Dianas de la acción farmacológica: Son proteínas:
Receptores Canales ionicos Enzimas Moleculas transportadoras: para transportar iones y pekeñas moléculas organicas a través de las membranas, generalmente se precisa uan proteína trenaportadora
La acción farmacológica es el resultado del acoplamiento y de la interacción molecular que se produce entre el fármaco y el receptor, esta puede ser de: estimulación, depresión, inhibición o reemplazo. El efecto farmacológico son la serie de eventos o modificaciones biofisiológicas fisiológicas, generalmente visibles, que se producen en el organismo como consecuencia de una acción farmacológica. Si la unión es muyintensa o el fármaco provoca grandes modificaciones en la molécula aceptora, puede hacerse irreversible. Las moléculas con que los fármacos son capaces de interactuar selectivamente, generándose como consecuencia de ello una modificación constante y específica en la función celular, se denominan receptores farmacológicos. Los receptores son estructuras macromoleculares de naturaleza proteica, asociadas a veces a radicales lipídicos o hidrocarbonados, que se encuentran localizados en gran número en las membranas externas de las células, en el citoplasma y en el núcleo celular. Entre las respuestas funcionales que los receptores pueden desencadenar destacan: a) Modificaciones de los movimientos de iones y,como consecuencia, de los potenciales bioeléctricos, en cuyo caso el receptor suele estar ligado a canales iónicos. b) Cambios en la actividad de múltiples enzimas, cuando el receptor está conectado a estructuras membranosas o intercelulares capaces de mediar reacciones químicas, como fosforilación de proteínas, hidrólisis de fosfoinosítidos, etc. c) Modificaciones en la producción y/o la estructura de diversas proteínas, en el caso de receptores con capacidad de modificar los procesos de transcripción y síntesis proteicas. El receptor presenta, por lo tanto, dos funciones fundamentales: unir al ligando específico y promover la respuesta efectora Los dos requisitos básicos de un receptor farmacológico son la afinidadelevada por «su» fármaco, con el que se fija aun cuando haya una concentración muy pequeña de fármaco, y la especificidad, gracias a la cual puede discriminar una molécula de otra, aun cuando sean parecidas. La especificidad con que un fármaco o ligando se une a su receptor permite analizar las características de su fijación mediante técnicas de marcaje radiactivo del ligando. De este modo se consigue detectar su localización en tejidos, células y estructuras subcelulares, cuantificar su densidad, precisar la afinidad entre fármaco y receptor, intentar su aislamiento, purificación y cristalización y analizar su estructura. La afinidadse debe a la formación de enlaces entre fármaco y receptor; el más frecuente es el iónico, pero puede reforzarse con otros enlaces: fuerzas de van der Waals, puentes de hidrógeno o interacciones hidrófobas. Excepcionalmente se pueden formar enlaces covalentes que son los más firmes y que suelen originar interaccionesirreversibles. En general, la fijación de un fármaco A a su receptor es de carácter reversible. El mero hecho de que un fármaco interactúe específicamente y con elevada afinidad con un receptor no es motivo suficiente para que, de dicha interacción, surja una acción farmacológica. Para que ello ocurra es preciso que el fármaco tenga el poder de modificar la molécula receptora en la forma necesaria a fin de que se desencadene un efecto. La capacidad del fármaco para modificar el receptor e iniciar una acción es lo que define su eficacia. El fármaco que presenta esta característica es denominado agonista y el que no la presenta, es decir, que se une al receptor, pero no lo activa, antagonista. Con Mecanismo de la interacción:
frecuencia, pequeños cambios en la estructura de un fármaco modifican su eficacia; por esta razón, dentro de una familia farmacológica, unos pueden tener propiedades agonistas y otros, antagonistas. Desensibilización de receptores: Es la pérdida de respuesta de una célula a la acción de un ligando, como resultado de la acción de este ligando sobre la célula. Se habla de desensibilización homólogacuando la presencia del ligando afecta únicamente la capacidad de respuesta del receptor ocupado por dicho ligando. Esta desensibilización puede llevar consigo: a) una disminución en la afinidad, como consecuencia del modificaciones conformacionales del receptor y b) una reducción en el número de receptores, ya sea por inactivación, secuestrohacia el interior de la célula, degradación metabólica o reducción en la síntesis de nuevas moléculas receptoras. En la desensibilización heteróloga se produce una pérdida de respuesta no sólo a la acción del ligando, sino también a la de agonistas de otros receptores. Por lo tanto, la reducción de la respuesta se debe a cambios tanto en el receptor como en los elementos posreceptoriales comunes a diversos tipos de agonistas. Hipersensibilidad de receptores: es el incremento de respuesta de una célula a la acción de un ligando como resultado de la falta temporal de acción de dicho ligando sobre la célula. Es un fenómeno fisiológico que se produce con frecuencia cuando se desnerva una vía nerviosa