Dianas celulares

Facultad de Farmacia y Bioquímica

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Introducción Para ara prod produc ucir ir un efec efecto to,, un fárm fármac aco o tien tiene e que que inte intera racc ccio iona nar, r, en primer lugar, con una diana molecular. La diana de la mayoría de los fár fármacos cos es una pro proteín teína a; no obst obsta ante, nte, para para algu alguno noss es un comp compon onen ente te macr macrom omol olec ecul ular ar lipí lipídi dico co o prot proteo eoli lipí pídi dico co de una una memb membra rana na celu celula lar, r, y tamb tambié ién n hay hay otr otros fárm fármac acos os que que actú actúan an directamente sobre los ácidos nucleicos. El tipo más frecuente de proteí proteínas nas con las que intera interacci cciona onan n los fármac fármacos os son recep receptor tores, es, canales iónicos, enzimas y moléculas transportadoras. La ingesta de alimentos se produce produce por la boca boca en donde se inicia el proceso digestivo; allí actúa la ptialina que la encontramos en la sali saliva va,, molé molécu cula la espe especi cial al (enz (enzim ima) a),, que que comi comien enza za a degr degrad adar ar íntimamente al alimento alimento para que sea utilizable por cada una una de las célu célula lass del del cuer cuerpo po .Est .Esta a enzi enzima ma tien tiene e el obje objeti tivo vo de reduc educir ir molecularmente al alimento, hasta el punto tal que resulte asimilable por por las las célu célula las; s; es aquí aquí que que pequ pequeñ eñas as unidad unidades es molecu molecula lare ress se preparan para ser transportado hacia las células de los diferentes teji tejido doss del del orga organi nism smo. o. La tran transp spor orta tado dora ra del del alim alimen ento to desd desde e el intestino hasta el lugar donde será asimilado (blanco diana) es la sangre. Una vez en cada célula, comienza la alimentación celular, que consiste en una serie de procesos químicos que mantienen la vida celular. Para el estudio de la acción de los tóxicos tóxicos a nivel básico, molecular y celu celula lar, r, hemo hemoss part partim imos os de un cier cierto to prin princi cipi pio; o; y es que que gran gran cantidad de ellos, una vez absorbidos por el organismo, no actúan de form forma a indi indisc scrim rimin inad ada a sobr sobre e las las dist distin inta tass estr estruc uctu tura rass tisu tisular lares es y celulares, sino que presentan un determinado grado de selectividad de acción, modificando la estructura y función de un número reducido de moléculas, tipos celulares, etc.

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Objetivos Generales ♣

Conocer la estructura, función y tipos de Dianas Celulares a nivel Farmaceutico, Toxicológico y Alimenticio.

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Localización de las Dianas Celulares.

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Tip Tipo os de Recep ecepto torres y Enzi Enzim mas activación.

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y mec mecanis anismo mo para ara su


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Objetivos Específicos ♣

Dar a conocer los aspectos físicos y químicos relacionados con la interacción fármaco –receptor. –receptor.

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Selectividad, afinidad y actividad intrínseca Fármaco-receptor Fármaco-receptor..

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Encont Encontrar rar los proce procesos sos degrad degradati ativos vos de los carboh carbohidra idratos tos,, lípi lípido dos, s, prot proteí eína nass y vita vitami mina nass para para lleg llegar ara a cons constr trui uirr una una molécula asimilable por una célula.

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Determinar Determinar el grado de selectividad selectividad de acción acción de los tóxicos tóxicos a nivel molecular y celular. celular.

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Generalidades I. Dianas Dianas Celulares: Celulares: Fárma Fármacos, cos, Aliment Alimento o y Tóxi Tóxico co I.1 Diana Celular Las Las diana dianass celular celulares, es, en un conte contexto xto amplio amplio,, se pueden pueden definir definir como como el lugar lugar del organis organismo mo en la que un fármaco fármaco,, alimento alimento o tóxico ejerce su acción. Para lograr que que un fármaco alcance alcance su diana celular celular es necesario necesario que atraviese una serie de cambios en su naturaleza, estructura y much muchas as vece vecess en su comp compor orta tami mien ento to,, por por lo cual requi requier ere e el establ estableci ecimie miento nto de un equilib equilibrio rio termod termodiná inámic mico o entre entre regio regiones nes lipidias (membranas) y acuosa (extracelulares). [1] Por el contrario, los alimentos primero necesitan ser degradados por diversas enzimas hasta hacerlas asimilables por la célula; de este modo las moléculas se preparan para para ser transportadas hacia hacia las células de los diferentes tejidos del organismo. La transportadora del alimento desde el intestino hasta el lugar en donde será asimilado (blanco diana) es la sangre. [2] De modo general, la mayoría de dianas biológicas conocidas son biomoléculas como proteínas, lípidos y ácidos nucleicos.

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Célula diana o célula blanco (del inglés target cell) - 4 –

Biología Celular hormona determinada, determinada, debida a la presencia de

determinados receptores receptores en su membrana o en su citoplasma.


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I.2 Receptor Especie Especie química –biológica –biológica conocida conocida como como una macromoléc macromolécula ula o comp comple lejo jo macr macrom omol olec ecul ular ar cons consti titu tuid idas as por por prot proteí eína nass y glic glicop opro rote teín ínas as a la que que se unen unen,, de form forma a sele select ctiv iva, a, dive diverso rsoss liga ligand ndos os que que prov provoc ocan an un efec efecto to biol biológ ógic ico o espe especí cífic fico. o. Este Este lo podem odemos os loca locali lizzar en su mayo ayoría ría a nive nivell de la membr embran ana a plasmática, citosol y membrana de los organelos. Podem odemos os enco encont ntra rarr hast hasta a tres tres tipo tiposs de recep ecepto torres de gran gran importancia: ♣

Recepto Receptores res Nucleares: Nucleares: Constituido Constituidoss por proteínas proteínas solubles solubles loca locali liza zada dass en el cito citopl plas asma ma o en el núcl núcleo eo celu celula lar; r; son son activador activadores es de la transcripción transcripción activados activados por ligandos ligandos y de la tran transc scri ripc pció ión n de cier cierto toss genes enes,, por lo tanto anto de la producción de una proteína.

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Receptores Transmembrana: Son proteínas que se localizan por todo el espesor espesor de la membra membrana na plasmática plasmática quedando quedando una una part parte e fuer fuera a de esta esta,, gene genera ralm lmen ente te recon econoc ocen en a las las hormonas.

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Recepto eceptore ress Membra Membranos nosos: os: Se encuen encuentra tra localiz localizado adoss en la membrana celular y recibiendo continuamente los estímulos eléc eléctr tric icos os y quím químic icos os con con la fina finalid lidad ad de de cont contro rola larr el transporte de moléculas.

Se puede llegar admitir que cualquier compuestos que estimule sele select ctiv ivam amen ente te el rece recepto ptorr se deno denomi mina nará rá agon agonist ista, a, sien siendo do recon reconoci ocido do por este este y desenc desencade adenan nando do los aconte acontecim cimien ientos tos biológicos consecuentes; la existencia de agonistas agonistas lleva implícita la posibilidad posibilidad de que exista exista otra forma forma de interacción interacción entre entr e un Célula comp compue uest sto o (lig (ligan ando do)) y recep ecepto tor, r, a los los que que se les les deno denomi mina na antagonista. [3] De membrana Núcleo

Intracelulares RECEPTORES Macromoléculas biológicas

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Nucleares

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Enzimáticos

ENZIMA


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I.3 Enzimas Las enzimas son proteínas altamente especializadas que tienen como como func funció ión n la catá catáli lisis sis o regula egulació ción n de la velo veloci cida dad d de las las reac reacci cion ones es quím químic icas as que que se lleva llevan n a cabo cabo en los los sere seress vivo vivos; s; actuando sobre unas moléculas denominadas sustratos en un sitio activo específico. El sustrato se va a unir al centro activo o catalítico catalítico de una enzima como una llave a una cerradura. Una enzima sola no puede llevar a cabo una reacción, por lo tanto su función es modificar la velocidad de la reacción; esto se debe a la disminución de la energía de activación, energía necesaria para conver convertir tir los reactiv reactivos os en molécu moléculas las inestab inestables les denomin denominada adass especies en estado de transición. [4] Clases de enzimas: ♣ ♣ ♣ ♣

Ligasas Hidrolasas Transferasas Isomerasas - 6 –

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I.3.1 Acción de las enzimas ♣ Orienta a los sustratos: La energía de activación se utiliza para que los sustratos roten y se enfrenten con los átomos correctos para formar los enlaces. ♣ Agregan Agregan cargas a los sustratos: Las cadenas laterales laterales de los amino minoá ácido cidoss parti artici cipa parr dir directa ectame ment nte e hacie aciend ndo o a los los sustratos más reactivos. ♣ Inducen la deformación en el sustrato: Cuando una sustancia se une al sitio activo, la enzima puede causar que los los enlaces se estiren, poniéndolo en un estado de transición inestable. ♣ Cambio de forma de la enzima al unirse al sustrato: Este cambi ambio o de for forma causad usado o por por la unió unión n al sust sustra ratto se denomina ajuste inducido. En la Hexoquinasa puede observarse este ajuste inducido, con el sustrato (glucosa) y sin él. El ajuste inducido alinea las cadenas laterales reactivas del sitio activo de la enzima con los sustratos.

