßlactamasas segregadas por S. aureus mientras que son más fácilmente inactivadas en el espacio periplásmico de las bacterias Gram negativas antes de alcanzar su blanco en la membrana interna de la pared celular. La excepción son algunas cefalosporinas de segunda y tercera generación que son resistentes a las ß-lactamasas de las bacterias Gram negativas aunque hay también especies resistentes a las de tercera generación como Citrobacter spp., Pseudomonas spp., Enterobacter spp., y Serratia spp.

AZTREONAM Similar a los carbapenémicos

AMINOGLUCOSIDOS La resistencia en este grupo de antibacteriano es debida a: 1) Por producción de una o varias enzimas inhibidoras (adenilasas, acetiltransferasas, fosforilasas) capaces de modificar el proceso de transporte del antibacteriano a través de la membrana citoplasmática. El efecto de las enzimas dependerá de su afinidad por el aminoglucósido en cuestión. Si la afinidad es grande, la inactivación del antibacteriano puede producirse aún en bajas concentraciones de la enzima. La distribución geográfica de la resistencia a esta familia de antibacterianos es variable para sus distintos miembros. Así, se encuentra amplia y mundialmente distribuida para la kanamicina y la estreptomicina, pero la resistencia a la amikacina posee una distribución geográfica mucho más restringida. 2) Alteraciones en el transporte del antibacteriano al interior de la célula, como se han descrito E. coli, S. aureus y Salmonella; defectos en la permeabilidad de la pared o en ocasiones por falta de producción de proteínas en la membrana externa, como ocurren naturalmente con bacterias anaeróbicas y Streptococcus. 3) Alteraciones en el sitio blanco, en este caso en los ribosomas, como acontecen en cepas de Enterococcus.

INHIBIDORES DE ß-LACTA M A S A S Los inhibidores son sulbactam, tazobactam y ácido clavulánico. La resistencia a la acción de

CLINDAMICINA La resistencia a este antibacteriano es debida a 1) alteraciones en el sitio blanco de la actividad

PENICILINAS La resistencia es debida a la producción de ßlactamasas que hidrolizan la unión ß-lactámica, alteración de las PFP blanco de la acción del antibacteriano, o por alteración de la permeabilidad de la pared que evita la penetración del mismo. CARBAPENEMICOS Similar a la de los otros ß-lactámicos: falla para atravesar la membrana externa (impermeabilidad), producción de ßlactamasas y deficiencia para ligarse a las PFP.

7


del antibacteriano, el ribosoma, 2) producción de una enzima que cataliza un componente del antibacteriano como en cepas de Staphylococcus.

un efecto potenciador de la actividad de los macrólidos. Esto determina que algunas drogas de esta familia se utilicen para decontaminación o tratamiento de infecciones intestinales causadas por enterobacterias, siendo el más activo azitromicina que incluso tiene actividad sobre Shigella. 2) Una alteración en sitio blanco: el ribosoma, como se observa en S. pyogenes. S aureus, S. pneumoniae, C. diphtheria, B. fragilis, C perfringens y especies de Listeria y Legionella. 3) Hidrólisis del antibacteriano por la enzima eritromicina estearasa producida por algunas enterobacterias como E. coli.

CLORANFENICOL En ambos grupos bacterianos, Gram positivos y Gram negativos la inactivación del antibacteriano es debida a la enzima intracelular, la cloranfenicol-acetiltransferasa, Recientemente se ha descrito una resistencia originada en una disminución de la permeabilidad celular en relación con cepas de E. coli. GLUCOPEPTIDOS Se origina en una proteína (constitutiva de acción cromosómica) que produce resistencia de bajo nivel a vancomicina. En ocasiones es posible que se presente el fenómeno de tolerancia lo que se manifiesta en una menor acción antibacteriana. Por ser incapaces de atravesar la membrana celular no actúan sobre los bacilos Gram negativos. Existe también resistencia natural a estos antibacterianos en Lactobacillus, Pediococcus y Leuconostoc. La aparición de cepas resistentes de Enterococcus se debe a: 1) Una alteración de la pared celular originada en la síntesis de una proteína inducida por ambos glucopéptidos. Esto se refleja en una menor afinidad de la vancomicina y teicoplanina a los componentes de la pared celular. 2) La proteína anómala es inducida sólo por la vancomicina, de ahí que el microorganismo presente resistencia sólo a ese fármaco 3) La proteína se sintetiza espontáneamente.

QUINOLONAS Existe resistencia cruzada entre las diferentes quinolonas. Por ahora se conocen cuatro mecanismos por los cuales las bacterias son resistentes a este grupo, éstos son: 1) Mutaciones cromosómicas de la ADN-girasa observadas en S. aureus, E. coli, C jejuni. 2) Alteraciones en el mecanismo de penetración a través de las porinas en la membrana externa de los bacilos Gram negativos como en el caso de E. coli y P. aeruginosa. 3) Dificultades en la incorporación de la droga a la bacteria debido a alteraciones energéticas de la membrana citoplásmica como en el caso de E. coli. 4) Incremento del eflujo debido a la acción de una proteína transportadora que expulsa la droga fuera de la bacteria, mecanismo observado principalmente en S. aureus. R I FAMPICINA Se origina en mutaciones del blanco constituido por la ARN-polimerasa

MACROLIDOS Puede deberse a: 1) Menor permeabilidad de la pared celular al antibacteriano como ocurre en el caso de las enterobacterias, que le confiere una resistencia natural, sin embargo los macrólidos pueden mostrar una baja a moderada actividad frente a este grupo de microorganismos, esto se puede observar en el tracto intestinal donde el pH básico y la concentración de la droga muy alta produce

T R I M E T O P R I M A - S U L FA M E T O X A Z O L La resistencia es debida a la producción de la enzima dihidropteridoato-sintetasa resistente a la unión con la sulfamida. En el caso de trimetoprima, la enzima resistente a la unión es la dihidrofolato-reductasa. La resistencia a la sulfonamida es un ejemplo clásico de una alteración en la vía metabólica, pues en caso de no requerir PABA extracelular la bacteria

8


de Karen Bush y la de Ambler. La primera se basa principalmente en el sustrato sobre el que actúa una ß-lactamasa en particular y la actividad que tiene el ácido clavulánico sobre la enzima. La otra clasificación se basa en la estructura molecular de la enzima, por lo que la secuencia de los aminoácidos es tomada en cuenta. Las ß-lactamasas pueden ser inducibles y constitutivas. En el primer caso la producción es iniciada, o inducida, cuando la bacteria alberga un gen de ß-lactamasa y es expuesta al antibacteriano ß-lactámico. La acción de la droga sobre la pared bacteriana activa un mecanismo genético en cascada que inicia la elaboración de ß-lactamasa. La producción de enzima puede suspenderse cuando la droga no está presente cerca de la bacteria o a sus alrededores. Por lo tanto para detectar esta enzima en el laboratorio esta debe ser "inducida". Un clásico ejemplo es el colocar una cepa de S. aureus en una caja de agar, colocar un disco de oxacilina e incubar toda la noche. Al siguiente día una muestra es tomada del crecimiento alrededor de la zona de inhibición del disco de oxacilina (donde la producción de ß-lactamasa es inducida) ß-lactamasa. La constitutiva es aquella enzima que es producida continuamente por la bacteria. Un ejemplo es la producción de la enzima cromosomal SHV-1, que inactiva a ampicilina y ticarcilina por parte de K. pneumoniae. Los nombres de las ß-lactamasas derivan de muchos variables, así la enzima TEM, agrupada dentro del grupo 2 de Bush deriva de las iniciales del primer paciente del que fue aislada, él tenia una infección por E. coli y se puso este nombre en el año 1965. Otra enzima del mismo grupo es la SHV, cuyo nombre deriva de variante sulfidrilica (del inglés "sulfhydryl variant"). Una característica principal del grupo 2 de Bush es su inhibición por el ácido clavulánico, el cual se une a las ß-lactamasas e interfiere con la inactivación de penicilina y ampicilina. La ß-lactamasa TEM-1 es la enzima que confiere resistencia de Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis, Enterococcus spp., Staphylococcus spp y Neisseria gonorroheae y es detectada en el laboratorio mediante la prueba de cefinasa

puede también utilizar ácido fólico preformado. TETRACICLINAS Las bacterias Gram negativas a menudo son resistentes a la tetraciclina debido a la presencia de bombas de eflujo. Estas bombas son proteína de los canales de porinas que pueden activamente exportar al antibacteriano hacia fuera de la bacteria tan rápido como cuando es transportado activamente o difundido dentro de la célula bacteriana. La resistencia a la tetraciclina es debida a una disminución en la capacidad de penetrar al interior de la bacteria o a que la bacteria logra exportar el antibacteriano hacia el exterior. ß - L A C TA M A S A S El mecanismo de resistencia mas frecuente y diseminado es el de la producción de enzimas ß-lactamasas, por lo que requiere ser entendido muy bien para el manejo de los pacientes con infecciones producidas por este tipo de bacterias. Estas enzimas son producidas por las bacterias, para hidrolizar el anillo ß-lactámico del antibacteriano. La mayoría de ß-lactamasas inactivan a la penicilina o cefalosporinas pero algunas pueden inactivar a ambos antibacterianos. La mayoría de bacterias Gram positivas excretan sus ß-lactamasas así que la droga es inactivada extracelularmente, fuera de la bacteria. A diferencia de las bacterias Gram negativas las ß-lactamasas permanecen dentro de la bacteria en el espacio periplásmico, capa que queda entre la membrana externa y la membrana citoplasmática. La producción de ßlactamasas puede estar codificada en el cromosoma, en un plásmido o en un transposón. Así la ß-lactamasas del S. aureus es plasmídica, mientras que la de Klebsiella pneumoniae es cromosomal. Hasta finales de los años 50 solo se conocían las penicilinasas plasmídicas producidas por S. aureus, luego en los años 60 se describieron las ß-lactamasas plasmídicas que afectaban a las penicilinas y sus derivados además delas cefalosporinas de primera y segunda generación. Clasificación de las ß-lactamasas: Básicamente hay dos grandes clasificaciones: la

9


cromogénica. En el caso de N. gonorrhoeae una prueba de cefinasa negativa no es indicativa que sea sensible a los ß-lactámicos pues esta bacteria, puede tener otro mecanismo de resistencia a penicilina como es una alteración de las PFP, es decir puede haber cepas no productoras de ß-lactamasas resistentes a penicilina. Una bacteria que produzca TEM-1 significa que será resistente a ampicilina amoxicilina carbenicilina mezlocilina penicilina y ticarcilina. La enzima SHV también es responsable para la resistencia a ampicilina observada en las Enterobacteriaceae. Este grupo bacteriano produce diferentes tipos de ßlactamasas: Clase A, B, C D (de acuerdo ala clasificación de Amber) ß-lactamasa de espectro ampliado como TEM1, TEM-2 SHV-1, ß-lactamasa de espectro extendido como TEM SHV K1 CTX-M, metaloßlactamasas, ß-lactamasas tipo ampC que son mediadas por plásmidos y las ß-lactamasa tipo OXA de acuerdo a la clasificación de Bush. Ta b l a 3

y cefazolina. Ejemplo TEM-1 es la enzima responsable de la resistencia observada en E. coli a ampicilina, si la producción es de alto nivel entonces la bacteria será resistente a ampicilina, cefalotina y cefazolina. ß-lactamasa de espectro extendido (BLEE) se presentan por mutaciones puntuales en 1 o 2 nucléotidos de la secuencia de los determinantes genéticos de las BLEA es decir en los genes que codifican TEM-1, TEM-2 y SHV-1. Están ampliamente distribuidas en E. coli, K. Pneumoniae, B.cepacia, C. ochracea, Citrobacter spp, Enterobacter spp, Morganella morgani, Proteus spp, Pseudomonas aeruginosa, Salmonella spp, Serratia marcescens y Shigella dysentariae. Los genes se localizan en plásmidos y transposones y generalmente llevan otros genes de resistencia estos pueden ser para aminoglucósidos o trimetoprimasulfametoxazole. Las BLEE se caracterizan por hidrolizar todas las penicilinas, todos las cefalosporinas (no las cefamicinas) y aztreonam y son inhibidas por los inhibidores ß-lactámicos como el ácido clavulánico. Ejemplos de BLEE son: TEM, SHV, K1 y CTX-M. Fueron descritas por primera vez en 1982 en Alemania y luego en Francia. Hay un sinnúmero de tipos de cada uno, así hay aproximadamente 100 tipo de TEM-BLEE y unos 30 tipos de SHV-BLEE. La enzima K1 se produce en las cepas de Klebsiella oxytoca. Es una enzima que confiere resistencia a ampicilina, pero si es

Las ß-lactamasas de espectro ampliado (BLEA) están agrupadas dentro del grupo 2b de Bush y son de clase A según Amber, están básicamente mediadas por plásmidos y son inhibidas por el ácido clavulánico. Cuando una bacteria produce gran cantidad de esta enzima, la resistencia puede alcanzar también a cefalotina

10


hiperproductora la resistencia puede alcanzar a todas las penicilinas, cefuroxima, aztreonam y ceftriaxona, pero se mantiene sensible a ceftazidima con una CIM a cefotaxima, ligeramente elevada. La enzima CTX-M es mediada por plásmidos y se encuentra en E. coli, K. pneumoniae y otras enterobacterias. Estos aislados son resistentes a cefotaxima y tienen una reducida actividad a los inhibidores ß-lactámicos. La presión selectiva creada por el empleo de cefalosporinas de 3era generación, particularmente ceftriaxona, ha sido descrita como uno de los más importantes factores en la aparición de BLEE. La mayoría de las BLEE en el Cono Sur Americano son cefotaximasas, mientras que la mayoría de las BLEE en Norteamérica (EUA, Canadá, México) y Norte de Sudamérica (Colombia, Venezuela, Ecuador) son ceftazidimasas. Más del 50% de las cepas BLEE son resistentes también a quinolonas. Las metalo-ß-lactamasas requieren zinc y otros cationes para activarse. Estas enzimas son capaces de hidrolizar a los carbapenémicos (Imipenem, meropenem, ertapenem) y otros ßlactámicos, excepto monobactámicos. No son inhibidas por el ácido clavulánico y son infrecuentes en el grupo de las enterobacterias, es encontrada en P. aeruginosa y Acinetobacter. Las ß-lactamasas tipo AmpC, se codifican en el gen ampC localizado en el cromosoma de la mayoría de enterobacterias. En este tipo de enzima es importante la cantidad de la producción, la misma que varía de especie a especie y de cepa a cepa. Así especies con bajo nivel de producción de AmpC-ß-lactamasa (E. coli, Shigella), permanece susceptible a ampicilina y cefalosporinas, mientras que especies que son altamente productoras (E. cloacae y C. freundii) son resistente a ampicilina y cefalosporinas de primera generación. Esta hiperproducción les confiere a estas dos especies una resistencia intrínseca, por lo que reportar una prueba de susceptibilidad (antibiograma) en estos dos grupos bacterianos, es incorrecto. Esta enzima además depende de si puede ser inducida o no, así los niveles de AmpC producida por una bacteria dada, es incrementada por exposición de esta bacteria a ciertas drogas ß-lactámicas en un

proceso conocido como "inducción". Un ejemplo clásico es la exposición de E. cloacae a un agente inductor, hace que esta bacteria produzca grandes cantidades de AmpC-ßlactamasa lo cual da lugar a una resistencia que alcanza a las cefalosporinas y a las cefamicina. Cuando el ß-lactámico es removido de la bacteria, esta revierte su producción de ßlactamasa a niveles muy bajos y otra vez el Enterobacter se vuelve sensible a cefalosporinas y cefamicinas. Los agentes "inductores" son en orden decreciente carbapenémicos (son los más fuertes inductores), ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam, aztreonam, cefalosporinas de 3era y 4ta generación (son los más débiles inductores). Las bacterias que producen ß-lactamasa inducible son C. freundii, Enterobacter spp, M. morganii, Providencia spp, S. marcescens y Hafnia alvei. Cuando se produce una mutación en el gen ampC de las enterobacterias puede resultar en un incremento de la producción de ß-lactamasa. Esto es independiente de la exposición a una droga inductora y generalmente se presenta 1 en 106 a 108 bacterias es decir la probabilidad de mutación es muy baja y por lo general estas cepas no sobreviven dentro de una gran mayoría de cepas sensibles a menos que se vean bajo una presión selectiva como sucede en una prolongada terapia antimicrobiana, pues incrementa la proliferación de mutantes resistentes. AmpC-ß-lactamasa puede ser también mediada por plásmidos, éstos han sido descubiertos es muchas especies de enterobacterias y lo más probable es que se deriven del cromosoma de C. freundii, E. cloacae y M. morganii. Estos aislados producen grandes cantidades de AmpC-ß-lactamasa confiriendo resistencia a cefalosporinas, cefamicinas, penicilinas y combinaciones con inhibidores ß-lactámicos. La expresión es generalmente de alto nivel y constitutiva. Las OXA ß-lactamasa fueron detectadas originalmente en P. aeruginosa, esta hidroliza oxacilina y cloxacilina. También confieren resistencia de bajo nivel a penicilina y muchas no son bloqueadas por los inhibidores ßlactámicos. Algunas de estas enzimas son también BLEE.

11


productoras de BLEE. Hay un atachamiento en el disco de Cefoxima (Ctx) y una figura en forma de “ojo de la cerradura” en el disco de Cefepime (Fep) por sinergia. Ambos discos tienen halos de sensibilidad: 20mm para Fep, 17 mm para Ctx.

Resumiendo, para entender los mecanismos de resistencia por producción de ß-lactamasa en una enterobacteria, es necesario plantearse las siguientes interrogantes: 1) En que género s s e e n c u e n t r a ß lactamasas? Prácticamente en todas las bacterias, siendo las Gram negativas las que mayor variedad de enzimas produce 2) ¿Que tipo de actividad tiene? - Penicilinasa? - Cefalosporinasa? - Beta-lactamasa de espectro ampliado? - Beta-lactamasa de espectro extendido? - Carbapenemasa (metalo-ß-lactamasa)? 3) ¿Qué nivel de producción de ßlactamasa? - Bajo nivel (o basal) - Moderado - Alto nivel 4) ¿Dónde se encuentra codificado? - Cromosómico - Plasmídico - En trasposones 5) ¿Cuál es su modo de pro d u c c i ó n ? - Inducible - Constitutivo 6) ¿Qué tipo de resistencia confiere ? - Natural - Adquirida: - Por mutación - Por adquisición de plásmidos 7) ¿Es inhibida por inhibidore s d e ß lactamasa? - Ácido clavulánico - Sulbactam - Tazobactam 8) ¿Cómo se ve en la pru e b a d e susceptibilidad (antibiograma) o cuál es su fenotipo? - Sensible - Intermedio - Resistente 9) ¿Modifica la interpretación de la p rueba de susceptibilidad? En la siguiente figrura se puede observar la forma de realizar un tamizaje de las bacterias

Toda cepa con BLEE debe informarse RESISTENTE a toda cefalosporina de 1era, 2da, 3era, y 4ta generación independientemente del halo de inhibición que presenten estos antibacterianos. En el caso de la figura, Cefatoxima (Ctx) no detecta, Fep (Cefepime) muestra agrandamiento del halo por acción del clavulánico. Este método de tamizaje debe ser confirmado por el método descrito en el CLSI (Clinical Laboratory Standards Institute). 10) ¿Cómo detecta este mecanismo de r esistencia en la p ru e b a de susceptibilidad por difusión por disco (antibiograma)? - Prueba de susceptibilidad - Achatamiento - Ojo de cerradura - Alargamiento (óvalo)

12


- Métodos moleculares

productoras de AmpC-cromosómico o no. Vea Ta b l a 5:

La ß-lactamasa de espectro ampliado, merece una consideración especial pues, el fenotipo depende de la producción de enzima y si son

*Si modifica la interpretación de la prueba susceptibilidad con los siguientes antibacterianos: Penicilinas (ampicilina, carbenicilina, piperacilina), Cefalosporinas de 1era, 2da, 3era y 4ta (cefepima, cefpiroma), monobactamas (aztreonam), estos antibacterianos deben reportarse como resistentes independientemente del halo de sensibilidad que se presente en el antibiograma. N o m o d i f i c a l a i n t e r p retación de la pru e b a s u s c e p t i b i l i d a d c o n l o s s i g u i e n t e s a n t i b a c t e r i a n o s: Cefoxitina, Carbapenems (imipenem, meropenem); ß-lactámicos con inhibidores de ß-lactamasas (amoxicilina+clavulánico; ampicilina+sulbactam; piperacilina+tazobactam)

13


Toda cepa BLEA+ informar R a piperacilina y cefalosporinas de primera generación en infecciones severas, ¡¡¡independientemente del antibiograma!!! En ITU baja, no complicada, y por antibiograma, si es Intermedio, informar independientemente del antibiograma. Los demás ß-lactámicos informar según el antibiograma.

14


BIBLIOGRAFIA

27. Okeke IN, Lamiranka A, Edelman R. Socioeconomic and behavioral factors leading to acquired bacterial resistance to antibiotics in developing countries. EID 1999; 5: 18-27.

1. Arthur M, Courvalin P. Genetics and mechanisms of glycopeptide resistance in enterococci. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37:1563-1571.

28. Pechère JC, Köhler T. Patterns and modes of ß_-lactam resistance in Pseudomonas aeruginosa. Clin Microbiol Infect 1999; 5 Supl: 15-18.

2. Black JA, Moland S, Thomson N. A simple disk test for detection of plasmid-mediated AmpC Production in Klebsiella. Abstract D-534. 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego, 2002.

29. Pitout J, Sanders CC, Sanders E. Antimicrobial resistance with focus on ß-lactam resistance in Gram-negative bacilli. Am J Med 1997; 103: 51-59. 30. Rice L. Successful interventions for Gram negative resistance to extended spectrum ß_lactam antibiotics. Pharmacotherapy 1999; 19: 120-128.

3. Bell JM, Turnidge JD. Emergence of extended ß-lactamases in Enterobacter cloacae from the SENTRY Surveillance Program for the Western Pacific and South Africa (WP+), 19981999. Abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto; 2000.

31. Reunión de consenso. La aparición de microorganismos productores de ESBL en América Latina: recomendaciones para su control y tratamiento. Infect Dis Clin Pract 2001; Suppl: 3-32.

4. Betriu C, Picazo JJ. Bacterias Gram positivas resistentes a antimicrobianos en Latinoamérica. Infect Dis Clin Pract 2002; Suppl: 13-21.

32. Reyes, H, Navarro P, Reyes H. Resistencia bacteriana a los antimicrobianos. Antib Inf 1998, 2: 12-19.

5. Bolmström A. Cefepime + clavulanic acid (CA) in a E-test configuration for investigating non-determinable ESBL results per NCCLS criteria. Abstract 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego; 2002.

33. Stratton CW. Extended-spectrum b-lactamases: dilemmas in detection and therapy. Antimicorbics and Infectious Diseases. Newsletter 1997; 16: 57-61.

6. Chartrand S, Thompson K, Sanders C. Antibiotic-resistant Gram negative bacillary infections. Sem Pediatr Infect Dis 1996; 7: 187-203.

34. Smith TL, Pearson ML, Wilcox KR, et al. Emergence of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus. N Eng J Med 1999; 340: 493-501.

6A. Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Susceptibility 15th Informational Supplement. M 100-S15. Vol. 25 - No. 1, 2005

35 .Stunt RA, Thomson CJ, Paine DJ, Amyes SGB. A study of the mechanisms involved in IMP resistance in Ps. aeruginosa isolates from Japan. J Antimicrob Chemother 1998; 42: 272-273.

7. Courvalin P: Transfer of antibiotic resistance genes between gram-positive and gramnegative bacteria. Antimicrob Agents Chemother 38:1447-1451, 1994

36. Tenover FC, Tokars J, Swenson J, Paul S, Spitalny K, Jarvis W. Ability of clinical laboratories to detect antimicrobial agent-resistant enterococci. J Clin Microbiol 1993; 31:1695-1699.

8. Giamarellou H. Prescribing guidelines for severe Pseudomonas infections. J Antimicrob Chemother 2002, 49: 229-233.

37. Tenover F. ESBL testing, interpretation and reporting. Abstract 42nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Diego; 2002.

9. Gove EW, Marcus L. An alternative method for confirming the presence of AmpC and extended-spectrum ß-lactamases (ESBLs) from clinical isolates using etest strips. 39th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. San Francisco; 1999.

38. Thomson K. Controversies about extended-spectrum and Ampc ß-lactamases. MMWR 2001; 7: 1-7.

10. Huycke MM, Sahm DF, Gilmore MS. Multiple drug resistant enterococci: the nature of the problem and a agenda for the future. EID 1998; 4: 239-249.

39. Torres C, Reguera JA, Sanmartin MJ, Perez-Diaz JC, Baquero F. VanA-mediated vancomycin-resistant Enterococcus spp in sewage. J Antimicrob Chemother 1994; 33:553561.

11. Isenberg HD. Essential procedures for clinical microbiology: antimicrobial susceptibility testing. Washington: ASM Press; 1998. p. 205-254.

40. Uttley AHC, Collins CH, Naidoo J, George RC. Vancomycin–resistant enterococci. Lancet 1988; 1:57-58.

12. Leclercq R, Derlot E, Duval J, Courvalin P. Plasmid mediated resistance to vancomycin and teicoplanin in Enterococcus faecium. N Engl J Med 1988; 319:157-161.

41. Winokur PL, Canton R, Casellas JM, Legakis N. Variations in the prevalence of strains expressing an extended-spectrum b-lactamase phenotype and characterization of isolates from Europe, the Americas, and the Western Pacif Region. Clin Infec Dis 2001; 32 Suppl 2: 94-103.

13. Leclercq R. Concepts of expert system for the interpretation of antimicrobial susceptibility test. VITEK 2 References 1997; 1 Suppl: 26-28. 14. Lepper PM, Grusa E, Reichi H, Högel J, Trautmann M. Consumption of imipenem correlates with ß_-lactam resistance in Pseudomonas aeruginosa. Antimicrob Agents Chemother 2002; 46: 2920-2925.

42. Woodford N, Johnson AP, Morrison D, Speller DCE. Current perspectives on glycopeptide resistance. Clin Microbiol Rev 1995; 8:585-615. 43. Yong D, Lee, K, Yum JH, Shin HB, Russolin GM, Chong Y. Imipenem-EDTA disk method for differentiation of metallo- ß-lactamase-producing clinical isolates of Pseudomonas spp and Acinetobacter spp. J Clin Microbiol 2002; 40: 3798-3801.

15. Livermore DM. ß-lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin Microbiol Rev 1995; 4: 557-584. 16. Livermore DM.ß -lactamases and pumps in Gram-negative bacilli. Abstracts of the 40th Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy. Toronto; 2000.

44. Yu WL, Pfaller MA, Winokur PL, Jones RN. Cefepime MIC as a predictor of the extended-spectrum ß_-lactamase type in Klebsiella pneumoniae, Taiwan. EID 2002; 8: 15

17. Livermore DM. ß-lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin Microbiol Rev 1995; 4: 557-584.

45.- Zurita J. Un problema que crece: las bacterias resisten cada vez más a los antibióticos. Microbiología e Infectología. 1994. 1:1 16-18

18. Livermore DM. Multiple mechanisms of antimicrobial resistance in Pseudomonas aeruginosa: our worst nightmare? Clin Infect Dis 2002; 34: 634-640.

46.- Zurita J. Resistencia a los antimicrobianos en el Ecuador. Enlace Universitario 1999. 6:6 53-68

19. Marumo K, Takeda A, Nakamura Y, Nakya K. Detection of OXA ß-lactamase in Ps. aeruginosa isolates by genetic methods. J Antimicrob Chemother 1999; 43: 187-193.

47.- Zurita J., Espinosa Y., Pozo N. Evaluación de los Patrones de Sensibilidad frente a bacterias Gram negativas y positivas en un hospital de tercer nivel. Revista Médica Vozandes. 1999. 12: 7-15

20. Moellering RC. The specter of glycopeptide resistance: current trends and future considerations. Am J Med 1998; 104(5A):3S-5S.

48.- Zurita J., Espinosa E., Ayabaca J., Vásquez C. Resistencia Bacteriana en Ecuador. Revista Panamericana de Infectología. 1999. Sup 1: S41-44

21. Moellering RC. Vancomicyn-resistant enterococci. Clin Infec Dis 1998; 26:11961199. 22. Murray BE. Diversity among multidrug resistant enterococci. Emerging Infect Dis 1998; 4:37-47.

49.- Zurita J., Antimicrobial Susceptibility Surveillance in Ecuador. In: Antimicrobial Resístance in the Americas: Magnitude and containment of the problem. PAHO/HCP/HCT/163/2000. 142-149

23. Nordmann P, Guibert M. Extended-spectrum Antimicrob Chemother 1998, 42: 128-131.

ß-lactamases in Ps. aeruginosa. J

50.- Zurita J. Red Nacional de Vigilancia de Resistencia Bacteriana. Ecuador. 2001. Boletín de la Red. Informe No 1.

24. National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria that grow aerobically. 6th ed. Approved standard M7-A4. Wayne: National Committee for Clinical Laboratory Standars; Vol 21, Nº 1, January 2005.

51.- Zurita J. Ayabaca J., Pabón L., Espinosa Y., Narváez I. Se detectan los primeros Enterococcus faecium resistentes a vancomicina en dos hospitales de Quito. Revista Ecuatoriana de Medicina Crítica. 2001. 2:2, 60-64 52.- Zurita J., Márquez C., Espinoza Y. Vargas A.C. Infecciones por Staphylococcus aureus oxacilino-resistentes provenientes de la comunidad en un hospital de Quito. Revista Médica Vozandes. 2005. Vol 16 No 1. 46-51.

25. Negri MC, Baquero F. In vitro selective concentration of cefepime and ceftazidime for AmpC hyperproducer E cloacae variants. Clin Microb Infect 1999; 5: 525-528. 26. Nikaido H. Antibiotic resistance caused by Gram negative multidrug efflux pumps. Clin Infect Dis 1998; 27 Supl 1: 32-41.

15


EPIDEMIOLOGIA DE LA RESISTENCIA BACTERIANA EN EL ECUADOR. Dra. Jeannete Zurita-Salinas

21 instituciones.

Actualmente muchos agentes patógenos causantes de infecciones nosocomiales y comunitarias presentan resistencia a los diversos antimicrobianos, por lo que se han convertido en un grave problema en todo el mundo. Los laboratorios de microbiología clínica siempre han realizado pruebas de sensibilidad de los aislamientos bacterianos a los diferentes antimicrobianos, sin embargo, hoy en día su función es mucho más amplia, debe incluir la vigilancia de esta resistencia. La resistencia antimicrobiana tiene un efecto directo en el tratamiento del paciente individual, también tiene repercusiones en la comunidad en general, como es el caso del tratamiento empírico, y este no puede ser modificado sin el conocimiento actualizado sobre la susceptibilidad antimicrobiana. En consecuencia los laboratorios de microbiología deben optimizar sus métodos para garantizar que los datos que generan sobre las pruebas de sensibilidad sean exactos.

Los microorganismos aislados con mayor frecuencia son Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp. En la vigilancia de resistencia es fundamental conocer los patrones de sensibilidad de los patógenos provenientes de la comunidad y de los hospitalarios. En el primer grupo están Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Shigella y Salmonella. Y dentro del grupo de bacterias hospitalarias están Staphylococcus aureus, Klebsiella pneumoniae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter y Enterococcus spp D a t o s d e re s i s t e n c i a e n p a t ó g e n o s comunitarios Escherichia coli El patógeno aislado con mayor frecuencia en la comunidad es Escherichia coli proveniente de infecciones de vías urinarias. La resistencia de 2401 aislamientos de E. coli de urocultivos en mujeres mayores de 15 años durante 2003-2004, se encuentran la F i g u r a 1. Dentro de la vigilancia de resistencia en patógenos urinarios provenientes de la comunidad es importante entre otros antibacterianos el comportamiento de las quinolonas frente a E. coli. Los datos de esta resistencia se encuentran en la F i g u r a 2

El 22 de abril de 1999 se crea la Red Nacional de Vigilancia de Resistencia Bacteriana - Ecuador, REDNARBEC, frente a la necesidad de conocer la magnitud de este problema en el país. Para ello se realizó un estudio previo de los laboratorios de microbiología que estarían en capacidad de cumplir con el protocolo establecido conformándose la red inicialmente con 6 hospitales. Posteriormente en los años siguientes han ingresado paulatinamente otras instituciones de salud. Al año 2005 forman parte de la red,

S t a p h y l o c o c c u s a u re u s El patógeno aislado con mayor frecuencia

16


Figura 1

Figura 2

tanto en las infecciones de la comunidad como en las adquiridas en el hospital y afecta en igual forma a individuos sanos como a inmunocomprometidos.

RESISTENCIA A PENICILINA La resistencia a penicilina de los S. aureus apareció muy rápidamente, dos años después de su introducción clínica en 1944. Esta es

17


debida a la producción de la enzima penicilinasa (un tipo de ß-lactamasa). Actualmente más del 90% de los S. aureus producen esta enzima en muchas regiones geográficas, en el Ecuador la resistencia a penicilina está en el 94% .

la resistencia a este grupo de penicilinas semisintéticas, estables a la penicilinasa. La resistencia a la oxacilina en los estafilococos es mediada principalmente por el gen mecA, el cual codifica una sola PFP adicional, la PFP 2a, la cual marca una baja afinidad para todo el grupo de ß-lactámicos. El gen mecA está ampliamente distribuido tanto en los S. aureus como en los coagulasa negativa, es transportado en un transposon y parece que se integra a un único sitio en el cromosoma del Staphylococcus, en el locus mec. En algunas cepas este incluye un locus regulador el mecR1mecl y puede incluir un elemento de inserción que es un sitio potencial de integración para los determinantes resistentes no relacionados. La expresión del gen mecA puede ser constitutiva o inducible. La expresión de la resistencia depende en parte, de los otros genes que estén en el cromosoma, los cuales son parte del metabolismo del peptidoglicano y pueden regular el grado de resistencia sin alterar el nivel de la PFP 2a. La resistencia de S. aureus provenientes de la comunidad se encuentra en la F i g u r a 3

RESISTENCIA A OXACILINA (ORSA) La oxacilina es una penicilina semisintética estable a la acción de las ß-lactamasa, es ampliamente utilizada en América Latina. Un aislamiento resistente a oxacilina es denominado ORSA del inglés O x a c i l l i n R e s i s t a n t S . a u re u s. Otras penicilinas semisintéticas son la meticilina, nafcilina, cloxacilina y dicloxacilina. La primera ampliamente utilizada en USA, de allí que un aislamiento resistente a meticilina se denomine en la literatura médica anglosajona MRSA del inglés Methicillin re s i s t a n t S . a u re u s. Esta nomenclatura ha sido abandonada, el término ORSA es más apropiado debido a que es esta droga, la oxacilina, la que es utilizada en el laboratorio de microbiología para detectar

Figura 3

18


STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE

dado que no pueden unirse a sus blancos celulares que son las PFP2b, no pueden iniciar la lisis de la bacteria. La resistencia en S. pneumoniae es causada por cambios en los genes que codifican para las cinco PFP de alto peso molecular. Los perfiles de PFP de la mayoría de las cepas con alta resistencia generalmente muestra mas alteraciones de PFP que esas que muestra nivel bajo de resistencia. En adición a la diseminación clonal de las cepas resistentes, la resistencia puede diseminarse por eventos homólogos recombinantes entre los genes PFP de diferentes cepas. Tales eventos pueden ocurrir entre diferentes cepas de neumococo y entre Streptococcus cercanamente relacionados como las especies viridans. Los estreptococos orales han sido postulados ser los principales reservorios de ADN nuevo requerido para crear las secuencias genéticas tipo mosaico demostrado por alguno de los genes PFP alterados de los neumococos. Como un resultado de las alteraciones de las PFP, los neumococos resistentes a penicilina también

Las infecciones por Streptococcus pneumoniae son una causa importante de morbimortalidad. Sólo en los Estados Unidos esta bacteria es responsable anualmente de 3000 casos de meningitis, 500.000 casos de neumonía y 7 millones de otitis media. La resistencia en este grupo bacteriano se ha incrementado en los últimos años. En 1967 se identificaron los primeros aislamientos con sensibilidad disminuida a la penicilina, muchos de estos aislamientos lo son también a macrólidos, tetraciclinas y trimetoprimasulfametoxazole. La resistencia a quinolonas es aún infrecuente, pero está en aumento. Los datos de resistencia de Streptococcus pneumoniae en el Ecuador se encuentran en la F i g u r a 4 RESISTENCIA A PENICILINA Es debida a una alteración en las PFP de la pared celular. Estas PFP alteradas han disminuido su afinidad por los ß-lactámicos y

Figura 4

19


demostraron estructuras alteradas en el peptidoglicano comparado con cepas susceptibles. Muchas cepas resistentes a penicilina son tolerantes a penicilina fallando en la lisis a concentraciones de penicilina muy superiores a la CIM. El significado clínico de la tolerancia aún no ha sido clarificado.

población pediátrica. F i g u r a 5 Debido a que todos los antibióticos betalactámicos actúan mediante la unión de las PFPs los cambios de la PFP en las cepas resistentes también resultan en una disminución susceptibilidad a otros agentes ß-lactámicos, pero los niveles de resistencia a diferentes agentes varía enormemente. Las cepas resistentes a penicilina son uniformemente resistentes a todos los derivados de la penicilina como la ampicilina y las ureidopenicilinas y generalmente son resistentes a las cefalosporinas de primera y segunda generación. Ciertas cefalosporinas de tercera generación particularmente cefotaxima y ceftriaxona pueden también ser efectivas en contra de muchos aislados, en parte, debido a las altas concentraciones alcanzadas en los tejidos por estos agentes. Las cepas con altos niveles de resistencia a estos agentes (cefotaxima o ceftriaxona con CIM > de 2 ug/ml) están siendo reportadas más frecuentemente (4% de todas las cepas

Los S. pneumoniae son resistentes a penicilina cuando presentan una CIM de 0.12 a 1 ug/ml o resistencia de alto nivel con CIMs >2 ug/ml. En un estudio reciente el 43.8% de los aislados de S.pneumoniae fueron resistentes a penicilina y el 26% presentaron niveles de alta resistencia. Una resistencia similar ha sido reportada desde otros países. La mayoría de cepas resistentes están limitadas a serotipos específicos: 85% de cepas resistentes pertenecen a los serotipos 6B, 23F, 14, 9V, 19A, y 19F, con altas tasas observadas en 6B y aislados 23F. Es interesante que los serotipos 6B, 14, 19 y 23F son resistentes a cloranfenicol, tetraciclinas y trimetoprimasulfametoxazole, cepas son comunes en

Figura 5

20


reportadas en un estudio reciente de USA) y han sido asociadas con falla clínica, particularmente en el tratamiento de meningitis neumocócica. Interesantemente algunos aislados han mostrado niveles de resistencia mucho más altas a cefalosporinas que a penicilina. La mayoría de cepas permanecen sensibles a imipenem. Las cepas resistentes a penicilina lo son por lo general, también a ciertos agentes no betalactámicos.

resistencia MS RESISTENCIA A FLUOROQUINOLONAS La resistencia a las nuevas fluoroquinolonas como gatifloxacino, levofloxacino y moxifloxacino es infrecuente. Se debe a la mutación en los genes parC y gyrA que codifican las enzimas involucradas en el enrollamiento del ADN, esto da lugar a una disminución en la sensibilidad a fluoroquinolonas. Cuando existen altos niveles de resistencia es una consecuencia de múltiples mutaciones en varios genes como parC, parE, gyrA, y gyrB. La resistencia puede también ser debida a eflujo. D u r a n t e l o s 5 a ñ o s d e vigilancia en el Ecuador no se han r egistrado aislamientos de n e u m o c o c o re s i s t e n t e s a l e v o f l o x a c i n o n i m o x i f l o x a c i n o.

RESISTENCIA A CEFA L O S P O R I N A S Las alteraciones en la PFP1a y en la PFP2x dan lugar a la resistencia en cefalosporinas como ceftriaxona, cefotaxima y cefepime. En algunas regiones geográficas la resistencia a estos antibacterianos supera el 20%. Hasta el momento (junio 2005) en el Ecuador no se han registrado aislamientos de Streptococcus pneumoniae resistentes a cefalosporinas de tercera generación.

MANEJO DE LAS INFECCIONES CAUSADAS POR CEPAS DE STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE RESISTENTES A PENICILINA.

RESISTENCIA A MACROLIDOS, LINCOSAMIDAS Y STREPTOGRAMINAS.

No hay evidencia que las cepas resistentes a penicilina sea más virulentas que las sensibles, al parecer la inadecuada recuperación observada en las infecciones por cepas resistentes es debido a la demora en iniciar un tratamiento apropiado. La dificultad mayor del manejo de este tipo de cepas es en meningitis debido a la pobre penetración de muchos de los antibacterianos en el LCR. Aunque las cefalosporinas de tercera generación son efectivas en contra de las cepas que presentan resistencia a penicilina intermedia y alta, el tratamiento puede fallar aún con cepas que presentan CIM menores a 2 ug/ml.

La resistencia a este grupo de antibacterianos puede ser debida a los siguientes mecanismos: 1. Producción de metilasa ribosomal. La síntesis de esta enzima es mediada por el gen ermB que confiere resistencia a macrólidos, lincosamidas y streptograminas, denominándose resistencia MLSB 2. Eflujo que es mediado por el gen mefA y confiere resistencia a los macrólidos, permaneciendo sensible a clindamicina. Se conoce como resistencia M. 3. Mutaciones en los genes ARN-ribosomales, es un mecanismo raro pero a menudo afecta también a streptograminas. Se conoce como

La vancomicina, el agente preferido permanece

21


activo frente a todos los S. pneumoniae, pero la penetración en el LCR es pésima y aún menor que otros beta-lactámicos. Hay estudios en los cuales se ha demostrado falla de tratamiento al utilizar vancomicina como monoterapia. La combinación de vancomicina y ceftriaxona o cefotaxima puede ser un tratamiento efectivo para tratar meningitis producidas por neumococo resistente a penicilina. Otra opción es cloranfenicol pero se ha observado que algunas cepas resistentes a penicilina que presentan sensibilidad in vitro a cloranfenicol pueden no ser capaces de eliminar al S. pneumoniae in vivo, causante de meningitis. Debido a que se han reportado fallas de tratamiento, en estos casos el uso de cloranfenicol esta contraindicado. Imipenem tiene una excelente actividad in vitro, pero no se recomienda su uso por la asociación con convulsiones, particularmente cuando existen otros problemas del SNC concomitantes. La combinación de ceftriaxona y rifampicina permanece útil aún cuando se asocie con esteroides, pues la asociación vancomicina y ceftriaxona está contraindicada el uso de éstos.

de tercera generación. Las nuevas fluoroquinolonas como levofloxacino, moxifloxacino, pueden ser útiles así como los macrólidos, tetraciclina clindamicina cloranfenicol y trimetoprim-.sulfa En caso de otitis media causada por S. pneumoniae resistente a penicilina el grupo de consenso, indica amoxicilina en dosis de 80mg/kg/día como el agente de elección en niños con otitis media. Con esta dosis se logra alcanzar los niveles suficientes para inhibir al neumococo resistente. Si se opta por amoxicilina-clavulánico la dosis es de 40 mg/kg/día RESISTENCIA A MACROLIDOS LINCOSAMIDAS Y STREPTOGRAMINAS La resistencia al grupo macrólidos, lincosaminas y streptograminas es conocido como resistencia-MLS y es generalmente debida a la presencia del gen erm. La presencia de este gen codifica la producción de una enzima ARN-metilasa que modifica los sitios de unión a los ribosomas. Esta metilasa puede ser inducible o constitutiva. Algunas cepas poseen el gen ermA, el ermB y el ermC los cuales confieren resistencia a eritromicina pero pueden aparecer como sensibles a clindamicina. En tales aislamientos la resistencia a clindamicina es expresada mediante la inducción con eritromicina..

Para neumonía, bacteriemia y otras infecciones serias no meníngeas hay más opciones terapéuticas. Los niveles que alcanzan la penicilina, cefalosporinas son mucho más elevados que en el LCR. Varios estudios demuestran que en caso de neumonía adquirida en la comunidad la tasa de respuesta clínica tanto para pacientes con cepas sensibles como resistentes fue igual para penicilina o ampicilina. Para pacientes con infecciones serias causadas por aislamientos altamente resistentes a penicilina, la vancomicina o imipenem pueden ser considerados, a menos que los aislados sean sensible a cefalosporinas

Otro mecanismo de resistencia a la eritromicina es mediada por el gen msrA que codifica una bomba de eflujo que expulsa a la droga fuera de la bacteria. Las cepas que son portadoras de este gen son sensibles a clindamicina pero son resistentes a streptograminas.

22


Shigella y Salmonella

homogénea o heterogénea. La resistencia es a menudo heteroresistente, es decir la expresión de este rasgo de resistencia a oxacilina ocurre solamente en una pequeña subpoblación de una cepa. En ambos casos las cepas son portadoras del gen mecA. Pero si existe heteroresistencia muchas de las cepas no expresan la resistencia. En este caso la mayoría de cepas son sensibles y así puede aparecer en la prueba de sensibilidad antibacteriana (antibiograma), pero en este grupo poblacional pueden existir unas pocas cepas resistentes. Esta heteroresistencia puede ser detectada en el laboratorio al dejar el antibiograma de oxacilina y S. aureus al medio ambiente por 24 horas más de la incubación normal, podremos observar unas cepas en el halo de inhibición o un pequeño velo en el halo.

Los datos de resistencia al enteropatógeno Shigella, es del 88% a ampicilina, el 74% a cloranfenicol y el 82 % a trimetoprim-sulfa. Durante los cinco años de vigilancia no se han detectado aislamientos de Salmonella spp resistentes a ampicilina, cloranfenicol, trimetoprim-sulfa, ceftriaxona, ni ciprofloxacino. RESISTENCIA EN H O S P I TA L A R I O S

AISLAMIENTOS

La resistencia de Staphylococcus a la oxacilina hospitalario se encuentra en el F i g u r a 6. El S. aureus resistente a oxacilina es un patógeno nosocomial primario, siempre fue considerado dentro del ámbito hospitalario pero lamentablemente en los últimos años causa infecciones graves en la comunidad, principalmente en niños e individuos jóvenes. Una característica de la resistencia a oxacilina es que las cepas pueden tener una resistencia

Los ORSA son resistentes a todos los antibióticos ß-lactámicos y ellos han menudo son portadores de otros determinantes de resistencia. Muchos de estos determinantes están agrupados en elementos transferibles del cromosoma o plásmidos, mientras que otros son de origen

Figura 6

23


cromosomal. Cuando es mediado por plásmidos el rasgo de resistencia se extiende a los aminoglucósidos (producción de enzimas), a la tetraciclina (eflujo), a los macrólidos (enzimas metilasas) así como a trimetoprimsulfametoxazol. La resistencia a quinolonas es mediada principalmente por alteración en las ADN-topoisomerasas, pero también suele haber un gen el norA que hace resistente al S. aureus activando la vía de eflujo. La resistencia a ciprofloxacino se encuentra en el gráfico

reportaron en el Japón pero ya han sido aislados en una variedad de países. Esto realmente causó una alarma mundial dada la frecuencia con que el S. aureus produce infecciones. En el 2002 la comunidad médica reporta desde Michigan, USA, el primer aislamiento de S. aureus totalmente resistente a vancomicina (CIM 1024 ug/ml) aislado de un paciente con diálisis. El aislamiento portaba el gen vanA que confiere resistencia a vancomicina. Debido a que solamente un puñado de infecciones, alrededor de 50 infecciones VISA han sido identificadas no existe un análisis de los factores de riesgo. La mayoría de pacientes con infecciones VISA sin embargo, han tenido infecciones previas con ORSA, y han recibido muchos y prolongados esquemas de tratamiento con vancomicina, también son pacientes que están en diálisis peritoneal. Muchos aislamientos VISA también son multirresistentes con un patrón similar al observado en los aislamientos ORSA. Los mecanismos que confieren esta sensibilidad disminuida a la vancomicina en lo S. aureus son desconocidos por el momento. Los mecanismos que han sido propuestos son una alteración en

Los aislamientos ORSA, en las unidades de cuidados intensivos se ha incrementado notablemente. Los datos de la resistencia a oxacilina de los Staphylococcus aureus se encuentran en la F i g u r a 7. RESISTENCIA A VANCOMICINA Desde 1996 han aparecido los primeros reportes de infecciones causadas por S. aureus con sensibilidad intermedia a vancomicina (CIM 8-16ug/ml) conocidos como VISA del Vancomycin I n t e rm e d i a t e inglés S t a p h y l o c o c c u s a u re u s, inicialmente se

Figura 7

24


la pared celular engrosada que contiene precursores capaces de unirse a la vacomicina extracelularmente la unión de vancomicina por una bacteria que ha mutado su pared celular o ha logrado incrementar la producción de proteínas ligadoras de penicilina (PFPs) que compiten con la vancomicina por los precursores peptidoglicanos. La mayoría de VISA son ORSA pues contienen el gen mecA pero algunas cepas pueden perder este gen y llegar a ser sensibles a oxacilina.

para la resistencia a oxacilina. Sensibilidad disminuida a vancomicina se ha observado en S. haemolyticus y epidermidis. Es importante tomar en cuenta que los criterios para interpretar la sensibilidad a oxacilina son distintos para los SCN que para los S. aureus. MANEJO DE LAS INFECCIONES CAUSADAS POR CEPAS ORSA. Debido a que las cepas ORSA son multirresistentes, las opciones terapéuticas para tratar este tipo de infecciones es un verdadero reto. El mayor reservorio de ORSA se encuentra colonizando las fosas nasales de los pacientes. A diferencia de los ERV no hay evidencia que sugiera que la colonización pueda ser erradicada en una proporción significativa de portadores. Muchos esquemas terapéuticos han sido utilizados incluyendo oral, tópico y combinaciones. En estudios con seguimiento por largo tiempo la tasa de reaparición de la colonización es alta, particularmente en pacientes que tienen crónicamente colonizada las fosas nasales. El principal tópico utilizado es bacitracina y muporicina. Este último ha demostrado que puede eliminar los ORSA por períodos largos del personal colonizado así como de los pacientes sobre todo en las unidades de diálisis, pero la resistencia a muporicina ya apareció y está en aumento.

La presencia de subpoblaciones con sensibilidad disminuida a vancomicina (CIM 46 ug/ml) también ha sido demostrada en cepas de S. aureus aisladas en Japón. Las cepas con heteroresistencia VISA a menudo parecen ser susceptibles en las evaluaciones del laboratorio. Así, la heteroresistencia puede tener importantes implicaciones en la identificación correcta o efectiva para identificar estas subpoblaciones. La heteroresistencia puede también ayudar a explicar por qué la terapia con vancomicina a veces falla en erradicar una infección causada por una cepa ORSA, la cual aparece como sensible a la vancomicina in vitro. Staphylococcus coagulasa negativa (SCN) Los SCN son colonizadores comunes de la piel y el tracto genitourinario. Su aislamiento a menudo indica contaminación. Sin embargo pueden ser patógenos importantes en infecciones asociadas a catéteres y prótesis. Hay muchas especies de ScoN, pero el más aislado es el epidermidis y el saprophyticus implicado en infecciones del tracto urinario. Los SCN son más resistentes que los S. aureus y la resistencia a oxacilina puede sobrepasar el 70%, por lo que el tratamiento de elección suele ser vancomicina. El gen mecA es responsable

El tratamiento de elección para las infecciones causadas por ORSA es la vancomicina intravenosa, a pesar que es menos activa que los ß-lactámicos en contra de una cepa sensible a oxacilina. Esto puede ser importante para considerar la lenta respuesta de algunas infecciones ORSA al tratamiento. Para infecciones endovasculares y bacteriemia se recomienda la asociación vancomicina más

25


gentamicina, en caso de infecciones del SNC se sugiere vancomicina más rifampicina. (Rifampicina debe utilizarse siempre en asociación con otro antibiótico, si se utiliza sola la aparición de resistencia es muy expedita en cualquier tipo de infección).

Streptococcus. Rebeca Lancefield en 1930 al serotipificarlos los ubicó dentro del grupo D. Este grupo de cocos es capaz de hidrolizar la esculina en presencia de bilis, crecer en ClNa al 6.5% a 10ºC y 45ºC. En 1980 gracias a los estudios genéticos el enterococo salió del género Streptococcus y se creó un género propio: Enterococcus. Hay muchas especies de Enterococcus, sin embargo apenas dos son los causantes de la mayoría de las infecciones en el ser humano: faecalis y faecium. El primero es el agente aislado aproximadamente entre el 80 a 90% de las muestras clínicas, mientras que el segundo es el responsable del 5 al 15%. Los Enterococcus como gallinarum, otros casseliflavus, durans, avium, raffinosis son aislados en menor proporción, apenas llegan a un 5%, sin embargo su identificación exacta es importante pues los E. casseliflavus-flavescens, gallinarum, presentan resistencia intrínseca a vancomicina por la presencia de genes específicos

La resistencia a las quinolonas es común en las cepas ORSA y pueden llegar hasta el 80% de acuerdo a la literatura médica. En el Ecuador el hospital que ha registrado mayor resistencia a quinolonas es el H. Carlos Andrade Marín con el 58%. V e a F i g u r a 4. No debe ser utilizado, particularmente como agente único debido a que puede aparecer resistencia durante la terapia. La tetraciclina no se usa por el mismo motivo, sin embargo la minocilina tiene una excelente actividad in vitro aún para los ORSA resistentes a tetraciclina y ha sido utilizada ampliamente en Japón, incluyendo endocarditis. Al igual que las otras drogas la resistencia a minocilina, está en aumento.

Los Enterococcus son particularmente especiales pues presentan resistencia intrínseca a betalactámicos, incluyendo cefalosporinas y penicilinas resistentes a la penicilinasa, a bajas concentraciones de aminoglucósidos, a clindamicina, (excepción algunos E. faecium y E. durans), fluoroquinolonas (excepción de las vías urinarias donde sí tienen actividad) y a trimetoprim sulfametoxazol por incorporación de ácido fólico exógeno in vivo. También hay resistencia intrínseca a las estreptograminas como quinuprostin-dalfopristin (Synercid ®) del E. faecalis, el mecanismo es desconocido. Lo que indica que estos antibióticos no deben ser estudiados ni reportados en los antibiogramas de rutina.

Para el tratamiento de infecciones causadas por VISA, la vancomicina es todavía una opción, particularmente si se usa en combinación con otro agente activo como rifampicina o un aminoglucósido. Otros antibacterianos como quinupristin/dalfopristin, linezolid y nuevas quinolonas han mostrado buena respuesta al tratamiento. Otras drogas en estudio son everninomicina (SCH 27899) un oligosacárido, LY333328 a nuevo glicopéptido, y agentes que pertenecen al grupo de las glicilciclinas son prometedoras. ENTEROCOCCUS Los Enterococcus son cocos Gram positivos y originalmente pertenecen al género

26


resistencia a aminoglucósidos por lo que el tratamiento de las infecciones causadas por este tipo de cepas es realmente un desafío. Alternativas de tratamiento constituyen las tetraciclinas, cloramfenicol y rifampicinas. Linezolid es una buena alternativa, pues presenta buena actividad tanto para E. faecium como para E. faecalis. La resistencia presentada por E. faecalis y E. faecium se encuentran en la F i g u r a 8

MANEJO DE LOS ENTEROCOCCUS RESISTENTES A VANCOMICINA (Erv ) E RV La mayoría de cepas de E. faecalis resistente a vancomicina pueden permanecer sensibles a ampicilina y penicilina estos antibacterianos pueden seguir utilizándose en este tipo de cepas. Sin embargo los ERV de E. faecium se presentan también con alta resistencia a ampicilina juntamente con niveles de alta

Figura 8

27


en las Figuras 9, 10 y 11 respectivamente

La resistencia a los patógenos hospitalarios: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae y Acinetobacter spp. se encuentra

Figura 9

Figura 10

28


Figura 11

BIBLIOGRAFIA 1. Isenberg HD. Essential procedures for clinical microbiology: antimicrobial susceptibility testing. Washington: ASM Press; 1998. p. 205-254

15.- Zurita J., Márquez C., Espinoza Y.,m Vargas A.C. Infecciones por Staphylococcus aureus oxacilino-resistentes provenientes de la comunidad en un hospital de Quito. Revista Médica Vozandes. 2005. Vol 16 No 1. 46-51.

2. Reyes, H, Navarro P, Reyes H. Resistencia bacteriana a los antimicrobianos. Antib Inf 1998, 2: 12-19. 3. Uttley AHC, Collins CH, Naidoo J, George RC. Vancomycin–resistant enterococci. Lancet 1988; 1:57-58. 4. Winokur PL, Canton R, Casellas JM, Legakis N. Variations in the prevalence of strains expressing an extended-spectrum ß-lactamase phenotype and characterization of isolates from Europe, the Americas, and the Western Pacif Region. Clin Infec Dis 2001; 32 Suppl 2: 94-103. 5. Woodford N, Johnson AP, Morrison D, Speller DCE. Current perspectives on glycopeptide resistance. Clin Microbiol Rev 1995; 8:585-615. 6. Yong D, Lee, K, Yum JH, Shin HB, Russolin GM, Chong Y. Imipenem-EDTA disk method for differentiation of metallo- ß-lactamase-producing clinical isolates of Pseudomonas spp and Acinetobacter spp. J Clin Microbiol 2002; 40: 3798-3801. 7. Yu WL, Pfaller MA, Winokur PL, Jones RN. Cefepime MIC as a predictor of the extended-spectrum ß -lactamase type in Klebsiella pneumoniae, Taiwan. EID 2002; 8: 15. 8.- Zurita J. Un problema que crece: las bacterias resisten cada vez más a los antibióticos. 1994. Microbiología e Infectología. 1:1 16-18 9.- Zurita J. Resistencia a los antimicrobianos en el Ecuador. 1999. Enlace Universitario 6:6 53-68 10.- Zurita J., Espinosa Y., Pozo N. Evaluación de los Patrones de Sensibilidad frente a bacterias Gram negativas y positivas en un hospital de tercer nivel. 1999. Revista Médica Vozandes. 12: 7-15 11.- Zurita J., Espinosa E., Ayabaca J., Vásquez C. Resistencia Bacteriana en Ecuador. 1999. Revista Panamericana de Infectología. Sup 1: S41-44 12.- Zurita J., Antimicrobial Susceptibility Surveillance in Ecuador. In: Antimicrobial Resístance in the Americas: Magnitude and containment of the problem. PAHO/HCP/HCT/163/2000. 142-149 13.- Zurita J. Red Nacional de Vigilancia de Resistencia Bacteriana. Ecuador. 2001. Boletín de la Red. Informe No 1. 14.- Zurita J. Ayabaca J., Pabón L., Espinosa Y., Narváez I. 2001. Se detectan los primeros Enterococcus faecium resistentes a vancomicina en dos hospitales de Quito. Revista Ecuatoriana de Medicina Crítica. 2001. 2:2, 60-64

29

MODULO 3

TOMA DE MUESTRAS EN MICROBIOLOGIA Dr. Ramiro Salazar Irigoyen

correcta toma de muestra y un adecuado transporte de la misma, de manera que eliminen o al menos disminuyan al mínimo la posibilidad de introducir gérmenes contaminantes que nada tienen que ver con el proceso infeccioso investigado, en especial en muestras recolectadas de membranas mucosas colonizadas por gérmenes que son parte de la denominada "flora normal", pero que en algún momento pueden ser patógenos oportunistas, o muestras como hemocultivos o punciones lumbares que pueden acarrear microorganismos que se hallan en la piel en condiciones normales. Existen normas establecidas que permiten una correcta identificación del germen causal de un proceso infeccioso: - que provenga del sitio en el que se sospecha la infección, para lo cual se debe escoger adecuadamente el lugar anatómico de donde se obtendrá la muestra, por ejemplo una toma de muestra faringe-amigdalina debe ser tomada hisopando entre los pilares tonsilares y debajo de la úvula evitando

El estudio microbiológico se efectúa en el laboratorio a través de dos métodos: l o s d i re c t o s, es decir los que investigan directamente al germen a través de coloraciones, siembras en medios de cultivo adecuados y pruebas complementarias bioquímicas, enzimáticas o inmunológicas de identificación; en los últimos años se han introducido una serie de identificaciones directas de micoorganismos mediante una serie de técnicas moleculares; y l o s i n d i re c t o s, que investiga el efecto inmunológico que causa el germen en el huésped, como son los anticuerpos. Los métodos directos que se analizarán en este capítulo sigue un esquema definido: recolección, transporte, conservación, almacenamiento, rechazo de muestras y comunicación de hallazgos. 1.- R e c o l e c c i ó n d e l a m u e s t r a: es indudable que la identificación apropiada de un germen depende siempre de una

1


tocar las paredes laterales de la cavidad bucal o la lengua a fin de minimizar la posibilidad de contaminaciones con bacterias comensales o tomas superficiales del centro de heridas o úlceras que solo recuperarán flora saprofita o ambiental, cuando lo correcto es hacerlo de los márgenes de la lesión. - la oportunidad en la toma de la muestra para evitar falsos negativos, así tenemos que deben recogerse durante la fase aguda de la enfermedad o dentro de los 3 días siguientes si la sospecha es infección viral, y en lo posible antes de la administración de antimicrobianos. La determinación de anticuerpos deben ser solicitados cuando éstos ya sean detectables en el suero y preferentemente de manera seriada con un intervalo de varios días a fin de establecer su variación. - La solicitud del examen debe estar acompañada de datos que ayuden al laboratorio en la correcta identificación del germen, así tenemos que los requerimientos mínimos necesarios son: identificación correcta del paciente, edad, sexo, sitio de procedencia (consulta externa, urgencias u hospitalización), datos del médico solicitante, sitio anatómico de toma de muestra, fecha y hora de la recolección, diagnóstico clínico, antimicrobianos – si los estuviera recibiendo con las dosis respectivas- y otros datos que sean relevantes en el diagnóstico.

- Los recipientes de las muestras deben ser adecuados a fin de evitar filtraciones, derrames o accidentes en el momento de su transporte. - considerar las condiciones del medio que puedan afectar su correcta identificación: presencia de oxígeno si se sospecha de bacterias anaerobias, variaciones bruscas de temperatura si la presunción es Neisseria meningitidis o de pH si se busca Shigellas. - Si la muestra va a demorar más de treinta minutos en su envío se deben considerar la posibilidad de utilizar medios de soporte o conservación de la muestra. 3.- C o n s e rv a c i ó n d e l a m u e s t r a: la conservación idónea de una muestra que no puede ser enviada inmediatamente al laboratorio requiere de ciertas condiciones mínimas como son: - conservadores para mantener recuentos de colonias que correspondan al paciente, y que no proliferen fuera de él confundiendo un diagnóstico, así tenemos que en orina se emplea el ácido bórico como conservador. - medios de transporte o de soporte que mantiene la viabilidad del germen sin permitir su proliferación ni su muerte, ejemplo de éstos son los medios de Stuart o de Amie. - anticoagulantes, que impidan la coagulación de muestras como la sangre, médula ósea o líquidos biológicos, a fin de evitar que los gérmenes queden atrapados dentro de un cóagulo y no permitan su correcta identificación; sin embargo, hay que considerar que no todos los anticoagulantes son adecuados para este fin ya que algunos de ellos podrían ser tóxicos para las bacterias y de esta manera impedir su desarrollo, así tenemos que la heparina es útil en la investigación de virus, pero impide el crecimiento de bacterias grampositivas y levaduras, el citrato o el EDTA a menudo interfiere con el desarrollo de la mayoría de microorganismos. El anticoagulante más empleado en microbiología es el SPS (polianetosulfato de sodio) en concentraciones de 0.025%

2.- Tr a n s p o rt e d e l a m u e s t r a: las muestras enviadas para estudio son aquellas en las que se sospecha la presencia de microorganismos vivos por lo que se deben tomar precauciones a fin de evitar su muerte antes de llegar al laboratorio, la contaminación con otros gérmenes no involucrados en el proceso infeccioso o el contagio por la manipulación en el personal. A fin de evitar estos inconvenientes se establecen las siguientes normas de transporte: - las muestras deben ser transportadas al laboratorio antes de los 30 minutos de la recolección.

2


4.- A l m a c e n a m i e n t o d e l a m u e s t r a: cuando una muestra no puede ser procesada en el laboratorio de manera inmediata es necesario su almacenamiento siguiendo ciertas normas en relación al germen a investigar, así: - la búsqueda de bacterias anaerobias requiere un almacenamiento en condiciones de anaerobiosis y a temperatura ambiental, entre 15 y 35ºC. - El líquido céfaloraquídeo debe ser almacenado a 37ºC. - Muestras como orina, heces fecales, esputos, hisopados y catéteres requieren una temperatura de 4ºC para su conservación ideal. - Las muestras en las que se investigará la presencia de virus deben estar almacenadas a 4ºC. - Los sueros para la determinación de antígenos o anticuerpos pueden conservarse a -20ºC si el estudio se realizará antes de una semana o -70ºC si éste se prolongará por un tiempo mayor.

médico solicitante es posible corregir el error, por ejemplo la identificación del paciente o si la muestra se recolectó por un método invasivo y su repetición no es factible; y en cualquier caso ésta decisión, de no procesar la muestra debe ser comunicada al Profesional solicitante para su evaluación o correción. 6.- C o m u n i c a c i ó n d e h a l l a z g o s: un análisis microbiológico adecuado termina cuando el laboratorio es capaz de comunicar de manera oportuna, eficiente y fácil de entender al médico solicitante de la prueba realizada, permitiendo de esta manera un manejo terapéutico idóneo del paciente. Algunas consideraciones son importantes en este tema: - La coloración Gram permite una identificación temprana, aunque en algunos casos sujeta a confirmación por el cultivo, de un microorganismo causal de un proceso infeccioso, y su reporte facilita un tratamiento oportuno. - En algunos casos, la cantidad del germen aislado puede determinar una conducta terapéutica diferente, por lo que es necesario incluir en el informe un estudio cuantitativo- en urocultivo por ejemplo, o al menos cualitativo: "abundantes" o "escasos", lo que permitiría no solo tomar una decisión terapéutica, sino pronóstica. - La terminología empleada debe ser conocida por el médico solicitante, evitando abreviaturas o siglas confusas. - Cuando sea apropiado se deben consignar comentarios de probable contaminación si los resultados así lo sugieren: más de dos gérmenes aislados de una muestra de orina correctamente recogida, por ejemplo. - Indicar los rangos de referencia cuando éstos hayan sido establecidos y avalizados de manera correcta: unidades formadoras de colonias (ufc) en una muestra de lavado bronquial o cepillado bronquial mínimas para ser consideradas como causa de proceso infeccioso respiratorio bajo.

5.- R e c h a z o d e m u e s t r a s: una muestra para estudio microbiológico debe ser rechazada si no reúne condiciones aceptables para un correcto análisis, y en general, éstas serían: - identificación incorrecta - transporte inadecuado: muestras para bacterias anaerobias en medios aerobios - tiempo de transporte excedido en el considerado adecuado - mala conservación de la muestra: hisopos secos sin medio de transporte - envío incorrecto de la muestra: en formol que destruye cualquier tipo de microorganismo - procesamiento no produce información clínica aceptable o puede ser factor de confusión diagnóstica: sondas Foley. evidencia macroscópica de contaminación: muestras de orina con restos fecales. - cantidad insuficiente de muestra para un correcto procesamiento. Sin embargo, deben considerarse siempre en el rechazo de muestras la posibilidad de su procesamiento si al comunicarse con el

3


TOMA DE MUESTRAS EN MICROBIOLOGIA

4


5


I N T E R P R E TACION CLINICA DEL ANTIBIOGRAMA antibiótico capaz de inhibir el desarrollo visible de un microorganismo in vitro. La técnica que con mayor frecuencia se utiliza con dicho fin es la difusión con discos impregnados con el antibacteriano, denominada prueba de Bauer-Kirby.

Dr. Ramiro Salazar Irigoyen El antibiograma, actualmente denominado prueba de sensibilidad (susceptibilidad) a los antimicrobianos, es una prueba que permite in vitro evaluar la utilidad de los diferentes agentes antimicrobianos contra bacterias patógenas para el ser humano.

Existen sin embargo otra serie de técnicas utilizadas como la concentración bactericida mínima, niveles de antimicrobianos, títulos bactericidas del suero, pruebas de sinergia y otras.

Existen varios tipos de pruebas para dicha evaluación, siendo las de referencia y más conocidas las macroscópicas de dilución en caldo y dilución en agar, diseñadas para cuantificar la menor concentración de un

Si bien es cierto que las pruebas de sensibilidad in vitro son de una gran ayuda

6


para decidir sobre una terapia antimicrobiana, no es una garantía que ésta sea eficaz en un tratamiento porque es necesario considerar varios factores que limitan dicha eficacia como es la variabilidad de cada infección, la individualidad del paciente, la penetración del antibiótico en las localizaciones de la infección, concentraciones del antibacteriano en líquidos biológicos, así tenemos que mientras una droga puede alcanzar altas concentraciones en orina o bilis, en los tejidos o líquido cefaloraquídeo puede hallarse en mínimas concentraciones, ineficacia del antibiótico in vivo para penetrar los macrófagos en donde se hallan ciertas bacterias, etc. Además pueden existir variables técnicas de la prueba como el pH, cationes, humedad, tamaño del inóculo y otras.

aspectos: la eficacia clínica comprobada del antibacteriano, penetración en el sitio de infección, edad del paciente, disponibilidad en el mercado local, etc. 3.- Número de antibacterianos a utilizar: para que la prueba sea eficaz deben ser probados solo en número limitado, para lo cual las pruebas de rutina deben incluir en la mayoría de casos solo a un representante de cada grupo farmacológico con actividad contra organismos de semejante espectro e interpretar o extrapolar su eficacia clínica. 4.- Se reconocen tres categorías de sensibilidad a los antibióticos en las pruebas por dilución, y esto debe ser considerado con mucho cuidado por quien lee un informe microbiológico: Sensible o susceptible significa que el germen causal puede ser erradicado si se utiliza el antibacteriano en dosis terapéuticas y por una vía adecuada, inclusive la oral; Intermedio implica que el germen puede ser inhibido si se usan las dosis máximas recomendadas por vía parenteral y Resistente: cuando la bacteria no podrá ser erradicada aún con concentraciones elevadas del fármaco, y por tanto no debe ser utilizada, excepto cuando el germen se halla en líquidos biológicos en donde el antibacteriano se acumula o excreta en altas concentraciones, como por ejemplo Ampicilina en orina.

Dentro de la técnica de realización de la prueba se deben considerar algunos aspectos importantes para convertirse en una verdadera ayuda para el médico, así tenemos: 1.- indicaciones para la realización de las pruebas de susceptibilidad: estas pruebas deben practicarse para cualquier organismo que produzca un evento infeccioso que requiera terapia antibacteriana y que no se conozca su susceptibilidad o ésta no sea predecible; en cambio cuando la sensibilidad es predecible o conocida no es necesario dicha prueba, por ejemplo la sensibilidad universal de Estreptococo pyogenes a la penicilina.

En cuadro adjunto se exponen algunos ejemplos de interpretación clínica del antibiograma, útiles en el manejo de gérmenes que con mayor frecuencia causan infecciones en el ser humano.

2.- selección correcta de los discos de antibacterianos a utilizar: la decisión del uso de discos debe estar condicionada a varios

7


6.- Rubin SJ. Specimen collection and processing. En: Howard BJ, Klass J II et al. Clinical and pathogenic microbiology. Mosby, St. Louis, Mo. 1987. 7.- Sánchez, C. Salazar, R.: Tratado de Microbiología Médica. 1era ed. Editorial Noción. 1997. 8.- Bouquet, E.: Curso Teórico-Práctico sobre Microbiología Clínica. Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Aires. Suplemento No. 3. 1992. 9.- Winn WC JR: Bacterial diseases. En: Damjanou I, Linder J: Anderson’s Pathology. CV Mosby. St. Louis MO, 1996. 10.- Lorian V: Medical Microbiology in the Care of Patients, 2da ed. Baltimore, Wiliams&Wilkins, 1983. 11.- Barlett RC: A plea for clinical relevance in microbiology. Am J Clin Pathol 1974; 61: 867-872.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA.1.- Forbes, Sahm y Weissfeld. Diagnóstico Microbiológico de Bailey&Scott. 11va. Edición. Editorial Médica Panamericana. 2004. 2.- Bates DW. Goldman L, Lee TH: Contaminant blood cultures and resource utilization: The trae consequences of false-positive results. JAMA 1991; 265:365-369. 3.- Koneman, E., Allen, S. et al. Diagnóstico Microbiológico. 5ta. Edición. Editorial Médica Panamericana. 2004. 4.- Zurita J.: Recolección y transporte de muestras en Microbiología Clínica. Organización Panamericana de la Salud. 2004. 5.- Ellner, P.: Diagnostic Laboratory Procedures in Infectious Diseases. Medical Clinical of North America. 1987; 71: 1065-1078.

8


FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS ANTIBIOTICOS. F a rm a c o c i n é t i c a y F a rm a c o d i n a m i a Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile.

ocupa de los procesos de disposición de un fármaco cuando éste se administra a un huésped, ya que describe la disposición de un fármaco en términos cuantitativos y con referencia al tiempo. Ver Figura No. 1

La Farmacología Clínica de los antibióticos integra el conocimiento que el médico debe tener acerca de la composición del antibiótico, su origen, propiedades físico - químicas, efectos bioquímico–fisiológicos, mecanismos de acción del antibiótico, mecanismos de resistencia, liberación, absorción, distribución, metabolismo, y eliminación del antibiótico. En este módulo, describiremos los procesos farmacocinéticos y farmacodinámicos que un antimicrobiano realiza en un huésped determinado.

Se han descrito dos modelos para describir y caracterizar la farmacocinética de un antibiótico dependiendo del modelo conceptual. 1. Modelo Basado en la Fisiología. Este modelo de reciente descripción, se basa en compartimentos fisiológicos o anatómicos reales, es decir en cada uno de los órganos o tejidos del cuerpo y su circulación arterial. En estas circunstancias para poder calcular la concentración de un antibiótico en un tejido determinado, debemos considerar la

FARMACOCINÉTICA DE LOS ANTIBIÓTICOS. Es la parte de la farmacología clínica que se

F i g u r a 1. Parámetros farmacocinéticos de los antibióticos.

9


velocidad del flujo sanguíneo, su volumen, la velocidad con que se procesa el antibiótico, las constantes de transferencia de masa y las constantes de fijación proteica tejido. Un ejemplo real de este modelo es determinar la concentración de un antibiótico en el tejido óseo de la osteomielitis de un pie diabético, en un anciano con angiopatía diabética e hipoalbuminemia por nefropatía.

Biodisponibilidad. La Biodisponibilidad de un antibiótico alude a la fracción de una dosis administrada (a excepción de la vía intravenosa) que llega a la circulación sistémica. Se la expresa como un porcentaje (1-100%) o como una fracción (0 –1). El llamado fenómeno del Primer Paso, mediante el cual una parte del antibiótico se metaboliza en el hígado luego de su ingreso a la vena porta ( absorción intestinal) disminuye notoriamente la biodisponibilidad de los antibióticos administrados por vía oral. Favor ver la Tabla 2 en el Módulo 1, (pag 12) en donde se describe la biodisponibilidad de algunos antibióticos administrados por vía oral. En resumen, debemos añadir que existen factores que modifican la biodisponibilida del antibiótico dependientes del fármaco como: su liposolubilidad, pKa, tamaño de la molécula, porcentaje de transformación hepática y forma farmacéutica; y factores dependientes del paciente como: pH, motilidad, vaciamiento y perfusión gastrointestinal, presencia de alimentos u otros fármacos, variaciones genéticas en el metabolismo y hasta factores sicológicos.

2. Modelo Basado en C o m p a rt i m e n t o s . En este modelo se considera al ser humano como una colección de uno o tres compartimentos matemáticos. Cuando un fármaco se distribuye por todo el cuerpo , es posible utilizar el modelo de un compartimento único para explicar la disposición del mismo. Así como, es muy útil para predecir las concentraciones de un fármaco que pueden obtenerse en diferentes momentos de tiempo durante un período determinado. En fin, la farmacocinética de un antibiótico comprende la absorción, distribución, metabolismo y eliminación de un antimicrobiano. En este proceso se definen términos como: biodisponibilidad, fijación proteica, volumen de distribución, aclaramiento, excreción, etc.

F i j a c i ó n P roteica. Desde el momento en que el antibiótico ingresa a la circulación sistémica, una fracción del mismo se halla ligada a las proteinas séricas, en especial a la albúmina humana. En consecuencia es la fracción no ligada, fármaco libre, la que pasa fuera del espacio intravascular hacia el espacio intersticial de los tejidos de la economía donde ejerce su acción. En consecuencia, la fijación proteica, es un determinante importante a tomar en cuenta en la distribución de los antibióticos a los tejidos y que tiene una gran variabilidad en pacientes con hipoalbuminemia como desnutridos, nefrópatas y ancianos. Solamente cuando los antibióticos exceden a una fijación proteica > del 80% puede tener significación clínica ante la presencia de hipoalbuminemia. Los porcentajes de fijación proteica son muy variables para cada antibiótico. Ver Figura No. 2.

A b s o rc i ó n. Cuando un antimicrobiano se administra por vía extravascular, para que ejerza su acción sistémica tiene que absorberse una vez que sus componentes hayan sido liberados a nivel intestinal, intramuscular, tópico, intravaginal o intrarectal. En estos sitios se produce un mecanismo de difusión pasiva del antimicrobiano, el cual se halla regulado por: 1. Gradientes de concentración a cada lado de las membranas biológicas. 2. Liposolubilidad del Antibiótico. 3. Grado de Ionización (pKa). 4. Tamaño de la molécula del antimicrobiano. 5. Tamaño de la superficie de absorción. 6. Acidez del medio (pH) 7. Tiempo de contacto.

10


F i g u r a 2. Fijación proteica (%) de algunos antibióticos V ida Media La vida media de un antibiótico ( t1/2) , se define como el tiempo que se requiere para que la concentración plasmática del mismo disminuya en un 50% luego de obtenido su equilibrio. Mas no debemos olvidar que en el caso de los antibióticos, no es solo la vida media de los mismos la que determina su intervalo de administración. Sino otros factores añadidos de carácter farmacodinámico como el nivel del antibiótico sobre la CIM, el Area Bajo la Curva, efecto post-antibiótico, etc, que los veremos más adelante.

situación fisiopatológica del huésped. El parámetro cuantitativo que define las característica de distribución de un antibiótico es el Volumen aparente de Distribución (VD); en términos generales sus valores se hallan en relación directa a la distribución dentro de los tejidos y la células. Ver Tabla No 1. Metabolismo. Es el proceso por el cual un antibiótico introducido al organismo es afectado por enzimas específicas para alterar la estructura química original y modificar el comportamiento farmacológico en el orden cuantitativo, cualitativo o ambos. Se realiza fundamentalmente en el sistema enzimático del tejido hepático. Los procesos se ejecutan en dos tipos de espacios: microsomal y no microsomal.

Distribución Es uno de los procesos farmacocinéticos mediante el cual un antibiótico se incorpora desde el espacio intravascular a los diferentes órganos, tejidos y células de la economía. Estos procesos son de carácter reversible y se los realiza entre diferentes compartimentos corporales. La distribución del antibiótico depende de sus características propias, del régimen de dosificación y de la

a . B i o t r a n s f o rm a c i ó n M i c ro s o m a l . Se realiza en los microsomas hepáticos compuestos de fragmentos de retículo endoplasmático liso de las células hepáticas

11


donde existen complejos enzimátícos, de los cuales la Monooxigenasa del Citocromo P450 (CYP) constituye la oxidasa terminal de la cadena de transferencia de electrones para las reacciones de oxidación. Las enzimas CYP son de tres tipos CYP1, CYP2 y CYP3 y catalizan la transformación hepática del mayor número de fármacos conocidos. Las CYP contienen 50 miembros que se agrupan en 17 familias cuyo origen genético y locus cromosómico se hallan plenamente identificados. b . B i o t r a n s f o rm a c i ó n N o M i c ro s o m a l . Ocurre aparte del hígado, en el plasma, otros tejidos y dentro de las células a nivel mitocondrial. En resumen, la biotransformación de los antibióticos ocurre mediante dos tipos de reacciones: 1.Reacciones de Fase I o de f u n c i o n a l i z a c i ó n . Son de tres tipos: oxidación, reducción e hidrólisis. 2.Reacciones de Fase II o de b i o s í n t e s i s o c o n j u g a c i ó n . Los fármacos se acoplan a un sustrato endógeno: glucoronato, acetato, sulfato o un aminoácido. E l i m i n a c i ó n. Los antibióticos que se administran para el tratamiento de las enfermedades infecciosas son eliminados de la economía de manera inalterada, transformados en metabolitos activos o inactivos y talvez en productos tóxicos. La excreción de los fármacos se lo hace por muchos órganos: hígado a través de la bilis (ceftriaxona), intestinal a través de las heces (azitromicina), a través de la saliva, fluidos genitales, leche materna y fundamentalmente por el riñón a través de la orina. Ver Tabla No 2.

Ta b l a 1. Volumen de antibióticos.

La excreción renal es la vía principal de eliminación de la mayoría de los antibióticos. Los tres mecanismo mediante los cuales se excretan los antibióticos son: a) Filtración Glomerular; b) Resorción Tubular; y c) Secreción Tubular. El Clearance Renal o Aclaración Renal medido como Clearance de Creatinina ( CL cr) es el indicador

Distribución de los

12


se define como el estudio de los efectos bioquímicos y fisiológicos de los fármacos y sus mecanismos de acción. La farmacodinamia de los antibióticos se relaciona con las concentraciones del antimicrobiano en el trascurso del tiempo, así como de sus efectos en contra de los gérmenes bacterianos ( bactericida o bacteriostático) en el sitio de la infección y de sus efectos tóxicos . Esta parte de la farmacología clínica tiene sus particularidades en la terapéutica antimicrobiana, ya que interrelaciona el efecto de un fármaco en relación al huésped frente a un tercer actor – objetivo de la terapia- que es la bacteria. En la F i g u r a No 3. podemos apreciar las constantes farmacodinámicas que nos permiten entender el significado de los parámetros predictores de la eficacia clínica en el tratamiento antimicrobiano.

principal para determinar la eliminación de los antibióticos a nivel renal. Cuando tenemos un deterioro de la función renal, debemos corregir el régimen de dosificación del antibiótico mediante tres métodos: 1 . Va r i a c i ó n d e I n t e rv a l o s . En la que se administra la misma dosis con función renal normal, incrementándose el intervalo de tiempo de la misma. 2 . Va r i a c i ó n d e D o s i s . En la que se administra el antibiótico a intervalos similares con función renal normal, disminuyendo la dosis de mantenimiento. 3 . D o s i s e i n t e rv a l o s v a r i a b l e s . En el que se administra una dosis de mantenimiento igual a la mitad de la dosis de inicio, siendo el intervalo de la dosificación igual a la semivida de eliminación en el paciente con insuficiencia renal. FARMACODINAMIA DE LOS ANTIBIÓTICOS

Se han definido tres parámetros farmacodinámicos como predictores de eficacia clínica:

La farmacodinamia o farmacodinámica,

1. Concentración Máxima / CIM. Bajo este parámetro la muerte bacteriana es dependiente de la concentración. Con este principio se puede predecir el efecto de los aminoglucósidos y las quinolonas. 2 . A rea Bajo la Curva / CIM. En este parámetro se combina la Concentración Máxima y la exposición prolongada del antibiótico sobre la CIM. Con este principio se han establecido modelos matemático que predicen la eficacia clínica fundamentalmente de las nuevas fluoroquinolonas 3. Tiempo > CIM. Bajo este parámetro la muerte bacteriana es dependiente del tiempo en el cual el antimicrobiano se halla sobre la CIM. Con este modelo funcionan todo los betalactámicos y los glucopéptidos. E f e c t o P o s t - A n t i b i ó t i c o ( E PA ) . Es la supresión persistente del crecimiento bacteriano después de un a corta exposición de la bacteria a un agente antimicrobiano. Este es un fenómeno que se ha visto fundamentalmente en los aminoglucósidos,

Ta b l a 2. Antibióticos con importante excreción biliar.

13


F i g u r a 3. Parámetros farmacodinámicos de los antibióticos. Buenos Aires. 1993. pag 31-41.

fluoroquinolonas, tetraciclinas, clindamicina y rifampicina. Los betalactámicos tienen un EPA en contra de los cocos gram Positivos, en tanto que es muy corto o nulo hacia los bacilos gram negativos.

4. Dámaso D. Bases para el estudio farmacológico de los antibióticos. En Antibacterianos. Ed Marketing Pharm SA. Madrid. 1990. pag 73-85

En la actualidad se hallan realizándose muchos estudios farmacocinéticos y farmacodinámicos que permitan al médico predecir la eficacia clínica de un antibiótico en un huésped determinado, ya que en última instancia, el éxito clínico depende de la adecuada interacción farmacodinámica entre el antibiótico y la bacteria.

6. Levinson M. Pharmacodynamics of antimicrobial agents. Bactericidal and Postantibiotic effects. Infect.Dis. Clinics North America. 1995;9(3): 483-495.

5. GilbertD. Moellering R., Eliopoulos G., Sande M. Selected Pharmacologic Features of Antimicrobial Agents. En Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2005. Ed Antimicrobial Therapy Inc., pag 57-61

7. Ross E., Kenakin T. Faramacodinámica. Mecanismos de acción de los fármacos y relación entre la concentración y el efecto de los fármacos. En Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 10 ma Ed.(español). Goodman Gilman. Hardman J., Limbird L. Mc Graw Hill.México. 2003 . Vol 1: 35-48.

Bibliografía Recomendada 1. Amsdem G., Ballow C., Bertino J. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of anti-infective agents En Principles and Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 145-148

8. Samaniego E. Farmacocinética. Absorción, transporte y distribución de fármacos. En Fundamentos de Farmacología Médica. 6ta Edición. 2005. Edit C.C.E.. Quito.Vol.1: pag 21-33

2. Bachmann K., Belloto R. Consideraciones Farmacocinéticas de los Antimicrobianos. En Antimicrobianos. Uso terapéutico en Infectología Clínica. Luis Jáuregui. 2002. Plural Editores. La Paz. pag 33-64

9. Wilkinson G. Farmacocinética. Dinámicas de absorción, distribución y eliminación de fármacos. En Las bases Farmacológicas de la Terapéutica. 10 ma Ed. Goodman Gilman. Hardman J., Limbird L. Mc Graw Hill.México. 2003 . Vol 1: 5-34.

3. Bergoglio R. Vías de Administración de Antibióticos. En Antibióticos. 5ta Edición. Ed. Médica Panamericana.

14


“ FARMACOLOGIA CLINICA DE LOS ANTIBIOTICOS EN PEDIAT R I A ” . prescripciones ambulatorias para los niños se indican por: otitis media, sinusitis, tos/bronquitis, faringitis y resfrío común3. Estas enfermedades son fundamentalmente de etiología viral y no se recomienda antibióticos aunque pudieran ser de etiología bacteriana y entonces sí amerita el uso de un antibiótico.3,4

Dra. Greta Miño León Escoger un antibiótico adecuado es uno de los retos más grandes para los pediatras. Esta elección requiere considerar diferentes situaciones en el paciente. El incremento de la resistencia bacteriana a los antimicrobianos se debe en gran parte al uso inadecuado de los mismos en la población pediátrica. En muchas ocasiones los padres tratan de persuadir a los médicos de que les receten antibióticos innecesarios a sus niños1, la comunidad debe ser educada en tal sentido. Es necesario realizar un buen diagnóstico, definir si es un proceso viral o bacteriano y si es bacteriano evaluar si amerita la prescripción de un antibiótico. Por otro lado, se deben considerar parámetros farmacológicos, edad, enfermedad de base, entre otros para tomar la decisión del uso de un antibiótico en el niño. Además de conocer los posibles patógenos, es importante conocer los patrones de resistencia antibiótica prevalentes en el medio y el efecto que el tratamiento puede tener en promover el desarrollo de resistencia, tanto, en el paciente como en la comunidad en general2. Los pacientes que son tratados con antibióticos y que no lo requieren, están en riesgo de ser portadores de bacterias resistentes. Un ejemplo importante es Streptococcus pneumoniae. Los pacientes que tienen esta bacteria, con la potencialidad de desarrollar mecanismos de resistencia, si presentan alguna enfermedad relacionada a la misma, se encuentran en mayor posibilidad de falla terapéutica3. Otros patógenos importantes son Staphylococcus aureus meticilinorresistente y bacilos gramnegativos resistentes a múltiples drogas MDR2

F a c t o res que afectan la selección de l o s a n t i b i ó t i c o s2 . Los antibióticos constituyen una herramienta eficaz para el control de las infecciones bacterianas, sin embargo se deben tomar en consideración los siguientes aspectos para su uso M i c ro b i o l o g í a • ¿Cuáles son los microorganismos causales de la infección que estamos considerando? • ¿Cuáles son los patrones locales de susceptibilidad de los antibióticos? • ¿Se incrementarán los mecanismos de resistencia presentes en los patógenos, al exponerse a los antibióticos? F a rm a c o d i n a m i a. • El tratamiento con el antibiótico escogido ofrecerá la exposición óptima para el efecto biológico preciso en el patógeno considerado? F a rm a c o c i n é t i c a: • Basado en la absorción, distribución, metabolismo y eliminación esperada de la droga en el sitio de la infección, cual es la ruta ideal y la dosis de la misma para su prescripción?

Cerca de las 3/4 partes de todas las

15


H o s p e d e ro :

La farmacocinética en los niños difiere de la de los adultos, y estas diferencias son más acentuadas en los recién nacidos. La absorción gastrointestinal de las drogas varía debido a diferencias en el pH gástrico, tiempo y vaciamiento gástrico, tiempo del tránsito intestinal, actividad de las enzimas digestivas y transporte intestinal especializado. La absorción percutánea de las drogas puede ser mayor en lactantes debido a que su área de superficie corporal es mayor y al grosor disminuido del estrato córneo.

• Que factores del hospedero pueden afectar en la selección de la droga y en su dosis? Reacciones adversas del antibiótico. • Existe algún efecto colateral que pueda afectar los riesgos relativos y beneficios de la terapia? • Que efectos tóxicos se deben considerar ya sea de forma directa o como el resultado de la interacción de las drogas?

El estudio de los efectos fisiológicos y bioquímicos y sus mecanismos de acción es denominada f a rm a c o d i n a m i a 7. La respuesta farmacológica de las drogas, puede ser terapéutica o tóxica, se correlaciona mejor con la concentración de la droga en algún líquido corporal que con la dosis administrada. Las dosis de las drogas van de la mano con la intensidad de los efectos farmacológicos, pero debido a variación interpaciente e intrapaciente en la farmacocinética de las drogas, esta relación puede variar ampliamente2 Es importante considerar que el efecto farmacológico solamente puede ser causado por la droga libre por lo que las condiciones que alteran esta fracción libre pueden ser asociadas con alteraciones evidentes en la farmacodinamia de una droga. La distribución de una droga varía especialmente en el recién nacido debido a diferencias en la composición corporal relativa, con un porcentaje mucho mayor del peso corporal a expensas del agua2. En el recién nacido el líquido extracelular es cerca del 40% del líquido corporal total, disminuye progresivamente de tal manera que al año de edad es solamente el 25% y en etapa de adulto es el 20% del agua corporal total.6 Debido a su gran contenido de agua y su alta proporción de fluido extracelular, los neonatos casi siempre tienen un volumen más grande de distribución para ciertos

M i c ro b i o l o g í a: se ha descrito en un capítulo anterior. F a rm a c o c i n é t i c a y F a rm a c o d i n a m i a La relación entre la dosis de una droga dada a un paciente y la utilidad de la misma en el tratamiento de la enfermedad del paciente se describe en dos áreas básicas de la farmacología: f a rm a c o c i n é t i c a y Operacionalmente, f a m a c o d i n a m i a. estos términos pueden ser definidos como l o q u e e l c u e r p o h a c e a l a d ro g a (f a rm a c o c i n é t i c a : -concentración de la droga en el tiempo, en relación a la administración de la dosis-) y l o q u e l a d ro g a hace al cuerpo (f a rm a c o d i n a m i a : -relación efectoconcentración-). La farmacocinética se ocupa de la absorción, distribución, biotransformación y excreción de las drogas en el cuerpo 5,6 Estos factores acoplados con la dosis, determinan la concentración de una droga en su sitio de acción, y aquí, la intensidad de sus efectos como una función del tiempo. 7. La farmacocinética define la relación entre la dosis administrada y la concentración de la droga alcanzada en el plasma en cualquier momento dado en relación al momento de la administración 2

16


antibióticos comparados con los lactantes mayores y niños de mayor edad. La unión a las proteínas frecuentemente es menor en los neonatos debido a cantidades menores de glicoproteína alfa, ácida e hipoproteinemia. Igualmente el metabolismo y la excreción están disminuídas en el recién nacido. La determinación de la concentración de las drogas en los líquidos corporales se conoce como el monitoreo terapéutico de la droga (MTD) con el intento de optimizar la farmacoterapia de un paciente. Los objetivos de MTD son la optimización de los beneficios terapéuticos de la droga y la minimización de los efectos tóxicos de la droga5

selección de un antibiótico apropiado para los niños es la seguridad. Todos los antibióticos tienen potenciales efectos secundarios, y es importante para el pediatra de que esté consciente de cómo estos efectos pueden afectar al paciente. Cada clase de antibiótico tiene riesgos asociados, y antibióticos diferentes dentro de la misma clase frecuentemente tienen diferentes niveles de eventos adversos. Los Betalactámicos han probado ser los antibióticos más seguros para los niños. Los macrólidos, aminoglucósidos, glucopéptidos, sulfas y quinolonas han demostrado ser tóxicos; además de tener el potencial de interferir con el metabolismo de otra droga que se encuentra prescrita al mismo tiempo.

