DIAZEPAM

BAB I PENDAHULUAN

1.1 Latar Belakang

Diazepam merupakan obat dari golongan Benzodiazepine. Benzodiazepine merupakan obat yang paling banyak digunakan sebagai obat anti anxiolitik. Obat ini juga telah menggantikan posisi barbiturate dan meprobamate sebagai obat anti cemas, ini dikarenakan benzodiazepine masih lebih aman dan juga lebih efektif. Obat pertama dari benzodiazepine adalah chlordiazepoxide, dimana obat tersebut telah di temukan pada tahun 1955 oleh Leo Sternbach dan teman-teman. Pengaturan kembali ke enam cincin quinazoline oleh reaksi kimia dengan primary amine led, kurang memuaskan, untuk  membentuk 7 ikatan, 1,4-benzodiazepin-4-oxide. Bahan tersebut seharusnya inaktif, tetapi efek  aktivitas farmakologi diperiksa 2 tahun kemudian. Lalu kemudian diketahui bahwa obat ini memiliki efek sedative, muscle-relaxant, dan anti konvulsi pada hewan terhadap meprobamate, tidak memiliki efek pada system saraf otonom, dan secara umum rendah toksisitasnya. Percobaan klinis membuktikan sediaan ini memiliki efek anti cemas dan anti kejang pada manusia dan diperkenalkan dipasaran pada tahun 1960, dan hanya 2 ½ tahun kemudian dimulai penelitian tentang farmakologinya. Diazepam, pertama kali berhasil di sintesis pada tahun 1959, memiliki profil farmakologik yang hampir mirip tetapi 3 sampai 10 kali lebih poten daripada chlordiazepoxide pada percobaan terhadap hewan. Obat ini mulai dipasarkan sekitar akhir tahun 1963dan sejak itu menjadi salah satu obat yang penggunaannya luas di wilayah barat.

1.2 Tujuan

Mengetahui morfologi, mekanisme kerja (farmakodinamik dan farmakokinetik), dosis dan sediaan obat, cara pemberian, indikasi, kontraindikasi, efek samping dan interaksi obat diazepam.

BAB II TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Morfologi

Gambar 1: struktur kimia diazepam (Martindale: 2006) Diazepam merupakan obat anti-cemas yang termasuk pada kelompok benzodiazepine, yang didalamnya juga terdapat alprazolam, clonazepam, lorazepam, flurazepam dan lainnya. Nama sistematiknya (IUPAC) adalah 7-chloro-1,3-dihydro-1methyl-5-phenyl-1,4-benzodiazepin -2-one. Dari sisi kimiawi diazepam merupakan derivate yang paling sederhana dari 1,4benzodiazepine-2-ones. Banyak cara untuk mensintesis diazepam dari 2-amino-5-chloro benzophenon telah ditemukan. Cara pertama dari dua cara yang dipakai adalah cyclocondensasi langsung dari 2-amino-5-chlorobenzophenon atau 2-methylamino-5chlorobenzophenon dengan ethyl ester dari glycine hydrochloride. Atom nitrogen amide dalam 7-chloro-1,3-dihydro-5phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one di methylasi oleh dimethylsulfate yang membentuk  diazepam. Cara kedua berbeda dengan cara pertama, dimana methylisasi nitrogen diselesaikan sebelum reaksi cyclocondensasi. Diazepam muncul dalam bentuk padat putih atau Kristal kuning dan suhu leleh pada 131,5 sampai 134,5 celcius. pH dari diazepam adalah netral. Diazepam dapat bertahan selama 5 tahun untuk tablet oral, dan 3 tahun untuk solution IV/IM. Diazepam harus disimpan pada suhu kamar (15-30 celcius). Solusio untuk parenteral harus terlindung dari cahaya dan tetap dingin. Diazepam dapat terabsorpsi kedalam plastic, maka diazepam tidak dikemas dalam botol plastic atau syringes. Obat ini dapat terabsorpsi dalam plastik dan selang untuk infuse intravena. Penyerapan tersebut dipengaruhi beberapa hal, antar lain suhu, konsentrasi, flow rate, dan panjang selang.