I.4 Receptores Agonistas y Antagonista Los Agonistas son compuestos que estimulan selectivamente a un recep ecepto tor; r; la sele select ctiv ivid idad ad de un rece eceptor ptor llev lleva a imp implíci lícita ta la cons consid ider erac ació ión n de que entr entre e toda todass las las molé molécu cula lass que que pued pueden en interactuar con el receptor solo los agonistas son reconocidos por aquel (receptor) y desencadenan los acontecimientos biológicos. Por Por otro lado los antagonista antagonistass son compuestos compuestos (ligandos) (ligandos) que se unen al receptor sin desencadenar los acontecimientos biológicos involucrados en su estímulo. [10] - 7 –

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Un claro claro ejemp ejemplo lo es el sist sistem ema a adre adrené nérg rgic ico o (med (medid ido o por por los los neurotransmisores noradrenalina) presentan agonistas selectivos como como la meto etoxamin amina, a, proc proca ater terol y al mismo ismo tiem tiemp pos sus sus antagonistas específicos son el atenolol, idazoxán, etc.

I.5 Enzimas inhibidoras y activadoras Mientras que los fármacos dirigidos a los receptores se clasifican en agonistas o antagonistas, los fármacos dirigidos a las enzimas se clasifican en inhibidores inhi bidores o activadores (inductores). ♣

Inhibidores Se emplea para describir al fármaco que evita o reduce la acti activi vida dad d fisi fisiol ológ ógic ica, a, bioq bioquí uími mica ca o farm farmac acol ológ ógic ica. a. La inhibición puede por tanto, tener lugar sobre sustratos o enzima enzimas; s; en lugar lugares es regul regulado adore ress de sistema sistemass neuro neuronal nales, es, hormonales y autaciodes; sobre receptores; sobre canales ióni iónico cos; s; sobr sobre e la acti activi vida dad d celu celula lar, r, e incl inclus uso o sobr sobre e las las membranas celulares. Los Los inhibidore inhibidoress enzimáticos enzimáticos son moléculas que se unen a enzimas y disminuyen su actividad. Puesto que el bloqueo de una enzima puede matar a un organismo patógeno o corregir un desequilibrio metabólico, muchos medicamentos actúan como como inhibid inhibidor ores es enzimá enzimático ticos. s. También ambién son usados usados como como herbicidas y pesticidas.

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Inhibidores de Hidrolasas Las Las hidr hidrol olas asas as son son enzi enzima mass que que cata cataliz lizan an la rupt ruptur ura a de enlaces entre un carbono y otro átomo con la adición de agua. Inhibidores de la acetilcolinesterasa. • Inhibidores de las lipasas. • Inhibidores de las fosfodiesterasas. • Inhibidores de las peptidasas (proteínas o proteasas). • Inhibi bido dorres de protea oteasa sass de seri serin na. Ela Elastas stasa as y - Inhi trombina Inhibidores de las elastasas Inhibidores de la trombina - Inhibidores de las metaloproteasas Inhibidores de la enzima conversora de la angiotensina (ECA) Inhibidores de encefalinasa y colagenasa - 8 –

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Inhibidores de proteasas de aspártico. Inhibidores de la renina. ♣

Inhibidores de enzimas que tienen al fosfato de piridoxal como cofactor El fosfato de piridoxal es cofactor de inumerables reacciones cata ataliz lizadas adas por por enzim nzima as que que está están n imp implica licad das en el metabolismo de los aminoácidos. Inhibidores de la γ-aminobutirato aminotransferas (GABA• T) Inhi Inhibi bido dorres de lotr lotras as tran transa sami mina nass de amin aminoá oáci cido dos. s. • Aspartato aminotransferasa (AA (A AT) Inhibidores de descarboxilasas de aminoácidos aromáticos • (AADC)

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Inhibidores del citocromo P-450 • Inhibidores de la biosíntesis de hormonas esteroideas - Inhibidor de la aromatasa Inhibi bido dorres de hidr idroximet imetil ilg gluta lutari rill-co coen enzi zim ma A - Inhi reductasa (HMGCoA reductasa). sa. Biosínt íntesis de - Inhibidores de la 5α-reductasa. andrógenos Inhibidores de la anhidrasa carbónica Inhibidores de las monoaminooxidasas monoaminooxidasas Inhibidores de la COMT Inhibidores de la fosfolipasa A2 y del metabolismo del ácido araquidónico Inhibidores de la ciclooxigenasa (COX, prostanglandina H • sintetasa) Inhibi ibidores de las lip lipooxigenasas y análogos de • prostanglandinas, prostanglandinas, prostaciclinas y leucotrienos.

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Activadores Los Los “act “activ ivad ador ores es”” tien tienen en acci accion ones es opue opuest stas as a la de los los inhibidores. Algunas enzimas necesitan para su actividad iones inorgánicos específicos que reciben el nombre de acti activa vado dore res. s. Los Los acti activa vado dore ress que que se nece necesi sita tan n con con más más frec frecue uenc ncia ia son son los los ione ioness de hier hierro ro,, cobr cobre, e, mang mangan anes eso, o, magnesio, cobalto y zinc. De ordinario, sólo un ion funciona con con una una dete determ rmin inad ada a enzi enzima ma,, pero pero en ciert ciertos os caso casoss se pueden pueden sustit sustituir uir cierto ciertoss iones iones por otros, otros, persist persistien iendo do una actividad enzimática satisfactoria. - 9 –

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I.6 Localización de las diana biológicas bi ológicas Los receptores no son tan sólo sólo la diana de muchos fármacos sino que, fundamentalmente los que se encuentran en las membranas celu celula larres recib ecibie iend ndo o cont contin inua uame ment nte e estí estímu mulo loss eléc eléctr tric icos os y químicos a fin de controlar el transporte de moléculas al interior de las las célu célula las. s. La inte intera racc cció ión n entr entre e sust sustan anci cias as acti activa vass de orige origen n interno (neurotransmisores, hormonas, factores de crecimiento) y externos (fármacos) y sus receptores de membrana pueden activar una respuesta biológica. Las macromoléculas macromoléculas cuya activación activación selectiva provoca respuestas espec specíf ífic icas as se encu encuen enttran ran ampl amplia iame men nte dist distri ribu buid ido os en el orga organi nism smo o vivo vivo .Así .Así algu alguno noss fárm fármac acos os tien tienen en tamb también ién como como dianas biológicas el DN o ARN; otros actúan sobre determinadas enzimas cistolíticas, como por ejemplo la timidilato sintetasa, necesaria para la síntesis del ADN . Dentro de estos grupos de dianas biológicas se pueden se pueden difer iferen enci cia ar vari varias as zona zonass de reco econoci nocimi mien ento to molec olecul ula ar o receptores.

Principales Principales diana biológicas.

Receptores membranosos Biología Celular

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Receptores nucleares ADN,


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Enzimas

Canales Iónicos

Receptores con actividad tirosina

Receptores asociados a

♣ Moléculas portadoras

(cotransportadores (cotransportadores o antitransportadores) ♣ Dianas peculiares (iones

metálicos, proteínas del

A) Recept Receptore oress Nucl Nucleare earess

Tambié También n llamados llamados receptor receptores es citoplasmát citoplasmáticos icos están constituido constituidoss por proteínas solubles localizadas en el citoplasma o en el núcleo celula celular; r; siend siendo o genera generalme lmente nte las las horm hormona onass las que al al pasar pasar a través través de la membra membrana na plasmá plasmátic tica, a, normal normalmen mente te por difusió difusión n pasiva, alcanzan el receptor e inicia la cascada de señales. Los receptores nucleares son activadores de la transcripción activados por ligandos, que se transportan con el ligando u hormona, que pasa pasan n a trav través és de la memb membra rana na nucl nuclea earr al inte interio riorr del del núcle núcleo o celular y activan la transcripción de ciertos genes. Los ligandos ligandos pueden ser hormonas lipofílicas ,como las hormonas hormonas estero esteroide ideas, as, por ejempl ejemplo o la testosterona testosterona,, la progesterona y el cortisol,, derivados de la vitamina A y vitamina D. cortisol D. Los receptores nucleares que son activados por hormonas activan receptores específicos del ADN llamados elementos sensibles a hormonas, que no son más más que secuencias de ADN situados en la región promotora de los genes que son activados por el complejo - 11 –

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hormona receptor. Como consecuencia, los efectos de hormonas que se unen a receptores nucleares se producen a largo plazo. Todo Todoss los recep receptor tores es nuclea nucleare ress tienen tienen una estruc estructur tura a modula modularr similar: N-AAAABBBBCCCCDDDDEEEEFFFF-C