H o s p e d e ro Factores del hospedero así como la edad del paciente y la enfermedad subyacente, son consideraciones importantes en la selección de la terapia antibiótica apropiada. Los factores del hospedero orientan al tipo de bacteria que pudiera ser patógena al igual que la farmacocinética y el perfil de efectos secundarios de los diferentes antibióticos. Los recién nacidos, en especial los pretérminos, tienen una respuesta inmune alterada, hay disrupción en sus mucosas y en las barreras de la piel por el uso de ventiladores y catéteres. La dosis de los antibióticos se altera por los perfiles farmacocinéticos que son diferentes a los perfiles de los niños más grandes. Los recién nacidos también tienen alteraciones en su función renal, especialmente durante sus primeras semanas de vida. La dosis mg/kg para ciertos antibióticos en estos neonatos pueden ser más grandes para compensar el gran volumen de distribución y darles menos frecuentemente para compensar su excreción renal retrasada.

Antibióticos Los antibióticos más importantes en neonatos, lactantes y niños se pueden clasificar en 5 grupos9: • B e t a l a c t á m i c o s, que comprenden las Penicilinas, Cefalosporinas y Carbapenems Linezolid y • O x a z o l i d i n o n a s. G l i c o p é p t i d o s:Vancomicina y teicoplanina • A m i n o g l u c ó s i d o s; • M a c r ó l i d o s: Eritromicina, Claritromicina, Azitromicina y • M i s c e l á n e o s: Sulfonamidas, Clindamicina, Tetraciclinas, Cloramfenicol Se ofrece una tabla de terapia antimicrobiana de acuerdo a las patologías más frecuentes. Esta guía debe ser considerada para el paciente ¨habitual¨, inmunocompetente. Las dosis de antibióticos se ofrecerán en otra sección. Los períodos recomendados en relación a duración del tratamiento deberían ser individualizados si bien éstos se basan en la práctica común y la experiencia general8.

Reacciones adversas de los antibióticos. Una consideración muy importante en la

17


Te r a p i a a n t i b i ó t i c a p a r a i n f e c c i o n e s c o m u n e s e n n i ñ o s 2, 10, 11

18


19


20


21


R e f e re n c i a s b i b l i o g r á f i c a s :

and pharmaco-dynamics of antibacterial agents in pediatrics: A practical approach. http://www.dcmsonline.org/jaxmedicine/1998journals/ august98/pediatric.htm 7. Chambers HF. Antimicrobial agents En: Hardman JG, Limbird LE, Gilman AG, eds. Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis Of Therapeutics. 10th ed. New York, NY: McGraw-Hill; 2001. p. 1143-70. 8. Bradley JS, Nelson JD, editors Nelson's Pocket Book of Pediatric Antimicrobial Therapy, 14th edition, 2002 9. Hickey SM, McCracken GH. Antibacterial therapeutic agents In: Feigin RD and Cherry JD (eds): Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 4th edition, Philadelphia, PA, WB Saunders, 1997: 2614-2649. 10. Subcommittee on Management of Acute Otitis Media. American Academy of Pediatrics, AAFP. Diagnosis and management of acute otitis media. Clinical Practice Guide. Pediatrics 2004; 113(5):1451-1465. 11. Castañeda E, Leal AL Susceptibilidad a antimicrobianos en aislamientos de Streptococcus pneumoniae invasor en Colombia. Rev Panam Salud Publica, 5,3,1999

1. Mangione-Smith R, McGlynn EA, Elliot MN, Krogstad P, Brook RH. The relationship between perceived parental expectations and pediatrician antimicrobial prescribing behavior. Pediatrics. 1999;103: 711–8. 2. Pong A L, Bradley J S, Guidelines for the selection of antibacterial therapy in children Pediatr Clin North Am. 2005 Jun;52(3):869-94, viii 3. American Academy of Pediatrics. En: Pickering LK, Baker CJ, Overturf GD, Prober Ch G, et al, editors Red Book 2003 Report of the Committee on Infectious Diseases. 26th edition. Elk Grove Village: American Academy of Pediatrics, 2003: pp 693 – 712 4. Perret P, C. Tratamiento antimicrobiano abreviado de infecciones respiratorias altas en pediatría. Rev. chil. infectol., 2002,19,1, p.49-53. 5. Lindsay CA, Bosso JA. Fundamentals of pharmacokinetics, antiinfective pharmacodynamics and therapeutic drug monitoring. In: Feigin RD and Cherry JD (eds): Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 4th edition, Philadelphia, PA, WB Saunders, 1997: 26042613 6. Villalobos TI, Renfro B, Mobeen H. Pharmacokinetics

22


Un paciente anciano de 75 años de edad, portador de diabetes Mellitus tipo II ingresa al Hospital presentando un trastorno infeccioso de piel y tejidos blandos que motiva el ingreso al hospital y recibe de inicio 1 gr de Cefapirina cada 6 horas añadido a omeprazol por antecedente de gastritis crónica.. Se aprecia en el examen de orina una proteinuria importante así como una creatinina de 2 mg / dl y una albúmina de 2,5 gr/dl.

toma. b) Conservada a temperatura ambiente si sospecha de Neisseria meningitidis. c) En tres tubos estériles sin anticoagulante. d) Enviar al laboratorio 30 min antes de recolección. e) Todas las anteriores. 6.- En el caso anterior los gérmenes involucrados serían los siguientes excepto:

1. Cree usted que la dosis del antibiótico es la adecuada?

a) b) c) d) e)

a. Si b. No 2. Si luego de 5 días de tratamiento parenteral decidiera secuenciar la terapia a cefalexina, de los siguientes factores cual cree usted que no afectaría su biodisponibilidad? a. b. c. d. e.

7.- En la neumonía nosocomial que aparece después de 5 días y con administración previa de antibióticos, el tratamiento empírico debe iniciarse cubriendo siempre:

El pH gástrico. El Efecto del primer paso La dosis administrada El vaciamiento gástrico La liposolubilidad del fármaco.

a) b) c) d) e)

3. Considerando que la hipoalbuminemia es secundaria a la proteinuria, si el paciente tuviera una adecuada función renal, que haría usted con la dosificación de la cefalexina.

Neumococo resistente. Pseudomonas aeruginosa Estreptococo del grupo A Anaerobios. Haemophylus influenzae

8.- Las neumonias adquiridas en la comunidad son causadas por:

a. b. c. d.

Disminuiría la dosis del antibiótico. Aumentaría la dosis del antibiótico. No haría ninguna modificación del antibiótico. Disminuiría el intervalo de tiempo de administración del antibiótico. e. Aumentaría el intervalo de tiempo de administración del antibiótico 4. En consecuencia la eficacia clínica de los antibióticos administrados se predice por cual parámetro farmacodinámico ? a. b. c. d. e.

Haemophylus influenzae. Estreptococo pneumoniae. Listeria monocytogenes. Micoplasma pneumoniae. Estreptococo agalactiae.

a. b. c. d.

Serratia marscences Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumanii Ninguna de las anteriores

9.- Otitis media aguda, droga de primera elección es: a. b. c. d.

Concentración Máxima / CIM Area Bajo la Curva / CIM Tiempo > CIM. Cualquiera de los anteriores. Ninguno de los anteriores

Ceftriaxone Amoxicilina acido clavulánico Amoxicilina sulbactam Amoxicilina

10.-En cual de las siguientes presentaciones clínicas resulta más apropiado el uso de Cefotaxima o Ceftriaxone como parte del tratamiento inicial: a. b. c. d.

5.- Paciente con sospecha clínica de meningitis bacteriana, la muestra de LCR a enviar al laboratorio debe ser recogida: a) Previa desinfección de piel en el sitio anatómico de la

Niño de 1 año con SIDA y Neumonía intersticial Niño de 2 años con probable meningitis Niño de 5 años con apéndice perforado Niño de 7 años con colitis pseudomembranosa.

La evaluación estará activa en la Web hasta el 30 de septiembre, fecha en la que se bloqueará el acceso.

www.usfq.edu.ec/ura/index.html http://distancia.usfq.edu.ec:8900 (Acceso directo Web CT) 23

MICROBIOLOGIA RESPIRATORIA Dr. Ramiro Salazar Irigoyen

El agente bacteriano etiológico mas importante en la faringoamigdalitis es el estreptococo beta hemolítico del grupo A (EBHGA), ocasionalmente otros estreptococos de los grupos B, C y G, mucho menos frecuente la Aracnobacterium haemolyticum (antes Corynebacterium haemolyticum), Corynebacterium diphteriae, Neisseria gonorrhoeae, Mycoplasma pneumoniae y Yersinia enterocolítica. H. influenzae, S. aureus y S. pneumoniae, aislados muy frecuentemente en frotis faríngeos no son causa de faringoamigdalitis. Las enterobacterias aisladas en cultivos faríngeos constituyen únicamente colonización de la garganta, y su única importancia radicaría en la posibilidad de actuar como reservorios de una infección del tracto respiratorio inferior.

El tracto respiratorio está dividido en superior e inferior, considerándose al primero a la fosas nasales, boca naso y orofaringe, senos paranasales y oído medio. El tracto respiratorio inferior comprende tráquea, bronquios y bronquiolos. TRACTO (TRS)

RESPIRATORIO

SUPERIOR

El estudio microbiológico del tracto respiratorio superior constituye pruebas muy a menudo solicitadas, en especial en niños, y no siempre bien interpretadas en su verdadero valor. Las infecciones del TRS son faringoamigdalitis, absceso periamigdalino, sinusitis, otitis media aguda (OMA), otitis media crónica, otitis externa y mastoiditis.

Se utiliza también el cultivo faríngeo con el propósito de establecer focos de enfermedades como: fiebre reumática, glomérulonefritis aguda y escarlatina, en todos ellos se debe investigar la presencia de EBHGA, endocarditis (Estreptococo viridans), tosferina (Bordetella

Faringoamigdalitis: El frotis faríngeo desde el punto de vista microbiológico sirve esencialmente para diagnosticar gérmenes causales de la enfermedad, para establecer focos de infección y para detectar portadores.

1


Una vez detectado el EBHGA no requiere estudios de sensibilidad a los antibacterianos considerando que no existen a nivel mundial cepas resistentes a las penicilinas, y solo debería practicarse estos estudios en caso de alergia a la penicilina, y en cuyo caso el antibiograma deberá probar la sensibilidad en especial a macrólidos y tetraciclinas. La angina de Vincent, causada por numerosos anaerobios, en especial fusobacterium, bacteroides y cocos anaerobios es más frecuente en adultos que en niños y por sus características específicas es de diagnóstico básicamente clínico, sin embargo la coloración de Gram puede ser de ayuda cuando revela formas bacilares fusiformes gramnegativas y espiroquetas. En ocasiones la presencia de esta asociación puede presentarse en personas sanas sin sintomatología alguna por lo que siempre debe relacionarse su presencia con el cuadro clínico.

pertussis). En casos especiales, como son brotes de infecciones nosocomiales, se puede estudiar Estafilococo aureus para detectar portadores de este germen, o Neisseria meningitidis, EBHGA, o Corynebacterim diphteriae, en casos de epidemias en sitios como escuelas, cárceles u otro sitio de hacinamiento. Sin embargo los agentes causales más importantes de farinfoamigdalitis constituyen los virus: Adenovirus, Herpes simple, Epstein Baar y Rinovirus; y ocasionalmente VIH y Citomegalovirus. La investigación de faringoamigdalitis de origen viral se lo realiza mediante pruebas serológicas, en especial, para mononucleosis infecciosa, citomegalovirus, adenovirus, herpes simple y otras con una alta sensibilidad y especificidad. Toma de muestra: Una toma de muestra adecuada de secreción faríngoamigdalina debe procurar no topar la lengua o las mucosas orales llegando directamente con el hisopo a las amígdalas o los pilares, el hisopo debe ser de algodón, dacron o alginato de calcio, y colocado posteriormente en un medio de transporte y enviado al laboratorio lo mas pronto posible, de no ser esto factible conservarlo en refrigeración; sin embargo, cabe destacar que el Estreptococo pyogenes es muy resistente a la desecación y puede permanecer viable hasta por 48 horas en hisopos secos sin medio de transporte.

La Difteria, cuyo agente causal es el Corynebacterium diphteriae, se investiga en el laboratorio mediante coloración de Gram o de Albert, en búsqueda de bacilos grampositivos agrupados formando ángulos rectos ("letra china"), o en empalizada, además de cultivos en medio de Loeffler, PAI o agar chocolate telurito. Síntomas similares a la difteria aunque en mucho menor grado son causados por Arcanobacterium haemolyticus, cocobacilo grampositivo intracelular, betahemolítico en agar sangre, por lo que puede ser confundido en el laboratorio- y rara vez en la clínica-con EBHGA.

Es importante recalcar que en la actualidad existen una serie de pruebas que de manera rápida permiten detectar el antígeno del EBHGA con una alta especificidad y mediana sensibilidad y en un tiempo promedio de diez minutos. Las técnicas utilizadas para esta prueba son aglutinación en látex, inmunocromatografía, inmunoensayo enzimático y otras. Esta metodología es valiosa para diferenciar de manera rápida entre una faringoamigdalitis bacteriana de una viral y consecuentemente decidir sobre el uso o no de antibacterianos; sin embargo es necesario recalcar que una prueba rápida negativa debe confirmarse por cultivo considerando la especificidad de la prueba.

La coloración Gram, entonces, solo sirve de ayuda diagnóstica en casos de sospecha de Angina de Vincent, difteria u hongos tipo cándida en lactantes e inmunodeprimidos. Las infecciones por M. pneumoniae y C. pneumoniae a menudo se diagnostican por pruebas serológicas y no por cultivo por su menor grado de dificultad, sensibilidad y costo. Abscesos periamigdalinos: son complicaciones de las amigdalitis en la mayoría de casos, por lo que el germen involucrado es el EBHGA, pero además pueden aparecer otros, en especial anaerobios como

2


médico especialista por punción y aspiración, y en menor grado rinoscopia, también tomada por el otorrinolaringólogo, que tiene el riesgo de contaminarse con la flora nasal

Fusobacterium, Bacteroides y cocos anaerobios. La investigación de estos gérmenes se los realiza en condiciones de anaerobiosis o por descarte cuando existen signos de la enfermedad sin desarrollo bacteriano aerobio.

Para la investigación microbiológica de sinusitis no son válidos los cultivos faringoamigdalinos, nasofaríngeos o hisopados nasales porque no existe correlación alguna entre los gérmenes causales de la infección y los hallados en estos cultivos

Infecciones periodontales: el laboratorio de microbiología puede ser de utilidad en la ayuda diagnóstica de: infecciones del canal radicular, infecciones orofaciales odontogénicas e infecciones del espacio perimandibular. En todos estos casos los agentes involucrados constituyen las bacterias anaerobias y los estreptococos, con más frecuencia el Streptococcus milleri; y solo en algunas ocasiones estafilococos y Eikenella corrodens. Luego de una cirugía oral no debe descartarse la presencia de Actinomyces israellii.

Otitis media aguda (OMA): Es una enfermedad más frecuente entre los 6 y 24 meses de edad y excepcional en adolescentes y adultos. Los gérmenes más frecuentemente involucrados son Streptococcus pneumoniae, Haemophylus influenzae, Moraxella catarrhalis, y en menor frecuencia Streptococcus pyogenes, Staphylococcus aureus, anaerobios y bacilos gramnegativos en neonatos. Los virus no se los considera agentes etiológicos, sino más bien desencadenantes de infecciones bacterianas. La toma de muestra para el diagnóstico de OMA se lo debe realizar por tímpanocentesis, siempre y cuando exista material purulento en oído medio, caso contrario el diagnóstico es clínico y tratamiento antibacteriano se basa en estudios epidemiológicos locales.

Infecciones de glándulas salivales: la parotiditis supurativa aguda suele tener como causa principal al Staphylococcus aureus, y en menor grado a estreptococos y bacterias anaerobias, y ocasionalmente Mycobacterium tuberculosis como una complicación de la tuberculosis pulmonar. Las parotiditis viralesraras desde la vacunación- son causadas por el virus de las paperas, y en menor grado por virus de la influenzae y enterovirus. Sinusitis: en condiciones normales los senos paranasales son estériles, sin embargo, de manera transitoria y por la contigüidad con las mucosas nasal y faríngea pueden contener algunas bacterias las mismas que constantemente son eliminadas por el aparato mucociliar.

La muestra obtenida por tímpanocentesis debe ser inmediatamente trasladada a laboratorio en la misma jeringa de la punción o tubo de drenaje a temperatura ambiente. Otitis media crónica: En este caso persiste el exudado en las cavidades del oído medio con episodios de infección aguda. Los gérmenes involucrados varían notablemente con respecto a la fase aguda: enterobacterias, Pseudomona aeruginosa, Staphylococcus aureus, anaerobios e incluso asociación de varios de ellos. Los gérmenes causales de la fase aguda también pueden estar involucrados auque en mucha menor proporción.

Los gérmenes involucrados con más frecuencia en las sinusitis aguda son: Streptococcus pneumoniae y Haemophylus influenzae en adultos y Moraxella catarrhalis en niños. En condiciones especiales aparecen otros gérmenes involucrados: Pseudomona aeuroginosa (en fibrosis quística o infección nosocomial), hongos (en pacientes diabéticos). En la sinusitis crónica las bacterias más frecuentemente involucradas son: anaerobios, bacilos gramnegativos y hongos.

La toma de muestras es igual que para el diagnóstico de OMA. Otitis externa: pueden ser de tipo localizada o difusa, crónica o maligna y los

La toma de muestras para el diagnóstico de sinusitis es exclusivamente realizada por el

3


gérmenes involucrados generalmente son aquellos de piel y tejidos blandos: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Pseudomona aeruginosa, bacilos gramnegativos. La toma de muestras para estudio microbiológico solo está indicada cuando existe material purulento proveniente de pústulas o abscesos o secreción ótica externa evidente. En la otitis externa maligna que se presenta en individuos inmunocomprometidos, oncológicos o diabéticos los hemocultivos pueden ser de utilidad para el aislamiento del germen causal.

-

-

Sin embargo, y con el objeto de racionalizar el uso de antimicrobianos es importante llegar a una identificación precisa del germen causal de una neumonía, para lo cual no solo los cultivos son de utilidad, sino también las pruebas inmunológicas que permiten la detección de antígenos de algunas bacterias o virus, tanto en suero como en orina.

Mastoiditis: Constituye una complicación de las otitis media aguada y crónica, y por ende los gérmenes causales son idénticos a los hallados en estas patologías. Las muestras a analizar en este caso es el líquido que se halla en el conducto auditivo externo o la tímpanocentesis si no hay perforación de membrana timpánica.

Neumonía adquirida en la comunidad: Es aquella en la que se supone que el paciente la adquirió fuera del ámbito hospitalario. La cusa microbiana de las neumonías adquiridas en la comunidad depende mucho de la edad del paciente.

TRACTO RESPIRATORIO INFERIOR Las enfermedades infecciosas del tracto respiratorio inferior son: neumonía y sus variantes, bronquitis aguda y crónica, derrame pleural, abscesos y empiema pulmonar y la fibrosis quística

Niños: considerados entre los dos meses y cinco años, los agentes causales más frecuentes son los virus, entre los que destacan el sincitial respiratorio, influenza, parainfluenza y adenovirus. Las neumonías bacterianas en esta edad son infrecuentes, y cuando se presentan suelen ser debidas a S. pneumoniae, H. influenzae y S. aureus. Los recién nacidos debido a su déficit de IgM y por contaminación del canal del parto en el momento del nacimiento pueden desarrollar neumonías con gérmenes como: S. agalactiae y E. coli.

Neumonía: desde el punto de vista microbiológico- y también clínico- dada la diferencia de agentes etiológicos, se consideran tres principales categorías principales de neumonías: las adquiridas en la comunidad, las intrahospitalarias o nosocomiales y la neumonía en el paciente inmunodeprimido.

Adulto joven: estimados como las personas menores de treinta años, los agentes causales varían notablemente con relación a los niños, ya que aquí prevalecen las etiologías bacterianas, como son: S. pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae (hoy denominada Chlamydophila pneumoniae). Los virus constituyen apenas el 10% de la causa de neumonías en esta edad.

El diagnóstico microbiológico de las neumonías es complicado por una serie de razones que no siempre permite identificar el agente causal de una manera certera: -

que en una buena parte de casos la muestra no provenga del sitio de la infección. La posibilidad real de que una bacteria aislada no sea el agente causal sino un colonizador, y más bien encubra al verdadero organismo etiológico. El conflicto que significa en la mayoría de veces tomar una muestra que requiere una técnica invasiva, no siempre asequible a todos los pacientes.

La contaminación de la muestra (esputo) con bacterias que son parte de la flora normal orofaríngea. La dificultad de recolectar una muestra de esputo por parte del paciente, más aún si son niños, mujeres o ancianos, haciendo

Adultos: algunos factores subyacentes como son: función mucociliar y reflejo tusígeno

4


disminuidos, enfermedades periodontales, disminución de la movilidad, mal higiene oral, disminución de secreción de saliva y otros explican porque los agentes causales varían con respecto a otras edades, y se incorporen otros gérmenes como por ejemplo los bacilos gramnegativos. Los virus también están presentes como agentes etiológicos en bajas incidencias.

ser intrahospitalarias y los agentes causales son igualmente bacilos gramnegativos y estafilococos. En niños hospitalizados las causas de neumonías pueden ser virales: adenovirus, sincitial respiratorio e influenza A. Neumonías en Inmunodeprimidos: dentro de las muchas formas de inmunodepresión es importante resaltar a los pacientes con neoplasias, receptores de transplantes o infectados por HIV. En estos grupos, las infecciones pulmonares son frecuentes y tienen una variedad extensa de gérmenes causales, dependiendo de la naturaleza del tumor maligno que con frecuencia determina la etiología microbiana de la neumonía, o la presencia de gérmenes oportunistas en pacientes con síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) en donde prevalece sin lugar a dudas el Pneumocystis carinii, seguido de otros como el complejo Mycobacterium avium, Mycobacterium tuberculosis, Pseudomonas, Cryptococcus neoformans, sin descartar los que causan neumonías en pacientes inmunocompetentes como el S. pneumoniae.

Es importante recalcar que en la NAC el germen que con mayor frecuencia está involucrado es el S. pneumoniae Neumonía por aspiración: esta variedad de neumonía debida a la aspiración de secreciones gástricas u orales se producen también con alguna frecuencia en la comunidad, y debido a esta circunstancia aparecen gérmenes como los anaerobios orales, S. aureus, enterobacterias y otros en mucha menor frecuencia como Moraxella catarrhalis, H. influenzae, Legionellas y Chlamydophila pneumoniae. Neumonía Nosocomial: Es la causa más frecuente de infecciones adquiridas dentro de un hospital especialmente en unidades de cuidados intensivos debida a una serie de factores de riesgo endógenos y exógenos que se suman, como son: edad del paciente, enfermedades subyacentes, posición supina, variado número de intervencionismos exógenos, colonización oral, intubación, etc., y es por ello que la neumonía nosocomial más frecuente es la neumonía asociada al ventilador (NAV).

Toma de muestras: para la determinación de infección del tracto respiratorio inferior se consideran algunos tipos de muestra que a pesar de las pruebas que se hagan no siempre permiten un diagnóstico causal. Las muestras a analizar son: no invasivas (esputo) e invasivas: lavado bronquial, cepillado bronquial, biopsia pulmonar. Esputo: es la única muestra que se recoge espontáneamente sin riesgo alguno para el paciente, pero es así mismo la muestra que mayores dificultades presenta para el análisis microbiológico por su alto grado de contaminación con flora del tracto respiratorio superior, la confusión del paciente en obtener una muestra de esputo y enviar al laboratorio saliva o moco nasal y su inadecuado transporte en la mayoría de casos permitiendo la proliferación de bacterias en un número excesivo.

Tiene importancia desde el punto de vista etiológico microbiano el tiempo de aparición de la NAV, así tenemos que es temprana cuando aparece antes de los 4 días de la intubación y tardía cuando aparece en un período mayor. En la temprana los agentes causales son esencialmente los mismos que causan la neumonía adquirida en la comunidad: S. pneumoniae, H. influenzae, etc., en tanto que en la tardía los gérmenes etiológicos son bacilos gramnegativos, pseudomonas, acinetobacter, S. aureus, etc.

En el laboratorio, se puede determinar si una muestra corresponde a esputo si tiene al menos 25 polimorfonucleares x campo y menos de 10

Las neumonías por aspiración también pueden

5


LAVADO BRONQUIAL

células epiteliales vistos con el aumento de 100x en el microscopio; caso contrario puede ser saliva y no es adecuada la muestra para procesamiento microbiano porque puede llevar a confusiones diagnósticas.

Esta técnica está indicada en pacientes con asistencia respiratoria mecánica, cuando el paciente no logra expectorar y para validar un germen encontrado en esputo. A pesar de contener gérmenes contaminantes en menor número que en el esputo este método no exime la probabilidad de hallar gérmenes no provenientes del tracto respiratorio inferior.

La muestra de esputo debe ser recogida espontáneamente por el paciente previo aseo bucal de rutina -sin el uso de antiséptico oral- y recolectado en una cantidad no menor a 3 ml. en un recipiente estéril para luego ser transportada al laboratorio en el menor tiempo posible. De no ser factible la recolección espontánea debe recurrirse a técnicas como el inducido mediante técnicas de fisioterapia respiratoria, drenaje postural, percusión torácica o la inducción con aerosoles que contienen 15% de cloruro de sodio y 10% de glicerina hasta producir un reflejo tusígeno intenso.

La muestra se la obtiene a través del tubo endotraqueal o de una traqueostomía, previa instilación de una pequeña cantidad de solución fisiológica estéril en el árbol bronquial y se la recolecta en el recipiente denominado "trampa de Lukens" Figura 1 para su posterior procesamiento CEPILLADO BRONQUIAL

El aspirado gástrico solo se utiliza para el diagnóstico de Mycobacterium tuberculosis en niños o adultos incapaces de producir esputo.

La muestra se la obtiene a través de un cepillo

Así mismo es importante conocer la manera adecuada de transportar la muestra para lo cual es necesario saber que es lo que se quiere investigar, así tenemos que una muestra de esputo: -

-

no sirve para el diagnóstico de gérmenes anaerobios conservada durante 24 horas o más, así sea en refrigeración, no permite la correcta identificación de los gérmenes que con mayor frecuencia causan neumonías en la comunidad: S. pneumoniae y H. influenzae, en cambio si es factible si lo que se investiga es Mycobacterium tuberculosis, para lo cual la muestra puede permanecer en refrigeración hasta por 5 días En cantidades menores de 1 ml. no permite estudios bacterianos. Para el diagnóstico de virus la muestra debe estar refrigerada, en cambio para investigar Chlamydia debe estar congelada y para hongos y parásitos a temperatura ambiente. Figura 1 Sifón de Lukens.

6


bronquial protegido por un cateter durante el examen broncoscópico Figura 2. Esta técnica se la considera la más adecuada para estudios microbiológicos en pacientes hospitalizados, en especial neumonías por aspiración, no así para diagnóstico de neumonías adquiridas en la comunidad por su procedimiento moderadamente invasivo.

virales graves (neumonía por herpes simple) , Pneumocystis carinii y otras neumonías de difícil diagnóstico o con alta mortalidad. La biopsia puede ser a cielo abierto realizado por cirujanos, por aspiración pulmonar percutánea o pulmonar transbronquial.

La muestra obtenida mediante este método debe suspenderse en 1 ml. de caldo y sembrarse en los medios de cultivo correspondientes con asa calibrada y de esta manera contar las unidades formadoras de colonias y permitir una mejor correlación clínica, así tenemos que un contaje de 1000 gérmenes por ml. o su equivalente 1’000000 por ml. de muestra original es indicativo de infección.

El método mediante el cual se busca al germen causal de neumonías en sangre es particularmente útil en los casos en donde el Streptococcus pneumoniae y Haemophylus influenzae están involucrados como gérmenes causales por su capacidad de sobrevivir en sangre; en el resto de gérmenes la probabilidad de encontrarlo en un hemocultivo es mínima o nula.

HEMOCULTIVOS

Si el paciente ha sido ya administrado antibacterianos es necesario el uso de frascos de hemocultivo que contengan resinas adsorvedoras de antibióticos a efecto de lograr el desarrollo del germen causal. Los hemocultivos en neumonía se consideran particularmente útiles como un criterio de hospitalización en NAC, pacientes con HIV, ancianos e inmunodeprimidos por el riesgo de bacteriemia.

BIOPSIA PULMONAR Es el procedimiento más invasivo que se utiliza para obtener muestras respiratorias, está indicada par el diagnóstico de infecciones

LIQUIDO PLEURAL El líquido pleural tomado a través de una toracocentesis permite no solo la identificación del germen causal de una posible infección pleural, sino también diferenciar entre trasudado y exudado. Los trasudados ocurren en trastornos cardíacos, hepáticos, renales o metabólicos mientras los exudados obedecen a causas infecciosas, inflamatorias no infecciosas o neoplasias. El líquido pleural además de ser sometido a coloración gram y cultivos debe ser analizado para exámenes químicos que determinen glucosa, dehidrogenasa láctica, proteínas y colesterol, además de recuento de hematíes, leucocitos y fórmula diferencial, lo que permitirá establecer con certeza su interpretación de exudado o trasudado.

Figura 2 Esquema de cómo se obtiene un cepillado bronquial protegido con catéter durante un examen broncoscópico. Tomado de Microbiología de Koneman

7


BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA

7.- Sánchez, C. Salazar, R.: Tratado de Microbiología Médica. 1era ed. Editorial Noción. 1997. 8.- Bouquet, E.: Curso Teórico-Práctico sobre Microbiología Clínica. Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Aires. Suplemento No. 3. 1992. 9.- Winn WC JR: Bacterial diseases. En: Damjanou I, Linder J: Anderson’s Pathology. CV Mosby. St. Louis MO, 1996. 10.- Lorian V: Medical Microbiology in the Care of Patients, 2da ed. Baltimore, Wiliams&Wilkins, 1983. 11.- Barlett RC: A plea for clinical relevance in microbiology. Am J Clin Pathol 1974; 61: 867-872. 12.- Busk MF., Rosenow EC III., Wilson WR. Invasive procedures in the diagnosis of pneumonia. Semin Respir Infect. 1988:3: 113-122 13.- Marrie TJ.: Conmunity-acquired pneumonia in the elderly. Clin Infect Dis. 31: 1066-1078, 2000.

1.- Forbes, Sahm y Weissfeld. Diagnóstico Microbiológico de Bailey&Scott. 11va. Edición. Editorial Médica Panamericana. 2004. 2.- Bates DW. Goldman L, Lee TH: Contaminant blood cultures and resource utilization: The trae consequences of false-positive results. JAMA 1991; 265:365-369. 3.- Koneman, E., Allen, S. et al. Diagnóstico Microbiológico. 5ta. Edición. Editorial Médica Panamericana. 2004. 4.- Zurita J.: Recolección y transporte de muestras en Microbiología Clínica. Organización Panamericana de la Salud. 2004. 5.- Ellner, P.: Diagnostic Laboratory Procedures in Infectious Diseases. Medical Clinical of North America. 1987; 71: 1065-1078. 6.- Rubin SJ. Specimen collection and processing. En: Howard BJ, Klass J II et al. Clinical and pathogenic microbiology. Mosby, St. Louis, Mo. 1987.

8


INFECCIONES DE LAS VIAS RESPIRATORIAS Dr. Javier Ochoa Muñoz

con referencia a la prescripción antibiótica, estos hechos despiertan interrogantes sobre la conducta médica en el momento de prescribir un antibiótico en el tratamiento de las neumonías (1,2) El proceso neumónico se define como la infección del parénquima pulmonar que afecta a los alvéolos y que ocurre cuando un microorganismo tiene la suficiente virulencia como para sobre pasar los mecanismos defensivos o cuando un debilitamiento de éstos conduce a la proliferación del microorganismo sin que importe su virulencia. La colonización de un microorganismo a nivel del pulmón conduce a una rápida proliferación llegando a millones de microorganismos, siendo la etiología bacteriana la más frecuente.

INTRODUCCION Las infecciones respiratorias constituyen uno de los motivos más frecuentes de consulta médica, en conjunto constituyen una de las mejores razones para que un paciente acuda a un consultorio u hospital. Por ello, es fundamental distinguir su etiología y llevar a cabo una prescripción correcta esto se reflejará en la calidad de atención brindada a través de mejores resultados.

NEUMONIA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD (NAC) "La neumonía adquirida en la comunidad es una de las patologías infecciosas que más frecuentemente se encuentra en la práctica clínica. El mejor enfoque terapéutico en la concepción actual de esta enfermedad debe ser costo-efectivo, debe estar libre de efectos adversos y debe tener un bajo potencial de desencadenar resistencias a antimicrobianos".

En infecciones del tracto respiratorio la enfermedad más grave es la neumonía, de la comunidad y nosocomial (3), tiene una trascendencia incuestionable ya que presenta una tasa de incidencia en países occidentales de 10-12 casos/1000 personas / año, de la que entre un 1 y un 33/1000 requieren hospitalización (4) Un meta análisis realizado por Fine et al (5) pone en manifiesto que la mortalidad es menor en pacientes ambulatorios (5,1%), intermedia en pacientes hospitalizados (13,6%) y alta en pacientes ingresados en unidades de cuidados intensivos (36,5%).

Se ha demostrado en publicaciones previas que existen importantes diferencias y una gran dispersión de los esquemas antibióticos que se manejan en el proceso neumónico. En una revisión de 74 episodios de neumonías comunitarias atendidas en el departamento de medicina interna por médicos tratantes y residentes del Hospital "Vicente Corral Moscoso" se comprobó la utilización de 44 diferentes esquemas antibióticos, igualmente en un estudio comparativo previo ocurrió una situación similar

La etiología más frecuente de la neumonía es la bacteriana y Streptococcus pneumoniae es el germen de mayor prevalencia (30-75 %) (6,7), otros gérmenes son frecuentes como Micoplasma pneumoniae (5-18%), Haemophilus influenzae (4-5%) y otros son ocasionales como Legionella pneumophila, Staphylococcus aureus, Chlamydia spp., Coxiella burnetti y Moraxella catarrhalis (0-10%) (8) Sin embargo se debe recordar que en más de la

9


mitad de los casos (42-54%) no se logra aislar al germen causal (9)

clases IV y V. Se provee un mayor margen de seguridad considerando la presencia de hipoxemia en las clases I, II y III (saturación de oxígeno inferior a 90 % o una presión parcial de oxígeno menor a 60 Mm. Hg.), se considera la saturación de oxígeno como un parámetro de importancia especial en la decisión de hospitalización (12). Esta estratificación se basa en parámetros clínicos y de laboratorio conforme a la Tabla 1.

Las tasas de admisión hospitalaria varían considerablemente de un lugar a otro, lo que sugiere que los criterios de hospitalización son inconsistentes. Los médicos dependen de una impresión subjetiva del aspecto clínico del paciente para tomar una decisión sobre el sitio de atención del paciente, existiendo una sobre estimación del riesgo de muerte lo que conduce a un exceso de hospitalización de pacientes con riesgo bajo y a un incremento de los costos de atención.

METODOLOGIA DIAGNOSTICA 1. Establecer un índice de severidad

El pronóstico del paciente con neumonía comunitaria puede comprender desde una recuperación rápida hasta su fallecimiento. La estratificación por categoría de riesgo permite identificar a pacientes de bajo riesgo para que sean tratados ambulatoriamente o si son admitidos a hospitalización se pueda llevar a cabo una alta temprana con una rotación a antibiótico terapia oral (10,11). Por otro lado la diferenciación en la severidad del proceso neumónico permite una selección adecuada de los esquemas antibióticos a utilizarse,

2. Radiografía de torax, TAC de torax 3. Hemocultivos, tinción de Gram 4. Examen en directo del esputo y antibiograma

cultivo-

5. Serología para infección por VIH 6. Gasometría en sangre arterial 7. Pruebas para Legionella spp. (preferiblemente cultivo de esputo y ensayo para detección antigénica en orina)

En la clasificación de Fine et al se establecen cinco categorías sustentadas en una regla predictiva. El Doctor Fine et al diseñó una estratificación por riesgo de mortalidad en pacientes con neumonía comunitaria, los estratificó en cinco grupos: I, II, III, IV y V. Los grupos I y II se definen como leves, los grupos III y IV se definen como moderados y el grupo V como grave. los casos de neumonía comunitaria leve que se definen como de riesgo bajo pueden ser tratados ambulatoriamente, los casos moderados pueden ser tratados ambulatoriamente o por hospitalización y los casos graves deben ser necesariamente hospitalizados. La estratificación por grupo de riesgo define una estrategia de tratamiento ambulatorio para las clases I y II, una internación por un periodo corto de 24 horas para la clase III y tratamiento por hospitalización paras las

8. Pruebas de diagnóstico no rutinarias p a r a patógenos específicos (e.g., Chlamydia, hantavirus, mycoplasma, [SARS] y coronavirus) 9. Aspiración transtraqueal, punción transtorácica y broncospcopia (únicamente para casos seleccionados) ANALISIS DEL ENFOQUE TERAPEUTICO La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es la infección que compromete el parénquima pulmonar producida por la invasión de microorganismos de adquisición extrahospitalaria. La gravedad de la infección respiratoria varía desde cuadros leves en

10


Regla predictiva para asignar el riesgo a las clases I, II, III ,IV y V.

Tabla 1: Fuente: Fine et al. Jama 1996 (5) personas sanas, que pueden confundirse con resfríos, bronquitis o infecciones de la vía aérea superior, hasta cuadros graves que requieren admisión a unidades especializadas de cuidado intensivo y ponen en peligro la vida de los pacientes. La NAC del adulto es una patología infecciosa prevalente, se estima que representa el 3 a 5% de las consultas por enfermedades respiratorias en los servicios de atención primaria (consultorios y servicios de urgencia), y su incidencia va en aumento en varios países asociado al envejecimiento de la población y al aumento de las enfermedades crónicas (cardiopatía coronaria, insuficiencia cardíaca, EPOC, enfermedad cerebrovascular, insuficiencia renal crónica, diabetes mellitus, neoplasias) (13-15). El aumento de la demanda de recursos de salud, pérdida de productividad de la población adulta y letalidad asociados a esta patología, han determinado que sea considerada un grave problema de salud pública en el ámbito mundial.

Reconociendo la importancia de la NAC en la población adulta, numerosos países han elaborado guías clínicas con el propósito de racionalizar el manejo de los enfermos, siendo más conocidas en el medio nacional las guías clínicas de la Sociedad Americana de Tórax (American Thoracic Society - ATS) (16), la Sociedad Británica de Tórax (British Thoracic Society-BTS) (17) y la Sociedad Americana de Enfermedades Infecciosas (Infectious Diseases Society of America-IDSA) (18). En Latinoamérica en 1999, un comité de expertos de la Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias elaboró la primera guía nacional de manejo de la NAC del adulto, basado fundamentalmente en la experiencia extranjera adaptada a la organización del sistema de salud de dicho país (19-20). En la última década, han ocurrido cambios epidemiológicos y tecnológicos significativos que han obligado a las sociedades científicas internacionales a actualizar las guías clínicas para el manejo de la neumonía.

11


• El aumento progresivo de la población senescente con comorbilidad múltiple, lo que favorece la infección por microorganismos resistentes a los antimicrobianos, especialmente los bacilos gramnegativos. • La emergencia de patógenos respiratorios resistentes a los antimicrobianos asociado al uso indiscriminado de antibióticos en infecciones respiratorias virales autolimitadas tales como resfríos, faringitis, laringitis, bronquitis aguda e influenza. • El desarrollo de nuevos antimicrobianos por la industria farmacéutica efectivos para el tratamiento de la NAC, tales como los nuevos macrólidos, cetólidos y fluoroquinolonas. En esta guía se examinará sólo la evidencia relacionada con los antimicrobianos disponibles. • El desarrollo de nuevas técnicas de detección de antígenos, serología y biología molecular disponibles en el medio nacional para el diagnóstico de las infecciones respiratorias por patógenos bacterianos, virales y microorganismos atípicos. A modo de ejemplo, la detección del antígeno urinario ha facilitado el diagnóstico de la infección por L. pneumophila y S. pneumoniae. • En la última década, se han publicado varios estudios clínicos en el medio nacional

Para clasificar la evidencia que sostiene las recomendaciones se han utilizado cuatro niveles (17): Evidencia de nivel I, a partir de estudios clínicos prospectivos controlados y aleatorios que responden la pregunta de interés; evidencia de nivel II, a partir de estudios prospectivos bien diseñados y controlados pero no aleatorios (incluyen estudios de cohortes, series de pacientes y estudios de caso y control); evidencia de nivel III, a partir de estudios clínicos retrospectivos que ilustran sobre el problema pero no responden rigurosamente la pregunta clínica planteada; y evidencia de nivel IV, a partir de series de casos y opinión de expertos. Cuando las recomendaciones de tratamiento procedan de datos microbiológicos sobre susceptibilidad antimicrobiana, sin observaciones clínicas, se catalogarán como evidencia de nivel IV (Tabla 2). Los principales cambios epidemiológicos acontecidos en la última década que justifican la actualización de las guías clínicas son: • El reconocimiento de nuevos patógenos respiratorios involucrados en la NAC del adulto, tales como: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Legionella pneumophila, y los virus respiratorios.

Tabla 2: Fuente. Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias. Rev. Chil. Enf. Resp.1999 (19)

12


Antibioticos a ser considerados:

que han examinado y actualizado la epidemiología, etiología, cuadro clínico, factores pronósticos y tratamiento de la NAC del adulto.

1. 2. 3. 4.

ALGORITMO PARA LA SELECCIÓN DEL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO (22-23):

5. 6. 7.

1. Determinar la existencia de infección (anamnesis, exploración física completa y exploraciones complementarias). 2. Localización de la infección. Permite sospechar de un grupo de gérmenes como los más frecuentemente causantes de la infección y exige al fármaco unas propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas que le permitan ser activo en un lugar determinado del organismo. 3. Conocer los microorganismos posiblemente implicados. 4. Conocimiento de las resistencias bacterianas del área geográfica. 5. Determinar la necesidad o no de tratamiento antibiótico. 6. Adecuar el tratamiento antibiótico a la situación del paciente (alergias, edad, peso, función renal y hepática, embarazo, antecedentes de hospitalización o cirugía reciente) y a la gravedad del proceso. 7. Valorar la necesidad de remitir al hospital. 8. Informar al paciente sobre el proceso infeccioso y el tratamiento prescrito. 9. Controlar el cumplimiento y la eficacia del tratamiento.

8. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15.

13

Amoxicilina Amoxicilina-clavulánico Beta lactámico/inhibidor de betalactamasa Cefalosporinas inyectables (ceftriaxona,ceftacidima cefotaxima, cefepima) Clindamicina Doxiciclina Fluoroquinolonas (moxifloxacin ,gatifloxacina, levofloxacina y gemifloxacina) Fluoroquinolona más cefalosporina Macrolidos (eritromicina , claritromicina, azitromicina,) Macrolido más amoxicilina-clavulánico Macrolido más cefalosporina Cefalosporinas orales (cefuroxima axetilo, cefprozilo, cefpodoxima,) Penicillin G Trimetroprim-sulfametoxazol Nuevos antibióticos: telitromicina, moxifloxacina, gemifloxacina, ertapenem, linezolida


14


Bibliografía:

a Eritromicina, azitromicina, or claritromicina. b Esto es, que el paciente recibió un curso de antibióticos(s) para el tratamiento de cualquier infección en los últimos tres meses,excluyendo la infección actual. Tal factor es un riesgo para Streptococcus pneumoniae multiresistente y posiblemente para infección por bacilos gramnegativos. Dependiendo en la clase de antibióticos recibidos, una de las otras opciones sugeridas puede ser utilizadas. La utilización de una fluoroquinolona indica utilizar un antibiótico de otra familia, y viceversa. c Moxifloxacina, gatifloxacina, levofloxacina, or gemifloxacina d Azitromicina or claritromicina. e Dosage, 1 g po t.i.d. f Dosage, 2 g po b.i.d. g Altas dosis de amoxicilina, altas dosis de amoxicilina-clavulánico, cefpodoxima, cefprozilo, o cefuroxima acetylo. h Cefotaxima, ceftriaxona, ampicilinasulbactama, o ertapenem (recientemente aprobado para esta indicación ) i Los agentes antipseudomonadales reflejan esta preocupación. Factores de riesgo para infection por Pseudomonas incluyen enfermedades estructurales pulmonares (e.g., bronquiectasias) y reciente terapéutica antibiotica o estadía hospitalaria (especialmente en la UCI. o pacientes con NAC en la UCI, se debe proveer siempre cobertura para S. pneumoniae y Legionella. Piperacillin-tazobactam, imipenem, y cefepima son excelentes agentes betalactámicos para cubrir la mayoría de infecciones por S. y Haemophilus pneumoniae influenzae . Estos antibióticos son de elección para cubrir infeciones causadas por Pseudomonas especies de aeruginosa, Klebsiella spp, y bacilos gramnegativos. j Piperacilina, piperacilina-tazobactama, imipenem, o cefepima. k Datos sugieren que pacientes ancianos que reciben aminoglucósidos tienen peores resultados. l Dosage para pacientes hospitalizados, 750 mg q.d.

1. OCHOA J, FIGUEROA L, ALVAREZ M. Identificación de los estándares diagnósticos de diagnóstico y tratamiento en neumonía comunitaria. Ciencia y Salud 2003. Vol. 1, número 4, 54-49 2. OCHOA J, LANCHI V, FERNÁNDEZ G. Neumonía adquirida en la comunidad ¿utilizamos un solo antibiótico o varios antibióticos en su tratamiento? Ciencia y Salud 2003. Vol. 1, número 4, 18-23 3. SOCAN M, MARINIC-FISER N, KRAIGHER A, KOTNIK A, LOGAR M, Microbial aetiology of community acquired pneumonia in hospitalised patients. Eur. J Clin Microbiol Infect Dis 1999; 18: 777-782 4. GARCÍA RODRÍGUEZ JA, MUÑOZ BELLIDO JL, ALONSO MANZANARES MA, GUTIÉRREZ ZUFIAURRE MN. Presente y futuro de levofloxacino en el tratamiento de las infecciones respiratorias. Enferm Infec Microbiol Clin 1999; 17(Supl 1): 53-58 5. FINE MJ, SMITH MA, CARSON CA, MUTHA SS, SANKEY SS, WEISSFELD LA ET AL.Prognosis and outcome of patients with community acquired pneumonia. JAMA 1996; 275: 134-141. 6. SOPESA N, SABRIA M, PEDRO BOTET ML, MATAS L, DOMINGUEZ J ET AL. Prospective study of community acquired pneumonia of bacterial etiology in adults. Eur J Clin Microbiol Infec Dis 1999; 18:852-858 7. RUIZ M, EWING S, MARCOS MA, ARANCIABIA F, MENSA J ET AL.Etiology of community acquired pneumonia: impact of age, comorbidity and severity. Am J Resp Crit Care Med 1999; 160:397-405 Woodhead M. Antibiotic resistance in community acquired pneumonia. Br J Hosp Med 1992; 47: 684-687 8. RUIZ S, EWING S, TORRES A, ARANCIBIA F, MARCO FMJ, SANCHEZ M ET AL. Risk factor for severe communityacquired pneumonia. Am J Respir Crit Care Méd 1999; 160: 923-929 9. ALADINO JA, SPERRY HE, BACKES JM, ET AL. Clinical and economic evaluation of oral ciprofloxacin after an abbreviated course of intravenous antibiotics. Am J Med 1991, 91: 462-70 10. EHRENKRANZ NJ, NERENBERG DE, SCHULTZ JM, SLATER KC, Intervention to discontinue parenteral antimicrobial therapy in patients hospitalized with pulmonary infections: effect of shortening patient stay. Infect Control Hosp Epidemiol 1992, 13:21-32 11. MOHER D, WEINBERG A, HANLON R, RUNNALLS K, effect of a medical team coordinator on length of hospital stay. Can Med Assoc J 1992,146:511-5 12. BARLETT JG, MUNDY LM, Community acquired pneumonia. . N England J Med 1995, 333:168-24 13. METLAY J P, STAFFORD R S, SINGER D E. National trends in the management of acute cough by primary care physicians. J Gen Intern Med 1997; 12 (Suppl): 77. 14. DIEHR P, WOOD RW, BUSHYHEAD J, KRUEGER L, WOLCOTT B, TOMPKINS R K. Prediction of pneumonia in outpatients with acute cough- a statistical approach. J Chron Dis 1984; 37: 215-25. 15. MINISTERIO DE SALUD DE CHILE. Departamento de estadísticas e información de salud (http://deis.minsal.cl/deis/codigo/inicio/inicio.aspp). 16. NIEDERMAN M S, MANDELL L A, ANZUETO A, BASS J B, BROUGHTON W A, CAMPBELL G D, et al. Guidelines for the management of adults with communityacquired pneumonia. Diagnosis, assessment of severity, antimicrobial therapy, and prevention. Am J Respir Crit

15


Care Med 2001; 163: 1730-54. 17. BRITISH THORACIC SOCIETY STANDARDS OF CARE COMMITTEE. British Thoracic Society guidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Thorax 2001; 56 (Suppl IV): 1-64. 18. MANDELL L A, BARTLETT J G, DOWELL S F, FILE T M Jr, MUSHER D M, WHITNEY C. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003; 37: 1405-33. 19. Sociedad Chilena de Enfermedades Respiratorias. Consenso Nacional en Neumonías Adquiridas en la Comunidad en Adultos y Niños. Rev Chil Enf Respir 1999; 15: 67-136. 20. CABELLO H, CORTÉS C, RUIZ M, JOVER E, RIVERA F, SEGOVIA E, et al. Neumonía adquirida en la comunidad. Comunicación de 8 casos de neumonía grave por Legionella pneumophila serogrupo 1 en Chile. Rev Méd Chile 2002; 130: 309-13. 21. ISHIDA T, HASHIMOTO T, ARITA M, TOJO Y,

TACHIBANA H, JINNAI M. A 3-year prospective study of a urinary antigen-detection test for Streptococcus pneumoniae in community-acquired pneumonia: utility and clinical impact on the reported etiology. J Infect Chemother 2004; 10: 359-63. 22. Palop Larrea V, Catalán Oliver C, Gonzálvez Perales JL, Belenguer Varea A, Martínez-Mir I. Utilización clínica de antibióticos en atención primaria. En: J Merino y V Gil. Práctica Clínica en Atención Primaria de Salud. 4.Enfermedades infecciosas - Universitat Miguel Hernández. Ediciones Doyma SA, 1999: 158-84. 23. Nix DE. Optimization of antimicrobial therapy to minimize medication errors. Medscape Pharmacists 2002; 3. http://www.medscape.com/viewarticle/436908 24. Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF, File TM Jr, Musher DM, Whitney C. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003 Dec 1;37(11):1405-33. [235 references]

INFECCIONES DEL TRACTO RESPIRATORIO SUPERIOR INTRODUCCION:

SINUSITIS AGUDA

La totalidad de revisiones bibliográficas de este tipo de infecciones repetidamente establecen los conocimientos elementales que un médico debe albergar, en esta revisión y en esta consideración no se repite lo ya conocido, más bien se procede a establecer únicamente los cambios relevantes en la conceptualización de estas infecciones para un mejor manejo antimicrobiano.

Su diagnóstico es difícil por la confusión que suele existir con la rinosinusitis aguda vírica que es unas 100 veces más frecuente. Probablemente el criterio clínico más importante sea la persistencia de secreción purulenta más allá de diez días que puede acompañarse o no de fiebre. La presencia de fiebres altas o la presencia de un estado tóxico sugieren sinusitis bacteriana, por igual la recrudescencia del cuadro febril después de un período de remisión. En la etiología del cuadro rinosinusítico es importante distinguir entre el cuadro infeccioso y el inflamatorio alérgico, igualmente entre presentación aguda y la crónica de la enfermedad, los enfoques terapéuticos son diferentes o complementarios dependiendo del diagnóstico realizado

RESFRIADO COMUN La mayoria de niños presentan de 3 a 8 resfriados por año, su etiología es vírica (rinovirus), a pesar de ello el 50 % son tratados con antibióticos. Es importante recordar que las secreciones nasales u orofaríngeas mucopurulentas son parte natural de su evolución clínica. El tratamiento antibiótico no modifica el curso de estas infecciones ni evita las sobre infecciones bacterianas. Se debe sospechar de sobre infección bacteriana si el curso de evolución persiste mas allá de 10-14 días (sinusitis) o si existen signos y síntomas compatibles a otitis media aguda (OMA)

FARINGOAMIGDALITIS La mayoria de faringoamigdalitis en niños menores de 5 años son de etiología viral y por lo tanto nonecesitan antibiótico terapia. La faringoamigdalitis por Estreptococo del grupo A si precisa de tratamiento antibiótico, sobre todo para evitar complicaciones. La diferenciación

16


Referencia bibliográfica: 1- 6, 22 en la segunda, excepto cuando supera los tres meses de evolución. En los últimos años han existido cambios importantes en el manejo antibiótico, amoxicilina continua siendo de elección sin embargo su dosificación ha sido incrementada a 80-90 mg/kg/día y ante una mala evolución, después de 72 horas de iniciado el tratamiento, debe ser substituido por amoxicilina-clavulánico. Se debe restringir al máximo la profilaxis antibiótica en OMA recidivante.

clínica entre faringoamigdalitis bacteriana y vírica es difícil por lo que en la práctica existe una sobre estimación del tratamiento bacteriano con un exceso de prescripción antibiótica. Por ello se ha vuelto imprescindible contar con un hisopado de fauces para cultivo y antibiograma e identificación microbiológica o en su defecto realizar una detección de antígeno en secreciones faríngeas. OTITIS Es fundamental distinguir entre la otitis media aguda (OMA) y la otitis serosa o con derrame (OME). Los antibióticos están indicados en la primera y no

ENFOQUE TERAPEUTICO RESFRIADO COMUN: El tratamiento es sintomático.

17


Referencia bibliográfica: 7-11, 22

Referencia bibliográfica: 12-14, 22

18


Referencia bibliográfica: 15-17,22

Referencia Bibliografica:

20-21-22

19


Referencia Bibliografica:

11.Principles of Appropriate Antibiotic Use: Part IV. Acute Pharyngitis. American Academy Family Physician. 2001. http://www.aafp.org/afp/20010901/practice.html 12.Otitis Externa. Prodigy. 13.Hajioff D. Otitis externa. Clinical Evidence 10ª ed. Publishing Group LTD. 2003:605-11. BMJ http://www.clinicalevidence.com/ 14.Guía de Antimicrobianos para Atención Primaria. Scmfic. http://www.scmfic.org/antimicrobians/html/frameesque mes.htm 15.Otitis Externa. Prodigy. 16.Hajioff D. Otitis externa. Clinical Evidence 10ª ed. BMJ Publishing Group LTD. 2003:605-11. http://www.clinicalevidence.com/ 17.Guía de Antimicrobianos para Atención Primaria. Scmfic. http://www.scmfic.org/antimicrobians/html/frameesque mes.htm 18.Sanz et al. Eur J Clin Pharmacol 2004;60:37-43. DOI 10.1007/s00228-003-0720-1. 19 .Otitis Media. Prodigy. 20.Otitis Media. Alberta Medical Association. 21.Glasziou et al. Antibiotics for acute otitis media in children. Cochrane Database Syst Rev 2000 (2): CD000219. 22. Vicente Palop Larrea, Inocencia Martínez-Mir. Guías Clínicas 2004

1Ah-See K. Acute sinusitis. Clinical Evidence 10ª ed. BMJ Publishing Group LTD. 2003:567-73. www.clinicalevidence.com. 2.Guía de terapéutica antimicrobiana, 14 ed. J Mensa, JM Gatell, MT Jiménez de Anta, G Prats, A DominguezGil, eds. Barcelona: Masson, 2004. 3.Antibiotics for acute maxillary sinusitis. Cochrane Database Syst Rev. 2003;(2):CD000243. [Medline] 4.Acute Sinusitis. Alberta Medical Association.5.Principles of appropriate antibiotic use for acute sinusitis in adults. American College of Physicians - Medical Specialty Society. 2001. 6.Sinusitis. Prodigy 7.Practice guidelines for the diagnosis and management of group A streptococcal pharyngitis. Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis. 2002 Jul 15; 35(2): 113-25 [Medline] 8.American Family Physician Practice Guidelines Diagnosis and Management of Group A Streptococcal Pharyngitis. 2003 9.The diagnosis and treatment of acute pharyngitis, July 1999, (Reviewed : Nov 2001), Alberta Clinical Practice Guidelines Program 10.Principles of appropriate antibiotic use for acute pharyngitis in adults. American College of Physicians Medical Specialty Society. 2001.

NEUMONIA ADQUIRIDA EN LA COMUNIDAD EN PEDIATRIA neumonía usualmente mueren dentro los primeros 3 días de la enfermedad, haciendo que el diagnóstico y tratamiento tempranos sean una estrategia crítica para reducir la mortalidad.3,4

Dra. Greta Miño Neumonía adquirida en la comunidad NAC es una infección grave, común y potencialmente severa que afecta a nivel mundial y es diferente en niños y en adultos1 NAC en niños causa una carga significativa tanto en los pacientes como en sus familias disminuyendo la calidad de vida2 El término Neumonía adquirida en la comunidad (NAC) se refiere a una persona previamente saludable quien adquiere la infección fuera del hospital. Las Infecciones Respiratorias Agudas (IRA) son una causa importante de mortalidad entre los niños menores de 5 años de edad en países en vías de desarrollo, causando cerca de 4 millones de muertes anualmente. 3 Los niños con

ETIOLOGIA: Streptococcus pneumoniae y los virus son las causas más comunes en niños de 3 semanas a 3 meses. Los virus son más frecuentes en niños preescolares; Streptococcus pneumoniae es la bacteria más común. Mycoplasma pneumoniae y Chlamydia pneumoniae frecuentemente son los agentes etiológicos más comunes en niños mayores de 5 años y adolescentes.

20


En países desarrollados S. pneumoniae es la causa de 25 a 30% de casos de neumonía adquirida en la comunidad en niños4,5 sin embargo sólo 1-3% de los casos de neumonía adquirida en la comunidad se aisla S. en el hemocultivo. Los pneumoniae hemocultivos, proporcionan una evidencia de los patógenos en sólo 10 al 15% de lactantes y niños hospitalizados con neumonía bacteriana probable.56 La incidencia de neumonía en el mundo en desarrollo es hasta 10 veces más que en países desarrollados, 6,7,8,9,10,11,12,13,14

el uso juicioso de la Rx de tórax y las pruebas de laboratorios solicitadas. La edad del niño es importante al efectuar el diagnóstico: la causa de la neumonía en los neonatos < de 3 semanas generalmente es una infección adquirida de la madre. La Organización Mundial de la Salud (OMS) define la severidad de pneumonía por los síntomas y signos que se presentan (signos de peligro), para un adecuado abordaje terapeútico.23 Tabla 3. CRITERIOS DE HOSPITALIZACIÓN:

EVALUACION CLINICA:

Se deben evaluar: 1) Lactantes menores de 12 meses 2) Enfermedades subyacentes (inmunodeficiencia, malnutrición, Fibrosis Quística, cardiopatías) 3) Signos evidentes de gravedad. (Convulsiones, inestabilidad hemodinámica)

Cuando se diagnostica una NAC, el médico debe apoyarse en la historia del paciente (que incluya inmunizaciones, hospitalizaciones previas, estancia en guarderías, uso de antibiótico, etc.) y en el examen físico, como en

Tabla 3

21


hospitalized children in Zimbabwe. Ann Trop Paediatr 1993; 13(3):253-61. 10. Pirez MC, Martinez O, Ferrari AM, Nairac A, Montano, A et al Standard case management of pneumonia in hospitalized children in Uruguay, 1997 to 1998. Ped Infect Dis J 2001;20:283-289 11. Lovera D, Cabrera H, Minck C, Chamorro G, Arbo Perfil Clinico y Epidemiológico de Neumonías A. Complicadas por Streptococcus pneumoniae. Poster 5020. 3rd World Congress of Pediatric Infectious Diseases – WSPID Santiago, Chile, November 19-23, 2002 12. Shann F, Woolcock A, Black R, et al. Introduction: acute respiratory tract infection: the forgotten pandemic. Clin Infect Dis 1999; 28: 189-91. 13. Silverman M, Stratton D, Diallo A et al. Diagnosis of acute bacterial pneumonia in Nigerian children. Arch Dis Child 1977;52:925-931 14. Sutmoller F, Ferro ZP, Asensi MD, Ferreira V, Mazzei IS, Cunha BL. Etiology of acute respiratory tract infections among children in a combined community and hospital study in Rio de Janeiro. Clin Infect Dis 1995 Apr; 20(4):854-60. 15. British Thoracic Society Standards of Care Committee. British Thoracic Society guidelines for the management of community acquired pneumonia in childhood. Thorax 2002;57(suppl 1):i1-24. 16. Juven T, Mertsola J, Waris M, Leinonen M, Meurman O, Roivainen M, et al. Etiology of community-acquired pneumonia in 254 hospitalized children. Pediatr Infect Dis J 2000;19:293-8. 17. Cincinnati Children's Hospital Medical Center Health Policy and Clinical Effectiveness Program. Evidence based clinical practice guideline. Community acquired pneumonia in children 60 days to 17 years of age. Accessed online February 27, 2004, at: http://www.cincinnatichildrens.org/NR/rdonlyres/E25 B B F 5 9 - 5 E D D - 4 B 7 5 - A 2 8 F 24B6F6C35016/0/PneumoniaGL.pdf. 18. Alberta Clinical Practice Guidelines Steering Committee. Guideline for the diagnosis and management of community acquired pneumonia: pediatric. 2002. Accessed online June 1, 2004, at: http://www.alber tadoctors.org/bcm/ama/amawebsite.nsf/AllDocSearch/87256DB000705C3F8725 6E0500553605/$File/PNEUMONIA_PEDIATRICS.PDF. 19. McCracken GH Jr. Diagnosis and management of pneumonia in children. Pediatr Infect Dis J 2000;19:9248 20. Nelson JD. Community-acquired pneumonia in children: guidelines for treatment. Pediatr Infect Dis J 2000;19:251-3. 21. Ostapchuk, M, Roberts, DM, Haddy, R. CommunityAcquired Pneumonia in Infants and Children American Family Physician : 70, 5, 2004 22. Qazi S. Short-course therapy for community-acquired pneumonia in paediatric patients. Drugs. 2005;65(9):1179-92 23. WHO Programme for the Control of Acute Respiratory Infections. Technical basis for the WHO recommendations on the management of pneumonia in children at first level health facilities. WHO/ARI/91.20. Geneva: World Health Organization, 1991. 24. Pong A L, Bradley J S, Guidelines for the selection of antibacterial therapy in children Pediatr Clin North Am. 2005 Jun;52(3):869-94, viii

4) Sospecha de sepsis, deshidratación 5) Distress respiratorio, hipoxia 6) Complicaciones pulmonares (Derrame pleural, absceso pulmonar, pioneumotórax) 7) Ambiente familiar incapaz de colaborar en el tratamiento 8) Problema socioeconómico TRATAMIENTO: Se debe basar en edad del niño, factores epidemiológicos y clínicos. En el módulo 3 se describe la guía de antimicrobianos24 para Neumonía fundamentada en las guías basadas en la evidencia 15,16,17,18,20 La duración del tratamiento la podemos establecer en términos generales en: a.- En las neumonías no complicadas: 7 días. Sin embargo actualmente la evidencia sugiere que un curso corto de terapia antibiótica de 3 días es efectiva para el tratamiento de NAC ambulatoria no severa en niños inmunocompetentes de 2 a 59 meses de edad22 b.- En las formas severas la evolución clínica marcará la pauta. El tratamiento se prolongará en función de la respuesta y de la presencia de complicaciones Bibliografía: 1. McIntosh K. Community-acquired pneumonia in children. N Engl J Med 2002;346:429-37. 2. Shoham Y, Dagan R, Givon-Lavi N, Liss Z, Shagan T, Zamir O, Greenberg D. Community-acquired pneumonia in children: quantifying the burden on patients and their families including decrease in quality of life. Pediatrics. 2005 May;115 (5):1213-9. 3. Garenne FE, Ronsmans C, Campbell H. The magnitude of mortality from acute respiratory infections in children under 5 years in developing countries. World Health Stat Q, 1992; 45:180-191. 4. Shann F, Woolcock A, Black R, et al. Introduction: acute respiratory tract infection: the forgotten pandemic. Clin Infect Dis 1999; 28: 189-91. 5. Ruuskanen O, Mertsola J. Childhood communityacquired pneumonia. Semin Respir Infect 1999; 14: 16372. 6. McCracken GH. Etiology and treatment of pneumonia. Ped Infect Dis J 2000;19:373-377 7. Barker J. et al. Pneumonia in children in the Eastern Highlands of Papua New Guinea: a bacteriologic study of patients selected by standard clinical criteria. Journal of Infectious Disease 1989; 159:348-352. 8. Qazi S, Rehman GN, Khan MA. Standard management of acute respiratory infections in a children’s hospital in Pakistan: impact on antibiotic use and case fatality. Bull WHO Organ 1996; 74:501-507 9. Nathoo KJ, Nkrumah FK, Ndlovu D, Nhembe M, Pirie DJ, Kowo H. Acute lower respiratory tract infection in

22


PENICILINAS Dr. MSc. Byron Núñez Freile Alexander Fleming en el año de 1929, en el St. Mary`s Hospital de Londres descubre un moho contaminante en un cultivo de S. aureus que tiene la capacidad de inhibir el crecimiento de esta bacteria, es el Penicillum notatum, y que luego de muchos años de investigación se lo comercializa en los Estados Unidos desde 1942, como Penicilina. Favor ver Figura 1 Estructura química Las penicilinas son antibióticos betalactámicos que se obtienen de una estructura básica, el ácido 6-amino-penicilánico, que se halla constituido por un anillo tiazólico unido a un anillo betalactámico y a una cadena lateral. Siendo las sustituciones de la cadena lateral, las que confieren las diversas particularidades de las distintas penicilinas como son: incremento en el espectro antibacteriano, susceptibilidad a las beta-lactamasas y variación en sus propiedades farmacocinéticas. Favor ver Figura 2

Figura 2. Estructura aminopenicilánico

del

Acido

6-

Las penicilinas semisintéticas se obtiene de cultivos de P. chrysogenum, los que producen grandes cantidades de ácido 6-aminopenicilánico, al que se agregan cadenas laterales (R) y de esta manera se desarrollan las diversas penicilinas semisintéticas. Clasificación Por sus características farmacológicas, determinadas por sustituciones en la cadena lateral R, las penicilinas se dividen en dos grupos importantes. Favor ver Tabla 1 Mecanismo de Acción Las penicilinas inhiben la síntesis de la pared celular, ya que actúan bloqueando la síntesis del péptidoglucano, mediante la inhibición de transpeptidación fuera de la membrana bateriana.Esto incluye la terminación de los enlaces cruzados (entramado) del péptidoglucano. Las penicilinas a la vez, bloquean la actividad transpeptidasa de las PBP ( Proteínas Fijadoras de Penicilinas). Por lo que requieren poblaciones bacterianas en división activa. Son antibióticos bactericidas, ya que las bacterias mueren en forma de

Figura 1. Estructura espectroscópica y molecular de la penicilina.

23


Tabla 1. Clasificación de las penicilinas. esferoplastos debido al efecto osmótico o digeridas por enzimas autolíticas. Espectro antimicrobiano El espectro antimicrobiano de las penicilinas es muy variable, ya que está determinado desde su descubrimiento, por la presencia de resistencia a las mismas; así como, con los cambios estructurales que las sucesivas modificaciones que se hacen en las cadenas laterales del ácido 6-amino-penicilánico, y de esta manera ampliar el espectro antimicrobiano fundamentalmente de las penicilinas semisintéticas. En la Tabla 2 resumimos el espectro antimicrobiano de acuerdo al grupo farmacológico. Mecanismos de resistencia Tabla 2. Espectro antimicrobiano de las penicilinas

Son tres los mecanismos fundamentales de

24


tienen escaso volumen de distribución, su eliminación es predominantemente renal asociada a un parcial metabolismo hepático. La penicilinas naturales se caracterizan por su gran inestabilidad al medio ácido, por lo que no se recomiendan por vía oral a excepción de la penicilina V.

resistencia a las penicilinas. 1. Acción de las betalactamasas. Son enzimas de origen bacteriano (mediadas por genes cromosómicos o plasmídicos) que hidrolizan a las penicilinas. Se excretan en el espacio periplasmático (Gram negativos) o en el medio extracelular ( Gram positivos). Mediante este mecanismo se explica la resistencia de los estafilococos a la penicilina, ampicilina o amoxicilina.

Favor ver en la Tabla 3 un resumen de la farmacocinética de las penicilinas naturales. La penicilinas semisintéticas son más estables al medio ácido gástrico, fundamentalmente las aminopenicilinas y la dicloxacilina. Favor mirar en la Tabla 4 un resumen de sus características farmacocinéticas.

2. Alteración de las PBP. Se produce mediante modificaciones o reemplazo de las Proteínas Fijadoras de Penicilina que determinan una disminución o bloqueo de la afinidad de las PBP por el betalactámico. Un ejemplo de este mecanismo es la resistencia de los estafilococos a las penicilinas isoxazólicas.

Efectos Secundarios Las reacciones adversas son muy variadas, debido al amplio espectro de fármacos que representan a las penicilinas. Las resumimos en la Tabla 5.

3. Disminución de la permeabilidad. Se produce por disminución de la permeabilidad de la membrana externa por afectación de las porinas en los bacilos gramnegativos.

Indicaciones Terapéuticas

Farmacocinética

Las indicaciones terapéuticas las describiremos de acuerdo a su grupo farmacológico:

La farmacocinética de las penicilinas es muy variada, ya que las modificacones moleculares les confieren ciertas particularidades dependientes de su grupo; mas a modo general

1. Penicilinas Naturales a)

Tabla 3. Farmacocinética de las penicilinas naturales.

25

La penicilina G mantiene hasta la


Tabla 4. Farmacocinética de las penicilinas semisintéticas.

b) c) d)

tifoidea y leptospirosis. 3. Penicilinas isoxazólicas

actualidad su indicación en infecciones severas causadas por estafilococos sensible a penicilina, estreptococos beta hemolíticos, neumococos, neiserias, y anaerobios sensibles. Gangrena gaseosa, endocarditis, neumonía necrosante y de la comunidad, tétanos, ántrax, difteria, leptospirosis, actinomicosis, botulismo, sífilis del SNC. La penicilina procaína y clemizol son útiles en faringitis, erisipela, neumonía comunitaria. La penicilina benzatínica es útil en faringitis, erisipela, sífilis primaria y secundaria. La Penicilina V es útil en faringitis e infecciones cutáneas por estreptococos.

Tienen una excelente indicación en el tratamiento de infecciones provocadas por cocos gram positivos sensibles, como estafilococos productores de penicilinasas. Se las recomienda en infecciones de piel y tejidos blandos. Sepsis o neumonía estafilocócica. 4. Carboxipenicilinas Muy útil en infecciones urinarias altas, pielonefritis. La carbenicilina se lo utiliza como una penicilina antiseudomónica de elección en bacterias sensibles. 5. Ureidopenicilinas

2. Aminopenicilinas La piperacilina es un buen antibiótico contra gérmenes gram negativos como Klebsiellas y seudomonas. En nuestro medio la piperacilina se comercializa combinada con tazobactam.

Son útiles en infecciones graves en combinación con aminoglucósidos y nitroimidazoles. Son antibióticos de elección en infecciones respiratorias altas y bajas, otitis media, sinusitis, tos ferina, bronquitis, neumonía comunitaria. Meningitis y listeriosis. Infecciones de vías urinarias altas y bajas. Infecciones por enterococos. Se las usa como alternativa en

Interacciones Medicamentosas A pesar de la gran variedad de antibióticos derivados de la penicilina, son escasas las

26


interacciones medicamentosas con otros medicamentos. El probenecid, el ácido acetil salicílico, la sulfinpirazona y la indometacina inhiben la secreción tubular renal de las penicilinas, llegando a duplicar su vida media. Las penicilinas pueden disminuir la vida media de los aminoglucósidos en pacientes con falla renal. De la misma manera, la combinación de una penicilina con aminoglucósidos en un mismo frasco, produce inactivación de ambos antibióticos. La combinación de ampicilina con allopurinol produce exantemas. Así mismo, la ampicilina disminuye la circulación entero-hepática de los estrógenos, al reducir en el intestino la hidrólisis bacteriana de sus conjugados. Dosis y vías de administración En la Tabla 6, resumimos las dosis tanto de adultos como de niños, intervalos de administración y modificaciones a las mismas ante la presencia de insuficiencia renal o hepática de las penicilinas de mayor uso en nuestro país.

Tabla 5. penicilinas.

Reacciones

adversas

a

las

27


Tabla 6. Dosis, intervalos de administración y modificaciones de las penicilinas naturales y semisintéticas.

28


REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS

Jáuregui L. Penicilinas. En Antimicrobianos: Uso terapéutico en infectología clínica. L Jáuregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 63-71

Bergoglio R. Antibióticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. Chambers H. Penicillins. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 149-159

Mensa J., Gatell J.M., Jiménez de Anta M., Prats G. Guía Antimicrobiana 2004. 14ta Edición. Barcelona. MASSON.2004

Dámaso D. Betalactaminas I. Penamas. Penicilinas. En Antibacterianos. D Dámaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 87-134

Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004.

Drobnic L., Hernández P. Penicilinas. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 167176

Petri W. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos beta-lactámicos. En Bases Farmacológicas de la terapéutica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1207-1236

Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc.

Wright A. The Penicillins. Mayo Clinical Procedures. 1999;74: 290-307

Jáuregui L. Aminopenicilinas. En Antimicrobianos: Uso terapéutico en infectología clínica. L Jáuregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 87-92

INHIBIDORES DE LAS BETALACTAMASAS sulbactam y el tazobactam. Ver Figuras 1, 2 y 3. En nuestro país se comercializan cuatro combinaciones de aminopenicilinas + IBL estas son: - Ampicilina + sulbactam. - Amoxicilina + ácido clavulánico. - Amoxicilina + sulbactam - Piperacilina + tazobactam

Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile Los inhibidores de las beta-lactamasas (IBL) son compuestos farmacológicos con poca actividad antimicrobiana intrínseca; mas son inhibidores de muchas betalactamasas, por lo que combinados a los antibióticos betalactámicos, restauran la propiedad antimicrobiana que éstos han perdido debido a la presencia de las enzimas Beta-lactamasas, las que se constituyen en el principal mecanismo de resistencia a las penicilinas.

Mecanismo de Acción Actúan por dos mecanismos: ligándose de manera irreversible por su alta afinidad con el sitio catalítico de las betalactamasas, previniendo de esta manera la hidrólisis de las penicilinas; y mediante la fijación directa a las PBP bacteriana, lo cual incrementa la actividad antibacteriana de la penicilina. Por esta razón se los denominó en un principio "antibióticos

Estructura química y clasificación Los inhibidores de beta-lactamasas, son sustancias con una estructura Beta-lactámica que tiene una ligera acción antimicrobiana. Se han desarrollado principalmente tres inhibidores de betalactamasas: el ácido clavulánico, el

29


suicidas" . Son inhibidores potentes de la mayor parte de las beta-lactamasas plasmídicas y de algunas de las betalactamasas cromosómicas. Mecanismo de Resistencia De acuerdo al mecanismo farmacológico previamente descrito, las bacterias " no inactivan" a los inhibidores de beta lactamasas. Mas no debemos olvidar que existen bacterias multiresistentes como Enterobacter, C freundii, Morganella, Serratia, Providencia y Ps. aeruginosa que producen betalactamasas cromosómicas inducibles que no son inactivadas por estos inhibidores.

Figura 1. El Acido Clavulánico

Espectro Antimicrobiano El espectro antimicrobiano de los Inhibidores de Betalactamasas, se observa de acuerdo al betalactámico con el que ha sido combinado. No hay que olvidar que la adición del Inhibidor de beta lactamasas, amplía la cobertura de las penicilinas semisintéticas a gran parte de gérmenes anaerobios. Favor ver Tabla 1. La combinación Amoxicilina+sulbactam tiene la misma cobertura que cualquiera de las aminopenicilinas combinadas con IBL Farmacocinética

Figura 2. El Sulbactam.

A modo general, la farmacocinética de los inhibidores de betalactamasas es muy parecida a la de las penicilinas. Cabe indicar que la combinación ampicilina + sulbactam cuando se administra por vía oral se emplea en forma de un éster de sulbactam con ampicilina al que se lo denomina sultamicina, por lo que las estearasas intestinales las hidrolizan liberando los dos componentes en proporción equimolar , con el consecuente aumento de la biodisponibilidad de la ampicilina a casi el doble de la formulación no combinada. Un resumen de las características farmacocinéticas de los inhibidores de betalactamasas se resumen en la Tabla 2.

Figura 3. El Tazobactam.

30


porcentaje menor al 5%, la presencia de náuseas, vómitos diarrea, exentema morbiliforme, urticaria, alteración de las pruebas hepática. Cabe mencionar que con la combinación de clavulánico puede aparecer hepatitis colestásica reversible. Interacciones Medicamentosas No se han descrito interacciones medicamentosas con los Inhibidores de betalactamasas. Indicaciones terapéuticas Las indicaciones médicas de las combinaciones se sintetizan a: 1. Aminopenicilinas + IBL. Las combinaciones de ampicilina o amoxicilina más IBL amplifican sobremanera sus indicaciones en un amplio espectro de infecciones comunitarias en las que la presencia de betalactamasas plasmídicas inactivan las aminopeniclinas. Se recomiendan en infecciones respiratorias altas y bajas: sinusitis, otitis, bronquitis, neumonía comunitaria y necrosante. Infecciones urinarias altas y bajas: pielonefritis, cistitis. Infecciones de piel y tejidos blandos: erisipelas, celulitis, abscesos, piomiositis, infecciones necrosantes de piel y tejidos blandos, pie diabético, mordeduras de animales y humanas. Infecciones del sistema

Tabla 1. Espectro antimicrobiano de las penicilinas combinadas con los inhibidores de betalactamasas.

Efectos secundarios Como todas las penicilinas, son escasos los efectos secundarios de los inhibidores de betalactamasas. Se han descrito en un

Tabla 2. Farmacocinética de los Inhibidores de Beta-lactamasas.

31


inductor de betalactamasas.

nervioso central: meningitis, abscesos cerebrales. Infecciones hépatobiliares: colangitis, colecistitis, abscesos hepáticos microbianos. Infecciones odontogénicas. Infecciones por gérmenes anaerobios.

Dosis y vías de administración En la Tabla 3, resumimos las dosis tanto de adultos como de niños, intervalos de administración y modificaciones a las mismas ante la presencia de insuficiencia renal o hepática de las penicilinas semisintéticas combinadas con inhibidores de beta-lactamasas de uso en nuestro país

2. Ureidopeniclinas + IBL. El espectro de indicaciones cubre al grupo de patologías anteriormente descritas, añadidas a infecciones nosocomiales donde la presencia de bacterias multiresistentes es la norma como: neumonía asociada al uso del ventilador, infecciones intraabdominales, infecciones pélvicas, sepsis nosocomial y sepsis polimicrobiana. No debemos olvidar que la combinación de piperacilina tazobactam, al contrario de otros beta-lactámicos de similar espectro, no es

Tabla 3. Dosis, intervalos de administración y modificaciones de las penicilinas semisintéticas combinadas con inhibidores de beta-lactamasas.

32


REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibióticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. Chambers H. Penicillins. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 149-159 betalactamasas. En Drobnic L., Inhibidores de Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 191-200 Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Jáuregui L. Inhibidores de las beta-lactamasas. En Antimicrobianos: Uso terapéutico en infectología clínica. L Jáuregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 101-112 Mensa J., Gatell J.M., Jiménez de Anta M., Prats G. Guía Antimicrobiana 2004. 14ta Edición. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Petri W. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos beta-lactámicos. En Bases Farmacológicas de la terapéutica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1207-1236 Wright A. The Penicillins. Mayo Clinical Procedures. 1999;74: 290-307

33


EVALUACION 4 CASO CLINICO 1

3. Usted llevó a cabo la rotación y valora clínicamente a su paciente, ¿qué tiempo debe esperar para definir al esquema antibiótico como apropiado y efectivo?

Un paciente se sexo masculino, de 16 años de edad, presenta desde hace 2 semanas tos, productiva con expectoración mucopurulenta, con patrón febricular intermitente acompañado de escalofríos y mal estado general. Al examen clínico presenta estertores crepitantes basales bilaterales y en la placa de tórax se observa un infiltrado intersticial bronconeumónico. El mencionado paciente visitó a un facultativo hace aproximadamente siete días y recibió tratamiento antibiótico, con evolución no favorable.

a) b) c) d)

24 horas 48 horas 72 horas 96 horas

4. El paciente se ha recuperado clínicamente, ¿cuánto tiempo mantendría usted el esquema de tratamiento antibiótico?

En el presente caso seleccione lo correcto: a) b) c) d)

1. Con relación al manejo antibiótico: usted debe rotar el esquema antibiótico, ante ello es importante considerar:

2 días 5 días 10 días 28 días

5. En un escolar de 7 años con dificultad respiratoria e infiltrado intersticial el tratamiento empírico debe iniciarse cubriendo siempre:

a) Mantener el esquema antibiótico previamente aplicado b) Definir la severidad del proceso neumónico por estratificación c) Identificar al germen antes de llevar cabo la rotación antibiótica d) Seleccionar cualquier antibiótico distinto del inicialmente utilizado

a) b) c) d) e)

2. Usted decide que es importante rotar el antibiótico, su elección sería:

Neumococo resistente. Pseudomonas aeruginosa Estreptococo del grupo C Mycoplasma pneumoniae Listeria monocytogenes

6. Las neumonias adquiridas en la comunidad son causadas por:

a) Un macrólido avanzado más amoxicilina b) Una fluoroquinolona respiratoria c) Un macrólido avanzado más amoxicilina clavulánico d) Todos e) Ninguno

a) b) c) d) e)

34

Streptococcus pneumoniae Staphylococcus aureus Estreptococo B hemolítico del grupo A Todas las anteriores Ninguna de las anteriores


CASO CLINICO 2

CASO CLINICO 3

Un paciente de 35 años es diagnosticado de neumonía comunitaria, causada por S, pneumonieae sensible a penicilina, por lo que se decide la administración de ampicilina a una dosis de 1 g IV cada 6 horas. Luego de 72 horas de administrado el antibiótico, es dado de alta con una evolución favorable de su cuadro clínico.

Un enfermo alcohólico es ingresado con un cuadro neumónico secundario a una probable neumoaspiración. En la tinción de Gram se aprecian cocos gram positivos, bacilos gram negativos y bacilos gram positivos. 9. ¿Cuál de los siguientes antibióticos parenterales recomendaría usted de manera empírica?

7. ¿Cuál de los siguientes antibióticos recomendaría a su egreso? a) b) c) d) e)

a) b) c) d) e)

Ampicilina Fenoximetil penicilina. Amoxicilina. Ampicilina + sulbactam Amoxicilina + clavulánico.

Penicilina Benzatínica. Ampicilina Oxacilina Ampicilina + IBL Ninguno de los anteriores.

Si éste paciente desarrolla una neumonía nosocomial luego de 5 días de ventilación mecánica con cultivo positivo para Ps. aeruginosa.

8. El antibiótico que usted ha escogido se sustenta en cuales fundamentos?

10. ¿Cuál de los siguientes antibióticos administraría previo al reporte de sensibilidad antimicrobiana ?

a) Una biodisponibilidad del 40% y un intervalo de administración cada 6horas. b) En ser la única penicilina natural estable en medio ácido. c) En una administración cada 8 horas y una biodisponibilidad del 80%. d) En que administrando el inhibidor de betalactamasa me cubro una resistencia probable del germen causal.

a) b) c) d) e)

Ampicilina + Sulbactam Piperacilina + Tazobactam Amoxicilina + Clavulánico Cualquiera de los anteriores Ninguno de los anteriores.

La evaluación estará activa en la Web hasta el 30 de noviembre, fecha en la que se bloqueará el acceso.

www.usfq.edu.ec/ura/index.html http://distancia.usfq.edu.ec:8900 (Acceso directo Web CT)

35

AT 02 X 05 01

INFECCIONES DE PIEL Y TEJIDOS BLANDOS Dr . M.Sc. Byron Núñez Freile Las infecciones bacterianas de piel y tejidos blandos se caracterizan por una gran diversidad de cuadros clínicos dependiendo de la localización anatómica, el tipo de germen, la profundidad y el curso evolutivo de las mismas. En esta revisión nos limitaremos a realizar una descripción de las variantes más frecuentes en la práctica clínica como son: Impétigo Erisipela Celulitis Abscesos subcutáneos Fascitis necrosante Piomiositis Mionecrosis Un recuerdo de la anatomopatología de la piel nos permitirá describir las variantes clínicas más importantes de las infecciones bacterianas de piel y tejidos blandos. Favor ver Figura 1.

Figura 1. Anatomopatología de la piel.

Impétigo Es la lesión bacteriana más superficial de la piel. Esta piodermitis abarca la epidermis y se caracteriza por presentar dos variantes típicas:

a) El impétigo contagioso causado por S. pyogenes y b) El impétigo bulloso causado por S aureus. Se caracteriza, el primero, por la

1


presencia de lesiones cutáneas, costrosas meliséricas, eritematosas y exudativas; el segundo, por lesiones vesiculares y bullosas. Las dos variantes afectan especialmente a niños y tiene gran contagiosidad. Favor ver Figura 2.

Figura 3. Erisipela de antepié y dedos del pie. más profunda. Pueden presentarse lesiones pustulosas cuando son ocasionadas por S. aureus. En algunas variantes clínicas, pueden evolucionar a la necrosis dependiendo del germen causal. Sus lesiones comprenden la dermis y el tejido celular subcutáneo. Favor ver Figuras 3A y 3B. Abscesos cutáneos Figura 2 . Lesiones de impétigo contagioso diseminado.

Se caracterizan por la presencia de colecciones purulentas localizadas en la dermis y el tejido

Erisipela

Fig. 3A

Sus lesiones tienen una apariencia indurada "en piel de naranja" eritematosas, elevadas, de bordes bien definidos, acompañadas de dolor y calor. Se localizan predominantemente en extremidades y región facial. Anatómicamente, las lesiones se extienden desde la epidermis a la dermis superior. En su fase resolutiva desencadena una lesión descamativa residual. Ver Figura 3. Celulitis Su característica clínica es muy parecida al de la erisipela, acompañado de una afectación

2


Fig. 3B

Figura 3A y 3B. Celulitis en extremidades inferiores acompañado de lesiones pustulosas. celular subcutáneo. Se aprecian como lesiones induradas, renitentes, dolorosas, eritematosas y elevadas dependiendo del volumen de su contenido. Se presentan como lesiones únicas o múltiples localizadas en cualquier parte de la piel. Fascitis necrosante

Figura 4. Lesiones cutáneas en extremidad afectada de fascitis necrosante.

Es una de las infecciones cutáneas más importantes y peligrosas. La infección se inicia en la piel, continua en tejido celular subcutáneo y se difunde a través de las fascias. El cuadro clínico se caracteriza por la presencia de dolor intenso en un terreno de lesiones eritematosas, bullosas, rojo vinosas, que afectan piel, tejidos celular subcutáneo y fascias. Además en la patolología gangrenosa se puede apreciar mionecrosis, fácil de detectar con ecografía convencional. También puede existir la presencia de crepitación u olor pútrido por la presencia de gas que se evidencia en imágenes radiológicas de la zona afectada. Ver Figura 4.

afectación del músculo psoas-ilíaco. Mionecrosis Es una afectación infecciosa aguda y grave de grupos musculares causado predominantemente por clostridios (Gangrena gaseosa)y como secuela de trauma de piel y tejidos blandos. También pueden ser ocasionados por flora polimicrobiana debido a bacteriemia o trauma. Se aprecia en extremidades y se acompaña muy a menudo de crepitación de los tejidos blandos circundantes. Para su rápido diagnóstico son muy útiles los estudios de imagen. Ver Figura 5.

Piomiositis

Microbiología

Se presenta como colecciones purulentas que ocupan la integridad y lisis del tejido muscular. se presenta con afectación funcional, edema y dolor del músculo afectado. Se aprecia en pacientes inmunodeprimidos y en niños desnutridos en forma de piomiositis tropical en zonas cálidas tropicales. Es muy común la

La microbiología de las infecciones de piel y tejidos blandos se fundamenta en los gérmenes de la flora normal de la piel, y en aquellos que son habitantes de los ecosistemas bacterianos que entran en contacto con las estructuras anatómicas de la piel luego de lesiones

3


sistémico. La velocidad de sedimentación globular y la proteína C reactiva son indicadores sensibles de la respuesta inflamatoria aguda, y la titulación repetida de este último, se vuelve en un indicador de la evolución del proceso. La determinación de CPK y aminotransferasas son indicadores de lisis muscular muy importantes en mionecrosis y fascitis necrosante. La serología es valiosa en el diagnóstico de infecciones provocadas por estreptococos ya que la titulación del anticuerpos en contra de la estreptolisina O ( A.S.T.O.) es un indicador de infecciones pasadas o recientes, de acuerdo al nivel de la misma. Estudios Microbiológicos A modo general no son recomendables los estudios microbiológicos en muestras tomadas de la piel, debido a la contaminación o colonización de la misma por gérmenes saprofitos. La coloración de gram de muestras profundas, tomadas asépticamente por punción transcutánea, es muy valiosa para una rápida orientación del tipo de gérmenes causales del evento. Se recomienda, en caso de colecciones, realizar punción-aspiración transcutánea. para estudio de Gram y cultivo. En lesiones profundas las muestras deben ser tomadas en el acto quirúrgico, de biopsias de tejidos blandos para cultivo y pruebas de sensibilidad antimicrobiana. Los hemocultivos son valiosos ante la presencia de bacteriemia y sepsis, en especial en infecciones por estafilococos , S. pyogenes y aquellas causadas por gérmenes Gram negativos invasivos.

Figura 5. Mionecrosis polimicrobiana de músculos del muslo en paciente inmunodeprimida, luego de exploración quirúrgica.

