PRODUKSI
PROSES PRODUKSI Metode analisis
Peralatan • • • • •
Kalibrasi Kualifikasi Verifikasi Sanitasi Pemeliharaan
•
Validasi
Material • • •
Proses Produksi •
•
Spesifikasi Pemasok Stabilitas Penanganan
Validasi
Bangunan & fasilitas Personil
• •
• • • • •
Organisasi Uraian tugas Kualifikasi Kesehatan Pelatihan
• •
PRODUK
Tata letak AHU / HVAC Kualifikasi Sanitasi
PRINSIP MUTU
JELAS PROSEDUR TETAP
CPOB PRODUKSI
JAMINAN MUTU
IZIN EDAR
UMUM SUPERVISI PERSONIL KOMPETEN PROTAP, CATATAN
KESESUAIAN DGN ORDER BAHAN & PRODUK
PENANGANAN
BAHAN DATANG PRODUKSI
KERUSAKAN
INVESTIGASI
LAPORAN, CATATAN
PMBRSIHAN WADAH
UMUM BAHAN DARI PESANAN BAHAN AWAL SESUAI KONDISI
KARANTINA PENYIMPANAN
PEMISAHAN, ROTASI STOK
BAHAN DTNG & PROD JADI PRODUKSI
LULUS UJI, PELULUSAN
HASIL
REKONSILIASI
SESUAI LIMIT
UMUM SATU PRODUK SATU RUANG PENGUMPUL DEBU
MIKROBA
BHN & PROD KERING PRODUK PENSENSITISASI
PRLNDUNGN DLM PROSES PRODUKSI
KONTAMINASI
LABEL BAHAN, PRODUK, WADAH, ALAT & RUANG PROSES
UMUM PERSETUJUAN QA & QC DEVIASI DARI PROTAP PERLU OTORISASI
PERLU PEMISAHAN PRODUKSI NON FRMASI
AKSES KE PRODUKSI PRODUKSI
LABEL JELAS, BERWARNA
PEMIPAAN FORMAT SESUAI
PENGECEKAN
TERSAMBUNG
BAHAN AWAL APPROVED SUPPLIER PENGADAAN SESUAI SPESIFIKASI
RESMI SINGKATAN, KODE, NAMA
PEMAKAIAN LABEL SESUAI
BAHAN AWAL
BAHAN DATANG KELUAR & SISA TERCATAT: SUPPLIER, NO LOT/ BETS, TGL DTNG & LULUS UJI, ED
BAHAN AWAL NOMOR REFERENSI TIAP DELIVERY ATAU BETS
BETS TERPISAH
PENGECEKAN VISUAL BEDA BETS SATU DELIVERY
PENERIMAAN BAHAN AWAL
KONDISI SAAT DITERIMA
SAMPLING, UJI & PELULUSAN
KESESUAIAN
METODE SAMPLING
INVOICE VS LABEL
APPROVED OLEH QC
BAHAN AWAL SESUAI SPESIFIKASI
SESUAI COA
SAMPEL
PENAHANAN MENUNGGU UJI
KARANTINA PELULUSAN OLEH QC
BAHAN AWAL
ISI SESUAI JAMINAN WADAH LABEL SESUAI
BAHAN AWAL NAMA PRODUK KODE INTERNAL
NO. BETS/ NO. KONTROL
LABEL DI AREA PENYIMPANAN
SISTEM KOMPU TER TRVALIDSI INFO DI LABEL TDK SEMUA
STATUS KARANTINA/ MS/ TMS
ED
UJI ULANG
BAHAN AWAL PETUGAS QC
BEDA DGN LA BEL PEMASOK
BAHAN AWAL SAMPLING & UJI ULANG
INSPEKSI TER ATUR WADAH
SUHU
KELEMBABAN
CAHAYA
BAHAN AWAL PROTAP
PETUGAS YG DITUNJUK
IDENTIFIKASI & PEMISAHAN BAHAN AWAL UNTUK REKONSILIASI
PEMUSNAHAN/ PENGEMBALIAN
KALIBRASI & VERIFIKASI
KESESUAIAN KAPASITAS
AKURAT & PRESISI
VALIDASI PROSES PRODUKSI
MULAI DGN RIV
CHANGE CONTROL
VALIDASI PROSES
REVALIDASI PERIODIK
DOKUMENTASI
PROTAP
PENCEGAHAN „CROSS-CONTAMINATION‟
SELAMA PRODUKSI Kontaminasi bahan baku atau produk oleh bahan baku atau produk lain harus dicegah. Sumber risiko: Pelepasan debu, gas, uap, semprotan atau organisme yang tak terkendali; Bahan dan produk dalam proses; Residu di peralatan; Pakaian operator. •
Tingkat risiko bervariasi tergantung: Jenis kontaminan dan jenis produk yang terkontaminasi. •
Kontaminan yang sangat berbahaya: Bahan pensensitisasi kuat; Sediaan biologis yang mengandung organisme hidup; Produk hormon; Obat kanker (cytotoxics); dll. •
Produk yg sangat berisiko jika terkontaminasi: Sediaan injeksi terutama dosis besar ; dan/atau pemberiannya lama. •
Proteksi bahan baku dan produk terhadap mikroba dan kontaminan lain Harus dilakukan pada setiap tahap proses. •