o cuando se bloquea un receptor con fármacos de carácter antagonista, o cuando se depleciona el neurotransmisor de una vía nerviosa Ligando es uan molécula que se une con una diana molecular. Cuando se emplea este término se indica que tiene un lugar de unión. Los ligandos y fármacos endógenos que actúan sobre dianas moleculares se conocen como primeros mensajeros y los componentes celulares q participan en la respuesta celular se conocen como segundos mensajeros. Los fármacos anticancerosos son de os más importantes q utilizan como dianas a los ácidos nucleicos. Canales ionicos: incluye recpetores para : ejemplo es apertura de canales de K por acetilcolina a los receptores muscarínicos. Algunos canales ionicos incorporan un receptor y se abren solo cuando este se encuentra ocupado por un agonista, otros se abren por distintos mecanismos, siendo especialmente importantes los canales ionicos controlados por el voltaje. La interaccion puede ser indirecta, con la participación de unas proteínas G u otros intermediarios, o directa de modo q el propio fármaco se une a la proteína del canal y modifica su función.: como en el efecto de los anestésicos locales sobre los canales e Na controlados por el voltaje. Dihidropiridina, q inhiben la apertura de los canales de Ca . Tranquilizantes bonezodiazepinicos q se unene a receptores GABA, la mayoría de benzodiaxepinas facilitan la apertura del canal mediante le neurotransmisor GABA. Sulfonilureas q actúan sobre los ca nales de K
Acetilcolina (receptores nicotínicos) GABA (receptores GABAa)-> regula el canal de Cl Glicina
Receptores ligados a proteínas G: Están ligados a componentes de transducción secundarios , constan de 3 subunidades. En el estado de reposo de las poreinas G, el GDP está estechamente unidado a la subunidad alfa. Cuando el receptor ligado a la poreina G es ocupado pro uan moleucla agonista, el GD P se discocia de la subunidad alga, el GDP es entonces reemplazado por GTP el cual activa la proteína G originando la disociación de la subunidad alfa. La inhibición o estimulació e las proteína G dan como resultado la modulación del sistema enzimático responsables de producir los siguientes componentes de trnadusccion :
Nucleótidos cíclicos Diacilglicero (dag) Inositolfosfato
Receptores ligados al ADN: para algunasm oleculas como ac retinoico, corticoestoriodes, hormona tiroidea y vitamina D, existen receptors intracelulares que pueden interaccionar con el ADN, estos receptores están consituidos princpalmente por rproteinas nucleares La tendencia de un fármaco de unirse a receptores depende de su afinidad, mientras que la tendencia a activarlo una vez q se une depende de su actividad intrínseca o eficacia. Tipo de diana
EFECTORES
receptores Receptor nicotínico de Ach Receptor betradernergico Histamina (receptor H1) Opiáceos Receptor de estrógenos
AGONISTA Agonista: acetilcolina, nicotina Noradrenalina, isoprenalina Histamina Morfina Etinilestradiol
ANTAGONISTA Antagonista: tubocurarina Propanolol Mepiramina Naloxona tamoxifeno
Canales ionicos Canales de Na controlados por voltaje Canales de Na de lso tubulos renales Canales de Ca controlados por voltaje Canales de K sensibles a ATP Canales de cloruro controlados pro GABA
BLOQUEANTES Anestésicos locales
MODULADORES Veratridina
Amilorida
Aldosterona
Cationes divalentes
Dihidropiridinas, opioides
ATP Picrotoxina
Sulfonilureas benzodiaxepinas
ENZIMAS Acetilcolinesterasa Ciclooxigenasa Enzima conversora angiotensina Timina cinasa Proteasa del VIH
de
TRANSPORTADORES Transportador de noradrenalina Transportadores de acidos débiles Cotransportador de Na, K Bomba de protones
INHIBIDORES Neotisgmina AAS Captoprilo Aciclovir Saquinavir
INHIBIDORES Antidepresivos triciclicos cocaína Probenecida Diuréticos de asa Omeprazol
Tipos de recpetores: 1. Canales ionicos ocntorlados por ligandos: tmb conmocidos como recpetores inotropos. Estos son los receptores sobre lso q acutna los n eurotransmisores rapidos: recpetor nicotínico de Acetil colina, el receptor de GABA y los receptores de glutamato para NMDA, AMPA y cainato.
2. Acoplados a proteína G: tmb recpetores metabotrópicos o recpetores con 7 dominios transmembranosos (heptahelicoidales) Comprendern receptores de muchas hormonas como el receptor muscarinico de acetilcolina, receptores adrenérgicos y recpetores de quimiocinas 3. Receptores ligados a cinasas y relacionados: Responden a mediadores proteicos. Constan de un dominio extracelular para la unión con los ligandos, conectado a un dominio intracelular a través de una única espiral transmembranosa. En muchos casos el dominio intracelular es de tipo enzimático . Los receptores de tipo 3 oncluyen los receptores de insulina y de diferentes citocinas y factores de crecimiento 4. Receptores nucleares: Regulan la transcripción genética, algunos se encuentran en el citosol y puedne migrar al compartimiento nuclear cuando aparece un ligando. Engloban lso receptores de hormonas esteorideas, tiroidea y otras sustancias como el acido retinoico y la vitamina D.
http://books.google.com.pe/books?id=uo7BNGv51woC&pg=PA30&dq=farmacologia+mol ecularreceptores&hl=es&sa=X&ei=x7TyUYavBpPA9QSX8IHwBg&ved=0CDgQ6AEwAg#v=o nepage&q=farmacologia%20molecular-receptores&f=false