Estudios de imagen Los estudio de imagen son muy valiosos en el diagnóstico, evaluación prequirúrgica y vigilancia de las infecciones profundas de piel y tejidos blandos. La radiografía simple nos permite evaluar el edema de los tejidos blandos, así como la presencia de gas producto del metabolismo bacteriano en infecciones necrosantes causadas por gérmenes anaerobios. Además es muy valiosa para excluir la presencia de

traumáticas. Los agentes microbianos de la mayor parte de las infecciones de piel y tejidos blandos se sintetizan en la Tabla 1. Analítica general Se recomienda realizar una biometría hemática, donde se aprecia una leucocitosis acompañada de neutrofilia en relación directa con la gravedad de la lesión y al compromiso

4


Tabla 1. Microorganismos causales de las infecciones de piel y tejidos blandos. afectación ósea en infecciones subagudas y crónicas de extremidades. Favor ver Figura 6.

magnética nuclear, son estudios complementarios a la ecografía. Nos ayudan en el diagnóstico de infecciones profundas asociadas a la región cráneo-facial, cervical, tóracica y abdómino-perineal.

La ecografía de partes blandas es importantísima en el diagnóstico de colecciones subcutáneas, celulitis, fascitis, mionecrosis, piomiositis. Su importancia radica, a la vez , en la guía para la toma de muestras por punción transcutáneas, determinación del volumen de las colecciones y en la extensión anatómica del proceso infeccioso. La tomografía axial computada y la resonancia

Tratamiento Antimicrobiano El tratamiento antimicrobiano, por obvias razones, se fundamenta en la cobertura de los gérmenes más predominantes como son : estreptococos, estafilococos y clostridios dependiendo del cuadro clínico respectivo. Ver Tabla 2. Tratamiento quirúrgico En las infecciones profundas de piel y tejidos blandos es mandatoria la evaluación inicial del cirujano plástico y, de acuerdo a la complejidad de la misma, la intervención quirúrgica por parte del especialista. Las colecciones pueden ser evacuadas por punción cuando son superficiales, localizadas, no tabicadas, de pequeño volumen y causadas por gérmenes no invasivos. En tanto que, las colecciones profundas, difusas, de volúmenes grandes y causadas por gérmenes invasivos o anaerobios, se recomienda una adecuada exploración quirúrgica sin ser generosos en la misma, ya que no son raras las complicaciones secundarias a un inadecuado drenaje o desbridamiento.

Figura 6. Imagen radiológica de pie diabético donde se aprecia gas en los tejidos blandos, así como lesión ósea del metatarso.

5


Tabla 2. Tratamiento antimicrobiano empírico y alternativo de las infecciones de piel y tejidos blandos. MASSON.2004

Así mismo, el abordaje quirúrgico de las infecciones necrosantes, fascitis, piomiositis y mionecrosis es obligatorio para prevenir las complicaciones sépticas, circulatorias debido a síndromes compartamentales o diseminaciones a través de las fascias, en especial a nivel cervical, tóraco-abdominal y perineal.

Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004 Núñez B., Paz G., Ríos P., Rivera T., Frías J. Infecciones en el pie diabético. CAMBIOS. 2004.Vol 3(6): 223-232 Orozco B., Gómez C. Infección de tejidos blandos. En Enfermedades Infecciosas, Fundamentos de Medicina. A. Restrepo. J Robledo. E Leiderman.CIB. Medellín Colombia. 2003: 208-215

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bisno AL, Stevens DL. Streptococcal infections of skin and soft tissues. N Engl J Med. 1996;334:240

Stevens SL. Invasive group A streptococcus infections. Clin Infect Dis. 1992;14:2.

Demers B, Simor AE, Vellend H, et al. Severe invasive group A streptococcal infections in Ontario, Canada: 1987-1991. Clin Infect Dis. 1993;16:792.

Swarts M. Cellulitis and subcutaneous tissue infections. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 1037-1059

Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2004. 35th Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2005.

Swarts M. Cellulitis. Clinical Practice. New England Journal of medicine. 2004:350: 904-912

Grayson ML, Gibbons GW, Habershaw GM, et al. Use of ampicillin/sulbactam versus imipenem/cilastatin in the treatment of limb-threatening foot infections in diabetic patients. Clin Infect Dis. 1994;18:683.

Wilson GJ, Talkington DF, Guber W, et al. Group A streptococcal necrotizing fasciitis following varicella in children: Case reports and review. Clin Infect Dis. 1995;20:1333.

Jiménez Camarasa J. Infeccines cutáneas. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 419428 . Mensa J., Gatell J.M., Jiménez de Anta M., Prats G. Guía Antimicrobiana 2004. 14ta Edición. Barcelona.

Zipper RP, Bustamente MA, Khatib R. Serratia marcescens: A single pathogen in necrotizing fasciitis. Clin Infect Dis. 1996;23:648.

6


NEUTROPENIA FEBRIL: Perspectivas del tratamiento ambulatorio Dr. Javier Ochoa Muñoz Servicio de Infectología Hospital "Vicente Corral Moscoso" Cuenca-Ecuador.

todos los episodios (63,83). Los pacientes con cáncer que presentan fiebre y netropenia, por el riesgo de infección han sido tratados emergentemente y la utilización de antibióticos de amplio espectro se ha constituido en la norma actual para esta condición. (13,35,40,41,83). Hasta el presente se ha recomendado la hospitalización de estos pacientes y la utilización de antibióticos intravenosos hasta que el paciente se encuentre afebril o haya superado su estado de neutropenia, con un recuento absoluto de neutrófilos mayor a 500 cel/mm3 y por un mínimo de cinco a siete días (5,10,17,38,39).

I. CONSIDERACIONES GENERALES Los pacientes con cáncer que presentan neutropenia y fiebre son susceptibles de adquirir infecciones. El neutrófilo desempeña un papel fisiológico importante como fagocito de microorganismos invasores impidiendo la diseminación de los mismos. En los pacientes con cáncer que están recibiendo tratamiento antineoplásico se considera como neutropenia el recuento absoluto de neutrófilos de 500 – 1000 cél/mm3 (60). Algunos protocolos de investigación consideran como neutropenia a una cifra de neutrófilos inferior a 500 cél/mm3 (6,35,83). Bodey y col (12) observaron hace treinta años que el mayor riesgo de infección grave constituía una disminución en el recuento absoluto de neutrófilos y la duración de la neutropenia. Este autor fue el primero en establecer una relación entre neutropenia e infección. Tratamientos intensivos con quimioterapia conducen frecuentemente a un nivel de neutrófilos inferior a 500 cél/mm3, aproximadamente un tercio de estos pacientes desarrollan fiebre u otra forma de infección. (61)

La experiencia clínica sugiere que no todos los pacientes neutropénicos, en el curso de una infección se encuentran sujetos al mismo riesgo. Surge la necesidad de categorizar a los pacientes según el estado crítico o medir el riesgo que les impone el estado de neutropenia para llevar a cabo un enfoque terapéutico adecuado. Se cuestiona entonces el enfoque convencional y se expresa la posibilidad de que el tratamiento antibiótico podría ser llevado a cabo en su domicilio abriéndose la posibilidad de un alta hospitalaria temprana incluso antes de la recuperación del recuento absoluto de neutrófilos. Con esta modalidad se disminuiría los costos de tratamiento (28) y se permitiría a los pacientes mejorar su calidad de vida. Esta nueva tendencia surge como consecuencia de la consideración acerca de los problemas que conllevan los períodos prolongados de hospitalización, la utilización de antibióticos de amplio espectro, la toxicidad de los agentes antimicrobianos, su altos costo, la exposición a patógenos nosocomiales, el riesgo de las infecciones fúngicas, la calidad subóptima de vida y las complicaciones psicológicas de no encontrarse en el hogar (25,35,56).

La presencia y severidad de la infección está correlacionada con el grado de granulocitopenia (12). Cabe resaltar que la mayor vulnerabilidad ocurre esencialmente cuando no existen granulocitos circulantes (49). En estos pacientes constituye una necesidad prioritaria el instituir un tratamiento antibiótico tan pronto como sea posible. El riesgo de complicaciones médicas graves en estos pacientes es de un 21% a un 27%, con una mortalidad asociada de un 4% a un 30% de

7


II. ETIOLOGIA

a la morbimortalidad producida por la infección (12,38). Según Pizzo PA (63) más importante que el nivel de profundidad de la neutropenia, en términos de riesgo de infección, es la velocidad de caída de las cifras de los neutrófilos en la sangre. Klatersky (45) expresa que la prolongación de una neutropenia severa es el factor predisponente más importante a la infección sobretodo cuando supera los veinte días. La quimioterapia utilizada en pacientes con cáncer, produce daño a las membranas mucosas aumentando la probabilidad de desarrollo de infecciones. El daño de la mucosa y de la función ciliar del tracto respiratorio favorece el desarrollo de neumonías. La antibioticoterapia, el tiempo prolongado de internación y la mucositis son factores que favorecen la colonización y la adherencia de bacilos gram negativos, seleccionados del medio hospitalario, que luego acceden al pulmón por vía canalicular. Bodey demostró que un 58% de los pacientes que murieron con cáncer en período de neutropenia tenían en la necropsia una neumonía que no había sido diagnosticada en vida (11). Roncoroni A (70) concluyó que las infecciones respiratorias, en pacientes neutropénicos febriles, se asocian a una mayor mortalidad. La mucositis, por si misma, constituye un factor importante de riesgo de complicaciones infecciosas (65). El daño a los tegumentos causado por las venopunciones, catéteres intravasculares, hemorragias y el rasuramiento axilar favorecen el desarrollo de las infecciones. Cualquier forma de fenómeno obstructivo puede interactual con la neutropenia y desencadenar una infección. Las infiltraciones tumorales de la próstata, uretra, bronquios y tracto biliar constituyen una vía abierta de infección en pacientes neutropénicos febriles (80). Tanto los procesos cancerígenos, cuanto la quimioterapia, pueden afectar al sistema inmune del paciente. Pacientes con enfermedad de Hodgkin muestran anormalidades en la respuesta inmunológica humoral y celular que aumentan el riesgo de presentar una infección severa (92).

En los pacientes con cáncer, que presentan neutropenia y fiebre, se consideran entre las causas predisponentes más frecuentes para la infección a las siguientes (80): • Las drogas quimioterápicas. • La neutropenia. • Las alteraciones de las barreras naturales dedefensa (piel y mucosas) • Los procedimientos médicos invasivos. • Los fenómenos obstructivos. • Las alteraciones del sistema inmune celular y humoral. • La enfermedad de base. Ningún fármaco está exento de producir en el organismo efectos indeseables o tóxicos y la severidad depende no sólo de la dosis que se administre sino también del organismo que lo recibe, de su manera de reaccionar y del estado de salud o enfermedad. Las drogas citostáticas son substancias que alteran el metabolismo y la reproducción de las células en general y es esta propiedad la que se aprovecha para utilizarla en contra del crecimiento de tumores. Es de esperar entonces que produzcan efectos no deseados en las células y tejidos normales. El balance entre el efecto terapéutico que se quiere lograr y el mínimo daño los tejidos normales constituye parte del uso de estas drogas (46). La neutropenia producida por la acción de las drogas es un fenómeno agregado consecuencia del intento de controlar la enfermedad de base y es el más crítico de los factores de riesgo predisponentes a una infección (86). En los pacientes con cáncer la profundidad y duración de la neutropenia constituye la principal causa de riesgo de infección sin considerar si ésta es producida por drogas o por la enfermedad misma (63). La incidencia y severidad de las infecciones aumenta cuando el recuento absoluto de neutrófilos cae por debajo de 500 cel/mm3, se incrementa dramáticamente si esta cifra es inferior a l00 cél/mm3 y es casi constante cuando se aproxima a cero. El tiempo que el paciente persiste neutropénico y sin resolución de su cuadro febril es directamente proporcional

8


Con relación a tumores sólidos complicaciones muerte que los (29).

Durante los últimos cinco años se ha documentado un aumento significativo en las infecciones causadas por otros microorganismos gram positivos tales como Enterococcus faecium, Corynebacterium jeikeium y Bacillus spp (69). Las bacterias gram negativas se mantienen como un factor importante en la morbilidad y mortalidad de los pacientes con cáncer. Las más comúnmente encontradas son Escherichia coli, Klebsiella spp. y Pseudomonas aeruginosa. En una revisión hecha por el Sloan Kattering Cáncer Center (90) los bacilos gram negativos fueron responsables del 42% de todas las bacteriemias, siendo E. Coli el germen predominante y Klebsiella spp. Con Pseudomonas aeruginosa los otros gérmenes encontrados. La frecuencia de aislamiento de Klebsiella spp. en infecciones bacteriémicas en pacientes neutropénicos es comprable a la Pseudomonas aeruginosa (14). En algunas instituciones la frecuencia de aislamiento de Escherichia coli en pacientes neutropénicos ha disminuido y ha existido un aumento de aislamiento de Enterobacter spp. con un porcentaje de mortalidad, en procesos bacteriémicos del 69% (79), probablemente por la facilidad que tiene esta especie para desarrollar resistencia (21). En la última década ha existido una disminución en el número de infecciones ocasionadas por Pseudomonas aeruginosa sin haberse podido establecer su causa. La introducción de penicilinas antipseudomonadales en el esquema terapéutico de los pacientes neutropénicos con menos de 100 neutrófilos/mm3 hizo que la mortalidad disminuyera de un 100% cuando se utilizaban las polimixinas a un 25% con la carbenicilina (8). Los microorganismos anaerobios raramente causan infecciones primarias en pacientes neutropénicos febriles, pero pueden contribuir a cierto tipo de infecciones mixtas como la gingivitis necrotizante o la celulitis perianal (30). Clostridium difficile puede provocar diarrea en pacientes neutropénicos, de ahí la importancia de examinar la materia fecal en busca de este organismo (52). Las micobacterias no son una causa mayor de infección en pacientes neutropénicos, sin embargo Mycobacterium chelonei y

la enfermedad de base, los presentan menor riesgo de infecciosas y de riesgo de procesos oncohematológicos

III. EPIDEMIOLOGIA Y CAMBIOS EN LOS PATRONES DE INFECCION Durante 1960 la quimioterapia citotóxica surgió como modalidad terapéutica primaria para el manejo de las enfermedades malignas, con su uso rutinario el significado de la neutropenia en el desarrollo de las complicaciones infecciosas rápidamente llegó a ser aparente. Durante 1950 las bacterias gram positivas, especialmente Staphylococcus aureus, fueron las más comúnmente encontradas en pacientes oncológicos con neutropenia y fiebre (23,87,90). A fines de 1960 e inicios de 1970 predominaron bacterias gram negativas aeróbicas, particularmente Klebsiella pneumoniae y Pseudomonas aeruginosa y bacterias gram positivas tales como Staphylococcus aureus y Streptococcus spp. Pizzo PA establece en 1986 (63) que existe un incremento en el porcentaje de infecciones por gérmenes gram positivos. Para Awada A (3) el 55 al 60% de todas las bacteriemias, en pacientes con cáncer, son causadas por microorganismos gram positivos. Los más comúnmente encontrados en este grupo son Staphylococcus coagulasa negativo y Streptococcus siguiéndoles en frecuencia Staphylococcus aureus y Corynebacterium jeikeium. Para Knoll y Broxn (47) los siguientes factores han promocionado el incremento en la incidencia de infecciones por bacterias gram positivas: • La utilización de regímenes intensivos de quimioterapia. • La utilización de catéteres intravasculares. • Alteraciones de las membranas mucosas. • La utilización indiscriminada de agentes antimicrobianos profilácticos contra gérmenes gram negativos. • Regímenes quimioterapéuticos prolongados e intensivos.

9


Los pacientes con cáncer en estadios avanzados, como la enfermedad de Hodgkin, pueden tener una serie de anormalidades en la respuesta inmunológica lo cual lo pone en riesgo de contraer infecciones virales severas por virus tales como Varicella zoster, Herpes simplex y Citomegalovirus (15). En la última década los retrovirus humanos se han convertido en patógenos importantes en pacientes con cáncer asociándose al HTLV-I con el linfoma de Hodgkin y al HTLV – II con la leucemia de células vellosas.

Mycobacterium fortuitum han sido asociadas a infecciones de catéteres intravenosos (34,62). Las infecciones fúngicas se han incrementado en los pacientes oncológicos neutropénicos llegando a ser un factor importante de morbilidad y mortalidad. La incidencia de candidemias nosocomiales, al final de 1980 y principios de 1990, supera a las bacteriemias ocasionadas por Enterobacteriaceae spp. (67). Candidiasis es la forma más frecuente de presentación de infección fúngica en pacientes neutropénicos con cáncer y Cándida albicans es la especie dominante. Recientemente, especies no-albicans han aumentado en frecuencia convirtiéndose en patógenos importantes C. tropicalis, C. parapsilosis, C. krusei y Torulopsis glabrata (5l,53). El espectro de la candidiasis diseminada en el paciente neutropénico ha cambiado produciéndose un aumento en la forma crónica o hepatoesplénica (1). Otro hongo que ha incrementado su frecuencia de presentación en pacientes neutropénicos con cáncer es Aspergiullus spp. La colonización del tracto respiratorio con Aspergillus provoca una enfermedad invasiva cuando factores predisponentes, como la utilización de corticoides, se encuentran presentes. La neutropenia profunda parece ser el mayor riesgo para el desarrollo de aspergilosis (2). Hasta hace poco Aspergillus fumigatus era la especie que más comúnmente causaba enfermedad invasiva, recientemente Aspergillus flavus lo ha suplantado conviertiéndose en la causa más común de aspergilosis (1). Al inicio de 1980 la importancia de enfermedades parasitarias en los pacientes oncológicos había disminuido. Recientemente, debido al uso de corticosteroides y regímenes quimioterapéuticos, la frecuencia de estas enfermedades ha aumentado (91). Los corticoides aumentan el riesgo, en el paciente neutropénico con cáncer, de recrudecer un cuadro de toxoplasmosis (76) el cual puede presentarse como enfermedad del sistema nervioso central, enfermedad pulmonar o uveitis (68). Se ha descrito un incremento de infecciones producidas por Strongyloides stercoralis (24), mientras que las infecciones producidas por Pneumocystis carinii se mantienen infrecuentes en pacientes con procesos neoplásicos (31).

IV. EVOLUCION EN EL ANALISIS DE LOS FACTORES DE RIESGO Debido al riesgo de infección grave los pacientes con cáncer que desarrollan fiebre y neutropenia son tratados con internamiento hospitalario (38). Si consideramos que no todos los pacientes neutropénicos tienen el mismo riesgo de infección entonces comprendemos la necesidad de identificar a aquellos que pueden permanecer clínicamente estables como para poder llevar a cabo un tratamiento domiciliario. La necesidad de medir estos riesgos con cierta precisión está relacionado con la oportunidad de aumentar la efectividad de la atención al paciente crítico (27). Los factores de riesgo pueden ser causa o indicadores y su importancia radica en que son observables o identificables antes de la ocurrencia del hecho que predicen (26). Unos factores de riesgo es cualquier característica o circunstancia detectable en una persona o grupo de personas que se sabe asociada con un aumento en la probabilidad de padecer, desarrollar o estar expuesto a un proceso mórbido (58). Un factor de riesgo es causa de un daño determinado a la salud si reúne los siguientes criterios: fuerza de asociación, especificidad en la asociación, consistencia en el conocimiento existente, asociación temporal y credibilidad biológica (58). Bodey GP (12) en 1966 establece que el riesgo de infección, en pacientes neutropénicos, está relacionado al recuento de los neutrófilos y a la duración de la inmunosupresión. Este autor demostró que uno de cada cuatro pacientes, con recuentos inferiores a 100 cel/mm3,

10


mayor riesgo de mielotoxicidad al recibir tratamiento quimioterapéutico. Gurney (36) afirma en 1989 que no todas las drogas quimioterapéuticas tienen el mismo potencial granulocitopénico, como ejemplo las antraciclinas, la mayoría de los agentes alquilantes y las nitrosoureas producen mielodepresión moderada a severa, mientras que la vincristina, bleomicina y 1-asparaginasa producen mínima o ninguna granulocitopenia.

desarrollaban infecciones graves mientras, que el riesgo de infección era mínimo cuando el recuento absoluto de neutrófilos era normal. Bishop JF (7) demostró en 1981 que cuando el recuento de granulocitos e4ra menor a 500 cél/mm3 la incidencia de infecciones fue del 30% contrastando con una incidencia del 5% cuando el recuento de los neutrófilos estaba por encima de 500 cél/mm3. Miser JS (55) obtuvo en 1981 una mortalidad del 47% en cuadros septicémicos cuando el recuento fue menor a 500 cél/mm3 y este porcentaje disminuyó al 14% cuando el recuento de neutrófilos fue superior a 1000 cél/mm3. Pizzo PA (62) confirma en 1982 la importancia en el pronóstico de los cambios de los niveles de los granulocitos concluyendo que aquellos pacientes en los cuales la neutropenia se resolviera, en menos de una semana, tenían bajo riesgo de complicarse. Rosenow EC (71) afirma en 1985 que la neumonía es la principal causa de muerte en pacientes neutropénicos. Bodey GP (9) en 1986 sostiene que todos los pacientes con un recuento de neutrófilos inferior a 100 cél/mm3 y que perdurase por más de tres semanas, inevitablemente desarrollarán una infección. Young L (92) afirma en 1986 que la velocidad en la caída del recuento de los glóbulos blancos es un factor determinante en el riesgo de contraer una infección bacteriana y agrega que no existe el mismo riesgo en aquellos pacientes que presentan neutropenia posquimioterapia, partiendo de un recuento de neutrófilos normal, con relación a aquellos que presentan neutropenia partiendo de un recuento compuesto por un alto porcentaje de blastos en el frotis periférico. Rubin RH en 1988 explica las razones que contribuyen al desarrollo de las infecciones en vías aéreas de los pacientes oncológicos. Manifiesta que la quimioterapia puede provocar mucositis lo que afecta la actividad mucociliar y favorece la colonización por bacilos gram negativos. La neutropenia más la pérdida de los macrófagos alveolares permiten el desarrollo de la infección. Wash SJ (88) establece en 1989 que los pacientes oncológicos con neutropenia y fiebre con una edad mayor a 70 años tienen un

V. VALORACION DE LOS FACTORES DE RIESGO Actualmente existen dos nuevas tendencias con respecto al tratamiento de los pacientes oncológicos con neutropenia y fiebre. • Alta temprana de los pacientes hospitalizados, los cuales han alcanzado un estado afebril continuando su tratamiento con antibióticos intravenosos u orales. • Tratamiento extrahospitalario de los episodios de fiebre y neutropenia. Estas nuevas tendencias surgen del reconocimiento de que no todos los pacientes con cáncer, que presentan netropenia y fiebre, tienen el mismo riesgo de complicaciones infecciosas. En 1988 Talcott (83) desarrolla un modelo para predecir la estabilidad clínica de los pacientes en la fase inicial de los episodios de fiebre y netropenia. Este modelo fue desarrollado en el análisis de 261 episodios de fiebre y neutropenia utilizando variables clínicas establecidas en las primeras veinticuatro horas de presentación para predecir la ocurrencia de cualquier complicación médica grave subsecuente durante el tiempo de hospitalización del paciente. En el 97% de los episodios se utilizó un tratamiento empírico inicial con dos o más antibióticos. Se estratificó a los pacientes en cuatro grupos de acuerdo a los factores de riesgo identificables: Grupo I: Grupo II:

11

Pacientes internados al momento de desarrollar neutropenia. Pacientes con una co-morbilidad grave concurrente. (Enfermedad cardíaca o renal, hipertensión u otro problema médico no relacionado a su malignidad).


Talcott JA (84) en 1994 utiliza la definición de bajo riesgo, establecido en los primeros trabajos, para seleccionar pacientes con cáncer que habían desarrollado neutropenia y fiebre y estudia la posibilidad de un alta temprana y de un tratamiento domiciliario después de un período de observación de 48 horas. Selecciona treinta pacientes los cuales son tratados en su domicilio con antibióticos intravenosos. Estos pacientes permanecieron neutropénicos en un promedio de seis días, el 13% (4/30) tuvieron complicaciones médicas y el 16% (5/30) fueron readmitidos para observación. Con estos resultados concluyó que el alta temprana y el tratamiento domiciliario era posible en pacientes con cáncer, catalogados de bajo riesgo, que cursaban episodios de neutropenia y fiebre.

Grupo III: Pacientes sin una co-morbilidad grave concomitante, pero con un cáncer no controlable (definido como el desarrollo de nuevas lesiones, crecimiento de un 25% o más de la lesión a pesar de la quimioterapia o supresión temprana de la quimioterapia debido a síntomas progresivos del cáncer). Grupo IV: Pacientes que desarrollan fiebre y neutropenia extrahospitalariamente y que se encontraban en riesgo bajo. Los tres primeros grupos de pacientes tuvieron significativamente un mayor riesgo de complicación mientras, que el último grupo presentó menor riesgo. En el primer grupo 34/101 pacientes (34%) presentaron complicaciones graves, en el segundo grupo 12/22 pacientes (55%) lo hicieron y en el tercero 8/26 pacientes (31%). En 1992 (85) este autor valida este estudio en 444 episodios adicionales de neutropenia y fiebre registrados en dos hospitales. Se utilizan los mismos grupos de riesgo y se establece que las complicaciones médicas graves ocurrieron en un 34% de los pacientes de los tres primeros grupos en comparación a un 5% de complicación en los pacientes del grupo IV. Los porcentajes de mortalidad de estos dos estudios se observan en la siguiente tabla:

Para Talcott los candidatos ideales para ser considerados dentro de un programa de altas hospitalarias tempranas son aquellos pacientes cancerosos con neutropenia y fiebre que: • No se encuentren ya enfermos (pacientes internados, grupo I). • No se encuentren recientemente enfermos (pacientes externos con una co-morbilidad grave concomitantemente, grupo II). • No se encuentren en alto riesgo a consecuencia de un cáncer progresivo (pacientes extrahospitalarios con un cáncer no controlable, grupo III). Buchmanan (13) lleva a cabo un análisis de 93 episodios de bacteriemias que ocurrieron consecutivamente en niños con cáncer. Estos pacientes fueron valorados en un período de tres años en el que se registró 600 admisiones por neutropenia y fiebre. Se examinó retrospectivamente múltiples valores de laboratorio para establecer un conjunto de criterios que pudiera excluir virtualmente a todos los pacientes bacteriémicos. El análisis demostró que todos los 93 hemocultivos positivos, excepto 7 (7,5%), ocurrieron en pacientes definidos como de alto riesgo: enfermedad primaria sin remisión, edad menor a un año, diez días o menos transcurridos desde la última sesión de quimioterapia y no evidencia de recuperación de la médula ósea (tabla No. 2).

Tabla 1.

Fuente: Talcott JA. Arch Intern Med 1988; 2561-8 Talcott JA. J Clin Oncol 1992; 12: 107-14.

Estos resultados sugieren que es posible valorar la estabilidad médica de los pacientes con cáncer que presentan episodios de fiebre y neutropenia basándose en parámetros clínicos.

12


Seis de los siete episodios de bacteriemia fueron debidos a bacterias gram positivas: Staphylococcus coagulasa negativo en 4, Bacillus spp. y Propionibacterium en una vez cada uno. Los seis pacientes bacteriémicos tuvieron una evolución favorable, el séptimo episodio de bacteriemia ocurrió en un paciente que reunía los criterios propuestos de bajo riesgo en la tabla No. 2, pero tenía una apariencia clínica mala al momento de admisión. Se concluye en este trabajo que los criterios de bajo riesgo podrían ser utilizados en un estudio de tratamiento en el domicilio de estos pacientes y, que no existe razón para suponer que estos criterios de bajo riesgo no pudieran ser aplicados a pacientes adultos. De acuerdo con Buchanan (13) uno de los factores esenciales para definir a un paciente en un grupo de bajo riesgo es el grado de recuperación de su médula ósea de los efectos mielosupresivos de la quimioterapia. Establece que la definición de bajo riesgo podría aplicarse a dos estadios de la enfermedad:

• • • • • •

< 100 cél/mm3 con un conteo de plaquetas 75.000/mm3. Malignidad en remisión. Diez o más días transcurrieron desde la última sesión de quimioterapia. Paciente con buena apariencia. No factores de co-morbilidad (compromiso cardiopulmonar, hipotensión, disfunción orgánica). No evidencia de mucositis, diarrea, infección perianal, celulitis extensa o neumonía. Edad mayor a 12 meses.

RAN: Recuento absoluto de neutrófilos. Tabla 2

Fuente: Buchanan GR. Clin North Am 7 (5): 919-35. 1993.

DEFINICION DEL PACIENTE DE BAJO RIESGO CON FIEBRE Y NEUTROPENIA DURANTE O AL FINAL DE LA HOSPITALIZACION

• Al inicio de la fiebre cuando la hospitalización puede considerarse necesaria. • Durante la hospitalización: en el momento de la probable alta del paciente cuando este se encuentra afebril, tiene hemocultivos negativos y tiene estabilidad clínica.

Evidencia de recuperación de la médula ósea. • • • •

Cultivos de sangre negativos. Afebril durante 24 horas o más. Cualquier infección localizada bajo control. Ninguna razón para continuar antibióticos intravenosos en el hospital. • Capacidad para regresar rápidamente en el evento de fiebre recurrente u otra complicación.

En este contexto, si el riesgo de infección es definido al inicio de la fiebre, entonces se consideraría un tratamiento domiciliario con antibióticos orales; y si el riesgo se establece durante el período de hospitalización se consideraría una supresión temprana de los antibióticos con reducción de los días de hospitalización, incluso sin considerar si el recuento absoluto de neutrófilos ha llegado a 500 cél/mm3. Este autor propone los siguientes criterios para la definición de bajo riesgo:

RAN: Recuento absoluto de neutrófilos. Tabla 3

Fuente: Buchanan GR. Clin North Am 7(5): 919935:1993.

El hemograma seriado y completo provee la forma más sensible y fácil de medir la recuperación de la médula ósea (13), a menudo una fase de monocitosis procede en varios días a la recuperación de los neutrófilos (35,56,85). La aparición de monocitos en sangre periférica frecuentemente coincide con la resolución de la fiebre y la sensación de

DEFINICION DEL PACIENTE DE BAJO RIESGO CON FIEBRE Y NEUTROPENIA AL INICIO DE LA HOSPITALIZACION • Evidencia de recuperación de la médula ósea. Ej. RAN: > 100 Cél/mm3, o RAN:

13


con clindamicina y aztreonam. En el 59% de los episodios (49/83) los pacientes se encontraban profundamente neutropénicos (RAN: < 100/mm3), en el 34% (28/83) estaban moderadamente neutropénicos (RAN : 101 –500 mm3 y en seis episodios estaban levemente neutropénicos (RAN : 501 – 1000/mm3). El régimen oral fue eficaz en el 88% de los pacientes (35/40) y el endovenoso en 95% (41/43). Seis pacientes quienes recibieron antibióticos por vía oral tuvieron que ser reinternados y ninguno de los que recibió el régimen por vía venosa debió hacerlo. En los dos grupos ningún paciente falleció de shock o infección incontrolable. Se concluyó que el tratamiento domiciliario de pacientes neutropénicos febriles, de bajo riesgo, era efectivo y seguro. En la Argentina Durlach RA (29) en 1995 presenta un modelo de valoración multifactorial de riesgo en pacientes con cáncer que presentan fiebre y neutropenia. En este modelo se lleva a cabo la suma de factores individuales con la finalidad de proveer un índice pronóstico sobre riesgo de muerte. Se valoraron 120 episodios de neutropenia y fiebre en 104 pacientes con cáncer. De éstos 63 tenían tumores sólidos, 28 tenían linfomas y 29 eran leucémicos. Inicialmente se estudiaron doce factores de riesgo, seis de éstos tuvieron significancia estadística al momento de ser valorados individualmente y fueron capaces de proveer un valor pronóstico temprano que podría ser utilizado como orientación terapéutica. Estos factores son:

bienestar del paciente. La monocitosis anuncia la aparición inminente de neutrófilos en la sangre y en los tejidos (43). La recuperación de la médula ósea indicaría un estado de bajo riesgo y permitiría la suspensión de la internación hospitalaria con la posibilidad de un tratamiento domiciliaria (18,35). Buchanan GR (6) en 1994, en un estudio prospectivo en niños y adolescentes, establece que los siguientes factores definirían una condición de bajo riesgo: • • • • •

Grado de recuperación de la médula ósea. Presencia o ausencia de co-morbilidad. Duración de la fiebre. Tipo de malignidad subyacente. Estadio de la enfermedad.

Para Buchanan, niños con cáncer clasificados de bajo riesgo que se encuentran hospitalizados recibiendo tratamiento para neutropenia y fiebre pueden descontinuar los antibióticos intravenosos de una manera segura irrespectivamente del recuento de los granulocitos, siempre que esta cifra se encuentre en aumento. Mullen CA (56) presentó en 1991 una serie de 144 episodios de neutropenia y fiebre en pacientes oncológicos, internados en un lapso de 13 meses. El 68% de los pacientes (77/144) pudo ser dado de alta precozmente, aún neutropénicos, después de permanecer dos días sin fiebre ya que clínicamente estaban estables, no presentaban una infección grave y tenían indicios hematológicos de recuperación medular (aumento del número de monocitos). Se identificó un grupo de pacientes de bajo riesgo a quienes se los podría dar de alta sin esperar a la recuperación total de la médula para completar el tratamiento por vía oral. El 3,9% (3/144) de los pacientes presentó fiebre en su domicilio y debió ser reinternado. Rubenstein EB (73) en 1993 estudia prospectivamente 78 pacientes adultos con tumores sólidos y leucemias quienes presentan 83 episodios de neutropenia y fiebre. Estos pacientes se observaron por dos horas, como mínimo, y luego fueron tratados en su domicilio. Cuarenta pacientes recibieron tratamiento por vía oral con ciprofloxacina y clindamicina y 43 pacientes recibieron tratamiento por vía venosa

• Neutropenia (1000-500; 499 – 100; < 100 cél /mm3). • Tendencia del recuento granulocítico al cuarto día. • Enfermedad de base (tumor sólido, leucemia, linfoma). • Documentación de foco séptico (ausente o presente). • Documentación microbiológica (Pseudomonas, otros). • Shock séptico. Se pudo observar una fuerte relación entre el curso de la neutropenia y la mortalidad, los pacientes con neutropenia menor a 100

14


significativa fue Pseudomonas aeruginosa, fue hallada en 7 pacientes y de éstos 5 murieron. Se comprobó que la bacteriemia a Pseudomonas aeruginosa, en pacientes con neutropenia profunda y shock estaban fuertemente asociados a muerte. La mortalidad general en este estudio fue del 20% (24/120). Con estos datos se procedió a efectuar un estudio estratificado. El valor del riesgo relativo fue convertido en su logaritmo en base 10 para tener un valor encuadrado entre 1 y 10. El valor del logaritmo se transformó en el valor acordado para el índice elaborado. Este índice permitiría que los recursos de máximo cuidado, tales como unidades de terapia intensiva, se apliquen a pacientes con el mayor riesgo de mortalidad, mientras que recursos menores sean empleados en pacientes de menor riesgo abriendo la posibilidad de atención ambulatoria para el grupo de menor riesgo.

cél/mm3 tuvieron una mortalidad del 36% (18/50). La duración de la neutropenia fue marcadamente menor para los pacientes con tumores sólidos y en el 90.4% (57/63) duró entre 1 y 7 días. Los pacientes con tumores sólidos se comportaron como una población de menor riesgo con relación a los pacientes oncohematológicos. La mortalidad de los pacientes con tumores sólidos fue del 11% (7/63) y la de los pacientes con leucemias y linfomas fue del 30% (17/57). La posibilidad de tener un foco séptico inicial, clínicamente documentado, en el grupo de pacientes con tumores sólidos fue del 71.4% (45/63) y en el grupo de pacientes oncohematológicos fue del 91.2% (52/57). El número de episodios microbiológicamente bien documentados fue del 6l.7% (74/120) y un 38.3% fue catalogado como infección dudosa o posible. Cuando se evaluó la influencia que pudieron tener los microorganismos en el pronóstico, el único que tuvo una probabilidad estadística

Figura 1 Fuente:

Michel Glauser, Philip A Pizzo. Management of infections in immunocompromised patients 2000.

15


VI. PERSPECTIVAS DEL TRATAMIENTO DOMICILIARIO

los antibióticos que se utilizan. • Todos los pacientes deben ser instruidos para regresar al médico al día siguiente para evaluar la respuesta al tratamiento. En adelante se debe establecer un seguimiento diario por un tiempo mínimo de setenta y dos horas hasta que sea aparente una respuesta favorable por parte del paciente, o en su defecto se establezca la necesidad de modificar el régimen.

VII.1 VIGILANCIA DEL PACIENTE Los episodios de neutropenia y fiebre en pacientes con cáncer se consideran como un síndrome complejo que abarca diferentes subgrupos de pacientes que tienen diferentes evoluciones. El tratamiento domiciliario, con antibióticos intravenosos u orales, llega a ser una práctica razonablemente segura para prevenir y tratar infecciones en pacientes neutropénicos (66). Uno de los desafíos de la medicina ambulatoria es poder desarrollar estrategias que permitan movilizar los esquemas de tratamiento de internación hospitalaria a un ambiente externo fundamentalmente domiciliario. Implementar este tipo de estrategia requiere un enfoque de equipo multidisciplinario el cual involucra médicos, enfermeras, servicios de salud domiciliarios y a pacientes con sus familias (9,65). Rubenstein (74) hace las siguientes consideraciones con respecto a las funciones de este equipo: • El médico debe ser capaz de identificar a los pacientes de bajo riesgo y tener la suficiente experiencia para valorar y manejar pacientes neutropénicos febriles, siendo importante la elección adecuada de un esquema antibiótico sobre la base de la probable fuente de infección y al probable germen con su patrón de susceptibilidad. • Las enfermeras y el personal de control de medicación cumplen un papel importante valorando las necesidades y capacidades de un hogar, a su vez interactúan con el médico, el paciente y su familia. Constituyen parte fundamental del plan de tratamiento domiciliario. • Las instrucciones de descargo de los antibióticos deben ser exactas enfatizando el cumplimiento del tratamiento antibiótico, el control frecuente de la temperatura, la observación de signos y síntomas que sugieran un empeoramiento de un cuadro infeccioso (fiebre no controlable, rigor, alteración mental, diuresis disminuida, distress respiratorio o vértigo ortostático). Se deben considerar las reacciones adversas a

VII. 2. TRATAMIENTO EMPIRICO INICIAL Los pacientes neutropénicos febriles catalogados como de bajo riesgo pueden ser tratados de una manera segura en su domicilio utilizando antibióticos de amplio espectro por vía oral o intravenosa (69). Desde el reporte de Bodey (12) hace casi treinta años, que correlacionaba el riesgo de infección seria con la profundidad y duración de la neutropenia, diversas observaciones clínicas han intentado establecer un enfoque óptimo en el cuidado y tratamiento del paciente neutropénico febril (16). El paso inicial más importante fue el reconocimiento de la fiebre como causa de morbilidad y mortalidad en pacientes neutropénicos, y la demostración de un mejor pronóstico con la administración inmediata del tratamiento empírico (4). Para Pizzo (65) este enfoque clínico se basa todavía en empirismo como consecuencia de la relativa incapacidad de poder diferenciar rápidamente cuales pacientes neutropénicos tienen una fiebre de etiología infecciosa, de los que no, y de la necesidad de instituir un tratamiento temprano para disminuir la morbilidad y mortalidad relacionadas a la infección. Concordantemente, si bien es cierto que las decisiones sobre el tratamiento son orientadas por algorítmos basados en consideraciones empíricas, también lo es que esta estrategia ha disminuido la mortalidad relacionada a infección en paciente neutropénicos febriles a menos de un 5%, lo que valida al tratamiento empírico como estándar de tratamiento inicial (46). Estudios previos han señalado la necesidad de tratar a pacientes neutropénicos febriles con

16


• Continuación o suspensión del tratamiento empírico: guiada por pautas tales como: recuperación hematológica, persistencia o no de la fiebre, definición clínica o microbiológica de un foco infeccioso.

cáncer utilizando antibióticos de amplio espectro en contra de bacilos gram negativos y microorganismo gram positivos (61). Schimpff SG en 1971 ya sugirió utilizar un tratamiento empírico inicial de amplio espectro tan pronto como se hubieran tomado las muestras para estudio microbiológico.

Se considera que la clave del éxito en el manejo del paciente neutropénico está en la atención meticulosa al detalle, en los exámenes clínicos repetidos, en la consideración de los probables gérmenes y sus susceptibilidades (38,57,74). La importancia del tratamiento empírico radica en instituirlo antes de poder obtener los resultados de los análisis microbiológicos. Si consideramos que la fiebre en un paciente neutropénico es la antesala de una infección se comprende entonces la prioridad de un tratamiento empírico inicial.

Pizzo (66) indica que se deben considerar tres fases en el tratamiento empírico: • Tratamiento empírico inicial: se deben considerar gérmenes gram positivos y gérmenes gram negativos con diferentes opciones terapéuticas (terapéutica combinada, monoterapia, tratamiento domiciliario intravenoso u oral). • Modificación empírica del régimen inicial: dependiente de los resultados de los estudios de laboratorio, de los cultivos y de la duración de la neutropenia.

Figura. 2

Posible manejo empírico inicial. Fuente: Glauser MP. Pharmanual. 34, 1992

17


Vancomicina. La combinación con vancomicina es recomendada en pacientes con infecciones por Staphylococcus coagulasa negativo, Staphylococcus aureus meticilino resistente, Corynebacterium spp. y Streptococcus alfa hemolítico (38). Existe controversia sobre la administración de vancomicina en el esquema de tratamiento empírico inicial (23). Varios estudios randomizados establecieron que no existe ventaja de sobre vida cuando cada paciente con neutropenia y fiebre fue tratado con vancomicina (3,7,8).

VII. 3 SELECCIÓN DEL ANTIBIOTICO La selección del antibiótico apropiado y su vía de administración es un parámetro importante en el tratamiento domiciliario del paciente con cáncer que presenta episodios de neutropenia y fiebre. Se debe considerar la fuente probable de infección con los probables patógenos y sus susceptibilidades (69). Tres regímenes de combinación (38) son recomendados para el tratamiento empírico inicial del paciente con cáncer, neutropénico febril, que tenga un recuento absoluto de neutrófilos < a 100 cél/mm3.

La monoterapia, como régimen de tratamiento, puede ser apropiada para pacientes con cáncer, neutropénicos febriles, con un recuento absoluto de neutrófilos de > 100 cél/mm3. La facilidad de administración, su bajo costo y su limitada toxicidad hacen de la monoterapia una alternativa atractiva para el tratamiento de pacientes neutropénicos febriles (64). Se consideran en este esquema las cefalosporinas de tercera generación como ceftazidima o cefoperazona o carbapenemes como imipenem/cilastatina o meropenem (38). Winston DJ (89) observó en pacientes neutropénicos febriles una eficacia comparable entre imipenem/ cilastatina y un régimen de combinación de antibióticos beta lactámicos (cefoperazona o ceftazidima con piperacilina). Cornelissen JJ (19) obtuvo una más alta proporción de respuesta clínica en pacientes neutropénicos febriles en el tratamiento empírico inicial al utilizar imipenem/cilastatina en comparación a un régimen de combinación (gentamicina con cefuroxima o cefalotina). Pizzo (63) comparó un régimen de monoterapia con ceftazidima frente a un régimen de combinación con cefalotina, carbenicilina y gentamicina como tratamiento empírico inicial. Los dos regímenes fueron efectivos para resolver los casos de neutropenia y fiebre en el 98% de los 394 episodios estudiados. Los porcentajes de éxito fueron en el orden del 89% para ceftazidima y del 91% para el régimen de combinación en 156 pacientes con infección documentada, mientras que el 78% y el 77% de los pacientes con fiebre de origen desconocido respondieron a ceftazidima y al régimen de combinación respectivamente. Estos resultados demostraron que ceftazidima como

• Un antibiótico aminoglucósido con un antibiótico beta lactámico antipseudomonal. Esta combinación es la más frecuentemente usada, emplea un aminoglucósido como gentamicina, tobramicina o amicacina con una penicilina antipseudomonadal como piperacilina, ticarcilina, azlocilina o mezlocilina. Como ventaja de esta combinación pueden anotar su efecto sinergístico frente a ciertos bacilos gram negativos, su actividad frente a anaerobios y la selección mínima de cepas bacterianas resistentes. Su desventaja es la falta de actividad frente a ciertos gérmenes gram positivos y la posibilidad de nefrotoxicidad, ototoxicidad e hipokalemia asociada al uso de aminoglucósidos. Este régimen es apropiado para pacientes en los cuales exista riesgo de infección por Pseudomonas aeruginosa. • Combinación de dos antibióticos beta lactámicos. Esta combinación ofrece una cobertura de amplio espectro con riesgo de toxicidad mínima. Generalmente se combina una cefalosporina de tercera generación como ceftazidima o cefoperazona con una ureidopenicilina como piperacilina o mezlocilina. Como desventaja se anota la selección de cepas bacterianas resistentes y el antagonismo con ciertos patógenos bacterianos (37). Esta combinación sería útil para pacientes neutropénicos con falla renal o que estén recibiendo drogas nefrotóxicas. • Combinación de un antibiótico beta lactámico antipseudomonadal con un aminoglucósido más

18


Figura 3

Fuente: Huhges et al, 1997.

cáncer con recuentos de neutrófilos mayores a 1000 cél/mm3; y en el 73% de estos pacientes que presentaban recuentos de neutrófilos inferiores a 1000 cél/mm3 (54). Malik I (50) comparó en un estudio prospectivo de 122 pacientes con cáncer, que presentaban neutropenia y fiebre, la eficacia de ofloxacina por vía oral frente a antibióticos parenterales. Los porcentajes de eficacia terapéutica fueron similares para los dos regímenes con 77% y 78% de eficacia respectivamente. En el caso de las fluorquinolonas su espectro de actividad abarca a un buen número de gérmenes gram negativos, incluyendo a Pseudomonas aeruginosa y a un cierto grupo de gérmenes gram positivos. Tienen limitada actividad frente a estreptococos y ninguna frente a gérmenes anaerobios. Una

monoterapia es una alternativa segura frente a un régimen de combinación. Debido a que las cefalosporinas de tercera generación tienen actividad en contra de Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa y muchos microorganismos gram positivos, podrían considerarse como una alternativa segura, costo-efectiva y comparable a los regímenes de combinación de antibióticos (44,57). El aislamiento de Enterobacter spp., Serratia spp. o Citrobacter spp. precluye la utilización de cefalosporinas de tercera generación por la resistencia betalactámica (21). En el tratamiento monoterápico se consideran también a las nuevas quinolonas, ciprofloxaxina por vía intravenosa fue eficaz en el 78% de 147 pacientes neutropénicos febriles con

19


al tratamiento empírico inicial en un lapso de tres días de haberlo iniciado. En este tiempo se debe continuar los esfuerzos por identificar microbiológicamente al germen causal. Una vez identificado el mismo el tratamiento antibiótico se dirige hacia éste con la finalidad de disminuir costos y limitar la toxicidad del antibiótico, sin embargo, se debe mantener una cobertura antibiótica de amplio espectro (80). Si el paciente a las 48-72 horas tuvo defervescencia del cuadro térmico sin hallazgo microbiológico ni foco séptico, y si la tendencia del recuento de neutrófilos supera 500 cél/mm3 es muy probable que una vez cumplido el séptimo día de tratamiento éste pueda ser suspendido (25). La persistencia de neutropenia, que podría ser sinónimo de persistencia de riesgo, surge como una variable mensurable y asociada por algunos autores a un aumento de incidencia de

de las ventajas de las quinolonas es su capacidad de poder ser administradas por vía oral (22,42) y como desventaja se debe anotar su capacidad de producir toxicidad renal (65). En la selección del antibiótico para tratamiento domiciliario podría considerarse la utilización de un glucopéptido como la teicoplanina, su vida media prolongada hace posible su administración una vez por día y su aplicación puede ser por vía venosa o intramuscular. Se debe anotar que no existen al momento estudios exhaustivos sobre cual antibiótico o esquema de antibióticos sería el indicado para un tratamiento de tipo domiciliario, se recomienda un enfoque de tipo conservador y flexible (84). VII. 4 SUSPENSION DEL ANTIBIOTICO. Es importante valorar la respuesta del paciente

Figura 4.

Guía para suspender antibióticos si el paciente se vuelve afebril durante un régimen de tratamiento antibiótico empírico inicial. Fuente: Hughes et al. J. Infct Dis; 1990; 161: 381-396.

20


en pacientes con cáncer que desarrollan neutropenia y fiebre:

infecciones (62). VII. 5. CALIDAD DE VIDA Y COSTO DEL TRATAMIENTO

• • • •

Disminuir la duración de la netropenia. Evitar los episodios infecciosos. Utilización de monoterapia antibiótica. Combinación de tratamiento parenteral de inicio y oral subscecuente. • Tratamiento domiciliario.

Cella y Tulsky (15) definen a la calidad de vida como "Un estado que implica muchas cosas diferentes a distintas personas". Sin embargo, existe consenso en definir a la calidad de vida como "Una estructura multidimensional la cual incluye como mínimo dominios psicológicos, sociales, físicos y a la enfermedad con sus síntomas relacionados". Incluye la habilidad de llevar a cabo actividades de cada día que requieren un estado de bienestar físico, psicológico y social". Incluye también la satisfacción con niveles de funcionamiento y de control de la enfermedad con el tratamiento de síntomas relacionados (82). Casi no existen estudios sobre la calidad de vida en pacientes con cáncer que han desarrollado fiebre y neutropenia. Talcott y col. (83, 85) llevaron a cabo un estudio exploratorio con seis preguntas que incluían seis dominios: bienestar físico, independencia, habilidad para trabajar, ansiedad, tranquilidad y actividad social. Se estableció un resumen de 37 episodios de neutropenia y fiebre en el cual se incluyó un cuestionario sobre la calidad de vida que se aplicó en los días 1 y 3 del tratamiento antibiótico. Los dominios de ansiedad y actividad social se consideraron menos importantes que los otros dominios. No existieron diferencias significativas de pero entre los dominios en el día 1 y 3, lo que sugería que el peso de los dominicos podría ser independiente de la influencia de condiciones médicas agudas. Sin embargo, el porcentaje para las seis preguntas cambió significativamente del día uno al tres lo que se correlacionó fuertemente con el incremento o la disminución de la temperatura corporal. Las diferencias fueron mayores en el bienestar físico, capacidad para trabajar y tranquilidad. Se concluyó que este trabajo fue sensitivo a los cambios de calidad de vida en pacientes con cáncer con complicaciones febriles. Feld R. (33) sugiere que los siguientes parámetros podrían mejorar la calidad de vida

Los estudios sobre costos de tratamiento en pacientes con cáncer que presentan episodios de neutropenia y fiebre son igualmente pocos. Faulds et al (32) estableció que los costos de tratamiento variaban de una institución a otra. Chaplin (20) analizó las implicaciones económicas del manejo de los episodios de neutropenia y fiebre concluyendo que se necesitaban urgentemente estudios detallados. En un estudio retrospectivo, Leese et al (48) reunió datos en un periodo de un año de los registros médicos de un hospital general sobre pacientes neutropénicos febriles que habían recibido quimioterapia. Los costos incluyeron los de hospitalización, medicación y pruebas diagnósticas. El promedio de costo de 46 episodios neutropénicos fue de 3.100 dólares y el promedio de costo por día de hospitalización fue de 210 dólares. El costo del número de días de internamiento representó el 57.8% del costo total, el costo de medicamentos representó el 25.8% y el de pruebas diagnósticas el 16.4%. Szucs (82) plantea las siguientes interrogantes de índole económico en relación a pacientes neutropénicos febriles: • ¿Se debería investigar la presencia de enfermedad bacteriana en pacientes asintomáticos? • ¿Es el examen clínico garantía de valoración adecuada de un episodio de neutropenia y fiebre? • ¿Es costo-efectivo confirmar el diagnóstico anticipadamente, o debería administrarse tratamiento empíricamente? • ¿Cuál es el costo de un episodio de neutropenia y fiebre en un paciente? • ¿Cuáles pacientes requieren más

21


investigación para establecer la necesidad de tratamiento adicional? • ¿Cuál es la duración costo-efectiva del tratamiento?

vida. Esta alternativa sería de beneficio incuestionable en países carentes de los recursos necesarios en los cuales es muy difícil cumplir con las normas internacionales de atención médica para pacientes con cáncer que presentan neutropenia y fiebre.

VIII. CONCLUSIONES En los últimos años ha tomado fuerza el concepto de tratar domiciliariamente a los pacientes con cáncer que presentan neutropenia y fiebre. La tendencia actual es administrar inicialmente antibióticos parenterales por un tiempo breve de hospitalización y luego completar dicho esquema de tratamiento en el hogar del paciente. Es indudable que los estudios llevados a cabo por Talcott y otros investigadores sobre los factores de riesgo constituyen la base fundamental para poder identificar a pacientes de bajo riesgo quienes serían los ideales para este tipo de tratamiento. En los estudios llevados a cabo sobre factores de riesgo la tasa de mortalidad parecería ser la más importante como indicador de éxito de un tratamiento. Sin embargo, habría que considerar sí ésta no es más relacionada a la progresión de la enfermedad de base que al tratamiento de los episodios de neutropenia y fiebre. Los autores intentan establecer, a través de diferentes criterios, una pauta de orientación para poder identificar a un grupo de pacientes con cáncer que tendría el menor riesgo de complicación al desarrollar episodios de neutropenia y fiebre. Este grupo de pacientes sería indudablemente el indicado para un programa de tratamiento domiciliario. Existe concordancia en que inicialmente un período de observación hospitalaria, el cual varía según el autor sería necesario para establecer la estabilidad clínica del paciente y en grado riesgo como proceso de selección. El hecho de que un paciente se recupera clínicamente de una infección es importante pero, nuevamente habría que valorar hasta que punto la patología subyacente puede influir en este hecho.

BIBLIOGRAFIA. 1. Anaisse E: Opportunistic mycoses in the inmunocompromised host: experiencia al cancer and review. Clin Infect Dis 14 1992, (suppl 1): S 43. 2. Anaisse E, Bode GP: Nosocomial fungal infections: old problems and new challenges. Infect Dis Clin North Am 1989; 3: 867. 3. Awada A, van der Auwera P, Meunier F, et al: Streptococcal and enterococcal bacteremia in patients with cancer. Clin Infect Dis 1992; 15: 33. 4. Balinsky W, Nesbitt S: Cost effectiveness of outpatient parenteral antibiotics: a review of the literature. Am J Med 1989; 87: 301-305. 5. Barson WJ, Brady MT. Management of infections in children with cancer. Hematol oncol Clin North Am 1987; 1: 801-39. 6. Bash R, Katz J, Jayne V, Cash, Buchanan G. Safety and cost effectiveness of early hospital discharge of lowe risk children with cancer admitted for fever and neutropenia. Cancer 1994; 74 (1): 189-96. 7. Bishop JF, Schimpff SC, Digss CH, Wiernick PH. Infections during intensive chemotherapy for non – Hodgking’s lymphoma Ann Intern Med 1981; 95: 549555. 8. Bodey GP. Evaluation of antibiotic therapy for infection in neutropenic patients: studies at M.D. Anderson Hospital Rev Infect Dis 1989; 1582-1590. 9. Bodey GP. Infection in cancer patients: acontinuing assocation. Am Jour Md 1986; 81 (S 1 A): 11-26. 10. Bodey GP. Antibiotics in patients with neutropenia. Arch Intern Md 1984; 144: 1845 – 51. 11. Bodey GP, Rodríguez V, Chang HY et al. Fever and infection in leukemic patients. A study of 494 consecutive patients. Cancer 1978; 41: 1610 – 1622. 12. Bodey GP, Buckley M,Sathe YS, Freireich EJ: Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Md 1966; 64: 328. 13. Buchanan GR. Approach to treatment of the febrile cancer patient with low risk neutropenia. Clin North Am 1993 7 (5): 919-935. 14. Burch PA, Karp JE, Merz WG, Khulman JE, Fishman EK. Favorable outcome of invasive aspergillosis in patients with acute leukemia. J Clin Oncol 1987; 5: 1985 – 93. 15. Cella DF, Tulsky DS. Quality of life cancer: Definition, purposo and method of measurement. Cancer Invest 1993; 11: 327-336. 16. Centers for disease control: Measles-United States, 1989 and first 20 weeks 1990. MMWR 39: 353. 17. Close P, Danz PS, Burkey E, Kazac A, Lange BJ. Organization and evolution of high technology home care program for children with cancer (abstract). Pediatr Resp 1991; 29: 138 A. 18. Coen K, Sork L, Cullen J, et al: Discontinuation of antibiotics before neutrophil recovery in patients with febrile neutropenia and no identificable source. Proc Am

La perspectiva de poder ofrecer un tratamiento domiciliario y en cierto caso por vía oral mejorará el cumplimiento de los esquemas de tratamiento y permitirá una mejor calidad de

22


Soc Clin 1992. Oncol 12: 38. 19. Cornelisen JJ. De Graeff A, Verdonck LF, Bronger T, Roserberg, Arska M et al. Imipenem versus gentamicin combined with either cefuroxime or cephalotin as initial therapy for febrile neutropenic patients. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 1992; 36: 801-807. 20. Chaplin S. Cancer theraphy complication costly to treat. Hospital Doctor 1991, may 9, 308. 21. Chow JW, Fine MJ, Shaes DM et al. Enterobacter bacteremia: clinicalfeatures and emergence of antibiotic resistance during therapy. Ann Intern Med 1991; 115: 585-590. 22. De Kker AW, Rosemberg Arska M, Verhoef J. Infection prophylaxis in acute leukemia: a comparison of ciprofloxacin with thrimetroprim-sulfamethoxazole and colistin. Ann Intern Med 1987; 106: 7-12. 23. Del Favero A, Menichetti F, Bucaneve G, et al: Septicaemia due to gram-positive cocci in cancer patients. J Anticrob Chemoter 1988; 21 (Suppl C): 149. 24. De Vault GA, kraig JW, Rohr MJ, et al: Opportunistic infections with Strongyloides stercoralis in renal transplantation. Rev Infect Dis 1990; 12: 653. 25. Di Nubile MJ. Stopping antibiotic therapy in neutropenic patients. Ann Intern Md 1988; 108: 289. 26. Dionigi R, Dominioni L, Jemos V, Cremarschi R, Bobbio F, Pallavicini, Ballabio A. Sepsis score complement factor B for monitoring severely septc surgical patients and predicting tjer survival. Eur Surg Res 1985; 17: 269-250. 27. Doglio GR, Pasajo JF, Hernández MC, Salvador MC, Bonfigli, Vetere LM. Establecimiento de pronóstico en pacientes críticos. Utilidad de la regresión logística múltiple. Med Inten 1989; 13: 142-146. 28. Doyle J, Lau R, King SM, et al: cost comparison of early discgarge of febrile neutropenic patients by substitution of oral for intravenous antibiotics. Blood 1991; 78 (supp 1): 153. 29. Durlach RA, The potential predictive value of a pronostic index score for the febrile neutropenic cancer patient (FeNCAP score) derived from a multifactorial risk assesment model. In Programs and Abstracts of the 2nd International Symposium on Febrile Neutropenia, Brussels, 1995. 30. Dybedal I, Lamrik J. Respiratory insufficiency in acute leukemia following treatment with cytosine arabinoside and septicemia with streptococcus vridans. Eur J Hematol 1989; 42: 405-6. 31. Esolen LM, Fasaro MB, Flynn J, et al: Brief report: Pneumocystis carinii osteomyelitis in a patient with common variable inmunodeficiency. N Engl J Med 1992; 326: 999. 32. Faulds D, Lewis N, Milne RJ. Recombinant granulocyte colony-stimulating factor: pharmaeconmic considerations in chemotheraphyinduced neutropenia. Pharmacoeconomics 1992; 1, 231-497. 33. Feld R. The quality of life in patients with febrile neutropenia. In: Programs and Abstracts of the 2nd. International Symposim on Febrile Neutropenia. Brussels, 1995. 34. Flyn PM, Van Hoosen B, Giphiotti F, Atypical mycobacterial infections of Hickman catheter exit sites. Pediatr Dis J 1988; 7: 510-3. 35. Griffin TC, Buchanan GR. Hematologic predictors of bone marrow recovery in neutropenic patients hospitalized for fever and neutropenia: clinical identification of a lowrisk subgroup at presentation. Arch Intern Med 1988; 148: 2561-8.

36. Gurney H. The problem of neutropenia resulting from cancer therapy. Clinician 1989; 7: 2-10. 37. Gutman L, Williamson R, Kitzis MD, Acar JF. Synergism and antagonism in diuble betalactam antibiotic combination: Am J Med 1986; 80 (suppl 5 c): 21:29. 38. Hugher WT, Bodey GP, Feld R, Mandell GL, Meyers JD, Pizzo PA, et al. From the Infectious Diseases Society of America: Guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic ´patients with unexplained fever. J Infect Dis 1990; 161: 381-96. 39. Joshi JH, Schimpff SC, Tenney JH, Newman KA, de Jongh CA. Can antibacterial therapy be discontinued in persistenthy granulocutopenic patients?. Am J Med 1984; 76: 450-7. 40. Kaplan AH, Weber DJ, Davis L et al: Short courses of antibiotics before neutrophil recovery in patients with febrile neutropenia and no identificable source. Proc Am Soc Clin Oncol 1992; 12: 380. 41. Kaplan AH, Weber DJ, Davis L, et al: Short courses of antibiotics in selected febrile neutropenic patients. Am J Med Sci 1991; 302: 353. 42. Karp JE, Merz WG, Hendriksen C et al. Oral norfloxacin for prevention of gram-negative bacterial infections in patients with acute leukemia and granulocitopenia. Ann Intern Med 1987; 106: 1-7. 43. Keidan AJ, Tsatalas C, Cohen, et al: Infective complications of aplastic anemia. Br J Haematol 1986; 63: 503. 44. Kind Ac, Williams DN, Gibson J. Outpatient intravenous antibiotic therapy for osteomyelitis. JAMA 1986; 255: 1584-8. 45. Klatersky J. Concept of empiric therapy with antibiotic combinations. Indications and limits. Am Jour Med 1986; 80: 2-12. 46. Klatersky J. A review of chemoprofilaxis and therapy of bacterial infections in neutropenic patients. Diag Microbiol Infect Dis 1989; 12 (S4) 201-208. 47. Koll S, Brown E. Changing patterns of infections in the inmunocompromised patient with cancer. Hematol Oncol Clin North Am 1993; 7 (4): 753-769. 48. Leese S, Collin R, Clark DJ, The cost of treating neutropenia in patients with malignant blood disorders. PharmacoEconomics 1994; 6, 233-239. 49. Love LJ, Scimpff SC, Schippewr CA, Wiernick PH. Improvement for granulocytopenic patients with gramnegative bacteremia. Am J Med 1980; 68: 643-8. 50. Malik IA, Abbas L, Karim M. Ramdomized comparison of oral ofloxacin alone with combination of parenteral antibiotic in neutropenic febrile patients. Lancet 1992; 339: 1092. 51. Mc Quillen DP, Zingman BS, Meunier F, et al: Invasive infections due to candida krusei: Report of ten cases of fungemia that include three cases of endophthalmitis. Clin Infect Dis 1992; 14: 472. 52. Mc Farland LV, Mullipan ME, Kwok RYY, Stamn WE. Nosocomial acquisition of Clostridium difficile infections. N Engl J Med 1989; 32º: 204-10. 53. Meunia F, Aoun M, Bitar N: Candidemia in inmunocompromised patients. Clin Infect Dis 1992; 14 (suppl 1): S 120. 54. Meunier F, Zinner SH, Gayn H, et al. Prospective ramdomizad evaluation of cirpofloxacin versus piperacillin plus amikin for empiric antibiotic therapy of febrile granulocutopenic cancer patients with lymphoma and solid tumor. Antimicrob Agents Chemother 1991; 35: 873-876.

23


55. Miser JS, Miser AW, Bleyer WA, Chard RL. Septicemia in childhood malignancy. Analysis of 101 consecutive episodes, Clin Pediatr 1981; 20: 320. 56. Mulln CA, Buchanan GR: Early hospital discharge of children with cancer treated for fever and neutropenia: Identification and managemet of the low risk patient. J Clin Oncol 1990; 8: 1998. 57. Nobbenhuis M, Gleton FJ. Febrile neutropenic events in cancer patients during intensive chemotherapy for solid tumors. J Cancer Res Clin Oncol 1992; 118: 395-9. 58. Organización Panamericana de la Salud. Manual sobre el enfoque de riesgo en la atención materno-infantil. Serie PALTEX, N-7, OPS/OMS; 1986. 59. Pappo AS; Buchanan GR: Predictors of bacteremia in febrile neutropenic children. Proc Am Soc Clin Oncol. 1991; 10: 331. 60. Pizzo A. Treatment of Infection in neutropenic patients. Hospital Practice 1990; 5 (1): 45-46. 61. Pizzo PA, Robichaud KJ, Edwards BE, et al: Oral antibiotic prophylaxis in patients with cancer: A doubleblind ramdomized placebo-controlled trial. J Pediatr 1983; 102: 125-133. 62. Pizzo PA, Robichaud KJ, Cill et al. Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonger fever and granulocytopenia. Am Jour Med 1982; 72: 101-110. 63. Pizzo PA, Hathorn JW, Heimez et al. A ramdomized trial comparing ceftazidime alone with fever and neutropenia. N Engl J Med 1986; 315: 552-558. 64. Pizzo PA. Empirical therapy and prevention of infection in the inmunocompromised host. In: Mandell GL, Douglas RG Jr, Bennett JE, eds Principles and Practice of Infectious Diseases. 3rd ed. New York NY: Churchill Livingston 1989: 2303-2312. 65. Pizzo PA. Magagemet of fever in patients with cancer and treatment induced neutropenia. Am J Med 1993; 328 (18): 1323-1332. 66. Pizzo PA. The empirical therapeutical cascade when to start and when to stop. In: Programs and Abstracts of the 2nd International Symposium on Febrile Neutropenia, Brussels, 1995. 67. Pfaller M, Wenzel R: Impact of the changing epidemiology of fungal infections in the 1990x. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992; II: 287. 68. Pursell K, White M, Papadopoulos E, et al: Toxoplasmosis in bone marrow recipients. In: Programs and Abstracts of the seventh International Symposium on Infections in the inmunocompromised host, Boulder, 1992. 69. Rolston VI, Whimbey E, Raad I, Bodey GP. Therapeutic approach in the ambulatory setting, feasibility and surveillance. In: Abstracts of the 2nd International Symposium on Febrile Neutropenia. Brussels, 1995. 70. Roncorono A, Redondo G, Haedo AS, Bianchini HM. Infección en el huésped neutropénico. Análñisis Factorial de correspondencia de 98 casos, implicaciones diagnósticas, pronóstico y terapéutica. Premio Academia de Medicina Juan Bonorino Cuenca. 71. Rosenow EC, Wilson WR, Cockerhill FR. Pulmonary disease in the inmunocompromised host. Mayo Clin Proc 1985; 60: 437-73. 72. Rubenstein EB, Rolston KV. Outpatient treatment of febrile neutropenic patients with cancer. Eu J Cancer 1995; 31 4: 2-4. 73. Rubenstein EB, Rolston KV. Outpatient treatment of febrile episodes in cancer patients. Supp Care in Cancer 1994; 2: 369-373.

74. Rubenstein EB. Therapeutic approach in the ambulatory setting, feasibility and suveillance. In Programas and Abstracts of the 2nd International Symposium of febrile neutropenia, Brussels 1995. 75. Rubin M, Hathern JW, Pizzo PA. Controversies in the management of febrile neutropenia patients. Can Inves 1988; 6: 167-184. 76. Ruskin J. Parasitic diseases in the compromised host. In Rubin RH, Young Ls (eds): Clinical approach to infection in the compromised host, col 2. New York, Plenum, 1988. 77. Russin J, Fillipo H, Adler G. Neutropenia in adults: clinical importance. JANO 1991; 971 (XLI), 1749-1753. 78. Sparks S. Outpatient use of ceftriaxone: a cost-benefit analysis. Am J Med 1984; 7 (suppl): 77-83. 79. Schimpff SC. Overview of empiric antibiotic therapy for the febrile neutropenic patient. Rev Infect Dis 1985; 7: Suppl: 2649-61. 80. Schimpff SC. Infections in the compromised host an overview In: Mandell GL, Douglas RG jr, Bennett JE, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases, 4th edition. New York, NY: Churchil Livingstone, 1995: 2666-2674. 81. Sparks S. Outpatient use of ceftriaxone: a cost-benefit analysis. Am J Med 1984; 7 (suppl): 77-83. 82. Szucs DT, Evaluation of the cost of therapy. In: Programs and abstractis of the 2nd International Symposium on Febrile Neutropenia, Brussels, 1995. 83. Talcott JA, Finberg R, Mayer RJ, Goldman L. The medical course of cancer patients with fever and neutropenia; clinical identification of a low-risk subgroup at presentation. ArchIntern Med 1988; 148: 2561-8. 84. Talcott JA, Whaler A, Clark J, Rieker PP, Finberg R: Home antibiotic therapy for low risk cancer patients with fever and neutropenia: A pilot study of 30 patients based on a validated prediction rule. J Clin Oncol 1994; 12: 107-114. 85. Talcott JA R, Finberg R, Mayer, et al: Risk assessment in cancer patients with fever and neutropenia: A prospective two center validation of a prediction rule. J Clin Oncol 1992; 10: 316. 86. Tauber AI. Current views of neutrophil disfunction: an integrated clinical perspective. Am J Med 1981; 70: 1237-1246. 87. Viscoli C, Van der Auwever, Meunier F: Gram-positive infections in granulocytopenic patients: An imporatante issue. J Antimicrob Chemoter 1988; 21 (suppl C): 149. 88. Walsh SJ, Begg CB, Carbone PP. Cancer chemotherapy in the elderly. Semin Oncol 1989; 16: 6675. 89. Winston DJ, Ho WG. Bruckner DA, Champlin RE. Beta-lactam antibiotic therapy on febrile granulocitopenic patients. A randomized trial comparing cefoperazone plus piperacillin and imipenem alone. Annals of Internal Medicine 1991; 115: 849-859. 90. Whimpey E, Kichn TE, Brannon P, et al: Bacteremia and fungemia in patients with neoplastic disease. Am J Med 1987: 82: 723. 91. Wong B: Parasitic diseases in the compromised host. Am J Med 1984; 76: 479. 92. Young L. Management of infections in leukemia and lymphoma. In: R.H. Rubin, L.S. Young (editors). Approach to infection in the compromised host, Plenum Medical boods Co., 2nd ed. 1988; Cáp 18 pp 567-501.

24


LAS CEFALOSPORINAS compuestos son relativamente estables en medio ácido y resistentes a la acción de las penicilinasas cuya estabilidad aumenta con la adición de un grupo metoxi en la posición 7. . Clasificación Las cefalosporinas, son una gran variedad de antibióticos en los cuales se han planteado diversas clasificaciones en base a su estructura química, características clínico-farmacológicas, resistencia a las beta-lactamasas o espectro antimicrobiano. Mas se ha aceptado la clasificación en generaciones, que usa un estándar de cobertura antimicrobiana. De esta manera se clasifica a las cefalosporinas en cuatro generaciones que las resumimos en la Tabla No 1.

Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile En el agua del mar de la costa de Cagliari (Cerdeña), en el año de 1948, Brotzu aisló al hongo Cephalosporium acremonium, de allí se obtuvieron tres antibióticos llamados: cefalosporinas P, N y C. De este último, se obtuvo el núcleo activo de la cefalosporina C; el ácido 7-amino cefalosporánico, del que por sustitución de sus cadenas laterales, se han aislado compuestos con mejor actividad antimicrobiana que la sustancia original. Estructura Química El ácido 7 amino cefalosporánico tiene poca actividad antimicrobiana, mas con la sustitución de uno o dos de sus radicales (R) se obtienen las cefalosporinas semisintéticas. Las cefamicinas (cefoxitina cefmetazol, cefotetán), son compuestos muy similares a las cefalosporinas, pero poseen un grupo metoxi en posición 7 del anillo cefalosporánico. Favor ver Figura 1.

Mecanismo de Acción Las cefalosporinas y las cefamicinas inhiben la síntesis de la pared bacteriana de modo semejante como lo hacen las penicilinas. Favor referirse al módulo 4. Una particularidad determinada por la estructura química de las cefalosporinas de cuarta generación es la de ser un zwitterion (molécula sin carga iónica neta), que les permite pasar la membrana exterior de las bacterias gram negativas hasta 15 veces más rápido que las cefalosporinas de tercera generación ( carga iónica negativa) Espectro Antimicrobiano Las cefaloporinas, en su conjunto, tienen una cobertura muy amplia tanto para cocos Gram positivos, bacilos Gram negativos y microorganismos anaerobios. En relación a su espectro de acción en contra de los microorganismos Gram positivos, son más efectivas las cefalosporinas de primera generación, ligeramente menor para las de segunda y escasa para las de tercera; recuperando su acción contra estos gérmenes las de cuarta generación. A la inversa, en relación a su eficacia en contra los gérmenes Gram negativos, son las cefalosporinas de tercera y cuarta generación las más eficaces, disminuyendo su eficacia en las generaciones

Figura 1. Estructura química del anillo 7amino-cefalosporánico. Al parecer, las modificaciones en la posición 7 (R1) se acompañan de alteraciones de la actividad antibacteriana, en tanto que las sustituciones en la posición 3 (R2) se acompañan de cambios metabólicos y farmacocinéticos de las cefalosporinas. Estos

25


Tabla No 1. Las cefalosporinas clasificadas en generaciones y agrupadas por su presentación oral o parenteral Mecanismos de Resistencia Los mecanismos de resistencia son similares a los de las penicilinas: 1. Acción de las betalactamasas. 2. Alteración de las PBP. 3. Disminución de la permeabilidad. Mas es necesario añadir que las cefalosporinas mientras más nueva es su generación, la molécula es más estable a la acción de las betalactamasas, por lo que las cefalosporinas de primera generación son más sensible a la hidrólisis por las enzimas mencionadas.

precedentes, siendo las de primera las menos eficaces. En relación a los gérmenes anaerobios, a modo general todas las cefalosporinas, a excepción de las cefamicinas (cefoxitina, cefmetazol, cefotetán) que tienen una adecuada acción en contra de anaerobios, no son eficaces contra estos microorganismos. Esta tendencia en la cobertura antimicrobiana se resume en la Figura No 2.

Farmacocinética Todas las cefalosporinas son eliminadas por vía renal. La ceftriaxona y la cefoperazona se eliminan también por vía biliar. Son metabolizadas mediante acetilación la cefalotina y la cefotaxima. En las tablas 2, 3 y 4 se resumen las principales características farmacocinéticas de las cefalosporinas comercializadas en el Ecuador. Efectos Secundarios Debido a que el sustrato de acción bacteriano no se halla presente en las células eucariotas, los efectos secundarios de las cefalosporinas son muy escasos. Se han descrito efectos locales por la administración parenteral como

Figura No 2. Espectro de acción antimicrobiano de las cefalosporinas.

26


Tabla No 2. Características farmacocinéticas de las cefalosporinas de primera generación.

Tabla No 3. Características farmacocinéticas de las cefalosporinas de segunda generación.

Tabla No 4. Características farmacocinéticas de las cefalosporinas de tercera generación. entre un 3 al 7 %, por lo que no se recomienda su administración a pacientes que hayan tenido anafilaxia a la penicilina. Cefamandol, cefoperazona, cefmetazol y cefotetan pueden desencadenar reacciones tipo disulfiram con la ingesta de alcohol o bloquear la síntesis de protrombina o los

flebitis, miositis y gastritis luego de la administración IV, IM u OR respectivamente. Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser importantes como exantemas, prurito, anafilaxia, fiebre, enfermedad del suero, adenopatías o eosinofilia. Puede existir hipersensibilidad cruzada con la penicilina

27


como la cefoxitina se recomiendan en infecciones mixtas, aerobias y anaerobias. 3.- Cefalosporinas de Tercera generación. Se recomiendan en infecciones comunitarias graves y severas e infecciones intrahospitalarias provocadas por gérmenes multiresistentes. Se aconseja su uso en meningitis bacteriana, neumonía, pielonefritis, bacteremia, sepsis, neutropenia febril. Combinadas con nitroimidazoles o lincosamidas ofrecen una excelente cobertura en infecciones por anaerobios como neumonía necrosante , abscesos intrabdominales y cerebrales. Por su vida media larga, la ceftriaxona se ha convertido en la cefalosporina de uso ambulatorio, disminuyendo los costos de la estancia hospitalaria. La ceftazidima es muy efectiva en contra de infecciones por seudomonas así como, las ceftriaxona para salmonellas. 4.- Cefalosporinas de Cuarta generación. Estas son de uso exclusivo en el manejo de una gran variedad de infecciones intrahospitalarias, en las que otorgan una adecuada cobertura a gérmenes gram negativos multiresistentes. Cefepima, añade al espectro antimicrobiano previo, una mejoría en su indicación en contra de gérmenes Gram positivos como estafilococos sensible a meticilina.

Tabla No 5. Características farmacocinéticas de las cefalosporinas de cuarta generación. factores dependientes de vitamina K. Las cefalosporinas que se excretan por vía biliar pueden causar diarreas o la aparición de barro biliar. Indicaciones Terapéuticas Es muy amplio el grupo de indicaciones terapéuticas de las cefalosporinas, las que en su conjunto se utilizan para el tratamiento de las diversas enfermedades infecciosas. La mejor manera de sintetizar estas indicaciones, es a partir de su clasificación en generaciones:

Interacciones Medicamentosas Son escasas las interacciones con otros fármacos. No se recomienda la administración conjunta con otros antibiótico ya que pueden ser antagónicos. La asociación terapéutica con aminoglucósidos es sinérgica. El probenecid disminuye el aclaración renal de todas las cefalosporinas a excepción de la ceftazidima y la cefaloridina.

1.- Cefalosporinas de Primera Generación. Se las recomienda en infecciones comunitarias de tipo respiratorio o neumonías. Infecciones de piel y tejidos blandos. Infecciones de tracto urinario y pielonefritis. Infecciones ósteoarticulares y asociadas a prótesis o material de osteosíntesis. Son la mejor alternativa a las penicilinas isoxazólicas en el manejo de las estafilococcemias como en endocarditis, bacteriemia y sepsis . Por su vida media prolongada, la cefazolina se ha convertido en la cefalosporina de elección para la profilaxis quirúrgica. 2.- Cefalosporinas de Segunda Generación. Las indicaciones son similares a las anteriores a excepción de la mejor cobertura que tiene las cefalosporinas de primera en relación a las infecciones provocadas por estafilococos sensibles a meticilina. Mas su recomendación predominante se sustenta en infecciones respiratorias altas y bajas. Las cefamicinas

Dosis y vías de administración Como se habrá visto, las cefalosporinas comprenden una amplia variedad de fármacos antimicrobianos que son comercializados en presentaciones orales y parenterales, por lo que resumimos en las tablas 6,7,8 y 9 sus principales dosificaciones, intervalos y vías de administración.

28


Tabla 6. Dosis, intervalos y vías de administración de las cefalosporinas de primera generación.

29


Tabla 7. Dosis, intervalos y vías de administración de las cefalosporinas de segunda generación.

30


Tabla 8. Dosis, intervalos y vías de administración de las cefalosporinas de tercera generación.

Tabla 9. Dosis, intervalos y vías de administración de las cefalosporinas de cuarta generación.

31


REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibióticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. Karchmer A. Cephalosporins. En Principles and practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 1274-291 Dámaso D. Betalactaminas II. Cefemas: Cefalosporinas y Cefamicinas. En Antibacterianos. D Dámaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 87-134 Drobnic L., Cefalosporinas. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 177189. Ennis D., Glen C. The newer cephalosporins. Infectious Disease Clinics of North America. Vol 8. No 3: 1995: 687-714 Guías para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004. Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc. Jáuregui L. Cefalosporinas. En Antimicrobianos: Uso terapéutico en infectología clínica. L Jáuregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 113-124 Marín M., Gudiol F. Betalactámicos. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica.2003: 21: 42-55 Mensa J., Gatell J.M., Jiménez de Anta M., Prats G. Guía Antimicrobiana 2004. 14ta Edición. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Petri W. Penicilinas, cefalosporinas y otros antibióticos beta-lactámicos. En Bases Farmacológicas de la terapéutica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1207-1236 Samaniego E. Cefalosporinas. En Fundamentos de Farmacología Clínica. Edgar Samaniego. Sexta Edición. Ed C.C.E. Quito. 2005. Vol II.

32


33


34


EVALUACION 5 a. b. c. d. e.

1.-Un adolescente presenta episodio febril acompañado de impotencia funcional, dolor, edema y calor en tercio medio de muslo derecho. Tiene como antecedente traumatismo directo (puntapié), siete días antes del inicio de los síntomas. ¿Cuál examen de imagen usted solicitaría, para definir su diagnóstico? a. Rx Simple de muslo b. Ecografía de partes blandas c. Resonancia Magnética Nuclear d. Tomografía axial Computada e. Cualquiera de los anteriores

Cefotaxima Ceftazidima Ceftriaxona Cefixima Ceftibuteno

6, ¿ Y cual sería su dosificación e intervalo de administración? a. 1 g IV cada 6 horas. b. 1 g IV cada 8 horas c. 1g IV cada 12 horas d. 400 mg IV cada 12 horas e. 200 mg IV cada 12 horas.

2. Si el reporte del examen, concluye en la presencia de una colección entre las fibras musculares del cuádriceps, qué tratamiento antibiótico recomendaría? a. Cefotaxima b. Ceftriaxona c. Ceftazidima d. Cefoxitina e. Cefapirina

7. La severidad del proceso neutropenico febríl está en relación con: a. La profundidad de la caída del neutrófilo b. La velocidad de la caída del neutrófilo c. Ninguna de las dos afirmaciones anteriores d. Las dos afirmaciones anteriores

siguientes

8. La tasa de mortalidad en una neutropenia febríl que llega a los veinte y un días es del: a. 20% b. 40% c. 60% d. 80% e. 100%

4. Luego de tres días de tratamiento antimicrobiano y de un drenaje quirúrgico de la colección, estando el paciente en buenas condiciones generales, usted decide secuenciar el tratamiento a vía oral, cuál antibiótico recomienda para ello? a. Cefixima. b. Ceftibuteno c. Cefalexina d. Cefuroxima e. Cefaclor

9. La muerte por infección en pacientes neutropénicos febriles es en qué porcentaje: a. 20% b. 40% c. 60% d. 80% e. 100%

3. Pensando en microorganismos? a. S. pyogenes b. S aureus c. Enterococos d. S. viridans e. S. epidermidis

cuál

de

los

10. La tendencia actual en la etiología de gérmenes causantes de infección en pacientes neutropénicos febriles es: a. gram positivos más que gram negativos b. gram negativos más que gram positivos c. gram positivos igual que gram negativos d. ninguno de los anteriores es verdadero

5, En una paciente de 40 años, en quien luego de procedimiento quirúrgico de vías biliares se diagnostica una colangitis secundaria a E coli sensible a cefalosporinas de tercera generación, cuál de los siguientes antibióticos recomendaría?

La evaluación estará activa en la Web hasta el 30 de diciembre, fecha en la que se bloqueará el acceso.


35

AT02XI0501

MICROBIOLOGIA DE LAS INFECCIONES DEL TRACTO URINARIO Dr. Ramiro Salazar Irigoyen

no invasivos arrastran microorganismos de la uretra distal y es necesario realizar cultivos cuantitativos que permitan diferenciar entre contaminación, colonización e infección. Así tenemos que una bacteriuria- presencia de bacterias en orina- es útil para el diagnóstico clínico si sobrepasa las 100.000 ufc (unidades formadoras de colonias) por mililitro de orina (105 x ml).

Las infecciones del tracto urinario (ITU) se clasifican en superiores, cuando afectan a riñones y uréteres, e inferiores, si los tejidos afectados son la vejiga y la uretra. Afectan principalmente a mujeres, a excepción del primer año de vida y a partir de los 60 años de edad, en donde la mayor incidencia se ve en hombres. La principal causa para que la mujer sea la más afectada radica en razones anatómicas- uretra más corta y próxima a la región perirectal en donde abundan bacterias provenientes del intestino-, mientras que en el hombre adulto mayor la razón principal está en el agrandamiento de la próstata que impide el vaciamiento normal de la vejiga. La uretra en su porción más distal está colonizada por una gran variedad de bacterias (cuadro 1), mientras que todas las áreas del aparato urinario por encima de la uretra son estériles, por lo tanto las muestras de orina obtenidas por micción espontánea o métodos

Cuadro 1

1


Agentes etiológicos de la ITU Los microorganismos causales de ITU deben ser analizados desde diversos puntos de vista: comunitaria o nosocomial, género, edad, recurrencias, enfermedades subyacentes, sondaje vesical, etc. Así tenemos que la Escherichia coli es de lejos la bacteria que con mayor frecuencia es causa de ITU en la comunidad, seguida de especies de Klebsiella, otras Enterobacterias y Staphylococcus Saprophyticus; en infecciones recurrentes aparecen otros gérmenes como Enterobacter, Proteus y Pseudomonas.

• •

•

Las ITU adquiridas en el hospital siguen siendo causadas por E. coli, aunque en menor proporción que las comunitarias y aparecen otras bacterias como Pseudomonas, Estafilococos, Klebsiella, Proteus y Enterococos.

•

Aunque las bacterias son los agentes causales absolutamente mayoritarios de las ITU, en ocasiones los virus- adenovirus tipos 11 y 21 causan la cistitis hemorrágica en niños- hongosCándida albicans, glabrata y tropicalesparásitos- Trichomona vaginalis y Schistosoma haematobium pueden estar implicados como agentes causales de infección. Los microorganismos invaden el aparato urinario a través de dos vías principales: la ascendente y la descendente o hemática, siendo la primera la principal causa de infección.

•

no ser posible, la muestra debe al menos tener 4 horas en vejiga y no tomar abundantes líquidos antes de la toma para evitar la dilución y disminución de la carga bacteriana. La toma de muestra debe ser antes de la instauración del tratamiento antibiótico. La recolección con catéter solo está indicada en pacientes que no puedan recoger una muestra de chorro medio y debe reunir todas las condiciones de asepsia para evitar contaminación. Los primeros mililitros de orina así recolectada deben ser descartados para evitar gérmenes alojados en la punta del catéter. Si el paciente ya tiene colocado catéter vesical, la orina se la obtendrá por punción con aguja 28 con jeringa, previa desinfección del área a pinchar. La punta de la sonda Foley no es adecuada para cultivo porque siempre estará contaminada con gérmenes de la uretra. La punción suprapúbica solo está indicada en recién nacidos y lactantes tomando las precauciones necesarias en consideración al riesgo de complicaciones como: hematomas de pared, perforación intestinal, bacteriemia anaeróbica, etc.

Transporte de la muestra: el recuento bacteriano en orina es importante en el diagnóstico de ITU por lo que el transporte de la muestra debe ser adecuado para evitar sobrecrecimiento en el ambiente o el desarrollo de contaminantes introducidos en la muestra. La orina debe ser procesada inmediatamente luego de su recolección, o caso contrario mantenerla a 4ºC por un período no mayor a 24 horas. De no ser posible la refrigeración debe ser preservada con soluciones que contengan ácido bórico que mantienen el recuento inicial hasta por 24 horas.

OBTENCION DE LA MUESTRA EN ITU La muestra a analizarse para el diagnóstico de ITU es indudablemente la orina, la misma que debe ser recogida de manera adecuada para ser de utilidad médica. Algunas consideraciones especiales en la obtención de la muestra podrían ser las siguientes: • La muestra debe provenir del chorro medio previo aseo de las áreas periuretral y perineo con agua jabonosa y posterior enjuague con agua estéril o solución salina. En hombres la limpieza del meato uretral previa a la evacuación puede ser suficiente. • La mejor hora para la recolección de la orina es la primera micción de la mañana para permitir el desarrollo bacteriano nocturno. De

Procesamiento de la muestra: tomando en cuenta que la mayoría de muestras de orina que se procesan para cultivo son negativas o contaminadas y que éstos tardan al menos 24 horas para su resultado, es necesario realizar pruebas de rastreo que permitan una detección rápida de bacteriuria, entre éstas la más importante por costo, facilidad, sensibilidad y

2


hemocitómetro- método poco utilizado en la práctica laboratorial-, así tenemos que la orina sin centrifugar con más de 400.000 PMN excretados por hora o más de 8 PMN por mm3 sugieran fuertemente infección; en tanto que la presencia de PMN en orinas centrifugadas no tiene correlación con la velocidad de excreción de PMN ni con infección. Además hay que considerar que la piuria no es específica de ITU, ya que puede estar asociada con otras entidades clínicas como la vaginitis.

confiabilidad es la tinción de Gram. La presencia de 1 microorganismo o más por campo con el lente de 100X en orina no centrifugada tiene un 94% de sensibilidad y 90% de especificidad si el recuento bacteriano es mayor a 105 ufc/ml. Otros métodos de screening para detectar bacteriuria o piuria son: colorimétricos, bioluminiscencia, impedancia eléctrica, métodos enzimáticos e inmunoensayos; sin embargo, en general estos métodos no son sensibles en muestras con recuentos menores a 105 ufc/ml.: muestras obtenidas por punción suprapúbica, cateterismo, síndrome uretral agudo (mujeres jóvenes sexualmente activas), etc. La piuria es otro dato importante en el rastreo de ITU, siempre y cuando se cuantifique los polimorfonucleares (PMN) con un

Interpretación de los urocultivos: la interpretación correcta de un resultado de urocultivo debe incluir parámetros como el número de microorganismos (unidades formadoras de colonias por mililitro), tipo de orina enviada (cateterismo, suprapúbica, etc.),

Adaptado de: Stamm WE. Infection 20 (suppl. 3): S151, 1992.

3


edad, sexo, síntomas, antibioticoterapia previa y otros. Con respecto al número de microorganismos se considera en términos generales lo siguientes parámetros: • Negativo: no hay crecimiento luego de 48 horas de incubación. La inmensa mayoría de gérmenes crece en ese período de tiempo; sin embargo algunos gérmenes patógenos de ITU como Corynebacterium urealyticum pueden requerir hasta 72 horas de incubación. • Algunos microorganismos no crecen en los medios habituales: Mycobacterium, Gardnerella vaginalis, Leptospira y otros. • 2 gérmenes patógenos: probable contaminación al tomar la muestra o infección crónica, recurrente o proceso obstructivo • 2 gérmenes o más de flora comensal del área genital o de la piel: contaminación. • Crecimiento de 103 ufc/ml de un solo patógeno en muestra de catéter: infección o síndrome uretral agudo • Recuento mayor a 104 ufc/ml de un solo tipo de germen: causal de infección. • Cultivo puro de Staphylococcus aureus sin considerar el número de colonias: causa de infección. • Presencia de levaduras en cualquier número: reportar para criterio clínico del médico tratante. • La piuria abacteriana (presencia de abundantes piocitos sin desarrollo bacteriano) puede sugerir patología como tuberculosis renal.

Urocultivos falsamente negativos: Cuando existen signos y síntomas clínicos evidentes de ITU, con urocultivo negativo las causas podrían deberse a: • • • •

Antibioticoterapia previa pH urinario inferior a 5 o superior a 8 Orina diluida con densidad menor a 1.005 Permanencia de la orina en vejiga menos de 4 horas • Mezcla de la orina con antisépticos del envase o utilizados en la limpieza previa a la recolección • Obstrucción uretral completa distal a la infección. • Tuberculosis renal y otras enfermedades urinarias causadas por gérmenes que no crecen en medios comunes (virus, H. influenzae, Leptospiras, Gardnerella vaginalis, anaerobios) BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA.1.- Forbes, Sahm y Weissfeld. Diagnóstico Microbiológico de Bailey&Scott. 11va. Edición. Editorial Médica Panamericana. 2004. 2.- Bachiller CD, Bernstein JM. Urinary tract infections. Med Clin North Am. 1997; 81:719-730 3.- Koneman, E., Allen, S. et al. Diagnóstico Microbiológico. 5ta. Edición. Editorial Médica Panamericana. 2004. 4.- Zurita J.: Recolección y transporte de muestras en Microbiología Clínica. Organización Panamericana de la Salud. 2004. 5.- Ellner, P.: Diagnostic Laboratory Procedures in Infectious Diseases. Medical Clinical of North America. 1987; 71: 1065-1078. 6.- Rubin SJ. Specimen collection and processing. En: Howard BJ, Klass J II et al. Clinical and pathogenic microbiology. Mosby, St. Louis, Mo. 1987. 7.- Sánchez, C. Salazar, R.: Tratado de Microbiología Médica. 1era ed. Editorial Noción. 1997. 8.- Bouquet, E.: Curso Teórico-Práctico sobre Microbiología Clínica. Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Aires. Suplemento No. 3. 1992. 9.- Winn WC JR: Bacterial diseases. En: Damjanou I, Linder J: Anderson’s Pathology. CV Mosby. St. Louis MO, 1996. 10.-. Stamm WE. Infection 20 (suppl. 3): S151, 1992. 11.- York MK, Brooks GF. Evaluation of urine specimens from the catheterized patient. 1987. Clin Microbiol. Newsletter 9:76

En todas las categorías se realiza la identificación del germen causal y se procede a un estudio de sensibilidad a los antimicrobianos, aunque vale la pena destacar que en la ITU aguda, no complicada en mujeres, prácticamente todos los antimicrobianos: aminopenicilinas, cefalosporinas de 1era. generación, quinolonas, nitrofuranos, aminoglucósidos y sulfas son efectivas, independientemente del resultado de sensibilidad en razón de los altos niveles de concentración que alcanzan en vías urinarias.