2.2 Mekanisme Kerja 2.2.1 Farmakokinetik Absorpsi

Apabila digunakan untuk mengobati kecemasan atau gangguan tidur, sedative-hipnotika biasanya diberikan secara oral. Kecepatan absorpsi oral diazepam lebih cepat dibanding benzodiazepine pada umumnya. Bioavailibilitas dari diazepam setelah pemberian intramuscular tidak dapat dipercaya. Berdasarkan lama kerja, diazepam termasuk golongan benzodiazepine yang bekerja dengan t ½ lebih lama dari 24 jam. Diazepam diabsorpsi dengan baik di saluran cerna. Secara Oral onsetnya 30 menit, dengan waktu puncak 1-2 jam dan durasi 2-3 jam. Secara Intra Vena onsetnya 1-5 menit, waktu puncaknya 15 menit dan durasi 15-60 menit. Pada pemberian secara Intra Muskular onsetnya 15 menit, waktu puncaknya 30-90 menit dengan durasi yang sama 30-90 menit. Plasma konsentrasi dari diazepam adalah antara 0,02-1,01 microgram/ml. Pada pemberian oral atau per rectal, konsentrasi plasma rata-ratanya 76 & 81%. Bioavailibilitas lebih rendah pada peberian suppositoria. Distribusi

Transpor sedative-hipnotika di dalam darah merupakan proses dinamis dimana molekulmolekul obat masuk dan keluar jaringan pada kecepatan yang bergantung pada aliran darah, perbedaan konsentrasi, dan permeabilitas. Kelarutan dalam lipid memegang peranan penting dalam menentukan kecepatan dimana sedative-hipnotika tertentu memasuki system saraf pusat. Diazepam lebih mudah larut didalam lipid sehingga mula kerjanya pada system saraf pusat lambat. Kecepatan transformasi metabolis dan eliminasi dari diazepam pada manusia sangat lambat jika dibanding terhadap waktu yang relative singkat untuk mengakhiri semua efek  farmakologis utama. Semua sedative-hipnotika menembus sawar darah-plasenta selama kehamilan: Laju keseimbangan konsentrasi darah ibu dengan janin lebih lambat dibandingkan laju keseimbangan antara darah ibu dengan system saraf pusat, karena rendahnya aliran darah menuju plasenta. Jika sedative-hipnotika diberikan pada masa-masa sebelum kehamilan, obat ini bisa menyebabkan depresi pada fungsi-fungsi vital neonates. Sedatif-hipnotika dapat dideteksi di dalam air susu dan dapat mengakibatkan efek-efek depresan terhadap fungsi sitem saraf pusat pada bayi yang mengonsumsi air susu ibu tersebut. Diazepam dan sebagian besar sedative-hipnotika lainnya berikatan kuat dengan protein plasma. Kekuatan ikatannya berhubungan erat dengan sifat lipofiliknya, pada diazepam adalah 99%. Kadarnya pada cairan serebrospinal kira-kira sama dengan kadar obat bebas di dalam plasma. Diazepam akan mengalami akumulasi pada penggunaan dosis berulang.

