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ACTUALIZACIÓN
Cirrosis hepática R. Bañares Cañizares, C. Ripoll Noiseux, M. V. Catalina Rodríguez y M. Salcedo Plaza Servicio de Aparato Digestivo. Hospital General Universitario Gregorio Marañón. Madrid.
Concepto La cirrosis hepática consiste en una alteración histológica difusa caracterizada por la presencia de fibrosis y la formación de nódulos de regeneración, que se traduce en dos síndromes fundamentales responsables de las manifestaciones clínicas de la enfermedad: insuficiencia hepatocelular hepatocelular e hipertensión 1 portal .
Etiología, mecanismos etiopatogénicos y diagnósticos Etiología Existen múltiples agentes capaces de producir cirrosis hepática. En nuestro medio, más del 90% de los casos de cirrosis hepática se deben a los virus hepatotropos B y C y al consumo excesivo de alcohol (tabla 1). La cirrosis de origen alcohólico se produce en aquellos pacientes con un consumo excesivo y prolongado de alcohol. Existe controversia acerca de la cantidad de alcohol diaria necesaria para que ésta sea considerada como causa de la cirrosis. Se han comunicado cifras que varían entre 40 y 80 g/día, aunque es posible posible que en mujeres mujeres un consumo menor pueda dar lugar a lesión hepática significativa. Desde el punto de vista de la exploración física determinados hallazgos pueden sugerir un consumo significativo de alcohol, como son la presencia de enfermedad de Dupuytren y de hipertrofia parotídea. En el estudio bioquímico el hallazgo de un cociente GOT/GPT mayor de 2, con elevación de γ -GT -GT y del volumen corpuscular corpuscular medio (VCM) eritrocitario deben deben hacer sospechar el consumo de alcohol. En la cirrosis de origen vírico es relevante la valoración de la posible vía de transmisión transmisión (por vía parenteral o vertical), así como el intervalo entre la exposición y el diagnóstico, que se basará en las determinaciones serológicas y virológicas. Éstas son absolutamente necesarias para el conocimiento de aspectos esenciales de la historia natural de la enfermedad y de las diferentes alternativas de tratamiento. 19
PUNTOS PUN TOS CLAV CLAVE E
Concepto. La cirrosis hepática es una alteración histológica difusa caracterizada por la presencia de fibrosis y nódulos de regeneración. Etiología. La causa más frecuente de cirrosis en nuestro medio es la hepatitis vírica (B y fundamentalmente C) y el consumo excesivo de alcohol. Patogenia. La fibrosis y la hiperplasia nodular regenerativa se producen como consecuencia de trombosis de los sinusoides y de las venas centrales que provoca fenómenos de isquemia acinar. Diagnóstico. No es necesaria una biopsia hepática para el diagnóstico de la cirrosis hepática, aunque es recomendable en aquellas situaciones en las que no se conoce la causa de la enfermedad hepática tras una historia clínica detallada y estudio analítico. Historia natural. Cirrosis compensada. La fase compensada de la cirrosis es oligosintomática. Los pacientes con cirrosis compensada que se mantienen en esta fase tienen buen pronóstico. Historia natural. Cirrosis descompensada. El desarrollo de complicaciones de la cirrosis marca el inicio de la fase descompensada, lo cual se asocia a una supervivencia ostensiblemente menor. Los factores pronósticos de mortalidad de la cirrosis hepática compensada se relacionan con signos indirectos de enfermedad avanzada (clínicos y analíticos), con la presencia de datos de hipertensión portal, con la edad y el deterioro de la función renal. La ascitis es la complicación que con mayor frecuencia marca la progresión a la fase descompensada, además es la complicación más frecuente en esta fase de la enfermedad.