4


ITU / PIELONEFRITIS Dr. Plinio Padilla Gómez

estranguria especialmente cuando el cuadro es agudo, puede presentarse dolor en el punto costo vertebral o en flanco, por lo que este dato no es fiable para diferenciar ITU inferior del superior. Generalmente no se acompaña de síntomas sistémicos.

Las infecciones urinarias son un problema médico debido a que constituyen la causa más común de infección nosocomial y están entre las más frecuentes que se producen en la comunidad. Las infecciones urinarias, incluso cuando no se complican, incrementan de forma notable el número de consultas médicas, suponen una importante carga sanitaria por el número de pruebas diagnósticas y fármacos empleados en su tratamiento y llevan a la pérdida de un elevado número de horas de trabajo.

En mujeres el diagnóstico diferencial debe incluir vaginitis por cándida o trichomona, uretritis por Chlamydia trachomatis o Neiseria gonorrhoeae, reacciones alérgicas, traumatismos, Herpes genital En varones las manifestaciones de cistitis debe orientarnos a descartar enfermedad prostática. 3.- Prostatitis y epididimitis, las infecciones de la próstata pueden cursar en forma aguda o crónica. La prostatitis crónica es causa principal de cistitis recurrente en varones. La epididimitis infecciosa es poco frecuente y se relaciona con agentes como Chlamydea trachomatis y gonococo.

El manejo de las infecciones del tracto urinario y la pielonefritis no debe excluir el análisis que permita el razonamiento de los criterios clínicos, bacteriológicos y ambientales que son fundamentales para tener éxito en el tratamiento de esta patología. CRITERIO CLINICO

b) Infección del Tracto urinario (ITU) superior.

El término infección urinaria, es de carácter general y sólo se refiere a la presencia de bacterias en el tracto urinario, bacteriuria, definida por la presencia de bacterias en la orina, y síndrome miccional, caracterizado clínicamente por disuria, polaquiuria, tenesmo y urgencia miccional Es apropiado definir el área anatómica afectada.

Pielonefritis aguda La inflamación o infección renal es consecuencia de la presencia de patógenos que por vía ascendente desde la uretra llegan a los riñones, ocasionalmente puede ocurrir por diseminación hematógena, como resultado de una bacteriemia por gramnegativos, Clínicamente se presenta con fiebre (39,5º – 40,5ºC.), escalofrios, dolor en flanco e hipersensibilidad del ángulo costo vertebral, se puede acompañar de náusea, vómitos, diarrea o estreñimiento y síntomas de cistitis.

a) Infección del Tracto urinario (ITU) inferior 1.- Uretritis, en varones cursa con exudado uretral o disuria, pero sin polaquiuria, en mujeres, la sintomatología es similar a la cistitis

En pacientes ancianos o inmunodeprimidos puede cursar en forma asintomática.

2.- Cistitis, Clínicamente se caracteriza por disuria durante o inmediatamente después de la micción, micción urgente y frecuente, dolor suprapúbico, a menudo con piuria y a veces con hematuria macro o microscópica,

Hay autores que proponen un esquema de estratificación de los pacientes con pielonefritis, con fines de manejo especializado.

5


los varones y las mujeres ancianos tienen aproximadamente la misma prevalencia. Hay factores de riesgo que favorecen las cistitis recurrentes como son: Relaciones sexuales, promiscuidad (múltiples compañeros), empleo de agentes espermaticidas, factores genéticos (antecedentes familiares de enfermedades recurrentes), primera ITU a temprana edad, embarazo, nefropatías. Anomalias estructurales (uropatía obstructiva, anomalías congénitas, vejiga neurogénica, reflujo vesical) Instrumentación: (sondas, cistoscopías, catéteres) Series repetidas de antibióticos. CRITERIO BACTERIOLOGICO: El aparato urinario de mujeres y varones es bacteriológicamente estéril, excepto la uretra distal de las mujeres. Echericha Coli es el agente responsable (70 – 85%) de las infecciones del tracto urinario. En infecciones recidivantes o crónicas, además de E Coli hay un aumento relativo de agentes como Proteus, Seudomona, Klebsiella, Enterobacter, Enterococo, Estafilococo, en personas sexualmente activas incluir Estafilococus Saprofhyticus. La presencia de levaduras (Candida albicans y otras especies) se aíslan en diabéticos, en pacientes con sonda vesical permanente, en quienes se ha empleado antibióticos de amplio espectro y, ocasionalmente, los sometidos a instrumentación del tracto urinario. La infección urinaria por Mycobacterium tuberculosis se debe considerar en pacientes con sintomatología de ITU con piuria y cultivos urinarios "estériles".

ITU no complicado, se refiere en general a las cistitis que se presentan en mujeres jóvenes no embarazadas o de edad media, sin anomalías anatómicas subyacentes, ni disfunción neurológica. La infección suele responder con facilidad al tratamiento antibiótico. ITU complicado, en este grupo se incluye: • La pielonefritis • Las infecciones urinarias en niños • En la mayoría de infecciones urinarias en varones adultos • En las mujeres embarazadas • Las relacionadas con obstrucción, cálculo, sondas, reflujo vesicoureteral, procedimientos de desviación de la orina, transplante renal.

MANEJO DEL ITU Los Antibióticos deben usarse con evidencia razonable de infección, sólo la sintomatología no es un parámetro confiable. El examen microscópico de orina nos permite confirmar la presencia de piuria y bacteriuria, disponiéndose en la actualidad de pruebas rápidas para detectar leucocitos y bacterias en la orina. La tinción con Técnica de Gram es de mucha ayuda para orientar la etiología del

En estos casos hay que decidir la necesidad de investigación radiográfica o urológica. Hay factores dependientes del HUESPED que se deben tener presente como: Edad y sexo: Durante la lactancia la ITU es más frecuente en los varones que en las mujeres, la relación se invierte posteriormente;

6


proceso, teniendo gran utilidad especialmente en pacientes con presunta sépsis urológica, pielonefritis grave o alto riesgo de infección por enterococos. El cultivo de orina es indispensable en casos de pielonefritis, infección urinaria complicada o recurrente, evaluación de la bacteriuria asintomática (embarazo, antes y después de la manipulación urológica, después de la extracción definitiva de una sonda vesical permanente). No es indispensable pruebas de laboratorio exhaustivas en todos los pacientes para la evaluación clínica, siendo fundamental la interrelación entre el médico y el personal del laboratorio de microbiología para la interpretación adecuada de los resultados de los cultivos y las pruebas de sensibilidad antimicrobiana (antibiogramas). ESQUEMAS ANTIBIOTICO:

DE

y aproximadamente el 5% de niñas en edad escolar. La conducta a seguir es: Pacientes con bacteriuria asintomáticos (2 cultivos (+) y aislamiento del mismo gérmen) iniciar tratamiento Pacientes con bacteriuria, sintomáticos ( 1 cultivo (+) ) iniciar tratamiento. En niños menores de 5 años se recomienda tratamiento, la ausencia de respuesta se relacionará con: falta de cumplimiento, esquema antibiótico incorrecto o defecto estructural subyacente. Se considera que aproximadamente un tercio de mujeres embarazadas que presentan bacteriuria asintomática desarrollarán pielonefritis aguda si no reciben tratamiento. En todos estos casos la duración de tratamiento será de 7 a 10 días.

TRATAMIENTO

CISTITIS: Dosis única: La Fosfomicina trometamol, monodosis de 3g. (se consigue niveles urinarios por encima de la CIM durante 48-72h.) constituyéndose en un esquema que se puede usar. Tratamiento de tres días: Para el tratamiento de la cistitis en mujeres de acuerdo a las guías de la Infectious Diseases Society of América, se recomienda un esquema de 3 días como más eficaz que el tratamiento a monodosis.

SEGUIR CON UROCULTIVO PARA MONITORIZAR AL ANTIBIOTICO En el caso de las reinfecciones, a las que se define como la reaparición de bacteriuria por otra bacteria al finalizar el tratamiento, estas pueden ser: Infrecuentes: cuando se producen cada 1-2 años. Se deben tratar como un nuevo episodio. Frecuentes: si se producen nuevas infecciones inmediatamente: Si se presentan en hombres de edad mediana y ancianos y cursan en forma asintomática, no es obligatorio el tratamiento. En el caso de ser sintomáticas y relacionadas con acto sexual indicar micción inmediata o dosis única de antibiótico después de la relación con lo que pueden disminuir los episodios. Cuando no existe este antecedente: tratamiento profiláctico prolongado (especialmente cuando haya posibilidades de daño renal)

BACTERIURIA ASINTOMATICA

El tratamiento profiláctico sólo se debe iniciar después de obtener la curación bacteriológica del episodio agudo. Se ha demostrado que el tratamiento prolongado durante 6 a 12 meses disminuye

Se detecta observando resultados de laboratorio de rutina, siendo más frecuentes en pacientes con sondas permanentes, presencia de anomalías urológicas, embarazo, ancianos

7


antibiótico bajo la sospecha bacteriológica que hayamos establecido. Las guías americanas recomiendan el empleo de una fluoroquinolona (Ciprofloxacina 200mg c/12 VV), un aminoglucósido con o sin ampicilina, o una cefalosporina de amplio espectro con o sin aminoglucósido. La decisión de emplear amoxicilina /clavulánico o ampicilina/sulbactan, son igualmente eficaces, pero influyen negativamente en la flora vaginal de forma que las recurrencias son más frecuentes. La duración del tratamiento es de 14 días, usando la vía parenteral hasta cuando se observe una clara mejoría y permanezca sin fiebre durante 24-48h, continuando con antibióticos orales. Esta decisión será individualizada.

las recidivas en un 95% durante el período de tratamiento. Se recomienda usar: TMP-SMX medio comprimido al acostarse en días alternos; o nitrofurantoina 50-100 mg/día al acostarse. SEGUIMIENTO CON UROCULTIVOS MENSUALMENTE Infección del Tracto Urinario Superior: PIELONEFRITIS AGUDA Si una mujer no responde a un ciclo corto de tratamiento antibiótico para una ITU inferior sospechada, se debe suponer que adolece una pielonefritis subclínica u oculta. Este tipo de infección es más común en embarazadas, en niñas que tienen ITU antes de los 12 años y en mujeres que han sufrido una pielonefritis previa, o más de tres ITU durante el año anterior. La decisión de tratar en forma ambulatoria o internar al paciente depende del criterio clínico, a la existencia de enfermedades de base y el grado de cumplimiento que garantice el paciente.

Si en 48 horas no hay respuesta bacteriológica se debe rotar el esquema. Si clínicamente persiste dolor en flanco o fiebre durante más de 72 horas, se debe realizar una ecografía o TAC para excluir una obstrucción no reconocida o un absceso intrarrenal o perirrenal. SEGUIMIENTO CON UROCULTIVO DESPUES DE 1 a 2 SEMANAS

Tratamiento ambulatorio: Siempre se debe realizar urocultivo o guiarse por la tinción de Gram antes del inicio del tratamiento empírico y reevaluarlo dependiendo de los resultados bacteriológicos. La duración del tratamiento siempre será de 14 días

INFECCION URINARIA RELACIONADA CON CATETERES Las infecciones nosocomiales más frecuentes, son las del tracto urinario y están relacionadas a manipulación genitourinaria, cateterismo uretral, procedimientos urológicos, sondas de Foley, siendo factores de riesgo, el sexo femenino, ancianos o debilitados, tiempo de permanencia y técnicas de cuidado de la sonda, tipo de sistema de drenaje y el uso de antibióticos sistémicos, se ha establecido que alrededor del 50% de hospitalizados que permanecen sondados más de 7 a 10 días desarrollan bacteriuria.

En hospitalizados: El esquema antibiótico se sustentará en un razonamiento clínico, epidemiológico y bacteriológico que permita en base a esos criterios la toma de muestras para los exámenes que juzguemos indispensables y el esquema

El origen del agente puede ser por vía periuretral o transuretral y vía intraluminal, no recomendándose el tratamiento antimicrobiano

8


PROSTATITIS

Diferentes estudios determinan que aproximadamente el 90% de los pacientes con manifestaciones clínicas de prostatitis corresponden a prostatitis no bacteriana o prostatodinea (Prostatitis inflamatoria asintomática).

Se estima que constituye aproximadamente el 25% de las visitas anuales a la consulta por sintomatología de vías urinarias. Se describe diferentes síndromes de prostatitis como: Prostatitis bacteriana aguda, prostatitis bacteriana crónica, prostatitis no bacteriana y prostatodinea.

a) Prostatitis bacteriana aguda (CATEGORIA I) se manifiesta con fiebre de inicio brusco, escalofrios, dolor lumbar y perineal, disuria, polaquiuria y micción imperiosa. Afecta principalmente a hombres jóvenes, suele asociarse con la aplicación de sondas vesicales y con la cistoscopía.

en caso de bacteriuria asintomática, mientras esté colocada la sonda. El uso de antibióticos se recomienda para la infección sintomática. El esquema a emplear será el mismo que para una ITU superior complicado. Tabla 1

Tabla 1.

9


Agentes: Bacterias GRAM (-) entéricas, especialmente E. Coli Se usa los siguientes esquemas, todos durante 10 a 14 días:

c) Prostatitis no bacteriana (CATEGORIA III) es mucho más frecuente que la de etiología bacteriana, es un proceso inflamatorio asintomático, suele denominarse prostatosis, hay quienes consideran que la etiología también es bacteriana pero los agentes son en pequeño número por lo que los resultados de cultivo de orina o secreción prostática son siempre negativos. d) Prostatodinia o Prostatitis inflamatoria asintomática. (CATEGORIA IV)) no se presenta ITU inferior asociado y hay secreciones prostáticas no inflamatorias. Suele denominarse también Síndrome de espasmo de cuello vesical y la uretra, suele relacionarse con el estrés y tensión emocional

b) Prostatitis bacteriana crónica (CATEGORIA II) tiene importancia porque las bacterias que la producen son difíciles de erradicar a pesar de los tratamientos antibióticos, la próstata puede seguir siendo una fuente de ITU inferior persistente o recurrente. Los agentes bacterianos a emplearse son similares a los de las prostatitis bacteriana aguda debiendo agregar la posibilidad de enterococos y estafilococo aureus. La presencia de cálculos prostáticos infectados, no detectados por el tacto rectal ni estudios radiográficos, pueden actuar como cuerpos extraños infectados, lo que explicaría en parte la dificultad en erradicar la infección. No existe sintomatología característica, la sospecha diagnóstica se sustenta en el hecho de que la prostatitis es la causa más común de ITU inferior recurrente en los varones. El tratamiento antibiótico debe ser prolongado lo que permite una curación del 30 al 40%, los antibióticos de elección son: TMP/SMX o una Quinolona.

Bibliografía A. ANDREU, JI Alós, M Gobernado et al. Etiología y sensibilidad a los antimicrobianos de los uropatógenos causantes de la infección urinaria baja adquirida en la comunidad. Estudio nacional multicéntrico. Enf Infecc y Microb Clin. Volumen 23 – Número 01 p. 4 – 9, 2005 ALBERT X, Huertas I, Pereiró, Sanfelix J, Perrota C. Antibióticos para la prevención de la infección urinaria recurrente en mujeres que no están embarazadas. En: La Biblioteca Cochrane Plus, número 2, 2005 ESHLER WILLIAM, Wise Gilbert, Konety B. Infecciones complicadas de las vías urinarias. Monitor Médico, Vol. 2 Nº 10- 2000 HOBERMAN A, Charom M. Hickey RW. Primera infección febril del tracto urinario en niños pequeños. N.Engl. J. Med. 2003. JAN 16 ; 348 (3) : 195 – 202 KAREN R, Chan E. Diferencias en el tratamiento de las infecciones urinarias en niños. Pediatrics 2002; 109 (5): E70-0 LUTTERS M, Vogt N. Duración del tratamiento antibiótico para las infecciones urinarias bajas sintomáticas no complicadas en ancianas. Biblioteca Cochrane Plus, número 2, 2005 MENSA J. Infección Urinaria. Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. 2004 ROBERT E. WEISS, William R. Manejo de las enfermedades de la próstata. Editorial E. M.C, Tercera edición, 2002 ROBERT F.BETTS, Stanley W. Chapman, Robert L. Penn. Enfermedades Infecciosas. Editorial Marban 2004 RUIZ JORGE M. García José, Infecciones urinarias durante el embarazo. Enfermedades Infecciosas y Microbiología, Vol. 24, Nº 4 – 2004 YUNGUE PERLA D, Tratamiento acortado de Pielonefritis Aguda (PNA) en mujeres. Revista Chilena de Urología, Volumen 68/ Nº 3, 2003 ZURITA J. Epidemiología de la Resistencia Bacteriana en el Ecuador, Programa: Uso Racional de Antibióticos, Módulo 2 – 2005

Recordar que las cefalosporinas, penicilinas, tetraciclinas, nitrofurantoina, vancomicina, no actúan debido a que sólo los compuestos liposolubles y básicos son capaces de ingresar al medio ácido de la próstata, sí lo hacen TMP/SMX y quinolonas

10


INFECCION DE VIAS URINARIAS EN LA EDAD PEDIATRICA Klebsiella y Proteus. Por otro lado debe considerarse en infecciones nosocomiales: Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia, Enterococcus, éstos últimos en niños mayores. Los niños que presentan reflujo moderado a severo tienen una tasa relativamente alta de IVU por Pseudomonas (8). En pacientes con imunocompromiso Candida albicans es frecuente en IVU. La presencia de Diphteroides y Staphylococcus epidermidis indican generalmente contaminación.

Dra. Greta Miño León Epidemiología: La Infección de vías urinarias (IVU) es la infección bacteriana severa más común en lactantes y niños (1) La incidencia de IVU en niñas menores de 2 años es del 4,3% y en niños menores de 12 meses: 1,8%. Después de esta edad se hace más frecuente en niñas (8,1%). A los 7 años el 8% de las niñas y 2% de los niños han tenido al menos un episodio de IVU. En los 6 a 18 meses subsecuentes el riesgo de que la IVU recurra es del 10 al 30%. Con un solo episodio el 40% experimenta daño renal transitorio y el 5% daño renal permanente, con desarrollo probable de insuficiencia renal crónica (IRC). El daño renal aumenta con cada recurrencia. El 15 a 16% de las IRC terminales en niños, son causadas por la presentación de IVU con reflujo vesicoureteral (RVU). Por otro lado los lactantes no circuncidados tienen 8 veces más IVU que los circuncidados (2). Es importante referir en esta enfermedad que la infección de vías urinarias sintomática ocurre con menor frecuencia que la asintomática. La prevalencia de IVU en el neonato es cerca al 1% en el caso de los recién nacidos a término y el 3% en los pretérminos. En los preescolares la prevalencia en niñas es del 3% y en niños de 1.1%. Se describe en las niñas una distribución trimodal: un primer pico en el primer año de edad, un segundo pico entre el segundo y tercer año de vida y el último al inicio de la actividad sexual. (3, 4,5). Siendo las anormalidades del tracto urinario las malformaciones congénitas más comunes en niños, merece tener en mente la búsqueda intencionada de las mismas ante la presencia de IVU. (6) El reflujo vesicoureteral está presente en el 18-50% de los niños evaluados por su primera infección urinaria. (7)

Diagnóstico: El cultivo de orina es el único y el medio más confiable para diagnosticar una IVU. Si la muestra de orina para un cultivo es obtenida en forma apropiada, transportada rápidamente y en lo posible sembrada inmediatamente en el medio de cultivo los resultados deberían ser confiables. Hay que asegurarse de una limpieza adecuada del área periuretral previo a la recolección de la muestra. Estos detalles son importantes para realizar una interpretación justa del resultado de laboratorio. Si bien el examen general de orina es útil para diagnosticar IVU, ningún factor aisladamente es confirmatorio. La piuria puede sugerir infección, pero otras condiciones que IVU pueden causar piuria, y la IVU puede estar presente en ausencia de piuria. Clínicamente nosotros tenemos que pensar en términos de IVU superior ó inferior. Los síntomas de disuria, urgencia, polaquiuria, combinada con febrícula generalmente indican enfermedad de vías bajas. Mientras que es útil considerar que los síntomas generales como fiebre, dolor en flanco, e hipersensibilidad en el ángulo costovertebral, náusea y vómito están asociados a enfermedad del tracto superior, síntomas que no siempre están presentes. La especificidad de los síntomas cambia con la edad del niño y así el neonato y el lactante menor presentan síntomas inespecíficos (9): fiebre, pérdida de peso, apetito disminuido, apnea, ictericia o signos de sepsis. A medida que aumenta la edad hay más síntomas locales ya mencionados. La constipación crónica

Etiología: Las Enterobacteriaceae son los patógenos más frecuentes en IVU, independientemente de la edad. La E coli se presenta en el 60 a 90% de los niños, y otras enterobacterias patógenas son: Enterobacter,

11


con el fin de prevenir secuelas graves que podrían resultar de las condiciones mencionadas.

debería alertarnos a condiciones estructurales ó neurales subyacentes que requieren más investigación: vejiga neurogénica, espina bífida oculta y uropatía obstructiva.

El manejo integral de la IVU incluye un diagnóstico oportuno, el uso apropiado de estudios de imágenes, uso de terapia antimicrobiana efectiva (Tabla adjunta) e intervención quirúrgica si es requerida.

El objetivo no es simplemente diagnosticar una infección de vías urinarias ó un reflujo vesicoureteral, sino usar estos marcadores para implementar planes de tratamiento

12


Referencias bibliográficas

voiding cystourethrography. Pediatr Nephrol. 2005 Oct;20(10):1449-52. Epub 2005 Jul 27. 9.-Rushton H G. Urinary tract infections in children: epidemiology, evaluation and management. Pediatr Clin North Am 1997; 44: 1133-69. 10.-Zorc JJ, Kiddoo DA and Kathy N. Shaw N K Diagnosis and Management of Pediatric Urinary Tract Infections Clinical Microbiology Reviews, April 2005, p. 417-422, Vol. 18, N. 2. 11.- Gaspari RJ, Dickson E, Karlowsky J, Doern G. Antibiotic resistance trends in paediatric uropathogens. Int J Antimicrob Agents. 2005 Oct;26(4):267-71. 12.- Pong A L, Bradley J S, Guidelines for the selection of antibacterial therapy in children Pediatr Clin North Am. June 2005

1.- Dulczak S, Kirk J. Overview of the evaluation, diagnosis, and management of urinary tract infections in infants and children. Urol Nurs. 2005 Jun;25(3):185-91 2.- Lizama CM, Luco IM., Reichhard T C. y Hirsch B T.Infección del tracto urinario en un servicio de urgencia pediátrico: Frecuencia y características clínicas Rev Chil Infect 2005; 22 (3): 235-241 3.- American Academy of Pediatrics. The diagnosis, treatment and evaluation of the initial urinary tract infection in febrile infants and young children. Pediatrics1999; 103(4):843-52. 4. -Eguiza LA, Macías M, Martínez L, Vidal RP Infección de vías urinarias en Infectología clínica pediátrica, González S Mc Graw Hill, séptima edición 2004 5.- Santen SA, Altieri MF. Pediatric urinary tract infection. Emerg Med Clin North Am 2001;19:640 6.- Goszczyk A, Bochniewska V, Jurkiewicz B, Jung A. Urinary tract anomalies--delayed diagnosis in pediatrics Wiad Lek. 2005;58 Suppl 1:81-7 7.- Cistouretrografía precoz en niños hospitalizados con infección urinaria. Arch Pediatr Urug 2005; 76(2): 115121 8.-Rachmiel M, Aladjem M, Starinsky R, Strauss S, Villa Y, Goldman M. Symptomatic urinary tract infections following

13


LOS AMINOGLUCOSIDOS Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile Los aminoglucósidos son antibióticos naturales o semisintéticos, se descubren en 1944 a partir del Streptomyces griseus, del que se obtiene la estreptomicina. Del mismo género de hongo también se aisla la neomicina, kanamicina, amikacina y tobramicina; de otro hongo, el Micronospora, se obtiene la gentamicina, sisomicina y netilmicina. Estructura Química Los aminoglucósidos son sustancias químicas que contienen aminoazúcares ligados a un anillo de aminociclitol por intermedio de enlaces glucosídicos. Los aminoazúcares, son la base química que confiere las diferentes características farmacocinéticas y farmacodinámicas a cada uno de sus componentes. Solo la espectinomicina es considerado un aminociclitol puro. Favor ver Figuras 1 y 2

Figura No 2. gentamicina.

Estructura química de la

amikacina y la netilmicina son derivados semisintéticos de la kanamicina y sisomicina respectivamente. Ver la Tabla No 1. Mecanismo de Acción

Clasificación Los aminoglucósidos se dividen, por su origen, en naturales y semisintéticos. Los aminoglucósidos naturales derivan del Streptomyces o de la Micronospora. La

Los aminoglucósidos son antibióticos bactericidas, su efecto es concentración dependiente. Luego de penetrar en el interior bacteriano por un mecanismo de transporte activo, los aminoglucósidos, actúan ligándose

Figura No 1. Estructura química de la amikacina

Tabla. No 1. Clasificación aminoglucósidos según su origen.

14

de

los


En los aminoglucósidos, es donde se ha descrito de mejor manera el efecto postantibiótico, que se define como la supresión del crecimiento bacteriano luego de la exposición de los microorganismos al agente antibacteriano, a pesar de que la concentración del antibiótico haya descendido por debajo de la Concentración Inhibitoria Mínima del mismo.

a la subunidad 30S y 50 S del ribosoma bacteriano y de esta manera inhiben la síntesis proteica mediante tres mecanismos de acción: A) Bloqueo del inicio de la síntesis proteica. B) Bloqueo prematuro de la traducción con la separación del complejo ribosómico 30S50S y la consecuente producción de polipéptidos incompletos. C) Incorporación de aminoácidos incorrectos con la consecuente producción de polipéptidos anormales. Favor Ver Figuras 2 y 3.

Espectro Antimicrobiano Los aminoglucósidos tiene un espectro antimicrobiano limitado a bacilos gram negativos aerobios, con una ligera cobertura en contra de cocos Gram positivos e inactivos frente a gérmenes anaerobios. Son activos en contra E. coli, Klebsiella spp, Enterobacter, Proteus mirabilis, Proteus spp, Salmonella spp, Shigella spp, S marcenses, S. maltophilia. Es menor la actividad en contra Ps aeruginosa. La amikacina también es útil en contra M. tuberculosis, M Chelonae , M fortuitum y Nocardia. La espectinomicina solo se recomienda en contra N. gonorrhoeae. La estreptomicina se recomienda para M. tuberculosis, M bovis. La neomicina en contra enterobacterias. Solo los estafilococos sensibles a oxacilina, lo son también a los aminoglucósidos.

Figura No 2. Mecanismo de acción de los aminoglucósidos.

Mecanismos de Resistencia Las bacterias desarrollan resistencia a los aminoglicósidos mediante tres mecanismos principales: 1. Inactivación enzimática. Luego de llegar el aminoglucósido al espacio periplasmico, éste puede ser objeto de la inactivación enzimática por enzimas que fosforilan, adenilan o acetilan a los antibióticos. Es el mecanismo de resistencia más importante y se halla mediado por plásmidos y transposones. mediante este mecanismo, los enterococos inactivan a los aminoglúcósidos. La amikacina es el aminoglucósido más estable a la acción de las enzimas inactivadoras, por poseer cadenas laterales moleculares protectoras por lo que sus niveles de resistencia son menores en comparación al resto de aminoglucósidos en el entorno hospitalario.

Figura No. 3. Aminoglucósido (en rojo) ligándose a la Subunidad Ribosomal 30S (en violeta)

15


2. Alteraciones en la permeabilidad bacteriana. Se expresa de manera natural en bacterias anaerobias ya que no tienen un sistema de transporte dependiente de oxígeno. Este tipo de resistencia es de origen cromosómico. 3. Alteraciones del objetivo ribosomal. Este tipo de resistencia es muy específica de la estreptomicina. Se desencadena por una alteración del receptor de la subunidad ribosomal 30S y son las responsables de adquisición de resistencias durante el tratamiento. El patrón de susceptibilidad de las enterobacterias y las seudomonas a los aminoglucósidos se resume a: amikacina > netilmicina > tobramicina > gentamicina. La amikacina tiene la particularidad de ser eficaz en contra las bacterias resistentes a gentamicina, netilmicina y tobramicina.

Las características farmacocinéticas de los principales aminoglucósidos se resumen en la Tabla 2. A pesar de su escaso volumen de distribución, los aminoglucósidos presentan una alta concentración en la corteza renal así como en la endolinfa y perilinfa del oído interno, circunstancia que justificaría su nefro y ototoxicidad respectiva. Debido a su carga catiónica, se desnaturalizan en medios ácidos, como son las colecciones y abscesos. No debemos olvidar la penetración inadecuada de los aminoglucósidos en el LCR, ya que los niveles de los mismos son subterapéuticos. Hace un tiempo, para salvar este escollo, se recurrió a la administración intraraquídea o intraventricular de estos antibióticos con la intención de lograr los niveles terapéuticos deseados, situación que se ha dejado de usar por la utilización de otros antibióticos en este tipo de infecciones.

Farmacocinética

Efectos Secundarios

Todos los aminoglucósidos, a excepción de la neomicina y paromomicina, no se administran por vía oral, ya que los mismos son cationes muy polares. La neomicina se absorbe hasta un 3% de su dosis oral cuando existe inflamación intestinal. De igual manera, la paromomicina se puede absorber cuando existe inflamación del intestino delgado, por lo que no se recomienda la administración de estos dos aminoglucósidos ante la coexistencia de falla renal.

Son muy conocidos los efectos secundarios de los aminoglucósidos, principalmente a nivel renal y del oído interno, lo que debe motivar un uso cuidadoso de estos fármacos. a. Nefrotoxicidad. Considerando los altísimos niveles de los aminoglucósidos en las células del tubulo proximal (5 a 100 veces la concentración sérica), la nefrotoxicidad se

Tabla No 2. Características farmacocinéticas de los principales aminoglucósidos.

16


tularemia.. La paromomicina, en amibiasis intraluminal y criptosporidiasis. La neomicina se recomienda como uso tópico para infecciones cutáneas y oftalmológicas y por vía oral para supresión de la flora intestinal ( profilaxis quirúrgica y encefalopatía hepática)

manifiesta como insuficiencia renal aguda no oligúrica, reversible en la mayor parte de los casos. Puede agravarse ante la coexistencia de otros factores de riesgo como son: edad avanzada, nefropatía previa, hipoperfusión renal, hepatopatía o administración concomitante de otros fármacos nefrotóxicos como anfotericina B, ciclosporina, vancomicina, furosemida y fundamentalmente los AINEs. El efecto nefrotóxico se correlaciona con los niveles valle del aminoglucósido.

Interacciones Medicamentosas Los aminoglucósidos tiene escasas interacciones farmacológicas. No se recomiendan administrarlos junto con los betalactámicos en el mismo líquido de perfusión ya que pueden ser inactivados en la mezcla. Se ha descrito de manera amplia un efecto sinérgico en contra de estafilococos, estreptococos y enterococos cuando se los combina con ampicilina, penicilina, y vancomicina. El cloranfenicol es antagónico, al reducir el ingreso de los aminoglucósidos al interior de las bacterias. La heparina inactiva a los aminoglucósidos, así como las admisnistración oral de los aminoglucósidos disminuye la absorción de la digoxina y el metrotexate.

b. Toxicidad coclear. Es mayor en pacientes ancianos y que se hallan recibiendo vancomicina o diuréticos. Se relaciona con frecuencias auditivas altas, siendo por lo común leve y a menudo irreversible. La vancomicina, la furosemida, la bumetanida y el ácido etacrínico pueden aumentar la ototoxicidad. El efecto ototóxico se correlaciona con las concentraciones pico del aminoglucósido. c.Toxicidad vestibular. Es de carácter irreversible, menos frecuente y puede presentarse como náuseas, vómitos, vértigos y nistagmus.

Dosis y vías de administración.

A más de los efectos secundarios previamente descritos, no debemos olvidar el bloqueo neuromuscular que se potencia en pacientes portadores de botulismo, miastenia gravis o en tratamiento con curarizantes. Este fenómeno puede aparecer en pacientes en los que se administran aminoglucósidos en perfusión muy rápida y cantidades elevadas, así como de manera tópica como lavado peritoneal o pleural.

Los aminoglucósidos tienen muy escasa absorción oral, a excepción de la neomicina y paromomicina que se usan para el tratamiento de afecciones intestinales y que pueden absorberse cuando el intestino se halla inflamado, se formulan solo para administración por vía parenteral.

Indicaciones Terapéuticas

Actualmente y luego de estudios fármacocinéticos y farmacodinámicos; la relación directa entre el pico sérico y la tasa de acción bactericida a más del efecto postantibiótico y la notable disminución de los efectos nefro y ototóxicos, se recomiendan a los aminoglucósidos administrarlos en dosis diaria única.

Neomicina y gentamicina también presentaciones para uso tópico.

De manera general se recomiendan a los aminoglucósidos (amikacina, gentamicina y netilmicina) en infecciones de piel y tejidos blandos de origen polimicrobiano. Infecciones de tracto respiratorio y en neumonías cuando se sospecha en Pseudomonas. Pielonefritis e infecciones del tracto urinario. Osteomielitis y artritis infecciosas. Infecciones intrabdominales y postquirúrgicas. Como parte de terapia combinada en sepsis de foco no definido. La espectinomicina se recomienda en gonorrea. La estreptomicina en tuberculosis brucelosis y

tienen

En la Tabla No 3 se resumen las dosis , intervalos y vías de administración de los aminoglucósidos de mayor uso en nuestro medio.

17


Tabla 3. Dosis, intervalos y vías de administración de los aminoglucósidos.

18



Guías para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004.

Bergoglio R. Antibióticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina.

Jáuregui L. Aminoglucósidos y aminociclitoles. En Antimicrobianos: Uso terapéutico en infectología clínica. L Jáuregui. Plural Editores. La Paz Bolivia 2002. 229-239

British Medical Association. Infections. British National Formulary. 49. March. 2005: 263-337


Chambers H Aminoglucósidos. En Bases Farmacológicas de la terapéutica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1237-1256


Dámaso D. Aminoglucósidos. En Antibacterianos. D Dámaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 297330

Palomino J. Pachón J. Aminoglucósidos. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. 2003; 21(2): 105115

Gilbert D. Aminoglycosides. En Principles and Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 307- 335

Reese R., Betts R. Antibiotic use. Aminoglycosides. A practical approach to infectious Diseases. Ed. Reese R., Betts R.Little Brown & Company Fourth Edition. Boston. 1996: 1240 1261.


Zurita J., Antibióticos aminoglucósidos. En Fundamentos de Farmacología Clínica. Edgar Samaniego. Sexta Edición. Ed. C.C.E. Quito. 2005. Vol II: 1109-1119.

Gómez J., Hernández JL. Los aminoglucósidos. Significación Clínica. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 177-189.

LAS QUINOLONAS antibióticos cuando tienen un átomo de flúor en la posición 6, aumentan su potencia antibacteriana. Ver Figura 1.

Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile Las quinolonas son derivados de síntesis obtenidos a partir de la cloroquina; siendo su primer representante, el ácido nalidíxico ( 1-8 naftiridina), identificado por Lesher en 1962. Desde aquel momento, son ya más de cuarenta años en que se sigue investigando en nuevas quinolonas de síntesis, con aumento de la cobertura bacteriana, excelente biodisponibilidad, buena tolerabilidad y con el consecuente uso extensivo por parte de los médicos en el mundo entero. Estructura Química La estructura básica de las quinolonas, es la de un ácido carboxílico en posición 3. Las quinolonas, tienen una estructura química formada por dos anillos con un nitrógeno en la posición 1, un grupo carboxilo en la posición 3 y un grupo carbonilo en la posición 4 . Estos

Figura No 1 . Estructura básica de las quinolonas.( 1-4-dihidro-4-oxo-piridina-3 ácido carboxílico)

19


Clasificación

antibacteriana, mejores características farmacocinéticas, diferente metabolización y efectos tóxicos. Ver Figuras 2, 3 y 4.

Las quinolonas, por su espectro antimicrobiano, se las ha clasificado en cuatro generaciones. Debido a su cobertura predominante hacia patógenos respiratorios, a las quinolonas de tercera y cuarta generación, se las denomina quinolonas respiratorias. Ver tabla No 1

Mecanismo de Acción Las quinolonas son antibióticos bactericidas que actúan inhibiendo la síntesis del ADN

En esta clasificación, debido a su espectro antimicrobiano, incluyo al levofloxacino como una quinolona de tercera generación a pesar de su estructura química (L-isómero del ofloxacino), por la que algunos autores la sitúan como perteneciente a la segunda generación. Las modificaciones de los grupos en las posiciones C-6, C-7, C-8 y N-1 han permitido crear nuevas quinolonas con mayor, actividad Figura No 2. Estructura química del ciprofloxacino.

Figura No 3. Estructura química del levofloxacino.

Tabla No 1. generaciones.

Las

quinolonas

y

sus

Figura No moxifloxacino.

20

4. Estructura química del


bacteriano. Las enzimas topoisomerasas ( I a IV) inducen el giro negativo a las cadenas de ADN. De éstas, la ADN girasa (topoisomerasa II ), produce el corte de las porciones de la doble hélice; aquí, las quinolonas forman complejos droga-ADN Girasa inhibiendo su acción e interfiriendo con la reconfiguración de las cinta de ADN bacteriano. La Girasa de ADN es un tetrámero compuesto de dos pares de subunidades A y dos subunidades B. Las quinolonas actúan en las subunidades A donde se producen los cortes de la doble hélice, y las subunidades B controlan el traslado de energía por medio de las moléculas de ATP. Ver Figura 5.

La cobertura en contra cocos Gram positivos es escasa para las quinolonas de primera generación en tanto que las de segunda, tercera y cuarta generación recuperan esta actividad en especial para neumococos y menor para estafilococos. La cobertura en contra gérmenes anaerobios la realizan fundamentalmente las quinolonas de cuarta generación. De la misma manera, la cobertura en contra de gérmenes respiratorios intracelulares ( micoplasma, legionela y clamidia) es mayor de la segunda a la cuarta generación. Ciprofloxacino y ofloxacino tiene una adecuada cobertura contra M. tuberculosis. En la Figura No 6 se resume la cobertura bacteriana de las quinolonas.

Figura No 5. Mecanismo de acción de las quinolonas.

Figura No 6. Síntesis del antimicrobiano de las quinolonas.

espectro

Espectro Antimicrobiano Mecanismos de Resistencia Las quinolonas de primera generación tienen una adecuada cobertura para enterobacterias y nula para cocos Gram positivos y anaerobios. Las quinolonas de segunda generación presentan una buena cobertura en contra de bacilos Gram negativos aerobios y enterobacterias como: E coli, salmonella, S tiphy, shigella, enterobacter, klebsiella, proteus spp, campilobacter, Y. enterocolitica y vibrios. Ciprofloxacino es la mejor quinolona contra Ps aeruginosa .

Los mecanismo de resistencia a las fluoroquinolonas son tres: 1. Mutación de la enzima. Se produce por producción de mutaciones cromosómicas que alteran la topoisomerasa del ADN bacteriano. 2. Alteración de la permeabilidad. Se presenta como una disminución de la permeabilidad bacteriana por alteración de la porinas.

21


3. Bomba de eflujo. Por un mecanismo de eflujo, mediante el cual se excreta de manera activa a las quinolonas hacia el exterior bacteriano. Favor ver la Figura No 7.

Efectos Secundarios Se producen molestias digestivas en menos de 5% como: náusea, vómito, anorexia, dolor abdominal. Alteración del SNC < 10%: cefalea vértigo, temblor, insomnio y hasta convulsiones. Raramente se produce fotosensibilidad, a tomarse en cuenta en zonas tropicales. Aumento del Intevalo QT cardíaco. Artralgias , tendinitis y hasta ruptura del tendón de Aquiles. Se ha apreciado afectación en los cartílagos de crecimiento (animales) por lo que no se recomienda su administración en niños, embarazadas y lactantes hasta contar con serias investigaciones de seguridad farmacológica. Se ha estudiado con detenimiento la implicación de la estructura molecular de las quinolonas en la presencia de efectos adversos, lo que se resume en la Figura No 8.

Figura No 7 . Mecanismos de resistencia a las quinolonas. Farmacocinética

Indicaciones Terapéuticas Las quinolonas, a excepción de las de primera generación, son fármacos que presentan una excelente biodisponibilidad, prolongada vida media, altos volúmenes de distribución e importante eliminación renal. En la Tabla No 2 resumimos sus principales características farmacocinéticas.

Las quinolonas en su conjunto tienen un amplio rango de indicaciones terapéuticas, por lo que las resumiremos de acuerdo a su generación: Primera generación. Se las indica predominantemente en infecciones del tracto urinario, se las utiliza como antisépticos

Tabla No 2. Características farmacocinéticas de las principales quinolonas.

22


Fig No 8. Asociación de la estructura química de las quinolonas y sus efectos secundarios. urinarios estrictos.

infecciones de piel y tejidos blandos.

Segunda generación. A parte de las infecciones del tracto urinario, se las indica en pielonefritis, prostatitis epidídimo orquitis. Mejoran su cobertura para infecciones intestinales como gastroenteritis, cólera, tifoidea, salmonellosis, brucelosis, y enfermedades de transmisión sexual. Osteomielitis, fibrosis quística, neutropenia febril, infecciones oftalmológicas. El ciprofloxacino es la quinolona de primera elección en patologías provocadas por seudomonas; combinado con metronidazol o clindamicina se indica en infecciones polimicrobianas o provocadas por anaerobios de piel y tejidos blandos, pulmonares y abdominales.

Interacciones Medicamentosas Las sales o antiácidos que contengan iones de Mg, Al, Zn, Fe y Ca disminuyen notoriamente la absorción intestinal de las quinolonas. Probenecid , disminuye la el aclaración renal de las quinolonas. Enoxacino y ácido pipemídico interfieren el metabolismo de las xantinas con el consecuente aumento de sus niveles séricos. El ciprofloxacino, en raras ocasiones, interactúa con warfarina y fenitoina aumentando los niveles séricos de estas últimas. La administración con los betalactámicos puede ser sinérgica. Dosis y vías de administración

Tercera y Cuarta generación. Se las denomina por su principal indicación, en quinolonas respiratorias ya que se las prescribe en bronquitis, exacerbaciones de EPOC y neumonía comunitaria. Levofloxacino y moxifloxacino se indican a la vez en

Las quinolonas tiene una excelente absorción intestinal, por lo que todas ellas se formulan en presentaciones orales. No se recomiendan en niños, embarazadas o mujeres lactantes. En la Tabla No 3 resumimos sus dosis e intervalos.

23


Tabla 3. Dosis, intervalos y vías de administración de las principales quinolonas.


Formulary. 49. March. 2005: 263-337

Alós J. Quinolonas. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica. 2003; 21(5): 261-268

Dámaso D. Acido nalidíxico y análogos. Quinolonas. En Antibacterianos. D Dámaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 583-584.

Bergoglio R. Antibióticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. British Medical Association. Infections.


British National

24


Tratamiento Gobernado M. Quinolonas. En Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 281293.

infecciones de vías urinarias. En Bases Farmacológicas de la terapéutica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1189-1206

Guías para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004

Reese R., Betts R. Antibiotic use. Fluoroquinolones. A practical approach to infectious Diseases. Ed. Reese R., Betts R.Little Brown & Company Fourth Edition. Boston. 1996: 1347-1384.

Hendershot E. Fluoroquinolones. Infectious Disease Clinics of North America. Vol 8. No 3: 1995: 715-730

Samaniego E. Inhibidores de Girasa. Quinolonas. En Fundamentos de Farmacología Clínica. Edgar Samaniego. Sexta Edición. Ed. C.C.E. Quito. 2005. Vol II: 1143-1149

Hooper D. Quinolones. En Principles and Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000. : 404-423 Jáuregui L. Quinolonas. En Antimicrobianos: Uso terapéutico en infectología clínica. L Jáuregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 271-287 Mensa J., Gatell J.M., Jiménez de Anta M., Prats G. Guía Antimicrobiana 2004. 14ta Edición. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Petri W. Sulfonamidas, quinolonas y fármacos contra

25


EVALUACION 6 Caso 1

3. Escoja la respuesta correcta:

Paciente de 35 años de edad, femenino, presenta disuria, polaquiuria, nicturia y hematuria. El examen elemental y microscópico de orina detecta: pH: 6.0, nitritos positivo, leucocitos positivos, bacterias ++. Recibe antibióticos por 48 horas y se solicita urocultivo. El urocultivo es negativo luego de 72 horas de incubación.

a. Diphteroides y Staphylococcus epidermidis son agentes importantes en infección de vías urinarias b. La Infección de vías urinarias siempre cursa con piuria. c. El reflujo vesicoureteral está presente en el 18-50% de los niños evaluados por su primera infección urinaria d. Ceftriaxone es la droga de elección en cistitis aguda.

1. La causa de esta negatividad podría deberse a:

4. Ante la sospecha clínica de ITU inferior en una mujer joven, sin factores de riesgo, que ha presentado tres episodios de igual cuadro en los últimos 6 meses. Qué conducta seguiría?

a. en presencia de hematuria los cultivos se negativizan b. el pH de 6.0 influye para que no haya crecimiento bacteriano c. la antibioticoterapia previa d. el tiempo de incubación es demasiado corto para esperar crecimiento bacteriano e. todas las anteriores

a. Iniciaría tratamiento con fluoroquinolonas por tres días b. Prescribiría Fosfomicina 3 g. monodosis c. Usaría amoxicilina/clavulánico por 7 días d. Solicitaría urocultivo y recetaría según resultados e. Remitiría al paciente donde el urólogo.

2. Infección de vías urinarias en la edad pediátrica. Escoja la respuesta correcta: a. Cuando ocurre un episodio de infección de vías urinarias el 40% experimenta daño renal transitorio y el 5% daño renal permanente, con desarrollo probable de insuficiencia renal crónica (IRC). b. El 40% de las IRC terminales en niños, son causadas por la presentación de IVU con reflujo vesicoureteral (RVU). c. Los lactantes no circuncidados tienen 80 veces más IVU que los circuncidados . d. La infección de vías urinarias sintomática ocurre con mayor frecuencia que la asintomática.

5. Sobre Pielonefritis Aguda, señale lo correcto a. Las manifestaciones clínicas evidentes certifican el diagnóstico b. Siempre debe internarse al paciente c. El uso de ampicilina como terapia empírica es acertado d. Todo es correcto e. Nada es correcto

26


6. De los siguientes, qué esquema utilizaría para tratar una prostatitis bacteriana crónica?

8. El intervalo de administración de la gentamicina o la amikacina es:

a. Cefalexina 1 g. cada 8 horas durante 10 días b. Trimetoprin Sulfametoxazol 160/800 mg. Cada 12 h- durante 14 días c. Norfloxacina 400mg. cada 12h. durante 2 semanas d. Ofloxacina 300mg. cada 12h. durante 2 semanas e. Ciprofloxacina 500mg. cada 12h. durante 4 semanas

a. b. c. d. e.

q 6 horas q 12 horas q 8 horas q 24 horas Ninguno de los anteriores.

9. De las siguientes quinolonas, una tiene una cobertura contra gérmenes gram positivos, gram negativos, anaerobio e intracelulares. a. b. c. d. e.

7. El patrón de susceptibilidad de las enterobacterias y las seudomonas a los aminoglucósidos se resume a: a. Amikacina > netilmicina > tobramicina > gentamicina. b. Netilmicina > tobramicina > gentamicina > amikacina c. Tobramicina > amikacina > gentamicina > netilmicina d. Gentamicina > amikacina > netilmicina > tobramicina e. Netilmicina > amikacina > gentamicina > tobramicina

Ciprofloxacino. Levofloxacino. Moxifloxacino Ofloxacino. Norfloxacino.

10. En una paciente de 25 años que debuta con episodio de Infección del tracto urinario, cuál de las siguientes quinolonas recomendaría como terapia empírica? a. b. c. d. e.

Ciprofloxacino. Norfloxacino Ofloxacino Levofloxacino Moxifloxacino

La evaluación estará activa en la Web hasta el 28 de febrero, fecha en la que se bloqueará el acceso.


27

AT 02 XI 05 01-A

MICROBIOLOGIA DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Alrededor de las meninges y entre ellas se conforman espacios naturales que son el epidural, el subdural y el subaracnoideo. La aracnoides que recubre el cerebro contiene unas estructuras denominadas vellosidades cuya función es absorber el líquido cefalorraquídeo y transportarle a la sangre.

Dr. Ramiro Salazar. Las infecciones del sistema nervioso central (SNC): meningitis, encefalitis, abscesos cerebrales y epidurales y flebitis intracraneales constituyen una urgencia médica en donde el diagnóstico microbiológico es de vital importancia para la oportuna terapia antimicrobiana. Para entender la microbiología de las infecciones del SNC es básico recordar la anatomía y fisiología de éste.

EL LIQUIDO CEFALORAQUIDEO (LCR)

Este líquido producido por células secretorias especiales (plexo coroideo) se halla en el espacio subaracnoideo y en las cavidades craneales del cerebro y médula espinal, se reconocen cuatro espacios grandes denominados ventrículos.

ANATOMIA DEL SNC

El cerebro y la médula espinal están protegidos por dos cubiertas: la externa, ósea (cráneo y vértebras) y la interna membranosa, denominada meninges. Las meninges están conformadas por tres estratos distintos que rodean por igual al cerebro y la médula espinal: la más externa denominada duramadre, la media o aracnoides y la interna piamadre; las dos últimas toman el nombre de leptomeninges.

El LCR circula por las zonas externas del cerebro y dentro del espacio subaracnoideo impulsado por la presión del plexo coroideo; en los procesos infecciosos se producen cambios químicos y celulares en el LCR importantes para su evaluación.

1


estudios microbiológicos: coloraciones y cultivo y el tubo No 3 para estudios bioquímicos, inmunológicos o citológicos si así el médico lo requiere. Si al laboratorio es enviado un tubo único, se debe priorizar el estudio microbiológico en condiciones asépticas a fin de evitar contaminaciones y luego proceder al resto de análisis.

Las funciones del LCR son: • Amortiguar la masa cerebral y permitir su flotación • Transportar metabolitos al tejido nervioso y eliminar desechos de él • Controlar los cambios en el medio interno INFECCIONES DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

La cantidad del LCR necesario para todas las investigaciones es un mínimo de 5ml. si lo que se busca son micobacterias y/u hongos. Un volumen inadecuado de LCR puede disminuir la sensibilidad de los estudios realizados con resultados falsos negativos.

Las infecciones del espacio subaracnoideo o a través de las leptomeninges se denominan meningitis, las que se dividen en purulentas y asépticas de acuerdo a la respuesta del huésped frente al germen causal. Los gérmenes ingresan al SNC a través de las siguientes vías:

TRANSPORTE DE LA MUESTRA:

• Hemática: el germen ingresa a través del plexo coroides u otros vasos sanguíneos cerebrales hacia el espacio subaracnoideo. • Directa: el microorganismo llega al SNC por extensión de una infección cercana o contigua como puede ser mastoiditis, otitis media o sinusitis. • Postquirúrgicas: los daños anatómicos por cirugías cerebrales o aledañas permiten un ingreso de microorganismos colonizadores de estas zonas. • Intraneural directa: los microorganismos, en especial virus llegan al SNC a través de los nervios sensitivos periféricos

El LCR debe procesarse de manera inmediata ya que algunas de las bacterias causales de la infección sufren auto lisis o destrucción de manera rápida una vez fuera del organismo, como por ejemplo el Streptococcus pneumoniae que no es detectado si la muestra fue procesada una hora o mas después de obtenida. Si no es posible el procesamiento rápido el líquido debe incubarse a 35ºC. o temperatura ambiente. Exclusivamente la muestra debe refrigerarse hasta por un período no mayor a 72 horas si es para investigación de virus, si el procesamiento no se lo realiza dentro de este período la muestra debe conservarse a -70ºC.

La muestra más comúnmente utilizada para el diagnóstico de infecciones del SNC es el LCR. Como ya habíamos anotado en capítulos anteriores para un diagnóstico etiológico idóneo es requisito indispensable una muestra adecuada, en el caso del LCR esta debe ser tomada exclusivamente por el médico en condiciones de rigurosa asepsia a fin de evitar daños en el paciente o contaminaciones de la muestra.

Los estudios microbiológicos para la identificación directa o indirecta de los gérmenes causales de infección del SNC incluyen un procesamiento inicial para estudios bacterianos, micológicos o parasitológicos que se lo realiza en el sedimento de la muestra previamente centrifugada durante un tiempo no menor de 15’ a 1500xg.

El LCR se obtiene por punción lumbar y debe ser enviado al laboratorio tres tubos separados debidamente rotulado:

Esta técnica resulta de gran utilidad como ayuda diagnóstica por su costo, facilidad y sobre todo oportunidad, así como para seleccionar los medios de cultivo a utilizarse de acuerdo al germen encontrado. La coloración Gram no solo permite determinar la presencia o

TOMA DE MUESTRAS EN INFECCIONES DEL SNC

PROCESAMIENTO DE LA MUESTRA

Tinción gram.

El tubo No. 1 para recuentos celulares y coloraciones diferenciales, el tubo No. 2 para

2


llegando a alcanzar una sensibilidad de hasta el 97% en muestras que demostraron luego por cultivo meningitis bacteriana (Moosa y col.). Se recomienda esta técnica en sitios en los cuales no es posible determinar por métodos bioquímicos cuantificables estos parámetros.

ausencia de bacterias, sino también células inflamatorias y eritrocitos, datos de gran utilidad para el diagnóstico presuntivo de enfermedad infecciosa. Alternativas válidas a la tinción de Gram son las coloraciones con azul de metileno a naranja de acridina, las mismas que no superan mayormente al gram y no son parte de la rutina laboratorial.

Deteccion directa del antigeno

La detección directa de antígenos en el LCR mediante la técnica de aglutinación con látex es posible con ciertos microorganismos: H. influenzae, N. meningitidis, S. pneumoniae, estreptococos del grupo B y C. neoformans. Estas pruebas no son utilizadas rutinariamente porque se requeriría usar todas ellas si no se tiene claro el agente causal desde el punto de vista clínico y los estudios recientes han demostrado su pobre sensibilidad y especificidad, debiendo reservarse esta técnica para casos especiales: neonatos con sospecha de meningitis por estreptococos del grupo B o para confirmar o diagnosticar criptococosis meníngea. En el resto de casos se ha demostrado que el recuento leucocitario es de mayor utilidad predictiva que la detección directa de antígeno.

Examen en fresco

Este estudio solo se lo realiza en sospecha de meningitis causada por amebas de vida libre, las mismas que se observan de manera característica por su morfología, lenta motilidad y unidireccionalidad. Tinta china

Esta coloración permite visualizar Cryptococcus neoformans, siempre y cuando su cápsula polisacárida sea evidente-las cepas de C. neoformans que infectan a los pacientes con SIDA pueden no tener cápsula detectable por lo que la visualización con esta técnica no es posible-. Se recomienda entonces que la investigación de este hongo sea complementada con cultivo, y mejor aún con la prueba de aglutinación de partículas de látex para la detección del antígeno capsular, prueba que es muy sensible y específica.

Estudios bioquímicos de LCR:

La determinación de ciertos marcadores bioquímicos en el LCR es de particular importancia en el diagnòstico de infecciones del sistema nervioso central, entre las que podemos mencionar: glucosa, proteínas y bajo ciertas condiciones especiales otros como: albúmina, lactato, electroforesis de proteínas, dehidrogenasa láctica, etc.

Prueba de estereasa leucocitaria:

Esta prueba se utiliza para determinar la presencia de bacterias en cualquier líquido biológico; en meningitis bacteriana, la sensibilidad de la estereasa leucocitaria fue del 73% (DeLozier y Auerbach), concluyendo que la prueba en mención solo es útil si se lo usa como suplemento del recuento leucocitario y las pruebas bioquímicas en LCR y no como sustituto de éstos.

Los niveles de glucosa en LCR están en relación a la glicemia- dato válido si es simultáneo o dentro de las dos horas precedentes- . Normalmente la relación de glucosa LCR/suero es 0.6, es decir es del 50 al 70% del valor de la glicemia.

Tiras multireactivas

Los valores de proteínas en LCR en recién nacidos hasta los seis meses de edad es de hasta 150 mg/dl, y a partir de allí los valores normales son hasta 45 mg/dl. Se pueden encontrar valores elevados de proteínas sin patología infecciosa del SNC en punciones

Las tiras multireactivas empleadas usualmente en la determinación de glucosa, proteínas y leucocitos en orina podrían tener utilidad en la estimación de estos parámetros en LCR,

3


traumáticas por "contaminación" con proteínas del plasma o provenientes de los eritrocitos.

Muchos de los microorganismos causales de meningitis son difíciles de recuperar en los cultivos por lo que es necesario utilizar medios enriquecidos como el agar chocolate y colocar el LCR en un frasco de hemocultivo con resinas adsorbedoras de antimicrobianos si el paciente ha recibido previamente antibacterianos lo que mejora notablemente la posibilidad de recuperar el germen.

La disminución en los niveles de glucosa- por aumento del metabolismo y el consumo de los microorganismos presentes- y el aumento de proteínas – por aporte de estructuras de los gérmenes y tejidos inflamados- sugieren infección del SNC, más aún si complementamos con otros datos como el número de leucocitos y el tipo predominante de células. Tabla 1.

Así mismo es necesario conocer que los agentes causales de las meningitis tienen relación con la edad del paciente, así tenemos que en los recién nacidos los gérmenes causales más frecuentes son estreptococos del grupo B, Listeria monocytogenes, E. coli y otros bacilos gramnegativos, los que los adquieren generalmente al pasar por el canal del parto infectado de la madre.

Estudios inmunológicos:

De acuerdo a la sospecha clínica se pueden realizar algunas investigaciones inmunológicasademás de la detección de antígenos- entre las que rutinariamente se considera el VDRL para el aporte diagnóstico de neurosífilis. CULTIVO DE MUESTRAS DE LCR

En lactantes y niños hasta antes de la vacuna el germen más frecuente fue Haemophylus influenzae del tipo b; en la actualidad la Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae son los predominantes en este grupo etario.

Toda muestra de LCR debe ser coloreada con el método de Gram y cultivada, independientemente si las pruebas hematológicas y bioquímicas revelen alteraciones que hagan sospechar de meningitis, esto es debido a que en ciertos casos los procesos infecciosos del sistema nervioso central cursan con contajes leucocitarios normales o con predominio linfocitario en meningitis bacterianas agudas, en especial en prematuros y lactantes.

En adultos jóvenes y adultos los microorganismos involucrados son los meningococos, neumococos, L. monocytogenes, bacilos gramnegativos y Staphylococcus aureus.

Tabla 1

4


En meningitis crónica: los medios de cultivo y las técnicas laboratoriales deben ser diferentes en caso de meningitis crónica en razón que los gérmenes habitualmente encontrados son diferentes. Cuadro 1 El diagnóstico de meningitis crónica es clínicosíntomas como: fiebre, dolor de cabeza,

glucosa de Saboraud o cualquier otro medio sin sangre y una infusión de cerebro-corazón con 5% de sangre de oveja durante un período de incubación de 4 semanas.

Diagnòstico de encefalitis viral: la encefalitis viral no siempre es fácil de distinguir de la meningitis bacteriana, pero dadas las dificultades de diagnóstico laboratorial de las primeras a menudo se lo hace por la clínica. Los virus implicados en procesos infecciosos del sistema nervioso central son: enterovirus (virus coxsackie A y B, echovirus), arbovirus (togavirus, bunyavirus, virus de las encefalitis equina), virus de las paperas, del herpes simple. En mucha menor proporción virus como del sarampión, citomegalovirus, Epstein Barr, de la hepatitis, etc. El HIV siendo neurotrópico causa diversos síndromes neurològicos y debido a la inmunodepresión el SNC se vuelve blanco de infecciones por otros gérmenes oportunistas, entre los que se incluyen otros virus. A pesar de no ser una pràctica común el diagnóstico laboratorial de infecciones virales es necesario recordar algunas normas de toma y transporte de muestras, así tenemos que la muestra a analizar es obviamente el LCR, pero también es posible encontrar algunos virus en secreciones nasofaríngeas o buscar anticuerpos en sangre.

Cuadro 1. Adaptado de Bailey & Scott.Diagnóstico Microbiológico. 11ava. Edición rigidez de nuca, naúseas, vómitos, letargo, confusión mental persistentes por un mes o mássugieren la enfermedad, además que el estudio hematológico-químico de LCR nos muestra un aumento del número de células, en especial linfocitos, elevación de proteínas y leve disminución de glucosa.

Las muestras faríngeas pueden obtenerse mediante raspados con hisopos de cualquier material (algodón, rayón y dacron) e inmediatamente emulsionadas en un medio de transporte viral. El LCR no requiere medio de transporte especial. Las dos muestras deben ser enviadas inmediatamente al laboratorio a una temperatura de 4ºC en donde deben mantenerse hasta por 72 horas, si el procesamiento tardaría más de ese tiempo la muestra debe ser mantenida a -70ºC.

En nuestro medio las meningitis crónicas son causadas mayoritariamente por M. tuberculosis u hongos La investigación de meningitis tuberculosa requiere al menos 5 ml de LCR, y el sedimento debe sembrarse en medios como el Lowenstein Jensen, infusión de huevo o Middlebrook 7H11 o en una botella de equipo automatizado que acorta tiempos de incubación. Los hallazgos de hongos se los realiza sembrando 2 gotas de sedimento en agar

Las técnicas utilizadas para el diagnóstico viral incluyen cultivos celulares y reacción en cadena de la polimerasa (PCR), ésta última se considera la más confiable para el diagnóstico de encefalitis viral por enterovirus. Diagnóstico de meningoencefalitis parasitaria: algunos parásitos pueden ser

5


causa de infecciones del SNC: amebas de vida libre (Naegleria y Acanthamoeba) , Toxoplasma gondii, Taenia solium en su forma larvaria, Entamoeba histolytica y Strongiloides stercolaris.

La muestra indicada para ser analizada por el laboratorio en estos casos es el LCR obtenido por punción del reservorio o la válvula. La interpretación del resultado debe ser analizado con cuidado debido a la posibilidad de falsos positivos por colonización del cateter, falsos negativos si la muestra es por punción lumbar, o ser una contaminación de bacterias de piel sin incidencia en el cuadro clínico.

La investigación de parásitos en LCR debe ser exclusivamente bajo pedido médico por sospecha clínica y no es parte de la rutina laboratorial. Las amebas pueden ser observadas mediante examen de LCR en fresco o con coloraciones especiales como las tricrómicas o hematoxilina-eosina; la ayuda diagnóstica en cisticercosis o toxoplasmosis se lo realiza por pruebas inmunològicas en sangre y LCR.

BIBLIOGRAFIA RECOMENDADA.-

1.- Forbes, Sahm y Weissfeld. Diagnóstico Microbiológico de Bailey&Scott. 11va. Edición. Editorial Médica Panamericana. 2004. 2.-Karan, S. Purulent meningitis in the newborn. Child´s Nerv. Syst. 1986; 2:26 3.- Koneman, E., Allen, S. et al. Diagnóstico Microbiológico. 5ta. Edición. Editorial Médica Panamericana. 2004. 4.- Zurita J.: Recolección y transporte de muestras en Microbiología Clínica. Organización Panamericana de la Salud. 2004. 5.-Johnson, RT. Acute encephalitis. Clin Infect Dis. 1996; 23:29. 6.- Rubin SJ. Specimen collection and processing. En: Howard BJ, Klass J II et al. Clinical and pathogenic microbiology. Mosby, St. Louis, Mo. 1987. 7.- Sánchez, C. Salazar, R.: Tratado de Microbiología Médica. 1era ed. Editorial Noción. 1997. 8.- Bouquet, E.: Curso Teórico-Práctico sobre Microbiología Clínica. Federación Bioquímica de la Provincia de Buenos Aires. Suplemento No. 3. 1992. 9.- Gray, LD, Fedorko, DP. Laboratory diagnosis of bacterial meningitis. Clin Microbiol Rev. 1992;5:130145. 10.-.Read, SJ et al. Aseptic meningitis and encephalitis. The role of PCR in the diagnostic laboratory. J Clin Microbiol. 1997; 35-69 11.- Wilfert, CM, Lehrman SN. Enteroviruses and meningitis. Pediatr Infect Dis. Clin North Am. 1990: 4:599-622.

Diagnóstico de absceso cerebral: los abscesos cerebrales son infecciones intracerebrales, localizadas con acúmulos de pus por la destrucción celular. Clínicamente pueden ser confundidos con meningitis y en ocasiones producen cambios no característicos en el LCR. En caso de abscesos el cultivo de líquido céfaloraquideo es negativo, excepto cuando el absceso se rompe en el espacio subaracnoideo y produce una muy grave meningitis.

Los agentes causales de los abscesos cerebrales son a menudo bacterias anaerobias y en menor proporción estreptococos viridans y en pacientes inmunodeprimidos o diabéticos la etiología puede ser micótica. La muestra a ser analizada en el laboratorio es el pus aspirado y enviado en condiciones de anaerobiosis. En el laboratorio esta muestra debe ser sometida a una serie de estudios que incluyen: coloración Gram, cultivos aerobios y anaerobios y cultivo para hongos.

Diagnóstico de infecciones causadas por válvulas: en ocasiones el neurocirujano se ve obligado a colocar válvulas de derivación, catéteres intraventriculares y otros para diversas situaciones clínicas o terapeúticas. La colocación de estos sistemas conlleva el riesgo de infecciones que son causadas mayoritariamente por gérmenes de la flora normal de la piel: S. epidermidis, S. aureus, E. viridans y ocasionalmente Enterobacterias.

Dr. Rafael Caputi Meningitis o inflamación de las meninges, se

6


MENINGITIS identifica como un número anormal de leucocitos en el líquido cefalorraquídeo. Se define clínicamente como un síndrome caracterizado por el ataque de síntomas meníngeos en el transcurso de horas hasta algunos días. Cefalea es un síntoma temprano prominente, frecuentemente seguido de confusión, estupor, o coma. Fiebre y signos de irritación meníngea son comunes. Diagnostico Diferencial Aguda. Tabla 1

de

Meningitis

Epidemiologia y Etiologia Meningitis Viral

Los virus son la mayor causa del síndrome de meningitis aséptica, un termino usado para definir cualquier tipo de meningitis ( infecciosa o no infecciosa ) , particularmente la que se presenta con pleocitosis linfocitica, en la cual una causa es no determinada después de la evaluación inicial y el uso de tinciones rutinarias y cultivos del liquido cefalorraquídeo. Entero virus Enterovirus, es la causa reconocible principal del síndrome de meningitis aséptica, y cuenta con el 85% a 95% de todas las causas en que un patógenos es identificado. Los enterovirus predominantes son los ecovirus 30, 11, 9, 6, coxsackie virus B2, A9, B1 y B3. Arbovirus Es la causa más común de meningitis aséptica transmitida por artrópodos. Un flavivirus, el virus de la encefalitis de San Luis es el más común.

Herpesvirus Los herpesvirus son DNA virus y incluyen herpes simples tipo 1 y 2, varicella zoster virus, citomegalovirus, Epstein Barr virus, y herpesvirus humanos 6, 7, y 8. El síndrome de meningitis aséptica por herpes simples es mas comúnmente asociado con infección genital primaria debido a herpes simples virus tipo 2.

Tabla 1

7


factores predisponentes para meningitis. Tabla 3

Meningitis Bacteriana Meningitis bacteriana es una infección de gran importancia mundialmente. El número estimado de ataques anuales por meningitis bacteriana es de aproximadamente 3.0 casos por 100,000 personas. Los tres patógenos mas comunes son Haemofilus influenzae, Neisseria meningitidis y Streptococcus pneumoniae, cuentan con mas del 80 % de los casos. La incidencia de meningitis bacteriana ha decrecido dramáticamente, esta disminución es el resultado de la aparición de la vacuna contra Haemofilus influenzae tipo B ( de 3 casos por 100,000 habitantes en 1986 a 0.2 casos por 100, 000 habitantes en 1996). Meningitis bacteriana es ahora una enfermedad predominante de adultos más que de infantes y niños.

Tabla 2 Meningitis influenzae

En pacientes mayores a 16 años, la mayoría de las meningitis están asociadas a S. pneumoniae, N.meningitidis, y Listeria monocitogenes. El índice de fatalidad por cada episodio de meningitis adquirida en la comunidad fue tan alto de hasta 25% en un estudio. Factores de riesgo de mortalidad entre pacientes con meningitis adquirida en la comunidad incluyen edad de 60 años o mayores, alteración de su nivel de conciencia al ingreso hospitalario, y convulsiones en las primeras 24 horas.

bacteriana

por

Haemofilus

H. influenzae fue previamente aislada en 45% a 48% de todos los casos de meningitis bacteriana, este organismo es ahora aislado en solo 7% de los casos. La mayoría de los casos ocurre en en infantes y niños menores de 6 años, con 90% de los casos causado por cepas de cápsula tipo B. Aislamiento de este organismo en niños mayores o adultos sugiere la presencia de sinusitis, otitis media, epiglotitis, neumonía, diabetes mellitas, alcoholismo, esplenectomia, hipogammaglobulinemia, trauma craneal

Meningitis bacteriana es también un problema serio en pacientes hospitalizados. En un estudio de 493 episodios de meningitis bacteriana en adultos mayores de 16 años, 40% de los episodios fueron nosocomiales en origen, de los cuales ( 38 % ) la mayoría fueron por bacilos Gram-negativos. En otro estudio proveniente de Brasil, el índice de ataque fue de 45.8 casos por 100,000 habitantes. El índice de fatalidad fue de 33%, con 50% de las muertas ocurridas durantes las primeras 48 horas de hospitalización. H. influenzae. N. meningitidis, y S. pneumoniae cuentan con el 62% de los casos y 70% de las muertes.

Neisseria meningitidis N. meningitidis mas comúnmente causa meningitis en niños y adultos jóvenes y se asocia con una mortalidad de 3% a 13%.Meningococo de los serogrupos B, C y Y se ven en la mayoría de las epidemias. Portador nasofaringeo de N. meningitidis es un factor importante que lleva al desarrollo de enfermedad invasiva. Pacientes con deficiencia en los componentes terminales del complemento (C5, C6, C7, C8) tienen una incidencia aumentada de infecciones por neisseria.

Etiología de la Meningitis Bacteriana (en Estudios Seleccionados) Tabla 2 Relación entre patógenos bacterianos y

Streptococus pneumoniae

8


ven en pacientes condiciones de base como esplenectomia, mieloma múltiple, alcoholismo, diabetes, cáncer, enfermedades hepáticas o renales crónicas. Causa más común en pacientes con fractura de base de cráneo y pérdida de líquido cefalorraquídeo.

Listeria Monocitogenes Es causa del 8% de las meningitis bacterianas, y conlleva una mortalidad entre 15% y 29%. Listeria ha sido aislada del polvo, tierra, agua y cañerías de servicios básicos. Infección por listeria es mas común en infantes menores de 1 mes, adultos mayores a 60 años, alcohólicos, pacientes con cáncer, aquellos recibiendo corticosteroides y adultos con patologías inmunosupresoras como transplantados, insuficiencia renal, cirrosis y diabéticos. Se la ha asociado en algunos reportes de pacientes con enfermedad de Crohn después del tratamiento con infliximab. Mujeres embarazadas (quienes cuentan con el 25% de todos los casos de listeriosis) pueden llevar asintomaticamente el organismo en el tracto genital y recto y transmitir asi la infección a sus infantes. Causa común en pacientes con HIV. Epidemias de infecciones por Listeria se han descrito con el consumo de ensaladas de col contaminadas, vegetales crudos y leche y quesos contaminados. Streptococcus agalactiae Streptococcus grupo B es una causa común de meningitis en neonatos, con 52% de todos los casos reportados durante el primer mes de vida. La mortalidad varía entre 7% y 27%. Streptococcus grupo B ha sido aislado de la vagina y el recto de 15% a 35% de mujeres embarazadas asintomaticas. El riesgo de transmisión de madre a infante se aumenta con el inoculum de organismos. Transmisión horizontal también ha sido documentada desde las manos de enfermeras hacia el infante.

Tabla 3 S. pneumoniae, el agente etiológico mas comúnmente envuelto en la causa de meningitis bacteriana, cuenta con el 47% del total de casos, la mortalidad va de 19% a 26%. Existe alrededor de 90 serotipos conocidos de S. pneumoniae pero 18 son responsables del 82% de las infecciones. Los pacientes usualmente tienen un foco infeccioso vecino o distante, tal como neumonía, sinusitis, otitis media, mastoiditis y endocarditis. Infecciones severas se

Staphylococcus Meningitis causada por Staphylococcus aureus se encuentra usualmente de manera temprana en pacientes operados neuroquirurgicamente o post-trauma (35 %) y en aquellos con shunts de LCR. Existen condiciones predisponentes como diabetes mellitus, alcoholismo, insuficiencia renal crónica. Staphylococcus epidermidis es la

9


causa mas común de meningitis en pacientes con shunts de LCR.

cefalorraquídeo diagnostico.

Síntomas y Signos presentes en pacientes con Meningitis aséptica. Tabla 4 Síntomas y Signos presentes en pacientes con Meningitis bacteriana. Tabla 5 Tratamiento de Meningitis Bacteriana

Si meningitis bacteriana está presente, inmediata aplicación de antibiótico terapia es mandatario, debería de basarse en los resultados de la tinción de Gram en lo posible. Debe de considerarse una emergencia médica, por lo tanto la administración de antibióticos lo más pronto posible es crucial.

Características Clínicas

es

consistente

con

este

Diferentes estudios han demostrado este hecho: un estudio demostró reducción en la mortalidad con la administración temprana de antibióticos, y otro estudio demostró beneficio en términos de menor lesión neurológica y mayor sobreviva en pacientes que recibieron antibiótico terapia antes que el nivel de conciencia de los pacientes se deteriore a una escala de Glasgow menor a 10. En pacientes que presentan daño neurológico focal, o aquellos que presentan papiledema y se sospecha meningitis bacteriana, una tomografía del cerebro debería de realizarse antes de proceder con la punción lumbar para descartar la presencia de una masa ocupativa intracraneal por el posible riesgo de herniacion. Sin embargo el tiempo requerido para realizar una Tomografía cerebral es de vital importancia y retrasa la administración de antibióticos.

Tabla 4 El manejo inicial de un paciente con presunción de meningitis bacteriana incluye realización de una punción lumbar para determinar si el liquido

Por lo tanto, la administración de antibióticos en forma empírica, después de la obtencion de cultivos sanguíneos, debería de iniciarse antes de enviar al paciente a Tomografía cerebral. Aunque la administración de antibióticos pudiera esterilizar el liquido cefalorraquídeo, los cultivos sanguíneos juntos con la formula del liquido cefalorraquídeo y la tinción de Gram daría una evidencia a favor o en contra de un diagnostico de meningitis bacteriana. En un estudio retrospectivo estos parámetros identificaron el agente causal en un 92% de los pacientes. Terapia adyuvante con corticosteroides se recomienda inicialmente en la terapia contra meningitis bacteriana, dexametasona reduce el ingreso de albúmina serica y otras proteínas de bajo y alto peso molecular en el líquido

Tabla 5

10


cefalorraquídeo. Esta terapia adyuvante es más beneficiosa si se la administra tempranamente o aun antes de la terapia antimicrobiana.

cefalorraquídeo durante estadios tempranos de meningitis neumocócica. Además se produce una reducción en la presión del líquido

11


7 a 10 días de tratamiento es segura y efectiva. En adultos con meningitis bacteriana por gérmenes gram-negativos entericos la terapia debe de prolongarse a 3 semanas, debido al alto índice de recaídas en los pacientes tratados con periodos más cortos de antibióticos. En general meningitis neumococica debe de ser tratada por 10 – 14 días, y meningitis causada por streptococo grupo B por 14 – 21 días, meningitis por Listeria monocitogenes por 21 días por lo menos. El paciente debería de recibir por lo menos 6 días de terapia intrahospitalaria, no fiebre por los menos por 48 horas antes de ser enviado a casa con terapia ambulatoria, el paciente debe de estar clínicamente estable.

REFERENCIAS

1) Connolly KJ, Hammer SM. The acute aseptic meningitis syndrome. Infect Dis Clin North Amer. 1990, 4: 599-622 2) Romero JR. Diagnosis and management of enteroviral infections of the central nervous system. Curr Infect Dis. 2002, 4: 309 – 316 3) Mc Arthur JC. Neurologic manifestations of AIDS. Medicine (Baltimore). 1987, 66: 407 – 437 4) Wenger JD, Hightower AW, Facklam RR, et al. Bacterial Meningitis in the United States. Report of a multistate surveillance study. J Infect Dis 1990, 162: 1316 – 1323. 5) Schuchat A, Robinson K, Wenger JD, et al. Bacterial meningitis in the United States in 1995. N Engl J Med. 1997, 337: 970- 976. 6) Sigurdardottir B, Bjornson OM, Jonsdottir KE, et al. Acute bacterial meningitis in adults. A 20 year overview. Arch Inter Med. 1997,157: 425-430 7) McMillan DA, Linn CY, Aronin SI, Quagliarello VI. Community-acquired bacterial meningitis in adults. Categorization of cases and timing of death. Clin Infect Dis. 2001, 33: 969 – 975. 8) De Gans J, van de Beek D. Dexamethasone in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med. 2002, 347: 1549 – 1556 9) Kaplan SL. Management of pneumococcal meningitis. Ped Infect Dis J, 2002, 21: 589 – 591. 10) Ahmed A. A critical evaluation of vancomycin for treatment of bacterial meningitis. Pediatric Infect Dis J, 1997, 16: 895 – 903 11) Radetsky M. Duration of treatment in bacterial meningitis. A historical inquiry. Pediatr Infect Dis J. 1990, 9: 2 - 9

Numerosos meta-análisis han demostrado que la terapia con corticosteroides en meningitis por H. influenza y pneumococo disminuye el grado de déficit neurológico y sordera en niños tratados con esta terapia. La dosis apropiada es 0.15 mg/Kg. cada 6 horas por 2 a 4 días. Duración de la Terapia Antimicrobiana en Meningitis Bacteriana

La duración de la terapia para meningitis bacteriana se ha basado más en tradición que en evidencia científica. La duración de la terapia usualmente ha sido de 10 a 14 días para los casos de meningitis no meningococica. En niños con meningitis por H. influenza la duración de la terapia por 7 días es segura y efectiva, aunque toda terapia debe de ser individualizada. Meningitis meningococia con

Dra. Greta Miño León Epidemiología:

El diagnóstico oportuno y el tratamiento adecuado de la meningitis bacteriana (MB) en

12


MENINGITIS BACTERIANA EN NIÑOS enfermedad meningocóccica invasiva durante el período de un año. [9] El reconocimiento temprano, la resucitación agresiva, la valoración de los especialistas, y el traslado oportuno a cuidados intensivos pueden reducir esta mortalidad a menos del 5%, aunque la mortalidad se pudiera elevar a 50% El neumococo aunque no causa epidemias es la forma más grave de MB, siendo la mortalidad alrededor del 30% y alteraciones auditivas en cerca del 50% de los casos [8]. Entre los niños mayores de 5 años y los adolescentes, S. pneumoniae and N. meningitidis son las causas predominantes de MB [1,10] La incidencia de Meningitis por Hib ha disminuido en forma importante en países donde las vacunas contra este germen se usan rutinariamente, como en nuestro país [11].

niños constituyen un desafío importante, reflejado por la continua morbilidad y mortalidad a nivel mundial [1] Aún cuando excluyamos las epidemias de Meningococo en el África, más de un millón de pacientes por año cursan con MB, 350.000 mueren y por lo menos el 30% de sobrevivientes permanecen con secuelas. La etiología de MB es afectada en su mayoría por la edad del paciente. En neonatos, los agentes etiológicos más comunes son Estreptococo Grupo B y bacilos entéricos gramnegativos: Escherichia coli y otros bacilos entéricos gramnegativos incluyendo Klebsiella, Enterobacter, y Salmonella, son causas importantes en especial en países en desarrollo y brotes nosocomiales [2,3]. Otro patógeno que debe tenerse en mente en esta edad es Listeria monocytogenes, además de Enterobacter sakazakii [4,5] y Citrobacter koseri (antes Citrobacter diversus). Una característica importante de éste último es el desarrollo de absceso cerebral [6]. Numerosos estudios de 5 continentes indican que tres bacterias, Haemophilus influenzae (Hib), Streptococcus pneumoniae (Pnc) – Neumococo- y Neisseria meningitidis (Mnc) – Meningococo- , son los agentes más comunes de MB. Ellos acontecen alrededor del 90% de los casos. La mayoría de los pacientes son lactantes y niños. En relación a meningitis Hib, la incidencia anual es alrededor de 50/100000, 5/100000 y 0.5/100000 en los grupos etáreos de 0 – 4 años, 5 – 9 años y 10 a 14 años respectivamente. Por lo menos 4000 muertes y 4800 secuelas por año causados por Meningitis Hib ocurrieron recientemente en la era prevacunación en Latinoamérica y el Caribe [7]. El Meningococo por su gran potencial epidémico tiene una incidencia mucho mayor. Es la causa más importante de meningitis bacteriana en los Estados Unidos desde los 2 hasta 18 años y constituye la causa infecciosa más relevante de muerte en la niñez en el Reino Unido [8]. A nivel de Latinoamérica, durante la epidemia en Brasil, 1 de cada 300 habitantes desarrolló

Patogénesis

La bacterias alcanzan el sistema nervioso central ya sea por vía hematógena ó por extensión directa de un sitio contiguo. En los neonatos, los patógenos se adquieren de secreciones genitales maternas no estériles. En los lactantes y niños, muchos de los microorganismos que causan meningitis colonizan el tracto respiratorio superior. También puede haber inoculación directa secundaria a un trauma, fugas de líquido cefalorraquídeo (LCR) por defectos del cráneo, senos dérmicos, encefaloceles inadvertidos, mielomeningocele, ó extensión de un foco supurativo parameníngeo. Después de la bacteriemia los patógenos invaden la barrera hematoencefálica para entrar al espacio subaracnoideo. Se produce una inflamación intensa por la degradación de los productos bacterianos persistiendo hasta que la bacteria es destruída por la respuesta inmune del hospedero y los antibióticos. Dependiendo de la severidad de la inflamación ocurre edema cerebral y aumento de la presión intracraneal las cuales contribuyen al daño neuronal y la muerte.

13


Manifestaciones clínicas:

[15]. La concentración de glucosa generalmente está disminuida, puede existir una relación de Glucosa sangre a LCR de 0.6 ó menos en neonatos y 0.4 ó menos en niños mayores de 2 meses de edad, mientras la concentración de proteína generalmente está elevada [16]. La tinción de Gram tiene un bajo límite de detección, cuando existe menos de 105 unidades formadoras de colonias /mL. De los pacientes que cursan con meningitis bacteriana no tratada, el 80% a 90% tienen una tinción de Gram positiva. Con la excepción de bacterias entéricas gramnegativas, la cantidad de bacterias en cultivos disminuye pronto después del inicio de la terapia antimicrobiana [17]. La prueba de aglutinación por látex detecta antígenos bacterianos capsulares, sin embargo no son específicos y el estándar de oro diagnóstico es el cultivo de LCR. [18].

Van a depender de la edad del paciente. Fiebre, rigidez de nuca y cambio del estado mental están presentes en menos del 50% [12], y los signos de Kernig y Brudzinski son observados en muy pocas ocasiones en niños con esta enfermedad. Las convulsiones se presentan en sólo un tercio de los casos de meningitis bacteriana en niños. Estas son más comunes en niños con Meningitis causada por S. pneumoniae y Hib comparada con niños con meningitis por meningococo [13]. Petequias y púrpura pueden estar presentes en meningitis de cualquier etiología pero más frecuentemente en Meningitis meningocóccica. Los síntomas pueden ser sutiles en lactantes y pueden ser sólo fiebre, letargia, irritabilidad y rechazo al alimento. Una fontanela abombada en lactantes orienta al diagnóstico. Diagnóstico

Tratamiento: Descrito en Capítulo de Farmacología Clínica de los Antibióticos Pediatría.

Se requiere una punción lumbar para el diagnóstico definitivo de Meningitis bacteriana, La tinción de Gram en LCR es importante al igual que el citoquímico y el cultivo. Los hallazgos de pleocitosis más de 1000 células/mm3 y el predominio de polimorfo nucleares orientan el diagnóstico. Al inicio los leucocitos pueden ser normales [14], y pudiera haber un predominio de linfocitos. Los polimorfonucleares aumentan después de 48 horas del diagnóstico y luego disminuyen.

Referencias bibliográficas [1] Chavez-Bueno S, Mc Cracken G. Bacterial meningitis in children Pediatr Clin North Am. 2005; 52(3):795-810, vii [2] Moreno MT, Vargas S, Poveda R, Saez-Llorens X. Neonatal sepsis and meningitis in a developing Latin American country. Pediatr Infect Dis J 1994; 13: 516–

14


15


20. [3] Osrin D, Vergnano S, Costello A. Serious bacterial infections in newborn infants in developing countries. Curr Opin Infect Dis 2004; 17:217– 24. [4] Centers for Disease Control and Prevention. Enterobacter sakazakii infections associated with the use of powdered infant formula—Tennessee, 2001. JAMA 2002;287: 2204– 5. [5] Stoll BJ, Hansen N, Fanaroff AA, Lemons JA. Enterobacter sakazakii is a rare cause of neonatal septicemia or meningitis in VLBW infants. J Pediatr 2004; 144: 821–3. [6] Doran TI. The role of Citrobacter in clinical disease of children: review. Clin Infect Dis 1999; 28:384–94. [7]Peltola H. Haemophilus influenzae type B disease and vaccination in Latin America and the Caribbean. Pediatr Infect Dis J 1997; 16: 780 - 787 [8] Pollard AJ, Britto J, Nadel S, De Munter C, Habibi P, Levin M. Emergency management of meningococcal disease Arch Dis Child 1999;80:290-296 [9] Anderson MS, Glodé MP, Smith A. Meningococcal disease. In Textbook of Pediatric Infectious Diseases Feigin R, Cherry JD. Fourth Edition. WB Saunders Company. Philadelphia. 1997; 1143 – 1156 [10] Dawson KG, Emerson JC, Burns JL. Fifteen years of experience with bacterial meningitis. Pediatr Infect Dis J 1999;18: 816– 22. [11]Martin M, Casellas JM, Madhi SA, et al. Impact of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine in South Africa and Argentina. Pediatr Infect Dis J 2004;23: 842– 7. [12] van de Beek D, de Gans J, Spanjaard L, Weisfelt M, Reitsma JB, Vermeulen M. Clinical features and prognostic factors in adults with bacterial meningitis. N Engl J Med 2004;351: 1849 –59. [13] Kaplan SL. Clinical presentations, diagnosis, and prognostic factors of bacterial meningitis. Infect Dis Clin North Am 1999;13: 579– 94. [14] Freedman SB, Marrocco A, Pirie J, Dick PT. Predictors of bacterial meningitis in the era after Haemophilus

influenzae. Arch Pediatr Adolesc Med 2001;155: 1301 – 6. [15] Straussberg R, Harel L, Nussinovitch M, Amir J. Absolute neutrophil count in aseptic and bacterial meningitis related to time of lumbar puncture. Pediatr Neurol 2003;28: 365– 9. [16] Saez-Llorens XM. Acute bacterial meningitis beyond the neonatal period. In: Long SS, editor. Principles and practice of pediatric infectious diseases. 2nd ed. Philadelphia7 Churchill Livingstone; 2003. p. 264– 71. [17] Kanegaye JT, Soliemanzadeh P, Bradley JS. Lumbar puncture in pediatric bacterial meningitis: defining the time interval for recovery of cerebrospinal fluid pathogens after parenteral antibiotic pretreatment. Pediatrics 2001;108: 1169–74. [18] Nigrovic LE, Kuppermann N, McAdam AJ, Malley R. Cerebrospinal latex agglutination fails to contribute to the microbiologic diagnosis of pretreated children with meningitis. Pediatr Infect Dis J 2004;23: 786–8. [19] Miño – León G. Enfermedad Meningocóccica, Capítulo 32 en González Saldaña N. Infectología Clínica Pediátrica 7º Edition, México, Mc Graw Hill, 2004, 471 - 476

Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile Los macrólidos son una amplia familia de antibióticos naturales y semisintéticos obtenidos a partir del hongo Streptomyces. La eritromicina, se obtiene del Streptomyces

16


MACROLIDOS erythreus en 1952 y se mantiene vigente hasta la actualidad y se comercializan alrededor de una docena de macrólidos para la salud humana. Figura 1. Estructura Química

Los macrólidos se caracterizan por tener un anillo macrocíclico lactónico unido mediante enlaces glucosídicos a uno o dos azúcares. La sustitución del azúcar neutro (cladinosa) en

A)

B)

Figura 1. Anillo lactónico de la eritromicina posición 3 de los macrólidos con anillo de 14 átomos, por un grupo cetónico, ha dado origen a una nueva familia de antimicrobianos denominados cetólidos, cuyo único representante es la telitromicina. Ver Figura 2. Clasificación

C)

Por su estructura química, los macrólidos se los divide en cuatro grupos principales: macrólidos de 14 átomos, de 15 átomos (azálidos), de 16 átomos y los cetólidos. Ver Tabla 1.

Figura 2. Fórmula química de la azitromicina (A); claritromicina (B) y eritromicina (C).

17


la de la claritromicina. Tanto los macrólidos como los cetólidos bloquean el orificio de entrada al canal por donde sale la proteína del ribosoma. Ver Figura 3. Debido a su mecanismo de acción e inhibición de la síntesis proteica, los macrólidos tienen efecto inmunomodulador ya que impiden la producción de toxinas bacterianas así como la formación del biofilm por parte de las pseudomonas.

En la actualidad, se consideran ser macrólidos de segunda generación a los que tienen un origen semisintético, con un espectro de acción más amplio, menos efectos secundarios y mejores características farmacocinéticas y farmacodinámicas como: los azálidos, los

Tabla 1. Clasificación de los macrólidos.

Figura 3. macrólidos.

cetólidos, la claritromicina, diritromicina y roxitromicina.

Mecanismo de acción de los

Mecanismo de Acción

Espectro Antimicrobiano

Los macrólidos son antibióticos bacteriostáticos que inhiben la síntesis proteica ligándose de forma reversible al dominio V del ARN ribosómico 23S. La unión se realiza mediante la formación de puentes de hidrógeno entre diferentes radicales hidroxilo del macrólido y determinadas bases del ARNr 50S, en tanto que los macrólidos de 16 átomos actúan en la fase del ensamblaje de los aminoácidos, previa a la acción de los de 14 átomos. Son bactericidas según el microorganismo, la fase de crecimiento, el inóculo, el pH del medio y la concentración del antibiótico. Se plantea la posibilidad de que la eritromicina no inhibe la formación de la cadena polipeptídica así como interfiere la acción del cloranfenicol, ya que actúa en el mismo sitio. La afinidad de la telitromicina por el ribosoma es 10 veces mayor que la de la eritromicina y seis veces superior a

Todos los macrólidos tiene un amplio espectro de acción y a modo general son activos frente a: 1. Microorganismos grampositivos tanto cocos (excepto estafilococos resistentes a meticilina y Enterococcus spp.)como bacilos: Clostridium perfringens, Propionibacterium acnes, Corynebacterium diphteriae, Bacillus anthracis,Listeria, Rhodococcus equii, Lactobacillus, Leuconostoc y Pediococcus. 2. Algunos microorganismos gramnegativos: Moraxella spp., Bordetella pertussis, Campylobacter jejuni, Neisseria spp., Haemophilus ducrey, Gardnerella vaginalis. 3. Microorganismos intracelulares Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia spp., Legionella spp., Borrelia burgdorferi, Coxiella burnetii. 4. Algunos protozoos son moderadamente sensibles Toxoplasma gondii,

18


2. Modificación del ARN Ribosomal. Se halla mediado por plásmidos o transposones que codifican una metilasa que modifica el ARN ribosomal, alterando la afinidad por el antibiótico. Este mecanismo de resistencia puede ser inducible o constitutivo.