Metabolisme

Obat golongan benzodiazepine dimetabolisme secara ekstensif oleh kelompok enzim sitokrom P450di hati, terutama CYP3A4 dan CYP2C19. Beberapa benzodiazepine seperti oksazepam, dikonjugasi langsung dan tidak dimetabolisme oleh enzim tersebut. Transformasi metabolis menjadi metabolit yang lebih mudah larut di dalam air sanagta diperlukan bagi klirens seluruh obat dari tubuh. Sistem enzim pemetabolisme obat mikrosomal dari hati adalah sangat penting dalam hal ini. Karena beberapa sedative-hipnotika dieksresikan dari tubuh dalam bentuk tidak berubah, waktu-paruh eliminasinya terutama bergantung pada transformasi metabolismenya. Metabolisme hepatis menentukan klirens atau eliminasi dari diazepam dan seluruh benzodiazepine. Diazepam mengalami oksidasi mikrosomal (reaksi fase I), metabolit selanjutnya dikonjugasi (reaksi fase II) oleh glucuronosyltransferase membentuk glucuronide yang dieksresi urine. Banyak metabolit benzodiazepine fase I adalah aktif dengan waktu paruh yang lebih panjang daripada obat induknya. Desmethyldiazepam yang memiliki waktu paruh eliminasi lebih dari 40 jam, merupakan metabolit aktif dari diazepam. Desmethyldiazepam selanjutnya mengalami biotransformasi menjadi senyawa aktif oxazepam, selain itu juga diubah menjadi temazepam. Temazepam selanjutnya mengalami metabolism sebagian menjadi oxazepam. Ekskresi

Diazepam diekskresi melalui urine, baik dalam bentuk bebas maupun terkonjugasi. Diazepam di eksresi dalam urine sebagai glucuronides atau oxidized metabolites. Waktu eliminasi plasma akan memanjang pada neonates, geriatric, dang pasien dengan gangguan liver. Pada sebagian besar kasus, perubahan fungsi ginjal tidak memiliki efek yang kuat terhadap eliminasi obat induk. Sangat sedikit yang dikeluarkan melalui hemodialisa.

2.2.2

Farmakodinamik

Hampir semua efek benzodiazepine merupakan hasil kerja golongan ini pada SSP dengan efek utama: sedasi, hypnosis, pengurangan terhadap rangsangan emosi/ ansietas, relaksasi otot, dan anti konvulsi. Hanya dua efek saja yang merupakan kerja golongan ini pada jaringan perifer: vasodilatasi koroner setelah pemberian dosis terapi secara IV dan blockade neuromuscular yang hanya terjadi pada pemberian dosis tinggi. Target dari kerja benzodiazepine adalah reseptor GABA. Reseptor ini terdiri dari subunit α, β, dan γ dimana berkombinasi dengan lima atau lebih dari membrane postsinaptik. Benzodiazepine meningkatkan efek GABA dengan berikatan ke tempat yang spesifik dan afinitas tinggi. Reseptor ionotropik ini, suatu protein heteroligometrik transmembran yang berfungsi sebagai kanal ion klorida, yang diaktivasi oleh neurotransmitter GABA inhibiotrik.

Benzodiazepin meningkatkan frekuensi pembukaan kanal oleh GABA. Pemasukan ion klorida tersebut menyebabkan hyperpolarisasi kecil yang menggerakkan potensial postsinaps menjauh dari threshold sehingga menghambat kejadian potensial aksi. Diazepam digunakan dalam jangka pengobatan jangka pendek untuk ansietas berat, hypnosis untuk manajemen sementara insomnia, sebagai sedative dan premedikasi, sebagai anti konvulsan, dalam pengontrolan spasme otot, dan pada manajemen gejala putus obat.

2.3 Indikasi

Secara umum penggunaan terapi benzodiazepine bergantung kepada waktu paruhnya, dan tidak selalu sesuai dengan indikasi yang dipasarkan. Efek terapeutik diazepam digunkan untuk menghasilkan efek anxiolytic, meningkatkan ambang kejang, menghasilkan relaksasi musculoskeletal. Diazepam digunakan untuk pengobatan jangka panjang pada anxietas. Diazepam juga digunakan untuk terapi spasme musculoskeletal seperti strain, dan spastisitas dari gangguan degenerative. Diazepam merupakan obat pilihan dalam mengatasi kejang epilepsi tipe grand mal dan status epileptikus. Diazepam dan oxazepam bermanfaat untuk digunakan dalam penanganan akut dari gejala putus obat alcohol. 2.4 Kontraindikasi dan Perhatian Khusus