CCCC: Unión al ADN contiene dedos de zinc EEEE: Es el dominio de unión al ligando El último es también responsable de la dimerización de la mayoría de los receptores nucleares más importantes que se unen al ADN B) Enz Enzima imas Se llaman enzimas a las sustancias de naturaleza proteica que catalizan rea eacc ccio ione ness quím qu ímic ica as, siempre que s ea termodinámicamente posibl posible. e. En estas estas reacc reaccion iones, es, las enzima enzimass actúan sobre unas moléculas denominadas sustratos, las cuales se convierten convierten en diferentes diferentes moléculas, moléculas, casi todos los procesos procesos en las células necesitan enzimas para que ocurran en tasas significativas. A las reacciones mediadas por enzimas se las las denomin mina reacciones enzimáticas. ♣

Inhibidores:

Son moléculas que se unen a enzimas y dism dismin inuy uyen en su actividad,, puesto que el bloqueo de una enzima puede matar a actividad un organismo patógeno o corregir un desequilibrio metabólico metabólico,, muchos muchos medicament medicamentos os actúan actúan como inhibidor inhibidores es enzimáticos enzimáticos;; sin embargo, no todas las moléculas que se unen a las enzimas son son inhib inhibido idore res; s; los acti activa vado dore ress enzi enzimá máti tico coss se unen unen a las las enzimas e incrementan su actividad actividad.. La unión de un inhibidor puede impedir la entrada del sustrato al sitio activo de la enzima y/o obstaculizar a que la enzima catalice su reacc reacción ión corre correspo spondie ndiente nte.. La unión unión del inhibi inhibidor dor puede ser reversible o irreversib sible. le. Como inh inhibidores enzimáticos enzimáticos naturales naturales también también cabe destacar destacar los venenos venenos,, que son son usad usados os como como defe defens nsa a cont contra ra los los depr depred edad ador ores es o como como forma de matar a una presa. ♣

Activadores: - 12 –

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Algunas Algunas enzimas enzimas necesitan necesitan para su actividad actividad iones inorgánico inorgánicoss esp específ ecífic ico os que que recib eciben en el nombr ombre e de act activad ivado ores. es. Los activadores que se necesitan con más frecuencia son los iones de hier hierro ro,, cobr cobre, e, mang mangan anes eso, o, magn magnesi esio, o, coba cobalt lto o y zinc zinc.. De ordinario, sólo un ion funciona con una determinada enzima, pero en ciertos casos se pueden sustituir ciertos iones por otros, persistiendo una actividad enzimática satisfactoria. ♣

Efecto enzimático:

Las enzimas aceleran el proceso para la obtención del equilibrio de una reacción reversible, es decir, debido a que la presencia de la enzima acelera la tasa de conversión de un compuesto a un producto, acelera igualmente la aproximación al equilibrio, pero sin afectar en ningún momento este punto de equilibrio. Tam Tambi bién én podr podría íamo moss deci decirr que que la enzi enzima ma actú actúa a sola solame ment nte e cuando hay un desequilibrio químico –que se corresponde con un desequilibrio termodinámico o estado neguentrópico-, y cesa su acción cuando el equilibrio es alcanzado. [5] C) Receptores Receptores membranosos Canales iónicos: Dentro de los cana anales les ióni iónico coss los los más conocidos es el receptor nicótico, receptores de amin aminoá oáci cido doss (com (como o los de GABA A y la glicina). Normal Normalmen mente, te, están están constituidos por prot proteí eína nass asoc asocia iada dass en cinco sub subunid unidad ade es; cad cada subunidad está formada por una proteína proteína homooligom homooligomérica érica o heteroolig heterooligoméric omérica, a, que contiene contiene unos cuatro dominios de transmembrana en la que los loops o bucle bucless extr extram amem embr bran ana a tien tienen en apro aproxi xima mada dame ment nte e la mism misma a dime dimen nsió sión, y los los dom dominio inioss con con los los gru grupos pos amino mino y ácido cido terminales se encuentran localizados extracelularmente . ♣

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El cana canall norm normal alme ment nte e se encu encuen entr tra a cerr cerrad ado, o, pero pero se abre abre medi median ante te su acti activa vaci ción ón,, que que se prod produc uce e cuan cuando do liga ligand ndos os específicos se unen a zonas específicas denominadas de reconocimiento molecular. Una vez abierto el canal, el paso de iones tales como K+,Na+,Ca+2 o Cl-, entre otros ,puede producirse a favor del grad gradien iente te de for forma ma pasiva pasiva,, o en contra del grad radiente mediante el transporte activo que utiliza proteínas de transporte adecuadas. En la práctica existen dos tipos de canales iónicos: los dependientes del voltaje cuya apertura esta relacionada con procesos procesos de despolarizac despolarización, ión, y los dependient dependientes es del receptor, receptor, que que está están n cont contro rola lado doss por por las las inte intera racc ccio ione ness entr entre e ciert ciertos os fármacos y sus receptores. [3]

Canales dependientes del voltaje: Los canales de Na para las células musculares, por ejemplo, per permanec anece en cer cerrado radoss cuan cuando do la memb embrana rana plas plasmá máti tica ca mant mantie iene ne su pote potenc ncia iall en repo reposo so,, que que es nega negati tivo vo para para el interior celular con una diferencia de voltaje de unos -90 mV. Cuando se despolariza un punto de la membrana de estas células, el campo eléctrico modificado de la membrana influye sobre regio regione ness carg cargad adas as de las las prot proteí eína nass del canal y provoca su apertura. El Na, más concentrado en el exterior de la célula que en el interior, penetra por diferencia de gradiente electroquímico y contribuye aun más al cambio de potencial, pues hace que se abran canales de Na mas alejados y causa así la propagación de la despolariz rización a lo largo de la membrana.[7] Receptores Receptores ionotrópicos: Se llaman así porque están acoplados a un canal iónico. Su activación produce cambios rápidos de la permeabilidad de la - 14 –

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membrana membrana post-sináptica post-sináptica al sodio y calcio (resulta (resulta en aumento aumento de sodio y calcio intracelular, depolarización). Se reconocen 2 subtipos: ♣ NMDA : n-metil-D-aspartato ♣ AMPA: AMPA: ácido a -amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazolepropió -amino-3-hidroxi-5-metil-isoxazolepropiónico nico

Canal de Potasio Cuando se abre el canal de potasio el potencial de la membrana se hace hace más más nega negati tivo vo (hip (hiperp erpol olar ariz izac ació ión) n);; por por ese moti motivo vo cuando se abren canales de potasio este ion tiende a salir por grad gradie ient nte e de conc concen entra traci ción ón.. Esto Esto extr extrae ae carg cargas as eléc eléctr tric icas as positivas del interior de la célula, y deja el potencial de ésta más más nega negati tivo vo.. El pote potenc ncia iall de equi equili libr brio io del del pota potasi sio o es de aproximadamente –100 mV. Canal de Sodio La apertura del canal de sodio lleva el potencial de membrana a un valor muy positivo (+66 mV). El sodio tiende a entrar en la célu célula la por gradi radien entte de conc concen entr trac ació ión n y por por atrac traccción ión electrostática, con lo que introduce en la célula cargas positivas y produce despolarización. Durante el potencial de acción, la apertura de los canales de sodio dependientes de voltaje hace que el potencial de la membrana se haga positivo (+30 mV). Canal de Calcio El calcio está más concentrado fuera de la célula que dentro, por ese motivo este ión tiende a entrar en la célula, y los canales de calcio producen despolarización cuando se abren, lo mismo que sucedía con los canales de sodio. La despolarización que producen los canales de calcio es menos acentuada que la producida por los canales de sodio, porque la concentración extra xtrace celu lula larr de calc calcio io (3 mM) no es tan gran grande de com como la concentración extracelular de sodio (145 mM). Canal de Cloro - 15 –

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La apertura del canal de cloro cambia muy poco el potencial de la membrana. Esto es debido a que el potencial de equilibrio del cloro está muy cerca del potencial de reposo. Sin embargo los canales les de cloro tien ienen un importa rtante efecto sobre el mecanismo de la transmisión sináptica.