Cryptosporidium y Plasmodium. La mayoría de bacilos gramnegativos (BGN), incluyendo algunos microorganismos anaerobios (Bacteroides spp. y Fusobacterium spp.), son resistentes. En cambio, otros BGN anaerobios como Porphyromonas, Prevotella y Proteus mirabilis son sensibles. Claritromicina es el macrólido más activo frente a Mycobacterium avium-complex y M. chelonae M. leprae y Helicobacter pylori. Frente a la mayoría de cocos grampositivos es algo más activa que la eritromicina. Roxitromicina tiene una actividad similar o algo inferior a la de eritromicina. Es tan activa o más que espiramicina frente a Toxoplasma. Azitromicina es algo menos activa que eritromicina frente a microorganismos grampositivos, pero es varias veces más activa frente a microorganismos gramnegativos incluyendo Vibrio cholerae, Campylobacter spp., Neisseria spp., Moraxella spp., H. influenzae, Brucella spp., pasteurella spp., Eikenella y algunas enterobacterias (Escherichia coli, Salmonella spp., Yersinia spp. y Shigella spp.). Azitromicina es bactericida frente a Legionella spp.

3. Bomba de eflujo. Se desarrolla a través de una bomba que expulsa activamente al antibiótico del interior bacteriano. Este mecanismo es específico en contra de los macrólidos de 14 y 15 átomos.

4. Modificación enzimática. Se ha planteado que las enterobacterias producen una estearasa que modifica, por hidrólisis, la estructura química de los macrólidos. Farmacocinética

Todos los macrólidos a excepción de la azitromicina se metabolizan predominantemente en el hígado y por lo tanto tienen un efecto de primer paso que puede disminuir de manera significativa su biodisponibilidad. La azitromicina tiene una característica farmacocinética muy particular, que consiste en tener un altísimo volumen de distribución, lo que le permite ingresar al interior de las células y mantener por siete días, concentraciones intracelulares óptimas a pesar de que sus niveles séricos sean indetectables. Todos los macrólidos tienen una adecuada eliminación biliar y renal escasa, a excepción de la claritromicina. Ver Tabla 2.

Espiramicina tiene una actividad antibacteriana sensiblemente inferior a la de eritromicina, pero es activa frente a protozoos como Toxoplasma y Cryptosporidium. Telitromicina es de 2 a 8 veces más activa que eritromicina frente a microorganismos grampositivos y tan activa como azitromicina frente a gram negativos. Es menos activa que claritromicina frente a micobacterias. Los neumococos y la mayoría de estreptococos con mecanismos de resistencia a los macrólidos son sensibles a telitromicina.

El parámetro farmacodinámico de los macrólidos, a excepción de la azitromicina, que se correlaciona mejor con la curación de la infección, es el tiempo que éstos permanecen por encima de la CIM. En cambio, para azitromicina y telitromicina el parámetro que mejor predice la curación es el valor del área bajo la curva por encima de la CIM a lo largo de 24 h. Efectos Secundarios

Mecanismos de Resistencia

Se han descrito cuatro mecanismos de resistencia a los macrólidos: 1. Resistencia Intrínseca. Es un mecanismo natural de las enterobacterias mediante el cual el macrólido no atraviesa la membrana bacteriana debido a un efecto de permeabilidad.

A la inversa de su amplio espectro antimicrobiano e interacciones medicamentosas como se verá más adelante, son muy escasos los efectos secundarios

19


Tabla 2. Características farmacocinéticas de los principales macrólidos. Infecciones de transmisión sexual. como gonorrea, uretritis no gonocócica, chancroide, enfermedad pélvica inflamatoria, clamidiasis y sífilis, se recomienda la azitromicina o eritromicina. En la toxoplasmosis se halla indicado la azitromicina o la espiramicina en embarazadas. La eritromicina es un excelente fármaco para la bartonellosis, actinomicosis, amibiasis, borrelliosis, fiebre Q, enteritis por campylobacter, infecciones por rhodococcus. La claritromicina asociada a un inhibidor de la bomba de protones y amoxicilina o metronidazol son la terapia de elección para infecciones por H. pylori.

imputables a los macrólidos. La eritromicina y los macrólidos de 14 átomos estimulan la motilidad intestinal al actuar sobre la motilina, provocando náusea, vómitos, dispepsia, dolor abdominal. Los macrólidos pueden provocar hipersensibilidad cutánea y eosinofilia. La eritromicina puede provocar hepatitis colestásica especialmente en la embarazada; ototoxicidad en especial en ancianos y alargamiento del intervalo Qt. Indicaciones Terapéuticas

Como se habrá visto con el espectro antimicrobiano, los macrólidos en su conjunto tienen una amplia cobertura de indicaciones terapéuticas que incluyen a muchas infecciones del entorno tropical y de transmisión sexual, siendo la azitromicina un antibiótico a tomar muy en cuenta en este tipo de patologías.

Interacciones Medicamentosas

Por su metabolismo hepático, los macrólidos tienen un amplio rango de interacciones medicamentosas. Los macrólidos de de 14 y 15 átomos aumentan la concentración sérica de la metilprednisolona, la carbamacepina, teofilina, fenitoina, warfarina, ciclosporina, colchicina, bromocriptina, digoxina, alfentanilo, ácido valproico, terfenadina, astemizol, triazolam, midazolam, y disopiramida. Disminuyen la eficiacia de los anticonceptivos hormonales. También aumentan la toxicidad de los alcaloides de la ergotamina.

Infecciones de vías respiratoria superiores e inferiores (neumonía comunitaria) causadas tanto por cocos gram positivos o microorganismos intracelulares, se recomiendan todos los macrólidos con preferencia la eritromicina, claritromicina, azitromicina, roxitromicina y telitromicina. Infecciones de piel y tejidos blandos. Se recomiendan eritromicina, claritromicina y azitromicina. Infecciones por micobacterias atípicas. Se recomiendan azitromicina y claritromicina. En la lepra se recomienda la claritromicina.

Dosis y vías de administración

20


Tabla 3.


Todos los macrólidos se comercializan en presentaciones orales. Solo claritromicina, azitromicina y eritromicina tienen presentaciones parenterales. La azitromicina por sus características farmacocinéticas se puede administrar en varias indicaciones en dosis única o en cursos cortos ( tres a cinco días).

Bergoglio R. Macrólidos. En Antibióticos. Ed. Med. Panamericana.Buenos Aires. Argentina. 1993 : 201-219 British Medical Association. Infections. British National Formulary. 49. March. 2005: 263-337

Tabla 3. Dosis, intervalos y vías de administración de los principales macrólidos.

21


Chambers H Antimicrobianos inhibidores de las síntesis de proteínas y otros antibacterianos. En Bases Farmacológicas de la terapéutica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1257-1286

Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. Reese R., Betts R. Antibiotic use. Erithromycin, azithromycin, clarithromycin. A practical approach to infectious Diseases. Ed. Reese R., Betts R.Little Brown & Company Fourth Edition. Boston. 1996: 1288-1311.

Dámaso D. Macrólidos y lincosamidas. En Antibacterianos. D Dámaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 375-416 En García G., Martínez J. Mensa J. Macrólidos. Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 239-248

Samaniego E. Macrólidos y lincosamidas. En Fundamentos de Farmacología Clínica. Edgar Samaniego. Sexta Edición. Ed. C.C.E. Quito. 2005. Vol II: 1129-1134.


Steigbigel N. Macrolides and clindamycin. En Principles and Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000: 366-382

Guías para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004

Zuckerman J., Kaye K. The newer macrolides: azithromycin and clarithromycin. In Infectious Diseases Clinics of North América. Ed Moellering R. Saunders Company. September 1995: 731-746.

Jáuregui L. Macrólidos. En Antimicrobianos: Uso terapéutico en infectología clínica. L Jáuregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002. 201-212 Mensa J., Gatell J.M., Jiménez de Anta M., Prats G. Guía Antimicrobiana 2004. 14ta Edición. Barcelona. MASSON.2004

1. Examen hematológico-químico de LCR, con los siguientes datos: 1800 leucocitos /mm3, predominio de mononucleares, proteínas: ligera elevación, glucosa normal . El diagnóstico probable sería:

Mensa J. García Vásquez E.,Vila J. Macrólidos, estólidos y estreptograminas. Enfermedades Infecciosas y microbiología Clínica. 2003; 21: 200-208 Mensa J., Ruiz G., Gatell J., López H., Martínez J., Pezzarrossi H., Torres A. Infecciones en Urgencias. 3ra. edición. Editorial Antares. Collbató (España) 2001.

a. No existe infección meningea

EVALUACION 7

3. Todos los siguientes organismos son causa común de meningitis aguda en adultos excepto:

b. Infección viral c. Infección tuberculosa d. Infección bacteriana

Caso Varón de 25 años se presenta a la emergencia con 24 horas de fiebre, escalofríos, y dolor de cabeza severo. Al examen físico, se encuentra meningismus, y crepitancías en la base pulmonar izquierda. Examen del líquido cefalorraquídeo revela un contaje leucocitariode 2000 células (95% de polimorfonucleares). La tinción de Gram es negativa. Radiografía del Tórax muestra infiltrado pulmonar en base izquierda.

a. b. c. d. e.

Streptoccocus pneumoniae Neisseria meningitidis Listeria monocytogenes Escherichia coli Moraxella catarralis

Caso Paciente de 30 años de edad, sexo femenino, seropositiva para HIV, que se presenta a la consulta con fiebre, cefalea, y confusión sin déficit neurológico focal. Tomografía computada con contraste es normal y examen del líquido cefalorraquídeo revela contaje leucocitario de 5000 células con 90% de linfocitos, glucosa de 10mg/dL, y nivel de proteínas de 250 mg/dL. La tinción de Gram revela bacilos gram-positivos. Contrainmunoelectroforesis y antigeno contra criptococco son negativos.

2. La causa más probable de meningitis aguda es: a. Haemofilus influenzae b. Neiserria meningitidis c. Streptococcus pneumoniae d. Cryptococcus neoformans e. Micobacterium tuberculosis

22


4. ¿La droga de elección en esta infección es?:

transmisión sexual. ¿ De qué antibiótico estamos hablando?

a. b. c. d. e.

Ampicilina Cefotaxime Cefazolina Trimetropin sulfametoxazole Amfotericina B

a. b. c. d. e.

Eritromicina. Telitromicina Claritromicina. Azitromicina. Roxitromicina.

a. b. c. d. e.

Haemphilus influenzae Neisseria meningitidis Pseudomonas aeruginosa Todos los anteriores Ninguno de los anteriores

a. b. c. d. e.

Eritromicina Telitromicina Claritromicina. Azitromicina. Roxitromicina

5. Los agentes etiológicos de meningitis bacteriana en neonatos son:

9. Una mujer mujer de ocho meses de embarazada presenta episodio de hepatitis colestásica, luego de la administración de un macrólido para un episodio de infección de vías respiratorias superiores. ¿ Cuál de los siguientes antibióticos lo consideraría como el causal de esta efecto adverso?

6. El Streptococcus pneumoniae causa una : a. Mortalidad del de los casos b. Mortalidad del de los casos c. Mortalidad del de los casos d. Mortalidad del de los casos e. Mortalidad del de los casos

10% e hipoacusia en el 50%

10. Encierre en un círculo la respuesta correcta:

20% e hipoacusia en el 30% 30% e hipoacusia en el 50%

a. Las convulsiones se presentan menos comúnmente en niños con meningitis por Meningococo que en Meningitis por S.


pneumoniae y Hib. b. Las convulsiones se presentan en el 33% de los casos de meningitis bacteriana en niños. c. La relación de Glucosa en sangre/LCR es de 0.4 ó menos en niños mayores de 2 meses de edad. d. Todas las anteriores e. Ninguna de las anteriores


7. a. Las convulsiones se presentan menos comúnmente en niños con meningitis por Meningococo que en Meningitis por S. pneumoniae y Hib b. Las convulsiones se presentan en el 33 % de los casos de meningitis bacteriana en niños c. La relación de Glucosa en sangre/ LCR es de 0.4 ó menos en niños mayores de 2 meses de edad d. Todas las anteriores e. Ninguna de las anteriores

8. De los siguientes macrólidos, existe uno que tiene una vida media prolongada, un volumen de distribución muy alto y presenta una cobertura importante para el manejo de las infecciones de

La evaluación estará activa en la Web hasta el 31 de marzo, fecha en la que se bloqueará el acceso.


AT 02 XII 05 01-A

ENDOCARDITIS INFECCIOSA Dr. Rafael Caputi Nuevas perspectivas enfermedad antigua

de

reumática • Mayor sobrevida de pacientes con fiebre reumática y enfermedad cardiaca congénita

una

• Es una enfermedad potencialmente fatal si no es tratada • Es la infección de la superficie endotelial del corazón • La mortalidad es de 5% a 15%, con ICC es hasta 85% • Incidencia 15 -20 casos por millón de habitantes • Incidencia estable 1 caso/1000 admisiones hospital • 4000 a 8000 nuevos casos de endocarditis por año en los Estados Unidos

2) • • •

Epidemiología

Aumento en el número de casos debido a S. aureus y S. epidermidis (coagulasa negativo), aunque las infecciones por estreptococo predominan Bacilos gram-negativos, infecciones por hongos son mas comunes Menor numero de endocarditis cultivo negativo

Nuevos grupos a riesgo: Pacientes con prótesis valvulares Uso de drogas intravenosas ( heroína) Endocarditis nosocomial (catéteres relacionadas)

-

3) Grupos recientemente reconocidos de riesgo: • Estenosis subaortica hipertrofica idiopatica • PVM con regurgitación Espectro Microbiológico

(cambios en la tendencia) 1) Edad de pacientes es mayor que en el pasado (mayoría sobre 50 comparado con bajo 30) • Aumento del promedio de vida • Disminución de la incidencia de fiebre

1


Patogénesis de endocarditis

Examen físico: Fiebre, soplo cardiaco, fenómenos embolicos, lesiones de piel, esplenomegalia, nódulos de Osler, lesiones de Janeway, lesiones retinianas

A) A nivel valvular: 1) Superficie endotelial anormal 2) Plaquetas y fibrina se adhieren y forman la matriz 3) Bacteremia -adherencia a la matriz plaquetas -fibrina 4) Colonización de la matriz - otra capa de plaquetas y fibrina cubre las bacterias, protegiéndose así de los neutrofilos; división bacteriana y deposición adicional de plaquetas/fibrina ocurre y se desarrolla la vegetación

Laboratorio: Anemia, plaquetopenia, hematuria, proteinuria, elevación de FR, ESR, PCR, hipocomplementemia Complicaciones Cardiacas: 1) Extensión perivalvular (aortico, protésico) 2) Perforación valvular (mitral) 3) ICC - causa principal de muerte en endocarditis, debido a incompetencia valvular, miocarditis, absceso miocárdico o infarto Aneurismas micoticos: aortico, renal, intracerebral

B) Factores que afectan la habilidad de la bacteria a adherirse: 1) Adherencia no específica: se correlaciona con los polisacáridos de la superficie bacteriana en estreptococo viridans 2) Adherencia específica: Fibronectina es conocida a tener un sitio de unión para S. aureus 3) Abilidad a agregar plaquetas

Neurológicas: Embolicas, convulsiones, parálisis NC

Inmunopatologia: Presencia de bacteremia continua es un potente estimulador de tanto la inmunidad humoral como celular 1) Factor Reumatoideo (anti IgM - IgG) - los títulos se correlacionan con hipergamaglobulinemia, y disminuyen con la terapia, podrían bloquear la actividad opsonica IgG e interferir con la fijación del complemento 2) Complejos inmunes circulantes (CIC) correlacionan con hipocomplementemia y en los hallazgos de glomérulo nefritis Agentes etiológicos En general el 80% de las endocarditis son causadas por estreptococo o estafilococo. Tabla 1 Manifestaciones clínicas Síntomas: Fiebre, escalofríos, fatiga, debilidad, tos, perdida de peso, nausea, lesiones en la piel, sudoración, cefalea

Tabla 1

2

ENDOCARDITIS INFECCIOSA - Dr. Rafael Caputi

Renales: Glomerulonefritis difusa (reversible con terapia antimicrobiana)

Criterios menores 1) Condiciones cardiacas predisponetes o UDI 2) Fiebre, Temperatura > 38.0 C 3) Fenómenos valvulares: embolo arterial mayor, infarto pulmonar séptico, aneurisma micotico, hemorragia intracraneal, lesiones de Janeway 4) Fenómenos inmunológicos: glomerulonefritis, nódulos de Osler, manchas de Roth 5) Evidencia microbiológica: sin ser criterio mayor 6) Evidencia ecocardiografica: sin ser criterio mayor

Situaciones especiales Presentación aguda: Puede se rápidamente fatal, 50% con válvula cardiaca normal, lesiones embolicas/metastasicas son prominentes Endocarditis Tricuspidea: Lesiones embolicas pulmonares, asociación con UDI, S. aureus común Endocarditis de protesis valvular: • Temprana (< 60 d post-op.) S. epi > aureus, BGN • Tardia (> 60 d post-op.) S.aureus, estreptococo, BGN

Criterios propuestos

Criterios mayores: 1) Hemocultivos positivos para EI: A: Microorganismos típicos consistentes con EI de 2 botellas de cultivos diferentes: • Estreptococo viridans, E. bovis o HACEK • E. aureus o enterococo en la ausencia de foco primario B: Microorganismos consistentes con EI de cultivos sanguíneos persistentemente positivos definiéndose como: • Por lo menos 2 cultivos positivos obtenidos 12 horas aparte • Todos de 3 o la mayoría de 4 cultivos sanguíneos de

adicionales

• Diagnostico nuevo de esplenomegalia • Diagnostico nuevo de dedos en palillo de tambor • Hemorragias de piel • Petequias • Eritrosedimentacion elevada • Elevada PCR • Hematuria microscópica • Líneas centrales venosas y líneas periféricas

Criterios Diagnósticos: Duke

Evidencia endocardial:

menores

Definición de EI: Duke Endocarditis infecciosa definitiva: A) Criterios Patológicos: (1) Microorganismos demostrados por cultivo o por examinacion histológica de una vegetación, o un absceso intracardiaco (2) Lesiones patológicas: vegetación o absceso intracardiaco confirmado por examinacion histológica mostrando endocarditis activa

compromiso

Definición de EI: Duke

A. Ecocardiograma positivo para EI definido como: • Masa intracardiaca oscilando en la válvula • Absceso • Nueva dehiscencia parcial de una válvula prostética B. Nueva regurgitación valvular (empeoramiento o cambio de un soplo preexistente)

Criterios clínicos: (1) 2 criterios mayores (2) 1 mayor y 3 criterios menores o (3) 5 criterios menores Posible Endocarditis Infecciosa: Hallazgos consistentes con EI que no cumplen criterios de definitivo pero que tampoco son

3


rechazados

gent x 5 días Meticilina resistente: Vanco 2g/d x 4 6 sem + gent/5d Meticilina-sensible en Tricuspide endocarditis: (UDIV) Oxacilina 12g/dia + gent x 2 sem (no complicada) Ciprofloxacina 750 mg bid + rifampic 300 mg bid x 4/s S. epidermi: Vanco 2g/d x 6s + rifampic 600 mg/d x 2s

Terapia Tratamiento empírico de Válvula Nativa esperando cultivos: • S.viridans 40%, otros estrep. 15 - 25%, enterococo • 5 - 15%, estafilococo 20 - 35% * PEN G 20 mill U/dia o AMP 12 gr. /dia + Oxacilina 2 gr. IV cada 4h + gentamicina 1 mg/kg. IV cada 8h (no dar una dosis única al dia) * Alternativa: Vanco 1 gr. IV cada 12 h + gentamicina 1 gr. IV cada 8 h

Terapia del grupo HACEK: • Ceftriaxone 2g/dia x 4 sem • AMP 12 g/dia + gent 1 mg/kg c/8h x 4 sem

Terapia: S. viridans/Bovis

Indicaciones Quirúrgicas:

1) PEN G 12 - 18 mill U/dia x 4 sem 2) PEN G 12 - 18 mill U/dia + gentamicina1mg/Kg. cada 8h x 2 semanas 3) Ceftriaxone 2 gr. IV/dia x 4 semanas 4) Ceftriaxone 2 gr. IV/dia x 2 sem + gentamicina o netilmicina x 2 semanas 5) Vancomicina 1 gr. IV cada 12 h x 4 semanas

• Destrucción valvular con ICC progresiva • Embolismos múltiples o grandes • Infección no controlada/ bacteremia persistente • Extensión perivalvular de la infección • Tratamiento efectivo no disponible (hongos) Procedimientos con indicación para profilaxis bacteriana:

Terapia: Enterococo Susceptible: Ampicilina 12 -15 g, /dia o PEN G 24 - 30 mill U/dia + gentamicina 11.5 mg/Kg. c/8h x 4 - 6 sem Alto nivel de resistencia aminoglucosidos: Curso prolongado de PEN G o AMP x 8 - 12 sem o Vanco Enterococo PEN resistente: AMP/SB 3 gr. IV cada 6 h + gentamicina x 4 - 6 sem. AMP/SB + Vanco Enterococo intrínsicamente resistente PEN/AM: Vanco Enterococo Vanco resistente: Synercid, Linezolid

• Todos los procedimientos dentales con posible sangrado gingival • Amigdalectomias y adenoidectomias • Procedimientos quirúrgicos o biopsias del aparato respiratorio • Broncoscopia • Incisión o drenaje de un tejido infectado • Procedimientos genitourinarios o gastrointestinales • Condiciones cardiacas asociadas con endocarditis • Válvulas cardiacas con prótesis • Endocarditis bacteriana previa • Enfermedades cardiacas congénitas cianóticas • Shunts pulmonares reconstruidos quirúrgicamente • Disfunción valvular adquirida (Fiebre reumática) • Cardiomiopatia hipertrofica • PVM con regurgitación valvular o

Terapia: Estafilococo aureus Meticilina-sensible:*Oxacilina 12 g/d x 4 -6s +gent x 5d • Cefazolina 2g/cada 8h x 4 - 6 sem + gent x 5 días • Vanco 1 gr. /iv cada 12 h x 4 - 6 sem +

4

ENDOCARDITIS INFECCIOSA - Dr. Rafael Caputi

4) Mansur AJ, Grinberg M, Da Luz PL, et al. The complications of infective endocarditis – a reappraisal in the 1980s. Arch Innt Med 1992, 152: 2428-2432 5) Washington JA II. The microbiological diagnosis of infective endocarditis. J Antimicrob Chemother. 1987, 20 (Suppl A): 29 – 36. 6) Kazanjian PH. Infective endocarditis. Review of 60 cases treated in community hospitals. Infect Dis Clin Pract. 1993, 2, 41. 7) Sexton DJ, Tenembaum MJ, Wilson WR, et al. Ceftriaxone once daily for 4 weeks compared to ceftriaxone plus gentamicin once daily for 2 weeks for treatment of penicillin-susceptible streptococcal endocarditis. Clin Infect Dis 1998; 27: 1470-1474. 8) Fowler VGJ, Sanders LL, Kong LK, et al. Infective endocarditis due to Staphylococcus aureus: 59 prospectively identified cases with follow-up. Clin Infect Dis 1999; 28: 106 – 114 9) Mansur AJ, Gringber M, Lemosdaluz P, at al. The complications of infective endocarditis. Arch Inter Med 1992; 152: 2428. 10) Moon MR, Stinson EB, Miller DC. Surgical treatment for endocarditis. Prog Cardiovasc Dis. 1997; 40: 239 – 264.

engrosamiento valvular Regimenes profilácticos para procedimientos dentales: Tabla 2

Tabla 2

REFERENCIAS 1) Watanakunakorn C, Burkert T. Infective endocarditis at a large community teaching hospital. 1980 – 1990. A review of 210 episodes. Medicine, 1993, 72: 90-102. 2) Moreillon P, Que YA, Bayer AS. Pathogenesis of streptococcal and staphylococcal endocarditis. Infect Dis Clin North Amer. 2002, 16: 297-318 3) Hermans PE. The Clinical manifestations of infective endocarditis. Mayo Clin Proc. 1982, 57:15.

5


INFECCIONES NOSOCOMIALES LA IMPORTANCIA DE CONOCER A LAS INFECCIONES NOSOCOMIALES

establecimiento de esa índole también pueden considerarse infecciones nosocomiales. Las definiciones simplificadas pueden ser útiles para algunos establecimientos sin acceso a técnicas de diagnóstico completas (4). Las infecciones nosocomiales ocurren en todo el mundo y afectan a los países desarrollados y a los carentes de recursos. Las infecciones contraídas en los establecimientos de atención de salud están entre las principales causas de defunción y de aumento de la morbilidad en pacientes hospitalizados. Son una pesada carga para el paciente y para el sistema de salud pública. Una encuesta de prevalencia realizada bajo los auspicios de la OMS en 55 hospitales de 14 países representativos de 4 Regiones de la OMS (a saber, Europa, el Mediterráneo Oriental, el Asia Sudoriental y el Pacífico Occidental) mostró que un promedio de 8,7% de los pacientes hospitalizados presentaba infecciones nosocomiales. En un momento dado, más de 1,4 millones de personas alrededor del mundo sufren complicaciones por infecciones contraídas en el hospital (5). La máxima frecuencia de infecciones nosocomiales fue notificada por hospitales de las Regiones del Mediterráneo Oriental y de Asia Sudoriental (11,8 y 10,0%, respectivamente), con una prevalencia de 7,7 y de 9,0%, respectivamente, en las Regiones de Europa y del Pacífico Occidental (6) Las infecciones nosocomiales más frecuentes son las de heridas quirúrgicas, las vías urinarias y las vías respiratorias inferiores. En el estudio de la OMS y en otros se ha demostrado también que la máxima prevalencia de infecciones nosocomiales ocurre en unidades de cuidados intensivos y en pabellones quirúrgicos y ortopédicos de atención de enfermedades agudas. Las tasas de prevalencia de infección son mayores en pacientes con mayor vulnerabilidad por causa de edad avanzada, enfermedad subyacente o quimioterapia

Dr. Javier Ochoa Muñoz Servicio de Infectología Hospital Docente "Vicente Corral Moscoso" Cuenca. Las infecciones nosocomiales son infecciones contraídas durante una estadía en el hospital y que no se habían manifestado ni estaban en período de incubación en el momento de la internación del paciente. Las infecciones que ocurren más de 48 horas después de la internación suelen considerarse nosocomiales. Se han establecido definiciones para identificar las infecciones nosocomiales en determinados sitios del organismo (por ejemplo, infecciones urinarias o pulmonares). Se derivan de las definiciones publicadas por los Centros para el Control y la Prevención de Enfermedades (CDC) en los Estados Unidos de América (7,8) durante conferencias internacionales (3) y se usan para vigilancia de las infecciones nosocomiales. Se basan en criterios clínicos y biológicos y comprenden unos 50 sitios de infección potenciales. Las infecciones nosocomiales también pueden considerarse endémicas o epidémicas. Las infecciones endémicas son las más comunes. Las infecciones epidémicas ocurren durante brotes, definidos como un aumento excepcional superior a la tasa básica de incidencia de una infección o un microorganismo infeccioso específico. Los cambios en la prestación de servicios de salud han redundado en menores períodos de hospitalización y ampliado la atención ambulatoria. Se ha señalado que los términos infecciones nosocomiales deben comprender infecciones que ocurren en pacientes tratados en cualquier establecimiento de atención de salud. Las infecciones contraídas por el personal o por visitantes al hospital o a otro

6

INFECCIONES NOSOCOMIALES - Dr. Javier Ochoa Muñoz

Nosocomial proviene de la palabra griega “nosokomein” que significa nosocomio, u hospital, y que a su vez deriva de las palabras griegas nosos enfermedad, y komein, cuidar, o sea, "donde se cuidan enfermos". Por lo tanto infección nosocomial es una infección asociada con un hospital o con una institución de salud. El origen de las infecciones nosocomiales u hospitalarias, o más exactamente intrahospitalarias (IIH), se remonta al comienzo mismo de los hospitales en el año 325 de nuestra era, cuando estos son creados como expresión de caridad cristiana para los enfermos; por lo tanto no es un fenómeno nuevo sino que ha cambiado de cara.

materiales infectados en las autopsias que practicaban o de las mujeres infectadas que atendían; así mismo dictó reglas de higiene en torno al parto. En 1861 el eminente médico húngaro Ignacio Felipe Semmelweis publicó sus trascendentales hallazgos sobre el origen nosocomial de la fiebre puerperal, los cuales demostraron que las mujeres cuyo parto era atendido por médicos, resultaban infectadas 4 veces más a menudo que las que eran atendidas en su casa por parteras, excepto en París, donde estas efectuaban sus propias autopsias. Semmelweis consiguió una notable reducción en la mortalidad materna a través de un apropiado lavado de manos por parte del personal asistencial, pilar fundamental en que se asienta hoy en día la prevención de la IIH. Lord Joseph Lister estableció en 1885 el uso del ácido carbólico, o sea, el ácido fénico o fenol, para realizar la aerolización de los quirófanos, lo que se considera el origen propiamente dicho de la asepsia, además de ser quien introdujo los principios de la antisepsia en cirugía. Estas medidas son consecuencias de su pensamiento avanzado en torno a la sepsis hospitalaria, que puede sintetizarse en su frase: "Hay que ver con el ojo de la mente los fermentos sépticos".

Se dice que la primera causa de una infección nosocomial es el propio hospital, en franca contradicción con la máxima que rige la práctica médica: “primun non nocere”, y es que durante más de 1000 años los hospitales han mezclado toda clase de pacientes en sus salas. De esta forma las epidemias entonces existentes, o sea, tifus, cólera, viruela, fiebres tifoidea y puerperal, fueron introducidas y propagadas a los enfermos afectados de procesos quirúrgicos y de otra índole. Entre los grandes hombres de ciencia que se destacaron por sus aportes al conocimiento inicial de la IIH se encuentran: Sir John Pringle (1740-1780), quien fue el primero que defendió la teoría del contagio animado como responsable de las infecciones nosocomiales y el precursor de la noción de antiséptico. James Simpson, fallecido en 1870, realizó el primer estudio ecológico sobre las IIH, donde relacionó cifras de mortalidad por gangrena e infección, tras amputación, con el tamaño del hospital y su masificación.

Sin embargo la realidad en nuestro medio es diferente al momento de evaluar el cumplimiento del personal de salud a nivel institucional. En una vigilancia llevada a cabo en el año 2002 en Hospital Vicente Corral Moscoso de la ciudad de Cuenca, en el área de consulta externa, se observó el lavado de manos en los médicos que atendieron consulta en un solo día y se obtuvo los siguientes resultados: de los 51 pacientes atendidos en ese día, en 16 de los casos los médicos si se lavaron las manos, lo cual representó el 31%, y en 35 de los casos no lo hicieron lo que representó el 69%. De los 16 casos en los que si se lavaron las manos, tan solo en dos de ellos se lavaron por 2 ocasiones.En cuanto al tiempo que tomaron para lavarse, en 15 ocasiones tardan hasta 30 segundos, y solo en 1 ocasión

En 1843, el destacado médico norteamericano Oliver Wendell Holmes, en su clásico trabajo “On the Contagiousness of Childbed Fever” postuló que las infecciones puerperales eran propagadas físicamente a las mujeres parturientas por los médicos, a partir de los

7


tardan más de 1 minuto. En cuanto al lavado los médicos utilizaron jabón en barra y agua en quince de los pacientes y en una ocasión solo agua. En los 16 casos se utilizó toalla para el secado de las manos, la cual fue limpia en tan solo dos de los casos. Fue preocupante ver que los médicos mayormente no se lavaron las manos (69%), si bien el tiempo empleado para lavarse, en los pocos casos que si lo hicieron, fue el adecuado (30 segundos)

hospitales son el precio a pagar por el uso de la tecnología más moderna aplicada a los enfermos más y más expuestos, en los cuales la vida es prolongada por esas técnicas. Las infecciones nosocomiales constituyen actualmente un importante problema de salud a nivel mundial, no solo para los pacientes sino también para su familia, la comunidad y el estado. Afectan a todas las instituciones hospitalarias y resultan una de las principales causas de morbilidad y mortalidad, así como un pesado gravamen a los costos de salud.

De este trabajo se recomendó a Dirección Hospitalaria considerar que: la higiene de las manos se considera como la medida más importante para reducir la transmisión de patógenos en un hospital. Los médicos necesitan un promedio de 20 segundos para realizar un lavado efectivo de manos y las manos se deben lavar después de la atención a cada paciente. La flora transitoria de las manos es la causante de la mayoría de infecciones nosocomiales que se producen como consecuencia de la transmisión cruzada y esta flora transitoria es fácilmente eliminada con el lavado de las manos

Las infecciones nosocomiales tienen un origen multifactorial, que viene dado por los 3 componentes que forman la cadena de la infección , a saber: los agentes infecciosos, el huésped y el medio ambiente, interactuando entre ellos. En los agentes infecciosos hay que tener en cuenta su origen (bacterias, virus, hongos o parásitos), sus atributos para producir enfermedad (virulencia, toxigenicidad), la estabilidad de su estructura antigénica, así como su capacidad de resistencia múltiple a los agentes antimicrobianos. En el caso de las bacterias, esta última propiedad se pone más de manifiesto por la presencia de una serie de elementos genéticos de origen tanto cromosomal, tal es el caso de los transposones y los integrones, como extracromosomal, o sea los plásmidos, que las hacen adquirir resistencia a los antibióticos. Los plásmidos se han convertido en la punta de lanza de los microorganismos en su lucha por evadir los efectos de los antimicrobianos. Esos elementos codifican una cantidad importante de enzimas que inactivan a uno o varios de estos agentes, y crean verdaderos problemas a la hora de tratar infecciones causadas por bacterias que las portan. Los plásmidos codifican, entre otras enzimas, a las betalactamasas de espectro reducido y las de espectro ampliado (BLEA, BLEE), derivadas de aquellas y que inactivan a betalactámicos como penicilinas y cefalosporinas, así como también a aminoglucósidos estas últimas. De igual forma

A medida que han ido transcurriendo los años, se observa el carácter cambiante y creciente de las infecciones nosocomiales. Si los primeros hospitales conocieron las grandes infecciones epidémicas, todas causadas por gérmenes comunitarios y que provenían del desconocimiento completo de las medidas de higiene, las infecciones actuales están más agazapadas y escondidas tras la masa de infecciones de carácter endémico ocasionadas el 90 % de ellas por gérmenes banales. Al carácter actual que han tomado las infecciones nosocomiales ha contribuido el aumento del número de servicios médicos y la complejidad de estos, la mayor utilización de las unidades de cuidados intensivos, la aplicación de agentes antimicrobianos cada vez más potentes, así como el uso extensivo de fármacos inmunosupresores. Todo esto consecuentemente ha hecho más difícil el control de estas infecciones. Las infecciones adquiridas en los

8


portan los genes erm que crean resistencia frente a macrólidos y lincosamidas, los de resistencia de alto nivel (RAN) a aminoglucósidos, etc, sin olvidar a los sumamente conocidos plásmidos de penicilinasa de los estafilococos que de forma característica, se transmiten por transducción en lugar de conjugación. Los integrones, elementos móviles de inserción secuencial descubiertos hace solo pocos años, han sido involucrados en la resistencia incipiente que presentan ya algunas bacterias frente a los carbapenemes, considerados entre los antibióticos más importantes hasta ahora desarrollados; un ejemplo lo constituyen cepas de Pseudomonas aeruginosa resistentes a imipenem (15,16,18)

Las infecciones nosocomiales han sido reconocidas, por mas de un siglo, como un problema crítico que afecta a la calidad de los cuidados médicos y como una fuente principal para obtener resultados adversos en la atención de los pacientes. En los Estados Unidos, cada año, se infectan nosocomialmente 2´000.000 de pacientes y los costos de su atención ascienden a más de 4,5 billones de dólares, ocasionándose la muerte de 60.000 a 80.000 pacientes por año (9). De todas la complicaciones que surgen por el simple hecho de internar a un paciente en un hospital, las infecciones nosocomiales representan el 50% (10). Abramson de la universidad de Duke demostró que una infección nosocomial por una cepa resistente de Staphylococcus aureus (MRSA) prolongaba en ocho días más la estadía hospitalaria de un paciente en comparación a una cepa de la misma bacteria sin patrón de resistencia.

El segundo elemento de la cadena es el huésped, en el que desempeñan una función importante sus mecanismos de resistencia. La mayoría de las infecciones en el hospital se producen en cierto grupo de pacientes con características individuales como la edad (el 60 % de los casos está entre 50 y 90 años), malnutrición, traumatismos, enfermedades crónicas, tratamientos con inmunosupresores y antimicrobianos, así como que están sometidos a procedimientos invasivos diagnósticos o terapéuticos, que los hacen más susceptibles de adquirir infecciones durante su estancia en el hospital.

En la mayoría de los países latinoamericanos solo se tiene una idea vaga de cómo las infecciones hospitalarias inciden en los costos y en la morbilidad de los pacientes y, hasta la fecha, existen relativamente pocos esfuerzos de cuantificar estos costos. Dado que los presupuestos de las instituciones públicas son extremadamente limitados, esta información es de vital importancia para planificar y ejecutar acciones coherentes y decisivas que influyan en el resultado final del tratamiento de los pacientes y conduzcan a mejorar el aprovechamiento de los recursos. (11,12)

El tercer y último elemento de la cadena sería el medio ambiente tanto animado como inanimado, que está constituido por el propio entorno hospitalario, los equipos e instrumental para el diagnóstico y tratamiento, los materiales de cura y las soluciones desinfectantes, etc., y sobre todo el personal asistencial. De la interacción de estos 3 factores van a surgir las infecciones hospitalarias y en la medida en que participen estos así será su incidencia y su comportamiento. Las IIH son un problema complejo donde intervienen además cuestiones financieras, de personal, organizativas y estructurales.(17)

Las infecciones nosocomiales constituyen actualmente un importante problema de salud a nivel mundial, no solo para los pacientes sino también para su familia, la comunidad y el estado. Afectan a todas las instituciones hospitalarias y resultan una de las principales causas de morbilidad y mortalidad, así como un pesado gravamen a los costos de salud. Las complicaciones infecciosas entrañan sobrecostos ligados a la prolongación de la estadía hospitalaria (1 millón de días en

9


hospitalización suplementaria cada año es una cifra constantemente citada); están asociadas también con los antibióticos costosos, las reintervenciones quirúrgicas, sin contar con los costos sociales dados por pérdidas de salarios, de producción, etc. Los estimados, basados en datos de prevalencia indican que aproximadamente el 5 % de los pacientes ingresados en los hospitales contraen una infección que cualquiera que sea su naturaleza, multiplica por 2 la carga de cuidados de enfermería, por 3 el costo de los medicamentos y por 7 los exámenes a realizar. En países como Francia el gasto promedio por enfermo es de 1 800 a 3 600 dólares en sobreestadías que van de 7 a 15 d. En el conjunto de países desarrollados el total de los gastos ascienden entre 5 y 10 mil millones de dólares. En Cuba por concepto de infecciones hospitalarias se erogan más de 3 millones de pesos al año. Más importante aún son los costos en vidas humanas cobradas por las infecciones nosocomiales. Si se estima que la infección es la causa de muerte en 1 a 3 % de los pacientes ingresados, se tendrán cifras tan impresionantes como las reportadas en Estados Unidos de 25 a 100 mil muertes anuales. Las IIH son un indicador que mide la calidad de los servicios prestados. Actualmente la eficiencia de un hospital no solo se mide por los índices de mortalidad y aprovechamiento del recurso cama, sino también se toma en cuenta el índice de infecciones hospitalarias. No se considera eficiente un hospital que tiene una alta incidencia de infecciones adquiridas durante la estadía de los pacientes en él, ya que como dijo Florence Nightingale, dama inglesa fallecida en 1910 y fundadora de la escuela moderna de enfermería, "lo primero que no debe hacer un hospital es enfermar". (13)

Organización Panamericana de la Salud en Washington, una Conferencia Regional sobre Prevención y Control de Infecciones Nosocomiales. Además de Cuba participaron Argentina, Brasil, Canadá, Chile, Colombia, Costa Rica y los Estados Unidos, entre otros. En esta reunión se puso de manifiesto el avance alcanzado por Cuba en este campo, que la colocó en ese momento y junto a Chile y Colombia, a la cabeza de Latinoamérica, con un programa en pleno y exitoso desarrollo.(12) En la actualidad médicos microbiólogos cubanos realizan asesorías en torno a las IIH en otros países como Perú; allí se reconoce la calidad de estas y la valoran altamente. En los Estados Unidos existe desde 1970 un sistema de vigilancia de las infecciones nosocomiales (el llamado Nacional Nasocomial Infection System), establecido por el CDC, con el fin de realizar un estudio sistemático de las infecciones nosocomiales en ese país y sus resultados constituyen una referencia obligada en este campo. En Europa, por su parte, se viene desarrollando desde 1990 la experiencia de los llamados "hospitales-pilotos" para llevar en gran escala un estudio multicéntrico de vigilancia continuada de las infecciones nosocomiales, con vistas a aunar esfuerzos en la lucha contra este gran problema de salud actual. (14) Finalmente, en nuestro país son pocos los estudios sobre infecciónes nosocomiales, en el Hospital Docente "Vicente Corral Moscoso" de la ciudad de Cuenca se han realizado algunos de ellos (19,20,21), éstos han demostrado claramente el impacto sobre nuestra institución. Pocos conocen de estos estudios como pocos conocen de la realidad de las infecciones nosocomiales, bien se puede concluir "están y no sabemos en donde están".

Por todo el impacto negativo que ejercen las IIH tanto en la esfera de la salud, en lo social y en lo económico, es que surge a nivel mundial una voluntad encaminada a enfrentar el problema que plantean las infecciones en los hospitales. En 1989 se organizó en la sede de la

BIBLIOGRAFIA 1. Garner JS et al. CDC definitions for nosocomial infections, 1988. Am J Infect Control, 1988, 16:128–140. 2. Horan TC et al. CDC definitions of nosocomial surgical

10


site infections, 1992: a modification of CDC definition of surgical wound infections. Am J Infect Control, 1992, 13:606–608. 3. McGeer A et al. Definitions of infection for surveillance in long-term care facilities. Am J Infect Control, 1991, 19:1–7. 4. Girard R. Guide technique d’hygiène hospitalière. Alger, Institut de la Santé publique et Lyon, Fondation Marace Mérieux, 1990. 5. Tikhomirov E. WHO Programme for the Control of Hospital Infections. Chemiotherapia, 1987, 3:148–151. 6. Mayon-White RT et al. An international survey of the prevalence of hospital-acquired infection. J Hosp Infect, 1988, 11 (Supplement A):43–48. 7. Ducel G et al. Guide pratique pour la lutte contre l’infection hospitalière. WHO/BAC/79.1. 8. Benenson AS. Control of communicable diseases manual, 16th edition. Washington, American Public Health Association, 1995.Centers for Disease 9.Control. Public health focus: surveillance, prevention and control of nosocomial infections. MMWR 1992;41:783-787. 10.Becker PM, McVey LJ, Saltz CC, Feussner JR, Cohen MJ. Hospital-acquired complications in a randomized controlled clinical trial of a geriatric consultation team. JAMA 1987;257:2313-2317. 11.Fagon JY, Chastre J, Vuagnat A, Trouillet JL, Novara A, Gibert C. Nosocomial pneumonia and mortality among patients in intensive care units. Jama 1996, 275:866-9 12.Mejía R, Villatoro G, Garcia B, Brizl H, Rodasi V. Costo de la infección nosocomial en nueve países de America Latina. Washington, D.C: OPS, 20031. 13.VISIÓN ACTUALIZADA DE LAS INFECCIONES INTRAHOSPITALARIAS Dr. Rafael Nodarse Hernández1 Rev Cubana Med Milit 2002;31(3):201-8

14. OPS. La garantía de la calidad. El control de infecciones hospitalarias. HSD/SILOS-12, mayo 1991: 124-39. 15. Céspedes A. Actualidad y perspectivas de la farmacología de drogas antibacterianas. Rev Cubana Med Milit 1998;27(2):85-93. 16. Roy PH. Integrones: nuevos elementos genéticos móviles que median la resistencia a los antibióticos en enterobacterias y pseudomonas. Enferm Infec Microb 1998;18(3):141-5 17.Ponce de León S. Manual de Prevención y Control de Infecciones Hospitalarias. Man Oper PALTEX, OPS 1996; IV(13):52-68. 18.Appleton A. Bacterial Resistance. A worldwide problem. Clin Lab Intern 2001;25(4):22-3. 19.Ochoa J., 2000. El Ateneo. Volumen 10 Nº 1, Patrones de susceptibilidad antibiótica en el Hospital VCM, Cuenca. 19-21 20.Ochoa J., 2000. Pediatría Morlaca. Volumen 1 Nº 1, Brote de Klebsiellas spp. Multiresistentes en una unidad de Neonatología. 25-32 21.Ochoa J., Granda E., Nájera C., Ortega F., Sarmiento O., 1999. El Ateneo. Volumen 10 Nº1, Sepsis en la Unidad e Neonatología del HVCM. 41-42

11


PROFILAXIS QUIRURGICA

Dr. M.Sc. Byron Nuñez Freile

La profilaxis quirúrgica se halla indicada principalmente en aquellas intervenciones clasificadas como limpia-contaminada y contaminada en la que existe un riesgo de infección mayor. Las cirugías clasificadas como limpias, en términos generales no se recomienda la profilaxis quirúrgica debido a la baja frecuencia de infecciones asociadas. Sin embargo, es necesario puntualizar que aquellas cirugías catalogadas como limpias en las que se realizan implantaciones de materiales protésicos como prótesis valvulares, prótesis ortopédicas, material de osteosíntesis, válvulas de derivación, etc., se recomienda la profilaxis quirúrgica respectiva. También se recomienda la profilaxis quirúrgica en aquellas intervenciones en las que la presencia de un proceso infeccioso llevaría a graves consecuencias como la cirugía cardíaca, cirugía de trasplantes, cirugía cerebral, etc.

En USA las infecciones asociadas al sitio quirúrgico (SSI) ocupan el segundo lugar de importancia, considerando que se producen de SSI aproximadamente medio millón anualmente. Esto representa un incremento en el riesgo de reingreso multiplicado por cinco, el de aumento de la mortalidad multiplicado por dos , aumento consecuente de la estancia hospitalaria y por lo tanto un incremento considerable de los costos monetarios. Se define que la profilaxis quirúrgica, es la administración de antibióticos como medida de prevención de la infección relacionada con el sitio quirúrgico; considerando la no existencia de ningún tipo de proceso infeccioso en el momento de la intervención, ya que en caso contrario no puede hablarse de profilaxis, sino de tratamiento de una infección previamente establecida. En consecuencia solo se recomienda la profilaxis en las cirugías clasificadas como limpias-contaminadas y contaminadas en tanto que para las cirugía clasificadas como sucias se recomienda el tratamiento antimicrobiano respectivo. Ver Tabla 1.

En principio , la profilaxis quirúrgica está dirigida a evitar el crecimiento de los microorganismos que, inevitablemente, contaminarán la herida quirúrgica. Las bacterias que contaminan la herida quirúrgica están en el espacio intersticial, o atrapadas en las mallas de fibrina o en pequeños hematomas. En

12

PROFILAXIS QUIRURGICA - Dr. Byron Núñez Freile

Tabla 1. Grado de contaminación de la herida quirúrgica según el tipo de cirugía consecuencia el antibiótico utilizado debe tener una cobertura suficiente para cocos gram positivos que son los residentes habituales de la piel de los humanos.

incidencia de S. aureus Meticilino-Resistente. No se recomiendan las cefalosporinas de tercera generación por la baja cobertura contra cocos gram positivos y anaerobios.

RECOMENDACIONES GENERALES.

2. Momento de la administración. La administración del antibiótico por vía intravenosa debe hacerse dentro de un tiempo de dos horas antes del inicio del procedimiento quirúrgico ( excepto la profilaxis por vía oral en cirugías colo-rectales). El momento adecuado para la administración coincide con la inducción anestésica, previo a la incisión quirúrgica. Esto se debe a que la actividad del antibiótico es posible si se encuentra en plasma y en los tejidos a concentraciones suficientes en el momento en que se realiza la incisión.

1. Tipo de antibiótico. En la mayor parte de las cirugías se recomiendan las cefalosporinas parenterales de primera generación como cefazolina, la que tiene una buena cobertura contra cocos gram positivos. En las cirugías de íleon distal y colon se recomiendan antibióticos con cobertura para anaerobios como clindamicina o metronidazol. La vancomicina se recomienda solo en aquellos pacientes con alergia comprobada a los betalactámicos o en unidades con alta

13


3. Vía de administración. La vía intravenosa (IV) es la ideal. Los antibióticos deben ser perfundidos en los tiempos que recomiende el fabricante. Así, para los betalactámicos se recomienda su infusión en períodos cortos ( 5 minutos) en tanto que la vancomicina, se recomienda perfundirla más lentamente (60 minutos).

importancia de otros factores preventivos: retirada precoz de la sonda urinaria y catéter venoso, colocación del menor número de drenajes posible, curas de la herida cumpliendo todas las normas de asepsia, etc. 6. Epidemiología. Se recomienda que cada unidad quirúrgica lleve un adecuada vigilancia microbiológica del tipo de gérmenes y sus patrones de resistencia involucrados en las infecciones del sitio quirúrgico, para así tomar las medidas y correctivos correspondientes al uso de antibióticos en profilaxis quirúrgica.

4. Dosis. Las dosis del antibiótico deben ser elevadas. En caso de las cefalosporinas se recomienda 2 gramos de cefazolina o cefapirina. Si la intervención quirúrgica tiene una duración superior a la esperada o haya existido una pérdida de sangre superior a 1 litro, se recomienda una segunda dosis del mismo antibiótico. Esta dosis debe administrarse en un intervalo no mayor al doble de la vida media del antibiótico.

BIBLIOGRAFÍA *Bratzler D., Houck P. Antimicrobial Prophylaxis for Surgery: An Advisory Statement from the National Surgical Infection Prevention Project Dale W. Bratzler1 and Peter M. Houck,2 for the Surgical Infection Prevention Guidelines Writers Workgroupa *Cisneros JM, Mensa J, Rodríguez J, Trilla A, Cainzos M. Profilaxis con antimicrobianos en cirugía. Documento GEIH-SEIMC (Grupo de Infecciones Hospitalarias de la Sociedad Española de Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clínica). 2002. www.seimc.es/geih/ doc2.htm. *Cisneros JM, Mensa J, Rodríguez J, Trilla A, Cainzos M. Profilaxis con antimicrobianos en cirugía. Enfermedades Infecciosas y Microbiología Clinica 2002;20:335-340

5. Duración. En la medida de lo posible, la profilaxis antimicrobiana debe limitarse a una dosis única del antibiótico. Así como, no se ha evidenciado ningún beneficio con una segunda dosis postoperatoria. Si por necesidades particulares de algunos procedimientos específicos se decide prolongar la profilaxis antibiótica, ésta no deberá ser mayor de 24 horas luego de los mismos . La duración excesivamente larga de la profilaxis quirúrgica tiene otros efectos negativos, ya que la sensación de seguridad que ofrece el antibiótico hace que con frecuencia se olvide la

14


TABLA DE PROFILAXIS ANTIMICROBIANA EN CIRUGIA

15


16


17


18


MONOBACTAMICOS Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile Los antibióticos monobactámicos pertenecen al grupo de los B-lactámicos, tienen una configuración monocíclica y carecen en su molécula de un segundo o tercer anillo adicional. Los primeros monobactámicos se obtuvieron en el año de 1978 a partir de una cepa de Chromobacterium violaceum obtenido de una tierra procedente de New Jersey. El único antibiótico de uso clínico de este grupo farmacológico es el aztreonam. Estructura química. Los monobactámicos son antibióticos sintéticos obtenidos por ingeniería molecular. Se han investigado principalmente a tres fármacos monobactámicos: el aztreonam, el carumonam y el tigemonam, siendo el primero el único de uso clínico. El aztreonam se ha obtenido por síntesis, mediante la fusión del ácido sulfámico con el aminoácido treonina. El radical metilo en la posición 4 del anillo Betalactámico aumenta su estabilidad frente a las Beta-lactamasas, y la cadena lateral aminotiazol-carboxipropil-oximino en la posición 3, idéntica a la de la ceftazidima, incrementa su actividad frente a las bacterias gram negativas. Ver Figura 1.

Figura 1. Estructura química del aztreonam. negativos principalmente E. Coli y P. aeruginosa. También cubre infecciones causada por Enterobacteriaceae, Aeromonas, Yersinias, Pasteurella multocida, H. Influenzae, Neisseria spp. El punto de corte para gérmenes sensibles es de CIM < 8mg/L, y de CIM >32 mg/L para gérmenes resistentes. Mecanismos de Resistencia Debido a su estructura química de monobactámico, es estable a la hidrólisis de la mayor parte de las beta-lactamasas, a excepción de la SVH-5 y PSE-2 que han motivado la resistencia del aztreonam por parte de Klebsiella y Pseudomona respectivamente. Por su falta de afinidad a las PBPs de las bacterias gram positivas y los anaerobios, estas son resistentes de manera natural a este antibiótico. Algunos Gram negativos también son resistentes como: Acinetobacter spp, C. freundii, B. cepacia y S maltophilia. Farmacocinética

Mecanismo de Acción Es un antibiótico bactericida que actúa como los beta-lactámicos, inhibiendo la síntesis de la pared celular, ya que tiene una alta afinidad por la PBP-3 ( Proteína Ligadora de Penicilina) de las bacterias gram negativas sensibles al aztreonam. Se observa, in vitro, una rápida caída de la población bacteriana que se expresa morfológicamente como una elongación o filamentación de las bacterias afectadas, con lisis y muerte subsecuente. Espectro Antimicrobiano

El aztreonam no se absorbe por vía oral, por lo que su formulación es exclusivamente parenteral. La concentración pico luego de la administración IM se logra a la hora. Los

El aztreonam no tiene actividad contra bacterias Gram positivas ni anaerobios. Tiene actividad contra bacilos aerobios Gram

19


4. Infecciones Endometritis, gonocócicas. 5. Sepsis. 6. Meningitis .

niveles séricos del aztreonam superan las CIM durante 8 horas de casi todos los gérmenes sensibles al mismo. Su distribución es exclusivamente extracelular y presenta un metabolismo hepático y excreción predominantemente renal. En embarazadas atraviesa la placenta y pasa a la circulación fetal. En ancianos existe un ligero aumento de la vida media. Ver Tabla 1

E.P.I.

Gíneco-Obstétricas: e infecciones

Su uso en infecciones intrahospitalarias se recomienda asociado a otros antibióticos, ya que su administración como monoterapia ha motivado el aparecimiento de superinfecciones con gérmenes Gram positivos.

Efectos Secundarios

Contraindicaciones.

El aztreonam es un antibiótico seguro, que a diferencia de los aminoglucósidos no es nefrotóxico. Por su escasa inmunogenicidad no presenta alergia cruzada con penicilinas o cefalosporinas. Puede producir, de manera infrecuente, un ligero aumento de las aminotransferasas y fosfatasa alcalina, así como, prolongar los tiempos de coagulación (TP y TTP)

No se recomienda el uso en pacientes alérgicos al aztreonam Interacciones medicamentosas. La asociación del aztreonam con aminoglucósidos puede tener un efecto sinérgico, lo que no sucede si se asocia con un B-lactámico. Probenecid y furosemida producen ligeros aumentos séricos del aztreonam.

Indicaciones terapéuticas Se halla indicado en patología infecciosa causada predominantemente por microorganismos Gram negativos como: 1. Infecciones Urinarias: Pielonefritis, infecciones del tracto urinario y prostatitis. 2. Infecciones respiratorias: Neumonía, exacerbaciones infecciosas de la EPOC, bronquiectasias infectadas e infecciones en fibrosis quística. 3. Infecciones Intrabdominales: Peritonitis, abscesos intrabdominales e infecciones biliares.

Dosis, preparados administración.

y

vías

de

El aztreonam se administra por vía parenteral IV o IM, no se contraindica su administración en niños. Se recomiendan modificaciones en fallo renal o hepático. La duración de la terapia oscila entre 7 a 10 días. Ver Tabla 2 BIBLIOGRAFÍA British Medical Association. British National Formulary. 2005. Norfolk UK. Ed. Page Brous. 2005. Chambers H. Otros antibióticos Betalactámicos. En Mandell, Douglas y Bennet. Enfermedades Infecciosas. Principios y práctica. 5ta edición. Bs. Aires.Ed. Panamericana. 2002: 358-367. Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2005. 35ta Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2005. Hellinger W., Brewer N. Carbapenems and monobactams: Imipenem, meropenem and aztreonam. May Clin Proc. 1999;74: 420-434

Tabla No 1. Características farmacocinéticas de los monobactámicos.

20

MONOBACTAMICOS - Dr. Byron Núñez Freile

Tabla 2. Dosis, preparados y vías de administración de los monobactámicos Jáuregui L. Monobactámicos.En Jáuregui Luis. Antimicrobianos: Uso terapéutico en Infectología Clínica. La Paz. Plural Editores.2002; 175-179. Mensa J., Gatell J.M., Jiménez de Anta M., Prats G. Guía Antimicrobiana 2004. 14ta Edición. Barcelona.MASSON.2004 Núñez Freile B. Monobactámicos y Carbapenémicos. En Fundamentos de farmacología Clìnica. 2005. Edit CCE. Quito Ecuador. 1101-1107 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 10ta Edition. 2004. Newtown. Ed Antimicrobial Prescribing INC. 2004

21


EVALUACION 8 Paciente de 35 años de edad se admite con fiebre, escalofríos y malestar de 2 semanas de evolución. Al examen físico se encuentra hemorragia subconjuntival bilateral, esplenomegalia, y un soplo holosistolico en área mitral 2/6. Tres semanas previas había experimentado una limpieza dental oral. Los hemocultivos son positivos para Streptococcus mutans, muy sensible a penicilina.

nativa es enterococo b) Endocarditis en drogadictos más comúnmente por Strep. Viridans c) Ecocardiografia transtoraxica es de poca utilidad d) Cándida endocarditis es común en válvula nativa e) Insuficiencia cardiaca de difícil manejo es una indicación para cirugía 4. Endocarditis infecciosa: Verdadero o Falso

1. El tratamiento de elección es: a) La indicación mas común para intervención quirúrgica en endocarditis infecciosa es una vegetación grande encontrada en el ecocardiograma b) Causa común de endocarditis de cultivos negativos es administración previa de antibióticos c) Neoplasias colonicas han sido asociadas a endocarditis infecciosa por Streptococcus Bovis d) Cándida y Gram negativos son los que mas comúnmente causan endocarditis infecciosa en drogadictos intravenosos

a) Penicilina G IV por 2 semanas b) Penicilina G IV más gentamicina por 4 semanas c) Vancomicina IV por 4 semanas d) Penicilina G IV mas gentamicina por 2 semanas e) Cefazolina IV por 2 semanas 2. Endocarditis infecciosa: Verdadero o falso a) Endocarditis infecciosa de válvula nativa es mas común en hombres > 50 b) La mayoría de las veces existe una lesión cardiaca predisponerte c) Causa común es presentación aguda por S. aureus o subaguda Sterpt. Viridans d) Válvula mitral es mas comúnmente afectada que la aortica e) Debería de darse antibióticos profilácticos en PVM con regurgitación

5. Procedimientos en los cuales debería de darse profilaxis con antimicrobianos para prevención de endocarditis infecciosa: Verdadero o Falso a) Broncoscopia b) Todos los procedimientos dentales con posible sangrado gingival c) Cardiomiopatia hipertrofica d) Limpieza dental e) Prolapso de Válvula mitral con insuficiencia

3. Endocarditis infecciosa. Cual es la respuesta correcta: a) Organismo envuelto mas común en válvula

22


6. De las siguientes cefalosporinas hay una que se recomienda en profilaxis quirúrgica debido a su amplia cobertura contra gérmenes gram positivos, prolongada vida media y amplio intervalo de tiempo para su administración. ¿ De cuál antibiótico estamos haciendo mención?

a) b) c) d) e)

a) b) c) d) e)

a) Aquellas que ocurren en las primeras 24 horas de internación b) Aquellas que se contraen en la comunidad c) Aquellas que afectan a pacientes, al personal o a los visitantes de un hospital d) Todas son verdaderas e) Ninguna es verdadera

9. La infecciones nosocomiales son:

Ceftriaxona Cefuroxima Cefapirina Cefazolina Cefepima

7. Un paciente ingresa al servicio de urgencias luego de una hora de un traumatismo con arma punzo-cortante en la región torácica. ¿Que tipo de cirugía va a realizar de acuerdo a la contaminación de la herida? a) b) c) d)

Cefalosporinas de tercera generación Aminoglucósidos Inhibidores de betalactamasas Nitroimidazólicos Penicilinas

10. Las infecciones nosocomiales tienen un origen: a) b) c) d)

Limpia Limpia contaminada Contaminada Sucia

Unifactorial Multifactorial Los dos Ninguno

8. El aztreonam es un betalactámico que por sus características de cobertura antimicrobiana y a la ausencia de efectos secundarios, se puede usar como sustituto de uno de los siguientes grupos de antimicrobianos:

La evaluación estará activa en la Web hasta el 29 de abril, fecha en la que se bloqueará el acceso.


23

AT 02 XII 05 01-A2


BACTERIOLOGIA DEL APARATO GENITAL FEMENINO normal por múltiples factores, se realiza por una inspección cuidadosa, visualización de una placa en fresco, valoración del pH vaginal y los cultivos a nivel de laboratorio. Aunque la sintomatología y las características del flujo vaginal pueden dar orientaciones etiológicas valiosas, el diagnóstico clínico deberá apoyarse con una identificación precisa del agente.

Dr. Santiago Escalante. INFECCIONES DEL APARATO GENITAL FEMENINO Los problemas inflamatorios cérvico-vaginales representan el problema más común que lleva a la mujer a buscar ayuda médica. Generalmente estos problemas son significativos debido a los síntomas molestos que ocasionan. Además, tales infecciones, pueden ser la primera manifestación de problemas sistémicos o que pueden conllevar una morbilidad significativa si se disemina a órganos pélvicos

Tales microorganismos serían responsables de cervicitis, vulvovaginitis, de uretritis, de úlceras ano-genitales, de infecciones de las glándulas de Bartholino, o al final del embarazo, del estado de portadora de bacterias potencialmente patógenas para la madre y/o el niño antes o durante el parto, se cita particularmente al Streptococcus del grupo B. Algunas de estas patologías tienen una transmisión sexual, por lo tanto se requiere la realización de los exámenes a todos los compañeros sexuales.

La inflamación cérvico-vaginal se presenta con una gran cantidad de síntomas que reflejan la heterogeneidad de agentes etiológicos. Las quejas más comunes incluyen prurito vulvar, una sensación de ardor vaginal, secreción de mal olor. Síntomas menos comunes incluyen sangrado vaginal, dispareunia, disuria.

Como en todos los análisis de laboratorio, el mantenimiento de la calidad de la muestra tiene capital importancia. La toma de las muestras deberá ser realizada, en lo posible, a nivel del laboratorio, lo cual permitirá notar el aspecto de las lesiones, de las secreciones si estas están presentes, etc.

Hay que resaltar que además de los síntomas enunciados, se deberá tener especial atención a la presencia de problemas de piel a nivel de la región genital, estos toman especial importancia ya que pueden constituirse como la puerta de entrada del virus del HIV. Por lo tanto es imprescindible que durante la ejecución del examen físico, poner especial atención en la búsqueda de lesiones cutáneas a este nivel. Además en la historia clínica se deberá investigar la presencia de múltiples compañeros sexuales que conlleva un aumento en la probabilidad de adquirir infecciones genitales. Una infección sexualmente transmitida impone la identificación y el tratamiento de todos los compañeros sexuales.

Si aquello no es posible, se deberá tomar en cuenta que las muestras para estudio de ciertos gérmenes de fragilidad reconocida (ej. Gonococos), deberán ser realizadas con hisopos con punta de dacron o en alginato para evitar la inhibición de los gérmenes y los hisopos deberán ser colocados en un medio de transporte adecuado. Una de las mayores precauciones en el diagnóstico de las infecciones altas, es evitar la contaminación de la muestra con flora de la via genital baja.

El diagnóstico de las patologías genitales cuyo probable factor etiológico es la presencia de bacterias patógenas o la alteración de la flora

10

BACTERIOLOGIA DEL APARATO GENITAL FEMENINO - Dr. Santiago Escalante

En la Tabla 1 resume los diferentes tipos de muestras que pueden ser enviadas al laboratorio y las condiciones requeridas para ellas.

podemos citar: • Identificación de los gérmenes patógenos entre los gérmenes comensales de la flora genital normal.

El examen bacteriológico de las secreciones y exudados genitales tiene varios objetivos,

Tabla 1 * Adaptado de REMIC Adaptado por: Dr. Santiago Escalante

11


• Prevenir en la mujer embarazada las infecciones materno-fetales. En presencia de antecedentes de parto prematuro, la búsqueda de una vaginosis bacteriana está indicada al inicio del embarazo para tratarla.

bloqueado puede conducir al desarrollo de un absceso de la glándula de Bartholino. Las bacterias implicadas incluyen Neisseria gonorrhoeae, enterobacterias (E.coli, P.mirabilis), más raramente S.aureus y especies de Streptococcus.

• Diagnosticar infecciones del tracto genital y las vaginosis desarrolladas a partir de la flora comensal. • Diagnosticar las infecciones de transmisión sexual (ITS).

No se conoce el tratamiento inicial óptimo de la bartholinitis de causa incierta. Una falta de respuesta al tratamiento antibiótico sugiere la necesidad de drenaje quirúrgico del absceso. Chancros:

• Manejo epidemiológico de las ITS. Conceptualmente los chancros se constituyen en una lesión dermatológica que consiste en una pérdida de substacia, a menudo relacionada con una infección específica asociadas o no con adenopatía, unas veces con tendencia a extenderse y otras a remitir espontáneamente. Dividiremos a estas lesiones en chancro sifilítico y chancro blando.

• Aportar una ayuda en el tratamiento antibiótico. • Sirve para verificar la curación posttratamiento. Las infecciones virales no serán abordadas en esta revisión, con este antecedente dividiremos a las infecciones genitales femeninas en altas y bajas:

• Chancro sifilítico: la cual es la manifestación cutánea de la sífilis primaria producida por la infección del Treponema pallidum. Son lesiones únicas, indoloras que se presentan generalmente a nivel de genitales pero pueden tener otras localizaciones.

INFECCIONES GENITALES BAJAS Se traducen siempre por la ruptura del equilibrio del ecosistema por diferentes causas sea por alteración del recubrimiento de los genitales (epitelios), disminución de la inmunidad general, alteraciones hormonales, o al establecimiento de un gran número de gérmenes, o a gérmenes particularmente patógenos.

El diagnóstico se basa en la puesta en evidencia del treponema, que deberà realizarse antes de suministrar cualquier tipo de tratamiento al paciente debido a que los treponemas desaparecen a las pocas horas de suministrado el antibiótico

Bartholinitis: La búsqueda del treponema se realiza únicamente en las lesiones primarias y secundarias. Esta búsqueda es el único medio diagnóstico en periodo preserológico. Las muestras se toman al nivel del chancro sifilítico, raramente por punción del ganglio linfático asociado durante la fase primaria y a nivel de las placas mucosas durante la fase secundaria.

La glándula de Bartholino se localiza a cada lado de la vagina, en la base de los labios menores, su secreción es conducida por un conducto que se abre en la superficie interna de los labios menores en la unión de los tercios posterior y medio. La inflamación del conducto puede producir un bloqueo que desemboca en la formación de un quiste estéril. La infección de la glándula por detrás de un conducto

12


Esta búsqueda ha cobrado gran importancia debido a que han sido publicados casos de sífilis seronegativas en pacientes coninfectados con VIH.

o dolor, disuria y puede acompañarse de ligeros sangrados vaginales. La vaginitis es causada usualmente por un cambio en el balance normal de la flora vaginal o por una infección sea esta bacteriana, micótica o parasitaria. Pero también puede tener un origen hormonal y no infeccioso.

El mejor método es el examen en fresco entre porta y cubreobjetos en un microscopio de campo obscuro del líquido de serosidad en donde se visualizan las espiroquetas móbiles, con espiras regulares y refringentes. Sin embargo se deberá tomar en cuenta que la presencia de treponemas no es signo de una treponematosis debido a la presencia de treponemas saprófitos a nivel cutáneomucoso.

Los tipos más comunes de vaginitis: (Tabla 2) • Vaginosis bacteriana: producida por el sobrecrecimiento de uno o más microorganismos presentes normalmente en la vagina o por una alteración en el balance entre la flora normal y las bacterias patógenas.

• Chancro blando: producida por la infección del Haemophilus ducreyi, esta lesión es dolorosa, acompañada de linfadenitis inguinal. A nivel de laboratorio deberán realizarse tinciones Gram del hisopado de la lesión en donde se pondrán en evidencia los cocobacilos gram negativos característicos, pero a menudo la presencia de otras bacterias puede dificultar la interpretación de los resultados.

El montaje en fresco para el examen microscópico de la secreción vaginal permite fácilmente a nivel del laboratorio de hacer la diferenciación de una vaginosis bacteriana de la tricomoniasis. El cultivo de la secreción vaginal permitirá evidenciar fácilmente en agar sangre humana en donde se generan colonias redondas, opacas y lisas, puntiformes a las 24 horas y con una betahemólisis como rasgo más distintivo la misma que no se evidencia con medios preparados con otro tipo de sangre.

El diagnóstico deberá basarse en el aislamiento de H.ducreyi de muestras de la lesión. Adicionalmente, se podrán realizar cultivos del material obtenido por aspiración del nódulo linfoide.

El tratamiento en base a ampicilina puede fracasar en ocasiones, debido principalmente a la eventual producción de beta lactamasas por ciertos anaerobios como el Bacteroides fragilis que inactivarían a la ampicilina protegiendo de esta manera

Vaginitis: Es una inflamación de la vagina que se puede manifestar con un cambio en el color, olor o cantidad de secreción vaginal, picazón, ardor

Tabla 2.*tomado de Johnson M., Vaginal discharge and itching. Adaptado por: Dr. Santiago Escalante

13


a G.vaginalis.

INFECCIONES GENITALES ALTAS

El tratamiento a los compañeros sexuales no es necesario, pero puede ser útil en caso de pacientes con frecuentes recurrencias.

Salpingitis: Pueden ser primarias o estar favorizadas por la presencia de dispositivos intra-uterinos. Las salpingitis no tuberculosas son ante todo infecciones de transmisión sexual. Las bacterias más comunes que se pueden detectar como causantes de estas patologías son C. trachomatis y N. gonorrhoeae. Sin embargo se pueden aislar igualmente enterobacterias (E. coli), estreptococos (Streptococcus grupo B) y anaerobios que se asocian a menudo.

• Infección por levaduras: generalmente causada por la presencia de Candida albicans. Este agente es el segundo en frecuencia de diagnóstico asociado a problemas vaginales. En las muestras de secreción vaginal de las mujeres con candidiasis vulvovaginal, al añadir el KOH al 10% no se produce el "olor a pescado". Se deberá intentar demostrar el microorganismo sober un montaje en fresco.

El diagnóstico bacteriológico no es siempre evidente y se deberá desconfiar de resultados obtenidos de muestras vaginales. El diagnóstico debe realizarse en función de la clínica, por exámenes ecográficos en busca de colecciones de líquidos (piosalpinx, abceso tubo-ovárico, líquido en el fondo de saco de Douglas), de un edema ovárico o de un engrosamiento del endometrio.

• Trichomoniasis: causada por la presencia de Trichomonas vaginalis comúnmente transmitidas por contacto con las secreciones vaginales y uretrales de las personas infectadas durante las relaciones sexuales. Se caracteriza por una leucorrea blanquecina y de mal olor. El diagnóstico a nivel del laboratorio se basa en la visualización del protozoo en montajes en fresco de la secreción vaginal en donde se evidenciarán las trichomonas mótiles, sin embargo la sensibilidad de esta técnica es tan solo del 50 al 60%. La inmunofluorescencia indirecta permite elevar este porcentaje al 70 o 90% de sensibilidad.

Enfermedad pélvica inflamatoria: Infección ascendente por diseminación de microorganismos desde el endocérvix hacia la mucosa endometrial y de las trompas de Falopio. Tanto Neisseria gonorrhoeae como Chlamydia trachomatis son causas frecuentes de endocervicitis y un 10 a 40% de las mujeres con estas infecciones que no reciben un tratamiento adecuado padecen síntomas clínicos de enfermedad pélvica inflamatoria. Tiene una gran variación clínica de presentación, los criterios mínimos de diagnóstico serían: el aumento de sensibilidad de abdomen inferior, de los anexos y estimulación de dolor con el movimiento del cuello uterino

• Vaginitis atrófica: cuya base sería hormonal. Este tema no será tratado en esta revisión. Uretritis y cervicitis: El diagnóstico se realiza en muestras cervicales o uretrales para la búsqueda de gonococcias o pruebas de biología molecular en muestras de primero chorro de orina para el diagnóstico de Chlamydia.

Existe una correlación inversa entre la edad y la incidencia de enfermedad pélvica inflamatoria, además existe un riesgo elevado en las mujeres con múltiples parejas sexuales y entre aquellas que escogen como método anticonceptivo los

14


dispositivos intrauterinos, sobretodo en los primeros meses luego de su colocación; sin embargo estudios recientes demuestran que este hecho muy probablemente fue sobreestimado.

PARA RECORDAR: En uretritis Los resultados del cultivo deben compararse con los obtenidos durante la microscopía, para estar alerta de no reportar falsos resultados de N. gonorrhoeae confundiéndolo con Neisserias saprófitas o Acinetobacter.

El tratamiento consisten en reposo asociado a antibióticos. No existe ningún agente que por sí solo sea efectivo contra todos los posibles agentes patógenos involucrados.

Cuando se aisla Staphylococcus coagulasa negativo y otras bacterias de flora genital, se debe reportar: "Presencia de bacterias de flora genital", no se realiza antibiograma. Se sugerirá (si no se ha realizado), investigar Chlamydia y Mycoplasma.

COMENTARIO: A nivel del laboratorio, el antibiograma será realizado sistemáticamente en las infecciones endocervicales del aparato genital superior, a los gérmenes patógenos aislados y a las cepas de gonococos. Para las bacterias que colonizan el aparato genital inferior, no está indicada la realización de un antibiograma, excepto en el caso de que la paciente sea portadora de Streptococcus del grupo B durante el tercer trimestre del embarazo.

Cuando se aislan enterobacterias, Enterococcus en cultivo puro, en gran cantidad en concordancia con la microscopía, se debe reportar el aislamiento con antibiograma y se podría agregar: "Bacteria raramente aislada como agente de uretritis; se sugiere investigar otras causas como Chlamydia, Micoplasmas, Trichomona, etc."

Se recomienda el uso de protocolos estandarizados apropiados para que en todos los niveles de los servicios de salud el tratamiento sea adaptado.

En secreción vaginal La microscopía siempre es útil para observar: presencia de levaduras presencia de neutrófilos presencia y predominio de bacterias presencia de Gardnerella spp. y Mobiluncus spp. Y otros anaerobios que ocasionan vaginosis, asociados a "células clave".

La estandarización del tratamiento asegura a todos los pacientes el mismo tratamiento apropiado, igualmente facilita la formación y la supervisión de todo el personal de salud, un hecho muy importante es que retardará la aparición de la resistencia a los antimicrobianos y juega un papel importante en el abastecimiento racional de medicamentos.

También es útil: Una notable cantidad de algoritmos de manejo de las infecciones de transmisión sexual se pueden encontrar en el manual publicado por la OMS "Guide pour la prise en charge des infections sexuellement transmisibles" que puede ser descargado a través de la red.

Para aislar Candida spp. y en el caso de una dolencia recidivante, identificación de especie (si se dispone), pudiendo ser necesario realizar test de sensibilidad.

Para aquellas personas que quieran profundizar en los conocimientos de este tema este es un buen texto para aquello.

Si durante la microscopía, se observan pocos neutrófilos, presencia de células epiteliales y bacilos de Doderlein y además se ha obtenido crecimiento de pocos gram positivos y/o escasas enterobacterias, se debe reportar:

15


"Presencia de bacterias de flora vaginal normal".

7 Johnson M. Vaginal discharge and itching. h t t p : / / w w w . m e d i c a l library.org/journals4a/vaginal_discharge.htm 8 Stanford E. Vaginitis h t t p : / / w w w . m e d i c a l library.org/journals/secure/gynecol/secure/Vaginitis.ht m 9 Référentiel National de Gynécologie 2003-2004. Universidad de Lyon. Francia. http://lyon-sud.univ-lyon1.fr/Gyneco/ 10 Bernard P. Les infections genitales. Diciembre 2002 h t t p : / / w w w - s a n t e . u j f grenoble.fr/SANTE/corpus/disciplines/gyneco/gyneco /88/leconimprim.pdf 11 Manual Merck. Gynecologic inflammation and infections. Capítulo 238. http://www.merck.com/mrkshared/mmanual/section18 /sec18.jsp 12 Zurita J. Recolección y transporte de muestras en microbiología clínica pp 155-156. Organización Panamericana de la Salud. 2004. 13 Manual de Microbiologia Clínica. Módulo V. "Detecção e Identificação de Bactérias de Importância Médica". http://www.anvisa.gov.br/divulga/eventos/biosseguran ca/manual_microbiologia.htm 14 Mandell, G. et al. Enfermedades Infecciosas. Principios y prácticas. Capítulo 214. Gardnerella vaginalis y especies de mobiluncus. Pp 2894-2898. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires, 5ta edición. 2002 15 Mandell, G. et al. Enfermedades Infecciosas. Principios y prácticas. Capítulo 95. Vulvovaginitis y cervicitis. Pp 1479-1500. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires, 5ta edición. 2002

Si se aislan numerosas colonias de enterobacterias o S. aureus y la microscopía sugiere alteración de la flora, reportar: "Presencia de bacterias de flora vaginal con predominio de: por ejemplo, E.coli, Enterococcus spp, S.aureus, etc". En estos casos no se justifica la realización de un estudio de sensibilidad a nivel del laboratorio. BIBLIOGRAFIA 1 Le POPI. CMIT (Collèges des Universitaires en Maladies Infectieuses et Tropicales), 8ava edición, 2003. pp 66 – 71, Montmorency, Francia. 2 Piver S., Manual of Gynecologic Oncology and Gynecology.First Edition, 1989. A Little Brown Spiral Manual. Capítulo 27, pp 321 – 335 3 Organisation Mondiale de la Santé, Guide pour la prise en charge des infections sexuellement transmissibles. 2001 Genève, Suisse. 4 Société Francaise de Microbiologie. Référentiel en Microbiologie Médicale (RÉMIC). Examen des sécrétions et exudats anogenitaux, Chapitre 3. Séconde édition. 2004, Francia. 5 Mandell, G. et al. Enfermedades Infecciosas. Principios y prácticas. Sección L. Enfermedades de los órganos reproductores y enfermedades de transmisión sexual. Pp 1457-1510. Editorial Médica Panamericana. Buenos Aires, 5ta edición. 2002 6 Advances in Gynecology. Journal of Obtetrics and Gynecology. Volumen 25298, Número 17, pp 43924655

16


ANTIBIOTICOS Y EMBARAZO Dr. Msc. Byron Núñez Freile

caso necesario.

El impacto mundial causado por el efecto teratogénico de la talidomida, alertó a los médicos de los posibles riesgos asociados a la prescripción de antibióticos durante el embarazo. Las gestantes utilizan antibióticos ( 17- 41% ) para una serie de patologías infecciosas en las que se expone al feto a una serie de riesgos, por lo que debemos administrar los antimicrobianos con un criterio riguroso que nos permita tomar en consideración parámetros farmacocinéticos, de eficacia y toxicidad, tanto para la madre como para el feto.

Farmacología Clínica del Feto.

Farmacología Clínica de la Embarazada

Las vellosidades coriónicas de la placenta, son la superficies que permiten la difusión de los antibióticos hacia el feto. Solamente las moléculas de antibióticos no ligadas a las proteínas del plasma materno, que no se hallen ionizadas, que sean liposolubles y de bajo peso molecular, son transferida al feto. Los antibióticos pueden tener un metabolismo placentario durante la transferencia fetal y el feto a la vez, excreta por su riñón los antibióticos en el líquido amniótico. En resumen, la farmacocinética de los antibióticos en el feto se ve afectada por el shunt de la vena umbilical alrededor del hígado, inmadurez metabólica hepática, disminución del clearance de creatinina y recirculación del antibiótico no metabolizado, del riñón al líquido amniótico y de allí al tracto gastrointestinal. En consecuencia se hace difícil predecir la farmacocinética de los antibióticos en el feto. Favor ver Tabla No 1.

Madre

En el embarazo ocurren cambios fisiológicos que pueden alterar la farmacocinética de los antimicrobianos . Estos cambios se caracterizan por disminución del vaciamiento gástrico y tránsito intestinal; la administración oral de los antibióticos se puede afectar por la náusea y el vómito, en tanto que la absorción de los antibióticos no se ve afectada. El contenido total de agua se incrementa en el embarazo hasta en 8 L, el volumen plasmático lo hace en un 50%, con un consecuente aumento del volumen de distribución. La albúmina desciende y por lo tanto los fármacos con baja liposolubilidad (que se ligan fuertemente a las proteínas), tienden a eliminarse más lentamente; de la misma manera, hay un más alto aclaramiento renal de los fármacos, determinado por un aumento de la filtración glomerular en la embarazada. Todo esto lleva a una disminución de los niveles plasmáticos maternos de los antibióticos, los cuales deben ser ajustados y compensados en

Por último, no debemos olvidar que el metabolismo de los antibióticos en el feto se afecta de manera importante en el momento del parto, ya que durante la gestación, la placenta sirve como una puerta de salida de los antibióticos hacia las sangre materna ( fase de equilibrio) y que en un recién nacido con inmadurez hepática y renal puede llevar al aparecimiento de efectos tóxicos por acumulación del fármaco, como es el caso del "síndrome del niño gris " con el uso de cloranfenicol. Toxicidad Fetal. Los efectos tóxicos de los antibióticos en el feto

17


varían con el período gestacional y la madurez fetal.

relación causa-efecto de un antibiótico teratogénico en un individuo determinado.

Teratogénesis.

Toxicidad fetal.

Aparece como lesiones orgánico fetales cuando se administra un fármaco con efecto teratogénico, durante el primer trimestre del embarazo( día 1 –70 de la gestación ). En los humanos, no siempre se puede encontrar una

Se ejerce por fármacos nocivos administrados durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Su acción nociva la realizan en aparatos y órganos ya formados, quedando la posibilidad de interrumpir o alterar su desarrollo o tener efectos tóxicos en los tejidos fetales. Los agentes con actividad antimetabólica como los antagonistas de los folatos son los potencialmente nocivos en este período. En el tercer trimestre, la acción nociva de los antibiótico se evidencia en la inmadurez que tiene el feto en metabolizar los agentes tóxicos y en la competencia de los fármacos por fijarse a las proteínas junto a sustancias endógenas ( bilirrubinas). Toxicidad neonatal. Se produce por la presencia de fármacos o sustancias tóxicas de vida media prolongada transferidas por la madre, y que en el momento del parto se retienen en el recién nacido, donde alcanzan concentraciones tóxicas luego de cortar el cordón umbilical, debido a la inmadurez hepática y renal fetal. Sistema de categorización farmacológica de riesgo fetal. El Food and Drug Administration (FDA) ha desarrollado un sistema de categorización de riesgo fetal a fármacos. Las categorías de seguridad para el feto se resumen en la Tabla No 2. Ninguno de los antimicrobianos de uso en la actualidad ingresan a la categoría A, que significa ser absolutamente seguros en el

Tabla No 1. Transferencia placentaria de los antibióticos. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

18

ANTIBIOTICOS Y EMBARAZO - Dr. Byron Núñez Freile

embarazo, basados en estudios controlados en humanos. En la Tabla No 3, puede observar una amplia lista de antibióticos, antiparasitarios, antituberculosos y antivirales con su respectiva categoría de riesgo fetal. Agentes antibacterianos específicos Aminoglucósidos. Todos sus integrantes tienen una potencial de nefro y ototoxicidad materno-fetal. La estreptomicina y la kanamicina son del la clase D debido a su asociación con daño fetal del octavo par. Esto ocurre predominantemente en el segundo trimestre (sexto mes). Beta lactámicos. Son ampliamente usados en todos los períodos de la gestación. Tanto las penicilinas como los inhibidores de betalactamasas son antibióticos seguros. Los inhibidores de beta-lactamasas

Tabla No 3. Categoría de riesgo fetal de los más importantes antibióticos. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

Tabla No 2. Categorías de seguridad de uso de fármacos en el embarazo. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

19


pueden provocar un test de Coombs Falso Positivo y no se ha demostrado toxicidad fetal para los mismos.

similares a la madre. Es categorizado en la clase B, a pesar de existir estudios en animales donde se aprecian efectos teratogénicos, mutagénicos y potencialmente carcinogénicos, mas no se ha evidenciado hasta la actualidad un efecto tóxico fetal en humanos. No se recomienda su uso en el primer trimestre.

Carbapenémicos. El imipenem-cilastatina tiene un uso restringido en el embarazo ( categoría C). No se ha demostrado efectos tóxicos o teratogénicos en animales y no hay estudios en humanos.

Quinolonas. El acido nalidíxico, precursor de las quinolonas es categorizado como de clase B y se ha usado muy a menudo en ITU. El resto de quinolonas se hallan en la clase C, y no son recomendadas en el embarazo debido a su efectos adversos en el cartílago de crecimiento.

Cefalosporinas. No se ha demostrado teratogenicidad para estos antibióticos. La presencia del radical metiltetra-tiazólico relacionado con el cefamandol, moxalactam, cefotetan y cefoperazona los ha relacionado en estudios con animales a infertilidad, por lo que se debe restringir su uso en humanos.

Sulfas. Han demostrado un potencial teratogénico en estudios animales, pero no en humanos. En el tercer trimestre se ha evidenciado hiperbilirubinemia y kernícterus neonatal por lo que no se recomiendan en este período de gestación.

Cloranfenicol. Su administración cerca del parto tiene el potencial de acumulación tóxica en el neonato , especialmente si es prematuro, desencadenando el síndrome del "niño gris"

Trimetoprim.

Macrólidos.

Se debe evitar su uso en el embarazo solo o en combinación con las sulfas.

Se contraindica el uso de estolato de eritromicina, debido a su incremento en el riesgo (10%) de producir ictericia colestásica. Claritromicina se halla en la categoría C.

Tetraciclinas. Se hallan contraindicadas en el embarazo por sus efectos con el normal desarrollo de los huesos y dientes. La exposición neonatal a las tetraciclinas, resulta en descoloración dental (amarillo-parduzca).

Monobactámicos. El aztreonam entra a la categoría B porque no ha demostrado teratogenicidad o toxicidad fetal.

Vancomicina.

Metronidazol.

Los datos en relación a su seguridad son escasos a pesar de su uso por más de 50 años. Se halla en la categoría C.

Este antibiótico pasa libremente la barrera placentaria y alcanza niveles séricos fetales

20

ANTIBIOTICOS Y EMBARAZO - Dr. Byron Núñez Freile

En resumen , cuando usemos un antibiótico en el embarazo debemos siempre pensar en : a. Prescribir solamente si el beneficio esperado para la madre es más grande que el riesgo para el feto. b. Todos los antibióticos deberían ser evitados en lo posible, durante el primer trimestre del embarazo. c. Los antibióticos que han sido usados ampliamente durante el embarazo y han demostrado seguridad, deberían ser prescritos preferentemente ante los nuevos antibióticos disponibles del mercado. d. Se deben usar las dosis efectivas más pequeñas para evitar la posible toxicidad. e. Pocos fármacos han demostrado ser teratogénicos, pero no se recomienda el uso de antibióticos en el primer trimestre del embarazo.

Korseniowsky O. Antibacterial agents in pregnancy. Infectious Disease Clinics of North America. Vol 9. No 3: 1995: 639 -651 Klaaasen C. Principios de toxicología y tratamiento de la Intoxicación.. En Bases Farmacológicas de la terapéutica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :73-86 Mensa J., Gatell J.M., Jiménez de Anta M., Prats G. Guía Antimicrobiana 2004. 14ta Edición. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004. O`Brien K., Steinhoff M. Neonatal Sepsis and Infections.En A practical approach to infectious Diseases. Ed. Reese R., Betts R.Little Brown & Company Fourth Edition. Boston. 1996: 66-95. Samaniego E. Farmacopatología. Reacciones adversas producidas por drogas. En Fundamentos de Farmacología Clínica. Edgar Samaniego. Sexta Edición. Ed. C.C.E. Quito. 2005. Vol I: 73-80 Xervicans J., Payá A. Antibióticos y gestación. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 105-111.

REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS Bergoglio R. Antibióticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. British Medical Association. Pregnancy. Appendix 4. British National Formulary. 49. March. 2005: 738-754 Gilbert D., Moellering R., Ellioupoulos G., Sande M. The Sandford Guide to Antimicrobial Therapy. 2005. 35th Edition. Antimicrobial Therapy Inc.

21

VAGINITIS Y ENFERMEDAD PELVICA INFLAMATORIA Dr . M.Sc. Byron Núñez Freile

Döderlein) que tienen la capacidad de fermentar el glucógeno y de esta manera disminuir el pH vaginal, lo que impide el crecimiento de otros microorganismos. Concomitantemente a esta flora se encuentran algunos hongos como las cándidas, las que pueden convertirse en patógenas cuando se altera el pH vaginal por supresión de la flora normal secundaria al uso de antibióticos. 4. Luego de la menopausia disminuyen los lactobacilos, para más tarde dar paso a una flora mixta caracterizada por la presencia de cocos y bacilos. La flora vaginal normal también incluye en menor cantidad, estreptococos hemolíticos del grupo B, estreptococos anaerobios, Prevotellas, Clostridios, Gardnerella Vaginalis y U. urealyticum. Por último, es necesario aclarar que el término

El Ecosistema Vaginal. La flora normal de la vagina se caracteriza por la presencia de bacterias y hongos cuyas poblaciones se modifican con la edad de la mujer en íntima relación a los influjos hormonales, de esta manera podemos dividir a esta dinamia microbiológica en cuatro períodos claramente definidos: 1. Poco después del nacimiento evidenciamos la presencia de lactobacilos aerobios en la vagina del recién nacido, por varias semanas. 2. Antes de la pubertad, la vagina se halla colonizada predominantemente por estafilococos, estreptococos y bacilos. 3. Desde la pubertad predominan los Lactobacillus aerophilus ( Bacilos de

1


"vaginosis", debe utilizarse en el contexto de la disbacteriosis vaginal (alteración de la flora normal) y que tratándose de la "vaginosis bacteriana", debemos suponer que es un estado inflamatorio previo al proceso estrictamente infeccioso de la vaginitis bacteriana.

especifica. En el abordaje diagnóstico de las vaginitis debemos indagar la duración de los síntomas, la actividad sexual, la presencia de mal olor luego del coito, comorbilidades, medicación administrada, métodos de anticoncepción e historia de enfermedades de transmisión sexual. Las principales características clínicas que diferencian a las vaginitis, se resumen en la Tabla No 1.