Tidak boleh digunakan pada pasien dengan angleclosure glaucoma, koma, depresi SSP, dpresi nafas, sakit berat, nyeri yang tidak terkontrol., akut pulmonary insufisiensi, myasthenia gravis atau sleep apnoe. Perlu diperhatikan pada penggunaan terhadap geriatri, atau pasien yang dalam keadaan lemah karena cenderung lebih mudah terkena efek samping. Penggunaan obat ini  juga perlu perhatian khusus pada pasien dengan kelemahan otot, gangguan ginjal, dan gangguan hepar, yang biasanya membutuhkan adanya penurunan dosis. Efek sedasi yang muncul pada awal penggunaan perlu diperhatikan, sehingga pasien tidak berkendara sendiri atau mengoprasikan mesin. Pada penggunaan sedasi dalam perlu perhatian pada fungsi kardiorespirasi. Obat diazepam juga perlu diperhatikan pada penggunaannya pada pasien gangguan daerah otak slah satunya arteriosklerosis. Pasien dengan riwayat kecanduan alcohol dan obatobatan harus di perhatikan. Obat ini tidak bissa diberikan pada ibu hamil dan menyusui, berhubungan dengan obat ini dapat menembus barrier plasenta. Pada ibu menyusui dapat diberikan dengan dosis rendah apabila terpaksa dan tidak dapat dihindari penggunaannya.

2.5 Dosis dan sediaan

1. Pada penggunaan untuk anti ansietas, relaksasi otot nuskusekletal PO: dewasa: 2-10 mg terbagi 2-4 kali/ hari Geriatrai: 2,5 mg dalam 2 kali/ hari Anak: 0,12-0,8 mg/KgBB/ hari terabgi dalam beberapa dosis, tiap 6-8 jam IV dan IM: dewasa: 2-10 mg diulang 3-4 jam Anak: 0,04-0,3 mg/kg/ dosis tiap 2-4 jam, maksimum: 0,5 mg/kg dalam 8 jam 2. Untuk Preanastesia IV: dewasa, geriatric: 5-15 mg dalam 5-10 menit sebelum dimulai Anak: 0,2-0,2 mg/kg maksimum 10 mg 3. Gejala withdrawal PO: dewasa, geriatric: 10 mg 3-4 kali selama 24 jam pertama, lalu diturunkan 5-10 mg 34 kali/ hari jika perlu IV,IM: dewasa, geriatric: mulanya 10 mg, diikuti 5-10 mg tiap 3-4 jam 4. Status Epileptikus IV: dewasa, geriatric: 5-10 mg tiap 10-15 menit hingga 30 mg/ 8 jam Anak 5 tahun ≥: 0,05-0,3 mg/kg/dosis tiap 15-30 menit, maksimum 10 mg/dosis Anak < 5 tahun: 0,05-0,3 mg/kg/dosis tiap 15-30 menit, maksimum 5 mg/ dosis Rectal gel: dewasa, anak 12≥: 0,2 mg/kg bisa diulang dalam 4-12 jam. Anak 6-11 tahun: 0,3 mg/kg bisa diulang dalam 4-12 tahun Anak 2- 5 tahun: 0,5 mg/kg bisa diulang dalam 4-12 jam. Diazepam tersedia dalam beberapa bentuk yaitu solusio injeksi IM/IV (5mg/ml, 2ml), Gel Rektal (5mg/ml, 1,2,3,4, ml), Solusio Oral (5mg/5ml, 500 ml), Tablet Oral (2mg, 5mg, 10 mg). 2.6 Interaksi Obat