En la hemocromatosis hereditaria es muy importante valorar los antecedentes de la enfermedad, así como la presencia de las otras manifestaciones de la enfermedad (cardíacas, articulares, endocrinológicas). La determinación de los parámetros del metabolismo del hierro, fundamentalmente el ín Medicine 2004; 9(8): 489-493
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (VIII)
dice de saturación de transferrina, es esencial para el diagnóstico. La valoración de las mutaciones del Alcohol gen HFE también desempeñan Virus un papel diagnóstico relevante. r elevante. Hepatitis B La presencia de las alteraciones Hepatitis C neurológicas características en paHepatitis D cientes jóvenes, así como los anteOtros virus hepatotropos cedentes familiares deben hacer Hepatitis autoinmune sospechar el diagnóstico de enferTrastornos metabólicos medad de Wilson. La valoración de Esteatohepatitis no alcohólica los niveles de ceruloplasmina, cuHemocromatosis premia y cupruria sugiere el diagEnfermedad de Wilson nóstico, que en caso necesario se Déficit de α-1-antitripsina puede confirmar con la cuantificaFibrosis quística ción del cobre en la biopsia hepátiEnfermedades por depósito de ca. La presencia del anillo de Kayglucógeno ser-Fleischer puede ser de gran Tirosinemia ayuda diagnóstica. Galactosemia El origen autoinmune de la ciIntolerancia a la fructosa rrosis se basa en una sospecha clíAbetalipoproteinemia nica ante la presencia de una evoEnfermedad de Byler lución episódica de la enfermeProtoporfiria eritropoyética By-pass intestinal dad, sobre todo en mujeres, asociada con cierta frecuencia a otras Enfermedades biliares manifestaciones autoinmunes. Los Cirrosis biliar primaria hallazgos analíticos (hipergammaColangitis esclerosante globulinemia), serológicos (posiAtresia de vías biliares tividad de autoanticuerpos) e Obstrucción biliar intrahepática histológicos histol ógicos (infilt (infiltrado rado de célula célulass Obstrucción biliar extrahepática plasmáticas) permiten confirmar el Obstrucción del flujo venoso diagnóstico. Insuficiencia cardíaca El papel de la esteatohepatitis Síndrome de Budd-Chiari no alcohólica (EHNA) como cauEnfermedad venooclusiva sa de cirrosis hepática es cada vez Drogas y toxinas más evidente. Si bien se desconoAmiodarona ce en gran medida la historia Metotrexate natural de la EHNA, diversos esMiscelánea tudios sugieren que esta enfermeSarcoidosis dad es responsable de numerosos Telangiectasia hemorrágica casos de cirrosis criptogenética hereditaria fundamentalmente fundamentalme nte en países occiIdiopática dentales, donde la prevalencia de Cirrosis criptogénica alteraciones metabólicas asociadas Cirrosis infantil de la India a sobrepeso es frecuente. Los esEl alcohol y las hepatitis víricas casos estudios epidemiológicos son la causa de más del del 90% de los casos de cirrosis en nuestro disponibles parecen asociar que la medio. presencia de cirrosis es más frecuente en los pacientes con EHNA asociada a sobrepeso marcado y a diabetes. TABLA 1
Etiología de la cirrosis
Patogenia Aunque no existen evidencias definitivas en la literatura, recientes estudios han sugerido que independientemente independientemente de la etiología de la cirrosis, la respuesta r espuesta hepática frente al agente causal es similar en último término. La respuesta inflamatoria a sustancias tóxicas o como consecuencia de la respuesta 490
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Alcohol
Virus hepatotropos
Inflamación
Trombosis si sinusoidal
Trombosis ve venas centrales
Trombosiss portal secundaria Trombosi
Isquemia acinar
Necrosis hepatocelular
Fibrosis
Fig. 1. Mecanismo patogénico de desarrollo de lesión hepática de acuerdo a la teoría de Wanless et al 2,3.
inmune del organismo frente a los virus hepatotropos da lugar a una inflamación de la íntima de endotelio y estasis en las venas centrales y los sinusoides, cambios que se pueden extender a las vénulas portales produciendo fenómenos de isquemia acinar. Estos fenómenos dan lugar al desarrollo de apoptosis, atrofia e hiperplasia nodular regenerativa y por último fibrosis (fig. 1) 2,3.
Diagnóstico Tradicionalmente el estudio histológico de una biopsia hepática se ha considerado como el estándar oro para el diagnóstico de la cirrosis. Sin embargo, en el momento actual es posible el diagnóstico de la enfermedad a partir de una combinación de los hallazgos clínicos, analíticos y ecográficos en la mayoría de los casos, evitando la no desdeñable morbimortalidad asociada al propio procedimiento 4. Por otra parte, en diversos estudios encaminados a valorar la capacidad diagnóstica de una técnica no invasiva como la ecografía abdominal frente a la biopsia hepática para el diagnóstico de cirrosis, se han obtenido valores predictivos positivo y negativo de aproximadamente un 80% 4-6. Cabe destacar que, en ocasiones, se pueden presentar hallazgos ecográficos característicos de cirrosis hepática sin hallazgos histológicos sugestivos. La distribución no uniforme de las alteraciones histológicas de la cirrosis hepática puede justificar la existencia de falsos negativos por error de muestra, lo que explica que una proporción no desdeñable de estos pacientes desarrollen complicaciones características de la cirrosis descompensa descompensada da4,7-9. Clásicamente se ha considerado que la biopsia hepática puede contribuir al diagnóstico etiológico de la enfermedad. En el momento actual es posible efectuar una aproximación diagnóstica muy certera mediante las diversas exploraciones complementarias (bioquímicas, genéticas, inmunológicas y virológicas) de manera que la realización adicional de una biopsia no suele modificar ni el diagnóstico ni la valoración 20
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CIRROSIS HEPÁTICA
terapéutica8. Sin embargo, en determinados casos en los que no se alcanza un adecuado diagnóstico a pesar del estudio realizado, la práctica de una biopsia hepática suele aportar información valiosa, en ocasiones con connotaciones terapéuticas7,10,11.