VAGINITIS Las vaginitis son una de las principales causas de consulta ginecológica y se caracterizan principalmente por la presencia de leucorrea e irritación vulvar. En este contexto pretendemos abordar las tres principales causas de vaginitis que en su conjunto representan el 90% de las causas infecciosas de las mismas como son: La vaginitis bacteriana, vaginitis candidiásica y vaginitis tricomoniásica. Debemos añadir que no toda secreción vaginal es resultante de un evento infeccioso, por lo que debemos realizar el diagnóstico diferencial con la vaginitis atrófica, la leucorrea fisiológica y la irritación local.

Estudio Microbiológico Vaginitis.

de

las

El abordaje microbiológico de la secreción vaginal, es la piedra angular en el diagnóstico de las vaginitis. Un examen simple, capaz de realizarse de manera inmediata en el mismo consultorio, ya que solo se necesita un microscopio para la observación directa. Se recomienda hacer varios extendidos de la muestra, para realizar las siguientes pruebas: 1. Examen en fresco con una gota de solución salina. 2. Examen con hidróxido de potasio al 10%. 3. Test de aminas. 4. Medición del pH.

Cuadro Clínico Los síntomas de la vaginitis no son específicos de las diversas variedades etiológicas, por lo que el diagnóstico adecuado, obliga a un minuciosa exploración vaginal especular combinada a una confirmación laboratorial

Con todos estos exámenes el abordaje diagnóstico de una vaginitis infecciosa es muy sensible y específico, y mediante el cual

Tabla No 1. Características clínicas de las vaginitis. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

2

VAGINITIS Y ENFERMEDAD PELVICA INFLAMATORIA - Dr. Byron Núñez Freile

podemos tener la certeza de manejar de manera adecuada este tipo de patologías. En la Tabla No 2. se sintetiza el diagnóstico diferencial laboratorial de las vaginitis. Vaginitis Bacteriana La vaginitis bacteriana es una infección de tipo anaeróbico asociada a una secreción genital "olor a pescado". En su fase inicial se produce una disbacteriosis vaginal que no tiene muchos síntomas, momento en el cual solo se aprecia un aumento de la flora de gardnerellas en detrimento de los lactobacilos, con ausencia de una respuesta leucocitaria evidente, estamos hablando de la "vaginosis bacteriana". El olor característico de esta patología se halla determinado por la presencia de aminas volátiles como productos del metabolismo anaerobio. Favor ver Figura No 1.

Figura No. 1. Secreción vaginal asociada a vaginitis bacteriana.

La vaginitis bacteriana se halla relacionada con la proliferación predominante de Gardnerella vaginalis antiguamente llamado Haemophilus vaginalis, asociados a especies de mobiluncus, Mycoplasma hominis, bacilos gram negativos anaeróbicos como prevotella, porphyromonas y bacteroides a más de peptostreptococcus. Al

Tabla No 2. Características laboratoriales de las vaginitis. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

3


examen microscópico es característico el hallazgo de las "Células Clave o Guía". Favor mirar Figura No. 2. Vaginitis Candidiásica Se caracteriza por la presencia de secreción blanquecina grumosa acompañada de prurito vulvo-vaginal importante. Esto motiva a una importante hiperemia vaginal y eritema vulvar. Ver Figuras No 3 y 4. Se halla causada por C. albicans (90%) y Cándida no-albicans como C. glabrata y C. tropicalis y C parapsilosis. Ver Figura No 5.

Figura No 3. Vaginitis candidiásica

Clínicamente se ha clasificado a la vaginitis candidiásica en una variante no complicada y complicada debido a la severidad de su presentación clínica, recurrencia, tipo de cándidas y comorbilidades asociadas al huésped, como se explica en la Tabla No 3. Vaginitis Tricomoniásica La tricomoniasis vaginal afecta a más de 180 millones de mujeres en el mundo. Es una de las Figura No 4. Vulvitis candidiásica infecciones genitales que por su alta prevalencia, facilita la transmisión del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Se considera que hasta un cuarto de las pacientes con tricomoniasis, son portadoras asintomáticas. Se caracteriza por la presencia de una secreción espumosa amarillo verdosa y con lesiones petequiales características en el epitelio cérvico vaginal ( aframbuesado). Ver Figura No 6. El agente etiológico, Trichomonas vaginalis, es un parásito uniflagelar y móvil fácilmente visible en fresco, en el extendido de la secreción

Figura No 2. Presencia de " Células Clave o Guía".

4


Figura No 5. Presencia de levaduras de Candida glabrata. vaginal. Ver Figura No 7.

Figura No tricomoniásica.

Tratamiento Antimicrobiano de las Vaginitis.

6.

Cérvico-vaginitis

fármacos en las secreciones vaginales es adecuada por cualquier vía de administración de las anteriormente descritas. En la Tabla No 4. encontrará un resumen de las recomendaciones terapéuticas para el manejo específico de las vaginitis más importantes.

El tratamiento antimicrobiano de las vaginitis, se lo puede realizar de manera empírica y específica. En el primer caso, la combinación de un nitroimidazólico añadido a un antifúngico, de manera tópica o enteral, son suficientes para ofrecer una cobertura adecuada. El tratamiento se recomienda en dosis única o múltiples que oscilan entre tres y siete días, administrados de manera tópica ( óvulos, tabletas vaginales, gel y cremas ) o enteral, ya que la biodisponibilidad de los

ENFERMEDAD PELVICA INFLAMATORIA La Enfermedad Pélvica Inflamatoria (E.P.I.) es la enfermedad de transmisión sexual más seria y costosa del sexo femenino. Más del 10% de las

Tabla No 3. Clasificación de la Vaginitis Candidiásica. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

5


Figura No 8. Salpingitis secundaria a E.P.I. Cuadro Clínico.

Figura No 7. Trichomonas vaginalis.

Microfotografía

Se caracteriza por la presencia de un amplio espectro de signos y síntomas, siendo los más comunes el dolor abdominal, la hipersensibilidad del bajo vientre, secreción vaginal, fiebre y escalofríos. Los criterios de Hager para el diagnóstico de la EPI se describen en la Tabla No 5.

de

mujeres en edad reproductiva reportan una historia de EPI, así como, el 1% de mujeres sexualmente activas sufren de esta infección anualmente. La EPI describe un conjunto de signos y síntomas infecciosos e inflamatorios derivados de la extensión de microorganismos patógenos desde el cérvix al tracto genital superior. La contiguidad de los órganos genitales afectados, añadida a la dificultad de precisar clínicamente su afectación individual ha motivado su denominación como EPI, la que abarca cervicitis, endometritis, parametritis, salpingitis, ooforitis, peritonitis, abscesos o cualquier combinación de ellas. Ver Figura No 8.

La severidad de la enfermedad se la define en cuatro estadíos descritos en la Tabla No 6. Tratamiento El tratamiento antimicrobiano se debe iniciar lo más pronto posible y el objetivo terapéutico de la EPI se resume a cuatro aspectos fundamentales: a) Eliminación de la infección y la inflamación del aparato reproductor femenino. b) Mejoría de los síntomas y signos clínicos. c) Prevención de secuelas. d) Erradicación de los agentes patógenos, tanto del paciente como de su compañero sexual. Se han definido dos políticas de tratamiento,

6


Tabla No 4. Tratamiento antimicrobiano de las vaginitis. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile uno ambulatorio, para las pacientes clasificadas en el estadío I o II en tanto que las pacientes en los estadíos II al IV se recomienda el manejo intrahospitalario. Además se sugiere ingresar a las pacientes en quienes se sospeche las siguientes características: a. Embarazo b. Dificultad para excluir otras patologías probables

c. Falta de adherencia o intolerancia para el tratamiento oral. d. Falta de respuesta al tratamiento ambulatorio luego de 48 horas. e. Presencia de abscesos tubo-ovárico o peritonitis f. Presencia de comorbilidades ( HIV, SIDA, Diabetes) g. Fiebre > 38,5 oC h. Presencia de DIU.

7


Tabla No 6. Severidad de la E.P.I. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile En la Tabla No 7. podrá apreciar una propuesta terapéutica adaptada del CDC para la E.P.I. con antibióticos disponibles en nuestro país. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS CDC. Enfermedad Pélvica Inflamatoria. MMWR. 1998: 47: 1-116

Tabla No 5. Criterios de Hager para el diagnóstico de E.P.I. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2005. 35th Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2005.

Tabla No 7. Tratamiento antimicrobiano de la E.P.I. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

8


Jawetz Melnik & Adelberg. Flora Microbiana Normal del Cuerpo Humano.Microbiología Médica. 17ma Edición 2002. Manual Moderno :215-220

Mensa J., Gatell J.M., Jiménez de Anta M., Prats G. Guía Antimicrobiana 2004. 14ta Edición. Barcelona. MASSON.2004 Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 16th Edit. Antimicrobial Prescribing Inc.Newton Penns. USA. 2004

Jijón A. Castillo C. Enfermedad Pélvica Inflamatoria. Metro Ciencia. 2005: 14(1): 15-23

Sobel J. Vaginitis. New England Journal Medicine. 1997 ; 337: 1896-1903.

Lebherz T. Infectious. Infectious and benign diseases of the vagina, cervix and vulva.. En Essentials of Obstetrics and Gynecology 3 rd Edition. Hacker N. & Moore J. Saunders Comp. 1998. 399- 411.

Wiesenfeld H., Swet R. Gynecologic and Obstetric Infections. A practical Approach to infectious Diseases 4th Ed. Reese R., & Betts R. Little Brown and company. 1996: 559-577

Mc Gregor J. Pelvic Inflamatory Disease. En Essentials of Obstetrics and Gynecology 3 rd Edition. Hacker N. & Moore J. Saunders Comp. 1998. 446-454

Xercavins J., Polo A . Infecciones en Ginecología. EPI. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 591-607.

Mc Cormack W. Vulvovaginitis and Cervicitis. En Principle and Practice Infectious Diseases. Mandell, Douglas & Bennet. 6th Ed. Elsevier Inc. 2005:1357-1372. Marazzo J. Vulvovaginal candidiasis. BMJ. 2002;325 : 586-587

9


EVALUACION 9 corresponde a los criterios mayores. ¿ Cuál de los siguientes?

1. Una mujer embarazada, presenta episodio palúdico. ¿Cuál de los siguientes antimalárico está catalogado como de categoría X y por lo tanto se contraindica en la misma? a. b. c. d. e.

a. b. c. d.

Mefloquina Cloroquina Quinidina. Quinina. Sulfadoxina- pirimetamina

5. En un paciente con absceso hepático amibiano, que presenta buena tolerancia a los alimentos y al cual usted prescribe metronidazol 500 mg - IV - q8h. ¿ Cree usted que desde los aspectos famacocinéticos se halla realizando un tratamiento adecuado?

2. En una sala de neonatología se diagnostica el síndrome del niño gris en un neonato prematuro. ¿ Cuál de los siguientes antibióticos lo considera como causal? a. b. c. d. e.

a. Verdadero b. Falso.

Sulfas. Metronidazol. Aminoglucosidos Cloranfenicol Macrólidos

6. Cuando usted asocia metronidazol a una terapia combinada para una infección intraabdominal, está realizando una cobertura para qué tipo de gérmenes?

3. En una paciente diagnosticada de vaginitis, en la que se halla una leucorrea maloliente, blanco grisácea y un test de aminas positivo, la presencia en el fresco de un protozoario móvil y flagelado. ¿ Qué tratamiento recomendaría de manera empírica? a. b. c. d. c.

Historia y presencia de dolor en hipogastrio Dolor a la movilización cervical Dolor anexial (puede ser unilateral) Fiebre > 38 o C

a. b. c. d. e.

Enterococos. Bacteroides. Estafilococos E. coli. Pseudomonas

7. Frente a la presencia de un abscesode la glándula de Bartholino,está indicado:

Fluconazol Metronidazol Clindamicina a+b+c b+c

a. Determinación de pH vaginal y cultivo de secreción. b. Inicio de terapia antimicrobiana empírica con cefalosporinas de tercera generación por 3 días. c. Investigar la presencia de Neisseria

4. Dentro de los criterios de Hager para el diagnóstico de la enfermedad pélvica inflamatoria, hay uno de los siguientes que no

26


gonorrhoeae y enterobacterias como primera causa de infección. d. Inicio de terapia con penicilinas antiestafilocócicas por ser el S.aureus el principal causante de la afección. e. Drenaje quirúrgico del absceso como primera alternativa terapéutica.

inferior b. Es mandatario el antibiograma en presencia de un streptococcus B hemolítico del grupo B. c. En caso de uretritis, el aislamiento de una enterobacteria, descarata la posibilidad de otrosagentes causales de la misma. d. El desarrollo de enterobacterias o S.aureus en una secreción vaginal se realizará y reportará un estudio de sensibilidad antibiótica.

8. El estudio de una secreción vaginal, brinda información orientadora para iniciar un tratamiento adecuado, señale lo correcto:

10. Con respecto a Gardnerella vaginalis, señale lo correcto:

a. Un pH vaginal menor a 4,5, es evidencia de vaginosis bacteriana y obliga a iniciar tratamiento. b. Frente a la presencia de Trichomonas se inicia terapéutica con metronidazol 2 g por 3 días. c. Un resultado negativo de la prueba de KOH para hongos,descarta la etiología micótica de la vaginitis. d. El aislamiento en un cultivo de una enterobacteria,es indicación para iniciar tratamiento antibiótico. e. En presencia de Trichomonas no se recomienda terapéutica tópica, sino sistémica.

a. Trimetoprim+Sulfametoxazol tiene una actividad bactericida por antagonismo competitivo del PABA (para síntesis de ac.fólico) b. El aislamiento de G.vaginalis es siempre predictivo de la presencia de una vaginosis bacteriana. c. La presencia o ausencia de lactobacilos no es un factor a tomarse en cuenta como riesgo para presentar una infección por G.vaginalis. d. La desventaja del metronidazol es que afecta a la flora lactobacilar, que dificulta un repoblamiento vaginal luego del tratamiento. e. Todas las opciones son falsas.

9. Una vez que el laboratorio ha identificado la presencia de un agente infección en tracto genital, se recomienda. a. Realizar antibiograma de cualquier bacteria aislada de una muestra de tracto genital

La evaluación estará activa en la Web hasta el 31 de mayo, fecha en la que se bloqueará el acceso.


27

AT 02 X 05 01

MICROBIOLOGIA INTESTINAL Dr. Santiago Escalante.

blandas por al menos tres ocasiones por día con menos de 14 días de evolución. Una diarrea de inicio agudo que evoluciona durante más de dos semanas se llama persistente y ella se vuelve crónica si evoluciona durante más de cuatro semanas.

Manejo por laboratorio de la diarrea aguda La diarrea aguda es una causa importante de morbi-mortalidad en pacientes pediátricos. Se estima que durante los dos primeros años de vida, en América Latina, los niños presentan un promedio de 2.7 episodios por año. En los adultos, se reporta una incidencia variable que va desde el 0.75 a 1 episodio de diarrea por persona y por año. Según estos datos vemos que la diarrea se presenta en un promedio de un episodio por año y por persona, que en la mayoría de los casos es en grupos específicos de la población general consistente en niños menores de 2 años, viajeros, personas expuestas a agua y alimentos contaminados, hombre homosexuales, personas inmunodeprimidas, entre los principales.

Existen cuatro mecanismos fisiopatológicos que pueden estar involucrados en la producción de una diarrea. Uno o más de estos factores pueden jugar un papel significativo dentro del proceso diarreico. - Motilidad intestinal anormal. (diarrea motora) - Incremento de la permeabilidad vascular o mucosa con el consiguiente aumento de líquidos y electrolitos en la luz intestinal (diarrea secretora) - Exudación de moco, sangre y proteínas a la luz intestinal (diarrea inflamatoria) - Solutos osmóticamente activos no absorbibles a nivel de la luz intestinal. (diarrea osmótica)

Según la OMS, una diarrea aguda está definida por la emisión de heces líquidas o

Todos los episodios de diarreas agudas no tienen como origen un agente infeccioso; es

1


en las semanas anteriores al episodio diarreico. Consultar sobre si la diarrea cambia con el ayuno. Establecer un historial familiar pasado.

decir, la búsqueda de un agente infeccioso frente a toda diarrea aguda representaría un costo demasiado elevado por un rendimiento de menos del 1%.

La información acerca de las características de las heces y la localización de cualquier tipo de dolor acompañante puede indicar el sitio del desorden intestinal. Así, cuando el volumen de la diarrea es constantemente grande, el problema está probablemente localizado en el intestino delgado o colon proximal. Este tipo de heces son líquidas y no presentan sangre macroscópica. Y el dolor, si estuviera presente, tiende a ser intermitente y localizado en el área periumbilical o en el cuadrante inferior derecho.

En aquellos episodios diarreicos agudos cuyo origen supuesto sea la presencia de microorganismos patógenos en el tracto gastrointestinal se deberá tomar en consideración que no solamente el origen puede ser bacteriano, sino que además los parásitos, virus y adicionalmente levaduras podrán jugar un papel importante como factor etiológico de una diarrea. Al igual que en todos los demás exámenes microbiológicos realizados en la práctica diaria de un laboratorio, una solicitud de coprocultivo deberá incluir un mínimo de información clínicoepidemiológica que permitirá orientar de mejor manera el estudio a realizar. Es común recibir solicitudes insuficientemente documentadas lo que hace del coprocultivo el menos eficiente de los exámenes bacteriológicos. Se registra que hasta un 60% de los coprocultivos realizados en un laboratorio tienen un resultado negativo.

Cuando el volumen de la diarrea es pequeño, el problema está probablemente localizado en el colon izquierdo o en el recto. Estos pacientes se quejan a menudo de una urgencia para defecar, pero emiten únicamente pequeñas cantidades de heces, acompañadas de flatos y ocasionalmente mezcladas con moco, sangre o pus. El dolor es continuo y localizado en el hipogastrio, cuadrante inferior izquierdo o derecho o en la región sacra. El dolor a menudo cede con el movimiento intestinal o el paso de flatos.

Un coprocultivo requiere de un algoritmo definido, de medios de cultivo específicos, de un análisis minucioso de los mismos basado en una sospecha clínica. Es necesario recalcar que en un coprocultivo estándar no son buscados todos los gérmenes causantes de diarreas, por ello es importante que el médico solicite en función de los datos clínicos del paciente una búsqueda específica que requerirá la utilización de medios de cultivo particulares. A pesar de todos estos cuidados la baja sensibilidad de un coprocultivo lo convierte en uno de los exámenes microbiológicos más caros en relación con los resultados obtenidos.

Una buena selección de los exámenes a realizar, si éstos fuesen necesarios, aumentarán la probabilidad de que el laboratorio ayude con información valiosa dentro del proceso de diagnóstico para una diarrea aguda. Entonces nos planteamos la siguiente pregunta: cuándo debería ser solicitado un coprocultivo frente a un proceso diarreico agudo? Con esta revisión abordaremos tal interrogante y trataremos de dar un algoritmo práctico de decisión. En presencia de una diarrea banal con menos de tres días de evolución no se deberá solicitar ningún examen complementario y el tratamiento deberá ser sintomático asegurando una buena reposición hídrica. No se debería prescribir un examen de coprocultivo sino luego de haber eliminado mediante el interrogatorio una causa no infecciosa de diarrea aguda.

Un buen interrogatorio ayudará a identificar la categoría diagnóstica más apropiada. Se debe consultar sobre el aparecimiento de la diarrea, la duración, la severidad de los síntomas (fiebre, heces con sangre, dolor abdominal). Consultar además sobre historias recientes de viajes, ingestión de comida inusual o exposición a personas enfermas. Además investigar sobre el uso de medicación prescrita o autoadministrada (especialmente antibióticos)

Si un posible origen infeccioso de la diarrea se sospecha debido al entorno epidemiológico en que se presenta el cuadro, a la intensidad de

2

MICROBIOLOGIA INTESTINAL - Dr. Santiago Escalante

las manifestaciones clínicas y al terreno subyacente (gravedad potencial en los sujetos debilitados por entidades acompañantes tales como desnutrición, inmunosupresión, etc.) se deberá solicitar un coprocultivo para confirmar tal sospecha. Las indicaciones de una investigación por laboratorio de una diarrea aguda son limitadas esencialmente para cinco grupos de enfermos determinados bajo criterios clínicos, los cuales se resumen en el Cuadro 1.

-

Diarreas agudas esporádicas con o sin síndrome disentérico: en este caso un coprocultivo y un examen parasitológico deberán ser solicitados sistemáticamente.

-

Diarreas agudas que se presentan luego de la toma de antibióticos, en este caso la diarrea es secundaria a Clostridium difficile. En este caso se deberá solicitar la investigación de toxinas en las heces mediante técnica de ELISA

La presente revisión se centra en el diagnóstico de las diarreas agudas de origen infeccioso. En la práctica una diarrea aguda infecciosa puede ser debida a dos mecanismos fundamentales, estos son:

Luego de identificados estos grupos de enfermos los exámenes solicitados dependerán del cuadro clínico que presenta el paciente, los dos más frecuentes son:

Cuadro 1 Adaptado por: Dr. Santiago Escalante

3


-

Invasivos: que se presentan con un cuadro clínico disenteriforme por acción y penetración de los gérmenes patógenos a nivel de la pared intestinal.

-

Por acción de toxinas: con un cuadro coleriforme por acción de una toxina producida por gérmenes patógenos que conllevan una hipersecreción de agua y electrolitos por el enterocito.

técnica de aglutinación en partículas de látex. La lactoferrina es una glicoproteína ligada al hierro liberada de los leucocitos en el curso de una reacción inflamatoria. Se encuentra específicamente en los polimorfonucleares y no en los linfocitos o monocitos. Es sumamente útil como un marcador en las heces de los pacientes afectados de diarrea cuya etiología probable es la presencia de bacterias invasivas en el intestino. Con respecto a la investigación microscópica de leucocitos en heces, vale la pena anotar que ciertas publicaciones indican la importancia de dicha investigación en pacientes ambulatorios como un fuerte predictor de la presencia de bacterias patógenas invasivas en las heces, pero que se convierte en una herramienta con poco valor en la ayuda diagnóstica en los pacientes hospitalizados que presenten una diarrea aguda.

Con esta base, podemos distinguir: -

La diarrea llamada "invasiva" de origen bacteriano, en este tipo de presentación de la diarrea podemos incluir aquellas producidas por gérmenes tales como Shigella, Salmonella, Campylobacter, Yersinia, E.coli enteroinvasivas (EIEC). Con una frecuencia menor E.histolytica.

-

La diarrea "hídrica" de origen viral en donde el principal exponente es el Rotavirus. De origen bacteriano con la clásica y conocida infección por V.cholerae, E.coli enterotoxigénica (ETEC), diarreas producidas por toxinas, principalmente la toxina A de S.aureus, o por toxinas de Bacillus cereus. De origen parasitario podemos incluir al Cryptosporidium cuya manifestación clínica se caracteriza por una diarrea hídrica, abundante y de instalación rápida.

Frente a toda sospecha de una infección intestinal, sería extremadamente pesado, costoso y a menudo falto de valor el buscar todas las causas bacterianas posibles. Se propone la búsqueda dentro de la flora compleja del intestino ciertas especies que puedan ser patógenas. En un coprocultivo "estándar" practicado en un laboratorio, se deberá incluir habitualmente la búsqueda de especies de Salmonella, Shigella, Campylobacter y adicionalmente evaluar la posibilidad de búsqueda de Yersinia. Adicionar la búsqueda de bacterias específicas según el contexto epidemiológico en el que se presentan los casos de diarrea, ej. Vibrio cholerae.

Los arriba citados son los agentes etiológicos más comúnmente encontrados y frente a los cuales existen exámenes complementarios de fácil ejecución. Pero por otro lado, vale la pena citar que existirán agentes virales o bacterianos, frente a los cuales los exámenes de laboratorio son de difícil ejecución y no pueden ser realizados como parte de una investigación rutinaria o simplemente no se encuentran a disposición.

Ciertas bacterias deberán ser investigadas en función de algunos criterios de orientación.

Si existe una alta sospecha de un proceso infeccioso agudo, el Comité de Guías de Parámetros Prácticos del Colegio Americano de Gastroenterología (ACG PPGC) recomienda un tamizaje mediante la investigación de leucocitos fecales, sea por microscopía o por la detección de lactoferrina en heces mediante

4

-

Los siguientes gérmenes son comúnmente responsables de una disentería o enteritis purulenta (PMN en las heces) o sangrante: Shigella, Campylobacter, Salmonella, E.coli enteroinvasivas.

-

Aquellos habitualmente responsables de una diarrea acuosa: Vibrio cholerae, E.coli enterotoxigénicas, Clostridium perfringens, Aeromonas hydrophila, Vibrio

MICROBIOLOGIA INTESTINAL - Dr. Santiago Escalante

parahemolyticus. -

Los siguientes gérmenes son frecuentemente responsables de síndromes abdominales dolorosos, a menudo febriles con o sin diarrea: Yersinia enterocolitica, Campylobacter, Salmonella.

-

Ciertos gérmenes pueden ser responsables de toxi-infecciones alimentarias. Se trata aquí de casos de vómito y diarrea presentados en una colectividad. Se presentan sin fiebre y con un período de incubación corto (1 a 4 horas) en el caso de S.aureus o B.cereus; o febriles y con un período de incubación largo (12 a 72 horas) en el caso de Salmonella, Clostridium perfringens o V.parahaemolyticus.

-

coprocultivo rutinario y de ese 10% restante que pertenece a la flora aerobia, el 80% de ella está compuesta de E.coli, deberemos recalcar que dicha especie bacteriana tiene una fuerte probabilidad de ser el origen de un proceso diarreico. Anotando además que una investigación de E.coli se guía únicamente por una presencia de dismicrobismo (pureza o predominio de un tipo particular de colonias) en un medio de cultivo no inhibidor como solo factor que orienta a una etiología diarreica por E.coli. Para completar la reflexión, exámenes diagnósticos de dichas E.coli están disponibles únicamente en laboratorios especializados, estas pruebas incluyen cultivos celulares y biología molecular. En un futuro, esperamos que nuevas técnicas de identificación, de fácil ejecución y baratas estén disponibles para solventar este vacío diagnóstico laboratorial frente a un proceso diarreico.

Los siguientes gérmenes pueden ser responsables de diarreas luego de una antibioterapia prolongada: levaduras (C.albicans), Clostridium difficile, S.aureus, P.aeruginosa. El examen directo, en este tipo de diarreas, es de gran importancia ya que los gérmenes involucrados deberán presentarse en una cantidad abundante luego de la coloración Gram.

Luego de que el laboratorio haya realizado la identificación de la bacteria involucrada en el proceso diarreico, se deberá realizar un antibiograma orientado al tipo de bacteria que haya sido aislada. Según la recomendación del CLSI (antes NCCLS) se deberá probar en casos de Salmonella y Shigella únicamente ampicilina, una fluoroquinolona y la asociación de trimetoprim+sulfametoxazol. Recordar que los aminoglucósidos estudiados en el laboratorio para Salmonella y Shigella pueden aparecer como sensibles in vitro pero no ser efectivos in vivo, por lo tanto no deberán ser utilizados. Para organismos tipo Campylobacter no existen puntos de corte según el método de difusión para antibiogramas, se deberá considerar que su estudio requiere otras técnicas de laboratorio que no son realizadas de rutina (Concentración Mínima Inhibitoria, CMI). Las moléculas estudiadas incluirán ciprofloxacina, doxiciclina, eritromicina, gentamicina.

Haciendo una mención especial, vale la pena anotar que diferentes variedades de Escherichia coli han sido involucradas como factores etiológicos de procesos diarreicos. Así tenemos las Escherichia coli enterotoxigénica (ETEC), Escherichia coli enteropatógena (EPEC), Escherichia coli enteroinvasiva (EIEC), Escherichia coli enterohemorrágica (EHEC), Escherichia coli enteroagregativa (EAEC) y finalmente las Escherichia coli de adhesión celular de tipo difuso (DAEC) esta última con pocos estudios pero que la relacionan con procesos diarreicos acuosos sin sangre y sin leucocitos fecales. Existe una revisión al respecto de todas las E.coli potencialmente diarreogénicas publicado por la Sociedad Americana de Microbiología que se recomienda revisar para profundizar en el tema.

La elección del tratamiento será guiada por el proceso que ocasiona la diarrea y por los resultados del coprocultivo. Si la diarrea está ocasionada por la acción de una enterotoxina el tratamiento reposa esencialmente en el reequilibrio hidro-electrolítico. En cambio si la

Si recordamos que del 100% de la flora microbiana fecal, el 90% pertenece a flora anaerobia, la cual no es investigada en un

5


afección es producto de una infección bacteriana con invasión de mucosa y en ocasiones riesgo de difusión sistémica, el tratamiento reposará sobre la base de rehidratación y según el caso, antibioterapia.

que hay múltiples factores que originan un proceso diarreico, no necesariamente ligados a etiología infecciosa. Bibliografía

La terapia antibiótica empírica en ausencia de una evaluación microbiológica es garantizada para ciertas poblaciones con infecciones entéricas agudas. Sin embargo se deberá tomar en cuenta el aumento de las resistencias a los antimicrobianos de primera elección utilizados para el manejo de las diarreas agudas infecciosas que ameriten tal tratamiento, tales como las fluoroquinolonas, la asociación trimetroprim+sulfametoxazol, ampicilina entre las principales.

1 Friedman, H., Problem Oriented Medical Diagnosis, Fourth edition, 1987, Little Brown and Co. Boston, USA. 2 Référentiel en Microbiologie Médicale (RÉMIC), 2004, Société Francaise de Microbiologie. Séconde édition. Francia. 3 Cursos de Gastroenterología de la Universidad Necker, París, Francia. http://www.educ.necker.fr/cours/gastro/diarrheeaigue. pdf 4 Le POPI. CMIT (Collèges des Universitaires en Maladies Infectieuses et Tropicales), 8ava edición, 2003. pp 59 – 61, Montmorency, Francia. 5 McCray W., Krevsky B., Diagnosing diarrea in adults: a practical approach. Medscape, 1998. 6 ANAES (Agence Nationale d’Accréditation et d’Evaluation en Santé). Indications des examens de selles chez l’adulte. Gastroenterol Clin Biol, 2003; 27, pp 627642. Masson, Paris. 7 Smith, LL., Thier S. Fisiopatología. Principios biológicos de la enfermedad. Segunda Edición, Editorial Panamericana. Pp 1100 – 1102, 1989. Buenos Aires, Argentina. 8 Desremaux P., Prise en charge diagnostique et thérapeutique d’une diarrhée aiguë de l’adulte immunocompétent. Service de Maladies de l’Appareil Digestif et de la Nutrition. CHU Lille. 9 Aubry P., Diarhées Infectieuses. Actualités 2003. Médicine Tropicale. Diplôme de Médicine Tropicale des Pays de l’Océan Indien. http://medecinetropicale.free.fr/cours/diarrhees_infectie uses.htm 10 Gerrant R, et al. Measuremente of fecla lactoferrin as a marker of fecal leukocytes. Journal of Clinical Microbiology, Mayo, 1992. pp 1238-1242. Vol 30, Num 5. 11 Savola, K. Fecal leukocyte stain has diagnostic value for outpatients but not inpatients. Journal of Clinical Microbiology. Enero 2001. pp 266-269. Vol 39, Num 1. 12 Fauchère J. Examens cytobactériologiques au tours des infections digestives. Bactériofiches. Capítulo 12. pp 149167. 1990. Editorial Ellipses, París. 13 Nataro J., Kaper J. Diarrheagenic Escherichia coli. Clinical Microbiology Reviews. Enero 1998, pp 142201. Vol 11, Num 1. American Society for Microbiology. 14 Germani Y. Méthodes de laboratoire. Pouvoir entéropathogène des bactéries. (Escherichia coli agents d’entérites). Institut Pasteur. 1995, Paris. 15 Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing; Fifteenth Informational Supplement. Clinical and Laboratory Standards Institute. Enero 2005. Vol 25. Nº 1. 16 Hines J., Nachamkin I. Effective use of the clinical microbiology laboratory for diagnosing diarrheal diseases. Clinical Infectious Diseases. University of Chicago Press. 1996. Vol 23. pp 1292-1301.

En un objetivo más allá del clínico, el antibiograma de cepas aisladas en las heces deberá ser tomado como un indicador útil para analizar la situación de la resistencia bacteriana a los antibióticos. Si consideramos el hecho de la transferencia de información genética, sobretodo plasmídica, que ocurre en el mundo bacteriano, y sabemos que la más alta tasa de intercambio genético ocurre en el suelo y también en tracto gastrointestinal en donde coexisten innumerables especies distintas de bacterias, podremos prever que la difusión de la resistencia puede en algunos tipos de cepas bacterianas (enterobacterias) tener como posible punto de partida la esfera gastrointestinal. Deberemos recordar que pocas son las entidades en que se requiere el uso de antibióticos como parte del manejo de las diarreas agudas, por ello se recomienda hacer un uso adecuado de ellos y únicamente en los casos requeridos. En conclusión, el diagnóstico bacteriológico de las infecciones digestivas requiere de una orientación clínica para la búsqueda de las etiologías más probables, seguida de una búsqueda específica de las bacterias responsables, sin dejar de lado las otras probables causas de diarrea tales como virales, parasitarias o micóticas. En la mayor parte de las diarreas investigadas en el laboratorio no se evidenciará ninguna causa bacteriana puesto

6


DIARREA INFECCIOSA AGUDA Dra. Paulina Celi

TRANSMISIÓN:

DEFINICIONES:

La diarrea infecciosa aguda es adquirida en la mayoría de los casos por la vía fecal oral. La infección ocurre generalmente por contacto directo con el patógeno y las condiciones de hacinamiento predisponen a su adquisición. La ingestión de agua y comida contaminada con el patógeno es una forma muy común de transmisión de la enfermedad . En nuestros países la diarrea es endémica, generalmente por la contaminación fecal de agua y alimentos. En algunas regiones del mundo, el comportamiento de la diarrea es estacional, en cuanto a sus formas de presentación y los patógenos responsables.

Independientemente de su etiología la diarrea tiene una definición clínica sobre la que hay un acuerdo general que es el de que tres o más episodios de heces líquidas, o cualquier episodio de heces líquidas con presencia de sangre en 24 horas, es considerado diarrea.. Esta definición puede ser modificada en algunos casos, como por ejemplo en el de la diarrea del viajero, en la que se incluyen otros síntomas como vómito y dolor abdominal. Cuando los síntomas no duran más de 14 días se considera a la diarrea aguda. Algunos autores utilizan el término crónica cuando la diarrea excede un mes de duración.

FISIOPATOLOGÍA:

La causa final de la diarrea se la obtiene aislando el patógeno en las heces, ninguna técnica no directa o enzimática para identificar el patógeno, ni tampoco la reacción en cadena de la polimerasa, ha mejorado la sensibilidad de este método. Si es que no es posible realizar el diagnóstico etiológico, el diagnóstico podría realizarse con el comportamiento clínico y los datos epidemiológicos. .

En las infecciones intestinales , un patógeno penetra y coloniza un área del intestino. Existen algunas excepciones como por ejemplo el caso de la ingestión de toxinas producidas por los mismos patógenos. Para que la bacteria pueda colonizar al intestino tiene inicialmente que adherirse al epitelio para lo cual la bacteria cuenta con moléculas de adhesión similares a la lectina que interactúan con moléculas de las vellocidades intestinales . Estas adhesinas son patógeno y huésped específicas. Los patógenos producen diarrea por tres mecanismos:

INCIDENCIA: Estudios multicéntricos randomizados en los 90 permitieron identificar 3 millones y medio de muertes anuales debidas a episodios diarreicos alrededor del mundo. Estos decesos han ocurrido principalmente en países en vías de desarrollo. La incidencia estimada en el mundo desarrollado por ejemplo es de 1 a 1.5 episodios por persona y por año en los Estados Unidos y 0,95 episodios por persona en Gran Bretaña. En los países en vías de desarrollo esto aumenta en forma importante , las estadísticas vitales del Ecuador reflejan que una de las más importantes causas de muerte en niños y ancianos siguen siendo los episodios diarreicos agudos.

1. Algunos patógenos sin producir lesiones de la mucosa generan la presencia de enterotoxinas que promueven la secreción intestinal excesiva ( tal es el caso de Staphylococcus aureus , Bacillus céreus, Clostridium botulinum ) . 2. Existen patógenos que destruyen la integridad de la mucosa mediante mediadores citotóxicos, que pueden o no causar la penetración de la bacteria. 3. Algunos patógenos tienen en cambio la posibilidad de producir invasinas . las cuales instigan a la célula huésped a iniciar un proceso endotóxico dependiente de energía . Este proceso culmina en la

7


momento no ha requerido actualización y refleja fielmente las características del diagnóstico clínico y el tratamiento de la diarrea infecciosa aguda a la luz de la Medicina Basada en Evidencia . Cuadro 1.

penetración del microorganismo y la destrucción de la mucosa. ( Shigella, E. Coli enteroinvasiva ) 4. Existen patógenos como el rotavirus que no producen endotoxinas pero sí una disrupción de la mucosa por mecanismos no muy conocidos.

En cuanto a las recomendaciones para el diagnóstico y tratamiento de la diarrea infecciosa aguda podemos decir que : En el caso de exposición probada a comida de mar debe cultivarse inmediatamente para especies de Vibrio ..La diarrea del viajero que no responde al tratamiento con Trimetropín sulfametoxazol debe tratarse como abajo se indica Si hay dolor abdominal persistente y fiebre, debe cultivarse rápidamente para Yersinia enterocolítica. De haber dolor abdominal en el lado derecho del abdomen, sin fiebre alta pero con sangrado en heces debe cultivarse para Escherichia Coli productora de Shiga toxina (STEC) O157. La Proctitis en homosexuales sintomáticos debe realizarse sigmoideoscopía . Si hay compromiso únicamente de los 15 cms. distales implica herpesvirus, gonococo, chlamydia, o syphilis ; si hay colitis más proximal debe descartarse Campylobacter, Shigella, Clostridium difficile, el caso de diarrea no inflamatoria sugiere giardiasis. Si hay síndrome hemolítico urémico post diarrea las heces deben cultivarse para STEC O157 . Un test de lactoferrina o la presencia de leucocitos pueden ayudar a documentar inflamación, la cual está a menudo presente en la colitis invasiva por Salmonella, Shigella, o Campylobacter, siendo más severa en los casos de colitis por C. difficile Algunos expertos recomiendan administrar antimicrobianos en las personas con diarrea con sangre. Se deben descartar causas parasitarias de diarrea pudiéndose realizar pruebas inmunoenzimáticas para Giardia y Cryptosporidium; coloraciones especiales para BAAR para Cryptosporidium, Cyclospora, Isospora, o especies de Mycobacterium. Cuadro 2.

En el organismo penetran por distintas vías cerca de 9 litros de fluidos, y únicamente 0,15 litros salen del tracto intestinal en forma de heces, se puede pensar que existe un mecanismo altamente eficiente de absorción., mediado por canales de transporte que son específicos en su ubicación y en las substancias que deberán absorber. De acuerdo a su presentación clínica y su mecanismo de acción podemos clasificar los episodios diarreicos en dos síndromes clínicos ( el síndrome diarreico no inflamatorio y el síndrome diarreico inflamatorio ) . El primero en el cual se pierde abundante cantidad líquidos, mayor a un litro por día , o síndrome diarreico no inflamatorio, es autolimitado y requiere únicamente terapia de soporte, en las heces hay ausencia de sangre o pus y el individuo se encuentra generalmente afebril .Esta presentación ocurre generalmente en el caso de la intoxicación alimentaria por Staphylococo, Rotavirus, agente Norwalk , Giardia lambia,. Cryptosporidium y Vibrio Cholerae . El síndrome inflamatorio se caracteriza por heces muy frecuentes, de pequeño volumen , las cuales pueden contener sangre y van acompañadas de tenesmo , fiebre o dolor abdominal severo . Los organismos infecciosos causantes de ese síndrome incluyen Salmonella, Shigella, Campylobacter , E Coli entero hemorrágica, E coli enteroinvasiva, Clostridium difficile , Entoameba histolytica y Yersinia. Los leucocitos fecales y la sangre oculta son frecuentes en las heces . MANEJO DE LA DIARREA INFECCIOSA AGUDA:

Recomendaciones clinicas Rehidratación inicial. El principal riesgo de la enfermedad diarreica es la deshidratación y en los países subdesarrollados la malnutrición. Así el tratamiento inicial debe incluir la

En el año 2001, la Sociedad Americana de Infectología , publicó un documento de consenso sobre el manejo de la Diarrea Infecciosa Aguda, este documento hasta el

8

DIARREA INFECCIOSA AGUDA - Dra. Paulina Celi

Cuadro 1 - Adaptado por: Dra. Paulina Celi

9


Cuadro 2 Adaptado por: Dra. Paulina Celi de diarrea , que incluyan hipotensión postural y disminución del fluido urinario podría significar que el paciente tenga mayores necesidades de rehidratación. Las soluciones de rehidratación recomendadas por la OMS (e.g., Ceralyte, Pedialyte, o soluciones genéricas)pueden ser encontradas en farmacias locales sin receta

rehidratación y puede ir acompañado de glucosa oral o líquidos que contengan soluciones de electrolitos en la mayoría de los casos. Sin embargo, muchos pacientes con una diarrea moderada pueden prevenir la deshidratación ingeriendo fluidos extra como jugos claros y sopas. En los casos más severos

10


también de enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa). La presencia de placas elevadas como pseudomembranas es diagnóstico de la colitis pseudomembranosa. La biopsia de mucosa rectal, especialmente en presencia de úlceras, puede ser de gran utilidad en la identificación de E. histolytica, granulomas, amiloidosis o enfermedad de Whipple. La endoscopia es útil para el diagnóstico de linfoma y Sarcoma de Kaposi en pacientes con SIDA, así como la histología en la enteropatía por el VIH. En ocasiones será necesario establecer el diagnóstico diferencial con diarreas de causa no infecciosa. La ingesta de algunos fármacos, de agentes tóxicos (setas, pesticidas, metales) u otras toxinas de origen orgánico puede ocasionalmente confundirse con intoxicación alimentaria. Otras causas endocrinas no infecciosas de diarrea aguda secretora pueden ser el carcinoma medular del tiroides, el carcinoide y el síndrome de Werner-Morrison; la apendicitis aguda, especialmente cuando es de localización retrocecal; la isquemia mesentérica con dolor intenso continuo y deposiciones diarreicas, a menudo hemorrágicas, puede simular inicialmente una gastroenteritis. En la mayoría de las ocasiones, la enteritis es autolimitada en el paciente inmunocompetente, por lo que no se hace necesario un estudio microbiológico más que en casos seleccionados. La historia clínica, los datos epidemiológicos y la exploración física proporcionan la información necesaria para sospechar la etiología infecciosa de la diarrea. Sin embargo, el diagnóstico definitivo se obtiene a través del estudio de las heces por medio de cultivos, microscopia electrónica y de la identificación de antígenos microbianos. Con sondas genéticas e hibridación de ADN y técnicas de amplificación de PCR aumenta la capacidad diagnóstica; sin embargo no se consigue un diagnóstico etiológico superior al 50%. La presencia de leucocitos en heces mediante la tinción de azul de metileno indica la existencia de inflamación de la mucosa colónica causada por un microorganismo invasivo o por enfermedad inflamatoria intestinal (colitis ulcerosa, enfermedad de Crohn) mientras que su ausencia es indicativa de toxina preformada, infección vírica, bacteria toxigénica, parásitos (incluyendo la forma

médica. La Organización Mundial de la Salud, también recomienda soluciones que puedan ser preparadas en una farmacia y que incluyan : 3.5 g de NaCl, 2.5 g de NaHCO3 , 1.5 g de KCl, y 20 g de glucosa ( 4 cucharadas de azucar o 50 60 g de cereal cocinado como maíz, arroz, quinua, o papa ) por litro con (1.05 qt) de agua limpia. Esto hace una solución de Na 90 mM, K 20 mM, Cl 80 mM, HCO3 30 mM, y glucosa 111 mM. La evidencia que soporta esta recomendación esta bien documentada. En vista de que la rehidratación oral ha sido bien documentada desde 1978. En los casos en que el paciente puede ingerir líquidos la rehidratación oral puede salvar vidas. Cuando el paciente deja de tener sed puede considerarse adecuadamente hidratado. Con una adecuada rehidratación y con la dieta que la acompaña, la presencia de diarrea es también controlada. Debe considerarse la reposición de vitamina A y zinc en los pacientes que lo requieran . Actitud diagnóstica ante un paciente con diarrea La sospecha diagnóstica se basará en la evaluación de una serie de factores: edad del paciente, gravedad de la enfermedad, duración y tipo de diarrea, antecedente reciente de utilización de antibióticos, pérdida de peso, enfermedades de base, otros procesos similares en la familia o en contactos, viajes recientes. La presencia de algunos de ellos indicará la necesidad de realizar estudios diagnósticos específicos. La descripción y el examen macroscópico de las heces constituye un punto de orientación importante según sea diarrea acuosa, mucoide o sanguinolenta. Su examen microscópico en busca de leucocitos fecales puede poner de manifiesto la presencia de parásitos, de creatorrea o de esteatorrea, sugiriendo insuficiencia pancreática o malabsorción. La endoscopia puede ser muy útil en el diagnóstico diferencial, particularmente cuando la posibilidad de enfermedad inflamatoria intestinal es alta. Aunque la presencia de úlceras necróticas puede observarse en la shigelosis, también puede detectarse en amebiasis o enfermedad de Crohn. La friabilidad mucosa es más sugestiva

11


tratamiento empírico para giardiasis. Puede también considerarse tratamiento empírico con quinolonas y en niños con TMP SMZ en los casos de diarrea febril después de una toma de muestra de heces para estudio. Este tratamiento podría ser de utilidad en casos de Shigella (A-I) [ y posiblemente en las de Campylobacter susceptible (B-II) [

invasiva de Entamoeba) o una enfermedad de intestino delgado. La tinción de Gram puede mostrar Campylobacter o Staphylococcus. Asimismo el examen en fresco (microscopia de campo oscuro) puede resultar clave para el diagnóstico de infección causada por Vibrio y para la detección de trofozoitos, quistes y huevos o larvas de helmintos. La búsqueda de parásitos está indicada en aquellos casos con una historia de diarrea prolongada (más de 2 semanas), con historia reciente de viajes, asistencia a guarderías, homosexualidad e inmunodepresión. Los microorganismos más frecuentes son G. lamblia, E. histolytica y C. parvum. Es aconsejable realizar la búsqueda en varias muestras utilizando técnicas de concentración que aumenten la sensibilidad de la prueba. El coprocultivo está indicado en los casos con diarrea que requieren hospitalización, en clínica sugestiva de enteritis por un microorganismo invasivo (fiebre alta, tenesmo rectal, dolor abdominal persistente, sangre en heces) en presencia de abundantes leucocitos fecales, diarrea persistente y en los pacientes con inmunodepresión. La mayoría de los laboratorios identificarán sin dificultad los enteropatógenos más comunes. EL

Es importante anotar sin embargo que existen estudios de resistencia a quinolonas en Campylobacter y se sugiere que la quinolona podría empeorar el cuadrol al disminuir la flora normal. . La eritromicina o azitromicina puede ser considerada una alternativa.. En Agosto del 2004 la FDA ha aprobado la Rifampicina para su uso en el tratamiento de la diarrea del viajero, para su uso en el caso de E Coli no enteroinvasiva. En los casos en que se sospecha o se haya confirmado casos de STEC 0157 , no debe usarse medicamentos para disminuir la motilidad y el uso de los antibióticos deben evaluarse cuidadosamente para no acelerar el sindrome hemolítico urémico (E-II) Se han realizado estudios en Japón sobre el uso de fosfomicina en el tratamiento de STEC requiriéndose más estudios para dar esta recomendación (C-III)

Dado el gran número de casos de resistencia a los antibióticos , o al empeoramiento de algunos casos de diarrea por el uso de antibióticos, el usar los mismos en estos cuadros tiene indicaciones específicas y debe ser muy meditado. Al momento se encuentran en estudio elementos bloqueadores de toxinas y otros que eviten la pérdida masiva de líquidos y electrolitos y algunos ya se encuentran en fase precomercialización. Una situación en la cual el uso empírico de antibióticos está indicada es el de la diarrea del viajero en la cual la presencia de E Coli enterotoxigénica pueda ser una causa de la infección , u otros patógenos con iguales manifestaciones, en este caso en adultos se usa fluoroquinolonas o en niños trimetroprimn sulfametoxazol, pudiéndose disminuir la duración de la enfermedad de 3 a 5 días a 1 o 2 días. (A-I). En los pacientes con un cuadro de diarrea que supere los 14 días se puede dar

Tratamiento Shigella Adultos: Primera elección Ciprofloxacina (tab 250 mg) 500 mg cada 12 h. Norfloxacina 400 mg cada 12 h, ambas por 5 días. Alternativa Ácido nalidíxico (tab 500 mg y susp de 5 mL= 250 mg) 1 g cada 6 h por 5-7 días. En cepas sensibles puede utilizarse también ampicilina (tab 250 mg y susp de 5 mL=125 mg) 250 mg cada 6 h por 5 días. Trimetoprim/sulfametoxazol (TMP/SMX) 800 mg cada 12 h por 3 días. En casos graves o que no toleren la vía oral se usará ceftriaxona 1 g/ día IV por 5 días. Niños Primera elección Trimetoprim/sulfametoxazol (susp 5 mL=100 mg tab. 480 mg)

CONSIDERACIONES TRATAMIENTO

SOBRE

12


Vibrio cholerae Adultos Primera elección Tetraciclina (tab 250 mg y susp 125 mg= 5 mL) 500 mg cada 6 h por 3 días. Alternativa Doxicilina (tab 100 mg) 100 mg cada 12 h por 4 días. Cloranfenicol (tab 250 mg y susp 125 mg=5 mL) 250 mg cada 6 h por 3 días. Niños mayores de 8 años: Primera elección Tetraciclina 50 mg/kg/día cada 6 h por 3 días. Alternativa Eritromicina (tab 250 mg y susp 125 mg=5 mL) 50 mg/kg/día. Cloranfenicol 50 mg /kg/ día. Trimetoprim/sulfametoxazol (susp 5 mL=100 mg, tab 480 mg) dosis de 10 TMP mg/ 40 mg SMX/ kg/ día divididos cada 12 h. Furazolidona (tab 100 mg y susp de 5 mL= 16.6 mg) 20 mg/kg/ día divididos cada 8 h. Salmonella typhi y paratyphi La EDA por Salmonella typhi se considera un síntoma del proceso de la enfermedad sistémica, no obstante, este es el esquema actualizado. Adultos Primera elección Cloranfenicol 500 mg cada 6 h por 7-10 días. Ciprofloxacina 500 mg cada 12 h por 10 días. Ceftriaxona 2 g cada 24 h IV por 5 días. Alternativa Azitromicina 1 g en dosis única y seguir con 500 mg /día por 5 días. Niños Primera elección Cloranfenicol 25 mg/kg/día cada 6 h. por 710 días. Ceftriaxona 75 mg/kg cada 24 h IV por 5-10 días. Alternativa Ciprofloxacina 10-15 mg/kg/día cada 12 h por 10 días. Otros microorganismos Escherichia coli: O-157:H7 con un agente antimicrobiano puede empeorar el curso de la enfermedad según varios estudios retrospectivos en que han mostrado altas tasas de síndrome urémico hemolítico en pacientes tratados con

10 mg TMP o 40 mg SMX/kg/ día divididos cada 12 h por 5 días (A-I) Alternativa En casos de shigellas resistentes al trimetropim/sulfametoxazol se utiliza ácido nalidíxico 60 mg x kg/ día dividido cada 6 h por 5 días. En cepas sensibles puede utilizarse también ampicilina (tab 250 mg y susp 5 mL=125 mg) 100 mg x kg x día por 5 días. En casos graves de shigellosis en niños que no toleren la vía oral y estado general comprometido se utilizará alguna cefalosporina de tercera generación: Ceftriaxona 100 mg/kg/día IV (cada 12 h). Entamoeba histolytica Adultos Primera elección Metronidazol (tab 250 mg) 500 mg cada 8 h por 10 días. Diyodohidroxiquinoleína 650 mg cada 8 h por 20 días. Niños Primera elección Metronidazol 30 a 50 mg/kg/día divididos cada 8 h por 10 días. Alternativa Secnidazol (tab 500 mg) 30 mg x kg en 2 subdosis un solo día. Giardia lamblia Adultos Primera elección Metronidazol 250 mg cada 8 h por 7-10 días. Alternativa Tinidazol (tab 500 mg) 2 g dosis única. Secnidazol (tab 500 mg) 2 tab. cada 12 h un solo día. Niños: Primera elección Metronidazol 15 mg/kg/día divididos cada 8 h por 7 días. Alternativa Tinidazol 50 mg/kg/día. Secnidazol 30 mg x kg en 2 subdosis un solo día. Quinacrina 6 mg/kg/día divididos cada 8 h por 7 días. Furazolidona (tab 100 mg y susp de 5 mL=16.6 mg) 20 mg/kg/día divididos cada 8 h por 7 días.

13


antimicrobianos al producirse la destrucción de bacterias intracolónicas, con liberación de toxinas que son absorbidas sistémicamente.16,17 Aeromona: es un germen patógeno entérico presente en huésped sano que se asocia usualmente con diarreas ligeras, aunque a veces se manifiesta con diarreas crónicas, casi siempre son diarreas autolimitadas, y solo en algunos casos requiere tratamiento con trimetropin/sulfametoxazol. Plesiomonas: tienen una patogenicidad más débil, particularmente se puede observar en el escenario de una diarrea del viajero, o por ingestión de pescado no fresco. Los reportes sugieren que trimetropin/sulfametoxazol puede disminuir la duración de los síntomas, pero generalmente tienen vida autolimitada y no requieren de uso de antimicrobianos.18-21 Campylobacter fetus yeyuni: es una vibrionácea que tiene vida autolimitada, pero es una preocupación ampliamente difundida el incremento de Campylobacter resistente a quinolonas, y ocurre a veces empeoramiento por erradicación de la flora normal. El tratamiento de elección es eritromicina a dosis de 50 mg/kg/día divididos cada 6 h en niños, y 500 mg cada 12 h. en adultos por 7 días; o también azitromicina a dosis en niños de 10 mg/kg de inicio, y a las 24 h/5 mg/kg cada 24 h por 5 días, mientras que para adultos 500 mg/ día por 5 días.

o más deposiciones acuosas por 3 a 10 días. DIARREA SECUNDARIA A MEDICACIÓN : Algunos agentes antiretrovirales producen diarrea, entre ellos : el Nelfinavir, el Lopinavir ritonavir, el Saquinavir ( formulado como Fortovase ) y la Didanosina. Manejo clínico : Loperamida 4 mgs como inicio, luego 2 mgs luego de cada deposición por 16 días . Calcio : 500 mgs . BID Enzimas pancreáticas : 1 a dos tabletas con las comidas. DETECCIÓN DE PATÓGENOS . Cultivo de Sangre: búsqueda de Micobacterium avium, Salmonellosis. Cultivo de heces : Salmonella, Shigella, C.jejuni, Vibrio, Yersinia,E.Coli. Estudio en heces para Clostridum difficile para toxinas A y B. Baar modificado para Cryptosporidia, Cyclospora ,Isospora. Detección de antígeno para Giardia. Radiología : Simple de abdomen. Estudios contrastados en casos seleccionados. Tomografía computarizada: importante cuando se piensa en Citomegalovirus y Linfoma. Endoscopia : es útil en el diagnóstico Citomegalovirus, Sarcoma de Kaposi Linfoma.

Conclusiones

de y

CAMPYLOBACTER JEJUNI.

A causa del incremento de la resistencia antimicrobiana en nuestros países , los efectos adversos de los medicamentos antimicrobianos, la posibilidad de suprainfecciones por erradicación de la flora normal por estos agentes, y la posibilidad de inducción de enfermedades producidas por toxinas, cualquier consideración de terapia antimicrobiana en las enfermedades diarreicas agudas, deberá valorarse contra el riesgo de ocasionar daño al paciente, y debe recordarse siempre que estas enfermedades son autolimitadas en la mayoría de los casos.

Produce del 4 al 8 % de todos los casos de diarrea en VIH positivos con diarrea aguda. Clinica: diarrea acuosa o sanguinolenta, fiebre, leucocitos en las heces , aparece con cualquier número de CD4. Diagnóstico; cultivo de heces , sin embargo no todos los laboratorios pueden detectarlos. Tratamiento: Eritromicina 500 mgs PO quid x 5 días. La tasa de resistencia a las quinolonas supera el 20 %. CLOSTRIDIUM DIFFICILE: Produce el 10 al 15 % de los casos de diarrea en VIH. Clinica: diarrea acuosa, sangre fecal variable, fiebre , hipoalbuminemia y leucocitosis son

DIARREA AGUDA EN PACIENTES VIH POSITIVOS: (15-16-18-19-26) La definición de diarrea es la presencia de tres

14


el VIH con diarrea aguda el germen es la Salmonella Clínica: diarrea acuosa, fiebre, presencia de sangure fecal variable, aparece con cualquier contaje de CD4. El tratamiento es similar que en el inmunocompetente.

comunes. Generalmente los pacientes tienen dos semanas antes una exposición a agentes antibacterianos especialmente clindamicina , ampicilina y cefalosporinas, menos comúnmente macrólidos, fluoroquinolonas, trimetropín sulfametoxazol y rifampicina. Puede ocurrir con cualquier contaje de CD4 , los CD4 bajos no están claramente asociados con el incremento del riesgo o el aumento de la severidad de esta enfermedad.

DIARREA CRÓNICA POSITIVO:

Diagnóstico: Se debe investigar la presencia de la toxina en las heces. Endoscopía: colitis pseudomembranosa, colitis o endoscopía normal, sin embargo de acuerdo a la gravedad del proceso este procedimiento usualmente no está indicado. Tomografía computarizada, se pueden evidenciar las alteraciones en la mucosa del Colon.

EN

EL

VIH

Se define la diarrea crónica como la presencia de dos o más deposiciones diarreicas en un lapso superior a un mes. En el 10 al 30 % de los casos el germen es el Criptosporidium parvum , causante de diarrea acuosa, sin sangre y que en algunos casos puede ir acompañada de fiebre. Puede prolongarse por meses y producir el síndrome de desgaste propio del VIH., pudiendo causar también malabsorción. Cuando los CD4 del paciente son inferiores a 100, puede existir recurrencia y un curso crónico y refractario. El diagnóstico se realiza con el Baar modificado en las heces . El tratamiento puede realizarse con paramomicina o nitazoxamida de acuerdo al protocolo nacional de manejo de enfermedades oportunistas, pero no está probada su eficacia siendo una recomendación tipo : BII Otros patógenos causante de diarres crónica en el VIH positivo pueden ser los parásitos como Entoameba histolytica y Giardia lambia., pueden encontrarse también otros patógenos como Isospora Belli y Microsporidiosis pero con menor frecuencia.,. En nuestro medio, los casos de diarrea crónica deben ser investigado en búsqueda de tuberculosis y también de histoplasmosis.

Tratamiento .: Metronidazol 250 mgs. Quid o 500 mgs. PO tid, por 10 a 14 días. Vancomicina: por via oral, no disponible en el país. Agentes antiperistálticos. Usualmente la fiebre se resuelve en las primeras 24 horas y la diarrea en alrededor de 5 días. Sin embargo entre el 20 y el 25 % pueden nuevamente aparecer luego de 3 a 14 días de que el tratamiento ha sido suspendido . VIRUS ENTÉRICOS: Explican del 10 al 25 % de los VIH positivos con diarrea. Clínica: diarrea acuosa que ocasionalmente puede volverse crónica. Aparece con cualquier contaje de CD4. Diagnóstico: el diagnóstico sería clínico y de exclusión porque no se suelen diagnosticar los virus por el laboratorio. Tratamiento: tratamiento de soporte con Lomotil y Loperamide.

Enteropatía asociada al sida En el 15% de los pacientes aproximadamente con diarrea crónica no se identifica el microorganismo causal y cursa con malnutrición y pérdida importante de peso. Las biopsias de yeyuno han demostrado atrofia parcial vellosa, con hiperplasia de las criptas e incremento del número de linfocitos intraepiteliales. En biopsias de colon se ha comprobado infiltración celular de la lámina propia, degeneración celular focal y función epitelial alterada sugestivos de infección por el propio VIH. El tratamiento

ESCHERICHIA COLI: El diagnóstico y tratamiento de la Escherichi Coli es el mismo que en el inmunocompetente. SALMONELLA: 5 al 15 % de todos los paciente infectados por

15


2001;32:331-50. 12. Goodman L, Segreti J. Infections diarrhea. Dis Mon 1999;45:268-99. 13. Guy de Bruyn. Diarrhoea update and expanded this issue. Clin Evid 2000;4:373-81. 14. Hoenauer C, Hammer HF, Krejs GJ. Mechanisms and management of antibiotic-associated diarrhea. Clin Infect Dis 1998;27:702-10. 15. Karasik Michael S, Afdhal Nezam H. Small and Large Bowel Infections in AIDS. En: Lamont J, Thomas J, editores. Gastrointestinal Infections. Diagnosis and Management. New York; Marcel Dekker Inc; 1997.p.191-245. 16. Kartalija M, Sande MA. Diarrhea and AIDS in the Era of Highly Active Antiretroviral Therapy. Clin Infect Dis 1999;28:701-7. 17. LaMont JT. Gastrointestinal Infections. Diagnosis and Management. New York: Marcel Dekker; 1997. 18. Moreno Camacho A, Moreno Martinez A, Valls ME, Bordas JM, Piqué JM, Bombí JA, et al. Enteropatía crónica de etiología desconocida en pacientes con SIDA. Análisis de 40 casos. Med Clin (Barc) 1997;109:452-6. 19. Podzamczer D, Santin M, Martinez-Lacasa J, Gudiol F, Benetucci JA, Corti M. Tratamiento de las infecciones más frecuentes en pacientes con SIDA. En: Gatell JM, Clotet B, Podzamczer D, Miró JM, Mallolas J, editores. Guia práctica del SIDA. Clínica, diagnóstico y tratamiento. Barcelona: Masson; 1998.p.320-47. 20. Prats G, Llovet S, Muñoz C, Sole R, Mirelis B, IzquierdoC, et al. Etiología de la enterítis en un hospital general universitario en Barcelona (1992-1995). Enf Infecc Microbiol Clin 1997;15:349-56. 21. Reilly A. Prevention and control of enterohaemorrhagic Escherichia coli (EHEC) infections: memorandum from a WHO meeting. WHO consultation on prevention and control of enterohaemorrhagic Escherichia coli (EHEC) infections. Bull World Health Organ 1998; 76:245 55 22. Saavedra J. Probiotics and Infectious Diarrhea. Am J Gastroenterol 2000;95(Suppl):S16-S18. 23. Sullivan PB. Nutritional management of acute diarrhea. Nutrition 1998;14:758-62 24. USPHS/IDSA Prevention of Opportunistic Infections Working Group. USPHS/IDSA Guidelines for the Prevention of Opportunistic Infections in Persons Infected with Human Immunodeficiency Virus. MMWR 2005 48(RR10):1-59. 25. Wenisch C, Parschalk B, Hasenhundl M, Hirschl AM, Graninger W. Comparison of vancomycin, teicoplanin, metronidazole, and fusidic acid for the treatment of Clostridium difficile associated diarrhea [published erratum appears in Clin Infect Dis 1996; 23(2):423]. Clin Infect Dis 1996; 22:813 . 26. Guia Nacional de Manejo de Personas Viviendo con VIH SIDA. Ecuador,2005. En prensa.

antirretrovírico con fármacos de elevada eficacia hace remitir la diarrea. En el caso de no encontrar causa microbiológica y en presencia de desgaste debe buscarse Sarcoma de Kaposi o Linfoma de abundantes leucocitos fecales, diarrea persistente y en los pacientes con inmunodepresión. La mayoría de los laboratorios identificarán sin dificultad los enteropatógenos más comunes. BIBLIOGRAFIA : Guia Nacional de Manejo de Personas Viviendo con VIH SIDA. Ecuador,2005. En prensa. 1. Anonymous. Water with sugar and salt [editorial]. Lancet 1978 2. Avery ME, Snyder JD. Oral therapy for acute diarrhea: the underused simple solution. N Engl J Med 1990; 3. Bauer TM, Lalvani A, Fahrenbach J, et al. Derivation and validation of guidelines for stool cultures for enteropathogenic bacteria other than Clostridium difficile in hospitalized adults. JAMA 2001; 285:313 19 4. Butterton JR, Calderwood SB. Acute infectious diarrheal diseases and bacterial food poisoning. En: Fauci AS, Braunwald E, Isselbacher K, Wilson JL, Martin JB, Kasper DL, et al, editores. Harrison's principles of internal medicine. Nueva York: Mc Graw Hill; 1998.p.796-800. 5. Choi SW, Park CH, Silva TMJ, Zaenker EI, Guerrant RL. To culture or not to culture: fecal lactoferrin screening for inflammatory bacterial diarrhea. J Clin Microbiol 1996 6. Engels EA, Falagas ME, Lau J, Bennish ML. Typhoid fever vaccines: a meta-analysis of studies on efficacy and toxicity. BMJ 1998; 316:110 6 7. Ericsson CD, Johnson PC, DuPont HL, Morgan DR, Bitsura JA, de la Cabada FJ. Ciprofloxacin or trimethoprimsulfamethoxazole as initial therapy for travelers' diarrhea. A placebo-controlled, randomized trial. Ann Intern Med 1987; 106:216 20 8. Gibreel A, Sjogren E, Kaijser B, Wretlind B, Skold O. Rapid emergence of high-level resistance to quinolones in Campylobacter jejuni associated with mutational changes in gyrA and parC. Antimicrob Agents Chemother 1998; 42:3276 8 9. Guerrant RL, Araujo V, Soares E, et al. Measurement of fecal lactoferrin as a marker of fecal leukocytes. J Clin Microbiol 1992; 30:1238 42. 10. Guerrant RL, Lima AAM. Inflammatory Enteritides. En: Mandell G, Bennet J, Dolin R, editores. Principles and practice of infectious diseases. Nueva York: Churchill Livingstone; 2000;p.1126-36. 11. Guerrant RL, Van Gilder T, Steiner TS, Thielman NM, Slutsker L, Tauxe RV, et al. Practice Guidelines for the Management of Infectious Diarrhea. Clin Infect Dis

16


FIEBRE TIFOIDEA resultado de la edad , los bloqueadores H2 , los inhibidores de la bomba de protones , la ingestión de antiácidos aumentan la probabilidad de infección . En el intestino delgado , la bacteria se adhiere a la mucosa y luego la invade . Las celulas M , especialmente las células de las Placas de Peyer son probablemente el sitio de la internalización de la salmonela y su transporte hacia el tejido linfoide. Después de la penetración los organismos invaden los folículos linfoides y luego el drenaje mesentérico La salmonela es capaz de sobrevir y multiplicarse en las células mononucleares fagocíticas de los folículos linfoides y el bazo e hígado..3. El período de incubación es usualmente de 7 a 14 días . En la fase bacteriémica el organismo es ampliamente diseminado. Los sitios mas comunes de infección secundaria son el hígado, el bazo, la médula ósea, la vesícula biliar y las placas de Peyer del íleon terminal. La invasión de la vesícula biliar ocurre directamente de la sangre o en forma retrógrada desde la bilis. El organismo excretado en la bilis reinvade la pared intestinal o se excreta en las heces La S typhi produce una potente endotoxina, la mortalidad sin embargo para la salmonelosis cuando hay tratamiento en estadíos iniciales es menor al 1 por ciento. Ante la presencia de fiebre tifoidea existe una respuesta orgánica humoral y celular, sin embargo cuando esta respuesta fracasa y el uso de los antibióticos no es efectivo se produce la recaída y la reinfección. En los casos en que hay enfermedad severa la interacción entre la respuesta inmunológica del huésped y los factores bacterianos contribuyen a la necrosis de las Placas de Peyer. Es importante considerar el caso de los pacientes VIH positivos , sin embargo este grupo de pacientes usualmente se infectan por Salmonela no typhi.

Dra. Paulina Celi La fiebre tifoidea es una infección sistémica por la bacteria Salmonela entérica del serotipo typhi. Esta es una bacteria específica de la especie humana , tiene mecanismos de supervivencia en este huésped y es de fácil transmisión. La Fiebre Tifoidea es una importante causa de enfermedad y muerte, sin embargo la provisión de agua limpia y los adecuados sistemas sanitarios han disminuido dramáticamente la incidencia de la enfermedad en los países en vías de desarrollo. La tifoidea usualmente se contrae por la ingestion de comida o agua contaminada por portadores fecales o urinarios de Salmonela entérica del serotipo thypi . En áreas endémicas se han identificado factores de riesgo para la enfermedad incluyendo alimentación fuera de casa, como helados o bebidas heladas saborizadas , agua contaminada , contacto directo con personas que hayan sufrido la infección, regiones con inadecuadas facilidades para la higiene personal o el uso reciente de drogas antimicrobianas. La Bacteria : S. enterica typhi es un miembro de la familia de las enterobacteriáceas . La bacteria es serológicamente positiva para antigenos O9 y O12, antígenos proteicos flagelares H y un antígeno polisacárido capsular Vi. El antígeno capsular Vi. está restringido para S. enterica serotypo typhi, sin embargo puede encontrarse también en S. enterica serotipo paratyphica (C) y Dublín y Citrobacter freundii S..1 Patogénesis La dosis posible para contaminar de la S. enterica serotype typhi es de 1000 a 1 millon de organismos.2 La cepa Vi negativa de S. enterica serotipo typhi es menos infecciosa y menos virulenta que las cepas Vi-positivas. S. enterica serotipo typhi debe sobrevivir la barrera ácida del estómago que es una defensa orgánica importante. La acloridia como un

Resistencia a los antibióticos. En 1948 el Cloranfenicol era el farmaco de elección para el tratamiento de la tifoidea . Sin

17


sen normales o bajos. La enzimas hepáticas suelen estar incrementadas en tres veces lo normal o más . Pueden existir complicaciones en el 10 al 15 % de los pacientes ,son frecuentes en los pacientes que no han recibido tratamiento en las primeras dos semanas, entre las más frecuentes se encuentran el sangrado digestivo ( 10%) y perforación intestinal ( 3 % ) .18-19 Con menos frecuencia el paciente puede presentar deterioro del estado de conciencia y estados convulsivos. Las recurrencias ocurren aproximadamente en el 5 al 10 % de los pacientes con la misma sintomatología del ataque original. Cerca del 10 por ciento de los pacientes en fase de convalecencia de una tifoidea presentan excreción del Salmonella por las heces por cerca de tres meses. Del 1 al 4 % se convierten en portadores por largo tiempo, excretando el organismo por más de un año. Sobre el 25 % de los portadores a largo plazo no presentan historia clínica de haber tenido tifoidea. Los portadores crónicos son con mayor frecuencia mujeres o ancianos que tienen colelitiasis.20 La mayoría de los portadores son asintomáticos. . Los pacientes con anormalidades del tracto urinario y aquellos que tienen schistosomiasis pueden excretar la bacteria por largo tiempo en la orina. La mortalidad es menor al 1 %. , en general sin embargo existen áreas como Papua y Nueva Guinea en los cuales puede haber una mortalidad que está entre el 30 al 50 por ciento. Al momento en un reporte de Salmonelosis de la OMS para el 2005 se alerta de la necesidad de considerar la resistencia del microorganismo como causa de mortalidad, recidivas y complicaciones.43

embargo el problema de la resistencia bacteriana se volvió importante en 1972 ocurriendo especialmente en México, la India, Vietnam, Tailandia, Korea y Perú.4. Al final de los 80 y principio de los 90 S. enterica serotipo typhi desarrolló resistencia simultáneamente a todas las drogas que eran usadas en primera línea (cloranfenicol, trimetroprim, sulfametoxazol, y ampicilina).4 Las infecciones con estas cepas aparecieron en India,5.6 Pakistan,7-8Bangladesh,9 Vietnam,10 y el Africa11 La resistencia no suele ocurrir durante el curso del tratamiento .12-13Sin embargo y a pesar de persistir aún estas cepas multiresistentes en Asia, existe al momento áreas en las cuales existen cepas que son todavía susceptibles a estos antibióticos y en otros casos la susceptibilidad ha reaparecido. En este momento existe en el mundo reportes constantes de resistencia a las quinolonas que es variable dependiendo de los países, por ello existen al momento recomendaciones específicas de las organización mundial de la Salud al respecto.43 Hallazgos clínicos. Luego de que la persona ingiere la bacteria existe un período asintomático que va de 7 a 14 días ( con variaciones entre 3 y 60) . El inicio de la bacteriemia se manifiesta por fiebre y malestar. Los pacientes típicamente se presentan al hospital al final de la primera semana de síntomas como fiebre, escalofrío, cefalea frontal, malestar, anorexia, nausea, disconfort abdominal no bien localizado , tos seca y mialgias, pero con pocos signos físicos.14 -7-,15-16-17 Puede encontrarse lengua saburral, hepato y esplenomegalia. La bradicardia relativa que era un signo típico de tifoidea no es constante y llama la atención el que es un signo de ciertas áreas geográficas. Puede haber diarrea o constipación . La fiebre inicial no es muy alta pero progresivamente se incrementa y en la segunda semana es usualmente alta y sostenida, en ocasiones supera los 39 grados centígrados . La roseola tifoídica, en abdomen y tórax aparece en 5 a 30 por ciento de los casos. Existen a veces manifestaciones de confusión y en niños convulsiones.17El número de plaquetas, la hemoglobina y leucocitos puede

Manejo y control clínico: Diagnóstico : En ausencia de signos o síntomas específicos puede volverse difícil el diagnóstico, sin embargo en áreas con enfermedad endémica la fiebre sin causa determinada puede ser considerada como tifoidea hasta probar lo contrario. El hemocultivo es el mejor método de diagnóstico; es importante indicar que se debe utilizar entre 10 y 15 cms de sangre, siendo positivo en 60 a 80 % de los pacientes con tifoidea. El cultivo de médula ósea es más

18

FIEBRE TIFOIDEA - Dra. Paulina Celi

con antibióticos y reposo , en los casos necesarios es indispensable hospitalización , hidratación , nutrición adecuada, atención cuidadosa y un adecuado diagnóstico de ser posible temprano. Existe importante evidencia de que las fluoroquinolonas son las drogas más efectivas para el tratamiento de la fiebre tifoidea . En estudios randomizados y controlados las quinolonas han demostrado ser efectivas en todos los grupos de edad . En un curso corto de tratamiento existe una efectiva respuesta clínica . 26-27-28-29-30 La disminución del cuadro febril no excede a cuatro días, la curación excede el 96 %. Menos del 2 % de los pacientes tratados permanecen como portadores . Las publicaciones hasta el momento sugieren que las quinolonas son más rápidamente efectivas, que las terapias tadicionales como el cloranfenicol, ampicilina y sulfas26-27. Se han presentado estudios preclínicos sobre la afectación del cartílago articular en el uso de quinolonas durante el desarrollo . Sin embargo es importante anotar que hay al momento una gran cantidad de estudios clínicos que demuestran el uso efectivo y seguro de quinolonas en niños con fibrosis quística o en tratamientos de curso corto para otras patologías.31-32-33-34. La emergencia de resistencia puede limitar el uso clínico de las quinolonas y esto es distinto dependiendo del país y la región. Las Fluoroquinolonas deben ser usadas a la máxima dosis posible por un mínimo de 10 a 14 días y debe seguirse al paciente para vigilar su excreción en las heces de la bacteria. Las cefalosporinas de tercera generación (ceftriaxone, cefixime, cefotaxime, y cefoperazone) y azitromicina son también drogas efectivas para la tifoidea .En los estudios controlados y randomizados la fiebre en estos tratamientos disminuye en una semana como promedio y hay un 5 a 10 % de falla de tratamiento .27-28,35-36. La tasa de recidiva está entre 3 a 6 % y los portadores crónicos son menos del 3% . Hay porcentajes de curación del 95 % con 5 a 7 días de tratamiento con azitromicina .29-30,36-37 La fiebre se reduce en cuatro a 6 días y la tasa de recidiva es menor al 3% . El uso de Cloranfenicol, ampicilina y trimetropín

sensible. El resultado es positivo en 80 al 95 % de los pacientes con tifoidea, esto depende de si los pacientes habían tomado antibióticos por varios días y de la duración de la enfermedad. 21-22-23 Los cultivos de sangre son menos sensibles que los de la médula ósea debido a que existen menos gérmenes en sangre que en la médula ósea.24-25La sensibilidad de los cultivos de sangre es mayor en la primera semana, disminuye de acuerdo a los antibióticos que se hayan estado usando. La sensibilidad del cultivo de heces depende de la cantidad de heces sometidas al cultivo y la sensibilidad aumenta mientras aumenta la duración de la enfermedad . El cultivo de heces el positivo en el 30 por ciento de los pacientes con fiebre tifoidea en la fase aguda. Si se quiere detectar portadores es importante revisar algunas muestras de heces. El rol del test de Vidal o aglutinaciones es controversial debido a que su sensibilidad , especificidad y valor predictivo depende del área geográfica .40-41-42 . Además la reacción que detecta anticuerpos para los antígenos O y H de la Salmonella thypi, puede presentar reacciones cruzadas con otros serotipos de salmonella y también frente algunas enterobacteriáceas ; algunos pacientes con tifoidea no presentan dicha reacción positiva por ausencia de producción de anticuerpos. Una reacción de aglutinación Vi ha sido usada para el screening de portadores . Este ha reportado una sensibilidad del 70 al 80 % y una especificidad del 80 al 95% en los pacientes. Se han desarrollado nuevos test serológicos, y también pruebas de reacción en cadena de la polimerasa, sin embargo no se ha probado aún su efectividad. El diagnóstico diferencial debe realizarse con otros síndromes febriles agudos y subagudos . Malaria, abceso hepático amebiano , tuberculosis, otros abcesos profundos , encefalitis, influenza, dengue , leptospirosis, mononucleosis infecciosa , endocarditis, brucelosis , y enfermedades linfoproliferativas y del tejido conectivo. Tratamiento: En las áreas en que la enfermedad es endémica, más del 60 al 90 por ciento de los pacientes con tifoidea son manejados en casa

19


Salmonella typhi strains from Dhaka (Bangladesh) and development of DNA probes identifying plasmid-encoded multidrug-resistant isolates. J Clin Microbiol 1996;34:1373-1379. 10. Hoa NTT, Diep TS, Wain J, et al. Community-acquired septicemia in southern Viet Nam: the importance of multidrug-resistant Salmonella typhi. Trans R Soc Trop Med Hyg 1998;92:503-508. 11. Kariuki S, Gilks C, Revathi G, Hart CA. Genotypic analysis of multidrug-resistant Salmonella enterica serovar typhi, Kenya. Emerg Infect Dis 2000;6:649-651. 12. Schwalbe RS, Hoge CW, Morris JG, O'Hanlon PN, Crawford RA, Gilligan PH. In vivo selection for transmissible drug resistance in Salmonella typhi during antimicrobial therapy. Antimicrob Agents Chemother 1990;34:161-163. 13. Sood S, Kapil A, Das B, Jain Y, Kabra SK. Reemergence of chloramphenicol-sensitive Salmonella typhi. Lancet 1999;353:1241-1242. 14. Osler W. The principles and practice of medicine: designed for the use of practitioners and students of medicine. 8th ed. New York: D. Appleton, 1912:1-46. 15. Stuart BM, Pullen RL. Typhoid: clinical analysis of three hundred and sixty cases. Arch Intern Med 1946;78:629661 16. Huckstep RL. Typhoid fever and other salmonella infections. Edinburgh, Scotland: E.&S. Livingstone, 1962. 17. Butler T, Islam A, Kabir I, Jones PK. Patterns of morbidity and mortality in typhoid fever dependent on age and gender: a review of 552 hospitalized patients with diarrhea. Rev Infect Dis 1991;13:85-90. 18. Bitar RE, Tarpley J. Intestinal perforation in typhoid fever: a historical and state-of-the-art review. Rev Infect Dis 1985;7:257-271. 19. van Basten JP, Stockenbrugger R. Typhoid perforation: a review of the literature since 1960. Trop Geogr Med 1994;46:336-339. 20. Levine MM, Black RE, Lanata C. Precise estimation of the numbers of chronic carriers of Salmonella typhi in Santiago, Chile, an endemic area. J Infect Dis 1982;6:724-726. 21. Gilman RH, Terminel M, Levine MM, HernandezMendoza P, Hornick RB. Relative efficacy of blood, urine, rectal swab, bone marrow, and rose-spot cultures for recovery of Salmonella typhi in typhoid fever. Lancet 1975;1:1211-1213. 22. Vallenas C, Hernandez H, Kay B, Black R, Gotuzzo E. Efficacy of bone marrow, blood, stool and duodenal contents cultures for bacteriologic confirmation of typhoid fever in children. Pediatr Infect Dis 1985;4:496-498. 23. Hoffman SL, Edman DC, Punjabi NH, et al. Bone marrow aspirate culture superior to streptokinase clot culture and 8 ml 1:10 blood-to-broth ratio blood culture for diagnosis of typhoid fever. Am J Trop Med Hyg 1986;35:836-839.

sulfametoxazol depende de la susceptibilidad regional de las drogas y de la disponibilidad o no de las quinolonas..Estas drogas son baratas .tienen pocos efectos indeseables, sin embargo es de anotar que la defervescencia de los síntomas puede demorar aún 7 a 8 días y se debe usar tratamiento por dos o tres semanas con una adherencia para cuatro dosis diarias . El porcentaje de curación es del 90 al 95 % con una tasa de recidiva del 1 a 7 %. En el caso de embarazo los betalactámicos pueden ser considerados seguros . Existen también estudios actuales sobre seguridad de quinolonas en el embarazo . Las recidivas deben ser tratadas en la misma forma que las infecciones iniciales. La mayoría de los portadores pueden ser eliminados con un curso prolongado de antibióticos siempre y cuando no tengan cálculos vesiculares el porcentaje de curación puede llegar al 80 por ciento con 100 mgs por kilogramos de peso de amplicilina o amoxicilina diarios, durante 3 meses , suele usarse 30 mgs diarios de probenecid por kilogramo de peso por día por 3 meses , o 750 mgs de ciprofloxacina por 28 días o dos tabletas diarias de trimetropin sulfametoxazol or 3 meses..26,39 Bibliografía: 1. Grossman DA, Witham ND, Burr DH, et al. Flagellar serotypes of Salmonella typhi in Indonesia: relationship among motility, invasiveness, and clinical illness. J Infect Dis 1995;171:212-216. 2. Hornick RB, Greisman SE, Woodward TE, DuPont HL, Dawkins AT, Snyder MJ. Typhoid fever: pathogenesis and immunologic control. N Engl J Med 1970;283:686-91, 739. 3. House D, Bishop A, Parry CM, Dougan G, Wain J. Typhoid fever: pathogenesis and disease. Curr Opin Infect Dis 2001;14:573-8. 4. Mirza SH, Beeching NJ, Hart CA. Multi-drug resistant typhoid: a global problem. J Med Microbiol 1996;44:317-319. 5. Threlfall EJ, Ward LR, Rowe B, et al. Widespread occurrence of multiple drug-resistant Salmonella typhi in India. Eur J Clin Microbiol Infect Dis l992;11:990-3. 6. Shanahan PM, Jesudason MV, Thomson CJ, Amyes SG. Molecular analysis of and identification of antibiotic resistance genes in clinical isolates of Salmonella typhi from India. J Clin Microbiol 1998;36:1595-1600. 7. Bhutta ZA. Impact of age and drug resistance on mortality in typhoid fever. Arch Dis Child 1996;75:21421. 8. Shanahan PM, Karamat KA, Thomson CJ, Amyes SGB. Characterization of multi-drug resistant Salmonella typhi from Pakistan. Epidemiol Infect 2000;124:9-16. 9. Hermans PWM, Saha SK, van Leeuwen WJ, Verbrugh HA, van Belkum A, Goessens WHF. Molecular typing of

24. Wain J, Diep TS, Ho VA, et al. Quantitation of bacteria in blood of typhoid fever patients and relationship between counts and clinical features, transmissibility, and antibiotic resistance. J Clin Microbiol 1998;36:16831687. 25. Wain J, Bay VB, Ha V, et al. Quantitation of bacteria in bone marrow from patients with typhoid fever: relationship between counts and clinical features. J Clin Microbiol 2001;39:1571-1576.

20

FIEBRE TIFOIDEA - Dra. Paulina Celi

26. Gotuzzo E, Carrillo C. Quinolones in typhoid fever. Infect Dis Clin Pract 1994;3:345-51. 27. White NJ, Parry CM. The treatment of typhoid fever. Curr Opin Infect Dis 1996;9:298-302. 28. Cao XT, Kneen R, Nguyen TA, Truong DL, White NJ, Parry CM. A comparative study of ofloxacin and cefixime for treatment of typhoid fever in children. Pediatr Infect Dis J 1999;18:245-248. 29. Girgis NI, Butler T, Frenck RW, et al. Azithromycin versus ciprofloxacin for treatment of uncomplicated typhoid fever in a randomized trial in Egypt that includes patients with multidrug resistance. Antimicrob Agents Chemother 1999;43:1441-1444. 30. Chinh NT, Parry CM, Ly NT, et al. A randomized controlled comparison of azithromycin and ofloxacin for treatment of multidrug-resistant and nalidixic acid-resistant enteric fever. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:1855-1859. 31. Schaad UB, abdus Salam M, Aujard Y, et al. Use of fluoroquinolones in pediatrics: consensus report of an International Society of Chemotherapy commission. Pediatr Infect Dis J 1995;14:1-9. 32. Bethell DB, Hien TT, Phi LT, et al. Effects on growth of single short courses of fluoroquinolones. Arch Dis Child 1996;74:44-46. 33. Burkhardt JE, Walterspiel JN, Schaad UB. Quinolone arthropathy in animals versus children. Clin Infect Dis 1997;25:1196-1204. 34. Doherty CP, Saha SK, Cutting WA. Typhoid fever, ciprofloxacin and growth in young children. Ann Trop Paediatr 2000;20:297-303. 35. Memon IA, Billoo AG, Memon HI. Cefixime: an oral option for the treatment of multidrug-resistant enteric fever in children. South Med J 1997;90:1204-1207.

36. Frenck RW Jr, Nakhla I, Sultan Y, et al. Azithromycin versus ceftriaxone for the treatment of uncomplicated typhoid fever in children. Clin Infect Dis 2000;31:11341138. 37. Butler T, Sridhar CB, Daga MK, et al. Treatment of typhoid fever with azithromycin versus chloramphenicol in a randomized multicentre trial in India. J Antimicrob Chemother 1999;44:243-250. 38. Bhutta ZA. Quinolone-resistant Salmonella paratyphi B meningitis in a newborn: a case report. J Infect 1997;35:308-310.. 39. Ferreccio C, Morris JG Jr, Valdivieso C, et al. Efficacy of ciprofloxacin in the treatment of chronic typhoid carriers. J Infect Dis 1988;157:1235-1239. 40. Buttha ZA. Rapid serologic diagnosis of pedriatric typhoid fever in an endemic area : a prospective comparative evaluation of tow dot- enzyme immunoassays and the Widal test. Am J Trop Med Hyg 1999;61:654657. 41. House D, Wain J, Ho VA, et al. Serology of typhoid fever in an area of endemicity and its relevance to diagnosis. J Clin Microbiol 2001;39:1002-1007. 42. Song JH, Cho H, Park MY, Na DS, Moon HB, Pai CH. Detection of Salmonella typhi in the blood of patients with typhoid fever by polymerase chain reaction. J Clin Microbiol 1993;31:1439-1443. 43. WHO : salmonellosis , antibiotics and resistence. Document 2005.

21


INFECCIONES GASTROINTESTINALES EN NIÑOS ocurrieron antes del año de edad. Se estima que en este país cada año, 118.000 niños experimentan enfermedad por rotavirus que requieren atención médica y 39.000 niños que requieren hospitalización. Casi todos los niños se han infectado ya hasta los 3 años de edad. In Valencia, Carabobo, Venezuela, rotavirus tiene una marcado pico estacional durante los meses fríos y secos del año. Algunas veces la enfermedad por rotavirus se puede presentar como brote tal como ocurrió en el Salvador, en Diciembre del año 2000(Guardado JA). En general rotavirus predomina durante los meses fríos, aunque la infección tiende a ocurrir durante todo el año en las áreas tropicales y en algunos climas templados. En el estudio de Cáceres, en Colombia, una asociación entre diarrea y deshidratación se detectó entre diarrea y deshidratación y la presencia de rotavirus en muestras de heces (odds ratio [OR] = 3.46; intervalo de confianza del 95% [95% IC]: 1.71 a 7.00), peso al nacer < 2 600 g (OR = 7.79; 95% IC: 3.47 a 18.01), y lactancia materna menos de 3 meses (OR = 3.17; 95% IC: 1.66 a 6.13). El riesgo de deshidratación se asoció con bajo estatus socioeconómico, prácticas de higiene inadecuadas y nivel educativo bajo de la madre.

Dra. Greta Miño León. El pediatra en general conoce el manejo de de las infecciones gastrointestinales, la mayoría se resuelven sin complicaciones con medidas de apoyo al evitar la deshidratación, son autolimitadas pero se requiere entender la historia natural y la patogénesis de de los enteropatógenos más comunes para el adecuado manejo clínico de esta entidad. En países en desarrollo, la diarrea es la mayor causa de mortalidad en niños: 2 a 2.5 millones de muertes, en niños menores de de 5 años de edad, en quienes ocurren más de un billón de episodios de diarrea cada año. Cuando estamos ante un episodio de diarrea deberíamos considerar los siguientes aspectos: Qué tanto el agente infeccioso que produce la diarrea podría llevar a una enfermedad más severa? Está indicada la terapia antibiótica? La infección condicionará síntomas crónicos? Existe el riesgo de secuelas postinfecciosas? Es importante recordar que la diarrea en países en desarrollo ocurren más frecuentemente y en forma más severa por situaciones que se dan alrededor a la pobreza como ser un nivel de educación muy bajo, un acceso deficiente a agua segura, falta de sistemas de drenaje adecuados, hacinamiento, contacto con animales domésticos como gallinas y cerdos, mala higiene y por ende mal manejo de alimentos, lactancia materna exclusiva que no se cumple, entre otros, lo que debemos tomar en cuenta para un control efectivo de la diarrea. En relación al agente, más de 20 enteropatógenos virales, bacterianos y parasitarios se asocian a diarrea aguda. De entre ellos rotavirus es al agente viral más común de diarrea aguda, no disentérica en las áreas donde se ha estudiado. Causa el 25 al 70% de los casos de gastroenteritis severa en niños, que requiere hospitalización. Es muy importante recordar que rotavirus ocurre más comúnmente en niños menores de 2 años y en los países en desarrollo en los lactantes menores de 12 meses. En Venezuela, el 61% de los casos

Otros virus que causan diarrea son: Astrovirus, Calicivirus humano y adenovirus entérico, los cuales constituyen el 20 al 30% de los casos de diarrea en las áreas donde no se encuentra con frecuencia las infecciones bacterianas. En relación a las bacterias, debe mencionarse que el tubo digestivo tiene 10 veces más bacterias que todas las células en todo el cuerpo humano, pudiendo ser ellos patógenos ó comensales. Las infecciones bacterianas ocurren en meses más calientes. La Escherichia coli que causa diarrea ocasiona el 30-40% de episodios de diarrea aguda en niños, incluye los tipos patógenos que son clínicamente relevantes: enteropatógena (EPEC), enterotoxigénica

22

INFECCIONES GASTROINTESTINALES EN NIÑOS - Dra. Greta Miño León

patrón normal son 6 a 8 evacuaciones diarias. La diarrea se puede acompañar de fiebre, vómito, dolor abdominal y deshidratación de diferente grado. Ni la fiebre alta, ni el vómito severo son patognomónicos de determinado patógeno. Virus o bacteria. Si la diarrea se acompaña de tenesmus sugiere proceso inflamatorio ó invasivo del colon. La mayoría de las diarreas agudas se resuelven 7 días. La diarrea persistente, mayor de 14 días se ha asociado a a causas infecciosas como: EAEC, Yersinia enterocolítica, adenovirus entérico, Isospora belli, Ciclospora cayetanensis, G lamblia, C. parvum y causas no infecciosas como intolerancia transitoria a la lactosa y desnutrición moderada a severa.