♣

Receptores Receptores con actividad tirosina cinasa

Los factores de crecimiento, por ejemplo, se unen a receptores con con acti activi vida dad d tir tirosin osina a cina cinasa sa,, cuya cuya acti activa vaci ción ón perm permit ite e la fosforilación de un resto tirosínico en el interior celular. Esos sos receptore ores está están n cons consti titu tuid idos os por por una una cadena proteica, que con contien tiene e un solo solo domi domini nio o tran transm smem embr bran ana a y cuy cuya regió egión n –COO –COOH H term termin inal al se encuentra en el interior de la célula, estando el dominio – NH2 termin terminal al situ situado ado en el el exterior de la célula. Una vez fosforilado el resto tirosínico, el sist sistem ema a qued queda a acti activa vado do para para la fosf fosfor oril ilac ació ión n de algu alguna nass proteínas. La interac interacción ción de los agonista agonistass con este este tipo tipo de recepto receptore res, s, denomi denominad nados os tambié también n recept receptor ores es con activi actividad dad enzimá enzimátic tica a intrín intrínsec seca, a, provo provoca ca la formac formación ión de dimer dimeros os de recep receptor tores, es, provi provisto stoss de la la capac capacida idad d de auto auto fosfori fosforilac lación ión del resid residuo uo tir tirosín osínic ico o y, por por lo tant tanto, o, de las las de prot proteí eína nass cito citosó sóli lica cass - 16 –

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enzimáticas específicas que tengan gran afinidad por el sitio tirosínico. ♣

Receptores asociados metabotrópicos)

a

proteínas

G

(receptores

Receptores Receptores que no pertenecen a los tipos antes mencionados se engloban dentro de un grupo complejo, que se caracterizan porque la proteína receptora está asociada a una proteína G que se encuentra, encuentra, al mismo mismo tiempo ligada ligada a otra proteína proteína con actividad catalítica(o que forma parte de algún canal canal iónico) Las proteínas receptoras están constituidas por glicoproteínas monómeros que forman siete dominios transembranas, con los domi domini nios os amin amino o y ácid ácido, o, resp respec ecti tiva vame ment nte, e, situ situad ados os en el exte exterio riorr e inte interio riorr celu celula lar, r, comp comple letá tánd ndos ose e la estru estruct ctur ura a del del receptor con tres bucles exteriores y otros tres internos. La interacción de un agonista con el receptor conduce a la formación formación citosólica citosólica de segundos segundos mensajeros. mensajeros. (Iones, (Iones, algunos productos de la hidrólisis de los fosfolípidos constituyentes de la membrana celular, monofosfato de adenosina cíclico). [3]

II.

Diana Celular: Fármacos

II.1 ¿Qué es un fármaco? Un fármaco o principio activo, se deduce como una sustancia pura, químicamente definid nida, extraída de fuentes natural rales o sintetizadas en el laboratorio, dotadas de una acción biológica, que puede o no será aprovechada por sus efectos terapéuticos, se hace necesario su desarrollo hasta dar lugar a un medicamento, lo que supone las siguientes características: - 17 –

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♣

Se prese presenta nta como como una “for “forma ma farmac farmacéut éutica ica”” (inyec (inyectab tables, les, comp comprim rimid idos os,, etc. etc.)) cons consti titu tuid ida a por por uno uno o vario varioss prin princi cipi pios os activos y generalmente, por uno o varios excipientes.

♣

Ha sido aprobado oficialmente para su comercialización tras superar una serie de controles analíticos (composición química, pureza, pureza, etc.) y farmacológ farmacológico-to ico-toxicoló xicológico gico (actividad (actividad,, efectos efectos laterales y secundarios, ausencia de actividad carcinógena y teratógena, etc.)

II.2 Farmacodinamia La farmacodinamia es el estudio de la acción de los medicamentos en el organismo. La mayoría de los fármacos se incorporan a la sang sangrre una una vez admin dminis istr trad ados os por vía vía oral oral,, int intrav raveno enosa o subcutánea, y circulan a través del cuerpo, al tiempo que tienen una interacción con un determinado número de dianas (órganos y tejidos).Sin embargo, en función de sus propiedades o de la vía de administración, un fármaco puede actuar solamente en un área específica del cuerpo (por ejemplo, la acción de los antiácidos se da sobr sobre e todo todo en el estó estóma mago go). ). La inte intera racc cció ión n con con la dian diana a genera generalme lmente nte produ produce ce el efecto efecto terapé terapéuti utico co desead deseado, o, mientr mientras as que que la inte intera racc cció ión n con con otra otrass célu célula las, s, tejid tejidos os u órga órgano noss pued puede e causar efectos secundarios (reacciones adversas a los fármacos).

II.3 Afinidad y actividad intrínseca La afin finidad idad y la acti activi vida dad d intr intrín ínse seca ca son son dos dos prop propie ied dades ades importantes para la acción del fármaco. La afinidad es la mutua atracción o fuerza de enlace entre un fármaco y su objetivo, ya sea se a un receptor o una enzima. La actividad intrínseca es una medida de la capacidad del fármaco para producir un efecto farmacológico al unirse a su receptor. Los fármacos que activan los receptores (ago (agoni nist stas as)) tien tienen en amba ambass prop propie ieda dade des; s; debe deben n adhe adherir rirse se con con efic eficac acia ia a sus sus recep ecepto torres (ten (tener er una una afin afinid idad ad)) y el comp comple lejo jo fármaco-receptor debe ser capaz de producir una respuesta en la diana (actividad intrínseca). En cambio, los fármacos que bloquean los recep receptor tores es (antag (antagonis onistas tas)) se adhier adhieren en a éstos éstos eficaz eficazmen mente te (afinidad) pero tienen escasa o ninguna actividad intrínseca; su función es simplemente impedir la interacción de las moléculas agonistas con sus receptores. - 18 –

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II.4 Selectividad ante la acción de un Fármaco Fármaco Algunos fármacos son poco selectivos, es decir que su acción se dirige a muchos tejidos u órganos. Por ejemplo, la atropina, un fárm fármac aco o admi admini nist stra rado do para para relaj elajar ar los los músc múscul ulos os del del trac tracto to gast gastro roin inte test stin inal al,, tambi ambién én relaj elaja a los los músc múscul ulos os del del ojo ojo y de la tráquea, y Fármacos innovadores de origen marino. ¿Medicinas del futuro? [8] Durante los últimos años, la revolución científica surgida de la genómica y proteómica ha variado sustancialmente el escenario de búsqueda de nuevos medicamentos. Disminuye el sudor y la secreción mucosa de ciertas glándulas. Otros fármacos son altamente selectivos y afectan principalmente a un único órgano o sistema. Por ejemplo, la digital, un fármaco que se administra a individuos con insuficiencia cardiaca, actúa principalmente sobre el corazón para incrementar la eficacia de los latidos. La acción de los somníferos se dirige a ciertas células nerviosas del cerebro. cerebro. Los fármacos antinflamatorios no esteroideos como la aspirina y el ibup ibuprrofen ofeno o son son relat elativ ivam amen ente te sele select ctiv ivos os ya que que actú actúan an en cualquier punto donde haya una inflamación. II.5 Aspecto físico y químico relacionados con la interacción fármacoreceptor La unión del fármaco al receptor, o del inhibidor a la enzima, puede realizarse de forma reversible o irreversible. En el segundo - 19 –

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caso, el enlace involucrado suele ser el covalente, con energía de asociación de 40-140kcal/mol, por lo que el desdoblamiento del comp comple lejo jo F-R F-R (o I- E) es lent lento o (ir (irrever eversi sibl ble) e).. Así Así actú actúan an,, por por ejemplo, los esteres fosfóricos, que inhiben de forma irreversible la acetilcolinerasa, y los inhibidores suicidas como la aspirina, que acetila de forma covalente la serina 530de la enzima cicloo ciclooxig xigena enasa, sa, y los antibi antibióti óticos cos β-lact β-lactami amicos cos,, que inhibe inhiben n la enzima D- alaniltranspeptidasa, necesaria para el desarrollo de la pared bacteriana. Sin embargo, el mecanismo de unión reversible es el mas usual, y en el participan partici pan interacciones mas débiles. Dado Dado que que el camb cambio io de conf config igur urac ació ión n que que sufr sufre e la prot proteí eína na rece recept ptora ora es un proc proces eso o term termod odin inám ámic icam amen ente te cont contro rola lado do,, el parámetro que que regula el proceso es el cambio cambio de energía libre (G) entr entre e los los reac reacti tivo voss (fár (fárma maco co y rece recept ptor) or) y el comp comple lejo jo F-R F-R. En condic condicion iones es fisiol fisiológi ógicas cas,, las intera interaccio cciones nes iónión- ion son las más importantes entre las fuerzas electrostá státicas, ya que se encuen encuentra tran n ioniza ionizados dos numer numeroso ososs grupos grupos funcio funcional nales, es, como como los rest estos de amino minoác ácid ido os bási básico coss (lisi lisina na,, argini ginina na)) o ácido cidoss (glutámico, aspartico), los restos fosfóricos de los nucleótidos, etc. La energía asociada a este enlace es de 4-8 Kcal. /mol. Muy frecuentes, debido a que actúan sobre cualquier molécula que prese presente nte enlace enlacess polari polarizad zados, os, son las atracc atraccion iones es ion-di ion-dipol polo o y dipolo-dipolo, así como las interacciones en las que un átomo de hidr hidrog ogen eno o se une une a dos dos átom átomos os elec electr tron oneg egat ativo ivoss (enl (enlac ace e de hidr hidrog ogen eno) o).. En diso disolu luci ción ón acuo acuosa sa,, la ener energí gía a del del enla enlace ce de hidrogeno (N-H….O=C por ej.) es del orden de 1-3 Kcal. /mol, aumentando su valor en medios no polares. El enlace de hidrogeno es mas mas fuer fuerte te cuan cuanto to mayo mayorr es la dens densid idad ad de carg carga a de las las especies que la forman. Así por ejemplo, los iones carboxilatos, como aceptores de hidrogeno, forman enlaces mas fuertes que cualquiera cualquiera de los derivados derivados de los ácidos ácidos carboxílico carboxílicos, s, y los iones amon amonio io,, como como dona donado dore ress de hidr hidrog ogen eno, o, son son mejo mejore ress que que las las aminas no protonadas. Entre las moléculas no polares, pueden también existir inte intera racc ccio ione ness atra atract ctiv ivas as fuer fuerte tes. s. Las Las fuer fuerza zass de disp disper ersió sión n de lond london on y las las hidr hidróf ófob obas as son son deci decisi siva vass para para la for formaci mación ón del del complejo fármaco-receptor, ya que las electrostáticas están muy amortiguadas por la solvatación de los iones o los dipolos. Frente a las fuerzas de dispersión, que son atocines no polares, el enla enlace ce hidr hidróf ófob obo o se basa basa en los los camb cambio ioss entr entróp ópic icos os que que se producen cuando una región hidrófoba del fármaco se une otra hidrófoba del receptor; es del orden de 0.7 Kcal./mol por grupo – ch2- y 2.0 Kcal./mol por anillo bencénico. - 20 –