100 90 80 70
Historia natural La cirrosis hepática cursa habitualmente con un período asintomático u oligosintomático de duración variable que se ha venido a denominar fase compensada de la enfermedad. El desarrollo de las complicaciones de la cirrosis: ascitis, hemorragia por varices, encefalopatía o carcinoma hepatocelular, señala el inicio de la fase de enfermedad descompensada. descompensada.
a i c n e v i v r e p u S %
60 50 40 30 20 10 0
0
1
2
3
4
Cirrosis compensada
5 6 Años
Cirrosis compensada
El curso clínico de la cirrosis compensada no está definido de forma precisa debido al carácter oligosintomático de esta situación. No se conoce con exactitud el tiempo que los pacientes se mantienen en esta fase, cuál es su tasa de supervi vencia ni qué factores identificados en el momento del diagnóstico influyen en el pronóstico 12. Sin embargo, el conocimiento preciso de la historia natural es de una gran importancia, puesto que permitiría tanto planificar adecuadamente las intervenciones profilácticas como conocer su impacto13. Durante la fase de la cirrosis compensada aproximadamente el 40% de los pacientes puede presentar síntomas inespecíficos como astenia, anorexia, pérdida de peso o molestias en el hipocondrio derecho14-16. En la exploración física se puede intuir la presencia de enfermedad hepática avanzada por la presencia de hepatomegalia (que aparece en el 80% de los casos), esplenomegalia (aproximadamente 30%) o estigmas cutáneos de hepatopatía crónica (entre 30-40%) como arañas vasculares, telangiectasias o eritema palmar 12,15. En una revisión sistemática reciente 13 se ha valorado la supervivencia de la cirrosis compensada y los factores que influyen en la misma. En esta revisión se analizaron 65 estudios con un tiempo de seguimiento entre 40-156 meses y una supervivencia al final del tiempo de seguimiento entre 20, y 84%. La supervivencia media fue de 94,5% y 90% al año, y a los dos años, respectivamente. A los 10 años de seguimiento el 50% de los pacientes que estaban en la fase compensada había progresado a la fase descompensad descompensada. a. Por otra parte, la supervivencia a los 10 años en los pacientes con cirrosis compensada que se mantuvieron en esta fase fue del 85% (fig. 2). En otro estudio en el que se valoró la historia natural y los factores pronósticos de la cirrosis hepática compensada de origen vírico sin datos de hipertensión portal, la tasa de supervivencia a los 10 años fue superior (76,8%) 17. Los factores pronósticos de mortalidad en la cirrosis hepática compensada se relacionan con signos indirectos de enfermedad avanzada (presencia de estigmas cutáneos y volumen hepático)12,16.18 con indicadores de deterioro de la función hepática (albúmina, bilirrubina sérica y colesterol) 12,13,15-21 o con 21
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Cirrosis descompensada
Fig. 2. Probabilidad de superviencia según la fase de la cirrosis.