(ETEC), productora de shigatoxina (STEC), enteroagregativa (EAEC) y enteroinvasiva (EIEC) que causa diarrea con sangre y fiebre similar a las infecciones por Shigella. EAEC, EPEC y ETEC causan diarrea acuosa endémica y ha sido reportada más frecuentemente en niños menores de 2 años de edad. STEC se ha reportado como causa común de diarrea sanguinolenta en países como Chile y Argentina pero estos hallazgos no son universales. Las bacterias que se presentan como causas de diarrea en las áreas más pobres son Shigella spp., Salmonella spp, Campylobacter jejuni/coli, Vibrio cholerae, Aeromonas spp, y Plesiomonas spp., sin embargo debe reconocerse adecuadamente su patogenicidad porque pueden presentarse estas bacterias sin presencia de diarrea. La Shigella puede ocasionar casos graves en niños desnutridos, ocasionando complicaciones como megacolon tóxico, perforación intestinal. Campylobacter jejuni/coli se asocian a consumo de aves, en especial cuando las mismas están en contacto estrechos con los individuos, en sus casas, en especial en niños menores de 24 meses de edad. Los reservorios principales de Salmonella no tifoídica son animales como aves, ganado, reptiles y mascotas. Los vehículos más importantes de transmisión son alimentos de origen animal, incluyendo huevos, productos lácteos, aves en especial productos alimenticios contaminados. Brotes alimenticios causados por Salmonella no tifoídica afectan a niños y adultos a nivel mundial. Y cuando ocurren diarreas de tipo parasitarias se debe en especial a un saneamiento ambiental muy deteriorado. Entre ellos Entamoeba histolytica juega un rol muy importante, Giardia lamblia y Cryptosporidium parvum también son de importancia. Las infecciones mixtas pueden representar tanto como el 15 al 20% de los episodios de las diarreas, sin embargo estas infecciones no son necesariamente más severas que las infecciones ocasionadas por un solo patógeno.

La evaluación clínica inicial debe incluir su estado de hidratación y estado nutricional. La valoración de las características de las heces (por ejemplo: heces líquidas no sanguinolentas asociadas a un proceso secretorio / disfunción del intestino delgado vs. heces sanguinolentas o diséntericas: proceso inflamatorio/invasivo del colon) es una característica clave para determinar los patógenos potenciales que pudieran ocasionar un episodio de de diarrea aguda. El moco puede estar presente en ambos y debe diferenciarse del pus. La capacidad de tener un diagnóstico etiológico depende de la calidad de la muestra, la experiencia del microbiólogo y los recursos disponibles. La intervención terapéutica más importante para todos los individuos con diarrea consiste en la rehidratación y la reposición de los electrolitos. Además en niños severamente enfermos, inmunocomprometidos ó muy pequeños con infecciones bacterianas del tracto gastrointestinal debería realizarse estudios diagnósticos y terapia empírica con antimicrobianos. Cuando se requiere un antimicrobiano, la selección del agente específico debería realizarse con base en patrones de susceptibilidad del patógeno y en lo posible disponer de información local de patrones de susceptibilidad. Los antibióticos no son útiles en infecciones virales y generalmente no se requieren para el manejo de infecciones bacterianas no invasivas excepto en el caso de

Diagnóstico clínico: La definición más común de diarrea es 3 o más heces disminuídas de consistencia durante un período de 24 horas, sin embargo el pediatra debe evaluar el patrón de vacación normal del paciente antes de definir si tiene o nó diarrea. Como conocemos en lactantes por leche materna, el

23


Terapia antimicrobiana referida en la siguente Tabla:

Vibrio cholerae, el cual causa diarrea acuosa masiva y donde el antibiótico puede reducir el gasto por diarrea a la mitad. Para pacientes severamente enfermos en quienes se sospeche la enfermedad invasiva por Salmonella, Shigella, Yersinia la terapia empírica con cefalosporina de tercera generación (ej Ceftriaxone) cubriría la mayoría de los aislamientos hasta que la identificación y la susceptibilidad estén disponibles.

Las medidas preventivas deben enfatizarse en especial en la higiene personal cuidadosa en especial el lavado de las manos. Muy pronto se dispondrá de inmunizaciones para Salmonella serotipo typhi, cólera y rotavirus.

24

INFECCIONES GASTROINTESTINALES EN NIÑOS - Dra. Greta Miño León

Referencias bibliográficas: 1. Amieva MR. Important Bacterial Gastrointestinal Pathogens in Children: A Pathogenesis Perspective Pediatr Clin N Am 52 (2005) 749– 777 2. Webb A, Starr M.Acute gastroenteritis in children. Aust Fam Physician. 2005 Apr; 34(4):227-31. 3. O'Ryan M, Prado V, Pickering LK. A millennium update on pediatric diarrheal illness in the developing world. Semin Pediatr Infect Dis. 2005;16(2):125-36. 4. Salinas B, Gonzalez G, Gonzalez R, Escalona M, Materan M, Schael IP. Epidemiologic and clinical characteristics of rotavirus disease during five years of surveillance in Venezuela. Pediatr Infect Dis J. 2004 Oct; 23 (10 Suppl):S161-7. 5. Guardado JA, Clara W AW, Turcios RM, Fuentes RA, Valencia D, Sandoval R, Barahona de Figueroa J, Bresee JS, Glass RI. 6. Rotavirus in El Salvador: an outbreak, surveillance and estimates of disease burden, 2000-2002. Pediatr Infect Dis J. 2004 Oct;23(10 Suppl):S156-60.

7. Cheng AC, McDonald JR, Thielman NM. Infectious diarrhea in developed and developing countries. J Clin Gastroenterol. 2005 Oct;39(9):757-73. 8. Caceres DC, Estrada E, DeAntonio R, Pelaez D. Acute diarrheal disease: a public health challenge in Colombia Rev Panam Salud Publica. 2005 Jan;17(1):6-14. 9. Levine MM, Ferreccio C, Prado V, et al: Epidemiologic studies of Escherichia coli diarrheal infections in a low socioeconomic level periurban community in Santiago, Chile. Am J Epidemiol 128:849-869, 1993 10. Pong A L, Bradley J S, Guidelines for the selection of antibacterial therapy in children Pediatr Clin North Am. June 2005

25


ANFENICOLES Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile

Clasificación

El cloranfenicol es un antibiótico producido a partir del Streptomyces venezuelae obtenido de una muestra de suelo cerca de Caracas Venezuela en el año de 1947.

A partir de la obtención del cloranfenicol (del cual se obtienen cuatro isómeros), se ha elaborado el tianfenicol (tiomicetina) en el año de 1952, como un derivado, que reemplaza un grupo nitro por un grupo sulfometil. En la actualidad solo se comercializa el cloranfenicol y el tiamfenicol.

Estructura Química El cloranfenicol (cloromicetina)es un derivado del ácido dicloroacético que contiene una fracción nitrobenceno, siendo el isómero levógiro el biológicamente activo. El tianfenicol (tiomicetina) es un análogo del cloranfenicol y posee un grupo CH2SO2 en lugar del grupo NO2 del anillo bencénico. Favor ver Figuras No 1 y 2 .

Mecanismo de Acción Los anfenicoles inhiben la síntesis proteica bacteriana. Luego de penetrar a la bacteria por difusión facilitada, se une de manera reversible a la subunidad ribosomal 50S del ribosoma 70S, impidiendo la acción de la enzima transferil-peptidasa que cataliza la reacción de transpeptidación. Por lo tanto se bloquea la síntesis o alargamiento de las cadenas polipeptídicas, produciéndose una acción bacteriostática en la mayoría de bacterias sensibles, a excepción de H influenzae, S pneumonieae y N meningitidis donde su acción es de carácter bactericida. Ver Figura No 3. Espectro Antimicrobiano

Figura No cloranfenicol.


Los anfenicoles tienen un amplísimo espectro de acción antibacteriano en contra de gérmenes Gram positivos, Gram negativos, anaerobios y gérmenes intracelulares.

Figura No tiamfenicol.


Figura No 3. Mecanismo de acción de los anfenicoles

26

ANFENICOLES - Dr. Byron Núñez Freile

Gram positivos: S. pyogenes, S agalactiae, S. viridans, S aureus ( sensible y resistente a oxacilina) y clostridios. Gram Negativos: H influenzae, S. tiphy, Salmonellas spp., Shigella, V. cholerae, Brucella spp., N. meningitidis, N gonorrhoeae, enterobacterias ( E coli, K. pneumonieae, P. mirabilis). Anaerobios: Peptococcus spp, Peptostreptococcus spp., Veilonella, Bacteroides spp., Fusobacterium spp. Intracelulares: Micoplasma, Chlamydia, y Rickettsia spp. Mecanismos de Resistencia Figura No 4. Niveles séricos de tres presentaciones de cloranfenicol.

Se desarrolla mediante dos mecanismos: a. Resistencia Natural. Determinado por disminución de la permeabilidad bacteriana al ingreso del cloranfenicol. b. Resistencia Adquirida. Desencadenada por mecanismos de inactivación del antibiótico por intermedio de una enzima, la cloranfenicol acetil-transferasa. Enzimas que se transmiten por conjugación a través de plásmidos. De esta manera, el cloranfenicol acetilado no puede ligarse al ribosoma bacteriano. En nuestro medio las salmonellas todavía no han desarrollado resistencia al cloranfenicol. (Favor ver el Módulo 2).

Por su alto volumen de distribución, el cloranfenicol se distribuye adecuadamente en la mayor parte de los tejidos de la economía, incluyendo el SNC. Por último no debemos olvidar la gran diferencia del cloranfenicol con el tiamfenicol en relación a su metabolismo y eliminación, como se aprecia en la Tabla No 1. Efectos Secundarios Dentro de los efectos adversos más importantes del cloranfenicol se halla la toxicidad hematológica caracterizada por tres mecanismos:

Farmacocinética El cloranfenicol, es el único antibiótico que realiza un comportamiento paradójico en relación a su biodisponibilidad, debido al hecho de su presentación. El cloranfenicol oral se distribuye en forma de fármaco activo (cápsulas) o en forma inactiva como palmitato de cloranfenicol (suspensión), éste último por acción de las lipasas pancreáticas permite su hidrólisis, con lo que se facilita la absorción rápida y sus consecuentes picos séricos máximos. En tanto que, el cloranfenicol por vía intravenosa o intramuscular se formula como un fármaco inactivo, el succinato de cloranfenicol, el cual tiene que hidrolisarse por intermedio de estearasas tisulares ( hígado, riñones y pulmones) a cloranfenicol activo, obteniéndose paradójicamente a la vía IV, niveles séricos menores que la vía oral. Como puede verse en la Figura No 4.

a. Toxicidad Idiosincrática. Provoca anemia aplásica (1 de cada 30.000 tratamientos), no dependiente de la dosis, irreversible y a menudo fatal. Se halla relacionada, a pacientes que han sido administrados el cloranfenicol por vía oral, aunque en la actualidad se han reportado hasta en pacientes en los que se ha administrado el fármaco en forma de colirios oftálmicos. Se evidencia la aplasia, semanas o meses después de finalizado el tratamiento y al parecer hay una predisposición genética (presencia en gemelos idénticos). No se conoce, de manera exacta, el mecanismo de la toxicidad medular.

27


dosis- dependiente. Indicaciones Terapéuticas La principal indicación terapéutica del cloranfenicol, es el tratamiento de la fiebre tifoidea y otros tipos de salmonellosis. Se recomienda en brucellosis También se recomienda por su característica farmacocinética en meningitis bacteriana y absceso cerebral. Infecciones por anaerobios y de carácter polimicrobiano. Infecciones por microorganismos intracelulares como ricketssias, clamidias y micoplasmas. Es necesario hacer hincapié en la importancia de estos fármacos en el entorno de los países en vías de desarrollo, ya que en condiciones de falta de recursos económicos son una excelente alternativa para el tratamiento de infecciones provocadas por bacterias multiresistentes. Tabla No 1. Características farmacocinéticas de los anfenicoles. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

Interacciones Medicamentosas Debido a que el cloranfenicol presenta un metabolismo hepático, inhibe las enzimas hepáticas microsomales CYP 450, por lo que aumenta los niveles séricos de los antidiabéticos orales, warfarínicos, barbitúricos, fenitoína, ciclofosfamida y rifampicina. Los barbitúricos y la rifampicina disminuyen la concentración sérica del cloranfenicol.. El paracetamol y la rifampicina aumentan el riesgo de toxicidad por el cloranfenicol, el cual también puede disminuir el efecto de los anticonceptivos orales. El cloranfenicol produce inhibición competitiva con las lincosamidas y los macrólidos, por lo que no se recomienda la terapia combinada con estos antibióticos..

b. Toxicidad Dosis-Dependiente. Se caracteriza por depresión medular de tipo reversible y dependiente de la dosis administrada ( > 4 g/día) o nivel sérico > 30 mg/L. Es mayor ante la presencia de ascitis o ictericia. c. Hemólisis. Se presenta en pacientes con deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa. En el período neonatal se puede presentar el síndrome del " Niño Gris" caracterizado por distensión abdominal, vómito, cianosis, disnea, flacidez y colapso circulatorio. Este síndrome se halla relacionado con dosis altas (niveles séricos > de 50 mg/L).

Dosis y vías de administración Se distribuye en el mercado en forma de cloranfenicol puro o de ésteres ( palmitato, succinato o estearato). Tambien se comercializan presentaciones tópicas como colirios oftámicos, gotas óticas y cremas dermatológicas. Favor ver Tabla No 2.

También se han reportado neuritis periférica, neuritis óptica, cefalea, confusión. Se ha descrito reacciones tipo Jarisch-Herxheimer en pacientes con brucelosisi, sífilis y fiebres entéricas. Con el tiamfenicol, es rara la presencia de anemia aplásica, solamente causa mielosupresión reversible y es de carácter

28

ANFENICOLES - Dr. Byron Núñez Freile

Tabla 2. Dosis, intervalos y vías de administración de los anfenicoles Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile


Jáuregui L. Inhibidores de la Síntesis de proteinas: Cloranfenicol y Tiamfenicol. En Antimicrobianos: Uso terapéutico en infectología clínica. L Jáuregui. Plural Editores. La paz Bolivia 2002: 181-199

Bergoglio R. Cloranfenicol y Tianfenicol. En Antibióticos. Ed. Med. Panamericana. 1993.Buenos Aires. Argentina. British Medical Association. Infections. British National Formulary. 49. March. 2005: 263-337.

Kaste M. Clindamycin, Metronidazole and Chloramphenicol. Mayo Clinica Procedures.1999; 74:825-833.

Chambers H Antimicrobianos inhibidores de las síntesis de proteínas y otros antibacterianos. En Bases Farmacológicas de la terapéutica. Goodman &Gilman. Ed. McGraw Hill. 2003 :1257-1286


Dámaso D. Fenicoles En Antibacterianos. D Dámaso. Marketing Pharm. 1990. Madrid. pag 359-374.


Darquea L. Antibióticos de amplio espectro. Tetraciclinas y Cloranfenicol. En Fundamentos de Farmacología Clínica. Edgar Samaniego. Sexta Edición. Ed. C.C.E. Quito. 2005. Vol II: 1121-1127

Reese R., Betts R. Antibiotic use. Chloramphenicol. A practical approach to infectious Diseases. Ed. Reese R., Betts R.Little Brown & Company Fourth Edition. Boston. 1996: 1268-1273.


Standiford H. Tetraciclines and Chloramphenicol. En Principles and Practice Infectious Diseases Mandell Douglas & Bennet 5th Ed. Churchill Livingstone . 2000 : 336-348.

Gimeno-Bayon JL. Cloranfenicol. En Tratamiento Antimicrobiano. L Drobnic. EMISA 1997. Madrid. 281293. Guías para el tratamiento de las enfermedades Infecciosas. OPS .Washington DC. 2004

29


EVALUACION 10 1.- Se recibe en urgencias del hospital a una pareja de esposos de 35 años de edad, que regresan de vacaciones. Presentan una sintomatología digestiva que comprende vómitos incohersibles, dolor abdominal en el marco colónico tipo cólico y una diarrea acuosa de 10 emisiones por día. Presentan una temperatura de 38.5ºC. Clínicamente presentan mucosas secas y pliegue cutáneo. Aparentemente, existe un antecedente de comida de mariscos hace 36 horas. Cuál sería su conducta:

hidratación oral y amoxicilina 20mg/Kg/días en tres tomas. Al tercer día la madre acude nuevamente al servicio con el niño, quien presentaba palidez acentuada, edema palpebral, decaimiento y orina escasa. Al examen fìsico el niño estaba pálido, edematoso, decaído, signos de deshidratación y 39ºC de temperatura axilar. Se realizaron resultados hemoglobina observaban esquistocitos. 30 mm/h

a. Instaurar rápidamente hidratación oral. b. Hospitalización e inicio de rehidratación parenteral. c. Inicio terapia antibiótica. d. Tratamiento sintomático que incluya antidiarreicos y antiheméticos. e. Ninguna de las anteriores.

exámenes de laboratorio cuyos fueron: hematocrito 30%, 10 gr/dl, y en el frotis se eritrocitos fragmentados y Leucocitos 18.500/mm3. VHS

a. Sospecharía en un SHU. b. El uso de antibióticos fue un factor de riesgo para desarrollar el SHU. c. La causa probable de la diarrea fue una E.coli enterohemorrágica (O157:H7) d. Quinolonas, cotrimoxazol, cefalosporinas y b-lactámicos, son antibióticos capaces de estimular la producción de toxinas por parte de estas bacterias. e. Todas las anteriores.

2.- Paciente de 30 años de edad que acude a servicio de emergencias del hospital presentando vómito y diarrea, no presenta fiebre. Indica que hace cuatro horas ingirió un pastel comprado a un vendedor ambulante. Qué indicaría ud?

4.- Paciente de 11 años de edad, sexo femenino. Es atendida en servicio de emergencia presentado fiebre 38.5ºC, anorexia, malestar general, cefaleas. Refiere antecedentes de ingesta de alimentos en la calle hace 10 días. La paciente no presentó diarrea durante su evolución. Resultados de laboratorio: Hemoglobina 16 g %, leucocitos 4.100/mm3, PMN 70%. L 28%. Plaquetas normales. Cuál sería su conducta?

a. Realización de un coprocultivo para establecer la etiología. b. Ciprofloxacina 250 mg cada 12 horas. c. Inicio de rehidratación oral. d. A y C son verdaderas. e. B y C son verdaderas. 3.- Paciente de 1 año 5 meses, quien hace una semana inició episodios de deposiciones líquidas con frecuencia de 4 a 5 veces al día. Al tercer día se observaron deposiciones con mayor contenido de mucus y estrías de sangre y fiebre axilar de 38ºC. En emergencias se inició la rehidratación del niño y fue dado de alta a las cinco horas de observación con sales de

a. Solicitar cultivos de sangre y heces e inicio terapia antimicrobiana con cefalosporinas de tercera generación a dosis recomendadas b. Solicitar cultivos de sangre y heces e inicio

30


terapia antimicrobiana con amoxicilina a dosis recomendadas. c. Solicitar cultivos de sangre y heces e inicio terapia antimicrobiana con ciprofloxacina a dosis recomendadas. d. Espero resultados de cultivos de sangre y heces para instaurar terapia antimicrobiana. e. Ninguna de las anteriores

Coli enterotoxigénica. 4. Diarrea que supere los 14 días sin diagnóstico. 8.- En el caso de diarrea que supere los catorce días usted utilizaría: 1. Tratamiento empírico para E Coli con Trimetropín Sulfametoxazol. 2. Tratamiento empírico para Giardiasis. 3. Hidrataría y daría soporte general. 4. Daría tratamiento empírico para hongos .

5.- Por su espectro antimicrobiano, el cloranfenicol sería un buen sustituto de cuál de los siguientes antibióticos? a. b. c. d. e.

9.- La tasa de curación de la Fiebre Tifoidea con el uso de quinolonas:

Penicilinas. Aminoglucósidos Cefalosporinas de tercera generación Aminopenicilinas Carbapenémicos

1. 2. 3. 4.

6.- A partir de cuál de las siguientes vías de administración , el cloranfenicol obtiene los niveles séricos más altos?

Llega hasta el 80 %. No supera el 70 %. Excede el 96 %. Ninguna de las anteriores.

10.- En el diagnóstico de Fibre Tifoidea: a. b. c. d.

Intramuscular. Oral Intravenosa. Por cualquiera de las anteriores

1. El hemocultivo es positivo en el 60 al 70%. 2. El mielocultivo tiene una mayor sensibilidad que supera el 90 %. 3. Siempre se tiene que obtener más de 15 cc. de sangre para el hemocultivo. 4. Todas las anteriores afirmaciones son correctas.

7.- En que caso utilizaría usted tratamiento empírico con antibióticos: 1. Diarrea aguda de más de tres días de evolución. 2. Diarrea aguda en niños menores de cinco años . 3. Diarrea del viajero en que se sospeche E.

La evaluación estará activa en la Web hasta el 30 de junio, fecha en la que se bloqueará el acceso.


31

AT 02 X 05 01

DENGUE Dr. Jhon Cuenca V. Es una enfermedad viral, producida por un arbovirus ,pertenece a la familia de los Flavivirus, estos son inactivados rápidamente por calor (56 grados centígrados durante 10 minutos) detergentes, irradiación ultravioleta, formaldehído y desinfectantes con cloro y fenoles. (1) Es una enfermedad emergente, trasmitida por artrópodos , el mosquito Aedes aegypti. FOTO #1 FOTO #1

HISTORIA En 1779 se describe un brote de una enfermedad simil a Dengue en Gasa y Egipto.

En Guayaquil en 1986 hay una infestación de Aedes; en 1988 se halla el serotipo D1; 1992 D2 yD4; el 2000 serotipo D2 asiático y el D3.

Benjamín Rush presentó el primer informe clínico de dengue en 1789. Craig en 1907 habla de una etiología viral. Sabin en 1944 describe a dengue 1 y 2; Hannon en 1956 a los serotipos 3y4.

El 2000 ya se describieron los primeros casos de dengue hemorrágico sospechosos, pero sin su confirmación. En el 2001 se confirma la presencia de Dengue

1


Una persona desarrrolla dengue hemorrágico en un segundo episodio de dengue, el 2% de la población sensibilizada (11) ; y puede llegar a padecer hasta 3 veces cuadro clínico de dengue en su vida.

Hemorrágico al país en un paciente de la provincia de el Oro. EPIDEMIOLOGIA Hay un estimado de 50 a 100 millones de pacientes infectados por año en el mundo y de éstos, 1 al 7 % presentarán dengue hemorrágico (9).

PATOGENESIS La anormalidad fisiopatológica primaria que se ve en dengue hemorrágico, es un incremento agudo en la permeabilidad vascular que lleva a la salida del plasma al compartimento extravascular, resultando en hemoconcentración y descenso de la presión arterial; la pérdida del volumen plasmático puede ser mayor al 20% en casos severos (2).Esta pérdida del plasma parece ser causada por una alteración funcional y no por un disturbio de la célula capilar endotelial (3), probablemente por la acción corta de un mediador farmacológico.

La mortalidad es de 0,5 a 5% de l total de dengue hemorrágico. Se encuentra en el trópico y subtrópico como Asia, Africa, América del Sur y Central y el Pacifico(8), siendo 2,5billones de personas que viven en áreas endémicas(10). En países de sureste Asiático , el cuadro de Dengue Hemorrágico, recurre en ciclos de cada 3 a 5 años (10).

Cambios hemostáticos en dengue hemorrágico abarca tres factores: cambios vasculares, trombocitopenia y desordenes de coagulación, sugiriendo coagulación intravascular diseminada, por la evidencia concomitante de trombocitopenia, tiempo parcial de tromboplastina prolongado, descenso del nivel del fibrinógeno, incremento en los productos de degredación del fibrinógeno (2).

En nuestro país está en la mayor parte de las provincias Más frecuente en niños y ancianos. HISTORIA NATURAL Hay cuatro serotipos de dengue, 1, 2, 3, 4.con variación antigénica, deja inmunidad permanente para el serotipo infectante y temporalmente inmunidad cruzada.(2)

INMUNOPATOGENESIS Muchos grupos han estudiado los efectos de la infección por el virus del dengue sobre la función del monocito, con particular atención en la producción de citoquinas, induciendo la producción de TNF alfa (12) ,IL-1B (13).

El virus del dengue es trasmitido por la picadura del mosquito aedes aegypti. Este es un mosquito pequeño con patas de color alternando, negro y blanco; de hábitos peridomiciliarios y que pone sus huevos en sitios de acumulación de aguas limpias (sean estas intubadas o de lluvias) en floreros, tanques de agua no cubiertos, llantas viejas,recipientes o botellas, etc.

En la infección primaria por dengue, se forman y circulan anticuerpos homólogos. Los linfocitos T de memoria específicos del virus del dengue (formados durante la infección primaria) , podrían ser capaces de responder durante la infección secundaria (14) , desarrollando anticuerpos heterólogos y dan origen a los Complejos no Neutralizantes. La proteina no Estructural NS3 del virus del dengue parece ser el objetivo de los linfocitos CD4 y CD8 (15). La población de linfocitos T de memoria específica del virus, está compuesta

El mosquito prefiere alimentarse de los humanos durante el día , permanece en sitios obscuros cuando reposa; vive 1 mes y tiene un periodo de incubación extrínseca de 10 dias( tiempo en que es infectante luego de adquirir el virus). Después de inocular el mosquito el virus, en las personas hay un periodo de incubación de 3 a 14 dias, promedio 7 dias.(2)

2

DENGUE - Dr. Jhon Cuenca V.

La fiebre dura de 5 a 7 días, luego de ello la presencia de una erupción maculopapular y se acompaña de prurito que es el signo evidente que el cuadro clínico de mejoría.

predominantemente de clones de linfocitos T de reacción cruzada que reconoce epítopes de las proteínas no estructurales (16), y éstos proliferan más rápidamente durante la exposición secundaria al virus del dengue.

El periodo de convalecencia puede ser prolongado y estar asociado a debilidad y depresión (2).

El incremento de la permeabilidad capilar determinado por la producción de citoquinas como Interferon Gamma, Interleukina 2, Factor de necrosis tumoral Alfa y Beta. TNF Alfa tenía más altos niveles en pacientes con shock dengue (17).

En el exámen de laboratorio encontramos leucopenia con elevación de linfocitos,la cantidad de plaquetas normal o descenso no menor a 100.000 unidades/ul; y tiempos de coagulación normales, discreta elevación de transaminasas.

Niveles elevados en el plasma de productos de activación del complemento C3a y C5a en los pacientes con dengue hemorrágico (18). Los niveles de C3a se correlaciona con el grado de dengue hemorrágico y fue máximo cercano al momento de la defervescencia consistente con la hipótesis de que la activación del complemento induce directamente escape de plasma.

El diagnóstico de Dengue Hemorrágico se realiza con los siguientes criterios: 1) Fiebre de menos de 1 semana de evolución. 2) Manifestaciones hemorrágicas evidenciadas por: prueba de lazo positiva con o sin hemorragia espontánea, petequias, púrpura, epistaxis, gingivorragias, hemorragia digestiva, metrorragia o hematuria.

La cascada del complemento podría ser activada en dengue por complejos inmunes formados por circulación de virus del dengue y anticuerpos virus específicos.

La prueba de Lazo positiva, es colocar un torniquete o un esfingomanómetro y tomar la presión arterial media por 5 minutos , ES POSITIVO cuando en un área de 1 pulgada encontramos 20 petequias o la huella en el reborde del sitio del torniquete.

El segundo mayor mecanismo inmunopatológico de la activación de la activación de los linfocitos T específicos del virus del dengue, es la Lisis celular . En vitro los clones de linfocitos T virus específicos de dengue de CD4 y CD8 son capaces de lisar las células infectadas (18).

FOTO # 2

CUADRO CLINICO

3) Trombocitopenia, plaquetas (19).

Tiene un periodo de incubación de 5 a 8 días.

menor

a

100.000

La Organización Mundial de la Salud ha clasificado al dengue hemorrágico en los siguientes estadios:

Los síntomas de dengue clásico de fiebre, cefalea de intensidad variable, dolor retroorbitario casi patognomónico, mialgia,escalofrios, dolor dorsolumbar, artralgia, astenia, hiporexia,debilidad, postración, epigastralgia, naúseas, vómito, tos, odinofagia, rinitis, diarrea, prurito.

GRADO I a) Fiebre b) Prueba de lazo positiva o manifestaciones hemorrágicas

Los signos que hallamos son, linfadenopatías, hepatalgia, conjuntivitis, petequias, epistaxis y dolor abdominal leve.

c) Plaquetas menor a 100.000

3


paciente, porque podemos tener a un paciente en D.H G III sin sangrados, únicamente líquido en cavidades e hipotensión arterial. El estado crítico de D.H es 24 horas antes o 24 después de que se normalize la temperatura. Mientras más temprano es el diagnóstico mejor va a ser la evolución. Es característico el dolor abdominal intenso, simula un abdomen agudo quirúrgico, inclusive hay rebote intestinal; además naúsea, vómito, petequias o evidencias de sangrado, palidez, somnolencia, taquipnea, hepatomegalia.

GRADO II

En el hospital de Infectología de Guayaquil, desde enero a septiembre del 2001 (20) atendimos a 445 cuadros febriles, y 29 de éstos fueron D.H (15%) , que tuvieron las siguientes características:

Lo anterior más

Hto

Síndrome de Escape, caracterizado por: a) liquido libre en serosas; b) albumina menor a3,5g; c) hemoconcentración o hematocrito aumentado en un 20% o más.

Menor a 50.000 plaquetas 41,7% .

FOTO # 2. Prueba de Lazo

45%

25%

Tiempos prolongados de coagulación 100%. Síndrome de fuga capilar

100%.

Y sangrado espontaneo a través de piel, mucosasu otros sitios.

Elevación de enzimas hepáticas 83%.

Grado III

Hipotensión arterial 25%.

Lo anterior, más falla circulatoria, pulso débil, intranquilidad, piel fria, hipotensión arterial.

Uso de AINES 62,5%. Sedimento de orina patológico 87,5% .

GRADO IV

Coinfección con paludismo 37,5%.

Lo anterior, más shock profundo, con presión arteial y pulso no detectable.

Coinfección con leptospirósis 20%. Transfusión de hemoderivados 25%.

Esta clasificación es didáctica, los estadios se pueden superponer en cuestión de horas.

Los siguientes son SIGNOS de ALARMA que nos deben hacer sospechar que estamos frente a un paciente con diagnóstico de Dengue Hemorrágico:

Etimológicamente, Dengue Hemorrágico, se consideraría que el paciente tiene un cuadro febril con evidencias de sangrado importante. Síndrome de Shock Dengue al estadío en el cual el paciente está en shock Hipovolemico. Estos conceptos tienen el objetivo de crear un estado de alerta al personal que maneja al

Dolor abdominal intenso. Vómitos frecuentes.

4


Descenso brusco de la temperatura.

colecistitis alitiásica, hepatomegalia.

Somnolencia.

pancreatitis,

o

Detección de anticuerpo anti-dengue IgM por Elisa en sangre, después del quinto día de enfermedad y persiste por 2 a 3 meses (21),en enfermedad actual. Es preferible solicitarlo en el 7 día de evolución, es positivo en un 96%.

Decaimiento excesivo. Palidez exagerada. Derrame en serosas.

IgG por Elisa aparece luego y persiste por toda la vida.

EXAMENES COMPLEMENTARIOS

El cultivo viral hasta el quinto día de enfermedad. Y la identificación viral RT-PCR en cualquier momento de la evolución.

En el hemograma leucopenia, con plaquetopenia menor a 100.000, cuyo contage debe de ser manual; nos ayudamos del frotis periférico en el que la visualización de linfocitos atípicos sugiere que estamos frente un proceso viral, probablemente dengue. Tiempos de coagulación , T.P; T.P.T prolongados.

DIAGNOSTICO El diagnóstico de dengue clásico es clínico. El diagnóstico de Sospecha de Dengue Hemorrágico, también es clínico , con la presencia de fiebre, prueba de lazo positiva y plaquetopenia.

Elevación de transaminasas, bilirrubina, fosfatasa alcalina, amilasa y lipasa; proteinograma, función renal y sedimento de orina.

Radiografía de tórax y ecografía de abdomen y tórax son de ayuda.

Radiografía de tórax en la búsqueda de derrame pleural. FOTO # 3.

La confirmación de dengue se lo realiza con cultivo viral o con serología IgM antidengue por Elisa.

Ecografía de abdomen y pleural para descartar la presencia de liquido libre en cavidad,

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL Paludismo Leptospirósis Influenza Rubéola Sarampión Tifoidea Ricketsias Meningococemia Sépsis bacteriana

FOTO # 3. Rx tórax con derrame pleural

5


Fiebres hemorrágicas virales

dopamina o norepinefrina si fuere necesario.

Púrpura trombocitopénica

Administrción de coloides, cada vez menos usados.

CRITERIOS DE INTERNACION

Procedimientos Invasivos, no realizarlos en lo posible, como colocación de sonda nasogástrica, sonda vesical, colocación de vías arteriales ,o catéter venoso central; únicamente cuando fueren necesarios

Se debe de hospitalizar los pacientes bajo los siguientes criterios: Signos de alarma.

La TRANSFUSION DE HEMOCOMPONENTES se debe realizar bajo criterios estrictos como:

Cualquier tipo de sangrado importante. Plaquetopenia y hemoconcentración.

Glóbulos rojos concentrados con sangrado activo de piel o mucosas con descompensación hemodinámica o shock que no responde a la administración de cristaloides.

Marcado decaimiento Intolerancia a la vía oral. Domicilio lejano

Plasma, en sangrado activo con prolongación de Tiempo de Protrombina y Tiempo parcial de Tromboplastina.

TRATAMIENTO Dengue clásico el manejo es ambulatorio siguiendo las siguientes pautas:

Plaquetas, cuando es menor a 10.000 hay que transfundir por el riesgo de sangrado cerebral; de 10.000 a 20.000 observación.

Hidratación oral abundante Control de temperatura, ACETAMINOFEN exclusivamente.

uso

PREVENCION

de

El camino más efectivo es reducir la población del vector Aedes aegypti , reduciendo la fuente larval como es eliminar los sitios donde se acumulan las aguas limpias; eliminar el mosquito adulto usando insecticidas en aerosol, o el uso de repelente que contenga DDET (2) Las vacunas que se están desarrollando como la de virus vivo atenuado, subunidades proteica, parte génicas del virus, y a partir de plasmados de DNA (4).

Reposo. Uso de mosquitero. Consulta diaria. EN EL TRATAMIENTO de HEMORRAGICO debemos de siguientes consideraciones: Hidratación parenteral principalmente.

con

DENGUE tener las

BIBLIOGRAFIA

cristaloides

1. Mandell, G.L.,Gordon,D., Bennett,J. 1990.Flavivirus, p 1315-1319. Monath ,T. P, Enfermedades Infecciosas Principios y Practica ,Tercera edición .Editorial Médica Panamericana, Buenos Aires.

Balance hídrico estricto. Control de fiebre con ACETAMINOFEN, no usar AINES.

2. Nelson, A. M., Horsburgh, C. R. 1998. Dengue and Other Hemorrhagic Fevers, p 43-64.Gubler, D. J., Zaki, S.R. Pathology of Emerging Infections 2. American Society for Microbiology , Washington, D.C.

Corrección del medio interno Uso

de

inotrópicos,

como

3. Rothman, A. L., Ennis, F.A., 1999. Immnopathogenesis of Dengue Heorrhagic Fever.Virology. 257: 1-6

adrenalina,

6


4. Rotman, A.L.,2004. Dengue: defining protective versus pathologic immunity. The Journal Of Clinical Investigation. 113: 7,p 946-950.

15. Kurane, I., et al. 1995. Flavivirus-cross- reactive, HLADR15- restricted epitope on NS3 recognized by Human CD4 CD8 citotoxic T Linphocyte clones.J. Gen. Virol. 76: 2243-2249.

5. Vaughn, D.W., et al. 2000.Dengue Viremia Titer, Antibody Response Pattern, and Virus Serotype Correlate with Disease Severety .The Journal of Infectious Diseases. 181:2-9.

16. Matheus,A., et al. 1998. Predominance of HLArestricted CTL response to serotype crossrective epitopes on nonstructural protein after natural dengue virus infections. J. Virol. 72 (5), 3999-4004.

6. Thein, S., et al. 1997. Risk Factors in Dengue Shock Syndrome. Am. J. Trop. Med. Hyg. 56: 566-572.

17. Kurane, I ., et al. 1991. Activation of Linphocytes in dengue virus infections. High levels of soluble interleukin 2 receptor, soluble CD4, soluble CD8, interleukin 2, and interferon-gamma in sera of children with dengue. J.Clin, Invest . 88, 1473-1480.

7. Libraty, D, H., et al. 2002.The Journal of Infectious Diseases. 186: 1165-8. 8. Innis BL. Dengue and dengue hemorrhagic fever. In: Porterfield JS, ed Kass Handbook of Infections Diseases: Exotic Virus Infections .1st ed. London: Chapman and Hall Medical, 1995: 103-46.

18. Malasit, P. 1987.Complement and dengue haemorragic fever/shock syndrome. SE Asian J. Trop. Med Public Health . 18 (3), 316-320.

9. Halstead SB. Pathogenesis of dengue: challengues to molecular biology .Science. 1988; 239 :476-81.

19. Anonymous. 1986. Dengue Haemorragic Fever: Diagnosis, treatment and control.Geneva; World Health Organization.

10. Gubler, D. J., and D.W. Trent 1994. Emergence 0f epidemic dengue/ dengue hemorrhagic feveras a public health problem in the Americas. Infect. Agents Dis. 2:383393.

20. Cuenca, J., Ramirez, A. 2001.Incidencia de Dengue Hemorrágico en Adultos en el Hospital de Infectología de Guayaquil. Presentado en Segundo Congreso Ecuatoriano de Infectología en Cuenca.

11. Anonymous.2001. Dengue/ Dengue hemorrhagic Fever. A summary of research and control in South East Asia. World Health Organization, Geneva.

21. Kuno, G., Gomez, I.,Gubler, D. 1991.An ELISA procedure for the diagnosis of dengue infections. J. Virol. Methods. 33: 101-113.

12. Hober, D., et al . 1996.Enhanced TNF alfa production by monocityc –like cell exposed to dengue virus antigens. Immunol. Lett. 53, 115-120. 13. Chang,D.M., and Shaio , M.F. 1994. Production of interleukin-1 and IL-1 inhibitor by human monocytes expoced to dengue virus.J. infect . Dis – 170, 811-817. 14. Kurane, I., Innis,B.L.., et al. 1989. Human T cell responses to dengue virus antigens. Proliferative responses and interferon gamma production. J Clin.Invest. 83, 506513.

7


PALUDISMO realiza una división asexual ( Ciclo Esquizogónico) y el definitivo que es de tipo sexual en el mosquito hembra ( Ciclo Esporogónico).

Dr. Jhon Cuenca V. Malaria , proviene su nombre de los Italianos, AIRE MALO, desde el siglo XVII. Pero ya en el sglo IV A.C.en la cuenca del Mediterráneo, los griegos hallaron una asociación entre la exposición a zonas pantanosas y posterior desarrollo de fiebres periódicas y esplenomegalia. ( 1 )

Los mosquitos (anopheles) tienen una preferencia de picar entre las horas que se oculta el sol y el amanecer. La reproducción estancadas.

EPIDEMIOLOGIA

se

realiza

en

aguas

El medio ambiente tiene que ser un clima de 25 grados centígrados con precipitaciones y la humedad relativa propicia para el crecimiento y desarrollo del mosquito tanto para su fase acuática como la fase aérea. El mosquito no vive a más de 2.500 metros de altura. ( 5)

Cada año contraen paludismo de 350- 500 millones de personas , el 41% de la población mundial, 3.200 millones corren el riesgo de contraerla. 3.200 millones de dolares por año se necesitan para enfrentarla.

La enfermedad es de tipo rural, de regiones borrascosas y húmedas, pero que el hombre al ir invadiendo la naturaleza se ha encontrado con esta enfermedad y es así que podemos encontrarla en zonas urbanas bién desarrolladas.(4 )

Tiene alto poder epidémico y endémico en países de Africa, Asia y América. Las personas más afectadas son las que viven en áreas rurales .(2) Más de 1 millón de personas por año mueren por sus complicaciones ( 3 ).El 90% en Africa Suhariana (4 ).

Los mayores factores responsables para la resurgencia de malaria son la resistencia a drogas:

Tiene una incidencia de 5,05/1000 habitantes. El 60,5% en las personas entre 1549 años.

1) La amplia resistencia del vector anofelino a los insecticidas económicos como Clorofenotane (DDT) . 2) El incremento de la prevalencia de resistencia a cloroquina en P. Falciparum, la que es endémica en Suramérica, Sureste de Asia, y Africa.( 4 ) En la costa ecuatoriana tenemos la siguiente incidencia en el 2005: Gráfico 1

ETIOLOGIA La enfermedad es causada por el protozoario del genero Plasmodium y trasmitida por la picadura de la hembra anopheles. El protozoario del genero Plasmodium, pertenece a la clase Sporozoa, y tiene 4 especies productoras de la Malaria Humana, que son Plasmodium Vivax, Malarie, Ovale y Falciparum.

PATOGENIA Los mecanismos patogénicos relacionados con el desarrollo de la enfermedad clínica pueden ser divididos en 4 procesos básicos :

El ciclo del parásito se completa con la intervención de 2 hospedaderos , el intermediario que es el hombre en el cual se

1) fiebre y sus consecuencias fisiológicas. 2) La anemia

8

PALUDISMO - Dr. Jhon Cuenca V.

Gráfico 1 3) La hipoxia tisular resultante de la anemia y de las alteraciones microcirculatorias. iniciación de los eventos 4) La inmunopatogénicos.

de ciertos órganos .Se ha postulado la formación de microtrombos y supuestas toxinas palúdicas como elementos contribuyentes a la patogenia de este cuadro. ( 1)

Los eritrocitos infectados por P. Falciparum exprimentan alteraciones mayores de sus propiedades reológicas, las cuales incluyen un menor grado de deformidad y la adherencia al endotelio vascular mediante el desarrollo de modificaciones especializadas de la membrana plasmática eritrocítica ( 6 ). El flujo sanguíneo a través de los lechos microvasculares se enlentece, lo que resulta en una disminución de la oferta de oxígeno a los tejidos. Puede tener lugar una pérdida de la integridad del endotelio capilar y un incremento de la permeabilidad de éstos con escape de líquidos y proteínas hacia el espacio intersticial

La patología de malaria severa es de una enfermedad microvascular que compromete a cerebro, pulmón y riñón. Plasmodium Falciparum, es el más letal parásito porque puede invadir las células de glóbulos rojos de cualquier edad y puede producir parasitemias no restringidas, invadiendo a 1 millón o más de eritrocitos por milímetro cúbico (más del 20% de glóbulos rojos circulantes ).Contrariamente P. Vivax y P. P ovale invaden sólamente eritrocitos jóvenes y están limitadas a parasitemias de 25.000 o menos por milímetros cúbicos , y P. Malarie, quien invade solamente

9


2) Malaria Cerebral,es la más seria compliación y se debe a P. Falciparum y se debe a bloqueo de los capilares cerebrales por células de glóbulos rojos con parásitos. La liberación de citokinas como TNF alfa e hipoglucemia son factores importantes en esta complicación. La presentación clínica es muy diversa como trastornos de conciencia desde somnolencia al coma; convulsiones, alteraciones de la conducta, aluinaciones, meningismo, signos neurológicos focales.

a eritrocitos viejos , y está limitado a parasitemia de menos de 10.000 por milímetro cúbicos. (5) Las citokinas intervienen de forma importante en la patogénesis de la enfermedad. TNF alfa se lo encuentra elevado en infección severa por P. Falciparum y correlacionado con las complicaciones severas como malaria cerebral y muerte. Interferon gamma tiene actividad antiparasitaria en el estado exoeritrocitico en el hígado.( 4)

3) Edema Pulmonar, ocurre en paciente con alta parasitemia, más del 5% de células rojas circulante, producidas por P. Falciparum. Es un edema agudo de pulmón no cardiogénico; se asocia con niveles altos de TNF alfa.

CUADRO CLINICO Tiene una presentación recurrente con la triada característica de fiebre, escalofríos y sudoración; en P. vivax y P. ovale cada 48 horas, en P. Malarie cada 72 horas; en tanto que en P. Falciparum es irregular , a pesar de que el ciclo del parásito es de 48 horas(4).

4) Manifestaciones gastrointestinales, diarrea es común en niños infectados con P. Falciparum .(4)

Pueden existir pródromos 1 o varios días antes como malestar general, cefalea, astenia, mialgia.

5) Paludismo en el Embarazo, puede aumentar el riesgo de bajo peso al nacer, prematurez, aborto, mortinatos. Las embarazadas infectadas por P. Falciparum corren un riesgo alto de desarrollar hipoglucemia. (1)

Durante la crisis palúdica hay una primera fase con cefalea, escalofrío y temblor; la piel fría, pálida con cianósis de los labios y lechos ungueales, dura minutos a 1-2 horas; luego da lugar la fase caliente con fiebre con piel seca y caliente; además taquicardia, taquipnea, dolor dorsal, naúsea, vómitos .Luego de 3 a 6 horas la defervescencia con sudoración intensa.

DIAGNOSTICO El examen directo con la tinción de Giemsa (Gota gruesa) es el más económico y usado en nuestro país y se requiere de buena técnica.

Puede haber esplenomegalia importante, y muy raras ocasiones se reporta de ruptura esplénica. Hepatomegalia leve, ictericia.

Las Pruebas serológicas con anticuerpos a Plasmodia, es de valor limitado, en zonas endémicas como nuestro país muchas personas ya tienen anticuerpos de infecciones previas.

La fiebre y anemia puede inducir el desarrollo de soplos cardiacos y precipitar una insuficiencia cardiaca congestiva en pacientes cardiopatía subyacente.

Cuadro 1-2-3-4

Complicaciones: 1) Fallo renal, en pacientes con parasitemias masivas presentan orina obscura debida a la eliminación de la hemoglobina libre por la hemólisis y que tardiamente produce insuficiencia renal, comportandose como una necrósis tubular aguda.

10


Cuadro 1 - Adaptado por: Dr. Jhon Cuenca V. - Tomado de esquemas de M.S.P. Ecuador

Cuadro 2 - Adaptado por: Dr. Jhon Cuenca V.

11




12


ENFERMEDAD DE CHAGAS

relativa facilidad por medio de las deyecciones, de color pardo amarillentas y negras que manchan las paredes como si fuesen gotas de tinta china.

Enfermedad crónica ,que desarrolla sus manifestaciones clinicas años después de su infección inicial, con trastornos cardiacos de conducción, o esofágicos o colónicos.

En las noches templadas o calurosas, en la obscuridad salen de su refugio y se alimentan Introducen sus largos estiletes, inyecta saliva irritante y anticoagulante y chupa sangre durante algunos minutos, la picadura en el momento no produce molestia alguna, luego la región afectada suele presentar dolor, pero sin mayores consecuencias.

El Dr Carlos Chagas , brasileño descubre el parásito productor de la enfermedad en el estado de Minas Gerais en los "Barbeiros"nombre popular de la vinchucas en el Brasil, las que tenían unos protozoarios en las deyecciones; parásito que lo identificó como del genero Tripanosoma y lo denominó T. Cruzy en homenaje a Oswaldo Cruzy su maestro.

Hay otras formas de propagar la enfermedad:

AGENTE ETIOLOGICO

1) Transplacentaria, es posible pero no obligada, hallándose neonatos con enfermedad de Chagas que presentaron distrofias, edema, fiebre, parasitemia elevada,muchas de las presentaciones en Lactantes, son de transmisión transplacentaria.

Es un flagelado que se reproduce en los tejidos por división binaria múltiple y progresiva, pasa por una forma no flagelada, amastigote. Se transmite entre diversos hospedaderos animales, mamíferos silvestres y domésticos a sus congéneres por insectos hematófagos, la Vinchuca.

2) Transfusión, generan cuadros clínicos atípicos .Hay reporte de casos mortales, la mayoría mejoran espontáneamente; la posibilidad de evolución está condicionada por la cepa y la inmunidad del receptor. 3) Leche Materna, es posible. 4) Contaminación accidental, en el laboratorio durante la manipulación de vinchucas y animales infectados, cultivos o material biológico de enfermos graves o animales. 5) Manejo de animales contaminados, se ha hallado tripanosoma en saliva de perros infectados con alta parasitemia, también en gatos.

Este es el vector del Tripanosoma Cruzy, parásito unicelular microscópico, agente causal de la enfermedad de Chagas. La vinchuca domiciliaria, convive habitualmente con el hombre en el interior de las viviendas y se alimenta de su sangre .También en lugares propios de animales domésticos como gallineros, conejeras, palomar .La hembra pone alrededor de 200 huevos, que completan su evolución entre 20 a 50 días según sea la temperatura del medio, éstas se depositan en la tierra, en las grietas de las paredes y en otros lugares más o menos ocultos. Desde que sale del huevo hasta el estadío adulto experimenta 5 mudas y una serie de transformaciones, demorando 7 meses en condiciones óptimas; la vida del insecto adulto es de 15 meses.

EVOLUCION Y CLINICA De acuerdo a su presentación tenemos las siguientes: 1) Aguda, de 20 a 30 dias. 2) Latente o intermedio, cuya duración es variable que puede alcanzar varios años. 3) Crónico.

Se refugia en la grieta de los pisos, paredes, detrás de los muebles y en las partes que no son periódicamente limpiados, debajo de la cubierta de los techos, o paredes que ofrecen resquicios.

AGUDO, Tiene un periodo de incubación, 1 semana, con inicio súbito, con fiebre, escalofrio, cefalea, mialgia, malestar general, astenia , hiporexia.

La presencia de vinchuca se descubre con

13


Inmunofluorescencia para detectar IgM anti-T. Cruzi., 20-40 días después del ataque agudo (7).

El complejo oftalmo-ganglionar y habones de inoculación, presente en el 4% hinchazón elástica e indolora de los párpados superiores e inferior de 1 sólo ojo que toma el color morado, conjuntiva roja, hinchazón del borde facial. El habón de inoculación que demora en desaparecer de 2 a 3 meses, en una zona de endurecimiento cutáneo de color rojo, alta temperatura local, algo dolorosa. (4)

Si se sospecha de Enfermedad Crónica, se lo realiza determinando la presencia de anticuerpos para T. Cruzi, las pruebas serológicas son el método de elección, e indican que un individuo está infectado y tiene riesgo de desarrollar una infección crónica ( 8).

LATENCIA, manifiesta por análisis de sangre, la mayoría de las personas permanecen en este periodo el resto de su vida, y hay quienes han curado espontáneamente.

EKG, para visualizar alteraciones de la conducción. Fluoroscopía con contraste y manometría en acalasia .Enema de bario y contraste con aire en megacoclon.

CRONICO, sólo el 15% de las personas que se contagiaron; las manifestaciones clínicas más son cardiacas, palpitaciones, precordialgias, disnea, trastornos de conducción manifiesta en el electrocardiograma, insuficiencia cardiaca.

TRATAMIENTO En fase aguda, depende de factores como edad, nutrición, el tipo y la intensidad de manifestaciones clínicas, es mayor en lactantes.

La segunda manifestación crónica, son la digestiva con megavisceras, esófago, colon que incluye síntomas como disfagia, sensación de llenura con pequeñas cantidades de comida, dolor torácico, regurgitación, aspiración con neumonía secundaria, pérdida de peso caquexia, estreñimiento y dolor abdominal .Vólvulo obstrucción y perforación de el intestino. Una vez instaladas las manifestaciones en el organismo, estos persisten durante toda la vida.

Hay dos fármacos útiles, el Nifurtimox ( LAMPIT), derivado de nitrofurano , de mecanismo de acción desconocido, reduce en forma marcada la duración de los síntomas y disminuye la mortalidad, la parasitemia; a pesar de ello la curación parasicológica en una minoría de casos. Debe de iniciarse lo antes posible el tratamiento en Chagas agudo; en pacientes con enfermedad de Chagas en fase indeterminada y crónica no se ha establecido su utilidad. (1)

En pacientes con sida que viven en áreas endémicas de Chagas pueden presentar lesiones cerebrales tipo tumorales, los CHAGOMAS.

La mayoría de personas tratadas con nifurtimox presentan reacciones adversas como dolor abdominal, naúsea, vomito, anorexia, pérdida de peso, insomnio, parestesias, polineuritis, convulsiones, desorientación, estos desaparecen cuando se suspende o disminuye la dosis.

DIAGNOSTICO Historia de exposición.

La dosis recomendada es en niños de 15-20 mg/kg/día; adolescentes 12,515mg/kg/día; y adultos 8 a 10 mg/kg/día.

Observación Directa en el microscopio. Cultivo en medio NNN o inoculación en ratones, se requiere de 7- 14 días.

Tiempo de tratamiento 90 a 120 días. La dosis se reparte en 4 veces al día.

Xenodiagnóstico, ingesta de sangre por el triatoma por picadura o de a través de una membrana delgada que cubre un frasco ampolla llena de sangre .Resultados en 30 días, en agudo es 100% positivo, y en crónicos 50%.

Presentación tabletas de 30 y 120 mg. El otro fármaco es el Benznidazol (RADAMIL)

14


FRACASO TERAPEUTICO TARDIO (FTT)

derivado nitroimidazólico; es efectivo en fase aguda y limitado enfase crónica e indeterminada.

Signos de peligro o malaria grave después del día 3 , junto con parasitemia. o

Los efectos colaterales incluyen, neuropatía periférica, erupción y granulocitopenia. La dosis recomendada es 5 mg/kg/día por 60 días. (4)

Regreso del paciente entre los días 4 y 21, por deterioro clínico aunado parasitemia. o

DROGAS ANTIPALUDICAS

Presencia de parasitemia por plasmodium falciparum en los días 7, 14 o 21.

Es importante saber la parasitemia que tiene un paciente, para ello en el exámen de gota gruesa cuyo informe veremos así:

RESPUESTA CLINICA ADECUADA El paciente no presenta ningún criterio de fracaso terapéutico temprano o tardío y el exámen de gota gruesa se mantiene negativo entre el día 4 y la última visita de control, el día 21.Es importante examinar extendidos de sangre 2 a 3 veces por día a fin de determinar si la parasitemia disminuye, su ausencia en las primeras 24 a 48 horas habla de un posible fracaso farmacológico (5).

Número de parásitos por 100 campos microscópicos. Menos de 40 parásitos, se informa como tal. 40-60 parásitos por 100 campos +/- (media cruz). 1 parásito por campo

+

2- 20 parásitos por campo

++

21- 200 parásitos por campo

+++

+ de 200 parásitos por campo

++++

Clasificación antipalúdicos.

de

los

fármacos

Los antipalúdicos se dividen de acuerdo a la etapa del parásito que atacan y el fin clínico correspondiente.(2)

Cuando se halla plasmodium falciparum se encuentran formas de:

Esquizonticidas Tisulares utilizados en la profilaxis causal, son fármacos que actúan contra las formas histícas primarias de plasmodio en hígado, evitando la maduración de los esquizontes hepáticos en el ciclo preeritrocitico.

Anillos y se informa con una f. Gametocitos, con una g.

Esquizonticidas Titulares usados para evitar recaídas, estos actúan contra las formas hísticas latentes de P. Vivax y ovale que persisten después de que pasaron a la circulación las formas hísticas primarias. Las formas místicas latentes producen el paludismo recidivante o recaídas, meses o años después de la infección inicial. La primaquina es el prototipo.

La respuesta terapeútica se la interpreta de acuerdo con el protocolo de OPS 98 (1), que evalúa la respuesta clínica y parasicológica de la siguiente manera: FRACASO TERAPEUTICO PRECOZ (FTP) Signos de peligro o malaria grave los días 1, 2 o 3. o

Esquizonticidas hemáticos usados en la curación clínica y la supresión, actúan en las etapas eritrociticas asexuadas de los parásitos del paludismo para interrumpir la esquizogonia eritricítica y terminar los ataques clínicos . Estos se dividen en dos grupos

Parasitemia al día 2 mayor que el día 0. o Parasitemia al día 3 igual o mayor de 25% del recuento del día 0.

15


Reacciones adversas; naúsea, vómitos, molestias gástricas, diarrea, prurito, erupciones, cefalea, vértigo, visión borrosa, decoloración de uñas y mucosas. Retinopatía a dosis alta. Trastornos electrocardiográficos ensanchamiento del intervalo QRS, anormalidades de la onda T, hipotensión, vasodilatación, paro cardiaco.

Los de acción Rápida, incluyen los clásicos como cloroquina, quinina y sus derivados. Los Esquizonticidas hemáticos de acción Lenta menos eficaces están: pirimetamina, Cloroguanida y antibióticos antipalúdicos, los que requieren de juntarse a los del primer grupo.

PRIMAQUINA actúa en las formas hísticas latentes de P. Vivax y ovale que persisten después de que pasaron a la circulación las formas histicas primarias, que provocan las recidivas y recaidas meses o años después. Indispensable en cura radical de malaria por P. Vivax y ovale.

Las drogas antimaláricas también se dividen en los siguientes grupos químicos: (2) Hidroxinetilquinoleínas: quinina, mefloquina (alcaloides de la chinchona)

Mecanismo de acción, inhibe la síntesis de poliaminas en el parásito y provoca la muerte celular.

Acridinas: quinacrina, mepacrina, flaxacrina. 4- aminoquinoleinas: cloroquina, anodiaquina, hidroxicloroquina.

Reacciones adversas, anemia leve, metahemoglobinemia, granulocitopenia, agranulocitosis, hipertensión arterial, arritmias. En individuos con deficiencia de glucosa-6fosfato deshidrogenasa defecto ligado al cromosoma que se presenta en personas con raza negra, hay hemólisis intravascular aguda.

8- aminoquinoleinas: primaquina. Diaminopirimidinas: pirimetamina, trimetoprin. Diguanidas: cloroguanida, cicloguanil, proguanil.

clorproguanil,

No se debe de administrar en embarazadas y en menores de 4 años.

Hidroximetilfenantrenos: halofantrina. Sesquiterpenolactonas: artemisina, arremeter, artesunato sódico. Antibióticos: nimociclina, sulfadiazina.

tetraciclina, clindamicina,

QUININA alcaloide derivado de la corteza del árbol del quino, únicamente usada para el tratamiento de la malaria severa por falciparum. Es un esquizonticida eritrocitario de todas las especies de plasmodio y así terminar los ataques clínicos ( cura clínica); de elección en resistencias a cloroquina. Asociar a pirimetamina +sulfadiacina.

doxiciclina, sulfadoxina,

Nuevos medicamentos: atovacuona, hidroxipiperaquina, dabequina, menoctona. CLOROQUINA, actúa en la fase eritrocítica asexuada , que interrumpe la esquizogonia eritrocitica y así terminar los ataques clínicos, Cura Clínica, es un esquizonticida hemático de acción rápida.

Mecanismo de acción similar a cloroquina. Reacciones adversas, produce moderado cinconismo con tinnitus, cefalea, hipoacusia, vértigo, visión borrosa, naúsea, diarrea, hipoglucemia por hiperinsulinemia; reacción de hipersensibilidad, prurito, hiperemia, fiebre.

También es útil en profilaxis clínica. Es usado también para tratar la amebiasis hepática.

No usar durante el embarazo y lactancia

Mecanismo de acción: se concentra dentro del parásito en el hematíe, e impide la inactivación de la HEMINA tóxica.( 3)

Dosis 20mg/kg peso diluido en DW 5% administrar en 4 horas, luego 10mg/kg de

16


transaminasas. Se pueden administrar en el segundo y tercer trimestre del embarazo.

peso en 2-8 horas por 72 horas. Siempre monitoreo electrocardiográfico que refleje un intervalo Q-T menor a 0,60 sg y un QRS con una amplitud menor al 25% del basal, tiene bajo riesgo de toxicidad (4) ; y control de glucemia.

PIRIMETAMINA, inhibe una vía metabólica esencial de la síntesis de ácido fólico del protozoario impidiendo la división nuclear del parásito, Antifolato (6 ). Combinado con sulfadoxina forman el Fansidar.

MEFLOQUINA (mephaquin) es un derivado de metanol de quinolina semejante estructuralmente a la quinina, tiene una larga vida media 30 días. Es un esquizonticida eritrocitario contra todas las especies de plasmodium y acción rápida, termina los ataques clínicos. Actualmente se recomienda para usar sóla o de manera exclusiva en la profilaxis y quimioterapia de paludismo resistente a cloroquina y a múltiples compuestos.

Ocasionan poca toxicidad, en casos infrecuentes hay erupciones cutáneas y depresión hematopoyética. Dosis altas generan anemia megaloblástica similar a la deficiencia de ácido fólico, que mejora al interrumpir el fármaco o administrar ácido polínico. Utiles en caso de resistencia a cloroquina por P. Falciparum, nunca administrar sólo ni en profilaxis..

Mecanismo de acción, similar a cloroquina, excepto a que no inhibe la hem polimerasa; no se intercala en el ADN.

Contraindicado en reacciones previas a sulfonamidas, mujeres que amamantan, lactantes menores de 2 meses de edad.

Reacciones adversas: alteraciones gastrointestinales como mareo, naúsea, vómito, dolor abdominal, diarrea; confusión, insomnio, psicosis, convulsiones, arritmias cardiacas.

Cada tableta de fansidar tiene 500mg de sulfadoxina y 25mg de pirimetamina.

Contraindicado en embarazadas y menores de 2 años

Por la resistencia en aumenta, reacciones secundarios serios sela usa cada vez menos.

Dosis 750mg vía oral seguido de 500mg cada 12 horas 2 dosis. Presentación tabletas de 250mg

CLOROGUANIDA, actúa sobre la forma mística primaria de plasmodio en el hígado, utilizado en la profilaxis causal por P. Falciparum.

ARTEMISINA, derivan de un remedio herbario chino, los dos más usados son éter metilico o Arremeter solución oleosa para administración intramuscular; y el artesunato de sodio que es hidrosoluble

La dosis profiláctica de 200 a 300mg/ día , es inocua para la administración en embarazo. Mecanismo de acción, antagonista de folatos parasitario.

Es un esquizonticida eritricitario contra todas las especies de plasmodio. Se puede asociar a mefloquina. De elección en malaria grave y multiresistente.

HALOFANTRINA, pertenece al grupo de metanoles de fenantreno, actúa en las etapas eritrociticas asexuadas de los parásitos, cura clínica.

Mecanismo de acción: rotura de la molécula de Fe para hemo, con producción de radicales libres y alteración de las proteínas de las membranas.

Usado en P. Falciparum sensible a cloroquina y resistente a ésta. Tolerada de forma satisfactoria, puede aparecer naúsea, vómito, dolor abdominal, diarrea, prurito y erupciones; puede prolongar el

Reacciones adversas leves como fiebre, reticulocitopenia transitoria, ligero aumento de

17


BIBLIOGRAFIA

intervalo Q-T.

1)Organización Panamericana de la Salud. Evaluación de la eficacia terapeútica de los medicamentos para el tratamiento del paludismo por Plasmodium Falciparum sin complicaciones en las Americas. Washington, D.C.:OPS; 1998. (Documento OPS/HCP/HCT/113/98).

No usar en embarazadas, mujeres que lactan y en niños menores de 1 año. Dosis 500mg cada 6 horas 3 dosis en adultos, y 8 mg/kg peso cada 6 horas por 3 dosis.

2)Fernandez A. G., et al.Bases farmacológicas del consideraciones tratamiento del paludismo y para su control generales .http://www.ilustrados.com/publicaciones/EEplypluuka ocvLIsB.php.2005.

Presentación tabletas de 250 mg (8 ). ANTIBACTERIANOS, las Sulfonamidas son esquizonticidas eritrociticos de acción lenta y son más activos contra P. Falciparum, que contra P. Vivax. Se usa junto a la pirimetamina para mejorar su acción antipalúdica.

3)Campins O., Drogas antimaláricas : mecanismo de d e s a r r o l l o . http://www.monografias.com/trabajos10/droan/droan .shtml. 4)Russell L.,Goldman L., Bennett C. Cecil Textbook of Medicine 21th. Mc Graw-Hill Interamericana, Health Group, 2003.

Tetraciclinas o doxiciclina, son particularmente útiles en la terapeútica de un ataque palúdico agudo por cepas de P. Falciparum resistentes a múltiples fármacos, inclusive resistencia parcial a quinina. Por su acción lenta es indispensable la administración concomitante de quinina en el control rápido de la parasitemia. No administrarse en embarazadas y en menores de 8 años.

5)Mandel., Douglas and Bennett’s. Principles and Practice of infeccious Diseases. 5th edition, USA, 2000. 6)Litter M. Farmacología Experimental y Clínica. 4th edición, Buenos Aires, Argentna. 1995. 7)Goodman & Gildman, " las Bases Farmacológicas de la Terapeútica". 9th edición .Mc Graw-Hill Interamericana Monterrey, México. 1996. 8)Gilbert D.N., Moellering R.C., Eliopoulos G.M., Sande M.A., The Sandford guide to antimicrobial therapy, USA. 2005

Clindamicina, es efectiva en P. Falciparum pero no se ha establecido su valor en el tratamiento de esta infección en relación con otro regímenes( 7) . MALARONE, es una combinación de proguanil y atovaquona las dos producen un efecto sinérgico, con una efectividad del 95% contra cepas de malaria de P. Falciparum resistente a otras drogas. No hay que olvidar que el proguanil es un antifolato. Esta combinación es costosa. Dosis de atavaquona con proguanil 4 tabletas por día con comidas por 3 dias. Presentación tabletas de 250mg de atavaquona con 100mg de proguanil.

18


LEPTOSPIROSIS biliar y poca destrucción de su arquitectura. A nivel renal la lesión es de tipo tubular por hipoxemia o efecto tóxico directo de la leptospira. En el humor acuoso pueden permanecer meses, provocando algunas veces uveítis crónicas y recurrentes. Las manifestaciones hemorrágicas están asociadas con áreas de daño de la pared capilar y necrosis con infiltración celular perivascular. A nivel muscular el daño es de degeneración individual fibrilar, inflamación con poco daño en su estructura.

Dr. Jhon Cuenca V. Es una infección aguda generalizada provocada por cualquier serovar de la espiroqueta Leptospira interrogans, caracterizada por una vasculitís extensa. Enfermedad zoonótica también llamada Fiebre de los Pantanos o del Fango. ETIOLOGIA Hay tres especies, Parva y Biflexa que son saprófitas, y la Interrogans que es patogénica. Esta última tiene 23 serogrupos y más de 200 serovares. Las leptospiras son espiroquetas móviles finamente enrolladas, bacterias aerobias obligadas Gram negatívas con un diámetro de 0,15 um es difícil verlo al microscopio de luz, usualmente visualizado por contraste de fase o técnicas de campo obscuro.

CUADRO CLINICO Se presenta con un Periodo de Incubación de 1 a 21 días, como promedio de 7 a 14. Luego una Fase Septicémica, que dura de 4 a 7 días, la bacteria se la encuentra en sangre, LCR y tejidos, con cuadro clínico inespecífico parecido a la gripe. Posteriormente hay un periodo de defervescencia que dura de 1 a 2 días y aparece una tercera Fase, la Inmune, que dura de 4 a 30 días, se encuentra la leptospira en riñón, orina y humor acuoso, hay la presencia de anticuerpos circulantes y el desarrollo de meningitis, uveítis, erupción cutánea, compromiso hepático y renal.

EPIDEMIOLOGIA La leptospirósis es una zoonosis de distribución mundial, los humanos se infectan por consumo o exposición de agua o alimentos contaminados con orina infectada. La espriroqueta vive en agua fresca, estiércol, barro, y ambientes marinos en asociación con animales y humanos. Puede vivir por más tiempo en aguas alcalinas y suelos húmedos; muere al estar expuesta al calor , luz, detergentes o desinfectantes. En los animales la infección renal es subclinica , persistiendo por largos periodos en los túmulos renales e inclusive en animales inmunizados, lo que permite una eliminación continua.

Clínicamente hay 2 formas de presentación, la LEPTOSPIROSIS ANICTERICA, que presenta en un 90% de los casos; cuya fase Leptospirémica es subclínica o con fiebre, cefalea, mialgia, escalofrío, naúsea, vómito, postración. De buena evolución generalmente, y puede o no presentarse la siguiente fase. En tanto que la Fase Inmune, corta de 1 a 3 días con cefalea, dolor retrocular, mialgia, dolor abdominal, erupciones, adenopatías, inyección conjuntival ,hepatoesplenomegalia, compromiso pulmonar , o meníngeo ocasional. LEPTOSPIROSIS ICTERICA, o síndrome de Weil, sólo el 10% de los casos de leptospirósis tienen ésta presentación, la grave y con una mortalidad del 5 al 10%.

PATOGENIA Una vez ingresadas al organismo la leptospira, se distribuye por el torrente sanguíneo, a todo el organismo, inclusive en liquido cefaloraquídeo y ojos. A nivel hepático hay ictericia por disfunción hepatocelular, sin necrosis, e histológicamente cambios inflamatorios inespecificos, ectasis

19


gravedad del cuadro clínico se indicará la via oral o endovenosa. La ampicilina eliminó la leptospiruria principalmente y no la tetraciclinas. Piperazilina, moxalactam, cefotaxima también son eficaces. En casos de insuficiencia renal severa es probable que requiera consulta nefrológica y hemodiálisis. Doxiciclina 200 mg 1 vez por semana como preventivo. La prevención, está encaminada a eliminar el reservorio animal, vacunación de animales domésticos. En sitios de alta incidencia se debe realizar control eficaz de ratas, desinfección en los lugares de trabajo contaminados y prohibir nadar en aguas contaminadas. También se realizar la vacunación del ganado vacuno y de mascotas.

Clínicamente se presenta con ictericia intensa, hemorragias, púrpura o petequias, encefalopatía, insuficiencia renal con oliguria ,insuficiencia respiratoria progresiva, shock Hipovolemico y o séptico. La Convalecencia es rápida, pero puede tomar hasta 10 semanas. LABORATORIO Hay leucocitosis con desviación a la izquierda y predominio de polimorfonucleares, eritrosedimentación elevada; trombocitopenia en casos severos; prolongación del tiempo de protrombina . Alteración de las pruebas de función hepática, elevación de transaminasa glutámico oxalacética , transaminasa glutámico pirúvica , bilirrubina a predominio de la directa debido a colestasis intrahepática. Elevación de creatinfosfoquinasa por el compromiso muscular. Alteración en el sedimento de orina con la presencia de hematuria microscópica, piuria, proteinuria, elevación de nitrogenados. La confirmación de laboratorio de leptospirósis se realiza por: 1) Evidencia del agente etiológico por ;a) campo obscuro y contraste de fase; b) inmunofluorescencia directa; c) tinción de plata en tejidos fijados; d) PCR; e) aislamiento por cultivo que es laborioso, baja sensibilidad, y puede durar hasta 16 semanas. 2) Presencia de anticuerpos: detectar IgM por ELISA; Aglutinación de microcápsula ( MCAT); Prueba de Microaglutinación (MAT); Lepto dipstick. Las aglutininas generalmente aparecen entre el 6 a 11 día.

BIBLIOGRAFIA 1)Mandell, Douglas, Bennett’s.Principes and Practice of Infeccious Diseases. 5th edition USA.2000. 2)Russell L; Goldman L; Bennett C; Cecil Textbook of Medicine. 21th ed. Mc-Graw Hill Interamericana, Health Group. 2003. 3)Botero D, Restrepo M. Parasitósis Humana. Tercera edición. Corporación para investigaciones médicas. Medellín-Colombia. 1998. 4) Guidugli F, et al. Systematic reviews on leptospirosis. Rev Inst Med Trop. Sao Paulo.2000. Jun-Feb- 42 (1) 47-9. 5) Lomar A, et al.Leptospirosis in Latin America. Infect Dis Clin North Am. 2000. Mar; 14 (1): 23-29.

TRATAMIENTO El tratamiento etiológico específico con penicilina G sódica, ampicilina, amoxicilina, tetraciclina, doxiciclina, es lo adecuado a dosis convencionales por 7 días; dependiendo de la

20


MICOSIS SUPERFICIALES Trichophytum afecta a piel, uñas y pelos, los más importantes son: el Trichophytum rubrum y mentagrophytes.

Dr. Plinio Padilla G. Las micosis son infecciones causadas por hongos que afectan la capa cornea de la piel, faneras (pelos y uñas) y mucosas, comunmente conocidas como tiñas. El agente causal está constituido por un grupo de hongos con características comunes y que genéricamente se los conoce con el nombre de dermatofitos.

EPIDEMIOLOGIA Fuentes de infección: Hay micosis superficiales exclusivas del hombre (Tricomicosis axilar, eritrasma, pitiriasis versicolor, epidermofitosis) se mantienen en la naturaleza por contacto interhumano, hay otras comunes al hombre y animales domésticos: perros, gatos, vacunos, equinos, que mantienen su ciclo vital por contagio interhumano, interanimal, del animal al hombre y, más raramente del hombre al animal. Ocasionalmente la fuente de infección es un hongo geófilo, cuyo hábitat es la tierra (Microsporum gypseum).

CARACTERISTICAS GENERALES DE LOS DERMATOFITOS Queratófilos, viven de la queratina de la epidermis, no se desarrollan ni producen lesiones en otros tejidos. Parásitos absolutos, la mayoría de los dermatofitos no se los encuentra en la naturaleza como saprófitos. Por lo general son benignas, producen lesiones poco inflamatorias y curables.

Factores predisponentes: Edad en los lactantes es común la micosis del área del pañal y de la mucosa bucal causada por levaduras, en los niños y adolescentes observamos las tiñas tricofíticas y microspóricas del cuero cabelludo y piel, en los adultos las micosis de los pliegues, piel lampiña, barba y bigote, uñas. Sexo, las micosis superficiales afectan por igual a ambos sexos, con una ligera diferencia a favor del sexo masculino, la onicomicosis por cándida predomina en mujeres.

Contagiosas, la infección persiste por transmisión directa de una persona infectada, por contacto con animales domésticos (perros, gatos conejos, aves, cobayos, terneros, caballo, etc.), por contacto con alfombras, pisos húmedos, piscinas, zapatos, duchas, sobre los cuales se depositan materias córneas infectadas. Este último mecanismo actúa especialmente en clubes deportivos, pudiendo originar focos epidémicos en familias, escuelas, asilos, etc.

Alteraciones del estado general, la desnutrición, diabetes, SIDA, uso de corticoides, antibióticos, inmunosupresores, predisponen a las infecciones por hongos especialmente Cándida albicans.

CLASIFICACION: Los dermatofitos de importancia médica pertenecen a tres géneros. Epidermophytum afectan a piel, ocasionalmente a uñas, nunca a pelos. El más importante es el Epidermophytum floccosum.

Condiciones higiénicas y sociales, el hacinamiento, malos hábitos higiénicos, alimentación insuficiente facilitan el contagio, la ropa, zapatos, sudoración son factores que influyen tanto en la presencia cuanto en la extensión de las lesiones.

Microsporum afecta a piel y pelos, el más común es el Microsporum cannis.

21


MANIFESTACIONES CLINICAS Clínicamente podemos diferenciar las siguientes dermatoficias. Tiña del cuero cabelludo barba y bigote: Las del cuero cabelludo son más frecuentes entre los 4 y 15 años, se inician como una lesión eritematosa, descamativa, extendiéndose excéntricamente, los pelos se quiebran 4 a 6 mm de su emergencia, formando una placa de 3 a 4 cm o puede adaptar una forma difusa o múltiples placas irregulares en las que se observa pelos parasitados rotos mezclados con pelos sanos. Figura 1 La micosis localizada en barba y bigote Figura 2 es frecuente en adultos relacionadas muchas de ellas con la profesión (ganaderos, agricultores) es común la forma inflamatoria aguda en la que el folículo se trasforma en pústula fusionándose con otras dando el aspecto de un folicilítis conglobada. En niños con factores de riesgo como desnutrición o enfermedades debilitantes se puede presentar una forma de micosis del cuero cabelludo denominado Kerion de Celsi, en la que hay una intensa reacción inflamatoria que conduce a la supuración, se forma una placa blanda que al presionarla drena pus por todos

Figura 1 los orificios foliculares, no existe sobreinfección bacteriana, puede acompañarse de fiebre, linfoadenopatias regionales. El diagnóstico diferencial debe establecerse con: psoriasis de cuero cabelludo, alopecia areata, foliculitis bacteriana, ticotilomania, liquen, dermatitis seborreica. La tiña del cuero cabelludo, no se presenta después de la pubertad, debido a los ácidos grasos saturados que son fungicidas y que aparecen después de la pubertad. Excepto cuando se presente algún grado de inmunodeficiencia. Tiña de la piel lampiña: Las lesiones se localizan en cara, tórax, cuello, extremidades, abdomen, son bien delimitadas de bordes circulares o policíclicos, es posible distinguir un área periférica compuesta de microvesículas, una zona central descamativa con tendencia a la curación, todo ello sobre una reacción eritematosa, las lesiones pueden

Figura 2

22

MICOSIS SUPERFICIALES - Dr. Plinio Padilla G.

que lo favorecen.

unirse formando grandes placas, pero siempre manteniendo una elevación vesiculosa en la periferia que es característica y base de la sospecha clínica de la infección. El diagnóstico diferencial se debe realizar con: Psoriasis, eczema numular, granuloma anular, liquen plano anular, Pitiriasis Rosada de Gilbert, Pitiriasis Versicolor.

Tiña de los pies y de las manos: Las micosis de las manos, se localiza de preferencia en la zona palmar, suele tener un aspecto eczematoide de bordes bien limitados y es, típicamente unilateral, suele extenderse a los espacios interdigitales y dorso, muchas veces coexiste con micosis de las uñas. El diagnóstico diferencial debe realizarse con dermatitis del ama de casa, eczemas.

Tiña de los grandes pliegues: Las localizaciones más frecuentes son la raíz de los muslos, ingles, zona suprapúbica, pliegues submamarios, son más frecuentes en varones adultos, en obesos, las características clínicas son similares a la tiña de la piel lampiña, frecuentemente se asocia a micosis de los pies por lo que siempre se los debe examinar Cuando el agente es una levadura (Cándida) existen diferencias clínicas importantes como: reacción inflamatoria más intensa, exudación, presencia de lesiones a distancia (ides). Esta etiología es importante especialmente en las llamadas dermatitis del área del pañal, en pacientes obesos o en diabéticos. Figura 3 El diagnóstico diferencial debe hacerse con: dermatitis de contacto, eritrasma, psoriasis, dermatitis seborreica, en niños con dermatitis amoniacal. Pueden evolucionar hacia la cronicidad con episodios de agudización especialmente cuando hay condiciones de humedad y calor

Las micosis de los pies es más frecuente en varones, las localizadas en los espacios interdigitales suele iniciarse en el último espacio, las lesiones consisten en un desprendimiento de la capa córnea, el fondo está ocupado por fisuras o grietas rodeada de una zona

Figura 4

Figura 3

23


eritematosa y húmeda, puede o no cursar con prurito. Cuando se acompaña de sobreinfección o eczematización hay dolor, bromhidrosis dando el nombre de "pie de atleta" en estos casos hay extensión de las lesiones hasta las plantas. Los bordes laterales y las plantas son también asiento de dermatoficias, pudiendo adoptar diferentes formas clínicas como vesículoescamosas, hiperqueratósicas y dishidrosiformes. Algunas adoptan la forma de mocasín. Generalmente suelen acompañarse de micosis de las uñas. Figura 4

escamas de las lesiones por raspado de los bordes de la superficie afectada, si es de las uñas de la lámina interna o pelos y escamas cuando se trata de micosis del cuero cabelludo o de la barba. A la muestra así obtenida se le aplica una gota de KOH (40%) la observación microscópica nos permitirá definir si la afección es o no de naturaleza micótica, así como diferenciar si se trata de una afección causada por dermatofitos o por levaduras. Cultivo: Se obtiene sembrando parte de las escamas recogidas en la superficie del medio de Sabouraud o el de lactrimel, se incuba a 28° y 37°. Al cabo de dos a tres semanas de incubación se obtiene el crecimiento de colonias cuyo análisis tanto macroscópico y microscópico, nos permitirá la identificación de la especie de dermatofito o levadura. Existen otros procedimientos diagnósticos como la intradermorreacción, biología molecular, biopsia, que no se usan en la práctica médica

Tiña de las uñas: Se denomina tiña de las uñas cuando los agentes son dermatofitos y onicomicosis cuando la etiología es por levaduras o mohos, aunque en la práctica suelen interpretarse como sinónimos, las primeras se caracterizan por tres elementos: comienzo por el borde libre en forma de cuña, hiperqueratosis y cambios de color, en el caso de las onicomicosis la característica básica que la diferencia es el acompañarse de perionixis (calor, rubor, supuración de los bordes de la uña). Se pueden afectar una, varias o todas las uñas, son de evolución lenta y progresiva, hay cambio de color a un tinte pardo o gris amarillento en forma de bandas o de una cuña. Con el tiempo la uña se presenta carcomida, pulverulenta y la tabla externa deforme, erosionada e hiperqueratósica. Una forma especial de presentación es la Leuconiquia en la que las uñas presentan manchas blancas, únicas o múltiples, distribuidas al azar pudiendo llegar hasta las proximidades de la lúnula. Figura 5 El diagnóstico diferencial se debe hacer con: traumatismos, onicofagia, onicotilomania, infecciones virales o bacterianas (Pseudomona), psoriasis, uñas encarnadas, eczemas, liquen plano, neoplasias, enfermedad de Raynaud, hipertiroidismo, artritis reumatoidea, etc. DIAGNOSTICO DERMATOFITOSIS

DE

LAS

Examen directo: Se lo realiza obteniendo

Figura 5

24


diaria. TRATAMIENTO SUPERFICIALES

DE

LAS

MICOSIS PROFUNDAS

MICOSIS

Las micosis profundas se caracterizan por ser de evolución crónica, no hay un cuadro clínico típico, no se trasmiten de hombre a hombre, influye mucho el clima, la profesión y la susceptibilidad individual. Las lesiones se localizan profundamente, en la dermis, tejido celular subcutáneo o en diversos aparatos y sistemas. Los agentes causales en su gran mayoría viven saprofíticamente en el suelo o sobre ciertos vegetales, e infectan al hombre mediante un traumatismo o por inhalación. Las lesiones que producen son inflamatorias, granulomatosas y destructivas conduciendo en muchos casos a la incapacidad o a la muerte. En nuestro país no se conoce su real frecuencia.

TIÑA DEL CUERO CABELLUDO, BARBA Y BIGOTE: Cuadro 1

Cuadro 1 Adaptado por: Dr. Plinio Padilla G. Se puede asociar a: Shampoo de Sulfuro de Selenio al 2% o Shampoo de Ketokonazol

En el laboratorio de micología de la Facultad de Ciencias Médicas de la Universidad de Cuenca desde 1991 al 2004 se han diagnosticado 94 casos de micosis profundas de pacientes que acuden al Hospital Regional Docente "Vicente

TIÑA DE LA PIEL LAMPIÑA, DE LOS GRANDES PLIEGUES E INTERDIGITAL a) Si el cuadro es de corta evolución, la extensión es pequeña y no ha existido tratamiento previo usamos: Tratamiento tópico: Nitrato de Isoconazol, Nitrato de Miconazol, Ketokonazol, Sertakonazol. Aplicando 1 a 2 veces al día durante 3 – 4 semanas. b) Si el cuadro ha sido tratado previamente, las lesiones son extensas y de larga evolución: Tratamiento tópico más oral: Cualquiera de los tópicos anteriores más: Griseofulvina 20 mg/kg/día por 4 semanas Ketokonazol 8 mg/kg/ día por 4 semanas Itraconazol 100 mg/día por 15 días Terbinafina 250 mg/día por 14 días Fluconazol 50 mg/día por 15 días TIÑA PLANTAR Siempre usar tratamiento combinado: Tópico más: Griseofulvina durante 2 a 3 meses; o Ketokonazol durante 2 a 3 meses; o Itraconazol durante 4 semanas; o Terbinafina durante 3 a 4 semanas.

Cuadro 2 * No se debe extraer las uñas, cuando es una uña la afectada se puede usar tratamiento combinado usando lacas como Micospor onicoset o Loceryl más vía oral. Adaptado por: Dr. Plinio Padilla G.

TIÑA DE LAS UÑAS: (Dermatofitos) Cuadro 2

25


Sudamericana, es una micosis granulomatosa y supurativa, de evolución subaguda o crónica, cuyas primeras manifestaciones suelen aparecer en la mucosa orofaringea. Su agente etiológico es un hongo levaduriforme el Paracoccidioides Brasiliensis, la vía de infección es la inhalatoria. Se debe diferenciar la Paraccocidioidomicosis infección de la P.

Corral Moscoso" procedentes de las provincias del Austro. (vea gráfico Micosis Profundas) las más comunes son: PARACOCCIDIODOMICOSIS Figura 6 Denominada

también

Blastomicosis

Adaptado por: Dr. Plinio Padilla G.

26


presentarse en piel o ganglios. Diagnóstico: Examen Directo, de muestras de esputo, punción ganglionar o raspado de las lesiones ulcerativas con KOH, permiten observar células levaduriformes de doble pared refringentes que adoptan la forma de timón de barco que son características. Biopsia, tomar 2 muestras y realizar tinciones con hematoxilina-eosina, PAS, Grocott Cultivo, -en medio de Sabouraud con antibióticos Serología: Presencia de anticuerpos específicos mediante la reacción de inmunodifución en gel de agar con antígenos estandarizados Radiología de Torax Tratamiento: Itraconazol 200 mg./d. o Fluconazol 100 mg./d. durante 6- 8 meses CROMOMICOSIS Figura 7 Es una micosis propia de climas tropicales o subtropicales, de evolución crónica (años), los agentes etiológicos en nuestro medio son: Fonsecae Pedrosoi, Cladiosporum carrionii, Phialophora verrugosa, son hongos dermatiáceos que se los encuentra en la madera y la tierra, trasmitiéndose al hombre por microtraumas. Se inicia como una pápula pruriginosa rosada o roja que evoluciona a lesiones de tipo vegetante papilomatosa, verrugosa, seca, agrietada o pedunculada (coliflor), en su evolución las lesiones pueden ulcerarse y presentar una secreción pegajosa mal oliente, pueden ser aisladas o confluentes, se localizan más frecuentemente en pies, piernas, manos, antebrazos. El diagnóstico diferencial debe establecerse con: Síndrome Verrugoso Tropical, Tuberculosis cutánea, Leishmaniasis verrugosa, Esporotricosis, Epitelioma.

Figura 6 enfermedad, en el primer caso no existe sintomatología, en el segundo caso dependiendo de el estado inmunitario y susceptibilidad puede adoptar diversas formas clínicas, como la pulmonar aguda que es rara y cursa como una neumonía; la pulmonar crónica que es frecuente y clínicamente similar a la tuberculosis pulmonar; la forma diseminada aguda, sólo observada en personas inmunodeficientes y la diseminada crónica que es la más común, en este caso las manifestaciones iniciales son cutáneomucosas y pulmonares. Las lesiones a nivel de orofaringe se caracterizan por ulceraciones granulomatosas tachonadas de microabscesos y puntos hemorrágicos (estomatitis moriforme) localizadas especialmente en lengua, encías, carrillos, paladar blando, cuando se asientan en mucosa o semimucosa de labios se acompañan de un edema duro violáceo (labio trombiforme). Iguales lesiones pueden

Diagnóstico: Examen Directo, Observación de cuerpos en mórula (se requiere mucha experiencia) Biopsia, tomar 2 muestras y realizar tinciones con hematoxilina-eosina, PAS, Grocott

27


Cultivo, -en medio de Sabouraud con antibióticos Tratamiento: Cuando las lesiones son únicas y pequeñas se puede realizar la extirpación quirúrgica o criocirugia, caso contrario está indicado el tratamiento médico en base de Flucitosina (5-FC) 100 mg/kg/d. asociada a Itraconazol 400 mg/d. durante meses. ESPOROTRICOSIS Figura 8 Es causado por un hongo levaduriforme el Esporothrix Schenckii que habita en vegetales, paja, madera, el hombre se infecta al sufrir micro o macrotraumas. Clínicamente se suele iniciar con la llamada Primoinfección cutánea o complejo primario compuesto por: chancro de inoculación (en el sitio de la lesión), linfangitis a partir del foco de infección y adenopatía satélite. En el trayecto linfático se forman gomas, que son nódulos dermoepidermicos violáceos que se reblandecen para posteriormente ulcerarse y producir una secreción gomosa. Las lesiones se localizan en zonas expuestas. Existen otras formas clínicas como la cutánea fija, en este caso son lesiones vegetantes verrugosas o formando placas infiltradas eritematosas; la forma pulmonar y la diseminada se presenta como una infección oportunista en huéspedes con algún tipo de inmunodeficiencia. Figura 7

Figura 8

28


Diagnóstico:

oral. La lesión se inicia con una pápula, pústula que luego fistuliza, posteriormente la lesión adquiere un aspecto seudotumoral con una o múltiples fístulas por la que drenan una secreción en la que pueden observarse granos (como azufre o cémola) La localización más frecuente es la cérvico facial. La evolución es crónica dejando lesiones cicatrizales producto de las fístulas que se cierran para abrirse en zonas contiguas.

Examen Directo: de la muestra obtenida por raspado o punción, en < 10% de los casos se observa los cuerpos asteroides. Cultivo, Es el método que define el diagnóstico, crece fácilmente a los 7-10 días Tratamiento: el de elección es el Yoduro de Potasio en solución saturada, 3 a 5 g. por vía oral diluidos, se puede asociar a termoterapia, otra opción es el Itraconazol 200 mg/d. por 4 a 6 meses.

Se debe realizar el diagnóstico diferencial con Botriomicoma, Abscesos, Tuberculosis cutánea, neoplasias. Diagnóstico:

ACTINOMICOSIS Figura 9

Examen Directo, Estudio microbiológico de la secreción con Tinción de Gram Biopsia, tomar 2 muestras y realizar tinciones con hematoxilina-eosina, PAS, Grocott Cultivo, en agar infusión de cerebro y corazón sin antibióticos Tratamiento, de elección es la Penicilina G.(15 a 20 millones, día) continuar luego de la remisión de la sintomatología con TMX durante 3 a 6 meses según el caso.