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Pude Pude resumi esumirse rse que que la vari variac ación ión de ener energía gía libr libre se prod produc uce e durant durante e la intera interacci cción ón fármac fármaco-r o-rece ecepto ptorr tiene tiene una compon component ente e entálpic pica, en la que se inclu cluyen entre otras las las fuerzas electrostáticas y de van der walls, y una componerte entrópica, posi posibl blem emen ente te la mayo mayorr impo import rtan anci cia, a, en la que que se incl incluy uyen en las las atracciones hidrófobas y las debidas de los grados de libertad molecular. Fuerzas intermoleculares que operan en las interacciones fármaco-receptor 1) Elec Electr tros ostá táti tica ca Ión-ión Ión-dipolo Dipolo-dipolo (incluye el enlace de hidrogeno) Polarización Transferencia de carga 2) Fuerzas uerzas no no polar polares es Dispersión (van der walls) 3) Fuerzas uerzas basadas basadas en la entropía entropía Perdida Perdida de entropía de rotación o de traslación Interacciones hidrófobas II.6 Clasificación basada en las acciones sobre dianas moleculares Este método de clasificación depende de dos factores: La naturaleza del lugar molecular. molecular. ♣ La naturaleza de la interacción del fármaco con el lugar. ♣

Hay muchas dianas en los cuales los fármacos pueden actuar para producir respuesta fármacos terapéuticos y farmacológicos. En la mayo mayorí ría a de los los caso casoss esta estass dian dianas as son son prot proteí eína nass e incl incluy uyen en receptores, canales iónicos, enzimas y moléculas transportadoras transportadoras de las células.

II.7 Diseño y desarrollo de los Fármacos Mucho Muchoss de los fármac fármacos os de uso frecu frecuent ente e fuero fueron n descub descubiert iertos os durant durante e ensayo ensayoss experim experiment entale aless y median mediante te la observ observaci ación ón en animales y seres humanos. Los nuevos avances en el desarrollo de los medicamentos se basan, primero, en determinar los cambios - 21 –

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anor anorma male les, s, tant tanto o bioq bioquí uími mico coss como como celul celular ares es,, que que caus causan an las las enfe enferm rmed edad ades es,, y, segu segund ndo, o, en el dise diseño ño de comp compue uest stos os que que pued puedan an prev preven enir ir o corr corregi egirr esta estass anor anorma malid lidad ades es de un modo modo espe especí cífic fico. o. Cuan Cuando do un comp compue uest sto o nuev nuevo o pare parece ce prom promet etedo edor, r, generalmente se modifica repetidas veces para perfeccionar su sele select ctiv ivid idad ad,, poten otenci cia, a, afini finida dad d con con el recep ecepto torr y efica ficaci cia a terapéutica. En el desarrollo del fármaco también se consideran factores como la posibilidad de absorción del compuesto a través de la pared intestinal y el grado de estabilidad en los tejidos y líquidos del organismo. El fármaco ideal debe ser eficaz administrado por vía oral (dada la conveniencia de la auto administración), con una buena absorción a nivel del tracto gastrointestinal y razonablemente estable en los tejidos y líquidos del organismo, de modo que una dosis al día sea suficiente. El fármaco debe ser altamente selectivo respecto a su dian diana, a, con con esca escaso so o ning ningún ún efec efecto to sobr sobre e otr otros sist sistem emas as del del organismo (con un mínimo o ningún efecto secundario). Por otra parte, el fármaco debe tener una elevada potencia y un alto grado de eficacia terapéutica, con el fin de que sea efectivo a dosis bajas, incluso en aquellas enfermedades difíciles de tratar. No existe ning ingún fármaco que sea totalmente eficaz ni completamente seguro. Por esta razón, los médicos calculan los beneficios y los riesgos potenciales en cada situación terapéutica que que requ requie iera ra trat tratam amie iento nto con con fárm fármac acos os de presc prescri ripc pció ión. n. Sin Sin emba embarg rgo, o, a vece vecess algu alguna nass enfe enferm rmed edad ades es son son trat tratad adas as sin la supervisión de un médico. Por ejemplo, algunas personas toman fármacos de venta sin receta para tratar dolores leves, insomnio, tos tos y resf resfria riado dos. s. En esto estoss caso casos, s, se debe debe leer leer la info inform rmac ació ión n adjunta en el prospecto del fármaco y seguir las instrucciones de uso. [9]

III.Dianas Celulares: Alimentos III.1 Estructura y metabolismo de los carbohidratos Los carbohidratos, glúcidos, azúcares o sacáridos son aldehídos o cetonas polihidroxilados; se clasifican en osas y ósidos, las osas son son glúci glúcido doss que que no pued pueden en desd desdob obla lars rse e en sust sustan anci cias as más más sencill sencillas as por hidróli hidrólisis sis ácida, ácida, mientr mientras as que por otro otro lado los - 22 –

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ósidos son carbohidratos que resultan de la asociación de varias moléculas de osas, a veces con sustancias no glúcidas. Dentrro de las func Dent funcio ion nes esenc sencia iale less de los los carbo arbohi hidr drat atos os encontramos: ♣ ♣

Fuente energética Cons Consti titu tuci ción ón de moléc molécula ulass comp complej lejas as impo import rtan ante tes, s, tale taless como glicolípidos, glicoproteínas, ácidos nucleicos, etc.

La dige digest stió ión n de los los carbo carbohi hidra drato toss de la diet dieta a cons consist iste e en la hidró hidrólisi lisiss enzimá enzimátic tica a (gluco (glucosid sidasa asas, s, oligos oligosaca acarid ridasa asas) s) de sus enlac laces glusíd sídicos, transformándose en polisac sacáridos dos, oligosacárido ridos, s, y disacárido idos en los los monosac sacáridos dos correspondientes. ♣

Absorción de los monosacáridos Los Los mono monosa sacá cárid ridos os son son los los únic únicos os carb carboh ohidr idrat atos os que que se pueden absorb orber por el intestino. La absorció ción de monos onosac acá árido ridoss requi equier ere e el tran transp spor orte te,, a travé ravéss de la membr embran ana a lumi lumina nall de la célu célula la epit epitel elia iall colu colum mnar nar (absortiva) y posterior transporte, en esta célula a través de la membrana baso lateral hacia el espacio intercelular para finalmente llegar a los capilares.