PENCEGAHAN „CROSS-CONTAMINATION‟
SELAMA PRODUKSI Tindakan teknis atau terorganisasi utk mencegah kontaminasi
silang, misal: 1. Produksi pd bangunan terpisah penisilin, hormon seks, produk sitotoksik, vaksin hidup, sediaan bakteri hidup, produk biologis dan produk biologis 2. Adanya air-locks dan pembersihan udara (air extraction); 3. Meminimalkan risiko kontaminasi akibat sistem resirkulasi udara atau udara masuk yang tidak dikendalikan atau dikendalikan tetapi tidak memadai; 4. Menjaga pakaian pelindung di area produksi; 5. Menerapkan protap pembersihan dan dekontaminasi peralatan yg efektif.; 6. Menerapkan sistem “self containment”; 7. Memeriksa residu dan pemberian label status bersih pada peralatan.
Tindakan-tindakan untuk mencegah kontaminasi silang dan efektivitasnya: dievaluasi secara berkala sesuai protap.
SISTEM PENOMORAN BETS & LOT
Kegunaan Sistem •
•
Sistem penomoran •
ada keterkaitan antara tahap pengolahan dan pengemasan .
Sistem harus menjamin •
Utk menjelaskan secara detil penomoran bets dan lot Utk menjamin bahwa tiap bets atau lot produk antara, produk ruahan dan produk jadi dpt diidentifikasi melalui nomor ini
nomor lot atau bets tidak boleh digunakan 2 kali .
Pemberian nomor lot atau bets •
•
didokumentasi (ada logbook); termasuk data: Tanggal penomoran, identitas produk, ukuran lot/bets.
Design of areas for weighing of materials
•
•
Proper air supply Dust control measures (including extraction of dust and air)
•
Easily cleanable surfaces
•
No areas for dust accumulation
•
Protection of material, product and operator
PENIMBANGAN & DISPENSING
Penimbangan atau penghitungan dan dispensing •
•
•
bahan baku, bahan kemasan, produk antara, dan produk ruahan dianggap sebagai bagian dari siklus produksi dan perlu dokumentasi dan rekonsiliasi yg lengkap .
Perlu kontrol pengeluaran •
Perlu protap tertulis •
bahan-bahan utk produksi dari gudang, area dispensing, maupun dari bagian produksi.
cara utk menangani, menimbang, menghitung, dan dispensing bahan-bahan dan produk-produk tersebut.
Pengeluaran dan penggunaan bahan dan produk serta bhn penolong/tambahan utk order produksi yg telah didispensing •
didokumentasi dgn baik.
PENIMBANGAN & DISPENSING
Bahan dan produk yg sdh memenuhi syarat QC dpt didispensing. •
Utk mencegah mix-up, cross-contamination, hilangnya identitas dan terjadi hal yg membingungkan, hanya bahan awal, produk antara dan produk ruahan yg terkait saja yg boleh ada di area dispensing. •
Setelah penimbangan, dispensing dan pelabelan, maka bahanbahan dan produk-produk tsb dipindahkan dan disimpan dgn cara dan di tempat yg aman •
Utk mencegah mix-up, hanya satu bhn kemas cetak di tempat pemberian kode (coding station) di saat yang sama. Pemisahan yg memadai terkendali di antara coding stations. •
•
PENIMBANGAN & DISPENSING
Sebelum weighing and dispensing: •
Alat timbang mempunyai: •
perlu 2 orang (verifikasi).
utk
pengecekan
dan
pengecekan
Tempat weighing dan dispensing •
kapasitas, akurasi dan presisi
Saat penimbangan atau pengukuran •
tiap wadah dicek kebenaran labelnya, juga pengesahan label dari QC.
dijaga kondisi kebersihannya.