la presencia de datos de hipertensión portal (presencia de varices esofágicas o de trombopenia) 13,15,16,19; por otra parte la edad12,13,15,16 , probablemente como reflejo de un mayor tiempo de evolución de la enfermedad, y la función renal (creatini(c reatini13 na) se han asociado también al pronóstico. El tratamiento de la cirrosis compensada se basa en medidas generales dirigidas al mantenimiento de una dieta equilibrada evitando el consumo de sustancias hepatotóxicas, incluyendo el alcohol, a la prevención de la hemorragia digestiva por varices esofágicas, a la detección precoz del carcinoma hepatocelular y a la vigilancia de la aparición de complicaciones de la cirrosis 1 (tabla 2). Los requerimientos nutricionales de un paciente con cirrosis compensada son similares a los de una persona normal (25-35 kcal/kg de peso/día) aunque se ha sugerido la necesiTABLA 2
Medidas generales para el paciente con cirrosis compensada Medidas dietéticas 25-35 kcal/kg de peso/día 1-1,2 g de proteína/kg de peso/día
Medidas de régimen de vida Evitar sustancia hepatotóxicas Abstinencia alcohólica Ejercicio físico moderado
Seguimiento del paciente con cirrosis compensada Anamnesis y exploración física cada 6 meses Hemograma, bioquímica con determinación de alfafetoproteína y estudio de coagulación cada 6 meses Ecografía cada 6 meses Endoscopia bianual si no presenta varices y anual si presenta varices pequeñas*
Medidas farmacológicas para la profilaxis primaria de hemorragia por varices esofágicas *Se debe empezar el control endoscópico cuando existe sospecha de la presencia de hipertensión portal por los hallazgos clínicos, analíticos o ecográficos. Medicine 2004; 9(8): 489-493
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ENFERMEDADES DEL APARATO DIGESTIVO (VIII)
dad de un mayor requerimiento de aporte proteico (1-1,2 g/kg de peso/día). En situaciones de malnutrición se debe aumentar el aporte energético y proteico 1. La abstinencia alcohólica es una medida fundamental tanto en pacientes con cirrosis de origen etílico como en los de otra etiología, puesto que el alcohol frecuentemente potencia los efectos nocivos de otros agentes responsables del daño hepático. En los pacientes con cirrosis alcohólica la abstinencia puede dar lugar a una importante mejoría de la función hepática, por lo cual es esencial insistir en la importancia del abandono del consumo de alcohol 1. La presencia de deterioro de la coagulación, manifestado por una prolongación del tiempo de protrombina, indica mayor insuficiencia hepatocelular. Sin embargo, las alteraciones de la coagulación deben revertirse solamente en caso de hemorragia o ante la necesidad de efectuar maniobras in vasivas (exodoncias, cirugía). La profilaxis primaria de la hemorragia por varices y la detección precoz del carcinoma hepatocelular, aspecto de capital importancia, son tratados en otros capítulos de la monografía.
Estadio 0 Sin varices ni ascitis
1%
7%
4,4%
Estadio 1 Con varices sin ascitis
3,4%
Muerte
6,6% 4%
Estadio 2 Ascitis ± varices
20%
7,6% Estadio 3 HDA por varices ± ascitis
57%
Fig. 3. Estimación del riesgo de muerte al año según la presencia de variables pronósticas (en flecha continua) y probabilidad anual de transición de uno a otro estadio pronóstico (en flecha discontinua). Adaptada de D’Amico G13. HDA: hemorragia digestiva alta.
La fase de cirrosis descompensada se caracteriza por ser clínicamente evidente con síntomas y signos propios de las complicaciones de la enfermedad hepática. Una vez alcanzada esta fase el pronóstico empeora ostensiblemente con una supervivencia al año y a los dos años de 61% y 50%, respectivamente, y a los 10 años del 7% 13 (fig. 2). La complicación que marca la progresión a la fase descompensada es, por orden de frecuencia: la aparición de ascitis (probabilidad 0,12/año), la hemorragia por varices (probabilidad 0,08/año), la encefalopatía hepática (probabilidad 0,047año) y el carcinoma hepatocelular (probabilidad 0,02/año)13. En un reciente estudio se han podido identificar cuatro estadios pronósticos en función de los antecedentes de varices, la historia de hemorragia por varices y la presencia de ascitis. El mejor pronóstico corresponde a aquellos pacientes que no tienen antecedentes de ascitis ni varices esofágicas. La estimación de la velocidad de cambio de un estadio a otro y su importancia pronóstica se demuestran en la figura 313.
no coinciden con otro estudio donde la tasa de supervivencia fue menor, con una probabilidad de supervivencia al año, a los 2 años, a los 5 años y a los 10 años de 59%, 46%, 27% y 15%, respectivament respectivamentee23. Los factores asociados independi independientemente entemente con la super vivencia fueron la refractariedad al tratamiento diurético, la concentración de albúmina sérica, la puntuación de ChildPugh, la cifra de bilirrubina sérica, la presencia de encefalopatía hepática, el valor de γ -GT -GT y la edad. Los pacientes que presentaron una de las primeras tres variables tenían una probabilidad de muerte de 43% al año, mientras que en el resto de la población del estudio fue del 5%. Llamativamente, la refractariedad al tratamiento fue la variable con mayor peso pronóstico pronóstico (HR: 4,79; IC: 95% 2,79-8,22)22. En otro estudio en pacientes con ascitis sin otras complicaciones concomitantes de la cirrosis como peritonitis bacteriana espontánea o hemorragia por varices, se pudo construir un modelo pronóstico que incluía como covariables la presión arterial media, la diuresis tras sobrecarga de agua, la clase de Child-Pugh y la cifra de creatinina sérica 23. Es importante señalar que la aparición de peritonitis bacteriana espontánea condiciona un cambio importante en el pronóstico. Tras el desarrollo de un episodio de peritonitis espontánea la supervivencia supervivencia al año se reduce en un 50%.