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La hidr hidról ólisi isiss de los los olig oligos osac acári árido doss en el bord borde e en cepi cepill llo o puede dar lugar a concentraciones locales de glucosa, la cual entr entra a a la célu célula la por por un proc proces eso o de tran transp spor orte te que que no requi equier ere e ener energí gía, a, per pero si si exi exigi girí ría a un un tra trans nspo port rtad ador or específico de glucosa en la membrana. Dichas biomoléculas pertenecen a un grupo de transportadores constituida por 2 familias de proteínas: la familia de los Glut´s y la familia de los co-transportadores de sodio y glucosa. [11] ♣

Transporte activo Existe evidencias que indican que la glucosa o la galactosa se fija a una proteína transportadora que también fija sodio, y el azúcar y el sodio se transportan ulteriormente a través de la membrana apical de la célula absortiva. Después de atravesar la membrana, las moléculas de azúcar y el sodio se liberan de la proteína transportadora en el interior de la célula. Los iones de sodio se bombean activamente hacia el exterior de las células, a través de la membrana baso lateral, lo que proporciona la energía necesaria para la incorporación de azúcares azúcares y sodio a través de la membrana apical. [12]

III.2 Proteínas Proteínas Proteínas son los materiales que desempeñan un mayor número de funciones funciones en las células células de todos todos los seres vivos. Por un lado, forman parte de la estructura básica de los tejidos (músculos, tendones, piel, uñas, etc.) y, por otro, desempeñan funciones metabólicas y reguladoras (asimilación de nutrientes, transporte de oxígeno y de grasas en la sangre, inactivación de materiales tóxi tóxico coss o peli peligr gros osos os,, etc. etc.). ). Tambi ambién én son son los los elem elemen ento toss que que definen la identidad de cada ser vivo, ya que son la base de la estr estruc uctu tura ra del del códi código go gené genéti tico co (ADN (ADN)) y de los los sist sistem emas as de reconoc nocimiento de organism ismos extraños en el sist siste ema inmunitario. Son macrom macromolé olécul culas as orgáni orgánicas cas,, consti constitui tuidas das básic básicame amente nte por carbono (C), hidrógeno (H), oxígeno (O) y nitrógeno (N); aunque pueden contener también azufre (S) y fósforo (P) y, en menor proporción, hierro hierro (Fe), cobre (Cu), magnesio (Mg), yodo (I), etc... Esto Estoss eleme element ntos os quími químico coss se agru agrupa pan n para para forma formarr unid unidad ades es estructurales llamados aminoácidos, a los cuales podríamos cons consid ider erar ar como como los los "lad "ladri rill llos os de los los edif edific icio ioss mole molecu cula larres proteicos". - 24 –

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Se clasifican, de forma general, en Homoproteinas y Heteroproteinas según estén formadas respectivamente sólo por amin aminoá oáci cido doss o bien bien por por amin aminoá oáci cido doss más más otra otrass molé molécu cula lass o elementos adicionales no aminoacídicos. ♣

Digestión de las Proteínas El hombre y las demás especies animales no pueden fijar nitrógeno nitrógeno atmosféric atmosférico o ni asimilar nitrógeno nitrógeno inorgán inorgánico ico por mecanismos de reducción. Por tanto, su fuente prioritaria de nitrógeno orgánico son los compuestos nitrogenados de la dieta, fundamentalmente proteínas. Las proteínas son componentes fundamentales de la dieta, tant tanto o por por su valor valor nutri nutrici cion onal al como como por por sus sus prop propie ieda dade dess func funcio iona nale les. s. Es por por tant tanto, o, inte interresan esante te comp comprrende enderr los los fundamentos relativos relativos al aporte de proteínas proteínas en la dieta dieta y su utilización de por el organismo. organismo. Para Para ello hay que que conocer la base molecular de: A) el proceso proceso de la la digestió digestión n de las prot proteínas eínas de la la dieta, dieta, con el papel de las las proteasas y sus mecanismos de activación. B) los los sist sistem emas as de tran transp spor orte te que que peri perite te la abso absorrción ción intestinal de los aminoácidos y sus traslados al hígado y otros órganos. Las proteínas presentes en los alimentos son digeridas por las enzimas proteolíticas en el tracto gastrointestinal actúa en prime primerr luga lugarr la peps pepsin ina, a, prese present nte e en el estom estomag ago, o, y después las enzimas procedentes del páncreas y liberadas al duodeno duodeno (tripsina, (tripsina, quimotrip quimotripsina, sina, carbox carboxipepti ipeptidasas dasas A y B, elastasa), así como las aminopeptidasas y dipeptidasas de las propi propias as microve microvellos llosida idades des intest intestina inales. les. Es intere interesan sante te resaltar que tanto las pepsina como las enzimas de origen pancreático son sintetizadas y liberadas como precursores de mayor tamaño (zimogenos) que necesitan perder parte de su secuencia aminoacídica por proteolisis antes de poder ejercer su actividad catalítica .En cuanto a su acción, Se realiza a nivel de enlaces peptídi ídico específic ficos, dependiendo de la enzima de que se trate. E resultado del proceso de proteolisis gastrointestinal es una mezc mezcla la de amin aminoá oáci cido doss libr libres es en su mayo mayorí ría, a, aunq aunque ue - 25 –

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también hay dipéptido y algunos otros péptido de pequeño tamaño, que pueden ser ser absorbi rbidos dos por las micro cro vell vellos osid idad ades es de los los ente enterrocit ocitos os y pasar asar a trav través és de la membrana membrana basolateral basolateral al espacio espacio intersticial intersticial y de de ahí ahí a la circulació circulación n enterica enterica y a la vena porta porta para su transporte transporte al al hígado.

Mecanismo proteolico de activación de zimogenos digestivos ♣

Absorción intestinal del aminoácido El pro proceso ceso de abso absorrción ción int intesti estina nall de amin aminoá oáci cid dos y pequeños peptidos tiene lugar sobre todo en yeyuno e ileon, aunque la histidina se absorbe bien a nivel gástrico por la prese presenci ncia a de histid histidina ina carbo carboxila xilasa sa en el estomag estomago. o. Los Los mecanismos son parecidos a los que tienen lugar con los monosacári monosacáridos, dos, de manera manera que intervienen intervienen transportado transportadores res situados en las microvellosidades. No puede hablarse de un patrón común de transporte de aminoácidos a través de las memb membra rana nass biol biológ ógic icas as,, dado dado que que se han han iden identi tifi fica cado do sistemas para aminoácidos neutros, aniónicos y cationicos, y que un mismo aminoácido puede ser transportado por varios sistemas (especialmente los aminoácidos neutros). La absorción de aminoácidos en el intestino delgado se basa en general en mecanismos de transporte activo secundario, en contra de gradientes de concentración. En muchos casos se trata de cotransporte del aminoácido con Na+ mediante la mism misma a molé molécu cula la tran transp spor orta tado dora ra,, de mane manera ra que que la entrada de Na+ a favor de la gradiente arrastra al amino minoá ácido cido;; post poster erio iorrmen mente, te, el amin aminoá oáci cido do sale sale del del entericito por un proceso pasivo mediado por un - 26 –

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transp transporta ortador dor,, mientr mientras as que el Na+ debe debe hacer hacerlo lo contra contra gradiente con intervención de la Na+/ K+ ATPasa TPasa con gasto energétic energético o por hidrólisis hidrólisis de ATP ATP.. Debe tenerse en cuenta cuenta que que la mayo mayorr part parte e del del nitr nitróg ógen eno o abso absorb rbid ido o lleg llega a a la circ circula ulaci ción ón enter entero o hepá hepáti tica ca bajo form formas as molecu molecula lare ress dist distin inta tass a las las inic inicia iale less por por meta metabo boli liza zació ción n y utili utiliza zaci ción ón parcial de los enterocitos. [13]

Mecanismo de absorción de aminoácidos (pequeños pépticos) por la mucosa intestinal intestinal mediante cotransporte cotransporte con sodio

III.3 Lípidos

♣ Metabolismo de ácidos graso

La lipogénesis lipogénesis tiene tiene lugar en el citosol citosol donde donde los derivados derivados de acet cetil CoA están stán relaci lacio onado nadoss con con un comp comple lejo jo enzimá enzimático tico que que emplea emplea NADP como coenzi coenzima ma y requi requiere ere tanto tanto ATP ATP como HCO. HCO. Por otro otro lado la oxidación oxidación del ácido ácido graso tiene lugar en la mitocondria La locali localizac zación ión difer diferent ente e de ambos ambos proces procesos os en la célula célula permite que cada uno de ellos sea integrado y controlado metabolitamente de manera independiente - 27 –

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La biosíntesis de ácidos grasos es necesaria para almacenar el exceso del ingesta de carbohidratos de forma temporal para su empleo en periodo corto o largo. ♣

Oxidación y activación de ácido graso En el plasma los ácidos grasos se combinan con la albúmina y en la célula con las proteínas de unión de los ácidos grasos (FABP) así que de hecho no están nunca libres .Los ácidos graos de cadena corta son realmente solubles en agua y pueden existir como anión de ácido graso. Se realiza con al ayuda de acetil Co A sintetaza que esta compartimentalizada en el retículo endoplasma tico y en la cara citoplasmática de la cara interna de la mitocondria ,se describe varios tipos de acetil Co A sintetaza para distintas longitudes de ácidos grasos La carn carniti itiin ina a esta esta dist distrib ribui uido do ampl amplia iame ment nte e en todo todoss los los tejidos, tejidos, siendo siendo particular particularment mente e en el músculo músculo .Los .Los ácidos ácidos grasos se activan en la matriz externa mitocondrial y se oxidan en la matriz mitocondrial, como la acetil Co A no atrav travie iesa sa fáci fácilm lmen entte la mem membran brana a mitoc itocon ondr dria iall , es necesario un sistema sistema de trasporte asociado a la molécula molécula de cartinina. Formando un complejo: Carnitina + acetil Co A

=

acil-carnitina

Éstan moléculas penetran en la mitocondria al atravesar la membrana interna mitoc itoco ondri ndrial al,, lueg luego o una enzima enzima la cartina cartina palmi palmito toilt iltra rasf sfer eras asa a II localizada dentro de la mitoco mitocondr ndria ia coarta coarta la acil-carnitina y libera la acetil acetil Co A , de esta esta manera se regenera acetil Co A de origen citoplasmático en la mitocondria En la oxidación de la molécula de ácido graso es degradada de dos en 2 átomos átomos de de carbono carbono cada cada uno uno empezando empezando por - 28 –

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un extr extrem emo o carbo carboxi xi term termin inal al.. Un acilacil- Co A, satu satura rado do se degrada mediante secuencia repetitiva de reacciones ♣

Comp Comple lejo jo extr extra a mito mitoco cond ndria riall para para la sínte síntesi siss de novo novo de ácidos grasos Este complejo esta presente en la fracción citosólica(diana celular) de numeroso tejidos como el hígado pulmón , riñón, corazón , tejido adiposo y glándula mamaria , los cofactores que requieren son , NADPH , ATP , Mn , HCO3 y biotina. El acetil acetil-- Co A es el sustrato sustrato y el palmitat palmitato o libre libre le produc producto to final, esta característica lo diferencia de la b-oxidación.