Bahan baku steril utk produk steril •
ditimbang dan didispensing di sterile clean area .
ulang
PENIMBANGAN & DISPENSING
Aktivitas operasional penimbangan dan dispensing •
Bhn awal, produk antara dan produk ruahan yg didispensing •
dilakukan menggunakan peralatan yg bersih.
dicek ulang akurasinya dan diparaf oleh supervisor produksi sebelum diserahkan ke area produksi .
Bahan-bahan yg didispensing •
sebaiknya 1 bets satu palet atau dikumpul bersamaan serta diberi label yg jelas.
PENGEMBALIAN KE GUDANG
Semua bhn awal, bhn kemas, produk antara & produk ruahan yg dikembalikan •
didokumentasi dan direkonsiliasi.
Hanya bhn awal, bhn kemas, produk antara & produk ruahan •
yg masih memenuhi syarat saja
PROSES
Semua bahan yg digunakan dlm proses •
Pengerjaan produk yg berbeda •
diperiksa sebelum dipakai.
tidak dilakukan secara simultan atau berurutan di ruang yang sama, kecuali tidak terdapat risiko mix-up atau cross-contamination.
Lingkungan produksi •
dimonitor dan dikontrol sampai tingkat yg diinginkan, misal kelas partikel 100000 untuk ruang proses produk non steril.
Sebelum memulai proses produksi •
area kerja dan peralatan bersih dari bahan awal, produk, atau dokumen yg tidak diperlukan utk proses saat itu.
Semua peralatan yg digunakan dlm proses •
•
diperiksa sebelum dipakai. dicantumkan label yg menyatakan bersih sebelum dipakai.
PROSES
Semua operasional • •
Wadah dan tutupnya (containers and closures) yg digunakan utk bahan yg menunggu proses, •
•
utk produk antara dan produk ruahan harus bersih; dan sifat dan jenisnya dpt mencegah kontaminasi atau kerusakan produk atau bahan.
Semua bahan dan peralatan yg menyimpan produk antara • •
sesuai prosedur tertulis. setiap penyimpangan (deviasi): dijustifikasi dan dilaporkan.
diberi label yg memadai sebagai identitas tahapan proses. label-label yg ada sebelumnya dibersihkan.
Semua produk antara dan ruahan •
•
diberi label, dan dikarantina sampai dinyatakan memenuhi syarat oleh QC
PROSES
Semua in-process controls yg diperlukan •
Hasil tiap tahap proses bets produksi •
ada perhatian terhadap masalah cross-contamination.
Batasan waktu dan kondisi simpan bahan in-process •
dicatat dan diperiksa dibandingkan dengan hasil teoritis.
Di semua tahap proses, •
dicatat secara akurat pd saat proses.
ditetapkan dan dijalankan.
Sistem berbasis komputer (Critical computer-dependent systems) •
ada back-up, terutama jika terjadi kegagalan sistem.
BAHAN & PRODUK KERING
Utk mengatasi masalah kontrol debu dan crosscontamination yg dihasilkan dlm penanganan bhn & produk kering •
•
perlu perhatian dlm hal desain, pemeliharaan dan penggunaan bangunan/fasilitas dan peralatan/mesin. Jika mungkin, gunakan sistem produksi tertutup atau cara lain yg sesuai.
Sistem ekstraksi udara yg efektif •
dipasang dgn tempat pembuangan pd tempat tertentu utk mencegah kontaminasi produk atau proses yg lain.
Filtrasi atau sistem lain yg efektif •
dipasang utk mengumpulkan debu.
Dedusting devices •
perlu pd pembuatan tablet dan kapsul.
BAHAN & PRODUK KERING
Produk harus dilindungi dari kontaminasi •
fragmen/serpihan logam, kaca atau kayu.
Penggunaan mesin/ peralatan yg bisa pecah/ kaca/ gelas •
sebaiknya dihindari.