Ascitis
Varices esofágicas
Cirrosis descompensada
La ascitis es la complicación que marca el inicio de la fase de cirrosis descompensada en la mayoría de los casos 13,16,17, además es la complicación más frecuente 12. Si bien existe un acuerdo en considerar la ascitis como un marcador de mal pronóstico, la estimación del efecto de su aparición sobre la supervivencia varía en los diferentes estudios. Así, en un estudio que valoró la supervivencia y los factores pronósticos de 134 pacientes con ascitis, de los cuales 106 habían tenido por lo menos un episodio previo de ascitis, se objetivó una probabilidad de supervivencia supervivencia a los 6, 12 y 24 meses de 85%, 77,5% y 62,5%, respectivamen respectivamente te22. Sin embargo estos datos 492
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La importancia del incremento de la presión portal en la historia natural de la enfermedad hepática avanzada queda demostrada cuando se considera la influencia del desarrollo de varices esofágicas sobre el pronóstico de la cirrosis 24,25. Así, tras el desarrollo de varices, la tasa de transición de la fase compensada a la fase descompensada de la cirrosis se duplica13. Además, la presencia de varices se asocia a un mayor riesgo de muerte en la cirrosis compensada 13. Aproximadamente un 30% de los pacientes con cirrosis compensada presentan varices 13,15. A pesar de la disparidad entre los estudios que analizan la velocidad de aparición de 22
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CIRROSIS HEPÁTICA
varices13,17,26 se asume que la tasa de incidencia de aparición de varices esofágicas oscila entre 5-6% por año. Las variables que predicen el desarrollo de varices son diferentes en la cirrosis compensada y descompensada. Así en la cirrosis compensada el riesgo de desarrollo de varices fue mayor en aquellos pacientes con elevación de la bilirrubina y trombopenia. trombopeni a. En los pacientes con cirrosis descompensada la única variable que mostró significación para indicar el riesgo de desarrollo de varices fue la creatinina sérica 13. Otro aspecto acerca del cual existe poca información disponible es la velocidad de progresión del tamaño de las varices. Se estima que un 10% de los pacientes con varices pequeñas desarrollarán varices grandes cada año en los siguientes dos años al diagnóstico endoscópico 13. Es importante destacar que las varices esofágicas pueden disminuir o incluso desaparecer tras actuaciones terapéuticas (por ejemplo, tratamiento farmacológico) o por la retirada del agente causante del daño hepático con la consiguiente mejoría de la enfermedad24,27. No existe información acerca de la influencia del tratamiento antivírico de la hepatitis C en el desarrollo de las complicaciones de la hipertensión portal, si bien existen varios estudios actualmente en desarrollo que intentan evaluar el papel del tratamiento continuado con interferón pegilado en la historia natural de la cirrosis hepática por virus C. Encefalopatía hepática
La encefalopatía hepática consiste en una alteración neuropsiquiátrica potencialmente potencialmente reversible que se debe a la presencia de insuficiencia hepatocelular asociada al extenso cortocircuito portocolateral portocolateral secundario a la hipertensión portal 28. En el seno de un paciente con cirrosis hepática la presencia de encefalopatía hepática indica un estado avanzado de la enfermedad. La probabilidad de supervivencia supervivencia tras el primer episodio de encefalopatía hepática se estima en torno a 42%, 27% y 23% al año, a los dos y a los tres años 29. Los factores que se asociaron en un análisis multivariante a un peor pronóstico fueron el sexo masculino, el deterioro de la función hepática (aumento de la bilirrubina, descenso de la albúmina y actividad de protrombina), el deterioro de la función renal y el incremento de la fosfatasa alcalina 29. La asociación de estas variables en un modelo multivariante permitió elaborar un índice pronóstico con dos categorías de riesgo asociado a una probabilidad de supervivencia al año y a los tres años de 73% y 38% o de 10% y 3%, respectivame respectivamente nte29.
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