♣

Colesterol El colesterol esta presente en todos los tejidos y en las lipoproteínas plasmáticas como colesterol libre o esterificado, se sintetiza en muchos tejidos desde Acetil Co-A y se elimina en la bilis como colesterol o ácidos biliares. El cole colest ster erol ol es el pre precurs curso or de todo todoss los los este esterroide oidess (corti (corticos coster teroid oides, es, hormon hormonas as sexua sexuales, les, vitami vitamina na D , ácidos ácidos biliar biliares) es),, aprox aproxima imadam dament ente e la mitad del colester colesterol ol tiene origen de la síntesis del novo y la otra parte es la dieta.

♣

Ruta Ruta metabólica del colesterol

Se desarrolla desarrolla en la el retículo endoplasmático y en en el citosol de la la mayoría mayoría d e las célula células, s, el acetil acetil Co-A Co-A es el precursor precursor de todas las moléculas de carbono que forman la molécula del colesterol En la últi última ma etapa etapa de la sínte síntesi siss del del cole colest ster erol ol desd desde e lano lanost strrel (tri (trite terp rpen eno oide ide de dond donde e deri deriv van much mucho os este estero roid ides es), ), se desa desarr rrol olla la en la memb membra rana na del del retíc etícul ulo o endoplasmático, esta etapa implica la descarboxilación del núcleo esteroide y su reducción reducción hasta formar colesterol.

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III.4 Vitaminas Las vitaminas a pesar de su composición química diversa pueden defini definirse rse como como sustan sustancia ciass orgáni orgánicas cas que deben deben obtene obtenerse rse en pequeñas cantidades a partir del medio ambiente. Por que los seres humanos no pueden sintetizarlas. Las vitaminas hidrosolubles solo se almacenan en una cantidad limita limitada, da, y se requi requier ere e consum consumo o frecu frecuent ente e para para conserv conservar ar la saturación de los tejidos; en tanto que las hidrosolubles pueden almacenarse en cantidades muy abundantes. Much Muchas as vita vitami mina nass en la form forma a que que se cons consum umen en,, no tien tienen en actividad biológica y requieren requieren procesamiento in vivo. En el caso de varia rias vitam itamin inas as hidr hidros osol olu ubles bles,, la acti activa vaci ció ón incl incluy uye e necesariamente fosforilación de las mismas, y es posible que requ requier iera a acop acopla lami mien ento to a nucle nucleót ótid idos os purin purina a o pirid piridin ina. a. Las Las vitaminas hidrosolubles participan como cofactores para enzimas especificas, en tanto al menos dos vitaminas liposolubles, la A y la D, se comportan como hormonas e interactúan con receptores intracelulares específicos en sus tejidos blancos. Existen receptores específicos a nivel de cada célula diana, los cual cuales es pued pueden en esta estarr a dist distin into to nive nivel: l: memb membra rana na plas plasmá máti tica ca,, citoplasma y núcleo de las células dianas. Los receptores tienen una estructura proteica y existen muchos en la célula diana. Una vez que llega a la zona, interacciona con el receptor específico, produciendo señales o mensajes intracelulares. Con respecto a la vitamina A, el retinol (más del 90% del retinol se encu encuen enttra en for forma de éster steres es,, por por lo gener enera al retin etinil il palm palmit itat ato) o) unid unido o a prot proteí eína na de unió unión n al mism mismo, o, lleg llega a a la membrana celular de diversos órganos blanco, donde el complejo se une a sitios específicos sobre la superficie celular. El retinol se transfiere a una proteína de unión a membrana, que parece tener relación estrecha con la proteína celular de unión a retinol soluble y se convierte en un retinil éster. A continuación, una hidrolasa relacionada con la membrana desdobla a este último, siempre y cuando haya proteína celular de unión a retinol citosólica no unida a ligando, para aceptar el retinol. La proteína celular de unión a retinol existe en casi todos los tejidos; las excepciones - 30 –

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comprenden músculo cardiaco y esquelético, así como la mucosa ileal, ileal, donde donde se encuen encuentra tra CRBP CRBP II estre estrecha chamen mente te relaci relaciona onada. da. Además de su participación en la captación de retinol, la proteína celular de unión a retinol funciona como un reservorio para el retinol celular y libera la vitamina hacia sitios apropiados para su conv conver ersió sión n en comp compue uest stos os acti activo vos. s. En la reti retina na,, el reti retino noll se convierte en 11-cis-retinal, que se incorpora en la rodopsina; tamb tambié ién n hay hay una una prot proteí eína na de unió unión n espe especí cífic fica a (dis (disti tint nta a de la proteína celular de unión a retinol). En otros tejidos blanco, el retin etino ol al parec arecer er se oxida ida hacia acia ácid ácido o retin etinoi oico co,, que es transportado hacia receptores en el núcleo, como un complejo con la proteína celular de unión a ácido retinoico (CRABP). La distribución de la CRABP en los tejidos parece ser casi idéntica a la de la prot proteí eína na celu celula larr de unió unión n a retin etinol ol,, con con la posi posibl ble e excepción de que no se encuentra en el hígado de adultos. Casi todo el retinol sufre reestirificación (principalmente hacia palmitato) dentro de esas células, y se incorpora en kilomicrones; tambi también én circula circulan n cantid cantidade adess import important antes es de retin retinilil éster ésteres es en relac elació ión n con con lipo lipopr prot oteí eína nass de baja baja dens densid idad ad.. Asim Asimis ismo mo,, se absorben cantidades apreciables de retinol directamente hacia la circulación, donde están unidas a la proteína de unión a retinol (RBP) en el plasma. En fibroblastos o tejido epitelial aislados, los retinoides aumentan la síntesis de algunas proteínas, y reducen la de otras. El ácido retinoico parece ser mucho más potente que el retinol para mediar esas acciones. El ácid ácido o retin etino oico ico infl influ uye sobr sobre e la expr xpresió esión n de gen genes al combinarse con receptores nucleares. Se han descrito múltiples genes que codifican para receptores de ácido retinoico. Tres de esos, designados α, β y γ , se han localizado en los cromosomas huma humano noss 17, 17, 3 y 12, 12, respe espect ctiv ivam amen ente te.. Mues Muestr tran an exten xtensa sa homo homolo logí gía a de secu secuen enci cia a entr entre e sí tant tanto o en su ADN ADN como como en dominios de unión a hormona, y pertenecen a una superfamilia de receptores que incluye receptores para esteroides y hormonas esteroides, así como calcitriol. A últimas fechas se ha agregada a esta superfamilia otro grupo de receptores designado RXR. Las respuestas celulares a hormonas tiroideas y esteroides, calcitriol y ácid ácido o retin etinoi oico co aume aument ntan an por por la pres presen enci cia a de extr extrac acto toss nucl nuclea eare ress que que cont contie iene nen n RXR RXR. Los Los gene geness regu regula lado doss por por esas esas horm hormon onas as pose poseen en elem elemen ento toss de reacc eacció ión n espe especí cífi fico coss para para hormona en sitios promotores torrente arriba. La activación de gene geness comp comprrende ende unió unión n del del comp comple lejo jo de horm hormon onaa-re rece cept ptor or,, seguida por dimerización con complejo RXR-ligando. A últimas fech fechas as,, se ha demo demost stra rado do que que la iden identi tida dad d del del liga ligand ndo o RXR RXR endógeno es el ácido 9-cis-retinoico. Hasta la fecha, no se ha - 31 –