Es una micosis de naturaleza endógena causada por el Actinomyces Israelí, bacteria aerobia o anaerobia facultativa que vive como saprófito en la cavidad bucal en la placa bacteriana, causando enfermedad por la acción de micro o macrotraumas en cavidad

MICETOMAS Figura 10 Son tumores o granulomas inflamatorios de naturaleza micósica o bacteriana, de evolución crónica, caracterizados por: aumento de volumen, deformidad o destrucción de los tejidos invadidos, las lesiones son de consistencia elástica o leñosa, con zonas reblandecidas y fístulas por la que drenan secreciones con granos de diverso tamaño, consistencia y color dependiendo del agente etiológico implicado, las lesiones suelen progresar por continuidad afectando primero a las partes blandas y luego al tejido óseo, algunos pueden diseminarse por vía hematógena. Los micetomas por hongos verdaderos (Eumycota) o maduromicosis, tienen su origen en la inoculación por traumatismo del agente que vive en forma saprófita en el suelo o restos de vegetales, las lesiones asientan en las partes descubiertas del cuerpo, El período que media entre el traumatismo inoculante y la aparición de la sintomatología puede ser de semanas a

Figura 9

29


antibióticos Estudios por imágenes: Rx, TAC, RMN, para descartar compromiso óseo Tratamiento: Si la etiología es bacteriana usar TMP-sulfametoxazol asociado a Amikacina, durante meses, el aminoglucósido en forma alternante. La cirugía está indicada para eliminar secuestros óseos. Cuando el agente es un hongo verdadero, se puede usar inicialmente el mismo esquema, pero la respuesta generalmente no da resultados, el empleo de Itraconazol a dosis de 200-400 mg./d. durante meses, más la cirugía o inclusive la amputación son las medidas aconsejadas. Existen diversos esquemas en los que se incluye el uso de Sulfonas, Rifampicina, Talidomida, etc., los que deben individualizarse dependiendo de la etiología, la extensión así como la localización de las lesiones. Bibliografía: Arena, R. Micología Médica Ilustrada. Interamericana. Mac Graw Hill, México, 2003 BETTS R. Stanley,. Chapm W. Pen R. Enfermedades Infecciosas. Editorial Marban 2004 Criber B, Bakshi: Terbinafine in the treatment of onychomycosis a revew of its efficacy in high risk population and in patients with nondermatophyte infections. British Journal of Dermatology, 2004; 150: 414-420 Da Rosa Ana C, Scroferneker M, Epidemiology of Sporotrichosis: A Study of 304 cases in Brazil. Dermatology, Ed. MOSBY, Vol, 52, Number 3, March, 2005 Kibbler C.,Mackenzie D.: Principle and Practice of Clinical Mycology, Britis Library, 1996 Lecha M, Perspectivas Futuras de la Terapia Antifúngica, Edi. DOYMA, PIEL, Vol. 19 # 10, Diciembre 2004 Moossavi M, Bagheri B, Scher R. Tratamiento Antigúngico Sistémico. Clínicas Dermatológicas. Ed. McGRAW-HILL. INTERAMERICANA. Vol 1, 2001 Negroni, P., Negroni R.: Micosis Cutáneas y Viscerales.9° Edición. López Libreros, Buenos Aires,1989 Negroni, R.: Lecciones de Clínica Micológica, Editorial la Agenda, Buenos Aires, 1997 Odom R, James W, Berger T,. Andrew´s. Dermatología Clínica. Editorial MARBAN, 2004 Pontón J, Diagnóstico Microbiológico de las Micosis. Rev, Iberoamericana de Micología, Bilbao, España, 2002 Richardson M., Warnock D.: Fungal Infection, Diagnosis and Management, Blackwell Scientific Publications, Berlín, 1993 Rippon, J.W.: Tratado de Micología Médica. 3° Edición, Interamericana MacGraw Hill, México 1990 Ruiz A, Cirocco A, Micosis Cutáneas Profundas, Dermatología Venezolana, Vol. 42, N° 1-2004 Soto J., Hernández A,: Micosis Superficiales y Profundas, Fasciculo 2, METRO, Bogotá, 1997

Figura 10 varios años. Los micetomas producidos por bacterias (Actinomycetales) tienen los mismos caracteres clínicos, pero su progresión es más rápida, abarcando zonas extensas del cuerpo, con múltiples trayectos fistulosos. El agente etiológico más frecuente es Nocardia Brasiliensis. Diagnóstico: Examen Directo, Observación microscópica de los granos, utilizando KOH o solución salina isotónica y tinciones de Gram y Kinyoun Biopsia, tomar 2 muestras y realizar tinciones con hematoxilina-eosina, Metenamina de Plata, PAS, Grocott Cultivo, -en medio de Sabouraud sin

30


ANTIFUNGICOS Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile

La anfotericina B es una sustancia insoluble en agua por lo que se formula en una suspensión micelar de 50mg de anfotericina y 41mg de desoxicolato. Actualmente se han desarrollado formulaciones lipídicas como la anfotericina B liposomal, complejo de anfotericina B con sulfato de colesteril y el complejo lipídico de anfotericina B. Ver Figura 1

Las infecciones por hongos han sido, hasta hace muy pocos años, una parte de la patología infecciosa a la que se le daba muy poca importancia, debido a que en nuestro medio eran prevalentes solo las micosis endémicas tropicales y las cutáneas. Mas en los últimos años, debido al uso de fármacos inmunodepresores, y al VIH-SIDA, se ha hecho más común el aparecimiento de las micosis sistémicas o invasivas causadas por hongos multiresistentes. Esto ha obligado, en la última década, a un gran desarrollo de nuevos fármacos antifúngicos.

Mecanismo de acción Los polienos se unen al ergosterol de la membrana plasmática del hongo, resultando en la producción de poros acuosos consistentes de un anillo de ocho moléculas de anfotericina B, ligados hidrofóbicamente a los esteroles de la membrana. Esta configuración afecta la permeabilidad de la membrana con la salida de los componentes celulares y la consecuente muerte del microorganismo.

LOS POLIENOS. Se han desarrollado muchos antifúngicos derivados de los polienos, de los cuales son los más importantes, la anfotericina B y la nistatina. La anfotericina B, es un derivado de la fermentación del Streptomyces nodosus y la nistatina del Streptomyces noursei. Estructura química. Los polienos son moléculas anfipáticas ( estructuras con funciones opuestas) que poseen una región hidrofílica, compuesta de anillos macrólidos, donde se halla un número variable de grupos hidroxílicos; y de una región hidrofóbica donde se halla un número variable de enlaces covalentes conjugados. Se los llama polienos por la presencia de estos enlaces covalentes, que son de cuatro en la nistatina ( tetraeno) y de siete en la anfotericina B (heptaeno).

A

B Figura 1. Estructura química de : A). anfotericina-B y B). Nistatina

31


Espectro antifúngico

fúngica. El mecanismo sería por modificación de los esteroles a los que se fijan los polienos, creando una baja afinidad al objetivo terapéutico. Se han hallado cepas resistentes de C. lusitaniae, C. guilliermondi y C. glabrata. También se han descrito hongos con resistencia natural a los polienos como: Ps boydii, los causantes del micetoma, la hialohifomicosis, los causantes de la cromoblastomicosis, y algunos dermatofitos.

La anfotericina B es un fármaco fungicida que actúa sobre la mayor parte de las cepas de Candida a excepción de C. lusitaniae y cierta tolerancia con C. lypolitica, C. guilliermondi y C. parapsilosis. También actúa frente a C. neoformans, Aspergillus, Zygomicetes, Trichosporon, M. furfur, y S. Schenckii. Tiene una excelente cobertura contra las micosis endémicas como H. capsulatum, B. dermatitidis, C. immitis, P. brasilensis y los agentes de la feohifomicosis. La nistatina tópica tien un espectro de acción limitado a las infecciones mucocutáneas causadas por Candidas spp y en especial C. albicans .

Farmacocinética Los polienos tienen escasa absorción por el tracto gastrointestinal, por lo que se han desarrollado solo formulaciones parenterales. La farmacocinética diferenciada de los cuatro derivados de anfotericina B, permite la posibilidad de modificar la dosis del antifúngico al combinarlos con estructuras lipídicas para de esta manera disminuir la toxicidad y aumentar su vida media. El metabolismo y la eliminación se mantienen de igual manera con las formulaciones lipídicas de anfotericina. Ver Tabla 1.

Mecanismos de resistencia A pesar del uso de los polienos por más de 35 años en el mercado, la resistencia a estos compuestos es muy rara. Se cree que el probable mecanismo se halla en relación a la selección natural de células resistentes presentes en pequeña cantidad en la población

Tabla 1. Características farmacocinéticas de los polienos. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

32

ANTIFUNGICOS - Dr. Byron Núñez Freile

Efectos secundarios

micóticas sistémicas como candidiasis diseminada, criptococosis meníngea, aspergilosis diseminada, blastomicosis pulmonar o diseminada, coccidioidomicosis pulmonar y extrapulmonar, histoplasmosis pulmonar o diseminada, paracoccidioidomicosis y esporotricosis. La nistatina en solución oral, se la indica para el tratamiento de la candidiasis bucofaríngea e intestinal. En la presentación de óvulos, para el tratamiento de la candidiasis genital.

Los efectos secundarios de la administración de los polienos se los puede dividir en agudos y tóxico- tisulares. Los efectos agudos están ligados a la perfusión de la anfotericina y se presentan como: 1. Respuesta inflamatoria en más de la mitad de los pacientes, caracterizada por fiebre, escalofríos, malestar general, cefalea, artromialgias, taquípnea. 2. Afectación cardiovascular caracterizada por hipotensión, hipotermia, bradicardia, arritmias ventriculares ( asociadas a hipocalemia). Taquipnea e insuficiencia pulmonar aguda. Los efectos tóxico-tisulares están relacionados con la toxicidad intrínseca de la anfotericina sobre ciertos tejidos de la economía. 1. Nefrotoxicidad. Evidenciada por un aumento de la creatinina y que pueden deberse a una toxicidad glomerular y tubular de la anfotericina. El aumento de los azoados por lo general es reversible pero lento. La toxicidad tubular se aprecia con hipopotasemia e hipomagnesemia secundaria. Debido a esto se recomiendan como medidas preventivas, la perfusión de líquidos previamente a la administración de la anfotericina, a más de suplementos y vigilancia del Na , K , y Mg. 2. Toxicidad hematológica. Anemia normocítica normocrómica, neutropenia y trombocitopenia. 3. Neurotoxicidad. Caracterizada por confusión, delirio, depresión, sicosis, convulsiones, temblores, hemiparesia, hipoacusia, vértigo, etc.

Contraindicaciones Se desaconseja administrar ante la evidencia de alergia a lo polienos o sus componentes. Interacciones medicamentosas La administración concomitante de anfotericina B con aminoglucósidos, cefalotina, ciclosporina, AINES, diuréticos, pentamidina y foscarnet potencian la nefrotoxicidad del antifúngico. Anfotericina puede aumentar el efecto farmacológico de los citostáticos. Anfotericina B puede aumentar la toxicidad de la digoxina al disminuir el potasio plasmático. Tiene un efecto sinérgico frente a Candida y Criptococcus en asociación con fluocitosina. Dosis y vías de administración. La administración de anfotericina B, debe realizarse con una dosis de prueba de 1 mg disuelto en 20 ml de suero glucosado al 5% administrado durante 30 minutos, con un aumento paulatino de la dosis, hasta lograr la dosificación óptima en un plazo de tres o cuatro días. Se recomienda administrar heparina para prevenir la flebitis e hidrocortisona para evitar la fiebre. A diferencia de la anfotericina B desoxicolato, las formulaciones lipídicas tienen la ventaja de ser

Indicaciones Terapéuticas La anfotericina B se recomienda en infecciones

33


Espectro antifúngico.

administradas a dosis de hasta cinco veces la cantidad de aquella y con menos efectos adversos tisulares. Ver Tabla 2.

Los azoles son excelentes antifúngicos contra : C. albicans, sin embargo son resistentes las cepas no-albicans como C. tropicalis y C. glabrata. C. krusei es resistente a fluconazol pero sensible a miconazol, ketoconazol o itraconazol. Cryptococcus neoformans es más sensible a fluconazol. Voriconazol tiene excelente cobertura contra Aspergillus spp, Candida spp,y Fusarium spp.

LOS AZOLES Son antifúngicos de origen sintético que derivan en su gran mayoría del grupo químico imidazol. Estructura química. Los azoles, son antifúngicos de origen sintético y se clasifican en imidazoles y triazoles, de acuerdo al número respectivo de átomos -dos o tres- de nitrógeno en el anillo azólico de cinco elementos. Los imidazoles se dividen en antifúngicos de uso sistémico ( miconazol y ketoconazol) o tópico (bifonazol, clotrimazol, econazol, flutrimazol, sertaconazol y tioconazol). Los principales representantes de los triazoles son el itraconazol, fluconazol y voriconazol. Ver Figura 2.

Los agentes de las micosis endémicas como Histoplasma capsulatum, Paracoccidioides brasilensis, Blastomyces dermatitides son más sensibles a itraconazol que a fluconazol. Los dermatofitosis como Trichophyton, Microsporum, Epidermophyton, Pseudoallescheria boydii, trichosporium beigelli, Malassezia furfur y Carvularia son sensibles a todos los azoles tópicos o sistémicos .

Mecanismo de acción.

La resistencia a los azoles se ha incrementado paulatinamente en especial en pacientes portadores de patologías inmunodepresoras como HIV o neoplasias. Son múltiples los mecanismos de resistencia a los azoles: la disminución de la permeabilidad de la membrana, mecanismos de eflujo, disminución de la sensibilidad de la 14-alfa-desmetilasa o hiperproducción de la misma. Son resistentes a los azoles: Aspergillus -excepto a itraconazol-, los Zygomycetos, Sporotrhix schenkii, Fusarium, Scopulariopsis, Cladosporium carrionni, Phialophora verrucosa y Fonsecaea pedrossi.

Mecanismo de resistencia

El principal objetivo del mecanismo de acción de los azoles es el ergosterol, principal componente de la membrana celular de los hongos. Son fármacos fungistáticos, que ejercen su actividad bloqueando la síntesis del ergosterol a través de la interacción con la C-14 alfa.desmetilasa, la que es una enzima dependiente del citocromo P-450. Esta enzima se encarga de la desmetilación del lanosterol a ergosterol.. La depleción del ergosterol lleva a una alteración de la membrana, asociada a un incremento de la permeabilidad y de la inhibición del crecimiento celular y replicación del hongo.

Farmacocinética Todos los azoles de uso sistémico tienen una buena biodisponibilidad luego de la ingestión

34


Tabla 2. Dosis, intervalos y vías de administración de los polienos. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

C A

D

B

Figura 2. Estructura química de: A) Ketoconazol; B) Itraconazol; C) Fluconazol y D) Voriconazol.

35


oral. Se han desarrollado formulaciones parenterales para fluconazol y voriconazol. Presentan metabolización hepática, y variada excreción renal, biliar y fecal. Ver Tabla 3.

cuando se administra este antifúngico. Indicaciones Terapéuticas Los azoles poseen una amplia recomendación en el tratamiento de las enfermedades micóticas, mas cada uno de sus representantes tienen sus particulares indicaciones. 1. Candidiasis orofaríngea ,esofágica y vulvovaginal. Se indica el fluconazol. 2. Endoftalmitis candidiásica. Se recomienda fluconazol combinado con anfotericina B 3. Candidemia, candidiasis diseminada o hepatoesplénica. Se recomienda fluconazol de inicio o luego de anfotericina B. 4. Aspergillosis. Se recomienda voriconazol. 5. Coccidioidomicosis. Terapia de inducción en fase aguda con anfotericina B y continuar con fluconazol. 6. Histoplasmosis , paracoccidioidomicosis y esporotricosis se recomienda itraconazol. 7. Criptococosis. Se recomienda fluconazol. 8. Profilaxis de pacientes inmunocomprometidos y terapia empírica antifúngica en neutropenia febril. Se

Efectos Secundarios Los azoles producen cefalea, mareos, fotofobia, náusea y vómito entre el 5-10% de los pacientes que usan formulaciones sistémicas; y afectación cutánea como prurito y rash en menos del 5% de los pacientes con uso tópico. Aumento asintomático de las aminotransferasas hepáticas entre el 2-10 % de los pacientes. El ketoconazol puede dar impotencia, disminución de la líbido, ginecomastia, e irregularidade menstruales. El itraconazol puede dar hipopotasemia, edema o hipertensión. Voriconazol provoca en aproximadamente el 30 % de los pacientes una alteración visual transitoria (percepción visual alterada) dentro de la primera hora de la ingestión oral o parenteral del mismo, por lo que se recomienda no conducir vehículos

Tabla 3. Características farmacocinéticas de los azoles. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

36


sirolimus y pimozida. 12. Itraconazol y voriconazol aumentan los niveles de las estatinas.

recomienda fluconazol Contraindicaciones

Dosis y vías de administración.

Hipersensibilidad a los azoles, tanto por vía sistémica o tópica

Fluconazol y voriconazol tienen presentaciones orales y parenterales. Ketoconazol e itraconazol no tienen presentaciones para uso parenteral. Se recomiendan las formulaciones orales y parenterales de acuerdo a la condición clínica del paciente. Por la presencia de efectos secundarios importantes el miconazol no se expende en formulaciones para uso sistémico, por lo que se formula solo en presentaciones tópicas. Ver Tabla 4.

Interacciones medicamentosas. Debido a que el mecanismo de acción de los azoles es sobre la C-14 alfa-desmetilasa, que es un enzima dependiente de Citocromo P-450, esta enzima en los humanos es encargada del metabolismo hepático de muchos fármacos, con los que se establecen las siguientes interacciones medicamentosas: 1. Los antiácidos, omeprazol y los inhibidores H2 disminuyen la absorción del ketoconazol e itraconazol. 2. La rifampicina disminuye los niveles plasmáticos de ketoconazol, fluconazol e itraconazol. 3. Carbamacepina y fenitoina disminuyen los niveles plasmáticos de itraconazol y voriconazol. 4. La hidroclorotiazida aumenta los niveles plasmáticos de fluconazol. 5. Los azoles aumentan los niveles de ciclosporina, difenilhidantoina, barbitúricos, hipoglicemiantes orales y cumarínicos. 6. Los azoles aumentan los niveles de los bloqueadores de los canales de calcio. 7. El itraconazol aumenta los niveles de digoxina. 8. El fluconazol aumenta los niveles plasmáticos de rifabutina y teofilina. 9. El ketoconazol produce efecto disulfiram con el alcohol. 10. Ketoconazol e itraconazol aumentan los niveles plasmáticos de terfenadina y astemizol. 11. Voriconazol aumenta los niveles de

AZOLES TÓPICOS Los azoles tópicos son derivados de los imidazoles y existen muchos de ellos en variadas formulaciones para uso tópico como cremas, cremas vaginales, polvos, lociones, óvulos. Los más importantes de uso en nuestro mercado son: 1. Bifonazol 2. Clotrimazol 3. Econazol 4. Flutrimazol 5. Miconazol 6. Oxiconazol 7. Sertaconazol 8. Tioconazol Los azoles tópicos se aplican una o dos veces al día para el manejo exclusivo de dermatofitos y candidas. Se hallan indicados en micosis cutáneas , candidiasis oral, y candidiasis genital. EQUINOCANDINAS Son una

37

variante de antifúngicos de nueva


Tabla 4 Dosis, intervalos y vías de administración de los azoles. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile Mecanismo de acción.

generación que inicialmente se llamaron neumocandinas por su doble espectro de acción contra Pneumocistis carinii y Candida spp. Las equinocandinas tienes tiene tres representantes, el acetato de caspofungina (disponible actualmente en el mercado), la anidulafungina y la micafungina actualmente en estudios de fase clínica.

La caspofungina actúa inhibiendo la síntesis del 1-3- _-D Glucano, un componente importante de la pared de la célula fúngica, cuya afectación provoca inestabilidad osmótica e impide sus funciones de crecimiento y replicación. El 1-3- _D Glucano no es un componente que se halle en las células de los mamíferos por lo que se explica su escasa toxicidad.

Estructura química.

Espectro antifúngico

El acetato de caspofungina es un lipopéptido cíclico semisintético, con una cadena lateral Lacil que fue obtenido de la fermentación de la Glarea Lozoyensis, un hongo aislado de las riberas del río Lozoya. Ver Figura 3.

Se ha evidenciado una importante sensibilidad para Aspergillus spp. Candida spp incluidas C. Krusei, C. glabrata y C. dublinensis.

38


intravenosa. Ver Tabla 5. Efectos Secundarios

Tabla 5. Características farmacocinéticas de las equinocandinas. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

Figura 3. Estructura equinocandinas.

química

de

Debido a su mecanismo de acción sobre el 1-3_-D Glucano de los hongos, la caspofungina produce pocos efectos adversos como fiebre, flebitis, náusea, vómito. Aumento de la fosfatasa alcalina, hipopotasemia, eosinofilia, proteinuria y hematuria.

las

Indicaciones Terapéuticas.

Se ha descrito resistencia cruzada a los hongos no sensibles a los azoles. La caspofungina no presenta actividad frente a Criptococcus neoformans, Trichosporon begelii, Rhizopus spp y Fusarium spp.

La principal indicación del acetato de caspofungina es el tratamiento de la aspergilosis invasiva en pacientes en quienes ha fallado el tratamiento con anfotericina o itraconazol. También se recomienda como tratamiento en pacientes con candidiasis invasiva.

Farmacocinética

Contraindicaciones

Debido al tamaño de su molécula, la caspofungina no dispone de una formulación oral por lo que se administra por vía

Presencia de hipersensibilidad caspofungina o cualquiera componentes.

Mecanismos de resistencia

39

a de

la sus


Interacciones medicamentosas. La asociación de caspofungina más ciclosporina ha evidenciado un efecto hepatotóxico con aumento de aminotransferasas por lo que se recomienda evitar su coadministración. En asociación con tacrolimus, se recomienda la monitorización de este último, ya que sus niveles se reducen en un 20 %..

Figura 4. Estructura química de la terbinafina.

Las alilaminas son inhibidores de la síntesis del colesterol por inhibición de la enzima escualeno-epoxidasa, en uno de los primeros pasos de la síntesis del ergosterol. Esta inhibición resulta en la acumulación del escualeno, el primer precursor del ergosterol. Esta enzima no pertenece al grupo del citocromo P-450 . La acción fungicida se explica por la acumulación del escualeno en la pared del hongo llevando a un aumento de la permeabilidad y a la disrupción de la estructura celular.

Dosis y vías de administración. La caspofungina es un antibiótico que se administra por vía parenteral con una dosis de carga mayor en el primer día para, luego continuar con una dosis menor de mantenimiento. Ver Tabla 6. ALILAMINAS Son antifúngicos de origen sintético, de los que se han desarrollado dos compuestos; la terbinafina y la naftinina.

Espectro antifúngico Las alilaminas son eficaces contra dermatofitos, Aspergillus, C parapsilosis, M. Furfur, C neoformans, hongos dimorfos. Los causantes de la Cromoblastomicosis (Fonsecaea, Phialophora), micetoma (Madurella), geohifomicosis (Curvularia) y Scopulariopsis.

Estructura química. En nuestro medio se comercializa la terbinafina .Ver Figura 4. Mecanismo de Acción

Tabla 6. Dosis, intervalos y vías de administración de las equinocandinas. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

40


Mecanismo de resistencia. Interacciones medicamentosas. Es muy raro el aparecimiento de resistencia por los patógenos sensibles a las alilaminas. El mecanismo se justificaría por probables mutaciones en los blancos de estos antifúngicos. Se ha reportada resistencia cruzada de C. glabrata también resistente al fluconazol. Las allilaminas no tiene actividad contra C. albicans, C. tropicalis, Fusarium, Zygomycetes y Ps. boydii.

La cimetidina puede aumentar los niveles plasmáticos de la terbinafina. La rifampicina, fenobarbital y terfenadina disminuyen los niveles plasmáticos de terbinafina. La terbinafina puede elevar los niveles de ciclosporina y nortriptilina. Indicaciones terapéuticas. Las formulaciones tópicas se las indica en dermatofitosis, tinea pedis, tinea cruris, tinea corporis, pitiriasis versicolor. La terbinafina por vía oral, se la indica en : las dermatofitosis, tineas y pitiriasis que hayan fracasado al tratamiento tópico. Es un excelente fármaco en el tratamiento de las ónicomicosis durante doce semanas.

Farmacocinética. La terbinafina se absorbe muy bien por el tracto gastrointestinal, mantiene una vida media prolongada y un excelente volumen de distribución, lo que le permite ingresar fácilmente a los tejidos. Ver Tabla 7.

Dosis y vía de administración. Efectos secundarios La terbinafina se la expende en nuestro medio en comprimidos y en crema tópica al 1% para aplicación cutánea. Ver Tabla 8. GRISEOFULVINA Es un antifúngico de origen natural obtenido de varias especies de Penicilium incluido P. griseofulvium. Estructura química

Tabla 7. Características farmacocinéticas de las alilaminas. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

Ver Figura 5. Mecanismo de acción

La terbinafina causa náusea, dispepsia, epigastralgia, ageusia y reacciones cutáneas. Se ha reportado hepatotoxicidad con hepatitis colestásica, por lo que se recomienda no administrar en insuficiencia hépatocelular. Las formulaciones tópicas provocan irritación en menos del 3% de los casos.

Inhibición de la mitosis celular durante la metafase, posiblemente por interacción con los microtúbulos. Por lo tanto es eficaz en hongos en fase de crecimiento activo. Espectro antifúngico.

41


Tabla 8. Dosis, intervalos y vías de administración de las alilaminas. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

Figura 5. griseofulvina.

Estructura

química

de

la

Abarca a los dermatofitos como Microsporum, Trichophyton y Epidermophyton

Tabla 9. Características farmacocinéticas de la griseofulvina. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

Farmacocinética

neutropenia, proteinuria.

En un antifúngico que se administra por vía oral y presenta una importante distribución en el tejido cutáneo y sus anexos, especialmente en la queratina humana. Ver Tabla 9.

basofilia,

macrocitosis

y

Indicaciones terapéuticas Tratamiento de las onicomicosis, tiña de la piel, o del cabello .

Efectos Secundarios

Contraindicaciones

Cefalea, diarrea , náusea, fotosensibilidad. Reactivación de crisis de porfiria aguda y lupus eritematoso sistémico. En niños, efectos estrogénicos. Puede provocar leucopenia,

Hipersensibilidad a la griseofulvina Interacciones Medicamentosas.

42


Presenta con el alcohol un efecto disulfiram. El fenobarbital disminuye los niveles séricos de griseofulvina. La griseofulvina disminuye el efecto terapéutico de los cumarínicos, anticonceptivos orales y de la ciclosporina.

Figura 6 . Estructura química de la fluocitosina.

Dosis y vías de administración. La formulación de gliseofulvina ultramicronisada aumenta notablemente su biodisponibilidad. Los alimentos ricos en grasa aumentan la absorción de la griseofulvina. Los tratamientos con grisefulvina son prolongados. Para tiña capitis es de 4-6 semanas; tiña corporis, 2-4 semanas; tiña pedis 4-8 semanas; y tiña unguium de 36 meses. Ver Tabla 10.

Inhibe la síntesis del RNA (interferencia de la síntesis proteica) y DNA de la célula fúngica. Tiene un efecto fungistático. La acción de la anfotericina B sobre la permeabilidad de la membrana celular, facilita el ingreso de la fluocitosina al interior de la célula.

FLUOCITOSINA La fluocitosina es derivado sintético análogo de los nucleósidos descubierto en 1957 .

Tiene una cobertura antifúngica estrecha: C. neoformans, Candida spp, P. marneffei, alguna cepas de Aspergillus y los agentes causantes de la cromomicosis.

Estructura química

Mecanismo de resistencia.

La 5- fluoro-citosina es un análogo de la citosina, soluble en el agua.. Es un antimetabolito fluorado de la pirimidina con un espectro antifúngico reducido. Ver Figura 6

La resistencia natural está determinada por un defecto del hongo en la citosina permeasa o citosina deaminasa, en tanto que la resistencia adquirida se basa en un defecto de la uracil fosforribosil transferasa.

Mecanismo de acción

Puede

Espectro antifúngico.

aparecer

Tabla 10. Dosis, intervalos y vías de administración de la griseofulvina. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

43

resistencia

durante

el


tratamiento. Las cándidas son resistentes hasta en un 15%. Farmacocinética. Su absorción por vía oral es muy buena, y la disminuyen los antiácidos y los alimentos. También se dispone de formulaciones parenterales. Tiene una buena distribución tisular y la concentración en el LCR es del 74% de la sérica. Ver Tabla 11.

Tabla 11.Características farmacocinéticas de la fluocitosina. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

Efectos secundarios.

Hipersensibilidad a la 5-fluorocitosina.

Trastornos digestivos hasta en un 18%, hepatotoxicidad hasta en un 7%, mielosupresión hasta en un 22%. Prurito, erupción cutánea.

Interacciones Medicamentosas La administración conjunta con azoles o anfotericina es sinérgica contra las cándidas y el criptococo. Altera las determinaciones laboratoriales de la creatinina. Dosis y vías de administración.

Indicaciones terapéuticas. La fluocitosina se indica en las meningitis criptococócicas. Infecciones diseminadas como endocarditis, peritonitis, endoftalmitis, causadas por C. tropicalis, C. parapsilosis, C. kruseii o C. guillermondii. En la cromomicosis como monoterapia.

Existen en el mercado formulaciones orales y parenterales. Ver Tabla 12 TOLNAFTATO

Contraindicaciones

Tabla 12. Dosis, preparados y vías de administración de la fluocitosina. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

44


2002; 49(S1): 49-50

Es un antimicótico de uso tópico, cuya espectro cubre dermatofitosis ( Epidermophyton, Microsporum, Trichophyton) y M furfur. Está indicada para las micosis cutáneas. Se lo aplica una o dos veces al día y no se absorbe tras su aplicación tópica cutánea o intravaginal.

Lumbreras C., Lizasoain M., Aguado J. Antifúngicos de uso sistémico. Enferm Infecc Microbiol Clin 2003;21(7):366-80 Martino R. Efficay, safety and cost-effectiveness of Amphotericin B Lipid Complex (ABLC): a review of the literature. Current Medical research and Opinions. 2004; 20(4): 485-504 Mensa J., Gatell J.M., Jiménez de Anta M., Prats G. Guía Antimicrobiana 2004. 14ta Edición. Barcelona.MASSON.2004

BIBLIOGRAFÍA Arathoon E. Clinical efficacy of echinocandins antifungals. Current Opinion in Infectious Diseases 2001, 14:685-691

Meyers B. Antimicrobial Therapy Guide. 10ta Edition. 2004. Newtown. Ed Antimicrobial Prescribing INC. 2004

British Medical Association. British National Formulary. 2004. Norfolk UK. Ed. Page Brous. 2004.

Stevens D., Bennet J. Agentes antimicóticos. En Mandell, Douglas y Bennet. Enfermedades Infecciosas. Principios y práctica. 5ta edición. Bs. Aires.Ed. Panamericana. 2002: 551-564.

Chiriboga M. Drogas Antimicóticas. En Samaniego Edgar. Fundamentos de Farmacología Médica. Quito. Editorial Universidad Central. 1999; 1279-1300.

Terrel C. Antifungal Agents. Part II. Azoles. Mayo Clin Proc. 1999; 74: 78-100

Ghannoum M., Rice L. Antifungal Agents: Mode of action, Mechanisms of resistance, and correlation of these mechanisms whit bacterial resistance. Clinical Microbioly Reviews. 1999;12(4): 501-517

Walsh T., Teppiez H., Donowilla G. et al. Caspofungin versus Liposomal Amphotericin B for empirical antifungal therapy in patients with persistent fever and neutropenia. NEJM. 2004; 351(14): 1391-1402.

Gilbert D., Moellering R., Sande M. The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy 2004. 34ta Edition. Hyde Park VT. Ed Antimicrobial Therapy Inc. 2004. Jáuregui L. Antifúngicos.En Jáuregui Luis. Antimicrobianos: Uso terapéutico en Infectología Clínica. La Paz. Plural Editores.2002; 497-534 Lequaglie C. Liposomal amphotericin B (AmBisome): efficacy and safety of low.dose therapy in pulmonary fungal infections. Journal of antimicrobial Chemotherapy.

45


EVALUACION 11 1.- En un paciente de 23 años de edad que no refiere antecedentes patológicos de importancia, presenta fiebre de 4 días de evolución ,lumbalgia, naúsea ,dolor retroocular, vómitos, con dolor abdominal tipo cólico, disuria. Se realiza un exámen de laboratorio encontrándose 9.000 glóbulos blancos , 70% segmentados, 30% linfocitos, sedimento urinario normal .Inicia tratamiento antibiótico con norfloxacino 400mg cada 12 horas. A las 24 horas desapareció la fiebre. 24 horas después presentó un rash generalizado con prurito . Cúal es su diagnóstico?:

3.- En un paciente con sospecha de dengue hemorrágico con 4 dias de evolución en un hospital de segundo nivel. Usted solicitaría:

4.- El diagnóstico confirmatorio de Dengue por ELISA preferentemente se lo realiza en:

a. b. c. d. e.

a. b. c. d. e.

a. b. c. d. e. f. g.

Infección urinaria. Litiasis renal Dengue clásico Dengue hemorrágico Reacción medicamentosa

2.- Ante la presencia de fiebre de menos de 1 semana de evolución con epistaxis, ictericia leve, hematocrito de 34%, 90.000plaquetas, TGO 200, TGP 220,TP y TPT prolongados, sedimento de orina patológico, por ecografía hepatomegalia leve. Presión arterial de 120/70, frecuencia cardiaca 92 por minuto, frecuencia respiratoria 18 por minuto. Usted sospecharía en: a. b. c. d. e. f. g.

Hemograma Frotis periférico Sedimento de orina Ecografía de abdomen y tórax IgM antidengue por ELISA Todos excepto e Ninguno

Primer día Cuarto día Quinto día Segunda semana Ninguno

5.- La cloroquina a dosis altas produce lo siguiente excepto: a. b. c. d. e.

retinopatía ensanchamiento del intervalo QRS hipertensión vasodilatación cefalea

6.- Cuando administramos quinina debemos siempre de controlar que no halla los siguientes cambios en EKG. Señale lo correcto:

Hepatitis A Dengue clásico Dengue hemorrágico Insuficiencia hepática Sepsis Pielonefritís Ninguno

a. b. c. d. e.

46

Intervalo Q-T mayor a 60 sg Intervalo Q-T menor a 60 sg Amplitud de QRS mayor al 50% del basal Todos Ninguno


7.- Señale lo correcto con relación a primaquina:

10.- Señale lo incorrecto de P. Falciparum : a. b. c. d.

Invade eritrocitos de cualquier edad. Produce parasitemias no restringidas. Invade sólo eritricitos jóvenes. Puede invadir más del 20% de glóbulos ojos circulantes. e. Todos f. Ninguno

a. Es indispensable para la cura radical de P. Vivax y P. Ovale. b. Inhibe la síntesis de poliaminas en el parásito. c. Actúa sobre las formas histicas primarias que provocan las recidivas y recaidas mees o años después. d. Todos e. Ninguno 8.- Señale que antibacteriano no actúa sobre P. Falciparum: a. b. c. d. e. f.

Doxiciclina Sulfonamidas Clindamicina Penicicilina Todos Ninguno

9.- Los mecanismos patogénicos relacionados con el desarrollo de la enfermedad clínica grave de P. Falciparum son: a. b. c. d. e. f.

fiebre anemia hipoxia tisular alteraciones microcirculatorias Todas Ninguna

La evaluación estará activa en la Web hasta el 31 de julio, fecha en la que se bloqueará el acceso.


AT 02 X 05 01-A1

INFECCIONES EN PACIENTES ADULTOS CON VIH Dra. Ana Paulina Celi VIH EN ADULTOS La Infección por el virus de Inmunodeficiencia Humana, puede considerarse un continuo desde el inicio de la infección por cualquiera de las vías posibles, hasta la primera manifestación del Síndrome de Inmunodeficiencia Humana que es la fase final de la Infección por el virus del VIH. Figura 1

Figura 1

1


Diagnostico de la Infección por VIH.

o confirmatorias. Las pruebas de tamizaje son las de ELISA y las pruebas rápidas de última generación ; entre las pruebas confirmatorias están la inmunofluorescencia indirecta, Western Blot y pruebas de detección de antígeno. Cuadro 1

El diagnóstico se basa en las pruebas que detectan anticuerpos contra el VIH. Estas pruebas se clasifican en: pruebas iniciales de detección o tamizaje y pruebas suplementarias

Cuadro 1 Se considera personas infectadas con VIH, cuando presentan: • Resultados reactivos en 2 pruebas de tamizaje en 2 tomas diferentes y en una prueba confirmatoria por IFI o WB. • Cualquier prueba que detecte el antígeno viral o material genético Recomendaciones pruebas de VIH

para

solicitar -

Se recomienda solicitar la prueba de VIH en los siguientes casos - Personas con: •Cuadro clínico y/o de laboratorio sugestivo de infección por VIH (ver cuadro de enfermedades definidoras de SIDA).

-

2

•Infecciones de transmisión sexual. •Tuberculosis activa. •Donantes de órganos y semen. •Conductas de riesgo: personas que tienen más de una pareja sexual; trabajadoras/es sexuales; parejas sexuales de personas bajo estas características y de personas que viven con VIH/SIDA (PVVIH); personas que recibieron transfusiones o inseminación artificial; hemofílicos; adictos a drogas por vía endovenosa. Personas que soliciten voluntariamente la prueba. Mujeres embarazadas. Hijos de madres infectadas con HIV/SIDA Trabajadores de la Salud que hayan tenido accidentes laborales.

INFECCIONES EN PACIENTES ADULTOS CON VIH - Dra. Ana Paulina Celi

Recomendaciones para seguimiento serológico

realizar

- En compañeros sexuales de personas que viven con VIH (cada 6 meses) - En casos de violación . - En hijos de madres infectadas por VIH, menores de 18 meses (ver guìas pediátricas) Algoritmo para el Diagnóstico de VIH. Cuadro 2

Las pruebas serológicas periódicas, se realizará a personas con resultados negativos en los siguientes casos: - En trabajadores de la salud con accidentes laborales .

Cuadro 2. • El periodo de ventana dura normalmente entre 8 a 12 semanas. • En personas de riesgo, es recomendable repetir la prueba de tamizaje a los 2 meses, 6 meses y al año (hay seroconversión tardía hasta en 12 meses)

3


El Estadío Clínico e Inmunológico de la Infección por VIH SIDA se traduce en el Laboratorio como la cantidad de linfocitos TCD4 por mm3 y en las manifestaciones clínicas y la presencia de infecciones oportunistas. Figura 2 Así el CDC clasifica la infección por VIH de acuerdo a su estadío clínico e inmunológico

Figura 2

Clasificación del CDC Sistema de clasificación para infecciones por VIH en adultos y adolescentes mayores de 13 años de edad. (1993) (categorías del CDC) Cuadro 3

Cuadro 3. Todos los pacientes en las categorías A3, B3 y C1 a C3 son considerados como casos de SIDA. * Adenopatías en dos o más sitios extra-inguinales de 1 cm de diámetro, por más de tres meses. ** Por ejemplo: Angiomatosis bacilar, candidiasis oro faríngea, candidiasis vulvovaginal, persistente (mayor de 1 mes de duración), pobre respuesta al tratamiento, displasia cervical severa o carcinoma "in situ"; síntomas constitucionales como: fiebre (38.5 oC) ó diarrea mas de 1 mes; leucoplasia oral vellosa; dos episodios de herpes zoster o más de 1 dermatoma; listeriosis; enfermedad inflamatoria pelviana aguda; neuropatía periférica.

4


-

Categoría A

-

El paciente está clínicamente asintomático y generalmente sin mayores hallazgos al examen físico, excepto - en algunos casos linfadenopatía generalizada persistente (LGP), la cual se define como la afectación de dos cadenas ganglionares no contiguas fuera de las inguinales. En esta categoría se incluye también la infección (primaria) aguda por VIH. -

Categoría C: Eventos definidoras de SIDA para adultos. • Candidiasis de esófago, tráquea, bronquios o pulmones. • Cáncer cervical invasivo. • Coccidioidomicosis extrapulmonar. • Criptococcosis extrapulmonar. • Criptosporidiasis con diarrea más de 1 mes. • Citomegalovirus en una localización además de hígado y sistema ganglionar. • Bronquitis, neumonitis o esofagitis o úlceras cutáneas por Herpes simplex mayor de 1 mes. • Histoplasmosis extrapulmonar. • Demencia asociada al VIH. • Síndrome de desgaste: pérdida de peso > 10% del habitual, más diarrea crónica (más de 2 deposiciones diarreicas durante más de 30 días) o astenia crónica y fiebre de origen desconocido por más de 30 días. • Isosporidiasis con diarrea más de 1 mes. • Sarcoma de Kaposi en pacientes menores de 60 años. • Linfoma no Hodgkin o a células B o de un fenotipo inmunológico desconocido, linfoma primario de cerebro o sarcoma inmunoblástico. • Micobacteriosis por M.avium o M. kansasii diseminada. • Tuberculosis pulmonar o extrapulmonar. • Nocardiosis. • Neumonía por Pneumocystis carinii. • Neumonía bacteriana recurrente, más de 2 episodios en 1 año. • Leucoencefalopatía multifocal progresiva. • Sepsis por Salmonella (no typhi) recurrente. • Estrongiloidosis extraintestinal. • Toxoplasmosis de órganos internos (cerebral).

Categoría B Síntomas de infección documentada por VIH y síntomas no incluidos en la Categoría C, que cumplan al menos uno de los siguientes criterios: • Las condiciones son atribuibles a la infección por VIH o son indicadoras de un defecto de inmunidad celular. • Las condiciones con curso clínico o manejo complicado por la infección por VIH. • Entre las condiciones de la categoría clínica B se incluyen (aunque no se limitan a ella) las siguientes: - Angiomatosis bacilar. - Candidiasis orofaríngea. - Vulvovaginitis candidiásica persistente, frecuente o de pobre respuesta a terapia. - Displasia cervical (moderada o severa), carcinoma cervical in situ. - Síntomas constitucionales tales como fiebre ( 38.5 C) o diarrea de duración mayor de un mes. - Leucoplasia vellosa. - Virus Herpes zoster implicando al menos dos episodios distintos o más de un dermatoma. - Púrpura trombocitopénica idiopática. - Listeriosis. - Enfermedad inflamatoria pélvica particularmente si está complicada con abscesos tubo-ováricos. - Neuropatía periférica.

5


Procesos infecciosos bacterianos en VIH SIDA

macrólidos o quinolonas más cefalosporinas podrían ser consideradas para casos severos (AIII). 3. En pacientes con CD4 < 100 cel/ul e historia de infecciones previas por Pseudomonas, bronquiectasias, neutropenia absoluta o relativa habría que considerar la cobertura antimicrobiana amplia. (6)

Infecciones respiratorias de origen bacteriano Neumonía Bacteriana: • La neumonía bacteriana es una de las causas de morbilidad relacionadas a VIH. • Las personas viviendo con VIH tienen 7,8 veces mayor probabilidad de desarrollar neumonía que la población general • El mayor predictor de infecciones bacterianas es el recuento de CD4. • Los agentes etiológicos más frecuentes son: Streptococcus pneumoniae seguido por Haemophilus influenza, Pseudomona aeruginosa y Staphylococcus aureus • La infección por S. pneumoniae es 6 veces más frecuentes en personas que viven con el VIH que la población general. Mientras que la bacteremia es 100 veces más frecuente. • La incidencia de neumonía por H. influenza es 100 veces más alta en PVVIH, la mayoría de infecciones es causada por cepas no encapsuladas. • La recurrencia con el mismo o diferente serotipo es 8 a 25% más frecuente dentro de los 6 meses en PVVIH.

Prevención de la exposición: No hay forma efectiva de prevenir la exposición a Streptococcus pneumoniae y Haemophilus influenzae. Prevención de la enfermedad: • Se indicará vacuna antineumocócica derivada de polisacáridos de 23 serotipos a todos los pacientes con CD4 >200, siempre que no hayan recibido la vacuna en los últimos 5 años . • En los pacientes que requieran de TARMA, deberá esperarse 2 meses del mismo previa la vacunación. • Se desconoce la duración del efecto protector, pero se recomienda la administración cada 5 años.(CIII) • Se puede vacunar a pacientes con <200 CD4 pero probablemente su respuesta humoral sea menor (CIII); se puede considerar repetir la vacuna una vez que su recuento de CD4 sea >200 como consecuencia del TARMA (CIII). • La incidencia de infección por H. influenzae tipo B es baja por lo que no se recomienda su vacunación . • La administración de TMP/SMX como profilaxis para PCP disminuye la frecuencia de infecciones respiratorias de origen bacteriano (AII) • No se debe utilizar TMP/SMX sola para prevenir infecciones respiratorias bacterianas (DIII). • En pacientes con neutropenia secundaria al

Tratamiento: • Las terapias deben ir dirigidas hacia los agentes más frecuentes, en especial P. neumoniae y H. influenza. • Los regímenes deben incluir: 1. Como primera elección betalactámicos/inhibidor de betalactamasa (IBL), 2. Regímenes alternativos son cefalosporinas de 3a generación (ceftriaxona o cefotaxima) o fluoroquinolonas con actividad contra el S. pneumoniae (levofloxacina, moxifloxacina) (AIII). Combinación de

6


Suspensión de la profilaxis primaria:

VIH; o al tratamiento farmacológico se puede suspender la medicación causante (CII) o administrar Factor Estimulante de Colonias de Granulocitos (CII).(6)

• Pacientes con TARV y CD4 > 200 cel/mm3 por más de 6 meses (AI).

Embarazo:

Restitución de la profilaxis primaria:

Se recomienda administrar vacuna antineumocócica a las pacientes embarazadas infectadas por VIH y que no hayan recibido dicha vacuna en los 5 años previos.

• Podría ser restituída si el recuento de CD4 es < 200 células/ul (AIII)

Neumonía por Pneumocystis jiroveci (PCP)

• Pacientes con antecedentes de neumonía por PCP debería administrarse crónicamente profilaxis secundaria con TMS-SMX .(AI)

Prevención de recurrencia.

Prevención de la exposición: Suspensión de profilaxis secundaria. No compartir habitaciones con pacientes que cursen con NPC (CIII). La información no es concluyente.

• La profilaxis secundaria podría ser descontinuada en pacientes que han incrementado el CD4 por arriba de 200 CD4 por lo menos los últimos tres meses como resultado de la TARV (AI)

Prevención de la enfermedad:

(6,21,22,23,24).

Indicaciones para el inicio de profilaxis primaria: • Pacientes con CD4 < 200 cel/ml o < 14%. • Candidiasis orofaríngea (AI). • Enfermedad marcadora de SIDA. • Temperatura de 38oC durante más de 2 semanas, descartando otras causas (BII). • Cuando no sea posible el monitoreo de CD4 por > 3 meses. • Cuando el recuento de CD4 sea > 200 células pero < 250 (BII) • Droga de elección / Dosis: • Trimetoprim / Sulfametoxazol (TMP/SMX) (AI). • Un comprimido doble (forte) por día (AI). De existir sensibilidad al TMP/SMX intentar pauta de desensibilización. • Drogas alternativas: • Dapsona 50 mg BID o 100 mg/día (BI). • Atovaquona V.O., 1500 mg/día (BI). • Fansidar l comprimido l día a la semana.

Restauración Secundaria.

de

Profilaxis

• Si el recuento de CD4 disminuye < 200 cel/ul (AIII). • Si existiera recurrencia de infección por PCP con conteo < 200 cel/ul (CIII) Tratamiento: Régimen preferido: 1. Trimetropin/Sulfametoxazol. 15 a 20 mg/kg/dia V.O. o IV por 21 dias en 3 o 4 dosis . 2. Corticoides. pacientes com hipoxemia < 70 mm Hg o gradiente A-a >35 mm Hg , podrían recibir corticoides ; prednisona 40 mg VO BID por 5 dias (3,4), idealmente dentro de las 72 horas de iniciada la terapia con TMS/SMX

7


Regímenes alternativos: • • • •

1. Clindamicina 600 a 900 mg cada 6 a 8 horas IV más primaquina 15 a 30 mg VO por 21 dias.(6) Consideraciones generales: • Algunos recomiendan dosis de 15 mg de TMS/SMX; dosis más baja parecerían ser igualmente efectivas y mejor toleradas. (8) • La resistencia del P. januveria por mutación ha sido descrita correlacionándose a la exposición a las sulfas, pero no parece ser asociado a fracaso terapéutico . • La mortalidad sin tratamiento es del 100% y con terapia adecuada de 15%; la respuesta es lenta. Las reacciones adversas al TMP/SMX han sido notadas en el 25 al 50%, los principales son : rash, fiebre, leucopenia, trombocitopenia, aumento de nitrogenados, hepatitis, hiperkalemia . • Administrar acido folínico durante la fase aguda (DII)

Suspensión de la profilaxis primaria: • Pacientes con TARV y CD4 > 200 cel/mm3 por más de 6 meses (AI). Restitución de la profilaxis primaria: • Podría ser restituída si el recuento de CD4 es < 200 células/ul (AIII) Prevención de recurrencia. • Pacientes con antecedentes de neumonía por PCP debería administrarse crónicamente profilaxis secundaria con TMS-SMX .(AI) Suspensión de profilaxis secundaria • La profilaxis secundaria podría ser descontinuada en pacientes que han incrementado el CD4 por arriba de 200 CD4 por lo menos los últimos tres meses como resultado de la TARV (AI).

Prevención de la exposición: No compartir habitaciones con pacientes que cursen con NPC (CIII). La información no es concluyente. Prevención de la enfermedad: Indicaciones para el inicio profilaxis primaria: • • • • • • • • •

pauta de desensibilización. Drogas alternativas: Dapsona 50 mg BID o 100 mg/día (BI). Atovaquona V.O., 1500 mg/día (BI). Fansidar l comprimido l día a la semana.

Restauración de Profilaxis Secundaria. • Si el recuento de CD4 disminuye < 200 cel/ul (AIII). • Si existiera recurrencia de infección por PCP con conteo < 200 cel/ul (CIII)

de

TUBERCULOSIS

Pacientes con CD4 < 200 cel/ml o < 14%. Candidiasis orofaríngea (AI). Enfermedad marcadora de SIDA. Temperatura de 38oC durante más de 2 semanas, descartando otras causas (BII). Cuando no sea posible el monitoreo de CD4 por > 3 meses. Cuando el recuento de CD4 sea > 200 células pero < 250 (BII) Droga de elección / Dosis: Trimetoprim / Sulfametoxazol (TMP/SMX) (AI). Un comprimido doble (forte) por día (AI). De existir sensibilidad al TMP/SMX intentar

PROFILAXIS Prevención de Exposición: 1. Las personas infectadas por HIV deber ser advertidas de ciertas actividades que podrían predisponer la transmisión de Tuberculosis y de ciertas ocupaciones. Estas incluyen trabajo como voluntarios, empleos en el área de la salud y también en las prisiones y otros sitios considerados como de riesgo por las autoridades de salud o su médico tratante. En

8


caso de que el paciente deba continuar en dichas actividades deberá advertírsele de las formas para evitar la transmisión de la Tuberculosis. Si el paciente continúa con sus actividades se le debe además realizar pruebas de screening para Tuberculosis sistemáticamente.

búsqueda de Tuberculosis activa. 4. Todas las personas en quienes no se detecte Tuberculosis activa y no hayan tenido antecedentes de tratamiento de Tuberculosis deben recibir profilaxis para Tuberculosis si es que tienen un PPD positivo. Isoniacida diariamente 300 mgs. Por 9 meses. Los pacientes que reciban profilaxis con Isoniacida también deberían recibir tratamiento con piridoxina por el riesgo de neuropatía periférica.

Prevención de la Enfermedad 2. Cuando la infección por VIH es diagnosticada , durante la primera consulta el paciente debe ser conducido a una prueba de PPD por el método de Mantoux. No está recomendada una evaluación de rutina para anergia, sin embargo existen situaciones en las cuales debe realizarse pruebas de anergia.

5. Todos los pacientes que hayan estado en estrecho contacto personas con Tuberculosis activa deberán recibir profilaxis para tuberculosis, independientemente de los resultados de su PPD, independientemente de su edad y de tratamiento, luego de que se haya excluido tuberculosis activa 6. Los anérgicos con menos de 200 CD4 deben recibir profilaxis. Cuadro 4

3. Todas las personas con una prueba de PPD positiva que en el caso de VIH es de 5 mm de induración o más deben realizarse una radiografía de tórax y una valoración clínica en

Cuadro 4

9


INH+PZA+SM+EMB, seguidos de 10 meses com INH+EMB. 5. En el caso de toxicidad hepática severa el paciente debe ser hospitalizado y el manejo realizando e forma conjunta con los expertos de Tb y SIDA. 6. Como esquema alternativo por intolerancia al Efavirenz podrá usarse SAQ/ RTV especialmente en el embarazo. 7. El tratamiento de Tb y SIDA deberá realizarse por un equipo formado por un experto en SIDA y Tuberculosis.

1. La Tuberculosis normalmente eleva la carga viral y disminuye los CD4 por lo que cualquier esquema antiretroviral puede esperar de 6 a 8 semanas para ser iniciado., en todos los pacientes que tengan CD4 entre 200 y 350 . 2. Los pacientes sintomáticos de SIDA ( no por su Tuberculosis ) o que tengan menos de 200 CD4 deberán iniciar antiretrovirales inmediatamente. 3. Ante el incremento de riesgo de hepatotoxicidad monitorizar estrechamente. . 4. Si hay necesidad por intolerancia al EFV, de utilizar antiretrovirales con incompatibilidad con refampicina podrá administrarse un esquema de 12 meses para la Tuberculosis sin Rifampicina (dos meses iniciales con

8. Existen al momento interesantes estudios para probar tolerancia y eficacia en el tratamiento con Lopinavir/ ritonavir en el tratamiento de Tb / VIH. Cuadro 5

Cuadro 5 Los pacientes con meningoencefalitis tuberculosa deberán utilizar dosis más elevadas de rifampicina (20mg/kg, con dosis máxima de 600mg/dia) e isoniazida (20mg/kg, con dosis máxima de 400mg/dia), igual con peso corporal abajo de 45kg.

RMP (R) = rifampicina; INH (H) = isoniazida; PZA (Z) = pirazinamida; EMB (E) = etambutol; SM (S) = estreptomicina. Infección diseminada por el complejo Mycobacterium Avium Prevención de la exposición: No existe recomendación específica para evitar exposición, pues el microorganismo se encuentra normalmente en el ambiente, por

ABREVIATURAS UTILIZADAS PARA MEDICAMENTOS ANTITUBERCULOSIS:

10


AIII)

ejemplo en los alimentos y el agua. Prevención de la enfermedad: Inicio de profilaxis primaria:

Embarazo: • Las indicaciones son iguales que las normas para adultos y adolescentes (AIII) • Se podría retardar el inicio luego del primer trimestre. • Azitromicina es la droga de elección (BIII) (41), claritromicina ha demostrado teratogenicidad en animales y podría ser usada con precaución . • Para profilaxis secundaria, azitromicina + etambutol es el régimen preferido (BIII).

• Recuento de CD4 < 50 cel/mm3(AI) Azitromicina o Claritromicina, en dosis: 1. Azitromicina V.O. 1200 mg a la semana (AI). 2. Claritromicina V.O. 500 mg cada 12 horas (AI). Suspensión de profilaxis primaria: Pacientes que hayan respondido a la TARV y tengan > 100 cel/mm3 por > 3 meses (AI) Restauración primaria:

de

la

Tratamiento: Régimen preferido:

profilaxis

• Claritromicina 500 mg bid VO + etambutol 15 mg /kg/dia VO (AI) . • Agregar una tercera droga cuando: CD4 < 50 cel/ul, carga MAC alta o fracaso de la TARV . • Amikacina 10 a 15 mg /kg/dia o ciprofloxacina 500 a 750 mg bid VO o levofloxacina 500 mg qd VO.

Reintroducir si el recuento de CD4 es < 50 a 100 cel/ul (AIII) Prevención de las recurrencias. Indicación: • Pacientes con enfermedad diseminada documentada deberían recibir terapia de profilaxis secundaria o de mantenimiento de por vida (AII) • Droga y dosis: claritromicina oral 500 mg cada 12 horas + etambutol oral 15 mg/kg/día (AI), con o sin rifabutina oral 300 mg /día (AII)). Suspensión de profilaxis secundaria:

Regimen alternativo: • Azitromicina 500 a 600 mg/dia + etambutol 15 mg/kg/dia VO: Consideraciones generales: • Puede iniciar la TARV simultáneamente o dentro de 1 a 2 semanas (CIII). • Pacientes com síntomas moderados o severos de recontitución inmune podrían recibir inicialmente antiinflamatorios no esteroides ( CIII), si los síntomas no mejoran se podría agregar corticoides 20 a 40 mg de prednisona/ día (CIII) . • El fracaso terapéutico es definido por persistencia de los hemocultivos positivos a las 4 a 8 semanas. • En casos de usar tres drogas, es incierto cual

• Quienes hayan recibido mas de 12 meses de tratamiento para MAC y estén asintomático. • Pacientes con incremento sostenido de CD4 (> 6 meses) y su recuente > 100 cel/mm3 después de la TARV. Restauración de la profilaxis secundaria. Recuento de CD4 < a 100 CD4 cel/ug (

11


• • •

•

Prevención de enfermedad:

es la mejor, estudios con rifabutina sugieren que mejora la sobrevira y reduce la resistencia. La resistencia a claritromicina y azitromicina es inusual aún en quienes están con profilaxis primaria. Dosis mayores de claritromicina de 1 g por día han sido asociado a un aumento de la mortalidad y no deberían usarse . Se han observado mayores reacciones cuando se usa rifabutina junto con claritromicina u otras drogas que inhiben el citocromo p450 isoenzima 3A4 llevando a un mayor riesgo de uveítis . El test rutinario de muestras respiratorias y gastrointestinales para MAC no está recomendado ( DIII)

Infecciones bacteriano

No se recomienda administrar antimicrobianos profilácticos a los viajeros (DIII). Tratamiento: Pacientes con gastroenteritis por Salmonella pueden recibir ciprofloxacina 750 mg dos veces al día por 14 días (CIII) o TMP/SMX 800/160 mg c/12 horas/14 días en casos leves En casos severos o con bacteremia o CD4 < 200, prolongar este tratamiento por 4-6 semanas. Prevención de la recurrencia:

intestinales de origen

• Pacientes con bacteremias por Salmonella necesitan tratamiento a largo plazo (2-3 meses) a iguales dosis. La ciprofloxacina o TMP/SMX son las drogas de elección (BII). • Los contactos domésticos deben ser investigados para ver si son portadores asintomáticos de Salmonella o Shigella y que reciban tratamientos adecuados (CIII).

Prevención de la exposición. • Evitar el consumo de alimentos crudos o la cocción incompleta. • Sugerir el lavado de frutas y verduras con agua clorada o hervida (BIII). • Insistir en el lavado de manos y de utensillos que hayan estado en contacto con alimentos crudos. • Evitar el ingerir quesos blandos y alimentos elaborados (embutidos, fiambres, salchichas) por la asociación existente con la Listeriosis. • Evitar adquirir animales domésticos menores de 6 meses de edad (BIII). • Evitar contacto con animales con diarrea, así como el contacto con sus heces (BIII). • Evitar el contacto con reptiles (lagartijas, iguanas, tortugas) (BIII). • Durante los viajes, insistir en las medidas antes mencionadas y evitar el consumo de alimentos de dudosa procedencia (AII). • El tratamiento del agua con Yodo o Cloro puede ser menos efectivo que la ebullición, pero es una alternativa cuando no hay forma de hervir el agua (BIII).

Consideraciones especiales: Embarazo: Pacientes con gastroenteritis por salmonella deben recibir tratamiento con ampicilina, cefalosporinas de tercera generación o TMP/SMX (BIII). No administrar quinolonas. Bartonelosis Recomendaciones de tratamiento: Estudios clínicos no randomizados y controlados han evaluado el tratamiento antimicrobiano de la bartonelosis , la eritromicina, la doxiciclina han sido usadas en tratamiento de la angiomatosis bacilar, peliosis hepática, bacteriemia y son consideradas el tratamiento de primera línea para bartonelosis ( AII). La

12


terapia debe durar por lo menos tres meses ( AII) . La doxiciclina es el tratamiento de elección en el caso de la bartonelosis del Sistema Nervioso Central ( AIII ). La Claritromicina y la Azitromicina son considerados tratamientos de Segunda Línea. ( BII )

evaluadas en personas viviendo con VIH. Si la situación clínica demuestra que no hay otra alternativa el monitoreo debe ser cerrado (BIII). En los pacientes con sífilis latente tardía sin neurosifilis se deben tratar con tres inyecciones semanales de 2.4 millones de unidades de Penicilina Benzatinica (AIII). La alternativa de doxiciclina dos veces al dia por 28 dias no ha sido suficientemente probada.

También las Quinolonas pueden ser consideradas como una alternativa. (CIII). Manejo de la Falla al Tratamiento

Las personas viviendo con VIH que presenta sífilis terciaria requieren estudio de LCR y su tratamiento debe ser realizado por un experto en enfermedades infecciosas. (AIII). Los pacientes que tengan evidencia clínica o de laboratorio de neurosifilis deben tratarse con 18 a 16 millones diarios de penicilina cristalina por vía intravenosa durante 10 a 14 días (AII).

Algunos pacientes que fallen al tratamiento inicial pueden iniciar terapia de segunda línea y algunos pueden requerir tratamiento a más largo plazo ( AIII ). Profilaxis secundaria: No existen recomendaciones sobre profilaxis secundaria. (CIII).

El monitoreo del tratamiento debe realizarse con la visualización cada 3,6,9,12 meses de una prueba no treponemica, para conseguir evaluar la disminución de los títulos.

Sífilis Recomendaciones de tratamiento: El manejo de las infecciones por sífilis en los pacientes con VIH es similar al de nos no infectados, sin embargo debe prevenirse la posibilidad de recurrencias. En todos los pacientes se debe investigar un probable compromiso del Sistema Nerviosos Central. S pa. Debiéndose estudiar el líquido cefalorraquídeo de todos los pacientes con síntomas neurológicos u oculares así como en los pacientes con sífilis latente y en los que se desconoce la duración de la enfermedad. Así como los pacientes sin HIV los pacientes con sífilis terciaria ¿ aortitis o Goma requieren estudio de LCR. Los pacientes con cambios en el LCR requieren tratamiento para neurosifilis.

En el caso de neurosífilis se debe evaluar la normalización de el LCR y el VDRL debe ser negativo a los 6 meses. No está indicada la profilaxis secundaria. En el caso de embarazo la prueba para sífilis se debe ofrecer a toda mujer embarazada, si es un país de alta prevalencia el test se debe repetir a los 28 días y al parto. El tratamiento es similar que en la no embarazada. BIBLIOGRAFIA 1. Constance A. Benson, Treating Opportunistic Infections among HIV-Infected Adults and Adolescents: Recommendations from CDC, the National Institutes of Health, and the HIV Medicine Association/Infectious Diseases Society of America Clinical Infectious Diseases 2005;40:S131-S235. 2. Bartlett Jhon and Gallant Joel. Medical Manegent of HIV infection 2004. 3. S. A. Bozzette and Others. A controlled trial of early

Las personas con un estadio temprano, primario , secundarios y temprano latente deben recibir una sola dosis de Penicilina Benzatinica de 2.400.000 (AII). Las terapias alternativas que incluyen doxiciclina, ceftriaxone, y azitromicina, no han sido suficientemente

13


adjunctive treatment with corticosteroids for Pneumocystis carinii pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. California Collaborative Treatment Group. New England J Med 1990; 323: 1500. 4. Black JR, Feinberg J, Murphy RL, et al. Clindamycin and primaquine therapy for mild-to-moderate episodes of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1994; 18:905 13. p 5. Toma E, Thorne A, Singer J, et al. Clindamycin with primaquine vs. trimethoprim-sulfamethoxazole therapy for mild and moderately severe Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS: a multicenter, doubleblind, randomized trial. Clin Infect Dis 1998; 27:524 30. 6. Terán R, Alemán W, Cevallos N. Tratamiento y Profilaxis de Infecciones Oportunistas . Guía de manejo de PVVS. Ecuador 2005.. 7. Smego RA Jr., Nagar S, Maloba B, Propara M. A metaanalysis of salvage therapy for Pneumocystis carinii pneumonia. Arch Intern Med 2001; 161:1529 33. 8. Walter Hughes et al .Comparison of Atovaquone (566C80) with Trimethoprim-Sulfamethoxazole to Treat Pneumocystis carinii Pneumonia in Patients with AIDS New England J Med 1993; 328: 1521. 9. Safrin S, Finkelstein DM, Feinberg J, et al. Comparison of three regimens for treatment of mild to moderate Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS: a double-blind, randomized, trial of oral trimethoprimsulfamethoxazole, dapsone-trimethoprim, and clindamycinprimaquine. Ann Intern Med 1996; 124:792 802. 10. Nielsen TL, Eeftinck Schattenkerk JK, Jensen BN, et al. Adjunctive corticosteroid therapy for Pneumocystis carinii pneumonia in AIDS: a randomized European multicenter open label study. J Acquir Immune Defic Syndr 1992; 5:726 3 11. National Institutes of Health-University of California Expert Panel for Corticosteroids as Adjunctive Therapy for Pneumocystis Pneumonia. Consensus statement on the use of corticosteroids as adjunctive therapy for Pneumocystis pneumonia in the acquired immunodeficiency syndrome. N Engl J Med 1990; 323:1500 4. 12. Montaner JS, Lawson LM, Levitt N, Belzberg A, Schechter MT, Ruedy J. Corticosteroids prevent early deterioration in patients with moderately severe Pneumocystis carinii pneumonia and the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS). Ann Intern Med 1990; 113:14 20. 13. Gallant JE, Chaisson RE, Moore RD. The effect of adjunctive corticosteroids for the treatment of Pneumocystis carinii pneumonia on mortality and subsequent complications. Chest 1998; 114:1258 63. 14. Black JR, Feinberg J, Murphy RL, et al. Clindamycin and primaquine therapy for mild-to-moderate episodes of Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1994; 18:905 13. 15. Toma E, Thorne A, Singer J, et al. Clindamycin with primaquine vs. trimethoprim-sulfamethoxazole therapy for mild and moderately severe Pneumocystis carinii pneumonia in patients with AIDS: a multicenter, doubleblind, randomized trial. Clin Infect Dis 1998; 27:524 30. 16. Smego RA Jr., Nagar S, Maloba B, Propara M. A meta-analysis of salvage therapy for Pneumocystis carinii pneumonia. Arch Intern Med 2001; 161:1529 33 17. Kaplan J, Masur H, Holmes K. Guidelines for preventing opportunistic infections among HIV-infected persons 2002. Recommendations of the U.S. Public Health Service and the Infectious Diseases Society of America.

MMWR Recomm Rep 2002; 51(RR-8):1 52. 18. Ledergerber B, Mocroft A, Reiss P, et al. Discontinuation of secondary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in patients with HIV infection who have a response to antiretroviral therapy. N Engl J Med 2001; 344:168 74. 19. Mussini C, Pezzotti P, Antinori A, et al. Discontinuation of secondary prophylaxis for Pneumocystis carinii pneumonia in human immuno-deficiency virus-infected patients. Clin Infect Dis 2003; 36:645 51. 20. Furrer H, Egger M, Opravil M, et al. Discontinuation of primary prophylaxis against Pneumocystis carinii pneumonia in HIV-1-infected adults treated with combination antiretroviral therapy. N Engl J Med 1999. 21. Chaisson RE, Benson CA, Dube MP, et al. Clarithromycin therapy for bacteremic Mycobacterium avium complex disease. A randomized, double-blind, dose-ranging study in patients with AIDS. Ann Intern Med 1994; 121:905 11. 22. Benson CA. Treatment of disseminated disease due to the Mycobacterium avium complex in patients with AIDS. Clin Infect Dis 1994; 18(Suppl 3):S237 42. 23. 27, Jacobson MA, Yajko D, Northfelt D, et al. Randomized, placebo-controlled trial of rifampin, ethambutol, and ciprofloxacin for AIDS patients with disseminated Mycobacterium avium complex infection. J Infect Dis 1993; 168:112 9 24. Kemper CA, Meng RC, Nussbaum J, et al. Treatment of Mycobacterium avium complex bacteremia in AIDS with a four drug oral regimen. Rifampin, ethambutol, clofazimine, and ciprofloxacin. Ann Intern Med 1992; 116:466 72 25. Shafran SD, Singer J, Zarowney DP, et al. A comparison of two regimens for the treatment of Mycobacterium avium complex bacteremia in AIDS: rifabutin, ethambutol, and clarithromycin versus rifampin, ethambutol, clofazimine, and ciprofloxacin. N Engl J Med 1996; 335:377 83 26. May T, Brel F, Beuscart C, et al. Comparison of combination therapy regimens for treatment of human immunodeficiency virus-infected patients with disseminated bacteremia due to Mycobacterium avium. Clin Infect Dis 1997; 25:621 9. 27. Gordin FM, Sullam PM, Shafran SD, et al. A randomized, placebo-controlled study of rifabutin added to a regimen of clarithromycin and ethambutol for treatment of disseminated infection with Mycobacterium avium complex. Clin Infect Dis 1999; 28:1080 5. 28. Dube MP, Sattler FR, Torriani FJ, et al. A randomized evaluation of ethambutol for prevention of relapse and drug resistance during treatment of Mycobacterium avium complex bacteremia with clarithromycin-based combination therapy. J Infect Dis 1997; 176:1225 32 29. Cohn DL, Fisher EJ, Peng GT, et al. A prospective randomized trial of four three-drug regimens in the treatment of disseminated Mycobacterium avium complex disease in AIDS patients: excess mortality associated with high-dose clarithromycin. Clin Infect Dis 1999; 29:125 33 30. Masur H. Recommendations on prophylaxis and therapy for disseminated Mycobacterium avium complex disease in patients infected with the human immunodeficiency virus. N Engl J Med 1993; 329:898 904. 31. Abbot Laboratories. Clarithromycin (biaxin) [package insert]. Abbott Park, IL: Abbott Laboratories, 1995.

14


32. Adair immunodeficiency virus infection in pneumococcal bacteremia in San Francisco residents. J Infect Dis 1990; 162:1012 7 33. Gilks CF. Pneumococcal disease and HIV infection. Ann Intern Med 1993; 118:393 34. Boschini A, Smacchia C, Di Fine M, et al. Communityacquired pneumonia in a cohort of former injection drug users with and without human immunodeficiency virus infection: incidence, etiologies, and clinical aspects. Clin Infect Dis 1996; 23:107 13 35. Mundy LM, Auwaerter PG, Oldach D, et al. Community-acquired pneumonia: impact of immune status. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152(4 Pt 1):1309 15. 36. Hirschtick RE, Glassroth J, Jordan MC, et al. Bacterial pneumonia in persons infected with the human immunodeficiency virus. N Engl J Med 1995; 333:845 51 37. Schuchat A, Broome CV, Hightower A, Costa SJ, Parkin W. Use of surveillance for invasive pneumococcal disease to estimate the size of the immunosuppressed HIVinfected population. JAMA 1991; 38. McEllistrem MC, Mendelsohn AB, Pass MA, et al. Recurrent invasive pneumococcal disease in individuals with human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 2002; 185:1364 8. 39. Dworkin MS, Ward JW, Hanson DL, et al. Pneumococcal disease among human immunodeficiency virus-infected persons: incidence, risk factors, and impact of vaccination. Clin Infect Dis 2001;32:794--800. 40. Guerrero M, Kruger S, Saitoh A, et al. Pneumonia in HIV-infected patients: a case-control survey of factors involved in risk and prevention. AIDS 1999;13:1971--5. 41. Gebo KA, Moore RD, Keruly JC, Chaisson RE. Risk factors for pneumococcal disease in human immunodeficiency virus-infected patients. J Infect Dis 1996;173:857--62. 42. CDC. Prevention of pneumococcal disease: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1997;46(No. RR8):1--24. 43. Breiman RF, Keller DW, Phelan MA, et al. Evaluation of effectiveness of 23-valent pneumococcal capsular polysaccharide vaccine for HIV-infected patients. Arch Intern Med 2000;160:2633--8. 44. Spach DH, Koehler JE. Bartonella-associated

infections. Infect Dis Clin North Am 1998; 12:137 155 45. Houpikian P, Raoult D. Molecular phylogeny of the genus Bartonella: what is the current knowledge? FEMS Microbiol Lett 2001; 200:1 7. 46. Baron AL, Steinbach LS, LeBoit PE, Mills CM, Gee JH, Berger TG. Osteolytic lesions and bacillary angiomatosis in HIV infection: radiologic differentiation from AIDS-related Kaposi sarcoma. Radiology 1990; 177:77 81 47. Koehler JE, LeBoit PE, Egbert TG, Berger TG. Cutaneous vascular lesions and disseminated cat-scratch disease in patients with the acquired immunodeficiency syndrome (AIDS) and AIDS-related complex. Ann Intern Med 1988; 109:449 55 48. LeBoit PE, Berger TG, Egbert BM, Beckstead JH, Yen TS, Stoler MH. The histopathology and differential diagnosis of a pseudoneoplastic infection in patients with human immunodeficiency virus disease. Am J Surg Pathol 1989; 13:909 20 49. Regnery RL, Olson JG, Perkins BA, Bibb W. Serological response to Rochalimaea henselae antigen in suspected cat-scratch disease. Lancet 1992; 339:1443 50. Simon DM, Cello JP, Valenzuela J, et al. Multicenter trial of octreotide in patients with refractory acquired immunodeficiency syndrome-associated diarrhea. Gastroenterology 1995; 108:1753 60. 51. The EACS Euro guidelines Group. European guidelines for the clinical management And treatment of HIV-infected adults in Europe. AIDS; 17(2): S3 – S26 52. IDSA Guidelines. Primary Care Guidelines for the Management of Persons Infected with Human Immunodeficiency Virus: Recommendations of the HIV Medicine Association of the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis 2004; 39:609 – 29 53. New York State Department of Health. Primary care approach to HIV-infected patient. 2004. http://www.guideline.gov 54. BRASIL. Ministério da Saúde. Atualização das recomendações para Tratamento da co-infecção HIVtuberculose em adultos e adolescentes, Brasília, 2004. 16

15


INFECCION POR VIH EN NIÑOS VIRUS DEL VIH, ES DECIR QUE SE PUEDE TRABAJAR EN PREVENCIÓN, que es más importante que tratar un niño infectado por VIH, por lo que se menciona brevemente que existen 4 escenarios clínicos en mujeres embarazadas infectadas por el VIH:

Dra. Greta Miño León. Antes de iniciar el abordaje de la infección por VIH en niños es imprescindible que el Pediatra y fundamentalmente el Ginecólogo conozcan que existen formas de EVITAR QUE UN NIÑO SE INFECTE POR EL

Escenario # 1: Mujeres embarazadas infectadas por VIH que no han recibido terapia antirretroviral previa Escenario # 2: Mujeres embarazadas infectadas por VIH que reciben terapia antirretroviral en el actual embarazo Escenario # 3: Mujeres infectadas por VIH en trabajo de parto que no han tenido terapia previa

Adaptado por: Dra. Greta Miño León Escenario # 4: Neonatos que nacen de madres infectadas que no han recibido terapia ARV previa ni durante el trabajo de parto. – 8 horas del nacimiento con: AZT 2 mg/kg/dosis c/6 horas por 4 semanas.

El beneficio con antirretrovirales se produce sólo si son administrados dentro de las 48 primeras horas de vida. El tratamiento debe ser iniciado a las 6

16

INFECCION POR VIH EN NIÑOS - Dra. Greta Miño León

DIAGNOSTICO DE INFECCION POR VIH EN NIÑOS:

• Que cumpla cualquier criterio referido en el #A

Para efectos de diagnosticar infección por VIH en niños/niñas, se recomienda las siguientes definiciones, tomando como base la propuesta de 1994 del CDC de Atlanta.

Expuesto Perinatal: • Todo niño menor de 18 meses de edad que cumpla con una de las siguientes condiciones:

Infectado con VIH:

• Que tenga un ELISA para VIH reactivo, o sea • Hijo de madre VIH positiva y que se desconozca su estado serológico.

A. Menor de 18 meses que tenga un ELISA para VIH reactivo o que sea hijo de madre infectada por VIH y cumpla con cualquiera de las siguientes condiciones:

Serorrevertor: • Hijo de una madre infectada por VIH que presenta una prueba inicial de ELISA para VIH reactiva y una prueba posterior de ELISA para VIH no reactivo en lo posible a los 18 meses de edad y • No ha tenido otra evidencia de infección (por laboratorio) -no ha tenido 2 pruebas de detección viral positivas, si se le ha realizado-, y • No presenta ninguna condición definitoria de SIDA

Resultados positivos en 2 determinaciones separadas de una o más de las siguientes pruebas diagnósticas: • PCR para VIH (Reacción en Cadena de Polimerasa). Disponible en el país. • Cultivo para VIH. • Detección de Antígeno p24 disociado de complejos inmunes. O que presente criterios clínicos para diagnóstico de SIDA. B. Niño de 18 meses o mayor, hijo de madre infectada por VIH o infectado por otros mecanismos de transmisión (contacto sexual, transfusiones), que cumpla con una de las siguientes condiciones. • Que presente anticuerpos para VIH por Elisa en dos muestras diferentes y Western Blot o IFI

Ver Tablas siguientes. El VIH en niños ocurre generalmente por vía perinatal, (intraútero, parto y lactancia materna) en el 90% de los casos, en países en vías de desarrollo como el nuestro, pero puede ocurrir también por vía sexual o por transfusiones. La tasa de transmisión vertical del VIH es del 30%

Adaptado por: Dra. Greta Miño León

17



18

INFECCION POR VIH EN NIÑOS - Dra. Greta Miño León

Indicaciones para inicio de terapia antiretroviral en niños infectados por el VIH de acuerdo a Clasificación del CDC 1994 Alteración inmunológica

N

A

B

C

Ausente (1)

N1

A1

B1

C1

Moderada (2)

N2

A2

B2

C2

Grave (3)

N3

A3

B3

C3

No Tratar. Observar Considerar tratamiento Tratar Los cuadros sombreados corresponden a las categorías clínicas e inmunológicas para indicación de ARV


tabla 7

19


Clasificación del Center for Diseases Control (CDC) en Atlanta, EEUU, 1994 y las opciones antiretrovirales recomendadas para inicio del tratamiento de la infección por VIH en niños.

sin ninguna medida, pero ésta puede disminuir hasta el 1% si se realiza tratamiento profiláctico con antiretrovirales a la embarazada y se programa la cesárea a las 38 semanas. Cada vez más en todos los países inclusive en los países en vías en desarrollo, como Tailandia, por ejemplo, disminuye el número de niños infectados por el VIH pero ésto es debido sólo al compromiso de los profesionales de salud en realizar un trabajo de prevención de transmisión del VIH de madre a niño. Sin embargo se continúan detectando en nuestro medio, niños infectados por el VIH que con todas las medidas pertinentes se les ofrece una calidad de vida y longevidad cerca de lo normal. Existen además consideraciones únicas para lactantes, niños y adolescentes. Así por ejemplo, un niño de 9 meses con un ELISA VIH reactivo no necesariamente está infectado, y los anticuerpos presentes pudiesen ser de la madre.

BIBLIOGRAFÍA 1. WHO Scaling up antiretroviral therapy in resourcelimited settings: Treatment guidelines for a public health approach. Expansión del tratamiento antirretroviral en entornos con recursos limitados. Directrices terapeúticas para un enfoque de salud pública. Revisión de 2003, Organización Mundial de la Salud http://www.who.int/hiv/en 2. Guidelines for the use of antiretroviral agents in Pediatric HIV Infection. March 24, 2005. www.hivatis.org. 3. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases. Red Book 2003 Report of the Committee on Infectious Diseases, 26h ed. Library of Congress, American Academy of Pediatrics; 2003 4. Guía de manejo Antirretroviral de las personas que Viven con el VIH/SIDA, México, 2005, http://www.salud.gob.mx/unidades/conasida/medicos /guias/medica/guia.pdf 5. Centers for Disease Control and Prevention. 1994 Revised classification system for human immunodeficiency virus infection in children less than 13 years of age. MMWR 1994. 43 (No. RR-12): 1-10 6. Pizzo P, Wilfert C. Pediatric AIDS,Third edition, Williams & Wilkins 1998 7. Palumbo PE: HIV/AIDS in infants, children and adolescents Ped. Clin. Of North Am. 2000; 47: 155-169 8. Mofenson L. Human Retroviruses in Chapter 192. Feigin R. Textbook of Pediatric Infectious Diseases, 1997, 2181 – 2183 9. Havens PL. Principles of Antiretroviral treatment of Children and Adolescents with Human Immunodeficiency virus infection. Seminars of Pediatric Infectious Diseases 14,4,2003:269 – 285 10. Guia de tratamento clínico da infecao pelo HIV em criamças Programa Nacional de DST e Aids do Ministério da Saúde Brazil,2003 11. Guía para la Atención Médica de Pacientes con Infección por HIV/SIDA en Consulta Externa. Servicio de Infectología. Hospital del Niño. República de Panamá. Año 2002. 12. Ramos JT, De José MI, Polo R, Fortuna C, Mellado MJ , Muñoz-Fernández MA y cols, Grupo Colaborativo Español de VIH Pediátrico (CEVIHP), Sociedad Española de Infectología Pediátrica (SEIP), Asociación Española de Pediatría (AEP) y Plan Nacional sobre el Sida (PNS) del Ministerio de Sanidad y Consumo (MSC).Recomendaciones CEVIHP/SEIP/ AEP/PNS respecto al tratamiento antirretroviral en niños y adolescentes infectados por el VIH Enferm Infecc Microbiol Clin 2005;23(5):279-312 27

El diagnóstico con pruebas como reacción en cadena de polimerasa con ARN del VIH (la carga viral) se puede establecer en 30-50% de los niños/niñas en el primer mes de vida y en el 95% de los niños/niñas, entre los 3 y 6 meses de edad. Si se decide iniciar la terapia antiretroviral en niños es importante definirlo conjuntamente con la familia, analizándolo con el cuidador en especial, determinar el grado de enfermedad del cuidador si éste es un padre, o si el cuidador/a es capaz de asumir esta responsabilidad (abuelita por ejemplo). La adherencia es un objetivo importante que debe tenerse en cuenta desde el inicio. Se describe en este artículo los escenarios clínicos que se pueden presentar en las mujeres embarazadas infectadas por el VIH con enfoque a la prevención de la transmisión madre-hijo del VIH, el diagnóstico epidemiológico, clínico y de laboratorio de infección por VIH en niños, la clasificación clínica e inmunológica, el sistema de clasificación pediátrica, las indicaciones para inicio de terapia antiretroviral en niños infectados por el VIH de acuerdo a

20


TERAPIA ANTIMICROBIANA SECUENCIAL Dr. M.Sc. Byron Núñez Freile

administración oral. Por lo que se deduce el aumento de los gastos monetarios que conllevan al uso de antibióticos IV, con la consecuente prolongación de la estancia hospitalaria que deriva de su administración. Por lo ranto el desarrollo de una estrategia que estimule una actitud prescriptora de la terapia antimicrobiana secuencial, es conveniente tanto para el paciente y costo-efectiva para la economía del hospital.

La Terapia Antimicrobiana Secuencial (TAS) se define como el cambio de un tratamiento antimicrobiano con una formulación parenteral (intravenoso), a un tratamiento antimicrobiano por la vía oral usando el mismo u otro antibiótico con una cobertura bacteriana similar. En el lenguaje anglosajón este comportamiento terapéutico se lo ha llamado " Switch Therapy" el cual se refiere al reemplazo de un antibiótico parenteral, por uno oral.

Curso Clínico de Infecciosos

los

Procesos

Luego de iniciada la terapia antimicrobiana, la mayoría de los pacientes portadores de infecciones moderadas o graves seguirán un curso clínico caracterizado por tres períodos: 1. Un primer período o fase Clínicamente Inestable que se inicia con la instauración del tratamiento antimicrobiano IV, el que suele durar de 48 a 72 horas. 2. Luego de que el paciente llega a un punto de estabilidad clínica, se inicia el período de Mejoría Clínica Precoz. Período en el cual se aprecia una tendencia a la normalización de los signos, síntomas y datos de laboratorio.

Gràfico 1. Uso antibióticos en pacientes hospitalizados. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

3. El tercer período de Mejoría Clínica Definitiva, se caracteriza por la recuperación de los signos y síntomas, en tanto que las anomalías del laboratorio se normalizan. Este período finaliza cuando el paciente se ha curado del proceso infeccioso. Ver Figura 1

Aunque se ha definido que alrededor de los tres cuartos del consumo de antibióticos se los realiza a nivel comunitario, los costos del 25% restante que se consumen en los hospitales, son mayores debido al uso de costosos antibióticos de amplio espectro en formulaciones intravenosas (IV) durante tiempos prolongados. Los costos de las formulaciones de antibióticos por la ruta IV son hasta diez veces más caros que los mismos en formulaciones equivalentes para la

La estrategia antimicrobiana convencional en los pacientes hospitalizados siempre ha sido continuar el tratamiento antimicrobiano parenteral o IV desde el inicio de la admisión

21


enfermedades infecciosas. Biodisponibilidad. Uno de los principios farmacológicos que sustentan el uso de formulaciones orales es la absorción del antibiótico en el tracto gastrointestinal. El principio de biodisponibilidad del antibiótico, alude a la fracción de una dosis administrada por la vía oral que llega a la circulación sistémica. Esta se expresa como una magnitud porcentual ( porcentaje de dosis absorbida). La biodisponibilidad de los antibióticos es muy variada y se consideran como aptos para una terapia secuencial, aquellos que superan el 50% de absorción oral. . Este tipo de formulaciones orales administradas en dosis e intervalos adecuados, logran similares concentraciones farmacológicas que las formulaciones intravenosas. Entre los antibióticos con una importante biodisponibilidad oral se encuentran : las quinolonas( ciprofoxacino, levofloxacino, ofloxacino, moxifloxacino), cefalosporinas ( cefradina, cefaclor, cefalexina), aminopenicilinas (ampicilina o amoxicilina) con o sin Inhibidor de Beta-lactamasas, metronidazol, linezolid, cotrimoxazol, clindamicina, fluconazol, etc. Ver Tabla 1

Figura 1. Períodos de recuperación de pacientes infectados. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile hasta el período de mejoría clínica definitiva. Estos tratamientos parenterales por lo común los prolongamos durante siete a diez días en promedio. La clave del tratamiento secuencial es la identificación del punto de estabilidad clínica cuando el enfermo pasa del primer período –Clínicamente Inestable- al segundo período – Mejoría Clínica Precoz-, siendo este momento el adecuado para iniciar la terapia oral. Principios Farmacológicos del TAS En el entorno hospitalario cuando se trata enfermedades infecciosas, que de por si son, de moderadas a graves, consideramos que la terapia IV es la de elección ya que de esta manera se logran altas concentraciones pico del antibiótico, de manera fácil y rápida, determinando de esta manera un adecuado impacto en la eficacia clínica como microbiológica. En la actualidad este concepto se ha modificado para la mayor parte de los antibióticos, así por ejemplo: para los betalactámicos – penicilinas y cefalosporinases el tiempo en el cual el antibiótico se halla sobre la Concentración Inhibitoria Mìnima (CIM); o en el caso de las quinolonas, es el Area Bajo la Curva ( AUC) sobre la CIM, las que determinan el impacto tanto clínico como microbiológico en el tratamiento de las

No hay que olvidar las potenciales interacciones de los antibióticos con otros fármacos: la absorción de las quinolonas y los antifímicos puede ser disminuida por el consumo de antiácidos o sucralfato; de la misma manera la absorción de itraconazol se ve favorecida por la administración de cocacola. En la terapia oral se debe tomar en cuenta los intervalos de administración, determinados por la vida media del antibiótico, por lo que preferiblemente se recomiendan aquellos de una a dos tomas diarias. En términos prácticos se dan situaciones que impiden la secuencia con un fármaco similar, por ausencia de su formulación oral, como las

22

TERAPIA ANTIMICROBIANA SECUENCIAL - Dr. Byron Núñez Freile

cefalosporinas. No existen formulaciones orales de cefapirina, cefuroxima y ceftriaxona o cefotaxima las que pueden ser secuenciadas a cefalexina, cefuroxima axetil o cefixima, respectivamente. Cabe añadir que se puede realizar la terapia secuencial con un antibiótico de un grupo farmacológico diferente, siempre y cuando el espectro antibacteriano sea el mismo. Un ejemplo de ello es la terapia secuencial de vancomicina o teicoplanina en infecciones por Staphylococcus Oxa-Resistente, con linezolid por vìa oral cuya biodisponibilidad es del 100%.

sea segura, eficaz y costo-efectiva se deben identificar los pacientes apropiados en el momento adecuado. Se han creado diferentes protocolos, mediante cuya aplicación, podemos predecir el momento adecuado para la terapia secuencial. Consideramos que el Score de la Universidad de Dundee (UK) es el más simple y adecuado para aplicarlo en nuestro medio. Ver Tabla 2 La patologías infecciosas en las que se ha demostrado la validez de la terapia secuencial con serios estudios controlados son: a. b. c. d. e. f. g. h.

¿Cuàndo debo realizar la terapia antimicrobiana secuencial? Para que la terapia antimicrobiana secuencial

Neumonía adquirida en la comunidad. Exacerbaciones infecciosas de la EPOC Pielonefritis Infecciones intrabdominales. Neutropenia febril. Infecciones de piel y tejidos blandos. Osteomielitis. Tifoidea.

Tabla 2. Criterios de la Universidad de Dundee, para Terapia Antimicrobiana Secuencial Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

Tabla No 1.Porcentaje de biodisponibilidad de antibióticos. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

23


En resumen, se debe destacar la importancia de la terapia secuencia con sus ventajas añadidas, tanto para el paciente como para la institución prestadora de los servicios de salud. Tabla 3

Tabla 3. Ventajas de la Terapia Antimicrobiana Secuencial. Adaptado por: Dr. Byron Núñez Freile

Bibliografía: Barlow G., Nathwani D. Secuential Antibiotic Therapy.Current Opinión Infectious Diseases.2000;13:599-607 Ramirez J., Vargas S., Ritter G. Early switch from Intravenous to oral antibiotics and early hospital discharge. Arch Intern Med. 1999;159: 24492454 Ramirez JA. Morrissey I., Ambler J. Infecciones graves y Fluoroquinolonas. 2003.Sciencie press LTD Londres.

24


EVALUACION 12 1. La terapia antimicrobiana secuencial se sustenta en cual de los siguientes parámetros farmacocinéticos?

Cuál de las siguientes afirmaciones es verdadera: a. Como la madre no tenía un diagnóstico previo, probablemente tiene una carga viral baja y por lo tanto está en menor riesgo de transmitir VIH a su hijo b. El parto por cesárea probablemente redujo el riesgo de transmisión perinatal de VIH. c. Las posibilidades de que su hijo haya adquirido la infección de VIH de su madre son del 50% d. Se debe alentar a la madre a amamantar al lactante una vez iniciado el tratamiento antiretroviral.

a. Vida Media b. Biodisponibilidad c. Volumen de distribución d. Vía de eliminación e. En ninguno de los anteriores. 2. El cefadroxilo es una cefalosporina que se convierte en una buena opción de terapia secuencial para cuál de los siguientes antibióticos parenterales? a. Cefotaxima b. Ceftriaxona. c. Cefepima d. Cefapirina e. Cefuroxima

4. Usted comienza la evaluación por VIH del Recién nacido descrito previamente. Cual de los siguientes resultados confirma un diagnóstico de infección por VIH

3. Está evaluando a un neonato de 2 días de edad, cuya madre no había recibido atención prenatal. El ELISA para VIH en la madre fue positivo cuando se hospitalizó para tener su parto. Ella desconocía su estado de VIH. El parto fue por cesárea y no hubo complicaciones.

a. Recuento de CD4 de 1500/ mm3 b. Concentraciones elevadas de Inmunoglobulinas G y M c. ADN de VIH positivo por

25


Reacción en cadena Polimerasa d. ELISA para VIH positivo e. Western Blot Positivo

correcta

de

8. Se consideran eventos definidores SIDA los siguientes excepto:

5. La tasa de transmisión vertical del VIH en nuestro país, muy probablemente oscila entre.

a. Citomegalovirus en una localización además de hígado y sistema ganglionar. b. Bronquitis, neumonitis o esofagitis o úlceras cutáneas por Herpes simplex mayor de 1 mes. c. Histoplasmosis extrapulmonar. d. Displasia cervical o Ca cervical in situ

a. 5-15 % b. 10 – 20% c. 30 – 40% d. 50-70% 6. La transmisión perinatal del VIH puede ocurrir en todas, excepto:

9. En el tratamiento de la Neumonía Bacteriana en el VIH positivo se deberá incluir excepto:

a. Antes del embarazo b. Durante el embarazo c. Durante el trabajo de parto d. Después del parto

a. Como primera elección betalactámicos/inhibidor de betalactamasa (IBL), b. Regímenes alternativos son cefalosporinas de 3a generación (ceftriaxona o cefotaxima) o fluoroquinolonas con actividad contra el S. pneumoniae (levofloxacina, moxifloxacina) . c. Combinación de macrólidos o quinolonas más cefalosporinas no deberían ser considerados. d. Ninguna de las anteriores es correcta

7. Se diagnostica la Infección por VIH de acuerdo al algoritmo nacional con : excepto a. Dos pruebas de tamizaje y una confirmatoria. b. Una prueba de tamizaje y una confirmatoria. c. Presencia de cualquier evidencia de antígeno viral. d. Ninguna de las anteriores es

26


10. Son indicaciones para prevención primaria de Pneumocistis jiroveci excepto: a. Pacientes con CD4 < 200 cel/ml o < 14%. b. Candidiasis orofaríngea c. Enfermedad marcadora de SIDA. d. Cuando no sea posible el monitoreo de CD4 por > 3 meses. e. En casos de contacto famialiar de Tuberculosis o PPD positivo.

La evaluación estará activa en la Web hasta el 31 de agosto, fecha en la que se bloqueará el acceso.


27

AT 02 X 05 01-A2

PDF Completo Del Doc

Recommend Documents