Ayakan, saringan, punches dan dies •
sebelum dan sesudah pakai perhatikan kondisinya.
Cek ulang terhadap kemungkinan adanya •
tablet atau kapsul yg terselip/tersembunyi/tertinggal pd mesin cetak, mesin hitung/counters, atau wadah produk ruahan.
ALUR PROSES PRODUKSI TABLET/KAPSUL Bahan Awal
Dispensing
IPC
D i er c t C o m p er s oi n
Produk Antara
Pengayakan (Azo) Premixing (Thumbler) Granulation Basah(Battagion) Pengeringan Granulat (Fluid Bed Dryer)
Granulanasi Kering (Granulator)
Produk Ruahan
IPC
Final Mixing
IPC
Cetak/Filling Coating
IPC
Packaging
Obat Jadi IPC
Primer
Final Inspection (QA)
Sekunder/Tersier
Finished Product Release Product Gudang Transito
IPC
W e t G ar n u al t oi n IPC
ALUR PROSES PRODUKSI SALEP, SIRUP & SERBUK Bahan Awal
Dispensing
IPC
Vesel Salep (Basis Salep)
Vessel Syrup (Larutan Sirup)
AZO (Serbuk)
Produk Antara IPC
Final Mixing (Vesel)
Final Mixing (vesel)
Final mixing (Diosna)
Produk Ruahan IPC
Filling
Obat Jadi
Packaging
IPC
Final Inspection (QA)
Primer
Sekunder/Tersier
Finished Product
Release Product
Gudang Transito
PENCAMPURAN & GRANULASI
Jika tidak dioperasikan sebagai suatu sistem tertutup, •
Parameter proses yg kritis (misal, waktu, kecepatan, dan suhu) •
•
peralatan mixing, sifting dan blending dilengkapi dgn suatu sistem pengendalian debu.
utk setiap proses mixing, blending dan pengeringan dicantumkan dlm dokumen produksi induk, dimonitor selama proses dan dicatat dlm batch record.
Kantong filter (Filter bags) pd fluid bed dryer (FBD) •
•
tdk digunakan utk produk yg berbeda, kecuali sudah dicuci. diperlukan validasi pembersihan (cleaning validation).
Utk produk pensensitisasi atau potensi tinggi •
satu kantong satu produk.
Udara tekan yg masuk dan keluar FBD •
difilter .
Pembuatan larutan atau suspensi •
hati-hati terhadap risiko kontaminasi atau pertumbuhan mikroba.
Fig. 8 Schematic of a typical fluid bed dryer installation.
Fig. 1 Schematic drawing of the typical fluid bed processors.
(A) Simple fluid bed; (B) tumbling fluid bed; and (C) spouted bed processor assisted with a draft tube.
Figure 12 Process air bag filter systems. Source: Courtesy of the Glatt Group.
Figure 14 PTFE cartridge filter system. Source: Courtesy of Vector Corporation.
Figure 13 Process air bag filter systems. Source: Courtesy of Vector Corporation.
Figure 15 Stainless steel cartridge filters. Source: Courtesy of the Glatt Group.