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detectado detectado un receptor receptor comparable comparable para retinol, y es posible posible que este este últi último mo teng tenga a que que oxida xidars rse e hacia acia ácid ácido o retin etinoi oico co para para producir sus efectos dentro de células blanco. Con respecto a la vitamina D, las señales celulares son traducidas por un receptor nuclear que tiene muchas de las propiedades estructurales y funcionales de los receptores para las hormonas este estero roíd ídic icas as.. Este Este recep ecepto torr cont contie iene ne vari varias as regio egione ness bien bien definidas que pueden funcionar de forma autónoma. El dominio N-term N-termina inall para para la unión unión al DNA (DNA(DNA-Bind Binding ing Domain Domain,, DBD) DBD) contiene dos fragmentos de 30 residuos con capacidad para ligar al cinc (llamados dedos para el cinc). Estas estructuras son las responsables de que el receptor para la vitamina D (VDr) pueda unirse a los promotores de los genes vitamina-D dependiente. El dominio DBD es también el responsable de la heterodimerización del del recep ecepto torr VDr VDr con con el recep ecepto torr para para los los retin etinoi oide dess (RXR (RXR). ). Además, el receptor contiene un dominio de unión de ligandos (ligand-binding domain, LBD) que constituye la región carboxiterminal del receptor en la que reside la capacidad del receptor para unirse a la vitamina D (u otras moléculas con una estructura capaz de mimetizar la vitamina D). La estructura del VDr es muy parecida a la de otros receptores nucleares, conteniendo 12 α-hélices formando una especie de "sandwich" antiparalelo. La unión de un ligando al VDr produce unos cambios estructurales que vuelven resistente a la digestión proteolítica el dominio de unión de ligandos, pudiendo realizar esta región del receptor interacciones de alta afinidad con otras prot proteín eínas as como como el RXR, RXR, coac coacti tiva vado dore ress y otra otrass prot proteí eína nass que que intervienen en la transcripción formando un núcleo de activación (llamado AF-2, función 2 de activación). La conformación de este núcleo cambia según que el receptor esté ocupado o no y estas diferencias son las que deciden los tejidos diana y los efectos que deben llevar a cabo los diferentes complejos ligando-receptor. ligando-receptor.

El receptor VDr es muy abundante en los órganos que participan en el metabolismo del calcio y en el remodelado óseo tales como el intestino, del que depende depende la absorción absorción de calcio, calcio, el riñón que regula la reabsorción de calcio y la síntesis de la vitamina D, el hueso que responde a la deficiencia de calcio o de fósforo y la glán glándu dula la para parati tiro roid ides es que que actú actúa a conc concom omit itan ante teme ment nte e con con la vitamina D para mantener la homeostasia del calcio y del fósforo.

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En los últimos años, se ha puesto de manifiesto la existencia de receptores VDr en tejid jidos relacion ionados con el sis sistema inmunológico y neuroendocrino. neuroendocrino. [14]

IV. IV. Dianas Celulares: Tóxico IV.1 Interacción del toxico con la diana La interacción del tóxico con la diana puede ser de distinto tipo y con resultados también diversos. En algunos casos (mórficos, benzodiacepinas, etc), el fármaco se une a receptores específicos del sistema nervioso, mimetizando los efectos de determinadas moléculas naturales endógenas y ampliando el efecto de éstas. La intoxicación aguda por este tipo de sustancias resulta, en realidad, ser una magnificación, a dosis elevadas, de la propia acción farmacológica de la sustancia. La exist existen enci cia a y el cono conoci cimi mien ento to de los los rece recept ptor ores es afec afecta tado doss (opi (opioi oide dess o benz benzod odia iace cepí píni nico cos) s),, ha faci facili lita tado do la sínt síntes esis is de anta ntagoni gonist stas as altam ltamen ente te efic eficac ace es (com (como o la nalo aloxona o el flumazenilo). IV.2 Interacción del toxico con diana proteica En otros casos, la interacción se da con estructuras proteicas de tipo enzimático (fig.1). En estos casos, puede verse alterada, total o parcialmente la funcionalidad del enzima.

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Interacción del tóxico o de sus metabolitos con dianas proteicas Fig.1

Dependiendo de cual sea la función asignada a este enzima, la alteración resultante revestirá más o menos gravedad. Así, las intox intoxica icacio ciones nes por plagui plaguicida cidass organ organofo ofosfo sforad rados, os, carbam carbamato atos, s, amat amato oxina xinas, s, cian cianur uro o o sulf sulfhí hídri drico co,, pued pueden en resu result ltar ar mort mortal ales es (fig (figs. s.2, 2,3) 3).. En todo todoss esto estoss caso casos, s, la toxi toxici cida dad d resul esulta ta de la inh inhibic ibició ión n alta altam ment ente sele select ctiv iva a por por part parte e del del tóxico ico de un determinado tipo enzimático, y el tratamiento antidótico de la into intoxi xica caci ción ón será será cons consec ecue uenc ncia ia del del cono conoci cimi mien ento to de esta esta inhibición enzimática (fig.3).

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Fig.2


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Amatoxinas Amatoxinas actúan por inhibición enzimática de la RNA

Cianuro y sulfhídrico inhiben el último eslabón de la cadena respiratoria : citocromo aa3 oxidasa

En otro otross caso casos, s, como como el plom plomo, o, los los efec efecto toss pued pueden en ser ser muy muy diversos y en distintos órganos, pero las alteraciones enzimáticas producidas son muy bien conocidas (ALA-d LA-de ehidratasa, hemosintetasa), aparecen en fase temprana de la enfermedad y pueden utilizarse como marcadores de la intoxicación en su fase subclínica. VI.3 Alteraciones de la función celular FIg.3

Después de las alteraciones de tipo molecular, la siguiente etapa la constituyen las alteraciones celulares que de ellas se derivan. Los cambios introducidos por el tóxico pueden ser únicamente de tipo funcional y reversible. Este es el caso de la mayoría de into intoxi xica caci cion ones es que que afec afecta tan n al sist sistem ema a nerv nervio ioso so o a la unión unión neuromuscular. En esto estoss caso casos, s, el tóxic tóxico o pued puede e alte altera rarr tran transi sito toria riame ment nte e la conc concen entr trac ació ión n de dete deterrmina minado doss neur neurot otra rans nsmi miso sorres en las las - 35 –

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sinaps sinapsis is nerviosas nerviosas,, como como ocurre ocurre con la cocaín cocaína, a, anfetami anfetamina, na, organofosforados, etc., o bien alterar la transmisión del impulso nervioso a nivel axonal, tal y como sucede con el DDT o la tetrodotoxina.

VI.4 Mecanismo de la muerte celular Los mecanismos implicados en la muerte celular de origen tóxico son muy diversos. La acción de los tóxicos sobre las dianas produce distintos tipos de efecto: funcionales y estructurales. En algunos casos queda comprometida la viabilidad viabi lidad celular. En otros casos, la alteración molecular conlleva alteraciones de la viabilidad que pueden producir muerte celular por necrosis, como suc sucede ede con con nume numerrosas sas toxi toxina nass hepá hepáti tica cas: s: para araceta cetamo mol, l, tetracloruro de carbono o anatoxinas.

Distintos mecanismos moleculares están implicados en la muerte celular de origen tóxico. Un mecanismo de defensa a este nivel lo constituye la apoptosis o muerte celular programada. Con ella se pueden eliminar células dañadas por un mecanismo genéticamente determinado y no conlleva el proceso inflamatorio que suele acompañar a la necrosis. El que un determinado tóxico - 36 –

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induzca apoptosis o necrosis es en algunos casos simple cuestión de dosis. A dosis bajas o medias, se inducen pequeños cambios moleculares que llevan a la apotosis, mientras que a dosis más elevada se inducen cambios destructivos de mayor envergadura que llevan a necrosis e inflamación . [15]

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Conclusiones ♣

Un fármaco puede causar efectos secundarios de acuerdo a que tan tan espe especí cífi fico co sea, sea, si solo solo uno uno o vari varios os recep ecepto torres pued pueden en reconocerlo.

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Algunos fármacos tienen como diana biológica el ADN o el ARN; otro otross actú actúan an sobr sobre e dete determ rmin inad adas as enzi enzima mass cito citosó sóli lica cass u otro otross fármacos ejercen su efecto al actuar sobre macromoléculas que forman parte de las membranas citosólicas o nucleares.

♣

El grado de efecto efecto producido producido por algún algún toxico toxico dependerá dependerá de la interacción con su diana celular. celular.

♣

Para la absorción de nutrientes en el organismo se necesita que todo todo alimento alimento sea previ previame amente nte degrad degradado ado hasta hasta una mínima mínima unidad como son los monosacáridos.

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Índice I.

Introducción.

Pág.2

II.

Objetivos Generales

Pág.3 Pág.3

III. Objetivos

Específicos

Pág.4

IV. IV.

Generalidades

Pág.5

V.

Dianas Celulares: Fármaco, Alimento, Tóxico 15

Pág.5-

VI. Dianas

20

Celulares: Fármacos

Pág.16-

VII.Dianas

Celulares: Alimentos Pág.20-28

VIII.Dianas

Celulares: Tóxicos Pág.28-32

IX. .Conclusion .Conclusiones es

Pág.33 Pág.33

X. Bibliog Bibliografí rafía a 35

Pág.34Pág. 34-

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Dianas celulares

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