Peningkatan efek sedasi, dan depresi nafas dan depresi kardiovaskular dapat terjadi pada penggunaan diazepam bersama obat lain yang mendepresi SSP, termasuk alcohol, anti depresan, sedative antihistamin, antipsikotik, general anastesi, obat hipnotik-sedatif lainnyadan analgesic opiate. Efek samping juga dapat muncul dengan penggunaan obat yang dapat mengganggu metabolism diazepam. Analgesik dan diazepam dapat menyebabkan terjadi depresi nafas. Ciprofloxacin menurunkan klerens diazepam dan memanjangkan t 1/2 , sedangkan rifampisin menurunkan t ½ dari diazepam, dan isoniazid meningkatkan waktu t ½ diazepam pada dosis tunggal. Ikatan plasma diazepam dan desmethyldiazepam menurun dan konsentrasi bebas meningkat dan segera mengikuti heparin ke di dalam aliran darah. Antidepresan dapat mengganggu metabolism obat-obat golongan benzodiazepine. Obat golongan benzodiazepine tidak boleh di berikan bersama obat anti viral terutama HIV-protease inhibitors. Propanolol dan

metoprolol menghambat metabolism diazepam. Digoxin mengganggu efek farmaokinetik  diazepam. Obat lain yang berinteraksi dengan diazepam, disulfiram, gastrointestinal drugs, general anstesi, Oral kontrasepsi, Muscle relaksan, tembakau, dan xantin. Efek Samping Efek samping yang sering dapat muncul pada penggunaan diazepam adalah sedasi, kelemahan otot, dan ataxia. Efek samping yang jarang timbul vertigo, sakit kepala, bingung, depresi, disartria, perubahan libido, tremor, gangguan visual, retnsi urin atau inkontinensia urin, gangguan GIT, perubahan salvias dan amnesia. Efek samping yang sangat jarang, jaundice (ikterik), gangguan darah, reaksi hipersensitivitas. Pada dosis tinggi dan penggunaan parenteral dapat terjadi depresi nafas dan hipotensi. Pda penggunaan secara IV efek samping yang mungkin timbul nyeri dan tromboflebitis. Overdosis dapat menyebabkan depresi SSP, koma atau paradoxical eksitasi, tetapi jarang menyebabkan kematian. Penggunaan pada kehamilan trimester ke 3 dapat menyebabkan malformasi pada janin.

2.7 Ketergantungan dan gejala putus obat

Ketergantungan dapat timbul setelah penggunaan lama dari golongan benzodiazepine, walaupun penggunaan dalam dosis terapi. Gejala putus obat dalam muncul dalam waktu yang bervariasi mulai dari 4 minggu hingga 1 tahun atau lebih. Penggunaan dosis tinggi ari diazepam dan obat lain dari golongan benzodiazepine telah disalah gunakan secara intra vena untuk  mencapai efek euforianya. Gejala putus obat dari benzodiazepine termasuk, kecemasan, depresi, sulit konsentrasi, insomnia, sakit kepala, pusing, tinnitus, kehilangan selera makan, tremor, prespirasi, hipersensitif  secara fisik, visual dan auditori dan rasa yang abnormal, mual, muntah, kram perut, palpitasi, hipertensi sistolik sedang, takikardi, ortostatik hipotensi. Gejala yang jarang tetapi lebih serius seperti, otot yang berkedut, bingung dan paranoid, halusinasi, kejang, hingga delirium.

DAFTAR PUSTAKA

1. Sirtori CR. Clinical Pharmacology. 2000. London: McGraw-Hill International 2. Wikipedia, the free encyclopedia.  Diazepam. (Online) : (http://www.en.wikipedia.org/wiki/linkomycin, diakses tanggal 10 Agustus 2011) 3. Howland R.D, Mycek M.J. Lippincott’s Illustrated Reviews Pharmacology 3 NY: Lippincott Williams & wilkins

rd

2010.

Edition,

4. Sweetman Sean C.  Martindale The complete Drug Reference. Thirty-sixth edition. 2006.London-Chicago : Pharmaceutical Press. 2006. 5. Syarif, Amir dkk. 2007. Farmakologi dan Terapi Edisi 5. FKUI : Jakarta 6. Katzung B.G (Editor). 1998. Farmakologi Dasar dan Klinik Edisi IV . EGC : Jakarta. 7. Ellsworth AJ., Witt D.M., Dugdale D.C., Oliver L.M., 2006 Medical Drug Reference. 2006. Washington: Elsevier Mosby. 2006.