PENCETAKAN DUST CONTROL
RUANG TERPISAH
KNTROL FISIK, SOP & LABEL
CEGAH TERCAMPUR
SAMPEL UJI TIDAK KEMBA LI KE BETS
PENCETAKAN TABLET
ALAT TIMBANG KALIBRASI & VERIFIKASI
UNTUK IPC
MESIN
PUNCHES & DIES CEK SBLUM PAKAI & DOK
PENYALUTAN DIFILTER UDARA PENGERINGAN
LARUTAN PENYALUT
DOKUMENTASI COATING PEMBUATAN
CEGAH MIKROBA
PENGISIAN KAPSUL DUST CONTROL
RUANG TERPISAH
KNTROL FISIK, SOP & LABEL
CEGAH TERCAMPUR
PENGISIAN KAPSUL
MESIN
SEBAGAI BHN AWAL SAMPEL UJI TIDAK KEMBA LI KE BETS
ALAT TIMBANG KALIBRASI & VERIFIKASI
UNTUK IPC
CANGKANG KAPSUL KONDISI SIMPAN
PRINTING KAPSUL & TAB SALUT SELAMA PRINTING CEGAH TERCAMPUR PEMISAHAN
TINTA EDIBEL BEDA BETS/ PRODUK
TINTA PRINTING
CEGAH TERCAMPUR SELAMA INSPEKSI
SELAMA SELEK SI & POLISHING
PRODUKSI CAIRAN, KRIM & SALEP Verifikasi & kalibrasi
Mikroba, cemaran lain
Alat & sistem pengukur
Alat
Closed & transfer system
Validasi Homogenitas pengisian Produk ruahan
CAIRAN, KRIM & SALEP
Lama simpan
Tangki, wadah, pipa & pompa
Kaca & SS Air Kimia & mikrobiologi
Deadlegs Sanitasi & validasi
Pembersihan, & sanitasi
BAHAN PENGEMAS Satu jenis
Pemisah
Printing SOP Obsolet Cetak
BAHAN PENGEMAS
Penerimaan
Akses orang Wadah tertutup
Musnahkan
Pengadaan, Penanganan, QC
Bahan awal
No/penanda an identitas
PENGEMASAN Peralatan Bersih dari produk & dok
Proses
Area kerja Bersih dari produk & dok
Line clearance
Penerimaan bahan
PENGEMASAN
Periksa & verifikasi
Produk ruahan ke produk jadi
SOP Prosedur Penge masan Induk
Penerimaan & identifikasi
IPC
Catatan Pengemasan Induk
PENGEMASAN Pelatihan
Perkecil
Personalia
Alat
Resiko kesalahan
PRAKTEK PENGEMASAN
Penandaan
Produk yang mirip Nama & no. bets
Wadah produk
Bersih
Pelumas, lem, tinta, pembersih
Pemisah
Debu Dust collector, vacuum cleaner
JanganCompressor & sikat
Bersih, penandaan Identitas, jml, no bets, status
PENGEMASAN Sesuai SOP Kemasan akhir Setelah rekonsiliasi Pemusnahan sisa Penyimpang an
PENYELESAIAN KEGIATAN PENGEMASAN
Satu bets satu palet
Karantina Setelah rekonsiliasi
Investigasi Supervisor Penghitungan, pemusnahan
Pencatatan (CKB)
PENGAWASAN SELAMA PROSES Awal, tengah & akhir
Statistik
Sampel
Titik sampling
Sesuai spesi fikasi produk
Jml sampel
Pencatatan
SOP
IPC
Frekuensi sampling
Bagian CPB
Spesifikasi & ba tas penerimaan
SOP Memantau hasil
Memvalidasi kinerja
BHN & PRODUK YG DITOLAK, DIPULIHKAN & DIKEMBALIKAN Restricted area
Retur, reproses, atau musnahkan
Penandaan Dimusnahkan & dokumentasi
Evaluator
Mgr QA
Uji tambahan
BHN & PROD YG DITOLAK, DIPULIHKAN & DIKEMBALIKAN
Reproses/ pemulihan Evaluasi atas resiko
ED & dokumentasi
Produk kembali yang TMS
KARANTINA & PENYERAHAN PRODUK JADI Sebelum distribusi
Hanya boleh Untuk QC
Tahap akhir
Sampling Sesuai spsfikasi pengolahan & pengemasan
Sampel pertinggal
KARANTINA & PENYERAHAN PRODUK JADI
Pelulusan Prod akhir
Penandaan & jml sesuai
Otoritas pelulusan Mgr QA
Akses terbatas Kondisi penyimpanan
SOP Released Serahterima ke karantina
Cara simpan
Syarat pelulusan
Serahterima ke gudang p. jadi
Kartu stok Gudang p. jadi
PENYIMPANAN Kegiatan Non gudang
Tdk tercamMudah dpriksa pur / tercemar & pemeliharaan Jarak teratur
Rapi & teratur
Terpisah
Tdk di lantai
PENYIMPANAN PRODUK JADI
Pemantauan suhu
Penerimaan Sesuai dokumen
Penyimpanan di luar gedung Wadah kedap
Stabil
Data, dievaluasi
PENYIMPANAN Pemisahan
Uji ulang
FIFO/FEFO
Penyerahan Ke gudang Sesuai dokumen
PENYIMPANAN PRODUK JADI
Kondisi lain
Kartu stok Rekonsiliasi, Dok. deviasi
